BR112020011889A2

BR112020011889A2 - piridinas fundidas que agem como inibidores de h-pgds

Info

Publication number: BR112020011889A2
Application number: BR112020011889-3A
Authority: BR
Inventors: Dave Norman Deaton; Rodolfo Cadilla
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2020-11-24
Also published as: WO2019116256A1; EP3724197A1; JP2021506811A; CA3085293A1; US20210139507A1; CN111479814A

Abstract

Um composto of fórmula (I) (I) em que R1, R2, R3, R4, X, Y e A são como definidos aqui. Os compostos da presente invenção são inibidores de prostaglandina D sintase hematopoiética (H-PGDS) e podem ser úteis no tratamento de distrofia muscular de Duchenne. Consequentemente, a invenção é dirigida ainda a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção. A invenção é dirigida ainda a métodos de inibir a atividade de H-PGDS e tratamento de transtornos associados com o mesmo usando um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.

Description

“PIRIDINAS FUNDIDAS QUE AGEM COMO INIBIDORES DE H-PGDS” CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção se refere a compostos de tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida substituídos e compostos de tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida substituídos, ao uso dos compostos como inibidores de Prostaglandina D Sintase Hematopoiética (H-PGDS), a composições farmacêuticas compreendendo os compostos e ao uso dos compostos na terapia, especialmente no tratamento de condições para as quais um inibidor de H-PGDS é indicado, tais como asma, doenças neurodegenerativas e doenças musculoesqueléticas incluindo distrofia muscular de Duchenne, onde PGD» é considerada desempenhar um papel patológico, para o uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições em que um inibidor de H-PGDS é indicado e um método para o tratamento ou profilaxia de transtornos em que a inibição de H-PGDS é indicada, em um ser humano.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Prostaglandina D2 (PGD2) é um produto do metabolismo de ácido araquidônico e é o principal mediador prostanoide sintetizado por mastócitos em resposta ao estímulo por intermédio de múltiplos mecanismos e vias de ativação celular, incluindo reticulação mediada por alérgeno de receptores de IgE de afinidade alta (Lewis et a/. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-lgE. J. Immunol., 129, 1627 - 1631). Outras células tais como células dendríticas, células Tr2 e células epiteliais também produzem PGD>2, mas em níveis mais baixos do que os mastócitos. PGD2 medeia seus efeitos por intermédio da ativação dos receptores acoplados à proteína G específicos DP (Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. (J. Biol. Chem., 270, 18910 - 18916) e DP2 (CRTH2) (Abe et a/. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. (Gene, 227, 71-77) e também age por intermédio do receptor para tromboxano A2 (TXAs), o receptor de TP, sobre as células alvos.

[003]Prostaglandina D sintase (PGDS) é a enzima responsável pela conversão de isomerase catalítica de prostaglandina endoperóxido PGH2 a PGD»>. PGD?» é gerada pela ação de enzimas H-PGDS (tipo hematopoiético ou tipo H) ou L- PGDS (tipo lipocalina ou tipo L) (Urade et a/., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89 - 120). A atividade de H-PGDS é dependente de glutationa e desempenha um papel importante na geração de PGD2 por células imunes e inflamatórias, incluindo mastócitos, células apresentadoras de antígeno (por exemplo, células dendríticas), macrófagos e células Tr2, que são todas células chaves na patologia de doença alérgica. Ao contrário, o tipo L é independente de glutationa e está principalmente localizado no sistema nervoso central, órgãos genitais e coração. Estas duas isoformas de PGDS parecem ter propriedades catalíticas distintas, estrutura terciária e distribuição celular e tecidual.

[004]Usando o inibidor de molécula pequena HQL-79, H-PGDS demonstrou desempenhar um papel modulador em doenças tais como distrofia muscular de Duchenne (Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10 - 14) e (Mohri et a/. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735 - 1744) e (Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377 - 84), lesão por contusão da medula espinhal (Redensek et a/. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603 - 614), neuroinflamação (Mohri et a/. (2006) Prostaglandin Da-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383 - 4393) e doença neurodegenerativa

(lkuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469 - 480). H-PGDS esteve também implicada em desempenhar um papel em doenças metabólicas tais como diabetes e obesidade, visto que PGD»> é convertida a 15-desóxi- A'24PGJ>2, um ligante potente para PPARy que é capaz de conduzir a adipogênese (Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367). PGD»> esteve implicada em desempenhar um papel em vermelhidão da pele induzida por niacina (Papaliodis et a/ (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672).

[005]Weber et a/. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447 - 454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59 - 63; Christ et a/. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536 - 5548; e Hohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178 - 2186 são também de interesse.

[006]Com base nesta evidência, inibidores químicos de H-PGDS que inibem a formação de PGD;>, simultaneamente inibem as ações biológicas de PGD? e seus metabólitos em múltiplos receptores e oferecem o potencial para benefício terapêutico no tratamento de uma faixa de doenças onde PGD» é considerada desempenhar um papel patológico.

[007]0s Pedidos de Patente Internacionais WO2005/094805,

WO?2007/007778, WO2007/041634, 2008/121670, WO?2008/122787, WO2009/153720, WO2009/153721, WO2010/033977, WO2011/043359, WO2011044307, WO2011/090062, Pedido de Patente Japonês 2007-51121 e Pedido de Patente dos EUA 2008/0146569 divulgam certos inibidores de H-PGDS e seu uso no tratamento de doenças associadas com a atividade de H-PGDS.

[008]lÉ um objetivo da invenção fornecer outros inibidores de H-PGDS, adequadamente para o tratamento de distrofia muscular.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009]A invenção é dirigida a compostos de acordo com a Fórmula (1): Ri

RE Lero

NAN Rô O em que RÍ, R2, R3, RA, X,Y e A são como definidos abaixo.

[010]Os compostos da Fórmula (|) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade de H-PGDS e acredita-se que sejam de uso para o tratamento ou profilaxia de certos transtornos.

[011]Consequentemente, em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (|) de acordo com o primeiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[012]JEmM algumas modalidades, a composição farmacêutica é para o tratamento ou profilaxia de um transtorno em que a inibição de H-PGDS é benéfica.

[013]Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o primeiro aspecto da invenção para o uso em terapia.

[014]A invenção também fornece um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de uma condição para a qual um inibidor de H-PGDS é indicado.

[015]Esta invenção também se refere a um método de tratar distrofia muscular de Duchenne, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[016]Esta invenção também se refere a um método de tratar miotonia congênita, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[017]Esta invenção também se refere a um método de tratar lesão muscular, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[018]Esta invenção também se refere a um método de tratar lesão tendínea, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (|).

[019]Esta invenção também se refere a um método de tratar lacerações musculares, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[020]Esta invenção também se refere a um método de tratar distensões musculares crônicas, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[021]Esta invenção também se refere a um método de tratar distrofia miotônica tipo |, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[022]Esta invenção também se refere a um método de tratar distrofia miotônica tipo |l, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[023]Esta invenção também se refere a um método de tratar asma, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[024]Esta invenção também se refere a um método de tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[025]Esta invenção também se refere a um método de tratar artrite reumatoide, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[026]Esta invenção também se refere a um método de tratar doença inflamatória intestinal, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[027]Esta invenção também se refere a um método de tratar osteoartrite, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[028]Esta invenção também se refere a um método de tratar psoríase, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[029]Esta invenção também se refere a um método de tratar dermatite atópica, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (|).

[030]Esta invenção também se refere a um método de tratar um transtorno degenerativo muscular, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[031]Esta invenção também se refere a um método de tratar distrofia muscular, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[032]Esta invenção também se refere a um método de tratar obesidade, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto inibidor de H-PGDS da Fórmula (1).

[033] Também incluídos na presente invenção são métodos de coadministrar os compostos inibidores de H-PGDS presentemente inventados com outros ingredientes ativos.

[034]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de distrofia muscular de Duchenne.

[035]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de miotonia congênita.

[036]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de lesão muscular.

[037]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de lesão tendínea.

[038]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de lacerações musculares.

[039]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de distensões musculares crônicas.

[040]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de distrofia miotônica tipo |.

[041]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de distrofia miotônica tipo Il.

[042]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de asma.

[043]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.

[044]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de artrite reumatoide.

[045]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de doença inflamatória intestinal.

[046]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de osteoartrite.

[047]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de psoríase.

[048]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de dermatite atópica.

[049]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de um transtorno degenerativo muscular.

[050]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de distrofia muscular.

[051]A invenção também se refere a um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de obesidade.

[052]A invenção fornece para o uso de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições em que um inibidor de H-PGDS é indicado.

[053]A invenção fornece ainda um método para o tratamento ou profilaxia de transtornos em que a inibição de H-PGDS é indicada, em um ser humano, que compreende administrar a um ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA

[054]Figura 1. A Figura 1 descreve a proteção e aceleração das curvas de resposta de dose de reparo funcional da inibição de H-PGDS usando o composto do Exemplo 8 a seguir de lesão muscular do membro em camundongos C57BI/6N machos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[055]Esta invenção se refere a novos compostos da Fórmula (1): Ri 3 H a R? À ão Fe Rº 0 em que: X está ausente ou é selecionado a partir de: N Se O; Y é selecionado a partir de: CHe N; R? está ausente ou é selecionado a partir de:

H,

C1+ alquila,

Cie alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(C1+4 alquila)2 e -CN,

C3-7 cicloalquila, e

C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-41 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN;

Rº é selecionado a partir de:

F,

Cl,

Br,

lh,

C1+ alquila,

C1i6 alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN,

C3-7 cicloalquila,

C3a+7 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1- alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN,

heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1+4 alquila, -N(Ci4 alquila)> e -CN;

A é selecionado a partir de:

Ca- cicloalquila,

um heterocicloalquila de 4, 5, ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N,

e um heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partir de Ne S; e

R' e R? são independentemente selecionados a partir de:

hidrogênio,

-OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH, CN, F,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

cicloalquila,

morfolinila,

azetidinila,

azetidinila substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, -OH, -CF3 e -CHs,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs, -N(H)oxazolila substituído com -CN, -N(H)S(O0)2CHs, OoOXxo, C1+ alquila, Ci alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Ci alcóxi, cicloalquila, -S(0)2CHs, - S(O)2NH2 e -S(O)2N(H)C1-+ alquila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(Ci4 alquila)2 e -N(C1i4 alquila)] onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, C18 alcóxi, Cie alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-4 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C1-4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(0)2CH3, -S(O)NH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(C1+6 alquila)2, onde cada alquila é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(O0)2CHs, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R? esteja ausente quando X estiver ausente; e contanto que Rº não seja F, CI, Br, ou | quando X for N ou O; e sais do mesmo.

[056]Esta invenção também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (|).

[057] Adequadamente nos compostos da Fórmula (l)) X está ausente.

Adequadamente nos compostos da Fórmula (1)) X é N. Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), X é S. Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), X é O.

[058]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), Y é CH. Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), Y é N.

[059]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), Rº está ausente ou é selecionado a partir de: H, C1+ alquila, Cie alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN, C37 cicloalquila, e C3-7 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1- alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN.

[060]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), Rº é selecionado a partir de: F, CI, Br, L, C1+ alquila, Cie alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN, C37 cicloalquila,

C3-7 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C14 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN.

[061]Adequadamente nos compostos da Fórmula (I), A é selecionado a partir de: Ca-7 cicloalquila, um heterocicloalquila de 4, 5, ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N, e um heteroarila de 5 a 12 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partirde Ne S.

[062]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1)) R' e R?º são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, OS(O)2aNH>, -S(0)2CHs, -OH, -CN, F, tetrazolila, metiltetrazolila, cicloalquila,

morfolinila,

azetidinila,

azetidinila substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, -OH, -CF3 e -CH;s,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O0)2CHs,

oxo,

C1+ alquila,

C1s alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Ci alcóxi, cicloalquila, -S(0)2CHs, - S(O)2NH2 e -S(O)2N(H)C1-« alquila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C14 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C1i4 alquila)2 e -N(C1i4 alquila)] onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,

C1+ alcóxi,

C1s6 alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-a alquila, -N(H)C1-4 alquila onde the alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C1a alquila)2, -N(C14 alquila)2 onde the alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O0)2CH3, -S(O)2aNH>2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila,

N(C1+ alquila)2, onde cada alquila é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e - S(0)2CHs, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs.

[063]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1), a porção -XRºRº é selecionada a partir de: brometo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2a, -NHCH3, -N(CH3)2, -CF(CH3)2, - C(CH3)s, —-CH(CH3)a, pirrolidinila, — -N(CHs)ciclopropila, — -N(ciclopropila)-, — - NCH(CH3)2CH(CH3)2, -N(CH3)C(CHs3)s, -SCH3 e -OCHs.

[064]Adequadamente nos compostos da Fórmula (I), A é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila, tetraidropiranila e piperidinila.

[065]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1)) R' e R?º são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CHs3, - OCH2CH2O0H, oxo, -CH20H, -C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CHF2, -CH(ciclopropil)OH, - CH(OH)CH2S(0)2CHs, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3.

[066]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (1) são os compostos da Fórmula (Il): RÍ 1 Ri3 H CX. RE. x Gr R14 N (o em que: X' está ausente ou é selecionado a partir de: N, Se O;

Y' é selecionado a partir de: CHe N;

R'? está ausente ou é selecionado a partir de:

H,

C13 alquila,

C13 alquila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH e -COOH,

C3-7 cicloalquila, e

C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH e C1-3 alquila;

R*º é selecionado a partir de:

F,

Cl,

Br,

lh,

C1+ alquila,

C1i6 alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila,

-N(C14 alquila)2 e -CN,

C3-7 cicloalquila,

C3a+7 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1- alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN,

heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1+4 alquila, -N(C14 alquila)> e -CN;

A' é selecionado a partir de:

Ca-7 cicloalquila,

e um heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partirde Ne S;

R*' e R'? são independentemente selecionados a partir de:

H,

-OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH, -CN, F,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

ciclopropila,

morfolinila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs, -N(H)oxazolila substituído com -CN, -N(H)S(O)2CHs, OoOXxo, C1+ alquila, Ci alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Cia alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, ciclobutila, -S(O)2CHs, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)C1+ alquila, -NH2, -N(H)C1.4 alquila, - N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C1-4 alquila)2 e -N(C1- 4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, C18 alcóxi, Cie alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-4 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C1-4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O0)2CHs, -S(O)2NH2 e -S(O)2N(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R'? esteja ausente quando X' estiver ausente; e contanto que R'* não seja F, CI, Br, ou | quando X' for N ou O; e sais do mesmo.

[067]Esta invenção também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (ll).

[068]Adequadamente nos compostos da Fórmula (ll), X' está ausente. Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), X' é N. Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), X* é S. Adequadamente nos compostos da Fórmula (Il),

X'éo.

[069]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1)) Y' é CH. Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), Y' é N.

[070]Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), R'? está ausente ou é selecionado a partir de: H, C13 alquila, C13 alquila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH e -COOH, C3-7 cicloalquila, e C3+ cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH e C1-3 alquila.

[071]Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), R'º é selecionado a partir de: F, Cl, Br, L, C1+ alquila, Cis alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH>2, -N(H)C14 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN, C3+ cicloalquila, C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1+4 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN.

[072]Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), A? é selecionado a partir de: Ca cicloalquila, um heterocicloalquila de 4, 5, ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N, e um heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partirde Ne S.

[073]Adequadamente nos compostos da Fórmula (1l),) Rº e R'? são independentemente selecionados a partir de: H, -OS(O)2NH>, -S(0)2CHs, -OH, -CN, F, tetrazolila, metiltetrazolila, ciclopropila, morfolinila, azetidinila, azetidinila substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, -OH, -CF3 e -CHs,

piridinila, piridinila substituído com -CN, oxazolila, oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs, oxazolila substituído com -CN, -N(H)oxazolila, -N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs, -N(H)oxazolila substituído com -CN, -N(H)S(O0)2CHs, oxo, C1+ alquila, Cie alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Ci alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, ciclobutila, -S(O)2CHs, -S(O)2aNH>2, -S(O)aN(H)C1- alquila, -NH2, -N(H)C1-4 alquila, - N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C1-4 alquila)2 e -N(C1- 4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, C18 alcóxi, C'1is alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-a alquila, -N(H)C1- alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C1-4 alquila))] onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O)2CHs, -S(O)2NH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs.

[074]Adequadamente nos compostos da Fórmula (ll), a porção -X'R16R!* é selecionada a partir de: bromo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila,

metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CF(CH3)2, - C(CH3)s, —-CH(CH3)2, pirrolidinila, — -N(CHs)ciclopropila, — -N(ciclopropil)2o, —- NCH(CH3)2CH(CHs)2, -N(CH3)C(CH3)a, -SCH3 e -OCHs.

[075]Adequadamente nos compostos da Fórmula (II), A? é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila, tetraidropiranila e piperidinila.

[076]Adequadamente nos compostos da Fórmula (Il), Rº e R'? são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CHs3, - OCH2CH2O0H, oxo, -CH20H, -C(CH3)2OH, -NHCH(CHa)CHF2, -CH(ciclopropil)OH, - CH(OH)CH2S(0)2CHs, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3.

[07 7T]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (1) são os compostos da Fórmula (Ill): R21 R&Ê WO Tel Nº R* (11) em que: X? está ausente ou é selecionado a partir de: N, Se O; Y? é selecionado a partir de: CHe N; R?? está ausente ou é selecionado a partir de: H, -CHs, -CH2CHs, -CH(CH;3)2, e ciclopropila;

R?? é selecionado a partir de:

Cl,

Br,

L,

C14 alquila,

C14 alquila substituído 1 a 3 vezes por F,

ciclopropila;

metilciclopropila,

ciclobutila,

azetidinila,

metilazetidinila, e pirrolidinila;

A? é selecionado a partir de:

Ca- cicloalquila,

e um heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partirde Ne S; e

R2' e R2? são independentemente selecionados a partir de:

H,

-OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH, -CN, F,

tetrazolila metiltetrazolila,

ciclopropila,

morfolinila,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2C Hs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O0)2CHs,

Ooxo,

C1 alquila,

C1s alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, - S(0)2CH3, -NH2, -N(H)C1-4 alquila, -N(H)C1-1 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(Cis alguila)» e -N(Cis alquilar onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,

C16 alcóxi,

Cie alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C1-4 alcóxi, ciclopropila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C1-4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O)2C Hs, -S(O)2aNH2 e -S(O)aN(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C'1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R?º esteja ausente quando X? estiver ausente; e contanto que R?? não seja CI, Br, ou | quando X? for N ou O; e sais do mesmo.

[078]Esta invenção também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (Ill).

[079]Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), X? está ausente. Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), X? é N. Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), X? é S. Adequadamente nos compostos da Fórmula (Ill), X?éO.

[080]Adequadamente nos compostos da Fórmula (Ill)) Yº é CH. Adequadamente nos compostos da Fórmula (Ill), Yº é N.

[081]Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), R?º está ausente ou é selecionado a partir de: H, -CHs, -CH2CHs, -CH(CH3)2, e ciclopropila.

[082]Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), Rº é selecionado a partir de:

Cl, Br, L, C14 alquila, C14 alquila substituído 1 a 3 vezes por F, ciclopropila; metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, e pirrolidinila.

[083]Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), A? é selecionado a partir de: Ca- cicloalquila, um heterocicloalquila de 4, 5, ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N, e um heteroarila de 5 a 10 membros contendo um ou dois heteroátomos, em que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e o segundo heteroátomo, se presente, é selecionado a partirde Ne S.

[084]Adequadamente nos compostos da Fórmula (IlIl)) Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de: H, -OS(O)2NH>, -S(0)2CHs, -OH, -CN,

F,

tetrazolila metiltetrazolila,

ciclopropila,

morfolinila,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O0)2CHs,

oxo,

C1+ alquila,

C1e alqguila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, - S(0)2CH3, -NH>2, -N(H)C1-4 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(Cis alguila)» e -N(Cis alquilar onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,

C1+6 alcóxi,

C1s alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C1-4 alcóxi, ciclopropila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C1- alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C14 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O0)2CH3, -S(O)2aNH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs3.

[085]Adequadamente nos compostos da Fórmula (Ill), a porção -X?R2?R“º é selecionada a partir de: bromo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CF(CH3)2, - C(CH3)s, —-CH(CH3),, pirrolidinila, — -N(CH3)ciclopropila, — -N(ciclopropil)o, —- NCH(CH3)2CH(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)3a, -SCH3 e -OCH;3.

[086]Adequadamente nos compostos da Fórmula (III), A? é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila, tetraidropiranila e piperidinila.

[087] Adequadamente nos compostos da Fórmula (IlIl)) Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CH3, - OCH2CH2O0H, oxo, -CH20H, -C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CHF2, -CH(ciclopropil)OH, - CH(OH)CH2S(0)2CH;, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3.

[088]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (1) são os compostos da Fórmula (IV):

R31 H LÃ. ReT JO Gr N (v) em que: R%º é selecionado a partir de: bromo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, - CF(CH3)2, -C(CH3);s, -CH(CH3)2, pirrolidinila, -N(CHs)ciclopropila, -N(ciclopropil)2, - NCH(CH3)2CH(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)3, -SCH3 e -OCHs; Y? é selecionado a partir de: CHe N; A? é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila, tetraidropiranila e piperidinila; e R%' e Rº? são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CH3 -OCH2CH2O0H, oxo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CHF2, - CHí(ciclopropil) OH, -CH(OH)CH2S(0)2CHs, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3; e sais do mesmo.

[089]Esta invenção também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IV).

[090]Adequadamente nos compostos da Fórmula (IV), a porção Rº é selecionada a partir de: bromo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CF(CH3)2, - C(CH3)s, —-CH(CH3)2, pirrolidinila, — -N(CH3)ciclopropila, — -N(ciclopropil)2o, —- NCH(CH3)2CH(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)3a, -SCH3 e -OCH;3.

[091]Adequadamente nos compostos da Fórmula (IV), Aº é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila,

tetraidropiranila e piperidinila.

[092]Adequadamente nos compostos da Fórmula (IV), Rºº e Rº são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CH3, - OCH2CH2O0H, oxo, -CH20H, -C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CHF2, -CH(ciclopropil)OH, - CH(OH)CH2S(0)2CHs3, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3.

[093]lncluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (l) são: 2-Bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; 2-Bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(isopropilamino)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2- (isopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metilamino)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-(Dimetilamino)-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((18,2R)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((1R,28)-2-

metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; 2-Bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-iDtieno[3,2- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclobutil-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-hidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-hidróxi-4-metilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(2-hidroxietóxi)cicloexi|)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; (S)-2-Ciclopropil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-((1,1-difluoropropan-2-il)amino)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((3R,6S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3-

i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((3S,6R)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3- il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(2-Fluoropropan-2-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(ciclopropil(hidróxi)Metil)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; 2-(terc-Butil)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-(trans-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-(Azetidin-1-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((S)-2-metilazetidin-1- i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(Ciclopropil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(Diciclopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida;

2-(Diisopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-(terc-Butil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metilthio)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-metoxitiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-((3S,5S)-3,5-diidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; (S)-2-Ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; e (R)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[094]O técnico avaliará que sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de acordo com a Fórmula (|) podem ser preparados. De fato, em certas modalidades da invenção, sais incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (|) podem ser preferidos sobre o respectivo composto livre ou sem sal. Consequentemente, a invenção é dirigida ainda a sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de acordo com a Fórmula (1). A invenção é dirigida ainda a compostos livres ou sem sal da Fórmula (1).

[095]Os sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos da invenção são facilmente preparados por aqueles técnicos no assunto.

[096]Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não são limitados a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, bissulfato, bitartarato,

butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digliconato, 2,5-diidroxibenzoato, dissuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilenodiaminatetraacetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5- diidroxibenzoato), glicoeptonato (gluceptato), gliconato, glicuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N”* di(deidroabietil)-etilenodiamino), bromidrato, cloridrato, iodidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato — (mesilato), = metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenossulfonato, p-aminossaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato (8- cloroteofilinato), tiocianato, trietiodeto, undecanoato, undecilenato e valerato.

[097]Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, mas não são limitados a, alumínio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-benzilfenetilamina), benzatina (N,N'- dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p — clorobenzil-2-pirrolidina-1"-ilmetilbenzimidazo]), cicloexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamino, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potássio, procaína, quinina, quinolina, sódio, estrôncio, t-butilamina e zinco.

[098]Os compostos de acordo com a Fórmula (1) podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como um centro quiral) e podem, portanto,

existir como enantiômeros individuais, diastereômeros, ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas dos mesmos. Centros quirais, tais como átomos de carbono quirais, podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente em um composto da Fórmula (|), ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, se não especificada a estrutura é intencionada a abranger todos os estereoisômeros individuais e todas as misturas dos mesmos. Assim, os compostos de acordo com a Fórmula (|) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas enantiomericamente — enriquecidas, = ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.

[099]Os compostos de acordo com a Fórmula (|) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem conter compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles relatados na Fórmula (1) e seguinte, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de tais isótopos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, ºC, e, SN, 17O, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C], 123| e 125,

[0100]Compostos isotopicamente rotulados, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos tais como ?H ou *ºC são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Isótopos de trítio, isto é, ?H e carbono- 14, isto é, **C são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Os isótopos *'C e *ºF são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons) e isótopos 1?S| são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), ambos são úteis na imagiologia cerebral. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados podem ser geralmente preparados substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado.

[0101]Os compostos de acordo com a Fórmula (|) podem conter também ligações duplas ou outros centros de assimetria geométrica. Onde a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na Fórmula (l), ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não é especificada, a estrutura é intencionada a abranger o isômero geométrico trans (E), o isêômero geométrico cis (Z) e todas as misturas dos mesmos. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas são também incluídas na Fórmula (Il) se tais tautômeros existirem em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.

[0102]Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou líquida. Na forma sólida, o composto da invenção pode existir em uma série contínua de estados sólidos variando de completamente amorfo a completamente cristalino. O termo “amorfo' se refere a um estado em que o material carece de ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não fornecem padrões de difração de raio X distintivos e, enquanto exibindo as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após o aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas a líquidas ocorre que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente segundo ordem (“transição vítrea'). O termo “cristalino' se refere a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna de ordem regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio X distintivo com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente primeira ordem (“ponto de fusão”).

[0103]Os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais do que uma forma, uma característica, que é conhecida como polimorfismo (“polimorfos”). O polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças em temperatura ou pressão ou ambas e pode resultar também de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica tais como padrões de difração de raio X, solubilidade e ponto de fusão.

[0104]Os compostos da Fórmula (|) podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. Como usado aqui, o termo “solvato” se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula (1) ou um sal) e um solvente. Tais solventes, para o propósito da invenção, podem não interferir com a atividade biológica do soluto. O técnico avaliará que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados para compostos cristalinos em que moléculas de solvente são incorporadas na treliça cristalina durante a cristalização. As moléculas de solvente incorporadas podem ser moléculas de água ou não aquosas tais como moléculas de etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etila. A treliça cristalina incorporada com moléculas de água é tipicamente referida como “hidratos”. Hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[0105] Também é observado que os compostos da Fórmula (|) podem formar tautômeros. “Tautômeros' se referem a compostos que são formas permutáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons Tt e um átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. É entendido que todos os tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos da presente invenção são incluídos dentro do escopo dos compostos da presente invenção.

[0106]Embora os aspectos para cada variável tenham sido geralmente listados acima separadamente para cada variável, esta invenção inclui aqueles compostos em que vários aspectos ou cada aspecto na Fórmula (1) são selecionados a partir de cada um dos aspectos listados acima. Portanto, esta invenção é intencionada a incluir todas as combinações de aspectos para cada variável.

Definições

[0107]Será avaliado que as definições seguintes se aplicam a cada uma das fórmulas anteriormente mencionadas e a todos os exemplos destes termos, a menos que o contexto dite de outro modo.

[0108]“Alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto tendo o número específico de “átomos de carbono”. Por exemplo, C1-Cs alquila se refere a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser saturados, insaturados, retos ou ramiíficados. Grupos alquila ramificados representativos têm uma, duas, ou três ramificações. Alquila inclui, mas não é limitado a: metila, etila, etileno, etinila, propila (n-propila e isopropila), buteno, butila (n-butila, isobutila e t- butila), pentila e hexila. Adequadamente o grupo “alquila” é saturado. Adequadamente o grupo “alquila” é insaturado. Adequadamente o grupo “alquila” é uma cadeia reta. Adequadamente o grupo “alquila” é ramificado.

[0109]“Alcóxi" se refere a um grupo -O-alquila em que “alquila” é como definido aqui. Por exemplo, C1-C4 alcóxi se refere a um grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alcóxi ramificados representativos têm uma, duas, ou três ramificações. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, t-butóxi e butóxi.

[01 10]“Cicloalquila” e “Cicloalcano”, a menos que de outro modo definido, se refere a um sistema de anel hidrocarboneto não aromático saturado ou insaturado tendo de três a sete átomos de carbono. Grupos cicloalquila são sistemas de anel monocíclico ou bicíclico (sistemas de anel bicíclico incluem sistemas de anel ligado em ponte e sistemas de anel espiro). Por exemplo, C3-C7 cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila tendo átomos de 3 a 7 membros. Exemplos de cicloalquila como usado aqui incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptila, biciclopentanila e espiro heptanila. Adequadamente —“cicloalguila” inclui: ciclopropilary ciclobutila É cicloexila, biciclopentanila e espiro heptanila. Adequadamente “cicloalquila" é um sistema de anel saturado. Adequadamente “cicloalquila” é um sistema de anel insaturado. Adequadamente “cicloalquila” é um sistema de anel monocíclico. Adequadamente “cicloalquila” é um sistema de anel bicíclico. Adequadamente “cicloalquila' é um sistema de anel ligado em ponte. Adequadamente “cicloalquila” é um sistema de anel espiro.

[0111]“Halogênio” se refere aos radicais halogênio fluoro, cloro, bromo e iodo.

[0112]“Heteroarila” e “heteroaromático” se refere a um anel de 4 a 8 membros aromático monocíclico contendo de 1 a 7 átomos de carbono e contendo de 1 a 4 heteroátomos, contanto que quando o número de átomos de carbono for 3, o anel aromático contém pelo menos dois heteroátomos. Grupos heteroarila contendo mais do que um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Heteroarila inclui: pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furanila, furazanila, tienila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e tetrazinila.

[0113]“Heterociclo”, “Heterocicloalquila” e “grupo heterocíclico” se refere a um sistema de anel monocíclico não aromático saturado ou insaturado contendo átomos de 4 a 7 membros, dos quais 1 a 6 são átomos de carbono e de 1 a 4 são heteroátomos. Grupos heterocicloalquila contendo mais do que um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. “Heterociclo”, “heterocicloalquila” e “grupo heterocíclico” inclui: pirrolidinila, tetraidrofuranila, — diidrofuranila, piranila,

tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotienila, pirazolidinila, oxazolidinila, oxetanila, tiazolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tiamorfolinila, 1,3- dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-oxatiolanila, 1,3-oxatianila, 1,3-ditianila e azetidinila. Adequadamente, “heterociclo”, “heterocicloalquila” e “grupo heterocíclico” inclui: pirrolidinila, piperidinila e azetidinila.

[01 14]“Heteroátomo” se refere a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.

ABREVIATURAS

[0115]Como usado aqui os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Abreviaturas padrão de uma letra ou três letras são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácido, que são considerados como estando na configuração L a menos que de outro modo observado. A menos que de outro modo observado, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as abreviaturas seguintes podem ser usadas nos exemplos e por todo o relatório descritivo: Ac (acetila); Ac2O (anidrido acético); ACN (acetonitrila); AIBN (azobis(isobutironitrila)); BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftila); BMS (complexo de borano-sulfeto de dimetila); Bn (benzila); Boc (terc-Butoxicarbonila); Bocz2O (bicarbonato de di-fterc-butila); BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio);

CAN (nitrato de amônio cérrico);

Cbz (benziloxicarbonila);

CSI (isocianato de clorossulfonila);

CsF (fluoreto de césio);

DABCO (1 ,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano);

DAST (trifluoreto de (dietilamino)enxofre);

DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno);

DCC (Dicicloexil Carbodiimida);

DCE (1,2-dicloroetano);

DDQ (2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona);

ATP (trifosfato de adenosina);

Bis-pinacolatodiboro (4,4,4' 4',5,5,5',5"-Octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano);

BSA (albumina sérica bovina);

C18 (se refere a grupos alquila de 18 carbonos em silício em fase estacionária de HPLC);

CH3CN (acetonitrila);

Cy (cicloexila);

DCM (diclorometano);

DIEA (base de Húnig, N,N-Diisopropiletilamina, N-etil-N-(1-metiletil)-2- propanamina);

Dioxano (1,4-dioxano);

DMAP (4-dimetilaminopiridina);

DME (1,2-dimetoxietano);

DMEDA (N,N"-dimetiletilenodiamina);

DMF (N,N-dimetilformamida);

DMSO (dimetilsulfóxido);

DPPA (difenila fosforil azida); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida); EDTA (ácido etilenodiaminatetraacético); EtOAc (acetato de etila); EtOH (etanol); Et2O (éter dietílico); HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano sulfônico); HATU hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N”- tetrametilurônio, 3-óxido hexafluorofosfato(V) de 1- ((dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina); HOAt (1-hidróxi-7-azabenzotriazol); HOBt (1-hidroxibenzotriazo]l); HOAc (ácido acético); HPLC (cromatografia líquida de alta pressão); HMDS (hexametildisilazida); IPA (álcool isopropílico); Indoline (2,3-diidro-1H-indol); KHMDS (hexametildisilazida potássica); LAH (hidreto de lítio e alumínio); LDA (diisopropilamida de lítio); LHMDS (hexametildisilazida de lítio) MeOH (metanol); MTBE (éter metil terc-butílico); mMCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico); NaHMDS (hexametildisilazida sódica); NBS (N-bromossuccinimida); PE (éter de petróleo);

Pd2(dba)s (Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O); Complexo de Pd(dppf)Cl2- DCM (complexo de n1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-«diclorometano); PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol|-1-il-oxitripirrolidinofosfônio); PyBrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio); RP-HPLC (cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa); RT (temperatura ambiente); Sat. (saturado) SFC (cromatografia fluida supercrítica); SGC (cromatografia em gel de sílica); SM (material de partida); TLC (cromatografia em camada delgada); TEA (trietilamina); TEMPO (2,2,6,6-Tetrametilpiperidina 1-oxila, radical livre); TFA (ácido trifluoroacético); e THF (tetraidrofurano).

[0116]Todas as referências a éter são a éter dietílico e salmoura se refere a uma solução aquosa saturada de NaCl.

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS

[0117]Os compostos de acordo com a Fórmula (|) são preparados usando métodos sintéticos orgânicos convencionais. Uma via sintética adequada é representada abaixo nos esquemas de reação gerais seguintes. Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis por aqueles técnicos no assunto.

[0118]O técnico avaliará que se um substituinte descrito aqui não for compatível com os métodos sintéticos descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um composto intermediário ou alvo desejado. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger substituintes diferentes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos àqueles técnicos no assunto; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (4º ed.), John Wiley & Sons, NY (2006). Em alguns exemplos, um substituinte pode ser especificamente selecionado como sendo reativo sob as condições de reação usadas. Sob estas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em um outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo.

[0119]Como usado nos esquemas abaixo, os grupos “r”, tais como rº e º representam todas as combinações posicionais correspondentes em todas as Fórmulas divulgadas aqui. Por exemplo r' e r? representam R%º e -AR$'R%? da Fórmula (IV).

[0120]EmM um método de preparação, tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamidas podem ser sintetizadas a partir de 5-bromotiofeno-2-carbaldeído como mostrado no Esquema 1. Primeiro, adição de Michael de DABCO a acrilato de metila, seguido por condensação de aldol do enolato gerado in situ com bromotiofeno-2-carbaldeído e eliminação subsequente de DABCO fornecem o hidroximetilacrilato. Depois, a acetilação do álcool fornece o acetato. Subsequente, o deslocamento de Sn2' do acetato depois fornece a amina alílica. A ciclização oxidativa deste amina tiofeno, mediada por intermédio de iodo, fornece o bromotieno[3,2-b]Jpiridina-6-carboxéster. À hidrólise deste acoplamento de éster e amida com várias aminas fornece bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxamidas. Finalmente, o acoplamento cruzado de Suzuki destes brometos com vários ácidos borônicos fornece as tieno[3,2-b]piridina- 6-carboxamidas desejadas.

Esquema 1

Aa OH O AczO, s o Ss — —DMAP, Br o >. Io DABCO TT CH2Clz, o o o j Ss — NHs. BEI K2CO;, la, Br | o NMeOH Y MeCN

CNN NH

O O SR “o” — NaOH THF SR “oH —RINHz HATU, BA | meorHo BA | iPraNEt, DMF N —— N ———. O 2B(OH)a, Pddba):, do SR NO PRô3, NasCO;, 2 SAR NO BR) FE MePh, 110 ºC UI JJ H N > N

[0121]EM um outro método de preparação, tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamidas podem ser sintetizadas a partir de 6-amino-5-bromonicotinato de metila como mostrado no Esquema 2. Primeiro, a acilação da aminopiridina com vários cloretos ácidos fornece amidas bem como subprodutos de imida. A mistura pode ser convertida nas amidas desejadas por hidrólise dos subprodutos de imida. Depois, a conversão das carboxamidas às tiocarboxamidas, utilizando reagente de Lawesson e subsequente ciclização mediada por ânion fornece os tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxiésteres. Finalmente, a hidrólise dos ésteres e a formação de ligação amida com várias aminas fornecem as tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamidas desejadas.

Esquema 2 NaOMe, MeOH, ” THF 2 Br : à E R'COCI, CH-Cb, DAS Nó x (Jo FoN Ná piridina, nÃÃo r N N o 3 P-S o SP Br. 7 nO, AP” P NaH, DMSO, THF o PONON 60 ºC o o SR 7“ — LioH,MeOH Da NH, HATU 1 o , o OH NH, , EO Ho.soc “<l , iProNEt, DMF N A—— NON A S Ly? * Ná

ESSA NON MÉTODOS DE USO

[0122]Os inventores mostraram que inibidores de Prostaglandina D Sintase Hematopoiética (H-PGDS) reduzem o dano muscular e preservam a função muscular quando administrados antes da lesão muscular em um ensaio in vivo para função muscular. Além disso, os inventores mostraram que quando um inibidor de H-PGDS é administrado depois de dano muscular no mesmo ensaio, a recuperação da função muscular é realçada. Estes resultados sustentam um papel para o uso de inibidores de H-PGDS no tratamento de transtornos degenerativos musculares e lesão muscular.

[0123]Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratar um transtorno degenerativo muscular compreendendo administrar a um ser humano um inibidor de H-PGDS da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0124]EmM modalidades particulares, o transtorno degenerativo muscular é distrofia muscular, distrofia miotônica, polimiosite, dermatomiosite, ou miosite por corpo de inclusão.

[0125]Por exemplo, os compostos da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados para tratar um transtorno de distrofia muscular selecionado a partir de MD de Duchenne, MD de Becker, MD congênita (Fukuyama), MD de Emery Dreifuss, MD do cíngulo do membro e MD facioescapuloumeral.

[0126]Os compostos da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser também usados para tratar distrofia miotônica tipo | (DM1 ou de Steinert), distrofia miotônica tipo Il (DM2 ou miopatia miotônica proximal), ou miotonia congênita.

[0127]Em algumas modalidades, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia, uma lesão muscular traumática, uma lesão do músculo esquelético relacionada ao trabalho, ou uma lesão muscular relacionada a treino excessivo.

[0128]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas à cirurgia incluem dano muscular devido à substituição do joelho, reparo do ligamento cruzado anterior (ACL), cirurgia plástica, cirurgia de substituição do quadril, cirurgia de substituição da articulação, cirurgia de reparo do tendão, reparo cirúrgico de doença e lesão do manguito rotador e amputação.

[0129]EM uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento leva em consideração a administração de pelo menos uma dose de um inibidor de H-PGDS da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da cirurgia (por exemplo, dentro de um dia antes da cirurgia) seguido por administração periódica de uma dose do inibidor de H-PGDS durante o período de recuperação.

[0130]Em uma outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento leva em consideração a administração de pelo menos uma dose alta de um inibidor de H-PGDS da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dentro de um dia a uma semana a seguir da cirurgia.

[0131]Ainda em uma outra modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular relacionada à cirurgia e o método de tratamento leva em consideração a administração de pelo menos uma dose alta de um inibidor de H-PGDS da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dentro de um dia a uma semana a seguir da cirurgia, seguido por administração periódica de uma dose do inibidor de H-PGDS durante o período de recuperação.

[0132]Exemplos não limitantes de lesões musculares traumáticas incluem lesões musculares no campo de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos e lesões musculares relacionadas a esportes. A lesão traumática ao músculo pode incluir lacerações, contusões de força contundente, ferimentos por estilhaços, distensões ou estiramentos musculares, queimaduras, distensões agudas, distensões crônicas, lesões por esforço por peso ou força, lesões por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão e síndrome compartimental.

[0133]EmM uma modalidade, a lesão muscular é uma lesão muscular traumática e o método de tratamento leva em consideração a administração de pelo menos uma dose de um inibidor de H-PGDS da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imediatamente depois da lesão traumática (por exemplo, dentro de um dia da lesão) seguido por administração periódica de uma dose do inibidor de H-PGDS durante o período de recuperação.

[0134]Exemplos não limitantes de lesões musculares relacionadas ao trabalho incluem lesões causadas por movimentos altamente repetitivos, movimentos vigorosos, posturas desajeitadas, acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto e vibração.

[0135]Lesões musculares relacionadas ao treino excessivo incluem dano muscular não reparado ou sub-reparado coincidente com uma carência de recuperação ou carência de um aumento de capacidade física de trabalho.

[0136]EmM uma modalidade adicional, a lesão muscular é dano muscular induzido por exercícios ou esportes incluindo dor muscular de início retardado induzida por exercício (DOMS).

[0137]EmM algumas modalidades, a invenção abrange uma combinação terapêutica em que o inibidor de H-PGDS da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em um indivíduo em combinação com a implantação de um andaime biológico (por exemplo, um andaime compreendendo matriz extracelular) que promove a regeneração muscular. Tais andaimes são conhecidos na técnica. Consultar, para exemplo, Turner e Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759 - 74 e Patente dos EUA Nº 6.576.265. Andaimes compreendendo material não reticulado da matriz extracelular são preferidos.

[0138]Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar dano no tendão onde o método compreende administrar um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade particular, a invenção inclui um método de realçar a formação de uma interface de tendão-osso estável. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece um método de aumentar o estresse à falha de tendões, por exemplo tendões cirurgicamente reparados. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método de reduzir fibrose no sítio de reparo para tendões cirurgicamente reparados. Em uma modalidade particular, a invenção fornece um método de tratar dano no tendão associado com lesão no manguito rotador, ou dano no tendão associado com reparo cirúrgico da lesão no manguito rotador.

[0139]Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um estado de doença selecionado a partir de: doenças alérgicas e outras condições inflamatórias tais como asma, doença respiratória exacerbada pela aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares de hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica granuloma eosinofílico, transtornos de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, sarcoidose, fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória, bronquiolite, sinusite, fibrose cística, obesidade, ceratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0140]Os métodos de tratamento da invenção compreendem administrar uma quantidade segura e eficaz de um composto da Fórmula (1)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero, adequadamente um ser humano, em necessidade do mesmo.

[0141]Como usado aqui, “tratar” e derivados do mesmo, em referência a uma condição significa: (1) melhorar a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a condição, ou (4) desacelerar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição.

[0142]O termo “tratamento” e derivados do mesmo se refere à terapia terapêutica. A terapia terapêutica é apropriada para aliviar os sintomas ou para tratar os sinais precoces da doença ou sua progressão.

[0143]O técnico avaliará que “prevenção” não é um termo absoluto. Em medicina, “prevenção” é entendido como se referindo à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou severidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou para retardar o início de tal condição ou manifestação biológica da mesma.

[0144]Como usado aqui, “quantidade segura e eficaz” em referência a um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente mas baixa o bastante para evitar efeitos colaterais graves (em uma razão risco/benefício razoável) dentro do escopo do julgamento médico sólido. Uma quantidade segura e eficaz do composto variará com a via de administração particular escolhida; a condição sendo tratada; a severidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente sendo tratado; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia concorrente; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes, mas pode, não obstante, ser rotineiramente determinada pelo técnico.

[0145]Como usado aqui, “paciente” e derivados do mesmo se refere a um ser humano ou outro mamífero, adequadamente um ser humano.

[0146]O indivíduo a ser tratado nos métodos da invenção é tipicamente um mamífero em necessidade de tal tratamento, preferivelmente um ser humano em necessidade de tal tratamento.

COMPOSIÇÕES

[0147]Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invenção são úteis como inibidores de H--PGDS em mamíferos, particularmente seres humanos, em necessidade dos mesmos.

[0148]A presente invenção, portanto, fornece um método de tratar doenças neurodegenerativas, doenças musculoesqueléticas e outras condições que requerem inibição de H-PGDS, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da Fórmula (1) também levam em consideração um método de tratar os estados de doença indicados acima por causa de sua capacidade demonstrada de agir como inibidores de H-PGDS. O fármaco pode ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo por qualquer via de administração convencional, incluindo, mas não limitada a, intravenosa, intramuscular, oral, tópica, subcutânea, intradérmica, intraocular e parenteral. Adequadamente, um inibidor de H-PGDS pode ser liberado diretamente ao cérebro por via intratecal ou intraventricular, ou implantado em um local anatômico apropriado dentro de um dispositivo ou bomba que libera continuamente o fármaco inibidor de H-PGDS.

[0149]Os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção são incorporados em formas de dosagem convenientes tais como cápsulas, comprimidos, ou preparações injetáveis. Portadores farmacêuticos sólidos ou líquidos são utilizados. Portadores sólidos incluem, amido, lactose, sulfato de cálcio diidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Portadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. Similarmente, o portador ou diluente pode incluir qualquer material liberação prolongada, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou com uma cera. A quantidade de portador sólido varia amplamente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando um portador líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injetável estéril tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

[0150]As composições farmacêuticas são fabricadas seguindo técnicas convencionais de um químico farmacêutico envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para formas de comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, conforme apropriado, para fornecer os produtos orais ou parenterais desejados.

[0151]Doses dos compostos farmaceuticamente ativos presentemente inventados em uma unidade de dosagem farmacêutica como descrito acima será uma quantidade não tóxica, eficaz preferivelmente selecionada a partir da faixa de 0,001 a 500 mg/kg de composto ativo, preferivelmente 0,001 a 100 mg/kg. Quando do tratamento de um paciente humano em necessidade de um inibidor de H-PGDS, a dose selecionada é administrada preferivelmente de 1 a 6 vezes por dia, oralmente ou parenteralmente. Formas preferidas de administração parenteral incluem topicamente, retalmente, transdermicamente, por injeção e continuamente por infusão. Unidades de dosagem oral para administração humana preferivelmente contêm de 0,05 a 3500 mg de composto ativo. A administração oral, que usa dosagens mais baixas, é preferida. A administração parenteral, em dosagens altas, entretanto, também pode ser usada quando segura e conveniente para o paciente.

[0152]Dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles técnicos no assunto e variarão com o inibidor de H-PGDS particular em uso, a concentração da preparação, o modo de administração e o avanço da condição da doença. Fatores adicionais dependentes do paciente particular sendo tratado resultarão em uma necessidade de ajustar dosagens, incluindo idade, peso, dieta do paciente e tempo de administração.

[0153] Quando administrado para prevenir dano ao órgão no transporte de órgãos para o transplante, um composto da Fórmula (1) é adicionado à solução que aloja o órgão durante o transporte, adequadamente em uma solução tamponada.

[0154]O método desta invenção de induzir a atividade inibitória de H--PGDS em mamíferos, incluindo seres humanos, compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal atividade uma quantidade inibitória de H-PGDS eficaz de um composto farmaceuticamente ativo da presente invenção.

[0155]A invenção também leva em consideração o uso de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso como um inibidor de H-PGDS.

[0156]A invenção também leva em consideração o uso de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso em terapia.

[0157]A invenção também leva em consideração o uso de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doenças musculoesqueléticas tais como distrofia muscular de Duchenne, lesão por contusão da medula espinhal, doenças neuroinflamatórias tais como esclerose múltipla ou doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[0158]A invenção também leva em consideração uma composição farmacêutica para o uso como um inibidor de H-PGDS que compreende um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador farmaceuticamente aceitável.

[0159]A invenção também leva em consideração uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de câncer que compreende um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador farmaceuticamente aceitável.

[0160]Além disso, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos tratar câncer, ou compostos conhecidos terem utilidade quando usados em combinação com um inibidor de H-PGDS.

[0161]Pelo termo “coadministração” como usado aqui significa administração simultânea ou qualquer maneira de administração sequencial separada de um composto inibidor de H-PGDS, como descrito aqui e um outro agente ou agentes ativos, conhecidos como sendo úteis no tratamento de condições em que um inibidor de H-PGDS é indicado. O termo outro agente ou agentes ativos, como usado aqui, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado a um paciente em necessidade de inibição de H-PGDS. Preferivelmente, se a administração não for simultânea, os compostos são administrados em estreita proximidade um do outro. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado por injeção e um outro composto pode ser administrado oralmente.

[0162]A invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurodegenerativas, doenças musculoesqueléticas e doenças associada com a inibição de H-PGDS.

[0163]A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo de 0,5 a 1.000 mg de um composto da Fórmula (|) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de 0,5 a 1.000 mg de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0164]Sem mais elaboração, acredita-se que um técnico no assunto possa, usando a descrição precedente, utilizar a presente invenção em toda sua extensão. Os exemplos seguintes, portanto, devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não como uma limitação do escopo da presente invenção de qualquer maneira.

DETALHES EXPERIMENTAIS EXEMPLOS

[0165]Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção, mas sim para fornecer orientação ao técnico para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora as modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, o técnico avaliará que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.

INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1 Ácido 2-bromotieno[3,2-blpiridina-6-carboxílico

N A. 2-((5-bromotiofen-2-il)(hidróxi)Metil)acrilato de metila

OH O

[0166]A uma mistura de 5-bromotiofeno-2-carbaldeído (7,2 g, 37,7 mmol) e acrilato de metila (9,73 g, 113 mmol) foi adicionado DABCO (4,23 g, 37,7 mmol) em porções. Depois de agitar na temperatura ambiente por 15 h, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2X com CH2CL2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 30 % para fornecer 2-((5- bromotiofen-2-il)(hidróxi)mMetil)acrilato de metila (9,97 g, 34,2 mmol, 91 % de rendimento) como um líquido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 pom 6,93 (d, J=4 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J= 4,1 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,67 (s, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,42 (br. s., 1 H).

B. 2-(acetóxi(5-bromotiofen-2-il)metil)acrilato de metila

O o O

[0167]A uma solução de 2-((5-bromotiofen-2-il)(hidróxi)Metil)acrilato de metila (9,95 g, 35,9 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado anidrido acético (5,5 g, 53,9 mmol), seguido por DMAP (0,877 g, 7,18 mmol), lentamente, em porções (exotérmica). Depois de -35 min, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (-50 mL) e lavada com solução aq. de NaHCO;3 a 10 % (-100 mL). A fase aquosa foi extraída 2X com CH2Cl2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 30 % para fornecer 2- (acetóxi(5-bromotiofen-2-il)]metil)acrilato de metila (9,19 g, 27,4 mmol, 76 % de rendimento) como um líquido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 6,93 (d, J= 4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

C. 2-(aminometil)-3-(S-bromotiofen-2&iNacrilato acetato de (E)-metila Br Di o o

TX

[0168]Em um frasco gelado contendo 100 mL de MeOH foi borbulhado NH3 por -20 min. Depois, uma solução de 2-(acetóxi(5-bromotiofen-2-il)metil)acrilato de metila (21 g, 6,58 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada gota a gota. O borbulhamento de NH; foi continuado por -15 min adicionais. A mistura foi agitada no banho de gelo por -15 min e depois o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de -45 min, a mistura de reação foi concentrada à secura para fornecer o sal de ácido acético bruto de 2-(aminometil)- 3-(5-bromotiofen-2-il)acrilato de (E)-metila como um sólido amarelo claro (1,99 g, 3,85 mmol, -65 % de pureza por LCMS). O produto bruto pode ser usado como é ou submetido à cromatografia. Cerca de 1 g do produto bruto foi pré-absorvido sobre Celiteº e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH (3:1)):hexanos a 30 a 100 % durante 5 min, seguido por EtOAc:EtoH (3:1) a 100 % por 10 min, para fornecer o sal de ácido acético de 2-(aminometil)-3-(5- bromotiofen-2-il)acrilato de (E)-metila como um sólido amarelo claro (450 mg, 1,28 mmol, 20 % de rendimento; 40 % de rendimento global para a reação visto que apenas metade do material foi purificado). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,73 (s, 1 H), 7,11 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 4 Hz, 1 H), 5,11 (br. s., 3 H), 3,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H). MS: m/z pequena 276/278 (M+H) para isótopos de Br.

D. -bromotieno[32-blpiridina-B-carboxiialo de metila

N

[0169]A uma suspensão de 2-(aminometil)-3-(S-bromotiofen-2-il)acrilato de (E)-metila, sal de ácido acético (450 mg, 1,34 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado 1 eq de K2CO;3 (185 mg, 1,338 mmol), seguido por iodo (1359 mg, 5,35 mmol) em porções. Depois de —-5 min, 4 eq de K2CO;3 (740 mg, 5,35 mmol) foram adicionados. Depois de -30 min, iodo adicional (1019 mg, 4,02 mmol) e K2CO3 (555 mg, 4,02 mmol) foram adicionados. Depois de 90 min, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada (-25 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (-50 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada 1X com tiossulfato aq. sat. e 1X com salmoura, seca em Naz2S0O:., filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 20 % para fornecer 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilato de metila (91 mg, 0,32 mmol, 24 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) à ppm 9,26 (d, J = 2Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H). MS: m/z 272/274 (M+H) para isótopos de Br.

E. Ácido 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico

H N

[0170]A uma suspensão de 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilato de metila (164 mg, 0,603 mmol) em THF:MeOH 1:1 (8 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (320 mg, 8,00 mmol) em água (4 mL). Depois de -90 min, a mistura de reação foi parcialmente concentrada até a fase aquosa. A solução restante foi acidificada ao pH -3 com HCl aq., que causou a precipitação de um sólido marrom claro. A mistura foi extraída com EtOAc contendo MeOH a -10 %. Um pouco dos sólidos dissolveu. A fase aquosa contendo os sólidos não dissolvidos foi extraída 4X com EtOAc contendo MeOH a -10 %. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, secas em Naz2S0O:, filtradas e concentradas para fornecer ácido 2- bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (149 mg, 0,548 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido marrom claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) à ppm 13,49 (br. s., 1H), 9,09 (d, J=2Hz, 1 H), 9,02 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H). MS: m/2z 258/260 (M+H) para isótopos de Br.

Intermediário 2 Ácido ?-(isopropilamino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico E a

NON A. 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila o ERA: qu,

[0171]A uma solução gelada de 6-amino-5-bromonicotinato de etila (150 mg, 0,61 mmol) e 2-isotiocianatopropano (62 mg, 0,61 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 25 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada no banho frio por cerca de 30 min e depois foi aquecida a 75 ºC durante o fim de semana (-63 h). Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 2X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro- extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases orgânicas foram secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a 5 a 70 % para fornecer 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (106 mg, 0,38 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,82 (br. s., 1 H), 8,78 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,58 (d J=2Hz, 1H), 4,32 (q, J=7 Hz, 2 H), 3,98 - 4,23 (m, 1 H), 1,33 (t J=7 Hz, 3 H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 6 H). MS: m/z 266 (M+H).

B. Ácido 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico

E A

[0172]A uma solução de 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (100 mg, 0,377 mmol) em MeOH:THF 1:1 (8 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (183 mg, 4,58 mmol) em água (3 mL). A mistura homogênea foi agitada na temperatura ambiente. Depois de -15 h, a mistura de reação foi concentrada até a fase aquosa e a solução restante foi acidificada com HCI 6N (-0,8 mL). A mistura foi inicialmente extraída 3X com EtOAc. Depois a fase aquosa foi saturada com NaCl e re-extraída 5X com EtOAc contendo MeOH a -10 %. Todas as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma quantidade mínima de salmoura, secas em Na2SO2,, filtradas e concentradas para fornecer ácido 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (89 mg, 0,356 mmol, 95 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 9,77 (br. s., 1 H), 8,79 (br. s, 1 H), 8,71 (d J= 2 Hz, 1 H), 4,15 (br. s., 1 H), 1,28 (d, J = 6 Hz, 6 H). MS: m/z 238 (M+H).

Intermediário 3 Ácido 2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico

H A. 2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila oO Da O

[0173]A uma solução gelada de 6-amino-5-bromonicotinato de etila (100 mg, 0,408 mmol) e isotiocianatometano (30 mg, 0,028 mL, 0,408 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo) (16 mg, 0,408 mmol). A mistura de reação foi agitada no banho frio por -30 min e depois foi aquecida a 75 ºC por -65 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 1X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO2, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH (3:1)):hexanos a 5 a 60 % para fornecer 2- (metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (47 mg, 0,182 mmol, 45 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3+D20) ppm 8,77 (d, J = 2 Hz, 2 H), 8,57 (br. s, 1 H), 4,380 (q, J=7 Hz, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 1,31 (t J=7 Hz, 3 H). MS: m/z 238 (M+H).

B. Ácido 2-(metilamino)tiazolol4,5-blpinidina-S-carboxílico

SO

[0174]A uma suspensão de 2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (45 mg, 0,190 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (37 mg, 0,260 mmol). LCMS depois de 15 h não mostrou nenhuma reação. Depois, MeOH (4 mL) e água (2 mL) foram adicionados, seguido por uma solução de NaOH (130 mg, 3,25 mmol) em água (3 mL). Depois de —-3 h, a mistura de reação foi concentrada até a fase aquosa. A solução restante foi lentamente acidificada com HCI

6N e um sólido se separou por precipitação. A mistura foi agitada por alguns minutos e depois o precipitado foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com uma quantidade mínima de água e depois com hexanos e seco sob alto vácuo para fornecer ácido 2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (26 mg, 0,118 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 13,13 (br. s., 1 H), 9,10 (br. s., 1 H), 8,77 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,67 (br. s., 1 H), 3,04 (d, J= 4 Hz, 3 H). MS: m/z 210 (M+H). Intermediário 4 Ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico

EO

A A. Sbroma Seiclopropanenarioçamida)icatinats de metila o

FT A

[0175]A uma pasta fluida de 6-amino-5-bromonicotinato de metila (20 g, 87 mmol) em diclorometano (120 mL) e piridina (70,0 mL, 866 mmol) a 0 ºC foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (27,1 g, 23,60 mL, 260 mmol), por intermédio de funil de adição por gotejamento (a mistura de reação se tornou uma solução homogênea durante a adição). A mistura foi extinta por adição de MeOH (ca. 20 mL) e concentrada a vácuo (2X injeção de MeCN para remover a piridina). O resíduo foi particionado entre EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO. e concentrada a vácuo fornecendo 34,3 gq de um xarope vermelho. A composição por LCMS é 97 % de bis amida, 3 % de mono amida. O xarope foi absorvido em THF (40 mL) e MeOH (40 mL) e a solução foi resfriada em um banho de gelo. Uma solução de metóxido de sódio em MeOH (24,74 mL, 108 mmol) foi adicionada durante cerca de 5 min por intermédio de funil de adição por gotejamento. Um ppt amarelo alaranjado se formou dentro de 15 min. A mistura foi extinta por adição de ACOH (6,44 mL, 113 mmol), fazendo-se com que a mistura solidificasse. A massa sólida foi quebrada com uma espátula e agitada com água cerca de 10 min. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água e secos durante a noitte no funil de Buchner para produzir 5-bromo-6- (ciclopropanocarboxamido)nicotinato de metila (23,6 g, 79 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,93 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=2Hz, 1H), 8,19 (br. s., 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,36 - 2,48 (m, 1 H), 1,18 - 1,26 (m, 2 H), 0,94 - 1,04 (m, 2 H). MS: m/z 299/301 (M+H) para isótopos de Br. B. S-bromo-6-(ciclopropanocarbotivamido)nicotinato de metila >. A

[0176]A uma suspensão de 5-bromo-6-(ciclopropanocarboxamido)nicotinato de metila (16,17 g, 54,1 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (24,05 g, 59,5 mmol) em porções. A mistura heterogênea foi aquecida a 65 ºC sob um condensador de refluxo por um total de 10 h e depois permaneceu na temperatura ambiente por —5 h. A mistura de reação foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanoss a O a 30 % para fornecer 5-bromo-6- (ciclopropanocarbotioamido)nicotinato de metila (15,25 g, 38,7 mmol, 72 % de rendimento com base em -80 % de pureza por RMN de *H). RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 12,14 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,28 - 2,40 (m, 1 H), 1,08 - 1,16 (m, 2 H), 0,97 - 1,07 (m, 2 H). MS: m/2 315/317 (M+H) para isótopos de Br. C. 2-ciclopropiltiazolo(4,5-blpiridina-S-carboxilato de metila N nº

[0177]A uma solução de 5-bromo-6-(ciclopropanocarbotioamido)nicotinato de metila (1,48 g, 4,23 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 0,186 g, 4,65 mmol) em porções pequenas. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 min e depois aquecida em um tubo selado a 70 “ºC por um total de -5,5 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e extraída 1X com EtOAc. A fase aquosa foi retro-extraída 2X com EtOAc. As fases de EtOAc combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de salmoura, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 40 % para fornecer 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila (624 mg, 2,53 mmol, 60 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,08 - 9,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3 H), 2,62 - 2,73 (m, 1 H), 1,32- 1,41 (m, 2 H), 1,24 - 1,31 (m, 2H). MS: m/z 235 (M+H).

D. Ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico Ds e

[0178]A uma solução de 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila (620 mg, 2,65 mmol) em THF:MeOH 1:1 (20 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (1059 mg, 26,5 mmol) em água (10 mL). Depois de —1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vacuo, até a fase aquosa. A solução aquosa remanescente foi diluída com água (-10 mL) e agitada. Ela depois foi acidificada lentamente ao pH -3 com HCI 6N. Precipitação pesada ocorreu. Depois de alguns minutos, os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo para fornecer ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (524 mg, 2,26 mmol, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 13,46 (br s, 1 H), 9,07 (d, J=2Hz, 1H), 9,04 (d J=2H2z,1 H), 2,67 (tt, J = 8,5 Hz, 1 H), 1,32 - 1,40 (m, 2 H), 1,23 - 1,31 (m, 2H). MS: m/z 221

(M+H). Intermediário 5 Cloridrato de 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)propan-2-ol He! InS-

OH A. (3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila a. Ot

OH

[0179]A uma solução em agitação de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metila (0,2 g, 0,829 mmol) em THF (3,0 mL), sob nitrogênio, em um banho de gelo foi lentamente adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 5 mL, 3,32 mmol). Depois da adição, a mistura de reação foi agitada no banho de gelo por -10 min e depois na temperatura ambiente por -30 mins. A reação foi extinta com cloreto de amônio aq. sat. e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (3-(2-hidroxipropan- 2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila bruto (187 mg, 0,775 mmol, 93 % de rendimento) como um óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 7,39 (br. s., 1H), 4,11 (s, 1H), 1,70 (s, 6 H), 1,37 (s, 9H), 1,03 (s, 6H). B. Cloridrato de 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)propan-2-ol He InBS-

OH

[0180]A uma solução de (3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1- il)carbamato de terc-butila (165 mg, 0,684 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado HCI 4M em dioxano (6 mL, 24,00 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -4 h e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com CH2Ck e concentrado (3X). O resíduo foi dissolvido em MeOH e concentrado (2X), depois seco sob alto vácuo para fornecer cloridrato de 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-

1-il)propan-2-ol bruto (164 mg, 0,646 mmol, -95 % de rendimento com base em 70 a 80 % de pureza por RMN de *H) como um sólido espumoso bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 8,70 (br s, 3 H), 4,36 (s, 1 H), 1,80 (s, 6 H), 1,05 (s, 6 H).

Intermediário 6 Ácido 2-ciclobutiltiazolo(4,5-blpiridina-6-carboxílico ALI” SN | né A. Ácido Sbromo-B-(ciclobutanocarboxamido)nicotínico

EI Ox

[0181]A uma suspensão de 6-amino-5-bromonicotinato de metila (400 mg, 1,73 mmol) em CH2Cl2 (3 mL), resfriada em um banho de gelo, foi adicionado TEA (0,241 mL, 1,731 mmol), seguido por adição gota a gota de uma solução de cloreto de ciclobutanocarbonila (0,198 mL, 1,731 mmol) em CH2Chl (2 mL). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. LCMS depois de -15 h mostra 43 % de material de partida, 18 % de mono-amida e 33 % de bis-amida. TEA adicional (0,241 mL, 1,731 mmol) depois foi adicionado, seguido por cloreto de ciclobutanocarbonila adicional (0,198 mL, 1,731 mmol). LCMS depois de -1 h mostra 14 % de produto de mono-amida e 84 % de bis-amida. A mistura de reação depois foi concentrada à secura. Para hidrolisar a bis-amida à mono-amida, o resíduo bruto foi dissolvido em MeOH:THF 1:1 (8 mL) e tratado com uma solução de NaOH (208 mg, 5,19 mmol) em água (4 mL). Depois de -45 min, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI 6N. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, até a fase aquosa. Um sólido se separou por precipitação e foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água e com hexanos e seco sob alto vácuo a 60 ºC durante o fim de semana para fornecer ácido 5-bromo-6-(ciclobutanocarboxamido)nicotínico bruto (236 mg, 0,71 mmol, 41 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de '*H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 13,55 - 13,74 (m, 1 H), 10,23 (s, 1 H), 8,87 (d, J=2Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H, pico de água parcialmente sobreposto), 2,19 - 2,32 (m, 2 H), 2,06 - 2,18 (m, 2 H), 1,89 - 2,03 (m, 1 H), 1,75 - 1,88 (m, 1 H). MS: m/z 299/301 (M+H). B. S-promo-B-(cilobutanocarboxamido)niootinato de metila Po PÁ H w

[0182]JA uma suspensão do ácido 5-bromo-6- (ciclobutanocarboxamido)nicotínico bruto da etapa prévia (236 mg, 0,71 mmol) em MeOH (-10 mL) foi adicionado trimetilsilidiazometano (2M em Et20) (0,400 mL, 0,8 mmol). A reação foi monitorada por LCMS e trimetilsilidiazometano adicional foi adicionado até que a conversão total ao éster metílico fosse observada. A mistura de reação depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório para fornecer 5- bromo-6-(ciclobutanocarboxamido)nicotinato de metila bruto (235 mg, 0,675 mmol, 39 % de rendimento durante as últimas 3 etapas) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CD38OCDs3) 5 ppm 10,27 (s, 1 H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,48 (d, J= 2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3 H), 3,35 - 3,42 (m, 1 H), 2,18 - 2,32 (m, 2 H), 2,06 - 2,18 (m, 2 H), 1,90 - 2,03 (m, 1 H), 1,74 - 1,88 (m, 1 H). MS: m/z 313/314 (M+H) para isótopos de Br. C. S-bromo-6-(ciclobutanocarbotivoamido)nicotinato de metila o o w

[0183]A uma pasta fluida do 5-bromo-6-(ciclobutanocarboxamido)nicotinato de metila bruto da etapa prévia (235 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (334 mg, 0,825 mmol). A mistura heterogênea foi aquecida em um tubo selado a 65 ºC por 8 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 30 % para fornecer 5-bromo-6-(ciclobutanocarbotioamido)nicotinato de metila (195 mg, 0,551 mmol, 73 % de rendimento com base em -93 % de pureza por RMN de *H) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 11,76 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,64 (m, 1 H), 2,32 - 2,47 (m, 2 H), 2,21 (m, 2 H), 1,86 - 1,98 (m, 1 H), 1,71 - 1,84 (m, 1 H). MS: m/z 329/331 (M+H) para isótopos de Br. D. 2reieloputiliazolol4,5-bpiridina-S-carboxlato de metila ASS * S | ”

[0184]A uma solução de 5-bromo-6-(ciclobutanocarbotioamido)nicotinato de metila (192 mg, 0,583 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 26 mg, 0,642 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -5 min e depois foi aquecida a 70 ºC em um tubo selado por 8 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 30 % para fornecer 2-ciclobutiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila (91 mg, 0,348 mmol, 60 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,16 - 9,48 (m, 1H), 9,14 -9,16 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 2,52- 2,50 (m, 2 H; sobreposição com pico de solvente DMSO), 2,37 - 2,48 (m, 2 H), 2,05 - 2,19 (m, 1 H), 1,93 - 2,03 (m, 1 H). MS: m/z 249 (M+H). E. Ácido 2-ciclobutiltiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico ASI”

NON

[0185]A uma solução de 2-ciclobutiltiazolo[4,5-b]piridina-B-carboxilato de metila (88 mg, 0,354 mmol) em THF:MeOH 1:1 (8 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (230 mg, 5,75 mmol) em água (4 mL). Depois de -45 min, a mistura de reação foi concentrada sob vacuo, até a fase aquosa. A solução aquosa remanescente foi diluída com água (-10 mL) e agitada. Ela depois foi acidificada lentamente ao pH -3 com HCI 6N. Precipitação pesada ocorreu. Depois de alguns minutos, os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e depois com hexanos e secos sob alto vácuo para fornecer ácido 2-ciclobutiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (63 mg, 0,255 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, CD38OCD3) 3 ppm 13,51 (br s, 1 H), 9,13 (d, J=2Hz, 1H), 9,11 (d, J=2 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 2,37 - 2,49 (m, 4 H), 2,05 - 2,19 (m, 1 H), 1,91 - 2,04 (m, 1 H). MS: m/z 235 (M+H).

Intermediário 7 2-(2-fluoropropan-2-iN)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila

O A. S-bromo-8-(2-fluoro-2-metilpropanamido)nicotinato de metila

O ESC

[0186]A uma solução agitada de ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico (0,964 9, 9,09 mmol) em diclorometano (10 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de oxalila (1,59 mL, 18,18 mmol), seguido por 4 gotas de DMF. A mistura de reação foi aquecida no refluxo durante a noite e posteriormente o volume de diclorometano foi destilado a 45 ºC sem usar vácuo. O líquido remanescente foi adicionado gota a gota, na temperatura ambiente, a uma solução agitada de 6-amino- 5-bromonicotinato de metila (1,4 g, 6,068 mmol) em piridina (10 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 5-bromo-6-(2- fluoro-2-metilpropanamido)nicotinato de metila (1,3 g, 3,87 mmol, 64 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) 5: 10,53 (s, 1 H), 8,96 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,60 (d, J = 22 Hz, 6 H). MS: m/z 319/321 (M+H) para isótopos de Br.

B. S-bromo-6-(2-fluoro-2-metilpropanotivoamido)nicotinato de metila

O DA: |

[0187]Uma mistura de 5-bromo-6-(2-fluoro-2-metilpropanamido)nicotinato de metila (0,70 g, 2,193 mmol) e reagente de Lawesson (1,065 g, 2,63 mmol) em THF (14 mL) foi aquecida em um tubo selado a 65 ºC por 10 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 5-bromo-6-(2-fluoro-2-metilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,560 g, 1,587 mmol, 72 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD;38SOCD3) 5: 12,01 (d, J=5Hz,1H),9,03(d, J=2Hz,1H), 8,60 (d, J=2Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,78 (d J = 22 Hz, 6 H). MS: m/z 335/337 (M+H) para isótopos de Br.

C. 2-(2-fluoropropan-2-i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila

O

[0188]A uma solução agitada de 5-bromo-6-(2-fluoro-2- metilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,550 g, 1,641 mmol) em DMSO (5,5 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado hidreto de sódio (0,072 g, 1,805 mmol). À mistura depois foi aquecida por 8 horas a 70 ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida em HCI 1N (100 mL) e extraída com EtOAc (2 X 100 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secas em Na2SO. e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 2-(2-fluoropropan-2-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila (0,30 9, 1,121 mmol, 68 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38OCDs3) à: 9,28 (d, J = 2Hz,1H), 9,20 (d, J=2 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 1,87 (d, J = 22 Hz, 6 H). MS: m/z 255 (M+H). Intermediário 8 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-formilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida O"

HN NON

[0189]A uma suspensão gelada de 2-ciclopropil-N-((trans)-4- (hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (65 mg, 0,180 mmol, Exemplo 20) em CH2Cl2 (4 mL) e DMSO (1 mL) foi adicionado DIEA (0,126 mL, 0,722 mmol), seguido por uma solução de piridina-trióxido de enxofre (45 % de grau técnico, 115 mg, 0,722 mmol) em DMSO (1 mL). Depois de -5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de -30 min, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 2X com água e 1X com salmoura e depois seca em Na2S0O:,, filtrada e concentrada.

[0190]A reação foi repetida usando as mesmas condições com 32 mg adicionais (0,089 mmol) de 2-ciclopropil-N-((trans)-4-(hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida.

[0191]Os produtos brutos, depois do processamento, de ambas as reações foram combinados e purificados por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a 5 - 50 % para fornecer 2-ciclopropil-N-

((trans)-4-formilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (72 mg, 0,144 mmol, - 54 % de rendimento com base em —66 % de pureza por RMN de *H) como um sólido branco. A RMN de *H (CD3SOCD3) mostra um componente maior e um componente menor (-2:1). Os sinais de RMN de *H para o componente maior são compatíveis com o produto de aldeído. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,60 (d, J=1 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,54 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,73 - 3,84 (m, 1 H), 2,58 - 2,72 (m, 1 H), 2,21 - 2,36 (m, 1 H), 1,90 - 2,07 (m, 4 H), 1,21 - 1,50 (m, 8 H). MS: m/z 330 (M+H). O composto foi usado como tal na reação seguinte.

Intermediário 9 2-(terc-butil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila o

ES

AZ A. 5-bromo-6-pivalamidonicotinato de metila o

ES ” 2a

[0192]A uma solução agitada de 6-amino-5-bromonicotinato de metila (1 g, 4,33 mmol) em piridina (10 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de pivaloíla (2,66 mL, 21,64 mmol), seguido por uma quantidade catalítica de DMAP (100 mg). A mistura de reação depois foi aquecida a 60 ºC por 48 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 5-bromo-6-pivalamidonicotinato de metila (1,0 g, 3,01 mmol, 70 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5: 10,03 (s, 1 H), 8,93 (d, J=2Hz,1 H), 8,49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 1,25 (s, 9 H). MS: m/z 315/8317 (M+H) para isótopos de Br. B. 5-bromo-6-(2,2-dimetilpropanotioamido)nicotinato de metila o

FIO | 2

[0193]Uma mistura de 5-bromo-6-pivalamidonicotinato de metila (0,90 g, 2,86 mmol) e reagente de Lawesson (1,386 g, 3,43 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida em um tubo selado a 70 ºC. Depois de 12 h, reagente de Lawesson adicional (0,347 mg, 0,858 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 4 h adicionais. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a o a 70 % para fornecer S-bromo-6-(2,2- dimetilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,650 g, 1,825 mmol, 64 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5: 11,29 (s, 1 H), 9,02 (d, J=2Hz,1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H). MS: m/z 331/333 (M+H) para isótopos de Br. C. 2-(tero-buitazolol4,S-blpiridina-6-carboxilato de metila

ES A

[0194]A uma solução agitada de 5-bromo-6-(2,2- dimetilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,620 g, 1,872 mmol) em DMSO (6,2 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado hidreto de sódio (0,082 g, 2,059 mmol). A mistura depois foi aquecida em um tubo selado a 70 ºC por 10 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida em HCl 1N (100 mL) e extraída com EtOAc (2 X 100 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secas em Na2SOa. e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 2-(terc-butil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de metila (0,320 g, 1,214 mmol, 65 % de rendimento). RMN de *H (400

MHz, CD3SOCDs3) 5: 9,18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H). MS: m/z 251 (M+H).

Intermediário 10 (Racêmico)-trifluoroacetato de 1-((trans)-4-Aminocicloexil)-2- (metilsulfonil)etan-1-ol k o ” PÁ, ra > "to A. ((trans)-4-formilcicloexil)carbamato de terc-butila o “So

ARO

[0195]Uma solução de (trans)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)cicloexano-1- carboxilato de metila (2 g, 7,77 mmol) em tolueno (15 mL), sob N,, foi resfriada a -78 ºC em um banho de gelo seco/acetona. Depois de agitar por -10 min, hidreto de diisobutilalumínio (1,2 M em tolueno, 12,95 mL, 15,54 mmol) foi adicionado lentamente durante -10 min. A mistura foi agitada no banho frio por -1 h. Enquanto no banho frio, a reação foi extinta por adição cuidadosa, lenta de uma mistura de MeOH (10 mL) e tolueno (10 mL). Depois de agitar por -10 min, o banho frio foi removido e tartarato de potássio e sódio aq. sat. (-50 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -10 min e depois foi extraída com Et2O (separação das fases foi problemática por causa de emulsões pesadas). Tartarato de potássio e sódio sólido adicional foi adicionado, bem como água e Et2O adicionais. Devido às emulsões pesadas, a mistura bifásica foi deixada repousar durante a noite, que resultou em uma separação de fase clara. A fase aquosa foi extraída 2X com Et2O. As fases de Et2O foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2zSO;, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanss a O a 40 % para fornecer ((trans)-4- formilcicloexil)carbamato de terc-butila (1,64 g, 6,85 mmol, 88 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,55 (s, 1 H), 6,79 (d, J

= 8 Hz, 1H), 3,05 -3,24 (m, 1 H), 2,08 - 2,26 (m, 1 H), 1,72-1,96 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H), 1,08 - 1,29 (m, 4H).

B. ((trans)-4-vinilcicloexil)carbamato de terc-butila o O "s A,

[0196]A uma suspensão gelada de brometo de metiltrifenilfosfônio (5,03 g, 14,08 mmol) em THF (25 mL), sob N,, foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,580 9, 14,08 mmol) em porções. Depois de 5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de —-1 h, ((trans)4- formilcicloexil)carbamato de terc-butila (1,6 g, 7,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -1 h e depois, solução de NHaCI aq. sat. (-10 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi lavada 1X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, secas em Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 50 % (frações foram verificadas com corante PMA) para fornecer ((trans)-4- vinilcicloexil)carbamato de terc-butila (1,329 g, 5,60 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 6,72 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,66 - 5,86 (m, 1 H), 4,97 (dd, J = 17, 2 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 3,05 - 3,22 (m, 1 H), 1,74 - 1,94 (m, 3 H), 1,65 - 1,72 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,00 - 1,27 (m, 4H).

C. ((trans)-4-(oxiran-2-il)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico

LIL x

[0197]A uma solução gelada de ((trans)-4-vinilcicloexil)carbamato de terc- butila (1,1 g, 4,88 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado mCPBA (2,246 g, 9,76 mmol) em uma porção. Depois de -5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura heterogênea foi agitada na temperatura ambiente. Depois de —3 h, a mistura de reação foi parcialmente concentrada em um evaporador rotatório. O resíduo foi particionado entre EtOAc e solução de K2CO;3 aq. saturada. A fase orgânica foi lavada 2X com solução de K2COs; sat. e 1X com salmoura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 30 % (frações verificadas com corante PMA) para fornecer ((trans)-4-(oxiran-2-il)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico (1,217 g, 4,64 mmol, 95 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 6,73 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,07 - 3,24 (m, 1 H), 2,65 - 2,70 (m, 1 H), 2,63 (t, J = 4 Hz, 1 H), 2,47 - 2,50 (m, 1 H), 1,71 - 1,87 (m, 3 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 0,96 - 1,18 (m, 5H).

D. ((trans)4-(1-hidróxi-2-(metiltio)etil)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico

OH o O FOX od,

[0198]A uma solução gelada de ((trans)-4-(oxiran-2-il)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico (500 mg, 1,87 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (170 mg, 2,42 mmol) em uma porção. Depois de alguns minutos, o banho frio foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 4h, a mistura de reação foi tratada com NH4CI aq. sat. (-10 mL) e depois particionada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída 1X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, secas em NazS0O;, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 60 % (frações verificadas com corante PMA) para fornecer — ((trans)-4-(1-hidróxi-2-(metiltio)etil)cicloexil)carbamato — de — terc-butila racêmico (45 mg, 0,148 mmol, 8 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) ô ppm 6,68 (br d, Jy = 8 Hz, 1 H), 4,60 (br s, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 1 H; sobreposição com pico de água), 3,04 - 3,18 (m, 1 H), 2,40 - 2,60 (m, 2 H;

sobreposição com pico de solvente DMSO), 2,06 (s, 3 H), 1,68 - 1,83 (m, 3 H), 1,55 - 1,60 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H), 1,23 - 1,31 (m, 1 H), 0,97 - 1,20 (m, 4 H).

E. ((trans)-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico ou

O AXE À,

[0199]A uma solução de ((trans)-4-(1-hidróxi-2- (metiltio)etil)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico (43 mg, 0,149 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de Oxoneº (250 mg, 0,407 mmol) em água (1 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por -2,5 h, Oxoneº adicional (180 mg, 0,293 mmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por —-3 h adicionais. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada 1X com salmoura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a 10 a 70 % (frações verificadas com corante PMA) para fornecer ((trans)-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico (42 mg, 0,118 mmol, 79 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 4,03 - 4,16 (m, 1 H), 3,89 - 4,02 (m, 1 H), 3,27 - 3,36 (m, 1 H), 3,08 - 3,18 (m, 1 H), 3,05 (d, J=1Hz, 3H), 1,89 - 1,99 (m, 1 H), 1,64 - 1,88 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H), 1,419 - 1,47 (m, 4H).

F. Trifluoroacetato de 1-((trans)-4-Aminocicloexil)-2-(metilsulfonil)etan-1-o] racêmico r o OH DE O-Eto

[0200]JA uma solução de ((trans)-4-(1-hidróxi-2- (metilsulfonil)etil)cicloexil)carbamato de terc-butila racêmico (42 mg, 0,131 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por -2,5 h, a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotatório. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e concentrada novamente. Repetilu-se mais uma vez e depois secou-se sob alto vácuo durante a noite para fornecer trifluoroacetato de 1- ((trans)-4-Aminocicloexil)-2-(metilsulfonil)etan-1-0l racêmico bruto (77 mg, 0,137 mmol, -100 % de rendimento, -80 % de pureza por RMN de *H),RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) à ppm 3,98 (ddd, JU = 10,5, 2 Hz, 1 H), 3,29 - 3,37 (m, 1 H; sobreposição com MeOH solvente peak), 3,09 - 3,17 (m, 1 H), 3,04 - 3,06 (m, 1 H), 3,00 - 3,09 (s, 3 H), 2,06 - 2,16 (m, 2 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H), 1,81 - 1,90 (m, 1 H), 1,418 - 1,55 (m, 5H). Intermediário 11 Ácido 2-(azetidin-1-iNtiazolo[4,5-bJpiridina-8-carboxílico ALT *

NON A. 6-Bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina

CJ

NON 1º etapa:

[0201]Uma mistura de 3,5-dibromopiridin-2-amina (2 g, 7,94 mmol) e carbonoditioato de O-etila potássico (3,05 g, 19,05 mmol) em DMF (8 mL) foi aquecida em um tubo selado a 130 ºC por um total de -15 h. Depois do resfriamento, HCl 1N (-60 mL) foi adicionado lentamente. Um sólido amarelo se separou por precipitação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -1 h e depois o sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo por -60 h para fornecer o 6- bromotiazolo[4,5-b]piridina-2(3H)-tiona intermediário bruto, que foi usado como tal na etapa subsequente.

2º etapa:

[0202]A uma suspensão do produto bruto da etapa 1 em CH2Cl2 (10 mL) foi lentamente adicionado cloreto de sulfurila (6,45 mL, 79 mmol). A mistura foi agitada pesadamente na temperatura ambiente. Depois de — 4 h, cloreto de sulfurila adicional

(3,23 mL, 39,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por algumas horas e depois armazenada no congelador durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e tratada lentamente (muito exotérmica!!) com água, para decompor SO2Cl;: em excesso. A mistura de reação heterogênea foi agitada no banho frio por alguns minutos. Os sólidos foram depois coletados por filtração, lavados sequencialmente com água (-50 mL) e com CH2Cl2 (-20 mL) e secos por sucção de ar por -1 h para fornecer 6-bromo- 2-clorotiazolo[4,5-b]piridina bruto (1,64 g, 6,24 mmol, 79 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3;SOCD3) 5 ppm 8,91 (d, y = 2 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2Hz, 1 H). MS: ml/z 249/251 (M+H) para isótopos de Br.

B. 2-(Azetidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridina

AOS AA

[0203]A uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol) e cloridrato de azetidina (75,0 mg, 0,802 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado carbonato de césio (522 mg, 1,603 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por -5 minutos e depois foi aquecida em um tubo selado a 100 ºC por 6 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi extraída 4X com EtOAc. A fase aquosa, que contém alguns sólidos não dissolvidos, foi também extraída 2X com CH2Cl2. As lavagens de EtOAc foram combinadas, lavadas com salmoura sat., secas em Na2SO; e filtradas. As lavagens de CH2Cl2 foram combinadas, lavadas com salmoura sat., secas em Na2SO,s e filtradas. As lavagens de EtOAc e CH2Cl2 foram combinadas e concentradas sob vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 5 a 70 % para fornecer 2-(azetidin-1-il)-6- bromotiazolo[4,5-b]piridina (65 mg, 0,229 mmol, 57 % de rendimento). RMN de '*H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,14 - 4,25 (m, 4 H), 2,43 - 2,50 (m, 2 H). MS: m/z 270/272 (M+H) para isótopos de Br.

C. 2-(azetidin-1-i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila > ALT * N Ná

[0204]Uma mistura de 2-(azetidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridina (60 mg, 0,222 mmol), PdCl2dppf-CH2Cl2 (36 mg, 0,044 mmol) e DIEA (0,194 mL, 1,111 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por —-5 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado sob um balão de monóxido de carbono, por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc com uma quantidade mínima de MeOH e lavado 2X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases de EtOAc foram combinadas, secas em Na>2SO:, filtrtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc: EtoH 3:1):hexanos a 5 a 70 % para fornecer 2-(azetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (42 mg, 0,152 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido bege. RMN de *H (400 MHz, CD38OCDs3) 5 ppm 8,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,71 (d J=2Hz,1 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4,24 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,47 - 2,50 (m, 2 H, overlaps com DMSO peak), 1,33 (t, J= 7 Hz, 3 H). MS: m/z 264 (M+H).

D. Ácido 2-(azetidin-1-iNtiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico

[0205]A uma solução de 2-(azetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (40 mg, 0,152 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (122 mg, 3,04 mmol) em água (3 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por —2 h e depois foi concentrada em um evaporador rotatório. Quando apenas 1 ou 2 mL de água restaram, muitos sólidos estavam presentes. À mistura foi diluída com -7 mL de água e se tornou homogênea. A solução depois foi acidificada com HCI 1N e lavada 2X com EtOAc (não muito produto está presente nas lavagens de EtOAc). Durante o processamento, a fase aquosa mostrou alguns sólidos cristalinos em suspensão. Estes sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com uma quantidade mínima de água e com hexanos e depois secos sob alto vácuo durante a noite para fornecer o primeiro lote de ácido 2-(azetidin-1- iDNtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (14 mg, 0,057 mmol, 37 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD;SOCD3) 5 ppm 8,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,79 (d J=2Hz, 1H), 4,29 (t, J= 8 Hz, 4 H), 2,47 - 2,57 (m, 2 H; sobreposições com pico de solvente DMSO). MS: m/z 236 (M+H). LCMS da fase aquosa mostrou muito produto presente, de modo que a fase aquosa fosse concentrada até quase a secura em um evaporador rotatório. Os sólidos residuais foram dissolvidos e concentrados algumas vezes com MeOH e algumas vezes com tolueno e depois eles foram secos sob alto vácuo durante a noite para fornecer um segundo lote de ácido 2-(azetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico bruto (21 mg, 0,090 mmol, 59 % de rendimento). Intermediário 12 2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila o

RSA

FÃ A. 5-bromo-6-isobutiramidonicotinato de metila fo

ES ” YO

[0206]A uma solução agitada de 6-amino-5-bromonicotinato de metila (1 g, 4,33 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de isobutirila (0,544 mL, 5,19 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente por —2 h, cloreto de isobutirila adicional (0,544 mL, 5,419 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 2 h adicionais. A mistura de reação depois foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a 0 a 70 % para fornecer 5-bromo-6-isobutiramidonicotinato de metila (0,850 g, 2,68 mmol, 62 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5: 10,40 (s, 1 H), 8,91 (d J= 2 Hz, 1 H), 8,48 (d, J= 2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,71 (sept, J=7 Hz, 1 H), 1,13 (d, J= 7 Hz, 6 H). MS: m/z 301/303 (M+H) para isótopos de Br.

B. S-bromo-6-(2-metilpropanotivamido)nicotinato de metila

O ECO YO

[0207]Uma mistura de 5-bromo-6-isobutiramidonicotinato de metila (0,830 g, 2,76 mmol) e reagente de Lawesson (1,338 g, 3,31 mmol) em THF (16 mL) foi aquecida em um tubo selado a 70 ºC. Depois de 12 h, reagente de Lawesson adicional (0,335 g, 0,828 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 ºC por 4h adicionais. Após o resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a o a 70 % para fornecer 5-bromo-6-(2- metilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,70 g, 1,986 mmol, 72 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38SOCDs3) 5: 11,92 (s, 1 H), 9,01 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=2Hz,1H),3,91 (s, 3 H), 3,13 (sept, J=7 Hz, 1 H), 1,25(d, J=7 Hz, 6H). MS: m/z 317/319 (M+H) para isótopos de Br.

C. 2risopropiltiazolo(4,5-blpiridina-6-carboxiiato de metila

E SÃ-

[0208]A uma solução de 5-bromo-6-(2-metilpropanotioamido)nicotinato de metila (0,60 g, 1,892 mmol) em DMSO (6 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado hidreto de sódio (0,091 g, 2,270 mmol). A mistura depois foi aquecida em um tubo selado a 70 ºC por 10 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida em HCl 1N (50 mL) e extraída com EtOAc (3 X 50 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO. e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % para fornecer 2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxilato de metila (0,150 g, 0,603 mmol, 32 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5: 9,18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,15 (d, J=2Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,52 (sept, J =7 Hz, 1 H), 1,45 (d, J=7 Hz, 6 H). MS: m/2 237 (M+H). Intermediário 13 Ácido 2-(pirrolidin-1-i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico OSS”

NON A. 6-Bromo-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina ALI”

NON

[0209]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol, Intermediário 11A), pirrolidina (0,133 mL, 1,603 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,802 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida em um tubo selado a 110 ºC por 4 h e depois permaneceu na temperatura ambiente durante a noite. Água (-7 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação em agitação e a agitação foi continuada por 10 min. Os sólidos não dissolvidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo para fornecer 6- bromo-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina (85 mg, 0,284 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) à ppm 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2Hz, 1 H), 3,39 - 3,73 (m, 4 H), 1,97 - 2,10 (m, 4 H). MS: m/2 284/286

(M+H) para isótopos de Br.

B. 2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila o OA”

NON

[0210]Uma mistura de 6-bromo-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina (82 ma, 0,289 mmol), PdCladppf-CH2Cl2 (47,1 mg, 0,058 mmol) e DIEA (0,252 mL, 1,443 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgado com N>2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por -5 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado sob um balão de monóxido de carbono por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc com uma quantidade mínima de MeOH e lavada 2X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases de EtOAc foram combinadas, secas em Naz2S0O:, filttadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc: EtoH 3:1):hexanos a 5 a 60 % para fornecer 2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (57 mg, 0,195 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido bege. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 8,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=2Hz,1 H), 4,33 (q, J=7 Hz, 2 H), 3,38 - 3,84 (m, 4 H), 2,05 (br s, 4 H), 1,34 (t J=7 Hz, 3H). MS: m/z 278 (M+H).

C. Ácido 2-(pirrolidin-1-iN)tiazolo[4,5-blpiridina-B-carboxílico 4” O 1 né

[0211]A uma solução de 2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (55 mg, 0,198 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (229 mg, 5,73 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por —2 h, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI 6N e depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se duas vezes. O resíduo depois foi absorvido em CH2Ch2 e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou-se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido 2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico bruto (50 mg, 0,191 mmol, 96 % de rendimento). MS: m/z 250 (M+H). Intermediário 14 Ácido (S)-2-(2-metilazetidin-1-iltiazolo[4, S-plpiridina-6-carboxílico OST *

NON A. (S)-6-Bromo-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina

OIT NON

[0212]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol, Intermediário 11A), (S)-2-metilazetidina, sal de (1R)-10-canforsulfonato (121 mg, 0,401 mmol) e carbonato de césio (392 mg, 1,202 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecido em um tubo selado a 120 ºC por -1 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e solução de K2C0O; aq.. A fase orgânica foi lavada 1X com solução de K2CO; sat. e 1X com salmoura. A fases aquosas foram combinadas e retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases de EtOAc foram combinadas, secas em NazSO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a O a 50 % para fornecer (S)-6-bromo-2-(2- metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina (89 mg, 0,298 mmol, 74 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) à ppm 8,46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,36 (ad J=2Hz, 1H), 4,50 - 4,67 (m, 1 H), 4,08 - 4,16 (m, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 2,54 - 2,65 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 1,50 (d, J= 6 Hz, 3 H). MS: m/z 284/286 (M+H) para isótopos de Br.

B. (S)-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila - oia ADS”

NON

[0213]Uma mistura de (S)-6-bromo-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina (86 mg, 0,303 mmol), PdCladppf-CH2Cl2 (37 mg, 0,045 mmol) e DIEA (0,264 mL, 1,513 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por -5 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado, sob um balão de monóxido de carbono, por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc com uma quantidade mínima de MeOH e lavado 2X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases de EtOAc foram combinadas, secas em Naz2S0O:, filtrtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a 5 a 70 % para fornecer (S )-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxilato de etila (64 mg, 0,219 mmol, 72 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) ô ppm 8,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,57 - 4,72 (m, 1 H), 4,33 (q, J=7 Hz, 2 H), 4,14 - 4,23 (m, 1 H), 4,03 - 4,13 (m, 1 H), 2,57 - 2,68 (m, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 1 H), 1,53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,34 (t J=7 Hz, 3 H). MS: m/z 278 (M+H).

C. Ácido (S)-2-(2-metilazetidin-1-i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico

[0214]A uma solução de (S)-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (60 mg, 0,216 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (230 mg, 5,75 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por —2 h, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI

6N e depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se duas vezes. O resíduo depois foi absorvido em CH2Cl2 e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou- se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido (S)-2-(2-metilazetidin-1- iN)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico bruto (55 mg, 0,21 mmol, 97 % de rendimento). MS: m/z 250 (M+H).

Intermediário 15 Ácido ?-(eiclopropilmetilamino tiazolo(4 S-blpiridina-S-carboxílico

H A. 6-Bromo-N-ciclopropil-N-metiltiazolo[4,5-blpiridin-2-amina r

[0215]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol, Intermediário 11A), cloridrato de N-metilciciopropanamina (65 mg, 0,601 mmol) e carbonato de césio (392 mg, 1,202 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 ºC por -2 h. Após o resfriamento, água (-5 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação em agitação. Um sólido se separou por precipitação. O sólido foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água e com hexanos e seco sob alto vácuo para fornecer 6-bromo-N-ciclopropil-N-metiltiazolo[4,5-b]piridin-2- amina (92 mg, 0,308 mmol, 77 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD;SOCD3) ppm 8,48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,81 - 2,90 (m, 1 H), 0,83 - 0,99 (m, 4 H). MS: m/z 284/286 (M+H) para isótopos de Br.

B. 2-(ciclopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila oO

[0216]Uma mistura de 6-bromo-N-ciclopropil-N-metiltiazolo[4,5-b]piridin-2- amina (89 mg, 0,313 mmol), PdCladppf-CH2Cl2 (38,4 mg, 0,047 mmol) e DIEA (0,274 mL, 1,566 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por -5 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado, sob um balão de monóxido de carbono por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado diretamente (nenhum processamento) por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 60 % para fornecer 2- (ciclopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (72 mg, 0,247 mmol, 79 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,86 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,74 (d, J= 2 Hz, 1 H), 4,33 (q, J=7 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 1,34 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,89 - 1,01 (m, 4 H). MS: m/z 278 (M+H).

C. Ácido 2-(ciclopropilmeti)amino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico

[0217]A uma solução de 2-(ciclopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (70 mg, 0,252 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (240 mg, 6,00 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por — 2,5 h, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI 6N e depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se 4X. O resíduo depois foi absorvido em CH2Ch e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou-se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido 2-(ciclopropil(metil)amino)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxílico bruto (69 mg, 0,25 mmol, 99 % de rendimento). MS: m/z 250 (M+H).

Intermediário 16

Ácido 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico

OH

ÍA DA, q “) A. 6-Bromo-N N-diciclopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina <q Br à

AI q “x

[0218]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (107 mg, 0,429 mmol, Intermediário 11A), cloridrato de diciclopropilamina (84 ma, 0,629 mmol) e carbonato de césio (419 mg, 1,287 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 ºC por -2 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada 1X com água e 1X com salmoura, seca em Na>2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 50 % para fornecer 6-bromo- N N-diciclopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (105 mg, 0,322 mmol, 75 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 8,48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2Hz, 1H), 2,76 - 2,86 (m, 2 H), 0,86 - 0,97 (m, 8 H). MS: m/z 310/312 (M+H) para isótopos de Br. B. 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila > E"

W dr

[0219]Uma mistura de 6-bromo-N N-diciclopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (104 mg, 0,335 mmol), PdCladppf-CH2CI2 (41,1 mg, 0,050 mmol) e DIEA (0,293 mL, 1,676 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por —-2 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado, sob um balão de monóxido de carbono por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado à secura em um evaporador rotatório. O produto foi purificado diretamente (nenhum processamento) por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:ihexanss a O a 50 % para fornecer 2- (diciclopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila (81 mg, 0,254 mmol, 76 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,87 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,33 (q, J=7 Hz, 2 H), 2,87 (tt, J=7,4 Hz, 2H), 1,34 (tl J=7 Hz, 3 H), 0,86 - 1,04 (m, 8 H). MS: m/z 304 (M+H).

C. Ácido 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5-Dlpiidina-6-carboxílico

H [0220)A uma solução de 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (81 mg, 0,267 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (113 mg, 2,83 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por — 2,5 h, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI 6N e depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se duas vezes. O resíduo depois foi absorvido em CH2Cl2 e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou- se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxílico bruto (82 mg, 0,267 mmol, 100 % de rendimento). MS: m/z 276 (M+H).

Intermediário 17 Ácido 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico A. 6-Bromo-N N-diisopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina

Br

[0221]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol, Intermediário 11A) e diisopropilamina (0,286 mL, 2,004 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 “C por —2 h. Após o resfriamento, diisopropilamina adicional (0,286 mL, 2,004 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida no tubo selado por 2 h adicionais. Após o resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi lavada 1X com água e 1X com salmoura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 40 % para fornecer 6-bromo-N N-diisopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (45 mg, 0,136 mmol, 34 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,41 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,96 (septet, J = 7 Hz, 2H), 1,39 (d, J=7 Hz, 12H). MS: m/z 314/316 (M+H) para isótopos de Br.

B. 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila >

[0222]Uma mistura de 6-bromo-N N-diisopropiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (43 mg, 0,137 mmol), PdCladppf-CH2Cl2 (16,76 mg, 0,021 mmol) e DIEA (0,119 mL, 0,684 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N2 por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por —-2 min. A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado sob um balão de monóxido de carbono por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado diretamente (nenhum processamento) por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 50 % para fornecer 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxilato de etila (30 mg, 0,093 mmol, 68 % de rendimento). RMN de *H

(400 MHz, CD38OCDs3) ô ppm 8,81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,33 (q, J=7 Hz, 2 H), 3,93 - 4,08 (m, 2 H), 1,41 (brd, J=7 Hz, 12H), 1,34 (tl J=7 Hz, 3H). MS: m/z 308 (M+H).

C. Ácido 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico . RSA: A N | é

[0223])A uma solução de 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (30 mg, 0,098 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (103 mg, 2,58 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por —-2,5 h, a mistura de reação foi acidificada ao pH -3 com HCI 6N e depois foi concentrada à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se duas vezes. O resíduo depois foi absorvido em CH2Cl2 e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou- se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxílico bruto (30 mg, 0,098 mmol, 100 % de rendimento). MS: m/z 280 (M+H).

Intermediário 18 Ácido 2 (tero-butil(metil)amino)tiazolo[4,5 blpiridina-6-carboxílico

H

A. 6-Bromo-N-(tere-butil)-N-metiltiazolo[4,5-blpiridin-2-amina r

[0224]Uma mistura de 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,401 mmol, Intermediário 11A), N,2-dimetilpropan-2-amina (0,240 mL, 2,004 mmol) e Cs2C0O;3 (196 mg, 0,601 mmol) em DMSO (1 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 ºC por -2 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi lavada 1X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 2X com EtOAc. Estas fases de EtOAc foram combinadas e lavadas com salmoura. As fases de EtOAc foram combinadas, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 50 % para fornecer 6-bromo-N-(terc-butil)- N-metiltiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (67 mg, 0,212 mmol, 53 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2Hz,1H), 3,12 (s, 3 H), 1,57 (s, 9 H). MS: m/z 300/302 (M+H) para isótopos de Br.

B. 2-(terc-butil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etila o

[0225]UmMa mistura de 6-bromo-N-(terc-butil)- N-metiltiazolo[4,5-b]piridin-2- amina (65 mg, 0,217 mmol), PdCladppf-CH2Cl2 (27 mg, 0,032 mmol) e DIEA (0,189 mL, 1,083 mmol) em EtOH (5 mL) foi purgada com N> por alguns minutos, seguido por purga com monóxido de carbono por -2 min (algum material foi acidentalmente derramado durante a purga). A mistura de reação depois foi aquecida a 80 ºC em um tubo selado sob um balão de monóxido de carbono por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada. O filtrado foi concentrado à secura em um evaporador rotatório. O resíduo foi purificado diretamente (nenhum processamento) por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 50 % para fornecer 2-(terc-butil(metil)amino)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxilato de etila (26 mg, 0,084 mmol, 39 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38SOCDs3) 5 ppm 8,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,31 (q, J=7 Hz, 2H), 3,15 (s, 3 H), 1,57 (s, 9 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H). MS: m/z 294 (M+H).

C. Ácido 2-(tero-butil(metil)amino)tiazolo[4,5-blpiridina-6-carboxílico

[0226]A uma solução de 2-(terc-butil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de etila (26 mg, 0,089 mmol) em THF:MeOH 1:1 (6 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (92 mg, 2,380 mmol) em água (3 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por -2,5 h, a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotatório, até -1 mL de água. O resíduo foi diluído com MeOH e acidificado ao pH -3 com HCI 6N. A mistura foi concentrada novamente em um evaporador rotatório. O resíduo foi absorvido em MeOH e concentrado novamente. Repetiu-se duas vezes. O resíduo depois foi absorvido em CH2Cl2 e concentrado. Repetiu-se uma vez e depois secou-se sob alto vácuo durante a noite para fornecer ácido 2-(terc- butil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico bruto (25 mg, 0,08 mmol, -90 % de rendimento). MS: m/z 266 (M+H).

Intermediário 19 N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-tioxo-2,3-diidrotiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida Tu

HN ELI

NON A. 6-amino-5-bromo-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)nicotinamida

SIP

HN Br. * o a

HNTUN

[0227]A uma suspensão de ácido 6-amino-5-bromonicotínico (1 g, 4,61 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado DIEA (0,926 mL, 5,30 mmol), seguido por HATU (1,927 9, 5,07 mmol) em uma porção. Inicialmente, a reação se tornou homogênea, mas depois de -1 min, precipitação pesada ocorreu. A mistura foi agitada por -5 min e 2- ((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (0,797 g, 5,07 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,926 mL, 5,30 mmol) (a mistura foi principalmente homogênea exceto para uma quantidade muito pequena de reagente de cicloexilamina não dissolvido). À mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -30 min. Antes de adicionar água para quebrar o produto, a mistura de reação foi filtrada para remover uma pequena quantidade de sólido. Depois da filtração, o filtrado foi agitado e água foi adicionada lentamente até que a mistura se tornou turva (-50 mL). Após mais agitação, um sólido se separou por precipitação. O sólido foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água e com hexanos e seco sob alto vácuo a 60 ºC durante a noite para fornecer 6-amino-5-bromo-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)nicotinamida (1,32 g, 3,52 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,17 (d J= 2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,77 (br s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,57 - 3,73 (m, 1 H), 1,72 - 1,97 (m, 4 H), 1,19 - 1,32 (m, 2 H), 1,05 - 1,19 (m, 3 H), 1,04 (s, 6 H). MS: m/z 356/358 (M+H) para isótopos de Br.

B. N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-tioxo-2,3-diidrotiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida

Tu

HN AS NON

[0228]Uma mistura de G6-amino-5-bromo-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)nicotinamida (175 mg, 0,491 mmol) e carbonoditioato de O-etila potássico (236 mg, 1,474 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 135 ºC por -15 h. Após o resfriamento, a mistura heterogênea foi agitada na temperatura ambiente, diluída com água (-10 mL) e depois acidificada por adição lenta, gota a gota de HCI 1N (-5 mL). Precipitação pesada ocorreu. A mistura foi agitada por alguns minutos e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos por sucção de ar por -1 h para fornecer N-((trans)-4-(2- hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-tioxo-2,3-diidrotiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (165 mg, 0,446 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido rosa escuro. RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) 5 ppm 14,50 (br s, 1 H), 8,78 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,50 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,41 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,05 (br s, 1 H), 3,62 - 3,79 (m, 1 H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 1,78 - 1,87 (m, 2 H), 1,23 - 1,36 (m, 2 H), 1,07 - 1,23 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 352 (M+H).

Intermediário 20 2-Cloro-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida O Yo

H NON

[0229]A uma suspensão gelada de N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)-2-tioxo-2,3-diidrotiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (170 mg, 0,484 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (0,055 mL, 0,677 mmol)

gota a gota. Depois da adição, o banho frio foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. A mistura de reação permaneceu heterogênea todas as vezes, embora sua aparência mudasse. Depois de -45 min, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e cloreto de sulfurila adicional (0,028 mL, 0,339 mmol) foi adicionado. Depois da adição, o banho de gelo foi removido. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e água (-1 mL) foi adicionada para extinguir reagente em excesso. A mistura heterogênea foi particionada entre EtOAc e solução de NaHCO; sat. (alguns sólidos permaneceram não dissolvidos). A fase orgânica foi lavada 1X com salmoura, seca em Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 50 % para fornecer 2-cloro-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (30 mg, 0,081 mmol, 17 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,08 (d, J=2Hz, 1H), 8,98 (d, J=2Hz, 1H), 8,57 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,65 - 3,80 (m, 1 H), 1,88 - 1,97 (m, 2 H), 1,77 - 1,88 (m, 2 H), 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,06 - 1,23 (m, 3 H), 1,04 (s, 6 H). MS: m/z 354 (M+H).

Intermediário 21 (18,35)-5-aminocicloexano-1,3-diol racêmico Dos racemic A. Dibenzoato de S-(tosilóxi)cicloexano-1 ,3-diíla (mistura diastereomérica)

O Mistura de dois compostos

[0230]A uma solução agitada de uma mistura cis e trans de cicloexano-1,3,5- triol (1,5 g, 11,35 mmol) em piridina (7,5 mL) foi adicionado cloreto de tosila (2,60 9,

13,62 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar por -24 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir um gel viscoso. Este material bruto foi dissolvido em piridina (15 mL) e cloreto de benzoíla (15 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -24 horas e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e lavado com água (2 X 300 mL) e salmoura (300 mL). A camada de EtOAc foi seca em Naz2SO;, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 70 % durante 30 min, seguido por EtOAc:hexanos a 70 a 100 % durante 5 min. Os produtos eluíram em torno de gradiente de EtOAc:hexanos de 10 a 20 %. Um derivado tribenzoilado foi isolado e descartado. O dibenzoato de 5-(tosilóxi)cicloexano-1,3-diíla foi isolado como uma mistura de principalmente dois diastereômeros (2,65 g, 4,82 mmol, 42 % de rendimento, -90 % de pureza) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 495 (M+H).

B. Dibenzoato de (1R,3R)-5-azidocicloexano-1,3-diíla racêmico e dibenzoato de (1R,3S,5s)-5-Azidocicloexano-1,3-diila OBz Bz Dos O racêmico meso

[0231]A uma solução agitada da mistura diastereomérica bruta de dibenzoato de 5-(tosilóxi)cicloexano-1,3-diíla (2,6 g, 4,82 mmol, -90 % de pureza), da etapa prévia, em DMF (26 mL) foi adicionada azida sódica (6,84 g, 105 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação depois foi aquecida por 4 horas a 80 ºC. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água (2 X 300 mL) e salmoura (300 mL). A camada de EtOAc foi seca em Na2SO2,, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a O a 40 % durante 20 min, seguido por EtOAc:hexanos a 40 a 100 % durante 5 min. Os produtos eluíram em torno de EtOAc:hexanos a 15 a 20 %. O primeiro composto de eluição correspondeu ao produto de eliminação e foi descartado. O segundo composto de eluição correspondeu ao dibenzoato de (1R,3R)-5-azidocicloexano-1,3-diíla racêmico (550 mg, 1,43 mmol, 27 % de rendimento, -75 % de pureza por LCMS e RMN de *H). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,02 - 8,11 (m, 4 H), 7,57 - 7,65 (m, 2 H), 7,45 - 7,53 (m, 4 H), 5,66 (quin, J = 3 Hz, 1 H), 5,46 (tt, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,94 (tt, J= 11,4 Hz, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 2,32 - 2,41 (m, 1 H), 1,88 (ddd, J= 14, 11,3Hz, 1H), 1,66 - 1,77 (m, 2 H). MS: m/z 388 (M+Na). O terceiro composto de eluição correspondeu ao isômero meso dibenzoato de (1R,3S,5s)-5-azidocicloexano-1,3-diíla (1,0 g, 2,60 mmol, 49 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,96 (dd, J=7,1 Hz, 4 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,29 - 7,35 (m, 4 H), 5,45 - 5,53 (m, 2H), 4,16 - 4,25 (m, 1 H), 2,14 - 2,36 (m, 4 H), 1,98 (ddd, J = 13,9, 3 Hz, 2H). MS: m/z 388 (M+Na). A estereoquímica relativa dos dois isômeros foi determinada na etapa subsequente, usando experimentos de RMN.

C. (15,38)-S-azidocicloexano-1,3-diol racêmico NT Co, racêmico

[0232]A uma solução agitada de (1S,3S)-5-azidocicloexano-1,3-diil dibenzoato racêmico (550 mg, 1,43 mmol, -75 % de pureza) em uma mistura de metanol (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (1204 mg, 30,1 mmol) em água (5 mL). Depois de agitar na temperatura ambiente por -18 h, a mistura de reação foi concentrada à secura sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (4 x 30 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram secas em Na>zSO:, filtradas e concentradas para produzir (1S8,3S)-5-azidocicloexano-1,3-diol racêmico (200 mg, 1,018 mmol, 68 % de rendimento, -80 % de pureza por RMN de

1H) como um sólido branco. RMN de *H (CD30D) 3: 4,24 (quin, J = 3 Hz, 1 H), 3,94 - 4,04 (m, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 2,21 - 2,30 (m, 1 H), 1,97 - 2,10 (m, 2H), 1,14 - 1,48 (m, 3 H). (A estereoquímica relativa foi determinada por experimentos de RMN).

D. (18,35)-5-aminocicloexano-1,3-diol racêmico Hon" Cos racêmico

[0233]A uma suspensão agitada de Pd-C (135 mg, 1,272 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionada uma solução de (1S,3S)-5-azidocicloexano-1,3-diol racêmico (200 mg, 1,272 mmol) em metanol (3 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás hidrogênio. Depois de -7 h, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celiteº e o leito foi completamente lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o (18,3S)-5- aminocicloexano-1,3-diol racêmico bruto (160 mg, 0,976 mmol, 77 % de rendimento, —-80 % de pureza por RMN de 1H) como um viscoso líquido, que foi usado como tal, sem purificação adicional. RMN de *H (CD30D) 3: 4,20 (quin, J = 3 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1H), 3,12 (s, 1 H), 2,07 - 2,26 (m, 1 H), 1,87 - 2,06 (m, 2 H), 1,02 - 1,48 (m, 3 H).

EXEMPLOS Exemplo 1 2-Bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida

LI H N

[0234]A uma suspensão agitada de ácido 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6- carboxílico (75 mg, 0,291 mmol, Intermediário 1) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA

(0,063 mL, 0,363 mmol), seguido por HATU (133 mg, 0,349 mmol) em uma porção. Depois de -3 min, 2-(trans)4-aminocicloexil)propan-2-ol (57 mg, 0,363 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por DIEA adicional (0,063 mL, 0,363 mmol). Depois de -20 min, água (-7 mL) foi adicionada lentamente, gota a gota. Um sólido bege se separou por precipitação. O sólido foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água (-30 mL) e com hexanos (-30 mL) e seco sob alto vácuo para fornecer 2-bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina- 6-carboxamida (102 mg, 0,244 mmol, 84 % de rendimento) como um sólido marrom claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,54 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1 H), 6,06 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,99 (br. s., 1 H), 2,13 - 2,35 (m, 2H), 1,86 - 2,05 (m, 2 H), 1,25 - 1,42 (m, 5 H), 1,23 (s, 6 H). MS: m/z 397/399 (M+H) para isótopos de Br.

Exemplo 2 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida

LI H

N [0235/A uma mistira de 2-bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- i)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (50 mg, 0,126 mmol, Exemplo 1), ácido ciclopropilborônico (32 mg, 0,378 mmol), Pd2(dba); (7 mg, 7,55 umol) e 2- dicicloexilfosfino-2',6"-dimetoxifenila (S-PHOS) (12 mg, 0,030 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado Na2CO;3 2M (0,189 mL, 0,378 mmol). A mistura foi purgada com N2 por cerca de 5 min e depois foi aquecida a 110 ºC em um tubo selado por -14 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 2X com solução de K2CO; sat. e 1X com salmoura, seca em Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de

(EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 50 %. O produto foi repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a O a 60 % para fornecer 2-ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida (23 mg, 0,061 mmol, 48 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,70 (d J=2Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,65 - 3,81 (m, 1 H), 2,29 - 2,42 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 - 1,88 (m, 2 H), 1,24 - 1,39 (m, 2 H), 1,07 - 1,23 (m, 5 H), 1,05 (s, 6 H), 0,88 - 0,96 (m, 2 H). MS: m/z 359 (M+H).

Exemplo 3 2-Bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobuti)tieno 3,2-b]piridina-6-carboxamida Vs

N

[0236]A uma suspensão agitada de ácido 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6- carboxílico (70 mg, 0,271 mmol, Intermediário 1) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,059 mL, 0,339 mmol), seguido por HATU (124 mg, 0,325 mmol) em uma porção. Depois de —-5 min, DIEA (0,118 mL, 0,678 mmol) foi adicionado, seguido por cloridrato de cis-3-amino-1-metilciclobutanol (47 mg, 0,339 mmol). Depois de -30 min, água (12 mL) foi adicionada lentamente, gota a gota. A mistura ficou turva e foi agitada por —15 min. Um sólido bege se separou por precipitação e foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água (-20 mL) e com hexanos (-20 mL) e seco sob alto vácuo para fornecer 2-bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida (75 mg, 0,209 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido marrom claro. RMN de *H (400 MHz, CD38SOCDs3) 5 ppm 9,05 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,87 (d J=7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 3,90 - 4,09 (m, 1 H), 2,28 - 2,37 (m, 2 H), 2,06 - 2,20 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H). MS: m/z 341/343 (M+H) para isótopos de Br.

Exemplo 4 2-Ciclopropil-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida ff

HN N

[0237]A uma mistura de 2-bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2- blpiridina-6-carboxamida (37 mg, 0,108 mmol, Exemplo 3), ácido ciclopropilborônico (28 mg, 0,325 mmol), Pda(dba);s (6 mg, 6,51 umol) e 2-dicicloexilfosfino-2',6"- dimetoxibifenila (S-PHOS) (11 mg, 0,026 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado Na2CO;3 2M (0,163 mL, 0,325 mmol). A mistura foi purgada com N> por cerca de 5 min e depois foi aquecida a 110 ºC em um tubo selado por -15 h. (A mistura de reação depois permaneceu na temperatura ambiente por cerca de 48 h). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 2X com solução de K2COs; sat. e 1X com salmoura, seca em Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH (3:1)):hexanos a 5 a 50 % para fornecer 2-ciclopropil-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida (13 mg, 0,041 mmol, 38 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD30D) 5 ppm 8,97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,67 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,13 (quin, J=8Hz,1H),2,46-2,61 (m, 2 H), 2,32 - 2,43 (m, 1 H), 2,14 - 2,27 (m, 2H), 1,42 (s, 3 H), 1,21 - 1,31 (m, 2 H), 0,93 - 1,01 (m, 2H). MS: m/z 303 (M+H).

Exemplo 5 N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(isopropilamino)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida a

HN Ea >

NON

[0238]A uma suspensão agitada de ácido 2-(isopropilamino)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxílico (40 mg, 0,169 mmol, Intermediário 2) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,037 mL, 0,211 mmol), seguido por HATU (77 mg, 0,202 mmol) em uma porção. Depois de -2 min, 2-(trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (33 mg, 0,211 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por DIEA adicional (0,037 mL, 0,211 mmol). Depois de -30 min, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. À fase de EtOAc foi lavada 1X com solução de K2COs; aq. sat. e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 2X com EtOAc. As lavagens de EtOAc foram combinadas e lavadas com salmoura. Todas as fases de EtOAc foram combinadas, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH (3:1)):hexanos a 10 a 70 % para fornecer o produto como um sólido branco. O sólido foi triturado com uma mistura de CH2Cl2 e hexanos (-1:1) e depois foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para fornecer N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2- (isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (37 mg, 0,093 mmol, 55 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 8,70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,64 (br. s., 1 H), 8,44 (d, J=2Hz, 1H), 8,21 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,97 - 4,15 (m, 2 H), 3,62 - 3,77 (m, 1 H), 1,76 - 1,98 (m, 4 H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1,05 (s, 6 H), 0,98 - 1,37 (m, 5 H). MS: m/z 377 (M+H).

Exemplo 6 N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexi!)-2- isopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida

O Yo,

HN

[0239]A uma solução em agitação de N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)-2-(isopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (17 mg, 0,045 mmol, Exemplo 5) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (24 mg, 0,074 mmol), seguido por iodeto de metila (9 ul, 0,144 mmol). Depois de -3 h, água (-2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura depois foi extraída 1X com EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura, seca em NazS0Os, filtrada e concentrada. (TLC da fase de EtOAc (EtOAc:EtOH 3:1) mostra dois pontos em Rr -0,9 e —0,75). O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 10 a 100 %. O primeiro composto de eluição corresponde ao isômero indesejado, (E)-N-(trans)-4-(2- hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(isopropilimino)-3-metil-2,3-diidrotiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida (6 mg, 0,015 mmol, 32 % de rendimento), que foi obtido como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,45 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 5,84 (d, J=7 Hz, 1 H), 3,86 - 4,01 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,24 - 3,39 (m, 1 H), 2,14 - 2,28 (m, 2 H), 1,86 - 2,03 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1,23 - 1,40 (m, 6 H), 1,22 (s, 6 H). MS: m/z 391 (M+H). O composto mais polar corresponde ao isômero desejado N- (trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(isopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida (5 mg, 0,012 mmol, 27 % de rendimento), que foi obtido como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,72 (d, J=2Hz, 1H), 8,41 (d, J=2Hz,1H),6,08(d, J=7 Hz, 1 H), 4,20 - 5,59 (m, 1 H), 3,89 - 4,04 (m, 1 H), 3,13 (br. s., 3 H), 2,20 (br. s., 2 H), 1,96 (br. s., 2 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 6 H), 1,24 - 1,40 (m, 6 H), 1,22 (s, 6 H) (As designações estruturais dos dois isômeros foram feitas por experimentos de NOE).

Exemplo 7 N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metilamino)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida

LIT HN E SO

[0240]A uma suspensão agitada de ácido 2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxílico (25 mg, 0,119 mmol, Intermediário 3) em DMF (2 mL) foi adicionado DIEA (0,026 mL, 0,149 mmol), seguido por HATU (55 mg, 0,143 mmol) em uma porção. Depois de —3 min, 2-(trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (24 mg, 0,149 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por DIEA adicional (0,026 mL, 0,149 mmol). Depois de agitar por -1 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi extraída 5X com EtOAc, contendo MeOH a -10 % (algum produto ainda estava presente na fase aquosa) e 2X com CH2Cl2 contendo MeOH a —-10 %. As fases orgânicas foram combinadas, secas em NazS0O;, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH (3:1)):hexanos a 10 a 80 % para fornecer N-(trans)-4-(2- hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (27 mg, 0,074 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) 5 ppm 8,71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,63 (br. s., 1 H), 846 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,62 - 3,78 (m, 1 H), 3,00 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1,87 - 1,95 (m, 2H), 1,79 - 1,87 (m, 2 H), 1,22 - 1,36 (m, 2 H), 1,05 (s, 6 H), 0,92 - 1,22 (m, 3 H). MS: m/z 349 (M+H).

Exemplo 8 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida

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[0241]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (4,51 g, 20,48 mmol, Intermediário 4) e DIEA (4,29 mL, 24,57 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado HATU (9,34 g, 24,57 mmol) em porções. Depois de -5 minutos, 2- ((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (3,70 g, 23,55 mmol) foi adicionado em porções, seguido por DIEA adicional (4,29 mL, 24,57 mmol). Imediatamente depois da adição, um sólido se separou por precipitação. Depois de agitar por -20 min, água (-120 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por -15 min e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 60 ºC para fornecer 2-ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (6,688 g, 17,685 mmol, 86 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,99 (d, J=2Hz, 1H), 8,86 (d, J=2Hz, 1H), 8,45 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,65 - 3,78 (m, 1 H), 2,57 - 2,66 (m, 1 H), 1,76 - 2,00 (m, 4 H), 1,05 - 1,36 (m, 9 H), 1,03 (s, 6 H). MS: m/z 360 (M+H).

Exemplo 9 2-(Dimetilamino)-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida O Yo,

HN

[0242]A uma solução em agitação de N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- i)cicloexil)-2-(metilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-S-carboxamida (15 mg, 0,043 mmol, Exemplo 7) em DMF (2 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (24 mg, 0,074 mmol), seguido por iodeto de metila (7 mg, 0,052 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois foi particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi lavada 1X com salmoura sat.. As fases aquosas combinadas foram retro- extraídas 2X com EtOAc. Estas fases de EtOAc foram lavadas com salmoura sat.. As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2S0O:., filtradas e concentradas. TLC (EtOAc:EtOH 3:1) mostra um ponto maior em Rr = -0,5 e um menor em Rr =-0,7. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH (3:1)):hexanos a 10 a 100 %. O primeiro composto de eluição corresponde ao isômero indesejado (E)-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-3- metil-2-(metilimino)-2,3-diidrotiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (3,5 mg, 0,0098 mmol, 21 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,63 (d, Jy = 2 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2 Hz, 1H), 3,83 (tt, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,93 - 2,01 (m, 2 H), 1,30 - 1,46 (m, 3 H), 1,21 - 1,350 (m, 2H), 1,18 (s, 6 H). MS: m/z 363 (M+H). O segundo composto de eluição corresponde ao isômero desejado 2-(dimetilamino)-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (4,5 mg, 0,012 mmol, 27 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3O0D) 5 ppm 8,74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 848 (d, J =2Hz,1H), 3,84 (tt, J= 12,4 Hz, 1 H), 3,30 (s, 6 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 1,32 - 1,47 (m, 3 H), 1,22 - 1,32 (m, 2 H), 1,19 (s, 6 H). MS: m/z 363 (M+H).

Exemplo 10 N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((18,2R)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida e N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((1R,28)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida O Yo LI HN . HN

N N

[0243J]A uma mistura “de 2-bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (50 mg, 0,126 mmol, Exemplo 1), ácido (cis)-2-metilciclopropil)borônico (38 mg, 0,378 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',6"- dimetoxifenila (S-PHOS) (12 mg, 0,030 mmol) e Pd2(dba)3s (7 mg, 7,55 umol) em tolueno (3 mL) foi adicionado Na2CO3 2M (0,189 mL, 0,378 mmol). A mistura foi purgada com N> por alguns minutos e depois aquecida em um tubo selado a 110 ºC por -15 h. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 1X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. As fases orgânicas foram combinadas, secas em NazS0O:, filtrtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de EtOAc:hexanos a 5 a 60 %. O composto foi purificado ainda por cromatografia de radial (1 mm placa de cromatotron; gradiente de MeOH:CH2CI2 a 0 a 5 %) para produzir o produto como um sólido branco. O produto foi dissolvido em CH2Cl2 com algumas gotas de MeOH e adicionou-se hexanos em agitação. A mistura foi parcialmente concentrada e os sólidos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e secos sob alto vácuo a 50 ºC para produzir uma mistura racêmica de N- (trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((1S,2R)-2-metilciclopropil)tieno[3,2- b]lpiridina-6-carboxamida e N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((1R,28)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (19 mg, 0,043 mmol, 35 % de rendimento, 85 a 90 % de pureza por RMN de *H). (Testado como mistura racêmica no ensaio divulgado aqui) RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) ô ppm 8,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,66 - 3,83 (m, 1 H), 2,32 - 241 (m, 1 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 1,79 - 1,89 (m, 2 H), 1,22 - 1,42 (m, 4 H), 1,07 - 1,21 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H), 0,92 (d, J= 6 Hz, 3 H), 0,89 (m, 1 H). MS: m/z 373 (M+H).

Exemplo 11

2-Bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2- b]lpiridina-6-carboxamida

É HN N

[0244]A uma solução de ácido 2-bromotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (50 mg, 0,194 mmol, Intermediário 1) e DIEA (0,044 mL, 0,252 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (88 mg, 0,232 mmol). Depois de agitar por -2 min, cloridrato de 2- (3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)propan-2-ol (43 mg, 0,194 mmol, Intermediário 5) e DIEA adicional (0,085 mL, 0,484 mmol) foram adicionados. Depois de —-1 h, água (-7 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação. Um sólido marrom claro se separou por precipitação. A mistura foi agitada por alguns minutos e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob vácuo para fornecer 2-bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (52 mg, 0,13 mmol, 67 % de rendimento) como um sólido marrom claro. RMN de *H (400 MHz, CD38OCD3) à ppm 9,19 (s, 1 H), 9,02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 1,93 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). MS: m/z 381/383 (M+H) para isótopos de Br. Exemplo 12 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2- blpiridina-6-carboxamida eus

HN

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N

[0245]A uma mistura de 2-bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (45 mg, 0,118 mmol,

Exemplo 11), ácido ciclopropilborônico (30 mg, 0,354 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',6"- dimetoxifenila (S-PHOS) (12 mg, 0,028 mmol) e Pd2(dba)s (7 mg, 7,08 umol) em tolueno (3 mL) foi adicionado Na2CO3 2M (0,177 mL, 0,354 mmol). A mistura foi purgada com N. por alguns minutos e depois foi aquecida em um tubo selado a 110 ºC por -15 h.

Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada 1X com água e 1X com salmoura.

As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc.

Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura.

As fases orgânicas foram combinadas, secas em NazS0O:, filtrtadas e concentradas.

O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com MeCN:água a O a 100 % com TFA a 0,1 %. As frações com produto foram parcialmente concentradas sob vácuo, até a fase aquosa.

A solução residual foi basificada com solução de K2COs aq. sat. e extraída com EtOAc.

A fase orgânica foi lavada 1X com salmoura.

As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc.

Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura.

As fases de EtOAc foram combinadas, secas em Na2SO2., filtradas e concentradas.

O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (-2 mL) e lentamente diluído com hexanos (-5 mL). A mistura foi parcialmente concentrada sob uma corrente de N2. Os sólidos brancos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e secos por sucção de ar para fornecer 2-ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2- iD)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (21 mg, 0,058 mmol, 49 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) ô ppm 9,08 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 2Hz, 1H), 8,69 (dd, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 2,31 - 2,41 (m, 1 H), 1,92 (s, 6 H), 1,15 - 1,22 (m, 2 H), 1,08 (s, 6 H), 0,88 - 0,95 (m, 2H). MS: m/z 343 (M+H). Exemplo 13 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida po

HN DIS NOS NÉ

[0246]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (40 mg, 0,182 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (31 mg, 0,236 mmol), seguido por HATU (83 mg, 0,218 mmol). Depois de —5 min, cloridrato de 2-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)propan-2-ol (40 mg, 0,182 mmol, Intermediário 5) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (79 ul, 0,454 mmol). Depois de —1 h, água (—5 mL) foi adicionada lentamente, gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada 1X com solução de K2COs; sat. e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 2X com EtOAc. Estas fases de EtOAc foram lavadas 1X com salmoura. As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 5 a 50 % para produzir o produto como um sólido branco. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 com algumas gotas de MeOH e esta solução foi adicionada em agitação a hexanos. A mistura depois foi parcialmente concentrada sob uma corrente de N2. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e secos a 50 ºC sob alto vácuo durante a noite para fornecer 2-ciclopropil-N-(3-(2- hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (53 mg, 0,147 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,16 (s, 1 H), 8,99 (d, J=2Hz, 1 H), 8,87 (d, J= 2 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 2,64 (tt, J=8, 5 Hz, 1 H), 1,93 (s, 6 H), 1,29 - 1,41 (m, 2 H), 1,19 - 1,29 (m, 2 H), 1,09 (s, 6 H). MS: m/z 344 (M+H).

Exemplo 14 2-Ciclobutil-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida

SP

HN Rr SO

[0247]A uma solução de ácido 2-ciclobutiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,128 mmol, Intermediário 6) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,029 mL, 0,166 mmol), seguido por HATU (58 mg, 0,154 mmol). Depois de —-5 min, 2-((trans)-4- aminocicloexil)propan-2-ol (23 mg, 0,147 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,029 mL, 0,166 mmol). Depois de -45 min, água (-8 mL) foi adicionada lentamente, gota a gota. Depois de alguns minutos de agitação, a precipitação ocorreu. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 50 ºC durante a noite para fornecer 2- ciclobutil-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (41 mg, 0,104 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,95(d, J=2Hz, 1H), 8,51 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 4,04 - 4,14 (m, 1 H), 3,64 - 3,83 (m, 1 H), 2,37 - 2,49 (m, 4 H), 2,04 - 2,18 (m, 1 H), 1,90 - 2,03 (m, 3 H), 1,85 (m, 2 H), 1,25 - 1,38 (m, 2H), 1,07 - 1,25 (m, 3 H), 1,06 (s, 6 H). MS: m/z 374 (M+H).

Exemplo 15 (Racêmico)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2- iNtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida Naa

HN

DAI N | Ná

[0248]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de -5 min, 2-(6-

aminospiro[3.3]heptan-2-il)propan-2-ol (32 mg, 0,150 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). Depois de -45 min, água (-7 mL) foi adicionada lentamente, gota a gota à mistura de reação. Um precipitado amarelo se formou. A mistura foi agitada por alguns minutos e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos a 60 ºC sob alto vácuo para fornecer (racêmico)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2- iespiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (32 mg, 0,082 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=7 Hz, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 2,58 - 2,69 (m, 1 H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 2,04 - 2,23 (m, 3 H), 1,85- 2,03 (m, 4 H), 1,66 - 1,78 (m, 1 H), 1,29 - 1,39 (m, 2 H), 1,20 - 1,29 (m, 2H), 0,96 (d, J=5 Hz, 6 H). MS: m/z 372 (M+H).

Exemplo 16 2-Ciclopropil-N-((trans d-hidroxicicloexiDtiazolo[4 S-b]lpiridina-6-carboxamida a

EIS NOS NÉ

[0249]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (31 ul, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de -5 min, cloridrato de (trans)-4-aminocicloexan-1-01 (26 mg, 0,170 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (60 ul, 0,341 mmol). Depois de -45 min, água (-8 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi particionada entre EtOAc e solução de K2CO; sat.. A fase aquosa foi extraída 2X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com uma quantidade muito pequena de salmoura sat., secas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoOH 3:1):hexanos a 5 a 70 %. O produto depois foi cristalizado dissolvendo-o em CH2Cl2 com algumas gotas de MeOH e adicionando-o em agitação a hexanos. A mistura depois foi parcialmente concentrada sob uma corrente de N2 para fornecer 2-ciclopropil-N-((trans)-4-hidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (34 mg, 0,102 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d J=2Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,59 (d, J= 4 Hz, 1 H), 3,68 - 3,83 (m, 1 H), 3,36 - 3,48 (m, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 1,79 - 1,94 (m, 4 H), 1,19 - 1,45 (m, 8 H). MS: m/z 318 (M+H).

Exemplo 17 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-hidróxi-4-metilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida fo

H

DES % | né

[0250]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de -5 minutos, (trans)- 4-amino-1-metilcicloexan-1-ol (21 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). Depois de -45 min, água (-8 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi particionada entre EtOAc e solução de K2CO; sat.. À fase aquosa foi adicionado algum NaCl sólido e depois foi extraído 2X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com uma quantidade muito pequena de salmoura sat., secas em Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 5 a 70 %. O produto foi subsequentemente cristalizado a partir de CH2Cl2:hexanos para fornecer 2-ciclopropil-N-((trans)-4-hidróxi-4-metilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-

carboxamida (38 mg, 0,109 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD;SOCD3) 5 ppm 8,99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d J=2Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,77 - 3,94 (m, 1 H), 2,64 (tt, J= 8,5 Hz, 1 H), 1,74 - 1,85 (m, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,39 - 1,55 (m, 4 H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,46 (s, 3 H). MS: m/z 332 (M+H).

Exemplo 18 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(2-hidroxietóxi)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida LP er

HN

DSO % | né

[0251]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de —-5 min, 2-(((trans)- 4-aminocicloexil)óxi)etan-1-01 (26 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). Depois de -45 min, água (-8 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi particionada entre EtOAc e solução de K2CO; sat.. À fase aquosa foi adicionado algum NaCl sólido e depois extraído 2X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com uma quantidade muito pequena de salmoura sat., secas em Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 5 a 60 %. O produto depois foi cristalizado dissolvendo-o em CH2Cl2 (-3 mL) com algumas gotas de MeOH e adicionando-o em agitação a hexanos (-4 mL). A mistura depois foi parcialmente concentrada sob uma corrente de N2. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e secos sob alto vácuo para fornecer 2-ciclopropil-N- ((trans)-4-(2-hidroxietóxi)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (42 mg, 0,11 mmol, 81 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 'H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2Hz, 1H), 8,48 (d J=8Hz,1 H), 4,57 (t, J= 5 Hz, 1 H), 3,72 - 3,86 (m, 1 H), 3,40 - 3,53 (m, 4 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 1,97 - 2,11 (m, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 1,418 - 1,46 (m, 8 H). MS: m/z 362 (M+H).

Exemplo 19 (S)-2-Ciclopropil-N-(2-oxopirrolidin-3-il tiazolo [4 5-b]piridina-6-carboxamida

H NO NÉ

[0252]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de -5 min, (S)-3- aminopirrolidin-2-ona (16 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). Depois de -45 min, água (-8 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi particionada entre EtOAc e solução de K2CO; sat.. À fase aquosa foi adicionado algum NaCl sólido e depois foi extraído 2X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com uma quantidade muito pequena de salmoura sat., secas em Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a 10 a 100 %. O produto depois foi cristalizado tomando-o em CH2Cl2 com algumas gotas de MeOH e adicionando a suspensão em agitação a hexanos. A mistura foi parcialmente concentrada sob uma corrente de Na. Os sólidos brancos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e seco sob alto vácuo a 60 ºC para fornecer (S)-2-ciclopropil-N- (2-oxopirrolidin-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (28 mg, 0,092 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CD;SOCD3) à ppm 9,04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,96 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8,93 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 4,61 (dt, J= 10,8 Hz, 1 H), 3,21-3,29 (m, 2 H), 2,59 - 2,71 (m, 1 H), 2,31 - 2,46 (m, 1H), 1,95 - 2,11 (m, 1 H), 1,30 - 1,38 (m, 2 H), 1,23 - 1,30 (m, 2 H). MS: m/z 303 (M+H).

Exemplo 20 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida LI"

HN DIO NOS NÉ

[0253]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (100 mg, 0,454 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,103 mL, 0,590 mmol), seguido por HATU (207 mg, 0,545 mmol). Depois de —5 min, cloridrato de ((trans)-4-aminocicloexil)metano! (90 mg, 0,545 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,198 mL, 1,435 mmol). Depois de -1 h, água foi adicionada lentamente, gota a gota. Um sólido bege se separou por precipitação. A mistura foi agitada por alguns minutos e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 60 ºC. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 10 a 100 % (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos para fornecer 2-ciclopropil-N-((trans)-4- (hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (44 mg, 0,126 mmol, 28 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) à ppm 9,01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 849 (d, J= 8 Hz, 1 H) 443 (tl J=5 Hz, 1 H), 3,68 - 3,84 (m, 1 H), 3,24 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,58 - 2,70 (m, 1 H), 1,86 - 1,97 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 1,22 - 1,42 (m, 7 H), 0,92 - 1,06 (m, 2 H). MS: m/z 332 (M+H).

Exemplo 21

2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida

AÊ 9

DES NOS NÓ

[0254]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de -5 min, (trans)-<4- (3,3-difluoroazetidin-1-il)cicloexan-1-amina (31 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). Depois de alguns minutos, um sólido bege se separou por precipitação. Depois de —-1 h, enquanto agitação, água (-3 mL) foi adicionado à mistura heterogênea. Depois de -30 min, os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 60 ºC durante a noite para fornecer 2-ciclopropil-N-((trans)-4-(3,3- difluoroazetidin-1-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-S-carboxamida (46 mg, 0,111 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD;3) ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,70 - 3,83 (m, 1 H), 3,55 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2,64 (tt, J= 8, 5 Hz, 1 H), 2,07 - 2,21 (mM, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 2 H), 1,71 - 1,83 (m, 2 H), 1,29 - 1,46 (m, 4 H), 1,19 - 1,29 (m, 2H), 0,99 - 1,16 (m, 2 H). MS: m/z 393 (M+H).

Exemplo 22 2-Ciclopropil-N-((trans)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida

Ps

HN NON

[0255]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de —5 min, cloridrato de 2-((trans)-3-aminociclobutil)propan-2-ol (23 mg, 0,136 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,059 mL, 0,341 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -1 h. A mistura foi purificada diretamente (nenhum processamento) por cromatografia de fase reversa, eluindo com ACN:água com NHaOH a 0,1 % (20 a 60 %). As frações com produto foram liofilizadas para fornecer 2-ciclopropil-N-((trans)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (34 mg, 0,097 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=2Hz,1H), 8,86 (d, J=7 Hz, 1 H), 4,29 - 4,41 (m, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 2,64 (tt, J= 8, 5 Hz, 1 H), 2,20 - 2,37 (m, 3 H), 1,99 - 2,11 (m, 2 H), 1,380 - 1,38 (m, 2 H), 1,22 - 1,29 (m, 2 H), 1,06 (s, 6 H). MS: m/z 332 (M+H).

Exemplo 23 2-Ciclopropil-N-(trans-4-((1,1-difluoropropan-2-il)amino)cicloexil)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida F

ST

HN lh

[0256]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de —5 min, (trans)-N1-

(1,1-difluoropropan-2-il)cicloexano-1,4-diamina (31 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -1 h. A mistura foi purificada diretamente (nenhum processamento) por cromatografia de fase reversa, eluindo com ACN:água com NHaOH a 0,1 % (20 a 60 %). As frações com produto foram liofilizadas para fornecer 2-ciclopropil-N-(trans-4-((1,1-difluoropropan-2-il)amino)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida (36 mg, 0,087 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2Hz,1H),8,48 (brd, J=7 Hz, 1 H), 5,81 (t J= 57 Hz, 1 H), 3,68 - 3,83 (m, 1 H), 2,91-3,10 (m, 1 H), 2,59 - 2,72 (m, 1 H), 1,80 - 2,04 (m, 4 H), 1,45 - 1,60 (m, 1 H), 1,29 - 1,45 (m, 5H), 1,21 - 1,29 (m, 2 H), 0,98 - 1,20 (m, 5 H). MS: m/z 395 (M+H).

Exemplo 24 2-Ciclopropil-N-((3R,68S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3- iNtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida e 2-Ciclopropil-N-((3S,6R)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3- iNtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida Po Es HN HN"

DÊ DES

[0257]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (30 mg, 0,136 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,031 mL, 0,177 mmol), seguido por HATU (62 mg, 0,163 mmol). Depois de —5 min, 2-((trans)-5- aminotetraidro-2H-piran-2-il)propan-2-ol racêmico (26 mg, 0,163 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,031 mL, 0,177 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por -1 h. A mistura foi purificada diretamente (nenhum processamento) por cromatografia de fase reversa, eluindo com ACN:água com NHaOH a 0,1 % (20 a 60 %). As frações com produto foram liofilizadas e os sólidos resultantes foram secos a 70 ºC sob alto vácuo durante a noite para fornecer uma mistura racêmica de 2-ciclopropil-N-((3R,6S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H- piran-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida e 2-ciclopropil-N-((3S,6R)-6-(2- hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (33 mg, 0,087 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido branco. (Testado como mistura racêmica no ensaio divulgado aqui) RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) 5 ppm 9,01 (d, J=2Hz, 1H), 8,89 (d, J=2Hz, 1H), 848 (d, J=7 Hz, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,94 - 4,01 (m, 1 H), 3,82 - 3,93 (m, 1 H), 3,14 (t, J = 10 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J=11,2H2,1 H), 2,64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1,97 - 2,07 (m, 1 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 1,51 - 1,66 (m, 1H), 1,36 - 1,46 (m, 1 H), 1,30 - 1,36 (m, 2 H), 1,22- 1,29 (m, 2H), 1,11 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H). MS: m/z 362 (M+H).

Exemplo 25 2-(2-Fluoropropan-2-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida Le

H

[0258]A uma solução agitada de 2-(2-fluoropropan-2-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de metila (0,10 g, 0,393 mmol, Intermediário 7) em uma mistura de metanol (1 mL) e tetraidrofurano (THF) (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa 4M de NaOH (0,157 g, 3,93 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente e depois foi acidificada com HCI 6N e concentrada à secura sob vácuo. O resíduo foi misturado com tolueno e concentrado duas vezes para remover traços de água. O resíduo depois foi dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com HATU (0,224 9, 0,590 mmol), seguido por DIEA (0,687 mL, 3,93 mmol). Depois de agitar por 15 minutos na temperatura ambiente, 2-(trans-4-aminocicloexil)propan-2-ol (0,093 g, 0,590 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 X 25 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO. e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 60 % para fornecer 2-(2- fluoropropan-2-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (0,10 g, 0,25 mmol, 64 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5: 9,13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,06 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,57 (d J= 8 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,67 - 3,81 (m, 1 H), 1,79 - 2,01 (m, 4 H), 1,88 (d, J = 22 Hz, 6 H), 1,25- 1,40 (m, 2 H), 0,98 - 1,25 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 380 (M+H).

Exemplo 26 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(ciclopropil(hidróxi)mMetil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida H

ES N nº

[0259]A uma suspensão de 2-ciclopropil-N-((trans)-4- formilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (35 mg, 0,070 mmol, Intermediário 8) em THF (4 mL), resfriada a -78 ºC, foi adicionado brometo de ciclopropano magnésio (1 M em 2-metil-THF) (0,175 mL, 0,175 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a -78 ºC e depois de —-3 h, brometo de ciclopropano magnésio adicional (IM em 2-metil-THF) (0,125 mL, 0,125 mmol) foi adicionado. Depois de 20 min adicionais, enquanto no banho frio, solução de NHaCI sat. (-5 mL) foi adicionada. Após o aquecimento, a mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada 1X com salmoura, seca em NazS0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com MeCN:água a O a 100 % com 0,1 % NHa4OH. A fração com produto foi concentrada em um evaporador rotatório e depois foi repurificada por cromatografia de fase reversa, eluindo com MeCN-água a O a 100 % com TFA a 0,1 %. A fração com produto foi basificada com solução de K2CO; sat. e parcialmente concentrada sob vacuo, até a fase aquosa. Um sólido se separou por precipitação. A mistura total foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na>2S0Os, filtrada e concentrada para fornecer 2- ciclopropil-N-(trans-4-(ciclopropil(hidróxi)metil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (5,5 mg, 0,014 mmol, 20 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD;SOCD3) 5 ppm 9,01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d J=2Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,34 (brd, J= 1 Hz, 1 H), 3,64 - 3,84 (m, 1 H), 2,55 - 2,71 (m, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 3 H), 1,80 - 1,88 (m, 1 H), 1,09 - 1,42 (m, 9 H), 0,75 - 0,87 (m, 1 H), 0,29 - 0,47 (m, 2 H), 0,12- 0,27 (m, 2H). MS: m/z 372 (M+H).

Exemplo 27 2-(terc-Butil)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida Xe

HN AS" % | é

[0260]A uma solução agitada de 2-(terc-butil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxilato de metila (0,110 g, 0,439 mmol, Intermediário 9) em uma mistura de MeéOH (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa 4M de NaOH (0,176 g, 4,39 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e depois foi acidificada com HCI 6N e concentrada à secura sob vácuo. O resíduo foi misturado com tolueno e concentrado para remover traços de água. O resíduo depois foi dissolvido em DMF (2 mL) e a este foi adicionado HATU (0,251 g, 0,659 mmol), seguido por DIEA (0,768 mL, 4,39 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente por 15 min, 2-(trans-4-aminocicloexil)propan-2-ol (0,104 g, 0,659 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 X 25 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO. e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 60 % para fornecer 2-(terc-butil)-N- (trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-S-carboxamida (0,120 g, 0,304 mmol, 69 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD;SOCD3) à: 9,08 (d, J = 2Hz,1H), 8,97 (d, J=2Hz, 1H), 8,51 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,07 (br s, 1 H), 3,66 - 3,82 (m, 1 H), 1,94 (d, J= 10 Hz, 2 H), 1,85 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,25 - 1,40 (m, 2 H), 0,99 - 1,25 (m, 9 H). MS: m/z 376 (M+H).

Exemplo 28 2-ciclopropil-N-(trans-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida racêmico E o

ES SS 1

DAI NON

[0261]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (25 mg, 0,114 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,030 mL, 0,172 mmol), seguido por HATU (52 mg, 0,136 mmol). Depois de —-5 min, sal de triluoroacetato de 1-((trans)-4-Aminocicloexil)-2-(metilsulfonil)etan-1-o0l racêmico (38 mg, 0,114 mmol, Intermediário 10) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,090 mL, 0,515 mmol). Depois de -45 min, água (-5 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de agitar por -30 min, os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob vácuo para fornecer 2- ciclopropil-N-(trans-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida racêmico (36 mg, 0,081 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d,

J=2Hz,1H), 8,49 (d J=8 Hz, 1H), 5,19 (d, J= 6 Hz, 1 H), 3,78 - 3,86 (mM, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 3,26 (dd, J = 15, 10 Hz, 1 H), 3,08 (br d, J= 14 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,60 - 2,70 (m, 1 H), 1,88 - 1,98 (m, 2 H), 1,65 - 1,82 (m, 2H), 1,411 - 1,44 (m, 9 H). MS: m/z 424 (M+H).

Exemplo 29 2-(Azetidin-1-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida Xe

HN

[0262]A uma solução de ácido 2-(azetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (35 mg, 0,15 mmol, Intermediário 11) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,131 mL, 0,750 mmol), seguido por HATU (68 mg, 0,180 mmol). Depois de —-5 min, 2-((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (47 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,079 mL, 0,45 mmol). Depois de -30 min, a mistura de reação foi particionada entre solução de K2CO; sat. e EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada 1X com solução de K2CO; sat. e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro- extraídas 2X com EtOAc. Estes orgânicos foram combinados e lavados 1X com salmoura. Todas as fases de EtOAc foram combinadas, secas em Na2S0Os, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 20 a 100 %. O produto isolado foi dissolvido em CH2Cl2 (-3 mL) com algumas gotas de MeOH e adicionado em agitação a hexanos (-3 mL). Um sólido branco se separou por precipitação. A mistura foi parcialmente concentrada sob uma corrente de N2. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com hexanos e secos sob alto vácuo para fornecer 2-(azetidin-1-il)-N-(trans-4-(2- hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-S-carboxamida (42 mg, 0,107 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD38SOCDs3) 5 ppm 8,75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,22 (tl J= 8 Hz, 4 H), 4,06 (br s, 1 H), 3,63 - 3,77 (m, 1 H), 2,45 - 2,50 (m, 2 H), 1,78 - 1,96 (m, 4 H), 1,23 - 1,37 (m, 2 H), 1,06 - 1,23 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 375 (M+H).

Exemplo 30 N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida O No

HN NOS NÉ

[0263]A uma solução agitada de 2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metila (0,070 g, 0,296 mmol, Intermediário 12) em MeOH (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa 4M de NaOH (0,118 g, 2,968 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente e depois foi acidificada com HCI 6N e concentrada à secura sob vácuo. O resíduo foi misturado com tolueno e concentrado duas vezes para remover traços de água. O resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com HATU (0,169 g, 0,444 mmol), seguido por DIEA (0,517 mL, 2,96 mmol). Depois de agitar por 15 min, 2-(trans-4-aminocicloexil)propan-2-ol (0,070 9, 0,444 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 X mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em Na2zSOs e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a O a 80 % para fornecer N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2- isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (0,045 g, 0,118 mmol, 40 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 3: 9,06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 2Hz,1H),8,51 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,66 - 3,84 (m, 1 H), 4,1 (br s, 1 H), 3,50 (sep, J =7 Hz, 1 H), 1,80 - 1,99 (m, 4 H), 1,44 (d, J=7 Hz, 6 H), 1,26 - 1,38 (m, 2 H), 1,07 -

1,24 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 362 (M+H).

Exemplo 31 2-Ciclopropil-N-(1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida “NAN

O H

DE de

[0264]N N-Diisopropiletilamina (0,202 mL, 1,155 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (0,064 g, 0,289 mmol, Intermediário 4) em diclorometano (1,44 mL) na temperatura ambiente. Depois, cloridrato de 1-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)piperidin-4-amina (0,095 g, 0,433 mmol, Blocos de construção de enamina) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. Depois, anidrido do ácido n-propilfosfônico (0,344 mL, 0,578 mmol, 50 % em peso em EtOAc) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 horas. À mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila:água com hidróxido de amônio a 0,1 % (5:95 a 100:0), depois purificado ainda por cromatografia em gel de sílica, eluindo com metanol:acetato de etila (0:1 a 2:3) para fornecer 2-ciclopropil-N-(1-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)piperidin-4-il)tiazolo[4,5-b]piridina-S-carboxamida (0,048 g, 0,119 mmol, 41 % de rendimento). RMN de *H (400 MHz, CD38OCDs3) 5 9,01 (d, J=2Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,63 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,02 - 4,14 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,60 - 3,68 (m, 2 H), 3,06 - 3,18 (m, 2 H), 2,58 - 2,68 (m, 1 H), 1,88 - 1,96 (m, 2 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 1,28 - 1,36 (m, 2 H), 1,20 - 1,26 (m, 2H). MS: m/z 385 (M+H).

Exemplo 32 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)cicloexil)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida racêmico

.

AF O F DIS NON

[0265]A uma solução de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico (45 mg, 0,204 mmol, Intermediário 4) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,054 mL, 0,306 mmol), seguido por HATU (93 mg, 0,245 mmol). Depois de -5 min, uma solução do 1-((trans)-4-aminocicloexil)-2,2,2-trifluoroetan-1-o0l racêmico bruto, sal de ácido trifluoroacético (170 mg, 0,382 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada, seguido por DIEA adicional (0,143 mL, 0,817 mmol). Depois de -30 min, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada 1X com água e 1X com salmoura. As fases aquosas combinadas foram retro-extraídas 1X com EtOAc. Esta fase de EtOAc foi lavada 1X com salmoura. Os extratos de EtOAc foram combinadas, secos em Na2S0O:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 0 a 60 %. O produto obtido foi repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com (EtOAc:EtoH 3:1):hexanos a O a 60 %. O produto depois foi cristalizado a partir de CH2Cla:hexanos com uma quantidade mínima de MeOH para fornecer 2-ciclopropil-N- (trans-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida racêmico (30 mg, 0,071 mmol, 35 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2Hz,1H),8,51 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,14 (d, J=7 Hz, 1 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 2,64 (tt, J= 8, 5Hz,1 H), 1,83 - 2,02 (m, 3 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1,417 - 1,47 (m, 8 H). MS: m/z 400 (M+H).

Exemplo 33 N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida

O Yo,

HN OSS” NINA

[0266]A uma solução de ácido 2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (49 mg, 0,198 mmol, Intermediário 13) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,173 mL, 0,990 mmol), seguido por HATU (90 mg, 0,238 mmol). Depois de -5 min, 2-((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (62 mg, 0,396 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,104 mL, 0,594 mmol). Depois de -1 h, água (-10 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. Um sólido se separou por precipitação. À mistura foi agitada por alguns minutos e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 60 ºC para fornecer N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(pirrolidin-1- iN)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (72 mg, 0,176 mmol, 89 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,76 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,40 - 3,82 (m, H), 2,04 (br s, 4 H), 1,78 - 1,96 (m, 4 H), 1,23 - 1,36 (m, 2 H), 1,06 - 1,22 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 389 (M+H).

Exemplo 34 N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((S)-2-metilazetidin-1- iDtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida a: - HN ASS”

NON

[0267]A uma solução de ácido (S)-2-(2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxílico (52 mg, 0,21 mmol, Intermediário 14) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,183 mL, 1,050 mmol), seguido por HATU (96 mg, 0,252 mmol). Depois de -5 min, 2-((trans)4-aminocicloexil)propan-2-ol (66 mg, 0,420 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,110 mL, 0,630 mmol). Depois de -1 h, água foi adicionada e a mistura foi extraída 3X com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, secas em Na>2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtoOH 3:1):hexanos a 10 a 100 % para fornecer N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- iNcicloexi!)-2-((S)-2-metilazetidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (80 mg, 0,196 mmol, 93 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD;3) 5 ppm 8,76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=2Hz, 1 H), 8,25(d, J=8Hz,1 H), 4,52 - 4,70 (m, 1 H), 4,15 (td, J=9, 5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 4,02-4,10 (m, 1 H), 3,61-3,82 (m, 1 H), 2,55 - 2,67 (m, 1 H), 2,07 - 2,19 (m, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 2 H), 1,78 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (d, J= 6 Hz, 3 H), 1,23 - 1,37 (m, 2 H), 1,06 - 1,22 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 389 (M+H).

Exemplo 35 2-(Ciclopropil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- i)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida Ra

H

[0268]A uma solução de ácido 2-(ciclopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxílico (62 mg, 0,25 mmol, Intermediário 15) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,218 mL, 1,250 mmol), seguido por HATU (114 mg, 0,30 mmol). Depois de -5 min, 2-((trans)4-aminocicloexil)propan-2-ol (59 mg, 0,375 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,131 mL, 0,750 mmol). Depois de -2 h, água (-10 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. Depois de agitar por alguns minutos, um sólido se separou por precipitação. A mistura foi agitada por -20 min e depois os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 65 ºC durante a noite para fornecer 2- (ciclopropil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida (70 mg, 0,171 mmol, 69 % de rendimento) como um sólido bege. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,57 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,62 - 3,78 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,81 - 2,95 (m, 1 H), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 1,77 - 1,86 (m, 2 H), 1,22 - 1,36 (m, 2 H), 1,05 - 1,21 (m, 3 H), 1,04 (s, 6 H), 0,85 - 0,98 (m, 4 H). MS: m/z 389 (M+H).

Exemplo 36 2-(Diciclopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida

SP < HN

EO

[0269]A uma solução de ácido 2-(diciclopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (74 mg, 0,267 mmol, Intermediário 16) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,233 mL, 1,335 mmol), seguido por HATU (122 mg, 0,320 mmol). Depois de —-3 min, 2-((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (63 mg, 0,401 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,140 mL, 0,801 mmol). Depois de -30 min, água (-15 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. A solução permaneceu homogênea, mas depois de agitar por -15 min mais, um sólido cristalizou. A mistura foi diluída com -10 mL de água e agitada por -10 min adicionais. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 65 ºC durante a noite para fornecer 2-(diciclopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (87 mg, 0,199 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido bege. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) ô ppm 8,79 (d,

J=2Hz,1H),8,58(d, J=2Hz,1H), 8,26 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,62-3,78 (m, 1 H), 2,77 - 2,90 (m, 2H), 1,74 - 1,99 (m, 4 H), 1,22 - 1,36 (m, 2H), 1,06 - 1,21 (m, 3 H), 1,04 (s, 6 H), 0,88 - 0,99 (m, 8 H). MS: m/z 415 (M+H).

Exemplo 37 2-(Diisopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida O Yo,

HN -. ES 4

[0270]A uma solução de ácido 2-(diisopropilamino)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (27 mg, 0,098 mmol, Intermediário 17) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,086 mL, 0,490 mmol), seguido por HATU (45 mg, 0,118 mmol). Depois de —5 min, 2-((trans)-4-aminocicloexil)propan-2-ol (23 mg, 0,147 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,051 mL, 0,294 mmol). Depois de -45 min, água (-10 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. A solução permaneceu homogênea, mas depois de agitar por -10 min, um sólido cristalizou. A mistura foi diluída com -7 mL de água e agitada por -10 min adicionais. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 65 ºC durante a noite para fornecer 2-(diisopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (31 mg, 0,070 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD38OCD3) 5 ppm 8,75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,90 - 4,03 (m, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 1,77 - 1,97 (m, 4 H), 1,40 (d, J = 6 Hz, 12H), 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,06 - 1,23 (m, 3 H), 1,04 (s, 6 H). MS: m/z 419 (M+H).

Exemplo 38 2-(terc-Butil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-

b]lpiridina-6-carboxamida

LP HN

[0271]A uma solução de ácido 2-(terc-butil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxílico (24 mg, 0,08 mmol, Intermediário 18) em DMF (3 mL) foi adicionado DIEA (0,070 mL, 0,400 mmol), seguido por HATU (37 mg, 0,096 mmol). Depois de -5 min, 2-((trans)4-aminocicloexil)propan-2-o0l (19 mg, 0,120 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA adicional (0,042 mL, 0,240 mmol). Depois de -45 min, água (-10 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação. A solução permaneceu homogênea, mas depois de agitar por -10 min um sólido cristalizou. A mistura foi diluída com -7 mL adicionais de água e agitada por -10 min adicionais. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo. O produto foi repurificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a O a 50 % e depois cristalizado a partir de CH2Cla:hexanos para fornecer 2-(terc-butil(metil)amino)-N-(trans-4-(2- hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (12 mg, 0,028 mmol, % de rendimento) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD38SOCD3) 5 ppm 8,78 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,64 - 3,79 (m, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 1,88 - 1,98 (m, 2 H), 1,78 - 1,87 (m, 2 H), 1,59 (s, 9 H), 1,24 - 1,39 (m, 2 H), 1,07 - 1,23 (m, 3 H), 1,05 (s, 6 H). MS: m/z 405 (M+H).

Exemplo 39 N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida

O Yo

HN NON

[0272]A uma solução de N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-tioxo- 2,3-diidrotiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (30 mg, 0,085 mmol, Intermediário 19) em DMF (1 mL) foi adicionado Cs2CO;3 (31 mg, 0,094 mmol), seguido por iodometano (6,40 uL, 0,102 mmol). Depois de -20 min, água (-6 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Um sólido amarelo claro se separou por precipitação. Depois de agitar por alguns minutos, os sólidos foram coletados por filtração, lavados sequencialmente com água e com hexanos e secos sob alto vácuo a 65 ºC durante a noite para fornecer N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida (24 mg, 0,062 mmol, 73 % de rendimento) como um sólido bege claro. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 8,97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=2Hz,1H), 8,47 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 3,64 - 3,78 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 1,87 - 1,97 (m, 2 H), 1,78 - 1,87 (m, 2 H), 1,23 - 1,37 (m, 2 H), 1,05 - 1,23 (m, 3 H), 1,03 (s, 6 H). MS: m/z 366 (M+H).

Exemplo 40 N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-metoxitiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida O Yo

HW EI NON

[0273]Esta reação foi conduzida em 2 lotes (15 mg e 12 mg), como exemplificado abaixo. Uma solução de 2-cloro-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (15 ma, 0,042 mmol, Intermediário 20) e DIEA (0,015 mL, 0,085 mmol) em MeOH (3 mL) foi aquecida em um tubo selado a

70 ºC durante a noite. Após o resfriamento, as misturas brutas de ambos os lotes foram combinadas e concentradas em um evaporador rotatório. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado 1X com HCI 0,1N. A fase aquosa foi retro-extraída 1X com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura sat., secas em Na>S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de (EtOAc:EtOH 3:1):hexanos a 5 a 60 % para fornecer N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-metoxitiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (25 mg, 0,071 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 3,84 (tt, J= 11,4 Hz, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,96 (brd, J= 11 Hz, 2H), 1,21 - 1,47 (m, 5H), 1,17 (s, 6 H). MS: m/z 350 (M+H).

Exemplo 41 2-ciclopropil-N-((3S,5S)-3,5-diidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida racêmico oH a Dos NON racêmico

[0274]A uma solução agitada de ácido 2-ciclopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxílico (100 mg, 0,454 mmol, Intermediário 4) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (173 mg, 0,454 mmol), seguido por DIEA (0,079 mL, 0,454 mmol). A mistura de reação foi agitada por 15 min e depois uma solução de (1S,3S)-5-aminocicloexano- 1,3-diol racêmico (72 mg, 0,545 mmol, Intermediário 21) em DMF (0,5 mL) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 6 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com MeCN:água a O a 100 % com NHa4OH a 0,1 %. As frações com produto foram concentradas sob vácuo para fornecer 2-ciclopropil-N-((3S,58)-3,5-

diidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida racêmico (80 mg, 0,228 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. RMN de *H (CD38SOCD3) 5 ppm 8,99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=4 Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 2 Hz, 1 H), 4,16 - 4,35 (m, 1 H), 4,07 (br. s., 1 H), 3,76 - 3,95 (m, 1H), 2,63 (s, 1 H), 2,04 (d, J= 11 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1,79 (d, J= 12 Hz, 1 H), 1,416 - 1,48 (m, 7 H). MS: m/z 334 (M+H).

Exemplos 42 e 43 (S)-2-Ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida (Ex 42) e (R)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida (Ex 43) SO Pa

HN HN DE isômero (R) DEI isômero (S) S | é SN | é

[0275]2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il )espiro[3.3]heptan-2- i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida racêmico (24 mg, 0,065 mmol, Exemplo 15) foi resolvido em seus dois enantiômeros por cromatografia quiral em uma coluna Chiralpak Chiral AD, eluindo com EtoOH:heptano (45:55) com isopropilamina a 0,1 %. As frações com os picos desejados foram concentradas sob vácuo. A configuração absoluta dos dois enantiômeros foi tentativamente designada com base na ordem de eluição de compostos análogos com a mesma espiro-amina a partir de uma série química relacionada. O primeiro composto de eluição foi designado como (S)-2- ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida (7,6 mg, 0,019 mmol) e foi isolado como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD3SOCDs3) 5 ppm 9,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,87 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=7 Hz, 1 H), 4,25-4,38 (m, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 2,58 - 2,66 (m, 1 H), 2,36 - 2,45 (m,

1H), 2,04 - 2,22 (m, 3 H), 1,85 - 2,02 (m, 4 H), 1,67 - 1,76 (m, 1 H), 1,30 - 1,38 (m, 2 H), 1,21 - 1,29 (m, 2 H), 0,96 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H). MS: m/z 372 (M+H). O segundo composto de eluição foi designado como (R)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2- il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida (9,6 mg, 0,025 mmol) e foi obtido como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, CD38OCD3) 5 ppm 8,98 (d, J=2Hz,1H),8,86 (d, J=2Hz, 1H), 8,79 (d, J=7 Hz, 1 H), 4,22- 4,39 (mM, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 2,57 - 2,65 (m, 1 H), 2,35 - 2,44 (m, 1 H), 2,03 - 2,20 (m, 3 H), 1,84 - 2,01 (m, 4 H), 1,65 - 1,75 (m, 1 H), 1,28 - 1,36 (m, 2 H), 1,21 - 1,26 (m, 2 H), 0,95 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). MS: m/z 372 (M+H). Exemplo 44 - Composição de Cápsula

[0276]Uma forma de dosagem oral para administrar a presente invenção é produzida enchendo-se uma cápsula de gelatina dura de duas peças padrão com os ingredientes nas proporções mostradas na Tabela 1, abaixo. Tabela 1

INGREDIENTES QUANTIDADES 2-Bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- — 7 mg carboxamida (Composto do Exemplo 3) Lactose 53 mg Talco 16 mg Estearato de magnésio 4 mg Exemplo 45 - Composição Parenteral Injetável

[0277]Uma forma injetável para administrar a presente invenção é produzida agitando-se 17 % em peso de 2-Bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2- il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida (Composto do Exemplo 11) em 10 % em volume de propileno glicol em água. Exemplo 46 - Composição de Comprimido

[0278]A sacarose, sulfato de cálcio diidratado e um inibidor de H-PGDS como mostrado na Tabela 2 abaixo, são misturados e granulados nas proporções mostradas com uma solução de gelatina a 10 %. Os grânulos úmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos em um comprimido. Tabela 2

INGREDIENTES QUANTIDADES 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5- 12mg b]piridina-6-carboxamida (Composto do Exemplo 20) sulfato de cálcio desidratado 30 mg Sacarose 4 mg Amido 2mg Talco 1mg ácido esteárico 0,5 mg

ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaio de Espectrometria de Massa de Alto Rendimento RapidFire'!" de H-

PGDS

[0279]O ensaio espectrométrico de massa RapidFire!" de H-PGDS monitora a conversão de prostaglandina H2 (PGH2) a prostaglandina D2 (PGD>2) por prostaglandina D sintase hematopoiética (H-PGDS). No formato de ensaio descrito aqui, o substrato (PGH>2) é formado in situ pela ação de ciclooxigenase-2 sobre ácido araquidônico. Esta primeira etapa é ajustada até que seja rápida e gere uma explosão de PGH2 em -10 uM. A PGH? é depois convertida ainda a PGD2 pela enzima H-PGDS. A reação é extinta com cloreto de estanho (ll) em ácido cítrico, que converte qualquer PGH2 remanescente à PGF2a mais estável. Placas são depois lidas no sistema de extração de fase sólida de alto rendimento RapidFire'Y (Agilent) que incorpora uma etapa de extração de fase sólida acoplada a um espectrômetro de massa de quadrupolo triplo (AB SCIEX). Níveis relativos de PGD2 e PGF2a, que agem como um substituto para substrato, são medidos e uma porcentagem de conversão calculada. Inibidores são caracterizados como compostos que reduzem a conversão de PGH2 a PGD».

Expressão e purificação de proteína H-PGDS

[0280]cDNA de H-PGDS humano de tamanho natural (Invitrogen Ultimate ORF IOH13026) foi amplificado por PCR com a adição de uma etiqueta 6-His 5' e sítio de clivagem de protease TEV. O produto de PCR foi digerido com Ndel e Xhol e ligado em pET22b+ (Merck Novagenº). A expressão foi realizada em cepa de E. coli BL21 (DE3*) usando meio de auto-indução Overnight Express'"" Instant TB (Merck Novagenº) suplementado com glicerol a 1 %. A cultura foi primeiro cultivada a 37 ºC e a temperatura foi reduzida até 25 ºC quando OD600 atingiu 2,0. As células foram colhidas por centrifugação depois de 18 horas adicionais. 10 g de pelota celular de E. coli foi colocado em suspensão a um volume total de 80 mL em tampão de lise (20 mM de Tris-Cl pH 7,5, 300 mM de NaCl, 20 mM de imidazol, 5 mM de B- mercaptoetanol, 10 % de glicerol). Inibidores de protease a 1 mg/mL (Protease Inhibitor Cocktail Set Ill, Merck Calbiochemº) e lisozima a 1 mg/mL foram adicionados à suspensão celular. A suspensão depois foi sonicada por 5 min (UltraSonic Processor VCX 750, Cole-Parmer Instrument Co.) com uma microssonda (50 % de amplitude, 10 s ligada/desligada) e depois centrifugada em 100.000 g por 90 minutos (a 4 ºC). O sobrenadante foi carregado sobre uma coluna Ni-NTA HiTrap (5 mL, GE Healthcare, pré-equilibrada em tampão de lise). A coluna foi lavada com 10 volumes de coluna de tampão de lise e eluída com tampão de lise contendo 500 mM de imidazol. As frações de pico de proteína misturadas foram concentradas usando um filtro centrífugo de 10 kDa em 3500 g e 4 ºC (unidade de filtro centríffugo Amicon Ultra-15 com membrana Ultracel-10 da Millipore). Outra purificação da proteína concentrada foi realizada usando cromatografia de filtração em gel em uma coluna de grau preparativa HiLoad 26/600 Superdex 75 (GE Healthcare Life Sciences) usando 50 mM de Tris pH 7,5, 50 mM de NaCl, 1 mM de ditiotreitol, 1 MM de MgCl2. Frações contendo a proteína foram misturadas, concentradas como descrito acima e armazenadas a -80 ºC.

Expressão e purificação de proteína ciclooxigenase-2 (COX-2)

[0281]O gene de COX-2 humano de tamanho natural (número de acesso L15326) foi amplificado por PCR para gerar um fragmento de EcoRI-Hindlll contendo uma etiqueta FLAG em estrutura. Este foi subclonado em pFastBac 1 (Invitrogen). O plasmídeo FLAG de COX-2 foi recombinado no genoma de baculovírus de acordo com o protocolo de BAC-a-BAC descrito por Invitrogen. Transfecção em células de inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) foi realizada usando Cellfectin (Invitrogen), de acordo com o protocolo do fabricante. Células Super Sf9 foram cultivadas em meio EX420 (SAFC Biosciences) a uma densidade de aproximadamente 1,5 x 10º células/mL dentro de um biorreator de ondas. Vírus recombinante foi adicionado em uma Multiplicidade de Infecção (MOI) de 5 e a cultura foi deixada continuar por 3 dias. As células foram colhidas usando uma centrífuga de alimentação contínua conduzida em 2500 g em uma taxa de aproximadamente 2 L/min com resfriamento. A pasta fluida celular resultante foi recentrifugada em vasos (2500 g, 20 min, 4 ºC) e a pasta celular foi armazenada a -80 ºC. 342 g de pasta celular foi recolocada em suspensão a um volume final de 1600 mL em um tampão de 20 mM de Tris-CI pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,1 mM de EDTA, 1,3 % p/v de n-octil-B-D-glicopiranosídeo contendo 20 comprimidos de Complete EDTA-free Protease Inibidor Cocktail (Roche Applied Science). À suspensão foi sonicada em lotes de 500 mL por 8 x 5 segundos em 10 u de amplitude com a ponta média de um sonicador de sonda MSE e subsequentemente incubada a 4 ºC por 90 minutos com agitação suave. O lisato foi centrifugado em 12000 rpm por 45 minutos a 4 ºC em um rotor Sorvall SLA1500. O sobrenadante (1400 mL) foi adicionado a 420 mL de 20 mM de Tris-Cl pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,1 mM de EDTA para reduzir a concentração de n-octil-B-D-glicopiranosídeo para 1 % pv. O sobrenadante diluído foi incubado durante a noite a 4 ºC em um cilindro com 150 mL de gel de afinidade de agarose M2 anti-FLAG (Aldrich-Sigma) que foi pré-equilibrado com 20 mM de Tris-Cl pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,1 mM de EDTA, 1 % p/v de n-octil- B-D-glicopiranosídeo (tampão de purificação). As pérolas de agarose M2 anti-Flag foram peletizadas por centrifugação em 500 mL de vasos centrífugos cônicos Corning em 2000 rpm por 10 min a 4 ºC em um rotor articulado Sorvall RC3. O sobrenadante (fração não ligada) foi descartado e as pérolas foram recolocadas em suspensão até metade do volume original no tampão de purificação e recentrifugado como acima. As pérolas foram depois empacotadas em uma coluna BioRad Econo (5 cm de diâmetro) e lavadas com 1500 mL de tampão de purificação a 4 ºC. As proteínas ligadas foram eluídas com 100 ug/mL de peptídeo de FLAG triplo (Aldrich-Sigma) em tampão de purificação. Seis frações de cada um do volume de coluna 0,5 foram coletadas. Depois que cada volume de coluna 0,5 de tampão de purificação foi adicionado na coluna o fluxo foi mantido por 10 minutos antes da eluição. Frações contendo COX-2 foram misturadas resultando em uma concentração de proteína de — 1 mg/mL. A proteína foi concentrada ainda em concentradores centrífugos Vivaspin 20 (10 kDa de corte) a 2,4 mg/mL e depois armazenada a -80 ºC.

Preparação da placa do composto de teste

[0282]Os compostos de teste foram diluídos a 1 MM em DMSO e uma diluição serial de 11 pontos a 1:3 foi realizada através de uma placa HiBase de 384 poços (Greiner Bio-one). 100 nL desta série de diluição depois foi transferido em uma placa de base v de 384 poços (Greiner Bio-one) usando um dispensador acústico Echo"Y (Labcyte Inc) para criar a placa de ensaio. 100 nL de DMSO foi adicionado a cada poço nas colunas 6 e 18 para o uso como colunas de controle.

Método de Ensaio

[0283]5 ul de uma solução enzimática contendo 10 nM de enzima H-PGDS, 1,1 UM de enzima COX-2 e 2 mM de glutationa reduzida (Sigma-Aldrich), diluída em um tampão de 50 mM de Tris-Cl pH 7,4, 10 mM de MgCl2 e 0,1 % de Pluronic F-127

(todos da Sigma-Aldrich) foi adicionada a cada poço da placa exceto a coluna 18 usando um dispensador Multidrop Combiº (Thermo Fisher Scientific). 5 ul de solução enzimática sem H-PGDS foi adicionado a cada poço na coluna 18 da placa de ensaio para gerar 100 % de poços de controle de inibição.

[0284]lmediatamente depois da adição da solução enzimática, 2,5 uL de uma solução de cofator contendo 4 uM de Hemin (Sigma-Aldrich) diluído em tampão de 50 mM de Tris-Cl pH 7,4 e 10 mM de MgCl2 (todos da Sigma-Aldrich), foi adicionado a cada poço usando um dispensador Multidrop Combiº. 2,5 uL de solução de substrato contendo 80 uM de ácido araquidônico (Sigma-Aldrich) e 1 mM de hidróxido de sódio (Sigma-Aldrich) diluído em água de grau HPLC (Sigma-Aldrich) depois foi adicionado a cada poço usando um dispensador Multidrop Combiº, para iniciar a reação.

[0285]As placas de ensaio foram incubadas na temperatura ambiente durante a duração da fase linear da reação (usualmente 1 min 30 s a 2 min, esta temporização deve ser verificada em uma base regular). Precisamente depois deste tempo, a reação foi extinta pela adição de 30 ul de solução de extinção contendo 32,5 mM de SnCl2 (Sigma-Aldrich) em 200 mM de ácido cítrico (ajustado ao pH 3,0 com solução de NaOH a 0,1 mM) a todos os poços usando um dispensador Multidrop Combiº (Thermo Fisher Scientific). O SnCl2 foi inicialmente preparado como uma suspensão em um equivalente de 600 mM em água de HPLC (Sigma-Aldrich) e ácido clorídrico concentrado suficiente (Sigma-Aldrich) foi adicionado em pequenos volumes até que dissolvesse. As placas de ensaio foram centrifugadas em 1000 rpm por 5 min antes da análise.

[0286]As placas de ensaio foram analisadas usando um sistema de extração de fase sólida de alto rendimento RapidFire"" (Agilent) acoplado a um espectrômetro de massa de quadrupolo triplo (AB SCIEX) para medir as áreas de pico relativas de produto de PGF2a e PGD>. Os picos foram integrados usando o software integrador RapidFire'Y antes que a porcentagem de conversão de substrato ao produto de PGD2 fosse calculada como mostrado abaixo: % de Conversão = ((área de pico de PGD2)/(área de pico de PGD»>2 + área de pico de PGF2a)) x 100.

[0287]Os dados foram analisados ainda dentro do software Activitybase (IDBS) usando um ajuste de curva de quatro parâmetros da forma seguinte: vy= PIE +d 1+ A ) onde a é o mínimo, b é a inclinação Hill, c é a IC5so e d é o máximo. Os dados são apresentados como a plCso média. Tabela 1 Ex. tt Faixa de Potência 1 .. 2 e. 3 * 4 * a. 6 . 7 . 8 o. 9 o. e. 1 ” 12 a 13 ” 14 rs o. 16 ” 17 *

18 ” 19 ” ” 21 ” 22 ” 23 ” 24 ” ” 26 " 27 ” 28 ” 29 ” ” 31 ” 32 " 33 ” 34 ” ” 36 * 37 * 38 ” 39 e 40 ” 41 ” 42 . as ”

Legenda * = plCs50o 5,0 a 5,9 ** = plC50 6,0 a 7,0, *** = plC5s0 7,1 a 8,0 Ensaios in vivo para Resposta Funcional à Lesão Muscular

[0288]Sob anestesia, o membro posterior direito de um camundongo é contido no joelho e o pé ligado a um pedal motorizado/transdutor de força. Eletrodos de agulha são inseridos no membro superior, em ambos os lados do nervo ciático e uma corrente suficiente para evocar uma contração muscular máxima é aplicada. A tensão muscular é produzida movendo-se o pedal para alongar os músculos flexores plantares enquanto o membro está sob estímulo máximo. Isto é repetido 60 vezes até a fadiga dos músculos do membro inferior. Anestesia, imobilização do membro e estímulo do membro são depois repetidos em intervalos regulares para medir a força isométrica máxima no membro em recuperação. 7 a 9 animais são testados quanto a cada condição de teste.

[0289]A fadiga muscular induzida por contração excêntrica em camundongos mdx machos tratados com veículo, 7 meses de idade, significativamente reduziu (-54 %) o torque isométrico máximo 24 horas depois da lesão e nunca retornou à restauração funcional total. Ao contrário, os animais (PO) dosados com 0,1, 1 e 10 mg/kg QD do composto do Exemplo 8 começando 10 min antes do desafio de contração excêntrica exibiram uma aceleração na cinética de recuperação. Consultar a Figura 1.

[0290]Embora as modalidades preferidas da invenção sejam ilustradas pelas anteriores, deve ser entendido que a invenção não é limitada às instruções precisas aqui divulgadas e que o direito a todas modificações dentro do escopo das reivindicações seguintes é reservado.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser de acordo com a Fórmula (0) Ri 3 H XL.

E (3º rf NÉ Rº O em que: X está ausente ou é selecionado a partir de: N Se O; Y é selecionado a partir de: CHe N; R? está ausente ou é selecionado a partir de: H, C1+6 alquila, Cis alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, -NH>2, -N(H)C14 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN, C3-7 cicloalquila, e C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN; Rº é selecionado a partir de: F, Cl, Br, lh, C1+ alquila,

Cie alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C1-4 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(C1- alquila)?2 e -CN,

C3-7 cicloalquila,

C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C14 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(C14 alquila)2 e -CN,

heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C1-4 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(C14 alquila)> e -CN;

A é selecionado a partir de:

Ca cicloalquila,

R' e R? são independentemente selecionados a partir de:

hidrogênio,

“OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH,

-CN,

F,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

cicloalquila,

morfolinila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O)2CHs,

oxo,

C1+ alquila,

Cie alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Ci14 alcóxi, cicloalquila, -S(0)2CHs, - S(O)2aNH>, e -S(O)2aN(H)C14 alquila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C14 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2 e -N(Ci4 alquila)>- onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,

C1-8 alcóxi,

Cie alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-a alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)?, -N(C14 alquila)) onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O)2CHs, -S(O)2NH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(C1-+6 alquila)2, onde cada alquila é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, e - S(0)2CHs, N(H)C1+ alquila, e N(H)C'1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R? esteja ausente quando X estiver ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela Fórmula (11) seguinte:

RM R'3 H LT.

RE YX 2 R4 N (1) em que: X' está ausente ou é selecionado a partir de: N, Se O; Y' é selecionado a partir de: CHe N; R'? está ausente ou é selecionado a partir de: H, C13 alquila, C13 alquila substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH e -COOH, C3-7 cicloalquila, e C37 cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH e C13 alquila;

R** é selecionado a partir de:

F,

Cl,

Br,

L,

C1+ alquila,

C1is alquila substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, 0x0, C1-1 alcóxi, -OH, -COOH, -NH2, -N(H)C14 alquila,

-N(C1+ alquila)2 e -CN,

C3- cicloalquila,

C3-+ cicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C141 alquila, -NH>, - N(H)C1-41 alquila, -N(C14 alquila)= e -CN,

heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de: fluoro, oxo, C14 alcóxi, -OH, -COOH, C14 alquila, -NH>, - N(H)C1-4 alquila, -N(Ci4 alquila)2 e -CN;

A' é selecionado a partir de:

Ca cicloalquila,

R*' e R'? são independentemente selecionados a partir de:

H,

-OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH,

-CN,

F,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

ciclopropila,

morfolinila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O0)2CHs,

oxo,

C1+ alquila,

Cie alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, Ci4 alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, ciclobutila, -S(O0)2CH3, -S(O)2aNH2, -S(O)2N(H)C14 alquila, -NH2, -N(H)C1-1 alquila, - N(H)C1-41 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C1-1 alquila)2 e -N(C1-

4 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituído com 1 a 7 fluoro, C18 alcóxi, Cie alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, cicloalquila, -NH2, -N(H)C1-a alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)>, -N(C14 alquila)) onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro, -S(O)2CHs, -S(O)2NH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R'? esteja ausente quando X' está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela Fórmula (III) seguinte: R21 H La

E Pe

RX N (11) em que: X? está ausente ou é selecionado a partir de: N, Se O; Y? é selecionado a partir de: CHe N; R?? está ausente ou é selecionado a partir de: H, -CHs, -CH2CHs, -CH(CH;3)2, e ciclopropila;

R?º é selecionado a partir de:

Cl,

Br,

L,

C14 alquila,

C14 alquila substituído 1 a 3 vezes por F,

ciclopropila;

metilciclopropila,

ciclobutila,

azetidinila,

metilazetidinila, e pirrolidinila;

A? é selecionado a partir de:

Ca-7 cicloalquila,

R2' e R2? são independentemente selecionados a partir de:

H,

-OS(O)2NH>,

-S(0)2CHs,

-OH,

-CN,

F,

tetrazolila metiltetrazolila,

ciclopropila,

morfolinila,

tetrazolila,

metiltetrazolila,

azetidinila,

piridinila,

piridinila substituído com -CN,

oxazolila,

oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

oxazolila substituído com -CN,

-N(H)oxazolila,

-N(H)oxazolila substituído com -C(0)OCH2CHs,

-N(H)oxazolila substituído com -CN,

-N(H)S(O0)2CHs,

oxo,

C1+ alquila,

C1s alguila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C14 alcóxi, ciclopropila, ciclopentila, - S(0)2CH3, -NH2, -N(H)C1-4 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(Cis alguila)» e -N(Cis alguilar onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,

C1+6 alcóxi,

C1s alcóxi substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro, C1-4 alcóxi, ciclopropila, -NH2, -N(H)C14 alquila, -N(H)C1-4 alquila onde o alquila é substituído com 1 a 5 fluoro, -N(C14 alquila)2, -N(C14 alquila)2 onde os alquilas são independentemente substituídos com 1 a 7 fluoro,-S(O)2CHsa, -S(O)2aNH2 e -S(O)2aN(H)C14 alquila, N(H)C1+ alquila, e N(H)C1+ alquila substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados a partir de: -OH, oxo, fluoro e -S(0)2CHs; contanto que R?º esteja ausente quando X? está ausente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela Fórmula (IV) seguinte: R31 H LÃ. Re O

GG N (M) em que: Rºº é selecionado a partir de: brometo, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, azetidinila, metilazetidinila, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)CH(CH3)2, -NHCHs, - N(CH3)a, -CF(CH3)a, -C(CH3)s, -CH(CH3)2, pirrolidinila, -N(CHs)ciclopropila, - N(ciclopropil)2, -NCH(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH3)C(CHs3)3, -SCHsa, e -OCHs; Yº é selecionado a partir de: CHe N; A? é selecionado a partir de: cicloexila, ciclobutila, biciclopentanila, espiroeptanila, pirrolidinila, tetraidropiranila e piperidinila; e R%' e R$? são independentemente selecionados a partir de: hidrogênio, fluoro, -OH, -CH3, -OCH2CH2O0H, oxo, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -NHCH(CH3)CHF2, -

CHí(ciclopropil) OH, -CH(OH)CH2S(0)2CH;s, tetrazolila, metiltetrazolila, difluoroazetidinila, fluoroazetidinila, azetidinila e -CH(OH)CF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado a partir de: 2-Bromo-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; 2-Bromo-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(cis)-3-hidróxi-3-metilciclobutil)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(isopropilamino)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2- (isopropil(metil)amino)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-(trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metilamino)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-(Dimetilamino)-N-(trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((18,2R)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((1R,28)-2- metilciclopropil)tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida; 2-Bromo-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)tieno[3,2-

b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-iD)tieno[3,2- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(3-(2-hidroxipropan-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-iD)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclobutil-N-((trans)-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-hidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-hidróxi-4-metilcicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(2-hidroxietóxi)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; (S)-2-Ciclopropil-N-(2-oxopirrolidin-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(hidroximetil)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)cicloexil)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((trans)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-((1,1-difluoropropan-2-il)amino)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((3R,6S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3- iN)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-((3S,6R)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetraidro-2H-piran-3-

i)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(2-Fluoropropan-2-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(ciclopropil(hidróxi)metil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-(terc-Butil)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-(trans-4-(1-hidróxi-2-(metilsulfonil)etil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-(Azetidin-1-il)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-isopropiltiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)tiazolo[4,5-b]piridina- 6-carboxamida; 2-Ciclopropil-N-(trans-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(pirrolidin-1-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(trans-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-((S)-2-metilazetidin-1- iDtiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(Ciclopropil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2- il)cicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; 2-(Diciclopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; 2-(Diisopropilamino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida;

2-(terc-Butil(metil)amino)-N-(trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil)tiazolo[4,5- blpiridina-6-carboxamida; N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; N-((trans)-4-(2-Hidroxipropan-2-il)cicloexil)-2-metoxitiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; 2-ciclopropil-N-((3S,5S)-3,5-diidroxicicloexil)tiazolo[4,5-b]piridina-6- carboxamida; (S)-2-Ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- b]lpiridina-6-carboxamida; e (R)-2-ciclopropil-N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il)tiazolo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto da Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso em terapia.

7. Composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma condição para a qual um inibidor de H-PGDS é indicado.

8. Composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de asma.

9. Composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento de distrofia muscular de Duchenne.

10. Método para o tratamento de transtornos em que a inibição de H-PGDS é benéfica em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

11. Método para o tratamento de doenças alérgicas e outras condições inflamatórias tais como asma, doença respiratória exacerbada pela aspirina (AERD), tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema), broncoconstrição, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, rinoconjuntivite, conjuntivite alérgica, alergia alimentar, doenças pulmonares de hipersensibilidade, síndromes eosinofílicas incluindo asma eosinofílica, pneumonite eosinofílica, esofagite eosinofílica, granuloma eosinofílico, transtornos de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, artrite reumatoide, pancreatite, gastrite, doença inflamatória intestinal, osteoartrite, psoríase, sarcoidose, fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória, bronquiolite, sinusite, fibrose cística, ceratose actínica, displasia cutânea, urticária crônica, eczema e todos os tipos de dermatite incluindo dermatite atópica ou dermatite de contato em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

12. Método para o tratamento de asma em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

13. Método para o tratamento de distrofia muscular de Duchenne em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um ou mais portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de ser para o tratamento de um transtorno em que a inibição de H-PGDS é benéfica.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de ser para o tratamento ou profilaxia de asma.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de ser para o tratamento ou profilaxia de distrofia muscular de Duchenne.

18. Método para o tratamento de condições relacionadas a neuromuscular selecionadas a partir de: distrofia muscular de Duchenne (MD), MD de Becker, MD congênita (Fukuyama), MD de Dreifussó, MD do cíngulo do membro, MD facioescapuloumeral, distrofia miotônica tipo | (DM1 ou de Steinert), distrofia miotônica tipo 1l (DM2 ou miopatia miotônica proximal), miotonia congênita, polimiosite, dermatomiosite, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesão muscular, lesão muscular relacionada à cirurgia, lesão muscular traumática, lesão do músculo esquelético relacionada ao trabalho, lesão muscular relacionada a treino excessivo, dano muscular devido à substituição do joelho, dano muscular devido ao reparo do ligamento cruzado anterior (ACL), dano muscular devido à cirurgia plástica, dano muscular devido à cirurgia de substituição do quadril, dano muscular devido à cirurgia de substituição da articulação, dano muscular devido à cirurgia de reparo do tendão,

dano muscular devido ao reparo cirúrgico de doença do manguito rotador, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de lesão no manguito rotador, dano muscular devido à amputação, lesões musculares no campo de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos, lesões musculares relacionadas a esportes, lacerações musculares, lesão traumática devido a contusões de força contundente, lesão traumática devido a feimentos por estilhaços, distensões ou estiramentos musculares, lesão traumática devido a queimaduras, distensões musculares agudas, distensões musculares crônicas, lesões musculares por esforço de peso ou força, lesões musculares por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, síndrome compartimental, lesões musculares causadas por movimentos altamente repetitivos, lesões musculares causadas por movimentos vigorosos, lesões musculares causadas por posturas desajeitadas, lesões musculares causadas por acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, lesões musculares causadas por vibração, lesões musculares devido a dano muscular não reparado ou sub-reparado coincidente com uma carência de recuperação ou carência de um aumento da capacidade física de trabalho, dor muscular de início retardado induzida por exercício (DOMS), cura do ferimento e atrofia de desuso em um ser humano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (|) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que ser o tratamento de condições relacionadas a neuromuscular selecionadas a partir de: distrofia muscular de Duchenne (MD), MD de Becker, MD congênita (Fukuyama), MD de Dreifuss, MD do cíngulo do membro, MD facioescapuloumeral, distrofia miotônica tipo | (DM1 ou Steinert's), distrofia miotônica tipo 1l (DM2 ou miopatia miotônica proximal), miotonia congênita, polimiosite,

dermatomiosite, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lesão muscular, lesão muscular relacionada à cirurgia, lesão muscular traumática, lesão do músculo esquelético relacionada ao trabalho, lesão muscular relacionada a treino excessivo, dano muscular devido à substituição do joelho, dano muscular devido ao reparo do ligamento cruzado anterior (ACL), dano muscular devido à cirurgia plástica, dano muscular devido à cirurgia de substituição do quadril, dano muscular devido à cirurgia de substituição da articulação, dano muscular devido à cirurgia de reparo do tendão, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de doença do manguito rotador, dano muscular devido ao reparo cirúrgico de lesão no manguito rotador, dano muscular devido à amputação, lesões musculares no campo de batalha, lesões musculares relacionadas a acidentes automobilísticos, lesões musculares relacionadas a esportes, lacerações musculares, lesão traumática devido a contusões de força contundente, lesão traumática devido a feimentos por estilhaços, distensões ou estiramentos musculares, lesão traumática devido a queimaduras, distensões musculares agudas, distensões musculares crônicas, lesões musculares por esforço de peso ou força, lesões musculares por esforço repetitivo, lesão muscular por avulsão, síndrome compartimental, lesões musculares causadas por movimentos altamente repetitivos, lesões musculares causadas por movimentos vigorosos, lesões musculares causadas por posturas desajeitadas, lesões musculares causadas por acoplamento mecânico prolongado e vigoroso entre o corpo e um objeto, lesões musculares causadas por vibração, lesões musculares devido a dano muscular não reparado ou sub-reparado coincidente com uma carência de recuperação ou carência de um aumento de capacidade física de trabalho, dor muscular de início retardado induzida por exercício (DOMS), cura do ferimento e atrofia de desuso.

20. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de 0,5 a 1,000 mg de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e de 0,5 a 1,000 mg de um excipiente farmaceuticamente aceitável.

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