JP2023145723A - 多環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】HIV感染症の治療および/または予防に使用するための、耐性バリアが高い新規な持続性インテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供する。【解決手段】式(I)で示される化合物を提供する。JPEG2023145723000051.jpg3171(式中、A環は置換もしくは非置換の複素環であり;C環はベンゼン環等であり;R1はハロゲン等であり;R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素等であり;R3は置換もしくは非置換のアルキル等であり;R4は水素等であり;nは1~3の整数である)【選択図】なし
Description
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体およびそれを含有する医薬、特に抗HIV薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス(Human Immunodeficiency Virus、以下HIVと略す)は、後天性免疫不全症候群(Acquired immunodeficiency syndrome、以下エイズ(AIDS)と略す)の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、現在インテグラーゼ阻害剤(ドルテグラビル等)を主要な薬剤として耐性プロファイルの異なる2剤の核酸系逆転写酵素阻害剤(ABC+3TC、FTC+TAF等)とを組合せた合剤が各種ガイドラインでナイーブ患者に推奨されている。薬効も強く、安全性も高いため初期の治療薬に比べて満足度が高くなっている。一方、安全な薬剤ができたことおよび、予後が良いことからHIV感染が分かり次第治療を開始することが推奨されるようになり、かつHIV感染者の平均余命も健常人に近づいてきているので服薬期間の長期化が起きている。長期服薬により、核酸系逆転写酵素阻害剤の副作用や一旦耐性ウイルスが出現してしまうと、それ以降は簡便な治療法がないため、核酸系逆転写酵素阻害剤を未使用のままおいておこうとする動きがある。そのために、主要な薬剤2剤により2剤治療の確立が望まれており、インテグラーゼ阻害剤と組み合わせることが可能な主要な薬剤の開発が望まれている。また、長期の服薬による服薬疲れの改善や、より日々の生活を楽しむ等、患者さんのQOL(Quality of Life)改善のためにより服薬間隔の長い治療薬、すなわち1か月以上の間隔で1回注射すれば治療が完了する持続性注射剤の開発が望まれている。
このような要望を満たすために、インテグラーゼ阻害剤カボテグラビルが持続性注射剤としてPh3で開発中である。また、非核酸系逆転写酵素阻害剤リルピビリンも持続性注射剤としての開発がおこなわれており、その2剤での治療法の確立が目指されている。しかし、これらの薬剤は1又は2か月に1回の注射であり、痛みの伴う併せて3~4か所の注射が必要である。そのため、さらなる患者さんのQOLの改善のためには、より低用量で痛みが少なく、3か月に1回の注射で治療が完了する薬剤の開発が望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第1世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第2世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第1世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第1世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第2世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第1世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。
また、インテグラーゼ阻害作用を有する抗HIV薬の1つとして、2環性またはそれ以上のカルバモイルピリドン誘導体が知られている(特許文献1~29)。これらのうち特許文献3には、カルバモイルピリドトリアジン誘導体が記載されている。しかしながら、本願化合物である光学活性な3環性またはそれ以上のカルバモイルピリドトリアジン誘導体は記載されていない。
本発明の目的は、耐性バリアが高い新規な持続性インテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは鋭意検討した結果、新規なカルバモイルピリドン誘導体が、耐性バリアが高いインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物およびそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬(例:抗レトロウイルス薬、抗HIV薬、抗HTLV-1(Human T cell leukemia virus type 1:ヒトT細胞白血病ウイルス1型)薬、抗FIV(Feline immunodeficiency virus:ネコエイズウイルス)薬、抗SIV(Simian immunodeficiency virus:サルエイズウイルス)薬)、特に抗HIV薬、抗AIDS薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
本発明は、以下に示される発明を提供する。
[1]以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1~3の整数である)
[2]A環が、以下の環である[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1-C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[3]A環が、以下のいずれかの環である、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のNR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよいC2-C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[4]以下の式で示される[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、以下の環であり;
X1は、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA8aおよびRA10aは、一緒になってC1-C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1~3の整数である)
[5]R3がアルキルまたはハロアルキルである、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[6]R3がアルキルである、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[7]R4が水素またはアルキルである、[1]~[3]、[5]または[6]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[8]R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[9]R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[10]R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4炭素環を形成する、[1]~[3]、または[5]~[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[11]R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、[1]~[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[12]C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、[1]~[3]、または[5]~[11]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[13]化合物I-2、I-6、I-11およびI-15からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[14]化合物II-4、II-8、II-9、II-15、II-18、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-26、II-28、II-31、II-37、II-40、II-41、II-42、II-44、II-46、II-49、II-51、II-53、II-57、II-60、II-66、II-70、II-71、II-87、II-90、II-99、II-106、II-112、II-133、II-136、II-153およびII-156からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[15][1]~[14]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[16]抗HIV剤である、[15]記載の医薬組成物。
[17][1]~[14]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
[18][1]~[14]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療および/または予防方法。
[19]HIV感染症の治療および/または予防に使用するための、[1]~[14]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[1]以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1~3の整数である)
[2]A環が、以下の環である[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1-C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[3]A環が、以下のいずれかの環である、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のNR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよいC2-C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[4]以下の式で示される[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、以下の環であり;
X1は、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA8aおよびRA10aは、一緒になってC1-C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1~3の整数である)
[5]R3がアルキルまたはハロアルキルである、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[6]R3がアルキルである、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[7]R4が水素またはアルキルである、[1]~[3]、[5]または[6]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[8]R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[9]R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[10]R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4炭素環を形成する、[1]~[3]、または[5]~[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[11]R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、[1]~[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[12]C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、[1]~[3]、または[5]~[11]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[13]化合物I-2、I-6、I-11およびI-15からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[14]化合物II-4、II-8、II-9、II-15、II-18、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-26、II-28、II-31、II-37、II-40、II-41、II-42、II-44、II-46、II-49、II-51、II-53、II-57、II-60、II-66、II-70、II-71、II-87、II-90、II-99、II-106、II-112、II-133、II-136、II-153およびII-156からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[15][1]~[14]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[16]抗HIV剤である、[15]記載の医薬組成物。
[17][1]~[14]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
[18][1]~[14]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療および/または予防方法。
[19]HIV感染症の治療および/または予防に使用するための、[1]~[14]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
[1’]以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I’):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ニトリル、またはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
nは、1~3の整数である)
[2’]A環が、以下の環である[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5dであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2-C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R5dは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[3’]A環が、以下のいずれかの環である、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5cであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2-C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[4’]以下の式で示される[1’]~[3’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I-2):
(式中、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
Xは、CR9aR9b、NR10、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR11であり;
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり;
R6bおよびR9b、R9bおよびR7b、またはR7bおよびR8bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R4およびR7b、またはR6bおよびR8bは、一緒になって置換もしくは非置換のC2-C4架橋を形成してもよく;
R6bおよびR10、またはR10およびR7bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R3およびR4、またはR3およびR6bが、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R1、R2a、R2bおよびnは、[1’]と同意義である)
[5’]R3がアルキル、またはハロアルキルである、[1’]~[4’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[6’]R4が水素である、[1’]~[5’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[7’]nが2または3の整数であり、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、[1’]~[6’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[8’]R2aが水素であり、R2bが水素、またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4炭素環を形成する、[1’]~[7’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[9’]以下の化合物からなる群から選択される、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[10’][1’]~[9’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[11’]抗HIV剤である、[10’]記載の医薬組成物。
[12’]HIVインテグラーゼ阻害剤である、[10’]記載の医薬組成物。
式(I’):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ニトリル、またはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
nは、1~3の整数である)
[2’]A環が、以下の環である[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5dであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2-C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R5dは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[3’]A環が、以下のいずれかの環である、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5cであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2-C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[4’]以下の式で示される[1’]~[3’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I-2):
(式中、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
Xは、CR9aR9b、NR10、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR11であり;
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり;
R6bおよびR9b、R9bおよびR7b、またはR7bおよびR8bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R4およびR7b、またはR6bおよびR8bは、一緒になって置換もしくは非置換のC2-C4架橋を形成してもよく;
R6bおよびR10、またはR10およびR7bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R3およびR4、またはR3およびR6bが、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R1、R2a、R2bおよびnは、[1’]と同意義である)
[5’]R3がアルキル、またはハロアルキルである、[1’]~[4’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[6’]R4が水素である、[1’]~[5’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[7’]nが2または3の整数であり、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、[1’]~[6’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[8’]R2aが水素であり、R2bが水素、またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4炭素環を形成する、[1’]~[7’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[9’]以下の化合物からなる群から選択される、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[10’][1’]~[9’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[11’]抗HIV剤である、[10’]記載の医薬組成物。
[12’]HIVインテグラーゼ阻害剤である、[10’]記載の医薬組成物。
本発明は、さらに上記化合物の有効量を人に投与することを特徴とする、HIVの予防または治療方法を提供する。
本発明は、さらに抗HIV薬として使用するための上記化合物を提供する。
本発明は、さらに抗HIV薬として使用するための上記化合物を提供する。
本発明化合物は、ウイルス、特にHIVやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および/または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症(例えば、エイズ)等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。さらに新たなHIV耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明化合物は、HIV薬剤耐性ウイルスに対しても予防または治療効果を有する。さらにより好ましくは、本発明化合物は、クリアランスが小さく、体内半減期が長く、溶解性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用(例えば、変異原性、心電図QT間隔延長、不整脈)の懸念も少ない医薬品として有用である。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、さらに好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する、炭素数2~15、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さらに好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。2環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を意味する。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。5員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。6員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、13~15員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。5員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。6員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、13~15員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、非芳香族環式基を意味する。2環以上の非芳香族複素環式基は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。
3員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。4員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。5員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。6員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。7員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。
3員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。4員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。5員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。6員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。7員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」とは、それぞれ上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」を意味する。
「複素環」とは、上記「芳香族複素環」または「非芳香族複素環」を意味する。
「スピロ環」とは、上記「非芳香族炭素環」または「非芳香族複素環」を意味する。
本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。「置換基群βで置換されていてもよい」、「置換基群γで置換されていてもよい」、および「置換基群γ’で置換されていてもよい」についても同様である。
「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」および「置換C1-C4架橋」、「置換C2-C4架橋」の置換基としては、次の置換基群Aが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Aから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群α:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、スルファニル、シアノ、ニトロ、およびグアニジノ。
置換基群β:置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γ:置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル。
置換基群γ’:置換基群γおよびオキソ。
「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換芳香族複素環オキシカルボニル」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Bが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Bから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、およびグアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、およびグアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Cが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Cから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群C:置換基群Bおよびオキソ。
置換基群C:置換基群Bおよびオキソ。
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換ウレイド」の置換基としては、次の置換基群Dが挙げられる。置換基群Dから選択される1または2の基で置換されていてもよい。
置換基群D:置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群D:置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
式(I)または(I’)で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式(I)または(I’)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
A環としては、置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
A環は、好ましくは、O、Sおよび/またはN原子を1~3個、好ましくは、1~2個含有する5~7員環であり、より好ましくは、前記の非芳香族複素環から選択される。A環の好ましい態様の1つは、以下の(a)、(b)または(c)の環であり、より好ましくは(a)または(b)の環である。
A環は、好ましくは、O、Sおよび/またはN原子を1~3個、好ましくは、1~2個含有する5~7員環であり、より好ましくは、前記の非芳香族複素環から選択される。A環の好ましい態様の1つは、以下の(a)、(b)または(c)の環であり、より好ましくは(a)または(b)の環である。
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個である。
Z1の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z2の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5b、OまたはNR5cがより好ましく、CR5aR5bまたはOが特に好ましい。
Z3の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bまたはOがより好ましく、CR5aR5bが特に好ましい。
Z4の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z5の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
または、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC1-C4架橋が形成されていてもよい。好ましくは、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5もしくはZ3とZ5の間には、置換もしくは非置換の(C1-C4)架橋が形成されていてもよい。
Z1の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z2の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5b、OまたはNR5cがより好ましく、CR5aR5bまたはOが特に好ましい。
Z3の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bまたはOがより好ましく、CR5aR5bが特に好ましい。
Z4の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z5の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
または、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC1-C4架橋が形成されていてもよい。好ましくは、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5もしくはZ3とZ5の間には、置換もしくは非置換の(C1-C4)架橋が形成されていてもよい。
A環は、さらに以下のようにB環を有していてもよい。この場合、B環を構成するZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立して、CR5a、CまたはNである。
A環は、より好ましくは、(a1)、(b1)、(1c)または(e1)の環であり、特に好ましくは(a1)または(b1)の環である。
B環は、好ましくは、置換もしくは非置換の3~7員の炭素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)または置換もしくは非置換の4~7員の複素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)であり、より好ましくは、ベンゼン環、5~6員の非置換炭素環または5~6員の非置換複素環である。
A環は、より好ましくは、(a1)、(b1)、(1c)または(e1)の環であり、特に好ましくは(a1)または(b1)の環である。
B環は、好ましくは、置換もしくは非置換の3~7員の炭素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)または置換もしくは非置換の4~7員の複素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)であり、より好ましくは、ベンゼン環、5~6員の非置換炭素環または5~6員の非置換複素環である。
A環の別の好ましい態様の1つは、以下の環:
が挙げられる。
A環の更に好ましい態様の1つは、以下の環である。
A環のより好ましい態様は、上記(a2)または(b3)の環である。
が挙げられる。
A環の更に好ましい態様の1つは、以下の環である。
A環のより好ましい態様は、上記(a2)または(b3)の環である。
X1としては、CRA9aRA9b、OまたはNRA9cが挙げられる。
X1の好ましい態様の1つは、CRA9aRA9bまたはOである。
X1の好ましい態様の1つは、CRA9aRA9bまたはOである。
X2としては、CRA13aRA13b、OまたはNRA13cが挙げられる。
X2の好ましい態様の1つは、CRA13aRA13bまたはOである。
X3としては、CRA14aRA9b、OまたはNRA14cが挙げられる。
X3の好ましい態様の1つは、CRA14aRA14bまたはOである。
ただし、X2またはX3のどちらか一方がNRA13c、NRA14cまたはOの場合、X2またはX3のもう一方はCRA13aRA13bまたはCRA14aRA14bである。
X2の好ましい態様の1つは、CRA13aRA13bまたはOである。
X3としては、CRA14aRA9b、OまたはNRA14cが挙げられる。
X3の好ましい態様の1つは、CRA14aRA14bまたはOである。
ただし、X2またはX3のどちらか一方がNRA13c、NRA14cまたはOの場合、X2またはX3のもう一方はCRA13aRA13bまたはCRA14aRA14bである。
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
RA5aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA5bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA7aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくはアルキルオキシアルキルである。
RA7bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよい(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する)。
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよい。
RA6aおよびRA6bは、隣接する原子と一緒になって、3-6員の非芳香族炭素環または4-6員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA5aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA5bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA7aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくはアルキルオキシアルキルである。
RA7bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよい(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する)。
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよい。
RA6aおよびRA6bは、隣接する原子と一緒になって、3-6員の非芳香族炭素環または4-6員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
RA8aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA8bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA9aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
RA9bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA10aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシであり、好ましくは水素である。
RA10bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA11aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA11bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA8aおよびRA10aまたはRA8aおよびRA11aは、一緒になってC1-C3架橋を形成してもよい。
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよい。
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよい。
RA9cは、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
RA8aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA8bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA9aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
RA9bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA10aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシであり、好ましくは水素である。
RA10bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA11aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA11bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA8aおよびRA10aまたはRA8aおよびRA11aは、一緒になってC1-C3架橋を形成してもよい。
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよい。
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよい。
RA9cは、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
RA12a、RA12b、RA13a、RA13b、RA14a、RA14b、RA15a、RA15b、RA16aおよびRA16bとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルである。
RA13cまたはRA14cは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
RA13cまたはRA14cは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
R1としては、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシが挙げられる。
R1の好ましい態様の1つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
R1は、好ましくは、ハロゲンである。
R1の好ましい態様の1つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
R1は、好ましくは、ハロゲンである。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルが挙げられる。
R2aおよびR2bの好ましい態様の1つは、水素である。
R2aおよびR2bの別の好ましい態様の1つは、隣接する炭素原子と一緒になって炭素環である。
R2aは、好ましくは、水素である。
R2bは、好ましくは、水素またはメチルであり、さらに好ましくは水素である。
R2aおよびR2bは、好ましくは、隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4非芳香族炭素環である。
R2aおよびR2bの好ましい態様の1つは、水素である。
R2aおよびR2bの別の好ましい態様の1つは、隣接する炭素原子と一緒になって炭素環である。
R2aは、好ましくは、水素である。
R2bは、好ましくは、水素またはメチルであり、さらに好ましくは水素である。
R2aおよびR2bは、好ましくは、隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4非芳香族炭素環である。
R3としては、置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非芳香族環式基、非芳香族複素環式基)、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基(置換基の例:ハロゲン)、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基(置換基の例:ハロゲン)である。
R3の好ましい態様の1つは、アルキルまたはハロアルキルである。
R3は、好ましくは、アルキルである。
R3の好ましい態様の1つは、アルキルまたはハロアルキルである。
R3は、好ましくは、アルキルである。
R4としては、水素またはアルキルが挙げられる。
R4の好ましい態様の1つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
R4の好ましい態様の1つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
R5aおよびR5bとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:ハロゲン、アルキルオキシ)または置換もしくは非置換のアルキルオキシ(置換基の例:ハロゲン)が挙げられ、同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環(置換基の例:ハロゲン)または置換もしくは非置換の非芳香族複素環(置換基の例:ハロゲン)を形成してもよい。
R5aおよびR5bの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルキルオキシアルキルである。
R5aおよびR5bの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルキルオキシアルキルである。
R5cとしては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:アルキルオキシ、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基)、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル(置換基の例:アルキル)、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
R5cの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:アルキルオキシ)である。
R5cの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:アルキルオキシ)である。
nとしては、1~3の整数が挙げられる。
nの好ましい態様の1つは、2~3の整数である。
nのさらに好ましい態様の1つは1~2の整数である。
nの好ましい態様の1つは、2~3の整数である。
nのさらに好ましい態様の1つは1~2の整数である。
C環としては、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環が挙げられる。
C環の好ましい態様の1つとしては、ベンゼン環またはピリジン環であり、好ましくはベンゼン環である。
C環の好ましい態様の1つとしては、ベンゼン環またはピリジン環であり、好ましくはベンゼン環である。
また、式(I’)で示される化合物は、以下の式(I-2)で示される化合物が好ましい。
式(I-2)で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式(I-2)で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
R1、R2a、R2b、R3、R4、およびnは、上記式(I’)で示される化合物の好ましい態様と同じである。
R1、R2a、R2b、R3、R4、およびnは、上記式(I’)で示される化合物の好ましい態様と同じである。
Xの好ましい態様の1つは、CR9aR9b、NR10、またはOであり、CR9aR9bまたはNR10がより好ましく、CR9aR9bが特に好ましい。
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bの好ましい態様の1つは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:ハロゲン)であり、水素またはメチルが特に好ましい。
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:ハロゲン)であり、水素またはメチルが特に好ましい。
R10の好ましい態様の1つは、置換もしくは非置換のアルキルである。
式(I)で示される化合物における、好ましい態様の1つは、
A環は、以下の環であり;
(式中、RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する))
C環は、ベンゼン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲンであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素であり;
R3は、アルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1~3の整数である。
A環は、以下の環であり;
(式中、RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する))
C環は、ベンゼン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲンであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素であり;
R3は、アルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1~3の整数である。
本発明化合物の特徴は、式(I)、(I’)または式(I-2)において、A環について特定の立体位置に固定することにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。また、本発明化合物の特徴は、式(I)、(I’)または式(I-2)において、光学活性な3環性またはそれ以上のカルバモイルピリドトリアジン誘導体とすることにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。
本発明化合物は、特に断りがない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(例えば、ケト-エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等)、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物(例えば、水和物等)、共結晶および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、本発明化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式(I)、(I’)または式(I-2)で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式(I)、(I’)または式(I-2)で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式(I)、(I’)または式(I-2)で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-が挙げられる。
(本発明の化合物の製造法)
本発明化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
(製法1)
(式中、P1はヒドロキシ保護基;P2はアミノ保護基;RおよびR’はカルボキシ保護基;ZはZ2、Z3、Z4またはZ5;mは1~4の整数;Halはハロゲン;P1、P2、RおよびR’は、Protective Groups in Organic Synthesis、 Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP1は芳香族炭素環アルキル等であり、P2はアルキルオキシカルボニル等であり、RおよびR’はアルキル等である;その他の記号は前記と同意義)
工程1
市販または公知の方法により調製できる化合物aをカルボキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a1を得ることができる。
工程2
化合物a1に、DMF、DMA、NMP、THF、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、HATU、WSC・HCl、PyBOP等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物a2および、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DIEA等の3級アミンを加え、10℃~60℃、好ましくは20℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
工程3
化合物a3に、THF、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒の存在下、化合物a4を加え、60℃~120℃、好ましくは80℃~100℃にて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a5を得ることができる。
工程4
化合物a5を、アミノ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a6を得ることができる。
工程5
化合物a6に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物a7および、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加え、20℃~130℃、好ましくは20℃~100℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
工程6
化合物a8に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基と、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程7
化合物a9はキラルSFCによって、a10に分割することができる。
工程8
化合物a10を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物Iaを得ることができる。
本発明化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
(製法1)
(式中、P1はヒドロキシ保護基;P2はアミノ保護基;RおよびR’はカルボキシ保護基;ZはZ2、Z3、Z4またはZ5;mは1~4の整数;Halはハロゲン;P1、P2、RおよびR’は、Protective Groups in Organic Synthesis、 Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP1は芳香族炭素環アルキル等であり、P2はアルキルオキシカルボニル等であり、RおよびR’はアルキル等である;その他の記号は前記と同意義)
工程1
市販または公知の方法により調製できる化合物aをカルボキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a1を得ることができる。
工程2
化合物a1に、DMF、DMA、NMP、THF、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、HATU、WSC・HCl、PyBOP等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物a2および、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DIEA等の3級アミンを加え、10℃~60℃、好ましくは20℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
工程3
化合物a3に、THF、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒の存在下、化合物a4を加え、60℃~120℃、好ましくは80℃~100℃にて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a5を得ることができる。
工程4
化合物a5を、アミノ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a6を得ることができる。
工程5
化合物a6に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物a7および、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加え、20℃~130℃、好ましくは20℃~100℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
工程6
化合物a8に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基と、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程7
化合物a9はキラルSFCによって、a10に分割することができる。
工程8
化合物a10を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物Iaを得ることができる。
(製法2)
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基と、Halがクロロの場合はヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、市販または、公知の方法で調製できる化合物b1を加え、0℃~60℃、好ましくは20℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
工程2
化合物b2をアセタールの一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物b3を得ることができる。
工程3
化合物b3に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加え、20℃~130℃、好ましくは80℃~120℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、上記製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基と、Halがクロロの場合はヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、市販または、公知の方法で調製できる化合物b1を加え、0℃~60℃、好ましくは20℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
工程2
化合物b2をアセタールの一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物b3を得ることができる。
工程3
化合物b3に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加え、20℃~130℃、好ましくは80℃~120℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、上記製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(製法3)
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、THF、トルエン等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物c1を加え、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n-Bu3P等の光延試薬を加えて0℃~100℃、好ましくは20℃~80℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物c2を得ることができる。
工程2
化合物c2を、アルケンの一般的な酸化開裂反応に付すことにより、化合物c3を得ることができる。例えば,オゾン分解やK2OsO4/NaIO4等が使用される。
工程3
化合物c3を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、THF、トルエン等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物c1を加え、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n-Bu3P等の光延試薬を加えて0℃~100℃、好ましくは20℃~80℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物c2を得ることができる。
工程2
化合物c2を、アルケンの一般的な酸化開裂反応に付すことにより、化合物c3を得ることができる。例えば,オゾン分解やK2OsO4/NaIO4等が使用される。
工程3
化合物c3を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(製法4)
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物d1を、製法3の工程1と同様の条件で反応させることにより、化合物d2を得ることができる。
工程2
化合物d2を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物d3を得ることができる。
工程3
化合物d3を水酸基の一般的な酸化反応に付すことにより、化合物d4を得ることができる。
工程4
化合物d4を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物d1を、製法3の工程1と同様の条件で反応させることにより、化合物d2を得ることができる。
工程2
化合物d2を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物d3を得ることができる。
工程3
化合物d3を水酸基の一般的な酸化反応に付すことにより、化合物d4を得ることができる。
工程4
化合物d4を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(製法5)
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物e1を、製法1の工程5と同様の条件で反応させることにより、化合物e2を得ることができる。
工程2
化合物e2に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基を加え、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物e3を得ることができる。
工程3
ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物e4を得ることができる。
工程4
化合物e4に、THF,トルエン等の溶媒の存在下、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n-Bu3P等の光延試薬を加えて0℃~100℃、好ましくは20℃~80℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物e1を、製法1の工程5と同様の条件で反応させることにより、化合物e2を得ることができる。
工程2
化合物e2に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基を加え、0℃~60℃、好ましくは0℃~40℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物e3を得ることができる。
工程3
ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物e4を得ることができる。
工程4
化合物e4に、THF,トルエン等の溶媒の存在下、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n-Bu3P等の光延試薬を加えて0℃~100℃、好ましくは20℃~80℃にて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基(例:OH、COOH、NH2)が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基(アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など)としては、例えばエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法[例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)参照]などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著(1989年)など]によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
保護基(アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など)としては、例えばエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法[例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)参照]などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著(1989年)など]によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス(例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および/または組織移行性が顕著である等の特徴を有している。また、好ましい化合物は副作用(例えば、CYP酵素に対する阻害、変異原性、心電図QT間隔延長、不整脈)の点で安全である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および/または侵入阻止剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤(例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等)、内用液剤(例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等)等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤(例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等)等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および/または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児(出生後4週未満)、乳児(出生後4週~1歳未満)幼児(1歳以上7歳未満)、小児(7歳以上15歳未満)若しくは15歳~18歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、65歳以上の患者に投与されうる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常0.05~100mg/kg/日であり、好ましくは0.1~10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005~10mg/kg/日であり、好ましくは0.01~1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回~1か月に1回または3か月に1回投与すれば良い。
以下に実施例を示す。
〈略号〉
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
Bn:ベンジル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMEAD:ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
NMP:N-メチルピロリドン
PyBOP:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
TBAF:テトラブチルアンモニウムフロリド
THF:テトラヒドロフラン
WSC・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
〈略号〉
ADDP:1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
Bn:ベンジル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMEAD:ジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
NMP:N-メチルピロリドン
PyBOP:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
TBAF:テトラブチルアンモニウムフロリド
THF:テトラヒドロフラン
WSC・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
各実施例で得られたNMR分析は300MHzまたは400MHzで行い、DMSO-d6、CDCl3を用いて測定した。また、NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
実施例中、「No.」は化合物番号、「Structure」は化学構造、「MS」はLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)での分子量を表す。
実施例中、「No.」は化合物番号、「Structure」は化学構造、「MS」はLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)での分子量を表す。
(測定条件)
(A)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(B)カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(C)カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(A)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(B)カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(C)カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
実施例1
工程1
化合物1(1.50g、3.59mmol)に2mol/Lエチルアミンのメタノール溶液(17.9ml、35.9mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下100℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物2(1.15g、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 14.53(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.37(m, 5H), 6.57(brs, 1H), 5.38(s, 2H), 3.24(dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.02(t, J=7.3Hz, 4H).
工程2
化合物2(9.59g、22.2mmol)をジクロロメタン(180ml)に溶解させ、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(4.77g、33.3mmol)、PyBOP(13.9g,26.7mmol)およびDIEA(11.7ml、66.7mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物3(11.5g、収率93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.20(t, J=5.8Hz, 1H), 8.54(brs, 1H), 8.49(s, 1H), 7.38(m, 5H), 6.87-6.79(m, 2H), 6.61(t, J=5.5Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.64(d, J=5.9Hz, 2H), 3.18(ddt, J=18.8, 10.2, 3.8Hz, 3H), 1.83-1.80(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.99(t, J=7.3Hz, 3H).
工程3
化合物3(11.5g、9.54mmol)をジオキサン(57.5ml)に溶解させ、4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(300ml)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルから固体化させ、化合物4(7.80g、収率83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.39(m, 5H), 6.83(m, 3H), 5.82(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 2H), 1.02(t, J=7.3Hz, 3H).
工程4
化合物4(200mg、0.438mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解させ、化合物5(111mg、0.920mmol)と酢酸(触媒量)を加えて室温で19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物6(265mg、収率100%)を得た。
MS: m/z = 559 [M+H]+
工程5
化合物6(245mg、0.438mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を0℃で加えて室温で18時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、ラセミ混合物(139mg、収率60%)を得た。
得られたラセミ混合物をSFCにより光学分割し、化合物7を得た。
カラム:CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:30 mL/分
UV検出波長:250nm
分取条件:MeOH/CO2=45/55の組成比を維持して、21分間送液した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.46(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34(m, 4H), 6.81(m, 2H), 5.41(d, J=10.4Hz, 1H), 5.26(d, J=10.4Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.39(dd, J=14.3, 7.2Hz, 1H), 3.18-2.88(m, 3H), 2.24(d, J=14.7Hz, 1H), 2.00(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.72(d, J=13.6Hz, 1H), 1.38(m, 1H), 1.16(t, J=7.1Hz, 3H).
工程6
化合物7(44.0mg、0.0840mmol)をDMF(0.88ml)に溶解させ、塩化リチウム(35.7mg、0.842mmol)を加えて90℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから固体化させ、化合物I-2(19mg、収率52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.98(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.36(dd, J=15.2, 8.6Hz, 1H), 6.83-6.77(m, 2H), 5.06(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.35(td, J=14.2, 6.9Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 3.00(d, J=10.8Hz, 1H), 2.31(d, J=15.4Hz, 1H), 2.06(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.24(t, J=7.1Hz, 4H).
工程1
化合物1(1.50g、3.59mmol)に2mol/Lエチルアミンのメタノール溶液(17.9ml、35.9mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下100℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物2(1.15g、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 14.53(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.37(m, 5H), 6.57(brs, 1H), 5.38(s, 2H), 3.24(dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.02(t, J=7.3Hz, 4H).
工程2
化合物2(9.59g、22.2mmol)をジクロロメタン(180ml)に溶解させ、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(4.77g、33.3mmol)、PyBOP(13.9g,26.7mmol)およびDIEA(11.7ml、66.7mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物3(11.5g、収率93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.20(t, J=5.8Hz, 1H), 8.54(brs, 1H), 8.49(s, 1H), 7.38(m, 5H), 6.87-6.79(m, 2H), 6.61(t, J=5.5Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.64(d, J=5.9Hz, 2H), 3.18(ddt, J=18.8, 10.2, 3.8Hz, 3H), 1.83-1.80(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.99(t, J=7.3Hz, 3H).
工程3
化合物3(11.5g、9.54mmol)をジオキサン(57.5ml)に溶解させ、4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(300ml)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルから固体化させ、化合物4(7.80g、収率83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.39(m, 5H), 6.83(m, 3H), 5.82(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 2H), 1.02(t, J=7.3Hz, 3H).
工程4
化合物4(200mg、0.438mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解させ、化合物5(111mg、0.920mmol)と酢酸(触媒量)を加えて室温で19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物6(265mg、収率100%)を得た。
MS: m/z = 559 [M+H]+
工程5
化合物6(245mg、0.438mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を0℃で加えて室温で18時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、ラセミ混合物(139mg、収率60%)を得た。
得られたラセミ混合物をSFCにより光学分割し、化合物7を得た。
カラム:CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:30 mL/分
UV検出波長:250nm
分取条件:MeOH/CO2=45/55の組成比を維持して、21分間送液した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.46(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34(m, 4H), 6.81(m, 2H), 5.41(d, J=10.4Hz, 1H), 5.26(d, J=10.4Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.39(dd, J=14.3, 7.2Hz, 1H), 3.18-2.88(m, 3H), 2.24(d, J=14.7Hz, 1H), 2.00(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.72(d, J=13.6Hz, 1H), 1.38(m, 1H), 1.16(t, J=7.1Hz, 3H).
工程6
化合物7(44.0mg、0.0840mmol)をDMF(0.88ml)に溶解させ、塩化リチウム(35.7mg、0.842mmol)を加えて90℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから固体化させ、化合物I-2(19mg、収率52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.98(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.36(dd, J=15.2, 8.6Hz, 1H), 6.83-6.77(m, 2H), 5.06(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.35(td, J=14.2, 6.9Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 3.00(d, J=10.8Hz, 1H), 2.31(d, J=15.4Hz, 1H), 2.06(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.24(t, J=7.1Hz, 4H).
実施例2
工程1
窒素雰囲気下、マグネシウム(322mg、13.3mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、化合物8(1.3mL、11.1mmol)のTHF(7.0mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、ヨウ化銅(210mg、1.1mmol)を加え、化合物9(1.2mL、16.6mmol)のTHF(6.0mL)溶液を滴下し、室温に昇温して2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物10(192mg、収率11%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.86(t, J=4.8Hz, 1H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.90-3.79(m, 3H), 1.72-1.67(m, 2H), 1.55-1.48(m, 4H), 1.36(d, J=4.5Hz, 1H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H).
工程2
化合物11(334mg、0.60mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、化合物10(192.2mg、1.2mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg、1.2mmol)およびアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(281mg、1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により粗精製した。
MS: m/z = 699 [M+H]+
工程3
第2工程で得られた粗精製物(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物(45.1mg、0.242mmol)を加え、210分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(1.0mL)に溶解させ、炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)およびベンジルブロミド(34.1μL、0.29mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物13(65.1mg)を得た。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物I-50(31mg、収率57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 5.11-5.09(m, 1H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.63-1,48(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 0.89(d, J=6.3Hz, 3H).
工程1
窒素雰囲気下、マグネシウム(322mg、13.3mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、化合物8(1.3mL、11.1mmol)のTHF(7.0mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、ヨウ化銅(210mg、1.1mmol)を加え、化合物9(1.2mL、16.6mmol)のTHF(6.0mL)溶液を滴下し、室温に昇温して2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物10(192mg、収率11%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.86(t, J=4.8Hz, 1H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.90-3.79(m, 3H), 1.72-1.67(m, 2H), 1.55-1.48(m, 4H), 1.36(d, J=4.5Hz, 1H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H).
工程2
化合物11(334mg、0.60mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、化合物10(192.2mg、1.2mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg、1.2mmol)およびアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(281mg、1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により粗精製した。
MS: m/z = 699 [M+H]+
工程3
第2工程で得られた粗精製物(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物(45.1mg、0.242mmol)を加え、210分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(1.0mL)に溶解させ、炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)およびベンジルブロミド(34.1μL、0.29mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物13(65.1mg)を得た。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物I-50(31mg、収率57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 5.11-5.09(m, 1H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.63-1,48(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 0.89(d, J=6.3Hz, 3H).
実施例3
工程1
化合物11(352mg、0.629mmol)のDMF(3.5ml)溶液に、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)と4-ブロモブテン(147mg、0.943mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 611 [M+H]+
工程2
工程1で得られた粗生成物に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(3.15ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 511 [M+H]+
工程3
工程2で得られた粗生成物、アクロレイン(102mg、1.83mmol)、パラトルエンスルホン酸水和物(11.6mg、0.061mmol)をジクロロエタン(9.6mL)に溶解させ、100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物16(115mg)を得た。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程4
化合物16(66.4mg、0.121mmol)、Hoveyda―Grubbs 第二世代触媒(60mg、0.139mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、6時間加熱還流させた。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール)により粗精製した。
MS: m/z = 521 [M+H]+
工程5
工程4で得られた化合物17をSFCにより光学分割し、化合物18を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分析条件:MeOH/CO2=70/30の組成比を維持して、21分間送液した。
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-72(11mg、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.42(t, J=5.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 6.28-6.24(m, 1H), 5.96-5.91(m, 1H), 5.32(d, J=5.2Hz, 1H), 4.68(dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 4.61(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 3.83(dt, J=21.2, 7.2Hz, 1H), 3.53(dt, J=20.8, 6.8Hz, 1H), 3.39(td, J=11.2, 4.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=10.8, 6.8Hz, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.35(dt, J=18.8, 4.8Hz, 1H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).
工程1
化合物11(352mg、0.629mmol)のDMF(3.5ml)溶液に、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)と4-ブロモブテン(147mg、0.943mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 611 [M+H]+
工程2
工程1で得られた粗生成物に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(3.15ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 511 [M+H]+
工程3
工程2で得られた粗生成物、アクロレイン(102mg、1.83mmol)、パラトルエンスルホン酸水和物(11.6mg、0.061mmol)をジクロロエタン(9.6mL)に溶解させ、100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物16(115mg)を得た。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程4
化合物16(66.4mg、0.121mmol)、Hoveyda―Grubbs 第二世代触媒(60mg、0.139mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、6時間加熱還流させた。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール)により粗精製した。
MS: m/z = 521 [M+H]+
工程5
工程4で得られた化合物17をSFCにより光学分割し、化合物18を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分析条件:MeOH/CO2=70/30の組成比を維持して、21分間送液した。
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-72(11mg、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.42(t, J=5.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 6.28-6.24(m, 1H), 5.96-5.91(m, 1H), 5.32(d, J=5.2Hz, 1H), 4.68(dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 4.61(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 3.83(dt, J=21.2, 7.2Hz, 1H), 3.53(dt, J=20.8, 6.8Hz, 1H), 3.39(td, J=11.2, 4.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=10.8, 6.8Hz, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.35(dt, J=18.8, 4.8Hz, 1H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例4
工程1
化合物11(326mg、0.59mmol)、化合物19(87mg、0.77mmol)およびトリフェニルホスフィン(307mg、1.18mmol)のTHF(3.5mL)溶液に、0℃にて、アゾジカルボン酸ジ―2―メトキシエチル(274mg、1.18mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物20(293mg、収率77%)を得た。
MS: m/z = 653 [M+H]+
工程2
化合物20(287mg、0.44mmol)をジオキサン(3.4mL)、水(2.3mL)に懸濁させ、0℃にて、2、6-ルチジン(0.10mL)、過ヨウ素酸水素ナトリウム(282mg、1.32mmol)、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(8.0mg、0.02mmol)を加え、0℃から室温に5時間かけて昇温した。反応液をセライト(登録商標)でろ過し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物21(223mg、収率78%)を得た。
MS: m/z = 655 [M+H]+
工程3
化合物21(192mg、0.29mmol)を4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.47ml)に溶解させ、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をトルエン(2.0ml)に溶解させ、酢酸を触媒量加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物をSFCにより光学分割し、化合物22(69mg、収率44%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=65/35の組成比を維持して、35分間送液した。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-40を得た。
MS: m/z = 447 [M+H]+
工程1
化合物11(326mg、0.59mmol)、化合物19(87mg、0.77mmol)およびトリフェニルホスフィン(307mg、1.18mmol)のTHF(3.5mL)溶液に、0℃にて、アゾジカルボン酸ジ―2―メトキシエチル(274mg、1.18mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物20(293mg、収率77%)を得た。
MS: m/z = 653 [M+H]+
工程2
化合物20(287mg、0.44mmol)をジオキサン(3.4mL)、水(2.3mL)に懸濁させ、0℃にて、2、6-ルチジン(0.10mL)、過ヨウ素酸水素ナトリウム(282mg、1.32mmol)、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(8.0mg、0.02mmol)を加え、0℃から室温に5時間かけて昇温した。反応液をセライト(登録商標)でろ過し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物21(223mg、収率78%)を得た。
MS: m/z = 655 [M+H]+
工程3
化合物21(192mg、0.29mmol)を4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.47ml)に溶解させ、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をトルエン(2.0ml)に溶解させ、酢酸を触媒量加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物をSFCにより光学分割し、化合物22(69mg、収率44%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=65/35の組成比を維持して、35分間送液した。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-40を得た。
MS: m/z = 447 [M+H]+
実施例5
工程1
化合物23(1.59g、12.2mmol)のDMF(16.0mL)溶液に、0℃にてイミダゾール(0.998g、14.66mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.84g、12.21mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物24(1.39g、収率47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.47-3.55(m, 4H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.88-1.95(s, 1H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.32-1.42(m, 2H), 0.88-0.89(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.039(s, 6H).
工程2
化合物24(400mg、0.164mmol)、化合物11(700mg、1.26mmol)およびトリフェニルホスフィン(660mg、2.52mmol)のTHF(7mL)溶液に、0℃にてアゾジカルボン酸ジ-2-メトキシエチル(589mg、2.52mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により粗精製した。
工程3
化合物25(1.06g、1.35mmol)のTHF(10.0mL)溶液に1mol/L TBAF/THF溶液(1.63ml、1.63mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物26(720mg、収率80%)を得た。
MS: m/z = 669 [M+H]+
工程4
化合物26(720mg、1.08mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液に、0℃にてデス-マーチンペルヨージナンを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物27(393mg、収率55%)を得た。
MS: m/z = 667 [M+H]+
工程5
化合物27(393mg、0.59mmol)のアセトニトリル(8.0mL)溶液を60℃加温し80分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をDMF(4.0mL)に溶解させ、0℃にて炭酸セシウム(576mg、1.77mmol)、ベンジルブロミド(0.21mL、1.77mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、SFC光学分割し、化合物28(89mg、収率28%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=75/25の組成比を維持して、45分間送液した。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-4(11mg、収率74%)を得た。
MS: m/z = 459 [M+H]+
工程1
化合物23(1.59g、12.2mmol)のDMF(16.0mL)溶液に、0℃にてイミダゾール(0.998g、14.66mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.84g、12.21mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物24(1.39g、収率47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.47-3.55(m, 4H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.88-1.95(s, 1H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.32-1.42(m, 2H), 0.88-0.89(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.039(s, 6H).
工程2
化合物24(400mg、0.164mmol)、化合物11(700mg、1.26mmol)およびトリフェニルホスフィン(660mg、2.52mmol)のTHF(7mL)溶液に、0℃にてアゾジカルボン酸ジ-2-メトキシエチル(589mg、2.52mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により粗精製した。
工程3
化合物25(1.06g、1.35mmol)のTHF(10.0mL)溶液に1mol/L TBAF/THF溶液(1.63ml、1.63mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物26(720mg、収率80%)を得た。
MS: m/z = 669 [M+H]+
工程4
化合物26(720mg、1.08mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液に、0℃にてデス-マーチンペルヨージナンを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物27(393mg、収率55%)を得た。
MS: m/z = 667 [M+H]+
工程5
化合物27(393mg、0.59mmol)のアセトニトリル(8.0mL)溶液を60℃加温し80分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をDMF(4.0mL)に溶解させ、0℃にて炭酸セシウム(576mg、1.77mmol)、ベンジルブロミド(0.21mL、1.77mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、SFC光学分割し、化合物28(89mg、収率28%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=75/25の組成比を維持して、45分間送液した。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II-4(11mg、収率74%)を得た。
MS: m/z = 459 [M+H]+
以下に示す化合物も同様にして合成した。
各化合物の物理データを以下に示す。
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼを顕著に阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、EC50は100nM以下が好ましく、より好ましくは、10nM以下、さらに好ましくは5nMである。
本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼを顕著に阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、EC50は100nM以下が好ましく、より好ましくは、10nM以下、さらに好ましくは5nMである。
試験例1:抗HIV活性
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5 x 105個/mLのMT-4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
以上の試験結果から、本発明化合物は高い抗HIV活性を示したため、HIV薬として有用性を有することが明らかになった。
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5 x 105個/mLのMT-4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
以上の試験結果から、本発明化合物は高い抗HIV活性を示したため、HIV薬として有用性を有することが明らかになった。
試験例2:耐性評価試験
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5×105個/mLのHeLa-CD4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液(野生株及び変異株)を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで3日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、レポーター測定キット中の細胞溶解バッファーを100μL分注し、冷凍庫(-80℃)で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、1,200 rpmで5分間遠心した。各ウエルの上清を20μLずつ96ウエルマイクロプレート(BLACK)に分取した。レポーターアッセイキット中の化学発光試薬を100μLずつ分注し、室温で約1時間反応した後、MicroBeta TRILUXで発光量を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度(Fold change(FC))を算出した。
FC=変異株のEC50/野生株のEC50
(結果)
変異株1(E138K/G140S/Q148H/N155H)に対するFCおよび変異株2(E92Q/E138T/G140S/Q148H)に対するFCを表に示す。
変異株3(E92Q/E138K/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I-15:7.7
変異株(T97A/E138T/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I-15:10
以上の試験結果から、本発明化合物は耐性バリアが高く、HIV耐性ウイルスを発生させにくいことが明らかになった。
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5×105個/mLのHeLa-CD4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液(野生株及び変異株)を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで3日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、レポーター測定キット中の細胞溶解バッファーを100μL分注し、冷凍庫(-80℃)で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、1,200 rpmで5分間遠心した。各ウエルの上清を20μLずつ96ウエルマイクロプレート(BLACK)に分取した。レポーターアッセイキット中の化学発光試薬を100μLずつ分注し、室温で約1時間反応した後、MicroBeta TRILUXで発光量を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度(Fold change(FC))を算出した。
FC=変異株のEC50/野生株のEC50
(結果)
変異株1(E138K/G140S/Q148H/N155H)に対するFCおよび変異株2(E92Q/E138T/G140S/Q148H)に対するFCを表に示す。
変異株3(E92Q/E138K/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I-15:7.7
変異株(T97A/E138T/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I-15:10
以上の試験結果から、本発明化合物は耐性バリアが高く、HIV耐性ウイルスを発生させにくいことが明らかになった。
試験例3:CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応である7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタまたはLC/MS/MSで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応溶液に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応である7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタまたはLC/MS/MSで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応溶液に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
試験例4:CYP3A4(MDZ)MBI試験
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1-水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;基質代謝反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)または0.83、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質を含むK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無し:Preincubation 0min)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有り:Preincubation 30min)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1-水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応液に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出する。Preincubation 0minのIC/Preincubtaion 30minのICをShifted IC値とし,Shifted ICが1.5以上であれば陽性(+)とし、Shifted ICが1.0以下であれば陰性(-)とする。
(結果)
化合物I-15:(-)
化合物II-066:(-)
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1-水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;基質代謝反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)または0.83、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質を含むK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無し:Preincubation 0min)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有り:Preincubation 30min)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1-水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応液に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出する。Preincubation 0minのIC/Preincubtaion 30minのICをShifted IC値とし,Shifted ICが1.5以上であれば陽性(+)とし、Shifted ICが1.0以下であれば陰性(-)とする。
(結果)
化合物I-15:(-)
化合物II-066:(-)
試験例5:BA試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 2~60μmol/kgあるいは1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 1~30μmol/kgあるいは0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびAUC比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 2~60μmol/kgあるいは1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 1~30μmol/kgあるいは0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびAUC比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
試験例6:クリアランス評価試験
実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与 1μmol/kg(n=2)
(4)投与液の調製:ジメチルスルホキシド/プロピレングリコール=1/1溶媒を用いて可溶化して投与した。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス(CLtot)および消失半減期(t1/2)を算出した。
化合物I-15:0.111mL/min/kg,12.3hr
化合物II-028:0.102mL/min/kg,26.7hr
以上の結果から、本発明化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用であることが判明した。
実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与 1μmol/kg(n=2)
(4)投与液の調製:ジメチルスルホキシド/プロピレングリコール=1/1溶媒を用いて可溶化して投与した。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス(CLtot)および消失半減期(t1/2)を算出した。
化合物I-15:0.111mL/min/kg,12.3hr
化合物II-028:0.102mL/min/kg,26.7hr
以上の結果から、本発明化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用であることが判明した。
試験例7(代謝安定性試験)
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を以下の表に示す。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を以下の表に示す。
試験例8:Fluctuation Ames Test
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は7.70~8.00mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H2O:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.10~3.42mLの菌液をExposure培地120~130mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は7.70~8.00mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H2O:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.10~3.42mLの菌液をExposure培地120~130mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
試験例9:hERG試験
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。ジメチルスルホキシドで0.1%に調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、7分以上細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。ジメチルスルホキシドで0.1%に調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、7分以上細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
試験例10:溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液2μLをそれぞれJP-1液、JP-2液198μLに添加した。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
JP-1液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする。
JP-2液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液2μLをそれぞれJP-1液、JP-2液198μLに添加した。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
JP-1液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする。
JP-2液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
試験例11:粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
試験例12:Ames試験
サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株および大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株を試験菌株とするAmes試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のDMSO溶液0.1mLに、代謝活性化条件ではS9mixを0.5mL、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を0.5mLと試験菌液0.1mLを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天2mLと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質(DMSO)および陽性対照物質(2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド、アジ化ナトリウム、9-アミノアクリジン、または2-アミノアントラセン)についても同様に実施する。37℃で48時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の2倍以上となる場合を陽性(+)と判断する。
サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株および大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株を試験菌株とするAmes試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のDMSO溶液0.1mLに、代謝活性化条件ではS9mixを0.5mL、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を0.5mLと試験菌液0.1mLを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天2mLと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質(DMSO)および陽性対照物質(2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド、アジ化ナトリウム、9-アミノアクリジン、または2-アミノアントラセン)についても同様に実施する。37℃で48時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の2倍以上となる場合を陽性(+)と判断する。
試験例13:Nav試験
本発明化合物の催不整脈リスク評価を目的として、SCN5A遺伝子にコードされたVoltage gated sodium channel(Nav1.5チャネル)を発現させたHEK細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすNa+電流(INa)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-100mVの膜電位に保持し、-10mVの脱分極刺激を20ミリ秒間与えた際に誘発されるINaを記録した。ジメチルスルホキシドを0.3%調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、TEA (Tetraethylammonium Hydroxide):10mmol/L,pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、5分以上細胞に適用した。得られたINaから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明化合物適用時の最大ピーク電流の比率を算出し、本発明化合物のINaへの影響を評価した。
(結果)
化合物I-2 101%
化合物I-15 92.1%
化合物II-31 79%
以上の結果から、明らかな電流の増大は認められず、本発明化合物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低いことが判明した。
本発明化合物の催不整脈リスク評価を目的として、SCN5A遺伝子にコードされたVoltage gated sodium channel(Nav1.5チャネル)を発現させたHEK細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすNa+電流(INa)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-100mVの膜電位に保持し、-10mVの脱分極刺激を20ミリ秒間与えた際に誘発されるINaを記録した。ジメチルスルホキシドを0.3%調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、TEA (Tetraethylammonium Hydroxide):10mmol/L,pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、5分以上細胞に適用した。得られたINaから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明化合物適用時の最大ピーク電流の比率を算出し、本発明化合物のINaへの影響を評価した。
(結果)
化合物I-2 101%
化合物I-15 92.1%
化合物II-31 79%
以上の結果から、明らかな電流の増大は認められず、本発明化合物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低いことが判明した。
試験例14:健常人の末梢血単核球(Peripheral Blood Mononuclear Cell(PBMC))を用いた抗HIV活性評価試験
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。1.0 x 105個/wellのPhytohemagglutinin(PHA)で刺激したPBMCとHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を150μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに150μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。90%HIV阻害濃度(EC90)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
化合物II-31 0.73nM
化合物II-51 3.3nM
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。1.0 x 105個/wellのPhytohemagglutinin(PHA)で刺激したPBMCとHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を150μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに150μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。90%HIV阻害濃度(EC90)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
化合物II-31 0.73nM
化合物II-51 3.3nM
試験例15:ヒト血清蛋白質存在下における抗HIV活性評価試験
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。ヒト血清蛋白質溶液(ヒト血清蛋白質濃度50%)を、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに100μL /wellずつ分注し、室温で1時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を100μL /wellずつ分注した。3.0 x 105個/wellのMT-4細胞と、3μL /wellのHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を50μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った96ウエルマイクロプレートに50μL /wellずつ分注した(ヒト血清蛋白質最終濃度:25%)。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき、potency whift(PS)を算出した。なお、PSはヒト血清蛋白質濃度100%外挿値とする。
PS=4 x (ヒト血清蛋白質25%存在下のEC50/ヒト血清蛋白質非存在下のEC50)
(結果)
ヒト血清蛋白存在下におけるPSを表に示す(100%外挿値)。
化合物II-31 364
化合物II-51 236
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。ヒト血清蛋白質溶液(ヒト血清蛋白質濃度50%)を、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに100μL /wellずつ分注し、室温で1時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を100μL /wellずつ分注した。3.0 x 105個/wellのMT-4細胞と、3μL /wellのHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を50μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った96ウエルマイクロプレートに50μL /wellずつ分注した(ヒト血清蛋白質最終濃度:25%)。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B-A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき、potency whift(PS)を算出した。なお、PSはヒト血清蛋白質濃度100%外挿値とする。
PS=4 x (ヒト血清蛋白質25%存在下のEC50/ヒト血清蛋白質非存在下のEC50)
(結果)
ヒト血清蛋白存在下におけるPSを表に示す(100%外挿値)。
化合物II-31 364
化合物II-51 236
製剤例
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明化合物は、ウイルス、特にHIVに対してインテグラーゼ阻害活性および/または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症(例:エイズ)等の予防または治療に有用である。
Claims (19)
- 以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1~3の整数である) - A環が、以下の環である請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1-C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい) - A環が、以下のいずれかの環である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC2-C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい) - 以下の式で示される請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式(I):
(式中、
A環は、以下の環であり;
X1は、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3-6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4-6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA8aおよびRA10aは、一緒になってC1-C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3は、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1~3の整数である) - R3がアルキルまたはハロアルキルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3がアルキルである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が水素またはアルキルである、請求項1~3、5または6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3-C4炭素環を形成する、請求項1~3、または5~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項1~3、または5~11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 化合物I-2、I-6、I-11およびI-15からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 化合物II-4、II-8、II-9、II-15、II-18、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-26、II-28、II-31、II-37、II-40、II-41、II-42、II-44、II-46、II-49、II-51、II-53、II-57、II-60、II-66、II-70、II-71、II-87、II-90、II-99、II-106、II-112、II-133、II-136、II-153およびII-156からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1~14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 抗HIV剤である、請求項15記載の医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- 請求項1~14のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療および/または予防方法。
- HIV感染症の治療および/または予防に使用するための、請求項1~14のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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