BR112019022383A2

BR112019022383A2 - novos derivados de pirazol bicíclico

Info

Publication number: BR112019022383A2
Application number: BR112019022383A
Authority: BR
Inventors: Köhler Adeline; Welz Claudia; Kulke Daniel; Schwarz Hans-Georg; Köbberling Johannes; Griebenow Nils; Ilg Thomas; Görgens Ulrich; Hübsch Walter; Zhuang Wei
Original assignee: Bayer Animal Health Gmbh
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-23
Publication date: 2020-05-19
Also published as: AU2018257582B2; CL2019003078A1; CO2019011877A2; RU2019138221A3; WO2018197401A1; JP7261747B2; KR20190141725A; ZA201907834B; CN110536892A; MX2019012803A; KR102596307B1; TWI780147B; US20200190111A1; JP2020517683A; RU2019138221A; UY37705A; CN110536892B; DOP2019000275A; US11130768B2; SG11201909243TA

Abstract

novos derivados de pirazol bicíclico. a presente invenção abrange os compostos bicíclicos de pirazol da fórmula geral (i): (i), em que g, a, r1, r2, r3 e q são como aqui definidos, métodos para preparar os referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar os referidos compostos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para fabricar composições farmacêuticas para o tratamento, controle e/ou prevenção de doenças, em particular de infecções helmíticas, como um único agente ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

NOVOS DERIVADOS DE PIRAZOL BICÍCLICO

[001] A presente invenção abrange novos derivados de pirazol bicíclico da fórmula geral (I) conforme descrito e definido aqui, métodos de preparação dos compostos citados, compostos de intermediário úteis para preparar os compostos citados, composições farmacêuticas e combinações que compreendem os referidos compostos, além do uso dos referido compostos para fabricação de composições farmacêuticas para controle, tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos, formulações contendo esses compostos e métodos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[002] A ocorrência de resistências contra antelmínticos comerciais parece ser um problema crescente na área da medicina veterinária. A utilização extensiva de antelmínticos para administrar o controle de nematódeos resultou na seleção significante de população de vermes altamente resistentes. Portanto, a expansão da resistência contra todas as classes de droga antelmíntica ameaça o controle efetivo do verme em gado, cabras, ovelhas e cavalos. Além disso, a prevenção bem-sucedida da doença do verme do coração em cães, que exclusivamente atualmente depende da utilização de lactonas macrocíclicas, estão em risco, pois a perda de eficácia para várias lactonas macrocíclicas tem sido descrita para algumas regiões dos Estados Unidos da América - especialmente nas áreas nas quais o desafio com o verme do coração para infecção é elevado. Por fim, estudos de infecção experimental com as larvas de Dirofilaria immitis a partir de casos de campo de perda de eficácia suspeitos no Delta

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2/154 do Mississipi inferior forneceram confirmação in vivo da existência de resistência a lactona macrociclica.

[003] Embora a resistência de helmintos humanos contra antelminticos pareça atualmente ser rara, a expansão da resistência antelmíntica no campo veterinário como citado anteriormente precisa ser considerada no tratamento de helmintose humana também. Tratamentos com dose insuficiente persistentes contra filariose podem levar a genótipos altamente resistentes, e as resistências já foram descritas para determinados antelminticos (por ex., praziquantel, benzimidazol e niclosamida).

[004] Portanto, os antelminticos que quebram a resistência com os novos modos de ação molecular são urgentemente necessários.

[005] É objetivo da presente invenção fornecer compostos que podem ser usados como antelminticos no campo médico, especialmente veterinário, com atividade antelmíntica satisfatória ou melhorada contra um amplo espectro de helmintos, particularmente em dosagens relativamente baixas para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções com helmintos em animais e seres humanos, preferencialmente sem qualquer efeito tóxico adverso ao organismo tratado.

[006] Determinadas pirazolopirimidina carboxamidas estão relacionadas a sua atividade que aumenta a eficácia do ligando endógeno 3-hidróxibutirateas conforme descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Outras pirazolopirimidina carboxamidas são descritas como agonistas alostéricos pelo receptor de ácido nicotínico de afinidade elevada GPR109A como em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. Além disso, as pirazolopirimidina carboxamidas são conhecidas como moduladores de proteína quinase (EP1918291), como ingredientes ativos para tratamento ou prevenção de doenças de pele (WO 2009041663) ou como inibidores de oxidase NAD(P)H (WO 2003091256) . Um determinado método para um processo de síntese de biblioteca dos referidos compostos é descrito em Journal of Combinatorial Chemistry, 9, (3), 507-512. Os compostos de sulfonilfenilpirazol também são conhecidos como

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3/154 inibidores COX-2 (WO 2001/16138). Outro acoplador de imidazopirazol para o uso em métodos de formação de imagem em materiais fotográficos coloridos de haleto de prata são conhecidos (JP05034880A).

[007] No entanto, o estágio atual não descreve os novos derivados de pirazol biciclico da fórmula geral (I) da presente invenção conforme descrito e definido agui.

[008] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.

[009] Em particular, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados efetivos na interação com Slo-1 de nematódeos. Essa interação é caracterizada por alcançar a paralisia/inibição em particular de nematódeos gastrointestinais, de nematódeos independentes e de filárias, para os quais os dados são apresentados na seção experimental biológica. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados como antelminticos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções de helminto gastrointestinal e extraintestinal, em particular infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, incluindo filárias.

Descrição da invenção

[010] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I):

,3

NR¹' (D em que :

[011] A é Al ou A2

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Y-X

[012] ο é 0, 1, 2, 3 ou 4,

[013] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH2, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) 2, -S-Ci-C4-alquil, -S (O)-Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil, -S (O)-C1-C4halogenoalquil e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[014] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷ ou

[015] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C (O) -O-, -C(O)-NR⁸-, -S (O) -NR⁸-, -SO2-NR⁸e -SO2-O-,

[016] G é S, O, N-R⁸

[017] R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, Cs-Ce-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil, Cs-Ce-cicloalguil-Ci-Cs-alquil, cianoCi-C4-alquil, -NH-Ci-C4-alquil, -N (Ci-C4-alquil)₂, NH₂-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-NH-Ci-C4-alquil-, (Ci-C4-alquil) ₂N-Ci-C4-alquil-, CiC4-alquil-C(O)-, Ci-C4-halogenoalquil-C(0)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C (O)-, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil-C (O)-, -SO2-Ci-C4-alquil e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; f enil-Ci-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano,

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Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) 2, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil,

-SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH (Ci-C4-alquil) , -N(Ci-C4alquil)2, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[018] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH2, -0(0)NH (Ci-C4-alquil) , -C (0)-N (Ci-C4-alquil) 2, -C (0) -NH (C3-C6cicloalquil) , -C (0)-N (Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; 0R¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C₆-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂C4-alquenil, C₃-C6-cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C4-alquil-C(0)-, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C(0)-N(CiC4-alquil)2, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N(Ci-C4alquil)₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil

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6/154 é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) 2, NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-CiC₄-alquil, -S (O)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4-

halogenoalquil	tendo	1	a	5 átomos	de	halógeno	, -S(0)-C1-C4-
halogenoalquil	tendo	1	a	5 átomos	de	halógeno	e -SO₂-Ci-C₄-
halogenoalquil	tendo	1	a	5 átomos	de	halógeno;	fenil que é
opcionalmente	substituído	por 1,	2	ou 3	substituintes,
independentemente selecionados do	grupo que	consiste em

halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -Ν(Ο₂-Ο4alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (O)-Ci-C4-alquil, SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (O)-, -C(O)-NH₂, -C (O)-NH (Ci-C₄-alquil) , C (O)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil-C (O)--, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S(O)-C1-C4alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5

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7/154 átomos de halógeno, -S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-Ci-C₄-haiogenoaiquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

[019] R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C₄-alquil, C3-C₆-cicloalquil, Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, NH (Cs-Cg-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil) , -S-C₄C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil,

[020] R⁴ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[021] R⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C₄C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi, ou

[022] R⁴ e R⁵ formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em Cs-Ce-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,

[023] R⁶ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[024] R⁷ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi, ou

[025] R⁶ e R⁷ formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em Cs-Ce-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,

[026] R⁸ é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C₄C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C₄-alcóxi,

[027] R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -Ν(Ο₄-Ο₄alquil)₂, -NH (-C (O)-Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (-0(Ο)-Ο₄-Ο₄alquil), Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-alcóxi-C (0) -; Ci-C₄-alquil, C₃-C₆cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 24/239

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C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C(0)-C₄-C₄alquil, -N (Ci-C₄-alquil) (-C (0)-Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C₄-C₄alcóxi) ₂P (=0) -; heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(C₄-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-CsCe-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e

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9/154 heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(C₄-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[028] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em -NH₂, -NH(Ci-C₄alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂; Ci-C₄-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, fenilCi-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, C₄-C₄alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C₄C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxiC(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 26/239

10/154 alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (O) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxiC(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, [029] R¹² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; Ci-C4-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, fenil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₂C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₂C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-CiC₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 27/239

11/154 halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC4-alquil, em que 0 substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxi0(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil),

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-N (Ci-C₄-alqull)2, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[030] Q é selecionado no grupo que consiste em aril com 6 ou 10 membros e heteroaril com 5 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF₅, ciano, -CHO, nitro, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-hidróxialquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, C₄-C₄alcóxi, C3-C6-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄-alcóxi, C₄-C₄halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (Cs-Ce-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆cicloalquil) , -NH-SO₂-(Ci-C₄-alquil) , -N (S0₂-[ Ci-C₄-alquil ] ) (Ci-C₄alquil), (Ci-C₄-alcóxiimino)-Ci-C₄-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-O-(Ci-C₄-alquil) , -CH₂-NH (C₄-C₄alquil), -CH₂-N (Ci-C₄-alquil) ₂, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-S-(Ci-C₄-alquil) , -CH₂S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (Ci-C₄-alquil) , -S-(Ci-C₄-alquil) , S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -S0₂- (Ci-C₄-alquil) , -S- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S (0) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH (Ci-C₄-alquil) , -C0NH(C3-Cecicloalquil) , -NHCO (Ci-C₄-alquil) , -NHCO (Cs-Ce-cicloalquil) , NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, quando Y é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ é -0H, e quando X é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁶ e R⁷ é -0H, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

Definições

[031] 0 termo substituído significa gue um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma

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13/154 seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis.

[032] A expressão opcionalmente substituído significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.

[033] Como usado aqui, o termo um ou mais, por ex., na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, significa 1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2.

[034] Como usado aqui, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, o qual está ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre por uma ligação dupla.

[035] O termo substituinte do anel significa um substituinte ligado a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.

[036] Se um substituinte composto for composto de mais de uma parte, por ex. , (Ci-C-j-alcóxi) - (Ci-C-j-alquil)-, será possível para a posição de uma determinada parte estar em qualquer posição adequada do substituinte composto, isto é, a parte de C1-C4alcóxi pode ser ligada a qualquer átomo de carbono ou a parte de Ci-C4-alquil do referido grupo (Ci-C4-alcóxi) - (Ci-C4-alquil) . Um hífen no inicio ou no fim do constituinte do composto indica o ponto de ligação do referido substituinte de composto ao restante da molécula. Se um anel, que compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos, como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, for substituído por um substituinte, será possível para o referido substituinte

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14/154 ligado em qualquer posição adequada do referido anel, ser ligado a um átomo de carbono adequado e/ou a um heteroátomo adequado.

[037] Conforme usado aqui, a posição pela qual um respectivo substituinte é conectado ao restante da molécula pode em uma estrutura desenhada ser representada por um sinal de cerquilha (#) ou uma linha tracejada no substituinte citado.

[038] O termo consistir quando usado na especificação inclui consistir em.

[039] Se no presente texto qualquer item for referido como como aqui mencionado, significa que pode ser mencionado em qualquer parte do presente texto.

[040] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:

[041] O termo átomo de halógeno significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.

[042] O termo Ci-Ce-alquil significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo Ci-C-j-alquil significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil ou tertbutil ou um de seus isômeros. O grupo particularmente citado tem 1, 2 ou 3 átomos de carbono (Ci-Cs-alquil) , por ex. , grupo de metil, etil, n-propil- ou isopropil.

[043] O termo Ci-C-j-hidróxialquil significa um grupo de hidrocarboneto monovalente, saturado linear ou ramificado no qual o termo Ci-C-j-alquil é definido supra e no qual 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo de hidróxi, por ex. , grupo de hidróximetil, 1-hidróxietil, 2-hidróxietil,

1.2- di-hidróxietil, 3-hidróxipropil, 2-hidróxipropil, 1-hidróxipropil, l-hidróxipropan-2-il, 2-hidróxipropan-2-il,

2.3- di-hidróxipropil, 1,3-di-hidróxopropan-2-il,

3-hidróxi-2-metil-propil, 2-hidróxi-2-metil-propil, l-hidróxi-2-metil-propil.

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[044] O termo -ΝΗ (Ci-C₄-alquil) ou -N (Ci-C₄-alquil) 2 significa um grupo monovalente saturado linear ou ramificado no qual o termo Ci-C₄-alquil é como definido supra, por ex. , grupo de metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, N,Ndimetilamino, N-metil-N-etilamino ou N, N-dietilamino.

[045] O termo -S-Ci-C₄-alquil, -S(O)-Ci-C₄-alquil ou -SO₂-CiC₄-alquil significa um grupo saturado linear ou ramificado no qual o termo Ci-C₄-alquil é como definido supra, por ex. , um grupo de metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, isopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sec-butilsulfanil, isobutilsulfanil ou tert-butilsulfanil, um grupo de metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, isopropilsulfinil, n-butilsulfinil, sec-butilsulfinil, isobutilsulfinil ou tert-butilsulfinil, ou um grupo de metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, isobutilsulfonil ou tert-butilsulfonil.

[046] O termo Ci-C₄-halogenoalquil significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado no qual o termo Ci-C₄-alquil é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (Ci-C₄fluoroalquil) . O referido grupo de Ci-C₄-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3-difluoropropano-2il.

[047] O termo alcóxi Ci-C₄ significa um grupo monovalente saturado, linear ou ramificado, de fórmula (Ci-C₄-alquil)-O-, em que o termo Ci-C₄-alquil é como definido supra, por ex. um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, tert-butóxi ou seu isômero.

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[048] O termo Ci-C-j-halogenoalcóxi significa um grupo de Ci-C4-alcóxi monovalente saturado linear ou ramificado, conforme definido supra, no qual um ou mais átomos do hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. O referido grupo de Ci-C4-halogenoalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi,

2,2,2-trifluoroetóxi ou pentafluoroetóxi.

[049] O termo C2-C4-alquenil significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ligação dupla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4-alquenil é, por exemplo, um grupo de etenil (ou vinil), um prop-2-en-l-il (ou alil), prop-l-en-l-il, but-3-enil, but-2-enil, but-l-enil, prop-l-en-2-il (ou isopropenil), 2-metilprop-2-enil, l-metilprop-2-enil,

2-metilprop-l-enil ou 1-metilprop-l-enil. Particularmente, o grupo citado é alil.

[050] O termo C2-C4-alquinil significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear que contém uma ligação tripla e que contém 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O grupo de C2-C4-alquinil é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-l-inil, prop-2-inil (ou propargil), but-l-inil, but-2-inil, but-3-inil ou l-metilprop-2-inil. Particularmente, o grupo de alquinil é prop-l-inil ou prop-2-inil.

[051] O termo Cs-Ce-cicloalquil significa um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (Cs-Ce-cicloalquil). O grupo citado de CsCecicloalquil é, por exemplo, um grupo de hidrocarboneto monocíclico, por ex. , um anel de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.

[052] O termo Cs-Ce-halogenocicloalquil significa um anel de hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado no qual o termo Cs-Ce-cicloalquil é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o referido átomo de halógeno é um átomo de flúor ou cloro. O

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17/154 referido grupo de Cs-Ce-halogenocicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico substituído por um ou dois átomos de flúor ou cloro, por exemplo, um grupo de 1-fluorociclopropil, 2-fluorociclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3difluorociclopropil, 1-clorociclopropil, 2-clorociclopropil,

2,2-diclorociclopropil, 2,3-diclorociclopropil, 2-fluoro-2clorociclopropil e 2-fluoro-3-clorociclopropil.

[053] O termo -NH (C₃-C₆-cicloalquil) ou -N (Ci-C₄-alquil) ( Cs-Ce-cicloalquil) significa um grupo linear ou ramificado, saturado, monovalente em que o termo Ci-C₄-alquil e o termo Cs-Ce-cicloalquil cada um é definido supra, por ex., um grupo de ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-etil-Nciclopropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-etil-Nciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-etil-Nciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino ou N-etil-Nciclohexilamino.

[054] O termo benzo-Cs-Ce-cicloalquil significa um anel de hidrocarboneto biciclico no qual um anel de hidrocarboneto monociclico, saturado, monovalente que contém 5 ou 6 átomos de carbono (Cs-Ce-cicloalquil) é anelado a um anel de fenil. O referido grupo de benzo-Cs-Ce-cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto biciclico, por ex., um grupo de indano (isto é, 2,3-di-hidro-lH-indeno) ou tetralino (isto é, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno).

[055] O termo espirocicloalquil significa um grupo de hidrocarboneto biciclico monovalente, saturado no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono do anel em comum e no qual o grupo de hidrocarboneto biciclico contém 5, 6, 7, 8, 9. 10 ou 11 átomos de carbono, sendo possível para o referido grupo de espirocicloalquil ser ligado ao restante de molécula via qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de espirocarbono. O grupo de espirocicloalquil referido é, por exemplo, espiro[2.2]pentil, espiro[2.3]hexil, espiro[2.4]heptil, espiro[2.5]octil, espiro[2.6]nonil, espiro[3.3]heptil, espiro[3.4]octil, espiro[3.5]nonil, espiro[3.6]decil,

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18/154 espiro[4.4]nonil, espiro[4.5]decil, espiro[4.6]undecil ou espiro[5.5]undecil. [056] O termo heterocicloalquil significa um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel no total (um grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros), particularmente 4, 5 ou 6 átomos de anel (um grupo de heterocicloalquil de 4 a 6 membros) que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes da série N, O e S, sendo possível para o referido grupo de heterocicloalquil ser ligado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio.

[057] O referido grupo de heterocicloalquil, sem estar limitado a este, pode ser um anel de 4 membros, como azetidinil, oxetanil ou tietanil, por exemplo; ou um anel de 5 membros, como tetrahidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tiolanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, 1,1-dióxidotiolanil,

1,2-oxazolidinil, 1,3-oxazolidinil, 1,3-tiazolidinil ou 1,2,4- triazolidinil, por exemplo; ou um anel de 6 membros, como tetrahidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil ou 1,2-oxazinanil, por exemplo; ou um anel de 7 membros, como a azepanil, 1,4-diazepanil ou 1,4-oxazepanil, por exemplo; ou um anel bicíclico de 7 membros, como 6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 8 membros, como 5,6-di-hidro-4H-furo[2,3-c]pirrol ou 8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 9 membros, como octa-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-dihidro-isoindol, 2,3-di-hidro-indol ou 3,9-dioxa-7azabiciclo[3.3.1]nonano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 10 membros, como deca-hidroquinolina ou 3,4-di-hidroisoquinolina, por exemplo.

[058] O termo heteroespirocicloalquil significa um heterociclo bicíclico, saturado com 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de anel no total, no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono de anel comum, em que o heterospirocicloalquil contém um ou dois

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19/154 heteroátomos idênticos ou diferentes da série: N, 0, S; sendo possível que o referido grupo de heterospirocicloalquil seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de carbono espiro ou, se presente, um átomo de nitrogênio.

[059] 0 grupo de heteroespirocicloalquil referido é, por exemplo, azaespiro[2.3]hexil, azaespiro[3.3]heptil, oxaazaspiro[3.3]heptil, tiaazaspiro[3.3]heptil, oxaspiro[3.3]heptil, oxazaspiro[5.3]nonil, oxazaspiro[4.3]octil, oxaazaspiro[2.5]octil, azaspiro[4.5]decil, oxazaspiro[5.5]undecil, diazaspiro[3.3]heptil, tiazaspiro[3.3]heptil, tiazaspiro[4.3]octil, azaspiro[5.5]undecil, ou uma das estruturas mais homólogas, como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro [ 3.5]-, espiro [ 3.6]-, espiro[4.5]- e espiro[4.6]-. [060] O termo aril de 6 ou 10 membros significa um anel aromático monovalente, monocíclico ou bicíclico que tem 6 a 10 átomos de anel de carbono, por ex., um grupo de fenil ou naftil. [061] O termo heteroaril significa um anel aromático

monovalente, monocíclicc	d, bicíclico	ou	tricíclico tendo	5, 6,	9
ou 10	átomos	de anel	(um	grupo	de	heteroaril	de	5 a	10
membros'	} que	contém	pelo	menos	um	heteroátomo	de	anel	e

opcionalmente um, dois ou três heteroátomos de anel da série: N, O e/ou S e que estão ligados por meio de um átomo de carbono do anel ou opcionalmente por meio de um átomo de nitrogênio do anel (se permitido por valência).

[062] O referido grupo de heteroaril pode ser um grupo de heteroaril com 5 membros, como, por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil ou tetrazolil; ou um grupo de heteroaril de 6 membros, como, por exemplo, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou triazinil.

[063] O termo heterociclil significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil e heteroaril. Particularmente, o termo heterociclil de 4 a 6

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20/154 membros significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 6 membros e heteroaril de 5 a 6 membros.

[064] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Dessa forma, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4il; ou o termo tienil inclui tien-2-il e tien-3-il.

[065] O termo C1-C4, conforme usado no presente texto, por ex., no contexto da definição de Ci-C-j-alquil, Ci-C4-halogenoalquil, Ci-C4-hidróxialquil, Ci-C4-alcóxi ou Ci-C4-halogenoalcóxi significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

[066] Além disso, como usado aqui, o termo C₃-Ce, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de Cs-Ce-cicloalquil ou Cs-Ce-halogenocicloalquil, significa um grupo de cicloalquil que tem um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

[067] Quando um intervalo de valores é dado, o referido intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido intervalo.

Por exemplo:

C1-C4 abrange Ci, C₂, C₃, C₄, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C₂-C₄, C₂-C₃ e c₃-c₄;

C₂-C₆ abrange C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆,

C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C4-C5 e c₅-c₆;

C₃-C₄ abrange C₃, C₄ e C₃-C₄;

C₃-Ciq abrange C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C_s,

Cio, C₃-C₁₀,

C₃-C₉, C₃-C₈, c₃-c₇,

C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄,

C4-C10, c₄-c₉ c₄-c₈,

C₄-C₇, C₄-C₆, C4-C5,

C₅-C₁₀ c₅-c₉, c₅-c₈

C₅-C₇

C₅-C₆, C₆-Cio c₆-c₉ c₆-c₈

C₆-C₇, C₇-Cio,

C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-Cio, C₈-C₉ e C₉-Ci₀;

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Cs-Cs abrange C₃,	C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₃-C₈, C3-C7, C₃-C₆, C₃-C₅,
c₃-c₄, c₄-c₈, c₄-c₇, c₇-c₈;	C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₈, C5-C7, C₅-C₆, C₆-C₈, C₆-C₇ e
Cs-Ce abrange C₃, C₅-C₆;	C₄, C₅, C₆, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅ e
C₄-C₈ abrange C₄, c₅-c₇, c₅-c₆, c₆-c₈,	C₅, C₆, C₇, C₈, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₈, C₆-C₇ e C₇-Cs;
C₄-C₇ abrange C₄, c₆-c₇; C₄-C₆ abrange C₄,	C₅, C₆, C₇, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₇, C₅-C₆ e C₅, C₆, C₄-C₆, C₄-C₅ e C₅-C₆;
C5-C10 abrange C5,	C₆, C₇, C₈, C₉, Cio, C5-C10, C5-C9, C₅-C₈, C5-C7,
C₅-C₆, Ce-Cio, C₆-C₉, e C9-C10;	Ce-Cs, C₆-C₇, C7-C10, C7-C9, C₇-C₈, Cs-Cio, C₈-C₉
Ce-Cio abrange Ce,	C₇, Cs, C₉, Cio, Ce-Cio, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-

Cio, C7-C9, C₇-C₈, Cs-Cio, C₈-C₉ e C9-C10.

[068] Conforme usado neste documento, o termo grupo de saída significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil) oxi, [ (trifluorometil) sulfonil] oxi, [ (nonafluorobutil) sulfonil] oxi, (fenilsulfonil) [(4-metilfenil) sulfonil] oxi, [(4-bromofenil) sulfonil] oxi, [(4- oxi, [ (2,4, 6-triisopropilfenil) sulfonil] oxi, [(2,4,6 — trimetilfenil) sulfonil] oxi, [ (4-tert-butilfenil) sulfonil] oxi e [(4-metoxifenil) sulfonil] oxi.

[069] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.

[070] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção inclui portanto uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério de fórmula geral (D .

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[071] A expressão variante isotópica de um composto ou um reagente é definida como um composto exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto. [072] A expressão variante isotópica do composto de fórmula geral (1) é definida como um composto de fórmula geral (I) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.

[073] A expressão proporção não natural significa uma proporção desse isótopo que é maior do que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

[074] Exemplos desses isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como ²H (deutério), ³H (tritio) , ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶C1, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I e ¹³¹I, respectivamente.

[075] Com respeito ao tratamento e/ou prevenção das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério (compostos contendo deutério da fórmula geral (I)) . As variantes isoticas dos compostos de fórmula geral (I) nas quais um ou mais isótopos radioativos, como ³H ou ¹⁴C, são incorporados e são úteis, por ex., em estudos de distribuição tecidual de drogas e/ou substrato. Estes isótopos são particularmente preferidos pela facilidade da sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos emissores de positrons como ¹⁸F ou ⁿC podem ser incorporados em um composto da fórmula geral (I) . Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de geração de imagens in vivo. Os compostos que contêm deutério e ¹³C da fórmula geral (I) podem ser usados em análise de espectrometria de massa no contexto de estudos pré-clinicos ou clínicos.

[076] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por um especialista na técnica, tais como aqueles descritos nos

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23/154 esquemas e/ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, de preferência, por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de D₂0 pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos . 0 gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefinicas e ligações acetilênicas é uma via rápida para a incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para diretamente trocar o deutério por hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.

[077] O termo composto contendo deutério de fórmula geral (1) é definido como um composto de fórmula geral (I), no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior à abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Particularmente, em um composto contendo deutério de fórmula geral (I) a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ou 80%, de preferência superior a 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente superior a 98% ou 99% na(s) referida(s) posição(ões). Entende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra (s) posição (ões) deuterada (s).

[078] A incorporação seletiva de um ou mais átomo (s) de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades fisico-químicas (tais como, por exemplo, a acidez [C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin et al. , J. Am. Chem. Soc., 2005, 127,

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9641], lipof ilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção do composto original em relação aos metabólitos ou às quantidades de metabólitos formados. Essas alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada, foram relatadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102) . Essas alterações na exposição a fármaco original e metabólitos podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al. , Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102) . Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiríam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e

Odanacatib (K. Kassahun et al. , WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al. , J. Med. Chem., 2009, 52, 7993) . Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para

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25/154 alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.

[079] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades físicoquímicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P450 ·

[080] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.

[081] Composto estável ou estrutura estável significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.

[082] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S) , que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.

[083] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da

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26/154 presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

[084] Os isômeros preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Esses isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

[085] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.

[086] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

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[087] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. O isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da técnica, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.

[088] Além disso, é possível que os compostos da presente invenção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém um padrão de substituição resultante em uma parte α-CH no pirazol bicíclico que tem uma acidez de C-H aumentada pode existir como um tautômero ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros.

[089] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.

[090] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-óxidos possíveis.

[091] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos da presente invenção, como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.

[092] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possível que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os

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28/154 hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.

[093] Além disso, é possível os compostos da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.

[094] A expressão sal aceitável farmaceuticamente se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[095] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou ácido mineral, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nitrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2—(4— hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3fenilpropiônico, piválico, 2-hidróxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico,

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29/154 glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[096] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, Ndimetil-glucamina, N-etil-glucamina , 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-l,3-propanodiol, 3amino-1,2-propanodiol, 4-amino-l,2,3-butanotriol ou um sal com íon de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.

[097] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.

[098] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.

[099] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou

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30/154 o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.

[100] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como hidrocloreto, trif luoroacetato, sal de sódio ou x HC1, x CF₃COOH, x Na⁺, por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.

[101] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos , com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.

[102] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.

[103] Além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo pró-fármacos designa aqui os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o tempo de residência no corpo.

[104] De acordo com uma segunda representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[105] A é Al ou A2

Y—X ^Ro

A2

[106] o

2, 3 ou 4

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[107] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH2, -NH(CiC₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (O)-Ci-C₄-alquil,

-SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil, -S (Ο)-Ο₄-Ο₄halogenoalquil e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalqull tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[108] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷ ou

[109] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C (O) -O-, -C(O)-NR⁸-, -S (O) -NR⁸-, -SO₂-NR⁸ e -SO₂-O-,

[110] G é S, O, N-R⁸

[111] R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, Cs-Ce-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C₄-alquenil, C3-C₄-alquinil, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄-alquil, Cs-Ce-cicloalquil-Ci-Cs-alquil, cianoCi-C₄-alquil, -NH-Ci-C₄-alquil, -N (Ci-C₄-alquil)₂, NH₂-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alqull-NH-Ci-C₄-alqull-, (Ci-C₄-alquil) ₂N-Ci-C₄-alquil-, C₄C₄-alquil-C(O)-, Ci-C₄-halogenoalquil-C(0)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C (O)-, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄alquil-C (O)-, -SO₂-Ci-C₄-alquil e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; f enil-Ci-C₄-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO₂, ciano, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -ΝΗ(0₄C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (O)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalqull tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de

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32/154 heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO₂, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (CCi-C4-alquil) , -N(C₂C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (O)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (O) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[112] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH₂, -0(0)-

NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -C (0) -NH (C₃-C₆cicloalquil) , -C (0)-N (Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; CR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C6-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂04-alquenil, C₃-C6-cicloalquenil, C₂-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N0₂, ciano, Ci-C4-alquil-C(0)-, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C4-alquil) , -C(O)-N(CiC4-alquil)₂, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -Ν(Ο₂-Ο4alquil)₂, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S(0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Cl-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N0₂, ciano, Cl-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cl-C4-alcóxi, Cl-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(Cl-C4-alquil), -N(C1-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 49/239

33/154 alquil)2, -NH(C3-C6-cicloalquil), -N(Cl-C4-alquil)(C3-C6cicloalquil), -S-Cl-C4-alquil, -S(0)-Cl-C4-alquil, -SO2-C1-C4alquil, -S-Cl-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Cl-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2Cl-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) 2, -NH (Cs-Ce-cicloalquil) , -N(Ci-C4alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -C00H, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , C (0)-N (Ci-C₄-alquil) 2, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil-C (0)-, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-C1-C4alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

[113] R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -0H, ciano, Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

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NH (Cs-Ce-cicloalquil) , -N (Ci-C-j-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , -S-CiC4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SC>2-Ci-C4-alquil,

[114] R⁴	é	selecionado do	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	-0H,
Ci-C4-alquil [115] R⁵ é	e Ci-C4-alcóxi, selecionado no	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	Ci-
C₄-alquil [116] R⁶	e é	Ci-C₄-alcóxi. selecionado do	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	-0H,

flúor, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[117] R⁷	é	selecionado	do	grupo	que	consiste	em hidrogênio, -0H,
flúor, Cr	-c₄·	-alquil e Cr	-c₄-	alcóxi
[118] R⁸	é	selecionada	do	grupo	que	consiste	em hidrogênio, 0₂-

C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C4-alcóxi,

[119] R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N(Ci-C4- alquil)₂, -NH (-C (0)-Ci-C4-alquil) , Ci-C4-alcóxi; Ci-C4-alquil, C₂Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0) -C1-C4alquil, -N (Ci-C4-alquil) (-C (0)-Ci-C4-alquil) , Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, C₂C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4alcóxi) ₂P (=0) -; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, -0(0)Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 51/239

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NH (Ci-C₄-alqull) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(Ci-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzoCs-Ce-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -Ν(Ο₄-Ο₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[120] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em -NH₂, -ΝΗ(Ο₄-Ο₄alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂; Ci-C₄-alquil, C3-C₆-cicloalquil, fenilCi-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo

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36/154 que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ο₄-Ο₄alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₂C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C₄C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -ΝΗ(0₄C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SC₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes

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37/154 independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi0(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[121] R¹² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; C₄C₄-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, -

C(0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C(0)-N (Ci-C₄-alquil)₂, Ci-C₄-alquil, Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 54/239

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Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxiC(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[122] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[123] Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF₅, ciano, -CHO, nitro, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alcóxi, ciano-Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de

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39/154 halógeno, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , -NH-SO2- (C₄-C₄alquil), -N (S0₂-[Ci-C₄-alquil] ) (Ci-C₄-alquil) , (Ci-C₄-alcóxiimino) Ci-C₄-alquil, heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-O-(C₄-C₄alquil), -CH₂-NH (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-N (Ci-C₄-alquil) _2z metil substituído por um heterociclil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-S- (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (C₄-C₄alquil), -S-(Ci-C₄-alquil) , -S(0)- (Ci-C₄-alquil) , -S0₂-(C₄-C₄alquil), -S-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S (0) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(Ci-C₄-alquil), -CONH(C₃-C₆-cicloalquil) , -NHCO(CiC₄-alquil), -NHCO(C₃-C6-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[124] Z¹ e Z² formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

[125] Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, C₄-C₄alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C₄-alcóxi, C₃-C6-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄alcóxi, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)_2z -NH(C₃C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -NH-SO₂- (C₄C₄-alquil), -N (S0₂-[Ci-C₄-alquil] ) (Ci-C₄-alquil) , (Ci-C₄alcóxiimino)-Ci-C₄-alquil, heterocicloalguil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, CH2-O- (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-NH (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

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40/154 metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-S- (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-S (O) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (Ci-C₄alquil), -S-(Ci-C₄-alquil) , -S(O)- (Ci-C₄-alquil) , -SO₂-(Ci-C₄alquil), -S-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S (O) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(Ci-C₄-alquil), -CONH(C₃-C₆-cicloalquil) , -NHCO(CiC₄-alquil), -NHCO(C3-C₆-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[126] Z² e Z³ formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

[127] Z¹, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C₄-alcóxi, Cs-Ce-cicloalquil-Ci-CÚ-alcóxi, ciano-Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil), -NH-SO₂-(Ο₄-Ο₄alquil), -N (SO₂-[Ci-C₄-alquil] ) (Ci-C₄-alquil) , (Ci-C₄-alcóxiimino) Ci-C₄-alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-O-(Ο₄-Ο₄alquil), -CH₂-NH (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-N(Ci-C₄-alquil)₂, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-S-(Ο₄-Ο₄alquil), -CH₂-S (O) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂-(Ci-C₄-alquil) , -S-(C₄C₄-alquil), -S (O) - (Ci-C₄-alquil) , -SO₂-(Ci-C₄-alquil) , -S-(Ο₄-Ο₄halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(Ci-C₄halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-(Ci-C₄

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41/154 halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -ΟΟΝΗ(Ο₄-Ο₄alquil), -CONH (C₃-C₆-cicloalquil) , -NHCO (Ci-C₄-alquil) , -NHCO(C₃Ce-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[128] Q é um anel de piridina da fórmula (Q2) ztl Z⁶ _ζ ⁸Α^Ν (Q2) em que:

[129] Z⁶, Z⁷, Z⁸ e Z⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-clcloalqull) , -N(C₄C₄-alquil)(C₃-C6-cicloalquil) ou

[130] Q é um anel de pirimidina da fórmula (Q3) ; _z10

N^N

T¹ (Q3) em que:

[131] Z¹⁰, Z¹¹ e Z¹² são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -ΝΗ(Ο₄-Ο₄alquil), -N (Ci-C₄-alquil)2, -NH (C₃-C6-cicloalquil), -N(C₄-C₄alquil) (C₃-C6-cicloalquil) ou

[132] Q é um anel de piridina da fórmula (Q4)

(Q4)

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42/154 em que :

[133] Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵ e Z¹⁶ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, CiC4-hidróxialquil, NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂,

NH (C3-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil), -NHC0-Ci-C4-alquil e heterociclos monocíclicos selecionados do grupo de heterocicloalquil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio em que o anel de heteroaril é conectado ao anel de piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[134] Q é um anel de piridina da fórmula (Q5) .19 (Q5) em que:

[135] Z¹⁷, Z¹⁸, Z¹⁹ e Z²⁰ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N(CiC4-alquil)(Cs-Ce-cicloalquil) ou

[136] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6)

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(Q6) em que:

[137] T¹ - T⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 0, S, C-Z²¹ e N-Z²², em que não mais do que um T¹ T⁴ é 0, não mais do que um T¹ - T⁴ é S, não mais do que um T¹ - T⁴é N-Z²² e em que cada Z²¹ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e cada Z²² é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alquil-C3-C6-cicloalquil, Ci-C4-alcóxiCi-C4-alquil ou

[138] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7) (Q7) em que:

[139] U¹ - U⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z²³, em que não mais do que três U¹ - U⁴ são N e em que cada Z²³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, quando Y é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ é -OH e quando X é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁶ e R⁷ é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[140] De acordo com uma terceira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[141] A é Al ou A2,

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Y-X

[142] ο é 0, 1, 2, 3 ou 4,

[143] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -ΝΗ(0₂C4-alquil), -N (Ci-C-j-alquil) ₂, -S-Ci-C-j-alquil, -S (O) -Ci-C-j-alquil, -S0₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C-j-halogenoalquil, -S (O)-C1-C4halogenoalquil e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[144] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷ ou

[145] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C (O) -O-, -C(O)-NR⁸-, -S (O) -NR⁸-, -SO2-NR⁸e -SO2-O-,

[146] G é S, O, N-R⁸

[147] R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, Cs-Ce-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-C-j-alquenil, Cs-C-j-alquinil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil, Cs-Ce-cicloalguil-Ci-Cs-alquil, cianoCi-C₄-alquil, -NH-Ci-C₄-alquil, -N (Ci-C₄-alquil)₂, NH₂-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-NH-Ci-C4-alqull-, (Ci-C₄-alqull) ₂N-Ci-C4-alquil-, CiC4-alquil-C (O)-, Ci-C-j-halogenoalquil-C (0) - tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi-C (0)-, benzilóxi-C (0)-, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil-C (0)-, -SO₂-Ci-C4-alquil e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; f enil-Ci-C-j-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N0₂, ciano,

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Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C-j-alquil) 2, -S-Ci-C-j-alquil, -S (0) -Ci-C-j-alquil, -SCQ-Ci-C-j-alquil, -S-Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH (CCi-C-j-alquil) , -N(CiC4-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[148] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -C00H, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, -C(0)-

NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -C (0) -NH (C₃-C₆cicloalquil) , -C (0) -N (Ci-C-j-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C6-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂C4-alquenil, C₃-C6-cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C-j-alquil-C (0)-, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C(O)-N(CiC4-alquil)2, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N(Ci-C₄alquil)₂/ -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil

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46/154 é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO₂, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N(Ci-C4-alquil)₂, NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-CiC₄-alquil, -S (O)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4-

halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil), -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -Ν(0ι-0₄alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (O)-Ci-C4-alquil, S0₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S (O) -Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (O)-, -C(O)-NH₂, -C (O)-NH (Ci-C₄-alquil) , C (O)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil-C (O)-, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S(O)-C1-C4alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5

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47/154 átomos de halógeno, -S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-Ci-C₄-haiogenoaiquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

[149] R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C₄-alquil, C3-C₆-cicloalquil, Ο₄-Ο₄- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, NH (Cs-Cg-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil) , -S-C₄C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil,

[150] R⁴	é	selecionado do	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	-0H,
Ci-C₄-alquil [151] R⁵ é	e Ci-C₄-alcóxi, selecionado no	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	Ci-
C₄-alquil [152] R⁶	e é	Ci-C₄-alcóxi. selecionado do	grupo	que	consiste	em hidrogênio,	-0H,

flúor, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[153] R⁷	é	selecionado	do	grupo	que	consiste	em hidrogênio, -0H,
flúor, Cr	-c₄·	-alquil e Cr	-c₄-	alcóxi
[154] R⁸	é	selecionada	do	grupo	que	consiste	em hidrogênio, C₄-

C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C₄-alcóxi,

[155] R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -Ν(Ο₄-Ο₄- alquil)₂, -NH (-0 (0)-Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alcóxi; Ci-C₄-alquil, C3Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -C00H, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0) -Ο₄-Ο₄alquil, -N (Ci-C₄-alquil) (-0 (0)-Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alquil, Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (Ο₄-Ο₄Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 64/239

48/154 alcóxi)₂P(=0)-; heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(Ci-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzoCs-Ce-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(C₄-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil,

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49/154

S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S (0) -C₄C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[156] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em -NH₂, -ΝΗ(Ο₄-Ο₄alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂; Ci-C₄-alquil, C3-C₆-cicloalquil, fenilCi-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por

1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ο₄-Ο₄alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C₄C₄-alqull, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ο₄-Ο₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -ΝΗ(0₄C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil,

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-SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monociclico ou biciclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxi0(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)2, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[157] R¹² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; CiC4-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, -

C(0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C(0)-N (Ci-C₄-alquil)₂, Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, CiC4-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxiPetição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 67/239

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0(0)-, -C(O)-NH₂, -c (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -ΝΗ(0₄C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-haiogenoaiquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

[158] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

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52/154

(Q1) em que :

[159] Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil), -N(Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -S-(Ci-C4-alquil), -S(0)- (C1-C4alquil), -S0₂-(Ci-C4-alquil) ou

[160] Z¹ e Z² formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo, e

[161] Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[162] Z² e Z³ formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

[163] Z¹, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 69/239

53/154 halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi,

Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[164] Q é um anel de piridina da fórmula (Q2)

(Q2) em que:

[165] Z⁶, Z⁷, Z⁸ e Z⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil,

Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4 alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci-C₄-alqull) , -N (Ci-C₄-alqull) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N(CiC4-alquil)(C₃-C6-cicloalquil) ou

[166] Q é um anel de pirimidina da fórmula (Q3)

(Q3) em que:

[167] Z¹⁰, Z¹¹ e Z¹² são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5

Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 alquil), -N (Ci-C4-alquil)2, alquil)(C₃-C6-cicloalquil) ou

[168] Q é um anel de piridina átomos de halogeno, Ci-C4-alcoxi, a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4-NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N(Ci-C₄da fórmula (Q4)

(Q4) em que:

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54/154

[169] Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵ e Z¹⁶ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, CiC4-hidróxialquil, NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂,

NH (Cs-Cg-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil) , -NHC0-Ci-C4-alquil e heterociclos monocíclicos selecionados do grupo de heterocicloalquil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio em que o anel de heteroaril é conectado ao anel de piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[170] Q é um anel de piridina da fórmula (Q5) .19 (Q5) em que:

[171] Z¹⁷, Z¹⁸, Z¹⁹ e Z²⁰ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N(CiC4-alquil)(Cs-Ce-cicloalquil) ou

[172] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6)

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(Q6) em que:

[173] T¹ - T⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 0, S, C-Z²¹ e N-Z²², em que não mais do que um T¹ T⁴ é 0, não mais do que um T¹ - T⁴ é S, não mais do que um T¹ - T⁴é N-Z²² e em que cada Z²¹ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi e cada Z²² é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alquil-Cs-Ce-cicloalquil, CiC4-alcóxi-Ci-C4-alquil ou

[174] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7) (Q7) em que:

[175] U¹ - U⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z²³, em que não mais do que três U¹ - U⁴ são N e em que cada Z²³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, em que quando Y é 0, S ou N-R⁸, R⁴ não é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[176] De acordo com uma quarta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[177] A é Al ou A2,

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[179] R é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Ci-C-j-alcóxi, ciano, Ci-C-j-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[180] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷

[181] G é S, O, N-R⁸

[182] R¹ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, CiC4-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, Cs-C-j-alquenil, Cs-C-j-alquinil, Ci-

C4-alcóxi-Ci-C4-alquil, Cs-Ce-cicloalquil-Ci-Cs-alquil, ciano-CiC₄-alquil,

[183] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH₂, -C(O)NH (Ci-C₄-alquil) , -C (O)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -C (O) -NH (C₃-C₆- cicloalquil) , -C (O)-N (Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C4-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂C4-alquenil, Cs-Ce-cicloalquenil, C₂-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, Ci-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH₂, -C (O)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (O)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, CiC4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alqull) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil) , -N (Ci-C-j-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , -S-C1-C4alquil, -S(O)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que

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57/154 consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, Ci-C₄alcóxi-C (O)-, -C(O)-NH₂, -C (O)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (O)-N (Ο₄-Ο₄alquil)₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil-C(0)--, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄-alquil-, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil), -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆cicloalquil), com 4 a 10 membros,

[184] R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C₄-alquil, C₃-C6-cicloalquil, Ο₄-Ο₄- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-C₄C₄-alquil, -S(O)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil,

[185] R⁴	é	selecionado	do	grupo	que consiste em hidrogênio, -	-OH,
Ci-C₄-alquil [18 6] R⁵ é [187] R⁶ é	e Ci-C₄-alcóxi, hidrogênio, selecionado no	grupo	que consiste em hidrogênio	Ci-
C₄-alquil, [188] R⁷	é	selecionado	no	grupo	que consiste em hidrogênio	Ci-
C₄-alquil, [189] R⁸	é	selecionado	no	grupo	que consiste em hidrogênio	Ci-
C₄-alquil, [190] R⁹	e	R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo	que

consiste em hidrogênio, -NH(-C(0)-Ci-C₄-alquil), Ci-C₄-alcóxi; C₄C₄-alquil, C₃-C6-cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0) -Ci-C₄alquil, -N (Ci-C₄-alquil) (-C (0)-Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 74/239

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C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C₄-C₄alcóxi) ₂P (=0) -; heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-Cs-Ce-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C₄-C₄alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,

[191] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em Ci-C₄-alquil, C3Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C₄-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C₄C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Ce-cicloalquil; e heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de

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59/154 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;

[192] R¹² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; Ci-

C4-alquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, 0₂C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;

[193] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[194] Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,

NH (Ci-C₄-alquil) ,

-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

-NH(C₃-C₆ cicloalquil), -N(Ci-C₄-alquil) (C3-C₆-cicloalquil) , heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor,

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60/154 cloro, bromo, metil e ciano, -S- (Ci-C-j-alquil) , -S(O)- (C1-C4alquil), -SO2-(Ci-C4-alquil) ou

[195] Z¹ e Z² formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo, e

[196] Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-C (O)-, Ci-C-j-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[197] Z² e Z³ formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

[198] Z¹, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C-j-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C-j-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, em que quando Y é O, S ou N-R⁸, R⁴ não é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[199] De acordo com uma quinta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[200] A é Al ou A2,

A1 A2

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[201]	o	é	0 ou 1,
[202]	R	é	selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-
alquil	. e	Cr	-C4-alcóxi,
[203]	X	é	selecionado no grupo que consiste em CR⁶R⁷, 0, S e N-
R⁸,
[204]	Y	é	CR⁶R⁷,
[205]	G	é	S, 0, N-R⁸
[206]	R¹	é	hidrogênio ou Ci-C4-alquil,
[207]	R²	é	selecionado no grupo que consiste em hidrogênio,
halógeno,	—	NR9R¹⁰; -OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C4-alquil, C₃-

Ce-cicloalquil, C2-C4-alquenil ou Cs-Ce-cicloalquenil, cada urn dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C4-alcóxi-C (0) - e -C(0)-NH2,· e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heterospirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duals é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, C(0)-NH₂, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-C(0)-, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4alcóxi-Ci-C₄-alquil-, -NH₂, -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil), -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) e heterocicloalquil de 4 a 10 membros,

[208] R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C4-alquil, C₃-C6-cicloalquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) 2, NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-CiC₄-alquil, -S(0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil,

[209] R⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e Ci-C₄-alquil,

[210] R⁵ é hidrogênio,

[211] R⁶ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio 0₃C₄-alquil,

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[212] R⁷ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio CiC4-alquil,

[213] R⁸ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio CiC4-alquil,

[214] R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(0)-Ci-C4-alquil), Ci-C4-alcóxi; CiC4-alquil, C₃-C6-cicloalquil, fenil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(O)-NH₂, -C(O)-N(CiC4-alquil)₂, -NH-C (0)-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, C₃Ce-cicloalquil, -NH₂, -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0) -C₂C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil e (Ci-C4-alcóxi)₂P(=0)-; heterociclilCi-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -0H, oxo, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C4-alcóxi, fenil e benzoCs-Ce-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, C1-C4halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, oxo, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

[215] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em Ci-C4-alquil, C₃-

Ce-cicloalquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno,

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-OH, Ci-C4-alquil, Ci-C-j-alcóxi e Cs-Ce-cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

[216] R¹² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; Ci-

C-j-alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros,

[217] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[218] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[219] Z² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C-j-alquil, Ci-C-j-alcóxi, -NH (Ci-C-j-alquil) ,

N (Ci-C4-alquil) ₂,

-N (Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) ,

C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S- (Ci-C-j-alquil) e heterocicloalquil de 4 a 6 membros e

[220] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C-j-alquil) e -Ν(0ι-0₄alquil) ₂,

[221] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[222] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Ci-C-j-alcóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[223] Um outro aspecto da presente invenção abrange compostos da fórmula geral (I), supra, na qual G, A, R¹, R² e R³ têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra e

[224] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

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(Q1) em que:

[225] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[226] Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) ,

N (Ci-C₄-alquil) ₂,

-N (Ci-C₄-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) ,

Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ο₄-Ο₄halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(Ci-C₄-alquil) e heterocicloalquil de 4 a 6 membros e

[227] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) e -Ν(Ο₄-Ο₄alquil) ₂,

[228] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[229] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[230] Q é um anel de piridina da fórmula (Q4) z¹⁵ 'Z (Q4) em que:

[231] Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵ e Z¹⁶ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-hidróxialquil, NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(C₄-

C₄-alquil)₂/ -NH-CO-Ci-C₄-alquil e heterociclos monociclicos selecionados do grupo de heterocicloalguil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio em que o anel de heteroaril é conectado ao anel de piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3

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65/154 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, C1-C4alquil, Ci-C-j-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N(C₄-C₄alquil)₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, S-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, S0₂-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

[232] Q é um anel de piridina da fórmula (Q5)

(Q5) em que:

[233] Z¹⁷, Z¹⁸ e Z¹⁹ são hidrogênio e

[234] Z²⁰ é halógeno ou

[235] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6)

(Q6) em que:

[236] T¹ - T⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 0, S, C-Z²¹ e N-Z²², em que não mais do que um T¹ T⁴ é 0, não mais do que um T¹ - T⁴ é S, não mais do que um T¹ - T⁴é N-Z²² e em que cada Z²¹ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄alcóxi e cada Z²² é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alquil-C₃-C6-cicloalquil, C₄C₄-alcóxi-Ci-C₄-alquil ou

[237] Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7)

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66/154 (Q7) em que:

[238] U¹ - U⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z²³, em que não mais do que três U¹ - U⁴ são N e em que cada Z²³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[239] De acordo com uma sexta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[240] A é selecionado no grupo que consiste em

OMe

OMe

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67/154

[241] G é S, 0, N-R⁸

[242] R¹ é hidrogênio ou metil,

[243] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NR⁹R¹⁰; -OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, propenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e C(O)-NH2,· e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi-C(0)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(0)-, -C(0)-NH2, metil, metil-C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH₂, -NMe2, pirrolidina,

[244] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metóxi e trifluorometil,

[245] R⁸ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e metil,

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68/154

[246] R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(0)-metil), metóxi; metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -COOH, metóxi-C(0)-, etóxi-C(O)-, tertbutóxi-C(0)-, -0(0)-NH₂, -C(0)-NMe₂, -NH-C(0)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, -NH₂, NMe₂, S-metil, S(0)-metil, S0₂-metil e (EtO)₂P(=0)-; heterociclil-metil, heterociclil-etil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, morfolina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo e metil; fenil; 2,3-di-hidro-lH-indeno e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano, piridina e pirazol, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, metil;

[247] R¹¹ é selecionado no grupo que consiste em metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidin e tetrahidropiran,

[248] R¹² é selecionado no grupo que consiste em metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina,

[249] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt (Q1) z⁴^S^z²z³

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69/154 em que:

[250] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[251] Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) ,

N (Ci-C₄-alquil) ₂,

-N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) ,

C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(Ci-C4-alquil) e heterocicloalquil de 4 a 6 membros e

[252] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) e -N(Ci-C₄alquil) ₂,

[253] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[254] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[255] De acordo com uma sétima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[256] G, A, R¹, R² e R³ têm o significado conforme definido para a sexta representação do primeiro aspecto supra e em que

[257] Q é um anel de piridina da fórmula (Q4) z¹t 1 A z¹⁵ z

(Q4) em que:

[258] Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵ e Z¹⁶ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metóxi, etóxi, isopropóxi, hidróximetil, NH₂, -NHMe -NMe₂, -NHC(O)-Me, morfolinil ou

[259] Q é um anel de piridina da fórmula (Q5)

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70/154

em que:

[260] Z¹⁷, Z¹⁸ e Z¹⁹ são hidrogênio e

[261] Z²⁰ é flúor, cloro ou

[262] Q é selecionado no grupo que consiste em

(Q6-1)

(Q6-6)

(Q6-19) (Q6-20) (Q6-21) (Q6-22) (Q6-23) (Q6-24)

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71/154

(Q6-25) (Q6-26) (Q6-27) (Q6-28) (Q6-29) (Q6-30)

(Q6-31)

(Q6-33)

(Q6-34)

(Q6-35)

(Q6-36) (Q6-37) (Q6-38) em que:

cada Z²¹ é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metóxi e

[263] Z²² é hidrogênio, metil ou

[264] Q é selecionado no grupo que consiste em

(Q7-1) (Q7-2) (Q7-3) (Q7-4) (Q7-5)

(Q7-6) (Q7-7) (Q7-8) (Q7-9) em que:

cada Z²³ é independentemente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, trifluorometil, metóxi ou

[265] Q é selecionado no grupo que consiste em

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72/154

N Η

/>

OMe e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[266] Em uma representação alternativa da sexta e sétima representações do primeiro aspecto da presente invenção supra, A é selecionado no grupo que consiste em:

OMe

[267] Em outra representação alternativa da sexta e sétima representações do primeiro aspecto da presente invenção supra, A é selecionado no grupo que consiste em:

[268] De acordo com uma oitava representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[269] A é selecionado no grupo que consiste em

[270] G é S, O, NH ou N-CH₃

[271] R¹ é hidrogênio ou metil,

[272] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, metóxi, etóxi, metil,

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73/154 etil, propil, isopropil, ciclopropil, trifluorometil e trifluorometóxi,

[273] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

[274] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

[275] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

[276] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, metil, etil, metóxi, etóxi, -NHÍCHs), N(CH3)₂, trifluorometil, trifluorometóxi,

[277] Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metóxi, -NHÍCHs) e -Ν(ΟΗ₂)₂,

[278] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

[279] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi, e estereoisômeros, tautômeros, Dióxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[280] De acordo com uma nona representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:

[281] G éS, formando compostos da fórmula geral (II) ^(II)

(II) em que

[282] A é selecionado no grupo que consiste em

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74/154

OMe

[283] R¹ é hidrogênio ou metil,

[284] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio cloro, flúor, metóxi, metil, etil, propil, isopropil trifluorometil e trifluorometóxi,

[285] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

[286] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

[287] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio halógeno, Ci-C-j-alquil e Ci-C-j-alcóxi,

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 91/239

75/154

[288] Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) ,

N (Ci-C4-alquil) 2, -N (Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) , C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(Ci-C4-alquil) e heterocicloalquil de 4 a 6 membros e

[289] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) e -N(Ci-C₄alquil) 2,

[290] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[291] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[292] De acordo com uma décima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (II), supra, na qual:

[293] A é selecionado no grupo que consiste em

OMe

[294] R¹ é hidrogênio ou metil,

[295] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metóxi, metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil e trifluorometóxi,

[296] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

[297] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

(Q1)

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 92/239

76/154 em que:

[298] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

[299] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -N (Ci-C4-alquil) ₂, - Ci-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno,

[300] Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

[301] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

[302] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[303] Em uma representação alternativa da nona e décima representações do primeiro aspecto da invenção supra,

[304] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[305] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[306] Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) ,

N (Ci-C4-alquil) ₂,

-N (Ci-C4-alquil) (Cs-Ce-cicloalquil) ,

[307] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) e -N(Ci-C₄alquil) ₂,

[308] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 93/239

77/154

[309] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Ci-C-j-alcóxi.

[310] De acordo com uma décima primeira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (II), supra, na qual:

[311] A é selecionado no grupo que consiste em

[312] R¹ é hidrogênio,

[313] R² é isopropil,

[314] R³ é metil,

[315] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[316] Z¹

Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro, e

[317] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -N(CH₃)2, trifluorometil e trifluorometóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[318] Outras representações do primeiro aspecto da presente invenção:

[319] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[320] A é selecionado no grupo que consiste em

[321] R¹ é hidrogênio ou metil

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 94/239

78/154

[322] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NH₂, -ΝΗ(ΟΗ₂), -N(CH3)₂, metóxi, etóxi, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, trifluorometil e trifluorometóxi,

[323] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

[324] Q é selecionado no grupo que consiste em fenil, 2,3,4trifluorofenil, 2,3,4-triclorofenil, 2,3,5-triclorofenil, 2,3,5trifluorofenil, 2,3,6-trifluorofenil, 2,3,6-triclorofenil, 2,3difluorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,4,5triclorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4,6-triclorofenil, 2,4,6trifluoro-3-metóxifenil, 2,4,6-tricloro-3-metóxifenil, 2,4difluoro-3-hidróxifenil, 2,4-dicloro-3-hidróxifenil, 2,4difluoro-3-metóxifenil, 2,4-dicloro-3-metóxifenil, 2,4-difluoro-

3-(dimetilamino)fenil, 2,4-dicloro-3-(dimetilamino)fenil, 2,5difluoro-4-metóxifenil, 2,5-dicloro-4-metóxifenil, 2,6difluorofenil, 2,6-diclorofenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 2-cloro-

3-fluorofenil, 2-fluoro-3-(dimetilamino)fenil, 2-cloro-3(dimetilamino)fenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 2-fluoro-4clorofenil, 2-cloro-5-fluorofenil, 2-fluoro-4(dimetilamino)fenil, 2-cloro-4-(dimetilamino)fenil, 2-cloro-6fluorofenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-fluoro-3 (trifluorometóxi)fenil, 2-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil, 2fluoro-3-(trifluorometil)fenil, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil,

3- (dimetilamino)fenil, 3-(metilamino)fenil, 3- (trifluorometóxi)fenil, 3,4,5-trifluorofenil, 3,4,5triclorofenil, 3,4-difluoro-5-(dimetilamino)fenil, 3,4-dicloro5-(dimetilamino)fenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-diclorofenil, 3,4difluoro-2-metóxifenil, 3,4-dicloro-2-metóxifenil, 3,5-difluoro-

4- (dimetilamino)fenil, 3,5-dicloro-4-(dimetilamino)fenil, 3,5- difluoro-4-clorofenil, 3,5-dicloro-4-fluorofenil, 3,5 difluorofenil, 3,5-diclorofenil, 3,5-dimetilfenil, 3-fluoro-2cloro-5-metilfenil, 3-cloro-2-fluoro-5-metilfenil, 3-cloro-2metilfenil, 3-fluoro-4-(dimetilamino)-5-clorofenil, 3-fluoro-4(dimetilamino)fenil, 3-cloro-4-(dimetilamino)fenil, 3-cloro-4fluorofenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 3-cloro-4-metilfenil, 3Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 95/239

79/154 fluoro-5-(dimetilamino)fenil, 3-cloro-5-(dimetilamino)fenil, 3fluoro-5-(metilsulfanil)fenil

3-cloro-5-(metilsulfanil)fenil

3-fluoro-5-(morfolin-4-il)fenil, 3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenil,

3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil

3-cloro-5(trifluorometil)fenil

3-fluoro-5-etilfenil

3-cloro-5etilfenil, 3-cloro-5-fluorofenil, 3-fluoro-5-metóxifenil, 3cloro-5-metóxifenil, 3-fluoro-5-metilfenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-fluoro-4-metóxifenil, 3-cloro-4-metóxifenil, 3fluoro-5-met11fenil

3-cloro-5-metilfenil

4-fluoro-3(dimetilamino)fenil, 4-cloro-3-(dimetilamino)fenil, 4-fluoro-3metóxifenil, 4-cloro-3-metóxifenil, 5-cloro-2,4-difluorofenil,

5-fluoro-2,4-diclorofenil, 5-fluoro-2-cloro-3-metilfenil, 5- cloro-2-fluoro-3-metilfenil, 5-fluoro-2-cloro-4-metilfenil, 5cloro-2-fluoro-4-metilfenil, 5-cloro-2-fluorofenil, 5-cloro-2metóxifenil e 5-fluoro-2-metóxifenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[325] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[326] A é selecionado no grupo que consiste em \

[327] R¹ é hidrogênio ou metil,

[328] R² é hidrogênio ou isopropil,

[329] R³ é hidrogênio ou metil,

[330] Q é selecionado no grupo que consiste em fenil, 2,3,4trifluorofenil, 2,3,5-triclorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4difluoro-3-(dimetilamino)fenil, 2,6-diclorofenil, 2-fluoro-3(dimetilamino)fenil, 2-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil, 2fluoro-3-(trifluorometil)fenil, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil,

3.4- difluorofenil, 3,4-diclorofenil, 3,5-dicloro-4-fluorofenil,

3.5- diclorofenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

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[331] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral supra, em que estereoisômeros tautômeros, N-oxidos, hidratos solvatos e seus sais e misturas destes.

[332] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral em que supra, é selecionado no consiste grupo que em

OMe #

N-óxidos tautômeros e estereoisômeros hidratos solvatos seus sais e misturas dos mesmos.

[334] Em outra representação a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[335] A é selecionado no grupo que consiste em

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81/154

[336] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[337] A é selecionado no grupo que consiste em

e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[338] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[339] R¹ é hidrogênio ou Ci-C-j-alquil, como preferencialmente metil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[340] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[341] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -NR⁹R¹⁰; -OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C4-alquil, C₃Ce-cicloalquil, C₂-C4-alquenil ou Cs-Ce-cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C-j-alcóxi-C (O) - e -C(O)-NH₂; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heterospirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duals é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(O)-, C(O)-NH₂, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-C(0)-, Ci-C4-halogenoalquil

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82/154 tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-Ci-C₄-alquil-, Ci-C₄alcóxi-Ci-C₄-alquil-, -NH₂, -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil), -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) e heterocicloalquil de 4 a 10 membros, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[342] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[343] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NR⁹R¹⁰; -OR¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, propenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e C(O)-NH2; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi-C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH₂, metil, metil-C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH₂, -NMe₂, pirrolidina, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[344] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[345] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -NR⁹R¹⁰, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-alguil, Ci-C₄-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C₄-halogenoalcóxi com 1 a 5

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83/154 átomos de halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[346] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[347] R² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, metóxi, etóxi, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, trifluorometil e trifluorometóxi, em que R² é preferencialmente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e isopropil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[348] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[349] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil, em que R³ é preferencialmente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e metil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[350] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[351] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[352] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[353] Z2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH (Ci-C4-alquil) ,

N (Ci-C₄-alquil) ₂,

-N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) ,

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[354] Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) e -N(C₄-C₄alquil) ₂,

[355] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

[356] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[357] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[358] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[359] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

[360] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, metil, etil, metóxi, etóxi, -NH(CH₃), N(CH₃)₂, trifluorometil, trifluorometóxi,

[361] Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metóxi, -NH(CH₃) e -N(CH₃)₂,

[362] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

[363] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi, e estereoisômeros, tautômeros, Nóxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[364] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[365] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

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(Q1) em que:

[366] Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro,

[367] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -N(CH₃)₂, trifluorometil e trifluorometóxi,

[368] Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro,

[369] Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro,

[370] Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[371] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[372] Q é um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zt z³ z² (Q1) em que:

[373] Z¹

Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro, e

[374] Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -N(CH₃)2, trifluorometil e trifluorometóxi, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[375] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[376] Q é selecionado no grupo que consiste em fenil, 2,3,4trifluorofenil, 2,3,4-triclorofenil, 2,3,5-triclorofenil, 2,3,5

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86/154 trifluorofenil, 2,3, 6-trifluorofenil, 2,3,6-triclorofenil, 2,3difluorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,4,5triclorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4,6-triclorofenil, 2,4,6trifluoro-3-metóxifenil, 2,4,6-tricloro-3-metóxifenil, 2,4difluoro-3-hidróxifenil, 2,4-dicloro-3-hidróxifenil, 2,4difluoro-3-metóxifenil, 2,4-dicloro-3-metóxifenil, 2,4-difluoro3-(dimetilamino)fenil, 2,4-dicloro-3-(dimetilamino)fenil, 2,5difluoro-4-metóxifenil, 2,5-dicloro-4-metóxifenil, 2,6difluorofenil, 2,6-diclorofenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 2-cloro

4- (dimetilamino)fenil, 3,5-dicloro-4-(dimetilamino)fenil, 3,5- difluoro-4-clorofenil, 3,5-dicloro-4-fluorofenil, 3,5 difluorofenil, 3,5-diclorofenil, 3,5-dimetilfenil, 3-fluoro-2cloro-5-metilfenil, 3-cloro-2-fluoro-5-metilfenil, 3-cloro-2metilfenil, 3-fluoro-4-(dimetilamino)-5-clorofenil, 3-fluoro-4(dimetilamino)fenil, 3-cloro-4-(dimetilamino)fenil, 3-cloro-4fluorofenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 3-cloro-4-metilfenil, 3fluoro-5-(dimetilamino)fenil, 3-cloro-5-(dimetilamino)fenil, 3fluoro-5-(metilsulfanil)fenil, 3-cloro-5-(metilsulfanil)fenil, 3-fluoro-5-(morfolin-4-il)fenil, 3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenil, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil, 3-cloro-5(trifluorometil)fenil, 3-fluoro-5-etilfenil, 3-cloro-5etilfenil, 3-cloro-5-fluorofenil, 3-fluoro-5-metóxifenil, 3cloro-5-metóxifenil, 3-fluoro-5-metilfenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-fluoro-4-metóxifenil, 3-cloro-4-metóxifenil, 3

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87/154 fluoro-5-metilfenil, 3-cloro-5-metilfenil, 4-fluoro-3(dimetilamino)fenil, 4-cloro-3-(dimetilamino)fenil, 4-fluoro-3metóxifenil, 4-cloro-3-metóxifenil, 5-cloro-2,4-difluorofenil,

5-fluoro-2,4-diclorofenil, 5-fluoro-2-cloro-3-metilfenil, 5cloro-2-fluoro-3-metilfenil, 5-fluoro-2-cloro-4-metilfenil, 5cloro-2-fluoro-4-metilfenil, 5-cloro-2-fluorofenil, 5-cloro-2metóxifenil e 5-fluoro-2-metóxifenil, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[377] Em outra representação, a presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) ou (II) supra, em que

[378] Q é selecionado no grupo que consiste em fenil, 2,3,4- trifluorofenil, 2,3,5-triclorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4 difluoro-3-(dimetilamino)fenil, 2,6-diclorofenil, 2-fluoro-3(dimetilamino)fenil, 2-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil, 2fluoro-3-(trifluorometil)fenil, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil,

3.4- difluorofenil, 3,4-diclorofenil, 3,5-dicloro-4-fluorofenil,

[379] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:

[380] A é Al ou A2, ^r5\

RÍ_V^Y^x ,^Y-x ^# Yj] ^Ro

A1 A2

[381] o é 0, 1 ou 2,

[382] R é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

[383] G é S, O, NH ou N-CH₃

[384] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷ e O, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷'

[385] R⁴ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi e

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[386] R⁵ é hidrogênio,

[387] R⁶ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio CiC4-alquil,

[388] R⁷ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio CiC4-alquil, em que quando Y é 0, R⁴ não é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[389] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que

[390] A é A3 ou A4

R^Ro e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[391] Em outra representação específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange combinações de duas ou mais das representações acima mencionadas sob o título outras representações do primeiro aspecto da presente invenção.

[392] A presente invenção abrange qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I) ou (II), supra.

[393] A presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) e (II) que são divulgados na Seção de Exemplos deste texto, infra.

[394] Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) e (II) podem ser preparados de acordo com o esquema 1 como mostrado na Seção experimental para a presente invenção (Procedimentos gerais). Os esquemas e os procedimentos descritos ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) e (II) da invenção e não devem ser limitadores. É evidente para o especialista na arte que a ordem das transformações, conforme exemplificado nos esquema 1, pode ser modificada de

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89/154 várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas nesses esquemas não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes Q, A, R¹, R² ou R³, pode ser alcançada antes e/ou depois das transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, divagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e divagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a edição, Wiley 1999) . Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.

[395] A seguir, várias vias para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) são descritas no esquema 1.

[396] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral IN:

IN, em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1F: R²H 1F, em que R² é selecionado no grupo que consiste em -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹, e -SR¹², em que R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definidos supra, dessa forma,

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90/154 produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II):

na qual G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos supra.

[397] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1T:

1T, em que G, A, R¹, R² e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definidos supra, e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H:

Q-B(OR)2

1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) e (II) conforme definido supra e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

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91/154 na qual G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos supra.

[398] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1W:

1W, em que G, Q, R² e R³ são como definidos para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1M:

HN'^A

1M, em que R¹ e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definido supra, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

na qual G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos supra.

[399] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral IX:

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IX, em que G, Q, A, R¹ e R³ como definidos para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y: R²H

IY, em que R² é C¹-C⁴-alcóxi que é opcionalmente substituído como definido para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) conforme definido supra, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II):

(D (II) em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos supra e R² é C¹-C⁴alcóxi que é opcionalmente substituído como definido supra.

[400] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral IN:

IN, em que G, Q, A, R¹ e R³ são como definidos para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) como definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 2A:

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R²Met-X

2A, em que R² é Ci-C-j-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, C₂-C4-alquenil, C3-C6cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definido supra, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos supra e R² é C1-C4alquil, Cs-Ce-cicloalquil, C₂-C4-alquenil, Cs-Ce-cicloalquenil, C₂C4-alquinil ou f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido supra.

[401] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral IN:

IN, em que G, Q, A, R¹ e R³ são como definidos para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) como definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1F:

R²H

1F,

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94/154 em que R² é selecionado no grupo que consiste em -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹, e -SR¹², em que R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definidos supra, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II):

N—Ν'

N

R¹'

N—N

S

R'

N

R¹' (D (II) na qual G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.

[402] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1T:

N—Ν'

G

N

R¹' em que G, A, R¹, R² e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definidos supra, e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H:

Q-B(OR)2 em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) conforme definido supra e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, dessa forma, produzindo um

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95/154 composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

N—Ν'

N

R¹'

N—N

S

N

R¹'

R' (D (II) na qual G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.

[403] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1W:

N—N

R'

1M em que R¹ e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definido supra, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

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(D na qual G, A, R¹,

definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.

[404] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral IX:

IX, em que G, Q, A, R¹ e R³ são como definidos para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) como definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y:

R²H

1Y, em que R² é Ci-C-j-alcóxi que é opcionalmente substituído como definido para o composto das fórmulas gerais (I) e (II) conforme definido supra, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II):

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97/154 em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos supra e R² é C1-C4alcóxi que é opcionalmente substituído como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.

[405] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) e (II) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1 N:

R²Met-X

2A, em que R² é Ci-C4-alquil, Cs-Ce-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) como definido supra, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, dessa forma, produzindo um composto da fórmula geral (I) ou se G for S da fórmula geral (II) :

em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos supra e R² é C1-C4alquil, Cs-Ce-cicloalquil, C2-C4-alquenil, Cs-Ce-cicloalquenil, C2

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C-j-alquinil ou f enil-Ci-C-j-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (1) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.

[406] A presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral (I) e (II), os referidos métodos compreendendo as etapas descritas na Seção

Experimental aqui contida.

[407] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) e (II), supra.

[408] Em particular, a invenção abrange os compostos intermediários da fórmula geral (I-INT):

Q (I-INT) em que G é como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, ou quando G = S da fórmula geral (II-INT):

Q (II-INT) em que as fórmulas (I-INT) e (II-INT) supra

[409] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e

Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[410] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

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[411] Q é como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, e

[412] R^A é H ou Ci-C4-alquil, e estereoisômeros, tautômeros, Dióxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[413] Particularmente, a invenção abrange os compostos intermediários da fórmula geral (II-INT) supra, em que

[414] Q é hidrogênio ou halógeno e

[415] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[416] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, e

[417] R^A é H ou Ci-C4-alquil; e estereoisômeros, tautômeros, Dióxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[418] Em particular, a invenção abrange também os compostos intermediários da fórmula geral (III-INT):

(III-INT) em que G é como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, ou quando G = S da fórmula geral (IV-INT):

(IV-INT) em que

[419] Hal é halógeno como definido supra, e

[420] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

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[421] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, e

[422] R¹ e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[423] Mais particularmente, a invenção abrange também os compostos intermediários da fórmula geral (III-INT) ou (IV-INT) supra, em que

[424] Hal é halógeno como definido supra, e

[425] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil,

[426] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Cs-Ce-cicloalquil e

[427] R¹ e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[428] São particularmente preferenciais entre os intermediários (III-INT) e (IV-INT) supra aqueles de acordo com a fórmula (IV-

INT) supra.

[429] Em particular, a invenção abrange também os compostos intermediários da fórmula geral (V-INT):

(V-INT) em que G é como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra, ou quando G = S da fórmula geral (VI-INT):

(VI-INT)

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101/154 em que nas fórmulas (V-INT) e (VI-INT) supra

[430] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[431] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[432] R^A é H ou Ci-C4-alquil e

[433] R^B é H ou halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, Dióxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

Particularmente, a invenção abrange os compostos intermediários da fórmula geral (VI-INT) supra, em que

[434] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[435] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Cs-Ce-cicloalquil ou como definido para o composto da fórmula geral (I) e (II) supra,

[436] R^A é H ou Ci-C4-alquil e

[437] R^B é H ou halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, Nóxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.

[438] Muito particularmente, a invenção abrange também os seguintes compostos intermediários e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos:

Intermediário da fórmula (VI-INT-1):

(VI-INT-1) em que

[439] R^A é selecionado no grupo que consiste em metil, etil e tbutil,

[440] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e C3-C₆-cicloalquil, e

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[441] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Cs-Ce-cicloalquil.

Intermediário da fórmula (VI-INT-2):

(VI-INT-2) em que

[442] R^A é selecionado no grupo que consiste em metil, etil e tbutil,

[443] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil, e

[444] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e C₃-C₆-cicloalquil.

Intermediário da fórmula (VI-INT-3):

(VI-INT-3) em que

[445] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e C₃-C₆-cicloalquil, e

[446] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e C₃-C₆-cicloalquil.

Intermediário da fórmula (IV-INT-1):

(IV-INT-1) em que

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[447] R² é selecionado no grupo que consiste em Ci-Ce-alquil e Cs-Ce-cicloalquil,

[448] R³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C-j-alquil e Cs-Ce-cicloalquil, e

[449] A e R¹ são como definidos supra.

[450] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção abrange o uso dos referidos compostos intermediários para a preparação de um composto da fórmula geral (I) e (II) conforme definido supra.

[451] Particularmente, a invenção abrange o uso de compostos intermediários das fórmulas gerais (II-INT), (IV-INT) e (VI-INT) supra, mais particularmente das fórmulas gerais (VI-INT-1), (VIINT-2), (VI-INT-3) e (IV-INT-1) supra para a preparação de um composto das fórmulas gerais (I) e (II) como definido supra.

[452] A presente invenção cobre os compostos intermediários que são divulgados na Seção de Exemplo deste texto, infra.

[453] Os compostos da fórmula geral (I) e (II) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais aceitáveis farmaceuticamente, conforme descrito aqui, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma maneira, qualquer sal do composto da fórmula geral (I) e (II) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na arte.

[454] Os compostos de fórmula geral (I) e (II) da presente invenção demonstram um valioso espectro de ação farmacológica que não podería ter sido previsto. Tem sido surpreendentemente constatado que os compostos da presente invenção interagem de maneira efetiva com Slo-1 e, portanto, é possível que os referidos compostos sejam usados para tratamento ou prevenção de doenças, preferencialmente infecções helminticas, particularmente de infecções helminticas gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos em seres humanos e animais.

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[455] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar, tratar e/ou prevenir infecções helminticas, em particular, infecções helminticas gastrointestinais e extraintestinais. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster que seja eficaz para tratar a doença.

[456] Em um aspecto alternativo, esse método compreende a administração a aves, ou seja, aves de cativeiro, em particular aves domésticas que necessitam de uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou seu éster que seja eficaz para tratar a doença.

[457] Especificamente no campo da medicina veterinária, os compostos da presente invenção são adequados, com toxicidade favorável em animais de sangue quente, para controlar parasitas, em particular helmintos, que ocorrem na produção e criação animal, rebanhos, procriação, zoológico, laboratório, animais experimentais e domésticos. Eles são ativos contra todos ou estágios específicos de desenvolvimento dos parasitas, em particular de helmintos.

[458] A criação de animais inclui, por exemplo, mamíferos, como ovelhas, cabras, cavalos, burros, camelos, búfalos, coelhos, carneiros, cervideos e, em particular, gado e porcos; ou aves domésticas, como perus, patos, gansos e, em particular, frangos; ou peixes ou crustáceos, por ex., na aquacultura, ou podem ser insetos, como abelhas.

[459] Os animais domésticos incluem, por exemplo, mamíferos,

como hamsters,	porquinho-da-índia,	camundongos,	ratos,
chinchilas, ferrets	ou, em particular,	cães, gatos;	aves em
cativeiro, répteis,	anfíbios ou peixe de	aquário.

[460] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

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[461] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em animais e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

[462] O termo tratamento conforme usado no presente texto é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como uma infecção de nematódeo. Em particular e particularmente no campo de saúde animal ou veterinário, o termo tratamento inclui tratamento profilático, metafilático ou terapêutico.

[463] Helmintos patogênicos para seres humanos ou animais incluem, por exemplo, acanthocephala, nematódeos, pentastoma e platihelminta (por exemplo, monogenea, cestódeos e trematódeos).

[464] Helmintos de exemplo incluem, sem qualquer limitação:

[465] Monogenea: por ex. : Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.

[466] Cestódeos: da ordem de Pseudophyllidea, por exemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.

da ordem de Cyclophyllida, por exemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.

[467] Trematódeos; da classe de Digenea, por exemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp.,

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Leucochloridium	spp., Metagonimus	spp., Metorchis	spp .,
Nanophyetus spp	., Notocotylus £	>pp., Opisthorchis	spp .,
Ornithobilharzia	spp., Paragonimus	spp., Paramphistomum	spp .,
Plagiorchis spp.,	Posthodiplostomum	spp., Prosthogonimus	spp .,
Schistosoma spp.	, Trichobilharzia	spp., Troglotrema	spp .,
Typhlocoelum spp.

[468] Nematódeos: da ordem de Trichinellida, por exemplo:

Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.

da ordem de Tylenchida, por exemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.

da ordem de Rhabditina, por exemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.

da ordem de Spirurida, por exemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius

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107/154 spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.

[469] Acantocephala: da ordem de Oligacanthorhynchida, por exemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; da ordem de Moniliformida, por exemplo: Moniliformis spp.

da ordem de Polymorphida, por exemplo: Filicollis spp.; da ordem de Echinorhynchida, por exemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

[470] Pentastoma: da ordem de Porocefalida, por exemplo: Linguatula spp.

[471] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, de infecções de helminto, particularmente infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

[472] O uso de compostos da Inventivo para controlar parasitas de animais, em particular helmintos, tem como objetivo reduzir ou prevenir doenças, casos de morte e reduções de desempenho (no caso de carne, leite, lã, pele, ovos, mel e similares), de modo que a manutenção mais econômica e mais simples dos animais seja possível e o melhor bem-estar animal seja alcançado.

[473] O termo controle conforme usado neste documento em relação ao campo de saúde animal, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na redução da incidência do respectivo parasita em um animal infectado com esses parasitas em níveis inócuos. Mais especificamente, controle, conforme usado neste documento, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na eliminação do respectivo parasita, inibindo seu crescimento ou sua proliferação.

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[474] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

[475] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela interação com o canal de íon Slo-1.

[476] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

[477] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

[478] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para preparação de uma composição farmacêutica, preferencialmente um

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109/154 medicamento para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.

[479] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I) e (II), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.

[480] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antiendoparasitico.

[481] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antelmintico, em particular para uso como agente nematicida, um agente platihelminticida, um agente acantocefalicida ou um agente pentastomicida.

[482] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas, em particular uma formulação veterinária, compreendendo um composto de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos e um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes

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110/154 farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições farmacêuticas nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.

[483] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de preparação de uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo a etapa de mistura de um composto de fórmula geral (I) e (II), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos com um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[484] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções de helminto, particularmente de infecções de helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I) e (II), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, Nóxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.

[485] A presente invenção também abrange a composições farmacêuticas, em particular formulações veterinárias, que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, convencionalmente juntas com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e a seu uso para as finalidades citadas anteriormente.

[486] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent. Essa

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111/154 administração pode ser executada de maneira profilática, metafilática ou terapêutica.

[487] Para essas vias de administração, é possível, para os compostos, de acordo com a invenção, ser administrados nas formas de aplicação adequadas.

[488] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de um maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos, (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, mastigáveis (por exemplo, mastigáveis moles), pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfisada e/ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.

[489] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal) . As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.

[490] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos,

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112/154 enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofilicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, ampolas, pós para polvilhar, implantes ou stents.

[491] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser incorporados nas formas de administração explicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia, • preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)), • bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerideos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis), • bases para supositórios (por exemplo, polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura), • solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerideos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis liguidos, parafinas), • surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipideos, alcoóis graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polióxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polióxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerideos de ácidos graxos de polióxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polióxietileno, éteres de álcool graxo de polióxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®), • tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonates, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de

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113/154 hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina), • agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio), • adsorventes (por exemplo, silicas altamente dispersiveis), • agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrilicos (como, por exemplo, Carbopol®) ; alginatos, gelatina), • desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)), • reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, silicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosil®)), • materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, etilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragit®)), • materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidróxipropilmetilcelulose), • polímeros sintéticos (por exemplo, poliactídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), polivinil alcoóis, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),

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114/154 • plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato), • aprimoradores de penetração, • estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil-hidróxianisole, butil-hidróxitolueno, propil gaiato), • conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), • corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), • aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.

[492] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.

[493] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e/ou prevenção de infecção de endo e/ou ectoparasiticida.

[494] 0 termo endoparasita na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a helmintos. 0 termo ectoparasita na presente invenção é usado conforme é conhecido pelos especialista na técnica e se refere em particular a artrópodes, particularmente insetos ou acarideos.

[495] Particularmente, a presente invenção abrange uma combinação farmacêutica, em particular uma combinação veterinária, que compreende:

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115/154 • um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (I) como definido acima, e • um ou mais ingredientes ativos, em particular um ou mais endo- e/ou ectoparasiticidas.

[496] 0 termo combinação na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na técnica, sendo possível como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.

[497] Uma combinação fixa na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na técnica e é definida como uma combinação na qual, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos da fórmula geral (I) da presente invenção e outro ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.

[498] Uma combinação não fixa ou um kit de partes na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo estão separadamente presentes. É possível que os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes possam ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.

[499] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange essas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os

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116/154 compostos da presente invenção podem ser combinados com ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas conhecidos.

[500] Os outros ingredientes ativos especificados aqui por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, no manual de pesticidas (The Pesticide Manual 16^a Ed., British Crop Protection Council 2012) ou podem ser pesquisados na internet (por ex. http://www.alanwood.net/pesticides). A classificação é baseada no Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAC atual no momento do registro deste pedido de patente.

[501] Exemplos de ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas são inseticidas, acaricidas e nematicidas e incluem em particular:

(1) Os inibidores de acetilcolinesterase (AChE), como, por exemplo, carbamatos, por ex., alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butóxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimethacarb, XMC e xililcarb; ou organofosfatos, por ex., acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cadusafos, cloretóxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos-metil, coumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazate, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil 0-(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemetonmetil, paration-metil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridaphention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon e vamidotion.

(2) Bloqueadores de canal de cloreto de portão GABA, como, por exemplo, ciclodieno-organocloros, por exemplo, clordane e endosulfano ou fenilpirazoles (fiproles), por ex., etiprole e fipronil.

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117/154 (3) Moduladores de canal de sódio, como, por exemplo, piretroides, por ex. , acrinatrin, alletrin, d-cis-trans aletrin, d-trans aletrin, bifentrin, bioaletrin, bioaletrin Sciclopentenil isômero, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, ci-halotrin, lambda-ci-halotrin, gama-cihalotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, tetacipermetrin, zeta-cipermetrin, cifenotrin [(IR)-transisômero], deltametrin, empentrin [(EZ)-(IR) isômero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, momfluorotrin, permetrin, fenotrin [(IR)-transisômero], praletrin, piretrins (piretrum), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin, tetrametrin [ (IR) isômero)], tralometrin e transflutrin ou DDT ou metóxiclor.

(4) Moduladores competitivos do receptor acetilcolina nicotinico (nAChR), por ex., neonicotinoides, como por ex. , acetamiprid, clotianidin, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam ou nicotina ou sulfoxaflor ou flupiradifurona.

(5) Moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR), como, por exemplo, espinosinas, por ex. , espinetoram e espinosad.

(6) Moduladores alostéricos de canal de cloreto controlado pelo glutamato, como, por exemplo, avermectinas,/milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectia, lepimectina e milbemectina.

(7) Imitações de hormônio juvenil, como, por exemplo, análogos de hormônio juvenil, por ex. , hidropreno, quinopreno e metopreno ou fenóxicarb ou piripróxifen.

(9) Moduladores de órgãos cordotonais, como, por exemplo, pimetrozina ou flonicamid.

(10) Inibidores de crescimento de ácaro, como, por exemplo, clofentezina, hexitiazox e diflovidazin ou etoxazole.

(12) Inibidores de sintase ATP mitocondrial, como interrompedores de ATP, por exemplo, diafentiuron ou compostos de horanotin, por exemplo, azociclotin, cihexatin e óxido de fenbutatin ou propargite ou tetradifon.

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118/154 (13) Desacopladores de fosforilação oxidante via interrupção do gradiente de próton, por exemplo, clorfenapir, DNOC e sulfluramid.

(14) Bloqueadores de canal do receptor acetilcolina nicotinico, por exemplo, bensultap, cartap hidrocloreto, tiociclam e tiosultap-sódico.

(15) Inibidores de biossintese de quitina, tipo 0, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron,

teflubenzuron e tri	flumuron.
(16) Inibidores de	biossintese de quitina,	tipo 1, por	exemplo,
buprofezin.
(17) Interrompedor	de muda (em particular para Dipteros, ou
seja, que têm duas	asas), como, por exemplo,	ciromazina.
(18) Agonistas do	receptor de ecdisona,	como, por	exemplo,
cromafenozida, halo	fenozida, metóxifenozida,	tebufenozida

(19) Agonistas de receptor de octopamina, por exemplo, amitraz.

(20) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial III, como, por exemplo, hidrametilnona ou acequinocil ou fluacripirim.

(21) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial I, por exemplo, do grupo de acaricidas METI, por ex., fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad e tolfenpirad ou rotenona (Derris).

(22) Bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, por exemplo, indoxacarb ou metaflumizona.

(23) Inibidores de acetil CoA carboxilase, como, por ex., derivados de ácido tetrônico e trâmico, por ex., espirodiclofeno, espiromesifeno e espirotetramat.

(25) Inibidores do transporte de elétron do complexo mitocondrial II, por exemplo, derivados do beta-ceto nitrilo, por ex., cienopirafeno e ciflumetofeno e carboxanilidas, por exemplo, piflubumida.

(28) Moduladores do receptor de rianodina, por exemplo, diamidas, como, por ex. , clorantraniliprole, ciantraniliprole e flubendiamida, outros ingredientes ativos, por exemplo,

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Af idopiropen, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Quinometionato, Cloropraletrin, Criolita, Ciclaniliprole, Cicloxaprid, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, Metoflutrin Y,

Momflutrin Y, Flometoquin, Fluazaindolizina, Fluensulfona,

Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprole, Fluhexafon,

Fluopirame, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrin, Imidaclotiz, Iprodiona, capa-Bifentrin, capaTeflutrin, Lotilaner, Meperflutrin, Paichongding, Piridalil, Pirifluquinazon, Piriminoestrobina, Espirobudiclofeno,

Tetrametilflutrin, Tetraniliprole, Tetraclorantraniliprole, Tioxazafen, Tiofluoximato, Triflumezopirim e iodometano; além de preparações à base de Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo) e também os seguintes compostos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[ (2,2,2trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4triazol-5-amina (conhecido no documento W02006/043635) (CAS 8 8 502 6-50-6), {1’- [ (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-11]-5fluoroespiro[indol-3,4'-piperidin]-l(2H)-il}(2-cloropiridin-4il)metanona (conhecido no documento W02003/106457) (CAS 63736023-7 ) , 2-cloro-N-[2 —{1—[ (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-l11]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conhecido no documento W02006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4cloro-2,6-dimet11fenil)-4-hidróxi-8-metóxi-l,8-diazaspiro[4.5] dec-3-en-2-ona (conhecido no documento WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-oxo-l,8diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-il etil carbonato (conhecido no documento EP2647626) (CAS 1440516-42-6) , 4-(but-2-in-l-ilóxi) -

6-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-5-fluoropirimidina (conhecido no documento W02004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conhecido no documento JP2010/018586) (CAS 12 04 7 7 6-60-2), N-[ (2E)-1-[ (6cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2trifluoroacetamida (conhecido no documento WO2012/029672) (CAS 13 63400-41-2) , (3E)-3-[1-[ ( 6-cloro-3-piridil)metil]-2- piridilideno]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (conhecido no documento WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3(benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-l-metil-3-(pentafluoroetil)-4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 136/239

120/154 (trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WC2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2piridil)pirazol-3-carboxamida (conhecido no documento CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N- ( cis-1-óxido-3tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-óxido-3tietanil)-benzamida e 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-( cis-1-óxido-3tietanil)benzamida (conhecido no documento WO 2013/050317 Al) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-l-(3-piridinil)-lH-pirazol-4-il]

-N-etil-3-[ (3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, ( + ) -N[3-cloro-l-(3-piridinil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3trifluoropropil) sulfinil]-propanamida e (-)-N- [3-cloro-l-(3piridinil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil) sulfinil]-propanamida (conhecido no documento WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 Al) (CAS 1477923-37-7), 5[[(2E)-3-cloro-2-propen-l-il]amino]-1-[2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-lH-pirazol3-carbonitrila (conhecido no documento ON 101337937 A) (CAS 1105672-77-2) , 3-bromo-N- [4-cloro-2-metil-6-[ (metilamino) tioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conhecido no documento ON 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2piridinil)-3-(fluorometóxi)-lH-Pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2012/034403 Al) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-l-(3cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2011/085575 Al) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6dicloro-4-[ (3,3-dicloro-2-propen-l-il) oxi]fenóxi]propóxi]-2metóxi-6-(trifluorometil)-pirimidina (conhecido no documento ON 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- e 2(Z)-2-[2-(4cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4(difluorometóxi)fenil]-hidrazinacarboxamida (conhecido no

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121/154 documento CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); 3-(2,2dicloroetenil)-2,2-dimeti1-4-(lH-benzimidazol-2-il)fenil-éster ácido ciclopropanocarboxílico (conhecido no documento CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-cloro-2,5-di-hidro2-[[(metóxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino] carbonil]-indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-ácido carboxílico metil éster (conhecido no documento CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deóxi-3-O-etil-2,4-di-O-metil-, 1-[N-[4[1- [4 - (1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi)fenil]-lH-l,2,4-triazol-3-il] fenil]carbamato]-α-L-mannopyranose (conhecido no documento

US 2014/0275503 Al) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-ciclopropilmetóxi-

4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2- ciclopropilmetóxi-4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 933798-27-7), (8-sin)-8-(2-ciclopropilmetóxi-4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (conhecido no documento WO 2007040280 Al, WO 2007040282 Al) (CAS 934001-66-8) e N-[3-cloro-l-(3-piridinil)-lH-pirazol-4-il]-Netil-3-[ (3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conhecido no documento WO 2015/058021 Al, WO 2015/058028 Al) (CAS 1477919-279) e N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6[(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1Hpirazol-5-carboxamida (conhecido no documento CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7).

[502] Ingredientes ativos possuindo modo de ação desconhecido ou não específico, por ex., fentrifanil, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanil, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazoben, tetrasul, oleato de potássio, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, brompropilato, criolite;

[503] Ingredientes ativos de outras classes, por exemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (etil), metacrifos, isopropil o-salicilato, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoate, diclofention, demeton- S-metil sulfona, isazofos, cianofenfos,

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122/154 dialifos, carbofenotiona, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos; organoclorados, por exemplo, canfeclor, lindane, heptaclor; ou fenilpirazoles, por ex., acetoprole, pirafluprole, piriprole, vaniliprole, sisapronil; ou isoxazolinas, por ex., sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;

piretroides, por ex., (cis-, trans-) metoflutrina, profilina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbute, pirresmetrina, RU15525, teraletrina, cisresmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina ou compostos de carbohidrogeno halogenados (HCHs); neonicotinoides, por ex., nitiazina; dicloromezotiaz, triflumezopirim; lactonas macrociclicas, por ex., nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoato; milbemicin oxima; tripreno, epofenonano, diofenolan;

[504] Componentes biológicos, hormônios ou feromônios, por exemplo, produtos naturais, por ex., componentes de turingiensin, codlemone ou neem;

dinitrofenóis, por ex., dinocap, dinobuton, binapacril; benzoilureias, por ex., fluazuron, penfluron; derivados de amidina, por ex., clormebuform, cimiazol, demiditraz; acaricidas de varroa de colmeia, por exemplo, ácidos orgânicos, por ex., ácido fórmico, ácido oxálico.

[505] Exemplos não limitadores de inseticidas e acaricidas de interesse particular para uso em saúde animal são e incluem, em particular, [isto é, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4^a edição (ISBN 978-3-662-43978-4)]:

[506] Causadores nos canais de cloreto regulados por ligando de artrópode: clordane, heptaclor, endoculfan. Dieldrin,

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123/154 bromociclen, toxafeno, lindano, fipronil, piriprole, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemicin, moxidectin, selamectin;

[507] Moduladores de receptores octopaminérgico de artrópode: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;

[508] Causadores nos canais de sódio regulados por voltagem de artrópode: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II, aletrin, alfacipermetrin, bioaletrin, betaciflutrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, etofenprox, fenvalerate, flucitrinato, flumetrin, halfenprox, permetrin, fenotrin, resmetrin, tau-fluvalinato, tetrametrin;

[509] Causadores de sinapses colinérgicas nicotinicas de artrópode (receptores de acetilcolina esterase, acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbaril, metomil, promacil, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, coumafos, citioato, diazinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etion, famfur, fenitrotion, fention, heptenofos, malation, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos, triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;

[510] Causadores nos processos de desenvolvimento de artrópode: ciromazina, diciclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifen, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifen.

[511] Ingredientes ativos de exemplo do grupo de endoparasiticidas, como um ingrediente ativo adicional ou outro na presente invenção, incluem, sem limitação, compostos antelminticamente ativos e compostos ativos antiprotozoal.

[512] Os compostos ativos em antelmintos, incluindo, sem limitação, os seguintes compostos ativos em nematicida, trematicida e/ou cestocida:

da classe das lactonas macrociclicas, por exemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina,

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124/154 doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina;

da classe dos benzimidazóis e probenzimidazóis, por exemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfóxido de albendazol, albendazol, flubendazol;

da classe dos depsipeptideos, preferivelmente depsipeptideos cíclicos, em particular depsipeptideos cíclicos de 24 membros, por exemplo: emodepsídeo, PF1022A;

da classe de tetra-hidropirimidinas, por exemplo: morantel, pirantel, oxantel;

da classe de imidazotiazoles, por exemplo: butamisole, levamisole, tetramisole;

da classe de aminofenilamidinas, por exemplo: amidantel, deacilado amidantel (dAMD), tribendimidina;

da classe de aminoacetonitrilas, por exemplo: monopantel;

da classe de para-herquamidas, por exemplo: para-herquamida, derquantel;

da classe de salicilanilidas, por exemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida;

da classe dos fenóis substituídos, por exemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclopolano;

da classe dos organofosfatos, por exemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomate, coumafos, haloxon;

da classe de piperazinonas/quinolinas, por exemplo: praziquantel, epsiprantel; da classe de piperazinas, por exemplo: piperazina, hidróxizina;

da classe de tetraciclinas, por exemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de várias outras classes, por exemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquino, mirasan, miracil, lucantona, hicantona, hetolin,

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125/154 emetin, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenium, amoscanato, clorsulon.

[513] Ingredientes ativos antiprotozoal na presente invenção, incluindo, sem limitação, os seguintes ingredientes ativos:

da classe das triazinas, por exemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;

da classe de ionóforos de poliléter, por exemplo: monensin, salinomicin, maduramicin, narasin;

da classe de lactonas macrociclicas, por exemplo: milbemicin, eritromicin;

da classe das quinolonas, por exemplo: enrofloxacin, pradofloxacin;

da classe de quininas, por exemplo: cloroquina;

da classe de pirimidinas, por exemplo: pirimetamina;

da classe de sulfonamidas, por exemplo: suitaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozin;

da classe de tiaminas, por exemplo: amprolium;

da classe de lincosamidas, por exemplo: clindamicin;

da classe de carbanilidas, por exemplo: imidocarb;

da classe de nitrofuranos, por exemplo: nifurtimox;

da classe de quinazolinona, por exemplo: halofufinona;

de diversas outras classes, por exemplo: oxamniquin, paramomicina;

da classe das vacinas ou antígenos de micro-organismos, por exemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.

[514] dos os outros ingredientes ativos na presente invenção podem, se os grupos funcionais possibilitarem isso, opcionalmente formar sais com bases ou ácidos adequados.

[515] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento infecções de helminto, por testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em animais e pela comparação

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126/154 desses resultados com os resultados de ingredientes ativos ou medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode prontamente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade de ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.

[516] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que os feriados de medicamento, nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período, sejam benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Além disso, é possível ter tratamentos de longa atuação em que o paciente é tratado uma vez por mais de quatro semanas. É possível que uma dosagem única contenha de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter

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127/154 uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.

[517] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada especifica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto especifico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

Abreviações:

aq.	aquoso
DMF	dime t i1fo rmami do
DMSO	dimetilsulfóxido
MTBE	metil-t.-butiléter
THF	tetra-hidrofurano

[518] Os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.

[519] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.

SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL

[520] Todos os reagentes, para os quais a síntese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte.

[521] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos

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128/154 compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de silica gel pré-embalados, por ex. , cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® wm combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa préembalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.

[522] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acídica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acídico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma especifica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.

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MÉTODOS ANALÍTICOS E DE CROMATOGRAFIA

Análise e cromatografia líquida preparatória

[523] O (UP) LC-MS analítico foi realizado por meio de diferentes equipamentos conforme descrito abaixo. As massas (m/z) são relatadas com base na ionização por electrospray no modo positivo, a menos que o modo negativo seja indicado (ESI-). Método LO:

[524] Tipo de instrumento: Sistema Waters UPLC; coluna: Zorbax

Eclipse Plus C18, 50 mm x 2,1 mm, 1,8 pm; eluente A:

acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico / L, eluente B: milliporo água + 0,9 ml de ácido fórmico / L; gradiente: 0,0 min 10% A 1,7 min 95% A 2,40 min 95% A 2,41 min 10% A-^ 2,5 min 10% A; forno: 55°C; fluxo: 0,85 ml/min; detecção UV: 210 nm. Detector Waters SQD2 MS: 100-1000 Amu, ES-ionização, positiva.

Dados de ¹H-NMR

[525] Os dados de 1H-NMR foram determinados com um Bruker Avance

400 equipado com uma célula de fluxo (volume de 60 μΐ) ou com um Bruker AVIII 400 equipado com cabeça de sonda cryo-CPTCI de 1,7 mm ou com um Bruker AVIII 4 00 (4 00,13MHz) equipado com uma cabeça de sonda de 5 mm ou com um Bruker AVII 600 (600, 13 MHz) equipado com uma cabeça de sonda cryo TCI de 5 mm ou com um Bruker AVIII 600 (601, 6 MHz) equipado com uma cabeça de sonda CPMNP de 5 mm ou com um Bruker AVIII 500 (500, 13MHz) equipado com uma cabeça de banda larga de 5 mm ou uma cabeça de sonda Prodigy™ de 5 mm, com tetrametilsilano como referência (0,0) e os solventes CD₃CN, CDC1₃ ou De-DMSO. Tipos de instrumento

alternativos	³H- e	¹³C-NMR: Bruker	DMX300 i	(³H NMR:	300	MHz;
¹³C NMR: 7 5 MHz), Bruker Avance III 4 00	(³H NMR:	: 400 MHz;	¹³C	NMR:
100 MHz) ou	Bruker	400 Ultrashield	(³H NMR:	400 MHz;	¹³C	NMR:

100 MHz) .

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[526] Os deslocamentos químicos (δ) são exibidos em partes por milhão [ppm]; as seguintes abreviações são usadas: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br. = amplo; constantes de acoplamento são exibidos em Hertz [Hz].

SEÇÃO EXPERIMENTAL - PROCEDIMENTOS GERAIS

[527] A síntese dos compostos da fórmula (I) e (II) pode ser realizada de acordo com ou em analogia ao seguinte esquema 1.

Esquema 1

saponificação

EtOH.refluxo

VI-INT-1

acoplamento de amida

IV-IIN I - I têm o significado em que os substituintes conforme definido para os compostos intermediários supra, como em particular para os compostos intermediários (VI-INT) e (IV-INT) supra, muito particularmente para compostos intermediários (VI-INT-1), (VIINT-2), (VI-INT-3) e (IV-INT-1) supra.

[528] Determinadas pirazolotionas substituídas podem ser prontamente convertidas em 2-cloro cetoésteres (em que R^A é preferencialmente selecionado a partir de metil, etil, ou tbutil), dissolvido em alcoóis, como etanol, preferencialmente sob condições de ebulição, em pirazolo[5,1-b] [1,3] tiazol-2carboxilatos VI-INT-1 conforme descrito com os sistemas análogos em US 20040132708, seguido pela bromação com N-bromosuccinimida em solventes inertes, como diclorometano ou tetraclorometano,

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131/154 preferencialmente em temperatura ambiente para obter ésteres VIINT-2. Esses ésteres de intermediário reagem sob condições hidroliticas para produzir pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ácidos carboxilicos VI-INT-3 como descrito com sínteses similares no Journal of Organic Chemistry, 2004, 69(21), 7058-7065. Os pirazolo[5,1-b] [ 1,3]tiazole-2-ácidos carboxilicos VI-INT-3 podem ser convertidos nas amidas correspondentes IV-INT-1 por condições de acoplamento de amida, por ex., via cloretos de ácido carboxilico formados a partir de VI-INT-3, que são combinados com aminas R¹-NH-A sob condições básicas, por ex. , piridina, trietilamina ou N, N-diisopropil etilamina ou via formação de amida a partir de ácidos carboxilicos VI-INT-3 que são combinados com aminas R¹-NH-A e reagentes de desidratação, por ex., N- (3-dimetilaminoisopropil)-N '-etilcarbodiimidahidrocloreto (EDC). As sínteses similares são descritas no documento WO 2001016138, por exemplo.

[529] Pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-amidas carboxílicas IV-INT-1 podem ser convertidas via reação de acoplamento cruzado de Suzuki com ácidos borônicos ou ésteres borônicos Q-B(OR)₂ (R=H; R = metil ou R,R = pinacolato) conforme descrito com reações similares no documento WO 2015154630, em compostos finais substituídos por aril ou hetaril II. SEÇÃO EXPERIMENTAL- EXEMPLOS Exemplo 1

7-(3,5-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

N

H

Etapa 1

5-Metil-2,4-di-hidro-3H-pirazol-3-tiona

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Η

Ν-Ν J! k.

Η gC-'-'X/^S

[530] 3-Metil-lH-pirazol-5-ol (20 g, 200 mmol) foi dissolvido em tolueno (500 mL), em seguida, foi adicionado reagente de Lawesson (42 g, 100 mmol). A mistura resultante sofreu refluxo durante 9 horas e foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

Etapa 2 Etil 3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato

[531] Uma mistura de etil 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato (120 g, 600 mmol), conhecido por Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(20), 6338-6342 e 5-metil-2,4-di-hidro-3H- pirazol-3-tiona (23 g, 200 mmol (teoricamente esperado)) em etanol (600 mL) sofreu refluxo por 8 h e depois foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Os solventes orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O óleo restante foi purificado por meio de coluna de silica gel (95:5 hexano / acetato de etila) para obter o composto titular como um sólido incolor.

Rendimento: 3,7 g (14,7 mmol; 7,33 % de th.) Etapa 3

Etil 7-bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2carboxilato

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[532] A uma solução de etil 3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1b][ 1,3]tiazol-2-carboxilato (3,7 g, 14,7 mmol) em tetracloreto de carbono seco (100 mL) foi adicionada N-bromosucinimida (2,9 g, 16 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, ela foi diluída com diclorometano e lavada com água, seguido de salmoura. A camada orgânica separada foi secada com sulfato de sódio. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[533] Rendimento: 4,8 g (14,5 mmol; 98,6 % de th.)

Etapa 4

7-Bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ácido carboxílico h₃c _P N / —><· M__/

[534] À solução de etil 7-bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1b] [ 1,3]tiazol-2-carboxilato (4,8 g, 14,5 mmol) em EtOH (100 mL), água (lOOmL) e THE (50 mL) foi adicionado LiOH (1 g, 41,67 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob solução aquosa restante, lavada três vezes com diclorometano e acidificada com HC1 conc. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água e secado.

[535] Rendimento: 3 g (pureza 85 %; 8,41 mmol; 58,0 % de possibilidade.)

[536] LC-MS (Método L0): R_t = 1,39 min; MS (ESIpos): m/z = 302,9;

304,9 [M+H]+.

¹H-NMR (399,95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.00 (bs, 1H, COOH), 4.37 (hept, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.44 (d, 6H).

Etapa 5 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

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134/154 h₃c h₃c

N-N ch₃o

N

H

[537] Um frasco foi carregado com 7-bromo-3-isopropil-6metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-ácido carboxilico (3,0 g, 85 % de pureza, 8,41 mmol), (4S)-croman-4-amina hidrocloreto (1,87 g, 10,09 mmol), N, N-diisopropil etilamina (2,17 g, 16,82 mmol), 4(N, N-dimetilamino) piridina (513,8 mg, 4,21 mmol), 1-hidróxi-lHbenzotriazol (568,3 mg, 4,21 mmol) e l-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto (1,61 g, 8,41 mmol) em 125 mL diclorometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida, misturada com água, a fase de diclorometano foi separada, secada via um cartucho de sulfato de sódio/silica gel e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente ciclohexano/gradiente acetato de etila) para obter o composto titular.

[538] Rendimento: 2,0 g (4,6 mmol, 54,7 % de th.)

[539] LC-MS (Método L0): R_t = 1,70 min; MS (ESIpos): m/z = 434,0; 435, 9 [M+H]⁺.

¹H-NMR (399,95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (d, 1H, NH), 7.20 7.15 (m, 2H) , 6.92 - 6.89 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 5.24 - 5.19 (m, 1H) , 4.30 - 4.20 (m, 2H) , 4.09 - 4.02 (hept, 1H) , 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, 6H). Etapa 6 7-(3,5-Diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3isopropil-6-metil-pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

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[540] Um tubo de micro-ondas foi carregado com 3 mL de dioxano, 7-bromo-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6metilpirazolo[5,1-b][ 1,3]tiazol-2-carboxamida (150 mg, 0,34 mmol), 3,5-diclorofenil ácido borônico (54,9 mg, 0,28 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (1,44 mL) e complexo de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio-diclorometano (21 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi desgaseifiçada com argônio por 5 min. e foi tratada em um dispositivo de micro-ondas (Biotage) por 40 min. a 100 °C. A mistura bruta foi filtrada e lavada através de um cartucho de silica gel/sulfato de sódio. Os solventes do filtrado foram evaporados sob pressão reduzida; o material bruto restante foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de ciclohexano/acetato de etila para obter o composto titular como um sólido branco-sujo.

[541] Rendimento: 92,6 mg (0,185 mmol, 66,1 % de th. referente ao ácido borônico)

[542] LC-MS (Método L0): R_t = 1,93 min; MS (ESIpos): m/z = 500,0;

501,9 [M+H]+.

¹H-NMR (399, 95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (d, 1H, NH) , 7.53 (s, 1H) , 7.46 (s, 2H) , 7.21 - 7.15 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 6.81 (d, 1H), 5.26 - 5.21 (q, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.51 (d, 6H).

[543] Os exemplos a seguir 2-15 foram preparados de maneira análoga:

Exemplo 2

7-(2,3-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

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[544] LC-MS (Método LO): R_t = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 500,0;

502,0 [M+H]⁺.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 3

7-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2Hcromen-4-il]- 6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b] [l,3]tiazol

2-carboxamida

[545] LC-MS (Método L0): R_t = 1,82 min; MS (ESIpos): m/z = 518,1 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 4

N- [ (4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-[2-fluoro-3(trifluorometóxi)fenil]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5, 1b] [ 1,3]tiazol-2-carboxamida

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[546] LC-MS (Método LO): R_t = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 534,0 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 5

7-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4 il]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

[547] LC-MS (Método LO): R_t = 1,80 min; MS (ESIpos): m/z = 518,2 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 6

N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-7-[3-(dimetilamino)-2,4difluorofenil]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

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[548] LC-MS (Método LO): R_t = 1,83 min; MS (ESIpos): m/z = 511,2 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 7

7-(3,4-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

Cl

[549] LC-MS (Método LO): R_t = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 500,0;

501,9 [M+H]⁺.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 8

7-(3,4-difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6 metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

F

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[550] LC-MS (Método L0): R_t = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 468,3 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 9

N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)-7(2,3,4-trifluorofenil)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

[551] LC-MS (Método L0): R_t = 1,63 min; MS (ESIpos): m/z = 486,3 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 10

7-(2,6-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

[552] LC-MS (Método L0): R_t = 1,71 min; MS (ESIpos): m/z = 500,0;

501,9 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 11

7-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(4S)-3,4-di-hidro-2Hcromen-4-il]- 6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [l,3]tiazol2-carboxamida

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[553] LC-MS (Método L0): R_t = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 534,3 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 12

N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)-7(2,3,5-triclorofenil)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

[554] LC-MS (Método L0): R_t = 1,79 min; MS (ESIpos): m/z = 536,2

[M+H] +· ¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 13

N- [ (4S) -3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il] -7- [3- (dimetilamino) -2fluorofenil]- 6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b] [l,3]tiazol

2-carboxamida

CH₃

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[555] LC-MS (Método LO): R_t = 1,62 min; MS (ESIpos): m/z = 493,3

[M+H] +· ¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 14

7-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-N-[ (IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil]- 6-me til-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b] [l,3]tiazol-2carboxamida

F

[556] LC-MS (Método LO): R_t = 1,96 min; MS (ESIpos): m/z = 502,1;

504,1 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Exemplo 15

7-(2,3-diclorofenil)-N-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-6metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,l-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

[557] LC-MS (Método LO): R_t = 1,89 min; MS (ESIpos): m/z = 484,1;

486, 1 [M+H]+.

¹H-NMR ver a lista de picos de NMR da tabela 1.

Listas de picos de NMR

[558] Os dados de ¹H-NMR de exemplos selecionados estão incluídos na forma de listas de pico de ¹H-NMR. Para cada pico de sinal, são listados o valor de δ no ppm e a intensidade do sinal entre

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142/154 parênteses. Entre o valor de δ, os pares de intensidade de sinal são ponto-e-vírgula como limitadores.

[559] Portanto, a lista de picos de um exemplo tem o seguinte formato:

δι (intensidadei) ; 62 (intensidade2) ;........; δ± (intensidadei) ;......; δ_η(intensidade_n)

[560] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais. Podem ser mostrados no espectro, a partir dos sinais amplos, vários picos ou o meio do sinal e sua relativa intensidade na comparação ao sinal mais intenso.

[561] Para calibrar o deslocamento químico do espectro ⁴H usamos tetrametilsilano e/ou o deslocamento químico do solvente usado, especialmente no caso de espectros medidos em DMSO. Portanto, nas listas de picos de NMR, o pico de tetrametilsilano pode ocorrer, mas não necessariamente.

[562] As listas de pico ¹H-NMR são similares as impressões de ⁴ΗNMR clássico e contêm geralmente todos os picos, que são listados na interpretação de NMR clássico.

[563] Além disso, elas também podem ser exibidas como sinais de impressões de ¹H-NMR clássico de solventes estereoisômeros de compostos alvo, que também são objeto da invenção, e/ou picos de impurezas.

[564] Para mostrar os sinais de compostos na variação delta de solventes, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-De e o pico da água, são exibidas nossas listas de pico de ¹H-NMR e geralmente têm em média uma intensidade elevada.

[565] Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm em média uma intensidade mais baixa que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza >90%) .

[566] Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo específico de preparação. Portanto, seus picos podem

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143/154 ajudar a reconhecer a reprodução de nosso processo de preparação via produtos secundários-impressões digitais.

[567] Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo com métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também com valores de expectativa avaliados de maneira empírica), pode isolar os picos dos compostos alvo conforme necessário, usando, como opção, filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento seria similar à seleção de pico relevante na interpretação de ²HNMR clássico.

[568] Além dos detalhes de descrição de dados de NMR com as listas de picos, você encontrará informações na publicação Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications do Banco de dados de Divulgação de Pesquisa n° 564025.

Tabela 1: Lista de picos de NMR

Exemplo 1: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO):

δ= 8.92 4(2.5); 8.904(2.5); 8.312(0.7); 7.52 9(2.6); 7.52 5(5.2); 7.52 0(3.

5) ,-7.460(10.6) ,-7.456(10.1) ,-7.210(2.3) ,-7.191(3.8) ,-7.171(2.3) ,-7.153( 1.4),-6.926(1.7),-6.907(2.8),-6.888(1.3),-6.810(3.1);6.791(2.8),-5.258( 0.6),-5.242(1.5),-5.223(1.5),-5.207(0.6),-4.316(0.4),-4.308(0.6),-4.299( 0.5),-4.289(1.4),-4.280(1.2),-4.272(1.3),-4.261(1.2),-4.252(1.3),-4.240(

2.1) ; 4.223(2.8),-4.205(1.8),-4.187(0.5),-3.320(470.7),-2.670(1.6),-2.55

5(19.6),-2.505(204.0);2.501(276.3),-2.498(221.3),-2.328(1.6),-2.115(1.

5) ,-2.107(1.4),-2.0 97 (1.6),-2.088(1.3),-2.070(0.8),-2.053 (0.4),-1.506(16 .0),-1.489(16.0),-0.000(13.9)___________________________________________

Exemplo 2: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO):

δ= 8.864 (2.0); 8.843(2.1); 8.313(0.4),-8.141(0.5),-7.689(2.2),-7.669(2.

5) ,-7.535 (1.8),-7.516 (3.0); 7.4 63 (2.2),-7.443 (3.0);7.423 (1.2),-7.195 (2.

2),-7.176(3.2),-7.161 (2.2),-7.141 (1.3),-6.912(1.5),-6.894(2.5),-6.875(1.

2) ,-6.799(2.8),-6.779(2.5),-5.240(0.6),-5.223(1.4),-5.206(1.3),-5.190(0.

6) ;4.292 (0.5),-4.273(1.3),-4.263(1.2),-4.255(1.3),-4.246(1.6),-4.237(1.

3) ,-4.226 (1.2),-4.216 (1.3),-4.198(0.5),-4.174(0.4),-4.156(1.1),-4.138(1.

4) ,-4.121 (1.1),-4.102(0.4),-3.318(160.2),-2.670(1.4),-2.540(1.4),-2.501(

227.1) ;2.337 (16.0);2.115(1.1),-2.110(1.0),-2.0 92(1.0),-2.073(3.7),-2.0 48(0.7),-1.520(10.6),-1.505(10.6),-1.502(10.4),-0.000(1.4)

Exemplo 3: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO):

δ= 8.916(2.0),· 8.896(2.0),· 7.958(1.0),-7.940(1.9),-7.922(1.0); 7.779(0. 9) ,-7.760 (1.9),-7.743 (1.1),-7.53 8 (1.4),-7.519 (2.4),-7.499 (1.1),-7.201 (2. 0),-7.182(3.2),-7.166(2.1),-7.147(1.3),-6.919(1.5),-6.900(2.5),-6.882(1.

2) ,-6.805(2.7),-6.785(2.5),-5.754(4.1);5.248(0.6),-5.231 (1.3),-5.214 (1.

3) ,-5.197(0.6),-4.309(0.4),-4.300(0.6),-4.281(1.3),-4.272(1.0); 4.264 (1.

2),-4.254(1.0),-4.246(1.0),-4.237(1.2),-4.228(1.4),-4.219(1.5),-4.210(1.

5) ;4.192 (1.9),-4.174 (1.1),-4.157(0.4),-3.319(51.9),-2.892(0.8),-2.733(0 .7),-2.672(0.4),-2.507(44.2),-2.503(57.1);2.499(44.2),-2.460(16.0);2.3 29 (0.4),-2.145(0.4),-2.133(0.7),-2.116(1.1),-2.108(1.4),-2.091(1.3),-2.0 80 (1.1),-2.074 (0.8),-2.0 63(0.7),-2.055(0.5),-1.517(11.4),-1.502(11.1);1 .500(11.l);0.007(2.8),-0.000(42.3),--0.001(41.9)

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Exemplo 4: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO):

δ= 8.904(2.1),-8.883(2.1),-7.6 63 (0.9),-7.659(1.1),-7.64 3(2.0),-7.62 7(1.

2) ;7.623 (1.2) ;7.565 (0.8) ;7.545(1.6) ; 7.526(1.0) ; 7.438(1.5) ;7.435 (1 .

6) ,-7.415 (2.4) ; 7.398 (1.0) ; 7.3 95 (1.0) ,-7.2 02 (2.0),-7.183 (3.1);7.1 67 (2. 0),· 7.148(1.3),-7.144(1.1); 6.922(1.4),-6.919(1.6),-6.903(2.4),-6.900(2.

6) ,-6.884 (1.1),-6.882 (1.2),-6.806(2.7),-6.804 (2.7),-6.786(2.5),-6.784 (2.

4) ,-5.248 (0.5),-5.231 (1.2),-5.214 (1.2),-5.197(0.5),-4.307(0.4),-4.299(0.

6) ,-4.290 (0.4),-4.280 (1.3),-4.270 (1.1),-4.2 62 (1.2),-4.2 53 (1.1),-4.248(1.

1) ;4.239(1.1),-4.230(1.0),-4.220(1.4),-4.212(0.5),-4.201(0.9),-4.193(0.

5) ,-4.184(1.2),-4.166(1.6),-4.149(1.2),-4.131(0.4),-3.317(36.2),-2.671(0 .4),-2.524 (1.1),-2.511 (23.9),-2.507 (49.5),-2.502(66.4),-2.498(48.9),-2.4 93 (24.2),-2.452(16.0);2.329(0.4),-2.146(0.4),-2.135(0.7),-2.126(0.8),-2 .118 (1.0),-2.104 (1.1),-2.0 95(1.1),-2.086(1.0),-2.074(3.5),-2.060(0.7),-2 .052(0.5),-2.043(0.3),-1.518(10.6),-1.514(11.0);l.500(10.7),-1.496(10.

7) ,-0.008 (2.0); 0.000 (59.3);-0.008 (2.4)________________________________

Exemplo 5: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.910(2.0),-8.890(2.0),-8.311(0.4),-7.612(7.2),-7.596(7.1),-7.204(2.

3) ,-7.186(3.2),-7.171(2.3),-7.152(1.4),-6.923(1.6),-6.906(2.7),-6.888(1.

2) ,-6.810(3.0),-6.790(2.7),-5.256(0.6),-5.239(1.4),-5.222(1.4),-5.206(0.

6) ,-4.316(0.4),-4.307 (0.6),-4.299(0.5),-4.288 (1.4),-4.279(1.2),-4.271(1.

2),-4.261 (1.1),-4.250 (1.3),-4.242 (1.4),-4.231(2.1); 4.224(1.8),-4.213(2. 0);4.205(1.0);4.195(1.5),-4.177(0.5),-3.334(255.5),-3.326(148.8),-2.67 (0.7) ,-2.672 (0.9) ;2.667 (0.7) ,-2.542(67.6) ;2.530 (22.4) ;2.507 (114.1) ; 2.502(149.8),-2.498(110.9),-2.368(0.4),-2.329(0.9),-2.325 (0.7),-2.148(0 .4),-2.137 (0.8),-2.120 (1.2),-2.112 (1.5),-2.104(1.3),-2.0 95(1.5),-2.086(1 .2),-2.078 (0.8),-2.068(0.7),-2.060(0.5),-2.051(0.3),-1.504(16.0),-1.487( 15.9),-0.008(0.5),-0.000(15.2),--0.008(0.6)

Exemplo 6: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.858(0.4),-8.837(0.4),-7.196(0.5),-7.179(0.6),-7.164(0.4),-6.900(0.

4) ,-6.803(0.5),-6.783(0.5),-3.320(18.1);2.845(3.9),-2.511(5.2),-2.506(1 0.7),-2.502(14.8),-2.498(10.9),-2.493(5.2),-2.395(2.7),-1.511(1.7),-1.50 (1.7),-1.494 (1.8),-1.490 (1.7),-1.398(16.0);l.168(0.7),-0.008(0.4),-0.0 00 (11.1) ,--0.008 (0.4)

Exemplo 7: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.919(2.8),-8.899(2.8),-7.741(5.9),-7.720(7.0);7.658(6.3),-7.652(6.

7) ,-7.484(3.7),-7.479(3.5),-7.463(3.2),-7.458(3.2),-7.210(2.6),-7.191(4.

2),-7.172(2.6),-7.153(1.7),-7.150(1.5),-6.927(1.9),-6.925(2.1); 6.908(3.

2) ,-6.906(3.4),-6.890(1.5),-6.887(1.6),-6.811(3.5),-6.809(3.5),-6.791(3.

3) ,-6.789(3.2),-5.256(0.7),-5.239(1.6),-5.221(1.6),-5.205(0.7),-4.316(0.

5) ,-4.308 (0.7),-4.298 (0.5),-4.289(1.7),-4.279(1.3),-4.272(1.5),-4.262(1.

2),· 4.254 (1.2),-4.245(1.4),-4.236(1.3),-4.226(1.8),-4.219(1.1); 4.207(1. 0); 4.201 (1.9),-4.184(2.1); 4.166(1.6),-4.148(0.6),-3.318(69.9),-2.676(0 .4),-2.671(0.5),-2.666(0.4),-2.548(27.2),-2.524(1.4),-2.519(2.0);2.511( 30.0) ,-2.50 6 (63.1) ,-2.502 (84.9) ,-2.497 (62.7) ,-2.493 (31.2) ,-2.333 (0.4) ; 2 .32 9 (0.5) ,-2.324 (0.4) ,-2.167 (0.4) ,-2.161 (0.4) ,-2.153 (0.5) ,-2.141 (0.9) ; 2 .134 (0.9),-2.125 (1.3),-2.114 (1.5),-2.103 (1.3),-2.096(1.3),-2.086(1.4),-2 .07 4(1.4) ,-2.069(0.9) ,-2.061(0.6) ; 2.052 (0.4) ,-2.043(0.3) ; 1.508 (15.6) ; 1.506(16.0),-1.491(15.6),-1.489(15.8),-0.146(0.4),-0.008(2.9),-0.000(85 .5) ,--0.008 (3.6) ,--0.150 (0.4)_________________________________________________

Exemplo 8: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.880(0.8),-8.861(1.6),-8.844(1.0),-8.289(0.7),-8.284(0.9),-7.553 (0 .

7),-7.548 (0.7),-7.526 (1.3),-7.504 (1.4),-7.500(1.3),-7.491(1.2),-7.485(1. 1); 7.477(1.0),-7.472(1.0),-7.467(1.0),-7.442(0.4),-7.296 (1.4),-7.208 (2.

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145/154

6) ,-7.189(3.5) ; 7.164 (2.0) ,-7.145(1.2) ,-6.916(1.2) ,-6.899(2.1) ,-6.881(1. 0) ,-6.879(0.9) ,-6.804 (2.6) ,-6.784 (2.3) ,-5.256(0.7) ,-5.239(1.6) ,-5.221(1.

6) ,-5.204(0.7) ,-4.319(0.5) ,-4.310(0.7) ,-4.3 02(0.6) ,-4.291(1.6) ,-4.283(1.

4) ,-4.274 (1.4) ;4.2 65 (1.2) ;4.2 52 (1.1) ,-4.244 (1.3) ,-4.233 (1.3) ,-4.225(1.

7) ,-4.206 (1.1) ,-4.198 (0.8) ,-4.188 (1.1) ,-4.171 (1.5) ;4.153 (1.1) ,-4.135(0.

5) ,-3.324 (90.8) ,-3.32 0 (70.2) ,-3.314 (88.7) ,-2.714 (0.4) ,-2.678 (0.5) ,-2.674 (0.8) ,-2.669(0.6) ,-2.54 4(108.6) ,-2.53 0(27.4) ,-2.52 3(5.1);2.514(46.4); 2 .509 (96.0);2.505 (128.3) ,-2.500 (94.2) ,-2.496 (46.8) ,-2.370 (0.5) ,-2.336(0 .6) ; 2.332 (0.8) ; 2.32 7 (0.6) ,-2.168 (0.4) ,-2.161 (0.4) ;2.154 (0.5); 2.142 (0 .9) ,-2.133(1.0);2.126(1.4) ,-2.117(1.6) ,-2.112(1.5) ,-2.099(1.4) ,-2.089(1 .3) ,-2.082 (1.0) ,-2.072 (0.8) ,-1.510 (16.0);l.494 (15.4) ; 1.492 (15.8) ,-0.00 0(21.4)__________________________________________________________________

Exemplo 9: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.899 (1.9) ,-8.879 (1.9) ,-8.311 (2.2) ,-7.444 (1.9) ,-7.423 (3.0);7.410 (2.

7) ; 7.389 (0.4) ; 7.200 (2.0) ,-7.182 (3.0);7.167 (2.1);7.147 (1.3); 7.144 (1. 1); 6.917(1.5) ,-6.901(2.4) ,-6.880(1.1); 6.805(2.7) ,-6.784(2.4) ,-5.241(0.

6) ,-5.222 (1.2) ,-5.206(1.2) ,-5.189(0.6) ; 4.2 95 (0.6) ,-4.286(0.5) ,-4.278(1.

3) ,-4.268 (1.2) ,-4.260 (1.2) ,-4.250 (1.3) ,-4.238 (1.2) ,-4.228 (1.1) ,-4.219(1.

3) ,-4.200(0.6) ,-4.192(0.4) ,-4.166(0.4) ,-4.149(1.0);4.131(1.5) ,-4.114(1.

1) ; 4.096(0.5) ,-3.413(0.7) ,-3.330(1612.8) ,-3.324(894.4) ,-3.226(0.6) ;3.1 (0.4) ,-2.711(1.0);2.675(3.6) ,-2.671(5.0);2.666(3.7) ;2.662 (1.8) ;2.5 41 (291.1);2.52 4 (13.9) ,-2.511 (314.6) ,-2.506( 64 9.9) ,-2.502 (8 63.2) ;2.4 97 (62 8.5) ,-2.4 93(308.6) ;2.416(16.0) ;2.367 (1.4) ;2.337 (2.0) ;2.333 (4.0) ; 2.328(5.4);2.324(4.6);2.292(0.5);2.266(0.4);2.254(0.3);2.153(0.6); 2.148(0.6);2.126(1.0);2.118(1.1);2.113(1.0);2.098(1.0);2.091(0.9); 2.080(1.1) ;2.072(1.2) ;2.054 (0.8) ;2.045(0.6) ;2.037 (0.5) ;2.02 7 (0.4) ; 1.512(10.3) ,-1.507(10.8) ,-1.4 94(10.6) ,-1.489(10.4) ,-1.466(0.6) ,-1.447(0 .5) ; 1.442 (0.5) ; 1.2 97 (0.5) ; 1.259 (0.8) ; 1.235 (1.1) ;0.146 (0.4) ; 0.008 (3 .4) ; 0.000 (104.8) ;-0.008 (4.2) ;-0.150 (0.5)_________________________________

Exemplo 10: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 8.876(1.9) ; 8.8 55(1.9); 7.953 (1.6); 7.634(4.8) ,-7.614(6.3) ,-7.499(2.

3) ,-7.479(2.9) ,-7.459(1.4) ,-7.194(1.9) ;7.174(3.0); 7.154 (2.0),-7.135(1.

2) ,-6.903(1.4) ,-6.885(2.4) ,-6.866(1.1) ,-6.7 92(2.6) ,-6.771(2.4) ,-5.7 54 (7. 6) ; 5.229 (0.5) ; 5.212 (1.2) ; 5.194 (1.2) ,-5.177 (0.5) ,-4.282 (0.4); 4.2 62 (1. 2) ; 4.2 53 (1.1) ; 4.244 (1.4) ,-4.238 (1.6) ,-4.221 (1.1) ,-4.212 (1.2); 4.192 (0.

4) ,-4.127(0.4) ,-4.109(1.0),-4.091(1.4) ,-4.074(1.1),-4.056(0.5) ;3.321(70 .2) ,-2.891 (8.6) ,-2.7 32 (8.1) ,-2.671 (0.4) ,-2.541 (1.4) ,-2.502 (63.8) ,-2.37 6( 0.4) ;2.329(0.4) ,-2.205(16.0),-2.154 (0.3) ,-2.141 (0.4) ,-2.129(0.6) ,-2.113 (0.8) ,-2.106(0.8) ,-2.089(0.4) ,-2.080(0.5) ,-2.070(0.6) ,-2.0 62 (0.9) ,-2.053 (0.9) ,-2.045(0.8) ,-2.035(0.6) ;2.027 (0.5) ,-2.018 (0.4) ,-1.989(0.5) ,-1.53 0 (8.2) ,-1.522 (8.9) ,-1.512 (8.6) ,-1.505(8.4) ,-1.2 52 (0.3) ,-1.234 (0.7) ,-1.175 (0.4) ,-0.000 (61.9)

Exemplo 11: ^-NMRÍIOO.O MHz, d₆-DMSO) :

δ= 20.012(0.4) ,-8.871(1.4) ,-8.850(1.5) ,-8.310(1.7) ,-7.907(1.5) ,-7.887(1 .9) ,-7.8 62 (1.8) ,-7.658 (1.1) ; 7.638 (2.0),-7.618 (1.0) ,-7.282 (0.6) ,-7.258(0 .6) ,-7.189(1.6) ,-7.170(2.0),-7.159(1.7) ,-7.140(1.1),-6.907(1.2) ,-6.888(1 .9) ,-6.869(1.0),-6.796(2.0),-6.778(1.9) ,-5.223(1.0),-5.206(0.9) ,-4.269(0 .9) ; 4.260 (0.9) ; 4.2 52 (0.9) ,-4.242 (1.0); 4.2 32 (0.9) ,-4.221 (0.9); 4.212 (1 .3) ,-4.194 (1.1) ,-4.177 (1.1) ,-4.159 (0.8) ,-3.344 (1031.4) ,-3.339 (64 5.0); 3. 329(682.0) ,-3.327 (664.2) ,-2.711 (1.6) ,-2.676(2.9) ,-2.671 (3.9) ,-2.667 (2.9 ); 2.542(3 92.0),-2.52 5(10.6) ;2.52 0(15.5) ; 2.511(217.9) ; 2.507(456.1); 2 .502 (611.0),-2.498 (444.7) ;2.4 93 (218.2) ;2.368 (1.4) ;2.345 (16.0),-2.334 (3.0),-2.329 (3.8) ,-2.32 4 (2.9) ;2.185 (0.4) ;2.086 (0.8) ;2.072 (0.9) ;2.0 63

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146/154 (0.8);l. 653 (0.7) ,-1.52 8(7.9) ,-1.52 4(8.3) ,-1.510(8.1); 1.506(8.2) ,-1.298 (0.4),-1.259(0.6),-1.236(0.9),-1.046(0.4),-1.030(0.4),-0.008(0.9),-0.000 (25.0),--0.008(0.9)_____________________________________________________

Exemplo 12: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO): δ= 20.012(0.4),-8.889(1.4),-8.869(1.5),-8.310(1.1),-7.887(3.4),-7.881(3 . 8) ; 7.664(3.9) ;7.657(3.9) ;7.193(1.6) ;7.174(1.9) ;7.163 (1.7) ;7.144 (1 .1),-6.912 (1.2),-6.8 93 (2.0); 6.874 (1.0),-6.8 02 (2.1); 6.781 (1.9),-5.221(1 .0),-5.204 (0.9),-4.273 (1.0),-4.2 64 (0.9),-4.2 55 (0.9),-4.244 (1.1),-4.235(0 .9),-4.225(0.8),-4.216(1.0),-4.196(0.4),-4.153(0.8),-4.136(1.0),-4.118(0 .8),-3.348 (1346.3),-3.341(476.6),-3.337(406.5),-3.329(362.4),-2.712(1.2 ) ; 2.676(2.3) ;2.672(3.2) ;2.667(2.4) ;2.542(309.5) ;2.525(8.6) ;2.520(1

2.8) ,-2.512(173.5),-2.507(364.2),-2.503(487.0);2.498(353.7),-2.494 (171 .5),-2.368(1.1),-2.348(16.0);2.334(2.3),-2.329(3.0);2.325(2.2),-2.116( 0.7),-2.092(0.7),-2.073(0.7),-2.064(0.8),-1.517(7.7),-1.512(8.0);l.499(

7.8) ,-1.494 (7.6),-1.298(0.3),-1.259(0.4),-1.235(0.6),-0.000(21.4)_______

Exemplo 13: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO):

δ= 8.852 (0.9),-8.831(0.9),-7.199(0.9),-7.179(1.4),-7.164(1.1),-7.147(1.

5) ,-7.128(0.9),-7.045(0.5),-7.042(0.6),-7.02 6(0.9),-7.010(0.4),-7.006(0.

4) ; 6.98 3(0.5) ; 6.979(0.5) ; 6.9 62 (0.8) ;6.941 (0.4) ; 6.93 8(0.4) ; 6.920 (0 .

6) ; 6.918(0.7),-6.902(1.1); 6.899(1.1); 6.883(0.5),-6.880(0.5),-6.802 (1.

2) ,-6.800(1.2),-6.782(1.1),-6.779(1.1),-5.228(0.5),-5.211(0.5),-4.281(0.

6) ,-4.272 (0.4),-4.2 64 (0.5),-4.2 55 (0.4),-4.245 (0.4),-4.236 (0.5),-4.226(0.

4),-4.218(0.6),-4.165(0.5),-4.148(0.7),-4.130(0.5),-3.341(99.0);3.333(1

13.1);2.797 (16.0);2.712(0.4),-2.672(0.4),-2.542(100.3),-2.525(1.3),-2. 520(1.8),-2.512 (24.4),-2.507(50.7),-2.503(67.6),-2.498(49.4),-2.494(24. 4),-2.411 (6.9),-2.368(0.4),-2.329(0.4),-2.117(0.4),-2.106(0.5),-2.096(0. 4),-2.088(0.5),-2.078(0.5),-1.516(4.7),-1.511(4.8),-1.498 (4.8),-1.494 (4.

7) ,-0.000(3.6)

Exemplo 14: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO): δ= 8.813(2.1) ; 8.793 (2.1) ; 7.952(0.4),-7.616(7.8),-7.601(7.8),-7.282(1.

3) ,-7.267(3.2),-7.252(2.9),-7.246(3.2),-7.239(3.7),-7.232 (3.4),-7.225 (3.

7) ;7.216 (1.6) ; 6.927(0.6) ;5.753 (5.3) ;5.532(0.6),-5.511(1.6),-5.490(1.

6) ,-5.470(0.6),-4.248(0.4),-4.231(1.0),-4.213(1.4),-4.196(1.0),-4.178(0.

4) ,-3.318 (204.7),-3.028 (0.5),-3.021(0.5),-3.007(0.6),-2.998(0.6),-2.989( 0.9),-2.982(0.9),-2.967(0.9),-2.960(0.8),-2.891(2.9),-2.866(1.4),-2.847( 1.0) ,-2.82 6 (0.8) ,-2.806 (0.4) ,-2.732 (2.3) ,-2.670 (1.2) ,-2.540 (4.0) ,-2.530 ( 18.7),-2.505(152.0);2.501(202.6),-2.497 (158.7),-2.472(1.4),-2.463(1.2) ;2.452 (1.0),-2.441(1.0),-2.432(0.8),-2.420(0.4),-2.412(0.4),-2.328(1.2) ,-2.32 4 (1.0),-2.049 (0.4),-2.02 7 (1.1),-2.017 (0.5),-2.006 (1.1),-1.996 (1.0) ; 1.988(0.5) ; 1.975(1.0) ; 1.954 (0.4),· 1.508 (16.0),-1.490(15.9),-1.252(1.

2) ,-1.235 (1.5),-1.169(0.9),-1.152(0.8),-0.900(0.7),-0.883(0.7),-0.146(0. 9) ,-0.000 (182.8),--0.150(1.0)

Exemplo 15: ¹H-NMR(400.0 MHz, d₆-DMSO): δ= 8.766(1.2),-8.746(1.3),-8.313(0.6),-7.691(1.5),-7.687(1.7),-7.671(1.

8) ,-7.6 67 (1.9) ,-7.53 8 (1.2) ,-7.534 (1.4) ,-7.519(2.2) ,-7.515(1.9) ,-7.465(2. 1); 7.445(2.8),-7.426(1.2),-7.273(0.7),-7.257(1.6),-7.243(1.1);7.239(1. 1);7.231 (3.5),-7.222(2.0); 7.216(2.4),-7.208(0.7),-7.201(0.5),-5.510(0.

3) ,· 5.491 (1.0); 5.470(1.0); 5.450(0.3),-4.160(0.6),-4.142(0.9),-4.124(0.

7) ,-3.317 (71.4),-3.004(0.3),-2.990(0.4),-2.982(0.4),-2.972(0.5),-2.965(0 .6),-2.950(0.6),-2.942(0.5),-2.880(0.4),-2.858(0.8),-2.838(0.6),-2.818(0 .5),-2.675(0.5),-2.670(0.6),-2.666(0.5),-2.524(1.8),-2.510(35.6),-2.506( 74.4),-2.501(103.8),-2.497(79.5),-2.492(39.8),-2.469(0.7),-2.461(0.6),-2 .449(0.6),-2.438(0.6),-2.430(0.5),-2.337(13.1); 1.996(0.7),-1.97 5(0.7),

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1.9 65 (0.7) ; 1.94 4(0.6) ; 1.52 5(9.8) ,-1.508(9.8) ,-1.398(16.0),-0.000(9.0) ,--0.008(0.3)______________________________________________________________

TABELA 2: Exemplos

(D

III	III	III III			II
1	s	H	isopropil	metil	3, 5- Diclorofenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
2	s	H	isopropil	metil	2,3- Diclorofenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
3	s	H	isopropil	metil	2-Fluoro-3- (trifluorome til)fenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
4	s	H	isopropil	metil	2-Fluoro-3- (trifluorome tóxi)fenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
5	s	H	isopropil	metil	3,5-Dicloro- 4- fluorofenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
6	s	H	isopropil	metil	2,4- Difluoro-3(dimetilamin o)-fenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
7	s	H	isopropil	metil	3,4- Diclorofenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
8	s	H	isopropil	metil	3,4- Difluorofeni 1	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
9	s	H	isopropil	metil	2,3,4- Trifluorofen il	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- il
10	s	H	isopropil	metil	2, 6-	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-

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					Diclorofenil	11
11	S	H	isopropil	metil	2-Cloro-3- (trifluorome til)fenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- 11
12	S	H	isopropil	metil	2,3,5- Triclorofeni 1	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- 11
13	S	H	isopropil	metil	2-Fluoro-3(dimetilamin o)-fenil	(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4- 11
14	S	H	isopropil	metil	3,5-Dicloro- 4- fluorofenil	(IS)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l- 11
15	S	H	isopropil	metil	2,3- Diclorofenil	(IS)-2,3-Di-hidro-lH-inden-l- 11

SEÇÃO EXPERIMENTAL - ENSAIOS BIOLÓGICOS

[569] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e • o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for impar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.

[570] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes, quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.

[571] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios:

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Ensaio in vitro 1: C. elegans Slo-la - Ação em uma linhagem celular de C. elegans recombinante Geração de uma linhagem celular CHO de C. elegans estável

[572] A linhagem celular CHO foi obtida de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para transfecção com DNA de plasmideo para expressar C. elegans Slo-la (número de acesso AAL28102) as células CHO foram transferidas para 40% de confluência antes da adição da solução de transfecção para a cultura celular. A solução de transfecção incluiu 300 pL de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 pL (= 6 pg) de DNA de plasmideo contendo o gene Slo la de C. elegans e 9pL de FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), e fol adicionada às células antes da incubação para 48 horas a 37°C, 5% CO₂ · O meio de transfecção foi trocado pelo meio de seleção que contém G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) e as células foram semeadas em placas de 384 poços (300 células/poço). Após algumas semanas, as células sobreviventes restantes foram testadas com uma tintura sensível a voltagem (Kit de ensaio de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para expressão de canal K+. Clones de célula positiva foram purificados pela técnica de diluição limitada. Para isso, o clone com o sinal mais elevado e mais robusto no teste de tintura sensível a tensão foi subclonado (incubado) em placas de 384 poços (0,7 células/poço) para obter a pureza clonal. Isso gerou uma linha celular de CHO estável final expressando os C. elegans Slo-la.

Condições de cultura celular

[573] As células foram cultivadas a 37 °C e 5% CO₂ em MEMalpha com Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementadas com 10% (v/v) soro bovino fetal inativado por calor (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). As células foram liberadas usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964).

Medições em potencial de membrana

[574] O teste de composto de laboratório foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 células/poço foram colocadas em MTPs de 384 poços e cultivadas por 20 a 24 horas a 37 °C e CO₂ a 5%. Após a remoção

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150/154 do meio da cultura celular, as células foram lavadas uma vez com tirodo (150 mM NaCl, 0,3 mM KC1, 2 mM CaCl₂, ImM MgCl₂, 0,8 mM NaH₂PO₄, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4) e depois foram carregadas com a tintura sensível a tensão do kit de ensaio de potencial de membrana diluído m tirodo por 1 h em temperatura ambiente.

[575] Após iniciar a medição de fluorescência usando um FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm. 565-625 nm) , os compostos de teste foram adicionados seguidos pela adição de KC1 tirodo (concentração de ensaio final: 70 mM KC1, 2 mM CaCl₂, ImM MgCl₂, 0,8 mM NaH₂PO₄, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, incluindo a tintura sensível a voltagem). A medição foi concluída após 7 minutos.

Estatísticas

[576] Os dados foram avaliados com o uso do software ActivityBase XLfit (IDBS) para ajuste de curva e cálculo da concentração eficaz (EC50) meia-máxima e são relatados como logaritmo decádico (pE₅₀) .

[577]	Para os seguintes exemplos,	pEso	>7,5 - 8,5 foi encontrado
para: [578]	1, 7, 8, 9, 14. Para os seguintes exemplos,	pEso	>8,5 foi encontrado para:
2, 3, Ensaio	4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15. in vitro 2: Nippostrongylus	brasiliensis (NIPOBR)

[579] Nippostrongylus brasiliensis adultas foram lavadas com tampão de salina contendo 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina e 2,5 pg/ml de anfotericina B. Os compostos do teste foram dissolvidos em DMSO, e os vermes foram incubados em meio em uma concentração final de 10 pg/ml(l ppm) respectivamente lpg/ml (1 ppm) . Uma alíquota do meio foi usada para determinar a atividade de esterase de acetilcolina em comparação a um controle negativo. O princípio da medição de estearase de acetilcolina como leitura para a atividade antelmíntica foi descrito em Rapson et al (1986) e Rapson et al (1987) .

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[580] Para os seguintes exemplos, a atividade (redução de AChE comparada ao controle negativo) foi superior a 80% a 10 pg/ml: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14.

[581] Para os seguintes exemplos, a atividade (redução de AChE comparada ao controle negativo) foi superior a 80% a 1 pg/ml: 1, 5, 6, 13, 14.

Ensaio in vitro 3: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM LI)

[582] > 250 Dirofilaria immitis microfilariae, que foram recémpurificadas de sangue, foram adicionados a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto do teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentraçãoresposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentraçãoresposta bem como os valores de EC50 foram calculados.

[583] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi <0,1 ppm: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.

Ensaio in vitro 4: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)

[584] 10 larvas Dirofilaria immitis de terceiro estágio que foram recém-isoladas de seu vetor (host intermediário), foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração-resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. Nessas 72 h de incubação a maioria das larvas em controle negativo mudou para as larvas no quarto estágio. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração-resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.

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[585] Para os seguintes exemplos, o EC5q foi <0,1 ppm: 2, 3, 5, 6, 8, 14, 15.

Ensaio in vitro 5: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)

[586] 10 larvas de Litomosoides sigmodontis do terceiro estágio, que foram recém-isoladas da cavidade pleural de um roedor infectado, foram adicionadas a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentraçãoresposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentraçãoresposta bem como os valores de EC50 foram calculados.

[587] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi <0,1 ppm: 2, 3, 6,

15.

Ensaio in vitro 6: Cooperiã curticei (COOPCU L3) Solvente: dimetil sulfóxido

[588] Para produzir uma preparação adequada de composto ativo, são dissolvidos 10 mg de composto ativo em 0,5 ml de solvente, e o concentrado é diluído com solução de Ringer até a concentração desejada.

[589] Aproximadamente 40 larvas de nematoides (Cooperiã curticei) são transferidas para um tubo de ensaio contendo a solução do composto.

[590] Após 5 dias, a porcentagem de mortalidade larval é registrada. 100% de eficácia significa gue todas as larvas estão mortas; 0% de eficácia significa que nenhuma larva está morta.

[591] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 100% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 11, 12.

[592] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 90% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 2, 3, 5, 6, 9, 13.

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[593] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostraram boa atividade de 80% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 4.

Ensaio in vitro 7: Haemonchus contortus (HAEMCO L3)

Solvente: dimetil sulfóxido

[594] Para produzir uma preparação adequada de composto ativo, são dissolvidos 10 mg de composto ativo em 0,5 ml de solvente, e o concentrado é diluído com solução de Ringer até a concentração desejada.

[595] Aproximadamente 40 larvas de verme vermelho do estômago (Haemonchus contortus) são transferidas para um tubo de ensaio contendo solução do composto.

[596] Após 5 dias, a porcentagem de mortalidade larval é registrada. 100% de eficácia significa gue todas as larvas estão mortas, 0% de eficácia significa que nenhuma larva está morta.

[597] Neste	teste,	por exemplo,	os	seguintes	compostos	dos
exemplos de preparação mostraram taxa de aplicação de 20 ppm: 1, 3,	boa 11.	atividade	de 90% em	uma
[598] Neste	teste,	por exemplo,	os	seguintes	compostos	dos
exemplos de	preparação mostraram	boa	atividade	de 8 0% em	uma

taxa de aplicação de 20 ppm: 4, 12.

Exemplo de formulação

[599] Exemplos de formulações consistidos na substância ativa em 10% Transcutol, 10% Cremophor EL e 80% solução salina isotônica. Primeiro a substância ativa foi dissolvida em Transcutol. Após solução em Transcutol, Cremofor e solução salina isotônica foram adicionados. Essas formulações foram usadas como formulações de serviço no seguinte ensaio in vivo.

[600] Um exemplo para a formulação de acordo com a presente invenção é o seguinte exemplo de formulação El. Dessa maneira, a substância ativa foi dissolvida em Transcutol para formar uma solução de estoque A. Em seguida, 0,100 mL dessa solução de estoque A foram obtidos e 0,100 mL Cremofor EL e 0, 800 de mL solução salina isotônica foram adicionados. A formulação liquida resultante (exemplo de formulação El) tinha um volume de 1 mL.

Solução de estoque A:

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4,0 mg Composto de exemplo da presente invenção 0,100 mL Transcutol Exemplo de formulação El: 0,100 mL de solução de estoque A, 0,100 mL Cremophor EL e 0,800 mL de solução salina isotônica. Ensaio in vivo Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / gerbo

[601] Gerbos, experimentalmente infectados com Haemonchus e/ou Trichostrongylus foram tratados uma vez durante a pré-patência tardia. Os compostos do teste foram formulados como soluções ou suspensões e aplicados por via oral ou intraperitoneal. Para ambas as aplicações, a mesma formulação de serviço foi usada. O volume da aplicação equivale a normalmente 20 ml/kg no máximo. A titulo de exemplo, um gerbo com 40 g de peso corporal foi tratado com 0,200 mL do exemplo de formulação El. Isso correspondeu a um tratamento com peso corporal de 20 mg/kg.

[602] A eficácia foi determinada por grupo, como redução na contagem de vermes no estomago e no intestino delgado, respectivamente, após a necropsia quando comparado à contagem de vermes em um grupo de controle infectado e tratado com placebo.

[603] Os seguintes exemplos foram testados e tiveram uma atividade de > 70% ou mais no tratamento ministrado:

Tratamento	Ha emonchus	contortus
<10 mg/kg de maneira intraperitoneal	Expl N° 1;	4

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Claims

Reivindicações

1. Um composto de fórmula geral (I):

1 ⁰

KYVa «’ΛΑ R¹' ^Q (D caracterizado por: A ser Al ou A2, ^R\ _RÍ_V^Y^X

1 1 #---χ Ã.

' y YJ ^R_o ^Ro

A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4, R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (O) -Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil, -S (O) -C1-C4halogenoalquil e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷ ou X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR⁸-, -S(O)-NR⁸-, -SO2-NR⁸- e -SO2-O-, G ser S, O, N-R⁸

R¹ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, C₃-C₆-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₄-alquenil, C₃-C₄-alquinil, C1-C4alcóxi-Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil-Ci-C₃-alquil, ciano-Ci-C₄alquil, -NH-Ci-C₄-alquil, -N (Ci-C₄-alquil) ₂, NH₂-Ci-C₄-alquil-, Ci~

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2/42

C4-alquil-NH-Ci-C4-alquil-, (Ci-C4-alquil) 2N-Ci-C4-alquil-, C1-C4alquil-C(0)-, Ci-C4-halogenoalquil-C(0)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-C (0) -, benzilóxi-C (0) -, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil-C (0) -, -SO2-Ci-C4-alquil e -SC>2-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; f enil-Ci-C₄-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N0₂, ciano, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)2< -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH2, -C(0)NH (Ci-C4-alquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) 2, -C (0)-NH (C3-C6cicloalquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) (C3-C6-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; 0R¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C₆-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂C₄-alquenil, C₃-C₆-cicloalquenil, C₂-C4-alquinil ou fenil-Ci-C₄alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N0₂, ciano, Ci-C₄-alquil-C(0)-, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C(O)-N(CiC₄-alquil)₂< Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos

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3/42 de halógeno, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil) 2,

-NH (Cs-Cg-cicloalquil) ,

-N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO2-C1-C4alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Cl-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) 2, ^_

NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) 2, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (C1-C4alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, SO2-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoaalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH2, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 174/239
4/42

C (Ο) —N (Ci-C4-alquil) 2, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-C (0)—, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, —NH₂, —NH (Ci—C₄—alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , —N (Ci~C₄—alquil) (C₃-C₆-cicloalquil), -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -C1-C4alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

R³ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C4-alquil, C₃-C6-cicloalquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil,

R⁴ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -0H, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

R⁵ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquil e Ci-C4-alcóxi, ou R⁴ e R⁵ formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C₃-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,

R⁶ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C4-alquil e R⁷ ser selecionado Ci-C4-alcóxi, do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C4-alquil e R⁶ e R⁷ formarem, Ci-C4-alcóxi, ou juntamente com o átomo de carbono ao qual

estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C₃-C₆-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,

R⁸ ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e Ci~ C₄-alcóxi,

R⁹ e R¹⁰ serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -0H, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (C1-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 175/239
5/42 alquilW —NH (—C (Ο) —Ci—C4—alquil) , -N (Ci-C4-alquil) (-C (0) -C1-C4alquil) , Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-C (0)Ci-C4-alquil, C₃-Cgcicloalquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(O)-NH₂, C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0) -C1-C4alquil, -N (Ci-C₄-alquil) (-C (0) -Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci~ C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4alcóxi) ₂P (=0)-; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, -C(0)NH (Ci—C₄—alquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) ₂, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C₅C₆-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci~ C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 176/239
6/42 alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)NH (Ci—C4—alquil) , -C (0)-N (Ci-C4-alquil) 2, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)2< -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R¹¹ ser selecionado no grupo que consiste em -NH₂, -NH(Ci-C4alquil) , —N (C1—C4—alquil) 2; Ci-C4-alquil, Ca-Cg-cicloalquil, fenilCi-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, —C (0) -NH (C₁-C₄-alquil) , -C (0) -N (C₁-C₄-alquil) ₂, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, CiC4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) 2, -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO2-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 177/239
7/42 halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C₄-C₄-alc0xiC (0)-, -C(O)-NH₂, -C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alc0xi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (C₄—C₄—alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alc0xi, C₄-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-Ce-cicloalquil, -NH₂, -NH(C₄C₄-alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0)-C₄-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄-alquil, -S-C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-haiogenoaiquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monociclico ou biciclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, C₄-C₄-alcóxiC(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (C₄-C₄-alquil) , -C (0) -N (C₄-C₄-alquil) ₂,

C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, hidr0xi-C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (Ci—C₄—alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R¹² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; C₄-C₄alquil, C₃-C₆-cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em

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8/42 halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C (0)-, -C(O)-NH₂, C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (C₄-C₄-alquil) ₂, C₄-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C₄-C₄alquil, —S (0) —C₄—C₄—alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, C₄-C₄-alcóxiC(0)-, -C(0)-NH₂, —C (0) -NH (C₄-C₄-alquil) , -C (0) -N (C₄-C₄-alquil) ₂,

C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, hidr0xi-C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ca-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ca-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH(C₄C₄-alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, -S-C₄-C₄-alquil, -S (0) -C₄-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄-alquil, -S-C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-haiogenoaiquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes

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9/42 independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxiC(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (C₄-C₄-alquil) ₂,

C₄-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, hidr0xi-C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-halogenoalc0xi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (C₄-C₄-alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, -S-C₄-C₄-alquil, -S (0)-C₄-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

Q ser selecionado no grupo que consiste em aril com 6 ou 10 membros e heteroaril com 5 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em halógeno, SF₅, ciano, -CHO, nitro, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-hidróxialquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, C₄-C₄alcóxi, C₃-C6-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄-alcóxi, C₄-C₄halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(C₄-C₄-alquil), —N (C₄—C₄—alquil) ₂, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (C₄-C₄-alquil) (C₃-Cgcicloalquil) , -NH-SO₂- (C₄-C₄-alquil) , -N (S0₂- [C₄-C₄-alquil] ) (C₄-C₄alquil) , (Ci-C₄-alcóxiimino)-Ci-C₄-alquil, heterociclil com 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-O- (C₄-C₄-alquil) , -CH₂-NH (C₄-C₄alquil) , —CH₂—N (C₄—C₄—alquil) ₂, metil substituído por um heterociclil com 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-S- (C₄-C₄-alquil) , -CH₂S (0) — (Ci^-C₄—alquil) , -CH₂-SO₂-(C₄-C₄-alquil) , -S- (C₄-C₄-alquil) , S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -S0₂- (C₄-C₄-alquil) , -S- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S (0) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂- (C₄-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH (C₄-C₄-alquil) , -CONH(C₃-C₆cicloalquil) , -NHCO (C₄-C₄-alquil) , -NHCO (C₃-C₆-cicloalquil) , NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo 1 a 5 átomos de halógeno, quando Y é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ é -0H, e quando X é 0,

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S ou N-R⁸, nenhum de R⁶ e R⁷ é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por :

A ser Al ou A2,

R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (O) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil, -S (O) -Ci-C₄halogenoalquil e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, O, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷ ou X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR⁸-, -S(O)-NR⁸-, -SO2-NR⁸- e -SO2-O-, G ser S, O, N-R⁸

R¹ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, Ca-Cg-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C₄-alquenil, C₃-C₄-alquinil, Ci-C₄alcóxi-Ci-C₄-alquil, C₃-C6-cicloalquil-Ci-C₃-alquil, ciano-Ci-C₄alquil, -NH-Ci-C4-alquil, -N (Ci-C4-alquil) ₂, NH₂-Ci-C₄-alquil-, Ci~ C₄-alquil-NH-Ci-C₄-alquil-, (Ci-C₄-alquil) ₂N-Ci-C4-alquil-, C1-C4alquil-C(O)-, Ci-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-C (O) -, benzilóxi-C (O) -, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 181/239
11/42 alquil-C (Ο) -, -SO₂-Ci-C4-alquil e -S02-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; f enil-Ci-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -N0₂, ciano, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por

1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -N0₂, ciano, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (CCi-C4-alquil) , -N (CiC4-alquil)₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -C00H, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH2, -C(0)NH (Ci-C4-alquil) , -C (0)-N (Ci-C4-alquil) 2, -C(0)-NH (C3-C6cicloalquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) (C3-Cg-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; 0R¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2C4-alquenil, Cs-Cg-cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, -N02, ciano, Ci-C4-alquil-C(0)-, Ci-C4-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH2, -C (0)-NH (Ci-C4-alquil) , -C(O)-N(CiC4-alquil)2, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, -NH2, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)2, —NH (C3—Cg^-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C₆cicloalquil) , -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 182/239
12/42 alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Cl-C4-alquil, em que 0 substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -N0₂, ciano, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, NH (C3—Cg^-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (Ca-Cg-cicloalquil) , -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cg-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH (Ca-Cg-cicloalquil) , -N (C1-C4alquil) (Ca-Cg-cicloalquil) , -S-Ci-C4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoaalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) ,

C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil-C (0)-, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C4-alcóxi-Ci-C₄-alquil-, C1-C4

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13/42 halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, —NH₂, —NH (Ci~C4—alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH (Ca-Cg-cicloalquil) , —N (Ci—C4—alquil) (C₃-C6-cicloalquil), -S-Ci-C4-alquil, -S (0) -C1-C4alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

R³ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi-Ci-C₄alquil, Ci-C4-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil,

R⁴ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

R⁵ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquil e Ci-C4-alcóxi.

R⁶ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

R⁷ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

R⁸ ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e CiC4-alcóxi,

R⁹ e R¹⁰ serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)₂, —NH (—C (0) —Ci—C4—alquil) , Ci-C4-alcóxi; Ci-C4-alquil, C₃Cg-cicloalquil, f enil-Ci-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, ciano, -C00H, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0)-C1-C4alquil, -N (Ci-C₄-alquil) (-C (0) -Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci~ C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 184/239
14/42 alquil, —S (0)—C1—C4—alquil, -S02-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4alcóxi) ₂P (=0)heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que 0 substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-C(0)-NH₂, -C(0)NH (Ci—C4—alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ca-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (C1-C4alquil)₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, S-Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzoCs-Cg-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, Ci-C₄-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, —S (0)—C1—C4—alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, -C(0)NH (Ci—C₄—alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, C1-C4

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15/42 halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (C1-C4alquil)₂, -S-Ci-C4-alquil, -S (0)-Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-CiC₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R¹¹ ser selecionado no grupo que consiste em -NH₂, -NH(Ci-C₄alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂; Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, fenilCi-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, CiC4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-CiC4-alquil, -S (0) -Ci-C4-alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO2-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C4-alcóxi0(0)-, -C(0)-NH₂, -c (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, hidróxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em

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16/42 halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ca-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH(CiC₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxiC(0)-, -C(O)-NH₂, —C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

R¹² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; C₄-C₄alquil, Cs-Cg-cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -0H, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, C₄C₄-halogenoalóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, -S (0)-Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-CiC₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

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17/42 heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxiC(0)-, -C(O)-NH₂, -C (0) -NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0)-N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Cs-Cg-cicloalquil, -NH₂, -NH(C₄C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -0H, oxo, tiono, -COOH, Ci-C₄-alcóxiC(0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, hidróxi-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C₆-cicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , —N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (0) -Ci-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄alquil, -S-Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, S (0) -Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e -S0₂Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

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Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF₅, ciano, -CHO, nitro, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C₄-alcóxi, C₃-C₆-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) 2, -NH(C₃-Cgcicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -NH-SO2- (Ci-C₄alquil) , -N (S0₂-[Ci-C₄-alquil] ) (Ci-C₄-alquil) , (Ci-C₄-alcóxiimino)Ci-C₄-alquil, heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-O-(Ci-C₄alquil), -CH₂-NH(Ci-C₄-alquil), -CH₂-N (Ci-C₄-alquil) ₂, metil substituído por um heterociclil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -CH₂-S- (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (Ci-C₄alquil), -S-(Ci-C₄-alquil) , -S(0)- (Ci-C₄-alquil) , -SO₂-(Ci-C₄alquil) , -S-(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S (0) - (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S0₂- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH (Ci-C₄-alquil) , -CONH (C₃-C6-cicloalquil) , -NHCO(CiC₄-alquil), -NHCO(C₃-C6-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

Z¹ e Z² formarem, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

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Z³, Z⁴ e Z⁵ serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF₅, ciano, CHO, nitro, C1-C4alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C₄-alcóxi, C3-C6-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄alcóxi, Ci-C₄-alcóxi-C (0)-, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃C₆-cicloalquil) , -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -NH-SO₂-(CiC₄-alquil) , -N (S0₂-[Ci-C₄-alquil] ) (Ci-C₄-alquil) , (C1-C4alcóxiimino)-Ci-C₄-alquil, heterocicloalguil de 4 a 6 membros que é opcionalmente subsituido por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-O- (C1-C4alquil), -CH₂-NH(Ci-C₄-alquil), -CH₂-N(Ci-C₄-alquil)₂, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-S- (C1-C4alquil) , -CH₂-S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (Ci-C₄-alquil) , -S-(CiC₄-alquil) , -S (0) - (Ci-C₄-alquil) , -S0₂- (Ci-C₄-alquil) , -S-(Ci-C₄halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-(Ci-C₄halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(Ci-C₄alquil), -CONH(Cs-Cg-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-alquil), -NHC0(C3Cg-cicloalquil) , -NHCO(Ci-C₄-halogenoalguil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

Z² e Z³ formarem, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

Z¹, Z⁴ e Z⁵ serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, SF₅, ciano, -CHO, nitro, C1-C4alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, Ci-C₄-alcóxi, C₃-C₆-cicloalquil-Ci-C₄-alcóxi, ciano-Ci-C₄alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, NH (Ci—C₄—alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (Ci~ C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -NH-SO₂- (Ci-C₄-alquil) , -N(SO₂-[CiPetição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 190/239
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C4-alquil] ) (Ci-C4-alquil) , (Ci-C4-alcóxiimino)-Ci-C4-alquil, heterocicloalquil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-O- (Ci-C4-alquil) , -CH₂NH (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-N (Ci-C₄-alquil) ₂, metil substituído por um heterocicloalquil de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, metil ou ciano, -CH₂-S- (Ci-C₄-alquil) , -CH₂S (O) - (Ci-C₄-alquil) , -CH₂-SO₂- (Ci-C₄-alquil) , -S- (Ci-C₄-alquil) , S (O) - (Ci-C₄-alquil) , -SO₂- (Ci-C₄-alquil) , -S- (Ci-C₄-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S (O) - (Ci-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂- (Ci-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(Ci-C4-alquil) , -CONH(C3Cg-cicloalquil) , -NHCO (Ci-C4-alquil) , -NHCO (C₃-C6-cicloalquil) , NHCO (Ci-C4-halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

Q ser um anel de piridina da fórmula (Q2)

(Q2) em que:

Z⁶, Z⁷, Z⁸ e Z⁹ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH (Cs-Cg-cicloalquil) , -N (C1-C4alquil) (Cs-Cg-cicloalquil) ou

Q é um anel de pirimidina da fórmula (Q3)

(Q3) em que:

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Z¹⁰, Z¹¹ e Z¹² são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) 2λ -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (C1-C4alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) ou

Q é um anel de piridina da fórmula (Q4) z¹t i ,z¹³ z¹⁵ (Q4) em que:

Z¹³, Z¹⁴, Z¹⁵ e Z¹⁶ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4hidróxialquil, NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH(C₃Cg-cicloalquil) , -N (Ci-C4-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -NH-CO-C1-C4alquil e heterociclos monociclicos selecionados do grupo de heterocicloalquil de 4 a 7 membros ou heteroarilos de 5 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio em que o anel de heteroaril é conectado ao anel de piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-Cgcicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, —S (0) —Ci^-C4—alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-(Ci-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-(C1-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-(Ci-C4halogenoalquil) tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou Q é um anel de piridina da fórmula (Q5)

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(Q5) em que:

Z¹⁷, Z¹⁸, Z¹⁹ e Z²⁰ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(Ci-C4alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) 2λ -NH (C₃-C₆-cicloalquil) , -N (C1-C4alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) ou

Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q6)

I1O/

T^T² (Q6) em que:

T¹ - T⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 0, S, C-Z²¹ e N-Z²², em que não mais do que um T¹ T⁴ é 0, não mais do que um T¹ - T⁴ é S, não mais do que um T¹ - T⁴é N-Z²² e em que cada Z²¹ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e cada Z²² é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alquil-C₃-C₆-cicloalquil, Ci-C₄-alcóxiCi-C₄-alquil ou

Q é um heterociclo aromático de 5 membros da fórmula (Q7) (Q7) em que:

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U¹ - U⁴ são independentemente selecionados do grupo que consiste em N e C-Z²³, em que não mais do que três U¹ - U⁴ são N e em que cada Z²³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi,

Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, quando Y é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ é -OH e quando X é 0, S ou N-R⁸, nenhum de R⁶ e R⁷ é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: A ser Al ou A2,

R ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi, ciano, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,

X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR⁶R⁷, 0, S e N-R⁸, em que pelo menos um de X e Y é CR⁶R⁷G ser S, 0, N-R⁸

R¹ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4alquil, Cs-Cg-cicloalquil, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4 alcóxi-Ci-C4-alquil, C₃-C6-cicloalquil-Ci-C₃-alquil, ciano-Ci-C4 alquil,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C(0)-, -C(0)-NH2, -C(0)NH (Ci-C4-alquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) 2, -C (0)-NH (C3-C6cicloalquil) , -C (0) -N (Ci-C4-alquil) (C3-C6-cicloalquil) ; -NR⁹R¹⁰; 0R¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂C4-alquenil, C₃-C6-cicloalquenil, C₂-C4-alquinil ou fenil-Ci-C4Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 194/239
24/42 alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C₄-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, —C (0)—NH (C₄—C₄—alquil) , -C (0) -N (C₄-C₄-alquil) ₂, C₄-C₄-alquil, C₄C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄alcóxi, -NH₂, -NH (C₄-C₄-alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, -NH(C₃-C₆cicloalquil) , -N (C₄-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-C₄-C₄alquil, -S (0)-C₄-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄-alquil, -S-C₄-C₄-

halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C₄-C₄- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e -SO₂-C₄-C₄- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um

heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, C₄-C₄alcóxi-C (0)-, -C(0)-NH₂, -C (0)-NH (C₄-C₄-alquil) , -C (0) -N (C₄-C₄alquil)₂, C₄-C₄-alquil, C₄-C₄-alquil-C(0)—, C₄-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, hidróxi-C₄-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄-alquil-, C₄-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-C6-cicloalquil, -NH₂, -NH (C₄-C₄-alquil) , —N (Ci—C₄—alquil) ₂, -NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (C₄-C₄-alquil) (C₃-Cgcicloalquil), com 4 a 10 membros,

R³ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -0H, ciano, C₄-C₄-alquil, C₃-C6-cicloalquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-C₄-C₄alquil, C₄-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (C₄-C₄-alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, NH (C₃-C6-cicloalquil) , -N (C₄-C₄-alquil) (C₃-C6-cicloalquil) , -S-C₄C₄-alquil, -S (0) -C₄-C₄-alquil, -SO₂-C₄-C₄-alquil,

R⁴ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -0H, C₄-C₄-alquil e C₄-C₄-alcóxi, R⁵ ser hidrogênio,

R⁶ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C₄-C₄alquil,

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R⁷ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4alquil,

R⁸ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4alquil,

R⁹ e R¹⁰ serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH (-C (0) -Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alcóxi; Ci~ C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, f enil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, C (0)-NH (Ci-C₄-alquil) , -C (0) -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -NH-C (0) -C1-C4alquil, —N (Ci—C4—alquil) (-C (0) -Ci-C4-alquil) , Ci-C4-alquil, C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, CiC4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C₃-Cgcicloalquil, -NH₂, -NH (Ci-C4-alquil) , -N (Ci-C4-alquil) ₂, -S-C1-C4alquil, —S (0)—C1—C4—alquil, -SO₂-Ci-C4-alquil, -S-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S(0)-C1-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -SO₂-Ci-C4halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4alcóxi) ₂P (=0)heterociclil-Ci-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -0H, oxo, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4alcóxi, Ci-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-Cs-Cg-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente

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26/42 selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C4-alquil, Ci-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,

R¹¹ ser selecionado no grupo que consiste em Ci-C₄-alquil, C₃-C₆cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, Ci~ C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ca-Cg-cicloalquil; e heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;

R¹² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; Ci-C₄alquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-Ci-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;

Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql)

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Z¹, Z², Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi, C₄-C₄alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, NH (C₄—C₄—alquil) , -N (C₄-C₄-alquil) ₂, -NH (Ca-Cg-cicloalquil) , -N (C₄C₄-alquil) (Ca-Cg-cicloalquil) , heterociclil de 4 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e ciano, -S- (C₄-C₄-alquil) , -S (0) - (C₄-C₄-alquil) , -SO₂-(C₄-C₄alquil) ou

Z¹ e Z² formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo, e

Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C₄-C₄-alcóxi, Ci-C₄-alcóxi-C (0) -, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno ou

Z² e Z³ formam, juntos com os átomos de carbono aos quais estão conectados, um anel saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros, um heteroaril de 5 membros ou um heteroaril de 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em metil, flúor e oxo e

Z¹, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, C₄-C₄halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi,

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Ci-C4“halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, em que quando Y é 0, S ou N-R⁸, R⁴ não é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por:

A ser Al ou A2,

R ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi,

X ser selecionado no grupo que consiste em CR⁶R⁷, 0, S e N-R⁸,

Y ser CR⁶R⁷,

G ser S, 0, N-R⁸

R¹ ser hidrogênio ou Ci-C₄-alquil,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -NR⁹R¹⁰; -0R¹¹; -SR¹², -S(O)R¹², -SO2R¹²; Ci-C4-alquil, C₃C₆-cicloalquil, C₂-C₄-alquenil ou C₃-C₆-cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C4-alcóxi-C(0)- e -C(O)-NH₂; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heterospirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duais é opcionalmente substituído por 1,

2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, Ci-C4-alcóxi-C (0) -, C(0)-NH₂, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alquil-C (0)-, Ci-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-Ci-C4-alquil-, C1-C4alcóxi-Ci-04-alquil-, -NH₂, -N (Ci-C4-alquil) ₂, -NH(C₃-CgPetição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 199/239
29/42 cicloalquil), -N (Ci-C₄-alquil) (Cs-Cg-cicloalquil) e heterocicloalquil de 4 a 10 membros,

R³ ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, Ci-C4-alquil, Cs-Cg-cicloalquil, Ci-C₄halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi-Ci-C₄alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH₂, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -

NH (C₃-C₆-cicloalquil) , —N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , -S-Ci- C₄-alquil, -S(0)-C₄-C₄ R⁴ ser selecionado -alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil, no grupo que consiste em hidrogênio -0H e Ci-C₄-alquil, R⁵ ser hidrogênio, R⁶ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio Ci-C₄- alquil, R⁷ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio Ci-C₄- alquil, R⁸ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio Ci-C₄-

alquil,

R⁹ e R¹⁰ serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH (-C (O) -Ci-C₄-alquil) , Ci-C₄-alcóxi; CiC₄-alquil, Cs-Cg-cicloalquil, f enil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, Ci-C₄-alcóxi-C (O)-, -C(O)-NH₂, -C(O)-N(C₄C₄-alquil)₂, -NH-C (O)-Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, C₃Cg-cicloalquil, -NH₂, -N (Ci-C₄-alquil) ₂, -S-Ci-C₄-alquil, -S (O) -C₄C₄-alquil, -SO₂-Ci-C₄-alquil e (Ci-C₄-alcóxi) ₂P (=0)heterociclilCi-C₄-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C₄-alcóxi, fenil e benzoC₅-C₆-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil

Petição 870190108296, de 25/10/2019, pág. 200/239
30/42 tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C4-alcóxi, Ci-C₄halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, ciano, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-alcóxi, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R¹¹ ser selecionado no grupo que consiste em Ci-C₄-alquil, C₃-C₆cicloalquil, fenil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi e C₃-C6-cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,

R¹² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; Ci-C₄alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros, Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) z³ (Q1) em que:

Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil e Ci-C₄-alcóxi,

Z² é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) , -N (Ci-C₄alquil)₂< -N (Ci-C₄-alquil) (C₃-C₆-cicloalquil) , Ci-C₄-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Ci-C₄-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(Ci-C₄-alquil) e heterocicloalquil de 4 a 6 membros e

Z³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C₄-alquil, Ci-C₄-alcóxi, -NH (Ci-C₄-alquil) e -N (Ci-C₄-alquil) ₂,

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31/42

Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio halógeno

Ci-C4-alquil e Ci-C4-alcóxi

Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio halógeno

Ci-C4-alquil e

Ci-C4-alcóxi ou um estereoisômero, um tautômero um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

5. Composto de acordo com a reivindicação

3 ou 4 caracterizado por:

selecionado consiste ser no grupo que em

OMe #

N-R⁸ ser

S, 0

R¹ ser hidrogênio ou metil

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio cloro flúor, -NR⁹R¹⁰; -OR¹¹; -SR¹²

-S(O)R¹², -SO₂R¹²; metil etil propil isopropil ciclopropil ciclohexil propenil

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32/42 ciclopentenil, ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(0)- e C(O)-NH₂; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi-C(0)-, etóxi-C(0)-, tert-butóxi-C(0)-, -C(O)-NH₂, metil, metil-C(0)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH₂, -NMe₂, pirrolidina, R³ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metóxi e trifluorometil, R⁸ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e metil, R⁹ e R¹⁰ serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(0)-metil), metóxi; metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -0H, -COOH, metóxi-C(0)-, etóxi-C(0)-, tertbutóxi-C (0)-, -C(O)-NH₂, -C(0)-NMe₂, -NH-C (0)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, -NH₂, NMe₂, S-metil, S(0)-metil, S0₂-metil e (EtO)₂P(=0)-; heterociclil-metil, heterociclil-etil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, morfolina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -0H, oxo e metil; fenil; 2,3-di-hidro-lH-indeno e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano,

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33/42 piridina e pirazol, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, metil;

R¹¹ ser selecionado no grupo que consiste em metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidin e tetrahidropiran,

R¹² ser selecionado no grupo que consiste em metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina, Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zl (Q1) 'Τ Ζ z³ em que:

Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, metil, etil, metóxi, etóxi, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, trifluorometil, trifluorometóxi,

Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metóxi, -NH(CH₃) e -N(CH₃)₂,

Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um Nóxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado por:

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34/42 ser selecionado no grupo que consiste em

G ser S, 0, NH ou N-CH₃

R¹ ser hidrogênio ou metil,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, metóxi, etóxi, metil, etil, propil isopropil ciclopropil trifluorometil trifluorometóxi,

R³ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) zl ,3 (Q1) em que:

Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, metil, etil, metóxi, etóxi, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, trifluorometil, trifluorometóxi,

Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil, metóxi, -NH(CH₃) e -N(CH₃)₂,

Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi,

Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metil e metóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um Nóxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado por G ser S.

8. Composto da fórmula geral (II):

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35/42 (II) caracterizado por:

ser selecionado no grupo que consiste em

OMe

R¹ ser hidrogênio ou metil,

R² ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metóxi, metil, etil, propil, isopropil, trifluorometil e trifluorometóxi,

R³ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,

Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) (Q1) em que:

Z¹ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -N (Ci-C4-alquil) 2λ ^_ Ci-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e Ci-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno,

Z³ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

Z⁴ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno,

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36/42

Z⁵ é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio e halógeno, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por A ser selecionado no grupo que consiste em / \ '10 u r

R¹ ser hidrogênio,

R² ser isopropil,

R³ ser metil,

Q ser um anel de fenil substituído da fórmula (Ql) (Q1) em que:

Z¹, Z³, Z⁴ e Z⁵ são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e cloro, e

Z² é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -N(CH₃)₂, trifluorometil e trifluorometóxi, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

10. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pela etapa que permite um composto intermediário da fórmula geral IN:

IN, em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das

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37/42 reivindicações 1 a 9, para reagir com um composto de fórmula geral 1F:

R²H

1F, em que R² é selecionado no grupo que consiste em -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹, e -SR¹², em que R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I) ou (II):

(I) (II) em que G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1T:

1T, em que G, A, R¹, R² e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)₂1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são

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38/42 pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I) ou (II):

(I) (II) em que G, A, R¹, R², R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1W:

1W, em que G, Q, R² e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para reagir com um composto de fórmula geral 1M:

HN'^A

1M em que R¹ e A são como definidos para o de acordo com qualquer uma das composto da fórmula geral reivindicações 1 a fornecendo dessa forma, um composto de fórmula geral ou (II) :

(II) em que G

R¹, R²

R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral ou (II) de acordo com qualquer uma das

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39/42 reivindicações 1 a 9, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral IX:

em que G, Q, A, R¹ e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y:

R²H

1Y, em que R² é Ci-C4-alcóxi que é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I) ou (II):

(I) (II) em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e R² é Ci-C4-alcóxi que é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral IN:

IN,

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40/42 em que G, Q, A, R¹ e R³ são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para reagir com um composto de fórmula geral 2A:

R²Met-X

2A em que R² é Ci-C₄-alquil, C₃-C₆-cicloalquil, C₂-C₄-alquenil, C₃-C₆cicloalquenil, C₂-C₄-alquinil ou f enil-Ci-C₄-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I) ou (II) :

N—N

N

R¹'

R³

N— Ν'

S

N

R¹'

R³ (I) (II) em que G, A, R¹, R³ e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e R² é Ci-C₄-alquil, C₃-C6-cicloalquil, C₂-C₄alquenil, C₃-C6~cicloalquenil, C₂-C₄-alquinil ou fenil-Ci-C₄alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Composto da fórmula geral (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3) ou (IV-INT-1):

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41/42

(VHNT-1)

(VHNT-2)

(IV-INT-1) (VHNT-3) caracterizado por

R^A ser selecionado no grupo que consiste em metil, etil e tbutil,

R² ser selecionado no grupo que consiste em Ci-Cg-alquil e C₃Cg-cicloalquil,

R³ ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, Ci-C4-alquil e C₃-C6-cicloalquil, e

A e R¹ serem como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.

12. Uso dos compostos das fórmulas gerais (VI-INT-1), (VI-INT2), (VI-INT-3) e (IV-INT-1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 para a preparação de um composto das fórmulas gerais (I) e (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

13. Uso do composto da fórmula geral (I) ou (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.

14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.

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42/42

15. Uso de um composto de fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por ser para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.

16. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.

17. Uso de acordo com a reivindicação 11, 13 ou 14, caracterizado pela doença ser uma infecção helmíntica.

18. Uso de pelo menos um composto da fórmula geral (I) ou (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controlar infecções helmínticas em pessoas e/ou animais.