ES2968807T3 - Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ - Google Patents

Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ Download PDF

Info

Publication number
ES2968807T3
ES2968807T3 ES20709409T ES20709409T ES2968807T3 ES 2968807 T3 ES2968807 T3 ES 2968807T3 ES 20709409 T ES20709409 T ES 20709409T ES 20709409 T ES20709409 T ES 20709409T ES 2968807 T3 ES2968807 T3 ES 2968807T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
compounds
enhancers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20709409T
Other languages
English (en)
Inventor
Helen Szekeres
Andrew Williams
Maria Whatton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2968807T3 publication Critical patent/ES2968807T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Potenciadores de moléculas pequeñas para canales de potasio (tales como potenciadores Kv7, que también se denominan potenciadores KCNQ), composiciones que incluyen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neurológicas causadas por cambios en la excitabilidad de las neuronas motoras. incluyendo, entre otros, esclerosis lateral primaria, parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva y epilepsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ
La presente invención pertenece al campo de la medicina. En particular, la presente invención se refiere a compuestos, procedimientos y composiciones farmacéuticas para tratar la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y otras enfermedades neurológicas causadas por cambios en la excitabilidad de las neuronas motoras, incluyendo, entre otras, la esclerosis lateral primaria, la parálisis pseudobulbar, la parálisis bulbar progresiva, la atrofia muscular progresiva y la epilepsia.
La ELA (a veces denominada "enfermedad de Lou Gehrig") es una enfermedad neurológica mortal que afecta aproximadamente a 1,5-3 de cada 100.000 personas al año. Se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas motoras, que suele conducir a la muerte a los 2-3 años del diagnóstico. Aunque se sigue investigando, la mayoría de los casos de ELA parecen ser esporádicos sin causa conocida.
Los pacientes con ELA suelen presentar un aumento de la excitabilidad de las neuronas motoras periféricas y centrales, lo que provoca fasciculaciones, calambres musculares y espasticidad. Se cree que el aumento de la excitabilidad neuronal provoca una sobrecarga de calcio y la muerte celular. De hecho, la excitabilidad de las neuronas motoras se correlacionó negativamente con la supervivencia en pacientes con ELA (véase K. Kanai et. al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 83, 734-738 (2012)).
Los estudios han investigado el mecanismo y la causa de por qué las neuronas motoras de los pacientes con ELA tienen una excitabilidad alterada (en comparación con los pacientes sin ELA). (Véase K. Kanai et. al., Brain, 129, 953 962 (2006)). Los resultados del estudio sugieren que la reducción de la actividad de los canales de potasio en las neuronas contribuye en gran medida a la hiperexcitabilidad asociada a la enfermedad (véase id.). Además, las motoneuronas derivadas de células madre pluripotentes de pacientes con ELA también han mostrado hiperexcitabilidad. (Véase B.J. Wainger et. al., Cell Rep., 7, 1-11 (2014)). Estas neuronas derivadas de células madre mostraban corrientes de potasio retardadas-rectificadoras reducidas y, de hecho, cuando se añadieron los agentes retigabina y flupirtina (que son potenciadores conocidos del canal de potasio Kv7) a estas neuronas derivadas de células madre, se normalizó la hiperexcitabilidad de las motoneuronas y aumentó la supervivenciain vitrode las células (véase id.). En otro estudio, el potenciador Kv7 retigabina redujo los síntomas de excitotoxicidad y aumentó la supervivencia en un modeloin vitrode ELA utilizando motoneuronas hipoglosas de rata (Ver F. Ghezzi et. al., J. Physiol., 596, 2611-2629 (2018)).
Actualmente, el único fármaco aprobado para tratar la ELA es el riluzol, que ha demostrado aumentar la supervivencia en 2-3 meses. Es evidente que se necesitan tratamientos más eficaces, mejores y más duraderos.
El conocido potenciador Kv7 retigabina actúa sobre los canales de potasio Kv7.2-7.5 (KCNQ2-KCNQ5). Se aprobó como tratamiento complementario en pacientes con epilepsia farmacorresistente. Se aprobó en Europa y Estados Unidos en 2011, pero se retiró voluntariamente en 2017. Se cree que la retirada de la retigabina del uso clínico se basó en una serie de problemas de tolerabilidad que condujeron a un uso muy limitado del fármaco. Los problemas de tolerabilidad incluyen la aparición frecuente, y presumiblemente basada en un mecanismo, de somnolencia y mareos, así como incidencias menos frecuentes de retención urinaria y cambios de pigmentación en la retina y la piel. Los cambios en la retina y la posibilidad de pérdida de visión dieron lugar a una advertencia en la etiqueta de la retigabina, y no se cree que estén basados en un mecanismo. La retención urinaria es probablemente el resultado de la potenciación de los canales Kv7.3/7.5 de la vejiga. Sin embargo, dados sus efectos secundarios, es necesario desarrollar nuevos potenciadores de Kv7.
Un estudio reciente, en el que se comparan los efectos del riluzol (por ejemplo, el tratamiento aprobado para la ELA) y la retigabina sobre la excitabilidad de las neuronas motoras en pacientes con ELA, sugiere que los potenciadores de los canales Kv7 pueden tener una eficacia superior a la del riluzol (Véase M. Kovalchuk et. al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 104, 1136-1145 (2018)). Así pues, unos potenciadores mejorados, que tengan mejor tolerabilidad que la retigabina, serían beneficiosos para el tratamiento clínico de la ELA y otros trastornos relacionados con la hiperexcitabilidad. (Véase B. Kalappa, et al., The Journal of Neuroscience, 35(23):8829-8842) (2015). Hasta la fecha, no se ha aprobado ningún agente que actúe sobre Kv7 para el tratamiento de la ELA, por lo que sigue existiendo la necesidad de agentes que actúen sobre Kv7, como potenciadores alternativos de Kv7 que proporcionen un beneficio terapéutico. Además, puede ser beneficioso que dichos potenciadores sean más selectivos para Kv7.2/7.3 que para otros canales Kv7. También existe la necesidad de un nuevo agente Kv7 que evite los efectos secundarios indeseables y que pueda proporcionar una combinación de propiedades farmacológicas mejoradas, incluyendo seguridad, potencia, eficacia y tolerabilidad, en particular para el tratamiento de la excitabilidad de las motoneuronas periféricas y centrales.
Las presentes realizaciones proporcionan compuestos que son potenciadores de canales de potasio (tales como potenciadores Kv7, también llamados potenciadores KCNQ) que son útiles en el tratamiento de la ELA y otras enfermedades neurológicas causadas por cambios en la excitabilidad de la neurona motora.
Específicamente, los compuestos de la siguiente fórmula (que se designa como "FÓRMULA I") pueden utilizarse como potenciadores de Kv7:
en el que R1 es
en la que, en la FÓRMULA I, R2 es H u OH. Además de los compuestos de la FÓRMULA I, pueden fabricarse una o más sales farmacéuticamente aceptables a partir de los compuestos de la FÓRMULA I, y dichas sales farmacéuticamente aceptables también pueden fabricarse y utilizarse como potenciadores de Kv7.
En algunas realizaciones los compuestos de la FÓRMULA I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se hacen de tal manera que R1 es
y R2 es H.
En otras realizaciones, los compuestos de la FÓRMULA I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) se hacen de tal manera que R1 es
y R2 es OH. Además, en tales realizaciones, cuando R2 es OH, el carbono al que está unido el grupo OH es un estereocentro. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos (o sales farmacéuticamente aceptables) de la FÓRMULA I pueden ser la mezcla racémica de los dos enantiómeros. En otras realizaciones, puede utilizarse un enantiómero particular, incluyendo cualquiera de los enantiómeros siguientes:
Los expertos en la materia apreciarán cómo construir realizaciones que utilicen sólo uno de los enantiómeros anteriores. Otras realizaciones pueden diseñarse con mezclas de los distintos enantiómeros con diferentes porcentajes para cada componente.
En otras realizaciones, los compuestos de la FÓRMULA I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) se hacen de tal manera que R1 es
y R2 es H.
En otras realizaciones, los compuestos de la FÓRMULA I (o sus sales famaceúticamente aceptables) están hechos de tal manera que R1 es
y R2 es OH. Además, en tales realizaciones, cuando R2 es OH, el carbono al que está unido el grupo OH es un estereocentro. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos (o sales farmacéuticamente aceptables) de la FÓRMULA I pueden ser la mezcla racémica de los dos enantiómeros. En otras realizaciones, puede utilizarse un enantiómero particular, incluyendo cualquiera de los enantiómeros siguientes:
Los expertos en la materia apreciarán cómo construir realizaciones que utilicen sólo uno de los enantionmers anteriores. Otras realizaciones pueden diseñarse con mezclas de los distintos enantiómeros con diferentes porcentajes para cada componente.
Las presentes realizaciones proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la FÓRMULA I y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas pueden proporcionar un procedimiento para tratar una enfermedad. Específicamente, las presentes realizaciones proporcionan un procedimiento para tratar una enfermedad causada por cambios en la excitabilidad de la neurona motora que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la FÓRMULA I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones particularmente preferidas, la enfermedad causada por cambios en la excitabilidad de la neurona motora es la ELA.
Las presentes realizaciones también proporcionan los compuestos de la FÓRMULA I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) para su uso en terapia. Más particularmente, las presentes realizaciones proporcionan un compuesto de la FÓRMULA I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por cambios en la excitabilidad de la neurona motora. En algunas realizaciones, dicha enfermedad puede ser la ELA.
Además, las presentes realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la FÓRMULA I (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por cambios en la excitabilidad de la neurona motora. En algunas realizaciones, la enfermedad es ELA.
Como se usa aquí, el término "enfermedad asociada con cambios en la excitabilidad de la neurona motora" o "enfermedad causada por cambios en la excitabilidad de la neurona motora" incluye una enfermedad seleccionada del grupo formado por ELA, esclerosis lateral primaria, parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, epilepsia y atrofia muscular progresiva. Estos términos también incluyen todas las enfermedades enumeradas en A. Verma, et al., "Atypical Motor Neuron Disease and Related Motor Syndromes", Seminars in Neurology, Volumen 21, Número 2, 2001. Estos términos también incluyen los trastornos de hiperexcitabilidad nerviosa periférica (HNP). Encontrará información sobre los trastornos de la HPN en C. Kügükali et al., "Peripheral nerve hyperexcitability syndromes" Rev Neurosci.
2015;26(2):239-51. En consecuencia, los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables aquí presentes pueden utilizarse para tratar una o más de estas enfermedades.
Tal como se utilizan indistintamente en el presente documento, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" se refieren a un ser humanoy,más concretamente, a un paciente que lo necesita. En ciertas realizaciones, el paciente se caracteriza además con una enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, ELA u otra enfermedad) que se beneficiaría de una potenciación de Kv7. En otra realización, el paciente se caracteriza además por estar en riesgo de desarrollar una afección descrita anteriormente, o una afección que se beneficiaría de la potenciación de Kv7.
Un experto en la materia puede determinar una cantidad eficaz utilizando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad eficaz para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad eficaz, en algunas realizaciones, proporciona una reducción clínicamente significativa de la excitabilidad de las motoneuronas periféricas y centrales.
Los compuestos de la presente invención se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto sea biodisponible. Preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Los compuestos de la FÓRMULA I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente útiles en los procedimientos de tratamiento de la invención, prefiriéndose ciertas configuraciones. La siguiente lista de compuestos de la presente invención describe tales configuraciones Se entenderá que estas preferencias son aplicables tanto a los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de tratamiento como a los compuestos de la invención.
Los compuestos de las presentes realizaciones (en las que R2 es OH) incluyen:
En estos compuestos en los que R2 es OH, los compuestos con el "enlace plano" anterior son racémicos y/o tienen ambos enantiómeros presentes (ya sea en una mezcla 50/50 o en alguna otra relación). Los compuestos con el enlace en cuña y discontinuo arriba representan el enantiómero concreto. Los compuestos con el enlace "ondulado" indican que se trata de un único enantiómero presente, pero se desconoce la configuración exacta de este único enantiómero, por lo que dichos enantiómeros se distinguen por su rotación óptica (por ejemplo, si hacen girar la luz en la dirección (+) o (-))
Los compuestos de las presentes realizaciones también incluyen las siguientes moléculas (en las que R2 es H):
Los compuestos anteriores que tienen un grupo OH como R2 pueden ser los que tienen el OH en la configuración "hacia arriba" (como indica la proyección en cuña). Pueden diseñarse otras realizaciones en las que el grupo OH esté en la configuración "abajo". Aquellos expertos en el arte apreciarán cómo hacer este otro enantiómero, por ejemplo, usando diferentes materiales de partida y/o usando diferentes reacciones, etc. Tales enantiómeros tienen la estructura siguiente y son parte de las realizaciones actualmente reivindicadas:
Aunque la presente invención contempla todos los enantiómeros y diasterómeros individuales, así como mezclas de los enantiómeros de dichos compuestos, incluidos los racematos, se prefieren particularmente los compuestos citados anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los enantiómeros individuales pueden separarse o resolverse por un experto en la materia en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, por procedimientos tales como técnicas de cristalización selectiva, cromatografía quiral (Véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981y E.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994), o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Véase, por ejemplo, T. A. Berger; "Supercritical Fluid Chromatography Primer", Agilent Technologies, julio de 2015).
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre apropiada de un compuesto de la invención y un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en un disolvente adecuado en condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, P.L., "Salt selectionforbasicdrugs", International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., etal. "SaltSelection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. (2000): 1-19, (1977).
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos por un experto en la materia, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, preparaciones y ejemplos siguientes. Los productos de cada paso de los esquemas siguientes pueden recuperarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, como extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En los esquemas siguientes, todos los sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son como se han definido anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia. Sin limitar el alcance de la invención, los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor aspectos de la invención. Además, un experto en la técnica apreciará que los compuestos de FÓRMULA I se pueden preparar usando material de partida o intermedio con la correspondiente configuración estereoquímica deseada que puede preparar un experto en la técnica.
A continuación pueden utilizarse algunas abreviaturas. Estas abreviaturas significan lo siguiente: "ACN" significa acetonitrilo; "Ac" significa acetilo; "AcOH" significa ácido acético; "Ac2O" significa anhídrido acético; "AP5" significa (2R)-amino-5-fosfonopentanoato; "BDNF" significa factor neurotrófico derivado del cerebro; "BOC" significa tercbutoxicarbonilo; "CAS#" significa número de registro de Chemical Abstracts; "CMAP": se refiere a potencial de acción muscular compuesto; "DCM": se refiere a cloruro de metileno o diclorometano; "DIPEA": se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "DMEA": se refiere a dimetiletilamina; "DMF": se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO": se refiere a dimetilsulfóxido; "D-PBS": se refiere a solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato; "EDTA": se refiere a ácido etilendiaminotetraacético; EGTA": se refiere a ácido etilenglicol-bis(p-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético; ES/MS": se refiere a espectrometría de masas por electroaspersión; Et2O": se refiere a éter dietílico; EtOAc": se refiere a acetato de etilo; EtoH": se refiere a etanol o alcohol etílico; "h" significa hora u horas; "HEPES" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "IPA" significa isopropanol o alcohol isopropílico; "IPAm" significa amina isopropílica; "iPrOAc" significa acetato de isopropilo; "LC/Ms Ms " significa cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem; "LiHMDS" significa bis(trimetilsilil)amida de litio; KOtBu" significa terc-butóxido potásico; Me" significa metilo; mseg" significa milisegundo o milisegundos como unidad de tiempo; MTBE" significa metil-terc-butil éter; min" significa minuto o minutos; NaOtBu" significa terc-butóxido sódico; "n-BuLi" significa n-butil-litio; "NBQX" significa (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo[f]quinoxalina; "OAc" significa acetato o acetoxi; "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato; "RT" significa temperatura ambiente; "SCX" significa intercambio catiónico fuerte; "SD" se refiere a desviación estándar; "seg" se refiere a segundo o segundos como unidad de tiempo; "SEM" se refiere a error estándar de la media; "SFC" se refiere a cromatografía de fluidos supercríticos; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TMA" es trimetilamina; "TMEDA" es tetrametiletilendiamina; "Tris" es tris(hidroximetil)aminometano o 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol; "[a]D20" es la rotación óptica específica a 20 °C y 589 nm, siendo c la concentración en g/ml (que suele ser g/100ml).
El esquema 1 ilustra la preparación de compuestos de la FÓRMULA I, en la que R1 se define como se ha descrito anteriormente. La formación de ésteres activados de una amina adecuadamente sustituida (o su sal correspondiente, p. ej., HCl) está bien documentada en la técnica, utilizando, por ejemplo, carbonildiimidazol, y la carbonilación N-vs. O selectiva de (2-etoxi-4-piridil)metanamina (o su forma salina correspondiente, p. ej., HCl) con dicho intermediario activado con una base orgánica adecuada puede producir las ureas deseadas de la presente invención (Paso 1). El artesano experto reconocerá que los compuestos o la FÓRMULA I que contienen estereoquímica pueden prepararse mediante una amina quiralmente sustituida para obtener un único enantiómero, o mediante resolución quiral del compuesto de la FÓRMULA I, utilizando técnicas de cromatografía quiral, como la SFC, o mediante el uso de un auxiliar quiral, como una preparación de sal quiral, como es bien conocido en la técnica.
El esquema 2 muestra la preparación de clorhidrato de rac-2-amino-1-[1-(trifluorometil)-cidopropil]etanol. La preparación de la amida tipo Weinreb (Paso 2) a partir del ácido (trifluorometil)cidopropanocarboxílico puede llevarse a cabo bajo una variedad de condiciones bien descritas en la técnica. Un proceso de dos pasos para preparar nitro-1 -[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol mediante la reducción de la amida tipo Weinreb con agentes reductores estándar (Paso 3a), utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en un disolvente orgánico adecuado, como THF o EtzO, seguido del aislamiento del aldehído y la adición del anión de nitrometano, generado en presencia de una base fuerte, como NaH o KOtBu, al aldehído correspondiente (Paso 3b), puede dar el 2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol racémico deseado. La reducción posterior del grupo nitro (Paso 4) a la amina correspondiente puede llevarse a cabo bajo una variedad de condiciones bien descritas en el arte, y la amina resultante puede convertirse a una forma de sal apropiada, porejemplo,HCl, para facilitar su uso. El artesano experto reconocerá que la mezcla racémica de la amina puede resolverse en sus dos enantiómeros quirales utilizando técnicas estándar bien conocidas en la técnica, como la cromatografía quiral, o la preparación utilizando una sal quiral auxiliar.
El esquema 3 muestra la preparación del (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol necesario o su sal correspondiente. La resolución cinética del2-terc-butiloxirano(Paso 5) utilizando un catalizador quiral de metal de transición, como elCo2+ que se ha activado a Co3+, puede lograrse basándose en la bibliografía publicada en JACS 9 VOL. 124, NO. 7, 2002, 1307. La estereoquímica resultante puede asignarse en función de la estereoquímica del catalizador quiral. Por tanto, el (2S)-2-terc-butiloxirano puede prepararse utilizando S,S-(salen)Co3+OAc(véase JACS 9 VOL. 124, NO. 7, 2002, 1307). Además, la verificación de la S-estereoquímica puede llevarse a cabo mediante la comparación con los datos publicados en Tetrahedron: Asymmetry13 (2002) 1209-1217. La apertura en anillo estereocontrolada del epóxido puede lograrse utilizando un nucleófilo nitrogenado, como NH3 en MeOH, en condiciones bien conocidas por el artesano experto (Paso 6). El aminoalcohol resultante puede convertirse en una forma salina adecuada en condiciones bien conocidas en la técnica.
Preparación 1
N-metoxi-N-metil-1-(trifluorometil)cidopropanocarboxamida
Enfriar una mezcla de ácido 1-(trifluorometil)cidopropanocarboxílico disponible comercialmente [CAS# 277756-46-4] (4,8 g, 31,4 mmol) yN,O-dimetilhidroxilaminaclorhidrato(4,65 g, 46,7 mmol) en EtOAc (50 ml) a 0 °C y añadir una solución de solución de 2,4,6-tripropiM ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforano-2,4,6-trióxido (50 mass% en DMF, 28 ml, 47,5 mmol) gota a gota a través de embudo de adición. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Enfriar la mezcla de reacción a 0 °C y enfriarla vertiéndola en una solución acuosa saturada de NH4Cl. Separar las fases resultantes y extraer la capa acuosa con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar hasta sequedad para dar el compuesto del título (4,4 g, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 3,74 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,33-1,25 (m, 4H). ES/MS: m/z 198 [M+H].
Preparación 2
(±)-2-mtro-1-[1-(trifluorometN)ciclopropN]etanol
Añada una disolución 1M de hidruro de litio y aluminio en THF (20 ml, 20 mmol) a una disolución a 0 °C de N-metoxi-N-metil-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida (4,3 g, 20,9 mmol) en Et2O (50 ml) y agite la mezcla resultante 1 h.9 mmol) en Et2O(50 ml) gota a gota y agite la mezcla resultante durante 1 h. Enfríe la reacción añadiendo gota a gota agua (0,81 ml), después NaOH acuoso 2 M (0,81 ml) y después agua adicional (2,43 ml). Añadir MgSO4 (5g) y filtrar la mezcla resultante a través de una almohadilla de tierra de diatomeas con vacío mínimo para dar, lo que se cree que es, una solución de 1-(trifluorometil)ciclopropanocarbaldehído en EtzO. Añada esta disolución gota a gota a una disolución de nitrometano (60 ml, 1,1 mol) y KOtBu (360 mg, 3,17 mmol) a 0 °C que se agita rápidamente. Después de ~1 h, calentar la reacción a RT y agitar durante la noche. Decantar el disolvente de la goma marrón del matraz y concentrara presión reducida. Purificar el residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo 0-10% MeOH/DCM, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2,9 g, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 50,97 0,91 (m, 1H), 1,13-0,99 (m,3H), 2,66 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 4,41-4,36 (ddd, J= 9,8, 5,1,2,4 Hz, 1H), 4,59-4,53 (dd, J= 9,8, 13,8 Hz, 1H), 4,68 (dd, J= 2,4, 13,8 Hz, 1H).
Preparación 3
clorhidrato de (t)-2-amino-1 -[1 -(trifluorometil)cidopropil]etanol
Se añade una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (37 ml, 37 mmol) a una solución a 0 °C de (±)-2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (2,9 g, 14,8 mmol) en Et2O (30 ml) gota a gota y se agita la mezcla de reacción resultante a RT durante la noche. Enfriar la mezcla a 0 °C y añadir gota a gota solución adicional 1M de hidruro de litio y aluminio en THF (15 ml, 15 mmol). Calentar la mezcla de reacción a RT y agitar durante 4h. Enfríe la mezcla de reacción a 0 °C añadiendo gota a gota agua (1,96 ml), después NaOH acuoso 2 M (1,96 ml) y después agua (5,88 ml). Añadir MgSO4 (5 g), agitar la mezcla resultante durante 10 min y filtrar a través de un lecho de tierra de diatomeas. Tratar el filtrado con HCl 4 M en dioxano (20 ml, 80 mmol) y concentrar a presión reducida. Suspender el residuo resultante en Et2O(50 ml) con agitación rápida. Aislar el sólido blanco resultante por filtración para dar el compuesto del título (1,52 g, 47% de rendimiento). ES/MS: m/z = 170 [M+H].
Procedimiento alternativo para la preparación 3
A un matraz PARR se añade óxido de platino (IV) (242 mg, 1,07 mmol), una disolución de (+)-2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (2,42 g, 11,5 mmol) en EtOH (24 ml) y ácido acético (4,96 ml). Colocar el matraz bajo una atmósfera de Hidrógeno a 55 psi y agitar durante 5h a RT. Se filtra la reacción a través de un lecho de tierra de diatomeas y se concentra a presión reducida. Se mezcla el residuo en 1,4-Dioxano (17,2 ml) y se añade HCl 4N en 1,4-Dioxano (10 ml, 40 mmol) gota a gota y se agita durante 2h. Filtrar la mezcla y lavar la torta con 1,4-Dioxano y secar al vacío durante 15 minutos. Secar el sólido resultante en un horno de vacío a 45 °C durante 3 h para dar el compuesto del título (2,21 g, rendimiento del 80%).
Preparación 4 (que da el ejemplo 2)
(±)-1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometN)ciclopropN]etN]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridN]metN]urea
Enfriar una suspensión de clorhidrato de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina [CAS# 2044704-69-8] (200 mg, 0,8 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C, añadir D<i>PEA (580 ^L, 3,3 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (149 mg, 0,9 mmol). Se agita enérgicamente la reacción resultante a 0 °C durante 15 min y se añade clorhidrato de (±)-2-amino-1-[1-(trifluorometil)cidopropN]etanol (232 mg, 1,01 mmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Inactivar añadiendo agua, diluir con<d>C<m>y pasar a través de una frita hidrófoba. Evaporar las capas orgánicas y purificar el residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo con 0-15% MeOH/DCM, para dar el compuesto del título (198 mg, 57% de rendimiento). ES/MS:m/z= 402 [M+H].
Procedimiento alternativo para la preparación 4
Se agita dihidrocloruro de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina (500 mg, 1,79 mmol) y DIPEA (1,26 ml, 7,16 mmol) en DCM (10 ml) para dar una solución clara. Añadir 1,1'-carbonildiimidazol (311 mg, 1,88 mmol) y agitar 30 minutos. Añadir clorhidrato de (±)-2-amino-1-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanol (465 mg, 2,15 mmol) y agitar la reacción a RT durante 48 h. Añadir agua, separar la fase orgánica y secar sobre sulfato sódico. Filtrar y evaporar los orgánicos y purificar el residuo resultante sobre gel de sílice, eluyendo 0-15% MeOH/DCM, para dar el compuesto del título (680 mg, 90% de rendimiento).
La porción quiral de esta molécula puede sintetizarse mediante resolución cinética y química de apertura de anillo.
Preparación 5
clorhidrato de (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol
Obtener(2S)-2-terc-butiloxiranocomercialmente (CAS# 40102-55-4) o a través de una resolución cinética como lo informado en J. AM. CHEM. SOC. 9 VOL. 124,<n>O. 7, 2002 1307 en la que se informa de que el epóxido configurado R se obtiene a partir del catalizador RR, por lo que el epóxido S se obtiene a partir del catalizador SS:
Se calienta una mezcla de (2S)-2-terc-butiloxirano (107 g, 1,01 moles) y NH4OH(1,3 L, 10,7 moles) en EtOH (427 ml) en un recipiente sellado a 100 °C durante 4 h. Se enfría y se concentra a presión reducida. Disolver el residuo resultante en DCM (100 ml) a 0 °C y añadir una disolución 4 M de HCl en dioxano (267 ml, 1,1 moles) lentamente durante 10 min mientras se forma un precipitado blanco. Se filtra el sólido resultante, se lava con DCM frío y se seca por succión al vacío para dar el compuesto del título (103 g; 62,9% de rendimiento). 1H RMN (300,1 MHz, MeOD): 5 0,94 (s, 9H), 2,76 (dd, J= 11,1, 12,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J= 2,5, 12,6 Hz, 1H), 3,41 (dd, J= 2,5, 11,1 Hz, 1H). [a]D20 = 32,38° (c = 0,8 g/100 ml, EtOH). Literatura publicada en Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 1209-1217 [a]D20 = 25,9° (c = 0,47 g/100 m l, EtOH).
Procedimiento alternativo de preparación 5
Prepare dos bombas de jeringa ISCO 2-1000 ml etiquetadas como A y B:
Llenar la bomba A con una solución 7 M de NH3 en MeOH. Llene la bomba B con una disolución de (2S)-2-tercbutiloxirano (25 g, 232 mmol) disuelto en una disolución 7 M de NH3 en MeOH (995 ml). Conectar las bombas a un reactor tubular de acero inoxidable de 500 ml (OD = 1/8") en un horno, luego conectara la salida, un reactor tubular de acero inoxidable de 7 ml (OD = 1/16") situado fuera del horno para que actúe como intercambiador de calor, y conectar un regulador de contrapresión e Qu ILIBAR® ajustado a 1200 psi después del intercambiador de calor.
Usando la bomba A, llenar el reactor tubular con solución 7 M de NH3 en MeOH a 5 ml/min. Ajustar la temperatura del horno a 200 °C. Una vez llenos los reactores tubulares, cambiar a la bomba B a 10 ml/min durante 100 min y, a continuación, cambiar a la bomba A para suministrar solución 7 M de NH3 en MeOH al mismo caudal durante 1 h adicional.
Se concentra la solución recogida a presión reducida a RT para dar (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol crudo (24,4 g). Disolver el material crudo en tert-butil metil eter(150 ml) y añadir una solución 5,5 M de HCl en IPA(46,4 ml, 255 mmol) gota a gota durante 5 min con agitación enérgica. Se filtra el sólido blanco resultante, se lava con MTBE (4 x 25 ml) y se seca para dar el compuesto del título (23 g, 72% de rendimiento).
Preparación 6
dihidrocloruro de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina
Agitar 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-4-carbonitrilo [CAS# 618446-30-3] 82,5 g, 367 mmol) en EtOH (500 ml), decantar la solución del sólido no disuelto, y lavar el sólido con EtOH (3 x 50 ml) decantando la solución cada vez. Combinar las soluciones de EtOH, diluir con EtOH adicional (150 ml) y añadir una solución acuosa de HCl conc. (125 ml). Añadir una suspensión de 10% de paladio sobre carbono (3,7 g) en unos 10 ml de EtOH. Agitar la mezcla de reacción resultante bajo una atmósfera de H2 a 60 psi a RT durante toda la noche. Filtrar la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, lavando con EtOH, y concentrar el filtrado a presión reducida para dejar un sólido blanco. Se mezcla el sólido resultante en MTBE a 45 °C durante 30 minutos, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra para obtener un sólido. Disolver el sólido en agua (400 ml) y extraer dos veces con MTBE (400 y luego 200 ml). Se concentra la fase acuosa a presión reducida para dar un sólido de color crema que se mezcla con THF (100 ml) y se filtra. La torta de filtración se lava con THF (2 x 30 ml) y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (46,16 g, 44% de rendimiento). El filtrado se concentra adicionalmente a presión reducida y se seca en estufa de vacío durante la noche. El sólido resultante se suspende en THF (50 ml) durante 30 min y se filtra para dar un cultivo adicional del compuesto del título (34 g, rendimiento del 32,5%). ES/m S: m/z 307 [M+H]. El análisis del ion cloruro (IC) mostró una relación molar 2:1 ion cloruro:Padre.
Ejemplo 1
1-[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]urea
Se agita clorhidrato de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina (8,06 g, 33,2 mmol) en DCM (50 ml) y se añade DIPEA(29 ml, 166 mmol). Agitar la mezcla resultante durante 5 min y añadir 1,1-carbonildiimidazol (5,7 g, 33,2 mmol). Se agita la mezcla durante 10 min y se añade clorhidrato de (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol (5 g, 32,5 mmol) y se agita la mezcla de reacción resultante durante el fin de semana. Lavar la mezcla de reacción con agua, separar la fase orgánica y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM, para dar el compuesto del título (8,16 g, 72% de rendimiento) tras evaporación del disolvente.
Combinar el material con otro lote del compuesto del título (4,37 g) preparado como se ha descrito anteriormente y recristalizar de iPrOAc (45 ml) para dar 11,29 g del compuesto del título. ES/MS:m/z350 [M+H]. [a]D20 = 29,845° (c = 0,2 g/100 ml, MeOH).
Ejemplo 2
(+)-1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]urea y (-)1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometM)ciclopropM]etM]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridM]metM]urea mediante resolución quiral
Se somete (±)-1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]urea (680 mg) a purificación quiral por SFC usando una columna CHIRALPAK® A<d>-H (250 x 30 mm, 5 ^) a 35 °C, 100 bar, eluyendo 92:8 COz/etanol con 02% de N,N-dimetiletilamina a 152 ml/min y detección a 220 nm, evaporar las fracciones y secar en estufa de vacío a 45 °C para dar:
Enantiómero 1 (1er pico de elución, 285,4 mg): (-)-1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]urea; [a]D20 = -21,0° (c = 0,20 g/100 ml, MeOH);
Enantiómero 2 (2° pico de elución, 289,5 mg). Someter el enantiómero 2 a purificación SFC por segunda vez siguiendo el procedimiento descrito anteriormente; evaporar las fracciones y secar en estufa de vacío a 45 °C para dar (+)-1-[2-hidroxi-2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]urea (236 mg); [a]D20 = 15,0° (c = 0,20 g/100 ml, MeOH).
Ejemplo 3
1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]urea
En un matraz de fondo redondo, se agita clorhidrato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanamina (500 mg, 2,6 mmol; ver WO 2013/134252 pero también disponible comercialmente [CAS#: 1454690-80-2]) en DCM (5 ml) y añadir DIPEA (1,4 ml, 8 mmol). Cuando se obtiene una solución clara, se añade 1,1'-carbonildiimidazol (428 mg, 2,6 mmol) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Añadir dihidrocloruro de [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina (810 mg, 2,9 mmol) en una sola porción y agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Calentar la reacción a 40 °C durante 3 h y agitar a TA durante 16 h. Pasar la reacción a un vial de microondas y calentar a 100 °C durante 30 min. Purificar la mezcla resultante por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM, para dar el compuesto del título (892 mg, 88% de rendimiento). ES/MS: m/z 386 [M+H]
Procedimiento alternativo para el ejemplo 3
En un recipiente de reacción de microondas se añade el clorhidrato de 2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etanamina disponible comercialmente (758 mg, 0,4 mmol, CAS# 561297-93-6), DCM (2 ml), DIPEA (698 ^L, 0,4 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (649 mg, 0,4 mmol). Agitar a RT durante 5 h. Añadir una solución preparada 0,5 M de [2-(2,2,2trifluoroetoxi)-4-piridil]metanamina disponible comercialmente (CAS# 1454690-80-2; alternativamente, véase WO 2013/134252) en DCM (0,8 ml, 0,4 mmol) a RT Calentar la mezcla resultante en microondas a 100 °C durante 30 min. Decantar la mezcla de reacción en un matraz de fondo redondo más grande y diluir con agua (5 ml) y DCM (5 ml). Agitar durante 15 min a RT y pasar por una frita hidrófoba para separar la fase orgánica. Concentrar el filtrado a presión reducida y purificar el residuo resultante mediante cromatografía de fase inversa de pH elevado, utilizando una columna P<h>ENOMENEX® GEMINI®'NX C18 de 75 * 30 mm, tamaño de partícula de 5|j, 110A, AXIA con protector GEMINI®-NXC1815 * 30 mm, eluyendo con 23-57% de ACN en 10 mM NH4HCO3 (pH ~ 10) conteniendo 5% de MeOH comofase acuosa, para dar 1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-piridil]metil]-3-[2-[1-(trifluorometil)ciclopropil]etil]urea (90,6 mg, 59% de rendimiento). ES/MS: m/z 386 [M+H]
Ensayos
A continuación se proporcionan datos de ensayos biológicos que demuestran que los compuestos de las presentes realizaciones son activos en la potenciación de Kv7.
Ensayo n° 1
Ensayo de excitabilidad Optopatch para el Ejemplo 1 en motoneuronas derivadas de líneas iPSC de pacientes con ELA
La excitabilidad alterada de las neuronas corticales y de la neurona motora inferior es un factor importante en la fisiopatología de la ELA (Ver, por ejemplo, K. Kanai, et. al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 83, 734-738 (2012); P Menon, et. al., Eur J Neurol., 24, 816-824 (2017)). Se utilizó electrofisiología totalmente óptica ("Optopatch") para evaluar la excitabilidad en motoneuronas cultivadas derivadas de líneas iPSC de dos pacientes de ELAcon diferentes mutaciones patogénicas.
Cultivo celular: Las dos líneas iPSC se derivan de un paciente con una mutación patogénica enTARDBPy un paciente con una mutación patogénica de expansión repetida enC9orf72,respectivamente. Las motoneuronas se generan a partir de estas líneas mediante un procedimiento de diferenciación 2D adaptado del protocolo de patrón neuronal de inhibición dual de SMAD (Ver S.M. Chambers, et. al., Nat Biotechnol., 27, 275-280 (2009)) mediante la inclusión de morfógenos de motoneurona. La diferenciación se verifica mediante inspección visual, cariotipo y tinción para beta-III-tubulina y el marcador nuclear de neurona motora ISL1. Las neuronas se cultivan sobre una monocapa de glía de ratón en mTeSR (Stem Cell Technologies), suplementada con 10 ng/ml de BDNF Cuarenta y ocho horas antes de la obtención de imágenes, se añadieron 100 nM de trans-retinal al medio.
Transducción con vectores Optopatch: A los 15 díasin vitro,las motoneuronas cultivadas se transducen con un vector lentiviral para impulsar la coexpresión del actuador CheRiff-mOrange2 y el indicador de voltaje QuasAr3-Citrine (para más detalles, véase D.R. Hochbaum, et. al., Nat. Methods, 11, 825-833 (2014)). Cuarenta y ocho horas antes de la obtención de imágenes, se añadieron 100 nM de trans-retinal al medio.
Soluciones: Los registros se realizan en tampón de imagen Brainphys™ con 3 mM de potasio. Se añade el bloqueador de uniones gap 2-aminoetoxidifenil borato (50 jM ) para eliminar el acoplamiento eléctrico entre células, y se utilizaron NBQX (10 jM ), gabazina (20 jM ) y AP5 (25 jM ) para bloquear la transmisión sináptica.
Registros Optopatch: Cinco días después de la transducción, se realiza la obtención de imágenes Optopatch en un microscopio de fluorescencia de campo ultra-ancho personalizado a RT Las motoneuronas se iluminan con excitación láser roja (200W/cm2; 635 nm) para monitorizar los cambios en la fluorescencia QuasAr y excitación LED azul (0-127mW/cm2, 470 nm) para despolarizar la membrana celular con CheRiff. Se utiliza un protocolo de estímulo de luz azul personalizado que consiste en: i) 2 segundos de iluminación roja únicamente para monitorizar la actividad espontánea, ii) 5 * 500 mseg de pasos de intensidad de luz azul creciente y iii) 2 * 2 seg de rampas de luz azul linealmente creciente, cada una con una intensidad azul máxima diferente. Los datos de Optopatch se graban con una cámara ORCA-Flash 4.0 sCMOS de Hamamatsu con una frecuencia de imagen de 1 kHz. El tamaño del campo de visión es de 4 mm * 0,5 mm. Se utiliza un software de control personalizado escrito en MATLAB para controlar los protocolos de iluminación y grabar todas las películas. Para examinar los efectos agudos de los potenciadores Kv7.2/7.3, las neuronas se incuban con el compuesto de prueba durante 15 minutos antes de la obtención de imágenes.
Análisis de datos: El análisis de segmentación de imágenes se realiza mediante el Análisis de Componentes Principales temporal y el Análisis de Componentes Independientes espaciotemporal para aislar las neuronas individuales. Se utiliza un algoritmo de búsqueda de picos para encontrar potenciales de acción, y se analizan los datos en busca de efectos compuestos sobre la frecuencia media de disparo, la adaptación, la reobase y la forma de onda del potencial de acción comparándolos con los controles del vehículo (para más detalles, véase C.A. Werley, et. al., Curr. Protoc. Pharmacol, 78, 11.20.1-11.20.24. (2017)).
Sujeto al protocolo descrito anteriormente, el efecto primario del Ejemplo 1 es sobre la tasa de disparo del potencial de acción en respuesta a la iluminación de luz azul de baja intensidad. A una intensidad de iluminación LED azul de 5,1 mW/cm2, el compuesto disminuyó la frecuencia del potencial de acción de forma dependiente de la concentración.
El ajuste de una ecuación logística de 4 parámetros a los datos puede utilizarse para determinar la potencia (EC50) del efecto del Ejemplo 1 sobre la frecuencia del potencial de acción. En la Tabla 1 se muestran los resultados de dos esfuerzos de diferenciación distintos para cada una de las líneas derivadas de los pacientes portadores de las mutacionesTARDBPyC9orf72. Los efectos observados son cualitativamente similares pero más potentes que los observados con el conocido potenciador Kv7.2/7.3 flupirtina, lo que demuestra la utilidad potencial del Ejemplo 1 para tratar la ELA reduciendo la excitabilidad de las motoneuronas derivadas de pacientes.
Tabla 1: Inhibición de la excitabilidad en motoneuronas derivadas de pacientes con ELA (presentada como media [intervalo de confianza del 95%])
Ensayo n° 2
Modulación de la conductancia Kv7.2/7.3 por potenciadores Kv7 en un sistema de expresión en mamíferos
La potencia y eficacia de los potenciadores de Kv7 se evalúa mediante electrofisiología automatizada en la plataforma lonWorks Barracuda (Molecular Devices) utilizando el modo de pinza de parche poblacional del instrumento.
Cultivo celular: Para estos estudios se utilizan células HEK293 que expresan de forma estable hKv7.2 (bajo inducción de tetraciclina) y hKv7.3 (Catálogo # CT6147, Charles River). Las células se mantienen en una mezcla de medio de Eagle modificado por Dulbecco y nutrientes Ham's F-12 (Sigma-Aldrich) suplementada con un 5% de suero fetal bovino con tetraciclina (Sigma-Aldrich), 15 mM de HEPES, 500 pg/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 29,2 mg/ml de L-glutamina, 100 pg/ml de zeocina y 5 pg/ml de blasticidina. La expresión de hKv7.2 se induce añadiendo 1 pg/ml de doxiciclina 24 h antes de los registros.
Las células se cultivan en matraces Corning T-150 hasta una confluencia del 85%-95%. Al comienzo de un experimento, las células se lavan una vez con D-PBS sin calcio ni magnesio y luego se disocian incubándolas en 3 ml de tripsina al 0,25% durante 8 min a 37 °C. Las células se resuspenden en el medio, se trituran suavemente y se centrifugan durante 4 min a 1.000 rpm. Las células se resuspenden en solución externa hasta una concentración final de 2,5-3,5M de células/ml.
Soluciones: Solución externa w está compuesta de (en mM): 140 NaCl, 5 KCI, 2 CaCh, 1 MgCh, 10 HEPES, 10 Glucosa, pH 7,4. La solución interna se compone de (en mM): 90 K-gluconato, 40 KCI, 3,2 EGTA, 3,2 MgCh, 5 HEPES, pH 7,25. El agente perforante de membranas anfotericina B se prepara diariamente como solución madre de 27 mg/ml en DMSO y luego se añade a la solución interna hasta una concentración final de 0,1 mg/ml. Las diluciones de los artículos de ensayo se preparan en placas de 384 pocillos a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM y se diluyen mediante dispensación acústica (Labcyte ECHO®), de forma que las concentraciones finales de DMSO sean del 0,1%.
Registros electrofisiológicos: Las células resuspendidas se colocan en el instrumento IONWORKS® BARRACUDA™ (IWB), se añade solución externa a una placa de parche de 384 pocillos y se realiza una prueba de orificios para determinar los pocillos bloqueados y los voltajes compensados. A continuación, el instrumento añade las células a la placa de parche (9 pl por pocillo). Se realizan dos pruebas de sellado antes de introducir el agente perforante anfotericina en la solución interna y dejar transcurrir aproximadamente 8 min para obtener el acceso eléctrico, que se verifica mediante una tercera prueba de sellado. El protocolo de voltaje de comando consiste en una familia de pasos de voltajes de 1 segundo de -80 mV a 40 mV desde un potencial de mantenimiento de -80 mV y se aplica antes (línea de base) y 6 min después de la adición del artículo de prueba.
Análisis de datos: Los datos se adquieren y se sustraen mediante el software IWB. Las amplitudes de corriente durante los últimos 10 ms de cada paso de tensión se promedian y exportan. Los análisis posteriores se realizan con Microsoft Excel y GraphPad Prism. La amplitud de la corriente se convierte en conductancia (G) mediante la siguiente fórmula: G=I/(V-Ek) donde I=corriente, V=potencial de paso, Ek=potencial de inversión del potasio (-84 mV). La conductancia en presencia del artículo de prueba se normaliza con respecto a la conductancia de referencia a 40 mV para el mismo pocillo. Las curvas conductancia-voltaje (G-V) se ajustan con la ecuación de Boltzmann y=Inferior (Superior-Inferior)/(1 EXP((Vm.Vü,5/k)).
El desplazamiento mediado por el artículo de prueba en el punto medio de la curva de conductancia (V0.5) se muestra en la Tabla 2 para los Ejemplos 1-3.
Tabla 2: Diferencia con respecto al control en el voltaje a conductancia semimáxima en presencia de concentraciones variables del compuesto de ensayo.
(SD se refiere a desviación estándar).
El ajuste de una ecuación logística de 4 parámetros a los datos puede utilizarse para determinar la potencia (EC50) y la eficacia (desplazamiento máximo) de cada compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 3 para los Ejemplos 1-3.
Tabla 3: Potencia y eficacia de los potenciadores de Kv7.2/7.3
Ensayo n° 3
Seguimiento del umbral para medir los efectos del Ejemplo 1 a 3,10 y 30mg/kg IP sobre la excitabilidad de los nervios periféricos
El seguimiento del umbral es una técnica no invasiva que permite medir las propiedades de excitabilidad de los axones periféricos proporcionando información sobre su potencial de membrana y la función de los canales iónicos.
Procedimiento
Se utilizaron 16 ratas Wistar macho de Charles River, con un peso entre 307-446g. Los animales se alojan en grupo con condiciones de alojamiento estándar (4 por jaula, fase luminosa de 07:00 h a 19:00 h, temperatura (21 °C) y humedad constantes, y libre acceso a comida y agua, así como enriquecimiento ambiental).
Se anestesia a las ratas con isoflurano (2-2,5%, O2 a 0,5 L/min) y luego se las coloca boca arriba sobre una almohadilla térmica para mantener la temperatura de la cola por encima de 32 °C. Se marca la ubicación de los electrodos anulares y se raspan las secciones marcadas de la cola con una cuchilla para eliminar el pelo y la capa superior de la piel. Los sitios se limpian con agua y se secan, lo que permite una buena conducción entre la piel y los electrodos adhesivos.
Se envuelve la pata con un electrodo estimulador de anillo adhesivo (ánodo ve). Se envuelve un segundo electrodo estimulador de anillo adhesivo (cátodo -ve) a 1,5 cm de la base de la cola. Un electrodo de registro de aguja se coloca justo fuera del centro en la parte superior de la cola, 6 cm distal al cátodo estimulante en la base de la cola. Se coloca un electrodo de referencia de aguja justo fuera del centro en la parte superior de la cola, 2 cm distal al electrodo de registro. Un electrodo de tierra pegajoso se envuelve alrededor de la cola a 2 cm proximal del electrodo de registro.
Protocolo del estudio
• Inicie el programa Multitrack (descripción más abajo) y Spike.
• Registrar 15 min de línea de base estable
• Después de los 15 min, dosificar con el Ejemplo 1 o HEC
• Toma una muestra de sangre para PK en lo siguiente:
° 10 min post dosis
° 20 min post dosis
° 30 min post dosis
° 40 min post dosis
• 45 min después de la dosificación IP (intraperitoneal) con el Ejemplo 1, dosis XE-991 (XE-991 es un compuesto disponible comercialmente que bloquea los efectos potenciadores de KCNQ en un ensayo de formalina in vivo-véase Y. Zheng, et al., "Activation of peripheral KCNQ channels relieves gout pain", Pain, 156 (2015) 1025-1035; y R. Zaczek, et al., "Two New Potent Neurotransmitter Release Enhancers, 10,10-Bis(4-Pyridinylmethyl)-9(10H)-Anthracenone and 10,10-Bis(2-Fluoro-4-Pyridinylmethyl)-9(10H)-Anthracenone: Comparison to Linopirdine" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 285:724-730, 1998.
° (XE-991 sólo se dosifica después del Ejemplo 1 a 30 mg/kg)
• Toma una muestra de sangre para PK en lo siguiente:
• 10 min después de la dosis (55 min después de la administración del Ejemplo 1)
• 20 min después de la dosis (65 min después de la administración del Ejemplo 1)
• 30 min después de la dosis (75 min después de la administración del Ejemplo 1)
• 40 min después de la dosis (85 min después de la administración del Ejemplo 1)
En el ensayo de seguimiento del umbral para medir las propiedades de excitabilidad de los axones periféricos en ratas, el compuesto se administra por vía IP a 3, 10 o 30 mg/kg usando una formulación de hidroxietilcelulosa al 1%: polisorbato 80 al 0,25%: antiespumante al 0,05%: agua purificada (HEC). Las manchas de sangre seca (SPS) se recogen alrededor de 10, 20, 30 y 40 minutos después de la dosis. Las muestras de ECP se secan a temperatura ambiente durante unas 2 h. Las muestras cerebrales se obtienen en el punto temporal terminal y se congelan hasta su análisis. Las muestras de DBS se envían y almacenan a temperatura ambiente.
Se prepara una solución madre de 1 mg/ml del Ejemplo 1 y se diluye seriadamente en un pool de sangre de rata para preparar estándares que van de 1 a 10000 ng/ml. La sangre se inyectó en tarjetas ECP en blanco para hacer los estándares. Se añade un punzón de 3 mm de los estándares o muestras de DBS a una placa de 96 pocillos y 180 pl del estándar interno (IS) en ACN 1:1 : Se añade MeOH. Agitar durante 45 minutos, diluir la solución de extracción dos veces con agua y analizar por LC/MSMS para el análisis de concentración del fármaco.
Las muestras de cerebro se homogeneizan con 1,14 ml de MeOH : H2O (2:8). Los estándares se preparan añadiendo la solución madre a una serie de homogeneizados cerebrales en blanco en el intervalo de 5 a 50000 ng/ml. se pipetean 25 pl de estándar o muestra en una placa de 96 pocillos y 180 pl de estándar interno (IS) en ACN 1:1 : Se añade MeOH y se mezcla. Las muestras se centrifugan a 4000 RPM a 4 °C durante 10 min. El sobrenadante se diluye 15 veces con agua y se analiza por LC/MSMS.
Las muestras y los estándares se analizan con un Espectrómetro de Masas de Triple Cuadrupolo Sciex API 4000 (Sciex, División de MDS Inc., Toronto, Canadá) acoplado a un Sistema HPLC Shimadzu (LC-IOAD, Shimadzu Corporation) y un AutosamplerGilson 215. Las muestras (0,01 ml) se inyectan en una columna HPLC de 5-^m Betasil C-18, 20 x 2,1 mm Javelin (Thermo Electron Corp. Cat#70105-022l06), y se eluyen con un gradiente. Las condiciones cromatográficas consisten en una fase móvil A de agua/1M NH4HCO3 (2000:10, v/v) y una fase móvil B de MeOH/1M N NH4HCO3 (2000:10, v/v) que se ejecuta en un gradiente de 2,5 minutos a un caudal de 1,5 ml/min. Para la detección por espectrometría de masas se utiliza un modo de iones positivos con pulverización turbo y una temperatura de la fuente de iones de 740 °C. La cuantificación se realiza utilizando la monitorización de reacciones múltiples (MRM) en las siguientes transiciones: La cuantificación se realiza utilizando la monitorización de reacciones múltiples (MRM) en las siguientes transiciones: Ejemplo 1 (m/z 350,2 a m/z 233,0) y un patrón interno analógico (m/z 263,1 a m/z 148,1). Los gráficos de regresión lineal de las relaciones de área de pico de los compuestos con respecto al estándar interno frente a las concentraciones de fármacos se derivan con 1/x2 cuadrático. Los gráficos de regresión lineal de las relaciones de área de pico de los compuestos con respecto al estándar interno frente a las concentraciones de fármacos se derivan con 1/x2 cuadrático.
El patrón interno análogo utilizado es ácido 2,2,2-trifluoroacético de 2-(dimetilamino)-N-pentil-3-fenil-propanamida (1:1) y tiene la siguiente estructura:
Este estándar interno analógico se compró a Syncom, que es una empresa de los Países Bajos con dirección en Kadijk 3, 9747 AT Groningen, Países Bajos.
La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas de rata y a los homogenatos cerebrales se determina utilizando el procedimiento de diálisisin vitrotras añadir el fármaco a estas matrices e incubarlo durante 4,5 h a 37 °C, mientras se somete a agitación orbital. El ensayo se realiza utilizando un dispositivo de microequilibrio de diálisis HT y tiras de membrana de diálisis (MWCO 12 - 14k). Se toma una muestra de tiempo 0 después de la matriz proteica y se toman muestras tanto del lado proteico como del lado tampón de la membrana después de 4,5 h de incubación. El progenitor se cuantifica por LC-MSMS en los puntos temporales de 0 y 45 min. La fracción no unida se calcula dividiendo la concentración del lado del tampón por la concentración del lado de la proteína. El porcentaje de recuperación también se calcula dividiendo la suma de las cámaras tampón y proteína por la concentración a tiempo 0 después de 4,5 h. Las concentraciones de compuestos no ligados se calculan utilizando la concentración total * Fracción no ligada. Resultados: Los efectos del Ejemplo 1 sobre el Umbral Absoluto se muestran en la Tabla 4
Tabla 4.
Hay una diferencia significativa en el tiempo y en la interacción tiempo*tratamiento (ANOVA RM de dos vías; efecto tiempo F(26, 312) = 13,18, p= <0,0001; interacción tiempo*tratamiento F (78, 312) = 2,888, p<0,0001. Una prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni mostró que el Ejemplo 1 a 30mg/kg aumentaba significativamente el umbral absoluto (disminución de la excitabilidad) en comparación con el vehículo. El XE-991 fue capaz de invertir este aumento (aumentar la excitabilidad).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula:
    en el que R1 es o
    y en el que R2 es H u OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3 de la Fórmula:
    en el que el compuesto comprende un único enantiómero que tiene la rotación óptica (+) cuando se mide a 20 °C y 589 nm a una concentración de 0,20 g/100 ml en metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 3 de la Fórmula:
    en el que el compuesto comprende un único enantiómero que tiene la rotación óptica (-) cuando se mide a 20 °C y 589 nm a una concentración de 0,20 g/100 ml en metanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, donde en R1 es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8 de la Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o de la Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  13. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en ELA, esclerosis lateral primaria, parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, epilepsia, atrofia muscular progresiva y trastornos de hiperexcitabilidad de nervios periféricos.
  14. 14. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 13, o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en la que la enfermedad es ELA.
  15. 15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
ES20709409T 2019-02-06 2020-02-04 Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ Active ES2968807T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962801716P 2019-02-06 2019-02-06
US201962811038P 2019-02-27 2019-02-27
PCT/US2020/016499 WO2020163268A1 (en) 2019-02-06 2020-02-04 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2968807T3 true ES2968807T3 (es) 2024-05-14

Family

ID=69743945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20709409T Active ES2968807T3 (es) 2019-02-06 2020-02-04 Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11208383B2 (es)
EP (1) EP3921030B1 (es)
JP (2) JP7451543B2 (es)
KR (1) KR20210126040A (es)
CN (1) CN113692304A (es)
AU (1) AU2020218180A1 (es)
BR (1) BR112021015544A2 (es)
CA (1) CA3128975A1 (es)
DK (1) DK3921030T3 (es)
ES (1) ES2968807T3 (es)
FI (1) FI3921030T3 (es)
HR (1) HRP20240012T1 (es)
HU (1) HUE064734T2 (es)
IL (1) IL285113A (es)
LT (1) LT3921030T (es)
MX (1) MX2021009396A (es)
PL (1) PL3921030T3 (es)
PT (1) PT3921030T (es)
RS (1) RS65040B1 (es)
SA (1) SA521422733B1 (es)
SG (1) SG11202108599SA (es)
SI (1) SI3921030T1 (es)
WO (1) WO2020163268A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3921030T1 (sl) * 2019-02-06 2024-03-29 Eli Lilly And Company Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)sečnine kot ojačevalci kcnq
CA3183298A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Olivier Bezencon Cyclobutyl-urea derivatives
WO2023054626A1 (ja) * 2021-09-30 2023-04-06 住友ファーマ株式会社 シクロプロパンアミド誘導体
CN118265710A (zh) 2021-11-19 2024-06-28 伊卡根有限责任公司 吡啶化合物作为kv7.2增强剂
AU2022390453A1 (en) 2021-11-19 2024-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl-urea compounds as kv7.2 inhibitors
CN118510757A (zh) 2021-12-22 2024-08-16 伊卡根有限责任公司 环丙基化合物
WO2023158584A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Icagen, Llc New bicyclopentane derivatives
WO2024121048A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Angelini Pharma S.P.A. Urea compounds as activators of potassium channels kv7.2/7.3 useful in the treatment of cns and pns disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6530998A (en) * 1997-03-25 1998-10-20 Astra Pharmaceuticals Limited Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN100345823C (zh) * 2003-01-14 2007-10-31 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物及方法
EP1737852A2 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
JP4719745B2 (ja) * 2004-07-29 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャンネル阻害剤
WO2010036316A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
CN102459159A (zh) * 2009-06-08 2012-05-16 吉利德科学股份有限公司 烷酰基氨基苯甲酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
EP2681200A4 (en) * 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
CN103709097A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 中国科学院上海药物研究所 1,3-取代脲或硫脲化合物、其制备方法、药物组合物和应用
US9382228B2 (en) 2013-03-15 2016-07-05 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-N′-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
JP6577479B2 (ja) 2014-02-27 2019-09-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
KR20170076673A (ko) 2014-10-24 2017-07-04 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Kcnq2∼5 채널 활성화제
JP6943239B2 (ja) 2016-04-22 2021-09-29 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
SI3921030T1 (sl) * 2019-02-06 2024-03-29 Eli Lilly And Company Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)sečnine kot ojačevalci kcnq

Also Published As

Publication number Publication date
SA521422733B1 (ar) 2024-02-08
JP2024063191A (ja) 2024-05-10
AU2020218180A1 (en) 2021-08-19
FI3921030T3 (fi) 2024-01-08
WO2020163268A1 (en) 2020-08-13
JP7451543B2 (ja) 2024-03-18
RS65040B1 (sr) 2024-02-29
US11840516B2 (en) 2023-12-12
US20200247752A1 (en) 2020-08-06
MX2021009396A (es) 2021-09-10
PL3921030T3 (pl) 2024-05-06
DK3921030T3 (da) 2024-01-02
US11208383B2 (en) 2021-12-28
JP2022519744A (ja) 2022-03-24
HUE064734T2 (hu) 2024-04-28
LT3921030T (lt) 2024-01-25
EP3921030B1 (en) 2023-10-11
SG11202108599SA (en) 2021-09-29
KR20210126040A (ko) 2021-10-19
US20240076269A1 (en) 2024-03-07
CN113692304A (zh) 2021-11-23
IL285113A (en) 2021-09-30
US20220073464A1 (en) 2022-03-10
EP3921030A1 (en) 2021-12-15
BR112021015544A2 (pt) 2021-10-26
HRP20240012T1 (hr) 2024-03-29
SI3921030T1 (sl) 2024-03-29
PT3921030T (pt) 2024-01-12
CA3128975A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2968807T3 (es) Derivados de 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il)metil)urea como potenciadores de KCNQ
ES2929992T3 (es) Piridinil y pirazinil-(aza)indolsulfonamidas
ES2886361T3 (es) Uso de (2R,6R)-hidroxinorketamina y otros metabolitos hidroxilados estereoisómeros de (R,S)-ketamina en el tratamiento de depresión y dolor neuropático
ES2534973T3 (es) Derivados de 3,4-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
KR101608445B1 (ko) 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클
EP3983384B1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
CN108026049B (zh) 用于治疗和预防神经退化性病症的组合物和方法
JP2021504326A (ja) Ｄ−セリンの重水素化類似体およびその使用
KR101682427B1 (ko) 통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법
TWI644914B (zh) １，２，４－三唑并［４，３－ａ］吡啶化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體之正向異位調節劑的用途
EP4334294A1 (en) Compounds for use in the treatment of cancer
RU2790174C1 (ru) Производные 1-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)пирид-4-ил]метил]мочевины в качестве потенциаторов kcnq
CN112321678A (zh) Nmda受体调节剂及其前药、盐和用途
CN114931575A (zh) 化合物e4072b的usp7蛋白酶hubl区域的变构抑制剂用途
NZ714831A (en) Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands
NZ714831B2 (en) Diazacarbazole derivatives as tau-pet-ligands