BR112020002348A2 - derivados de quinolina para tratamento de infecções por helmintos. - Google Patents

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Wei Zhuang
Daniel KULKE
Claudia BÖHM
Hans-Georg Schwarz
Walter Hübsch
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Abstract

DERIVADOS DE QUINOLINA PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES POR HELMINTOS. A presente invenção aborda compostos da fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como aqui definidos, métodos para preparar os referidos compostos, compostos intermediários úteis para preparar os referidos compostos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para fabricar composições farmacêuticas para tratamento, controle e/ou prevenção de doenças, em particular de infecções por helmintos, como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES POR HELMINTOS.
[001] A presente invenção abrange novos derivados de quinolina da fórmula geral (I) conforme descrito e definido aqui, métodos de preparação dos compostos citados, compostos de intermediário úteis para preparar os compostos citados, composições farmacêuticas e combinações que compreendem os referidos compostos, além do uso dos referido compostos para fabricação de composições farmacêuticas para controle, tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções por helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos, formulações contendo esses compostos e métodos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções por helmintos, mais particularmente de infecções com nematódeos gastrointestinais e extraintestinais, em animais e seres humanos como um agente único ou em combinação com outros ingredientes ativos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] A ocorrência de resistências contra antelmínticos comerciais parece ser um problema crescente na área da medicina veterinária. A utilização extensiva de antelmínticos para administrar o controle de nematódeos resultou na seleção significante de população de vermes altamente resistentes. Portanto, a expansão da resistência contra todas as classes de droga antelmíntica ameaça o controle efetivo do verme em gado, cabras, ovelhas e cavalos. Além disso, a prevenção bem-sucedida da doença do verme do coração em cães, que exclusivamente atualmente depende da utilização de lactonas macrocíclicas, estão em risco, pois a perda de eficácia para várias lactonas macrocíclicas tem sido descrita para algumas regiões dos Estados Unidos da América – especialmente nas áreas nas quais o desafio com o verme do coração para infecção é elevado. Por fim, estudos de infecção experimental com as larvas de Dirofilaria immitis a partir de casos de perda de eficácia de campo suspeito no Delta do Mississipi inferior forneceram confirmação in vivo da existência de resistência a lactona macrocíclica.
[003] Embora a resistência de helmintos em humanos contra antelmínticos pareça atualmente ser rara, a expansão da resistência antelmíntica no campo veterinário como citado anteriormente precisa ser considerada no tratamento de helmintose humana também. Tratamentos com dose insuficiente persistentes contra filariose podem levar a genótipos altamente resistentes, e as resistências já foram descritas para determinados antelmínticos (por ex., praziquantel, benzimidazol e niclosamida).
[004] Portanto, os antelmínticos que quebram a resistência com os novos modos de ação molecular são urgentemente necessários.
[005] É objetivo da presente invenção fornecer compostos que podem ser usados como antelmínticos no campo médico, especialmente veterinário, com atividade antelmíntica satisfatória ou melhorada contra um amplo espectro de helmintos, particularmente em dosagens relativamente baixas para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções por helmintos em animais e seres humanos, preferencialmente sem qualquer efeito tóxico adverso ao organismo tratado.
[006] Determinadas carboxamidas de quinolina são descritas em JP2008-214323A como agentes adequados para tratamento e/ou prevenção de doenças de pele, como acne vulgaris, dermatite ou similares.
[007] O documento WO2017103851 divulga quinolina-3-carboxamidas como inibidores de H-PGDS, úteis para tratamento de aterosclerose, psoríase, sinusite e distropia muscular de Duchenne.
[008] No entanto, o estágio atual não descreve os novos derivados de quinolina da fórmula geral (I) da presente invenção conforme descrito e definido aqui.
[009] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
[010] Em particular, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados efetivos na interação com canais de potássio regulados por cálcio Slo-1 de nematódeos. Essa interação é caracterizada por alcançar a paralisia/inibição em particular de nematódeos gastrointestinais, de nematódeos independentes e de filárias, para os quais os dados são apresentados na seção experimental biológica. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados como antelmínticos para controle, tratamento e/ou prevenção de infecções por helmintos gastrointestinais e extraintestinais, em particular infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, incluindo filárias. Descrição da invenção
[011] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I): (I) em que :
[012] A é A1 ou A2, A1 A2
[013] o é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[014] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[015] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[016] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-,
[017] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[018] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[019] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –
S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[020] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[021] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1- C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[022] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[023] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[024] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi,
[025] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
[026] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
[027] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil,
[028] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[029] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, ou
[030] R7 e R8 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
[031] R9 é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcóxi,
[032] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[033] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcóxi ou
[034] R10 e R11 formam, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
[035] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[036] hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1- C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C(O)-;
[037] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -
C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[038] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[039] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[040] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[041] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[042] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2;
[043] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[044] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[045] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[046] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[047] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[048] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -
C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[049] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[050] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[051] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[052] Q é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio;
[053] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-),-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2,
[054] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[055] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[056] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[057] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH, e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos. Definições
[058] O termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis.
[059] A expressão "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
[060] Como usado aqui, o termo "um ou mais", por ex., na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, significa “1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2”.
[061] Como usado aqui, um substituinte oxo representa um átomo de oxigênio, o qual está ligado a um átomo de carbono ou a um átomo de enxofre por uma ligação dupla.
[062] O termo “substituinte do anel” significa um substituinte ligado a um anel aromático ou não aromático que substitui um átomo de hidrogênio disponível no anel.
[063] Se um substituinte composto for composto de mais de uma parte, por ex., (C1-C4-alcóxi)-(C1-C4-alquil)-, será possível para a posição de uma determinada parte estar em qualquer posição adequada do substituinte composto, isto é, a parte de C1-C4- alcóxi pode ser ligada a qualquer átomo de carbono ou a parte de C1-C4-alquil do referido grupo (C1-C4-alcóxi)-(C1-C4-alquil). Um hífen no início ou no fim do constituinte do composto indica o ponto de ligação do referido substituinte de composto ao restante da molécula. Se um anel, que compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos, como átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, for substituído por um substituinte, será possível para o referido substituinte ligado em qualquer posição adequada do referido anel, ser ligado a um átomo de carbono adequado e/ou a um heteroátomo adequado
[064] Conforme usado aqui, a posição pela qual um respectivo substituinte é conectado ao restante da molécula pode em uma estrutura desenhada ser representada por um sinal de cerquilha (#) ou uma linha tracejada no substituinte citado.
[065] O termo "consistir" quando usado na especificação inclui "consistir em".
[066] Se no presente texto qualquer item for referido como “como aqui mencionado”, significa que pode ser mencionado em qualquer parte do presente texto.
[067] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:
[068] O termo “átomo de halógeno” significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.
[069] O termo “C1-C6-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo “C1-C4-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil ou tert- butil ou um de seus isômeros. Particularmente, o referido grupo tem 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono (“C1-C5-alquil”), por ex., um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-pentil (sec-pentil), 3- pentil, isopentil ou neo-pentil.
[070] O termo “C1-C4-hidróxialquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente, saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é definido supra e no qual 1 ou 2 átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo de hidróxi, por ex., grupo de hidróximetil, 1-hidróxietil, 2-hidróxietil, 1,2-di-hidróxietil, 3-hidróxipropil, 2-hidróxipropil, 1-hidróxipropil, 1-hidróxipropan-2-il, 2-hidróxipropan-2-il, 2,3-di-hidróxipropil, 1,3-di-hidróxopropan-2-il, 3-hidróxi-2-metil-propil, 2-hidróxi-2-metil-propil, 1-hidróxi-2-metil-propil.
[071] O termo “-NH(C1-C4-alquil)” ou “-N(C1-C4-alquil)2” significa um grupo monovalente saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., grupo de metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, N,N- dimetilamino, N-metil-N-etilamino ou N,N-dietilamino.
[072] O termo “-NH(C1-C4-alquil-C(O)-)” ou “-NH(C1-C4-alcóxi-C(O)- )” significa um grupo monovalente linear ou ramificado, saturado em que os termos “C1-C4-alquil” e “C1-C4-alcóxi” cada um são como definidos supra, por ex., acilamino, como acetilamino [CH3-C(O)- NH-] e C1-C4-alquil-carbonilamino, como metilcarbonilamino [CH3- O-C(O)-NH-], etilcarbonilamino [CH3-CH2-O-C(O)-NH-], propilcarbonilamino [CH3-CH2-CH2-O-C(O)-NH-], i- propilcarbonilamino [CH3-(CH2-CH3)-O-C(O)-NH-], butilcarbonilamino [CH3-CH2-CH2-CH2-O-C(O)-NH-] ou tert- butilcarbonilamino [(CH3)3C-O-C(O)-NH-].
[073] O termo “-S-C1-C4-alquil”, “-S(O)-C1-C4-alquil” ou “-SO2-C1- C4-alquil” significa um grupo saturado linear ou ramificado no qual o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex., um grupo de metilsulfanil, etilsulfanil, n-propilsulfanil, isopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sec-butilsulfanil, isobutilsulfanil ou tert-butilsulfanil, um grupo de metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, isopropilsulfinil, n-butilsulfinil, sec-butilsulfinil, isobutilsulfinil ou tert-butilsulfinil, ou um grupo de metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, sec-butilsulfonil, isobutilsulfonil ou tert-butilsulfonil.
[074] O termo “C1-C4-halogenoalquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado no qual o termo
“C1-C4-alquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (“C1-C4- fluoroalquil”). O referido grupo de C1-C4-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3‑difluoropropano-2- il.
[075] O termo “alcóxi C1-C4” significa um grupo monovalente saturado, linear ou ramificado, de fórmula (C1-C4-alquil)-O-, em que o termo “C1-C4-alquil” é como definido supra, por ex. um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, tert-butóxi ou seu isômero.
[076] O termo “C1-C4-halogenoalcóxi” significa um grupo de C1-C4-alcóxi monovalente saturado linear ou ramificado, conforme definido supra, no qual um ou mais átomos do hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. O referido grupo de C1-C4-halogenoalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou pentafluoroetóxi.
[077] O termo “C2-C6-alquenil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ligação dupla e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O referido grupo de C2-C6-alquenil é, por exemplo, um grupo de etenil (ou “vinil”), um prop-2-en-1-il (ou “alil”), prop-1-en-1-il, but-3-enil, but-2-enil, but-1-enil, prop-1-en-2-il (ou “isopropenil”), 2-metilprop-2-enil, 1-metilprop-2-enil, 2-metilprop-1-enil, 1-metilprop-1-enil, pent-1-enil, pent-2-enil (cis ou trans), 2-metil-but-1-enil, 2- metil-but-2-enil (ou “isopentenil”), 3-metl-but-1-enil, 1- hexenil, 2-hexenil (cis ou trans), 3-hexenil (cis ou trans), 2- metil-1-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 3- metil-2-pentenil (cis ou trans), 4-metil-1-pentenil, 4-metil-2-
pentenil (cis ou trans), 2-etil-1-butenil, 2,3-dimetil-1- butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, um 3,3-dimetil-1-butenil etc. Particularmente, o referido grupo é alil ou prop-1-en-2-il (“isopropenil”).
[078] O termo “C2-C6-alquinil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear que contém uma ligação tripla e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O referido grupo de C2-C6-alquinil é, por exemplo, um grupo de etinil, prop-1-inil, prop-2-inil (ou “propargil”), but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metilprop-2-inil, pent-1-inil, pent-2- inil, 3-metil-but-1-inil (ou “isopentinil”), hex-1-inil (ou “butiletinil”), hex-2-inil, (ou “propilmetiletinil”), hex-3- inil, (ou “dietiletinil”), 4-metil-2-pentinil (ou “isopropilmetil etinil”), 4-metil-1-pentinil (ou “isobutiletinil”), 3-metil-1-pentinil (ou “sec-butiletinil”) ou 3,3-dimetil-1-butinil (ou “tert-butiletinil”). Particularmente, o referido grupo é prop-1-inil, prop-2-inil ou 3-metil-but-1- inil (“isopentinil”).
[079] O termo "C3-C10-cicloalquil" significa um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, monocíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ("C3-C10-cicloalquil"). O grupo citado de C3-C10cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico, por ex., um grupo de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil ou ciclodecil. Particularmente, o grupo de cicloalquil citado contém 5, 6 ou 7 átomos de carbono (“C5-C7-cicloalquil”) e é por ex., ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil.
[080] O termo “C3-C10-cicloalquenil” significa um anel de hidrocarboneto monovalente, monocíclico, que contém uma ligação dupla e que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ("C3-C10-cicloalquenil"). O grupo citado de C3-C10-cicloalquenil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico, por ex., um grupo de ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, ciclooctenil, ciclononenil ou ciclodecenil. Particularmente, o grupo de cicloalquenil citado contém 5, 6 ou 7 átomos de carbono (“C5-C7-cicloalquenil”) e é, por ex., ciclopentenil, ciclohexenil ou cicloheptenil.
[081] O termo “C3-C6-halogenocicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto monocíclico, monovalente, saturado no qual o termo “C3-C6-cicloalquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o referido átomo de halógeno é um átomo de flúor ou cloro. O referido grupo de C3-C6-halogenocicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico substituído por um ou dois átomos de flúor ou cloro, por exemplo, um grupo de 1-fluoro- ciclopropil, 2-fluorociclopropil, 2,2-difluorociclopropil, 2,3- difluorociclopropil, 1-clorociclopropil, 2-clorociclopropil, 2,2-diclorociclopropil, 2,3-diclorociclopropil, 2-fluoro-2- clorociclopropil e 2-fluoro-3-clorociclopropil.
[082] O termo “benzo-C5-C6-cicloalquil” significa um anel de hidrocarboneto bicíclico no qual um anel de hidrocarboneto monocíclico, saturado, monovalente que contém 5 ou 6 átomos de carbono (“C5-C6-cicloalquil”) é anelado a um anel de fenil. O referido grupo de benzo-C5-C6-cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto bicíclico, por ex., um grupo de indano (isto é, 2,3-di-hidro-1H-indeno) ou tetralino (isto é, 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno).
[083] O termo “espirocicloalquil” significa um grupo de hidrocarboneto bicíclico monovalente, saturado no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono do anel em comum e no qual o grupo de hidrocarboneto bicíclico contém 5, 6, 7, 8, 9. 10 ou 11 átomos de carbono, sendo possível para o referido grupo de espirocicloalquil ser ligado ao restante de molécula via qualquer um dos átomos de carbono, exceto o átomo de espirocarbono. O grupo de espirocicloalquil referido é, por exemplo, espiro[2.2]pentil, espiro[2.3]hexil, espiro[2.4]heptil, espiro[2.5]octil, espiro[2.6]nonil, espiro[3.3]heptil, espiro[3.4]octil, espiro[3.5]nonil, espiro[3.6]decil, espiro[4.4]nonil, espiro[4.5]decil, espiro[4.6]undecil ou espiro[5.5]undecil.
[084] O termo “heterocicloalquil” significa um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou bicíclico com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel no total (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 10 membros”), particularmente 4, 5 ou 6 átomos de anel (um grupo de “heterocicloalquil de 4 a 6 membros”) que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes da série N, O e S, sendo possível para o referido grupo de heterocicloalquil ser ligado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono (heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C) ou, se presente, via um átomo de nitrogênio (heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a N).
[085] O referido grupo de heterocicloalquil, sem estar limitado a este, pode ser um anel de 4 membros, como azetidinil, oxetanil ou tietanil, por exemplo; ou um anel de 5 membros, como tetra- hidrofuranil, 1,3-dioxolanil, tiolanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, 1,1-dióxidotiolanil, 1,2-oxazolidinil, 1,3-oxazolidinil, 1,3-tiazolidinil ou 1,2,4- triazolidinil, por exemplo; ou um anel de 6 membros, como tetra- hidropiranil, di-hidropiranil (3,4-di-hidro-2H-piranil ou 3,6- di-hidro-2H-piranil) tetra-hidrotiopiranil, tetra-hidropiridinil (1,2,3,4-tetra-hidropiridinil, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil ou 2,3,4,5-tetra-hidropiridinil), piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil ou 1,2-oxazinanil, por exemplo; ou um anel de 7 membros, como a azepanil, 1,4-diazepanil ou 1,4-oxazepanil, por exemplo; ou um anel bicíclico de 7 membros, como 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 8 membros, como 5,6-di-hidro-4H-furo[2,3-c]pirrol ou 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 9 membros, como octa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-di- hidro-isoindol, 2,3-di-hidro-indol ou 3,9-dioxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano, por exemplo; ou um anel bicíclico de 10 membros, como deca-hidroquinolina ou 3,4-di-hidroisoquinolina, por exemplo.
[086] O termo “heteroespirocicloalquil” significa um heterociclo bicíclico, saturado com 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 átomos de anel no total, no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono de anel comum, em que o “heteroespirocicloalquil” contém um ou dois heteroátomos idênticos ou diferentes da série: N, O, S; sendo possível que o referido grupo de heteroespirocicloalquil seja ligado ao resto da molécula por qualquer um dos átomos de carbono (heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C), exceto o átomo de carbono espiro ou, se presente, um átomo de nitrogênio.
[087] O grupo de heteroespirocicloalquil referido é, por exemplo, azaespiro[2.3]hexil, azaespiro[3.3]heptil, oxaazaespiro[3.3]heptil, tiaazaespiro[3.3]heptil, oxaespiro[3.3]heptil, oxazaespiro[5.3]nonil, oxazaespiro[4.3]octil, oxaazaespiro[2.5]octil, azaespiro[4.5]decil, oxazaespiro[5.5]undecil, diazaespiro[3.3]heptil, tiazaespiro[3.3]heptil, tiazaespiro[4.3]octil, azaespiro[5.5]undecil, ou uma das estruturas mais homólogas, como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro[3.5]-, espiro[3.6]-, espiro[4.5]- e espiro[4.6]-.
[088] O termo “aril de 6 ou 10 membros” significa um anel aromático monovalente, monocíclico ou bicíclico que tem 6 a 10 átomos de anel de carbono, por ex., um grupo de fenil ou naftil.
[089] O termo “heteroaril” significa um anel aromático monovalente, monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel (um grupo de “heteroaril de 5 a 10 membros”) que contém pelo menos um heteroátomo de anel e opcionalmente um, dois ou três heteroátomos de anel da série: N, O e/ou S e que estão ligados por meio de um átomo de carbono do anel ou opcionalmente por meio de um átomo de nitrogênio do anel (se permitido por valência).
[090] O referido grupo de heteroaril pode ser um grupo de heteroaril com 5 membros, como, por exemplo, tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil ou tetrazolil; ou um grupo de heteroaril de 6 membros, como, por exemplo, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ou triazinil.
[091] O termo “heterociclil” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil e heteroaril. Particularmente, o termo “heterociclil de 4 a 6 membros” significa um heterociclo selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 6 membros e heteroaril de 5 a 6 membros.
[092] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula. Dessa forma, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinil inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4- il; ou o termo tienil inclui tien-2-il e tien-3-il.
[093] O termo “C1-C4”, conforme usado no presente texto, por ex., no contexto da definição de “C1-C4-alquil”, “C1-C4-halogenoalquil”, “C1-C4-hidróxialquil”, “C1-C4-alcóxi” ou “C1-C4-halogenoalcóxi” significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[094] Além disso, como usado aqui, o termo “C3-C6”, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de “C3-C6-cicloalquil” ou “C3-C6-halogenocicloalquil”, significa um grupo de cicloalquil que tem um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[095] Além disso, como usado aqui, o termo “C5-C7”, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de “C5-C7-cicloalquil” ou “C5-C7-cicloalquenil”, significa um grupo de cicloalquil ou cicloalquenil que tem um número finito de átomos de carbono de 5 a 7, isto é, 5, 6 ou 7 átomos de carbono.
[096] Quando um intervalo de valores é dado, o referido intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido intervalo. Por exemplo: "C1-C4" abrange C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 e C3-C4;
"C2-C6" abrange C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C3-C4" abrange C3, C4 e C3-C4; "C3-C10" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C3-C8" abrange C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C3-C6" abrange C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C4-C8" abrange C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 e C7-C8; "C4-C7" abrange C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 e C6-C7; "C4-C6" abrange C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 e C5-C6; "C5-C10" abrange C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10; "C5-C7" abrange C5, C6, C7, C5-C7, C5-C6 e C6-C7; "C6-C10" abrange C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7- C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 e C9-C10.
[097] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de saída" significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil) oxi, [(trifluorometil) sulfonil] oxi, [(nonafluorobutil) sulfonil] oxi, (fenilsulfonil) [(4-metilfenil) sulfonil] oxi, [(4-bromofenil) sulfonil] oxi, [(4- oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil) sulfonil] oxi, [(2,4,6- trimetilfenil) sulfonil] oxi, [(4-tert-butilfenil) sulfonil] oxi e [(4-metóxifenil) sulfonil] oxi.
[098] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio, que é ligado a um átomo de carbono ou um átomo de enxofre por meio de uma ligação dupla.
[099] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção inclui portanto uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmente compostos contendo deutério de fórmula geral (I).
[100] A expressão “variante isotópica de um composto ou um reagente é definida como um composto exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[101] A expressão “variante isotópica do composto de fórmula geral (I)” é definida como um composto de fórmula geral (I) exibindo uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal composto.
[102] A expressão “proporção não natural” significa uma proporção desse isótopo que é maior do que sua abundância natural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[103] Exemplos desses isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente.
[104] Com respeito ao tratamento e/ou prevenção das doenças aqui especificadas, a(s) variante(s) isotópica(s) dos compostos da fórmula geral (I) contém(êm) preferencialmente deutério ("compostos contendo deutério da fórmula geral (I)"). As variantes isoticas dos compostos de fórmula geral (I) nas quais um ou mais isótopos radioativos, como 3H ou 14C, são incorporados e são úteis, por ex., em estudos de distribuição tecidual de drogas e / ou substrato. Estes isótopos são particularmente preferidos pela facilidade da sua incorporação e detectabilidade. Os isótopos emissores de pósitrons como 18F ou 11C podem ser incorporados em um composto da fórmula geral (I).
Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são úteis para aplicações de geração de imagens in vivo. Os compostos que contêm deutério e 13C da fórmula geral (I) podem ser usados em análise de espectrometria de massa no contexto de estudos pré-clínicos ou clínicos.
[105] As variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) podem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por um especialista na técnica, tais como aqueles descritos nos esquemas e / ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, de preferência, por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de D 2O pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos. O gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas e ligações acetilênicas é uma via rápida para a incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para diretamente trocar o deutério por hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.
[106] O termo “composto contendo deutério de fórmula geral (I)” é definido como um composto de fórmula geral (I), no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior à abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Particularmente, em um composto contendo deutério de fórmula geral (I) a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é superior a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60 %, 70% ou 80%, de preferência superior a 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferencialmente superior a 98% ou 99% na(s)
referida(s) posição(ões). Entende-se que a abundância de deutério em cada posição deuterada é independente da abundância de deutério em outra (s) posição (ões) deuterada (s).
[107] A incorporação seletiva de um ou mais átomo (s) de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico-químicas (tais como, por exemplo, a acidez [C. L. Perrin, et ai., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em alterações na proporção do composto original em relação aos metabólitos ou às quantidades de metabólitos formados. Essas alterações podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Taxas reduzidas de metabolismo e troca metabólica, onde a proporção de metabólitos é alterada, foram relatadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição a fármaco original e metabólitos podem ter consequências importantes em relação farmacodinâmica, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e aumenta a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapina: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o principal efeito da deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiriam a capacidade de manter uma exposição sistêmica semelhante com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isso pode resultar em menores efeitos colaterais e maior eficácia, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto em questão. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Foram ainda relatados outros casos em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento da exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Fármacos deuterados que apresentam esse efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, menor número de doses ou dosagem mais baixa para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir menores cargas metabólicas.
[108] Um composto da fórmula geral (I) pode ter vários locais potenciais de ataque para o metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos anteriormente sobre as propriedades físico- químicas e perfil metabólico, podem ser selecionados compostos contendo deutério de fórmula geral (I) com um certo padrão de uma ou mais trocas de hidrogênio-deutério. Particularmente, o(s) átomo(s) de deutério do(s) composto(s) contendo deutério da fórmula geral (I) está/estão ligados a um átomo de carbono e/ou está/estão localizados nas posições do composto da fórmula geral (I), que são locais de ataque para metabolizar enzimas, como por exemplo citocromo P450.
[109] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.
[110] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.
[111] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias,
é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
[112] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[113] Os isômeros preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Esses isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.
[114] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis.
As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.
[115] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[116] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[117] Além disso, é possível que os compostos da presente invenção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém um padrão de substituição resultante em uma parte α-CH na quinolina que tem uma acidez de C-H aumentada pode existir como um tautômero ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros.
[118] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.
[119] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-óxidos possíveis.
[120] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos da presente invenção, como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.
[121] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possível que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.
[122] Além disso, é possível os compostos da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[123] A expressão "sal aceitável farmaceuticamente" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[124] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou “ácido mineral”, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(4- hidróxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3-
fenilpropiônico, piválico, 2-hidróxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.
[125] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2- etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, N- dimetil-glucamina, N-etil-glucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3- amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol ou um sal com íon de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.
[126] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.
[127] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.
[128] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.
[129] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como "hidrocloreto", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.
[130] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos, com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.
[131] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.
[132] Além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" designa aqui os compostos que podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas são convertidos (por exemplo, metabolicamente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o tempo de residência no corpo.
[133] Em uma alternativa da primeira representação do primeiro aspecto supra, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), conforme definido na primeira representação supra, em que:
[134] Q é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio;
[135] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[136] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[137] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[138] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a primeira representação supra.
[139] De acordo com uma segunda representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[140] A é A1 ou A2, A1 A2
[141] o é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[142] R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[143] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou
[144] X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-,
[145] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano- C1-C4-alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil- , C1-C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[146] fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[147] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1- C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[148] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[149] hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2 –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[150] C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[151] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1- C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[152] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[153] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[154] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi,
[155] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a
5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[156] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[157] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[158] R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[159] R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[160] R9 é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcóxi,
[161] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[162] R11 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil e C1-C4-alcóxi.
[163] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[164] hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[165] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[166] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[167] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[168] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2,
C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[169] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[170] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2;
[171] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[172] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[173] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[174] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[175] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[176] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[177] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[178] fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[179] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a
5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[180] Q é selecionado no grupo que consiste em
[181] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-),-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[182] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[183] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[184] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH, e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[185] Em uma alternativa da segunda representação do primeiro aspecto supra,
[186] Q é selecionado no grupo que consiste em
[187] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[188] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[189] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e
[190] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a segunda representação supra.
[191] De acordo com uma terceira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[192] A é A1 ou A2, A1 A2
[193] o é 0, 1 ou 2,
[194] R é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[195] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8
[196] R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1- C4-alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1- C4-alquil,
[197] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[198] hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2 –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[199] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[200] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, C1-C4- alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[201] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi,
[202] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[203] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[204] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[205] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[206] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[207] R9 é C1-C4-alquil,
[208] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi,
[209] R11 é hidrogênio,
[210] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[211] hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[212] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-
C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[213] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[214] Fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e
[215] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[216] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[217] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil; e
[218] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[219] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[220] C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[221] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[222] Q é selecionado no grupo que consiste em
[223] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-),-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi- C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-
alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[224] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[225] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[226] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a
10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é -OH, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[227] Em uma representação alternativa da terceira representação do primeiro aspecto supra,
[228] Q é selecionado no grupo que consiste em
[229] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[230] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[231] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e
[232] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-
alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a terceira representação supra.
[233] De acordo com uma quarta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[234] A é A1 ou A2, A1 A2 ,
[235] o é 0 ou 1,
[236] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[237] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[238] Y é CR7R8,
[239] R1 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[240] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[241] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil ou C3-C6- cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)- e - C(O)-NH2; e
[242] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil de 4 a 10 membros,
[243] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi,
[244] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[245] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[246] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[247] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[248] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[249] R9 é C1-C4-alquil,
[250] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil,
[251] R11 é hidrogênio,
[252] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[253] hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[254] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4-alquil, C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[255] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4- alcóxi,
[256] fenil e benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e
[257] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[258] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[259] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi e C3-C6- cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[260] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[261] C1-C4-alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros,
[262] Q é selecionado no grupo que consiste em
[263] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(C1-C4- alquil-C(O)-), -NH(C1-C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2,
[264] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[265] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[266] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[267] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[268] Em uma alternativa da quarta representação do primeiro aspecto supra,
[269] Q é selecionado no grupo que consiste em
[270] C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[271] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[272] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -
S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[273] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a segunda representação supra.
[274] De acordo com uma quinta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[275] A é selecionado no grupo que consiste em
,
[276] R1 é hidrogênio ou metil,
[277] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[278] hidrogênio, cloro –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[279] metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, propenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e -C(O)-NH2; e
[280] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, 1,2- oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di- hidroisoquinolina, 2,3-di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7- azaespiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi-
C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metil, metil- C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,
[281] R3 é hidrogênio, cloro ,- OH, metil ou metóxi,
[282] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi, trifluorometil e trifluorometóxi,
[283] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi, trifluorometil e trifluorometóxi,
[284] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi e trifluorometil e trifluorometóxi,
[285] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[286] hidrogênio, -NH(-C(O)-metil), metóxi;
[287] metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -COOH, metóxi-C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, - NH2, NMe2, S-metil, S(O)-metil, SO2-metil e (EtO)2P(=O)-;
[288] heterociclil-metil, heterociclil-etil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, morfolina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo e metil; fenil; e
[289] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra- hidropirano, piridina e pirazol, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, metil;
[290] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[291] metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e
[292] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidin e tetra-hidropirano,
[293] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[294] metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina,
[295] Q é selecionado no grupo que consiste em
[296] -NH2, -NH(CH3), -NH-ciclohexil, CH3-C(O)-NH-, (CH3)3C-O- C(O)-NH-, -N(CH3)2,
[297] metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno;
[298] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina tetra- hidropirano e tetra-hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- e metil; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[299] Em uma representação alternativa da quinta representação do primeiro aspecto supra,
[300] Q é selecionado no grupo que consiste em
[301] metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno; e
[302] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano e tetra- hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- e metil; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a quinta representação supra.
[303] De acordo com uma sexta representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[304] A é selecionado no grupo que consiste em ,
[305] R1 é hidrogênio ou metil,
[306] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[307] metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, propenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e -C(O)-NH2; e
[308] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperazina, 1,2-oxazolidina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3-di-hidro-indol, 1,3-di-hidro- isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, oxo, -COOH, metóxi-C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metil, metil-C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH2, - NMe2, pirrolidina,
[309] R3 é hidrogênio,
[310] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[311] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[312] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[313] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[314] hidrogênio, -NH(-C(O)-metil), metóxi;
[315] metil, etil, propil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -COOH, metóxi- C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, -NH2-NMe2 e (EtO)2P(=O)-;
[316] -metil–heterociclil, -etil–heterociclil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, morfolina, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em oxo e metil;
[317] fenil; e
[318] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em oxetano, tetra-hidropirano, piridina e pirazol;
[319] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[320] metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e
[321] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidin e tetra-hidropirano,
[322] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[323] metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina,
[324] Q é selecionado no grupo que consiste em
[325] -NH-ciclohexil, CH3-C(O)-NH-, (CH3)3C-O-C(O)-NH-, metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil-but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil- C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4- halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno;
[326] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina tetra- hidropirano e tetra-hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-,
metil; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[327] Em uma representação alternativa da sexta representação do primeiro aspecto supra,
[328] Q é selecionado no grupo que consiste em
[329] metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno; e
[330] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano e tetra- hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-, metil; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a sexta representação supra.
[331] De acordo com uma sétima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[332] A é selecionado no grupo que consiste em ,
[333] R1 é hidrogênio ou metil,
[334] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il, (2-acetamidoetil)amino, (2-
amino-2-oxoetil)amino, (2-etóxi-2-oxoetil)(metil)amino, (2- hidróxietil)(metil)amino, (2-hidróxietil)amino, (2- hidróxietil)oxi, (2-metóxi-2-oxoetil)amino, (2- metóxietil)(metil)amino, (2-metóxietil)amino, (2-metóxietil)oxi, (2R)-2-(hidróximetil)pirrolidin-1-il, (2R)-2- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (2R)-2-(metóximetil)pirrolidin- 1-il, (2R)-2-(tert-butóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (2R)-2- carbóxilatopirrolidin-1-il, (2R)-2-carbóxipirrolidin-1-il, (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il, (2rac)-2-carbóxipirrolidin-1- il, (2S)-2-(etóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (2S)-2- (hidróximetil)pirrolidin-1-il, (2S)-2- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (2S)-2-(metóximetil)pirrolidin- 1-il, (2S)-2-(tert-butóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (2S)-2- carbamoilpirrolidin-1-il, (2S)-2-carbóxipirrolidin-1-il, (2S)-2- metilmorfolin-4-il, (3,3,3-trifluoropropil)amino, (3-amino-3- oxopropil)(metil)amino, (3-amino-3-oxopropil)amino, (3-metóxi-3- metilbutil)oxi, (3-metóxibenzil)oxi, (3R)-3- (hidróximetil)pirrolidin-1-il, (3R)-3- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (3R)-3-aminopirrolidin-1-il, (3R)-3-carbóxipirrolidin-1-il, (3R)-3-hidróxipirrolidin-1-il, (3R)-pirrolidin-3-ilóxi, (3rac,4rac)-3-amino-4-fluoropirrolidin- 1-il, (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il, (3S)-3- (hidróximetil)pirrolidin-1-il, (3S)-3- (metóxicarbonil)pirrolidin-1-il, (3S)-3-hidróxipirrolidin-1-il, (carbóxilatometil)amino, (carbóximetil)(metil)amino, (ciclopropilmetil)(metil)amino, (rac)-3-hidróxipirrolidin-1-il, [(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclopropil]amino, [(2R)-1- hidróxibutan-2-il]amino, [(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-il]amino, [2-(dimetilamino)etil]amino, [2-(pirrolidin-1-il)etil]amino, [3- (dimetilamino)-3-oxopropil]amino, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, 2,2-dimetilmorfolin-4-il, 2-acetil-hidrazino, 2-amino-2-oxoetil, 3,3-difluoroazetidin-1-il, 3-fluoroazetidin-1-il, 3- hidróxiazetidin-1-il, 3-metilazetidin-1-il, 4-oxoimidazolidin-1- il, bis(2-metóxietil)amino, cloro, cianometil, ciclobutil(metil)amino, ciclopropil, ciclopropil(etil)amino, ciclopropil(metil)amino, ciclopropilamino, etil(2-
metóxietil)amino, etilóxi, etilsulfanil, etilsulfinil, etilsulfonil, isobutil(metil)amino, isopropilóxi, metóxi(metil)amino, metóxiamino, metil(1-feniletil)amino, metil(2,2,2-trifluoroetil)amino, metil(oxetan-3-il)amino, metil(fenil)amino, metil[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino, metil[2-(morfolin-4-il)etil]amino, metilóxi, metilsulfanil, morfolin-4-ilamino, nitrilometil, prop-1-en-2-il, propil, propilamino, tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino, tetra-hidro-2H- piran-4-ilóxi e tiomorfolin-4-il,
[335] R3 é hidrogênio,
[336] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[337] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[338] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[339] Q é selecionado no grupo que consiste em ciclohexilamino, acetilamino e tert-butilcarbóxilamino, isopropil, isopentil, 4- metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il, tert-butil-azetidina-1-carboxilato, pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 3-metilmorfolin-4-il, 2,6- dimetilmorfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1- il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[340] Em uma representação alternativa da sétima representação do primeiro aspecto supra,
[341] Q é selecionado no grupo que consiste em
[342] isopropil, isopentil, 4-metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-
(trifluorometil)ciclohexil, 4,4-dimetilciclohexil, prop-1-en-2- il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1- il, 4-(trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3- il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il e tert-butil-azetidina-1- carboxilato; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a sétima representação supra.
[343] De acordo com uma oitava representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[344] A é A1 A1 ,
[345] o é 0 ou 1,
[346] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[347] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[348] Y é CR7R8,
[349] R1 é hidrogênio ou metil,
[350] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[351] R3 é hidrogênio,
[352] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[353] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[354] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[355] Q é selecionado no grupo que consiste em ciclohexilamino, acetilamino e tert-butilcarbóxilamino, isopropil, isopentil, 4-
metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il, tert-butil-azetidina-1-carboxilato, morfolin-4-il, 3-metilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, piperidin-1-il e 3,5-dimetilpiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[356] Em uma representação alternativa da oitava representação do primeiro aspecto supra,
[357] Q é selecionado no grupo que consiste em isopropil, isopentil, 4-metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il e tert-butil-azetidina-1-carboxilato; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a oitava representação supra.
[358] De acordo com uma nona representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[359] A é ,
[360] R1 é hidrogênio ou metil,
[361] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[362] R3 é hidrogênio,
[363] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[364] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[365] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[366] Q é selecionado no grupo que consiste em ciclohexilamino, acetilamino e tert-butilcarbóxilamino, isopropil, isopentil, 4- metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il, tert-butil-azetidina-1-carboxilato, morfolin-4-il, 3-metilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, piperidin-1-il e 3,5-dimetilpiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[367] Em uma representação alternativa da nona representação do primeiro aspecto supra,
[368] Q é selecionado no grupo que consiste em isopropil, isopentil, 4-metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il e tert-butil-azetidina-1-carboxilato; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a nona representação supra.
[369] De acordo com uma outra alternativa da nona representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[370] A é A2 A2 ,
[371] o é 0 ou 1,
[372] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[373] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[374] Y é CR7R8,
[375] R1 é hidrogênio ou metil,
[376] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[377] R3 é hidrogênio,
[378] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[379] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[380] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[381] Q é selecionado no grupo que consiste em pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1-il, 3,5- dimetilpiperidin-1-il e 4,4-difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[382] De acordo com uma outra alternativa da nona representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[383] A é
#
[384] R1 é hidrogênio ou metil,
[385] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[386] R3 é hidrogênio,
[387] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[388] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[389] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[390] Q é selecionado no grupo que consiste em pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1-il, 3,5- dimetilpiperidin-1-il e 4,4-difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[391] De acordo com uma décima representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[392] A é A3 ou A4 A3 A4 ,
[393] o é 0 ou 1,
[394] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[395] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[396] Y é CR7R8,
[397] R1 é hidrogênio ou C1-C4-alquil,
[398] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[399] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil ou C3-C6- cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)- e - C(O)-NH2; e
[400] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil de 4 a 10 membros,
[401] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi,
[402] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[403] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[404] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[405] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[406] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[407] R9 é C1-C4-alquil,
[408] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil,
[409] R11 é hidrogênio,
[410] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[411] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4-alquil, C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[412] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4- alcóxi,
[413] fenil e benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e
[414] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[415] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[416] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi e C3-C6- cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[417] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[418] C1-C4-alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros,
[419] Q é selecionado no grupo que consiste em
[420] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[421] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[422] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[423] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[424] Em uma representação alternativa da décima representação do primeiro aspecto supra,
[425] Q é selecionado no grupo que consiste em C1-C6-alquil, C3- C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6- alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil- C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[426] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[427] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[428] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a décima representação supra.
[429] De acordo com uma décima primeira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[430] A é A3
A3 ,
[431] o é 0 ou 1,
[432] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[433] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[434] Y é CR7R8,
[435] R1 é hidrogênio ou metil,
[436] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[437] R3 é hidrogênio,
[438] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[439] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[440] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[441] Q é selecionado no grupo que consiste em ciclohexilamino, acetilamino e tert-butilcarbóxilamino, isopropil, isopentil, 4- metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il, tert-butil-azetidina-1-carboxilato, morfolin-4-il, 3-metilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, piperidin-1-il e 3,5-dimetilpiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[442] Em uma representação alternativa da décima primeira representação do primeiro aspecto supra,
[443] Q é selecionado no grupo que consiste em isopropil, isopentil, 4-metilpentan-2-il, 3-metóxipropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4-(trifluorometil)ciclohexil, 4,4- dimetilciclohexil, prop-1-en-2-il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1-il, 4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3-il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il e tert-butil-azetidina-1-carboxilato; e os outros substituintes têm o significado conforme definido para a décima primeira representação supra.
[444] De acordo com uma outra alternativa da décima primeira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[445] A é A2 # A2 ,
[446] o é 0 ou 1,
[447] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[448] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[449] Y é CR7R8,
[450] R1 é hidrogênio ou metil,
[451] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[452] R3 é hidrogênio,
[453] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[454] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[455] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[456] Q é selecionado no grupo que consiste em pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1-il, 3,5- dimetilpiperidin-1-il e 4,4-difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[457] De acordo com uma outra alternativa da décima primeira representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (I), supra, na qual:
[458] A é #
[459] R1 é hidrogênio ou metil,
[460] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il;
[461] R3 é hidrogênio,
[462] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil,
[463] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil,
[464] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil,
[465] Q é selecionado no grupo que consiste em pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1-il, 3,5- dimetilpiperidin-1-il e 4,4-difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[466] Outras representações do primeiro aspecto da presente invenção:
[467] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[468] A é A1 ou A2, preferencialmente A1,
A1 A2 ,
[469] o é 0, 1 ou 2,
[470] R é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[471] X, Y são independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8
[472] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[473] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[474] R9 é C1-C4-alquil,
[475] R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi e
[476] R11 é hidrogênio, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é -OH, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[477] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[478] A é A1 ou A2, preferencialmente A1, A1 A2 ,
[479] o é 0 ou 1,
[480] R é selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi,
[481] X é selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N- R9 ,
[482] Y é CR7R8,
[483] R7 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[484] R8 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1- C4-alquil,
[485] R9 é C1-C4-alquil,
[486] R10 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, -OH e C1-C4-alquil e
[487] R11 é hidrogênio, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[488] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[489] A é selecionado no grupo que consiste em e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[490] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[491] A é selecionado no grupo que consiste em , e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[492] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[493] A é , e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[494] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[495] A é , e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[496] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[497] R2 é selecionado no grupo que consiste em
[498] hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2 –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[499] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[500] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por
1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, C1-C4- alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[501] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[502] hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[503] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH- C(O)-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1- C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S- C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[504] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[505] fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e
[506] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
[507] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[508] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil; e
[509] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno;
[510] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[511] C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[512] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[513] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[514] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[515] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil ou C3-C6- cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)- e - C(O)-NH2; e
[516] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil de 4 a 10 membros,
[517] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[518] hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi;
[519] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4-alquil, C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
[520] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4- alcóxi,
[521] fenil e benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e
[522] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
[523] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[524] C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi e C3-C6- cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros,
[525] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[526] C1-C4-alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[527] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[528] R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15;
[529] metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, propenil, ciclopentenil e ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e -C(O)-NH2; e
[530] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, 1,2- oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di- hidroisoquinolina, 2,3-di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7- azaespiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi- C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metil, metil- C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH2, -NMe2 e pirrolidina,
[531] R12 e R13 são independentemente selecionados no grupo que consiste em
[532] hidrogênio, -NH(-C(O)-metil), metóxi;
[533] metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -COOH, metóxi-C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, - NH2, NMe2, S-metil, S(O)-metil, SO2-metil e (EtO)2P(=O)-;
[534] heterociclil-metil, heterociclil-etil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, morfolina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo e metil; fenil; e
[535] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra- hidropirano, piridina e pirazol, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo e metil;
[536] R14 é selecionado no grupo que consiste em
[537] metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e
[538] um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidin e tetra-hidropirano,
[539] R15 é selecionado no grupo que consiste em
[540] metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[541] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[542] R3 é hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4- alcóxi; preferencialmente hidrogênio, halógeno ou C1-C4-alquil; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[543] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[544] R3 é hidrogênio, cloro, -OH, metil ou metóxi; preferencialmente hidrogênio, cloro ou metil; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[545] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[546] R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[547] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[548] R4 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metóxi, trifluorometil e trifluorometóxi, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[549] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[550] R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[551] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[552] R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, -OH, ciano, metil, metóxi, trifluorometil e trifluorometóxi, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[553] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[554] R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[555] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[556] R6 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi e trifluorometil e trifluorometóxi, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[557] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[558] Q é selecionado no grupo que consiste em
[559] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil,
cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[560] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[561] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[562] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N- óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[563] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[564] Q é selecionado no grupo que consiste em
[565] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[566] fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno;
[567] heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
[568] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N- óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[569] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[570] Q é selecionado no grupo que consiste em
[571] -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil- C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), -NH(C1- C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10- cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil,
-SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno;
[572] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N- óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[573] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[574] Q é selecionado no grupo que consiste em
[575] -NH2, -NH(CH3), -NH-ciclohexil, CH3-C(O)-NH-, (CH3)3C-O- C(O)-NH-, -N(CH3)2,
[576] metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno,
C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno;
[577] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina tetra- hidropirano e tetra-hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-, metil; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[578] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[579] Q é selecionado no grupo que consiste em
[580] metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno;
[581] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C, selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano e tetra- hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-, metil; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[582] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que:
[583] Q é selecionado no grupo que consiste em
[584] -NH2, -NH(CH3), -NH-ciclohexil, CH3-C(O)-NH-, (CH3)3C-O- C(O)-NH-, -N(CH3)2 ou
[585] um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a N selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina tetra- hidropirano e tetra-hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-, metil; e em que os substituintes restantes têm o significado conforme definido em qualquer uma das representações supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[586] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que
[587] A é A3 ou A4 A3 A4 , e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[588] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que A é A3, supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[589] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), supra, em que A é A4, supra, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[590] Em uma representação particular do primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das representações supra, em que na definição do substituinte R2 o significado de hidrogênio é excluído.
[591] Em outra representação específica do primeiro aspecto, a presente invenção abrange combinações de duas ou mais das representações acima mencionadas sob o título "outras representações do primeiro aspecto da presente invenção".
[592] A presente invenção abrange qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[593] A presente invenção aborda os compostos da fórmula geral (I) que são divulgados na Seção de Exemplos deste texto, infra.
[594] Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os esquemas 1, 2, 3, 4 e 5 como mostrado na Seção experimental para a presente invenção (Procedimentos gerais). Os esquemas e os procedimentos descritos ilustram as vias sintéticas para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não devem ser limitadores. Fica claro para o especialista na arte que a ordem das transformações, conforme exemplificado nos Esquemas 1, 2, 3, 4 e 5, pode ser modificada de várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas nesses esquemas não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes, Q, A, R1, R2, R3 , R4 , R5 ou R6 pode ser alcançada antes e/ou após as transformações exemplificadas. Essas modificações podem ser como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e clivagem são bem conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos são descritos nos parágrafos subsequentes.
[595] A seguir, várias vias para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) são descritas nos esquemas 1, 2, 3, 4 e 5.
[596] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1F: R2H 1F, em que R2 é NR12R13, OR14 ou SR15, cada um conforme definido para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra.
[597] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1T: 1T,
em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) conforme definido supra e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra.
[598] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1W: 1W, em que Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1M: 1M, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra.
[599] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1X: 1X, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y: R2 H 1Y, em que e R2 é OR14 como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é OR14 como definido supra.
[600] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima,
compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 2A: R2Met-X 2A, em que R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído conforme definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais e opcionalmente substituído conforme definido supra.
[601] De acordo com uma representação alternativa do segundo aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1J:
1J em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1XY: Q-H 1XY, em que Q é selecionado no grupo que consiste em-NH2, -NH(C1-C4- alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4-alquil), -NH(C1- C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-),(-NH(C1-C4-alcóxi-C(O)-), - N(C1-C4-alquil)2 conforme definido para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, com isso produzindo um composto de fórmula geral (I), em que R2 é NR12R13 conforme definido para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, aqui indicado como fórmula (I-ZZ): (I-ZZ) em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos supra e Q é -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2 conforme definido supra.
[602] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N:
1N, em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1F: R2H 1F, em que R2 é NR12R13, OR14 ou SR15, cada um conforme definido para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[603] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1T: 1T, em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra e em que
Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) conforme definido supra e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[604] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1W: 1W, em que Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1M: 1M,
em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[605] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1X: 1X, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y: R2 H 1Y, em que e R2 é OR14 como definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I):
(I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é OR14 como definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[606] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1N: 1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 2A: R2Met-X 2A, em que R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído conforme definido para o composto da fórmula geral (I) como definido supra, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos supra e R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído conforme definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[607] De acordo com uma representação alternativa do terceiro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) como definidos acima, compreendendo os referidos métodos a etapa de permitir um composto intermediário de fórmula geral 1J: 1J em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, para reagir com um composto de fórmula geral 1XY: Q-H 1XY, em que Q é selecionado no grupo que consiste em-NH2, -NH(C1-C4- alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4-alquil), -NH(C1- C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-),(-NH(C1-C4-alcóxi-C(O)-), - N(C1-C4-alquil)2 conforme definido para o composto da fórmula geral (I) conforme definido supra, com isso produzindo um composto de fórmula geral (I), em que R2 é NR12R13 conforme definido para o composto da fórmula geral (I), conforme definido supra, aqui indicado como fórmula (I-ZZ): (I-ZZ)
em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos supra e Q é -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2 conforme definido supra, então, opcionalmente, a conversão do referido composto em solvatos, sais e/ou solvatos desses sais utilizando os solventes (i) correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos.
[608] A presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral (I), os referidos métodos compreendendo as etapas descritas na Seção Experimental aqui contida.
[609] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários que são úteis para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), supra.
[610] Em particular, as invenções abrangem os compostos intermediários da fórmula geral (II): 6 2
R R O 5 A
R R
O 4 3
R N R
Q (II), em que
[611] R2 é -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[612] R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[613] RA é H ou C1-C4-alquil, e estereoisômeros, tautômeros, N- óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[614] Em particular, as invenções abrangem também os compostos intermediários da fórmula geral (II): (III),
em que
[615] R2 é -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[616] A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[617] Hal é halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[618] Em particular, as invenções abrangem também os compostos intermediários da fórmula geral (IV): (IV), em que
[619] A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[620] Hal é halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
[621] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção abrange o uso dos referidos compostos intermediários para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[622] Em particular, as invenções abrangem o uso dos compostos intermediários da fórmula geral (II): 6 2
R R O 5 A
R R
O 4 3
R N R
Q (II), em que
[623] R2 é -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[624] R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[625] RA é H ou C1-C4-alquil, para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[626] Em particular, as invenções abrangem também o uso dos compostos intermediários da fórmula geral (III): (III), em que
[627] R2 é -OH como definido para o composto da fórmula geral (I) supra,
[628] A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[629] Hal é halógeno, para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[630] Em particular, as invenções abrangem também o uso dos compostos intermediários da fórmula geral (IV): (IV), em que
[631] A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) supra e
[632] Hal é halógeno, para a preparação de um composto da fórmula geral (I) conforme definido supra.
[633] A presente invenção cobre os compostos intermediários que são divulgados na Seção de Exemplo deste texto, infra.
[634] Os compostos da fórmula geral (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais aceitáveis farmaceuticamente, conforme descrito aqui, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. Da mesma maneira, qualquer sal do composto da fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido em um composto livre, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na arte.
[635] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção demonstram um valioso espectro de ação farmacológica, que não poderia ter sido previsto. Tem sido surpreendentemente constatado que os compostos da presente invenção interagem de maneira efetiva com Slo-1 e, portanto, é possível que os referidos compostos sejam usados para tratamento ou prevenção de doenças, preferencialmente infecções helmínticas, particularmente de infecções helmínticas gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos em seres humanos e animais.
[636] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar, tratar e/ou prevenir infecções helmínticas, em particular, infecções helmínticas gastrointestinais e extraintestinais. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster que seja eficaz para tratar a doença.
[637] Em um aspecto alternativo, esse método compreende a administração a aves, ou seja, aves de cativeiro, em particular aves domésticas que necessitam de uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou seu éster que seja eficaz para tratar a doença.
[638] Especificamente no campo da medicina veterinária, os compostos da presente invenção são adequados, com toxicidade favorável em animais de sangue quente, para controlar parasitas, em particular helmintos, que ocorrem na produção e criação animal, rebanhos, procriação, zoológico, laboratório, animais experimentais e domésticos. Eles são ativos contra todos ou estágios específicos de desenvolvimento dos parasitas, em particular de helmintos.
[639] A criação de animais inclui, por exemplo, mamíferos, como ovelhas, cabras, cavalos, burros, camelos, búfalos, coelhos, carneiros, cervídeos e, em particular, gado e porcos; ou aves domésticas, como perus, patos, gansos e, em particular, frangos; ou peixes ou crustáceos, por ex., na aquacultura.
[640] Os animais domésticos incluem, por exemplo, mamíferos, como hamsters, porquinho-da-índia, camundongos, ratos, chinchilas, ferrets ou, em particular, cães, gatos; aves em cativeiro, répteis, anfíbios ou peixe de aquário.
[641] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de infecções por helminto, particularmente infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[642] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em animais e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[643] O termo "tratamento" conforme usado no presente texto é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença ou distúrbio, como uma infecção de nematódeo. Em particular e particularmente no campo de saúde animal ou veterinário, o termo “tratamento” inclui tratamento profilático, metafilático ou terapêutico.
[644] Helmintos patogênicos para seres humanos ou animais incluem, por exemplo, acanthocephala, nematódeos, pentastoma e platihelminta (por exemplo, monogenea, cestódeos e trematódeos).
[645] Helmintos de exemplo incluem, sem qualquer limitação:
[646] Monogenea: por ex.: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
[647] Cestódeos: da ordem de Pseudophyllidea, por exemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp.,
Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp. da ordem de Cyclophyllida, por exemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
[648] Trematódeos; da classe de Digenea, por exemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
[649] Nematódeos: da ordem de Trichinellida, por exemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp. da ordem de Tylenchida, por exemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp. da ordem de Rhabditina, por exemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp.,
Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp. da ordem de Spirurida, por exemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
[650] Acantocephala: da ordem de Oligacanthorhynchida, por exemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; da ordem de Moniliformida, por exemplo: Moniliformis spp. da ordem de Polymorphida, por exemplo: Filicollis spp.; da ordem de Echinorhynchida, por exemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
[651] Pentastoma: da ordem de Porocefalida, por exemplo: Linguatula spp.
[652] Os compostos da presente invenção podem ser usados em particular na terapia e prevenção, isto é, profilaxia, de infecções por helminto, particularmente infecções por helmintos gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[653] O uso de compostos da Inventivo para controlar parasitas de animais, em particular helmintos, tem como objetivo reduzir ou prevenir doenças, casos de morte e reduções de desempenho (no caso de carne, leite, lã, pele, ovos, mel e similares), de modo que a manutenção mais econômica e mais simples dos animais seja possível e o melhor bem-estar animal seja alcançado.
[654] O termo "controle" conforme usado neste documento em relação ao campo de saúde animal, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na redução da incidência do respectivo parasita em um animal infectado com esses parasitas em níveis inócuos. Mais especificamente, "controle", conforme usado neste documento, significa que os compostos da presente invenção são eficazes na eliminação do respectivo parasita, inibindo seu crescimento ou sua proliferação.
[655] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções por helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[656] A atividade farmacêutica dos compostos, de acordo com a invenção, pode ser explicada pela interação com o canal de íon Slo-1.
[657] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções por helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[658] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, em um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções por helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[659] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para preparação de uma composição farmacêutica, preferencialmente um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças, em particular, infecções por helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos.
[660] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções por helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[661] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antiendoparasítico.
[662] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), como descrito supra, ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, para uso como um agente antelmíntico, em particular para uso como agente nematicida, um agente platihelminticida, um agente acantocefalicida ou um agente pentastomicida.
[663] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange composições farmacêuticas, em particular uma formulação veterinária, compreendendo um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N- óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos e um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições farmacêuticas nas formas de dosagem apropriadas podem ser utilizados.
[664] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de preparação de uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo a etapa de mistura de um composto de fórmula geral (I), como descrito supra, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, um seu sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura dos mesmos com um ou mais excipientes, em particular um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[665] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange um método de tratamento ou prevenção de doenças, em particular de infecções pot helminto, particularmente de infecções por helminto gastrointestinais e extraintestinais, mais particularmente, infecções gastrointestinais e extraintestinais com nematódeos, usando uma composição farmacêutica, em particular uma formulação veterinária, compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula geral (I), conforme descrito supra ou estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
[666] A presente invenção também abrange a composições farmacêuticas, em particular formulações veterinárias, que compreendem pelo menos um composto, de acordo com a invenção, convencionalmente juntas com um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente e a seu uso para as finalidades citadas anteriormente.
[667] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para essa finalidade, eles podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, cutânea, transcutânea, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent. Essa administração pode ser executada de maneira profilática, metafilática ou terapêutica.
[668] Para essas vias de administração, é possível, para os compostos, de acordo com a invenção, ser administrados nas formas de aplicação adequadas.
[669] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de um maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos. (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, mastigáveis (por exemplo, mastigáveis moles), pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e / ou amorfisada e / ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.
[670] A administração parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa de absorção (por exemplo, de maneira intravenosa, intra- arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com a inclusão de absorção (por exemplo, de maneira intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para a administração parenteral são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.
[671] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inaladores de pó, nebulizadores], gotas nasais, soluções nasais, pulverizações nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; colírios, pomadas para os olhos, banhos para os olhos, inserções oculares, gotas para os ouvidos, sprays para as ouvidos, pós para ouvidos, enxaguantes para ouvidos, tampões auriculares; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas em agitação), suspensões lipofílicas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, ampolas, pós para polvilhar, implantes ou stents.
[672] Os compostos, de acordo com a invenção, podem ser incorporados nas formas de administração explicadas. Isso pode ser efetuado de maneira conhecida misturando-se com excipientes farmaceuticamente adequados. Os excipientes adequados farmaceuticamente incluem, inter alia,  preenchedores e portadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina (como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (como, por exemplo, Di-Cafos®)),
 bases de pomadas (por exemplo, geleia de petróleo, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de lã, lanolina, pomada hidrófila, polialquileno glicóis),  bases para supositórios (por exemplo, polialquileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura),  solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, polietileno glicóis líquidos, parafinas),  surfactantes, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecil de sódio), lecitina, fosfolipídeos, alcoóis graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polióxietileno sorbitano (como, por exemplo, ésteres de ácido graxo sorbitano polióxietileno (como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácidos graxos de polióxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), éteres de ácidos graxos de polióxietileno, éteres de álcool graxo de polióxietileno, ésteres de ácidos graxos de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®),  tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),  agentes de isotonia (por exemplo, glucose, cloreto de sódio),  adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersíveis),  agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligadores (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),  desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, glicolato de amido de sódio (como,
por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona de ligação cruzada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)),  reguladores de fluxo, lubrificantes, glidantes e agentes de liberação de ferrugem (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente diversas (como, por exemplo, Aerosil®)),  materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas como, por exemplo, Kollidon®) polivinil álcool, hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, etilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose ftalato, acetato de celulose, celulose acetato ftalato, por exemplo, Eudragit®)),  materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidróxipropilmetilcelulose),  polímeros sintéticos (por exemplo, poliactídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinil pirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), polivinil alcoóis, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, polialquileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),  plasticizantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, triacetil citrato, dibutil ftalato),  aprimoradores de penetração,  estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ascorbato de sódio, butil-hidróxianisole, butil-hidróxitolueno, propil galato),  conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio),  corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio),
 aromatizantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor e/ou aroma.
[673] A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção.
[674] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em particular para o tratamento e/ou prevenção de infecção de endo e/ou ectoparasiticida.
[675] O termo “endoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelo especialista na técnica e se refere em particular a helmintos. O termo “ectoparasita” na presente invenção é usado conforme é conhecido pelo especialista na técnica e se refere em particular a artrópodes, particularmente insetos ou acarídeos.
[676] Particularmente, a presente invenção abrange uma combinação farmacêutica, em particular uma combinação veterinária, que compreende:  um ou mais primeiros ingredientes ativos, em particular compostos de fórmula geral (I) como definido acima, e  um ou mais ingredientes ativos, em particular um ou mais endo- e/ou ectoparasiticidas.
[677] O termo "combinação" na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na técnica, sendo possível como uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou kit de partes.
[678] Uma "combinação fixa" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na técnica e é definida como uma combinação na qual, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos da fórmula geral (I) da presente invenção e outro ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma
"combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma composição farmacêutica na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.
[679] Uma combinação não fixa ou um "kit de partes" na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual um primeiro ingrediente ativo e outro ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo estão separadamente presentes. É possível que os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes possam ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.
[680] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange essas combinações farmacêuticas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas conhecidos.
[681] Os outros ingredientes ativos especificados aqui por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, no manual de pesticidas (“The Pesticide Manual” 16ª Ed., British Crop Protection Council 2012) ou podem ser pesquisados na internet (por ex. http://www.alanwood.net/pesticides). A classificação é baseada no Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAC atual no momento do registro deste pedido de patente.
[682] Exemplos de ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas são inseticidas, acaricidas e nematicidas e incluem em particular: (1) Os inibidores de acetilcolinesterase (AChE), como, por exemplo, carbamatos, por ex., alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butóxicarboxim, carbaril, carbofuran,
carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimethacarb, XMC e xililcarb; ou organofosfatos, por ex., acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cadusafos, cloretóxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos-metil, coumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazate, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil O-(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton- metil, paration-metil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridaphention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon e vamidotion. (2) Bloqueadores de canal de cloreto de portão GABA, como, por exemplo, ciclodieno-organocloros, por exemplo, clordane e endosulfano ou fenilpirazoles (fiproles), por ex., etiprole e fipronil. (3) Moduladores de canal de sódio, como, por exemplo, piretroides, por ex., acrinatrin, alletrin, d-cis-trans aletrin, d-trans aletrin, bifentrin, bioaletrin, bioaletrin S- ciclopentenil isômero, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, ci-halotrin, lambda-ci-halotrin, gama-ci- halotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, teta- cipermetrin, zeta-cipermetrin, cifenotrin [(1R)-transisômero], deltametrin, empentrin [(EZ)-(1R) isômero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, momfluorotrin, permetrin, fenotrin [(1R)-transisômero], praletrin, piretrins (piretrum), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin, tetrametrin [(1R) isômero)], tralometrin e transflutrin ou DDT ou metóxiclor.
(4) Moduladores competitivos do receptor acetilcolina nicotínico (nAChR), por ex., neonicotinoides, como por ex., acetamiprid, clotianidin, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam ou nicotina ou sulfoxaflor ou flupiradifurona. (5) Moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), como, por exemplo, espinosinas, por ex., espinetoram e espinosad. (6) Moduladores alostéricos de canal de cloreto controlado pelo glutamato, como, por exemplo, avermectinas,/milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectia, lepimectina e milbemectina. (7) Imitações de hormônio juvenil, como, por exemplo, análogos de hormônio juvenil, por ex., hidropreno, quinopreno e metopreno ou fenóxicarb ou piripróxifen. (9) Moduladores de órgãos cordotonais, como, por exemplo, pimetrozina ou flonicamid. (10) Inibidores de crescimento de ácaro, como, por exemplo, clofentezina, hexitiazox e diflovidazin ou etoxazole. (12) Inibidores de sintase ATP mitocondrial, como interrompedores de ATP, por exemplo, diafentiuron ou compostos de horanotin, por exemplo, azociclotin, cihexatin e óxido de fenbutatin ou propargite ou tetradifon. (13) Desacopladores de fosforilação oxidante via interrupção do gradiente de próton, por exemplo, clorfenapir, DNOC e sulfluramid. (14) Bloqueadores de canal do receptor acetilcolina nicotínico, por exemplo, bensultap, cartap hidrocloreto, tiociclam e tiosultap-sódico. (15) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron e triflumuron. (16) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1, por exemplo, buprofezin. (17) Interrompedor de muda (em particular para Dípteros, ou seja, que têm duas asas), como, por exemplo, ciromazina.
(18) Agonistas do receptor de ecdisona, como, por exemplo, cromafenozida, halofenozida, metóxifenozida, tebufenozida. (19) Agonistas de receptor de octopamina, por exemplo, amitraz. (20) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial III, como, por exemplo, hidrametilnona ou acequinocil ou fluacripirim. (21) Inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial I, por exemplo, do grupo de acaricidas METI, por ex., fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad e tolfenpirad ou rotenona (Derris). (22) Bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, por exemplo, indoxacarb ou metaflumizona. (23) Inibidores de acetil CoA carboxilase, como, por ex., derivados de ácido tetrônico e trâmico, por ex., espirodiclofeno, espiromesifeno e espirotetramat. (25) Inibidores do transporte de elétron do complexo mitocondrial II, por exemplo, derivados do, beta-ceto nitrilo, por ex., cienopirafeno e ciflumetofeno e carboxanilidas, por exemplo, piflubumida. (28) Moduladores do receptor de rianodina, por exemplo, diamidas, como, por ex., clorantraniliprole, ciantraniliprole e flubendiamida, outros ingredientes ativos, por exemplo, Afidopiropen, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Quinometionato, Cloropraletrin, Criolita, Ciclaniliprole, Cicloxaprid, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, Metoflutrin Y, Momflutrin Y, Flometoquin, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprole, Fluhexafon, Fluopirame, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrin, Imidaclotiz, Iprodiona, capa-Bifentrin, capa- Teflutrin, Lotilaner, Meperflutrin, Paichongding, Piridalil, Pirifluquinazon, Piriminoestrobina, Espirobudiclofeno, Tetrametilflutrin, Tetraniliprole, Tetraclorantraniliprole, Tioxazafen, Tiofluoximato, Triflumezopirim e iodometano; além de preparações à base de Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo) e também os seguintes compostos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2-
trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4- triazol-5-amina (conhecido no documento WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5- fluoroespiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2-cloropiridin-4- il)metanona (conhecido no documento WO2003/106457) (CAS 637360- 23-7), 2-cloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1- il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conhecido no documento WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-8-metóxi-1,8-diazaespiro[4.5] dec-3-en-2-ona (conhecido no documento WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-oxo-1,8- diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-il etil carbonato (conhecido no documento EP2647626) (CAS 1440516-42-6), 4-(but-2-in-1-ilóxi)-6- (3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (conhecido no documento WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conhecido no documento JP2010/018586) (CAS 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6- cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-ilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida (conhecido no documento WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2- piridilideno]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona (conhecido no documento WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3- (benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N- [4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2- piridil)pirazol-3-carboxamida (conhecido no documento CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di- hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-óxido-3- tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-óxido-3- tietanil)-benzamida e 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-di-hidro- 5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-óxido-3- tietanil)benzamida (conhecido no documento WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4- il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]-propanamida, (+)- N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-
trifluoropropil)sulfinil]-propanamida e (-)-N-[3-cloro-1-(3- piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil) sulfinil]-propanamida (conhecido no documento WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5- [[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1H-pirazol- 3-carbonitrila (conhecido no documento CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino) tioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5- carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conhecido no documento CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1- dimetiletil)amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2- piridinil)-3-(fluorometóxi)-1H-Pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5- amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-1-(3- cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6- dicloro-4-[(3,3-dicloro-2-propen-1-il)oxi]fenóxi]propóxi]-2- metóxi-6-(trifluorometil)-pirimidina (conhecido no documento CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- e 2(Z)-2-[2-(4- cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4- (difluorometóxi)fenil]-hidrazinacarboxamida (conhecido no documentoCN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); 3-(2,2- dicloroetenil)-2,2-dimetil-4-(1H-benzimidazol-2-il)ácido fenil- ciclopropanocarboxílico éster (conhecido no documento CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-cloro-2,5-di-hidro- 2-[[(metóxicarbonil)[4-[(trifluorometil)tio]fenil]amino] carbonil]-indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-ácido carboxílico metil éster (conhecido no documento CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deóxi-3-O-etil-2,4-di-O-metil-, 1-[N-[4- [1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il] fenil]carbamate]-α-L-mannopiranose (conhecido no documento US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-ciclopropilmetóxi- 4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-3- aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2- ciclopropilmetóxi-4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6-trifluorometil-
piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-ciclopropilmetoxi-4-trifluorometil-fenóxi)-3-(6- trifluorometil-piridazin-3-il)-3-aza-biciclo[3.2.1 ]octano (conhecido no documento WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) e N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N- etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-propanamida (conhecido no documento WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27- 9) N-[4-(aminotioxometil)-2-metil-6- [(metilamino)carbonil]fenil]-3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7), 5-(1,3-dioxan-2-il)-4-[[4-(trifluorometil) fenil]metóxi]-pirimidina (conhecido no documento WO 2013/115391 A1) (CAS 1449021-97-9), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi- 8-metóxi-1-metil-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conhecido no documento WO 2010/066780 A1, WO 2011/151146 A1) (CAS 1229023- 34-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-1-metil-1,8- diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (conhecido no documento WO 2014/187846 A1) (CAS 1638765-58-8), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) -8-metóxi-1-metil-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-il-ácido carbônico etil éster (conhecido no documento WO 2010/066780 A1, WO 2011151146 A1) (CAS 1229023-00-0), N-[1-[(6-cloro-3- piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-2,2,2-trifluoro-acetamida (conhecido no documento DE 3639877 A1, WO 2012029672 A1) (CAS 1363400-41-2), [N(E)]-N-[1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)- piridinilideno]-2,2,2-trifluoro-acetamida, (conhecido no documento WO 2016005276 A1) (CAS 1689566-03-7), [N(Z)]-N-[1-[(6- cloro-3-piridinil)metil]-2(1H)-piridinilideno]-2,2,2-trifluoro- acetamida, (CAS 1702305-40-5), 3-endo-3-[2-propóxi-4- (trifluorometil)fenóxi]-9-[[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]- 9-azabiciclo[3.3.1]nonano (conhecido no documento WO 2011/105506 A1, WO 2016/133011 A1) (CAS 1332838-17-1).
[683] Ingredientes ativos possuindo modo de ação desconhecido ou não específico, por ex., fentrifanil, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanil, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazoben, tetrasul,
oleato de potássio, petróleo, metoxadiazona, gossyplure, flutenzina, brompropilato, criolite;
[684] Ingredientes ativos de outras classes, por exemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (etil), metacrifos, isopropil o-salicilato, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoate, diclofention, demeton- S-metil sulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotiona, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos;
[685] organoclorados, por exemplo, canfeclor, lindane, heptaclor; ou fenilpirazoles, por ex., acetoprole, pirafluprole, piriprole, vaniliprole, sisapronil; ou isoxazolinas, por ex., sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
[686] piretroides, por ex., (cis-, trans-) metoflutrina, profilina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbute, pirresmetrina, RU15525, teraletrina, cis- resmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina ou compostos de carbohidrogeno halogenados (HCHs);
[687] neonicotinoides, por ex., nitiazina;
[688] dicloromezotiaz, triflumezopirim;
[689] lactonas macrocíclicas, por ex., nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoato; milbemicin oxima;
[690] tripreno, epofenonano, diofenolan;
[691] Componentes biológicos, hormônios ou feromônios, por exemplo, produtos naturais, por ex., componentes de turingiensin, codlemone ou neem;
[692] dinitrofenóis, por ex., dinocap, dinobuton, binapacril;
[693] benzoilureias, por ex., fluazuron, penfluron;
[694] derivados de amidina, por ex., clormebuform, cimiazol, demiditraz;
[695] acaricidas de varroa de colmeia, por exemplo, ácidos orgânicos, por ex., ácido fórmico, ácido oxálico.
[696] Exemplos não limitadores de inseticidas e acaricidas de interesse particular para uso em saúde animal são e incluem, em particular, [isto é, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4ª edição (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
[697] Causadores nos canais de cloreto regulados por ligando de artrópode: clordane, heptaclor, endoculfan. Dieldrin, bromociclen, toxafeno, lindano, fipronil, piriprole, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemicin, moxidectin, selamectin;
[698] Moduladores de receptores octopaminérgico de artrópode: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;
[699] Causadores nos canais de sódio regulados por voltagem de artrópode: DDT, metoxiclor, metaflumizona, indoxacarb, cinerin I, cinerin II, jasmolin I, jasmolin II, piretrin I, piretrin II, aletrin, alfacipermetrin, bioaletrin, betaciflutrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, etofenprox, fenvalerate, flucitrinato, flumetrin, halfenprox, permetrin, fenotrin, resmetrin, tau-fluvalinato, tetrametrin;
[700] Causadores de sinapses colinérgicas nicotínicas de artrópode (receptores de acetilcolina esterase, acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbaril, metomil, promacil, propoxur, azametifos, clorfenvinfos, clorpirifos, coumafos, citioato, diazinon, diclorvos, dicrotofos, dimetoato, etion, famfur, fenitrotion, fention, heptenofos, malation, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfos, temefos, tetraclorvinfos, triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;
[701] Causadores nos processos de desenvolvimento de artrópode: ciromazina, diciclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifen, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifen.
[702] Ingredientes ativos de exemplo do grupo de endoparasiticidas, como um ingrediente ativo adicional ou outro na presente invenção, incluem, sem limitação, compostos antelminticamente ativos e compostos ativos antiprotozoal.
[703] Os compostos ativos em antelmintos, incluindo, sem limitação, os seguintes compostos ativos em nematicida, trematicida e/ou cestocida: da classe das lactonas macrocíclicas, por exemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; da classe dos benzimidazóis e probenzimidazóis, por exemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfóxido de albendazol, albendazol, flubendazol; da classe dos depsipeptídeos, preferivelmente depsipeptídeos cíclicos, em particular depsipeptídeos cíclicos de 24 membros, por exemplo: emodepsídeo, PF1022A; da classe de tetra-hidropirimidinas, por exemplo: morantel, pirantel, oxantel; da classe de imidazotiazoles, por exemplo: butamisole, levamisole, tetramisole; da classe de aminofenilamidinas, por exemplo: amidantel, deacilado amidantel (dAMD), tribendimidina; da classe de aminoacetonitrilas, por exemplo: monopantel; da classe de para-herquamidas, por exemplo: para-herquamida, derquantel; da classe de salicilanilidas, por exemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida; da classe dos fenóis substituídos, por exemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclopolano; da classe dos organofosfatos, por exemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomate, coumafos, haloxon; da classe de piperazinonas/quinolinas, por exemplo: praziquantel, epsiprantel; da classe de piperazinas, por exemplo: piperazina, hidróxizina;
da classe de tetraciclinas, por exemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de várias outras classes, por exemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquino, mirasan, miracil, lucantona, hicantona, hetolin, emetin, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenium, amoscanato, clorsulon.
[704] Ingredientes ativos antiprotozoal na presente invenção, incluindo, sem limitação, os seguintes ingredientes ativos: da classe das triazinas, por exemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril; da classe de ionóforos de poliléter, por exemplo: monensin, salinomicin, maduramicin, narasin; da classe de lactonas macrocíclicas, por exemplo: milbemicin, eritromicin; da classe das quinolonas, por exemplo: enrofloxacin, pradofloxacin; da classe de quininas, por exemplo: cloroquina; da classe de pirimidinas, por exemplo: pirimetamina; da classe de sulfonamidas, por exemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozin; da classe de tiaminas, por exemplo: amprolium; da classe de lincosamidas, por exemplo: clindamicin; da classe de carbanilidas, por exemplo: imidocarb; da classe de nitrofuranos, por exemplo: nifurtimox; da classe de quinazolinona, por exemplo: halofufinona; de diversas outras classes, por exemplo: oxamniquin, paramomicina; da classe das vacinas ou antígenos de micro-organismos, por exemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
[705] Todos os outros ingredientes ativos na presente invenção podem, se os grupos funcionais possibilitarem isso, opcionalmente formar sais com bases ou ácidos adequados.
[706] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento infecções por helminto, por testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em animais e pela comparação desses resultados com os resultados de ingredientes ativos ou medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos da presente invenção pode prontamente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade de ingrediente ativo a ser administrada no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.
[707] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que os "feriados de medicamento", nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado período, sejam benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Além disso, é possível ter tratamentos de longa atuação em que o paciente é tratado uma vez por mais de quatro semanas. É possível que uma dosagem única contenha de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.
[708] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.
SEÇÃO EXPERIMENTAL Abreviações: atm atmosfera padrão DAD detector de matriz de diodos DMSO dimetil sulfóxido ELSD detector de dispersão de luz evaporativa ESI ionização por electrospray h hora(s) LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida LED Diodos emissores de luz min minuto(s)
NMR espectrometria por ressonância magnética nuclear Rt tempo de retenção TLC cromatografia de camada fina
[709] Os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.
[710] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL
[711] Todos os reagentes, para os quais a síntese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte.
[712] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-embalados, por ex., cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® wm combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré- embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[713] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acídica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acídico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.
MÉTODOS ANALÍTICOS E DE CROMATOGRAFIA Análise e cromatografia líquida preparatória
[714] O (UP) LC-MS analítico foi realizado por meio de diferentes equipamentos conforme descrito abaixo. As massas (m/z) são relatadas com base na ionização por electrospray no modo positivo, a menos que o modo negativo seja indicado (ESI-). Método 1:
[715] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C.
Método 2:
[716] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. Método 3:
[717] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Waters XSelect (C18, 30x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 1 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=1,6 min 98% A, t=3 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800. Método 4:
[718] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2,1mm, 3,5μ; fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100-800. Método 5:
[719] Tipo de instrumento: Sistema Reveleris™ Flash Chromatography; colunas: Cartucho Reveleris™ C18 Flash; 4 g, fluxo de 18 mL/min; 12 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 60 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; gradiente: t=0 min 5% A, t=1 min
5% A, t=13 min 100% A, t=16 min 100% A; detecção: UV (200-360 nm), ELSD. Método 6:
[720] Tipo de instrumento: Sistema Reveleris™ Flash Chromatography; colunas: Cartucho GraceResolv™ Silica; 4 g, fluxo de 15 mL/min; 12 g, fluxo de 28 mL/min; 24 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 55 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min; 220 g, fluxo de 150 mL/min e Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 micron); 300 g, fluxo de 70 mL/min; 500 g, fluxo de 70 mL/min; eluentes: ver experimento; detecção: UV (200-360 nm), ELSD. Método 7:
[721] Tipo de instrumento: Büchi Pump Manager C-615, Büchi Pump Module C-601; colunas: Cartucho GraceResolv™ Silica; 4 g, fluxo de 15 mL/min; 12 g, fluxo de 28 mL/min; 24 g, fluxo de 30 mL/min; 40 g, fluxo de 40 mL/min; 80 g, fluxo de 55 mL/min; 120 g, fluxo de 80 mL/min e Davisil™ Chromatographic Silica Media (LC60A 20-45 micron); 300 g, fluxo de 70 mL/min; 500 g, fluxo de 70 mL/min; eluentes: ver experimento; detecção: Placas TLC; TLC Sílica gel 60 F254 (Merck). Método 8:
[722] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadripolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2.1mm, 3.5μ); fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 35°C; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% de ácido fórmico em água; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=8 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100): fluxo de gás 1,2 mL/min, temp. gás: 70°C, neb: 50°C. Método 9:
[723] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrpolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparatório; coluna: Waters Sunfire (C18, 150x19mm, 5µ); fluxo: 25 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico em água; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD, ou tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; tipo de instrumento HPLC: Sistema Waters Modular de HPLC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10µm); fluxo: bomba prep. de 24 mL/min, bomba de carregamento de 1 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico em água; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD. Método 10:
[724] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrpolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 5µ); fluxo: 25 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 99% acetonitrila + 1% bicarbonato de amônio 10 mM em água pH=9,0, eluente B: bicarbonato de amônio 10mM em água pH=9,0; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD, ou tipo de instrumento MS: ACQ-SQD2; tipo de instrumento HPLC: Sistema Waters Modular de HPLC preparatório; coluna: Waters XSelect (C18, 150x19mm, 10µm); fluxo: bomba prep. de 24 mL/min, bomba de carregamento de 1 mL/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 99% acetonitrila + 1% bicarbonato de amônio 10 mM em água pH=9,5, eluente B: bicarbonato de amônio 10mM em água pH=9,5; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD ou tipo de instrumento MS: Agilent Technologies G1956B Quadrpolar LC-MS; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1200 LC preparatório; coluna: Phenomenex Gemini-NX(C18, 100x21.2mm, 10µ); fluxo: 25 ml/min; temp. da coluna: RT; eluente A: 99% acetonitrila + 1% bicarbonato de amônio 10 mM em água pH=9,0, eluente B: bicarbonato de amônio 10mM em água pH=9,0; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100 – 800; fração coletada com base em MS e DAD.
Método 11:
[725] Tipo de instrumento: Reveleris Prep; detecção: UV (220-360 nm), ELSD; coluna: XSelectTM CSH C18, 145x25mm, 10µ ou GEMINITM C18, 185x25mm, fluxo de 10µ: 40 mL/min; eluente A: bicarbonato de amônio em água 10mM (pH=9,0), eluente B: 99% acetonitrila + 1% 10mM bicarbonato de amônio em água em acetonitrila ou eluente A: bicarbonato de amônio em água 250mM, eluente B: Amônia 250mM em acetonitrila. Método 12:
[726] Tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Phenomenex Gemini NX (C18, 50x2,0mm), 3,0μ; fluxo: 0,8 mL/min; temp. da coluna: 25°C; eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10mM bicarbonato de amônio em água em acetonitrila pH=9,0; eluente B: 10 mM bicarbonato de amônio em água pH=9.0; lin. gradiente: t=0 min 5% A, t=3,5 min 98% A, t=6 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI pos/neg): 100-800. Método 13:
[727] Aparelho: Agilent 1260 Quart. Bomba: G1311C, autoamostrador, ColCom, DAD: Agilent G4212B, 220-320 nm; coluna: Chiralcel® OD-H 250x4,6mm, 5μ; temp.: 25ºC; fluxo: 1 mL/min, isocrático: 50/50, tempo: 30 min, eluente A: heptano, eluente B: etanol. Método 14:
[728] Módulos de instrumento SFC: Sistema Waters Prep100q SFC, PDA: Waters 2998, coletor de fração: Waters 2767 ; coluna: Phenomenex Lux Cellulose-1 (250x20mm, 5µm), temp. da coluna: 35°C; fluxo: 100 mL/min; ABPR: 120 bar; eluente A: CO2, eluente B: MeOH com amônia 20mM; isocrático 30% B, tempo: 10 min; detecção: PDA (210-320 nm); coleta de fração baseada em PDA. Método 15:
[729] Tipo de instrumento: Reveleris Prep; detecção: UV (220-360 nm), ELSD; coluna: Phenomenex LUNA C18(3) (150x25 mm, 10μ); fluxo: 40 mL/min; temp. da coluna: temperatura ambiente; eluente
A: 0,1% (v/v) de ácido fórmico em água: eluente B: 0,1% (v/v) ácido fórmico em acetonitrila. Método 16:
[730] Aparelho: Agilent 1100 Bin. Bomba: G1312A, desgaseificador; autosampler, ColCom; coluna: Phenomenex GeminiNX C18, 150x4,6mm, 3μ; temp: 25 ºC; fluxo: 1 mL/min, eluente A: 95% acetonitrila + 5% 10 mM bicarbonato de amônio em água em acetonitrila; eluente B: Bicarbonato de amônio 10nM em água pH=9,5; gradiente: t=0 min 5% A, t=15 min 98% A, t=18 min 98% A; detecção: DAD (220-320 nm); detecção: Variação de massa MSD (ESI, pos/neg): 100-800. Método 17:
[731] Tipo de instrumento: Sistema Waters UPLC; coluna: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2,1 mm, 1,8 µm; eluente A: acetonitrila + 1 ml de ácido fórmico / L, eluente B: milliporo água + 0,9 ml de ácido fórmico / L; gradiente: 0,0 min 10% A → 1,7 min 95% A → 2,40 min 95% A → 2,41 min 10% A→ 2,5 min 10% A; forno: 55°C; fluxo: 0,85 ml/min; detecção UV: 210 nm. Detector Waters SQD2 MS: 100-1000 Amu, ES-ionização, positiva. Método 18:
[732] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm 50 x 1 mm; Eluente A: 1 l Wasser + 0,25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluente B: 1 l Acetonitrila + 0,25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradiente: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0,40 ml/min; Detecção de UV: 210 nm. Métodos GC-MS
[733] Instrumento: GC: Agilent 6890N, FID: Temp. de det.: 300°C e MS: 5973 MSD, EI-positivo, temp. de det.: Variação de massa 280°C: 50-550; Coluna: RXi-5MS 20m, ID 180µm, df 0.18µm; Velocidade média: 50 cm/s; Vol. de injeção: 1 µl; Temp. do injetor: 250°C; Proporção de divisão: 20/1; gás portador: He. Método S:
[734] Temp. inicial: 60°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 50°C/min; Temp. final 250°C; Tempo final 3,5 min.
Método A:
[735] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,5 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 75°C/min; Temp. final 250°C; Tempo final 2,5 min. Método C:
[736] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 75°C/min; Temp. final 280°C; Tempo final 2,6 min. Método U:
[737] Temp. inicial: 100°C; Tempo inicial: 1,0 min; atraso de solvente: 1,3 min; Taxa 120°C/min; Temp. final 280°C; Tempo final 6,5 min. Cromatografia de troca de íons
[738] Cromatografia de troca de ânions: ISOLUTETM SAX; descrição química: sílica funcionalizada de amina quaternária (não encapada) fabricada com o uso de um silano trifuncional; tipo de sorbente: forte troca de ânions; tamanho médio de partícula: 50 µm; diâmetro do poro: 60 Å; capacidade da troca: 0,6 meq/g. Micro-ondas
[739] Biotage™ Initiator, Sintetizador de micro-ondas; variação de temperatura: 40°C – 250°C; variação de pressão: 0 – 20 bar; variação de energia: 0 – 400 W. Diodos emissores de luz
[740] Faixa de luz LED azul; 14,4 W/m; comprimento: 0,5 m Dados de 1H-NMR
[741] Os dados de 1H-NMR foram determinados com um Bruker Avance 400 equipado com uma célula de fluxo (volume de 60 μl) ou com um Bruker AVIII 400 equipado com cabeça de sonda cryo-CPTCI de 1,7 mm ou com um Bruker AVIII 400 (400,13MHz) equipado com uma cabeça de sonda de 5 mm ou com um Bruker AVII 600 (600,13 MHz) equipado com uma cabeça de sonda cryo TCI de 5 mm ou com um Bruker AVIII 600 (601,6 MHz) equipado com uma cabeça de sonda CPMNP de 5 mm ou com um Bruker AVIII 500 (500,13MHz) equipado com uma cabeça de banda larga de 5 mm ou uma cabeça de sonda Prodigy™ de 5 mm, com tetrametilsilano como referência (0,0) e os solventes CD3CN, CDCl3 ou D6-DMSO. Tipos de instrumento alternativos 1H- e 13C-NMR: Bruker DMX300 ( 1H NMR: 300 MHz; 13C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 (1H NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz) ou Bruker 400 Ultrashield (1H NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz).
[742] Os deslocamentos químicos (δ) são exibidos em partes por milhão [ppm]; as seguintes abreviações são usadas: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br. = amplo; constantes de acoplamento são exibidos em Hertz [Hz].
[743] Formas de pico de NMR são explicada como aparecem nos espectros, os efeitos de ordem mais elevada possível não foram considerados. Listas de picos de NMR
[744] Os dados de 1H-NMR de exemplos selecionados estão incluídos na forma de listas de pico de 1H-NMR. Para cada pico de sinal, são listados o valor de  no ppm e a intensidade do sinal entre parênteses. Entre o valor de , os pares de intensidade de sinal são ponto-e-vírgula ou vírgulas como limitadores.
[745] Portanto, a lista de picos de um exemplo tem o seguinte formato: 1 (intensidade1); 2 (intensidade2);……..; i (intensidadei);……; n (intensidaden) ou 1 (intensidade1), 2 (intensidade2),……..; i (intensidadei),……, n (intensidaden)
[746] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais. Podem ser mostrados no espectro, a partir dos sinais amplos, vários picos ou o meio do sinal e sua relativa intensidade na comparação ao sinal mais intenso.
[747] Para calibrar o deslocamento químico do espectro 1H usamos tetrametilsilano e/ou o deslocamento químico do solvente usado, especialmente no caso de espectros medidos em DMSO. Portanto, nas listas de picos de NMR, o pico de tetrametilsilano pode ocorrer, mas não necessariamente.
[748] As listas de pico 1H-NMR são similares as impressões de 1H- NMR clássico e contêm geralmente todos os picos, que são listados na interpretação de NMR clássico.
[749] Além disso, elas também podem ser exibidas como sinais de impressões de 1H-NMR clássico de solventes estereoisômeros de compostos alvo, que também são objeto da invenção, e/ou picos de impurezas.
[750] Para mostrar os sinais de compostos na variação delta de solventes, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-D6 e o pico da água, são exibidas nossas listas de pico de 1H-NMR e geralmente têm em média uma intensidade elevada.
[751] Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm em média uma intensidade mais baixa que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza >90%). Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo específico de preparação. Portanto, seus picos podem ajudar a reconhecer a reprodução de nosso processo de preparação via "produtos secundários-impressões digitais".
[752] Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo com métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também com valores de expectativa avaliados de maneira empírica), pode isolar os picos dos compostos alvo conforme necessário, usando, como opção, filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento seria similar à seleção de pico relevante na interpretação de 1H- NMR clássico.
[753] Além dos detalhes de descrição de dados de NMR com as listas de picos, você encontrará informações na publicação "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" do Banco de dados de Divulgação de Pesquisa nº 564025. SEÇÃO EXPERIMENTAL - PROCEDIMENTOS GERAIS
[754] A síntese dos compostos da fórmula (I) pode ser realizada de acordo com ou em analogia aos seguintes esquemas (Esquema 1, 2, 3, 4 e 5). Esquema da reação geral 1 rt 17h, emthen rt 17h seguida, 200ºC 200°C ato230ºC 230°C sob under 80°C 24h vácuo vacuo (70 (70 mbar), 26hh mbar), 26 1A 1B 1C HNR12R13 (1F) POCl3, 80°C, 2h NEt3 , THF, rt, 22h 1D 1E 1G HNR1 A (1I) LiOH x H2 O, THF/ HATU, NEt3 , H2 O, 60°C, 16h DMF, rt, 6h 1H 1J 1K Pd/C, H2 (1 atm), THF, rt, 22h Pd(dppf)Cl2, dioxane/H2 O, Dioxano/H 2O, 1L 1M 70°C, 16h
[755] Anilinas substituídas por 2-halógeno 1A (Hal = iodo, bromo, cloro) estão comercialmente disponíveis e podem ser prontamente convertidos com (alcoximetileno)malonatos 1B dissolvidos pelo solvente de álcool correspondente, preferencialmente sob condições de ebulição (anilinometileno)malonatos 1C conforme descrito em Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302 ou sem qualquer solvente como descrito em WO 2002004444. O fechamento do anel é executado em solventes de ebulição elevada, preferencialmente em difeniléter ou xilol para atingir hidróxi quinolinas 1D conforme descrito em WO 2013118071. As hidróxi quinolinas 1D podem ser facilmente convertidas nos compostos de cloro correspondente 1E com um reagente de cloração, preferencialmente refluxo de POCl3 conforme descrito em WO 2013118071.
[756] Dependendo da natureza do nucleófilo HNR12R13 1F, o cloro quinolinas 1E reagem com 1F na presença de uma base, por ex., etilato de sódio, metilato de sódio, t-butilato de sódio,
trietilamina N,N-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidreto de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou similar para obter os intermediários de éster 1G.
[757] 1G pode ser suavemente saponificado, por ex., com hidróxido de lítio resultando no ácido carboxílico de quinolina correspondente 1H. Subsequentemente, as carboxamidas de intermediário 1J são obtidas pelas condições de acoplamento de amida, por ex., cloretos de ácido carboxílico formados de 1H que são combinados com aminas 1I sob condições básicas, por ex., piridina, trietilamina ou N,N-diisopropil etilamina ou via formação de amida dos ácidos carboxílicos 1H que são combinados com aminas 1I e reagentes de desidratação, por ex., N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou HATU. Sínteses similares são descritas em Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, por exemplo.
[758] Por fim, as carboxamidas de quinolina 1J podem ser convertidas via reação de acoplamento cruzado de Suzuki com ácidos borônicos ou ésteres borônicos 1H Q-B(OR)2 (R=H; R = Me ou R,R = pinacolato) conforme descrito em Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443 ou em Tetrahedron 2002, 58 (48), 9633-9695 em 1L. A hidrogenação catalisada por paládio subsequente rendeu os compostos de destino 1M (ver Negishi, E.-I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002) Esquema da reação geral 2 1N (Ir[dF(CF (Ir[dF(CF33)ppy] )ppy]22(dtbpy))PF (dtbpy))PF 6,6NiCL , NiCl2glime, 2glyme, 4,4’-di-tert-butil-2,2’-bipiridina, 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine, LiOH, LiOH, HSi(SiMe HSi(SiMe3)33),3,LED blueazul, LED,rt,rt, 18h18h1,2-DME 1,2-DME ou 1,4-dioxano 1O 1J ver seeesquema scheme 11 or 1,4-dioxane
[759] O acoplamento de amida carboxílica 1J com alquil halógeno 1N para o composto de destino 1O pode ser executado por meio de acoplamento cruzado de photoredox C-C mediado pela luz descrito em Chem. Rev. 2013, 113 (7), 5322–5363.
Esquema da reação geral 3: 1P Pd(PPh3)4, piperidina, piperidine, 60°C, 24h 1J ver seeesquema scheme 1 1Q Pd/C, H2 (1 atm), THF, rt, 16h ato2d 2d 1R
[760] Por fim, as carboxamidas de quinolina 1J podem ser convertidas via reação de acoplamento cruzado de Sonogashira com acetilenos 1P conforme descrito em Negishi, E.-I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002 para 1Q. A hidrogenação catalisada por paládio subsequente rendeu os compostos de destino 1R (ver Negishi, E.- I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley: New York, 2002) Esquema da reação geral 4:
1T Ph2O, 260°C, 1.5h tolueno, toluene, 110°C, 2h 1S 1U HNR12R13 (1F), POCl3, 110°C, 5h DIEA, EtOH, 85°C, 12h 1V 1W HNR1A (1I), LiOH, H2O, THF, HATU, DIEA, rt, 12h DMF, rt, 12h 1X 1Y 1Z
[761] Anilinas substituídas 2-alquil 1S estão comercialmente disponíveis e podem ser prontamente convertidos com (alcoximetileno)malonatos 1T dissolvidos pelo solvente de álcool correspondente, preferencialmente sob condições de ebulição (anilinometileno)malonatos 1U conforme descrito em Monatshefte fuer Chemie, 2015, 146(2), 291-302 ou sem qualquer solvente como descrito em WO 2002004444. O fechamento do anel é executado em solventes de ebulição elevada, preferencialmente em difeniléter ou xilol para atingir hidróxi quinolinas 1V conforme descrito em WO 2013118071. As hidróxi quinolinas 1V podem ser facilmente convertidas nos compostos de cloro correspondente 1W com um reagente de cloração, preferencialmente refluxo de POCl3 conforme descrito em WO 2013118071.
[762] Dependendo da natureza do nucleófilo HNR12R13 1F, o cloro quinolinas 1W reagem com 1F na presença de uma base, por ex.,
etilato de sódio, metilato de sódio, t-butilato de sódio, trietilamina N,N-diisopropil etilamina, diazabicicloundecano, hidreto de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou similar para obter os intermediários de éster 1X.
[763] 1X pode ser suavemente saponificado, por ex., com hidróxido de lítio resultando no ácido carboxílico de quinolina correspondente 1Y. Subsequentemente, as carboxamidas desejadas 1Z são obtidas pelas condições de acoplamento de amida, por ex., cloretos de ácido carboxílico formados de 1Y que são combinados com aminas 1I sob condições básicas, por ex., piridina, trietilamina ou N,N-diisopropil etilamina ou via formação de amida dos ácidos carboxílicos 1Y que são combinados com aminas 1I e reagentes de desidratação, por ex., N-(3- dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida-hidrocloreto (EDC) ou HATU. Sínteses similares são descritas em Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55, 3563-3567, por exemplo. Esquema da reação geral 5: 1XY Aminação Buchwald-Hartwig Buchwald–Hartwig amination 1J ver seeesquema scheme 1 1ZZ
[764] As quinolinas carboxamidas 1J podem ser convertidas via aminação de Buchwald-Hartwig com aminas 1XY Q-H (Q = -NH2, - NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4-alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4-alcóxi- C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2 (como definido para o composto da fórmula geral (I) supra)) conforme descrito em Chemical Reviews 2016, 116(19), 12564-12649 para 1ZZ. SEÇÃO EXPERIMENTAL– EXEMPLOS Intermediários Exemplo 1A Etil 8-bromo-4-hidróxiquinolina-3-carboxilato
OH O O CH3
N Br
[765] Uma mistura de 2-bromoanilina (502 g, 2918 mmol, 318 mL) e dietil etóxi metileno-malonato (631 g, 2918 mmol, 584 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 17 h e a 80ºC por 24 h. Em LC-MS foi observada a conversão completa dos materiais iniciais para o intermediário correspondente. A agitação continuou sob vácuo (70 mbar) a 200ºC por 3 h e a temperaturas entre 210ºC e 230ºC por 23 h. Foi permitido que a mistura da reação resfriasse até a temperatura ambiente. O material sólido foi suspenso em refluxo de acetato de etila (2 L). O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (2x1 L) e secado com ar. Esse material foi combinado com o material que foi obtido de reações prévias para o composto titular começando com o total de 4993 mmol de 2-bromoanilina. 1707 g (5447 mmol; 68% de possibilidade, com base em 7911 mmol) do composto titular foram obtidos.
[766] LC-MS (Método 1): Rt = 1,69 min; m/z = 296/298 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 2A Etil 8-bromo-4-cloroquinolina-3-carboxilato Cl O O CH3
N Br
[767] Em oxicloreto de fósforo em agitação (3000 g, 19,6 mol, 1824 mL) foi adicionado etil 8-bromo-4-hidróxiquinolina-3- carboxilato (1704 g, 5,8 mol). A mistura resultante foi agitada a 80ºC por 2 horas e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida até 50ºC. A suspensão obtida foi adicionada a água gelada mecanicamente agitada (20 L) em 2 h. A mistura resultante foi agitada até que todo o gelo derretesse. O precipitado foi filtrado, e o bolo do filtro foi lavado com água até que o valor de pH do filtrado aquoso fosse neutro. O sólido foi secado em ar. 2036 g (5,8 mmol; 100% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[768] LC-MS (Método 2): Rt = 2,16 min; m/z = 314/316 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (m, 1H),
8.19 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 3A Etil 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxilato
[769] A uma suspensão de etil 8-bromo-4-cloroquinolina-3- carboxilato (991 g, 2802 mmol; pureza de 89%) e trietilamina (637 g, 6295 mmol, 875 mL) em tetra-hidrofurano seco (1250 mL) foi adicionada dimetilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano; 1558 g, 3500 mmol, 1750 mL) em 20 min. Durante a adição, um banho de água gelada foi usado para manter a temperatura abaixo de 25ºC. Após 30 minutos, o banho de água gelada foi interrompido. Após a agitação por 22 h, o precipitado foi filtrado, e o bolo do filtro foi lavado com dietil éter (3x1 L). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 902 g (2698 mmol; 96% de possibilidade) do composto titular.
[770] LC-MS (Método 1): Rt = 1,56 min; m/z = 323/325 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.14 (m, 1H),
8.03 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Exemplo 4A 8-Bromo-4-(dimetilamino)quinolina-3-ácido carboxílico
[771] Uma mistura de etil 8-bromo-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxilato (1,50 g, 4,64 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio aquoso (1 M; 9,28 mmol, 9,28 mL) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M; 9,28 mmol, 2,32 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi usado como tal na reação subsequente.
[772] LC-MS (Método 1): Rt = 0,75 min; m/z = 295/297 (M+H)+ Exemplo 5A (S)-8-Bromo-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxamida
[773] A uma suspensão agitada de 8-bromo-4- (dimetilamino)quinolina-3-ácido carboxílico bruto (4,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada trietilamina (1,41 g, 13,92 mmol, 1,94 mL). À solução resultante, foram adicionados O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (2,12 g, 5,57 mmol) e (S)-croman-4- hidrocloreto de amina (0,95 g, 5,10 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas e foi despejada em água (500 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (100 mL) e secado em vácuo para produzir 1,31 g
(3,07 mmol; 66% de possibilidade em duas etapas) do composto titular.
[774] LC-MS (Método 1): Rt = 4,65 min; m/z = 426/428 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 1H), 6.98 – 6.89 (m, 1H), 6.81 (m, 1H),
5.31 – 5.21 (m, 1H), 4.35 – 4.19 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.28 –
2.16 (m, 1H), 2.13 – 2.00 (m, 1H). Exemplo 6A tert-Butil-(S)-4-(3-(croman-4-ilcarbamoil)-4- (dimetilamino)quinolin-8-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato H 3C C H 3
N O O N H
N N C H3 C H3
O O C H3
[775] Uma mistura de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol), tert- butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidro-piridina-1(2H)-carboxilato (121 mg, 0,39 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (3,00 mL) e água (0,45 mL) foi purificada com argônio por 3 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) dicloreto (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 16 h. tert-Butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilatoe (58 mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi purificada com argônio e 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno paládio(II) dicloreto (343 mg, 0,47 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 4 h. O acetato de etila (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 3%-54% acetato de etila) produziu 248 mg (0,47 mmol; 96% de possibilidade) do composto titular.
[776] LC-MS (Método 1): Rt = 1,81 min; m/z = 529 (M+H)+ Exemplo 7A Dietil ({[2-(4-metilpentan-2-il)fenil]amino}metileno)malonato
[777] Uma mistura de 2-(4-metilpentan-2-il)anilina (CAS 203448- 76-4) (6,5 g, 36,6 mmol) e dietil etóximetilenomalonato (9,9 g, 45,8 mmol, 9,2 mL) foi dissolvida em etanol (30 mL) e aquecida sob refluxo por 16 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo restante foi purificado por cromatografia MPLC em sílica gel com gradiente de ciclohexano/acetato de etila.
[778] Rendimento: 8,5 g (24,5 mmol, 66,9% de th.).
[779] LC-MS (Método 17): Rt = 1,83 min, m/z = 348 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1H, NH), 8.37 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 4.24 – 4.19 (q, 2H),
4.14 – 4.09 (q, 2H), 3.04 – 2.98 (m, 1H), 1.55- 1.49 (m, 1H),
1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.27 – 1.56 (m, 9H), 0.85 – 0.80 (dd, 6H). Exemplo 8A Etil 8-(4-metilpentan-2-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxilato
[780] Dietil ({[2-(4-metilpentan-2- il)fenil]amino}metileno)malonato (6,0 g, 17,2 mmol) foi suspenso em xileno (50 mL). O aparelho foi ajustado com faixa Dean-Stark, e a mistura foi aquecida até 160 °C por 24 h. A mistura de xileno/etanol na faixa foi removida e a mistura foi aquecida até 160 °C por mais 24 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo restante foi usado como tal na etapa seguinte.
[781] LC-MS (Método 17): Rt = 1,23 min, m/z = 302 (M+H)+. Exemplo 9A Etil 4-cloro-8-(4-metilpentan-2-il)quinolina-3-carboxilato
[782] Etil 8-(4-metilpentan-2-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxilato (3,08 g, 8,58 mmol) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (25 mL) e resfriado de 0 a -5 °C. N,N-dietilanilina (1,61 g, 10,8 mmol) foi colocado em gotas lentamente a essa mistura sob controle de temperatura não superior a 0 °C. O banho gelado foi interrompido e a mistura da reação foi aquecida a 120 °C por 4 h. O excesso de oxicloreto de fósforo foi removido em vácuo, a mistura restante foi cuidadosamente finalizada com água, extraída três vezes com metil t-butil éter, e as fases orgânicas coletadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado seguido por salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e reduzida em vácuo. O resíduo restante foi usado como tal na etapa seguinte.
[783] LC-MS (Método 17): Rt = 1,99 min, m/z = 320 (M+H)+. Exemplo 10A Etil 8-(4-metilpentan-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolina-3- carboxilato
[784] Etil 4-cloro-8-(4-metilpentan-2-il)quinolina-3-carboxilato (2,3 g, 6,11 mmol) e morfolina (1,46 g, 16,8 mmol) foram dissolvidos em dioxano (100 mL) e sofreu refluxo até a conversão completa do material inicial controlado por cromatografia de camada fina. O solvente foi removido em vácuo, e a mistura restante foi purificada por cromatografia MPLC em sílica gel com um gradiente de ciclohexano/acetato de etila.
[785] Rendimento: 0,64 g (1,73 mmol, 28,3% de th.).
[786] LC-MS (Método 17): Rt = 1,72 min, m/z = 371 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 – 8.08 (d, 1H),
7.70 – 7.68 (d, 1H), 7.64 – 7.60 (t, 1H), 4.44 – 4.39 (q, 2H),
4.40 – 4.30 (m, 1H), 3.86 – 3.84 (m, 4H), 3.24 – 3.22 (m, 4H),
1.75 – 1.65 (m, 1H), 1.50 – 1.42 (m, 1H), 1.40 (m, 7H), 1.24 –
1.22 (d, 3H), 0.85 – 0.81 (t, 3H). Exemplo 11A 8-(4-Metilpentan-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolina-3-ácido carboxílico
[787] Etil 8-(4-metilpentan-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolina-3- carboxilato (400 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em dioxano (6 mL), seguido por hidróxido de sódio (43,4 mg, 1,08 mmol) dissolvido em água (5 mL). A mistura de saponificação foi aquecida até 80 °C até a conversão completa do material inicial controlado por cromatografia de camada fina. O solvente dioxano foi removido em vácuo, e a mistura restante foi extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi acidificada com HCl 1N em pH 2 e extraída com diclorometano. A fase separada de diclorometano foi reduzida em vácuo. O resíduo restante foi usado como tal na etapa seguinte.
[788] Rendimento: 0,12 g (0,35 mmol, 48,7% de th.).
[789] LC-MS (Método L1): Rt = 1,01 min, m/z = 343 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H, COOH), 8.84 (s, 1H),
8.10 – 8.08 (d, 1H), 7.68 – 7.67 (d, 1H), 7.63 – 7.59 (t, 1H),
4.38 – 4.32 (m, 1H), 3.86 – 3.84 (m, 4H), 3.28 – 3.25 (m, 4H),
1.74 – 1.68 (m, 1H), 1.52 – 1.45 (m, 1H), 1.40 – 1.31 (m, 1H),
1.23 – 1.22 (d, 3H), 0.85 – 0.81 (m, 6H). Compostos de exemplo Exemplo 1 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(3-metilbut-1-in-1- il)quinolina-3-carboxamida
[790] A uma solução desgaseificada (argônio, 1 min) de (S)-8- bromo-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (300 mg, 0,704 mmol) em piperidina (1,00 mL) foram adicionados 3-metilbut-1-ino (0,144 mL, 1,407 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg, 0,014 mmol). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 24 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com diclorometano (3x3 mL) usando um separador de fase. As camadas orgânicas fora combinadas, e os solventes foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 10%-40% acetato de etila) produziu 79 mg (0,191 mmol, 27% de possibilidade) do composto titular.
[791] LC-MS (Método 2): Rt = 2,82 min, m/z = 414 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J =
8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 –
4.30 (m, 1H), 4.26 – 4.16 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.05 – 2.95 (m, 1H), 2.45 – 2.34 (m, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Exemplo 2 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(3-metóxiprop-1-in-1- il)quinolina-3-carboxamida
[792] A uma solução desgaseificada (argônio, 1 min) de (S)-8- bromo-N-(croman-4-il)-4-(dimetil-amino)quinolina-3-carboxamida (300 mg, 0,704 mmol) em piperidina (1,00 mL) foram adicionados 3-metóxiprop-1-ino (99 mg, 1,407 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg, 0,014 mmol). A mistura da reação foi agitada a por 24 h a 60°C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com diclorometano (3x3 mL) usando um separador de fase. As camadas orgânicas fora combinadas, e os solventes foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g;
heptano, 10%-40% acetato de etila) produziu 75 mg (0,180 mmol, 26% de possibilidade) do composto titular.
[793] LC-MS (Método 2): Rt = 2,53 min, m/z = 416 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.08 (dd, J =
8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 6.98 –
6.84 (m, 2H), 5.38 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 –
4.31 (m, 1H), 4.25 – 4.16 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (s, 6H),
2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.27 – 2.16 (m, 1H). Exemplo 3 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-isopentilquinolina-3- carboxamida
[794] Uma mistura de (S)-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(3- metilbut-1-in-1-il)quinolina-3-carboxamida (35 mg, 0,085 mmol) e paládio em carbono (10 mg, 0,009 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 16 h. A mistura foi filtrada em kieselguhr. Os solventes foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 5%-35% acetato de etila) produziu 34 mg (0,081 mmol, 96% de possibilidade) do composto titular.
[795] LC-MS (Método 4): Rt = 4,57 min, m/z = 418 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.97 – 7.87 (m, 2H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 6.97 – 6.90 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.43 – 5.35 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H),
4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.45 –
2.35 (m, 1H), 2.28 – 2.18 (m, 1H), 1.73 – 1.58 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Exemplo 4 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(3- metóxipropil)quinolina-3-carboxamida
[796] Uma mistura de (S)-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(3- metóxiprop-1-in-1-il)quinolina-3-carboxamida (35 mg, 0,084 mmol) e paládio em carbono (10 mg, 0,009 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por dois dias. O paládio em carbono (9 mg, 0,008 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16h. A mistura foi filtrada por kieselguhr. Os solventes foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 10%-50% acetato de etila) produziu 15 mg (0,036 mmol, 43% de possibilidade) do composto titular.
[797] LC-MS (Método 2): Rt = 2,52 min, m/z = 420 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.15 (s, 1H), 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
5.39 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 – 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.45 – 2.35 (m, 1H), 2.28 – 2.16 (m, 1H),
2.09 – 1.99 (m, 2H). Exemplo 5 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(oxetan-3-il)quinolina-3- carboxamida
[798] Em um frasco tampado de 8 mL, hidróxido de lítio (11 mg, 0,469 mmol) foi secado com um soprador térmico sob fluxo de argônio.
Sob argônio, foi permitido que o frasco resfriasse até a temperatura ambiente e (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (100 mg, 0,235 mmol), 3- bromo-oxetano (0,03 mL, 0,352 mmol), [4,4′-bis(1,1-dimetiletil)- 2,2′-bipiridina-N1,N1′]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2- piridinil-N]fenil-C]irídio(III) hexafluorofosfato (3 mg, 0,002 mmol) e tris(trimetilsilil)silano (0,07 mL, 0,235 mmol) foram adicionados.
A mistura foi desgaseificada purificando com argônio. 1,2-Dimetóxietano (4,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado.
Em outro frasco de 8 mL com tampa, uma mistura do complexo de cloreto de níquel(II) etileno glicol dimetil éter (2 mg, 0,009 mmol) e 4,4'-di-tert- butil-2,2'-dipiridil (3 mg, 0,009 mmol) foi desgaseificada por purificação com argônio. 1,2-Dimetóxietano (2,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado.
Essa mistura foi cuidadosamente aquecida com um soprador térmico e foi permitido que esfriasse até a temperatura ambiente durante agitação por 5 minutos.
Com seringa, 0,9 mL desta solução contendo catalisador de níquel foi adicionado à mistura da reação.
A solução resultante foi purificada com argônio por 1 minuto e foi subsequentemente agitada sob irradiação com luz LED azul por 18 h enquanto era resfriada com um ventilador.
A mistura da reação foi particionada entre água (5 mL) e diclorometano (10 mL). As camadas foram separadas com o uso de um separador de fase.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
A purificação por HPLC preparatório (Método 11) produziu 30 mg (0,074 mmol; 31% de possibilidade) do composto titular.
[799] LC-MS (Método 4): Rt = 3,52 min; m/z = 404 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 –
7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H),
6.96 – 6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 – 5.21 (m, 1H), 5.06 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 4.85 – 4.71 (m, 2H), 4.32 – 4.21 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H). Exemplo 6 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)quinolina-3-carboxamida
[800] Em um frasco de 8 mL com tampa, uma mistura de (S)-8- bromo-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,469 mmol), 4-bromotetra-hidro-2H-piran (0,079 mL, 0,704 mmol), [4,4′-bis(1,1-dimetiletil)-2,2′-bipiridina- N1,N1′]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil- N]fenil-C]irídio(III) hexafluorofosfato (5 mg, 0,005 mmol), tris(trimetilsilil)silano (0,145 mL, 0,469 mmol) e carbonato de sódio anídrico (99 mg, 0,938 mmol) foi desgaseificada por purificação com nitrogênio. 1,2-Dimetóxi-etano (4,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado. Em outro frasco de 8 mL com tampa, uma mistura do complexo de cloreto de níquel(II) etileno glicol dimetil éter (1 mg, 0,005 mmol) e 4,4'-di-tert-butil-2,2'-dipiridil (1 mg, 0,005 mmol) foi desgaseificada por purificação com nitrogênio. 1,2-Dimetóxietano (2,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado. Essa mistura foi cuidadosamente aquecida com um soprador térmico e foi permitido que esfriasse até a temperatura ambiente durante agitação por 5 minutos. Com seringa, 1,0 mL desta solução contendo catalisador de níquel foi adicionado à mistura da reação. A solução resultante foi purificada com nitrogênio por 1 minuto e foi subsequentemente agitada sob irradiação com luz LED azul por 18 h enquanto era resfriada com um ventilador. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e diisopropil éter e foram secados em vácuo a 40°C. 61 mg (0,141 mmol; 30% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[801] LC-MS (Método 1): Rt = 1,60 min; m/z = 432 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
5.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.05 –
3.92 (m, 2H), 3.56 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.26 –
2.16 (m, 1H) 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 4H). Exemplo 7 (S)-N-(Croman-4-il)-8-(ciclopent-1-en-1-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida
[802] Uma mistura de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (250 mg, 0,59 mmol), ácido ciclopenten-1-ilborônico pinacol éster (300 mg, 1,55 mmol) e carbonato de sódio (186 mg, 1,76 mmol) em uma mistura de 1,4- dioxano (3,75 mL) e água (0,56 mL) foi purificada com argônio por 3 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) dicloreto (21 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 17 h e foi permitido que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi purificada com argônio. Ciclopenten-1-ácido ilborônico pinacol éster (300 mg, 1,55 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto de paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 14 h. A purificação da mistura da reação bruta por cromatografia flash em coluna (Método 6; 24 g; heptano, acetato de etila a 5%-50%), HPLC preparatório (Método 11) e trituração em diisopropil éter produziram 118 mg (0,28 mmol; 48% de possibilidade) do composto titular.
[803] LC-MS (Método 2): Rt = 2,65 min; m/z = 414 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.12 (s, 1H), 7.96 (m, 1H),
7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.62 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 5.4 Hz, 1H),
4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.95 (m, 2H),
2.65 (m, 2H), 2.45 – 2.34 (m, 1H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 2H). Exemplo 8 (S)-N-(Croman-4-il)-8-ciclopentil-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxamida
[804] Uma solução de (S)-N-(croman-4-il)-8-(ciclopent-1-en-1- il)-4-(dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (81 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi purificada com argônio. O paládio em carvão (ponta de uma espátula) foi adicionado. A mistura da reação foi purificada com hidrogênio e foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 22 h. A mistura da reação foi purificada com argônio, e o catalisador foi removido por filtração em celite. O bolo do filtro foi lavado com diclorometano, e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método
6; 12 g; heptano, 3%-33% acetato de etila) produziu 56 mg (0,13 mmol; 68% de possibilidade) do composto titular.
[805] LC-MS (Método 2): Rt = 2,72 min; m/z = 416 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 –
4.16 (m, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 3H),
1.92 – 1.74 (m, 4H), 1.73 – 1.61 (m, 2H). Exemplo 9 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(prop-1-en-2- il)quinolina-3-carboxamida
[806] Uma mistura de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (250 mg, 0,59 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (118 mg, 0,70 mmol) e carbonato de sódio (186 mg, 1,759 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (3,00 mL) e água (0,45 mL) foi purificada com argônio por 3 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino)- ferroceno paládio(II) dicloreto (21 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 16 h. Acetato de etila (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 3%-33% acetato de etila) produziu 122 mg (0,31 mmol; 53% de possibilidade) do composto titular.
[807] LC-MS (Método 2): Rt = 2,48 min; m/z = 388 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.02 (m, 1H),
7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 1H), 6.97 – 6.90 (m, 1H), 6.87
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 – 5.32 (m, 2H), 5.13 – 5.07 (m, 1H),
4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.45 – 2.34 (m, 1H),
2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 1H). Exemplo 10 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-isopropilquinolina-3- carboxamida H 3C C H3
N O O N H
N H 3C C H3
[808] Uma solução de (S)-N-(croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8- (prop-1-en-2-il)quinolina-3-carboxamida (84 mg, 0,22 mmol) em acetato de etila (8 mL) foi purificada com argônio. O paládio em carvão (ponta de uma espátula) foi adicionado. A mistura da reação foi purificada com hidrogênio e foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 19 h. A mistura da reação foi purificada com argônio, e o catalisador foi removido por filtração em celite. O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 5%-50% acetato de etila) produziu 52 mg (0,13 mmol; 61% de possibilidade) do composto titular.
[809] LC-MS (Método 2): Rt = 2,52 min; m/z = 390 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.40 –
4.17 (m, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.45 – 2.34 (m, 1H), 2.23 (m, 1H),
1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Exemplo 11 (S)-N-(Croman-4-il)-8-(ciclohex-1-en-1-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida
[810] Uma mistura de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (250 mg, 0,59 mmol), ácido ciclohexen-1-ilborônico pinacol éster (159 mg, 0,76 mmol) e carbonato de sódio (186 mg, 1,76 mmol) em uma mistura de 1,4- dioxano (3,00 mL) e água (0,45 mL) foi purificada com argônio por 3 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno paládio(II) dicloreto (21 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 19 h. Acetato de etila (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 5%-50% acetato de etila) produziu 167 mg (0,39 mmol; 67% de possibilidade) do composto titular.
[811] LC-MS (Método 2): Rt = 2,74 min; m/z = 428 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.98 (m, 1H),
7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.65 – 2.48 (m, 2H), 2.45 –
2.34 (m, 1H), 2.33 – 2.16 (m, 3H), 1.80 (m, 4H). Exemplo 12 (S)-N-(Croman-4-il)-8-ciclohexil-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxamida
[812] Uma solução de (S)-N-(croman-4-il)-8-(ciclohex-1-en-1-il)- 4-(dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (113 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de acetato de etila (12 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL) foi purificada com argônio. O paládio em carvão (ponta de uma espátula) foi adicionado. A mistura da reação foi purificada com hidrogênio e foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 16 h. A mistura da reação foi purificada com argônio, e o catalisador foi removido por filtração em celite. O bolo do filtro foi lavado com diclorometano, e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 3%-30% acetato de etila) produziu 55 mg (0,13 mmol; 48% de possibilidade) do composto titular.
[813] LC-MS (Método 2): Rt = 2,86 min; m/z = 430 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.17 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 1H),
7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 1H),
4.21 (m, 1H), 4.04 – 3.92 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.38 (m, 1H),
2.27 – 2.16 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.85 (t, J =
15.7 Hz, 3H), 1.74 – 1.54 (m, 2H), 1.54 – 1.41 (m, 2H), 1.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H). Exemplo 13 (S)-N-(Croman-4-il)-8-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida
[814] Uma mistura de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol), 3,6- di-hidro-2H-piran-4-ácido borônico pinacol éster (118 mg, 0,56 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (3,00 mL) e água (0,45 mL) foi purificada com argônio por 3 minutos. 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno paládio(II) dicloreto (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 16 h. Acetato de etila (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada. O bolo do filtro foi lavado com acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 12 g; heptano, 12%-100% acetato de etila) produziu 143 mg (0,33 mmol; 70% de possibilidade) do composto titular.
[815] LC-MS (Método 2): Rt = 2,43 min; m/z = 430 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.02 (m, 1H),
7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 1H),
7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 1H), 6.98 – 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.38 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.83 – 2.65 (m, 2H), 2.45 – 2.33 (m, 1H),
2.22 (m, 1H). Exemplo 14 (S)-N-(Croman-4-il)-8-(ciclohept-1-en-1-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida
[816] Uma mistura agitada de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol), 2- (ciclohept-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (125 mg, 0,56 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) foi pulverizada com nitrogênio. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) dicloreto (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (2 mL), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6; 24 g; heptano, 5%-100% acetato de etila) produziu 116 mg (0,26 mmol; 56% de possibilidade) do composto titular.
[817] LC-MS (Método 2): Rt = 2,91 min; m/z = 442 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.30 – 5.21 (m, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.55 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 – 2.14 (m, 1H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.87 – 1.78 (m, 2H), 1.74 – 1.66 (m, 2H), 1.61 – 1.52 (m, 2H). Exemplo 15 (S)-N-(Croman-4-il)-8-cicloheptil-4-(dimetilamino)quinolina-3- carboxamida
[818] Sob atmosfera de nitrogênio à solução agitada de (S)-N- (croman-4-il)-8-(ciclohept-1-en-1-il)-4-(dimetilamino)- quinolina-3-carboxamida (70 mg, 0,16 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado paládio (10% em carbono ativado; 17 mg, 0,02 mmol). A mistura resultante foi lavada com hidrogênio e agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro keselguhr, que foi enxaguada com acetato de etila (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna por fase reversa (Método 11) produziu 52 mg (0,14 mmol; 74% de possibilidade) do composto titular.
[819] LC-MS (Método 4): Rt = 4,60 min; m/z = 444 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 6.94 (t, J =
7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 – 5.21 (m, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 2H), 4.15 – 4.05 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.27 – 2.15 (m, 1H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.67 (m, 6H), 1.66 – 1.54 (m, 4H). Exemplo 16 N-((S)-Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4- (trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il)quinolina-3-carboxamida
[820] Uma mistura agitada de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il)- 1,3,2-dioxaborolano (155 mg, 0,56 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) foi pulverizada com nitrogênio. 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) dicloreto (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila (2 mL), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 24 g; heptano, acetato de etila a 5%- 100%) produziu 167 mg (0,34 mmol; 72% de possibilidade) do composto titular.
[821] LC-MS (Método 2): Rt = 2,96 min; m/z = 496 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.30 – 5.22 (m, 1H), 4.33 – 4.19 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.82 – 2.57 (m, 3H), 2.48 – 2.38 (m, 1H),
2.31 – 2.15 (m, 2H), 2.12 – 1.97 (m, 2H), 1.75 – 1.57 (m, 1H). Exemplo 17 N-((S)-Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4- (trifluorometil)ciclohexil)quinolina-3-carboxamida
[822] Sob atmosfera de nitrogênio à solução agitada de N-((S)- croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4-(trifluorometil)ciclohex-1- en-1-il)quinolina-3-carboxamida (107 mg, 0,22 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado paládio (10% em carbono ativado; 23 mg, 0,02 mmol). A mistura resultante foi lavada com hidrogênio e agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro keselguhr, que foi enxaguada com acetato de etila (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna por fase reversa (Método 11) produziu 89 mg (0,18 mmol; 83% de possibilidade) do composto titular.
[823] LC-MS (Método 4): Rt = 4,38 min; m/z = 498 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.72 – 8.57 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 – 5.22 (m, 1H), 4.34 – 4.20 (m, 2H), 4.05 – 3.84 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.67 – 2.35 (m, 1H),
2.27 – 2.15 (m, 1H), 2.11 – 1.74 (m, 8H), 1.68 – 1.44 (m, 1H). Exemplo 18 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il)quinolina-3-carboxamida
H 3C C H3
N O O N H
N H 3C C H3
[824] Uma mistura agitada de (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol), 2- (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (133 mg, 0,56 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol) foi pulverizada com nitrogênio. 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio(II) (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 70°C. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (2 mL), filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash (Método 6, 24 g; heptano, acetato de etila a 5%-100%) produziu 113 mg (0,25 mmol; 53% de possibilidade) do composto titular.
[825] LC-MS (Método 2): Rt = 3,03 min; m/z = 456 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 5.29 – 5.20 (m, 1H),
4.34 – 4.19 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 2.26 – 2.15 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 2.00 – 1.94 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H). Exemplo 19 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4,4- dimetilciclohexil)quinolina-3-carboxamida
[826] Sob atmosfera de nitrogênio à solução agitada de (S)-N- (croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il)quinolina-3-carboxamida (65 mg, 0,14 mmol) em acetato de etila (2 mL) foi adicionado paládio (10% em carbono ativado; 15 mg, 0,01 mmol). A mistura resultante foi lavada com hidrogênio e agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro keselguhr, que foi enxaguada com acetato de etila (5 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna por fase reversa (Método 11) produziu 51 mg (0,11 mmol; 78% de possibilidade) do composto titular.
[827] LC-MS (Método 4): Rt = 4,71 min; m/z = 458 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 –
7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H),
6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 – 5.21 (m, 1H), 4.33 – 4.20 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.02 (s, 6H),
2.27 – 2.15 (m, 1H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.81 – 1.60 (m, 4H),
1.56 – 1.35 (m, 4H), 1.00 (d, J = 15.5 Hz, 6H). Exemplo 20 tert-Butil (S)-3-(3-(croman-4-ilcarbamoil)-4- (dimetilamino)quinolin-8-il)azetidina-1-carboxilato
[828] Em um frasco de 20 mL, uma mistura de carbonato de sódio anídrico (99 mg, 0,938 mmol), (S)-8-bromo-N-(croman-4-il)-4- (dimetilamino)quinolina-3-carboxamida (200 mg, 0,469 mmol), tert-butil 3-bromoazetidina-1-carboxilato (166 mg, 0,704 mmol), [4,4′-bis(1,1-dimetiletil)-2,2′-bipiridina-N1,N1′]bis[3,5- difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]irídio(III) hexafluorofosfato (5 mg, 0,005 mmol) e tris(trimetilsilil)silano (0,145 mL, 0,469 mmol) foi desgaseificada por purificação com argônio. 1,2-Dimetóxietano (8,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado. Em um frasco de 8 mL com tampa, uma mistura do complexo de cloreto de níquel(II) etileno glicol dimetil éter (4 mg, 0,019 mmol) e 4,4'-di-tert- butil-2,2'-dipiridil (5 mg, 0,019 mmol) foi desgaseificada por purificação com argônio. 1,2-Dimetóxietano (4,0 mL) (desgaseificado por purificação com nitrogênio) foi adicionado. Essa mistura foi cuidadosamente aquecida com um soprador térmico e foi permitido que esfriasse até a temperatura ambiente durante agitação por 5 minutos. Com seringa, 2,0 mL desta solução contendo catalisador de níquel foi adicionado à mistura da reação. A mistura resultante foi purificada com argônio por 5 minutos e foi subsequentemente agitada sob irradiação com luz LED azul por 18 h enquanto era resfriada com um ventilador. Os voláteis foram removidos em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna flash de fase reversa (método 5; 40 g) e HPLC preparatório (Método 11) produziu 51 mg (0,102 mmol; 21% de possibilidade) do composto titular.
[829] LC-MS (Método 4): Rt = 4,04 min; m/z = 503 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 – 5.22 (m, 1H), 4.58 (p, J =
7.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.21 (m, 4H), 4.09 – 3.98 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.25 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). Exemplo 21 (S)-N-(Croman-4-il)-4-(dimetilamino)-8-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)quinolina-3-carboxamida
[830] A uma solução de tert-butil (S)-4-(3-(croman-4- ilcarbamoil)-4-(dimetilamino)quinolin-8-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (497 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL, 51,90 mmol). A mistura da reação foi agitada por 17 horas. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório (Método 10). 73 mg (0,16 mmol; 17% de possibilidade) do composto titular foram obtidos.
[831] LC-MS (Método 12): Rt = 4,10 min; m/z = 429 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 1H), 6.98 – 6.89 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.26 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.61 – 3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.14 –
2.58 (m, 10H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H). Exemplo 22 N-[(4S)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-8-(4-metilpentan-2-il)-4- (morfolin-4-il)quinolina-3-carboxamida
[832] Um frasco foi carregado com 8-(4-metilpentan-2-il)-4- (morfolin-4-il)quinolina-3-ácido carboxílico (0,12 g, 0,35 mmol), (4S)-croman-4-amina hidrocloreto (78,1 mg, 0,42 mmol), N,N-diisopropil etilamina (90,6 mg, 0,70 mmol), 4-(N,N- dimetilamino) piridina (21,4 mg, 0,17 mmol), 1-hidróxi-1H- benzotriazol (23,7 mg, 0,17 mmol) e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto (67,2 mg, 0,35 mmol) em 8 mL de diclorometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida, misturada com água, a fase de diclorometano foi separada, secada via um cartucho de sulfato de sódio/sílica gel e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente ciclohexano/gradiente acetato de etila) para obter o composto titular.
[833] Rendimento: 0,144 g (0,30 mmol, 87,2 % de th.).
[834] LC-MS (Método 17): Rt = 1,44 min, m/z = 474 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 – 9.15 (d, 1H, NH), 8.68 (s, 1H), 8.05 – 8.03 (d, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.40 – 7.39 (d, 1H), 7.20 – 7.16 (t, 1H), 6.96 – 6.92 (m, 1H), 6.81 – 6.79 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.35 – 4.24 (m, 3H), 3.88 – 3.80 (m, 4H),
3.25 – 3.23 (m, 4H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 2.12 – 2.01 (m, 1H),
1.76 – 1.69 (m, 1H), 1.51 – 1.45 (m, 1H), 1.38 – 1.31 (m, 1H),
1.24 – 1.21 (m, 3H), 0.85 – 0.82 (m, 6H). Exemplo 23: N-[(4S)-3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il]-8-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]-4-(morfolin-4-il)quinolina-3-carboxamida
[835] Sob uma atmosfera de argônio, 8-bromo-4-cloro-N-[(4S)-3,4- di-hidro-2H-cromen-4-il]quinolina-3-carboxamida (80,0 mg, 192 µmol) juntamente com tolueno seco desgaseificado (800 µl) foram colocados em um recipiente para micro-ondas. Subsequentemente, tert-butilato de sódio (36,8 mg, 383 µmol), BINAP (23,9 mg, 38,3 µmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (12,3 mg, 13,4 µmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (15,5 mg, 13,4 µmol) e (3S)-3-metilmorfolina (95,0 mg, 939 µmol). A mistura da reação foi desgaseificada com argônio por aproximadamente 2 minutos. O recipiente foi então fechado e agitado a 100°C por aproximadamente 3 horas. Para processamento, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DMSO/ACN com ácido fórmico aquoso 5 M. O produto foi isolado por meio de HPLC preparatório e concentração de frações contendo o produto.
[836] Rendimento: 16,0 mg (97% de pureza, 14% de possibilidade)
[837] Os exemplos 24-49 listados na tabela a seguir foram preparados de maneira análoga. Dados experimentais para os exemplos Nos. 23 a 49: Exemplo Nome de IUPAC Estrutura Dados LC/ Nº MS
23 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(3S)-3- 18): Rt = metilmorfolin-4- 0,64 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 489 [M+H]+ 24 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- (Método il]-4,8- 18): Rt = di(morfolin-4- 0,67 min; il)quinolina-3- MS carboxamida (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+ 25 8- LC-MS (ciclohexilamino)- (Método N-[(4S)-3,4-di- 18): Rt = hidro-2H-cromen-4- 1,27 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 487 [M+H]+ 26 tert-butil {3- LC-MS [(4S)-3,4-di-hidro- Método 2H-cromen-4- 18): Rt = ilcarbamoil]-4- 1,21 min; (morfolin-4- MS il)quinolin-8- (ESIpos): il}carbamato m/z = 505 [M+H]+
27 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(3R)-3- 18): Rt = metilmorfolin-4- 0,66 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 489 [M+H]+ 28 8-(acetilamino)-N- O LC-MS [(4S)-3,4-di-hidro- Método 2H-cromen-4-il]-4- N O O 18): Rt = (morfolin-4- N 0,81 min;
H il)quinolina-3- MS
N carboxamida O NH (ESIpos): m/z = 447 CH3 [M+H]+ 29 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-4-(morfolin-4- 18): Rt = il)-8-(piperidin-1- 0,70 min; il)quinolina-3- MS carboxamida (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+ 30 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-4- 18): Rt = (dimetilamino)-8- 0,73 min; (piperidin-1- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 431 [M+H]+
31 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(2R,6S)-2,6- 18): Rt = dimetilmorfolin-4- 0,73 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 503 [M+H]+
32 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(2R,6R)-2,6- 18): Rt = dimetilmorfolin-4- 0,74 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 503 [M+H]+
33 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(3R,5S)-3,5- 18): Rt = dimetilpiperidin-1- 0,84 min; il]-4-(morfolin-4- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 501 [M+H]+ 34 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-4- 18): Rt = (dimetilamino)-8- 0,84 min; [(3R,5S)-3,5- MS dimetilpiperidin-1- (ESIpos): il]quinolina-3- m/z = 459 carboxamida [M+H]+
35 N-[(4S)-3,4-di- H 3C CH3 LC-MS hidro-2H-cromen-4- O O Método il]-8-(piperidin-1- N 18): Rt =
H il)-4-(propan-2- 0,76 min;
N il)quinolina-3- N MS carboxamida (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+ 36 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(3R,5S)-3,5- 18): Rt = dimetilpiperidin-1- 0,95 min; il]-4-(propan-2- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 458 [M+H]+ 37 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-7-fluoro-8- 18): Rt = (piperidin-1-il)-4- 1,00 min; (propan-2- MS il)quinolina-3- (ESIpos): carboxamida m/z = 448 [M+H]+ 38 N-[(4S)-3,4-di- LC-MS hidro-2H-cromen-4- Método il]-8-[(3R,5S)-3,5- 18): Rt = dimetilpiperidin-1- 1,26 min; il]-7-fluoro-4- MS (propan-2- (ESIpos): il)quinolina-3- m/z = 476 carboxamida [M+H]+
39 8-(4,4- difluoropiperidin- 1-il)-N-[(1S)-2,3- di-hidro-1H-inden- 1-il]-4- (dimetilamino)-7- fluoroquinolina-3- carboxamida 40 8-(4,4- difluoropiperidin- 1-il)-N-[(1S)-2,3- di-hidro-1H-inden- 1-il]-7-fluoro-4- (morfolin-4- il)quinolina-3- carboxamida
41 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-4- (dimetilamino)-8- (3,5- dimetilpiperidin-1- il)-7- fluoroquinolina-3- carboxamida 42 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-4- (dimetilamino)-7- fluoro-8- (pirrolidin-1- il)quinolina-3- carboxamida
43 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-7-fluoro-4- (morfolin-4-il)-8- (piperidin-1- il)quinolina-3- carboxamida
44 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-4- (dimetilamino)-7- fluoro-8- (piperidin-1- il)quinolina-3- carboxamida 45 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-7-fluoro-4,8- di(morfolin-4- il)quinolina-3- carboxamida
46 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-4- (dimetilamino)-8- (1,1- dióxidotiomorfolin- 4-il)-7- fluoroquinolina-3- carboxamida
47 N-[(1S)-2,3-di- H 3C CH3
N O hidro-1H-inden-1- il]-4- N
H (dimetilamino)-7-
F N fluoro-8-(morfolin- N 4-il)quinolina-3- carboxamida O 48 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-7-fluoro-4- (morfolin-4-il)-8- (pirrolidin-1- il)quinolina-3- carboxamida 49 N-[(1S)-2,3-di- hidro-1H-inden-1- il]-8-(3,5- dimetilpiperidin-1- il)-7-fluoro-4- (morfolin-4- il)quinolina-3- carboxamida Dados NMR para os exemplos Nos. 23 a 49: Exemplo Dados NMR Nº
23 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (1.23), -0.008 (16.00), 0.008 (9.23), 0.147 (1.12), 0.814 (15.04),
0.830 (14.88), 2.076 (1.65), 2.209 (1.55), 2.327 (1.92),
2.366 (1.23), 2.670 (1.76), 2.710 (0.96), 2.897 (1.76),
2.927 (1.76), 3.230 (4.53), 3.419 (1.55), 3.442 (2.13),
3.508 (2.24), 3.519 (2.19), 3.536 (2.40), 3.546 (2.35),
3.705 (1.44), 3.726 (2.40), 3.747 (1.44), 3.817 (5.33),
3.830 (8.37), 3.879 (3.04), 3.906 (3.95), 3.931 (2.45),
4.254 (2.56), 4.273 (3.84), 4.281 (4.00), 4.444 (1.65),
5.271 (2.29), 5.291 (2.13), 6.787 (4.32), 6.808 (4.69),
6.920 (2.13), 6.939 (4.59), 6.957 (2.61), 7.156 (6.19),
7.174 (7.79), 7.191 (1.87), 7.360 (3.84), 7.379 (3.36),
7.472 (3.31), 7.492 (4.91), 7.511 (3.04), 7.802 (4.75),
7.822 (3.95), 8.601 (15.73), 9.117 (3.89), 9.138 (3.73). 24 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (2.61), 0.146 (2.35), 2.082 (1.18), 2.207 (1.31), 2.327 (3.79), 2.366 (3.79), 2.668 (3.53), 2.709 (3.46), 3.241 (6.79), 3.832 (16.00), 4.277 (2.68), 5.262 (1.63), 5.754 (0.85), 6.790 (2.42), 6.810 (2.55), 6.924 (1.24), 6.944 (2.74), 6.963 (1.50), 7.121 (2.29), 7.140 (2.74), 7.157 (1.50), 7.178 (2.22), 7.374 (2.48), 7.392 (2.35), 7.462 (1.37), 7.481 (2.55), 7.502 (1.63), 7.773 (2.61), 7.793 (2.35), 8.605 (6.01), 9.118 (2.16), 9.139 (2.16).
25 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.73), 0.008 (1.93), 1.179 (0.49), 1.198 (0.51), 1.233 (1.94), 1.262 (2.77), 1.291 (3.90), 1.317 (3.62), 1.345 (2.23), 1.363 (2.10), 1.394 (3.37), 1.423 (2.73), 1.452 (0.92), 1.599 (1.80), 1.620 (1.38), 1.630 (1.56), 1.706 (3.39), 1.734 (2.69), 1.990 (3.24), 2.020 (3.18), 2.043 (1.64), 2.051 (1.44), 2.062 (1.46), 2.078 (2.03), 2.086 (1.72), 2.093 (1.21), 2.101 (0.85), 2.185 (0.81), 2.194 (1.32), 2.206 (1.81), 2.218 (1.76), 2.228 (1.68), 2.240 (1.15), 2.249 (0.88), 2.261 (0.57), 2.327 (0.45), 2.366 (0.45), 2.523 (1.55), 2.669 (0.50), 2.710 (0.47), 3.208 (1.81), 3.228 (5.00), 3.239 (11.11), 3.251 (11.58), 3.262 (5.55),
3.282 (2.17), 3.292 (1.60), 3.426 (3.90), 3.450 (4.66),
3.804 (9.56), 3.815 (16.00), 3.826 (9.07), 4.217 (0.77),
4.224 (1.01), 4.245 (2.96), 4.252 (2.35), 4.271 (3.55),
4.278 (3.38), 4.285 (2.55), 4.294 (2.58), 4.306 (0.86),
4.313 (0.99), 4.322 (0.70), 5.238 (1.20), 5.253 (2.73),
5.272 (2.77), 5.287 (1.22), 6.729 (2.58), 6.748 (2.75),
6.792 (5.08), 6.813 (5.63), 6.922 (2.52), 6.940 (5.34),
6.959 (3.13), 7.158 (2.57), 7.162 (2.76), 7.179 (4.36),
7.197 (2.12), 7.200 (2.15), 7.244 (2.64), 7.265 (3.75),
7.340 (4.48), 7.361 (9.85), 7.381 (7.03), 8.133 (0.47),
8.487 (15.01), 9.095 (4.74), 9.116 (4.66). 26 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.63), 0.008 (0.48), 1.524 (16.00), 3.257 (0.64), 3.268 (1.52), 3.280 (1.60), 3.290 (0.81), 3.833 (1.23), 3.844 (2.03), 3.855 (1.17), 4.275 (0.44), 6.797 (0.65), 6.817 (0.73), 6.941 (0.70), 6.959 (0.41), 7.184 (0.57), 7.372 (0.60), 7.391 (0.56), 7.534 (0.45), 7.555 (0.82), 7.575 (0.57), 7.748 (0.76), 7.768 (0.61), 8.236 (0.67), 8.255 (0.64), 8.616 (2.26), 8.988 (1.43), 9.183 (0.63), 9.203 (0.62).
27 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.89), -0.008 (8.64), 0.008 (7.63), 0.146 (0.86), 0.825 (16.00), 0.841 (16.00), 2.046 (1.20), 2.054 (1.25), 2.072 (6.00), 2.082 (1.87), 2.089 (1.58), 2.193 (1.27), 2.205 (1.66), 2.217 (1.63), 2.227 (1.54), 2.240 (1.03), 2.250 (0.86), 2.260 (0.55), 2.327 (0.65), 2.366 (0.50), 2.670 (0.60), 2.709 (0.46), 2.911 (1.85), 2.942 (1.97), 3.155 (2.25), 3.162 (2.35), 3.178 (3.29), 3.185 (3.38), 3.193 (3.74), 3.272 (4.08), 3.281 (3.98), 3.287 (4.32), 3.419 (1.39), 3.440 (2.33), 3.462 (1.32), 3.513 (2.30), 3.523 (2.42), 3.541 (2.59), 3.551 (2.57), 3.704 (1.42), 3.725 (2.61), 3.746 (1.63), 3.784 (1.90), 3.791 (1.68), 3.804 (4.44), 3.811 (4.49), 3.819 (5.33), 3.828 (6.04), 3.837 (5.37), 3.845 (4.56), 3.852 (4.39), 3.874 (3.77), 3.901 (4.01), 3.906 (4.65), 3.927 (2.64), 3.934 (2.42), 4.216 (0.65), 4.223 (0.82), 4.244 (2.64), 4.251 (2.21), 4.264 (4.10), 4.273 (4.08), 4.289 (2.30), 4.308 (0.82), 4.317 (0.55), 4.434 (1.78), 5.236 (1.10), 5.250 (2.49), 5.269 (2.47), 5.284 (1.06), 6.791 (4.49), 6.811 (4.94), 6.927 (2.23), 6.945 (4.73), 6.962 (2.78), 7.159 (6.55), 7.179 (8.16), 7.198 (1.92), 7.201 (1.90), 7.388 (4.13), 7.407 (3.77), 7.470 (3.36), 7.490 (5.25), 7.510 (3.21), 7.805 (5.01), 7.824 (4.29), 8.600 (15.28), 9.113 (4.27), 9.133 (4.17). 28 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 10.06 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.65-8.57 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.57 (s, 1H),
7.61-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, coberto pelo sinal de água), 2.28-2.20 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 1H)
29 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.45), 1.586 (3.37), 1.597 (3.13), 1.733 (6.82), 2.052 (1.01), 2.060 (1.07), 2.079 (1.12), 2.087 (1.67), 2.095 (1.43), 2.185 (0.65), 2.195 (1.12), 2.207 (1.43), 2.218 (1.39), 2.228 (1.29), 2.242 (0.81), 2.261 (0.43), 2.327 (0.49), 2.366 (0.54), 2.523 (2.05), 2.669 (0.58), 2.709 (0.60), 3.226 (15.82), 3.235 (16.00), 3.816 (7.98), 3.827 (12.36),
3.838 (7.60), 4.226 (0.54), 4.233 (0.69), 4.253 (2.30),
4.261 (2.10), 4.272 (3.49), 4.280 (4.00), 4.295 (2.14),
4.313 (0.69), 4.323 (0.45), 5.250 (0.96), 5.263 (2.15),
5.283 (2.17), 5.297 (0.94), 5.753 (1.29), 6.792 (3.87),
6.812 (4.33), 6.930 (1.99), 6.948 (4.13), 6.965 (2.44),
7.106 (3.75), 7.125 (4.14), 7.158 (2.05), 7.161 (2.19),
7.179 (3.51), 7.197 (1.77), 7.200 (1.76), 7.380 (3.62),
7.398 (3.35), 7.429 (2.90), 7.449 (4.65), 7.469 (2.88),
7.726 (4.49), 7.746 (3.76), 8.600 (13.83), 9.106 (3.69),
9.126 (3.62). 30 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.29), 1.585 (1.97), 1.739 (4.20), 2.037 (0.68), 2.045 (0.73), 2.072 (1.21), 2.085 (8.20), 2.165 (0.46), 2.176 (0.75), 2.188 (0.88), 2.199 (0.84), 2.210 (0.78), 3.033 (13.68), 3.093 (0.43), 3.197 (4.28), 4.227 (0.54), 4.248 (1.51), 4.256 (1.49), 4.267 (2.11), 4.274 (2.33), 4.288 (1.26), 5.230 (0.67), 5.245 (1.31), 5.264 (1.25), 5.279 (0.53), 5.753 (16.00), 6.793 (2.37), 6.812 (2.61), 6.918 (1.24), 6.937 (2.50), 6.956 (1.46), 7.156 (1.87), 7.178 (2.13), 7.195 (1.02), 7.357 (2.22), 7.375 (2.05), 7.401 (1.25), 7.421 (2.07), 7.442 (1.13), 7.706 (1.34), 7.726 (1.13), 8.132 (8.35), 8.543 (6.40), 9.050 (1.65), 9.070 (1.56), 12.720 (1.25).
31 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.118 (10.64), 1.132 (16.00), 1.146 (10.63), 2.050 (0.76), 2.058 (0.80),
2.085 (1.28), 2.093 (1.01), 2.192 (0.84), 2.204 (1.08),
2.216 (1.08), 2.226 (1.01), 2.239 (0.67), 2.348 (1.35),
2.376 (3.54), 2.402 (3.60), 2.430 (1.45), 3.199 (0.90),
3.228 (6.21), 3.239 (6.33), 3.269 (1.12), 3.767 (1.67),
3.799 (3.06), 3.821 (6.34), 3.831 (10.55), 3.842 (5.82),
3.870 (2.05), 3.890 (2.47), 3.909 (1.71), 4.230 (0.52),
4.250 (1.71), 4.258 (1.50), 4.270 (2.67), 4.279 (2.88),
4.294 (1.52), 4.312 (0.51), 5.243 (0.74), 5.257 (1.63),
5.277 (1.61), 5.291 (0.69), 6.793 (2.99), 6.813 (3.35),
6.928 (1.46), 6.946 (3.11), 6.964 (1.83), 7.110 (2.15),
7.129 (2.35), 7.163 (1.63), 7.180 (2.58), 7.198 (1.26),
7.381 (2.74), 7.400 (2.51), 7.450 (1.90), 7.470 (3.23),
7.490 (1.91), 7.765 (3.15), 7.785 (2.70), 8.611 (9.62),
9.125 (2.60), 9.146 (2.54). 32 ¹H-NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: 1.248 (0.65),
1.255 (0.52), 1.263 (0.69), 1.413 (8.00), 1.429 (8.18),
1.584 (16.00), 2.287 (0.64), 2.375 (0.45), 2.388 (0.51),
2.400 (0.59), 2.411 (0.55), 3.151 (0.76), 3.167 (1.01),
3.180 (1.22), 3.195 (1.38), 3.213 (0.77), 3.304 (0.86),
3.311 (0.94), 3.324 (1.38), 3.331 (1.96), 3.367 (3.24),
3.376 (3.35), 3.388 (1.85), 3.488 (0.50), 3.753 (0.74),
3.771 (1.33), 3.782 (1.74), 3.793 (1.75), 3.802 (1.72),
3.816 (1.60), 3.825 (1.11), 3.840 (0.59), 4.191 (0.42),
4.220 (0.85), 4.244 (0.62), 4.290 (1.29), 4.359 (0.71),
4.372 (0.57), 4.386 (0.50), 5.386 (0.91), 5.403 (0.91),
6.877 (1.54), 6.898 (1.75), 6.931 (0.49), 6.949 (1.08),
6.966 (0.66), 7.070 (1.49), 7.089 (1.64), 7.210 (0.80),
7.229 (1.34), 7.307 (0.92), 7.324 (0.94), 7.337 (0.62),
7.413 (1.20), 7.433 (1.82), 7.453 (1.25), 7.466 (0.58),
7.483 (0.70), 7.769 (1.68), 7.790 (1.50), 8.962 (3.63).
33 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.662 (0.58), 0.692 (1.77), 0.722 (1.91), 0.751 (0.67), 0.870 (9.62), 0.885 (16.00), 0.899 (10.02), 1.819 (1.27), 1.856 (1.45),
1.911 (1.68), 2.056 (0.81), 2.064 (0.84), 2.090 (1.25),
2.098 (1.10), 2.162 (1.48), 2.191 (4.52), 2.205 (1.58),
2.218 (4.61), 2.246 (1.76), 2.366 (0.42), 2.710 (0.43),
3.192 (0.79), 3.222 (6.90), 3.233 (7.20), 3.263 (0.97),
3.773 (1.49), 3.801 (3.25), 3.817 (6.71), 3.827 (10.93),
3.838 (6.38), 4.233 (0.57), 4.253 (1.71), 4.261 (1.64),
4.272 (2.70), 4.281 (3.10), 4.295 (1.67), 4.314 (0.55),
5.245 (0.73), 5.260 (1.67), 5.279 (1.70), 5.293 (0.75),
5.754 (1.31), 6.794 (3.07), 6.814 (3.47), 6.931 (1.54),
6.950 (3.25), 6.969 (1.91), 7.107 (2.85), 7.126 (3.19),
7.163 (1.73), 7.181 (2.70), 7.201 (1.33), 7.388 (2.83),
7.406 (2.59), 7.424 (2.07), 7.444 (3.47), 7.464 (2.03),
7.722 (3.44), 7.743 (2.92), 8.602 (9.44), 9.123 (2.80),
9.143 (2.76). 34 ¹H-NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ [ppm]: -0.008 (0.51),
0.008 (0.50), 0.713 (0.62), 0.744 (0.65), 0.917 (6.97),
0.933 (7.06), 2.102 (2.17), 2.214 (0.99), 2.222 (0.88),
2.242 (1.41), 2.250 (1.33), 2.269 (0.51), 2.278 (0.47),
3.074 (16.00), 3.730 (0.70), 4.233 (0.59), 4.239 (0.44),
4.255 (0.45), 4.338 (0.40), 5.299 (0.75), 5.377 (0.52),
5.395 (0.53), 6.864 (0.90), 6.884 (1.01), 6.920 (0.45),
6.939 (0.95), 6.957 (0.57), 7.166 (0.78), 7.187 (1.10),
7.210 (0.76), 7.320 (0.81), 7.339 (0.74), 7.391 (0.74),
7.411 (1.09), 7.431 (0.73), 7.641 (1.00), 7.662 (0.87),
8.024 (0.45), 8.042 (0.44), 9.095 (3.22).
35 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.15), 0.008 (2.06), 1.474 (14.92), 1.492 (16.00), 1.500 (15.66),
1.518 (15.07), 1.592 (3.51), 1.604 (3.13), 1.741 (6.80),
2.014 (0.46), 2.030 (1.04), 2.039 (1.06), 2.049 (1.06),
2.057 (1.11), 2.065 (1.67), 2.073 (1.39), 2.081 (1.04),
2.165 (0.65), 2.175 (1.11), 2.187 (1.34), 2.198 (1.31),
2.209 (1.17), 2.223 (0.77), 2.242 (0.46), 2.327 (0.41),
2.669 (0.44), 3.217 (6.99), 3.230 (6.92), 3.746 (0.65),
3.764 (1.62), 3.781 (2.17), 3.800 (1.57), 3.817 (0.59),
4.218 (0.43), 4.226 (0.65), 4.245 (2.41), 4.256 (2.88),
4.268 (3.74), 4.273 (3.90), 4.283 (2.28), 4.301 (0.63),
5.261 (0.99), 5.276 (2.16), 5.296 (2.15), 5.310 (0.96),
5.754 (1.24), 6.781 (3.94), 6.783 (4.28), 6.801 (4.50),
6.803 (4.68), 6.921 (2.07), 6.923 (2.13), 6.939 (4.29),
6.942 (4.28), 6.958 (2.67), 6.961 (2.56), 7.136 (4.16),
7.153 (6.74), 7.171 (3.58), 7.188 (1.70), 7.192 (1.68),
7.348 (3.60), 7.367 (3.35), 7.464 (3.10), 7.485 (4.46),
7.505 (3.04), 7.843 (4.30), 7.864 (3.77), 8.143 (0.99),
8.653 (15.44), 9.041 (3.56), 9.062 (3.47).
36 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.57), 0.008 (1.61), 0.666 (0.55), 0.696 (1.50), 0.726 (1.61), 0.755 (0.60), 0.870 (8.88), 0.886 (16.00), 0.902 (8.59), 1.472 (9.21), 1.490 (9.95), 1.498 (9.58), 1.516 (8.91), 1.823 (1.04), 1.856 (1.03), 1.909 (1.28), 1.917 (1.29), 1.935 (1.22), 2.033 (0.69), 2.043 (0.70), 2.052 (0.68), 2.060 (0.71), 2.068 (1.06), 2.077 (0.85), 2.084 (0.64), 2.093 (0.42), 2.166 (1.66), 2.194 (3.16), 2.203 (2.03), 2.222 (1.87), 2.230 (2.71), 2.257 (1.08), 2.523 (1.81), 3.743 (1.48), 3.762 (1.85), 3.779 (2.91), 3.798 (1.37), 3.814 (1.26), 4.227 (0.44), 4.246 (1.58), 4.256 (2.00), 4.268 (2.37), 4.274 (2.35), 4.283 (1.37), 5.260 (0.66), 5.275 (1.36), 5.295 (1.29), 5.309 (0.58), 6.782 (2.38), 6.784 (2.53), 6.803 (2.68), 6.805 (2.71), 6.923 (1.30), 6.926 (1.31), 6.942 (2.61), 6.944 (2.55), 6.960 (1.59), 6.963 (1.49), 7.137 (2.55), 7.155 (4.11), 7.172 (2.14), 7.190 (1.03), 7.193 (0.99), 7.354 (2.17), 7.373 (2.00), 7.459 (1.91), 7.480 (2.65), 7.500 (1.77), 7.837 (2.62), 7.857 (2.26), 8.160 (0.89), 8.653 (9.19), 9.060 (2.22), 9.081 (2.13).
37 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.48), 0.008 (2.67), 1.462 (14.75), 1.480 (16.00), 1.488 (15.81),
1.505 (14.91), 1.609 (3.03), 1.620 (3.60), 1.631 (2.97),
1.665 (6.60), 1.675 (7.09), 2.021 (1.01), 2.029 (1.06),
2.039 (1.12), 2.046 (1.12), 2.056 (1.61), 2.063 (1.36),
2.071 (1.01), 2.079 (0.65), 2.163 (0.63), 2.172 (1.04),
2.184 (1.39), 2.196 (1.36), 2.206 (1.28), 2.221 (0.82),
2.240 (0.44), 2.327 (0.74), 2.366 (0.49), 2.665 (0.57),
2.669 (0.74), 2.709 (0.52), 3.329 (10.68), 3.744 (0.65),
3.762 (1.66), 3.780 (2.24), 3.798 (1.64), 3.816 (0.63),
4.208 (0.52), 4.216 (0.74), 4.236 (2.37), 4.244 (2.07),
4.255 (3.79), 4.263 (4.06), 4.279 (2.15), 4.298 (0.71),
4.307 (0.46), 5.252 (0.95), 5.266 (2.18), 5.286 (2.21),
5.301 (0.95), 6.781 (4.14), 6.800 (4.58), 6.917 (2.02),
6.920 (1.99), 6.936 (4.31), 6.955 (2.59), 7.149 (2.10),
7.153 (2.24), 7.171 (3.52), 7.188 (1.66), 7.192 (1.64),
7.345 (3.63), 7.363 (3.38), 7.428 (2.75), 7.451 (3.33),
7.457 (3.13), 7.480 (2.92), 7.990 (2.59), 8.004 (2.75),
8.014 (2.64), 8.028 (2.48), 8.702 (13.19), 9.047 (3.57),
9.068 (3.52).
38 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.008 (1.59), 0.699 (0.49), 0.729 (1.45), 0.759 (1.55), 0.791 (0.43), 0.838 (15.21), 0.854 (16.00), 1.462 (8.90), 1.480 (9.88),
1.487 (9.67), 1.505 (9.01), 1.808 (1.36), 1.834 (2.39),
2.023 (0.65), 2.032 (0.70), 2.048 (0.71), 2.058 (1.04),
2.066 (0.88), 2.074 (0.64), 2.170 (0.69), 2.182 (0.90),
2.194 (0.86), 2.204 (0.81), 2.214 (0.52), 2.831 (0.80),
2.858 (2.30), 2.885 (2.29), 2.910 (0.79), 3.268 (2.26),
3.747 (0.41), 3.765 (1.03), 3.783 (1.37), 3.801 (1.00),
4.216 (0.45), 4.236 (1.49), 4.244 (1.34), 4.255 (2.29),
4.263 (2.54), 4.278 (1.36), 4.297 (0.43), 5.250 (0.63),
5.264 (1.38), 5.284 (1.39), 5.299 (0.62), 5.754 (2.13),
6.782 (2.60), 6.802 (2.87), 6.921 (1.26), 6.937 (2.67),
6.956 (1.59), 7.150 (1.34), 7.153 (1.39), 7.171 (2.20),
7.189 (1.08), 7.192 (1.06), 7.349 (2.37), 7.368 (2.19),
7.428 (1.62), 7.452 (2.04), 7.456 (1.93), 7.480 (1.74),
7.987 (1.51), 8.000 (1.61), 8.011 (1.53), 8.024 (1.42),
8.701 (8.12), 9.057 (2.32), 9.077 (2.28). 39 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9156(0.9); 8.8875(0.9); 8.6196(3.2);
7.8932(0.7); 7.8737(0.8); 7.8618(0.8); 7.8428(0.8);
7.4445(0.9); 7.4132(1.5); 7.4077(1.5); 7.3861(0.9);
7.3762(0.9); 7.2943(0.4); 7.2777(0.7); 7.2628(1.4);
7.2471(2.5); 7.2367(1.5); 7.2285(1.3); 7.2178(1.0);
5.7524(0.4); 5.5477(0.8); 5.5211(0.8); 3.4667(2.7);
3.4511(1.8); 3.3072(13.0); 3.0122(16.0); 2.9739(0.5);
2.9576(0.5); 2.9459(0.5); 2.9114(0.3); 2.8849(0.7);
2.8583(0.5); 2.8316(0.3); 2.5462(0.5); 2.5319(0.9);
2.5049(10.6); 2.4994(13.3); 2.4940(10.1);
2.1955(0.5); 2.1765(0.8); 2.1483(1.1); 2.1298(1.4);
2.1107(1.0); 2.0838(0.7); 2.0631(0.5); 1.9634(0.5);
1.9367(0.5); 1.9218(0.5); 1.8948(0.4); -0.0005(8.1)
40 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9156(0.9); 8.8875(0.9); 8.6196(3.2);
7.8932(0.7); 7.8737(0.8); 7.8618(0.8); 7.8428(0.8);
7.4445(0.9); 7.4132(1.5); 7.4077(1.5); 7.3861(0.9);
7.3762(0.9); 7.2943(0.4); 7.2777(0.7); 7.2628(1.4);
7.2471(2.5); 7.2367(1.5); 7.2285(1.3); 7.2178(1.0);
5.7524(0.4); 5.5477(0.8); 5.5211(0.8); 3.4667(2.7);
3.4511(1.8); 3.3072(13.0); 3.0122(16.0); 2.9739(0.5);
2.9576(0.5); 2.9459(0.5); 2.9114(0.3); 2.8849(0.7);
2.8583(0.5); 2.8316(0.3); 2.5462(0.5); 2.5319(0.9);
2.5049(10.6); 2.4994(13.3); 2.4940(10.1); 2.1955(0.5);
2.1765(0.8); 2.1483(1.1); 2.1298(1.4); 2.1107(1.0);
2.0838(0.7); 2.0631(0.5); 1.9634(0.5); 1.9367(0.5);
1.9218(0.5); 1.8948(0.4); -0.0005(8.1) 41 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9039(0.9); 8.8769(0.9); 8.5923(3.2);
7.8235(0.7); 7.8047(0.8); 7.7923(0.8); 7.7740(0.8);
7.4222(0.7); 7.4053(1.0); 7.3961(1.5); 7.3653(0.9);
7.3585(1.0); 7.3272(0.8); 7.2622(1.5); 7.2475(2.5);
7.2367(1.5); 7.2290(1.3); 7.2179(1.0); 5.5455(0.7);
5.5198(0.8); 3.3949(0.3); 3.3723(0.4); 3.3049(28.6);
3.2822(1.2); 3.2566(1.0); 2.9994(16.0); 2.9574(0.5);
2.9457(0.5); 2.9084(0.7); 2.8849(1.0); 2.8575(1.3);
2.8290(0.7); 2.5441(0.8); 2.5054(31.1); 2.4997(40.2);
2.4941(29.6); 1.9870(0.5); 1.9649(0.5); 1.9389(0.5);
1.9241(0.5); 1.9100(0.3); 1.8960(0.6); 1.8683(0.6);
1.8353(1.1); 1.8001(0.7); 1.2352(0.5); 1.1142(0.4);
1.0903(0.6); 0.8574(6.9); 0.8359(6.7); 0.8049(0.4);
0.7550(0.6); 0.7146(0.6); -0.0004(30.6)
42 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9124(0.8); 8.8851(0.8); 8.5171(3.2);
7.6324(0.7); 7.6142(0.7); 7.6013(0.9); 7.5834(0.8);
7.4049(0.6); 7.3892(0.8); 7.3758(0.8); 7.3536(0.9);
7.3225(0.8); 7.3102(0.9); 7.2793(1.3); 7.2627(1.3);
7.2464(2.4); 7.2360(1.4); 7.2281(1.2); 7.2170(1.0);
5.5484(0.7); 5.5221(0.7); 3.7060(2.4); 3.3059(11.9);
2.9935(16.0); 2.9574(0.5); 2.9448(0.4); 2.8831(0.7);
2.8570(0.5); 2.5706(0.4); 2.5574(0.5); 2.5445(0.8);
2.5056(15.9); 2.5001(19.9); 2.4947(14.0); 1.9877(0.7);
1.9633(0.6); 1.9248(1.8); 1.9038(3.8); 1.8948(2.1);
1.8822(1.4); 0.0001(11.5) 43 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 13.5391(0.9); 12.7799(0.8); 12.6671(0.8);
8.9828(4.5); 8.9541(4.5); 8.6460(16.0); 7.8811(3.5);
7.8623(3.8); 7.8495(3.9); 7.8303(3.2); 7.4452(6.0);
7.4305(4.9); 7.4151(8.0); 7.3756(3.5); 7.2671(9.0);
7.2547(13.9); 7.2441(9.0); 7.2253(5.4); 5.5830(1.5);
5.5579(4.0); 5.5321(3.8); 5.5053(1.6); 4.1697(0.9);
4.1124(0.8); 4.0408(1.2); 4.0169(1.3); 3.9946(0.8);
3.9481(0.8); 3.8198(15.8); 3.7633(0.8); 3.4304(0.9);
3.3721(3.2); 3.3312(17.0); 3.3050(132.2); 3.2238(14.5);
3.0442(1.5); 2.9811(3.0); 2.9671(2.6); 2.9540(2.4);
2.9177(1.9); 2.8934(3.5); 2.8684(2.6); 2.8425(2.3);
2.8133(1.4); 2.7597(0.8); 2.7249(2.2); 2.6771(0.9);
2.6659(1.2); 2.6596(1.5); 2.5056(207.5); 2.5001(249.4);
2.2692(1.7); 1.9878(4.7); 1.9766(2.6); 1.9492(3.1);
1.9327(2.2); 1.9064(2.2); 1.7620(1.0); 1.6623(11.0);
1.1982(1.3); 1.1743(2.1); 1.1513(1.2); 0.0000(138.4)
44 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.8999(0.8); 8.8724(0.8); 8.5964(3.2);
7.8277(0.7); 7.8093(0.7); 7.7966(0.8); 7.7779(0.8);
7.4140(0.7); 7.3977(1.5); 7.3864(0.9); 7.3664(0.9);
7.3598(1.0); 7.3286(0.8); 7.2934(0.4); 7.2621(1.5);
7.2482(2.4); 7.2377(1.5); 7.2298(1.2); 7.2183(1.0);
5.5497(0.7); 5.5242(0.7); 3.3060(22.2); 3.0788(0.5);
3.0626(0.6); 3.0416(0.6); 3.0259(0.7); 3.0003(16.0);
2.9748(0.7); 2.9556(0.5); 2.9461(0.5); 2.9128(0.4);
2.8858(0.7); 2.8599(0.5); 2.5056(26.4); 2.5001(32.2);
2.4947(22.7); 1.9877(1.0); 1.9630(0.5); 1.9372(0.5);
1.9234(0.4); 1.8946(0.4); 1.6552(2.0); 1.4688(0.4);
1.4557(0.4); 1.1744(0.5); -0.0001(18.4) 45 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9980(4.4); 8.9690(3.5); 8.6622(16.0);
7.9318(3.0); 7.9132(3.4); 7.9017(3.6); 7.8817(3.3);
7.4799(3.8); 7.4415(6.7); 7.4292(4.3); 7.4112(6.2);
7.2678(8.8); 7.2550(12.8); 7.2433(8.1); 7.2260(4.6);
5.7524(2.4); 5.5779(1.5); 5.5568(4.2); 5.5312(3.6);
5.5056(1.5); 3.8232(13.8); 3.7752(10.7); 3.7603(14.0);
3.7445(11.4); 3.3952(13.1); 3.3047(272.9); 3.2806(8.9);
3.2450(10.3); 3.2303(12.3); 3.0344(1.6); 2.9827(2.6);
2.9633(2.3); 2.9551(2.4); 2.9183(2.1); 2.8914(3.8);
2.8682(2.4); 2.8386(1.9); 2.7259(2.4); 2.6253(1.3);
2.5054(285.4); 2.4996(373.0); 2.4940(271.6);
2.2715(1.8); 1.9737(2.6); 1.9496(2.3); 1.9362(2.0);
1.9081(2.2); 1.2349(3.0); 0.1933(1.2); -0.0004(275.0); -
0.1979(1.5)
46 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9354(0.9); 8.9080(1.0); 8.6466(3.4);
7.9372(0.7); 7.9181(0.8); 7.9058(0.8); 7.8866(0.8);
7.4754(0.9); 7.4403(1.2); 7.4076(1.3); 7.3882(0.8);
7.2947(0.4); 7.2642(1.6); 7.2492(2.6); 7.2391(1.6);
7.2307(1.4); 7.2195(1.1); 5.5475(0.8); 5.5200(0.8);
3.7522(2.4); 3.3057(14.1); 3.2801(2.9); 3.0205(16.0);
2.9885(0.7); 2.9761(0.6); 2.9589(0.6); 2.9477(0.5);
2.9120(0.4); 2.8866(0.7); 2.8605(0.5); 2.8335(0.4);
2.5051(19.5); 2.4994(24.5); 2.4942(18.3); 1.9872(1.4);
1.9656(0.5); 1.9387(0.5); 1.9239(0.5); 1.8973(0.4);
1.1979(0.4); 1.1740(0.7); 1.1504(0.3); -0.0005(16.4) 47 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9144(0.9); 8.8870(0.9); 8.6095(3.2);
7.8816(0.7); 7.8628(0.8); 7.8503(0.8); 7.8316(0.8);
7.4308(0.9); 7.4138(0.7); 7.3995(1.6); 7.3928(1.5);
7.3612(0.8); 7.2936(0.4); 7.2787(0.7); 7.2625(1.5);
7.2478(2.6); 7.2374(1.6); 7.2294(1.3); 7.2181(1.1);
5.7526(0.4); 5.5489(0.8); 5.5223(0.7); 3.7709(2.2);
3.7566(3.0); 3.7410(2.4); 3.3988(2.3); 3.3876(2.7);
3.3070(8.5); 3.0487(0.8); 3.0086(16.0); 2.9880(0.7);
2.9749(0.6); 2.9566(0.5); 2.9456(0.4); 2.9119(0.3);
2.8853(0.7); 2.8582(0.5); 2.5474(0.5); 2.5331(0.6);
2.5054(7.8); 2.4996(9.8); 2.4940(7.3); 1.9634(0.5);
1.9362(0.5); 1.9217(0.4); 1.8947(0.4); 1.2341(0.6); -
0.0003(6.6)
48 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9991(3.5); 8.9712(3.4); 8.5572(13.3);
7.6812(2.5); 7.6631(3.0); 7.6504(3.1); 7.6323(2.9);
7.4300(2.5); 7.4176(3.3); 7.3982(4.8); 7.3667(3.0);
7.3538(3.5); 7.3232(2.9); 7.2966(1.5); 7.2787(3.1);
7.2657(6.7); 7.2531(10.4); 7.2418(6.5); 7.2359(4.7);
7.2233(4.0); 5.5809(1.1); 5.5555(3.0); 5.5291(2.8);
5.5025(1.0); 4.0413(0.7); 4.0178(0.7); 3.8269(8.6);
3.8138(11.6); 3.7986(8.6); 3.7247(10.1); 3.3674(0.4);
3.3069(37.9); 3.2363(8.8); 3.2243(10.6); 3.0468(0.7);
3.0323(0.8); 3.0163(1.0); 2.9932(1.8); 2.9808(1.9);
2.9637(1.9); 2.9518(1.6); 2.9185(1.3); 2.8903(2.7);
2.8637(1.8); 2.8380(1.3); 2.8111(0.8); 2.7256(0.4);
2.6183(0.4); 2.5863(1.3); 2.5601(2.4); 2.5455(3.2);
2.5114(26.8); 2.5058(45.9); 2.4999(55.7); 2.4942(39.4);
2.2706(0.3); 2.0034(1.0); 1.9877(3.5); 1.9755(2.2);
1.9485(3.0); 1.9266(7.1); 1.9051(16.0); 1.8832(5.8);
1.1983(0.8); 1.1746(1.6); 1.1507(0.7); 0.8582(0.4);
0.8365(0.4); 0.0000(34.5); -0.0110(1.9)
49 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) Lista de picos de NMR: δ [ppm]: 8.9869(2.2); 8.9589(2.4); 8.6436(8.0);
7.8773(1.5); 7.8583(1.7); 7.8458(1.9); 7.8272(1.8);
7.4438(2.9); 7.4218(2.2); 7.4129(2.5); 7.4064(2.5);
7.3743(1.7); 7.2980(1.0); 7.2662(4.4); 7.2541(6.7);
7.2425(4.0); 7.2247(2.4); 5.5798(0.7); 5.5544(1.8);
5.5291(1.8); 5.5014(0.7); 4.0562(0.4); 4.0411(0.7);
4.0172(0.6); 3.8207(7.4); 3.8049(5.4); 3.3047(61.5);
3.2803(4.4); 3.2274(6.6); 3.0326(0.6); 2.9942(1.2);
2.9807(1.3); 2.9635(1.2); 2.9519(1.2); 2.8925(3.0);
2.8638(3.3); 2.8381(1.6); 2.7254(0.5); 2.5888(0.7);
2.5606(1.3); 2.5460(1.9); 2.5051(72.7); 2.4996(92.8);
2.4942(69.0); 2.4359(0.5); 2.4155(0.5); 2.4005(0.4);
2.3702(0.3); 2.2708(0.7); 1.9873(2.2); 1.9759(1.3);
1.9496(1.3); 1.9353(1.1); 1.9080(1.4); 1.8357(2.7);
1.8031(1.8); 1.1975(0.4); 1.1740(1.0); 1.1506(0.5);
0.9916(0.4); 0.8585(16.0); 0.8371(15.3); 0.7600(1.6);
0.7408(0.5); 0.7198(1.5); 0.6808(0.5); 0.1944(0.3); -
0.0004(65.6); -0.1991(0.4) SEÇÃO EXPERIMENTAL – ENSAIOS BIOLÓGICOS
[838] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais  o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e  o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.
[839] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.
[840] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios: Ensaio in vitro 1: C. elegans Slo-1a - Ação em uma linhagem celular de C. elegans recombinante Geração de uma linhagem celular CHO de C. elegans estável
[841] A linhagem celular CHO foi obtida de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para transfecção com DNA de plasmídeo para expressar C. elegans Slo-1a (número de acesso AAL28102) as células CHO foram transferidas para 40% de confluência antes da adição da solução de transfecção para a cultura celular. A solução de transfecção incluiu 300 μL de OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 μL (= 6 µg) de DNA de plasmídeo contendo o gene Slo 1a de C. elegans e 9μL de FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), e foi adicionada às células antes da incubação para 48 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de transfecção foi trocado pelo meio de seleção que contém G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) e as células foram semeadas em placas de 384 poços (300 células/poço). Após algumas semanas, as células sobreviventes restantes foram testadas com uma tintura sensível a voltagem (Kit de ensaio de potencial de membrana, Molecular Devices Nr.: R8034) para expressão de canal K+. Clones de célula positiva foram purificados pela técnica de diluição limitada. Para isso, o clone com o sinal mais elevado e mais robusto no teste de tintura sensível a tensão foi subclonado (incubado) em placas de 384 poços (0,7 células/poço) para obter a pureza clonal. Isso gerou uma linha celular de CHO estável final expressando os C. elegans Slo-1a. Condições de cultura celular
[842] As células foram cultivadas a 37 °C e 5% CO2 em MEMalpha com Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), suplementadas com 10% (v/v) soro bovino fetal inativado por calor (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). As células foram liberadas usando Accutase (Sigma, Nr.: A6964). Medições em potencial de membrana
[843] O teste de composto de laboratório foi realizado em placas de microtitulação de 384 poços (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 células/poço foram colocadas em MTPs de 384 poços e cultivadas por 20 a 24 horas a 37 °C e CO2 a 5%. Após a remoção do meio da cultura celular, as células foram lavadas uma vez com tirodo (150 mM NaCl, 0,3 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4) e depois foram carregadas com a tintura sensível a tensão do kit de ensaio de potencial de membrana diluído m tirodo por 1 h em temperatura ambiente.
[844] Após iniciar a medição de fluorescência usando um FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm. 565-625 nm), os compostos de teste foram adicionados seguidos pela adição de KCl tirodo (concentração de ensaio final: 70 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 5mM Glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, incluindo a tintura sensível a voltagem). A medição foi concluída após 7 minutos. Estatísticas
[845] Os dados foram avaliados com o uso do software ActivityBase XLfit (IDBS) para ajuste de curva e cálculo da concentração eficaz (EC50) meia-máxima e são relatados como logaritmo decádico (pE50).
[846] Para os seguintes exemplos, pE50 >5,3 - 6,5 foi encontrado para: 2, 4, 5, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 32, 46, 47.
[847] Para os seguintes exemplos, pE50 >6,5-7,5 foi encontrado para: 1, 6, 9, 10, 13, 18, 19, 29, 30, 31, 35, 42, 45.
[848] Para os seguintes exemplos, pE50 >7,5-8,5 foi encontrado para: 3, 7, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 26, 36, 37, 39, 40, 41, 43, 44, 48.
[849] Para os seguintes exemplos, pE50 >8,5 foi encontrado para: 8, 33, 34, 38, 49. Ensaio in vitro 2: Dirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1)
[850] ≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, que foram recém- purificadas de sangue, foram adicionados a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto do teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração-
resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração- resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[851] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 0,1 ppm: 8, 12, 14, 15, 17, 22, 26, 29, 33, 35, 36, 37, 38, 40, 43, 49.
[852] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 1 ppm: 3, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 16, 19, 27, 30, 32, 34, 39, 41, 44, 45, 48.
[853] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 10 ppm: 1, 2, 4, 5, 18, 20, 21, 23, 24, 25, 28, 31, 42, 46, 47. Ensaio in vitro 3: Dirofilaria immitis (DIROIM L4)
[854] 10 larvas Dirofilaria immitis de terceiro estágio que foram recém-isoladas de seu vetor (host intermediário), foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração-resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. Nessas 72 h de incubação a maioria das larvas em controle negativo mudou para as larvas no quarto estágio. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração-resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[855] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 0,1 ppm: 15, 22, 33, 34, 37, 38, 40, 43, 49.
[856] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 1 ppm: 18. Ensaio in vitro 4: Litomosoides sigmodontis (LTMOSI L3)
[857] 10 larvas de Litomosoides sigmodontis do terceiro estágio, que foram recém-isoladas da cavidade pleural de um roedor infectado, foram adicionadas a poços de uma placa de microtitulação contendo um meio nutriente e o composto de teste em DMSO. Os compostos foram testados no ensaio de concentração- resposta duplicado. As larvas foram expostas ao DMSO e nenhum composto de teste foi usado como controles negativos. As larvas foram avaliadas após 72 horas de incubação com o composto. A eficácia foi determinada quanto à redução de motilidade em comparação com o controle negativo. Com base na avaliação de um intervalo de ampla concentração, as curvas de concentração- resposta bem como os valores de EC50 foram calculados.
[858] Para os seguintes exemplos, o EC50 foi < 0,1 ppm: 15, 22, 40, 49. Exemplo de formulação
[859] Exemplos de formulações consistidos na substância ativa em 10% Transcutol, 10% Cremophor EL e 80% solução salina isotônica. Primeiro a substância ativa foi dissolvida em Transcutol. Após solução em Transcutol, Cremofor e solução salina isotônica foram adicionados. Essas formulações foram usadas como formulações de serviço no seguinte ensaio in vivo.
[860] Um exemplo para a formulação de acordo com a presente invenção é o seguinte exemplo de formulação F1. Dessa maneira, a substância ativa foi dissolvida em Transcutol para formar uma solução de estoque A. Em seguida, 0,100 mL dessa solução de estoque A foram obtidos e 0,100 mL Cremofor EL e 0,800 de mL solução salina isotônica foram adicionados. A formulação líquida resultante (exemplo de formulação F1) tinha um volume de 1 mL. Solução de estoque A: 4,0 mg Composto de exemplo da presente invenção, 0,100 mL de Transcutol. Exemplo de formulação F1: 0,100 mL de solução de estoque A, 0,100 mL de Cremofor EL e 0,800 mL de solução salina isotônica. Ensaio in vivo Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / gerbo
[861] Gerbos, experimentalmente infectados com Haemonchus e/ou Trichostrongylus são tratados uma vez durante a pré-patência tardia. Os compostos do teste são formulados como soluções ou suspensões e aplicados por via oral ou intraperitoneal. Para ambas as aplicações, a mesma formulação de serviço é usada. O volume da aplicação equivale normalmente a 20 ml/kg no máximo. A título de exemplo, um gerbo com 40 g de peso corporal é tratado com 0,200 mL do exemplo de formulação F1. Isso corresponde a um tratamento com peso corporal de 20 mg/kg.
[862] A eficácia é determinada por grupo, como redução na contagem de vermes no estomago e no intestino delgado, respectivamente, após a necropsia quando comparado à contagem de vermes em um grupo de controle infectado e tratado com placebo.
[863] A atividade de >70% ou mais no devido tratamento pode ser determinada.

Claims (15)

Reivindicações
1. Um composto de fórmula geral (I): (I) caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4, R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formarem juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-, R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-
alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2; –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno,
C1-C4-alcóxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi,
hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, R3 ser hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4-alcóxi, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, ou R7 e R8 formarem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros,
R9 ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcóxi, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R11 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi. ou R10 e R11 formarem, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel com 3 a 6 membros selecionado do grupo que consiste em C3-C6-cicloalquil e heterocicloalquil com 3 a 6 membros, R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(- C(O)-C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4- alcóxi, C1-C4-alcóxi-C(O)-; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-
C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2;
C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R15 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-
alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, Q ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2,
C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10- cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH, e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
2. O composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 o ser 0, 1, 2, 3 ou 4,
R ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 ou X, Y formam juntos um membro de anel selecionado do grupo que consiste em -C(O)-O-, -C(O)-NR9-, -S(O)-NR9-, -SO2-NR9- e -SO2-O-, R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, -CHO, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, C3-C6-halogenocicloalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, -NH-C1-C4-alquil, -N(C1-C4-alquil)2, NH2-C1-C4-alquil-, C1- C4-alquil-NH-C1-C4-alquil-, (C1-C4-alquil)2N-C1-C4-alquil-, C1-C4- alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi-C(O)-, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4- alquil-C(O)-, -SO2-C1-C4-alquil e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros,
cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2 –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)- , -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado no grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(CC1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, - S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-
halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), - C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, R3 ser hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4-alcóxi, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a
5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R6 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R7 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R8 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, flúor, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R9 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e C1- C4-alcóxi, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R11 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi.
R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -NH(- C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-;
heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –
S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-
C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R15 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros,
cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1- C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4- alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, – S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2- C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno,
Q ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, em que quando Y é O, S ou N-R9, nenhum de R7, R8, R10 e R11 é -OH, e em que quando X é O, S ou N-R9, nenhum de R7 e R8 é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
3. O composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: A ser A1 ou A2,
A1 A2 o ser 0, 1 ou 2, R ser selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, ciano, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, X, Y serem independentemente selecionados no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, em que pelo menos um de X e Y é CR7R8 R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquil, C3-C6-cicloalquil, C3-C4-alquenil, C3-C4-alquinil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil-C1-C3-alquil, ciano-C1-C4- alquil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2 –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, no qual cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1- C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, C1-C4- alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4- alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4- alquil, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, R3 ser hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4-alcóxi, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R7 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R8 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R9 ser C1-C4-alquil, R10 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -OH, C1-C4-alquil e C1-C4-alcóxi, R11 ser hidrogênio, R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, - C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4- alquil, -N(C1-C4-alquil)(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1- C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6- cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e (C1-C4- alcóxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil, benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil; e heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; R15 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, ciano, C1- C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4- halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; Q ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno,
um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, em que quando Y é O, S ou N-R9, R10 não é -OH, ou um estereoisômero, um tautômero, um N- óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
4. O composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por: A ser A1 ou A2, A1 A2 , o ser 0 ou 1, R ser selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi, X ser selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, Y ser CR7R8, R1 ser hidrogênio ou C1-C4-alquil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, –NR12R13;
–OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil ou C3-C6- cicloalquenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4-alcóxi-C(O)- e - C(O)-NH2; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroespirocicloalquil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos duais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, - C(O)-NH2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, hidróxi-C1-C4-alquil-, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2 e heterocicloalquil de 4 a 10 membros, R3 ser hidrogênio, halógeno, -OH, C1-C4-alquil ou C1-C4-alcóxi, R4 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R5 ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi e C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R7 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R8 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio C1-C4- alquil, R9 ser C1-C4-alquil,
R10 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio -OH e C1-C4-alquil, R11 ser hidrogênio, R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(O)-C1-C4-alquil), C1-C4-alcóxi; C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -COOH, C1-C4-alcóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1- C4-alquil)2, -NH-C(O)-C1-C4-alquil, C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi, C3- C6-cicloalquil, -NH2, -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1- C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil e (C1-C4-alcóxi)2P(=O)-; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, -OH, oxo, C1-C4-alquil, C1-C4- halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno e C1-C4-alcóxi, fenil e benzo-C5-C6-cicloalquil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, C1-C4- alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo de 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo de 1 a 5 átomos de halógeno; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de heterocicloalquil de 4 a 10 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, oxo, ciano, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, R14 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em halógeno, -OH, C1-C4-alquil, C1-C4-alcóxi e C3-C6-cicloalquil; e heterocicloalquil com 4 a 10 membros, R15 ser selecionado no grupo que consiste em C1-C4-alquil, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e -COOH; e um heteroaril de 6 membros, Q ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4- alquil), -NH(C1-C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4- alcóxi-C(O)-), -N(C1-C4-alquil)2, C1-C6-alquil, C3-C10-cicloalquil, C2-C6-alquenil, C3-C10-cicloalquenil, C2-C6-alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionado no grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, benzilóxi-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil-C(O)-, -C(O)- NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1- C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-C1-C4-alquil-, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4- alcóxi-C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4- alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-
halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4- halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-C1-C4-alquil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros, heteroaril com 5 membros e heteroaril com 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, -OH, -NO2, ciano, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno, - NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4-alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)- C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, –S-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno e –SO2-C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno; um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N, selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil com 4 a 10 membros e heteroespirocicloalquil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, C1-C4-alcóxi- C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-alquil), -C(O)-N(C1-C4-alquil)2, C1-C4-alquil, C1-C4-alquil-C(O)--, C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, hidróxi-C1-C4-alquil, C1-C4- alcóxi-C1-C4-alquil-, C1-C4-halogenoalcóxi tendo 1 a 5 átomos de halógeno, C3-C6-cicloalquil, -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -N(C1-C4- alquil)2, -S-C1-C4-alquil, -S(O)-C1-C4-alquil, -SO2-C1-C4-alquil, – S-C1-C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –S(O)-C1- C4-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno, –SO2-C1-C4- halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno e heterocicloalquil com 4 a 10 membros ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
5. O composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por: A ser selecionado no grupo que consiste em
, R1 ser hidrogênio ou metil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro –NR12R13; –OR14; -SR15, -S(O)R15, -SO2R15; metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclohexil, propenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, etóxi-C(O)- e -C(O)-NH2; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-2H-pirano, tetra-hidropirano, 1,2-oxazolidina, 1,2- oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-di-hidroisoquinolina, 2,3- di-hidro-indol, 1,3-di-hidro-isoindoel, 3,9-dioxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8- oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano, -, OH, oxo, -COOH, metóxi-C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metil, metil-C(O)-, trifluorometil, hidróximetil-, metóximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina, R3 ser hidrogênio, cloro ,- OH, metil ou metóxi, R4 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi e trifluorometil e trifluorometóxi, R5 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi, trifluorometil e trifluorometóxi, R6 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, -OH, ciano, metil, metóxi e trifluorometil e trifluorometóxi, R12 e R13 serem independentemente selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, -NH(-C(O)-metil), metóxi; metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, ciclopropil, ciclobutil, benzil, 1-feniletil, cada um é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -COOH, metóxi- C(O)-, etóxi-C(O)-, tert-butóxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metil, metil, metóxi, ciclopropil, -NH2, NMe2, S-metil, S(O)-metil, SO2-metil e (EtO)2P(=O)-; heterociclil-metil, heterociclil-etil, em que o substituinte de heterociclil é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina,
morfolina, pirazol, 1, 2, 4-oxadiazol, piridina, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo e metil; fenil; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo de oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetra-hidropirano, piridina e pirazol, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, metil; R14 ser selecionado no grupo que consiste em metil, etil, isopropil, butil, ciclopentil, benzil, cada um é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, metil, metóxi e ciclopentil; e um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado do grupo que consiste em pirrolidina e tetra-hidropirano, R15 ser selecionado no grupo que consiste em metil e etil, cada um é opcionalmente substituído por 1 substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH e -COOH; e piridina, Q ser selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(CH3), -NH-ciclohexil, CH3-C(O)-NH-, (CH3)3C-O-C(O)-NH-, -N(CH3)2, metil, etil, isopropil, isobutil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, alil, prop-1-en-2-il, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, prop-1-inil, prop-2-inil, 3-metil- but-1-inil, cada um dos quais opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halógeno, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4- halogenoalquil-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi- C(O)-, C1-C4-halogenoalcóxi-C(O)- com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alquil, C1-C4-halogenoalquil com 1 a 5 átomos de halógeno, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi com 1 a 5 átomos de halógeno;
um heterociclo monocíclico ou bicíclico ligado a C ou N selecionado no grupo que consiste em oxetano, azetidina, tietano, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina tetra- hidropirano e tetra-hidropiridina, cada um dos quais opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados no grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, oxo, -COOH, C1-C4-alquil-C(O)-, C1-C4-alcóxi-C(O)-, metil; ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
6. O composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por: A ser A1 A1 , o ser 0 ou 1, R serselecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi, X ser selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, Y ser CR7R8, R1 ser hidrogênio ou metil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil e morfolin-4-il; R3 ser hidrogênio, R4 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil, R5 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil, R6 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil, Q ser selecionado no grupo que consiste em ciclohexilamino, acetilamino e tert-butilcarbóxilamino, isopropil, isopentil, 4-metilpentan-2-il, 3-metóxipropil,
ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 4- (trifluorometil)ciclohexil, 4,4-dimetilciclohexil, prop-1-en-2- il, ciclopent-1-en-1-il, ciclohex-1-en-1-il, ciclohept-1-en-1- il, 4-(trifluorometil)ciclohex-1-en-1-il, 4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3-metóxiprop-1-in-1-il, oxetan-3- il, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il, tert-butil-azetidina-1- carboxilato, morfolin-4-il, 3-metilmorfolin-4-il, 2,6- dimetilmorfolin-4-il, piperidin-1-il e 3,5-dimetilpiperidin-1- il, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
7. O composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por: A ser A2 A2 , o ser 0 ou 1, R ser selecionado do grupo que consiste em halógeno, C1-C4- alquil e C1-C4-alcóxi, X ser selecionado no grupo que consiste em CR7R8, O, S e N-R9, Y ser CR7R8, R1 ser hidrogênio ou metil, R2 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil, etil, isopropil e morfolin-4-il; R3 ser hidrogênio, R4 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi e trifluorometil, R5 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor e metil, R6 ser selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, flúor e metil, Q ser selecionado no grupo que consiste em pirrolidin-1-il, morfolin-4-il, 1,1-dióxidotiomorfolin-4-il, piperidin-1-il, 3,5-dimetilpiperidin-1-il e 4,4- difluoropiperidin-1-il; e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado por, na definição do substituinte R2, o significado de hidrogênio ser excluído.
9. Um método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela por compreender a etapa que permite um composto intermediário da fórmula geral 1N: 1N, em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para reagir com um composto de fórmula geral 1F: R2H 1F, em que R2 é NR12R13, OR14 ou SR15, cada um conforme definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): 6 2
R R O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1T:
1T, em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e em que Hal é halógeno, particularmente cloro, bromo ou iodo, para reagir com um composto de fórmula geral 1H: Q-B(OR)2 1H, em que Q é como definido para o compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e cada R pode ser individualmente H ou Me ou ambos os Rs são pinacolato, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): 6 2
R R O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1W: 1W, em que Q, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para reagir com um composto de fórmula geral 1M:
1M, em que R1 e A são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): 6 2
R R O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q (I), em que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1X: 6
R OH O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q 1X, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para reagir com um composto de fórmula geral 1Y: R2 H 1Y, em que R2 é OR14 como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): 6 2
R R O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q (I),
em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e R2 é OR14 como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8; ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1N: 1N, em que Q, A, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para reagir com um composto de fórmula geral 2A: R2Met-X 2A, em que R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4-alquenil, C3-C6- cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4-alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, Met é magnésio ou zinco e X é cloro, bromo ou iodo, fornecendo, dessa forma, um composto de fórmula geral (I): 6 2
R R O 5
R A
N 1 4 3R
R N R
Q (I), em que A, R1, R3, R4, R5, R6 e Q são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e R2 é C1-C4-alquil, C3-C6-cicloalquil, C2-C4- alquenil, C3-C6-cicloalquenil, C2-C4-alquinil ou fenil-C1-C4- alquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a etapa de permissão de um composto de intermediário da fórmula geral 1J:
1J em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para reagir com um composto de fórmula geral 1XY: Q-H 1XY, em que Q é selecionado no grupo que consiste em -NH2, -NH(C1-C4-alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4-alquil), -NH(C1-C4- alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4-alcóxi-C(O)-), -N(C1- C4-alquil)2 como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, fornecendo, dessa forma, um composto da fórmula geral (I), em que R2 é NR12R13 como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e como mostrado pela fórmula (I-ZZ):
(I-ZZ) em que A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e Q é -NH2, -NH(C1-C4- alquil), -NH(C3-C6-cicloalquil), -NH(fenil-C1-C4-alquil), -NH(C1- C4-alcóxi), -NH(C1-C4-alquil-C(O)-), (-NH(C1-C4-alcóxi-C(O)-), - N(C1-C4-alquil)2 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. Um composto da fórmula geral (II): (II), caracterizado por: R2 ser -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, R3, R4, R5, R6 e Q serem como definidos para os compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e RA ser H ou C1-C4-alquil, ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
11. Um composto da fórmula geral (III): (III), caracterizado por: R2 ser -OH ou como definido para o composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, A, R1, R3, R4, R5 e R6 serem como definidos para os compostos da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e Hal ser halógeno, ou um estereoisômero, um tautômero, um N- óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.
12. Um composto da fórmula geral (IV): (IV),
caracterizado por A, R1, R3, R4, R5, R6, R12 e R13 serem como definidos para o composto da fórmula geral (I) de acordo em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e Hal ser halógeno, e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, hidratos, solvatos e seus sais e misturas dos mesmos.
13. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
14. Uso de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para controle, tratamento e/ou prevenção de uma doença.
15. Uso de acordo com a reivindicação ou 14, caracterizado pela doença ser uma infecção helmíntica.
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