JP7443255B2 - 疼痛使用のためのch24h阻害剤 - Google Patents
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Description
複合性局所疼痛症候群(CRPS)は、極度の疼痛が自律神経系の異常に関連している可能性があると気付いて、Claude Bernard(1813-1878)によって最初に特定された。Mitchell(1829-1914)は、アメリカ南北戦争の退役軍人で発生したこの集団を説明するのに「カウザルギー」という用語を作り出した。「反射性交感神経性ジストロフィー」という用語は、CRPSが合意される最近まで使用された。CRPSは次の3つのタイプに分類できる:(1)CRPS-I:以前は反射性交感神経性ジストロフィーとして知られていた;(2)CRPS-II、以前はカウザルギーとして知られ、神経損傷の臨床的および/または電気診断的証拠を伴うCRPSとして定義された;および3)CRPS(特定されない)、これは診断基準を部分的にのみ満たすが、それ以上の診断は識別できない。CRPS-IとCRPS-IIは、同様の結果と鎮痛薬への反応を示す。診断にはしばしば自律神経系の変化が必要であり、急性CRPS(浮腫と赤い色のある「熱い」肢)と慢性CRPS(萎縮と青い色のある「冷たい」肢)が区別される場合がある。末梢神経系の重要な関与があるが、慢性CRPSは、中枢神経系(CNS)機能の変化だけでなく、感覚皮質と運動皮質の両方の皮質表現の変化を含む構造変化も示された「脳疾患」であると考えられている。CRPSは最も疼痛を伴う疾患の1つとして知られており、CRPS患者の自殺のリスクは有意に高く、ある研究では75%の患者が自殺のリスクが高いことが示されている。切断は、治療の選択肢としてはほとんど考慮されていない。病態生理は確立されていないが、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の過活動が役割を果たすと考えられており、CRPSに承認されている薬物はないが、NMDA受容体拮抗薬であるケタミンは、無作為化対照試験で有効性が確立されている。モルヒネと共にNMDA拮抗薬を使用すると、疼痛と、CRPSにおける脳の関与と一致する脳の疼痛の表現が減少した。
ある実施形態では、疼痛は、複合性局所疼痛症候群(CRPS)である。
ある実施形態では、疼痛は、偏頭痛である。
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされる。
神経障害性疼痛には、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、「糖尿病患者が苦しむ疼痛」、火傷痛、痛風痛、変形性関節症痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス性疹痛、灼熱痛、慢性痛、糖尿病性神経障害性疼痛、線維筋痛痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、脊髄損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)、片頭痛、群発頭痛、陣痛、掻痒および骨がんの疼痛等が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の側面は、哺乳動物における(例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット;好ましくはヒト)疼痛の治療方法であって、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与すること含む、方法に関する。疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌炎症性疼痛、術後/周術期の疼痛、および原因不明の疼痛である特発性疼痛、例えば幻肢痛、を含んでいてもよい。
疼痛は、好ましくは複合性局所疼痛症候群(CRPS)および偏頭痛を含み、より好ましくは複合性局所疼痛症候群(CRPS)を含む。
理論に縛られないが、これらの効果は、用量依存性であると考えられる。
X1は、炭素原子または窒素原子を示し;
環Aは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1は環A上の原子と結合して、環Aとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよく;
R2は、置換されていてもよいC6-14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R3は、X1が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、X1が窒素原子の場合、存在しない。]
で表される化合物(ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩は、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンと同じ有効性を有する。
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別段の定めがない限り、本発明が関係する当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が参照される。参照が行われるそのような既知の方法論を説明する刊行物および他の資料は、あたかも完全に説明されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当業者に知られている任意の適切な材料および/または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。ただし、特定の材料と方法は説明される。以下の説明および実施例で参照される材料、試薬等は、別段の明記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされる。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏症による神経損傷によっても引き起こされる。
神経障害性疼痛には、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば、「糖尿病患者が苦しむ疼痛」、火傷痛、痛風痛、変形性関節症痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス性疹痛、灼熱痛、慢性痛、糖尿病性神経障害性疼痛、線維筋痛痛、糖尿病性末梢神経障害に関連する神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、脊髄損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)および片頭痛等が含まれるが、これらに限定されない。適切な有効量は、単回の単位投与量および/または投与計画を決定するのに当技術分野で周知の方法に従って決定され得る。
ある実施形態では、有効量は、1日2回(BID)または1日1回(QD)投与の投与計画に従って投与される。
賦形剤として:ラクトース、スクロース、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム;
滑沢剤として:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびコロイドシリカ;
結合剤として:コーンスターチ、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、スクロース、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン;
崩壊剤として:ラクトース、スクロース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;
溶媒として:水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および綿実油;
溶解補助剤として:ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム;
懸濁化剤として:ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、およびモノステアリン酸グリセリン等の界面活性薬剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマー;ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ひまし油;
等張化剤として:塩化ナトリウム、グリセロール、D-マンニトール、D-ソルビトールおよびグルコース;
緩衝剤として:リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩;
無痛化剤として:ベンジルアルコール;
防腐剤として:p-オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸およびソルビン酸;
抗酸化剤として:亜硫酸塩およびアスコルビン酸塩;
着色剤として:水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、および天然色素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ);および
甘味剤として:サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームおよびステビア。
ある実施形態では、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその医薬上許容される塩は、脊髄刺激療法、交感神経切除術および切断術を含む他の治療法と組み合わせて使用してもよい。
次の例は、末梢組織損傷およびその後のアロディニアの進行を伴うCRPS患者に見られる症状を再現する、慢性虚血後疼痛のマウスモデルからのデータを提供する。疼痛への影響の可能性について、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンをCRPSモデルで試験した。後肢に3時間の虚血と0.5時間の再灌流を行った後、マウス(C57)を(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンで、30mg/kgの用量で1日1回7日間経口処理した(n=8)。足引っ込め閾値を、ベースラインの0時間、6時間、1日目、2日目、4日目、および7日目におけるアロディニアの行動指標として、von Frey フィラメントを使用して評価した。試験期間中の足引っ込め閾値の累積スコアは、虚血/再灌流障害のない偽治療対照群では17.7であった。虚血性損傷群では、累積スコアは、ビークル対照群と(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノン群でそれぞれ9.0と16.2であった。従って、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンでの処理によりアロディニア閾値が著しく増加したことが示された。これらの結果は、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンを使用して、CRPSの疼痛感作を治療することを支持している。
次の例は、前兆のある片頭痛患者に見られる症状を再現する、ラット皮質拡延性抑制(CSD)モデルからのデータを提供する。過灌流イベントおよび皮質直流(DC)-電位への影響の可能性について、(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルをCSDモデルで試験した。試験には、Charles River Germanyから入手した成体の雌Wistarラットを使用した。動物は、標準温度(22±1℃)および光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)で飼育し、食料と水に自由にアクセスできる機会を与えた。ラットを、ビヒクル(0.5%メチルセルロース水)または(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルで、10mg/kgの用量で1日1回6日間経口処理した(n=8)。最後の投与の1時間後、ラットを5%イソフルラン(70%N2Oおよび30%O2溶液;流量300ml/min)で麻酔し、定位フレームに配置した。手術中およびCSD中、麻酔薬の濃度を1~1.5%に下げた。直腸温を恒温毛布システムで37.0±1.0℃に維持した。皮膚を中央切開で開き、側方に引っ込めた。次の座標(ブレグマからのmm)で、生理食塩水冷却下、右半球に対して3つの穿頭孔を開けた。(1)後方4.5、側方2.0(後頭皮質):KCl適用部位。(2)後方0.5、側方2.0(頭頂皮質)(3)前方2、側方2(前頭皮質)。大脳血流(CBF)を監視するレーザードップラーフロープローブ(Oxyflow、Oxford Optronics、UK)を、無傷の硬膜上の頭頂皮質穿頭孔に配置した。DC電位シフトを測定するために、侵襲性のAg/AgCl電極を無傷の硬膜上の前頭皮質穿頭孔に配置した。DC電位測定のために、参照電極を首に固定した。外科的準備後、皮質を生理食塩水洗浄下で15分間回復させた。1モルのKClを軟膜表面に載せ、15分ごとに5μlのKCl溶液を載せて湿らせた。KClで誘発したCSDの数を2時間にわたってチェックし、CBFの変化数も測定した。KClで誘発したCSDの平均数は、ビヒクル-処理群と(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル-処理群とでそれぞれ、10.00および4.75であった。CBF変化の平均数は、ビヒクル-処理群と(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル-処理群とでそれぞれ、22.75および15.75であった。従って、CSDイベントが、(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルでの処理により著しく減少したことが示された。これらの結果は、(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルを使用して、片頭痛を治療することを支持している。
実施例2と同様の方法で、片頭痛の治療における(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンの有効性を確認し得る。
これは、慢性(症状が6か月以上)CRPSの成人被験者(18歳以上)におけるた無作為化二重盲検プラセボ対照比較並行群間試験である。目的は、補助療法としての(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンが、NPSで測定されるような疼痛(電子疼痛日記による11段階評価)を軽減できるかどうかを判断するための信号を探すことである。この試験では、PROMIS-29バージョン2、PGICおよびCSSで測定されるような(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンの有効性も評価される。
試験の二重盲検フェーズで20人の終了者を確保するために、約24人の被験者が無作為化される。無作為化は2:1である(治療:プラセボ)。
この試験は2つの部分で構成される。
パートA:二重盲検治療
-2~4週間のスクリーニング/ベースライン期間
-3週間の漸増期間
-4週間の維持期間
-パートBに進まない場合のフォローアップ/漸減期間
パートB:非盲検継続
-12週間の非盲検
-フォローアップ/漸減期間
スクリーニング来院(来院1)では、インフォームドコンセントを得た後、被験者はスクリーニング手順を受けて、試験参加基準に従って被験者の適格性を評価する。CRPSブダペスト基準を満たし、6か月以上症状があり、スクリーニング/ベースライン来院時の包含/除外基準を満たす被験者に、試験への参加資格がある。試験に登録する前の最後の7日間のスクリーニングのうち最低6日間、ベースラインの現在の疼痛強度を1日3回収集して、平均24時間疼痛強度(電子疼痛日記による11段階評価)を毎日提供する。ベースラインは、最初の投与前の最後の7日間の平均スクリーニング24時間疼痛強度スコアの平均値として定義する。パートAでは、平均24時間疼痛強度を1日3回収集する。14日目と49日目(またはパートAの最後の投与)の前の最後の7日間に収集した疼痛強度スコアを、主要エンドポイント解析のための平均24時間疼痛強度スコアを計算するために使用する。
予想されるスクリーニング/ベースライン期間の終わりに、被験者はクリニックに戻り(来院2、1日目)、被験者が適格性基準を満たさない場合、試験を中止し、スクリーニング失敗と見なす。
1日目、エントリー基準を満たす被験者を2:1の比率で無作為化し、治験薬(IP)である、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノン100mgタブレットまたは対応するプラセボのいずれかによる、7週間(3週間の漸増期間および4週間の維持期間)の二重盲検治療を行う。
すべてのスクリーニング/ベースライン評価は、治療を開始する前に収集する。
来院2(1日目)では、無作為化とすべての投与前手順を行った後、被験者は、約1週間の100mgのBID IP((4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-yl)メタノン100mgタブレットまたは対応するプラセボ)を開始する。サイトは被験者に連絡して、安全性と忍容性を判断し、用量を約1週間の200mgのBID IPに増加する。
来院3では、安全性と忍容性を評価し、薬物の忍容性が十分であり、被験者が引き続きより高い用量を必要とする場合は、用量を300mgのBIDに増加する。300mg BIDで1週間後、サイトは被験者に連絡して、この用量の安全性と忍容性を判断する。300mg BIDで1週間終えた後、3週間の漸増期間が終了し、4週間の維持期間が開始する。
3週間の漸増期間中のいつでも、被験者が用量に耐えることができない場合、用量を以前の耐用量に減らしてもよい。被験者が1日の最小用量100mg BIDに耐えることができない場合、被験者を試験から除外する。忍容性により用量を減らした場合、治験責任医師のレビューに基づいて、漸増期間中に1回、次に高い用量まで用量を増加してもよい。この期間外の用量変更/用量漸増については、医療モニターと議論する必要がある。
漸増期間終了時の用量は、維持期間中継続される。4週間の維持期間中、緊急でないIP用量の変更については、開始前にスポンサー/医療モニターと議論する必要がある。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。
鎮痛薬療法と非薬物治療は、スクリーニングの前1か月間は安定である(処方ごとに厳しく管理する)必要があり、パートA全体で安定している必要がある。鎮痛薬の使用は、パートBの監督下で調整してもよい。併用療法レジメンデータは、試験全体を通じて収集する。
試験中に使用するために、被験者ごとに単一の有効な救急薬を特定する必要がある。
処方された最大用量は、パートAの間は安定している必要がある。救急鎮痛薬の使用は、来院のたびに評価される。パートA中に救急薬の大幅な増加(登録前のレベルまたは規定の最大値に対して50%頻度または用量)を必要とする被験者は、治験責任医師の裁量で試験からの離脱が検討される。
パートA中、すべての被験者は、電子疼痛日記のNPSを使用して、1日に3回説明されているような現在の疼痛強度スコアを入力し続ける。このデータは、パートA中に毎日記録する。
非盲検中間分析は、すべての被験者が二重盲検パートAを終了したときに行う。
パートAの終了後、被験者には、12週間の非盲検継続試験パートであるパートBに進むか、または二重盲検の漸減期間(最大6日間)に入るオプションがある。
二重盲検の漸減期間を選択するすべての被験者において、IP投与が中止されるまで、IP用量を、3日ごとに(または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で)次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のIP投与の約15日後に安全フォローアップ電話を完了する。
治療の割り当ては盲検のままなので、パートBに進むことを選択したすべての被験者は、パートAで行った治療に関係なく、200mgのBID(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノン(100mg錠)で開始する。被験者はこの用量を48時間維持する必要があり、その後、忍容性に基づいて用量を増減する。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。被験者は約6週間ごとにクリニックに通う。現在の疼痛強度は、電子疼痛日記を使用して1日に3回収集する。このデータから、平均24時間疼痛強度スコアが計算できる。さらに、91日目と133日目の前の最後の7日間(またはパートBの最後の投与)に収集したデータを使用して、これらの来院の前の平均疼痛スコアを導き出す。
漸減期間中、IP投与が中止されるまで、IP用量を、3日ごとに(または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で)次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のIP投与の約15日後に安全フォローアップ電話を終了し、試験を終了する。
スクリーニングからパートBの最後の来院までの総試験期間は、約6か月である。
これは、スクリーニング(ICHD-3基準による)前の少なくとも1年間に前兆があり/またはなく、かつ50歳前に発症した反復性片頭痛の成人患者(18-65歳を含む)における、無作為化二重盲検プラセボ対照比較並行群間試験である。主な目的は、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンを単剤療法として、28日間あたりの片頭痛日数の頻度を減らすことができるかどうかを判断することである。この試験では、頭痛日記に記録された片頭痛日数のベースラインからの変化として有効性を評価する。さらに、この試験では、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンによる治療後の、頭痛日数の頻度、片頭痛と全体的な頭痛の強度、そして重症度に関する患者の全体的な印象(PGI-S)における改善の可能性を評価する。
約40人の患者が無作為化される。無作為化は1:1(20治療:20プラセボ)である。
この試験は2つの部分で構成される。
パートA:二重盲検
-4週間のスクリーニング/ベースライン期間
-3週間の漸増期間
-12週間の維持期間
-パートBに進まない場合の1週間の漸減期間
パートB:非盲検継続
-12週間の非盲検
-1週間の漸減期間
スクリーニング来院(来院1)では、インフォームドコンセントを得た後、被験者はスクリーニング手順を経て、試験参加基準に従って被験者の適格性を評価する。少なくとも1年間症状があり、スクリーニング/ベースライン来院時のすべての包含/除外基準を満たす被験者に、試験への参加資格がある。
予想されるスクリーニング/ベースライン期間の終わりに、被験者はクリニックに戻る(来院2、1日目)。適格性基準を満たさない、またはデータ収集を遵守しなかった被験者は、試験を中止し、スクリーニング失敗と見なす。
1日目、エントリー基準を満たす被験者を1:1の比率で無作為化し、治験薬(IP)である、(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンまたは対応するプラセボのいずれかによる、15週間(3週間の漸増期間、12週間の維持期間)の二重盲検治療を行う。すべてのスクリーニング/ベースライン評価は、治療を開始する前に収集する。
来院2(1日目)では、無作為化とすべての投与前手順を行った後、被験者は、1週間の100mgのBID治験薬(IP)((4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンまたは同一のプラセボ)を開始する。サイトは電話で被験者に連絡して、安全性と忍容性を判断し(来院3、7日目)、用量を1週間の200mgのBID IPに増加する。来院4(14日目)では、リスク/ベネフィットを評価し、薬物の忍容性が十分である場合は、用量を300mgのBIDに増加する。300mg BIDで1週間後、サイトは電話で被験者に連絡し、この用量の安全性と忍容性を判断する(来院5、21日目)。300mg BIDの1週間投与後、3週間の漸増期間が終了し、12週間の維持期間が始まる。3週間の漸増期間中のいつでも、被験者が用量に耐えることができない場合、用量を以前に耐用量まで減らしてもよい。被験者が1日の最小用量100mg BIDに耐えることができない場合、被験者を試験から除外する。忍容性により用量を減らした場合、治験責任医師のレビューに基づいて、漸増期間中に1回、次に高い用量まで用量を増加してもよい。漸増期間の終了時に選択されたIP用量は、維持期間中継続される。12週間の維持期間中、緊急ではないIP用量の変更については、開始前にスポンサー/医療モニターと議論する必要がある。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。
7週目と14週目に、サイトは電話で被験者に連絡して、薬物コンプライアンス、併用薬物使用の変更、AEを監視し、継続的な投薬に関する説明を与える。どんな用量の変更も、被験者の元となる文書と投薬カードに記録する。
片頭痛特有の薬物療法(MSM、救急薬のみ)および非薬物治療は、登録(スクリーニング)の前3か月間は安定である必要があり、治療期間中は変更してはいけない。併用療法レジメンデータは、試験全体を通じて収集する。
試験中に使用するために、被験者ごとに有効なMSMを特定する必要がある。救急薬の処方された最大用量は、パートAの間は安定している必要がある。MSMの使用は、来院のたびに評価される。MSMの大幅な増加(プレスクリーニングレベルまたは規定の最大値に対して50%頻度または用量)を必要とする被験者は、治験責任医師の裁量で試験からの離脱が検討される。
すべての被験者は、強度と前兆特性(ある場合)を含め、発生する各頭痛を毎日記録し続け、6週間間隔で直接来院でフォローアップする(来院6、63日目、および来院7、105日目)。
パートAの終了後、被験者には、12週間の非盲検薬継続試験パートであるパートBに進むか、または1週間の二重盲検の漸減期間に入るオプションがある。
漸減期間を選択するすべての被験者において、IP投与が中止されるまで、IP用量を、3日ごとに(または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で)次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のIP投与から約14日後に安全フォローアップの電話を終了する。
治療の割り当ては盲検のままなので、パートBに進むことを選択したすべての被験者は、パートAで行った治療に関係なく、200mgのBID(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンで開始する。被験者はこの用量を48時間維持する必要があり、その後、治験責任医師の裁量で、電話により、忍容性に基づいて、用量を300mg BIDに増やすか、100mg BIDに減らす。被験者は、6週間間隔で直接来院でフォローアップする(来院8、147日目、および来院9、189日目)。被験者には、治験責任医師からの事前の承認なしに用量を変更しないように説明する必要がある。どんな用量の変更も、被験者のクリニックチャートと投薬カードに記録する。すべての被験者は、強度と前兆特性(ある場合)を含め、発生する各頭痛を毎日記録し続ける。
漸減期間中、IP投与が中止されるまで、IP用量を、3日ごとに(または、治験責任医師の裁量に基づいてより少ない頻度で)次に低い用量に減らす。漸減後、被験者は、最後のIP投与の約14日後に安全フォローアップ電話を終了し、試験を終了する。
前回の来院までの合計の試験期間は約8か月である。
スケール:片頭痛と頭痛頻度、強度および前兆特性(ある場合)は、来院1から来院9まで毎日頭痛日記で測定する。PGI-Sは、来院2、6、7および9に投与する。
検査サンプリング:血液学および化学を含む臨床安全検査用の血液サンプル(各サンプルタイムで5mL)は、来院1(スクリーニング/ベースライン)、来院2および来院6で採取する。(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンの母集団PK分析用の血液サンプルは、来院2、来院6および来院7で採取する。バイオマーカー24HCの血液は、来院1(ベースライン)、来院2および来院6で採取する。妊娠検査用の血液は、来院1(スクリーニング/ベースライン)および来院6で妊娠可能性のあるすべての女性について採取し、尿妊娠検査の血液は、来院2および来院9で妊娠可能性のあるすべての女性について採取する。さらに薬物(不法)スクリーニング用の尿の尿検査を、来院1(薬物検査//ベースライン)で行う。この試験では、大麻の使用が許可される。
心エコー検査:心エコー検査は、来院1、来院6および来院8で行う。
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンの場合、製剤(フィルムコーティング錠)は次の仕様に従って調製された(表1)。
1. Johanna C. M. Schilder. et al. Pain Relief Is Associated With Improvement in Motor Function in Complex Regional Pain Syndrome Type 1: Secondary Analysis of a Placedo-Controlled Study on the Effects of Ketamine. The Journal of Pain Vol 14, No. 11 (November) 2013: 1514-1521
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6. Virginia L. Stauffer. et al. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine. JAMA Neurol. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1212
Claims (13)
- (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその医薬上許容される塩の有効量を含む、哺乳動物における疼痛の治療に使用するための医薬組成物。
- 疼痛が、複合性局所疼痛症候群(CRPS)である、請求項1に記載の組成物。
- 疼痛が、偏頭痛である、請求項1に記載の組成物。
- (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4’-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその医薬上許容される塩の有効量により、(i)24(S)-ヒドロキシコレステロール(24HC)レベルの低下、および/または(ii)NMDA受容体機能の調節、が生じる、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、経口または非経口製剤用である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、単回の単位量として使用される、請求項1に記載の組成物。
- 単回の単位量が、約0.01mg/kgないし100mg/kgである、請求項6に記載の組成物。
- 単回の単位量が、約0.05mg/kgないし100mg/kgである、請求項6に記載の組成物。
- 単回の単位量が、約0.1mg/kgないし10mg/kgである、請求項6に記載の組成物。
- 組成物が、投与計画に従って使用される、請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物が、ヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、医薬上許容される担体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、追加の活性薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
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