RU2773290C2 - Новые азахинолиновые производные - Google Patents
Новые азахинолиновые производные Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773290C2 RU2773290C2 RU2020103733A RU2020103733A RU2773290C2 RU 2773290 C2 RU2773290 C2 RU 2773290C2 RU 2020103733 A RU2020103733 A RU 2020103733A RU 2020103733 A RU2020103733 A RU 2020103733A RU 2773290 C2 RU2773290 C2 RU 2773290C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- halogen
- halogen atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 302
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 523
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 440
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 200
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 198
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 176
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 140
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 139
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 115
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 113
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 107
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 81
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 73
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 73
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 29
- 201000001181 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 7
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical group C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQYAZBFZFIUIPL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroazetidine Chemical group FC1CNC1 WQYAZBFZFIUIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010014142 Ectoparasitic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 155
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 95
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 50
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 49
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 40
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 23
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 19
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 7
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 7
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical class O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 7
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 6
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 6
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 6
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N Dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000507 anthelmentic Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N Cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine;N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 4
- 229940016279 Trichlorfon Drugs 0.000 description 4
- 230000000895 acaricidal Effects 0.000 description 4
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=NC(C(=O)N)=CC2=C1 LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 4
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 4
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXBMCYHAMVGWJQ-CABCVRRESA-N (1,3-dioxo-4,5,6,7-tetrahydroisoindol-2-yl)methyl (1R,3R)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCN1C(=O)C(CCCC2)=C2C1=O CXBMCYHAMVGWJQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- KAATUXNTWXVJKI-NSHGMRRFSA-N (1R)-cis-(alphaS)-cypermethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 3
- FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N (2E,4E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,4-dienoic acid, ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCC(C)CCCC(C)C FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLLPVAHGXHCWKJ-HKUYNNGSSA-N (3-phenoxyphenyl)methyl (1R,3R)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXDDDHGGRFRLEE-HSZRJFAPSA-N 4-[(5R)-5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@]2(ON=C(C2)C2=CC=C(C3=CC=CC=C32)C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 3
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 3
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 3
- 239000005944 Chlorpyrifos Substances 0.000 description 3
- SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N Chlorpyrifos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001327 Dichlorvos Drugs 0.000 description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N Doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 3
- CXEGAUYXQAKHKJ-FYOMLGFFSA-N Emamectin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](NC)[C@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-FYOMLGFFSA-N 0.000 description 3
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N Eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 3
- 239000005898 Fenoxycarb Substances 0.000 description 3
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N Fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YZBLFMPOMVTDJY-LSGXYNIPSA-N Moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)/C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-LSGXYNIPSA-N 0.000 description 3
- 229960004816 Moxidectin Drugs 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N Phosmet Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)C(=O)C2=C1 LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 description 3
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N Pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060007607 SLO1 Proteins 0.000 description 3
- 229960002245 Selamectin Drugs 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXQYGBMAQZUVMI-BWHPXCRDSA-N [cyano-(3-phenoxyphenyl)methyl] (1S,3S)-3-[(Z)-2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@@H]1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-BWHPXCRDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 229960000982 afoxolaner Drugs 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229930000073 hydroprenes Natural products 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical class NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- AFJYYKSVHJGXSN-XHKIUTQPSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-XHKIUTQPSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005199 tetramethrin Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- ZCVAOQKBXKSDMS-PVAVHDDUSA-N (+)-trans-(S)-allethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(CC=C)C(=O)C1 ZCVAOQKBXKSDMS-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical group [CH2]CC(F)(F)F GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNBQDDAKLKODPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazolidine Chemical group C1NCNN1 WNBQDDAKLKODPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical group C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 1-[6-[(5S)-5-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]spiro[1H-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound C1N(C(=O)CS(=O)(=O)C)CC21C1=CC=C(C=3C[C@](ON=3)(C=3C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=3)C(F)(F)F)C=C1CO2 FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIIQYBRMPWDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CPIIQYBRMPWDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropoxyphenyl N-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)C ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXJRDUKXWHFPND-NSHDSACASA-N 2-[(1S)-1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=NC=CN1 FXJRDUKXWHFPND-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGAFUEPBYROVFQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroazetidine Chemical group FC1CCN1 FGAFUEPBYROVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 2
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGYYAUFHKJHMCK-UHFFFAOYSA-N 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1OCC2CNCC1O2 CGYYAUFHKJHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 3-methyl-N-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-5-[(5S)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=C(C)C=C1C1=NO[C@](C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-2-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(N)=NC(NC2CC2)=N1 PKTIFYGCWCQRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBAVKJPWXSLDSG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C2(C(C2)(F)F)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VBAVKJPWXSLDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1O2 WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008167 Abamectin Drugs 0.000 description 2
- 241000700606 Acanthocephala Species 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 229940022698 Acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 239000005877 Alpha-Cypermethrin Substances 0.000 description 2
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N Amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N Azadirachtin Chemical compound C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C\C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N 0.000 description 2
- VNKBTWQZTQIWDV-UHFFFAOYSA-N Azamethiphos Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(=O)N(CSP(=O)(OC)OC)C2=N1 VNKBTWQZTQIWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N Azinphos-methyl Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)N=NC2=C1 CJJOSEISRRTUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N BAY VP 2674 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N Bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FOANIXZHAMJWOI-UHFFFAOYSA-N Bromopropylate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 FOANIXZHAMJWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950000775 CYROMAZINE Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229960005286 Carbaryl Drugs 0.000 description 2
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N Carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N Chloordaan Chemical compound ClC1=C(Cl)[C@@]2(Cl)C3CC(Cl)C(Cl)C3[C@]1(Cl)C2(Cl)Cl BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N 0.000 description 2
- LZXYCKRAJDLKFA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=NC=CC=C1NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)Cl)C1=NC=CC=C1NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LZXYCKRAJDLKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N Coumaphos Chemical compound CC1=C(Cl)C(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N Cyfluthrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@@H](C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-QSFXBCCZSA-N 0.000 description 2
- 239000005946 Cypermethrin Substances 0.000 description 2
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 2
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N Cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003960 DEMIDITRAZ Drugs 0.000 description 2
- 239000005892 Deltamethrin Substances 0.000 description 2
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N Deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 2
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N Diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEENJGZXVHKXNB-VOTSOKGWSA-N Dicrotophos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(C)=C\C(=O)N(C)C VEENJGZXVHKXNB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 2
- QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N Diflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N Dinotefuran Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1CCOC1 YKBZOVFACRVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N Etofenprox Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C)(C)COCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YREQHYQNNWYQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N Fenvalerate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)OC(C#N)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 2
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N Fipronil Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006719 Fluazuron Drugs 0.000 description 2
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N Fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FRCCEHPWNOQAEU-UHFFFAOYSA-N Heptachlor Chemical compound ClC1=C(Cl)C2(Cl)C3C=CC(Cl)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl FRCCEHPWNOQAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 2
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N Imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005907 Indoxacarb Substances 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N Isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002418 Ivermectin Drugs 0.000 description 2
- 229950000961 Latidectin Drugs 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N Lindane Chemical compound Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 2
- 229950002303 Lotilaner Drugs 0.000 description 2
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 2
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N Lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N Malathion Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 2
- 244000237986 Melia azadirachta Species 0.000 description 2
- 235000013500 Melia azadirachta Nutrition 0.000 description 2
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 2
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 2
- 239000005916 Methomyl Substances 0.000 description 2
- UHXUZOCRWCRNSJ-QPJJXVBHSA-N Methomyl Chemical compound CNC(=O)O\N=C(/C)SC UHXUZOCRWCRNSJ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 229950003442 Methoprene Drugs 0.000 description 2
- 239000005918 Milbemectin Substances 0.000 description 2
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 2
- BUTXJHNFXHLCIM-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-1-pyridin-3-ylpyrazol-4-yl)-N-ethyl-3-(3,3,3-trifluoropropylsulfinyl)propanamide Chemical compound N1=C(Cl)C(N(C(=O)CCS(=O)CCC(F)(F)F)CC)=CN1C1=CC=CN=C1 BUTXJHNFXHLCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKFMTNNOZQXQBP-UHFFFAOYSA-N N-[4-[1-(dimethylamino)ethylideneamino]phenyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NC1=CC=C(N=C(C)N(C)C)C=C1 MKFMTNNOZQXQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLUIBHLDPXNGE-UHFFFAOYSA-L N1=CC(=CC=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] Chemical class N1=CC(=CC=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] CMLUIBHLDPXNGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LBNKDPSEOKRBKK-UHFFFAOYSA-L N1=CC=C(C=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] Chemical class N1=CC=C(C=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] LBNKDPSEOKRBKK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950009729 NEMADECTIN Drugs 0.000 description 2
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N Nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N Niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 Niclosamide Drugs 0.000 description 2
- CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N Nitenpyram Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(\NC)N(CC)CC1=CC=C(Cl)N=C1 CFRPSFYHXJZSBI-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- 229950006024 Nitroxinil Drugs 0.000 description 2
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N Nitroxynil Chemical compound OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N Parathion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCCNCVORNKJIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258972 Pentastomida Species 0.000 description 2
- 229960000490 Permethrin Drugs 0.000 description 2
- SBNFWQZLDJGRLK-UHFFFAOYSA-N Phenothrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SBNFWQZLDJGRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005921 Phosmet Substances 0.000 description 2
- 229950001664 Phoxim Drugs 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M Potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N Pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N Praziquantel Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEMKTZHHVJILDY-FIWHBWSRSA-N Resmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-FIWHBWSRSA-N 0.000 description 2
- 229960005393 Sarolaner Drugs 0.000 description 2
- 229950005194 Sisapronil Drugs 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- REHXRBDMVPYGJX-UHFFFAOYSA-H Sodium hexafluoroaluminate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].F[Al-3](F)(F)(F)(F)F REHXRBDMVPYGJX-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000005929 Spinetoram Substances 0.000 description 2
- GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N Spinetoram Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](OCC)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1OC1C[C@H]2[C@@H]3C=C4C(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@H](CC5)N(C)C)CCC[C@H](CC)OC(=O)CC4[C@@H]3CC[C@@H]2C1 GOENIMGKWNZVDA-OAMCMWGQSA-N 0.000 description 2
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035551 Systemic clearance Effects 0.000 description 2
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N Temefos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N Tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005942 Triflumuron Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JFLRKDZMHNBDQS-GQHNJWLYSA-N XPA88EAP6V Chemical compound C([C@@H](OC(=O)C[C@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]3C[C@H](C[C@H]3[C@@H]2C=C1C(=O)[C@@H]1C)O[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O2)OC)CC)CCC1O[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1.C([C@@H](OC(=O)C[C@H]1[C@@H]2C=C(C)[C@@H]3C[C@H](C[C@H]3[C@@H]2C=C1C(=O)[C@@H]1C)O[C@H]2[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O2)OC)CC)CCC1O[C@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 JFLRKDZMHNBDQS-GQHNJWLYSA-N 0.000 description 2
- FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N [(Z)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl] diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)O\C(=C/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- YXWCBRDRVXHABN-JCMHNJIXSA-N [cyano-(4-fluoro-3-phenoxyphenyl)methyl] 3-[(Z)-2-chloro-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C#N)OC(=O)C1C(C)(C)C1\C=C(/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YXWCBRDRVXHABN-JCMHNJIXSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001901 bioallethrin Drugs 0.000 description 2
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- XVFZSWDTGVRBCN-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N=NC(C(=O)Cl)=CC2=C1 XVFZSWDTGVRBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910001610 cryolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001591 cyfluthrin Drugs 0.000 description 2
- 229960005424 cypermethrin Drugs 0.000 description 2
- 229960002483 decamethrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- WIFXJBMOTMKRMM-UHFFFAOYSA-N halfenprox Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)Br)C=CC=1C(C)(C)COCC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 WIFXJBMOTMKRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- GBAWQJNHVWMTLU-UHFFFAOYSA-N heptenophos Chemical compound C1=CCC2C(OP(=O)(OC)OC)=C(Cl)C21 GBAWQJNHVWMTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal Effects 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002809 lindane Drugs 0.000 description 2
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 229930002897 methoprenes Natural products 0.000 description 2
- HWGXPHSUTYGITL-GFCCVEGCSA-N methyl 4-[(2R)-6-methyl-4-oxoheptan-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([C@H](C)CC(=O)CC(C)C)C=C1 HWGXPHSUTYGITL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N naled Chemical compound COP(=O)(OC)OC(Br)C(Cl)(Cl)Br BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 229940079888 nitenpyram Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 2
- 229960003536 phenothrin Drugs 0.000 description 2
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- ATROHALUCMTWTB-OWBHPGMISA-N phoxim Chemical compound CCOP(=S)(OCC)O\N=C(\C#N)C1=CC=CC=C1 ATROHALUCMTWTB-OWBHPGMISA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960001248 pradofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 2
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical group [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZNDWPRGXNILMS-VQHVLOKHSA-N propetamphos Chemical compound CCNP(=S)(OC)O\C(C)=C\C(=O)OC(C)C BZNDWPRGXNILMS-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- FBQQHUGEACOBDN-UHFFFAOYSA-N quinomethionate Chemical compound N1=C2SC(=O)SC2=NC2=CC(C)=CC=C21 FBQQHUGEACOBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 2
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 2
- 229940108410 resmethrin Drugs 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000005936 tau-Fluvalinate Substances 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N triflumuron Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N γ-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 2
- INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N τ-fluvalinate Chemical compound N([C@H](C(C)C)C(=O)OC(C#N)C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl INISTDXBRIBGOC-XMMISQBUSA-N 0.000 description 2
- RLLPVAHGXHCWKJ-PKOBYXMFSA-N (-)-trans-permethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-GGPKGHCWSA-N (1R)-trans-(alphaS)-cypermethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-GGPKGHCWSA-N 0.000 description 1
- YATDSXRLIUJOQN-SVRRBLITSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl (1R,3S)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YATDSXRLIUJOQN-SVRRBLITSA-N 0.000 description 1
- AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl)methyl 2,2-dimethyl-3-[(E)-prop-1-enyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(/C=C/C)C1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(C)C(F)=C1F AGMMRUPNXPWLGF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N (2E)-2-(nitromethylidene)-1,3-thiazinane Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C1/NCCCS1 LZTIMERBDGGAJD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N (2S)-N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide Chemical compound C1=CC([C@H](N[C@@H](CC(C)(F)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- ZDOOQPFIGYHZFV-MSOLQXFVSA-N (2S,4R)-2-ethyl-4-[(4-phenoxyphenoxy)methyl]-1,3-dioxolane Chemical compound O1[C@@H](CC)OC[C@H]1COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZDOOQPFIGYHZFV-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEYISLSIRRSJI-YRNVUSSQSA-N (3E)-3-[1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-ylidene]-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)\C=C1/C=CC=CN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 KAEYISLSIRRSJI-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-dibenzyl-4,10,12,16,22,24-hexamethyl-3,9,15,21-tetrakis(2-methylpropyl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazacyclotetracosane-2,5,8,11,14,17,20,23-octone Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N 0.000 description 1
- XGWIJUOSCAQSSV-ABAIWWIYSA-N (4R,5R)-5-(4-chlorophenyl)-N-cyclohexyl-4-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-3-carboxamide Chemical compound S([C@@H]([C@H]1C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N1C(=O)NC1CCCCC1 XGWIJUOSCAQSSV-ABAIWWIYSA-N 0.000 description 1
- DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O DHPRQBPJLMKORJ-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-PMACEKPBSA-N (5-benzylfuran-3-yl)methyl (1R,3S)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MGRRXBWTLBJEMS-UHFFFAOYSA-N (5-benzylfuran-3-yl)methyl 3-(cyclopentylidenemethyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1OC(CC=2C=CC=CC=2)=CC=1COC(=O)C1C(C)(C)C1C=C1CCCC1 MGRRXBWTLBJEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FZRBKIRIBLNOAM-UHFFFAOYSA-N (E,E)-2-propynyl 3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OCC#C FZRBKIRIBLNOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N (Z)-flucycloxuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CO\N=C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)\C1CC1 PCKNFPQPGUWFHO-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- RURQAJURNPMSSK-UHFFFAOYSA-N (±)-Flufenprox Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(C(F)(F)F)COCC1=CC=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 RURQAJURNPMSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCRLVCGXHIEMZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorocyclopropane Chemical group ClC1(Cl)[CH]C1 HXCRLVCGXHIEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKOUWHCXQAGOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorocyclopropene Chemical group F[C]1C=C1F BDKOUWHCXQAGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKPUZZOQHBYMPZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-sulfanylpropane Chemical group CCC[S] HKPUZZOQHBYMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIQWGKUSJOETH-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(fluoromethylsulfanyl)-5-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(F)(F)F)C=C(Cl)C=1N1N=C(C#N)C(SCF)=C1NCC1=CN=CC=N1 DDIQWGKUSJOETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZQIQNUMDWEKL-CMDGGOBGSA-N 1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-[[(E)-(3-methoxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]amino]-4-(trifluoromethylsulfanyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)C(OC)=C\C1=C\NC1=C(SC(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RGZQIQNUMDWEKL-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006426 1-chlorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(E)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4H-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical group C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHMHWAHAKLCKT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JTHMHWAHAKLCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVADKURQDBERP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SGVADKURQDBERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUBFCPAVMVRMA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethylsulfinyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound C1=C(S(=O)CC(F)(F)F)C(C)=CC(F)=C1N1C(N)=NC(C(F)(F)F)=N1 RUUBFCPAVMVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBVUETZRWGIJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(methoxycarbonylamino)-(2-nitro-5-propylsulfanylanilino)methylidene]amino]ethanesulfonic acid Chemical compound CCCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(NC(=O)OC)=NCCS(O)(=O)=O)=C1 WCBVUETZRWGIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Br HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZYRIHXSCTIMQLP-OWOJBTEDSA-N 2-chloro-N-[2-[1-[(E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]piperidin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C\C=C\C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 ZYRIHXSCTIMQLP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDWYOALXURQPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-[3-(2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)phenyl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2N=C3SCCN3C2)=C1 YWDWYOALXURQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2H-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2H-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQODEWAPZVVBU-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethylphenyl methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=CC(C)=C1 CVQODEWAPZVVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHUNMHVEATPHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-methyl-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-one Chemical compound C1CN(OC)CCC21C(O)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1C)C)C(=O)N2C KIHUNMHVEATPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIWAEMSRXWEDS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-8-methoxy-1-methyl-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound C1CN(OC)CCC21C(=O)C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1C)C)C(=O)N2C REIWAEMSRXWEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNPLPXWDUEIJI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2,6-dichloro-4-(3,3-dichloroprop-2-enoxy)phenoxy]propoxy]-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(OC)=NC(OCCCOC=2C(=CC(OCC=C(Cl)Cl)=CC=2Cl)Cl)=C1 UTNPLPXWDUEIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(1,2,2-trichloroethenyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=C(Cl)Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSSMEWAXFOWCI-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynoxy-6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC#CCOC1=NC=NC(N2CC(C)CC(C)C2)=C1F XVSSMEWAXFOWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULACPAEUUWKFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(5-chloro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-6-nitrophenol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O XULACPAEUUWKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRNFYHDRLBLJL-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octane Chemical group C1CC11OCCNC1 ZKRNFYHDRLBLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MIBXBSBCXVVHSU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrole Chemical compound O1C=CC2=C1CNC2 MIBXBSBCXVVHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWXZLCFGVKMEEK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2,3-diphenylthiophene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)S1 JWXZLCFGVKMEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-Sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVUMQMPWMCDNE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-N-[4-carbamothioyl-2-methyl-6-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C(N)=S)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl RXVUMQMPWMCDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-methylsulfanyl-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSVKOUBCDZYAQY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SN=C2 VSVKOUBCDZYAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGFJDDMHLIREP-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(cyclopropylmethoxy)-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-3-[6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl]-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CC1COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1C(C2)CCC1CN2C1=CC=C(C(F)(F)F)N=N1 OIGFJDDMHLIREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 241001098072 Acanthocephalus Species 0.000 description 1
- 241000244044 Acanthocheilonema Species 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N Acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005875 Acetamiprid Substances 0.000 description 1
- WCXDHFDTOYPNIE-RIYZIHGNSA-N Acetamiprid Chemical compound N#C/N=C(\C)N(C)CC1=CC=C(Cl)N=C1 WCXDHFDTOYPNIE-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241001617415 Aelurostrongylus Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002669 Albendazole Drugs 0.000 description 1
- QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N Aldicarb Chemical compound CNC(=O)O\N=C\C(C)(C)SC QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229940024113 Allethrin Drugs 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950004370 Amidantel Drugs 0.000 description 1
- 241001547413 Amidostomum Species 0.000 description 1
- DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N Amoscanate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008286 Amoscanate Drugs 0.000 description 1
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- LCTXBFGHZLGBNU-UHFFFAOYSA-M Amprolium Chemical compound [Cl-].NC1=NC(CCC)=NC=C1C[N+]1=CC=CC=C1C LCTXBFGHZLGBNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003683 Amprolium Drugs 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000243791 Angiostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 241001626718 Anoplocephala Species 0.000 description 1
- 239000004875 Anti-Odour Agent Substances 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241001448292 Austrobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000999616 Avitellina Species 0.000 description 1
- 239000005878 Azadirachtin Substances 0.000 description 1
- RQVGAIADHNPSME-UHFFFAOYSA-N Azinphos-ethyl Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OCC)OCC)N=NC2=C1 RQVGAIADHNPSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223846 Babesia canis Species 0.000 description 1
- 241000414381 Babesia canis rossi Species 0.000 description 1
- 241000414380 Babesia canis vogeli Species 0.000 description 1
- 241000193747 Bacillus firmus Species 0.000 description 1
- 229940005348 Bacillus firmus Drugs 0.000 description 1
- 241000244181 Baylisascaris Species 0.000 description 1
- PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N Baytex Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001284802 Bertiella <tapeworm> Species 0.000 description 1
- 239000005884 Beta-Cyfluthrin Substances 0.000 description 1
- ZRDUSMYWDRPZRM-UHFFFAOYSA-N Binapacryl Chemical compound CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)C=C(C)C ZRDUSMYWDRPZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N Bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001323427 Bothridium Species 0.000 description 1
- UUPFHBMPCZWWAC-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(N(N=1)C1=NC=CC=C1Cl)C(=O)NC1=C(C=C(C=C1C(NC)=O)Cl)C)Cl Chemical compound BrC=1C(=C(N(N=1)C1=NC=CC=C1Cl)C(=O)NC1=C(C=C(C=C1C(NC)=O)Cl)C)Cl UUPFHBMPCZWWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001262976 Brachylaima Species 0.000 description 1
- DAASOABUJRMZAD-UHFFFAOYSA-N Bromocyclen Chemical compound BrCC1CC2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl DAASOABUJRMZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005372 Brotianide Drugs 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 229950004965 Bunamidine Drugs 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 239000005885 Buprofezin Substances 0.000 description 1
- SLZWBCGZQRRUNG-UHFFFAOYSA-N Butacarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 SLZWBCGZQRRUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000536 Butamisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXKZVDAIHPRLJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(C(N(C11CCN(CC1)OC)C)=O)C1=C(C=C(C=C1C)Cl)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(C(N(C11CCN(CC1)OC)C)=O)C1=C(C=C(C=C1C)Cl)C VBXKZVDAIHPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXRSBKPRNRCOE-UHFFFAOYSA-M C(OCCC1=C(C(NC11CCN(CC1)OC)=O)C1=C(C=C(C=C1C)Cl)C)([O-])=O Chemical compound C(OCCC1=C(C(NC11CCN(CC1)OC)=O)C1=C(C=C(C=C1C)Cl)C)([O-])=O TTXRSBKPRNRCOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010946 CLIOXANIDE Drugs 0.000 description 1
- IETRIQRMVUNDTP-NRFANRHFSA-N COC(=O)N(C(=O)N1CO[C@]2(CC3=CC(Cl)=CC=C3C2=N1)C(=O)OC)C1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 Chemical compound COC(=O)N(C(=O)N1CO[C@]2(CC3=CC(Cl)=CC=C3C2=N1)C(=O)OC)C1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 IETRIQRMVUNDTP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126289 Calicophoron Species 0.000 description 1
- 229960003475 Cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N Carbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N Carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N Carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N Carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000614965 Catatropis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000486829 Cercopithifilaria Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N Chlorethoxyfos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N Chlorfenapyr Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)N(COCC)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002152 Chlorhexidine Acetate Drugs 0.000 description 1
- QGTYWWGEWOBMAK-UHFFFAOYSA-N Chlormephos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCCl QGTYWWGEWOBMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N Chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 Chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000005945 Chlorpyrifos-methyl Substances 0.000 description 1
- 229960004475 Chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000192528 Chrysanthemum parthenium Species 0.000 description 1
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000004310 Cinnamomum zeylanicum Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N Cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJKCSCRNVMPNG-OWOJBTEDSA-N Cl/C=C/CNC1=C(C(=NN1C1=C(C=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)Cl)C#N)S(=O)C(F)(F)F Chemical compound Cl/C=C/CNC1=C(C(=NN1C1=C(C=C(C=C1Cl)C(F)(F)F)Cl)C#N)S(=O)C(F)(F)F IVJKCSCRNVMPNG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QSSIDEQRZPKZHQ-UHFFFAOYSA-N ClC(=CC=1C(C(C=CC=1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2)OC(=O)C1CC1)(C)C)Cl Chemical compound ClC(=CC=1C(C(C=CC=1C1=NC2=C(N1)C=CC=C2)OC(=O)C1CC1)(C)C)Cl QSSIDEQRZPKZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSLEWYEEBFYEH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NC=CC=C1NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NC=CC=C1NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC NQSLEWYEEBFYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJVCMGWZZTWJT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C(NC2(C=1O)CCN(CC2)OC)=O)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=C1)C)C=1C(NC2(C=1O)CCN(CC2)OC)=O)C OIJVCMGWZZTWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQKLWKZSFCKTA-YBFXNURJSA-N ClC1=CC=C(C=N1)CN1C(C=CC=C1)=NC(C(F)(F)F)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)CN1C(C=CC=C1)=NC(C(F)(F)F)=O DHQKLWKZSFCKTA-YBFXNURJSA-N 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N Clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- PITWUHDDNUVBPT-UHFFFAOYSA-N Cloethocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(CCl)OC PITWUHDDNUVBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N Clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327942 Clonorchis Species 0.000 description 1
- 229950004178 Closantel Drugs 0.000 description 1
- 239000005888 Clothianidin Substances 0.000 description 1
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N Clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000085576 Collyriclum Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000512048 Cotylophoron Species 0.000 description 1
- 241001302314 Crassicauda Species 0.000 description 1
- 241000986238 Crenosoma Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N Cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNJHZNPJSPMGK-UHFFFAOYSA-N Cyanofenphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(OCC)OC1=CC=C(C#N)C=C1 LRNJHZNPJSPMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKHCCSZFPSHGR-UHFFFAOYSA-N Cyanophos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(C#N)C=C1 SCKHCCSZFPSHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000522489 Cyathostomum Species 0.000 description 1
- 241000217886 Cyclocoelum Species 0.000 description 1
- 241001617565 Cyclodontostomum Species 0.000 description 1
- 241000520249 Cylicocyclus Species 0.000 description 1
- 241001235115 Cylicostephanus Species 0.000 description 1
- 241001513864 Cystocaulus Species 0.000 description 1
- BSBSDQUZDZXGFN-UHFFFAOYSA-N Cythioate Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BSBSDQUZDZXGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001262815 Dactylogyrus Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 229960002887 Deanol Drugs 0.000 description 1
- WEBQKRLKWNIYKK-UHFFFAOYSA-N Demeton-S-methyl Chemical compound CCSCCSP(=O)(OC)OC WEBQKRLKWNIYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIRJMYRYORVIT-UHFFFAOYSA-N Demeton-S-methylsulphon Chemical compound CCS(=O)(=O)CCSP(=O)(OC)OC PZIRJMYRYORVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004524 Derris elliptica Species 0.000 description 1
- MUMQYXACQUZOFP-UHFFFAOYSA-N Dialifor Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCl)SP(=S)(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 MUMQYXACQUZOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOWCPGHOCIHBW-UHFFFAOYSA-N Dichlofenthion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WGOWCPGHOCIHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N Dichlorine monoxide Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003887 Dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophene Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N Dicofol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(Cl)(Cl)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UOAMTSKGCBMZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000577452 Dicrocoelium Species 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- 241001147669 Dictyocaulus viviparus Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N Dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- 229950006824 Dieldrin Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N Dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 1
- HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N Dinobuton Chemical compound CCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC(=O)OC(C)C HDWLUGYOLUHEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001222688 Diorchis Species 0.000 description 1
- 241000189163 Dipetalonema Species 0.000 description 1
- 241001137876 Diphyllobothrium Species 0.000 description 1
- 241000043067 Diplogonoporus Species 0.000 description 1
- 241001626447 Diplopylidium Species 0.000 description 1
- 241000217468 Diplostomum Species 0.000 description 1
- 241000935794 Dipylidium Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- 229940099686 Dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 241001271717 Echinochasmus Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241000990156 Echinoparyphium Species 0.000 description 1
- 241000578473 Echinorhynchida Species 0.000 description 1
- 241000578380 Echinorhynchus Species 0.000 description 1
- 241001126301 Echinostoma Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N Efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 241001439622 Elaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N Emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N Emodepside Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N Endosulfan Chemical compound C([C@@H]12)OS(=O)OC[C@@H]1[C@]1(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]2(Cl)C1(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N Epsiprantel Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CCC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005362 Epsiprantel Drugs 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 239000005895 Esfenvalerate Substances 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N Ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005896 Etofenprox Substances 0.000 description 1
- 229950005085 Etofenprox Drugs 0.000 description 1
- 239000005897 Etoxazole Substances 0.000 description 1
- 241000800413 Eucoleus Species 0.000 description 1
- 241000144295 Eurytrema Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 241001126309 Fasciolopsis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- ZCJPOPBZHLUFHF-UHFFFAOYSA-N Fenamiphos Chemical compound CCOP(=O)(NC(C)C)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 ZCJPOPBZHLUFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005958 Fenamiphos (aka phenamiphos) Substances 0.000 description 1
- 229950006668 Fenfluthrin Drugs 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N Fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005657 Fenpyroximate Substances 0.000 description 1
- XDNBJTQLKCIJBV-UHFFFAOYSA-N Fensulfothion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 XDNBJTQLKCIJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 1
- 241000986243 Filaroides Species 0.000 description 1
- 241001652048 Fischoederius Species 0.000 description 1
- 239000005900 Flonicamid Substances 0.000 description 1
- 239000005901 Flubendiamide Substances 0.000 description 1
- KVKHBPGBGOVMBN-PWLVHAGJSA-N Flubenzimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N/1C(=N/C(F)(F)F)/S\C(=N/C(F)(F)F)\C\1=N/C1=CC=CC=C1 KVKHBPGBGOVMBN-PWLVHAGJSA-N 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000005903 Gamma-cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- 241001448191 Gigantobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000284013 Gigantocotyle Species 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880292 Gnathostoma Species 0.000 description 1
- 241001167431 Gongylonema Species 0.000 description 1
- 241001547355 Graphidium Species 0.000 description 1
- 241001636403 Gyalocephalus Species 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 241001523601 Gyrodactylus Species 0.000 description 1
- 241000315566 Habronema Species 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N Halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 Halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 229950002831 Haloxon Drugs 0.000 description 1
- 241000243781 Heligmosomoides Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241001491880 Heterophyes Species 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenediamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005661 Hexythiazox Substances 0.000 description 1
- 206010020376 Hookworm infection Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 241001464082 Hydatigera Species 0.000 description 1
- IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N Hydramethylnon Chemical compound N1CC(C)(C)CNC1=NN=C(/C=C/C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQVNEKKDSLOHHK-FNCQTZNRSA-N 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N Hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000404582 Hymenolepis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000223816 Hypoderaeum Species 0.000 description 1
- SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N Imidocarb Chemical compound C=1C=CC(C=2NCCN=2)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1 SCEVFJUWLLRELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004683 Imidocarb Drugs 0.000 description 1
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- SDMSCIWHRZJSRN-UHFFFAOYSA-N Isoxathion Chemical compound O1N=C(OP(=S)(OCC)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 SDMSCIWHRZJSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001626440 Joyeuxiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229950005045 LETRAZURIL Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 description 1
- 241000866636 Leptorhynchoides Species 0.000 description 1
- 241000990101 Leucochloridium Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000360065 Ligula Species 0.000 description 1
- 229940041028 Lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 241001541121 Linguatula Species 0.000 description 1
- 241000244011 Litomosoides Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101700022349 M126 Proteins 0.000 description 1
- 241000866639 Macracanthorhynchus Species 0.000 description 1
- RWVUEZAROXKXRT-VQLSFVLHSA-N Maduramicin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]([C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](C)[C@@](O)(CC(O)=O)O3)OC)CC2)O[C@@H]([C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C1 RWVUEZAROXKXRT-VQLSFVLHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001523499 Marshallagia Species 0.000 description 1
- 229960003439 Mebendazole Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000520690 Mesocestoides Species 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 241001660197 Metagonimus Species 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N Methamidophos Chemical compound COP(N)(=O)SC NNKVPIKMPCQWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005951 Methiocarb Substances 0.000 description 1
- YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N Methiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(SC)C(C)=C1 YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N Metolcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC(C)=C1 VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001549582 Metorchis Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000274183 Micromeria Species 0.000 description 1
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N Milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N Monensin Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 229960005358 Monensin Drugs 0.000 description 1
- 229950003439 Monepantel Drugs 0.000 description 1
- 241001137878 Moniezia Species 0.000 description 1
- 241000700603 Moniliformida Species 0.000 description 1
- 241000700601 Moniliformis Species 0.000 description 1
- 229960005121 Morantel Drugs 0.000 description 1
- 241000986227 Muellerius Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N N'-(4-chloro-o-tolyl)-N,N-dimethylformamidine Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=C(Cl)C=C1C STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dibutyl-4-hexoxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCCC)=CC=C(C(=N)N(CCCC)CCCC)C2=C1 FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHVHTPMRCXCIY-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-1-pyridin-3-ylpyrazol-4-yl)-N-ethyl-3-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)propanamide Chemical compound N1=C(Cl)C(N(C(=O)CCSCCC(F)(F)F)CC)=CN1C1=CC=CN=C1 DBHVHTPMRCXCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQKLWKZSFCKTA-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2-ylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N=C1C=CC=CN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 DHQKLWKZSFCKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDLTPBLTVHTIM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-chloro-6-methylphenyl]-5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C(Br)=NN(C=2C(=CC=CN=2)Cl)C=1C(=O)NC=1C(C)=CC(Cl)=CC=1C1=NN=C(N)S1 FMDLTPBLTVHTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSUQMFIRFMM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(tert-butylcarbamoyl)-4-chloro-6-methylphenyl]-2-(3-chloropyridin-2-yl)-5-(fluoromethoxy)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CC(OCF)=NN1C1=NC=CC=C1Cl UWKQSUQMFIRFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLHJUQFGXECAS-UHFFFAOYSA-N N-[3-(benzylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]-2-methyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-4-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 DPLHJUQFGXECAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N N-[[2-chloro-3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1Cl YNKFZRGTXAPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAGRERRKXQAHE-UHFFFAOYSA-L N1=NC=C(C=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] Chemical class N1=NC=C(C=C1)NC=C(C(=O)[O-])C(=O)[O-] BJAGRERRKXQAHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQBSTRWZKVHRHE-UHFFFAOYSA-M N1=NC=CC2=CC=CC=C12.[Cl-] Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C12.[Cl-] JQBSTRWZKVHRHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229950011528 Naftalofos Drugs 0.000 description 1
- 241001501625 Nanophyetus Species 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N Narasin Chemical compound C[C@H]1C[C@H](C)[C@H]([C@@H](CC)C(O)=O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 Nasal Drops Drugs 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 208000000291 Nematode Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N Nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 Nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002644 Nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMGVZLUIWGYPH-UHFFFAOYSA-N Nitroscanate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 SVMGVZLUIWGYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009909 Nitroscanate Drugs 0.000 description 1
- 241000216953 Notocotylus Species 0.000 description 1
- ZYXYTGQFPZEUFX-UHFFFAOYSA-N O1C(OCCC1)C=1C(=NC=NC=1)OCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound O1C(OCCC1)C=1C(=NC=NC=1)OCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F ZYXYTGQFPZEUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULZGKNVFNCGPG-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=CNC2=C1N=NC=C2)C(=O)O Chemical class O=C1C(=CNC2=C1N=NC=C2)C(=O)O OULZGKNVFNCGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009755 Odanacatib Drugs 0.000 description 1
- 241000520254 Oesophagodontus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000866665 Oligacanthorhynchida Species 0.000 description 1
- 241000863910 Ollulanus Species 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N Oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 Oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000242716 Opisthorchis Species 0.000 description 1
- 241001448188 Ornithobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000986228 Oslerus Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 239000005950 Oxamyl Substances 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N Oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N Oxibendazole Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N Oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003126 Oxyclozanide Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N Oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 Oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010004210 PF 1022A Proteins 0.000 description 1
- 241000648839 Parabronema Species 0.000 description 1
- 241000593805 Paracapillaria Species 0.000 description 1
- 241001598033 Paracooperia Species 0.000 description 1
- 241000545637 Parafilaroides Species 0.000 description 1
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000531596 Paramphistomum Species 0.000 description 1
- 241001234663 Paranoplocephala Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 241000899422 Parastrongyloides Species 0.000 description 1
- 229950007337 Parbendazole Drugs 0.000 description 1
- 241001344126 Parelaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000069686 Passalurus Species 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N Phenthoate Chemical compound CCOC(=O)C(SP(=S)(OC)OC)C1=CC=CC=C1 XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N Phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N Phosalone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(=O)N(CSP(=S)(OCC)OCC)C2=C1 IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 241001277123 Physaloptera Species 0.000 description 1
- 239000005924 Pirimiphos-methyl Substances 0.000 description 1
- QHOQHJPRIBSPCY-UHFFFAOYSA-N Pirimiphos-methyl Chemical group CCN(CC)C1=NC(C)=CC(OP(=S)(OC)OC)=N1 QHOQHJPRIBSPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001657532 Plagiorchis Species 0.000 description 1
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000189528 Polymorphida Species 0.000 description 1
- 241000331522 Polystoma Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N Ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258974 Porocephalida Species 0.000 description 1
- 241000578525 Posthodiplostomum Species 0.000 description 1
- 241000522483 Poteriostomum Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRLUNQHANDPSC-UHFFFAOYSA-N Promacyl Chemical compound CCCC(=O)CNC(=O)OC1=CC(C)=CC(C(C)C)=C1 GGRLUNQHANDPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N Promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008352 Promoxolane Drugs 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- 241000753253 Prosthenorchis Species 0.000 description 1
- 241000408369 Prosthogonimus Species 0.000 description 1
- 241001137874 Pseudophyllidea Species 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N Pyrethrin I Natural products CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-HTNYLFFISA-N Pyrethrin II Natural products CC1(C)[C@H](\C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-HTNYLFFISA-N 0.000 description 1
- 239000005663 Pyridaben Substances 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N Pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMQNVGAHVXSPE-UHFFFAOYSA-N Pyriprole Chemical compound ClC=1C=C(C(F)(F)F)C=C(Cl)C=1N1N=C(C#N)C(SC(F)F)=C1NCC1=CC=CC=N1 MWMQNVGAHVXSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQUHIFYBATCCY-UHFFFAOYSA-N Quinalphos Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OP(=S)(OCC)OCC)=CN=C21 JYQUHIFYBATCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 229940093918 Quinoline gynecological antiinfectives Drugs 0.000 description 1
- 229950002980 RAFOXANIDE Drugs 0.000 description 1
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N Rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001222576 Raillietina Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229950010867 Resorantel Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 Rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N Rotenone Chemical compound O([C@H](CC1=C2O3)C(C)=C)C1=CC=C2C(=O)[C@@H]1[C@H]3COC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N 0.000 description 1
- MSHXTAQSSIEBQS-UHFFFAOYSA-N S-[3-carbamoylsulfanyl-2-(dimethylamino)propyl] carbamothioate;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=O)SCC([NH+](C)C)CSC(N)=O MSHXTAQSSIEBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 101700024305 SQD2 Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- OUNSASXJZHBGAI-UHFFFAOYSA-N Salithion Chemical compound C1=CC=C2OP(OC)(=S)OCC2=C1 OUNSASXJZHBGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241001222586 Schistocephalus Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 235000005775 Setaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000232088 Setaria <nematode> Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- HPYNBECUCCGGPA-UHFFFAOYSA-N Silafluofen Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1[Si](C)(C)CCCC1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HPYNBECUCCGGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical compound OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 241000922629 Spirocerca Species 0.000 description 1
- 239000005664 Spirodiclofen Substances 0.000 description 1
- 239000005665 Spiromesifen Substances 0.000 description 1
- 241000203992 Spirometra Species 0.000 description 1
- 239000005931 Spirotetramat Substances 0.000 description 1
- CLSVJBIHYWPGQY-GGYDESQDSA-N Spirotetramat Chemical compound CCOC(=O)OC1=C(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)C(=O)N[C@@]11CC[C@H](OC)CC1 CLSVJBIHYWPGQY-GGYDESQDSA-N 0.000 description 1
- 241000244042 Spirurida Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000843044 Stilesia Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241001568450 Strongyluris Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N Sulfotep Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OP(=S)(OCC)OCC XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 1
- 241001220316 Syngamus Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 239000005658 Tebufenpyrad Substances 0.000 description 1
- ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N Tebufenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1Cl ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005938 Teflubenzuron Substances 0.000 description 1
- 239000005939 Tefluthrin Substances 0.000 description 1
- ZFHGXWPMULPQSE-SZGBIDFHSA-N Tefluthrin Chemical compound FC1=C(F)C(C)=C(F)C(F)=C1COC(=O)[C@@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C(/Cl)C(F)(F)F ZFHGXWPMULPQSE-SZGBIDFHSA-N 0.000 description 1
- 241000347415 Teladorsagia Species 0.000 description 1
- XLNZEKHULJKQBA-UHFFFAOYSA-N Terbufos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSC(C)(C)C XLNZEKHULJKQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 229940040944 Tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 241001477954 Thelazia Species 0.000 description 1
- 229960004546 Thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000005940 Thiacloprid Substances 0.000 description 1
- HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N Thiacloprid Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CN1C(=N/C#N)/SCC1 HOKKPVIRMVDYPB-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- 239000005941 Thiamethoxam Substances 0.000 description 1
- NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N Thiamethoxam Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C/1N(C)COCN\1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N Thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000999614 Thysaniezia Species 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N Tiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N Toltrazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N Toxaphene Chemical compound ClC1C(Cl)C2(Cl)C(CCl)(CCl)C(=C)C1(Cl)C2(Cl)Cl OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- DDVNRFNDOPPVQJ-HQJQHLMTSA-N Transfluthrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(=O)OCC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F DDVNRFNDOPPVQJ-HQJQHLMTSA-N 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 description 1
- AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N Triazofos Chemical compound N1=C(OP(=S)(OCC)OCC)N=CN1C1=CC=CC=C1 AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIOGKHKNQYULW-HTNNXBMUSA-N Tribendimidine Chemical compound C1=CC(/N=C(\C)N(C)C)=CC=C1\N=C\C(C=C1)=CC=C1\C=N\C1=CC=C(\N=C(/C)N(C)C)C=C1 XOIOGKHKNQYULW-HTNNXBMUSA-N 0.000 description 1
- 229950001807 Tribromsalan Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000243773 Trichinellida Species 0.000 description 1
- 241001448053 Trichobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N Trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 Trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 241000530048 Triodontophorus Species 0.000 description 1
- 241000937972 Troglocephalus Species 0.000 description 1
- 241000986248 Troglostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001116191 Troglotrema Species 0.000 description 1
- 241000243782 Tylenchida Species 0.000 description 1
- 241000404851 Typhlocoelum Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 241000895647 Varroa Species 0.000 description 1
- 210000002268 Wool Anatomy 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N Zygomycin A1 Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-WIURDZCKSA-N [(1S)-2-methyl-4-oxo-3-[(2E)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1R,3R)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C\C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-WIURDZCKSA-N 0.000 description 1
- NZKIRHFOLVYKFT-WIURDZCKSA-N [(1S)-2-methyl-4-oxo-3-[(E)-pent-2-enyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1R,3R)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C/C=C/CC)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1C=C(C)C NZKIRHFOLVYKFT-WIURDZCKSA-N 0.000 description 1
- FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N [(E)-(3,3-dimethyl-1-methylsulfanylbutan-2-ylidene)amino] N-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(C(C)(C)C)\CSC FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- QSGNQELHULIMSJ-POHAHGRESA-N [(Z)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl] dimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QSGNQELHULIMSJ-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- UJLKLUQGBGSJOO-OWOJBTEDSA-N [1'-[(E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enyl]-5-fluorospiro[2H-indole-3,4'-piperidine]-1-yl]-(2-chloropyridin-4-yl)methanone Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C(=O)C=2C=C(Cl)N=CC=2)CC1(CC1)CCN1C\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 UJLKLUQGBGSJOO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ICKMASVVMCGZLR-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-4,6-diiodophenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 ICKMASVVMCGZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGPESLNPCIKIX-UHFFFAOYSA-N [2-[ethoxy(propylsulfanyl)phosphoryl]oxyphenyl] N-methylcarbamate Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)OC1=CC=CC=C1OC(=O)NC CFGPESLNPCIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFGEDASJHBPPN-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-6-[(4-bromophenyl)carbamothioyl]-4-chlorophenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(Br)C=C(Cl)C=C1C(=S)NC1=CC=C(Br)C=C1 NRFGEDASJHBPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-CoA carboxylase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N albendazole S-oxide Chemical compound CCCS(=O)C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 VXTGHWHFYNYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010075 albendazole sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptics and disinfectants Quinoline derivatives Drugs 0.000 description 1
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 1
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;carbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHBDDJJTDTLIR-UHFFFAOYSA-N azocyclotin Chemical compound C1CCCCC1[Sn](N1N=CN=C1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ONHBDDJJTDTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N benfuracarb Chemical compound CCOC(=O)CCN(C(C)C)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N bensultap Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YFXPPSKYMBTNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMIHNKNQJJVRO-UHFFFAOYSA-N benzoximate Chemical compound COC=1C=CC(Cl)=C(OC)C=1C(=NOCC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 BZMIHNKNQJJVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008047 benzoylureas Chemical class 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)azanium;3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzyl-dodecyl-dimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) (3-chloro-4-methyl-2-oxochromen-7-yl) phosphate Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCCCl)OCCCl)C=CC2=C1OC(=O)C(Cl)=C2C KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRLVTUNWOQKEAI-UHFFFAOYSA-N buprofezin Chemical compound O=C1N(C(C)C)C(=NC(C)(C)C)SCN1C1=CC=CC=C1 PRLVTUNWOQKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N butocarboxim Chemical compound CNC(=O)O\N=C(\C)C(C)SC SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KXRPCFINVWWFHQ-UHFFFAOYSA-N cadusafos Chemical compound CCC(C)SP(=O)(OCC)SC(C)CC KXRPCFINVWWFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBKVYFZANMGRE-UHFFFAOYSA-N chlorpyrifos-methyl Chemical group COP(=S)(OC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl HRBKVYFZANMGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- 229960001020 ciclobendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000275 clorsulon Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- QQODLKZGRKWIFG-UHFFFAOYSA-N cyfluthrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=C(F)C(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QQODLKZGRKWIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRSYETYEADPBW-UHFFFAOYSA-N cyhalodiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC(C)(C)C#N NNRSYETYEADPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N doxycycline Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O JBIWCJUYHHGXTC-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 108010057988 ecdysone receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasites Species 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 1
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasites Species 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIGRXSNSLVJMEA-UHFFFAOYSA-N ethoxy-(4-nitrophenoxy)-phenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AIGRXSNSLVJMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N etoxazole Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)OC1 IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N famphur Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1 JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N fenpyroximate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CO/N=C/C=1C(C)=NN(C)C=1OC1=CC=CC=C1 YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N 0.000 description 1
- 235000008384 feverfew Nutrition 0.000 description 1
- 201000006353 filariasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RLQJEEJISHYWON-UHFFFAOYSA-N flonicamid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1C(=O)NCC#N RLQJEEJISHYWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N flubendiamide Chemical compound CC1=CC(C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(I)=C1C(=O)NC(C)(C)CS(C)(=O)=O ZGNITFSDLCMLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N flufenoxuron Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC=CC=2F)F)C(F)=CC=1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RYLHNOVXKPXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N hexaflumuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F RGNPBRKPHBKNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric Effects 0.000 description 1
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVOXLJXJBQDEF-UHFFFAOYSA-N isocarbophos Chemical compound COP(N)(=S)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C YFVOXLJXJBQDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N isofenphos Chemical compound CCOP(=S)(NC(C)C)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C HOQADATXFBOEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N isoprocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C)C QBSJMKIUCUGGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKNSDDMJXANVMK-XIGJTORUSA-N jasmolin II Chemical compound C1C(=O)C(C\C=C/CC)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C(/C)C(=O)OC WKNSDDMJXANVMK-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 1
- 229930014550 juvenile hormones Natural products 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 229930001540 kinoprene Natural products 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000005910 lambda-Cyhalothrin Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005239 lucanthone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGMSAOQDHLCOS-UHFFFAOYSA-N mecarbam Chemical compound CCOC(=O)N(C)C(=O)CSP(=S)(OCC)OCC KLGMSAOQDHLCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002036 metaphylactic Effects 0.000 description 1
- KZAUOCCYDRDERY-UITAMQMPSA-N methyl (1Z)-2-(dimethylamino)-N-(methylcarbamoyloxy)-2-oxoethanimidothioate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(/SC)C(=O)N(C)C KZAUOCCYDRDERY-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N methyl (E)-3-dimethoxyphosphoryloxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- KBHDSWIXRODKSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(trifluoromethylsulfonylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C(F)(F)F KBHDSWIXRODKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N methyl N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N methyl N-[6-(cyclopropanecarbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1CC1 OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N methyl N-[[2-[(2-methoxyacetyl)amino]-4-phenylsulfanylanilino]-(methoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N naftalofos Chemical compound C1=CC(C(N(OP(=O)(OCC)OCC)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001851 narasin Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 229950006977 niclofolan Drugs 0.000 description 1
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 108010003516 norsynephrine receptor Proteins 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N noviflumuron Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=C(Cl)C=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F YTYGAJLZOJPJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002762 oxibendazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic Effects 0.000 description 1
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical group COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(Z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- QYMMJNLHFKGANY-UHFFFAOYSA-N profenofos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl QYMMJNLHFKGANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl N-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3H-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCGEDTVPJTYHY-UHFFFAOYSA-N propanamide Chemical compound CCC(N)=O.CCC(N)=O VZCGEDTVPJTYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYIUEFFPNVCMW-UHFFFAOYSA-N propaphos Chemical compound CCCOP(=O)(OCCC)OC1=CC=C(SC)C=C1 PWYIUEFFPNVCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- FITIWKDOCAUBQD-UHFFFAOYSA-N prothiofos Chemical compound CCCSP(=S)(OCC)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FITIWKDOCAUBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- DWFZBUWUXWZWKD-UHFFFAOYSA-N pyridaben Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CSC1=C(Cl)C(=O)N(C(C)(C)C)N=C1 DWFZBUWUXWZWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJSOEPQXUCJSA-UHFFFAOYSA-N pyridaphenthion Chemical compound N1=C(OP(=S)(OCC)OCC)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CXJSOEPQXUCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- ITKAIUGKVKDENI-UHFFFAOYSA-N pyrimidifen Chemical compound CC1=C(C)C(CCOCC)=CC=C1OCCNC1=NC=NC(CC)=C1Cl ITKAIUGKVKDENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 102000037170 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Human genes 0.000 description 1
- 108091006220 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.6]nonyl Chemical group [CH]1CC11CCCCCC1 GAJDDVONBAWAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N spirodiclofen Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)OC1=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(=O)OC11CCCCC1 DTDSAWVUFPGDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N sulprofos Chemical compound CCCSP(=S)(OCC)OC1=CC=C(SC)C=C1 JXHJNEJVUNHLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N teflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F CJDWRQLODFKPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003544 thiamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DNVLJEWNNDHELH-UHFFFAOYSA-N thiocyclam Chemical compound CN(C)C1CSSSC1 DNVLJEWNNDHELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N thiodicarb Chemical compound CSC(C)=NOC(=O)NSNC(=O)ON=C(C)SC BAKXBZPQTXCKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- OPASCBHCTNRLRM-UHFFFAOYSA-N thiometon Chemical compound CCSCCSP(=S)(OC)OC OPASCBHCTNRLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N thiophanate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OCC YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L thiosultap disodium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)SCC(N(C)C)CSS([O-])(=O)=O QSOHVSNIQHGFJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940074152 thuringiensin Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N tolfenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(OC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=C1Cl WPALTCMYPARVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N triacetyl 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(=O)OC(C)=O)CC(=O)OC(C)=O QCRXMFTZTSTGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N triazamate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=NC(C(C)(C)C)=NN1C(=O)N(C)C NKNFWVNSBIXGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N tribromosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- UGCNRZFAUBJVPT-UHFFFAOYSA-N tricyclohexyltin;hydrate Chemical compound O.C1CCCCC1[Sn](C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGCNRZFAUBJVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJUCJAUJCXFTN-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C YTJUCJAUJCXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- LESVOLZBIFDZGS-UHFFFAOYSA-N vamidothion Chemical compound CNC(=O)C(C)SCCSP(=O)(OC)OC LESVOLZBIFDZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005943 zeta-Cypermethrin Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение охватывает азахинолиновые соединения общей формулы (I):
где А представляет собой:
и
где Т, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения, как определено в настоящей заявке, применяемые для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция. Кроме того, изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения лекарственного средства для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 43 пр., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение охватывает новые азахинолиновые производные общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.
Уровень техники
Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.
Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигельминтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).
Поэтому срочно требуются преодаляющие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.
Определенные карбоксамиды циннолина описаны в US 20070142328 A1 в качестве средств, подходящих для лечения и/или профилактики тревожных расстройств, когнитивных расстройств и/или расстройств настроения или тому подобного.
Кроме того, WO 2013148603 описывает циннолины и их активность в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK) для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с BTK.
Недавно опубликованная заявка WO 2018/087036 раскрывает производные хинолина и их использование для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, таких как инфекции гельминтами.
Однако в уровне техники не описываются новые азахинолиновые производные общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.
В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярии.
Описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):
где:
A представляет собой A1 или A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, -S(O)-C1-C4-галогеноалкил и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, или
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-
T выбирают из T1 - T6
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогеноциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4- 10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4- 10-членного гетероциклоалкила,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкила-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
или R7 и R8 образуют, вместе с атомом водорода, к которому они присоединены, 3- 6-ти членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
или R10 и R11 образуют, вместе с атомом водорода, к которому они присоединены, 3- 6-ти членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбирают из группы, состоящей из
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
Q выбирают из группы, состоящей из 6-10-членного арила и 5- 10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-гидроксиалкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
где когда Y представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой-OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
Определения
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.
Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2".
Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.
Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.
Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (C1-C4-алкокси) -(C1-C4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть C1-C4-алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода C1-C4-алкильной части указанной (C1-C4-алкокси)-(C1-C4-алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.
Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.
Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».
Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.
Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения:
Термин “атом галогена” означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.
Термин “C1-C6-алкила” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин “C1-C4-алкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода (“C1-C3-алкил”), например, метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.
Термин “C1-C4-гидроксиалкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидрокси группой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан-2-ильная, 2-гидроксипропан-2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан-2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.
Термин “-NH(C1-C4-алкил)” или “-N(C1-C4-алкил)2” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа.
Термин “-S-C1-C4-алкил”, “-S(O)-C1-C4-алкил” или “-SO2-C1-C4-алкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная или трет-бутилсульфанильная группа, метилсульфинильная, этилсульфинильная, н-пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, н-бутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, изобутилсульфинильная или трет-бутилсульфинильная группа, или метилсульфонильная, этилсульфонильная, н-пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, н-бутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная или трет-бутилсульфонильная группа.
Термин “C1-C4-галогеналкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора (“C1-C4-фторалкил”). Указанная C1-C4-галогеноалкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.
Термин “C1-C4-алкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы (C1-C4-алкил)-O-, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа, или их изомер.
Термин “C1-C4-галогеналкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C4-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более из атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C1-C4-галогеноалкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.
Термин “C2-C4-алкенил” означает линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь, и которая имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкенильная группа представляет собой, например, этенильная (или “винильная”), проп-2-ен-1-ильная (или “аллильная”), проп-1-ен-1-ильная, бут-3-енильная, бут-2-енильная, бут-1-енильная, проп-1-ен-2-ильная (или “изопропенильная”), 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная или 1-метилпроп-1-енильная группа. В частности, указанная группа представляет собой аллил.
Термин “C2-C4-алкинил” означает линейную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную (или “пропаргильную”), бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную или 1-метилпроп-2-инильную, группу. В частности, указанная алкинильную группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.
Термин “C3-C6-циклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атома углерода (“C3-C6-циклоалкил”). Указанная C3-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.
Термин “C3-C6-галогенциклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин “C3-C6-циклоалкил” имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная C3-C6-галогеноциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлорциклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа.
Термин “-NH(C3-C6-циклоалкил)” или “-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)” означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” и термин “C3-C6-циклоалкил”, каждый как определено выше, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-этил-N-циклопропиламино, N-метил-N-циклобутиламино, N-этил-N-циклобутиламино, N-метил-N-циклопентиламино, N-этил-N-циклопентиламино, N-метил-N-циклогексиламино, или N-этил-N-циклогексиламино группу.
Термин “бензо-C5-C6-циклоалкил” означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода (“C5-C6-циклоалкил”), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-C5-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1H-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.
Термин "спироциклоалкил" означает насыщенную, моновалентную бициклическую углеводородную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.
Термин “гетероциклоалкил” означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем (“4-10-членная гетероциклоалкильная” группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами (“4-6-членная гетероциклоалкильная” группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, O и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.
Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения к этому, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, оксоланил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-тиазолидинил, например; или 6-ти членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4H-фуро[2,3-c]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-ми членное кольцо, такое как октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.
Термин “гетероспироциклоалкил” означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где “гетероспироциклоалкил” содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, O, S; причем, возможно, указанная гетероспироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, аза-спиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октил, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вариантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.
Термин “6- или 10-членный арил” означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, например, фенильную или нафтильную группу.
Термин “гетероарил” означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов (“5-10-членная гетероарильная” группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов (“5-6-членная гетероарильная” группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, O и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).
Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарилую группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.
Термин “гетероциклил” означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин “4-6-членный гетероциклил” означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5- 6-членного гетероарила.
В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.
Термин “C1-C4”, как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения “C1-C4-алкил”, “C1-C4-галогеноалкил”, “C1-C4-гидроксиалкил”, “C1-C4-алкокси” или “C1-C4-галогеноалкокси” означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.е. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин “C3-C6”, как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения “C3-C6-циклоалкил” или C3-C6-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.
Например:
"C1-C4" охватывает C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, и C3-C4;
"C2-C6" охватывает C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, и C5-C6;
"C3-C4" охватывает C3, C4, и C3-C4;
"C3-C10" охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10;
"C3-C8" охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;
"C3-C6" охватывает C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, и C5-C6;
"C4-C8" охватывает C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;
"C4-C7" охватывает C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 и C6-C7;
"C4-C6" охватывает C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;
"C5-C10" охватывает C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10;
"C6-C10" охватывает C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин “уходящая группа” означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.
Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.
Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I).
Термин “изотопный вариант” соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин “изотопный вариант соединения общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение “не существующая в природе доля” означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2H (дейтерий), 3H (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I, соответственно.
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (“дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I)”). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3H или 14C, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11C, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерий-содержащие и 13C-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерий-содержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
Термин “дейтерий-содержащее соединение общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерий-содержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и следовательно могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.
Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерий-водородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерий-содержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром P450.
Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.
Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.
Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R) - или (S)-изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-CH-составляющей при азахинолине, которая имеет повышенную CH-кислотность, может существовать в виде таутомера или даже смеси в любом количестве двух таутомеров:
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.
Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.
Термин “фармацевтически приемлемая соль" относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или “минеральной кислотой”, такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2- (4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как, например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.
Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.
Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «x CF3COOH», «x Na+», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.
Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.
В соответствии со вторым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8, или
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- и -SO2-O-,
T выбирают из T1 - T6 как определено выше
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогеноциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R11 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано,-COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбирают из группы, состоящей из
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R15 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического и бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4 - 6-ти членным гетероциклилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6- членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4 - 6-ти членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
где:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
где:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
где:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединяется с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
где:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
где:
G1 - G4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из G1 - G4 представляет собой O, не более чем один из G1 - G4 представляет собой S, не более чем один из G1 - G4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
где:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
где когда Y представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7, R8, R10 и R11 не представляет собой-OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R9, ни один из R7 и R8 не представляет собой-OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с третьим вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o равно 0, 1 или 2,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, галоген, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2,-C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
R11 представляет собой водород,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано,-COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила; и
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, 4-6-членный гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-ти членный гетероциклоалкил, 5-ти членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)
где:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)
где:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
где:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединяется с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
где:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
где:
G1 - G4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из G1 - G4 представляет собой O, не более чем один из G1 - G4 представляет собой S, не более чем один из G1 - G4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, и
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
где:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
где когда Y представляет собой O, S или N-R9, R10 не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с четвертым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o равно 0 или 1,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S, и N-R9,
Y представляет собой CR7R8,
T выбирают из T1 - T6 имеют значения, как определено выше
R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, галогена,
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкокси-C(O)- и -C(O)-NH2; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкил, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH и C1-C4-алкила,
R11 представляет собой водород,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси;
фенила и бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C3-C6-циклоалкила; и
4-10-членного гетероциклоалкила,
R15 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
6-членного гетероарила,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкила) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкила) и 4-6-членного гетероциклоалкила,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
где:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4 - 7-ми членного гетероциклоалкила или 5-ти членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединяется с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
где:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q6)
где:
G1 - G4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из G1 - G4 представляет собой O, не более чем один из G1 - G4 представляет собой S, не более чем один из G1 - G4 представляет собой N-Z22, и где
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, и
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила или
Q представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл формулы (Q7)
где:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и где
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В конкретном варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) согласно второму, третьему или четвертому варианту выполнения настоящего изобретения выше, в которой:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4 - 6-ти членным гетероциклилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6- членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4 - 6-ти членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH-SO2-(C1-C4-алкила),-N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4 - 6-ти членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогеноалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В конкретном варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) согласно второму, третьему или четвертому варианту выполнения настоящего изобретения выше, в которой:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В конкретном варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) согласно второму, третьему или четвертому варианту выполнения настоящего изобретения выше, в которой:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси.
В соответствии с пятым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A выбирают из группы, состоящей из
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома,
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH2; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, тетрагидропирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R3 представляет собой водорода, хлора или метила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и метила,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила, и (EtO)2P(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1,2,4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;
фенила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, тиетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, метила;
R14 выбирают из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидина и тетрагидропирана,
R15 выбирают из группы, состоящей из
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; и
пиридина,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, и
Z3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и -NMe2,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с шестым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
T, A и R1 - R15 имеют значения, как определено для пятого варианта выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, и где
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)
где:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, или
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)
где:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, метокси и этокси, или
Q выбирают из группы, состоящей из
где:
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси и
Z22 представляет собой водорода, метила, или
Q выбирают из группы, состоящей из
где:
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, или
Q выбирают из группы, состоящей из
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В альтернативном варианте выполнения пятого и шестого варианта выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:
В другом альтернативном варианте выполнения пятого и шестого варианта выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:
предпочтительно A представляет собой
В соответствии с седьмым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A выбирают из группы, состоящей из:
предпочтительно A представляет собой
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
R1 представляет собой водорода или метила,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперазина, 1,2-оксазолидина, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, имидазола, пиразола, 1,2,3-триазола, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,
R3 представляет собой водород,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и метокси,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, и
Z3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и -NMe2
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
в соответствии с восьмым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
T выбирают из T1 - T6 имеют значения, как определено выше
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из тетрагидропирана, морфолина и 2-фторазетидина,
R3 представляет собой водород,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и метокси,
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 1,3-бензотиазол-4-ила, 1,3-бензотиазол-7-ила, 1,3-бензоксазол-7-ила, 1H-индол-4-ила, 1-метил-1H-бензимидазол-6-ила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4,6-трихлор-3-метоксифенила, 2,4-дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дихлор-3-гидроксифенила, 2,4-дифтор-3-метоксифенила, 2,4-дихлор-3-метоксифенила, 2,4-дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,4-дихлор-3-(диметиламино)фенила, 2,5-дифтор-4-метоксифенила, 2,5-дихлор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-фтор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-хлор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4-дифтор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дихлор-2-метоксифенила, 3,5-дифтор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-диметилфенила, 3-фтор-2-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)-5-хлорфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-фтор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-фтор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-фтор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-фтор-5-этилфенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 4-фтор-3-(диметиламино)фенила, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 4-хлор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-фтор-2-хлор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила и 5-фтор-2-метоксифенила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с девятым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, хлора, фтора, брома
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из тетрагидропирана, морфолина и 2-фтор азетидина,
R3 представляет собой водород,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и метила,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и метокси,
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-хлор-2-фторфенила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с десятым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II):
где:
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
предпочтительно T выбирают из T1, T2 или T3 имеют значения, как определено выше, и
R1 - R6 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II) выше, в которой:
T представляет собой T1, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II) выше, в которой:
T представляет собой T2, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II) выше, в которой:
T представляет собой T3, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II) выше, в которой:
T представляет собой T4, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II) выше, в которой:
T представляет собой T5, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с другим конкретным вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которых:
T представляет собой T6, как определено выше:
A и R1 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
Другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения:
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
A представляет собой A1 или A2,
o равно 0, 1 или 2,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S, и N-R9, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR7R8,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, и
R11 представляет собой водород,
где когда Y представляет собой O, S или N-R9, R10 не представляет собой -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T1 - T6, как определено выше
A представляет собой A1 или A2,
o равно 0 или 1,
R выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
X выбирают из группы, состоящей из CR7R8, O, S, и N-R9,
Y представляет собой CR7R8,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R9 представляет собой C1-C4-алкил,
R10 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH и C1-C4-алкила, и
R11 представляет собой водород,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T1 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно A представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T2 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно A представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T3 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно А представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T4 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно А представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T5 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно А представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:
T выбирают из T6 выше и
A выбирают из группы, состоящей из
предпочтительно А представляет собой
и R1 - R9 и R12 - R15 имеют значения, как определено для любого из вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2,-C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2;
-NR12R13;
-OR14;
-SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, и 4-10-членного гетероциклоалкила,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
R14 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила; и
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
R15 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R1 представляет собой водород или метил;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода, хлора,
-NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из тетрагидропирана, морфолина и тиоморфолина;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлор или метил;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и метила;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (II), выше, в которых:
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6- членный гетероциклоалкил, 5-ти членный гетероарил или 6-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, или
Z2 и Z3 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5- или 6- членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, и
Z1, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,
предпочтительно
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-галогеноалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогеноалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкила) и 4-6-членного гетероциклоалкила, и
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и -N(C1-C4-алкила)2, или
Z1 и Z2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членный гетероциклоалкил или 5-ти членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо,
Z3 и Z5 представляют собой водород, и
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкокси-C(O)-,
более предпочтительно
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, -NHMe, -NMe2, трифторметила, метокси, трифторметокси, -SMe и морфолинила, и
Z3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и -NMe2,
даже более предпочтительно
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 2,3,5-трифторфенила и 2,3,5-трихлорфенила,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой
A представляет собой A3 или A4
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как “другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения”.
Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I) или (II), выше.
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в части Примеры в данном документе, ниже.
Соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I) и (II) могут быть получены в соответствии со схемами 1-6, как показано в экспериментальной части настоящего изобретения (общие методики). Описанные схемы и процедуры иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) и (II) по изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области техники понятно, что порядок превращений, приведенный в качестве примеров на схемах 1-6, может быть изменен различными способами. Порядок превращений, приведенный в качестве примера на этих схемах, поэтому не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей, T, Q, A, R1, R2, R3, R4, R5 или R6, может быть достигнуто до и/или после приведенных в качестве примеров превращений. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.
Далее несколько схем получения соединений общей формулы (I) и (II) описаны на схемах 1-6.
В соответствии со вторым объектом изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции промежуточного соединения формулы 1N-T1, 1N-T2, 1N-T3, 1N-T4, 1N-T5, или 1N-T6:
где A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I), как определено выше,
с соединением общей формулы 1F:
где R2 представляет собой NR12R13, OR14, или SR15, каждый имеет значения, как определено для соединений общей формулы (I), как определено выше,
таким образом получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I), как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1M-T1, 1M-T2, 1M-T3, 1M-T4, 1M-T5, или 1M-T6:
где A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, и где Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
с соединением общей формулы 1H:
где Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, и каждый R может индивидуально представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1W-T1, 1W-T2, 1W-T3, 1W-T4, 1W-T5, или 1W-T6:
где Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 1V:
где R1 и A имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1X-T1, 1X-T2, 1X-T3, 1X-T4, 1X-T5, или 1X-T6:
где Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 1Y:
где R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, имеют значения, как определено выше.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1N-T1, 1N-T2, 1N-T3, 1N-T4, 1N-T5, или 1N-T6:
где A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 2A:
где R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил, фенил-C1-C4-алкил, гетероциклил-C1-C4-алкил, фенил или моноциклический или бициклический гетероцикл, каждый имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, имеют значения, как определено выше.
в соответствии с третьим объектом настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1N-T1, 1N-T2, 1N-T3, 1N-T4, 1N-T5, или 1N-T6:
где A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 1F:
где R2 представляет собой NR12R13, OR14, SR15, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше.
затем при необходимости превращение указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1M-T1, 1M-T2, 1M-T3, 1M-T4, 1M-T5, или 1M-T6:
где A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, и где Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,
с соединением общей формулы 1H:
где Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, и каждый R может индивидуально представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше.
затем при необходимости превращение указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1W-T1, 1W-T2, 1W-T3, 1W-T4, 1W-T5, или 1W-T6:
где Q, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 1V:
где R1 т A имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше,
затем при необходимости превращение указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1Х-T1, 1Х-T2, 1Х-T3, 1Х-T4, 1Х-T5, или 1Х-T6:
где Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 1Y:
где R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, имеют значения, как определено выше,
затем при необходимости превращение указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) имеют значения, как определено выше, причем указанные способы включают стадию обеспечения реакции соединения общей формулы 1N-T1, 1N-T2, 1N-T3, 1N-T4, 1N-T5, или 1N-T6:
где Q, A, R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше,
с соединением общей формулы 2A:
где R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил, фенил-C1-C4-алкил, гетероциклил-C1-C4-алкил, фенил или моноциклический или бициклический гетероцикл, каждый имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), выше, Met представляет собой магний или цинк, и X представляет собой хлор, бром или иод,
таким образом, получая соединение общей формулы (I):
где T, A, R1, R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, имеют значения, как определено выше,
затем при необходимости превращение указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей с использованием соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот.
Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений по настоящему изобретению общей формулы (I) и (II), причем указанные способы включают стадии, описанные в разделе «Экспериментальный раздел».
В соответствии с четвертым объектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I) и (II), выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общих формул (I-INT-T1), (I-INT-T2), (I-INT-T3), (I-INT-T4), (I-INT-T5) и (I-INT-T6):
где
R2 представляет собой -OH или как определено для соединения общей формулы (I) выше,
R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и
RA представляет собой H или C1-C4-алкил,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В частности, настоящее изобретение также охватывает промежуточные соединения формулы (II-INT-T1), (II-INT-T2), (II-INT-T3), (II-INT-T4), (II-INT-T5) и (II-INT-T6):
где
R2 представляет собой -OH или как определено для соединения общей формулы (I) выше,
A, R1, R3, R4, R5, и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.
В соответствии с пятым объектом настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (I-INT-T1), (I-INT-T2), (I-INT-T3), (I-INT-T4), (I-INT-T5) и (I-INT-T6):
где
R2 представляет собой -OH или как определено для соединения общей формулы (I) выше,
R3, R4, R5, R6, и Q имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и
RA представляет собой H или C1-C4-алкил,
для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II-INT-T1), (II-INT-T2), (II-INT-T3), (II-INT-T4), (II-INT-T5) и (II-INT-T6):
где
R2 представляет собой -OH, как определено для соединения общей формулы (I) выше,
A, R1, R3, R4, R5, и R6 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и
Hal представляет собой галоген,
для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
Настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.
Соединения общей формулы (I) и (II), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.
Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.
В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.
Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре.
Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.
Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).
Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:
Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.
из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.е. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.
Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средство
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
Соответственно, настоящее изобретение охватывает способ контроля гельминтных инфекций у людей и/или животных путем введения антигельминтно эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (II) выше человеку или животному, нуждающемуся в этом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.
Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.
Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.
Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,
• наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),
• основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),
• основания для суппозиторий (например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),
• растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),
• поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),
• буферы, кислоты и основания (например фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),
• изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),
• адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),
• повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),
• дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)),
• регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®)),
• покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)),
• материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),
• синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),
• пластификаторы (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),
• усилители проникновения,
• стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),
• консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),
• красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),
• ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.
В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.
Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.
В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:
один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и
один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.
Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.
«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания.
Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядке
Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.
Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их “общим названием”, известны и описаны, например, в справочнике пестицидов (“The Pesticide Manual” 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.
Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:
(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбофуран, Карбосульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Метиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, XMC, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-O-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Мекарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Ометоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.
(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например, циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.
(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Тефлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.
(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.
(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.
(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.
(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.
(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.
(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.
(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как АТФ-дезинтеграторы, такие как, например; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.
(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.
(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.
(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.
(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например, Бупрофезин.
(17) Ингибиторы линьки (в частности, для Двукрылых, т.e. мух), такие как, например, циромазин.
(18) Агонисты рецептора экдизона, например, Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.
(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.
(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.
(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).
(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.
(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.
(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.
(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,
Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO 2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2H)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO 2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO 2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2, 6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO 2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP 2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1H)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO 2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO 2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN 103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1H-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиохометил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); циклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1H-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-e][1,3,4]оксадиазин-4a(3H)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-O-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-пиримидин (известный из WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023-34-0), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (известный из WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-8-метокси-1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (известный из WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид (известный из DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (известный из WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2(1H)-пиридинилиден]-2,2,2-трифтор-ацетамид, (CAS 1702305-40-5), 3-эндо-3-[2-пропокси-4-(трифторметил)фенокси]-9-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]-9-азабицикло[3.3.1]нонан (известный из WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;
Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), Паратион(-этил), метакрифос, Изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;
Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептахлор; или Фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;
Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU 15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биоэтанометрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (HCH);
неоникотиноиды, например, нитиазин;
дихлормезотиаз, трифлумезопирим;
макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;
Трифен, Эпофенонан, диофенолан;
Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;
динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;
бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,
Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;
Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.
Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al., Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин;
Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;
Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;
Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;
Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.
Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.
Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:
из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;
из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;
из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;
из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;
из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;
из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;
из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;
из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;
из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;
из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикофенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;
из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;
из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел;
из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;
из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин;
из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;
Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:
из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;
из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;
из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;
из класса хининов, например: хлороквин;
из класса пиримидинов, например: пириметамин;
из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;
из класса тиаминов, например: ампролиум;
из класса линкозамидов, например: клиндамицин;
из класса карбанилидов, например: имидокарб;
из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;
из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;
из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,
из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis, Dictyocaulus viviparus.
Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.
Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.
Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.
Экспериментальная часть
Аббревиатуры:
atm | стандартная атмосфера |
DAD | детектор на диодной матрице |
DMSO | диметилсульфоксид |
ELSD | испарительный детектор по светорассеянию |
ESI | ионизация электрораспылением |
ч | час (ч) |
LC-MS | жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
мин | минуты (мин) |
ЯМР | спектрометрия ядерного магнитного резонанса |
Rt | время удерживания |
TLC | тонкослойная хроматография |
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Экспериментальная часть - общая часть
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.
Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращеннофазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.
Аналитические способы
Аналитическая жидкостная хроматография
Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).
Способ L1:
тип Устройства: система Waters UPLC; колонка: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 мм x 2,1 мм, 1,8 мкм; элюент A: ацетонитрил + 1 мл муравьиной кислоты / L, элюент B: вода Миллипор + 0,9 мл муравьиной кислоты / L; градиент: 0.0 мин 10% A → 1.7 мин 95% A → 2.40 мин 95% A → 2.41 мин 10% A→ 2.5 мин 10% A; печь: 55°C; поток: 0.85 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм. Waters SQD2 MS детектор: 100-1000 Amu, ES-ионизация, положительная или нейтральная.
Способ L2:
тип Устройства: система Waters UPLC; колонка: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 мм x 2,1 мм, 1,8 мкм; элюент A: ацетонитрил + 1 мл муравьиной кислоты / L, элюент B: вода Миллипор + 0,9 мл муравьиной кислоты / L; градиент: 0.0 мин 10% A → 1.8 мин 95% A → 2.50 мин 95% A → 2.52 мин 10% A→ 2.60 мин 10% A; печь: 55°C; поток: 1 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм, детектор Agilent MS: 100-1000 Amu, ES-ионизация, положительная или нейтральная.
Способ L3:
Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 35°C; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100-800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): поток газа 1.2 мл/мин, температура газа: 70°C, зонд: 50°C.
Способ L4:
Тип устройства MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1260 Infinity; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5мкм); поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 35°C; элюент A: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле; элюент B: 0.1% муравьиной кислоты в воде; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI пол/отр) массовый диапазон: 100 - 800; обнаружение: ELSD (PL-ELS 2100): поток газа 1.2 мл/мин, температура газа: 70°C, зонд: 50°C.
Способ L5:
Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 30x2.1 мм, 3.5 мкм); поток: 1 мл/мин; температура колонки: 25°C, элюент A: 95% ацетонитрил + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде, элюент B: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=1.6 мин 98% A, t=3 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Способ L6:
Тип устройства MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; Тип устройства ВЭЖХ: Agilent Technologies 1100 Series; колонка: Waters XSelect (C18, 50x2.1мм, 3.5 мкм; поток: 0.8 мл/мин; температура колонки: 25°C; элюент A: 95% ацетонитрил + 5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; элюент B: 10 мМ бикарбоната аммония в воде pH=9.0; линейный градиент: t=0 мин 5% A, t=3.5 мин 98% A, t=6 мин 98% A; обнаружение: DAD (220-320 нм); обнаружение: MSD (ESI pos/neg) диапазон масс: 100-800.
Для следующих методов жидкостной хроматографии:
LCMS анализ проводили на SHIMADZU LCMS, состоящей из UFLC 20-AD и LCMS 2020 MS детектора. Детектор с диодной матрицей сканировал от 190 до 400 нм. Масс-спектрометр был снабжен источником электрораспылительного иона (ESI), работающим в положительном или отрицательном режиме. Масс-спектрометр сканировали между m/z 90-900 со временем сканирования от 0,5 до 1,0 с.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M1:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.10 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M2:
Используемой колонкой была EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 4.20 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M3:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M4:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M5:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M6:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M7:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 мин с общим временем прохода 3.30 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M8:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M9:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 4.20 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M10:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M11:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M12:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M13:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M14:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M15:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M16:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M17:
Применяли колонку CORTECS C18+ 100A, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M18:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M19:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M20:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M21:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M22:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M23:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M24:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M25:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 4.6×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 mM NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.75 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.80 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M26:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.90 мин с общим временем прохода 5.30 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M27:
Используемой колонкой была Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M28:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M29:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.60 мин с общим временем прохода 5.30 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M30:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 мин с общим временем прохода 3.30 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M31:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.70 мин с общим временем прохода 5.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M32:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 5.20 мин с общим временем прохода 5.70 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M33:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.20 мин с общим временем прохода 2.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M34:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M35:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M36:
Применяли колонку CORTECS C18+ 100A, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M37:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M38:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M39:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 5.70 мин с общим временем прохода 6.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M40:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 60% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M41:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M42:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M43:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M44:
Применяли колонку HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M45:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 3.10 мин с общим временем прохода 3.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M46:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.10 мин с общим временем прохода 2.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M47:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.20 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M48:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 80% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M49:
Используемой колонкой была Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.10 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M50:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.00 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 0.80 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M51:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M52:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M53:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M54:
Используемой колонкой была Omega, 3.0мкм, 2.1×30 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M55:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3 + NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M56:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M57:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 4.6×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.80 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M58:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3 + NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M59:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M60:
Применяли колонку Kinetex 2.6мкм EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M61:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.03%NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M62:
Используемой колонкой была Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M63:
Применяли колонку Kinetex 2.6мкм EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 2.90 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M64:
Применяли колонку XBridge C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M65:
Применяли колонку Kinelex 2.6u XB-C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.80 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M66:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M67:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M68:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M69:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: Ацетонитрил) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M70:
Применяли колонку Kinetex 2.6 мкм EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M71:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03%NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M72:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03%NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 4.20 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M73:
Применяли колонку Kinetex 2.6 мкм EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M74:
Применяли колонку Kinetex 2.6 мкм EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M75:
Используемой колонкой была XBridge C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.04% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M76:
Используемой колонкой была XBridge C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M77:
Используемой колонкой была XBridge C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M78:
Используемой колонкой была XBridge C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M79:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 60% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.30 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M80:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 60% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.30 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M81:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 40% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M82:
Применяли колонку Kinelex 2.6u XB-C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M83:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 5.20 мин с общим временем прохода 5.70 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M84:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 5.20 мин с общим временем прохода 5.70 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M85:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.60 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M86:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 4.80 мин с общим временем прохода 5.20 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M87:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M88:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A ( A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M89:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 100% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M90:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M91:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.20 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M92:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 4.0 мин с общим временем прохода 5.6 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M93:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 3.50 мин с общим временем прохода 4.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M94:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.8 мин с общим временем прохода 2.0 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M95:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A ( A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M96:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.7 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M97:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 3.0 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.65 мин с общим временем прохода 1.90 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M98:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.7 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M99:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.04% NH4OH в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M100:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 5.20 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M101:
Применяли колонку Kinetex XB-C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.90 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M102:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.65 мин с общим временем прохода 1.90 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M103:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M104:
Используемой колонкой была InertSustain AQ-C18, 3.0 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M105:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M106:
Применяли колонку Kinelex 2.6u XB-C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.50 мин с общим временем прохода 6.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.50 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M107:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.03% NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M108:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 4.60 мин с общим временем прохода 5.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M109:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 75% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: MeCN) за 6.00 мин с общим временем прохода 6.60 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M110:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 1.80 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M111:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 80% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 4.8 мин с общим временем прохода 5.2 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M112:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 65% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M113:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 2.95 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M114:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 60% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M115:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.6 мин с общим временем прохода 1.8 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M116:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1%FA в MeCN) за 4.7 мин с общим временем прохода 5.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M117:
Применяли колонку CORTECS C18+, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.90 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M118:
Применяли колонку Kinetex EVO C18, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.03%NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M119:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M120:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 5 мМ NH4HCO3) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 1.6 мин с общим временем прохода 1.8 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M121:
Используемой колонкой была XSelect CSH C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.75 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M122:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 75% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 5.00 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M123:
Используемой колонкой была Xselect CSH C18, 2.5 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.7 мин с общим временем прохода 2 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M124:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.70 мин с общим временем прохода 2.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M125:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 4.7 мин с общим временем прохода 5.0 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M126:
Используемой колонкой была Omega, 3.0 мкм, 2.1×30 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.09% FA в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: 0.1% FA в MeCN) за 1.37 мин с общим временем прохода 1.50 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M127:
Применяли колонку Kinetex EVO C18 100A, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 5.2 мин с общим временем прохода 5.60 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M128:
Применяли колонку CORTECS C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 95% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 4.4 мин с общим временем прохода 5.0 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M129:
Применяли колонку Poroshell HPH-C18, 2.7 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 6.5 мМ NH4HCO3+NH3H2O в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 4.8 мин с общим временем прохода 5.1 мин. Температура колонки составляла 45°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M130:
Применяли колонку Kinetex EVO, 2.6 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 70% A (A: 5 мМ NH4HCO3 в воде) и заканчивающийся при 95% B (B: MeCN) за 2.7 мин с общим временем прохода 3.0 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M131:
Используемой колонкой была Ascentis Express C18, 2.7 мкм, 2.1×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.05% TFA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% TFA в MeCN) за 2.70 мин с общим временем прохода 3.00 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.00 мл/мин.
Способ жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии M132:
Применяли колонку Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начинающийся при 90% A (A: 0.1% FA в воде) и заканчивающийся при 100% B (B: 0.05% FA в MeCN) за 1.60 мин с общим временем прохода 1.80 мин. Температура колонки составляла 40°C со скоростью потока 1.20 мл/мин.
1
H-ЯМР данные
1H-ЯМР данные определили с помощью Bruker Avance 400 (оборудованного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оборудованного 1.7 мм cryo CPTCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 400 (400.13МГц), оборудованного 5 мм зондом, или с помощью Bruker AVII 600 (600.13 МГц), оборудованного 5 мм cryo TCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 600 (601.6 МГц), оборудованного 5 мм cryo CPMNP зондом, или с помощью Bruker AVIII 500 (500.13МГц), оборудованного 5 мм широкополосным зондом или 5 мм Prodigy™ зондом, с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0) и растворителями CD3CN, CDCl3 или D6-ДМСО. Альтернативные 1H- и 13C-ЯМР типы устройств: Bruker DMX300 (1H-ЯМР: 300 МГц; 13C ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц) или Bruker Mercury Plus 300/400 ЯМР Spectrometer.
Химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].
Перечень ЯМР пиков
Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1H-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены δ-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами δ-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.
Пример списка сигналов имеет поэтому вид:
δ 1 (интенсивность 1), δ 2 (интенсивность 2), …; δ i (интенсивность i), …, δ n (интенсивность n)
Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.
Для калибровки химического сдвига для спектров 1H, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в ДМСО. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.
Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1Н-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.
Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.
Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики ДМСО в ДМСО-D6 и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.
Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой >90%).
Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью "отпечатков пальцев побочных продуктов".
Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.
Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” в Research Disclosure Database Number 564025.
Микроволны
Biotage™ Initiator, микроволновый синтезатор; температурный диапазон: 40°C - 250°C; диапазон давления: 0 - 20 бар; диапазон мощности: 0 - 400 Вт.
Экспериментальная часть - общие методики
Синтез соединений формулы (I) может быть выполнен согласно или по аналогии со следующими схемами (Схема 1-6). В этом и в общем контексте настоящего изобретения скрещенные связи обозначают цис/транс-смеси.
Схема 1 для получения соединения (I) с T = T
1
(I-T1)
Аминопиридины T1-a могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в European Journal of Organic Chemistry, 2012 (31), 6248-6259, в арил- или гетарил-замещенные аминопиридины T1-b. Такие замещенные аминопиридины могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов T1-c, растворенных в соответствующем спиртовом растворителе или толуоле, предпочтительно в условиях связывания, в (пирид-3-иламинометилен)-малонаты T1-d, или без применения какого-либо растворителя, как описано в WO 20060135551. Закрытие кольца проводят в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением сложных эфиров азахинолинона и карбоновой кислоты T1-e, как описано в WO 2002004444. Сложные эфиры азахинолинона и карбоновой кислоты T1-e могут быть превращены в соответствующие хлористые аза-хинолиноны T1-f в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора, как описано в WO 2008154447, с подобными азахинолинами. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые азахинолины T1-f реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением сложных эфиров азахинолинона и карбоновой кислоты T1-g, как описано в WO 199703074. Альтернативно, T1-f могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-639, например, в сложные эфиры азахинолина и карбоновой кислоты T1-g. Промежуточные сложные эфиры T1-g реагируют в гидролитических условиях с получением карбоновых кислот азахинолина T1-h, как описано для подобных синтезов в CN 102199152. Конечные продукты I-T1 получают в условиях амидного сочетания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из T1-h, которые объединяются с аминами R1-NH-A в основных условиях, например, пиридином, триэтиламином или N,N-диизопропил этиламином, или через образование амида из карбоновых кислот T1-h, которые объединяются с аминами R1-NH-A и реагентами дегидротации, например, N-(3-di-метиламиноизопропил)-N'-этил-карбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в WO 201501476, например.
Схема 2a для получения соединения (I) с T = T
2
(I-T2)
Аминопиридины T2-a могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в Journal of Organic Chemistry, 1999, 64 (26), 9430-9443, в арил- или гетарил-замещенные аминопиридины T2-b. Такие аминопиридины могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов T2-c, растворенных в соответствующем спиртовом растворителе или толуоле, предпочтительно в условиях связывания, в (пирид-4-иламинометилен)-малонаты T2-d, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50 (22), 5471-5484, или без применения какого-либо растворителя, как описано в Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3 (1), 74-78. Закрытие кольца проводят в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением сложных эфиров азахинолинона и карбоновой кислоты T2-e, как описано в WO 2016196961. Промежуточные сложные эфиры T2-e реагируют в гидролитических условиях с получением азахинолоновых карбоновых кислот T2-f, как описано для подобных синтезов в WO 2009036412. Азахинолоновых карбоновые кислоты T2-f могут быть превращены в соответствующий хлористый азахинолин T2-g в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора, как описано в WO 2016196961, с подобными азахинолинами. Одновременно образуется хлорид кислоты и может быть превращен с аминами R1-NH-A в амиды T2-h в присутствии оснований, таких как триэтиламин. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые азахинолины T2-h реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных соединений I-T2. Альтернативно, T2-h могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в конечные соединения I-T2.
Схема 2b для получения соединения (I) с T = T
2
(I-T2)
Аминопиридины T2-a могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов T2-c, растворенных в соответствующем спиртовом растворителе или толуоле, предпочтительно в условиях связывания, в (пирид-4-иламинометилен)-малонаты T2-i, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50 (22), 5471-5484, или без применения какого-либо растворителя, как описано в Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3 (1), 74-78. Закрытие кольца проводят в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением сложных эфиров азахинолинона и карбоновой кислоты T2-j, как описано в WO 2016196961. Промежуточные сложные эфиры T2-j реагируют в гидролитических условиях с получением азахинолоновых карбоновых кислот T2-k, как описано для подобных синтезов в WO 2009036412. Азахинолоновые карбоновые кислоты T2-k могут быть превращены в соответствующие амиды T2-l в условиях амидного связывания, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из T2-k, которые объединяются с аминами R1-NH-A в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропил этиламин или через образование амида из карбоновых кислот T2-k, которые объединяются с аминами R1-NH-A и реагентами дегидротации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этил-карбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в WO 200903641, например.
Азахинолоновые амиды T2-l могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано для подобных реакций в WO 2015144001, в арил- или гетарил-замещенные Азахинолоновые амиды T2-m.
Азахинолоновые амиды T2-m могут быть превращены в соответствующий хлористый азахинолин T2-h в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора или оксалил хлорид, как описано в WO 2008154447, с подобными азахинолинами. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые азахинолины T2-h реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных соединений I-T2. Альтернативно, T2-h могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в конечные соединения I-T2.
Схема 3 для получения соединения (I) с T = T
3
(I-T3)
Аминопиридины T3-a могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в WO 2015170693 в арил- или гетарил-замещенные аминопиридины T3-b. Такие аминопиридины могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов T3-c, растворенных в соответствующем спиртовом растворителе или толуоле, предпочтительно в условиях связывания, в (пирид-3-иламинометилен)-малонаты T3-d, как описано в US 20140336182, или без применения какого-либо растворителя, как описано в Journal of the American Chemical Society, 1946, 68, 1204-1208. Закрытие кольца проводят в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением сложных эфиров азахинолинона и карбоновой кислоты T3-e, как описано в WO 2013132376. Промежуточные сложные эфиры T3-e реагируют в гидролитических условиях с получением азахинолоновых карбоновых кислот T3-f, как описано для подобных синтезов в WO 20060223843. Карбоновые кислоты T3-f могут быть превращены в соответствующие хлориды кислот T3-g в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора, как описано в WO 2006125974, с подобными азахинолинами. Хлорид кислоты может быть легко превращен с аминами R1-NH-A в амиды T3-h в присутствии оснований, таких как триэтиламин. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые азахинолины T3-h реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных соединений I-T3. Альтернативно, T3-h могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в конечные соединения I-T3.
Схема
4 для получения соединения (I) с T = T
4
(I-T4)
Аминопиримидины T4-a могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в WO 2008134679 или WO 2009112461 в арил- или гетарил-замещенные пиримидины T4-b. Затем, T4-b может быть легко превращен в пиримидиниловый сложный эфир T4-c в условиях автоклава и атмосфере монооксида углерода в присутствии метанола, как описано в WO 199835967. Следующая стадия включает акриловый сложный эфир T4-d, который может быть превращен с помощью T4-c с обеспечением азахинолонов, таких как T4-e, как описано в Journal of the Chemical Society [Section C: Organic] (1967), (18), 1745-1750. Промежуточные соединения T4-e реагируют в гидролитических условиях с получением азахинолоновых карбоновых кислот T4-f, как описано для подобных синтезов в WO 2009089263. Карбоновые кислоты T4-f могут быть превращены в соответствующие хлориды кислот T4-g в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора, как описано в EP 115469 с подобными нафтиридинами. Хлорид кислоты может быть легко превращен с аминами R1-NH-A в амиды T4-h в присутствии оснований, таких как триэтиламин. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые азахинолины T4-h реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных соединений I-T4. Альтернативно, T4-h могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в конечные соединения I-T4. Схема 5 для получения соединения (I) с T = T 5 (I-T5)
2-Галогенанилины T5-a могут быть легко превращены в оксоацетогидразоноил цианиды T5-b в ходе двухстадийной реакции диазотирования-конденсации с 2-цианоацетамидом, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(14), 5437-5444. Циклизация T5-b в циннолин карбоксамиды T5-c происходит в присутствии кислот Льюиса, например, трихлорида алюминия, как описано в WO 2013148603. Аминофункциональные группы T5-c могут быть омылены в присутствии гидроксильных оснований, например, гидроксида калия, с получением циннолиновой карбоновой кислоты T5-d, как описано в WO 2004016615. T5-d может быть легко хлорирована, например, с помощью оксихлорида фосфора, в хлорид циннолиновой карбоновой кислоты T5-e, как описано в WO 2012162254. Хлорид кислоты может быть превращен с помощью аминов R1-NH-A в амиды T5-f в присутствии оснований, таких как триэтиламин, как описано в WO 2012162254. В зависимости от природы нуклеофила R2H, хлористые циннолины T5-f реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением циннолинкарбоксамидов T5-g, как описано в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(1), 71-74. Альтернативно, T5-f могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(3), 1023-1040. Наконец, T5-g могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в WO 201314860, с обеспечением конечных соединений I-T5.
Схема 6 для получения соединения (I) с T = T
6
(I-T6)
Аминопиридазины T6-a могут быть превращены посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = Me или R,R = пинаколат), как описано в WO 2014143241 в арил- или гетарил-замещенные аминопиридазины T6-b. Такие аминопиридазины могут быть легко превращены с помощью (алкоксиметилен)малонатов T6-c, растворенных в соответствующем спиртовом растворителе или толуоле, предпочтительно в условиях связывания, в (пиридазин-4-иламинометилен)-малонаты T6-d, как описано для подобных реакций в US 20140336182, или без применения какого-либо растворителя, как описано в Journal of the American Chemical Society, 1946, 68, 1204-1208. Закрытие кольца проводят в высококипящих растворителях, предпочтительно в дифениловом простом эфире или ксилоле, с получением сложных эфиров 8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазина и карбоновой кислоты T6-e, как описано в WO 2013132376. Промежуточные сложные эфиры T6-e реагируют в гидролитических условиях с получением 8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоновых кислот T6-f, как описано для подобных синтезов в WO 20060223843. Карбоновые кислоты T6-f могут быть превращены в соответствующие хлориды кислот T6-g в присутствии хлорирующих агентов, таких как оксихлорид фосфора, как описано в WO 2006125974, с подобными азахинолинами. Хлорид кислоты может быть легко превращен с аминами R1-NH-A в амиды T6-h в присутствии оснований, таких как триэтиламин. В зависимости от природы нуклеофила R2H, 8-хлор-пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамиды T6-h реагируют с R2H в присутствии основания, например, этилата натрия, метилата натрия, трет-бутилата калия, триэтиламин N,N-диизопропил этиламина, диазабициклоундекана, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида натри, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната цезия, или тому подобного, с получением конечных соединений I-T6. Альтернативно, T6-h могут быть превращены с помощью определенных соединений Гриньяра или органических соединений металлов R2Met-X, например, C1-C4-алкил-Met-X, C3-C6-циклоалкил-Met-X, C2-C4-алкенил-Met-X, C3-C6-циклоалкенил-Met-X, C2-C4-алкинил-Met-X или фенил-C1-C4-алкил-Met-X (Met = Mg, Zn; X = I, Br, Cl), вводя C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен, как определено выше для R2 группы, как описано в Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6387-6391, например, в конечные соединения I-T6.Экспериментальная часть - Примеры
Промежуточные соединения (T
1
)
2-(3,5-Дихлорфенил)пиридин-3-амин (T1-b-1)
2-Бромпиридин-3-амин, 2.00 г (11.6 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту, 3.30 г (17.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 0.50 г (0.6 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетафторборат, 0.30 г (1.2 ммоль), и фторид калия, 2.00 г (34.7 ммоль), растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 10:1) с получением 1.40 г (51%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M34): Rt = 0.77 мин; m/z = 239 (M+1)+.
2-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-3-амин (T1-b-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-b-1 с получением 1.56 г (62%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M34): Rt = 0.82 мин; m/z = 239 (M+1)+.
Диэтил ({[2-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат (T1-d-1)
2-(3,5-Дихлорфенил)пиридин-3-амин, 1.40 г (5.6 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)-малонат, 3.80 г (17.6 ммоль), растворяли в 30 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 1:2) с получением 2.40 г (40%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 1.32 мин; m/z = 409 (M+1)+.
Диэтил ({[2-(2,3-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат (T1-d-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-d-1 с получением 2.10 г (70%) продукта в виде масла желтого цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 1.19 мин; m/z = 409 (M+1)+.
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-e-1)
Диэтил ({[2-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат, 2.40 г (5.9 ммоль), растворяли в 50 мл дифенилового простого эфира. Полученную смесь перемешивали при 230°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, 500 мл петролейного простого эфира добавляли, и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением 460 мг (9%) продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS (Способ M17): Rt = 0.77 мин; m/z = 363 (M+1)+.
Этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-e-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-e-1 с получением 460 мг (21%) продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 0.93 мин; m/z = 363 (M+1)+.
Этил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-f-1)
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат, 460 мг (1.3 ммоль), растворяли в 10 мл оксихлорида фосфора. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 460 мг (неочищенный) продукта в виде масла черного цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 1.55 мин; m/z = 381 (M+1)+.
Этил 4-хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-f-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-f-1 с получением 460 мг (55%) продукта в виде масла черного цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 1.32 мин; m/z = 381 (M+1)+.
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-g-1)
Этил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат, 230 мг (0.6 ммоль), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Диметиламин, 3.0 мл (2M в тетрагидрофуране, 6.0 ммоль), добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 230 мг (неочищенный) продукта в виде масла коричневого цвета.
LC-MS (Способ M21): Rt = 1.24 мин; m/z = 390 (M+1)+.
Этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-g-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-g-1 с получением 210 мг (63%) продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 1.14 мин; m/z = 390 (M+1)+.
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-g-3)
Этил 4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат, 260 мг (неочищенный), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Морфолин, 310 мг (5.2 эквив.), добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия с получением 230 мг (78%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M21): Rt = 1.23 мин; m/z = 432 (M+1)+.
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (T1-g-4)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-g-3 с получением 200 мг (64%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M21): Rt = 1.19 мин; m/z = 432 (M+1)+.
8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T1-h-1)
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат, 230 мг (0.6 ммоль), растворяли в 4.0 мл тетрагидрофурана и 1.0 мл воды. Гидроксид лития, 140 мг (5.9 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата и значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 2Н раствора хлорводорода. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 130 мг (57%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M21): Rt = 0.81 мин; m/z = 362 (M+1)+.
8-(2,3-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T1-h-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-h-1 с получением 190 мг (89%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 0.82 мин; m/z = 362 (M+1)+.
8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T1-h-3)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-h-1 с получением 100 мг (44%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M21): Rt = 1.00 мин; m/z = 404 (M+1)+.
8-(2,3-Дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T1-h-4)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в T1-h-1 с получением 160 мг (73%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 0.99 мин; m/z = 404 (M+1)+.
Примеры (T
1
)
Пример T1-1
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
8-(3,5-Дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, 120 мг (0.3 ммоль), (S)-хроман-4-амин, 60 мг (0.4 ммоль), HATU,189 мг (0.5 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин, 129 мг (1.0 ммоль), растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 36 мг (20%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M30): Rt = 1.61 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.05-2.08 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 3.11 (s, 6H), 4.22-4.31 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 8.65 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.18 (d, 1H).
Пример T1-2
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T1-1 с получением 74 мг (29%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M36): Rt = 1.20 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.01-2.07 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 3.16 (s, 6H), 4.17-4.29 (m, 2H), 5.22 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.57 (s, 1 H), 8.64 (d, 1H), 9.16(d, 1H).
Пример T1-3
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T1-1 с получением 78 мг (57%) продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
LC-MS (Способ M35: Rt = 1.85 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.07-2.11 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.24-4.30 (m, 2H), 5.27 (q, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (t, 1H),7.41 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.06-8.10 (m, 3H), 8.71 (d, 1H), 8.83 (s, 1 H), 9.28 (d, 1H).
Пример T1-4
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T1-1 с получением 59 мг (29%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M37): Rt = 1.60 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.03-2.08 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.22-4.48 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.35-7.51 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 2H), 9.25 (d, 1H).
Промежуточные соединения (T
2
)
3-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-4-амин (T2-b-1)
3-Бромпиридин-4-амин, 2.00 г (11.6 ммоль), 2,3-дихлорфенилбороновую кислоту, 3.30 г (17.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 530 мг (0.6 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетафторборат, 335 мг (1.2 ммоль), и фторид калия, 2.00 г (34.7 ммоль), растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды. Смесь перемешивали при 110°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан / метанол = 20:1) с получением 1.90 г (59%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M33): Rt = 1.22 мин; m/z = 239 (M+1)+.
Диэтил ({[3-(2,3-дихлорфенил)пиридин-4-ил]амино}метилен)малонат (T2-d-1)
3-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-4-амин, 1.90 г (8.0 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малонат, 5.70 г (23.8 ммоль), растворяли в 30 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 110°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 1:2) с получением 1.10 г (33%) продукта в виде масла желтого цвета.
LC-MS (Способ M33): Rt = 1.52 мин; m/z = 409 (M+1)+.
Этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (T2-e-1)
1000 мл дифенилового простого эфира помещали в трехгорлую колбу, диэтил ({[3-(2,3-дихлорфенил)пиридин-4-ил]амино}метилен)малонат, 1.00 г (2.4 ммоль), растворенный в 100 мл дифенилового простого эфира, добавляли при возврате флегмы. Полученную смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали пять раз с помощью 4Н раствора хлороводорода. Водную фазу лиофилизировали и затем очищали с помощь обращеннофазовой колонки с получением 540 мг (61%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M31): Rt = 1.93 мин; m/z = 363 (M+1)+.
8-(2,3-Дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T2-f-1)
Этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат, 540 мг (1.5 ммоль), растворяли в 16 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды. Гидроксид лития, 625 мг (14.9 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата и значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 2Н раствора хлорводорода. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 300 мг (50%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M17): Rt = 0.80 мин; m/z = 335 (M+1)+.
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбонил хлорид (T2-g-1)
8-(2,3-Дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, 250 мг (0.8 ммоль), растворяли в 5 мл толуола. N,N-Диизопропилэтиламин, 289 мг (2.2 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Оксихлорид фосфора, 572 мг (3.7 ммоль), добавляли при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 250 мг (неочищенный) продукта в виде масла коричневого цвета. Остаток непосредственно применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-h-2)
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбонил хлорид, 250 мг (0.7 ммоль) и (S)-хроман-4-амин, 120 мг (0.8 ммоль), растворяли в 5 мл дихлорметана. Триэтиламин, 340 мг (3.4 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 250 мг (неочищенный) продукта в виде масла коричневого цвета.
LC-MS (Способ M17): Rt = 1.06; m/z = 484 (M+1)+.
Диэтил {[(3-бромпиридин-4-ил)амино]метилен}малонат (T2-i-1)
3-Бромпиридин-4-амин, 2.00 г (11.6 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малонат, 7.49 г (34.7 ммоль), растворяли в 50 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 110°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (простой петролейный эфир/ этилацетат = 2:3) с получением 3.50 г (88%) продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 0.86 мин; m/z = 343/345 (M+1)+.
Этил 8-бром-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (T2-j-1)
Диэтил {[(3-бромпиридин-4-ил)амино]метилен}малонат, 3.00 г (8.7 ммоль), растворяли в 50 мл дифенилового простого эфира. Полученную смесь перемешивали при 230°C в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры, 500 мл петролейного простого эфира добавляли, осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением 1.42 г (50%) продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC-MS (Способ M12): Rt = 0.59 мин; m/z = 297/299 (M+1)+.
8-Бром-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T2-k-1)
Этил 8-бром-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат, 1.42 г (4.8 ммоль), растворяли в 40.0 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды. Гидроксид лития, 1.15 г (47.8 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 65°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата и значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 2Н раствора хлорводорода. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 1.10 г (86%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M12): Rt = 0.56 мин; m/z = 269/271 (M+1)+.
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-l-1)
8-Бром-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 600 мг (2.2 ммоль), (S)-хроман-4-амин, 400 мг (2.7 ммоль), HATU, 1.27 г (3.3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин, 865 мг (6.7 ммоль), растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию погасили насыщенным раствором хлорида натрия. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 650 мг (73%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M20): Rt = 0.94 мин; m/z = 400/402 (M+1)+.
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-m-1)
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид, 450 мг (1.1 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту, 322 мг (1.7 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 52 мг (0.06 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетафторборат, 33 мг (0.1 ммоль), и фторид калия, 196 мг (3.4 ммоль), растворяли в 8 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды. Смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом. После охлаждения до комнатной температуры, Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 20:1) с получением 420 мг (40%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M29): Rt = 3.21 мин; m/z = 466 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.04-2.09 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.24 (q, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.64-8.68 (m, 2H), 9.39 (s, 1H), 10.10 (d, 1H), 11.98-11.99 (m, 1H).
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-m-2)
Это соединение синтезировали способом, описанным для T2-m-1 с получением 460 мг (70%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M30): Rt = 1.73 мин; m/z = 466 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.03-2.08 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.23 (q, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.62-8.66 (m, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.06 (d, 1H), 12.02 (br, 1H).
4-Хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-h-1)
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид, 200 мг (0.4 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин, 166 мг (1.29 ммоль), растворяли в 10 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, оксихлорид фосфора, 329 мг (2.1 ммоль), добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 200 мг (неочищенный) продукта в виде масла коричневого цвета, которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
LC-MS (Способ M2): Rt = 2.71 мин; m/z = 484 (M+1)+.
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид (T2-h-2)
Это соединение синтезировали способом, описанным для T2-h-1 с получением 300 мг (неочищенный) продукта в виде масла оранжевого цвета, которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
LC-MS (Способ M20): Rt = 1.17 мин; m/z = 484 (M+1)+.
Примеры (T
2
)
Пример T2-1
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид
(4-Хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид, 100 мг (0.2 ммоль), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Диметиламин, 1.0 мл (2M in тетрагидрофуран, 2.1 ммоль), добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 8.8 мг (8.1%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M29): Rt = 2.62 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.02-2.07 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 3.20 (s, 6H), 4.21-4.28 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 8.73 (d, 2H), 9.13 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
Пример T2-2
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T2-1 с получением 19.4 мг (12%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета
LC-MS (Способ M14): Rt = 1.30 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.02-2.05 (m, 1H),2.16-2.23 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 4.15-4.30 (m, 2H), 5.19 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
Пример T2-3
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид, 250 мг (неочищенный), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Морфолин, 450 мг (5.2 ммоль), добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 86.8 мг (31%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M33): Rt = 3.34 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.03-2.07 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 4H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.23 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
Пример T2-4
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T2-3 с получением 14.1 мг (12%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M29): Rt = 1.77 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.04-2.28 (m, 2H),3.39-3.40 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.22-4.26 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.70-7.75 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
Промежуточные соединения (T
3
)
4-(3,5-Дихлорфенил)пиридин-3-амин (T3-b-1)
4-Бромпиридин-3-амин, 2.00 г (11.6 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту, 3.30 г (17.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 265 мг (0.3 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетафторборат, 168 мг (0.6 ммоль), и фторид калия, 2.00 г (34.7 ммоль), растворяли в 16 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды. Смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметанhttp://www.baidu.com/link?url=a1k_jfY8qX4Z4-vGWj_RkHuLWAVgMzdj0LwoaQ600t1cD4yjSNdvyhC46Hst4r_EgnG7QJP4AdyMK21JAtwH9g2Ru0nDaw0wbQlbIWhXxbfduIDwCybisvvVfAsNfNt5 / метанол = 20:1) с получением 2.96 г (91%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M16): Rt = 0.74 мин; m/z = 239 (M+1)+.
4-(2,3-Дихлорфенил)пиридин-3-амин (T3-b-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-b-1 с получением 2.36 г (79%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 0.68 мин; m/z = 239 (M+1)+.
Диэтил ({[4-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат (T3-d-1)
4-(3,5-Дихлорфенил)пиридин-3-амин, 2.96 г (12.4 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малонат, 8.02 г (37.1 ммоль), растворяли в 30 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 110°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 1:2) с получением 3.90 г (63 %) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M16): Rt = 1.30 мин; m/z = 409 (M+1)+.
Диэтил ({[4-(2,3-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат (T3-d-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-d-1 с получением 3.0 г (67%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 1.24 мин; m/z = 409 (M+1)+.
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (T3-e-1)
100 мл дифенилового простого эфира помещали в трехгорловую колбу, диэтил диэтил ({[4-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]амино}метилен)малонат, 3.90 г (9.5 ммоль), растворенный в 50 мл дифенилового простого эфира, добавляли при возврате флегмы. Полученную смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали пять раз с помощью 4Н раствора хлороводорода. Водную фазу лиофилизировали и затем очищали с помощью хроматографии на обращеннофазовой колонке (ацетонитрил / вода = 2:3) с получением 300 мг (9%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M17): Rt = 0.83 мин; m/z = 363 (M+1)+.
Этил 8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат (T3-e-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-e-1 с получением 300 мг (11%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M5): Rt = 0.98 мин; m/z = 363 (M+1)+.
8-(3,5-Дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T3-f-1)
Этил 8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат, 270 мг (0.7 ммоль), растворяли в 8.0 мл тетрагидрофурана и 2.0 мл воды. Гидроксид лития, 312 мг (7.4 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 2Н раствора хлорводорода. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 180 мг (73%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M25): Rt = 0.89 мин; m/z = 335 (M+1)+.
8-(2,3-Дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоновая кислота (T3-f-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример 1 (стадия 4) с получением 200 мг (69%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M4): Rt = 0.81 мин; m/z = 335 (M+1)+.
4-Хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбонил хлорид (T3-g-1)
8-(3,5-Дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,5-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, 160 мг (0.5 ммоль), растворяли в 5 мл толуола. N,N-Диизопропилэтиламин, 185 мг (1.4 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Оксихлорид фосфора, 366 мг (2.4 ммоль), добавляли при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 160 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета. Остаток непосредственно применяли на следующей стадии без очистки.
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбонил хлорид (T3-g-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-g-1 с получением 200 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета. Остаток непосредственно применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4-Хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид (T3-h-1)
4-Хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбонил хлорид, 160 мг (0.4 ммоль) и (S)-хроман-4-амин, 77 мг (0.5 ммоль), растворяли в 5 мл дихлорметана. Триэтиламин, 218 мг (2.2 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 160 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета.
LC-MS (Способ M17): Rt = 1.29 мин; m/z = 484 (M+1)+.
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид (T3-h-2)
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-h-1 с получением 200 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета.
LC-MS (Способ M27): Rt = 1.29 мин; m/z = 484 (M+1)+.
Примеры (T
3
)
Пример T3-1
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид
4-Хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид (T3-h-2) 80 мг (неочищенный), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Диметиламин, 1.7 мл (1 M в тетрагидрофуране, 1.7 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 12 мг (14.5 %) продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
LC-MS (Способ M26): Rt = 1.99 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.02-2.08 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 4.23-4.26 (m, 2H), 5.23 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.73-7.77 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.09 (d, 1H).
Пример T3-2
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в примере T3-1 с получением 8.4 мг (9%) продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
LC-MS (Способ M24): Rt = 1.46 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.05-2.21 (m, 2H),3.63-3.65 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 4.23-4.29 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
Пример T3-3
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в пример T3-1 с получением 20.0 мг (20%) продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
LC-MS (Способ M28): Rt = 1.23 мин; m/z = 493 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 1.99-2.05 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 4.23-4.27 (m, 2H), 5.23 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.05 (d, 1H).
Пример T3-4
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в примере T3-1 с получением 17.8 мг (16%) продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
LC-MS (Способ M28): Rt = 1.52 мин; m/z = 535 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.06-2.07 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.15 (d, 1H).
Промежуточные соединения (T
4
)
4-Хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-5-амин (T4-b-1)
К перемешанному раствору 4,6-дихлорпиримидин-5-амина (12.5 г, 76.2 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (11.28 г, 59 ммоль) в диоксане (275 мл) добавляли 2 M водный раствор карбоната калия (120 мл, 250 ммоль) и (2.75 г, 2.38 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия (0). Смесь продували аргоном и нагревали до 90°С в течение 14 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды и выпаривания растворителей оставшееся вещество растворяли в дихлорметане (500 мл), промывали солевым раствором (250 мл), высушили над сульфатом натрия и снова выпаривали в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирали в дихлорметане, отфильтровывали и промывали петролейным простым эфиром и сушили на воздухе с получением 4,26 г соединения, указанного в названии в виде твердого вещества. Дополнительные количества могут быть получены из маточного раствора после выпаривания растворителей и флэш-хроматографии с получением еще 1,46 г соединения, указанного в названии.
1
H ЯМР
(400 МГц, CD
3
CN) ЯМР Перечень пиков:
δ=8.6084(0.4);8.3369(10.5);7.7350(0.8);7.7303(0.9);7.6528(13.7);7.6481(16.0);7.5954(4.8); 7.5907(7.6);7.5861(4.0);5.4476(1.2);4.8312(2.8);3.6002(0.6);2.1641(110.8);2.1139(0.4);2.1077 (0.4);1.9644(1.8);1.9581(3.5);1.9526(22.8);1.9464(42.4);1.9403(58.5);1.9341(40.9);1.9280 (21.2);1.7687(0.3);0.1460(0.7);0.0078(7.0);-0.0003(143.1);-0.1497(0.7)
Метил 5-амино-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоксилат (T4-c-1)
В автоклав загружали 4-хлор-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-5-амин (5,72 г, 20.8 ммоль), метанол (280 мл) и триэтиламин (4.46 г, 44 ммоль). Его продували аргоном с последующим добавлением [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (1.53 г, 2.09 ммоль). Атмосферу в автоклаве дважды продували монооксидом углерода при 10 бар и перемешивали при давлении монооксида углерода 5 бар при 50°С в течение 18 часов. Автоклаву позволили охладиться до температуры окружающей среды, давление сбросили и реакционную смесь выпаривали в вакууме. Оставшийся материал очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 12 г, градиент этилацетата в циклогексане - 5-95% об./об.). Было получено 3,93 г соединения, указанного в названии.
1
H ЯМР
(400 МГц, CD
3
CN) ЯМР Перечень пиков:
δ=8.5682(4.4);7.6344(3.7);7.6298(7.1);7.6207(2.7);7.6167(2.2);7.6114(0.9);6.1151(0.9);3.9277(16.0);2.4658(0.4);2.1813(92.7);1.9718(0.4);1.9647(1.1);1.9585(2.2);1.9528(15.0);1.9467(27.8);1.9405(38.4);1.9343(26.2);1.9281(13.4);0.1461(0.5);0.0079(5.1);-0.0002(102.0);-0.0086(4.1);-0.1496(0.5)
Метил 4-(3,5-дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат (T4-e-1)
Смесь метил 5-амино-6-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-карбоксилата (1 г, 3.29 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты гидрата (81.3 мг, 0.42 ммоль) в ксилоле (80 мл) получали, и 40 мл ксилола отгоняли в атмосфере аргона. Метил (2E)-3-метоксиакрилат (572 мг, 4.9 ммоль) добавляли и еще 20 мл растворителя отгоняли. Оставшуюся смесь нагревали с возвратом флегмы в течение 2 часов. Ксилол (40 мл) и метил (2E) -3-метоксиакрилат (572 мг, 4,9 ммоль) добавляли и 40 мл растворителей отгоняли в течение 1 часа. Добавление ксилола и метил (2E) -3-метоксиакрилата с последующей отгонкой растворителя повторяли еще раз. Затем реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды всю ночь и обрабатывали 1М трет-бутилатом калия (5 мл, 5 ммоль в тетрагидрофуране) и перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой и выпаривали в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирали в ледяной уксусной кислоте и отфильтровывали. Твердое вещество промывали уксусной кислотой, затем водой и высушили в десикаторе над серной кислотой с получением 528 мг соединения, указанного в названии.
1
H ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков:
δ=12.1844(0.4);12.1612(0.4);12.1560(0.4);12.1378(0.4);12.1283(0.4);12.1003(0.4);12.0909(0.5);12.0611(0.4);12.0376(0.4);12.0210(0.3);9.2667(4.6);8.5652(4.0);8.4972(0.4);8.0140(8.5);7.8870(5.1);4.0136(0.4);3.9796(0.4);3.7912(16.0);3.7025(0.7);3.6821(0.6);3.6748(0.5);3.6349(0.5);3.6071(0.6);3.5829(0.5);3.5598(0.6);3.5418(0.6);3.5368(0.6);3.4934(0.8);3.3240(10.1);3.2140(1.3);3.1102(0.5);3.0507(0.4);3.0424(0.4);2.9703(0.4);2.9348(0.4);2.8559(0.6);2.8507(0.5);2.8363(0.6);2.8280(0.6);2.7080(1.4);2.6730(2.6);2.6688(2.7);2.5022(168.9);2.3323(2.3);2.2539(1.7);2.1681(0.4);2.1523(0.4);1.9857(0.4);0.1400(0.5);0.1290(0.5);0.1005(0.7);-0.0004(30.3)
4-(3,5-Дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота (T4-f-1)
(250 мг, 0.71 ммоль) Метил 4-(3,5-дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата и гидроксида натрия (102 мг, 2.55 ммоль) в воде (15 мл) дефлегмировали в течение 22 часов. Реакционную смесь охладили, и суспензию отфильтровали с отсасыванием. Остаток на фильтре промыли небольшим количеством воды. Объединенные фильтраты подкисляли уксусной кислотой, и продукт выпадал в осадок после добавления некоторого количества этилацетата. Твердые вещества отфильтровывали, промывали с помощью этилацетата и воды и высушили в десикаторе над серной кислотой с получением 125 мг соединения, указанного в названии.
1
H ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков:
δ=9.4552(0.8);9.4143(9.9);8.7817(0.5);8.7307(9.6);8.3910(0.5);8.3158(0.4);8.0823(0.4);7.9650(16.0);7.9448(12.1);7.8925(0.4);7.8871(0.3);4.7406(0.3);4.6683(0.4);4.6475(0.4);4.6429(0.3);4.6323(0.4);4.6242(0.4);4.6074(0.3);4.5946(0.4);4.5679(0.4);4.5355(0.4);4.5192(0.4);4.5058(0.4);4.5040(0.4);4.4750(0.4);4.4600(0.5);4.4393(0.4);4.4208(0.4);4.3917(0.6);4.3818(0.6);4.3478(0.6);4.3289(0.6);4.3186(0.6);4.3055(0.5);4.2824(0.6);4.2673(0.6);4.2346(0.7);4.2035(0.8);4.2006(0.7);4.1870(0.7);4.1702(0.7);4.1397(0.8);4.1162(0.8);4.1023(0.9);4.0929(0.9);4.0826(0.9);4.0736(0.9);4.0642(1.0);4.0495(1.0);4.0426(1.0);3.9996(1.1);3.9954(1.1);3.9814(1.2);3.9695(1.2);3.9196(1.4);3.9107(1.5);3.8791(1.6);3.8665(1.7);3.8264(2.0);3.8158(2.0);3.8050(2.2);3.7605(2.6);3.5606(5.6);3.5545(5.7);3.5344(5.9);3.5057(5.9);3.4894(5.8);3.3851(4.3);3.3242(3.2);3.2824(2.7);3.2439(2.3);3.2274(2.1);3.2134(2.0);3.2077(1.9);3.1987(1.9);3.1939(1.8);3.1667(1.7);3.1225(1.4);3.1196(1.4);3.1115(1.5);3.0976(1.4);2.9984(1.2);2.9819(1.2);2.9617(1.1);2.9556 (1.1);2.9335(1.2);2.9178(1.1);2.9005(1.2);2.8700(1.2);2.8653(1.2);2.8599(1.2);2.8424(1.3);2.8019(1.3);2.7898(1.3);2.7362(1.7);2.6709(6.0);2.6432(3.4);2.5015(616.2);2.3276(4.2);2.2651 (0.5);2.2588(0.5);2.2501(0.4);2.2079(0.3);1.9082(2.2);1.3579(0.3);1.3411(0.3);1.3264(0.3);1.3037(0.4);1.2823(0.5);1.2747(0.6);1.2353(3.2);1.2025(0.7);1.1808(0.4);1.1737(0.4);1.1509(0.3);1.1232(0.4);1.1116(0.4);1.0978(0.4);1.0773(0.4);0.9278(0.3);0.8832(0.4);0.8491(0.6);0.8357 (0.6);0.8260(0.5);-0.0004(8.0)
8-Хлор-4-(3,5-дихлорфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбонил хлорид (T4-g-1)
Перемешанную смесь 4-(3,5-дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (105 мг, 0.312 ммоль) и оксихлорида фосфора (291 мкл, 3.12 ммоль) нагревали с возвратом флегмы течение 1 часа, и пентахлорид фосфора (260 мг, 1.25 ммоль) затем добавили. Смесь нагревали с возвратом флегмы еще 2,5 часа, затем выпарили в вакууме. Толуол (1 мл) добавляли, и смесь выпарили в вакууме снова с получением 116 мг соединения, указанного в названии. Вещество применяли на следующей стадии в таком виде.
8-Хлор-4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид (T4-h-1)
Раствор 8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбонил хлорида (116 мг, 0.31 ммоль) в хлороформе (10 мл) охлаждали до -5°C. Последовательно, раствор (S)-хроман-4-амин гидрохлорида (58 мг, 0.31 ммоль) и триэтиламина (87 мкл, 0.62 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение еще 60 минут при -5°C, затем разбавили дополнительным объемом хлороформа. Органический слой промыли 5% водным фосфатом мононатрия, затем промыли солевым раствором. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме с получением 120 мг соединения, указанного в названии. Вещество применяли на следующей стадии в таком виде.
Примеры (T
4
)
Пример T4-1
4-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
К перемешанному раствору 8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида (71 мг, 0.14 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триметиламин (61 мкл, 0.437 ммоль) при 0°C и по каплям 2M раствор диметиламина в тетрагидрофуране (219 мкл, 0.437 ммоль). Реакционной смеси позволили охладиться до температуры окружающей среды в течение 1,5 часов и разбавили дихлорметаном. Смесь промывали 5%-ым водным фосфатом мононатрия, с последующим промыванием солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворители удаляли в вакууме. Оставшийся остаток очищали флэш-хроматографией (картридж с силикагелем 15 г, градиент этилацетата в циклогексане - 10% - 30% об./об.), и 60.9 мг соединения, указанного в названии, получали.
LC-MS (Способ L1): Rt = 1.58 мин; m/z = 494 (M+1)+.
1
H ЯМР
(400 МГц, CD
3
CN) ЯМР Перечень пиков:
δ=9.2386(2.6);8.6644(2.4);8.2811(2.6);8.2763(2.6);7.6454(0.9);7.6405(1.6);7.6356(0.9);7.3788(0.6);7.3622(0.6);7.2063(0.3);7.1852(0.6);7.1679(0.4);6.9507(0.5);6.9323(0.8);6.9162(0.4); 6.8303(0.8);6.8088(0.7);5.4466(0.7);5.3040(0.4);5.2867(0.4);4.3127(0.4);4.3039(0.4);4.2962 (0.4);4.2875(0.3);4.2545(0.4);4.2473(0.5);4.2315(0.4);4.2244(0.6);3.7967(0.6);3.3678(16.0);2.4629(0.4);2.2848(0.4);2.2747(0.4);2.2624(0.5);2.2480(0.4);2.1473(61.9);2.1131(1.2);2.1069(1.2);2.1007(0.9);2.0950(0.5);1.9637(3.8);1.9576(6.6);1.9518(52.1);1.9456(97.7);1.9395(135.7);1.9333(92.8);1.9271(47.4);1.7740(0.5);1.7679(0.7);1.7617(0.5);1.2702(2.0);0.1460(1.7);0.0902(1.5);0.0847(1.2);0.0780(1.0);0.0521(0.9);0.0079(16.0);-0.0002(388.0);-0.0086(15.9);-0.1495(1.7)
Пример T4-2
4-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид
Соединение, указанное в названии, получали аналогичным образом, как описано для T4-1.
LC-MS (Способ L2): Rt = 1.64 мин; m/z = 536 (M+1)+.
1
H ЯМР
(400 МГц, DMSO-d6) ЯМР Перечень пиков:
δ=16.8598(0.4);9.3671(14.9);9.2292(4.0);9.2090(3.8);8.7746(14.1);8.3142(1.3);8.2962(15.9);8.2916(16.0);7.8651(4.7);7.8603(8.3);7.3908(3.6);7.3726(4.1);7.2010(2.0);7.1818(3.9);7.1633(2.4);6.9600(2.7);6.9408(4.7);6.9223(2.3);6.8172(5.0);6.7967(4.9);5.2719(1.0);5.2591(2.5);5.2410(2.4);5.2271(1.0);4.3086(1.1);4.2950(2.2);4.2792(2.8);4.2719(3.3);4.2429(2.5);4.2214(1.1);3.9161(0.5);3.8573(7.8);3.8499(11.8);3.8379(9.5);3.8081(0.5);3.7043(0.5);3.6730(9.4);3.6628(11.1);3.3795(0.5);3.3473(1.7);3.3188(397.9);2.6705(4.1);2.6143(0.5);2.5939(0.5);2.5055(532.4);2.5015(671.9);2.4976(498.7);2.3281(4.0);2.3052(0.5);2.2558(1.0);2.2437(1.3);2.2331(1.5);2.2225(1.6);2.2096(1.7);2.1960(1.4);2.1173(1.0);2.1093(1.3);2.1012(1.7);2.0945(1.9);2.0809(1.6);2.0661(1.3);2.0591(1.4);1.9882(0.8);1.3981(2.0);1.2348(6.6);1.1749(0.5);1.1067(0.5);0.8539(0.8);0.8302(0.5);0.1461(1.6);0.0377(0.5);-0.0002(324.9);-0.1497(1.6);-0.7272(0.5)
Промежуточные соединения (T
5
)
2-Амино-N'-(2-бромфенил)-2-оксоацетогидразоноил цианид (T5-b-1)
К перемешанному раствору 2-броманилина (10.0 г, 58 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли воду (18 мл) и соляную кислоту (18.2 г, 174 ммоль, 15 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждали до -10°C. Раствор нитрита натрия (4.4 г, 64 ммоль) в воде (18 мл) добавляли по каплям при такой скорости, что внутренняя температура не превышала 0°C. Полученный раствор оранжевого цвета перемешивали при температурах от -5°C до -10°C в течение 30 мин. При -10°C этот раствор добавляли в течение 10 мин к перемешанному раствору 2-цианоацетамида (6.1 г, 73 ммоль) и ацетата натрия (7.6 г, 93 ммоль) в смеси этанола (135 мл) и воды (360 мл). Полученную суспензию желтого цвета перемешивали в течение 18 часов при 0°C при нагревании до комнатной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Твердое вещество отфильтровали, промывали ледяной водой (1000 мл) и сушили в вакууме. 15.1 г (60 ммоль, 98% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии, получали (цис/транс смесь).
LC-MS (Способ L3): Rt = 1.84 мин; m/z = 267/269 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.0, 1.5 Гц, 1H).
4-Амино-8-бромциннолин-3-карбоксамид гидрохлорид (T5-c-1)
Суспензию 2-амино-N'-(2-бромфенил)-2-оксоацетогидразоноил цианида (5.00 г, 18.72 ммоль) в хлорбензоле (37 мл) добавляли при перемешивании к хлориду алюминия (11.23 г, 84.00 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота при 130°C в течение 1 ч и позволили охладиться до комнатной кислоты всю ночь. Соляную кислоту (2 M; 50 мл) осторожно добавляли при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной кислоты. Образованный осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме. Тритурация с этилацетатом обеспечила 4.97 г (16.37 ммоль, 87% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L3): Rt = 1.10 мин, m/z = 267/269 (M+H)+ [свободный амин].
8-Бром-4-гидроксициннолин-3-карбоновая кислота (T5-d-1)
Смесь 4-амино-8-бромциннолин-3-карбоксамид гидрохлорида (1.00 г, 3.29 ммоль) и водного гидроксида калия (15 г, 66 ммоль; 25%) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно переливали в соляную кислоту (1 M, 350 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением 0.71 г (2.64 ммоль, 80% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L3): Rt = 1.60 мин; m/z = 269/271 (M+H)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 14.16 (s, 2H), 8.33 - 8.18 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Гц, 1H).
8-Бром-4-хлорциннолин-3-карбонил хлорид (T5-e-1)
В атмосфере азота суспензию 8-бром-4-гидроксициннолин-3-карбоновой кислоты (0.61 г, 2.27 ммоль) в оксихлориде фосфора (3.48 г, 22.67 ммоль, 2.11 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Полученному раствору зеленого цвета позволили охладиться до комнатной кислоты и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт обрабатывали в атмосфере азота. Вещество совместо выпаривали с сухим дихлорметананом с получением неочищенного соединения, указанного в названии. Вещество хранили в атмосфере азота и применяли на следующей стадии в таком виде.
(8-Бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]циннолин-3-карбоксамид (T5-f-1)
В атмосфере азота к перемешанному раствору неочищенного 8-бром-4-хлорциннолин-3-карбонил хлорида (2.27 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (688 мг, 6.80 ммоль, 0.95 мл) и (S)-хроман-4-амин гидрохлорид (463 мг, 2.49 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали соляной кислотой (1 M, 20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали под вакуумом. 922 мг (2.20 ммоль, 97% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии, получали.
LC-MS (Способ L3): Rt = 2.07 мин; m/z = 418/420 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 8.49 (dd, J = 7.5, 1.1 Гц, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.1 Гц, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 7.5 Гц, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 6.0 Гц, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H).
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамид (T5-g-1)
К перемешанному раствору (8-бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]циннолин-3-карбоксамида (400 мг, 0.96 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (193 мг, 1.91 ммоль, 0.27 мл) и раствор диметиламина в тетрагидрофуране (2 M; 1.05 ммоль, 0.53 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытом сосуде в течение 72 ч. Летучие соединения удаляли под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 340 мг (0.80 ммоль, 83% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L3): Rt = 1.70 мин; m/z = 427/429 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.5 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.33 (q, J = 5.9 Гц, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
8-Бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамид (T5-g-2)
К перемешанному раствору (8-бром-4-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]циннолин-3-карбоксамида (400 мг, 0.96 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) в атмосфере азота добавляли трет-бутоксид натрия (96 мг, 1.00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в закрытом сосуде всю ночь. При перемешивании реакционную смесь добавляли к соляной кислоте (1 M, 20 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой (20 мл) и сушили на воздухе. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 260 мг (0.63 ммоль, 66% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L3): Rt = 2.03 мин; m/z = 414/416 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 8.39 - 8.25 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.4 Гц, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
Примеры (T
5
)
Пример T5-1
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида (65 мг, 0.15 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (32 мг, 0.17 ммоль) и карбоната натрия (32 мг, 0.30 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (7 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 68 мг (0.14 ммоль, 91% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 3.51 мин; m/z = 493/495 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 1.2 Гц, 1H), 7.93 (dd, J = 7.1, 1.2 Гц, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 7.1 Гц, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 5.33 (q, J = 6.0 Гц, 1H), 4.29 (q, J = 6.6, 6.1 Гц, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H).
Пример T5-2
8-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида (65 мг, 0.15 ммоль), (3-хлорфенил)бороновой кислоты (26 мг, 0.17 ммоль) и карбоната натрия (32 мг, 0.30 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (7 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 51 мг (0.11 ммоль, 73% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS LC-MS (Способ L4): Rt = 3.10 мин; m/z = 459/461 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 1.5 Гц, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (q, J = 1.4 Гц, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.33 (q, J = 6.0 Гц, 1H), 4.29 (t, J = 5.5 Гц, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H).
Пример T5-3
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида (65 мг, 0.15 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (32 мг, 0.17 ммоль) и карбоната натрия (32 мг, 0.30 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (7 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 60 мг (0.12 ммоль, 80% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 3.17 мин; m/z = 493/495 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 12.0, 8.4 Гц, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 1.3 Гц, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 7.0 Гц, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 5.31 (d, J = 6.1 Гц, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Гц, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H).
Пример T5-4
8-(3,4-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида (65 мг, 0.15 ммоль), (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты (26 мг, 0.17 ммоль) и карбоната натрия (32 мг, 0.30 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (7 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 60 мг (0.12 ммоль, 80% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 3.03 мин; m/z = 461 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.5 Гц, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.33 (q, J = 6.0 Гц, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H).
Пример T5-5
8-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида, (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (25 мг, 0.13 ммоль) и карбоната натрия (26 мг, 0.24 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью этилацетата (1 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 39 мг (0.08 ммоль, 67% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 4.20 мин; m/z = 480/482 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.3 Гц, 1H), 8.07 (dd, J = 7.2, 1.3 Гц, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 7.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Гц, 2H), 7.74 (t, J = 1.9 Гц, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 6.1 Гц, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
Пример T5-6
8-(3-Хлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида, (3-хлорфенил)бороновой кислоты (21 мг, 0.13 ммоль) и карбоната натрия (26 мг, 0.24 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью этилацетата (1 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) обеспечило 32 мг (0.07 ммоль, 60% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 4.05 мин; m/z = 446/448 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 1.7 Гц, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.79 (q, J = 1.3 Гц, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.38 (q, J = 6.1 Гц, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
Пример T5-7
8-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида, (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (25 мг, 0.13 ммоль) и карбоната натрия (26 мг, 0.24 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью этилацетата (1 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) и препаративной ВЭЖХ обеспечило 32 мг (0.07 ммоль, 55% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 3.99 мин; m/z = 480/482 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.50 - 9.39 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.4, 1.3 Гц, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 7.1 Гц, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Гц, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.1, 3.2 Гц, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 5.36 (q, J = 6.1 Гц, 1H), 4.25 (s, 5H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
Пример T5-8
8-(3,4-Дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамид
Перемешанную смесь 8-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида (50 мг, 0.12 ммоль), (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты (21 мг, 0.13 ммоль) и карбоната натрия (26 мг, 0.24 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0.15 мл) барботировали азотом. [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5 мг, 0.01 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов в атмосфере азота в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью этилацетата (1 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (градиент гептан / 5%-100% этилацетат) и препаративной ВЭЖХ обеспечило 30 мг (0.07 ммоль, 55% от теоретического выхода) соединения, указанного в названии.
LC-MS (Способ L4): Rt = 3.87 мин; m/z = 448 (M+1)+.
1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 1.6 Гц, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.1 Гц, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H).
Промежуточные соединения (T
6
)
5-(2,3-Дихлорфенил)пиридазин-4-амин (T6-b-1)
5-Бромпиридазин-4-амин, 2.00 г (11.5 ммоль), 2,3-дихлорфенилбороновую кислоту, 3.30 г (17.2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 265 мг (0.3 ммоль), три-трет-бутилфосфин тетафторборат, 167 мг (0.6 ммоль), и фторид калия, 2.00 г (34.7 ммоль), растворяли в 16 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды. Смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан / метанол = 20:1) с получением 2.1 г (75%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M1): Rt = 0.91 мин; m/z = 240 (M+1)+.
Диэтил ({[5-(2,3-дихлорфенил)пиридазин-4-ил]амино}метилен)малонат (T6-d-2)
5-(2,3-Дихлорфенил)пиридазин-4-амин, 2.10 г (8.8 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малонат, 5.70 г (26.2 ммоль), растворяли в 30 мл толуола. Полученную смесь перемешивали при 110°C всю ночь. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный простой эфир / этилацетат = 1:2) с получением 1.7 г (46 %) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
LC-MS (Способ M2): Rt = 2.21 мин; m/z = 410 (M+1)+.
Этил 4-(2,3-дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксилат (T6-e-1)
100 мл дифенилового простого эфира помещали в трехгорлую колбу, диэтил ({[5-(2,3-дихлорфенил)пиридазин-4-ил]амино}метилен)малонат, 1.70 г (4.1 ммоль), растворенный в 50 мл дифенилового простого эфира, добавляли при возврате флегмы. Полученную смесь перемешивали при возврате флегмы в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали пять раз с помощью 4Н раствора хлороводорода. Водную фазу лиофилизировали и затем очищали с помощь обращеннофазовой колонки (ацетонитрил / вода = 2:3) с получением 280 мг (15%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M3): Rt = 0.87 мин; m/z = 364 (M+1)+.
4-(2,3-Дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоновая кислота (T6-f-1)
Этил 4-(2,3-дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксилат, 280 мг (0.8 ммоль), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды. Гидроксид лития, 55 мг (2.3 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Значение рН водной фазы доводили до 7 с помощью 2Н раствора хлорводорода. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением 150 мг (56%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M4): Rt = 0.78 мин; m/z = 336 (M+1)+.
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфенил)пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбонил хлорид (T6-g-1)
4-(2,3-Дихлорфенил)-8-оксо-5,8-дигидропиридо[3,2-c]пиридазин-7-арбоновую кислоту, 150 мг (0.5 ммоль), растворяли в 5 мл толуола. N,N-Диизопропилэтиламин, 173 мг (1.3 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Оксихлорид фосфора, 684 мг (4.5 ммоль), добавляли при 60°C. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 150 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета. Остаток непосредственно применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид (T6-h-1)
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфенил)пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбонил хлорид, 150 мг (0.4 ммоль), и (S)-хроман-4-амин, 72 мг (0.5 ммоль), растворяли в 5 мл дихлорметана. Триэтиламин, 203 мг (2.0 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 150 мг (неочищенного) продукта в виде масла коричневого цвета.
LC-MS (Способ M5): Rt = 1.20 мин; m/z = 485 (M+1)+.
Примеры (T
6
)
Пример T6-1
4-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(диметиламино) пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид (T6-h-1) 75 мг (неочищенный), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Диметиламин, 1.6 мл (1 M в THF, 1.6 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3.3 мг (4.2 %) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M6): Rt = 1.51 мин; m/z = 494 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.02-2.05 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.48 (s, 6H), 4.26-4.27 (m, 2H), 5.20-5.22 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.40 (s, 1H).
Пример T6-2
4-(2,3-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид
8-Хлор-4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид (T6-h-1) 75 мг (неочищенный), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Диметиламин, 1.6 мл (1 M в THF, 1.6 ммоль), добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Воду добавляли, полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4.2 мг (4 %) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M7): Rt = 1.73 мин; m/z = 536 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.08-2.09 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 4H), 3.88-3.40 (m, 4H), 4.23-4.29 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.47 (s, 1H).
Пример T6-3
4-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(диметиламино) пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в примере T6-1 с получением 9.7 мг (9 %) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M7): Rt = 1.65 мин; m/z = 494 (M+1)+.
1 H-ЯМР (300 МГц, CD 3 OD): δ [ppm] = 2.14-2.20 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.29 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.32 (d, 1H).
Пример T6-4
4-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)пиридо[3,2-c]пиридазин-7-карбоксамид
Соединение синтезировали тем же способом, как описано в примере T6-2 с получением 9 мг (10 %) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
LC-MS (Способ M11): Rt = 1.70 мин; m/z = 536 (M+1)+.
1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 2.07-2.11 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 3.80-3.81 (m, 4H), 3.90-3.91 (m, 4H), 4.23-4.33 (m, 2H), 5.26 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.61 (s, 1H).
Таблица 1: Примеры T1-5 - T1-15, T2-5 - T2-12 и T3-5 - T3-20
Пример № | Структура | Название по ИЮПАК |
T1-5 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-6 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-7 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-8 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-9 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-10 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-фтор-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-11 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-метокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-12 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-фтор-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-13 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-метокси-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-14 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T1-15 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-5 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-метокси-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-6 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-7 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-метокси-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-8 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-метокси-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-9 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-10 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-11 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T2-12 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-5-метокси-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-5 | 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-6 | 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-7 | 7-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-8 | 7-хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-9 | 7-хлор-8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-10 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-11 | 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-12 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-метокси-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-14 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-15 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-метокси-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-16 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-17 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-18 | 8-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-19 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-(диметиламино)-7-фтор-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид | |
T3-20 | N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-фтор-4-(морфолин-4-ил)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамид |
Таблица 2: Аналитические данные для примеров T1-5 - T1-15, T2-5 - T2-12 и T3-5 - T3-20
Пример N° | LC-MS | ЯМР |
T1-5 | MS (ESIpos): m/z = 521(M+H)+. LC-MS (Способ M125): Rt = 2.86 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.04-2.08 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.89 (t, 4H), 4.20-4.31 (m, 2H), 5.25 (q, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.70-8.75 (m, 2H), 9.26-9.28 (m, 1H). |
T1-6 | MS (ESIpos): m/z= 569 (M+H)+. LC-MS (Способ M7): Rt =1.91 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.06-2.08 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.89 (t, 4H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.70-8.71 (m, 2H), 9.26 (d, 1H). |
T1-7 | MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+. LC-MS (Способ M96): Rt =1.82min. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.02-2.08 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.80 (t, 4H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.30 (q, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H) 8.65 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). |
T1-8 | MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+. LC-MS (Способ M127): Rt =2.11 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.04-2.09 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 3.30-3.33(m, 4H), 3.79-3.80 (m,4H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.90-6.95 (m,1H) ,7.15-7.21 (m, 1H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.31 (d, 1H). |
T1-9 | MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+. LC-MS (Способ M128): Rt =2.65 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.03-2.08 (m, 1H), 2.18 -2.23 (m, 1H), 3.22-3.33(m, 4H), 3.78-3.80(m, 4H), 4.12(s, 3H),4.20-4.30 (m, 2H), 5.23 (q, 1H), 6.78-6.80 (m,1H) ,6.91-6.95 (m, 1H), 7.15-7.20 (m,1H), 7.22-7.26 (m,1H),7.37-7.40 (m, 1H), 7.61-7.66 (m,1H), 8.38 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (d, 1H). |
T1-10 | MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+. LC-MS (Способ M52): Rt =1.72 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.00-2.07 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 3.03 (d, 6H), 4.21-4.30 (m, 2H), 5.22 (q, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H),7.74-7.77 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 9.21 (d, 1H). |
T1-11 | MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+. LC-MS (Способ M58): Rt =1.74 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =1.99-2.07 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 4.10 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.22 (q, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H) 8.27 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.10 (d, 1H). |
T1-12 | MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+. LC-MS (Способ M127): Rt =2.23 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.06-2.08 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 3.03 (d, 6H), 4.21-4.28 (m,2H), 5.22 (q, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.89-7.15 (m,1H) ,7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.23 (d, 1H). |
T1-13 | MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+. LC-MS (Способ M58): Rt =1.73 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.01-2.07 (m, 1H), 2.15 -2.20 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 4.11 (s,4H), 4.22-4.28 (m, 1H), 5.24 (q, 1H), 6.78-6.81 (m,1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.13 (d, 1H). |
T1-14 | MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+. LC-MS (Способ M125): Rt =2.83 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] =2.02-2.08 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 3.21-3.33 (m, 4H), 3.78-3.81 (m,4H), 4.13(s, 3H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.24 (q, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.19 (d, 1H). |
T1-15 | MS (ESIpos): m/z (M+H)+= 450.0; 451.9 | 1H-ЯМР(600.1 МГц, d6-DMSO): δ [ppm] = 9.3675 (5.6); 9.3541 (5.6); 9.3139 (12.1); 9.3103 (12.4); 9.1564 (0.5); 9.1358 (0.4); 8.9923 (0.4); 8.9889 (0.4); 8.9759 (11.7); 8.9723 (11.7); 8.7852 (9.4); 8.7759 (10.0); 8.1320 (11.2); 8.1227 (10.9); 7.8178 (0.4); 7.8030 (5.9); 7.7995 (5.3); 7.7908 (5.8); 7.7871 (6.5); 7.5991 (0.4); 7.5856 (0.3); 7.5368 (3.5); 7.5242 (10.0); 7.5117 (16.0); 7.5079 (9.3); 7.4988 (2.6); 7.4953 (1.6); 7.3889 (0.4); 7.3794 (0.4); 7.3625 (0.3); 7.2809 (5.6); 7.2683 (5.9); 7.2017 (2.8); 7.1995 (2.9); 7.1877 (5.7); 7.1760 (3.3); 7.1738 (3.2); 7.1462 (0.4); 7.1336 (0.6); 7.1209 (0.4); 6.9130 (3.8); 6.9113 (4.1); 6.8990 (7.1); 6.8882 (3.4); 6.8865 (3.6); 6.8620 (0.4); 6.8493 (0.4); 6.8354 (7.4); 6.8341 (7.4); 6.8217 (6.8); 6.8203 (6.7); 6.7661 (0.6); 6.7527 (0.6); 5.7562 (4.2); 5.3399 (1.7); 5.3293 (3.6); 5.3171 (3.5); 5.3069 (1.6); 4.3318 (1.0); 4.3265 (1.4); 4.3192 (1.1); 4.3132 (4.3); 4.3078 (3.5); 4.3000 (5.5); 4.2941 (5.2); 4.2876 (3.4); 4.2814 (3.7); 4.2744 (0.9); 4.2690 (1.3); 4.2630 (0.9); 3.8747 (1.7); 3.3175 (298.2); 3.3042 (3.9); 3.0969 (0.7); 2.8900 (0.4); 2.8754 (0.5); 2.6161 (2.4); 2.6131 (3.3); 2.6101 (2.5); 2.5221 (6.8); 2.5190 (9.0); 2.5159 (10.3); 2.5041 (407.2); 2.5011 (550.0); 2.4981 (416.4); 2.3880 (2.4); 2.3850 (3.3); 2.3821 (2.5); 2.2158 (0.9); 2.2100 (1.2); 2.2070 (1.1); 2.2014 (1.6); 2.1931 (2.1); 2.1869 (2.3); 2.1839 (2.0); 2.1782 (2.1); 2.1742 (1.7); 2.1717 (1.7); 2.1653 (1.2); 2.1176 (1.4); 2.1121 (1.6); 2.1070 (2.5); 2.1013 (2.6); 2.0956 (2.2); 2.0900 (2.1); 2.0837 (2.0); 2.0785 (1.6); 2.0726 (1.1); 2.0673 (0.8); 1.3512 (0.4); 1.2982 (0.9); 1.2701 (0.4); 1.2584 (1.6); 1.2350 (2.2); 1.1404 (0.6); 0.8531 (0.4); 0.0053 (1.3); -0.0001 (34.4); -0.0056 (1.2) |
T2-5 | MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+. LC-MS (Способ M59): Rt = 1.33 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01-2.07 (m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 3.02 (s, 6H), 4.07-4.14 (m, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 5.20 (q, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.64 (d,2H), 8.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.07 (d, 1H). |
T2-6 | MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+; LC-MS (Способ YCT 20): Rt =2.29 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.21-5.23 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.30 (s, 1H). |
T2-7 | MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+; LC-MS (Способ YCT 19): Rt =2.67 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.97-2.03 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.18-3.19 (m, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H), 9.31 (s, 1H). |
T2-8 | MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+; LC-MS (Способ M127): Rt =2.67 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.97-2.03 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.18-3.19 (m, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.22-4.25 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H), 9.31 (s, 1H). |
T2-9 | MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+; LC-MS (Способ M128): Rt =2.29 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23-1.31 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 3H), 3.87-3.93 (m, 3H), 4.18-4.19 (m, 3H), 4.22-4.30 (m, 2H), 5.20-5.23 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.10-9.15 (m, 1H), 9.30 (s, 1H). |
T2-10 | MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+. LC-MS (Способ M43): Rt = 2.00 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.02-2.06 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.28 (s, 4H), 3.78 (s, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 2H), 5.20 (q, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.59 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (d, 1H). |
T2-11 | MS (ESIpos): m/z =565 (M+H)+. LC-MS (Способ M52): Rt = 1.52 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05-2.19 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 3.81 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 2H), 5.20 (q, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.16 (d, 1H). |
T2-12 | MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)+. LC-MS (Способ MY-15): Rt = 1.13 мин. | LC-MS (Способ Y-15): Rt = 1.13 мин. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.02-2.03 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 4.10 (s, 3H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.21 (q, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.05 (d, 1H). |
T3-5 | MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.91 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.93-1.97 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 3.24 (s, 6H), 4.13-4.21 (m, 2H), 5.14-5.15 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.94-9.00 (m, 2H). |
T3-6 | MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.89 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05-2.07 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 4.22-4.28 (m, 2H), 5.21-5.24 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.287.29 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.08(s, 1H), 9.12-9.14 (d, 1H). |
T3-7 | MS(ESIpos): m/z = 527 (M+H)+. LC-MS (Способ M130): Rt = 2.01 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.00-2.05 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 3.29 (s, 6H), 4.20-4.29 (m, 2H), 5.19-5.24 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (s, 2H) 7.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.07 (d, 1H). |
T3-8 | MS(ESIpos): m/z = 528 (M+H)+. LC-MS (Способ M130): Rt = 1.91 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.99-2.04 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 6H), 4.22-4.28 (m, 2H), 5.21 (q, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),7.49-7.54 (m, 1H) 7.76-7.78 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.06 (d, 1H). |
T3-9 | MS(ESIpos): m/z = 570 (M+H)+. LC-MS (Способ M130): Rt = 1.79 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01-2.05 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.22 (q, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.12 (d, 1H). |
T3-10 | MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.92 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.04 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.33 (s, 6H), 4.03-4.04 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.19-5.24 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.98-9.00 (m, 2H). |
T3-11 | MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.82 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 6.27 (d, 6H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.21-5.24 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.06 (d, 1H). |
T3-12 | MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.79 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 3.33 (d, 6H), 4.02-4.28 (m, 5H), 5.21-5.24 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.97-9.00 (m, 2H). |
T3-14 | MS (ESIpos): m/z = 566 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.79 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 3.65(s, 4H), 3.82 (s, 4H), 4.03-4.26 (m, 3H), 4.30-4.31 (m, 2H), 5.23-5.25 (m, 1H), 6.789 (d, 1H),6.91 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H),7.71-7.72 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.07-9.12 (m, 2H) |
T3-15 | MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.74 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.04 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.32 (d, 6H), 4.05 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.21-5.22 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.98-9.00 (m, 2H). |
T3-16 | MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.73 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.22 (m, 2H), 3.34(s, 4H), 3.64 (s, 4H), 4.07-4.08 (m, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 5.22-5.26 (m, 1H), 6.79 (d, 1H),6.88-6.93 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.07-9.11(m, 2H) |
T3-17 | MS(ESIpos): m/z = 512 (M+H)+. LC-MS (Способ M92): Rt = 2.06 мин. | 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.99-2.03 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.20-5.22 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.03-9.05 (m, 2H) |
T3-18 | MS (ESIpos): m/z =535 (M+H)+. LC-MS (Способ M92): Rt = 1.97 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.02-2.07 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 4.19-4.29 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.32-7.55 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.11-9.13 (m, 2H) |
T3-19 | MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+. LC-MS (Способ M119): Rt =1.29 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 3.30-3.33 (d, 6H), 4.22-4.27 (m, 1H), 5.21-5.22 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.05-9.07 (m, 2H). |
T3-20 | MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+. LC-MS (Способ M68): Rt = 1.79 мин. | 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98-2.07 (m, 1H), 2.18-2.50 (m, 1H), 3.64(s, 4H), 3.82 (s, 4H), 4.20-4.28 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.12-9.15 (m, 2H) |
Экспериментальная часть - биологические анализы
Примеры тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, где
среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и
медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.
Примеры были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.
in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих значения:
In vitro анализ 1: C. elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии C. elegans
Получение стабильной клеточной линии C. elegans CHO
CHO клеточную линию получили из ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать C. elegans Slo-1a (номер доступа AAL28102) Клетки CHO пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкмл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкмл (= 6 мкмг) плазмидной ДНК, содержащей ген C. elegans Slo 1 и 9 мкмл FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), и его добавили к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°C, 5% CO2. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) на экспрессии K+ канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую C. elegans Slo-1a.
Условия клеточной культуры
Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr .: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr .: 10500), G418 ( 1 мг/мл, Invitrogen, Nr .: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr .: A6964).
Измерения мембранного потенциала
Лабораторное тестирование соединений проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr .: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные MTP и культивировали в течение 20-24 часов при 37°C и 5% CO2. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Assay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, EмМ. 565-625 нм) тестируемые соединения добавили с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
Статистика
Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (pE50).
Для следующих примеров pE50>6,5-7,5 было обнаружено для: T1-15, T5-4, T6-2, T6-4.
Для следующих примеров pE50>7,5-8,5 было обнаружено для: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-9,T1-10, T1-11, T1-14, T2-1, T2-2, T2-3, T2-4, T3-1, T3-2, T4-1, T4-2, T5-2, T5-5, T5-6, T5-8, T6-1, T6-3.
Для следующих примеров pE50>8,5 было обнаружено для: T1-6, T1-7, T2-11, T2-12,T3-1, T3-3, T3-4, T5-1, T5-3, T5-7.
In vitro
анализ 2:
D. immitis
Slo-1 - действие на рекомбинантную клеточную линию D.
immitis
Получение стабильной D.
immitis
Slo-1 CHO клеточной линии
Клеточная линия CHO была получена от ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК для экспрессии Slo-1 D. immitis (на основе последовательности белка JQ730003, кодон, оптимизированный для хомяка) клетки СНО пассировали до 40% слияния перед добавлением раствора для трансфекции в клеточную культуру. Раствор для трансфекции включал 300 мкл OptiMEM (Life Technologies, №: 31985), 2 мкл (= 6 мкг) плазмидной ДНК, содержащей ген Slo 1 D. immitis, и 9 мкл FugeneHD (Promega, №: E2311), и добавляли к клеткам до инкубации в течение 48 часов при 37°С, 5% СО2. Среду для трансфекции заменяли средой для отбора, которая содержит дополнительно G418 (2 мг/мл, Invitrogen, №: 10131), и клетки высевали в 384-луночные планшеты (300 клеток/лунку). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки тестировали с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Assay Kit, Molecular Devices №: R8034) на экспрессию K + канала. Положительные клеточные клоны очищали методом ограниченного разведения. Для этого клон с самым высоким и наиболее устойчивым сигналом в анализе чувствительного к напряжению красителя был дополнительно субклонирован (инкубирован) в 384-луночных планшетах (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это дало окончательную стабильную клеточную линию CHO, экспрессирующую Slo-1 D. immitis.
Условия культивирования клеток
Клетки культивировали при 37°C и 5% CO2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, №: 32571), дополненной 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, №: 10500), G418 ( 1 мг/мл, Invitrogen, №: 10131). Клетки отделяли, используя Accutase (Sigma, №: A6964).
Измерения мембранного потенциала
Лабораторные испытания соединений проводили на 384-луночных планшетах для микротитрования (MTP, Greiner, №: 781092). 8000 клеток/лунку высевали на 384-луночные микротитровальные планшеты и культивировали в течение 20-24 часов при 37°С и 5% CO2. После удаления среды для культивирования клеток клетки один раз промывали тиродом (150 мМ NaCl, 0,3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7,4) и затем загружали чувствительный к напряжению краситель из набора для анализа мембранного потенциала, разведенного в тироде, в течение 1 ч при комнатной температуре.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, Emm. 565-625 нм) тестируемые соединения добавляли с последующим добавлением тирода KCl (конечная концентрация для анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,8 мМ NaH2PO4, 5 мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7,4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.
Статистика
Данные были оценены с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подбора кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) и представлены как отрицательный десятичный логарифм (pE50).
Для следующих примеров pE50>6,5-7,5 было обнаружено для: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-8, T1-9, T1-10, T1-11, T1-12, T1-13, T1-14, T2-1, T2-4, T2-5, T2-10, T2-11, T2-12, T4-1, T4-2, T5-1, T5-2, T5-4, T5-5, T5-6, T5-7, T5-8, T6-3, T6-4.
Для следующих примеров pE50>7,5-8,5 было обнаружено для: T1-6, T1-7, T2-3, T2-6, T2-7, T2-8, T2-9, T3-1, T3-3, T3-4, T3-5, T3-6, T3-7, T3-8, T3-9, T3-10, T3-11, T3-12, T3-14, T3-15, T3-16, T3-17, T3-18, T3-19, T3-20, T5-3.
In vitro
анализ 3:
Nippostrongylus brasiliensis
(NIPOBR)
Взрослые Nippostrongylus brasiliensis промыли солевым буфером, содержащим 100 Ед/мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептомицина и 2.5 мкмкг/мл амфотерицина B. Тестируемые соединения растворили в DMSO, и червеобразных животных инкубировали в среде при конечной концентрации 10 мкмкг/мл (10 частей на миллион) соответственно 1мкг/мл (1 часть на миллион). Аликвоту среды использовали для определения активности ацетилхолинэстеразы по сравнению с отрицательным контролем. Принцип измерения ацетилхолинэстеразы как показания для антигельминтной активности был описан в Rapson et al (1986) и Rapson et al (1987).
Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 10мкг/мл: T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-7, T1-8, T1-9, T1-10, T1-11, T1-12, T1-13, T1-14, T2-2, T2-5, T2-8, T2-9, T2-10, T2-11, T2-12, T3-8, T3-9, T3-10, T3-11, T3-12, T3-14, T3-15, T3-16, T3-17, T3-18, T3-19, T3-20, T4-1, T4-2.
Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 10мкг/мл: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-6, T1-7, T1-8, T1-9, T1-11, T1-12, T1-13, T1-14, T2-1, T2-3, T2-4, T2-5, T2-8, T2-9, T2-10, T2-11, T2-12, T3-1, T3-3, T3-4, T3-8, T3-9, T3-10, T3-11, T3-12, T3-14, T3-15, T3-16, T3-17, T3-18, T3-19, T3-20, T4-1, T4-2, T5-1, T5-3, T5-5, T5-7, T6-1, T6-2, T6-3.
In vitro
анализ 4:
Dirofilaria immitis
microfilariae (DIROIM L1)
≥250 личинок филярий Dirofilaria immitis, которые были свеже очищены от крови, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.
Для следующих примеров EC50 составляла < 0.1 частей на миллион: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-6, T1-7, T1-8, T1-10, T1-11, T1-12, T1-13, T1-14, T2-1, T2-2, T2-3, T2-4, T2-5, T2-6, T2-7, T2-8, T2-9, T2-10, T2-11, T2-12, T3-1, T3-2, T3-3, T3-4, T3-5, T3-6, T3-7, T3-8, T3-9, T3-10, T3-11, T3-12, T3-14, T3-15, T3-16, T3-17, T3-18, T3-19, T3-20, T4-1, T4-2, T5-1, T5-2, T5-3, T5-4, T5-5, T5-6, T5-7, T5-8, T6-1, T6-2, T6-3.
In vitro
анализ 5:
Dirofilaria immitis
(DIROIM L4)
10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.
Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-6, T1-7, T1-8, T1-9, T1-10, T1-11, T1-12, T1-13, T1-14, T2-1, T2-3, T2-4, T2-5, T2-6, T2-7, T2-8, T2-9, T2-10, T2-11, T2-12, T3-1, T3-2, T3-3, T3-4, T3-5, T3-6, T3-7, T3-8, T3-9, T3-10, T3-11, T3-12, T3-14, T3-15, T3-16, T3-17, T3-18, T3-19, T3-20, T4-1, T4-2, T5-1, T5-3, T5-5, T5-7, T6-1, T6-3.
In vitro
анализ 6:
Litomosoides sigmodontis
(LTMOSI L3)
10 личинок третьей стадии Litomosoides sigmodontis, которые только выделили из плевральной полости инфицированного грызуна, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в ДМСО. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию ДМСО, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.
Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: T1-1, T1-4, T1-5, T1-10, T1-12, T2-5, T2-12, T3-1, T3-3, T3-15, T3-17, T3-20, T5-7.
In vitro
анализ 6:
Cooperia curticei
Растворитель: диметилсульфоксид
Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “раствора Рингера” до желаемой концентрации.
Около 40 личинок нематод (Cooperia curticei) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.
Через 5 дней вычислили смертность личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли; 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме нанесения 20 частей на миллион: T1-1, T1-2, T1-3, T1-5, T1-6, T2-1, T2-3, T3-1, T3-3, T3-4, T5-7.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: T3-2, T6-1, T6-2, T6-4.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: T4-1, T5-2, T5-3, T5-5, T5-6.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме нанесения 4 части на миллион: T1-1, T1-2, T1-3, T1-4, T1-5, T1-6, T2-1, T3-1, T3-3, T3-4, T5-7.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 4 части на миллион: T3-2.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 4 части на миллион: T2-3, T5-5.
In vitro
анализ 7:
Haemonchus contortus
Растворитель: диметилсульфоксид
Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “Раствора Рингера” до желаемой концентрации.
Около 40 личинки красного желудочного червя (Haemonchus contortus) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.
Через 5 дней вычисляли процент смертности личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли, 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме нанесения 20 частей на миллион: T1-1, T1-3, T1-6, T2-1, T3-1, T3-3, T3-4, T6-1.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: T1-2, T2-3, T3-2, T5-7, T6-3.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: T1-5, T5-2, T5-5, T6-4.
Примеры композиции
Примерные композиции состояли из активного вещества в 10% Transcutol, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала активное вещество растворяли в Transcutol. После растворения в Transcutol добавляли Cremophor и изотонический солевой раствор. Эти композиции использовались в качестве рабочих композиций в следующем анализе in vivo.
Примером композиции согласно настоящему изобретению является следующая примерная композиция F1. Затем активное вещество растворили в Transcutol с образованием сток-раствора A. Затем 0.100 мл этого сток-раствора A взяли, и 0.100 мл Cremophor EL и 0.800 мл изотонического солевого раствора добавили. Полученная жидкая композиция (пример композиции F1) имела объем 1 мл.
Сток-раствор A:
4.0 мг соединения примера T5-1,
0.100 мл Transcutol
Пример композиции F1:
0.100 мл сток-раствора A,
0.100 мл Cremophor EL, и
0.800 мл изотонического солевого раствора.
In vivo
анализ
Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / песчанка
Песчанок, экспериментально зараженных Haemonchus и/или Trichostrongylus, обрабатывали один раз во время поздней препотентности. Тестируемые соединения получали в виде растворов или суспензий и применяли перорально или интраперитонеально. Для обоих применений использовалась одна и та же форма применения. Объем применения обычно составлял максимум 20 мл/кг. В качестве примера, песчанку с массой тела 40 г обрабатывали 0,200 мл композиции примера F1. Это соответствовало обработке 20 мг/кг массы тела.
Эффективность определяли для каждой группы как уменьшение количества червей в желудке и тонкой кишке, соответственно, после вскрытия по сравнению с количеством червей в контрольной группе, инфицированной и получавшей плацебо.
Следующие примеры были протестированы и имели активность ≥70% или выше при данной обработке:
Обработка | Haemonchus contortus | Trichostrongylus colubriformis |
≤2,5 мг/кг интраперитонеально | T1-3, T1-5, T1-6, T2-1, T2-3, T3-3, T3-4, T5-1 | T3-3 |
Claims (119)
1. Соединение общей формулы (I):
где:
A представляет собой
T выбирают из T1 – T6
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,
R2 выбирают из группы, состоящей из
водорода,
–NR12R13;
–OR14;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена;
моноциклического 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N и/или О, которые необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH2,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH,
моноциклического 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N и/или О, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH2,
R14 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, -C(O)-NH2, -NH2,
Q выбирают из группы, состоящей из 6-членного арила, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
2. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
–NR12R13;
–OR14;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена,
моноциклического 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N и/или О, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкила, -NH2,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена или C1-C4-алкила,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода,
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH,
моноциклического 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N и/или О, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси,
R14 выбирают из группы, состоящей из
C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -OH,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
3. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
–NR12R13;
–OR14;
метила, этила, пропила, изопропила, циклобутила, циклопропила, циклогексила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, тетрагидропирана, морфолина, тиоморфолина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, -COOH, метила, -NH2,
R3 представляет собой водород, хлор или метил,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
R12 и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из
водорода,
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH,
морфолина, тетрагидропирана, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, метила;
R14 выбирают из группы, состоящей из
метила, этила, изопропила, бутила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и -OH,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, трифторметила, метокси, и
Z3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси,
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
4. Соединение по п. 1, где:
A представляет собой:
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, 3-фторциклобутила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, тиоморфолина, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, оксо, -COOH, метила, метоксиметила-, -NH2,
R3 представляет собой водород,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и метокси,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)
где:
Z1 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,
Z2 и Z4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, трифторметила, метокси, и
Z3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
5. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой водород или метил,
R2 выбирают из группы, состоящей из
-NH(CH3), -N(CH3)2,
метокси, этокси,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, 3-фторциклобутила; и
моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, 3-фторазетидина, тетрагидропирана, морфолина и тиоморфолина,
R3 представляет собой водород,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, метила и метокси,
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 5-хлор-2,4-дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-хлор-2-фторфенила,
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
6. Соединение по п. 1, где
T выбирают из группы, состоящей из T1, T2 и T3
и его стереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, а также смеси указанного.
7. Соединение общей формулы (I), как определено в любом из пп. 1-6, для применения для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция.
8. Соединение общей формулы (I) по п. 7, где заболеванием является гельминтная инфекция.
9. Фармацевтическая композиция для контроля, лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6 для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция.
11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп. 1-6 для получения лекарственного средства для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция.
12. Применение по п. 10 или 11, где заболеванием является гельминтная инфекция.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17179149.4 | 2017-06-30 | ||
EP17179149 | 2017-06-30 | ||
PCT/EP2018/066776 WO2019002132A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-22 | NEW AZAQUINOLINE DERIVATIVES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020103733A RU2020103733A (ru) | 2021-07-30 |
RU2020103733A3 RU2020103733A3 (ru) | 2021-10-22 |
RU2773290C2 true RU2773290C2 (ru) | 2022-06-01 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008122405A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Замещенные производные циннолина в качестве модуляторов гамма-рецепторов и способ их синтеза |
WO2016012485A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Compounds for use in anthelminthic treatment |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008122405A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Замещенные производные циннолина в качестве модуляторов гамма-рецепторов и способ их синтеза |
WO2016012485A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Compounds for use in anthelminthic treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
интернет-источник https://ru.wikipedia.org/wiki/Стереоизомеры, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 11.06.2012. интернет-источник https://xumuk.ru/organika/20.html, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 14.06.2007. интернет-источник https://ru.wikipedia.org/wiki/Оксиды_аминов, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 01.06.2015. Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, Vol. 66, No.1, P. 1-19. интернет-источник http://www.ordodeus.ru/Ordo_Deus13_Supramolekulyarnaya_himiya_klatratnye_soedineniya.html, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 01.06.2015. интернет-источник https://xumuk.ru/encyklopedia/2/4130.html, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 13.10.2007. интернет-источник https://ru.wikipedia.org/wiki/Болезнь, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 17.04.2005. интернет-источник https://official.academic.ru/28407/%D0%A4%D0%B0%D1%80%D0%BC%D0%B0%D1%86%D0%B5%D0%B2%D1%82%D0%B8 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11505545B2 (en) | Anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives | |
US11485733B2 (en) | Azaquinoline derivatives | |
RU2769448C2 (ru) | Новые пиразолпиримидиновые производные | |
JP7455294B2 (ja) | 蠕虫による感染を治療するためのキノリン誘導体 | |
JP7261747B2 (ja) | 新規二環式ピラゾール誘導体 | |
TWI813680B (zh) | 新穎喹啉衍生物 | |
WO2021204930A1 (en) | Substituted condensed azines as anthelmintic compounds | |
RU2773290C2 (ru) | Новые азахинолиновые производные | |
RU2781426C9 (ru) | Новые бициклические пиразольные производные | |
RU2781426C2 (ru) | Новые бициклические пиразольные производные | |
RU2772283C2 (ru) | Новые антигельминтные хинолин-3-карбоксамидные производные | |
RU2792933C2 (ru) | Новые хинолиновые производные | |
RU2774960C2 (ru) | Хинолиновые производные для лечения инфекций, вызванных гельминтами | |
KR20240056738A (ko) | 신규 퀴놀린 유도체 |