JP2021506811A - H−pgdsの阻害剤として作用する縮合ピリジン - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、およびAは、本明細書に定義される通りである)。本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、H−PGDS活性を阻害する方法および本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いたそれと関連する障害の治療を対象とする。
Description
発明の分野
本発明は、置換チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド化合物、および置換チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド化合物、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)阻害剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに療法における、特に、PGD2が病理学的役割を果たすと考えられる喘息、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患などのH−PGDS阻害剤が適応とされる病態の治療におけるこれらの化合物の使用、H−PGDSの阻害剤が適応とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるH−PGDSの阻害が適応とされる障害の治療または予防のための方法に関する。
本発明は、置換チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド化合物、および置換チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド化合物、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)阻害剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに療法における、特に、PGD2が病理学的役割を果たすと考えられる喘息、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患などのH−PGDS阻害剤が適応とされる病態の治療におけるこれらの化合物の使用、H−PGDSの阻害剤が適応とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるH−PGDSの阻害が適応とされる障害の治療または予防のための方法に関する。
発明の背景
プロスタグランジンD2(PGD2)は、アラキドン酸代謝の産物であり、高親和性IgE受容体のアレルゲン媒介架橋を含む複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞により合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Th2細胞、および上皮細胞などの他の細胞も、肥満細胞よりも低レベルながらPGD2を産生する。PGD2は特異的Gタンパク質共役受容体DP1(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびDP2(CRTH2)(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、標的細胞上のトロンボキサンA2(TXA2)の受容体であるTP受容体を介しても働く。
プロスタグランジンD2(PGD2)は、アラキドン酸代謝の産物であり、高親和性IgE受容体のアレルゲン媒介架橋を含む複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞により合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Th2細胞、および上皮細胞などの他の細胞も、肥満細胞よりも低レベルながらPGD2を産生する。PGD2は特異的Gタンパク質共役受容体DP1(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびDP2(CRTH2)(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、標的細胞上のトロンボキサンA2(TXA2)の受容体であるTP受容体を介しても働く。
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)は、プロスタグランジンエンドペルオキシドPGH2からPGD2への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。PGD2は、H−PGDS(造血器型もしくはH型)またはL−PGDS(リポカリン型もしくはL型)のいずれかの酵素の作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。H−PGDS活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)、マクロファージ、およびTh2細胞(これらは総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である)を含む免疫および炎症細胞によるPGD2の生成に重要な役割を果たす。これに対して、L型は、グルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器、および心臓に存在する。PGDSのこれらの2つのアイソフォームは、異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
小分子阻害剤HQL−79を用い、H−PGDSは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷損傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの疾患における調節的役割を果たすことが示されている。H−PGDSはまた、PGD2は、脂肪生成を駆動し得るPPARγの強力なリガンドである15−デオキシ−Δ12,14PGJ2に変換されることから、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)。PGD2は、ナイアシン誘発性の皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
また、Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548;およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。
この証拠に基づけば、PGD2形成を阻害するH−PGDSの化学阻害剤は、複数の受容体でPGD2およびその代謝産物の生物学的作用を同時に阻害し、PGD2が病理学的役割を果たすと考えられるある範囲の疾患の治療に治療的利益の可能性を与える。
国際特許出願WO2005/094805、WO2007/007778、WO2007/041634、2008/121670、WO2008/122787、WO2009/153720、WO2009/153721、WO2010/033977、WO2011/043359、WO2011044307、WO2011/090062、日本国特許出願2007−51121および米国特許出願2008/0146569は、特定のH−PGDS阻害剤およびH−PGDSの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
本発明の目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるH−PGDS阻害剤を提供することである。
本発明は、式(I)に従う化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、およびAは、以下に定義される通りである)を対象とする。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、H−PGDS活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。
よって、本発明の別の側面において、第1の側面による式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および1以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、H−PGDSの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための、本発明の第1の側面による式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、H−PGDS阻害剤が適応とされる病態の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、先天性ミオトニアを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、腱損傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋裂傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、慢性筋挫傷を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーI型を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーII型を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、変形性関節症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋変性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、肥満を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)のH−PGDS阻害化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
また、本発明には、本発明のH−PGDS阻害化合物をさらなる有効成分とともに併用投与する方法も含まれる。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、先天性ミオトニアの治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、腱損傷の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性筋挫傷の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーI型の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋緊張性ジストロフィーII型の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、喘息の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、変形性関節症の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、肥満の治療において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、H−PGDSの阻害剤が適応とされる病態の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおけるH−PGDSの阻害が適応とされる障害を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、新規な式(I)の化合物:
[式中、
Xは、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Yは、CH、およびNから選択され;
R3は、存在しないか、または
H、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R4は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R1およびR2は、
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されているN(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、Xが存在しない場合、R3は存在せず;かつ
ただし、XがNまたはOである場合、R4はF、Cl、Br、またはIではない]
およびその塩に関する。
本発明は、新規な式(I)の化合物:
Xは、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Yは、CH、およびNから選択され;
R3は、存在しないか、または
H、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R4は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R1およびR2は、
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されているN(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、Xが存在しない場合、R3は存在せず;かつ
ただし、XがNまたはOである場合、R4はF、Cl、Br、またはIではない]
およびその塩に関する。
本発明はまた、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
好適には、式(I)の化合物において、Xは存在しない。好適には、式(I)の化合物において、XはNである。好適には、式(I)の化合物において、XはSである。好適には、式(I)の化合物において、XはOである。
好適には、式(I)の化合物において、YはCHである。好適には、式(I)の化合物において、YはNである。
好適には、式(I)の化合物において、R3は、存在しないか、または
H、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択される。
H、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択される。
好適には、式(I)の化合物において、R4は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
好適には、式(I)の化合物において、Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜12員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜12員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
好適には、式(I)の化合物において、R1およびR2は、
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されているN(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されているN(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
好適には、式(I)の化合物において、部分−XR3R4は、臭化物、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択される。
好適には、式(I)の化合物において、Aは、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
好適には、式(I)の化合物において、R1およびR2は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される。
本発明の式(I)の化合物には、式(II)の化合物:
[式中、
X1は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y1は、CH、およびNから選択され;
R13は、存在しないか、または
H、
C1−3アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、および−COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−3アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R14は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
A1は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;
R11およびR12は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X1が存在しない場合、R13は存在せず;かつ
ただし、X1がNまたはOである場合、R14はF、Cl、Br、またはIではない]
およびそれらの塩が含まれる。
X1は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y1は、CH、およびNから選択され;
R13は、存在しないか、または
H、
C1−3アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、および−COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−3アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R14は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
A1は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;
R11およびR12は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X1が存在しない場合、R13は存在せず;かつ
ただし、X1がNまたはOである場合、R14はF、Cl、Br、またはIではない]
およびそれらの塩が含まれる。
本発明はまた、式(II)の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
好適には、式(II)の化合物において、X1は存在しない。好適には、式(II)の化合物において、X1はNである。好適には、式(II)の化合物において、X1はSである。好適には、式(II)の化合物において、X1はOである。
好適には、式(II)の化合物において、Y1はCHである。好適には、式(II)の化合物において、Y1はNである。
好適には、式(II)の化合物において、R13は、存在しないか、または
H、
C1−3アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、および−COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−3アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択される。
H、
C1−3アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、および−COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−3アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択される。
好適には、式(II)の化合物において、R14は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択される。
好適には、式(II)の化合物において、A1は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
好適には、式(II)の化合物において、R11およびR12は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
好適には、式(II)の化合物において、部分−X1R13R14は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択される。
好適には、式(II)の化合物において、A1は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
好適には、式(II)の化合物において、R11およびR12は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される。
本発明の式(I)の化合物には、式(III)の化合物:
[式中、
X2は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y2は、CH、およびNから選択され;
R23は、存在しないか、または
H、
−CH3、
−CH2CH3、
−CH(CH3)2、および
シクロプロピル
から選択され;
R24は、
Cl、
Br、
I、
C1−4アルキル、
Fで1〜3回置換されたC1−4アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択され;
A2は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R21およびR22は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−S(O)2CH3、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X2が存在しない場合、R23は存在せず;かつ
ただし、X2がNまたはOである場合、R24はCl、Br、またはIではない]
およびそれらの塩が含まれる。
X2は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y2は、CH、およびNから選択され;
R23は、存在しないか、または
H、
−CH3、
−CH2CH3、
−CH(CH3)2、および
シクロプロピル
から選択され;
R24は、
Cl、
Br、
I、
C1−4アルキル、
Fで1〜3回置換されたC1−4アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択され;
A2は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R21およびR22は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−S(O)2CH3、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X2が存在しない場合、R23は存在せず;かつ
ただし、X2がNまたはOである場合、R24はCl、Br、またはIではない]
およびそれらの塩が含まれる。
本発明はまた、式(III)の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
好適には、式(III)の化合物において、X2は存在しない。好適には、式(III)の化合物において、X2はNである。好適には、式(III)の化合物において、X2はSである。好適には、式(III)の化合物において、X2はOである。
好適には、式(III)の化合物において、Y2はCHである。好適には、式(III)の化合物において、Y2はNである。
好適には、式(III)の化合物において、R23は、存在しないか、または
H、
−CH3、
−CH2CH3、
−CH(CH3)2、および
シクロプロピル
から選択される。
H、
−CH3、
−CH2CH3、
−CH(CH3)2、および
シクロプロピル
から選択される。
好適には、式(III)の化合物において、R24は、
Cl、
Br、
I、
C1−4アルキル、
Fで1〜3回置換されたC1−4アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択される。
Cl、
Br、
I、
C1−4アルキル、
Fで1〜3回置換されたC1−4アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択される。
好適には、式(III)の化合物において、A2は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択される。
好適には、式(III)の化合物において、R21およびR22は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−S(O)2CH3、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−S(O)2CH3、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択される。
好適には、式(III)の化合物において、部分−X2R23R24は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択される。
好適には、式(III)の化合物において、A2は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
好適には、式(III)の化合物において、R21およびR22は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される。
本発明の式(I)の化合物には、式(IV)の化合物:
[式中、
R30は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択され;
Y3は、CH、およびNから選択され;
A3は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択され;かつ
R31およびR32は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される]
およびそれらの塩が含まれる。
R30は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択され;
Y3は、CH、およびNから選択され;
A3は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択され;かつ
R31およびR32は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される]
およびそれらの塩が含まれる。
本発明はまた、式(IV)の化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
好適には、式(IV)の化合物において、部分R30は、ブロモ、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択される。
好適には、式(IV)の化合物において、A3は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択される。
好適には、式(IV)の化合物において、R31およびR32は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される。
本発明の式(I)の化合物には、
2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;および
(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;および
(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
当業者は、式(I)に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の複数の実施形態において、式(I)に従う化合物の薬学的許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離型または塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式(I)に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。本発明はさらに、式(I)の遊離型または塩を形成していない化合物を対象とする。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者によって容易に作製される。
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、4−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩(エストール酸塩)、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩)、エストール酸塩(ラウリル硫酸塩)、エタン−1,2−ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン(N,N’−ジ(デヒドロアビエチル)−エチレンジアミン)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン−2−スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8−クロロテオフィリナート)、チオシアン酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1−pクロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチルベンズイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン(N−メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t−ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。
式(I)に従う化合物は、1以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含み得るため、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在し得る。式(I)の化合物、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、1以上のキラル中心を含有する式(I)に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
式(I)に従う化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式(I)および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。
同位体標識化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単一光子放射型コンピュータ断層撮影法)において特に有用であり、両方とも脳イメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減からもたらされるある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
式(I)に従う化合物はまた、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式(I)、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス(E)幾何異性体、シス(Z)幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式(I)にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体は平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする(「ガラス転移」)。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なX線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化(「融点」)を特徴とする。
本発明の化合物は、2以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形(「多形体」)として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
式(I)の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明では、式(I)の化合物または塩)と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的のために、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
また、式(I)の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、2つの構造は、π電子および原子(通常はH)の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式(I)のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された側面のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖状または分岐鎖状であり得る。代表的な分岐鎖状アルキル基は、1つ、2つ、または3つの分岐鎖を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブテン、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好適には、「アルキル」基は飽和である。好適には、「アルキル」基は不飽和である。好適には、「アルキル」基は直鎖状である。好適には、「アルキル」基は分岐鎖状である。
「アルコキシ」は、−O−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、C1−C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐鎖状アルコキシ基は、1つ、2つ、または3つの分岐鎖を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t−ブトキシおよびブトキシが挙げられる。
「シクロアルキル」および「シクロアルカン」は、そうではないことが定義されない限り、3〜7個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である(二環式環系は、架橋環系およびスピロ環系を含む)。例えば、C3−C7シクロアルキルは、3〜7個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本明細書で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、およびスピロヘプタニルが挙げられる。好適には、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロペンタニル、およびスピロヘプタニルが挙げられる。好適には、「シクロアルキル」は飽和環系である。好適には、「シクロアルキル」は不飽和環系である。好適には、「シクロアルキル」は単環式環系である。好適には、「シクロアルキル」は二環式環系である。好適には、「シクロアルキル」は架橋環系である。好適には、「シクロアルキル」はスピロ環系である。
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、1〜7個の炭素原子を含み、かつ、1〜4個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子の数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含む)単環式芳香族4〜8員環を指す。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルが挙げられる。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式基」は、4〜7個の員原子を含み、そのうち1〜6個が炭素原子であり、かつ、1〜4個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を指す。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および「複素環式基」としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、1,3−ジチアニル、およびアゼチジニルが挙げられる。好適には、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、および「複素環式基」としては、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、L配置であると仮定される。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される:
Ac(アセチル);
Ac2O(無水酢酸);
ACN(アセトニトリル);
AIBN(アゾビス(イソブチロニトリル));
BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル);
BMS(ボラン−ジメチルスルフィド錯体);
Bn(ベンジル);
Boc(tert−ブトキシカルボニル);
Boc2O(二炭酸ジ−tert−ブチル);
BOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
CAN(硝酸セリウムアンモニウム);
Cbz(ベンジルオキシカルボニル);
CSI(イソシアン酸クロロスルホニル);
CsF(フッ化セシウム);
DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン);
DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);
DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
DCE(1,2−ジクロロエタン);
DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン);
ATP(アデノシン三リン酸);
ビス−ピナコラト二ホウ素(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン);
BSA(ウシ血清アルブミン);
C18(HPLC固定相中、ケイ素上の18炭素アルキル基を指す);
CH3CN(アセトニトリル);
Cy(シクロヘキシル);
DCM(ジクロロメタン);
DIEA(ヒューニッヒ塩基、N,N−ジイソプロピルエチルアミン,N−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン);
ジオキサン(1,4−ジオキサン);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
DMEDA(N,N’−ジメチルエチレンジアミン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド);
EDTA(エチレンジアミン四酢酸);
EtOAc(酢酸エチル);
EtOH(エタノール);
Et2O(ジエチルエーテル);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート,1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V));
HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール);
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
HOAc(酢酸);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
HMDS(ヘキサメチルジシラジド);
IPA(イソプロピルアルコール);
インドリン(2,3−ジヒドロ−1H−インドール);
KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド);
LAH(水素化リチウムアルミニウム);
LDA(リチウムジイソプロピルアミド);
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MeOH(メタノール);
MTBE(メチルtert−ブチルエーテル);
mCPBA(m−クロロペルオキシ安息香酸);
NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド);
NBS(N−ブロモスクシンイミド);
PE(石油エーテル);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2・DCM錯体([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体);
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
PyBrOP(ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
RP−HPLC(逆相高圧液体クロマトグラフィー);
RT(室温);
Sat.(飽和)
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);
SGC(シリカゲルクロマトグラフィー);
SM(出発材料);
TLC(薄層クロマトグラフィー);
TEA(トリエチルアミン);
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、フリーラジカル);
TFA(トリフルオロ酢酸);および
THF(テトラヒドロフラン)。
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、L配置であると仮定される。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される:
Ac(アセチル);
Ac2O(無水酢酸);
ACN(アセトニトリル);
AIBN(アゾビス(イソブチロニトリル));
BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル);
BMS(ボラン−ジメチルスルフィド錯体);
Bn(ベンジル);
Boc(tert−ブトキシカルボニル);
Boc2O(二炭酸ジ−tert−ブチル);
BOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
CAN(硝酸セリウムアンモニウム);
Cbz(ベンジルオキシカルボニル);
CSI(イソシアン酸クロロスルホニル);
CsF(フッ化セシウム);
DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン);
DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);
DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
DCE(1,2−ジクロロエタン);
DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン);
ATP(アデノシン三リン酸);
ビス−ピナコラト二ホウ素(4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン);
BSA(ウシ血清アルブミン);
C18(HPLC固定相中、ケイ素上の18炭素アルキル基を指す);
CH3CN(アセトニトリル);
Cy(シクロヘキシル);
DCM(ジクロロメタン);
DIEA(ヒューニッヒ塩基、N,N−ジイソプロピルエチルアミン,N−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン);
ジオキサン(1,4−ジオキサン);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
DMEDA(N,N’−ジメチルエチレンジアミン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMSO(ジメチルスルホキシド);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド);
EDTA(エチレンジアミン四酢酸);
EtOAc(酢酸エチル);
EtOH(エタノール);
Et2O(ジエチルエーテル);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート,1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V));
HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール);
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
HOAc(酢酸);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
HMDS(ヘキサメチルジシラジド);
IPA(イソプロピルアルコール);
インドリン(2,3−ジヒドロ−1H−インドール);
KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド);
LAH(水素化リチウムアルミニウム);
LDA(リチウムジイソプロピルアミド);
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MeOH(メタノール);
MTBE(メチルtert−ブチルエーテル);
mCPBA(m−クロロペルオキシ安息香酸);
NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド);
NBS(N−ブロモスクシンイミド);
PE(石油エーテル);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2・DCM錯体([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン錯体);
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
PyBrOP(ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);
RP−HPLC(逆相高圧液体クロマトグラフィー);
RT(室温);
Sat.(飽和)
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);
SGC(シリカゲルクロマトグラフィー);
SM(出発材料);
TLC(薄層クロマトグラフィー);
TEA(トリエチルアミン);
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル、フリーラジカル);
TFA(トリフルオロ酢酸);および
THF(テトラヒドロフラン)。
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはNaClの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式(I)に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
式(I)に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
以下のスキームで使用する場合、r1およびr2などの「r」基は、本明細書に開示される総ての式で対応する位置的な組合せを表す。例えば、r1およびr2は、式(IV)のR30および−AR31R32を表す。
1つの製造方法において、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドは、スキーム1に示されるように、5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドから合成することができる。まず、DABCOをアクリル酸メチルにマイケル付加した後、in situで生成されたエノラートとブロモチオフェン−2−カルバルデヒドとのアルドール縮合を行い、続いてDABCOを除去するとヒドロキシメチルアクリレートが得られる。次に、アルコールのアセチル化を行うと酢酸塩が得られる。続いて、酢酸塩のSN2’置換を行うとアリルアミンが得られる。ヨウ素により媒介されたこのアミンチオフェンの酸化的環化により、ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシエステルが得られる。このエステルの加水分解および種々のアミンとのアミドカップリングを行うと、ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドが得られる。最後に、これらの臭化物と種々のボロン酸との鈴木クロスカップリングを行うと、所望のチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドが得られる。
別の製造方法において、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドは、スキーム2に示されるように、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチルから合成することができる。まず、種々の酸塩化物によるアミノピリジンのアシル化により、アミドおよびイミド副生成物が得られる。イミド副生成物の加水分解により、混合物を所望のアミドに変換することができる。次に、ローソン試薬を用いて、カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換し、続いて、陰イオン媒介環化を行うと、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシエステルが得られる。最後に、エステルの加水分解および種々のアミンとのアミド結合形成を行うと、所望のチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドが得られる。
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するin vivoアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保存することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、H−PGDS阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるH−PGDS阻害剤の使用の役割を裏づけるものである。
本発明者らは、筋肉機能に関するin vivoアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保存することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、H−PGDS阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるH−PGDS阻害剤の使用の役割を裏づけるものである。
一つの側面において、本発明は、筋変性障害を治療する方法であって、ヒトに式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
特定の複数の実施形態において、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、または封入体筋炎である。
例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、デュシェンヌ型MD、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、エメリー・ドレフュス型MD、肢帯型MD、および顔面肩甲上腕型MDから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用され得る。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、筋緊張性ジストロフィーI型(DM1またはシュタイネルト病)、筋緊張性ジストロフィーII型(DM2または近位筋緊張性ミオパチー)、または先天性ミオトニアを治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態において、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。
手術関連筋損傷の限定されない例としては、膝置換、前十字靱帯(ACL)修復、形成外科、股関節置換術、関節置換術、腱修復術、回旋腱板症および損傷の外科的修復、ならびに切断による筋傷害が挙げられる。
一つの実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前(例えば、手術の1日前以内)の少なくとも1用量の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間のある用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後1日〜1週間以内の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1回の高用量投与を提供する。
さらに別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後1日〜1週間以内の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1回の高用量投与とその後の回復期間のある用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が挙げられる。筋肉に対する外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群が挙げられる。
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後(例えば、損傷の1日以内)の少なくとも1用量の式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間のある用量のH−PGDS阻害剤の周期的投与を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高反復運動、激しい運動、不自然な姿勢、身体と物体の間の長期の強い機械的結合、および振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害が挙げられる。
さらなる実施形態において、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛(DOMS)を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において、筋再生を促進する生物学的足場(例えば、細胞外マトリックスを含んでなる足場)の移植と組み合わせて式(I)のH−PGDS阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このような足場は当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第6,576,265号参照。非架橋細胞外マトリックス材料を含んでなる足場が好ましい。
別の側面において、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施形態において、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施形態において、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、回旋腱板損傷に関連する腱傷害、または回旋腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
別の側面において、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患および他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息(AERD)、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および気腫を含む)、気管支収縮、アレルギー性鼻炎(季節性または通年性)、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸促迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、肥満、光線性角化症、皮膚異形成、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病態を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、(1)病態もしくは病態の1以上の生物学的徴候を改善すること、(2)(a)病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生物学的カスケードにおける1以上の点、または(b)病態の1以上の生物学的徴候を妨げること、(3)病態に関連する1以上の症状もしくは影響を軽減すること、または(4)病態もしくは病態の1以上の生物学的徴候の進行を遅らせることを意味する。
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を軽減するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
本明細書で使用する場合、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、(妥当な利益/リスク比で)患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路;治療される病態;治療される病態の重症度;治療される患者の年齢、体格、体重および健康状態;治療される患者の病歴;治療期間;併用療法の性質;所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
本発明の方法において治療される対象は一般にそのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような治療を必要とするヒトである。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてH−PGDSの阻害剤として有用である。
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてH−PGDSの阻害剤として有用である。
よって、本発明は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびH−PGDS阻害を必要とする他の病態を治療する方法を提供する。式(I)の化合物はまた、それらの実証済みのH−PGDS阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病態を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、H−PGDS阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはH−PGDS阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
上記のような医薬投与単位中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物0.001〜500mg/kg、好ましくは、0.001〜100mg/kgの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。HPGDS阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは1日1〜6回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が挙げられる。ヒトへの投与のための経口投与単位は好ましくは、0.05〜3500mgの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のH−PGDS阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を予防するために投与する場合、式(I)の化合物は、輸送中の臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
ヒトを含む哺乳動物においてH−PGDS阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効H−PGDS阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、H−PGDS阻害剤として使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、筋骨格疾患(デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど)、脊髄挫傷損傷、神経炎症性疾患(多発性硬化症など)、または神経変性疾患(アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症(ALS)など)を治療するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、H−PGDS阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはH−PGDS阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなHPGDS阻害化合物およびH−PGDS阻害剤が適応となる病態の治療において有用であることが知られる1または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。1または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、H−PGDS阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、1つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびH−PGDS阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、0.5〜1,000mgの式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および0.5〜1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
実験詳細
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の複数の実施形態を説明したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の複数の実施形態を説明したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
中間体
中間体1
2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸
中間体1
2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.2−((5−ブロモチオフェン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル
5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(7.2g、37.7mmol)およびアクリル酸メチル(9.73g、113mmol)の混合物に、DABCO(4.23g、37.7mmol)を少量ずつ加えた。室温で15時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2および水で希釈した。相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−((5−ブロモチオフェン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル(9.97g、34.2mmol、収率91%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.42 (br. s., 1 H)。
B.2−(アセトキシ(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)アクリル酸メチル
CH2Cl2(30mL)中、2−((5−ブロモチオフェン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)アクリル酸メチル(9.95g、35.9mmol)の溶液に、無水酢酸(5.5g、53.9mmol)、次いでDMAP(0.877g、7.18mmol)を徐々に少量ずつ(発熱性)加えた。約35分後、反応混合物をCH2Cl2(約50mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液(約100mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2で2回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(アセトキシ(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)アクリル酸メチル(9.19g、27.4mmol、収率76%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
C.2−(アミノメチル)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリル酸(E)−メチル酢酸塩
100mLのMeOHを含有する氷冷フラスコ中に、NH3を約20分間通気した。次に、MeOH(10mL)中、2−(アセトキシ(5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)アクリル酸メチル(2.1g、6.58mmol)の溶液を滴下した。NH3の通気を、さらに約15分間続けた。混合物を氷浴中で約15分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。約45分後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、2−(アミノメチル)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリル酸(E)−メチルの粗酢酸塩を淡黄色固体(1.99g、3.85mmol、LCMSによる純度約65%)として得た。粗生成物は、そのまま使用することができたか、またはクロマトグラフィーにより分析することができた。粗生成物約1gをセライト(登録商標)に予め吸収させ、30〜100%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で5分間に次いで100%(3:1)EtOAc:EtOHで10分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(アミノメチル)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリル酸(E)−メチルの酢酸塩を淡黄色固体(450mg、1.28mmol、収率20%;材料の半分しか精製しなかったため、反応に対する全収率は40%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.11 (br. s., 3 H), 3.88 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対して小さいm/z 276/278 (M+H)。
D.2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
MeCN(10mL)中、2−(アミノメチル)−3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)アクリル酸(E)−メチル酢酸塩(450mg、1.34mmol)の懸濁液に、1当量のK2CO3(185mg、1.338mmol)に次いで、ヨウ素(1359mg、5.35mmol)を少量ずつ加えた。約5分後、4当量のK2CO3(740mg、5.35mmol)を加えた。約30分後、さらなるヨウ素(1019mg、4.02mmol)およびK2CO3(555mg、4.02mmol)を加えた。90分後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた(約25mL)。混合物をEtOAc(約50mL)で希釈し、相を分離した。有機相を、チオ硫酸塩飽和水溶液で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜20%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(91mg、0.32mmol、収率24%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 272/274 (M+H)。
E.2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(8mL)中、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(164mg、0.603mmol)の懸濁液に、水(4mL)中、NaOH(320mg、8.00mmol)の溶液を加えた。約90分後、反応混合物を部分的に濃縮して水相を得た。残りの溶液を含水HClで約pH3に酸性化し、これにより淡褐色固体の沈殿が生じた。混合物を、約10%MeOHを含有するEtOAcで抽出した。固体の一部を溶解した。溶解していない固体を含有する水相を、約10%MeOHを含有するEtOAcで4回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(149mg、0.548mmol、収率91%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.49 (br. s., 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 258/260 (M+H)。
中間体2
2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
DMF(2mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸エチル(150mg、0.61mmol)および2−イソチオシアナトプロパン(62mg、0.61mmol)の氷冷溶液に、NaH(油中60%、25mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を、冷浴中で約30分間撹拌した後、週末にかけて(約63時間)75℃で加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(106mg、0.38mmol、収率62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (br. s., 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.98-4.23 (m, 1 H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H)。MS: m/z 266 (M+H)。
B.2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1MeOH:THF(8mL)中、2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(100mg、0.377mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(183mg、4.58mmol)の溶液を加えた。均一な混合物を室温で撹拌した。約15分後、反応混合物を濃縮して水相を得、残りの溶液を6N HCl(約0.8mL)で酸性化した。混合物を、最初にEtOAcで3回抽出した。次に、水相をNaClで飽和させ、約10%MeOHを含有するEtOAcで5回再抽出した。総ての有機相を合わせ、最少量のブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(89mg、0.356mmol、収率95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.77 (br. s., 1 H), 8.79 (br. s, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6 H)。MS: m/z 238 (M+H)。
中間体3
2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
DMF(2mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸エチル(100mg、0.408mmol)およびイソチオシアナトメタン(30mg、0.028mL、0.408mmol)の氷冷溶液に、NaH(油中60%)(16mg、0.408mmol)を加えた。反応混合物を、冷浴中で約30分間撹拌した後、75℃で約65時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜60%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(47mg、0.182mmol、収率45%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3+D2O) δ ppm 8.77 (d, J = 2 Hz, 2 H), 8.57 (br. s, 1 H), 4.30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 238 (M+H)。
B.2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
THF(7mL)中、2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(45mg、0.190mmol)の懸濁液に、トリメチルシラノール酸カリウム(37mg、0.260mmol)を加えた。15分後のLCMSは、反応を示さなかった。次に、MeOH(4mL)および水(2mL)を加え、次いで、水(3mL)中、NaOH(130mg、3.25mmol)の溶液を加えた。約3時間後、反応混合物を濃縮して水相を得た。残りの溶液を6N HClで徐々に酸性化し、固体を沈殿させた。混合物を数分間撹拌した後、沈殿を濾過により回収し、最少量の水および次にヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(26mg、0.118mmol、収率62%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 13.13 (br. s., 1 H), 9.10 (br. s., 1 H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.67 (br. s., 1 H), 3.04 (d, J = 4 Hz, 3 H)。MS: m/z 210 (M+H)。
中間体4
2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボキサミド)ニコチン酸メチル
0℃で、ジクロロメタン(120mL)およびピリジン(70.0mL、866mmol)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチル(20g、87mmol)のスラリーに、滴下漏斗を介して塩化シクロプロパンカルボニル(27.1g、23.60mL、260mmol)を加えた(反応混合物は、添加中に均一な溶液となった)。MeOH(約20mL)を添加することにより、混合物を急冷し、真空で濃縮した(2倍MeCNチェイスでピリジンを除去)。残渣をEtOAcと水とで分配し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、赤色シロップ34.3gを得た。LCMSによる組成は、97%ビスアミド、3%モノアミドである。シロップをTHF(40mL)およびMeOH(40mL)に取り、溶液を氷浴中で冷却した。MeOH(24.74mL、108mmol)中、ナトリウムメトキシドの溶液を、滴下漏斗を介して約5分かけて加えた。15分以内に橙黄色pptが形成された。AcOH(6.44mL、113mmol)を添加することにより、混合物を急冷し、混合物を固化させた。固体塊をスパチュラで分解し、水で約10分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、ブフナー漏斗で一晩乾燥させ、5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボキサミド)ニコチン酸メチル(23.6g、79mmol、収率91%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 1.18-1.26 (m, 2 H), 0.94-1.04 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 299/301 (M+H)。
B.5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル
THF(200mL)中、5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボキサミド)ニコチン酸メチル(16.17g、54.1mmol)の懸濁液に、ローソン試薬(24.05g、59.5mmol)を少量ずつ加えた。不均一な混合物を、還流冷却器下にて65℃で計10時間加熱した後、室温で約5時間放置した。反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル(15.25g、38.7mmol、1H NMRによる約80%の純度に基づいた収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 12.14 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.28-2.40 (m, 1 H), 1.08-1.16 (m, 2 H), 0.97-1.07 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 315/317 (M+H)。
C.2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
DMSO(10mL)中、5−ブロモ−6−(シクロプロパンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル(1.48g、4.23mmol)の溶液に、NaH(油中60%、0.186g、4.65mmol)を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に、封管中で70℃にて計約5.5時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで1回抽出した。水相をEtOAcで2回逆抽出した。合わせたEtOAc相を少量のブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜40%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(624mg、2.53mmol、収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08-9.10 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 1.32-1.41 (m, 2 H), 1.24-1.31 (m, 2 H)。MS: m/z 235 (M+H)。
D.2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(20mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(620mg、2.65mmol)の溶液に、水(10mL)中、NaOH(1059mg、26.5mmol)の溶液を加えた。約1時間後、反応混合物を真空下で濃縮して水相を得た。残りの水溶液を水(約10mL)で希釈し、撹拌した。次に、これを6N HClで約pH3に徐々に酸性化した。重い沈殿が生じた。数分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(524mg、2.26mmol、収率85%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.46 (br s, 1 H), 9.07 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2.67 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.32-1.40 (m, 2 H), 1.23-1.31 (m, 2 H)。MS: m/z 221 (M+H)。
中間体5
2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩
2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩
A.(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル
窒素下、氷浴中で、THF(3.0mL)中、3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸メチル(0.2g、0.829mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M、5mL、3.32mmol)を徐々に加えた。添加後、反応混合物を、氷浴中で約10分間撹拌した後、室温で約30分間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(187mg、0.775mmol、収率93%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 7.39 (br. s., 1 H), 4.11 (s, 1 H), 1.70 (s, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.03 (s, 6 H)。
B.2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩
ジオキサン(3mL)中、(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(165mg、0.684mmol)の溶液に、ジオキサン(6mL、24.00mmol)中4M HClを加えた。混合物を室温で約4時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で処理し、濃縮した(3回)。残渣をMeOHに溶かし、濃縮した後(2回)、高真空下で乾燥させて、粗2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩(164mg、0.646mmol、1H NMRによる70〜80%の純度に基づいた収率約95%)をライトベージュ色泡沫状固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.70 (br s, 3 H), 4.36 (s, 1 H), 1.80 (s, 6 H), 1.05 (s, 6 H)。
中間体6
2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸
氷浴中で冷却したCH2Cl2(3mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチル(400mg、1.73mmol)の懸濁液に、TEA(0.241mL、1.731mmol)を加え、次いで、CH2Cl2(2mL)中、塩化シクロブタンカルボニル(0.198mL、1.731mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温まで温めた。約15時間後のLCMSは、43%出発材料、18%モノ−アミドおよび33%ビス−アミドを示している。次に、さらなるTEA(0.241mL、1.731mmol)を加え、次いで、さらなる塩化シクロブタンカルボニル(0.198mL、1.731mmol)を加えた。約1時間後のLCMSは、14%モノ−アミド生成物および84%ビス−アミドを示している。次に、反応混合物を濃縮して乾燥させた。ビス−アミドをモノ−アミドに加水分解するため、粗残渣を1:1MeOH:THF(8mL)に溶解し、水(4mL)中、NaOH(208mg、5.19mmol)の溶液で処理した。約45分後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化した。反応混合物を真空で濃縮して水相を得た。固体が沈殿し、これを濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃で週末にかけて高真空下で乾燥させて、粗5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸(236mg、0.71mmol、収率41%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.55-13.74 (m, 1 H), 10.23 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H, 部分的に重複する水ピーク), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 1.89-2.03 (m, 1 H), 1.75-1.88 (m, 1 H)。MS: m/z 299/301 (M+H)。
B.5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸メチル
MeOH(約10mL)中、前工程からの粗5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸(236mg、0.71mmol)の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2M)(0.400mL、0.8mmol)を加えた。反応をLCMSによりモニタリングし、メチルエステルへの完全な変換が認められるまで、さらなるトリメチルシリルジアゾメタンを加えた。次に、反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させ、粗5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸メチル(235mg、0.675mmol、最後の3工程に関する収率39%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 10.27 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 1.74-1.88 (m, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 313/314 (M+H)。
C.5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル
THF(5mL)中、前工程からの粗5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボキサミド)ニコチン酸メチル(235mg、0.75mmol)のスラリーに、ローソン試薬(334mg、0.825mmol)を加えた。不均一な混合物を封管中で65℃にて8時間加熱した。冷却時、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル(195mg、0.551mmol、1H NMRによる約93%の純度に基づいた73%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 11.76 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 2.32-2.47 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 1.86-1.98 (m, 1 H), 1.71-1.84 (m, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 329/331 (M+H)。
D.2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
DMSO(3mL)中、5−ブロモ−6−(シクロブタンカルボチオアミド)ニコチン酸メチル(192mg、0.583mmol)の溶液に、NaH(油中60%、26mg、0.642mmol)を加えた。混合物を室温で約5分間撹拌した後、封管中で70℃にて8時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(91mg、0.348mmol、収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.16-9.18 (m, 1 H), 9.14-9.16 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.52- 2.50 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複), 2.37-2.48 (m, 2 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 1.93-2.03 (m, 1 H)。MS: m/z 249 (M+H)。
E.2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(8mL)中、2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(88mg、0.354mmol)の溶液に、水(4mL)中、NaOH(230mg、5.75mmol)の溶液を加えた。約45分後、反応混合物を真空下で濃縮して水相を得た。残りの水溶液を水(約10mL)で希釈し、撹拌した。次に、これを6N HClで約pH3に徐々に酸性化した。重い沈殿が生じた。数分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(63mg、0.255mmol、収率72%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 13.51 (br s, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 2.37-2.49 (m, 4 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 1.91-2.04 (m, 1 H)。MS: m/z 235 (M+H)。
中間体7
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
A.5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンアミド)ニコチン酸メチル
室温で、ジクロロメタン(10mL)中、2−フルオロ−2−メチルプロパン酸(0.964g、9.09mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(1.59mL、18.18mmol)を加え、次いで、DMFを4滴加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱し、その後、ジクロロメタンのバルクを、真空を用いずに45℃で留去した。残りの液体を、室温で、ピリジン(10mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチル(1.4g、6.06mmol)の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンアミド)ニコチン酸メチル(1.3g、3.87mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.53 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 22 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 319/321 (M+H)。
B.5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル
THF(14mL)中、5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンアミド)ニコチン酸メチル(0.70g、2.193mmol)およびローソン試薬(1.065g、2.63mmol)の混合物を、封管中で65℃にて10時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.560g、1.587mmol、収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 12.01 (d, J = 5 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.78 (d, J = 22 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 335/337 (M+H)。
C.2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
室温で、DMSO(5.5mL)中、5−ブロモ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.550g、1.641mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.072g、1.805mmol)を加えた。次に、混合物を70℃で8時間加熱した。冷却時、反応混合物を1N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.30g、1.121mmol、収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.20 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 1.87 (d, J = 22 Hz, 6 H). MS: m/z 255 (M+H)。
中間体8
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
CH2Cl2(4mL)およびDMSO(1mL)中、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(65mg、0.180mmol、実施例20)の氷冷懸濁液に、DIEA(0.126mL、0.722mmol)を加え、次いで、DMSO(1mL)中、ピリジン・三酸化硫黄(45%テクニカルグレード、115mg、0.722mmol)の溶液を加えた。約5分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
別の32mg(0.089mmol)の2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドで同じ条件を用いて、反応を繰り返した。
ワークアップ後、両反応からの粗生成物を合わせ、5〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(72mg、0.144mmol、1H NMRによる約66%の純度に基づいた収率約54%)を白色固体として得た。1H NMR(CD3SOCD3)は、主成分および副成分(約2:1)を示している。主成分に対する1H NMRシグナルは、アルデヒド生成物と一致している。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.60 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 2.21-2.36 (m, 1 H), 1.90-2.07 (m, 4 H), 1.21-1.50 (m, 8 H)。MS: m/z 330 (M+H)。化合物は、そのまま次の反応に使用した。
中間体9
2−(tert−ブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
2−(tert−ブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
A.5−ブロモ−6−ピバルアミドニコチン酸メチル
室温で、ピリジン(10mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチル(1g、4.33mmol)の撹拌溶液に、塩化ピバロイル(2.66mL、21.64mmol)を加え、次いで、触媒量のDMAP(100mg)を加えた。次に、反応混合物を60℃で48時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−ピバルアミドニコチン酸メチル(1.0g、3.01mmol、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.03 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.25 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 315/317 (M+H)。
B.5−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル
THF(20mL)中、5−ブロモ−6−ピバルアミドニコチン酸メチル(0.90g、2.86mmol)およびローソン試薬(1.386g、3.43mmol)の混合物を、封管中で70℃にて加熱した。12時間後、さらなるローソン試薬(0.347mg、0.858mmol)を加え、加熱をさらに4時間続けた。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.650g、1.825mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 11.29 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 331/333 (M+H)。
C.2−(tert−ブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
室温で、DMSO(6.2mL)中、5−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.620g、1.872mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.082g、2.059mmol)を加えた。次に、混合物を封管中で70℃にて10時間加熱した。冷却時、反応混合物を1N HCl(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(tert−ブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.320g、1.214mmol、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H)。MS: m/z 251 (M+H)。
中間体10
(ラセミ)−1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(メチルスルホニル)エタン−1−オールトリフルオロ酢酸塩
(ラセミ)−1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(メチルスルホニル)エタン−1−オールトリフルオロ酢酸塩
A.((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
N2下で、トルエン(15mL)中、(トランス)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(2g、7.77mmol)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃にて冷却した。約10分間撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.2M、12.95mL、15.54mmol)を約10分かけて徐々に加えた。混合物を、冷浴中で約1時間撹拌した。冷浴に入れながら、MeOH(10mL)およびトルエン(10mL)の混合物を徐々に慎重に加えることにより、反応物を急冷した。約10分間撹拌した後、冷浴を除去し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液(約50mL)を徐々に加えた。混合物を室温で約10分間撹拌した後、Et2Oで抽出した(重いエマルションのために、相の分離は問題であった)。さらなる固体酒石酸カリウムナトリウムならびにさらなる水およびEt2Oを加えた。重いエマルションのために、二相性混合物を一晩放置した結果、明らかな相分離が得られた。水相をEt2Oで2回抽出した。Et2O相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜40%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(1.64g、6.85mmol、収率88%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.05-3.24 (m, 1 H), 2.08-2.26 (m, 1 H), 1.72-1.96 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.08-1.29 (m, 4 H)。
B.((トランス)−4−ビニルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
N2下、THF(25mL)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(5.03g、14.08mmol)の氷冷懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(1.580g、14.08mmol)を少量ずつ加えた。5分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約1時間後、((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(1.6g、7.04mmol)を加えた。混合物を室温で約1時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液(約10mL)を徐々に加えた。混合物を、EtOAcと水とで分配した。水相をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(画分をPMA染色で確認した)、((トランス)−4−ビニルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(1.329g、5.60mmol、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.66-5.86 (m, 1 H), 4.97 (dd, J = 17, 2 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 3.05-3.22 (m, 1 H), 1.74-1.94 (m, 3 H), 1.65-1.72 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.00-1.27 (m, 4 H)。
C.ラセミ((トランス)−4−(オキシラン−2−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
CH2Cl2(20mL)中、((トランス)−4−ビニルシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(1.1g、4.88mmol)の氷冷溶液に、mCPBA(2.246g、9.76mmol)を一度に加えた。約5分後、氷浴を除去し、不均一な混合物を室温で撹拌した。約3時間後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で部分的に濃縮した。残渣を、EtOAcと飽和K2CO3水溶液とで分配した。有機相を、飽和K2CO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜30%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(画分をPMA染色で確認した)、ラセミ((トランス)−4−(オキシラン−2−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(1.217g、4.64mmol、収率95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.07-3.24 (m, 1 H), 2.65-2.70 (m, 1 H), 2.63 (t, J = 4 Hz, 1 H), 2.47-2.50 (m, 1 H), 1.71-1.87 (m, 3 H), 1.58-1.69 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.96-1.18 (m, 5 H)。
D.ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
DMF(5mL)中、ラセミ((トランス)−4−(オキシラン−2−イル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.87mmol)の氷冷溶液に、ナトリウムチオメトキシド(170mg、2.42mmol)を一度に加えた。数分後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。約4時間後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(約10mL)で処理した後、EtOAcと水とで分配した。水相をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜60%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(画分をPMA染色で確認した)、ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(45mg、0.148mmol、収率8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.68 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 4.60 (br s, 1 H), 3.36-3.42 (m, 1 H; 水ピークと重複), 3.04-3.18 (m, 1 H), 2.40-2.60 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複), 2.06 (s, 3 H), 1.68-1.83 (m, 3 H), 1.55-1.60 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.23-1.31 (m, 1 H), 0.97-1.20 (m, 4 H)。
E.ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル
MeOH(5mL)中、ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(43mg、0.149mmol)の溶液に、水(1mL)中、オキソン(登録商標)(250mg、0.407mmol)の溶液を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、水(1mL)に溶かしたさらなるオキソン(登録商標)(180mg、0.293mmol)を加え、混合物をさらに約3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと水とで分配した。有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、10〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(画分をPMA染色で確認した)、ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(42mg、0.118mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.03-4.16 (m, 1 H), 3.89-4.02 (m, 1 H), 3.27-3.36 (m, 1 H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 3.05 (d, J = 1 Hz, 3 H), 1.89-1.99 (m, 1 H), 1.64-1.88 (m, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.19-1.47 (m, 4 H)。
F.ラセミ1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(メチルスルホニル)エタン−1−オールトリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2(4mL)中、ラセミ((トランス)−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(42mg、0.131mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、再度濃縮した。もう一度繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗ラセミ1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(メチルスルホニル)エタン−1−オールトリフルオロ酢酸塩(77mg、0.137mmol、収率約100%、1H NMRによる純度約80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.98 (ddd, J = 10, 5, 2 Hz, 1 H), 3.29-3.37 (m, 1 H; MeOH溶媒ピークと重複), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.06 (m, 1 H), 3.00-3.09 (s, 3 H), 2.06-2.16 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 1 H), 1.81-1.90 (m, 1 H), 1.18-1.55 (m, 5 H)。
中間体11
2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン
第1の工程:
DMF(8mL)中、3,5−ジブロモピリジン−2−アミン(2g、7.94mmol)およびカルボノジチオ酸カリウムO−エチル(3.05g、19.05mmol)の混合物を、封管中で130℃にて計約15時間加熱した。冷却後、1N HCl(約60mL)を徐々に加えた。黄色固体が沈殿した。混合物を室温で約1時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で約60時間乾燥させて、粗中間体6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−チオンを得、これをそのまま次の工程に使用した。
DMF(8mL)中、3,5−ジブロモピリジン−2−アミン(2g、7.94mmol)およびカルボノジチオ酸カリウムO−エチル(3.05g、19.05mmol)の混合物を、封管中で130℃にて計約15時間加熱した。冷却後、1N HCl(約60mL)を徐々に加えた。黄色固体が沈殿した。混合物を室温で約1時間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で約60時間乾燥させて、粗中間体6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−チオンを得、これをそのまま次の工程に使用した。
第2の工程:
CH2Cl2(10mL)中、工程1からの粗生成物の懸濁液に、塩化スルフリル(6.45mL、79mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で激しく撹拌した。約4時間後、さらなる塩化スルフリル(3.23mL、39.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した後、冷凍庫で一晩保存した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で徐々に処理し(非常に発熱性)、過剰なSO2Cl2を分解した。不均一な反応混合物を、冷浴中で数分間撹拌した。次に、固体を濾過により回収し、水(約50mL)およびCH2Cl2(約20mL)で逐次的に洗浄し、空気吸引により約1時間乾燥させて、粗6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(1.64g、6.24mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 249/251 (M+H)。
CH2Cl2(10mL)中、工程1からの粗生成物の懸濁液に、塩化スルフリル(6.45mL、79mmol)を徐々に加えた。混合物を室温で激しく撹拌した。約4時間後、さらなる塩化スルフリル(3.23mL、39.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した後、冷凍庫で一晩保存した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水で徐々に処理し(非常に発熱性)、過剰なSO2Cl2を分解した。不均一な反応混合物を、冷浴中で数分間撹拌した。次に、固体を濾過により回収し、水(約50mL)およびCH2Cl2(約20mL)で逐次的に洗浄し、空気吸引により約1時間乾燥させて、粗6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(1.64g、6.24mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H)。MS: Br同位体に対してm/z 249/251 (M+H)。
B.2−(アゼチジン−1−イル)−6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン
DMSO(2mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol)およびアゼチジン塩酸塩(75.0mg、0.802mmol)の混合物に、炭酸セシウム(522mg、1.603mmol)を加えた。混合物を室温で約5分間撹拌した後、封管中で100℃にて6時間加熱した。冷却時、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水相をEtOAcで4回抽出した。いくつかの溶解していない固体を含有する水相も、CH2Cl2で2回抽出した。EtOAc洗浄物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。CH2Cl2洗浄物を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。EtOAcおよびCH2Cl2洗浄物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、5〜70%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(アゼチジン−1−イル)−6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン(65mg、0.229mmol、収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.14-4.25 (m, 4 H), 2.43-2.50 (m, 2 H)。MS: Br同位体に対してm/z 270/272 (M+H)。
C.2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、2−(アゼチジン−1−イル)−6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン(60mg、0.222mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(36mg、0.044mmol)およびDIEA(0.194mL、1.111mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約5分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のMeOHを含有するEtOAcに溶かし、水で2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜70%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(42mg、0.152mmol、収率68%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2.47-2.50 (m, 2 H, DMSOピークと重複), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 264 (M+H)。
D.2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(40mg、0.152mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(122mg、3.04mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で約2時間撹拌した後、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。ちょうど1または2mLの水が残った際、多量の固体が存在していた。混合物を約7mLの水で希釈し、これは均一となった。次に、溶液を1N HClで酸性化し、EtOAcで2回洗浄した(EtOAc洗浄物には、さほど多くの生成物は存在しない)。ワークアップ中、水相は、懸濁したいくつかの結晶性固体を示した。これらの固体を濾過により回収し、最少量の水およびヘキサンで逐次的に洗浄した後、高真空下で一晩乾燥させて、2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(14mg、0.057mmol、収率37%)の第1のバッチを得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2.47-2.57 (m, 2 H; DMSO溶媒ピークと重複)。MS: m/z 236 (M+H)。水相のLCMSは、多量の生成物が存在していたことを示したため、水相を、ロータリーエバポレーター中で濃縮してほぼ乾燥させた。残りの固体を溶解し、MeOHで数回、トルエンで数回濃縮した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(21mg、0.090mmol、収率59%)の第2のバッチを得た。
中間体12
2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
A.5−ブロモ−6−イソブチルアミドニコチン酸メチル
ピリジン(10mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸メチル(1g、4.33mmol)の撹拌溶液に、塩化イソブチリル(0.544mL、5.19mmol)を加えた。室温で約2時間撹拌した後、さらなる塩化イソブチリル(0.544mL、5.19mmol)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。次に、反応混合物を60℃で一晩加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−イソブチルアミドニコチン酸メチル(0.850g、2.68mmol、収率62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 10.40 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 301/303 (M+H)。
B.5−ブロモ−6−(2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル
THF(16mL)中、5−ブロモ−6−イソブチルアミドニコチン酸メチル(0.830g、2.76mmol)およびローソン試薬(1.338g、3.31mmol)の混合物を、封管中で70℃にて加熱した。12時間後、さらなるローソン試薬(0.335g、0.828mmol)を加え、混合物を70℃でさらに4時間加熱した。冷却時、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−(2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.70g、1.986mmol、収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 11.92 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.13 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 317/319 (M+H)。
C.2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
室温で、DMSO(6mL)中、5−ブロモ−6−(2−メチルプロパンチオアミド)ニコチン酸メチル(0.60g、1.892mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.091g、2.270mmol)を加えた。次に、混合物を封管中で70℃にて10時間加熱した。冷却時、反応混合物を1N HCl(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.150g、0.603mmol、収率32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.52 (sept, J = 7 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7 Hz, 6 H)。MS: m/z 237 (M+H)。
中間体13
2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol、中間体11A)、ピロリジン(0.133mL、1.603mmol)および炭酸カリウム(111mg、0.802mmol)の混合物を、封管中で110℃にて4時間加熱した後、室温で一晩放置した。水(約7mL)を撹拌反応混合物に徐々に加え、撹拌を10分間続けた。溶解していない固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン(85mg、0.284mmol、収率71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.39-3.73 (m, 4 H), 1.97-2.10 (m, 4 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
B.2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン(82mg、0.289mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(47.1mg、0.058mmol)およびDIEA(0.252mL、1.443mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約5分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のMeOHを含有するEtOAcに溶かし、水で2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(57mg、0.195mmol、収率68%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.38-3.84 (m, 4 H), 2.05 (br s, 4 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
C.2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(55mg、0.198mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(229mg、5.73mmol)の溶液を加えた。室温で約2時間撹拌した後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。2回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(50mg、0.191mmol、収率96%)を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
中間体14
(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.(S)−6−ブロモ−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol、中間体11A)、(S)−2−メチルアゼチジン、(1R)−10−カンファースルホン酸塩(121mg、0.401mmol)および炭酸セシウム(392mg、1.202mmol)の混合物を、封管中で120℃にて約1時間加熱した。冷却時、反応混合物を、EtOAcとK2CO3水溶液とで分配した。有機相を飽和K2CO3溶液で1回、ブラインで1回洗浄した。水相を合わせ、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(S)−6−ブロモ−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン(89mg、0.298mmol、収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.50-4.67 (m, 1 H), 4.08-4.16 (m, 1 H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
B.(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、(S)−6−ブロモ−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン(86mg、0.303mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(37mg、0.045mmol)およびDIEA(0.264mL、1.513mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約5分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、最少量のMeOHを含有するEtOAcに溶かし、水で2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜70%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(64mg、0.219mmol、収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.57-4.72 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.14-4.23 (m, 1 H), 4.03-4.13 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 1 H), 2.07-2.20 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
C.(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(60mg、0.216mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(230mg、5.75mmol)の溶液を加えた。室温で約2時間撹拌した後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。2回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(55mg、0.21mmol、収率97%)を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
中間体15
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol、中間体11A)、N−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(65mg、0.601mmol)および炭酸セシウム(392mg、1.202mmol)の混合物を、封管中で120℃にて約2時間加熱した。冷却時、水(約5mL)を撹拌反応混合物に滴下した。固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、6−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(92mg、0.308mmol、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.81-2.90 (m, 1 H), 0.83-0.99 (m, 4 H)。MS: Br同位体に対してm/z 284/286 (M+H)。
B.2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、6−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(89mg、0.313mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(38.4mg、0.047mmol)およびDIEA(0.274mL、1.566mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約5分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し(ワークアップなし)、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(72mg、0.247mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.87-2.98 (m, 1 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.89-1.01 (m, 4 H)。MS: m/z 278 (M+H)。
C.2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(70mg、0.252mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(240mg、6.00mmol)の溶液を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。4回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(69mg、0.25mmol、収率99%)を得た。MS: m/z 250 (M+H)。
中間体16
2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−N,N−ジシクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(107mg、0.429mmol、中間体11A)、ジシクロプロピルアミン塩酸塩(84mg、0.629mmol)および炭酸セシウム(419mg、1.287mmol)の混合物を、封管中で120℃にて約2時間加熱した。冷却時、反応混合物を、EtOAcと水とで分配した。有機相を、水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6−ブロモ−N,N−ジシクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(105mg、0.322mmol、収率75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 0.86-0.97 (m, 8 H)。MS: Br同位体に対してm/z 310/312 (M+H)。
B.2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、6−ブロモ−N,N−ジシクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(104mg、0.335mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(41.1mg、0.050mmol)およびDIEA(0.293mL、1.676mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約2分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。生成物を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し(ワークアップなし)、2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(81mg、0.254mmol、収率76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2.87 (tt, J = 7, 4 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.86-1.04 (m, 8 H)。MS: m/z 304 (M+H)。
C.2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(81mg、0.267mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(113mg、2.83mmol)の溶液を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。2回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(82mg、0.267mmol、収率100%)を得た。MS: m/z 276 (M+H)。
中間体17
2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−N,N−ジイソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol、中間体11A)、およびジイソプロピルアミン(0.286mL、2.004mmol)の混合物を、封管中で120℃にて約2時間加熱した。冷却時、さらなるジイソプロピルアミン(0.286mL、2.004mmol)を加え、混合物を封管中でさらに2時間加熱した。冷却時、反応混合物を、EtOAcと水とで分配した。EtOAc相を、水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜40%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6−ブロモ−N,N−ジイソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(45mg、0.136mmol、収率34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.96 (septet, J = 7 Hz, 2 H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 12 H)。MS: Br同位体に対してm/z 314/316 (M+H)。
B.2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、6−ブロモ−N,N−ジイソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(43mg、0.137mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(16.76mg、0.021mmol)およびDIEA(0.119mL、0.684mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約2分間パージした。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し(ワークアップなし)、2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(30mg、0.093mmol、収率68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.93-4.08 (m, 2 H), 1.41 (br d, J = 7 Hz, 12 H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 308 (M+H)。
C.2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(30mg、0.098mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(103mg、2.58mmol)の溶液を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、反応混合物を6N HClで約pH3に酸性化し、次に、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。2回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.098mmol、収率100%)を得た。MS: m/z 280 (M+H)。
中間体18
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
A.6−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン
DMSO(1mL)中、6−ブロモ−2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.401mmol、中間体11A)、N,2−ジメチルプロパン−2−アミン(0.240mL、2.004mmol)およびCs2CO3(196mg、0.601mmol)の混合物を、封管中で120℃にて約2時間加熱した。冷却時、反応混合物を、EtOAcと水とで分配した。EtOAc相を水で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで2回逆抽出した。これらのEtOAc相を合わせ、ブラインで洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、6−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(67mg、0.212mmol、収率53%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H)。MS: Br同位体に対してm/z 300/302 (M+H)。
B.2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル
EtOH(5mL)中、6−ブロモ−N−(tert−ブチル)−N−メチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン(65mg、0.217mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(27mg、0.032mmol)およびDIEA(0.189mL、1.083mmol)の混合物を、N2で数分間パージし、次いで、一酸化炭素で約2分間パージした(パージ中、いくつかの材料が偶発的にこぼれた)。次に、反応混合物を、一酸化炭素バルーン下で、封管中で80℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥させた。残渣を、0〜50%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し(ワークアップなし)、2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(26mg、0.084mmol、収率39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.31 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H)。MS: m/z 294 (M+H)。
C.2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸
1:1THF:MeOH(6mL)中、2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル(26mg、0.089mmol)の溶液に、水(3mL)中、NaOH(92mg、2.30mmol)の溶液を加えた。室温で約2.5時間撹拌した後、反応混合物を、ロータリーエバポレーター中で濃縮して、約1mLの水を得た。残渣をMeOHで希釈し、6N HClで約pH3に酸性化した。混合物を、ロータリーエバポレーター中で再度濃縮した。残渣をMeOHに取り、再度濃縮した。2回繰り返した。次に、残渣をCH2Cl2に取り、濃縮した。1回繰り返した後、高真空下で一晩乾燥させて、粗2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(25mg、0.08mmol、収率約90%)を得た。MS: m/z 266 (M+H)。
中間体19
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
A.6−アミノ−5−ブロモ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMF(8mL)中、6−アミノ−5−ブロモニコチン酸(1g、4.61mmol)の懸濁液に、DIEA(0.926mL、5.30mmol)を加え、次いで、HATU(1.927g、5.07mmol)を一度に加えた。最初、反応物は均一となったが、約1分後、重い沈殿が生じた。混合物を約5分間撹拌し、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(0.797g、5.07mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.926mL、5.30mmol)を加えた(非常に少量の溶解していないシクロヘキシルアミン試薬以外は、混合物は主に均一であった)。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。水を加えて生成物を粉砕する前に、反応混合物を濾過して、少量の固体を除去した。濾過後、濾液を撹拌し、混合物が混濁するまで水を徐々に加えた(約50mL)。さらに撹拌すると、固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて一晩高真空下で乾燥させて、6−アミノ−5−ブロモ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(1.32g、3.52mmol、収率75%)をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.77 (br s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.57-3.73 (m, 1 H), 1.72-1.97 (m, 4 H), 1.19-1.32 (m, 2 H), 1.05-1.19 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 356/358 (M+H)。
B.N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、6−アミノ−5−ブロモ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(175mg、0.491mmol)およびカルボノジチオ酸カリウムO−エチル(236mg、1.474mmol)の混合物を、135℃で約15時間加熱した。冷却時、不均一な混合物を室温で撹拌し、水(約10mL)で希釈した後、1N HCl(約5mL)を徐々に滴下することにより、酸性化した。重い沈殿が生じた。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、空気吸引により約1時間乾燥させて、N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(165mg、0.446mmol、収率91%)を暗桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 14.50 (br s, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (br s, 1 H), 3.62-3.79 (m, 1 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.23-1.36 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 352 (M+H)。
中間体20
2−クロロ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
CH2Cl2(3mL)中、N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(170mg、0.484mmol)の氷冷懸濁液に、塩化スルフリル(0.055mL、0.677mmol)を滴下した。添加後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。反応混合物は、その外観は変化したが、常に不均一なままであった。約45分後、反応混合物を氷浴中で冷却し、さらなる塩化スルフリル(0.028mL、0.339mmol)を加えた。添加後、氷浴を除去した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(約1mL)を加えて、過剰な試薬を急冷した。不均一な混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3溶液とで分配した(いくつかの固体は、溶解していないままであった)。有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(30mg、0.081mmol、収率17%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.65-3.80 (m, 1 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 1.24-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: m/z 354 (M+H)。
2−クロロ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
中間体21
ラセミ(1S,3S)−5−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール
ラセミ(1S,3S)−5−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール
A.5−(トシルオキシ)シクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート(ジアステレオマー混合物)
ピリジン(7.5mL)中、シクロヘキサン−1,3,5−トリオール(1.5g、11.35mmol)のシスおよびトランス混合物の撹拌溶液に、塩化トシル(2.60g、13.62mmol)を室温で加えた。約24時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、粘稠なゲルを得た。この粗材料をピリジン(15mL)に溶かし、塩化ベンゾイル(15mL)を加えた。反応混合物を室温で約24時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)に溶かし、水(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc:ヘキサン勾配で30分間、次いで、70〜100%EtOAc:ヘキサンで5分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、およそ10〜20%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出した。トリ−ベンゾイル化誘導体を単離し、廃棄した。5−(トシルオキシ)シクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエートを、主に2つのジアステレオマー(2.65g、4.82mmol、収率42%、純度約90%)の混合物として単離し、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS: m/z 495 (M+H)。
B.ラセミ(1R,3R)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエートおよび(1R,3S,5s)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート
DMF(26mL)中、前工程からの5−(トシルオキシ)シクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート(2.6g、4.82mmol、純度約90%)の粗ジアステレオマー混合物の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(6.84g、105mmol)を室温で加えた。次に、反応混合物を80℃で4時間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×300mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、0〜40%EtOAc:ヘキサン勾配で20分間、次いで、40〜100%EtOAc:ヘキサンで5分間溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、およそ15〜20%EtOAc:ヘキサンで溶出した。第1の溶出化合物は、脱離生成物に対応し、これは廃棄した。第2の溶出化合物は、ラセミ(1R,3R)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート(550mg、1.43mmol、収率27%、LCMSおよび1H NMRによる純度約75%)に対応した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02-8.11 (m, 4 H), 7.57-7.65 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H), 5.66 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 5.46 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 3.94 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 1.88 (ddd, J = 14, 11, 3 Hz, 1 H), 1.66-1.77 (m, 2 H)。MS: m/z 388 (M+Na)。第3の溶出化合物は、メソ異性体(1R,3S,5s)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート(1.0g、2.60mmol、収率49%)に対応した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (dd, J = 7, 1 Hz, 4 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 4 H), 5.45-5.53 (m, 2 H), 4.16-4.25 (m, 1 H), 2.14-2.36 (m, 4 H), 1.98 (ddd, J = 13, 9, 3 Hz, 2 H)。MS: m/z 388 (M+Na)。2つの異性体の相対立体化学は、NMR実験を用いて、次の工程において決定した。
C.ラセミ(1S,3S)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジオール
メタノール(5mL)およびTHF(5mL)の混合物中、ラセミ(1S,3S)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジイルジベンゾエート(550mg、1.43mmol、純度約75%)の撹拌溶液に、水(5mL)中、NaOH(1204mg、30.1mmol)の溶液を加えた。室温で約18時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ラセミ(1S,3S)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジオール(200mg、1.018mmol、収率68%、1H NMRによる純度約80%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 4.24 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 3.94-4.04 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 1 H), 2.21-2.30 (m, 1 H), 1.97-2.10 (m, 2 H), 1.14-1.48 (m, 3 H)。(相対立体化学は、NMR実験により決定した)。
D.ラセミ(1S,3S)−5−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール
メタノール(1mL)中、Pd−C(135mg、1.272mmol)の撹拌懸濁液に、メタノール(3mL)中、ラセミ(1S,3S)−5−アジドシクロヘキサン−1,3−ジオール(200mg、1.272mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、水素ガスの雰囲気下で、室温で撹拌した。約7時間後、反応混合物をセライト(登録商標)ベッドで濾過し、ベッドをメタノールでよく洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗ラセミ(1S,3S)−5−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール(160mg、0.976mmol、収率77%、1H NMRによる純度約80%)を粘稠な液体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。1H NMR (CD3OD) δ: 4.20 (クインテット, J = 3 Hz, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 2.07-2.26 (m, 1 H), 1.87-2.06 (m, 2 H), 1.02-1.48 (m, 3 H)。
実施例
実施例1
2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(75mg、0.291mmol、中間体1)の撹拌懸濁液に、DIEA(0.063mL、0.363mmol)を加え、次いで、HATU(133mg、0.349mmol)を一度に加えた。約3分後、2−(トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(57mg、0.363mmol)を一度に加え、次いで、さらなるDIEA(0.063mL、0.363mmol)を加えた。約20分後、水(約7mL)を徐々に滴下した。ベージュ色固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水(約30mL)およびヘキサン(約30mL)で逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(102mg、0.244mmol、収率84%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 2.13-2.35 (m, 2 H), 1.86-2.05 (m, 2 H), 1.25-1.42 (m, 5 H), 1.23 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 397/399 (M+H)。
実施例1
2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例2
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
トルエン(3mL)中、2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(50mg、0.126mmol、実施例1)、シクロプロピルボロン酸(32mg、0.378mmol)、Pd2(dba)3(7mg、7.55μmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシフェニル(S−PHOS)(12mg、0.030mmol)の混合物に、2M Na2CO3(0.189mL、0.378mmol)を加えた。混合物をN2で約5分間パージした後、封管中で110℃にて約14時間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和K2CO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(23mg、0.061mmol、収率48%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.65-3.81 (m, 1 H), 2.29-2.42 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 1.24-1.39 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 5 H), 1.05 (s, 6 H), 0.88-0.96 (m, 2 H)。MS: m/z 359 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例3
2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(70mg、0.271mmol、中間体1)の撹拌懸濁液に、DIEA(0.059mL、0.339mmol)を加え、次いで、HATU(124mg、0.325mmol)を一度に加えた。約5分後、DIEA(0.118mL、0.678mmol)を加え、次いで、シス−3−アミノ−1−メチルシクロブタノール塩酸塩(47mg、0.339mmol)を加えた。約30分後、水(約12mL)を徐々に滴下した。混合物は混濁し、これを約15分間撹拌した。ベージュ色固体が沈殿し、これを濾過により回収し、水(約20mL)およびヘキサン(約20mL)で逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(75mg、0.209mmol、収率77%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.05 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.90-4.09 (m, 1 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.06-2.20 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H)。MS: Br同位体に対してm/z 341/343 (M+H)。
2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例4
2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
トルエン(3mL)中、2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(37mg、0.108mmol、実施例3)、シクロプロピルボロン酸(28mg、0.325mmol)、Pd2(dba)3(6mg、6.51μmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−PHOS)(11mg、0.026mmol)の混合物に、2M Na2CO3(0.163mL、0.325mmol)を加えた。混合物をN2で約5分間パージした後、封管中で110℃にて約15時間加熱した。(次に、反応混合物を室温で約48時間放置した)。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和K2CO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜50%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(13mg、0.041mmol、収率38%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.13 (クインテット, J = 8 Hz, 1 H), 2.46-2.61 (m, 2 H), 2.32-2.43 (m, 1 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.21-1.31 (m, 2 H), 0.93-1.01 (m, 2 H)。MS: m/z 303 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例5
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、0.169mmol、中間体2)の撹拌懸濁液に、DIEA(0.037mL、0.211mmol)を加え、次いで、HATU(77mg、0.202mmol)を一度に加えた。約2分後、2−(トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(33mg、0.211mmol)を一度に加え、次いで、さらなるDIEA(0.037mL、0.211mmol)を加えた。約30分後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc相を飽和K2CO3水溶液で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで2回逆抽出した。EtOAc洗浄物を合わせ、ブラインで洗浄した。総てのEtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、10〜70%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。固体を、CH2Cl2およびヘキサン(約1:1)の混合物で摩砕した後、濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(37mg、0.093mmol、収率55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 8.44 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.97-4.15 (m, 2 H), 3.62-3.77 (m, 1 H), 1.76-1.98 (m, 4 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.05 (s, 6 H), 0.98-1.37 (m, 5 H)。MS: m/z 377 (M+H)。
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例6
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(17mg、0.045mmol、実施例5)の撹拌溶液に、Cs2CO3(24mg、0.074mmol)を加え、次いで、ヨウ化メチル(9μl、0.144mmol)を加えた。約3時間後、水(約2mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をEtOAcで1回抽出した。EtOAc相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。(EtOAc相(3:1EtOAc:EtOH)のTLCは、Rf約0.9および約0.75で2つのスポットを示している)。残渣を、10〜100%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第1の溶出化合物は、望まない異性体、(E)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルイミノ)−3−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(6mg、0.015mmol、収率32%)に対応し、これは白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 5.84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.86-4.01 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.24-3.39 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 2 H), 1.86-2.03 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.23-1.40 (m, 6 H), 1.22 (s, 6 H)。MS: m/z 391 (M+H)。より極性の化合物は、所望の異性体N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(5mg、0.012mmol、収率27%)に対応し、これは黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1
H), 6.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.20-5.59 (m, 1 H), 3.89-4.04 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 3 H), 2.20 (br. s., 2 H), 1.96 (br. s., 2 H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.24-1.40 (m, 6 H), 1.22 (s, 6 H) (2つの異性体の構造帰属は、NOE実験により行った)。
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
H), 6.08 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.20-5.59 (m, 1 H), 3.89-4.04 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 3 H), 2.20 (br. s., 2 H), 1.96 (br. s., 2 H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.24-1.40 (m, 6 H), 1.22 (s, 6 H) (2つの異性体の構造帰属は、NOE実験により行った)。
実施例7
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(25mg、0.119mmol、中間体3)の撹拌懸濁液に、DIEA(0.026mL、0.149mmol)を加え、次いで、HATU(55mg、0.143mmol)を一度に加えた。約3分後、2−(トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(24mg、0.149mmol)を一度に加え、次いで、さらなるDIEA(0.026mL、0.149mmol)を加えた。約1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。水相を、約10%MeOHを含有するEtOAcで5回(いくつかの生成物は、水相中に依然として存在した)、約10%MeOHを含有するCH2Cl2で2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、10〜80%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(27mg、0.074mmol、収率62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 3.00 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.05 (s, 6 H), 0.92-1.22 (m, 3 H)。MS: m/z 349 (M+H)。
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例8
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(20mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(4.51g、20.48mmol、中間体4)およびDIEA(4.29mL、24.57mmol)の溶液に、HATU(9.34g、24.57mmol)を少量ずつ加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(3.70g、23.55mmol)を少量ずつ加え、次いで、さらなるDIEA(4.29mL、24.57mmol)を加えた。添加の直後に、固体が沈殿した。約20分間撹拌した後、水(約120mL)を徐々に加えた。混合物を約15分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて高真空下で乾燥させて、2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(6.68g、17.65mmol、収率86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 1.76-2.00 (m, 4 H), 1.05-1.36 (m, 9 H), 1.03 (s, 6 H)。MS: m/z 360 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例9
2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(15mg、0.043mmol、実施例7)の撹拌溶液に、Cs2CO3(24mg、0.074mmol)を加え、次いで、ヨウ化メチル(7mg、0.052mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、EtOAcとブラインとで分配した。有機相を飽和ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで2回逆抽出した。これらのEtOAc相を飽和ブラインで洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。TLC(3:1EtOAc:EtOH)は、Rf=約0.5で主スポットを示し、Rf=約0.7でそれより小さなスポットを示している。材料を、10〜100%((3:1)EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。第1の溶出化合物は、望まない異性体(E)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−3−メチル−2−(メチルイミノ)−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(3.5mg、0.0098mmol、収率21%)に対応する。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.83 (tt, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.30-1.46 (m, 3 H), 1.21-1.30 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H)。MS: m/z 363 (M+H)。第2の溶出化合物は、所望の異性体2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(4.5mg、0.012mmol、収率27%)に対応する。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2 H
z, 1 H), 3.84 (tt, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.30 (s, 6 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 1.32-1.47 (m, 3 H), 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)。MS: m/z 363 (M+H)。
2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
z, 1 H), 3.84 (tt, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.30 (s, 6 H), 2.03-2.14 (m, 2 H), 1.92-2.02 (m, 2 H), 1.32-1.47 (m, 3 H), 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)。MS: m/z 363 (M+H)。
実施例10
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよびN−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
トルエン(3mL)中、2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(50mg、0.126mmol、実施例1)、(シス)−2−メチルシクロプロピル)ボロン酸(38mg、0.378mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシフェニル(S−PHOS)(12mg、0.030mmol)およびPd2(dba)3(7mg、7.55μmol)の混合物に、2M Na2CO3(0.189mL、0.378mmol)を加えた。混合物をN2で数分間パージした後、封管中で110℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜60%EtOAc:ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、ラジアルクロマトグラフィー(1mmクロマトトロンプレート;0〜5%MeOH:CH2Cl2勾配)によりさらに精製し、生成物を白色固体として得た。生成物を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2に溶かし、撹拌ヘキサンに加えた。混合物を部分的に濃縮し、固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で50℃にて乾燥させて、N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよびN−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドのラセミ混合物(19mg、0.043mmol、収率35%、1H NMRによる純度85〜90%)を得た。(本明細書に開示されるアッセイにおいてラセミ混合物として試験した)1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.66-3.83 (m, 1 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 4 H), 1.07-1.21 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.89 (m, 1 H)。MS: m/z 373 (M+H)。
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよびN−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例11
2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸(50mg、0.194mmol、中間体1)およびDIEA(0.044mL、0.252mmol)の溶液に、HATU(88mg、0.232mmol)を加えた。約2分間撹拌した後、2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩(43mg、0.194mmol、中間体5)およびさらなるDIEA(0.085mL、0.484mmol)を加えた。約1時間後、水(約7mL)を反応混合物に徐々に加えた。淡褐色固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、真空下で乾燥させて、2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(52mg、0.13mmol、収率67%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H)。MS: Br同位体に対してm/z 381/383 (M+H)。
2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例12
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
トルエン(3mL)中、2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(45mg、0.118mmol、実施例11)、シクロプロピルボロン酸(30mg、0.354mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシフェニル(S−PHOS)(12mg、0.028mmol)およびPd2(dba)3(7mg、7.08μmol)の混合物に、2M Na2CO3(0.177mL、0.354mmol)を加えた。混合物をN2で数分間パージした後、封管中で110℃にて約15時間加熱した。冷却時、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜100%MeCN:0.1%TFA含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空下で部分的に濃縮して、水相を得た。残りの溶液をK2CO3飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(約2mL)に溶かし、ヘキサン(約5mL)で徐々に希釈した。混合物を、N2気流下で部分的に濃縮した。白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、空気吸引により乾燥させて、2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(21mg、0.058mmol、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 1.92 (s, 6 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 1.08 (s, 6 H), 0.88-0.95 (m, 2 H)。MS: m/z 343 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例13
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(40mg、0.182mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(31mg、0.236mmol)を加え、次いで、HATU(83mg、0.218mmol)を加えた。約5分後、2−(3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)プロパン−2−オール塩酸塩(40mg、0.182mmol、中間体5)を加え、次いで、さらなるDIEA(79μl、0.454mmol)を加えた。約1時間後、水(約5mL)を徐々に滴下した。反応混合物を一晩撹拌した後、EtOAcと水とで分配した。有機相を飽和K2CO3溶液で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで2回逆抽出した。これらのEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た。固体を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2に溶かし、この溶液を撹拌ヘキサンに加えた。次に、混合物を、N2気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、50℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(53mg、0.147mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.29-1.41 (m, 2 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 1.09 (s, 6 H)。MS: m/z 344 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例14
2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロブチルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.128mmol、中間体6)の溶液に、DIEA(0.029mL、0.166mmol)を加え、次いで、HATU(58mg、0.154mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(23mg、0.147mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.029mL、0.166mmol)を加えた。約45分後、水(約8mL)を徐々に滴下した。数分間撹拌した後、沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、50℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(41mg、0.104mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 4.04-4.14 (m, 1 H), 3.64-3.83 (m, 1 H), 2.37-2.49 (m, 4 H), 2.04-2.18 (m, 1 H), 1.90-2.03 (m, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.25-1.38 (m, 2 H), 1.07-1.25 (m, 3 H), 1.06 (s, 6 H)。MS: m/z 374 (M+H)。
2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例15
(ラセミ)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、2−(6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパン−2−オール(32mg、0.150mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。約45分後、水(約7mL)を反応混合物に徐々に滴下した。黄色沈殿が形成した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて高真空下で乾燥させて、(ラセミ)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(32mg、0.082mmol、収率60%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.36-2.46 (m, 1 H), 2.04-2.23 (m, 3 H), 1.85-2.03 (m, 4 H), 1.66-1.78 (m, 1 H), 1.29-1.39 (m, 2 H), 1.20-1.29 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 5 Hz, 6 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
(ラセミ)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例16
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(31μl、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、(トランス)−4−アミノシクロヘキサン−1−オール塩酸塩(26mg、0.170mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(60μl、0.341mmol)を加えた。約45分後、水(約8mL)を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、EtOAcと飽和K2CO3溶液とで分配した。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜70%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2に溶かし、それを撹拌ヘキサンに加えることにより、結晶化した。次に、混合物を、N2気流下で部分的に濃縮して、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(34mg、0.102mmol、収率75%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.68-3.83 (m, 1 H), 3.36-3.48 (m, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.79-1.94 (m, 4 H), 1.19-1.45 (m, 8 H)。MS: m/z 318 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例17
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、(トランス)−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサン−1−オール(21mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。約45分後、水(約8mL)を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、EtOAcと飽和K2CO3溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体NaClを加えた後、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜70%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その後、生成物をCH2Cl2:ヘキサンから結晶化して、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(38mg、0.109mmol、収率80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.77-3.94 (m, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.74-1.85 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.39-1.55 (m, 4 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例18
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)オキシ)エタン−1−オール(26mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。約45分後、水(約8mL)を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、EtOAcと飽和K2CO3溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体NaClを加えた後、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2(約3mL)に溶かし、それを撹拌ヘキサン(約4mL)に加えることにより、結晶化した。次に、混合物を、N2気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(42mg、0.11mmol、収率81%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.72-3.86 (m, 1 H), 3.40-3.53 (m, 4 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 2.59-2.70 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 1.83-1.95 (m, 2 H), 1.18-1.46 (m, 8 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例19
(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、(S)−3−アミノピロリジン−2−オン(16mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。約45分後、水(約8mL)を反応混合物に徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、EtOAcと飽和K2CO3溶液とで分配した。水相に、いくつかの固体NaClを加えた後、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を非常に少量の飽和ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、10〜100%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、生成物を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2に取り、懸濁液を撹拌ヘキサンに加えることにより、結晶化した。混合物を、N2気流下で部分的に濃縮した。白色固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、60℃にて高真空下で乾燥させ、(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(28mg、0.092mmol、収率65%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 4.61 (dt, J = 10, 8 Hz, 1 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.31-2.46 (m, 1 H), 1.95-2.11 (m, 1 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.23-1.30 (m, 2 H)。MS: m/z 303 (M+H)。
(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例20
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(100mg、0.454mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.103mL、0.590mmol)を加え、次いで、HATU(207mg、0.545mmol)を加えた。約5分後、((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩(90mg、0.545mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.198mL、1.135mmol)を加えた。約1時間後、水を徐々に滴下した。ベージュ色固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて高真空下で乾燥させた。粗生成物を、10〜100%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(44mg、0.126mmol、収率28%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.68-3.84 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.58-2.70 (m, 1 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 1.75-1.84 (m, 2 H), 1.22-1.42 (m, 7 H), 0.92-1.06 (m, 2 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例21
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、(トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキサン−1−アミン(31mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。数分後、ベージュ色固体が沈殿した。約1時間後、撹拌しながら、水(約3mL)を不均一な混合物に加えた。約30分後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(46mg、0.111mmol、収率82%)をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.70-3.83 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 12 Hz, 4 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 1.29-1.46 (m, 4 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 0.99-1.16 (m, 2 H)。MS: m/z 393 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例22
2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−3−アミノシクロブチル)プロパン−2−オール塩酸塩(23mg、0.136mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.059mL、0.341mmol)を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。混合物を、ACN:0.1%NH4OH含有水(20〜60%)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した(ワークアップなし)。生成物含有画分を凍結乾燥して、2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(34mg、0.097mmol、収率72%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.29-4.41 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 2.20-2.37 (m, 3 H), 1.99-2.11 (m, 2 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.22-1.29 (m, 2 H), 1.06 (s, 6 H)。MS: m/z 332 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例23
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、(トランス)−N1−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(31mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌するした。混合物を、ACN:0.1%NH4OH含有水(20〜60%)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した(ワークアップなし)。生成物含有画分を凍結乾燥して、2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(36mg、0.087mmol、収率64%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 5.81 (t, J = 57 Hz, 1 H), 3.68-3.83 (m, 1 H), 2.91-3.10 (m, 1 H), 2.59-2.72 (m, 1 H), 1.80-2.04 (m, 4 H), 1.45-1.60 (m, 1 H), 1.29-1.45 (m, 5 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 0.98-1.20 (m, 5 H)。MS: m/z 395 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例24
2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよび2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(30mg、0.136mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.031mL、0.177mmol)を加え、次いで、HATU(62mg、0.163mmol)を加えた。約5分後、ラセミ2−((トランス)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)プロパン−2−オール(26mg、0.163mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.031mL、0.177mmol)を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。混合物を、ACN:0.1%NH4OH含有水(20〜60%)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより、直接精製した(ワークアップなし)。生成物含有画分を凍結乾燥し、得られた固体を70℃にて高真空下で一晩乾燥させ、2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよび2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドのラセミ混合物(33mg、0.087mmol、収率64%)を白色固体として得た。(本明細書に開示されるアッセイにおいてラセミ混合物として試験した)1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.94-4.01 (m, 1 H), 3.82-3.93 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 10 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 11, 2 Hz, 1 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.97-2.07 (m, 1 H), 1.77-1.87 (m, 1 H), 1.51-1.66 (m, 1 H), 1.36-1.46 (m, 1 H), 1.30-1.36 (m, 2 H), 1.22-1.29 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミドおよび2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例25
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
メタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(1mL)の混合物中、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.10g、0.393mmol、中間体7)の撹拌溶液に、NaOH(0.157g、3.93mmol)の4M水溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、6N HClで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、2回濃縮して微量の水を除去した。次に、残渣をDMF(2mL)に溶かし、HATU(0.224g、0.590mmol)で処理し、次いで、DIEA(0.687mL、3.93mmol)で処理した。室温で15分間撹拌した後、2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(0.093g、0.590mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.10g、0.25mmol、収率64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 1.79-2.01 (m, 4 H), 1.88 (d, J = 22 Hz, 6 H), 1.25-1.40 (m, 2 H), 0.98-1.25 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 380 (M+H)。
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例26
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
−78℃で冷却したTHF(4mL)中、2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ホルミルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(35mg、0.070mmol、中間体8)の懸濁液に、臭化シクロプロパンマグネシウム(2−メチル−THF中1M)(0.175mL、0.175mmol)を滴下した。混合物を−78℃で撹拌し、約3時間後、さらなる臭化シクロプロパンマグネシウム(2−メチル−THF中1M)(0.125mL、0.125mmol)を加えた。さらに20分後、冷浴に入れながら、飽和NH4Cl(約5mL)溶液を加えた。加温時、混合物を、EtOAcと水とで分配した。有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜100%MeCN:0.1%NH4OH含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分をロータリーエバポレーター中で濃縮した後、0〜100%MeCN−0.1%TFA含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより再精製した。生成物含有画分を飽和K2CO3溶液で塩基性化し、真空下で部分的に濃縮して水相を得た。固体が沈殿した。全混合物を、EtOAcと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(5.5mg、0.014mmol、収率20%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.34 (br d, J = 1 Hz, 1 H), 3.64-3.84 (m, 1 H), 2.55-2.71 (m, 2 H), 1.88-2.03 (m, 3 H), 1.80-1.88 (m, 1 H), 1.09-1.42 (m, 9 H), 0.75-0.87 (m, 1 H), 0.29-0.47 (m, 2 H), 0.12-0.27 (m, 2 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例27
2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
MeOH(1mL)およびTHF(1mL)の混合物中、2−(tert−ブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.110g、0.439mmol、中間体9)の撹拌溶液に、NaOH(0.176g、4.39mmol)の4M水溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、6N HClで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、濃縮して微量の水を除去した。次に、残渣をDMF(2mL)に溶かし、これにHATU(0.251g、0.659mmol)を加え、次いで、DIEA(0.768mL、4.39mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(0.104g、0.659mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.120g、0.304mmol、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 3.66-3.82 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.85 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.25-1.40 (m, 2 H), 0.99-1.25 (m, 9 H)。MS: m/z 376 (M+H)。
2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例28
ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(25mg、0.114mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.030mL、0.172mmol)を加え、次いで、HATU(52mg、0.136mmol)を加えた。約5分後、ラセミ1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(メチルスルホニル)エタン−1−オールトリフルオロ酢酸塩(38mg、0.114mmol、中間体10)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.090mL、0.515mmol)を加えた。約45分後、水(約5mL)を滴下した。約30分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(36mg、0.081mmol、収率71%)をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.68-3.78 (m, 1 H), 3.26 (dd, J = 15, 10 Hz, 1 H), 3.08 (br d, J = 14 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.60-2.70 (m, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.65-1.82 (m, 2 H), 1.11-1.44 (m, 9 H)。MS: m/z 424 (M+H)。
ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例29
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(アゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(35mg、0.15mmol、中間体11)の溶液に、DIEA(0.131mL、0.750mmol)を加え、次いで、HATU(68mg、0.180mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(47mg、0.30mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.079mL、0.45mmol)を加えた。約30分後、反応混合物を、飽和K2CO3溶液とEtOAcとで分配した。EtOAc相を飽和K2CO3溶液で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで2回逆抽出した。これらの有機物を合わせ、ブラインで1回洗浄した。総てのEtOAc相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、20〜100%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物を、数滴のMeOHを含有するCH2Cl2(約3mL)に溶かし、撹拌ヘキサン(約3mL)に加えた。白色固体が沈殿した。混合物を、N2気流下で部分的に濃縮した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(42mg、0.107mmol、収率71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 8 Hz, 4 H), 4.06 (br s, 1 H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 2.45-2.50 (m, 2 H), 1.78-1.96 (m, 4 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 375 (M+H)。
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例30
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
MeOH(1mL)およびTHF(1mL)中、2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル(0.070g、0.296mmol、中間体12)の撹拌溶液に、NaOH(0.118g、2.96mmol)の4M水溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、6N HClで酸性化し、真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をトルエンと混合し、2回濃縮して微量の水を除去した。残渣をDMF(2mL)に溶かし、HATU(0.169g、0.444mmol)で処理し、次いで、DIEA(0.517mL、2.96mmol)で処理した。15分間撹拌した後、2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(0.070g、0.444mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、0〜80%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.045g、0.118mmol、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ: 9.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.66-3.84 (m, 1 H), 4.1 (br s, 1 H), 3.50 (sep, J = 7 Hz, 1 H), 1.80-1.99 (m, 4 H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.26-1.38 (m, 2 H), 1.07-1.24 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 362 (M+H)。
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例31
2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.202mL、1.155mmol)を、室温で、ジクロロメタン(1.44mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(0.064g、0.289mmol、中間体4)の溶液に加えた。次に、1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩(0.095g、0.433mmol、エナミンビルディングブロック)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。次に、n−プロピルホスホン酸無水物(0.344mL、0.578mmol、EtOAc中50wt%)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル:0.1%水酸化アンモニウム含有水(5:95〜100:0)で溶出する逆相HPLCにより精製した後、メタノール:酢酸エチル(0:1〜2:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(0.048g、0.119mmol、収率41%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 9.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.02-4.14 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.60-3.68 (m, 2 H), 3.06-3.18 (m, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 1.88-1.96 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 2 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.20-1.26 (m, 2 H)。MS: m/z 385 (M+H)。
2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例32
ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(45mg、0.204mmol、中間体4)の溶液に、DIEA(0.054mL、0.306mmol)を加え、次いで、HATU(93mg、0.245mmol)を加えた。約5分後、DMF(2mL)中、粗ラセミ1−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール、トリフルオロ酢酸塩(170mg、0.382mmol)の溶液を加え、次いで、さらなるDIEA(0.143mL、0.817mmol)を加えた。約30分後、反応混合物を、EtOAcと水とで分配した。有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで1回逆抽出した。このEtOAc相を、ブラインで1回洗浄した。EtOAc抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、0〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。次に、生成物を、CH2Cl2:最少量のMeOHを含有するヘキサンから結晶化し、ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(30mg、0.071mmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.68-3.84 (m, 2 H), 2.64 (tt, J = 8, 5 Hz, 1 H), 1.83-2.02 (m, 3 H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 1.51-1.64 (m, 1 H), 1.17-1.47 (m, 8 H)。MS: m/z 400 (M+H)。
ラセミ2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例33
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(49mg、0.198mmol、中間体13)の溶液に、DIEA(0.173mL、0.990mmol)を加え、次いで、HATU(90mg、0.238mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(62mg、0.396mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.104mL、0.594mmol)を加えた。約1時間後、水(約10mL)を反応混合物に徐々に加えた。固体が沈殿した。混合物を数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、60℃にて高真空下で乾燥させて、N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(72mg、0.176mmol、収率89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.40-3.82 (m, 5 H), 2.04 (br s, 4 H), 1.78-1.96 (m, 4 H), 1.23-1.36 (m, 2 H), 1.06-1.22 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例34
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、(S)−2−(2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(52mg、0.21mmol、中間体14)の溶液に、DIEA(0.183mL、1.050mmol)を加え、次いで、HATU(96mg、0.252mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(66mg、0.420mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.110mL、0.630mmol)を加えた。約1時間後、水を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、10〜100%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(80mg、0.196mmol、収率93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.52-4.70 (m, 1 H), 4.15 (td, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 4.02-4.10 (m, 1 H), 3.61-3.82 (m, 1 H), 2.55-2.67 (m, 1 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.52 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.06-1.22 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例35
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(62mg、0.25mmol、中間体15)の溶液に、DIEA(0.218mL、1.250mmol)を加え、次いで、HATU(114mg、0.30mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(59mg、0.375mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.131mL、0.750mmol)を加えた。約2時間後、水(約10mL)を反応混合物に徐々に加えた。数分間撹拌した後、固体が沈殿した。混合物を約20分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンを逐次的に洗浄し、65℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(70mg、0.171mmol、収率69%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 1.77-1.86 (m, 2 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.05-1.21 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.85-0.98 (m, 4 H)。MS: m/z 389 (M+H)。
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例36
2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(ジシクロプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(74mg、0.267mmol、中間体16)の溶液に、DIEA(0.233mL、1.335mmol)を加え、次いで、HATU(122mg、0.320mmol)を加えた。約3分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(63mg、0.401mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.140mL、0.801mmol)を加えた。約30分後、水(約15mL)を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約15分超の撹拌後、固体が晶出した。混合物を約10mLの水で希釈し、さらに約10分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、65℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(87mg、0.199mmol、収率75%)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.62-3.78 (m, 1 H), 2.77-2.90 (m, 2 H), 1.74-1.99 (m, 4 H), 1.22-1.36 (m, 2 H), 1.06-1.21 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 0.88-0.99 (m, 8 H)。MS: m/z 415 (M+H)。
2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例37
2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(ジイソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(27mg、0.098mmol、中間体17)の溶液に、DIEA(0.086mL、0.490mmol)を加え、次いで、HATU(45mg、0.118mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(23mg、0.147mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.051mL、0.294mmol)を加えた。約45分後、水(約10mL)を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約10分間の撹拌後、固体が晶出した。混合物を約7mLの水で希釈し、さらに約10分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、65℃にて高真空下で一晩乾燥させて、2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(31mg、0.070mmol、収率72%)をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.90-4.03 (m, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 1.77-1.97 (m, 4 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 12 H), 1.23-1.35 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 3 H), 1.04 (s, 6 H)。MS: m/z 419 (M+H)。
2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例38
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(3mL)中、2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(24mg、0.08mmol、中間体18)の溶液に、DIEA(0.070mL、0.400mmol)を加え、次いで、HATU(37mg、0.096mmol)を加えた。約5分後、2−((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(19mg、0.120mmol)を加え、次いで、さらなるDIEA(0.042mL、0.240mmol)を加えた。約45分後、水(約10mL)を反応混合物に徐々に加えた。溶液は均一なままであったが、約10分間の撹拌後、固体が晶出した。混合物をさらに約7mLの水で希釈し、さらに約10分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、高真空下で乾燥させた。生成物を、0〜50%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した後、CH2Cl2:ヘキサンから結晶化し、2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(12mg、0.028mmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.64-3.79 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.59 (s, 9 H), 1.24-1.39 (m, 2 H), 1.07-1.23 (m, 3 H), 1.05 (s, 6 H)。MS: m/z 405 (M+H)。
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例39
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(1mL)中、N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(30mg、0.085mmol、中間体19)の溶液に、Cs2CO3(31mg、0.094mmol)を加え、次いで、ヨードメタン(6.40μL、0.102mmol)を加えた。約20分後、水(約6mL)を反応混合物に滴下した。淡黄色固体が沈殿した。数分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで逐次的に洗浄し、65℃にて高真空下で一晩乾燥させて、N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(24mg、0.062mmol、収率73%)をライトベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 1.23-1.37 (m, 2 H), 1.05-1.23 (m, 3 H), 1.03 (s, 6 H)。MS: m/z 366 (M+H)。
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例40
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
この反応は、以下に例示するように、2バッチ(15mgおよび12mg)で行った。MeOH(3mL)中、2−クロロ−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(15mg、0.042mmol、中間体20)およびDIEA(0.015mL、0.085mmol)の溶液を、封管中で70℃にて一晩加熱した。冷却時、両バッチからの粗混合物を合わせ、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、0.1N HClで1回洗浄した。水相をEtOAcで1回逆抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5〜60%(3:1EtOAc:EtOH):ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(25mg、0.071mmol、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.31 (s, 3 H), 3.84 (tt, J = 11, 4 Hz, 1 H), 2.04-2.13 (m, 2 H), 1.96 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.21-1.47 (m, 5 H), 1.17 (s, 6 H)。MS: m/z 350 (M+H)。
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例41
ラセミ2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(2mL)中、2−シクロプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸(100mg、0.454mmol、中間体4)の撹拌溶液に、HATU(173mg、0.454mmol)を加え、次いで、DIEA(0.079mL、0.454mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、DMF(0.5mL)中、ラセミ(1S,3S)−5−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール(72mg、0.545mmol、中間体21)の溶液を加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、0〜100%MeCN:0.1%NH4OH含有水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮して、ラセミ2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(80mg、0.228mmol、収率50%)を灰白色固体として得た。1H NMR (CD3SOCD3) δ ppm 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.16-4.35 (m, 1 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.76-3.95 (m, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.04 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.88 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.16-1.48 (m, 7 H)。MS: m/z 334 (M+H)。
ラセミ2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
実施例42および43
(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例42)および(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例43)
ラセミ2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(24mg、0.065mmol、実施例15)を、EtOH:0.1%イソ−プロピルアミン含有ヘプタン(45:55)で溶出するChiralpak Chiral ADカラムでのキラルクロマトグラフィーにより、その2つの鏡像異性体に分解した。所望のピークを有する画分を、真空下で濃縮した。2つの鏡像異性体の絶対配置を、関連化学的系統からの同じスピロ−アミンを有する類似化合物の溶出の順序に基づき、仮に割り当てた。第1の溶出化合物は、(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(7.6mg、0.019mmol)として割り当て、白色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.25-4.38 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 2.58-2.66 (m, 1 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.04-2.22 (m, 3 H), 1.85-2.02 (m, 4 H), 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.21-1.29 (m, 2 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。MS: m/z 372 (M+H)。第2の溶出化合物は、(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(9.6mg、0.025mmol)として割り当て、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ ppm 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.22-4.39 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 2.03-2.20 (m, 3 H), 1.84-2.01 (m, 4 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.21-1.26 (m, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。MS: m/z 372 (M+H)。
(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例42)および(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例43)
実施例44−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、ツーピースゼラチン硬カプセルに下表1に示される割合の成分を充填することにより製造される。
本発明を投与するための経口投与形は、ツーピースゼラチン硬カプセルに下表1に示される割合の成分を充填することにより製造される。
実施例45−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射剤形は、水中10容量%のプロピレングリコール中で1.7重量%の2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例11の化合物)を撹拌することにより製造される。
本発明を投与するための注射剤形は、水中10容量%のプロピレングリコール中で1.7重量%の2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド(実施例11の化合物)を撹拌することにより製造される。
実施例46 錠剤組成物
下表2に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびH−PGDS阻害剤を示された割合で10%ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
下表2に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびH−PGDS阻害剤を示された割合で10%ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
生物学的アッセイ
H−PGDS RapidFire(商標)ハイスループット質量分析アッセイ
H−PGDS RapidFire(商標)質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)によるプロスタグランジンH2(PGH2)からプロスタグランジンD2(PGD2)への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ−2の作用によって基質(PGH2)がin situ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約10μMでPGH2のバーストを生じる。次に、PGH2はH−PGDS酵素によってさらにPGD2に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ(II)で急冷され、残留するPGH2をより安定なPGF2αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計(AB SCIEX)に連結された固相抽出工程を組み込んだRapidFire(商標)ハイスループット固相抽出システム(Agilent)で読み取る。基質のサロゲートとして働くPGD2およびPGF2αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、PGH2からPGD2への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
H−PGDS RapidFire(商標)ハイスループット質量分析アッセイ
H−PGDS RapidFire(商標)質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンDシンターゼ(H−PGDS)によるプロスタグランジンH2(PGH2)からプロスタグランジンD2(PGD2)への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ−2の作用によって基質(PGH2)がin situ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約10μMでPGH2のバーストを生じる。次に、PGH2はH−PGDS酵素によってさらにPGD2に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ(II)で急冷され、残留するPGH2をより安定なPGF2αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計(AB SCIEX)に連結された固相抽出工程を組み込んだRapidFire(商標)ハイスループット固相抽出システム(Agilent)で読み取る。基質のサロゲートとして働くPGD2およびPGF2αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、PGH2からPGD2への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
H−PGDSタンパク質の発現および精製
全長ヒトH−PGDS cDNA(Invitrogen Ultimate ORF IOH13026)を5’ 6−HisタグおよびTEVプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってPCRにより増幅した。PCR産物をNdeIおよびXhoIで消化し、pET22b+(Merck Novagen(登録商標))に連結した。発現は、1%グリセロールを添加した自己誘導Overnight Express(商標)Instant TB培地(Merck Novagen(登録商標))を用い、大腸菌株BL21(DE3*)で行った。培養物はまず37℃で増殖させ、OD600が2.0に達した際に温度を25℃に下げた。さらに18時間後に遠心分離により細胞を回収した。10gの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー(20mM Tris−Cl pH7.5、300mM NaCl、20mMイミダゾール、5mM β−メルカプトエタノール、10%グリセロール)中に総容量80mLとなるように懸濁させた。1mg/mLのプロテアーゼ阻害剤(Protease Inhibitor Cocktail Set III、Merck Calbiochem(登録商標))および1mg/mLのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ(50%振幅、10秒オン/オフ)を用いて懸濁液に5分間音波処理を施し(UltraSonic Processor VCX 750、Cole−Parmer Instrument Co.)、その後、100,000gで90分間遠心分離した(4℃)。上清をNi−NTA HiTrapカラム(5mL、GE Healthcare、溶解バッファーで予め平衡化)にロードした。カラムを10カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、500mMイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、10kDa遠心フィルターを用いて3500gおよび4℃で濃縮した(MilliporeからのUltracel−10メンブランを備えたAmicon Ultra−15遠心フィルターユニット)。濃縮タンパク質のさらなる精製は、50mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、1mMジチオトレイトール、1mM MgCl2を用いるHiLoad 26/600 Superdex 75分取グレードカラム(GE Healthcare Life Sciences)でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、−80℃で保存した。
全長ヒトH−PGDS cDNA(Invitrogen Ultimate ORF IOH13026)を5’ 6−HisタグおよびTEVプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってPCRにより増幅した。PCR産物をNdeIおよびXhoIで消化し、pET22b+(Merck Novagen(登録商標))に連結した。発現は、1%グリセロールを添加した自己誘導Overnight Express(商標)Instant TB培地(Merck Novagen(登録商標))を用い、大腸菌株BL21(DE3*)で行った。培養物はまず37℃で増殖させ、OD600が2.0に達した際に温度を25℃に下げた。さらに18時間後に遠心分離により細胞を回収した。10gの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー(20mM Tris−Cl pH7.5、300mM NaCl、20mMイミダゾール、5mM β−メルカプトエタノール、10%グリセロール)中に総容量80mLとなるように懸濁させた。1mg/mLのプロテアーゼ阻害剤(Protease Inhibitor Cocktail Set III、Merck Calbiochem(登録商標))および1mg/mLのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ(50%振幅、10秒オン/オフ)を用いて懸濁液に5分間音波処理を施し(UltraSonic Processor VCX 750、Cole−Parmer Instrument Co.)、その後、100,000gで90分間遠心分離した(4℃)。上清をNi−NTA HiTrapカラム(5mL、GE Healthcare、溶解バッファーで予め平衡化)にロードした。カラムを10カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、500mMイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、10kDa遠心フィルターを用いて3500gおよび4℃で濃縮した(MilliporeからのUltracel−10メンブランを備えたAmicon Ultra−15遠心フィルターユニット)。濃縮タンパク質のさらなる精製は、50mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、1mMジチオトレイトール、1mM MgCl2を用いるHiLoad 26/600 Superdex 75分取グレードカラム(GE Healthcare Life Sciences)でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、−80℃で保存した。
シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)タンパク質の発現および精製
全長ヒトCOX−2遺伝子(受託番号L15326)をPCRにより増幅し、インフレームのFLAGタグを含むEcoRI−HindIII断片を作製した。これをpFastBac 1(Invitrogen)にサブクローニングした。Invitrogenが記載しているBAC−to−BACプロトコールに従い、COX−2 FLAGプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン(Invitrogen)を用いて行った。スーパーSf9細胞をウェーブバイオリアクター内、EX420培地(SAFC Biosciences)で、およそ1.5×106細胞/mLの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度(MOI)5で加え、3日間培養を続けた。冷却しながら2500g、流速およそ2L/分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を回収した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し(2500g、20分、4℃)、細胞ペーストを−80℃で保存した。342gの細胞ペーストを、20個の完全EDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche Applied Science)を含有する20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1.3%w/v n−オクチル−β−D−グルコピラノシドのバッファーに終容量1600mLとなるように再懸濁させた。MSEプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に500mLバッチで8×5秒、10u振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら4℃で90分間インキュベートした。溶解液をSorvall SLA1500ローターで、4℃にて12000rpmで45分間遠心分離した。上清(1400mL)を420mLの20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTAに加えてn−オクチル−β−D−グルコピラノシドの濃度を1%w/vに引き下げた。この希釈上清を、20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1%w/v n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(精製バッファー)で予め平衡化した150mLの抗FLAG M2アガロースアフィニティーゲル(Aldrich−Sigma)を用い、ローラー上で4℃にて一晩インキュベートした。抗Flag M2アガロースビーズを500mLのコニカルコーニング遠心ポット中、Sorvall RC3スイングアウトローターにて4℃で10分間、2000rpmで遠心分離することによってペレットとした。上清(非結合画分)を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをBioRad Econoカラム(直径5cm)に充填し、4℃の1500mLの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、100μg/mLのトリプルFLAGペプチド(Aldrich−Sigma)で溶出させた。各0.5カラム容量の6画分を回収した。各0.5カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を10分間維持した。COX−2含有画分をプールし、タンパク質濃度を約1mg/mLとした。タンパク質はVivaspin 20遠心濃縮装置(カットオフ10kDa)でさらに2.4mg/mLまで濃縮し、その後、−80℃で保存した。
全長ヒトCOX−2遺伝子(受託番号L15326)をPCRにより増幅し、インフレームのFLAGタグを含むEcoRI−HindIII断片を作製した。これをpFastBac 1(Invitrogen)にサブクローニングした。Invitrogenが記載しているBAC−to−BACプロトコールに従い、COX−2 FLAGプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン(Invitrogen)を用いて行った。スーパーSf9細胞をウェーブバイオリアクター内、EX420培地(SAFC Biosciences)で、およそ1.5×106細胞/mLの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度(MOI)5で加え、3日間培養を続けた。冷却しながら2500g、流速およそ2L/分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を回収した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し(2500g、20分、4℃)、細胞ペーストを−80℃で保存した。342gの細胞ペーストを、20個の完全EDTA不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche Applied Science)を含有する20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1.3%w/v n−オクチル−β−D−グルコピラノシドのバッファーに終容量1600mLとなるように再懸濁させた。MSEプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に500mLバッチで8×5秒、10u振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら4℃で90分間インキュベートした。溶解液をSorvall SLA1500ローターで、4℃にて12000rpmで45分間遠心分離した。上清(1400mL)を420mLの20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTAに加えてn−オクチル−β−D−グルコピラノシドの濃度を1%w/vに引き下げた。この希釈上清を、20mM Tris−Cl pH7.4、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1%w/v n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(精製バッファー)で予め平衡化した150mLの抗FLAG M2アガロースアフィニティーゲル(Aldrich−Sigma)を用い、ローラー上で4℃にて一晩インキュベートした。抗Flag M2アガロースビーズを500mLのコニカルコーニング遠心ポット中、Sorvall RC3スイングアウトローターにて4℃で10分間、2000rpmで遠心分離することによってペレットとした。上清(非結合画分)を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをBioRad Econoカラム(直径5cm)に充填し、4℃の1500mLの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、100μg/mLのトリプルFLAGペプチド(Aldrich−Sigma)で溶出させた。各0.5カラム容量の6画分を回収した。各0.5カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を10分間維持した。COX−2含有画分をプールし、タンパク質濃度を約1mg/mLとした。タンパク質はVivaspin 20遠心濃縮装置(カットオフ10kDa)でさらに2.4mg/mLまで濃縮し、その後、−80℃で保存した。
試験化合物プレートの作製
試験化合物をDMSOで1mMに希釈し、384ウェルHiBaceプレート(Greiner Bio−one)で11点の1:3連続希釈を行った。次に、Echo(商標)アコースティックディスペンサー(Labcyte Inc)を用い、100nLのこの希釈系を384ウェルv底プレート(Greiner Bio−one)に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第6列と18列には各ウェルに100nLのDMSOを加えた。
試験化合物をDMSOで1mMに希釈し、384ウェルHiBaceプレート(Greiner Bio−one)で11点の1:3連続希釈を行った。次に、Echo(商標)アコースティックディスペンサー(Labcyte Inc)を用い、100nLのこの希釈系を384ウェルv底プレート(Greiner Bio−one)に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第6列と18列には各ウェルに100nLのDMSOを加えた。
アッセイ方法
50mM Tris−Cl pH7.4、10mM MgCl2および0.1%プルロニックF−127(総てSigma−Aldrich)のバッファーに希釈した、10nM H−PGDS酵素、1.1μM COX−2酵素および2mM還元型グルタチオン(Sigma−Aldrich)を含有する5μLの酵素溶液を、Multidrop Combi(登録商標)ディスペンサー(Thermo Fisher Scientific)を用い、第18列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第18列にはH−PGDSを除く5μLの酵素溶液を各ウェルに加え、100%阻害対照ウェルを作出した。
50mM Tris−Cl pH7.4、10mM MgCl2および0.1%プルロニックF−127(総てSigma−Aldrich)のバッファーに希釈した、10nM H−PGDS酵素、1.1μM COX−2酵素および2mM還元型グルタチオン(Sigma−Aldrich)を含有する5μLの酵素溶液を、Multidrop Combi(登録商標)ディスペンサー(Thermo Fisher Scientific)を用い、第18列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第18列にはH−PGDSを除く5μLの酵素溶液を各ウェルに加え、100%阻害対照ウェルを作出した。
酵素溶液の添加直後に、50mM Tris−Cl pH7.4および10mM MgCl2(総てSigma−Aldrich)のバッファーに希釈した、4μM Hemin(Sigma−Aldrich)を含有する2.5μLの補因子溶液を、Multidrop Combi(登録商標)ディスペンサーを用いて各ウェルに加えた。次に、HPLCグレード水(Sigma−Aldrich)に希釈した、80μMアラキドン酸(Sigma−Aldrich)および1mM水酸化ナトリウム(Sigma−Aldrich)を含有する2.5μLの基質溶液を、Multidrop Combi(登録商標)ディスペンサーを用いて各ウェルに加え、反応を開始させた。
アッセイプレートを、反応の直線相の間(通常1分30秒〜2分、このタイミングは定期的に確認すべきである)、室温でインキュベートした。正確にこの時間の後に、200mMクエン酸(0.1mM NaOH溶液でpH3.0に調整)中、32.5mM SnCl2(Sigma−Aldrich)を含有する、30μLの急冷溶液を、Multidrop Combi(登録商標)ディスペンサー(Thermo Fisher Scientific)を用いて総てのウェルに加えることで反応物を急冷した。SnCl2は、まずHPLC水(Sigma−Aldrich)中、600mM相当の懸濁液として調製し、溶解するまで十分な濃塩酸(Sigma−Aldrich)を少量加えた。分析前にアッセイプレートを1000rpmで5分間遠心分離した。
アッセイプレートは、三連四重極型質量分析計(AB SCIEX)に連結したRapidFire(商標)ハイスループット固相抽出システム(Agilent)を用いて分析し、PGF2αおよびPGD2産物の相対ピーク面積を測定した。ピークはRapidFire(商標)インテグレーターソフトウエアを用いて積分し、その後、基質からPGD2産物への変換百分率を以下に示すように計算した:
変換率%=((PGD2ピーク面積)/(PGD2ピーク面積+PGF2αピーク面積))×100。
変換率%=((PGD2ピーク面積)/(PGD2ピーク面積+PGF2αピーク面積))×100。
データは、Activitybaseソフトウエア(IDBS)内で、以下の形式の4パラメーター曲線フィットを用いてさらに解析した:
式中、aは最小値であり、bはHill勾配であり、cはIC50であり、dは最大値である。データは平均pIC50として示す。
筋損傷に対する機能的応答に関するin vivoアッセイ
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート/力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを60回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して7〜9個体の動物を試験する。
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート/力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを60回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して7〜9個体の動物を試験する。
ビヒクル処置した7ヵ月齢の雄mdxマウスにおける伸張性収縮により誘導される筋肉疲労は、損傷24時間後に最大等尺性トルクを有意に低下させ(約54%)、完全な機能回復には戻らなかった。これに対し、実施例8の化合物の0.1、1、および10mg/kg QD投与を伸張性収縮刺激の10分前に開始した動物(PO)は、回復速度が加速した。図1参照。
以上、本発明の好ましい実施形態を説明したが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されると理解されるべきである。
Claims (20)
- 式(I)に従う化合物
Xは、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Yは、CH、およびNから選択され;
R3は、存在しないか、または
H、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R4は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
Aは、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R1およびR2は、
水素、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されているN(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(C1−6アルキル)2であって、各アルキルが、−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよいN(C1−6アルキル)2、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、Xが存在しない場合、R3は存在しない]
またはそのその薬学的に許容可能な塩。 - 下式(II)で表される請求項1に記載の化合物:
X1は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y1は、CH、およびNから選択され;
R13は、存在しないか、または
H、
C1−3アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、および−COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されたC1−3アルキル、
C3−7シクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル
から選択され;
R14は、
F、
Cl、
Br、
I、
C1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
C3−7シクロアルキル、
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたC3−7シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、C1−4アルコキシ、−OH、−COOH、C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2および−CNから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され;
A1は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;
R11およびR12は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)C1−4アルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロアルキル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X1が存在しない場合、R13は存在しない]
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下式(III)で表される請求項1もしくは2に記載の化合物:
X2は、存在しないか、またはN、S、およびOから選択され;
Y2は、CH、およびNから選択され;
R23は、存在しないか、または
H、
−CH3、
−CH2CH3、
−CH(CH3)2、および
シクロプロピル
から選択され;
R24は、
Cl、
Br、
I、
C1−4アルキル、
Fで1〜3回置換されたC1−4アルキル、
シクロプロピル;
メチルシクロプロピル、
シクロブチル、
アゼチジニル、
メチルアゼチジニル、および
ピロリジニル
から選択され;
A2は、
C4−7シクロアルキル、
OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む4、5、または6員ヘテロシクロアルキル、ならびに
1または2個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールであって、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素であり、第2のヘテロ原子が、存在する場合、NおよびSから選択されるヘテロアリール
から選択され;かつ
R21およびR22は、
H、
−OS(O)2NH2、
−S(O)2CH3、
−OH、
−CN、
F、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
シクロプロピル、
モルホリニル、
テトラゾリル、
メチルテトラゾリル、
アゼチジニル、
フルオロ、−OH、−CF3、および−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換されたオキサゾリル、
−CNで置換されたオキサゾリル、
−N(H)オキサゾリル、
−C(O)OCH2CH3で置換された−N(H)オキサゾリル、
−CNで置換された−N(H)オキサゾリル、
−N(H)S(O)2CH3、
オキソ、
C1−8アルキル、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、−S(O)2CH3、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、および−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルキル、
C1−8アルコキシ、
−OH、オキソ、フルオロ、C1−4アルコキシ、シクロプロピル、−NH2、−N(H)C1−4アルキル、−N(H)C1−4アルキルであってアルキルが1〜5個のフルオロで置換されている−N(H)C1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−N(C1−4アルキル)2であってアルキルが1〜7個のフルオロで独立に置換されている−N(C1−4アルキル)2、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2N(H)C1−4アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−8アルコキシ、
N(H)C1−6アルキル、ならびに
−OH、オキソ、フルオロ、および−S(O)2CH3から独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたN(H)C1−6アルキル
から独立に選択され;
ただし、X2が存在しない場合、R23は存在しない]
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下式(IV)で表される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物:
R30は、臭化物、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)CH(CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、−CF(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)2、ピロリジニル、−N(CH3)シクロプロピル、−N(シクロプロピル)2、−NCH(CH3)2CH(CH3)2、−N(CH3)C(CH3)3、−SCH3、および−OCH3から選択され;
Y3は、CH、およびNから選択され;
A3は、シクロヘキシル、シクロブチル、ビシクロペンタニル、スピロヘプタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルから選択され;かつ
R31およびR32は、水素、フルオロ、−OH、−CH3、−OCH2CH2OH、オキソ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−NHCH(CH3)CHF2、−CH(シクロプロピル)OH、−CH(OH)CH2S(O)2CH3、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、アゼチジニルおよび−CH(OH)CF3から独立に選択される]
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 2−ブロモ−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(シス)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(イソプロピル(メチル)アミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルアミノ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−ブロモ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロブチル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((トランス)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−((1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,6R)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(1−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)エチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−(トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(ピロリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−((S)−2−メチルアゼチジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジシクロプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(ジイソプロピルアミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−(tert−ブチル(メチル)アミノ)−N−(トランス−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−2−メトキシチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
2−シクロプロピル−N−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
(S)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;および
(R)−2−シクロプロピル−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
から選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 療法において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- H−PGDS阻害剤が適応とされる病態の治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 喘息の治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- ヒトにおけるH−PGDSの阻害が有益な障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおけるアレルギー性疾患および他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息(AERD)、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および気腫を含む)、気管支収縮、アレルギー性鼻炎(季節性または通年性)、血管運動神経性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏症障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸促迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおける喘息を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および1以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- H−PGDSの阻害が有益な障害の治療のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 喘息の治療または予防のための、請求項15に記載の医薬組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項15に記載の医薬組成物。
- ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(MD)、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、ドレフュス型MD、肢帯型MD、顔面肩甲上腕型MD、筋緊張性ジストロフィーI型(DM1またはシュタイネルト病)、筋緊張性ジストロフィーII型(DM2または近位筋緊張性ミオパチー)、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯(ACL)修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛(DOMS)、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー(MD)、ベッカー型MD、先天性MD(福山型)、ドレフュス型MD、肢帯型MD、顔面肩甲上腕型MD、筋緊張性ジストロフィーI型(DM1またはシュタイネルト病)、筋緊張性ジストロフィーII型(DM2または近位筋緊張性ミオパチー)、先天性ミオトニア、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯(ACL)修復による筋傷害、形成外科による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、回旋腱板症の外科的修復による筋傷害、回旋腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断による筋傷害、戦場筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋挫傷、慢性筋挫傷、荷重または圧迫応力筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高反復運動により引き起こされる筋損傷、激しい運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体の間の長期の強い機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した修復されないまたは修復不足の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛(DOMS)、創傷治癒および廃用性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 0.5〜1,000mgの請求項1〜5のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩および0.5〜1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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