ES2929992T3 - Piridinil y pirazinil-(aza)indolsulfonamidas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a piridinil y pirazinil-(aza)indolsulfonamidas que tienen actividad moduladora de GPR17. Los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con GPR17. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Piridinil y pirazinil-(aza)indolsulfonamidas
Técnica anterior
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) constituyen la familia más grande de receptores de membrana en la célula. Transducen señales extracelulares a sistemas efectores intracelulares y están involucrados en una gran variedad de fenómenos fisiológicos, por lo que representan los objetivos más comunes de los fármacos, aunque solo un pequeño porcentaje de los GPCR son el objetivo de las terapias actuales.
Los GPCR responden a un amplio rango de ligandos. Debido al progreso en la secuenciación del genoma humano, para aproximadamente el 25% de los más de 400 GPCR (sin incluir los GPCR olfativos) que se han identificado, todavía falta un ligando fisiológicamente relevante definido. Estos receptores se conocen como "GPCR huérfanos". Se espera que la "eliminación de huérfanos" y la identificación de sus funciones in vivo aclaren novedosos mecanismos reguladores y, por lo tanto, divulguen novedosos objetivos farmacológicos. Si GPR17 es un receptor tan huérfano es todavía un tema de debate. Filogenéticamente, GPR17 está estrechamente relacionado con los receptores de nucleótidos P2Y y los receptores de cisteinileucotrieno (CysLT1, CysLT2), con una identidad de secuencia de aminoácidos de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 35%, respectivamente.
Los análisis de transferencia Northern y RT-PCR de tejidos múltiples indican una expresión predominante de GPR17 en el sistema nervioso central (SNC) (Ciana et al., 2006, EMBO J 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J Neurochem 70(4): 1357) y, además, en el corazón y el riñón, es decir, órganos que normalmente sufren daño isquémico. Se han identificado dos isoformas de GPR17 humano que difieren solo en la longitud de su terminal N. La isoforma corta GPR17 codifica una proteína de residuos de 339 aminoácidos con motivos transmembrana típicos de rodopsina tipo siete. La isoforma larga codifica un receptor con un terminal N de 28 aminoácidos más largo (Blasius et al., 1998). GPR17 está altamente conservado entre las especies de vertebrados (~ 90% de identidad de la secuencia de aminoácidos con los ortólogos de ratón y rata), lo que puede constituir una característica ventajosa para el desarrollo de ligandos de moléculas pequeñas y modelos animales en un contexto de descubrimiento de fármacos.
En el informe original de eliminación de huérfanos, GPR17 se identificó como un receptor dual para nucleótidos de uracilo y cisteinil-leucotrienos (cysLT) LTC4 y LTD4, respectivamente, con base en ensayos de inhibición de cAMP y unión de 35SGTPyS, así como imágenes de calcio de células individuales (Ciana et al., 2006, ibid). Se proporcionó evidencia de la funcionalidad de GPR17 en diferentes fondos celulares, tales como células 1321N1, COS7, CHO y HEK293 (Ciana et al., 2006, ibid). Posteriormente, un estudio independiente confirmó la activación de GPR17 por nucleótidos de uracilo pero no pudo recapitular la activación por CysLTs (Benned-Jensen and Rosenkilde, 2010, Br J Pharmacol, 159(5): 1092). Sin embargo, informes independientes recientes (Qi et al., 2013, J Pharmacol Ther 347,1, 38; Hennen et al., 2013, Sci Signal 6, 298) sugirieron la falta de respuesta de GPR17 tanto a los nucleótidos de uracilo como a CysLT en diferentes fondos celulares que expresan GPR17 de manera estable (células 1321N1, CHO, HEK293). También se ha propuesto una función reguladora novedosa para GPR17: GPR17, al coexpresarse con el receptor CysLT1, hizo que el receptor CysLT1 no respondiera a sus mediadores lipídicos endógenos LTC4 y LTD4. Se requieren investigaciones adicionales para probar la farmacología y la función de GPR17 con más profundidad.
Los fármacos que modulan la actividad de GPR17 pueden tener efectos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiisquémicos y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de la isquemia cerebral, cardíaca y renal y del accidente cerebrovascular (WO 2006/045476), y/o para mejorar la recuperación de estos eventos (Bonfanti et al, Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871).
También se cree que los moduladores de GPR17 están involucrados en la ingesta de alimentos, las respuestas de insulina y leptina y, por lo tanto, se reivindica que tienen un papel en el tratamiento de la obesidad (WO 2011/113032).
Además, existe una fuerte evidencia de que GPR17 está involucrado en los procesos de mielinización y que los moduladores negativos de GPR17 (antagonistas o agonistas inversos) pueden ser fármacos valiosos para el tratamiento o alivio de los trastornos de mielinización tales como la esclerosis múltiple o la lesión de la médula espinal (Chen et al, Nature neuroscience 2009, 12(11):1398-1406; Ceruti et al; Brain: a journal of neurology 2009 132(Pt 8):2206-18; Hennen et al, Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al J Biol Chem 291, 2016, 705; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82). Más recientemente, dos grupos demostraron que los ratones adultos con inactivación de GPR17-/- tenían una remielinización más rápida que los compañeros de camada de tipo salvaje después de la desmielinización inducida por LPC en la médula espinal. (Lu et al., Scientific Reports, 2018, 8:4502) o en el cuerpo calloso (Ou et al., J. Neurosci., 2016, 36(41 ):10560). Por el contrario, se ha demostrado que la activación de GPR17 inhibe la maduración de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) evitando así la mielinización eficaz (Simon et al, supra). Esto volvió a confirmar un papel potencialmente crucial en GPR17 en el proceso de remielinización y como objetivo farmacológico prometedor en enfermedades desmielinizantes. Por lo tanto, la identificación de antagonistas o agonistas inversos de GPR17 potentes y selectivos sería de importancia significativa en el tratamiento de trastornos de mielinización.
Se conoce que varias enfermedades graves de mielinización son causadas por alteraciones en la mielinización, ya sea por una pérdida de mielina (usualmente llamada desmielinización) y/o por una falla del cuerpo para formar
adecuadamente la mielina (a veces llamada desmielinización). Las enfermedades de mielinización pueden ser idiopáticas o secundarias a ciertos eventos desencadenantes como por ejemplo lesión cerebral traumática o infección viral. Las enfermedades de mielinización pueden afectar principalmente al sistema nervioso central (SNC), pero también pueden afectar al sistema nervioso periférico. Las enfermedades de mielinización incluyen, entre otras, la esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic), las leucodistrofias, el síndrome de Guillain-Barré y muchas otras enfermedades que se describen con más detalle más adelante (véase también, por ejemplo Love, J Clin Pathol, 59, 2006, 1151, Fumagalli et al, supra). Las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrópica (ELA) y la atrofia multisistémica (MSA) también se han asociado fuertemente de manera reciente con una disminución de la mielinización (véase por ejemplo Ettle et al, Mol Neurobiol 53, 2016, 3046; Jellinger and Welling, Movement Disorders, 31,2016; 1767; Kang et al., Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno progresivo crónico. Es una enfermedad autoinmune inflamatoria que causa daño a los oligodendrocitos, desmielinización y, en última instancia, pérdida axonal, lo que da lugar a un amplio espectro de signos y síntomas de una enfermedad neurológica grave, como por ejemplo fatiga, mareos, problemas de movilidad y marcha, dificultades para hablar y tragar, dolor y otros. La EM toma varias formas, con nuevos síntomas que ocurren en ataques aislados (formas recurrentes) o se acumulan con el tiempo (formas progresivas). Si bien ciertos síntomas pueden desaparecer por completo entre ataques aislados, a menudo persisten problemas neurológicos graves, especialmente a medida que la enfermedad avanza a una forma más progresiva. Según la Asociación Estadounidense de Esclerosis Múltiple, aproximadamente 400.000 personas han sido diagnosticadas con EM en los Estados Unidos y hasta 2,5 millones en todo el mundo, con un estimado de 10.000 casos nuevos diagnosticados en los Estados Unidos anualmente. La esclerosis múltiple es de dos a tres veces más común en mujeres que en hombres.
No existe un tratamiento causal conocido o una cura para la esclerosis múltiple o muchas otras enfermedades de mielinización. Los tratamientos suelen ser sintomáticos y tratan de mejorar la función después de un ataque y prevenir nuevos ataques, abordando el componente inflamatorio de la enfermedad. Tales fármacos inmunomoduladores suelen ser solo moderadamente efectivos, en particular si la enfermedad progresa, pero pueden tener efectos secundarios y ser mal tolerados. Además, la mayoría de los fármacos disponibles, como los p-interferones, el acetato de glatiramer o los anticuerpos terapéuticos, solo están disponibles en forma inyectable y/o solo abordan el componente inflamatorio de la enfermedad, pero no la desmielinización directamente. Otros fármacos, como los corticosteroides, muestran efectos antiinflamatorios e inmunosupresores bastante inespecíficos, lo que puede conducir a efectos secundarios crónicos, como los que se manifiestan en el síndrome de Cushing, por ejemplo.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de enfermedades de mielinización, como la EM, preferiblemente de un fármaco que sea adecuado para la administración oral. Idealmente, tal fármaco revertiría el proceso de desmielinización al disminuir la desmielinización y/o al promover la remielinización de las neuronas afectadas. Un compuesto químico que disminuya efectivamente la actividad del receptor GPR17 podría cumplir con estos requisitos.
Sin embargo, solo se conocen unos pocos compuestos químicos que modulan eficazmente la actividad de GPR17.
El documento WO 2005/103291 sugiere las moléculas endógenas ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y porfobilinógeno (PBG) como ligandos activadores de GPR17, divulga los efectos analgésicos de un agonista de GPR17 y propone el uso de agonistas de GPR17 para tratar el dolor neuropático y como herramientas en los ensayos de detección de GPR17. Sin embargo, la afinidad informada de 5-ALA y PBG es bastante baja y las cantidades necesarias en los ensayos son significativas, es decir, en el rango micromolar de tres dígitos para 5-ALA o incluso en el rango mM para PBG, lo que hace que ambos compuestos no estén bien adecuado para su uso en ensayos de cribado de rutina o incluso para la terapia. Además, el PBG es un compuesto reactivo químicamente inestable que se descompone rápidamente después de la exposición al aire y la luz, por lo que no es práctico manipularlo de forma rutinaria. Por lo tanto, estos compuestos no ofrecen un punto de partida prometedor para desarrollar moduladores de GPR17 negativos terapéuticamente efectivos.
Montelukast y pranlukast se desarrollaron originalmente como antagonistas de los receptores de leucotrienos y recientemente se descubrió que también actúan sobre el receptor GPR17 (Ciana et al., EMBO J. 2006, 25, 4615 4627). Sin embargo, los resultados posteriores en un ensayo funcional fueron contradictorios para montekulast (Hennen et al, 2013, ibid), mientras que la inhibición farmacológica de GPR17 con pranlukast promueve la diferenciación de oligodendrocitos primarios de ratón (Hennen et al., 2013, ibid) y rata (Ou et al., J. Neurosci. 36, 2016, 10560-10573). Pranlukast incluso fenocopia el efecto de la depresión de GPR17 en un modelo de lisolecitina de desmielinización focal porque tanto los ratones de tipo salvaje tratados con pranlukast como los ratones con inactivación de GPR17 muestran un inicio más temprano de la remielinización (Ou, ibid). Estos resultados apoyan firmemente la hipótesis de que los inhibidores de GPR17 ofrecen potencial para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes humanas.
Sin embargo, la afinidad de montekulast y prankulast con GPR17 es solo en el rango micromolar alto (Kose et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). Dada la alta unión a proteínas de ambos compuestos y su pobre penetración en
el cerebro, es poco probable que puedan alcanzar concentraciones libres suficientemente altas para unirse a los receptores GPR17 en cantidades adecuadas para la terapia humana. Además, los resultados obtenidos in vivo con estos compuestos son difíciles de interpretar debido a su alta afinidad confusa por los receptores CYSLT1. Las reacciones cruzadas con otros receptores complican aún más su uso para dirigirse a GPR17.
El documento US 8,623,593 divulga ciertos ácidos indol-2-carboxílicos como agonistas de GPR17 y su uso en ensayos de detección. Sin embargo, estos derivados son todos agonistas potentes y no son adecuados para subregular la actividad de GPR17 según sea necesario en el tratamiento de trastornos de mielinización como la EM. Además, esta clase de activadores de GPR17 no atraviesa suficientemente la barrera hematoencefálica debido a sus grupos carboxilo fácilmente ionizables y, por lo tanto, no eran compuestos principales adecuados para desarrollar moduladores negativos de GPR17. Véase también Baqi et al., Chem. Commun., 2014, 5, 86 y Kose et al, 2014, ibíd. El documento WO 2013/167177 sugiere ciertos compuestos de feniltriazol y benzodiazepina como antagonistas de GPR17. Sin embargo, los compuestos divulgados se seleccionaron únicamente en base a los resultados de la exploración in-silico y no se proporcionaron datos biológicos en absoluto. Los inventores de la presente solicitud no pudieron confirmar la actividad moduladora del antagonista de GPR17 de ninguno de los supuestos ligandos propuestos por los autores de esta solicitud de patente anterior hasta el momento.
Por tanto, existe la necesidad de identificar moduladores potentes, preferiblemente moduladores negativos, en particular agonistas inversos de GPR17 que sean capaces de disminuir eficazmente la actividad de GPR17, preferiblemente tras la administración oral.
Figuras:
La Figura 1 muestra el efecto del compuesto I-22 sobre la expresión de mielina en un ensayo de oligodendrocitos/mielinización.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como moduladores negativos del receptor GPR17. En una realización preferida, los compuestos actúan como agonistas negativos del receptor GPR17, inhibiendo así un GPR17 constitucionalmente activo.
En una realización, los compuestos tienen la estructura de Fórmula I
en donde X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, feniloxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2, o R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están unidos forman un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros que puede comprender uno o dos heteroátomos formadores de anillos, en donde dicho anillo es preferiblemente un fenilo o piridilo, y donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno a tres residuos R13,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano, o R7 forma un anillo junto con R6 como se describe anteriormente,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, R6 forma junto con R7 y los átomos de carbono a los que están unidos R6 y R7 un fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo C5-6 sustituido o no sustituido, en donde cada sustitución, si está presente, de un anillo formado por R6 y R7, se selecciona preferiblemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, fluorometilo, metoxi y fluorometoxi,
En cada aparición, donde los compuestos de la presente invención contienen un grupo R6 y R7, que, junto con los átomos formadores de anillos del sistema de anillos bicíclicos al que están unidos, forman otro ciclo seleccionado de fenilo y piridilo, este ciclo junto con la fracción bicíclica a la que está fusionada forma una fracción tricíclica que se selecciona preferiblemente entre 1H-benzo[g]indol-3-ilo y 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-ilo, respectivamente. En una realización, cualquier sustitución de la fracción 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-ilo está preferiblemente en la posición 8 para dar como resultado, por ejemplo, 8-(fluorometil)-1H-pirrolo[3, 2-h]quinolina.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, bencilo, benciloxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada ciclopropilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2, o
R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están unidos forman un anillo de piridilo, de tal manera que el piridilo junto con el sistema de anillo bicíclico al que está fusionado forma una 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolina, en donde el el anillo de piridilo está sustituido con uno o dos residuos R13 o, preferiblemente, no está sustituido,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano, o
R7 forma un anillo junto con R6 como se describe arriba,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a un compuesto de Fórmula I,
en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano, en donde preferiblemente, R7 se selecciona de hidrógeno y halógeno, en particular de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi, R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro, y son preferiblemente hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, benciloxi, piridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en
donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, fluorometoxi y ciano,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, cicloalquilo C3-4, cicloalquiloxi C3-4, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o fluoro,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metoxi y fluorometoxi, R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona de halógeno, cicloalquilo C3-4, cicloalquiloxi C3-4, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno
R5 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2 y ciano,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona de halógeno, cicloalquilo C3-4, cicloalquiloxi C3-4, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, metoxi y metilo, en donde cada metoxi y metilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metoxi y fluorometoxi.
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, metoxi y metilo, en donde cada metoxi y metilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, fluorometoxi y ciano.
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi y fluorometoxi,
R10 se selecciona de halógeno, cicloalquilo C3-4, cicloalquiloxi C3-4, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2 y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alcoxi y alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, preferiblemente con uno o más átomos de fluoro, R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno y halógeno, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de halógeno, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2 y halogenado alcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, halógeno y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, metoxi, metilo e isopropilo, donde cada metoxi y metilo pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más fluoro, R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de halógeno, metilo, ciclopropilo, ciclopropiloxi y alcoxi C1-3, en donde cada alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
X1 es N o C(R7),
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, metoxi y fluorometoxi, R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi y fluorometilo, y preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi y fluorometilo, R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano y fluoroalcoxi C1-2, R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un sustituyente seleccionado de metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y fluorometilo, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en 
donde R2 es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en 
donde R4 es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en 
donde R5 es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R5 es halógeno, preferiblemente bromo.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 se selecciona de halógeno, ciano, fluorometoxi y fluorometilo,
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 es isopropilo. Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R6 se selecciona de cloro o fluorometilo, preferiblemente de cloro y difluorometilo,
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en 
donde R6 es fluorometoxi.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 es metoxi. Una realización preferid se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 es ciano. Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 y R7 forman junto con los átomos de C a los que están unidos un anillo de fenilo o piridilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más residuos R13 como se define aquí. Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 y R7 forman junto con los átomos de C a los que están unidos un anillo de piridilo no sustituido; en una realización, dicho anillo piridilo forma junto con el sistema bicíclico al que está fusionado, un grupo 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R7 se selecciona de fluoro, cloro, ciclopropiloxi, fluorometilo y fluorometoxi.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R7 es hidrógeno o fluoro.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metoxi y fluorometoxi, preferiblemente de fluoro y metoxi.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R8 es metoxi.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R10 no es hidrógeno.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona de halógeno, cicloalquiloxi C3-4, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo o alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, metoxietoxi, fluoroetoxi y fluoroetoximetoxi.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona de halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi y fluorometoxietoxi.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, difluorometoxi, monofluoroetoxi y difluoroetoxi.
Una realización preferida se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R11 es metoxi y R8 es fluoro.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno. Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno, R8 es metoxi y R11 es fluoro.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12) y R12 es fluoro.
Una realización particular se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es N, por lo que tienen la estructura de Fórmula II,
en donde todos los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I.
En una realización, en los compuestos de Fórmula II.
X1 es N o C (R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, metoxi, fluorometoxi y benciloxi,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi y fluorometilo, y se selecciona preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano, metoxi y fluoroalcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula II.
X1 es N o C (R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi y fluorometilo, R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano y fluoroalcoxi C1-2,
R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización de los compuestos de Fórmula II,
X1 es N o C (R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, fluorometilo y ciclopropiloxi y es preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a compuestos que tienen la Fórmula II, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es C(R7),
R7 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y fluorometilo, y es preferiblemente hidrógeno, R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización particular se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X2 es C(R12), teniendo así la Fórmula III
en donde todos los sustituyentes son como se describe aquí antes para los compuestos de Fórmula I.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluorometoxi y fluorometilo, y es preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, es hidrógeno o fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi, preferiblemente de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2,
R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R12 se selecciona de hidrógeno y fluoro, y es preferiblemente fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi, fluorometoxi y fluorometilo,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano y fluoroalcoxi C1-2,
R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 se selecciona de cloro, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro, y
R12 se selecciona de hidrógeno y fluoro, y es preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 es cloro o fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, fluorometilo y ciclopropiloxi, R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro, y
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro, y
R12 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida, en los compuestos de Fórmula III,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y fluorometilo, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro, y
R12 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización particular se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X1 es -C(R7)-, por lo que tiene la Fórmula IV,
en donde los otros sustituyentes son como se describió anteriormente para la Fórmula I.
En una realización, en los compuestos de Fórmula IV,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluorometoxi y fluorometilo, y es preferiblemente hidrógeno o fluoro, X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro, R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos, isótopos y cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, en los compuestos de Fórmula IV,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R7 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi, ciclopropilo, fluorometoxi y fluorometilo,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano y fluoroalcoxi C1-2 ,
R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro, X2 es N o C(R12), R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se relaciona con compuestos de Fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 se selecciona de cloro, ciano, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo,
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluorometilo y fluorometoxi, y es preferiblemente hidrógeno o fluoro, R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o fluoro, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se relaciona con compuestos de Fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 es cloro o fluorometilo,
R7 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, fluorometilo y ciclopropiloxi,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o fluoro, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula IV, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R6 se selecciona de cloro, metoxi, fluorometoxi, metilo o fluorometilo,
R7 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y fluorometilo, y es preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está opcional y preferiblemente sustituido con uno a tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro,
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se relaciona con compuestos de Fórmula IV, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo,
R7 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y fluorometilo, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
en donde R12, si está presente, es hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula I, II, III o IV, en donde R7 es hidrógeno.
Una realización se refiere a compuestos de Fórmula I, en donde X1 es N, por lo que tiene la Fórmula V
en donde todos los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula I.
En una realización, en los compuestos de Fórmula V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro,
R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, en los compuestos de Fórmula V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o fluorometilo,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, ciano y fluoroalcoxi C1-2,
R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro, preferiblemente de hidrógeno y fluoro, X2 es N o C(R12), R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 se selecciona de cloro, ciano, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o fluoro, y
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno, metoxi o fluoro, preferiblemente hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula V, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 es cloro o fluorometilo,
R8 es metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi, R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro,
X2 es N o C(R12),
en donde R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de cloro, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está opcional y preferiblemente sustituido con uno a tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi o fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro,
X2 es C(R12) donde R12 es hidrógeno,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización preferida se refiere a los compuestos de Fórmula V, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 es cloro o difluorometilo, preferiblemente cloro,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un fluorometoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es C(R12) donde R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV o V,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R8 es hidrógeno o fluoro, preferiblemente fluoro,
R11 es metoxi, X2 es C(R12) y R12 es hidrógeno,
y X1, R6 y R10 son como se definen en las realizaciones anteriores.
Una realización se refiere a los compuestos de Fórmula I, en donde R6 y R7 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros como se representa en la Fórmula VI:
en donde
n es 0 a 3, preferiblemente 0 o 1,
X3 es CH o N,
R2 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, metilo,
metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula VI, en donde
n es 0
X3 es N o CH,
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno,
R5 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Una realización se refiere al compuesto de Fórmula VI, en donde
n es 0, 1 ó 2, preferiblemente 0 ó 1,
X3 es N,
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N,
R13 en cada aparición se selecciona de halógeno, hidroxi, metoxi, fluorometoxi, metilo y fluorometilo,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular de los compuestos de Fórmula VI, n es 0 y X3 es N.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R11 se selecciona de hidrógeno y fluoro. En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R11 es fluoro.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R8 es metoxi, R11 es fluoro y R12, si está presente, es hidrógeno.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R2, R4 y R5 son todos hidrógeno, R8 es metoxi, R11 es fluoro y R12, si está presente, es hidrógeno, y el otro los sustituyentes son como se describen en este documento.
En una realización particularmente preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV o V, R2, R4, R5 y R7, si están presentes, son todos hidrógeno, R8 es metoxi, R11 es fluoro y R12, si está presente, es hidrógeno., y los otros sustituyentes son como se describen en este documento.
En una realización de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R12 es metoxi, R8 es fluoro y R11 se selecciona de hidrógeno y fluoro.
En una realización preferida de los compuestos de Fórmula I, II, III, IV, V o VI, R12 es hidrógeno.
Una realización se refiere a cualquier modulador de GPR17 específico divulgado en el presente documento, incluidos, pero no limitados a los descritos en la parte experimental y en la Tabla 7 del presente documento.
Una realización preferida se refiere a un compuesto seleccionado de
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
5- bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6- cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]- 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en este documento, o cualquier compuesto descrito individualmente en este documento, en particular cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos un isótopo 18F, preferiblemente en la posición de un átomo de flúor como se indica en uno de los compuestos descritos en el presente documento. A modo de ejemplo no limitativo, en el compuesto 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida, descrito en el presente documento, al menos uno de los dos los flúor pueden estar representados por un isótopo 18F. Esto se aplica igualmente a otros compuestos que contienen flúor descritos en este documento. Estos compuestos que contienen 18F se pueden usar preferiblemente como trazadores PET.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en este documento, o cualquier compuesto descrito individualmente en este documento, en particular cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos uno isótopo 11C, preferiblemente en la posición de un átomo de carbono como se indica aquí. Estos compuestos que contienen 11C se pueden usar preferiblemente como trazadores PET.
Otra realización preferida se refiere a compuestos que tienen una estructura de Fórmula I, II, III, IV, V o VI como se define en este documento, o cualquier compuesto descrito individualmente en este documento, en particular cualquiera de los Compuestos I-1 a I-72, y que comprende al menos un isótiopo 123I, 125I o 131I, preferiblemente en la posición de un átomo de yodo como se indica en este documento. A modo de ejemplo no limitante, en el compuesto 6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida, descrito en el presente documento, el yodo puede estar representado por un isótopo 123I, 125I o 131I 123I. Los compuestos que contienen 123I, 125I o 131I pueden usarse preferiblemente como trazadores SPECT.
Aplicación terapéutica y diagnóstica
En un aspecto, la invención se relaciona con cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, para uso en terapia o diagnóstico, particularmente en la terapia de animales, en particular humanos.
Debido a sus propiedades de modulación de GPR17, los compuestos de la presente invención pueden usarse como medicina y pueden usarse para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades del sistema SNC.
Una realización de la presente descripción es, por lo tanto, un compuesto como se describe en el presente documento para uso como medicamento, en particular para uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con GPR17.
Una enfermedad o trastorno asociado con GPR17 es una enfermedad que está asociada con una disfunción del sistema de señalización de GPR17 tal como, por ejemplo, una sobreexpresión y/o hiperactividad de los receptores de GPR17. Sin pretender estar vinculado por ninguna teoría, la actividad de GPR17 puede aumentar, extenderse o alterarse de otro modo en ciertos tejidos, por ejemplo, en las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) o durante la maduración de los oligodendrocitos, potencialmente debido a la activación de estímulos endógenos como, por ejemplo, ejemplo, factores de inflamación. La alta actividad de GPR17 puede prevenir la diferenciación de oligodendrocitos y una mielinización eficiente, promoviendo así la aparición o el desarrollo adicional de una enfermedad de mielinización (véase Chen et al, supra). Los moduladores negativos de GPR17 pueden promover así la mielinización al disminuir o inactivar la actividad de GPR17 y al apoyar la maduración de OPC en oligondendrocitos productores de mielina (véase, por ejemplo, Simon et al, supra).
En un aspecto preferido, la invención se relaciona con uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, para uso en terapia o diagnóstico para uso en la prevención o tratamiento de un trastorno o síndrome seleccionado de y/o asociado con un trastorno de mielinización, en particular un trastorno de desmielinización, tal como el del sistema nervioso central. En una realización, los compuestos de la presente invención se usan para promover, estimular y/o acelerar la remielinización en un animal que lo necesite. En una realización, la remielinización asociada con la administración de un compuesto de la presente invención evitará o tratará una enfermedad de desmielinización tal como, pero sin limitarse a, la esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno o síndrome asociado con daño al tejido cerebral, un trastorno cerebrovascular y ciertas enfermedades neurodegenerativas.
Los trastornos neurodegenerativos se han asociado recientemente fuertemente con una pérdida de mielinización. En consecuencia, se cree que la funcionalidad oligodendroglial y mielina conservada es un prerrequisito crucial para la prevención de la degeneración axonal y neuronal (véase, por ejemplo, Ettle et al, supra). Por lo tanto, los moduladores negativos de GPR17 pueden representar una excelente opción de tratamiento para cualquier enfermedad neurodegenerativa asociada con desmielinización y/o mielinización afectada, tal como por ejemplo ALS, MSA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson.
En un aspecto particular preferido, los compuestos de la presente invención pueden así usarse en la prevención y/o tratamiento de un trastorno de mielinización central o periférico, en particular de un trastorno de mielinización del sistema nervioso central. En un aspecto, los compuestos de la presente invención se usan en el tratamiento y/o prevención y/o diagnóstico de un trastorno de mielinización por administración oral. En una realización preferida, el trastorno de mielinización a tratar con los compuestos de la presente invención es un trastorno de desmielinización. Los ejemplos de dichos trastornos de mielinización que se van a tratar y/o prevenir con los compuestos descritos en la presente son, en particular,
esclerosis múltiple (EM), incluidas sus diversas subformas,
neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic),
neuritis óptica inflamatoria crónica recidivante, encefalomielitis diseminada aguda,
leucoencefalitis hemorrágica aguda (LHA),
leucomalacia periventricular
desmielinización debido a infecciones virales, por ejemplo por VIH o leucoencefalopatía multifocal progresiva, mielinólisis central pontina y extrapontina,
desmielinización debida a daño traumático del tejido cerebral, incluida la desmielinización inducida por compresión, por ejemplo por tumores
desmielinización en respuesta a hipoxia, accidente cerebrovascular o isquemia u otras enfermedades cardiovasculares,
desmielinización debido a la exposición a dióxido de carbono, cianuro u otras toxinas del SNC enfermedad de Schilder,
esclerosis concéntrica de Balo,
Encefalopatía perinatal y
Enfermedades Neurodegenerativas incluyendo, en particular,
° Esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
° Enfermedad de Alzheimer (EA).
° Atrofia multisistémica
° Enfermedad de Parkinson
° Ataxia espinocerebelosa (SCA), también conocida como atrofia espinocerebelosa
° Enfermedad de Huntington
• trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar).
• enfermedades de mielinización periférica tales como leucodistrofias, neuropatías desmielinizantes periféricas, síndrome de Dejerine-Sottas o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
El tratamiento o la prevención de una enfermedad del SNC tal como una enfermedad de desmielinización también incluye el tratamiento de los signos y síntomas asociados con dicha enfermedad.
Por ejemplo, el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento y/o la prevención de la EM también incluye el tratamiento y/o la prevención de los signos y síntomas asociados con la EM, tal como los efectos negativos sobre los nervios ópticos (pérdida de visión, visión doble), columnas dorsales (pérdida de sensibilidad), tracto corticoespinal (debilidad espástica), vías cerebelosas (falta de coordinación, disartria, vértigo, deterioro cognitivo), fascículo longitudinal medial (visión doble en la mirada lateral), tracto espinal del trigémino (entumecimiento o dolor facial), debilidad muscular (alteración de la deglución, control de la vejiga o el intestino, espasmos) o efectos psicológicos asociados con la enfermedad subyacente, tal como depresión, ansiedad u otros trastornos del estado de ánimo, debilidad general o insomnio.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son para uso en el tratamiento de signos y síntomas de una enfermedad de mielinización, en particular una enfermedad de desmielinización tal como esclerosis múltiple; dichos signos y síntomas de la EM incluyen, pero no se limitan a el grupo de pérdida de la visión, deterioro de la visión, visión doble, pérdida o deterioro de la sensibilidad, debilidad como debilidad espástica, falta de coordinación motora, vértigo, deterioro cognitivo, entumecimiento facial, dolor facial, problemas para tragar, problemas para hablar, problemas para controlar la vejiga y/o el intestino, espasmos, depresión, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, insomnio y fatiga.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La EM es una enfermedad de mielinización heterogénea y puede manifestarse en una variedad de formas y etapas diferentes, que incluyen, pero no se limitana EM recurrente-remitente, EM secundaria-progresiva, EM progresiva primaria, EM recurrente progresiva, cada una según la actividad y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención son para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple en sus diversas etapas y formas, como se describe en el presente documento.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención son para uso en el tratamiento/o la prevención de la neuromielitis óptica (también conocida como enfermedad de Devic o síndrome de Devic). La neuromielitis óptica es un trastorno complejo caracterizado por inflamación y desmielinización del nervio óptico y la médula espinal. Muchos de los síntomas asociados son similares a los de la EM e incluyen debilidad muscular, en particular de las extremidades, sensibilidad reducida y pérdida del control de la vejiga.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención son para uso en la prevención y/o tratamiento de la ELA. La ELA se ha asociado recientemente con la degeneración de oligodendrocitos y una mayor desmielinización, lo que sugiere que la ELA es una enfermedad diana para los moduladores negativos de GPR17 (Kang et al, supra; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82).
En un aspecto, los compuestos de la presente invención son para uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Huntington. Está bien descrito que Huntington está asociado con mielinización impactada (Bartzokis et al, supra; Huang et al, Neuron 85, 2015, 1212).
En un aspecto, los compuestos de la presente invención son para uso en la prevención y/o el tratamiento de la atrofia multisistémica. Recientemente, la MSA se asoció fuertemente con la desmelinización (Ettle supra, Jellinger supra), lo que sugiere estrategias de remielinización para tratar o prevenir la MSA.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención son para uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha observado que la EA está asociada con un aumento de la muerte celular de los oligodendronocitos y la desmielinización focal y que representa un proceso patológico en la EA.Mitew et al., Acta Neuropathol 119, 2010, 567),
Un aspecto de la presente descripción se refiere a un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en el presente documento, en particular de una enfermedad de mielinización como la EM, la neuromieltis óptica, la ELA, la corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer u otras, mediante la administración a un sujeto que lo necesite, incluido un paciente humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto, el compuesto de la presente invención se puede usar en la prevención y el tratamiento de una lesión de la médula espinal, encefalopatía perinatal, accidente cerebrovascular, isquemia o trastorno cerebrovascular.
En un aspecto, la descripción se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de un síndrome o trastorno asociado con un trastorno de mielinización, o con un trastorno o síndrome asociado con un daño en el tejido cerebral, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. Un paciente que necesita dicho tratamiento puede ser cualquier paciente que haya sufrido daños en el tejido cerebral, por ejemplo, por un traumatismo mecánico, químico, vírico, u otro trauma.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de un síndrome o trastorno asociado con un trastorno de mielinización, o con un trastorno o síndrome asociado con accidente cerebrovascular u otra isquemia cerebral, que comprende administrar a un paciente que lo necesite del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. Un paciente que lo necesite puede ser cualquier paciente que haya experimentado recientemente una isquemia cerebral/acccidente cerebrovascular que puede haber sido causado, por ejemplo, por la oclusión de una arteria cerebral bien por un émbolo o por una trombosis local.
GPR17 también se ha asociado recientemente con la ingesta de alimentos, el control de la insulina y la obesidad. De acuerdo con varios informes, los moduladores negativos de GPR17 pueden ser útiles para controlar la ingesta de alimentos y para tratar la obesidad (véase por ejemplo Ren et al, Diabetes 64, 2015; 3670.) Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere al uso de los compuestos del presente documento para la prevención y/o tratamiento de la obesidad, y métodos para tratar la obesidad.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de la prevención de tejidos en donde se expresa GPR17, tal como por ejemplo corazón, pulmón o riñón. En una realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar o prevenir trastornos isquémicos del riñón y/o del corazón.
GPR17 también se ha asociado con inflamación pulmonar y asma como, por ejemplo, inducida por ácaros del polvo doméstico (Maekawa, J Immunol 2010, 185(3), 1846-1854). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento del asma u otra inflamación pulmonar.
El tratamiento de acuerdo con la presente divulgación puede comprender la administración de uno de los compuestos actualmente divulgados como tratamiento "independiente" de una enfermedad del SNC, en particular de una enfermedad o trastorno de mielinización tal como EM o ELA. Alternativamente, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse junto con otros fármacos útiles en una terapia de combinación.
En un ejemplo no limitativo, un compuesto de acuerdo con la presente invención se combina con otro medicamento para tratar una enfermedad de mielinización, como la EM, que tiene un modo de acción diferente, como por ejemplo un fármaco antiinflamatorio o inmunosupresor. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a: (i) corticosteroides tales como prednisona, metilprednison o dexametasona, (ii) interferones beta tales como interferón beta-1a, interferón beta-1b o peginterferón beta-1 a, (iii) anticuerpos anti-CD20 tales como ocrelizumab rituximab y ofatumumab, (iv) sales de glatiramer tales como acetato de glatiramer, (v) dimetilfumarato, (vi) fingolimod y otros moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato tales como ponesimod, siponimod, ozanimod o laquinimod, (vii) inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa tales como teriflunomida o leflunomida, (viii) anticuerpos anti-integrina alfa4 tal como natalizumab, (ix) anticuerpos anti CD52 tal como alemtuzumab, (x) mitoxantrona, (xi) anticuerpos anti Lingo1 tal como opicinumab, o (xii)) otras terapias inmunomoduladoras tal como masitinib.
Asimismo, un compuesto de la presente invención se puede combinar con un fármaco analgésico si se va a tratar una dolencia de mielinización dolorosa. Además, un compuesto de la presente divulgación se puede usar en combinación con un antidepresivo para cotratar los efectos psicológicos asociados con la enfermedad de mielinización subyacente que se va a tratar.
En terapias combinadas, los dos o más principios activos pueden proporcionarse a través de la misma Formulación o como un "kit de partes", es decir, en unidades galénicas separadas. Además, los dos o más principios activos, incluidos los compuestos de la presente invención, pueden administrarse al paciente al mismo tiempo o posteriormente, por ejemplo en una terapia de intervalo. El fármaco adicional puede administrarse mediante el mismo modo o mediante un modo diferente de administración. Por ejemplo, el modulador de GPR17 de la presente invención puede administrarse por vía oral, mientras que el segundo medicamento puede administrarse mediante inyección subcutánea.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el diagnóstico y/o seguimiento de una enfermedad relacionada con GPR17, como se describe más adelante en el presente documento, en particular de una enfermedad desmielinizante, como se describe en el presente documento, preferiblemente en el diagnóstico y monitorización de esclerosis múltiple.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para diagnosticar y/o monitorizar la expresión, distribución y/o activación del receptor GPR17 ya sea in vivo, por ejemplo directamente en un sujeto, tal como usando técnicas de imagen molecular, o in vitro, tal como por ejemplo mediante el examen de muestras tales como fluidos corporales o tejidos tomados de un sujeto. Cualquier determinación de la actividad, expresión y/o distribución de GPR17 puede usarse para predecir, diagnosticar y/o monitorizar (a) el estado y la progresión de una enfermedad asociada a GPR17 como se describe en este documento, en particular una enfermedad de mielinización que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, esclerosis múltiple, y (b) la eficacia y/o aplicabilidad y/o dosificación adecuada de un tratamiento asociado con cualquier enfermedad asociada con GPR17.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como trazadores PET o SPECT, como se describe más adelante en el presente documento, para realizar diagnóstico in vivo y/o monitorización de enfermedades. Mediante esto, la expresión, activación y/o distribución de un receptor GPR17 puede medirse directamente en un sujeto, por ejemplo mediante formación de imágenes de un paciente humano después de la administración de un trazador PET o SPECT GPR17 de la presente invención. Esto puede facilitar un diagnóstico adecuado de la enfermedad, puede ayudar a determinar las opciones de tratamiento aplicables y/o puede usarse para monitorizar la progresión de la enfermedad y/o monitorizar o predecir el éxito de una intervención médica, incluida la selección y administración adecuada y/o dosificación de un fármaco terapéutico.
En una realización, los trazadores PET o SPECT de la presente invención se pueden usar junto con un fármaco terapéutico, es decir, como un diagnóstico complementario, para controlar y/o predecir la eficacia y/o seguridad de dicho fármaco terapéutico en un sujeto particular, o para estimar la dosificaicón adecuada de un fármaco.
Una realización se refiere a un trazador PET o SPECT de la presente invención para su uso como un fármaco complementario junto con un fármaco terapéutico. El fármaco terapéutico a utilizar con el trazador PET o SPECT de la presente invención puede seleccionarse del grupo de (a) un compuesto no marcado de la presente invención, (b) un compuesto modulador de GPR17 que es diferente de los compuestos de la presente invención y (c) un fármaco
para el tratamiento de una enfermedad de mielinización, que incluye, pero no se limitan a, un fármaco para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, que no es un modulador de GPR17, como se describe más adelante en el presente documento.
Una realización se refiere a un kit que comprende
(a) como primer componente, un trazador PET o SPECT de la presente invención, en particular un trazador PET o PET basado en un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V o VI, como se definió adicionalmente en el presente documento, o que tiene una estructura de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, pero que ha incorporado al menos un radionúclido que es adecuado para la formación de imágenes PET o SPECT, preferiblemente un radionúclido seleccionado de 18F, 11C, 123I, 125I y 131I,
(b) como segundo componente, un fármaco terapéutico seleccionado de
i. un compuesto de la presente invención que tiene una estructura de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V o VI, como se define más adelante en este documento, o que tiene una estructura de uno cualquiera de los compuestos individuales descritos en este documento, y que no tiene radionúclido incorporado,
ii. un compuesto modulador de GPR17 que es diferente de los compuestos de la presente invención como se define en (i), y
iii. un fármaco para el tratamiento de una enfermedad de mielinización, que incluye, pero no se limita a, un fármaco para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, pero que no tiene actividad moduladora de GPR17; tales compuestos son conocidos por un experto en la técnica, incluidos los ejemplos descritos anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en un ensayo de diagnóstico in vitro, por ejemplo, para el examen de fluidos corporales adecuados de un sujeto, tal como por ejemplo sangre, plasma, orina, saliva o líquido cefalorraquídeo para cualquier nivel de expresión, actividad y/o distribución de GPR17.
Una realización se refiere a un método para tratar una enfermedad asociada a GPR17, en particular una enfermedad de mielinización que incluye pero no se limita a la esclerosis múltiple, donde dicho método incluye las etapas de (a) determinar la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 de un sujeto, (b) comparar la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 en dicho sujeto con la expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 en uno o más sujetos sanos o una población, (c) determinar la necesidad de tratamiento médico o profilaxis de dicho sujeto con base en una desviación de expresión, actividad y/o distribución de GPR17 de dicho sujeto de sujetos sanos o una población y (d) tratar al sujeto con la desviación de expresión, actividad y/o distribución del receptor GPR17 mediante la administración de un fármaco terapéutico a dicho individuo, fármaco que es adecuado para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a GPR17, en particular mediante la administración de un modulador de GPR17, preferiblemente mediante la administración de uno o más de los compuestos de la presente invención. En una realización, la determinación (a) de la expresión, actividad y/o distribución de GPR17 se realizará utilizando uno de los compuestos de la presente invención, en particular con un trazador PET o SPECT, o mediante un examen in vitro de fluidos corporales o tejido de dicho sujeto utilizando un trazador PET o SPECT de la presente invención.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para la administración como fármaco medicinal, los compuestos pueden usarse en una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción y un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se define más adelante en el presente documento. Dicha composición farmacéutica se puede adaptar, por ejemplo, para administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, nasal, rectal, intracraneal, oftálmica, bucal o transdérmica y puede comprender vehículos, adyuvantes, diluyentes, estabilizadores y similares farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceites, propilenglicol u otros disolventes que se usan comúnmente para producir una inyección. Ejemplos adecuados de los vehículos incluyen, pero no se limitan a, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, miristato de isopropilo, etc. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en inyecciones disolviendo, suspendiendo o emulsionando en un disolvente soluble en agua tal como solución salina y dextrosa al 5%, o en disolventes insolubles en agua tales como aceites vegetales, glicéridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos superiores y propilenglicol. Las formulaciones de la invención pueden incluir cualquiera de los aditivos convencionales tales como agentes de disolución, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizantes y conservantes.
En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de tableta, cápsula, gragea, polvo, granulado o en forma de líquido o semisólido, incluyendo por ejemplo jarabes, suspensiones, emulsiones o soluciones, a modo de ejemplo no limitativo.
Las formulaciones orales pueden contener, pero no se limitan a, agentes de liberación sostenida, desintegrantes, rellenos, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, sabores, agentes de dispersión, electrolitos, tampones, colorantes o agentes de conservación. Los excipientes y formulaciones adecuados son conocidos por los expertos en la técnica
y se describen en monografías estándar, tal como Remington ("The science and practice of pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) o divulgada en otras fuentes bien conocidas por los expertos en la materia.
Se puede preparar una tabeta , por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la presente invención con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo aglutinante, agente de relleno/diluyentes, agentes desintegrantes, plastificantes y similares, y un disolvente opcional (acuoso o no acuoso), y mediante el procesamiento posterior de la mezcla en una tableta mediante un proceso que incluye, pero no se limita a, compresión en seco, granulación en seco, granulación en húmedo, secado por aspersión o extrusión por fusión. Una tableta puede estar sin recubrir o recubierta mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retrasar la desintegración y absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal.
Una tableta puede proporcionar una liberación inmediata o una liberación sostenida de los compuestos de la presente invención.
Agentes de liberación sostenida típicos son, por ejemplo, aquellos que se hinchan al contacto con agua tales como polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, otros éteres de celulosa, almidón, almidón pregelatinizado, polimetacrilato, polivinilacetato, celulosa microcristalina, dextranos y mezclas de estos. Ejemplos no limitantes de desintegrantes incluyen almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), CMC-Na reticulada e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, así como mezclas de los mismos. Los agentes de relleno y aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa (anhidra o monohidratada), azúcar comprimible, almidón (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de patata), almidón pregelatinizado, fructosa, sacarosa, dextrosa, dextranos, otros azúcares tales como manitol, maltitol, sorbitol, lactitol y sacarosa, celulosa microcristalina siliconada, hidrogenofosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio dihidrato, fosfato dicálcico dihidrato, fosfato tricálcico, lactato de calcio o mezclas de los mismos. Los lubricantes, antiadherentes y/o deslizantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, lauril sulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, estearil fumarato de sodio, macrogoles, dibehenato de glicerol, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio y similares, incluyendo mezclas.
El compuesto de la presente invención también se puede formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo por inyección en bolo o infusión. Las composiciones para inyección pueden proporcionarse listas para usar y pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener excipientes tales como agentes de suspensión, estabilización, conservación y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos o solución salina, antes de su uso.
Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación de rociador de aerosol para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado o mezcla de gases.
Para la administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, bien sea con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para la administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en un ungüento tal como petrolato.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
En una realización, los compuestos se pueden administrar por vía transdérmica. Este modo de administración impide el llamado 1er efecto de paso de la administración oral y, además, permite proporcionar niveles plasmáticos más constantes, lo que es una ventaja particular en algunos casos. El diseño de formas transdérmicas tales como ungüentos o cremas u otros sistemas transdérmicos como por ejemplo parches o dispositivos electroforéticos es generalmente conocido en la técnica, véase, por ejemplo Venkatraman and Gale, Biomaterials 1998, Vol 19, p1119; Prausnitz and Langer, Nat Biotechnology 2008, Vol 26.11 p1261; WO 2001/47503; WO2009/000262; WO99/49852; WO 07/094876.
El nivel de dosis preferible de los compuestos de acuerdo con la presente invención depende de una variedad de factores que incluyen la condición y el peso corporal del paciente, la gravedad de la enfermedad en particular, la forma de dosificación y la vía y período de administración, pero puede elegirse apropiadamente por los expertos en la materia. En diversas realizaciones, los compuestos se administran en una cantidad que oscila entre 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal por día, o entre 0,03 y 1 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis individuales pueden oscilar entre 0,1 y 1000 mg de ingrediente activo por día, entre 0,2 y 750 mg/día, entre 0,3 y 500 mg/día, entre 0,5 y 300 mg/día o entre 1 y 100 mg/día. Las dosis se pueden administrar una vez al día, o varias veces al día con cada porción dividida.
Otro aspecto de la presente invención es un Kit que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como se describe en este documento, y las instrucciones para su uso.
Otro aspecto de la presente invención es un envase que comprende al menos una unidad de un medicamento o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se describe en este documento, e instrucciones para su uso.
Definiciones
Cualquier referencia a un compuesto de acuerdo con la presente invención también incluye sales, solvatos, isótopos y cocristales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos a menos que se indique expresamente otra cosa.
El término "sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal que puedan formar los compuestos y que sea adecuada para la administración a sujetos, en particular a seres humanos, de acuerdo con la presente invención. Dichas sales incluyen, pero no se limitan a sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-6arboxico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, y ácido mucónico. Otras sales incluyen 2,2-dicloroacetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, 2-acetamidobenzoato, caproato, caprato, canforato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, esilato, isetionato, formiato, galactato, gentisato, gluceptato, glucuronato, oxoglutarato, hipurato, lactobionato, napadisilato, xinafoato, nicotinato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, embonato, pidolato, p-aminosalicilato, sebacato, tanato, rodanida, undecilenato y similares; o sales formadas cuando se reemplaza un protón ácido presente en el compuesto original, como por ejemplo con amoníaco, arginina, benetamina, benzatina, calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, meglumina, glicina, hidrabamina, imidazol, lisina, magnesio, hidroxietilmorfolina, piperazina, potasio, epolamina, sodio, trolamina, trometamina o zinc.
La presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos definidos en el presente documento. "Solvatos" son cristales formados por un compuesto activo y un segundo componente (disolvente) que, en forma aislada, es líquido a temperatura ambiente. Estos solvatos se pueden formar con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes de hidrocarburos tales como benceno o tolueno; disolventes clorados como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de la presente pueden formarse con agua, en cuyo caso serán hidratos.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una "variación isotópica", o abreviado "isótopo"de un compuesto de la invención se define como uno en el que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que usualmente se encuentra en la naturaleza, prefiriéndose los isótopos más abundantes. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18 O, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que un isótopo radiactivo como 3H o 14C se incorpora, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Tritiado, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, los isótopos de 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
También forman parte de la invención aquellos compuestos en donde al menos un átomo ha sido reemplazado por un isótopo radiactivo (radioisótopo) del mismo átomo o de uno diferente que se puede utilizar en técnicas de imagen in vivo como la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET).
Ejemplos de tales variaciones isotópicas de moduladores GPR17 utilizables en estudios SPECT (tales compuestos en el presente documento "trazadores SPECT") son compuestos en donde un 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192Ir o 201Tl, y preferiblemente 123I se han introducido. Por ejemplo, para que los compuestos de la presente invención se utilicen como trazadores SPECT, un isótopo 123I puede introducirse en un modulador GPR17 como se describe en el presente documento. A modo de ejemplo no limitativo, para que un compuesto se utilice como trazador SPECT, un radionúclido seleccionado de 123I, 125I y 131I puede introducirse en un compuesto de la presente invención. En una realización, un trazador SPECT de la presente invención puede basarse en la estructura de un modulador GPR17 que contiene halógeno descrito en el presente documento, en donde uno de los radionúclidos 123I, 125I y 131I se ha
introducido en la posición de un halógeno, preferiblemente, un átomo de yodo.
En consecuencia, el término "Trazador SPECTde la presente invención”, se refiere a compuestos como se describen en la presente solicitud de patente y que tienen una estructura de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V o VI como se define más adelante en el presente documento, o como se describe individualmente de otro modo en el presente documento, en donde se ha introducido al menos un radioisótopo que es adecuado para imágenes SPECT. Esto incluye pero no se limita a 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192Ir o 201Tl.
Ejemplos de derivados moduladores de GPR17 utilizables en aplicaciones de PET (en este documento, "trazadores PET") son compuestos en donde se han introducido 11C, 13N, 15Oh, 18F, 76Br o 124I. Por ejemplo, para que un compuesto se utilice como trazador PET, un isótopo 18F puede introducirse en un compuesto de la presente invención. En una realización, un trazador PET puede basarse en la estructura de un modulador de GPR17 que contiene flúor descrito en el presente documento, en donde el radionúclido respectivo 18F se ha introducido en la posición del átomo de flúor. Esto también se aplica a la introducción de al menos un 11C, 13N, 15O, 76Br o 124I, en lugar de un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, bromo o yodo "no marcado", respectivamente (véase, por ejemplo Pimlott and Sutherland, Chem Soc Rev 2011,40, 149; van der Born et al., Chem Soc Rev 2017, 46, 4709).
En consecuencia, el término "trazador PET de la presente invención", se refiere a compuestos como se describen en la presente solicitud de patente y que tienen una estructura de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V o VI como se define más adelante en el presente documento, o como se describe individualmente de otro modo en el presente documento, en donde se ha introducido al menos un radioisótopo que es adecuado para imágenes PET. Esto incluye pero no se limita a 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br o 124I.
Dependiendo de su patrón de sustitución, los compuestos de la presente invención pueden tener o no uno o más estereocentros ópticos, y pueden existir o no como enantiómeros o diastereómeros diferentes. Cualquiera de tales enantiómeros, diastereómeros u otros isómeros ópticos están abarcados en el alcance de la invención.
El compuesto de la presente invención también puede existir en diferentes formas cristalinas, es decir, como polimorfos, todas las cuales están abarcadas por la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden incluirse en una composición farmacéutica que también puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. "Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador, u otro ingrediente con el que se administra un compuesto de la invención y que un experto en la técnica entendería como farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos en animales, en particular en humanos, como se describe en este documento. "Prevenir"o "prevención"se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto, en particular un sujeto humano, que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad).
"Tratar" o "tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno incluye, en una realización, mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos reducir uno de los síntomas clínicos de la enfermedad). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede o no ser perceptible por el sujeto, en particular un sujeto humano, pero que se basa o está asociado con la enfermedad o trastorno que se va a tratar. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular o aliviar la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible o no discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro fisiológico), o ambos. En aún otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno. Respectivamente, "tratar"o "tratamiento" incluye cualquier tratamiento causal de la enfermedad o trastorno subyacente (es decir, modificación de la enfermedad), así como cualquier tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad o trastorno (ya sea con o sin modificación de la enfermedad), así como cualquier alivio o mejora de la enfermedad. o trastorno, o sus signos y síntomas.
"Diagnóstico", "diagnosis"o "diagnosticar"de una enfermedad o trastorno incluyen, en una realización, la identificación y medición de signos y síntomas que están asociados con dicha enfermedad. "Diagnóstico", "diagnosis" o "diagnosticar" incluyen, pero no se limitan a, la detección y/o medición de receptores GPR17 expresados, activados o distribuidos disminuidos, aumentados o de otro modo incorrectos (por ejemplo, en cuanto a tiempo o lugar) como indicador de una enfermedad o trastorno relacionado con GPR17, en comparación con sujetos sanos. En un ejemplo, los ligandos de GPR17 pueden usarse en forma de trazadores PET o SPECT para dicho diagnóstico, incluido el diagnóstico de una enfermedad de mielinización.
Los términos "enfermedades" y "trastornos" se utilizan en gran medida de forma intercambiable en este documento.
"Monitorización" se refiere a la observación de una enfermedad, condición o al menos un parámetro médico durante un cierto período de tiempo. " Monitorización" también incluye las observaciones de los efectos de un fármaco terapéutico con la ayuda de un "Fármaco complementario".
"Diagnóstico complementario"como se usa aquí se refiere a un compuesto que se puede usar junto con un fármaco terapéutico con el objetivo de determinar la aplicabilidad (por ejemplo, en términos de seguridad y eficacia) de dicho fármaco terapéutico para un paciente específico. El uso de un "diagnóstico complementario" puede incluir etapas de diagnóstico y monitorización.
El término "animales" y "sujetos" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto humano" se usan típicamente de manera intercambiable en este documento, a menos que se indique claramente.
La descripción también se refiere a métodos para tratar una enfermedad o trastorno animal, como se describe con más detalle en este documento, en particular una enfermedad o trastorno humano, que incluye la administración de los compuestos de la presente invención en cantidades terapéuticamente eficaces. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, en particular un sujeto humano, para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y el estado, edad, peso, sexo, etc. del sujeto, en particular un sujeto humano, a tratar.
El término "esclerosis m últiple"tal como se usa en este documento, se refiere a la enfermedad clasificada en la Sección G35 del código de diagnóstico ICD-10-CM de la edición estadounidense de 2018.
El término "Moduladores GPR17" como se usa en el presente documento, pretende describir compuestos que son capaces de modular la actividad del receptor GPR17, en particular compuestos que son capaces de disminuir la actividad de GPR17. Dichos "moduladores negativos de GPR17" incluyen antagonistas de GPR17 que son capaces de bloquear los efectos de los agonistas de GPR17, así como agonistas inversos de GPR17 que también son capaces de inhibir receptores de GPR17 constitucionalmente activos o variantes de receptores. Los moduladores de GPR17 preferidos de la presente invención son los agonistas de GPR17 inversos.
Siempre que aparezcan números en subíndice después de una "C", estos números (ya sea entre paréntesis o no) se refieren al rango de átomos de carbono comprendido por el grupo respectivo que sigue directamente a los números. Por ejemplo, "C1-3" y (C1-3)" ambos se refieren a un grupo, como se especifica más adelante en el presente documento, que comprende entre 1 y 3 átomos de carbono.
"Alquilo" incluye grupos hidrocarbilo alifáticos saturados. La cadena de hidrocarburo puede ser lineal o ramificada. Ejemplos de "alquilo" incluyen aquellos con 1-5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"), 1-4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"),-3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"), o 1-2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, t-amilo y similares. Cualquier número de átomos de C en los alquilos u otros grupos pueden indicarse aquí entre paréntesis o sin paréntesis.
"A lquiloxf y "alcoxi", como se usa indistintamente en este documento (junto alqu(il)oxi), incluyen el grupo -OR en donde R es "alquilo" como se define y ejemplifica más adelante en el presente documento. Los grupos alqu(il)oxi particulares incluyen, a modo de ejemplo, met(il)oxi, et(il)oxi, n-prop(il)oxi, isoprop(il)oxi, n-but(il)oxi, tert- but(il)oxi, secbut(il)oxi, isobut(il)oxi y similares.
"Halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Ciano" se refiere a -CeN.
El término "fluoroalquilo" como se usa se refiere a un "alquilo" como se describe en este documento, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo (C1-3) incluyen, pero no se limitan a -CF3, -CHFCHF2 y -CH2CF3. Un grupo fluoroalquilo particularmente preferido es difluorometil -CHF2.
Los términos "fluoroalquiloxf o "fluoroalcoxl' como se usa indistintamente en este documento se refiere a un "alqu(il)oxl' como se describe en este documento, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalqu(il) (C1-3) oxi incluyen, pero no se limitan a, - OCF3, -OCHFCH2F y -OCH2FC3.
El término "fluorometoxl' tal como se usa aquí se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. El término "monofluorometoxl' se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con un átomo de fluoro. El término "difluorometoxi' tal como se usa aquí se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con dos átomos de flúor. El término "trifluorom etoxl' se refiere a un grupo metoxi que está sustituido con tres átomos de flúor.
El término "fluoroetoxf tal como se usa aquí se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con uno a tres átomos de flúor. El término "monofluoroetoxl' tal como se usa aquí se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con un átomo de flúor. Un monofluoroetoxi particularmente preferido es el grupo -OCH2CH2F. El término "difluoroetoxl' como se usa aquí se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con dos átomos de flúor. Un difluoroetoxi particularmente preferido es el grupo -OCH2CHF2. El término "trifluoroetoxl' se refiere a un grupo etoxi que está sustituido con tres átomos de flúor. Un grupo trifluoroetoxi preferido es el grupo -OCH2CF3.
El término "fluorometoxietoxf se refiere a un grupo fluorom etoxiterminal como se define adicionalmente aquí que está
unido a un grupo etoxi. Un "fluorometoxietoxi" preferido es difluorometoxietoxi, que está representado por -OCH2CH2OCHF2.
El término "cicloalquilo"como se usa en el presente documento se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado, que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes como se indica más adelante en el presente documento. El "cicloalquilo" se compone de al menos tres hasta, por ejemplo, 5 átomos de carbono formadores de anillos ("cicloalquilo C 3-5 "), o 4 átomos formadores de anillos ("cicloalquilo C 3- 4 ). Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Los términos "benciloxi" o "fenilmetoxi", tal como se usan aquí, se refieren a un grupo, en donde un anillo de fenilo está unido a un metoxi para representar el grupo -O-CH2-fenilo.
El término "bencilmetoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo feniletoxi en donde un anillo de fenilo está unido a un grupo etoxi para representar el grupo -O-CH2-CH2-fenilo.
El término "pirid(in)ilmetoxi" se refiere a un grupo en donde un grupo pirid(in)ilo está unido a un metoxi para representar el grupo -O-CH2-piridilo, en donde el piridilo puede ser cualquier grupo piridilo. Los grupos piridilmetoxi preferidos en relación con la presente invención son piridin-3-ilmetoxi
y piridin-4-ilmetoxi
Parte Experimental:
A. Química
Los compuestos de la presente invención y sus rutas sintéticas se describen con más detalle a continuación.
A-I Métodos generales para hacer los compuestos
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales, como entiende el experto en la técnica de la química orgánica sintética.
Cualquier referencia a la síntesis de compuestos de Fórmula general I en este documento se aplica igualmente a los compuestos aplicables de Fórmula subgenérica II, III, IV y V, y los compuestos de ejemplo específicos descritos en este documento.
Según una realización, algunos compuestos de Fórmula general I puede prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula XI con una anilina de Fórmula X de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar con ácido clorosulfónico para formar el intermedio de cloruro de sulfonilo no aislado. XII a una temperatura que oscila entre 60 y 120 °C en un disolvente polar como el acetonitrilo. El intermedio XII luego se hace reaccionar directamente con una anilina X en presencia de una base tal como piridina con o sin una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en un disolvente polar tal como acetonitrilo a una temperatura comprendida preferiblemente entre 60 y 80°C.
Alternativamente, el intermedio de cloruro de sulfonilo XII puede formarse a partir del compuesto XI, en presencia de complejo piridin-trióxido de azufre en piridina, a temperatura de reflujo. La sal de ácido sulfónico intermedio se puede clorar en presencia de un agente de cloración como trifenilfosfina/tricloroacetonitrilo en un disolvente como
diclorometano a temperatura de reflujo.
Alternativamente, algunos compuestos de Fórmula general I puede prepararse por reacción de un cloruro de sulfonilo de Fórmula XII con una anilina de Fórmula X de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de una base tal como la piridina utilizada como disolvente a temperatura ambiente.
Alternativamente, algunos compuestos de Fórmula general I puede prepararse por desprotección de un compuesto de Fórmula IP donde P es un grupo protector como el fenilsulfonilo (PhSO2) de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de una base débil tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en una mezcla de disolventes polares como metanol o dioxano y agua a temperatura ambiente o calentando a una temperatura comprendida preferiblemente entre 80 y 120°C. Esta reacción se puede realizar en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como THF calentando a una temperatura que oscila preferiblemente entre 60 y 90°C.
Compuestos de Fórmula IP puede prepararse por reacción de un cloruro de sulfonilo de Fórmula XII-P con una anilina de Fórmula X. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base como la piridina utilizada como disolvente a temperatura ambiente.
Compuestos de Fórmula XII puede prepararse por cloración de un compuesto de Fórmula IX de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente de cloración como el oxicloruro de fósforo en un disolvente polar como el acetonitrilo a una temperatura que oscila entre 50 y 100°C.
Compuestos de Fórmula IX donde puede prepararse por sulfonilación de un compuesto de Fórmula XI de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente sulfonilante como un complejo de piridina-trióxido de azufre en presencia de una base como la piridina utilizada como disolvente a temperatura de reflujo.
Compuestos de Fórmula XII-P donde P es un grupo protector tal como fenilsulfonilo puede prepararse por clorosulfonilación de un compuesto de Fórmula XI-P de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar en presencia de ácido clorosulfónico en un disolvente polar tal como acetonitrilo a temperatura ambiente.
Compuestos de Fórmula XI-P donde P es un grupo protector tal como fenilsulfonilo se puede preparar por protección de un compuesto de Fórmula XI de acuerdo con la ecuación:
Anilinas de Formula X están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido por el experto en la técnica o utilizando procedimientos descritos en la literatura.
Alternativamente, algunas anilinas de Fórmula X pueden prepararse por reducción de un compuesto VIII de acuerdo con la ecuación:
Esta reacción se puede realizar usando cualquier agente reductor como hierro en presencia de un ácido como ácido acético o hidrógeno en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbón en un disolvente polar como acetato de etilo o metanol o de acuerdo con cualquier método conocido por el experto en la técnica.
Compuestos de Fórmula VIII están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la literatura o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
Compuestos de Fórmula XI están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos adecuados bien conocidos por el experto en la técnica.
A-II. Abreviaturas/reactivos recurrentes
Ac: acetilo
ACN: acetonitrilo
AcOH: ácido acético
Salmuera: solución acuosa saturada de cloruro de sodio
Boc: tert-butoxicarbonilo
nBu; n-butilo
íBu: tert-butilo
Cy: ciclohexilo
DAST: fluoruro de dietilaminoazufre
dba: dibencilidenacetona
DCM: diclorometano
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Dppf: 1,1'- bis(difenilfosfanil) ferroceno
ES+: Ionización positiva por electroaspersión
ES-: Ionización negativa por electroaspersión
ESI: ionización por electropulverización
EtOAc: acetato de etilo
h: hora
LC: cromatografía líquida
LCMS: espectrometría de masas de cromatografía líquida
Me: metilo
MeOH: metanol
min.: minutos
mw: horno de microondas
NBS: N-Bromosuccinimida
NCS: N-clorosuccinimida
RMN: resonancia magnética nuclear
t.a.: temperatura ambiente
TBAHSA: hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TÉ: Trietilamina
TFAA: anhídrido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
Xantofos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
A-III. Métodos analíticos
Los disolventes y reactivos comerciales generalmente se usaban sin purificación adicional, incluidos los disolventes anhidros cuando era apropiado (generalmente Sure-Seal™ productos de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, las reacciones fueron seguidas por cromatografía de capa fina o análisis de espectrometría de masas por cromatografía líquida.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo LCMS se realizan utilizando diferentes métodos e instrumentos de la siguiente manera:
- M étodo 1 de LCMS:
Se utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters para el análisis LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en un escaneo MS completo de m/z 70 a 800 en modo positivo/negativo con una elución básica. La separación en fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 gm (2,1 x 50 mm) para elución básica. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente A) y ACN/agua/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente B) según la tabla 1 Volumen de inyección: 1 gL. Flujo completo en MS.
Tabla 1:
- M étodo 2 de LCMS:
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas LCMS-2010EV (Shimadzu) con ionización por electropulverización (ESI) acoplado a una HPLC Modular Prominence (Shimadzu) utilizando una columna Xbridge C18-2,1 x 30 mm, 2,5 gm (Waters). Se inyectó un volumen de 3 gL de solución de muestra con una concentración de aprox. 1 mg/mL. La fase móvil para condiciones básicas fue una mezcla de A) formiato de amonio 5 mM amoníaco al 0,1 % en agua B) fase móvil al 5 % A amoníaco al 0,1 % en acetonitrilo. El gradiente utilizado fue el siguiente: 5:95 (B/A) a 95:5 (B/A) en 4 min y mantener 95:5 (B/A) durante el próximo 1 min.
- M étodo 3 de LCMS neutra l:
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un instrumento LCMS (Applied Biosystems API 2000 LC/MS/MS, HPLC Agilent 1100) utilizando el siguiente procedimiento: disolución de los compuestos a una concentración de 1,0 mg mL-1 en ACN (Disolvente A) o agua (que contiene acetato de amonio 2 mM): MeOH 90:10 (disolvente B) y, si es necesario, someter a ultrasonidos hasta su completa disolución. Luego, se inyectaron 10 gL de la solución en una columna HPLC Phenomenex Luna C18 (50 x 2,00 mm, tamaño de partícula 3 gm) y se eluyó con un gradiente de agua: ACN (Gradiente A) o agua: MeOH (Gradiente B) de 90 : 10 a 0 : 100 en 10 min, iniciando el gradiente después de 1 min, seguido de elución en disolvente orgánico puro durante 10 min a una tasa de flujo de 300 gL min-1. La absorción UV se detectó de 220 a 400 nm utilizando un detector de matriz de diodos (DAD).
- M étodo 4 de LCMS ácido:
HPLC-MS se realizó en un sistema LC-MS Agilent 1200-6120 acoplado a detección UV (230 a 400 nm y 215 nm) y espectrómetro de masas Agilent 6120 de detección de espectrometría de masas (ES) m/z 120 a 800 utilizando un X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, columna de 2,5 gM. La elución se realizó con un gradiente que se muestra en la Tabla 2 de la Fase Móvil A (formato de amonio 10 mM en agua ácido fórmico al 0,1 %) y la Fase Móvil B (acetonitrilo agua al 5 % ácido fórmico al 0,1 %) con una tasa de flujo de 1 mL /min
Tabla 2:
Los materiales crudos podrían purificarse mediante cromatografía en fase normal, cromatografía en fase inversa (ácida o básica) o recristalización.
La cromatografía en fase normal se realizó utilizando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o cartuchos para sistemas de cromatografía instantánea como Isolera™ Cuatro de Biotage® o Teledyne Isco CombiFlash®).
La cromatografía en fase inversa preparativa se realizó con dos instrumentos diferentes y de acuerdo con los métodos siguientes:
- M étodo 1 de LCMS de preparación básica:
La purificación por LCMS utiliza un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple SQD o QM Waters para la detección de MS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI, una bomba binaria Waters 2525 acoplada con un administrador de muestras 2767 y un detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).
Parámetros de MS: Tensión capilar ESI 3 kV. Tensión de cono y extractor 10. Temperatura del bloque fuente 120°C. Temperatura de desolvatación 300°C. Flujo de gas cónico 30 L/h (nitrógeno), flujo de gas de desolvatación 650 L/h. Los datos se adquieren en un escaneo MS completo de m/z 100 a 850 en modo positivo/negativo.
Parámetros de LC: La separación en fase inversa se lleva a cabo a temperatura ambiente en una columna XBridge prep OBD C18 (5 pm, 30 x 50 mm). La elución en gradiente se realiza con el disolvente A1 (H2O NH4HCO3 10mM 50 pl/L NH4OH) y disolvente B1 (100 % ACN) (pH ~8,5). Velocidad de flujo de HPLC: 35 ml/min a 45 ml/min, volumen de inyección: 990 pl. La relación de división se establece en /-1/6000 a MS (tabla 3).
Tabla 3:
- M étodo 2 de RP-HPLC Neutro :
La purificación por HPLC de los productos finales se realizó en un sistema HPLC Knauer Smartline 1050 usando una columna RP-HPLC (Knauer 20 mm i.d., Eurospher-100 C18). El producto se disolvió en metanol (20 mg por 8 mL) y se sometió a HPLC en fase inversa aplicando un gradiente de metanol/agua (70:30 a 100:0 durante 24 min).
Los espectros de RMN se registraron en diferentes instrumentos:
• un espectrómetro BRUKER AVANCEIII 400 MHz-Ultrashield RMN equipado con una estación de trabajo Windows 7 Professional que ejecuta el software Topspin 3.2 y una sonda de banda ancha de resonancia doble de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) o una sonda de resonancia triple de 1 mm (PATXI 1H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004).
• un espectrómetro Varian de RMN de 400 MHz con tiempo de adquisición (at) = 2,0 s, retardo de relajación (d1) =
2,0 s y ensanchamiento de línea (Ib) = 0,5 Hz.
• un espectrómetro de RMN Bruker Avance DRX 500 MHz
• un espectrómetro de RMN Bruker Avance III de 600 MHz
Los desplazamientos químicos se refieren a señales derivadas de protones residuales de los disolventes deuterados (DMSO-afe, Benceno-afe o CDCh). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hertz (Hz). Las multiplicidades de espín se dan como ancho (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q) y multiplete (m).
Por lo general, los productos se secaban al vacío antes de los análisis finales y se sometían a pruebas biológicas. A-IV: Compuestos de ejemplo y síntesis
Los nombres de los siguientes compuestos son nombres IUPAC generados por Biovia Draw Versión 16.1 para Intermedios de Fórmula X, XI, XII y por Pipeline Pilot 2018 usando OpenEye oemetachem versión 1.4.5 para compuestode ejemplo de Fórmula I.
Intermedios
Cuando están disponibles comercialmente, los materiales de partida se identifican por sus números de registro CAS. A. Síntesis de intermedios de Fórmula X
A.1. Síntesis de 2,5-difluoropiridin-3-amina X-1:
A una solución de 2,5-difluoro-3-nitro-piridina (0,30 g, 1,87 mmol) en EtOAc (40 ml) se le añadió Pd/C (0,13 g, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc (40 ml) y el filtrado se concentró al vacío para producir 2,5-difluoropiridin-3-amina. X-1 (0,19 g) como un sólido de color amarillo.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 71%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 131 (M+H)+, 90% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 55,81 (brs, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,23 (t, J=2,69 Hz, 1H)
A.2. Síntesis de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:
Etapa-1: Síntesis de 2,5-difluoro-1-oxido-piridin-1-io X-2a:
A una solución de 2,5-difluoropiridina (3,00 g, 26,1 mmol) en DCM (120 ml) se añadió peróxido de hidrógeno de urea (7,36 g, 78,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso (120 mL) y se extrajo con DCM (3 x 80 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 2,5-difluoro-1 -oxido-piridin-1 -io X-2a (1,00 g) como un sólido blanquecino.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 29%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,39-7,47 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,48-8,57 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b:
A una solución de 2,5-difluoro-1 -oxido-piridin-1 -io X-2a (0,95 g, 7,25 mmol) en DCM (30 mL) se añadió POCl3 (1,33 mL, 14,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min seguido de la adición de DMF (0,60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b (0,65 g) como un liquido de color marrón pálido. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 60%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,35-7,39 (m, 1H), 8,15-8,23 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b (0,60 g, 4,01 mmol) en HNO3 humeante (4,19 mL, 100 mmol) se añadió H2SO4 concentrado (3,21 mL, 60,2 mmol) gota a gota manteniendo una temperatura por debajo de 40 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo picado y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10% en hexano) para producir 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina. X-2c (0,185 g) como un liquido color amarillo pálido.
Rendimiento: 24%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 9,10-9,14 (m, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,18 g, 0,93 mmol) en ácido acético (9 ml), se añadió hierro
(0,05 g, 0,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío a 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,28 g) como un sólido de color marrón pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 42%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 163 (M-H)-, 23% de pureza.
A.3. Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3:
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a:
A una solución de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,67 g, 3,44 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió gota a gota NaOMe (0,82 ml, 3,79 mmol) a -40 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N enfriado con hielo (10 ml) y se extrajo con hexano (2 x 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío para obtener 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,40 g) como un sólido de color amarillo.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 56%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 4,03 (s, 3H), 8,82 (d, J=7,83 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3:
A una solución agitada de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,20 g, 0,97 mmol) en ácido acético (4 mL) se añadió hierro (0,22 g, 3,87 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado enfriado con hielo (25 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (2 x 15 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 4 % en hexano) para proporcionar 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina. X-3 (0,11 g, 63%) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 63%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 177 (M+H)+, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 3,84 (s, 3H), 5,49 (brs, 2H), 6,90 (d, J=9,78 Hz, 1H).
A.4. Síntesis de 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-amina X-4:
Etapa-1: Síntesis de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-piridina X-4a:
A una solución de 5-bromo-6-fluoro-piridin-3-ol (0,80 g, 4,17 mmol) y NaH (0,33 g, 8,33 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió CH3 I (0,31 ml, 5,00 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O frío (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna combi-flash (EtOAc al 30 % en hexano) para producir 3-bromo-2-fluoro-5-metoxipiridina. X-4a (0,80 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 93%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 206 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 3,85 (s, 3H), 7,92 (t, J=2,20 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,34, 2,20 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-io X-4b:
A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-piridina X-4a (0,30 g, 1,35 mmol) en DCM (15 ml), se añadió peróxido de hidrógeno de urea (0,38 g, 4,05 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,96 ml, 6,76 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O enfriado con hielo (15 ml), alcalinizado con NaHCO3 saturado (15 mL) hasta pH 8 y se extrajo con DCM (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-io X-4b (0,16 g, 37%) como un sólido blanquecino.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 93%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 222 (M+H)+, 69% de pureza.
Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridina X4-c:
A una solución de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-io X-4b (0,40 g, 1,45 mmol) en DCM (10 mL) se añadió POCl3 (0,35 mL, 3,88 mmol) seguido de la adición de DMF (0,1 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se vertió en H2O enfriado con hielo (15 ml), alcalinizado con NaHCO3 saturado (15 mL) hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna combi-flash (EtOAc al 30 % en hexano) para producir 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxipiridina. X4-c (0,26 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 74%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,93 (s, 3H), 8,16 (d, J=6,85 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metanamina X4-d:
A una solución de 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridina X4-c (0,25 g, 1,04 mmol), benzofenona imina (0,21 g, 1,14 mmol) en dioxano (15 mL) se añadió Cs2CO3 (1,02 g, 3,12 mmol) y Xantphos (0,12 g, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (2 x 15 ml). La parte orgánica posterior se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna combi-flash (EtOAc al 30 % en hexano) para proporcionar N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metanamina X4-d (0,25 g, 50%) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 93%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 341 (M+H)+, 71% de pureza.
Etapa 5: Síntesis de 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-amina X-4:
A una solución de N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridil)-1,1-difenil-metanamina X4-d (0,24 g, 0,51 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió HCl 1 N (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O (15 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna combiflash (EtOAc al 30 % en hexano) para producir 6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-piridin-3-amina X-4 (0,06 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 62%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 177 (M+H)+, 93% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,79 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,80 Hz, 1H)
A.5. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5:
Etapa 1: Síntesis de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoropiridina (2,00 g, 15,0 mmol) en HNO3 humeante (12,5 mL, 301 mmol) se añadió H2SO4 concentrado (12,0 mL, 225 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado (40 ml) y se extrajo con hexano (2 x 30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 saturado (40 mL), secado sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío para proporcionar 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (1,20 g) como un aceite de color amarillo.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 45%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,20-9,26 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,20 g, 1,12 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió gota a gota NaOMe (0,93 ml, 4,32 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con HCl saturado (10 ml) a -78 °C y se extrajo con hexano (2 x 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4
anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b (0,136 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,06 (s, 3H), 8,76 (dd, J= 8,80, 7,34 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5:
A una solución agitada de 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b (0,13 g, 0,68 mmol) en ácido acético (4 mL) se añadió hierro (0,15 g, 2,74 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio para producir 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5 (0,104 g, 94%) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 62%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 161 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,77 (s, 3H), 5,04 (brs, 2H), 7,17 (dd, J=10,76, 8,31, 1H).
A.6. Síntesis de 5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6:
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a:
A una solución agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,30 g, 1,68 mmol) en MeOH (4 ml), se añadió gota a gota NaOMe (0,36 ml, 1,68 mmol) a -40 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N (6 ml) a 0 °C y se extrajo con hexano (2 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacio para producir 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a (0,32 g, 94%) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 94%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,52 (d, J= 9,29 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6:
A una solución agitada de 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a (0,25 g, 1,24 mmol) en ácido acético (8 mL) se añadió hierro (0,28 g, 4,95 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 saturado enfriado con hielo (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio para producir 5-fluoro-5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6 (0,19 g) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 89%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 173 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 (brs, 2H), 6,92 (d, J=11,25 Hz, 1H).
A.7. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amina X-7:
A una solución de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,24 g, 1,38 mmol) en dioxano (12 ml) se añadieron ácido metilborónico (0,25 g, 4,15 mmol) y solución de Cs2CO3 (1,13 g, 3,46 mmol) en H2O (4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. PdCb(dppf) (0,10 g, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (2 x 60 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amina X-7 (0,32 g) como líquido de color marrón pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 51%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 145 (M+H)+, 31% de pureza.
A.8. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8:
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a:
A una solución de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,90 g, 4,36 mmol) en H2O (6 mL) se añadió KOH (0,61 g, 10,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,30 g crudo) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,99 (s, 3H), 8,42 (d, J=9,60 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-8b:
A una solución de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,29 g, 1,54 mmol) en CH3CN (4 mL) se añadió solución de KOH (0,87 g, 15,4 mmol) en H2O (1 ml) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (2,74 ml, 15,4 mmol) a 40 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (2 a 5 % de EtOAc en hexano) para producir 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina. X-8b (0,24 g) como un líquido color amarillo pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 65%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,04 (s, 3H), 7,90 (t, J=70,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=9,60 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8:
A una solución de 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-8b (0,23 g, 0,97 mmol) en CH3COOH (8 ml) se añadió Fe (0,27 g, 4,83 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (80 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (80 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (0,18 g) como un líquido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 77%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 207 (M-H)-, 85% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 63,84 (s, 3H), 5,18 (brs, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=74 Hz, 1 H).
A.9. Síntesis de 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina X-9:
Etapa-1: Síntesis de 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a:
A una solución de pirazin-2-amina (0,50 g, 5,26 mmol) en DMSO (10 mL) y H2O (0,3 ml) se añadió NBS (1,97 g, 11,0 mmol) en porciones por debajo de 15 °C durante un período de 10 min. La reacción se agitó en ausencia de luz a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. La mezcla de reacción se vertió en H2O helado (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100 200, EtOAc al 5 % en hexano) para producir 3,5-dibromopirazin-2-amina. X-9a (0,612 g) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 46%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 252 (M+H)+, 100% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 66,97 (brs, 2H), 8,13 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina X-9:
Una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a (0,60 g, 2,37 mmol) y NaOMe (0,15 g, 2,78 mmol) en MeOH (15 ml) se calentó hasta reflujo durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10 % en hexano) para producir 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina. X-9 (0,295 g) como un sólido blanco.
Rendimiento: 61%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 204 (M+H)+, 100% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 63,87 (s, 3H), 6,52 (s, 2H), 7,57 (s, 1 H)
A.10. Síntesis de 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina X-10:
Etapa 1: Síntesis de 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a:
A una solución agitada de pirazin-2-amina (2,00 g, 21,0 mmol) en CHCI3 (25 mL) se añadió NCS (3,65 g, 27,3 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O enfriado con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía combi-flash (EtOAc al 20 % en hexano) para producir 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a (1,50 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 37%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,02 (brs, 2H), 8,06 (s, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina X-10:
A una solución agitada de 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a (0,80 g, 4,15 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaOMe (0,90 g, 16,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía combi-flash (EtOAc al 20 % en hexano) para producir 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina. X-10 (0,53 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 69%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 3,89 (s, 3H), 6,52 (brs, 2H), 7,53 (s, 1 H).
A.11. Síntesis de 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11:
Etapa 1: Síntesis de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a:
A una solución agitada de 2-fluoroetanol (1,19 g, 18,5 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (0,81 g, 20,2 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C seguido de la adición lenta de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (3,00 g, 16,8 mmol) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a (3,10 g) como un líquido gomoso color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 83%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 4,64-4,69 (m, 1 H) 4,73-4,76 (m, 2H) 4,86-4,89 (m, 1 H) 8,79-8,83 (m, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b:
A una solución de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a (2,70 g, 12,2 mmol) en CH3COOH (25 ml) se añadió Fe (6,79 g, 122 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con Et2O (500 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (380 mL) y se extrajo con Et2O (2 x 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b (2,00 g) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 70%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 193 (M+H)+, 82% de pureza.
Etapa 3: Síntesis de 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11
A una solución de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b (1,00 g, 4,27 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió lentamente NaOMe (solución al 25 % en MeOH, 1,85 mL, 8,55 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de HCl 1 N enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con hexano (2 x 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC preparatoria para producir 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11 (0,46 g) como un sólido color marrón. Rendimiento: 50%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 205 (M+H)+, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 3,83 (s, 3H) 4,41-4,43 (m, 1H) 4,48-4,50 (m, 1H) 4,65 (brs, 3H) 4,76-4,78 (m, 1H) 6,90-6,98 (m, 1H).
A.12. Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12:
Etapa 1: Síntesis de 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a:
A una solución de 2,6-difluoropiridina (5,00 g, 43,4 mmol) en HNO3 concentrado (36,3 mL, 869 mmol) se añadió H2SO4 concentrado (34,7 ml, 652 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo triturado (120 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (120 ml), secada sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío para producir 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a (3,20 g crudo) como un aceite de color amarillo.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 57,47 (dd, J=8,80, 2,45 Hz, 1H) 8,91-9,00 (m, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c:
A una solución de 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a (2,90 g, 18,1 mmol) en THF (25 mL) se añadió lentamente NaOMe (solución al 25 % en MeOH, 4,31 mL, 19,9 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (60 mL) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío para producir 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (2,51 g, mezcla de dos regioisómeros) como un líquido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe, 1H RMN mostró una mezcla de regioisómeros) 5 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) 6,97-7,00 (m, 2H) 8,58-8,71 (m, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d y 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e:
A una solución de 2-fluoroetanol (1,12 g, 17,5 mmol) en DMF (40 mL) se le añadió Cs2CO3 (9,51 g, 29,2 mmol) y 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c mezcla (2,51 g, 14,6 mmol, mezcla de dos regioisómeros). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó
por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O frío (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O frío (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, 5 a 12 % de EtOAc en hexano) y se volvió a purificar mediante HPLC preparativa para producir 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina. X-12d (0,98 g) como un sólido blanquecino y 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e (1,10 g) como un sólido blanquecino.
6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d:
Rendimiento: 31%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,12 (s, 3H) 4,63 (t, J=4 Hz, 1H) 4,69-4,74 (m, 2H) 4,84 (t,
J=4 Hz, 1H) 6,47 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,39 (d, J=8,8 Hz, 1H).
2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e:
Rendimiento: 35%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 54,01 (s, 3H) 4,75-4,78 (m, 2H) 4,80-4,84 (m, 1H) 4,85-4,91 (m, 1H) 6,43 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,37 (d, J=8,8 Hz, 1H)
Etapa 4: Síntesis de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12:
A una solución de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d (0,97 g, 4,49 mmol) en CH3COOH (15 mL) se añadió lentamente Fe (1,25 g, 22,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (80 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (10 a 20 % de EtOAc en hexano) para producir 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12 (0,67 g) como un líquido de color marrón pálido.
Rendimiento: 79%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 187 (M+H)+, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,84 (s, 3H) 4,28-4,34 (m, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,38-4,41 (m, 1H) 4,62-4,66 (m, 1H) 4,73 4,80 (m, 1H) 6,20 (d, J=8,31 Hz, 1H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1H).
A.13. Síntesis de 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-13:
Etapa 1: Síntesis de 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a:
A una solución agitada de 2,2-difluoroetanol (0,79 g, 11,2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NaH (1,35 g, 33,7 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C seguido de la adición lenta de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (2,00 g, 11,2 mmol) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 2 % en hexano) para producir 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina. X-13a (0,86 g) como un líquido color marrón.
Rendimiento: 32%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,78 (td, J=14,92, 2,93 Hz, 2 H), 6,32 - 6,62 (m, 1 H), 8,87 (dd, J=8,80, 7,34 Hz, 1 H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-13:
A una solución de 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a (0,85 g, 3,5 mmol) en CH3COOH (17 ml) se añadió Fe (1,98 g, 35 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con Et2O (500 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (380 mL) y se extrajo con Et2O (2 x 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se lavó con pentano para producir 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-amina X-13 (0,51 g) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 67%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 211 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 54,43 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,20 - 6,50 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=10,76, 8,31 Hz, 1 H).
A.14. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-14:
Etapa 1: Síntesis de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a y 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b:
A una solución de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (0,60 g, 3,5 mmol, mezcla de dos regioisómeros) en agua (20 ml) se añadió KOH (0,78 g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH 4-5 con HCl 1N (6 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para producir 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a y 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b mezcla (0,45 g, mezcla de dos regioisómeros) como un sólido de color amarillo.
Rendimiento: 29%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 171 (M+H)+, 99% de pureza (mezcla 40/60).
Etapa 2: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridina X-14c y 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-14d:
A una solución de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a y 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b (1,2 g, 5,06 mmol, mezcla de dos regioisómeros) en CH3CN (32 ml) y agua (8 ml), se añadió KOH (1,42 g, 25,3 mmol) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (6,75 g, 25,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 2% en hexano) para producir 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridina X-14c (0,24 g) y 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitro-piridina X-14d (0,07 g) como sólidos blanquecinos.
6-(d¡fluorometox¡)-2-metox¡-3-n¡tro-p¡rid¡na X-14c
Rendimiento: 22%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,12 (s, 3 H), 6,60 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=8,80 Hz, 1 H).
2-(difluorometox¡)-6-metox¡-3-n¡tro-p¡rid¡na X-14d
Rendimiento: 7%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,03 (s, 3 H), 6,65 (d, J=9,29 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=9,29 Hz, 1 H). Etapa 3: Síntes¡s de 6-(d¡fluorometox¡)-2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-am¡na X-14:
A una solución de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d (50 mg, 0,22 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (2 x 30 ml) y el filtrado se concentró al vacío para producir 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina. X-14 (30 mg) como un líquido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 68%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 191 (M+H)+, 97% de pureza.
A.15. Síntes¡s de 6-cloro-4-metox¡-p¡r¡d¡n-3-am¡na X-15:
A una solución de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (2,0 g, 10,6 mmol) en CH3COOH (15 mL) se le añadió Fe (2,96 g, 53 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (2 x 30 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se lavó con éter para producir 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-15 (0,95 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 55%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 159 (M+H)+, 100% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,85 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
A.16. Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-16 y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17:
Etapa 1: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropirid ina X-17a:
A una solución de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b y 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c mezcla (4,00 g, 23,2 mmol, mezcla de dos regioisómeros) en DMF (40 ml) se añadió Cs2CO3 (15,1 g, 46,5 mmol) y 2-fluoroetanol (1,79 g, 27,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío hasta 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-17a (4,20 g crudo, mezcla de dos regioisómeros) como un liquido gomoso color marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1H RMN mostró una mezcla de regioisómeros) 53,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H) 6,64 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-16 y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17:
A una solución de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-17a (0,50 g, 2,14 mmol, mezcla de dos regioisómeros) en CH3COOH (10 mL) se añadió hierro (1,19 g, 21,4 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, se lavó con EtOAc (500 ml) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 (380 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio para proporcionar 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-16 y 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17 (0,32 g crudo, mezcla de dos regioisómeros) como un sólido color marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 1H RMN mostró una mezcla de regioisómeros) 53,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H) 6,64 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H). (no se ven protones NH2).
A.17. Síntesis de 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-15:
Etapa 1: Síntesis de 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a:
A una solución de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (1,00 g, 5,30 mmol) en H2O (25 mL) se añadió KOH (1,49 g, 26,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo H2O (100 mL), se acidificó con HCl 1 N (8 mL) hasta pH 4 a 0 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a (0,71 g) como un sólido de color amarillo pálido.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 61%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 171 (M+H)+, 77% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 3,83 (s, 3H) 5,87 (s, 1H) 8,48 (s, 1H) 12,17 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b:
A una solución de 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a (0,60 g, 2,73 mmol) en CH3CN (20 mL) y H2O (5 ml) se añadió KOH (0,77 g, 13,6 mmol) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (3,64 g, 13,6 mmol) lentamente a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio. La mezcla de reacción se repitió en 2,70 g y el producto crudo obtenido de 2 reacciones se machacó y disolvió en DCM (150 ml) y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 10 % en hexano) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b (1,55 g, 36%) como un liquido color amarillo pálido.
Rendimiento: 36%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 221 (M+H)+, 82% de pureza.
1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 4,05 (s, 3H) 6,53 (s, 1H) 7,52 (t, J=72 Hz, 1H) 8,76 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-amina X-18:
A una solución de 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b (1,50 g, 5,62 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C al 20 % (50 % de humedad, 0,18 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo presión de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite®, se lavó con MeOH (2 x 60 ml) y el filtrado se concentró al vacio. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30 % en hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-amina X-18 (0,805 g, 75%) como un sólido blanco.
Rendimiento: 36%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 191 (M+H)+, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,85 (s, 3H) 4,72 (s, 2H) 6,56 (s, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,49 (t, J= 74 Hz, 1H).
A.18. Síntesis de 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19:
A una solución de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,25 g, 1,52 mmol) en dioxano (8 mL) se añadió ácido ciclopropilborónico (0,27 g, 3,18 mmol) y Cs2CO3 (1,24 g, 3,80 mmol) en solución en H2O (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. PdCh(dppf) (0,11 g, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (2 x 60 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (70 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 8 % en hexano) para producir 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina. X-19 (0,10 g) como líquido incoloro.
Rendimiento: 37%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 171 (M+H)+, 95% de pureza.
A.19. Síntesis de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-20:
A una solución de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-amina X-13 (1,00 g, 4,76 mmol) en THF (15 ml), se añadió lentamente NaOMe (25 % en MeOH, 1,13 g, 5,23 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, 5 a 10 % de EtOAc en hexano) para producir 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-20 (0,55 g) como un líquido color marrón.
Rendimiento: 50%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 223 (M+H)+, 91% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 3,85 (s, 3H) 4,50 (td, J=14,89, 3,69 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,23-6,54 (m, 1H) 6,96 (d, J=11,32 Hz, 1H).
A.20. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-21:
Etapa 1: Síntesis de 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitropiridina X-21a:
A una solución de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,10 g, 0,53 mmol) en DMF (4 mL) se añadió K2CO3 (0,22 g, 1,59 mmol) y 1 -bromo-2-(difluorometoxi)etano (0,09 g, 0,53 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 90 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio para producir 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitropiridina X-21a (0,09 g) como un liquido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 54,05 (s, 3H) 4,22-4,27 (m, 2H) 4,70-4,76 (m, 2H) 6,75 (t, J=74 Hz, 1H) 8,57 (d, J=9,78 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 6-(2-(difluorometoxi)etoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-21:
A una solución de 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitropiridina X-21a (0,09 g, 0,32 mmol) en CH3COOH (2 mL), se añadió lentamente hierro (0,18 g, 3,19 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc (50 ml) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio. El producto crudo obtenido se purificó lavando con pentano (3 x 70 ml) para producir 6-(2-(difluorometoxi)etoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-21 (0,08 g, 77%) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/ Rt/%: 253,00/1,72/77,7%
Rendimiento: 77%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 253 (M+H)+, 78% de pureza.
A.21. Síntesis de 6-cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-22:
A una solución de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3 (2,0 g, 11,33 mmol) en MeOH (38 ml) se añadió Pd/C (20 %, 0,43 g) en atmósfera de argón durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacio. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografia en columna (silice, malla 100-200, 4 a 10 % de EtOAc en hexano) para producir 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina. X-22 (0,48 g) como un sólido color marrón. Rendimiento: 30%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 143 (M+H)+, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 53,83 (s, 3H) 5,32 (br s, 2H) 6,72 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,8 Hz, 1H). A.22. Síntesis de 6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-23:
A una solución de 6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19 (1,50 g, 8,75 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió NaOMe (25 % en MeOH, 3,78 ml, 17,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía combi-flash (EtOAc al 20 % en hexano) para producir 6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina. X-23 (1,10 g) como un aceite color marrón.
Rendimiento: 69%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 183 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfs) ó 0,76 - 0,86 (m, 4H) 1,94-2,03 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 6 ,6 8 (d, J=10,76 Hz, 1H). B. Síntesis de intermedios de Fórmula XI
B.1. Síntesis de 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina XI-1:
A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbaldehído (196 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió, a 0 °C, trifluoruro de dietilaminoazufre ( 260 pl, 1,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Vierta la reacción en una mezcla de hielo y NaHCO3 y se extrajo 3 veces con DCM. Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentran los disolventes para obtener 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina XI-1 (96 mg) como un sólido color marrón
Rendimiento: 45%.
Método 1 LCMS básico (ES+): 169 (M+H)+, 82% de pureza.
B.2. Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol XI-2:
Etapa 1: Síntesis de 6-((tert-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2a:
A una solución de 1 H-indol-6 -ol (5,00 g, 37,6 mmol) en CH3CN (50 mL) se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (25,9 mL, 113 mL), DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) y trietilamina (15,7 mmol, 113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 20 % en hexano) para proporcionar 6-((tert-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo. XI-2a (10 ,0 g) como un líquido color amarillo pálido.
Rendimiento: 80%.
Método 2 LCMS básico (ES'): 332 (M-H)-, 99% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2b:
A una solución de 6-((tert-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2a (9,90 g, 29,6 mmol) en DCM (100 mL), se añadió morfolina (51,8 mL, 592 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 15 % en hexano) para proporcionar 6-hidroxi-1 H-indol-1 -carboxilato de tert-butilo. XI-2b (6,70 g) como un aceite incoloro.
Rendimiento: 97%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 1,61 (s, 9H) 6,55 (d, J=3,94 Hz, 1H) 6,71 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H) 7,36 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,43 (d, J=3,45 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 9,41 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2c:
A una solución de 6-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2b (2,00 g, 8,57 mmol) en CH3CN (20 mL) y H2O (20 ml) se añadió KOH (9,62 g, 171 mmol) y dietilfosfonato de bromodifluorometilo (3,05 ml, 17,1 mmol) lentamente a -78 °C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacio. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 15 % en hexano) para producir 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-1 -carboxilato de tert-butilo. XI-2c (0,68 g) como un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 21%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 282 (M-H)-, 74% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 1,63 (s, 9H) 6,73 (d, J=3,91 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,23 (t, J=76 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,69 (d, J=3,42 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 6-(difluorometoxi)-1H-indol XI-2 :
A una solución de 6-(difluorometoxi)-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo XI-2c (0,67 g, 1,76 mmol) en DCM (25 mL) se añadió TFA (40 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min, luego a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml), NaHCO3 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío para producir 6-(difluorometoxi)-1H-indol XI-2 (0,31 g) como un aceite color marrón.
Rendimiento: 76%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 182 (M-H)-, 79% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 6,42-6,44 (m, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,14 (t, J=74 Hz, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,37 (t, J=2,45 Hz, 1H)) 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H) 11,17 (brs, 1H).
B.3. Síntesis de 6-cloro-7-fluoro-1H-indol XI-3:
A una solución de 1-cloro-2-fluoro-3-nitro-benceno (2,50 g, 14,2 mmol) en THF (50 ml) se le añadió bromuro de vinilmagnesio (5,61 g, 42,7 mmol) a -78 °C y la reacción la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (100 ml), diluido con H2O (400 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 5 % en hexano) para proporcionar 6-cloro-7-fluoro-1H-indol XI-3 (0,60 g) como un líquido rojo.
Rendimiento: 17%
Método 2 LCMS básico (ES'): 168,00 (L-H)-, 66 % de pureza.
B.4. Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4:
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a
Una solución de 6-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (998 mg, 5,4 mmol) en 10 ml de DMF se trató con hidruro de sodio (60 % en parafina, 238 mg, 6 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió cloruro de ácido bencenosulfónico (0,8 ml, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSü4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (éter de petróleo: acetato de etilo 80: 20). Las fracciones recolectadas se evaporaron para dar 980 mg de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a como un polvo blanco.
Rendimiento: 63%
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 289 (M+H)+, 100% de pureza.
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 5 3,89 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b
A una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a (800 mg, 2,7 mmol) en diclorometano (35 ml), se añadió solución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (5 ml, 5 mmol) a 0 °C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 95 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se hidrolizó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 (40 ml). Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (éter de petróleo: acetato de etilo 80: 20). Las fracciones recolectadas se evaporaron para dar 580 mg de 1 -(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b como un polvo blanco.
Rendimiento: 79%
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 275 (M+H)+, 93% de pureza.
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 56,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 10,92 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4
Una mezcla de 1 -(bencenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b (767 mg, 2,8 mmol), bromuro de bencilo (0,29 ml, 205 mmol, 0,89 equiv) y carbonato de potasio (967,2 mg, 7 mmol, 2,5 equiv) en acetonitrilo seco (20 ml) se calentó a 50 °C durante 22 h en atmósfera de argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el carbonato de potasio sin reaccionar y se lavó a fondo con acetato de etilo (100 ml). Después de la evaporación del disolvente
orgánico, 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4 se obtuvo como un sólido blanco (600 mg).
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 59%
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 365 (M+H)+ crudo.
C. Síntesis de intermedios de Fórmula XII
C.1. Síntesis de cloruro de 6-cloro-1 H-indol-3-sulfonilo XII-1
Etapa 1: Síntesis del ácido 6-cloro-1H-indol-3-sulfónico XII-1a:
A una solución de 6-cloroindol (1,00 g, 6,62 mmol) en piridina (10 ml) se añadió complejo de trióxido de azufre - piridina (1,57 g, 9,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con Et2O (250 ml). La capa acuosa se separó y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se co-evaporó con tolueno para producir ácido 6-cloro-1 H-indol-3-sulfónico XII-1 a (2,30 g crudo) como un semisólido color marrón. Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método 2 LCMS básico (ES-): 230 (M-H)-, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 56,98-7,04 (m, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,69 - 7,75 (m, 1H), 11,13 (brs, 1H). Etapa 2: Síntesis de cloruro de 6-cloro-1H-indol-3-sulfonilo XII-1:
A una solución de ácido 6-cloro-1H-indol-3-sulfónico XII-1a (2,00 g, 6,45 mmol) en sulfolano (5 mL) y CH3CN (5 mL) se añadió POCl3 (1,30 mL, 14,2 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con H2O enfriado con hielo (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30 % en hexano) para producir cloruro de 6-cloro-1 H-indol-3-sulfonilo. XII-1 (1,00 g) como un sólido de color rosa claro.
Rendimiento: 62%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,32 (dd, J=8,56, 1,22 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,93 Hz, 1H), 12,38 (brs, 1H).
C.2. Síntesis de Cloruro de 6-bromo-1 H-indol-3-sulfonilo XII-2:
A una solución de 6-bromo-1 H-indol (5 g, 25,5 mmol) en CH3CN (60 ml) se le añadió CISO3H (1 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O enfriado con hielo (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. Precipitó un sólido, se filtró y se secó al vacío para producir cloruro de 6-bromo-1 H-indol-3-sulfonilo XII-2 (5 g) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 66%
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 7,38-7,48 (m, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,97 (d, J=8,37 Hz, 1H) 8,44 (d, J=3,45 Hz, 1H) 12,55 (brs,1H).
C.3. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo XII-3
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol XII-3a
Una suspensión de hidróxido de sodio finamente pulverizado (24,5 g, 613 mmol) en diclorometano (300 ml) se agitó en un baño de hielo y se añadió en una porción 6-cloroindol (30 g, 197 mmol) seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,75 g, 5,15 mmol). Luego se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (2,2 ml, 218 mmol) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. Cuando la LC/MS mostró que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y esta última se lavó con DCM, el filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta sequedad. El producto se trituró en éter, se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de éter y luego con hexano y se secó. El filtrado se concentró para dar una segunda cosecha con un total de 50,54 g de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-indol. XII-3a como un sólido color marrón claro.
Rendimiento: 88%.
1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,04 (dd, j = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (t, j = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (t, j = 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,54 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, j = 3,7, 0,9 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo XII-3
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol XII-3a (50 g, 171,4 mmol) en acetonitrilo (500 ml) se agitó en un baño de hielo y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (100,8 g, 856,8 mmol) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. Luego se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (2,2 l) durante 20 min, se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó por succión para dar 63,77 g de cloruro de 1 (bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo XII-3 como un sólido color marrón claro.
Rendimiento: 95%.
1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (t, j = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, j = 8,6, 1,8 Hz, 1 H).
C.4. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina XII-4a
A una solución de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,37 g, 8,97 mmol) en DMF (100 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % en parafina, 1 g, 41 mmol). La solución se agitó durante 30 min y se dejó calentar desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió gota a gota cloruro de ácido bencenosulfónico (1,5 ml, 11,8 mmol). La suspensión se agitó 3 h a temperatura ambiente y se hidrolizó con agua helada. El sólido resultante se filtró a presión reducida, se lavó a fondo con agua (75 mL) y finalmente con éter de petróleo (15 mL). El material resultante se secó a 60 °C y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano puro) dando 856 mg de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloropirrolo[2,3-b]piridina XII-4a como un sólido color marrón.
Rendimiento: 32%
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4
La 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina obtenida XII-4a (150 mg, 0,51 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se trató gota a gota con ácido clorosulfónico (2 ml, 2,91 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se hidrolizó con agua helada (50 ml) y se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El producto crudo se extrajo con diclorometano (3 veces, 50 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y concentraron. El material resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano puro) dando 163 mg de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloropirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4 como un sólido amarillento.
Rendimiento: 81%
1H RMN (600 MHz, CDCh) ó: 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
C.5. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-5
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina XII-5a
Una suspensión de hidróxido de sodio (76 mg, 1,88 mmol) en diclorometano (1 ml) se agitó en un baño de hielo y se mezcló con 6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. XI-14 (125 mg, 0,74 mmol) seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (7,5 g, 0,022 mmol). Luego se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (105 pl, 0,81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de una capa de celite y esta última se lavó con DCM, el filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, elución con diclorometano) para producir 1 -(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina XII-5a (200mg) como un sólido color marrón claro.
Rendimiento: 70%.
Método 1 LCMS básico (ES+): 309 (M+H)+, 100% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-5 Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina XII-5a (76 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó en un baño de hielo y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (54 pl, 0,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días a 50 °C. Luego, se añadió oxicloruro de fósforo (100 pL, 1,06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar, se vertió lentamente en agua con hielo y se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para dar cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonilo. XII-5 (100 mg) como un sólido.
El producto crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 95%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 387 (M-H)-(masa de ácido sulfónico correspondiente), 88% de pureza.
C.6. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)indol-6-carbaldehído XII-6a
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio finamente pulverizado (8,26 g, 206,7 mmol) en diclorometano (130 ml) previamente enfriada sobre un baño de hielo, se añadió 1H-indol-6-carbaldehído (10,0 g, 68,89 mmol) como una sola porción seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,754 g, 5,17 mmol). Se continuó agitando durante 10 minutos adicionales, luego se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencenosulfonilo (9,67 ml, 75,78 mmol, 1,1 eq.) en diclorometano (20 ml) durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de tierra de diatomeas, se enjuagó la torta del filtro con diclorometano (2 x 100 ml) y el filtrado se concentró al vacío. Luego, el residuo se trituró en éter dietílico (100 ml) y el sólido se recogió por filtración, enjuagando la torta del filtro con éter dietílico (2 x 50 ml). A continuación, el sólido se secó al vacío para proporcionar 17,5 g del compuesto del título (contaminado con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, ~8% p/p). El sólido se disolvió en acetato de etilo (350 mL) y la solución se lavó con agua (150 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para producir 1-(bencenosulfonil)indol- 6-carbaldehído XII-6a (15,29 g) como un sólido color beige oscuro.
Rendimiento: 70%.
Método 4 LCMS ácido (ES+): 286 (M+H)+, 84% de pureza.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 56,74 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 8,54 - 8,45 (m, 1H), 10,09 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol XII-6b
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)indol-6-carbaldehído XII-6a (3,58 g, 12,55 mmol) en diclorometano (55 ml) se añadió gota a gota fluoruro de dietilaminoazufre (7,5 ml, 56,77 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y luego se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (columna KP-SIL de 340 g) utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano (5 % a 30 %) para producir 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol. XII-6b (2,91 g) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 75%.
Método 4 LCMS ácido (ES+): 308 (M+H)+, 100% de pureza.
1H RMN (400 MHz, CDO b) 5 6,70 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 8,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H)).
Etapa 3: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol XII-6b (5,7 g, 18,55 mmol) en acetonitrilo (57 ml)
previamente enfriado sobre un lote de hielo, se añadió ácido clorosulfónico (10,8 g, 92,74 mmol) gota a gota durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (220 ml) durante 20 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, enjuagando la torta del filtro con agua helada (3 x 25 ml). Luego, la torta del filtro se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 1 hora, se enjuagó con ciclohexano (25 ml) y se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 2 horas adicionales para producir cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6 (7,51 g) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 99%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7,20 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz), 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 8,14 (s, 1H).
C.7. Síntesis de cloruro de 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-7:
Una mezcla de 6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 3,28 mmol) en ClSOaH (10 ml) se calentó a 90 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con hielo H2O (30 mL), se filtró y se lavó con H2O (30 ml) y se secó al vacío para producir cloruro de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-7 (0,45 g) como un sólido blanquecino.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 55%
Método 2 LCMS básico (ES-): 230 (M-H)-(ácido sulfónico correspondiente), 98 % de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,16 (d, J=7,98 Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,99 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8,48 Hz, 1H) 11,88 (brs, 1H) C.8. Síntesis de cloruro de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonilo XII-8:
Etapa 1: Síntesis del ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfónico XII-8a:
A una solución de 6-(difluorometoxi)-1H-indol XI-2 (0,30 g, 1,30 mmol) en CH3CN (15 mL) se añadió CISO3H (0,13 ml, 1,95 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en H2O enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml) y se concentró al vacío para producir ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfónico. XII-8a (0,33 g crudo) como un semisólido color marrón.
Método 2 LCMS básico (ES-): 262 (M-H)-, 75% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonilo XII-8:
A una solución de ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfónico XII-8a (0,15 g, 0,43 mmol) en DCM (5 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,15 mL, 1,70 mmol) a 0 °C seguido de la adición de DMF (0,007 mL, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar cloruro de 6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonilo XII-8 (0,13 g crudo) como un semisólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método 2 LCMS básico (ES'): 262 (M-H)-(ácido sulfónico correspondiente), 80% de pureza.
C.9. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3-sulfonilo XII-9
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol XII-9a
A una suspensión agitada de hidróxido de sodio finamente pulverizado (3,54 g, 0,088 mol) en diclorometano (60 ml) previamente enfriada sobre un baño de hielo se le añadió 6-cloro-7-fluoro-1H-indol XI-3 (5 g, 0,029 mol) como una sola porción seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,501 g, 0,001 mol). Se continuó agitando durante 10 minutos adicionales, luego se añadió gota a gota una solución de cloruro de bencenosulfonilo (4,2 ml, 0,033 mol) en diclorometano (15 ml) durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de Kieselguhr, enjuagando la torta del filtro con diclorometano (2 x 50 ml). El filtrado se lavó con agua (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para producir 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol. XII-9a (8,57 g) como un sólido color beige oscuro.
Rendimiento: 90%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 56,95 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (tt, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3-sulfonilo XII-9
A una solución agitada de 1-(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol XII-9a (8,50 g, 0,027 mol) en acetonitrilo (85 ml) previamente enfriado sobre un lote de hielo, se añadió ácido clorosulfónico (9,12 ml, 0,137 mol) gota a gota durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente con agitación en agua con hielo (340 ml) durante 20 minutos. El sólido precipitado se recogió por filtración, enjuagando la torta del filtro con agua helada (3 x 50 mL) y ciclohexano (50 mL). Luego, la torta del filtro se secó bajo un flujo de nitrógeno durante 2 horas y luego en un horno de vacío a 40 °C durante 16 horas para producir cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3-sulfonilo. XII-9 (7,82 g) como un sólido de color rosa claro.
Rendimiento: 66%.
Método 4 LCMS ácido (ES+): 388 (M+H)+, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,44 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 2H).
C.10. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonilo XII-10
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol XII-10a
A una solución de 6-metil-1 H-indol (1 g, 7,39 mmol) en THF (20 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % en parafina, 0,35 g, 8,9 mmol) a 0 °C. La solución se agitó durante 30 min y se dejó calentar desde 0 °C hasta temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió gota a gota cloruro de ácido bencenosulfónico (1,1 ml, 8,9 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se hidrolizó con agua. Luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: AcOEt al 25-40 % en heptano) dando 1,97 g de 1-(bencenosulfonil)-6-metilindol. XII-10a como un aceite incoloro.
Rendimiento: 70%
Método 1 LCMS básico (ES-): 270 (M-H)', 71% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonilo XII-10
El 1-(bencenosulfonil)-6-metil-indol obtenido XII-10a (0,9 g, 3,15 mmol) se diluyó en acetonitrilo (9 ml) y se trató con ácido clorosulfónico (0,32 ml, 4,72 mmol) gota a gota. Después de 2 h, se añadió oxicloruro de fósforo (0,65 ml, 6,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente y diluir con cloroformo, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y luego con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar 1,4 g de cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonilo XII-10 como un sólido color amarronado.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método 1 LCMS básico (ES-): 419 (M-H)', después de inactivar la alícuota con morfolina antes del análisis C.11. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol-3-sulfonilo XII-11
XII-11
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol XII-11 a
A una solución de 6-metoxiindol (2,5 g, 17 mmol) en DMF (50 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % en parafina, 1,7 g, 71 mmol) a 0 °C °C. La suspensión se agitó durante 30 min y luego se calentó a temperatura ambiente. Posteriormente, la solución se trató con cloruro de bencenosulfonilo (2,8 ml, 3,70 g, 22 mmol) gota a gota con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, se añadió agua helada a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. El precipitado resultante se filtró a presión reducida, se lavó a fondo con agua (100 mL) y posteriormente con éter de petróleo (10 mL). Después de secar a 60 °C, se obtuvo 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol XII-11 a como un sólido incoloro (3,2 g).
Rendimiento: 65%
1H RMN (600 MHz, CDCL) ó: 7,87-7,81 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,6/ 2,3 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 3,7/0,9 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol-3-sulfonilo XII-11
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxiindol XII-11 a (500 mg, 1,74 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con complejo SO3-DMF (1,2 g, 7,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (control TLC). No se aisló el ácido indolsulfónico intermedio esperado. Posteriormente, se añadió cloruro de tionilo (1 mL, 14 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se hidrolizó con una solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 veces, 50 mL cada una). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4,
se filtraron y concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente, diclorometano/éter de petróleo = 1:1) dando lugar a cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-metoxi-indol-3-sulfonilo. XII-11 como un sólido incoloro (504 mg).
Rendimiento: 75%
1H RMN (600 MHz, CDCta) ó: 8,23 (s, 1 H), 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 - 7,63 (m, 1 H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
C.12. Síntesis de cloruro de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo XII-12
Etapa 1: Síntesis del ácido 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfónico XII-12a
A una solución de 1H-pirrolo[3,2-H]quinolina (400 mg, 2,3 mmol) en piridina (6 ml) a 0°C, se añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (1,2 g, 3,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C con agitación durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El sólido color beige se disolvió en agua y la fase acuosa se lavó con cloroformo (3x). Se formó un precipitado al reposar en la fracción acuosa y se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 35 °C para producir 470 mg de ácido 1 H-pirrolo[3,2-H]quinolin-3-sulfónico. XII-12a como un sólido color beige.
Rendimiento: 79%.
Método 1 LCMS básico (ES+): 249 (M+H)+, 100 % de pureza.
Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo XII-12
A una solución de ácido 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfónico XII-12a (855 mg, 3,44 mmol) en acetonitrilo (8,5 ml), bajo argón, enfriado a 0°C, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,06 g, 6,88 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente agua helada con agitación vigorosa. Se precipitó un sólido y se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 35 °C, proporcionando 284 mg de cloruro de 1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonilo XII-12 como un sólido color beige.
Rendimiento: 27%.
Método 1 LCMS básico (ES+): 275 (M+H)+, después de inactivar la alícuota con etilamina antes del análisis C.13. Síntesis de cloruro de 1 H-benzo[g]indol-3-sulfonilo XII-13
Etapa 1: Síntesis del ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfónico XII-13a
A una solución de 1H-benzo[g]indol (1 g, 5,8 mmol) en piridina (16 ml) a 0°C, se añadió complejo de piridina-trióxido de azufre (1,38 g, 8,7 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 125 °C con agitación durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El aceite color marrón se diluyó en agua. Tras
reposar, se formó un precipitado y se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 35 °C para proporcionar 1,4 g de ácido 1 H-benzo[g]indol-3-sulfónico XII-13a como un sólido color beige.
Rendimiento: 98%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 246 (M-H)-Etapa 2: Síntesis de cloruro de 1 H-benzo[g]indol-3-sulfonilo XII-13
A una solución de ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfónico XII-13a (100 mg, 0,4 mmol) en acetonitrilo (1 ml), bajo argón, enfriado a 0 °C, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (76 pl, 0,8 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente agua helada con agitación vigorosa. Se precipitó un sólido y se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 35 °C, proporcionando 65 mg de cloruro de 1 H-benzo[g]indol-3-sulfonilo. XII-13 como un sólido color marrón.
Rendimiento: 60%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 246 (M-H)-(ácido sulfónico correspondiente)
C.14. Síntesis de cloruro de 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-14:
A una solución de 5-bromo-6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 2,16 mmol) en CH3CN (10 mL) se añadió ClSÜ3H (5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en hielo-H2Ü (150 ml), el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar cloruro de 5-bromo-6-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo (0,605 g crudo) como un sólido color marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Método 2 LCMS básico (ES-): 309 (M-H)-(ácido sulfónico correspondiente), 97 % de pureza.
C.15. Síntesis de cloruro de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-15:
Una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4 (570 mg, 2 mmol) en diclorometano con complejo de trióxido de azufre/DMF (1224 mg, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas (el control por TLC no mostró más material de partida sino una conversión completa en el ácido sulfónico esperado, eluyente: diclorometano puro). Posteriormente se añadió cloruro de tionilo (1,4 ml, 20 mmol) y la suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La solución clara resultante se controló por TLC (se observó una mancha para el producto esperado, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo 80:20). La mezcla se hidrolizó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 920 mg de cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-15.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: 64%
1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) 5 5,42 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 3H),
7,55 (t, J = 7,9 Hz), 2H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 2H). Compuestos de ejemplo
D. Síntesis de compuestos de Fórmula general I
Todos los compuestos de la presente invención descritos específicamente en el presente documento se denominan "I-x" en donde cualquier "x" se refiere a un número que identifica los compuestos individuales. En consecuencia, los compuestos de Ejemplo se designan I-1, I-2, I-3 etc. Esto es independiente de si algún compuesto también podría describirse mediante alguna Fórmula subgenérica en el presente documento, por ejemplo por la Fórmula II, III o IV, y similares.
D.1. Método A. Síntesis de 6-cloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-1
a una solución de XII-1 (0,50 g, 1,97 mmol) en piridina (10 mL) se añadió X-1 (0,18 g, 1,25 mmol) y DMAP (0,012 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml), HCl 1 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 40 % en hexano) para producir 6-cloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida. I-1 (0,05 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 7%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 342 (M-H)-, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,25 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,73 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 4 se pueden sintetizar de acuerdo con un método análogo al Método A.
Tabla 4:
6-cloro-N-(6-cloro-2,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-il)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-2
Método 2 LCMS básico (ES+): 378 (M+H)+, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,25 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 1H), 7,94 (t, J=7,58 Hz, 1H), 8,16 (brs, 1H), 10,86 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-1 H-indol-3-sulfonamida I-3
Método 2 LCMS básico (ES'): 388 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,53 (s, 3H), 7,23 (dd, J= 8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,93 Hz, 1H), 10,14 (brs, 1H), 12,12 (brs, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxipir¡d¡n-3-¡l)-1 H-indol-3-sulfonamida I-4
Método 2 LCMS básico (ES-): 388 (M-H)-, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,82 (s, 3H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,17 (brs, 1H).
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonamida I-5
Método 2 LCMS básico (ES-): 372 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 3,79 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,09 (brs, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonamida I-6
Método 2 LCMS básico (ES-): 384 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 3,24 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J=10,27 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,47 Hz), 1H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,95 (brs, 1H).
6-cloro-N-(2,5-d¡fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-7
Método 2 LCMS básico (ES'): 356 (M-H)', 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 52,24 (d, J=2,8 Hz, 3H), 7,24 (dd, J= 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H).
6-cloro-N-(2-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-8
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 372 (M+H)+, 95% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 3,75 (s, 3H), 6,77 (d, y=8,51 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=1,89, 8,51 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,65 (d, y=8,51 Hz, 1H), 7,77 (d, y=1,89 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H), 12,10 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-9
Método 2 LCMS básico (ES-): 420 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,39 (s, 3H), 7,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J=72,8 Hz, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4 Hz, 1H), 9,85 (brs, 1H), 12,06 (brs, 1H).
N-(5-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-6-cloro-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I 10
Método 2 LCMS básico (ES+): 417 (M+H)+, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 3,84 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,37 Hz), 1H), 8,09 (s, 1H), 10,93 (brs, 1H), 12,14 (brs, 1H).
6-cloro-N-(5-cloro-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-11
Método 2 LCMS básico (ES+): 373 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,89 (s, 3H), 7,24 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,53 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Hz), 1H), 8,14 (d, J=2,94 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H).
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-12
Método 2 LCMS básico (ES-): 416 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 3,24 (s, 3H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 4,75 4,78 (m, 1H), 7,20 (dd, J= 8,80, 1,96 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,45 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 11,97 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-13
Método 2 LCMS básico (ES+): 400 (M+H)+, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,40-4,43 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 6,34 (d, J =8,31 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,31 Hz, 1H)), 7,72 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,92 (brs, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-14
Método 2 LCMS básico (ES+): 372 (M+H)+, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,01 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 12,04 (br s, 1 H) (3H combinados en el pico del disolvente).
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-33
Método 1 LCMS básico (ES-): 373 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,84 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-34
Método 1 LCMS básico (ES'): 385 (M-H)-' 99% pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,24 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-35
Método 1 LCMS básico (ES-): 371 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,44 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-36
Método 1 LCMS básico (ES-): 417 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,45 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(d¡fluorometox¡)-2-metox¡-3-p¡r¡d¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-37
Método 1 LCMS básico (ES-): 403 (M-H)-, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,34 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H)), 7,96 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡p¡rid¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-38
Método 2 LCMS básico (ES+): 418 (M+H)+, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,28 (s, 3H) 4,43 (td, J=14,92, 3,91 Hz, 2H) 6,17-6,46 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,51 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 9,28 (brs, 1H) 11,93 (brs, 1H).
6-cloro-N-[2-(2,2-d¡fluoroetox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-39
Método 2 LCMS básico (ES+): 418 (M+H)+, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,74 (s, 3H) 4,05 (td, J=14,31,4,16 Hz, 2H) 5,61-5,95 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,12-7,21 (m, 1H) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,65 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,77 (s, 1H) 9,36 (brs, 1H) 11,95 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-(d¡fluorometox¡)-4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-40
Método 2 LCMS básico (ES+): 404 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,28 (s, 3H) 6,56 (s, 1H) 7,20 (dd, J=8,61, 1,72 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,48 Hz, 1H) 7,63 (t, J=74 Hz, 1H) 7,69 (d, J=8,37 Hz, 1H) 7,79 (d, J=2,46 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 9,49 (s, 1H) 11,99 (brs, 1H).
6-cloro-N-(6-c¡cloprop¡l-2,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-41
Método 2 LCMS básico (ES+): 384 (M+H)+, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 0,77-0,79 (m, 2H) 0,93-1,00 (m, 2H) 2,11-2,14 (m, 1H) 7,22 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,59-7,65 (m, 1H)) 7,73 (d, J=8,31 Hz, 1H) 8,04 (d, J=2,93 Hz, 1H) 10,40 (s, 1H) 12,16 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-42
Método 2 LCMS básico (ES+): 436 (M+H)+, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 53,30 (s, 3H) 4,54 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,51 (m, 1H) 7,20 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,96 Hz), 1H) 7,55 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,83 (s, 1H) 9,55 (brs, 1H) 11,99 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-[2-(d¡fluorometox¡)etox¡]-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-43
Método 2 LCMS básico (ES+): 466 (M+H)+, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 3,23 (s, 3H) 4,09-4,15 (m, 2H) 4,37-4,44 (m, 2H) 6,68 (t, J=76 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,37, 1,48 Hz, 1H) 7,45- 7,51 (m, 2H) 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 9,54 (brs, 1H) 11,96 (brs, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-44
Método 1 LCMS básico (ES-): 423 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,52 (td, J = 15,0, 3,3 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,1,3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,8, 7,4 Hz, 1H), 8,21 - 7,92 (m, 2H), 10,24 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-45
Método 1 LCMS básico (ES-): 417 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 3,28 (s, 3H), 4,45 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,51 - 6,12 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,66 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-46
Método 1 LCMS básico (ES'): 435 (M-H)', 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 53,28 (s, 3H), 4,56 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-c¡cloprop¡l-2,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-47
Método 1 LCMS básico (ES-): 383 (M-H)-, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 1,12 - 0,64 (m, 4H), 2,24 - 2,02 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 8,25 - 8,11 (m, 2H), 10,46 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-[2-(d¡fluorometox¡)etox¡]-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-48
Método 1 LCMS básico (ES-): 465 (M-H)-, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 4,30 (d, J = 122,2 Hz, 4H), 6,71 (s, 1H), 8,25 - 7,18 (m, 4H), 9,65 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).
6-cloro-N-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-49
Método 1 LCMS básico (ES-): 355 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,51 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 - 8,16 (m, 2H), 10,07 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-c¡cloprop¡l-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-50
Método 2 LCMS básico (ES+): 396 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 50,81-0,87 (m, 2H) 0,89-0,94 (m, 2H) 2,08-2,10 (m, 1H) 3,36 (s, 3H) 7,20 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,41 (d, J =10,27 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,95 (d, J=2,45 Hz, 1H) 9,68 (s, 1H) 12,04 (brs, 1H).
N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluorometox¡)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-51
Método 2 LCMS básico (ES+): 468 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,29 (s, 3H) 4,50-4,60 (m, 2H) 6,22-6,52 (m, 1H) 7,00-7,05 (m, 1H) 7,20 (t, J=74, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,55 (d, J=10,34 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,83 (d, J=2,46 Hz, 1H) 9,54 (s, 1H) 11,95 (brs, 1H). N-[6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[3,2-h]qu¡nol¡n-3-sulfonam¡da I-68
Método 1 LCMS básico (ES-): 437 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 53,32 (s, 3H) bajo pico de disolvente, 8,04 - 7,30 (m, 6H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[3,2-h]qu¡nol¡n-3-sulfonam¡da I-69
Método 1 LCMS básico (ES-): 451 (M-H)-, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 3,25 (s, 3H), 4,51 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,54 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-benzo[g]indol-3-sulfonamida I-70
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 384 (M+H)+, 98% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 53,21 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,83 - 7,69 (m, 2H), 8,01 - 7,86 (m, 1H), 8,45 - 8,32 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 12,71 (s, 1H).
5-bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-71
Método 2 LCMS básico (ES+): 515 (M+H)+, 94% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,29 (s, 3H) 4,55 (td, J=14,80, 3,18 Hz, 2H) 6,22 - 6,54 (m, 1H) 7,64 (d, J=10,27 Hz, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,80 (brs, 1H) 12,90 (brs, 1H).
D.2. Síntesis de 6-cloro-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-15
En un vial, se agitó en un baño de hielo una solución de 6-cloro-indol (630 mg, 4,1 mmol) en acetonitrilo (25,2 ml) y se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (714 pl, 10,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió piridina (54,6 ml) y la solución se volvió amarilla. En un segundo vial sellado se pesó 6-metoxipiridin-3-amina (37,2 mg, 0,3 mmol) y se añadió una alícuota de la solución anterior (2,8 mL, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas y luego se evaporó en un evaporador centrífugo. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa en modo básico con detección MS para producir 21,8 mg de 6-cloro-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida. I-15.
Rendimiento: 42%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 336 (M-H)-, 100% de pureza.
D.3. Método B. Síntesis de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16
Etapa 1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamida I-16a
En un vial sellado, 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (150 mg, 0,49 mmol) se disolvió en piridina (3 ml) bajo argón. Se añadió cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonilo XII-6 (290 mg, 0,71 mmol) a 0 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (eluyendo con un gradiente de DCM y metanol de 100/0 a 95/5) para proporcionar 310 mg de 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro -2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamida I-16a como un sólido blanco.
Rendimiento: 75%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 576 (M-H)-, 100% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16
En un tubo sellado, 1-(bencenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamida I-16a (310 mg, 0,54 mmol) se disolvió en THF (4 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,3 ml, solución 1 M en agua, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (eluyendo con DCM/metanol 95/5) para proporcionar 170 mg de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16 como un sólido de color amarillo brillante.
Rendimiento: 58%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 436 (M-H)-, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 3,37 (s, 3H), 7,12 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,32 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 5 pueden sintetizarse de acuerdo con métodos análogos al Método B.
Tabla 5:
6-cloro-N-(5-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-17
Método 1 LCMS básico (ES'): 370 (M-H)', 100% de pureza.
N-(5-bromop¡raz¡n-2-¡l)-6-cloro-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-18
Método 1 LCMS básico (ES-): 385 (M-H)-, 98% de pureza.
6-cloro-N-(6-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-19
Método 1 LCMS básico (ES-): 331 (M-H)-, 98% de pureza.
N-(6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-cloro-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-20
Método 1 LCMS básico (ES-): 384 (M-H)-, 98% de pureza.
6-cloro-N-(6-yodop¡r¡d¡n-3-¡l)-1 H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-21
Método 1 LCMS básico (ES-): 432 (M-H)-, 100% de pureza.
6-cloro-N-[6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-22
Método 1 LCMS básico (ES'): 421 (M-H)-, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 53,37 (s, J = 1,2 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,40 (t, 1H), 7,77 (d, J 4,1 Hz, 1H), 8,09 (s, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-23
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 360 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 57,25 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,38, 10,09 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 10,97 (br s, 1H), 12,22 (br s, 1H). 6-cloro-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-24
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 342 (M+H)+, 95% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 57,23 (dd, J = 1,83, 8,62 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,46 - 7,57 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,01 - 8,14 (m, 2H), 10,62 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H).
6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-25
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 360 (M+H)+, 97% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-dfe) 57,22 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,62 Hz, 1H)), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 10,35 (br. s., 1H), 12,14 (br. s., 1H).
6-cloro-N-(4,6-dicloropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-26
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 376 (M+H)+, 96% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-dfe) 57,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H)), 8,22 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
N-(6-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-27
Método 1 LCMS básico (ES'): 386 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,26 - 6,95 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,21 (s, 1H).
N-(6-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-28
Método 1 LCMS básico (ES-): 387 (M-H)-, 97% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,40 (s, 3H), 7,27 - 6,63 (m, 2H), 7,77 - 7,35 (m, 2H), 8,27 (d, J = 73,6 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-29
Método 1 LCMS básico (ES-): 405 (M-H)-, 97% de pureza.
N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2,5-d¡fluoro-3-p¡r¡d¡l]-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-30
Método 1 LCMS básico (ES-): 439 (M-H)-, 99% de pureza.
N-[6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-31
Método 1 LCMS básico (ES-): 437 (M-H)-, 99% de pureza.
N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluorometil)-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-52
Método 1 LCMS básico (ES'): 438 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,51 (td, J = 15,1,3,3 Hz, 2H), 6,53 - 6,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,31 (s, 1H). N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-53
Método 1 LCMS básico (ES-): 433 (M-H)-, 100% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,21 (s, 3H), 4,43 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,48 - 6,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 55,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).
N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-54
Método 1 LCMS básico (ES-): 451 (M-H)-, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-db) 53,23 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,5, 3,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).
6-(d¡fluoromet¡l)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-55
Método 1 LCMS básico (ES-): 433 (M-H)-, 99% de pureza.
6-(d¡fluoromet¡l)-N-(5-fluoro-2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-56
Método 1 LCMS básico (ES'): 401 (M-H)-, 100% de pureza.
6-(d¡fluoromet¡l)-N-(2,5-d¡fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-57
Método 1 LCMS básico (ES-): 373 (M-H)-, 98% de pureza.
N-[6-[2-(d¡fluorometox¡)etox¡]-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-58
Método 1 LCMS básico (ES-): 481 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,18 (s, 3H), 4,28 (d, J = 120,0 Hz, 4H), 7,24 - 6,35 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-7-fluoro-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-59
Método 1 LCMS básico (ES-): 452 (M-H)-, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,31 (s, 3H), 4,78 - 4,42 (m, 2H), 6,60 - 6,09 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 22,5, 9,7 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).
N-[6-(d¡fluorometox¡)-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l]-6-met¡l-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-60
Método 1 LCMS básico (ES'): 400 (M-H)-, 98% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 2,39 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,74-7,56 (m, 3H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
6-cloro-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-61
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 368 (M+H)+, 99% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 53,24 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,28 (d, j = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, j = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, j = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, j = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, j = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,89 (s, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-62
Método 1 LCMS básico (ES-): 450 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,25 (s, 3H), 4,52 (td, J = 14,8, 3,6 Hz, 2H), 6,35 (tt, J = 54,5, 3,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,29 (m, 4H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida I-63
Método 1 LCMS básico (ES-): 414 (M-H)-, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 3,45 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,87 - 6,76 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,76 -7,33 (m, 3H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3-sulfonamida I-64
Método 1 LCMS básico (ES-): 430 (M-H)-, 95% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 53,36 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 19,8, 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).
6-cloro-N-[6-(2,2-d¡fluoroetox¡)-2,5-d¡fluorop¡rid¡n-3-¡l]-1H-¡ndol-3-sulfonam¡da I-67
Método 1 LCMS básico (ES'): 422 (M-H)', 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 54,49 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 6,34 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 12,03 (s, 1H).
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-fen¡lmetox¡-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-72
Método 3 LCMS Neutral (ES+): 463 (M+H)+, 96% de pureza.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 53,56 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H)), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
D.4. Síntes¡s de 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da I-32
En un vial sellado, se disolvió cloruro de 1 -(bencenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonilo XII-4 (100 mg, 0,26 mmol) en piridina (4 ml). Se añadió 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3 (67 mg, 0,38 mmol) luego se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante el Método 1 de LCMS preparativa básica para proporcionar 11 mg de 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-32 como un sólido de color amarillo pálido.
Rendimiento: 11%.
Método 1 LCMS básico (ES-): 389 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,63 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 18,4, 5,6 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H).
D.5. Síntesis de 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-65
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a
A una solución de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-20 (0,30 g, 1,34 mmol) en piridina (8 mL) se añadió cloruro de 6-bromo-1 H-indol-3-sulfonilo XII-2 (1,58 g, 5,35 mmol) en porciones a 0 °C durante 10 min seguido de la adición de DMAP (0,02 g, 0,13 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 20 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trituró con HCl 2 N (10 mL), se diluyó con H2O (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 60 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 30 % en hexano) para producir 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3 -il)-1 H-indol-3-sulfonamida I-65a (0,42 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 62%.
Método 2 LCMS básico (ES+): 481 (M+H)+, 95% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-65
A una solución de 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a (0,20 g, 0,40 mmol) en DMF (6 ml), se añadió Zn(CN)2 (0,14 g, 1,19 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno (0,02 g, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 110 °C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 60 mL), se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 35 % en hexano) para producir 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3 -il]-1 H-indol-3-sulfonamida I-65 (0,077 g, 45%) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 45%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 425 (M-H)-, 99% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 53,21 (s, 3H) 4,53 (td, J=14,67, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,50 (m, 1H) 7,54 (dd, J=8,31,0,98 Hz, 1H) 7,59 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,86 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 9,68 (brs, 1H) 12,41 (brs, 1H).
D.6. Síntesis de 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-66a:
A una solución de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (0,10 g, 0,47 mmol) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de 6-bromo-1H-indol-3-sulfonilo XII-2 (0,44 g, 1,50 mmol) en porciones a 0 °C durante 20 min seguido de la adición de DMAP (0,006 g, 0,05 mmol) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción
se concentró al vacío. El residuo se trituró con HCl 2 N (5 mL), se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 40 % en hexano) para producir 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)- 1H-indol-3-sulfonamida I-66a (0,15 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 63%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 46 (M-H)-, 92% de pureza.
Etapa 2: Síntesis de 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66:
A una solución de 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-66a (0,09 g, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se añadió CuCN (0,03 g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd (PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min y se calentó a 110 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y EtOAc (20 ml), se filtró a través de una capa de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhídro y se concentraron al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc al 50 % en hexano) para producir 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66 (0,025 g) como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 33%.
Método 2 LCMS básico (ES-): 411 (M-H)-, 96% de pureza.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,53-7,55 (m, 1H) 7,55 (t, J=72 Hz, 1H) 7,73-7,77 (m, 1H) 7,91 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 9,94 (brs, 1H) 12,45 (brs, 1H) (3H combinados en el pico del disolvente).
Se probaron ejemplos y actividades en Ca2+ y los ensayos de cAMP se informan en la Tabla 6 más adelante.
B. Biología/farmacología :
BI. Cultivos celulares
Línea celular recombinante GPR17:
Células Flp-In T-REx CHO que expresan de forma estable el receptor GPR17 humano (CHO hGPR17) del laboratorio de Evi Kostenis (Universidad de Bonn, Alemania) se cultivaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. Las células se cultivaron en DMEM con Nutrient Mixture F-12 suplementada con higromicina B (500 pg/ml) y blasticidina (30 pg/ml). La expresión del locus Flp-In se indujo mediante tratamiento con doxiciclina (1 pg/ml) durante 16-20 h antes de los ensayos.
O ligodendrocitos primarios:
Se aislaron células progenitoras de oligodendrocitos primarios (OPC) de los prosencéfalos de crías de rata Wistar en los días postnatales 0 a 2. Los cerebros se disociaron mecánicamente con una jeringa y dos agujas huecas diferentes (primero 1,2 x 40 y luego 0,60 x 30). La suspensión de células sin grumos se filtró a través de un filtro de células de 70 pm y se sembró en matraces de cultivo de 75 cm2 recubiertos con poli-D-lisina en DMEM suplementados con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10 % (v/v), penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (0,1 mg/ml) con intercambio de medio cada dos días. Después de 8 a 11 días a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2, los cultivos mixtos se agitaron a 240 rpm durante 14-24 h para separar las OPC de los astrocitos y la microglía. Para enriquecer adicionalmente las OPC, la suspensión se sembró en placas de Petri sin recubrir durante 45 min. Luego, las OPC se sembraron en placas recubiertas con poli-L-ornitina y se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2 en medio Neurobasal proliferante suplementado con B27 al 2% (v/v), GlutaMAX 2 mM, penicilina 100 unidades/ml, estreptomicina 0,1 mg/ml, PDGF-AA 10 ng/ml y FGF básico 10 ng/ml cambiando el medio cada segundo día.
B-II: Ensayos GPR17 in vitro funcionales
B-ll-A: Ensayo funcional de movilización de calcio
GPR17 es un receptor acoplado a proteína G. La activación de GPR17 desencadena la señalización de la proteína G tipo Gq que da como resultado el calcio del retículo endoplásmico (Ca2+) almacena la liberación en el citosol que se puede medir usando colorante Calcium 5, un colorante indicador fluorescente de niveles de Ca2+ citosólico. Los compuestos de la presente invención se evaluaron bien sea en el ensayo de Ca2+ o en el ensayo de AMPc GPR17, descrito más adelante. Se midieron algunos ejemplos representativos en ambas pruebas de actividad como se indica en la Tabla 6, a continuación.
Descripción del ensayo de Ca2+:
Se descongelaron CHO hGPR17 y se sembraron a una densidad de 20.000 células por pocilio en placas negras de 384 pocillos con fondo transparente. Las células se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. Dieciséis a veinte horas después de la siembra, se cargaron CHO hGPR17 durante 60 min con colorante Calcium 5, un colorante fluorescente indicador de Ca2+ citosólico, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La señal fluorescente relativa a la concentración de Ca2+ citosólico se registró a lo largo del tiempo a temperatura ambiente en un lector FLIPR Tetra. Las células se incubaron primero durante 30 minutos a temperatura ambiente en tampón HBSS Hepes pH 7,4 que contenía concentraciones crecientes de compuestos de prueba (típicamente 10-11 M a 10-6M). Luego, se añadió a las células MDL29,951 50 nM, un agonista de GPR17. Se midieron los efectos inhibidores de los compuestos de ensayo en concentraciones variables y se determinaron las pIC50 resultantes. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado y los resultados se compararon con una curva de respuesta a la concentración de compuestos de referencia agonistas y antagonistas de GPR17. El análisis y el ajuste de la curva se realizaron en ActivityBase XE utilizando la ecuación logística de 4 parámetros XLfit y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))) donde A, B, C y D representan el mínimo y, máximo y, IC50 y pendiente, respectivamente.
Resultados del ensayo de Ca2+:
Cuando se prueba en el ensayo de movilización de Ca2+, los compuestos de los Ejemplos típicamente exhiben valores de pIC50 mayor o igual a 6,5; más preferiblemente mayor o igual a 7,5, e incluso más preferiblemente mayor o igual a 8.5. Las actividades de los compuestos del Ejemplo probados se representan en la tabla 6 en la Sección B-IIB a continuación. Los rangos de actividad A, B y C se refieren a valores de pIC50 en el ensayo de Ca2+ como sigue: "A": pIC506,5 á x <7,5, "B": IC507,5 á x < 8,5, "C": 8,5 á pICsü
B-IIB. Ensayo funcional de acumulación de AMPc
La activación de GPR17 también puede reclutar señalización de proteína G de tipo Gi, lo que resulta en una disminución del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. Los cambios intracelulares de cAMP se pueden medir utilizando el kit de ensayo dinámico HTRF cAMP de CisBio (Codolet, Francia). Usando la tecnología de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF), el ensayo se basa en la competencia entre el AMPc nativo producido por las células y el AMPc marcado con el colorante d2. La unión del trazador se determinó mediante un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato.
Descripción del ensayo de cAMP
CHO hGPR17 se separaron con PBS que contenía EDTA y se distribuyeron en placas negras de 384 pocillos con 5000 células por pocillo. Las células se incubaron primero durante 30 minutos a temperatura ambiente en HBSS Hepes (pH 7,4) que contenía vehículo o concentraciones variables de compuestos antagonista/agonista inverso de GPR17 de prueba. Luego, una curva de respuesta a la dosis del agonista de MDL29,951 GPR17 (típicamente de 10-5M a 10-10M) se añadió al vehículo y en cada prueba de concentración de compuesto antagonista/agonista inverso de GPR17 en un volumen final de 20 pl de tampón HBSS Hepes (pH 7,4) que contenía DMSO al 1 %, forskolina 5 pM e IBMX 0,1 mM. Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se termina la reacción y se lisan las células agregando el reactivo de detección d2 y el reactivo de criptato en 10 pL de tampón de lisis cada uno de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de 60 minutos de incubación, se miden los cambios en las concentraciones de AMPc de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando un lector de placas Envision con excitación láser. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. Los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism usando la ecuación logística de 4 parámetros para medir MDL29,951 pEC50s en ausencia y presencia de compuestos de prueba antagonista/agonista inverso de GPR17. La relación de dosis (DR) se representó gráficamente frente a las concentraciones de antagonistas y el análisis de Schild proporcionó la afinidad pA2 estimada de los compuestos de prueba antagonista/agonista inverso de GPR17.
Resultados del ensayo de cAMP:
Cuando se prueban en un ensayo de AMPc, los compuestos de los Ejemplos muestran típicamente valores de pA2 mayores o iguales a 6,5; preferiblemente mayor o igual a 7,5; más preferiblemente mayor o igual a 8,5. Las actividades de los compuestos del Ejemplo probados se representan en la siguiente tabla. Los rangos de actividad A, B y C se refieren a los valores de pA2 en el ensayo de cAMP de la siguiente manera: "A": pA26,5 á x <7,5, "B": pA27,5 á x < 8.5, "C": 8,5 á pA2.
La siguiente tabla 6 muestra la pIC50 y valores de pA2 de los compuestos de Ejemplo probados en el Ca2+ y el ensayo de cAMP. Espacios en blanco en las columnas de ensayo de pA2 o el Ca2+ indican que el compuesto respectivo aún no se probó en el ensayo respectivo, o que el resultado aún no estaba disponible.
Tabla 6:
B-IIC: ensayos de maduración/mielinización de oligodendrocitos
Se pueden evaluar los efectos de los moduladores negativos de GPR17 en la maduración/mielinización de oligodendrocitos primarios in vitro mediante inmunoensayos utilizando anticuerpos dirigidos contra la Proteína Básica de Mielina (MBP), como marcador de oligodendrocitos maduros.
Descripción del ensayo de transferencia western/oligodendrocitos/m ielinización de MBP
Después de 3-4 días en medio de proliferación, se sembraron OPC primarias de rata a 25.000 células por cm2 en placas de cultivo tisular de 12 pocillos y se cambió a medio Neurobasal sin factor de crecimiento para inducir la diferenciación in vitro espontánea y la expresión de la proteína GPR17. Para los análisis de diferenciación y cuantificación terminal de la expresión de proteínas, después de 24-48 h, el medio libre de factor de crecimiento se complementó con 0,20 ng/ml de triyodotironina (T3) y 10 ng/ml de factor neurotrófico ciliar junto con compuestos de prueba de antagonistas/agonistas inversos de GPR17 1 pM o vehículo durante 3 días adicionales. Después del tratamiento compuesto, las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo y se lisaron en tampón de lisis enfriado con hielo (Tris 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Triton X-100 al 1 %, IGEPAL al 1 %) complementado con mezcla de inhibidores de proteasa. Los lisados se rotaron 20 min a 4 ° C y se centrifugaron a 15.000 x g a 4 °C durante 10 min. La concentración de proteína se determinó utilizando el ensayo de proteína Pierce BCA de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se separaron 7,5-15 pg de proteína mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS al 10 % y se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa mediante electrotransferencia. Después del lavado, las membranas se bloquearon con Roti-Block durante 1 h a temperatura ambiente y se incubaron
durante la noche a 4 °C en Roti-Block con anticuerpo MBP (1:5000, LifeSpan BioSciences). Las membranas se lavaron 3 veces con PBS que contenía Tween al 0,1% y luego se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con un anticuerpo IgG anti-ratón de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante en Roti-Block. Las proteínas inmunorreactivas se visualizaron mediante quimioluminiscencia utilizando el reactivo de detección de transferencia Western ECL Prime de Amersham Biosciences y se cuantificaron mediante densitometría utilizando el software Gelscan. Para normalizar la carga y la transferencia de proteínas por igual, las membranas se reprobaron con un anticuerpo contra p-actina (1:2500, BioLegend; anticuerpo secundario anticuerpo IgG anti-conejo de cabra HRP (ABIN)). Los cambios en el nivel de expresión de MBP en presencia de compuestos de prueba se compararon con la expresión de MBP en condiciones de control.
El resultado de la adición de 1 pM del compuesto I-22 (6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina -3-sulfonamida) sobre la expresión de mielina se muestra en la Figura 1 (n=4, media y SD).
Descripción del ensayo de placas de fibra/maduración de oligodendrocitos/m ielinización de MBP
La actividad de los compuestos de la presente invención también se puede probar en el ensayo de placa de fibra de la siguiente manera:
Las OPC se siembran a 16.000-22.000 células por cm2 en placas de fibra Mimetix Aligned de 96 pocillos (Electrospining company). Después de 2 días en medio de proliferación y 2 días en medio Neurobasal sin factor de crecimiento para inducir la diferenciación espontánea in vitro y la expresión de la proteína GPR17, se añaden vehículo o compuestos de prueba antagonista/agonista inverso 1 pM en medio de diferenciación terminal complementado con 0,20 ng/ml de triyodotironina y 10 ng/ml de factor neurotrófico ciliar durante 6 días, cambiando el medio después de 3 días. Luego, las células se fijan en paraformaldehído al 4 %, seguido de lavados con PBS, permeabilización en T ritonX-100 al 0,1 % en PBS y bloqueo con suero de cabra al 10 % y albúmina de suero bovino al 1 % en solución salina tamponada con fosfato. El anticuerpo MBP se diluirá en tampón de bloqueo (1:2000) y se incubará durante 1 hora a 37 °C. Las células se lavan de nuevo en PBS y se incuban 1 h con anticuerpos secundarios conjugados con Cy2 contra IgG de ratón (Millipore, 1:500). Después de los lavados con PBS, las células se tiñerán con 0,2 pg/ml de DAPl, se lavarán de nuevo y se montarán con Mowiol. Las imágenes fluorescentes se toman utilizando un microscopio Zeiss AxioObserver.Z1 con ApoTome Imaging System y un objetivo Plan-Apochromat 20x/0,8, con un filtro eGFP (excitación 470/40 nm; emisión 525/50 nm) y filtro DAPI (excitación 365 nm; emisión 445/50 nm). Se obtiernen imágenes de al menos 15 áreas aleatorias para el control (medio de diferenciación terminal con 0,1 % de DMSO) y para los compuestos de prueba utilizando la misma configuración procesadas con el software Zeiss ZEN2.3. Los cambios en el número de fibras mielinizadas se pueden informar por grupo de longitudes de fibra (0 a 40 pm, 41 a 60 pm, 61 a 80, 81 a 100, 101 a 120 y >120 pm)) en ausencia o presencia de los moduladores negativos de GPR17 descritos en este documento.
Claims (23)
1. Un compuesto de Fórmula I
en donde
X1 es N o C(R7),
R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, cicloalquilo C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, feniloxi, benciloxi, bencilmetoxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada cicloalquilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2, o
R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están unidos forman un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros que puede comprender uno o dos heteroátomos formadores de anillos, en donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno a tres residuos R13,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano,
o R7 forma un anillo junto con R6 como se describe anteriormente,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
X1 es N o C(R7),
R2 es hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, ciclopropilo, bencilo, benciloxi, piridinilmetoxi, alcoxi C1-2 y alquilo C1-2, en donde cada ciclopropilo, bencilo, piridinilo, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, ciano, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2, o
R6 junto con R7 y los átomos de C a los que están unidos forman un anillo de piridilo, de tal manera que el piridilo junto con el sistema de anillo bicíclico al que está fusionado forma una 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina, en donde el anillo de piridilo está sustituido con uno o dos residuos R13 o, preferiblemente, no está sustituido,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciclopropilo, ciclopropiloxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, en donde cada alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi (C1-2) y ciano, o
R7 forma un anillo junto con R6 como se describe arriba,
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3 , fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
X2 es N o C(R12),
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2, R4 y R5 son todos hidrógeno y R6 se selecciona de halógeno, ciano, fluorometoxi y fluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona de hidrógeno y fluoro.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R8 se selecciona de fluoro y metoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R10 se selecciona de halógeno ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R10 se selecciona de halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi y fluorometoxietoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R11 es hidrógeno o fluoro.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de cloro, ciano, metilo, metoxi, fluorometoxi y fluorometilo,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno y fluoro,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi está sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con un sustituyente seleccionado de metoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12),
R12, si está presente, es hidrógeno o fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 es N, por lo que tiene la
Fórmula II, en donde todos los sustituyentes son como se describe en las reivindicaciones anteriores, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde
X1 es N o C (R7)
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno
R6 es cloro o fluorometilo,
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, ciclopropiloxi y fluorometilo,
R8 se selecciona de fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de cloro, bromo, metoxi, fluorometoxi, fluoroetoxi, fluorometoxietoxi y fluoroetoximetoxi,
R11 es fluoro,
X2 es N o C(R12),
y R12, si está presente, es hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 es -C(R12)-, por lo que tiene la Fórmula III
en donde todos los sustituyentes son como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, isopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X1 es N o C(R7),
R7, si está presente, se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluorometoxi y fluorometilo,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2 , R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
R12 se selecciona de hidrógeno y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X1 es -C(R7)-, por lo que tiene la Fórmula IV,
en donde todos los sustituyentes son como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, isopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, fluorometoxi y fluorometilo,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2 , R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde X1 es N, por lo que tiene la Fórmula V
en donde todos los sustituyentes son como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde
R2, R4 y R5 son todos hidrógeno,
R6 se selecciona de halógeno, ciano, metilo, isopropilo, metoxi, fluorometoxi, fluorometilo y benciloxi,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro, alcoxi C1-2 y fluoroalcoxi C1-2
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-2 y alcoxi C1-2, en donde ciclopropilo, alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi y fluoroalcoxi C1-2, R11 se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro,
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y que tiene la Fórmula VI:
en donde
n es 0 a 3, preferiblemente 0 o 1,
X3 es CH o N,
R2 es hidrógeno o fluoro,
R4 es hidrógeno o fluoro,
R5 es hidrógeno o halógeno,
X2 es N o C(R12),
R8 se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi y fluoroetoxi,
R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, cicloalquilo C3-5, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4, en donde cada cicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilo y alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi (C1-3) y ciano,
R11 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R12 se selecciona de hidrógeno, metoxi y halógeno,
R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, fluorometilo y fluorometoxi,
y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde
n es 0
X3 es N o CH,
R2 y R4 son ambos hidrógeno,
R5 es hidrógeno o halógeno,
R8 se selecciona de hidrógeno, fluoro y metoxi,
R10 se selecciona de halógeno, ciclopropilo y alcoxi C1-2, en donde el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, metoxi, etoxi y fluoroalcoxi C1-2,
R11 es hidrógeno o fluoro
X2 es N o C(R12), y
R12, si está presente, se selecciona de hidrógeno, metoxi y fluoro y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-sulfonamida
5- bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6- cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1 H-indol-3-sulfonamida
6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-ciclopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]- 6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1 H-indol-3-sulfonamida
N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida
6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1 H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-yodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida
6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida y sales, solvatos e isótopos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en terapia.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento o la
prevención de un trastorno de desmielinización que incluye, pero no se limita a, la esclerosis múltiple.
23. Composición terapéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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