TW201733988A - 化學化合物 - Google Patents

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伊恩 史密斯
保羅 摩汀森
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戴夫 汀頓
克里斯帝 修堤
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安德魯 拉金
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Abstract

本發明係有關一種式(XI)化合物：□其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、與Aa係如本文中定義，及其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物為造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)抑制劑，並適用於治療杜顯氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)。因此，本發明進一步有關一種包含本發明化合物之醫藥組成物。本發明再進一步有關一種使用本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物抑制H-PGDS活性及治療與其相關之疾患之方法。

Description

化學化合物
本發明係有關一種新穎化合物、該化合物作為造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)抑制劑之用途、包含該化合物之醫藥組成物、及該化合物於醫療上之用途(尤其用於治療需要H-PGDS抑制劑之病症，如：神經退化性疾病與肌肉骨骼疾病，包括杜顯氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)，其中PGD2被視為扮演重要之生理角色)、以該化合物製造用於治療需要H-PGDS之抑制劑之病症上之用途、及為人類治療需要抑制H-PGDS之疾患之方法。
前列腺素D2(PGD2)為花生四烯酸之代謝產物，且係肥大細胞受到多重機轉及細胞活化途徑(包括過敏原所介導之高親和性IgE受體之交聯)刺激而反應合成之主要前列腺素類似物介導物(Lewis等人(1982)Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE.J Immunol, 129,1627-1631)。其他細胞如：樹突狀細胞、Th2細胞、與上皮細胞亦產生PGD2，但其程度遠低於肥大細胞。PGD2藉由活化特異性G-蛋白質偶合受體DP1(Boie等人(1995)Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor.(J Biol Chem, 270,18910-18916))及DP2(CRTH2)(Abe等人(1999),Molecular cloning,chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene,a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family.(Gene, 227,71-77))來介導其效應，亦藉由血栓素A2(TXA2)之受體(TP受體)作用在標靶細胞上。
前列腺素D合成酶(PGDS)為一種負責使前列腺素環內過氧化物PGH2經過催化性異構酶轉化形成PGD2之酵素。PGD2係由H-PGDS(造血型或H-型)或L-PGDS或(脂質載運蛋白(lipocalin)-型或L-型)酵素之作用產生 (Urade等人(2000)Prostaglandin D synthase structure and function.Vitamins and hormones,58,89-120)。H-PGDS活性係依賴麩胱甘肽，並在免疫及發炎細胞(包括肥大細胞、抗原呈遞細胞(例如：樹突狀細胞)、巨噬細胞與Th2細胞，其等均為過敏疾病病理學中之關鍵細胞)產生PGD2中扮演重要角色。反之，L-型為麩胱甘肽依賴性，主要位於中樞神經系統、生殖器官、與心臟。這兩種PGDS之同型似乎具有獨立之催化性質、三級結構、及細胞與組織分佈。
使用抑制劑HQL-79時，H-PGDS亦涉及不僅在過敏疾病，而且在其他疾病中扮演重要角色，如：杜顯氏肌肉萎縮症(Nakagawa等人(2013)A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne Muscular Dystrophy subjects and increases further from 8 years old,Clinica Chimica Acta 423,10-14)與(Mohri等人(2009),Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis,Am J Pathol 174,1735-1744)與(Okinaga等人(2002),Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers：its implication in grouped necrosis,Acta Neuropathologica 104,377-84)、脊柱撞擊損傷(Redensek等人(2011)Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury,Glia 59,603-614)、神經發炎(Mohri等人(2006)Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher.J Neurosci 26,4383-4393)、與神經退化性疾病(Ikuko等人(2007)Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human subjects and in a mouse model of Alzheimer disease.J Neuropath Exp Neur 66,469-480)。H-PGDS亦涉及在代謝疾病(如：糖尿病與肥胖症)中扮演某種角色，因為PGD2會轉化成i5-去氧-△12,14PGJ2，係PPARγ之一種強力配體，可以驅動脂肪生成作用(Tanaka等人(2011)Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12,14-prostaglandin J2.Am J Physiol Cell Physiol 301,C1360-C1367)。PGD2已涉及在菸鹼誘發之皮膚潮紅中扮演某種角色(Papaliodis等人(2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets：Evidence from human cells in vitro and an animal model.JPET 327：665-672)。
Weber等人(2010),Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase.European Journal of Medicinal Chemistry 45,447-454；Carron等人(2010),Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase(H-PGDS).ACS Med Chem Lett. 1,59-63；Christ等人(2010),Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases,J Med Chem,53,5536-5548；及Hohwy等人(2008),Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design.J Med Chem, 51,2178-2186亦值得注意。
依據此證據，抑制PGD2形成之H-PGDS之化學抑制劑可同時抑制PGD2與其代謝物在多重受體上之生物作用，並提供治療許多種認為PGD2扮演重要生理角色之疾病之醫療效力潛力。
國際專利申請案WO2005/094805、WO2007/007778、WO2007/041634、2008/121670、WO2008/122787、WO2009/153720、WO2009/153721、WO2010/033977、WO2010/104024、WO2011/043359、WO2011044307、WO2011/090062、日本專利申請案2007-51121與美國專利申請案2008/0146569揭示某些H-PGDS抑制劑及其等於治療與H-PGDS之活性有關之疾病上之用途。
本發明之目的為進一步提供一種H-PGDS抑制劑，其適合治療肌肉萎縮症。
第一態樣中，本發明係有關一種根據式XI化合物： 其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、與Aa係如下文定義，與其鹽，包括醫藥上可接受之鹽。
式(XI)化合物與其醫藥上可接受之鹽具有H-PGDS活性，且咸信有潛力用於治療或預防某些疾患。
因此，本發明另一態樣提供一種包含根據第一態樣之式(XI)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物。
有些具體實施例中，該醫藥組成物係供治療或預防可因抑制H-PGDS而受益之疾患。
另一態樣中，本發明提供一種根據本發明第一態樣之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於醫療。
本發明亦提供一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療需要H-PGDS抑制劑之病症。
本發明亦有關一種治療杜顯氏肌肉萎縮症之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療先天性肌強直之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療肌肉損傷之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療肌肉撕裂傷之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療慢性肌肉勞損之方法，其包括對有此需要之個 體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療I型肌強直萎縮症之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療II型肌強直萎縮症之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療氣喘之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療慢性阻塞性肺部疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療類風濕性關節炎之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療發炎性腸道疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療骨關節炎之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療乾癬之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療肌肉退化性疾病之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦有關一種治療肌肉萎縮症之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之H-PGDS抑制性式(XI)化合物。
本發明亦包括一種共同投與本發明H-PGDS抑制性化合物與其他活性成份之方法。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療杜顯氏肌肉萎縮症。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療先天性肌強直。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療肌肉損傷。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療肌肉撕裂傷。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療慢性肌肉勞損。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療I型肌強直萎縮症。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療II型肌強直萎縮症。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療氣喘。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療慢性阻塞性肺部疾病。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療類風濕性關節炎。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療發炎性腸道疾病。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療骨關節炎。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療乾癬。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療肌肉退化性疾病。
本發明亦有關一種式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療肌肉萎縮症。
本發明提供一種以式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療需要H-PGDS之抑制劑之病症之醫藥上之用途。
本發明進一步提供一種治療或預防人類之需要抑制H-PGDS之疾患之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(XI)化合物可採用本文說明之方法製備。
圖1. 圖1出示正常小鼠在四肢肌肉損傷後使用實例6化合物時，PGDS抑制作用之功能性修復劑量之保護與加速效應曲線。
圖2. 圖2出示mdx小鼠在四肢肌肉損傷後使用實例48化合物時，PGDS抑制作用之功能性修復劑量之保護與加速效應曲線。
本發明係有關一種新穎式(XI)化合物： 其中：R1a係選自：H，F，Cl，-OH，-OCH3，及經氟取代1至3次之C1烷氧基；R2a係選自：H，F，Cl，Br，I， -OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R3a係選自： H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-N(H)環丙基，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4 烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I與甲基；R4a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，經氟取代1至5次之C1-4烷氧基，C1-3烷基，及經氟取代1至5次之C1-3烷基，其中：選自R1a、R2a、R3a、與R4a中至少一個取代基不為H；或R1a與R4a為H，及R2a與R3a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R1a與R2a為H，及R3a與R4a連接形成四氫呋喃基環；Aa係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及 5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R5a與R6a係分別獨立選自：氫，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-C≡N，F，Cl，Br，I，四唑基，甲基-四唑基，乙基-四唑基，環烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、-OCH3、與-CH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基， 經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、嗎啉基、甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基係經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基係經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(C1-6烷基)2，其中各烷基可視需要經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(XI)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(XI)化合物包括式(XII)化合物： 其中：R11a係選自：H，F，Cl，-OH，及-OCH3；R12a係選自：H，C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及C1-4烷氧基；R13a係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3， -COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-N(H)環丙基，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基： F、Cl、Br、I、與甲基；R14a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，與C1-3烷基；其中：選自R11a、R12a、R13a、與R14a中至少一個取代基不為H；或R11a與R14a為H，及R12a與R13a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R11a與R12a為H，及R13a與R14a連接形成四氫呋喃基環；Ab係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R15a與R16a係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-CN，F，四唑基， 甲基-四唑基，乙基-四唑基，環丙基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、-OCH3，與-CH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、環丁基、嗎啉基、甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、 其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(XII)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(XI)化合物包括式(XIII)化合物： 其中：R21a係選自：H，F，-OH，及-OCH3；R22a係選自：H，C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及 C1-4烷氧基；R23a係選自：H，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-N(H)環丙基，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、 溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I、與甲基；R24a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-2烷氧基，與C1-2烷基；其中：選自R21a、R22a、R23a、與R24a中至少一個取代基不為H；或R21a與R24a為H，及R22a與R23a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R21a與R22a為H，及R23a與R24a連接形成四氫呋喃基環；Ac係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S R25a與R26a係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-CN，F，甲基-四唑基，乙基-四唑基，環丙基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、與-OCH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、嗎啉基、 甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(XIII)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(XI)化合物包括式(XIV)化合物： 其中：R31a係選自：H、F、與-OCH3；R32a係選自：H、-C≡N、F、Cl、Br、-OCH3、與-CH3；R33a係選自：H、甲基、乙基、-CHCH2、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、-N(H)異丙基、-N(H)環丙基、-SCH3、-SCHF2、-C(O)CHF2、-C(O)CH3、-N3、-S(O)CHF2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-CF(CH3)2、 -C(CH3)F2、-CF3、F、Cl、Br、環丙基、環丁基、2,2-二氟環丙基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I、與甲基；R34a係選自：H、F、Cl、-OCH3、甲基、乙基、乙氧基、與-C≡N；其中：選自R31a、R32a、R33a、與R34a中至少一個取代基不為H；或R31a與R34a為H，及R32a與R33a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R31a與R32a為H，及R33與R34連接形成四氫呋喃基環；及抑或：Ad為C4-7環烷基，R35a係選自：H、甲基、乙基、-C≡N、-CH2OCH2C≡CH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2NHCH(CH3)CHF2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、=O、-OCH3、-OCH2C(O)NH2、-CF3、-CF2、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-OCH2CH(OH)CH(CH3)2、-OCH2CH2S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2C≡CH、-OCH2C(O)NHCH2CH2C≡CH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-O(CH2)3NH2、-NHS(O)2CH3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHCH(CF3)CH2OH、-NHC(CH3)2CF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-OS(O)2NH2、-C(O)嗎啉基、-C(O)甲基哌基、二甲基胺氧化物、環丙醇、環丙醇甲氧基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、經1或2個分別獨立選自鹵素、-OH、與-CF3之基團取代之氮雜環丁烷基、-C(OH)R7R8(其中R7為H及R8係選自：環丙基、-CH3、與-CF3，或R7與R8共同連接形成環丙基環)、與-NHR9(其中R9為經-C(O)OCH2CH3取代之唑基)，及R36a係選自：H、與-OH，其中：選自R35a、與R36a中至少一個取代基不為H； 或Ad為4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子；R35a係選自：H、甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-C(O)N(CH3)2、=O、-S(O)2CH3、-OS(O)2NH2、乙基-1H-四唑基、甲基-1H-四唑基、吡啶基、經-C≡N取代之吡啶基、與經-C(O)OCH2CH3或-C≡N取代之唑基，及R36a係選自：H、甲基、異丙基、-CH2CH(CH3)2、環丙基亞甲基、或環戊基亞甲基；或Ad為5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自N與S，R35a係選自：H、甲基或=O，及R36a係選自：H、與環丙基；及其鹽。
本發明亦有關一種式(XIV)化合物之醫藥上可接受之鹽。
合宜地，式(XI)化合物中，R1a為氫。
合宜地，式(XI)化合物中，R2a為氫或鹵素。
合宜地，式(XI)化合物中，R2a為氟、或氯。
合宜地，式(XI)化合物中，R3a為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、甲氧基、乙基、甲基、溴或氯，及R4a為氫，氟或甲氧基。
合宜地，式(XI)化合物中，R3a為二氟甲氧基、氮雜環丁烷基、環丁基、或環丙基，及R4a為氫、氟或甲氧基。
合宜地，式(XI)化合物中，R3a為二氟甲氧基或氮雜環丁烷基，及R4a為氫、氟或甲氧基。
合宜地，式(XI)化合物中，R4a為氫。
合宜地，式(XI)化合物中，Aa為C4-7環烷基。
合宜地，式(XI)化合物中，Aa為4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1 或2個分別獨立選自O與N之雜原子。
合宜地，式(XI)化合物中，Aa為5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；合宜地，式(XI)化合物中，R5a係選自：H、甲基、乙基、-C≡N、-CH2OCH2C≡CH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-CH2C(O)OCH2CH3、CH2NHCH(CH3)CHF2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、=O、-OCH3、-OCH2C(O)NH2、-CF3、-CF2、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-OCH2CH(OH)CH(CH3)2、-OCH2CH2S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2C≡CH、-OCH2C(O)NHCH2CH2C≡CH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-O(CH2)3NH2、-NHS(O)2CH3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHCH(CF3)CH2OH、-NHC(CH3)2CF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-OS(O)2NH2、-C(O)嗎啉基、-C(O)甲基哌基、二甲基胺氧化物、環丙醇、環丙醇甲氧基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、經1或2個分別獨立選自鹵素、-OH、與-CF3之基團取代之氮雜環丁烷基、-C(OH)R7R8(其中R7為H及R8係選自：環丙基、-CH3、與-CF3，或R7與R8共同連接形成環丙基環)、與-NHR9(其中R9為經-C(O)OCH2CH3取代之唑基)，及R6a係選自：H、與-OH，其中：選自R5a、與R6a中之至少一個取代基不為H。
本發明係有關一種新穎式(I)化合物：
其中：R1係選自：H，F，Cl，-OH，-OCH3，及經氟取代1至3次之C1烷氧基；R2係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN。
-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN， -S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R3係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH， -C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基、經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R4係選自：H，F， Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，經氟取代1至5次之C1-4烷氧基，C1-3烷基，及經氟取代1至5次之C1-3烷基，其中：選自R1、R2、R3、與R4中至少一個取代基不為H；或R1與R4為H，及R2與R3連接形成1,4-二氧雜環己烷基環，或R1與R2為H，及R3與R4連接形成四氫呋喃基環，A係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-10員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R5與R6係分別獨立選自：氫，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-C≡N，F，Cl，Br，I，四唑， 甲基-四唑，環烷基，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，N(C1-6烷基)2，其中各烷基可視需要經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3， N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(I)化合物包括式(II)化合物： 其中：R11係選自：H，F，Cl，-OH，及-OCH3；R12係選自：H，C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及C1-4烷氧基；R13係選自： H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基， 2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R14係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，與C1-3烷基；其中：選自R11、R12、R13、與R14中至少一個取代基不為H；或R11與R14為H，及R12與R13連接形成1,4-二氧雜環己烷基環；或R11與R12為H，及R13與R14連接形成四氫呋喃基環；A係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-10員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R15與R16係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH， -CN，F，四唑，甲基-四唑，環丙基，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、環丁基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、及其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2；C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、 其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(II)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(I)化合物包括式(III)化合物： 其中：R21係選自：H，F，-OH，及-OCH3；R22係選自：H，C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及C1-4烷氧基； R23係選自：H，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基， 2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R24係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-2烷氧基，與C1-2烷基；其中：選自R21、R22、R23、與R24中至少一個取代基不為H；或R21與R24為H，及R22與R23連接形成1,4-二氧雜環己烷基環；或R21與R22為H，及R23與R24連接形成四氫呋喃基環；A係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-10員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R25與R26係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH， -CN，F，甲基-四唑，環丙基，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基， N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；及其鹽。
本發明亦有關一種式(III)化合物之醫藥上可接受之鹽。
本發明式(I)化合物包括式(IV)化合物： 其中：R31係選自：H、F、與-OCH；R32係選自：H、-C≡N、F、Cl、Br、I、-OCH3、與-CH3；R33係選自：H、甲基、乙基、-OCH3、NH2、-SCH3、-SCHF2、-C(O)CHF2、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-N3、-S(O)CHF2、-OCH2CH3,-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-CF3、鹵素、疊氮基、環丙基、環丁基、2,2-二氟環丙基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、與甲基；R34係選自：H、F、Cl、-OCH3、甲基、乙基、乙氧基、與-C≡N；其中：選自R31、R32、R33、與R34中至少一個取代基不為H；或R31與R34為H，及R32與R33連接形成1,4-二氧雜環己烷基環；或R31與R32為H，及R33與R34連接形成四氫呋喃基環；及抑或：A為C4-7環烷基， R35係選自：H、甲基、乙基、-C≡N、-CH2OCH2C≡CH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2NHCH(CH3)CHF2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、=O、-OCH3、-OCH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-OCH2CH(OH)CH(CH3)2、-OCH2CH2S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2C≡CH、-OCH2C(O)NHCH2CH2C≡CH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-O(CH2)3NH2、-NH2、-NHS(O)2CH3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHCH(CF3)CH2OH、-NHC(CH3)2CF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-OS(O)2NH2、環丙醇、環丙醇甲氧基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素、-OH、與-CF3，-C(OH)R7R8，其中：R7為H，及R8係選自：環丙基、-CH3、及-CF3，或R7與R8共同連接形成環丙基環，及-NHR9，其中：R9為經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，及R36係選自：H、與-OH，其中：選自R35與R36中至少一個取代基不為H；或A為4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子；R35係選自：H、甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-C(O)N(CH3)2、=O、-S(O)2CH3、-OS(O)2NH2、乙基-1H-四唑基、甲基-1H-四唑基、吡啶基、經-C≡N取代之吡啶基、與經-C(O)OCH2CH3或-C≡N取代之唑基，及R36係選自：H、甲基、異丙基、-CH2CH(CH3)2、環丙基亞甲基、或環戊基亞甲基；或 A為5-10員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自N與S，R35係選自：H、甲基或=O，及R36係選自：H、與環丙基；及其鹽。
本發明亦有關一種式(IV)化合物之醫藥上可接受之鹽。
合宜地，式(I)化合物中，R1為氫。
合宜地，式(I)化合物中，R2為氫或鹵素。
合宜地，式(I)化合物中，R2為氟、或氯。
合宜地，式(I)化合物中，R3為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁烷基、甲氧基、乙基、甲基、溴或氯，及R4為氫、氟或甲氧基。
合宜地，式(I)化合物中，R3為二氟甲氧基、氮雜環丁烷基、環丁基、或環丙基，及R4為氫、氟或甲氧基。
合宜地，式(I)化合物中，R3為二氟甲氧基或氮雜環丁烷基，及R4為氫、氟或甲氧基。
合宜地，式(I)化合物中，R4為氫。
本發明包括選自下列之式(XI)化合物：7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺； 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(-環丙基(羥基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((3s,6r)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-((3-胺基丙氧基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氰基-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；8-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；7-甲氧基-6-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺； 5-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-氯-8-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7,8-二甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(3-側氧基異唑啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-環丙基-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；8-氟-7-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-異丁基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯 胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-甲氧基環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1R,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環戊基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-嗎啉基環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺； N-(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-N-((1S,3r)-3-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((1R,3r)-3-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-N-(1-(環戊基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-乙基-4-羥基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基)唑-4-羧酸乙基酯；2-((反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺基)唑-5-羧酸乙基酯；2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； 反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯；N-(反式-4-氰基環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)乙酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(5-氰基唑-2-基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-側氧基-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-(丁-3-炔-1-基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-7-(二氟甲 氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；(S)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；8-乙基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺；6-氰基-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-異丙氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-異丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3- 羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1-羥基環丙基)甲氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(二甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S)-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)環己基)-6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺； 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-羥基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；胺磺酸反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己基酯；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺； 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二甲基胺基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(甲基硫)喹啉-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-疊氮基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙醯基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-胺基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺； 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙氧基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丁基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丁基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；7-((二氟甲基)硫)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； 7-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-7-羧醯胺；7-(二甲基胺基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；7-甲氧基-N-(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；6,7-二氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；7-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物；6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(嗎啉-4-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(4-甲基哌-1-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； 6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(環丙基胺基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-3-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-乙氧基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((順式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-乙烯基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺； 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-6-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(1,1-二氟乙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；及6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-3-基)喹啉-3-羧醯胺；及其鹽，包括其醫藥上可接受之鹽。
習此相關技藝者咸了解，可以製備根據式(XI)化合物之鹽類，包括醫藥上可接受之鹽類。事實上，本發明某些具體實施例中，根據式(XI)化合物之鹽類，包括醫藥上可接受之鹽，優於其各游離或非鹽化之化合物。因此，本發明進一步有關根據式X(I)化合物之鹽類，包括醫藥上可接受之鹽類。
本發明化合物之鹽類，包括醫藥上可接受之鹽類很容易由彼等習此相關技藝者製備。
代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)：4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、癸酸鹽(caprate)、己酸鹽(caproat)、辛酸鹽(caprylate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、二葡糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙二胺四乙酸鹽(edetate)、月桂基硫酸鹽(estolate)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、黏酸鹽(galactarate)、2,5-二羥基苯甲酸鹽(gentisate)、葡庚酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、馬尿酸鹽、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘-1,5-二磺酸鹽(napadisylate)、萘-2-磺酸鹽(napsylate)、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoelate)(8-氯茶鹼)、硫代氰酸鹽、三乙碘化合物(triethiodide)、十一碳烷酸鹽、十一碳烯酸鹽、與戊酸鹽。
代表性醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)：鋁、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，tromethamine)、精胺酸、苯明青黴素(benethamine)(N-苯甲基苯乙基胺)、芐星青黴素(benzathine)(N,N’-二苯甲基乙二胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、鉍、鈣、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氯苄咪唑(clemizole)(1-對氯苯甲基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己基胺、二苯甲基乙二胺、二乙基胺、二乙基三胺、二甲基胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、4-甲基喹啉(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、哌、哌啶、鉀、普魯卡因 (procaine)、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁胺、與鋅。
根據式(XI)化合物可能包含一或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)且因此可能出現個別之對映異構物、非對映異構物、或其他立體異構型、或其混合物。可能在取代基(如：烷基)上出現對掌性中心，如：對掌性碳原子。其中出現在式(XI)化合物中或本文所示任何化學結構上之對掌性中心若沒有指明其結構時，將涵括所有個別立體異構物及其所有混合物。因此，包含一或多個對掌性中心之根據式(XI)化合物可能呈消旋混合物、富集對映異構性之混合物、或呈純對映異構性之個別立體異構物使用。
根據式(XI)化合物亦可能包含雙鍵或其他幾何不對稱中心。其中出現在式(XI)化合物中或本文所示任何化學結構上之幾何不對稱中心若沒有指明其結構時，將涵括反式(E)幾何異構物、順式(Z)幾何異構物、及其所有混合物。同樣地，式(XI)中亦包括所有互變異構型，不論此等互變異構物是否呈平衡或其中一種優勢型式存在。
式(XI)化合物或鹽類，包括醫藥上可接受之鹽類，可能呈固體或液體型式。呈固態時，本發明化合物可能呈結晶或非結晶型、或呈其混合物。習此相關技藝者咸了解，呈結晶型之本發明化合物可能形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間進入晶格中。因此，式(XI)化合物與其醫藥上可接受之鹽可能呈溶劑化與非溶劑化型式。
習此相關技藝者亦咸了解，某些呈結晶型之式(XI)化合物或鹽類，包括其醫藥上可接受之鹽，包括其各種不同溶劑合物，可能出現多晶型(亦即有能力發生不同結晶結構)。此等不同結晶型通常稱為「多形物」。多形物具有相同化學組成，但不同堆疊、幾何排列、及其他晶體狀態特性，因此多形物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性、與溶解性質。多形物通常具有不同熔點、IR光譜、與X-射線粉末繞射圖形，其等可用於判別。習此相關技藝者咸了解，可能在製備化合物時，藉由例如：改變或調整所採用之反應條件或試劑來產生不同多形物。例如：改變溫度、壓力、或溶劑，可能產生多形物。此外，其中一種多形物可能在某些條件下自發性轉換成另一種多形物。因此，式(XI)化合物與其醫藥上可接受之鹽可能呈單一結晶型或不同多晶型。
如本文所採用，當提及式(XI)時，咸了解，亦可能述及任何一種其他化學式，除非本文中另有說明。
定義
咸了解，下列定義適用於上述各化學式及此等術語之所有例子，除非本文中另有說明。
「烷基」意指具有指定「組員數」之烴鏈。例如：C1-C6烷基與C1-6烷基意指具有1至6個組成原子之烷基。烷基可能為飽和、不飽和、直鏈或分支。代表性分支烷基具有1、2、或3個支鏈。烷基包括甲基、乙基、伸乙基、丙基(正丙基與異丙基)、伸丁基、丁基(正丁基、異丁基、與第三丁基)、戊基與己基。
「烷氧基」意指-O-烷基，其中「烷基」如本文定義。例如：C1-C4烷氧基意指具有1至4個組成原子之烷氧基。代表性分支烷氧基具有1、2、或3個支鏈。此等基團實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、與丁氧基。
「環烷基」，除非另有其他定義，否則意指具有3至7個碳原子之飽和或不飽和非芳香烴環系。環烷基為單環或雙環系。例如：C3-C7環烷基意指具有3至7個組成原子之環烷基。本文所採用環烷基實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、環庚基、與螺庚烷。合宜之環烷基係選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與螺庚烷。
「鹵素」意指鹵基氟、氯、溴、與碘。
「雜芳基」意指包含1至7個碳原子及包含1至4個雜原子之單環或雙環芳香系5至10個組員之環系，但其限制條件為當碳原子數為3時，該芳香環包含至少2個雜原子。當雜芳基為雙環時，至少一個環為芳香系。包含超過一個雜原子之雜芳基可能包含不同雜原子。雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基、四唑基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基。合宜地，「雜芳基」係選自：吡唑基、噻唑基、四唑基、四氫苯并氮雜環庚烯基、與四氫喹啉基。
「雜環烷基」意指包含4至6個組成原子，其中1至5個為碳原子及1至4個為雜原子之飽和或不飽和非芳香單環環系。包含超過一個雜原子之雜環烷基可能包含不同雜原子。雜環烷基包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、唑啶基、氧雜環丁烷基、噻唑啶基、哌啶基、高碳哌啶基、哌基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,3-二硫雜環己烷基、與氮雜環丁烷基。合宜地，「雜環烷基」係選自：吡咯啶基、四氫哌喃基、唑啶基、嗎啉基、哌啶基、哌基、與氮雜環丁烷基。
「雜原子」意指氮、硫、或氧原子。
化合物製法
根據式(XI)化合物係採用習知有機合成法製備。合適之合成途徑係於下文中以一般反應圖說明。所有起始物均得自市售商品或很容易由彼等習此相關技藝者從自商品取得之起始物製備。
習此相關技藝者咸了解，若本文所述之取代基無法與本文說明之合成法相容時，可採用對反應條件安定之合適保護基保護取代基。該保護基可在反應程序之合適點中脫除，提供所需之中間物或目標化合物。合適之保護基及使用此等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法係習此相關技藝者咸了解；其實例可參見T.Greene與P.Wuts之Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley & Sons,NY(2006)。有些例子中，可以明確選擇在所採用反應條件下具反應性之取代基。在此等情況下，該反應條件轉化所選擇之取代基形成另一種適用為中間化合物之取代基或為目標化合物之所需取代基。
反應圖中所採用「r」基團代表上述任何化學式上之對應基團。
其中一種製法中，3-喹啉羧醯胺可依反應圖1所示，由苯胺製備。首先，由合適之苯胺依米契爾方式(Michael fashion)與α,β-不飽和二酯進行共軛加成，產生乙烯基系胺甲酸酯，其與磷醯氯加熱時，產生4-氯-3-喹啉酯。隨後脫除4-氯部份體及水解酯，產生3-喹啉羧酸。然後由酸與合適胺偶合，產生所需3-喹啉羧醯胺。
另一種製法中，3-喹啉羧醯胺可依反應圖2所示，由醛合成。首先，由合適之芳香系醛硝化，產生硝酸芳基酯。然後使用氯化錫(II)還原成苯胺，隨後與3,3-二乙氧基丙酸乙酯加成，及分子內醛醇縮合，產生3-喹啉酯。接著水解該酯，產生3-喹啉羧酸，其與合適胺偶合，產生所需之3-喹啉羧醯胺。
另一種製法中，可依反應圖3所示，由經適當保護之7-鹵-3-喹啉酮衍生3-喹啉羧醯胺。經過適當保護後，使用合適親核物進行ipso置換7-鹵取代基，產生7-經取代之喹啉酮。然後，轉化成4-氯喹啉，脫除4-氯基，產生3-喹啉酯。隨後水解酯，產生3-喹啉羧酸，當與合適胺偶合時，產生所需之3-喹啉羧醯胺。
另一種製法中，可依反應圖4所示，由7-鹵基-3-喹啉羧酸酯製備3-喹啉羧醯胺。首先，使用合適親核物進行ipso置換7-鹵取代基，產生7-經取代之喹啉。然後水解酯，產生3-喹啉羧酸，當與合適胺偶合時，產生所需之3-喹啉羧醯胺。
使用方法
本發明者已在肌肉功能之活體內分析法中顯示，在肌肉損傷之前投與造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)之抑制劑，可以減少肌肉傷害並保留肌肉功能。此外，本發明者已在相同分析法中顯示，當在肌肉損傷後投與H-PGDS抑制劑時，可以促進恢復肌肉功能。此等結果支持以H-PGDS抑制劑用於治療肌肉退化性疾病與肌肉損傷上之角色。
在一項態樣中，本發明提供一種治療肌肉退化性疾病之方法，其包括對人類投與H-PGDS之抑制劑。
在一項態樣中，本發明提供一種治療肌肉退化性疾病之方法，其包括對人類投與式(XI)之H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
在特定具體實施例中，該肌肉退化性疾病為肌肉萎縮症、肌強直性型肌萎症、多肌炎、或皮肌炎。
可採用例如：式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療選自下列之肌肉萎縮症：杜顯氏肌肉萎縮症(Duchenne MD)、貝克氏肌肉萎縮症(Becker MD)、先天性肌肉萎縮症(福山型)(Congenital MD(Fukuyama))、艾-德二氏肌萎縮症(Emery Dreifuss MD)、胺-帶型MD、與面肩肱型肌萎縮症(Fascioscapulohumeral MD)。
可使用式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療I型肌強直萎縮症(DM1或史坦諾型(Steinert’s))、II型肌強直萎縮症(DM2或近位肌強直肌病、或先天性肌強直。
另一態樣中，本發明提供一種治療肌肉損傷之方法，其包括對人類投 與H-PGDS之抑制劑。
有些具體實施例中，該肌肉損傷為與手術相關之肌肉損傷、創傷性肌肉損傷、與工作相關之骨骼肌肌肉損傷、或與過度鍛鍊有關之肌肉損傷。
與手術相關之肌肉損傷之無限制實例包括因置換膝蓋、前十字韌帶(ACL)修復、整形手術、髖骨置換手術、關節置換手術、肌腱修復手術、旋轉肌群症與傷害之手術修復、及截肢，等造成之肌肉傷害。
一項具體實施例中，該肌肉損傷為與手術相關之肌肉損傷，且提供一種治療方法，其係在手術前(例如：手術前一天內)投與至少一劑式(XI)H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，然後在恢復期內定期投與H-PGDS抑制劑之劑量。
另一項具體實施例中，該肌肉損傷為與手術相關之肌肉損傷，且提供一種治療方法，其係在手術後一天至一週內投與至少一劑高劑量之式(XI)H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
再另一項具體實施例中，該肌肉損傷為與手術相關之肌肉損傷，且提供一種治療方法，其係在手術後一天至一週內投與至少一劑高劑量之式(XI)H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，然後在恢復期內定期投與H-PGDS抑制劑之劑量。
創傷性肌肉損傷之無限制實例包括戰場肌肉損傷、與車禍相關之肌肉損傷、及與運動相關之肌肉損傷。創傷性之肌肉損傷可包括撕裂傷、鈍力挫傷、彈片傷、肌肉拉傷或撕裂傷、燒傷、急性勞損傷、慢性勞損傷、重量或力量應力損傷、重覆應力損傷、扯開肌肉損傷、與骨筋膜室症候群(compartment syndrome)。
一項具體實施例中，該肌肉損傷為創傷性肌肉損傷，並提供一種治療方法，其係在創傷性損傷後立即(例如：損傷一天內)投與至少一劑式(XI)H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，然後在恢復期內定期投與H-PGDS抑制劑之劑量。
與工作相關之肌肉損傷之無限制實例包括由高度重複動作、施力動作、不良姿勢、身體與物品之間長期與施力機械式偶聯關係、及振動引起之損傷。
與過度訓練相關之肌肉損傷包括沒有恢復或沒有增加身體工作能力時之未修復或在修復中肌肉傷害。
另一項具體實施例中，該肌肉損傷為運動或競賽所誘發之肌肉傷害，包括運動誘發之延遲性肌肉酸痛(DOMS)。
有些具體實施例中，本發明包括一種醫療組合，其中式(XI)H-PGDS抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係與可以促進肌肉再生之生物支架(例如：包含細胞外基質之支架)之植入物組合投與個體。此等支架係相關技藝習知者。參見例如：Turner與Badylack(2012)Cell Tissue Res.347(3)：759-74與美國專利案案號6,576,265。以包含非交聯性細胞外基質材料之支架較佳。
另一態樣中，本發明提供一種治療肌腱傷害之方法，其中該方法包括對有此需要之個體投與(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項特定具體實施例中，本發明包括一種加強形成安定之肌腱-骨頭界面之方法。一項相關具體實施例中，本發明提供一種提高肌腱承受應力之方法，例如：手術修復之肌腱。在另一項具體實施例中，本發明提供一種為手術修復後之肌腱降低修復部位之纖維化之方法。一項特定具體實施例中，本發明提供一種治療與旋轉肌群損傷有關之肌腱傷害、或與旋轉肌群之手術修復有關之肌腱傷害之方法。
另一態樣中，本發明提供一種為有此需要之個體治療選自下列之病症之方法：過敏性疾病與其他發炎病症，如：氣喘、因阿斯匹靈惡化的呼吸道疾病(AERD)、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支氣管炎與肺氣腫)、支氣管收縮、過敏性鼻炎(季節性或常年性)、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、過敏性結膜炎、食物過敏、超敏性肺炎、嗜伊紅性白血球症候群(包括嗜伊紅性白血球氣喘、嗜伊紅性白血球肺炎、嗜伊紅性白血球食道炎、嗜伊紅性白血球肉芽腫)、延遲性超敏反應疾患、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、胰臟炎、胃炎、發炎性腸道疾病、骨關節炎、乾癬、類肉瘤病、肺纖維化、呼吸窘迫症候群、細支氣管炎、鼻竇炎、囊腫纖維症、光化性角化症、皮膚發育障礙、慢性蕁痲疹、濕疹及所有型態之皮膚炎，包括異位性皮膚炎或接觸性皮膚炎，其包括對該個體投與醫療有效量之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文在提及病症時所採用術語「治療」與其衍生術語意指：(1)緩和或預防病症或該病症之一或多種生物癥兆，(2)干擾(a)造成該病症或負責該病症之生物級聯反應中一個或多個點或(b)該病症之一或多種生物癥兆，(3)減輕與該病症有關之一個或多個症狀或影響，或(4)減緩該病症或該病症之一或多種生物癥兆之進展。
熟悉此相關技藝之人士咸了解，「預防」並非絕對名詞。在醫學上，咸了解「預防」係指預防性投藥，以實質上減輕病症或其生物癥狀之可能性或嚴重性，或延遲此等病症或其生物癥狀發作。
本文所採用術語「有效量」與其衍生術語意指將會在例如：研究者或臨床人士所探討之組織、系統、動物或人類中引發生物或醫學反應之藥物或藥劑。此外，術語「醫療有效量」與其衍生術語意指相較於未接受此等用量之對應個體，可產生改善治療、治癒、預防或緩解疾病、病變、或副作用、或降低疾病或病變發展速度時之任何用量。該術語之範圍內亦包括有效加強正常生理功能時之用量。
接受本發明方法治療之個體通常為需要此等治療之哺乳動物，較佳為需要此等治療之人類。
組成物
本發明範圍內之醫藥活性化合物適用為有此需要之哺乳動物，特定言之人類之H-PGDS之抑制劑。
因此本發明提供一種治療肌肉損傷、肌肉退化性疾患及其他需要抑制H-PGDS之病症之方法，其包括投與有效量之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。式(XI)化合物亦提供一種治療上述適應症之方法，因為其已證實有作為H-PGDS抑制劑之能力。該藥物可採用任何常用之途徑投藥，包括(但不限於)經靜脈內、肌內、經口、局部、皮下、皮內、眼內、與非經腸式。合宜地，H-PGDS抑制劑可採用鞘內或腦室內途徑直接傳送至腦內，或植入適當之解剖位置上之裝置或幫浦內，供持續釋放H-PGDS抑制劑藥物。
本發明醫藥活性化合物係併入常用劑型中，如：膠囊、錠劑、或注射劑。採用固態或液態醫藥載劑。固態載劑包括：澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂、與 硬脂酸。液態載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、生理食鹽水、與水。同樣地，載劑或稀釋劑可包括任何延長釋放之物質，如：單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可單獨使用或與蠟類組合使用。固態載劑之用量變化很大，但較佳係每單位劑量使用約25mg至約1g。當使用液態載劑時，該製劑將呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠囊、無菌注射液，如：安瓿、或水性或非水性液體懸浮液。
醫藥組成物係依據常用之醫藥化學技術製造，其涉及依需要混合、造粒、及壓製形成錠劑，或適當地混合、填裝、及溶解成份，產生所需之口服或非經腸式投藥產品。
當用於經口投藥時，醫藥組成物可呈獨立單位，如：膠囊或錠劑；粉劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食性泡沫劑或發泡劑；或水包油性液態乳液或油包水性液態乳液。
例如：呈錠劑或膠囊型式經口投藥時，活性藥物組分可與口服用無毒性醫藥上可接受之惰性賦形劑(如：乙醇、甘油、水，等等)組合。粉劑之製法為縮小化合物至合適細小粒度，再與依類似方式製備之醫藥賦形劑(如：可食性碳水化合物，例如：澱粉或甘露糖醇)組合。亦可包含調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
膠囊製法為如上述製備粉末混合物，及填入已成型之明膠外殼中。可添加賦形劑，包括助滑劑與潤滑劑(如：膠體矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或固態聚乙二醇)至粉末混合物中後，再進行填裝操作。亦可添加崩解劑或溶解劑(如：洋菜、碳酸鈣或碳酸鈉)，以便在食用膠囊時改善醫藥之可利用性。
此外，當需要或必要時，亦可在混合物中添加賦形劑，包括結合劑、助滑劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、崩解劑、及著色劑。合適之結合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(如：葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然與合成性膠質(如：阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類，等等。此等劑型使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉，等等。崩解劑包括(但不限於)：澱粉、甲基纖維素、洋菜、皂土、三仙膠，等等。錠劑調配法為例如：製備粉末混合物，造粒 或切塊，添加潤滑劑與崩解劑，及壓製成錠。粉末混合物製法為混合化合物，可視需要使用如上述稀釋劑或基質適當研磨，及可視需要使用結合劑，如：羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯啶酮、延滯溶解劑(如：石蠟)、再吸收促進劑(如：四級鹽)、與/或吸收劑(如：皂土、高嶺土、或磷酸二鈣)。粉末混合物之造粒法為使用結合劑(如：糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿、或纖維素或聚合材料之溶液)濕化，再加壓通過篩網。除了造粒法外，粉末混合物亦可改用壓錠機替代，產生不完全成型之塊狀體，會破碎成顆粒。可在該等顆粒中添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進行潤滑，以防止沾黏在形成錠劑之模頭上。再取已潤滑之混合物壓製成錠。本發明之化合物亦可與自由流動之惰性載劑組合，不需經過造粒或切塊步驟即直接壓製成錠劑。可提供透明或不透明之保護性包衣，其係由密封之蟲膠包衣、糖衣、或聚合性材料，及蠟之拋光塗層組成。可以在此等包衣中添加染劑，以區分不同劑量。
用於吸入投藥之組成物包括採用加壓幫浦或吸藥器，例如：儲積式乾粉吸藥器、單位劑量乾粉吸藥器、預定劑量之多劑量乾粉吸藥器、鼻吸藥器或加壓氣霧吸藥器、霧化器或吹藥器投藥至呼吸道之水性、有機或水性/有機混合物、乾粉或結晶組成物。合適組成物包含水作為針對此目之稀釋劑或載劑，並可使用習知賦形劑提供，如：緩衝劑、張力修飾劑、與類似物。水性組成物亦可藉由霧化法投藥至鼻子及呼吸道之其他區域。此等組成物可為水性溶液或懸浮液或由加壓罐傳送之氣霧劑，如：使用合適液化推進劑之定劑量吸藥器。
用於利用吸藥法局部傳送至肺部之乾粉組成物可以例如：含在例如明膠之明膠或匣、或例如層壓鋁箔之發泡包中，用於吸藥器或吹藥器。粉末掺和物組成物通常包含用於吸入式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之粉末混合物與合適之粉末基質(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)，如：單糖、雙醣、或多醣(例如：乳糖或澱粉)。乾粉組成物中除了藥物與載劑外，亦可包括其他賦形劑(例如：第三試劑，如：糖酯，例如：八乙酸纖維雙醣酯、硬脂酸鈣、或硬脂酸鎂)。
一項具體實施例中，可將適合吸入投藥之組成物納入合適之吸藥裝置內 所裝設藥罐(群)上所提供之複數個密封劑量容器中。該容器可為可打破者、可撕開者、或一次打開一個者，並如相關技藝已知，藉由吸藥裝置上之吸口吸入所投與之乾粉組成物劑量。藥罐可能呈許多不同型式，例如：盤狀或長條狀。代表性吸藥裝置為由GlaxoSmithKline上市之DISKHALERTM與DISKUSTM裝置。
乾粉吸藥組成物亦可在吸藥裝置中呈散裝儲積槽提供，再於該裝置上提供定量機制，從儲積槽中量取定劑量之組成物，送至吸藥通道，其中讓個體從裝置吸口吸入該定劑量。市面上這種型態裝置之實例為TURBUHALERTM(AstraZeneca)、TWISTHALERTM(Schering)與CLICKHALERTM(Innovata)。
另一種傳送乾粉吸入式組成物之方法為在膠囊中提供定劑量之組成物(每粒膠囊一個劑量)，然後裝至吸藥裝置中，通常依個體之需求。該裝置具有打破、撕開或打開膠囊之方式，因此當個體在裝置吸口處吸藥時，該劑量即可進入個體之肺內。市面上這種裝置之實例可述及ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline)與HANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim)。
適合吸入之加壓氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液，且可能包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及合適推進劑，如：氟碳化物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，特定言之氟碳烷類，尤指1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。該氣霧劑組成物可視需要再包含相關技藝上習知之其他組成物賦形劑，如：界面活性劑，例如：油酸、卵磷脂或寡乳酸或其衍生物，例如，如：WO 94/21229與WO 98/34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)所說明者，及共溶劑，例如：乙醇。加壓組成物通常含在罐內(例如：鋁罐)，使用閥門(例如：定量閥門)封閉，並裝上有吸口之致動器。
如上述醫藥劑量單位中之本發明醫藥活性化合物劑量將為有效之無毒性用量，其較佳係選自0.001-500mg/kg活性化合物之範圍內，較佳為0.001-100mg/kg。當治療需要H-PGDS抑制劑之人類患者時，所選擇之投藥劑量較佳係一天投與1至6次，係經口或非經腸式投藥。較佳之非經腸式投藥型式包括局部、經直腸、穿皮式、注射與連續輸注。經口投與人類 之劑量單位較佳包含0.05至3500mg活性化合物。以使用較低劑量經口投藥較佳。然而，當對患者安全且方便時，亦可採用非經腸式投與高劑量。
最佳投藥劑量很容易由彼等熟悉此相關技藝之人士決定，且隨所使用之特定H-PGDS抑制劑、製劑強度、投藥模式、與疾病病狀演進變化。其他需要隨所治療之特定患者調整劑量之因素包括患者年齡、體重、膳食、與投藥時間。
本發明於哺乳動物(包括人類)中誘發H-PGDS抑制活性之方法包括對需要此等活性之個體投與抑制H-PGDS有效量之本發明醫藥活性化合物。
本發明亦提供一種以式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用為H-PGDS抑制劑之醫藥上之用途。
本發明亦提供一種以式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於醫療之醫藥上之用途。
本發明亦提供一種使用式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用法，其係用於治療肌肉骨骼疾病如：杜顯氏肌肉萎縮症、脊柱挫傷、神經發炎疾病，如：多發性硬化或神經退化性疾病，如：阿茲海默症或肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明亦提供一種用於作為H-PGDS抑制劑之醫藥組成物，其包含式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明亦提供一種用於治療肌肉損傷與肌肉退化性疾患之醫藥組成物，其包含式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
此外，本發明醫藥活性化合物可與其他活性成份共同投藥，如：其他已知治療本文所揭示任何疾病或病症之化合物、或已知可用於與H-PGDS抑制劑組合使用之化合物。
本文所採用術語「共同投藥」係指同時投與或依任何方式之分隔順序投與本文所說明之H-PGDS抑制性化合物及其他已知適用於治療需要H-PGDS抑制劑之病症(包括本文所揭示病症)之活性劑或活性劑群。本文所採用術語「其他活性劑或活性劑群」包括已知或已證實在投與罹患需要 H-PGDS抑制劑治療之病症之個體時具有有利性質之任何化合物或醫療劑。較佳係若不同時投藥時，該等化合物係依彼此極相近之時間投藥。此外，化合物是否呈相同劑型投藥並不重要，例如：其中一種化合物可能注射投藥，另一種化合物可能經口投藥。
本發明亦有關一種以式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備醫藥上之用途，供治療神經退化性疾病、肌肉骨骼疾病與需要抑制H-PGDS之疾病。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含0.5至1,000mg之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽與0.5至1,000mg之醫藥上可接受之賦形劑。
在未進一步闡明下，咸信習此相關技藝之人士利用上述說明即可將本發明發揮至最大利用程度。因此下列實例僅供說明，並未以任何方式限制本發明之範圍。
縮寫
本文在此等製程、反應圖及實例所採用之代號與慣例均符合例如：Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry.等現代科學文獻之用法。通常採用標準單字母或三母縮寫來代表胺基酸殘基，其等假設呈L-組態，除非另有說明。除非另有說明，否則所有起始物均得自商品供應商，並未進一步純化即使用。明確言之，可在實例及說明書全文中採用下縮寫：Ac(乙醯基)；Ac2O(乙酸酐)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮雙(異丁腈))；BINAP(2,2'-雙(聯苯基膦基)-1,1'-聯萘)；BMS(甲硼烷-二甲基硫複合物)；Bn(苯甲基)；Boc(第三丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二-第三丁基酯)；BOP(苯并三唑-1-基-氧-參-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽)； CAN(硝酸鈰銨)；Cbz(苯甲基氧羰基)；CSI(氯磺醯基異氰酸酯)；CsF(氟化銫)；DABCO(1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷)；DAST(二乙基胺基)硫三氟化物)；DBU(1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二環己基碳化二亞胺)；DCE(1,2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；ATP(三磷酸腺苷)；雙聯頻哪醇硼酸酯(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)；BSA(牛血清白蛋白)；C18(意指HPLC固相中矽上之18-碳烷基)；CH3CN(乙腈)；Cy(環己基)；DCM(二氯甲烷)；DIEA(亨尼氏鹼(Hünig’sbase)，N,N-二異丙基乙基胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙烷胺)；二烷(1,4-二烷)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’乙基碳化二亞胺)； EDTA(乙二胺四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙磺酸)；HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)；HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)；HOBt(1-羥基苯并三唑)；HOAc(乙酸)；HPLC(高壓液相層析法)；HMDS(六甲基二矽疊氮化物)；IPA(異丙醇)；吲哚啉(2,3-二氫-1H-吲哚)；KHMDS(六甲基二矽疊氮化鉀)；LAH(氫化鋰鋁)；LDA(二異丙基胺化鋰)；LHMDS(六甲基二矽疊氮化鋰)MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；NaHMDS(六甲基二矽疊氮化鈉)；NBS(N-溴琥珀醯亞胺)；PE(石油醚)；Pd2(dba)3(參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl2.DCM複合物([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)．二氯甲烷複合物)；PyBOP(苯并三唑-1-基-氧三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；PyBrOP(溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；RP-HPLC(逆相高壓液相層析法)； RT(室溫)；Sat.(飽和)SFC(超臨界流體層析法)；SGC(矽膠層析法)；SM(起始物)；TLC(薄層層析法)；TEA(三乙基胺)；TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，游離基)；TFA(三氟乙酸)；及THF(四氫呋喃)。
所有提及之醚均指乙醚，及鹽水意指飽和NaCl水溶液。
詳細實驗內容 質量導向自動化製備性HPLC(MDAP)
質量導向自動化製備性HPLC係在下文說明之條件下進行。在210nm至350nm之波長範圍內檢測吸光度，於質譜儀上，採用交替掃瞄式正離子與負離子模式電噴灑電離化，記錄質譜。
方法A
方法A係於Waters SunFire C18管柱(通常為150mm x 30mm i.d.，5微米粒度)上，於環境溫度下進行。所使用溶劑為：
A=0.1% v/v甲酸之水溶液
B=0.1% v/v甲酸之乙腈溶液。
方法B
方法B係於Waters XBridge C18管柱(通常為100mm x 30mm i.d.，5微米粒度)上，於環境溫度下進行。所使用溶劑為：
A=10mM碳酸氫銨之水溶液，使用氨水調整至pH 10。
B=乙腈。
方法C
方法C係於Waters SunFire C18管柱(通常為150mm x 30mm i.d.，5微米粒度)上，於環境溫度下進行。所使用溶劑為：
A=0.1% v/v三氟乙酸之水溶液
B=0.1% v/v三氟乙酸之乙腈溶液。
實例
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，反而為習此相關技藝者提供製備及使用本發明化合物、組成物及方法之指南。雖然說明本發明之特定具體實施例，但習此相關技藝者咸了解，可在不偏離本發明本質與範圍下進行各種不同變化與修飾。
所應用之化合物係採用ChemDraw命名。
中間物 中間物1：7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取含7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(4.15g,17.95mmol)(得自市售商品，但可採用類似中間物2之途徑製備)之MeOH(150mL)溶液使用氫氧化鋰(0.860g,35.9mmol)之水(20mL)溶液處理。反應混合物於60℃下攪拌48h後，真空濃縮。樣本經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及蒸發，產生標題化合物(4.0237g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.33(t,J=7Hz,9 H),3.22(q,J=7Hz,6 H),4.00(s,3 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.42(d,J=2Hz,1 H),7.94(d,J=9Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 204[M+H]+。
中間物2：7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.2-(((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含3-(二氟甲氧基)苯胺(2.04g,12.8mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.77g,12.8mmol)之EtOH(50mL)混合物回流加熱3h。冷卻之混合物蒸發至乾，產生標題化合物(4.2g)。ES+ve m/z 330[M+H]+。
B.4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯
取含2-(((3-(二氟甲氧基)苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(4.2g,12.8mmol)與磷醯氯(10mL,107mmol)之混合物於於密封瓶中，利用微波，於150℃下加熱30min。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於DCM(150mL)中。溶液小心使用水(150mL)處理，水相藉由添加2M氫氧化鈉水溶液調整至~pH 7收集有機相，水相再使用DCM(100mL)萃取。合併之有機相蒸發至乾，產物經矽石管柱層析法，使用0-50% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(1.2g)。LCMS ES+ve m/z 302[M+H]+。
C.7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯
取含4-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯(1.1g,3.65mmol)與三乙基胺(2mL,14.4mmol)之EtOH(120mL)混合物加至碳載鈀(Degussa型，10%鈀)(110mg)上，於氫蒙氣下激烈攪拌1h。反應混合物通過Celite®過濾，然後蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% EtOAc之環己烷溶液純化，產生標題化合物(910mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(t,J=7Hz,3 H),4.51(q,J=7Hz,2 H),6.76(t,J=73Hz,1 H),7.44(dd,J=9,2Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.97(d,J=9Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.47(s,1 H)。ES+ve m/z 268[M+H]+。
D.7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
取含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯(870mg,3.26mmol)之MeOH (10mL)懸浮液，使用氫氧化鈉(0.197g,4.93mmol)之水(3mL)溶液處理，混合物於50℃下加熱1h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於水(60mL)，使用2M鹽酸水溶液酸化至pH 6。濾出沉澱產物，使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(655mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.35-7.76(m,2 H),7.79(d,J=2Hz,1 H),8.29(d,J=9Hz,1 H),8.99(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)。ES+ve m/z 240[M+H]+。
中間物3：6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸
A.4-胺基2-環丙基苯甲腈
取含4-胺基-2-氯苯甲腈(3g,19.7mmol)、環丙基二羥基硼酸(5.07g,59.0mmol)、環己基膦(1.10g,3.93mmol)與磷酸鉀(12.5g,59.0mmol)之甲苯(250mL)混合物使用水(6mL)處理，然後重覆抽真空後施加氮氣壓進行脫氣。混合物使用乙酸鈀(II)(0.44g,1.97mmol)處理，然後於95℃及氮蒙氣下加熱6h。冷卻之混合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)處理。分離之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-50% TBME之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(3.0g)。ES+ve m/z 159[M+H]+。
B.2-(((4-氰基-3-環丙基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含4-胺基-2-環丙基苯甲腈(3g,19.0mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(3.80mL,19.0mmol)之EtOH(20mL)混合物回流加熱3h。冷卻之混合物蒸發至乾，產生標題化合物(6.2g)。ES+ve m/z 329[M+H]+。
C.4-氯-6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含2-(((4-氰基-3-環丙基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(6.2g,18.9mmol)與磷醯氯(30mL,322mmol)之混合物分裝至兩個反應瓶。瓶子密封，利用微波，於160℃下加熱45min。合併之反應混合物蒸發至乾，殘質溶於DCM(150mL)。小心使用水(150mL)處理溶液，添加2M氫氧化鈉水溶液調整水相至~pH 7。收集有機相，水相再使用DCM(100mL)萃取。合併之有機相蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-50% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(2.2g)。ES+ve m/z 301[M+H]+。
D.6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含4-氯-6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯(2.2g,7.32mmol)與三乙基胺(3mL,21.5mmol)之EtOH(60mL)混合物加至碳載鈀(Degussa型，10%鈀)(150mg)上，於氫蒙氣下激烈攪拌1h。反應混合物通過Celite®過濾，然後蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(1.18g)。ES+ve m/z 268[M+H]+。
E.6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸
取含6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯(1g,3.76mmol)之MeOH(10mL)懸浮液使用氫氧化鈉(0.45g,11.3mmol)之水(3mL)溶液處理，混合物於50℃下加熱1h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於水(60mL)，及使用2M鹽酸水溶液酸化至pH 6。濾出沉澱產物，使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(758mg)。ES+ve m/z 239[M+H]+。
中間物4：7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸
A.4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛
在冰冷卻之攪拌下之濃硫酸(15mL,281mmol)中，小心滴加濃硝酸(70%)(1.9mL,29.8mmol)處理，以10min時間，在混合物中分批添加4-溴-3-氯苯甲醛(3.2g,14.6mmol)。離開冷卻，讓混合物回升至RT，攪拌3h。小心添加混合物至冰-水(100mL)中，使用DCM(3 x 60mL)萃取。合併之萃液蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% TBME之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(2.55g)。1H NMR(CDCl3)δ 8.03(s,1 H),8.43(s,1 H),10.41(s,1 H)。
B.7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
取含4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛(2.41g,9.11mmol)之EtOH(140mL)懸浮液加溫至50℃，使其溶解，然後冷卻至環境溫度。溶液使用3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(4.05mL,22.8mmol)與氯化錫(II)二水合物(8.22g,36.5mmol)處理，及回流加熱6h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於EtOAc(200mL)，加至碳酸氫鈉飽和水溶液(400mL)中。攪拌所得乳液30min，然後通過Celite®濾墊過濾。分離濾液層，水相再使用EtOAc(100mL)萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(2.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(t,J=7Hz,3 H),4.51(q,J=7Hz,2 H),8.07(s,1 H),8.53(s,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.46(d,J=2Hz,1 H)。ES+ve m/z 314/316[M+H]+。
C.7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸
取含7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(500mg,1.59mmol)之MeOH(10mL)懸浮液使用氫氧化鈉(127mg,3.18mmol)之水(3mL)溶液處理，混合物於50℃下加熱1h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於水(60mL)，及使用2M鹽酸水溶液酸化至pH 6。濾出沉澱產物，使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(378mg)。ES+ve m/z 286/288[M+H]+。
7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯之大量合成法： A.4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛
在6L JLR中添加濃硫酸(2500mL,46.9mol)，並冷卻至2℃(內溫)。經由滴液漏斗添加濃硝酸(224mL,3510mmol)，滴加速度應保持內溫10℃(約30min)。混合物冷卻至約2℃(內溫)，以15min時間分批添加4-溴-3-氯苯甲醛(514g,2340mmol)。15min後，將外套溫度提高至10℃。3h後停止外套冷卻，讓混合物在攪拌一夜下回升至RT。在攪拌下，將反應物小心倒至20L碎冰中。約30min後，過濾收集沉澱固體。濾餅使用2 x 5L水洗滌，於濾器上乾燥一個週末，產生614g淺黃色固體。添加EtOAc(620mL)與粗產物固體至6L JLR中，在攪拌下，設定外套溫度為60℃，在約15min內產生橙色溶液。以90min時間添加庚烷(3.8L)，此期間內溫逐漸上升至75℃。約30min後，外套停止加熱，讓混合物冷卻至RT一夜。過濾收集沉澱固體。使用母液洗滌濾餅，然後使用2 x 750mL庚烷洗滌，及於濾器上乾燥，產生標題化合物(285.4g,1079mmol,46%產率)之淡黃色固體。1H NMR顯示僅有所需之位置異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.02(s,1 H),8.42(s,1 H),10.40(s,1 H)。
B.7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
在16L JLR中添加EtOH(10L)，並加溫至40℃(內溫)。添加4-溴-5- 氯-2-硝基苯甲醛(720g,2723mmol)與3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(1.324L,6806mmol)，攪拌混合物直到固體溶解為止。外套溫度設定在10℃，以約15min時間添加氯化錫二水合物(2457g,10.9mol)(內溫上升至約50℃)。攪拌混合物約15min，並提高外套溫度至70℃。攪拌混合物7.5h，外套停止加熱，於RT下攪拌混合物一個週末。從反應器中倒出漿物，使用20L旋轉蒸發器濃縮(排除約9.5L EtOH)。殘質於DCM(約2L)中形成漿物後送回反應器中，使用DCM(共10L)稀釋。外套溫度設定在0℃，混合物冷卻至約5℃(內溫)。以約90min時間，經由導管添加三乙基胺(2.66L,19.1mol)(內溫20℃)。外套停止冷卻，讓漿物在攪拌下回升至RT一夜。過濾排出沉澱固體，使用2 x 1L DCM洗滌濾餅。濾液再送回反應器中，添加25% w/v K3PO4(4L)。攪拌內容物約1h。再添加25% K3PO4(4L)，繼續攪拌一夜。再添加25% K3PO4(4L)，外套溫度設定在35℃，及攪拌速度設定在15RPM。大部份固體在幾小時內溶解。再添加25% K3PO4(2L)與水(1L)，及繼續攪拌約3h。外套溫度設定在20℃，及停止攪拌。倒出有機層，水層使用DCM(2 x 2L)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水及使用20L旋轉蒸發器(2 x 2L MTBE驅除)濃縮至幾近乾燥。殘質於MTBE(3L)中形成漿物，並熟成一夜。以2h時間，在攪拌下添加庚烷(9L)，混合物於冰浴中冷卻。過濾收集沉澱固體，使用母液與庚烷(2 x 1L)洗滌，及於濾器上乾燥一個週末，產生7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(552.3g,1756mmol,65%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.47(t,J=7 Hz,3 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),8.04(s,1 H),8.50(s,1 H),8.74(d,J=2Hz,1 H),9.43(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 314,316(M+H,Br同位素)。
7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯之另一種合成法
在6L JLR中添加EtOH(1.2L)與4-溴-5-氯-2-硝基苯甲醛(86.4g,327mmol)，於250RPM下攪拌。外套溫度設定在45℃，及攪拌混合物直到固體溶解為止(約15min)。添加3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(0.159L,817mmol)，及外套溫度設定在10℃。當冷卻至約20℃(內溫)時，以約10min時間分批添加氯化錫(II)二水合物(295g,1307mmol)。外套溫度以1h時間逐漸上升至70℃。5h後停止加熱，於RT下攪拌混合物一個週末。恢復加熱(外 套溫度70℃)，1.5h後提高外套溫度至80℃。混合物於80℃下攪拌2.5h，冷卻至約40℃(內溫)，添加25% w/v K3PO4(3.5L,4130mmol)中止反應。添加K3PO4期間沒有發生放熱。外套溫度設定在45℃，及攪拌混合物2h。外套溫度設定在20℃，及添加2L DCM+2L水。激烈攪拌混合物約5min，使其分溶。分層，水層使用DCM(1L)萃取。合併之有機層送回JLR，使用水(2L)洗滌。倒出有機層，經Na2SO4脫水，及真空濃縮(2 x 1L TBME驅除)。粗產物固體於TBME(250mL)中形成漿物，慢慢使用庚烷(750mL)稀釋。漿物於冰浴中攪拌約30min，及過濾收集固體。濾餅使用母液及少量庚烷洗滌，及於濾器上乾燥一個週末，產生7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(64.9g,206mmol,63%產率)之淺黃色固體(極細針狀物)。1H NMR/LCMS已發現其等係與依據上述B步驟製備之物質相同。
中間物5：8-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.4-羥基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含鄰甲氧苯胺(2.53mL,22mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(4.36mL,22mmol)之混合物於100℃及氮氣下加熱2h後，冷卻。添加二苯基醚(3.50mL,22.00mmol)，反應混合物於250℃下加熱2h後，冷卻。混合物經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(6.45g)。ES+ve m/z 247[M+H]+。
B.4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取4-羥基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(6.45g,26.1mmol)使用POCl3 (4.13mL,44.3mmol)處理，反應混合物於100℃及氮氣下攪拌24h。反應混合物分批加至0℃之5N NaOH(40mL)中，先讓每一份反應後再加下一份。反應內溫保持低於35℃。反應混合物使用DCM(2 x 100mL)萃取，有機萃液真空濃縮。殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(4.17g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.13(s,3 H),4.52(q,J=7Hz,2 H),7.21(d,J=7Hz,1 H),7.64(t,J=8Hz,1 H),7.99(dd,J=9,1Hz,1 H),9.19(s,1 H)。ES+ve m/z 266[M+H]+。
C.8-甲氧基-3,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10% Pd/C(0.334g,3.14mmol)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(4.17g,15.69mmol)之EtOH(250mL)與三乙基胺(6.56mL,47.1mmol)溶液。使用氮氣吹掃該燒瓶3次後，於氫氣下攪拌2h。已消耗所需之氫氣體積。使用氮氣吹掃反應混合物3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，樣本經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(2.15g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32(t,J=7Hz,3 H),3.78(s,2 H),3.86(s,3 H),4.22(q,J=7Hz,2 H),6.51(br s,1 H),6.67(m,2 H),6.87(m,1 H),7.38(d,J=6Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 234[M+H]+。
D.8-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取含8-甲氧基-3,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(2.15g,9.22mmol)之MeOH(150mL)溶液使用氫氧化鋰(0.441g,18.43mmol)之水(20mL)溶液處理。反應混合物於21℃及大氣下攪拌2h。再添加氫氧化鋰(0.441g,18.43mmol)與 水(20mL)，反應混合物於60℃下攪拌48h後，真空濃縮。殘質經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生包含過量三乙基胺之標題化合物(2.41g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.34(t,J=7Hz,60 H),3.23(q,J=7Hz,40 H),4.09(s,3 H),7.27(dd,J=6,3Hz,1 H),7.58(m,2 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.35(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 204[M+H]+.
中間物6：7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.2-(((3-甲氧基-4-甲基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取3-甲氧基-4-甲基苯胺(1g,7.29mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.576g,7.29mmol)利用微波，於100℃下加熱2h。混合物經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(2.1709g).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22-1.51(2 x t,6 H),2.20(s,3 H),3.86(s,3 H),4.15-4.42(2 x q,4 H),6.58(d,J=2Hz,1 H),6.68(dd,J=8,2Hz,1 H),7.12(d,J=8Hz,1 H),8.52(d,J=14Hz,1 H),11.02(d,J=14Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 308[M+H]+。
B.4-氯-7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸乙基酯
取2-(((3-甲氧基-4-甲基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.1709g,7.06mmol)與POCl3(32.5g,212mmol)於微波中加熱至160℃ 25mim。滴加冰冷之5N NaOH溶液(150mL)中止反應。添加期間不要讓溫度超過40℃。過濾回收產物，及使用蒸餾水洗滌。此物質預先吸附在Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出 份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.69g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43-1.48(t,J=7Hz,3 H),2.40(s,3 H),3.98(s,3 H),4.47(q,J=7Hz,2 H),7.33(s,1 H),8.05(d,J=1Hz,1 H),9.08(s,1 H)。MS ES+ve m/z 280[M+H]+。
C.7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10wt %碳載鈀(0.125g,1.173mmol)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4-氯-7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸乙基酯(1.64g,5.86mmol)與三乙基胺(4.90mL,35.2mmol)之EtOH(300mL)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌3h。已消耗所需之氫氣體積(140mL)。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，產生殘質。該物質經逆相管柱層析法，於經C18修飾之矽石上，使用30-80%乙腈之水溶液(含0.1% v/v甲酸)梯度純化。蒸發適當溶出份中之溶劑，產生標題化合物(530mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),2.42(s,3 H),4.03(s,3 H),4.48(q,J=7Hz,2 H),7.44(s,1 H),7.65(s,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.34(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 246[M+H]+。
D.7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸乙基酯(450mg,1.835mmol)與氫氧化鋰(176mg,7.34mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)，並於密封瓶中，利用微波，於65℃下加熱2h。反應混合物真空濃縮，及經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(448.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.31(t,J=7Hz,9 H),3.18(q,J=7Hz,6 H),3.37(s,3 H),4.03(s,3 H),7.36(s,1 H),7.73(s,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 218[M+H]+。
中間物7：5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.2-(((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取3-氟-5-甲氧基苯胺(1g,7.09mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.532g,7.09mmol)於密封瓶中，利用微波，於100℃下加熱2h。混合物經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(2.318g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.51(m,6 H),3.83(s,3 H),4.20-4.41(m,4 H),6.32-6.56(m,3 H),8.44(d,J=14Hz,1 H),10.96(d,J=13Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 312[M+H]+。
B.4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取2-(((3-氟-5-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.3180g,7.45mmol)與POCl3(20.82mL,223mmol)於密封瓶中，利用微波，於160℃下加熱共20min。滴加混合物至冰冷之5N NaOH溶液(150mL)中來中止反應。添加期間不要讓溫度超過40℃。過濾回收產物，及使用蒸餾水洗滌。此物質預先吸附在Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(650mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(t,J=7Hz,3 H),3.98(s,3 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),7.00(dd,J=14,3Hz,1 H),7.28(m,1 H),9.02(s,1 H)。MS ES+ve m/z 284[M+H]+。
C.5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10% Pd/C(450mg)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(600mg,2.115mmol)之EtOH(300mL)與三乙基胺(1284mg,12.69mmol)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌3h。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(403mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.00(s,3 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),6.97(dd,J=11,2Hz,1 H),7.31(d,J=2Hz,1 H),8.98(d,J=2Hz,1 H),9.42(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 250[M+H]+。
D.5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨酯
取5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(400mg,1.605mmol)與氫氧化鋰(154mg,6.42mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)，並於密封瓶中，利用微波，於65℃下加熱2hr。反應混合物真空濃縮，經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(310.2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.33(t,J=7Hz,9 H),3.23(q,J=7Hz,6 H),4.00(s,3 H),7.05(dd,J=11,2Hz,1 H),7.28(d,J=2Hz,1 H),8.94(d,J=2Hz,1 H),9.36(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 222[M+H]+。
中間物8：7-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.2-(((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取3-氯-2-甲氧基苯胺(1g,6.35mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.372g,6.35mmol)於密封瓶中，利用微波，於100℃下加熱2h，產生標題化合物之粗製樣本(2.08g)。MS ES+ve m/z 328[M+H]+。
B.4,7-二氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取2-(((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.08g,6.35mmol)與POCl3(19.46g,127mmol)利用微波，於160℃下加熱20min。滴加該混合物至冰冷之5N NaOH溶液(150mL)中來中止反應。添加期間不要讓溫度超過40℃。然後過濾收集產物，及使用蒸餾水洗滌。此物質預先吸附在Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(628.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.20(s,3 H),4.52(q,J=7Hz,2 H),7.69(d,J=9Hz,1 H),8.13(d,J=9Hz,1 H),9.25(s,1 H)。MS ES+ve m/z 300[M+H]+。
C.7-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10%碳載鈀(40.3mg)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4,7-二氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(568.2mg,1.893mmol)之EtOH(200mL)與三乙基胺(1.6mL,11.36mmol)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌1h。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，殘質經逆相管柱層析法，於經C18修飾之矽石上，使用30-80%乙腈之水溶液(+0.1% v/v甲酸)梯度純化，產生標 題化合物(140mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,4 H),4.23(s,3 H),4.51(q,J=7Hz,2 H),7.64(m,2 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.51(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 266[M+H]+。
D.7-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取7-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(120mg,0.452mmol)與氫氧化鋰(43.3mg,1.807mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)，並於密封瓶中，利用微波，於65℃下加熱2h。反應混合物真空濃縮，及經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(118.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.32(t,J=7Hz,9 H),3.22(q,J=7Hz,6 H),4.01(s,3 H),7.49(d,J=9Hz,1 H),7.62(d,J=9Hz,1 H),8.82(s,1 H),9.44(s,1 H)。MS ES+ve m/z 238[M+H]+。
中間物9：6-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸
A.2-(((4-氯-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取4-氯-3-甲氧基苯胺(1g,6.35mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.372g,6.35mmol)於密封瓶中，利用微波，於100℃下加熱2h。混合物經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.8913g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.32-1.47(m,6 H),3.94(s,3 H),4.24-4.37(m,4 H),6.67(d,J=2Hz,1 H),6.72(dd,J=8,2Hz,1 H),7.36(d,J=8Hz,1 H),8.48(d,J=14Hz,1 H),11.04(d,J=14Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 328[M+H]+。
B.4,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取2-(((4-氯-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.8913g,5.77mmol)與POCl3(26.5g,173mmol)於密封瓶中，利用微波，於160℃下加熱25min。滴加混合物至冰冷之5N NaOH溶液(150mL)中來中止反應。添加期間不要讓溫度超過40℃。過濾收集產物，及使用蒸餾水洗滌。此物質預先吸附在F1orisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.56g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),4.08(s,3 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),7.48(s,1 H),8.39(s,1 H),9.15(s,1 H)。MS ES+ve m/z 300[M+H]+。
C.6-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10%碳載鈀(106mg)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4,6-二氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(1.5g,5.00mmol)之EtOH(300mL)與三乙基胺(4.18mL,30.0mmol)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌3h。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，殘質經逆相製備性HPLC純化(Waters XBridge Shield RP18，100mm x 19mm i.d.，5μm，65-100% CH3CN/水+10mM碳酸氫鹽水溶液，20mL/min)，產生標題化合物(227mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.07(s,3 H),4.41(q,J=7Hz,2 H),7.64(s,1 H),8.40(s,1 H),8.90(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 266[M+H]+。
D.6-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸
取6-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(227mg,0.854mmol)與氫氧化鋰(82mg,3.42mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)，並於密封瓶中，利用微波，於65℃下加熱2h。反應混合物真空濃縮，及經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(190mg,0.8mmol)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 4.01(s,3 H),7.53(s,1 H),8.17(s,1 H),8.57(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 238[M+H]+。
中間物10：7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸鋰
A.4-氯-7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取2,3-二甲氧基苯胺(1g,6.53mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.412g,6.53mmol)，於密封瓶中，利用微波，於100℃下加熱2h。所得粗製2-(((2,3-二甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.111g,6.53mmol)與POCl3(30.0g,196mmol)利用微波，於160℃下加熱25min。滴加該混合物至冰冷之5N NaOH溶液(150mL)中來中止反應。不要讓溫度超過40℃。過濾收集產物，及使用水洗滌。該物質預先吸附在Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.32g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),4.09(s,3 H),4.13(s,3 H),4.50(q,J=7Hz,2 H),7.50(d,J=9Hz,1 H),8.19(d,J=9Hz,1 H),9.23(s,1 H)。MS ES+ve m/z 296[M+H]+。
B.7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10%碳載鈀(95mg,0.893mmol)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4-氯-7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(1.32g,4.46mmol)之EtOH(300mL)與三乙基胺(3.73mL,26.8mmol)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌3h。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，在氮氣外套下，通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，產生標題化合物(0.77g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,4 H),4.09(s,3 H),4.17(s,3 H),4.49(d,J=7Hz,2 H),7.45(d,J=9Hz,1 H),7.72(d,J=9Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.47(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 262[M+H]+。
C.7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸鋰
取7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(0.72g,2.76mmol)與氫氧化鋰(0.264g,11.02mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)中，於密封瓶中，利用微波，於65℃下加熱2h。反應混合物真空濃縮，產生標題化合物之粗產物樣本(0.8g)。MS ES+ve m/z 234[M+H]+。
中間物11：6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯
在氮蒙氣下，取含7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4，步驟B)(1.2g,3.81mmol)、環丙基二羥基硼酸(0.75g,8.67mmol)、三環己基膦(0.195g, 0.694mmol)、乙酸鈀(II)(0.078g,0.347mmol)、與磷酸鉀(2.2g,10.4mmol)混合物之甲苯(120mL)與水(2.8mL)混合物於95℃下加熱3h。冷卻之混合物使用EtOAc(150mL)與水(80mL)處理，分層，有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% TBME之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(730mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.92(m,2 H),1.19(m,2 H),1.48(t,J=7Hz,3 H),2.39(tt,J=8,5Hz,1 H),4.50(q,J=7Hz,2 H),7.75(s,1 H),7.97(s,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 276[M+H]+。
B.6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸
取含6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸乙基酯(260mg,0.943mmol)之MeOH(10mL)懸浮液使用氫氧化鈉(113mg,2.83mmol)之水(3 mL)溶液處理，混合物於50℃下加熱1h。冷卻之混合物蒸發至乾；殘質溶於水(60mL)，並使用2M HCl水溶液酸化至pH 6。濾出沉澱產物，使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(226mg)。MS ES+ve m/z 248[M+H]+。
中間物12：7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸
A.3-環丙基-4-氟苯胺
在氮蒙氣下，取含3-溴-4-氟苯胺(2.7g,14.21mmol)、環丙基二羥基硼酸(2.77g,32.3mmol)、三環己基膦(0.725g,2.58mmol)與磷酸鉀(8.23g,38.8mmol)之混合物於含甲苯(180mL)與水(4mL)之混合物中，使用乙酸鈀 (II)(0.29g,1.292mmol)處理，然後於95℃下加熱3h。冷卻之混合物使用水(80mL)處理，分層，有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發至乾。粗產物經矽石管柱層析法，使用0-50% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(1.93g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.70(m,2 H),0.96(m,2 H),2.04(m,1 H),3.33(br s,2 H),6.21(dd,J=6,3Hz,1 H),6.43(m,1 H),6.81(dd,J=10,9Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 152[M+H]+。
B.2-(((3-環丙基-4-氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含3-環丙基-4-氟苯胺(2.5g,16.5mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(3.48mL,17.4mmol)之混合物於開口瓶中，於100℃下攪拌加熱1h，然後冷卻至RT，產生標題化合物(5.31g)。MS ES+ve m/z 322[M+H]+。
C.4-氯-7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
取含2-(((3-環丙基-4-氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(5.3g,16.49mmol)與磷醯氯(10mL,107mmol)之混合物於密封瓶中，利用微波，於160℃下加熱45min。混合物蒸發至乾，殘質溶於DCM(150mL)。溶液小心使用水(150mL)處理，添加2M氫氧化鈉水溶液至水相，調整至pH 7-8，收集有機相，水相再使用DCM(100mL)萃取。合併之有機相蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(1.4g)。MS ES+ve m/z 294[M+H]+。
D.7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
取含4-氯-7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(1.4g,4.77mmol)與三乙基胺(2mL,14.4mmol)之EtOH(60mL)混合物加至碳載鈀(Degussa型，10%鈀) (140mg)中，於氫蒙氣下激烈攪拌3h。反應混合物通過Celite®過濾，然後蒸發至乾。殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(0.85g)。1H NMR(400MHz,CDCl3 δ 0.97(m,2 H),1.18(m,2 H),1.48(t,J=7Hz,4 H),2.29(m,1 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),7.51(d,J=10Hz,1 H),7.69(d,J=7Hz,1 H),8.74(d,J=2Hz,1 H),9.37(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 260[M+H]+。
E.7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸
取含7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.8g,3.09mmol)之MeOH(20mL)懸浮液使用氫氧化鈉(0.37g,9.26mmol)之水(5mL)溶液處理，混合物於50℃下加熱1h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於水(60mL)，及使用2M HCl水溶液酸化至pH 5。濾出沉澱產物，使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(0.662g)。MS ES+ve m/z 232[M+H]+。
中間物13：6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.2-(((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含4-氟-3-甲氧基苯胺(0.850mL,7.08mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.403mL,7.08mmol)之混合物於100℃及氮氣下加熱2h後，冷卻。混合物經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.763g)。MS ES+ve m/z 312[M+H]+。
B.4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含2-(((4-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(12.17g,39.1mmol)與磷醯氯(25mL,268mmol)之混合物，於密封瓶中，在130℃微波下加熱30min。混合物蒸發至乾，殘質溶於DCM(150mL)。慢慢添加該溶液至冰冷之冰-水(~150mL)與濃氨水(100mL)混合物中。混合物過濾，分離有機相，水相再使用DCM(100mL)萃取。合併之有機相蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化，產生標題化合物(7.64g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.09(s,3 H),4.51(q,J=7Hz,2 H),7.56(d,J=8Hz,1 H),8.04(d,J=12Hz,1 H),9.16(s,1 H)。MS ES+ve m/z 284[M+H]+。
C.6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含4-氯-6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(7.6g,26.8mmol)與三乙基胺(11.20mL,80mmol)之EtOH(350mL)混合物加至碳載鈀(10%,Degussa型)(760mg,0.714mmol)中，於氫蒙氣中激烈攪拌30min。反應混合物通過Celite®過濾，濾出之固體使用DCM洗滌，合併濾液與洗液後，蒸發至乾。殘質分溶於DCM(150mL)與水(100mL)之間。有機相蒸發至乾，產生標題化合物(6.6g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.33(t,J=7Hz,3 H),3.23(q,J=7Hz,2 H),4.09(s,3 H),7.56(d,J=8Hz,1 H),7.74(d,J=11Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 250[M+H]+。
D.6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取含6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(1.405g,2.90mmol)之MeOH(150mL)溶液，使用氫氧化鋰(0.139g,5.80mmol)之水(20mL)溶液處理，反應混合物於60℃下攪拌24h。混合物真空濃縮，殘質預先吸附在 Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(0.88g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.33(t,J=7Hz,9 H),3.23(q,J=7Hz,6 H),4.09(s,3 H),7.56(d,J=8Hz,1 H),7.74(d,J=11Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 222[M+H]+。
中間物14：8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
A.(2-氟-3-甲氧基苯基)胺甲酸第三丁基酯
滴加二苯基磷醯基疊氮化物(3.80mL,17.63mmol)至含2-氟-3-甲氧基苯甲酸(2g,11.75mmol)、三乙基胺(2.54mL,18.22mmol)與第三丁醇(1.686mL,17.63mmol)之甲苯(30mL)溶液中。所得混合物於120℃及氮氣下加熱12h。反應混合物冷卻至RT，使用水(50mL)處理，及使用EtOAc(3 x 35mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(70mL)洗滌，經MgSO4脫水，及蒸發，產生油狀物。此物質經矽石管柱層析法，使用0-50% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(2.006g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.55(s,9 H),3.90(s,3 H),6.66(dt,J=8,1Hz,1 H),6.73(br s,1 H),7.03(dt,J=8,2Hz,1 H),7.70(t,J=7Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 259[M+NH4]+。
B.2-氟-3-甲氧基苯胺鹽酸鹽
滴加4M HCl之1,4-二烷溶液(14.69mL,58.8mmol)至(2-氟-3-甲氧基苯基)胺甲酸第三丁基酯(2.006g,8.31mmol)中，於RT下攪拌混合物一個週末。真空蒸發溶劑，產生標題化合物(1.41g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.96(s,3 H),7.03(m,1 H),7.26(m,2 H)。MS ES+ve m/z 142[M+H]+。
C.2-(((2-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取2-氟-3-甲氧基苯胺鹽酸鹽(1.41g,7.94mmol)、三乙基胺(2.434mL,17.47mmol)、與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.717g,7.94mmol)於甲苯(5mL)中，於100℃及氮氣下攪拌2h。真空蒸發溶劑，殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(2g)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.34(m,6 H),3.92(s,3 H),4.25(q,J=7Hz,2 H),4.32(q,J=7Hz,2 H),6.93(dt,J=8,1Hz,1 H),7.04(dt,J=8,1Hz,1 H),7.14-7.20(m,1 H),8.56(s,1 H)。MS ES+ve m/z 312[M+H]+。
D.4-氯-8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取POCl3(17.97mL,193mmol)加至2-(((2-氟-3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2g,6.42mmol)中，混合物於100℃及氮氣下加熱6h。再添加POCl3(17.97mL,193mmol)，反應混合物靜置一夜。混合物冷卻至RT，在攪拌下滴加至冰冷之5N NaOH溶液(600mL)中，並確保溫度保持低於35℃。所得溶液使用2N NaOH(1L)稀釋，及使用DCM(3 x 1L)萃取。合併之有機萃液經MgSO4脫水，過濾，及真空蒸發，產生標題化合物(776mg)。MS ES+ve m/z 284[M+H]+。
E.8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含10% Pd/C(58.2mg,0.547mmol)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含4-氯-8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(776mg,2.74mmol)之EtOH(30mL)與三乙基胺(2.288mL,16.41mmol)之溶液。再使用氮氣吹 掃燒瓶3次後，於氫氣下攪拌3h。已消耗所需之氫氣體積。反應混合物使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾。濾液真空濃縮，殘質預先吸附在Florisil®上，及經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(421mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.13(s,3 H),4.50(q,J=7Hz,2 H),7.46(dd,J=9,7Hz,1 H),7.74(dd,J=9,2Hz,1 H),8.81(t,J=2Hz,1 H),9.47(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 250[M+H]+。
F.8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨
取含8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(0.42g,1.685mmol)之MeOH(20mL)溶液使用氫氧化鋰(0.161g,6.74mmol)之水(2.67mL)溶液處理。反應混合物於60℃下攪拌6h後，真空濃縮。殘質經矽石管柱層析法，使用0-30% MeOH(+1% Et3N)之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(474mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.33(t,J=7Hz,9 H),3.23(q,J=7Hz,6 H),4.10(s,3 H),7.63(dd,J=9,7Hz,1 H),7.86(dd,J=9,2Hz,1 H),8.83(t,J=2Hz,1 H),9.37(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 222[M+H]+。
中間物15：7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽
A.6-氟-7-羥基喹啉-3-羧酸氫溴酸鹽
取6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物13，步驟C)(6.6g,26.5mmol)，使用氫溴酸水溶液(48%)(120mL,2210mmol)處理，混合物於140℃下加熱18h。冷卻之溶液蒸發至乾，殘質懸浮於水中，過濾。回收之固 體使用水洗滌，及真空乾燥，產生標題化合物(5.33g)。MS ES+ve m/z 288[M+H]+。
B.7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽
取含6-氟-7-羥基喹啉-3-羧酸氫溴酸鹽(2g,6.96mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.124g,13.93mmol)與碳酸鉀(3.85g,27.9mmol)之混合物，使用DMF(25mL)與水(5mL)處理，混合物於100℃下加熱90min，然後冷卻。混合物使用2M鹽酸水溶液小心調整至pH 1。混合物蒸發至乾，殘質溶於水(150mL)，及過濾。回收之固體使用1M鹽酸(50mL)洗滌。合併之濾液與洗液蒸發至乾，殘質經逆相管柱層析法，於經C18修飾之矽石上，使用10-50%乙腈(+0.1%甲酸)之水(+0.1%甲酸)溶液梯度純化。合併含產物之溶出份，及蒸發至乾，產生標題化合物(940mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.60(t,J=73Hz,1 H),8.00(d,J=8Hz,1 H),8.25(d,J=11Hz,1 H),8.99(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H),13.57(br s,1 H)。MS ES+ve m/z 238[M+H]+。
中間物16：7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.2-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含3-(三氟甲氧基)苯胺(1.52g,8.58mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.699mL,8.58mmol)之混合物於100℃與氮氣下加熱1h。反應混合物冷卻後，真空濃縮，產生標題化合物(2.98g)。MS ES+ve m/z 348[M+H]+。
B.4-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯
取2-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.98g,8.58mmol)使用POCl3(0.800mL,8.58mmol)處理，然後轉移至微波瓶中，密封，及利用微波，於150℃下加熱1h。冷卻之混合物加至利用冰浴冷卻而保持在20℃與40℃之間之5N NaOH(20mL)中。所得懸浮液分溶於水(150mL)與DCM(200mL)之間。水相再使用DCM(250mL)萃取，合併之有機相真空濃縮。殘質經矽石管柱層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(833mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),4.52(q,J=7Hz,2 H),7.55(dd,J=9,2Hz,1 H),7.98(d,J=1Hz,1 H),8.46(d,J=9Hz,1 H),9.24(s,1 H)。MS ES+ve m/z 320[M+H]+。
C.7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
取含4-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯(833mg,2.61mmol)與三乙基胺(2.179mL,15.64mmol)之EtOH(25mL)溶液，使用H-Cube®系統(設定：21℃，全氫氣，1mL/min流速)與10% Pd/C CatCart 30觸媒卡管進行氫化。LCMS分析顯示殘留~10%起始物。採用相同方法，讓溶液進行第二次氫化。反應混合物真空濃縮，產生7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(478mg)之粗製樣本。取氫氧化鋰(319mg，13.31mmol)懸浮於水(75mL)中，並加至含粗製7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(478mg)之MeOH(75mL)溶液中。添加THF(75mL)後，再添加一份氫氧化鋰(319mg,13.31mmol)之水(75mL)溶液。反應混合物於70℃下加熱24h。反應混合物真空濃縮，以排除有機溶劑，殘留之混合物使用2N HCl(100mL)酸化。懸浮液使用DCM(2 x 200mL)萃取，合併之萃液經MgSO4脫水及真空濃縮。殘質經矽石管柱層析法，使用0-50% MeOH之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(33mg)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.58(d,J=9Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.92(s,1 H),9.47(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 258[M+H]+。
中間物17：2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸鋰
A.2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺(1g,6.62mmol)與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.430g,6.62mmol)使用微波照射，於100℃下加熱2h。反應混合物冷卻至RT，溶於DCM中，及經快速管柱層析法純化(0-100% EtOAe之環己烷溶液)，產生標題化合物(2.126g,6.62mmol,100%產率)。MS ES+ve m/z 322[M+H]+。
B.9-氯-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸乙基酯
取2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(2.126g,6.62mmol)與POCl3(30.4g,198mmol)使用微波照射加熱至160℃下20min。滴加至冰冷之NaOH溶液(150mL,5N)中來中止反應，並小心不要讓溫度超過40℃。產物隨後通過布氏漏斗(Büchner funnel)過濾，及使用蒸餾水洗滌。取要加載之樣本預先吸附在Florosil®上，及經矽膠層析法，使用0-100% EtOAc之環己烷溶液梯度純化。合併適當溶出份，及真空蒸發，產生標題化合物(1.35g,4.60mmol,69.5%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.46-4.57(m,6 H),7.33(d,J=9Hz,1 H),7.94(d,J=9Hz,1 H),9.17(s,1 H)。MS ES+ve m/z 294[M+H]+。
C.2,3-二氫-[1,41二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸乙基酯
取含碳載鈀(0.098g,0.919mmol)之氫化瓶，使用氮氣吹掃3次，於真空下添加含9-氯-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸乙基酯(1.35g,4.60mmol)與三乙基胺(2.79g,27.6mmol)之EtOH(300mL)溶液。再使用氮氣吹掃燒瓶3次後，於H2(g)下攪拌1h。反應混合物再使用氮氣吹掃3次後，於氮氣外套下通過Celite®過濾單離。濾液真空濃縮，與經逆相管柱層析法純化(120g C18管柱，5-95% MeCN之水溶液+0.1%甲酸)，產生標題化合物(0.544g,2.10mmol,45.7%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),4.46-4.57(m,6 H),7.27(d,J=9Hz,1 H),7.47(d,J=9Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.41(d,J=2Hz,1 H)。MS ES+ve m/z 260[M+H]+。
D.2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸鋰
取2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸乙基酯(0.5g,1.929mmol)與氫氧化鋰(0.185g,7.71mmol)溶於MeOH(15mL)與水(2mL)，及加熱至65℃ 2h。反應混合物真空濃縮，產生標題化合物之鋰鹽(0.459g,1.929mmol,100%產率)。該物質未進一步純化即使用。MS ES+ve m/z 232[M+H]+。
中間物18：2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸
A.2-(((2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
取含2,3-二氫苯并呋喃-7-胺(500mg,3.70mmol)與2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(785mg,3.88mmol)之EtOH(10mL)混合物密封，及於150℃之微波下加熱2h。冷卻之混合物蒸發至乾，且未進一步單離即用於下一個反應。
B.6-氯-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸乙基酯
在微波管中依序添加磷醯氯(6.84mL,73.4mmol)與2-(((2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(1.12g,3.67mmol)。反應於120℃下加熱45min。使用EtOAc(150mL)稀釋溶液，於冰浴中冷卻至0℃，使用飽和NaHCO3調整pH至7。分離有機層，水層使用EtOAc(2X100mL)再萃取。合併之有機層吸附在矽膠上，經矽膠層析法純化(5-40% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(478mg,47%產率)。MS(ESI)m/z 278(M+1)。
C.2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸乙基酯
在經過N2脫氣之含6-氯-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸乙基酯(400mg,1.440mmol)之乙腈(30mL)溶液中依序添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(202mg,0.288mmol)與三乙基矽烷(0.690mL,4.32mmol)。於70℃下加熱一夜後，粗反應物吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-50% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(231mg,66%產率)。MS(ESI)m/z 244(M+1)。
D.2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸
取含氫氧化鋰(68.2mg,2.85mmol)之THF(5mL)與EtOH(5mL)懸浮液使用含2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸乙基酯(231mg,0.950mmol)之水(5mL)溶液處理。混合物於60℃下加熱2h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質溶於水(60mL)，及使用2M HCl水溶液酸化至pH6。濾出沉澱產物，使用水洗滌，於高度真空下乾燥，產生標題化合物之白色固體(200mg,98%產率)。MS(ESI)m/z 216(M+1)。
中間物19：7-羥基喹啉-3-羧酸
取7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物1)(1g,4.92mmol)與碘三甲基矽烷(5g,24.99mmol)於乙腈(10mL)中，於密封瓶中形成漿物，於微波中加熱至180℃ 10min。再添加一份碘三甲基矽烷(5g,24.99mmol)，反應再加熱至180℃ 10min。小心添加至水與EtOAc中，以中止反應混合物之反應。分離水層與有機層，有機層使用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。有機層真空濃縮，產生標題化合物(0.82g,88%產率)，其未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.24(dd,J=9,2Hz,1 H),7.31(d,J=2Hz,1 H),8.02(d,J=9Hz,1 H),8.77(s,1 H),9.16(s,1 H),10.55(s,1 H),13.17(br s,1 H)。MS ES+ve m/z 190[M+H]+。
中間物20：6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在6L JLR中添加7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4，步驟B)(506g,1609mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(490g,1930mmol)、PdCl2(dppf)．CH2Cl2(32.8g,40.2mmol)、KOAc(395g,4021mmol)、與二烷(4L)，使用氮氣吹掃內容物。經過約1h，內溫上升至80℃，此時停止氮氣吹掃。註：在隨後4h期間，有時候外套會無預警地停止加熱。恢復外套加熱，內溫即從40上升至80℃。30min後，再添加觸媒(16g)，維持攪拌/加熱一夜。23.5h後，再添加KOAc(200g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(245g)與觸媒(16g)並維持攪拌/加熱一夜。59h後停止加熱。冷卻時，使用EtOAc(4L)稀釋混合物，通過Celite®過濾(EtOAc洗滌)。濾液真空濃縮(4 x 1L EtOH驅除)。殘質於EtOH(500mL)中形成漿物及熟成一夜。混合物於冰浴中冷卻，及過濾收集固體。使用母液洗滌濾餅，及於濾器上乾燥，產生標題化合物(411g,71%產率)之米色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(s,12 H),1.46(t,J=7Hz,3 H),4.48(q,J=7Hz,2 H),7.91(s,1 H),8.51(s,1 H),8.72(d,J=2Hz,1 H),9.43(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 280(Ar-B(OH)2+H)。
B.6-氯-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯
在6L JLR中添加6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(328.1g,907mmol)、K2CO3(125g,907mmol)、與EtOH(3L)，冷卻至約2℃(內溫)。經由滴液漏斗添加30% H2O2(0.093L,910mmol)，滴加速度應保持內溫20℃(約25min)。15min後，提高外套溫度至10℃，及攪拌混合物30min。外套停止冷卻，於RT下攪拌混合物。於RT下攪拌3h後，再添加H2O2(9.3mL；91mmol)。20min後，外套溫度設定在5℃，攪拌混合物15min。添加1M Na2S2O3(181mL；181mmol)中止混合物之反應，攪拌10min，及添加1N HCl(910mL)。過濾收集沉澱固體，使用水洗滌，於布氏漏斗上乾燥，產生標題化合物(198.3g,87%產率)之米色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.36(t,J=7Hz,3 H),4.38(q,J=7Hz,2 H),7.48(s,1 H),8.31(s,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H),10.62-12.55(m,1 H)。MS(ESI)m/z 252(M+H)。
C.6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在6L JLR中添加6-氯-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯(207g,823mmol)、K2CO3(341g,2470mmol)、DMF(2L)、與水(200mL)，及加熱至95℃(內溫)。同時，於RB燒瓶中於氮氣下，取2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(251g,1645mmol)溶於DMF(300mL)中。以90min時間，經由滴液漏斗滴加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉溶液至熱混合物(沒有出現放熱)。4h後再添加一份2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(37.6g；272mmol)，並繼續攪拌。約1h後，外套停止加熱，讓混合物冷卻至RT一夜。加水(9L)，攪拌混合物約1h。過濾收集固體，濾餅使用水(2 x 1L)洗滌。濾餅於濾器上乾燥一個週末，產生約210g橙色固體。粗產物固體於TBME(350mL)中形成漿物，及慢慢添加庚烷(1.2L)。於冰浴中攪拌混合物約1h，及過濾收集固體。濾餅使用母液及少量庚烷洗滌，及於濾器上乾燥，產生標題化合物(204g,82%產率)之淡橙色粉末，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.42(q,J=7Hz,2 H),7.66(t,J=72Hz,1 H),7.96(s,1 H),8.58(s,1 H),9.01(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 302(M+H)。
D.6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
在6L JLR中添加2-MeTHF(2L)、6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯(215.2g,713mmol)、LiOH．H2O(90g,2140mmol)、與水(100mL)，混合物於回流下加熱。40min後，混合物冷卻至20℃，添加水(5L)與醚(1L)，激烈攪拌混合物約5min。減緩攪拌(40RPM)，及讓混合物分溶。分離各層，水層使用醚(1L)萃取。水層過濾，及添加1N HCl酸化至pH 5.5。過濾收集沉澱固體。水性濾液之pH於靜置時上升至約6；再添加1N HCl至pH 5.5，及過濾收集沉澱固體(與第一批合併)。濾餅於濾器上乾燥一個週末，懸浮於TBME(500mL)中，慢慢攪拌添加庚烷(1L)。混合物於冰浴中冷卻，及過濾收集固體。濾餅於真空烘箱中乾燥一夜(65℃/20" Hg真空)，產生標題化合 物(178g,91%產率)之米色固體，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 7.64(t,J=72Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.56(s,1 H),8.98(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H),13.66(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 274(M+H)。
中間物21：(2,2-二氟環丙基)-6-氟喹啉-3-羧酸
A.6-氟-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯
取含6-氟-7-羥基喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15，步驟A)(33.57g,162mmol)與H2SO4(9.50mL,178mmol)之EtOH(200mL)混合物於回流下加熱。在4h與24h後，再添加一份H2SO4(4mL)。48h後，熱混合物通過Celite®過濾(EtOH洗滌)。濾液真空濃縮。殘質於EtOAc中形成漿物，慢慢添加sat.NaHCO3中和。攪拌混合物30min，全部過濾，產生約17g粗產物。濾液分層，處理方式如下：添加濃HCl調整水層至約pH 6。過濾收集沉澱固體，並與上述得到之粗產物合併。固體溶於回流中之1：1EtOAc/EtOH(約500mL)，熱混合物過濾。濾液真空濃縮，殘質自EtOAc/EtOH(1：1)中再結晶，產生14.3g標題化合物。母液濃縮，殘質與Et2O磨製，產生第二批(6.21g)標題化合物(與第一批產物合併)。有機層經Na2SO4脫水及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，再產生2.18g標題化合物，與上一批產物合併。因此標題化合物之總產量為22.7g(96mmol；60%)之淺黃色針狀物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.36(t,J=7Hz,3 H),4.38(q,J=7Hz,2 H),7.48(d,J=8Hz,1 H),7.99(d,J=11Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.15(d,J=2Hz,1 H),11.35(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 236(M+H)。
B.6-氟-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧)喹啉-3-羧酸乙基酯
在0℃之含6-氟-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯(2.857g,12.15mmol)與Et3N(1.86mL,13.4mmol)之DCM(100mL)溶液中滴加Tf2O(2.16mL,12.8mmol)。90min後，混合物倒至水中，使用DCM(x3)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(3.06g,69%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(t,J=7Hz,3 H),4.51(q,J=7Hz,2 H),7.78(d,J=9Hz,1 H),8.18(d,J=7Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.49(d,J=2Hz,1 H)。
C.6-氟-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯
在20mL微波瓶中添加6-氟-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧)喹啉-3-羧酸乙基酯(1g,2.72mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.401g,3.00mmol)、與PdCl2(dppf)．CH2Cl2(0.111g,0.136mmol)，及使用橡皮塞密封。瓶子抽真空/回充氮氣(3X)。利用針筒依序添加經過脫氣之i-PrOH(10mL)與水(5mL)及DIEA(1.427mL,8.17mmol)。改用旋轉蓋替換塞子，混合物接受微波加熱(100℃)15min。混合物冷卻時，加水稀釋，使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.443g,1.81mmol,66%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(t,J=7Hz,3 H),4.48(q,J=7Hz,2 H),5.62(d,J=11Hz,1 H),6.14(d,J=18Hz,1 H),7.02(dd,J=18,11Hz,1 H),7.53(d,J=10Hz,1 H),8.27(d,J=7Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 246(M+H)。
D.7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
在烘乾之20mL微波瓶中添加6-氟-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯(0.240g,0.979mmol)與碘化鈉(0.029g,0.196mmol，使用橡皮塞密封，使用氮氣吹掃。利用針筒添加THF(4mL)與三甲基(三氟甲基)矽烷(0.362mL,2.446 mmol)，改用旋轉蓋替換橡皮塞。於65℃油浴中攪拌混合物2h。混合物冷卻時即倒入水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.0351g,12%產率)之橙色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.47(t,J=7Hz,3 H),1.83-1.94(m,1 H),1.98-2.10(m,1 H),2.97-3.10(m,1 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),7.58(d,J=10Hz,1 H),7.97(d,J=7Hz,1 H),8.75-8.80(m,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 296(M+H)。
E.7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟喹啉-3-羧酸
取含7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0651g,0.220mmol)與LiOH．H2O(0.046g,1.102mmol)之THF(2mL)與水(0.2mL)混合物於65℃之加熱槽(密封瓶)中攪拌2.5h。混合物冷卻時即倒至水中，使用Et2O萃取。添加1N KHSO4酸化水層(約pH 2)，使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經Na2SO4脫水及真空濃縮，產生標題化合物(0.0596g,101%產率)之橙色固體，其未進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 268(M+H)。
中間物22：6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸
在加裝塔頂攪拌器之250mL反應器中添加含2-胺基-4-甲氧基苯甲酸(11.35g,67.9mmol)之DMF(100mL)溶液。溶液冷卻至0℃，添加N-溴琥珀醯亞胺(12.08g,67.9mmol)，添加時應保持溫度低於10℃。添加完畢時，離開冰浴，反應混合物於RT下攪拌。採用LCMS追蹤反應，10min後，反應已完成。混合物倒至冰水上，濾出固體，及於真空烘箱中，在氮氣吹掃下，於60℃中乾燥一夜，產生標題化合物之灰白色固體(16.50g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 3.80(s,3 H),6.42(s,1 H),7.77(s,1 H)。
B.(2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇
在加裝塔頂攪拌器之500mL反應器中添加氫化鋰鋁(35.6mL,71.1mmol,2M之THF溶液)與THF(50mL)。反應物於冰浴中及氮氣流下冷卻至0℃，然後以15min時間慢慢添加含2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(10g,40.6mmol)之THF(100mL)，同時維持溫度低於10℃。於RT下攪拌反應混合物4h。反應使用Et2O(50mL)稀釋，及冷卻至0℃，然後在其中添加：首先2.70mL水，依序為2.70mL 15% NaOH，然後8.09mL水，同時維持內溫低於10℃。攪拌混合物1h，然後過濾。濾液濃縮成濃稠琥珀色油狀物，其在靜置時固化。該固體溶於最少量iPrOAc，然後添加甲苯直到混濁為止。粗產物經過音波處理，直到形成沉澱，然後濾出，產生標題化合物之灰白色固體(7.15g,76%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 3.72(s,3 H),4.30(d,J=5Hz,2 H),4.98(t,J=5Hz,1 H),5.12(s,2 H),6.39(s,1 H),7.16(s,1 H)。
C.2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛
在加裝磁鐵攪拌器之100mL反應器中添加含(2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(3.140g,13.53mmol)之DCM(30mL)與二氧化錳(7.06g,81mmol)。於RT下攪拌反應混合物3h，然後通過Celite®濾墊過濾。濾餅經過DCM洗滌數次，然後使用EtOAc潤洗最後一次，以確定所有物質均已洗除MnO2，濾液濃縮成固體。其從EtOH中再結晶，產生標題化合物之黃褐色固體(2.56g,82%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 3.83(s,3 H),6.40(s,1 H),7.32(br s,2 H),7.72(s,1 H),9.62(s,1 H)。
D.6-溴-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯
在加裝磁鐵攪拌器之100mL反應器中添加2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛 (2.710g,11.78mmol)、與含3,3-二乙氧基丙酸乙基酯(5.60g,29.4mmol)之甲苯(30mL)。在其中添加對甲苯磺酸單水合物(0.224g,1.178mmol)，混合物於溫和回流下加熱。4h後，讓混合物冷卻至RT，有固體沉澱。過濾此固體，及乾燥成淺黃色固體，且未進一步純化即使用(2.56g,70%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.05(s,3 H),4.40(q,J=7Hz,2 H),7.58(s,1 H),8.56(s,1 H),8.90(s,1 H),9.26(s,1 H)。MS(ESI)m/z 310,312(M+1)。
E.6-溴-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯
在加裝磁鐵攪拌器之50mL反應器中添加含6-溴-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙基酯(2.50g,8.06mmol)之1,2-二氯乙烷(25mL)，在其中分批添加氯化鋁(4.84g,36.3mmol)。反應加溫至55℃。1.5h後，混合物冷卻，使用DCM(50mL)稀釋，及倒至冰水中。攪拌混合物3h，及分層。DCM層使用2M Na2CO3洗滌。水相使用濃HCl酸化，然後使用EtOAc(2 x 150mL)萃取。有機相脫水(MgSO4)，過濾，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(2.03g,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.37(t,J=7Hz,3 H),4.39(q,J=7Hz,2 H),7.47(s,1 H),8.51(s,1 H),8.85(s,1 H),9.19(s,1 H),11.62(br s,1 H)。
F.6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在加熱至90℃之含碳酸鉀(1.059g,7.66mmol)之DMF(5mL)溶液中，以10min時間添加含2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.946g,12.77mmol)與6-溴-7-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯(1.890g,6.38mmol)之DMF(10.00mL)漿狀物，並保持內溫90℃。該攪拌之混合物保持在90℃下30min，然後冷卻至RT。反應加水稀釋，及濾出固體，與乾燥。此產物與10mL MTBE/庚烷混合物(4：1v/v)磨製，產生標題化合物之黃褐色固體(1.35g,61%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.39(t,J=7Hz,3 H),4.42(q,J=7Hz,2 H),7.66(t,J= 74Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.75(s,1 H),9.01(br s,1 H),9.34(s,1 H)。MS(ESI)m/z 346,348(M+1)。
G.6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
在含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙基酯(1.25g,3.61mmol)之THF(4mL)、MeOH(1mL)、與水(1mL)之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(0.455g,10.83mmol)，使用水浴提高反應溫度至45℃，直到混合物轉呈均質溶液為止。混合物濃縮，殘質再溶於水中，在其中添加NaH2PO3，直到到達pH 5.5-6為止。攪拌1h，然後過濾，固體於55℃下真空乾燥，產生標題化合物之白色固體(0.51g,43%產率)。亦單離第二批產物(0.489g,41%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 7.64(t,J=74Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.71(s,1 H),8.97(s,1 H),9.33(s,1 H)。MS(ESI)m/z 318,320(M+1)。
中間物23：7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸銨鹽
A.6,7-二氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
添加氫化鈉(0.337g,8.42mmol)至RT之含6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(2.03g,8.02mmol)之DMF(38.5mL)中，然後加熱至80℃。然後，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.56mL,8.82mmol)，反應混合物於80℃下攪拌16h。反應混合物倒至水中，使用EtOAc萃取，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：2)溶離，產生標題化合物(2.73g,78%產率)，仍包含少量相同質量之雜質(8：1)，推斷其為起始物中之O-烷基化產物或烷基化異構性雜質。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ -0.10(s, 9 H),0.85(t,J=8Hz,2 H),1.28(t,J=7Hz,3 H),3.58(t,J=8Hz,2 H),4.23(q,J=7Hz,2 H),5.71(s,2 H),7.92(dd,J=13,7Hz,1 H),8.08(dd,J=11,9Hz,1 H),8.82(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=384。
B.7-(二甲基胺基)-6-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
添加二甲基胺(1.069mL,2.139mmol,2M之THF溶液)至RT下之6,7-二氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.388mL,1.426mmol)中，然後添加DIEA(0.747mL,4.28mmol)，反應混合物於80℃下加熱66h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.2933g,47.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ -0.09(s,9 H),0.86(t,J=8Hz,2 H),1.27(t,J=7Hz,3 H),2.97(s,3 H),2.98(s,3 H),3.58(t,J=8Hz,2 H),4.21(q,J=7Hz,2 H),5.69(s,2 H),6.99(d,J=8Hz,1 H),7.71(d,J=14Hz,1 H),8.67(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=409。
C.4-氯-7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加磷醯氯(6.69mL,71.8mmol)至RT下之7-(二甲基胺基)-6-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.208mL,0.718mmol)中，然後反應混合物於105℃下加熱16h。反應混合物倒至冰中，使用5N氫氧化鈉中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(2：3)溶離，產生標題化合物(0.1180g,52.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(t,J=7Hz,3 H),3.06(s,3 H),3.06(s,3 H),4.38(q,J=7Hz,2 H),7.32(d,J=9Hz, 1 H),7.93(d,J=15Hz,1 H),9.00(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=296。
D.7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.013g,0.018mmol)至RT下含4-氯-7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.078mL,0.369mmol)之乙腈(3.5mL)中，然後添加三乙基矽烷(0.082mL,0.516mmol)，反應混合物於70℃下加熱16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：2)溶離，產生標題化合物(0.0652g,0.236mmol,64.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(t,J=7Hz,3 H),3.02(s,3 H),3.02(s,3 H),4.37(q,J=7Hz,2 H),7.30(d,J=9Hz,1 H),7.89(d,J=14Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=263。
E.7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.016g,0.652mmol)至RT下之含7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0570g,0.217mmol)之MeOH(1.93mL)與水(0.24mL)中，反應混合物於60℃下攪拌2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0503g,0.190mmol,88%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.99(s,3 H),2.99(s,3 H),3.28(br s,4 H),7.30(d,J=9Hz,1 H),7.83(d,J=14Hz,1 H),8.68(d,J=2Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=233。
中間物24：6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸氨鹽
A.6-氟-7-(甲基硫)-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
添加甲硫醇鈉(0.163mL,1.964mmol)至RT下之6,7-二氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物23，步驟A)(0.356mL,1.309mmol)中，然後添加DIEA(0.457mL,2.62mmol)，反應混合物於100℃下加熱2h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：2)溶離，產生標題化合物(0.3645g,64.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ -0.09(s,9 H),0.86(t,J=8Hz,2 H),1.27(t,J=7Hz,3 H),2.61(s,3 H),3.59(t,J=8Hz,2 H),4.23(q,J=7Hz,2 H),5.79(s,2 H),7.54(d,J=6Hz,1 H),7.81(d,J=10Hz,1 H),8.67(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=412。
B.4-氯-6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加磷醯氯(4.13mL,44.3mmol)至RT下之6-氟-7-(甲基硫)-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.259mL,0.886mmol)中，然後反應混合物於105℃下加熱16h。反應混合物倒至冰中，使用5N氫氧化鈉中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0898g,32.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(t,J=7Hz,3 H),2.69(s,3 H),4.41(q,J=7Hz,2 H),7.94(d,J=8Hz,1 H),8.06(d,J=11Hz,1 H),9.11(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=300。
C.6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(9.78mg,0.014mmol)至RT下含4-氯-6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.059mL,0.279mmol)之乙腈(2.79mL)中，然後添加三乙基矽烷(0.062mL,0.390mmol)，反應混合物於70℃下加熱16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.0325g,38.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(t,J=7Hz,3 H),2.67(s,3 H),4.40(q,J=7Hz,2 H),7.89(d,J=7Hz,1 H),8.03(d,J=11Hz,1 H),8.93(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=266。
D.6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(7.61mg,0.318mmol)至RT下含6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0281g,0.106mmol)之MeOH(0.94mL)與水(0.12mL)中，反應混合物於60℃下攪拌2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0195g,68.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.65(s,3 H),7.84(d,J=7Hz,1 H),7.93(d,J=11Hz,1 H),8.76(s,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H),13.58(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=236。
中間物25：6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸，氨鹽
A.6-氟-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(1.38mL,7.90mmol)至RT下含6,7-二氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物23，步驟A)(0.716mL,2.63mmol)之1,4-二烷(8.78mL)中，然後添加吡咯啶(0.436mL,5.27mmol)，反應混合物於100℃下加熱17h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3至1：0)溶離，產生標題化合物(0.8540g,70.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ -0.07(s,9 H),0.87(t,J=8Hz,2 H),1.27(t,J=7Hz,3 H),1.92-1.98(m,4 H),3.46-3.56(m,4 H),3.58(t,J=8Hz,2 H),4.21(q,J=7Hz,2 H),5.66(s,2 H),6.74(d,J=8Hz,1 H),7.67(d,J=15Hz,1 H),8.62(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=435。
B.4-氯-6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加磷醯氯(5.50mL,59.0mmol)至RT下6-氟-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.854g,1.965mmol)中，然後反應混合物於105℃下加熱16h。反應混合物倒至冰中，使用5N氫氧化鈉中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：2)溶離，產生標題化合物(0.4299g,64.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.94-2.00(m,4 H),3.54-3.60(m,4 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),7.05(d,J=9Hz,1 H),7.87(d,J=15Hz,1 H),8.94(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=323。
C.6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.046g,0.065mmol)至RT下含4-氯-6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.4215g,1.306mmol)之乙腈(6.53mL)中，然後添加三乙基矽烷(0.29mL,1.83mmol)，反應混合物於70℃下加熱16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.1750g,44.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.96(dt,J=5,3Hz,4 H),3.55(dt,J=7,3Hz,4 H),4.35(q,J=7Hz,2 H),7.03(d,J=9Hz,1 H),7.83(d,J=15Hz,1 H),8.68(d,J=2Hz,1 H),9.07(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=289。
D.6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸，氨鹽
添加氫氧化鋰(0.044g,1.821mmol)至RT下含6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.175g,0.607mmol)之MeOH(5.40mL)與水(0.674mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.1759g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.95(dt,J=7,4Hz,4 H),3.46(dt,J=7,3Hz,4 H),7.01(d,J=9Hz,1 H),7.62(d,J=15Hz,1 H),8.41(d,J=2Hz,1 H),9.10(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=259。
中間物26：6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸，氨鹽
A.4-氯-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加磷醯氯(3.79mL,40.7mmol)至RT下6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(1.03g,4.07mmol)中，然後反應混合物於105℃下加熱4h。反應混合物倒至冰中，使用5N氫氧化鈉中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：DCM(0：1至1：9)溶離，產生標題化合物(1.15g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(t,J=7Hz,3 H),4.43(q,J=7Hz,2 H),8.25(dd,J=11,8Hz,1 H),8.36(dd,J=12,9Hz,1 H),9.17(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=272。
B.6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.297g,0.423mmol)至RT下含4-氯-6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(1.15g,4.23mmol)之乙腈(21.17mL)中，然後添加三乙基矽烷(0.947mL,5.93mmol)，反應混合物於70℃下加熱4h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：DCM(1：49至1：9)溶離，產生標題化合物(0.8825g,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.41(q,J=7Hz,2 H),8.15(dd,J=11,8Hz,1 H),8.34(dd,J=11,9Hz,1 H),9.03(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=238。
C.6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(0.896mL,5.13mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯 (0.304g,1.282mmol)之EtOH(6.41mL)中。然後添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.358g,3.21mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱8h，及濃縮。反應混合物溶於DCM，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：2)溶離，產生標題化合物(0.2297g,58.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),4.23(dd,J=24,14Hz,2 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),4.44-4.56(m,2 H),5.54(ddt,J=58,5,3Hz,1 H),6.98(d,J=9Hz,1 H),7.87(d,J=13Hz,1 H),8.75(d,J=2Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=293。
D.6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.055g,2.281mmol)至RT下含6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.222g,0.760mmol)之MeOH(6.76mL)與水(0.845mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離to標題化合物(0.1283g,57.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 4.04-4.18(m,2 H),4.32-4.44(m,2 H),5.51(dtt,J=58,6,3Hz,1 H),6.93(d,J=9Hz,1 H),7.66(d,J=13Hz,1 H),8.42(d,J=2Hz,1 H),9.12(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=263。
中間物27：6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
A.6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(0.611mL,3.50mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.2073g,0.874mmol)之EtOH(4.37mL)中。然後，添加3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.274g,2.185mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱5h，及濃縮。反應混合物溶於DCM，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：2)溶離，產生標題化合物(0.1632g,50.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.65(d,J=22Hz,3 H),4.18-4.34(m,4 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),6.98(d,J=9Hz,1 H),7.88(d,J=13Hz,1 H),8.75(d,J=2Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=307。
B.6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.036g,1.519mmol)至RT下含6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.1551g,0.506mmol)之MeOH(4.50mL)與水(0.563mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0754g,47.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.65(d,J=22Hz,3 H),4.08-4.24(m,4 H),6.94(d,J=9Hz,1 H),7.69(d,J=13Hz,1 H),8.47(d,J=2Hz,1 H),9.12(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=277。
中間物28：7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸
A.2-(((4-氯-3-氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯
在厚壁玻璃壓力瓶中，由含4-氯-3-氟苯胺(24.83g,171mmol)與2-(乙氧 基亞甲基)丙二酸二乙基酯(34.5mL,171mmol)之甲苯(100mL)溶液於120℃油浴中攪拌12h。真空排除揮發物，產生蠟狀橙色固體。粗產物固體使用己烷磨製，及於布氏漏斗上乾燥，產生標題化合物(51.41g,95%產率)之灰白色粉末，其未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.25(dt,J=7,6Hz,6 H),4.13(q,J=7Hz,2 H),4.21(q,J=7Hz,2 H),7.24-7.31(m,1 H),7.56(t,J=8Hz,1 H),7.61(dd,J=11,3Hz,1 H),8.33(d,J=14Hz,1 H),10.63(d,J=14Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 316(M+H)。
B.6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
以10min時間，以一次1g之份量添加2-(((4-氯-3-氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(5.00g,15.8mmol)加至回流中之二苯基醚中。再維持加熱10min，混合物於水浴中冷卻。添加己烷(40mL)，及過濾收集沉澱固體。濾餅使用己烷與乙醚洗滌，及於布氏漏斗上乾燥，產生標題化合物(3.76g,13.9mmol,88%產率)，未進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 270(M+H)。
C.6-氯-7-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
在RT之經過己烷洗滌之含NaH(0.837g,20.9mmol)之DMF(20mL)中，以15min時間，分批添加含6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(3.76g,13.9mmol)之DMF(50mL)熱漿物。於RT下攪拌混合物1h，利用針筒添加SEM-Cl(2.72mL,15.3mmol)。1.25h後再添加一份NaH(0.140g；3.5mmol)，攪拌混合物10min。再添加一份SEM-Cl(0.27mL；1.5mmol)，繼續攪拌30min。混合物倒至sat.NaHCO3(200mL)中，添加少量水使呈無機鹽沉澱物再度溶解。攪拌混合物30min，及過濾收集沉澱固體，產生約5.7g橙色固體。粗產物固體與熱庚烷磨製，產生標題化合物(3.07g, 55%產率)之黃褐色固體。濾液靜置時得到第二批標題化合物(0.637g,11%產率)(與第一批合併)。MS(ESI)m/z 400(M+H)。
D.4,6-二氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
在經過烘乾之小瓶中添加6-氯-7-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.630g；1.58mmol)、POCl3(0.16mL；1.7mmol)、與二烷(10mL)，使用旋轉蓋密封。混合物經過80℃微波加熱30min。混合物冷卻時，倒至sat.NaHCO3，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.3395g,75%產率)之無色固體，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.43(q,J=7Hz,2 H),8.17(d,J=10Hz,1 H),8.53(d,J=8Hz,1 H),9.17(s,1 H)。MS(ESI)m/z 288(M+H)。
4,6-二氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯之另一種製法
在厚壁玻璃瓶中添加6-氯-7-氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(上述中間物B)(2.76g,10.24mmol)、二烷(20mL)、與POCl3(1.049mL,11.26mmol)，及使用鐵弗龍套管密封。混合物於80℃油浴中攪拌40min，然後於100℃ 30min。再添加二烷(10mL)與POCl3(0.10mL)，繼續於120℃下加熱5h。冷卻時，該深色溶液倒至sat.NaHCO3(200mL)中，攪拌混合物30min。過濾收集沉澱固體，使用水洗滌，及於布氏漏斗上乾燥。粗產物固體經快速層析法純化(EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生4,6-二氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(2.39g,8.30mmol,81%產率)之無色固體。1H NMR/LCMS發現其與上述步驟C及D說明之物質相同。
E.6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
在20mL小瓶中添加4,6-二氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.329g；1.14mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.040g；0.057mmol)與MeCN(5mL)，及使用橡皮塞 密封。混合物在浸入超音波槽中時，經過氮氣吹掃10min來脫氣。利用針筒添加Et3SiH(0.20mL；1.3mmol)，改用旋轉蓋置換塞子。混合物於70℃加熱槽中攪拌。5h後再添加一份Et3SiH(0.020mL；0.13mmol)，並恢復加熱。21h後，混合物冷卻，倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.205g,71%產率)之黃褐色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.42(q,J=7Hz,2 H),8.09(d,J=10Hz,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),9.01(dd,J=2,1Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 254(M+H)。
F.7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
在經過烘乾之小瓶中添加6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.197g,0.777mmol)、MeCN(5mL)、DIEA(0.271mL,1.553mmol)、與氮雜環丁烷(0.079mL,1.165mmol)，及使用旋轉蓋密封。混合物於100℃之加熱槽中攪拌17h。再添加一份氮雜環丁烷(0.027mL；0.78mmol)與DIEA(0.14mL；0.8mmol)，混合物加熱至100℃ 1h，然後120℃ 1h。再添加氮雜環丁烷(0.060mL；0.89mmol)，混合物加熱至120℃ 1h。混合物冷卻時，倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.225g,100%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(t,J=7Hz,3 H),2.35-2.45(m,2 H),4.30(t,J=7Hz,4 H),4.44(q,J=7Hz,2 H),6.97(s,1 H),7.73(s,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 291(M+H)。
G.7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸
取含7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(0.588g,2.022mmol)與LiOH．H2O(0.255g,6.07mmol)之THF(10mL)與水(0.5mL)混合物於回 流下加熱15h(燒瓶變乾)。殘質再懸浮於THF(10mL)、水(0.5mL)中，再添加LiOH．H2O(0.085g；2.0mmol)，恢復加熱。約1h後，混合物倒至水中，及使用EtOAc(2X)萃取。水層藉由添加1N HCl酸化至約pH 5.5，及過濾收集沉澱固體，產生標題化合物(0.5261g,99%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 2.26-2.38(m,2 H),4.22(t,J=7Hz,4 H),6.89(s,1 H),8.11(s,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H),13.19(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 263(M+H)。
中間物29：7-疊氮基-6-氯喹啉-3-羧酸
A.7-疊氮基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
在微波瓶中添加6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28，步驟E)(200mg,0.79mmol)與DMSO(4mL)。在其中添加疊氮化鈉(103mg,1.577mmol)，反應於110℃微波中加熱1h。冷卻至RT後，倒至20mL水中以中止反應，及使用EtOAc(4X)萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-35% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(186mg,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.36(t,J=7Hz,3 H),4.40(q,J=7Hz,2 H),7.99(s,1 H),8.46(s,1 H),8.94(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 277(M+1)。
B.7-疊氮基-6-氯喹啉-3-羧酸
在含7-疊氮基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(180mg,0.651mmol)之THF(3mL)中添加溶於水(1mL)中之LiOH(82mg,1.95mmol，單水合物)，混合物於45℃下加熱一夜。在混合物中添加5mL水，使用6N HCl調整pH至5.5，使用EtOAc(4X)萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水及濃縮，產生標題化合物之淺黃色固體(107mg,66%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 7.90(s,1 H),8.30(s,1 H),8.67(s,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 249(M+1)。
中間物30：6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸
A：6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在含6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28，步驟E)(300mg,1.183mmol)之DMF(15mL)溶液中依序添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(396mg,3.55mmol)與DIEA(1.24mL,7.10mmol)。反應隨後於90℃下加熱5h。反應減壓濃縮，殘質溶於DCM，及吸附在矽膠上。粗反應物隨後經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(250mg,69%)。MS(ESI)m/z 309(M+1)。
B：6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(250mg,0.868mmol)之THF(25mL)、MeOH(25mL)與水(5mL)溶液中添加氫氧化鋰(104mg,4.34mmol)。反應於50℃下加熱3h。使用1M HCl調整反應混合物.之pH至7，並排除有機溶劑。固體過濾，使用水洗滌，及於高度真空下乾燥一夜，產生標題化合物(200mg,72%)。MS(ESI)m/z 281(M+1)。
中間物31：6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
A.6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(1.22mL,6.98mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.4142g,1.746mmol)之EtOH(8.73mL)中。然後添加2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.470g,4.37mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱2h，及濃縮。反應混合物溶於DCM，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.432g,82%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.44(d,J=6Hz,3 H),1.96-2.08(m,1 H),2.46-2.58(m,1 H),3.95(q,J=8Hz,1 H),4.14-4.24(m,1 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),4.50(h,J=6Hz,1 H),6.93(d,J=8Hz,1 H),7.84(d,J=13Hz,1 H),8.71(d,J=2Hz,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=289。
B.6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.105g,4.37mmol)至RT下含6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.4199g,1.456mmol)之MeOH(12.95mL)與水(1.618mL)中，反應混合物於60℃下攪拌2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.3709g,87%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.42(d,J=6Hz,3 H),1.96-2.06(m,1 H),2.46-2.54(m,1 H),3.87(q,J=8Hz,1 H),4.08-4.16(m,1 H),4.43(h,J=6Hz,1 H),6.92(d,J=9Hz,1 H),7.71(d,J=13Hz,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=259。
中間物32：7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸
A.7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
在已添加7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4，步驟B)(200mg,0.636mmol)與三氟甲苯(6mL)之微波瓶中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(253mg,0.70mmol)與雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(22mg,0.03mmol)。反應於150℃之微波下加熱20min，冷卻至RT，及通過Celite®過濾，使用EtOAc洗滌。合併之有機層使用水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質溶於THF(5mL)與1N HCl(5mL)，於RT下攪拌2h。使用NaHCO3調整pH至約8，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-65% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(148mg,84%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(t,J=7Hz,3 H),2.73(s,3 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),8.00(s,1 H),8.29(s,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.47(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 278(M+1)。
B.7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸
在含7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(135mg,0.486mmol)之THF(3mL)中添加溶於水(1mL)中之LiOH(61mg,1.46mmol，單水合物)，混合物於45℃下加熱一夜。在混合物中添加5mL水與10%檸檬酸，使用EtOAc(4X)萃取。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(125mg,103%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 2.70(s,3 H),8.41(s,1 H),8.45(s,1 H),8.99(d,J=2Hz,1 H),9.36(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 250(M+1)。
中間物33：7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽
A.7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯與7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.228g,1.758mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.4171g,1.758mmol)之DMSO(4.40mL)中，然後添加氫化鈉(0.141g,3.52mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱1h。反應混合物溶於DCM，使用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0412g,7.2%產率)與7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0935g,19.2%產率)。起始物胺鹽酸鹽必須是濕的，造成酯水解及乙醇鹽加成反應。
7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(t,J=7Hz,3 H),4.37(q,J=7Hz,2 H),4.61(dt,J=12,2Hz,4 H),7.12(d,J=9Hz,1 H),7.94(d,J=13Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.15(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=311。
7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯；1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(t,J=7Hz,3 H),1.45(t,J=7Hz,3 H),4.34(q,J=7Hz,2 H),4.40(q,J=7Hz,2 H),7.66(d,J=8Hz,1 H),8.06(d,J=12Hz,1 H),8.89(d,J=2Hz,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=264
B.7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽
添加氫氧化鋰(8.34mg,0.348mmol)至RT下含7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0360g,0.116mmol)之MeOH(2.06mL)與水(0.25mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%三氟乙酸)(0：100：100：0)溶離，產生標題化合物(0.0422g,79%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 4.61(dt,J=12,2Hz,4 H),7.11(d,J=9Hz,1 H),7.93(d,J=13Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H),13.27(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=281。
中間物34：7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.023g,0.975mmol)至RT下含7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物33，步驟A)(0.0856g,0.325mmol)之MeOH(2.89mL)與水(0.36mL)中，反應混合物於60℃下攪拌64h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0682g,79%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.42(t,J=7Hz,3 H),4.25(q,J=7Hz,2 H),7.51(d,J=8Hz,1 H),7.80(d,J=12Hz,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.20(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=234。
中間物35：6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸
A：6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸乙基酯
在經過N2脫氣之甲苯(10mL)中添加經過N2脫氣之水(3mL)、7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4，步驟B)(100mg,0.318mmol)、碳酸銫(153mg,0.468mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.2mg,0.058mmol)、與環丁基三氟硼酸鉀鹽(56.2mg,0.347mmol)。所得反應混合物於95℃下加熱3h。排出有機層，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(2-20% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(30mg,36%)。MS(ESI)m/z 290(M+1)。
B：6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸乙基酯(100mg,0.345mmol)之THF(15mL)、MeOH(15mL)、與水(3mL)溶液中添加氫氧化鋰(41.3mg,1.726mmol)。隨後讓反應於50℃下加熱1h。使用1M HCl調整pH至5，及排除溶劑。所得固體於高度真空下乾燥，產生標題化合物(80mg,89%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.79-1.91(m,1 H)2.00-2.13(m,1 H)2.17-2.29(m,2 H)2.42-2.48(m,2 H)3.80-3.99(m,1 H)8.00(s,1 H)8.31(s,1 H)8.91(d,J=2Hz,1 H)9.28(d,J=2Hz,1 H)13.54(s,1 H)MS(ESI)m/z 262(M+1)。
中間物36：6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸
A：6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在含6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28，步驟E)(50mg,0.197mmol) 之DMF(15mL)溶液中依序添加2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(63.6mg,0.591mmol)、與DIEA(0.207mL,1.183mmol)。反應於90℃下加熱3h。反應減壓濃縮，殘質溶於DCM，及吸附在矽膠上。粗反應物隨後經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(50mg,83%)。MS(ESI)m/z 305(M+1)。
B：6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(150mg,0.492mmol)之THF(15mL)、MeOH(15mL)、與水(3mL)溶液中添加氫氧化鋰(58.9mg,2.461mmol)。反應於50℃下加熱3h。使用1M HCl調整pH至7，及排除溶劑。固體過濾，使用水洗滌，及於高度真空下乾燥一夜，產生標題化合物(110mg,81%)。MS(ESI)m/z 277(M+1)。
中間物37：6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
A.6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(0.913mL,5.23mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.3099g,1.306mmol)之EtOH(6.53mL)中。然後添加3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.351g,3.27mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱2h及濃縮。殘質溶於DCM，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.3266g,82%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.26(d,J=7Hz,3 H),1.35(t,J=7Hz,3 H),2.86(o,J=7Hz,1 H),3.73(dt,J= 6,1Hz,2 H),4.27(dt,J=8,2Hz,2 H),4.35(q,J=7Hz,2 H),6.83(d,J=9Hz,1 H),7.82(d,J=13Hz,1 H),8.70(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=289。
B.6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.080g,3.33mmol)至RT下含6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.3196g,1.109mmol)之MeOH(8.87mL)與水(2.22mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RPHPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.3059g,95%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.25(d,J=7Hz,3 H),2.82(o,J=7Hz,1 H),3.64(dt,J=7,1Hz,2 H),4.19(dt,J=8,2Hz,2 H),6.81(d,J=9Hz,1 H),7.63(d,J=13Hz,1 H),8.45(d,J=2Hz,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=259。
中間物38：7-((二氟甲基)硫)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
A.7-(二苯甲基硫)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(1.192mL,6.82mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.4046g,1.706mmol)之EtOH(8.53mL)中，然後添加二苯基甲硫醇(0.410g,2.047mmol)，反應混合物於100℃下加熱4h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，及使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4)溶離，產生標題化合物(0.4237g,56.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz, 3 H),4.38(q,J=7Hz,2 H),6.36(s,1 H),7.25(t,J=7Hz,2 H),7.36(t,J=7Hz,4 H),7.60(d,J=7Hz,4 H),7.89(d,J=7Hz,1 H),8.02(d,J=10Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.16(d,J=2Hz,1 H).LC-MS(LC-ES)M+H=418。
B.6-氟-7-氫硫基喹啉-3-羧酸乙基酯
添加苯酚(0.231g,2.456mmol)至RT下之7-(二苯甲基硫)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.4102g,0.983mmol)中，然後添加2,2,2-三氟乙酸(3.78mL,49.1mmol)，反應混合物於40℃下攪拌64h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，及使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：49)溶離，產生標題化合物(0.1414g,43.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(t,J=7Hz,3 H),4.38(q,J=7Hz,2 H),7.88(br s,1 H),8.04(br s,1 H),8.91(br s,1 H),9.13(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=252。
C.7-((二氟甲基)硫)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.172g,1.125mmol)至含6-氟-7-氫硫基喹啉-3-羧酸乙基酯(0.1414g,0.563mmol)之DMF(5.63mL)中，滴加該溶液至90℃之含碳酸鉀(0.117g,0.844mmol)之DMF(5.63mL)中，攪拌反應混合物3h。反應混合物加水中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：6)溶離，產生標題化合物(0.0739g,41.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(t,J=7Hz,3 H),4.42(q,J=7Hz,2 H),7.74(t,J=55Hz,1 H),8.24(d,J=10Hz,1 H),8.40(d,J=9Hz,1 H),9.04(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=302。
D.7-((二氟甲基)硫)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.017g,0.695mmol)至RT下含7-((二氟甲基)硫)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0698g,0.232mmol)之MeOH(1.853mL)與水(0.463mL)中，反應混合物於60℃下攪拌16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0563g,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.64(d,J=56Hz,1 H),8.02(d,J=10Hz,1 H),8.27(d,J=7Hz,1 H),8.64(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=272。
中間物39：1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽
A.(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯
取含哌啶-4-基胺甲酸第三丁基酯(5.21g,26.0mmol)與5-溴-1-甲基-1H-四唑(3.53g,21.7mmol)之2-丙醇(40mL)混合物使用DIEA(5.7mL,32.5mmol)處理，然後回流加熱3h。混合物蒸發至乾，使用5% EtOH之EtOAc溶液(80mL)處理，及使用5% w/v檸檬酸水溶液(3 x 50mL)洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-25% MeOH之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(3.55g)。MS ES+ve m/z 283[M+H]+。
B.1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽
取含(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯(1.59g,5.63mmol)之DCM(30mL)溶液使用三氟乙酸(5mL)處理，及於RT下攪拌混合物1h。混合物蒸發至乾，然後與乙醚再度蒸發至乾。殘留之油狀物使用THF(20mL)處理後，使用4M HCl之1,4-二烷溶液(5mL)處理。攪拌混合物5min，然後蒸發至乾，產生標題化合物(0.67g)。1H NMR(CD3SOCD3)δ 1.64-1.78(m,2 H),1.96-2.03(m,2 H),3.00-3.11(m,2H),3.21-3.33(m,1 H),3.62-3.68(m,2H),3.87(s,3 H),8.28(br s,2 H)。
中間物40：(反式)-4-胺基-N,N-二甲基環己烷羧醯胺
A.((反式)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
取含(反式)-4-(((苯甲基氧)羰基)胺基)環己烷羧酸(400mg,1.44mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(941mg,11.54mmol)與HATU(823mg,2.16mmol)之混合物溶於DCM(7.5mL)。添加DIEA(3.02mL,17.31mmol)，混合物於密封燒瓶中，於RT下攪拌18h。減壓蒸發溶劑，產生黃色殘質。殘質溶於EtOAc(100mL)，依序使用2M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、與鹽水洗滌。有機層經MgSO4脫水，及減壓蒸發溶劑，產生標題化合物(425.8mg)。1H NMR(CD3SOCD3)δ 1.15-1.44(m,4 H),1.67(m,2 H),1.83(m,2 H),2.79(s,3 H),2.99(s,3 H),5.00(s,2 H),7.18(d,J=7Hz,1 H),7.28-7.42(m,5 H)。
B.(反式)-4-胺基-N,N-二甲基環己烷羧醯胺
取((反式)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(400mg,1.314mmol)溶於EtOAc(15mL)，加至氫化瓶內之10%碳載鈀(300mg,0.282mmol)中。於RT及氫蒙氣下攪拌反應混合物1h。混合物通過Celite®過濾， 及蒸發濾液中之溶劑，產生標題化合物(215.9mg)。1H NMR(CD3SOCD3)δ 0.98-1.12(m,2 H),1.26-1.41(m,2 H),1.62(m,2 H),1.77(m,2 H),2.40-2.50(m,2 H),2.78(s,3 H),2.99(s,3 H)。
中間物41：2-(3-胺基環丁基)丙烷-2-醇
A.3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁醇
於RT下，在含甲基鎂化溴(7.63mL之3.0M Et2O溶液)之Et2O溶液(30mL)中滴加含3-羥基環丁烷羧酸乙基酯(2.05g,6.94mmol)之Et2O溶液(5mL)。攪拌溶液2h，此時小心使用3M HCl水溶液中止反應。然後在溶液中添加MgSO4，直到氣體停止冒出為止。溶液隨後過濾，真空排除溶劑，產生黏稠油狀物。該油狀物經矽膠層析法純化(50-100% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(419mg,3.22mmol).1H NMR(CDCl3)δ 4.03-4.09(m,1H),2.66(br s,1H),2.23-2.39(m,2H),1.74-1.86(m,4H),1.13(s,6H)。
B.4-甲基苯磺酸3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基酯
在冷卻至0℃之含3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁醇(415mg,3.19mmoL)之吡啶溶液(15mL)中添加對甲苯磺醯氯(638mg,3.35mmol)。讓反應慢慢回升至RT一夜，此時有機相溶於Et2O中。溶液使用水、飽和NaHCO3與飽和NaHSO4洗滌後，經MgSO4脫水。真空排除溶劑，產生標題化合物(792mg)之黏稠油狀物，為粗產物。1H NMR(CDCl3)δ 7.78(d,J=8Hz,2H),7.33(d,J=8Hz,2H),4.65(quin,J=8Hz,1H),2.45(s,3H),2.12-2.23(m,2H),1.98-2.11(m,2H),1.71-1.88(m,1H),1.08(s,6H)。
C.2-(3-疊氮基環丁基)丙烷-2-醇
取含4-甲基苯磺酸3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基酯(2.5g,8.79mmol)與疊氮化鈉(686mg,10.6mmol)之DMF溶液(40mL)加熱至90℃一夜。冷卻時，有機相溶於Et2O，使用水(2x)與飽和NaHCO3洗滌後，經MgSO4脫水。小心真空排除溶劑，產生標題化合物(1.19g)之油狀物，為粗產物。1H NMR(CDCl3)δ 3.87-4.01(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.26-2.34(m,2H),2.03-2.16(m,2H),1.14(s,6H)。
D.2-(3-胺基環丁基)丙烷-2-醇
在含10% Pd/C(809mg，濕式Degussa)之EtOH溶液(25mL)中添加含2-(3-疊氮基環丁基)丙烷-2-醇(1.18g,7.60mmol)之EtOH溶液(5mL)。燒瓶於真空下抽氣，利用氣球回充氫氣。再重覆此過程2次，然後於1atm氣氫氣下攪拌反應一夜。於真空下通過Celite®濾墊過濾排除觸媒。使用DCM潤洗Celite®，及真空排除溶劑，產生標題化合物(920mg)之油狀物。1H NMR(CDCl3)δ 3.40-3.52(m,1H),2.27-2.42(m,1H),2.16-2.28(m,2H),1.66-1.77(m,2H),1.12(s,6H)。
中間物42：1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇
A.反式-4-(二苯甲基胺基)環己醇
添加苯甲基溴(60g,351mmol)至RT下含(反式)-4-胺基環己醇鹽酸鹽(20g,174mmol)與碳酸氫鈉(40g,476mmol)之EtOH(400mL)中。反應再加熱至 回流36h。反應過濾，與濃縮，產生固體。在其中添加己烷，並攪拌一夜，及過濾，與風乾，產生標題化合物(33.2g,65%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 1.14-1.28(m,2 H),1.30(d,J=5Hz,1 H),1.38-1.52(m,2 H),1.91(d,J=12Hz,2 H),2.00(br s,1 H),2.53(tt,J=12,3Hz,1 H),3.50-3.59(m,1 H),3.62(s,4 H),7.18-7.25(m,2 H),7.27-7.32(m,4 H),7.33-7.38(m,4 H)。
B.2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯
取反式-4-(二苯甲基胺基)環己醇(1.0g,3.4mmol)與2-溴乙酸第三丁基酯(1.0mL,6.8mmol)於DMF(5mL)中，於55℃下攪拌，然後以1h時間分批添加含60% NaH之礦物油勻散液(0.27g,6.8mmol)。再以1h時間分批添加2-溴乙酸第三丁基酯(1.00mL,6.8mmol)與NaH(0.27g,6.8mmol)。反應於55℃下攪拌一夜，然後小心加水中止反應。反應使用1.0N aq.NaOH稀釋，及使用EtOAc萃取。有機層依序使用水(2X)與鹽水洗滌。合併之水相使用EtOAc萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用2-15%((3：1之EtOAc：EtOH)之己烷溶液)梯度溶離。取適當溶出份減壓濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(497mg,1.21mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 1.43-1.46(m,4 H),1.47(s,9 H),1.92(d,J=12Hz,2 H),2.07-2.14(m,2 H),2.48-2.58(m,1 H),3.24-3.30(m,1 H),3.61(s,4 H),3.96(s,2 H),7.17-7.24(m,2 H),7.26-7.32(m,4 H),7.34-7.38(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 410[M+H]+。
C.1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇
取2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(0.40g,0.977mmol)於THF(2.5mL)中，於氮氣及0℃下攪拌，然後添加含3.0M甲基鎂化溴(0.8mL,2.4mmol)之乙醚溶液。於RT下攪拌反應3h後，使用sat.aq.NH4Cl(3mL)中止反應，及於RT下攪拌一夜。反應使用EtOAc稀釋，然後使用飽和碳酸氫鈉水溶液、水(2X)、與鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用5-15%((3：1 EtOAc：EtOH)之己烷溶液)梯度溶離，產生無色油狀物，其會隨時間固化，產生標題化合物(0.168g,0.457mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 1.09-1.22(m,8 H),1.33-1.47(m,2 H),1.88-1.97(m,2 H),2.04-2.11(m,2 H),2.53(tt,J=12,3Hz,1 H),3.19(tt,J=11,4Hz,1 H),3.24(s,2 H),3.61(s,4 H),7.18-7.24(m,2 H),7.26-7.33(m,4 H),7.34-7.39(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 368[M+H]+。
D.1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇
取含1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇(620mg,1.69mmol)與碳載氫氧化鈀(300mg,2.14mmol)之EtOH(5mL)混合物於55psi(Fisher-Porter裝置)下氫化2h。反應混合物通過Celite®濾墊過濾。使用MeOH與DCM洗滌觸媒。濾液濃縮至乾，於高度真空下乾燥，產生標題化合物之灰色固體(306mg)。1H NMR(CDCl3)δ 1.17(s,6 H),1.07-1.35(m,4 H),1.92(m,2 H),2.02(m,2 H),2.45(br s,3 H),2.78(m,1 H),3.25(m,3 H)。
中間物43：(R,S)-1-((反式)-4-胺基環己基)乙醇，鹽酸鹽
A.(反式)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸甲基酯
在含(反式)-4-(甲氧基羰基)環己烷羧酸(2.5mg,13.43mmol)之第三丁醇(25mL)中添加疊氮基磷酸二苯基酯(3880mg,14.10mmol)與三乙基胺(1.965mL,14.10mmol)。混合物於60℃下加熱1h，然後回流一夜。冷卻至RT後，混合物加至冰水內中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經sat.NaHCO3與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質溶於MeOH(6mL)，在其中添加水(18mL)。於冰上攪拌約1h後，過濾收集所得固體，使用3：1水：MeOH、與己烷洗滌，產生標題化合物之白色固體(2.32g,67%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.05-1.20(m,2 H),1.25-1.44(m,11 H),1.72-1.91(m,4 H),2.17(tt,J=12,3Hz,1 H),3.06-3.21(m,1 H),3.56(s,3 H),6.72(d,J=8Hz,1 H)。
B.((反式)-4-(羥基甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在於冰上冷卻之含(反式)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸甲基酯(1.5g,5.83mmol)之EtOH(24mL)與THF(2.7mL)溶液中分批添加氯化鈣(1294mg,11.66mmol)，產生乳狀懸浮液。然後以約25min時間分批添加NaBH4(882mg,23.32mmol)，於冰上攪拌反應1h。離開冷卻槽，讓混合物於RT下攪拌一夜。反應冷卻至10℃，並在其中滴加5% aq.K2CO3(5.4mL)，產生pH約11。有白色沉澱物形成，過濾單離。固體與EtOAc(50mL)及水(14mL)攪拌。分層，有機層使用0.5M aq.HCl(5mL)、水與鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(474mg)之白色固體。取初次濾液濃縮，然後使用sat.aq.NH4Cl稀釋，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，及經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(724mg)之白色固體。總單離產物為1189mg(89%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.78-0.93(m,2 H),1.01-1.15(m,2 H),1.35(s,9 H),1.64-1.80(m,4 H),3.10(d,J=8Hz,1 H),3.16(t,J=6Hz,2 H),4.33(t,J=5Hz,1 H),6.64(d,J=8Hz,1 H)。
C.((反式)-4-甲醯基環己基)胺甲酸第三丁基酯
在於冰上冷卻之含((反式)-4-(羥基甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(375mg,1.635mmol)之DCM(9mL)與DMSO(2.8mL)溶液中依序添加DIEA(1.142mL,6.54mmol)與溶於DMSO(2.8mL)之吡啶三氧化硫(1041mg,6.54mmol)。離開冷卻槽，於RT下攪拌反應15min。混合物分溶於Et2O與1N aq.HCl之間。有機相使用1N HCl、水、與鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(343mg,92%產率)，其未純化即使用1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.12-1.23(m,4 H),1.35(s,9 H),1.73-1.93(m,4 H),2.07-2.19(m,1 H),3.05-3.20(m,1 H),6.74(d,J=7Hz,1 H),9.53(s,1 H)。
D.((反式)-4-((R,S)-1-羥基乙基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在冷卻至-78℃之含((反式)-4-甲醯基環己基)胺甲酸第三丁基酯(70mg,0.308mmol)之THF(4mL)溶液中，以約2min時間滴加甲基鎂化碘(0.226mL,0.678mmol,3M之THF溶液)，反應於-78℃下攪拌30min。反應倒至sat.NH4Cl中，使用TBME萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之玻璃狀物(15mg,20%產率)。
採用下列製程進行第二次反應。
在冷卻至-78℃之含((反式)-4-甲醯基環己基)胺甲酸第三丁基酯(100mg,0.440mmol)之THF(4mL)溶液中，以約2-3mins時間滴加甲基鎂化溴(0.183mL,0.55mmol,3M之THF溶液)，反應於-78℃下攪拌30min。反應倒至sat.NH4Cl，及使用TBME萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80% EtOAc-己烷溶液梯度),產生標題化合物之白色泡沫狀物(27mg,25%產率)。此產物與上述產物合併，用於下一個步驟。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.87-1.10(m, 7 H),1.35(s,9 H),1.57(d,J=10Hz,1 H),1.67-1.85(m,4 H),3.08(d,J=7Hz,1 H),3.25-3.46(m,2 H),6.62(d,J=8Hz,1 H)。
E.(R,S)-1-((反式)-4-胺基環己基)乙醇，鹽酸鹽
在((反式)-4-((R,s)-1-羥基乙基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(40mg,0.164mmol)中添加4N HCl之二烷溶液(5mL)。於RT下攪拌混合物3.5h，然後濃縮，產生標題化合物之玻璃狀物(33mg,112%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.99(d,J=6Hz,3 H),1.06(d,J=7Hz,2 H),1.20-1.29(m,2 H),1.63(d,J=12Hz,1 H),1.84(d,J=13Hz,1 H),1.93(d,J=12Hz,2 H),2.85(d,J=5Hz,1 H),3.46(dd,J=12,4Hz,1 H),3.62-3.74(m,1 H)。
中間物44：1-((反式-4-胺基環己基)氧)丙烷-2-醇
A.氫硫酸1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-基酯
在加裝塔頂攪拌器與外接CH3CN槽(RT下)之250mL三頸燒瓶中添加反式-4-(二苯甲基胺基)環己醇(中間物42，步驟A)(10g,33.9mmol)與4-甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(6.5g,47.1mmol)與DMF(50mL)，於RT與N2下攪拌。添加少量乾冰至CH3CN冷卻槽中，直到內溫到達-25℃(外槽溫度約-30℃)，以13min時間分6批添加第三戊醇鈉固體(5.5g,49.9mmol)，同時維持內溫在-25與-20℃之間。添加後，反應混合物維持在-20℃內溫下1h，及約-15℃下30min。反應混合物以15min時間升溫至0℃，添加冰水(140mL)中止反應。添加TBME(100mL)，混合物倒至分液漏斗中，激烈搖動，分層。水層倒回反應器中，使用濃HCl(約3.7mL)調整溶液至pH ~7。在反應混合物上方吹掃N2，以促進殘留之TBME蒸發，溶液冷卻至-5℃，然後於N2下，在攪拌下熟成一夜，讓其回升至RT。所得白色漿物冷卻至-5℃，與過濾，使用冰冷水洗滌，白色濾餅於過濾漏斗上，於N2氣流風乾3h，然後於RT下真空乾燥，產生標題化合物(11.9g).1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.88-1.05(m,2 H),1.11(m,2 H),1.40(q,J=12Hz,1 H),1.68-1.85(m,2 H),1.94-2.14(m,2 H),2.20(m,1 H),2.38(m,1 H),3.03-3.31(m,3 H),3.52(m,4 H),4.17(m,2 H),4.47(dd,J=13,4Hz,1 H),7.19(m,1 H),7.31(m,3 H),7.43(m,3 H),7.52(m,2 H),10.08(br s,1 H)。LCMS：ES+ve m/z 434[M+H]+。
B.1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-醇
在250mL三頸燒瓶中添加MeOH(150mL)，該溶劑於冰水浴中，於N2下冷卻。以5min時間滴加乙醯氯(20mL)，同時維持反應溫度低於25℃。離開冷卻槽，添加氫硫酸1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-基酯(11.9g,27.4mmol)。混合物於N2與RT下攪拌3h。反應混合物利用旋轉蒸發法濃縮，取粗製油產物在搖動下分溶於TBME(300mL)與5%Na2CO3水溶液(300mL)之間。分層，水層使用TBME(100mL)萃取。合併之TBME層使用5%Na2CO3水溶液(100mL)洗滌，經MgSO4脫水，通過微孔濾墊(millipore filter pad)過濾。濾液利用旋轉蒸發法濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(8.8g)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.96(m,5 H),1.33-1.46(m,2 H),1.81(m,2 H),2.00(m,2 H),2.39(m,1 H),3.14(m,2 H),3.25(dd,J=9,6Hz,1 H),3.56(s,4 H),3.63(dt,J=11,6Hz,1 H),4.46(d,J=5Hz,1 H),7.19(m,2 H),7.31(m,8 H)。LCMS：ES+ve m/z 354[M+H]+。
C.1-((反式-4-胺基環己基)氧)丙烷-2-醇
在加裝磁鐵攪拌器之1L燒瓶中添加1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-醇(8.7g,24.61mmol)之EtOH(80mL)溶液，使用N2吹掃。添加帕耳曼觸媒(Pearlman's catalast)(碳載20wt% Pd(OH)2；50%濕式Dugussa型E101 NE/W)(2g)。使用布氏加壓氣流控制器(Buchi Press flow gas controller)裝置，使攪拌下之反應混合物抽氣及使用N2吹掃(三次循環)，然後使用H2吹掃(三次循環)，混合物於H2蒙氣下攪拌3.5h。反應器抽氣及使用N2吹掃(三次循環)，過濾排除觸媒，使用EtOH洗滌，取濾液利用旋轉蒸發器濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(4.2g)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92-1.22(m,7 H),1.72(m,2 H),1.89(m,2 H),3.15(m,2 H),3.27(dd,J=9,6Hz,1 H),3.65(m,1 H)。
中間物45：消旋性(5-胺基四氫-2H哌喃-2-基)甲醇，鹽酸鹽
A.(1-羥基-4-(環氧乙烷-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸第三丁基酯
在含(1-羥基己-5-烯-2-基)胺甲酸第三丁基酯(2570mg,11.94mmol)(參見：Organic Letters,12(10),2322-2325；2010)之二氯乙烷(66mL)、水(55mL)、與磷酸鹽緩衝液pH 8.0(33mL)溶液中添加mCPBA(3.24g,13.13mmol)(70%重量比)，激烈攪拌混合物一夜。分相，水相使用DCM萃取。合併之有機相經sat.NaHCO3洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-100% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之透明油狀物(1.85g,67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9 H),1.51-1.75(m,4 H),2.32(br s,1 H),2.49(dt,J=5,3Hz,1 H),2.76(q,J=4Hz,1 H),2.90-2.98(m,1 H),3.50-3.72(m,3 H),4.67(br s,1 H)。
B.(6-(羥基甲基)四氫-2H哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯
在含(1-羥基-4-(環氧乙烷-2-基)丁烷-2-基)胺甲酸第三丁基酯(1.8g,7.78mmol)之DCM(40mL)溶液中添加DL-10-樟腦磺酸(0.181g,0.778mmol)，於RT下攪拌混合物4.5h。反應濃縮，殘質經矽膠層析法純化(30-100% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之蠟狀固體(754mg,67%產率)，其似乎為順式與反式異構物之混合物，並直接用於下一個步驟。
C.消旋性(5-胺基四氫-2H哌喃-2-基)甲醇，鹽酸鹽
在含(6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯(100mg,0.432mmol)(順式與反式之混合物)與1,4-二烷(2mL)之溶液中添加HCl(1.081mL,4.32mmol)(4M二烷溶液)，於RT下攪拌混合物一夜。反應濃縮，產生標題化合物之白色固體(82mg,113%產率)。MS(ESI)m/z 132(M+1)。
中間物46：1-(反式-4-胺基環己基)環丙醇
A.(反式)-4-(二苯甲基胺基)環己烷羧酸甲基酯
在含(反式)-4-胺基環己烷羧酸甲基酯鹽酸鹽(1.7g,8.78mmol)之乙腈(30mL)溶液中添加K2CO3(4.85g,35.1mmol)與(溴甲基)苯(3.75g,21.94mmol)。反應於80℃下加熱一夜，冷卻至RT，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-20% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(1.55g,52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.29-1.42(m,4 H),1.91-2.03(m,4 H),2.19(ddd,J=12,8,3Hz,1 H),2.51(ddd,J=11,8,3Hz,1 H),3.62(s,4 H),3.60(s,3 H),7.14-7.22(m,2 H),7.24-7.31(m,4 H),7.33-7.37(m,4 H)。
B.1-((反式)-4-(二苯甲基胺基)環己基)環丙醇
在含(反式)-4-(二苯甲基胺基)環己烷羧酸甲基酯(500mg,1.482mmol)之THF(15mL)溶液中添加異丙醇鈦(IV)(0.608mL,2.074mmol)。在此混合物中，以30min時間滴加乙基鎂化氯(2.074mL,4.15mmol,2M之THF溶液)。攪拌反應一夜。攪拌添加水(25mL)中止反應，過濾排除沉澱物，濾液使用Et2O(3X)萃取。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-35% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(291mg,59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.37-0.44(m,2 H),0.64-0.69(m,2 H),0.81-0.94(m,1 H),1.11-1.25(m,2 H),1.30-1.43(m,2 H),1.59-1.66(m,1 H),1.76-1.85(m,2 H),1.91-2.01(m,2 H),2.49(tt,J=12,3Hz,1 H),3.61(s,4 H),7.16-7.22(m,2 H),7.24-7.30(m,4 H),7.33-7.38(m,4 H)。MS(ESI)m/z 336(M+1)。
C.1-(反式-4-胺基環己基)環丙醇
使用N2吹掃Fisher-Porter瓶，添加1-((反式)-4-(二苯甲基胺基)環己基)環丙醇(285mg,0.850mmol)與EtOH(10mL)。於N2大氣下，添加帕耳曼觸媒(59.7mg,0.085mmol)。瓶子抽氣，使用N2吹掃後，於30psi H2下攪拌20h。瓶子抽氣，及使用N2吹掃，混合物通過Celite®墊過濾，使用MeOH洗滌。濾液濃縮，產生標題化合物之白色半固體(124mg,94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.41-0.48(m,2 H),0.67-0.77(m,2 H),0.91(tt,J=12,3Hz,1 H),1.02-1.15(m,2 H),1.36(qd,J=13,3Hz,2 H),1.79(d,J=12Hz,2 H),1.93(d,J=13Hz,2 H),2.64(tt,J=11,4Hz,1 H)。
中間物47：3-((反式-4-胺基環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇
A.2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸鹽酸鹽
取2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(中間物42，步驟B)(2.0g,4.88mmol)於DCM(5.0mL)中攪拌，添加TFA(3mL)。反應於RT下攪拌1h後，減壓濃縮。殘質溶於1,4-二烷(5mL)，添加4.0M HCl之二烷溶液(2mL)，然後於0℃下攪拌。添加乙醚(20mL)，所得沉澱物於相同溫度下攪拌~10min後，經由真空過濾收集。使用乙醚洗滌固體，產生標題化合物之白色固體(2.03g,5.21mmol)。LCMS：ES+ve m/z 354[M+H]+。
B.2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺
取2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸鹽酸鹽(2.0g,5.13mmol)溶於DMF(50mL)後，添加DIEA(3mL,17.18mmol)與HATU(2.34g,6.16mmol)。於RT下攪拌反應約5min，然後添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.751g,7.69mmol)。於RT下攪拌反應一夜。使用EtOAc稀釋反應，使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用50-90% EtOAc/庚烷梯度溶離。取適當溶出份減壓濃縮，於高度真空下固化，產生標題化合物之黃色固體(1.735g,4.38mmol).1H NMR(CDCl3)δ 1.17-1.30(m,2 H),1.34-1.46(m,2 H),1.92(d,J=12Hz,2 H),2.14(d,J=11Hz,2 H),2.49-2.60(m,1 H),3.18(s,3 H),3.27-3.37(m,1 H),3.61(s,4 H),3.68(s,3 H),4.27(s,2 H),7.18-7.40(m,10 H)。LCMS：ES+ve m/z 398[M+H]+。
C.1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-酮
取2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.73g,4.36mmol)於THF(7mL)中，於0℃攪拌，然後慢慢添加3.0M甲基鎂化溴之乙醚溶液(2mL,6.0mmol)。讓反應於相同溫度下攪拌約10min後，升溫至RT，並攪拌一夜。使用飽和水性NH4Cl中止反應，使用EtOAc萃取。有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮，產生標題化合物之橙色油狀物(1.52g,4.32mmol).1H NMR(CDCl3)δ 1.16-1.28(m,2 H),1.33-1.48(m,2 H),1.94(d,J=12Hz,2 H),2.04-2.12(m,2 H),2.15(s,3 H),2.50-2.60(m,1 H),3.17-3.26(m,1 H),3.61(s,4 H),4.03(s,2 H),7.18-7.24(m,2 H),7.29(m,4 H),7.34-7.39(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 352[M+H]+。
D.3-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇
取含1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)丙烷-2-酮(1.0g,2.85mmol)與氟化銫(0.432g,2.85mmol)之THF(6.5mL)於0℃下攪拌，然後慢慢添加三甲基(三氟甲基)矽烷(1.2mL,8.12mmol)。於0℃下攪拌反應1h。添加1.0M TBAF之THF溶液(3.2mL,3.20mmol)。讓反應在0℃下攪拌1h。使用EtOAc稀釋反應，及使用水洗滌後，使用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮，產生之橙色油狀物經矽膠層析法純化，使用30% EtOAc/庚烷溶離。取適當溶出份減壓濃縮，產生標題化合物之黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 1.14-1.24(m,2 H),1.31(s,3 H),1.34-1.47(m,2 H),1.91(br s,2 H),2.06(d,J=7Hz,2 H),2.49-2.59(m,1 H),3.19-3.28(m,1 H),3.35(dd,J=10,1Hz,1 H),3.61(s,4 H),3.67(d,J=10Hz,1 H),7.19-7.24(m,2 H),7.27-7.32(m,4 H),7.33-7.39(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 422[M+H]+。
E.3-((反式-4-胺基環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇
取3-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(0.923mL,2.107mmol)與20wt%帕耳曼觸媒(0.089g,0.632mmol)於EtOH(20mL)中攪拌，利用氣球氫氣吹掃(3x)後，於RT下攪拌一夜。反應通過Celite®墊過濾，及使用EtOAc洗滌。濾液減壓濃縮，產生標題化合物之綠色油狀物(0.483g,2.00mmol).1H NMR(CDCl3)δ 1.11-1.22(m,2 H),1.28-1.41(m,5 H),1.86-1.95(m,2 H),2.02(d,J=10Hz,2 H),2.71-2.81(m,1 H),3.30(m,1 H),3.39(dd,J=10,1Hz,1 H),3.70(d,J=10Hz,1 H)。LCMS：ES+ve m/z 242[M+H]+。
中間物48：(R,S)-1-((反式)-4-胺基環己基)-2,2,2-三氟乙醇，鹽酸鹽
A.((反式)-4-((R,S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在含(反式-4-甲醯基環己基)胺甲酸第三丁基酯(中間物43，步驟C)(445mg,1.958mmol)之THF(20mL)冰冷溶液中依序添加氟化銫(892mg,5.87mmol)與三甲基(三氟甲基)矽烷(1.736mL,11.75mmol)。反應於0℃下攪拌30min，加水中止反應，使用EtOAc(2X)萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，及濃縮。殘質溶於THF(20mL)，於冰浴中冷卻，滴加四丁基銨氟化物(3.92mL,3.92mmol,1M之THF溶液)。攪拌30min後，混合物加至sat.NH4Cl中以中止覽反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-50% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(275mg,47%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.01-1.17(m,2 H),1.28-1.39(m,2 H),1.42(s,9 H),1.60-1.82(m,1 H),1.90-2.19(m,4 H),2.30-2.43(m,1 H),3.38(br s,1 H),3.67-3.81(m,1 H),4.38(br s,1 H)
B.(R,S)-1-((反式)-4-胺基環己基)-2,2,2-三氟乙醇，鹽酸鹽
在N2大氣下，在((反式)-4-((R,S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(270mg,0.908mmol)中依序1,4-二烷(10mL)與HCl(2.270mL,9.08mmol,4M二烷溶液)。於RT下攪拌混合物一夜，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(235mg,109%產率)。MS(ESI)m/z 198(M+1)。
中間物49：消旋性2-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H哌喃-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽
A.N-苯甲基-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H哌喃-3-胺
添加苯甲基胺(3.17mL,32.6mmol)至含6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(4g,10.85mmol)(參見：Bioogranic and Medicinal Chemistry 14(2006),3953)之MeOH(30mL)溶液中，於RT下攪拌混合物1h。混合物冷卻至-78℃，添加LiBH4(5.97mL,11.94mmol)。反應維持在-78℃下1h，讓反應慢慢回升至RT一夜。混合物分溶於EtOAc與sat.NaHCO3之間，水層使用EtOAc(2X)萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-40%(3：1EtOAc/EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之黃色油狀物(3.49g,70%產率)(順式與反式異構物之混合物)。MS(ESI)m/z 460(M+1)。
B.6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H哌喃-3-胺
使用N2吹掃Fisher-Porter瓶，添加N-苯甲基-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(3.9g,8.48mmol)與EtOH(80mL)。在N2大氣下添加帕耳曼觸媒(1489mg,2.121mmol)，瓶子抽氣，使用N2吹掃後，於50psi H2下攪拌4天。瓶子抽氣，使用N2吹掃，及通過Celite®墊過濾，使用MeOH洗滌。濾液濃縮，產生標題化合物之透明濃稠油狀物(2.98g,94%)。MS(ESI)m/z 370(M+1)。
C.(6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯
在0℃之含6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(2.98g,8.06mmol)與Et3N(1.686mL,12.10mmol)之DCM(100mL)溶液中添加Boc2O(2.153mL,9.27mmol)。混合物於冰上攪拌1h後，於RT下一夜。使用DCM稀釋反應，及使用水與鹽水洗滌。水相使用DCM回萃取，合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生濃稠油狀物。殘質經矽膠層析法純化(0-20%(EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之濃稠油狀物(2.4g,70%產率)。MS(ESI)m/z 470(M+1)。
D.(6-(羥基甲基)四氫-2H哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯
在於冰上冷卻之含(6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯(2.4g,5.11mmol)之THF(60mL)溶液中添加TBAF(10.22mL,10.22mmol,1M THF溶液)。離開冷卻槽，於RT下攪拌反應2h。混合物減壓濃縮至約一半體積，添加15mL sat.NaHCO3，使用EtOAc(2X)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生油狀物。殘質經 矽膠層析法純化(0-20%(EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(1.12g,94%產率)。此物質直接用於下一個步驟。
E.5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H哌喃-2-羧酸
在冰冷卻之含(6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯(1100mg,4.76mmol)之DCM(10mL)、乙腈(10mL)、與水(15mL)溶液中添加過碘酸鈉(4069mg,19.02mmol)與氯化釕(III)物(99mg,0.476mmol)。激烈攪拌混合物3h，然後使用EtOAc(50mL)稀釋，及過濾排除固體。在濾液中添加10mL MeOH，混合物過濾排除固體。在濾液中添加20mL 10% NaHSO3水溶液，造成褪色。添加20% aq.NaHSO4調整pH至約2。分層。水層使用EtOAc(3X)萃取，合併之有機相經MgSO4脫水及濃縮，產生標題化合物之黃色泡沫狀物(1.21g,104%產率)，其未進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 244(M-1)。
F.5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H哌喃-2-羧酸甲基酯
在含重氮甲烷(900mg,21.40mmol)之DCM溶液(由N-甲基-N-亞硝基脲(2.5g)加至在冰上之30% aq.NaOH(50mL)與DCM(40mL)中所產生)中慢慢添加冰冷之含5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸(1050mg,4.28mmol)之DCM(50mL)溶液，反應於冰上攪拌30mins。離開冷卻槽，使用N2徹底吹掃混合物。以排除過量重氮甲烷。在其中攪拌添加CH3CO2H(2滴)(以中止任何殘留重氮甲烷之反應)，使用sat.NaHCO3洗滌溶液。混合物經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-40%(EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色蠟狀固體(882mg,79%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(s,9 H),1.71-1.82(m,1 H),2.00-2.17(m,2 H),3.13(br s,1 H),3.66(dd,J=12,2Hz,1 H),3.76(s,3 H),3.86-4.04(m,1 H),4.17(dd,J=11,3Hz,1 H),4.35(br s,1 H)。
G.5-胺基四氫-2H-哌喃-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽
在5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸甲基酯(880mg,3.39mmol)溶液中依序添加1,4-二烷(25mL)與HCl(8.48mL,33.9mmol,4M二烷溶液)。於RT下攪拌混合物一夜。反應濃縮，產生標題化合物之白色固體(670mg,101%產率)。MS(ESI)m/z 160(M+1)。
H.消旋性(2S,5R)-5-(二苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸甲基酯
在含5-胺基四氫-2H-哌喃-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽(670mg,3.42mmol)之乙腈(25mL)溶液中添加碳酸鉀(1893mg,13.70mmol)與(溴甲基)苯(0.915mL,7.71mmol)，混合物於80℃下加熱一夜。冷卻至RT後，混合物過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-40%(EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之透明油狀物(881mg,76%產率)，經由NMR判斷為反式異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.54-1.75(m,2 H),2.05-2.17(m,2 H),2.83(tt,J=11,4Hz,1 H),3.42(t,J=11Hz,1 H),3.58-3.74(m,7 H),3.86(dd,J=12,2Hz,1 H),4.09-4.17(m,1 H),7.11-7.48(m,10 H)。MS(ESI)m/z 340(M+1)。
I.消旋性2-((2S,5R)-5-(二苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)丙烷-2-醇
在於冰上冷卻之含消旋性(2S,5R)-5-(二苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸甲基酯(535mg,1.576mmol)之THF(18mL)溶液中滴加甲基鎂化溴(4.20mL,12.61mmol,3M THF溶液)。讓混合物回升至RT一夜。混合物於冰上冷卻，慢慢添加1M NH4Cl(25mL)中止反應。然後使用EtOAc(2X)萃取，合併 之有機層經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-45%,EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之透明油狀物(268mg,50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.07(s,3 H),1.13(s,3 H),1.22-1.38(m,1 H),1.58(dd,J=12,4Hz,1 H),1.71(d,J=13Hz,1 H),2.03-2.12(m,1 H),2.39(s,1 H),2.72(tt,J=11,4Hz,1 H),2.99(dd,J=11,2Hz,1 H),3.40(t,J=11Hz,1 H),3.58-3.73(m,4 H),3.99-4.09(m,1 H),7.06-7.50(m,10 H)。MS(ESI)m/z 340(M+1)。
J.消旋性2-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽
使用N2吹掃Fisher-Porter瓶，添加消旋性2-((2S,5R)-5-(二苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)丙烷-2-醇(265mg,0.781mmol)與EtOH(7mL)。於N2大氣下，添加帕耳曼觸媒(137mg,0.195mmol)，瓶子抽氣，使用N2吹掃後，於40psi H2下攪拌24h。瓶子抽氣，及使用N2吹掃，混合物通過Celite®墊過濾。在濾液中添加4N HCl之二烷溶液(1mL)，然後濃縮反應混合物，產生標題化合物之白色泡沫狀物(147mg,96%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.98(s,3 H),1.04(s,3 H),1.24-1.38(m,1 H),1.41-1.54(m,1 H),1.75(d,J=13Hz,1 H),2.06(d,J=12Hz,1 H),2.87-3.04(m,2 H),3.22(t,J=11Hz,1 H),3.95-4.07(m,1 H)。MS(ESI)m/z 160(M+1)。
中間物50：反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己胺，鹽酸鹽
A.(反式-4-((烯丙基氧)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在(反式-4-(羥基甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(中間物43，步驟B)(250mg,1.090mmol)中添加3-溴丙-1-烯(3g,24.80mmol)、四丁基銨硫酸氫鹽(130mg,0.382mmol)、與50% NaOH(4mL)。於RT下攪拌混合物3天，然後 加水稀釋，及使用DCM(2X)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-35% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之半固體，(153mg,52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.96-1.16(m,4 H),1.39-1.44(m,11 H),1.82(d,J=11Hz,2 H),1.95-2.06(m,2 H),3.22(d,J=7Hz,2 H),3.93(d,J=6Hz,2 H),5.15(d,J=10Hz,1 H),5.25(dd,J=17,2Hz,1 H),5.81-5.99(m,1 H)。
B.(反式-4-((3-羥基丙氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在含(反式-4-((烯丙基氧)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(150mg,0.557mmol)之THF(5mL)溶液中滴加BH3‧THF(0.278mL,0.278mmol)。於RT下攪拌3h後，添加NaOH(0.928mL,2.78mmol,3M)，然後慢慢添加H2O2(0.284mL,2.78mmol)。於RT下攪拌混合物3h，使用EtOAc稀釋，及使用5% Na2S2O3(aq.)、水、與鹽水洗滌，然後經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-75% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之半固體(110mg,69%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.94-1.11(m,4 H),1.42(s,9 H),1.46-1.56(m,1 H),1.77-1.85(m,4 H),1.96-2.14(m,2 H),2.41(t,J=5Hz,1 H),3.22(d,J=7Hz,2 H),3.59(t,J=6Hz,2 H),3.76(q,J=6Hz,2 H)。
C.甲磺酸3-((反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環已基)甲氧基)丙基酯
在於冰上冷卻之含(反式-4-((3-羥基丙氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(108mg,0.376mmol)之DCM(4mL)與吡啶(0.122mL,1.503mmol)溶液中，以約10mins時間滴加甲磺醯氯(0.059mL,0.752mmol)。於RT下攪拌反應一夜，然後濃縮。殘質溶於EtOAc，使用水與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(119mg,87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.85-1.16(m,4 H),1.43(s,9 H),1.44-1.56(m,1 H),1.79 (d,J=11Hz,2 H),1.92-2.06(m,4 H),2.99(s,3 H),3.20(d,J=7Hz,2 H),3.32-3.42(m,1 H),3.48(t,J=6Hz,2 H),4.32(t,J=6Hz,2 H)。
D.(反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在含甲磺酸3-((反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)丙基酯(110mg,0.301mmol)之DMSO(3mL)溶液中添加疊氮化鈉(21.52mg,0.331mmol)，於RT下攪拌反應2天。混合物加水(約15mL)稀釋，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之透明油狀物(85mg,90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.98-1.17(m,4 H),1.44(s,9 H),1.44-1.56(m,1 H),1.76-1.90(m,4 H),1.96-2.09(m,2 H),3.22(d,J=6Hz,2 H),3.38(t,J=7Hz,2 H),3.47(t,J=6Hz,2 H),4.27-4.48(m,1 H)。
E.反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己胺鹽酸鹽
在含(反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(97mg,0.310mmol)，之1,4-二烷(3mL)溶液中添加HCl(0.310mL,1.242mmol,4M二烷溶液)，於RT下攪拌混合物4h。反應濃縮，產生標題化合物之白色蠟狀固體(82mg,107%產率)。MS(ESI)m/z 213(M+1)。
中間物51：3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽
A.3-亞甲基環丁烷羧酸
添加氫氧化鉀(12.29g,219mmol)至RT下含3-亞甲基環丁烷甲腈(5.10g,54.8mmol)之EtOH(27.4mL)與水(27.4mL)中，反應混合物回流加熱16h。冷卻後，真空排除EtOH，加冰，反應混合物使用濃鹽酸酸化至pH=1。反應混合物使用EtOAc萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(6.37 g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.82(dt,J=9,2Hz,4 H),3.04(p,J=8Hz,1 H),4.76(p,J=2Hz,2 H),12.20(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=111。
B.(3-亞甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯
添加三乙基胺(11.88mL,85mmol)至RT下含3-亞甲基環丁烷羧酸(6.37g,56.8mmol)之第三丁醇(56.8mL)中後，添加二苯基磷醯基疊氮化物(14.69mL,68.2mmol)，反應混合物於85℃及氮氣下加熱17h。反應混合物加水中止反應，及濃縮。反應混合物溶於乙醚，依序使用10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：9)溶離，產生標題化合物(6.08g,55.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(s,9 H),2.54-2.64(m,2 H),2.76-2.86(m,2 H),3.92(h,J=8Hz,1 H),4.76(p,J=2Hz,2 H),7.23(d,J=7Hz,1 H)。
C.1-氧雜螺[2.3]己烷-5-基胺甲酸第三丁基酯
添加3-氯過苯甲酸(6.30g,36.5mmol)至0℃之含(3-亞甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(6.08g,33.2mmol)之DCM(111mL)中，攪拌反應混合物4h。反應混合物依序使用10%亞硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉、與鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4至2：3)溶離，產生1-氧雜螺[2.3]己烷-5-基胺甲酸第三丁基酯(5.34g,25.5mmol,77%產率)與回收之起始物(0.98g,16%產率)之1：1混合物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37 & 1.37(s,9 H),2.30-2.40(m,2 H),2.44-2.54(m,2 H),2.62(s,1 H),2.66(s,1 H),3.83(h,J=8Hz,0.5 H),3.94-4.06(m,0.5 H),7.24(d,J=7Hz,0.5 H),7.34(d,J=6Hz,0.5 H)。
D.(3-羥基-3-甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯
添加含三乙基硼氫化鋰(34.8mL,34.8mmol)之THF(1.0M)至0℃及氮氣下之含1-氧雜螺[2.3]己烷-5-基胺甲酸第三丁基酯(5.34g,26.8mmol)之THF(89mL)中，反應混合物於0℃下攪拌3h。反應混合物加水中止反應，添加碳酸鉀固體，然後使用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(2：3至1：1)溶離，產生標題化合物(5.36g,25.3mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.17(s,1.5 H),1.19(s,1.5 H),1.35(s,9 H),1.78-1.92(m,2 H),2.08-2.18(m,2 H),3.46(h,J=8Hz,0.5 H),3.99(h,J=8Hz,0.5 H),4.70(br s,0.5 H),4.83(br s,0.5 H),7.00(d,J=6Hz,1 H)；LC-MS(ES-MS)M+H=202。
E.3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(33.3mL,133mmol)之二烷溶液至RT下含(3-羥基-3-甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(5.36g,26.6mmol)之MeOH(33.3mL)中，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(3.83g,26.4mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.22(s,1.5 H),1.25(s,1.5 H),2.04-2.14(m,2 H),2.14-2.26(m,2 H),3.15(s,0.5 H),3.20-3.32(m,0.5 H),3.56(s,0.5 H),3.66-3.78(m,0.5 H),8.09(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=102。
中間物52：(順式-3-羥基-3-甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯
取氯化鈰(III)七水合物(80.165g,215mmole)於140℃之高度真空下乾燥一夜。粉末冷卻至RT，攪拌加至含THF(400mL)之1L Morton燒瓶中。攪拌該漿物60min，冷卻至-78℃。添加甲基鋰(1.6M乙醚溶液，135mL,216mmole)，混合物於-78℃下攪拌60分鐘。以60分鐘時間滴加含(3-側氧基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(20.021g,108mmole)之THF(200mL)溶液，所得混 合物於-78℃下攪拌2.5h。反應倒至飽和氯化銨水溶液(400mL)與水(400mL)之混合物中。分成兩層，水層使用EtOAc(3 x 200mL)萃取。合併之有機相經使用鹽水(1 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥及濃縮。粗製殘質經矽膠層析法純化，使用30-80% EtOAc/庚烷梯度溶離，產生標題化合物(18.663g,86%)之白色固體。1H NMR(CDCl3)：δ 1.35(s,3H),1.43(s,9H),1.98(t,J=9Hz,2H),2.41-2.54(m,3H),3.72(d,J=7Hz,1H),4.74(br s,1H)。
中間物53：反式-N1-(2,2-二氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
A.(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(1.63mL,9.33mmol)至RT下含(反式-4-胺基環己基)胺甲酸第三丁基酯(1.00g,4.67mmol)之1,4-二烷(7.70mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(1.20g,5.60mmol)，反應混合物於70℃下攪拌16h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：2)溶離，產生標題化合物(0.791g,2.70mmol)。1H NMR(CD3SOCD3)δ 0.97(dq,J=13,3Hz,2 H),1.11(dq,J=14,3Hz,2 H),1.35(s,9 H),1.73(m,3 H),1.82(d,J=12Hz,2 H),2.28(m,1 H),2.85(tt,J=16,5Hz,2 H),3.13(m,1 H),5.90(dt,,J=56,5Hz,1 H),6.68(d,J=8Hz,1 H)；LCMS：ES+ve m/z 279[M+H]+。
B.反式-N1-(2,2-二氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(7.10mL,28.4mmol)之二烷溶液至RT下含(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.791g,2.84mmol)之MeOH(7.10mL)中，攪拌反應混合物20h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.705g,2.67mmol)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(q,J=13Hz, 2 H),1.45(q,J=13Hz,2 H),2.01(d,J=11Hz,2 H),2.13(d,J=11Hz,2 H),2.95(m,2 H),3.32-3.58(m,2 H),6.48(tt,J=54,3Hz,1 H),9.61(br s,2 H)；LCMS：ES+ve m/z 179[M+H]+。
中間物54：反式-N1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
A.(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(1.646mL,9.43mmol)至RT下含(反式-4-胺基環己基)胺甲酸第三丁基酯(1.01g,4.71mmol)之1,4-二烷(7.78mL)中後，添加三氟甲磺酸1,1,1-三氟丙烷-2-基酯(1.392g,5.66mmol)，反應混合物於70℃下攪拌16h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4)溶離，產生標題化合物(0.9062g,58.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(dq,J=11Hz,2 H),1.11(dq,J=13,3Hz,2 H),1.11(d,J=7Hz,3 H),1.35(s,9 H),1.66-1.82(m,4 H),1.82-1.90(m,1 H),2.30-2.44(m,1 H),3.06-3.18(m,1 H),3.28(h,J=7Hz,1 H),6.66(d,J=8Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=311。
B.反式-N1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(7.30mL,29.2mmol)之二烷溶液至RT下含(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.9062g,2.92mmol)之MeOH(7.30mL)中，攪拌反應混合物15h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.8173g,2.74mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.26-1.70(m,6 H),1.99(br s,3 H),2.14(br s,2 H),2.93(br s,1 H),3.15(br s, 1 H),4.41(br s,1 H),8.08(br s,3 H),9.56(br s,1 H),10.25(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=211。
中間物55：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽
A.(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(0.640mL,3.67mmol)至RT下含哌啶-4-基胺甲酸第三丁基酯(0.3679g,1.837mmol)之1,4-二烷(3.03mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.512g,2.204mmol)，反應混合物於75℃下攪拌7天。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4)溶離，產生標題化合物(0.501g,92%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(s,9 H),1.37(dq,J=12,4Hz,2 H),1.64(br d,J=11Hz,2 H),2.30(dt,J=11,2Hz,2 H),2.83(br d,J=12Hz,2 H),3.09(q,J=10Hz,2 H),3.12-3.26(m,1 H),6.76(d,J=8Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=283。
B.1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(4.44mL,17.75mmol)之二烷溶液至RT下含(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯(0.501g,1.775mmol)之MeOH(4.44mL)中，攪拌反應混合物17h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.4604g,97%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.56(br q,J=11Hz,2 H),1.85(br d,J=11Hz,2 H),2.38-2.56(m,2 H),2.90-3.08(m,3 H),3.28(br s,2 H),4.95(br s,1 H),8.00(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=183。
中間物56：反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
A.(反式-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(0.935mL,5.37mmol)至RT下含(反式-3-胺基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.50g,2.68mmol)之1,4-二烷(4.43mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.748g,3.22mmol)，反應混合物於75℃下攪拌64h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法，使用EtOAc：己烷(2：3)溶離純化，產生標題化合物(0.649g,86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(s,9 H),1.88-2.02(m,4 H),2.54-2.68(m,1 H),3.02-3.18(m,2 H),3.20-3.36(m,1 H),3.96(h,J=7Hz,1 H),7.12(d,J=7Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=269。
B.反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(6.05mL,24.20mmol)之二烷溶液至RT下含(反式-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.6493g,2.420mmol)之MeOH(6.05mL)中，攪拌反應混合物15h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.590g,96%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.34-2.68(m,4 H),3.88(br s,3 H),4.38(br s,1 H),8.34(br s,3 H),10.50(br s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=169。
中間物57：N2-(2,2,2-三氟乙基)螺[3.3]庚烷-2,6-二胺二鹽酸鹽
A.(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(0.773mL,4.44mmol)至室溫下含(6-胺基螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸第三丁基酯(0.502g,2.218mmol)之1,4-二烷(3.66mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.618g,2.66mmol)，反應混合物於75℃下攪拌64h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.5465g,76%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.34(s,9 H),1.60-1.70(m,2 H),1.76-1.86(m,2 H),1.96-2.08(m,2 H),2.14-2.26(m,2 H),2.45(q,J=6Hz,1 H),3.00-3.14(m,3 H),3.77(h,J=8Hz,1 H),7.02(d,J=8Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=309。
B.N2-(2,2,2-三氟乙基)螺[3.3]庚烷-2,6-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(4.43mL,17.72mmol)之二烷溶液至RT下含(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸第三丁基酯(0.5465g,1.772mmol)之MeOH(4.43mL)中，攪拌反應混合物64h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.486g,93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.10-2.40(m,8 H),3.50-4.00(m,4 H),8.10(br s,3 H),10.21(br s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=209。
中間物58：(1R,3R)-N1-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
A.((1R,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環戊基)胺甲酸第三丁基酯
添加DIEA(1.57mL,8.99mmol)至RT下含((1R,3R)-3-胺基環戊基)胺甲酸第三丁基酯(900mg,4.49mmol)之1,4-二烷(9mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1252mg,5.39mmol)，反應混合物於70℃下攪拌18h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(10：90-60：40)溶離，產生標題化合物(1.2g,95%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.32-1.46(m,3 H),1.44(s,9 H),1.64-1.84(m,2 H),1.94-2.06(m,1 H),2.10-2.22(m,1 H),3.14(q,J=10Hz,2 H),3.33(p,J=6Hz,1 H),4.00-4.16(m,1 H),4.46(br s,1 H)。
B.(1R,3R)-N1-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
添加4N鹽酸(8mL,32.0mmol)之二烷溶液至含((1R,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環戊基)胺甲酸第三丁基酯(1.2g,4.25mmol)之DCM(1.5mL)中。立即出現沉澱物。再加更多DCM使其可以攪拌，於RT下攪拌混合物3h，此時排除溶劑，產生標題化合物(1.15g,106%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.70-1.88(m,2 H),2.22-2.48(m,4 H),3.82-3.90(m,1 H),3.92-4.04(m,1 H),4.04-4.16(m,2 H)。
中間物59：1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
A.(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)胺甲酸苯甲基酯
添加DIEA(2.230mL,12.80mmol)至室溫下含哌啶-4-基胺甲酸苯甲基酯(1.00g,4.27mmol)之1,4-二烷(6.31mL)中後，添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(1.097g,5.12mmol)，反應混合物於85℃下攪拌44h。反應混合物濃縮，殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生標題化合物(1.08g,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(dq,J=12,3Hz,2 H),1.68(d,J=13Hz,2 H),2.16(t,J=10Hz,2 H),2.66(dt,J=16,4Hz,2 H),2.81(br d,J=12Hz,2 H),3.18-3.32(m,1 H),4.98(s,2 H),6.08(tt,J=56,4Hz,1 H),7.24(d,J=8Hz,1 H),7.26(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=298。
B.1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
添加碳載鈀(0.039g,0.362mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)胺甲酸苯甲基酯(1.08g,3.62mmol)之MeOH(18.10mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌62h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.4898g,78%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.19(dq,J=10,2Hz,2 H),1.43(br s,2 H),1.56-1.66(m,2 H),2.11(dt,J=11,2Hz,2 H),2.42-2.52(m,1 H),2.64(dt,J=16,5Hz,2 H),2.78(dt,J=12,4Hz,2 H),6.08(tt,J=56,4Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=165。
中間物60：反式-N1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺
A.(順式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-胺(1.02g,8.02mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.984g,8.02mmol)之1,2-二氯乙烷(40mL)中，攪拌5min後，添加乙酸(0.024g,0.401mmol)與4Å分子篩(8.0g)，反應於50℃下攪拌16h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.701g,8.02mmol)，及攪拌反應混合物7天。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：3至1：1)溶離，產生(順式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.0468g,1.6%產率)與(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.139g,4.6%產率)。
(順式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.18(s,6 H),1.38-1.62(m,8 H),2.76-2.86(m, 1 H),3.32-3.44(m,1 H),4.99(s,2 H),7.14(d,J=7Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=359。
(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04-1.20(m,4 H),1.17(s,6 H),1.66-1.78(m,4 H),2.46-2.58(m,1 H),3.10-3.24(m,1 H),4.97(s,2 H),7.15(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=359。
B.反式-N1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺
添加碳載鈀(5.61mg,0.053mmol)至25℃及氮蒙氣下之含(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.189g,0.527mmol)之MeOH(2.64mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.1017g,68.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.96-1.08(m,2 H),1.16(s,6 H),1.24-1.40(m,2 H),1.60-1.74(m,4 H),2.34-2.46(m,1 H),2.48-2.58(m,1 H)。
中間物61：反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺
A.(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加1,1-二氟丙烷-2-酮(3.13g,33.3mmol)至RT下含(反式-4-胺基環己基)胺甲酸苯甲基酯(7.52g,30.3mmol)之1,2-二氯乙烷(151mL)中，並攪拌5min，然後添加乙酸(0.091g,1.514mmol)與4Å分子篩(20.0g)，於RT下攪拌反應2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.42g,30.3mmol)，及攪拌反應混合物20h。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生標題化合物(8.41g,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.99(d,J=7Hz,3 H),0.94-1.06(m,2 H),1.08-1.22(m,2 H),1.45(br s,1 H),1.70-1.88(m,4 H),2.36-2.48(m,1 H),2.86-3.00(m,1 H),3.14-3.28(m,1 H),4.97(s,2 H),5.74(dt,J=56,4Hz,1 H),7.16(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=327。
B.反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺
添加碳載鈀(0.137g,1.288mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(8.41g,25.8mmol)之MeOH(51.5mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌6h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(5.05g,97%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.90-1.04(m,4 H),0.99(d,J=7Hz,3 H),1.30-1.60(m,3 H),1.62-1.84(m,4 H),2.34-2.48(m,2 H),2.86-3.00(m,1 H),5.73(dt,J=56,4Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=193。
中間物62：反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺
A.(順式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.593g,4.58mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.03g,4.17mmol)之1,2-二氯乙烷(20.83mL)中，並 攪拌5分鐘，然後添加乙酸(0.013g,0.208mmol)與4Å分子篩(4.0g)，於RT下攪拌反應2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.883g,4.17mmol)，及攪拌反應混合物16h。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(2：3)溶離，產生(順式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.3787g,26.6%產率)與(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.5901g,41.5%產率)。
(順式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.32-1.58(m,8 H),2.24-2.30(m,1 H),3.28-3.40(m,1 H),3.46(t,J=12Hz,4 H),4.98(s,2 H),7.20(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=325。
(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.97(q,J=13Hz,2 H),1.14(dq,J=13,3Hz,2 H),1.68(br d,J=12Hz,2 H),1.76(br d,J=12Hz,2 H),2.03(t,J=10Hz,1 H),3.16-3.30(m,1 H),3.96(t,J=12Hz,4 H),4.98(s,2 H),7.18(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=325。
B.反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺
添加碳載鈀(0.019g,0.182mmol)至25℃與氮蒙氣下含(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.5901g,1.819mmol)之MeOH(9.10mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌3h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.3403g,93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.88-1.02(m,4 H),1.54(br s,2 H),1.68-1.74(m,4 H),1.96-2.06(m,1 H),2.40-2.52(m,1 H),3.48(t,J=12Hz,4 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=191。
中間物63：反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
A.(反式-3-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯
添加1,1-二氟丙烷-2-酮(0.279g,2.96mmol)至RT下含(反式-3-胺基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.5014g,2.69mmol)之1,2-二氯乙烷(13.46mL)中，並攪拌5min，然後添加乙酸(8.08mg,0.135mmol)與4Å分子篩(4.0g)，於RT下攪拌反應2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.571g,2.69mmol)，及攪拌反應混合物20h。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生標題化合物(0.6269g,84%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(d,J=7Hz,3 H),1.35(s,9 H),1.86-2.04(m,5 H),2.66-2.82(m,1 H),3.30-3.40(m,1 H),3.86-3.98(m,1 H),5.75(dt,J=57,4Hz,1 H),7.10(d,J=7Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=265。
B.反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(5.93mL,23.72mmol)之二烷溶液至RT下含(反式-3-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.6269g,2.372mmol)之MeOH(5.93mL)中，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮，產生標題化合物(0.5510g,93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.26(d,J=7Hz,3 H),2.36-2.50(m,2 H),2.54-2.76(m,2 H),3.72(m,1 H),3.88(br s,1 H),4.10(br s,1 H),6.39(t,J=54Hz,1 H),8.30(br s,3 H),10.02(br s,1 H),10.11(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=165。
中間物64：反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己胺
A.(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加1,1-二氟丙烷-2-酮(0.394g,4.19mmol)至RT下含(反式-4-(胺基甲基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(1g,3.81mmol)之1,2-二氯乙烷(19.06mL)中(亦誤加N-甲基吡咯啶酮)，並攪拌5min，然後添加乙酸(0.011g,0.191mmol)與4Å分子篩(4.0g)，於RT下攪拌反應混合物2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.808g,3.81mmol)，及攪拌反應混合物2天。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用EtOAc萃取，然後使用水與鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質(含N-甲基吡咯啶酮)經矽膠層析法，使用EtOAc：己烷(10：90-50：50)純化，產生標題化合物(510mg,39.3%產率)之白色固體。出現在TLC所測定溶出份較低處的點亦一併收集，為(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(302mg,0.887mmol,23.3%產率)。LC-MS(LC-ES)M+H=341。
B.反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己胺
添加10%碳載鈀(237mg,0.223mmol)至含(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(505mg,1.484mmol)之MeOH(10mL)中，混合物脫氣，然後於氫氣球下攪拌一夜，此時混合物通過Celite®過濾，所得濾液於真空下濃縮，產生標題化合物(296mg,97%產率)之油狀物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.86-0.98(m,2 H),1.06-1.20(m,5 H),1.30-1.44(m,1 H),1.76-1.92(m,4 H),2.40-2.50(m,2 H),2.52-2.64(m,1 H),2.76-2.92(m,1 H),5.66(dt,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=207。
中間物65：(R)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇
A.(R)-(3-(三氟甲基)-1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)胺甲酸苯甲基酯
添加(R)-2-胺基-3,3,3-三氟丙烷-1-醇鹽酸鹽(0.676g,4.08mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.01g,4.08mmol)之苯(40.8mL)中，反應使用Dean-Stark分離器(Dean-Stark trap)加熱16h。然後，反應混合物冷卻，添加飽和碳酸氫鈉，使用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(2：3)溶離，產生標題化合物(1.21g,70.3%產率)，含有~10%酮起始物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.32-1.80(m,8 H),3.62-4.04(m,4 H),4.98 & 4.99(s,2 H),7.20 & 7.24(d,J=8Hz,1 H),7.34-7.40(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=359。
B.(順式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.481g,2.269mmol)至RT下含((3R)-3-(三氟甲基)-1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)胺甲酸苯甲基酯(0.8130g,2.269mmol)之1,2-二氯乙烷(11.34mL)中，然後添加乙酸(6.81mg,0.113mmol)，及攪拌反應64h。反應混合物使用飽和碳酸氫鈉稀釋，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生(順式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.3625g,26.6%產率)與(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.3917g,45.5%產率)。
(順式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40-1.70(m,8 H),2.34-2.46(m,1 H), 3.12-3.26(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.58-3.66(m,1 H),4.97(t,J=6Hz,1 H),4.99(s,2 H),7.20(d,J=7Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(q,J=13Hz,2 H),1.14(q,J=13Hz,2 H),1.72-1.92(m,5 H),2.36-2.48(m,1 H),3.14-3.28(m,2 H),3.40-3.50(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),4.96(t,J=6Hz,1 H),4.98(s,2 H),7.15(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
C.(R)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇
添加碳載鈀(0.012g,0.109mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.3917g,1.087mmol)之MeOH(5.43mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，濃縮，產生標題化合物(0.2481g,96%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92-1.06(m,4 H),1.62-1.88(m,7 H),2.36-2.50(m,2 H),3.16-3.28(m,1 H),3.40-3.50(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),4.96(t,J=6Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=227。
中間物66：1-((反式-4-胺基環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇
A.1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-酮
取2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(中間 物47，步驟B)(1.2g,3.03mmol)於THF(10mL)中，於0℃及氮氣下攪拌，然後慢慢添加1.3M異丙基鎂化氯之THF溶液(3.5mL,4.55mmol)。反應於0℃下慢慢攪拌約10min後，回升至RT 1h。反應再度冷卻至0℃，添加飽和NH4Cl水溶液中止反應。有機相使用EtOAc萃取，及依序使用水與鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮，產生標題化合物之黃色油狀物(1.18g,3.11mmol)。1H NMR(CD3OD)δ 1.03-1.19(m,8 H)1.44(m,2 H)1.90(d,J=13Hz,2 H)2.09(d,J=12Hz,2 H)2.50(tt,J=12,3Hz,1 H)2.75(m,1 H)3.23(tt,J=11,4Hz,1 H)3.59(s,4 H)4.22(s,2 H)7.18(m,2 H)7.26(t,J=7Hz,4 H)7.31-7.37(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 381[M+H]+。
B.1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇
取1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-酮(0.558g,1.470mmol)於THF(3.5mL)中，於0℃及氮氣下攪拌，然後慢慢添加1.0M LAH之THF溶液(1.5mL,1.5mmol)。反應攪拌1h後，加水(0.05mL)中止反應，然後依序添加15% aq.NaOH(0.05mL)與水(0.15mL)。反應中止後，反應使用EtOAc稀釋，及依序使用水與鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮，產生標題化合物(540mg,1.42mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(d,J=7Hz,3 H)0.96(d,J=7Hz,3 H)1.17(m,2 H)1.39(m,2 H)1.69(dq,J=13,7Hz,1 H)1.92(d,J=13Hz,2 H)2.07(m,2 H)2.54(m,1 H)3.19(tt,J=11,4Hz,1 H)3.30(m,1 H)3.43(ddt,J=8,6,3Hz,1 H)3.53(dd,J=9,3Hz,1 H)3.62(s,4 H)7.21(m,2 H)7.30(m,4 H)7.36(m,4 H)。LCMS：ES+ve m/z 382[M+H]+。
C.1-((反式-4-胺基環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇
取1-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇(0.54g,1.415mmol)與20wt%帕耳曼觸媒(0.199g,0.283mmol)於EtOH(15mL)中，於H2蒙氣(氣球)下攪拌2h。反應通過Celite®過濾，濾墊使用EtOAc潤洗。濾液減壓濃縮，產生標題化合物之無色油狀物。1H NMR(CD3OD)δ 0.93(d,J=7Hz,6 H),1.11-1.34(m,4 H),1.68-1.80(m,1 H),1.90(m,2 H),2.05(m,2 H),2.64(tt,J=11,4Hz,1 H),3.25(m,1 H),3.41(m,2 H),3.52(m,1 H)。
中間物67：(S)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇
A.(S)-(3-(三氟甲基)-1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)胺甲酸苯甲基酯
添加(S)-2-胺基-3,3,3-三氟丙烷-1-醇鹽酸鹽(0.676g,4.08mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.01g,4.08mmol)之苯(40.8mL)中，反應使用Dean-Stark分離器(Dean-Stark trap)加熱16h。然後冷卻反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉，使用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(1.52g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.32-1.80(m,8 H),3.62-4.04(m,4 H),4.98 & 4.99(s,2 H),7.20 & 7.24(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.40(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=359。
B.(順式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.899g,4.24mmol)至RT下含((3S)-3-(三氟甲基)-1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)胺甲酸苯甲基酯(1.52g,4.24mmol)之 1,2-二氯乙烷(21.21mL)中，然後添加乙酸(0.013g,0.212mmol)，及攪拌反應4h。反應混合物使用飽和碳酸氫鈉稀釋，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：1)溶離，產生(順式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.5875g,36.5%產率)與(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.7712g,47.9%產率)。
(順式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38-1.70(m,8 H),1.72-1.78(m,1 H),2.66-2.74(m,1 H),3.12-3.24(m,1 H),3.34-3.44(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.56-3.66(m,1 H),4.97(t,J=6Hz,1 H),4.99(s,2 H),7.20(d,J=7Hz,1 H),7.24-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(q,J=13Hz,2 H),1.14(q,J=13Hz,2 H),1.72-1.92(m,5 H),2.36-2.48(m,1 H),3.14-3.28(m,2 H),3.40-3.50(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),4.96(t,J=6Hz,1 H),4.98(s,2 H),7.15(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
C.(S)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇
添加碳載鈀(0.023g,0.214mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.7712g,2.140mmol)之MeOH(7.13mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.5036g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92-1.06(m,4 H),1.46-1.88(m,7 H),2.36-2.50(m,2 H),3.16-3.28(m,1 H),3.40-3.50(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),4.97(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=227。
中間物68：順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺
A.(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.506g,4.54mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.02g,4.12mmol)之1,2-二氯乙烷(20.62mL)中，並攪拌5min，然後添加乙酸(0.012g,0.206mmol)與4Å分子篩(4.0g)，於RT下攪拌反應2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.874g,4.12mmol)，及攪拌反應混合物66h。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(0：1至1：9)溶離，產生(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.5051g,30.0%產率)與(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6475g,46.1%產率)。
(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28-1.54(m,8 H),2.12-2.20(m,1 H),2.88-3.00(m,2 H),3.26-3.38(m,1 H),3.42-3.52(m,2 H),4.97(s,2 H),5.09(dp,J=58,5Hz,1 H),7.15(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=307。
(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.91(q,J=13Hz,2 H),1.13(q,J=13Hz,2 H),1.68(br d,J=12Hz,2 H),1.75(br d,J=12Hz,2 H),1.92(tt,J=11,3Hz,1 H),2.92-3.04(m,2 H),3.14-3.26(m,1 H),3.42-3.52(m,2 H),4.98(s,2 H),5.07(dp,J=58,5Hz,1 H),7.14(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=307。
B.順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺
添加碳載鈀(0.018g,0.165mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.5051g,1.649mmol)之MeOH(5.50mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.2627g,79%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.24-1.48(m,8 H),2.10-2.16(m,1 H),2.21(br s,2 H),2.58-2.68(m,1 H),2.86-2.98(m,2 H),3.44-3.54(m,2 H),5.09(dp,J=58,5Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=173。
中間物69：反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺
添加碳載鈀(0.022g,0.211mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6475g,2.113mmol，中間物68，步驟A)之MeOH(7.04mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌17h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.3991g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.82-1.04(m,4 H),1.58-1.74(m,6 H),1.84-1.94(m,1 H),2.38-2.50(m,1 H),2.90-3.02(m,2 H),3.42-3.52(m,2 H),5.06(dp,J=58,5Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=173。
中間物70：1-(順式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇
A.(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯與(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯
添加3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.806g,4.54mmol)至RT下含(4-側氧基環己基)胺甲酸苯甲基酯(1.02g,4.12mmol)之1,2-二氯乙烷(20.62mL)中，並攪拌5min，然後添加乙酸(0.012g,0.206mmol)與4Å分子篩(4.0g)，於RT下攪拌反應2h。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.874g,4.12mmol)，及攪拌反應混合物66h。反應混合物通過Celite®過濾，添加飽和碳酸氫鈉，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：2至1：0)溶離，產生(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6099g,37.7%產率)與(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6234g,38.6%產率)。
(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28-1.58(m,8 H),2.14-2.22(m,1 H),3.03(d,J=9Hz,2 H),3.26-3.40(m,1 H),3.41(d,J=9Hz,2 H),4.98(s,2 H),6.77(s,1 H),7.19(d,J=7Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=373。
(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.91(dq,J=13,3Hz,2 H),1.13(dq,J=13,3Hz,2 H),1.68(br d,J=12Hz,2 H),1.75(dd,J=13,3Hz,2 H),1.94(tt,J=11,3Hz,1 H),3.06(d,J=9Hz,2 H),3.21(qt,J=8,4Hz,1 H),3.43(d,J=9Hz,2 H),4.98(s,2 H),6.78(s,1 H),7.15(d,J=8Hz,1 H),7.26-7.38(m,5 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=373。
B.1-(順式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇
添加碳載鈀(0.017g,0.164mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(順式-4-(3-羥 基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6099g,1.638mmol)之MeOH(5.46mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.3807g,93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.24-1.48(m,8 H),2.10-2.18(m,1 H),2.64-2.72(m,1 H),3.03(d,J=9Hz,2 H),3.41(d,J=9Hz,2 H),4.08(br s,2 H),6.79(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=239。
中間物71：1-(反式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇
添加碳載鈀(0.018g,0.167mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺甲酸苯甲基酯(0.6234g,1.674mmol，中間物70，步驟A)之MeOH(5.58mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16h。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生標題化合物(0.4144g,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.87(q,J=13Hz,2 H),0.97(q,J=13Hz,2 H),1.60-1.74(m,4 H),1.93(tt,J=11,4Hz,1 H),2.10(br s,2 H),2.46(tt,J=11,4Hz,1 H),3.05(d,J=9Hz,2 H),3.43(d,J=9Hz,2 H),6.80(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=239。
中間物72：反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺
A.2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙醇
在含2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(中間物42，步驟B)(500mg,1.221mmol)之THF(50mL)溶液中滴加LAH(1.0M之THF溶液)(4.88mL,4.88mmol)，於RT下攪拌反應一夜。反應於冰浴中冷卻至0℃，慢慢滴加水(0.5mL)之THF溶液(25mL)，然後1M NaOH(0.5mL)中止反應。通過Celite®濾除鹽，使用EtOAc洗滌濾墊。減壓排除THF，水層使用EtOAc(3 X 50mL)萃取。合併之有機層通過棉墊過濾，及蒸發，產生標題化合物(400mg,97%)。MS(ESI)m/z 340(M+1)。
B.4-甲基苯磺酸2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙基酯
在含2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙醇(400mg,1.178mmol)之DCM(60mL)溶液中添加三乙基胺(1.642mL,11.78mmol)、對甲苯磺醯氯(247mg,1.296mmol)與DMAP(14.40mg,0.118mmol)。於RT下攪拌反應4h，然後使用DCM稀釋，依序使用水與鹽水洗滌。合併有機相，吸附在矽膠上。粗產物經矽膠層析法純化(5-25% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(400mg,69%)。MS(ESI)m/z 494(M+1)。
C.反式-N,N-二苯甲基-4-(2-(甲基硫)乙氧基)環己胺
在含4-甲基苯磺酸2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙基酯(400mg,0.810mmol)之DMF溶液中添加硫代甲醇鈉(142mg,2.026mmol)，於RT下攪拌反應一夜。反應使用EtOAc(50mL)稀釋，使用水(2X50mL)洗滌。有機層隨後吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(250mg,83%)。MS(ESI)m/z 370(M+1)。
D.反式-N,N-二苯甲基-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺
在含反式-N,N-二苯甲基-4-(2-(甲基硫)乙氧基)環己胺(300mg,0.812mmol)之MeOH(50mL)溶液中添加Oxone®(1248mg,2.029mmol)之水溶液(5mL)。於RT下攪拌反應一夜。反應加至10%硫代硫酸鈉溶液(100mL)中，於RT下攪拌30min。減壓排除MeOH，水層使用DCM(3X50mL)萃取。有機層隨後吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(250mg,77%)。MS(ESI)m/z 402(M+1)。
E.反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺
在經過N2脫氣之含反式-N,N-二苯甲基-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺(250mg,0.623mmol)之EtOH(50mL)溶液中添加碳載氫氧化鈀(43.7mg,0.311mmol)。反應抽氣，然後於H2氣球下氫化一夜。移開氫氣，使用N2吹掃反應混合物。使用Celite®墊濾除觸媒，使用EtOH潤洗殘質。濾液隨後濃縮，產生標題化合物(100mg,73%)。MS(ESI)m/z 222(M+1)。
中間物73：反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己胺，鹽酸鹽
A.(反式-4-((丙-2-烷-1-基氧)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
在含(反式-4-(羥基甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(中間物43，步驟B)(200mg,0.872mmol)之DMF(8mL)溶液中添加NaH(77mg,1.92mmol,60%)，攪拌混合物1h。在其中添加3-溴丙-1-炔(104mg,0.872mmol)，於RT 下攪拌反應一夜。加水中止反應，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(35mg,15%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.95-1.16(m,4 H),1.44(s,9 H),1.81-1.87(m,2 H),2.02(d,J=9Hz,2 H),2.41(t,J=2Hz,1 H),3.32(d,J=7Hz,2 H),4.12(d,J=2Hz,2 H)。
B.反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己胺鹽酸鹽
在於冰上冷卻之含(反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(32mg,0.120mmol)，之1,4-二烷(1mL)溶液中添加HCl(0.120mL,0.479mmol,4M二烷溶液)。離開冰浴，於RT下攪拌反應4h。反應濃縮，產生白色固體。NMR顯示有少量起始物。在其中添加二烷(1mL)與HCl(0.2mL,4M二烷溶液)，攪拌混合物5h。反應濃縮，產生標題化合物之白色固體(24mg,98%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.86-1.16(m,3 H),1.20-1.33(m,1 H),1.73(d,J=5Hz,3 H),1.93(d,J=10Hz,1 H),2.91(d,J=4Hz,1 H),3.19-3.27(m,2 H),4.06-4.14(m,2 H)。
中間物74：1-(((反式-4-胺基環己基)氧)甲基)環丙醇鹽酸鹽
A.1-(((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)甲基)環丙醇
在含2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(中間物42，步驟B)(1000mg,2.442mmol)之THF(28mL)溶液中添加異丙醇鈦(IV)(1.00mL,3.42mmol)。在此混合物中，以30min時間滴加乙基鎂化氯(3.42mL,6.84mmol)，於RT下攪拌反應一夜。在反應中攪拌加水(25mL)中止反應，過濾 排除沉澱物，濾液使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-60% EtOAc-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(496mg,56%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.45-0.54(m,2 H),0.75-0.83(m,2 H),1.10-1.22(m,2 H),1.32-1.46(m,2 H),1.91(d,J=12Hz,2 H),2.03-2.10(m,2 H),2.52(tt,J=12,3Hz,1 H),3.22(tt,J=11,4Hz,1 H),3.45(s,2 H),3.59(s,4 H),7.15-7.21(m,2 H),7.25-7.29(m,4 H),7.32-7.37(m,4 H)。MS(ESI)m/z 366(M+1)。
B.1-(((反式-4-胺基環己基)氧)甲基)環丙醇，鹽酸鹽
使用N2吹掃Fisher-porter瓶，添加1-((((反式)-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)甲基)環丙醇(550mg,1.505mmol)與EtOH(10mL)。於N2蒙氣下，添加帕耳曼觸媒(106mg,0.150mmol)，瓶子抽氣及使用N2吹掃，然後於30psi H2下攪拌20h。瓶子抽氣及使用N2吹掃，通過Celite®墊過濾，使用MeOH洗滌，及濃縮。殘質溶於THF(5mL)，並在其中添加4N HCl之二烷溶液(1mL)，攪拌3min後，混合物濃縮，產生標題化合物(331mg,99%產率)。MS(ESI)m/z 186(M+1)。
中間物75：消旋性(2S,5R)-5-胺基-N,N-二甲基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺，鹽酸鹽
A.消旋性(6-(二甲基胺甲醯基)四氫-2H哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯
在含5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸(中間物49，步驟E)(100mg,0.408mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.071mL,0.408mmol)與HATU(155mg,0.408mmol)。攪拌5min後，添加二甲基胺(0.204mL,0.408 mmol,2M THF溶液)，於RT下攪拌反應2.5h。反應加至10mL水中以中止反應，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之濃稠油狀物(71mg,64%產率)。MS(ESI)m/z 273(M+1)。
B.消旋性(2S,5R)-5-胺基-N,N-二甲基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽酸鹽
在(6-(二甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯(70mg,0.257mmol)中依序添加1,4-二烷(3mL)與HCl(0.643mL,2.57mmol,4M二烷溶液)。於RT下攪拌混合物一夜，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(55mg,103%產率)。MS(ESI)m/z 173(M+1)。
中間物76：(3S)-3-胺基-5-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
A.(S)-(5-亞甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯
在含(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊-4-炔酸(0.5g,2.345mmol)之第三丁醇(10mL)與水(10mL)溶液中添加溴化亞銅(I)(0.067g,0.469mmol)。於RT下攪拌24h後，粗反應物濃縮，產生標題化合物(0.5g,100%)，其未進一步純化即用於下一個反應。MS(ESI)m/z 158(M-第三丁基+1)。
B.(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基戊酸甲基酯
取含(S)-(5-亞甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基)胺甲酸第三丁基酯(0.5g,2.345mmol)之MeOH(30mL)溶液於RT下攪拌24h。反應混合物吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-25% EtOAc/己烷)(使用KMnO4判別含有產物之 溶出份)，產生標題化合物(0.4g,70%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.29-1.45(m,9 H)2.10(s,3 H)2.71-2.95(m,2 H)3.32(s,3 H)4.31-4.37(m,1 H)7.16(d,J=8Hz,1 H)MS(ESI,basic method)m/z 246(M+1)。
C.(2S)-4-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊酸甲基酯
在含(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基戊酸甲基酯(0.4g,1.631mmol)之MeOH(30mL)溶液中添加乙酸銨(1.006g,13.05mmol)與氰基硼氫化鈉(1.025g,16.31mmol)。於RT下攪拌24h後，反應減壓濃縮，殘質使用NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用10% MeOH/DCM(3X25mL)萃取。合併之有機層隨後通過棉濾墊過濾，蒸發，並在未進一步判別下即繼續進行環化步驟。
D：((3S)-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯
取含(2S)-4-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊酸甲基酯(200mg,0.812mmol)之1,4-二烷(15mL)溶液於90℃下加熱24h。反應吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至5% MeOH/DCM)(使用KMnO4來目視判別產物)，產生標題化合物(90mg,52%)。MS(ESI，鹼性法)m/z 215(M+1)。
E：(3S)-3-胺基-5-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
在含((3S)-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁基酯(90mg,0.420mmol)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加4.0M HCl之二烷溶液(2.63mL,10.50mmol)，讓反應於RT下攪拌一夜。粗反應物減壓濃縮，並立即使用。
中間物77：胺磺酸反式-4-胺基環己基酯
A.胺磺酸反式-4-(二苯甲基胺基)環己基酯
於0℃下，在含氫化鈉(122mg,3.05mmol)之DMF(15mL)懸浮液中添加反式-4-(二苯甲基胺基)環己醇(300mg,1.016mmol)，隨後讓反應於RT下攪拌1h。然後將反應送回冰浴中，滴加胺磺醯氯(176mg,1.523mmol)之乙腈溶液(2mL)。反應於RT下攪拌3天。此時，使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應，懸浮液使用EtOAc(3X25mL)萃取。有機層隨後吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(250mg,66%)。MS(ESI)m/z 375(M+1)。
B.胺磺酸反式-4-胺基環己基酯
在脫氣之胺磺酸反式-4-(二苯甲基胺基)環己基酯(250mg,0.668mmol)之EtOH(50mL)溶液中添加碳載氫氧化鈀(18.75mg,0.134mmol)，反應於RT及使用氣球之H2蒙氣下氫化。反應通過Celite®過濾，使用MeOH潤洗，及濃縮，產生標題化合物(90mg,69%)。MS(ESI)m/z 195(M+1)。
中間物78：(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮
A.(S)-2-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)琥珀酸二甲基酯
在含(S)-2-胺基琥珀酸二甲基酯鹽酸鹽(2.6g,13.16mmol)之乙腈(100mL) 懸浮液中添加硝酸鉛(II)鹽(4.36g,13.16mmol)、三鹼價磷酸鉀(5.59g,26.3mmol)、與9-溴-9-苯基-9H-芴(5.07g,15.79mmol)。讓反應於RT下攪拌72h。濾出固體，濾液使用EtOAc(200mL)洗滌。粗產物隨後吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-30% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(4.5g,85%)。MS(ESI)m/z 402(M+1)。
B.(3S)-2-甲基-3-((9-苯基9H-芴-9-基)胺基)琥珀酸二甲基酯
在N2下，在經過烘乾之燒瓶中添加THF(60mL)後，添加六甲基二矽疊氮化鉀(1M THF溶液，2.242mL,2.242mmol)。所得溶液隨後冷卻至-78℃。然後，滴加含(S)-2-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)琥珀酸二甲基酯(500mg,1.245mmol)之THF(5mL)溶液，所得反應混合物於-78℃下攪拌1h。此時，添加碘甲烷(0.234mL,3.74mmol)，反應於-78℃下攪拌直到TLC判斷反應已完成為止(25% EtOAc/己烷)。使用飽和NH4Cl(50mL)中止反應，排除有機層，水層使用EtOAc(2 X 50mL)萃取，合併之有機萃液吸附在矽膠上。產物隨後經矽膠層析法純化(2-20% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(4.88g,76%)。MS(ESI)m/z 416(M+1)。
C.(3S,4S)-4-甲基-3-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮
於N2下，在經過烘乾之燒瓶中添加含(3S)-2-甲基-3-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)琥珀酸二甲基酯(4.88g,11.75mmol)之THF(100mL)溶液。反應於乾冰/丙酮浴中冷卻至-35℃，於此溫度下平衡30min。然後滴加DIBAL-H(1.0M己烷溶液)(35.2mL,35.2mmol)，所得反應於-35℃下攪拌1h。反應隨後使用飽和NH4Cl(75mL)中止反應，分離有機層，水層再度使用EtOAc(2 X 50 mL)萃取。合併之有機層吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(5-50% EtOAc/己烷)。單離出未環化之醇產物，加至DCM(100mL)中。然後，添加對甲苯磺酸(tosic acid)(2.234g,11.75mmol)，於RT下攪拌反應一夜。反應使用飽和NaHCO3(25mL)洗滌，分離有機層，並吸附在矽膠上。產物經矽膠層析法純化(5-40% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(2.2g,53%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δppm 0.27(d,J=6Hz,3 H)2.10-2.24(m,1 H)2.45-2.49(m,1 H)3.45(dd,J=10,9Hz,1 H)3.59(d,J=6Hz,1 H)4.10-4.21(m,1 H)7.14-7.56(m,11 H)7.80-7.91(m,2 H)MS(ESI)m/z 378(M+Na)。
D.(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)丁醯胺
在含氫氧化銨(5.48mL,141mmol)之三氟乙醇(20mL)與THF(20mL)溶液中添加(3S,4S)-4-甲基-3-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2.5g,7.03mmol)。讓反應於RT下攪拌24h。反應使用EtOAc稀釋，排出水層。水層使用EtOAc(2 X 25mL)萃取。合併之有機層吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(2.0g,76%)。MS(ESI)m/z 373(M+1)。
E.(3S,4R)-4-甲基-3-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)吡咯啶-2-酮
在含(E)-二亞胺-1,2-二羧酸二-第三丁基酯(2.38mL,10.74mmol)之THF(50mL)溶液中添加三丁基膦(5.43g,26.8mmol)。讓反應於RT下攪拌15min。然後，於0℃下添加(2S,3S)-4-羥基-3-甲基-2-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)丁醯胺(2g,5.37mmol)之THF(2mL)溶液，所得反應於RT下攪拌一夜。反應 吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(1.3g,68%)。MS(ESI)m/z 355(M+1)。
F.(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮
在經過N2脫氣之含(3S,4R)-4-甲基-3-((9-苯基-9H-芴-9-基)胺基)吡咯啶-2-酮(1.3g,3.67mmols)之EtOAc(100mL)溶液中添加碳載鈀(0.390g,3.67mmol)，於H2氣球下攪拌反應一夜。反應通過Celite®過濾，使用EtOAc潤洗，及濃縮。粗產物(413mg,99%產率)濃縮約1h後，與胺偶合成適當羧酸核心。
中間物79：((反式)-4-胺基環己基)甲醇，鹽酸鹽
在(反式)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸甲基酯(中間物43，步驟B)(315mg,1.374mmol)中添加HCl(20mL,80mmol)(4N二烷溶液)，於RT下攪拌反應6h。混合物濃縮，產生標題化合物之白色固體(240mg,105%產率)，其未純化即使用。
中間物80：2-((反式-4-胺基環己基)氧)乙酸第三丁基酯
在2-((反式-4-(二苯甲基胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(中間物42，步驟B)(1000mg,2.442mmol)中添加EtOH(30mL)與帕耳曼觸媒(343mg,0.488mmol)。使用N2徹底吹掃燒瓶，然後於H2(氣球)下攪拌72h。使用N2吹掃反應，通過Celite®墊過濾，使用EtOH洗滌，及濃縮，產生標題化合物之濃稠油狀物(582mg,104%產率)。MS(ESI)m/z 230(M+1)。
中間物81：(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
A.(R)-1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸
添加含二碳酸二-第三丁基酯(11.33g,51.9mmol)之1,4-二烷(49.5mL)至0℃下之含(R)-氮雜環丁烷-2-羧酸(5.00g,49.5mmol)之1,4-二烷(49.5mL)與水(49.5mL)中，於RT下攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮，添加乙醚，添加10%檸檬酸，使用EtOAc萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(7.87g,75%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.34(s,9 H),1.96-2.06(m,1 H),2.42-2.52(m,1 H),2.72(br s,1 H),3.66-3.80(m,1 H),3.83(q,J=8Hz,1 H),4.42(dd,J=9,5Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=200。
B.(R)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯
慢慢添加三甲基矽烷基氯(13.52mL,156mmol)至0℃之2.0M硼氫化鋰(39.1mL,78mmol)之THF溶液中，於RT下攪拌反應混合物30min。冷卻至0℃後，滴加(R)-1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸(7.87g,39.1mmol)之THF(78mL)溶液，於RT下攪拌反應2h。反應混合物依序使用MeOH與水中止反應，然後濃縮。反應混合物使用EtOAc萃取，使用飽和氯化鈉洗滌。經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(1：1)溶離，產生標題化合物(1.44g,18.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(s,9 H),1.96-2.06(m,1 H),2.06-2.18(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.54-3.74(m,3 H),4.06-4.16(m,1 H),4.72(t,J=6Hz,1 H)。
C.(R)-2-(((甲基磺醯基)氧)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯
添加三乙基胺(1.286mL,9.23mmol)至0℃下之含(R)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(1.44g,7.69mmol)之DCM(15.38mL)中，然後滴加甲磺醯氯(0.595mL,7.69mmol)，及於RT下攪拌反應16h。反應混合物使 用飽和碳酸氫鈉處理，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(2：3)溶離，產生標題化合物(1.95g,91%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(s,9 H),2.00-2.10(m,1 H),2.20-2.32(m,1 H),3.20(s,3 H),3.60-3.76(m,2 H),4.22-4.30(m,1 H),4.36-4.44(m,2 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=266。
D.(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯
添加含三乙基硼氫化鋰(29.4mL,29.4mmol)之THF(1.0M)至0℃與氮氣下之含(R)-2-(((甲基磺醯基)氧)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(1.95g,7.35mmol)之THF(7.35mL)中，於RT下攪拌反應混合物3h。然後於0℃下加水中止反應混合物之反應，使用EtOAc萃取，使用10%檸檬酸洗滌，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4)溶離，產生標題化合物(0.9826g,74.2%產率)。小心：產物具揮發性。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.27(d,J=6Hz,3 H),1.35(s,9 H),1.66-1.80(m,1 H),2.18-2.34(m,1 H),3.64-3.80(m,2 H),4.14-4.26(m,1 H)。
E.(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽
添加2.0M HCl(11.48mL,22.95mmol)之乙醚溶液至RT下之(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.9826g,5.74mmol)中，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮，產生(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.6389g,46.6%產率)，其中包含降解產物。此產物係低分子量且可能具揮發性，其未進一步純化即繼續下一個反應。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.41(d,J=7Hz,3 H),2.04-2.16(m,1 H),2.36-2.48(m,1 H),3.71(dt,J=10,6Hz,1 H),3.81(q,J=9Hz,1 H),4.41(h,J=7Hz,1 H),8.70(br s,2 H)。
F.(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
添加DIEA(0.847mL,4.85mmol)至RT下含6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28，步驟E)(0.3075g,1.212mmol)之EtOH(6.06mL)中。然後，添加(S)-2-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.222g,2.061mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱2h，及濃縮。反應混合物溶於DCM，使用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(1：3)溶離，產生標題化合物(0.1579g,40.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.38(d,J=6Hz,3 H),1.92-2.02(m,1 H),2.46-2.52(m,1 H),3.86-3.94(m,1 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),4.36-4.46(m,1 H),4.52-4.64(m,1 H),7.04(s,1 H),8.19(s,1 H),8.74(d,J=2Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=305。
G.(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.036g,1.512mmol)至RT下含(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(0.1536g,0.504mmol)之MeOH(4.03mL)與水(1.008mL)中，反應混合物於60℃下攪拌4h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生標題化合物(0.1289g,83%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(d,J=6Hz,3 H),1.92-2.02(m,1 H),2.42-2.50(m,1 H),3.80(q,J=8Hz,1 H),4.32-4.40(m,1 H),4.52(h,J=7Hz,1 H),7.03(s,1 H),8.06(s,1 H),8.55(d,J=2Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=275。
中間物82 消旋性2-(6-胺基螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇
A.3-亞甲基環丁烷羧酸甲基酯
在含3-亞甲基環丁烷羧酸(11.6g,103mmol)與碳酸銫(70.8g,217mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(350mL)混合物中添加碘甲烷(17.6g,124mmol)。攪拌一夜後，反應分溶於乙醚與水之間，分離有機層，水層使用乙醚(3X)萃取。合併之有機層使用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，與濃縮，產生標題化合物(10.9g,84%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.85-2.92(m,2 H),2.92-3.04(m,2 H),3.09-3.17(m,1 H),3.70(s,3 H),4.77-4.82(m,2 H)。
B.6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲基酯
在含3-亞甲基環丁烷羧酸甲基酯(5.0g,39.6mmol)之乙酸甲基酯(45mL)溶液中添加銅粉(2.77g,43.6mmol)與鋅粉(5.70g,87mmol)。在此混合物中，以2h時間滴加含2,2,2-三氯乙醯氯(4.86mL,43.6mmol)與磷醯氯(0.37mL,4.0mmol)之乙酸甲基酯(45mL)溶液。3h後，反應冷卻至0℃，再添加鋅粉(5.70g,87mmol)後，依保持溫度低於7℃之速度滴加乙酸(22.7mL,400mmol)。讓反應慢慢回升至室溫與攪拌一夜後，通過Celite®過濾，使用乙酸乙酯潤洗。濾液小心(警告：有氣體釋出)使用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 X 200mL)洗滌，及水層使用1：1乙酸乙酯：乙醚(2 X 100mL)萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，殘質經矽膠純化，使用0%-50%乙酸乙酯：己烷溶液梯度溶離。合併適當溶出份，減壓蒸發，及置入真空中，產生標題化合物(4.10g,61%)之黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.38-2.48(m,2 H),2.50-2.61(m,2 H),3.00-3.09(m,2 H),3.09-3.22(m,3 H),3.68(s,3 H)。
C.消旋性6-(二苯甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲基酯
在含6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲基酯(3.89g,23.1mmol)之四氫呋喃 (200mL)溶液中添加二苯甲基胺(4.67mL,24.29mmol)。10分鐘後，反應冷卻至0℃，以10分鐘時間分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.35g,34.7mmol)固體，然後添加4-5滴冰醋酸。讓反應回升至室溫。4h後，反應混合物加水(20mL)稀釋，使用乙醚(200mL)萃取，使用飽和碳酸氫鈉(100mL)洗滌。水層使用乙醚(1 X 100mL)萃取，及合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，殘質經矽膠純化，使用0%-50%乙酸乙酯：己烷梯度溶離。合併適當溶出份，減壓蒸發，及置於真空中，產生標題化合物(5.00g,62%)之白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.74-1.92(m,2 H),1.97-2.34(m,6 H),2.90-3.09(m,2 H),3.35-3.51(m,4 H),3.64(s,3 H),7.09-7.44(m,10 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=350。
D.消旋性2-(6-(二苯甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇
在0℃之含6-(二苯甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲基酯(5.00g,14.3mmol)之乙醚(200mL)中添加3.0M甲基鎂化氯之乙醚溶液(15.7mL,47.2mmol)。30分鐘後，混合物升溫至室溫70分鐘，冷卻至0℃，使用3N鹽酸中止反應，並分溶於碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)與乙醚(100mL)之間。分離水層，並使用乙酸乙酯(100mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，殘質經矽膠純化，使用0%-100%乙酸乙酯：己烷梯度溶離。合併適當溶出份，減壓蒸發，及置於真空中，產生標題化合物(4.65g,93%)之白色固體。1H NMR(CDCl3)δ 1.06(s,6 H),1.66-1.97(m,7 H),2.05-2.31(m,2 H),2.91-3.06(m,1 H),3.45(s,4 H),7.09-7.41(m,10 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=350。
E.消旋性2-(6-胺基螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇
於氮蒙氣下，在2-(6-(二苯甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇(4.10g,11.7mmol)與乙醇(100mL)中添加20%氫氧化鈀(329mg,2.35mmol)，瓶子抽 氣及使用氮氣吹掃，然後於35psi氫氣下攪拌一夜。瓶子抽氣及使用氮氣吹掃，混合物通過Celite®墊過濾，使用甲醇潤洗。濾液濃縮，產生標題化合物之白色固體(2.18g，全收量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.07(d,J=1Hz,6 H),1.39(s,3 H),1.52-1.61(m,1 H),1.63-1.69(m,1 H),1.74-1.97(m,4 H),2.11-2.27(m,2 H),2.35-2.48(m,1 H),3.30(p,J=8Hz,1 H)。
中間物83 反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
A.(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.759mL,4.35mmol)至室溫下含反式-(4-胺基環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.4658g,2.174mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.67mL)中，然後添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.605g,2.61mmol)，反應混合物於65℃下攪拌64小時。反應混合物濃縮，殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95至100：0)溶離。濃縮後，殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(2：3)溶離，產生(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.4926g,1.579mmol,72.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.99(q,J=13Hz,2 H),1.11(q,J=13Hz,2 H),1.36(s,9 H),1.72(br d,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),2.15(q,J=7Hz,1 H),2.24-2.36(m,1 H),3.08-3.26(m,3 H),6.69(d,J=8Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=297。
B.反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(4.16mL,16.62mmol)之二烷溶液至室溫下含(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.4926g,1.662mmol)之乙醇(4.16mL)中，攪拌反應混合物24小時。反應混合物濃縮，產生反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(0.4435g,1.565mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(p,J=12Hz,2 H),1.47(m,2 H),2.01(d,J=11Hz,2 H),2.13(br s,2 H),2.95(br s,1 H),3.07(br s,1 H),4.05(br s,2 H),8.07(br s,3 H),9.97(br s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=197。
中間物84 反式-4-胺基-N,N-二甲基環己胺氧化物鹽酸鹽
A.反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物
添加碳酸氫銨(0.412g,5.21mmol)至室溫下含過氧化氫(1.012g,10.42mmol)之水(5.21mL)中，並攪拌15分鐘。然後，添加(反式-4-(二甲基胺基)環己基)胺甲酸第三丁基酯(0.5049g,2.083mmol)，攪拌反應混合物16小時，然後濃縮，產生反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物(0.5291g,1.946mmol,93%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.19(q,J=13Hz,2 H),1.38(s,9 H),1.49(q,J=13Hz,2 H),1.87(br d,J=12Hz,2 H),2.17(br d,J=12Hz,2 H),3.06(s,6 H),3.08-3.26(m,2 H),6.75(br d,J=7Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=259。
B.反式-4-胺基-N,N-二甲基環己胺氧化物鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(2.048mL,8.19mmol)之二烷溶液至室溫下之反式-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物(0.5291g,2.048mmol)中，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮，產生粗產物反式-4- 胺基-N,N-二甲基環己胺氧化物鹽酸鹽(0.3963g,1.934mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.43(q,J=12Hz,2 H),1.63(q,J=12Hz,2 H),2.10(br d,J=13Hz,2 H),2.22(br d,J=12Hz,2 H),2.96-3.06(m,1 H),3.39(s,6 H),3.62-3.74(m,1 H),8.20(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=159。
中間物85 6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
A.6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28E)(200mg,0.788mmol)之四氫呋喃(4.393mL)與甲醇(4.393mL)溶液中添加氫氧化鈉(134mg,3.34mmol)之水(1mL)溶液，此時溶液中有沉澱物析出，並於室溫下攪拌反應，定期利用LC-MS追蹤。反應混合物濃縮成水相，使用1M鹽酸酸化至pH~3-4，其造成固體沉澱。攪拌混合物數分鐘，然後真空過濾收集固體，接著使用己洗滌，於高度真空下乾燥一夜，產生6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸(115mg,0.510mmol,65%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(d,J=10Hz,1 H),8.36(d,J=8Hz,1 H),8.99(s,1 H),9.40(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=225。
B.6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸(87mg,0.386mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3.472mL)中，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.101mL,0.578mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(183mg,0.482mmol)。攪拌數分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(91mg,0.578mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.101mL,0.578mmol)。所得溶液於室溫下攪拌。當起始物消耗完畢時，加水使產物沉澱析出，然後真空過濾，產生6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(91mg,0.225mmol,58%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.20(s,7 H),1.23-1.54(m,6 H),1.90-2.22(m,4 H),3.90(br s,1 H),7.90(d,J=10Hz,1 H),8.28(d,J=8Hz,1 H),8.75(s,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=365。
中間物86 (反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸
A.(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯
取6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(219mg,0.800mmol)、(反式)-4-胺基環己烷羧酸甲基酯鹽酸鹽(233mg,1.201mmol)、與N,N-二異丙基乙基胺(0.559mL,3.20mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2.80mL)中後，添加丙基膦酸酐溶液(50wt%之乙酸乙酯溶液)(0.953mL,1.601mmol)。起始物消耗完畢時，使用飽和碳酸氫鈉(2mL)中止反應，然後再攪拌1小時。使用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取，有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮。殘質使用矽膠層析法純化，使用0-30%乙酸乙酯：己烷溶離，產生 (反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯(100mg,0.242mmol,30%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.40-1.55(m,2 H),1.55-1.70(m,2 H),2.12(t,J=11Hz,4 H),2.38(t,J=12Hz,1 H),3.70(s,3 H),3.94(t,J=12Hz,1 H),6.94-7.47(m,1 H),7.89(s,1 H),8.28(s,1 H),8.73(s,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=413。
B.(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸
取(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯(100mg,0.242mmol)懸浮於四氫呋喃(2.95mL)：甲醇(2.95mL)溶液中。在此溶液中添加氫氧化鈉(48.4mg,1.211mmol)之水(2mL)溶液。所得溶液於室溫下攪拌，隨後利用LC-MS追蹤。反應混合物真空汽提至乾，及酸化，於反應混合物中產生白色沉澱物。真空過濾沉澱物，與乾燥，產生(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸(89mg,0.212mmol,88%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.31(br s,1 H),1.41-1.54(m,2 H),1.62(q,J=12Hz,2 H),2.13(d,J=10Hz,4 H),2.33(t,J=12Hz,1 H),3.95(t,J=12Hz,1 H),6.94-7.43(m,1 H),7.90(s,1 H),8.28(s,1 H),8.74(s,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=399。
中間物87 6-氯-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧酸乙基酯
取6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28E)(100mg,0.394mmol)、丙烷-2-胺(0.067mL,0.788mmol)、與N,N-二異丙基乙基胺(0.344mL,1.971mmol)懸浮於乙腈(0.920mL)，加熱至95℃一夜，隨後利用LC-MS追蹤。溶液減 壓濃縮，溶於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液。溶液倒至分液漏斗，使用乙酸乙酯萃取。合併有機層，過濾，及真空濃縮，產生褐色固體。殘質使用矽膠層析法純化，使用0-25%乙酸乙酯：己烷溶離，產生6-氯-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧酸乙基酯(88mg,0.301mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.34(d,J=6Hz,6 H),1.42(t,J=7Hz,3 H),3.76-3.84(m,1 H),4.39(q,J=7Hz,2 H),6.89(s,1 H),7.72(s,1 H),8.39(s,1 H),8.96(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=293。
中間物88 6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸乙基酯
取6-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物28E)(100mg,0.394mmol)、環丙烷胺(0.082mL,1.183mmol)、與N,N-二異丙基乙基胺(0.344mL,1.971mmol)懸浮於乙腈(0.920mL)，加熱至85℃。稍後，添加0.4mL環丙基胺至溶液中，隨後加熱至100℃，隨後利用LC-MS追蹤。溶液減壓濃縮，然後溶於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液。所得溶液倒至分液漏斗，使用乙酸乙酯萃取。合併有機層，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(122mg,0.420mmol,106%粗產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.11-1.24(m,4 H),1.48(t,J=7Hz,3 H),2.27-2.41(m,1 H),4.50(q,J=7Hz,2 H),7.82(s,1 H),9.12(d,J=3Hz,1 H),9.34(s,1 H),9.50(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=290。
B.6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸
取6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸乙基酯(122mg,0.420mmol)溶於四氫呋喃(2.208mL)與甲醇(2.208mL)中，然後慢慢添加氫氧化鈉(84mg,2.098mmol)之水溶液。反應於室溫下攪拌，隨後利用LC-MS追蹤。混合物真空濃縮成水相，隨後使用1M鹽酸溶液酸化，此時有產物呈固體析出。固體過濾，經由真空過濾乾燥，產生6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸(54mg,0.185mmol,44%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.65-0.75(m,2 H),0.90-0.98(m,2 H),2.64(br s,1 H),7.53(s,1 H),8.04(s,1 H),8.77(s,1 H),9.17(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=263。
中間物89 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(125mg,0.457mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.116mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.120mL,0.685mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(217mg,0.571mmol)，攪拌3-5分鐘後，添加3-胺基環丁酮鹽酸鹽(61.1mg,0.503mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.239mL,1.371mmol)。攪拌反應，隨後利用LC-MS追蹤。加水，有沉澱物從溶液中析出，經過真空過濾，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺(87mg,0.230mmol,50%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.26-3.36(m,2 H),3.48-3.59(m,2 H),4.59-4.77(m,1 H),6.97-7.45(m,1 H),7.91(s,1 H),8.29(s,1 H),8.79(s,1 H),9.31(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=341。
中間物90 6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.2-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯
在3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.90g,8.46mmol)中添加1,4-二烷：水(1：1)(0.500mL)、丙烯酸甲基酯(2.33mL,25.4mmol)、與1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.949g,8.46mmol)。反應於室溫下攪拌，及採用TLC追蹤(8：2己烷：乙酸乙酯)。完成時(18h)，加水(10mL)，反應轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(3X 30mL)萃取。合併有機溶出份，經無水硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。粗製油狀產物經正相層析法純化(矽膠，40g ISCO，己烷：乙酸乙酯(95：5至8：2))，產生標題化合物之黃褐色油狀物(2.19g,7.03mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.63(s,3 H),5.48(d,J=4Hz,1 H),6.00-6.08(m,2 H),6.27(d,J=1Hz,1 H),7.40(dd,J=8,2Hz,1 H),7.53(dd,J=8,1Hz,1 H),7.58(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H-H2O]=293。
B.2-(乙醯氧基(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(2.10g,6.76mmol)之二氯甲烷(10.0mL)攪拌溶液中添加乙酸酐(0.765mL,8.11mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(0.206g,1.69mmol)。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(2h)，加水(10mL)中止反應。混合物轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(25mL,3X)萃取。此萃液經硫酸鈉脫水，濃縮至最小體積，及經層析法純化(ISCO系統，24g矽膠卡管，(9：1至8：2)己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(1.86g,5.27mmol,78%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.13(s,3 H),3.69(s,3 H),6.00(d,J=1Hz,1 H),6.39(s,1 H),6.52(s,1 H),7.48(dd,J=9,2Hz,1 H),7.60(dd,J=9,1Hz,1 H),7.70(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES) M-OAc=293。
C.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯
於室溫下，在含2-(乙醯氧基(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(1.60g,4.54mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(4mL)之攪拌無色溶液中添加疊氮化鈉(0.590g,9.07mmol)，形成懸浮液。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(20min)，使用水(25mL)將反應轉移至分液漏斗，使用乙醚(25mL,4X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液濃縮成黃褐色油狀物，溶於最少量二氯甲烷及經層析法純化(ISCO，矽膠，9：1己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之黃褐色油狀物(1.52g,4.53mmol,100%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(s,3 H),4.22(s,2 H),7.58(dd,J=9,2Hz,1 H),7.70(dd,J=9,1Hz,1 H),7.83(d,J=2Hz,1 H),7.90(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H-N2=308。
D.(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯
於室溫下，在含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(1.52g,4.53mmol)之四氫呋喃(5mL)攪拌溶液中添加聚合物承載之三苯基膦(2.28g,6.79mmol)，形成褐色懸浮液。利用LC-MS追蹤反應，且當完成時(24h)，加水(15mL)至懸浮液中，使用音波處理反應(5分鐘，在渦轉下)，然後過濾。濾液真空乾燥後，溶於甲醇，及經層析法純化(C18 ISCO，梯度溶離，水：乙腈)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物(339mg,1.095mmol,24.2%產率)之純質透明油狀物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(m,5 H),7.62(dd,J=9,2Hz,1 H),7.67-7.73(m,1 H),7.90(d,J=2Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.02(br s,2 H)；M+H=310。
E.6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯
取(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(0.250g,0.807mmol)溶於乙腈(3mL)，並於室溫下攪拌。添加碘(0.820g,3.23mmol)至此溶液中，攪拌反應混合物5分鐘後，添加碳酸鉀(446mg,3.23mmol)。利用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。起始物在40分鐘內已轉化成各喹啉，由LC-MS之相對波峰面積測得其異構性超量為16%，以8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯佔優勢。反應隨後轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL)稀釋，及使用飽和硫代硫酸鈉(3X,25mL)洗滌排除碘。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至乾。取分析用之黃褐色濃縮液經HPLC純化(C18，水：乙腈，1% TFA)，分離包含所需化合物之位置異構物之溶出份，並濃縮至乾。得到兩種標題化合物：6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(40mg,0.131mmol,16.2%產率)與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(159mg,0.520mmol,64.4%產率)，為白色粉末。
6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.99(s,3 H),7.97(dd,J=9,1Hz,1 H),8.43(d,J=9Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H),9.50(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=306.
8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.98(s,3 H),8.26(s,1 H),8.71(s,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H),9.41(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=306.
F.6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
取由6：4之8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(48.0mg,0.157mmol)與6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(32.0mg,0.105mmol)組成之粉末溶於丙酮(5mL)，並於室溫下攪拌。在該攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(5mL)。採用TLC追蹤該淺黃色溶液，且當完成時(40min)，蒸發排除大部份丙酮。所得水溶液冷卻至0℃，使用5N鹽酸(2mL)酸化，出現白色固體沉澱。冷卻之溶液過濾，使用水潤洗固體。收集白色粉末，利用逆相HPLC進一步純化(水：乙腈，1% TFA)。隨後，收集含所需化合物之溶出份，及真空乾燥，產生標題化合物6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(27.0mg,0.093mmol,88%產率)與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(40.0mg,0.137mmol,100%產率)之純質白色粉末。
8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.94(d,J=8Hz,1 H),8.40(d,J=9Hz,1 H),9.17(s,1 H),9.49(d,J=2Hz,1 H),13.83(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=292。
6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 8.25(s,1 H),8.69(s,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=292。
中間物91 8-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.3-氯-4-(二氟甲氧基)苯甲醛
在於100℃下加熱之含碳酸銫(6.35g,19.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)之懸浮液中，利用滴液漏斗，以~2h時間慢慢添加3-氯-4-羥基苯甲醛 (1.02g,6.50mmol)與2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.98g,13.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液。添加完畢後，再繼續加熱~7h。小心利用LC-MS追蹤，隨著時間分佈後，反應顯示34%產物與45%起始物。冷卻時，慢慢加水(~75mL)至反應混合物中。有沉澱出現。反應混合物使用乙酸乙酯(50mL,3X)萃取。有機相使用1N鹽酸洗滌一次，然後依序使用水與鹽水洗滌。合併之水相使用乙酸乙酯(100mL)回萃取。此乙酸乙酯相依序使用水與鹽水洗滌。合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮成油狀物。該黃褐色油狀物經矽膠層析法純化(12g ISCO管柱)，以己烷溶離，產生標題化合物之透明油狀物(740.mg,3.58mmol,55.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.49(t,J=72Hz,1 H),7.58(d,J=8Hz,1 H),7.90-8.02(d,J=8Hz,1 H),8.12(d,J=2Hz,1 H),9.97(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=207。
B.2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸酯
在含3-氯-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.700g,3.39mmol)之1,4-二烷：水(1：1)(0.100mL)溶液中添加丙烯酸甲基酯(0.931mL,10.2mmol)與1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.380g,3.39mmol)。反應混合物於室溫下攪拌，及利用TLC(8：2己烷：乙酸乙酯)追蹤。完成時，加水(10mL)，將反應轉移至分液漏斗中，使用二氯甲烷(3X 30mL)萃取。收集有機溶出份，經無水硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮。粗產物經層析法純化(矽膠，12g ISCO，己烷：乙酸乙酯(8：2至6：4))，產生標題化合物之透明油狀物(893mg,3.05mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.63(s,3 H),5.44(d,J=5Hz,1 H),5.96(d,J=5Hz,1 H),6.01-6.08(m,1 H),6.25(s,1 H),7.27(t,J=72Hz,1 H),7.32(m,2 H),7.48(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H2O=275。
C.2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(0.120g,0.410mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中添加乙酸酐(0.580mL,0.615mmol)與4-二甲基胺基吡啶(5.01mg,0.0410mmol)。於室溫下攪拌反應混合物直到TLC(8：2己烷：乙酸乙酯，2.5h)顯示完全轉化為止。此時加水(10mL)至反應混合物中，使用二氯甲烷(3X,10mL)萃取該不透明之反應物。合併有機層，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液蒸發濃縮至最小體積，隨後加至矽膠層析法之管柱上(12g,ISCO，己烷：乙酸乙酯(9：1至7：3))。收集純溶出份，蒸發濃縮成油狀物，及進一步在高度真空下乾燥，產生標題化合物之透明油狀物(116mg,0.347mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.11(s,3 H),3.64-3.72(s,3 H),5.98(s,1 H),6.37(s,1 H),6.48(s,1 H),7.31(t,J=72Hz 1 H),7.34-7.43(m,2 H),7.59(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-OAc=275。
D.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯N39271-39-1
在含2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(0.150g,0.448mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(4mL)之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(29.1mg,0.448mmol)。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(20min)，使用水(25mL)將反應轉移至分液漏斗中，使用乙醚(25mL,4X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液濃縮成黃褐色油狀物，溶於最少量二氯甲烷，及經層析法純化(12g，ISCO，矽膠，9：1己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(130.mg, 0.409mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(s,3 H),4.22(s,2 H),7.39(t,J=72Hz,1 H),7.48(d,J=8Hz,1 H),7.55(dd,J=8Hz,4 Hz,1 H),7.76(d,J=2Hz,1 H),7.89(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H-N2=290。
E.(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯
在室溫之含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(0.175g,0.551mmol)之四氫呋喃(5mL)攪拌溶液中添加聚合物承載之三苯基膦(3mmol/g)(0.370g,1.10mmol,3mmol/g)，其形成褐色懸浮液。利用LC-MS追蹤反應，且當完成時(28h)，加水(15mL)至懸浮液中，及使用音波處理反應(5分鐘，渦轉下)，然後過濾。濾液真空乾燥，隨後溶於甲醇，及經層析法純化(C18 ISCO，80g，梯度溶離，水：乙腈，0.1% TFA)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(118mg,0.405mmol,73.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(s,3 H),3.84(s,2 H),7.41(t,J=72Hz,1 H),7.45-7.51(d,J=4Hz,1 H),7.57(dd,J=9,2Hz,1 H),7.83(d,J=2Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.02(br s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=292。
F.8-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯
取(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(80.0mg,0.274mmol)溶於乙腈(5mL)，並於室溫下攪拌。添加碘(278mg,1.10mmol)至此攪拌溶液中，攪拌5分鐘後，添加碳酸鉀(152mg,1.10mmol)。利用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應，且當完成時(40分鐘)，將反應混合物轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL)稀釋，及使用飽和硫代硫酸鈉 (3X,25mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至最少量體積。黃褐色濃縮液經HPLC層析法純化(C18,80g ISCO，水：乙腈，0.1%TFA)。分離含有所需化合物之位置異構物之溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之白色粉末(28.0mg,97.0μmol,35.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.98(s,3 H),7.54(t,J=72Hz,1 H),7.82(d,J=9Hz,1 H),8.36(d,J=9Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H),9.46(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=288。
G.8-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
取8-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(48.0mg,0.167mmol)溶於丙酮(5mL)，並於室溫下攪拌。在該攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(10.0mL)。採用TLC追蹤該淺黃色溶液，且當完成時(30min)，蒸發排除大部份丙酮。所得水溶液冷卻至0℃，並使用5N鹽酸(2mL)酸化至pH=0，即出現白色固體沉澱。該冷卻之溶液過濾，使用水潤洗固體。收集白色粉末，產生標題化合物(41.0mg,0.150mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.54(t,J=72Hz,1 H),7.80(d,J=9Hz,1 H),8.33(d,J=9Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H),9.44(d,J=2Hz,1 H),13.72(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=274。
中間物92 6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
A.3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯甲醛
在於90℃下加熱之含碳酸銫(13.0g,40.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(14.0mL)懸浮液中，以~1h時間，經由滴液漏斗慢慢添加含3,5-二氯-4-羥基苯甲醛(2.50g,13.1mmol)與2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(3.96g,26.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液。添加完畢後，再攪拌反應2h，同時利用LC-MS追蹤。經過時間記錄後，LC-MS顯示31%產物與65%起始物。再過1h後，隨著副產物出現，產物之相對波峰面積減小。此時，反應冷卻至室溫，慢慢加水(~75mL)至反應混合物中，出現沉澱。反應混合物使用乙酸乙酯(50mL,3X)萃取。有機相使用1N鹽酸、水與鹽水洗滌。合併之水相使用乙酸乙酯回萃取。此乙酸乙酯相使用水與鹽水洗滌。合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發濃縮。該黃褐色油狀物未進一步純化即繼續反應，產生標題化合物(1.51g,6.28mmol,48%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.28(t,J=72Hz,1 H),8.15(s,2 H),9.97(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)T=0.92min。
B.2-((3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯甲醛(1.00g,4.15mmol)之1,4-二烷：水(1：1)(0.100mL)溶液中添加丙烯酸甲基酯(2.00mL,21.84mmol)與1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.465g,4.15mmol)。利用TLC(8：2己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。完成時(24h)，加水(7mL)，混合物轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(3X 30mL)萃取，經無水硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮至最少量體積。濃縮液經層析法純化(ISCO，24.0g矽石，己烷：乙酸乙酯(9：1至8：2))，及收集純溶出份，及真空乾燥，產生標題化合物之不透明固體(1.34g,3.36mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.65(s,3 H),5.46 (d,J=5Hz,1 H),6.07(s,1 H),6.11(d,J=5Hz,1 H),6.28(s,1 H),7.17(t,1 H),7.50(s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M-H2O=309。
C.2-(乙醯氧基(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(1.30g,3.97mmol)之二氯甲烷(15.0mL)攪拌溶液中添加乙酸酐(0.450mL,4.77mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(24.0mg,0.199mmol)。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(2h)，加水(10mL)。混合物隨後轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(30mL,3X)萃取。此萃液經硫酸鈉脫水，真空濃縮至最少量體積，及經層析法純化(ISCO系統，24g矽膠卡管，(9：1至8：2)己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(1.40g,3.19mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.13(s,3 H),3.70(s,3 H),6.02(d,J=1Hz,1 H),6.40(s,1 H),6.49(s,1 H),7.18(t,J=72Hz,1 H),7.62(s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M-OAc=309。
D.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯
在室溫之含2-(乙醯氧基(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(900mg,2.44mmol)之四氫呋喃(10.0mL)無色攪拌溶液中添加疊氮化鈉(396mg,6.10mmol)，其形成懸浮液。採用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(25min)，使用水(25mL)將該黃色溶液轉移至分液漏斗中，使用乙醚(25mL,4X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾 液濃縮成黃褐色油狀物，溶於最少量二氯甲烷，及經層析法純化(ISCO，矽膠，0-15%己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之白色固體(0.883g,2.41mmol,99%產率1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(s,3 H),4.22(s,2 H),7.21(t,J=72Hz,1 H),7.74(s,2 H),7.86(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-N2=324。
E.(E)-2-(胺基甲基)-3-(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯
在室溫之含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(500mg,1.42mmol)之四氫呋喃(5mL)攪拌溶液中添加聚合物承載之三苯基膦(372mg,1.42mmol)，其形成褐色懸浮液。利用LC-MS追蹤反應，並在24h後仍有大量起始物殘留，因此再加熱混合物至回流。當完全轉化成產物(3h)時，加水(15mL)至懸浮液中，及使用音波處理反應(5分鐘，在渦轉下)，然後過濾。濾液真空乾燥，隨後溶於甲醇，及經層析法純化(C18 ISCO，梯度溶離，水：乙腈)。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物(80.0mg,0.245mmol,17.3%產率)之純質透明油狀物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.43(s,2 H),3.78(s,3 H),7.20(t,J=72Hz,1 H),7.55(s,1 H),7.94(s,2 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=326。
F.6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯
取(E)-2-(胺基甲基)-3-(3,5-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(40.0mg,0.123mmol)溶於乙腈(3mL)，並於室溫下攪拌。添加碘(125mg,0.491mmol)至此攪拌溶液中，並攪拌5分鐘後，添加碳酸鉀(67.8mg,0.491mmol)。利用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。起始物在40分鐘內已轉化成各喹啉。反應隨後轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(75mL)稀 釋，及使用飽和硫代硫酸鈉(3X,25mL)洗滌排除碘.有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮至乾。黃褐色濃縮液經層析法純化(矽石，ISCO，0-50%己烷：乙酸乙酯)，及分離含化合物之溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物(40mg,0.118mmol,96%產率)之白色粉末。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.99(s,3 H),7.35(t,J=72Hz,1 H),8.65(s,1 H),9.15(d,J=2Hz,1 H),9.47(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=322。
G.6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸
取6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸甲基酯(48.0mg,0.149mmol)溶於丙酮(5mL)，並於室溫下攪拌。在該攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(5mL)。採用TLC追蹤該淺黃色溶液(70：30己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(40min)，蒸發排除大部份丙酮。所得水溶液冷卻至0℃，使用5N鹽酸酸化(2mL,pH=0)，其形成白色沉澱物。冷卻之溶液過濾，並使用水潤洗該固體。收集白色粉末，進一步真空乾燥，產生標題化合物之白色粉末(43.0mg,0.140mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.35(t,J=72,1 H),8.63(s,1 H),9.10(s,1 H),9.46(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=308。
中間物93 8-氯-7-乙氧基喹啉-3-羧酸
A.2-((3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含3-氯-4-乙氧基-2-氟苯甲醛(0.940g,4.64mmol)之1,4-二烷：水(1： 1)(0.1mL)溶液中添加丙烯酸甲基酯(1.28mL,13.9mmol)與1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.520g,4.64mmol)。利用TLC(8：2己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。完成時(96h)。加水，及倒至分液漏斗中，使用二氯甲烷(3X,30mL)萃取，經無水硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。通過逆相層析法(Waters Sunfire 30X150mm乙腈：水(含0.1% TFA 30-70%))，得到標題化合物之粉紅色油狀物(276mg,0.956mmol,20.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.36(t,J=7Hz,3 H),3.61(s,3 H),4.13(q,J=7Hz,2 H),5.65(d,J=5Hz,1 H),5.89(d,J=5Hz,1 H),6.00(s,1 H),6.29(s,1 H),6.97(d,J=9Hz,1 H),7.16(t,J=9Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H-H2O=271。
B.2-(乙醯氧基(3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(272mg,0.942mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中添加乙酸酐(0.116mL,1.23mmol)與N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.76mg,0.0470mmol)。於室溫下攪拌反應混合物直到完全轉化為止，利用TLC(8：2己烷：乙酸乙酯，2h)與LC-MS追蹤。此時，加水(15mL)中止反應混合物之反應，轉移至分液漏斗，及使用二氯甲烷(15mL,3X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，隨後加載至ISCO(12g)矽膠層析法之管柱上(12g管柱，己烷：乙酸乙酯(9：1至7：3))。收集純溶出份，減壓濃縮至乾，及進一步於高度真空下乾燥，產生標題化合物之透明油狀物(263mg,0.795mmol,84%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(t,J=7Hz,3 H),2.10(s,3 H),3.67(s,3 H),4.16(q,J=7Hz,2 H),5.97(d,J=1Hz,1 H),6.41(s,1 H),6.68(s,1 H),7.02(dd,J=9,1Hz,1 H),7.24(t,J=9Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-OAc=271。
C.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)丙烯酸甲基酯
在室溫之含2-(乙醯氧基(3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(272mg,0.822mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(8mL)之黃褐色攪拌溶液中添加疊氮化鈉(214mg,3.29mmol)，其形成黃色懸浮液。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(20min)，使用水(25mL)將反應轉移至分液漏斗中，及使用乙醚(25mL,4X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液蒸發濃縮成黃褐色油狀物，溶於最少量二氯甲烷，及經層析法純化(ISCO，矽膠，9：1己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之黃褐色油狀物(257mg,0.819mmol,100%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.39(t,J=7Hz,3 H),3.83(s,3 H),4.17-4.28(m,4 H),7.16(d,J=9Hz,1 H),7.42(t,J=9Hz,1 H),7.82(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H-N2=286。
D.8-氯-7-乙氧基喹啉-3-羧酸
在室溫之含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-乙氧基-2-氟苯基)丙烯酸甲基酯(0.250g,0.797mmol)之四氫呋喃(5mL)攪拌溶液中添加聚合物承載之三苯基膦(0.402g,1.20mmol)，形成褐色懸浮液。利用LC-MS追蹤反應，並在24h內，由LC-MS觀察到微量所需之胺，但LC-MS發現仍含有大量對應之8-氯-7-乙氧基-3-羧酸甲基酯-喹啉與8-氯-7-乙氧基-3,4-二氫-3-羧酸甲基酯-喹啉。此時，反應混合物過濾排除膦，經層析法純化(矽石ISCO，梯度溶離，己烷：乙酸乙酯)，及乾燥，產生二氫-喹啉之螢光綠色固體，及完全芳香化喹啉，呈淡螢光綠色/白色粉末。1H-NMR測得該白色粉末含有二氫喹啉雜質。合併這兩種化合物，且為了使8-氯-7-乙氧基-3,4-二氫-3-羧酸甲基酯-喹啉轉化成8-氯-7-乙氧基-3-羧酸甲基酯-喹啉，因此在反應中添加碘(125mg, 0.491mmol)、碳酸鉀(67.8mg,0.491mmol)與乙腈(3mL)。由於該反應使二氫喹啉物質轉化成喹啉，因此將會出現完全芳香化之喹啉酯水解之副反應。而且螢光溶液亦會退色成淺黃色。慢慢繼續皂化直到由LC-MS觀察到二氫喹啉完全轉化成喹啉為止，此時添加1N氫氧化鈉(15.0mL)誘發完全皂化。完成時(45min)，使反應混合物蒸發濃縮至最少量體積，於冰浴中冷卻，及使用5N鹽酸調降pH至0，產生白色沉澱。沉澱物過濾，未進一步純化即繼續反應，產生標題化合物(190mg,0.755mmol,95%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.44(t,J=7Hz,3 H),4.39(q,J=7Hz,2 H),7.76(d,J=9Hz,1 H),8.22(d,J=9Hz,1 H),8.98(d,J=2Hz,1 H),9.34(d,J=2Hz,1 H),13.49(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=252。
中間物94 1-(4-胺基哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮
A.(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)胺甲酸苯甲基酯
添加哌啶-4-基胺甲酸苯甲基酯(0.512g,2.183mmol)至室溫下之含2-羥基-2-甲基丙酸(0.2273g,2.183mmol)之1,4-二烷(10.92mL)中。然後，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.144mL,6.55mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.830g,2.183mmol)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：1)溶離，產生(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)胺甲酸苯甲基酯(0.3151g,0.934mmol,42.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28(s,6 H),1.28-1.36(m,2 H),1.74(d,J=12Hz,2 H),2.60-3.24(m,2 H),3.48-3.62(m,1 H),4.10-4.70(m,2 H),5.00(s, 2 H),5.33(s,1 H),7.26-7.40(m,6 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=321。
B.1-(4-胺基哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮
添加碳載鈀(0.105g,0.098mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)胺甲酸苯甲基酯(0.3151g,0.984mmol)之甲醇(3.28mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16小時。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生1-(4-胺基哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮(0.1752g,0.894mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.00-1.18(m,2 H),1.29(s,6 H),1.54(br s,2 H),1.67(d,J=12Hz,2 H),2.76(p,J=5Hz,1 H),2.54-3.18(m,2 H),4.02-4.72(m,2 H),5.28(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=187。
中間物95 1-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮
A.(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸苯甲基酯
添加氮雜環丁烷-3-基胺甲酸苯甲基酯(1.000g,4.85mmol)至室溫下之含2-羥基-2-甲基丙酸(0.505g,4.85mmol)之1,4-二烷(24.25mL)中。然後，添加N,N-二異丙基乙基胺(2.54mL,14.55mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.844g,4.85mmol)，攪拌反應混合物6小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層 析法純化，使用己烷：乙酸乙酯(1：1至0：1)溶離，然後進一步經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸苯甲基酯(0.6440g,2.093mmol,43.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.22(s,6 H),3.62-3.72(m,1 H),4.03(t,J=8Hz,1 H),4.12-4.22(m,1 H),4.25(q,J=6Hz,1 H),4.56(t,J=6Hz,1 H),5.01(s,1 H),5.02(s,2 H),7.26-7.40(m,5 H),7.92(d,J=6Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=293。
B.1-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮
添加碳載鈀(0.234g,0.220mmol)至25℃與氮蒙氣下之含(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲酸苯甲基酯(0.6440g,2.203mmol)之甲醇(7.34mL)中。然後，在反應瓶上加裝氫氣球，瓶子重覆抽氣及使用氫氣吹掃，然後攪拌16小時。然後，瓶子重覆抽氣及使用氮氣吹掃，通過Celite®過濾，及濃縮，產生1-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮(0.3647g,2.190mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.22(s,6 H),3.16(d,J=3Hz,2 H),3.36-3.46(m,1 H),3.61(p,J=7Hz,1 H),3.86-3.94(m,1 H),3.95(t,J=8Hz,1 H),4.48(t,J=8Hz,1 H),4.92(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=159。
中間物96 6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在經過烘乾之20mL微波瓶中添加6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯(94mg,0.359mmol，中間物98A)與碘化鈉(10.77mg,0.072mmol)，使用橡皮塞密封，及使用氮氣吹掃。利用針筒添加四氫呋喃(1.437mL)與三甲基(三氟甲基)矽烷(2M四氫呋喃溶液)(0.449mL,0.898mmol)，改用旋轉蓋置換塞子。混合物於65℃油浴中攪拌2h。混合物冷卻時即倒入水中，使用乙酸乙酯(3X)萃取。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷(0：1至1：0))，產生6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸乙基酯(26mg,0.083mmol,23.22%產率)之橙色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(t,J=7Hz,3 H),1.83-1.94(m,1 H),1.98-2.10(m,1 H),2.97-3.10(m,1 H),4.49(q,J=7Hz,2 H),7.58(d,J=10Hz,1 H),7.97(d,J=7Hz,1 H),8.75-8.80(m,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=296。
B.6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸乙基酯(26mg,0.083mmol)之甲醇(0.5mL)與四氫呋喃(0.5mL)溶液中慢慢添加氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.042mL,0.167mmol)。讓反應於室溫下攪拌，隨後利用LC-MS追蹤。溶液汽提至留下水層，使用1M鹽酸酸化，使用乙酸乙酯(3X,5mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生24mg 6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸之淡褐色油狀物。LC-MS(LC-ES)M+H=284。
中間物97 1-(4-胺基哌 -1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽
A.(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌 -1-基)胺甲酸第三丁基酯
添加哌-1-基胺甲酸第三丁基酯(0.999g,4.96mmol)至室溫下含2-羥基-2-甲基丙酸(0.5165g,4.96mmol)之1,4-二烷(24.81mL)中。然後，添加N,N-二異丙基乙基胺(2.60mL,14.88mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.886g,4.96mmol)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(2X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)胺甲酸第三丁基酯(0.7090g,2.344mmol,47.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.29(s,6 H),1.37(s,9 H),2.67(s,4 H),3.34-4.06(m,4 H),5.38(s,1 H),8.04(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=288。
B.1-(4-胺基哌 -1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(0.431mL,1.723mmol)之二烷溶液至室溫下含(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)胺甲酸第三丁基酯(0.1238g,0.431mmol)之甲醇(0.431mL)中，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮，產生1-(4-胺基哌-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.0963g,0.409mmol,95%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.30(s,6 H),3.16(t,J=13Hz,4 H),3.46-4.24(m,4 H),5.47(s,1 H),9.58(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=188。
中間物98 6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯
在高壓管中添加7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4B)(500mg,1.590mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(234mg,1.748mmol)、氯化鈀(II)(5.64mg,0.032mmol)、三苯基膦(25.01mg,0.095mmol)、與碳酸銫(1554mg,4.77mmol)之四氫呋喃(2.119mL)與水(0.235mL)。攪拌反應，及加熱至90℃。起始物消耗完畢時，反應混合物通過Celite®過濾，使用二氯甲烷潤洗。濾液真空濃縮至乾，利用矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至3：7)溶離，產生6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯之白色固體(67mg,0.256mmol,16%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40(t,J=7Hz,3 H),4.43(q,J=7Hz,2 H),5.69(d,J=12Hz,1 H),6.23(d,J=17Hz,1 H),7.19(dd,J=17,11Hz,1 H),8.43(d,J=10Hz,2 H),8.99(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=262。
B.6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸乙基酯(66mg,0.252mmol)之甲醇(1.261mL)與四氫呋喃(1.261mL)溶液中慢慢添加氫氧化鈉溶液(4M水溶液)(0.126mL,0.504mmol)。反應於室溫下攪拌，當起始物消耗完畢時，反應混合物汽提至留下水相，使用1M鹽酸酸化。沉澱物真空過濾，產生6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸之白色固體(40mg,0.149mmol,59%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 5.68(d,J=12Hz,1 H),6.21(d,J=17Hz,1 H),7.18(dd,J=17,11Hz,1 H),8.40(d,J=5Hz,2 H),8.95(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H),13.63(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=234。
中間物99 N-(反式-3-胺基環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
A.(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯
添加(反式-3-胺基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.461g,2.474mmol)至室溫下含2-羥基-2-甲基丙酸(0.2576g,2.474mmol)之1,4-二烷(24.74mL)中。然後，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.297mL,7.42mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.941g,2.474mmol)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(2X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.4201g,1.465mmol,59.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.20(s,6 H),1.36(s,9 H),2.06-2.14(m,2 H),2.16-2.24(m,2 H),3.94(h,J=7Hz,1 H),4.18(h,J=8Hz,1 H),5.29(s,1 H),7.23(d,J=7Hz,1 H),7.83(d,J=8Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=273。
B.N-(反式-3-胺基環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽
添加4.0M鹽酸(1.543mL,6.17mmol)之二烷溶液至室溫下含(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.4201g,1.543mmol)之甲醇(1.543mL)中，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮，產生N-(反式-3-胺基環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(0.3288g,1.497mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.22(s,6 H),2.24-2.42(m,4 H),3.62-3.74(m,1 H),4.49(h,J=8Hz,1 H),5.29(br s,1 H),8.04(d,J=8Hz,1 H),8.13(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=173。
中間物100 6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽與8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽
A.3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲醛
在於90℃下加熱之含碳酸銫(13.0g,40.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(14.0mL)懸浮液中，以~1h時間，經由滴液漏斗慢慢添加含3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲醛(1.00g,5.86mmol)與2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.79g,11.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液。添加完畢後，讓反應再攪拌2h，同時利用LC-MS追蹤。當產物波峰之相對波峰面積開始下降時(<3h)即冷卻反應至室溫。慢慢加水(75mL)至反應混合物，出現一些沉澱。反應混合物轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL,3X)萃取。有機相使用1N氫氧化鈉(2X)、水、與鹽水洗滌。合併之水相使用乙酸乙酯回萃取。此乙酸乙酯相使用水與鹽水洗滌。合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至最少量體積。該黃褐色油狀物進一步利用矽膠層析法純化(24g ISCO，矽石，乙酸乙酯：己烷(0-30%))，收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之白色粉末(1.00g,4.53mmol,77%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.39(s,3 H),7.18(t,J=72Hz,1 H),7.88(d,J=1Hz,1 H),7.99(d,J=2Hz,1 H),9.97(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=無離子，100%波峰面積，T=0.92min。
B.2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯甲醛(0.950g,4.31mmol)之1,4-二烷：水(1：1)(0.100mL)溶液中添加1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.483g,4.31mmol)與丙烯酸甲基酯(1.18mL,12.9mmol)。利用TLC追蹤反應(8：2己烷：乙酸乙酯)。完成時(16h)，加水(10mL)，反應轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(3X,30mL)萃取。有機溶出份經無水硫酸鈉脫水，與過濾。濾液濃縮至最少量體積，及經層析法純化(矽膠，40g ISCO，己烷：乙酸乙酯(8：2至6：4))，產生所需之化合物之透明油狀物(1.42g,3.57mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.29(s,3 H),3.64(s,3 H),5.41(d,J=5Hz,1 H),5.93(d,J=5Hz,1 H),6.04(s,1 H),6.25(s,1 H),7.05(t,J=72Hz,1 H),7.23(d,J=2Hz,1 H),7.31(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H2O=289。
C.2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(1.00g,3.26mmol)之二氯甲烷(10.0mL)攪拌溶液中添加乙酸酐(0.369mL,3.91mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(60.0mg,0.489mmol)。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(2h)，加水(10mL)中止反應。混合物隨後轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(25mL,3X)萃取。此萃液經硫酸鈉脫水，蒸發濃縮至最少量體積，及經層析法純化(ISCO系統，24g矽膠卡管，(9：1至8：2)己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(1.02g,2.92mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.11(s,3 H),2.30(s,3 H),3.69(s,3 H),5.98(d,J=1Hz,1 H),6.38(s,1 H),6.46(s,1 H),7.08(t,J=72Hz,1 H),7.32(d,J=2Hz,1 H),7.42(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-OAc=289。
D.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲基酯
在含2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(1.00g,2.87mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中添加疊氮化鈉(0.196g,3.01mmol)。利用TLC追蹤反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(2h)，加水(10mL)中止反應。混合物隨後轉移至分液漏斗，並使用二氯甲烷(25mL,3X)萃取。此萃液經硫酸鈉脫水，及藉助於與庚烷共沸而濃縮至乾。殘質溶於二氯甲烷，及經層析法純化(ISCO系統，24g矽膠卡管，(9：1至8：2)己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(943mg,2.76mmol,96%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.34(s,3 H),3.83(s,3 H),4.23(s,2 H),7.12(t,J=72Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.58(d,J=2Hz,1 H),7.85(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-N2=304。
E.(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲基酯三氟乙酸鹽
在回流之含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲基酯(0.78g,2.35mmol)之四氫呋喃(15.0mL)攪拌溶液中添加三苯基膦(0.678g,2.59mmol)，其形成黃色懸浮液。利用LC-MS追蹤反應，並在1h內形成亞胺正膦(phosphorane)中間物。藉此添加水(3mL)，使該亞胺正膦水解成三苯基膦氧化物及所需之游離胺產物(10min)。反應燒瓶濃縮成油狀物。該油狀物再度溶於最少量甲醇，及經逆相條件下之層析法純化(C18 ISCO，梯度溶離，水(0.1%TFA：乙腈))。收集純溶出份，並真空濃縮至乾， 產生標題化合物之透明油狀物(710mg,2.323mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.35(s,3 H),3.83(m,5 H),7.12(t,J=72Hz,1 H),7.47(d,J=2Hz,1 H),7.66(d,J=2Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.06(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=306。
F.6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽與8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽
取(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)丙烯酸甲基酯三氟乙酸鹽(685mg,2.24mmol)溶於乙腈(3mL)，並於室溫下攪拌。添加碘(2.28mg,8.96mmol)至此攪拌溶液中，攪拌5分鐘後添加碳酸鉀(1.24mg,8.96mmol)。利用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。起始物已轉化成各喹啉，約略之位置異構性比例為1：1(一夜)。反應隨後轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL)稀釋，及使用飽和硫代硫酸鈉(3X,25mL)洗滌排除碘。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至乾。黃褐色濃縮液經HPLC層析法純化(C18，水：乙腈，1%TFA)。分離含有所需化合物之位置異構物之溶出份，及真空排除溶劑，產生標題化合物6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯(179mg,0.563mmol,26.5%產率)與8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯(170.mg,0.564mmol,25.1%產率)之白色粉末。
6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.75(s,3 H),3.98(s,3 H),7.23(t,J=72Hz,1 H),8.47(s,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=302。
8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.50(s,3 H),3.98(s,3 H),7.29(t,J=72 Hz,1 H),8.20(s,1 H),9.04(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=302。
中間物101 6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸
在室溫之6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽(178mg,0.590mmol，中間物100)中添加丙酮(5mL)。在攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(10mL)。採用TLC(7：3己烷：乙酸乙酯)追蹤該淺黃色溶液中起始物是否已消失，且當完成時(45min)，蒸發排除大部份丙酮。所得水溶液冷卻至0℃，及使用5N鹽酸(2mL)酸化至pH=0，其形成白色沉澱物與透明上清液。冷卻之混合物過濾，及使用水潤洗。收集固體，未進一步純化即繼續反應，產生標題化合物之白色粉末(172mg,0.598mmol,100%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.75(s,3 H),7.23(t,J=72Hz,1 H),8.44(s,1 H),9.00(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H),13.72(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=288。
中間物102 8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸酯
在室溫之8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸甲基酯三氟乙酸鹽(171mg,0.567mmol，中間物100)中添加丙酮(5mL)。在該攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(10.0mL)。採用TLC(7：3己烷：乙酸乙酯)追蹤該淺黃色溶液中起始物是否已消失，且當完成時(45min)，蒸發排除大部份丙酮。所得水溶液冷卻至0℃，並使用5N鹽酸(2mL)酸化至pH=0，其形成白色沉澱物及 透明上清液。冷卻之混合物過濾，及使用水潤洗。收集固體，進一步真空乾燥，且未進一步純化即繼續反應，產生標題化合物之白色粉末(164mg,0.570mmol,100%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.50(s,3 H),7.28(t,J=72Hz,1 H),8.18(s,1 H),8.99(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H),13.75(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=288。
中間物103 6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸
A.7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯
取含7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物4B)(1.06g,3.37mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.366mL,4.04mmol)、與PdCl2(PPh3)2(0.177g,0.253mmol)之1,4-二烷(9.63mL)混合物經過氮氣吹掃5分鐘。混合物於密封瓶中加熱90分鐘。冷卻時，添加~20mL 1M鹽酸溶液至反應瓶中，激烈攪拌所得溶液60分鐘。隨後添加飽和氟化鉀溶液至混合物中，再攪拌45分鐘。然後，使用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取反應混合物，使用水、氟化鉀、與鹽水洗滌。合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，及真空濃縮，產生黃色固體。該粗產物經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至3：2)溶離，產生7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯之白色固體(425mg,1.53mmol,45%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40(t,J=7Hz,3 H),2.73(s,3 H),4.38-4.49(m,2 H),8.46(s,1 H),8.51(s,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=279。
B.6-氯-7-(2-羥基丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在於-41℃冷卻之含7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(150mg,0.540mmol)之四氫呋喃(27.00mL)溶液中慢慢添加甲基鎂化溴(0.189mL,0.567mmol)。攪拌該溶液，使用乾冰與乙腈維持在-41與-50℃之間。60分鐘後，加水中止該溶液之反應，汽提至留下水相，使用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，與真空濃縮，產生粗產物之淡黃色固體。粗產物混合物經由矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至3：2)溶離，產生6-氯-7-(2-羥基丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯之白色固體(69mg,0.235mmol,44%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.39(t,J=7Hz,3 H),1.70(s,6 H),4.42(q,J=7Hz,2 H),5.65(s,1 H),8.36(s,1 H),8.52(s,1 H),8.97(d,J=2Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=294。
C.6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸
在0℃之含6-氯-7-(2-羥基丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(29mg,0.099mmol)之二氯甲烷(3.000mL)溶液中慢慢添加(二乙基胺基)硫三氟化物(0.026mL,0.197mmol)。攪拌該溶液15分鐘，慢慢升溫至室溫，並攪拌一夜。有機相使用水洗滌，與真空濃縮，產生6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯之淡黃色固體。LC-MS(LC-ES)M+H=296。
D.6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸乙基酯(29mg,0.098mmol)之甲 醇(1.000mL)與四氫呋喃(1.000mL)溶液中慢慢添加氫氧化鈉(4M溶液)(0.074mL,0.294mmol)。溶液汽提至留下水相，及使用1M鹽酸酸化。使用乙酸乙酯(3X,3mL)萃取，有機相使用水洗滌，合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸之白色固體(25mg,0.093mmol,95%產率)。LC-MS(LC-ES)M+H=268。
中間物104 6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸
A.6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸乙基酯
在含7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物103A)(100mg,0.360mmol)之小瓶中添加氟化試劑(deoxofluor)(0.133mL,0.720mmol)。使用氮氣快速吹掃該瓶子，加蓋，及加熱至95℃一夜。粗產物混合物經由矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：4)溶離，產生6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸乙基酯之白色固體(26mg,0.087mmol,24%產率)。在轉移該產物至瓶中時，潑出一小部份至桌上，以致產率下降。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40(t,J=7Hz,3 H),2.19(t,J=19Hz,3 H),4.45(q,J=7Hz,2 H),8.34(s,1 H),8.59(s,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H),9.41(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=300。
B.6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸
在含6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸乙基酯(26mg,0.087mmol)之甲醇(1.000mL)與四氫呋喃(1.000mL)溶液中慢慢添加氫氧化鈉(0.108mL,0.434mmol)。1小時後，使用1M鹽酸溶液酸化該溶液至pH~5。使用乙酸乙酯(3X,5mL)萃取，有機相經水洗滌一次，合併，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸之白色固體(25mg,0.091mmol，全收率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.19(t,J=19Hz,3 H),8.32(s,1 H),8.54(s,1 H),9.01(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=272。
中間物105 (1s,4s)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
A.(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇與(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
添加氟化銫(0.155g,1.022mmol)至含4-(二苯甲基胺基)環己烷-1-酮(1g,3.41mmol)與六甲基磷醯胺(2.96mL,17.04mmol)之四氫呋喃(8mL)中。然後，添加(二氟甲基)三甲基矽烷(0.847g,6.82mmol)。所得混合物加熱至回流24h，此時LC-MS清楚顯示反應有兩個波峰，小的波峰指向HMPA，而主峰則具有mw 417，係所需產物之三甲基矽烷基醚之中間物。混合物稍微冷卻(未完全達室溫)，添加四丁基銨氟化物(3.41mL,3.41mmol)，混合物於室溫下攪拌1h，然後將混合物倒至水(20mL)中。反應混合物使用乙酸乙酯萃取。合併之萃液經水(2X)與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及真空濃縮。殘質經ISCO(80g金)純化，使用0至30%乙酸乙酯：己烷溶離，產生首先溶 離出之(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(352mg,1.019mmol,29.9%產率)，與(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(560mg,1.621mmol,47.6%產率)，均為白色固體。採用2D NMR與NOE證實其立體化學性。
(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38-1.48(m,2 H),1.72-1.82(m,2 H),1.82-1.90(m,4 H),2.50-2.60(m,1 H),3.69(s,4 H),5.44(t,J=56Hz,1 H),7.23(t,J=7Hz,2 H),7.31(t,J=7Hz,4 H),7.39(d,J=7Hz,4 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=346。
(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42-1.48(m,2 H),1.62-1.74(m,2 H),1.82-1.92(m,2 H),2.04-2.12(m,2 H),2.68-2.76(m,1 H),3.66(s,4 H),5.77(t,J=56Hz,1 H),7.24(t,J=7Hz,2 H),7.31(t,J=7Hz,4 H),7.35(d,J=7Hz,4 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=346。
B.(1s,4s)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
取(1s,4s)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(330mg,0.955mmol)溶於乙醇(15mL)，添加碳載氫氧化鈀(20%,168mg,0.239mmol)，混合物於氫氣球下脫氣(3X)，然後於氫氣球下攪拌一夜(16h)，此時之LC-MS顯示起始物已消失。混合物通過Celite®過濾，及使用大量甲醇洗滌，濾液真空濃縮，產生(1s,4s)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(137mg,0.829mmol,87%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.44-1.64(m,4 H),1.66-1.84(m,4 H),2.56-2.74(m,1 H),5.52(t,J=56Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=166。
中間物106 (1r,4r)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇
取(1r,4r)-4-(二苯甲基胺基)-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(425mg,1.230mmol)溶於乙醇(7mL)，添加碳載氫氧化鈀(20%,216mg,0.308mmol)，混合物於氫氣球下脫氣(3X)，然後於氫氣球下攪拌一夜(18h)，此時之LC-MS顯示起始物已消失。混合物通過Celite®過濾，及使用大量乙醇洗滌。濾液真空濃縮，產生(1r,4r)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(185mg,1.120mmol,91%產率)之帶綠色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.44-1.54(m,4 H),1.82-1.96(m,4 H),2.96-3.04(m,1 H),5.67(t,J=56Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=166。
中間物107 6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸鋰
A.3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛
在於100℃下加熱之含碳酸銫(5.70g,17.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)懸浮液中，以~2h時間，經由滴液漏斗慢慢添加含3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醛(1.02g,5.83mmol)與2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.78g,11.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液。添加完畢後，再繼續加熱~7h。採用LC-MS追蹤，隨著時間分佈後，顯示36%產物與38%起始物，並出現副產物。反應冷卻，慢慢加水(75mL)至反應混合物中。反應混合物隨後轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL,3X)萃取。收集有機相，使用1N鹽酸、與鹽水洗滌(75mL)。合併之水相使用乙酸乙酯(100mL)回萃取。此.有機相使用水與鹽水洗滌。 合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發濃縮。黃褐色油狀物經矽膠層析法純化(12g ISCO管柱)，使用9：1己烷：乙酸乙酯溶離，產生標題化合物之黃褐色油狀物(520mg,2.32mmol,39.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.34(t,J=72Hz,1 H),7.96(dd,J=10,2Hz,1 H),8.06(t,J=2Hz,1 H),9.97(d,J=2Hz,1 H)。
B.2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(0.510g,2.27mmol)之1,4-二烷：水(1：1)(1mL)溶液中添加丙烯酸甲基酯(0.624mL,6.81mmol)與1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷(0.255g,2.27mmol)。利用TLC追蹤反應(8：2己烷：乙酸乙酯)。完成時(24h)，加水(7mL)，並倒至分液漏斗中，使用二氯甲烷(3X,30mL)萃取，經無水硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮。粗產物經層析法純化(矽膠，12g ISCO，己烷：乙酸乙酯(8：2至6：4))，產生標題化合物之透明油狀物(558mg,1.796mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.65(s,3 H),5.46(d,J=5Hz,1 H),6.05(s,1 H),6.11(d,J=5Hz,1 H),6.27(s,1 H),7.32(t,J=72Hz,1 H),7.33(dd,J=11,2,1 H),7.37(t,J=2Hz,1 H),LC-MS(LC-ES)M+H-H2O=293。
C.2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)甲基)丙烯酸甲基酯
在含2-((3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲基酯(467mg,1.50mmol)之二氯甲烷(8mL)攪拌溶液中添加乙酸酐(0.213mL,2.26mmol)，然後添加4-二甲基胺基吡啶(18.4mg,0.150mmol)。利用TLC追蹤 反應(9：1己烷：乙酸乙酯)，且當完成時(2h)，加水(10mL)。混合物隨後轉移至分液漏斗，使用二氯甲烷(25mL,3X)萃取。萃液經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至最少量體積。濃縮液隨後經層析法純化(ISCO系統，24g矽膠，(9：1至8：2)己烷：乙酸乙酯)，及收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(425mg,1.21mmol,80%產率)。1H-NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.13(s,3 H),3.70(s,3 H),5.99(d,J=1Hz,1 H),6.39(s,1 H),6.49(s,1 H),7.23(t,J=72Hz,1 H),7.45-7.52(m,2 H)；LC-MS(LC-ES)M-OAc=293。
D.(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)丙烯酸甲基酯
在室溫之含2-(乙醯氧基(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)甲基)丙烯酸甲基酯(425mg,1.21mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)淡黃色攪拌溶液中添加疊氮化鈉(157mg,2.41mmol)，其形成懸浮液，並快速出現鮮黃色。採用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)追蹤反應，且當完成時(28min)，使用水(25mL)將該黃色溶液轉移至分液漏斗，使用乙醚(25mL,4X)萃取。收集有機溶出份，經硫酸鈉脫水，與過濾。濾液蒸發濃縮成油狀物，溶於最少量二氯甲烷，及經層析法純化(ISCO，矽膠，(9：1己烷：乙酸乙酯))。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(410.mg,1.22mmol,101%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(s,3 H),4.24(s,2 H),7.27(t,J=72Hz,1 H),7.58(dd,J=10,2Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.85(s,1 H)。
E.(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)丙烯酸甲基酯三氟乙酸鹽
在回流之含(E)-2-(疊氮基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)丙烯酸甲基酯(394mg,1.17mmol)之四氫呋喃(15.0mL)攪拌溶液中添加三苯基膦(314mg,1.20mmol)，其形成透明溶液。利用LC-MS追蹤反應，且在1h內觀察到，母反應物疊氮化物完全轉化成亞胺基正膦中間物。因此加水(3mL)至回流中之溶液，使該亞胺基正膦水解成三苯基膦氧化物與所需之游離胺產物(15min)。反應混合物再濃縮至最少量體積。所得濃縮液經逆相條件下之層析法純化(C18 ISCO，100g，梯度溶離，水(0.1%TFA：乙腈))。收集純溶出份，並濃縮至乾，產生標題化合物之透明油狀物(294mg,0.949mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.83(m,5 H),7.29(t,J=72Hz,1 H),7.69(m,2 H),7.90(s,1 H),8.04(br s,3 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=310。
F.8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-喹啉-3-羧酸甲基酯與6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-喹啉-3-羧酸甲基酯
取(E)-2-(胺基甲基)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)丙烯酸甲基酯(294mg,0.949mmol)溶於乙腈(3mL)，並於室溫下攪拌。添加碘(2.28g,8.96mmol)至此攪拌溶液中，攪拌5分鐘後，添加碳酸鉀(1.24mg,8.96mmol)。利用TLC(9：1己烷：乙酸乙酯)與LC-MS追蹤反應。在40分鐘內，起始物已轉化成各喹啉，約略之位置異構性比例為1：1(一夜)。反應隨後轉移至分液漏斗，使用乙酸乙酯(50mL)稀釋，及使用飽和硫代硫酸鈉(3X,25mL)洗滌排除碘。有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發濃縮至乾。該黃褐色濃縮液經HPLC層析法純化(C18,Sunfire，水：乙腈，1% TFA)，分離含有所需化合物之位置異構物之溶出份，並濃縮至乾，產生8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸甲基酯(41mg,0.134mmol,14.1%產率)與6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸甲基酯(45mg,0.147mmol,15.5%產率)之純質白色粉末。
8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-喹啉-3-羧酸甲基酯
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.97(s,3 H),7.39(t,J=72Hz,1 H),8.34(d,J=11Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H),9.42(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=306。
6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-喹啉-3-羧酸甲基酯
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.97(s,3 H),7.40(t,J=72Hz,1 H),8.47(d,J=2Hz,1 H),9.11(t,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=306。
G.6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸鋰
添加氫氧化鋰(10.58mg,0.442mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸甲基酯(0.0450g,0.147mmol)之甲醇(2.356mL)與水(0.589mL)中，反應混合物於60℃下攪拌2小時。反應混合物濃縮，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸鋰(0.0437g,0.140mmol,95%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.33(t,J=72Hz,1 H),8.25(d,J=2Hz,1 H),8.68(t,J=2Hz,1 H),9.37(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=292。
中間物108 8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鋰
添加氫氧化鋰(9.64mg,0.402mmol)至室溫下含8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸甲基酯(0.0410g,0.134mmol)之甲醇(2.146mL)與水(0.537mL)中，反應混合物於60℃下攪拌3小時。反應混合物濃縮，產生8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鋰(0.0409g,0.131mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.32(t,J=72Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.70(d,J=2Hz,1 H),9.36(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=292。
實例 實例1 7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(中間物1)(250mg,1.230mmol)與HATU(561mg,1.476mmol)之DMF(4mL)溶液使用DIEA(0.643mL,3.69mmol)處理，反應混合物於21℃下攪拌3min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(269mg,1.476mmol)，反應混合物於21℃下攪拌12h。反應混合物真空濃縮，殘質溶於DCM，加載在胺基丙基(NH2)離子交換SPE卡管(10g)上，使用1：1 DCM/MeOH溶離。取溶出液真空濃縮，殘質經矽膠管柱層析法，使用0-10% MeOH之DCM溶液梯度純化。合併適當溶出份，及蒸發，產生標題化合物(248mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.76-1.95(m,2 H)2.10-2.26(m,2 H)3.17-3.37(m,2 H)3.68(d,J=13Hz,2 H)3.90(s,3 H)3.97(s,3 H)4.19-4.42(m,1 H)6.74(d,J=8Hz,1 H)7.25(dd,J=9,2Hz,1 H)7.42(d,J=2Hz,1 H)7.81(d,J=9Hz,1 H)8.57(d,J=2Hz,1 H)9.22(d,J=2Hz,1 H)。LCMS ES+ve m/z 368[M+H]+。
實例2 (S)-7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(中間物1)(100mg,0.492mmol)之無水DMF(2mL)溶液使用HATU(168mg,0.443mmol)處理，於21℃下攪拌3min後，添加DIEA(0.193mL,1.107mmol)。反應混合物隨後於21℃下攪拌3min後，添加3-胺基吡咯啶-2-酮(40.6mg,0.406mmol)。反應混合物於21℃下攪拌2h。於氮氣流下蒸發溶劑，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(56mg)。LCMS ES+ve m/z 286[M+H]+。7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(45mg,0.157mmol)係於製備性對掌性HPLC上，於Daicel CHIRALPAK IB管柱(250mm x 4.6mm,5微米)上，使用25% EtOH之庚烷溶液，依流速20mL/min解析，並在300nm下進行UV檢測(頻寬180nm；參考值550nm，頻寬100nm)。從含有最後溶出之對映異構物之溶出份中蒸發排除溶劑，產生標題化合物(20mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.23(m,1 H),2.62(m,1 H),3.47(m,3 H),4.02(s,3 H),7.36(dd,J=9,2Hz,1 H),7.46(d,J=2Hz,1 H),7.96(d,J=9Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.22(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 286[M+H]+。
實例3 7-(二氟甲氧基)-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(150mg,0.627mmol)與1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(151mg,0.690mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.329mL,1.881mmol)與HATU(262mg,0.690mmol)處理，於RT下攪拌混合物90min。混合物使用DCM(50mL)稀釋，使用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)處理。分離混合物，有機相蒸發至乾。產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(86mg,34.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ1.78(m,2 H),1.97(m,2 H),3.17(m,2 H),3.69(m,2 H),3.91(s,3 H),4.15(m,1 H),7.35-7.75(m,2 H),7.78(s,1 H),8.20(d,J=9Hz,1 H),8.72(d,J=8Hz,1 H),8.86(s,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 404[M+H]+。
實例4 (S)-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(100mg,0.418mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(68mg,0.500mmol)之DMF(3mL)混合物使用DIEA(0.219mL,1.254mmol)與HATU(167mg,0.439mmol)處理，攪拌混合物15min。混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(118mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ2.06(m,1 H),2.43(m,1 H),3.28(m,2 H),4.64(m,1 H),7.36-7.75(m,2 H),7.79(d,J=2Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.21(d,J=9Hz,1 H),8.89(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=8Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 322[M+H]+。
實例5 7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(75mg,0.314mmol)、(反式)-4-胺基-N,N-二甲基環己烷羧醯胺(中間物40)(58.7mg,0.345mmol)與HATU(143mg,0.376mmol)混合物溶於DCM(1.6mL)。添加DIEA(0.164mL,0.941mmol)，於RT下攪拌反應混合物18h。反應混合物蒸發，產生殘質。殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(64.2mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ1.46(m,4 H),1.76(m,2 H),1.98(m,2 H),2.58(d,J=3Hz,1 H),2.83(s,3 H),3.04(s,3 H),3.80(m,1 H),7.37-7.75(m,2 H),7.78(s,1 H),8.20(d,J=9Hz,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 392[M+H]+。
實例6 7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(75mg,0.314mmol)、2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(54.2mg,0.345mmol)與HATU(143mg,0.376mmol)混合物溶於DCM(1.6mL)。添加DIEA(0.164mL,0.941mmol)，於RT下攪拌反應混合物18h。反應混合物蒸發，產生之殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(80.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.07(s,6 H),1.09-1.41(m,6 H),1.87(d,J=12Hz,2 H),1.97(d,J=10Hz,2 H),3.77(m,1 H),7.36-7.75(m,2 H),7.78(d,J=2Hz,1 H),8.19(d,J=9Hz,1 H),8.55(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 379[M+H]+。
實例7 7-(二氟甲氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(0.075g,0.314mmol)、甲磺醯基哌啶-4-胺三氟乙酸(0.095g,0.345mmol)、與HATU(0.143g,0.377mmol)於附有攪拌子與鐵弗龍蓋之20mL閃爍計數瓶中合併，溶於DCM(1.6mL)與DMF(1mL)。添加DIEA(0.219mL,1.256mmol)，然後在反應瓶上加蓋，及於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，殘質溶於1：1之MeOH：MSO中，及經製備性HPLC純化(Agilent,Sunfire C18管柱，50X30mm 5微米，10-90%乙腈之水溶液+0.1%甲酸，歷時15min)。合併適當溶出份，與真空濃縮，產生標題化合物(97mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.66(m,2 H),1.98(m,2 H),2.90(m,5 H),3.59(m,2 H),3.99(m,1 H),7.37- 7.76(m,2 H),7.78(d,J=2Hz,1 H),8.21(d,J=9Hz,1 H),8.73(d,J=7Hz,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 400[M+H]+。
實例8 7-(二氟甲氧基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(0.075g,0.314mmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.034g,0.345mmol)、與HATU(0.143g,0.377mmol)於附有攪拌子與鐵弗龍蓋之20mL閃爍計數瓶中合併，溶於DCM(1.6mL)與DMF(1mL)。添加DIEA(0.219mL,1.256mmol)，然後在反應瓶上加蓋，及於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，殘質溶於1：1之MeOH：DMSO，及經製備性HPLC純化(Agilent,Sunfire C18管柱，50X30mm 5微米，10-90%乙腈之水溶液+0.1%甲酸，歷時15min)。合併適當溶出份，與真空濃縮，產生標題化合物(26mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 2.26(s,3 H),6.47(br s,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.57(d,J=11Hz,1 H),7.79(s,1 H),8.20(d,J=9Hz,1 H),9.02(s,1 H),9.39(s,1 H),11.08(s,1 H),12.18(br s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 319[M+H]+。
實例9 7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(0.075g,0.314mmol)、4-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(0.070g,0.345mmol)、與HATU(0.143g,0.377mmol)於附有攪拌子與鐵弗龍蓋之20mL閃爍計數瓶中合併，溶於DCM(1.6mL)與DMF(1mL)。添加DIEA(0.219mL,1.256mmol)，然後在 反應瓶上加蓋，及於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，殘質溶於1：1之MeOH：DMSO，及經製備性HPLC純化(Agilent,Sunfire C18管柱，50X30mm 5微米，10-90%乙腈之水溶液+0.1%甲酸，歷時15min)。合併適當溶出份，與真空濃縮，產生標題化合物(69mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.69-2.87(m,2 H),5.43(q,J=7Hz,1 H),6.98(m,2 H),7.25(m,1 H),7.32(d,J=7Hz,1 H),7.38-7.76(m,2 H),8(d,J=2Hz,1 H),8.19(d,J=9Hz,1 H),8.91(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=8Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H),10.31(s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 384[M+H]+。
實例10 7-(二氟甲氧基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(0.075g,0.314mmol)、2-胺基噻唑(0.035g,0.345mmol)、與HATU(0.143g,0.377mmol)於附有攪拌子與鐵弗龍蓋之20mL閃爍計數瓶中合併，溶於DCM(1.6mL)與DMF(1mL)。添加DIEA(0.219mL,1.256mmol)，然後在反應瓶上加蓋，及於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，殘質溶於1：1之MeOH：DMSO，及經製備性HPLC純化(Agilent,Sunfire C18管柱，50X30mm 5微米，10-90%乙腈之水溶液+0.1%甲酸，歷時15min)。合併適當溶出份，與真空濃縮，產生標題化合物(43mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.33(d,J=3Hz,1 H),7.40-7.79(m,3 H),7.81(d,J=2Hz,1 H),8.24(d,J=9Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H),9.46(d,J=2Hz,1 H),13.00(br s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 322[M+H]+。
實例11 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(100mg,0.418mmol)之DMF(10mL)與THF(10mL)懸浮液中添加EDC(240mg,1.254mmol)、HOBt(169mg,1.254mmol)、與2-(-3-胺基環丁基)丙烷-2-醇(中間物41)(81mg,0.627mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(30mg,20%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.06(s,6 H),2.01-2.15(m,2 H),2.22-2.42(m,3 H),4.26(br s,1 H),4.35-4.41(m,1 H),7.54(dd,J=9,2Hz,1 H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.77(d,J=2Hz,1 H),8.19(d,J=9Hz,1 H),8.86(d,J=2Hz,1 H),8.97(d,J=7Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 351(M+1)。
實例12 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(100mg,0.418mmol)之DMF(10mL)與THF(10mL)懸浮液中添加EDC(240mg,1.254mmol)、HOBT(192mg,1.254mmol)、與1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇(中間物42)(117mg,0.627mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(60mg,28%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.05(s,6 H),1.18-1.49(m,4 H),1.90-1.92(m,2 H),1.97-2.08(m,2 H),3.15(s,1H),3.17(s,2 H),3.22-3.24(m,1 H),3.75-3.89(m,1 H),7.51-7.54(m,1 H),7.55(t,J=73Hz,1 H),7.76(d,J=2Hz,1 H),8.18(d,J=9Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 409(M+1)。
實例13 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(40mg,0.167mmol)(中間物2)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.09mL,0.50mmol)與HATU(76mg,0.20mmol)。攪拌5min後，添加含(R)-1-(反式-4-胺基環己基)乙醇鹽酸鹽(中間物43)(30mg,0.17mmol)之DMF(1mL)與DIEA(0.75mL)溶液。反應於RT下攪拌2h，加至水中，以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(45mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δppm 1.02(d,J=6Hz,3 H),1.05-1.19(m,3 H),1.25-1.41(m,2 H),1.69(br s,1 H),1.85-2.00(m,3 H),3.38(br s,1 H),3.70-3.86(m,1 H),7.35-7.74(m,2 H),7.75(s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.81(s,1 H),9.26(s,1 H)。MS(ESI)m/z 365(M+1)。
實例14 N-(反式-4-(-環丙基(羥基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
A.7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(羥基甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(328mg,1.37mmol)(中間物2)之DMF(15mL)溶液中添加DIEA(0.72mL,4.11mmol)與HATU(625mg,1.64mmol)。攪拌5分鐘後，添加含(反式-4-胺基環己基)甲醇鹽酸鹽(中間物79)(227mg,1.37mmol)之DMF(3mL)與DIEA(0.24mL)溶液。反應於RT下攪拌2hr，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生褐色固體。此物質與DCM/EtOAc磨製，產生標題化合物之白色固體(345mg)。取母液濃縮，及經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，再產生標題化合物之白色固體(50mg)。合併此等物質，產生標題化合物之白色固體(395mg,82%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.90-1.08(m,2 H),1.26-1.44(m,3 H),1.79(d,J=12Hz,2 H),1.91(d,J=10Hz,2 H),3.22(t,J=6Hz,2 H),3.69-3.86(m,1 H),4.40(t,J=5Hz,1 H),7.33-7.74(m,2 H),7.75(s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.81(s,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 351(M+1)。
B.7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-甲醯基環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(羥基甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(375mg,1.07mmol)之DCM(10mL)與DMSO(2.5mL)冰冷溶液中添加DIEA(0.75mL,4.28mmol)後，添加溶於DMSO(2.5mL)中之吡啶硫三氧化物(681mg,4.28mmol)。離開冷卻槽，於RT下攪拌反應15min。混合物加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。有機相使用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(371mg,100%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.24-1.49(m,4 H),1.99(d,J=11Hz,4 H),2.26(t,J=12 Hz,1 H),3.72-3.86(m,1 H),7.35-7.74(m,2 H),7.76(s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.82(s,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H),9.58(s,1 H)。MS(ESI)m/z 349(M+1)。
C.N-(反式-4-(環丙基(羥基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在-78℃之含7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-甲醯基環己基)喹啉-3-羧醯胺(75mg,0.22mmol)之THF(5mL)溶液中滴加環丙基鎂化溴(0.5M之THF溶液)(1.29mL,0.65mmol)。於-78℃下攪拌30min後，添加1M氯化銨(3mL)以中止反應。混合物回升至RT後，使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物。此物質隨後經RP HPLC純化(乙腈-水/TFA溶液梯度)，並形成游離鹼，產生標題化合物之白色固體(29mg,35%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.18(d,J=3Hz,2 H),0.27-0.44(m,2 H),0.79(d,J=7Hz,1 H),1.08-1.42(m,6 H),1.84(d,J=11Hz,1 H),1.92(br s,3 H),3.75(d,J=7Hz,1 H),4.30(d,J=4Hz,1 H),7.33-7.79(m,3 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.81(br s,1 H),9.26(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 391(M+1)。
實例15 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-甲醯基環己基)喹啉-3-羧醯胺(實例14，步驟B)(100mg,0.29mmol)之THF(4mL)冰冷溶液中添加CsF(131mg,0.86mmol)後，添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.25mL,1.72mmol)。攪拌30min後，反應加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質溶於THF(5mL)，及滴加TBAF(1M THF溶液)(0.57mL,0.57mmol)。攪拌30min後，使用飽和氯化銨中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物，其與DCM磨製，產生標題化合物之白色固體(82mg,68%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.24-1.41(m,4 H),1.56(d,J=10Hz,1 H),1.72(d,J=6Hz,1 H),1.88(br s,1 H),1.95(d,J=7Hz,2 H),3.70-3.82(m,2 H),6.10(d,J=7Hz,1 H),7.35-7.73(m,2 H),7.75(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.58(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 419(M+1)。
實例16 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(100mg,0.418mmol)之DMF(10mL)懸浮液中添加EDC(240mg,1.254mmol)、HOBT(192mg,1.254mmol)、與1-((反式-4-胺基環己基)氧)丙烷-2-醇(中間物44)(109mg,0.627mmol)。於RT下攪拌2h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)。合併包含產物溶出份，經1M NaOH(25mL)洗滌排除任何殘留之HOBt，取所得有機層濃縮，產生標題化合物(80mg,49%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.04(d,J=6Hz,3 H),1.21-1.33(m,2 H),1.35-1.49(m,2 H),1.91-1.94(m,2 H),2.02-2.05(m,2 H),3.18-3.37(m,3H),3.63-3.74(m,1 H),3.77-3.91(m,1 H),4.51(d,J=5Hz,1 H),7.54(dd,J=9,2Hz,1 H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.77(d,J=2Hz,1 H),8.19(d,J=9Hz, 1 H),8.58(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 395(M+1)。
實例17 消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
A.消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(100mg,0.42mmol)(中間物2)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.22mL,1.25mmol)與HATU(191mg,0.50mmol)。攪拌5min後，添加含(5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇鹽酸鹽(中間物45)(77mg,0.46mmol)(順式/反式混合物)之DMF(2mL)與DIEA(0.24mL)溶液。反應於RT下攪拌2h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-100%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生順式與反式異構物之混合物(133mg)。採用C18逆相HPLC分離順式與反式異構物，產生所需之反式異構物(52mg)。由NMR判別相對立體化學。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.25-1.40(m,1 H),1.61(dq,J=12,4Hz,1 H),1.73(d,J=14Hz,1 H),2.00(d,J=12Hz,1 H),3.11-3.18(m,1 H),3.21-3.29(m,2 H),3.35-3.42(m,1 H),3.85-4.00(m,2 H),4.64(br s,1 H),7.35-7.74(m,2 H),7.75(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.57(d,J=7Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 353(M+1)。
B.消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺(40mg,0.11mmol)之DCM(2mL)與DMSO(0.5mL)冰冷溶液中添加DIEA(0.08mL,0.45mmol)後，添加溶於DMSO(0.5mL)中之吡啶硫三氧化物(72.3mg,0.45mmol)。離開冷卻槽，於RT下攪拌反應15min。混合物加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。有機相使用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，產生35mg白色固體。由NMR判別其為產物與起始物之混合物。將該物質送回上述反應條件下1h。如上述操作反應，產生33mg白色固體，其未進一步純化即繼續下一個步驟。
C.消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺(30mg,0.09mmol)之THF溶液(2mL)冰冷溶液中添加CsF(39mg,0.26mmol)，然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(73mg,0.51mmol)。攪拌30min後，反應倒至水中，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質溶於THF(2mL)，及滴加TBAF(1M之THF溶液)(0.17mL,0.17mmol)。攪拌30min後，使用飽和氯化銨中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-100%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之灰白色固體(16mg,44%)(非對映異構物之混合物)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.48-1.94(m,3 H),2.07(br s,1 H),3.12-3.24(m,1 H),3.41-3.58(m,1 H),3.82-4.05(m,3 H),6.19(d,J=8Hz,0.5 H),6.47(d,J=7Hz,0.5 H),7.35-7.74(m,2 H),7.76(br s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.59(br s,1 H),8.82(br s,1 H),9.26(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 421 (M+1)。
實例18 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(85mg,0.36mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.19mL,1.07mmol)與HATU(162mg,0.43mmol)。攪拌5分鐘後，添加含1-(反式-4-胺基環己基)環丙醇(中間物46)(60.7mg,0.391mmol)之1mL DMF溶液。反應於RT下攪拌2.5h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(88mg,66%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.30-0.39(m,2 H),0.48(s,2 H),0.91(d,J=8Hz,1 H),1.20-1.46(m,4 H),1.72(br s,2 H),1.94(br s,2 H),3.74(br s,1 H),4.87(s,1 H),7.34-7.73(m,2 H),7.75(s,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.81(s,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 377(M+1)。
實例19 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含3-((反式-4-胺基環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇鹽酸鹽(中間物47)(50mg,0.180mmol)之DMF(5mL)溶液中添加7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(40mg,0.167mmol)，然後添加HATU(95mg,0.251mmol)與DIEA(0.175mL,1.003mmol)。讓反應於RT下攪拌24h。減壓排除溶劑，殘 質吸附在Celite®上。粗產物經逆相層析法純化(C18管柱，10-100%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(45mg,47%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.20-1.49(m,7 H),1.92-1.94(m,2 H),1.99-2.09(m,2 H),3.17(s,1 H),3.27-3.37(m,1 H),3.41-3.58(m,2 H),3.77-3.90(m,1 H),7.53-7.56(m,1H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.76-7.78(m,1 H),8.20(d,J=9Hz,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 463(M+1)。
實例20與21 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(225mg,0.94mmol)之DMF(8mL)溶液中添加DIEA(0.49mL,2.82mmol)與HATU(429mg,1.13mmol)。攪拌5分鐘後，添加含消旋性1-(反式-4-胺基環己基)-2,2,2-三氟乙醇鹽酸鹽(中間物48)(231mg,0.988mmol)之DMF(2mL)溶液。反應於RT下攪拌2h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生白色固體。採用對掌性層析法分離對映異構物(SFC,OD管柱，10% MeOH/CO2)，產生48mg各標題化合物。採用Ab Initio VCD分析法判別絕對立體化學。第一個波峰為7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺，第二個波峰為7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺。NMR及MS係與實例15相符。
實例22 消旋性7-(二氟甲氧基)-N-((3s,6r)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(75mg,0.31mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.16mL,0.94mmol)與HATU(143mg,0.38mmol)。攪拌5min後，添加含2-((2s,5r)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(中間物49)(64mg,0.33mmol)之DMF(1mL)與DIEA(0.05mL)溶液。反應於RT下攪拌2.5h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-70%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(97mg,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.99-1.12(m,6 H),1.30-1.46(m,1 H),1.58(qd,J=12,3Hz,1 H),1.80(d,J=14Hz,1 H),2.01(d,J=12Hz,1 H),2.97(d,J=10Hz,1 H),3.14(t,J=10Hz,1 H),3.80-4.03(m,2 H),4.24(s,1 H),7.34-7.73(m,2 H),7.75(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.55(d,J=7Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 381(M+1)。
實例23 N-(反式-4-((3-胺基丙氧基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
A.N-(反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物2)(70mg,0.29mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.15mL,0.88mmol)與HATU(134mg,0.35mmol)。攪拌10min後，添加含反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己胺鹽酸鹽(中間物50) (73mg,0.29mmol)之DMF(1mL)與DIEA(0.05mL)溶液。於RT下攪拌反應一夜，倒至水中，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-70%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(78mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.96-1.12(m,2 H),1.29-1.42(m,2 H),1.45-1.58(m,1 H),1.67-1.84(m,4 H),1.91(d,J=10Hz,2 H),3.20(d,J=6Hz,2 H),3.39(dt,J=15,6Hz,4 H),3.78(ddt,J=12,8,4Hz,1 H),7.35-7.73(m,2 H),7.75(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.58(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 434(M+1)。
B.N-(反式-4-(3-胺基丙氧基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在含N-(反式-4-((3-疊氮基丙氧基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺(75mg,0.17mmol)之THF(4mL)與水(0.2mL)溶液中添加三苯基膦(91mg,0.35mmol)。混合物於40℃下加熱一夜，使用EtOAc稀釋，使用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經C18 RP HPLC純化(乙腈-水/TFA溶液梯度)，產生黏性固體。此物質形成游離鹼，產生標題化合物之白色固體(47mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.97-1.10(m,2 H),1.28-1.42(m,2 H),1.46-1.58(m,1 H),1.72-1.84(m,4 H),1.88-1.98(m,2 H),2.78-2.92(m,2 H),3.18(d,J=6Hz,2 H),3.39(t,J=6Hz,2 H),3.72-3.87(m,1 H),7.35-7.73(m,2 H),7.62(br s,2H),7.75(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=9Hz,1 H),8.58(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 408(M+1)。
實例24 6-氰基-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物3)(50mg,0.21mmol)、1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(42.1mg,0.231mmol)與DIEA(0.110mL,0.63mmol)之DMF(5mL)混合物使用HATU(96mg,0.252mmol)處理，於RT下攪拌混合物3h。混合物蒸發至乾，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(46mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(m,2 H),1.23(m,2 H),1.78(m,2 H),1.97(d,J=10Hz,2 H),2.32(m,1 H),3.17(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.14(m,1 H),7.76(s,1 H),8.72(s,1 H),8.82(m,1 H),8.89(d,J=2Hz,1 H),9.38(d,J=2Hz,1 H)。LCMS ES+ve m/z 403[M+H]+。
實例25 (S)-6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
取含6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物3)(40mg,0.168mmol)之DMF(2mL)溶液使用DIEA(0.059mL,0.336mmol)與HATU(70mg,0.185mmol)處理，於RT下攪拌10min，然後使用(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(20mg,0.201mmol)處理。攪拌1h後，混合物蒸發至乾，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。回收之產物溶於MeOH(3mL)，使用4M HCl之1,4-二烷溶液(0.5mL)！，及蒸發至乾，產生標題化合物(36mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.12(m,2 H),1.46(m,2 H),2.25(m,1 H),2.49-2.70(m,2 H),3.47(m,2 H),3.57-3.79(m,1 H),7.81(s,1 H),8.81(s,1 H),9.40(br s,1 H),9.59(s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 320[M+H]+。
實例26 6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含6-氰基-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物3)(42mg,0.176mmol)之DMF(5mL)溶液使用DIEA(0.092mL,0.529mmol)與HATU(74mg,0.194mmol)處理，及於RT下攪拌混合物10min。混合物隨後使用4-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(42mg,0.212mmol)處理。攪拌1h後，混合物蒸發至乾，產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(41mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(m,2 H),1.22(m,2 H),2.34(m,1 H),2.79(m,2 H),5.43(q,J=7Hz,1 H),6.98(m,2 H),7.26(t,J=7Hz,1 H),7.33(d,J=7Hz,1 H),7.76(s,1 H),8.71(s,1 H),8.91(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=8Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H),10.28(s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 383[M+H]+。
實例27 7-溴-6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴-6-氯喹啉-3-羧酸(中間物4)(150mg,0.524mmol)與1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(105mg,0.576mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.274mL,1.57mmol)與HATU(219mg,0.576mmol)處理，於RT下攪拌混合物90min。混合物使用DCM(50mL)稀釋，使用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)處理。分層，有機相蒸發至乾。產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(210mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.67-1.88(m,2 H),1.98(m,2 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.13(m,1 H),8.48(s,1 H),8.54(s,1 H),8.79(d,J=8Hz,1 H),8.82(d,J=2 Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 450/452[M+H]+。
實例28 8-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺
在含8-甲氧基-3-喹啉羧酸(中間物5)(100mg,0.492mmol)與HATU(206mg,0.541mmol)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.258mL,1.476mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3min。添加噻唑-2-胺(59.1mg,0.591mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3h。反應混合物真空濃縮，殘質溶於DCM，加載在胺基丙基(NH2)離子交換SPE卡管(5g)上，使用1：1 MeOH/DCM溶離。合併溶出份，及真空蒸發。殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(35.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(s,3 H),7.06(d,J=3Hz,1 H),7.23-7.27(m,1 H),7.32(d,J=3Hz,1 H),7.51-7.55(m,1 H),7.60-7.66(m,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.52(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 286[M+H]+。
實例29 7-甲氧基-6-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-甲氧基-6-甲基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物6)(20mg,0.092mmol)、HATU(38.5mg,0.101mmol)與DIEA(0.048mL,0.276mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(16.78mg,0.092mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗製反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(34mg)。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3)δ 1.78(m,2 H),1.96(m,2 H),2.36(s,3 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.99(s,3 H),4.13(m,1 H),7.43(s,1 H),7.82(s,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.64(d,J=2Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 382[M+H]+。
實例30 5-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物7)(20mg,0.090mmol)、HATU(37.8mg,0.099mmol)與DIEA(0.047mL,0.271mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺(中間物39)(16.48mg,0.090mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗製反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(20.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.96(m,2 H),3.68(m,2 H),3.90(s,3 H),3.98(s,3 H),4.08(m,2 H),6.50(s,1 H),7.28(dd,J=11,2Hz,1 H),7.37(d,J=2Hz,1 H),8.75(d,J=8Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 386[M+H]+。
實例31 7-氯-8-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物8)(20mg,0.084mmol)、HATU(35.2mg,0.093mmol)與DIEA(44.0μL,0.252mmol)於 DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(15.34mg,0.084mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗製反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(6.7mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 01.80(m,2 H),1.96(m 2 H),3.16(m,2H),3.68(m,2 H),3.90(s,3 H),4.08(m,1H),4.12(s,3 H),7.75(d,J=9Hz,1 H),7.89(d,J=9Hz,1 H),8.76(d,J=7Hz,1 H),8.87(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 402[M+H]+。
實例32 6-氯-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯-7-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(中間物9)(50mg,0.210mmol)、HATU(88mg,0.231mmol)、與DIEA(0.110mL,0.631mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(38.3mg,0.210mmol)，於室溫下攪拌反應混合物15h。粗製反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(25.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.96(m,2 H),3.16(m,2 H),3.68(m,2 H),3.90(s,3 H),4.06(s,3 H),4.14(m,1 H),7.64(s,1 H),8.26(s,1 H),8.67(d,J=7Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 402[M+H]+。
實例33 7,8-二甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7,8-二甲氧基喹啉-3-羧酸鋰(中間物10)(150mg,0.643mmol)、HATU(245mg,0.643mmol)、與DIEA(112μL,0.643mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(117mg,0.643mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗製反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(126mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.65-1.87(m,2 H),1.97(m,2 H),3.16(t,J=11Hz,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.97(s,3 H),4.00(s,3 H),4.14(m,1 H),7.63(d,J=9Hz,1 H),7.86(d,J=9Hz,1 H),8.63(d,J=7Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 398[M+H]+。
實例34 6-氯-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴-6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(實例27)(90mg,0.20mmol)、環丙基二羥基硼酸(39mg,0.454mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物(13.3mg,0.018mmol)、與磷酸鉀(116mg,0.545mmol)之水(1mL)混合物使用DMF(3mL)處理，混合物於密封瓶中，利用微波，於120℃下加熱40min。粗產物混合物蒸發至乾，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(37mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92(m,2 H),1.14(m,2 H),1.68-1.87(m,2 H),1.99(m,2 H),2.31(m,1 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.13(m,1 H),7.72(s,1 H),8.24(s,1 H),8.72(d,J=8Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 412[M+H]+。
實例35 (S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
取含6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(100mg,0.404mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.212mL,1.21mmol)與HATU(169mg,0.444mmol)處理，於RT下攪拌混合物10min，然後使用(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(53mg,0.525mmol)處理並攪拌2h。混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。回收之產物溶於MeOH(3mL)，使用4N HCl之1,4-二烷溶液(0.5mL)處理，然後蒸發至乾，產生標題化合物(88mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.93(m,2 H),1.15(m,2 H),2.06(m,1 H),2.28-2.47(m,2 H),3.27(m,2 H),4.62(m,1 H),7.75(s,1 H),7.90(s,1 H),8.28(s,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.07(d,J=8Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 330[M+H]+。
實例36 (S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
取含6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(52mg,0.210mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.073mL,0.420mmol)與HATU(84mg,0.220mmol)處理。於RT下攪拌混合物10min，然後使用(S)-3-胺基哌啶-2-酮(29mg,0.252mmol)處理。6h後，混合物蒸發至乾，產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。回收 之產物溶於MeOH(3mL)，使用4N HCl之1,4-二烷溶液(0.5mL)處理，及蒸發至乾，產生標題化合物(63mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92(m,2 H),1.17(m,2 H),1.77(dt,J=7,3Hz,1 H),1.86(m,3 H),2.08(m,1 H),2.35(m,1 H),3.59(m,1 H),4.45(m,2 H),7.68(br s,1 H),7.77(s,1 H),8.31(s,1 H),8.89(d,J=2Hz,1 H),9.04(d,J=8Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 344[M+H]+。
實例37 6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(35mg,0.141mmol)之DMF(5mL)溶液使用DIEA(0.074mL,0.424mmol)與HATU(59mg,0.155mmol)處理，及於RT下攪拌混合物10min。混合物隨後使用4-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(34mg,0.170mmol)處理並攪拌1h。混合物蒸發至乾，產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(43mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92(m,2 H),1.14(m,2 H),2.31(m,1 H),2.78(m,2 H),5.43(q,J=7Hz,1 H),6.98(m,2 H),7.25(m,1 H),7.32(d,J=7Hz,1 H),7.72(s,1 H),8.24(s,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.27(m,2 H),10.27(s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 392[M+H]+。
實例38 (S)-6-氯-7-環丙基-N-(3-側氧基異 唑啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(50mg,0.202mmol)與HATU(84mg,0.222mmol)溶於DMF(2mL)與DIEA(78mg,0.606mmol)，及於RT下攪拌10min。添加(S)-4-胺基異唑啶-3-酮(20.61mg,0.202mmol)，攪拌反應混合物1h。經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(7.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.93(dd,J=5,2Hz,2 H),1.16(m,2 H),2.33(tt,J=8,5Hz,1 H),2.78(d,J=16Hz,1 H),4.64(t,J=8Hz,1 H),5.10(m,1 H),7.73(s,1 H),8.16(s,1 H),8.26(s,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=8Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 332[M+H]+。
實例39 6-氯-7-環丙基-N-(反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
取6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(78mg,0.315mmol)、2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(63mg,0.401mmol)、與HATU(144mg,0.378mmol)合併，然後溶於DCM(1.6mL)與DMF(1mL)中。添加DIEA(0.220mL,1.260mmol)，反應加蓋，及於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，殘留之物質經製備性HPLC純化(Agilent,Phenomonex Luna 5u C18,100A Axia,50X30mm 5微米，20-95%乙腈之水溶液(0.1% TFA)，歷時15min，2min有機潤洗，254nm)。取適當溶出份真空濃縮，產生標題化合物之灰白色玻璃狀物(91mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.91(m,2 H),1.05(s,6 H),1.16(m,6 H),1.33(m,2 H),1.85(m,2 H),1.95(m,2 H),2.31(m,1 H),3.75(m,1 H),7.71(s,1 H),8.24(s,1 H),8.57(d,J=8Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 387[M+H]+。
實例40 6-氯-7-環丙基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-環丙基喹啉-3-羧酸(中間物11)(100mg,0.404mmol)之DMF(10mL)溶液中添加(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(55.6mg,0.404mmol)與DIEA(0.564mL,3.23mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50%EtOAc溶液)(514mg,0.808mmol)，讓反應於RT下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)不再於有機層中觀測到產物為止。合併之萃液濃縮，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(80mg,60%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.82-0.97(m,2 H),1.05-1.20(m,2 H),1.27(s,3 H),2.06-2.18(m,2 H),2.24-2.38(m,3 H),3.94-4.08(m,1 H),4.96-5.04(m,1 H),7.69(s,1 H),8.20(s,1 H),8.72(d,J=2Hz,1 H),8.92(d,J=7Hz,1 H),9.21(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 331(M+1)。
實例41 (S)-7-環丙基-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
取含7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸(中間物12)(100mg,0.432mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.227mL,1.30mmol)與HATU(181mg,0.476mmol)處理，及於RT下攪拌混合物10min，然後使用(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(52.0mg,0.519mmol)處理，並靜置2h。混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。回收之產物溶於MeOH(3mL)，使用4M HCl之1,4-二烷溶液(0.5mL)處理，然後蒸發至乾，產生標題化合物(73mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(m,2 H),1.15(m,2 H),2.06(m,1 H),2.25(dd,J=9,4Hz,1 H),2.41(m,1 H), 3.27(m,2 H),4.63(m,1 H),7.73(d,J=7Hz,1 H),7.90(m,2 H),8.84(s,1 H),9.07(d,J=8Hz,1 H),9.26(s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 314[M+H]+。
實例42 7-環丙基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸(中間物12)(200mg,0.865mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加EDC(497mg,2.59mmol)、HOBT(397mg,2.59mmol)、與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(204mg,1.297mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(100mg,24%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.83-1.48(m,15 H)1.83-1.86(m,2 H)1.93-1.96(m,2 H)2.19-2.32(m,1 H)3.72-3.75(m,1 H)7.69(d,J=7Hz,1 H)7.85(d,J=11Hz,1 H)8.57(d,J=8Hz,1 H)8.73(d,J=2Hz,1 H)9.19(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 371(M+1)。
實例43 7-環丙基-N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.302mL,1.732mmol)至RT下含7-環丙基-6-氟喹啉-3-羧酸(中間物12)(0.1001g,0.433mmol)之DMF(1.14mL)中。然後，添加HATU(0.214g,0.563mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(2,2-二 氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(中間物53)(0.130g,0.519mmol)，攪拌反應混合物66h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：19)溶離，產生標題化合物(0.0578g,31.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.92-0.98(m,2 H),1.04-1.18(m,4 H),1.36(br q,J=12Hz,2 H),1.91(br t,J=14Hz,4 H),2.16-2.26(m,1 H),2.32-2.46(m,1 H),2.90(br t,J=14Hz,2 H),3.70-3.84(m,1 H),5.95(tt,J=57,5Hz,1 H),7.67(d,J=8Hz,1 H),7.84(d,J=11Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.16(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=392。
實例44 7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(實例108)(500mg,1.20mmol)、環丙基二羥基硼酸(234mg,2.73mmol)、三環己基膦(61mg,0.218mmol)與磷酸鉀(811mg,3.82mmol)混合物使用甲苯(25mL)與水(0.7mL)處理，混合物藉由連續施加真空與氮氣壓力進行脫氣。混合物使用乙酸鈀(II)(24.5mg,0.109mmol)處理，然後於100℃下加熱7h。冷卻之混合物蒸發至乾，然後使用水(80mL)與MeOH(20mL)混合物處理，並攪拌30min。混合物過濾，所收集之固體使用水洗滌，及真空乾燥。固體經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(258mg)。LCMS ES+ve m/z 378[M+H]+。
實例45 (S)-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
A.(S)-7-溴-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴喹啉-3-羧酸(200mg,0.793mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(83mg,0.833mmol)之DMF(5mL)混合物使用DIEA(0.416mL,2.380mmol)與HATU(332mg,0.873mmol)處理，然後於RT下攪拌90min。混合物使用DCM(50mL)稀釋，使用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)處理，分離混合物，有機相蒸發至乾。殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(178mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.06(m,1 H),2.42(dddd,J=12,9,6,3Hz,1 H),3.27(m,2 H),4.63(m,1 H),7.85(dd,J=9,2Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.09(d,J=9Hz,1 H),8.33(d,J=2Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=8Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 334,336[M+H]+。
B.(S)-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
取含(S)-7-溴-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(30mg,0.090mmol)、環丙基二羥基硼酸(18mg,0.204mmol)與磷酸鉀(61mg,0.286mmol)混合物使用甲苯(2.5mL)、DMF(0.5mL)、與水(70μL)處理，混合物藉由連續施加真空與氮氣壓力進行脫氣。混合物使用乙酸鈀(II)(1.8mg,8.16μmol)處理，然後於100℃下加熱3h。冷卻之混合物蒸發至乾，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。回收之產物溶於MeOH(3mL)，使用4N HCl之1,4-二烷溶液(0.5mL) 處理，及再度蒸發至乾，產生標題化合物(17mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.09(m,2 H),1.38(m,2 H),2.26(m,1 H),2.38(m,1 H),2.65(dtd,J=15,6,2Hz,1 H),3.48(m,2 H),4.72-4.88(m,1 H),7.78(dd,J=9,1Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.33(d,J=9Hz,1 H),9.48-9.56(m,2 H)；LCMS ES+ve m/z 296[M+H]+。
實例46 6-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
A.6-氟-7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺，鹽酸鹽
在含6-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物13)(146mg,0.453mmol)與HATU(207mg,0.543mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.237mL,1.359mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3min。添加4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁基酯(109mg,0.543mmol)，反應混合物於21℃下攪拌12h。反應混合物真空濃縮。樣本加至DCM中，採用SPE，於胺基丙基(NH2)10g上純化，使用1：1 DCM：MeOH溶離。取溶出液真空濃縮。然後，產物溶於4N HCl之二烷溶液(0.566mL,2.264mmol)中，於RT下攪拌一夜。真空蒸發揮發物，產生標題化合物(95mg)之褐色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.77(m,2 H),2.13(m,2 H),2.94(m,2 H),3.25-3.39(m,2 H),4.07(s,3 H),4.15(m,1 H),7.53(d,J=8Hz,1 H),7.70(d,J=11Hz,1 H),8.66(d,J=2Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H)；)；LCMS ES+ve m/z 304[M+H]+。
B.6-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氟-7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽(0.093g,0.274mmol)、5-溴-1-甲基-1H-四唑e(0.045g,0.274mmol)、氟化銫(0.249g,1.642mmol)與Et3N(0.114mL,0.821mmol)於無水且脫氣之DMF(2mL)中之懸浮液於90℃及氮氣下加熱16h。所得混合物冷卻，過濾，及濃縮，產生之殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)。所得物質與乙醚(4mL)磨製，及真空乾燥，產生標題化合物(60mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.78(m,2 H),1.96(m,2 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.05(s,3 H),4.13(br s,1 H),7.66(d,J=8Hz,1 H),7.93(d,J=11Hz,1 H),8.66(d,J=7Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.22(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 386[M+H]+。
實例47 8-氟-7-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽
在含8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸三乙基銨(中間物14)(75mg,0.233mmol)與HATU(97mg,0.256mmol)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.122mL,0.698mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3min。添加1,3-噻唑-2-胺(28.0mg,0.279mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3h。再添加HATU(97mg,0.256mmol)與DIEA(0.122mL,0.698mmol)，混合物於21℃下攪拌3min後，添加1,3-噻唑-2-胺(28.0mg,0.279mmol)。再於21℃下攪拌反應混合物12h。反應混合物真空濃縮，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(22mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 4.07(s,3 H),7.33(d,J=4Hz,1 H),7.61(d,J =3Hz,1 H),7.79(dd,J=9,8Hz,1 H),8.00(dd,J=9,2Hz,1 H),9.12(s,1 H),9.43(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 304[M+H]+。
實例48 (S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(900mg,3.07mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(544mg,3.98mmol)之DMF(20mL)混合物依序使用DIEA(2.141mL,12.26mmol)，然後HATU(1515mg,3.98mmol)處理，攪拌混合物30min。混合物隨後使用DCM(200mL)、水(100mL)、與碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)處理。分離混合物，水相再使用DCM(3 x 150mL)萃取。合併之有機相蒸發至乾，使用MeOH作為溶劑吸附在快速矽石上，然後經矽石管柱層析法，使用0-15% MeOH之DCM溶液梯度純化。合併含產物之溶出份，與蒸發至乾。殘質自乙腈中再結晶，產生標題化合物(774mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.06(m,1 H),2.42(m,1 H),3.27(m,2 H),4.64(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.00(d,J=8Hz,1 H),8.17(d,J=11Hz,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=8Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 340[M+H]+。
實例49 N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.306mL,1.752mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.0901g,0.350mmol)之DMF(3.20mL)中。然後，添加HATU(0.200g,0.526mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式 -N1-(2,2-二氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(中間物53)(0.088g,0.350mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：19)溶離，產生標題化合物(0.0341g,22.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.10(q,J=13Hz,2 H),1.36(q,J=12Hz,2 H),1.76-1.88(m,1 H),1.91(br t,J=12Hz,4 H),2.34-2.46(m,1 H),2.90(br t,J=16Hz,2 H),3.74-3.86(m,1 H),5.94(tt,J=57,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=418。
實例50 (S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-異丁基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在0℃之含(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(實例48)(100mg,0.295mmol)之DMF(50mL)懸浮液中添加氫化鈉(25.9mg,0.648mmol)。於RT下攪拌20min後，添加1-溴-2-甲基丙烷(0.265mL,0.265mmol)，所得反應於RT下攪拌24h。使用EtOAc稀釋溶液，使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用EtOAc(3x20mL)萃取，合併有機層，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(25mg,17%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.85(dd,J=11,7Hz,6 H),1.83-2.09(m,2 H),2.32-2.43(m,1 H),2.98-3.10(m,2 H),3.30-3.41(m,2 H),4.62-4.81(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.14(d,J=8Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS (ESI)m/z 396(M+1)。
實例51 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(100mg,0.389mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加EDC(224mg,1.167mmol)、HOBT(179mg,1.167mmol)、與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(92mg,0.583mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法，10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA)純化，產生標題化合物(55mg,28%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.99-1.24(m,9 H),1.26-1.41(m,2 H),1.84-1.87(m,2 H),1.94-1.97(m,2 H),3.72-3.80(m,1 H),7.59(t,J=72Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 397(M+1)。
實例52 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(1.703mL,9.75mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.5015g,1.950mmol)之DMF(8.05mL)中。然後，添加HATU(0.964g,2.54mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(1R,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(0.322g,2.340mmol)，攪拌反應混合物17h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5： 95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(4：1)溶離，產生標題化合物(0.3008g,43.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.46-1.68(m,2 H),1.70-1.90(m,4 H),4.06-4.16(m,2 H),4.74(d,J=4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.39(d,J=7Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=341。
實例53 (S)-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在0℃之含(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(實例48)(200mg,0.590mmol)之DMF(50mL)懸浮液中添加氫化鈉(51.9mg,1.297mmol)。於RT下攪拌20min後，添加(溴甲基)環丙烷(0.531mL,0.531mmol)，所得反應於RT下攪拌24h。使用EtOAc稀釋溶液，及使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用EtOAc(3x20mL)萃取，合併有機層，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(100mg,33%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.18-0.30(m,2 H),0.43-0.54(m,2 H),0.86-1.00(m,1 H),1.93-2.07(m,1 H),2.37-2.47(m,1 H),2.97-3.26(m,2 H),3.41-3.56(m,2 H),4.67-4.83(m,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.18(d,J=11Hz,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.18(d,J=8Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 394(M+1)。
實例54 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(100mg,0.389mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加EDC(224mg,1.167mmol)、HOBt(179mg,1.167mmol)、與4-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(95mg,0.583mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(72mg,36%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 2.68-2.88(m,2 H),5.38-5.47(m,1 H),6.91-7.06(m,2 H),7.23-7.28(m,1 H),7.32(d,J=8Hz,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.86(d,J=2Hz,1 H),9.27-9.38(m,2 H),10.31(s,1 H)。MS(ESI)m/z 402(M+1)。
實例55 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-甲氧基環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(100mg,0.389mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加EDC(224mg,1.167mmol)、HOBt(179mg,1.167mmol)、與反式-4-甲氧基環己胺(75mg,0.583mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(50mg,27%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.18-1.32(m,2 H),1.35-1.51(m,2 H),1.89-1.98(m,2 H),2.01-2.13(m,2 H),3.10-3.15(m,1 H),3.25(s,3 H),3.79-3.86(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.64(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 369(M+1)。
實例56 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(100mg,0.389mmol)之DMF(20mL)懸浮液中添加EDC(224mg,1.167mmol)、HOBt(179mg,1.167mmol)、與N-(反式-4-胺基環己基)甲磺醯胺(112mg,0.583mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(55mg,26%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.27-1.59(m,4 H),1.83-2.05(m,4 H),2.93(s,3H),3.11-3.21(m,1 H),3.71-3.86(m,1 H),7.05(d,J=7Hz,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.67(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 432(M+1)。
實例57 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.504mL,2.88mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1483g,0.577mmol)之DMF(2.380mL)中。然後，添加HATU(0.285g,0.750mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(中間物54)(0.180g,0.634mmol)，攪拌反應混合物64h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.1587g,58.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.11(q,J=11Hz,2 H),1.15(d,J=7Hz,3 H),1.36(dq,J=13,3Hz,2 H),1.78(t,J=6Hz,1 H),1.82-2.02(m,4 H),2.42-2.54(m,1 H),3.26-3.42(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=450。
實例58 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.369mL,2.115mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1088g,0.423mmol)之DMF(1.746mL)中。然後，添加HATU(0.209g,0.550mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽(中間物55)(0.119g,0.465mmol)，攪拌反應混合物17h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.1140g,60.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.60(dq,J=12,3Hz,2 H),1.82(br d,J=10Hz,2 H),2.45(t,J=11Hz,2 H),2.94(br d,J=12Hz,2 H),3.17(q,J=10Hz,2 H),3.76-3.90(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H), 8.15(d,J=11Hz,1 H),8.67(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=422。
實例59 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.381mL,2.183mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1123g,0.437mmol)之DMF(1.802mL)中。然後，添加HATU(0.216g,0.568mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽(中間物56)(0.116g,0.480mmol)，攪拌反應混合物1h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0938g,50.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.08-2.18(m,2 H),2.18-2.28(m,2 H),2.70-2.84(m,1 H),3.10-3.26(m,2 H),3.43(br s,1 H),4.50(h,J=7Hz,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.04(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=408。
實例60 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(100mg,0.389mmol)之DMF(10mL)溶液中添加1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇(中間物42)(87mg,0.467mmol)，然後添加HATU(222mg,0.583mmol)與DIEA(0.204mL,1.167mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(120mg,57%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.16(s,6 H),1.32-1.58(m,4 H),2.00-2.24(m,4 H),3.24-3.32(m,1 H),3.85-4.03(m,1 H),4.84(s,2 H),7.15(t,J=73Hz,1 H),7.81-7.98(m,2 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.74(d,J=2Hz,1 H),9.20(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 427(M+1)。
實例61 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.536mL,3.07mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1577g,0.613mmol)之DMF(2.5mL)中。然後，添加HATU(0.303g,0.797mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加消旋性N2-(2,2,2-三氟乙基)螺[3.3]庚烷-2,6-二胺二鹽酸鹽(中間物57)(0.190g,0.675mmol)，攪拌反應混合物3h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(4：1)溶離，產生消旋性7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-3-羧醯胺(0.1510g,52.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.68-1.82(m,2 H),2.04-2.18(m,3 H),2.18-2.28(m,1 H),2.28-2.42(m,2 H),2.46-2.54(m,1 H),3.04-3.18(m,3 H),4.35(h,J=8Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H), 8.13(d,J=11Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),8.94(d,J=8Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=448。
實例62與63 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺與7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取消旋性7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(實例57)(0.1269g,0.282mmol)利用超臨界液體層析法，於對掌性ES Industries CC4管柱上，使用MeOH：二氧化碳(1：9)溶離，分離成其對映異構物，產生7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0358g,28.2%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0281g,22.1%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性(vibrational circular dichroism)判別結構。
7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.11(q,J=11Hz,2 H),1.15(d,J=7Hz,3 H),1.36(dq,J=13,3Hz,2 H),1.78(t,J=6Hz,1 H),1.82-2.02(m,4 H),2.42-2.54(m,1 H),3.26-3.42(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H= 450。
7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.11(q,J=11Hz,2 H),1.15(d,J=7Hz,3 H),1.36(dq,J=13,3Hz,2 H),1.78(t,J=6Hz,1 H),1.82-2.02(m,4 H),2.42-2.54(m,1 H),3.26-3.42(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=450。
實例64 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1R,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環戊基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.282mL,1.616mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1385g,0.539mmol)之DMF(2.411mL)中。然後，添加HATU(0.266g,0.700mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(1R,3R)-N1-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1,3-二胺二鹽酸鹽(中間物58)(0.151g,0.592mmol)，攪拌反應混合物3h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(4：1)溶離，產生標題化合物(0.1283g,53.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.32-1.44(m,1 H),1.48-1.60(m,1 H),1.78(t,J=7Hz,2 H),1.90-2.02(m,1 H),2.02-2.12(m,1 H),2.39(q,J=7Hz,1 H),3.14-3.32(m,3 H),4.42(h,J=7Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.71(d,J=7Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=422。
實例65 N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.208mL,1.189mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1019g,0.396mmol)之DMF(1.774mL)中。然後，添加HATU(0.196g,0.515mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺(中間物59)(0.072g,0.436mmol)，攪拌反應混合物17h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0742g,44.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.59(dq,J=11,3Hz,2 H),1.82(br d,J=10Hz,2 H),2.26(dd,J=12,10Hz,2 H),2.72(dt,J=16,4Hz,2 H),2.92(br d,J=12Hz,2 H),3.74-3.88(m,1 H),6.14(tt,J=56,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.67(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=404。
實例66 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.237mL,1.354mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1161g,0.451mmol)之DMF(2.021mL)中。然後，添加HATU(0.223g,0.587mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺(中間物60)(0.101g,0.451mmol)，攪拌反應混合物17h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽 膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.0563g,25.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.20(s,6 H),1.21(q,J=10Hz,2 H),1.39(q,J=14Hz,2 H),1.76-1.92(m,5 H),2.56-2.68(m,1 H),3.66-3.80(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.76(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=464。
實例67 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(11.55mL,66.1mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(3.40g,13.22mmol)之DMF(21.5mL)中。然後，添加HATU(6.54g,17.19mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺(中間物61)(2.67g,13.88mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：49)溶離，然後進一步經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(4.68g,78%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,4Hz,2 H),1.44-1.52(m,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.44-2.56(m,1 H),2.90-3.06(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),5.77(dt,J=56,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=432。
實例68 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-嗎啉基環己基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
A.7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(1.404g,5.46mmol，中間物15)與HATU(2.180g,5.73mmol)之DMF(15mL)溶液中添加DIEA(1.049mL,6.01mmol)，混合物於RT下攪拌1h。利用針筒添加含1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺(1.030g,6.55mmol)之DMF(2mL)溶液，及繼續攪拌。1h後，混合物倒至sat.NaHCO3及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.9981g,46%產率)之微黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.58-1.91(m,6 H),2.06-2.15(m,2 H),3.94-4.03(m,4 H),4.08-4.22(m,1 H),6.17(d,J=8Hz,1 H),6.76(t,J=72Hz,1 H),7.63(d,J=10Hz,1 H),7.95(d,J=8Hz,1 H),8.50(d,J=2Hz,1 H),9.18(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 397(M+H)。
B.7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-側氧基環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)喹啉-3-羧醯胺(1.216g,3.07mmol)之丙酮(25mL)漿物中添加1N HCl(9.2mL,9.2mmol)，混合物於回流下加熱。10h後，混合物冷卻，倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.893g,83%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.85(qd,J=12,5Hz,2 H),2.38-2.66(m,6 H),4.54(tdt,J=11,7,4Hz,1 H),6.19(d,J=7Hz,1 H),6.76(t,J=72Hz,1 H),7.65(d,J=10Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.21(s,1 H)。MS(ESI)m/z 353(M+H)。
C.7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-嗎啉基環己基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-側氧基環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.050g,0.142mmol)與嗎啉(0.015mL,0.170mmol)之1：1 MeOH/CH2Cl2+5% HOAc(3mL)溶液中添加MP-BH3CN(0.182g,0.426mmol)，混合物於RT下攪拌(平台式振盪器)。20h後，過濾排除樹脂，使用MeOH洗滌。取濾液與洗液真空濃縮，殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0509g,67%產率)之無色固體。1H NMR顯示為順式/反式異構物之混合物(約10：1，未判別主要物質/次要物質)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.34-1.52(m,2 H),1.52-1.68(m,2 H),2.06(d,J=11Hz,2 H),2.16(d,J=11Hz,2 H),3.05-3.19(m,2 H),3.20-3.33(m,1 H),3.38-3.52(m,2 H),3.69(t,J=12Hz,2 H),3.85(tdt,J=12,8,4Hz,1 H),4.02(d,J=11Hz,2 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.75(d,J=8Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H),9.79(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 424(M+H，原離子)。
實例69與70 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
取消旋性7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(實例67)(4.68g,10.85mmol)利用超臨界流體層析法，於對掌性AD管柱上，使用MeOH：二氧化碳(1：4)溶離，分離成其對映異構物，產生7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(1.66g,33.7%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(1.79g,36.3%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,4Hz,2 H),1.44-1.52(m,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.44-2.56(m,1 H),2.90-3.06(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),5.77(dt,J=56,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=432。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,4Hz,2 H),1.44-1.52(m,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.44-2.56(m,1 H),2.90-3.06(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),5.77(dt,J=56,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)； LC-MS(LC-ES)M+H=432。
實例71 N-(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.367mL,2.102mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1081g,0.420mmol)之DMF(1.735mL)中。然後，添加HATU(0.208g,0.546mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺(中間物62)(0.084g,0.441mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.1139g,59.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.08(dq,J=12,3Hz,2 H),1.36(dq,J=13,3Hz,2 H),1.78(br d,J=12Hz,2 H),1.89(dd,J=13,3Hz,2 H),2.13(br t,J=11Hz,1 H),3.54(t,J=12Hz,4 H),3.72-3.86(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=430.
實例72 2-(4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
A.4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.262g；1.02mmol)與HATU(0.245g；0.122mmol)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.20mL；1.1mmol)，混合物於RT下攪拌1h。利用針筒添加含4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁基酯之DMF(1mL)漿物，於RT下攪拌混合物一夜。18h後，混合物倒至半飽和之NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.175g,39%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42-1.55(m,11 H),2.05-2.13(m,2 H),2.93(t,J=12Hz,2 H),4.05-4.31(m,3 H),6.22(d,J=8Hz,1 H),6.75(t,J=72Hz,1 H),7.64(d,J=10Hz,1 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.52(d,J=2Hz,1 H),9.20(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 440(M+H)。
B.7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在含4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(0.175g,0.398mmol)之DCM(8mL)溶液中添加TFA(1mL)，於RT下攪拌混合物30min。真空排除揮發物。殘質分溶於DCM/1N NaOH之間，分層。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(0.1165g,86%產率)之無色固體。MS(ESI)m/z 330(M+H)。
C.2-(4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
取含7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0542g,0.160mmol)、2-氯唑-5-羧酸乙基酯(0.028g,0.160mmol)、與K2CO3(0.044g,0.319mmol)之MeCN(4mL)混合物於加熱槽中，於80℃下攪拌。15h後，混合物冷卻，倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0657g,86%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(t,J=7Hz,3 H),1.69(qd,J=12,4Hz,2 H),2.22(dd,J=13,3Hz,2 H),3.22-3.34(m,2 H),4.23-4.41(m,5 H),6.60-7.08(m,2 H),7.59(s,1 H),7.74(d,J=10Hz,1 H),8.08(d,J=7Hz,1 H),8.80(d,J=1Hz,1 H),9.35(s,1 H)。MS(ESI)m/z 479(M+H)。
實例73與74 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
A.7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.524mL,3.00mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1543g,0.600mmol)之DMF(2.47mL)中。然後，添加HATU(0.297g,0.780mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環丁烷-1,3-二胺二鹽酸鹽(中間物63)(0.149g,0.630mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：99)溶離，產生標題化合物(0.1638g,64.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),2.04-2.16(m,3 H),2.18-2.30(m,2 H),2.74-2.90(m,1 H),3.48-3.58(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),5.80(dt,J=54,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.02(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=404。
B.對掌性分離法
取消旋性7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.1527g,0.379mmol)，利用對掌性層析法，於對掌性IC管柱上，使用乙醇：己烷(1：9)溶離，分離成其對映異構物，產生7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0646g,40.2%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0641g,39.9%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),2.04-2.16(m,3 H),2.18-2.30(m,2 H),2.74-2.90(m,1 H),3.48-3.58(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),5.80(dt,J=54,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.02(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=404。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H), 2.04-2.16(m,3 H),2.18-2.30(m,2 H),2.74-2.90(m,1 H),3.48-3.58(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),5.80(dt,J=54,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.02(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=404。
實例75 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.518mL,2.97mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1525g,0.593mmol)之DMF(2.447mL)中。然後，添加HATU(0.293g,0.771mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己胺(中間物64)(0.128g,0.623mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：499)溶離，產生標題化合物(0.177g,63.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(q,J=13Hz,2 H),1.02(d,J=7Hz,3 H),1.24-1.40(m,3 H),1.62(br s,1 H),1.78-1.96(m,4 H),2.36-2.52(m,2 H),2.74-2.88(m,1 H),3.72-3.84(m,1 H),5.81(dt,J=57,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=446。
實例76 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含3-((反式-4-胺基環己基)氧)-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(中間物47)(50mg,0.180mmol)之DMF(5mL)溶液中添加7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(40mg,0.156mmol)，然後添加HATU(89mg,0.233mmol)與DIEA(0.163mL,0.933mmol)。反應於RT下攪拌24h。減壓排除溶劑，殘質吸附在Celite®上。粗產物經逆相層析法純化(10-100%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(30mg,32%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.18-1.50(m,7 H),1.87-1.97(m,2 H),1.99-2.13(m,2 H),3.23-3.38(m,1 H),3.42-3.63(m,3 H),3.78-3.98(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=3Hz,1 H),9.26(d,J=3Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 481(M+1)。
實例77 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.348mL,1.993mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1025g,0.399mmol)之DMF(1.645mL)中。然後，添加HATU(0.197g,0.518mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(R)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物65)(0.095g,0.419mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經 矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.1196g,61.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.13(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=13,3Hz,2 H),1.84-2.02(m,5 H),2.48-2.58(m,1 H),3.22-3.34(m,1 H),3.46-3.54(m,1 H),3.58-3.68(m,1 H),3.72-3.86(m,1 H),4.99(t,J=6Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=466。
實例78 (S)-N-(1-(環戊基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在0℃之含(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(實例48)(100mg,0.295mmol)之DMF(15mL)懸浮液中添加氫化鈉(17.68mg,0.737mmol)。於RT下攪拌20min後，添加(溴甲基)環戊烷(72.1mg,0.442mmol)，所得反應於RT下攪拌24h。使用EtOAc稀釋溶液，及使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用(3x20mL)萃取，合併有機層，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(60mg,38%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.09-1.31(m,2 H),1.44-1.81(m,6 H),1.93-2.08(m,1 H),2.16-2.21(m,1 H),2.37-2.40(m,1 H),3.10-3.22(m,2 H),3.33-3.50(m,2 H),4.66-4.80(m,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),8.00(d,J=8Hz,1 H),8.18(d,J=11Hz,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.15(d,J=8Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 422(M+1)。
實例79 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯 胺
在含1-((反式-4-胺基環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇(中間物66)(50mg,0.248mmol)之DMF(5mL)溶液中添加7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(40mg,0.156mmol)，然後添加HATU(89mg,0.233mmol)與DIEA(0.081mL,0.467mmol)。反應於RT下攪拌24h。減壓排除溶劑，殘質吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(70mg,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.77-0.99(m,6 H),1.17-1.52(m,4 H),1.64-1.69(m,1 H),1.92-1.93(m,2 H),2.00-2.13(m,2 H),3.18-3.48(m,4 H),3.76-3.90(m,1 H),7.59(t,J=72Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 441(M+1)。
實例80 (S)-2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯啶-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯三氟乙酸鹽
A.(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.203g,0.789mmol)與HATU(0.315g,0.829mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加DIEA (0.145mL,0.829mmol)，及攪拌混合物1h。添加含(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(0.176g,0.947mmol)之DMF(1mL)溶液，並繼續攪拌。20h後，混合物倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.289g,86%產率)之黃色膠質物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.41(s,9 H),1.88-2.01(m,1 H),2.08-2.20(m,1 H),3.26(m,1 H),3.33(s,1 H),3.44(dt,J=11,7Hz,1 H),3.59(ddd,J=15,116Hz,1 H),4.49(dt,J=11,6Hz,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),8.96(d,J=6Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 426(M+H),370([M+H]-異伸丁基)。
B.(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取含(S)-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯哌-1-羧酸第三丁基酯(0.277g,0.651mmol)之DCM(5mL)與TFA(1mL)混合物於RT下攪拌2h。真空排除揮發物，殘質分溶於DCM/1N NaOH之間。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(0.179g,85%產率)之淺黃色固體，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.66-1.76(m,1 H),2.01(m,1 H),2.69-2.81(m,2 H),2.89-3.01(m,2 H),4.31-4.41(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.78(d,J=7Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 326(M+H)。
C.(S)-2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯啶-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯三氟乙酸鹽
取含(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0858g,0.264mmol)、2-氯唑-5-羧酸乙基酯(0.038mL,0.290mmol)、與K2CO3(0.073g,0.528mmol)之MeCN(5mL)混合物使用微波，於140℃下加熱30min。冷卻時，混合物過濾，倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.1175g,77%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.25(t,J=7Hz,3 H),2.12(ddt,J=12,7,5Hz,1 H),2.24-2.36(m,1 H),3.56-3.75(m,3 H),3.84(dd,J=11,6Hz,1 H),4.23(q,J=7Hz,2 H),4.61-4.70(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.72(s,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=6Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 465(M+H，原離子)。
實例81 7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-乙基-4-羥基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(50mg,0.194mmol)之DMF(10mL)溶液中添加(1r,4r)-4-胺基-1-乙基環己醇(參見WO 2010027097)(30.6mg,0.214mmol)，然後添加HATU(111mg,0.292mmol)與DIEA(0.102mL,0.583mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH)，產生標題化合物(50mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.85(t,J=7Hz,3 H)1.36-1.57(m,6 H)1.62-1.73(m,2 H)1.78-1.83(m,2 H)3.87-4.00(m,1 H)4.06(s,1 H)7.59(t,J=73Hz,1 H)7.98(d,J=8Hz,1 H)8.15(d,J=11Hz,1 H)8.55(d,J=8Hz,1 H)8.78(d,J=2Hz,1 H)9.25(d,J=2Hz,1 H).MS(ESI)m/z 383(M+1)。
實例82 2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基) 唑-4-羧酸乙基酯
A.3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.205g,0.797mmol)與HATU(0.318g,0.837mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.146mL,0.837mmol)，攪拌混合物1h。添加含3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.137g,0.797mmol)之DMF(1mL)溶液，並繼續攪拌。1h後，混合物倒至sat.NaHCO3 ，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.257g,78%產率)之黃色泡沫狀物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.40(s,9 H),3.86-3.95(m,2 H),4.17(t,J=8Hz,2 H),4.66-4.78(m,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H),9.38(d,J=7Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 412(M+H)。
B.N-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
取含3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.246g,0.598mmol)之DCM(5mL)與TFA(1mL)溶液於RT下攪拌。90min後，真空排除揮發物。殘質分溶於DCM/1N NaOH之間。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空 濃縮，產生標題化合物(0.156g,84%產率)之灰白色粉末。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 3.53-3.67(m,4 H),4.76(sxt,J=7Hz,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=7Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 312(M+H)。
C.2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基) 唑-4-羧酸乙基酯
取含N-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0759g,0.244mmol)、2-氯唑-4-羧酸乙基酯(0.047g,0.268mmol)、與K2CO3(0.067g,0.488mmol)之無水MeCN(7mL)混合物使用微波，於140℃下加熱30min。混合物冷卻時，過濾，濾液倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0778g,71%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δppm 1.26(t,J=7Hz,3 H),4.16(dd,J=8,6Hz,2 H),4.23(q,J=7Hz,2 H),4.44(t,J=8Hz,2 H),4.95(qt,J=7,6Hz,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),8.00(d,J=8Hz,1 H),8.17(d,J=11Hz,1 H),8.35(s,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H),9.49(d,J=7Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 451(M+H)。
實例83 2-((反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺基) 唑-5-羧酸乙基酯
A.(反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.210g,0.817mmol)與HATU(0.326g,0.857mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.150mL,0.857mmol)，及攪拌混合物1h。添加含(反式-3-胺基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.152g,0.817mmol)之DMF(1mL)溶液，並繼續攪拌。1h後，混合物倒至sat.NaHCO3及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.357g,103%產率)之黃褐色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.39(s,9 H),2.22-2.39(m,4 H),4.14(sxt,J=7Hz,1 H),4.40-4.51(m,1 H),7.32(d,J=7Hz,1 H),7.59(t,J=72Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.10(d,J=7Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 426(M+H)。
B.N-(反式-3-胺基環丁基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
取含(反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺甲酸第三丁基酯(0.357g,0.839mmol)之DCM(5mL)與TFA(1mL)溶液於RT下攪拌。90min後，真空排除揮發物。殘質分溶於DCM/1N NaOH之間。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(0.168g,62%產率)之黃色粉末，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.83(br s,2 H),1.96-2.08(m,2 H),2.21-2.33(m,2 H),3.47-3.61(m,1 H),4.44-4.58(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),8.98(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 326(M+H)。
C.2-((反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺基) 唑-5-羧 酸乙基酯
取含N-(反式-3-胺基環丁基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0820g,0.252mmol)、2-氯唑-5-羧酸乙基酯(0.037mL,0.28mmol)、與K2CO3(0.070g,0.50mmol)之無水MeCN(7mL)混合物使用微波於140℃下加熱30min。混合物冷卻時，過濾，濾液倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0991g,85%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.25(t,J=7Hz,3 H),2.35-2.44(m,2 H),2.45-2.49(m,2 H),4.22(q,J=7Hz,2 H),4.26-4.37(m,1 H),4.51-4.62(m,1 H),7.37-7.81(m,2 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.63(d,J=7Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.18(d,J=7Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 465(M+H)。
實例84：2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
A.2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
取含氮雜環丁烷-3-基胺甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(1.00g,4.79mmol)、2-氯唑-5-羧酸乙基酯(0.633mL,4.79mmol)、與K2CO3(1.987g,14.38mmol)之無水MeCN(15mL)混合物於80℃加熱槽中攪拌。8h後，混合物冷卻， 倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.860g,58%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(t,J=7Hz,3 H),1.45(s,9 H),4.06(dd,J=9,5Hz,2 H),4.31(q,J=7Hz,2 H),4.50(t,J=8Hz,2 H),4.67(br s,1 H),5.06(br s,1 H),7.50(s,1 H)。MS(ESI)m/z 312(M+H)。
B.2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
在含2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)唑-5-羧酸乙基酯(0.850g,2.73mmol)之DCM(12mL)溶液中添加TFA(3mL)，及於RT下攪拌混合物。10h後，真空排除揮發物，殘質分溶於sat.Na2CO3/DCM之間。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(0.532g,92%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(t,J=7Hz,3 H),3.86-3.91(m,2 H),3.99-4.07(m,1 H),4.31(q,J=7Hz,2 H),4.42-4.48(m,2 H),7.51(s,1 H)。MS(ESI)m/z 212(M+H)。
C.2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.641g,2.493mmol)與HATU(0.995g,2.62mmol)之DMF(6mL)溶液中滴加DIEA(0.457mL,2.62mmol)，及於RT下攪拌混合物1h。添加含2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)唑-5-羧酸乙基酯(0.526g,2.493mmol)之DMF(2mL)溶液，於RT下攪拌混合物。15h後，混合物轉移至EtOAc/水中，並攪拌至完全溶解。分層，水層使用EtOAc(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水， 及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.916g,82%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.26(t,J=7Hz,3 H),4.19-4.28(m,4 H),4.52(t,J=8Hz,2 H),4.98(qt,J=8,5Hz,1 H),7.41-7.79(m,2 H),8.00(d,J=8Hz,1 H),8.17(d,J=11Hz,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H),9.51(d,J=7Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 451(M+H)。
實例85 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.356mL,2.038mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1048g,0.408mmol)之DMF(1.003mL)中。然後，添加HATU(0.201g,0.530mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(S)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物67)(0.097g,0.428mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.1243g,62.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.13(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=13,3Hz,2 H),1.84-2.02(m,5 H),2.48-2.58(m,1 H),3.22-3.34(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.58-3.68(m,1 H),3.72-3.86(m,1 H),4.98(t,J=6Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=466。
實例86 反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯
添加DIEA(0.364mL,2.086mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1073g,0.417mmol)之DMF(1.026mL)中。然後添加HATU(0.206g,0.542mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-胺基環己烷羧酸甲基酯(0.069g,0.438mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.1122g,64.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ1.39(dq,J=13,3Hz,2 H),1.45(dq,J=13,3Hz,2 H),1.96(br t,J=10Hz,4 H),2.26-2.36(m,1 H),3.60(s,3 H),3.74-3.86(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=397。
實例87 N-(反式-4-氰基環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.678mL,3.88mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1998g,0.777mmol)之DMF(1.91mL)中。然後，添加HATU(0.384g,1.010mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-胺基環己烷甲腈鹽酸鹽(0.131g,0.816mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3) 溶離，產生標題化合物(0.2076g,69.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40(dq,J=12,3Hz,2 H),1.64(dq,J=13,3Hz,2 H),1.92(dd,J=13,3Hz,2 H),2.06(dd,J=10,3Hz,2 H),2.71(tt,J=12,4Hz,1 H),3.80-3.92(m,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=364。
實例88 2-(反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)乙酸乙基酯
添加DIEA(0.533mL,3.05mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1570g,0.611mmol)之DMF(1.50mL)中。然後，添加HATU(0.302g,0.794mmol)，攪拌反應混合物5min。然後添加2-(反式-4-胺基環己基)乙酸乙基酯鹽酸鹽(0.142g,0.641mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：2)溶離，產生標題化合物(0.1449g,53.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.10(q,J=12Hz,2 H),1.18(t,J=7Hz,3 H),1.37(dq,J=13,3Hz,2 H),1.60-1.74(m,1 H),1.74(br d,J=13Hz,2 H),1.90(br d,J=13Hz,2 H),2.21(d,J=7Hz,2 H),3.70-3.84(m,1 H),4.05(q,J=7Hz,2 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=425。
實例89 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.286mL,1.635mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1051g,0.409mmol)之DMF(1.077mL)中。然後，添加HATU(0.233g,0.613mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺(中間物68)(0.084g,0.490mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：9)溶離，產生標題化合物(0.0867g,49.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38-1.48(m,2 H),1.50-1.64(m,4 H),1.71(q,J=12Hz,2 H),2.24-2.30(m,1 H),2.96-3.08(m,2 H),3.46-3.58(m,2 H),3.82-3.94(m,1 H),5.12(dp,J=58,5Hz,1 H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.11(d,J=11Hz,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=412。
實例90 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.289mL,1.653mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1063g,0.413mmol)之DMF(1.089mL)中。然後，添加HATU(0.236g,0.620mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺(中間物69)(0.085g,0.496mmol)，攪拌反應混合物3h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含 0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：4)溶離，產生標題化合物(0.1078g,60.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.01(dq,J=13,3Hz,2 H),1.35(dq,J=12,3Hz,2 H),1.77(br d,J=12Hz,2 H),1.88(dd,J=13,3Hz,2 H),2.02(tt,J=11,4Hz,1 H),2.98-3.10(m,2 H),3.46-3.58(m,2 H),3.77(qt,J=7,4Hz,1 H),5.10(dp,J=58,5Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=412。
實例91 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.295mL,1.688mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1085g,0.422mmol)之DMF(1.112mL)中。然後，添加HATU(0.241g,0.633mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加1-(順式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇(中間物70)(0.121g,0.506mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(4：1)溶離，產生標題化合物(0.1589g,74.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.45(dq,J=13,3Hz,2 H),1.48-1.64(m,4 H),1.70(q,J=11Hz,2 H),2.24-2.34(m,1 H),3.07(d,J=9Hz,2 H),3.48(d,J=9Hz,2 H),3.82-3.94(m,1 H),6.79(s,1 H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.12(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=478。
實例92 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.294mL,1.685mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1083g,0.421mmol)之DMF(1.11mL)中。然後，添加HATU(0.240g,0.632mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加1-(反式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇(中間物71)(0.120g,0.505mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：12)溶離，產生標題化合物(0.1501g,70.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.01(dq,J=13Hz,2 H),1.35(q,J=14Hz,2 H),1.77(br d,J=11Hz,2 H),1.88(dd,J=13,3Hz,2 H),2.04(tt,J=11,4Hz,1 H),3.12(d,J=9Hz,2 H),3.48(d,J=9Hz,2 H),3.77(qt,J=7,4Hz,1 H),6.80(s,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=478。
實例93 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.304mL,1.741mmol)至RT下含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1119g,0.435mmol)之DMF(1.146mL)中。然後， 添加HATU(0.248g,0.653mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(1s,3s)-3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(0.090g,0.653mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0189g,11.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28(s,3 H),2.13(dt,J=9,2Hz,2 H),2.32(dt,J=8,3Hz,2 H),4.02(h,J=8Hz,1 H),5.02(s,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),8.99(d,J=7Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=341。
實例94 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(48mg,0.187mmol)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.098mL,0.560mmol)、HATU(106mg,0.280mmol)、與反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺(中間物72)(49.6mg,0.224mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水，含0.2% NH4OH)，產生標題化合物(30mg,35%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.19-1.49(m,4 H),1.92-1.94(m,2 H),2.04-2.06(m,2 H),2.99(s,3 H),3.27-3.38(m,3 H),3.70-3.90(m,3 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.64(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 461(M+1)。
實例95 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1071g,0.416mmol)與HATU(0.166g,0.437mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.076mL,0.437mmol)，及於RT下攪拌混合物。1h後，一次添加全量1-(吡啶-2-基)哌啶-4-胺(0.081g,0.458mmol)，並繼續攪拌。18h後，混合物倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(x3)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經逆相快速層析法純化(MeCN/水梯度)，產生標題化合物(0.0936g,54%產率)之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.57(qd,J=12,4Hz,2 H),1.91(dd,J=12,3Hz,2 H),2.93-3.03(m,2 H),4.09-4.21(m,1 H),4.32(d,J=13Hz,2 H),6.61(ddd,J=7,5,1Hz,1 H),6.88(d,J=9Hz,1 H),7.39-7.79(m,2 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.09-8.17(m,2 H),8.69(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 417(M+H)。
實例96 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.1012g,0.394mmol)與HATU(0.157g,0.413mmol)之無水DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.072mL,0.413mmol)，及於RT下攪拌混合物。1h後，一次添加全量1-(吡啶-3-基)哌啶-4-胺(0.077g,0.433mmol)，並繼續攪拌。18h後，混合物倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經逆相快速層析法純化(MeCN/水梯度)，產生標題化合物(0.0947g,58%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz, CD3SOCD3)δ ppm 1.63-1.76(m,2 H),1.95(dd,J=12,2Hz,2 H),2.92(dt,J=11,2Hz,2 H),3.83(d,J=13Hz,2 H),4.01-4.15(m,1 H),7.21(dd,J=8,5Hz,1 H),7.32-7.38(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.94-8.02(m,2 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.34(d,J=3Hz,1 H),8.73(d,J=8Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 417(M+H)。
實例97 N-(1-(5-氰基 唑-2-基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
A.2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基) 唑-5-羧酸乙基酯
取含哌啶-4-基胺甲酸第三丁基酯(1.00g,4.99mmol)、2-氯唑-5-羧酸乙基酯(0.659mL,4.99mmol)、與K2CO3(1.380g,9.99mmol)之無水MeCN(12mL)混合物於80℃加熱槽中攪拌。15h後，混合物冷卻，倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(1.685g,99%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(t,J=7Hz,3 H),1.41-1.53(m,11 H),2.04(dd,J=13,3Hz,2 H),3.16(ddd,J=14,12,3Hz,2 H),3.68(br s,1 H),4.17(dt,J=14,3Hz,2 H),4.31(q,J=7Hz,2 H),4.48(br s,1 H),7.52(s,1 H)。MS(ESI)m/z 340(M+H).
B.(1-(5-胺甲醯基 唑-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯
在厚壁玻璃壓力瓶中添加2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-基)唑-5-羧酸乙基酯(1.10g,3.24mmol)、小結晶NaCN(約0.010g)、與NH3之 MeOH溶液(30mL,210mmol)，及使用鐵弗龍套管密封。混合物於80℃油浴中攪拌30h。真空排除揮發物，殘質分溶於sat.NaHCO3/EtOAc之間。水層使用EtOAc(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(0.959g,3.09mmol,95%產率)之黃色固體，未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.30-1.43(m,11 H),1.78(dd,J=13,3Hz,2 H),3.09(ddd,J=13,12,3Hz,2 H),3.42-3.57(m,1 H),3.93-4.02(m,2 H),6.88(d,J=8Hz,1 H),7.19(br s,1 H),7.40(s,1 H),7.53(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 311(M+H)。
C.(1-(5-氰基 唑-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯
在烘乾之小瓶中添加(1-(5-胺甲醯基唑-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯(0.317g,1.021mmol)、PhMe(3mL)、苯基矽烷(0.126mL,1.021mmol)、與TBAF之THF溶液(0.051mL,0.051mmol)及使用旋轉蓋密封。注意：在添加TBAF期間會有氣體釋出。混合物於80℃油浴中攪拌45min。真空排除揮發物，殘質經快速層析法純化(矽膠，EtOAc/己烷，梯度溶離)，產生標題化合物(0.058g,19%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37-1.51(m,11 H),2.00-2.11(m,2 H),3.18(ddd,J=14,12,3Hz,2 H),3.68(br s,1 H),4.12(dt,J=14,3Hz,2 H),4.47(br s,1 H),7.45(s,1 H)。MS(ESI)m/z 293(M+H)。
D.2-(4-胺基哌啶-1-基) 唑-5-甲腈
在含(1-(5-氰基唑-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁基酯(0.058g,0.198mmol)之DCM(4mL)溶液中添加TFA(1mL)，及於RT下攪拌混合物1h。真空排除揮發物，殘質分溶於DCM/1N NaOH之間。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產 生2-(4-胺基哌啶-1-基)唑-5-甲腈(0.0312g,82%產率)之黃色半固體，其未進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 193(M+H)。
E.N-(1-(5-氰基 唑-2-基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.046g；0.18mmol)與HATU(0.071g；0.19mmol)之無水DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.033mL；0.19mmol)，於RT下攪拌混合物90min。利用針筒添加含2-(4-胺基哌啶-1-基)唑-5-甲腈(0.031g；0.16mmol)之DMF(1mL)溶液，於RT下攪拌混合物15h。混合物倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0479g,68%產率)之黃色膜狀物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.55-1.70(m,2 H),1.98(dd,J=13,3Hz,2 H),3.24-3.37(m,2 H),4.01-4.21(m,3 H),7.59(t,J=73Hz,2 H),7.96-8.02(m,2 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.76(d,J=7Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 432(M+H)。
實例98 N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
A.3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(0.257g,0.999mmol)與HATU(0.399g,1.049mmol)之DMF(3mL)漿物中添加DIEA(0.183mL,1.049mmol)，於氮氣下攪拌該溶液1h。一次添加全量3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.181g,1.049mmol)，混合物攪拌一夜。18h後，混合物倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(EtOAc/己烷溶液梯度)，產生標題化合物(0.317g,77%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.40(s,9 H),3.91(dd,J=8,6Hz,2 H),4.17(t,J=8Hz,2 H),4.66-4.78(m,1 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H),9.38(d,J=7Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 412(M+H)。
B.N-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在含3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.297g,0.722mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)，混合物攪拌一夜。18h後，真空排除揮發物。殘質分溶於DCM/sat.NaHCO3之間，分層。水層使用DCM(2X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生N-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.197g,88%產率)之黃褐色固體，未進一步純化即使用。MS(ESI)m/z 312(M+H)。
C.N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在烘乾之小瓶中添加N-(氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹 啉-3-羧醯胺(0.0566g,0.182mmol)、6-溴菸鹼甲腈(0.033g；0.182mmol)、K2CO3(0.050g；0.36mmol)與DMF(3mL)。混合物於80℃加熱槽中攪拌3h。混合物冷卻時，倒至sat.NaHCO3中，與EtOAc混合，並分溶。過濾收集所得固體，及於布氏漏斗上乾燥，產生標題化合物(0.0318g,42%產率)之無色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 4.13(dd,J=9,5Hz,2 H),4.45(t,J=9Hz,2 H),4.94(m,J=5Hz,1 H),6.52(d,J=9Hz,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.86(dd,J=9,2Hz,1 H),7.99(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.49(dd,J=2,1Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H),9.56(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 414(M+H)。
實例99與100 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
取消旋性7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(實例75)(0.1674g,0.376mmol)，利用超臨界流體層析法，於對掌性ADH管柱上，使用MeOH：二氧化碳(1：4，含0.1%氫氧化銨)溶離，分離成其對映異構物，產生7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0558g,31.7%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺(0.0598g,33.9%產 率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(q,J=13Hz,2 H),1.02(d,J=7Hz,3 H),1.24-1.40(m,3 H),1.59(br s,1 H),1.78-1.90(m,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),2.36-2.52(m,2 H),2.74-2.88(m,1 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),5.80(dt,J=57,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=446。
7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.98(q,J=13Hz,2 H),1.02(d,J=7Hz,3 H),1.24-1.40(m,3 H),1.59(br s,1 H),1.78-1.90(m,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),2.36-2.52(m,2 H),2.74-2.88(m,1 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),5.80(dt,J=57,4Hz,1 H),7.58(t,J=73Hz,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=446。
實例101 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(30mg,0.12mmol)之DMF(1mL)溶液中添加DIEA(0.06mL,0.35mmol)與HATU(53mg,0.12mmol)。攪拌5min後，添加反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己胺鹽酸鹽(中間物73)(24mg,0.12mmol)。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-50%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(32mg,67%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.99-1.17(m,2 H),1.29-1.45(m,2 H),1.54(d,J=3Hz,1 H),1.80(d,J= 12Hz,2 H),1.93(d,J=10Hz,2 H),3.29(d,J=6Hz,2 H),3.42(s,1 H),3.71-3.89(m,1 H),4.12(d,J=2Hz,2 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.64(d,J=8Hz,1 H),8.80(s,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 407(M+1)。
實例102 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-側氧基-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
A.2-((反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯
在含7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(中間物15)(150mg,0.58mmol)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.31mL,1.75mmol)與HATU(266mg,0.70mmol)。攪拌5min後，添加含2-((反式-4-胺基環己基)氧)乙酸第三丁基酯(中間物80)(134mg,0.583mmol)之DMF溶液(1mL)。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-50%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之淺黃色固體(195mg,71%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.22-1.40(m,4 H),1.44(s,9 H),1.93(d,J=11Hz,2 H),2.05(d,J=11Hz,2 H),3.34-3.38(m,1 H),3.77-3.88(m,1 H),4.01(s,2 H),7.59(t,J=73Hz,1 H),7.98(d,J=8Hz,1 H),8.15(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 469(M+1)。
B.2-((反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)氧)乙酸三氟乙 酸鹽
在含2-((反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)氧)乙酸第三丁基酯(185mg,0.38mmol)之DCM(5mL)溶液中添加TFA(5mL)，於RT下攪拌反應一夜。混合物濃縮，產生標題化合物之黃色固體(220mg,109%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.16-1.45(m,4 H),1.90(d,J=11Hz,2 H),2.03(d,J=11Hz,2 H),3.25-3.38(m,1 H),3.71-3.88(m,1 H),4.02(s,2 H),7.58(t,J=74Hz,1 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.14(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H).MS(ESI)m/z 413(M+1)。
C.7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-側氧基-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含2-((反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)氧)乙酸三氟乙酸鹽(100mg,0.243mmol)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.17mL,0.97mmol)與HATU(184mg,0.49mmol)。攪拌5min後，添加丙-2-炔-1-胺(26.7mg,0.485mmol)。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-60%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(54mg,50%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.25-1.48(m,4 H),1.87-1.97(m,2 H),2.06(d,J=9Hz,2 H),3.06(t,J=2Hz,1 H),3.31-3.36(m,1 H),3.81(d,J=7Hz,1 H),3.87(dd,J=6,2Hz,2 H),3.90(s,2 H),7.57(t,J=73Hz,1 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.05(t,J=6Hz,1 H), 8.13(d,J=11Hz,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 450(M+1)。
實例103 N-(反式-4-(2-(丁-3-炔-1-基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺
在含2-((反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)氧)乙酸三氟乙酸鹽(實例102，步驟B)(155mg,0.38mmol)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.26mL,1.50mmol)與HATU(286mg,0.75mmol)。攪拌5min後，添加丁-3-炔-1-胺(52.0mg,0.752mmol)。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-65%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(129mg,74%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.24-1.47(m,4 H),1.88-1.96(m,2 H),2.06(d,J=10Hz,2 H),2.32(td,J=7,3Hz,2 H),2.82(t,J=3Hz,1 H),3.22(q,J=7Hz,2 H),3.32-3.38(m,1 H),3.81(dd,J=7,3Hz,1 H),3.88(s,2 H),7.37-7.78(m,2 H),7.96(d,J=8Hz,1 H),8.13(d,J=11Hz,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 464(M+1)。
實例104 (S)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物16)(33mg,0.128mmol)之DMF(2mL)溶液依序使用HATU(53.7mg,0.141mmol)，然後DIEA(0.067mL,0.385mmol)處理。攪拌反應混合物3min後，添加(S)-3-胺基吡咯啶-2- 酮(14.13mg,0.141mmol)。反應混合物於21℃下再攪拌3hr後，於氮氣流下蒸發。殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(3.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.24(m,1 H),2.63(m,1 H),3.47(m,3 H),7.65(dd,J=9,2Hz,1 H),7.97(s,1 H),8.22(d,J=9Hz,1 H),8.46(br s,1 H),8.89(d,J=2Hz,1 H),9.36(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 340[M+H]+。
實例105 8-乙基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺
在含8-乙基喹啉-3-羧酸(100mg,0.497mmol)與HATU(189mg,0.497mmol)之DMF(2mL)溶液中添加DIEA(0.260mL,1.491mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3min。添加噻唑-2-胺(49.8mg,0.497mmol)，反應混合物於21℃下攪拌3h。反應混合物真空濃縮，殘質溶於DCM，加載在胺基丙基(NH2)離子交換SPE卡管(5g)上，使用1：1 MeOH/DCM溶離。合併溶出份及真空蒸發。殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(85mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(t,J=7Hz,3 H),3.39(q,J=7Hz,2 H),7.03(d,J=4Hz,1 H),7.19(d,J=4Hz,1 H),7.62(m,1 H),7.76(dd,J=7,3Hz,2 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.53(d,J=2Hz,1 H),12.11(br s,1 H)；LCMS ES+ve m/z 284[M+H]+。
實例106 6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯喹啉-3-羧酸(100mg,0.482mmol)、HATU(201mg,0.530mmol)與DIEA(0.252mL,1.445mmol)於DMF(5mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺(中間物39)(88mg,0.482mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters XBridge C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物之白色固體(84.7mg,47.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.98(dd,J=13,3Hz,2 H),3.17(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.15(m,1 H),7.87(dd,J=9,2Hz,1 H),8.11(d,J=9Hz,1 H),8.24(d,J=2Hz,1 H),8.76(d,J=7Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 372[M+H]+。
實例107 N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺
取7-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸(100mg,0.415mmol，中間物16)、HATU(173mg,0.456mmol)、與DIEA(0.217mL,1.244mmol)於DMF(5mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(76mg,0.415mmol)，於室溫下攪拌反應混合物15h。粗反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(116.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.80(m,2 H),1.99(dd,J=13,3Hz,2 H),3.17(m,2 H),3.69(d,J=13Hz,2 H),3.91(s,3 H),4.17(m,1 H),7.97(dd,J=8,2Hz,1 H),8.37(d,J=8Hz,1 H),8.44(s,1 H),8.84(d,J=8Hz,1 H),8.97(d,J=2Hz,1 H),9.41(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 406[M+H]+。
實例108 7-溴-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴喹啉-3-羧酸(1.3g,5.16mmol)、1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(1.03g,5.67mmol)、與DIEA(2.7mL,15.47mmol)之DMF(5mL)混合物使用HATU(2.16g,5.67mmol)處理，及於RT下攪拌混合物3h。混合物蒸發至乾，殘質經矽石管柱層析法，使用0-15% MeOH之DCM溶液梯度純化，產生標題化合物(1.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.78(q,J=12Hz,2 H),1.97(d,J=11Hz,2 H),3.17(t,J=12Hz,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.91(s,3 H),4.15(br s,1 H),7.86(d,J=9Hz,1 H),8.10(d,J=9Hz,1 H),8.33(s,1 H),8.78(d,J=8Hz,1 H),8.87(s,1 H),9.30(s,1 H)；ES+ve m/z 416,418[M+H]+。
實例109 7-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-氯喹啉-3-羧酸(100mg,0.482mmol)、HATU(201mg,0.530mmol)、與DIEA(0.252mL,1.445mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(88mg,0.482mmol)，於RT下攪拌反應混合物15h。粗反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(110.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.98(d,J=10Hz,2 H),3.17(t,J=11Hz,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.15(m,1 H),7.74(dd,J=9,2Hz,1 H),8.17(m,2 H),8.75(d,J=8Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 372[M+H]+。
實例110 7-乙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含7-溴-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(實例108)(90mg,0.216mmol)、乙基二羥基硼酸(70mg,0.947mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物(14mg,0.020mmol)、與磷酸鉀(125mg,0.59mmol)之水(1mL)混合物使用DMF(3mL)處理，混合物於密封瓶中，利用微波，於120℃下加熱40min。粗產物混合物蒸發至乾，殘質經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.31(t,J=8Hz,3 H),1.66-1.87(m,2 H),1.97(m,2 H),2.87(q,J=8Hz,2 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.15(m,1 H),7.58(dd,J=8,2Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.01(d,J=8Hz,1 H),8.68(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)。LCMS ES+ve m/z 366[M+H]+。
實例111 N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧醯胺
取2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧酸鋰(中間物17)(50mg,0.216mmol)、HATU(90mg,0.238mmol)、與DIEA(0.113mL,0.649mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌5min。添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(39.4mg,0.216mmol)，於RT下攪拌反應混合物2h。粗反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters XBridge C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物之白色固體(37.7mg,44.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.97(m,2 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.13(m,1 H),4.46(m,4 H),7.34(d,J=9Hz,1 H),7.61(d,J=9Hz,1 H),8.66(d,J=7Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.20(d,J=2Hz,1 H)；LCMSES+ve m/z 396[M+H]+。
實例112 N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺
取含2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧酸(中間物18)(60mg,0.279mmol)、1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(67.1mg,0.307mmol)、與DIEA(0.146mL,0.836mmol)混合物之DMF(5mL)溶液使用HATU(127mg,0.335mmol)處理，及於RT下攪拌混合物3h。混合物蒸發至乾，然後產物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(44mg,41.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.79(m,2 H),1.97(m,2 H),3.17(m,2 H),3.45(m,2 H),3.68(m,2 H),3.90(s,3 H),4.13(m,1 H),4.79(t,J=9Hz,2 H),7.58(dd,J=16,8Hz,2 H),8.68(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 380[M+H]+。
實例113 N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺
在含8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹啉-3-羧酸(中間物18)(45mg,0.209mmol) 之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.110mL,0.627mmol)、HATU(119mg,0.314mmol)、與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(36.2mg,0.230mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水，含0.2% NH4OH)，產生標題化合物(35mg,47%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.94-1.46(m,11 H),1.72-1.90(m,2 H),1.93-2.01(m,2 H),3.44(t,J=9Hz,2 H),3.72-3.83(m,1 H),4.05(s,1 H),4.78(t,J=9Hz,2 H),7.57(q,J=8Hz,2 H),8.52(d,J=8Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 355(M+1)。
實例114 6-氰基-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取含6-氯-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(實例32)(35.4mg,0.088mmol)、鋅(0.691mg,10.57μmol)、氰化鋅(6.21mg,0.053mmol)、Pd2(dba)3(1.013mg,1.762μmol)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.953mg,3.52μmol)混合物於密封瓶中，使用微波，於150℃下加熱2h。再添加一份鋅(0.691mg,10.57μmol)、氰化鋅(6.21mg,0.053mmol)、Pd2(dba)3(1.013mg,1.762μmol)、與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.953mg,3.52μmol)，反應混合物再利用微波，於180℃下加熱2h。反應混合物過濾，濾液經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(6.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.78(m,2 H),1.97(m,2 H),3.16(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.09(s,3 H),4.08-4.18(m,1H),7.69(s,1 H),8.72(s,1 H),8.75(d,J=7Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.36(d,J=2Hz,1 H)；LCMSES+ve m/z 393[M+H]+。
實例115 7-異丙氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
A.7-羥基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-羥基喹啉-3-羧酸(中間物19)(40mg,0.211mmol)之DMF(2mL)溶液中添加HATU(88mg,0.233mmol)與DIEA(82mg,0.634mmol)。於RT下攪拌反應混合物5min，然後添加1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(中間物39)(38.5mg,0.211mmol)。於RT下攪拌反應混合物1h。反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)，產生標題化合物(7.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.78(m,2 H),1.96(m,2 H),3.15(m,2 H),3.68(d,J=13Hz,2 H),3.90(s,3 H),4.12(m,1 H),7.24(dd,J=9,2Hz,1 H),7.29(d,J=2Hz,1 H),7.92(d,J=9Hz,1 H),8.30(br s,1H),8.56(d,J=7Hz,1 H),8.68(d,J=2Hz,1 H),9.15(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 354[M+H]+。
B.7-異丙氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
取7-羥基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(20mg,0.057mmol)、氫化鈉(2.264mg,0.057mmol)、與2-碘丙烷(19.24mg,0.113mmol)於DMF(2mL)中，於RT下攪拌2h。粗反應混合物經質量導向自動化製備性HPLC純化(Waters SunFire C18管柱，CH3CN/水+0.1%甲酸)， 產生標題化合物(4.0mg)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38(d,J=6Hz,6 H),1.78(m,2 H),1.96(m,2 H),3.15(m,2 H),3.68(m,2 H),3.90(s,3 H),4.13(m,br,1 H),4.89(quin,J=6Hz,1 H),7.29(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(s,1 H),7.98(d,J=9Hz,1 H),8.61(d,J=7Hz,1 H),8.73(s,1 H),9.21(d,J=2Hz,1 H)；LCMS ES+ve m/z 396[M+H]+。
實例116 (6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺，三氟乙酸鹽
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(50mg,0.183mmol)之DMF(20mL)與THF(20mL)懸浮液中添加EDC(105mg,0.548mmol)、HOBT(84mg,0.548mmol)、與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(34.5mg,0.219mmol)。於RT下攪拌2h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水，含(0.1% TFA))，產生標題化合物(60mg,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.99-1.23(m,9 H),1.27-1.36(m,2 H),1.84(d,J=12Hz,2 H),1.94(d,J=10Hz,2 H),3.62-3.85(m,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.43(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 413(M+1)。
實例117 (S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺，三氟乙酸鹽
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.5g,1.827mmol)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(1.042g,2.74mmol)、DIEA(0.957mL,5.48mmol)、與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.220g,2.193mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，及吸附在Celite®上。粗反應物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(550mg,64%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.93-2.18(m,1 H),2.38-2.43(m,1 H),3.17-3.34(m,2 H),4.60-4.64(m,1 H),7.63(t,J=72Hz,1 H),7.92-8.03(m,2 H),8.48(s,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.12(d,J=8Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 356(M+1)。
實例118 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(250mg,0.914mmol)之DMF(20mL)與THF(20mL)溶液中添加EDC(525mg,2.74mmol)、HOBt(370mg,2.74mmol)、與2-(-3-胺基環丁基)丙烷-2-醇(中間物41)(177mg,1.371mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(10-75% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(215mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.96-1.09(m,6 H),1.98-2.15(m,2 H),2.20-2.38(m,3 H),4.24(s,1 H),4.32-4.46(m,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.43(s,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),8.99(d,J=7Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 385(M+1)。
實例119 (S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-異丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在0℃之含(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽(實例117)(60mg,0.169mmol)之DMF(50mL)懸浮液中添加氫化鈉(27.0mg,0.675mmol)。於RT下攪拌20min後，添加2-碘丙烷(0.337mL,0.337mmol)，所得反應於RT下攪拌72h。使用EtOAc稀釋溶液，及使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用EtOAc(3x20mL)萃取，合併有機層，及吸附在矽膠上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(40mg,46%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.08(d,J=7Hz,3 H),1.12(d,J=7Hz,3 H),1.84-2.00(m,1 H),2.30-2.42(m,1 H),3.23-3.26(m,1 H),3.36-3.39(m,1 H),4.13-4.19(m,1 H),4.65-4.72(m,1 H),7.61(t,J=72Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.45(s,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.13(d,J=8Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 398(M+1)。
實例120 (S)-6-氯-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在0℃之含(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽(實例117)(50mg,0.141mmol)之DMF(50mL)懸浮液中添加氫化鈉(16.87mg,0.422mmol)。於RT下攪拌20min後，添加(溴甲基)環丙烷(0.169mL,0.169mmol)，所得反應於RT下攪拌24h。使用EtOAc稀釋溶液，及使用飽和NH4Cl(25mL)中止反應。水層使用EtOAc(3x20mL)萃取，合併有機層，及吸附在矽膠上。粗產物隨後經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(16mg,28%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δppm 0.19-0.22(m,2 H)0.43-0.57(m,2 H)0.84-1.01(m,1 H)1.87-2.09(m,1 H)2.33-2.46(m,1 H)2.99-3.08(m,1 H)3.11-3.20(m,1 H)3.40-3.53(m,2 H)4.65-4.79(m,1 H)7.61(t,J=72Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.45(s,1 H)8.83(d,J=2Hz,1 H)9.15(d,J=8Hz,1 H)9.31(d,J=2Hz,1 H)MS(ESI)m/z 410(M+1)。
實例121 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(60mg,0.268mmol)之DMF(20mL)與THF(20mL)溶液中添加HOBt(123mg,0.805mmol)、EDC(154mg,0.805mmol)、與1-(反式-4-胺基環己基)環丙醇(中間物46)(48.0mg,0.322mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，使用飽和NaHCO3(20mL)洗滌，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(10-75% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(40mg,37%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.29-0.41(m,2 H),0.45-0.54(m,2 H),0.85-1.00(m,1 H),1.24-1.48(m,4 H),1.62-1.82(m,2 H),1.92-1.94(m,2 H),3.3-3.76(m,1 H),4.87(s,1 H),7.60(t,J=72Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.43(s,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2 Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 411(M+1)。
實例122 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(50mg,0.183mmol)之DMF(10mL)與THF(10mL)溶液中添加EDC(105mg,0.548mmol)、HOBt(84mg,0.548mmol)、與1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇(中間物42)(51.3mg,0.274mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(65mg,64%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.05(s,6 H),1.20-1.46(m,4 H),1.85-1.95(m,2 H),2.01(d,J=9Hz,2 H),3.16(s,2 H),3.23-3.34(m,1 H),3.74-3.91(m,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.43(s,1 H),8.61(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 443(M+1)。
實例123 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1-羥基環丙基)甲氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(75mg,0.27mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.14mL,0.82mmol)與HATU(125mg,0.33 mmol)。攪拌5min後，添加1-(((反式-4-胺基環己基)氧)甲基)環丙醇鹽酸鹽(中間物74)(66.9mg,0.302mmol)。反應於RT下攪拌2.5h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-65%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(68mg,56%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.37-0.58(m,4 H),1.19-1.30(m,2 H),1.31-1.43(m,2 H),1.89(d,J=11Hz,2 H),2.02(d,J=10Hz,2 H),3.40(s,2 H),3.73-3.89(m,1 H),5.22(s,1 H),7.59(t,J=72,1 H),7.91(s,1 H),8.42(s,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.75(s,1 H),9.25(s,1 H)。MS(ESI)m/z 441(M+1)。
實例124 消旋性6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(90mg,0.33mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.17mL,0.94mmol)與HATU(150mg,0.4mmol)。攪拌5min後，添加含消旋性2-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(中間物49)(55mg,0.35mmol)之DMF(1mL)溶液。反應於RT下攪拌2.5h，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-80%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(94mg,69%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.03(s,3 H),1.08(s,3 H),1.31-1.46(m,1 H),1.58(qd,J=12,4Hz,1 H),1.80(d,J=13Hz,1 H),2.01(d,J=12Hz,1 H),2.94-3.02(m,1 H),3.14(t,J=10Hz,1 H),3.83-4.02(m,2 H),4.24(s,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.43(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 415,417(M+1)。
實例125 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.524mL,3.00mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.1641g,0.600mmol)之DMF(1.475mL)中。然後，添加HATU(0.296g,0.780mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺(中間物61)(0.121g,0.630mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：49)溶離，產生標題化合物(0.1719g,60.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(d,J=7Hz,3 H),1.11(dq,J=13,3Hz,2 H),1.34(dq,J=11,4Hz,2 H),1.48(br t,J=6Hz,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.42-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.72-3.82(m,1 H),5.77(dt,J=57,4Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=448。
實例126 消旋性6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(二甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(70mg,0.27mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.13mL,0.77mmol)與HATU(117mg,0.31 mmol)。攪拌5min後，添加含5-胺基-N,N-二甲基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽酸鹽(中間物75)(53.4mg,0.256mmol)(消旋性，順式與反式異構物之混合物)之DMF(1mL)與DIEA(0.03mL)溶液。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-10%(3：1MeOH-DCM溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(56mg,51%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.19-1.26(m,1 H),1.59-1.80(m,3 H),2.04(d,J=11Hz,1 H),2.80(s,3 H),3.01(s,3 H),3.88-4.02(m,2 H),4.11(t,J=6Hz,1 H),7.60(t,J=73Hz,1 H),7.92(s,1 H),8.43(s,1 H),8.65(d,J=7Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 428(M+1)。
實例127 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含1-((反式-4-胺基環己基)氧)-3-甲基丁烷-2-醇(中間物66)(50mg,0.248mmol)之DMF(5mL)溶液中添加6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(40mg,0.146mmol)，然後添加HATU(83mg,0.219mmol)與DIEA(0.077mL,0.439mmol)。讓反應於RT下攪拌24h。減壓排除溶劑，殘質吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(55mg,66%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.85(dd,J=13,7Hz,6 H),1.14-1.51(m,5 H),1.65-1.69(m,1 H),1.91-1.94(m,2 H),2.03-2.04(m,2 H),3.14-3.51(m,4 H),3.72-3.95(m,1 H),7.63(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.46(s,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 457(M+1)。
實例128 6-氯-N-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(50mg,0.183mmol)之DMF(10mL)溶液中添加3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(27.6mg,0.201mmol)，然後添加HATU(104mg,0.274mmol)與DIEA(0.096mL,0.548mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH))，產生標題化合物(40mg,56%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 0.59-0.73(m,2 H),0.80-0.92(m,2 H),1.75-1.89(m,1 H),3.33(s,3 H),6.03(s,1 H),7.66(t,J=73Hz,1 H),7.99(s,1 H),8.52(s,1 H),8.95(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H),10.67(br s,1 H)。MS(ESI)m/z 393(M+1)。
實例129與130 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺與6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取消旋性6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(實例125)(0.1591g,0.355mmol)，利用超臨界流體層析 法，於對掌性Phenomenex Cell2管柱上，使用MeOH：二氧化碳(2：9)溶離，分離成其對映異構物，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0416g,24.8%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0501g,29.9%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),1.14(dq,J=13,3Hz,2 H),1.37(dq,J=11,4Hz,2 H),1.48(br t,J=6Hz,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.42-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),5.77(dt,J=57,4Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=448。
6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),1.14(dq,J=13,3Hz,2 H),1.37(dq,J=11,4Hz,2 H),1.48(br t,J=6Hz,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.42-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.70-3.84(m,1 H),5.77(dt,J=57,4Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.61(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=448。
實例131 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.499mL,2.86mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3- 羧酸(中間物20)(0.1564g,0.572mmol)之DMF(1.406mL)中。然後，添加HATU(0.283g,0.743mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(S)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物67)(0.136g,0.600mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮，殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.1125g,38.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.13(q,J=11Hz,2 H),1.37(dq,J=13,3Hz,2 H),1.82-2.00(m,5 H),2.46-2.58(m,1 H),3.22-3.34(m,1 H),3.44-3.54(m,1 H),3.58-3.68(m,1 H),3.72-3.86(m,1 H),4.98(t,J=6Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=482。
實例132 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.330mL,1.891mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.1035g,0.378mmol)之DMF(0.931mL)中。然後，添加HATU(0.187g,0.492mmmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己胺(中間物69)(0.068g,0.397mmol)，攪拌反應混合物3h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：4)溶離，產生標題化合物(0.0759g,43.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.02(dq,J=13,3Hz,2 H),1.35(dq,J=12,3Hz,2 H),,1.77(br d,J=12Hz,2 H),1.88(dd,J=13,3Hz,2 H),1.96-2.08(m,1 H),2.96-3.10(m,2 H),3.46-3.58(m,2 H),3.77(qt,J=7,4Hz,1 H),5.10(dp,J= 58,5Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=428。
實例133 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S)-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(115mg,0.420mmol)之DMF(10mL)溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(中間物76)(63.3mg,0.420mmol)，然後添加HATU(240mg,0.630mmol)與DIEA(0.440mL,2.52mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，並吸附在矽膠上。粗產物隨後經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(40mg,48%產率)之非對映異構物混合物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.18(dd,J=6,2Hz,6 H),1.58-1.64(m,1 H),2.01-2.12(m,1 H),2.18-2.25(m,1 H),2.51-2.63(m,1 H),3.60-3.65(m,1 H),3.69-3.76(m,1H),4.63-4.78(m,2 H),7.63(t,J=73Hz,2 H),(m,2 H),7.96(s,2 H),8.05(d,J=15Hz,2 H),8.47(d,J=2Hz,2 H),8.80-8.88(m,2 H),9.10(dd,J=16,8Hz,2 H),9.32(dd,J=3,2Hz,2 H)。MS(ESI)m/z 370(M+1)。
實例134 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.347mL,1.986mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.1087g,0.397mmol)之DMF(0.977mL)中。然後，添加HATU(0.196g,0.516mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加1-(反式-4-胺基環己基)-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇(中間物71)(0.099g,0.417mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：15)溶離，產生標題化合物(0.1020g,48.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.01(q,J=13Hz,2 H),1.35(q,J=13Hz,2 H),1.77(br d,J=12Hz,2 H),1.88(dd,J=13,3Hz,2 H),2.04(tt,J=11,4Hz,1 H),3.11(d,J=9Hz,2 H),3.48(d,J=9Hz,2 H),3.77(qt,J=8,4Hz,1 H),6.82(s,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.45(s,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=494。
實例135 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.328mL,1.880mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.1029g,0.376mmol)之DMF(0.925mL)中。然後，添加HATU(0.186g,0.489mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(R)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物65)(0.089g,0.395mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.0835g,43.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.12(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq, J=13,3Hz,2 H),1.82-2.02(m,5 H),2.46-2.58(m,1 H),3.20-3.36(m,1 H),3.42-3.54(m,1 H),3.56-3.68(m,1 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),5.00(t,J=6Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),8.45(s,1 H),7.93(s,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=482。
實例136 N-(反式-4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)環己基)-6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(60mg,0.219mmol)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(125mg,0.329mmol)、DIEA(0.115mL,0.658mmol)、與2-((反式-4-胺基環己基)氧)乙醯胺(39.7mg,0.230mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗反應物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.1% NH4OH))，產生標題化合物(35mg,37%產率).1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.20-1.49(m,4 H)1.90-1.93(m,2 H)2.03-2.09(m,2 H)3.23-3.31(m,1 H)3.77-3.84(m,3 H)7.05(br s,1 H)7.23(br s,1 H)7.60(t,J=73Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.43(s,1 H)8.61(d,J=7Hz,1 H)8.77(d,J=2Hz,1 H)9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 428(M+1)。
實例137 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(7.22mL,41.3mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(3.23g,11.80mmol)之DMF(11.80mL)中。然後，添加HATU(5.84g,15.35mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(1.949g,14.17mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。添加EtOAc，使用碳酸氫鈉與水洗滌溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：DCM 1：12溶離，然後進一步經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.9141g,20.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.29(s,3 H),2.06-2.14(m,2 H),2.26-2.36(m,2 H),4.54(h,J=7Hz,1 H),4.88(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.44(s,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),8.94(d,J=7Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=357。
實例138 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
取(順式-3-羥基-3-甲基環丁基)胺甲酸第三丁基酯(中間物52)(14.644g,72.8mmole)溶於MeOH(225mL)，添加HCl(4M 1,4-二烷溶液，79.0mL,316mmole)。於RT下攪拌該溶液一夜，及濃縮。添加6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(17.320g,63.3mmole)，混合物溶於DMF(225mL)。添加DIEA(33.0mL,189mmole)後，滴加丙基膦酸酐(T3P,50%乙酸乙酯溶液，43.5mL,73.1mmole)。所得混合物於RT下攪拌一夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(400mL)與水(400mL)(小心，起泡)，混合物使用EtOAc(8 x 150mL)萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥及濃縮。殘質分成四等份，及經矽膠層析法純化，使用50% EtOAc/庚烷溶離。首先溶出順式(所需之)異構物。當觀察到溶出反式異構物時，即改變溶劑至100%乙酸乙酯。集合純質溶出份及濃縮。集合混合之溶出份，濃縮，及再度採取上述條件進行矽膠層析法。純產物自異丙醇中再結晶，產生標題化合物(15.086g,67%產率)之白色固 體。1H NMR(CD3SOCD3)：δ 1.27(s,3H),2.06-2.20(m,2H),2.26-2.39(m,2H),4.02(s,J=8Hz,1H),5.00(s,1H),7.60(t,J=72Hz,1H),7.92(s,1H),8.41(s,1H),8.79(d,J=2Hz,1H),8.97(d,J=7Hz,1H),9.29(d,J=2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 357(M+1)。
實例139 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(48mg,0.175mmol)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.092mL,0.526mmol)、HATU(100mg,0.263mmol)、與反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己胺(中間物72)(46.6mg,0.211mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於MeOH/DCM，吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH))，產生標題化合物(40mg,48%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.18-1.55(m,4 H),1.92-1.93(m,2 H),2.04-2.07(m,2 H),2.99(s,3 H),3.27-3.37(m,3 H),3.77-3.97(m,3 H),7.62(t,J=72Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.45(s,1 H),8.64(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 477(M+1)。
實例140 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-羥基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.174mL,0.994mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3- 羧酸(中間物20)(0.0544g,0.199mmol)之DMF(0.489mL)中。然後，添加HATU(0.098g,0.258mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(0.026g,0.209mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：49)溶離，產生標題化合物(0.0373g,52.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.14-2.24(m,2 H),2.26-2.36(m,2 H),4.32-4.38(m,1 H),4.40-4.52(m,1 H),5.05(br s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.44(s,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),8.98(d,J=7Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=343。
實例141 胺磺酸反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己基酯
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(48mg,0.175mmol)之DMF(5mL)溶液中添加DIEA(0.092mL,0.526mmol)、HATU(100mg,0.263mmol)、與胺磺酸反式-4-胺基環己基酯(中間物77)(40.9mg,0.211mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH))，產生標題化合物(40mg,51%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.40-1.71(m,4 H),1.97-1.99(m,2 H),2.11-2.13(m,2 H),3.81-3.96(m,1 H),4.35-4.40(m,1 H),7.43(s,2 H),7.63(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.46(s,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 450(M+1)。
實例142 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.510mL,2.92mmol)至RT下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(0.1599g,0.584mmol)之DMF(1.438mL)中。然後，添加HATU(0.289g,0.760mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加3-胺基環丁酮鹽酸鹽(0.075g,0.614mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(4：1)溶離，產生標題化合物(0.1097g,49.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 3.20-3.30(m,2 H),3.40-3.50(m,2 H),4.54-4.66(m,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.46(s,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=6Hz,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=341。
實例143 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(100mg,0.365mmol)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(208mg,0.548mmol)、DIEA(0.191mL,1.096mmol)、與(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己醇(參見WO 2010 027097)(51.9mg,0.402mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，及吸附在矽膠上。粗反應物隨後經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(125mg,44%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.17(s,3 H),1.39-1.72(m,6 H),1.79-1.91(m,2 H),3.82-3.99(m,1 H),4.30(s,1 H),7.63(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.46(s,1 H),8.57(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS (ESI)m/z 385(M+1)。
實例144 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(900mg,3.29mmol)之DMF(30mL)溶液中添加(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮(中間物78)(413mg,3.62mmol)，然後添加HATU(1876mg,4.93mmol)與DIEA(1.723mL,9.87mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM，及吸附在矽膠上。粗產物反應隨後經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(550mg,45%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δppm 1.12(d,J=7Hz,3 H),2.39-2.49(m,1 H),2.91(t,J=9Hz,1 H),3.33-3.42(m,1 H),4.33(dd,J=11,9Hz,1 H),7.63(t,J=72Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.96(s,1 H),8.48(s,1 H),8.85(d,J=2Hz,1 H),9.03(d,J=9Hz,1 H),9.34(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 370(M+1)。
實例145 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(100mg,0.365mmol)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(208mg,0.548mmol)、DIEA(0.191mL,1.096mmol)、與3-胺基-1-甲基環戊醇(44mg,0.382mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite® 上。粗反應物隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(30mg,17%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.21-1.32(m,3 H),1.44-1.61(m,1 H),1.66-1.91(m,3 H),1.95-2.12(m,2 H),4.33(dd,J=15,8Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H)8.44(s,1 H),8.73(d,J=7Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 371(M+1)。
實例146 消旋性6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺
在燒瓶中添加含消旋性((1R,3R)-3-羥基-3-甲基環戊基)胺甲酸第三丁基酯(參見：WO 2011 156610)(42mg,0.195mmol)之1,4-二烷(10mL)溶液，然後添加HCl(4.0M 1,4-二烷溶液，2.439mL,9.75mmol)。於RT下攪拌一夜後，反應濃縮。在粗產物胺鹽酸鹽中依序添加含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(53.4mg,0.195mmol)之DMF(5mL)溶液及添加HATU(111mg,0.293mmol)、與DIEA(0.204mL,1.171mmol)。於RT下攪拌一夜後，減壓排除溶劑，及粗產物吸附在Celite®上。隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH))，產生標題化合物(30mg,42%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.29(s,3 H),1.53-1.68(m,3 H),1.69-1.79(m,1 H),1.99-2.05(m,1 H),2.13-2.26(m,1 H),4.37(s,1 H),4.49-4.65(m,1 H),7.62(t,J=72Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.44(s,1 H),8.72(d,J=7Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 371(M+1)。
實例147 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(50mg,0.183mmol)之DMF(50mL)溶液中添加HATU(104mg,0.274mmol)、DIEA(0.096mL,0.548mmol)、與(1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己醇(參見WO 2010 027097)(26.0mg,0.201mmol)。於RT下攪拌24h後，減壓排除溶劑，殘質溶於10% MeOH/DCM(50mL)，及吸附在Celite®上。粗產物反應隨後經逆相層析法純化(10-50%乙腈/水(含0.2% NH4OH))，產生標題化合物(20mg,28%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.13(s,3 H),1.35-1.43(m,2 H),1.53-1.68(m,4 H),1.71-1.89(m,2 H),3.76-3.82(m,1 H),4.08(s,1 H),7.63(t,J=72Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.43(s,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 385(M+1)。
實例148 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(100mg,0.365mmol)之DMF(10mL)溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(37.0mg,0.365mmol)，然後添加DIEA(0.255mL,1.462mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P,50%之EtOAc溶液)(465mg,0.731mmol)，及讓反應於RT下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層沒有產物為止。合併之萃液濃縮，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(40mg,31%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.54-1.64(m,2 H),1.79-1.83(m,2 H),3.37-3.43(m,2 H),3.87-3.90(m,2 H),3.99-4.12(m, 1 H),7.61(t,J=72Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.44(s,1 H),8.71(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 357(M+1)。
實例149 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(100mg,0.365mmol)之DMF(10mL)溶液中添加四氫-2H-哌喃-3-胺(37.0mg,0.365mmol)與DIEA(0.255mL,1.462mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P,50%之EtOAc溶液)(465mg,0.731mmol)，及讓反應於RT下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層沒有產物為止。合併之萃液濃縮，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(90mg,64%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.53-1.78(m,3 H),1.95-1.97(m,1 H),3.19-3.24(m,1 H),3.32-3.37(m,1 H),3.70-3.79(m,1 H),3.82-3.87(m,1 H),3.91-4.01(m,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.43(s,1 H),8.64(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 357(M+1)。
實例150 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物20)(100mg,0.365mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.255mL,1.462mmol)與2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(47.2mg,0.365mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐 (T3P,50%之EtOAc溶液)(465mg,0.731mmol)，及讓反應於RT下攪拌一夜。添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層沒有產物為止。合併之萃液濃縮，吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(90mg,64%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.16-1.29(m,6 H),1.36-1.58(m,2 H),1.76-1.85(m,2 H),3.60-3.76(m,2 H),4.20-4.28(m,1 H),7.63(t,J=72Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.46(s,1 H),8.65(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 385(M+1)。
實例151 7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟喹啉-3-羧酸(中間物21)(0.059g,0.221mmol)與HATU(0.088g,0.232mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.042mL,0.243mmol)。於RT下攪拌混合物1h，一次添加全量2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.042g,0.265mmol)。1h後，混合物倒至水中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.0518g,58%產率)之橙色膠質物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.18(s,6 H),1.22-1.50(m,6 H),1.91-2.19(m,6 H),3.09-3.22(m,1 H),3.88(tt,J=12,4Hz,1 H),7.82(d,J=10Hz,1 H),7.97(d,J=7Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 407(M+H)。
實例152 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.212mL,1.215mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.0773g,0.243mmol)之DMF(0.598mL)中。然後，添加HATU(0.120g,0.316mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(0.049g,0.255mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.0330g,28.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.32(br q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),3.68-3.80(m,1 H),4.04(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=457。
實例153 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.303mL,1.732mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.1102g,0.346mmol)之DMF(0.852mL)中。然後，添加HATU(0.171g,0.450mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(S)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物67)(0.082g,0.364mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純 化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.0454g,23.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.13(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,3Hz,2 H),1.84-2.02(m,4 H),2.46-2.58(m,1 H),3.22-3.34(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.58-3.66(m,1 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),4.98(t,J=6Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=526。
實例154 (S)-6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.267mL,1.530mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.0973g,0.306mmol)之DMF(0.753mL)中。然後，添加HATU(0.151g,0.398mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.032g,0.321mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：6)溶離，產生標題化合物(0.0387g,30.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.98-2.10(m,1 H),2.38-2.46(m,1 H),3.22-3.32(m,2 H),4.62(q,J=10Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.90(s,1 H),7.91(br s,1 H),8.62(s,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=8Hz,1 H),9.32(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
實例155 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.239mL,1.368mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.0870g,0.274mmol)之DMF(0.673mL)中。然後，添加HATU(0.135g,0.356mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加(R)-2-((反式-4-胺基環己基)胺基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(中間物65)(0.062g,0.274mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.0365g,24.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.13(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,3Hz,2 H),1.84-2.02(m,4 H),2.46-2.58(m,1 H),3.22-3.34(m,1 H),3.44-3.52(m,1 H),3.58-3.66(m,1 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),4.98(t,J=6Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=526。
實例156 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.586mL,3.35mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.2133g,0.671mmol)之DMF(1.650mL)中。然後，添加HATU(0.331g,0.872mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加反式-N1-(1,1-二氟丙烷-2-基)環己烷-1,4-二胺(中間物61)(0.129g,0.671mmol)，攪拌反應混合物4h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用 乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：49)溶離，產生標題化合物(0.1238g,35.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,3Hz,2 H),1.48(br s,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.46-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.77(qt,J=8,4Hz,1 H),5.77(dt,J=57,4Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=492。
實例157 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.288mL,1.649mmol)至RT下含6-溴-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(中間物22)(0.1049g,0.330mmol)之DMF(0.811mL)中。然後，添加HATU(0.163g,0.429mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(0.045g,0.330mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0176g,12.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28(s,3 H),2.13(dt,J=9,2Hz,2 H),2.33(dt,J=8,2Hz,2 H),4.02(h,J=8Hz,1 H),5.00(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.59(s,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),8.97(d,J=7Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=401。
實例158與159 6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺與6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取消旋性6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(實例156)(0.1147g,0.233mmol)，利用超臨界流體層析法，於對掌性ADH管柱上，使用MeOH：二氧化碳(2：3)溶離，分離成其對映異構物，產生6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0451g,37.4%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0456g,37.8%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,3Hz,2 H),1.50(br s,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.46-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.77(qt,J=8,4Hz,1 H),5.78(dt,J=57,4Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.61(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=492。
6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.03(d,J=7Hz,3 H),1.11(q,J=12Hz,2 H),1.37(dq,J=12,3Hz,2 H),1.47(br s,1 H),1.84-1.98(m,4 H),2.46-2.56(m,1 H),2.92-3.06(m,1 H),3.77(qt,J=8,4Hz,1 H),5.77(dt,J=57,4Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.89(s,1 H),8.60(d,J=8Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=492。
實例160 7-(二甲基胺基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.172mL,0.986mmol)至RT下含7-(二甲基胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物23)(0.0462g,0.197mmol)之DMF(0.485mL)中。然後，添加HATU(0.097g,0.256mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.034g,0.217mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：16)溶離，產生標題化合物(0.0444g,57.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.09(q,J=13Hz,2 H),1.12-1.24(m,1 H),1.31(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),2.98(s,3 H),2.98(s,3 H),3.66-3.80(m,1 H),4.03(s,1 H),7.31(d,J=9Hz,1 H),7.76(d,J=14Hz,1 H),8.43(d,J=8Hz,1 H),8.58(d,J=2Hz,1 H),9.10(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=374。
實例161 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(甲基硫)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.063mL,0.362mmol)至RT下含6-氟-7-(甲基硫)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物24)(0.0172g,0.072mmol)之DMF(0.242mL)中。然後，添加HATU(0.036g,0.094mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.013g,0.080mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混 合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：32)溶離，產生標題化合物(0.0231g,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),2.66(s,3 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.87(d,J=7Hz,1 H),7.89(d,J=11Hz,1 H),8.55(d,J=8Hz,1 H),8.71(d,J=2Hz,1 H),9.19(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=377。
實例162 7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
A.7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯
添加氮雜環丁烷(0.307g,5.37mmol)至RT下含6,7-二氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物23，步驟A)(1.03g,2.69mmol)之1,4-二烷(7.55mL)中，然後添加DIEA(1.407mL,8.06mmol)，反應混合物於100℃下加熱42h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(7：3)溶離，產生標題化合物(0.7151g,60.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ -0.08(s,9 H),0.85(t,J=8Hz,2 H),1.26(t,J=7Hz,3 H),2.36(p,J=7Hz,2 H),3.57(t,J=8Hz,2 H),4.09 (dt,J=7,2Hz,4 H),4.20(q,J=7Hz,2 H),5.63(s,2 H),6.54(d,J=8Hz,1 H),7.65(d,J=13Hz,1 H),8.62(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=421。
B.4-氯-7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加磷醯氯(6.32mL,68.0mmol)至RT下含7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-4-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(0.7151g,1.700mmol)中，然後反應混合物於105℃下加熱2h。反應混合物倒至冰中，使用5N氫氧化鈉中止反應，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.1816g,26.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),2.09(p,J=7Hz,2 H),3.41(q,J=6Hz,2 H),3.77(t,J=6Hz,2 H),4.36(q,J=7Hz,2 H),7.01(br t,J=4Hz,1 H),7.11(d,J=8Hz,1 H),7.88(d,J=13Hz,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=345。
C.7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.018g,0.026mmol)至RT下含4-氯-7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.1816g,0.526mmol)之乙腈(5.26mL)中，然後添加三乙基矽烷(0.118mL,0.737mmol)，反應混合物於70℃下加熱16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(3：7)溶離，產生標題化合物(0.0986g,57.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.35(t,J=7Hz,3 H),2.09(p,J=7Hz,2 H),3.39(q,J=6Hz,2 H),3.77(t,J=6Hz,2 H),4.35(q,J=7Hz,2 H),6.84(br t,J=4Hz,1 H),7.07(d,J=8Hz,1 H),7.81(d,J=12Hz,1 H),8.67(d,J=2Hz,1 H),9.06(d, J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=311。
D.7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.021g,0.892mmol)至RT下含7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯(0.0924g,0.297mmol)之MeOH(5.29mL)與水(0.661mL)中，反應混合物於60℃下攪拌2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0538g,57.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.09(p,J=7Hz,2 H),3.39(q,J=6Hz,2 H),3.77(t,J=6Hz,2 H),6.78(br t,J=4Hz,1 H),7.06(d,J=8Hz,1 H),7.77(d,J=12Hz,1 H),8.64(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=2Hz,1 H),13.07(br s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=281。
E.7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.153mL,0.875mmol)至RT下含7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟喹啉-3-羧酸(0.0495g,0.175mmol)之DMF(0.584mL)中。然後，添加HATU(0.087g,0.228mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.030g,0.193mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0431g,55.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.26(m,3 H),1.30(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),2.09(p,J=7Hz,2 H),3.37(q,J=7Hz,2 H),3.73(qt, J=8,4Hz,1 H),3.77(t,J=7Hz,2 H),4.03(s,1 H),6.62(br t,J=4Hz,1 H),7.05(d,J=8Hz,1 H),7.66(d,J=12Hz,1 H),8.33(d,J=8Hz,1 H),8.50(d,J=2Hz,1 H),9.03(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=422。
F.7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加氫化鈉(10.44mg,0.261mmol)至RT下含7-((3-氯丙基)胺基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0367g,0.087mmol)之DMF(1.740mL)中，然後反應混合物於80℃下加熱4h。使用MeOH中止反應混合物之反應，及濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0186g,52.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.26(m,3 H),1.30(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),2.37(p,J=7Hz,2 H),3.72(tq,J=8,4Hz,1 H),4.02(s,1 H),4.12(dt,J=7,2Hz,4 H),6.85(d,J=9Hz,1 H),7.68(d,J=12Hz,1 H),8.36(d,J=8Hz,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=386。
實例163 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.164mL,0.941mmol)至RT下含6-氟-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物25)(0.0522g,0.188mmol)之DMF(0.627mL)中。然後，添加HATU(0.093g,0.245mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加2-(反式 -4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.033g,0.207mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：12)溶離，產生標題化合物(0.0444g,56.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.30(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),1.96(dt,J=5,3Hz,4 H),3.52(dt,J=7,3Hz,4 H),3.73(qt,J=8,4Hz,1 H),4.03(s,1 H),7.03(d,J=9Hz,1 H),7.69(d,J=14Hz,1 H),8.34(d,J=8Hz,1 H),8.51(d,J=2Hz,1 H),9.04(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
實例164 6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.153mL,0.877mmol)至RT下含6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物26)(0.0411g,0.146mmol)之DMF(1.461mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.034g,0.219mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.174mL,0.292mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用EtOAc(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：12)溶離，產生標題化合物(0.0125g,20.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.14(m,3 H),1.30(br q,J=8Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),3.36-3.80(m,1 H),4.03(s,1 H),4.12-4.26(m,2 H),4.38-4.52(m,2 H),5.53(dtt,J=58,6,3Hz,1 H),6.98(d,J=9Hz,1 H),7.74(d,J=13Hz,1 H),8.40(d,J=8Hz,1 H),8.56(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES) M+H=404。
實例165 6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.132mL,0.754mmol)至RT下含6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物27)(0.0371g,0.126mmol)之DMF(1.256mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.030g,0.188mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.150mL,0.251mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用EtOAc(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0225g,40.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.30(br q,J=12Hz,2 H),1.65(d,J=22Hz,3 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),3.66-3.78(m,1 H),4.03(s,1 H),4.16-4.30(m,4 H),6.98(d,J=9Hz,1 H),7.74(d,J=13Hz,1 H),8.40(d,J=8Hz,1 H),8.56(d,J=2Hz,1 H),9.08(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=418。
實例166 (S)-7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
在烘乾之10mL小瓶中添加7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸(中間 物28)(0.051g,0.194mmol)與無水DMF(2mL)。利用針筒添加DIEA(0.036mL,0.204mmol)。添加HATU(0.078g,0.204mmol)，混合物於氮氣下攪拌。1h後，一次添加全量(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.021g,0.214mmol)。1h後，溶液倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.046g,52%產率)之鮮黃色固體。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.93-2.10(m,1 H),2.26-2.46(m,3 H),3.18-3.34(m,2 H),4.30(t,J=7Hz,4 H),4.52-4.70(m,1 H),6.87(s,1 H),7.92(s,1 H),8.15(s,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),8.98(d,J=8Hz,1 H),9.19(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 345(M+H，原離子)。
實例167 7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽
在烘乾之10mL小瓶中添加7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯喹啉-3-羧酸(中間物28)(0.100g,0.381mmol)、HATU(0.152g,0.400mmol)與無水DMF(4mL)。利用針筒添加DIEA(0.070mL,0.400mmol)。1h後，添加含3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(0.052g,0.381mmol)與DIEA(0.070mL,0.400mmol)之DMF(1mL)溶液。攪拌一夜後，溶液倒至sat.NaHCO3中，及使用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層經洗滌(水、鹽水)，經Na2SO4脫水，及真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(C18管柱，MeCN/水梯度，含0.1% TFA修飾劑)，產生標題化合物(0.149g,85%產率)之橙色膠質物。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.29(d,J=4Hz,3 H),2.02-2.17(m,2 H),2.25-2.44(m,4 H),4.02(dq,J=15,8Hz,1 H),4.33(t,J=7Hz,4 H),4.53(dq,J=15,8Hz,1 H),6.84(d,J=2Hz,1 H),8.17(d,J=2Hz,1 H),8.82-8.95(m,2 H),9.20(dd,J=5,2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 346(M+H，原離子)。
實例168 7-疊氮基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-疊氮基-6-氯喹啉-3-羧酸(中間物29)(100mg,0.40mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.28mL,1.61mmol)與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(95mg,0.60mmol)。5min後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.48mL,0.80mmol)(50%重量比含於EtOAc中)，於RT下攪拌反應一夜。加至飽和碳酸氫鈉溶液中，中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-60%(3：1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生標題化合物之白色固體(52mg,33%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.01-1.05(m,6 H),1.07-1.23(m,3 H),1.25-1.37(m,2 H),1.83(d,J=11Hz,2 H),1.90-1.99(m,2 H),3.66-3.81(m,1 H),4.03(s,1 H),7.97(s,1 H),8.32(s,1 H),8.57(d,J=8Hz,1 H),8.72(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 388(M+1)。
實例169 (S)-6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸(中間物30)(40mg,0.143mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.100mL,0.570mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(15.69mg,0.157mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50%之EtOAc溶液)(181mg,0.285mmol)，讓反應於RT下攪拌48h.添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用10% THF/EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層沒有產物為止。合併之萃液吸附在 矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(40mg,77%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.94-2.10(m,1 H),2.30-2.44(m,1 H),3.21-3.29(m,2 H),4.19-4.34(m,2 H),4.42-4.68(m,3 H),5.35-5.61(m,1 H),7.05(s,1 H),7.88(s,1 H),8.08(s,1 H),8.61(d,J=2Hz,1 H),8.89(d,J=8Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 363(M+1)。
實例170 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.388mL,2.224mmol)至RT下含6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物31)(0.1028g,0.371mmol)之DMF(3.71mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.070g,0.445mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.441mL,0.741mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：13)溶離，產生標題化合物(0.0813g,52.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.30(br q,J=12Hz,2 H),1.43(d,J=6Hz,3 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),1.96-2.08(m,1 H),2.44-2.56(m,1 H),3.66-3.78(m,1 H),3.90(q,J=8Hz,1 H),4.03(s,1 H),4.10-4.20(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),6.93(d,J=9Hz,1 H),7.70(d,J=13Hz,1 H),8.38(d,J=8Hz,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
實例171 6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.381mL,2.181mmol)至RT下含6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物31)(0.1008g,0.364mmol)之DMF(3.64mL)中。然後，添加(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.044g,0.436mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.433mL,0.727mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：3)溶離，產生標題化合物(0.1170g,89%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.43(d,J=6Hz,3 H),1.96-2.08(m,2 H),2.32-2.44(m,1 H),2.48-2.58(m,1 H),3.20-3.28(m,2 H),3.92(q,J=8Hz,1 H),4.12-4.20(m,1 H),4.47(h,J=6Hz,1 H),4.60(q,J=10Hz,1 H),6.94(d,J=9Hz,1 H),7.72(d,J=13Hz,1 H),7.87(br s,1 H),8.58(d,J=2Hz,1 H),8.85(d,J=8Hz,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=343。
實例172 7-乙醯基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含7-乙醯基-6-氯喹啉-3-羧酸(中間物32)(120mg,0.48mmol)之DMF(4mL)溶液中添加DIEA(0.25mL,1.44mmol)與HATU(219mg,0.58mmol)。攪拌10min後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(113mg,0.721mmol)。於RT下攪拌反應一夜，加至水中以中止反應，及使用EtOAc萃取。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0-65%(3： 1EtOAc：EtOH)-己烷溶液梯度)，產生之黃色固體與DCM磨製，產生標題化合物之白色固體(112mg,60%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.04(s,6 H),1.07-1.22(m,3 H),1.26-1.38(m,2 H),1.84(d,J=11Hz,2 H),1.95(d,J=10Hz,2 H),2.70(s,3 H),3.65-3.84(m,1 H),4.04(s,1 H),8.32(s,1 H),8.41(s,1 H),8.65(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 389(M+1)。
實例173 7-胺基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
A.7-疊氮基-6-氟喹啉-3-羧酸乙基酯
添加疊氮化鈉(0.275g,4.23mmol)至RT下含6,7-二氟喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物26，步驟B)(0.5021g,2.117mmol)之二甲亞碸(5.29mL)中，反應混合物於100℃之微波中加熱1h。反應混合物溶於DCM，使用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(1：4)溶離，產生標題化合物(0.4914g,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(t,J=7Hz,3 H),4.40(q,J=7Hz,2 H),7.95(d,J=8Hz,1 H),8.16(d,J=11Hz,1 H),8.96(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=261。
B.7-疊氮基-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽
添加氫氧化鋰(0.029g,1.200mmol)至RT下含7-疊氮基-6-氟喹啉-3-羧酸 乙基酯(0.1041g,0.400mmol)之MeOH(3.56mL)與水(0.444mL)中，及於60℃下攪拌反應混合物1h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0935g,89%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 7.81(d,J=8Hz,1 H),7.97(d,J=12Hz,1 H),8.61(br s,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M-H=231。
C.7-疊氮基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.068g,0.431mmol)至RT下含7-疊氮基-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽(0.0895g,0.359mmol)之DMF(3.59mL)中。然後，添加DIEA(0.376mL,2.155mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.428mL,0.718mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc溶離，產生標題化合物(0.0675g,48.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.31(br q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),3.66-3.82(m,1 H),4.04(s,1 H),7.92(d,J=8Hz,1 H),8.03(d,J=12Hz,1 H),8.57(d,J=8Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.22(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=372。
D.7-胺基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加三苯基膦(0.120g,0.457mmol)至RT下含7-疊氮基-6-氟-N-(反式 -4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0566g,0.152mmol)之THF(1.451mL)與水(0.073mL)中，及於RT下攪拌反應混合物16h，然後於65℃下24h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，產生標題化合物(0.0213g,38.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.30(br q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),3.66-3.78(m,1 H),4.03(s,1 H),6.16(br s,2 H),7.16(d,J=9Hz,1 H),7.63(d,J=12Hz,1 H),8.31(d,J=8Hz,1 H),8.48(d,J=2Hz,1 H),8.99(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=346。
實例174與175 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺與6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
取消旋性6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺(實例170)(0.0763g,0.191mmol)，於對掌性OZ管柱上，使用乙醇：己烷(7：3)溶離，分離成其對映異構物，產生6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0383g,47.7%產率)，為第一個溶離出之對映異構物，與6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0375g,46.7%產率)，為最後溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。
6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.30(br q,J=12Hz,2 H),1.43(d,J=6Hz,3 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),1.96-2.08(m,1 H),2.44-2.56(m,1 H),3.66-3.78(m,1 H),3.90(q,J=8Hz,1 H),4.03(s,1 H),4.10-4.20(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),6.93(d,J=9Hz,1 H),7.70(d,J=13Hz,1 H),8.38(d,J=8Hz,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺： 1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.30(br q,J=12Hz,2 H),1.43(d,J=6Hz,3 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),1.96-2.08(m,1 H),2.44-2.56(m,1 H),3.66-3.78(m,1 H),3.90(q,J=8Hz,1 H),4.03(s,1 H),4.10-4.20(m,1 H),4.46(h,J=7Hz,1 H),6.93(d,J=9Hz,1 H),7.70(d,J=13Hz,1 H),8.38(d,J=8Hz,1 H),8.54(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
實例176 6-氟-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
取非對映異構性6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(實例171)(0.1072g,0.313mmol)，於對掌性Cell2/OZ管柱上，使用乙醇：己烷(2：1)溶離，分離成其非對映異構物，產生6-氟-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0464g,41.1%產率)，為第一個溶離出之對映異構物。採用圓偏振二色性判別結構。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.43(d,J=6Hz,3 H),1.96-2.08 (m,2 H),2.32-2.44(m,1 H),2.48-2.58(m,1 H),3.20-3.28(m,2 H),3.92(q,J=8Hz,1 H),4.12-4.20(m,1 H),4.47(h,J=6Hz,1 H),4.60(q,J=10Hz,1 H),6.94(d,J=9Hz,1 H),7.72(d,J=13Hz,1 H),7.87(br s,1 H),8.58(d,J=2Hz,1 H),8.85(d,J=8Hz,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=343。
實例177 7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.020g,0.128mmol)至RT下含7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟喹啉-3-羧酸三氟乙酸鹽(中間物33)(0.0422g,0.107mmol)之DMF(1.068mL)中。然後，添加DIEA(0.112mL,0.641mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.127mL,0.214mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：99)溶離，產生標題化合物(0.0143g,30.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.26(m,3 H),1.31(br q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),3.66-3.78(m,1 H),4.03(s,1 H),4.57(dt,J=13,2Hz,4 H),7.12(d,J=9Hz,1 H),7.81(d,J=13Hz,1 H),8.43(d,J=8Hz,1 H),8.60(d,J=2Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=422。
實例178 7-乙氧基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.051g,0.324mmol)至RT下含7-乙氧基-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物34)(0.0682g,0.270mmol)之DMF(2.70mL)中。然後，添加DIEA(0.283mL,1.622mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.322mL,0.541mmol)，攪拌反應混合物2h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：24)溶離，產生標題化合物(0.0497g,46.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.31(br q,J=12Hz,2 H),1.43(t,J=7Hz,3 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.93(br d,J=10Hz,2 H),3.66-3.80(m,1 H),4.04(s,1 H),4.30(q,J=7Hz,2 H),7.61(d,J=8Hz,1 H),7.90(d,J=12Hz,1 H),8.49(d,J=8Hz,1 H),8.67(d,J=2Hz,1 H),9.16(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=375。
實例179 6-氯-7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸(中間物35)(20mg,0.076mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.053mL,0.306mmol)與2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(14.42mg,0.092mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50% EtOAc溶液)(97mg,0.153mmol)，及讓反應於RT下攪拌一夜。排除溶劑，添加飽和NaHCO3溶液(10mL)。混合物使用10% THF/EtOAc重覆萃取直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層中沒有產物為止。合併之萃液吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合 物(15mg,49%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.03(s,6 H),1.07-1.22(m,4 H),1.26-1.38(m,2 H),1.79-1.88(m,2 H),1.92-1.94(m,2 H),2.01-2.12(m,1 H),2.18-2.28(m,2 H),2.40-2.47(m,2 H),3.70-3.78(m,1 H),3.81-3.90(m,1 H),4.03(s,1 H),7.97(s,1 H),8.18(s,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.71(d,J=2Hz,1 H),9.24(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 401(M+1)。
實例180 6-氯-7-環丁基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸(中間物35)(50mg,0.191mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.200mL,1.146mmol)與3-胺基-1-甲基環丁醇鹽酸鹽(中間物51)(26.3mg,0.191mmol)。然後慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50%之EtOAc溶液)(243mg,0.382mmol)，讓反應於RT下攪拌一夜。排除溶劑，添加飽和NaHCO3溶液(10mL)。混合物使用10% THF/EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層中沒有產物為止。合併之萃液吸附在Celite®上，及經逆相層析法純化(10-100%乙腈(含0.1% TFA)/水(含0.1% TFA))，產生標題化合物(30mg,34%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.30(s,3 H),1.81-1.92(m,1 H),2.04-2.18(m,3 H),2.24(m,2 H),2.31-2.40(m,2 H),2.43-2.50(m,3 H),3.88(m,1 H),3.99-4.10(m,1 H),8.00(s,1 H),8.20(s,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),8.96(d,J=7Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 345(M+1)。
實例181 (S)-6-氯-7-環丁基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-環丁基喹啉-3-羧酸(中間物35)(20mg,0.076mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.080mL,0.459mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(7.65mg,0.076mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50%之EtOAc溶液)(97mg,0.153mmol)，讓反應於RT下攪拌一夜。排除溶劑，及添加飽和NaHCO3溶液(10mL)。混合物使用10% THF/EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層中沒有產物為止。合併之萃液吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(18mg,69%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.81-1.92(m,1 H),2.00-2.15(m,2 H),2.20-2.32(m,2 H),2.37-2.49(m,3 H),3.27(d,J=12Hz,2 H),3.84-3.94(m,1 H),4.59-4.69(m,1 H),7.92(s,1 H),8.01(s,1 H),8.23(s,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.07(d,J=8Hz,1 H),9.29(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 344(M+1)。
實例182 6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
在RT之含6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸(中間物36)(50mg,0.181mmol)之DMF(10mL)溶液中添加DIEA(0.126mL,0.773mmol)與(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(19.90mg,0.0.199mmol)。然後，慢慢滴加正丙基膦酸酐(T3P)(50%之EtOAc溶液)(230mg,0.361mmol)，讓反應於RT下攪拌48h。添加飽和NaHCO3溶液調整至pH 8。混合物使用10% THF/EtOAc重覆萃取，直到TLC(10% MeOH/DCM)檢測有機層中沒有產物為止。合併之萃液吸附在矽膠上，及經矽膠層析法純化(DCM至10% MeOH/DCM)，產生標題化合物(45mg,69%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ ppm 1.37(d,J=6Hz,3 H),1.91-2.09(m,2 H),2.30-2.50(m,2 H),3.20-3.27(m,2 H),3.80-3.90(m,1 H),4.38(m,1 H),4.51-4.66(m,2 H),7.05(s,1 H),7.88(s,1 H),8.05(s, 1 H),8.60(d,J=2Hz,1 H),8.88(d,J=8Hz,1 H),9.13(d,J=2Hz,1 H)。MS(ESI)m/z 359(M+1)。
實例183 6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.049g,0.313mmol)至RT下含6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物37)(0.0724g,0.261mmol)之DMF(2.61mL)中。然後，添加DIEA(0.274mL,1.567mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.311mL,0.522mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：19)溶離，產生標題化合物(0.0919g,84%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.26(d,J=7Hz,3 H),1.30(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.91(br d,J=10Hz,2 H),2.84(o,J=7Hz,1 H),3.69(t,J=6Hz,2 H),3.66-3.78(m,1 H),4.03(s,1 H),4.24(dt,J=8,2Hz,2 H),6.84(d,J=9Hz,1 H),7.68(d,J=13Hz,1 H),8.36(d,J=8Hz,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=400。
實例184 7-((二氟甲基)硫)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.136mL,0.776mmol)至RT下含7-((二氟甲基)硫)-6-氟喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物38)(0.0563g,0.194mmol)之DMF(0.647mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.040g,0.252mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.231mL,0.388mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用EtOAc：己烷(9：1)溶離，產生標題化合物(0.0615g,73.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.26(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.68-3.84(m,1 H),4.04(s,1 H),7.71(t,J=55Hz,1 H),8.10(d,J=9Hz,1 H),8.37(d,J=7Hz,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=413。
實例185
7-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加間氯過氧苯甲酸(0.040g,0.178mmol)至RT下含7-((二氟甲基)硫)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(實例184)(0.0565g,0.137mmol)之DCM(13.70mL)中。然後，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。反應混合物經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95-100：0)溶離，然後進一步經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(20：80：60：40)溶離，產生標題化合物(0.0205g,33.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.05(s,6 H),1.06-1.26(m,3 H),1.33(q,J=12Hz,2 H),1.85(br d,J=11Hz,2 H),1.96(br d,J=10Hz,2 H),3.70-3.84(m,1 H),4.05(s,1 H),7.27(t,J=53Hz,1 H),8.20(d,J=10Hz,1 H),8.40(d,J=6 Hz,1 H),8.71(d,J=8Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.34(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=429。
實例186 N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲基喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.391mL,2.240mmol)至RT下含7-甲基喹啉-3-羧酸(0.0699g,0.373mmol)之1,4-二烷(1.245mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.065g,0.411mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.445mL,0.747mmol)，攪拌反應混合物44h。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：24)溶離，產生標題化合物(0.0937g,73.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.94(br d,J=11Hz,2 H),2.54(s,3 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.52(d,J=8Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.97(d,J=8Hz,1 H),8.50(d,J=8Hz,1 H),8.72(s,1 H),9.20(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=327。
實例187 6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.159mL,0.909mmol)至RT下含(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物81)(0.0445g,0.151mmol)之1,4-二烷 (1.136mL)與DMF(0.379mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.026g,0.167mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.180mL,0.303mmol)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：19)溶離，產生標題化合物(0.0360g,54.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.24(m,3 H),1.31(q,J=12Hz,2 H),1.37(d,J=6Hz,3 H),1.83(br d,J=11Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),1.92-2.02(m,1 H),2.42-2.52(m,1 H),3.73(qt,J=8,4Hz,1 H),3.83(q,J=8Hz,1 H),4.03(s,1 H),4.34-4.44(m,1 H),4.54(h,J=6Hz,1 H),7.05(s,1 H),8.04(s,1 H),8.40(d,J=8Hz,1 H),8.56(d,J=2Hz,1 H),9.11(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=416。
實例188 6-氯-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加DIEA(0.142mL,0.813mmol)至RT下含(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(中間物81)(0.0398g,0.135mmol)之1,4-二烷(1.016mL)與DMF(0.339mL)中。然後，添加(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.020g,0.203mmol)，攪拌反應混合物5min。然後，添加正丙基膦酸酐(T3P)(0.161mL,0.271mmol)，攪拌反應混合物16h。反應混合物濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用MeOH：EtOAc(1：4)溶離，產生標題化合物(0.0504g,98%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.37(d,J=6Hz,3 H),1.94-2.08(m,2 H),2.34-2.52(m,2 H),3.22-3.30(m,2 H),3.85(q,J=7Hz,1 H),4.36-4.44(m,1 H),4.50-4.66(m,2 H),7.06(s,1 H),7.88(s,1 H),8.06(s,1 H),8.60(d,J=2Hz,1 H),8.89(d,J=8Hz,1 H),9.14(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=359。
實例189 N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.406mL,2.324mmol)至室溫下含8-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.0787g,0.387mmol)之1,4-二烷(1.291mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.091g,0.581mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.461mL,0.775mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：19)溶離，產生N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0703g,0.195mmol,50.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.22(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),3.97(s,3 H),4.04(s,1 H),7.26-7.30(m,1 H),7.54-7.60(m,2 H),8.55(d,J=8Hz,1 H),8.71(d,J=2Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=343。
實例190 N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.412mL,2.361mmol)至室溫下含7-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸(0.0949g,0.394mmol)之1,4-二烷(1.312mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.074g,0.472mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.468mL,0.787mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物14小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯溶離，產生N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺(0.0263g,0.066mmol,16.69%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.05(s,6 H),1.06-1.26(m,3 H),1.33(q,J=13Hz,2 H),1.85(br d,J=11Hz,2 H),1.96(br d,J=10Hz,2 H),3.77(qt,J=8,4Hz,1 H),4.05(s,1 H),7.95(dd,J=8,1Hz,1 H),8.35(d,J=8Hz,1 H),8.43(s,1 H),8.68(d,J=8Hz,1 H),8.92(d,J=2Hz,1 H),9.37(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=381。
實例191 7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.644mL,3.69mmol)至室溫下含7-溴喹啉-3-羧酸(0.1550g,0.615mmol)之1,4-二烷(2.050mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.116g,0.738mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.732mL,1.230mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X) 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：99)溶離，產生7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0684g,0.166mmol,27.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.83(dd,J=9,2Hz,1 H),8.07(d,J=9Hz,1 H),8.30(d,J=2Hz,1 H),8.59(d,J=8Hz,1 H),8.82(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=392。
實例192 7-環丙基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加碳酸銫(0.070g,0.216mmol)至室溫下含7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0528g,0.135mmol，實例191)之甲苯(2.159mL)與水(0.540mL)中，然後添加環丙基三氟硼酸鉀(0.024g,0.162mmol)，使用氮氣吹掃反應混合物。然後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(0.022g,0.027mmol)，反應混合物於100℃下加熱16小時。冷卻後，反應混合物倒至鹽水中，使用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯溶離，產生7-環丙基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0230g,0.062mmol,45.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.84-0.92(m,2 H),1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,5 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),2.14-2.34(m,1 H),3.74(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.37(dd,J=8,2Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.95(d,J=9Hz,1 H),8.49(d,J=8Hz,1 H),8.70(d,J=2Hz,1 H),9.19(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=352。
實例193 7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.636mL,3.64mmol)至室溫下含7-氟喹啉-3-羧酸(0.1160g,0.607mmol)之1,4-二烷(2.023mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.115g,0.728mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.722mL,1.214mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯溶離，產生7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.1829g,0.526mmol,87%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.63(dt,J=9,3Hz,1 H),7.82(dd,J=10,2Hz,1 H),8.20(dd,J=9,6Hz,1 H),8.56(d,J=8Hz,1 H),8.84(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=331。
實例194 7-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.222mL,1.269mmol)至室溫下含7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0524g,0.159mmol,實例193)之乙醇(0.793mL)中。然後，添加氮雜環丁烷(0.086mL,1.269mmol)，反應混合物於100℃之微波中加熱3小時，及濃縮。殘質經矽膠層 析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：9)溶離，產生7-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0353g,0.091mmol,57.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.30(q,J=12Hz,2 H),1.83(d,J=11Hz,2 H),1.91(d,J=10Hz,2 H),2.38(q,J=7Hz,2 H),3.73(qt,J=8,4Hz,1 H),4.00(t,J=7Hz,4 H),4.03(s,1 H),6.70(d,J=2Hz,1 H),6.91(dd,J=9,2Hz,1 H),7.82(d,J=9Hz,1 H),8.29(d,J=8Hz,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=368。
實例195 N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-7-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.198mL,1.133mmol)至室溫下含[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(0.0410g,0.189mmol)之1,4-二烷(0.629mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.036g,0.227mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.225mL,0.378mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：49)溶離，產生N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-7-羧醯胺(0.0684g,0.182mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.31(q,J=12Hz,2 H),1.83(br d,J=12Hz,2 H),1.92(br d,J=10Hz,2 H),3.73(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),6.24(s,2 H),7.39(s,1 H),7.42(s,1 H),8.43(d,J=8Hz,1 H),8.56(d,J=2Hz,1 H),9.02(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=357。
實例196 7-(二甲基胺基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.114mL,0.655mmol)至室溫下含7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0541g,0.164mmol，實例193)之乙醇(0.819mL)中。然後，添加2.0M二甲基胺(0.819mL,1.637mmol)之甲醇溶液，反應混合物於120℃之微波中加熱5小時，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：9)溶離，產生7-(二甲基胺基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0399g,0.107mmol,65.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.31(q,J=12Hz,2 H),1.83(d,J=11Hz,2 H),1.92(d,J=10Hz,2 H),3.08(s,6 H),3.73(qt,J=8,4Hz,1 H),4.03(s,1 H),6.99(d,J=2Hz,1 H),7.31(dd,J=9,3Hz,1 H),7.82(d,J=9Hz,1 H),8.29(d,J=8Hz,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.05(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=356。
實例197 7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加碳酸銫(0.078g,0.240mmol)至室溫下含7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0587g,0.150mmol，實例191)之甲苯(2.400mL)與水(0.600mL)中。然後添加環丁基三氟硼酸鉀(0.029g,0.180mmol)，使用氮氣吹掃反應混合物。然後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(0.025g,0.030mmol)，反應混合物於100℃下加熱16小時。冷卻後，反應混合物倒至鹽水中，使用乙酸乙酯萃取，經硫酸 鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯溶離，然後進一步經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0116g,0.030mmol,20.04%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.05(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.86-1.96(m,1 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),1.98-2.12(m,1 H),2.16-2.28(m,2 H),2.34-2.46(m,2 H),3.68-3.80(m,2 H),4.04(s,1 H),7.57(dd,J=8,2Hz,1 H),7.84(s,1 H),8.01(d,J=8Hz,1 H),8.51(d,J=8Hz,1 H),8.73(d,J=2Hz,1 H),9.22(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=367。
實例198 N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己醇(0.059g,0.454mmol)至室溫下含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.0768g,0.378mmol)之1,4-二烷(1.890mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.396mL,2.268mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.450mL,0.756mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物64小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：16)溶離，產生N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0613g,0.185mmol,49.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.16(s,3 H),1.40-1.56(m,4 H),1.56-1.66(m,2 H),1.76-1.86(m,2 H),3.80-3.92(m,1 H),3.94(s,3 H),4.29(s,1 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.98(d,J=9Hz,1 H),8.41(d,J=8Hz,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.17(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=315。
實例199 N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加2-(6-胺基螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-2-醇(0.102g,0.601mmol，中間物82)至室溫下含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.1018g,0.501mmol)之1,4-二烷(2.505mL)中。然後，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.525mL,3.01mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.596mL,1.002mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物66小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：49)溶離，產生N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.1376g,0.369mmol,73.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.94(s,3 H),0.96(s,3 H),1.66-1.76(m,1 H),1.86-2.04(m,4 H),2.11(q,J=9Hz,2 H),2.12-2.22(m,1 H),2.36-2.46(m,1 H),3.94(s,3 H),3.99(s,1 H),4.33(h,J=8Hz,1 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.97(d,J=9Hz,1 H),8.70(t,J=2Hz,1 H),8.77(d,J=7Hz,1 H),9.18(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=355。
實例200 N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加1-((反式-4-胺基環己基)氧)-2-甲基丙烷-2-醇(0.085g,0.453mmol,中間物42)至室溫下含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.0767g,0.377mmol)之1,4-二 烷(1.887mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.396mL,2.265mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.449mL,0.755mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：24)溶離，產生N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0734g,0.187mmol,49.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.06(s,6 H),1.26(q,J=13Hz,2 H),1.39(q,J=13Hz,2 H),1.90(br d,J=10Hz,2 H),2.02(br d,J=10Hz,2 H),3.17(s,2 H),3.18-3.28(m,1 H),3.81(qt,J=8,4Hz,1 H),3.94(s,3 H),4.21(s,1 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.98(d,J=9Hz,1 H),8.45(d,J=8Hz,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.18(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=373。
實例201 7-甲氧基-N-(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加反式-N1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(0.080g,0.296mmol，中間物83)至室溫下含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.0601g,0.296mmol)之1,4-二烷(1.479mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.310mL,1.775mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.352mL,0.592mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。反應混合物經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：32)溶離，產生7-甲氧基-N-(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0510g,0.127mmol,42.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.11(q,J=14Hz,2 H),1.36(q,J=12Hz,2 H),1.91(br t,J=14Hz,4 H),2.20(q,J=8Hz,1 H), 2.36-2.48(m,1 H),3.18-3.30(m,2 H),3.78(qt,J=8,4Hz,1 H),3.94(s,3 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.97(d,J=9Hz,1 H),8.45(d,J=8Hz,1 H),8.69(d,J=2Hz,1 H),9.18(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=382。
實例202 8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.221mL,1.265mmol)至室溫下含8-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸N,N,N-三乙基乙銨鹽(0.0741g,0.211mmol)之1,4-二烷(0.703mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.040g,0.253mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.251mL,0.422mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：24)溶離，產生8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0722g,0.190mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.26(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.94(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.03(s,3 H),4.04(s,1 H),7.72(t,J=9Hz,1 H),7.93(dd,J=9,1Hz,1 H),8.52(d,J=8Hz,1 H),8.78(s,1 H),9.23(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
實例202A 6,7-二氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.326mL,1.866mmol)至室溫下含6,7-二氯喹啉-3-羧酸(0.0753g,0.311mmol)之1,4-二烷(1.037mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.059g,0.373mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.370mL,0.622mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X)萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯溶離，產生6,7-二氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0551g,0.137mmol,44.1%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),8.37(s,1 H),8.48(s,1 H),8.63(d,J=8Hz,1 H),8.79(d,J=2Hz,1 H),9.28(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=381。
實例203 N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺與N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
添加3-胺基-1-甲基環丁醇之順式/反式混合物(0.082g,0.813mmol，中間物51)至室溫下含7-甲氧基喹啉-3-羧酸(0.1376g,0.677mmol)之1,4-二烷(3.39mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.710mL,4.06mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.806mL,1.354mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步 經矽膠層析法純化，使用甲醇：二氯甲烷(1：10)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，於對掌性ADH管柱上，使用乙醇：己烷(2：3)溶離，產生N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0523g,0.174mmol,25.6%產率)與N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺(0.0502g,0.167mmol,24.60%產率)。
N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.28(s,3 H),2.10-2.16(m,2 H),2.28-2.36(m,2 H),3.94(s,3 H),4.02(h,J=8Hz,1 H),4.98(s,1 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.97(d,J=9Hz,1 H),8.72(d,J=2Hz,1 H),8.82(d,J=7Hz,1 H),9.19(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=287。
N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.29(s,3 H),2.06-2.12(m,2 H),2.26-2.34(m,2 H),3.94(s,3 H),4.54(h,J=8Hz,1 H),4.86(s,1 H),7.31(dd,J=9,2Hz,1 H),7.44(d,J=2Hz,1 H),7.98(d,J=9Hz,1 H),8.70(d,J=2Hz,1 H),8.79(d,J=7Hz,1 H),9.18(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=287。
實例204 7-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.511mL,2.93mmol)至室溫下含7-氯喹啉-3-羧酸(0.1013g,0.488mmol)之1,4-二烷(1.626mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.092g,0.586mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.581mL,0.976mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉中，使用乙酸乙酯(3X) 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：99)溶離，產生7-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.1265g,0.346mmol,71.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.04-1.26(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.75(qt,J=8,4Hz,1 H),4.04(s,1 H),7.72(dd,J=9,2Hz,1 H),8.14(s,1 H),8.15(d,J=8Hz,1 H),8.58(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=347。
實例205 6-氯-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮(0.019g,0.169mmol，中間物78)至室溫下含(S)-6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(0.0383g,0.130mmol，中間物81)之1,4-二烷(0.543mL)與N,N-二甲基甲醯胺(0.109mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.137mL,0.782mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.155mL,0.261mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：4)溶離，產生6-氯-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0309g,0.079mmol,60.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.09(d,J=6Hz,3 H),1.38(d,J=6Hz,3 H),1.92-2.04(m,1 H),2.36-2.52(m,2 H),2.88(t,J=9Hz,1 H),3.33(t,J=9Hz,1 H),3.85(q,J=7Hz,1 H),4.29(t,J=9Hz,1 H),4.39(q,J=5Hz,1 H),4.56(h,J=7Hz,1 H),7.07(s,1 H), 7.83(br s,1 H),8.06(s,1 H),8.61(d,J=2Hz,1 H),8.82(d,J=9Hz,1 H),9.15(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=373。
實例206 6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮(0.053g,0.466mmol，中間物78)至室溫下含6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(0.0820g,0.292mmol，中間物26)之1,4-二烷(1.215mL)與N,N-二甲基甲醯胺(0.243mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.306mL,1.749mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.347mL,0.583mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物64小時。反應混合物濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：6)溶離，產生6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0383g,0.101mmol,34.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.09(d,J=7Hz,3 H),2.36-2.50(m,1 H),2.88(t,J=9Hz,1 H),3.33(t,J=9Hz,1 H),4.20(br dd,J=14,10Hz,2 H),4.29(dd,J=10,9Hz,1 H),4.40-4.54(m,2 H),5.42-5.64(m,1 H),6.99(d,J=13Hz,1 H),7.77(d,J=13Hz,1 H),7.82(s,1 H),8.62(d,J=2Hz,1 H),8.81(d,J=9Hz,1 H),9.12(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=361。
實例207 6-氟-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加(3S,4R)-3-胺基-4-甲基吡咯啶-2-酮(0.035g,0.304mmol，中間物78)至室溫下含6-氟-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧酸氨鹽(0.0842g,0.304mmol，中間物37)之1,4-二烷(1.265mL)與N,N-二甲基甲醯胺(0.253mL)中。然後，添加N,N-二-異丙基乙基胺(0.318mL,1.822mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.362mL,0.607mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物66小時。反應混合物濃縮。殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(1：4)溶離，產生6-氟-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0510g,0.136mmol,44.8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.08(t,J=7Hz,3 H),1.26(d,J=7Hz,3 H),2.36-2.48(m,1 H),2.80-2.92(m,1 H),2.88(t,J=9Hz,1 H),3.33(t,J=9Hz,1 H),3.70(t,J=6Hz,2 H),4.25(dt,J=8,2Hz,2 H),4.29(dd,J=11,9Hz,1 H),6.85(d,J=9Hz,1 H),7.70(d,J=13Hz,1 H),7.82(s,1 H),8.58(d,J=2Hz,1 H),8.77(d,J=9Hz,1 H),9.09(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=357。
實例208 反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.578mL,3.31mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.1509g,0.551mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(2.76mL)中。然後，添加反式-4-胺基-N,N-二甲基環己胺氧化物(0.140g,0.717mmol，中間物84)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸 酐(0.657mL,1.103mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇(含5%氫氧化銨)溶離，產生反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)-N,N-二甲基環己胺氧化物(0.0389g,0.089mmol,16.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.42(q,J=13Hz,2 H),1.57(q,J=11Hz,2 H),2.02(br d,J=11Hz,2 H),2.30(br d,J=12Hz,2 H),2.93(s,6 H),2.90-3.00(m,1 H),3.76-3.88(m,1 H),7.63(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.45(s,1 H),8.67(d,J=7Hz,1 H),8.81(s,1 H),9.31(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=414。
實例209 6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(中間物85)(52mg,0.143mmol)、甲胺(0.035mL,0.285mmol)、與N,N-二異丙基乙基胺(0.124mL,0.713mmol)懸浮於乙腈(1.064mL)，回流一夜，隨後利用LC-MS追蹤。加熱一夜後，可在溶液中觀察到固體。隨後添加過量(~20eq)胺至反應中，然後再於115℃下加熱15小時。殘質使用矽膠層析法純化，使用0-80%乙酸乙酯：己烷溶離，產生標題化合物(34mg,0.086mmol,60%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.13-1.52(m,12 H),1.90-2.18(m,4 H),3.02(s,3 H),3.37(s,1 H),3.88(t,J=11Hz,1 H),7.00(s,1 H),7.94(s,1 H),8.51(s,1 H),9.04(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=376。
實例210 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(嗎啉-4-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸(中間物86)(40mg,0.100mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.017mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(26.3μL,0.150mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(47.7mg,0.125mmol)。攪拌混合物3-5分鐘後，添加嗎啉(26μL,0.301mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(26.3μL,0.150mmol)。所得混合物於室溫下攪拌一夜，隨後利用LC-MS追蹤。然後添加水至燒瓶中，產物隨後會沉澱析出。混合物經過真空過濾與乾燥，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(嗎啉-4-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(27mg,0.055mmol,55%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.53(q,J=12Hz,2 H),1.62-1.76(m,2 H),1.90(d,J=14Hz,2 H),2.15(d,J=12Hz,2 H),2.70(t,J=12Hz,1 H),3.54-3.76(m,8 H),3.97(t,J=12Hz,1 H),6.94-7.44(m,1 H),7.90(s,1 H),8.28(s,1 H),8.73(s,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=468。
實例211 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(4-甲基哌 -1-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含(反式)-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸(43mg,0.108mmol)(中間物86)之N,N-二甲基甲醯胺(1.017mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.028mL,0.162mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(51.2mg,0.135mmol)。攪拌混合物3-5分鐘後，添 加1-甲基哌(0.036mL,0.323mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.028mL,0.162mmol)。所得溶液於室溫下攪拌，隨後利用LC-MS追蹤。然後添加水至燒瓶中，產物隨後會沉澱析出。混合物經過真空過濾與乾燥，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(4-甲基哌-1-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(13.6mg,0.028mmol,26%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.53(q,J=12Hz,2 H),1.62-1.76(m,2 H),1.90(d,J=14Hz,2 H),2.15(d,J=12Hz,2 H),2.70(t,J=12Hz,1 H),3.32(s,3 H),3.54-3.76(m,8 H),3.97(t,J=12Hz,1 H),6.94-7.44(m,1 H),7.90(s,1 H),8.28(s,1 H),8.73(s,1 H),9.26(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=481。
實例212 6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧酸乙基酯(中間物87)(88mg,0.316mmol)之甲醇(3.850mL)：四氫呋喃(3.85mL)溶液中添加氫氧化鈉(63.1mg,1.579mmol)之水(1.5mL)溶液。反應於室溫下攪拌30分鐘，然後使用1M鹽酸酸化溶液至pH~5，在溶液中出現白色沉澱物。白色沉澱物經過真空過濾乾燥，加至圓底燒瓶中。粗製中間物溶於N,N-二甲基甲醯胺後，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.083mL,0.474mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(150mg,0.395mmol)。攪拌5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(74.5mg,0.474mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.083mL,0.474mmol)，隨後利用LC-MS追蹤反應。添加水至反應混合物中，使產物析出，經過真空過濾，產生標題化合物(81mg,0.201mmol,64%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.09-1.52(m,19 H),1.89-2.20(m,4 H),3.77-4.02(m,2 H),7.10(s,1 H),7.98(s,1 H),8.51(s,1 H),9.05(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=404。
實例213 6-氯-7-(環丙基胺基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(環丙基胺基)喹啉-3-羧酸(54mg,0.206mmol)(中間物88)之N,N-二甲基甲醯胺(0.827mL)攪拌懸浮液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.054mL,0.308mmol)後，一次添加全量O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(98mg,0.257mmol)。~5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(48.5mg,0.308mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.054mL,0.308mmol)。反應於室溫下攪拌，隨後利用LC-MS追蹤。排除N,N-二甲基甲醯胺，所得混合物溶於乙腈：水混合物，其中有沉澱物出現。經由真空過濾固體，產生6-氯-7-(環丙基胺基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(48mg,0.116mmol,56%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.55-0.76(m,2 H),0.86-1.04(m,2 H),1.14-1.55(m,12 H),1.88-2.20(m,5 H),2.61(tt,J=7,4Hz,1 H),3.33(dt,J=3,2Hz,1 H),3.79-3.98(m,1 H),7.51(s,1 H),7.95(s,1 H),8.53(d,J=2Hz,1 H),9.06(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=402。
實例214 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-3-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(179mg,1.007mmol)至室溫 下含6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺(311.9mg,0.915mmol)(中間物89)之1,2-二氯乙烷(4.577mL)中，攪拌反應混合物5分鐘，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.160mL,0.915mmol)與4Å分子篩(200mg)。於室溫下反應攪拌3小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(194mg,0.915mmol)。所得溶液隨後於室溫下攪拌，並接著利用LC-MS追蹤。反應通過Celite®過濾，添加碳酸氫鈉至燒瓶中。隨後使用二氯甲烷萃取產物，及經硫酸鎂乾燥。燒瓶中有些固體無法溶於二氯甲烷或水中。另外添加甲醇來溶解固體。LC-MS測得固體同時含有產物與不要的物質。此物質現在溶於甲醇中，加至含有原始二氯甲烷有機物及硫酸鎂之錐形燒瓶中。再攪拌5分鐘後，溶液過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(>13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.82-1.92(m,2 H),2.60-2.72(m,2 H),2.98-3.10(m,1 H),3.39(br d,J=10Hz,2 H),3.54(br d,J=10Hz,2 H),4.46-4.56(m,1 H),6.68(t,J=Hz,1 H),6.98(br s,1 H),7.85(s,1 H),7.92(s,1 H),8.38(s,1 H),9.19(br d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=466。
實例215 8-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺與6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
取由6-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(23.00mg,0.079mmol)與8-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(23mg,0.079mmol)(中間物90)之~1：1混合物組成之白色粉末溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，並於室溫下攪拌。在攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺、2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(8.90mg,0.0570mmol)、與正丙基膦酸酐(0.250mL,0.786mmol,50%乙酸乙酯溶液)。採用TLC追蹤該淺黃色溶液/LC-MS，且當完成時(45min)，加水(1mL)至攪 拌溶液中。所得懸浮液與乙酸乙酯(30mL)一起轉移至分液漏斗。隨後使用1M鹽酸(2X,30mL)、飽和碳酸氫鈉(2X,30mL)、與水(30mL)洗滌有機層。收集有機層，經硫酸鈉脫水，及真空濃縮至乾。使用逆相製備性HPLC進一步純化(Agilent,C18，乙腈：水)，產生8-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺(23.0mg,0.0530mmol,67.7%產率)與6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺(5mg,0.012mmol,14.71%產率)。
8-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.99-1.26(m,9 H),1.27-1.43(m,2 H),1.87(d,J=11Hz,2 H),1.98(d,J=10Hz,2 H),3.72-3.84(m,1 H),4.06(br s,1 H),7.90(dd,J=9,1Hz,1 H),8.28(d,J=9Hz,1 H),8.71(d,J=8Hz,1 H),8.98(d,J=2Hz,1 H),9.43(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=431
6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.05-1.25(m,9 H),1.27-1.41(m,2 H),1.87(d,J=12Hz,2 H),1.97(d,J=10Hz,2 H),3.78(br s,1 H),4.08(s,1 H),8.23(s,1 H),8.57(s,1 H),8.70(d,J=8Hz,1 H),8.86(s,1 H),9.36(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=431。
實例216 8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含8-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(23mg,0.084mmol)(中間物91)與2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(13.2mg,0.0840mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(10.9mg,0.0840mmol)，然後添加正丙基膦酸酐(0.136mL,0.252mmol,50%乙酸乙酯溶液)。由LC-MS觀測到起始物消耗後(20min)，隨後使用水(1mL)中止反應，並再攪拌10分 鐘。混合物隨後使用乙酸乙酯(75mL)稀釋轉移至125mL分液漏斗中，使用1M鹽酸(50mL,2X)、飽和碳酸氫鈉(50mL,2X)、與水(50mL,2X)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，及真空濃縮，產生黃褐色固體。經由管柱層析法進一步純化(12g ISCO，矽石，己烷：乙酸乙酯)，產生標題化合物之白色粉末(30.0mg,0.0730mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.06(s,6 H),1.10-1.28(m,3 H),1.34(q,J=12Hz,2 H),1.86(d,J=12Hz,2 H),1.98(br d,J=12Hz,2 H),3.68-3.88(m,1 H),4.08(s,1 H),7.52(t,J=72Hz,1 H),7.76(d,J=9Hz,1 H),8.22(d,J=9Hz,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.92(d,J=2Hz,1 H),9.39(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=413。
實例217 6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(35.0mg,0.114mmol)(中間物92)與2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(17.9mg,0.114mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中添加正丙基膦酸酐(0.123mL,0.227mmol,50%乙酸乙酯溶液)後，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.0400mL,0.227mmol)。由LC-MS觀測到起始物消耗後(15min)，加水(1mL)中止反應，並再攪拌10分鐘。混合物隨後使用乙酸乙酯(75mL)稀釋轉移至125mL分液漏斗中，使用1M鹽酸(50mL,2X)、飽和碳酸氫鈉(50mL,2X)、與水(50mL,2X)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，真空濃縮至最少量體積，經矽石層析法純化(0-100%己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，並蒸發濃縮至乾，產生標題化合物之白色粉末(37.0mg,0.0720mmol,63.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04-1.40(m,9 H),1.34(q,J=12Hz,2 H),1.87(d,J=12Hz,2 H),1.98(d,J=12Hz,2 H),3.77(m,1 H),4.06(br s,1 H),7.34(t,J=72Hz,1 H),8.50(s,1 H),8.73(d,J=8Hz,1 H),8.88(d,J=2Hz,1 H),9.40(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=447。
實例218 8-氯-7-乙氧基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含8-氯-7-乙氧基喹啉-3-羧酸(115mg,0.457mmol)(中間物93)與2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(71.9mg,0.457mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中依序添加正丙基膦酸酐(0.494mL,0.914mmol,50%乙酸乙酯溶液)與N,N-二異丙基乙基胺(0.160mL,0.914mmol)。由LC-MS觀測到起始物消耗後(30min，加水(1mL)中止反應，並再攪拌1分鐘。混合物隨後使用乙酸乙酯(75mL)稀釋轉移至125mL分液漏斗中，使用1M鹽酸(50mL,2X)、飽和碳酸氫鈉(50mL,2X)、與水(50mL,2X)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，及蒸發濃縮至乾。自乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物之白色固體(127mg,0.325mmol,71.1%產率)1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.97-1.26(m,9 H),1.27-1.40(m,2 H),1.44(t,J=7Hz,3 H),1.87(d,J=12Hz,2 H),1.97(d,J=12Hz,2 H),3.62-3.89(m,1 H),4.08(s,1 H),4.37(q,J=7Hz,2 H),7.72(d,J=9.3Hz,1 H),8.10(d,J=9.3Hz,1 H),8.55(d,J=7.8Hz,1 H),8.81(d,J=2.0Hz,1 H),9.29(d,J=2.3Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=391。
實例220 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.128mL,0.735mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0670g,0.245mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(1.224mL)中。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.093g,0.245mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加1-(4-胺基哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮(0.050g,0.269mmol，中間物94)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0760g,0.163mmol,66.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.33(s,6 H),1.38-1.60(m,2 H),1.89(d,J=12Hz,2 H),2.64-3.22(m,2 H),4.02-4.18(m,1 H),4.20-4.90(m,2 H),5.36(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.44(s,1 H),8.68(d,J=8Hz,1 H),8.80(s,1 H),9.29(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=442。
實例221 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.150mL,0.858mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0783g,0.286mmol，中間物20)之1,4-二烷(1.431mL)中。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.109g,0.286mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加1-(3-胺基 氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮(0.045g,0.286mmol，中間物95)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0952g,0.219mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.26(s,6 H),3.90(d,J=8Hz,1 H),4.17(t,J=8Hz,1 H),4.32-4.44(m,1 H),4.64-4.76(m,2 H),5.07(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.95(s,1 H),8.45(s,1 H),8.83(s,1 H),9.33(s,1 H),9.38(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=414。
實例222 6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在5mL小瓶中，取6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)喹啉-3-羧酸(24mg,0.085mmol)(中間物96)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(0.564mL)中，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.022mL,0.127mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(40.2mg,0.106mmol)。攪拌5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(19.96mg,0.127mmol)與另一份N,N-二異丙基乙基胺(0.022mL,0.127mmol)至反應混合物中，攪拌一夜。加水(3mL)至反應混合物中，形成褐色沉澱物。沉澱物真空過濾，產生6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺之褐色固體(10mg,0.024mmol,28%產率)。LC-MS(LC-ES)M+H=423。
實例223 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((順式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
取6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(20mg,0.073mmol)(中間物20)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(0.487mL)中，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.019mL,0.110mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(34.7mg,0.091mmol)。攪拌5分鐘後，添加(順式)-4-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(20.08mg,0.110mmol)與另一份N,N-二異丙基乙基胺(0.019mL,0.110mmol)至反應混合物中。當起始物消耗時，溶液汽提至留下水層，使用乙酸乙酯(3X,5mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生粗產物橙色油狀物。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：1)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((順式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(19mg,0.043mmol,59%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.63-2.06(m,8 H),3.86-4.07(m,1 H),6.92-7.49(m,1 H),7.86(s,1 H),8.25(s,1 H),8.72(d,J=2Hz,1 H),9.25(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=439。
實例224 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌 -1-基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.213mL,1.221mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0835g,0.305mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(1.526mL)中。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.116g,0.305mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加1-(4-胺基哌-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮鹽酸鹽(0.082g,0.366mmol, 中間物97)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(0：1至1：4)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)喹啉-3-羧醯胺(0.0476g,0.102mmol,33.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.33(s,6 H),2.93(br s,4 H),3.42-4.22(m,4 H),5.43(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.45(s,1 H),8.75(s,1 H),9.22(s,1 H),9.88(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=443。
實例225 6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-乙烯基喹啉-3-羧醯胺
在5mL小瓶中，取6-氯-7-乙烯基喹啉-3-羧酸(40mg,0.171mmol)(中間物98)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(1.218mL)中，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.045mL,0.257mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(81mg,0.214mmol)。攪拌5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(40.4mg,0.257mmol)與另一份N,N-二異丙基乙基胺(0.045mL,0.257mmol)至反應混合物中。當起始物消失時，使用乙酸乙酯(3X,10mL)萃取產物。有機相經鹽水與水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-乙烯基喹啉-3-羧醯胺之白色固體(28mg,0.075mmol,44%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.95-1.43(m,11 H),1.77-2.02(m,4 H),3.66-3.85(m,1 H),4.08(s,1 H),5.65(d,J=12Hz,1 H),6.20(d,J=18Hz,1 H),7.18(dd,J=17,11Hz,1 H),8.28(s,1 H),8.39(s,1 H),8.62(d,J=8Hz,1 H),8.74(d,J=2Hz,1 H),9.27(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=373。
實例226 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.218mL,1.251mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0856g,0.313mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(1.564mL)中。然後，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.119g,0.313mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加N-(反式-3-胺基環丁基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(0.065g,0.313mmol,中間物99)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：乙酸乙酯(0：1至1：19)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺(0.0584g,0.130mmol,41.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.24(s,6 H),2.28-2.46(m,4 H),4.36-4.54(m,2 H),5.30(s,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.95(d,J=7Hz,1 H),8.44(s,1 H),8.81(s,1 H),9.11(d,J=7Hz,1 H),9.32(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=428。
實例227 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在5mL小瓶中，取6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(50mg,0.183mmol)(中間物20)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(1.218mL)中，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(0.048mL,0.274mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲 基脲鎓六氟磷酸鹽(87mg,0.228mmol)。攪拌5分鐘後，添加(反式)-4-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(50.2mg,0.274mmol)與另一份N,N-二異丙基乙基胺(0.048mL,0.274mmol)至反應混合物中。起始物消耗後，加水稀釋溶液，及使用乙酸乙酯(3X,5mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生粗產物橙色油狀物。殘質經矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：1)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺之白色固體(69mg,0.157mmol,86%產率。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.49-2.05(m,8 H),4.04-4.21(m,1 H),5.78(s,1 H),7.37-7.87(m,1 H),7.96(s,1 H),8.49(s,1 H),8.64(d,J=7Hz,1 H),8.77(d,J=2Hz,1 H),9.26(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=439。
實例228 8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-6-甲基喹啉-3-羧醯胺
在含2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(54.7mg,0.348mmol)與8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-3-羧酸(0.100g,0.348mmol)(中間物102)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.0610mL,0.348mmol)後，添加正丙基膦酸酐(111mg,0.348mmol,50%乙酸乙酯溶液)。由LC-MS觀測到起始物消耗後(30.0min)。加水(1mL)中止反應，並再攪拌1分鐘。混合物隨後使用乙酸乙酯(75mL)稀釋轉移至125mL分液漏斗中，使用1M鹽酸(50mL,2X)、飽和碳酸氫鈉(50mL,2X)、與水(50mL,2X)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，及蒸發濃縮至最少量體積，產生黃褐色濃縮液。此濃縮液隨後加載至ISCO卡管，及經層析法純化(矽石，12g ISCO，(1：0至7：3)己烷：乙酸乙酯)。所需產物在(9：1)與(7：3)己烷：乙酸乙酯之間溶出。收集純溶出份，並真空濃縮至乾，產生標題化合物之 白色粉末(130.0mg,0.295mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.99-1.27(m,9 H),1.35(q,J=12Hz,2 H),1.87(d,J=12Hz,2 H),1.98(d,J=11Hz,2 H),2.50(s,3 H),3.64-3.86(m,1 H),4.08(s,1 H),7.28(t,J=72Hz,1 H),8.05(s,1 H),8.67(d,J=8Hz,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.34(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=427。
實例229 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲基喹啉-3-羧醯胺
在含2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(49.2mg,0.313mmol)與6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-甲基喹啉-3-羧酸(90.0mg,0.313mmol)(中間物101)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.057mL,0.344mmol)後，添加正丙基膦酸酐(0.365mL,0.626mmol,50%乙酸乙酯溶液)。由LC-MS觀測到起始物消耗後(30min)，加水(1mL)中止反應，並再攪拌1分鐘。混合物隨後使用乙酸乙酯(75mL)稀釋轉移至125mL分液漏斗中，使用1M鹽酸(50mL,2X)、飽和碳酸氫鈉(50mL,2X)、與水(50mL,2X)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉脫水，及蒸發濃縮至最少量體積，產生黃褐色濃縮液。此濃縮液隨後加載至ISCO卡管，及經矽石層析法純化(1：0至7：3己烷：乙酸乙酯)。收集純溶出份，及蒸發乾燥，產生標題化合物之白色粉末(123mg,0.288mmol,92%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.97-1.26(m,9 H),1.34(q,J=12Hz,2 H),1.86(d,J=11Hz,2 H),1.97(d,J=10Hz,2 H),2.74(s,3 H),3.67-3.85(m,1 H),4.08(s,1 H),7.22(t,J=72Hz,1 H),8.31(s,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.33(d,J=2.01Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=427。
實例230 6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)喹啉-3-羧酸(25mg,0.093mmol)(中間物103)之N,N-二甲基甲醯胺(0.200mL)溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(44.4mg,0.117mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.024mL,0.140mmol)。反應攪拌5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(22.03mg,0.140mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.024mL,0.140mmol)。起始物消耗完畢時，反應於乙酸乙酯中稀釋，及使用水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生淡黃色固體。粗產物經由矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：0)溶離，產生6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺之淡黃色/白色固體(13mg,0.032mmol,34%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.97-1.42(m,11 H),1.80-1.97(m,10 H),3.70-3.84(m,1 H),4.09(s,1 H),8.22(s,1 H),8.32(s,1 H),8.66(d,J=8Hz,1 H),8.78(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=407。
實例231 6-氯-7-(1,1-二氟乙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
在含6-氯-7-(1,1-二氟乙基)喹啉-3-羧酸(26.4mg,0.097mmol)(中間物104)之N,N-二甲基甲醯胺(0.200mL)溶液中添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(46.2mg,0.121mmol)與N,N-二異丙 基乙基胺(0.025mL,0.146mmol)。反應攪拌5分鐘後，添加2-((反式)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(22.92mg,0.146mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(0.025mL,0.146mmol)。反應使用~20mL乙酸乙酯稀釋後，使用水(3X 5mL)洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮，產生粗產物淡黃色固體。粗產物混合物經由矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(0：1至1：0)溶離，然後進一步經由矽膠層析法純化，使用乙酸乙酯：己烷(1：1)溶離，產生6-氯-7-(1,1-二氟乙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺之白色固體(23mg,0.053mmol,55%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 0.95-1.43(m,11 H),1.79-2.01(m,4 H),2.19(t,J=19Hz,3 H),3.77(td,J=8,3Hz,1 H),4.09(s,1 H),8.31(s,1 H),8.43(s,1 H),8.71(d,J=8Hz,1 H),8.83(d,J=2Hz,1 H),9.35(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=411。
實例232 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.202mL,1.159mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0793g,0.290mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(0.966mL)中。然後，添加(1s,3s)-3-胺基-1-(三氟甲基)環丁烷-1-醇鹽酸鹽(0.056g,0.290mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.345mL,0.580mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺(0.0779g,0.180mmol,62.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.39(br t,J=10Hz,2 H),2.76-2.86(m,2 H),4.20(h,J=7Hz,1 H),6.73(s,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.45(s,1 H), 8.82(d,J=2Hz,1 H),9.23(d,J=7Hz,1 H),9.31(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=411。
實例233 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.185mL,1.057mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0723g,0.264mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(0.881mL)中。然後，添加(1s,4s)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(0.061g,0.370mmol，中間物105)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.315mL,0.528mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0945g,0.213mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.40-1.52(m,2 H),1.64(br d,J=12Hz,2 H),1.68-1.82(m,4 H),3.81(h,J=8Hz,1 H),5.10(s,1 H),5.69(t,J=56Hz,1 H),7.62(t,J=73Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.43(s,1 H),8.72(d,J=8Hz,1 H),8.80(d,J=2Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=421。
實例234 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.208mL,1.191mmol)至室溫下含6-氯-7-(二 氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.0815g,0.298mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(0.993mL)中。然後，添加(1r,4r)-4-胺基-1-(二氟甲基)環己烷-1-醇(0.059g,0.357mmol，中間物106)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.355mL,0.596mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.1200g,0.271mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.38-1.52(m,2 H),1.70(br d,J=9Hz,2 H),1.78-1.94(m,4 H),4.08(br s,1 H),5.05(s,1 H),5.72(t,J=56Hz,1 H),7.61(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.45(s,1 H),8.50(d,J=7Hz,1 H),8.76(s,1 H),9.25(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=421。
實例235 8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.098mL,0.561mmol)至室溫下含8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧酸鋰(0.0409g,0.140mmol，中間物108)之N,N-二甲基甲醯胺(1.403mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.026g,0.168mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.167mL,0.281mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0377g,0.083mmol,59.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=11Hz,2 H),1.95(br d,J=11Hz,2 H),3.70-3.82(m,1 H),4.07(s,1 H),7.38(t,J=72Hz,1 H),8.21(d,J=10Hz,1 H),8.72(d,J=8Hz,1 H),8.87(d,J=2Hz,1 H),9.35(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=431。
實例236 6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.105mL,0.599mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟喹啉-3-羧酸鋰(0.0437g,0.150mmol，中間物107)之N,N-二甲基甲醯胺(1.499mL)中。然後，添加2-(反式-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(0.028g,0.180mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.178mL,0.300mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物16小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺(0.0374g,0.082mmol,55.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 1.04(s,6 H),1.06-1.24(m,3 H),1.32(q,J=12Hz,2 H),1.84(br d,J=12Hz,2 H),1.95(br d,J=10Hz,2 H),3.70-3.82(m,1 H),4.07(s,1 H),7.39(t,J=72Hz,1 H),8.32(d,J=2Hz,1 H),8.72(d,J=8Hz,1 H),8.85(s,1 H),9.33(d,J=2Hz,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=431。
實例237 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-3-基)喹啉-3-羧醯胺
添加N,N-二異丙基乙基胺(0.298mL,1.705mmol)至室溫下含6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧酸(0.1166g,0.426mmol，中間物20)之N,N-二甲基甲醯胺(1.420mL)中。然後，添加3-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜環庚烯-2-酮(0.090g,0.511mmol)，攪拌反應混合物5分鐘。然後，添加正丙基膦酸酐(0.507mL,0.852mmol,50%乙酸乙酯溶液)，攪拌反應混合物66小時。反應混合物濃縮。所得殘質經RP HPLC純化，使用乙腈：水(含0.1%氫氧化銨)(5：95：100：0)溶離，然後進一步經矽膠層析法純化，使用甲醇：二氯甲烷(0：1至1：9)溶離，然後自乙酸乙酯中再結晶，產生6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-3-基)喹啉-3-羧醯胺(0.1705g,0.375mmol,88%產率)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ 2.28-2.44(m,2 H),2.70-2.82(m,2 H),4.42-4.54(m,1 H),7.06(d,J=8Hz,1 H),7.15(t,J=7Hz,1 H),7.29(t,J=8Hz,1 H),7.32(d,J=8Hz,1 H),7.63(t,J=73Hz,1 H),7.94(s,1 H),8.47(s,1 H),8.81(d,J=2Hz,1 H),9.01(d,J=8Hz,1 H),9.30(d,J=2Hz,1 H),9.92(s,1 H)；LC-MS(LC-ES)M+H=431。
實例238-膠囊組成物
本發明化合物之經口投藥劑型製法為依下表1所示比例，將成份填入標準兩截式硬明膠囊中。
實例239-注射用非經腸式組成物
本發明化合物之注射投藥劑型製法為取1.7%重量比之(S)-7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺(實例2化合物)於10%體積比丙二 醇之水溶液中攪拌。
實例240 錠劑組成物
取下表2所示蔗糖、硫酸鈣二水合物與本發明H-GPDS抑制劑依指定比例混合，使用10%明膠溶液造粒。濕粒過篩，乾燥，與澱粉、滑石及硬脂酸混合，過篩，及壓錠。
生物分析法 H-PGDS RapidFireTM高通量質譜分析法
H-PGDS RapidFireTM質譜分析法係追蹤前列腺素H2(PGH2)經由造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)轉化成前列腺素D2(PGD2)。在本文所說明分析模式中，花生四烯酸受到環氧合酶-2之作用，在原位形成受質(PGH2)。此第一個步驟經設定為快速，並在~10μM大量產生PGH2。PGH2隨後被H-PGDS酵素轉化成PGD2。使用氯化錫(II)，於檸檬酸中中止反應，其將其餘PGH2轉化成更安定之PGF2α。分析盤隨後在RapidFireTM高通量固體相萃取系統(Agilent)中讀數，其包括固體相萃取步驟偶聯三重四極質譜(AB SCIEX)。測定PGD2與PGF2α(其作為受質之替代物)之相對含量，並計算轉化百分比。抑制劑之特徵為降低PGH2形成PGD2之轉化率之化合物。
H-PGDS蛋白質之表現與純化
全長度人類H-PGDS cDNA(Invitrogen Ultimate ORF IOH13026)採用PCR，增加5’6-His標記與TEV蛋白酶裂解位點，進行擴增。使用NdeI與XhoI消解PCR產物，黏接至pET22b+(Merck Novagen®)中。於大腸桿菌(E.coli)菌株BL21(DE3*)中，利用自體誘導之Overnight ExpressTM Instant TB培養基(Merck Novagen®)(補充1%甘油)進行表現。培養物先於37℃下生長，當OD600到達2.0時，溫度即降至25℃。再過18小時後，離心收集細胞。取10g大腸桿菌細胞集結塊懸浮於總體積80mL之溶胞緩衝液(20mM Tris-Cl pH 7.5，300mM NaCl，20Mm咪唑，5mM β-氫硫基乙醇，10%甘油)。添加1mg/mL蛋白酶抑制劑(Protease Inhibitor Cocktail Set III,Merck Calbiochem®)與1mg/mL溶菌酶至細胞懸浮液中。懸浮液隨後使用微探針(50%振幅，10sec開/關)進行音波處理5min(UltraSonic Processor VCX 750,Cole-Parmer Instrument Co.)，然後於100,000g下離心90min(4℃)。取上清液加載至Ni-NTA HiTrap管柱上(5mL，GE Heathcare，先於溶胞緩衝液中平衡)。使用10份管柱體積之溶胞緩衝液洗滌管柱，並使用含500mM咪唑之溶胞緩衝液溶離。集合蛋白質波峰溶出份，使用10kDa離心濾網，在3500g與4℃下濃縮(Amicon Ultra-15離心過濾單元，使用來自Millipore之Ultracel-10膜)。濃縮蛋白質之進一步純化法係採用凝膠過濾層析法，於HiLoad 26/600 Superdex 75製備級管柱(GE Healthcare Life Sciences)上，使用50mM Tris pH 7.5，50mM NaCl，1mM二硫代蘇糖醇，1mM MgCl2進行。集合含蛋白質之溶出份，如上述濃縮，存放在-80℃。
環氧合酶-2(COX-2)蛋白質之表現與純化
取全長度人類COX-2基因(登錄號L15326)採用PCR擴增，產生包含讀碼框內FLAG標記之EcoRI-HindIII片段。取此片段次選殖至pFastBac 1(Invitrogen)中。根據Invitrogen說明之BAC-to-BAC方法，將COX2 FLAG質體重組至桿病毒基因組中。使用Cellfectin(Invitrogen)，依據製造商之方法，轉染至草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆蟲細胞中。Super Sf9細胞於EX420培養基(SAFC Biosciences)中，在波生物反應器(wave bioreactor)中培養至密度約1.5 x 106個細胞/mL。添加重組病毒至病毒感染劑量(Multiplicity Of Infection)(MOI)為5，繼續培養3天。使用連續進料離心機， 於2500g下，依約2L/min之速度，在冷卻下收集細胞。所得細胞漿物於槽中再度離心(2500g,20min,4℃)，細胞糊存放在-80℃。取342g細胞糊再懸浮於最終體積1600mL之20mM Tris-Cl pH 7.4，150mM NaCl，0.1mM EDTA，1.3% w/v正辛基-β-D-哌喃葡糖苷(含20粒完整無EDTA蛋白酶抑制劑混合物錠劑(Complete EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail tablets(Roche Applied Science))中。懸浮液於500mL槽中，使用MSE探頭超音波儀之中號尖頭，在10u振幅下8 x 5秒，隨後在溫和攪拌下，於4℃下培養90min。溶胞物於12000rpm及4℃之Sorvall SLA1500離心機中離心45min。取上清液(1400mL)加至420mL之20mM Tris-Cl pH 7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA中，使正辛基-β-D-哌喃葡糖苷之濃度降至1% w/v。取稀釋之上清液於4℃之振盪器上，與150mL抗-FLAG M2瓊脂親和性凝膠(Aldrich-Sigma)(其已預先使用20mM Tris-Cl pH 7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1% w/v正辛基-β-D-哌喃葡糖苷(純化緩衝液)平衡)培養一夜。抗-Flag M2瓊脂珠粒於500mL圓錐形Corning離心機中，於2000rpm及4℃之Sorvall RC3外旋式離心機中離心10min。上清液(未結合之部份)棄置不要，珠粒再懸浮於原始一半體積之純化緩衝液中並如上述再度離心。珠粒再填入BioRad Econo管柱(直徑5cm)中，使用4℃之1500mL純化緩衝液洗滌。已結合之蛋白質則使用含100μg/mL三重FLAG肽(Aldrich-Sigma)之純化緩衝液溶離。收集6個溶出份，每個為0.5份管柱體積。將每個0.5份管柱體積之純化緩衝液加至管柱中，10min後才開始流動。集合包含COX-2之溶出份，得到蛋白質濃度為~1mg/mL。蛋白質進一步於Vivaspin 20離心濃縮機(10kDa截斷值)中濃縮至2.4mg/mL，然後存放在-80℃。
試驗化合物培養板製法
取試驗化合物於DMSO中稀釋至1mM，並在384孔HiBase培養板(Greiner Bio-one)上，依1：3，連續稀釋成11個點。隨後使用EchoTM聲波移液器(acoustic dispenser)(Labcyte Inc)，取100nL此連續稀釋液加至384孔v型底培養板中(Greiner Bio-oneE)，製成分析板。取100nL DMSO加至第6與18欄之各孔中，用為對照孔。
分析法
使用Multidrop Combi®移液器(Thermo Fisher Scientific)，取已於含50mM Tris-Cl pH 7.4、10mM MgCl2、0.1% Pluronic F-127(均來自Sigma-Aldrich)之緩衝液中稀釋之5μL包含10nM H-PGDS酵素、1.1μM COX-2酵素與2mM環原之麩胱甘肽(Sigma-Aldrich)之酵素溶液加至分析板之各孔中，但第18欄除外。分析板第18欄各孔中改添加不含H-PGDS之5μL酵素溶液，製成100%抑制對照孔。
添加酵素溶液後，立即使用Multidrop Combi®移液器，取包含4μM氯化血紅素(Hemin)(Sigma-Aldrich)且於含50mM Tris-Cl pH 7.4與10mM MgCl2(均來自Sigma-Aldrich)之緩衝液中稀釋之2.5μL輔因子溶液加至各孔中。隨後再使用Multidrop Combi®移液器，取包含80μM花生四烯酸(Sigma-Aldrich)與1mM氫氧化鈉(Sigma-Aldrich)且於HPLC級水(Sigma-Aldrich)中稀釋之2.5μL受質溶液加至各孔中，開始反應。
分析板在反應線性期之期間(通常為1min 30s-2min，應定期檢測此時間期)係於室溫下培養。準確地在此時間之後，使用Multidrop Combi®移液器(Thermo Fisher Scientific)添加30μL包含32.5mM SnCl2(Sigma-Aldrich)之200mM檸檬酸(使用0.1mM NaOH溶液調整至pH 3.0)之中止反應溶液至所有孔中，來中止反應。先在HPLC水(Sigma-Aldrich)中製備等同600mM之SnCl2之懸浮液，分小體積添加足量濃鹽酸(Sigma-Aldrich)，直到溶解為止。分析板於1000rpm下離心5min後進行分析。
分析板之分析法係採用RapidFireTM高通量固相萃取系統(Agilent)偶聯三重四極質譜(AB SCIEX)，來測定PGF2α與PGD2產物之相對波峰面積。波峰使用RapidFireTM積分儀軟體積分後，如下方式計算受質轉化成PGD2產物之百分比：轉化%=((PGD2波峰面積)/(PGD2波峰面積+PGF2α波峰面積))x 100。
進一步利用Activitybase軟體(IDBS)，使用如下型式之四參數曲線擬合法分析數據： 其中：a為最小值，b為Hil斜率，c為IC50，及d為最大值。數據以平均pIC50示於下表3。
實例2化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.2。
實例15化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.1。
實例20化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.1。
實例25化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗 操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.6。
實例36化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.8。
實例46化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為6.9。
實例59化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.3。
實例116化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.6。
實例118化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.0。
實例138化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.7。
實例142化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.4。
實例150化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.4。
實例160化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.4。
實例165化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.2。
實例177化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.7。
實例187化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.2。
實例193化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為5.7。
實例204化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為6.8。
實例214化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為8.2。
實例222化合物一般依上述H-PGDS分析法測試，並在至少一項實驗操作中，對抗H-PGDS之H-PGDS pIC50值為7.2。
肌肉損傷之功能性反應之活體內分析法
小鼠在麻醉下固定後腿膝蓋，腳部則接到電動腳踏板/力量傳導器。在上肢任一坐骨神經上插入針頭電極，施加足量電流引發最大肌肉收縮。當上肢在最大刺激下時，由腳踏板移動拉長蹠屈肌來產生肌肉張力。重覆此作法60次，使下肢肌肉疲勞。然後依規律間隔重覆麻醉、固定上肢、及刺激上肢，以測量恢復中之肢體之最大等長收縮力。每種試驗條件測試7至9隻動物。
在接受媒劑處理之雄性C57Bl/6N小鼠(10-12週齡)中，在損傷後24小時與經過~5週完全恢復功能後，測定離心收縮誘發之肌肉疲勞時，顯示其最大等長力矩顯著降低(~35%)。反之，動物(PO)接受投與1、3、與10mg/kgBID實例6化合物10 min後，開始接受離心收縮挑戰，結果可以加速恢復動力學。如療程開始24小時後之等長四肢力所測定，實例6化合物之3與10mg/kg BID兩種劑量亦使初始之損傷強度減小。參見圖1。
亦在中年(8個月齡)雄性C57BL/mdx小鼠中分析其在離心收縮所誘發肌肉傷害後之力量缺陷與恢復動力學，其係杜顯氏肌肉萎縮症之臨床前模式。在此無肌縮蛋白(dystrophin)背景下，該過程誘發更大之功能缺陷(~75%)與時間延後之恢復間隔。如離心媒劑對照組所示。使用H-PGDS抑制劑(實例48化合物)處理(30mg/kg BID)24-小時時，顯著鈍化力的缺陷，並同時改進此等疲勞肌肉恢復功能的速度與程度。參見圖2。
雖然上文說明本發明較佳具體實施例，但咸了解，本發明不受本文所揭示精確說明之限制，且在下列申請專利範圍內保留所有修飾之權力。

Claims (18)

  1. 一種根據式(XI)化合物 其中：R1a係選自：H，F，Cl，-OH，-OCH3，及經氟取代1至3次之C1烷氧基；R2a係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN， -SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：鹵素與甲基；R3a係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3， -COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-N(H)環丙基，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、'氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，疊氮基，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基： F、Cl、Br、I與甲基；R4a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，經氟取代1至5次之C1-4烷氧基，C1-3烷基，及經氟取代1至5次之C1-3烷基，其中：選自R1a、R2a、R3a、與R4a中至少一個取代基不為H；或R1a與R4a為H，及R2a與R3a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R1a與R2a為H，及R3a與R4a連接形成四氫呋喃基環；Aa係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R5a與R6a係分別獨立選自：氫，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-C≡N，F， Cl，Br，I，四唑基，甲基-四唑基，乙基-四唑基，環烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、-OCH3、與-CH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基、經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、嗎啉基、甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基， 經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(C1-6烷基)2，其中各烷基可視需要經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該式(XI)化合物係由下式(XII)代表： 其中：R11a係選自：H，F，Cl，-OH，及-OCH3；R12a係選自：H， C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及C1-4烷氧基；R13a係選自：H，F，Cl，Br，I，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2，-N(H)環丙基，-N3，-C≡N， C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I、與甲基；R14a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-4烷氧基，與C1-3烷基；其中：選自R11a、R12a、R13a、與R14a中至少一個取代基不為H；或R11a與R14a為H，及R12a與R13a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R11a與R12a為H，及R13a與R14a連接形成四氫呋喃基環；Ab係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之 雜原子，及5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R15a與R16a係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-CN，F，四唑基，甲基-四唑基，乙基-四唑基，環丙基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、-OCH3，與-CH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、碘、-OH、-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基，經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3， 側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、環丁基、嗎啉基、甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該式(XI)化合物係由下式(XIII)代表： 其中：R21a係選自：H，F， -OH，及-OCH3；R22a係選自：H，C1-6烷基，F，Cl，Br，-C≡N，及C1-4烷氧基；R23a係選自：H，F，Cl，Br，-OH，-C(O)OC(CH3)3，-COOH，-C(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-C(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-SC1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-SC1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-S(O)C1-4烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之-S(O)C1-4烷基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，-NH2，-N(H)C1-3烷基，-N(C1-3烷基)2， -N(H)環丙基，-N3，-C≡N，C1-4烷氧基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-4烷氧基：氟、氯、溴、側氧基、-OH與-CN，C1-6烷基，經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-6烷基：氟、氯、溴、碘、側氧基、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2與-CN，環丙基，環丁基，2,2-二氟環丙基，吡咯啶基，氮雜環丁烷基，及經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I、與甲基；R24a係選自：H，F，Cl，-OH，-C≡N，C1-2烷氧基，與C1-2烷基；其中：選自R21a、R22a、R23a、與R24a中至少一個取代基不為H；或R21a與R24a為H，及R22a與R23a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R21a與R22a為H，及R23a與R24a連接形成四氫呋喃基環； Ac係選自：C4-7環烷基，4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子，及5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自：N與S；R25a與R26a係分別獨立選自：H，-OS(O)2NH2，-S(O)2CH3，-OH，-CN，F，甲基-四唑基，乙基-四唑基，環丙基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之環丙基：-OH、與-OCH3，嗎啉基，氮雜環丁烷基，經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：氟、氯、溴、-OH,-CF3、與-CH3，吡啶基，經-C≡N取代之吡啶基，唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之唑基，經-C≡N取代之唑基，-N(H)唑基，經-C(O)OCH2CH3取代之-N(H)唑基， 經-C≡N取代之-N(H)唑基，-N(H)S(O)2CH3，側氧基，C1-8烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、環戊基、嗎啉基、甲基哌基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、與其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2，C1-8烷氧基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之C1-8烷氧基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、環丙基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基經1至5個氟取代之-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基分別獨立經1至7個氟取代之-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、與-S(O)2N(H)C1-4烷基，二甲基胺氧化物，N(H)C1-6烷基，經1至6個分別獨立選自下列之取代基取代之N(H)C1-6烷基：-OH、側氧基、氟、氯、溴、碘、與-S(O)2CH3；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(XI)化合物係由下式(XIV)代表： 其中：R31a係選自：H、F、與-OCH3； R32a係選自：H、-C≡N、F、Cl、Br、-OCH3、與-CH3；R33a係選自：H、甲基、乙基、-CHCH2、-OCH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、-N(H)異丙基、-N(H)環丙基、-SCH3、-SCHF2、-C(O)CHF2、-C(O)CH3、-N3、-S(O)CHF2、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、OCF3、-CF(CH3)2、-C(CH3)F2、-CF3、F、Cl、Br、環丙基、環丁基、2,2-二氟環丙基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基或經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代之氮雜環丁烷基：F、Cl、Br、I、與甲基；R34a係選自：H、F、Cl、-OCH3、甲基、乙基、乙氧基、與-C≡N；其中：選自R31a、R32a、R33a、與R34a中至少一個取代基不為H；或R31a與R34a為H，及R32a與R33a連接形成1,4-二氧雜環己烷基環或1,3-二氧雜環戊烷基環；或R31a與R32a為H，及R33與R34連接形成四氫呋喃基環；及抑或：Ad為C4-7環烷基，R35a係選自：H、甲基、乙基、-C≡N、-CH2OCH2C≡CH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2NHCH(CH3)CHF2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH3、=O、-OCH3、-OCH2C(O)NH2、-CF3、-CF2、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-OCH2CH(OH)CH(CH3)2、-OCH2CH2S(O)2CH3、-OCH2C(O)NHCH2C≡CH、-OCH2C(O)NHCH2CH2C≡CH、-OCH2C(CH3)(CF3)OH、-O(CH2)3NH2、-NHS(O)2CH3、-NHCH(CH3)CF3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHCH(CF3)CH2OH、-NHC(CH3)2CF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-OS(O)2NH2、-C(O)嗎啉基、-C(O)甲基哌基、二甲基胺氧化物、環丙醇、環丙醇甲氧基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、經1或2個分別獨立選自鹵素、-OH、與-CF3之基團取代之氮雜環丁烷基、-C(OH)R7R8(其中R7為H及R8係選自：環丙基、-CH3、與-CF3，或R7與R8共同連接形成環丙基環)、與-NHR9(其中R9為經-C(O)OCH2CH3取代之唑基)，及 R36a係選自：H、與-OH，其中：選自R35a、與R36a中至少一個取代基不為H；或Ad為4-、5-、或6-員雜環烷基，其包含1或2個分別獨立選自O與N之雜原子；R35a係選自：H、甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CF3)OH、-C(O)N(CH3)2、=O、-S(O)2CH3、-OS(O)2NH2、乙基-1H-四唑基、甲基-1H-四唑基、吡啶基、經-C≡N取代之吡啶基、與經-C(O)OCH2CH3或-C≡N取代之唑基，及R36a係選自：H、甲基、異丙基、-CH2CH(CH3)2、環丙基亞甲基、或環戊基亞甲基；或Ad為5-12員雜芳基，其包含1或2個雜原子，其中至少一個雜原子為氮，及若存在第二個雜原子時，則係選自N與S，R35a係選自：H、甲基或=O，與R36a係選自：H、與環丙基；或其醫藥上可接受之鹽
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，中R1a代表氫原子。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a代表氫原子或鹵原子。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a代表氟或氯原子。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a代表氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙基、甲基、氮雜環丁烷基、或溴或氯原子，及R4a代表氫或氟原子或甲氧基。
  9. 根據申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a代表二氟甲氧基、氮雜環丁烷基、環丁基、或環丙基，及R4a代表氫或氟原子或甲氧基。
  10. 根據申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a代表二氟甲氧基，及R4a代表氫或氟原子或甲氧基。
  11. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4a代表氫原子。
  12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-甲氧基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(-環丙基(羥基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((3R,6S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； 7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((3s,6r)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-((3-胺基丙氧基)甲基)環己基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氰基-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氰基-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；8-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；7-甲氧基-6-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；5-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-氯-8-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7,8-二甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基哌啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丙基-N-(3-側氧基異唑啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-(反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丙基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-環丙基-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺； 7-環丙基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-環丙基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；8-氟-7-甲氧基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-異丁基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-甲氧基環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)螺[3.3]庚烷-2-基)喹啉-3-羧醯胺； 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1R,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環戊基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(4-嗎啉基環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)哌啶-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-N-((1S,3r)-3-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-((1R,3r)-3-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環丁基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； (S)-N-(1-(環戊基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)吡咯啶-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-乙基-4-羥基環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基)唑-4-羧酸乙基酯；2-((反式-3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環丁基)胺基)唑-5-羧酸乙基酯；2-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)氮雜環丁烷-1-基)唑-5-羧酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己烷羧酸甲基酯；N-(反式-4-氰基環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；2-(反式-4-(7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺基)環己基)乙酸乙基酯；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(順式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺； 7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(5-氰基唑-2-基)哌啶-4-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)甲基)環己基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-((丙-2-炔-1-基氧)甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-側氧基-2-(丙-2-炔-1-基胺基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-(丁-3-炔-1-基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-7-(二氟甲氧基)-6-氟喹啉-3-羧醯胺；(S)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；8-乙基-N-(噻唑-2-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-氯-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹啉-8-羧醯胺；N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-h]喹啉-7-羧醯胺；6-氰基-7-甲氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺； 7-異丙氧基-N-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；(6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-異丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-N-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(1-羥基環丙基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1-羥基環丙基)甲氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(2-羥基丙烷-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3r,6s)-6-(二甲基胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； 6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S)-5-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)環己基)-6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-羥基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；胺磺酸反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)環己基酯；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-側氧基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1S,3S)-3-羥基-3-甲基環戊基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(四氫-2H-哌喃-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(2,2-二氟環丙基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3- 羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((R)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-溴-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-4-(((S)-1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(二甲基胺基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(甲基硫)喹啉-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(吡咯啶-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氯-N-(3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；7-疊氮基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺； (S)-6-氯-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙醯基-6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-胺基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；7-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-乙氧基-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-環丁基-N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)喹啉-3-羧醯胺；(S)-6-氯-7-環丁基-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；7-((二氟甲基)硫)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-((二氟甲基)亞磺醯基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1- 基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-N-((S)-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-羧醯胺；7-溴-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丙基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹啉-7-羧醯胺；7-(二甲基胺基)-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；7-環丁基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(6-(2-羥基丙烷-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-(反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；7-甲氧基-N-(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；6,7-二氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；N-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；N-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺；7-氯-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-((S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-7-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氟-N-((3S,4R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-7-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基)喹啉-3-羧醯胺；反式-4-(6-氯-7-(二氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺基)-N,N-二甲基環己胺氧 化物；6-氯-7-氟-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(嗎啉-4-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(4-甲基哌-1-羰基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(異丙基胺基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(環丙基胺基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-3-(3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6,8-二氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-乙氧基-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)氮雜環丁烷-3-基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2,2-二氟環丙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((順式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌-1-基)喹啉-3-羧 醯胺；6-氯-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-7-乙烯基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(反式-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-6-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-8-甲基喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(2-氟丙烷-2-基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(1,1-二氟乙基)-N-((反式)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,3s)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1s,4s)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-((1r,4r)-4-(二氟甲基)-4-羥基環己基)喹啉-3-羧醯胺；8-氯-7-(二氟甲氧基)-6-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；6-氯-7-(二氟甲氧基)-8-氟-N-(反式-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)喹啉-3-羧醯胺；及6-氯-7-(二氟甲氧基)-N-(2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜環庚烯-3-基)喹啉-3-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於醫療。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療需要H-PGDS抑制劑之病症。
  15. 根據申請專利範圍第1或2項之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療氣喘。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療杜顯氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)。
  17. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至12項中任一項之式(XI)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  18. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係用於治療選自下列之神經肌肉相關病症：杜顯氏肌肉萎縮症(MD)、貝克氏(Becker)MD、先天性MD(福山型(Fukuyama))、德氏(Dreifuss)MD、肢-帶型MD、面肩肱型肌萎縮症(Fascioscapulohumeral MD)、I型肌強直萎縮症(DM1或史坦諾型(Steinert’s))、II型肌強直萎縮症(DM2或近位肌强直肌病)、先天性肌強直、多肌炎、皮肌炎、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、肌肉損傷、與手術相關之肌肉損傷、創傷性肌肉損傷、與工作相關之骨骼肌肌肉損傷、與過度鍛鍊有關之肌肉損傷、因置換膝蓋之肌肉傷害、因前十字韌帶(ACL)修復之肌肉傷害、因整形手術之肌肉傷害、因髖骨置換手術之肌肉傷害、因關節置換手術之肌肉傷害、因肌腱修復手術之肌肉傷害、因旋轉肌群症之手術修復之肌肉傷害、因旋轉肌群受傷之手術修復之肌肉傷害、因截肢之肌肉傷害、戰場肌肉損傷、與車禍相關之肌肉損傷、與運動相關之肌肉損傷、肌肉撕裂傷、因鈍力挫傷之創傷性損傷、因彈片傷之創傷性損傷、肌肉拉傷或撕裂傷、因燒傷之創傷性損傷、急性肌肉勞損傷、慢性肌肉勞損傷、重量或力量應力肌肉損傷、重覆應力肌肉損傷、扯開肌肉損傷、骨筋膜室症候群(compartment syndrome)、因高度重覆動作引起之肌肉損傷、因施力動作引起之肌肉損傷、因不良姿勢引起之肌肉損傷、因身體與物品之間長期與施力機械式偶聯關係引起之肌肉損傷、因振動引起之肌肉損傷、因沒有恢復或沒有增加身體工作能力時之未修復或在修復中肌肉引起之肌肉損傷、運動誘發之延遲性肌肉酸痛(DOMS)、傷口癒合與廢用性萎縮。
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