BR112020024077A2 - derivado de carbamoilpiridona policíclica - Google Patents

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BR112020024077A2
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Yoshiyuki Taoda
Yuto Unoh
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto representado pela Fórmula (I): em que o anel A é um heterociclo substituído ou não substituído; anel C é um anel benzeno ou semelhantes; R1 é halogênio ou semelhantes; R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou semelhantes; R3 é alquila substituída ou não substituída ou semelhantes; R4 é hidrogênio ou semelhantes; e n é um número inteiro de 1 a 3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DO DE CARBAMOILPIRIDONA POLICÍCLICA".
CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um novo composto tendo um efeito antiviral. Mais especificamente, a presente invenção refere- se a um derivado de carbamoilpiridona policíclica tendo atividade inibi- dora de HIV integrase e um medicamento, particularmente, um fárma- co anti-HIV incluindo os mesmos.
TÉCNICA ANTERIOR
[0002] Entre os vírus, o vírus da imunodeficiência humana (dora- vante, abreviado para HIV), um tipo de retrovírus, é conhecido por causar a síndrome da imunodeficiência adquirida (doravante, abrevia- da para AIDS). Várias diretrizes atualmente recomendam pacientes sem tratamento prévio para uma combinação de um inibidor de inte- grase (dolutegravir, etc.) como um fármaco principal com dois inibido- res da transcriptase reversa de ácido nucleico (ABC + 3TC, FTC + TAF, etc.) diferindo em perfil de resistência, como um fármaco tera- pêutico para AIDS. Devido à forte eficácia e alta segurança, essas combinações apresentam um alto nível de satisfação em comparação com os fármacos terapêuticos iniciais. Entretanto, o início do tratamen- to após a detecção da infecção por HIV é recomendado devido ao sur- gimento de um fármaco tão seguro e de bom prognóstico. Além disso, o período de medicação se torna longo porque as pessoas infectadas com HIV têm uma expectativa de vida média mais próxima à de pes- soas saudáveis. Se ocorrerem reações adversas dos inibidores da transcriptase reversa de ácido nucleico ou quando um vírus resistente aparecer devido à medicação de longo prazo, não há outro método de tratamento conveniente. Portanto, há um movimento em andamento para deixar os inibidores da transcriptase reversa de ácido nucleico sem uso. Assim, é desejável o estabelecimento de um tratamento com dois fármacos principais. Assim, é desejável o desenvolvimento de um fármaco principal que possa ser combinado com o inibidor de integra- se. Além disso, o desenvolvimento de um fármaco terapêutico com um intervalo de medicação mais longo, ou seja, uma injeção de ação com prolongada a qual o tratamento é completado apenas por uma injeção em 1 mês ou intervalos mais longos é desejado para melhorar a fadiga da medicação atribuível à medicação de longo prazo e melhorar a QOL (qualidade de vida) dos pacientes de forma que os pacientes aproveitem mais o dia a dia.
[0003] Para atender a tais demandas, um inibidor de integrase ca- botegravir está em desenvolvimento como uma injeção de longa ação em Ph3. Além disso, o inibidor de transcriptase reversa de ácido não nucleico, rilpivirina também está em desenvolvimento como uma inje- ção de ação prolongada. O estabelecimento de um método de trata- mento está sendo tentado com esses dois fármacos. Porém, esses fármacos são injetados uma vez por mês ou dois meses e precisam ser injetados em um total de 3 ou 4 sítios com dor. Assim, o desenvol- vimento de um fármaco com o qual o tratamento é concluído com uma injeção a cada 3 meses com menos dor em uma dose menor é dese- jado para melhorar ainda mais a QOL dos pacientes.
[0004] Raltegravir e elvitegravir como agentes orais de primeira geração e dolutegravir como agente oral de segunda geração já foram lançados como inibidores de integrase. Quando um paciente sem trata- mento prévio usa dolutegravir, nenhuma mutação resistente aparece. No entanto, dolutegravir, quando usado no tratamento de um paciente infec- tado com um vírus resistente ao inibidor de integrase de primeira gera- ção, pode deixar de ser eficaz devido à adição posterior de uma mutação resistente. Assim, o desenvolvimento de um inibidor tendo uma barrei- ra de resistência maior do que o dolutegravir também é desejado.
[0005] Derivados de carbamoilpiridona policíclica bicíclica ou supe-
rior são conhecidos como um dos fármacos anti-HIV tendo um efeito inibidor de integrase (Documentos de Patente 1 a 29). Entre eles, o Documento de Patente 3 descreve um derivado de carbamoilpiridotria- zina. No entanto, nenhum dos documentos descreve um derivado de carbamoilpiridona tricíclica ou mais policíclica opticamente ativa que é o composto do presente pedido.
REFERÊNCIAS DA TÉCNICA ANTERIOR Documento de Patente
[0006] [Documento de Patente 1] WO 2006/088173
[0007] [Documento de Patente 2] WO 2006/116764
[0008] [Documento de Patente 3] WO 2007/04967
[0009] [Documento de Patente 4] WO 2011/129095
[0010] [Documento de Patente 5] WO 2014/099586
[0011] [Documento de Patente 6] WO 2014/100323
[0012] [Documento de Patente 7] WO 2014/104279
[0013] [Documento de Patente 8] WO 2014/183532
[0014] [Documento de Patente 9] WO 2014/200880
[0015] [Documento de Patente 10] WO 2015/039348
[0016] [Documento de Patente 11] WO 2015/048363
[0017] [Documento de Patente 12] WO 2015/089847
[0018] [Documento de Patente 13] WO 2015/095258
[0019] [Documento de Patente 14] WO 2015/006731
[0020] [Documento de Patente 15] WO 2015/006733
[0021] [Documento de Patente 16] WO 2015/199167
[0022] [Documento de Patente 17] WO 2016/090545
[0023] [Documento de Patente 18] WO 2016/094198
[0024] [Documento de Patente 19] WO 2016/094197
[0025] [Documento de Patente 20] WO 2016/106237
[0026] [Documento de Patente 21] WO 2016/154527
[0027] [Documento de Patente 22] WO 2016/161382
[0028] [Documento de Patente 23] WO 2016/187788
[0029] [Documento de Patente 24] WO 2016/191239
[0030] [Documento de Patente 25] WO 2017/087256
[0031] [Documento de Patente 26] WO 2017/087257
[0032] [Documento de Patente 27] WO 2017/106071
[0033] [Documento de Patente 28] WO 2017/113288
[0034] [Documento de Patente 29] WO 2017/116928
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
[0035] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto de longa ação tendo atividade inibidora de integrase com uma barreira de alta resistência.
MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA
[0036] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes e, consequentemente, descobriram que um novo derivado de carbamoil- piridona tem um efeito inibidor de integrase com uma barreira de alta resistência. Os presentes inventores descobriram ainda que o compos- to da presente invenção e um medicamento incluindo o mesmo são úteis como um fármaco antiviral (por exemplo, um fármaco antirretrovíi- rus, um fármaco anti-HIV, um fármaco anti-HTLV-1 (vírus da leucemia de células T humanas tipo 1), um fármaco anti-FIV (vírus da imunode- ficiência felina), e um fármaco anti-SIV (vírus da imunodeficiência sí- mia)), particularmente, um fármaco anti-HIV, um fármaco anti-AIDS, ou um fármaco terapêutico para doenças relacionadas às mesmas etc., completando a presente invenção dada abaixo.
[0037] A presente invenção fornece as invenções dadas abaixo.
[0038] [1] Um composto representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula Química 1
OH O EEE
NR NAN (R n Ra R2PO (1) em que anel A é um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; anel C é um anel benzeno, um anel piridina, ou um hetero- ciclo aromático de 5 membros; R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ha- loalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; R?º e R?? são, cada um independentemente, hidrogênio, al- quila, ou haloalquila; R?º e R?? podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo não aromático ou um heterociclo não aromático; Rº é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída; Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; Rº e Rº, ou Rº e um substituinte no anel A podem ser to- mados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um hete- rociclo não aromático substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.
[0039] [2] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis:
Fórmula Química 2 Av An mo IVA à da = Ad & A A CO) àaE£ ke E Z SE DZ 2 (a) (b) (o) em que
Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
Z1, 72,7, Zº e Zº são, cada um independentemente, CRººR”, CR, O, N, NR&, ou S, em que o número de heteroátomos que constitu- em a estrutura de anel do anel A em 21, 22, 23, Z? e Z? é O ou 1;
ZezB 7 e7,27eD7D, Les, Per, Ber, Reze,R e Zº, Rº e Zº, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C1-C4 substituído ou não substituído opcional- mente interrompida por um heteroátomo selecionado de NRº, O e S;
R5º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído;
R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
R*º é, cada um independentemente, hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não subs- tituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, carbociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substitu- ída, heterociíclila aromática substituída ou não substituída, ou heteroci-
clila não aromática substituída ou não substituída; Rº e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
[0040] [3] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 3 no an 1 a LR nv & Je. Éndor des É da = 1 Pé DN VU) A ZPizê es a 3hOB
ZB IR
B N (a1) (1) (e1) no nv
R R E AR, É AE, Te 1! Lo! ES "nz B E. 25522 Lo AZ z z zo (O) CC) 72 (d1) (el) (11) no Ra Pça Rº dl É a so & 2 aà Ne PER ds. iz Zoo nNZ62Zº NE? AJ (O O (CD) 7 1) em que Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; anel B é um carbociclo aromático substituído ou não substi- tuído, um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; Z', 22, 23, Zº e Zº são, cada um independentemente, CRaR*, CR, C, O, N, NR, ou S (desde que um átomo que constitui o anel B seja CRºº, C, ou N); ZezB, Zeze», Pe, VLezrD, BezD, Rezg,R e 2º, Rº e Zº ou Rº e Z5 podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C2-C4 substituído ou não substituído opcional- mente interrompida por um heteroátomo selecionado de NRº, O e S; R%º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído; R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída; Rº e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
[0041] [4] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é representado pela seguinte fórmula (1): Fórmula Química 4 OH O "
RAR ONO
QE (R n R22' R2PO () em que anel A é qualquer um dos seguintes anéis:
Fórmula Química 5
TOR É Km Tr Rea O = ONT RAS ES gioo
A REL Asp AN
R x1 RA7a gases "RASA Ri arod RA10a
(a2) (02)
X1 é CRAº2RA ou O;
RAsa, RASb RA6a RA6Sh RA7Ta & RAP são, cada um inde- pendentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxialquila;
RA5a e RA6a, qu R66º e RA7º podem ser tomados em con- junto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opcionalmente substituído por halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, ou um he- terociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio (desde que, ao formar um carbociclo aromático, R** e RAP, ou R6? e RA7? sejam tomados em conjunto para formar uma liga- ção);
Rós? e Rb? podem ser tomados em conjunto para for- mar uma ligação;
Rea, Ras», Ra, RA RA10a Ratos, Ria e RA11b são, ca- da um independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxi- alquila;
Rôsa e RA podem ser tomados em conjunto para for- mar uma ligação cruzação de C1-C3;
RAi0a é RAia podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 membros;
RA% e Rºº podem ser tomados em conjunto com o átomo adjacente para formar um carbociclo não aromático de 4 mem- bros ou um heterociclo não aromático de 5 membros;
Ra e RA% podem ser tomados em conjunto para for-
mar uma ligação; anel C é um anel benzeno ou um anel piridina; R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; R?º e R?? são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, ou haloalquila; Rº é alquila ou haloalquila; Rº é hidrogênio ou alquila; n é um número inteiro de 1 a 3.
[0042] [5] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila ou haloalquila.
[0043] [6] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila.
[0044] [7] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3], [5] e [6], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é hidrogênio ou alquila.
[0045] [8] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ou haloalquila.
[0046] [9] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [7], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é, cada um independentemente, halogênio.
[0047] [10] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3] e
[5] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é hidrogênio e R?º é hidrogênio ou alquila, ou R?º e R?º são tomados em conjunto com o átomo de carbono adja- cente para formar um C3-C4 carbociclo.
[0048] [11] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [9], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é hi-
drogênio e R?º é hidrogênio ou alquila.
[0049] [12] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3] e
[5] a [11], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina.
[0050] [13] O composto, de acordo com [1], ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em compostos 1-2, 1-6, 1-11, e 1-15.
[0051] [14] O composto, de acordo com [1], ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em compostos 11-4, 11-8, 11-9, 11-15, 11-18, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-26, 11-28, 11-31, 11-37, 11-40, 11-41, 11-42, 11-44, 11-46, 11- 49, 11-51, 11-53, 11-57, 11-60, 11-66, 11-70, 11-71, 11-87, 11-90, 11-99, 11-106, 11- 112, 11-133, 11-136, 11-153 e 11-156.
[0052] [15] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, de acordo com qualquer um de [1] a [14], ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] [16] A composição farmacêutica, de acordo com [15], em que a composição farmacêutica é um agente anti-HIV.
[0054] [17] Um inibidor de HIV integrase compreendendo o com- posto, de acordo com qualquer um de [1] a [14], ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0055] [18] Um método para tratar e/ou prevenir infecção por HIV, compreendendo administrar o composto, de acordo com qualquer um de [1] a [14], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] [19] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [14], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no trata- mento e/ou prevenção de infecção por HIV.
[0057] [1] Um composto representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula Química 6 OH O ; Paes NINA o) (R n 2a R2rO (1) em que anel A é um heterociclo substituído ou não substituído; R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ha- loalquila, alquilóxi, nitrila, ou haloalquilóxi; R?º e R?? são, cada um independentemente, hidrogênio, al- quila, ou haloalquila; R?º e R?? podem ser tomados em conjunto com um átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo ou a heterociclo; Rº é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída; Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; Rº e Rº, ou Rº e um substituinte no anel A podem ser to- mados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um hete- rociclo substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.
[0058] [2] O composto, de acordo com [1], ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 7 di Ar ur MW 5a VV Ri à do: = AA 8 Ta > (C) PÉ R7 Boi (a) (b) (o) em que
Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
Z', 22, 23, Zº e Zº são, cada um independentemente, CRR*, CR, O, N, NR”, S, S(=O), S(=O)2, ou S(=O)=NR**, em que o número de heteroátomos entre Z2', 22, 2º, Z? e Zé O ou 1;
ZezB, Zeze», Pe, VLezrD, BezD, Rezg,R e 2º, Rº e Z4, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C2-C4 substituído ou não substituído;
R%º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substi- tuído ou não substituído, alquiloxicarbonila substituída ou não substitu- ída, amino substituído ou não substituído, carbamoila substituída ou não substituída, ureído substituído ou não substituído, carbociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída, heterociclila não aromática substituída ou não substi- tuída, carbociclilóxi aromático substituído ou não substituído, carboci- clilóxi não aromático substituído ou não substituído, heterociclilóxi aromático substituído ou não substituído, ou heterociclilóxi não aromá- tico substituído ou não substituído;
R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar oxo, tioxo ou um anel espiro substituído ou não substituído;
R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída; Rºº é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída; e R? e R4, ou Rô e um substituinte em Zº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído.
[0059] [3] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 8
DI o mm 4 Ao abr AE o ad
GG (a1) (b1) (c1)
E 4 q 4 ár E Tim ixo) dão ie NC, (d1) (e1) (11) na TR Vga FÃ ALA $ÃT no) TEA Zi ZoB (o) GC (91) (h1) (1) em que
Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
anel B é um carbociclo substituído ou não substituído, ou um heterociclo substituído ou não substituído;
Z, 22, 233, Zº e Zº são, cada um independentemente, CRaR*, CR, C, O, N, NR%, S, S(=O), S(=O)2, ou S(=O)=NR* (des- de que um átomo que constitui o anel B seja CRºº, C, ou N);
ZezB 7 e7,27eD7D, Les, Per, Ber, Reze,R e 2º, Rº e Z4, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C2-C4 substituído ou não substituído;
R5º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substi- tuído ou não substituído, alquiloxicarbonila substituída ou não substitu- ída, amino substituído ou não substituído, carbamoila substituída ou não substituída, ureído substituído ou não substituído, carbociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída, heterociclila não aromática substituída ou não substi-
tuída, carbociclilóxi aromático substituído ou não substituído, carboci- clilóxi não aromático substituído ou não substituído, heterociclilóxi aromático substituído ou não substituído, ou heterociclilóxi não aromá- tico substituído ou não substituído; R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar oxo, tioxo ou um anel espiro substituído ou não substituído; R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída; e R? e Rº, ou Rº e um substituinte em Z* podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído.
[0060] [4] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o compos- to é representado pela seguinte fórmula (1-2): Fórmula Química 9 OH O ; SS NES NUA, (2) (R n R22' R2PO Ex R Rê? 76 Re R em que
Rº? é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída
Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
X é CR*ºRº”, NR, O, S, S(=O), S(=O)2, ou S(=O)=NR'';
R$a, R6&º, R7a, R7º, R&a, R8?, Rº, e Rººº são, cada um inde- pendentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substituído ou não substituído, ou amino substituído ou não substituído;
R$ e Rºº, Rº e R7º?, ou R”º e Rºº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo substi- tuído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substitu- ido;
Rº e R??, ou Rºº e Rº? podem ser tomados em conjunto pa- ra formar uma ligação cruzada de C2-C4 substituído ou não substituí- do;
Rºº e R'º, ou R'º e R?º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído;
Rº e R$, ou Rº e Rºº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído;
R*º é alquila substituída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, carbociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, carbociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aro-
mática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aromáti- ca substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aro- mática substituída ou não substituída; R*' é alquila substituída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, carbociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, carbociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aro- mática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aromáti- ca substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aro- mática substituída ou não substituída; e R1, R2º, R?? e n são como definidos em [1].
[0061] [5] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila ou haloalquila.
[0062] [6] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [5] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é hidro- gênio.
[0063] [7] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é um número inteiro de 2 ou 3, e R' é, cada um independentemente, halo- gênio, alquila, ou haloalquila.
[0064] [8] O composto, de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é hi- drogênio, e R?º? é hidrogênio ou alquila, ou R?º e R?º são tomados em conjunto com o átomo de carbono adja- cente para formar um C3-C4 carbociclo.
[0065] [9] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: Fórmula Química 10 oH O oH O oH O
F RR NS E RA NS E RAR NOS LA No Ou ND Ou SN F o F õ (UU F o Lotta oH O oH O oH O F F Row E RNP NOR Ou SS Nr, Ou SS Ne, Ou SS Nr F o F o UU r o UU oH O oH O oH O
TOLOS QUO LOU No Ad Ni do, No Ns, Qu NA, ATO To AE PoO oH O
F BENS
H o Ou NÃ F o (O)
[0066] [10] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, de acordo com qualquer um de [1'] a [9] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] [11] A composição farmacêutica de acordo com [10], em que a composição farmacêutica é um agente anti-HIV.
[0068] [12] A composição farmacêutica de acordo com [10], em que a composição farmacêutica é um inibidor de HIV integrase.
[0069] A presente invenção ainda fornece um método para preve- nir ou tratar HIV, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto acima a um ser humano.
[0070] A presente invenção ainda fornece o composto acima para uso como um fármaco anti-HIV.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0071] O composto da presente invenção tem atividade inibidora de integrase e/ou atividade inibidora do crescimento celular contra um vírus, particularmente, HIV ou um vírus resistente do mesmo. Assim, o composto da presente invenção é útil na prevenção ou tratamento de várias doenças, infecções por vírus (por exemplo, AIDS), e semelhan- tes envolvendo a integrase. Mais preferencialmente, o composto da presente invenção é útil como um inibidor da integrase de ação pro- longada. Além disso, o composto da presente invenção é também ex- celente em perfil de resistência que o composto não pode causar fa- cilmente um novo vírus resistente a HIV, e semelhantes. Mais prefe- rencialmente, o composto da presente invenção também tem um efeito profilático ou terapêutico em um vírus resistente ao fármaco de HIV. Ainda mais preferencialmente, o composto da presente invenção tem uma pequena depuração, uma longa meia-vida in vivo, e excelente solubilidade, estabilidade metabólica ou biodisponibilidade, etc. e é também útil como medicamento com menos preocupações sobre cito- toxicidade ou um efeito colateral (por exemplo, mutagenicidade, pro- longamento do intervalo QT do eletrocardiograma e arritmia).
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0072] O significado de cada termo usado na presente descrição é explicado abaixo. Cada termo é usado em um sentido unificado, e é usado no mesmo sentido quando usado isoladamente ou quando usa- do em combinação com outros termos, a menos que especificado de outra forma.
[0073] O termo "consistindo em" significa tendo apenas compo- nentes.
[0074] O termo "compreendendo" significa não restringir compo- nentes e não excluir fatores não descritos.
[0075] O termo "halogênio" inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Particularmente, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos.
[0076] O termo "alquila" inclui um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado C1 a C15, preferencialmente C1 a C10, mais preferencial-
mente C1 a C6, ainda mais preferencialmente C1 a C4. Exemplos dos mesmos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isohe- xila, n-heptila, isoheptila, n-octila, isooctila, n-nonila, e n-decila.
[0077] Exemplos de modalidades preferidas de "alquila" incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, e n-pentila. Exemplos de modalidades mais preferidas incluem metila, etila, n-propila, isopropila, e terc-butila.
[0078] O termo "alquenila" inclui um grupo hidrocarboneto linear ou ramiíficado a C2 a C15, preferencialmente C2 a C10, mais preferen- cialmente C2 a C6, ainda mais preferencialmente C2 a C4 tendo uma ou mais ligações duplas em qualquer uma das posições. Exemplos dos mesmos incluem vinila, allila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, isohexenila, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila, dece- nila, undecenila, dodecernila, tridecenila, tetradecenila, e pentadece- nila.
[0079] Exemplos de modalidades preferidas de "alquenila" incluem vinila, allila, propenila, isopropenila, e butenila.
[0080] O termo "carbociclila aromática" significa um grupo hidro- carboneto aromático cíclico que é monocíclico ou policíclico tendo dois ou mais anéis. Exemplos dos mesmos incluem fenila, naftila, antrila, e fenantrila.
[0081] Exemplos de modalidades preferidas de "carbociclila aro- mática" incluem fenila.
[0082] O termo "carbociclila não aromática" significa um grupo hi- drocarboneto saturado cíclico ou um grupo hidrocarboneto não aromá- tico insaturado cíclico, que é monocíclico ou policíclico tendo dois ou mais anéis. O "carbociclila não aromática", que é policíclico tendo dois ou mais anéis, inclui um grupo de anel fundido em que uma carbocicli-
la não aromática, que é monocíclico ou policíclico tendo dois ou mais anéis, é fundido com um anel do "carbociclila aromática" acima.
[0083] Além disso, o "carbociclila não aromática" também inclui um grupo tendo uma ligação cruzada ou um grupo formando um anel espi- ro como segue: Fórmula Química 11
[0084] A carbociclila não aromática que é monocíclica é preferen- cialmente C3 a C16, mais preferencialmente C3 a C12, ainda mais preferencialmente C4 a C8 carbociclila. Exemplos dos mesmos inclu- em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, cicloo- ctila, ciclononila, ciclodecila, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopente- nila, ciclohexenila, cicloheptenila, e ciclohexadienila.
[0085] A carbociclila não aromática que é policíclica tendo dois ou mais anéis é preferencialmente C8 a C20, e mais preferencialmente C8 a C16 carbociclila. Exemplos dos mesmos incluem indanila, inde- nila, acenaftila, tetra-hidronaftila, e fluorenila.
[0086] O termo "heterociclila aromática" significa um ciclil aromáti- co, que é monocíclico ou policíclico tendo dois ou mais anéis, conten- do um ou mais e mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados independentemente de O, Se N.
[0087] O heterocíclila aromática, que é policíclico tendo dois ou mais anéis, inclui um grupo de anel fundido, em que um heterociclila aromática, que é monocíclico ou policíclico tendo dois ou mais anéis, é fundido com um anel do "carbociclila aromática" acima. A ligação pode estar presente em qualquer um dos anéis.
[0088] O heterociclila aromática, que é monocíclico, é preferenci-
almente heterociclila aromática de 5 a 8 membros, mais preferencial- mente 5 a 6 membros. Exemplos do heterociclila aromática de 5 mem- bros incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, e tiadi- azolila. Exemplos do heterocíclila aromática de 6 membros incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e triazinila.
[0089] O heterociclila aromática, que é bicíclico, é preferencial- mente heterocíiclila aromática de 8 a 10 membros, mais preferencial- mente 9 ou 10 membros. Exemplos dos mesmos incluem indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, phthalazinila, quinazolinila, naphthyridinila, quinoxalinila, purinila, pteri- dinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzoxadi- azolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, triazolopiri- dila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, oxazolopiridila, e tiazolopiri- dila.
[0090] O heterociclila aromática, que é policíclico tendo três ou mais anéis, é preferencialmente heterociclila aromática de 13 a 15 membros. Exemplos dos mesmos incluem carbazolila, acridinila, xan- tenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, e dibenzofurila.
[0091] O termo "heterociíclila não aromática" significa ciclila não aromática, que é monocíclica ou policíclica tendo dois ou mais anéis, contendo um ou mais e mesmos ou diferentes heteroátomos selecio- nados independentemente de O, S e N no anel. O heterocíclila não aromática, que é policíclica tendo dois ou mais anéis, inclui um grupo de anel fundido em que heterociclila não aromática, que é monocíclica ou policíclica tendo dois ou mais anéis, é fundida com um anel da "carbociclila aromática", a "carbociclila não aromática", e/ou a "heterociclila aromática" descritos acima, e ainda inclui um grupo de anel fundido em que carbociclila não aromática, que é monocíclica ou policíclica tendo dois ou mais anéis, é fundida com um anel do "heterociclila aromática" acima. A ligação pode estar presente em qualquer um dos anéis.
[0092] O "heterociclila não aromática" também inclui um grupo tendo uma ligação cruzada ou um grupo para formar um anel espiro como segue: Fórmula Química 12 an an
N
[0093] O heterociclila não aromática, que é monocíclico, é prefe- rencialmente heterociclila não aromática de 3 a 8 membros, mais pre- ferencialmente 5 ou 6 membros.
[0094] Exemplos do heterociclila não aromática de 3 membros in- cluem tiiranila, oxiranila, e aziridinila. Exemplos do heterociclila não aromática de 4 membros incluem oxetanil e azetidinila. Exemplos do heterociclila não aromática de 5 membros incluem oxatiolanila, tiazoli- dinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, tetra-hidrofurila, dihidrotiazolila, tetra-hidroisotiazolila, dio- xolanila, dioxolila, e tiolanila. Exemplos do heterociclila não aromática de 6 membros incluem dioxarnila, tianila, piperidinila, piperazinila, mor- folinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, dihidropiridila, tetra-hidro- piridila, tetra-hidropiranila, dihidrooxazinila, tetra-hidropiridazinila, he- xahidropirimidinila, dioxazinila, tiinila, e tiazinila. Exemplos do heteroci- clila não aromática de 7 membros incluem hexahidroazepinila, tetra- hidrodiazepinila, e oxeparnila.
[0095] O heterociclila não aromática, que é policíclico tendo dois ou mais anéis, é preferencialmente heterociclila não aromática de 8 a membros, mais preferencialmente 8 a 10 membros. Exemplos dos mesmos incluem indolinila, isoindolinila, cromanila, e isocromanila.
[0096] Os termos "carbociclo aromático", "carbociclo não aromáti- co", "heterociclo aromático" e "heterociclo não aromático" significam anéis derivados do "carbociclila aromática", a "carbociclila não aromá- tica", a "heterociclila aromática" e a "heterociclila não aromática" des- critos acima, respectivamente.
[0097] O termo "carbociclo" significa o "carbociclo aromático" ou o "carbociclo não aromático" descrito acima.
[0098] O termo "heterociclo" significa o "heterociclo aromático" ou o "heterociclo não aromático" descrito acima.
[0099] O termo "anel espiro" significa o "carbociclo não aromático" ou o "heterociclo não aromático" descrito acima.
[00100] Na presente descrição, a frase "opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a" significa "opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte a". O mesmo se aplica às frases "opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B", "opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y", e "opcionalmen- te substituído pelo grupo substituinte y"".
[00101] Exemplos do substituinte do "alquil substituído", o "alquilóxi substituído", a "alquilcarbonila substituída", o "alquiloxicarbonila substi- tuída", a "ligação cruzada de C1-C4 substituída", e a "ligação cruzada de C2-C4 substituída" incluem o grupo substituinte A dado abaixo. Um átomo de carbono em qualquer uma das posições pode ser ligado a um ou mais grupos selecionados do seguinte grupo substituinte A.
[00102] Grupo substituinte A: halogênio, hidróxi, carbóxi, formila, formilóxi, sulfanila, sulfino, sulfo, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tio- carbamoila, ciano, nitro, nitroso, azida, hidrazino, ureído, amidino, guanidino, alquilóxi opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquenilóxi opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a, al- quilcarbonilóxi opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a, al- quenilcarbonilóxi opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a,
alquilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquiloxicarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alqueniloxicarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, al- quenilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, al- quilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, al- quenilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, amino opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, imino opci- onalmente substituído pelo grupo substituinte B, carbamoila opcional- mente substituída pelo grupo substituinte B, sulfamoila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte B, ureído opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, carbociclila aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y, carbociclila não aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclila aromática op- cionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbo- ciclilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', heterociclilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, heterociclilóxi não aromático opcionalmente subs- tituído pelo grupo substituinte y', carbociclilcarbonilóxi aromático opci- onalmente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', heterociclilcarbonilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, heterociclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substi- tuído pelo grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilcarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- cicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo subs- tituinte y, heterocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', carbociclilalquilóxi aromático opcional- mente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilalquilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', carbociclilalquiloxicarbonila aromática opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilalquiloxicar- bonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquiloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquiloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbo- ciclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilsulfanila não aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromáti- ca opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfi- nila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilsulfinila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfonila aromática opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilsulfonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y'.
[00103] Grupo substituinte a: halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilóxi, haloalquilóxi, alquenilóxi, sulfanila, ciano, nitro, e guanidino.
[00104] Grupo substituinte B: alquil opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alqguenilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, carbociclila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', heterociclila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociíclila não aromática opci- onalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilalquila aro- mática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicli- lalquila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituin- te y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmente substitu- ída pelo grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilcarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- cicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo subs- tituinte y, carbociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilsulfa- nila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfinila não aromática opcionalmente substitu- ída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbo- ciclilsulfonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromá- tica opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y'.
[00105] Grupo substituinte y: grupo substituinte a, alquila, haloal- quila, hidroxyalquila, alkenila, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila, e al- quenilcarbonila.
[00106] Grupo substituinte y': grupo substituinte y e oxo.
[00107] Exemplos do substituinte no anel do "carbociclo aromático" e o "heterociclo aromático" do "carbociclo substituído", o "heterociclo substituído", o "carbociclila aromática substituída", o "heterociclila aro- mática substituído", o "carbociclilóxi aromático substituído", o "hetero- ciclilóxi aromático substituído", o "carbociclilcarbonila aromática substi- tuída", o "heterociclilcarbonila aromática substituída", o "carbocicliloxi- carbonila aromática substituída" e o "heterocicliloxicarbonila aromática substituída" incluem o grupo substituinte B dado abaixo. Um átomo em qualquer uma das posições no anel pode ser ligado a um ou mais gru- pos selecionados do seguinte grupo substituinte B.
[00108] Grupo substituinte B: halogênio, hidróxi, carbóxi, formila, formilóxi, sulfanila, sulfino, sulfo, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tio- carbamoila, ciano, nitro, nitroso, azida, hidrazino, ureído, amidino, e guanidino, alquila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilóxi opcionalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquenilóxi opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquilcarbonilóxi opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquenilcarbonilóxi op- cionalmente substituído pelo grupo substituinte a, alquilcarbonila opci- onalmente substituída pelo grupo substituinte a, alguenilcarbonila op- cionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquiloxicarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alqueniloxicarbo- nila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfinila op- cionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfinila op- cionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfonila opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfonila opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte a, amino opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, imino opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, carbamoila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte B, sulfamoila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte B, ureído opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, carbociclila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, carbociclila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociíclila aromática opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, heterociclila não aromática opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', carbociclilóxi aromático opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilóxi não aro- mático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', heterocicli- lóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, he- terociclilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo subs- tituinte y', carbociclilcarbonilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonilóxi não aromático opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte y', heterociclilcarbonilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, hetero- ciclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilcarbonila aro- mática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heteroci- clilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo subs- tituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterocicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, hetero- cicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilalquila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilalquila não aromática opcionalmen- te substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilalquilóxi aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, carbociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substi- tuído pelo grupo substituinte y', heterociclilalquilóxi aromático opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte y, heterociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y', carbo-
ciclilalquiloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilalquiloxicarbonila não aromática opcionalmen- te substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilalquiloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, hetero- ciclilalquiloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilalquiloxialquila aromática opcionalmen- te substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilalquiloxialquila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilalquiloxialquila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquiloxialquila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfanila aromática op- cionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilsulfinila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfo- nila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo gru- po substituinte y'.
[00109] Exemplos do substituinte no anel do "carbociclo não aromá- tico" e o "heterociclo não aromático" do "carbociclo substituído", o "he- terociclo substituído", a "carbociclila não aromática substituída", a "heterociclila não aromática substituído", o "carbociclilóxi não aromáti-
co substituído", o "heterociclilóxi não aromático substituído", a "carbo- ciclilcarbonila não aromática substituída", a "heterociclilcarbonila não aromática substituída", a "carbocicliloxicarbonila não aromática substi- tuída" e a "heterocicliloxicarbonila não aromática substituída" incluem o grupo substituinte C dado abaixo. Um átomo em qualquer uma das posições no anel pode ser ligado a um ou mais grupos selecionados do seguinte grupo substituinte C.
[00110] Grupo substituinte C: grupo substituinte B e oxo.
[00111] Exemplos do substituinte do "amino substituído", o "carba- moila substituída", e o "ureído substituído" incluem o grupo substituinte D dado abaixo. A porção é opcionalmente substituída por 1 ou 2 gru- pos selecionados do grupo substituinte D.
[00112] Grupo substituinte D: alquila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alqguenilcarbonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfinila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, alquenilsulfonila opcionalmente substituída pelo grupo substituinte a, carbociclila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', heterociclila aromática opcionalmente substituído pelo grupo substituinte y, heterociíclila não aromática opci- onalmente substituído pelo grupo substituinte y', carbociclilalquila aro- mática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicli- lalquila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituin- te y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmente substitu- ída pelo grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilcarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcional- mente substituída pelo grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- cicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo subs- tituinte y, heterocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfanila aromática opcio- nalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', hetero- ciclilsulfanila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, heteroci- clilsulfinila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substi- tuinte y', carbociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y', heterociclilsulfonila aromática opci- onalmente substituída pelo grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída pelo grupo substituinte y'.
[00113] Modalidades preferidas de cada símbolo no composto re- presentado pela Fórmula (1) ou (I') são descritas abaixo. Exemplos do composto representado pela Fórmula (1) ou (I') incluem modalidades de todas as combinações de exemplos específicos dados abaixo.
[00114] Exemplos de anel A incluem heterociclos não aromáticos substituídos ou não substituídos.
[00115] Anel A tem preferencialmente a 5 a 7 membros anel tendo 1 a3, preferencialmente 1 ou 2 átomos O, S e/ou N, mais preferenci- almente um anel selecionado dos heterociclos não aromáticos descri- tos acima. Uma modalidade preferida de anel A é o seguinte anel (a), (b) ou (c), mais preferencialmente anel (a) ou (b): Fórmula Química 13 Av An mo IVA & da = DA & A A GC) a he a (a) (b) (o)
[00116] 2, 2, Z,7ZeZz são, cada um independentemente, CRAR*», CR, O, N, NR”, ou S, em que o número de heteroátomos que constituem a estrutura de anel do anel A em Z'1, 22, 23, Z? e Z? é O ou 1.
[00117] Uma modalidade preferida de 2º é CRSºRº*, O, S ou NR”, mais preferencialmente CR5ºR”º,
[00118] “Uma modalidade preferida de 2? é CR$ºR%º, O, S ou NR”, mais preferencialmente CRººRº*, O ou NR”, particularmente preferen- cialmente CRººRº* ou O.
[00119] “Uma modalidade preferida de 2º é CR$ºR*, O, S ou NR”, mais preferencialmente CRººRº** ou O, particularmente preferencial- mente CR5ºR*º,
[00120] “Uma modalidade preferida de Zº é CRSºRº*, O, S ou NR”, mais preferencialmente CR$ºR”º”.
[00121] “Uma modalidade preferida de 2º é CR$ºR%º, O, S ou NR”, mais preferencialmente CR5ºR”º,
[00122] —Alternativamente, 2º e 2º, 2! e 21, Z e 25, 2 e 24, 2 e DS, Pes Rez,Rez,R ez, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C1-C4 substituído ou não substituído. Preferencialmente, 2º e 2º, 2! e 21, 2! e 75, 2? e 24, 7? e Zº, ou Zº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma |i- gação cruzada de (C1-C4) substituído ou não substituído.
[00123] Anel A pode adicionalmente ter anel B como mostrado abaixo. Neste caso, Z', 22, Zº, Zº e Zº que constituem anel B são, cada um independentemente, CR”º, C ou N. Fórmula Química 14 no Io aero ADE AE TR NA N em | 7 & Iza = Pá” Piá N Z B (E) Ea (a1) (b1) (c1) Ao Ao Ri Rº EA, END TE . . nz B o SS AN 322 52 | 2 Z Z Boi E) O (d1) (e1) (11) Iv Rº DU 4
ATA R Rº 71 f, ash NOR aà 32 Esá Bib e o do, (1) (h1) 61)
[00124] “Uma modalidade mais preferida de anel A é o seguinte anel (a1), (b1), (c1) ou (e1), particularmente preferencialmente anel (a1) ou (b1).
[00125] Anel B é preferencialmente um carbociclo de 3 a 7 mem- bros substituído ou não substituído (em que exemplos do substituinte incluem alquila, halogênio, hidróxi, e haloalquila) ou um heterociclo de 4 a 7 membros substituído ou não substituído (em que exemplos do substituinte incluem alquila, halogênio, hidróxi, e haloalquila), mais pre-
ferencialmente um anel benzeno, um carbociclo não substituído de 5 a 6 membros ou um heterociclo não substituído de 5 a 6 membros.
[00126] Exemplos de outra modalidade preferida de anel A incluem o seguinte anel: Fórmula Química 15 mm x Fr 4 a E o Aa AEE OE o REL Ro NE NO o RAT ass Rasa RO atos RA10a Reais Quis (a2) (b2) (c2)
[00127] Uma modalidade ainda preferida de anel A é o seguinte anel: Fórmula Química 16 Te a ll: Lies Timão ES “ - o “4 RASA É “on Raso É E gee () = Rb Ro sl Le AÇO R$ TR ass Rasa Rd Laos Ras 2410 (a2) (03) (b4)
[00128] Uma modalidade mais preferida de anel A é o anel (a2) ou (b3) acima.
[00129] “Exemplos de X1 incluem CRAºRA%, O, ou NR,
[00130] “Uma modalidade preferida de X1 é CRAºRA* ou O.
[00131] Exemplos de X2 incluem CRA13aRA13b, O, ou NRAI3º,
[00132] “Uma modalidade preferida de X2 é CRAARA!P ou O.
[00133] “Exemplos de X3 incluem CRA14aRA%, O, ou NRAI,
[00134] “Uma modalidade preferida de X3 é CRAaRAb ou O.
[00135] No entanto, quando qualquer um de X2 ou X3 é NR$º%, NRA*4e ou O, o outro de X2 ou X3 é CRAI3aRA13b qu CRA4aRA tab
[00136] Exemplos de Rása, RA5b, RA6a, RA6b, RA7a é RAT? jncluem, ca- da um independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxi- alquila.
[00137] “Uma modalidade preferida de Rºº é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00138] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00139] “Uma modalidade preferida de R“%º é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila, preferencialmente hidrogênio.
[00140] — Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio.
[00141] “Uma modalidade preferida de Rº”º é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila, preferencialmente alquiloxialquila.
[00142] “Uma modalidade preferida de Rº”? é hidrogênio.
[00143] — Ra e Rss, qu Rô? e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído por halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio (desde que, ao formar um carbociclo aromático, R$ e RA6, ou Rº? e RA?» sejam tomados em conjunto para formar uma ligação).
[00144] RA e RA? podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação.
[00145] — Re RR podem ser tomados em conjunto com o átomo adjacente para formar um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros ou um heterociclo não aromático de 4 a 6 membros.
[00146] Exemplos de RA8&a, RASb, Rasa RA RAaloa RA1ob RA1fa & Rb incluem, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, halo- alquila, alquilóxi, ou alquiloxialquila.
[00147] Uma modalidade preferida de R“%*º é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00148] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00149] “Uma modalidade preferida de Rº* é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila.
[00150] “Uma modalidade preferida de Rº* é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00151] Uma modalidade preferida de R$*%* é hidrogênio, alquila ou alquilóxi, preferencialmente hidrogênio.
[00152] Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio.
[00153] “Uma modalidade preferida de Rº**º é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio.
[00154] Uma modalidade preferida de Rº**º é hidrogênio.
[00155] — Ra e RAt0a, qu Ra é RAtia podem ser tomados em con- junto para formar uma ligação cruzação de C1-C3.
[00156] RM e Ra podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 mem- bros.
[00157] R% e Rºº podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 4 mem- bros ou um heterociclo não aromático de 5 membros.
[00158] “Rã e Rº% podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação.
[00159] — R** é hidrogênio, alquila, alquiloxialquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbamoila, carbociclila aromática, heterociclila aromática, carbo- ciclilalquila aromática, ou heterociclilalquila aromática.
[00160] Raza, RA12b RA13a, RA13b, RA ta. RA146 RAi5a, RA15b, RA16a e RA16? são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxialquila.
[00161] RM ou R$%* é, cada um independentemente, alquila, al- quiloxialquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbamoila, carbociclila aromáti- ca, heterociclila aromática, carbociclilalquila aromática, ou heterocicli- lalquila aromática.
[00162] Exemplos de R' incluem, cada um independentemente, ha-
logênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi.
[00163] Uma modalidade preferida de R' é halogênio, alquila ou haloalquila.
[00164] Ré preferencialmente halogênio.
[00165] “Exemplos de R?º e R2?º incluem, cada um independente- mente, hidrogênio, alquila, e haloalquila.
[00166] “Uma modalidade preferida de R?º e R2?º é hidrogênio.
[00167] Outra modalidade preferida de Rºº e R?? é tomada em con- junto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo.
[00168] R?º é preferencialmente hidrogênio.
[00169] Rº é preferencialmente hidrogênio ou metila, mais prefe- rencialmente hidrogênio.
[00170] Re R? são preferencialmente tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um C3-C4 carbociclo não aromático.
[00171] Rºé alquila substituída ou não substituída (em que exem- plos do substituinte incluem halogênio, alquilóxi, haloalquilóxi, ciclila não aromática, ou heterociclila não aromática), carbociclila não aromá- tica substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem halogênio), ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem halogênio).
[00172] “Uma modalidade preferida de Rô é alquila ou haloalquila.
[00173] Ré preferencialmente alquila.
[00174] “Exemplos de Rº incluem hidrogênio e alquila.
[00175] Uma modalidade preferida de Rº é hidrogênio ou metila, mais preferencialmente hidrogênio.
[00176] Exemplos de Rºº e Rºº incluem, cada um independente- mente, hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem halogênio e alquilóxi), e al- quilóxi substituído ou não substituído (em que exemplos do substituin-
te incluem halogênio). R%ºº e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser tomados em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído (em que exemplos do substituinte inclu- em halogênio), ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído (em que exemplos do substituinte incluem halogênio).
[00177] Uma modalidade preferida de Rºº e Rºº é, cada um inde- pendentemente, hidrogênio, alquila, ou alquiloxialquila.
[00178] Exemplos de R%ºº incluem, cada um independentemente, hidrogênio, alquila substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem alquilóxi, carbociclil aromático, e heterociclila aro- mática), alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbo- nila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem alquila), carboci- clila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída.
[00179] Uma modalidade preferida de Rºº é, cada um independen- temente, hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem alquilóxi).
[00180] Exemplos de n incluem um número inteiro de 1 a 3.
[00181] Uma modalidade preferida de n é um número inteiro de 2 a 3.
[00182] “Uma modalidade mais preferida de n é um número inteiro de 1 a2.
[00183] “Exemplos de anel C incluem um anel benzeno, um anel pi- ridina, ou um heterociclo aromático de 5 membros.
[00184] “Uma modalidade preferida de anel C é um anel benzeno ou um anel piridina, preferencialmente um anel benzeno.
[00185] O composto representado pela Fórmula (I') é preferencial- mente um composto representado pela seguinte fórmula (1-2):
Fórmula Química 17 LION 2 Ef Lao E
[00186] Modalidades preferidas de cada símbolo no composto re- presentado pela Fórmula (1|-2) são descritas abaixo. Exemplos do composto representado pela Fórmula (1-2) incluem modalidades de todas as combinações de exemplos específicos dados abaixo.
[00187] Ri, R%,Rº, Ri, Ri, ensão os mesmos que os definidos nas modalidades preferidas do composto representado pela Fórmula (I').
[00188] Uma modalidade preferida de X é CR*ºRº*, NR'º, ou O, mais preferencialmente CRºRº ou NR”º, particularmente preferenci- almente CRº%ºRº,
[00189] “Uma modalidade preferida de R6º, R6&, R7a, R7b, R&s, R$», Rº, e R*º é, cada um independentemente, hidrogênio, ou alquila subs- tituída ou não substituída.
[00190] — R6a, R6º, R7a, R7b, R&a, R8?, R%º, e Rº são preferencialmen- te, cada um independentemente, hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída (em que exemplos do substituinte incluem halogênio), particularmente preferencialmente hidrogênio ou metila.
[00191] Uma modalidade preferida de R'º é alquila substituída ou não substituída.
[00192] “Uma modalidade preferida no composto representado pela Fórmula (1) é descrita abaixo.
[00193] Anel Aéo seguinte anel: Fórmula Química 18
EO AESA
O BK (a2) em que
Rása, RASb, RA6a, RA6h RA7a é RAT? são, cada um indepen- dentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxialquila; RA5a Ee R6a, qu Rô? e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído por halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio (desde que, ao formar um carbociclo aromático, R$ e RA», ou Rº*º e Rº?” sejam tomados em conjunto para formar uma ligação); anel C é um anel benzeno; R' é, cada um independentemente, halogênio; R?º e R?? são, cada um independentemente, hidrogênio; Rº é alquila; Rº é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 3.
[00194] Uma característica do composto da presente invenção é que o anel A na Fórmula (l), (I') ou (1-2) é fixado a uma conformação específica para atingir excelente perfil de resistência, cinética in vivo e segurança. Outra característica do composto da presente invenção é que um derivado de carbamoilpiridotriazina tricíclica ou mais policíclica opticamente ativa é obtido na Fórmula (I), (I') ou (1I-2) para atingir exce- lente perfil de resistência, cinética e segurança in vivo.
[00195] O composto da presente invenção não é limitado a um isô- mero específico e inclui todos os isômeros possíveis (por exemplo, isômeros ceto-enol, isômeros imina-enamina, diastereômeros, isôme- ros ópticos e isômeros rotacionais), racematos ou suas misturas, a menos que especificado de outra forma.
[00196] Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção incluem sais do composto da presente invenção com metais alcalinos (por exemplo, lítio, sódio ou potássio), metais al-
calino-terrosos (por exemplo, cálcio ou bário), magnésio, metais de transição (por exemplo, zinco e ferro), amônia, bases orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, piridina, pi- colina ou quinolina) ou aminoácidos, e sais do composto da presente com ácidos inorgânicos ( por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou áci- do iodídrico) ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido lác- tico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico). Esses sais podem ser formados pelo método que é normalmente realizado.
[00197] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode formar um solvato (por exemplo, um hidrato), um cocristal e/ou um polimorfo cristalino. A presente invenção também engloba diversos solvatos, cocristais e polimorfos cristalinos. O "solvato" pode ser um solvato em que qualquer número de molécu- las de solvente (por exemplo, moléculas de água) são coordenadas com o composto da presente invenção. O composto da presente in- venção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando deixado descansar na atmosfera, pode fixar água adsorvida ou pode formar um hidrato, por absorção de umidade. O composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode for- mar um polimorfo de cristal por recristalização. O "cocristal" significa que o composto da presente invenção ou um sal do mesmo e uma contramolécula coexistem na mesma rede cristalina, e pode ser um cocristal formado por qualquer número de contramoléculas.
[00198] O composto da presente invenção ou um sal farmaceutica-
mente aceitável do mesmo pode formar um pró-fármaco. A presente invenção também engloba esses vários pró-fármacos. O pró-fármaco é um derivado do composto da presente invenção tendo um grupo qui- micamente ou metabolicamente decomposto, e é um composto que se torna o composto farmaceuticamente ativo da presente invenção por solvólise ou sob condições fisiológicas in vivo. O pró-fármaco inclui, por exemplo, um composto que é convertido no composto representa- do pela Fórmula (Il), (I') ou (I-2) através de oxidação enzimática, redu- ção, hidrólise, ou semelhantes em condições fisiológicas in vivo, e um composto que é convertido no composto representado pela Fórmula (1), (1) ou (1-2) através de hidrólise por ácido gástrico ou semelhantes. Os métodos para selecionar e preparar derivados de pró-fármaco ade- quados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Os próprios pró-fármacos podem ter alguma ativi- dade.
[00199] “Quando o composto representado pela Fórmula (1), (I') ou (1-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um grupo hidroxila, exemplos do pró-fármaco incluem pró-fármacos, tais como derivados acilóxi e derivados sulfonilóxi produzidos pela reação do composto tendo um grupo hidroxila com um haleto de acila apropriado, um anidrido de ácido apropriado, um cloreto de sulfonila apropriado, um anidrido de sulfonila apropriado e um anidrido misto, ou usando um agente de condensação. Exemplos dos mesmos incluem CH3CO0O-, C2oHsCOO-, terc-BuCOO-, C15H3:COO-, PRCOO-, (m-Na0O0CPh)COO-, NaOOCCH2CH20OO-, CH;CH(NH2)COO-, CHAN(CH3)2/COO-, CH38SO;-, CH3CH2SO3-, CF38SO3-, CH2FSOs3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O0-PhSOsz-, PhSOs3-, e p-CH3PhSO;-. Método para produzir composto da presente invenção
[00200] O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por métodos de síntese geral mostrados abaixo. Os métodos para extração, purificação, e semelhantes, podem ser realizados usando os métodos usuais para os experimentos de química orgânica.
[00201] O composto da presente invenção pode ser sintetizado por referência aos métodos conhecidos na técnica. Processo 1 Fórmula Química 19 OF! O OPº O ( DS OF! O ' * (R), R2e R2o ' ORAR o, RA o R o NA o, O. We N HO. QN N a N R "NH "NH í NH o, o À” (R, Re Ro ag Po OP O OP, O Q Z HAN-Rº fe Rê O. Rê Re). Hal as WOOONO O ON a7 —a H À —> H DES N RN N WRN., NH 1 2: 2b NHo (RÁ, RE RO as P, (R), RE RO as OP* O ; 3 OP O y ORAR NR o x H bs Nº N SN. H Ré NO RARIÇÇAA — (RÀ, Re Reo ) NOSSA ' (2) >Rº (RÍ, Reel Rand v aB Pu 1 ao VV), Hal” OP' O OH O 3 3 " RR nº. J OS nã RAÇA — RAÇA
Z Z Ri R22 Rb Ri R22 Rb (R, O ato W. (R), O a uv em que P' é um grupo de proteção hidróxi; P? é um grupo de proteção amino; cada um de R e R' é um grupo de proteção carbóxi; Z é 22, Z3, Zº ou Z5; m é um número inteiro de 1 a 4; Hal é halogênio; cada um de P'1, P2?, R e R' pode ser um grupo que pode ser protegido e/ou despro- tegido por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons Inc.), e, por exemplo, P' é carbociclilalquila aromática ou semelhantes, P? é alqui- loxicarbonila ou semelhantes, e cada um de R e R' é alquila ou seme- lhantes; e o outro símbolos são os mesmos que os definidos acima. Etapa 1
[00202] O Composto a1 pode ser obtido submetendo o composto a,
que pode ser comercialmente disponível ou preparado por um método conhecido à reação de desproteção geral de grupos de proteção car- bóxi.
Etapa 2
[00203] O Composto a3 pode ser obtido adicionando um agente de condensação, tal como HATU, WSC-HCI, ou PyBOP ao composto a1 na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, NMP, THF, cloro- fórmio, ou diclorometano, adicionando ao mesmo o composto a2 que pode ser comercialmente disponível ou preparado por um método co- nhecido, e uma amina terciária, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, ou DIEA, e reagindo a mistura a 10ºC a 60ºC, preferencial- mente 20ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencialmente 1 hora a 12 horas.
Etapa 3
[00204] O composto a5 pode ser obtido adicionando o composto a4 ao composto a3 na presença de um solvente, tal como THF, metanol, etanol, clorofórmio, diclorometano, ou THF, e reagindo a mistura a 60ºC a 120ºC, preferencialmente 80ºC a 100ºC, por 0,5 hora a 24 ho- ras, preferencialmente 1 hora a 12 horas.
Etapa 4 O composto a6 pode ser obtido submetendo o composto a5 à reação de desproteção geral de grupos de proteção amino.
Etapa 5
[00205] O composto a8 pode ser obtido adicionando o composto a7, que pode ser comercialmente disponível ou preparado por um método conhecido, e um ácido, tal como ácido acético, ácido p-toluenossul- fônico, ou ácido metanossulfônico ao composto a6 na presença de um solvente, tal como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, tolueno, DMF, DMA, ou THF, e reagindo a mistura a 20ºC a 130ºC, preferencialmente 20ºC a 100ºC, por 0,1 hora a 24 horas, pre-
ferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 6
[00206] O composto a9 pode ser obtido adicionando a base, tal co- mo carbonato de césio ou carbonato de potássio e um sal, tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio ao composto a8 na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, NMP, ou THF, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferencialmente 0ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 7
[00207] O composto a9 pode ser resolvido no composto a10 por SFC quiral. Etapa 8
[00208] O composto la pode ser obtido submetendo o composto a10 à reação de desproteção geral de grupos de proteção hidróxi. Processo 2 Fórmula Química 20 Ele o. X 1 No ne & ne as — H Ho Ra > H H
QE ES
OP O OH O O. nº O. SS ne Ro — PEPIE = OO (Rd, RREO ão W (Rj, RREO à Wv em que cada símbolo é o mesmo conforme definido acima. Etapa 1
[00209] O composto b2 pode ser obtido adicionando uma base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou trietilamina e, quando Hal é cloro, um sal, tal como iodeto de sódio ou iodeto de po- tássio, ao composto a5 na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, NMP, ou THF, adicionando ao mesmo o composto b1 que pode ser comercialmente disponível ou preparado por um método conheci-
do, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferencialmente 20ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 2
[00210] O composto b3 pode ser obtido submetendo o composto b2 à reação de desproteção geral de acetais. Etapa 3
[00211] O composto a9 pode ser obtido adicionando um ácido, tal como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfôni- co, ou ácido trifluoroacético, ao composto b3 na presença de um sol- vente, tal como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, acetonitrila, metanol, etanol, tolueno, DMF, DMA, ou THF, e reagindo a mistura a 20ºC a 130ºC, preferencialmente 80ºC a 120ºC, por 0,1 hora a 24 ho- ras, preferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 4
[00212] O composto la pode ser sintetizado de acordo com as eta- pas 7 e 8 do processo 1 descrito acima. Processo 3 Fórmula Química 21 Ao o. FR Rê o. x hr 6 O A Oeoo (1, Re/RDO ço pe (RÍ, RºR2O cão pe É o OP O o o OH O x — LOEPIL = DO (R Rº RO à uy” (R” h RREO qa Dá em que cada símbolo é o mesmo conforme definido acima. Etapa 1
[00213] O composto c2 pode ser obtido adicionando composto c1 que pode ser comercialmente disponível ou preparado por um método conhecido, e um reagente Mitsunobu, tal como DEAD/PPh3, DIAD/PPh;, DMEAD/PPh3, ADDP/n-Bu3P ao Composto a5 na presença de um sol-
vente, tal como THF ou tolueno, e reagindo a mistura a 0ºC a 100ºC, preferencialmente 20ºC a 80ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencial- mente 1 hora a 12 horas. Etapa 2
[00214] O composto c3 pode ser obtido submetendo o composto c2 à reação de clivagem oxidativa geral de alqueno. Exemplos da reação incluem uma reação por ozonólise ou usando K2OsO4/NalO, ou seme- lhantes. Etapa 3
[00215] O composto a9 pode ser obtido reagindo o composto c3 sob as mesmas condições que na etapa 3 do processo 2. Etapa 4
[00216] O composto la pode ser sintetizado de acordo com as eta- pas 7 e 8 do processo 1. Processo 4 Fórmula Química 22 ot e, o oP' O sw e oP' O Re Dx &2 tira RS RR tica * o oP' E < o CA o ARE OIE = (R), ne Rad da pal Rh RS RO em que cada símbolo é o mesmo conforme definido acima. Etapa 1
[00217] O composto d2 pode ser obtido reagindo o composto a5 e o composto d1 sob as mesmas condições que na etapa 1 do processo 3. Etapa 2
[00218] O composto d3 pode ser obtido submetendo o composto d2 à reação de desproteção geral de grupos de proteção hidróxi.
Etapa 3
[00219] O composto d4 pode ser obtido submetendo o composto d3 à reação de oxidação geral de grupos hidroxila. Etapa 4
[00220] O composto a9 pode ser obtido reagindo o composto d4 sob as mesmas condições que na etapa 3 do processo 2. Etapa 5
[00221] O composto la pode ser sintetizado de acordo com as eta- pas 7 e 8 do processo 1. Processo 5 Fórmula Química 23
OP O EE Er > OO — & OR (Rº), Re Red . z rolê), pole), o. X À nº fe E Rº 4 WON LEE Ox DOE — h 4 uol), h RE RP w em que cada símbolo é o mesmo conforme definido acima. Etapa 1
[00222] O composto e2 pode ser obtido reagindo o composto a5 e o composto e1 sob as mesmas condições que na etapa 5 do processo 1. Etapa 2
[00223] O composto e3 pode ser obtido adicionando uma base, tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio, ao composto e2 na presença de um solvente, tal como DMF, DMA, NMP, ou THF, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferencialmente 0ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 3
[00224] O composto e4 pode ser obtido submetendo o composto e3 à reação de desproteção geral de grupos de proteção hidróxi. Etapa 4
[00225] O composto a9 pode ser obtido adicionando um reagente Mitsunobu, tal como DEAD/PPh;3, DIAD/PPh3, DMEAD/PPh;3, ou ADDP/ n-Bu3P, ao Composto e4 na presença de um solvente, tal como THF ou tolueno, e reagindo a mistura a 0ºC a 100ºC, preferencialmente 20ºC a 80ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferencialmente 1 hora a 12 horas. Etapa 5
[00226] O composto la pode ser sintetizado de acordo com as eta- pas 7 e 8 do processo 1.
[00227] O composto da presente invenção, portanto, pode ser ainda quimicamente modificado para sintetizar outro composto. Quando um grupo funcional reativo (por exemplo, OH, COOH, ou NH>) está pre- sente em uma porção de cadeia lateral ou semelhante durante a rea- ção, esse grupo funcional pode ser protegido antes da reação e des- protegido após a reação, se desejado.
[00228] Os exemplos dos grupos de proteção (grupo de proteção amino, grupo de proteção hidróxi etc.) podem incluir grupos de prote- ção descritos, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthe- sis, T.W. Green, John Wiley & Sons Inc. (1991), tal como etoxicarbo- nila, terc-butoxicarbonila, acetila, e benzila. Métodos para introduzir e eliminar os grupos de proteção podem ser realizados por métodos ro- tineiramente usados em química sintética orgânica [vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] ou métodos equivalentes aos mesmos. A conversão de um grupo funcional contido em cada substituinte também pode ser realizada por um método conhecido [por exemplo, Comprehensive Or- ganic Transformations, R.C. Larock (1989)], exceto os métodos de produção descritos acima. Alguns compostos da presente invenção podem ser ainda mais convertidos em novos derivados com os com-
postos como intermediários de síntese. O intermediário e o composto de interesse em cada método de produção descrito acima podem ser submetidos a um método de purificação rotineiramente utilizado em química sintética orgânica, por exemplo, neutralização, filtração, extra- ção, lavagem, secagem, concentração, recristalização, ou várias técni- cas de cromatografia, e assim isolados ou purificados. Alternativamen- te, o intermediário pode ser submetido à próxima reação sem purifica- ção particular.
[00229] O composto da presente invenção é útil como um medica- mento, por exemplo, um fármaco antiviral. O composto da presente invenção tem um efeito inibidor acentuado sobre a integrase do vírus. Assim, pode-se esperar que o composto da presente invenção tenha um efeito profilático ou terapêutico sobre várias doenças causadas por vírus que crescem por produção de pelo menos integrase no momento da infecção em células animais, e seja útil como, por exemplo, um ini- bidor da integrasse de retrovírus (por exemplo, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV, ou FIV) e como um fármaco anti-HIV. Um composto preferido também possui as seguintes características como farmacocinética no corpo: a concentração sanguínea é elevada; a duração de um efeito é longa; a transitividade para o tecido é notável; e/ou semelhantes. Além disso, um composto preferido é seguro em relação a um efeito colate- ral (por exemplo, inibição de enzimas CYP, mutagenicidade, prolon- gamento do intervalo QT do eletrocardiograma e arritmia).
[00230] O composto da presente invenção também pode ser utiliza- do em terapia de combinação com um fármaco anti-HIV tendo os dife- rentes mecanismos de ação, tais como um inibidor da transcriptase reversa, um inibidor de protease e/ou um inibidor de entrada.
[00231] O uso descrito acima inclui não apenas o uso como uma combinação anti-HIV, mas também como um agente concomitante que eleva a atividade anti-HIV de outro fármaco anti-HIV, tal como em te-
rapia de coquetel ou semelhantes.
[00232] O composto da presente invenção pode ser usado para prevenir que a infecção com um vetor de retrovírus se espalhe para outros tecidos que não um tecido de interesse quando um vetor de re- trovírus baseado em HIV ou MLV é usado no campo da terapia gênica. Particularmente, quando células ou semelhantes são infectadas com o vetor in vitro e trazidas de volta ao corpo, a administração do compos- to da presente invenção de antemão pode prevenir a infecção desne- cessária do corpo.
[00233] “Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou parenteral. Exemplos do método de administração parenteral incluem administração percutânea, adminis- tração subcutânea, administração intravenosa, administração intra- arterial, administração intramuscular, administração intraperitoneal, administração transmucosa, inalação, administração transnasal, colí- rio, gotas auriculares e administração intravaginal.
[00234] Para administração oral, qualquer forma de dosagem ge- ralmente usada, tal como uma preparação sólida para uso interno (por exemplo, um comprimido, um pó, um grânulo, uma cápsula, uma pílu- la, um filme) ou uma preparação líquida para uso interno (por exemplo, uma suspensão , uma emulsão, um elixir, um xarope, uma limonada, uma bebida espirituosa, uma água aromatizada, um extrato, uma de- cocção e uma tintura) pode ser preparada de acordo com um método de rotina, e administrado. O comprimido pode ser um comprimido re- vestido de açúcar, um comprimido revestido por filme, um comprimido revestido entérico, um comprimido de liberação sustentada, um com- primido trocisco, um comprimido sublingual, um comprimido bucal, um comprimido mastigável ou um comprimido de desintegração oral. O pó e o grânulo podem ser um xarope seco. A cápsula pode ser uma cáp- sula mole, uma microcápsula ou uma cápsula de liberação sustentada.
[00235] Para administração parenteral, qualquer forma de dosagem geralmente usada, tal como uma injeção, uma gota e uma preparação externa (por exemplo, um colírio, uma gota nasal, uma gota auricular, um aerossol, um inalante, uma loção, uma infusão, um linimento, um gargarejo, um enema, uma pomada, um emplastro, uma geleia, um creme, um adesivo, um cataplasma, um pó para uso externo e um su- positório) pode ser adequadamente administrada. A injeção pode ser uma emulsão do tipo O/A, A/O, O/A/O, A/O/A ou semelhantes.
[00236] A composição farmacêutica pode ser fabricada pela mistura de uma quantidade eficaz do composto da presente invenção com vá- rios aditivos farmacêuticos adequados para a formulação, tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e semelhantes. Adicionalmente, a composição farmacêutica pode ser para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, casos graves ou cirurgias alterando adequadamente a quantidade eficaz do composto da presente inven- ção, formulação e/ou vários aditivos farmacêuticos. Por exemplo, as composições farmacêuticas pediátricas podem ser administradas a neonatos (menos de 4 semanas após o nascimento), lactentes (4 se- manas após o nascimento até menores de 1 ano), crianças pequenas (1 ano ou mais e menores de 7 anos), crianças (7 anos ou mais e me- nores de 15 anos) ou pacientes de 15 a 18 anos. As composições far- macêuticas geriátricas, por exemplo, são administradas a pacientes de 65 ou mais anos.
[00237] A dose da composição farmacêutica da presente invenção é desejavelmente definida em consideração à idade ou peso corporal de um paciente, o tipo ou gravidade de uma doença, uma via de admi- nistração etc. Para administração oral, a dose está dentro da faixa de geralmente 0,05 a 100 mg/kg/dia, preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg/dia. Para administração parenteral, a dose difere amplamente dependendo da via de administração e está dentro da faixa de geral-
mente 0,005 a 10 mg/kg/dia, preferencialmente 0,01 a 1 mg/kg/dia.
Essa dose pode ser administrada uma vez por dia a uma vez por mês ou uma vez a cada três meses.
EXEMPLOS
[00238] Doravante, Exemplos são descritos.
Abreviações ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina Bn: benzil DEAD: azodicarboxilato de dietila DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila DIEA: N, ,N-di-isopropiletilamina DMA: dimetilacetamida DMEAD: di-2-metoxietilazodicarboxilato DMF: dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetra- metilurônio NMP: N-metilpirrolidona PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio THF: tetra-hidrofurano WSC-HCI: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil )|carbodi-imida
[00239] Análise de RMN obtida em cada Exemplo foi conduzida a 300 MHz ou 400 MHz, e a medição foi realizada usando DMSO-ds ou CDCl3. Às vezes, nem todos os picos detectados são mostrados nos dados de RMN.
[00240] Nos exemplos, "Nº." representa número do composto, "Es- trutura" significa uma estrutura química, e "MS" representa um peso molecular em LC/MS (cromatografia líquida/espectrometria de massa).
Condições de medição
[00241] (A) Coluna: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1,7 um i.d. 2,1 x 50 mm) (Waters Corporation)
[00242] Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; comprimento de onda de detec- ção de UV: 254 nm;
[00243] Fase móvel: [A]: uma solução aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico, [B]: uma solução de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico;
[00244] Gradiente linear de 5% a 100% de solvente [B] foi realizado em 3,5 minutos e, então, 100% de solvente [B] foi mantido por 0,5 mi- nutos.
[00245] (B) Coluna: Shim-pack XR-ODS (2,2 um, i.d. 50 x 3,0 mm) (Shimadzu Corporation)
[00246] Taxa de fluxo: 1,6 ml/min; Comprimento de onda de detec- ção de UV: 254 nm;
[00247] Fase móvel: [A]: uma solução aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico, [B]: uma solução de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico;
[00248] Gradiente: gradiente linear de 10% a 100% de solvente [B] foi realizado em 3 minutos, e 100% de solvente [B] foi mantido por 0,5 minutos.
[00249] (C) Coluna: Shim-pack XR-ODS (2,2 um, i.d. 50 x 3,0 mm) (Shimadzu Corporation)
[00250] Taxa de fluxo: 1,6 ml/min; Comprimento de onda de detec- ção de UV: 254 nm;
[00251] Fase móvel: [A]: uma solução aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico, [B]: uma solução de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico;
[00252] Gradiente: gradiente linear de 10% a 100% de solvente [B] foi realizado em 8 minutos, e 100% de solvente [B] foi mantido por 0,5 minutos. Exemplo 1 Fórmula Química 24 OBn O OBn O OBn O ORA o” ORAR NOS F. ORAR NOS — Ho —> H HE o —> HO AR Ny HO AR Ny Ou Ny O 1 Bo O 2 Bo F 30 Boc OBn O OBn O F H 9 nO F. RAR NO eo ND Du QN, F o É NH> F 40 8 cl OBn O OH O F. ONA ! NO F. NR ! NO H > H Ou SS Nr Ou e Ny", F o 7 ( F o LU Etapa 1
[00253] Ao composto 1 (1,50 g, 3,59 mmoles), 2 mol/Il de solução de etilamina em metanol (17,9 ml, 35,9 mmoles) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 100ºC por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, tornado ácido pela adição de ácido clorídrico diluí- do, seguido por extração com etil acetato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo ob- tido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofór- mio-metanol) para dar o composto 2 (1,15 g, rendimento 74%). 1H-RMN (CDCI3) à: 14,53 (s, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,57 (brs, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,24 (dt, J=14,0, 6,6Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,02 (t, J=7,3Hz, 4H). Etapa 2
[00254] O composto 2 (9,59 g, 22,2 mmoles) foi dissolvido em diclo- rometano (180 ml). À solução, (2,4-difluorofenil)metanamina (4,77 g, 33,3 mmoles), PyBOP (13,9 g, 26,7 mmoles) e DIEA (11,7 ml, 66,7 mmoles) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura am- biente por 18 horas. A solução de reação foi lavada com água e sal- moura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solven- te foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 3 (11,5 g, rendimento 93%). 1H-RMN (CDClI3) 5: 10,20 (t, J=5,8Hz, 1H), 8,54 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,61 (t, J=5,5Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,64 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,18 (ddt, J=18,8, 10,2, 3,8Hz, 3H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (t, J=7,3Hz, 3H). Etapa 3
[00255] O composto 3 (11,5 g, 9,54 mmoles) foi dissolvido em dioxano (57,5 ml). À solução, 4 moles/I de solução de ácido clorídrico em dioxano (300 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 4 horas. O solvente na solução de reação foi destilado sob pressão reduzida. Em seguida, uma solução aquosa sa- turada de carbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio-metanol. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi, então, destilado. O produto bruto ob- tido foi solidificado a partir de di-isopropil éter para dar o composto 4 (7,80 g, rendimento 83%). 1H-RMN (CDClI3) à: 10,33 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,83 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,64 (d, J=5,8Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,3Hz, 3H). Etapa 4
[00256] O composto 4 (200 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em diclo- rometano (4 ml). À solução, o composto 5 (111 mg, 0,920 mmol) e áci- do acético (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro-
matografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 6 (265 mg, rendimento 100%).
MS: m/z = 559 [M+H]+ Etapa 5
[00257] O composto 6 (245 mg, 0,438 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). À solução, carbonato de césio (428 mg, 1,31 mmol) foi adicio- nado a 0ºC, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 ho- ras. À solução de reação, ácido clorídrico diluído foi adicionado, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi, então, desti- lado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para dar uma mistura racêmica (139 mg, rendimento 60%).
[00258] A mistura racêmica obtida foi opticamente resolvida por SFC para dar o composto 7.
[00259] — Coluna: CHIRALPAK IA/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm)
[00260] Taxa de fluxo: 30 ml/min
[00261] “Comprimento de onda de detecção de UV: 250 nm
[00262] “Condições de fracionamento: uma razão de composição de MeOH/CO,» = 45/55 foi mantida, e a solução foi enviada por 21 minu- tos.
1H-RMN (CDClI3) 5: 10,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 5,41 (d, J=10,4Hz, 1H), 5,26 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,39 (dd, J=14,3, 7,2Hz, 1H), 3,18-2,88 (m, 3H), 2,24 (d, J=14,7Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,72 (d, J=13,6Hz, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,1Hz, 3H).
Etapa 6
[00263] O composto 7 (44,0 mg, 0,0840 mmol) foi dissolvido em DMF (0,88 ml). À solução, cloreto de lítio (35,7 mg, 0,842 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 90ºC por 1,5 hora. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi tornada ácida com a 10% de solução aquosa de ácido cítrico, seguido por extração com etil ace- tato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi, então, destilado. O produto bruto obtido foi soli- dificado a partir de dietil éter para dar o composto 1-2 (19 mg, rendi- mento 52%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 11,98 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,36 (dd, J=15,2, 8,6Hz, 1H), 6,83-6,77 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,35 (td, J=14,2, 6,9Hz, 1H), 3,20-3,09 (m, 2H), 3,00 (d, J=10,8Hz, 1H), 2,31 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,42- 1,36 (m, 1H), 1,24 (t, J=7,1Hz, 4H). Exemplo 2 Fórmula Química 25
OBNO F. à FAR NO gd Tr AAA > ' OBn O ” OBN O S OQ ——> Í OS ——> Du SS NºnBoc o Ou SS Ni S " 12 Po i Ts 2 oH O F. RARA NOS F o 2 150 Etapa 1
[00264] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de composto 8 (1,3 ml, 11,14 mmol) em THF (7,0 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de magnésio (322 mg, 13,3 mmoles) em THF (3,0 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi resfriada para 0ºC, e iodeto de cobre (210 mg, 1,1 mmol)
foi adicionado, e uma solução de composto 9 (1,2 ml, 16,6 mmoles) em THF (6,0 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada. À mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) para dar o composto 10 (192 mg, rendimento 11%). 1H-RMN (CDClI3) à: 4,86 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,36 (d, J=4,5Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,3Hz, 3H). Etapa 2
[00265] A uma solução de composto 11 (334 mg, 0,60 mmol) em THF (2,0 ml), o composto 10 (192,2 mg, 1,2 mmol), trifenilfosfina (315 mg, 1,2 mmol) e bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (281 mg, 1,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi grosseiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila). MS: m/z = 699 [M+H]+ Etapa 3
[00266] A uma solução do produto bruto purificado (100 mg) obtido na Etapa 2 em acetonitrila (1,0 ml), hidrato de ácido p-toluenossulfô- nico (45,1 mg, 0,242 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para refluxo por 210 minutos. A solução de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de hidro- genocarbonato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com ace-
tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi dissolvido em DMF (1,0 ml). À solução, carbonato de césio (140 mg, 0,43 mmol) e brometo de benzila (34,1 uL, 0,29 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 ho- ras. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 13 (65,1 mg). MS: m/z = 537 [M+H]+ Etapa 4
[00267] O composto 13 foi submetido à mesma reação que na eta- pa 6 de Exemplo 1 para dar o composto |-50 (31 mg, rendimento 57%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 11,93 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40- 7,34 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 5,11-5,09 (m, 1H), 4,64 (d, J=5,8Hz, 2H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,63- 1,48 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,89 (d, J=6,3Hz, 3H). Exemplo 3 Fórmula Química 26 OBn O OBn O 1 TOUS — "OUSOÇO Ns N"NBoc NE NH F 14 Us F 15 Us e o OBn O OBn O A OQOIE "Ou ES — F O 16 Us F o 17 ) F. O. K it NOS F. O. x v NOS F 18 UU F O 172 UU
Etapa 1
[00268] A uma solução de composto 11 (352 mg, 0,629 mmol) em DMF (3,5 ml), carbonato de potássio (261 mg, 1,89 mmol) e 4- bromobuteno (147 mg, 0,943 mmol) foram adicionados, e a mistura foi reagida durante a noite à temperatura ambiente. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. MS: m/z = 611 [M+H]+ Etapa 2
[00269] — Ao produto bruto obtido na etapa 1, 4 moles/I de solução de ácido clorídrico em dioxano (3,15 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solven- te foi, então, destilado. MS: m/z = 511 [M+H]+ Etapa 3
[00270] O produto bruto obtido na etapa 2, acroleína (102 mg, 1,83 mmol) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (11,6 mg, 0,061 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (9,6 ml). A solução foi agitada a 100ºC por 6 horas. Após a solução de reação ser deixada resfriar para temperatura ambiente, água e uma solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) para dar o composto 16 (115 mg). MS: m/z = 549 [M+H]+
Etapa 4
[00271] O composto 16 (66,4 mg, 0,121 mmol) e um catalisador de segunda geração Hoveyda-Grubbs (60 mg, 0,139 mmol) foram dissol- vidos em diclorometano (10 ml). A solução foi aquecida para refluxo por 6 horas. O solvente de a solução de reação foi, então, destilado, e o resíduo obtido foi grosseiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato-metano de etila).
MS: m/z = 521 [M+H]+ Etapa 5
[00272] O composto obtido 17 na etapa 4 foi opticamente resolvido por SFC para dar o composto 18.
[00273] Coluna: CHIRALPAK IC/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm)
[00274] Taxa de fluxo: 20 ml/min
[00275] “Comprimento de onda de detecção de UV: 220 nm
[00276] Condições analíticas: uma razão de composição de MeOH/ CO» = 70/30 foi mantida, e a solução foi enviada por 21 minutos.
Etapa 6
[00277] O composto 18 foi submetido à mesma reação que na eta- pa 6 do Exemplo 1 para dar o composto 11-72 (11 mg, rendimento 74%).
1H-RMN (CDCI3) 5: 11,93 (s, 1H), 10,42 (t, J=5,6Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,28-6,24 (m, 1H), 5,96-5,91 (m, 1H), 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,68 (dd, J=15,2, 6,0Hz, 1H), 4,61 (dd, J=15,6, 6,0Hz, 1H), 3,83 (dt, J=21,2, 7,2Hz, 1H), 3,53 (dt, J=20,8, 6,8Hz, 1H), 3,39 (td, J=11,2, 4,4Hz, 1H), 3,04 (dd, J=10,8, 6,8Hz, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,35 (dt, J=18,8, 4,8Hz, 1H), 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H).
Exemplo 4 Fórmula Química 27 HOP OBn O ao F. ORAR NOS 1 ———A—> H H —"-
N SS IWOIIAS ” 5 O 2º Boo” OBn O n F. o.
F. ARIANA H BW ONTS H H — N RN. DA N WÁAN JJ NDNAR, N NO o F o CU F O 21 Boo? 22 Y OH O 7 F. O. " NOS
H —— N W Ng F o CU 11-40 í Etapa 1
[00278] A uma solução de composto 11 (326 mg, 0,59 mmol), o composto 19 (87 mg, 0,77 mmol), e trifenilfosfina (307 mg, 1,48 mmol) em THF (3,5 ml), azodicarboxilato de di-2-metoxietila(274 mg, 1,18 mmol) foi adicionado a 0ºC, e a mistura foi deixada ainda à temperatu- ra ambiente por 12 horas. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) para dar o composto 20 (293 mg, rendimento 77%). MS: m/z = 653 [M+H]+ Etapa 2
[00279] O composto 20 (287 mg, 0,44 mmol) foi suspenso em dioxano (3,4 ml) e água (2,3 ml). À suspensão, 2,6-lutidina (0,10 ml), hidrogenoperiodato de sódio (282 mg, 1,32 mmol), e ósmio de potás- sio (VI) dihidrato ácido (8,0 mg, 0,02 mmol) foram adicionados a 0ºC, e a mistura foi aquecida de 0ºC à temperatura ambiente por 5 horas. À solução de reação foi filtrada com Celite(R) e 10% de solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e se- ca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) para dar o composto 21 (223 mg, rendimento 78%). MS: m/z = 655 [M+H]+ Etapa 3
[00280] O composto 21 (192 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em 4 moles/|I de solução de ácido clorídrico em dioxano (1,47 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi destila- do, e o produto bruto obtido foi dissolvido em tolueno (2,0 ml). À solu- ção, a quantidade catalítica de ácido acético foi adicionada, e a mistu- ra foi agitada a 90ºC por 2 horas. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar uma mistura diastereomérica. A mistura diaste- reomérica obtida foi opticamente resolvida por SFC para dar o com- posto 22 (69 mg, rendimento 44%).
[00281] “Coluna: Duas colunas, CHIRALPAK IC/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm), foram usadas em série.
[00282] Taxa de fluxo: 20 ml/min
[00283] “Comprimento de onda de detecção de UV: 220 nm
[00284] “Condições de fracionamento: uma razão de composição de MeOH/CO» = 65/35 foi mantida, e a solução foi enviada por 35 minu- tos.
[00285] MS:m/z=537[M+H]+
Etapa 4
[00286] O composto 22 foi submetido à mesma reação que na eta- pa 6 do Exemplo 1 para dar o composto 11-40.
[00287] MS:m/z=447[M+H]+ Exemplo 5 Fórmula Química 28 OBn O IAN, VI OSS, nn RR OND Mo MO as EO a IO, 23 24 F O — 25 Bo Dre OBNn O OBn O F, O; Se NOS F. O; * NOS — Ou SS Nf, mm, Os SS NÃ, o É O 26 Bo OD", F O 27 Boo DX, OBn O oH O F. ONA NO F. ONA NO mr Ou SS Ned mr Ou SS Ned F O 28 KO F O 1-4 O Etapa 1
[00288] A uma solução de composto 23 (1,59 g, 12,2 mmoles) em DMF (16,0 ml), imidazol (0,998 g, 14,66 mmoles) e cloreto de t- butildimetilsilil (1,84 g, 12,21 mmoles) foram adicionados a 0ºC, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adi- cionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or- gânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) pa- ra dar o composto 24 (1,39 g, 47%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 3,47-3,55 (m, 4H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,88-1,95 (s, 1H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,32-1,42 (m, 2H), 0,88-0,89 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,039 (s, 6H). Etapa 2
[00289] A uma solução de composto 24 (400 mg, 0,164 mmol), o composto 11 (700 mg, 1,26 mmol), e trifenilfosfina (660 mg, 2,52 mmo- les) em THF (7 ml), azodicarboxilato de di-2-metoxietil (589 mg, 2,52 mmoles) foram adicionados a 0ºC, e a mistura foi deixada ainda à tempe- ratura ambiente por 12 horas. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com água e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obtido foi grosseiramente purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila). Etapa 3
[00290] A uma solução de composto 25 (1,06 g, 1,35 mmol) em THF (10,0 ml), 1 mol/l de solução de TBAF em THF (1,63 ml, 1,63 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de clo- reto de amônio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O resíduo obti- do foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de he- xano-etila) para dar o composto 26 (720 mg, rendimento 80%).
[00291] MS:m/z=669 [M+H]+ Etapa 4
[00292] À solução de composto 26 (720 mg, 1,08 mmol) em diclo- rometano (8,0 ml), periodinano Dess-Martin foi adicionado a 0ºC. À mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À solução de reação, 10% de solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solven- te foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) para dar o compos- to 27 (393 mg, rendimento 55%).
[00293] MS:m/z=667[M+H]+ Etapa 5
[00294] “Uma solução de composto 27 (393 mg, 0,59 mmol) em ace- tonitrila (8,0 ml) foi aquecida para 60ºC e agitada por 80 minutos. À solução de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo- nato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi, então, destilado. O produto bruto obtido foi dissolvido em DMF (4,0 ml). À solução, carbonato de césio (576 mg, 1,77 mmol) e brometo de benzil (0,21 ml, 1,77 mmol) foram adicionados a 0ºC, e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante a noite. À solução de reação, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solven- te foi, então, destilado. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de hexano-etila) e opticamente re- solvido por SFC para dar o composto 28 (89 mg, rendimento 28%).
[00295] “Coluna: Duas colunas, CHIRALPAK IC/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm), foram usadas em série.
[00296] Taxa de fluxo: 20 ml/min
[00297] “Comprimento de onda de detecção de UV: 220 nm
[00298] Condições de fracionamento: uma razão de composição de MeOH/CO,» = 75/25 foi mantida, e a solução foi enviada por 45 minutos.
[00299] MS:m/z=549 [M+H]+ Etapa 6
[00300] O composto 28 foi submetido à mesma reação que na eta- pa 6 do Exemplo 1 para dar o composto 11-4 (11 mg, rendimento 74%).
[00301] MS:m/z=459 [M+H]+
[00302] Os seguintes compostos também foram sintetizados da mesma forma acima.
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[00303] — Os dados físicos sobre cada composto são mostrados abaixo.
Tabela 14 [1º | us | case for. | vs [eme | 1º [ms [case Lie. | vs | ce [re | us | cas
[1001] 435 | M+H [-oso| 447 | men [1046] 479 | M+H [1-0s5/450 | M+H [1144] 447 | M+H | [1-002| 433 | M+H 11051] 495 | M+H [1047] 435 | MH [1096449 | MH [1-145/461 | MH | |1-004 | 469 | M+H [1053] 487 | Man [1-049/ 451 | MH f1oss 491 | M+H [1147459 | M+H | [1-005 | 453 | M+H [1-001] 479 | M+H [1-050] 458 | M+H |1-099) 449 | M+H [1-148[ 449 | M+H | [1006 | 447 | M+H 1002] 507 | M+H 1051] 433 | meH f1100]524 | MH [1-149/475 | MH | [007 | 467 | M+H 11-003] 475 | M+H [1-052] 447 | MH f1-101/488 | MH [1-150/477 | MH |
[1008] 433 | M+H H-oo4| 459 | M+H [1053] 465 | MH 1102/4671 | M+H [1151] 503 | M+H | [1009 | 534 | M+H [11005] 493 | M+H [1-054] 433 | MH f1-103/436 | M+H [1-152/ 477 | M+H |
[1011] 451 | M+H D-oo7| 451 | M+H fosse] 460 | MH [1105463 | M+H [1154499 | M+H |
[1012] 447 | M+H [1008] 449 | M+H [1-057] 434 | MH [1-106)481 | M+H [1-155/ 499 | M+H | |11-013] 448 | M-CI [1-oos| 459 | M+H 1058] 449 | meH f11071449 | MH [1156] 475 | MH |
[1015] 419 | M+H H-o11] 496 | M+H fioso| 477 | MeH 109 417 | M+H [1158] 449 | M+H |
[1016] 463 | M+H [1012] 463 | M+H [1-061] 449 | MH [1110/4971 | M+H [1159/4671 | M+H |
[018] 467 | M+H [1014] 449 | M+H [1063469 | M+H [1-112/467 | MH | [1019 | 449 | M+H [1-015] 477 | M+H [1064] 479 | MH [1-113/433 [| MH |
[1020] 461 | M+H [1016] 491 | M+H 1065] 435 | meH f1114/5071 | MH | |1-023] 489 | M+H [1019] 450 | M+H [1-068] 433 | MH [1117433 | M+H | [1024 | 477 | M+H [1-020] 465 | M+H |1-069] 464 | MeH [1118459 | MH |
[1025] 451 | MH 11-021] 475 | M+H [1070] 467 | MeH f1-119/449 | MH |
[1026] 473 | M+H [1022] 436 | M+H f1-o71[447 | MH 1120/471 | MH |
[1029] 447 | M+H [1025] 459 | M+H f1o7a[ 437 | MH f1123/433 | MH | [1030 | 447 | M+H [1026] 449 | M+H [1-075] 449 | MH [1124/5071 | M+H |
[1032] 447 | M+H 11-028] 461 | M+H 1077] 415 | MH f1-126/463 | MH |
[1033] 466 | M+H [1029] 469 | M+H [1078473 | M+H |1127/463 | MH |
[1036] 451 | M+H [1032] 463 | M+H f1-os1/448 | M+H f1130/451 | MH | [1037 | 451 | M+H [1-033] 453 | M+H [1-082] 433 | MH /1-131/447 | MH |
[1038] 449 | M+H f1-034] 491 | M+H 1-083] 431 | MH [1132/5071 | MH |
[1040] 477 | M+H [1036] 449 | M+H [1085] 447 | M+H [1134/4371 | Man |
[1043] 531 | M+H [1039] 461 | M+H f1-oss| 492 | M+H [1137/4671 | MH | [1-044 | 463 | M+H [1-040] 447 | M+H [1-089] 447 | MH [1-138) 435 | MH | |1-045| 451 | M+H [1041] 463 | M+H [1-090] 449 | MH f1139/449 | MH |
[047] 465 | M+H [1043] 501 | M+H f1-os2[415] MH f1141/434 | Man |
[1048] 467 | M+H [1-044] 465 | M+H [1093] 463 | M+H [1142/4571 | M+H | [1-049 | 483 | M+H J1-045[ 435 | M+H [1-o9a[ 451 | MeH 1143/5710 [| MH |
[00304] “Exemplos de testes biológicos para o composto da presen- te invenção são descritos abaixo.
[00305] “Qualquer composto da presente invenção tem um efeito inibidor marcante sobre a integrase de vírus.
[00306] Especificamente, nos métodos de avaliação descritos abai- xo, o composto da presente invenção tem EC50 de preferencialmente
100 nM ou menos, mais preferencialmente 10 nM ou menos, ainda mais preferencialmente 5 nM. Exemplo de teste 1: Atividade anti-HIV
[00307] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 cavidades (50 ul/cavidade). 2,5 x 10º células/ml de uma suspensão de células MT-4 foram dispensadas a 100 uL/cavidade para a placa contendo a amostra de teste. Em segui- da, uma solução de vírus HIV foi dispensada a 50 uL/cavidade. A pla- ca foi misturada com um misturador de placas e cultivada por 4 dias em uma incubadora de CO>2. Uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-i1)-2,5-difeniltetrazólio) foi dispensada a 30 ul/cavidade. A placa foi reagida por 1 hora em uma incubadora de CO». 150 ul do sobrenadante foram removidos de cada cavidade para não absorver as células. 150 ul de uma solução de lise celular foram adicionados a cada cavidade e bem misturados com um misturador de placas até que as células estivessem completamente lisadas. A absorbância da placa misturada foi medida em dois comprimentos de onda de 560 nm e 690 nm com um leitor de microplacas. Uma concentração inibidora de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva depen- dente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste de curva logística de 4 parâmetros. y=A+((B-AY(1+(Cx)”)) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%)
Resultados Tabela 15 [ NO. [EC50 nM] NO. [EC50 nM]| NO. [EC50 NM] NO. [EC5O nM| NO. [EC5O nM| [-o0o3| 140 [ro46| 043 [1036] 380 /1ora| o66 1122 061 | |-oos| o76 |roso|) 230 Jiroso] 290 [1ros2] o74 [1125] 130 | |-oog8) 200 |[ros1/ 072 [1047] 066 [1084] 180 [1127] 360 | |-oog| 120 |ros2| 5.50 |1-o42] 320 |[1-oss|] 130 [1128] 072 | |-o14] 10.00 jiroo4 | 092 Qros7z] o57 fosco] 320 [1133] 043 | [-o16| 140 [10068] 058 [1049] 077 /1092[ 033 11135 18.00 | |-o19|) 1.80 Jiroos| 260 Íos2] o62 [1oss| 190 [1138] 210 | [-020| 1.30 Í1oto] 100 [1053] 140 /os6| o68 l139| 062 | |-023] 062 [1013] 040 Jirose] 083 fosso] 033 [1142] 074 | |ro26| 350 |1o16| o65 Íioso| o66 [1102] 061 [1145] 0.68 | |-027] 089 |roiz|) 160 Jiroso] 027 [1103] 370 [146] 160 | [-028| 1.90 Íot8] 290 [1o61| 340 /104| 069 147 066 | |-o31] o69 [1021] 072 [ioga] 120 [1107] 230 [1150] 0.55 | [-033| 250 [1023] 046 [1066] 017 M109| 240 1152 070 | |ro3e| 140 Jio26/ 018 firosa] 090 [1112] 070 [155] 120 |
[041] o66 [1031] 034 [oz] o71 117] 200 |
[00308] Os resultados do teste mostraram que o composto da pre- sente invenção tem alta atividade anti-HIV, portanto, foi revelado que o composto da presente invenção é útil como fármaco para o HIV.
Exemplo de Teste 2: Teste de avaliação de resistência
[00309] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 cavidades (50 uL/cavidade). 2,5 x 10º células/ml de uma suspensão de células HeLa-CD4 foram dispensa- dos a 100 uL/cavidade para a placa contendo a amostra de teste. Em seguida, uma solução de vírus HIV (cepa selvagem e cepa mutante) foi dispensada a 50 ulL/cavidade. A placa foi misturada com um mistu- rador de placas e cultivada por 3 dias em uma incubadora de CO>2. O sobrenadante de cultura em cada cavidade foi removido por sucção.
Um tampão de lise celular em um kit de ensaio repórter foi dispensado a 100 uL/cavidade, e a placa foi congelada em um congelador (-80ºC).
A placa congelada em congelador foi descongelada em temperatura ambiente, em seguida, misturada com um misturador de placas e cen- trifugada a 1.200 rpm por 5 minutos. O sobrenadante de cada cavida- de foi dispensado a 20 ul/cavidade para uma microplaca de 96 cavi- dades (BLACK). Um reagente quimioluminescente no kit de ensaio re- pórter foi dispensado a 100 ul/cavidade e reagido à temperatura am- biente por aproximadamente 1 hora. Em seguida, a intensidade de lu- minescência foi medida usando MicroBeta TRILUX. Uma concentração inibidora de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva dependente de concentração usando o seguinte modelo de ajuste de curva logística de 4 parâmetros.
y=A+((B-AY(1 + (C/x)º) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%)
[00310] O grau de resistência (alteração de dobra (FC)) de cada cepa mutante foi calculado de acordo com a seguinte expressão. FC = EC50 de cepa mutante/EC50 de cepa selvagem Resultados
[00311] FC paraa cepa mutante 1 (E138K/G140S/Q148H/N155H) e FC para a cepa mutante 2 (E92Q/E138T/G140S/Q148H) são mostra- dos na tabela. Tabela 16 cepa cepa cepa cêpa o cepa cêpa [1 fita maamea| 1º [Ena a | mtame2 1º [Ene [meme 1002] 24 | 22 Jro 81 | 14 Jrosol 38 | 25 |
[006] 24 | 16 /1o28 oo | 15 froosl 39 | 38 | ot aa o rosto 6a Nrosa| 44) 26 os 51 | 18 fMrosol 15 | 16 frio2l az [| as | 5004] 31 | 42 from] 15 | 28 jisog as | 17 | jroosy 31 | 74 Jio42) 15 | 79 lr105) 48 | 6 | jooa| 46 | 77 jJio46 17 | 28 li106 49 | 25 |
[1013] 56 | 64 oss 17 | 34 0iosl 50 | 27 | [jotsy 57 | 73 Jroso 18 | 17 Jri2l 53 | 24 | 020) 64 | so oso 22 | 16 136 78 | 110 | pjo21 66 | a hMross 25/15 Jrisse o) 1022] 68 | 77 or] 27 | 22 156 26 (| 16 | ro 7 | 42 fimom 3 [| 36 fms 36 | 25)
[00312] FC paraa cepa mutante 3 (E92Q/E138K/G1408S/Q148H)
[00313] Composto |-15:7,7
[00314] FC paraa cepa mutante (T97A/E138T/G1408S/Q148H)
[00315] — Composto |-15:10
[00316] A partir dos resultados do teste acima, revelou-se que o composto da presente invenção tem uma barreira de alta resistência e é menos provável de gerar vírus resistentes ao HIV. Exemplo de teste 3: teste de inibição de CYP
[00317] Os grausem que as quantidades dos respectivos metabóli- tos produzidos foram inibidos pelo composto da presente invenção fo- ram avaliados em microssomas de fígado humano agrupadas disponí- veis comercialmente utilizando a O-desetilação de 7-etoxiresorufina (CYP1A2), a metil-hidroxilação de tolbutamida (CYP2C9), 4'-hidroxila-
ção de mefenitoína (CYP2C19), a O-desmetilação de dextrometorfano (CYP2D6), e a hidroxilação de terfenadina (CYP3A4), que são as rea- ções de metabolismo de substrato típicas de cinco principais espécies moleculares CYP humanas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C9 CYP2D6, e CYP3A4), como índices.
[00318] As condições de reação foram como segue: substrato, 0,5 umol/l de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 umoles/I de tolbutamida (CYP2C9), 50 umoles/I de S-mefenitoína (CYP2C19), 5 umoles/I de dextrometorfano (CYP2D6), 1 umol/I de terfenadina (CYP3A4); tempo de reação, 15 minutos; temperatura de reação, 37ºC; enzima, micros- soma de fígado humano agrupada 0,2 mg de proteína/ml; concentra- ção do composto da presente invenção, 1, 5, 10, 20 umoles/l (quatro pontos).
[00319] Cada cinco tipos de substratos, microssomas de fígado humano, ou o composto da presente invenção em 50 mmoles/I de tampão Hepes foram adicionados a uma placa de 96 cavidades na composição como descrito acima, e NADPH, como uma coenzima, foi adicionado para iniciar reações de metabolismo. Após a incubação a 37ºC por 15 minutos, uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) foi adicionada para interromper a reação. Após centrifugação a 3000 rpm por 15 minutos, resorufina (metabólito CYP1A2) no sobrenadante da centrifugação foi quantificada usando um contador multirrótulo de fluorescência ou LC/MS/MS, e hidróxido de tolbutamida (metabólito CYP2C9), 4'--hidróxido de mefenitoína (metabólito CYP2C19), dextrorfa- no (metabólito CYP2D6), e álcool de terfenadina (metabólito CYP3A4) nos sobrenadantes de centrifugação foram quantificados por LC/MS/MS.
[00320] Apenas um solvente DMSO, que foi usado para dissolver o composto, foi adicionado à solução de reação em vez do composto da presente invenção, e a mistura foi usada como controle (100%). A ati- vidade restante (%) foi calculada, e ICso foi calculado por estimativa inversa com base em um modelo logístico usando as concentrações e as taxas de supressão. Exemplo de Teste 4: Teste de MBI de CYP3A4 (MDZ)
[00321] Este teste quanto à inibição do CYP3A4 pelo composto da presente invenção é para avaliar a capacidade de inibição baseada em mecanismo (MBI) do aumento do efeito inibidor, causado por uma rea- ção de metabolismo, do composto da presente invenção. A inibição de CYP3A4 foi avaliada usando microssomas de fígado humano agrupa- das por reação de 1-hidroxilação de midazolam (MDZ) como uma rea- ção de marcador.
[00322] As condições de reação foram como segue: substrato, 10 upmoles/|! de MDZ; tempo de pré-reação, O ou 30 minutos; tempo de reação metabólica de substrato, 2 minutos; temperatura de reação, 37ºC; teor de proteína de microssomas de fígado humano agrupadas, na pré-reação de 0,5 mg/ml, na reação de 0,05 mg/ml (em diluição de vezes); concentrações do composto da presente invenção na pré- reação, 1, 5, 10, 20 umoles/|I (quatro pontos) ou 0,83, 5, 10, 20 umol/l (quatro pontos).
[00323] “Microssomas de fígado humano agrupadas e uma solução do composto da presente invenção em tampão K-Pi (pH 7,4) como uma solução pré-reação foram adicionados a uma placa de 96 cavida- des na composição da pré-reação. Parte da solução de pré-reação foi transferida para outra placa de 96 cavidades, e 1/10 diluída em tam- pão K-Pi contendo substrato. NADPH como coenzima foi adicionado para iniciar uma reação como uma reação de marcador (sem pré- reação: pré-incubação O min). Após um tempo predeterminado da rea- ção, uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) foi adicionada para interromper a reação. Além disso, NADPH foi adicionado a uma solução de pré-reação remanescente para iniciar uma pré-reação (a pré-reação foi realizada: pré-incubação 30 min). Após um tempo pre-
determinado da pré-reação, uma parte foi transferida para outra placa, e diluída 1/10 em tampão K-Pi contendo um substrato para iniciar uma reação como marcador de reação. Após um tempo predeterminado da reação, uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) foi adicionada para interromper a reação. Após a placa em que cada reação do mar- cador foi realizada ser centrifugada a 3000 rpm por 15 minutos, 1- hidroximidazolam no sobrenadante foi quantificado por LC/MS/MS.
[00324] A amostra obtida adicionando apenas DMSO, que é um solvente que dissolve um composto em vez do composto da presente invenção, a uma mistura reação é adotada como controle (100%). À atividade remanescente (%) é calculada em cada concentração do composto da presente invenção em comparação com o controle, e o valor de IC é calculado por suposição reversa por um modelo logístico utilizando uma concentração e uma taxa de inibição. Um valor de IC deslocado é calculado a partir de IC de pré-incubação O min/IC de pré- incubação 30 min. O IC deslocado de 1,5 ou mais é classificado como positivo (+), e o IC deslocado de 1,0 ou menos é classificado como negativo (-). Resultado
[00325] “Composto |-15: (-)
[00326] “Composto ||-066: (-) Exemplo de Teste 5: Teste de BA
[00327] Materiais e Métodos para experimentos para avaliar a ab- sorção oral: (1) Animais usados: ratos foram usados.
(2) Condições de criação: os ratos puderam ingerir alimen- tos sólidos e água esterilizada à vontade.
(3) Configuração de dose e agrupamento: uma dose prede- terminada foi administrada por via oral e intravenosa. Os grupos foram definidos como segue (a dose foi alterada com base em um compos-
to): Administração oral: 2 a 60 umoles/kg ou 1 a 30 mg/kg (n = 2a3) Administração intravenosa: 1 a 30 umoles/kg ou 0,5 a 10 mg/kg (n=2a3) (4) Preparação de solução de dosagem: a amostra de teste foi administrada como solução ou suspensão para administração oral. A administração intravenosa foi realizada após a solubilização.
(5) Vias de administração: a administração oral foi realizada obrigatoriamente no estômago por sonda oral. A administração intra- venosa foi realizada a partir da veia caudal por seringas com agulha.
(6) Item de avaliação: o sangue foi coletado ao longo do tempo, e a concentração do composto da presente invenção em plas- ma foi medida utilizando LC/MS/MS.
(7) Análise estatística: uma área sob concentração na curva plasma-tempo (AUC) foi calculada como uma mudança na concentra- ção do composto da presente invenção em plasma pelo método de análise de momento, e a biodisponibilidade (BA) do composto da pre- sente invenção foi calculada a partir da razão de dose e razão de AUC entre o grupo de administração oral e o grupo de administração intra- venosa.
Exemplo de Teste 6: Teste de avaliação de depuração
[00328] Material experimental e método: (1) Animais usados: ratos foram usados.
(2) Condições de criação: os ratos puderam ingerir alimen- tos sólidos e água esterilizada à vontade.
(3) Configuração de dose e grupo: uma dose predetermina- da foi administrada por via intravenosa. Os grupos foram definidos como segue: Administração intravenosa: 1 umol/kg (n = 2)
(4) Preparação da solução de dosagem: a amostra de teste foi solubilizada utilizando um solvente de dimetil sulfóxido/propileno- glicol = 1/1 e administrado.
(5) Método de administração: a amostra de teste foi admi- nistrada à veia de cauda através de uma seringa com uma agulha de injeção.
(6) Item de avaliação: o sangue foi coletado ao longo do tempo, e a concentração do composto da presente invenção em plas- ma foi medida utilizando LC/MS/MS.
(7) Análise estatística: a depuração corporal total (CLtot) e a meia-vida de eliminação (t1/2) foram calculadas como uma mudança na concentração do composto da presente invenção em plasma pelo método de análise de momento.
[00329] Composto |-15: 0,111 mi/min/kg, 12,3 h
[00330] “Composto |1-028: 0,102 ml/min/kg, 26,7 h
[00331] Os resultados mostraram que o composto da presente in- venção tem pequena depuração e meia-vida longa, portanto, revelou- se que o composto da presente invenção é útil como um inibidor de integrase de longa ação.
Exemplo de Teste 7 (Teste de estabilidade metabólica)
[00332] “Microssomas de fígado humano agrupadas comercialmente disponíveis foram reagidas com o composto da presente invenção por um determinado tempo. Uma taxa residual foi calculada pela compara- ção entre a amostra reagida e uma amostra não reagida para avaliar o grau em que o composto da presente invenção é metabolizado no fí- gado.
[00333] Foirealizada uma reação (reação oxidativa) a 37ºC por O minuto ou 30 minutos na presença de 1 mmol/l NADPH em 0,2 ml de um tampão (50 mmoles/lI de Tris-HCI pH 7,4, 150 mmoles/I de cloreto de potássio, 10 mmoles/I de cloreto de magnésio) contendo 0,5 mg de proteína/ml de microssomas de fígado humano. Após a reação, 50 ul da solução de reação foram adicionados a 100 ul de uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v) e misturados, e a mistura foi centrifuga- da a 3000 rpm por 15 minutos. O composto da presente invenção no sobrenadante de centrifugação foi quantificado por LC/MS/MS ou ex- tração em fase sólida (SPE)/MS. A quantidade do composto da pre- sente invenção remanescente após a reação foi calculada com a quantidade do composto a O minutos da reação definida como 100%.
Resultados
[00334] A taxa residual do composto a uma concentração de 0,5 umol/l é mostrada na tabela a seguir.
Tabela 17 EL ET ET Er Es E
[1002] 103 [1015] 743 Jiro2e| 742 ios1l o6 [noso] 886 1136] 772 | [-006] 925 11018) 776 [1031] 86 Jrosol 616 [1102] 101 1153] 754 |
[011] 88 Jro2ol 907 9osol 883 Jfioss| 977 [1104] 969 ji156] 986 | lo13] 87 Jro26| 875 fosso] 832 Joss 975 [1133] 101 | Exemplo de Teste 8: Teste de Flutuação Ames
[00335] A mutagenicidade do composto da presente invenção foi avaliada.
[00336] 20 uL de bacilo tifoide de rato armazenado em congelamen- to (cepa TA98 de Salmonella typhimurium, cepa TA100) foram inocu- lados em 10 ml de um meio nutriente líquido (caldo nutriente oxoide nº 2 a 2,5%), e este foi pré-cultivado com agitação a 37ºC por 10 horas.
Para a cepa TA98, 7,70 a 8,00 ml da solução bacteriana foram centri- fugados (2000 x g, 10 minutos) para remoção do meio de cultura. As bactérias foram suspensas em um tampão Micro F (K2HPO:.: 3,5 g/l, KH2POa: 1 gl, (NHa)2SO:: 1 g/l, dihidrato de citrato trissódico: 0,25 gl, e MgSO4º7H20: 0,1 g/l) com o mesmo volume que a solução bacteria- na usada para centrifugação. A suspensão foi adicionada a 120 ml de meio de exposição (tampão Micro F contendo biotina: 8 ug/ml, histidi- na: 0,2 pg/ml, e glicose: 8 mg/ml). Para a cepa TA100, 3,10 a 3,42 ml da solução bacteriana foram adicionados a 120 a 130 ml do meio de exposição para preparar uma solução bacteriana de teste.
Cada 12 ul de solução de DMSO do composto da presente invenção (diluição em vários estágios a partir da dose máxima 50 mg/ml na proporção 2 a 3 vezes), DMSO como controle negativo, e 50 ug/ml de solução de DMSO de d4-nitroquinolina-1-óxido para a cepa TA98, 0,25 pg/ml de solução de DMSO de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida para a cepa TA100 sob condição de não ativação de metabolismo, 40 pg/ml de so- lução de DMSO de 2-aminoantraceno para a cepa TA98, 20 pg/ml de solução de DMSO de 2-aminoantraceno para a cepa TA100 sob uma condição de ativação de metabolismo como controle positivo, e 588 uL da solução bacteriana de teste (uma solução mista de 498 ul da solu- ção bacteriana de teste e 90 ul de mistura S9 sob a condição de ati- vação de metabolismo) foram misturados, e este foi cultivado com agi- tação a 37ºC por 90 minutos. 460 uL da solução bacteriana exposta ao composto da presente invenção foram misturados com 2300 uL de meio Indicador (tampão Micro F contendo 8 pg/ml de biotina, 0,2 pg/ml de histidina, 8 mg/ml de glicose, 37,5 ug/ml de bromocresol roxo), ca- da 50 uL foi dispensado à microplaca 48 cavidades/dose, e esta foi submetida a cultivo estacionário a 37ºC por 3 dias.
Uma vez que uma cavidade contendo uma bactéria que possui a capacidade de cresci- mento por mutação do gene de um gene de enzima sintetizadora de aminoácido (histidina) muda de roxo para amarelo devido a uma alte- ração de pH, a cavidade de crescimento de bactéria que mudou para amarelo em 48 cavidades por dose foi contada, e foi avaliada por comparação com um grupo de controle negativo. (-) significa que a mutagenicidade é negativa e (+) significa que a mutagenicidade é posi- tiva.
Exemplo de Teste 9: Teste de pERG
[00337] Como objetivo de avaliar o risco do prolongamento de in- tervalo QT do eletrocardiograma do composto da presente invenção, foram estudados os efeitos do composto da presente invenção na cor- rente K* retificadora retardada (lk-), que desempenha um papel impor- tante no processo de repolarização ventricular, utilizando células CHO que expressam canal de gene relacionado a éter-a-go-go humano (hERG).
[00338] Após, uma célula é retida em um potencial de membrana de -80 mV pelo método de patch clamp de célula inteira usando um sistema de patch clamp automatizado (QPatch; Sophion Bioscience A/S) e gerou um potencial de vazamento de -50 mV, lx, induzida por estimulação de despolarização em +20 mV por 2 segundos e, ainda, estimulação de repolarização a -50 mV por 2 segundos foi registrada. Uma solução de 0,1% de dimetilsulfóxido em uma solução extracelular (NaCl: 145 mmoles/l, KCl: 4 mmoles/l, CaCl2: 2 mmoles/l, MgCl2: 1 mmol/l, glicose: 10 mmoles/l, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinoetanossulfônico): 10 mmoles/l, pH = 7,4) é usada como veí- culo. O veículo e uma solução do composto da presente invenção dis- solvidos em uma concentração objetiva na solução extracelular são respectivamente aplicados à célula por 7 minutos ou mais em tempe- ratura ambiente. A partir da lk, obtida, um valor absoluto da corrente de cauda máxima foi medido com base no valor de corrente no potencial de membrana em repouso usando o software de análise (software de ensaio QPatch; Sophion Bioscience A/S). A corrente de cauda máxima após a aplicação do composto da presente invenção com respeito à corrente de cauda máxima após a aplicação do veículo foi ainda calcu- lada como a taxa de inibição para avaliar a influência do composto da presente invenção em lx.
Exemplo de Teste 10: Teste de solubilidade
[00339] A solubilidade do composto da presente invenção foi de- terminada sob condições de adição de 1% de DMSO. Foi preparada uma solução de 10 mmoles/! do composto com DMSO. 2 uL da solu- ção do composto da presente invenção foram respectivamente adicio- nados a 198 uL de fluido JP-1 ou fluido JP-2. Após agitar à temperatu- ra ambiente durante 1 hora, as soluçãos misturadas foram filtradas por sucção. Os filtrados foram diluídos 10 ou 100 vezes com metanol/água = 1/1 (VV) ou acetonitrila/metanol/água = 1/1/2 (V/V/V), e as concen- trações nos filtrados foram medidas pelo método de curva de calibra- ção absoluta usando LC/MS ou extração de fase sólida (SPE)/MS.
[00340] A composição do fluido JP-1 é como segue.
[00341] Água é adicionada a 2,0 g de cloreto de sódio e 7,0 ml de ácido clorídrico para chegar a 1000 ml.
[00342] A composição do fluido JP-2 é como segue.
[00343] 1 volume de água é adicionado a 1 volume da solução, em que 3,40 g de dihidrogenofosfato de potássio e 3,55 g de hidrogeno- fosfato dissódico anidro são dissolvidos em água até atingir 1000 ml. Exemplo de Teste 11: Teste de solubilidade de pó
[00344] Uma quantidade adequada do composto da presente in- venção foi colocada em recipientes apropriados, e 200 uL de fluido JP- 1 (água é adicionada a 2,0 g de cloreto de sódio e 7,0 ml de ácido clo- rídrico para alcançar 1000 ml), fluido JP-2 (1 volume de água é adicio- nado a 1 volume da solução em que 3,40 g de dihidrogenofosfato de potássio e 3,55 g de hidrogenofosfato dissódico anidro são dissolvidos em água até atingir 1000 ml), ou 20 mmoles/lI de taurocolato de sódio (TCA) em fluido JP-2 (fluido JP-2 é adicionado a 1,08 g de TCA para atingir 100 ml) foram adicionados a cada recipiente. Quando o com- posto foi completamente dissolvido, uma quantidade adequada do composto da presente invenção foi adicionada. Após agitada por 1 ho-
ra a 37ºC, a mistura foi filtrada, e 100 ul de metanol foram adiciona- dos a 100 uL de cada filtrado (diluição dupla). A taxa de diluição foi alterada conforme necessário. Foi constatada a ausência de bolhas e depósitos de ar, e os recipientes foram hermeticamente fechados e agitados. O composto da presente invenção foi quantificado pelo mé- todo de curva de calibração absoluta utilizando HPLC. Exemplo de Teste 12: Teste de Ames
[00345] O composto da invenção é avaliado quanto à sua mutage- nicidade pelo teste de Ames com as cepas de Salmonella typhimurium TA98, TAIOO, TAI535 e TAIS37 e uma cepa de Escherichia coli WP2uvrA como cepas bacterianas de teste. 0,1 ml de uma solução de DMSO do composto da presente invenção é misturado com 0,5 ml de mistura S9 sob condições de ativação metabólica ou 0,5 ml de solução de tampão de fosfato e 0,1 ml de cada solução bacteriana de teste sob condições condições de não ativação metabólica, e a mistura é sobre- posta em uma placa de ágar de glicose mínima junto com 2 ml de ágar macio para sobreposição contendo histidina e biotina, ou triptofano. Ao mesmo tempo, testes semelhantes são também realizados para uma substância de controle negativo (DMSO) e uma substância de controle positivo (2-(2-furil)-3- (5-nitro-2-furil)acrilamida, azida de sódio, 9-ami- noacridina, ou 2-aminoantraceno). Após cultura a 37ºC por 48 horas, as colônias revertentes que surgiram são contadas e avaliadas por com- paração com o grupo de controle negativo. Quando o número de colô- nias revertentes aumenta de maneira dependente de concentração e se torna duas vezes ou mais o número de colônias do grupo de contro- le negativo, a positividade (+) é determinada. Exemplo de Teste 13: Teste de NAV
[00346] Como objetivo de avaliar o risco de arritmogênese do com- posto da presente invenção, foram estudados os efeitos do composto da presente invenção na corrente Na* (Ina), que desempenha um papel importante no processo de despolarização do miocárdio, utilizando cé- lulas HEK expressando canal de sódio controlado por tensão (Canal Nav 1,5) codificado pelo gene SCN5A.
[00347] Uma célula é retida em um potencial de membrana de -100 mV pelo método de patch clamp de célula inteira usando um sistema de patch clamp automatizado (QPatch; Sophion Bioscience A/S), en- tão Ina induzida por estimulação de despolarização a -10 mV por 20 milissegundos foi registrado. Uma solução de 0,3% de dimetilsulfóxido em uma solução extracelular (NaCl: 145 mmoles/l, KCl: 4 mmoles/, CaCl2: 2 mmoles/l, MgCI2: 1 mmol/l, glicose: 10 mmoles/l, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico): 10 mmoles/l, TEA (hidróxido de tetraetilamônio): 10 mmoles/l, pH = 7,4) foi usado como veículo. O veículo e uma solução do composto da presente invenção dissolvidos em uma concentração objetiva na solução extracelular fo- ram respectivamente aplicados à célula por 5 minutos ou mais em temperatura ambiente. A partir da Ina obtida, um valor absoluto da cor- rente de pico máxima foi medido com base no valor da corrente no po- tencial de membrana em repouso usando o software de análise (sof- tware de Ensaio QPatch; Sophion Bioscience A/S). A corrente de pico máxima no momento da aplicação do composto da presente invenção com relação à corrente de pico máxima no momento da aplicação do veículo foi ainda calculada para avaliar a influência do composto da presente invenção na Ina. Resultado
[00348] “Composto 1-2: 101%
[00349] “Composto |-15: 92,1%
[00350] Composto 11-31: 79%
[00351] A partir dos resultados acima, em que nenhum aumento aparente de corrente foi observado, revelou-se que o composto da presente invenção tem poucos problemas de arritmia devido a um au-
mento da corrente de Na. Exemplo de Teste 14: Teste de avaliação de atividade anti-HIV usando células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de seres huma- nos saudáveis
[00352] —Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 cavidades (50 ul/cavidade). 1,0 x 105/cavidade de PBMC estimuladas com Fitohemaglutinina (PHA) e uma solução viral de HIV foram misturados no número necessário de cavidades e a mistura foi reagida a 37ºC por 1 hora. Após a reação, a suspensão celular foi centrifugada e o sobrenadante foi descartado, e as células infectadas foram dispersas no meio de cultura no número necessário de cavidades a 150 ulL/cavidade. O meio obtido foi dispen- sado a 150 uL/cavidade em uma microplaca de 96 cavidades contendo a amostra de teste. A placa foi misturada com um misturador de placas e cultivada por 4 dias em uma incubadora de CO». A atividade da transcriptase reversa no meio de cultura foi medida. Uma concentra- ção inibidora de HIV de 90% (EC90) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajus- te de curva logística de 4 parâmetros. y=A+((B-AV(1+(C/x) D)) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%) Resultados
[00353] “Composto ||l-31: 0,73 nM
[00354] Composto ||-51:3,3nM
Exemplo de Teste 15: Teste de avaliação da atividade anti-HIV na pre- sença de proteína sérica humana
[00355] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 cavidades (50 uL/cavidade). Uma solu- ção de proteína sérica humana (50% de concentração de proteína sé- rica humana) foi dispensada a 100 upuL/cavidade em uma microplaca de 96 cavidades contendo a amostra de teste, e deixada em temperatura ambiente por 1 hora. Para a placa de ausência de soro, o meio de cul- tura foi dispensado a 100 ul/cavidade. 3,0 x 10º/cavidade de células MT-4 e 3 ul/cavidade de uma solução viral de HIV foram misturados em uma quantidade do número de cavidades necessário, e a mistura foi reagida a 37ºC por 1 hora. Após a reação, a suspensão de células foi centrifugada e o sobrenadante foi descartado, e as células infecta- das foram dispersas no meio de cultura em uma quantidade do núme- ro necessário de cavidades a 50 ul/cavidade, e dispensadas a 50 ul/cavidade a uma microplaca de 96 cavidades contendo a amostra teste e proteína sérica humana (concentração final de proteína sérica humana: 25%). A placa foi misturada com um misturador de placas e cultivada por 4 dias em uma incubadora de CO2. Uma solução MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) foi dispensa- da a 30 ul/cavidade. A placa foi reagida por 1 hora em uma incubado- ra de CO>. 150 uL do sobrenadante foram retirados de cada cavidade para não absorver as células. 150 ul de solução de lise celular foram adicionados a cada cavidade e bem misturados com um misturador de placas até que as células estivessem completamente lisadas. A absor- bância da placa misturada foi medida em dois comprimentos de onda de 560 nm e 690 nm em leitor de microplacas. Uma concentração ini- bidora de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste de curva logística de 4 parâmetros.
y=A+((B-AY(1+ (Cx) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%)
[00356] O deslocamento de potência (PS) também foi calculado com base na expressão abaixo. Observe que PS é um valor de extra- polação de 100% da concentração de proteína sérica humana.
[00357] PS=4x(EC50 na presença de 25% de proteína do soro humano/EC50 na ausência de proteína do soro humano) Resultado
[00358] PS na presença de proteína sérica humana é mostrado na tabela (valor de extrapolação de 100%).
[00359] Composto |Il-31: 364
[00360] Composto 1I-51: 236 Exemplo de preparação
[00361] O composto da presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica por qualquer via convencional, particularmente, entericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimido ou cápsula, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de uma injeção ou suspensão, ou topicamente, por exemplo, na forma de uma loção, um gel, uma pomada ou um creme, ou na forma transnasal ou na forma de supositório. Uma composição farma- cêutica compreendendo o composto da presente invenção em forma livre ou em um sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável pode ser produzida por um método de mistura, granulação ou revestimento de acordo com um método convencional. Por exemplo, uma composição oral pode ser preparada na forma de comprimido, grânulo, ou cápsula contendo um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrifi- cante, ou semelhantes, e o ingrediente ativo ou semelhantes. Além disso, uma composição injetável pode ser preparada como uma solu- ção ou uma suspensão e pode ser esterilizada. A composição injetável também pode conter um conservante, um estabilizante, um agente tamponante, ou semelhantes.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00362] O composto da presente invenção tem uma atividade inibi- dora de integrase e/ou atividade inibidora do crescimento celular con- tra um vírus, particularmente, o HIV. Assim, o composto da presente invenção é útil na prevenção ou tratamento de várias doenças, infec- ções por vírus (por exemplo, AIDS) e semelhantes envolvendo a inte- grase.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 1
OH O
PE NaN de, NOM O) (Rº n R2aº' R2PO () em que anel A é um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; anel C é um anel benzeno, um anel piridina ou um heteroci- clo aromático de 5 membros; R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ha- loalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; R?º e R?? são, cada um independentemente, hidrogênio, al- quila, ou haloalquila; R?º e R?? podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo não aromático ou um heterociclo não aromático; Rº é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; R? e R4, ou Rº e um substituinte no anel A podem ser toma- dos em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heteroci- clo não aromático substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis: Fórmula Química 2 nv An mo IVA E da = AN END NA (CO) eZ die o al Z DP 22 (a) (b) (o)
em que
Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
Z, 2, 3, Zº e Zº são, cada um independentemente, CR R?*, CR, O, N, NR”, ou S, em que o número de heteroátomos que constituem a estrutura de anel do anel A em 21, 22, 23, Z?' e ZP é O ou 1;
ZezB 7 e7,27eD, 2ezs, Ver, Ber, Rezf,R e 2º, Rº e Z4, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C1-C4 substituído ou não substituído opcio- nalmente interrompida por um heteroátomo selecionado de NRºº, O e Ss;
R%º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído;
R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
R*º é, cada um independentemente, hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não subs- tituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, carbociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substitu- ída, heterociíclila aromática substituída ou não substituída, ou heteroci- clila não aromática substituída ou não substituída; Rº e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis: Fórmula Química 3
SI Io 4 Rô Ur À LR na & Sn, DN N FP É UR NA LÃ PB Z DN 7 A Piz TZ 1 LOB
B ZIP
B ND (a1) (b1) (01) Ao Ae LE de no A “, Rº o 7 & 7 $ AZ 5) : ; Do 222 232 Ne z? ZP Boo B B n74-2º (1) (e1) (1) Mv, Te MYR R uz ” 1 É Lenz É “do É "& N À LM :Z 1 7 | >P ZSB Fool PAES es NZA-Z n6-2º n74-7? B (E) CJ (1) (h1) 61) em que Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; anel B é um carbociclo aromático substituído ou não substi-
tuído, um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; Z, 22, 23, Zº e Zº são, cada um independentemente, CRaR*, CR, C, O, N, NR, ou S (desde que um átomo que constitui o anel B seja CRºº, C, ou N); ZezB 7 e7,27eD, 2ezs, Ver, Ber, Rezf,R e 2º, Rº e Z4, ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzada de C2-C4 substituído ou não substituído opcio- nalmente interrompida por um heteroátomo selecionado de NRºº, O e Ss; R%º e Rºº são, cada um independentemente, hidrogênio, ha- logênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído; R%º e Rºº, no mesmo átomo de carbono, podem ser toma- dos em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoila substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída; R? e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fór-
mula (1): Fórmula Química 4 OH O ; * é 0 n R2a' R2DO A em que anel A é qualquer um dos seguintes anéis: Fórmula Química 5 Ao
AEE ARA A DERE (CO) = ONES RAS N ME Raso A A A5b AN R x1 Re gas RASA Rº aos RA10a (a2) (62) X1 é CRAº2RA ou O; Rása, RASb, RA6a, RA6h RA7a é RAT? são, cada um indepen- dentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxialquila; RA5a Ee R6a, qu Ra e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído por halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por halogênio (desde que, ao formar um carbociclo aromático, R$? e RA6, ou Rº*º e Rº?” sejam tomados em conjunto para formar uma ligação); Rós? e RA? podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação; Ra, RAS, Ra, RA, RA1oa, RA1ob RAiia e Rib são, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi, ou alquiloxialqui- la; Róôa e RAtoa podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação cruzação de C1-C3;
RAioa e RAtia podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 mem- bros; R% e Rººº podem ser tomados em conjunto com o átomo adjacente para formar um carbociclo não aromático de 4 membros ou um heterociclo não aromático de 5 membros; Ra Ee RA% podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação; anel C é um anel benzeno ou um anel piridina; R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ha- loalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; R?º e R?º são, cada um independentemente, hidrogênio, al- quila, ou haloalquila; Rº é alquila ou haloalquila; Rº é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Rº é alquila ou haloalquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R? é alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, 5 e 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio ou alquila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R' é, cada um independentemente, halogênio, alquila, ou haloalquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R' é, cada um independentemente, halogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1a3e5as9,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R?º é hidrogênio e R?º é hidrogênio ou alquila, ou R?º e R??º são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um C3-C4 carbociclo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R?? é hidrogênio e R?? é hidrogênio ou alquila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 e 5a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, caracterizado pelo fato de que o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em compostos |- 2,1-6,1-11, e |-15.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em compostos 11-4, 11-8, 11-9, 11-15, 11-18, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-26, 11-28, 11-31, 11-37, 11-40, 11-41, 11-42, 11-44, 11-46, 11-49, 11-51, 11-53, 11-57, 11-60, 11-66, 11- 70, 11-71, 11-87, 11-90, 11-99, 11-106, 11-112, 11-133, 11-136, 11-153 e 11-156.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 15, caracterizada pelo fato de que é um agente anti-HIV.
17. Inibidor de HIV integrasse, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método para tratar e/ou prevenir infecção por HIV, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar o composto, co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção por HIV.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medi- camento para tratar e/ou prevenir infecção por HIV.
21. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revela- da ou ilustrada no pedido de patente.
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