CN111212842B

CN111212842B - 血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法

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Publication number: CN111212842B
Application number: CN201880057828.7A
Authority: CN
Inventors: R·M·琼斯; M·乌尔巴诺; G·布兰特; M·钱伯斯; D·哈迪克; J·蒂尔尼; C·奈特; C·洛克
Original assignee: Blackthorn Therapeutics Inc
Current assignee: Neumora Therapeutics Inc
Priority date: 2017-09-05
Filing date: 2018-09-05
Publication date: 2022-10-25
Anticipated expiration: 2038-09-05
Also published as: SG11202001498QA; ZA202001027B; AU2018330423B2; EP3679043B1; CN111212842A; IL272563A; CA3072766A1; IL272563B2; AU2018330423A1; JP7368357B2; US10538530B2; IL272563B; KR20200051686A; WO2019050988A1; ES2951874T3; EP3679043B9; MX2020002436A; EP3679043A1; JP2020532592A; US20190169202A1

Abstract

提供了拮抗血管加压素受体、特别是V1a受体的化合物，包含此类化合物的产品，以及它们使用和合成的方法。此类化合物具有式(I)结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：(I)，其中Q¹、Q²、Q³、R^2a、R^2b、R³和X如本文定义。

Description

血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法

发明领域

本发明涉及血管加压素受体拮抗剂和包含其的产品，以及它们使用和制备的方法。

背景

精氨酸血管加压素(AVP)是在脑和血流中释放的天然神经激素。AVP在调节水保留、血压和垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌方面很重要，并且通过与中枢神经系统和某些外周部位或组织中特定的G蛋白偶联受体结合而对生理和行为产生影响。在脑内，AVP调节昼夜节律，促进海马学习和记忆，并且通过在神经行为障碍中失调的边缘回路中起作用，在介导社会行为中起重要作用。

在药理和功能基础上已鉴定出三种不同的AVP受体亚型：V1a、V1b和V2。这些受体位于肝、血管(冠状、肾、脑)、血小板、肾、子宫、肾上腺、胰、中枢神经系统或垂体。AVP参与多种功能的调节，例如心血管、肝、胰、抗利尿和血小板聚集作用，以及对中枢和周围神经系统以及子宫球的作用。AVP受体的作用取决于它们的位置。V1a受体遍布脑的边缘系统和皮质，以及血管、子宫和心肌的平滑肌。V1b受体也位于边缘系统和垂体中。V2受体位于肾中肾单位的收集管上，并且已成为治疗心血管病症的治疗方法的靶标。

血管加压素作为脑中的神经化学信号来影响社交行为。V1a受体广泛表达于脑，特别是在边缘区域，如杏仁核、侧间隔和海马，已知它们在调节AVP的大多数已知作用中具有重要作用，包括焦虑、记忆和学习、社交认知、攻击行为、亲和、抑郁等。V1a受体与其它神经心理学障碍有关，例如自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性、攻击行为和强迫症。V1a受体还通过中枢调节孤束核中的血压和心率以及外周通过诱导血管平滑肌的收缩来介导脑中血管加压素的心血管作用。

血管加压素受体拮抗剂，特别是V1a受体拮抗剂的使用为治疗可能受益于V1a受体拮抗作用的多种障碍提供了重大希望。因此，已经提出了许多V1a拮抗剂用于临床用途和/或开发。然而，尽管在该领域取得了进步，但是仍然非常需要新的和/或改进的V1a受体拮抗剂，以及含有它们的药物产品，以及与它们的使用和制备有关的方法。

发明概述

本发明涉及拮抗血管加压素受体、特别是V1a受体的化合物，涉及包含其的组合物，以及涉及它们的制备方法和用于治疗其中V1a受体拮抗作用在医学上适合或有益的疾病的方法。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中Q¹、Q²、Q³、R^2a、R^2b、R³和X如本文定义。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一个实施方案中，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐在制备药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了用于拮抗V1a受体的方法，该方法包括将受体与有效量的具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物接触。

在一个实施方案中，提供了用于在个体中治疗V1a受体拮抗作用在医学上适合的疾病的方法。该方法包括给个体施用有效量的具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一个实施方案中，提供了合成具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐的方法。

发明详述

如上所述，本发明涉及拮抗血管加压素受体，特别是V1a受体的化合物，涉及包含其的产品，以及涉及它们使用和合成的方法。

其中：

X是-(CR^xR^y)_nO(CR^xR^y)_q-、-(CR^xR^y)_nS(O)_t(CR^xR^y)_q-、-(CR^xR^y)_nN(R^x)(CR^xR^y)_q-或-(CR^xR^y)_n-，

R^x在每次出现时独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、卤素或R⁶；

R^y在每次出现时独立地是H、-OH、低级烷基、低级烷氧基或卤素；

Q¹是N或CR^1a，Q²是N或CR^1b，并且Q³是N或CR^1c，其中至少一个Q¹、Q²或Q³不是N；

R^1a、R^1b和R^1c各自独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基或卤素；

R^2a和R^2b各自独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁴在每次出现时独立地是H、-OH、＝O、环烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素或氰基；

R⁵是H、环烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基或-O-杂环基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

如文中所用，“低级烷基”意指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，在一些实施方案中具有1-6个碳原子，在一些实施方案中具有1-4个碳原子，并且在一些实施方案中具有1-2个碳原子。直链低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链低级烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。

“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“羟基”指-OH。

“氰基”指-CN。

“低级卤代烷基”指一个或多个氢原子被卤素代替的上文定义的低级烷基。低级卤代烷基的实例包括但不限于-CF₃、-CH₂CF₃等。

“低级烷氧基”指通过氧原子连接的上文定义的低级烷基(即-O-(低级烷基))。低级烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

“低级卤代烷氧基”指通过氧原子连接的上文定义的低级卤代烷基(即-O-(低级卤代烷基))。低级卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF₃、-OCH₂CF₃等。

“环烷基”是指形成环结构的烷基，其可以被取代或未被取代，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则π电子在环中的共轭不会产生芳香性。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子数范围为3至5、3至6或3至7。环烷基还包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基，以及稠环，例如但不限于十氢化萘基等。

“环烷基烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与如上定义的环烷基的键代替。

“芳基”是不包含杂原子的环状芳族烃。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、并庚间三烯基、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并[9,10]菲基、芘基、并四苯基、

基、伸联苯基(biphenylenyl)、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分中包含6-14个碳。短语“芳基”包括含有稠环的基团，例如稠合的芳族-脂族环系(例如，茚满基、四氢萘基等)。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一个实施方案中，芳基是苯基。

“杂环基”或“杂环的”是指包含3个或更多个环成员的芳族和非芳族环部分，所述环成员的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O、S或P。在一些实施方案中，杂环基包含3至20个环成员，而其它此类基团具有3至15个环成员。至少一个环包含杂原子，但是多环系中的每个环不都需要包含杂原子。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧基苯基环系)均为本文含义内的杂环基。

杂环基还包括稠环种类，包括具有稠合的芳族和非芳族基团的那些。杂环基还包括含有杂原子的多环环系，例如但不限于奎宁环基，并且还包括具有取代基的杂环基，所述取代基包括但不限于烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代或烷氧基，键合到一个环成员上。本文所定义的杂环基可以是杂芳基或包含至少一个环杂原子的部分或完全饱和的环状基团。杂环基包括但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异

唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳族环部分，所述环成员的一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于基团例如吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、pyrazyl、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、

唑基、异

唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异

唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

在文中，“异构体”用于包括结构的所有手性、非对映异构体或外消旋形式，除非特别指出具体的立体化学或异构形式。根据描述中显而易见的是，可以以任何富集程度在任何或所有不对称原子上，将所述化合物富集或拆分为旋光异构体。可以合成外消旋体和非对映异构体混合物，以及单一旋光异构体，以便基本无其对映异构体或非对映异构体配对体，并且所述都在本发明一些实施方案的范围内。由于手性中心存在产生的异构体包含一对不可重叠的异构体，称作“对映异构体”。纯化合物的单一对映异构体是旋光活性的(即它们能旋转平面偏振光的平面，并且指定为R或S)。

“分离的旋光异构体”意指已基本从相同式的一种或多种相应旋光异构体中纯化的化合物。例如分离的异构体可以是至少约80％、至少80％或至少85％纯度。在其它实施方案中，分离的异构体是至少90重量％纯度或至少98重量％纯度或至少99重量％纯度。

“基本对映异构或非对映异构”纯的意指相对于其它对映异构体或非对映异构体，一种对映异构体至少约80％的对映异构或非对映异构富集水平，并且更特别是80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％的过量。

术语“外消旋体”和“外消旋混合物”指两种对映异构体的等量混合物。将外消旋体标记为“(±)”，因为其不是旋光的(即将不会以任何方向旋转平面偏振光，因为其组成的对映异构体彼此抵消)。与叔碳或季碳相连的带有星号(*)的所有化合物均为旋光异构体，其可以从各自的外消旋体中纯化和/或通过适当的手性合成法合成。

“水合物”是与水分子结合存在的化合物。所述结合可以包含化学计量的水，例如一水合物或二水合物或者可以包含随机量的水。根据文中所用的术语，“水合物”指固体形式；也就是说，水溶液中的化合物，虽然该化合物可以是水合的，也不是文中所用的术语水合物。

“溶剂化物”类似于水合物，除了水之外的溶剂存在。例如甲醇或乙醇可以形成“醇合物”，醇合物还可以是化学计量的或非化学计量的。根据文中所用的术语，“溶剂化物”指固体形式；也就是说溶剂溶液中的化合物，虽然该化合物可以是溶剂化的，也不是文中所用的术语溶剂化物。

“同位素”指具有相同质子数而不同中子数的原子，并且式(I)化合物的同位素包括任何此类化合物，其中一个或多个原子被所述原子的同位素替换。例如，最常见的碳形式碳12具有6个质子和6个中子，而碳13具有6个质子和7个中子，并且碳14具有6个质子和8个中子。氢具有两个稳定的同位素氘(1个质子和1个中子)和氚(1个质子和2个中子)。氟具有许多同位素，氟19是寿命最长的。因此，具有式(I)结构的化合物的同位素包括但不限于式(I)化合物，其中1个或多个碳12原子被碳13和/或碳14原子代替，其中1个或多个氢原子被氘和/或氚代替，和/或其中1个或多个氟原子被氟19代替。

“盐”通常指与抗衡离子结合的离子形式的有机化合物例如羧酸或胺。例如，阴离子形式的酸和阳离子形成的盐称作“酸加成盐”。相反地，阳离子形式的碱和阴离子形成的盐称作“碱加成盐”。

具有式(I)结构的化合物的共晶形式也包括在本发明范围内；即两种或更多种不同分子和/或离子化合物通常以化学计量比例组成结晶单相物质的固体，其即不是溶剂化物，也不是简单的盐。

术语“药学上可接受的”指批准用于人消耗并且通常无毒的物质。例如，术语“药学上可接受的盐”指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐(参见例如Lit等人，Salt Selectionfor Basic Drugs,Int J.Pharm.,33,201-217,1986)(将其并入本文作为参考)。

本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制备的有机盐，所述的碱性胺例如N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。

可以由无机酸或有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸可以选自脂肪族、环脂肪族、芳族、芳族脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、马尿酸、丙二酸、草酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。

尽管药学上不可接受的盐通常不可用作药物，但是此类盐可用作例如具有式I结构的化合物合成中的(例如通过重结晶纯化它们)的中间体。

在一个实施方案中，提供了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

X是-(CR^xR^y)_nO(CR^xR^y)_q-、-(CR^xR^y)_nS(O)_t(CR^xR^y)_q-、-(CR^xR^y)_nN(R^x)(CR^xR^y)_q-或-(CR^xR^y)_n-；

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁵是H、环烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基烷基、杂环基或-O-杂环基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^x在每次出现时独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基或卤素；

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(II-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；和

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(III-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地是H、-OH、＝O、环烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素或氰基；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IV-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(V-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VII-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(VII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p是0。在更特别的实施方案中，提供了具有式(VII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是卤素；R^1a和R^1c各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基；并且R^2a和R^2b各自独立地是H、低级烷基或低级烷氧基。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(VIII-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(IX-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中p是0。在更特别的实施方案中，提供了具有式(IX-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是卤素；R^1a和R^1c各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基；并且R^2a和R^2b各自独立地是H、低级烷基或低级烷氧基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(IX-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是卤素；R^1a和R^1c各自独立地是H、低级烷基、低级烷氧基或卤素；并且R^2a和R^2b各自独立地是H、低级烷基或低级烷氧基。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(IX-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(X-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0或1。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XII-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIII-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XIV-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XV)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；并且

t是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R^2a和R^2b各自独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；并且

R⁵是H、环烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基或-O-杂环基。

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XV-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；并且

t是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-a)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-b)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-c)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-d)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-e)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-f)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-g)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-h)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-i)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-j)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在一个实施方案中，提供了具有式(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

在以下更特别的实施方案中，更详细地列出了关于以上每个式(I)至(XVI-k)化合物的多个取代基(例如R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵和X)，如同进一步定义取代基。例如，对于下面的Q¹，旨在进一步限定以上式(I)化合物，而不是式(II)至(XVI-k)，因为Q¹取代基在其中已经进一步定义了。因此，对于以下取代基，旨在进一步修饰式(I)至(XVI-k)化合物，其程度为该式所述特别的取代基作为变量。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是卤素。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是Cl、F或Br。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是Cl。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是低级烷基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是甲基、乙基或异丙基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是低级卤代烷基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是-CF₃。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是低级烷氧基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^1b是氰基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是氢。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是低级烷基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是甲基、乙基或异丙基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是低级烷氧基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是环烷基。在更特别的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R^X是环丙基或环丁基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R³是-Q-(R⁴)_p。在进一步的实施方案中，p是0。在进一步的实施方案中，p是1或2。在进一步的实施方案中，p是1。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-Q-(R⁴)_p，并且R⁴是卤素。在更特别的实施方案中，提供了化合物，其中R⁴是F或Cl。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R²是-Q-(R⁴)_p，并且R⁴是低级烷基。在更特别的实施方案中，提供了化合物，其中R⁴是甲基或乙基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-Q-(R⁴)_p，并且R⁴是低级烷氧基。在更特别的实施方案中，提供了化合物，其中R⁴是甲氧基或乙氧基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-Q-(R⁴)_p，并且R⁴是氰基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-Q-(R⁴)_n，并且R⁴是羟基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵，并且R⁵是低级烷基。在更特别的实施方案中，提供了化合物，其中R⁵是甲基、乙基或异丙基。

在进一步的实施方案中，提供了具有式(I)至(XVI-k)任一结构的化合物，其中R³是-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵，并且R⁵是低级烷氧基。在更特别的实施方案中，提供了化合物，其中R⁵是叔丁氧基。

所用的代表性的式(I)和式(II)至(XVI-k)化合物包括下表1中所列的化合物，及其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。为此，代表性的化合物在本文中通过它们各自的“化合物编号”来标识，有时将其缩写为“化合物No.”，“CpdNo.”或“No.”。

表1

代表性化合物

在一个实施方案中，提供了具有式(XVII-S)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XVII-R)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XVIII-S)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

在一个实施方案中，提供了具有式(XVIII-R)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、同位素或盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是芳基或杂芳基；

R⁶是环烷基、杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、低级烷基或低级卤代烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

所用的代表性的式(XVII-R)、(XVII-S)、(XVIII-R)和(XVIII-S)化合物包括下表2中所列的化合物，及其药学上可接受的水合物、溶剂化物、同位素或盐。

表2

代表性的立体异构体

在某些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，通常将活性化合物与载体混合或者用载体稀释或者包封在载体(其可以是安瓿、胶囊、囊袋(sachet)、纸或其它容器的形式)中。当将活性化合物与载体混合时或者当将载体作为稀释剂时，载体可以是固体、半固体或液体材料，作为活性化合物的媒介物、赋形剂或基质。可以将活性化合物吸附在颗粒固体载体上，例如包含于囊袋中。适合的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓慢释放材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(其是单独的或者与蜡混合的)。

制剂可以与不与活性化合物发生不利反应的辅助物质混合。所述添加剂可以包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。如果需要，还可以将组合物灭菌。

施用途径可以是将本发明的活性化合物有效转运至适当或需要的作用位置的任何途径，例如口服、经鼻、经肺、含服、皮下、经皮、透皮或非肠道，例如直肠、储库、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液剂或软膏剂，口服途径是优选的。

对于非肠道施用，载体将通常包含无菌水，尽管还可以包含辅助溶解或作为防腐剂的其它成分。此外，还可以制备可注射混悬剂，其中可以应用适当的液体载体、助悬剂等。

对于局部施用，可以应用温和、保湿基质配制本发明化合物，例如软膏剂或乳膏剂。

如果将固体载体用于口服施用，可以将制剂压片，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中或制剂可以是糖剂(troche)或锭剂形式。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌可注射液体例如水性或无水液体混悬剂或溶液剂形式。

可注射剂型通常包括水性混悬剂或油性混悬剂，其可以应用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。可注射形式可以是在溶液相中或者以混悬液形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒介物包括无菌水、Ringer溶液或等渗水性盐水溶液。可选择的是，可以将无菌油用作溶剂或助悬剂。优选地，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油，脂肪酸，单-、二-或三-甘油酯。

对于注射，制剂还可以是适合于用上文所述的适合的溶剂重构的粉末。实例包括但不限于冻干、旋干或喷雾干燥的粉末、无定型粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，制剂可以任选包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及其组合。可以将化合物配制用于通过注射而非肠道施用，例如通过推注或连续输注。用于注射的单位剂型可以是在安瓿或多剂量容器中。

可以将本发明制剂设计，以便利用本领域众所周知的方法施用至患者后，提供活性成分的快速、持久或延迟释放。因此，还可以配制制剂用于控制释放或缓慢释放。

本发明考虑的组合物可以包括例如胶束或脂质体或一些其它的包囊形式，或者可以以延长释放形式施用，以提供延长的贮存和/或递送效果。因此，可以将制剂压制成小丸或圆柱体，并且将其肌内或皮下植入，作为储库注射剂。此类植入物可以使用已知的惰性材料例如硅胶和可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。

对于鼻施用，制剂可以包含溶解或悬浮于液体载体优选水性载体中的本发明化合物，用于气雾剂应用。载体可以包含添加剂例如增溶剂例如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精或者防腐剂例如对羟苯甲酸酯。

对于非肠道施用，特别适合的是可注射溶液剂或混悬剂，优选含有溶解于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液剂。

可以将剂型每天一次或者每天多于一次，例如每天两次或三次施用。可选择的是，如果处方医生发现是合理的，那么可以将剂型比每天更低的频率，例如每两天或每周施用。给药方案包括例如剂量调整至所需程度或待治疗适应证可用的程度，因此使得患者身体适合治疗和/或将与治疗相关的不希望的副作用最小化或避免与治疗相关的不希望的副作用。其它剂型包括延迟释放或控制释放形式。适当的剂量方案和/或剂型包括例如Physicians’Desk Reference最新版中提出的那些，将其引入文中作为参考。

当用于预防疾病发作时，通常根据医生的建议或在医生监督下，将本文提供的化合物以上文所述的剂量水平施用于具有患所述疾病风险的个体。具有患特定疾病风险的个体通常包括具有该疾病家族史的那些或者已经通过基因测定或筛选确定特别易患该疾病的那些。

长期施用指化合物或其药物组合物的施用历经一段长期的时间例如历经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等或者可以无限期地持续例如个体余下的生命期。在一些实施方案中，长期施用预期在血液中提供恒定水平的化合物，例如在长期的治疗窗内。

在另一个实施方案中，提供了制备本文所述化合物的组合物的方法，其包括用药学上可接受的载体或稀释剂配制本发明化合物。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适合于口服施用。在一些此类实施方案中，所述方法还可以包括将组合物配置成片剂或胶囊剂的步骤。在其它实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适合于非肠道施用。在一些此类实施方案中，所述方法还包括冻干组合物，以形成冻干制剂的步骤。

在另外的实施方案中，提供了拮抗V1a受体的方法，该方法包含使受体与有效量的具有式(I)-(XVI-k)结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或者包含其的药物组合物接触。

本文所用的术语“拮抗”用于包括以一定方式与受体相互作用并且由此通过在其天然配体的结合位点或结合位置之外的位置与受体结合而用作拮抗剂的分子。本文所用的短语“V1a拮抗”包括以一定方式与V1a受体相互作用并且由此通过在其天然配体结合位点或结合位置之外的位置(即变构结合)结合至V1a受体而用作拮抗剂的分子。

在一个实施方案中，提供了用于在个体中治疗V1a受体拮抗作用在医学上适合的疾病的方法。该方法包括给个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

文中所用的“个体”意指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物包括例如：人；非人灵长类(例如猿和猴)；牛；马；绵羊；和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。

文中意思范围内的“治疗”指与疾病相关的症状的减轻，或者抑制所述症状的进一步增进或恶化，或者在某些情况下防止或预防疾病。

表述“有效量”在用于描述治疗患有V1a受体拮抗作用在医学上适合的疾病的个体的化合物的用途时，指足以产生对于个体有益的治疗作用的化合物的量。

短语“疾病”旨在广泛地包括其中V1a受体在其中起作用的任何和所有疾病、障碍、综合征和/或症状，从而可以通过V1a受体的拮抗作用获得治疗有益的效果。

在某些实施方案中，本发明提供了用于拮抗V1a受体的方法，应用式(I)至(XVI-k)化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，通过将受体与适合量的化合物接触来拮抗受体。这种接触可以在体外进行，例如在进行测定以确定与提交监管批准有关的试验中的化合物的V1a抑制活性中。

在某些实施方案中，拮抗V1a受体的方法也可以在体内，即在个体的活体内进行。式(I)至(XVI-k)化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，可以通过上述途径之一(例如，口服)应用于活体器官或可以在机体组织内局部提供。在本发明化合物的存在下，发生了受体的抑制，并且可以研究其作用。

在另一个实施方案中，式(I)至(XVI-k)化合物是成像剂，其中该化合物包含同位素，例如F、O、N和C的同位素。在某些实施方案中，同位素是氟同位素。该化合物可用于治疗目的，或用于诊断或评估个体V1a受体拮抗作用在医学上适合的疾病(血管加压素依赖性病症)的进展。

在一些实施方案中，提供了成像和/或诊断方法，其包括给有此需要的个体施用本文所述的成像剂，并且检测该个体的成像剂中包含的化合物。在一些方面，对个体中化合物的量进行定量。在其它方面，通过检测个体中的化合物来检测个体中血管加压素依赖性病症。在某些实施方案中，通过放射诊断方法进行成像。放射诊断方法可以通过能够检测化合物的辐射的任何仪器来进行。示例性的放射诊断方法包括但不限于正电子发射断层扫描(PET)、PET时间活动曲线(TAC)或PET磁共振成像(MRI)。在特别的方面，放射诊断方法是PET。在一个实施方案中，提供了治疗方法，该方法包括给具有拮抗V1a受体在医学上适合的疾病的个体施用式(I)至(XVI-k)化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，单独或与另外的药理学活性剂或第二药物组合。

如上所述，V1a受体拮抗剂为治疗受益于V1a受体拮抗作用的疾病提供了重大希望。如Szczepanska-Sadowaska等人Current Drug Metabolism18:306-345,2017(在此全文引入作为参考)的综述文章中所述，血管加压素已经与许多器官和/或组织中的多种调节功能相关并且涉及以下或与之相关：(1)心血管系统，(2)肾功能，(3)昼夜节律，(4)食物摄入以及代谢和内分泌调节，(5)子宫，(6)内毒素血症，和(7)压力、抑郁和精神障碍。AVP还参与多种功能的调节，例如肝、胰和血小板聚集作用，以及对中枢和周围神经系统的作用。AVP受体的作用取决于它们的位置。

在心血管系统中，血管加压素与以下有关：(a)外周作用(例如，其用作有效的血管收缩剂，并且在调节脊肌(carioca muscle)的分化、生长和收缩中起作用)；(b)中枢心血管控制(例如，缓冲血压的过度升高和降低)；(c)调节心血管反射(例如，调节压力感受器反射)；(d)与其它因子(例如，调节血压的因子，例如Ang II)相互作用；(e)适应出血；和(f)心血管疾病(例如高血压和心力衰竭，颅内出血和中风)。

至于肾作用，血管加压素具有抗利尿作用，并且在调节尿排泄中与血管紧张素II(AngII)相互作用。血管加压素也发挥了diposgenic作用，表现为渗透性口渴阈值的降低。

在昼夜节律的背景下，下丘脑的视交叉上核中的血管加压素神经元表现出独特的昼夜节律，并且研究表明脑脊液(CSF)中血管加压素浓度的昼夜节律也不同。有人提出，SCN血管加压素神经元属于自主起搏器，并且在昼夜节律的调节中起作用，并且研究表明，血管加压素释放的昼夜节律会对其它功能(例如皮质酮释放、运动者活动和体温)的昼夜节律产生影响。

关于食物摄入以及代谢和内分泌的调节，血管加压素已经与食物摄入和葡萄糖稳态的调节相关联，并且对食用高脂饮食的V1a受体敲除小鼠进行的动物研究表明，血管加压素对V1a受体的作用改善了葡萄糖耐量，并且防止了肥胖的发展。研究还表明，血管加压素在胰高血糖素和胰岛素从胰腺细胞释放的调节中起着直接作用。在肾上腺中，血管加压素引起肾上腺皮质肥大和增生，并且通过刺激V1a受体刺激醛固酮和糖皮质激素的分泌。血管加压素刺激V1a受体也会影响促黄体激素释放激素(LHRL)的释放，并且据信在开始排卵前LH激增中起一定作用。

还报道了子宫中V1a受体的存在，子宫平滑肌中这种受体的密度高于子宫内膜，并且它们与催产素(OT)受体发生反应。

内毒素血症与下丘脑核中血管加压素基因的表达增加以及血液中血管加压素的浓度升高有关。血管加压素在内毒素血症期间对心血管系统产生多种影响，包括减少肾髓样血流主动脉收缩性降低。也有证据表明血管加压素在免疫过程的调节中起作用，并且可能在肝的再生中起作用。

关于压力、抑郁和精神障碍，血管加压素在行为调节中的作用已研究了数十年，早期研究表明它可促进大鼠的条件性回避响应。试验研究表明，血管加压素对学习和新记忆的获得以及情感和社交行为具有长期影响，并且临床观察表明，抑郁和其它精神障碍与血管加压素分泌的显著变化有关。还显示神经源性应激刺激血液和CSF中血管加压素的释放。在血管加压素能系统的慢性应激、不适当激活与抑郁之间已显示出很强的联系。人体研究表明，重度抑郁患者表现出血浆血管加压素水平升高，而单相抑郁患者的外周血浆血管加压素和高皮质醇血症之间存在显著的正相关。也有证据表明血管加压素是产生焦虑的物质，并且将V1a受体拮抗剂直接施用于大鼠的室旁核(PVN)可以减轻焦虑和抑郁行为。侵略性也与血管加压素向CSF释放的增加有关。血管加压素在调节疼痛中起作用，并且其镇痛作用已在许多研究中显示。在精神分裂症中发生的身心压力的无序处理中，也已经提示了血管加压素的不适当分泌。

由于其在多种情况下维持体内稳态的广泛而关键的作用，血管加压素及其受体(包括V1a)已被认为是诊断和治疗应用的重要靶标。为此，在临床试验中，血管加压素拮抗剂已显示出缓解充血症状和水肿并且增加血浆钠离子浓度的功效。另外，本发明化合物可用于广泛的疾病，包括以下疾病：心力衰竭、肝硬化、精神障碍(例如重度抑郁或广泛性焦虑障碍)、脑损伤、昼夜节律障碍(例如，与轮班工作或时差相关，导致每天睡眠后移，异常的夜间睡眠模式和/或白天难以保持清醒)、骨骼生长、糖尿病、卵巢功能、脓毒性休克(例如，维持血流动力学参数以及防止器官损伤)，以及癌症和转移(例如，通过改善止血和减缓癌细胞的增殖来减少肿瘤细胞的扩散和转移的扩散)。

本发明化合物选择性阻断V1a受体的作用，口服生物可利用/有效，并且显示出穿透中枢神经系统(CNS)的作用。这些化合物(当在外周和/或中枢作用时)可用于治疗血管加压素依赖性病症或与血管加压素分泌异常有关的病症，特别是对慢性应激的响应和在情感障碍中失调的回路。这些化合物减少了压力、恐惧、侵略、抑郁和焦虑的程度。

在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防血管加压素依赖性病症或与血管加压素不适当分泌有关的病症，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

在一个实施方案中，提供了治疗血管加压素依赖性病症的方法，无论是机体的、压力诱导的还是医源性的。

本文所用的“血管加压素依赖性病症”定义为与血管加压素的不适当分泌有关的病症，特别是在对慢性应激的响应中以及在情感障碍(例如压力、情绪和行为障碍，包括与压力有关的情感障碍)中失调的回路中。血管加压素依赖性病症，包括病症例如心血管病症，例如高血压，肺动脉高压，心功能不全，心肌梗死或冠状动脉血管痉挛，特别是吸烟者，Raynaud综合征，不稳定型心绞痛和PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)，心脏缺血，止血障碍或血栓形成；中枢神经系统病症，例如偏头痛，脑血管痉挛，脑出血，创伤和脑水肿，抑郁，焦虑，压力，情绪障碍，强迫症，惊恐发作，精神病状态，攻击性，记忆力或睡眠障碍或认知障碍，例如与社交认知受损有关的障碍(例如精神分裂症，自闭症谱系障碍)；肾系统病症，例如肾血管痉挛，肾皮质坏死，肾原性尿崩症或糖尿病肾病；或胃系统病症，例如胃血管痉挛，肝硬化，溃疡或呕吐病理例如恶心，包括因化学疗法引起的恶心，或旅行病；与昼夜节律相关的障碍，例如相移睡眠障碍，时差反应，睡眠障碍和其它时间生物学障碍。血管加压素依赖性病症的其它实例包括但不限于神经精神障碍，神经退行性疾病的神经精神症状，PTSD，不适当的攻击，焦虑，抑郁，重度抑郁，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，以及其它情感障碍。

在一个实施方案中，提供了用于治疗自闭症谱系障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

自闭症谱系障碍(ASD)，在本文中也称为自闭谱系障碍，是一个笼统的术语，描述了一种复杂的发展障碍，会影响大脑社交和沟通技巧的正常发展。ASD的核心症状包括受损的社交互动，例如社交互动困难，沟通挑战(包括语言和非语言沟通受损)，处理来自感官的信息的问题以及试图参与限制的和重复模式的行为。在一个实施方案中，自闭症谱系障碍的核心症状是受损的社交互动和沟通挑战。在一个实施方案中，自闭症谱系障碍的核心症状是受损的社交互动。在一个实施方案中，自闭症谱系障碍的核心症状是受损的沟通挑战。在一个实施方案中，自闭症谱系障碍的核心症状是试图参与限制的和重复模式的行为。

在一实施方案中，提供了治疗焦虑症的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

焦虑症是覆盖几种不同形式的异常和病态恐惧与焦虑的总称。现行精神病诊断标准识别多种焦虑症，包括广泛性焦虑症、惊恐障碍、应激相关障碍、强迫症、恐怖症、社交焦虑症、分离焦虑症和创伤后应激障碍(PTSD)。在一个实施方案中，焦虑症是社交焦虑症。在一个实施方案中，焦虑症是恐怖症。在一个实施方案中，焦虑症是应激相关障碍。在一个实施方案中，焦虑相关障碍是PTSD。

广泛性焦虑症是以长期焦虑为特征的常见慢性障碍，其不集中于任何一个个体或情形。患有广泛性焦虑症的人遭受非特异性持续的恐惧和担忧，并且对日常事务变得过度关切。广泛性焦虑症是最常见的影响老年人的焦虑症。

在惊恐障碍中，人遭受强烈恐惧和忧虑的短暂发作，通常的标志为发抖、晃动、意识错乱、眩晕、恶心、呼吸困难。通过APA定义为恐惧或不适(突然出现并且在不到10分钟内达到峰值)的这些惊恐发作可以持续几小时，并且可以由紧张、害怕或者甚至锻炼引发；尽管具体原因不总是显而易见的。除了复发的预料不到的惊恐发作，惊恐障碍的诊断还要求所述发作具有长期后果：过度担忧发作潜在的牵涉，未来发作的持续恐惧或者与发作相关行为的显著变化。因此，患有惊恐障碍的患者经历甚至超出具体的惊恐发作的症状。通常，惊恐患者注意到心跳的正常变化，会致使他们认为心脏出现问题或者他们要经历另一场惊恐发作。在一些情况下，身体功能增高的警觉(过度警觉)发生在惊恐发作期间，其中将任何感觉到的生理变化理解为可能威胁生命的疾病(即过度疑病症)。

强迫症是主要以反复强迫心理(痛苦的、固执的和侵入性思想或想象)和强迫行为(迫切完成具体动作或仪式)为特征的一类焦虑症。OCD思维模式可以与迷信相比，因为其涉及对实际不存在的因果关系的信仰。通常，该过程是完全无逻辑的；例如，以某种姿势走路的强迫行为可用于减轻即将来临的伤害的强迫心理。并且在许多情况下，强迫行为是完全不能理解的，只是迫切完成神经过敏引发的惯例。在少数情况下，OCD患者可以仅经历无明显强迫行为的强迫心理；更少数的患者仅经历强迫行为。

一种最大类型的焦虑症是恐怖症，其包括具体刺激或情形引发的恐惧和焦虑的所有情况。患者通常从遇到其恐惧的目标预期恐怖后果，其可以是从社交恐怖症、特定恐怖症、广场恐怖症、动物至位置至体液的恐怖症中的任何一种。

创伤后应激障碍或PTSD是由创伤性经历引起的焦虑症。创伤后应激可由极端情形引起，例如战斗、强奸、人质处境或者甚至严重的事故。其还可以由长期(慢性的)暴露于严重应激源而引起，例如经历个别战斗但不能处理连续斗争的战士。常见症状包括后退、回避行为和抑郁。

在一个实施方案中，提供治疗抑郁障碍、抑郁或抑郁疾病的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。此类障碍的实例包括重度抑郁、MDD、抗药性抑郁、心境恶劣和双相情感障碍。

在一个实施方案中，提供了治疗心境障碍或情感障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。

心境障碍或情感障碍的实例包括重度抑郁障碍(MDD)；双相情感障碍；快感缺乏；心境恶劣；重度抑郁、精神病性重度抑郁(PMD)或精神病性抑郁；产后抑郁；季节性情感障碍(SAD)；并且紧张性抑郁是一种罕见且严重形式的重度抑郁，与运动行为和其它症状的失调相关。

术语“快感缺乏”和“快感缺乏症状”可交换使用，并且将其定义为不能从通常可寻找快乐的活动例如锻炼、嗜好、音乐、性活动或社交中感受快乐。术语“快感缺乏”和“快感缺乏症状”与DSM-5中定义为忧郁性抑郁的“具有忧郁特征的抑郁障碍”的标准紧密相关，所述忧郁性抑郁的特征在于大多数或所有活动中的乐趣丧失、对快乐刺激反应失败、比悲痛或失去更显著的抑郁心境的特性、早上时刻的症状恶化、一大早醒来、精神运动性阻抑、体重过度减轻或过度内疚。术语“具有忧郁特征的抑郁障碍的治疗”包括抑郁障碍和与其相关的忧郁特征的治疗。在一个实施方案中，心境障碍是快感缺乏。在一个实施方案中，心境障碍是重度抑郁。在一实施方案中，心境障碍是季节性情感障碍(SAD)。

在一个实施方案中，提供了用于治疗情感障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。情感障碍，例如压力、情绪和行为障碍，包括应激相关的情感障碍、强迫症、自闭症谱系障碍、人格障碍、ADHD、惊恐发作等。如本文所用，“自闭症谱系障碍(autisticspectrum disorders)”和“自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders)”可互换使用，并且是指自闭症，自闭症的单基因原因，例如突触病，例如Rett综合征、Fragile X综合征、Angelman综合征等。

在一个实施方案中，提供了用于治疗愤怒、攻击性或攻击障碍或冲动控制障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。愤怒、攻击性或攻击障碍或冲动控制障碍的实例包括但不限于不适当的侵略、侵略行为、与社会孤立有关的侵略、用于治疗与ADHD等疾病同时发生的人际暴力障碍、自闭症、双相情感障碍、情绪障碍、记忆和/或认知障碍以及认知障碍(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)以及成瘾性疾病/药物滥用。

在一个实施方案中，提供了治疗间歇性爆发障碍(有时缩写为IED)的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。间歇性爆发障碍是行为障碍，其特征在于愤怒和暴力的爆发性爆发(通常是愤怒)与当前情况不成比例(例如，相对无关紧要的事件触发的冲动尖叫)。冲动性侵略是没有预谋的，并且是由对任何真实或感知的挑衅的不成比例的反应所定义的。一些个体在爆发前报告了情感变化(例如紧张、情绪变化、能量变化等)。目前，该障碍在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5)中分类为“破坏性，冲动控制和行为障碍”类别。该障碍本身不容易被表征，并且经常表现出与其它情绪障碍，特别是双向情感障碍的合并症。被诊断患有IED的个体报告自己的爆发很短暂(持续不到一小时)，并且有三分之一的样本报告了多种身体症状(出汗、口吃、胸闷、抽搐、心悸)。攻击行为经常被报道，伴随着放松的感觉，在某些情况下是愉悦的感觉，但随后往往会产生后悔。

在其它实施方案中，提供了用于治疗精神分裂症谱系障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。精神分裂症谱系障碍的实例包括精神分裂症、情感性分裂障碍、精神病状态和记忆障碍。

在其它实施方案中，提供了用于治疗昼夜节律相关障碍的方法，该方法包括给有此需要的个体施用有效量的具有式(I)至(XVI-k)结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐或包含其的药物组合物，频率和持续时间足以给个体提供有益作用。昼夜节律睡眠障碍是由内部睡眠-觉醒节奏(身体时钟)与外部明暗周期之间的不同步或未对准引起的。昼夜节律障碍(有时也称为相移障碍)包括与时差、轮班工作或睡眠阶段类型改变相关的睡眠障碍，导致每天睡眠晚移，异常的夜间睡眠模式和/或难以保持白天清醒。原因可能是内部原因(例如，延迟或晚期睡眠阶段综合征，或非24小时睡眠-觉醒综合征)或外部原因(例如，时差、轮班工作)。如果原因是外部的，其它昼夜体节律，包括温度和激素分泌，可能会与明暗循环(外部不同步)和彼此(内部不同步)不同步；除了失眠和过度困倦外，这些改变可能会导致恶心、不适、易怒和抑郁。心血管和代谢障碍的风险也可能增加。本发明化合物可用于治疗与昼夜节律有关的障碍，例如抑郁、时差反应、轮班综合征、睡眠障碍、青光眼、生殖、癌症、经前期综合征、免疫障碍、炎性关节疾病和神经内分泌障碍、非-24小时障碍。

本发明化合物还可以用于治疗或预防神经精神障碍，例如神经性厌食症、贪食症、心境障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍、成瘾性疾病、惊恐发作、恐怖症、强迫心理、疼痛-知觉障碍(纤维肌痛)、对某种物质的依赖、出血紧张、肌肉痉挛和低血糖症。成瘾性障碍，包括与物质滥用或成瘾有关的障碍以及强迫行为。

本发明化合物还可以用于治疗或预防慢性应激状态，例如免疫抑制、生育障碍和下丘脑垂体肾上腺轴功能障碍。

本发明化合物还可以用于治疗障碍，例如原发性或继发性痛经、早产或子宫内膜异位、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、血管加压素分泌不当、肝硬化和肾病综合症。

本发明化合物还可以用于治疗或预防由压力引起的任何病理，例如疲劳及其综合征、ACTH依赖性障碍、心脏障碍、疼痛，胃排空改变、粪便排泄(结肠炎、肠易激综合征或克罗恩病)或酸分泌、高血糖症、免疫抑制、炎性过程(类风湿性关节炎和骨关节炎)、多种感染、脓毒性休克、癌症、哮喘、银屑病和变态反应。

本发明化合物还可以用作精神兴奋剂，引起意识/戒备和/或对环境的情感反应的增加，并且使适应更容易。

本发明化合物可以用于治愈，镇痛，抗焦虑，预防疼痛，预防焦虑、抑郁、精神分裂症、自闭症或强迫症，母体行为(促进儿童对母亲的识别和接纳)和社交行为，记忆力；调节饮食摄入，对药物的依赖，戒断和性动机；高血压，低钠血症，心脏功能不全，动脉粥样硬化，血管生成，肿瘤增殖，Kaposi肉瘤，通过脂肪细胞调节脂肪的储存，控制高脂血症，高甘油三酯血症和代谢综合征。

本发明化合物还可以用于治疗癌症，例如小细胞肺癌或乳癌；低钠血症性脑病；肺综合征；Meniere病；高眼压症；青光眼；白内障；肥胖；I型和II型糖尿病；动脉粥样硬化；代谢综合征；高脂血症；胰岛素抵抗；或高甘油三酯血症；在术后治疗中，特别是在腹部手术后；自闭症；高皮质醇血症；高醛固酮血症；嗜铬细胞瘤；Cushing综合征；先兆子痫；排尿障碍；或早泄。

可以应用本领域技术人员已知的标准合成技术，合成具有式(I)结构、以及式(II)-(XVI-k)亚结构的化合物。例如，可以应用反应方案1-5所述的通用合成方法，合成本发明化合物。

为了这个目的，本文所述的反应、过程和合成方法不限于下述试验部分所述的具体条件，而是预期作为本领域技术人员的指导。例如，可以在任何适合的溶剂或其它试剂中进行反应，以完成所需转化。通常，适合的溶剂是质子或非质子溶剂，在进行反应的温度(即可以是冰冻至沸腾温度范围内的温度)，其是与反应物、中间体或产物基本上不反应的。可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行指定反应。取决于具体的反应，可以应用反应后具体后处理的适当溶剂。

反应方案1

试剂和条件：i)三光气、DIPEA、DCM；ii)1、DIPEA、DMF；iii)TFA、DCM；iv)R³Br或R³Cl、Ruphos或Xantphos、Cs₂CO₃、Pd(OAc)₂、1,4-二

烷；v)R³Br、BINAP、Pd₂(dba)₃、NaO^tBu、1,4-二

烷；vi)R³Cl、DIPEA、二

烷；vii)R³Cl、NaO^tBu、二

烷

反应方案2

试剂和条件：i)R³Br或R³Cl、Ruphos、Cs₂CO₃、Pd(OAc)₂、1,4-二

烷；ii)Pd/C、EtOH；iii)4、三光气、DIPEA、DCM；iv)3、DIPEA、DMF。

反应方案3

试剂和条件：i)R³Br或R³Cl、Ruphos、Cs₂CO₃、Pd(OAc)₂、1,4-二

烷；ii)TFA、DCM；iii)4、三光气、DIPEA、DCM；iv)3、DIPEA、DMF

反应方案4

试剂和条件：i)三光气、DIPEA、DCM；ii)2、DIPEA、DMF；iii)TFA、DCM；iv)BrCN、DIPEA、DCM；v)HONH₃Cl、NEt₃、EtOH；vi)Ac₂O、Pyr。

反应方案5

试剂和条件：i)R³Br或R³Cl、Ruphos、Cs₂CO₃、Pd(OAc)₂、1,4-二

烷；ii)Pd/C、甲基环己二烯、EtOH；iii)4、三光气、DIPEA、DCM；iv)3、DIPEA、DMF；v)

DCM；vi)NaBH₄、MeOH；vii)

DCM；viii)NaH、MeI、DMF；ix)MeLi、THF。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明的多个方面。本文所公开的结构内的实心和虚线楔形说明了相对立体化学，仅在明确说明或描绘时才描述绝对立体化学。

通用方法

所有的原料和试剂都是商购可获得的并且按原样使用。除非另外说明，否则使用在400MHz下运行的Bruker仪器在约室温使用所述溶剂进行¹H核磁共振(NMR)光谱。在所有情况下，NMR数据均与所提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分之几给出，使用常规缩写表示主要峰：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双双重峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用Waters Fractionlynx制备HPLC系统(2525泵，2996/2998UV/VIS检测器，2767液体处理器)或等效的HPLC系统例如Gilson Trilution UV定向系统，通过反相HPLC进行制备HPLC纯化。Waters 2767液体处理器既充当自动进样器又充当级分收集器。用于化合物制备纯化的柱为Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl(10μm21.2×150mm，10μm)或Waters Xbridge Phenyl(10μm 19×150mm，5μm)。在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂体系选择适合的关注梯度。在酸性/碱性条件下使用的修饰剂分别是甲酸(0.1％V/V)和碳酸氢铵(10mM)。纯化通过Waters Fractionlynx软件通过在210-400nm处进行监测来控制，并且在260nm处触发阈值收集，并且当使用Fractionlynx时，如在APi条件下观察到的那样，存在目标分子离子。通过LCMS(具有Waters SQD的WatersAcquity系统)分析收集的级分。正相快速柱色谱是应用Biotage Isolera系统进行的。硅胶柱购自Interchim或Biotage。流动相是在己烷中的乙酸乙酯或在二氯甲烷中的甲醇(具有多种比例)，并且级分收集是由254nm的UV吸收触发的。使用HP或Waters DAD+MicromassZQ，单四极杆LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS进行分析高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)。方法1：RP-HPLC柱为Phenomenex Luna5μm C18(2)，(100×4.6mm)。流动相在水中的5-95％乙腈(0.1％甲酸)梯度，流速2.0mL/min，运行时间6.5min。方法2：RP-HPLC柱是Waters XterraMS 5μm C18，100×4.6mm。流动相在水中的5-95％乙腈(10mM碳酸氢铵)。

缩写

在实施例中应用以下缩写：

BrettPhos：2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯

RuPhos：2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯

Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO：二甲亚砜

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

ESI：电喷雾电离

eq.：当量

g：克

HATU：(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

-3-氧化六氟-磷酸盐

HPLC：高效液相色谱

M：摩尔

Mg：毫克

MHz：兆赫兹

ml：毫升

mmol：毫摩尔

MP：微孔

MS：质谱

NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮

NMR：核磁共振

Pyr：吡啶

SFC：超临界液相色谱

THF：四氢呋喃

μL：微升

DCM：二氯甲烷

EtOAc：乙酸乙酯

NaHCO₃：碳酸氢钠

LiCl：氯化锂

NEt₃：三乙胺

DMF：二甲基甲酰胺

MeOH：甲醇

DIPEA：二异丙基乙基胺

Soln.：溶液

实施例1

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(3-氟吡啶-2-基)-2,6- 二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.1-1)

步骤1；6-(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环 [3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

在0℃，在冷却的三光气(735mg，2.48mmol，1.10eq.)的DCM(4mL)溶液中滴加入7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(382mg，2.25mmol，1.10eq.)、DIPEA(427μL，2.5mmol，1.2eq.)的DCM溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时并且真空浓缩。在于DMF(7mL)中的残留物中加入2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(500mg，2.05mmol，1.0eq.)、DIPEA(428μL，2.5mmol，1.2eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层分离，真空浓缩并且将残留物应用硅胶快速柱色谱纯化，用在异己烷中的0-90％EtOAc洗脱。在乙醚中研磨，然后过滤，得到标题化合物(438mg，49％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.20(1H,m),6.89-6.84(2H,m),4.28(2H,dd,J＝4.4,4.4Hz),4.01(8H,s),3.75(2H,dd,J＝4.4,4.4Hz),1.42(9H,s)

步骤2；(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐

在6-(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(438mg，1.11mmol，1.10eq.)的DCM(30mL)溶液中滴加入TFA(3.0mL)。将混合物在室温搅拌45分钟，真空浓缩并且将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为灰色固体。(496mg，定量)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57-8.56(2H,m),7.35(1H,dd,J＝1.6,10.2Hz),6.96-6.90(2H,m),4.25(2H,t,J＝4.5Hz Hz),4.11-4.03(8H,m),3.64(2H,t,J＝4.5Hz Hz)

步骤3；(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(3-氟吡啶-2-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.1-1)

将(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(62mg，0.152mmol，1.0eq.)、2-溴-3-氟吡啶(37mg，0.21mmol，1.4eq.)、RuPhos(20mg，0.042mmol，0.3eq.)、碳酸铯(274mg，0.84mmol，5.5eq.)在1,4-二

烷中的混合物用氮气脱气30分钟。加入乙酸钯(5mg，0.02mmol，0.1eq.)并且将混合物加热至80℃过夜。将混合物用H₂O稀释，用DCM萃取并且将有机相真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(20mg，24％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92-7.90(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.88-6.85(m,2H),6.64-6.59(m,1H),4.29(dd,J＝4.7,4.7Hz,2H),4.23(d,J＝1.8Hz,4H),4.09(s,4H),3.77(t,J＝4.5Hz,2H)。m/z 489(M+H)⁺。

根据实施例1中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表3中列出的化合物1-2至1-83。根据实施例1中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似地制备化合物1-84和1-90。

表3

实施例2

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(吡啶-4-基甲基)-2,6- 二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.2-1)

将(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(110mg，0.27mmol，1.0eq.)、4-吡啶甲醛(34mg，0.32mmol，1.2eq.)、Et₃N(0.075mL，0.54mmol，2.0eq.)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(131mg，0.62mmol，2.3eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(×2)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(71mg，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53-8.51(m,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝6.1Hz,2H),6.87-6.83(m,2H),4.27(t,J＝4.5Hz,2H),3.99(s,4H),3.74(t,J＝4.5Hz,2H),3.53(s,2H),3.32(s,4H)。m/z 385(M+H)⁺。

根据实施例2中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表4中列出的化合物2-2至2-6。

表4

实施例3

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(5-甲基哒嗪-3-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.3-1)

将(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(80mg，0.196mmol，1.0eq.)、Xantphos(24mg，0.04mmol，0.2eq.)、碳酸铯(273mg，0.84mmol，4.3eq.)和3-氯-5-甲基哒嗪(81mg，0.21mmol，1.1eq.)在1,4-二

烷(2mL)中的混合物用氮气脱气30分钟。加入Pd₂(dba)₃(19mg，0.02mmol，0.1eq.)并且将混合物加热至100℃过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并且真空浓缩。将残留物在DCM和饱和NaHCO₃溶液之间分配，将有机相分离，干燥并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(5mg，6％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(1H,d,J＝1.6Hz),7.30-7.27(1H,m),6.88-6.86(2H,m),6.31(1H,ddd,J＝0.9,0.9,0.9Hz),4.30(2H,t,J＝4.6Hz),4.21(4H,s),4.11(4H,s),3.78(2H,t,J＝4.6Hz),2.25(3H,s)。m/z 386(M+H)⁺。

实施例4

合成(6-(苯并[d]异

唑-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)(7-氯-2,3- 二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)甲酮(化合物No.4-1)

将(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，0.147mmol，1.0eq.)和3-氯苯并[d]异

唑(59mg，0.2mmol，1.36eq.)在吡啶中的混合物加热至90℃达3小时，然后70℃过夜。将反应用水稀释并且用DCM(×2)萃取。将有机相合并，用10％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(38mg，45％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51-7.45(m,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.89-6.86(m,2H),4.37(s,4H),4.30(dd,J＝4.7,4.7Hz,2H),4.14(s,4H),3.78(dd,J＝4.7,4.7Hz,2H)。m/z 411(M+H)⁺。

根据实施例4中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表5中列出的化合物4-2至4-3。

表5

实施例5

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮甲酸酯(化合物No.5-1)

将(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(80mg，0.20mmol，1.0eq.)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(41mg，0.21mmol，1.05eq.)、BINAP(17mg，0.03mmol，0.15eq.)、叔丁醇钠(60mg，0.63mmol，3.15eq.)在1,4-二

烷(1.5mL)中的混合物用氮气脱气30分钟。加入Pd₂(dba)₃(6.0mg，0.01mmol，0.05eq.)并且将混合物加热至80℃过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并且真空浓缩。将残留物在DCM中的溶液用饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(57mg，66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.56(1H,s),7.89(1H,d,J＝7.7Hz),7.44(1H,d,J＝1.8Hz),7.30-7.28(2H,m),6.90-6.86(2H,m),6.58(1H,d,J＝2.1Hz),6.21(1H,dd,J＝2.3,7.3Hz),4.30(2H,t,J＝4.6Hz),4.11(4H,s),4.09(4H,s),3.78(2H,t,J＝4.6Hz)。m/z 410(M+H)⁺。

实施例6

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(5-氟-4-甲基嘧啶-2- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.6-1)

将2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(36mg，0.19mmol，1.4eq.)和(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(42mg，0.10mmol，1.0eq.)在1,4-二

烷(2.5mL)中的混合物在微波条件下加热至120℃达20分钟。加入DIPEA(0.028mL，0.16mmol，1.6eq.)并且将混合物在微波条件下加热至150℃达1.5小时。将混合物真空浓缩，将残留物溶于DCM，用10％柠檬酸水溶液洗涤并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(17mg，30％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.89-6.83(m,2H),4.32-4.26(m,2H),4.17(s,4H),4.08(s,4H),3.77(t,J＝4.5Hz,2H),2.35(d,J＝2.5Hz,3H)。m/z 404(M+H)⁺。

根据实施例6中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备化合物6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7和6-8。

实施例7

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.7-1)

步骤1；6-(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环 [3.3]庚烷-2-甲腈

在冰冷的(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(280mg，0.69mmol，1.0eq.)、DIPEA(0.163mL，0.94mmol，1.4eq.)在DCM(2mL)中的混合物中加入溴化氰(95mg，0.9mmol，1.3eq.)。将混合物在冰中搅拌1小时，然后加入水并且将混合物用DCM(×2)萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。将粗残留物用于下面的步骤而无需纯化。

步骤2；(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.7-1)

将粗物质6-(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲腈(85mg，0.27mmol，1.0eq.)、Et₃N(0.039mL，0.28mmol，1.05eq.)和盐酸羟胺(20mg，0.28mmol，1.05eq.)在EtOH(1mL)中的悬浮液加热至80℃达1小时。将混合物真空浓缩，然后加入吡啶(1mL)和乙酸酐(0.027mL，0.28mmol，1.05eq.)。将产生的混合物加热至80℃达1小时并且真空浓缩。将残留物应用制备HPLC纯化，得到标题化合物。(15mg，14％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28-7.24(1H,m),6.87(2H,d,J＝7.4Hz),4.29(2H,t,J＝4.6Hz),4.14(4H,s),4.08(4H,s),3.76(2H,t,J＝4.6Hz),2.45(3H,s)。m/z 376(M+H)⁺。

实施例8

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)- 2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.8-1)

步骤1；2-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷

将2-苄基-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(400mg，1.44mmol，1.0eq.)、5-溴-2-甲氧基吡啶(188μL，1.44mmol，1.0eq.)、RuPhos(134mg，0.29mmol，0.2eq.)和碳酸铯(1.40g，4.32mmol，3eq.)在1,4-二

烷(8mL)中的混合物用氮气脱气30分钟并且加入Pd(OAc)₂(32mg，0.14mmol.0.1eq.)。将混合物加热至80℃达2小时。将混合物用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将有机相分离，用LiCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到黄色油状物。将粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化，在DCM中的0-10％甲醇，得到标题化合物，为白色固体(208mg，49％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,4H),6.81(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,4H),3.86(s,3H),3.59(s,2H),3.40(s,4H)。m/z 296(M+H)⁺。

步骤2；2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷

在2-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(208mg，0.75mmol，1.0eq.)和1-甲基-1,4-环己二烯(0.5mL，4.49mmol，6eq.)在EtOH(6mL)中的混合物中加入10％钯炭(120mg，50％水)并且将混合物加热至回流达4小时。再加入钯炭(100mg，50％水)和1-甲基-1,4-环己二烯(0.5mL，4.49mmol，6eq.)并且将混合物加热至回流达3小时。将混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为油状固体(167mg，定量)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,4H),3.86(s,3H),3.82(s,4H)。

步骤3；(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.8-1)

在0℃，将7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(33mg，0.2mmol，1.0eq.)和DIPEA(122μL，0.22mmol，1.1eq.)在DCM(1mL)中的混合物滴加至冷却的三光气(87.4mg，0.3mmol，1.5eq.)的DCM(1mL)溶液中，并且将混合物在0℃搅拌2小时。将混合物真空浓缩，加入DMF(2mL)，然后加入DIPEA(122μL，0.22mmol，1.1eq.)和2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(50mg，0.2mmol，1.0eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩并且将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。(26mg，35％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dd,J＝0.6,3.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),6.88-6.51(m,2H),6.80(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝0.7,8.6Hz,1H),4.29(t,J＝4.5Hz,2H),4.08(s,4H),3.91(s,4H),3.86(s,3H),3.77(t,J＝4.5Hz,2H)。m/z 371(M+H)⁺。

根据实施例8中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表6中列出的化合物8-2至8-17。根据实施例8中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似制备化合物8-18至8-20。

表6

实施例9

合成(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(哒嗪-3-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.9-1)

步骤1；6-(哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸草酸叔丁酯(1.0g，3.47mmol，1.0eq.)、3-溴哒嗪(730mg，4.6mmol，1.3eq.)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(150mg，0.35mmol，0.1eq.)和叔丁醇钠(1.68g，17.5mmol，5eq.)在叔丁醇(35mL)中的混合物用氮气脱气30分钟并且加入[2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)氯化物(240mg，0.35mmol.0.1eq.)。将混合物加热至80℃达16小时。将混合物用EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将有机相分离，用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到棕色油状物。将粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化，在DCM中的0-10％甲醇，得到标题化合物，为黄色固体(530mg，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61-8.60(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.55-6.52(m,1H),4.25(s,4H),4.13(s,4H),1.45(s,9H)。

步骤2；2-(哒嗪-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐

在6-(哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(621mg，2.25mmol，1.0eq.)的DCM(20mL)溶液中滴加入TFA(3.0mL)。将混合物在室温搅拌45分钟，真空浓缩并且将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体。(280mg，43％产率)。m/z 177(M+H)⁺。

步骤3；(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.9-1)

标题化合物用实施例1步骤3的类似方法制备。(91mg，24％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61-8.59(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.55-6.52(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.28-4.13(m,8H),4.01(d,J＝9.2Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z 386(M+H)⁺。

根据实施例9中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表7中列出的化合物9-2至9-9。根据实施例9中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似制备化合物9-10至9-32。

表7

实施例10

合成(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.10-1)

在0℃，在冷却的(7-氯-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(100mg，0.25mmol，1.0eq.)(来自步骤2，实施例1)的DCM(3mL)溶液中加入Et₃N(75.2μL，0.54mmol，2.20eq.)和甲磺酰氯(20.9μL，0.27mmol，1.10eq.)并且将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用水稀释，过滤，将固体残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。(62mg，68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),4.30-4.26(m,2H),4.02(d,J＝6.5Hz,8H),3.77-3.74(m,2H),2.83(s,3H)。m/z 372(M+H)⁺。

根据实施例10中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似制备化合物10-2至10-8。

实施例11

合成(7-氯-3-乙基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(吡啶-2-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.11-1)

步骤1；7-氯-3-乙基-2H-苯并[b][1,4]

嗪

在冰冷的2-氨基-5-氯苯酚(200mg，1.4mmol，1.0eq.)和碳酸钾(232mg，1.6mmol，1.2eq.)在丙酮中的混合物中加入1-溴丁烷-2-酮(232mg，1.54mmol，1.10eq.)，然后将混合物在室温搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(373mg，98％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),4.53(s,2H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.26-1.21(m,3H)。

步骤2；7-氯-3-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪

在7-氯-3-乙基-2H-苯并[b][1,4]

嗪(272mg，1.39mmol，1.0eq.)的乙醇(5mL)溶液中加入NaBH₄(63mg，1.67mmol，1.2eq.)，并且将混合物在室温搅拌15分钟。加入水并且将混合物用EtOAc(30mL)萃取，将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱纯化，在异己烷中的20-100％EtOAc，得到标题化合物，为澄清油状物(152mg，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(dd,J＝2.8,10.5Hz,1H),3.84-3.80(m,1H),3.74(m,1H),3.27(ddd,J＝2.7,6.9,13.9Hz,1H),1.56-1.46(m,2H),1.01(dd,J＝7.5,7.5Hz,3H)。

步骤3；6-(7-氯-3-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

标题化合物用实施例1步骤3的类似方法制备。(389mg，91％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.15(m,1H),6.88-6.85(m,2H),4.33-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,3H),4.03-3.95(m,4H),3.80(d,J＝9.5Hz,2H),1.57-1.45(m,2H),1.41(s,9H),0.95(dd,J＝7.5,7.5Hz,3H)。

步骤4；(7-氯-3-乙基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(吡啶-2-基)- 2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.11-1)

在6-(7-氯-3-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪-4-羰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(389mg，0.92mmol，0.9eq.)的DCM(30mL)溶液中滴加入TFA(3.0mL)。将混合物在室温搅拌45分钟，真空浓缩并且应用残留物而无需进一步纯化。用实施例1步骤3的类似方法制备标题化合物(59mg，47％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14-8.12(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.89-6.85(m,2H),6.62(dd,J＝5.3,7.0Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.30(m,2H),4.22-4.19(d,J＝9.5,2H)4.14-4.05(m,5H),3.89(d,J＝9.5Hz,2H),1.56-1.47(m,2H),0.96(dd,J＝7.4,7.4Hz,3H)。m/z399(M+H)⁺。

实施例12

合成(7-氟-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(5-氟吡啶-2- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.12-1)

在0℃，在7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(50mg，0.30mmol，1.0eq.)和DIPEA(0.11mL，0.66mmol，2.2eq.)在DCM(1.5mL)中的混合物中滴加冷却的三光气(98mg，0.33mmol，1.1eq.)的DCM(1mL)溶液。将混合物在室温搅拌3小时并且真空浓缩。将残留物作为在DMF(3mL)中的溶液加入至2-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(110mg，0.58mmol，1.9eq.)和DIPEA(0.12mL，0.632mmol，2.10eq.)在DMF(3mL)中的混合物中并且将混合物在室温搅拌过夜。加入水并且将混合物用EtOAc(×3)萃取，将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。(62mg，28％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.30-7.25(m,1H),6.76-6.72(m,2H),6.42(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),4.32(q,J＝6.7Hz,1H),4.18-3.97(m,10H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。m/z 387(M+H)⁺。

实施例13

合成(6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.13-1)

步骤1；2-苄基-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷

将2-苄基-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷草酸盐(1.0g，4.29mmol，1.0eq.)、2-溴-5-氟吡啶(.75g，4.29mmol，1.0eq.)、RuPhos(0.4g，0.857mmol，0.2eq.)和碳酸铯(4.2g，12.9mmol，3eq.)在1,4-二

烷中的悬浮液用氮气脱气5分钟。加入Pd(OAc)₂(0.096g，0.429mmol，0.1eq.)并且将混合物加热至80℃过夜。加入水(50mL)并且将混合物用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在DCM中的0-5％MeOH洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(731mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.29-7.25(m,3H),7.25-7.19(m,1H),6.23(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),4.05(s,4H),3.60(s,2H),3.41(s,4H)。

步骤2；2-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷

在2-苄基-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(0.731g，2.58mmol，1.0eq.)和1-甲基-1,4-环己二烯(1.45mL，12.9mmol，5.0eq.)的乙醇(12mL)溶液中加入10％钯炭(0.365g，50％水)并且将混合物加热至回流达3小时。再加入1-甲基-1,4-环己二烯(1.45mL，12.9mmol，5.0eq.)和10％钯炭(0.365g，50％水)并且将混合物加热至回流达5小时。将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为黄色残留物。(0.434g，87％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝2.9Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.25(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),4.09(s,4H),3.88(s,4H)。

步骤3；6-氯-1-(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羰基)-2,3- 二氢喹啉-4(1H)-酮

在0℃，在冷却的6-氯-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(0.10g，0.551mmol，1.0eq.)和DIPEA(0.21mL，1.21mmol，2.2eq.)在DCM中的混合物中加入三光气(0.18g，0.606mmol，1.1eq.)，并且将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到黄色残留物。将残留物作为在DMF(2.5mL)中的溶液加入至2-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷(0.21g，1.09mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.23mL，1.3mmol，2.4eq.)的DMF(5mL)溶液中并且在室温搅拌过夜。加入水(50mL)并且将混合物用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，用在DCM中的0-5％MeOH洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(266mg，61％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.99(m,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.27-6.22(m,1H),4.11-4.08(m,8H),3.14-3.09(m,2H),2.80-2.77(m,2H)。m/z 401(M+H)⁺。

步骤4；6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.13-1)

在冷却的6-氯-1-(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(0.262g，0.664mmol，1.0eq.)的MeOH溶液中加入硼氢化钠(0.025g，0.664mmol，1.0eq.)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。加入饱和NaHCO₃溶液并且将混合物用EtOAc(×3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(114mg，42％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.23(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.41(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),5.52(d,J＝5.4Hz,1H),4.56(q,J＝5.5Hz,1H),4.05-3.97(m,8H),3.70-3.62(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。m/z 403(M+H)⁺。

根据实施例13中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表8中列出的化合物13-2至13-5。根据实施例13中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似制备化合物13-6和13-7。

表8

实施例14

合成(6-氯-4-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.14-1)

在0℃，历经2分钟，在冷却的6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(120mg，0.3mmol，1.0eq.)的DCM(20mL)溶液中加入

(50％溶液，在THF中；190μL，0.4mmol，1.33eq.)，并且将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液处理，用CHCl₃(×3)萃取并且将合并的有机物真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，用在异己烷中的20-80％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物。(29mg，24％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.30-7.21(m,2H),6.22(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),5.44(td,J＝3.7,51.3Hz.1H),4.17-3.95(m,9H),3.52-3.45(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.17-1.99(m,1H)。m/z 405(M+H)⁺。

实施例15

合成(6-氯-4-羟基-4-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6- 二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.15-1)

在-78℃，在冷却的6-氯-1-(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(120mg，0.3mmol，1.0eq.)的THF(3mL)溶液中加入甲基锂(0.44mL，0.7mmol，2.3eq.)，并且将混合物在-78℃搅拌1小时。将混合物温至0℃并且用饱和NH₄Cl溶液处理，用DCM萃取并且将有机相真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(17.3mg，11％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.22(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),4.10-4.04(m,6H),3.93(d,J＝9.6Hz,2H),3.83-3.75(m,1H),3.67-3.59(m,1H),2.06-2.00(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.55(s,3H)。m/z 417(M+H)⁺。

实施例16

合成(6-氯-4-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.16-1)

在0℃，在冷却的6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(120mg，0.3mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(13mg，0.33mmol，1.1eq.，在矿物油中的60％分散液)并且将混合物在0℃搅拌30分钟。在混合物中加入碘甲烷(51mg，0.36mmol，1.2eq.)。将混合物温至室温并且搅拌2小时。将混合物用饱和NH₄Cl溶液处理，用EtOAc萃取并且将有机相真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体。(9mg，7％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.22(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),4.21(dd,J＝4.7,4.7Hz,1H),4.05-3.96(m,8H),3.82-3.74(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.42(s,3H),2.16-1.99(m,2H)。m/z 417(M+H)⁺。

实施例17

合成(6-氯-4,4-二氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.17-1)

在0℃，历经2分钟，在冷却的6-氯-1-(6-(5-氟吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(120mg，0.3mmol，1.0eq.)的DCM(20mL)溶液中加入

(50％在THF中的溶液；380μL，0.8mmol，2.66eq.)，并且将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液处理，用CHCl₃(×3)萃取并且将合并的有机物真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，用在异己烷中的20-80％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物。(7mg，5％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.23(dd,J＝3.4,9.0Hz,1H),4.07(s,8H),3.89-3.84(m,2H),2.49-2.37(m,2H)。m/z 423(M+H)⁺。

实施例18

合成(7-氟-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(嘧啶-2-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.18-1)

步骤1：合成6-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐(10.0g，3.47mmol，1.0eq.)、2-氯嘧啶(5.9g，52mmol，1.5eq.)在1,4-二

烷(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物用N,N-二异丙基乙基胺(24.2mL，138.7mmol，4.0eq.)处理并且将混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残留物溶于DCM(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且将水层用DCM(2×50mL)萃取。将有机物通过相分离柱并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的20-100％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为类白色固体(7.91g，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝4.8Hz,2H),6.57(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),4.24(s,4H),4.12(s,4H),1.45(s,9H)。

步骤2：合成2-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷二(2,2,2-三氟乙酸盐)

在6-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(7.65g，27.7mmol，1.0eq.)的DCM(150mL)溶液中滴加入TFA(63.6mL，830.5mmol，30eq.)。将混合物在室温搅拌45分钟，真空浓缩并且将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(9.31g，83％产率)。8.64-8.64(m,2H),8.37(d,J＝4.8Hz,2H),6.72(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),4.21-4.18(m,8H)。

步骤3：合成(7-氟-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(嘧啶-2- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.18-1)

在0℃，在冷却的三光气(34mg，0.114mmol，0.33eq.)的DCM(2mL)溶液中滴加入7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(50mg，0.29mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.057mL，0.33mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时并且真空浓缩。在残留物的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入在DMF(2mL)中的2-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷二(2,2,2-三氟乙酸盐)(0.12g，0.29mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.18mL，1.05mmol，3.5eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(65mg，26％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(d,J＝4.8Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),6.67-6.55(m,3H),4.54-4.49(m,1H),4.25-4.18(m,8H),3.92(d,J＝9.4Hz,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z 370(M+H)⁺。

根据实施例18中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表9中列出的化合物18-2至18-5。

表9

实施例19

合成(6,7-二氟-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(嘧啶-2- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.19-1)

步骤1：合成(4,5-二氟-2-碘苯基)丙氨酸乙酯

在0℃，将乳酸乙酯(0.45mL，3.92mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.72mL，4.12mmol，1.05eq.)的DCM(6mL)溶液用滴加三氟甲磺酸酐(0.68mL，4.04mmol，1.03eq.)处理，并且搅拌10分钟。在0℃，将混合物滴加至4,5-二氟-2-碘苯胺(1.0g，3.92mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.68mL，3.92mmol，1.0eq.)的DCM(8mL)溶液中。将混合物在微波中在120℃加热30分钟并且在水和DCM之间分配。将有机层干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的5-10％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(0.92g，66％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.49(dd,J＝9.1,9.1Hz,1H),6.30(dd,J＝6.9,12.8Hz,1H),4.60(d,J＝6.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.06-3.97(m,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；

步骤2：合成2-((4,5-二氟-2-碘苯基)氨基)丙-1-醇

在0℃，将(4,5-二氟-2-碘苯基)丙氨酸乙酯(0.92g，2.60mmol，1.0eq.)的乙醇(12mL)溶液用硼氢化钠(0.29g，7.79mmol，3.0eq.)分批处理并且搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯和固体碳酸氢钠猝灭并且将混合物浓缩至小体积。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥并且真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(0.72g，88％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.48(dd,J＝8.6,9.4Hz,1H),6.48(dd,J＝7.0,13.1Hz,1H),4.04(d,J＝5.0Hz,1H),3.77-3.70(m,1H),3.63-3.49(m,1H),1.76(dd,J＝5.4,5.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)；

步骤3：合成6,7-二氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪

将2-((4,5-二氟-2-碘苯基)氨基)丙-1-醇(0.72g，2.30mmol，1.0eq.)和1,10-菲咯啉(83mg，0.46mmol，0.20eq.)在二

烷(10mL)中的混合物通过在溶液中鼓入氮气而脱气。在该溶液中加入叔丁醇钠(0.44g，4.60mmol，2.0eq.)和碘化亚铜(44mg，0.23mmol，0.1eq.)，并且将混合物在100℃加热50分钟。将产生的混合物通过硅藻土过滤，浓缩并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM(2×50mL)萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的0-20％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(0.31g，73％产率)。(0.53g，64％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.61(dd,J＝7.6,11.2Hz,1H),6.37(dd,J＝7.7,11.4Hz,1H),4.15(dd,J＝2.8,10.5Hz,1H),3.71(dd,J＝8.0,10.5Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤4：合成(6,7-二氟-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.19-1)

在0℃，在冷却的三光气(22mg，0.074mmol，0.33eq.)的DCM(2mL)溶液中滴加入6,7-二氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(42mg，0.226mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.043mL，0.25mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时并且真空浓缩。在于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的残留物中加入2-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷二(2,2,2-三氟乙酸盐)(0.10g，0.23mmol，1.0eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.137mL，0.248mmol，1.10eq.)的DMF(2mL)溶液并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为类白色固体(25mg，26％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31(d,J＝4.9Hz,2H),7.19(dd,J＝8.2,12.0Hz,1H),6.69(dd,J＝7.5,11.0Hz,1H),6.57(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),4.42(q,J＝6.9Hz,1H),4.31-4.21(m,6H),4.18(dd,J＝1.5,10.7Hz,1H),4.11(dd,J＝2.7,11.1Hz,1H),3.97(d,J＝9.4Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z 388(M+H)⁺。

根据实施例19中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表10中列出的化合物19-2至19-6。根据实施例19中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，类似制备化合物19-7至19-18。

表10

实施例20

合成(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(吡啶-3-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.20-1)

步骤1：合成6-(吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐(1.0g，3.47mmol，1.0eq.)、3-溴吡啶(0.66g，4.16mmol，1.2eq.)、RuPhos(0.32g，0.69mmol，0.2eq.)和碳酸铯(3.39g，10.41mmol，3.0eq.)在1,4-二

烷(18mL)中的混合物用氮气脱气30分钟。加入乙酸钯(78mg，0.34mmol，0.1eq.)并且将混合物加热至80℃过夜。将混合物在水和DCM之间分配并且将有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为类白色固体(0.43g，46％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝3.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(dd,J＝4.7,8.2Hz,1H),6.74-6.72(m,1H),4.11(s,4H),4.02(s,4H),1.45(s,9H)。

步骤2：合成2-(吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐

在6-(吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.20g，0.73mmol，1.0eq.)的DCM(4mL)溶液中滴加入TFA(2.0mL，26.15mmol，36eq.)。将混合物在室温搅拌30分钟，真空浓缩并且将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.283g，97％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.73-8.73(m,2H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(s,8H)。

步骤3：合成(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(吡啶-3- 基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物No.20-1)

在0℃，在冷却的三光气(31mg，0.103mmol，0.38eq.)的DCM(2mL)溶液中滴加入7-氯-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(50mg，0.27mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.052mL，0.3mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时并且真空浓缩。在于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的残留物中加入在DMF(2mL)中的2-(吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸盐(110mg，0.27mmol，1.0eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.17mL，0.95mmol，3.5eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(65mg，62％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝3.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),6.90-6.86(m,2H),6.78(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.25(d,J＝9.5Hz,2H),4.20(dd,J＝1.5,10.8Hz,1H),4.15(dd,J＝2.7,10.9Hz,1H),4.06-4.00(m,4H),3.93(d,J＝9.5Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z 385(M+H)⁺。

根据实施例20中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表11中列出的化合物20-2至20-16。

表11

实施例21

合成(6-(苯并[d]异

唑-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)甲酮(化合物编号21-1)

步骤1：合成(4-氯-2-碘苯基)丙氨酸乙酯

在0℃，将乙基-2-羟基丙酸酯(0.99mL，8.73mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(1.59mL，9.2mmol，1.05eq.)在DCM(6mL)中的混合物用滴加三氟甲磺酸酐(1.51mL，8.99mmol，1.03eq.)处理，并且搅拌10分钟。在0℃，将该溶液滴加入4-氯-2-碘苯胺(2.21g，8.73mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(1.52mL，8.73mmol，1.0eq.)的DCM(20mL)溶液中并且搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配并且将有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的0-20％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(1.74g，56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.39(d,J＝8.9Hz,1H),4.69-4.69(m,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(q,J＝6.6Hz,1H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.27(dd,J＝7.1,7.1Hz,3H)。

步骤2：合成2-((4-氯-2-碘苯基)氨基)丙-1-醇

在0℃，将(4-氯-2-碘苯基)丙氨酸乙酯(1.74g，4.92mmol，1.0eq.)的乙醇(25mL)溶液用硼氢化钠(0.56g，14.76mmol，3.0eq.)分批处理并且搅拌5分钟。将反应用乙酸乙酯和固体碳酸氢钠处理并且将混合物浓缩至小体积。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机物干燥，浓缩并且将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的0-20％EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(1.4g，56％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.75-3.56(m,3H),1.82(dd,J＝4.7,6.8Hz,1H),1.28-1.23(m,3H)。

步骤3：合成7-氯-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪

将2-((4-氯-2-碘苯基)氨基)丙-1-醇(1.4g，4.49mmol，1.0eq.)和1,10-菲咯啉(0.16g，0.89mmol，0.20eq.)在二

烷(15mL)中的混合物通过在溶液中鼓入氮气而脱气。在该溶液中加入叔丁醇钠(0.86g，8.99mmol，2.0eq.)和碘化亚铜(86mg，0.45mmol，0.1eq.)并且将混合物在100℃加热20分钟。将产生的混合物通过硅藻土过滤，浓缩并且在DCM和水之间分配，将水层用DCM(2×50mL)萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，用在异己烷中的10-20％EtOAc洗脱。将级分真空浓缩并且将残留物通过手性SFC纯化，得到标题化合物的第一洗脱异构体，为白色固体(0.37g，39％产率)。手性SFC纯度100％@2.6分钟，100％ee(通过SFC确定，应用YMC纤维素-C柱-55％CO₂/45％iPrOH(二乙胺0.1％)120bar)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.78(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.17(dd,J＝2.3,10.4Hz,1H),3.74(dd,J＝8.1,10.5Hz,1H),3.65(s,1H),3.54-3.49(m,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤4：合成(6-(苯并[d]异

唑-3-基)-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)(7- 氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)甲酮(化合物No.21-1)

在0℃，在冷却的三光气(89mg，0.30mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液中滴加入7-氯-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]

嗪(50mg，0.27mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.052mL，0.098mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时并且真空浓缩。在于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的残留物中加入在DMF(2mL)中的3-(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]异

唑2,2,2-三氟乙酸盐(90mg，0.27mmol，1.0eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.95mmol，3.5eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(83mg，71％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51-7.45(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.3Hz,2H),6.91-6.87(m,2H),4.49(q,J＝6.9Hz,1H),4.37(q,J＝7.6Hz,4H),4.29(d,J＝9.6Hz,2H),4.22-4.13(m,2H),3.96(d,J＝9.5Hz,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z 425(M+H)⁺。

根据实施例21中所述的方法，使用适当取代或修饰的中间体，制备下表12中列出的化合物21-2至21-11。

表12

实施例22

合成(7-氯-3-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]

嗪-4-基)(6-(嘧啶-2-基)-2, 6-二氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲酮(化合物编号1-83-B)

嗪(50mg，0.27mmol，1.0eq.)和N,N-二异丙基乙基胺(0.052mL，0.098mmol，1.1eq.)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时并且真空浓缩。在于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的残留物中加入在DMF(2mL)中的2-(嘧啶-2-基)-2,6-二氮杂螺环[3,3]庚烷二-(2,2,2-三氟)乙酸盐(110mg，0.27mmol，1.0eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.95mmol，3.5eq.)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并且在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取并且将合并的有机物干燥并且真空浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(93mg，89％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(d,J＝4.8Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),6.89-6.86(m,2H),6.56(t,J＝4.4Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.26-4.13(m,8H),3.92(d,J＝9.6Hz,2H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例23

异构体分离

外消旋体通过手性HPLC拆分得到异构体A和异构体B，第一个洗脱峰鉴定为A，第二个洗脱峰鉴定为B。应用Waters Thar Prep100制备SFC系统(P200 CO₂泵，2545改性剂泵，2998UV/VIS检测器，2767液体处理器，带有堆叠式进样模块)或Waters Thar Investigator半制备系统(Waters液体递送模块，2998UV/VIS检测器，Waters级分收集模块)。使用Waters2767液体处理器时，它既充当自动进样器又充当级分收集器。使用选自以下的合适的制备柱纯化化合物：YMC直链淀粉-C、YMC纤维素-C、YMC纤维素-SC、Phenomenex LUX纤维素-3或Phenomenex LUX纤维素-4。使用以下溶剂选择适当的等度方法：甲醇、乙醇、2-丙醇、庚烷和CO₂(表13A)。改性剂二乙胺(0.1％V/V)也用于所有方法，流速为100mL/min(或适当)，背压为120Bar，并且柱温为40℃。如表13概括的，使用适当的分析柱可得到每种化合物的保留时间。纯化是通过Waters Fractionlynx或Waters Chromscope软件来控制的，在210-400nm处监控，并且在适当的波长下触发阈值收集值。收集的级分通过SFC(带有WatersSQD的Waters/Thar SFC系统或带有Waters QDa的Waters UPCC)进行分析。将含有所需产物的级分通过真空离心进行浓缩。

表13

手性分离条件

使用实施例23中所述的SFC手性分离法纯化下表14中所列的化合物。第一列按化合物编号(“No.”)列出化合物，其表示由第三列所示结构所示的化合物的外消旋混合物(星号表示手性原子)。此类化合物具有两种异构形式之一；即“异构体A”或“异构体B”。尽管没有指定确切的构象(例如R或S)，但使用第五列列出的SFC方法(并且在表13中具体说明)以明确表示用于生成下表15中所示的活性数据的异构形式时，如第六列所示，异构体A的保留时间总是比异构体B的保留时间短(即，异构体A总是先被洗脱)。

表14

实施例24

血管加压素V1a受体拮抗剂测定

该测定的目的是确定合成化合物对血管加压素V1a受体的抑制作用。该测定在表达人精氨酸血管加压素受体1a(AVPR1a)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行。精氨酸血管加压素(AVP)引起CHO-AVPR1a细胞中细胞内钙的增加，这是通过FLIPR^TETRA上的荧光测定法使用钙敏感染料测定的。评估测试化合物影响对AVP的响应程度的能力，其中拮抗剂显示AVP介导的荧光的浓度依赖性降低。在测定中，以3μM的标称浓度开始，以10点，1:3稀释系列一式两份测试化合物。

将CHO-AVPR1a细胞在T175烧瓶中于37℃、5％CO₂常规培养。生长培养基由Ham的F12培养基组成，其中补充了10％v/v胎牛血清、1×非必需氨基酸和0.4mg/mL GeneticinG418。

在第一天，当细胞80-90％汇合时从T175烧瓶中收获细胞，首先用PBS洗涤细胞单层，然后用胰蛋白酶0.05％/EDTA(对于T175烧瓶为3mL)解离。将烧瓶在室温温育直至细胞脱落。向细胞悬浮液中加入10mL生长培养基，并且使用Vi-Cell自动细胞计数器确定细胞密度。将细胞以1000rpm离心3分钟，然后小心地移出并弃去上清液。将细胞沉淀以6.0e⁵个细胞/mL重悬于生长培养基中。将生长培养基中的25μL细胞分配到聚D-赖氨酸包被的黑色透明底384孔板的每个孔中(每孔15,000个细胞)。将板在37℃，5％CO₂温育过夜。

在每个测定日开始时，评估AVP的效力并且确定EC₈₀浓度以用于随后的化合物分析。在FLIPR^TETRA上使用两步添加方案进行测定；首先添加5μL对照或在测定缓冲液中的10×最终浓度的测试化合物，并且在37℃，5％CO₂温育15分钟，然后添加在测定缓冲液中的6×最终浓度的10μL AVP。在FLIPR^TETRA上添加两次后，使用470-495nm激发波长和515-575nm发射波长监测荧光变化3分钟。测试缓冲液由HBSS(+Ca/+Mg)组成，其中补充20mM HEPES，并且对于仅用于制备AVP激动剂，补充0.1％w/v牛血清白蛋白。通过从细胞中去除生长培养基并且用在测试缓冲液中以1×制备的45μL钙-6染料(Molecular Devices)替代，开始测定。在启动FLIPR^TETRA方案之前，在37℃，5％CO₂向细胞加载染料60-90分钟。对于AVP效能测定，第一次添加是由含有3％v/v DMSO的测定缓冲液组成，第二次添加是在补充有0.1％BSA的测定缓冲液中的AVP的10点稀释系列(从1μM 1:3稀释)。对于化合物分析，首先将测试化合物在DMSO中系列稀释(10点曲线，1:3稀释)，然后在测定缓冲液中稀释33.3倍，然后再添加到FLIPR^TETRA上的染料加载细胞中。温育期结束时，以预先确定的EC₈₀浓度添加10μL在含0.1％BSA的测定缓冲液中的AVP。

该测定的板内对照包括作为参考V1a拮抗剂的巴洛伐坦和PF-184563浓度-响应曲线，以及AVP浓度-响应曲线，以确认用于化合物攻击的EC₈₀的可重复性。

将MAX-MIN原始数据标准化为板内测定对照，其中包括300nM SR49059(100％抑制)和AVP EC₈₀(0％抑制)的DMSO匹配溶液。

确定了针对Vasopressin V1b和V2受体的某些实施例化合物的选择性。

实施例25

血管加压素V1b受体拮抗剂测定

该测定的目的是确定合成化合物对血管加压素V1b受体的抑制作用。该测定在表达人精氨酸血管加压素受体1b(AVPR1b)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行。精氨酸血管加压素(AVP)引起CHO-AVPR1b细胞中细胞内钙的增加，这是通过FLIPR^TETRA上的荧光测定法使用钙敏感染料测定的。评估测试化合物影响对AVP的响应程度的能力，其中拮抗剂显示AVP介导的荧光的浓度依赖性降低。

CHO-AVPR1b细胞在T175烧瓶中于37℃、5％CO₂常规培养。生长培养基由Ham的F12培养基组成，其中补充了10％v/v胎牛血清、1×非必需氨基酸和0.4mg/mL GeneticinG418。

当细胞80-90％汇合时从T175烧瓶中收获细胞，首先用PBS洗涤细胞单层，然后用胰蛋白酶0.05％/EDTA(对于T175烧瓶为3mL)解离。将烧瓶在室温温育直至细胞脱落。向细胞悬浮液中加入10mL生长培养基，并且使用Vi-Cell自动细胞计数器确定细胞密度。将细胞以1000rpm离心3分钟，然后小心地移出并弃去上清液。将细胞沉淀以6.0e⁵个细胞/mL重悬于生长培养基中。将生长培养基中的25μL细胞分配到聚D-赖氨酸包被的黑色透明底384孔板的每个孔中(每孔15,000个细胞)。将板在37℃，5％CO₂温育过夜。

该测定的板内对照包括作为参考V1b拮抗剂的尼伐普坦浓度-响应曲线，以及AVP浓度-响应曲线，以确认用于化合物攻击的EC₈₀的可重复性。

将MAX-MIN原始数据标准化为板内测定对照，其中包括3μM尼伐普坦(100％抑制)和AVP EC₈₀(0％抑制)的DMSO匹配溶液。

实施例26

血管加压素V2受体拮抗剂测定

该测定的目的是确定合成化合物对血管加压素受体2的抑制作用。该测定在商购可获得的表达人精氨酸血管加压素受体V2(AVPR2)的1321N1细胞(Perkin Elmer#ES-363-CF)中进行。精氨酸血管加压素(AVP)引起这些细胞中细胞内cAMP的增加，这是通过使用Europium cAMP示踪剂和LANCE Ultra cAMP试剂盒(Perkin Elmer#TRF0263)中包含的ULight标记抗体试剂在TR-FRET测定中测得的。测定中cAMP的增加导致TR-FRET降低，因为受刺激细胞产生的cAMP与Eu-cAMP示踪剂竞争ULight标记抗体上的结合位点。评估测试化合物影响对AVP的响应程度的能力，其中拮抗剂显示出AVP介导的TR-FRET信号减少的浓度依赖性降低。

将cAMPZen V2测定就绪的细胞在37℃解冻，并且由冷冻直接在9mL生长培养基中重悬，该生长培养基由DMEM组成，其中补充了10％v/v胎牛血清、1×非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠。将细胞以1000rpm离心3分钟，并且小心地移出并丢弃上清液。将沉淀重悬于5mL刺激缓冲液中，并且使用Vi-Cell自动细胞计数器测定细胞密度。

将细胞悬浮液稀释至0.2×10⁶个/mL悬浮液以备铺板。向白色384孔Optiplate(Perkin Elmer#6007299)的所有孔中分配刺激缓冲液中的5μL细胞(每孔1,000个细胞)。刺激缓冲液由HBSS(+Ca/+Mg)组成，其中补充了5mM HEPES、0.1％BSA稳定剂和0.5mM IBMX。

在每个测定日开始时，评估AVP的效力，并且确定EC₈₀浓度以用于随后的化合物分析。通过首先添加2.5μL对照或在刺激缓冲液中的4×终浓度的测试化合物，然后添加在刺激缓冲液中的4×终浓度的2.5μL AVP进行测定。反应1小时后，加入检测试剂，先加入5μLEU-cAMP示踪剂，然后再按照制造商的说明稀释5μL ULight-anti-cAMP。温育1小时后，准备读取板(然后信号保持稳定长达24小时)。通过激光(337nm)激发监测时间分辨荧光的变化，该激光测量615nm和665nm发射波长。为了确定AVP效能，第一次添加由含有3％v/v DMSO的刺激缓冲液组成，并且第二次添加在刺激缓冲液中的AVP的10点稀释系列(从0.1nM 1:3稀释)。对于化合物测定，通过Labcyte Echo(10点曲线，1:3稀释)将测试化合物以0.1μL的目标体积分配，然后在含有3％DMSO的刺激缓冲液中稀释750倍，然后添加到细胞中。温育结束时，以预先确定的EC₈₀浓度添加在刺激缓冲液中的2.5μL AVP。

测定的板内对照包括作为参考V2拮抗剂的托伐普坦浓度-响应曲线和AVP浓度-响应曲线，以确认用于化合物攻击的EC₈₀的可重复性。

将在665nm处的荧光数据标准化为板内测定对照，包括无激动剂(100％抑制)和AVP EC₈₀(0％抑制)的测定缓冲液的DMSO匹配溶液。

实施例27

催产素受体(OTR)拮抗剂测定

在表达人催产素受体(hOTR)的CHEM-1细胞中进行该测定，以确定本发明化合物对人催产素受体的抑制作用。催产素引起CHEM-1-hOTR细胞中细胞内钙的增加，这是通过使用钙敏感染料在FLIPR^TETRA上进行的荧光测定而测定的。评估测试化合物影响催产素响应程度的能力，拮抗剂显示催产素介导的荧光浓度依赖性降低。在<100nM的血管加压素V1a受体上显示效能的化合物已进行针对hOTR的选择性测试，并且以10点，1:3稀释系列一式三份进行了测试，在测试中起始标称浓度为3μM。

准备就绪的CHEM-1-hOTR用于测定冷冻细胞(Eurofins#HTS090RTA)，该细胞配有专有的培养基组分。

测定的第1天：将细胞在37℃水浴中解冻，并且用提供的培养基组分稀释至最终体积10mL。将细胞悬浮液在室温以1000rpm离心3分钟，并且弃去上清液。将细胞沉淀重悬于培养基组分(10.5mL)中，并且将细胞(25μL)分配到聚D-赖氨酸包被的黑色透明底384孔板中。将板在37℃，5％CO₂温育过夜。

第2天：在每个测定日的开始，评估催产素的效力，并且确定EC₈₀浓度以用于随后的化合物测定。在FLIPR^TETRA上使用两步添加方案进行测定；首先添加5μL对照或在测定缓冲液中的10×最终浓度的测试化合物，在37℃，5％CO₂温育15分钟，然后添加在测定缓冲液中的6×最终浓度的10μL催产素。两次添加后在FLIPR^TETRA上使用470-495nm激发波长和515-575nm发射波长监测荧光变化3分钟。分析缓冲液由HBSS(+Ca/+Mg)组成，其中补充了20mMHEPES，仅用于制备催产素激动剂时，补充了0.1％w/v牛血清白蛋白。通过从细胞中去除生长培养基，并且用在测定缓冲液中以1×制备的45μL钙-6染料(Molecular Devices)代替来开始测定。在启动FLIPR^TETRA方案之前，在37℃，5％CO₂向细胞加载染料60-90分钟。为了确定催产素的效力，第一次添加由含有3％v/v DMSO的测定缓冲液组成，并且第二次添加涉及在补充有0.1％BSA的测定缓冲液中进行10点系列稀释的催产素(从1μM 1:3稀释)。对于化合物测定，首先将测试化合物在DMSO中系列稀释(10点曲线，1:3稀释)，然后在测定缓冲液中稀释33.3倍，然后再添加到FLIPR^TETRA上的染料加载细胞中。温育期结束时，以预先确定的EC₈₀浓度加入含0.1％BSA的测定缓冲液中的10μL催产素。

用于测定的板内对照包括作为参考OTR拮抗剂的L-368,899浓度-响应曲线和催产素浓度-响应曲线，以确认用于化合物攻击的EC₈₀的可重复性。

将MAX-MIN原始数据标准化为板内测定对照，包括不含激动剂(100％抑制)和催产素EC₈₀(0％抑制)的测定缓冲液的DMSO匹配溶液。

下表15提供了以代表性化合物的IC₅₀表示的针对V1a(实施例24)、V1b(实施例25)、V2(实施例26)和OTR(实施例27)受体的活性。关于V1a、V1b、V2和OTR活性：“++++”表示IC₅₀小于100nM；“+++”表示IC₅₀为100nM至小于500nM；“++”表示IC₅₀为500nM至小于1000nM；“+”表示IC₅₀为1000nM或更高。

表15

代表性化合物的活性

实施例28

MDCK-MDR1有效流出比

如BioFocus标准操作程序ADME-SOP-56中所述进行MDR1-MDCK有效流出测定。将野生型(WT)和MDR1-MDCK细胞(Solvo Biotechnology)均以每孔2.35×10⁵个细胞接种到24孔Transwell平板上，并且在5％CO₂下于37℃培养3天后以汇合单层应用。对于两种细胞类型，将测试化合物和对照化合物(普萘洛尔、长春花碱)(10μM，最终0.1％DMSO，n＝2)添加至在测定缓冲液(补充了25mM HEPES的Hanks平衡盐溶液，将其调节至pH 7.4)中的Transwell板组件的供体隔室中，以测量顶端至基底外侧(A>B)和基底外侧至顶端(B>A)的测量值。在37℃进行温育，在T＝0和1小时时从供体室和受体室中取出样品，并且通过质谱(LC-MS/MS)分析化合物，包括分析内标。

根据以下关系式确定表观渗透率(Papp)：

Papp＝[化合物受体T＝终点]×V受体/([化合物供体T＝0]×V供体)/温育时间×V供体/面积×60×10^-6cm/s

在该等式中，V是每个Transwell隔室的体积(顶端125μL，基底外侧600μL)，并且浓度是温育前供体室和温育结束时受体室中化合物的相对MS响应(相对于内标标准化)，并且面积是药物转移暴露的细胞面积(0.33cm²)。

根据野生型和MDR1-MDCK细胞在每个方向上的平均Papp值，计算每种化合物的流出比(Papp B>A/Papp A>B)。MDR1-MDCK细胞系经过工程改造，过量表达流出转运蛋白MDR1(P-糖蛋白)，并且发现通透性B>A良好，但通透性A>B差，这表明该化合物是该转运蛋白的底物。

为了确认MDR1参与了所观察到的任何流出，通过以下公式比较两种细胞类型中的化合物流出比(ER)，从而计算出“有效流出比”(EER)：

EER＝ER(MDR1-MDCK)/ER(野生型MDCK)

该比说明了针对化合物通过野生型细胞进行背景移动而标准化的过表达的MDR1的作用。

在所有孔中，将Lucifer Yellow(LY)添加到顶端缓冲液中，以评估细胞层的活力。由于LY无法自由渗透亲脂性屏障，因此高度LY的转运表明细胞层的完整性很差，并且LYPapp>10×10^-6cm/s的孔被拒绝。(请注意，一个孔中的完整性失效不会影响板上其它孔的有效性)。根据与温育前供体室中的响应相比，温育结束后供体和受体室中MS响应(相对于内标标准化)确定从孔中回收的化合物。回收率小于50％表示化合物溶解度、稳定性或结合问题，从而降低了结果的可靠性。

潜在药物分子穿透血脑屏障并且避免被脑中表达的转运蛋白流出的固有能力可以分别与Papp(A-B)和流出率(如上定义)大致相关。表观渗透率<7(10^-6cm/sec)的潜在药物分子具有低渗透率(+)，>7(10^-6cm/sec)但<10(10^-6cm/sec)的潜在药物分子具有中等渗透率(++)，>10(10^-6cm/sec)但<20(10^-6cm/sec)的潜在药物分子具有良好的渗透率(+++)，并且>20(10^-6cm/sec)的潜在药物分子具有高渗透率(++++)。WT和MDCK II细胞渗透性测定的高渗透率增加了血脑屏障渗透和进入CNS的可能性。在上述测定系统中，流出比或有效流出比<1的潜在药物分子具有作为流出底物的低可能性(++++)，>1但<2的潜在药物分子具有作为流出底物的中等可能性(+++)，>2但<3的潜在药物分子具有作为流出底物的增加的可能性(++)，并且>3的潜在药物分子具有作为流出底物的高可能性(+)。如果潜在药物分子是流出底物，则该分子到达脑中的暴露部位(作用部位)的可能性很小，这将导致有效的受体占据水平。

表16

Papp(10^-6cm/sec)A->B，流出比(ER)，和有效流出比(EER)

实施例29

评价丙戊酸模型中的行为、生物化学和/或神经生理学特征：

丙戊酸(VPA)是抗惊厥药，通常用于癫痫患者。在怀孕期间，施用VPA会增加后代神经发育障碍的风险，并且已在啮齿类动物中对该模型进行了类似的建模，以更好地了解VPA诱导的神经发育变化的潜在机制。在妊娠第13天(胚胎第13天)向怀孕雌性母鼠单次注射施用丙戊酸(600mg/kg)或载体(假药)后，评估V1a拮抗剂对啮齿动物的预防和/或恢复作用。每天都要监测怀孕母鼠的体重和健康状况或喂养方式的变化。出生后，监测幼崽是否存在身体异常的任何迹象(例如体重、食物和水的摄入，产后睁眼的时间)。

进行选择性研究以评估与对照组动物相比，用丙戊酸处理的动物的行为、生物化学和/或神经生理学特征。更特别的是，使用用于行为变化例如焦虑(例如，超声波发声、高架迷宫)、学习和记忆(例如，Morris水迷宫、新的物体识别)、社交互动、感觉运动门控和运动活动的标准方法学，来评估给VPA处理的动物施用V1拮抗剂的作用。通过评估突触蛋白和mRNA(例如，γ-氨基丁酸[GABA]的合成，谷氨酸脱羧酶[GAD]，脑源性神经营养因子[BDNF])来测量生物化学变化。通过VPA和假药处理的动物的神经元的电生理学性质的整个细胞记录来评估神经生理学特征，以鉴定有无V1拮抗剂时神经元功能的差异。

啮齿类和非人灵长类的活动和/或遥测研究来评估睡眠/唤醒周期和昼夜节律：

血管加压素系统对于调节生物昼夜节律和环境改变后的重新调整(re-entrainment)很重要。在这些研究中，将动物圈养在12小时的明暗循环中，并且使用红外光束中断系统或通过车轮行驶(啮齿动物)或通过连接在动物项圈上的活动监视器(非人灵长类)来监视活动。收集长达30天的活动数据以建立昼夜节律，并且记录和分析因将明/暗周期相移例如4、8或12小时而引起的变化。施用V1a拮抗剂以改善通过常规活动模式的重建所测量的重新调整。其它终点可以包括认知评估(例如，空间工作记忆)。

使用带有电极的遥测设备的植入来记录脑电图/肌电图/眼电图(EEG/EMG/EOG)以分阶段睡眠/唤醒周期。在这种情况下，由训练有素的外科医生将EEG/EMG电极和发射器植入完全麻醉的动物中。发射器模块被皮下植入肩胛骨区域以下或腹内。通过中线切口将生物电位导线从背部皮下引导至头部。使用立体定位方法，将不锈钢螺钉植入目标区域上方的头骨中，直到尖端位于硬脑膜表面。生物电位导线缠绕在螺钉周围并参考。将EMG或EOG导线分别缝合到颞肌或眼内肌中。动物接受术后镇痛和抗生素，并且在测试前至少恢复21天。接收板放置在靠近动物的位置，以方便在测试过程中实时记录EEG/EMG/EOG。

生理学测量

血管加压素是体内水保留和血压的重要调节剂，血浆渗透压升高可导致其释放到外周血中。在健康的成人中，血浆渗透压比基础水平高出1-2％，会产生口渴，从而促进水分摄入和渗透压正常化。对啮齿动物或人静脉内施用高渗溶液会增加血浆血管加压素的浓度和其它指标(例如，口渴、尿输出和血管收缩)。评估施用标准生理盐水(0.9％氯化钠溶液)或高渗溶液(>0.9％氯化钠溶液)后，V1a拮抗剂改变血浆血管加压素浓度、血管收缩、尿输出和/或qEEG参数的能力。

实施例30

天然组织中精氨酸-血管加压素(AVP)诱导的磷酸-ERK测量

当V1a受体与磷脂酶C(PLC)偶联时，它们会增加细胞内Ca2+浓度和蛋白激酶C(PKC)活性，并且反式激活丝裂原活化的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/Erk)和PI3激酶/Akt途径活化(Chen等人,J Neuroendocrinol.2010)。大鼠脉络丛(RCP)细胞系表达功能性V1a受体，通过响应V1a受体激动剂而增加的钙浓度来测量(Battle等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.2000)。在这些研究中，RCP受到刺激，评价了AVP和V1a受体拮抗剂参考化合物瑞尔考普坦和巴洛伐普坦以及化合物1-83B。

将RCP P9(18)细胞在聚苯乙烯96孔板中的100μL含10％FBS的生长培养基中以30K/孔接种，并且在37℃，5％CO₂温育过夜。第二天，将生长培养基替换为含20mM HEPES的50μL预温热HBSS，并且将细胞在37℃，5％CO₂温育1.5小时。在玻璃瓶中的蒸馏水中新鲜制备1mM AVP(Sigma V9879)，并且在玻璃瓶中含有20mM HEPES和0.1％BSA的HBSS中稀释至3×浓度，并且保存在冰上。用25μL 3×媒介物、3×eBioscience细胞刺激混合物(ThermoFisher Scientific 00-4970-93)或3×AVP处理细胞，并且在37℃，5％CO₂温育5、10或20分钟。AVP的终浓度：10、100或1000nM。细胞刺激混合物中组分的终浓度：81nM PMA、1.34μM离子霉素、0.2％乙醇。用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂PMSF和SDS的25μL 4×CST裂解缓冲液裂解细胞，然后在-80℃保存48小时。将裂解物解冻，在4℃于2000g离心30分钟，并且使用MSD试剂盒K15107D测定40μL上清液的pERK1/2(Thr202/Tyr204；Thr185/Tyr187)和总ERK1/2。校正无细胞空白的裂解物的MSD ECL数据，然后将磷酸蛋白水平表示为与总ERK1/2水平的比。该比表示为在每个时间点与载体处理的对照的倍数变化。

在第一研究1中，瑞尔考普坦、化合物1-83B和巴洛伐普坦的IC₅₀值分别为0.03nM、16.0nM和10.9nM。在第二研究中，瑞尔考普坦、化合物1-83B和巴洛伐普坦的IC₅₀值分别为0.08nM、20.0nM和13.6nM。在这些研究中，瑞尔考普坦和巴洛伐普坦是商购的。

实施例31

小鼠中精氨酸-血管加压素(AVP)诱导的行为

脑室内(i.c.v.)施用精氨酸-血管加压素(AVP)会引起小鼠特征性的抓挠、挖掘和梳毛行为，这些行为容易测量并且对血管加压素拮抗剂的阻滞敏感(Meisenberg,Ann N YAcad Sci.525:257-69,1988；Bleickardt等人,Psychopharmacology(Berl).202(4):711-8,2009)。

在研究生活中重22-25g的雄性CD-1小鼠(Charles River Germany)用于这项研究。在标准温度(22±1℃)和光照受控的环境下(光为上午7点至晚上8点)，将每笼4-5个动物圈养在一起，可随意获取食物和水。在对小鼠开始任何程序之前，让它们在饲养箱中适应至少7天。用5％异氟烷在有机玻璃室内诱导麻醉2-3分钟，并且通过口鼻罩用1-2％异氟烷维持。在手术过程中，采用了带有直肠探针的恒温毯系统来监测和维持动物的体温在37.0℃±1.5℃。将麻醉的小鼠置于立体定位仪中，并且将耳朵之间的皮肤剃毛并且用聚维酮碘溶液(Betadine)消毒。i.c.v注射使用10-μL带28号针头的Hamilton注射器。所有动物均按以下坐标向右侧脑室接受相同的AVP注射(3.689μM)或无菌盐水(0.9％氯化钠溶液)：AP＝+0.5mm；ML＝+1.0mm；DV＝-2.5mm(约从前囱)。实际坐标是根据距眼睛中线点的距离而计算的，并且没有皮肤切口。将针头放到室中并且递送AVP后，将针头留在原处3分钟，然后撤出。最后，将小鼠麻醉罩取下并且立即放在干净的笼子中开始观察。

在AVP/盐水施用后观察小鼠并且录像15分钟，并且测量行为(以秒为单位)并且计算累积时间。以下行为被认为与AVP有关：四肢或躯干的抓挠，挖掘、舔和洗脸(刷脸)。使用该测定评估了巴洛伐普坦(100和300mg/kg，口服)，JNJ-17308616(30、100mg/kg，口服)和化合物1-83B(100、300、500mg/kg，口服)对AVP诱导的抓挠行为的拮抗活性。巴洛伐普坦在100mg/kg时有效，JNJ-17308616在100mg/kg时显示弱效，并且1-83B在300和500mg/kg时有效。

可以将上述多种实施方案组合，以提供进一步的实施方案。将在本说明书中提到的和/或本申请数据页中列出的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，包括美国临时申请62/554,452(2017年9月5日提交)，以其全部引入文中作为参考。如果需要使用多种专利、申请和出版物的概念，以便还提供更进一步的实施方案，可以修改实施方案的各方面。根据上文详细的描述，可以对实施方案进行所述和其它改变。通常，在下面的权利要求中，不应将所用的术语理解为限制权利要求至本说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而是应理解为包括所述权利要求赋予的所有可能的实施方案，以及全部的等效范围。因此，权利要求不被公开内容限制。

Claims

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R^x在每次出现时独立地是H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤素或R⁶；

R^y在每次出现时独立地是H、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；

R^1a、R^1b和R^1c各自独立地是H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基或卤素；

R^2a和R^2b各自独立地是H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

Q是C_6-14芳基，或含有5个或更多个环成员并且其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

R⁴在每次出现时独立地是H、-OH、＝O、C_3-8环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤素或氰基；

R⁵是H、C_3-8环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-14芳基、含有5个或更多个环成员并且其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的杂芳基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基或-O-其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基；

R⁶是C_3-8环烷基、其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基或-C(＝O)R⁷；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-a)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁵是H、C_3-8环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基或-O-其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p，m和p均是0，并且Q是含有5个或更多个环成员并且其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的杂芳基。

5.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-b)结构：

其中：

R^x在每次出现时独立地是H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或卤素；

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

6.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-c)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

7.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-d)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

8.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-e)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

9.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-f)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

10.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-g)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

11.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-h)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

12.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-i)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

13.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-j)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

14.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(II-k)结构：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-a)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

17.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-b)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

18.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-c)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

19.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-d)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

20.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-e)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

21.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-f)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

22.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-g)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

23.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-h)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

24.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-i)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

25.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-j)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

26.根据权利要求15所述的化合物，其具有式(III-k)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

28.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-a)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地是H、-OH、＝O、C_3-8环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、卤素或氰基；并且

p是0、1或2。

29.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-b)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

30.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-c)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

31.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-d)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

32.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-e)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

33.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-f)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

34.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-g)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

35.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-h)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

36.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-i)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

37.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-j)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

38.根据权利要求27所述的化合物，其具有式(IV-k)结构：

其中：

R^z是H或CH₃；

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

39.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(V)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

40.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-a)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

41.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-b)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

42.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-c)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

43.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-d)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

44.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-e)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

45.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-f)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

46.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-g)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

47.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-h)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

48.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-i)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

49.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-j)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

50.根据权利要求39所述的化合物，其具有式(V-k)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

51.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

52.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

53.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

54.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

55.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

56.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

57.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

58.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

59.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

60.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

61.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

62.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(VI-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

63.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VII)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

64.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

65.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

66.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

67.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

68.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

69.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

70.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

71.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

72.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

73.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

74.根据权利要求63所述的化合物，其具有式(VII-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

75.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VIII)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

76.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

77.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

78.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

79.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

80.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

81.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

82.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

83.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

84.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

85.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

86.根据权利要求75所述的化合物，其具有式(VIII-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

87.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IX)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

88.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

89.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

90.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

91.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

92.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

93.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

94.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

95.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

96.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

97.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

98.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IX-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

99.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(X)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

p是0、1或2。

100.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-a)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

101.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-b)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

102.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-c)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

103.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-d)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

104.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-e)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

105.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-f)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

106.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-g)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

107.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-h)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

108.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-i)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

109.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-j)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

110.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(X-k)结构：

其中：

J¹、J²、J³和J⁴各自独立地是N、O、CH或CR⁴；

p是0、1或2。

111.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XI)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

112.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-a)结构：

其中：

p是0或1。

113.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

114.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

115.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

116.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

117.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

118.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

119.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

120.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

121.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

122.根据权利要求111所述的化合物，其具有式(XI-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

123.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XII)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

124.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

125.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

126.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

127.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

128.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

129.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

130.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

131.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

132.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

133.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

134.根据权利要求123所述的化合物，其具有式(XII-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

135.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIII)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

136.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

137.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

138.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

139.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

140.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

141.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

142.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

143.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

144.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

145.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

146.根据权利要求135所述的化合物，其具有式(XIII-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

147.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIV)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；并且

p是0、1或2。

148.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-a)结构：

其中：

p是0、1或2。

149.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-b)结构：

其中：

p是0、1或2。

150.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-c)结构：

其中：

p是0、1或2。

151.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-d)结构：

其中：

p是0、1或2。

152.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-e)结构：

其中：

p是0、1或2。

153.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-f)结构：

其中：

p是0、1或2。

154.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-g)结构：

其中：

p是0、1或2。

155.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-h)结构：

其中：

p是0、1或2。

156.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-i)结构：

其中：

p是0、1或2。

157.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-j)结构：

其中：

p是0、1或2。

158.根据权利要求147所述的化合物，其具有式(XIV-k)结构：

其中：

p是0、1或2。

159.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XV)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；并且

t是0、1或2。

160.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-a)结构：

其中：

R^2a和R^2b各自独立地是H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；并且

R⁵是H、C_3-8环烷基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-14芳基、含有5个或更多个环成员并且其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的杂芳基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基或-O-其中一个或多个环成员是选自N、O和S的杂原子的C_3-15杂环基。

161.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-b)结构：

其中：

162.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-c)结构：

其中：

163.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-d)结构：

其中：

164.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-e)结构：

其中：

165.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-f)结构：

其中：

166.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-g)结构：

其中：

167.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-h)结构：

其中：

168.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-i)结构：

其中：

169.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-j)结构：

其中：

170.根据权利要求159所述的化合物，其具有式(XV-k)结构：

其中：

171.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVI)结构：

其中：

n是0、1或2；

q是0、1或2；并且

t是0、1或2。

172.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-a)结构：

其中：

173.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-b)结构：

其中：

174.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-c)结构：

其中：

175.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-d)结构：

其中：

176.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-e)结构：

其中：

177.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-f)结构：

其中：

178.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-g)结构：

其中：

179.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-h)结构：

其中：

180.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-i)结构：

其中：

181.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-j)结构：

其中：

182.根据权利要求171所述的化合物，其具有式(XVI-k)结构：

其中：

183.根据权利要求1所述的化合物，其是具有式(XVII-S)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

184.根据权利要求1所述的化合物，其是具有式(XVII-R)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

185.根据权利要求1所述的化合物，其是具有式(XVIII-S)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

186.根据权利要求1所述的化合物，其是具有式(XVIII-R)结构的基本上对映异构纯的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R³是-(CHR^z)_m-Q-(R⁴)_p、-S(＝O)₂R⁵或-C(＝O)R⁵；

R^z是H或CH₃；

R⁷是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

n是0、1或2；

q是0、1或2；

t是0、1或2；

m是0、1、2、3、4、5或6；并且

p是0、1或2。

187.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^1b是卤素。

188.根据权利要求187所述的化合物，其中R^1b是Cl。

189.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^1b是C_1-6烷基。

190.根据权利要求189所述的化合物，其中R^1b是甲基、乙基或异丙基。

191.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^1b是卤代C_1-6烷基。

192.根据权利要求191所述的化合物，其中R^1b是-CF₃。

193.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^1b是C_1-6烷氧基。

194.根据权利要求193所述的化合物，其中R^1b是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

195.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^1b是氰基。

196.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^X是氢。

197.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^X是C_1-6烷基。

198.根据权利要求197所述的化合物，其中R^X是甲基、乙基或异丙基。

199.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^X是C_1-6烷氧基。

200.根据权利要求199所述的化合物，其中R^X是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。

201.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R^X是C_3-8环烷基。

202.根据权利要求201所述的化合物，其中R^X是环丙基或环丁基。

203.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁴是卤素。

204.根据权利要求203所述的化合物，其中R⁴是F或Cl。

205.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基。

206.根据权利要求205所述的化合物，其中R⁴是甲基或乙基。

207.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷氧基。

208.根据权利要求207所述的化合物，其中R⁴是甲氧基或乙氧基。

209.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁴是氰基。

210.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁴是羟基。

211.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁵是C_1-6烷基。

212.根据权利要求211所述的化合物，其中R⁵是甲基、乙基或异丙基。

213.根据权利要求1-186任一项所述的化合物，其中R⁵是C_1-6烷氧基。

214.根据权利要求213所述的化合物，其中R⁵是叔丁氧基。

215.具有下表列出的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：

216.具有下表列出的结构的基本上对映异构纯形式的化合物，或其药学上可接受的盐：

217.组合物，其包含根据权利要求1-216任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

218.根据权利要求1-216任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗血管加压素-依赖性病症或与血管加压素的不适当分泌相关的病症的药物中的用途。

219.根据权利要求1-216任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗神经心理学障碍的药物中的用途。

220.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是自闭症谱系障碍。

221.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是攻击行为。

222.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是间歇性爆发障碍。

223.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是焦虑症。

224.根据权利要求223所述的用途，其中焦虑症是广泛性焦虑症、惊恐障碍、应激相关障碍、强迫症、恐怖症、社交焦虑症、分离焦虑症或创伤后应激障碍。

225.根据权利要求224所述的用途，其中焦虑症是社交焦虑症。

226.根据权利要求224所述的用途，其中焦虑症是恐怖症。

227.根据权利要求224所述的用途，其中焦虑症是应激相关障碍。

228.根据权利要求224所述的用途，其中焦虑症是创伤后应激障碍。

229.根据权利要求224所述的用途，其中焦虑症是强迫症。

230.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是抑郁症、心境障碍或情感障碍。

231.根据权利要求230所述的用途，其中抑郁症是重度抑郁、抗药性抑郁、心境恶劣和双相情感障碍。

232.根据权利要求231所述的用途，其中抑郁症是重度抑郁。

233.根据权利要求230所述的用途，其中心境障碍是快感缺乏。

234.根据权利要求219所述的用途，其中神经心理学障碍是精神分裂症谱系障碍。

235.根据权利要求234所述的用途，其中精神分裂症谱系障碍是精神分裂症、情感性分裂障碍、精神病状态或记忆障碍。

236.根据权利要求1-216任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗昼夜节律相关障碍的药物中的用途。

237.根据权利要求236所述的用途，其中昼夜节律相关障碍是时差反应。

238.根据权利要求236所述的用途，其中昼夜节律相关障碍是睡眠障碍。

239.根据权利要求1-216任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗慢性应激相关性不孕不育、原发或继发性痛经、男性或女性性功能障碍的药物中的用途。