JP2022506850A - 化学化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物TIFF2022506850000280.tif41134（式中、Ａｒ１、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷは本明細書に定義される通りである）。本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ－ＰＧＤＳ）の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、Ｈ－ＰＧＤＳ活性を阻害する方法およびそれらに関連する障害の治療を対象とする。

Description

発明の分野
本発明は、新規な化合物、これらの化合物の造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ－ＰＧＤＳ）阻害剤としての使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、療法、特に、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態、例えば、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患の治療におけるこれらの化合物の使用、Ｈ－ＰＧＤＳの阻害剤が適応となる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるＨ－ＰＧＤＳの阻害が適応となる障害の治療または予防のための方法に関する。
発明の背景
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸代謝の産物であり、アレルゲンにより媒介される高親和性ＩｇＥ受容体の架橋を含め、複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞によって合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Ｔｈ２細胞、および上皮細胞などの他の細胞もＰＧＤ２を産生するが、肥満細胞よりも低いレベルである。ＰＧＤ２は特定のＧタンパク質共役受容体ＤＰ１(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、ＴＰ受容体であるトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の受容体を介して標的細胞に作用する。
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドＰＧＨ２からＰＧＤ２への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。ＰＧＤ２は、Ｈ－ＰＧＤＳ（造血器型またはＨ型）酵素またはＬ－ＰＧＤＳ（リポカリン型またはＬ型）酵素のいずれかの作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。Ｈ－ＰＧＤＳ活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、マクロファージ、およびＴｈ２細胞を含む免疫細胞および炎症細胞によるＰＧＤ２の生成に重要な役割を果たし、これらの細胞は総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である。これに対し、Ｌ型はグルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器官、および心臓に存在する。ＰＧＤＳのこれら２つのアイソフォームは、明瞭に異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
小分子阻害剤ＨＱＬ－７９を用い、Ｈ－ＰＧＤＳは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)等の疾患に調節的役割を果たすことが示されている。また、ＰＧＤ２は脂肪生成を促し得るＰＰＡＲγの強力なリガンドである１５－デオキシ－Δ１２，１４ＰＧＪ２に変換される(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)ので、Ｈ－ＰＧＤＳは、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている。ＰＧＤ２は、ナイアシンにより誘発される皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63；Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548；およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。
この証拠に基づけば、ＰＧＤ２形成を阻害するＨ－ＰＧＤＳの化学阻害剤は、ＰＧＤ２とその代謝産物の生物学的作用を複数の受容体で同時に阻害し、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる一定範囲の疾患の処置において治療的利益の可能性を与える。
国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８０５、ＷＯ２００７／００７７７８、ＷＯ２００７／０４１６３４、ＷＯ２００８／１２１６７０、ＷＯ２００８／１２２７８７、ＷＯ２００９／１５３７２０、ＷＯ２００９／１５３７２１、ＷＯ２０１０／０３３９７７、ＷＯ２０１０／１０４０２４、ＷＯ２０１１／０４３３５９、ＷＯ２０１１０４４３０７、ＷＯ２０１１／０９００６２、日本国特許出願第２００７－５１１２１号および米国特許出願第２００８／０１４６５６９号には、特定のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤およびＨ－ＰＧＤＳの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
Edfeldt, F. et al (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25, 2496-2500)は、ヒト造血器型プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ｈＨ－ＰＧＤＳ）のインドール阻害剤を開示する。ＷＯ２０１３０７９４２５Ａ１は、ＥＰ２受容体拮抗剤としての２Ｈ－インダゾールを開示している。Carron, C. P. et al (ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1, 59-63)は、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（ＨＰＧＤＳ）の選択的阻害剤を開示している。ＷＯ２００９１３３８３１Ａ１は、プロスタグランジンおよび／またはロイコトリエンの産生を阻害するための４型ＰＬＡ２阻害剤としての３－［３－（インダゾール－５－イル）フェニル］プロピオン酸を開示する。
本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるＨ－ＰＧＤＳ阻害剤を提供することである。
本発明は、式Ｉに従う化合物：
Figure 2022506850000002
 を対象とし、式中、Ａｒ１、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷは以下に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩はＨ－ＰＧＤＳ活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。
よって、本発明の別の側面において、第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、Ｈ－ＰＧＤＳの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための本発明の第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、ヒトにおけるＨ－ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、先天性ミオトニーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、腱損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋裂傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性筋緊張を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、喘息を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、骨関節炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、乾癬を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋変性障害を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明にはまた、本発明のＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物をさらなる有効成分とともに共投与する方法も含まれる。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、先天性ミオトニーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、腱損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性筋緊張の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、喘息の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、骨関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明は、Ｈ－ＰＧＤＳの阻害剤が適応となる病態の治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明は、筋変性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明は、Ｈ－ＰＧＤＳの阻害剤が適応となる病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおけるＨ－ＰＧＤＳの阻害が適応となる障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
図１ 正常Ｃ５７Ｂｌ６／Ｎマウスにおける伸張性（伸展性）収縮誘発筋損傷後の四肢力に及ぼすＨ－ＰＧＤＳ阻害剤、実施例１６の異なる用量の効果。用量は傷害およびその後のＱＤの１０分前に投与した。Ｈ－ＰＧＤＳ阻害は、正常ＷＴマウスにおける四肢損傷後の機能修復を加速化する。図１は、雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける四肢筋肉損傷後の、実施例１６の化合物を用いた保護およびＨ－ＰＧＤＳ阻害の機能修復用量反応曲線の加速化を示す。 図２ Ｈ－ＰＧＤＳ阻害は、化合物４８／８０チャレンジ後の腹腔洗浄液ＰＧＤ２に用量依存的減少を招く。図２は、４８／８０により誘導される肥満細胞脱顆粒後の正常Ｃ５７Ｂｌ６／ＮマウスにおけるプロスタグランジンＤ２生成に対する種々の用量の実施例１６のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の効果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022506850000003
 ［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｗは、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
Ｒ２１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
から独立に選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
Ｒ２３およびＲ２４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；
Ｒ２５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、ならびに
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルアリール
から選択され；
Ｒ２６は、水素および－ＣＨ３から選択され；および
Ｒ２７は、ＸがＮである場合には存在せず、もしくは水素および－ＣＨ３から選択される］
またはそれらの薬学上許容可能な塩および本発明の方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022506850000004
 ［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｗは、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
Ｒ２１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
から独立に選択されるか、または
Ｒ２３およびＲ２４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
Ｒ２３およびＲ２４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し、
Ｒ２５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、ならびに
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルアリール
から選択され；
Ｒ２６は、水素および－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ２７は、ＸがＮである場合には存在せず、もしくは水素および－ＣＨ３から選択される］
および本発明の方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１はフェニルである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１－３アルキル（１～４個のＦで場合により置換されていてもよい）、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から独立に選択される１～３個の置換基で置換されたフェニルである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＷはＳである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＣ（Ｏ）である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２１は、水素および－ＣＨ３から選択される。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２１は、水素である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２１は－ＣＨ３である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）およびＣ（Ｓｅ）から選択される。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択される。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２６は、水素である。好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２７は、水素である。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ２３およびＲ２４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ２３およびＲ２４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
本発明は、本発明の方法における、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2022506850000005
 ［式中、
Ａｒは、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｗは、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ１１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
から独立に選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；
Ｒ１５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルフェニル
から選択され；
Ｒ２６は、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ２７は、Ｈおよび－ＣＨ３から選択されるか；またはＸがＮである場合には存在しない］
またはそれらの薬学上許容可能な塩に関する。
本発明は、本発明の方法における、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 2022506850000006
 ［式中、
Ａｒは、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｗは、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ１１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
から独立に選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；
Ｒ１５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルフェニル
から選択され；
Ｒ２６は、Ｈおよび－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｒ２７は、Ｈおよび－ＣＨ３から選択されるか；またはＸがＮである場合には存在しない］
に関する。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022506850000007
 ［式中、
Ａｒは、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキルから独立に選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；または
Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；かつ
Ｒ１５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、ならびに
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルフェニル
から選択される］
またはそれらの薬学上許容可能な塩および本発明の方法における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022506850000008
 ［式中、
Ａｒは、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素および－ＣＨから選択され；
Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
から独立に選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；かつ
Ｒ１５は、
水素、
Ｃ１－５アルキル、
－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、ならびに
Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
以下から独立に選択される１～３個の置換基：
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１－３アルキル、
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
－ＣＮ、
－ＯＨ、
シクロプロピル、
Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
－ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
で置換されたＣ１－５アルキルフェニル
から選択される］
および本発明の方法における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ａｒは、フェニルである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１－３アルキル（１～４個のＦで場合により置換されていてもよい）、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から独立に選択される１～３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ａｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から独立に選択される１～３個の置換基で置換されたフェニルである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素および－ＣＨ３から選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、－ＣＨ３である。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、Ｏである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、Ｓである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、Ｓｅである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１５は、水素である。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、－ＣＨ３である。
本発明は、式（ＩＩｂ）の化合物：
Figure 2022506850000009
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１－３アルキル（１～４個のＦで場合により置換されていてもよい）、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
またはそれらの薬学上許容可能な塩および本発明の方法における式（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＩｂ）の化合物：
Figure 2022506850000010
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１－３アルキル（１～４個のＦで場合により置換されていてもよい）、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
および本発明の方法における式（ＩＩｂ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022506850000011
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
またはそれらの薬学上許容可能な塩および本発明の方法における式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022506850000012
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
および本発明の方法における式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒは、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択される。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３である。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択される。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｏである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｓである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｓｅである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、水素および－ＣＨ３から選択される。好適には、Ｒ５は、Ｈである。好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択される。好適には、Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３である。
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022506850000013
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ５は、水素、および－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
またはそれらの薬学上許容可能な塩および本発明の方法における式（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022506850000014
 ［式中、
Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され；
Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
Ｒ２は、Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ５は、水素、および－ＣＨ３から選択され；かつ
Ｚは、０～３の整数である］
および本発明の方法における式（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒは、クロロおよびフルオロから独立に選択される。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈである。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素原子に結合している。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、－ＣＨ３である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ５は、Ｈである。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ｚは、１または２から選択される整数である。好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ｚは、２である。
式（Ｉ）の化合物には、また、本発明の方法には、
（Ｓ）－２－（ベンゾフラン－７－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよびラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－セレノキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボチオアミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１，３－セレナゾール－５－カルボキサミド；
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；ならびに
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－スルホンアミド；
またはそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
好適には、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドである。
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、対応する遊離型のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩を対象とする。本発明は式（Ｉ）の遊離型または塩を形成していない化合物をさらに対象とする。
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心も呼ばれる）を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、両方とも脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性が向上することからある種の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中の幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式（Ｉ）にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体が平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、素材が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような素材は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的において、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、およびｔ－ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、Ｃ１－Ｃ４アルコキシは、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ－ブトキシおよびブトキシが挙げられる。
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、Ｌ配置で割り当てられたものである。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン－ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２－ジクロロエタン）；
ＤＤＱ（２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス－ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中、ケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ－エチル－Ｎ－（１－メチルエチル）－２－プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４－ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート，１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；
ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロペルオキシ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキームで使用する場合、「Ｒ」基は、式Ｉ～ＩＩＩのいずれかにおける対応する位置の基を表す。
一つの製造方法において、チアゾールアミドは、スキーム１に示されるように製造され得る。まず、２－ブロモ－５－カルボキシ－チアゾールを鈴木または根岸のクロスカップリング反応においてそれぞれアリールボランまたはアリール亜鉛試薬とともに使用して２－アリールチアゾールエステルを得ることができる。これらのエステルを加水分解し、得られたカルボン酸をアミンとカップリングしてチアゾールアミドを得ることできる。
Figure 2022506850000015
別の製造方法において、チアゾールアミドは、スキーム２に示されるように製造され得る。まず、（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チアゾール－２－イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを根岸のプロトコールにより、アリールハリドとクロスカップリングして２－アリールチアゾールエステルを得ることができる。次に、ｔｅｒｔ－ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で脱保護し、得られたカルボン酸をアミンとカップリングしてチアゾールアミドを得ることができる。
Figure 2022506850000016
別の製造方法において、チアゾールアミドは、スキーム３に示されるように製造され得る。まず、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸をアミンとカップリングすることができる。次に、得られたアミドをボロン酸アリールとクロスカプリングして所望のチアゾールアミドを得ることができる。
Figure 2022506850000017
別の製造方法において、チアゾールアミドは、スキーム４に示されるように製造され得る。まず、アリールニトリルは、ローソン試薬を用いてアリールチオアミドに変換させることができる。次に、これらのチオアミドを２－クロロ－３－オキソプロパン酸エチルと縮合させてチアゾールエステルを得ることができる。次に、これらのエステルの加水分解と得られたカルボン酸と好適なアミンとのアミドカップリングにより所望のチアゾールアミドを得る。
Figure 2022506850000018
一つの製造方法において、中間体２－アミノラクタムは、スキーム５に示すように合成することができる。まず、適宜保護されたアミノアルコールを酸化してそれらの対応するアルデヒドまたはケトンとし、次に、適宜保護された２－アミノ－２－（ジメトキシホスホリル）アセタートとのホーナー・ワズワース・エモンズカップリングによりアルケンが得られる。その後のパラジウムにより触媒されるオレフィン水素化、ベンジルオキシカルボニル保護基の切断、および環化により保護されたラクタムを得る。最後に、酸により触媒されるアミンの脱マスキングにより２－アミノラクタム中間体を得る。
Figure 2022506850000019
本発明の他の化合物は、当業者に公知の類似の製造方法により製造することができる。
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ－ＰＧＤＳ）の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保護することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の使用の役割を裏づける。
一つの側面において、本発明は、ヒトに式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害の治療方法を提供する。
本発明はまた、ヒトに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害を治療する方法を提供する。
本発明はまた、ヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、筋変性障害を治療する方法を提供する。
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、または封入体筋炎である。
例えば、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、エメリー・ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、および顔面肩甲上腕型ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用可能である。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、または先天性ミオトニーを治療するために使用可能である。
いくつかの実施形態において、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。
手術関連筋損傷の限定されない例としては、人工膝関節置換術、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復、整形手術、人工股関節置換術、人工関節置換術、腱修復術、腱板疾患および損傷の外科的修復、ならびに切断術による筋傷害が挙げられる。
一つの実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前（例えば、手術の１日前以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の１用量のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前（例えば、手術の１日前以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の１用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の周期的投与を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術後１日～１週間以内の、少なくとも１回の高用量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の投与を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術後１日～１週間以内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与を提供する。
さらに別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日～１週間以内の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与とその後の回復期間の１用量のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
さらに別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日～１週間以内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与とその後の回復期間の１用量の式（Ｉ）化合物またはその薬学上許容可能な塩の周期的投与を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が挙げられる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾負傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を挙げることができる。
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の１用量のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与とその後の回復期間の１用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の周期的投与を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動により引き起こされる損傷、不自然な姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が挙げられる。
さらなる実施形態において、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において、筋再生を促進するバイオロジックスキャフォールド（例えば、細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールド）の移植と組み合わせて式（Ｉ）のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学上許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このようなスキャフォールドは当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第６，５７６，２６５号参照。非架橋細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールドが好ましい。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において、筋再生を促進するバイオロジックスキャフォールド（例えば、細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールド）の移植と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。非架橋細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールドが好ましい。
別の側面において、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
特定の実施形態において、本発明は、安定な腱－骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施形態では、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害、または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
別の側面において、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、日光角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
一つの側面において、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、本発明は、手術関連筋損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が挙げられる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾負傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を挙げることができる。
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、本発明は、外傷性筋損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動により引き起こされる損傷、不自然な姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が挙げられる。
さらなる実施形態において、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
別の側面において、本発明は、腱傷害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、安定な腱－骨界面の形成の促進において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
関連の実施形態において、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力の増強において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位における線維化の軽減において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の側面において、本発明は、アレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、日光角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の実施形態において、筋損傷は手術関連筋損傷であり、本発明は、手術関連筋損傷の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が含まれる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾負傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を含み得る。
一つの実施形態において、筋損傷は外傷性筋損傷であり、本発明は、外傷性筋損傷の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動により引き起こされる損傷、不自然な姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が挙げられる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が挙げられる。
さらなる実施形態において、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
別の側面において、本発明は、腱傷害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、安定な腱－骨界面の形成の促進において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
関連の実施形態において、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力の増強において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位における線維化の軽減において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
別の側面において、本発明は、アレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、日光角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、腱傷害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、腱傷害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的発現を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現の進行を遅らせることを意味する。
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたはその他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
本発明の方法において処置される対象は一般にそのような処置を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような処置を必要とするヒトである。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＨ－ＰＧＤＳの阻害剤として有用である。
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ－ＰＧＤＳ阻害を必要とするその他の病態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証済みのＨ－ＰＧＤＳ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病状を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはＨ－ＰＧＤＳ阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ～約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
上記のような医薬剤形中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは１日１～６回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投与形は好ましくは、０．０５～３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、性別、人種、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐために投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中に臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
ヒトを含む哺乳動物においてＨ－ＰＧＤＳ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効Ｈ－ＰＧＤＳ阻害量の、本発明の薬学上活性な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、筋骨格疾患（デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど）、脊髄挫傷、神経炎症性疾患（多発性硬化症など）、または神経変性疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）など）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはＨ－ＰＧＤＳ阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＨ－ＰＧＤＳ阻害化合物およびＨ－ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。１または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、Ｈ－ＰＧＤＳ阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ－ＰＧＤＳ阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、０．５～１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５～１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
実験詳細
実施例
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。
中間体
中間体１
２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000020
 Ａ．２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000021
 ２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０１０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および２－（ベンゾフラン－７－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１０５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、４．２５ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３００ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間９０℃に加熱し、室温まで冷却した。水（７５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：１９から１：６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４２９７ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、収率３７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ．２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000022
 ２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４３０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（４：１：１、６ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．３５５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６０分間撹拌し、濃縮した。残渣を水（７５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１Ｍ塩酸水溶液で約ｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．３３９１ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２
２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000023
 Ａ．２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000024
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）に加えた。次に、ヨウ化（３－クロロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（１１．３２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、シリンジを介して加えた（発熱）。この混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。１５０分後にさらなるアリール亜鉛試薬（１．２ｍＬ）を追加し、加熱を再開した。１時間後にさらなるアリール亜鉛試薬（１．５ｍＬ）を追加し、４５分間加熱を続けた。冷却時に、この混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．９７０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６８。
Ｂ．２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000025
 水酸化リチウム一水和物（０．７３０ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．９３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を室温で１時間、次に、５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。３時間後、この混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。この水層を１Ｍ塩酸（１７．４ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、乾燥させ、２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．７５０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４０。
中間体３
２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000026
 Ａ．２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000027
 テトラヒドロフラン中イソプロピルマグネシウムクロリド：塩化リチウム錯体の溶液（４．２５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７２４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、臭化亜鉛（ＩＩ）の溶液（３．３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．７９１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で３０分間撹拌した。冷却後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８３８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｔｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０２。
Ｂ．２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000028
 水酸化リチウム一水和物（０．５７５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８２５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２２時間後、この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１３．７ｍＬ）の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．６９５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７４。
中間体４
２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000029
 Ａ．２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000030
 ヘキサン中ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．１７６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、１－ヨード－３－メチルベンゼン（０．６７１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて滴下した。この混合物を１５分撹拌し（無色の沈澱が形成）、およびテトラヒドロフラン中、臭化亜鉛（ＩＩ）の溶液（３．２７ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下した（均質な淡黄色溶液）。この混合物を冷却浴から取り出し、室温まで温めた。２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルのセプタムをクリンプトップに取り替えた。この混合物を７０℃の加熱ブロック内で１時間撹拌した（ＬＣＭＳは、反応が停止していたことを示した（３０分後に約１５％のＳＭ））。冷却時に、この混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：６へ）で溶出する低圧液体クロマトグラフィーにより精製し、２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６２９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｔ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４８。
Ｂ．２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000031
 水酸化リチウム一水和物（０．５１８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６１０ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で３時間撹拌した。冷却時に、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を６Ｍ塩酸の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸（０．４６３ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２０。
中間体５
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000032
 Ａ．２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000033
 １Ｌの三つ口モートンフラスコに、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（３７．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（４１．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を装填した。還流冷却器を取り付け、この系をラバーセプタムで密封した。トルエン（３００ｍＬ）、エタノール（１２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２４０ｍＬ、４７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を約３０分間、窒素でスパージすることにより脱気した。内部温度プローブを取り付け、混合物を還流下（およそ７７℃）で１１時間加熱した（ＬＣ－ＭＳは、ブロモチアゾールの消費を示した）。冷却時に、この混合物を酢酸エチルと水とで分液した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を４等分し、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：９へ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１６．６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８６。
Ｂ．２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000034
 オーバーヘッド撹拌を備えたモートンフラスコに、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（３３．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）、メタノール（１７５ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（２４．４５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の溶液（粘稠なｐｐｔが形成し、ゆっくり溶解）（２０分後にＬＣＭＳは完全な反応を示した）。揮発性物質を真空除去した。残渣を水でスラリーとし（総容量およそ１．５Ｌ）、撹拌しながら完全に溶解するまで５０℃に温めた。この混合物を６Ｍ塩酸（１００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）の添加により酸性化し、一晩撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させた。真空炉（５５℃／２５“Ｈｇ ｖａｃ）内でさらに乾燥させ、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（２７．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５８。
中間体６
２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000035
 Ａ．２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000036
 トルエン（１４ｍＬ）およびエタノール（７．００ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．４８０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．１８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を数分間、窒素でパージした。次に、この反応混合物を密封試験管内で９０℃にて約２時間加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：１９から１：６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（４５２ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９，４，３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５８。
Ｂ．２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000037
 水酸化リチウム一水和物（０．０７５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、エタノール（４．００ｍＬ）、および水（４．００ｍＬ）中、２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、６．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、添加時に沈澱が形成し、濾取した。この固体を水およびヘプタンで洗浄し、乾燥させ、２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（４２１ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、収率１０４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９，５，３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５８。
中間体７
２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000038
 Ａ．２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000039
 エタノール（７ｍＬ）およびトルエン（１４ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．４８０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を数分間、窒素でパージした。次に、この混合物を密封試験管内で９０℃にて約２時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過した後、酢酸エチルで洗浄した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：１９から１：６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（４５１ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８６。
Ｂ．２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000040
 水酸化リチウム一水和物（０．０７５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）、エタノール（４．００ｍＬ）、および水（４．００ｍＬ）中、２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、６．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、添加時に沈澱が形成し、濾取した。この固体を水、次いで、ヘプタンで洗浄し、２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（４０５ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５８。
中間体８
（Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000041
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０２ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（０．１２ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０６９ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）に加え、次いで、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（０．６８７ｍＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（１：１９から１９：１へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９０。
中間体９
２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000042
 Ａ．２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000043
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（３．２０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードベンゼン（０．９１９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に約５分かけて滴下した。この混合物を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、臭化亜鉛（ＩＩ）の溶液（３．７１ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）に滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５９４ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルのセプタムをクリンプトップに取り替えた。この混合物を７０℃の加熱ブロック内で１７時間撹拌した。冷却時に、この混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８７２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８４。
Ｂ．２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000044
 水酸化リチウム一水和物（０．６４６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８７２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を密封バイアル内で６０℃の加熱ブロック内で撹拌した。１７．５時間後、この混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１５．４ｍＬ）の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃、２８“Ｈｇ（２８インチ水銀柱））内で一晩乾燥させ、２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．７３８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５６。
中間体１０
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン
Figure 2022506850000045
 Ａ．（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリド
Figure 2022506850000046
 塩化チオニル（３．１２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（２１４ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン酸（１０．５７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した後、濃縮し、粗（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリド（１１．３６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを次の反応に送った。
Ｂ．（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（５－メトキシキノリン－８－イル）－３－メチルブタンアミド
Figure 2022506850000047
 ５－メトキシキノリン－８－アミン塩酸塩（５．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタノイルクロリド（８．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に加えた。次に、２，６－ルチジン（７．４５ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した後、水を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（２０：８０から１００：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（５－メトキシキノリン－８－イル）－３－メチルブタンアミド（９．４７ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９２－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９６（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４０４。
Ｃ．２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022506850000048
 二酢酸ヨードベンゼン（１８．９０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を、室温で、トルエン（２３５ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（５－メトキシキノリン－８－イル）－３－メチルブタンアミド（９．４７ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６４ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣を、アセトン：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－メトキシキノリン－８－イル）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを含む８－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）－５－メトキシキノリン－７－イル酢酸塩（５．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を得、これを次の反応に送った。硝酸セリウムアンモニウム（２２．７７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（５８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（５－メトキシキノリン－８－イル）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を含む８－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）－５－メトキシキノリン－７－イル酢酸塩に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル飽和塩化ナトリウムで抽出し、で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６３８３ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９４（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４５。
Ｄ．（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン
Figure 2022506850000049
 ヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール（１２．３ｍＬ）中、２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．３００１ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、１％水酸化アンモニウムを含むメタノール：ジクロロメタン（１：９から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン（０．１２４０ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８２－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１１５。
中間体１１
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000050
 Ａ．１－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン
Figure 2022506850000051
 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２．１４２ｍＬ、１６．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（２４ｍＬ）中、３－フルオロ－５－ヨードベンズアルデヒド（１．９３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた深黄色溶液を、窒素下、氷浴中で徐々に室温に温めながら撹拌した。２４時間後のＬＣ－ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウムの滴下により急冷し、水に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（１．５９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５８（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ．２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000052
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（４．５９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、－７５℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、１－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（１．４７６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて滴下した。得られた黄色溶液を－７５℃で３０分間撹拌した後、氷浴に移した。２時間後、テトラヒドロフラン中、臭化亜鉛（ＩＩ）の溶液（３．９０ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却浴を外した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１４ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８１１ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応容器のセプタムをテフロンブッシングに取り替えた。この混合物を８０℃の加熱ブロック内で撹拌した。３時間後、この混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０２。
Ｃ．２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000053
 水酸化リチウム一水和物（０．７１７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応バイアルをねじ蓋で密封し、この混合物を５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。４時間後、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１７．５ｍＬ）の添加により酸性化した。この混合物を約１５分撹拌し、沈澱した固体を濾取した。濾過ケーキを真空炉（５０℃／２７“Ｈｇ）内で乾燥させ、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．８７５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７４。
中間体１２
３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000054
 Ａ．２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸
Figure 2022506850000055
 アセトニトリル（６００ｍＬ）中、トリエチルアミン（８１ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ）および炭酸ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（１４５ｇ、５８２ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン下で、水（４８０ｍＬ）中、２－アミノ－２－メチルプロパン酸（６０ｇ、５８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、溶媒を減圧下で蒸発させた。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ、３×）で洗浄した。水層を１Ｍ重硫酸カリウム水溶液で酸性化し（ｐＨ最大約３、１０００ｍＬ）、化合物を酢酸エチル（５００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて粗材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（８５ｇ、収率５１．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３４（ｓ，６Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２４。
Ｂ．２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸エチル
Figure 2022506850000056
 ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．６５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（１００ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え、得られた反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完了時に、溶媒を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ、２×）および飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸エチル（９０ｇ、収率９３％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），４．０６－４．２９（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７－７．４５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６６。
Ｃ．（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000057
 水素化ジイソブチルアルミニウム（８７０ｍＬ、８７０ｍｍｏｌ）を、－７８℃、アルゴン下で、トルエン（１５００ｍＬ）中、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸エチル（８０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃で飽和ロッシェル塩水溶液（１０００ｍＬ）を滴下して急冷し、撹拌を１時間続けた。得られた固体をセライト（登録商標）で濾過し、濾液をジエチルエーテル（１０００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（６５ｇ、収率８０％）を粘稠な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１８（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２４。
別法
（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000058
 オーバーヘッド撹拌を備えた２Ｌのモートンフラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（１０．７１ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を装填し、この反応混合物を撹拌した。この反応混合物にシリンジを介してクロロギ酸ベンジル（１６．６１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を急速に加え、撹拌を続けた（６時間後の１Ｈ ＮＭＲは、完全な変換を示した）。この混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、無色の液体を得た（２３．５ｇ）。この液体を、酢酸エチル：ヘプタン（１：９から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１３．６１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２４。
Ｄ．（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000059
 二クロム酸ピリジニウム（２７１ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を、２７℃で、ジクロロメタン（１．３Ｌ）中、（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（６５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（８０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（３０ｇ、収率４６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｓ，６Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．２１－５．４３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．４２（ｍ，５Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２２。
別法
（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000060
 撹拌子が入った１Ｌのフラスコに、（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１２．３６ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を装填し、氷浴内で冷却した。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．４３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化カリウム溶液（２．７７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。重炭酸ナトリウム（２．７９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を市販の次亜塩素酸ナトリウム溶液（６９．２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液をこの反応混合物に加え、０℃で撹拌を続けた（３０分後のＴＬＣは、出発材料の消費を示した）。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムの添加により急冷し、ジクロロメタン（２×）で抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：９から２：３へ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１１．０６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１７（ｓ，６Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２２。
Ｅ．４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（Ｚ）－メチル
Figure 2022506850000061
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（５６．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０２６Ｌ、１７０ｍｍｏｌ）を、２７℃で、ジクロロメタン（１Ｌ）中、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（２５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物をアルゴン下で１５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（５００ｍＬ、２×）で抽出し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（Ｚ）－メチル（３２ｇ、収率９０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３（ｓ，６Ｈ），１．４７－１．６０（ｍ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３９１。
別法
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（Ｚ）－メチル
Figure 2022506850000062
 撹拌子が入った１Ｌのフラスコに、（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（１１．８６ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１６．００ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を装填した。得られた淡黄色溶液を室温、窒素下で撹拌した（１時間のＬＣＭＳは、アルデヒド出発材料の消費を示した）。この反応を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の添加により急冷した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：９から１：１へ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸メチル（１４．２４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を無色のガム質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝４１５。
Ｆ．（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000063
 １０％パラジウム炭素（１５．６２ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を、２７℃、水素下で、メタノール（３２０ｍＬ）中、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（Ｚ）－メチル（３２ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、収率６９．２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２９。
別法
（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000064
 撹拌子が入った１０００ｍＬのフラスコに、（Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－２－エン酸メチル（１４．１４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を装填した。フラスコに蓋をし、窒素でフラッシュした。次に、１０％パラジウム炭素（１．９１７ｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを排気し／水素を再充填した（３×）。この反応混合物を水素バルーン下で撹拌し（１７時間後の１Ｈ ＮＭＲは、完全な変換を示した）。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、（エタノール：酢酸エチル（３：１）：ヘプタン（１：４から９：１１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．２２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｇ．３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000065
 １，４－ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、９５ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン下で、ジクロロメタン（３８ｍＬ）中、（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（１２．８５ｇ、７８ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１２９。
別法
３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000066
 撹拌子が入った５００ｍＬのフラスコに、（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびジオキサン中、塩酸の４Ｍ溶液（３２．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を装填した。この混合物を室温で撹拌した。６時間後、この混合物を真空濃縮した。これらの固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリーとし、濾取し、ブフナー漏斗上で一晩乾燥させ、３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（４．６０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１２９。
中間体１３
（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000067
 Ａ．（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル
Figure 2022506850000068
 重炭酸ナトリウム（６５．９０ｇ、７８４ｍｍｏｌ）を、水（７００ｍＬ）中、Ｌ－ロイシン酸メチル塩酸塩（７１．１１ｇ、３９１ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。この反応混合物はもはや泡立たず、１，４－ジオキサン（１４０ｍＬ）中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９４．５７ｇ、４３３ｍｍｏｌ）の溶液を９７分かけて加えた。約２１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル：ヘキサン（１：１、２５０ｍＬ）でさらに１回抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させ、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル（９９．５０ｇ、３９１ｍｍｏｌ、収率１００％、９６．５重量％の純度と推定）を極めて薄い黄褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．９２－４．００（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６８。
Ｂ．Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル
Figure 2022506850000069
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ベンジルアルコール（１２５ｍＬ、１２０８ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、イソシアン酸クロロスルホニル（１１１ｍＬ、１２７５ｍｍｏｌ）に、添加漏斗により約７２分かけて加え、氷塩浴内で冷却した。約５分後に氷浴を外した。さらに２５分後に、氷浴を戻した。約１０分後、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル（９９．５０ｇ、３９１ｍｍｏｌ、９６．５重量％）およびトリエチルアミン（１８０ｍＬ、１２９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗により約５１分かけて加えた。約５分後に氷浴を外し、反応物を周囲温度で７日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈し、混合物を数分間撹拌した。上層を濁った下層からデカントした。濁った下層をジエチルエーテル（２Ｌ）で再び抽出した。上層を濁った残層から再びデカントし、最初の有機抽出液と合わせた。セライト（登録商標）を加え、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して固体／スラリーとした。濾過可能なスラリーを得るために十分なジエチルエーテルを加えた。この黄色の液体からクリーム色の固体を濾別し、少量のジエチルエーテルですすいだ。これらの固体をある程度風乾した後、真空下で一晩乾燥させ、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチルの第１生成物（１０３．７６ｇ、２２０ｍｍｏｌ、収率５６％、９７重量％と推定、トリエチルアミン塩酸塩としての残留物を伴う）を黄褐色／クリーム色の粉末として得た。濾液をある程度蒸発させると、さらなる固体が生じた。これらの固体を濾別し、ジエチルエーテルで２回すすいだ。これらの固体をある程度風乾した後、真空下で一晩乾燥させ、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチルの第２生成物（１８．７１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率９％、９５重量％と推定、トリエチルアミン塩酸塩としての残留物を伴う）をクリーム色の粉末として得た。生成物の第１生成物からの材料の一部（５８．０９ｇ）および第２生成物からの材料（１８．７１ｇ）を合わせ、４００ｍＬの水を用いて摩砕／激しく撹拌した、これらの固体を濾別し、水ですすいだ。これらの固体を一晩風乾し、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチルの第３生成物（６８．７７ｇ、１５０ｍｍｏｌ、収率３８％）をクリーム色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．２１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１２Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，５Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４５９。
別法
Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル
Figure 2022506850000070
 オーバーヘッド撹拌および内部温度プローブを備えた２Ｌのモートンフラスコに、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（５１．４ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を装填し、窒素下、氷塩浴内で冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、ベンジルアルコール（６３．９ｇ、５９１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗と介して、内部温度が＜５℃に留まるような速度で加えた。冷却浴を外し、この溶液を室温で約１時間撹拌した。この溶液を氷塩浴内で冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸（４８．２９ｇ、１９７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）およびトリエチルアミン（８８ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が＜５℃に留まるような速度で加えた。冷却浴を外し、この溶液を室温で撹拌した。１６８時間後、この粘稠な溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、約９５ｇの粗材料を無色の蝋状固体として得た。この固体をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶解させ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン（１：６から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりバッチ精製し、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル（５６．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝４８１。
Ｃ．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル
Figure 2022506850000071
 最少量の水でスラリーとしたパールマン触媒（水酸化パラジウム）（１．１４０ｇ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル（１５．１６ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物に約１０分間窒素をバブリングさせた。１，４－シクロヘキサジエン（３０ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに約１分間、窒素をバブリングさせた。この反応混合物を６０℃で加熱した。約２０分後、さらなるパールマン触媒（１．１１７ｇ）を加えた。約１５分後に反応のバブリングを開始した。約１０分後、さらなる１，４－シクロヘキサジエン（１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、ほぼすぐに反応のバブリングを開始した。約１０分後、加熱を止めた。この反応物にセライト（登録商標）を加え、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノール、次いで、水ですすいだ。同時に処理した６回分の反応濾液（合計約２４７ｍｍｏｌ）を精製のために合わせた。合わせた濾液を濃縮した。メタノールを加え、この混合物を再び濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、曇りのある混合物を濾過した。濾液をシリカゲルに吸収させ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、少量の綿で濾過した。この混合物を濃縮して油状物を得、これは固化して蝋状固体となった。この固体を粉砕し、真空下で乾燥させ、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル（５５．７１ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄褐色の蝋状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝３４７。
別法
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル
Figure 2022506850000072
 撹拌子が入った１０００ｍＬのフラスコに、Ｎ－（Ｎ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシン酸メチル（５１．８４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）を装填し、約１５分間撹拌した。完全に溶解させるために酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。次に、パールマン触媒（水酸化パラジウム／炭素、１．９８５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを排気し、窒素（３×）次いで水素（３×）を再充填した。この混合物を室温、水素バルーン下で撹拌した。４時間後に１Ｈ ＮＭＲは、生成物：出発材料の３：１混合物を示した。バルーンに水素を再充填し、この反応混合物を一晩撹拌した。反応は２２時間に完了した。セライト（登録商標）パッドでの濾過により触媒を除去し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン（１：９から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりバッチ精製し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル（２９．２６ｇ、９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝３４７。
Ｄ．３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸塩２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド
Figure 2022506850000073
 酢酸イソプロピル（１Ｌ）中、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル（５５．７１ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の反応混合物に窒素をバブリングさせた。次に、酸化マグネシウム（１６．７０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６０．８７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（３．２７９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素でフラッシュした後、この反応混合物を約１５時間撹拌した後、濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解させ、少量の綿で濾過し、濃縮し、次いで、真空下で乾燥させ、３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド（４２．４８ｇ、１３２ｍｍｏｌ、収率７７％）を緑の粘着物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．２３（ＡＢＸ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝３４５。
別法
３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド
Figure 2022506850000074
 オーバーヘッド撹拌を備えた１０００ｍＬのモートンフラスコに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－スルファモイル－Ｌ－ロイシン酸メチル（２９．１４ｇ、９０ｍｍｏｌ）および酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）を装填した。この溶液を窒素スパージにより約１５分間脱気した。酸化マグネシウム（８．６９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３１．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）、およびビス［ロジウム（α，α，α’，α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．３４１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、この青緑色の混合物を窒素下で撹拌した。１Ｈ ＮＭＲは、２０時間後に完全な変換を示した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（９０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル：ヘプタン（１：６から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりバッチ精製し、３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド（２７．５６ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡緑色がかったガム質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２３（ＡＢＸ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ＝３４５。
Ｅ．（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000075
 ピリジン（１２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド（４２．４８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を５５℃約２０分間、次いで、８０℃で約２時間１０分撹拌した。加熱を止め、この反応物を周囲温度で３日間撹拌した。８０℃での加熱をさらに２時間２５分再開した。この反応混合物を濃縮し、この残渣にアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、この混合物を５５℃に温めた。次に、この混合物を氷浴上で冷却しながら撹拌した。固体が生じた。これらの固体を濾別し、アセトニトリルですすいだ。これらの固体を廃棄した。濾液を濃縮し、残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：１３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残渣を得た。残渣をジクロロメタンに溶解させ、少量の綿で濾過し、濃縮し、次いで、真空下で乾燥させ、（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．８５ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄褐色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２９。
別法
（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000076
 撹拌子および内部温度プローブが入った５００ｍＬの二つ口フラスコに、３－メチル（Ｓ）－５，５－ジメチル－１，２，６－チアジアジナン－２，３－ジカルボン酸塩２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド（２７．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７５ｍＬ）、および水（７．５ｍＬ）を装填した。空気冷却器を取り付け、橙色の溶液を窒素下、８０℃で撹拌した。３時間後、１Ｈ ＮＭＲは、完全な変換を示した。この混合物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した（アセトニトリルチェース２×）。残渣をジクロロメタン：水で分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解させ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン（１：４から１：１へ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．３９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の泡沫として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２９。
Ｆ．（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000077
 １，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中、（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．３４２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を約５５分間撹拌した後、濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、混合物を再び濃縮した後、真空下で一晩乾燥させた。この残渣にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、次いで、１，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。約３０分後、この反応混合物を濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、混合物を再び濃縮した。油性の残渣が存在していた。この残渣にヘキサン（５００ｍＬ）を加え、この懸濁液を振盪した。これらの固体からヘキサンを注意深くデカントした。これらの固体を真空下で乾燥させ、（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（３０．２２ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄褐色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ ＝１２９。
別法
（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000078
 撹拌子が入った１０００ｍＬフラスコに、（Ｓ）－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．３６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を装填した。得られた溶液に、ジオキサン中、塩酸の４．０Ｍ溶液（９０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物は５分以内に不均質（白色固体）となった。１Ｈ ＮＭＲは、５．５時間後に完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮乾固し、次いで、これらの固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリーとし、濾取した。濾過ケーキをブフナー漏斗上で約１時間、次いで、真空炉（４５℃／２２“Ｈｇ）内で一晩乾燥させ、（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（１２．１９ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の固体として得た（一水和物の可能性）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１２９。
中間体１４
２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000079
 Ａ．２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000080
 脱気水（３ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）を、排気し／窒素を再充填した（３×）（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．４７４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（０．０８２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．２９７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を８０℃の加熱ブロック内で６時間撹拌した。冷却時に、この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．２１８ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７０。
Ｂ．２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000081
 水酸化リチウム一水和物（０．１６５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．２１１３ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２．５時間後のＬＣ－ＭＳは、出発材料の完全な変換を示した。冷却時に、この反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、乾燥させ、２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１８８ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．４９（ｔｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４２。
中間体１５
６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン塩酸塩
Figure 2022506850000082
 Ａ．（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000083
 （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．０７１ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（４５．６ｍＬ）中、（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（２．０２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）に加え、次いで、２Ｍ塩化カリウム水溶液（０．４５６ｍＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、重炭酸ナトリウム（０．４６０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム（１４．０９ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ））に溶解させ、この溶液を反応混合物に加え、これを０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１．３３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１６－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２０。
Ｂ．（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル
Figure 2022506850000084
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３．７９ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２０．２２ｍＬ）中、（１－ホルミルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１．３３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．７２４ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（１．９８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．９６－１．０６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３９１。
Ｃ．（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000085
 パラジウム炭素（０．２７０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気下で、メタノール（５０．７ｍＬ）中、（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（１．９８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでさらに０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２８２ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、収率１８．８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．４８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ （ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２７。
Ｄ．６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン塩酸塩
Figure 2022506850000086
 ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（１．２６１ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（１．００９ｍＬ）中、（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２８２ｇ、１．００９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン塩酸塩（０．１７１３ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．５８－１．００（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．１８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１２７。
中間体１６
７－アミノ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩
Figure 2022506850000087
 Ａ．（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000088
 トリエチルアミン（３．３６ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（５３．５ｍＬ）中、１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（３．００ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、クロロギ酸イソプロピル（１２．０４ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を水（６．６９ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（０．５９２ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）中へ濾過し、この反応混合物を５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から７：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２．０１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，５ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３６。
Ｂ．（１－ホルミルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000089
 （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．０６７ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（４２．７ｍＬ）中、（１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２．０１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、２Ｍ塩化カリウム水溶液（０．４２７ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、重炭酸ナトリウム（０．４３１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム（１３．１８ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ））に溶解させ、この溶液を反応混合物に加え、これを０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１－ホルミルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１．８１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．６２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３４。
Ｃ．（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル
Figure 2022506850000090
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（４．８４ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３８．８ｍＬ）中、（１－ホルミルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１．８１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．２０５ｍＬ、１４．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（２．２２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３７（ｓ，９Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４０５。
Ｄ．（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000091
 パラジウム炭素（０．２９２ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気下で、メタノール（２７．４ｍＬ）中、（Ｚ）－３－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（２．２２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、６６時間撹拌した。次に、この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３７（ｓ，９Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４１。
Ｅ．７－アミノ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩
Figure 2022506850000092
 ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（６．０９ｍＬ、２４．３４ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（６．０９ｍＬ）中、（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７－アミノ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩（０．９００４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４１。
中間体１７
２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000093
 Ａ．２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000094
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２－ブロモ－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０１８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に加えた。次に、ヨウ化（３－クロロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（１２．２１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して加えた（発熱）。この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。７５分後にさらなるヨウ化（３－クロロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（１．２ｍＬ）を追加し、４５分間加熱を再開した。冷却後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０１９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８２。
Ｂ．２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000095
 水酸化リチウム一水和物（０．７４８ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸エチル（１．００５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を５０℃の加熱ブロック内で１９時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１７．８ｍＬ）の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（０．８７４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．６７（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５４。
中間体１８
２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000096
 Ａ．２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000097
 ４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．５０６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６３３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、炭酸カリウム（１．４６４ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃の加熱ブロック内で８時間撹拌した。次に、さらなる４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．２６ｍＬ；３．２ｍｍｏｌ）を追加し、加熱を１８時間再開した。この混合物を冷却した後、それを水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６６５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３８。
Ｂ．２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000098
 水酸化リチウム一水和物（０．４９３ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５５８ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を６０℃の加熱ブロック内で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１１．８ｍＬ）の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃、２８“Ｈｇ）内で一晩乾燥させ、２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．４５３ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．１０（ｓ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１０。
中間体１９
２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000099
 Ａ．２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチルおよび２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000100
 炭酸カリウム（１．６２０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．７０ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）および４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．５７７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１２０℃の加熱ブロック内で５時間撹拌した。冷却後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率５８．４％）、次いで、極めて近接して２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．１２４ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、収率１１．１５％）を得た。
２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３８。
２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３８。
Ｂ．２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000101
 水酸化リチウム一水和物（０．５５７ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６３０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で２２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を６Ｍ塩酸の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．３９６ｇ、１．８９３ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），１３．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１０。
中間体２０
２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000102
 Ａ．２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000103
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、テトラヒドロフラン中、ヨウ化フェニル亜鉛（ＩＩ）（１３．０６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて滴下した（発熱）。この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で４０分間撹拌した。冷却後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：０から０：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８５２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９８－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３４。
Ｂ．２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000104
 水酸化リチウム一水和物（０．７５４ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８３８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で３時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を６Ｍ塩酸の添加により酸性化し、沈澱した固体を濾取し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸（０．６７４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率９１％）をかすかに黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５０－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９８－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０６。
中間体２１
ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000105
 Ａ．ラセミ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびラセミ（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000106
 ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．００ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチルオキシラン（３．６３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を窒素下で維持し、ドライアイス／アセトン浴上で冷却した。次に、テトラヒドロフラン中、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（５１ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を加えた。約６５分後、氷浴を外した。さらに約２時間３５分後、この反応を１０％クエン酸（２５０ｍＬ）で急冷し、この２相反応混合物を２５日間撹拌した後、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をヘキサン（１２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を廃棄した。水層を氷浴上で冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム（６２．５ｍＬ）でｐＨ＝約１３にゆっくり塩基性化した。この混合物をジクロロメタン（１２５ｍＬ、３×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、ジアステレオマー的に混合したラセミｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸（３．９４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率３９％）を曇りのある黄褐色油状物（ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０４）を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．０７３ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中、ラセミ（３Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９４ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）に加えた。約３時間４０分後、この反応混合物にジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させたさらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６２２ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間２５分後、この反応混合物を濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：０から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー的に混合したラセミ（３Ｒ，４Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率７１％）を粘稠な無色の油状物（ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０４）として得た。トリフェニルホスフィン（３．９５３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中、ラセミ（３Ｒ，４Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１６ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を窒素下で維持し、氷浴上で冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９３ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を約１０～１５分かけて加えた。約２０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、アジ化ジフェニルホスホリル（３．２５ｍＬ、１５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を約１５～２０分かけて加えた。氷浴を約５５分後に外した。約１５時間５５分撹拌した後、反応混合物を濃縮した。この残渣にジエチルエーテルを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：０から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、綿で濾過し、濃縮し、ジアステレオマー的に混合したラセミ（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得た（ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３２９）。亜鉛（粉末、＜１０ミクロン、３．６９０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１１０ｍＬ）中、ラセミ（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を窒素下で約１時間１０分撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と１Ｍ炭酸カリウム（５０ｍＬ）とで分液した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、この懸濁液を窒素下、８０℃で３日間加熱した。この反応混合物を濃縮し、この残渣にジクロロメタンを加え、固体を濾別し、濾過ケーキを少量のジクロロメタンですすいだ。これらの固体を廃棄し、濾液をある程度濃縮するとさらなる固体が沈殿した。これらの固体をまた濾別し、少量のジクロロメタンですすぎ、廃棄した。濾液をシリカゲルに吸収させた。この残渣を、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（１：０から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、不純なラセミ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４８ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）およびラセミ（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７７７ｇ、３．４０分、収率３０％）を極めて薄い黄褐色の泡沫固体として得た。
ラセミ（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２９。
ラセミ（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２９。
Ｂ．ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000107
 １，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（６．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中、ラセミ（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７７１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）に加えた。約１５時間３０分後、この反応混合物を濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、この混合物を再び濃縮し、ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．６２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率１００％、９０重量％の純度と推定）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１２９。
中間体２２
２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000108
 Ａ．２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000109
 ０．５Ｍヨウ化（３－ブロモフェニル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（１１．３２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。９０分後および２時間後にさらなるヨウ化（３－ブロモフェニル）亜鉛（ＩＩ）（０．８７ｍＬ ｅａ）を追加した。２．５時間後、この混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：０から０：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０７４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１２。
Ｂ．２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000110
 水酸化リチウム一水和物（０．７１０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１．０５７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。３．５時間後、この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１６．９ｍＬ）の添加により酸性化し、約１０分撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．９４４１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８４。
中間体２３
２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000111
 Ａ．２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000112
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（３．６９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ溶液を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４－ヨードピリジン（０．８２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に約５分かけて滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、１．７３Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（３．０１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５９７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２０分後、この混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から０：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５９５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３５。
Ｂ．２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000113
 水酸化リチウム一水和物（０．５２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５８８ｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。冷却時に、この反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１２．６ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃／２８“Ｈｇ）内で乾燥させ、２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．３８０ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４，１Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，２Ｈ），１３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０７。
中間体２４
２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000114
 Ａ．２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000115
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（４．２０ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、２－ヨードピリジン（０．９３２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に約５分かけて滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、１．７３Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（３．４２ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６７９ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２０分後、この反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：０から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、わずかに不純な２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４７６ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を赤色固体として得た（１３％不純）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３５。
Ｂ．２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000116
 水酸化リチウム一水和物（０．４１９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４６８ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。冷却時に、この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃／２８“Ｈｇ）内で乾燥させ、２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．３０７ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を薄黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），１３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０７。
中間体２５
２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000117
 Ａ．２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000118
 テトラヒドロフラン（４．３５ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３－ヨードピリジン（０．９６７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に約５分かけて滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、１．８１Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（３．３９ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）に滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．７０４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。１５分後、この反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８６５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３５。
Ｂ．２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000119
 水酸化リチウム一水和物（０．７７０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中、２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８６０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。４時間後、この混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１８．４ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃／２８“Ｈｇ）内で乾燥させ、２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．６０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０７。
中間体２６
（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000120
 Ａ．（Ｓ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000121
 （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．０７５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（４８．０ｍＬ）中、（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（２．０１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）に加え、次いで、２Ｍ塩化カリウム水溶液（０．４８０ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、重炭酸ナトリウム（０．４８４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム（１４．８２ｍＬ、１４．４１ｍｍｏｌ））に溶解させ、この溶液を反応混合物に加え、これを０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（０．５１８５ｇ、２．３７７ｍｍｏｌ、収率２４．７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０８。
Ｂ．（Ｓ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル
Figure 2022506850000122
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５６２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２５．０２ｍＬ）中、（Ｓ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（０．５１８５ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．７１１ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル（０．７３５０ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ－（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ＋Ｈ＝２７９。
Ｃ．（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000123
 パラジウム炭素（０．１０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気下で、メタノール（１９．４２ｍＬ）中、（Ｓ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル（０．７３５０ｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、１６時間撹拌した。この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５８２ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ、収率８２％）を主として３Ｒ，５Ｓ－ジアステレオマーの混合物として得た。５Ｓ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１５。
Ｄ．（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000124
 １，４－ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（２．０９０ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（２．０９０ｍＬ）中、（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５８２ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を主として３Ｒ，５Ｓ－ジアステレオマーの混合物として得た。５Ｓ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１１５。
中間体２７
２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000125
 Ａ．２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000126
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（３．０５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を、－７５℃で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８７３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて滴下した。得られた橙色の溶液を３０分撹拌し、テトラヒドロフラン中、１．７５Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（２．４５５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－メチルピリミジン（０．５７２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２０分後のＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。冷却時に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率９４％）を橙色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．６０（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７８。
Ｂ．２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000127
 トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８６４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、揮発性物質を真空で除去し（トルエンの添加および再濃縮３×）、わずかに黄褐色の固体を得た。さらに乾燥して（５０℃／２８“Ｈｇ／２時間）黄色固体を得、１９Ｆ ＮＭＲによれば、これはなおトリフルオロ酢酸を含有していた。この固体を１Ｍ水酸化ナトリウム（９ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ塩酸（９ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取し、真空炉（５０℃／２８”Ｈｇ）内で乾燥させ、２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．５０７ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．５７（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２２。
中間体２８
２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000128
 Ａ．２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000129
 ヨウ化（３－シアノフェニル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（１３．０６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。３０分後のＬＣＭＳは、ブロモチアゾールの消費を示した。冷却時に、この混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、不純な２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８３８１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｄｑ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．８０（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ） Ｍ＋Ｈ＝２５９。
Ｂ．２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000130
 水酸化リチウム一水和物（０．６６７ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を ３５℃の加熱ブロック内で３時間３０分、次いで、室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１５．８ｍＬ）の添加により酸性化し、室温で約３０分撹拌した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．７６４７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率１０４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．７４（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３１。
中間体２９
２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000131
 Ａ．２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000132
 ヨウ化ｐ－トリル亜鉛（ＩＩ）（１３．０６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて滴下し、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で１時間撹拌した。冷却時に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８８５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４８。
Ｂ．２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000133
 水酸化リチウム一水和物（０．７４１ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８７３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を５０℃の加熱ブロック内で３時間撹拌した。冷却時に、この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を６Ｍ塩酸の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸（０．７４３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．３７（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２０。
中間体３０
２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000134
 Ａ．２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000135
 １，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６３３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（０．８８９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０６７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を約１５分間、窒素でスパージした。次に、この反応混合物を８０℃の加熱ブロック内で撹拌した。２０時間後、この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５１１ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を無色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２５２。
Ｂ．２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000136
 水酸化リチウム一水和物（０．５４９ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６５８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、複数のバッチ）の溶液に加え、この反応混合物を週末にわたって撹拌した（乾燥が進んだ、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した）。残渣を水とジエチルエーテルとで分液し、水層をジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸の添加により注意深く酸性化した。沈殿した固体を濾取し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．５３６ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｑ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２４。
中間体３１
２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000137
 Ａ．２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000138
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（４．０８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、２－ヨード－６－メチルピリジン（１．０１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて滴下し、この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン中、１．７３Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（３．３３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この反応混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．６８９ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。１５分後のＬＣ－ＭＳは、ほぼ完全な反応を示した。冷却時に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４１４ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４９。
Ｂ．２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000139
 水酸化リチウム一水和物（０．３４２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４０５ｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。冷却時に、この反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（８．２ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃／２８“Ｈｇ）で乾燥させ、２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２４４ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２１。
中間体３２
２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000140
 Ａ．２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000141
 テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（３．２８ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ溶液を、－７８℃で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２－ヨード－４－メチルピリジン（０．７７９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に約５分かけて滴下し、この反応混合物を３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン中、１．８１Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（２．５５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、この反応混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５３１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃の加熱ブロック内で撹拌した。９０分後、この反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４９５ｇ、１．９９４ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４９。
Ｂ．２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000142
 水酸化リチウム一水和物（０．４１０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．４８５ｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を６０℃の加熱ブロック内で密封バイアルにて撹拌した。２．５時間後のＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。冷却時に、この反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（９．８ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥させ、２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．３３８ｇ、１．５３５ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２１。
中間体３３
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000143
 Ａ．１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－メチルベンゼン
Figure 2022506850000144
 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１．６０１ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５０．５ｍＬ）中、３－ブロモ－５－メチルベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－メチルベンゼン（１．６１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．３５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ．２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000145
 ペンタン中、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（１．７Ｍ、４．５０ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）を、－７５℃で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－メチルベンゼン（０．８２４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に３分かけて滴下し、得られた暗橙色溶液を３０分撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン中、１．６７ Ｍ臭化亜鉛（ＩＩ）溶液（２．６８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を滴下した（添加中に橙色が黄色に退色）。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８８０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃の加熱ブロック内で撹拌した。４５分後のＬＣ－ＭＳは、反応が完了していたことを示した。冷却時に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８６１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色のシロップとして得、これはゆっくり結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９８。
Ｃ．２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000146
 水酸化リチウム一水和物（０．６０１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）は、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．８５２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を５０℃の加熱ブロック内で撹拌した。５時間後、この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸（１４．４ｍＬ）の添加により酸性化した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空炉（５０℃／２８“Ｈｇ）で乾燥させ、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．６７９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７０。
中間体３４
ラセミ（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022506850000147
 Ａ．ラセミ２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000148
 ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０２ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．７１ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を窒素下で維持し、ドライアイス／アセトン浴上で冷却した。次に、テトラヒドロフラン中、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（２１ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．５ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を約１時間２０分撹拌した後、ドライアイス／アセトン浴を外した。さらに約２時間５分後、この反応混合物を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）で急冷した。この２相反応混合物を５日間撹拌した後、ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をヘキサン（５０ｍＬ、２×）で洗浄した。有機層を廃棄した。水層を氷浴で冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）でｐＨ＝約１２にゆっくり塩基性化した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ、３×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ラセミ２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、収率８５％）の混合物を淡黄褐色油状物として得、これを次に送った。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１６。
Ｂ．ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000149
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０３ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中、ラセミ２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７１ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。約１時間３０分撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。この残渣にジクロロメタンを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率８９％）の混合物をほぼ無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１６。
Ｃ．ラセミ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよびラセミ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000150
 トリフェニルホスフィン（４．４３５ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応を窒素下、氷浴上で冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピルの溶液（３．２７ｍＬ、１６．８２ｍｍｏｌ）を約１１分かけて加えた。次に、約２０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、アジ化ジフェニルホスホリル（３．６２ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を約２分半かけて加えた。約１時間１０分後に氷浴を外した。約１４時間４５分撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。得られた油状物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解させ、少量の綿で濾過した後、濃縮し、ラセミ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４．７１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率９１％）の混合物を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４１。
Ｄ．ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000151
 亜鉛（粉末、＜１０ミクロン）（４．５２１ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、酢酸（１５０ｍＬ）中、ラセミ２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジドシクロペンチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４．７１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応混合物を約１８時間５５分撹拌し、次いで、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）とで分液した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。残渣にトルエン（２５ｍＬ）を加え、この混合物を予熱した８０℃の加熱ブロックに入れ、４日間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、混合画分を再び精製し、ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６１２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１８％）をクリーム色の粉末として、ならびにラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を淡黄褐色粉末として得た。
ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．６４（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．７８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４１。
ラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．７０（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４１。
Ｅ．ラセミ（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022506850000152
 １，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、ラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に加えた。約１５時間５分撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、この混合物を再び濃縮し、ラセミ（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．７５１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率１００％、９８重量％の純度と推定）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４１。
中間体３５
ラセミ（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022506850000153
 Ａ．ラセミ２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000154
 ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０１ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．７４ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を窒素下で維持し、ドライアイス／アセトン浴上で冷却した。次に、テトラヒドロフラン中１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（２１ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）に加え、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．５ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。約４０分後、ドライアイス／アセトン浴を外した。さらに約１５時間５０分後、この反応物を１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）で急冷した。約３０分後、この反応物を加熱ブロック上で約３時間５０分、５５℃に温めた。これは２相混合物であった。この反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をヘキサン（５０ｍＬ、２×）で洗浄した。有機層を廃棄した。水層に６Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加えてｐＨ約１０とした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ、４×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ラセミ２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１．９４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄褐色油状物として得、これを次の反応に送った。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１８。
Ｂ．ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよびラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000155
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１５２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（８５ｍＬ）中、ラセミ２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－アミノ－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。約２時間４５分撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、さらなる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１５２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに約１時間５５分後、この反応混合物を濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、（酢酸エチル：ヘキサン（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（２．０７２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄褐色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１８。
Ｃ．ラセミ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000156
 トリフェニルホスフィン（１．９０３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中、ラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０７２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を窒素下で維持し、氷浴上で冷却した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を約３分半かけて加えた。約２０分後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、アジ化ジフェニルホスホリルの溶液（１．５５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間２０分後、氷浴を外した。約１５時間４０分撹拌した後、この反応混合物をヘキサン（６５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、この混合物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１２０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４３。
Ｄ．ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000157
 亜鉛（粉末、＜１０ミクロン）（２．０３３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（８０ｍＬ）中、ラセミ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルならびにラセミ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルおよび２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アジドテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１２０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を窒素下で約１６時間５分撹拌した。次に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸ですすいだ。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と１Ｍ炭酸カリウム（５０ｍＬ）とで分液した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）でさらに１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油状物を得た。残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、この混合物を約１７時間５０分、８０℃に加熱した。固体が存在していた。これらの固体を濾別し、トルエンですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて濾過した固体と合わせた。この混合物をシリカゲルに吸収させた。この材料を、（（３：１） 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から０：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、同じ条件を経た混合画分とともにメタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製し、最終的にラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率１８％）をクリーム色の粉末として、ならびにラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率２１％）をクリーム色の粉末として得た。
ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３８（ｓ，９Ｈ），２．９４－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４３。
ラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３７（ｓ，９Ｈ），２．６９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２４３。
Ｅ．ラセミ（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022506850000158
 １，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中、ラセミ（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１７ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）に加えた。約１６時間３０分撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、この反応混合物を再び濃縮し、ラセミ（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（０．２４１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率１００％、９７重量％の純度と推定）を淡黄褐色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４３。
中間体３６
ラセミ７－アミノ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
Figure 2022506850000159
Ａ．（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000160
 トリエチルアミン（２．１９７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（３５．０ｍＬ）中、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－３－カルボン酸（１．９８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に加え、次いで、クロロギ酸イソプロピル（７．８８ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を水（４．３８ｍＬ）中、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）中へ濾過し、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（０．５６０６ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ３．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝１９Ｈｚ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３８。
Ｂ．（３－ホルミルオキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000161
 （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．０１８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（１１．８１ｍＬ）中、（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（０．５６０６ｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）に加え、次いで、２Ｍ塩化カリウム水溶液（０．１１８ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、重炭酸ナトリウム（０．１１９ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム（３．６５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ））に溶解させ、この溶液を反応混合物に加え、これを０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３－ホルミルオキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（０．３３３７ｇ、１．３４８ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ４．６０（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９Ｈｚ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，５Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３６。
Ｃ．（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－３－イル）アクリル酸メチル
Figure 2022506850000162
 ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．９８７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（７．０９ｍＬ）中、（３－ホルミルオキセタン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（０．３３３７ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．４０３ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－３－イル）アクリル酸メチル（０．２７１１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ３．６５（ｓ，３Ｈ），４．６０（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝２３Ｈｚ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，１０Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４４１。
Ｄ．ラセミ７－アミノ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
Figure 2022506850000163
 パラジウム炭素（０．０３３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気で、メタノール（６．１６ｍＬ）中、（Ｚ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン－３－イル）アクリル酸メチル（０．２７１１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、粗７－アミノ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（０．０８６８ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、これを次の反応に送った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４４Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４３。
中間体３７
ラセミ（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2022506850000164
 １，４－ジオキサン中４Ｍ塩酸（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、ラセミ（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６１２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体３４Ｄ）に加えた。約１４時間３５分後、この反応混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、この混合物を再び濃縮し、ラセミ（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．４６４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１００％、９７重量％の純度と推定）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４１。
中間体３８
（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000165
 Ａ．（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000166
 （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．１０３ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（６６．０ｍＬ）中、（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（２．７６ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）に加え、次いで、２Ｍ塩化カリウム水溶液（０．６６０ｍＬ、１．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、重炭酸ナトリウム（０．６６５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム（２０．３５ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ））に溶解させ、この溶液を反応混合物に加え、これを０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（０．５９８２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率２０．７９％）を得た。主要生成物はカルボン酸であった。Ｒ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０８。
Ｂ．（Ｒ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル
Figure 2022506850000167
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（２．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（４２．１ｍＬ）中、（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（０．８７３４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、複数のバッチから）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１９８ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル（１．３６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。Ｒ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ－（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ＋Ｈ＝２７９。
Ｃ．（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000168
 パラジウム炭素（０．１９１ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気下で、メタノール（３５．９ｍＬ）中、（Ｒ，Ｚ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタ－２－エン酸メチル（１．３６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器を繰り返し排気し、水素でパージした後、４２時間撹拌した。次に、この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー不等量混合物（０．６６９３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率８３％）を主として３Ｓ，５Ｒ－ジアステレオマーの混合物（ＮＭＲによれば約５：１）を得た。５Ｒ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１５。
Ｄ．（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000169
 ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（３．９０ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（３．９０ｍＬ）中、（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジアステレオマー不等量混合物（０．６６９３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩のジアステレオマー不等量混合物（０．４９００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率９９％）を主として３Ｓ，５Ｒ－ジアステレオマーの混合物（ＮＭＲによれば約５：１）として得た。５Ｒ－キラル中心の少量のエピマー化が、この合成手順のどこかで起こる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１１５。
中間体３９
２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000170
 Ａ．２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000171
 （３－メトキシフェニル）ボロン酸（０．３５９ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４－ジオキサン（１０．７５ｍＬ）中、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸エチル（０．５０７４ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）に加え、次いで、炭酸カリウム（０．５９４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を飽和塩化ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．１５６３ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、収率２６．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６４。
Ｂ．２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000172
 水酸化リチウム一水和物（０．０７５ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（９．５０ｍＬ）および水（２．３７４ｍＬ）中、２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（０．１５６３ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１３２９ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３６。
中間体４０
２－（３－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2022506850000173
 三臭化ホウ素（３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、ジクロロメタン（６．４７ｍＬ）中、２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７６１ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、中間体３９）に加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、６６時間撹拌した。この反応混合物にメタノール、次いで、水をゆっくり加え、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した後、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸で酸性化し、次いで、濃縮し、２－（３－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０６４２ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，１Ｈ），９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２２２。
中間体４１
３－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルピロリジン－２－オンヨウ化水素酸塩
Figure 2022506850000174
 Ａ．１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２－オン
Figure 2022506850000175
 水素化ナトリウム（１．２６８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、１，４－ジオキサン（１０１ｍＬ）中、ピロリジン－２－オン（２．５７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）に加え、次いで、塩化パラメトキシベンジル（４．３０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０９７ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２－オン（４．７３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０６。
Ｂ．１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000176
 テトラヒドロフラン中、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１３．８３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃、窒素下で、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）中、１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２－オン（４．７３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）に滴下し、この溶液を３０分間撹拌した。次に。クロロギ酸エチル（２．４３４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。次に、リチウムジイソプロピルアミド（１３．８３ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１．７２９ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。これを１０％クエン酸で急冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７から７：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸エチル（５．４７ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６，９，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９２。
Ｃ．１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022506850000177
 水酸化ナトリウム（１８．７７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（３１．３ｍＬ）およびメタノール（１５．６５ｍＬ）中、１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸エチル（５．４７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝約１で処理し、次いで、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５．９１ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５，８，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２６４。
Ｄ．（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸メチル
Figure 2022506850000178
 トリエチルアミン（６．８８ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を、室温で、トルエン（４９．９ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（２４．９４ｍＬ）（メタノール混入の可能性がある）中、１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５．９１ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）に加え、次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（４．８４ｍＬ、２２．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で急冷し、濃縮した。次に、飽和重炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（３：７から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５４９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率１．９６０％）、およびおそらくｔｅｒｔ－ブタノール中のメタノールによる中間体イソシアネートの捕捉から生じた副生成物として（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸メチル（１．４９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率２１．５７％）を得た。不純な画分を、酢酸エチル：ヘプタン（３：７から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸メチル（０．９８３０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率１４．２３％）を得た。
（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１４Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３３５。
（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１６（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．００－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝６３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９３。
Ｅ．３－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルピロリジン－２－オンヨウ化水素酸塩
Figure 2022506850000179
 ヨードトリメチルシラン（２．５８ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１７．６２ｍＬ）中、（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸メチル（１．０３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、粗３－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルピロリジン－２－オンヨウ化水素酸塩（１．３９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３４（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３５。
中間体４２
３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000180
 Ａ．ラセミ（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000181
 炭酸ナトリウム（３．１０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、水（２２．１９ｍＬ）中、１－アミノプロパン－２－オール（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に加え、次いで、クロロギ酸ベンジル（４．１８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジル（５．６１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．８４－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１０。
Ｂ．（２－オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2022506850000182
 デス・マーチン・ペルヨージナン（１１．９４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（８９ｍＬ）中、ラセミ（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジル（５．６１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２－オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル（５．２４ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．０５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２０８。
Ｃ．４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタ－２－エン酸メチル
Figure 2022506850000183
 ２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１５．７８ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１２６ｍＬ）中、（２－オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル（５．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）に加えた。次に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（７．１８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタ－２－エン酸メチルの幾何異性体の１．３：１混合物（４．６０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３９＆１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７９＆１．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１＆４．２９（ｓ，３Ｈ），５．０３＆５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８＆８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ｔＢｕ＝２７９。
Ｄ．（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000184
 パラジウム炭素（０．６４７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素雰囲気下で、メタノール（６０．８ｍＬ）中、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタ－２－エン酸メチル（４．６０ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）の異性体の１．３：１混合物に加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、この容器繰り返し排気し、水素でパージした後、１６時間撹拌した。次に、この容器を繰り返し排気し、窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのシス：トランス異性体の約６：１ラセミ混合物（１．３２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｍａｊｏｒシス異性体）δ ０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．４２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，３，１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２１５。
Ｅ．３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩
Figure 2022506850000185
 ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（７．７０ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（７．７０ｍＬ）中、（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのシス：トランス異性体の約６：１混合物（１．３２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩のシス：トランス異性体のラセミ約６：１混合物（１．１０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｍａｊｏｒシス異性体）δ ０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１１５。
中間体４３
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボチオＯ－酸
Figure 2022506850000186
 ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン２，４－ジスルフィド（０．２０４ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ））を、室温で、トルエン（１０．０７ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２５９５ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボチオＯ－酸（０．０５２５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率１８．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５９（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２７４。
中間体４４
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸リチウム
Figure 2022506850000187
 Ａ．３－クロロ－５－フルオロベンゾセレノアミド
Figure 2022506850000188
 ウーリンス試薬（２，４－ジフェニル－１，３，２，４－ジセレナジホスフェタン２，４－ジセレニド）（１．００７ｇ、１．８９３ｍｍｏｌ））を、室温で、トルエン（３７．９ｍＬ）中、３－クロロ－５－フルオロベンゾニトリル（０．５８８８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３－クロロ－５－フルオロベンゾセレノアミド（０．５５８９ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２３６。
Ｂ．２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸エチル
Figure 2022506850000189
 ２－クロロ－３－オキソプロパン酸エチル（０．３５６ｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（２３．６３ｍＬ）中、３－クロロ－５－フルオロベンゾセレノアミド（０．５５８９ｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸エチル（０．４９４６ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３３２。
Ｃ．２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボンリチウム酸
Figure 2022506850000190
 水酸化リチウム（０．１０７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール（１１．９０ｍＬ）および水（２．９７ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸エチル（０．４９４６ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸リチウム（０．４８０２ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ７．５３（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０４。
中間体４５
３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－チオン塩酸塩
Figure 2022506850000191
 Ａ．（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022506850000192
 ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン２，４－ジスルフィド（０．２７５ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ））に、室温で、トルエン（１３．５９ｍＬ）中、（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（．３１０２ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ、中間体１２Ｆ）に加え、次いで、この反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（１：４から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５０１ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕＯＣＯ＝１４５。
Ｂ．３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－チオン塩酸塩
Figure 2022506850000193
 ジオキサン中、４．０Ｍ塩酸（１．２７９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４－ジオキサン（１．２７９ｍＬ）中、（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５０１ｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－チオン塩酸塩（０．１８３６ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝１４５。
実施例１
（Ｓ）－２－（ベンゾフラン－７－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000194
 ２－（ベンゾフラン－７－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０６１９ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、中間体１）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０３０１ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、次いで、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１３８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、イソプロパノール：酢酸エチル（１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（ベンゾフラン－７－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５９３ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３２８。
実施例２
ラセミ２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000195
 １－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０８３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、中間体２）に加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で１時間撹拌した。ラセミ３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を一晩続けた。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３２２。
実施例３
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000196
 （Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０３６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（３－クロロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７７８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、中間体２）の溶液に加え、次いで、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１４８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮した。アセトニトリル：水（３：７から１：３へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０８６０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３２２。
実施例４
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000197
 １－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１４３ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８５７ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、中間体３）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０３５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。 ２時間後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮した。この残渣を、アセトニトリル：水（３：７から１：３へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９６３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５６。
実施例５
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000198
 （Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０４１ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１７１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に加えた。次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト（登録商標）上で濃縮した。この残渣を、アセトニトリル：水（３：７から３：１へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０８７０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０２。
実施例６
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000199
 ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、中間体５）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．９ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えたところ、この反応混合物は均質となった。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（０．２ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、室温で１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（４４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４０。
実施例７
（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000200
 ２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、中間体６）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２９ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２ｍＬ）に懸濁させ、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えたところ、この反応混合物は均質となった。ｎ－プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（０．２５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、それをメタノールで希釈した。この混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（１：１９から１９：１へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。この材料がバイアル内にある間に沈澱が形成し、溶媒を新しいバイアル中へデカントし、ＨＰＬＣによる精製を続け、白色固体を得た。この沈澱をメタノールを用いて摩砕し、濾過して白色固体を得た。次に、これらの固体を合わせ、（Ｓ）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（４０．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９，４，３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４０。
実施例８
（Ｓ）－２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000201
 ２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０５ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、中間体７）および（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２９ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２ｍＬ）に懸濁させ、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えたところ、この反応混合物は均質となった。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％）（０．２５ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、室温で１０分間撹拌した。それを酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色固体を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（１：１９から１９：１）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（３９．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４０。
実施例９
（Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000202
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．４ｍＬ）中、（Ｓ）－２－ブロモ－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、中間体８）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（０．０９２ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３６２ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）に加えた。この容器を密封し、空気を排気し、窒素でフラッシュし（３×）た後、９０℃に予熱した加熱マントルに１時間入れた（反応のＬＣ－ＭＳは、完全であることを示した）。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（１：１９から１９：１へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して白色固体を得、これには酸化トリフェニルホスフィンが混入していた。この不純な材料を（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン（１：４から７：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１５．５１％）を白色固体として得た。その後の画分で生成物の別のバッチが（Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２３．９５％）として回収された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５６。
実施例１０
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000203
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８３４ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、中間体９）、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０３６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１４９ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル：水（１：４から４：１へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０６２４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３３８。
実施例１１
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000204
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、中間体５）の撹拌溶液に加え、次いで、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１２４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。約２分間撹拌した後、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン（３８．８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、中間体１０）およびさらなるＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後のＬＣ－ＭＳは、生成物の主要ピークと出発材料が存在しないことを示した。約１時間後、この反応混合物に水（約５ｍＬ）を滴下した。黄色固体が析出した。この混合物を約２０分間撹拌した。固体を濾取し、水およびヘキサンで順次洗浄し、５０℃、高真空下で一晩乾燥させ、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（７９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例１２
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000205
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０５６３ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体１１）、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で撹拌した。４時間後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（登録商標）上で濃縮した。この粉末をアセトニトリル：水（１：４～１：０）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３６９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５６。
実施例１３
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000206
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１３６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、中間体１１）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン（０．０６２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、中間体１０）および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２０８ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（登録商標）上で濃縮した。この粉末をアセトニトリル：水（１：４から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１２４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３７０。
実施例１４
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000207
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５２１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４８８ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１２８２ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０８２ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、中間体１２）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．５９２ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１３７０ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
実施例１５および１６
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000208
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（１５．６０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、実施例１４、複数のバッチから）を、メタノール：二酸化炭素（１：４）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーによりその鏡像異性体に分離し、最初に溶出する鏡像異性体を得、これを、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（５．８６ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、収率３５．７％）（ＯＤカラム ｔＲ＝４．６分、＞９９％ｅｅ）を得た。次に溶出する鏡像異性体を、エタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラムでのキラルクロマトグラフィー、次いで、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（５．５８ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、収率３４．０％）（ＯＤカラム ｔＲ＝８．０分、＞９９％ｅｅ）を得た。これらの構造は、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するキラルＯＤカラムでの保持時間により割り当てた（従前のバッチは振動円偏光二色性により割り当て、これらの保持時間と相関させた）。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド－実施例１５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド－実施例１６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
別法
実施例１６
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000209
 ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（３８．４９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、中間体５）を（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（２２．３２ｇ、１３６ｍｍｏｌ、中間体１３）に加え、次いで、テトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５６ｍＬ）を加えた。この懸濁液に窒素下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を加え、水浴（約８℃）に入れた。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６１．９４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、水浴を外した。さらに約３５分後、この反応物を１Ｍ炭酸カリウム（２８０ｍＬ）で急冷した。層を分離し、有機液を１Ｍ炭酸カリウム（２８０ｍＬ）でさらに１回洗浄した。この有機液に１０％クエン酸（２８０ｍＬ）を加えたが、溶液は不均質であり、層は形成されなかった。この混合物をヘキサン（２８０ｍＬ）で希釈した。３層が形成された。下の水層を除去した。合わせた有機液をおよび中間層を１０％クエン酸（２８０ｍＬ）で１回洗浄した。固体が生じた。これらの固体を濾別し、真空下で乾燥させた。有機部分をある程度濃縮するとさらなる固体が沈殿した。これらの固体を濾別し、真空下で乾燥させた。総ての水性洗液を合わせた。いくらかの固体が存在したので、それらを濾別し、風乾した。濾液をある程度蒸発させるとさらなる固体が得られた。これらの固体を濾別し、水ですすいだ後、風乾した。これらの４つの生成物をメタノール（１０００ｍＬ）とともに別の同様の反応からの生成物と合わせ（合計約１８４ｍｍｏｌ）、この懸濁液を５５℃の水浴上で、溶液となるまで温めた。ＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（メルカプトプロピル、２０．４８ｇ、１．０～１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、この混合物を約２時間１５分撹拌した。この反応混合物を５５℃の水浴上で温め、固体を濾別し、メタノールですすいだ。濾液をセライト（登録商標）パッドで再び濾過し、得られた透明な溶液を濃縮してスラリーとした。温かいうちに、この黄褐色の液体（容量約１００ｍＬ）から白色固体を濾別し、少量のメタノールですすいだ。濾液をある程度濃縮するとさらなる固体生成物が生じた。温かいうちに、液体から固体を濾別し、少量のメタノールですすいだ。これらの固体を数時間風乾し、次いで、４日間、真空下でさらに乾燥させ、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（６１．６０ｇ、１６８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
別法
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000210
 オーブンで乾燥させた、撹拌子が入った２５０ｍＬのフラスコに、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（２．５７ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、中間体５）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を装填した。スラリーを窒素下、氷浴中で冷却し、塩化オキサリル（０．９１７ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、この混合物を約５分間撹拌した。還流冷却器を取り付け、この混合物を窒素下で還流させた。９０分後に少量の塩化オキサリル（０．０９ｍＬ）を加え、この反応混合物を再び還流させた。２．５時間後、この淡黄色溶液を室温まで冷却した。撹拌子が入った第２のフラスコに、（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩一水和物（１．８２２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、中間体１３）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８３ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）を装填した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、上記の酸塩化物溶液を、滴下漏斗を介して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で撹拌した。１時間後に、さらなる（Ｓ）－３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩一水和物（０．１８０ｇ）を追加し、撹拌を続けた（１時間１５分後のＬＣＭＳは完全な変換を示した）。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を２－メチルテトラヒドロフランと水とで分液し、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を最少量の２－メチルテトラヒドロフランおよびメタノールに取り、セライト（登録商標）に吸収させた。（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘプタン（１：３から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（３．２２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２３（ｓ，３ Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
実施例１７
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000211
 （Ｓ）－２－（３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）アセトアミド（３１．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、Liang, C.；Gao, S.；Li, Z. Preparation of indolylidenemethylpyrrolecarboxamides as inhibitors of VEGFR, PDEGFR, KIT, Flt-1, Flt-3, Flt-4, and RET kinase with reduced inhibition of AMPK. ＰＣＴ国際出願ＷＯ０３３５６２，２００８；Chem. Abstr. 2008, 148, 379474）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、中間体１４）の溶液に加え、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で加えた。得られた反応混合物を２７℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、次いで、固体を濾別し、乾燥させた。この残渣を、アセトニトリル：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（０：１から９：５へ）で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．００５２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率８．２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．８６（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８１。
実施例１８
ラセミ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000212
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１５００ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、中間体１１）、ラセミ３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０９９ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、中間体１２）、および１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２３０ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（登録商標）上で濃縮した。この残渣を、アセトニトリル：水（１：４から１００：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、ラセミ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１７１５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の泡沫として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８４。
実施例１９
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000213
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２．８０ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７２１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノ－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン（０．０５４ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、Camps, P.；Munoz-Torrero, D.；Rull, J.；Mayoral, J. A.；Calvet, T.；Font-Bardia, M. Straightforward preparation of enantiopure 3-amino-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one and its derivatives Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2124-2135）に加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３３３ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９０３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
実施例２０
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000214
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７３２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（８．３８ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２１５９ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ６－アミノ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン塩酸塩（０．１７０ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、中間体１５）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．９９８ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、これをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（３：２から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１１６３ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．５６－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．８６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６６。
実施例２１および２２
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000215
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９９６ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、実施例２０）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１：３）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムでその鏡像異性体に分離し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３９７ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を最初の溶出鏡像異性体（ＩＣカラム ｔＲ＝８．２分、＞９９％ｅｅ）として、および（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３７８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を最後の溶出鏡像異性体（ＩＣカラム ｔＲ＝９．９分、９７％ｅｅ）として得た。これらの構造は、実施例１５および１６と同様にＯＤカラム上での保持順序によって割り当てた。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．５６－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．８６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６６。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ０．５６－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．８６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６６。
実施例２３
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000216
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５４２ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（６．２０ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１５９８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ３－アミノ－４，４－ジエチルピロリジン－２－オン（０．１４５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、エナミン）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．７３８ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（４：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１３０３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．５４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３９６。
実施例２４および２５
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000217
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１１７３ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、実施例２３）を、０．１％イソプロピルアミンを含むメタノールで溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラムでその鏡像異性体に分離し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３７９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝３．０分、＞９９％ｅｅ）および（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２８８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２３．３２％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝４．１分、９０％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．５４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３９６。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．５４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３９６。
実施例２６
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000218
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１．７００ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０４３８ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、（Ｒ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．２０２ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３９６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４１。
実施例２７
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000219
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．１６９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．３４ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１１１８ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ７－アミノ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩（０．１１５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、中間体１６）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．５１７ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１３４６ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例２８および２９
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000220
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１１４５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、実施例２７）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラムでその鏡像異性体に分離し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４８６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝５．０分、＞９９％ｅｅ）および（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４９２ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝７．６分、＞９９％ｅｅ）得た。これらの構造を実施例１５および１６と同様に割り当てた。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例３０
（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000221
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．０３ｍＬ）中、２－（３－クロロフェニル）－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸（０．０７６８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、中間体１７）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０４５ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３６０ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０６９２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３３６。
実施例３１
（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000222
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９９ｍＬ、１．７１３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１．７１３ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７１３ｍＬ）中、２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７１７ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、中間体１８）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４０８ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１３２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１２．５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９２。
実施例３２
（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000223
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０９ｍＬ、１．７７１ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７７１ｍＬ）中、２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７４１ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、中間体１９）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４２２ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４６３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８８－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２９２。
実施例３３
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000224
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０８ｍＬ、１．７６６ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．５３ｍＬ）中、２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸（０．０７２５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、中間体２０）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５３ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４２１ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムし、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド（０．０２８３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率２６．５％）ならびにいくらかの不純画分（廃棄した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８８。
実施例３４
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000225
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５．０６ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１３０３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、中間体２１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．６０２ｍＬ、１．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１４１８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
実施例３５および３６
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000226
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１２５４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、実施例３４）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（３：７）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＣＣ４カラムでその鏡像異性体に分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５１３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝６．５分、＞９９％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝７．７分、＞９９％ｅｅ）を得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６８。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ Ｍ＋Ｈ＝３６８。
実施例３７
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000227
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３１８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２．６４ｍＬ）中、２－（３－ブロモフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７４９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、中間体２２）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０４０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３１４ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３９４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３６６。
実施例３８
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000228
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．１７２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．３４ｍＬ）中、２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８９６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、中間体２３）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０６５ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．５１７ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４３１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．７６（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８９。
実施例３９
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000229
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６３ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．１３ｍＬ）中、２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８５１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、中間体２４）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０６２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４９１ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４８１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８９。
実施例４０
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000230
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６３ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．１３ｍＬ）中、２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０８５１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、中間体２５）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０６２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４９１ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含む（０：１から１：０へ）アセトニトリル：水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２９０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率２３．１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８，５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝２８９。
実施例４１
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000231
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．２６８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．５４ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１１６９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、中間体２６）のジアステレオマー不等量混合物を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．５４０ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマーの混合物（９６．２ｍｇ、１１．６：１比 約７７％ｅｅ）を得、これを、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラムで分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５７９ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率３４．３％）（ｔＲ＝６．４分、＞９９％ｅｅ）を最初の主要な溶出ジアステレオマーとして、および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０００６ｍｇ、０．００１６μｍｏｌ、０．００収率０３６％）を最後の主要な溶出ジアステレオマーとして（ｔＲ＝９．３分、９９％ｅｅ、２５％のジアステレオマーを含有）得た。主要でない鏡像異性体を廃棄した。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例４２
（Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000232
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０８ｍＬ、１．７６５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５３ｍＬ）中、２－（４－メチルピリミジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７８１ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、中間体２７）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５３ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４２０ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１０９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率９．６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０４。
実施例４３
（Ｓ）－２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000233
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍＬ、１．６３５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２７ｍＬ）中、２－（３－シアノフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７５３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、中間体２８）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０４９ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３８９ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２９２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率２７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１３。
実施例４４
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000234
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７１９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４４ｍＬ）中、２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７５４ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、中間体２９）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４０９ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１９５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率１７．８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０２。
実施例４５
（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000235
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０９ｍＬ、１．７６７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５３ｍＬ）中、２－（３－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７８９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、中間体３０）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５３ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４２１ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０７４３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０６。
実施例４６
（Ｓ）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000236
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６６２ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．３２ｍＬ）中、２－（６－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７３２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、中間体３１）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３９６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０８９３ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０３。
実施例４７
（Ｓ）－２－（４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000237
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０７ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５２ｍＬ）中、２－（４－メチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７７５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、中間体３２）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０５３ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４１９ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９１２ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５ （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０３。
実施例４８
（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000238
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．９２ｍＬ）中、２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７８６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、中間体３３）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０４４ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３４８ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０８７０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５２。
実施例４９
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000239
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．００８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．０２ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１０３５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．１０６ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、中間体３４）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４７８ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドのラセミ混合物（０．１３２１ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例５０および５１
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000240
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１２０４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）（実施例４９）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１：３）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌＯＤ－Ｈカラムでその鏡像異性体に分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４４９ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝４．３分、９９％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４４７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝５．４分、９２％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．５２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例５２
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000241
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ、１．９７７ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．９５ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１０１９ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノテトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、中間体３５）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４７１ｍＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１３３３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．８２－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．２２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
実施例５３および５４
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000242
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１２４１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、実施例５２）を、０．１％イソプロピルアミンを含むメタノール：アセトニトリル（１：４）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムでその鏡像異性体に分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５４８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝３．７分、＞９９％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５５６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝４．４分、９８％ｅｅ）得た。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．８２－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．８２－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
実施例５５
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000243
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３４ｍＬ、１．９１９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．８０ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１２３６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ７－アミノ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、中間体３６）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２１９ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９７５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
実施例５６および５７
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000244
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０８７８ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、実施例５５）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１：３）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラムでその鏡像異性体に分離し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２７４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝７．６分、９９％ｅｅ）および（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２９８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝１０．３分、９８％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８２。
実施例５８
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000245
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４９ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１０３１ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ（３ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－３－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、中間体３７）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４７６ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１０８４ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例５９および６０
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000246
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１００２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、実施例５８）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１：３）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈカラムでその鏡像異性体に分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４３１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝５．２分、＞９９％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４１４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率３９．３％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝８．０分、＞９９％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８０。
実施例６１および６２
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000247
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５．８６ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１５１１ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩および（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１３２ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、中間体３８）のジアステレオマー不等量混合物を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．６９８ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマーの混合物（１２６．２ｍｇ、～９：１比 約８４％ｅｅ）を得、これらを、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラムで分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１０７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４．９０％）を最初の溶出ジアステレオマーとして（ｔＲ＝５．７分、８５％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５８２ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率２８．１％）を最後の溶出ジアステレオマーとして（ｔＲ＝７．８分、９９％ｅｅ）得た。主要でない鏡像異性体は廃棄した。立体化学の割り当ては、実施例４１のそれらの鏡像異性体との比較に基づいた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例６３
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000248
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０８ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．５３ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０９０９ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、３－アミノ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．０５２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４２０ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１１４８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８６－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例６４
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000249
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．５５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．１０ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０７９９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．０４６ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３６９ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９９３ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．８６－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例６５
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000250
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９６８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．９４ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１０１４ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、ラセミ３－（メチルアミノ）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０８３ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４６９ｍＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１２８３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．０６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３＆３．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．８６＆５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３＆８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２＆８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例６６および６７
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000251
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１１１９ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、実施例６５）を、エタノール：ヘプタン（３：７）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＣＣ４カラムでその鏡像異性体に分離し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４６４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を最初の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝７．３分、＞９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝－５２．４°（Ｃ＝０．５０、ＭｅＣＮ、２４℃））および（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４７４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を最後の溶出鏡像異性体として（ｔＲ＝９．１分、９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝＋５２．４°（Ｃ＝０．５０、ＭｅＣＮ、２４℃））を得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．０６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３＆３．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．８７＆５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２＆８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２＆８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ２．０６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３＆３．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．８６＆５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１＆８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１＆８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例６８
（Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000252
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２．５７ｍＬ）中、２－（３－メトキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０６０４ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、中間体３９）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．３０６ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１４．５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４ （ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８，３，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３１８。
実施例６９
（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000253
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．９０ｍＬ）中、２－（３－ヒドロキシフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．０６４２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、中間体４０）に加えた。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１３２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０５５ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０５２１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８，２，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３０４。
実施例７０
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000254
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８８ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．７９ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１４３６ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２５４ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、３－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチルピロリジン－２－オンヨウ化水素酸塩（０．２６２ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、中間体４１）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．２２９７ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３６（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５２（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３２（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１５Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４７４。
実施例７１
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000255
 トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５４ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ）を、室温で、トルエン（０．４３５ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．２０６４ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、実施例７０）に加え、この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで急冷し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１７０５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例７２および７３
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000256
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１５６５ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、実施例７１）を、０．１％イソプロピルアミンを含むメタノール：アセトニトリル（５：９５）で溶出するキラルＣｈｒｏｍｅｇａ ＣＣ４カラムでその鏡像異性体に分離し、キラル不純物を含有する不純な第１の鏡像異性体（ＣＣ４ ｔＲ＝４．５分）および純粋な第２の鏡像異性体（ＣＣ４ ｔＲ＝５．１分）を得た。第１の鏡像異性体を、０．１％イソプロピルアミンを含むメタノール：アセトニトリル（２：３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラムで再精製し、純粋な（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０３７８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率２２．９５％）（ＣＣ４ ｔＲ＝４．５分、ＩＤ ｔＲ＝５．６分、＞９９％ｅｅ）を得た。これに対し、第２の鏡像異性体（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４４８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率２７．２％）（ＣＣ４ ｔＲ＝５．１分、ＩＤ ｔＲ＝８．１分、９９％ｅｅ）はさらなる精製の必要はなかった。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，８，２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．３５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，７，２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例７４
ラセミシス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
ラセミトランス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000257
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５４７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６２ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２０２２ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３５８ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、３－アミノ－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．２３６ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、中間体４２）のシス：トランス異性体のラセミ６：１混合物を加え、この反応混合物を３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミシス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１０２７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率３５．１％）およびラセミトランス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０１０４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３．７５％）ならびにいくらかの混合画分（廃棄した）を得た。
ラセミシス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
ラセミトランス－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．０９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例７５および７６
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000258
 ラセミシス ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０６３２ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、実施例７４）を、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１：４）で溶出するキラルＣｈｒｏｍｅｇａ ＣＣ４カラムでその鏡像異性体に分離し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２９１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を最初の溶出鏡像異性体として（ＣＣ４ ｔＲ＝５．８分、＞９９％ｅｅ）および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０２９０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を最後の溶出鏡像異性体として（ＣＣ４ ｔＲ＝８．１分、９８％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例７７
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000259
 ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン２，４－ジスルフィド（０．０６０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ））を、室温で、トルエン（５．９２ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１００５ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、実施例６）に加え、次いで、この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を加え、１時間、加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０６６９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＯＳ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５６。
実施例７８
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－セレノキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000260
 ウーリンス試薬（２，４－ジフェニル－１，３，２，４－ジセレナホスフェタン２，４－ジセレニド（０．０７７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ））を、室温で、トルエン（２．８９ｍＬ）中、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９８２ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、実施例６）に加え、次いで、この反応混合物を６時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、水（２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－セレノキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドを得た（０．０６０１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率４９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＯＳＳｅとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４０２。
実施例７９
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000261
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５３７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．０８ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．１５８５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、１－アミノイミダゾリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、エナミン）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．７３２ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１７５８ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ３．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ４Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３４１。
実施例８０
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボチオアミド
Figure 2022506850000262
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（０．９５９ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボチオＯ－酸（０．０５２５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、中間体４３）に加えた。次に、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（０．０２９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．２２８ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボチオアミド（０．００３１ｇ、８．２８μｍｏｌ、収率４．３２％）を主要な生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３ＯＳ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５６。
実施例８１
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000263
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５７８ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２．７７ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２１３９ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。次に、１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３７９ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、（５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１６３ｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、中間体２６）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１９９８ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を、（５Ｓ）－立体中心の部分的ラセミ化を伴う不純なジアステレオマー混合物として得た。部分的にラセミ化した２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．１９９８ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）（約８２％ｅｅ）の１０：１ジアステレオマー混合物を、０．１％イソプロピルアミンを含むメタノール：アセトニトリル（１：４）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈカラムでその個々のジアステレオマーに分離し、不純な２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０４９０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２．４５２％、実施例６１参照）（ＯＤ－Ｈ ｔＲ＝５．９分、ＡＳ－Ｈ ｔＲ＝２．０分、未知のｅｅ、純度１０％：９０％不純 質量＝３８５ｇ／ｍｏｌ）、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０６９４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率３３．０％、実施例４１参照）（ＯＤ－Ｈ ｔＲ＝６．４分、ＡＳ－Ｈ ｔＲ＝９．１分、＞９９％ｅｅ）、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．００３８ｇ、１０．２０μｍｏｌ、収率１．８０７％、実施例６２参照）（ＯＤ－Ｈ ｔＲ＝７．８分、ＡＳ－Ｈ ｔＲ＝５．２分、９７％ｅｅ）、および２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．００５８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２．７６％）（ＯＤ－Ｈ ｔＲ＝９．３分、ＡＳ－Ｈ ｔＲ＝３．９分、９７％ｅｅ）を得た。これらの構造は、従前に作製され、０．１％イソプロピルアミンを含むエタノール：ヘプタン（１５：８５）で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラムでの精製により分離され、ＮＭＲにより割り当てられた。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
実施例６１参照。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
実施例４１参照。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
実施例６２参照。
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３５４。
実施例８２
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１，３－セレナゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000264
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０１ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３．４５ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－１，３－セレナゾール－５－カルボン酸リチウム（０．１０７１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、中間体４４）に加えた。次に、ラセミ３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０８５ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、中間体１２）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．４１１ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するにより精製し、酢酸エチル：メタノール（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１，３－セレナゾール－５－カルボキサミド（０．０４３８ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率２９．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２ＳｅとしてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝４１５。
実施例８３
ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000265
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７００ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（４．０１ｍＬ）中、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）チアゾール－５－カルボン酸（０．２０６４ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、中間体５）に加えた。
次に、３－アミノ－５，５－ジメチルピロリジン－２－チオン塩酸塩（０．１８１ｇ、１．００１ｍｍｏｌ、中間体４５）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ－プロピルホスホン酸無水物（０．９５４ｍＬ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（２：３から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．２３８６ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ） ７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３ＯＳ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８４。
実施例８４および８５
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022506850000266
 ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．２１９８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、実施例８３）を、エタノール：二酸化炭素（３：７）で溶出するキラルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーによりその鏡像異性体に分離し、（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９７０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を最初の溶出鏡像異性体として（ＩＣ ｔＲ＝２．２分、＞９９％ｅｅ）および（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（０．０９８３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を最後の溶出鏡像異性体として（ＩＣ ｔＲ＝２．９分、９９％ｅｅ）得た。これらの構造を振動円偏光二色性により割り当てた。
（Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３ＯＳ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８４。
（Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９，２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３ＯＳ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３８４。
実施例８６
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－スルホンアミド
Figure 2022506850000267
 塩化シアヌル（０．０２７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（４．３７ｍＬ）中、２－フェニルチアゾール－５－スルホン酸（０．１０５４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）に加えた。次に、ピリジン（０．１０６ｍＬ、１．３１１ｍｍｏｌ）を加え、５分後、（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－スルホンアミド（０．０３３３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２２．３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ １．６６－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ２としてのＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＝３２４。
実施例８７－カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準ツーピースゼラチン硬カプセルに下表１に示される割合の成分を充填することにより製造される。
Figure 2022506850000268
実施例８８－注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
実施例８９ 錠剤組成物
下表２に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＨ－ＰＧＤＳ阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
Figure 2022506850000269
生物学的アッセイ
Meleza, C.et al (Analytical Biochemistry 2016, 511, 17-23)は、造血器型プロスタグランジンＤ２シンターゼのハイスループットスクリーニングのためのシンチレーション近接結合アッセイの開発を開示している。ＷＯ２００９１４０３６４Ａ２は、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼの強力なリガンドを解離させることができる薬剤の蛍光定量的アッセイを開示している。
Ｈ－ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析アッセイ
Ｈ－ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ－ＰＧＤＳ）によるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）からプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ－２の作用によって基質（ＰＧＨ２）がｉｎ ｓｉｔｕ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約１０μＭでＰＧＨ２のバーストを生じる。次に、ＰＧＨ２はＨ－ＰＧＤＳ酵素によってさらにＰＧＤ２に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ（ＩＩ）で急冷され、残留するＰＧＨ２をより安定なＰＧＦ２αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結された固相抽出工程を組み込んだＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）で読み取る。基質のサロゲートとして働くＰＧＤ２およびＰＧＦ２αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、ＰＧＨ２からＰＧＤ２への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
Ｈ－ＰＧＤＳタンパク質の発現および精製
全長ヒトＨ－ＰＧＤＳ ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＯＲＦ ＩＯＨ１３０２６）を５’ ６－ＨｉｓタグおよびＴＥＶプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲ産物をＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＥＴ２２ｂ＋（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））に連結した。発現は、１％グリセロールを添加した自己誘導Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）Ｉｎｓｔａｎｔ ＴＢ培地（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））を用い、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３＊）で行った。培養物はまず３７℃で増殖させ、ＯＤ６００が２．０に達した際に温度を２５℃に下げた。さらに１８時間後に遠心分離により細胞を採取した。１０ｇの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ β－メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中に総容量８０ｍＬとなるように懸濁させた。１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））および１ｍｇ／ｍＬのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ（５０％振幅、１０秒オン／オフ）を用いて懸濁液に５分間音波処理を施し（ＵｌｔｒａＳｏｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ＶＣＸ ７５０、Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）、その後、１００，０００ｇで９０分間遠心分離した（４℃）。上清をＮｉ－ＮＴＡ ＨｉＴｒａｐカラム（５ｍＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、溶解バッファーで予め平衡化）にロードした。カラムを１０カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、５００ｍＭイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、１０ｋＤａ遠心フィルターを用いて３５００ｇおよび４℃で濃縮した（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＵｌｔｒａｃｅｌ－１０メンブランを備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５遠心フィルターユニット）。濃縮タンパク質のさらなる精製は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＭｇＣｌ２を用いるＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、－８０℃で保存した。
シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）タンパク質の発現および精製
全長ヒトＣＯＸ－２遺伝子（受託番号Ｌ１５３２６）をＰＣＲにより増幅し、インフレームのＦＬＡＧタグを含むＥｃｏＲＩ－ＨｉｎｄＩＩＩ断片を作製した。これをｐＦａｓｔＢａｃ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているＢＡＣ－ｔｏ－ＢＡＣプロトコールに従い、ＣＯＸ－２ ＦＬＡＧプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。スーパーＳｆ９細胞をウェーブバイオリアクター内、ＥＸ４２０培地（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、およそ１．５×１０６細胞／ｍＬの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）５で加え、３日間培養を続けた。冷却しながら２５００ｇ、流速およそ２Ｌ／分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を採取した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し（２５００ｇ、２０分、４℃）、細胞ペーストを－８０℃で保存した。３４２ｇの細胞ペーストを、２０個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．３％ｗ／ｖ ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドのバッファーに終容量１６００ｍＬとなるように懸濁させた。ＭＳＥプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に５００ｍＬバッチで８×５秒、１０ｕ振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら４℃で９０分間インキュベートした。溶解液をＳｏｒｖａｌｌ ＳＬＡ１５００ローターで、４℃にて１２０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。上清（１４００ｍＬ）を４２０ｍＬの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡに加えてｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシドの濃度を１％ｗ／ｖに引き下げた。この希釈上清を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｗ／ｖ ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド（精製バッファー）で予め平衡化した１５０ｍＬの抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ－Ｓｉｇｍａ）を用い、ローラー上で４℃にて一晩インキュベートした。抗Ｆｌａｇ Ｍ２アガロースビーズを５００ｍＬのコニカルコーニング遠心ポット中、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ３スイングアウトローターにて４℃で１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離することによってペレットとした。上清（非結合画分）を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをＢｉｏＲａｄ Ｅｃｏｎｏカラム（直径５ ｃｍ）に充填し、４℃の１５００ｍＬの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、１００μｇ／ｍＬのトリプルＦＬＡＧペプチド（Ａｌｄｒｉｃｈ－Ｓｉｇｍａ）で溶出させた。各０．５カラム容量の６画分を回収した。各０．５カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を１０分間維持した。ＣＯＸ－２含有画分をプールし、タンパク質濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。タンパク質はＶｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（カットオフ１０ｋＤａ）でさらに２．４ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、その後、－８０℃で保存した。
試験化合物プレートの作製
試験化合物をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈し、３８４ウェルＨｉＢａｃｅプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）で１１点の１：３連続希釈を行った。次に、Ｅｃｈｏ（商標）アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ）を用い、１００ｎＬのこの希釈系を３８４ウェルｖ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第６列と１８列には各ウェルに１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
アッセイ方法
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％プルロニックＦ－１２７（総てＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、１０ｎＭ Ｈ－ＰＧＤＳ酵素、１．１μＭ ＣＯＸ－２酵素および２ｍＭ還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する５μＬの酵素溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、第１８列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第１８列にはＨ－ＰＧＤＳを除く５μＬの酵素溶液を各ウェルに加え、１００％阻害対照ウェルを作出した。
酵素溶液の添加直後に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ ｐＨ７．４および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（総てＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、４μＭ Ｈｅｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの補因子溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加えた。次に、ＨＰＬＣグレード水（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に希釈した、８０μＭアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）および１ｍＭ水酸化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの基質溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加え、反応を開始させた。
アッセイプレートを、反応の直線相の間（通常１分３０秒～２分、このタイミングは定期的に確認すべきである）、室温でインキュベートした。正確にこの時間の後に、２００ｍＭクエン酸（０．１ｍＭ ＮａＯＨ溶液でｐＨ３．０に調整）中、３２．５ｍＭ ＳｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、３０μＬの急冷溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて総てのウェルに加えることで反応液を急冷した。ＳｎＣｌ２は、まずＨＰＬＣ水（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）中、６００ｍＭ相当の懸濁液として調製し、溶解するまで十分な濃塩酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量加えた。分析前にアッセイプレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
アッセイプレートは、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて分析し、ＰＧＦ２αおよびＰＧＤ２産物の相対ピーク面積を測定した。ピークはＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）インテグレーターソフトウエアを用いて積分し、その後、基質からＰＧＤ２産物への変換百分率を以下に示すように計算した。
変換率％＝（（ＰＧＤ２ピーク面積）／（ＰＧＤ２ピーク面積＋ＰＧＦ２αピーク面積））×１００
データは、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）内で、以下の形式の４パラメーター曲線フィットを用いてさらに解析した。
Figure 2022506850000270
式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。データは平均ｐＩＣ５０として示す。
Figure 2022506850000271
Figure 2022506850000272
Figure 2022506850000273
Figure 2022506850000274
筋肉損傷に対する機能的応答に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
使用した一般手順
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート／力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを６０回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して７～９個体の動物を試験する。
ビヒクル処置した１０～１２週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける伸張性収縮により誘発される筋肉疲労は、損傷２４時間後に最大等尺性トルクを有意に低下させ（約２８％）、９日後になお有意な機能欠損を示した。これに対し、伸張性収縮刺激の直後に実施例１６の化合物で処置した動物（ＰＯ）は、２４時間に強度低下からの用量依存的保護を、また、０．１ｍｇ／ｋｇより高い総ての用量で、９日の反復投与（ＱＤ）後に筋肉機能の完全な回復を示した。図１参照。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける肥満細胞の活性化
マウスを体重によって８群に無作為化した（ｎ＝８）：ビヒクル（０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．５％ＨＰＭＬ）＋リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ビヒクル＋化合物４８／８０（０．７５ｍｇ／ｍＬ）および化合物４８／８０＋実施例１６ ０．０１ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の様々な用量で）。
Ｃ５７ＢＬマウスにビヒクル、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇの実施例１６を経口投与した。１時間後、薬物レベルの測定のために尾の切断によって血液サンプルを抜き取り、次いで、マウスを２％イソフルランで神経終末麻酔し、０．２ｍＬ ＰＢＳまたは化合物４８／８０溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）の腹腔内注射を行った後、腹部を穏やかにマッサージした。マウスは安楽死前に７分間麻酔下で保持した。次に、小さく切開して開腹し、２ｍＬのＰＢＳを充填し、腹部を数秒間穏やかにマッサージした。１ｍＬの腹腔洗浄液を取り出し、回転沈降させ（１２，０００ｒｐｍ、２分間）、上清をドライアイス上で維持し、その後、ＰＧＤ２およびＰＧＥ２レベルの測定のために使用した。
ＰＧＤ ２ およびＰＧＥ ２ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ
サンプルを室温で解凍し、ボルテックスで混合した。ＰＧＤ２およびＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）の標準保存溶液をメタノール中、１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。これらの保存溶液をＰＧＤ２およびＰＧＥ２の両方をメタノール中０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する中間標準保存溶液を調製するために使用した。この中間標準保存溶液をメタノールでさらに希釈して中間標準溶液（１～１０，０００ｎｇ／ｍＬ）を得た。ＰＧＤ２およびＰＧＥ２標準（０．０５～５０ｎｇ／ｍＬ）は、これらの中間標準溶液からリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ＝７．４（１×）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から調製した。内部標準（ＰＧＤ２－ｄ９およびＰＧＥ２－ｄ９）（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を１ｎｇ／ｍＬの濃度で含有するアセトニトリル（７５μＬ）を９６ウェルプレートに加えた。各サンプルのアリコート（７５μＬ）および標準をピペットでプレートに移した後、ボルテックスにて１５００ｒｐｍで１分間混合し、１８４０ｘｇで２０分間遠心分離した。上清（１００μＬ）を、５０μＬの水を含有する透明な９６ウェルプレートに移した。このプレートをボルテックスにて３０秒間１０００ｒｐｍで混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
分析システムは、ＣＴＣ ＨＴＳ ＰＡＬオートインジェクター（Ｌｅａｐ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ二連ポンプおよびサーモスタットカラムコンパートメント（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）およびＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴＲＡＰ ５５００質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）からなった。サンプル（２０μＬ）を５０℃に維持した１００×２．１ｍｍ、１．８ミクロン、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入した。移動相は、０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）からなった。４．０分間６５％Ａ：３５％Ｂの組成で０．７５０ｍＬ／分の無勾配溶出を用いた。総測定時間は４．０分であった。ＰＧＤ２は２．５７分に、ＰＧＥ２は２．２２分に溶出した。内部標準ＰＧＤ２－ｄ９は２．５１分に、ＰＧＥ２－ｄ９は２．１６分に溶出した。アナライトは、ＰＧＤ２／ＰＧＥ２に関してはｍ／ｚ ３５１／２７１ａｍｕ、ＰＧＤ２－ｄ９／ＰＧＥ２－ｄ９に関してはｍ／ｚ ３６０／２８０ａｍｕのトランジションでＴｕｒｂｏＩｏｎスプレーを用いるネガティブモードでの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって検出した。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウエアバージョン１．６．２（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を用いて、取得、解析、定量した。
ＰＧＤ２およびＰＧＥ２サンプルの検量線は、０．０５～５０ｎｇ／ｍＬの範囲であり（ｎ＝２／濃度で１０濃度）、２０／２０が名義的濃度の±２０％の許容精度限界内であった。ＰＧＤ２検量線では、相関係数は、１／ｘ２加重直線回帰分析を用いた場合０．９９９１であった。ＰＧＥ２検量線では、相関係数は、１／ｘ２加重直線回帰分析を用いた場合０．９９９５であった。
正常Ｃ５７Ｂｌ６／Ｎマウスにおける４８／８０により誘導される肥満細胞の脱顆粒後のプロスタグランジンＤ２生成に対する、種々の用量の実施例１６のＨ－ＰＧＤＳ阻害剤の効果を図２に示す。用量を４８／８０（ｉ．ｐ．）注射の約１時間前に投与し、腹腔洗液を７分後に回収した。図２のデータは、実施例１６の化合物によるＨ－ＰＧＤＳ阻害が正常マウスの洗浄液において４８／８０により誘導されるＰＧＤ２生成を妨げることを示す。
以上、本発明の好ましい実施形態を示すが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されることが理解されるべきである。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）に記載の化合物：
    Figure 2022506850000275
     ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    ヨード、
    Ｃ１－３アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
    －ＣＮ、
    －ＯＨ、
    シクロプロピル、
    Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
    から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｗは、ＳおよびＳｅから選択され；
    Ｘは、ＣおよびＮから選択され；
    Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
    Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓｅ）－、および－Ｓ（Ｏ２）－から選択され；
    Ｒ２１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
    Ｒ２３およびＲ２４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
    水素、
    Ｃ１－５アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル
    から独立に選択されるか；または
    Ｒ２３およびＲ２４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか、または
    Ｒ２３およびＲ２４は異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；
    Ｒ２５は、
    水素、
    Ｃ１－５アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、ならびに
    Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
    以下から独立に選択される１～３個の置換基：
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    ヨード、
    Ｃ１－３アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
    －ＣＮ、
    －ＯＨ、
    シクロプロピル、
    Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
    で置換されたＣ１－５アルキルアリール
    から選択され；
    Ｒ２６は、水素および－ＣＨ３から選択され；および
    Ｒ２７は、ＸがＮである場合には存在せず、もしくは水素および－ＣＨ３から選択される］
    またはその薬学上許容可能な塩。
  2. 下式（ＩＩ）により表される請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022506850000276
     ［式中、
    Ａｒは、フェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、これらはそれぞれ、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    ヨード、
    Ｃ１－３アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
    －ＣＮ、
    －ＯＨ、
    シクロプロピル、
    Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
    から独立に選択される１～４個の置換基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ１１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
    Ｒ１２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、
    水素、
    Ｃ１－５アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキルから独立に選択されるか、または
    Ｒ１３およびＲ１４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成するか；または
    ：Ｒ１３およびＲ１４は、異なる炭素原子と結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、もしくはテトラヒドロピランを形成し；かつ
    Ｒ１５は、
    水素、
    Ｃ１－５アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－５アルキル、
    Ｃ１－５アルキルアリール、ならびに
    以下から独立に選択される１～３個の置換基：
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    ヨード、
    Ｃ１－３アルキル、
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルキル、
    －ＣＮ、
    －ＯＨ、
    シクロプロピル、
    Ｃ１－３アルコキシ、ならびに
    －ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１～４個の置換基で置換されたＣ１－３アルコキシ
    で置換されたＣ１－５アルキルフェニル
    から選択される］
    またはその薬学上許容可能な塩。
  3. 下式（ＩＩＩ）により表される請求項１または２に記載の化合物：
    Figure 2022506850000277
     ［式中、
    Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、シクロプロピルおよび－ＯＣＨ３から選択され；
    Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
    Ｒ２は、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、同じもしくは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択されるか、または
    Ｒ３およびＲ４は、同じ炭素に結合し、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、もしくはオキセタニルを形成するか、または
    Ｒ３およびＲ４は、異なる炭素原子に結合し、一緒になってシクロペンチル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し；
    Ｒ５は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および－ＣＨ２－フェニル－Ｏ－ＣＨ３から選択され；かつ
    Ｚは、０～３の整数である］
    またはその薬学上許容可能な塩。
  4. 下式（ＩＶ）により表される請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物
    Figure 2022506850000278
     ［式中、
    Ｒは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立に選択され；
    Ｒ１は、水素および－ＣＨ３から選択され；
    Ｒ２は、Ｏであり；
    Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なる炭素原子に結合し、水素、－ＣＨ３、および－ＣＨ２ＣＨ３から独立に選択され；
    Ｒ５は、水素、および－ＣＨ３から選択され、かつ
    Ｚは、０～３の整数である］
    またはその薬学上許容可能な塩。
  5. （Ｓ）－２－（ベンゾフラン－７－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｍ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（４，４－ジエチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ピリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（ｐ－トリル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（６－オキソ－２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドおよび
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－セレノキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボチオアミド；
    ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１，３－セレナゾール－５－カルボキサミド；
    ラセミ２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－チオキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミド；および
    （Ｓ）－Ｎ－（２－オキソピロリジン－３－イル）－２－フェニルチアゾール－５－スルホンアミド
    から選択される請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  6. （Ｓ）－２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）チアゾール－５－カルボキサミドである化合物。
  7. Figure 2022506850000279
     である化合物。
  8. 療法において使用するための請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  9. Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤が適応となる病態の治療において使用するための請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  10. 喘息の治療において使用するための請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  11. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  12. ヒトにおけるＨ－ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  13. ヒトにおけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性症候群（好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、類肉腫症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、日光角化症、皮膚形成異常、慢性蕁麻疹、湿疹、およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  14. ヒトにおける喘息の治療または予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  15. ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  16. 請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  17. Ｈ－ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 喘息の治療または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、人工膝関節置換術による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、人工股関節置換術による筋傷害、人工関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  21. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、人工膝関節置換術による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、人工股関節置換術による筋傷害、人工関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  22. ０．５～１，０００ｍｇの請求項１～７のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩、および０．５～１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  23. Ｈ－ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  24. デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの筋骨格疾患、脊髄挫傷、多発性硬化症などの神経炎症性疾患、またはアルツハイマー病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  25. 喘息を治療するための薬剤の製造における請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
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