JP2013527136A - Ｒｏｃｋ阻害剤としての複素環アミド - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新たなキナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。加えて、本発明は、治療方法、並びに性機能障害、炎症性疾患、眼疾患、及び呼吸器疾患を含む多くの治療指標への適用にのための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【化１】
【選択図】なし

Description

本発明は、新たなキナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。

セリン／トレオニンプロテインキナーゼＲＯＣＫは、ヒトにおいては２つのアイソフォームＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩからなる。ＲＯＣＫ Ｉは１８番染色体上にコードされるが、Ｒｈｏキナーゼとも呼ばれるＲＯＣＫ ＩＩは１２番染色体上に位置する。これらはどちらも１６０ｋＤａ近くの分子量を有する。これらは６５％の全体的な相同性を有し、キナーゼ領域においては９５％相同である。それらの配列類似性にも関わらず、ＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩは組織分布が異なる。ＲＯＣＫ Ｉの最高レベルの発現は、心臓、肺、及び骨格組織において観察されるが、ＲＯＣＫ ＩＩは主として脳において発現される。最近のデータから、これら２つのアイソフォームが部分的に機能的に（functionally）余剰であり、ＲＯＣＫ Ｉがより免疫学的事象に関与し、ＲＯＣＫ ＩＩがより平滑筋機能に関与することが示されている。ＲＯＣＫという用語は、ＲＯＣＫ Ｉ（別名ＲＯＫ−β、ｐ１６０ＲＯＣＫ、又はＲｈｏキナーゼβ）及びＲＯＣＫ ＩＩ（別名ＲＯＣＫ−α又はＲｈｏキナーゼα）を指すものである。

ＲＯＣＫ活性は、Ｒｈｏ（Ｒａｓ相同）ＧＴＰ結合タンパク質の成員であるＧＴＰアーゼＲｈｏＡによって増強されることが示されている。活性なＧＴＰ結合状態のＲｈｏＡは、自己阻害カルボキシル末端ループ中に位置するＲＯＣＫのＲｈｏ結合領域（ＲＢＤ）と相互作用する。結合の際に、ＲＯＣＫ陰性調節領域とキナーゼ領域との間の相互作用が妨げられる。このプロセスによって、キナーゼが、それが完全に活性であるオープンな立体配座を得ることが可能となる。オープンな立体配座は、キナーゼカルボキシル末端領域中のＰＨ領域へのアラキドン酸等の脂質活性化因子の結合によっても誘導される。別の活性化機構はアポトーシス中に起こると記載され、ＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩのそれぞれについてカスパーゼ−３及びカスパーゼ−２（又はグランザイムＢ）によるカルボキシル末端の切断を伴う。

ＲＯＣＫは、平滑筋収縮、アクチン細胞骨格構築、血小板活性化、ミオシンホスファターゼの細胞接着、細胞移動、細胞増殖、及び細胞生存の下方制御、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導応答、心筋細胞の肥大、気管支平滑筋収縮、平滑筋収縮、並びに非筋細胞の細胞骨格再構築、容積調節アニオンチャネルの活性化、神経突起退縮、創傷治癒、細胞形質転換、並びに遺伝子発現等の様々な細胞機能において重要な役割を果たす。ＲＯＣＫは自己免疫及び炎症に関与する幾つかのシグナリング経路においても作用する。ＲＯＣＫは、ＴＮＦ及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす重要な分子であるＮＦ−κＢの活性化の一端を担うことが示されている。ＲＯＣＫ阻害剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激性ＴＨＰ−１マクロファージにおけるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生に対して作用することが報告されている。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、並びに酸化的ストレスを治療する有用な治療法を提供する。

結論として、ＲＯＣＫは平滑筋細胞機能における主要な制御点であり、様々な炎症細胞における炎症プロセス、並びに多くの罹病器官における線維化及びリモデリングに関わる重要なシグナル成分である。ＲＯＣＫが喘息、ＣＯＰＤ、及び緑内障を含む多くの疾患の原因に関与するという明らかな徴候がみられる。加えて、ＲＯＣＫは、眼疾患、気道疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス（lupuserythematosus）、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む様々な疾患及び障害に関係があるとされている。

ＲＯＣＫは、ノックアウトモデル及び多数の学術研究によって実証されるように安全な標的であるようである。これらのＫＯマウスデータを、くも膜下出血後の血管攣縮の治療に使用される適度に強力なＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルを用いた市販後調査と組み合わせると、ＲＯＣＫが真の重要な薬物標的であることが示される。

ＲＯＣＫ阻害剤は、ＲＯＣＫ経路に関係がある障害の治療のための治療剤として有用であり得る。したがって、特にこれらの障害の大半に対する現在利用可能な不適切な治療を考えると、ＲＯＣＫ活性化に関連する様々な疾患又は病態を治療するのに有用なＲＯＣＫ阻害剤を開発することの必要性は大きい。幾つかの非限定的な例は緑内障、喘息、及びＣＯＰＤである。

視神経の損傷により視力低下及び失明を招く可能性がある疾患群である緑内障は、眼圧の上昇によって引き起こされる。これは、大抵は診断後生涯にわたる管理を必要とする慢性疾患である成人失明の一般的な原因である。現行の治療法は疾患を治癒せず、抑制するものでしかなく、更には刺激、局部的副作用及び全身性副作用という欠点があるため、治療の改善が必要とされている。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤の抗炎症要素及び神経再生要素のような更なるプラス効果が非常に好ましい。Ｙ−２７６３２等の参照ＲＯＣＫ阻害剤は、培養ヒトＴＭ細胞において細胞形状の変化を引き起こし、ストレスファイバー、接着斑、及びＭＬＣリン酸化を減少させる。これらはｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト小柱網を弛緩させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒトシュレム管内皮細胞を弛緩させ、動物に局所的に適用した場合に、小柱網房水流出（trabecular outflow）の著しい増加をもたらし、眼圧の強い低下を生じる。

アレルギー性喘息は、遺伝的に感受性の強い人における遍在性環境タンパク質に対する不適応な免疫応答に起因する慢性炎症性気道障害である。それなりに成功した治療法にも関わらず、これらの治療法は治癒をもたらさないため、有病率は増加しており、依然として憎悪及び無反応者数の増加が存在する。この疾患の全ての要素に対処する新たな効果的なステロイド節約治療が必要とされている。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、異常な炎症性応答、気管支収縮、並びに肺組織のリモデリング及び破壊に関連する不可逆的な気流制限を特徴とする疾患群を表す。これは世界中で主要な死因の１つであり、有病率は着実に増大している。現行のレジメンでは不十分であるため、新規の治療アプローチが緊急に必要とされている。グルココルチコイドは効果が限られているか、又は効果を有しないため、これまでは気管支拡張剤のみが使用されている。Ｙ−２７６３２等の参照ＲＯＣＫ阻害剤は、ヒトの単離気管支標本を弛緩させ、麻酔動物において気道抵抗の増大を抑え、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでβ作動薬の弛緩効果を高め、吸入時の急速な気管支拡張をもたらす。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤は酸化的ストレスの臨床的指標であるＨ_２Ｏ_２によって誘導される気管平滑筋収縮を妨げる。

気道炎症に関しては、ＲＯＣＫ阻害剤は、炎症性物質によって媒介される経内皮透過性の増大に対抗し、内皮障壁の完全性を維持し、ｉｎ ｖｉｖｏでオボアルブミンチャレンジ後の好酸球の流入を阻害し、肺水腫形成及び好中球移動を防ぎ、アレルギーマウスにおけるメタコリン（methacholine）及びセロトニンに対する気道ＨＲを抑制し、ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ放出を妨げる。気道の線維化及びリモデリングについては、ＲＯＣＫ阻害剤は、誘導される気道平滑筋細胞の移動を妨げる。気道リモデリングにおけるＲＯＣＫの役割のｉｎ ｖｉｔｒｏエビデンスが、ヒト肺癌細胞株、ウシ気管平滑筋細胞、及びヒト気道平滑筋において得られた。線維症全般におけるＲＯＣＫの役割のｉｎ ｖｉｖｏ証拠が、ＲＯＣＫの部分欠失に応じて減弱化した（attenuated）心筋線維症を示すマウスによってもたらされた。慢性高血圧ラットモデルにおける心筋梗塞に応じたＹ−２７６３２による、また、鬱血性心不全の場合のファスジルによる心筋線維症の減弱化は、リモデリングにおけるＲＯＣＫの重要性を更に示唆する。最後に、ＲＯＣＫ阻害剤は、平滑筋細胞のアポトーシスによる細胞消失を増大させる。

ヒトの男性及び女性の両方の性的応答は、生理学的因子、心理的因子、及びホルモン因子の相互作用に起因する。しかしながら、男性及び女性に共通する性的応答の一側面は、血管作動性の応答であり、性的刺激に応じた血管平滑筋の弛緩の結果として性器の生殖組織の充血をもたらす。このため、陰部（pudendal）血管系の平滑筋が弛緩すると、陰茎及び陰核内の血圧及び血流が増大する。この動脈内の血液流入は、陰茎又は陰核の海綿体の肥大を引き起こし、勃起をもたらす。

インポテンス（男性の勃起不全）は、満足のいく性的能力及び性交に十分な勃起を達成し、維持することができないこととして一般的には定義される。インポテンスは、心理的不調（disturbances）、神経学的異常、若しくはホルモン欠乏を含む他の生理学的不調、又は原因の組合せによるものであり得る。米国では、男性のインポテンスには、４０歳の男性の４０％が罹患し、罹患率は年齢とともに増加して５０代までに約５０％、７０代までには６７％に上昇すると推定される。米国においては最大で３０００万人の男性がインポテンスを患っている可能性があると推定される。

女性も、年齢とともに増加し、閉経の開始及び血管障害のリスクの増加に関連する性機能障害を有することがある。このように、男性と同様、女性の性的興奮は、少なくとも部分的に、陰核を充血させる血流の増加を伴う。膣への血流は膣の潤滑も増大させる。このため、女性の性機能障害は、性行為の間中、陰核の充血及び／又は膣の潤滑を達成又は維持することができないことに起因し得る。

現在、勃起不全の治療に使用される血管拡張剤の多くは、血管平滑筋の収縮活動を開始するのに必要とされるカルシウムイオンを減少させるシグナル伝達経路を標的とする。しかしながら、生理学的観点からすれば、血管収縮の開始は、数秒〜数分しか続かない非常に急性の事象である。勃起組織は、カルシウム非依存性のシグナル伝達経路を介した長期的な血管収縮によって弛緩状態に維持される。カルシウム非依存性の血管収縮を維持するシグナル経路は、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼ経路である。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は勃起不全の治療に有用である。このため、一態様では、本発明は、性的刺激を受ける器官においてＲｈｏキナーゼ活性を弱める化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を、それを必要とする個体へ局所投与することを含む、男性又は女性の性機能障害を治療する方法を含む。

幾つかの異なるクラスのＲＯＣＫ阻害剤が知られている。現在の焦点は腫瘍学及び心臓血管系への適用である。これまで、ＲＯＣＫ阻害剤の顕著な治療可能性は、限られた範囲内でしか検討されてこなかった。これは、ＲＯＣＫが強力かつ広範な生化学的調節因子であり、ＲＯＣＫの全身的阻害が、ほとんどの疾患の治療にとって副作用であると考えられる強い生物学的影響をもたらすためである。実際に、強い炎症性要素を有する疾患を治療するためのＲＯＣＫ阻害剤の医学的使用は、平滑筋細胞収縮の強直期の調節におけるＲＯＣＫの極めて重要な役割によって阻まれている。全身に利用可能なＲＯＣＫ阻害剤は、血圧の著しい低下を誘導する。したがって、異なる性質を有するＲＯＣＫ阻害剤が強く必要とされている。

平滑筋機能、及び／又は炎症プロセス、及び／又はリモデリングを調節することによる障害の標的特異的治療については、ＲＯＣＫ阻害剤を標的器官に送達すること、及び相当量のこれらの薬物が他の器官に入るのを回避することが非常に望ましい。したがって、局部適用又は局所適用が望まれる。通常、薬物の局所投与は、気道障害、眼障害、性機能障害、及び皮膚障害の治療に適用されている。加えて、罹病組織への局部的な注射／浸潤は、局部に適用されるＲＯＣＫ阻害剤の潜在的な医学的使用を更に拡大する。或る特定の基準が満たされていれば、これらの局部適用によって、標的組織において高い薬物濃度が達成される。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤をインプラント及びステントに含入させることによって、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、及び心不全等のＣＶ疾患の局部治療にまで医学的適用を更に広げることができる。

直接局部適用が医療行為において好ましいにも関わらず、体循環に到達する薬物レベルが懸念されている。例えば吸入による局部送達による気道疾患の治療は例えば、大量の薬物がＧＩ管に入ること及び／又は肺を介した体内吸収による全身曝露のリスクを有する。局部送達による眼疾患の治療についても、角膜の低い透過性、流体に対する低い容量、効率的な排出、及び眼瞼における血管の存在のために、相当量の薬物がＧＩ管及び／又は体循環に入る。皮膚適用、局部注射、及び埋め込み型の医療機器についても、体循環への漏出の重大なリスクがある。したがって、局部適用に加えて、化合物は好ましくは相当の全身的曝露を回避する更なる性質を有するべきである。

ソフトドラッグ（Soft drugs）は、体循環に入ると不活性化される生物学的に活性な化合物である。この不活性化は肝臓内で達成することができるが、好ましい不活性化は血液中で起こるべきである。これらの化合物は、標的組織／器官に局部適用すると、それらの所望の効果を局部的に発揮する。ソフトドラッグはその組織から体循環へ漏出すると、非常に迅速に不活性化される。このため、最適なソフトドラッグは、標的組織／器官において所望の生物学的効果を発揮するのに十分に安定であるが、血液中で生物学的に不活性な化合物へと迅速に分解される。加えて、最適なソフトドラッグがそれらの生物学的標的で滞留作用（retention）を有することが非常に好ましい。この性質は１日の適用回数を制限し、薬物及び代謝産物の全負荷を低減するために非常に望ましく、更には患者のコンプライアンスを大幅に増加させる。

結論として、幅広い疾患状態の治療のためのソフトＲＯＣＫ阻害剤を設計及び開発することが引き続き必要とされている。本明細書中に記載される化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、ＲＯＣＫ活性化に関連する様々な障害若しくは病態の治療又はその重症度の軽減に有用である。より具体的には、本発明の化合物は好ましくは、平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性（neurogeneration）、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される。例えば、本発明の化合物は、下記のような疾患及び障害の予防及び／又は治療に使用することができる：
網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患又は眼障害；
肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性（cystic）線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患；
副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎を含むが、これらに限定されない耳鼻咽喉疾患；
過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成を含むが、これらに限定されない皮膚疾患；
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病を含むが、これらに限定されない腸疾患；
肺高血圧及び肺血管収縮を含むが、これらに限定されない循環器疾患；
接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患；
神経障害痛を含むが、これに限定されない神経障害。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激に好適である；
乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患；
腎線維症又は腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患；
性機能障害（これは、血管作動性の応答の欠陥によって引き起こされる男性及び女性の両方の性機能障害を含むことが意図される）。本発明のソフトＲＯＣＫ阻害剤は、様々な原因から生じる性機能障害を治療するためにも使用することができる。例えば、１つの実施の形態では、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、性腺機能低下症（より具体的には、性腺機能低下症はアンドロゲンホルモンレベルの低下に関連する）に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。別の実施の形態では、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、又は骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない様々な原因に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。加えて、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、高血圧、鬱病、又は不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するために使用することができる；
骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患。
加えて、本発明の化合物は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギー等の疾患及び障害の予防及び／又は治療において使用することができる。

本発明者らは驚くべきことに、本明細書中に記載される化合物がＲＯＣＫの阻害剤、特にソフトＲＯＣＫ阻害剤として作用することを見出した。例えば国際公開第２００７／０４２３２１号に記載のもののような当該技術分野で既知のＲｏｃｋ阻害剤と比べると、本発明の化合物は、例えばパラオキソナーゼ１（ＰＯＮ１）活性等によって機能的に不活性な化合物へと非常に迅速に変換されるという点で異なる。

ＰＯＮ１は、肝臓内で合成され、血液中に分泌され、そこで高比重リポタンパク（ＨＤＬ）と排他的に結合するＣａ２＋依存性血清クラスＡエステラーゼである。さらに、ＰＯＮ１は、有機リン酸エステル、アリールエステル、ラクトン、及び環状炭酸エステルを含む基質の特有のサブセットを切断することが可能である。したがって、概して以下の式Ｉによって表される本発明の化合物のＹ置換基は、アリールエステル、ラクトン、及び環状炭酸エステルの群から、より具体的にはアリールエステル及びラクトンから選択される置換基を含むように選択される。

文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、図示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。

第１の態様から見ると、本発明は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する：

（式中、
Ｒ^１は水素、アルキル、又はシクロアルキルを含む群から選択され、
Ａｒは

（式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ^３は水素、Ｏ−Ｈｅｔ^２若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ^３で置換されたＣ_２〜８アルケニル、若しくは各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、若しくはＣ_３〜６シクロアルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ^４は、Ｏ−Ｈｅｔ^２若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ^３で置換されたＣ_２〜８アルケニル、若しくは各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、若しくはＣ_３〜６シクロアルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、若しくはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_２〜４アルケニルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、若しくはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_２〜４アルケニルのそれぞれが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
Ｒ^５又はＲ^６は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から、若しくは式：

から各々独立して選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及び「アリール又はヘテロアリール」と一緒に、環状エステル環中に４個〜９個の炭素原子を含む環状エステルを形成し、
Ｒ^２２は、各々独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される）。

更なる態様から見ると、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害するための、本発明の化合物又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。

更なる態様から見ると、本発明は、少なくとも１つのＲＯＣＫキナーゼ、例えばＲＯＣＫ ＩＩアイソフォーム及び／又はＲＯＣＫ Ｉアイソフォームの活性を阻害するための、本発明の化合物又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。

更なる態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む医薬用及び／又は動物用の組成物を提供する。

また更なる態様から見ると、本発明は、ヒト又は動物用の医薬において使用される本発明の化合物を提供する。

また更なる態様から見ると、本発明は、眼疾患、気道疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む群から選択される少なくとも１つの疾患及び／又は障害の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、本発明の化合物の使用を提供する。

これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。

文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、図示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。

本発明の化合物中に存在し得る不確定の（ラセミ体の）不斉中心は、結合の不確定の立体特性を視覚化するために、波線の結合又は直線の結合を描くことによって互換的に示される。

以上で既に言及したように、第１の態様では、本発明は、その立体異性体形態、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な付加塩を含む、式Ｉ：

（式中、Ｙ、Ｒ^１、及びＡｒは以上で定義されたとおりである）の化合物を提供する。

本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする：

「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式：Ｃ_ｘＨ_２ｘ＋１（式中、ｘは１以上の数である）の完全に飽和した炭化水素を指す。概して、本発明のアルキル基は１個〜２０個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばＣ_１〜４アルキルとは、１個〜４個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体が挙げられる。Ｃ_１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、又は４−メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレン、及びシクロヘキシルを含む。

「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基又は１つ若しくは２つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、ハロ、ヒドロキシル、カルボニル、ニトロ、アミノ、オキシム、イミノ、アジド、ヒドラジノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素、スルホンアミド等が挙げられる。

「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、環状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、Ｅ−プロペニル及びＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−ブテニル及びＺ−ブテニル、Ｅ−イソブテニル及びＺ−イソブテニル、Ｅ−ペンテニル及びＺ−ペンテニル、Ｅ−ヘキセニル及びＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｅ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル等が挙げられる。任意に置換されたアルケニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルケニルを指す。

「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、Ｅ−プロピニル及びＺ−プロピニル、イソプロピニル、Ｅ−ブチニル及びＺ−ブチニル、Ｅ−イソブチニル及びＺ−イソブチニル、Ｅ−ペンチニル及びＺ−ペンチニル、Ｅ−ヘキシニル、Ｚ−ヘキシニル等が挙げられる。任意に置換されたアルキニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルキニルを指す。

「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち１つ、２つ、又は３つの環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式アルキル基を含む、１つ〜３つの環を含有する全ての飽和した又は部分的に飽和した（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、３個〜１５個の原子を含む。多重環シクロアルキルの更なる環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。シクロアルキル基は以下で論考される単素環のサブセットとみなされる場合もある。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されず、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましい。「任意に置換されたシクロアルキル」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜３つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するシクロアルキルを指す。以下で「シクロアルキレン」とも称する環状基と関連して接尾辞「エン」が使用される場合、他の基との結合点として２つの単結合を有する本明細書中に定義される環状基を意味することが意図される。本発明のシクロアルキレン基は、好ましくはそれらのシクロアルキルラジカル対応物と同じ数の炭素原子を含む。

定義されるアルキル基が二価である、すなわち、２つの他の基との結合のための２つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。同様に、上記に定義されるアルケニル基及び上記に定義されるアルキニル基がそれぞれ、２つの他の基との結合のための単結合を有する二価のラジカルである場合、それぞれ「アルケニレン」及び「アルキニレン」と称される。

概して、本発明のアルキレン基は、好ましくはそれらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含む。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子、好ましくは共通の炭素原子を介したものであり得る。これを説明するために、本発明のアスタリスクによる命名法（nomenclature）を適用すると、Ｃ_３アルキレン基は、例えば^＊−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−^＊、^＊−ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）−^＊、又は^＊−ＣＨ_２ＣＨ（−ＣＨ_３）−^＊であり得る。同様に、Ｃ_３シクロアルキレン基は、

であり得る。

シクロアルキレン基が存在する場合、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキレン基、より好ましくはＣ_３シクロアルキレン基（すなわちシクロプロピレン基）であり、ここで、それが一部を形成する構造への結合は共通の炭素原子を介したものである。本発明の化合物におけるシクロアルキレン及びアルキレンのビラジカルは置換されてもよいが、好ましくは置換されない。

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば３員〜１３員の単環式、７員〜１７員の二環式、若しくは１０員〜２０員の三環式の環系、又は合計で３個〜１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい。複素環基は、原子価が許容する限り、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。多重環複素環の環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。任意に置換された複素環基とは、置換されたアリールについて定義されたものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、又は例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基）を任意に有する複素環基を指す。

例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。

「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環（すなわちフェニル、又は融合した（例えばナフタレン若しくはアントラセン若しくは共有結合した、通常は６個〜１０個の原子を含有する多芳香環（少なくとも１つの環が芳香族である）を有する、多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意にそれに融合した１つ〜３つの更なる環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニルエニル、５−テトラリニル又は６−テトラリニル、１−アズレニル、２−アズレニル、３−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニル、７−アズレニル、又は８−アズレニル、１−ナフチル又は２−ナフチル、１−インデニル、２−インデニル、又は３−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、又は９−アントリル、１−アセナフチレニル、２−アセナフチレニル、３−アセナフチレニル、４−アセナフチレニル、又は５−アセナフチレニル、３−アセナフテニル、４−アセナフテニル、又は５−アセナフテニル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、又は１０−フェナントリル、１−ペンタレニル又は２−ペンタレニル、１−フルオレニル、２−フルオレニル、３−フルオレニル、又は４−フルオレニル、４−インダニル又は５−インダニル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、７−テトラヒドロナフチル、又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、及び１−ピレニル、２−ピレニル、３−ピレニル、４−ピレニル、又は５−ピレニルが含まれる。

アリール環は、１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、利用可能な任意の結合点に１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜５つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するアリールを指す。かかる置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒ^ａはアルキル又はシクロアルキルである）から選択される。

アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、縮合又は共有結合した１つ〜３つの環を含有し、通常は５個〜８個の原子を含有する炭素原子数５〜１２の芳香環又は芳香族環系を指すが、これに限定されず、その少なくとも１つが、これらの環のうち１つ又は複数における１つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい芳香環である。かかる環はアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環に縮合していてもよい。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンズオキサジアゾリル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルが挙げられる。

「ピロリル」（アゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含む。「フラニル」（「フリル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、フラン−２−イル及びフラン−３−イル（フラン−２−イル及びフラン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「チオフェニル」（「チエニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（チエン−２−イル及びチエン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「ピラゾリル」（１Ｈ−ピラゾリル及び１，２−ジアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含む。「イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含む。「オキサゾリル」（１，３−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、オキサゾール−２−イル；オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含む。「イソオキサゾリル」（１，２−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含む。「チアゾリル」（１，３−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルとも呼ばれる）を含む。「イソチアゾリル」（１，２−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イルを含む。「トリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルを含み、「１Ｈ−トリアゾリル」は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルを含む。「４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル」は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを含む。「オキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを含む。「チアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル（フラザン−３−イルとも呼ばれる）及び１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。「テトラゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。「オキサトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−オキサトリアゾール−４−イルを含む。「チアトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−チアトリアゾール−４−イルを含む。「ピリジニル」（「ピリジル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルとも呼ばれる）を含む。「ピリミジル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリミジ−２−イル（pyrimid-2-yl）、ピリミジ−４−イル、ピリミジ−５−イル及びピリミジ−６−イルを含む。「ピラジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルを含む。「ピリダジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリダジン−３−イル及びピリダジン−４−イルを含む。「オキサジニル」（「１，４−オキサジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−オキサジン−４−イル及び１，４−オキサジン−５−イルを含む。「ジオキシニル」（「１，４−ジオキシニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−ジオキシン−２−イル及び１，４−ジオキシン−３−イルを含む。「チアジニル」（「１，４−チアジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−チアジン−２−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，４−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−５−イル及び１，４−チアジン−６−イルを含む。「トリアジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル及び１，２，３−トリアジン−５−イルを含む。「イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］フラニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−４−イル及びチエノ［３，２−ｂ］フラン−５−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−５−イル及びチエノ［３，２−ｂ］チエン−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル及びチエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−４−イル及びチエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−イルを含む。「テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルを含む。「インドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル（indol-4-yl）、インドール−５−イル、インドール−６−イル及びインドール−７−イルを含む。「インドリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドリジン−１−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル及びインドリジン−８−イルを含む。「イソインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−３−イル、イソインドール−４−イル、イソインドール−５−イル、イソインドール−６−イル及びイソインドール−７−イルを含む。「ベンゾフラニル」（ベンゾ［ｂ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル及びベンゾフラン−７−イルを含む。「イソベンゾフラニル」（ベンゾ［ｃ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾフラン−１−イル、イソベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−４−イル、イソベンゾフラン−５−イル、イソベンゾフラン−６−イル及びイソベンゾフラン−７−イルを含む。「ベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｂ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル及び７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（7-benzo[b]thiophenyl）（ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−５−イル、ベンゾチエン−６−イル及びベンゾチエン−７−イルとも呼ばれる）を含む。「イソベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｃ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾチエン−１−イル、イソベンゾチエン−３−イル、イソベンゾチエン−４−イル、イソベンゾチエン−５−イル、イソベンゾチエン−６−イル及びイソベンゾチエン−７−イルを含む。「インダゾリル」（１Ｈ−インダゾリル又は２−アザインドリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル及び２Ｈ−インダゾール−７−イルを含む。「ベンズイミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル及びベンズイミダゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンズオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−４−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル及び１，３−ベンズオキサゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び１，２−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−４−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−５−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンゾチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル及び１，３−ベンゾチアゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル
、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル及び１，２−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソチアゾール−３−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−４−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−５−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「ベンゾトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル及びベンゾトリアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「チエノピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルを含む。「プリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル及びプリン−８−イルを含む。「イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルを含む。「１，３−ベンゾジオキソリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル及び１，３−ベンゾジオキソール−７−イルを含む。「キノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含む。「イソキノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルを含む。「シンノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、シンノリン−５−イル、シンノリン−６−イル、シンノリン−７−イル及びシンノリン−８−イルを含む。「キナゾリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キナゾリン−２−イル、キナゾリン（quinazolin）−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル及びキナゾリン−８−イルを含む。「キノキサリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル及びキノキサリン−６−イルを含む。「７−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを表し、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル、７−アザインドール−６−イルを含む。「６−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを表し、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル、６−アザインドール−７−イルを含む。「５−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルを表し、５−アザインドール−１−イル、５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル、５−アザインドール−７−イルを含む。「４−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルを表し、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル、４−アザインドール−６−イル、４−アザインドール−７−イルを含む。

例えば、ヘテロアリールの非限定的な例は、２−フリル若しくは３−フリル、２−チエニル若しくは３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル若しくは３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル若しくは５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル若しくは５−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル若しくは５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル若しくは５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル若しくは５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル若しくは５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル若しくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル若しくは２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，５−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−テトラゾリル若しくは５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル若しくは４−ピリジル、３−ピリダジニル若しくは４−ピリダジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル若しくは６−ピリミジル、２−２Ｈ−チオピラニル、３−２Ｈ−チオピラニル、４−２Ｈ−チオピラニル、５−２Ｈ−チオピラニル、６−２Ｈ−チオピラニル、２−４Ｈ−チオピラニル、３−４Ｈ−チオピラニル若しくは４−４Ｈ−チオピラニル、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル若しくは４−アザインドール−７−イル、５−アザインドール−１−イル若しくは５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル若しくは５−アザインドール−７−イル、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル若しくは６−アザインドール−７−イル、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル若しくは７−アザインドール−６−イル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル若しくは７−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−イソベンゾフリル若しくは５−イソベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル若しくは７−ベンゾチエニル、１−イソベンゾチエニル、３−イソベンゾチエニル、４−イソベンゾチエニル若しくは５−イソベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル若しくは７−インドリル、２−ピラジニル若しくは３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−イル若しくは１，４−オキサジン−３−イル、１，４−ジオキシン−２−イル若しくは１，４−ジオキシン−３−イル、１，４−チアジン−２−イル若しくは１，４−チアジン−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル若しくは１，３，５−トリアジン−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−４−イル若しくはチエノ［２，３−ｂ］フラン−５−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル若しくはベンズイミダゾール−７−イル、１−ベンゾピラゾリル、３−ベンゾピラゾリル、４−ベンゾピラゾリル、５−ベンゾピラゾリル、６−ベンゾピラゾリル若しくは７−ベンゾピラゾリル、３−ベンズイソオキサゾリル、４−ベンズイソオキサゾリル、５−ベンズイソオキサゾリル、６−ベンズイソオキサゾリル若しくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル、４−ベンズオキサゾリル、５−ベンズオキサゾリル、６−ベンズオキサゾリル若しくは７−ベンズオキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリル、４−ベンズイソチアゾリル、５−ベンズイソチアゾリル、６−ベンズイソチアゾリル若しくは７−ベンズイソチアゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル若しくは１，３−ベンゾチアゾール−７−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル若しくは１，３−ベンゾジオキソール−７−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル若しくはベンゾトリアゾール−７−イル、１−チアントレニル、２−チアントレニル、３−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフラニル若しくは５−イソベンゾフラニル、１−キサンテニル、２−キサンテニル、３−キサンテニル、４−キサンテニル若しくは９−キサンテニル、１−フェノキサチイニル、２−フェノキサチイニル、３−フェノキサチイニル若しくは４−フェノキサチイニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル若しくは８−インドリジニル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル若しくは５−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは２Ｈ−インダゾール−７−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル若しくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル若しくはテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル、２−プリニル、６−プリニル、７−プリニル若しくは８−プリニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル若しくは６−フタラジニル、２−ナフチリジニル、３−ナフチリジニル若しくは４−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル若しくは６−キノキサリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル若しくは８−キナゾリニル、１−キノリジニル、２−キノリジニル、３−キノリジニル若しくは４−キノリジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル若しくは８−キノリニル（キノリル）、２−キナゾリル、４−キナゾリル、５−キナゾリル、６−キナゾリル、７−キナゾリル若しくは８−キナゾリル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル若しくは８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル若しくは８−シンノリニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル若しくは７−プテリジニル、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル若しくは９−カルバゾリル、１−カルボリニル、２−カルボリニル、３−カルボリニル、４−カルボリニル、５−カルボリニル、６−カルボリニル、７−カルボリニル、８−カルボリニル若しくは９−カルボリニル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、５−フェナントリジニル、６−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニル若しくは１０−フェナントリジニル、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル若しくは４−アクリジニル、１−ペリミジニル、２−ペリミジニル、３−ペリミジニル、４−ペリミジニル、５−ペリミジニル、６−ペリミジニル、７−ペリミジニル、８−ペリミジニル若しくは９−ペリミジニル、２−（１，７）フェナントロリニル、３−（１，７）フェナントロリニル、４−（１，７）フェナントロリニル、５−（１，７）フェナントロリニル、６−（１，７）フェナントロリニル、７−（１，７）フェナントロリニル、８−（１，７）フェナントロリニル、９−（１，７）フェナントロリニル若しくは１０−（１，７）フェナントロリニル、１−フェナジニル若しくは２−フェナジニル、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル若しくは１０−フェノチアジニル、３−フラザニル若しくは４−フラザニル、１−フェノキサジニル、２−フェノキサジニル、３−フェノキサジニル、４−フェノキサジニル若しくは１０−フェノキサジニル、又はそれらの更に置換された誘導体であり得る。

「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアリールについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。

「オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、＝Ｏ基を指す。

「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂはアルキルである）を有するラジカルを指す。好ましくは、アルコキシはＣ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。好適なアルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基中の酸素原子が硫黄で置換される場合、得られるラジカルはチオアルコキシと称される。「ハロアルコキシ」は、アルキル基中の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ基である。好適なハロアルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、トリクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシが挙げられる。

「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。

「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つと結合した上述のシクロアルキル基の１つを有する基を指す。かかるシクロアルキルアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。

「ヘテロシクリル−アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つと結合した上述のヘテロシクリル基の１つを有する基、すなわち−Ｒ^ｄ−Ｒ^ｃ基（式中、Ｒ^ｄはアルキレン、又はアルキル基によって置換されたアルキレンであり、Ｒ^ｃはヘテロシクリル基である）を指す。

「カルボキシ」又は「カルボキシル」又は「ヒドロキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−ＣＯ_２Ｈ基を指す。このため、カルボキシアルキルは、−ＣＯ_２Ｈである少なくとも１つの置換基を有する上記に定義されるアルキル基である。

「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、アルキルラジカルに結合した、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｅ（式中、Ｒ^ｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を形成するカルボキシ基を指す。

「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅ（式中、Ｒ^ｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を指す。

「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、アルキル又は置換されたアルキルである）の基を指す。

「チオカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。

「アルコキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、１つの任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子からなる基を指す。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシ等が挙げられる。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードの総称である。

「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアルキルラジカルを指す。かかるハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。

「ハロアリール」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアリールラジカルを指す。

「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、アルキル基が１つ、２つ、又は３つのハロゲン原子により置換された式−Ｏ−アルキルの基を指す。例えば、「ハロアルコキシ」には、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、及び−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆが含まれる。

本発明において使用される場合、「置換される」という用語は常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の１つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、ただし指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、及び治療剤への配合に十分に耐えられる化合物が生じることを条件とする。

基が任意に置換され得る場合、かかる基は１回又は複数回、好ましくは１回、２回、又は３回置換されてもよい。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルを含む基から選択され得る。

本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物の一部は、種々の光学形態（optical forms）（例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体）をもたらし得る、キラル中心となる１つ又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよい。本発明は、全ての考え得る立体配置の全てのかかる光学形態及びそれらの混合物を含む。

より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、Ｅ／Ｚ異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかである。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、表１〜表１１に示される化合物、並びにその誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにその四級化窒素類似体を指す。上記化合物のＮ−オキシド型は、１つ又は幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された化合物を含むと意図される。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singular forms "a", "an",and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、１つの化合物又は２つ以上の化合物を意味する。

上記に記載の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。

更なる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、
ここで、
Ｒ^１は水素、又はＣ_１〜４アルキル、特にメチルであり、
Ａｒは以上で定義されたとおりであり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ^３は水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、特にＲ^３は水素であり、
Ｒ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、特にＲ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、特にＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、より具体的にはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、
Ｒ^５又はＲ^６は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、特にＲ^５又はＲ^６は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、より具体的にはＲ^５又はＲ^６は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、更により具体的にはＲ^５又はＲ^６は水素又はＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方は、各々独立して−Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、特にＲ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、より具体的にはＲ^７又はＲ^８は水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、特にＲ^１３及びＲ^１４は水素を表し、
Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：

から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
Ｒ^２１が、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、

（式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
Ｒ^２２は１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される。

本発明による興味深い化合物の別の群は、以下の制限のうち１つ又は複数が適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ａｒがハロで任意に置換されたピリジニルを表し、特にＡｒがフルオロで置換されたピリジニルを表し、また更なる実施形態では、Ａｒが、

（式中、Ｘは水素又はハロであり、特にＸは水素又はフルオロであり、より具体的には、Ｘはフルオロである）を表す；
Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキル、特にＣ_１〜４アルキル、より具体的にはメチルを表す；
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及びＳ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、特定の実施形態では、上記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される；
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及びＨｅｔ^１からなる群から選択される置換基で置換され、特定の実施形態では、
上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキル又はアリールから選択され、より具体的には、上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキル又はフェニルから選択され、
上記Ｈｅｔ^１は、

を含む群から選択される；
Ｒ^３が水素である；
Ｒ^４が、−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｒ^２１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、より具体的な実施形態では、上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^５又はＲ^６が水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方は、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、Ｈｅｔ^１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、特定の実施形態では、
上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキル又はアリールから選択され、より具体的には、上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキルであり、
上記Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される；
Ｒ^２１が−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され、より具体的には、上記Ｒ^２１が−Ｃ_１〜６アルキル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、又はフェニルから選択され、ここで、上記３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニルはオキソで置換される；
アリールがフェニルを表す；
ヘテロアリールが３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、又はインドリル、特にインドリルを表す；
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及びＨｅｔ^１からなる群から選択される置換基で置換され、特定の実施形態では、
上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキル又はアリールから選択され、より具体的には、上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキル又はフェニルから選択され、
上記Ｈｅｔ^１は、

を含む群から選択され、
上記−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルは、下記式ＩＩａ〜式ＸＸＩＩＩａ及び式ＩＩｂ〜式ＸＸＩＩＩｂに表される（representedin）ように、アリール又はヘテロアリールの分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位にある。

特定の実施形態では、本発明は、Ｙ置換基が、その定義内で、すなわち置換基として又は置換基の一部として、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される少なくとも１つの基を含む、式Ｉの化合物を提供する。より具体的な実施形態では、本発明は、Ｙ置換基に対する更なる置換基が、上記アリール若しくはヘテロアリールの分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位にあり、かつ／又は下記式ＩＩａ〜式ＸＸＩＩＩａ及び式ＩＩｂ〜式ＸＸＩＩＩｂに表されるようなものである、式Ｉの化合物を提供する。

また更なる実施形態では、本発明は、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、ここで、上記Ｒ^２１又はＲ^２２が非置換のＣ_１〜２０アルキルを表すという条件で、上記−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２が、上記アリール又はヘテロアリールの分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位にあり、下記式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂに表されるようなものである、本明細書中に記載される種々の実施形態のいずれか１つにおいて定義された式Ｉの化合物を提供する。

更なる実施形態では、本発明は、以下の制限のうち１つ又は複数が適用される式Ｉの化合物を提供する：
Ｙが２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニルであるか、又はＹがフェニル、インドリル、若しくはチオフェニルであり、上記フェニル、インドリル、及びチオフェニルは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換され、
ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_２〜８アルケニルは、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ^５又はＲ^６が水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方は、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から選択され、上記Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、Ｈｅｔ^１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で任意に置換され、特にＲ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で任意に置換され、より具体的には、Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルは、ハロ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で置換される；
ここで使用されるヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される；
ここで使用される任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルからなる群から選択され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましく、ここで、上記Ｃ_３〜１０シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、具体的には１つ、２つ、又は３つ、より具体的には１つ又は２つの、更により具体的には（inparticular）１つの置換基で任意に置換される；
ここで使用される任意に置換されたヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで、上記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒ^ａはアルキル又はシクロアルキルである）からなる群から選択される、好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、特に１つの置換基で任意に置換される；
ここで使用されるアリールが、フェニル、ナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフェニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、より具体的にはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択される；
ここで使用されるヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフラニル、チオフェニル（thiophenyl）、ピリジニル、ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、又はＣ_１〜４アルキルから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）からなる群から選択される；
Ｙが２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニルであるか、又はＹがフェニル、インドリル、若しくはチオフェニルであり、上記フェニル、インドリル、及びチオフェニルが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換され、上記−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは、Ｙの分子の残りの部分への結合に対してＹのメタ位又はパラ位に結合し、ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_２〜８アルケニルは、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換される；
Ｙがフェニル、インドリル又はチオフェニルであり、上記フェニル、インドリル、及びチオフェニルが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２で置換され、ここで、上記Ｒ^２１又はＲ^２２が非置換のＣ_１〜２０アルキルを表すという条件で、上記−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２が、上記フェニル、インドリル、又はチオフェニルの分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位にあり、下記式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩａ、及び式ＩＩＩｂに表されるようなものである。

興味深い化合物の群は、式Ｉａにより表される（representedby）本発明の化合物である：

（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキル、又はＣ_３〜６シクロアルキルを含む群から選択され、
Ａｒは、

（式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
Ｌは直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｔは−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^３は水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、特にＲ^３は水素であり、
Ｒ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、より具体的にはＲ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、特にＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立してＨｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、特にＲ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：

から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、

（式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
Ｒ^２２は１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される）。

更なる実施形態では、本発明は、以下の制限の１つ又は複数が適用される式（Ｉａ）のこれらの化合物を提供する：
Ａｒがハロで任意に置換されたピリジニルを表し、特にＡｒがフルオロで置換されたピリジニルを表し、また更なる実施形態では、Ａｒが、

（式中、Ｘは水素又はハロであり、特にＸは水素又はフルオロであり、より具体的には、Ｘは水素である）を表す；
Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキル、特にＣ_１〜４アルキル、より具体的にはメチルを表す；
Ｒ^３が水素である；
Ｒ^４が、−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は、

からなる群から選択される；
Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキル、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキルであり、上記Ｈｅｔ^１は、

である；又は
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ_１〜６アルキルで置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換される；
Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で任意に置換され、特にＲ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で置換され、より具体的にはＲ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で置換され、更により具体的には、Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で置換される；
ここで使用されるヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択される；
ここで使用される任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルからなる群から選択され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましく、ここで、上記Ｃ_３〜１０シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、具体的には１つ、２つ、又は３つ、より具体的には１つ又は２つ、更により具体的には１つの置換基で任意に置換される；
ここで使用される任意に置換されたヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで、上記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒ^ａはアルキル又はシクロアルキルである）からなる群から選択される、好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、特に１つの置換基で任意に置換される；
ここで使用されるアリールが、フェニル、ナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフェニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、より具体的にはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択される；
ここで使用されるヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、又はＣ_１〜４アルキルから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）からなる群から選択される；
Ｌが、式ＩＩａ及び式ＩＩｂに示される−ＣＯＯＲ^２１基と同様に、上記フェニル環の分子の残りの部分への結合に対してフェニル環のメタ位又はパラ位にある；
Ｌが直接結合であり、Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１であり、ここで、Ｒ^２１が非置換のＣ_１〜２０アルキルであるという条件で、上記Ｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｔが、式ＩＩａ及び式ＩＩｂに示される−ＣＯＯＲ^２１基と同様に、上記フェニル環の分子の残りの部分への結合に対してフェニル環のメタ位又はパラ位での結合である。

興味深い化合物の群は、式Ｉｂにより表される本発明の化合物である：

（式中、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキル、又はＣ_３〜６シクロアルキルを含む群から選択され、
Ａｒは

（式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ^５−、及び−ＮＲ^５−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される二価のラジカルであり、
Ｗは−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、又はＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４から選択される置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルを表し、
ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｈｅｔ^２、及びＨｅｔ^３は以上の式Ｉ又は式Ｉａの化合物の上述の実施形態のいずれか１つにおいて定義される。

本発明の１つの実施形態では、式Ｉｂの化合物は以下を更に特徴とする：
Ｒ^３は水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、特にＲ^３は水素であり、
Ｒ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、より具体的にはＲ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、特にＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立してＨｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
Ｒ^５は水素であり、
Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、特にＲ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：

から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、

（式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
Ｒ^２２は１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される）。

更なる実施形態では、本発明は、以下の制限の１つ又は複数が適用される、式（Ｉｂ）の化合物を提供する：
Ｒ^３が水素である；
Ｒ^４が、−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は、

からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明は、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸｂ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸＩａ、ＸＸＩｂ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩＩａ、又はＸＸＩＶａの化合物を提供する

（式中、
ｑは２〜６の整数であり、
Ｒ^１１は置換されたＣ_１〜６アルキル又は置換された−Ｃ_２〜８アルケニルであり、上記−Ｃ_１〜６アルキル及び−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ^１２は置換されたＣ_１〜６アルキル、置換されたＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、又は置換された−Ｃ_２〜８アルケニルであり、上記−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
ここで、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、及びＨｅｔ^３は以上において定義されるものと同じ意味を有する）。

本発明の化合物は、以下の実施例で提示される反応スキームに従って調製することができるが、これらが本発明の一例に過ぎず、本発明の化合物を有機化学の当業者によって一般に使用される幾つかの標準合成プロセスのいずれによっても調製することができることを当業者は理解する。

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩから選択される少なくとも１つのＲＯＣＫキナーゼの阻害のためのキナーゼ阻害剤、特にソフトＲＯＣＫ阻害剤として有用である。

本発明は、特に平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性、機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療のためのヒト又は動物用の医薬としての以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を更に提供する。

更なる実施形態では、本発明は、眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

特に、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及びＨｅｔ^１からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルである、式Ｉのこれらの化合物；及び
Ａｒが、

（式中、Ｘは水素又はハロである）
を表し、
Ｌが直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、若しくはＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキル、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１若しくはＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｒ^２１が−Ｃ_１〜６アルキルであり、又は、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ_１〜６アルキルで置換された複素環を形成し、ここで、上記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
Ｒ^９又はＲ^１０が水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：

から選択される置換基で任意に置換され、
ここで使用されるヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
ここで使用される任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルからなる群から選択され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましく、ここで、上記Ｃ_３〜１０シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、具体的には１つ、２つ、又は３つ、より具体的には１つ又は２つ、更により具体的には１つの置換基で任意に置換され、
ここで使用される任意に置換されたヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニル、特にピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで、上記ヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒ^ａはアルキル又はシクロアルキルである）からなる群から選択される、好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上、特に１つの置換基で任意に置換され、
ここで使用されるアリールが、フェニル、ナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフェニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、上記アリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、より具体的にはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、
ここで使用されるヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、特にフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、上記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、又はＣ_１〜４アルキルから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）からなる群から選択される、式Ｉａのこれらの化合物；
からなる群から選択されるこれらの化合物は、網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和に特に有用である。したがって、網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患の治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／又は緩和するために、より具体的には緑内障の治療において使用される上記化合物を提供することが本発明の一目的である。代替的には、網膜症、視神経症、緑内障、炎症性眼疾患、並びに黄斑変性症及び網膜色素変性症等の網膜変性疾患からなる群から選択される眼疾患、好ましくは緑内障を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉによる化合物、特に以上で定義された化合物を投与することを含む、方法を提供することが本発明の一目的である。

別の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和のための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

特に、
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、上記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及びＳ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、特定の実施形態では、上記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は、

を含む群から独立して選択される、式Ｉのこれらの化合物；及び
Ａｒが、

（式中、Ｘは水素又はハロである）を表し、
Ｌが直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
Ｒ^３が水素であり、
Ｒ^４が−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、上記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３が、

からなる群から選択され、
Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３が、

を含む群から独立して選択される、式Ｉａのこれらの化合物；及び
式Ｉｂのこれらの化合物；
からなる群から選択されるこれらの化合物は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和に特に有用である。したがって、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患の治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和のために使用される上記化合物を提供することが本発明の一目的である。代替的には、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉによる化合物、特に以上で定義された化合物を投与することを含む、方法を提供することが本発明の一目的である。

更なる実施形態では、本発明は、脳血管収縮、再灌流（reperfusion）障害、低酸素症、末梢循環障害、心筋肥大、急性脳卒中、鬱血性心不全、心血管虚血、心臓病、心臓リモデリング、狭心症、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、再狭窄、高血圧、肺高血圧、肺血管収縮、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、出血、レイノー病、血栓症（深部血栓症を含む）、及び血小板関連疾患を含むが、これらに限定されない循環器疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するための、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

更なる実施形態では、本発明は、副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎を含むが、これらに限定されない耳鼻咽喉疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

更なる実施形態では、本発明は、過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成を含むが、これらに限定されない皮膚疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

更なる実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病を含むが、これらに限定されない腸疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

また別の実施形態では、本発明は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、脳卒中、髄膜炎、痙攣、脳又は脊髄の損傷、並びにアルツハイマー病、多発性硬化症、及び神経障害痛等の炎症性脱髄疾患を含むが、これらに限定されない神経障害及びＣＮＳ障害の予防、治療及び／又は管理における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和に好適である。

別の実施形態では、本発明は、脳のがん（グリオーマ）、乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、腎線維症若しくは腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない性機能障害の予防及び／若しくは治療における、並びに／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、敗血症、好酸球増加症、内毒素血症を含むが、これらに限定されない血液疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、高血糖症及び１型糖尿病を含むが、これらに限定されない糖尿病の予防及び／若しくは治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、及びＡＩＤＳ等の疾患及び障害の予防及び／又は治療における、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、喘息、性機能障害、又はＣＯＰＤの予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

本発明は、眼疾患、気道疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を更に提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

更なる実施形態では、本発明は、脳血管収縮、再灌流障害、低酸素症、末梢循環障害、心筋肥大、急性脳卒中、鬱血性心不全、心血管虚血、心臓病、心臓リモデリング、狭心症、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、再狭窄、高血圧、肺高血圧、肺血管収縮、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、出血、レイノー病、血栓症（深部血栓症を含む）、及び血小板関連疾患を含むが、これらに限定されない循環器疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するために、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

また別の実施形態では、本発明は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、脳卒中、髄膜炎、痙攣、脳又は脊髄の損傷、並びにアルツハイマー病、多発性硬化症、及び神経障害痛等の炎症性脱髄疾患を含むが、これらに限定されない神経障害及びＣＮＳ障害の予防及び／又は治療において使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状の予防、治療及び／若しくは緩和に好適である。

別の実施形態では、本発明は、脳のがん（グリオーマ）、乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、若しくは甲状腺のがん、キャッスルマン病、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、腎線維症若しくは腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない性機能障害の予防及び／若しくは治療のための薬剤の調製における、並びに／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するための以上で定義された化合物の使用又は上記化合物を含む組成物の使用を提供する。

別の実施形態では、本発明は、敗血症、好酸球増加症、内毒素血症を含むが、これらに限定されない血液疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、高血糖症及び１型糖尿病を含むが、これらに限定されない糖尿病の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状及び／若しくは炎症性応答を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、及びＡＩＤＳ等の疾患及び障害の予防及び／若しくは治療において、並びに／又はそれに関連する合併症及び／若しくは症状を予防、治療及び／若しくは緩和するために使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、喘息、性機能障害、又はＣＯＰＤの予防及び／又は治療において使用される以上で定義された化合物又は上記化合物を含む組成物を提供する。

治療方法
本発明は、眼疾患、気道疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、脳血管収縮、再灌流障害、低酸素症、末梢循環障害、心筋肥大、急性脳卒中、鬱血性心不全、心血管虚血、心臓病、心臓リモデリング、狭心症、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、再狭窄、高血圧、肺高血圧、肺血管収縮、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤、出血、レイノー病、血栓症（深部血栓症を含む）、及び血小板関連疾患を含むが、これらに限定されない循環器疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、脳卒中、髄膜炎、痙攣、脳又は脊髄の損傷、並びにアルツハイマー病、多発性硬化症、及び神経障害痛等の炎症性脱髄疾患を含むが、これらに限定されない神経障害及びＣＮＳ障害を予防及び／又は治療する方法を提供する。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激に好適である。上記方法は、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む。

別の実施形態では、本発明は、脳のがん（グリオーマ）、乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、腎線維症又は腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない性機能障害を予防及び／若しくは治療する、並びに／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、敗血症、好酸球増加症、内毒素血症を含むが、これらに限定されない血液疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、高血糖症及び１型糖尿病を含むが、これらに限定されない糖尿病を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、及びＡＩＤＳ等の疾患及び障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、喘息、性機能障害、又はＣＯＰＤを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。

本発明では、下記に記載されるＲＯＣＫの阻害アッセイにおいて、ＲＯＣＫを１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ_５０値で阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。

上記阻害はｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで達成することができ、ｉｎ ｖｉｖｏで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように選択的に達成される。

「ＲＯＣＫ媒介性病態」又は「ＲＯＣＫ媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＲＯＣＫが関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「ＲＯＣＫ媒介性病態」又は「ＲＯＣＫ媒介性疾患」という用語は、ＲＯＣＫ阻害剤を用いた治療によって緩和されるこれらの疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＯＣＫが関与することが知られる１つ又は複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。

薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば無毒の有機若しくは無機の酸若しくは塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はエステルのようなプロドラッグ又はプレドラッグの形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製物は当業者には明らかであり、例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。

本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。

概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に１つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。

非限定的な例によると、そのような配合物としては、経口投与、非経口投与（例えば静脈注射、筋肉注射、若しくは皮下注射、又は静脈内注入）、局所投与（眼を含む）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、並びにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを再び参照する。

かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、及びボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、及び鉱物油、又はこれらの適切な混合物と共に配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果に導いても、又は導かなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。組成物もまた、例えばリポソーム又は天然ゲル若しくは合成ポリマーをベースとする親水性ポリマーマトリクスを用いて、それに含有される活性化合物（複数も可）の急速な、持続した又は遅延した放出を提供するように配合してもよい。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン若しくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いることに利点があり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許第７２１，３３１号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容可能なシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。

さらに、アルコールのような共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加すれば、それらの水溶性が増加するため、より適しているとされる。

米国特許第４，９９７，８３４号及び欧州特許第０３７０４９８号に記載されるもののような、類似のピリジノカルボキサミドについてそれ自体が既知の組成物、配合物（及びそれに使用される担体、賦形剤、希釈剤等）、投与経路等を特に参照する。

疼痛の治療については、本発明の化合物は局部的に使用することができる。局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／若しくは皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。

眼への適用については、液剤、ジェル、錠剤等を、生理食塩水、ジェル、又は賦形剤を主要な媒体として用いて調製することが多い。眼科用配合物は、好ましくは適切な緩衝系を用いて快適なｐＨで調製すべきである。

より具体的には、本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。

用語「固体分散体」という用語は、１つの成分が多少均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一又は均質になるか、又は熱力学的に規定された１つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であるから、固溶体は好ましい物理的系である。

化合物をナノモル粒子形態に配合し、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。好ましくは、適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。

本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。このようにして、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬投与形態を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していれば、多様である。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質及び糖類及びそれらの誘導体である。

調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも１つの本発明による化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、並びに上述された更なる従来技術、並びにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。

本発明の医薬調製物は、好ましくは単位用量形態であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む１つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与又は複数回投与用のホルダー又は容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位用量は、少なくとも１つの本発明の化合物を、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常５ｍｇ〜５００ｍｇを含有しており、例えば１単位用量当たり約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇである。

化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができ、経口投与及び静脈内投与が通常は好ましい。少なくとも１つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するために十分な式Ｉ〜式ＸＸＩＶの化合物の任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、より多くの場合０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例としては、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであり、毎日１回の服用で、１回若しくは複数回の服用に分けて、又は例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数も可）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、並びに上述された更なる従来技術、並びにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。

本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。

経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶剤としては、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油が挙げられる。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑剤を含有してもよい。

経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において既知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール又は水若しくはそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。

皮下投与に関しては、本発明の化合物を、必要に応じて、溶解剤、乳化剤、又は更なる補助剤のような、それに通常使用される物質と共に溶液、懸濁液、又は乳化液にする。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射又は点滴の調製物の生産に用いることができる。適切な溶媒としては、例えば、水、生理的食塩水、若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、更にグルコース若しくはマンニトール溶液のような糖溶液、又はその代わりに、言及した種々の溶媒の混合物が挙げられる。注射溶液又は懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒を用いて、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む無菌の無刺激性不揮発油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の当該技術分野に従って配合することができる。

坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。

好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、局部的に、例えば局所適用、又は吸収性適用及び非吸収性適用の両方で使用される。

組成物は、本明細書での目的上、動物における疾患の予防及び／又は治療だけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚等の経済的に重要な動物に対する、動物の成長及び／若しくは体重、並びに／又は動物から得られる食肉若しくは他の製品の量及び／若しくは質を高めることも含む獣医学領域で価値がある。このため、更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの好適な担体（すなわち動物への使用に好適な担体）とを含有する動物用組成物に関する。本発明は、かかる組成物の調製における本発明の化合物の使用にも関する。

本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。

Ａ． 化合物の物理化学的性質
Ａ．１． 化合物の純度
他に指定のない限り、化合物の純度は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって以下のようにして確認した：
ＨＰＬＣシステム：フォトダイオードアレイ検出器Ｗａｔｅｒｓ ９９６を備えるＷａｔｅｒｓ ２６９０；カラム：Ｃ１８；勾配：３分間で溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／２６．５ｎＭギ酸）０％から溶媒Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／１７ｎＭギ酸）８０％へ。流量：２．７５ｍｌ／分。
質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ。イオン化：エレクトロスプレー（極性：負及び正）。

Ａ．２． 立体配置の帰属
不斉炭素上の４つの基を一連の順位規則にランク付けするカーン・インゴルド・プレローグのシステムを使用して、キラル中心の絶対配置を帰属させた。Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415を参照する。

Ａ．３． 立体化学
特定の鏡像異性体（又はジアステレオ異性体）を、キラル分割（例えば、光学的に活性な酸又は塩基により形成された塩を使用して、式Ｉの化合物又はその任意のサブグループの光学的に活性な異性体の分離を容易にし得るジアステレオ異性体塩を形成することができる）、不斉（asymmetric）合成、又は分取キラルクロマトグラフィー（Chiral Technologies Europe（Illkirch，France）製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（トリス−メチルベンゾエート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（トリス−（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）等の種々のカラムを用いる）等（これらに限定されない）の種々の方法によって得ることができることは当業者に既知である。都合のよい場合には、既知の立体配置を有する市販の材料（かかる化合物は例えばアミノ酸を含む）から出発して立体異性体を得ることができる。

Ａ．４． 分子の名称
ＭＤＬ ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ ２．３ソフトウェアを使用して、分子の名称を割り当てた。

Ｂ． 化合物の合成
Ｂ．１． 中間体
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、下記に示す合成手順及び実験手順に記載されるとおりに調製することができる。

例えば、中間体Ｃは、限定されるものではないが、以下の一般的な順序（アミド形成に続く鈴木カップリング）に従って得ることができる：

ａ、ｂ、又はｃ

（ＰＧは、"Greene’s ProtectiveGroup in Organic Chemistry" （4th edition, John Wiley &Sons Inc）においてT. Greene and P. Wutsによって記載される基のような好適な保護基を表す）
（ａ）ＡｒＮＨ_２、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ（室温）、又はＡｒＮＨ_２、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ／ＤＣＭ（室温）；
（ｂ）Ｇｈｏｓｅｚ試薬［Ｍｅ_２Ｃ＝Ｃ（Ｃｌ）ＮＭｅ_２］、ＴＨＦ（室温）、続いてＡｒＮＨ_２、Ｐｙ；
（ｃ）ＡｒＮＨ_２、ＣｕＩ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＥＤＡ、ジオキサン（１３０℃、１６時間）；
（ｄ）２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、トルエン又はＤＭＥ、エタノール、Ｎ_２（マイクロ波、１３０℃）

アミドの調製のための一般的手順
プロトコルＡ：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の対応するカルボン酸（carboxylicacid）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＢＴＵ（１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＨＯＢｔ（０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間〜１０分間撹拌し、続いて対応するアミン（１．１当量）を添加した。反応混合物を１６時間〜２４時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で（in vacuo）除去した。

代替プロトコル：
ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（０．２５Ｍ）中の対応するカルボン酸（１当量）の溶液に、ＤＣＣ（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）、及びＤＩＥＡ（３当量）を連続して添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した後、対応するアミン（１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間〜３日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、２Ｍ炭酸ナトリウム（又は１Ｎ ＮａＯＨ）、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。

代替プロトコル：
ＣＨ_３ＣＮ（４ｍｌ）中の対応するカルボン酸（２００ｍｇ、１．０当量）及びアミン（２．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）及びＥＤＣＩ（約１２０ｍｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。次いで、溶媒を濃縮乾固して粗生成物を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。

粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ＝７：１（４ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。

プロトコルＢ：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の対応するカルボン酸（５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（１０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を乾燥ピリジンに溶解させ、０℃に冷却し、続いて対応するアミン（５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンをトルエンとの同時蒸発によって除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。

プロトコルＣ：
ジオキサン（２ｍｌ）中の対応するカルボン酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液を窒素でバブリングすることによって脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、対応するアミン（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を密閉バイアル内、１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１Ｍ重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。

プロトコルＤ。鈴木反応のための一般的手順：
マイクロ波容器（Biotage、２０ｍＬ）に、適切なボロン酸（３ｍｍｏｌ、２当量）、対応する臭化フェニル（１．５ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン又はＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、４当量）を充填した。次いで、反応容器を窒素でフラッシュした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（４ｍｏｌ％）を添加した。反応容器を再度窒素でフラッシュした後、密閉し、１３０℃で１時間〜１．５時間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物残渣を冷却し、セライトを通して濾過した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに取り込ませた。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。化合物をそのまま使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体１：３−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸

ＥｔＯＨ（１００ｍｌ〜２００ｍｌ）中の４−アセチル−３−ブロモ−安息香酸（４０ｍｍｏｌ〜８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．６当量）を添加した。反応混合物を還流条件下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水及び２０％ＫＨＳＯ_４溶液に取り込ませた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。

酢酸（３０ｍｌ〜３００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−［１−（ヒドロキシミノ）−エチル］−安息香酸（１０ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ）の溶液に、活性亜鉛（５当量〜１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間又は最大で３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。

粗４−（１−アミノ−エチル）−３−ブロモ−安息香酸（１５３２３μｍｏｌ〜３０７２７μｍｏｌ）を、ＴＨＦ／１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１の混合物（１００ｍｌ）、又はアセトン／１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１の混合物（１００ｍｌ）、又はアセトン／２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３：８／２（１００ｍｌ）の混合物に懸濁し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間〜２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去するか、又はジエチルエーテルを添加して２つの層を分離するか、又は反応混合物を濾過して有機溶媒を減圧下で除去した。水性（aqueous）残渣をクエン酸又は２０％ＫＨＳＯ_４溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物を必要に応じてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体２：｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＦ（１０ｍｌ〜３０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸（７４９６μｍｏｌ〜６１０１１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２当量）、ＴＢＴＵ（１．３当量）、及びＨＯＢｔ（０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。４−アミノピリジン（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で２．５時間〜最大で一晩撹拌した。出発物質が依然として観察された場合には、更なるＤＩＥＡ（０．３９当量）、ＴＢＴＵ（０．２５当量）、ＨＯＢｔ（０．０６当量）、及び４−アミノピリジン（０．２８当量）を添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３又は飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体３：２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸

方法１：
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水：２／１／１の混合物（１０ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌ）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（１．２当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１３５℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。セライト残渣をＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに取り込ませた。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。化合物を半分取（semi-preparative）ＬＣ−ＭＳによって精製した。または、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／２）で希釈し、活性炭を反応混合物に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、シリカゲルで濾過した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）、続いてＭｅＯＨで洗浄した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。

方法２：
トルエン／ＥｔＯＨ：５／３の混合物（３２ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イル−カルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９１２μｍｏｌ）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（１．０当量）の溶液に、水（８ｍｌ）及びＰｄテトラキス（０．０３当量）中のＮａ_２ＣＯ_３（３当量）の溶液を添加した。反応混合物を還流条件下で３時間加熱した。更なる３−カルボキシフェニルボロン酸（０．３５当量）及びＰｄテトラキス（０．０１５当量）を添加し、混合物を再度還流条件下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。セライト残渣をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体４：［２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１／１の混合物（１０ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５１μｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシメチルフェニルボロン酸（１．５当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体５：３−［２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１／１の混合物（２０ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１２２μｍｏｌ）の溶液に、３−カルボキシエチルフェニルボロン酸（１．５当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体６：｛１−［３’−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ：１／１の混合物（８ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８７μｍｏｌ）及び３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．５５当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物をＡｒでフラッシュし、電子レンジ内、１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で抽出し、合わせた水層をクエン酸及び１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製した。

中間体７：［２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸

トルエン／エタノール：５／３の混合物（１２ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ）の溶液に、３−フェノキシ−酢酸ベンジルエステルボロン酸（２当量）、水（４ｍｌ）及びＰｄテトラキス（０．０６当量）中のＮａ_２ＣＯ_３（４当量）の溶液を添加した。反応混合物を還流条件下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。セライト残渣をＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに取り込ませた。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体８：｛１−［２−ブロモ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸（８３５２μｍｏｌ）の溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶解させ、３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミン（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去した。残渣を１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３、クエン酸、及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体９：２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水：１／１／１の混合物（１０ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８４１μｍｏｌ）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（１．５当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水及びクエン酸で（酸性ｐＨまで）希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体１０：［２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸

ＤＭＥ／水：９／１（１５ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４００μｍｏｌ〜３６５０μｍｏｌ）及び３−フェノキシ−酢酸ベンジルエステルボロン酸（１当量）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物をを電子レンジ内、１３０℃で３０分間加熱した。活性炭を反応混合物に添加し、混合物をセライトで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／アセトン勾配）によって精製した。

ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の［２’−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸ベンジルエステル（２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５当量）を添加した。反応混合物を水素でフラッシュした。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のシクロヘキサジエンの溶液を反応混合物に滴加した。混合物を５５℃で２４時間、水素雰囲気下で撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。

中間体１１：｛１−［３’−アミノ−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＥ／エタノール／１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１／１の混合物（３ｍｌ）中の｛１−［ｂ−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４２８μｍｏｌ）及び３−アミノフェニルボロン酸（２当量）の溶液に、Ｐｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。

中間体１２：｛１−［３’−アミノ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＥ／エタノール／１Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３：１／１／１の混合物（１０ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９４μｍｏｌ）及び３−アミノフェニルボロン酸（２当量）の溶液に、Ｐｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物を電子レンジ内、１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びクエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。

中間体１３：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ：１／１の混合物（０．８ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０９μｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルボロン酸（１．１５当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物をＡｒでフラッシュし、電子レンジ内、１３０℃で３５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層の溶媒を減圧下で除去した。

ＴＨＦ（１．６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中の４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（６６１μｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（１．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層（aqueouslayer）を２０％クエン酸溶液で酸性化し、再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。

中間体１４：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

ＤＭＥ／ＥｔＯＨ：１／１の混合物（８ｍｌ）中の｛１−［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５２μｍｏｌ）及び４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルボロン酸（１．５５当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（４当量）及びＰｄテトラキス（０．０５当量）を添加した。反応混合物をＡｒでフラッシュし、電子レンジ内、１３０℃で３５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濾過した。残渣を乾燥させた。

ＴＨＦ（２．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．４ｍｌ）中の４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（６００μｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（２．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＬｉＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２０％クエン酸溶液で酸性化し、再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。

中間体１５：３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸

ＭｅＯＨ（３Ｌ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（３００ｇ、１．３９ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ_２ＳＯ_４（６ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して、対応するメチルエステル（３０３ｇ、収率９５％）を淡黄色の油として得た。

無水ＣＣｌ_４（１．５Ｌ）中の先のメチルエステル（３０３ｇ、０．９８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、無水ＣＣｌ_４（１．５Ｌ）中のＮＢＳ（１８３．９ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．０５当量）及びＡＩＢＮ（８ｇ、０．０４９ｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２．５Ｌ）に溶解させた。ＤＣＭ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（０．６Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１Ｌ×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して粗３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。

Ｂｏｃ_２ＮＨ（１７５ｇ、０．９２５ｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（３Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１２４．５ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．０２当量）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗３−ブロモ−４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを上記の反応溶液に室温で添加し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解させた。ＤＣＭ溶液を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ＝２０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジＢｏｃ−４−アミノメチル−３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（２９０ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。

ＤＣＭ（２．９Ｌ）中の先のジＢｏｃ保護ベンジルアミン（２９０ｇ、０．６５２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（９２．８ｇ、０．８１３ｍｏｌ、１．２５当量）を０℃で滴加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。０．５Ｍ ＮａＨＣＯ_３を混合物に添加し、ｐＨを８に調整した。反応混合物を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒによって濃縮して、３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（２１０ｇ、収率９３．５％）を黄色の油として得た。

Ｈ_２Ｏ（１．２６Ｌ）中のＮａＯＨ（４８．８ｇ、１．２２ｍｏｌ、２．０当量）を、ＭｅＯＨ（１．２６Ｌ）中の３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（２１０ｇ、０．６１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、半量になるまで濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加することによって残渣をｐＨ５まで酸性化した。得られた固体を回収し、乾燥させて、表題の中間体（２００ｇ、収率９９．４％）を白色の固体として得た。

中間体１６：［２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＡ（１Ｌ）中の中間体１５（１００ｇ、０．３０３ｍｏｌ、１．０当量）及び４−アミノピリジン（２８．５ｇ、０．３０３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３０．６ｇ、０．３０３ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（３．７ｇ、０．０３０ｍｏｌ、０．１当量）、及びＨＡＴＵ（１１５．２ｇ、０．３０３ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応溶液を３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（６００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（６００ｍｌ）を添加することによって残渣を凝固させて、表題の化合物（８６．１ｇ、収率７０％）を得た。

中間体１７：［２−ブロモ−４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

中間体１７を中間体１６について記載されるように調製した。

中間体１８：２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸

ＤＭＦ（３５０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（８７．５ｍｌ）中の中間体１６（３５ｇ、０．０８６ｍｏｌ、１．０当量）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（１４．２７ｇ、０．０８６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８．２ｇ、０．１７２ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．１５ｇ、０．００４３ｍｏｌ、０．０５当量）を溶液にＮ_２下で添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（２７ｇ、収率７０％）を褐色の固体として得た。

中間体１９：２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸

中間体１９を、中間体１８について記載されるように、中間体１７から出発して調製した。

以下の中間体を同様にして調製した。

化合物名は上から順次以下；
２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（carboxylicacid）
［３’−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３’−アミノ−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３’−アミノ−５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｅ／Ｚ）−３−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アクリル酸
［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸

中間体２７：［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸

ＤＭＦ（３００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（７５ｍｌ）中の共通中間体（３０ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．０当量）及び［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（２３ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１５．６ｇ、０．１４７ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、０．００３７ｍｏｌ、０．０５当量）を溶液にＮ２下で添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、１４８ｍｌの１Ｍ ＬｉＯＨ中に添加し、得られた溶液を３０℃で１６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって確認した。溶媒を１／３になるまで蒸発させた後、２０％塩酸水溶液でｐＨを５に調整し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（２３．８ｇ、２工程で６７．４％）を白色の固体として得た。

中間体２８：［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸

中間体２８を、中間体２７について記載されるように、中間体１７から出発して調製した。

本発明の化合物がエステル基を含有する場合、下記一般スキームに記載されるように作製することができる：

ｅ又はｆ
（ｅ）Ｒ’ＯＨ、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ（室温）、又はＲ’ＯＨ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ（室温）；
（ｆ）Ｇｈｏｓｅｚ試薬［Ｍｅ_２Ｃ＝Ｃ（Ｃｌ）ＮＭｅ_２］、ＴＨＦ又はＤＣＭ（室温）、続いてＲ’ＯＨ

プロトコルＥ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の対応するカルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＢＴＵ（０．３２５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．０７５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて対応するアルコール（１．１当量〜５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間〜１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望のエステルを得た。

代替プロトコル：
一般的なタイプの酸は、ＤＭＡＰの存在下でのＤＣＣの作用によって媒介されるＳｔｅｇｌｉｃｈ法によって対応するエステルに変換することができる。この化学は当業者に既知であり、先の文献（B. Neises and W. Steglich. "Esterification of carboxylic acidswith dicyclohexyl carbodiimide/4-dimethylaminopyridine"; Coll. Vol. 7: 93）に従って行うことができる。

プロトコルＦ：
０℃に冷却したＴＨＦ又はＤＣＭ（１ｍＬ）中の対応するカルボン酸（carboxylicacid）（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、ＣＡＳ番号２６１８９−５９−３、０．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温まで加温しながら１時間〜３時間撹拌し、続いて対応するアルコール（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。

チオエステルへの酸の変換のための一般スキーム

（ｇ）Ｒ’ＳＨ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、又はＤＭＦ（室温）

０℃のＤＣＭ又はＤＭＦ（１０ｍＬ）中の対応するカルボン酸（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて対応するチオール（２当量〜４当量）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間〜１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望のチオエステルを得た。

代替プロトコル：
ＣＨ_３ＣＮ（４ｍｌ）中の対応するカルボン酸（２００ｍｇ、１．０当量）及びエタンチオール（２．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）及びＥＤＣＩ（約１２０ｍｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。次いで、溶媒を濃縮乾固して粗生成物を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。

粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ＝７：１（４ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。次いで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。

ラクトン誘導体へのヘテロアルキル基の変換のための一般スキーム
一般的なタイプのアルコール又はチオールは、一般的なスキームに従って対応するヘテロアルキル結合ラクトンに変換することができる。

（Ｘ＝Ｏ又はＳ）
（ｈ）ＤＩＥＡ、ＤＭＦ（室温）

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の対応するチオール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて対応するブロモラクトン（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望のラクトンを得た。

中間体２９：３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン

３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（２．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び２−（Ｂｏｃ−アミノ）エタンチオール（２．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解させた。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した（was added）。８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、３．８ｇのＢＯＣ保護中間体２９を無色の油として得た。

先の化合物（３．７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させた。次いで、４０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを溶液に添加した。２５℃で２時間撹拌した。白色の固体を濾過し、ＰＥで洗浄して、２ｇの中間体２９を得た。

中間体３０：３−（３−アミノ−プロピルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン

３−アミノ−プロパン−１−オール（４０ｇ、０．５３３ｍｏｌ）を、１ＬのＴＨＦに溶解させた。次いで、４５０ｍＬのＴＨＦ中のＢｏｃ_２Ｏ（１２７．２６ｇ、０．５８６ｍｏｌ）を、２５℃の溶液に滴加した。２５℃で１２時間撹拌した。５００ｍＬの水を溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固して、６０ｇの対応するＢＯＣ保護化合物を無色の油として得た。

Ｂｏｃ保護３−アミノ−プロパン−１−オール（３０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を６００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた。ＴＥＡ（４８ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）を溶液に添加した。次いで、ＭｓＣｌ（２６．６７ｍＬ）をＮ_２下、０℃でゆっくりと溶液に添加した。２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固して、４０ｇのＭｓ保護生成物を得た。

上記の化合物（４０ｇ、０．１５８ｍｏｌ）及びＣＨ_３ＣＯＳＫ（５４．１ｇ、０．４７４ｍｏｌ）を２．７ＬのＥｔＯＨ中で混合した。Ｎ_２下、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１５ｇのチオ酢酸Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）エステルを橙色の固体として得た。

Ｎａ（７０８ｍｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥メタノール中に添加し、金属ナトリウムが消失するまで撹拌した。溶液に上記の化合物（６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。混合物に１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（５．４６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて１００ｍＬのＤＭＦを添加した。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を８００ｍＬのＥＡと４００ｍＬの水との間で分配し、水層をＥＡ（８００ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、３．５ｇの表題のＢＯＣ保護化合物を無色の油として得た。

ＢＯＣ保護誘導体（３．５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させた。次いで、４０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。白色の固体を濾過し、ＰＥで洗浄して、２．５ｇの表題の化合物を得た。

中間体３０：４−（２−アミノ−エチル）−［１，３］ジオキソラン−２−オン

ＣＨ_３ＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液６０ｍＬを、１００ｍＬ容のオートクレーブ反応器内の４−ブロモ−ブタ−１−エン（３ｍＬ）に素早く添加した。次いで、混合物を９０℃で１６時間オートクレーブ内で撹拌した。反応後、残存する溶媒を真空下で除去した。ブタ−３−エニルアミンの臭化水素酸塩（１２ｇ、９５％）を黄色の粉末として回収した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）中の先の化合物（１２ｇ、０．０８ｍｏｌ）の懸濁液に、水（８０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（３３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液をＮ_２下で添加した。この二相混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｃl（２２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を滴加した。１５分間その温度で撹拌した後、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２及び水を添加し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油（petroleum）／酢酸エチル＝３：１）で精製して、対応するＣｂｚ保護化合物（１２．２ｇ、７５％）を無色の油として得た。

アセトン／Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ／５０ｍＬ）中の上記の化合物（１２．２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（７．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ_４（３０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ_２下、室温で添加した。ＯｓＯ_４を添加すると、反応溶液の色は黒色に変わった。次いで、混合物を室温で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で蒸発させた。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、対応するジオール（１２ｇ、８５％）を淡色の固体として得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のジオール（９ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＮ_２下、−２０℃〜−３０℃で添加した。数分後、トリホスゲン（５．５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）を混合物にその温度で滴加し、−２０℃〜−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、出発物質がほとんど消費されたことが示された。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、対応する環化ジオキソラン（６．５ｇ、５５％）を淡色の固体として得た。

ＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）中の上記の化合物（５．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ、１０％）をＮ_２下で素早く添加した。次いで、混合物をＨ_２下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、出発物質がほとんど消費されたことが示された。混合物をセライトパッドで濾過した。溶液を真空下で蒸発させ、シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題の中間体（２．０ｇ、７７％）を白色の固体として得た。

中間体３１：３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン

ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−メルカプト−エタノール（２５６０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１当量）及び３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（１当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。

中間体３２：３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メルカプト−プロパン−１−オール（１６８５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５当量）及び３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（１当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。

中間体３３：３−ブロモメチル−オキセタン−２−オン

エーテル（１５０ｍＬ）中のＢｒ_２（４．８６ｇ、０．０３０３ｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３（１１０ｍＬ）中の化合物ブタ−３−エン酸（２．６ｇ、０．０３０２ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって、反応が完了したことが示された。飽和溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製し、表題の化合物（１．７３ｇ、３５％）を白色の油として得た。

中間体３４：３−（ピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン

中間体３４を、中間体３０について記載されるように、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して調製した。

中間体３５：３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ジヒドロ−フラン−２−オン

メタノール７００ｍＬ及びクロロホルム３００ｍＬ中の５０ｇの２，３−ジヒドロ−フランの溶液に、０℃で１５分間撹拌しながら９０ｇのｍ−クロロペルオキシ安息香酸を少量ずつ添加した後、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム５００ｍｌに溶解させ、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３及び２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３０ｇの２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−オールを得た。

ＤＭＦ２００ｍＬ中の２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−オールの溶液に、０℃で２時間撹拌しながら水素化ナトリウムを少量ずつ添加した後、２−ベンジルオキシ−エタノールを滴下漏斗から１時間かけて添加し、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌し、これを４００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡＣ（１Ｌ）を添加し、分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、１０ｇの３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン（油）を得た。

３００ｍＬの４０％ＭｅＣＮ水溶液中の先の化合物の溶液に、３０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ４を添加し、混合物を３５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３で中和した後、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡＣ（３００ｍＬ）を添加し、分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、４．８ｇの３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−フラン−２−オール（油）を得た。

２５ｍＬのＤＭＳＯ中の上記の化合物の溶液に、２５℃で１５時間撹拌しながら１７ｍＬのＡｃ_２Ｏを添加し、得られた混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、２．５ｇの３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ジヒドロ−フラン−２−オン（油）を得た。

１００ｍＬのメタノール中の上記の化合物及び０．５ｇのパラジウム炭（palladium on charcoal）の混合物を１ａｔｍのＨ_２下、２５℃で５時間撹拌し、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．３５ｇの中間体３５（油）を得た。

中間体３６：３−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−チオフェン−２−オン

無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のチオブチロラクトン（１０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液（−７８℃の２．５Ｍヘキサン（４７．０ｍｌ、１１７．５ｍｍｏｌ）中のジイソプロピルアミン（１５．１ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウム）に滴加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、その際にＮ_２流にのせたホルムアルデヒド（５０ｇ）を添加した（ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドを１５０℃で加熱することによって形成した）。反応を−７８℃で２．５時間進行させた。ホルムアルデヒド流を除去し、反応を更に３０分間進行させた。次いで、３００ｍｌの酢酸エチルを撹拌しながら反応混合物に注ぎ入れた後、−７８℃で１Ｍ ＨＣｌ（約３００ｍｌ）を添加することによってクエンチし、次いでセライト床で濾過しながら室温まで温めた。濾液を酢酸エチル１００ｍｌで６回以上抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して油とした。油をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）によって精製して、１．７０ｇの表題の化合物を無色の油として得た。

中間体３７：３−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン

２５０ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨ（９．７７ｇ、２４４ｍｍｏｌ、６０％）の撹拌懸濁液に、２０ｇのγ−ブチロラクトン（２０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及びギ酸メチル（１４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌した。固体物質を濾過し、ヘキサンで洗浄した後、乾燥メタノール（８００ｍｌ）に懸濁した。ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４Ｍ）の溶液を滴加し、混合物を１時間撹拌した。ＮａＯＨで慎重に中和した後、混合物を濾過し、濾液を慎重に濃縮した。水を添加し、溶液を通常どおり後処理し（worked up）、２３ｇの粗エステルを得た。真空蒸留（１００℃〜１２０℃、２０ｍｍＨｇ）によって１４ｇの２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。

６０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４．７５ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４を２５℃で添加した。混合物を４時間還流させ、冷却した。４．７５ｍｌのＨ_２Ｏ及び４．７５ｍｌのＮａＯＨ水溶液（１０％）を反応混合物に順に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノール（７ｇ）を得た。

３００ｍｌのＤＭＦ中の上記の化合物（７ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ、６０％）、続いてＢｎＢｒ（１２．４ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した後、１Ｌの水に注ぎ入れた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、３−ベンジルオキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−フラン（１０ｇ）を得た。

ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の先の化合物（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（３．４ｍｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（９．８６ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ、８５％）を添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル保護中間体３７（６．７ｇ）を得た。

ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の上記の化合物（６．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、２５℃、１ａｔｍで１０時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、表題の化合物（３．９ｇ）を得た。

中間体３８：５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−フラン−２−オン

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のフラン（３．４０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５５．０ｍｍｏｌ）を０℃、不活性ガス雰囲気下で添加した。溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（５．３４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、溶液を室温で更に３時間撹拌した。続いて、溶液を再度０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５５．０ｍｍｏｌ）を２度目に添加した。室温で３時間撹拌した後、エチレンオキサイド（２．４２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、アセトン／ドライアイス凝縮器によって溶液に凝縮させ、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、所望の生成物（５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、２工程で５４％）を黄色の液体として得た（to afford）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の上記の化合物（３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中のＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ（１６ｇ、Ｈ_２Ｏ中４０％）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮａ_２ＳＯ_３でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、０．５ｇの所望の生成物を黄色の液体（０．５ｇ、収率２４％）として得た。

中間体３９：（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−酢酸

エチルキサントゲン酸カリウム（５８．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの乾燥アセトンに室温で懸濁した。クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。１８時間後、塩化カリウムを濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルに取り込ませ、５％ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８０ｇのＯ−エチルＳ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（butoxycarbonyl））メチルジチオカーボネートを濃い油として得た。この油をエタノールアミン（３２３ｍｍｏｌ）とともに室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り込ませ、１．２Ｎ ＨＣ１、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を真空蒸留して、３０ｇのメルカプト−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。

３００ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（１６ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、続いてメルカプト−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解させ、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物のｔｅｒ−ブチルエステル（２３ｇ）を得た。１６ｇのエステルを２５０ｍｌのＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４Ｍ）中に溶解させ、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を４５℃未満、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７ｇの表題の化合物を得た。

Ｂ．１． 本発明の化合物
下記に記載の表１〜表１９では、例示的な本発明の化合物を表形式で示す。これらの表には、化合物の名称、任意に割り当てた化合物番号、及び構造情報を示す。

表１は式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物についての結果を示す。

化合物名は上から順次以下；
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ペンチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ペンチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ヘキシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ヘプチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸オクチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸デシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ウンデシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ドデシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸トリデシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ヘキサデシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸デカ−９−エニルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸イソブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロヘキシルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロヘキシルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸イソブチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−メトキシ−プロピルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸クロロメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−フルオロ−フェニルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸チオフェン−２−イルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ブチリルオキシメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ブタ−２−イニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−フルオロ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−フルオロ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−クロロ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−クロロ−ブチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ｐ−トリルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，６−ジメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，５−ジメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，５−ジメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，４−ジメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，４−ジメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，４，５−トリメトキシフェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３，４，５−トリメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２，３，４−トリメトキシ−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−メチルスルファニル−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸ペンタフルオロ−フェニルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−ブロモ−ベンジルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−ニトロ−ベンジルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−メチルスルファニル−フェニルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−フェノキシ−プロピルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−（トルエン−４−スルホニル）−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸フラン−３−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−チオフェン−２−イル−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−チオフェン−３−イル−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル

表２は式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物についての結果を示す。

化合名：
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−チオカルボン酸Ｓ−エチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−チオカルボン酸Ｓ−エチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル
２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル
２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−チオカルボン酸Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

表３は式ＩＶａ及び式ＩＶｂの化合物についての結果を示す。

化合物名：
｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
３−｛［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−カルバモイルメチル−アミド３−ピリジン−４−イルアミド
２−｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル
２−（２−｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［（カルバモイルメチル−カルバモイル）−メチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル
｛［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−チオ酢酸Ｓ−フルオロメチルエステル
６−（１−アミノ−エチル）−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−［（２−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド］３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（４−オキソ−オキセタン−２−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−ビフェニル−３，３’−ジカルボン酸３’−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド｝３−ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−［４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−３−カルボン酸（carboxylicacid）ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−［４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
（｛１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
１−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル

表４は式Ｖａ及び式Ｖｂの化合物についての結果を示す。

化合物名：
６−アミノメチル−３’−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−エトキシ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−（１−アミノ−エチル）−３’−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−エトキシ］−ビフェニル−３−カルボン酸（carboxylicacid）ピリジン−４−イルアミド
６−（１−アミノ−エチル）−３’−［３−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−（２−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−（１−アミノ−エチル）−３’−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド

表５は式ＶＩａ及び式ＶＩｂの化合物についての結果を示す。

化合物名：
６−アミノメチル−３’−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−エチルアミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
６−アミノメチル−３’−［２−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−エチルアミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド

表６は式ＶＩＩａ及び式ＶＩＩｂの化合物についての結果を示す。

化合物名：
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸プロポキシカルボニルメチルエステル
［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸プロピルエステル
［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸フェニルエステル

表７は式ＶＩＩＩａ及び式ＶＩＩＩｂの化合物についての結果を示す。

化合物名：
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−チオ酢酸Ｓ−フルオロメチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル
［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−チオ酢酸Ｓ−フルオロメチルエステル

表８は式ＩＸａ及び式ＩＸｂの化合物についての結果を示す。

｛２−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−酢酸メチルエステル
｛２−［２’−アミノメチル−５’−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−酢酸メチルエステル
｛２−［２’−アミノメチル−５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−酢酸メチルエステル
３−｛［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
１−｛２−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

表９は式Ｘａ及び式Ｘｂの化合物についての結果を示す。

Ｎ−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−マロンアミド酸メチルエステル
６−アミノメチル−３’−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−アセチルアミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
｛［２’−（１−アミノエチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−酢酸エチルエステル
６−（１−アミノ−エチル）−３’−［２−（２−オキソ−クロマン−４−イル）−アセチルアミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド

表１０は式ＸＩＩＩの化合物についての結果を示す。

（｛５−［２−アミノメチル−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
５−［２−アミノメチル−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸（２−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル）−アミド

表１１は式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ及び式ＸＶＩＩの化合物についての結果を示す。

４−アミノメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
４−アミノメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド

表１２は式ＸＶＩＩＩａの化合物についての結果を示す。

３−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アクリル酸メチルエステル
酪酸３−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アクリロイルオキシメチルエステル

表１３は式ＸＩＸａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
３−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−チオアクリル酸Ｓ−エチルエステル
３−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−チオアクリル酸Ｓ−フルオロメチルエステル

表１４は式ＸＸａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
｛３−［２’−アミノメチル−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アクリロイルアミノ｝−酢酸メチルエステル

表１５は式ＸＸＩａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸フェニルエステル

表１６は式ＸＸＩＩａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
３−［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸プロピルエステル
３−［２’−（１−アミノ−エチル）−５’−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−プロピオン酸フェニルエステル

表１７は式ＸＸＩＩＩａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロピルエステル
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸フェニルエステル

表１８は式ＸＸＩＶａの化合物についての結果を示す。

化合物名：
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルエステル
４−［２−（１−アミノ−エチル）−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルエステル

更なる化合物：（表１９）：

Ｃ． ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのアッセイ
Ｃ．１． ＲＯＣＫの阻害活性のスクリーニング
Ｃ．１．１． キナーゼ阻害
方法１−プロキナーゼ（Proqinase）設定
^３３Ｐ放射性同位体プロテインキナーゼアッセイを用いて、ＲＯＣＫ ＩＩの阻害についてのＩＣ_５０を決定する。

６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＭｎＣｌ_２、３μＭオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、１μＭ ＡＴＰ、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ_{２００００}、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、１μＭ ＡＴＰ（およそ３×１０^５ｃｐｍの^３３Ｐ−γ−ＡＴＰ）、基質（基質：Ｓ６ペプチド−２０００ｎｇ／ウェル）、及び組み換えプロテインキナーゼ（０．５ｎＭ−２．５ｎｇ／ウェル）を含有する最終的な５０μｌの反応カクテルを振盪機上で混合し、３０℃で８０分間インキュベートした。Ｈ_３ＰＯ_４の２％溶液５０μｌを添加することによって反応を停止し、振盪機上で混合した。ＮａＣｌの０．９％溶液２００μｌで２回洗浄し、乾燥プレートを計数する。

方法２：
阻害アッセイを、Molecular Devicesから市販されるＲＯＣＫ ＩＭＡＰ Ｋｉｔ（商品番号Ｒ８０９３）を用いた蛍光偏光（ＦＰ）アッセイによって、製造業者が提供するプロトコルに基本的に従って行った。使用したＳ６リボソームタンパク質由来の基質は、同様にMolecular Devicesから入手した（Ｆｌ）−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ（商品番号Ｒ７１８４）であった。酵素混合液ＲＯＣＫ α／ＲＯＣＫ ＩＩは、Upstate Biotechnologyから入手した（商品番号１４−４５１）。

要約すると、全ての化合物を３８４ウェルプレートのウェル内で、段階的３（又は２）倍希釈を用いた１００μＭから０．３ｎＭまでの様々な濃度で、酵素阻害についてスクリーニングした。Ｙ化合物（Tocrisから市販されるＹ−２７６３２）を参照（０．４μＭ）として使用した。

アッセイを行うために、（各々の濃度の）ＤＭＳＯ中の試験対象の化合物の溶液１μｌを、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ_３（ｐＨ７．２）中の酵素の溶液２μｌに添加した。酵素の最終濃度は２．６ｎＭであった。

室温で３０分間インキュベートした後、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ_３（ｐＨ７．２）中のＡＴＰ及びタンパク質基質の混合物２μｌを添加した。ＡＴＰの最終濃度は１０μＭであり、タンパク質基質の最終濃度は０．２μＭであった。

室温で６０分間インキュベートした後、１２μｌのＩＭＡＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（（ＲＯＣＫ ＩＭＡＰキットの）ＩＭＡＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ（１×）及びＩＭＡＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔの混合液）を添加した。

このようにして得られた混合物（総容量：１７μｌ）を、室温で６０分間インキュベートし、その時点で蛍光偏光を、ＦＰフィルター：励起フィルターＦＩＴＣ ＦＰ ４８０並びに発光フィルターＦＩＴＣ ＦＰ Ｐ−ｐｏｌ ５３５及びＦＩＴＣ ＦＰ Ｓ−ｐｏｌ ５３５（Perkin-Elmer）を備えた自動プレートリーダー（Perkin Elmer、Ｍｏｄｅｌ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１００−００１０ ＨＴＳ）を用いて測定した。結果をＸＬ−Ｆｉｔアルゴリズムを用いて曲線に適合させ、同様にＸＬ−Ｆｉｔアルゴリズムを用いて各々の適合曲線についてＩＣ５０値を算出した。

参照化合物（Ｙ化合物；Ｙ−２７６３２）のＩＣ_５０値は０．４μＭであった。

（上記に記載のプロトコルに従って）得られたＩＣ_５０値は以下のように表す：「＋＋＋」は０．１μＭ未満のＩＣ_５０を意味し、「＋＋」は０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０を意味し、「＋」は１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を意味し、空白は「未確定」を意味する。
化合物番号
方法１
方法２

Ｃ．１．２． ＬＰＳで刺激したＰＢＭＣを用いた、血漿の非存在下及び存在下での細胞アッセイにおけるＲＯＣＫに対する活性
ＬＰＳによるＰＢＭＣの刺激を確実にするために、ＣＤ１４受容体へのＬＰＳの送達を容易にし、ＬＰＳ誘導性免疫応答を増強するＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）で培地を富化する（enriched）。活性化ＰＢＭＣによって分泌されるサイトカインは、比色ＥＬＩＳＡによって検出されるＴＮＦを含む。活性化合物の存在下では、ＴＮＦの放出が濃度依存的に阻害される。続いて、同じ設定を用いた血漿の存在下での対照アッセイを行う。

例えば、化合物４６は１２０ｎＭというＩＣ_５０を示したが（血漿を用いないアッセイ）、血漿の存在下では不活性である（ＩＣ_５０＞１０μＭ）。

Ｃ．１．３． モルモット気管の器官浴を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成したソフトＲＯＣＫ阻害剤の平滑筋弛緩活性
モルモット気管輪を準備し、固定濃度の気管支収縮剤カルバコールとともにインキュベートする。次いで、漸増濃度のソフトＲＯＣＫ阻害剤を添加し、各々の化合物濃度について気管の収縮性を測定する。この研究設定によってＩＣ_５０の決定が可能となり、これは媒体で処理した気管に観察される力の５０％に等しい力を誘導する化合物の濃度によって表される。

加えて、上記に記載されるモルモット気管の器官浴を用いて標的の滞留を評価する。簡単に述べると、ＲＯＣＫ阻害剤による最大の弛緩の誘導時に、気管輪を十分に洗浄する。次いで、カルバコールを再度添加し、収縮性を測定して、ＲＯＣＫ阻害剤の阻害活性がウォッシュアウト時に持続しているか否かを決定する。ウォッシュアウト後に持続する阻害活性は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける肺での化合物の持続的滞留の顕著な指標となる。

例えば、化合物４６は５００ｎＭというＩＣ_５０を示した。

Ｃ．２． 薬理学的特性評価
Ｃ．２．１． ヒト及び／又はラットの血漿における安定性アッセイ
化合物を、ラット（マウス又はウサギ）又はヒトの血漿中１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。半減期は分単位で表される。

化合物番号
ラット血漿におけるｔ_１／２
ヒト血漿におけるｔ_１／２

Ｃ．２．２． 肺Ｓ９における薬物代謝酵素に対する安定性
ＲＯＣＫ阻害剤の１μＭ溶液を、（喫煙者からの）肺Ｓ９並びに補因子ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＰＡＰＳ、及びＧＳＨを含有する反応混合物とともにインキュベートする。サンプルをインキュベーションの０分後、１５分後、３０分後、及び６０分後に回収する。補因子の非存在下でＲＯＣＫ阻害剤及びＳ９画分を用いてインキュベートした陰性対照サンプルについても並行して行う。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を用いて、各々の時点で残存するＲＯＣＫ化合物の割合、ＲＯＣＫ化合物の代謝半減期（分単位で表される）、及び対照化合物の代謝半減期を決定する。

化合物番号
ヒト肺Ｓ９におけるｔ_１／２

Ｃ．２．３． ウサギ房水における安定性アッセイ
化合物をウサギ房水（ＡＨ）中１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。

化合物番号
ウサギＡＨにおけるｔ_１／２

Ｃ．２．４． 結合動態特性評価
このアッセイは、レポーター置換結合法（reporter displacement binding technology）に基づく。これはＲＯＣＫのＡＴＰ結合部位に特異的なプローブの使用を伴う。プローブが活性部位に結合するとシグナルが生成する。ＡＴＰ競合ＲＯＣＫ阻害剤の存在下では、プローブは酵素から置換され、シグナルが中断される。プローブ置換を経時的にモニタリングし、Ｋｏｎ定数及びＫｏｆｆ定数を決定する。作用の阻害（Inhibitory）機構を、蛍光ベースのＯＭＮＩＡ技術を用いて酵素的に特性評価する。

Ｃ．２．５． マウスの急性ＬＰＳ肺チャレンジモデルにおける生成したソフトＲＯＣＫ阻害剤の抗炎症活性
鼻腔内化合物投与の３０分後に、マウスをＬＰＳで気管内チャレンジする。２４時間後、マウスを屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収し、総細胞数及び好中球率を決定する。抗炎症活性は、非処理対照群）と比較したＢＡＬＦ細胞の総数及び好中球の数の減少によって表される。

Ｃ．２．６． 正常血圧のラット又はウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下
正常血圧ラットにおいて、Ｔｏｎｏｌａｂ眼圧計を用いてＩＯＰを測定する。ＩＯＰが８ｍｍＨｇ〜１２ｍｍＨｇの範囲内（平均はおよそ１０）であれば、３ｍｍＨｇという最大の減少が通常は観察される。チモロール（β遮断薬）、クロニジン（α作動薬）、及びブリモニジン（α２作動薬）はＩＯＰを２ｍｍＨｇ〜３ｍｍＨｇ減少させる。正常血圧ウサギにおいては、ＩＯＰが１５ｍｍＨｇ〜２０ｍｍＨｇの範囲内（平均はおよそ１８）であり、同様に３ｍｍＨｇ〜４ｍｍＨｇという最大の減少が得られる。

Claims (31)

1. 式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は水素、アルキル、又はシクロアルキルを含む群から選択され、
   Ａｒは
   

   

   （式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
   Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^３は水素、Ｏ−Ｈｅｔ^２若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ^３で置換されたＣ_２〜８アルケニル、若しくは各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、若しくはＣ_３〜６シクロアルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^４は、Ｏ−Ｈｅｔ^２若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ^３で置換されたＣ_２〜８アルケニル、若しくは各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、若しくはＣ_３〜６シクロアルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、又は、
   Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、若しくはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_２〜４アルケニルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、若しくはＣ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_２〜４アルケニルのそれぞれが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
   Ｒ^５又はＲ^６は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＣ_２〜８アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
   Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
   Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
   ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：
   

   

   から各々独立して選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
   Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及び「アリール又はヘテロアリール」と一緒に、環状エステル環中に４個〜９個の炭素原子を含む環状エステルを形成し、
   Ｒ^２２は、各々独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びモノ−又はジ−（Ｃ_１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
   Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、
   

   

   を含む群から独立して選択される）。
2. Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルであり、
   Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｘは水素又はフルオロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
   Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^３が水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又はＲ^３が水素であり、
   Ｒ^４が、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
   Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
   Ｒ^５又はＲ^６が水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
   Ｒ^７又はＲ^８が水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^９又はＲ^１０が水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^１３又はＲ^１４が水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、及びＲ^１１及びＲ^１２が水素であり、
   Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、Ｃ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
   ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から、若しくは式：
   

   

   から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は
   Ｒ^２１が、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、
   

   

   （式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
   Ｒ^２２が１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
   Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３が、
   

   

   を含む群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒがハロで任意に置換されたピリジニルを表し、若しくはＡｒがフルオロで置換されたピリジニルを表し、または、Ａｒが
   

   

   （式中、Ｘは水素又はハロである）を表し、
   Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル又は−Ｃ_１〜６アルキルは各々独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、Ｈｅｔ^１、及びＳ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又はＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、
   Ｒ^５又はＲ^６が水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方は、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−からなる群から選択され、前記Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、Ｈｅｔ^１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^２１が−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
   アリールがフェニルを表し、
   ヘテロアリールがチオフェニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、又はインドリルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｙ置換基が、その定義内でＣ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２から選択される置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、ここで、前記Ｒ^２１又はＲ^２２が非置換のＣ_１〜２０アルキルを表すという条件で、前記−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２が、前記アリール又はヘテロアリールの分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｙが２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニルであるか、又はＹがフェニル若しくはチオフェニルであり、前記フェニル及びチオフェニルは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルからなる群から選択される置換基で置換され、
   ここで、前記−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
   Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立してＨｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
   Ｒ^５又はＲ^６が水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^５又はＲ^６の少なくとも一方はＣ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、前記Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
   Ｒ^７又はＲ^８が水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
   ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から、若しくは式：
   

   

   から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
   Ｒ^２１が、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、
   

   

   （式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
   Ｒ^２２が１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
   Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３が、
   

   

   を含む群から独立して選択され、
   ここで使用されるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニルから、又はピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
   ここで使用されるアリールは、フェニル、ナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルからなる群から選択され、ここで、前記アリールはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換され、
   ここで使用されるヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の（accordingto）化合物。
7. 式Ｉａによって表される本発明の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキル、又はＣ_３〜６シクロアルキルを含む群から選択され、
   Ａｒは、
   

   

   （式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
   Ｌは直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
   Ｔは−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
   Ｒ^３は水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又はＲ^３は水素であり、
   Ｒ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、より具体的にはＲ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
   Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、及びＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立してＨｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
   Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、又はＲ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
   Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
   ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：
   

   

   から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
   Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、
   

   

   （式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
   Ｒ^２２は１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
   Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、
   

   

   を含む群から独立して選択される）。
8. Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｘは水素又はハロである）を表し、
   Ｌが直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
   Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
   Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、前記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３が、
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は、
   

   

   を含む群から独立して選択される、式Ｉａによる化合物。
9. Ａｒが、
   

   

   （式中、Ｘは水素又はハロである）を表し、
   Ｌが直接結合、Ｃ_１〜４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
   Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１又は−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
   Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
   Ｒ^３が水素であり、
   Ｒ^４が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、若しくはＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１若しくはＨｅｔ^１から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、特定の実施形態では、前記Ｒ^２１は−Ｃ_１〜６アルキルであり、又は
   Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ_１〜６アルキルで置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
   Ｒ^９又はＲ^１０が水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^２１がＣ_１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１０シクロアルキルからなる群から、又は式：
   

   

   から選択される置換基で任意に置換され、
   ここで使用されるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニルから、又はピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
   ここで使用される任意に置換されたＣ_３〜１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルからなる群から選択され、又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが選択され、ここで、前記Ｃ_３〜１０シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、もしくはそれ以上、又は１つ、２つ、もしくは３つ、又は１つもしくは２つ、又は１つの置換基で任意に置換され、
   ここで使用される任意に置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、３−ジオキソラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニルから、又はピペリジニル、１，３−ジオキサニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、アルキルチオ、カルボキシル等からなる群から選択される（ここで、Ｒ^ａはアルキル又はシクロアルキルである）、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、又は−ＳＯ_２−ＮＨ_２から選択される１つ、２つ、３つ、もしくはそれ以上、又は１つの置換基で任意に置換され、
   ここで使用されるアリールは、フェニル、ナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、前記アリールはハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、またはＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、又はフェニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ここで、前記アリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で任意に置換される）、又はハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択され、
   ここで使用されるヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、前記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、又はＣ_１〜４アルキルチオから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）、又はフラニル、チオフェニル（thiophenyl）、ピリジニル、ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、及び２，３−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ベンゾピラニル（ここで、前記ヘテロアリールはハロゲン、オキソ、又はＣ_１〜４アルキルから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基で任意に置換される）からなる群から選択される、式Ｉａによる化合物。
10. Ｌが直接結合であり、Ｔが−Ｏ−Ｒ^２１であり、ここで、Ｒ^２１が非置換のＣ_１〜２０アルキルであるという条件で、前記Ｌ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｔが、前記フェニル環の分子の残りの部分への結合に対してメタ位又はパラ位でのフェニル環への結合である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 式Ｉｂによって表される本発明の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキル、又はＣ_３〜６シクロアルキルを含む群から選択され、
    Ａｒは
    

    

    （式中、Ｘは水素又はハロを含む群から選択される）を含む群から選択され、
    Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ^５−、及び−ＮＲ^５−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される二価のラジカルであり、
    Ｗは−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、又はＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４から選択される置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルを表し、
    Ｒ^３は水素、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又はＲ^３は水素であり、
    Ｒ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、及びＣ_１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又はＲ^４は、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜２０アルキルからなる群から選択され、又は、
    Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、及びＲ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｈｅｔ^１、若しくはＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキルは、各々独立してＨｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
    Ｒ^５は水素であり、
    Ｒ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、又はＲ^７又はＲ^８は水素、又は各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^９又はＲ^１０は水素、又は１つ、２つ、若しくは３つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ^１３又はＲ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル−、又はＣ_１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−のそれぞれが、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
    Ｒ^２１はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_１〜２０アルケニル、Ｃ_１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    ここで、前記Ｃ_１〜２０アルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリール−Ｓ（＝Ｏ）_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ_３〜１５シクロアルキルからなる群から、若しくは式：
    

    

    から選択される１つ、２つ、３つ、若しくはそれ以上の置換基で任意に置換され、又は、
    Ｒ^２１は、それが結合するオキシカルボニル及びフェニルと一緒に、
    

    

    （式中、ｑは１〜６の整数である）からなる環状エステルを形成し、
    Ｒ^２２は１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロ置換基で任意に置換されたＣ_１〜２０アルキルであり、
    Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、又はＨｅｔ^３は、
    

    

    を含む群から独立して選択される）。
12. Ｚが−Ｏ−、−ＮＲ^５−、及び−ＮＲ^５−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される二価のラジカルであり、
    Ｗが−Ｏ−Ｈｅｔ^２、−Ｓ−Ｈｅｔ^３、又はＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４から選択される置換基で置換されたＣ_１〜６アルキルを表し、
    Ａｒが、
    

    

    （式中、Ｘは水素又はハロである）を表し、
    Ｒ^１が水素又はＣ_１〜４アルキルを表し、
    Ｒ^３が水素であり、
    Ｒ^４が−Ｏ−Ｈｅｔ^２又は−Ｓ−Ｈｅｔ^３から選択される置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキルであり、及び、前記Ｈｅｔ^２又はＨｅｔ^３は
    

    

    からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. 請求項１〜５のいずれか一項に記載され、構造式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸｂ、Ｘｂ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＩＸａ、ＸＸａ、ＸＸＩａ、ＸＸＩｂ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩＩａ、又はＸＸＩＶａの１つを有する化合物によって代表される化合物：
    

    

    

    

    （式中、
    ｑは２〜６の整数であり、
    Ｒ^１１は置換されたＣ_１〜６アルキル又は置換された−Ｃ_２〜８アルケニルであり、前記−Ｃ_１〜６アルキル及び−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から選択される置換基で置換され、
    Ｒ^１２は置換されたＣ_１〜６アルキル、置換されたＣ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、又は置換された−Ｃ_２〜８アルケニルであり、前記−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、及び−Ｃ_２〜８アルケニルは各々独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ^２２、Ｈｅｔ^１、−Ｏ−Ｈｅｔ^２、及び−Ｓ−Ｈｅｔ^３からなる群から各々独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
    ここで、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、及びＨｅｔ^３は請求項１〜５のいずれか一項において定義されるものと同じ意味を有する）。
14. ヒト又は動物用の医薬として使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
16. キナーゼ、又はＲＯＣＫキナーゼの活性の阻害に好適な請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
17. 平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性（neurodegeneration）、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
18. 眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、皮膚疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギーからなる群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
19. 網膜症、視神経症、緑内障、炎症性眼疾患、並びに黄斑変性症及び網膜色素変性症等の網膜変性疾患からなる群から選択される眼疾患、又は緑内障の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
20. 肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群からなる群から選択される気道疾患、又は喘息又はＣＯＰＤの予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
21. 副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎からなる群から選択される耳鼻咽喉疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
22. 過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成からなる群から選択される皮膚疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
23. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病からなる群から選択される腸疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
24. 勃起不全、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、肺高血圧、若しくは骨盤手術後の障害からなる群から選択される性機能障害の予防及び／若しくは治療のため、並びに／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物の使用。
25. 眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、皮膚疾患、循環器疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギーを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
26. 網膜症、視神経症、緑内障、炎症性眼疾患、並びに黄斑変性症及び網膜色素変性症等の網膜変性疾患からなる群から選択される眼疾患、または緑内障を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、、請求項７若しくは９に記載の化合物、又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
27. 肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群からなる群から選択される気道疾患、または喘息若しくはＣＯＰＤを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８又は１１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、請求項８、１１及び１２に記載の化合物、又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
28. 副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎からなる群から選択される耳鼻咽喉疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
29. 過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成からなる群から選択される皮膚疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
30. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病からなる群から選択される腸疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
31. 勃起不全、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害からなる群から選択される性機能障害を予防及び／若しくは治療し、並びに／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。