JP2020523367A - Ｈ−ｐｇｄｓ阻害剤としての化学化合物 - Google Patents

Ｈ−ｐｇｄｓ阻害剤としての化学化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2020523367A
JP2020523367A JP2019568760A JP2019568760A JP2020523367A JP 2020523367 A JP2020523367 A JP 2020523367A JP 2019568760 A JP2019568760 A JP 2019568760A JP 2019568760 A JP2019568760 A JP 2019568760A JP 2020523367 A JP2020523367 A JP 2020523367A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
naphthyridine
carboxamide
substituted
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2019568760A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020523367A5 (ja
Inventor
デイブ、ノーマン、ディートン
バリー、ジョージ、シアラー
マーク、アンドリュー、ヤングマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Publication of JP2020523367A publication Critical patent/JP2020523367A/ja
Publication of JP2020523367A5 publication Critical patent/JP2020523367A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＡは本明細書に定義される通り）本発明の化合物は、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）の阻害剤であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において有用であり得る。よって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明はまたさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、Ｈ−ＰＧＤＳ活性を阻害する方法およびそれらに関連する障害の治療を対象とする。

Description

発明の分野
本発明は、新規な化合物、これらの化合物の造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）阻害剤としての使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、療法、特に、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態(conditions for which a H-PGDS inhibitor is indicated)、例えば、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる、神経変性疾患およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む筋骨格疾患の治療における化合物の使用、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、ならびにヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が必要とされる障害の治療または予防のための方法に関する。
発明の背景
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸代謝の産物であり、アレルゲンにより媒介される高親和性ＩｇＥ受容体の架橋を含め、複数の機構および細胞活性化経路を介した刺激に応答して肥満細胞によって合成される主要なプロスタノイドメディエーターである(Lewis et al. (1982) Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE. J. Immunol., 129, 1627-1631)。樹状細胞、Ｔｈ２細胞、および上皮細胞などの他の細胞もＰＧＤ２を産生するが、肥満細胞よりも低いレベルである。ＰＧＤ２は特定のＧタンパク質共役受容体ＤＰ１(Boie et al. (1995) Molecular cloning and characterization of the human prostanoid DP receptor. J. Biol. Chem., 270, 18910-18916)およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）(Abe et al. (1999), Molecular cloning, chromosome mapping and characterization of the mouse CRTH2 gene, a putative member of the leukocyte chemo-attractant receptor family. Gene, 227, 71-77)の活性化を介してその効果を媒介し、また、ＴＰ受容体であるトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の受容体を介して標的細胞に作用する。
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドＰＧＨ２からＰＧＤ２への触媒的イソメラーゼ変換を担う酵素である。ＰＧＤ２は、Ｈ−ＰＧＤＳ（造血器型またはＨ型）酵素またはＬ−ＰＧＤＳ（リポカリン型またはＬ型）酵素のいずれかの作用によって生成される(Urade et al., (2000) Prostaglandin D synthase structure and function. Vitamins and hormones, 58, 89-120)。Ｈ−ＰＧＤＳ活性はグルタチオンに依存し、肥満細胞、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、マクロファージ、およびＴｈ２細胞を含む免疫細胞および炎症細胞によるＰＧＤ２の生成に重要な役割を果たし、これらの細胞は総てアレルギー性疾患の病理に重要な細胞である。これに対し、Ｌ型はグルタチオン非依存性であり、主として中枢神経系、生殖器官、および心臓に存在する。ＰＧＤＳのこれら２つのアイソフォームは、明瞭に異なる触媒特性、三次構造、ならびに細胞および組織分布を有すると思われる。
小分子阻害剤ＨＱＬ−７９を用い、Ｈ−ＰＧＤＳは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Nakagawa et al. (2013) A prostaglandin D2 metabolite is elevated in the urine of Duchenne muscular dystrophy patients and increases further from 8 years old, Clinica Chimica Acta 423, 10-14)および(Mohri et al. (2009), Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis, Am. J. Pathol. 174, 1735-1744)および(Okinaga et al. (2002), Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in hyalinated necrotic muscle fibers: its implication in grouped necrosis, Acta Neuropathologica 104, 377-84)、脊髄挫傷(Redensek et al. (2011) Expression and detrimental role of hematopoietic prostaglandin D synthase in spinal cord contusion injury, Glia 59, 603-614)、神経炎症(Mohri et al. (2006) Prostaglandin D2-mediated microglia/astrocyte interaction enhances astrogliosis and demyelination in twitcher. J. Neurosci. 26, 4383-4393)、および神経変性疾患(Ikuko et al. (2007) Hematopoietic prostaglandin D synthase and DP1 receptor are selectively upregulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and in a mouse model of Alzheimer disease. J. Neuropath. Exp. Neur. 66, 469-480)などの疾患に調節的役割を果たすことが示されている。また、ＰＧＤ２は脂肪生成を促し得るＰＰＡＲγの強力なリガンドである１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＪ２に変換される(Tanaka et al (2011) Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301, C1360-C1367)ので、Ｈ−ＰＧＤＳは、糖尿病および肥満などの代謝疾患に役割を果たすことも暗示されている。ＰＧＤ２は、ナイアシンにより誘発される皮膚紅潮に役割を果たすことが暗示されている(Papaliodis et al (2008) Niacin-induced “flush” involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: Evidence from human cells in vitro and an animal model. JPET 327:665-672)。
Weber et al. (2010), Identification and characterisation of new inhibitors for the human hematopoietic prostaglandin D2 synthase. Eur. J. Med. Chem. 45, 447-454, Carron et al. (2010), Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (H-PGDS). ACS Med. Chem. Lett. 1, 59-63; Christ et al. (2010), Development and Characterization of New Inhibitors of the Human and Mouse Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthases, J. Med. Chem., 53, 5536-5548；およびHohwy et al. (2008), Novel Prostaglandin D Synthase Inhibitors Generated by Fragment-Based Drug Design. J. Med. Chem., 51, 2178-2186も興味深い。
この証拠に基づけば、ＰＧＤ２形成を阻害するＨ−ＰＧＤＳの化学阻害剤は、ＰＧＤ２とその代謝産物の生物学的作用を複数の受容体で同時に阻害し、ＰＧＤ２が病理学的役割を果たすと考えられる一定範囲の疾患の治療において治療的利益の可能性を与える。
国際特許出願ＷＯ２００５／０９４８０５、ＷＯ２００７／００７７７８、ＷＯ２００７／０４１６３４、２００８／１２１６７０、ＷＯ２００８／１２２７８７、ＷＯ２００９／１５３７２０、ＷＯ２００９／１５３７２１、ＷＯ２０１０／０３３９７７、ＷＯ２０１０／１０４０２４、ＷＯ２０１１／０４３３５９、ＷＯ２０１１０４４３０７、ＷＯ２０１１／０９００６２、日本国特許出願第２００７−５１１２１号および米国特許出願第２００８／０１４６５６９号には、特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤およびＨ−ＰＧＤＳの活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
本発明の一つの目的は、好適には筋ジストロフィーの治療のための、さらなるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を提供することである。
発明の概要
本発明は、式Ｉに従う化合物：
を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＡは以下に定義される通りである。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩はＨ−ＰＧＤＳ活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用されると考えられる。
よって、本発明の別の側面では、第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
いくつかの実施態様では、医薬組成物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益である障害の治療または予防のためのものである。
さらなる側面において、本発明は、療法において使用するための本発明の第１の側面による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、先天性ミオトニーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、腱損傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋裂傷を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性筋緊張を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、喘息を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、関節リウマチを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、炎症性腸疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、骨関節炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、乾癬を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋変性障害を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、筋ジストロフィーを治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物を投与することを含んでなる。
本発明にはまた、本発明のＨ−ＰＧＤＳ阻害化合物をさらなる有効成分とともに共投与する方法も含まれる。
本発明はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、先天性ミオトニーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、腱損傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋裂傷の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性筋緊張の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋強直性ジストロフィーＩＩ型の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、喘息の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、関節リウマチの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、骨関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、乾癬の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋変性障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋ジストロフィーの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤が必要とされる病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が必要とされる障害の治療または予防のための方法を提供し、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
図１は、雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける四肢筋肉損傷後の、実施例２１の化合物を用いた保護およびＨ−ＰＧＤＳ阻害の機能修復用量応答曲線の加速化を示す。 図２は、４８／８０により誘導される肥満細胞脱顆粒後の正常Ｃ５７Ｂｌ６／ＮマウスにおけるプロスタグランジンＤ２生成に対する種々の用量の実施例２１のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の効果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中、
ＸがＮであってＹがＣであるか、ＸがＣＨであってＹがＮであるか、またはＸがＮであってＹがＮであるかのいずれかであり；
Ｒ１は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、置換Ｃ３−５シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、アミノ、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、アゼチジニル、および（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され；
Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル、
ならびに
１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、少なくても１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される、５〜１２員のヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい(optionally substituted)Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；かつ
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ１は不在であり、かつ
ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は総てが水素であることはない］
またはその薬学的に許容可能な塩および本発明の方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＮであってＹはＣである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＨであってＹはＮである。好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＮであってＹはＮである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ＹがＮである場合には不在であり、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、置換Ｃ３−５シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、
Ｒ５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）、Ｃ１−６アルキル、および（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、アミノ、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、アゼチジニル、および（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択される；
ここで、
Ｒ５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、および（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、および（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され、かつ
Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、および（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、
Ｃ４−７シクロアルキル、
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル、
ならびに
１または２個のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、第のヘテロ原子が、存在する場合、ＮおよびＳから選択される５〜１２員のヘテロアリール
から選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、
水素、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｂｒ、
Ｉ、
テトラゾリル、
メチル−テトラゾリル、
エチル−テトラゾリル、
シクロアルキル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロアルキル、
モルホリニル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
ピリジニル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
オキソ、
Ｃ１−８アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
ジメチルアミンオキシド、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ＹがＮである場合には不在であり、または水素、およびクロロから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素、−ＯＲ５、−ＳＲ６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ７、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
ここで、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換れたＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、
水素、
−ＯＨ、
Ｆ、
アゼチジニル、
フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、ならびに
−ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
から独立に選択される。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｘ１がＮであってＹ１がＣであるか、Ｘ１がＣＨであってＹ１がＮであるか、またはＸ１がＮであってＹ１がＮであるかのいずれかであり；
Ｒ１１は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ１５、Ｃ１−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、Ｃ１−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、フルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキル、アミノ、−ＮＨＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、アゼチジニル、ならびに（フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個置換基で置換された）アゼチジニルから選択される；
Ｂは、
Ｃ４−７シクロアルキル、および
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、
水素、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル、
アゼチジニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルは−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択され；
Ｒ１５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、１〜４個のフルオロにより置換されたＣ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１６は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、フルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ１７は、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；かつ
Ｒ１８は、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
ただし、Ｙ１がＮである場、Ｒ１１は存在せず、かつ
ただし、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は総てが水素であることはない］。
またはその薬学的に許容可能な塩および本発明の方法における式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＮであってＹ１はＣである。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＣＨであってＹ１はＮであ。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘ１はＮであってＹ１はＮである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｙ１がＮである場合には存在せず、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１−５アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および−ＯＲ１５から選択され、ここで、Ｒ１５は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、およびシクロプロピルから選択される。好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、存在せず（Ｙ１がＮである場合）、水素、およびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１−５アルキル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、アミノ、−ＮＨＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、アゼチジニル、およびフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個置換基で置換されたアゼチジニルから選択され、
ここで、
Ｒ１５は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ１６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、およびシクロプロピルから選択され、
Ｒ１７は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルから選択される、かつ
Ｒ１８は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピルから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、アゼチジニル（−ＣＨ３により置換）、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｂは、
Ｃ４−７シクロアルキル、および
ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル
から選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、
水素、
−ＯＨ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｆ、
Ｃｌ、
Ｃ３−６シクロアルキル、
フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３、アゼチジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロアルキル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ならびに−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルは１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で場合により置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨＦ２、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより２回置換されたアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＮＨＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３
から独立に選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、Ｙ１がＮである場合に不在であり、または水素、およびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、水素、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ１７、アゼチジニル、およびフルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
ここで、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ１６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ１７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｂは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３およびＲ１４は、
水素、
−ＯＨ、
Ｆ、
アゼチジニル、
フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキルＣ１−６アルキル、ならびに
−ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
から独立に選択される。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｒ２１は、水素およびクロロから選択され；
Ｒ２２は、水素、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ２７、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ２５は、フルオロにより１〜３回置換された水素、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルキルから選択され、
Ｒ２６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、かつ
Ｒ２７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
Ｃは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
Ｒ２３およびＲ２４は、
水素、
−ＯＨ、
Ｆ、
アゼチジニル、
フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、ならびに
−ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
から独立に選択され、
ただし、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は総てが水素であることはない］
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
［式中、
Ｒ３１は、水素およびクロロから選択され；
Ｒ３２は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、−ＣＨ３により置換されたアゼチジニル、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｄは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
Ｒ３３およびＲ３４は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨＦ２、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより２回置換されたアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＮＨＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３から独立に選択され；
ただし、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は総てが水素であることはない］
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（Ｖ）の化合物：
［式中、
Ｒ４２は、水素、−ＯＲ４５、−ＳＲ４６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ４７、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
Ｒ４５は、水素、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、かつ
Ｒ４７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
Ｅは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
Ｒ４３およびＲ４４は、
水素、
−ＯＨ、
Ｆ、
アゼチジニル、
フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
オキソ、
Ｃ１−６アルキル、
−ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、ならびに
−ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
から独立に選択され；
ただし、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は総てが水素であることはない］
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式（Ｖ）の化合物の使用に関する。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物：
［式中、
Ｒ５２は、水素、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、−ＣＨ３により置換されたアゼチジニル、シクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｆは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
Ｒ５３およびＲ５４は、水素、−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨＦ２、アゼチジニル、フルオロにより置換されたアゼチジニル、フルオロにより２回置換されたアゼチジニル、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＮＨＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ３から独立に選択され；
ただし、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は総てが水素であることはない］
またはその薬学的に許容可能な塩、および本発明の方法における式（ＶＩ）の化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物には、また、本発明の方法には、
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；および
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
当業者は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施態様では、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、対応する遊離型のまたは塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩を対象とする。本発明は式（Ｉ）の遊離型または塩を形成していない化合物(unsalted compounds)をさらに対象とする。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホラート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
式（Ｉ）に従う化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含む場合があり、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基内に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物または本明細書に示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はあらゆる個々の立体異性体およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用可能である。
式（Ｉ）に従う化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）および下記に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含み得る。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、両方とも脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減からもたらされるある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
式（Ｉ）に従う化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含んでもよい。式（Ｉ）、または本明細書に示されるいずれかの化学構造中の幾何学的不斉中心の立体化学が明示されていなければ、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのあらゆる混合物を包含するものとする。同様に、式（Ｉ）にはあらゆる互変異性形も含まれ、このような互変異性体が平衡状態で存在しても、または主として一形態で存在してもよい。
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体形態では、本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性までに及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。一般に、このような材料は特徴的なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を呈しつつ、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態、一般に、二次状態の変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則的秩序のある内部構造を有し、かつ、定義されたピークを持つ特徴的なＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料は、十分に加熱した際に、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、一般に、一次状態の相変化（「融点」）を特徴とする。
本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化する能力を有する場合があり、これは多形（「多形体」）として知られる特徴である。多形は一般に、温度または圧力または両方の変化への応答として生じ得るものであり、結晶化過程の変動からも生じ得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で公知の種々の物理的特徴によって識別することができる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する場合がある。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。このような溶媒は、本発明の目的のために、その溶質の生物活性に干渉してはならない。当業者ならば、結晶性化合物に関して、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。組み込まれる溶媒分子は、水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水性分子であり得る。水分子が組み込まれた結晶格子は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成し得ることにも留意されたい。「互変異性体」は、相互交換可能な形態の特定の化合物構造であり、かつ、水素原子および電子の置換が異なる化合物を指す。よって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処理によって容易に相互変換されるので互変異性体である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体および互変異性体の混合物が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
各変数の特徴は一般に各変数について個別に上記に列挙されているが、本発明は、式（Ｉ）のいくつかのまたは各特徴が、上記に列挙された特徴のそれぞれから選択される化合物を含む。よって、本発明は、各変数の特徴のあらゆる組合せを含むものとする。
定義
文脈がそうではないことを示さない限り、以下の定義は、前述の式のそれぞれおよびこれらの用語の総ての例に当てはまることが認識されるであろう。
「アルキル」は、示された数の「炭素原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、「アルキル」は本明細書に定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。代表的な分岐アルコキシ基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびブトキシが含まれる。
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環式環系であり、少なくとも１つの環系が芳香族であり、かつ、その系内の各環は、例えば、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、およびビフェニルなどの３〜７個の員原子を含む。好適には、アリールは、フェニルである。
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。本発明で使用する場合のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびスピロヘプタニルが含まれる。好適には、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびスピロヘプタニルが含まれる。
「ハロゲン」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含み、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子の数が３であるとき、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む）単環式芳香族４〜８員環を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルが含まれる。
「ビシクロヘテロアリール」は、員原子として１〜６個のヘテロ原子を含む２つの縮合環であって、そのうち少なくとも一方は芳香族であるものを指す。２個以上のヘテロ原子を含むビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。
「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」は、４〜７個の員原子を含み、そのうち１〜６個が炭素原子であり、かつ、１〜４個がヘテロ原子である、飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を指す。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。複素環およびヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、およびアゼチジニルが含まれる。好適には、「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」としては、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルが含まれる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を指す。
用語「置換」は、本明細書で使用する場合、そうではないことが定義されない限り、対象化学部分がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、および−ＮＨ２からなる群から選択される１〜６個の置換基、好適には、１〜３個の置換基を有すること意味する。
略語
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものに一致する。アミノ酸残基を表記するには標準的な一文字または三文字略語を用い、これらは、特に断りのない限り、Ｌ配置で割り当てられたものである。特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および本明細書では以下の略語が使用される：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中、ケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）；
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート，１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシｌ、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルという場合には常にジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式（Ｉ）に従う化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
当業者は、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、置換基はそれらの反応条件に安定な好適な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るために一連の反応の好適な時点で除去することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、使用する反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるか、または目的化合物中で所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキームで使用する場合、「ｒ」基は、式Ｉ〜ＶＩのいずれかで対応する位置的な基(positional groups)を表す。
一つの製造方法において、１，６−ナフチリジンは、ピリジンからスキーム１に示されるように製造され得る。まず、ジクロロピリジン（市販）の４−クロロ基のパラ−メトキシベンジルアミンによるｉｐｓｏ置換、その後、酸を触媒とする保護基の開裂を行うと４−アミノピリジンエステルが得られる。次に、このエステルの第一級アルコールへの還元、その後の二酸化マンガン酸化によりアミノアルデヒドが得られる。次に、ルイス酸を触媒とするこの部分の、アセタールによる縮合および環化／芳香族化により３−ブロモ−１，６−ナフチリジンが得られる。パラジウムを触媒とするカルボニル化の後、得られたクロロ−１，６−ナフチリジンエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の７−置換−１，６−ナフチリジンエステルへ変換することができる。最後に、エステルの加水分解およびアミド結合の形成により所望の１，６−ナフチリジンアミドが得られる。
別の製造方法では、１，８−ナフチリジンは、ピリジン（市販）からスキーム２に示されるように合成され得る。まず、ジアルデヒドによるジアミノピリジンの縮合とその後の環化および芳香族化によりブロモ−１，８−ナフチリジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とするカルボニル化とその後のジアゾ化およびクロリド捕捉によりクロロ−１，８−ナフチリジンが得られる。このエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の７−置換−１，８−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の１，８−ナフチリジンアミドが得られる。
別の製造方法では、１，８−ナフチリジンは、ピリジン（市販）からスキーム３に示されるように合成され得る。まず、水素化リチウムアルミニウムにより媒介されるカルボン酸の、第一級アルコールへの還元、その後の二酸化マンガン酸化によりアルデヒドが得られる。次に、プロリンを触媒とするアニリンのプロピオラートへの付加、その後の縮合および脱離により１，８−ナフチリジンエステルが得られる。このエステルは、鈴木のクロスカップリングまたはクロリド置換によって７−置換−１，８−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の１，８−ナフチリジンアミドが得られる。
別の製造方法では、１，８−ナフチリジンは、ピリジン（市販）からスキーム４に示されるように合成され得る。まず、クロムを触媒とするエステルの部分還元によりアルデヒドが得られる。次に、３，３−ジエトキシプロパン酸エチルによる酸を触媒とするアニリンの縮合、その後の環化および脱離によって１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが得られる。次に、オキシ塩化リンで処理すると２−クロロ−１，８−ナフチリジンが得られる。このエステルは、鈴木／根岸のクロスカップリングまたはクロリド置換によって種々の７−置換−１，８−ナフチリジンエステルへ変換することができ、加水分解およびアミド結合形成を行うと所望の１，８−ナフチリジンアミドが得られる。
別の製造方法では、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、ピリミジン（市販）からスキーム５に示されるように合成され得る。まず、このピリミジンの４−クロロ基をアンモニアで置換し、その後、エステルを一級アルコールへ還元した後に酸化するとアルデヒドが得られる。次に、並行環化／芳香族化によるこのアルデヒドとマロン酸ジエチルの縮合によって７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られる。この化合物の塩化物への変換およびパラジウムを触媒とする還元によりピリド［２，３−ｄ］ピリミジンエステルが得られる。次に、この硫化物のスルホンへの酸化、その後の求核試薬での置換によって種々の７−置換−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンエステルが得られる。最後に、エステルの加水分解およびアミド結合の形成によって所望のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンアミドが得られる。
別の製造方法では、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、ピリジン（市販）からスキーム６に示されるように合成され得る。まず、酸塩化物によるこの２−アミノ−ピリジンのアシル化、その後のこのイミドの部分加水分解によってアミドが得られる。次に、このアルデヒドのアンモニアによる縮合、その後の環化によって６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とする一酸化炭素によるカルボニル化およびエタノールでの捕捉によってエステルが得られ、加水分解によりカルボン酸のリチウム塩が得られる。最後に、アミド結合の形成により所望のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンアミドが得られる。
別の製造方法では、１，８−ナフチリジンは、ピリジン（市販）からスキーム７に示されるように合成され得る。まず、臭素によるこの２−アミノピリジンのハロゲン化によりブロモアルデヒドが得られる。次に、このアミノアルデヒドとケトンの縮合、その後の環化および芳香族化により３−ブロモ−１，８−ナフチリジンが得られる。次に、パラジウムを触媒とする一酸化炭素によるカルボニル化によって種々の７−置換−１，８−ナフチリジンエステルが得られ、加水分解およびアミド結合の形成を行うと所望の１，８−ナフチリジンアミドが得られる。
使用方法
本発明者らは、筋肉機能に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）の阻害剤が、筋損傷に先立って投与された場合に筋傷害を軽減し、筋肉機能を保護することを示した。さらに、本発明者らは、同じアッセイで、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が筋傷害後に投与された場合に、筋肉機能の回復が増進されることを示した。これらの結果は、筋変性障害および筋損傷の治療におけるＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の使用の役割を裏づける。
一つの側面において、本発明は、ヒトに式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、筋変性障害の治療方法を提供する。
特定の実施態様では、筋変性障害は、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、多発性筋炎、皮膚筋炎、または封入体筋炎である。
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、エメリー・ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、および顔面肩甲上腕型ＭＤから選択される筋ジストロフィー障害を治療するために使用可能である。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はまた、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、または先天性ミオトニーを治療するために使用可能である。
いくつかの実施態様では、筋損傷は、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、またはオーバートレーニング関連筋損傷である。
手術関連筋損傷の限定されない例としては、膝置換、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復、整形手術、股関節置換術、関節置換術、腱修復術、腱板疾患および損傷の外科的修復、ならびに切断術による筋傷害が含まれる。
一つの実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、手術前（例えば、手術の１日前以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間の一定用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与を提供する。
さらに別の実施態様では、筋損傷は手術関連筋損傷であり、治療方法は、術後１日〜１週間以内の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１回の高用量投与とその後の回復期間の一定用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
外傷性筋損傷の限定されない例としては、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、およびスポーツ関連の筋損傷が含まれる。筋肉への外傷性損傷としては、裂傷、鈍力挫傷、榴散弾負傷、肉離れまたは筋断裂、火傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、およびコンパートメント症候群を含み得る。
一つの実施態様では、筋損傷は外傷性筋損傷であり、治療方法は、外傷性損傷の直後（例えば、損傷の１日以内）の少なくとも１用量の式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩の投与とその後の回復期間の一定用量のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の周期的投与を提供する。
作業関連筋損傷の限定されない例としては、高頻度反復運動により引き起こされる損傷、力を要する運動(forceful motions)により引き起こされる損傷、不自然な姿勢により引き起こされる損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合(forceful mechanical coupling between the body and an object)により引き起こされる損傷、振動により引き起こされる損傷が含まれる。
オーバートレーニング関連筋損傷としては、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害が含まれる。
さらなる実施態様では、筋損傷は、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）を含む運動またはスポーツ誘発性筋傷害である。
いくつかの実施態様では、本発明は、対象において、筋再生を促進するバイオロジックスキャフォールド（例えば、細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールド）の移植と組み合わせて式（Ｉ）のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩が投与される、治療の組合せを包含する。このようなスキャフォールドは当技術分野で公知である。例えば、Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74および米国特許第６，５７６，２６５号参照。非架橋細胞外マトリックスを含んでなるスキャフォールドが好ましい。
別の側面では、本発明は、腱傷害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。特定の実施態様では、本発明は、安定な腱−骨界面の形成を促進する方法を含む。関連の実施態様では、本発明は、腱、例えば、外科的に修復された腱の破損応力を高める方法を提供する。さらなる実施態様では、本発明は、外科的に修復された腱の修復部位において線維化を軽減する方法を提供する。特定の実施態様では、本発明は、腱板損傷に関連する腱傷害、または腱板損傷の外科的修復に関連する腱傷害を治療する方法を提供する。
別の側面では、本発明は、必要とする対象におけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎から選択される病状を治療する方法であって、対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物、好適にはヒトに投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療する」およびその派生語は、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的発現を妨げること、（３）病態に関連する１以上の症状もしくは影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的発現の進行を遅らせることを意味する。
用語「治療すること」およびその派生語は、治療的療法を指す。治療的療法は、症状を緩和するまたは疾患の初期徴候もしくはその進行を処置するために適当である。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の可能性もしくは重症度を実質的に減じるため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅らせるための薬物の予防的投与を指すと理解される。
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
本明細書で使用する場合、「患者」およびその派生語は、ヒトまたは他の哺乳動物、好適にはヒトを指す。
本発明の方法において治療される対象は一般にそのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、そのような治療を必要とするヒトである。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＨ−ＰＧＤＳの阻害剤として有用である。
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害を必要とするその他の病態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、それらの実証済みのＨ−ＰＧＤＳ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病態を治療する方法も提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所的、皮下、皮内、眼内および非経口を含む従来のいずれの投与経路によって投与されてもよい。好適には、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤は、くも膜下腔内もしくは脳室内経路によって脳へ直接送達してもよく、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプの中で、適当な解剖学的位置に移植してもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの便宜な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、糖蜜、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持効性放出材料を単独でまたはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は幅広く異なるが、好ましくは、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場合、その製剤は、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るために、錠剤形態に関しては必要であれば、混合、造粒、および圧縮、または必要に応じて成分の混合、充填および溶解を含む、薬剤師の従来技術に従って作製される。
上記のような医薬剤形中の本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、有効化合物０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効で無毒な量であろう。ＨＰＧＤＳ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは１日１〜６回経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態としては、局所、直腸、経皮、注射および持続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与のための経口投与形は好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合な場合には高用量での非経口投与も使用可能である。
投与する最適用量は、当業者によって容易に決定可能であり、使用する特定のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤、製剤の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食餌、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じたその他の因子も、用量を調節する必要を生じる。
移植用臓器の輸送中の臓器損傷を予防するために投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中の臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加える。
ヒトを含む哺乳動物においてＨ−ＰＧＤＳ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に有効Ｈ−ＰＧＤＳ阻害量の、本発明の薬学上有効な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、筋骨格疾患（デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど）、脊髄挫傷、神経炎症性疾患（多発性硬化症など）、または神経変性疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）など）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、さらなる有効成分、例えば、癌を治療することが知られる他の化合物、またはＨ−ＰＧＤＳ阻害剤と併用した場合に有用性を有することが知られる化合物と併用投与することができる。
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されるようなＨＰＧＤＳ阻害化合物およびＨ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療において有用であることが知られる１または複数のさらなる有効薬剤の同時投与またはいずれの様式の個別逐次投与も意味する。１または複数のさらなる有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時でない場合には、これらの化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、これらの化合物は同じ投与形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を注射により投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
本発明はまた、神経変性疾患、筋骨格疾患およびＨ−ＰＧＤＳ阻害に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。よって、以下の実施例は、単に例示であり本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
実験詳細
実施例
以下、実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を提供するためのものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者は、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。
中間体
中間体１
７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
Ａ．６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル
０℃でジメチルスルホキシド（３０００ｍＬ）中、４，６−ジクロロニコチン酸エチル（３００ｇ、１３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２２８ｍＬ、１６３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１８７ｇ、１３６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（２．５Ｌ）で急冷した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン（３Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（３２０ｇ、７３７ｍｍｏｌ、収率５４％）灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.28-4.39 (m, 2 H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.47 (br t, J = 6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
Ｂ．４−アミノ−６−クロロニコチン酸エチル
室温で６−クロロ−４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（３２０ｇ、７３７ｍｍｏｌ）に２，２，２−トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ、６４９０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０００ｍＬ）で急冷し、沈澱を濾過し、乾燥させて不純な材料を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−クロロニコチン酸エチル（１６０ｇ、７２７ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.27-4.36 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.45 (br s, 2 H), 8.49 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。
Ｃ．（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、水素化リチウムアルミニウム（１６．３１ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、４−アミノ−６−クロロニコチン酸エチル（５０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃にて１Ｎ塩酸（１．５Ｌ）でゆっくり急冷し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて固体を得、これをヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（３８ｇ、１９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.36 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5.07 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.14 (br s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 159。
Ｄ．４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド
窒素下、０℃で、ジクロロメタン（３０００ｍＬ）中、（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（２３０ｇ、２６４８ｍｍｏｌ）加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。固体をペンタンで洗浄し、４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（４１ｇ、２３７ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.73 (s, 1 H), 7.69-7.91 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 157。
Ｅ．３−ブロモ−７−クロロ−１，６−ナフチリジン
アルゴン下、０℃で、アセトニトリル（５００ｍＬ）中、４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（５０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（４３．１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（９８ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、残渣をアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−７−クロロ−１，６−ナフチリジン（３０ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
Ｆ．７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温、一酸化炭素雰囲気（８０ｐｓｉ）下、オートクレーブにて、エタノール（４００ｍＬ）中、３−ブロモ−７−クロロ−１，６−ナフチリジン（２０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより販売、上記のように調製、Flynn、D. L.; et al. PCT Int. Appl.(2013)、ＷＯ２０１３１３４２９８Ａ１においても調製））の溶液に、トリエチルアミン（１７．６９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５．１８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃に加熱し、９０分間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、残渣をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１０．７ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、収率６１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.88-9.03 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.62 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。
Ｇ．７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温でトルエン（６００ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１７．４２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．６３８ｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４２．３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をアルゴンで１０分間パージした。この反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.24 (m, 4 H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.26-2.36 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.84-8.93 (m, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.54 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
Ｈ．７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（５．７６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を１５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し（テトラヒドロフランが除去されるまで）、次いで、この反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。沈澱を濾過し、水（２５０ｍＬ）、ペンタン（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ、収率７０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.96-1.22 (m, 4 H), 2.25-2.40 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.06 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 3 Hz, 2 H), 13.57 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 215。
中間体２
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸アンモニア塩
Ａ．７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルおよび７−（ジメチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０３ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４２７８ｇ、１．８０８ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５９ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−フルオロアゼチジン−１−イウムクロリド（０．６０５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。この応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（２：３から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、０．１％水酸化アンモニウム含有するアセトニトリル：水（３０：７０から８０：２０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣによりさらに精製し、画分のシェービングを行い(shaving fractions)、純粋な７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０８３１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率１５．８６％）ならびにいくらかの不純な材料およびいくらかの純粋な７−（ジメチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０４１９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率８．９８％）を得た。
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.18 (br dd, J = 24, 11 Hz, 2 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.38-4.50 (m, 2 H), 5.44-5.70 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 276。
７−（ジメチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.18 (s, 6 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.17 (s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 246。
Ｂ．７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸アンモニア塩
室温で、メタノール（１．２０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０８３１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０２２ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１００から６０：４０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸アンモニア塩（０．０５７９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率６９．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.09 (br dd, J = 25, 10 Hz, 2 H), 4.02-4.44 (m, 2 H), 5.42-5.66 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。
中間体３
７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（７．１９ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．５１０２ｇ、２．１５６ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０２ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸アゼチジン（０．６０５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で５時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（３：７から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２１９８ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.40 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。
Ｂ．７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（３．４２ｍＬ）および水（０．８５４ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２１９８ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０６１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮して７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．２２９１ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.36 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.51 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 230。
中間体４
７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム
Ａ．６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−アミン
窒素下、０℃で、ピリジン−２，６−ジアミン（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）と２−ブロモマロンアルデヒド（２７．７ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸（６０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で急冷した。沈澱を濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて不純な材料を得た。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−アミン（２０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.98 (br s, 2 H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 224。
Ｂ．７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
一酸化炭素雰囲気（１００ｐｓｉ）下、オートクレーブにてエタノール（２００ｍＬ）中、６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−アミン（２０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ、Ｃ．により販売；Scheibelein, W. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 2087-2090）の溶液に、トリエチルアミン（１９．３３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．０７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、これをエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを、メタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、収率６３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29 (s, 2 H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218。
Ｃ．７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０℃で、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化銅（ＩＩ）（５．７１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜硝酸イソアミル（５．７２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率１７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.41-4.61 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.66 (d, J = 2 Hz, 1 H); 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1H), 9.48 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。
別法としての製法
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（市販もされている）
室温で、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に亜硝酸ナトリウム（１．２１０ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃硫酸（４．７７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１６時間撹拌した。 完了時に、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈澱を濾過し、ペンタン（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、７−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ、収率６３％）を灰白色固体として得た(1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22-1.52 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.44-6.79 (m, 1 H), 7.86-8.17 (m, 1 H), 8.52-8.76 (m, 1 H), 8.92-9.09 (m, 1 H), 12.39-12.71 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 219)。０℃で、１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（２．４８ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（２：３）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（９００ ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.52 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.48-4.59 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.88 (d,
J = 2 Hz, 1 H), 9.66 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。
Ｄ．７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
窒素下、室温で、トルエン（３０ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、合成用としてＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅａｇｅｎｔｓから入手可能）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．５０４ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２４７ｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（１５．３３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（３．１６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。得られた反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７００ ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率２１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.23 (m, 2 H), 1.43-1.53 (m, 5 H), 2.25-2.36 (m, 1 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.56 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
別法
７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、テトラヒドロフラン（４．２５ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１００５ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、合成用としてＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅａｇｅｎｔｓにより販売）に、塩化銅（Ｉ）（４．０４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（３．４７ｍｇ、４．２５μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（１．５２９ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより再精製し、少量の出発塩化物を含有する７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０６６２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.12-1.22 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.34-2.44 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
Ｅ．７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム
室温で、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン（３×２０ｍＬ）を加え、蒸留して水を除去し、最終的に７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率７５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.11 (m, 4 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 213。
別法
Ｆ．７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７．５８ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２７℃で１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、希塩酸で酸性化し、沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗固体を得た。この材料をｎ−ペンタン（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（５．３３ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04-1.16 (m, 4 H), 2.22-2.35 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 213。
別法
Ａ’．（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
窒素下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、２−アミノ−６−クロロニコチン酸（３．４７ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）に約１３分かけて、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン複合体（６２ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷浴を外した。この反応混合物を１９時間撹拌し、次いで、メタノールで急冷し、濃縮した。この反応混合物をメタノールに取り、濃縮し（２×）、次いで、ジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、１０％水酸化アンモニウムを含有するメタノール：ジクロロメタン（０：１から１：１６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１．６３２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、５１％）をクリーム色の固体としてえた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.28 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 6 Hz, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 159。
別法
（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
窒素下、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、２−アミノ−６−クロロニコチン酸（１５．００ｇ、８７ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を１５０分かけて加え、次いで、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応物を硫酸ナトリウム十水和物、次いで、メタノールで急冷し、その後、この反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、１０％水酸化アンモニウムを含有するメタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１２．４６ｇ、７９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色固体として得た。
Ｂ’．２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１．６３２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（活性化、＜１０ミクロン）（４．４７３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を音波処理下で１時間、次いで、音波処理無しで６２時間撹拌した。次に、この反応混合物にセライト（登録商標）を加え、それを濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで数回すすぎ、合わせた有機層を濃縮し、２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（１．５０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、９３％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 157。
別法
２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド
窒素下、室温で、ジクロロメタン（８．６５ｍｌ）中、ジエチルシラン（１．００９ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）に、クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．１１６ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、２−アミノ−６−クロロニコチン酸エチル（０．５２０８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。次に、この反応混合物を１．０Ｎ塩酸およびメタノールで急冷し、２０分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（０．２７５４ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 157。
Ｃ．７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中、２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（１．５０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈにより販売）に、Ｌ−プロリン（０．６６７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、プロピオール酸エチル（１．１７ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、８０℃で４２時間加熱した。次に、付加的プロピオール酸エチル（０．２０ｍＬ、１．９７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間撹拌し、その後濃縮した。メタノールを加え、この混合物を再濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、メタノール（５ｍＬ）ですすぎ、風乾し、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１．３２９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、５９％）を黄褐色粉末として得、これを次の工程に送った。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.48 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。
別法
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、エタノール（１２．６８ｍｌ）中、２−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（０．２４８１ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）に、３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（０．７７１ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、パラ−トルエンスルホン酸（０．０１４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２８時間、還流下で加熱した。次に、水（３．１７ｍｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で８２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１４７２ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を得た。収率はより高かったが、移している間にこぼれた(1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.64 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 12.53 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 219)。室温で、トルエン（６．０１ｍｌ）中、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１３１１ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（０．１１２ｍｌ、１．２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で加熱し、３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１１４１ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.77 (
d, J = 9 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.48 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 237。
別法
Ａ”．２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中、２−アミノニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．３０ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３０分間撹拌した。琥珀色の固体を真空濾過により回収し、次いで、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残りの材料を真空中に置き、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（６３７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７７％）を暗黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7.69 (br s, 2 H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 201。
Ｂ”．６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン
エタノール（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（６３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓにより販売）および１−シクロプロピルエタン−オン（０．３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を水で摩砕した。得られた固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、一晩真空で乾燥させ、６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン（６３１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08-1.16 (m, 4 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 249。
Ｄ．７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エタノール（５ｍＬ）中、６−ブロモ−２−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素で約３分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。この混合物を一酸化炭素バルーン下で撹拌し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、残った暗色の材料を最少量のジクロロメタンに溶解させ、プレパックシリカカートリッジにロードし、酢酸エチル：エタノール（３：１）：ヘキサン（１：１９から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率７６％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.12-1.22 (m, 4 H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.34-2.42 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 243。
中間体５
７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（６．４６ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４５８８ｇ、１．９３９ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸アゼチジン（０．５４４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４４６９ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。
Ｂ．７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（６．９５ｍＬ）および水（１．７３７ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４４６９ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（１：９から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．４２１６ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.37 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 230。
中間体６
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．９１ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４１９４ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸３−フルオロアゼチジン（０．５９３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４５６１ｇ、１．５７４ｍｍｏｌ、収率８９％））を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.25 (br dd, J = 24, 11 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.46-4.60 (m, 2 H), 5.46-5.68 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) +H = 276。
Ｂ．７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（６．６ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４５６１ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．１１９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．４３３２ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.17 (br dd, J = 24, 10 Hz, 2 H), 4.38-4.54 (m, 2 H), 5.44-5.66 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 248。
中間体７
７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４．７２ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．３３５２ｇ、１．４１６ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸２−メチルアゼチジン（０．４５７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：１９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．３８１５ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.60 (m, 1 H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.58 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
Ｂ．７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（５．６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．３８１５ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．１０１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．３６９８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、収率１００％）を加えた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.94 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.50 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
中間体８
７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（６．５１ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４６２２ｇ、１．９５３ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸２−メチルアゼチジン（０．４２０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて４時間１００℃で加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２７３１ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 2.50 (p, J = 8 Hz, 1 H), 3.90 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 5 Hz, 1 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.48 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
Ｂ．７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２７３１ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）に加え、水酸化リチウム（０．０７２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．２５５１ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.49 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 8 Hz, 1 H), 3.98 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.36 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
中間体９
７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．９４ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４２２０ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、シクロプロパンアミン（０．３７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で９時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０８９６ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率１８．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.53 (s, 2 H), 0.81 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.52-2.64 (m, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。
Ｂ．７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（１．４ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）中、７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０８９６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（０．０２５ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０９１４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.49 (s, 2 H), 0.76 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.15 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 230。
中間体１０
（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
Ａ．（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（１０．０６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を高真空下、１４０℃で１７時間乾燥させ、次いで、真空下で維持しつつ室温に冷却した。固体を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、スラリーを１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１６．９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃より低く維持する速度で加えた。９０分後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃より低く維持する速度で加えた。３時間後、この混合物を室温までゆっくり温めた。一晩撹拌後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３９％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.98 (td, J = 9, 3 Hz, 2 H), 2.46-2.54 (m, 2 H), 3.72 (p, J = 8 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H)。
Ｂ．（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
室温で、メタノール（１８．４ｍＬ）中、（シス）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎの塩酸（５．８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、ジオキサン中４Ｎの塩酸（１．３０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）をさらに加え、３時間後、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を、ジオキサンおよびジエチルエーテルの両方を用いて再溶解させ、濃縮し、（シス）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（７８６ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.14-1.24 (m, 3 H), 1.88 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 3.42-3.55 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H)。
中間体１１
（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール
Ａ．メチレンシクロブタンカルボン酸
２７℃で、エタノール（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合物中、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６１ｇ、１０８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。残渣に氷水（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を濃塩酸（ｐＨ＝約１）（２５０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５００ｍＬ、２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（３０ｇ、２５２ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.82 (d, J = 8 Hz, 4 H), 3.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 4.76 (p, J = 2 Hz, 2 H), 12.20 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 113。
Ｂ．（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
２７℃で、アセトニトリル（４．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ジフェニルリン酸アジド（１．２２７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で１時間加熱した。次に、ベンジルアルコール（５ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、不純な材料を得た。この材料を、酢酸エチル：石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（６５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.65 (m, 2 H), 3.01-3.05 (m, 2 H), 4.16-4.33 (m, 1 H), 4.80-4.89 (m, 2 H), 4.95-5.02 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 7.29-7.45 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 218。
Ｃ．１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ベンジル
０℃で、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中、（３−メチレンシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２．８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２．３８１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２７℃に温め、３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、２×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ベンジル（２．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色のガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.49 (m, 2 H), 2.73 (br d, J = 17 Hz, 4 H), 4.06-4.37 (m, 1 H), 5.10 (br s, 3 H), 7.24-7.43 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 234。
Ｄ．（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
０℃で、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中、１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルカルバミン酸ベンジル（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）中、水素化トリエチルホウ素リチウム（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物温度を２７℃に温め、１時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して不純な材料を得た。この材料を、酢酸エチル：石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２．５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率８３％、異性体の混合物）を無色のガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J = 10 Hz, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.44-2.59 (m, 2 H), 3.72-3.81 (m, 1 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 4.80-5.01 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.29-7.51 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 236。
Ｅ．（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジルおよび（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２．５ｇ、異性体の混合物）を、メタノール：二酸化炭素（１：１）で溶出するＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムでのキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率３９％）を灰白色固体として、および（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率３９％）をガムとして得た。
（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (s, 3 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 2.20-2.28 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 7.28-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 236。
（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 3 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 2.16-2.27 (m, 2 H), 3.94-4.11 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.26-7.40 (m, 5 H), 7.49 (br d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 236。
Ｆ．（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール
室温で、エタノール（２０ｍＬ）中、（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．４４２ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（バルーン圧）で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール（３３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.23 (s, 3 H), 1.52-1.64 (m, 2 H), 2.07-2.21 (m, 2 H), 3.38-3.47 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 102。
Ｇ．（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール
室温で、エタノール（２０ｍＬ）中、（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．４３９ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（バルーン圧）で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール（３５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16 (s, 3 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 2.12-2.24 (m, 2 H), 2.78-2.90 (m, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 102。
中間体１２
７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．８６ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４１５８ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２４ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２，２−ジフルオロエタンアミン（０．４２７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へで溶出する）ＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４７９６ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.84-3.98 (m, 2 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.24 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 282。
Ｂ．（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（６．８ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中、７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４７９６ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．１２３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．４５６７ｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.71 (t, J = 16 Hz, 2 H), 6.53 (t, J = 57 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 254。
中間体１３
７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
Ａ．７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．７３ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４０７１ｇ、１．７２０ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９９ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を得た。次に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．５１１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で５時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１７１９ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.36-4.46 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.34 (br s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 300。
Ｂ．７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩
室温で、メタノール（２．３ｍＬ）および水（０．５７ｍＬ）中、７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１７１９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０４１ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．２３９０ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、収率１４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.35 (p, J = 7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
中間体１４
（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩
Ａ．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸
０℃で、１，４−ジオキサン（４９．５ｍＬ）および水（４９．５ｍＬ）中、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（４９．５ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、１０％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（７．８７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 3.66-3.80 (m, 1 H), 3.83 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 9, 5 Hz, 1 H), 12.72 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 200。
Ｂ．２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、テトラヒドロフラン中、２．０Ｍ水素化ホウ素リチウム（３９．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）に、塩化トリメチルシリル（１３．５２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（７８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（７．８７ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をメタノール、次いで、水で急冷し、その後、濃縮した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率１８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (s, 9 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.54-3.74 (m, 3 H), 4.06-4.16 (m, 1 H), 4.72 (t, J = 6 Hz, 1 H)。
Ｃ．２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で、ジクロロメタン（１５．４ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．２８６ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．５９５ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.37 (s, 9 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.20-2.32 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.60-3.76 (m, 2 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 4.36-4.44 (m, 2 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 266。
Ｄ．２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（７．３５ｍＬ）中、２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）中、水素化トリエチルホウ素リチウム（２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、この反応混合物を０℃にて水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８２６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。生成物は揮発性であるので注意を払うべきである。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.27 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66-1.80 (m, 1 H), 2.18-2.34 (m, 1 H), 3.64-3.80 (m, 2 H), 4.14-4.26 (m, 1 H)。
Ｅ．（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩
室温で、２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８２６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中、２．０Ｍ塩酸（１１．４８ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、分解生成物が混入した（Ｓ）−２−メチルアゼチジン塩酸塩（０．６３８９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を得た。この生成物は低分子量であり、揮発性である可能性があり、それ以上精製せずに次に送った。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.41 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.04-2.16 (m, 1 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.71 (dt, J = 10, 6 Hz, 1 H), 3.81 (q, J = 9 Hz, 1 H), 4.41 (h, J = 7 Hz, 1 H), 8.70 (br s, 2 H)。
別法
Ａ．ジメタンスルホン酸（Ｒ）−ブタン−１，３−ジイル
０℃で、ジクロロメタン（１１１ｍＬ）中、（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（５．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２３．２０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、次に、塩化メタンスルホニル（１０．３１ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジメタンスルホン酸（Ｒ）−ブタン−１，３−ジイルを得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.03 (q, J = 6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 6 H), 4.27 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4.81 (h, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-CH3SO3 = 151。
Ｂ．（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン
窒素下、ベンジルアミン（３４．１ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）に、ジメタンスルホン酸（Ｒ）−ブタン−１，３−ジイル（１２．８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、冷却後、この反応混合物にヘキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１）を加えた。得られた沈澱を濾過により除去し、有機液を濃縮した。残渣を、１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン（３．５２ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.98 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.64 (p, J = 9 Hz, 1 H), 1.99 (q, J = 9 Hz, 1 H), 2.69 (q, J = 8 Hz, 1 H), 3.08-3.22 (m, 2 H), 3.50 (ABq, JAB = 13 Hz, ΔνAB = 9 Hz, 2 H), 7.16-7.32 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 162。
Ｃ．（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン−１−イウム
エタノール（１８．１９ｍＬ）中、（１Ｒ）−１０−カンファースルホン酸（５．０７ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）に、エタノール（１８．１９ｍＬ）中、（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン（３．５２ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８４ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾取した。この固体をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（１１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥させ、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン−１−イウム（６．５０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.73 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.20 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.20-1.32 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 18 Hz, 1 H), 1.60-1.88 (m, 1 H), 1.88-1.94 (m, 1 H), 2.02-2.14 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.362.46 (m, 1 H), 2.60 (ABq, JAB = 15 Hz, ΔνAB = 200 Hz, 2 H), 2.62-2.76 (m, 1 H), 3.72-3.86 (m, 1 H), 3.90-4.06 (m, 1 H), 4.28-4.42 (m, 2 H), 4.44-4.56 (m, 1 H), 7.38-7.50 (m, 5 H), 9.70 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M-H = 162。
Ｄ．（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イウム
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（５５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルアゼチジン−１−イウム（６．５０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム炭素（１．１６０ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、バイアルを繰り返し排気して水素でパージし、次いで、６０℃で６日間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して水素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イウム（５．０１ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.36-1.46 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.89 (d, J = 18 Hz, 1 H), 1.98-2.10 (m, 2 H), 2.22-2.38 (m, 2 H), 2.56-2.74 (m, 2 H), 2.77 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.84-3.94 (m, 1 H), 4.02 (q, J = 10 Hz, 1 H), 4.59 (h, J = 8 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) 2M+H = 143。
中間体１５
（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
Ａ．７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．７２ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４０６１ｇ、１．７１６ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イウム（１．０４１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、中間体１４Ｄ 別法）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で６時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．２４３９ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 2.50 (p, J = 8 Hz, 1 H), 3.90 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 5 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.48 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 272。
Ｂ．（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
室温で、メタノール（３．６０ｍＬ）および水（０．８９ｍＬ）中、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．２４３９ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０６５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．２３０８ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、収率９８％）を加えた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.03 (p, J = 9 Hz, 1 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.80 (q, J = 8 Hz, 1 H), 3.99 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.36 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
中間体１６
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
Ａ．（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル
室温で、１，４−ジオキサン（１０．９ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．２２７３ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジル（０．５１２ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１４４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．８３０ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から０：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３１５１ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28 (s, 6 H), 1.28-1.36 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.60-3.24 (m, 2 H), 3.48-3.62 (m, 1 H), 4.10-4.70 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 321。
Ｂ．１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（３．３ｍＬ）中、（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル（０．３１５１ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１０５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（０．１７５２ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.18 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2.76 (p, J = 5 Hz, 1 H), 2.54-3.18 (m, 2 H), 4.02-4.72 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 187。
中間体１７
２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
Ａ．３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール
臭化メチルマグネシウム（７．６３ｍＬの３．０Ｍジエチルエーテル溶液）を含有するジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）に、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（２．０５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を含有するジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）を滴下した。２時間後、この反応物を３Ｍ塩酸水溶液で注意深く急冷した。硫酸マグネシウムをガスの発生が収まるまで加えた。この溶液を濾過し、溶媒を真空で蒸発させて粘稠な油状物を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール（４１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (s, 6 H), 1.74-1.86 (m, 4 H), 2.23-2.39 (m, 2 H), 2.66 (br s, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H)。
Ｂ．４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル
０℃に冷却した３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタノール（４１５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を含有するピリジン溶液（１５ｍＬ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６３８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩。室温までゆっくり温め、有機液をジエチルエーテルに取った。この溶液を水、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和重硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去し、４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル（７９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率８７％）を粘稠な油状物として得、これを粗物質で取得した。1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (s, 6 H), 1.71-1.88 (m, 1 H), 1.98-2.11 (m, 2 H), 2.12-2.23 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 4.65 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H)。
Ｃ．２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル（２．５０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６８６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を一晩９０℃に加熱した。冷却時、有機液をジエチルエーテルに取り、水（２×）および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を注意深く真空で除去し、２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール（１．１９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を油状物として得、これを粗物質で取得した。1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 6 H), 2.03-2.16 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 2 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 3.87-4.01 (m, 1 H)。
Ｄ．２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール
１０％パラジウム炭素（８０９ｍｇ、ウエットデグサ）を含有するエタノール溶液（２５ｍＬ）に、２−（３−アジドシクロブチル）プロパン−２−オール（１．１８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。次に、このフラスコを真空下で排気し、バルーンを介して水素を再充填した。このプロセスをさらに２回繰り返し、次いで、この反応物を１気圧の水素下で一晩撹拌した。触媒を真空濾過下でセライト（登録商標）を通して除去した。セライト（登録商標）をジクロロメタンですすぎ、溶媒を真空で除去し、２−（３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール（９２０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率７３％）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (s, 6 H), 1.66-1.77 (m, 2 H), 2.16-2.28 (m, 2 H), 2.27-2.42 (m, 1 H), 3.40-3.52 (m, 1 H)。
中間体１８
６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
Ａ．６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−アミン
密閉試験管にて２７℃で、濃塩酸（６０ｍＬ）中、６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−アミン（１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、中間体４Ａ）の溶液に、過酸化水素（５１．６ｍＬ、５０５ｍｍｏｌ、水中３０重量％）を加えた。得られた反応混合物を２７℃で３０時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でｐＨ＝約８に中和した。沈殿した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させて不純な材料を得、これを、メタノール：ジクロロメタン（１：９９）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−アミン（６．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、収率２４．９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 7.31 (br s, 2 H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 258。
Ｂ．７−アミノ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
スチールボンベにて２７℃で、エタノール（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−アミン（６．５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．２８３ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３８ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一酸化炭素雰囲気（８０ｐｓｉ）下、１００℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して不純な材料を得た。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（１：１９）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−アミノ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.60 (br s, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 252。
Ｃ．６−クロロ−７−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０℃で、７−アミノ−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）に、硫酸水溶液（２００ｍＬの水中、約１２ｍＬ）（２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、０℃で、水中２Ｍの亜硝酸ナトリウム（１５．９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃に温め、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて不純な材料を得た。この材料をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３．８ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.07 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 253。
Ｄ．６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
０℃で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−クロロ−７−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５．６ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６．０ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ、２×）。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて不純な材料を得、これを、酢酸エチル：石油エーテル（３：２）で溶出する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２．３９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.64 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 271。
Ｅ．６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２７３ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１５７ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、炭酸セシウム（０．９８８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．０８３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トルエン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、この反応混合物に窒素を約５分間バブリングさせた。次に、この反応混合物を１００℃で５時間加熱した。水層から有機液をデカントし、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機液を濃縮し、残渣を、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１４３ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率５１％）をラベンダーグレーの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.22-1.28 (m, 4 H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.74 (p, J = 6 Hz, 1 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 277。
Ｆ．６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４４８ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ、３バッチから）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。出発材料の消費時に、反応物を１Ｎ塩酸（３．２ｍＬ）で急冷し、固体を濾取し、水で洗浄し（３×）、風乾し、次に、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．３８２ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.28 (m, 4 H), 2.74 (p, J = 6 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.67 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 249。
中間体１９
７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
Ａ．７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．２６３ｍＬ）中、６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１０２７ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、中間体１８Ｄ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩酸アゼチジン（０．０７１ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０７８３ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.33 (p, J = 8 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.38-4.54 (m, 4 H), 8.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 292。
Ｂ．７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
室温で、メタノール（１．１ｍＬ）および水（０．２７ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．０７８３ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０１９ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６５３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.30 (p, J = 8 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 8 Hz, 4 H), 8.27 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 264。
中間体２０
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン
Ａ．（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイルクロリド
室温で、テトラヒドロフラン（２１４ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタン酸（１０．５７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．１２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、濃縮し、粗（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイルクロリド（１１．３６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを次の反応に送った。
Ｂ．（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシキノリン−８−イル）−３−メチルブタンアミド
室温で、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルブタノイルクロリド（８．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に、５−メトキシキノリン−８−アミン塩酸塩（５．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２，６−ルチジン（７．４５ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、水を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（２０：８０から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣによりさらに精製し、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシキノリン−８−イル）−３−メチルブタンアミド（９．４７ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、収率６９．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.90 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.92-3.06 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7.84-7.96 (m, 4 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 404。
Ｃ．２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
室温で、トルエン（２３５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（５−メトキシキノリン−８−イル）−３−メチルブタンアミド（９．４７ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）に、二酢酸ヨードベンゼン（１８．９０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６４ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濃縮した。得られた残渣を、アセトン：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−メトキシキノリン−７−イル酢酸塩を２−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メトキシキノリン−８−イル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）とともに得、これを次の反応に送った。室温で、アセトニトリル（５８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、８−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−メトキシキノリン−７−イル酢酸塩と ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−メトキシキノリン−８−イル）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）に、硝酸セリウムアンモニウム（２２．７７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６３８３ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.07 (d, J = 7 Hz, 3 H), 2.76-2.90 (m, 1 H), 2.94 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.84-7.94 (m, 4 H), 8.02 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 245。
Ｄ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン
室温で、エタノール（１２．３ｍＬ）中、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３００１ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール：ジクロロメタン（１：９から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン（０．１２４０ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.06 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.66 (br s, 2 H), 1.82-1.96 (m, 1 H), 2.68 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.19 (dt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 115。
中間体２１
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
Ａ．（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
高真空下、１４０℃で６０分間、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３．１２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を乾燥させ、次に、真空下で一晩保ちながら室温に冷却した。固体を窒素雰囲気下に置き、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加えた。スラリーを９０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（５．１０ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）中、メチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。６０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、４０％〜７０％酢酸エチル−ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（５２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.31 (m, 4 H), 1.33-1.46 (m, 2 H), 1.46-1.69 (m, 4 H), 1.88-2.02 (m, 2 H), 3.57-3.72 (m, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 7.28-7.43 (m, 5 H)。
Ｂ．（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
窒素雰囲気下、触媒を湿らせるのに十分なメタノールを用い、（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（５２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（２１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、水素雰囲気下で１時間撹拌した。このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、標題化合物（２５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08 (s, 3 H), 1.09-1.19 (m, 2 H), 1.26-1.38 (m, 2 H), 1.45-1.56 (m, 2 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 2.59-2.66 (m, 1 H)。
中間体２２
（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
Ａ．（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−オン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（２．９６ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（０．１５５ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．８４７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間、加熱還流した。この混合物を軽く冷却し（室温までには至らない）フッ化テトラブチルアンモニウム（３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、この混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、０から３０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、最初に溶出した（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３５２ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）と（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（５６０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得、両方とも白色固体であった。立体化学は２Ｄ ＮＭＲおよびＮＯＥで確認した。
（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.48 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.90 (m, 4 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 5.44 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346。
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.48 (m, 2 H), 1.62-1.74 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 2.04-2.12 (m, 2 H), 2.68-2.76 (m, 1 H), 3.66 (s, 4 H), 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 4 H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 346。
Ｂ．（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
（１ｓ，４ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（３３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム炭素（２０％、１６８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素バルーン下で脱気し（３×）、次に、水素バルーン下で一晩（１６時間）撹拌し、この時、ＬＣ−ＭＳは出発材料の消失を示した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１３７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.64 (m, 4 H), 1.66-1.84 (m, 4 H), 2.56-2.74 (m, 1 H), 5.52 (t, J = 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
中間体２３
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（４２５ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム炭素（２０％、２１６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素バルーン下で脱気し（３×）、次いで、水素バルーン下で一晩（１８時間）撹拌し、この時、ＬＣＭＳは、出発材料の消失を示した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１８５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、収率９１％）を帯緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.54 (m, 4 H), 1.82-1.96 (m, 4 H), 2.96-3.04 (m, 1 H), 5.67 (t, J = 56 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 166。
中間体２４
２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
Ａ．３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２４．１ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を含有するエタノール／水溶液（１８０ｍＬ、１：１）を８時間、加熱還流した。冷却時、エタノールを真空下で除去し、残った液体を０℃に冷却し、濃塩酸で酸性化した。次に、有機液をジエチルエーテルで抽出し（４×）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１１．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。この材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解させ、室温で、炭酸セシウム（７０．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均質な溶液を一晩室温で撹拌した。この溶液をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（３×）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル（１０．９ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85-3.05 (m, 4 H), 3.13 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.80 (m, 2 H)。
Ｂ．６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥酢酸メチル（４５ｍＬ）に溶解させた。銅粉末（２．７７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、得られた不均質な混合物を室温で撹拌した。次に、酢酸メチル（４５ｍＬ）中、塩化２，２，２−トリクロロアセチル（４．８６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．３６９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけてゆっくり滴下した。この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、さらに２．２当量の亜鉛（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）粉末を加えた。次に、この反応物に温度プローブを挿入し、この反応混合物の内部温度を７℃より低く保ちながら酢酸（２２．６９ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を滴下した。総添加時間はおよそ１５〜２０分であった。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッド（登録商標）で濾過して金属を除去し、酢酸エチルですすいだ。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）をゆっくり添加しながら激しく撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。次に、水性抽出物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１、２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、淡褐色油状物を得た。この材料を、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（４．１０ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、収率６１％）を透明な淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 3.13 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H)。
Ｃ．６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル
６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（３．８９ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた。ジベンジルアミン（４．６７ｍＬ、２４．２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．３５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を固体部分として１０分かけて加えた。氷酢酸（４〜５滴）を加え、ｔ氷浴を外し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、次いで、この反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次に、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン中０から５０％酢酸エチルの勾配溶出で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83 (m, 2 H), 1.97-2.31 (m, 6 H), 2.98 (m, 2 H), 3.43 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 7.18-7.32 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
Ｄ．２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸メチル（５．００ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１５．７４ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで、室温に温め、さらに７０分撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、次いで、３Ｎ塩酸で急冷した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）、次いで、酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（４．６５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (s, 6 H), 1.72-1.95 (m, 7 H), 2.10-2.26 (m, 2 H), 3.01 (quin, J = 8 Hz, 1 H), 3.45 (s, 4 H), 7.20-7.33 (m, 10 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 350。
Ｅ．２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール
２−（６−（ジベンジルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（４．１０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ガラス圧力反応器に入れた。水酸化パラジウム炭素（０．３２９ｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）を加え、この系を３回、窒素でパージし、真空下で排気し、次いで、水素ガス（３５ｐｓｉ）下に置き、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を窒素でパージし、次いで、セライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノールですすいでパラジウム触媒を除去した。真空下で溶媒を除去し、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（２．１７ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、収率１１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 6 H), 1.57 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J = 10, 9 Hz, 1 H), 1.73-1.95 (m, 5 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 3.30 (quin, J = 8 Hz, 1 H)。
中間体２５
シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
Ａ．（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
室温で、１，２−ジクロロエタン（２０．６ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）に、塩酸３−フルオロアゼチジン（０．５０６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いで、酢酸（０．０１２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．８７４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５０５１ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、収率３０．０％）および（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６４７５ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を得た。
（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28-1.54 (m, 8 H), 2.12-2.20 (m, 1 H), 2.88-3.00 (m, 2 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 5.09 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.91 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.13 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.75 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (tt, J = 11, 3 Hz, 1 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 3.14-3.26 (m, 1 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 5.07 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 307。
Ｂ．シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（５．５０ｍＬ）中、（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５０５１ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．２６２７ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.24-1.48 (m, 8 H), 2.10-2.16 (m, 1 H), 2.21 (br s, 2 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 2.86-2.98 (m, 2 H), 3.44-3.54 (m, 2 H), 5.09 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
中間体２６
トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（７．０ｍＬ）中、（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．６４７５ｇ、２．１１３ｍｍｏｌ、中間体２５Ａ）に、パラジウム炭素（０．０２２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、１７時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．３９９１ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.82-1.04 (m, 4 H), 1.58-1.74 (m, 6 H), 1.84-1.94 (m, 1 H), 2.38-2.50 (m, 1 H), 2.90-3.02 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 5.06 (dp, J = 58, 5 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 173。
中間体２７
（３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
室温で、ベンゼン（４０．８ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（０．６７６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、ディーンスタークトラップを用いて１６時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、約１０％の出発ケトンが混入した（３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ベンジル（１．２１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32-1.80 (m, 8 H), 3.62-4.04 (m, 4 H), 4.98 & 4.99 (s, 2 H), 7.20 & 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34-7.40 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 359。
中間体２８
（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Ａ．（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
室温で、１，２−ジクロロエタン（１１．３ｍＬ）にて、（（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバミン酸ベンジル（０．８１３０ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、中間体２７）に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．４８１ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（６．８１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６４時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３６２５ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率２６．６％）および（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３９１７ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。
（シス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40-1.70 (m, 8 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 3.12-3.26 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 4.97 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.72-1.92 (m, 5 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 2 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
Ｂ．（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（５．４ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３９１７ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、１６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．２４８１ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.92-1.06 (m, 4 H), 1.62-1.88 (m, 7 H), 2.36-2.50 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.96 (t, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 227。
中間体２９
シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
Ａ．（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
室温で、１，２−ジクロロエタン（２０．８３ｍＬ）中、（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に、塩酸３，３−ジフルオロアゼチジン（０．５９３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いで、酢酸（０．０１３ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．８８３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３７８７ｇ、１．１０９ｍｍｏｌ、収率２６．６％）および（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５９０１ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。
（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.32-1.58 (m, 8 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 3.28-3.40 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.97 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.14 (dq, J = 13, 3 Hz, 2 H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.03 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.16-3.30 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 12 Hz, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 325。
Ｂ．シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（５．８ｍＬ）中、（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．３７８７ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．０１２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、２時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．１９６８ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.26-1.50 (m, 8 H), 1.78-1.96 (m, 2 H), 2.18-2.26 (m, 1 H), 2.58-2.68 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 12 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 191。
中間体３０
トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（９．１ｍＬ）中、（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（０．５９０１ｇ、１．８１９ｍｍｏｌ、中間体２９Ａ）に、パラジウム炭素（０．０１９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、３時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．３４０３ｇ、１．６９９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.88-1.02 (m, 4 H), 1.54 (br s, 2 H), 1.68-1.74 (m, 4 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.40-2.52 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 12 Hz, 4 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 191。
中間体３１
トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Ａ．（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
室温で、１，２−ジクロロエタン（１５１ｍＬ）中、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（７．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（３．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いで、酢酸（０．０９１ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２０．０ｇ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６．４２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（８．４１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.94-1.06 (m, 2 H), 1.08-1.22 (m, 2 H), 1.45 (br s, 1 H), 1.70-1.88 (m, 4 H), 2.36-2.48 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.14-3.28 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.74 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.38 (m, 5 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
Ｂ．トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
窒素雰囲気下、２５℃で、メタノール（５１．５ｍＬ）中、（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（８．４１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．１３７ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応容器に水素バルーンを取り付け、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、次いで、６時間撹拌した。次に、このバイアルを繰り返し排気して窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５．０５ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.90-1.04 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.30-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.84 (m, 4 H), 2.34-2.48 (m, 2 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 5.73 (dt, J = 56, 4 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 193。
中間体３２
（Ｒ）−２−（（３−アミノシクロブチル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
Ａ．（３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル
室温で、ベンゼン（２０ｍＬ）中、（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（４１５ｍｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を、ディーンスタークトラップを用いて２４時間、還流下で加熱した。次に、この反応混合物を真空濃縮して白色固体を得た。この固体を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）および酢酸（０．１９６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２４時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ベンジルのシス／トランス混合物（０．４００ｇ、１．００４ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を加えた。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.80-2.54 (m, 4 H), 3.00-4.14 (m, 5 H), 4.94-5.06 (m, 2 H), 7.22-7.40 (m, 5 H), 7.57 & 7.69 (d, J = 7 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 333。
Ｂ．（Ｒ）−２−（（３−アミノシクロブチル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
室温で、メタノール（４．０ｍＬ）中、パラジウム炭素の撹拌懸濁液に、メタノール（８．０ｍＬ）中、（３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を水素ガス（バルーン）雰囲気下で週末にかけて撹拌した。次に、この反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、これをメタノールですすぎ、真空濃縮し、（Ｒ）−２−（（３−アミノシクロブチル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールのシス／トランス混合物（０．２３０ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、収率８７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.70-2.40 (m, 4 H), 2.76-3.70 (m, 5 H), 5.11 (br s, 1 H), 7.83 (br s, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 199。
中間体３３
７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２３８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１．１５ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７５分間撹拌し、次いで、この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。ｐＨを１Ｎ塩酸（４ｍＬ）で約４〜５に調整した。微細な乳白色沈澱が形成した。さらなる１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え（ｐＨ＝約２）、固体を濾別し、水で２回すすぎ、風乾し、次いで、真空下で乾燥させ、７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２０２ｇ、９８９ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.05 (s, 3 H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.46 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 205。
中間体３４
７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中、７−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２３８ｇ、１．００６ｍｍｏｌ、中間体１Ｆ）に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１．１５ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７時間、６０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）を加え、この反応物を９０分間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。ｐＨを１Ｎ塩酸（４ｍＬ）で約５に調整した。微細な乳白色沈澱が形成した。さらなる１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝約２）。固体を濾別し、水ですすぎ（２×）、風乾し、次いで、真空下で乾燥させ、７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２０６ｇ、１００９ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.02 (s, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.54 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 205。
中間体３５
７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸および７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１２１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．１８ｍＬ、２．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。これを穏やかにバブリングさせた。３０分後、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．２４１ｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）を加え、この反応混合物を１９時間撹拌した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、それを６時間撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分液し、層を分離した。水層をセライト（登録商標）パッドで濾過し、穏やかに濃縮して残留する有機液を除去し、１Ｎ塩酸で酸性化した（２ｍＬ、ｐＨ＝約３〜４）。沈澱を濾取し、水ですすぎ（２×）、風乾し、次いで、真空下で乾燥させ、７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の混合物（０．２３１ｇ、約６５：３５比）を得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 219 and LC-MS (LC-ES) M+H = 273。
中間体３６
（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
Ａ．（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
室温で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５．５４ｍＬ）中、６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．７５１１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、中間体１８Ｄ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３０ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イウム（１．２６１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体１４）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：４から４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．７１９１ｇ、２．２３４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.44-2.56 (m, 1 H), 4.31 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.56 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.80 (h, J = 6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 306。
Ｂ．（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム
室温で、メタノール（９．４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．７１９１ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．０６８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間４５℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．６８７７ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.45 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.38-2.50 (m, 1 H), 4.11 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.47 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.74 (h, J = 8 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 278。
中間体３７
６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
Ａ．６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中、６，７−ジクロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．１５４ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、中間体１８Ｄ）に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、０．６５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。これをより小規模の反応物と合わせ、約４ｍＬの容量に濃縮した。固体を濾別し、メタノール（２ｍＬ）ですすぎ、次いで、風乾し、その後、真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．１２５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、合わせた収率８２％）を黄褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.95 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 8.80 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 253。
Ｂ．６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．１２５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間撹拌した。次に、さらなる１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１９時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）で酸性化し、沈澱が形成した。固体を濾別し、水ですすぎ、風乾し、次いで、真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率８２％）をクリーム色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.14 (s, 3 H), 8.78 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.58 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 239。
中間体３８
２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
Ａ．４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化アンモニウム水溶液（１６ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌した。この混合物にさらなる水酸化アンモニウム（４ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。この混合物を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、２層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残った固体を酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．７４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を白色固体として得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残った固体を１：４ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで摩砕し、真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５３９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.65 (br s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.56 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 214。
Ｂ．（４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール
テトラヒドロフラン中、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（２４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．７３ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下した。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。この混合物を０℃に再冷却し、水（１ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を順次添加することにより注意深く急冷した。氷浴を外し、撹拌を１０分間続けた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ、２×）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残った材料を真空で乾燥させ、（４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３．０７ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.38 (s, 3 H), 4.27 (dd, J = 6, 1 Hz, 2 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.70 (br s, 2 H), 7.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 172。
Ｃ．４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、（４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３．０５ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化マンガン（１２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ、２×）で洗浄し、濾液を濃縮し、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．７６ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。セライト（登録商標） 濾過ケーキをメタノール（１５０ｍＬ）でさらに洗浄した。この濾液を蒸発乾固させ、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（４８６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率１６％）を薄灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.34 (s, 3 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 170。
Ｄ．２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．００ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、マロン酸ジエチル（２．４０ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、炭酸カリウム（２．０００ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料がなお存在したので、この混合物にトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この混合物にさらなるトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８時間続けた。この混合物にさらなるマロン酸ジエチル（０．５ｍＬ、５２５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応温度を１００℃に引き上げ、撹拌を１時間続けた。さらなるマロン酸ジエチル（０．５ｍＬ、５２５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５時間続けた。次に、この混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸（６ｍＬ）で約ｐＨ＝４に酸性化した。いくらかの固体が沈殿し、真空濾過により回収した。濾液を酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の固体を得た。この材料を従前に回収した黄褐色固体と合わせ、エタノールから再結晶化させ、２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（９０３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄褐色固体として得た。再結晶化からの母液を減圧下で蒸発させた。残った材料を最少量のジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１９から１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、出発材料（２３０ｍｇ）を黄色固体として回収した。従前の後処理からの水層は固体材料を含んでいた。この固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（４９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.29 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.66 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 266。
Ｅ．７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
オキシ塩化リン（６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）中、２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（０．７９５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のスラリーを１００℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物はなお均質ではなかった。撹拌を１時間続けたところ、この混合物は均質となった。室温まで冷却した後、この混合物を急速撹拌氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液にピペットで注意深く移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝約５に注意深くゆっくり調整した。この混合物を約５分間撹拌し、得られた沈澱を真空濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（６８１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄褐色固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１１７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 9.10 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 284。
Ｆ．２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
７−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（６７８ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、この混合物を窒素で約１５分間スパージすることによって脱気した。次に、この混合物をトリエチルシラン（０．５０ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）に加え、それを８０℃に加熱し、一晩撹拌した。８０℃で１９時間撹拌した後、この混合物を室温に冷却し、固体が沈澱した。この固体を真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２３７ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を黄褐色固体として得た。濾液を蒸発乾固させ、完全な可溶化に十分なメタノールを含有する最少量のジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１９から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，７−ビス（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体としておよび２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（５２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.51 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.65 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250。
Ｇ．２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は数分で均質となり、１時間撹拌した後に濃縮した。残った材料を水（３ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。この固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、風乾させた。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２つの単離固体を合わせ、メタノールに懸濁させ、減圧下で蒸発乾固させ、真空中に置き、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３３．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.66 (s, 3 H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 13.75 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 222。
中間体３９
７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
Ａ．７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルおよび７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸シクロブチル
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．１６８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を７−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（０．４７６ｇ、２．０１１ｍｍｏｌ、中間体４Ｃ）、次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、この反応混合物を窒素でパージした。次に、臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（４．５ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を加え、この反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。次に、さらなる臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（０．８ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を加えた。３０分後、この反応物を室温に冷却し、別の反応からの材料と合わせ、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から１：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを、（９：１ メタノール：水酸化アンモニウム）：ジクロロメタン（０：１から１：１５へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルと７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸シクロブチルの混合物（０．４２１ｇ、約１．６４３ｍｍｏｌ、合わせた収率約６５％）を黄褐色〜橙色の粉末として得た。LC-MS (LC-ES) M+H = 257; LC-MS (LC-ES) M+H = 283。
Ｂ．７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中、混合エステルである７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル／シクロブチル（０．４２１ｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２．５時間撹拌した。次に、この反応物を１Ｎ塩酸（３．２ｍＬ）で急冷し、約６ｍＬ容量に濃縮した。固体を濾別し、水ですすぎ、風乾し、次いで、真空下で乾燥させ、７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２９４ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ、収率７８％）を橙色〜黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 2.32-2.48 (m, 4 H), 3.91 (p, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 9.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 13.59 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 229。
中間体４０
（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
Ａ．トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル
窒素下、ジクロロメタン（２７ｍＬ）中、（Ｒ）−パントラクトン（３．５０７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２．８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を約４分かけて加えた。２時間後、この反応混合物を室温まで温め、１７時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ、２×）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え、この混合物を再濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル（６．９０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色〜橙色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.06 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 9 Hz, 2 H), 5.95 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 263。
Ｂ．（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
室温で、トルエン（７５ｍＬ）中、アジ化テトラブチルアンモニウム（４．９１ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）に、トルエン（２５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル（４．５２５ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１７時間撹拌し，次いで，部分的に濃縮した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ、３×）で抽出し、次いで、ブライン（２５ｍＬ）を加えた。３層が形成された。中層と上層をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状物をそのままシリカゲルに吸収させ、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．２４１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、収率８４％）をクリーム色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.93 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 4.03 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4.64 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 156。
Ｃ．（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．４４４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．３４ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を窒素でパージし、６０℃に加熱し、２３時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２５ｍＬ、２×）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンをこの残渣に加え、この混合物をシリカゲルに吸収させ、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から３：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド（１．５６９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.84 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H), 3.09 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.85 (s, 1 H), 4.22 (dq, J = 14, 6 Hz, 2 H), 4.79 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.65 (br t, J = 6 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 293。
Ｄ．（Ｓ）−３−アジド−１−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルブタンアミド（１．５６９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１．６９２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２５ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を約１８分かけて加え、この反応混合物を室温まで温め、５日間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸収させ、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−アジド−１−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１．１５３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.82 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.22 (s, 1 H), 4.30 (ABq, JAB = 14 Hz, ΔνAB = 52 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 275。
Ｅ．（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
０℃で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アジド−１−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１．１５３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍＬ）中、硝酸セリウムアンモニウム（６．９１３ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、４３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とで分液し、層を分離した。有機液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を別の反応からの水層と合わせ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、エマルションを形成した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、透明な水層を除去し、残ったエマルションに塩化ナトリウムを加え、次いで、セライト（登録商標）パッドで濾過し、層を分離した。総ての有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、４−メトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分撹拌し、次いで、さらなる４−メトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌した後、さらなる４−メトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、またさらなる４−メトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過により除去し、濾液をシリカゲルに吸収させ、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．４０９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率６１％）を桃色〜黄褐色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.91 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.88 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.97 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 8.01 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 155。
Ｆ．（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
窒素下、エタノール（２５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アジド−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．４０９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）に、最少量の水中、５％パラジウム炭素（０．０９７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を排気し、水素を再充填し、１９時間撹拌した。この反応混合物を窒素でパージし、セライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、シリンジディスクフィルターで濾過し、濃縮した。メタノールを加え、この混合物を再び濃縮し、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．３３５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９９％）を薄い黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.82 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.48 (s, 2 H), 2.81 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2.94 (s, 1 H), 7.53 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 129。
中間体４１
２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム
Ａ．２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、中間体３８Ｆ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３６０ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出し（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、不純な２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１７５ｍｇ）を得、これを次の反応に送った。LC-MS (LC-ES) M+H = 282。
Ｂ．２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
粗２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（９８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（６５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をプレパックセライト（登録商標）カートリッジにロードし、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から４：１へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１１．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.52 (p, J = 8 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 8 Hz, 4 H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 2 H), 8.86 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 259。
Ｃ．２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム
室温で、メタノール（１ｍＬ）中、２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、次いで、メタノール（１ｍＬ）および１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０分間撹拌した。次に、この反応混合物を５０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮し、２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム（２５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.35 (p, J = 8 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 8 Hz, 4 H), 8.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 231。
中間体４２
２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
Ａ．２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、中間体３８Ｆ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３７０ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、いくらかの２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５５ｍｇ）を含有する粗２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル塩を得、これを次の反応に送った。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 4.46 (q, J = 7 Hz, 2 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 266。
Ｂ．２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
メタノール（５ｍＬ）中、粗２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール中、２５％ナトリウムメトキシド（１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。このナトリウムメトキシドの添加時にすぐに沈澱が生じた。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、濾過し、回収した固体を少量のメタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（４７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 3.10 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 220。
Ｃ．２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中、２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はやがて均質となり、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った材料を水に懸濁だせ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 4.09 (s, 3 H), 9.10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 13.68 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 206。
中間体４３
２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム
Ａ．Ｎ−（５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（１ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発乾固させ、真空で約１５分置き、褐色の泡沫を得た。この材料をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、この混合物を減圧下で濃縮した。残った材料を水で摩砕して固体を得、これを真空濾過により回収し、水で洗浄し、真空で一晩乾燥させ、Ｎ−（５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.80-0.92 (m, 4 H), 1.98-2.08 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 269。
Ｂ．６−ブロモ−２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させたＮ−（５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．２０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）に、メタノール中７Ｍのアンモニア（３０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに均質となった。この反応容器を密閉し、この混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで、この混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残った材料をジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：９から９：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−ブロモ−２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（７４５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.14-1.22 (m, 4 H), 2.36-2.44 (m, 1 H), 8.87 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 250。
Ｃ．２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
エタノール（５ｍＬ）中、６−ブロモ−２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．００４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素で３分間パージし、次いで、一酸化炭素で約５分間パージした。この混合物を一酸化炭素バルーン下で撹拌し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、エタノールですすいだ。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、残った暗色の材料を最少量のジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：エタノール（３：１）：ヘキサン（１：１９から１：１へ）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（６３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.26 (m, 4 H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 9.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 244。
Ｄ．２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム
メタノール（４ｍＬ）中、２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（６２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８０ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮し、メタノールでスラリーとし、再濃縮し（２×）、粗２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム（７７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、＞収率１００％）を得、これを次の反応に送った。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.18 (m, 4 H), 2.32-2.42 (m, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.55 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 216。
実施例
実施例１
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、１，４−ジオキサン（２．２４８ｍＬ）中、１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７８３ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．４７１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を得た。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０７８ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．５３５ｍＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４１０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.06-1.26 (m, 3 H), 1.33 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.85 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.76 (qt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 314。
実施例２
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中、１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．１０４６ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．６２９ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．１４２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．７１５ｍＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール：酢酸エチル（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４４９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率２２．６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.04-1.26 (m, 3 H), 1.33 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.85 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.76 (qt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8, 4 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.15 (dd, J = 4, 2 Hz, 1 H), 9.42 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 314。
実施例３
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７３０ｍＬ）中、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸アンモニア塩（０．０５７９ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、中間体２）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４１ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２６１ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６２２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.14 (br dd, J = 24, 10 Hz, 2 H), 4.34-4.48 (m, 2 H), 5.38-5.68 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 387。
実施例４
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８４３ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０５９７ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３０１ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５１４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.29 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.54 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例５
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９４８ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０６７２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、中間体５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９８ｍＬ、１．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０５４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３３９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６４８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 11 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 4 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例６
７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８８ｍＬ）中、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０６７４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、中間体６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７８ｍＬ、１．５９１ｍｍｏｌ）を得た。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３１６ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７４８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.22 (br dd, J = 24, 11 Hz, 2 H), 4.42-4.58 (m, 2 H), 5.46-5.68 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 387。
実施例７
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．１０６１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、中間体７）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０８０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．５０５ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５１４ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.52 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 4.00 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 4.11 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.56 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例８および９
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ラセミＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１２３８ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、実施例７）を、１％ジエチルアミンを含有するメタノール：ヘキサン（３：２）で溶出するキラルＩＣカラムでその鏡像異性体に分離し、溶出する最初のジアステレオマー（＞９９％ｅｅ）としてＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２１．４９％）および溶出する最後のジアステレオマー（８６．６％ｅｅ）としてＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２６．９％）を得た。これらの構造は振動円偏光二色性により割り付けた。
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.52 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 4.00 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.11 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.56 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.52 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 2.46-2.58 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 1 H), 4.00 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.11 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.56 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例１０
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．３ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）（中間体１）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６２ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７５ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約５分後、２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（２３６ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６２ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を週末にかけて室温で撹拌した。生成物を粉砕しようとしてこのバイアルに水を加えたが役に立たなかった。この溶液を真空で濃縮し、粗固体を得た。残渣を、０〜１０％メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（３１８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.53 (m, 15 H), 1.92-2.19 (m, 4 H), 2.26-2.43 (m, 1 H), 3.85-3.99 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.82-8.92 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
実施例１１
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３６ｍＬ）中、７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．１０１８ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、中間体８）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｍＬ、２．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０７７ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４８４ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１０６４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.04 (p, J = 9 Hz, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.86 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.04 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.44 (h, J = 7 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7 Hz , 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例１２および１３
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ラセミＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０９７１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、実施例１１）を、１％ジエチルアミンを含有するメタノール：ヘキサン（３：２）で溶出するキラルＩＣカラムでその鏡像異性体に分離し、溶出する最初のジアステレオマー（＞９９％ｅｅ）としてＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２０１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１９．６７％）および溶出する最後のジアステレオマー（９６．６％ｅｅ）としてＮ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２２．５０％）を得た。これらの構造は実施例８および９と同様に割り付けた。
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.87 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.04 (q, J = 5 Hz, 1 H), 4.44 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 7 Hz , 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.04 (p, J = 9 Hz, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.87 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.04 (q, J = 5 Hz, 1 H), 4.44 (h, J = 6 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz , 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 383。
実施例１４
７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６７ｍＬ）中、７−（シクロプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０４７４ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、中間体９）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４１ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２３９ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：ジクロロメタン（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２３２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.52 (s, 2 H), 0.79 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.46-2.60 (m, 1 H), 3.66-3.80 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例１５
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９６ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０６７８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０１ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（０．０４７ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３４２ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.27 (s, 3 H), 2.11 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2.30 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 4.02 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.97 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 313。
実施例１６
７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８６ｍＬ）中、７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０６６９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、中間体１２）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６９ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４９ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３０６ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６１１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 11 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.66-3.80 (m, 1 H), 3.91 (br t, J = 15 Hz, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 6.23 (t, J = 57 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 393。
実施例１７
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６９ｍＬ）中、７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０５７２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体１３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０３９ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２４５ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出する、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２１９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２４．６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 13 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 4.38 (p, J = 8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.17 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 411。
実施例１８
７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０２ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０７２３ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、中間体５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２１ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（０．０５９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３６４ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６１１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.27 (s, 3 H), 2.11 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.30 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.39 (p, J = 7 Hz, 2 H), 3.99 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.96 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 313。
実施例１９
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９５１ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０６７４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、中間体５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９９ｍＬ、１．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０４０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３４０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５７８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.01 (p, J = 11 Hz, 1 H), 2.30-2.44 (m, 3 H), 3.25 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4.17 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.59 (q, J = 9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 312。
実施例２０
（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６６３ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム塩（０．０４７０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、中間体３）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０２８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２３７ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３５８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.01 (p, J = 10 Hz, 1 H), 2.32-2.44 (m, 3 H), 3.25 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 7 Hz, 4 H), 4.59 (q, J = 9 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 312。
実施例２１
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、ジクロロメタン（１４．１５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．６０６１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、中間体４）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９７７ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．６６７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（３．０３ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．５８２０ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 7 H), 1.32 (q, J = 11 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.93 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 3.75 (dtt, J = 8, 4, 4 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.57 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
実施例２２
７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９３ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６９７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９３ｍＬ、１．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０３９ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。 次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３３３ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５２０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.94-2.12 (m, 2 H), 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 3.20-3.32 (m, 2 H), 3.88 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.45 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4.59 (q, J = 9 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例２３
Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８４ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６２７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール（０．０３６ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３００ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５３４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.05 (p, J = 8 Hz, 1 H), 2.12 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.31 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 3.87 (q, J = 8 Hz, 1 H), 3.94-4.08 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 327。
実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３７４ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６８５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１１５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（０．０５１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、中間体１６）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（３：２から１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６３６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.33 (s, 6 H), 1.40-1.50 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.86 (br d, J = 13 Hz, 2 H), 2.05 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.70-3.24 (m, 2 H), 3.87 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4.00-4.14 (m, 2 H), 4.44 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.26-4.90 (m, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 412。
実施例２５
７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８１ｍＬ）中、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６５３ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、中間体１９）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６９ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を得た。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８８ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３１２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.03 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.82 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 2.32 (p, J = 8 Hz, 2 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.41 (t, J = 7 Hz, 4 H), 8.30 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 403。
実施例２６
Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９６ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０７２１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール（０．０４９ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３４４ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２６２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２４．２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.96-2.12 (m, 3 H), 2.16-2.36 (m, 4 H), 3.87 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 4.40-4.48 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例２７
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、中間体１８）に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００分間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、この混合物を、（酢酸エチル：エタノール（３：１）：ヘキサン（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで摩砕／音波処理し、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．８２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.26 (m, 7 H),1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.93 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 388。
実施例２８
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０９７８ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７４ｍＬ、１．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン（０．０４９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、中間体２０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４６７ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４９７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 2.36-2.54 (m, 2 H), 2.88 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.28-3.36 (m, 1 H), 3.88 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.04 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 11, 8 Hz, 1 H), 4.45 (h, J = 8 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 9 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.21 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 340。
実施例２９
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、この反応混合物に（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（５２．６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮させた。得られた残渣をアセトニトリルで摩砕し、（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.14 (m, 4 H), 2.03 (quin, J = 11 Hz, 1 H), 2.30-2.44 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 4.62 (q, J = 10 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1H), 9.40 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297。
実施例３０
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（６７．９ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、中間体２１、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。得られた半固体残渣をアセトニトリルで摩砕し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.10 (m, 4 H), 1.16 (s, 3 H), 1.38-1.54 (m, 4 H), 1.56-1.68 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.34 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 3.80-3.92 (m, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例３１
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール塩酸塩（７２．３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、中間体１０、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をアセトニトリルで摩砕し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.12 (m, 4 H), 1.28 (s, 3 H), 2.12 (dt, J = 9, 2 Hz, 2 H), 2.26-2.38 (m, 3 H), 4.02 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.38 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
実施例３２
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、２−（トランス−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール塩酸塩（８７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮乾固させた。得られた残渣をアセトニトリルで摩砕し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.00-1.10 (m, 4 H), 2.02-2.12 (m, 2 H), 2.20-2.38 (m, 4 H), 4.27 (s, 1 H), 4.37 (sex, J = 7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例３３
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（８７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、中間体２３）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：６へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H), 1.62-1.76 (m, 2 H), 1.78-1.94 (m, 4 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 4.02-4.12 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 5.73 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
実施例３４
ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（４３．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、中間体２４）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮乾固させた。得られた残渣をアセトニトリルで摩砕し、ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.66-1.76 (m, 1 H), 1.86-2.02 (m, 4 H), 2.06-2.22 (m, 3 H), 2.30-2.46 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 4.33 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366。
実施例３５
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（０．０７２４ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、中間体２６）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１ ｔｏ １：０）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.01 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.35 (q, J = 14 Hz, 2 H), 1.77 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.96-3.10 (m, 2 H), 3.46-3.58 (m, 2 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 5.10 (dquin, J = 58, 5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 369。
実施例３６
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（６９．４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、中間体２２）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.40-1.52 (m, 2 H), 1.60-1.82 (m, 6 H), 2.28-2.38 (m, 1 H), 3.81 (sex, J = 7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 5.69 (t, J = 57 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
実施例３７
７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１０３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、中間体２８）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.12 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.36 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1.84-2.00 (m, 4 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.44-2.56 (m, 1 H), 3.22-3.34 (m, 2 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 5.01 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 423。
実施例３８
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、中間体３０）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。次に、この反応混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.00-1.10 (m, 4 H), 1.07 (q, J = 11 Hz, 2 H), 1.36 (q, J = 14 Hz, 2 H), 1.77 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.89 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 2.13 (t, J = 11 Hz, 1 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 12 Hz, 4 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 387。
実施例３９
ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、中間体３１）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 M, 4 H), 1.32 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.43 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.58 (q, J = 14 Hz, 2 H), 1.98 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.17 (br t, J = 12 Hz, 2 H), 2.34 (quin, J = 6 Hz, 1 H), 3.10-3.24 (m, 1 H), 3.72-3.92 (m, 2 H), 6.44 (t, J = 54 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例４０
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（４４．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 2.30-2.44 (m, 3 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 4.20 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.93 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352。
実施例４１
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、中間体１）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を得た。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（５３．１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、中間体１１、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）に加え、この反応混合物を８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.29 (s, 3 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.26-2.38 (m, 3 H), 4.54 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
実施例４２および４３
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよび７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、中間体１）に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２１３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、（２Ｒ）−２−（（３−アミノシクロブチル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１３９ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、中間体３２）のシス／トランス混合物を加え、次いで、さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮させた。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、シス／トランス異性体の混合物として灰白色固体を得た。これらの異性体を、キラルＩＧカラムで、二酸化炭素中、４０％エチルアルコールで溶出するキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離し、７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率２１．２％）および７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を得た。これらの異性体は、ＲＯＥＳＹ ＮＭＲにより割り付けた。
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.22 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.50-2.64 (m, 2 H), 3.02-3.22 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 1 H), 3.58-3.66 (m, 1 H), 4.08 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.38 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02-1.10 (m, 4 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.02-3.14 (m, 1 H), 3.46-3.54 (m, 1 H), 3.52-3.60 (m, 1 H), 3.58-3.68 (m, 1 H), 4.49 (sex, J = 7 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 9.39 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例４４
（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０８１４ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０３８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４５２ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５１０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.22 (m, 4 H), 1.96-2.10 (m, 1 H), 2.32-2.44 (m, 2 H), 3.20-3.30 (m, 2 H), 4.62 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 297。
実施例４５
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７６５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０３６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４２５ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７１０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08-1.20 (m, 4 H), 1.28 (s, 3 H), 2.13 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.28-2.42 (m, 3 H), 4.02 (h, J = 8 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
実施例４６
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０８８２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８８ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０４２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、中間体１１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４９０ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０９８６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.29 (s, 3 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.26-2.42 (m, 3 H), 4.54 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 298。
実施例４７
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０８５８ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ、１．６０２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．０６６ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４７７ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６３０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.05 (s, 6 H), 1.08-1.20 (m, 4 H), 2.02-2.12 (m, 2 H), 2.18-2.42 (m, 4 H), 4.26 (s, 1 H), 4.37 (h, J = 7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例４８
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７７２ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（０．０４７ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、中間体２１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４２９ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６７９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.16 (s, 3 H), 1.10-1.22 (m, 4 H), 1.40-1.56 (m, 4 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 3.80-3.92 (m, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 326。
実施例４９
ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７８２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（０．０６２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、中間体２４）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４３５ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０８８６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.08-1.20 (m, 4 H), 1.16-1.26 (m, 1 H), 1.84-2.04 (m, 4 H), 2.06-2.22 (m, 3 H), 2.30-2.46 (m, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 4.33 (h, J = 8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 366。
実施例５０
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０８１ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）に、７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．１１０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、中間体３３）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２３５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、濾過し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１２７ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を灰白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.93 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.03 (s, 3 H), 4.06 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.27 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344。
実施例５１
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０７９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）に、７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．１１０ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、中間体３４）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２３２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して残渣を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、濾過し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１２３ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を淡黄色粉末として得た。H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 10 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3 H), 4.06 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 344。
実施例５２
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０３００ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オール（０．０２３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体２３）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．１６７ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０１６４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.12-1.20 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H), 1.66-1.74 (m, 2 H), 1.78-1.92 (m, 4 H), 2.32-2.40 (m, 1 H), 4.02-4.12 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 5.73 (t, J = 56 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 362。
実施例５３
７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７７３ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（０．０６９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４３０ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２１２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率１５．８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.06-1.22 (m, 4 H), 2.30-2.46 (m, 3 H), 2.76-2.86 (m, 2 H), 4.19 (h, J = 9 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 352。
実施例５４
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０７３３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（０．０６５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、中間体３０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．４０７ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５９６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.07 (q, J = 14 Hz, 2 H), 1.08-1.20 (m, 4 H), 1.36 (q, J = 14 Hz, 2 H), 1.77 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 2.06-2.18 (m, 1 H), 2.28-2.42 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 12 Hz, 4 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 387。
実施例５５および５６
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよび７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸と７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．２４９ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、中間体３５）の混合物に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．１４４ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．４１８ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これらの混合画分を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から３：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、これらの混合画分を、（酢酸エチル：エタノール（３：１））：ヘキサン（０：１から３：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、適当な画分と合わせて残渣を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、濾過し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１８８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率４９．９５）を白色粉末としておよび７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率１３．７％）を灰白色粉末として得た。
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.32 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 1 H), 5.21 (q, J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.27 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 412。
７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.93 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.26 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 358。
実施例５７
ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．１１７９ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８４ｍＬ、２．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トランス−Ｎ１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１０６ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、中間体３１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．６５５ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、次いで、メタノール：ジクロロメタン（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、ラセミ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５２３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２３．２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.02 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.06-1.20 (m, 6 H), 1.30-1.46 (m, 2 H), 1.82-2.00 (m, 4 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 2.42-2.50 (m, 1 H), 2.90-3.08 (m, 1 H), 3.68-3.84 (m, 1 H), 5.77 (dt, J = 57, 4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.31 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例５８
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７７ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６５７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０５５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２７６ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５６０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.30 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.53 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 417。
実施例５９
６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７６ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６４３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（０．０４４ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、中間体２１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２７０ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：７へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７１２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.38-1.54 (m, 4 H), 1.54-1.62 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.76-3.88 (m, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.53 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例６０
６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６７４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０２９ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８３ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６０４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.49 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.08 (m, 2 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 3.18-3.28 (m, 2 H), 4.26 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.54 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.60 (dt, J = 9, 8 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例６１
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６７４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ラセミ２−（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−２−オール（０．０４８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、中間体２４）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８３ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６８７ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率６４．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.94 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.66-1.74 (m, 1 H), 1.84-2.02 (m, 5 H), 2.04-2.20 (m, 3 H), 22.36-2.44 (m, 1 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.31 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.53 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.78 (h, J = 8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 429。
実施例６２
６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、６−クロロ−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０９６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、中間体３７）に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０６１ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１８９ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル：エタノール（３：１）：ヘキサン（０：１から３：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この固体残渣に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、それを摩砕／音波処理し、次いで、濾過し、乾燥させ、６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１１９ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.93 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.30 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 378。
実施例６３
６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７２ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６０９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０２６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、中間体１０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２５６ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６８６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.27 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.06-2.16 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 2 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 4.00 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.53 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.78 (h, J = 8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
実施例６４
６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６６８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６５ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０２９ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、中間体１１）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８０ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７１２ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.28 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.04-2.12 (m, 2 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.46-4.58 (m, 2 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
実施例６５
６−クロロ−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７３ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６１８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（トランス−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．０４３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２５９ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６２７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 2.18-2.34 (m, 3 H), 2.42-2.54 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.24 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.34 (h, J = 7 Hz, 1 H), 4.53 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 389。
実施例６６
６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６６７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（０．０５４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８０ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６４４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 2 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.76-2.84 (m, 2 H), 4.17 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.25 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.54 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 415。
実施例６７
６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７６ｍＬ）中、（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６５１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、中間体３６）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−２−オン（０．０３１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、中間体２０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２７３ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から２：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５７９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.08 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.34-2.54 (m, 2 H), 2.88 (t, J = 9 Hz, 1 H), 3.33 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.26 (dt, J = 9, 7 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.54 (dt, J = 9, 6 Hz, 1 H), 4.79 (h, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.19 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 374。
実施例６８および６９
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよび７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９８ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０６３２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体４Ｆ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｒ）−２−（（３−アミノシクロブチル）アミノ）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．０５８ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体３２）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３５１ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５：１００：０）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：ジクロロメタン（１：１９から１：４へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、シス／トランス異性体の１：１．６混合物（０．０３７５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を得た。これらの異性体を、０．１％イソプロピルアミンを含有するエタノール：ヘプタン（３：１）で溶出するＣＣ４カラムでのキラルクロマトグラフィーにより分離し、７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０１４３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１１．６８％）および７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０２０８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１６．９８％）を得た。
７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.20 (m, 4 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.22 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 2.50-2.64 (m, 1 H), 3.02-3.30 (m, 2 H), 3.47 (dt, J = 12, 6 Hz, 1 H), 3.61 (dt, J = 11, 6 Hz, 1 H), 4.08 (h, J = 8 Hz, 1 H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.10-1.20 (m, 4 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.32-2.44 (m, 1 H), 3.02-3.14 (m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.49 (dt, J = 12, 6 Hz, 1 H), 3.62 (dt, J = 9, 5 Hz, 1 H), 4.49 (h, J = 7 Hz, 1 H), 5.03 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.33 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 395。
実施例７０
Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、中間体３８）および２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の粘稠な撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．１７０ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物はすぐに均質となり、一晩撹拌した。次に、この反応混合物をプレパックセライト（登録商標）カートリッジにロードし、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から１：０へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄ベージュの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 361。
実施例７１
（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、中間体１８）に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．０２４ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１０５ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５０分間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から２４：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を淡黄褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.18-1.28 (m, 4 H), 1.96-2.10 (m, 1 H), 2.34-2.46 (m, 1 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 3.22-3.28 (m, 2 H), 4.62 (q, J = 9 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 331。
実施例７２
７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、７−シクロブチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、中間体３９）に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．０４０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１１７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５時間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から７：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率７４．１％）をクリーム色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.06-1.24 (m, 3 H), 1.32 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.86-1.98 (m, 3 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 2.30-2.48 (m, 4 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.90 (p, J = 9 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 368。
実施例７３
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、中間体１８）に、２−（トランス−３−アミノシクロブチル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．０３７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９９ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２．５時間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルに溶解させた。結晶が形成したところで、この混合物を窒素流によって部分的に濃縮し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.20-1.26 (m, 4 H), 2.00-2.12 (m, 2 H), 2.20-2.36 (m, 3 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.36 (sex, J = 7 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.36 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例７４
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド酢酸エチル溶媒和物
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、中間体１８）に、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（０．０３１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、中間体２１）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２．５時間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルに溶解させた。結晶が形成したところで、この混合物を窒素流によって部分的に濃縮し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド酢酸エチル溶媒和物（０．０５８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を灰白色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.15 (s, 3 H), 1.20-1.26 (m, 4 H), 1.40-1.54 (m, 4 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 3.80-3.92 (m, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 3 Hz, 1 H), 9.32 (d, J = 3 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 360。
実施例７５
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、中間体１８）に、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０２９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、中間体１１）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）、次いで、 １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１０５ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４５分間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から７：３へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルに溶解させた。結晶が形成したところで、この混合物を窒素流によって部分的に濃縮し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を灰白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.26 (m, 4 H), 1.29 (s, 3 H), 2.04-2.14 (m, 2 H), 2.26-2.34 (m, 2 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 4.53 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 332。
実施例７６
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、中間体１８）に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．０２７ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、中間体１０）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４５分間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率７２．１％）をクリーム色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.26 (m, 4 H), 1.28 (s, 3 H), 2.08-2.18 (m, 2 H), 2.28-2.36 (m, 2 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 4.01 (sex, J = 7 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 332。
実施例７７
６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、６−クロロ−７−シクロプロピル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．０５２ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、中間体１８）に、（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４５分間撹拌し、濃縮した。この残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加え、それを、（３：１ 酢酸エチル：エタノール）：ヘキサン（０：１から３：２へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して材料を得、これを酢酸エチルで摩砕／音波処理し、固体を濾取し、風乾し、次いで、真空下で一晩乾燥させ、６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０５４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率６６．９％）をクリーム色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.20-1.26 (m, 4 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 2.68-2.76 (m, 1 H), 2.76-2.84 (m, 2 H), 4.19 (sex, J = 8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 386。
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
室温で、ジクロロメタン（１．２１２ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸リチウム（０．０６０４ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、中間体１５）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６９ｍｌ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．０４７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、中間体４０）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．２８９ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（５：９５から１００：０へ）で溶出するＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、次いで、メタノール：酢酸エチル（０：１から１：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０３９４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0.99 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6 Hz, 3 H), 2.04 (p, J = 8 Hz, 1 H), 2.40-2.48 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 3.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4.05 (dt, J = 8, 4 Hz, 1 H), 4.45 (h, J = 8 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 8.71 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.81 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 1 Hz, 1 H), 9.23 (t, J = 2 Hz, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 354。
実施例７９
２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、２−（アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、中間体４１）および２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の粘稠な撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．０７５ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は均質となり、一晩撹拌した。この混合物をプレパックセライト（登録商標）カートリッジにロードし、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル：水（０：１から４：１へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１９．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.29 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 2.37 (p, J = 8 Hz, 2 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 4 H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 370。
実施例８０
Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、中間体４２）および２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の粘稠な撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．０９５ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をすぐに均質なり、一晩撹拌し、濃縮した。この混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル−水（０：１から７：３へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 1.04-1.24 (m, 3 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 11 Hz, 2 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 8.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 345。
実施例８１
２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２−シクロプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸リチウム（７５ｍｇ、最大０．２５３ｍｍｏｌ、中間体４３）および２−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）、次いで、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（０．３０ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を、０．１％水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル−水（０：１から４：１へ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、次いで、酢酸エチル：エタノール（３：１）：ヘキサン（１：９から３：１へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、次いで、メタノール：ジクロロメタン（０：１から１：９へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製し、２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（１８．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.04 (s, 6 H), 0.90-1.22 (m, 7 H), 1.31 (q, J = 12 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1.94 (br d, J = 10 Hz, 2 H), 2.36-2.46 (m, 1 H), 3.68-3.80 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.51 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H); LC-MS (LC-ES) M+H = 355。
実施例８２−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表１に示される割合の成分を充填することにより製造される。
実施例８３−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、水中１０容量％のプロピレングリコール中で１．７重量％の７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１０の化合物）を撹拌することにより製造される。
実施例８４ 錠剤組成物
下表２に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＨ−ＰＧＤＳ阻害剤を示された割合で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
生物学的アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット質量分析アッセイ
Ｈ−ＰＧＤＳ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）質量分析アッセイは、造血器型プロスタグランジンＤシンターゼ（Ｈ−ＰＧＤＳ）によるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）からプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）への変換をモニタリングする。本明細書に記載のアッセイ形式では、アラキドン酸へのシクロオキシゲナーゼ−２の作用によって基質（ＰＧＨ２）がｉｎ ｓｉｔｕ形成される。この第一段階は急速となるように設定され、約１０μＭでＰＧＨ２のバーストを生じる。次に、ＰＧＨ２はＨ−ＰＧＤＳ酵素によってさらにＰＧＤ２に変換される。この反応はクエン酸中、塩化スズ（ＩＩ）で急冷され、残留するＰＧＨ２をより安定なＰＧＦ２αに変換する。その後、プレートを、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結された固相抽出工程を組み込んだＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）で読み取る。基質のサロゲートとして働くＰＧＤ２およびＰＧＦ２αの相対レベルを測定し、変換百分率を計算する。阻害剤は、ＰＧＨ２からＰＧＤ２への変換を低下させる化合物として特徴づけられる。
Ｈ−ＰＧＤＳタンパク質の発現および精製
全長ヒトＨ−ＰＧＤＳ ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＯＲＦ ＩＯＨ１３０２６）を５’ ６−ＨｉｓタグおよびＴＥＶプロテアーゼ切断部位の付加を伴ってＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲ産物をＮｄｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＥＴ２２ｂ＋（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））に連結した。発現は、１％グリセロールを添加した自己誘導Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）Ｉｎｓｔａｎｔ ＴＢ培地（Ｍｅｒｃｋ Ｎｏｖａｇｅｎ（登録商標））を用い、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３＊）で行った。培養物はまず３７℃で増殖させ、ＯＤ６００が２．０に達した際に温度を２５℃に下げた。さらに１８時間後に遠心分離により細胞を採取した。１０ｇの大腸菌細胞ペレットを溶解バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中に総容量８０ｍＬとなるように懸濁させた。１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩＩ、Ｍｅｒｃｋ Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標））および１ｍｇ／ｍＬのリゾチームをこの細胞懸濁液に加えた。次いで、マイクロプローブ（５０％振幅、１０秒オン／オフ）を用いて懸濁液に５分間音波処理を施し（ＵｌｔｒａＳｏｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ＶＣＸ ７５０、Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）、その後、１００，０００ｇで９０分間遠心分離した（４℃）。上清をＮｉ−ＮＴＡ ＨｉＴｒａｐカラム（５ｍＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、溶解バッファーで予め平衡化）にロードした。カラムを１０カラム容量の溶解バッファーで洗浄し、５００ｍＭイミダゾールを含有する溶解バッファーで溶出させた。プールしたタンパク質ピーク画分を、１０ｋＤａ遠心フィルターを用いて３５００ｇおよび４℃で濃縮した（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＵｌｔｒａｃｅｌ−１０メンブランを備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５遠心フィルターユニット）。濃縮タンパク質のさらなる精製は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＭｇＣｌ２を用いるＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのゲル濾過クロマトグラフィーを用いて行った。タンパク質を含有する画分をプールし、上記のように濃縮し、−８０℃で保存した。
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）タンパク質の発現および精製
全長ヒトＣＯＸ−２遺伝子（受託番号Ｌ１５３２６）をＰＣＲにより増幅し、インフレームのＦＬＡＧタグを含むＥｃｏＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を作製した。これをｐＦａｓｔＢａｃ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコールに従い、ＣＯＸ−２ ＦＬＡＧプラスミドをバキュロウイルスゲノムに組み換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従ってセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。スーパーＳｆ９細胞をウェーブ バイオリアクター内、ＥＸ４２０培地（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、およそ１．５×１０６細胞／ｍＬの密度まで培養した。組換えウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）５で加え、３日間培養を続けた。冷却しながら２５００ｇ、流速およそ２Ｌ／分で作動する連続流加遠心機を用いて細胞を採取した。得られた細胞スラリーをポットで再び遠心分離し（２５００ｇ、２０分、４℃）、細胞ペーストを−８０℃で保存した。３４２ｇの細胞ペーストを、２０個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．３％ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドのバッファーに終容量１６００ｍＬとなるように懸濁させた。ＭＳＥプローブソニケーターのミディアムチップを用い、懸濁液に５００ｍＬバッチで８×５秒、１０ｕ振幅で音波処理を施した後、穏やかに撹拌しながら４℃で９０分間インキュベートした。溶解液をＳｏｒｖａｌｌ ＳＬＡ１５００ローターで、４℃にて１２０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。上清（１４００ｍＬ）を４２０ｍＬの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡに加えてｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドの濃度を１％ｗ／ｖに引き下げた。この希釈上清を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（精製バッファー）で予め平衡化した１５０ｍＬの抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を用い、ローラー上で４℃にて一晩インキュベートした。抗Ｆｌａｇ Ｍ２アガロースビーズを５００ｍＬのコニカルコーニング遠心ポット中、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ３スイングアウトローターにて４℃で１０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離することによってペレットとした。上清（非結合画分）を廃棄し、ビーズを精製バッファーに元の容量の半分で再懸濁させ、上記のように再び遠心分離した。その後、ビーズをＢｉｏＲａｄ Ｅｃｏｎｏカラム（直径５ ｃｍ）に充填し、４℃の１５００ｍＬの精製バッファーで洗浄した。結合したタンパク質を精製バッファー中、１００μｇ／ｍＬのトリプルＦＬＡＧペプチド（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）で溶出させた。各０．５カラム容量の６画分を回収した。各０．５カラム容量の精製バッファーをカラムに加えた後、溶出前にその流動を１０分間維持した。ＣＯＸ−２含有画分をプールし、タンパク質濃度を約１ｍｇ／ｍＬとした。タンパク質はＶｉｖａｓｐｉｎ ２０遠心濃縮装置（カットオフ１０ｋＤａ）でさらに２．４ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、その後、−８０℃で保存した。
試験化合物プレートの作製
試験化合物をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈し、３８４ウェルＨｉＢａｃｅプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）で１１点の１：３連続希釈を行った。次に、Ｅｃｈｏ（商標）アコースティックディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ）を用い、１００ｎＬのこの希釈系を３８４ウェルｖ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に移し、アッセイプレートを作出した。対照列として使用するための第６列と１８列には各ウェルに１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。
アッセイ方法
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％プルロニックＦ−１２７（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、１０ｎＭ Ｈ−ＰＧＤＳ酵素、１．１μＭ ＣＯＸ−２酵素および２ｍＭ還元型グルタチオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する５μＬの酵素溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用い、第１８列以外のプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートの第１８列にはＨ−ＰＧＤＳを除く５μＬの酵素溶液を各ウェルに加え、１００％阻害対照ウェルを作出した。
酵素溶液の添加直後に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ ｐＨ７．４および１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（総てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のバッファーに希釈した、４μＭ Ｈｅｍｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの補因子溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加えた。次に、ＨＰＬＣグレード水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に希釈した、８０μＭアラキドン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１ｍＭ水酸化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する２．５μＬの基質溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサーを用いて各ウェルに加え、反応を開始させた。
アッセイプレートを、反応の直線相の間（通常１分３０秒〜２分、このタイミングは定期的に確認すべきである）、室温でインキュベートした。正確にこの時間の後に、２００ｍＭクエン酸（０．１ｍＭ ＮａＯＨ溶液でｐＨ３．０に調整）中、３２．５ｍＭ ＳｎＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、３０μＬの急冷溶液を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（登録商標）ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて総てのウェルに加えることで反応液を急冷した。ＳｎＣｌ２は、まずＨＰＬＣ水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中、６００ｍＭ相当の懸濁液として調製し、溶解するまで十分な濃塩酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量加えた。分析前にアッセイプレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
アッセイプレートは、三連四重極型質量分析計（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）に連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）ハイスループット固相抽出システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて分析し、ＰＧＦ２αおよびＰＧＤ２産物の相対ピーク面積を測定した。ピークはＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）インテグレーターソフトウエアを用いて積分し、その後、基質からＰＧＤ２産物への変換百分率を以下に示すように計算した。
変換率％＝（（ＰＧＤ２ピーク面積）／（ＰＧＤ２ピーク面積＋ＰＧＦ２αピーク面積））×１００
データは、Ａｃｔｉｖｉｔｙｂａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）内で、以下の形式の４パラメーター曲線フィットを用いてさらに解析した。
式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である。データは平均ｐＩＣ５０として示す。
筋肉損傷に対する機能的応答に関するｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
麻酔下、マウスの右後肢の膝および足部に電動フットプレート／力変換器を装着して拘束した。針電極を上肢、両側の坐骨神経に挿入し、最大筋収縮を惹起するのに十分な電流を流す。四肢を最大刺激下に置きつつフットプレートを移動させて足底筋を伸ばすことによって筋張力が生み出される。これを６０回繰り返して下肢の筋肉を疲労させる。次に、麻酔、肢固定および肢刺激を定期的に繰り返し、回復中の肢で最大等尺性力を測定する。各試験条件に対して７〜９個体の動物を試験する。
ビヒクル処置した１０〜１２週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｎマウスにおける伸張性収縮により誘導される筋肉疲労は、損傷２４時間後に最大等尺性トルクを有意に低下させ（約３５％）、完全な機能回復に約５週間を要した。これに対し、実施例２１の化合物の３および１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ投与を伸張性収縮刺激の１０分前に開始した動物（ＰＯ）は、回復速度が加速した。また、実施例２１の化合物の３および１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ投与は、プロトコール開始２４時間後の等尺性四肢力により測定したところ、初期の損傷規模も軽減した。図１参照。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける肥満細胞の活性化
マウスを体重によって８群に無作為化した（ｎ＝８）：ビヒクル（０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．５％ＨＰＭＬ）＋リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ビヒクル＋化合物４８／８０（０．７５ｍｇ／ｍｌ）および化合物４８／８０＋実施例２１ ０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の様々な用量で）。
Ｃ５７ＢＬマウスにビヒクル、または０．１、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇの実施例２１を経口投与した。１時間後、薬物レベルの測定のために尾の切断によって血液サンプルを抜き取り、次いで、マウスを２％イソフルランで神経終末麻酔し、０．２ｍＬ ＰＢＳまたは化合物４８／８０溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）の腹腔内注射を行った後、腹部を穏やかにマッサージした。マウスは安楽死前に７分間麻酔下で保持した。次に、小さく切開して開腹し、２ｍＬのＰＢＳを充填し、腹部を数秒間穏やかにマッサージした。１ｍＬの腹腔洗浄液を取り出し、回転沈降させ（１２，０００ｒｐｍ、２分間）、上清をドライアイス上で維持し、その後、ＰＧＤ２およびＰＧＥ２レベルの測定のために使用した。
ＰＧＤ ２ およびＰＧＥ ２ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ
サンプルを室温で解凍し、ボルテックスで混合した。ＰＧＤ２およびＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）の標準保存溶液をメタノール中、１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。これらの保存溶液をＰＧＤ２およびＰＧＥ２の両方をメタノール中０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する中間標準保存溶液を調製するために使用した。この中間標準保存溶液をメタノールでさらに希釈して中間標準溶液（１〜１０，０００ｎｇ／ｍＬ）を得た。ＰＧＤ２およびＰＧＥ２標準（０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ）は、これらの中間標準溶液からリン酸緩衝生理食塩水ｐＨ＝７．４（１×）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から調製した。内部標準（ＰＧＤ２−ｄ９およびＰＧＥ２−ｄ９）（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を１ｎｇ／ｍＬの濃度で含有するアセトニトリル（７５μＬ）を９６ウェルプレートに加えた。各サンプルのアリコート（７５μＬ）および標準をピペットでプレートに移した後、ボルテックスにて１５００ｒｐｍで１分間混合し、１８４０ｘｇで２０分間遠心分離した。上清（１００μＬ）を、５０μＬの水を含有する透明な９６ウェルプレートに移した。このプレートをボルテックスにて３０秒間１０００ｒｐｍで混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
分析システムは、ＣＴＣ ＨＴＳ ＰＡＬオートインジェクター（Ｌｅａｐ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ二連ポンプおよびサーモスタットカラムコンパートメント（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）およびＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴＲＡＰ ５５００質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）からなった。サンプル（２０μＬ）を５０℃に維持した１００×２．１ｍｍ、１．８ミクロン、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入した。移動相は、０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）からなった。４．０分間６５％Ａ：３５％Ｂの組成で０．７５０ｍＬ／分の無勾配溶出を用いた。総測定時間は４．０分であった。ＰＧＤ２は２．５７分に、ＰＧＥ２は２．２２分に溶出した。内部標準ＰＧＤ２−ｄ９は２．５１分に、ＰＧＥ２−ｄ９は２．１６分に溶出した。アナライトは、ＰＧＤ２／ＰＧＥ２に関してはｍ／ｚ ３５１／２７１ａｍｕ、ＰＧＤ２−ｄ９／ＰＧＥ２−ｄ９に関してはｍ／ｚ ３６０／２８０ａｍｕのトランジションでＴｕｒｂｏＩｏｎスプレーを用いるネガティブモードでの多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって検出した。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウエアバージョン１．６．２（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を用いて、取得、解析、定量した。
ＰＧＤ２およびＰＧＥ２サンプルの検量線は、０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬの範囲であり（ｎ＝２／濃度で１０濃度）、２０／２０が名義的濃度の±２０％の許容精度限界内であった。ＰＧＤ２検量線では、相関係数は、１／ｘ２加重直線回帰分析を用いた場合０．９９９１であった。ＰＧＥ２検量線では、相関係数は、１／ｘ２加重直線回帰分析を用いた場合０．９９９５であった。
正常Ｃ５７Ｂｌ６／Ｎマウスにおける４８／８０により誘導される肥満細胞の脱顆粒後のプロスタグランジンＤ２生成に対する、種々の用量の実施例２１のＨ−ＰＧＤＳ阻害剤の効果を図２に示す。用量を４８／８０（ｉ．ｐ．）注射の約１時間前に投与し、腹腔洗液を７分後に回収した。図２のデータは、ＰＧＤＳ阻害が正常マウスの洗浄液において４８／８０により誘導されるＰＧＤ２生成を妨げることを示す。
本発明の好ましい実施態様が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲内にある総ての改変に対する権利が留保されることが理解されるべきである。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）に従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［式中、
    ＸがＮであってＹがＣであるか、ＸがＣＨであってＹがＮであるか、またはＸがＮであってＹがＮであるかのいずれかであり；
    Ｒ１は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、置換Ｃ３−５シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、アミノ、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、アゼチジニル、および（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）アゼチジニル、ならびにヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ａは、
    Ｃ４−７シクロアルキル、
    ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル、
    ならびに
    １または２個のヘテロ原子を含有する５〜１２員のヘテロアリールであって、少なくても１個のヘテロ原子は窒素であり、第２のヘテロ原子は、存在する場合、ＮおよびＳから選択される、ヘテロアリール
    から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、
    水素、
    −ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、
    −Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
    −ＯＨ、
    −Ｃ≡Ｎ、
    Ｆ、
    Ｃｌ、
    Ｂｒ、
    Ｉ、
    テトラゾリル、
    メチル−テトラゾリル、
    エチル−テトラゾリル、
    シクロアルキル、
    フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたシクロアルキル、
    モルホリニル、
    アゼチジニル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
    ピリジニル、
    −Ｃ≡Ｎで置換されたピリジニル、
    オキサゾリル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたオキサゾリル、
    −Ｃ≡Ｎで置換されたオキサゾリル、
    −Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
    −Ｃ≡Ｎで置換された−Ｎ（Ｈ）オキサゾリル、
    −Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
    オキソ、
    Ｃ１−８アルキル、
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであってアルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルキル、
    Ｃ１−８アルコキシ、
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
    ジメチルアミンオキシド、
    Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが、−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２
    Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ならびに
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
    から独立に選択され；
    Ｒ５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換された）Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；かつ
    Ｒ８は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨシクロアルキル、および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
    ただし、ＹがＮである場合は、Ｒ１は不在であり、かつ
    ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は総てが水素であることはない］。
  2. 下式（ＩＩ）により表される請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［式中、
    Ｘ１がＮであってＹ１がＣであるか、Ｘ１がＣＨであってＹ１がＮであるか、またはＸ１がＮであってＹ１がＮであるかのいずれかであり；
    Ｒ１１は存在しないか、または水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＯＲ１５、Ｃ１−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１２は、水素、−ＯＲ１５、−ＳＲ１６、Ｃ１−５アルキル、フルオロにより１〜６回置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、フルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキル、アミノ、−ＮＨＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、アゼチジニル、ならびに（フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、およびフルオロにより１〜４回置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換された）アゼチジニルから選択される；
    Ｂは、
    Ｃ４−７シクロアルキル、および
    ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４は、
    水素、
    −ＯＨ、
    −Ｃ≡Ｎ、
    Ｆ、
    Ｃｌ、
    Ｃ３−６シクロアルキル、
    フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル、
    アゼチジニル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニル、
    オキソ、
    Ｃ１−６アルキル、
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、モルホリニル、メチルピペラジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
    Ｃ１−８アルコキシ、
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルであって前記アルキルが１〜５個のフルオロで置換されている−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であって前記アルキルが１〜７個のフルオロで独立に置換されている−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−８アルコキシ、
    Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であって、各アルキルが−ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよいＮ（Ｃ１−６アルキル）２、
    Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、
    −ＯＨ、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル
    から独立に選択され；
    Ｒ１５は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、１〜４個のフルオロにより置換されたＣ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
    Ｒ１６は、水素、Ｃ３−５シクロアルキル、フルオロにより１〜４回置換されたＣ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５アルキル、ならびにフルオロ、クロロ、Ｃ１−３アルキルオキシ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−５アルキルから選択され；
    Ｒ１７は、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；かつ
    Ｒ１８は、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ならびに（フルオロ、クロロ、オキソ、および−ＯＨから独立に選択される１〜６個の置換基で置換された）Ｃ１−６アルキルから選択され；
    ただし、Ｙ１がＮである場、Ｒ１１は存在せず、かつ
    ただし、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は総てが水素であることはない］。
  3. 下式（ＩＩＩ）により表される請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［式中、
    Ｒ２１は、水素およびクロロから選択され；
    Ｒ２２は、水素、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ２７、アゼチジニル、ならびにフルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
    Ｒ２５は、フルオロにより１〜３回置換された水素、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルキルから選択され、
    Ｒ２６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、かつ
    Ｒ２７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
    Ｃは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
    Ｒ２３およびＲ２４は、
    水素、
    −ＯＨ、
    Ｆ、
    アゼチジニル、
    フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
    オキソ、
    Ｃ１−６アルキル、
    −ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
    Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、ならびに
    −ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
    から独立に選択され、
    ただし、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は総てが水素であることはない］。
  4. 下式（Ｖ）により表される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［式中、
    Ｒ４２は、水素、−ＯＲ４５、−ＳＲ４６、シクロプロピル、シクロブチル、−ＮＨＲ４７、アゼチジニル、ならびに、フルオロ、および−ＣＨ３から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたアゼチジニルから選択され；
    Ｒ４５は、水素、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
    Ｒ４６は、水素、およびＣ１−２アルキルから選択され、かつ
    Ｒ４７は、Ｃ１−２アルキル、およびフルオロにより１〜３回置換されたＣ１−２アルキルから選択され；
    Ｅは、シクロヘキシル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、およびアゼチジニルから選択され；かつ
    Ｒ４３およびＲ４４は、
    水素、
    −ＯＨ、
    Ｆ、
    アゼチジニル、
    フルオロにより１〜２回置換されたアゼチジニル、
    オキソ、
    Ｃ１−６アルキル、
    −ＯＨ、オキソ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
    Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、ならびに
    −ＯＨ、およびフルオロから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル
    から独立に選択され；
    ただし、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は総てが水素であることはない］。
  5. Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−７−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（トランス）−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−エトキシ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（（１ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（シス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ７−シクロブチル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ６−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−７−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（（トランス）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−２−メトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；および
    ２−シクロプロピル−Ｎ−（トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
    から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤が必要とされる病態の治療のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 喘息の治療のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. ヒトにおけるＨ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  11. ヒトにおけるアレルギー性疾患およびその他の炎症性病態、例えば、喘息、アスピリン喘息（ＡＥＲＤ）、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支収縮、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性喘息、好酸球性肺炎、好酸球性食道炎、好酸球性肉芽腫を含む好酸球性症候群、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、膵炎、胃炎、炎症性腸疾患、骨関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹、およびアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を含むあらゆる種類の皮膚炎の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  12. ヒトにおける喘息の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  13. ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  14. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  15. Ｈ−ＰＧＤＳの阻害が有益な障害の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 喘息の治療または予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療または予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. ヒトにおけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  19. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＭＤ）、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ（福山型）、ドレフュス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋強直性ジストロフィーＩ型（ＤＭ１またはスタイナート型）、筋強直性ジストロフィーＩＩ型（ＤＭ２または近位型筋強直性ミオパチー）、先天性ミオトニー、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋損傷、手術関連筋損傷、外傷性筋損傷、作業関連骨格筋損傷、オーバートレーニング関連筋損傷、膝置換による筋傷害、前十字靱帯（ＡＣＬ）修復による筋傷害、整形手術による筋傷害、股関節置換術による筋傷害、関節置換術による筋傷害、腱修復術による筋傷害、腱板疾患の外科的修復による筋傷害、腱板損傷の外科的修復による筋傷害、切断術による筋傷害、戦場の筋損傷、自動車事故関連の筋損傷、スポーツ関連の筋損傷、筋裂傷、鈍力挫傷による外傷性損傷、榴散弾負傷による外傷性損傷、肉離れまたは筋断裂、火傷による外傷性損傷、急性筋緊張、慢性筋緊張、体重または加重運動筋損傷、反復運動筋損傷、剥離筋損傷、コンパートメント症候群、高頻度反復運動により引き起こされる筋損傷、力を要する運動により引き起こされる筋損傷、不自然な姿勢により引き起こされる筋損傷、身体と物体との間の、長期の力を要する機械的結合により引き起こされる筋損傷、振動により引き起こされる筋損傷、回復の欠如または身体的作業能力の増大の欠如と同期した未修復または修復中の筋傷害による筋損傷、運動誘発性遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）、創傷治癒および非活動性萎縮から選択される神経筋関連病態の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  20. ０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜５のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  21. Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤として使用するための薬剤の製造における請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  22. デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの筋骨格疾患、脊髄挫傷、多発性硬化症などの神経炎症性疾患、またはアルツハイマー病もしくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
JP2019568760A 2017-06-13 2018-06-11 Ｈ−ｐｇｄｓ阻害剤としての化学化合物 Ceased JP2020523367A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762518779P 2017-06-13 2017-06-13
US62/518,779 2017-06-13
US201762522869P 2017-06-21 2017-06-21
US62/522,869 2017-06-21
PCT/IB2018/054206 WO2018229629A1 (en) 2017-06-13 2018-06-11 Chemical compounds as h-pgds inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020523367A true JP2020523367A (ja) 2020-08-06
JP2020523367A5 JP2020523367A5 (ja) 2021-06-10

Family

ID=62948277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019568760A Ceased JP2020523367A (ja) 2017-06-13 2018-06-11 Ｈ−ｐｇｄｓ阻害剤としての化学化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11149035B2 (ja)
EP (1) EP3638672A1 (ja)
JP (1) JP2020523367A (ja)
CN (1) CN110753692A (ja)
BR (1) BR112019026452A2 (ja)
CA (1) CA3066979A1 (ja)
TW (1) TW201908311A (ja)
UY (1) UY37764A (ja)
WO (1) WO2018229629A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3724197A1 (en) * 2017-12-13 2020-10-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Fused pyridines which act as inhibitors of h-pgds
JP2022506850A (ja) * 2018-11-08 2022-01-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 化学化合物
CN109651241B (zh) * 2018-12-27 2021-02-09 上海毕得医药科技股份有限公司 一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法
WO2021256569A1 (ja) 2020-06-19 2021-12-23 佐藤製薬株式会社 Ｈ－ｐｇｄｓを阻害する縮環化合物
CN112430632B (zh) * 2020-11-18 2022-09-13 上海合全药物研发有限公司 2-((反式)-4-氨基环己烷基)异丙醇的制备方法
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH1196397H1 (de) 1999-06-02 2007-05-31 Nps Pharma Inc Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8163769B2 (en) 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
JP2006503008A (ja) 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
TW200720255A (en) 2005-07-13 2007-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
JP2007051121A (ja) 2005-07-22 2007-03-01 Taiho Yakuhin Kogyo Kk プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピリミジン化合物
DOP2006000210A (es) 2005-10-04 2007-06-15 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
JP2010513458A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体、およびプロスタグランジンｄ２の仲介による疾患を治療するためのその使用
NZ579892A (en) 2007-03-30 2012-03-30 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as prostaglandin D synthase inhibitors
GB0706793D0 (en) 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2307377A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
EP2307378A1 (en) 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
US8536185B2 (en) 2008-09-22 2013-09-17 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
MX2011009423A (es) 2009-03-09 2011-09-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de piperazina capaz de inhibir prostaglandina d sintasa.
JP2011042643A (ja) 2009-07-24 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US20120196854A1 (en) 2009-10-06 2012-08-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising aromatic heterocyclic compound
CN107875155A (zh) 2009-10-08 2018-04-06 赛诺菲 苯基噁二唑衍生物在制备治疗变应性或炎性疾病的药物中的用途
PL2527340T3 (pl) 2010-01-22 2017-01-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Związek piperazynowy wykazujący efekt hamowania pgds
GB201007347D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US9290453B2 (en) * 2010-12-23 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolines and aza-quinolines as CRTH2 receptor modulators
US20130072473A1 (en) 2011-05-09 2013-03-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
AU2013295594B2 (en) 2012-07-27 2018-03-29 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2877166B1 (en) 2012-07-27 2018-02-28 Biogen MA Inc. 1-[7-(cis-4-methyl-cyclohexyloxy)-8-trifluoromethyl-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid derivatives as autotaxin (ATX) modulators for treating inflammations and autoimmune disorders
WO2014165816A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
BR112016013018A2 (pt) 2013-12-09 2017-08-08 Ucb Biopharma Sprl Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf
US20160016951A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Merck Patent Gmbh Novel naphthyridines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors
WO2016116900A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
AR107044A1 (es) 2015-12-17 2018-03-14 Astex Therapeutics Ltd Compuesto de quinolin-3-carboxamida, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para prepararla
US10898469B2 (en) * 2016-02-26 2021-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazolylamide derivative
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
EP3724197A1 (en) * 2017-12-13 2020-10-21 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Fused pyridines which act as inhibitors of h-pgds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PUBCHEM COMPOUND SUMMARY, CID 91010394[ONLINE], JPN6022014006, 2015, ISSN: 0004746281 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3638672A1 (en) 2020-04-22
BR112019026452A2 (pt) 2020-07-14
WO2018229629A1 (en) 2018-12-20
CA3066979A1 (en) 2018-12-20
US20200123152A1 (en) 2020-04-23
TW201908311A (zh) 2019-03-01
UY37764A (es) 2019-01-02
US11149035B2 (en) 2021-10-19
CN110753692A (zh) 2020-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11149035B2 (en) Chemical compounds as H—PGDS inhibitors
US11510912B2 (en) Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
JP6938628B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体
JP6199991B2 (ja) ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
CN111212842B (zh) 血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法
US20210139507A1 (en) Fused pyridines which act as inhibitors of h pgds
TWI762534B (zh) 作為ＰＩ３Ｋδ抑制劑的咪唑並[1,5-A]吡衍生物
JP2022506850A (ja) 化学化合物
EP3143026B1 (en) Compounds and compositions for inducing chondrogenesis

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210422

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210422

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220317

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220408

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20220826