ES2886361T3 - Uso de (2R,6R)-hidroxinorketamina y otros metabolitos hidroxilados estereoisómeros de (R,S)-ketamina en el tratamiento de depresión y dolor neuropático - Google Patents

Uso de (2R,6R)-hidroxinorketamina y otros metabolitos hidroxilados estereoisómeros de (R,S)-ketamina en el tratamiento de depresión y dolor neuropático Download PDF

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Ruin Moaddel
Michel Bernier
Carlos A Zarate
Marc C Torjman
Michael E Goldberg
Mary J Tanga
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición es una solución que contiene de 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml del compuesto o sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de (2R,6R)-hidroxinorketamina y otros metabolitos hidroxilados estereoisómeros de (R,S)-ketamina en el tratamiento de depresión y dolor neuropático
DECLARACIÓN DE APOYO GUBERNAMENTAL
El Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Envejecimiento y el Instituto Nacional de Salud Mental financió la materia objeto de la presente divulgación. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la presente solicitud.
ANTECEDENTES
La ketamina, un fármaco usado en la actualidad en anestesia humana y medicina veterinaria, ha mostrado ser eficaz en estudios clínicos en el tratamiento de varias afecciones, incluyendo el de depresión bipolar resistente a tratamiento, trastorno depresivo mayor, dolor neuropático y dolor crónico, incluyendo síndrome de dolor regional complejo (CRPS).
En el "paradigma de la ketamina" actual, se considera que ketamina y norketamina (NK) son responsables de la respuesta antinociceptiva en pacientes de CRPS. Sin embargo, el uso rutinario del fármaco está impedido por efectos indeseados del sistema nervioso central (SNC). Aproximadamente un 30 % de los pacientes no responden al tratamiento con ketamina. Además, el tratamiento con ketamina está asociado a graves efectos secundarios debido a las propiedades anestésicas del fármaco y al abuso potencial.
Estudios recientes han demostrado que, en pacientes de CRPS que reciben una infusión continua de 5 días de (R,S)-ketamina, los principales metabolitos circulantes fueron (R,S)-deshidronorketamina (DHNK) y (2S,6S;2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK). Los datos sugieren que los metabolitos corriente abajo desempeñan un papel en la eficacia analgésica de la ketamina, aunque se conoce poco de la actividad farmacológica de los metabolitos.
Existe la necesidad de productos terapéuticos que exhiban las propiedades terapéuticas de la ketamina con eficacia en un mayor porcentaje de pacientes, propiedades anestésicas reducidas y propensión al abuso reducida. La presente divulgación satisface esta necesidad y proporciona las ventajas adicionales expuestas en el presente documento. El documento de Patente WO2004/045601 desvela profármacos de norketamina y ketamina/norketamina, y métodos de uso como analgésicos. Leung et al. (J. Med. Chem. 1986; vol. 29, n.° 11, pág. 2396-2399) desvelan la farmacología comparativa en rata de la ketamina y sus dos metabolitos principales, norketamina y (Z)-6-hidroxinorketamina.
CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación demuestra que los agentes activos responsables de la respuesta terapéutica a la ketamina en pacientes son principalmente (2R,6R)-hidroxinorketamina y (S)-deshidronorketamina, metabolitos de la ketamina. La divulgación se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen metabolitos de ketamina y profármacos de metabolitos de ketamina. La divulgación también se refiere a nuevos profármacos de ketamina. La divulgación se refiere a métodos para tratar depresión bipolar, dolor neuropático y crónico, incluyendo síndrome de dolor sintético de dolor regional (CRPS), por administración de (2R,6R)-hidroxinorketamina purificada o (S)-deshidronorketamina purificada o un profármaco de estos compuestos directamente a pacientes con necesidad de tal tratamiento.
SUMARIO
La invención reivindicada proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición es una solución que contiene de 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml del compuesto o sal del mismo. La invención reivindicada también proporciona un compuesto o sal de fórmula
Figure imgf000003_0001
La invención reivindicada proporciona ademas una composición farmacéutica que comprende (2S,6S)-hidroxinorketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina, (2S,6R)-hidroxinorketamina, (2R,6S)-hidroxinorketamina, o cualquier combinación de las anteriores, para uso en un método para tratar depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, demencia por Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático. Además de la invención reivindicada, la presente divulgación describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la Fórmula I, las variables, por ejemplo R1-R4 , tienen las definiciones expuestas posteriormente.
R1 es hidrógeno, hidroxilo, o un grupo -A1B1 donde A1 es -O-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -O(C=O)O, -O(C=O)NRa-, -OS(O)2-, -OS(O)a, o -OP(O)a-, y B1 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , (carbociclo)alquilo C0-C4, (heterociclo)alquilo C0-C4 , cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono y di(alquil C1-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2, (heterocicloalquil)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
El anillo de seis miembros al que está unido R1 contiene un doble enlace cuando R1 es hidrógeno y está completamente saturado cuando R1 es hidroxilo o -A1B1;
R2 es hidrógeno o -A2B2 donde A2 es un enlace, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -S(O)2-,-(S=O)NR6- o -(C=O)NR6-, B2 es alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , alcanoílo C2-C6 , (carbociclo)alquilo C0-C4 , (heterociclo)alquilo C0-C4, o un aminoácido o dipéptido unido covalentemente a A2 en su extremo C-terminal, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , éster de alquilo C1-C6, mono y di(alquil C1-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2 , (heterocicloalquil)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
R4 y R5 son 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, mono y dialquil C1-C4amino, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
También se describen profármacos de metabolitos de ketamina, incluyendo profármacos de todos los diastereómeros de hidroxinorketamina, incluyendo (2R,6R)-hidroxinorketamina, (R) y (S)-deshidronorketamina, y otros metabolitos de ketamina deshidro e hidroxilados estereoisómeros. Estos profármacos tienen la definición expuesta anteriormente para compuestos de Fórmula I aunque, sin embargo, se aplican las siguientes condiciones:
R1 no es hidrógeno o hidroxilo cuando R2 es hidrógeno.
B1 es metilo cuando A1 es -O-.
A1B1 no es (4-metilfenil)-S(O)2O-.
B1 no es metilo cuando A1 es un enlace.
B2 no es metilo cuando A2 es un enlace o -(C=O)O-.
También se describe un método para tratar depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, demencia por Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático que comprende administrar una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
La presente divulgación también describe un método para tratar depresión bipolar, esquizofrenia, demencia por Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático que comprende administrar una cantidad eficaz de diastereómeros de hidroxinorketamina aislados, tales como (2R,6R)-hidroxinorketamina, o (R) o (S)-deshidronorketamina aislada a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
También se describe un método para tratar un paciente para depresión bipolar, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático que comprende
(1 ) determinar que el paciente es un no respondedor a ketamina; y
(2 ) administrar una cantidad eficaz de diastereómero de hidroxinorketamina aislado, tal como (2R,6R)-hidroxinorketamina, o (R) o (S)-deshidronorketamina aislada al paciente.
Los solicitantes han determinado que ciertos compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores de serina racemasa. La divulgación también proporciona un método para inhibir serina racemasa que comprende poner en contacto células con una concentración de un compuesto de Fórmula I suficiente para inhibir serina racemasa in vivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
TERMINOLOGÍA
Los compuestos desvelados en el presente documento se describen usando nomenclatura estándar. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto en la materia a la que pertenece la divulgación.
Los términos "un", "uno" y "una" no indican una limitación de cantidad, sino que indican la presencia de al menos uno del elemento referenciado.
La Fórmula I incluye todas las subfórmulas de la misma. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I y subfórmulas de Fórmulas II-V y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y otros derivados, hidratos y polimorfos de los mismos.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad con el compañero imagen especular.
Los "estereoisómeros" son compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
Un "diastereómero" es un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse con procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis, cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
"Enantiómeros" se refiere a los estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no hay estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Numerosos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada plana. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada plana por parte del compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro.
Una "mezcla racémica" o un "racemato" es una mezcla equimolar (o 50:50) de dos especies enantioméricas desprovista de actividad óptica. Una mezcla racémica puede producirse cuando no hay estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
Cuando un compuesto existe en diversas formas tautoméricas, la invención no está limitada a ninguno de los tautómeros específicos, sino que incluye todas las formas tautoméricas.
La divulgación describe compuestos de Fórmula I que tienen todos los posibles isótopos de los átomos presentes en los compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C, y 14C.
Ciertos compuestos se describen en el presente documento usando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo R1-R4. A menos que se especifique de otro modo, cada variable de la Fórmula I se define independientemente de otras variables. De ese modo, si se dice que un grupo está sustituido, por ejemplo, con 0-2 R*, entonces dicho grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R* y, en cada aparición, R* se selecciona independientemente entre la definición de R*. Además, solo son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que al menos un hidrógeno del átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando los restos aromáticos están sustituidos con un grupo oxo, el anillo aromático se reemplaza con el anillo parcialmente insaturado correspondiente. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. Solo son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o compuestos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable pretende indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y la posterior formulación en un agente terapéutico eficaz.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(CH2)cicloalquilo C3-C7 está unido a través del carbono del grupo metileno (CH2).
"Alquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, generalmente de 1 a 12 átomos de carbono. El término alquilo C1-C6 , como se usa en el presente documento, indica un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se usa alquilo Cü-Cn en el presente documento junto con otro grupo, por ejemplo, (fenil)alquilo C0-C4 , el grupo indicado, en este caso fenilo, está unido directamente mediante un enlace covalente (C0), o unido mediante una cadena alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 3-metilbutilo, t-butilo, n-pentilo, y sec-pentilo.
"Alcanoílo" es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a través de un puente ceto (-(C=O)-). Los grupos alcanoílo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo alcanoílo C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)-.
"Alquenilo" significa cadenas de hidrocarburo lineal o ramificado que comprenden uno o más enlaces carbono-carbón insaturados, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los grupos alquenilo descritos en el presente documento tienen generalmente de 2 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferentes son grupos alquenilo inferiores, los grupos alquenilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo grupos alquenilo C2-C8 , C2-C6, y C2-C4. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos etenilo, propenilo, y butenilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Algunos ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi.
"Mono y/o dialquilamino" indica grupos alquilamino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo son como se han definido anteriormente y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los grupos alquilo se eligen independientemente. Algunos ejemplos de grupos mono y dialquilamino incluyen etilamino, dimetilamino, y metilpropilamino. Los grupos "mono y/o dialquilaminoalquilo" son grupos mono y dialquilamino unidos a través de un conector alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo un grupo dimetilaminoetilo. Los sustituyentes amino terciarios pueden designarse mediante una nomenclatura de la forma N-R-N-R', que indica que los grupos R y R' están ambos unidos a un único átomo de nitrógeno.
"Éster de alquilo" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de una unión éster. La unión éster puede ser en cualquier orientación, por ejemplo un grupo de fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de fórmula -(C=O)Oalquilo.
Un "carbociclo" es un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3 a 8 miembros que contiene solo átomos de carbono en el anillo o un sistema anular carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 a 11 miembros que contiene solo átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique de otro modo, el carbociclo puede estar unido al grupo colgante que sustituye en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Cuando se indique, los anillos carbocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en cualquier carbono de anillo disponible si el compuesto resultante es estable. Los grupos carbocíclicos incluyen grupos cicloalquilo, tales como ciclopropilo y ciclohexilo; grupos cicloalquenilo, tales como ciclohexenilo, grupos cicloalquilo con puente; y grupos arilo, tales como fenilo.
"Cicloalquilo" indica grupos anulares de hidrocarburo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono, habitualmente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "heterociclo" indica un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, siendo carbono el resto de átomos en el anillo, o un sistema anular heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático bicíclico de 7 a 11 miembros o un sistema anular tricíclico de 10 a 15 miembros, que contiene al menos 1 heteroátomo en el sistema anular múltiple elegido entre N, O, y S y que contiene hasta aproximadamente 4 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O, y S en cada anillo del sistema anular múltiple. A menos que se indique de otro modo, el anillo heterocíclico puede estar unido al grupo que sustituye en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Cuando se indique, los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternarizado. Es preferente que el número total de heteroátomos en un grupo heterocíclico no sea más de 4 y que el número total de átomos de S y O del grupo heterocíclico no sea más de 2, más preferentemente no más de 1. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[£)]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo.
"Heteroarilo de 5 o 6 miembros" indica un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 cuatro, o preferentemente de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O, y S, siendo carbono el resto de átomos en el anillo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Es preferente que el número total de átomos de S y O del grupo heteroarilo no sea más de 2. Es particularmente preferente que el número total de átomos de S y O del grupo heteroarilo no sea más de 1. Un átomo de nitrógeno en un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente cuaternarizado. Cuando se indica, tales grupos heteroarilo pueden estar además sustituidos con átomos o grupos de carbono o que no sean carbono. Tal sustitución puede incluir condensación con un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O, y S, para formar, por ejemplo, un grupo [1,3]dioxolo[4,5-c]piridilo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo cíclico saturado que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos elegidos entre N, O, y S, siendo carbono el resto de átomos en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos en el anillo, y más habitualmente tienen de 5 a 7 átomos en el anillo. Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. Un nitrógeno en un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente cuaternarizado.
"Haloalquilo" indica grupos alquilo tanto ramificados como de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, generalmente hasta el número máximo permisible de átomos de halógeno. Algunos ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2 -fluoroetilo, y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un "agente activo" significa cualquier compuesto, elemento o mezcla que, cuando se administra a un paciente solo o en combinación con otro agente, confiere, directa o indirectamente, un efecto fisiológico en el paciente. Cuando el agente activo es un compuesto, se incluyen sales, solvatos (incluyendo hidratos) del compuesto libre o sal, formas cristalinas y no cristalinas, así como diversos polimorfos del compuesto. Los compuestos pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisómeras. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas.
"Administración" significa dispensar un compuesto o composición que contiene el compuesto para uso mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, administración oral en cualquier forma de dosificación sólida o líquida, inhalación, inyección, administración de supositorio, o contacto transdérmico. "Administración" también incluye aplicar un compuesto o composición que contiene el compuesto mediante cualquier vía apropiada tal como mediante administración oral en cualquier forma de dosificación sólida o líquida, inhalación, inyección, administración de supositorio o contacto transdérmico. "Administración" no incluye la formación in vivo del compuesto mediante una ruta metabólica en una persona o animal que ha consumido o se ha tratado con ketamina o norketamina.
Los "síntomas depresivos" incluyen bajo estado de ánimo, disminución de interés en las actividades, desaceleración o agitación psicomotora, cambios en el apetito, falta de concentración o indecisión, culpa excesiva o sentimientos de inutilidad, y pueden ocurrir ideas suicidas en el contexto de trastornos depresivos, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo debido a afección médica general, trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias, otros trastornos del estado de ánimo no especificados y también pueden estar presentes en asociación con una variedad de otros trastornos psiquiátricos que incluyen, pero no se limitan a, trastornos psicóticos, trastornos cognitivos, trastornos de alimentación, trastornos de ansiedad y trastornos de personalidad. El curso longitudinal del trastorno, historia y tipo de síntomas, y los factores etiológicos ayudan a distinguir las diversas formas de trastornos del estado de ánimo entre sí.
"Escala de calificación de síntomas de depresión" se refiere a uno cualquiera de una diversidad de cuestionarios estandarizados, instrumentos clínicos o inventarios de síntomas utilizados para medir los síntomas y la gravedad de los síntomas en la depresión. Estas escalas de calificación se usan a menudo en estudios clínicos para definir los resultados del tratamiento, basándose en los cambios desde los puntos de entrada del estudio a los puntos finales. Dichas escalas de calificación de síntomas de depresión incluyen, pero no se limitan a, el Inventario rápido de autoinforme de sintomatología depresiva (QIDS-SR16), la Escala de calificación de depresión de Hamilton de 17 artículos (HRSD17), el Inventario de sintomatología depresiva de 30 artículos (IDS-C30), o la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asperg (MADRS). Dichas escalas de calificación pueden incluir el autoinforme del paciente o calificarse por el médico. Una reducción de un 50 % o más en la puntuación de una escala de calificación de depresión durante el transcurso de un ensayo clínico (punto de partida a punto final) se considera habitualmente una respuesta favorable para la mayoría de las escalas de calificación de síntomas de depresión. La "remisión" en los estudios clínicos de la depresión a menudo se refiere a lograr una puntuación numérica particular en una escala de calificación de síntomas de depresión o inferior a la misma (por ejemplo, menor o igual que 7 en HRSD17; o menor o igual que 5 en QIDS-SR16; o menor o igual que 10 en MAd Rs ).
Un "paciente" significa cualquier ser humano o animal no humano con necesidad de tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir tratamiento de una afección existente, tal como una enfermedad o trastorno, tratamiento profiláctico preventivo, o tratamiento diagnóstico. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente humano.
Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, tal como un compuesto o sal de Fórmula I, y al menos una sustancia distinta, tal como un vehículo, excipiente o diluyente.
El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye uno o más de uno de tales excipientes.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" son derivados de los compuestos desvelados, en donde el compuesto precursor se modifica por preparación de sales de adición de ácido o base no tóxicas del mismo, y se refieren además a solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos, de tales compuestos y tales sales. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido mineral u orgánico de restos básicos tales como aminas; sales de adición de álcalis o bases orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares, y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas y las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácido no tóxicas incluyen las obtenidas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico; otras sales inorgánicas aceptables incluyen sales metálicas tales como sal sódica, sal potásica, sal de cesio, y sales de metales alcalinotérreos, tales como sal cálcica, sal magnésica, y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores.
Las sales orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2 -acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, sales de amina orgánica tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, y sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato, y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores.
"Profármaco" significa cualquier compuesto que se convierte en un compuesto como se describe en la presente divulgación cuando se administra a un sujeto mamífero, por ejemplo, tras procesamiento metabólico del profármaco. Algunos ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como grupos alcohol o amina) de los compuestos descritos en el presente documento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa una cantidad eficaz, cuando se administra un paciente humano o no humano, que proporciona cualquier beneficio terapéutico. Un beneficio terapéutico puede ser una mejora de síntomas, por ejemplo, una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de un trastorno depresivo o dolor. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto también es una cantidad suficiente para proporcionar un efecto positivo significativo en cualquier indicio de enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, una cantidad suficiente para reducir significativamente la frecuencia y gravedad de síntomas depresivos o dolor. Un efecto significativo en un indicio de un trastorno o afección incluye una significación estadística en un ensayo paramétrico estándar de significación estadística tal como ensayo t de Student, donde p < 0,05; aunque, en algunas realizaciones, el efecto no necesita ser significativo.
DESCRIPCIÓN QUÍMICA
Estructura de los compuestos
La estructura de (2R,6R)-hidroxinorketamina viene dada por Leung y Baillie (J. Med. Chem., (1986) 29: 2396-2399)
Figure imgf000008_0001
Este compuesto se conoce como (Z)-6-hidroxinorketamina. Su nombre IUPAC es (2R,6R)-2-amino-2-(2-clorofenil)-6-hidroxiciclohexanona. (Z)-6-hidroxinorketamina tiene los siguientes números de registro CAS: 111056-64-5 y 95342-35-1.
La estructura de (S)-deshidronorketamina es
Figure imgf000008_0002
Su nombre IUPAC es (S)-1-amino-2'-cloro-5,6-dihidro-[1,1'-bifenil]-2(1H)-ona. Otros compuestos de la presente divulgación incluyen: (2S,6S)-hidroxinorketamina, que tiene la estructura
Figure imgf000008_0003
La divulgación describe todos los estereoisómeros de hidroxinorketamina y deshidronorketamina.
La divulgación describe nuevos compuestos que son profármacos de diastereómeros de hidroxinorketamina, tales como (2R,6R)-hidroxinorketamina, y (R)- y (S)-deshidronorketamina así como profármacos de estereoisómeros de estos compuestos.
Función de los compuestos
Sin el deseo de quedar unidos a ninguna teoría particular, los solicitantes creen que ciertos compuestos de Fórmula I ejercen actividad mediante inhibición de serina racemasa. Dado que se han validado receptores de acetilcolina nicotínica (nAChR) como diana en analgesia, los solicitantes investigaron la actividad de DHNK en dos subtipos de nAChR, nAChR a7 y a3p4. Se usó la técnica de fijación en parche en una configuración de células completas para examinar la actividad funcional de ketamina, norketamina, DHNK y metabolitos de HNK en los receptores de acetilcolinesterasa neuronal a7 y a3p4 (nAChR). La actividad de estos compuestos en nAChR a3p4 se investigó usando ensayos de descarga de 86Rb+ estimulada por nicotina en células HEK293 que expresan nAChR a3p4. DHNK se identificó como potente inhibidor de nAChR a7 (CI50 = 0,05 |jM) mientras se determinó que era inactivo para ketamina y norketamina. DHNK es inactivo en nAChR a3p4 mientras que la ketamina es un inhibidor no competitivo débil (CI50 = 10 j M).
Los solicitantes han determinado que la ketamina inhibe los receptores de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) por inhibición de serina racemasa y limitación de ese modo de la concentración de D-serina disponible para interactuar con el receptor de NMDA. Se planteó la hipótesis de una inhibición indirecta de la actividad de SR mediante ketamina o metabolitos de ketamina a través de la inhibición de la actividad de nAChR. Se eligieron células PC12 para someter a ensayo la hipótesis, dado que la línea celular expresa SR activa y los nAChR a7 y a3p4. Los solicitantes determinaron que DHNK es un inhibidor potente y selectivo de nAChR a7 que reduce en gran medida la concentración intracelular de D-serina en células de astrocitoma 1321N1 (CI50 = 16,37 nM).
A diferencia del "paradigma de la ketamina" actual, parece que los metabolitos de ketamina corriente abajo son activos y pueden contribuir a los efectos antinociceptivos observados clínicamente en el fármaco precursor. Esto es consistente con los resultados de estudios previos de farmacocinética/farmacodinámica que indican que la exposición a ketamina y NK sola no explica las propiedades analgésicas de la ketamina. Además, la considerable eficacia clínica de la ketamina en algunos pacientes de CRPS puede reflejar diferencias individuales en la capacidad para metabolizar ketamina.
Realizaciones de compuestos
Además de las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Fórmula I, como se define en la sección "SUMARIO", la divulgación describe profármacos de diastereómeros de hidroxinorketamina, tales como (2R,6R)-hidroxinorketamina en los que las variables, por ejemplo R1-R6 , tienen las siguientes definiciones. La divulgación describe compuestos de Fórmula I que tienen cualquier combinación de definiciones de variables que dé como resultado un compuesto estable.
De ese modo, la divulgación describe compuestos y sales de Fórmula I
Figure imgf000009_0001
Subfórmulas de la Fórmula I
La divulgación describe compuestos y sales de las siguientes subfórmulas de la Fórmula I.
Fórmula III, Ri no es H.
La divulgación también describe compuestos y sales de Fórmulas I-IV en las que 2-clorofenilo está reemplazado por 2 -fluorofenilo o 2 -bromofenilo, cada una de las cuales está sustituida con R5.
La divulgación también describe compuestos de fórmula
Figure imgf000010_0001
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y sales junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En particular, y como se proporciona mediante la invención reivindicada, la divulgación incluye compuestos de fórmula
Figure imgf000010_0002
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que contienen uno o ambos compuestos o sales de los mismos y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Compuestos de profármaco
También se describen, pero no como parte de la invención, compuestos de profármaco y sales de Fórmula I, en los que las variables R1-R4 tienen las siguientes definiciones.
R1 es hidrógeno, hidroxilo o -A1B1 donde A1 es -O-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NR6-, -OS(O)2-, -OS(O)3 , u -OP(O)3-, y B1 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , (carbociclo)alquilo C0-C4 o (heterociclo)alquilo C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , éster de alquilo C1-C6, mono- y di-(alquil C1-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2 , (heterocicloalquil)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2; con la condición de que -A1B1 no sea (4-metilfenil)-S(O)2O-.
El anillo de seis miembros al que está unido R1 está completamente saturado cuando R1 es hidroxilo o -A1B1.
R2 es hidrógeno o -A2B2 donde A2 es un enlace, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -S(O)2-, -(S=O)NRar o -(C=O)NR6-, B2 es alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , alcanoílo C2-Ca , (carbociclo)alquilo C0-C4 , (heterociclo)alquilo C0-C4, o un aminoácido o dipéptido unido covalentemente a A2 mediante su extremo C-terminal, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- y di-(alquil Ci-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2, (heterocicloalquil)alquilo C0-C2, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; con la condición de que B2 no sea metilo cuando A2 es un enlace o -(C=O)O-.
R1 no es hidrógeno o hidroxilo cuando R2 es hidrógeno.
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
R4 y R5 son 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquil C1-C4amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
También se describen compuestos en los que se satisfacen las siguientes condiciones. Estas definiciones también pueden aplicarse para métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas. La divulgación describe todas las combinaciones de estas variables siempre que den como resultado un compuesto estable.
(1) R1 es hidrógeno o hidroxilo.
R3 es hidrógeno o metilo.
R4 y R5 son cada uno de 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2, y alquilo C1-C2.
R6 es hidrógeno o metilo.
(2) R2 es -A2B2 donde A2 es un enlace, -(C=O)O-, -S(O)2-, -(S=O)NR6-, o -(C=O)NR6-, B2 es alquilo C1-C6, alcanoílo C2-C4, (fenil)alquilo C0-C2, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4, (heterocicloalquil)alquilo C0-C2, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C2, o un aminoácido unido covalentemente a A2 mediante su extremo C-terminal, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- y di-(alquil C1-C4)amino, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2.
(3) A2 es un enlace y B2 es un aminoácido unido covalentemente a A2 mediante su extremo C-terminal.
(4) B2 es
Figure imgf000011_0001
(5) A2 es un enlace o -(C=O)O- y B2 es alquilo C2-C6, (fenil)alquilo C0-C2 , o (alquil C3-C7)alquilo C0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , y mono- y di-(alquil C1-C4)amino.
(6) R2 es hidrógeno.
R3 es hidrógeno o metilo.
R4 y R5 son cada uno de 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2 , y alquilo C1-C2.
R6 es hidrógeno o metilo.
(7) R1 es -A1B1 donde A1 es -O(C=O)- o -O(C=O)O-, y B1 es alquilo C1-C6 , (fenil)alquilo C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C4, (heterocicloalquil)alquilo C0-C2, o (heteroarilo de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, éster de alquilo C1-C6, mono- y di-(alquil C1-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2 , (heterocicloalquil)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2. En ciertas realizaciones, R1 es -A1B1 y A1 es -O- o A1 es -O(C=O)-.
(8) B1 es alquilo C1-C6, (fenil)alquilo C0-C2 , o (heterocicloalquil)alquilo C0-C2 , cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , mono- y di-(alquil C1-C4)amino, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2 y (heterocicloalquil)alquilo C0-C2.
(9) Un compuesto o sal de Fórmula IV en el que R3 es hidrógeno o metilo.
R4 y R5 son cada uno de 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C2 , y alquilo C1-C2.
R6 es hidrógeno o metilo.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse como compuesto químico puro, pero se administran preferentemente como composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o sal de Fórmula I como único agente activo, pero contiene preferentemente al menos un agente activo adicional. La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación oral que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de Fórmula I y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, inhalación o pulverización, vía sublingual, transdérmica, administración bucal, vía rectal, como solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. La composición farmacéutica puede formularse como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, como aerosol, crema, gel, píldora, cápsula, comprimido, jarabe, parche transdérmico o solución oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
Los vehículos incluyen excipientes y diluyentes y deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al paciente que se está tratando. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos por sí mismo. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto.
Las clases de vehículos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de tamponamiento, agentes colorantes, diluyentes, disgregantes, emulgentes, aromatizantes, sustancias de deslizamiento, lubricantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, agentes de formación de comprimidos, y agentes humectantes. Algunos vehículos pueden enumerarse en más de una clase, por ejemplo puede usarse aceite vegetal como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Algunos vehículos farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco y aceites vegetales. Pueden incluirse agentes activos opcionales en una composición farmacéutica que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral. Las formas de dosificación orales preferentes se formulan para administración una vez al día o dos veces al día. Estas composiciones contienen entre un 0,1 y un 99 % en peso (% en peso) de un compuesto de Fórmula I y habitualmente al menos aproximadamente un 5 % en peso de un compuesto de Fórmula. Algunos compuestos contienen de aproximadamente un 25 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso o de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 75 % en peso del compuesto de Fórmula.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Estudios que usaron dosis subanestésicas de (R,S)-ketamina demostraron que este fármaco es eficaz en el tratamiento de dolor neuropático y crónico, incluyendo el tratamiento de pacientes que padecen síndrome de dolor regional complejo (CRPS). El análisis de las muestras de plasma obtenidas de pacientes con CRPS que recibieron (R,S)-ketamina como infusión continua de 5 días reveló que el fármaco principal, (R,S)-ketamina, no fue el principal responsable de la respuesta terapéutica. La presente divulgación demuestra que los agentes activos responsables de la respuesta terapéutica a la ketamina en los pacientes son (2R,6R; 2S,6S)-hidroxinorketamina y (R,S)-deshidronorketamina, que son metabolitos de la ketamina. Estos metabolitos se producen mediante una diversidad de enzimas hepáticas identificadas como citocromos P450 (CYP), que incluyen CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A5. Los CYP son polimórficos, que significa que no son igualmente activos en todos los seres humanos. De ese modo, es probable que el fracaso de la ketamina para obtener una respuesta terapéutica en aproximadamente un 30 % de los pacientes tratados se deba a las diferencias de actividad de uno o más de los CYP identificados en los pacientes que conducen a una producción desigual de (2R,6R; 2S,6S)-hidroxinorketamina y/o (S)-deshidronorketamina.
La esencia del descubrimiento es la identificación de un nuevo compuesto que puede administrarse directamente al paciente para aumentar la tasa de respuesta y evitar los efectos secundarios del SNC limitantes del tratamiento producidos por la (R,S)-ketamina. Los efectos del SNC están asociados a la actividad de (R,S)-ketamina y el receptor de NMDA. (2R,6R; 2S,6S)-hidroxinorketamina (HNK) no es activa en el receptor de NMDA y de ese modo evita estos efectos secundarios. La administración directa de (2R,6R; 2S,6S)-hidroxinorketamina y/o DHNK tiene la ventaja de producir una respuesta terapéutica en un mayor porcentaje de pacientes que la ketamina. (2S,6S)-hidroxinorketamina y DHNK también tienen una prolongada semivida plasmática y están biodisponibles por vía oral. De ese modo, en la divulgación se describen formulaciones orales para administración diaria.
Los métodos de tratamiento que se describen incluyen administrar una cualquiera de (2S,6S)-hidroxinorketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina, (2S,6R)-hidroxinorketamina, (2R,6S)-hidroxinorketamina, (S)-deshidronorketamina, y (R)-deshidronorketamina, o cualquier combinación de las anteriores. Los métodos de tratamiento que se describen también incluyen administrar una cualquiera de (2S,6S)-hidroxinorketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina, (2S,6R)-hidroxinorketamina, (2R,6S)-hidroxinorketamina, (S)-deshidronorketamina, y (R)-deshidronorketamina en forma ópticamente pura.
La divulgación describe un método para tratar depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, demencia por Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático, que comprende administrar una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable a un paciente con necesidad de tal tratamiento.
Los métodos de tratamiento que se describen incluyen proporcionar ciertas cantidades de dosificación de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I a un paciente. Los niveles de dosificación de cada agente activo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una única forma de dosificación unitaria variará dependiendo del paciente tratado y del modo particular de administración.
Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que proporcione una Cmáx. plasmática de un compuesto de Fórmula I de aproximadamente 0,25 mcg/ml a aproximadamente 125 mcg/ml, o de aproximadamente 1 mcg/ml a aproximadamente 50 mcg/ml. Para indicaciones periféricas, son preferentes formulaciones y métodos que proporcionen una Cmáx. de aproximadamente 0,25 mcg/ml a aproximadamente 25 mcg/ml, mientras que para indicaciones del SNC, son preferentes formulaciones y métodos que proporcionen una Cmáx. plasmática de aproximadamente 0,25 mcg/ml a aproximadamente 125 mcg/ml. La divulgación también describe composiciones farmacéuticas IV que proporcionan de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 500 mg por dosis de un compuesto de Fórmula I, para indicaciones periféricas son preferentes compuestos que proporcionan de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg/dosis.
El compuesto o sal de Fórmula I puede ser el único agente activo administrado o puede administrarse junto con un agente activo adicional. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede administrarse junto con otro agente activo que se elige entre cualquiera de los siguientes:
Antidepresivos: escitalopram, fluoxetina, paroxetina, duloxetina, sertralina, citalopram, bupropión, venlafaxina, duloxetina, naltrexona, mirtazapina, venlafaxina, atomoxetina, bupropión, doxepina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, buspirona, aripiprazol, clozapina, loxapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína, pregabalina, donepezilo, galantamina, memantina, rivastigmina, tramiprosato, o sales farmacéuticamente activas o profármacos de los mismos, o una combinación de los anteriores; Medicamentos para esquizofrenia: aripiprazol, lurasidona, asenapina, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, estelazina, olanzapina, loxapina, flupentioxol, perfenazina, haloperidol, clorpromazina, flufenazina, prolixina, paliperidona;
Medicamentos para demencia por Alzheimer: donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina Medicamentos para ALS: riluzol
Analgésicos: acetaminofeno, aspirina, AINE, incluyendo diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetinopiodes, inhibidores de Cox-2 tales como celcoxib, y analgésicos narcóticos tales como buprenorfina, butorfanol, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, el analgésico central tramadol.
La lista precedente de agentes activos adicionales pretende ser ejemplar en lugar de exhaustiva. Pueden administrarse agentes activos adicionales no incluidos en la lista anterior en combinación con un compuesto de Fórmula I. El agente activo adicional se dosificará de acuerdo con su información de prescripción aprobada aunque, en algunas realizaciones, el agente activo adicional se dosificará en una cantidad menor que la dosis prescrita habitualmente y, en algunos casos, menor que la dosis mínima aprobada.
La divulgación describe un método para tratar depresión bipolar y trastorno depresivo mayor donde una cantidad eficaz del compuesto es una cantidad eficaz para disminuir síntomas depresivos, en donde una disminución en los síntomas depresivos es la consecución de una reducción de un 50 % o mayor de síntomas identificados en una escala de calificación de síntomas de depresión, o una puntuación menor o igual que 7 en HRSD17, o menor o igual que 5 en QID-SR16, o menor o igual que 10 en MADRS.
La divulgación describe una cantidad eficaz para disminuir síntomas dolorosos; en donde una disminución en el síntoma doloroso es la consecución de una reducción de un 50 % o mayor de síntomas dolorosos en una escala de calificación de dolor.
EJEMPLOS - de la invención reivindicada o aparte de misma
EJEMPLO 1. SÍNTESIS DE CONJUGADOS DE LISINA DE NORKETAMINA
(Ejemplo de referencia que no está dentro del alcance de la invención)
Sintesis de conjugados de Usina de norketaminas
Figure imgf000014_0001
(2S,6S)-6-h¡droxinorketam¡na, derivado de N-lisina
Metodología
Figure imgf000014_0002
EJEMPLO 2. SINTESIS DE CONJUGADOS DE ESTER DE 6-HIDROXINORKETAMINA
(Ejemplo de referencia que no está dentro del alcance de la invención)
Síntesis de conjugados de esterde 6-nidroxiketammas
Figure imgf000015_0001
EJEMPLO 3. SÍNTESIS DE (+,-)-(2S16R/2R16S)-6-HIDROXINORKETAMINA
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0003
diastereomero Z diastereomero E
mezcla 3:1 de diastereomeros [separada por cromatografía)
Figure imgf000016_0002
diastereomero Z diastereomero E
Síntesis de (+,-)-(Z E)-6-Bromonorketamina. Una muestra de (+,-)-norketamina racémica (base libre) (10,0 g, 35,8 mmol) en 50 ml de ácido acético glacial se trató con tribromuro de piridinio (16,4 g, 51,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 1 h usando microondas. El disolvente se retiró al vacío y el material en bruto se disolvió en CHCl3 y se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío dejando 12,4 g de un producto en bruto mezcla de diastereómeros (Z E, 3:1). Esto se cromatografió usando gel de sílice, eluyendo con una concentración variable de CH2Ch/MeOH/EtaN de (99,9/0/0,1) a (98,9/1/0,1) para dar los isómeros puros separados, (+,-)-(E)-6-bromonorketamina (1,22 g) (9 % de rendimiento) y (+,-)-(Z)-6-bromonorketamina (6,6 g) (49 % de rendimiento).
Datos analíticos para (+,-)-(E)-6-bromonorketamina: RMN 1H: (300 MHz, CDCl3): 87,60 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 5,17 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 6,6 Hz), 2,72-2,39 (m, 3H), 2,36-2,08 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,69 (s a, 2H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 302 (77, M H), 304 (100, M H).
Datos analíticos para (+,-)-(Z)-6-bromonorketamina: RMN1H: (300 MHz, CDCl3): 87,62 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 7,5 Hz), 7,45-7,22 (m, 3H), 4,90 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 6,6 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,10-1,78 (m, 3H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 302 (79, M H), 304 (100, M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (5 micrómetros), 50 x 2 mm; TFA al 0,1 % en agua/TFA al 0,1 % TFA en acetonitrilo 95/5 a 5/95 durante 5 min, a continuación mantener; 0,200 ml/min; cromatograma iónico total (TIC); tR 7,03, producto, 95 % puro.
Síntesis de (+,-)-(2S,6R/2R,6S)-6-Hidroxinorketamina. Una muestra de (+,-)-(Z)-6-bromonorketamina racémica (2,71 g, 8,96 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se trató con formiato amónico 1 M (pH 6,8) (20 ml). La solución resultante se agitó en atmósfera de Ar durante 10 días formando solo una traza de producto. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla de productos en bruto se disolvió en DMSO (10 ml) y se purificó mediante inyecciones en HPLC preparativa. HPLC en gradiente: Waters Sunfire Prep C18 (10 micrómetros), 150 x 30 mm; formiato amónico 5 mM en agua/acetonitrilo (90/10) durante 5 min, a continuación (90/10) a (10/90) durante 10 min, a continuación mantener; 10 ml/min, 270 nm; tR 9,5 min. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron al vacío para dar (+,-)-(2S,6R/2R,6S)-6-hidroxinorketamina (25 mg) (1 % de rendimiento).
Datos analíticos para (+,-)-(E)-6-Hidroxinorketamina: RMN 1H: (300 MHz, CDCl3): 8 7,62 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 7,5 Hz), 7,45-7,22 (m, 3H), 4,90 (dd, 1H, J = 12,0 Hz, J = 6,6 Hz), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,10-1,78 (m, 3H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 240 (100, M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (5 micrómetros), 150 x 4,6 mm; formiato amónico 5 mM (pH 7,6)/acetonitrilo 80/20 durante 5 min, continuación 80/20 a 20/80 durante 10 min, a continuación mantener; 0,250 ml/min; cromatograma iónico total (TIC); tR 17,26, producto, 95 % puro.
EJEMPLO 4. FORMAS PURIFICADAS ADICIONALES DE HIDROXINORKETAMINA Y DESHIDROXINORKETAMINA
ÍS)-5.6-desh¡droxinorketam¡na
Figure imgf000017_0001
RMN 1H: (400 MHz. CD3OD): d 7.58 (dd. 1H. J = 8.0 Hz. J = 1.2 Hz). 7.49 (dt. 1H. J = 7.6 Hz. J = 1.6 Hz). 7.40 (dt. 1H. J = 7.2 Hz. J = 1.2 Hz). 7.33 (dd. 1H. J = 8.0 Hz. J = 1.6 Hz). 7.12-7.07 (m. 1H). 6.38-6.34 (m. 1H). 3.41-3.37 (m. 1H).
2.60-2.51 (m. 1H). 2.36-2.28 (m. 1H). 2.15-2.04 (m. 1H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 222 (100. M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (3 micrómetros). 50 x 2 mm. acetonitrilo/formiato amónico 10 mM (pH 7) en agua: (2/98) durante 2.5 min. a continuación (2/98) a (98/2) durante 7.5 min. a continuación mantener; 0.200 ml/min. 254 nm; tR 4.10 min; 95 % puro. HPLC quiral: Supelco Chiral AGP (5 micrómetros). 100 x 4 mm; acetonitrilo/acetato amónico 50 mM en agua (pH 7.2) (10/90); 0.700 ml/min. 225 nm; tR 3.370 min; 98.48 % puro.
Clorhidrato de (R^^-deshidroxinorketamina
Figure imgf000017_0002
RMN 1H: (400 MHz. CD3OD): d 7.58 (dd. 1H. J = 8.0 Hz. J = 1.2 Hz). 7.49 (dt. 1H. J = 7.6 Hz. J = 1.6 Hz). 7.40 (dt. 1H. J = 7.2 Hz. J = 1.2 Hz). 7.33 (dd. 1H. J = 8.0 Hz. J = 1.6 Hz). 7.12-7.07 (m. 1H). 6.38-6.34 (m. 1H). 3.41-3.37 (m. 1H).
2.60-2.51 (m. 1H). 2.36-2.28 (m. 1H). 2.15-2.04 (m. 1H). MS: ESI) m/z (intensidad relativa): 222 (100. M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (3 micrómetros). 50 x 2 mm. acetonitrilo/formiato amónico 10 mM (pH 7) en agua: (2/98) durante 2.5 min. a continuación (2/98) a (98/2) durante 7.5 min. a continuación mantener; 0.200 ml/min. 254 nm; tR 4.18 min; 95 % puro. HPLC quiral: Supelco Chiral AGP (5 micrómetros). 100 x 4 mm; acetonitrilo/acetato amónico 50 mM en agua (pH 7.2) (10/90); 0.700 ml/min. 225 nm; tR 8.059 min; 95.29 % puro.
Clorhidrato de ^ft^ffl^-h idroxinorketam ina
Figure imgf000017_0003
RMN 1H: (300 MHz. CD3OD): 87.90-7.86 (m. 1H). 7.62-7.55 (m. 3H). 4.30 (dd. 1H. J = 6.8 Hz. J = 11.6 Hz). 3.26-3.18 (m. 1H).2.33-2.27 (m. 1H).2.00-1.60 (m.4H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 240 (100. M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (5 micrómetros). 150 x 4.6 mm; formiato amónico 5 mM en agua/acetonitrilo (80/20) durante 5 min. continuación (80/20) a (20/80) durante 10 min. a continuación mantener; 0.250 ml/min. 270 nm; tR 13.05; 99 % puro. HPLC quiral: Supelco Chiral AGP (5 micrómetros). 100 x 4 mm; 100 % de acetato amónico 50 mM en agua (pH 7.2); 0.800 ml/min. 215 nm; tR 4.487 min; 97.68 % puro.
Clorhidrato de (2S.6S)-6-h¡drox¡norketam¡na
Figure imgf000017_0004
RMN 1H: (300 MHz. CD3OD): d 7.90-7.86 (m. 1H). 7.62-7.55 (m. 3H). 4.30 (dd. 1H. J = 6.8 Hz. J = 11.6 Hz). 3.26-3.18 (m. 1H).2.33-2.27 (m. 1H).2.00-1.60 (m.4H). MS: (ESI) m/z (intensidad relativa): 240 (100. M H). HPLC en gradiente: Varian Pursuit C-18 (5 micrómetros). 150 x 4.6 mm; formiato amónico 5 mM en agua/acetonitrilo (80/20) durante 5 min.
a continuación (80/20) a (20/80) durante 10 min, a continuación mantener; 0,250 ml/min, 270 nm; tR 13,05; 99 % puro. HPLC quiral: Supelco Chiral AGP (5 micrómetros), 100 x 4 mm; 100 % de acetato amónico 50 mM en agua (pH 7,2); 0,800 ml/min, 215 nm; tR 5,574 min; 98,61 % puro.
EJEMPLO 5. ENSAYO DE INHIBICIÓN DE SERINA RACEMASA
Materiales
D-serina (D-Ser), L-serina (L-Ser), D-alanina (D-Ala), L-alanina (L-Ala), D-arginina, (D-Arg), L-arginina (L-Arg), glycina (Gly), D-leucina (D-Leu), L-leucina (L-Leu), D-isoleucina (D-Iso), L-isoleucina (L-Iso), ácido D-glutámico (D-Glu), ácido L-glutámico (L-Glu), ácido D-aspártico (D-Asp), ácido L-aspártico (L-Asp), L-lisina (L-Lys), p-ciclodextrina (p-CD), 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), metanol, acetonitrilo (ACN), e isotiocianato de fluoresceína (FITC) se obtuvieron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.). Se obtuvo agua desionizada de un sistema Milli-Q (Millipore, Billerica, MA, EE. UU.). Todos los demás productos químicos usados fueron de calidad analítica.
Líneas celulares y cultivo celular
Las líneas celulares seleccionadas para este estudio fueron feocromocitoma PC-12 obtenido de médula suprarrenal de rata, astrocitoma 1321N1 obtenido de ser humano, glioblastoma C6 obtenido de rata y carcinoma hepatocelular HepG2 obtenido de ser humano. Todas las líneas celulares se obtuvieron en ATCC (Manassas, VA, EE. UU.). Las células PC12 se mantuvieron en RPMI7 1640 con L-Gln suplementado con suero de caballo al 10% (inactivado térmicamente), FBS al 5 %, solución de piruvato sódico al 1 %, tampón HEPES al 1 % y solución de penicilina/estreptomicina al 1 %. Las células 1321N1 y C6 se mantuvieron en DMEM con L-Gln suplementado con FBS al 10% y solución de penicilina/estreptomicina al 1 %. Las células HepG2 se mantuvieron en E-MEM suplementado con L-Gln al 1 %, FBS al 10 %, solución de piruvato sódico al 1 % y solución de penicilina/estreptomicina al 1 %.
Se obtuvieron medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con glutamina, medio esencial mínimo de Eagle (E-MEM), RPMI-1640, solución de tripsina, solución salina tamponada con fosfato, suero bovino fetal (FBS), solución de piruvato sódico (100 mM), L-glutamina (L-Gln) (200 mM) y solución de penicilina/estreptomicina (que contiene 10.000 unidades/ml de penicilina y 10.000 pg/ml de estreptomicina) en Quality Biological (Gaithersburg, MD, EE. UU.), se obtuvo suero de caballo (inactivado térmicamente) en Biosource (Rockville, MD, EE. UU.) y se obtuvo tampón HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico) (1 M) en Mediatech Inc. (Manassas, Va , EE. UU.).
Análisis CE-LIF (electroforesis capilar-fluorescencia inducida por láser)
Instrumentación: las separaciones por CE se realizaron con un sistema P/ACE MDQ equipado con un detector de fluorescencia inducida por láser (Beckman Instruments, Fullerton, CA, EE. UU.). La detección de fluorescencia inducida por láser se realizó con excitación a 488 nm y emisión a 520 nm. Se usó un capilar de sílice fundida sin revestir de 50 pm de D.I. y longitud eficaz de 50 cm y el tampón de procesamiento estaba compuesto por una solución 0,5 mM de HP-p-CD preparada en tampón borato [80 mM, pH 9,3]. El capilar se acondicionó antes de cada análisis lavando sucesivamente con NaOH 0,1 N, H3PO40,1 N, H2O y tampón de procesamiento, cada uno durante 4 min. Las muestras se inyectaron con una presión de 0,5 psi durante 1 s y se separaron mediante un gradiente de tensión en el que la tensión de separación fue de 15 kV durante 0-44 min, seguido de 22 kV durante 45-60 min. A los 60 min, la tensión se redujo a 0 kV y la columna se lavó durante 4 min con NaOH 0,1 N, seguido de un lavado de 4 min con ácido fosfórico 0,1 N. El tiempo total de procesamiento fue de 68 min. La cuantificación se logró usando proporciones de área calculadas para FITCD-Ser, siendo FITCD-Arg el estándar interno, donde la concentración del estándar interno se estableció en 5 pM.
Soluciones de estándares: se usó una solución de trabajo concentrada de D-Ser 0,5 mM en tampón borato [80 mM, pH 9,3] para preparar soluciones 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 10, 20, 40, 80, y 100 pM para la curva de calibración. También se prepararon soluciones de estándares, 1 mM en tampón borato [80 mM, pH 9,3], de L-Ser, D-Ala, L-Ala, D-Arg, L-Arg, Gly, D-Leu, L-Leu, D-Iso, L-Iso, D-Glu, L-Glu, D-Asp, L-Asp, L-Lys. Se usó una solución 100 pM de D-Arg en H2O como solución de estándar interno.
Preparación de muestras: se recogieron células y se centrifugaron durante 5 min a 200 x g a 4 °C. El sobrenadante se descartó y las células se suspendieron en 1,00 ml de H2O, se añadieron 0,050 ml del estándar interno y la mezcla resultante se mezcló vorticialmente durante 1 min. Se añadió una alícuota de 4,00 ml de ACN y la suspensión se sometió a ultrasonidos durante 20 min. La mezcla se centrifugó a continuación durante 15 min a 2500 x g a 4 °C, se recogió el sobrenadante y la corriente se secó en atmósfera de nitrógeno. El residuo se disolvió en 0,90 ml de tampón borato [80 mM, pH 9,3].
Marcado con FITC: se preparó solución de FITC (3 mg/ml) en acetona y se almacenó -20 °C hasta su uso. Para la derivatización de los aminoácidos estándares, se añadió una alícuota de 0,05 ml de la solución de estándar interno a 0,85 ml de la solución de estándar y se añadieron 0,10 ml de solución de FITC, y las soluciones resultantes se pusieron en oscuridad durante 12 h a temperatura ambiente. Cuando se sometieron a ensayo extractos celulares, se añadieron 0,10 ml de solución de FITC a las muestras de 0,90 ml y las soluciones resultantes se pusieron en oscuridad durante 12 h a temperatura ambiente.
Efecto de los metabolitos de ketamina en la actividad y expresión de serina racemasa
Se sembraron células en placas de cultivo tisular de 100 x 20 mm y se mantuvieron a 37 °C en aire humidificado con CO2 al 5 % hasta que alcanzaron > 70 % de confluencia. El medio original se reemplazó con medio que contenía concentraciones secuenciales de los compuestos de ensayo y las placas se incubaron durante un período adicional de 36 h. Se usaron concentraciones de compuesto de 0 a 100 nM, por ejemplo 10 nM, 20 nM, 50 nM, 75 nM y 100 nM.
El medio se retiró, y las células se recogieron para su análisis. Todos los estudios se realizaron por triplicado.
Transferencia de Western
Las células se lisaron con tampón RIPA que contenía ácido etilenglicoltetraacético y ácido etilendiaminotetraacético (Boston BioProducts, Ashland, MA, EE. UU.). El tampón de lisis contenía un cóctel inhibidor de proteasas compuesto por fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo, pepstatina A, E-64, bestatina, leupeptina y aprotinina (Sigma-Aldrich). Las concentraciones de proteína se determinaron usando el reactivo de ácido bicinconínico (BCA) obtenido en Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL, EE. UU.). Las proteínas (20 pg/pocillo) se separaron en geles premoldeados del 4 al 12% (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. UU.) usando electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS en condiciones reductoras y a continuación se transfirieron electroforéticamente a una membrana de poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF) (Invitrogen). Se realizaron transferencias de Western de acuerdo con métodos estándares que implicaron el bloqueo en leche desnatada al 5 % y se incubaron con el anticuerpo de interés, seguido de incubación con un anticuerpo secundario conjugado con la enzima peroxidasa de rábano. La visualización de bandas inmunorreactivas se realizó usando el sistema de detección de transferencia Western ECL Plus (GE Healthcare, NJ, EE. UU.). La cuantificación de las bandas se realizó mediante densitometría de volumen utilizando el software Image y normalización frente a p-actina.
Los anticuerpos primarios para SR se obtuvieron en Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, EE. UU.), sc-48741, y Abcam (Cambridge, MA, EE. UU.), ab45434, y el anticuerpo primario para p-actina se obtuvo en Abcam, ab6276. Los anticuerpos se usaron a la dilución recomendada por el fabricante.
Análisis estadístico
Se usó Graphpad Prism 4 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, EE. UU.) funcionando en un ordenador personal para realizar todos los análisis estadísticos de datos, incluyendo los cálculos de los valores de CE50 y CI50.
Ciertos compuestos de Fórmula I discutidos en la presente divulgación se sometieron a ensayo en el ensayo de serina racemasa anterior, para inhibición del receptor de NMDA e inhibición del subtipo a7 del receptor nicotínico de acetilcolina. El ensayo para el subtipo a7 del receptor nicotínico de acetilcolina se da a continuación en el Ejemplo 6
Figure imgf000019_0001
Se descubrió que DHNK es un potente inhibidor del subtipo a7 del receptor de nACh mientras que ketamina y norketamina son inactivas frente a este subtipo de receptor.
EJEMPLO 6. EFECTO DE LOS COMPUESTOS EN CORRIENTES EVOCADAS POR RECEPTORES DE ACETILCOLINA
Dado que los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) se han validado como diana en analgesia, los presentes inventores investigaron la actividad de DHNK (deshidroxinorketamina) en dos subtipos de nAChR, nAChR a7 y a3p4. Se usó fijación en parche en una configuración celular completa para examinar la actividad funcional de ketamina, norketamina, y los metabolitos DHNK y HNK en corrientes evocadas por acetilcolina 280 micromolar en KXa7R1. Los datos se obtuvieron a -80 mV y se normalizaron frente a la amplitud de corriente provocada solo por ACh, n = 4.
Figure imgf000020_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
    Figure imgf000021_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición es una solución que contiene de 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml del compuesto o sal del mismo.
    2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000021_0002
    3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    Figure imgf000021_0003
    Figure imgf000022_0001
    5. Una composición farmacéutica que comprende (2S,6S)-hidroxinorketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina, (2S,6R)-hidroxinorketamina, (2R,6S)-hidroxinorketamina, o cualquier combinación de las anteriores, para uso en un método para tratar depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, demencia por Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor crónico o dolor neuropático.
    6. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho método es un método para tratar a un ser humano.
    7. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto es (2R,6R)-hidroxinorketamina.
    8. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde en dicho método se consigue una reducción de un 50 % o superior de síntomas de dolor en una escala de calificación de dolor.
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