JP2017520540A - 放射標識された化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
非侵襲性核画像化技術は、実験動物、正常なヒト及び患者を含む種々の生きている対象の生理学及び生化学に関する基本的情報及び診断情報を得るために使用することができる。これらの技術は、そのような生きている対象に投与された放射性トレーサから放射される放射線を検出することができる、精巧な画像処理機器の使用に依存している。得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサの分布を明らかにする平面状の断層画像を得るために再構築することができる。適切に設計された放射性トレーサを使用することにより、対象の構造、機能及び最も重要なこととして、生理学的及び生化学的な情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段で得ることはできない。これらの研究で使用される放射性トレーサは、対象の生理学又は生化学、あるいは種々の疾患又は薬物の対象の生理学又は生化学に対する効果に関する特定の情報の測定を可能にする、インビボで規定された挙動を示すように設計される。現在、放射性トレーサは、心機能、心筋血流、肺血潅流、肝機能、脳血流、腫瘍イメージング、局所脳グルコース及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を得るために、利用することができる。
パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病などの神経変性疾患は、線条体の機能不全と関連する(Neuroimaging Clin. N. Am.,22巻,57−65頁,2012;Can. J. Neurol. Sci.13巻,546−558頁,1986年;Acta. Neurol. Scand. Suppl.,51巻,139−150頁,1972年;Ann. Neurol.,74巻,20−38頁,2013年)。鬱病、統合失調症、不安障害などの精神障害、及び癲癇、虚血、脳卒中などの他の神経障害もこれらの領域と関連する(Dis. Nerv. Syst.,33巻,711−719頁,1972年;Dev. Cogn. Neurosci.,8巻,65−76頁,2014年;PLoS. One.,8巻、e69905頁,2013年)。
[1] 式(I):
R1は、
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e)C3−8シクロアルキル基、および
(f)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
を示し;
R2は、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
を示し;
X1は、CHまたはNを示し;
環Aは、
で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(1)という)。
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d)C3−8シクロアルキル基、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子でそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e)C3−8シクロアルキル基、
(f) テトラヒドロピラニル基、および
(g) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子でそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C3−8シクロアルキル基、
(e) テトラヒドロピラニル基、および
(f) テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
(1)1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基、および
(b)1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C3−8シクロアルキル基、
(e) テトラヒドロピラニル基、および
(f) テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である、上記[5]の化合物またはその塩。
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、または
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
[10] (3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩。
[11] (1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
[12] (1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
以下、発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(e)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(f)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
を示す。
本明細書において、「放射標識されたC1−6アルキル基」としては、1個以上の11Cおよび/または14Cを有するC1−6アルキル基が挙げられる。
「1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」、「放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」、「1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基」、「放射標識されたC1−6アルキル基」および「1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基」における「C1−6アルキル基」は、2H(Dとも記載する)で標識されていてもよい。
「1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」、「放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基」および「1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基」としては、18FCH2−、18FCD2−、18FCH2CH2−、18FCD2CD2−等が挙げられる。
「放射標識されたC1−6アルキル基」および「1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基」としては、11CH3−、11CD3−、11CD3CH2−等が挙げられる。
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
である。
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である。
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)でそれぞれ置換された、 アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(e)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(f)テトラヒドロピラニル基、および
(g)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
である。
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)でそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)テトラヒドロピラニル基、および
(f)テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である。
(1)1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)テトラヒドロピラニル基、および
(f)テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式含窒素芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
である。
(1)1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたフェニル基、または
(2)1個のハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)で置換されたピラゾリル基
である。
環Aは、好ましくは、
[化合物A]
R1が、
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式含窒素芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換された3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の単環式非芳香族含窒複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり、より好ましくは、3ないし8員(好ましくは4または5員)の飽和環状アミノ基(例、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル))であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式含窒素芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル)
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)でそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(e)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(f)テトラヒドロピラニル基、および
(g)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)でそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)で置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)テトラヒドロピラニル基、および
(f)テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の放射標識されたハロゲン原子(例、18F)でそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)、または
(2)(a)1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基(例、エチル)、および
(b)1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基(例、11CH3−)
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)テトラヒドロピラニル基、および
(f)テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)またはピロリジニル基(好ましくはピロリジン−1−イル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基またはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
R1が、1個の18Fで置換されたアゼチジニル基(好ましくはアゼチジン−1−イル)であり;
R2が、
(1)1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたフェニル基、または
(2)1個のハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)で置換されたピラゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常0〜40℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド等
有機塩基類:トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等
酸無水物類:無水酢酸等
有機酸類:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:塩酸、硫酸等
エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン等
水
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬:メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等
ルイス酸:三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。
各Raは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。各Raが置換されていてもよいC1−6アルキル基の場合において、2つのRa同士が一緒になって、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。
R3は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または水素原子を示す。
X2は、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
X3は、酸素原子または硫黄原子を示す。
Raで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
X2で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」は、1または2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
化合物(6)は、化合物(2)と化合物(3)とを、化合物(2)と化合物(4)とを、または化合物(2)と化合物(5)とを、反応させることによって製造することができる。反応は、化合物(2)と化合物(3)とを、化合物(2)と化合物(4)とを、または化合物(2)と化合物(5)とを、酸触媒、塩基または金属触媒の存在下で行う。該酸触媒としては、例えば、有機酸類等が挙げられる。酸触媒は、化合物(2)1モルに対し約0.05〜2モル用いる。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(2)1モルに対し約1〜20モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕、銅化合物〔例:ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物(2)1モルに対し約0.000001〜10モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例:トリフェニルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート等〕またはアミン配位子〔例:8−メチルキノリン−1−オール、1,10−フェナントロリン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子またはアミン配位子を用いる場合には、化合物(2)1モルに対し、約0.01〜5モル使用する。化合物(3)、化合物(4)または化合物(5)は、化合物(2)1モルに対し約0.8〜10モル用いる。金属触媒を用いて反応を行う場合、塩基の存在下で行うことが望ましい。該塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物(2)1モルに対し約1〜20モル用いる。また、これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜200時間である。反応温度は好ましくは、0〜200℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)および化合物(5)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(9)は、化合物(7)と化合物(8)とを縮合させることによって製造することができる。縮合反応は化合物(7)もしくはその反応性誘導体と化合物(8)とを反応させることにより行う。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物;ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド;酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物;酸アジド;ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、N−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンとのエステル等の活性エステル;2−ピリジルチオエステル、2−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(7)を適当な縮合剤の存在下、直接化合物(8)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩等のN,N’−ジ置換カルボジイミド類;N,N’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤;2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−メチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩;ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類;2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、O−(7−アザベンゾトリアゾールー1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TATU)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物(7)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物(8)は、化合物(7)もしくはその反応性誘導体1モルに対し通常約0.8〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜100℃である。化合物(7)および化合物(8)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(6)は、化合物(9)を酸または脱水剤で処理することにより製造することができる。該酸としては、例えば、有機酸類、無機酸類等が挙げられる。酸は、化合物(9)1モルに対し約1〜50モル用いる。該脱水剤としては、オキシ塩化リン、カルバミン酸メチル−N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)(Burgess reagent)等が挙げられる。脱水剤は、化合物(9)1モルに対し約1〜10モル用いる。また、所望により、硫化剤の存在下反応を行うこともできる。該硫化剤としては、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson’s reagent)等が挙げられる。硫化剤は、化合物(9)1モルに対し約1〜10モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜150℃である。
化合物(I)は、化合物(6)と化合物(10)とを反応させることによって製造することができる。反応は、工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。化合物(10)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
式中、R4およびR6は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す。
R5およびR7は、それぞれ、水素原子、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−14アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基または複素環基(例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基)を示す。
R4またはR6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R5またはR7で示される「C1−10アルキル基」、「C2−10アルケニル基」、「C3−10シクロアルキル基」、「C3−10シクロアルケニル基」、「C6−14アリール基」、「C7−14アラルキル基」、「C8−13アリールアルケニル基」または「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
化合物(12)は、化合物(6)と化合物(11)とを反応させることによって製造することができる。反応は、工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。化合物(11)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(13)は、化合物(12)を加水分解することによって製造することができる。加水分解反応は、無機塩基や無機酸を用い、加水分解反応として一般的に用いられる反応条件により行うことができる。自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(15)は、化合物(13)と化合物(14)とを縮合させることによって製造することができる。反応は、工程A−2と同様の方法に従って行えばよい。化合物(14)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(17)は、化合物(6)と化合物(16)とを反応させることによって製造することができる。反応は、工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。化合物(16)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(18)は、化合物(17)のカルバマート基を除去することによって製造することができる。カルバマート基の除去に関しては、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(20)は、化合物(18)と化合物(19)とを縮合させることによって製造することができる。反応は、化合物(18)の反応性誘導体と化合物(19)を反応させる方法や、適当な縮合剤の存在下、化合物(18)と化合物(19)を直接反応させる方法などがある。該反応性誘導体としては、例えば、イミダゾールなどとのカルボキサミドなどが挙げられる。また、該縮合剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン類、N,N’−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物(18)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物(19)は、化合物(18)もしくはその反応性誘導体1モルに対し通常約0.8〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜100℃である。
R8は、放射標識されたC1−6アルキル基(例、18FCH2−、18FCD2−、18FCH2CH2−、18FCD2−CD2−、11CH3−等)である。
「n」は、1、2または3である。
化合物(22)は、化合物(13)と化合物(21)とを縮合させることによって製造することができる。反応は、工程A−2と同様の方法に従って行えばよい。化合物(21)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(23)は、化合物(22)のヒドロキシ基を上記で定義した適切な脱離基に変換することによって製造することができる。この変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(Ia)は、自体公知の条件下またはそれに準じた条件下、化合物(23)をK[18F]/Kryptofix−222(商品名)、放射性フッ素を有するテトラブチルアンモニウム塩等の放射性求核フッ素化試薬とを反応させることによって製造することができる。
化合物(Ib)または化合物(Ic)は、化合物(15)または化合物(20)と化合物(24)とを反応させることによって製造することができる。反応は、自体公知の条件下またはそれに準じた条件下、炭酸カリウム/Kryptofix−222(商品名)、炭酸セシウム等の塩基の存在下で行われる。化合物(24)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
従って、本発明、WO2013/054822A1、WO2014/061676A1、WO2014/092100A1、WO2014/163161A1およびWO2014/163162A1に記載された全ての化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷に関連する合併症、脳振盪後症候群、揺さぶられっ子症候群、脳梗塞、緑内障、神経変性による難聴、前頭側頭型認知症、脊髄損傷、レビー小体型認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、多系統萎縮症、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、血管性認知症、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチーなどが挙げられる。
また、本発明、WO2013/054822A1、WO2014/061676A1、WO2014/092100A1、WO2014/163161A1およびWO2014/163162A1に記載された全ての化合物は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト)における、癲癇、統合失調症、痙攣、偏頭痛、肝性脳症、加齢黄斑変性、疼痛(例、神経因性疼痛、炎症性疼痛)、脅迫性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、軟口蓋ミオクローヌス、幻想痛、自閉症、オピオイド依存、全身性エリテマトーデス、エイズ関連認知症症候群、大鬱病性障害、放射線傾眠症候群、うつ病、小うつ病性障害、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、精神病(妄想性障害および統合失調症を含む)に併発する大うつ病性障害、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、脳卒中後のうつエピソード、せん妄、認知症周辺症状(精神症状もしくは行動異常)、不安、全般性不安障害、不安症候群、気分障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想型の人格障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害(I型双極性障害およびII型双極性障害を含む)、神経症、統合失調症(例:陽性症状、陰性症状、記憶障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症)、統合失調症様障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害)、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想性障害、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群]、運動障害、精神遅滞、偏執傾向、健忘障害、軽度認知障害、学習障害(例、読字障害、算数障害、書字表出障害)、加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、疼痛[例、心因性疼痛(身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、うつを伴う慢性痛)、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、癌性持続痛、癌性突出痛、癌性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、疼痛、開胸術後疼痛症候群]、難聴[例、カナマイ難聴、ストマイ難聴、中毒性難聴、老年性難聴、特発性両側性感音難聴、突発性難聴、後天性聾唖、遺伝性難聴、器質性難聴、高音障害型難聴、職業性聴力損失、職業性難聴、低音障害型難聴]、脳卒中、加齢黄斑変性、眼球口蓋振戦、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス等の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本発明、WO2013/054822A1、WO2014/061676A1、WO2014/092100A1、WO2014/163161A1およびWO2014/163162A1に記載された全ての化合物と組み合わせて用いられる薬剤(以下、「併用薬剤」と略記する)としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル)、抗痴呆剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メチルビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99−2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表2001−500852)、SKF−74652(Biochem.J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR−57746−A)、SB−216763、Y−128、VX−853、prosaptide、5,6−ジメトキシ−2−[2,2,4,6,7−ペンタメチル−3−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、5,6−ジメトキシ−2−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、6−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル)、抗癲癇薬(例、ラモトリジン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
(1)糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩)]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate)またはその塩)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))等が挙げられる。
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)等が挙げられる。
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)〔Cancer Research、第49巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔Journal of Clinical Oncology、第12巻、213〜225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔British Journal of Cancer、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
B=A0−A0 *I/(ID50+I)+NS
(式中、Bは、臨床候補の各用量に関する組織内の放射性トレーサの%−用量/gであり、A0は、CH24H阻害剤の非存在下の組織中の特異的結合放射性トレーサであり、Iは、阻害剤の注射用量であり、ID50は、特異的放射性トレーサのCH24Hへの結合を50%阻害する化合物の用量であり、及びNSは、非特異的結合放射性トレーサの量である。)
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
THF :テトラヒドロフラン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMA :N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
[M+H]+ :分子イオンピーク
M :モル濃度
IPE :ジイソプロピルエーテル
HATU :2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
DIPEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
NMP :N-メチル-2-ピロリドン
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。
大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
参考例 1
N-シクロプロピル-1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (8.0 g)及び炭酸カリウム (9.6 g)のアセトニトリル (90 mL)混合物に、2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (8.0 g)のアセトニトリル (60 mL)溶液を室温で滴下した。混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、標題化合物(13 g)を得た。
MS (API+), found: 294.1.
エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート (13 g)及びDMF-DMA (82 mL)の混合物を終夜還流した。混合物を減圧下濃縮した。混合物をn-ブタノール(40 mL)及びDIPEA (40 mL)に溶解した。混合物にホルムアミジン アセテート (16 g)を加え、混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(9.9 g)を得た。
MS (API+), found: 330.1.
エチル 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (9.9 g)のTHF (80 mL)及びメタノール (20 mL)混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL)を室温で加えた。同温で1.5時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮し、水で希釈し、2M 塩酸で中和した。得られた固体を集め、減圧下乾燥し、標題化合物(8.3 g)を得た。
MS (API+), found: 302.1.
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、N-メチルシクロプロパンアミン (28 mg)、HATU (0.15 g)、DIPEA (0.15 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(94 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.81 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.62-2.75 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.056 g)、HATU (0.16 g)、DIPEA (0.23 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.94 (4H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 4.03-4.49 (4H, m), 5.18-5.46 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.09-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.58 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン (2.0 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (1.7 g)及び2-プロパノール(10 mL)の混合物を130℃で2時間マイクロ波照射した。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
MS (API+), found: 198.2, 200.0.
4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン (3.4 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (13 mL)、炭酸カリウム (7.1 g)及びNMP (15 mL)の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.23 (3H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.1, 3.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (5.3 g)をTHF (55 mL)及びエタノール (20 mL)に溶解し、混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を1M 塩酸 (24 mL)で中和し、析出した固体をろ取し、標題化合物(4.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71 (2H, m), 1.84 (2H, dd, J = 13.3, 3.0 Hz), 2.25-2.39 (1H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.0, 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.27 (1H, brs).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.16 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL)及びDMF (8.2 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.65 (2H, m), 1.65-2.11 (6H, m), 2.61 (1H, brs), 2.71-2.97 (5H, m), 3.13 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.37-3.59 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 4.66-4.84 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
A) 3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン
p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.83 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン (2.9 g)、4-メチル-1H-ピラゾール (1.9 mL)及び2-プロパノール(14 mL)の混合物を130℃で2時間マイクロ波照射した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.2 Hz).
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (2.5 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (4.3 mL)、炭酸カリウム (5.8 g)及びNMP (12 mL)の混合物を180℃で7時間撹拌した。混合物にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート (2.0 mL)を室温で加え、混合物を180℃で2時間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物に0℃で水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.8 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+315.2.
エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (1.2 g)、THF (15 mL)及びエタノール (5.0 mL)の溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、1M 塩酸 (6.0 mL)で中和した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.84 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+287.2.
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (28 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(68 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.33 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.026 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.062 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-2.01 (4H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.03-4.53 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.56 (1H, s).
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(68 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68-2.10 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.56 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.15 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.21-2.56 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.45-4.00 (4H, m), 5.15-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.064 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.58 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (89 mg)、DIPEA (0.085 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(63 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.59 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.15-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.091 g)、DIPEA (0.087 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.059 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.54 (7H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.98 (4H, m), 5.14-5.41 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.11-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.53 (7H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.46-3.98 (4H, m), 5.13-5.43 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミン (28 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(68 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-2.06 (8H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.21-3.57 (4H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.62-4.84 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL)及びDMF (5.4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.51 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.72-1.96 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.04-3.18 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下水素化ナトリウム (60%, 19 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL)を加え、混合物を氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及びピリジンを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.094 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-2.03 (5H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.53-3.02 (6H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.30-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL)及びDMF (5.4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-1.97 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.05-3.17 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.55 (1H, ddt, J = 7.6, 5.1, 2.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下水素化ナトリウム (60%, 19 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL)を加え、混合物を氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及びピリジンを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.092 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.03 (5H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.53-3.04 (6H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL)及びDMF (5.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (5H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)の混合物に氷冷下水素化ナトリウム (60%, 19 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.034 mL)を加え、混合物を氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及びピリジンを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.091 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.03 (5H, m), 2.17-2.35 (1H, m), 2.46-2.75 (3H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.60-3.82 (3H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 5.27-5.42 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL)及びDMF (5.0 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-1.86 (5H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 8.06-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下水素化ナトリウム (60%, 19 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物に ヨウ化メチル (0.034 mL)を加え、混合物を氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及びピリジンを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.087 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65-2.02 (5H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.84-3.02 (3H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.60-3.81 (3H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.36 mL)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL)及びDMF (12 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.54 (2H, m), 1.78-1.98 (6H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.70 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.88-4.09 (3H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (60%, 19 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物に、2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g)のDMF (1.0 mL)溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.04 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.56-2.85 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.38-3.89 (5H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 4.35-4.74 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.45 (3H, m).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL)及びDMF (12 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.92 (5H, m), 2.07-2.21 (4H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.69 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)混合物に、水素化ナトリウム (60%, 20 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物に、2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g)のDMF (1.0 mL)溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.06 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.23-2.41 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.51-3.90 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.42-5.00 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.43 (3H, m).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL)及びDMF (12 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.67-1.93 (5H, m), 2.05-2.37 (5H, m), 2.69 (2H, dt, J = 12.0, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.55 (1H, dtd, J = 7.6, 4.8, 2.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g)及びDMF (2.0 mL)混合物に、水素化ナトリウム (60%, 20 mg)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物に、2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g)のDMF (1.0 mL)溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.04 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.22-2.39 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.50-3.92 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.43-5.01 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.44 (3H, m).
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
A) 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.30 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン (1.0 g)、4-ブロモ-1H-ピラゾール (1.3 g)及び2-プロパノール (5.0 mL)の混合物を130℃で2時間マイクロ波照射した。混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。
MS (API+), found: 242.0, 244.0.
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン (3.0 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (4.2 mL)及びNMP (12 mL)の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (1.2 g)、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2.4 mL)、THF (4.0 mL)及びエタノール (4.0 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を2M 塩酸 (2.4 mL)で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物(1.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.72 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.26 (1H, s).
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.078 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.025 g)、HATU (0.11 g)、トリエチルアミン (0.12 mL)及びDMF (1.0 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(0.052 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-2.03 (4H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 4.02-4.53 (4H, m), 5.15-5.49 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
A) 3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド
3-フルオロイソニコチン酸 (4.5 g)及び塩化チオニル (20 mL)の混合物を窒素雰囲気下4時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水THF (20 mL)を加えた。混合物に、1-アミノプロパン-2-オール (2.9 g)、DIPEA (12 mL)及びTHF (20 mL)の混合物を0℃で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にTHFを加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(4.9 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+199.1.
3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド (4.4 g)、トリエチルアミン (6.2 mL)及びDMSO (70 mL)の混合物に、室温で三酸化硫黄錯体 (7.0 g)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えた。混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで及びTHFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+197.2.
3-フルオロ-N-(2-オキソプロピル)イソニコチンアミド (1.9 g)及びトルエン (30 mL)の混合物に、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド (4.7 g)を加え、混合物を110℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+195.1.
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルチアゾール(500 mg)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(610 mg)、炭酸カリウム (530 mg)及びNMP (2.0 mL)の混合物を150℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで放冷し、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (2.0 mL)を加えた。混合物を180℃で2時間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(780 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+332.2.
エチル 1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(770 mg)をTHF (5.0 mL)及びメタノール(2.0 mL)に溶解し、この溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2.3 mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1M 塩酸 (4.7 mL) で中和し、析出した固体をろ取し、標題化合物(480 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+304.1.
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.035 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.071 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.86-2.99 (2H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 4.07-4.57 (4H, m), 5.22-5.50 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.58 (1H, s).
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.040 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL)及びDMF (2.0 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.075 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.65 (10H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.49-4.03 (4H, m), 5.16-5.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.59 (1H, s).
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.41 g)及びTHF (5.0 mL)の混合物に、-78℃でn-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 M, 1.4 mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下30分間撹拌した。混合物に、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (0.30 g)のTHF (1.0 mL)溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下-78℃で15分間撹拌した。混合物を室温まで放置し、1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.49 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.81-2.88 (4H, m), 3.45-3.56 (4H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (2H, t, J = 2.7 Hz).
tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)、酢酸エチル (10 mL)及びメタノール(5.0 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、飽和食塩水を加え、混合物を酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(0.86 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.17 (3H, s), 2.81-2.90 (4H, m), 2.91-3.00 (4H, m), 7.54 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32-8.43 (3H, m).
ビス(トリクロロメチル) カーボネート (31 mg)、DIPEA (0.11 mL)及びTHF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下、(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.035 mL)のTHF (0.5 mL)溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物に、1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン (50 mL)のTHF (0.5 mL)溶液を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(51 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.84-2.92 (4H, m), 3.41-3.51 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.34-8.42 (2H, m).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(0.12 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.079 mL)及びTHF (2.0 mL)の混合物に、 0℃で水素化ナトリウム (0.016 g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g)のTHF溶液 (1.0 mL)を加え、混合物を室温で 4日間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.072 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 3.32-3.50 (6H, m), 4.44-4.67 (4H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.36-8.40 (2H, m).
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、炭酸カリウム (2.7 g)及びアセトニトリル (30 mL)の混合物に、2-クロロ-1-フェニルエタノン (2.0 g)及びアセトニトリル (20 mL) の混合物を室温で滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.2 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+339.1.
ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (4.2 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール (40 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した。 残渣、n-ブタノール(50 mL)及びDIPEA (50 mL)の混合物に、ホルムアミジン アセテート (7.7 g)を加え、混合物を110℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (4H, brs), 3.46-3.59 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, s).
ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、10% パラジウム炭素(約 50%含水品, 0.30 g)及びエタノール (30 mL)の混合物を水素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+241.1.
4-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン (100 mg)及びTHF (2.0 mL)の混合物に、室温でベンジル イソシアネート (0.054 mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85-3.00 (4H, m), 3.28-3.47 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.95 (1H, s).
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (0.11 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.078 mL)及びTHF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下水素化ナトリウム (16 mg)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g)のTHF溶液 (1.0 mL) を加え、混合物を室温で 4日間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.91-3.01 (4H, m), 3.28-3.50 (6H, m), 4.42-4.65 (4H, m), 7.17-7.38 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 8.03-8.10 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.94 (1H, s).
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.13 g)、HATU (0.39 g)、DIPEA (0.37 mL)及びDMF (3.0 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.59 (7H, m), 2.68-2.85 (2H, m), 3.06-3.21 (2H, m), 3.47-4.01 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.61 (1H, s).
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.14 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボレート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL)及び水 (0.40 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (C18, 移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有))で精製した。得られたフラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(0.045 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.67-2.00 (5H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.18-5.50 (1H, m), 7.46-7.73 (2H, m), 8.30-8.61 (3H, m).
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
(S)-(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.13 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボレート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL)及び水 (0.40 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)及びHPLC (C18, 移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有)) で精製した。得られたフラクションを濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(0.046 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.66 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.70-2.57 (8H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.07-3.21 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.45 (1H, m), 7.48-7.71 (2H, m), 8.32-8.64 (3H, m).
流体輸送のためにヘリウム圧力又は真空を用いたGE TRACERlab FXFNモジュールを用いて、放射化学的ラベリングを実施した。[18F]フッ化物は、Cardinal Health(Hartford, CT)又はNCM(Bronx, NY)から購入した。化学物質はすべてSigma-Aldrich(St Louis, MO)又はABX(Radeberg, Germany)から購入した。化学的及び放射化学的純度は、紫外線(Waters 2489又はAgilent 1315B, λ = 254 nM)及びガンマ線(Bioscan FC-3200)検出器を備えたHPLC(Waters 1525若しくは2695、又はAgilent G1312A)により評価した。HPLC条件は、Waters XBridge C18(5 μm, 4.6 x 250 mm)分析カラムを使用し、メタノール(溶離液A)とリン酸ナトリウムバッファー(pH 6, 10 mM, 溶離液B)との15分間のグラジエント混合物で、1 mL/分の流速で溶出した(12分間にわたって50%から90%Aのグラジエント、1分間保持、50%Aで2分間再平衡)。データはWaters Empowerソフトウェアで解析した。放射活性は、Capintec CRC-25ドーズキャリブレータで測定した。放射性核種の同定は、Canberra 802マルチチャンネルアナライザーを用いたガンマ線エネルギー分析により決定した。pH測定は、微小電極を備えたpHメーター(Orion Star A211)で実施した。クリプタンド222(Kryptofix-222)含量は、TLC試験(溶離液: ジクロロメタン / メタノール90/10 染色試薬: ヨードプラチネート)を用いて測定した。残留溶媒分析は、Restek Stabilwax(30 m x 0.53 mm x 1 μm)カラムを備えたPerkin-Elmer Clarus 500ガスクロマトグラフにて、キャリアとしてヘリウムを14.7 mL/分の流速で以下のような温度グラジエントで用いて実施した: 40℃で3.0分間保持、次いで温度が210℃に達するまで毎分25℃、210℃で2.2分間保持)。パイロジェン含量は、Charles River Laboratories Endosafe PTS-100で測定した。無菌試験は、USPガイドラインに従い、製剤サンプルを液状チオグリコール酸培地及びトリプチケースソイブロス(Northeast Laboratories)に接種し、2週間モニタリングすることにより実施した。
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
A) (1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.60 g)、アゼチジン-3-オール 塩酸塩 (0.28 g)、HATU (0.97 g)、DIPEA (1.0 mL)及びDMF (7.0 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を食塩水及び酢酸エチルで希釈し、生じた析出物を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(0.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.70 (4H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 10.0, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 10.0, 7.0 Hz), 4.27-4.51 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.76 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン (0.48 g)、4-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (0.38 g)、トリエチルアミン (0.56 mL)、トリメチルアミン 塩酸塩 (51 mg)及びアセトニトリル (15 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、生じた析出物を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥した。 粗固体をエタノールから再結晶し、標題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.96 (4H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.12-4.34 (2H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 5.03-5.15 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.76-7.83 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.43 (1H, s), 8.53 (1H, s).
ターゲット水(0.5ないし3mL)中の[18F]フルオリドをイオン交換固相抽出(SPE)カートリッジ (Waters QMA light, 前もって調製された)上に移した。カートリッジを、クリプタンド-222 (10 mg, 27 mmol)及び炭酸カリウム (1.2 mg, 9.4 mmol)のアセトニトリル (0.8 mL)溶液及び無菌注射用水 (WFI) (0.2 mL)を用いて、前もって加熱した(60℃)反応器バイアルに溶出した。反応器を減圧下、ヘリウム気流中、4分間95℃まで加熱した後、アセトニトリル (1 mL)を添加した。2分間エバポレーションした後、アセトニトリル (1 mL)を加えた。さらに2分間共沸を続けた後、反応器を60℃まで冷却した。(1-(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (1 mg, 2.0 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL)溶液を加え、120℃まで加熱した。10分後、混合物を40℃まで冷却し、分取HPLC移動相 (2.5 mL)及びWFI (2.0 mL)で希釈した。得られた混合物をprep-HPLCカラム(Phenomenex Luna C18(2), 10 x 250 mm)に注入し、4 mL/minの流速で、HPLC-グレードのアセトニトリル/HPLCグレードの水 (35/65 v/v)の混合物で溶出した。溶出液を直列に接続した紫外線 (λ = 254 nm)及び放射能検出器でモニターした。生成物含有フラクション (保持時間800-900秒)を集め、WFI (15 mL)で希釈し、SPEカートリッジ (Waters Sep- Pak tC18 light, 6 mLのエタノールと6 mLのWFIで前もってリンスした)に移した。カートリッジをWFI (10 mL)でリンスし、生成物をエタノール (1 mL)で溶出し、アスコルビン酸の生理食塩水溶液(14 mL, 0.8 mg/mL溶液)で希釈した。希釈した生成物を、滅菌フィルター (Millex LG 0.22 mm, ミリポア)を通して、生理食塩水(15 mL)を含み無菌状態としたベント型最終生成物バイアルに移した。非放射性の参考化合物(参考例 5)と共に注入して、UV及び放射能ピークの保持時間(Rt)を比較することにより、生成物をHPLC分析で同定した。
Rt: 8.592分間 (放射性生成物)
Rt: 8.475 min (参考化合物)
(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
A) (1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.70 g)、アゼチジン-3-オール 塩酸塩 (0.33 g)、HATU (1.1 g)、DIPEA (1.2 mL)及びDMF (7.0 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.94 (4H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.58-2.72 (2H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 10.6, 4.1 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 4.20-4.43 (2H, m), 4.64-4.77 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 8.09-8.18 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン (0.67 g)、4-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (0.54 g)、トリエチルアミン (0.79 mL)、トリメチルアミン 塩酸塩 (0.036 g)及びアセトニトリル (15 mL)の混合物を室温で 30分間撹拌した。混合物を水で希釈し、生じた析出物を集め、水及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。粗固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.89 (4H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.92 (1H, dd, J = 11.6, 4.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 11.0, 6.9 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.1, 3.5 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.07-8.17 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.90 (1H, s).
ターゲット水 (0.5ないし3mL)中の[18F]フルオリドをイオン交換固相抽出(SPE)カートリッジ (Waters QMA light, 前もって調製された)上に移した。カートリッジを、クリプタンド-222 (10 mg)及び炭酸カリウム (1.2 mg)のアセトニトリル (0.8 mL)溶液及び無菌注射用水 (WFI) (0.2 mL)を用いて、前もって加熱した(60℃)反応器バイアルに溶出した。反応器を減圧下、ヘリウム気流中、4分間95℃まで加熱した後、アセトニトリル (1 mL)を添加した。2分間エバポレーションした後、アセトニトリル (1 mL)を加えた。さらに2分間共沸を続けた後、反応器を60℃まで冷却した。1-((1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (1 mg)の無水ジメチルスルホキシド (1.0 mL)溶液を加え、120℃まで加熱した。10分後、混合物を40℃まで冷却し、分取HPLC移動相 (2.5 mL)及びWFI (2.0 mL)で希釈した。得られた混合物をprep-HPLCカラム(Phenomenex Luna C18(2), 10 x 250 mm)に注入し、4 mL/minの流速で、HPLC-グレードのアセトニトリル/HPLCグレードの水 (35/65 v/v)の混合物で溶出した。溶出液を直列に接続した紫外線 (λ = 254 nm)及び放射能検出器でモニターした。生成物含有フラクション (保持時間800-900秒)を集め、WFI (15 mL)で希釈し、SPEカートリッジ (Waters Sep- Pak tC18 light, 6 mLのエタノールと6 mLのWFIで前もってリンスした)に移した。カートリッジをWFI (10 mL)でリンスし、生成物をエタノール (1 mL)で溶出し、アスコルビン酸の生理食塩水溶液(14 mL, 0.8 mg/mL溶液)で希釈した。希釈した生成物を、滅菌フィルター (Millex LG 0.22 mm, ミリポア)を通して、生理食塩水(15 mL)を含み無菌状態としたベント型最終生成物バイアルに移した。非放射性の参考化合物(参考例 2)と共に注入して、UV及び放射能ピークの保持時間(Rt)を比較することにより、生成物をHPLC分析で同定した。
Rt: 8.450 min (放射性生成物)
Rt: 8.345 min (参考化合物)
実施例 1及び2と同様の方法で、参考例4、6-11、20-22及び25-27の化合物を18Fで放射標識化した。
試験例1
ヒトCH24H(CYP46)発現ベクターの構築
ヒトCH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975(Invitrogen)を鋳型として、以下の2種類の合成DNA:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(配列番号: 1)及び
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(配列番号: 2)
を用いてPCRを行い、ヒトCH24H(BC022539)の91-1625 bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(Invitrogen)を用いてクローニングした。得られた断片を、BamHI及びXhoIで消化したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトCH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
ヒトCH24Hの発現とヒトCH24Hのライゼート調製
ヒトCH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例1で構築したヒトCH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いて、FreeStyle 293-F細胞を用いた一過性発現を行った。トランスフェクションした後、細胞を37℃、8%CO2、125 rpmで2日間振とう培養した。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用バッファー(100 mM リン酸カリウム(pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20%Glycerol)に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー(Kinematica製)で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒトCH24Hライゼート標品として凍結保存(-80℃)した。
CH24H阻害活性の測定
CH24H阻害活性の測定のために、試験例2で調製したヒトCH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hの触媒活性により生成される24-HCの量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下で測定された量と比較した。すなわち、各種濃度の被験化合物溶液を、反応バッファー(0.1%BSA及びComplete, EDTA-freeを含む50 mM リン酸カリウム, pH 7.4)及びヒトCH24Hライゼートと混合した。次いで、[14C]コレステロール(53 mCi/mmol 比活性、15 μM)を加え、37℃、5時間、CH24H反応を行った。反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2:2:1 v/v)からなる停止液(quenching solution)を加え、生じた24-HCを振とう抽出した。抽出物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=4:6)に適用し、得られた14C-24HC画分をBAS2500(Fujifilm Corporation)で測定した。
阻害率(%)及びIC50値(μM)は、被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表2に示す。
選択性アッセイ
他のCNS関連ヒト受容体及び酵素に対する選択性アッセイを、Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.(カタログ: https://www.eurofinspanlabs.com/Catalog/AssayCatalog/AssayCatalog.aspx)の方法により実施した。アッセイ名及びそれらの方法を以下の表3-1及び3-2に列挙する。(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(参考例2)は、表3-1及び3-2に列挙するアッセイにおいて、10 μMで50%未満の阻害を示した。
PET測定及び画像解析
A. 研究デザイン
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(実施例1、注入用量: 5.26 mCi、注入量: 0.270 μg)及び(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(実施例2、注入用量: 4.93 mCi、注入量: 0.431 μg)のin vivo薬物動態を研究するために、非ヒト霊長類の雌性アカゲザル(macaca mulatta、体重: 9.3 kg)において放射性医薬品をボーラス静注後、4時間にわたってPETイメージングを実施した。
研究の18〜24時間前に動物を絶食させた。放射性医薬品を注入する2時間前に、筋肉内ケタミン(10 mg/kg)及びグリコピロレート(0.01 mg/kg)で動物に麻酔をかけ、PETカメラに移し、継続的な麻酔のためにすぐに気管内チューブを挿管して、2.75%イソフルランを再呼吸回路を介して投与した。加熱したウォーターブランケットを用いて体温を37℃に維持した。研究の間、心拍数、血圧、呼吸数、酸素飽和度及び体温を含むバイタルサインを3分から20分毎にモニタリングした。
放射性医薬品である実施例1及び実施例2を注入するために、静脈ラインを取り、これを使用した。実施例1又は実施例2を3分間にわたってボーラス静注した後、microPET Focus 220カメラ(Siemens Medical Solutions, Inc.)にて、以下のように4時間にわたり最大で57の一連のダイナミック3D PETスキャンを連続的に得た: 6 x 30秒、3 x 1分、2 x 2分及び46 x 5分のフレーム。カメラ製造業者により提供される偶発、散乱及び減衰のための補正を用いたフィルタ補正逆投影法(filtered back projection)を用いて、ダイナミックシリーズをその後再構成した。
4つの標準物質5 mLを、実施例1又は実施例2を注入する前に採取した。4つのサンプル5 mLを注入から3分後、10分後、30分後及び60分後に採取して、血中安定性、並びに代謝産物分析方法及びHPLC条件を評価した。
再構成したPET画像データボリュームを画像処理PMODソフトウェアパッケージ(PMOD Technologies, Zurich, Switzerland)に移し、以下の領域を含む関心領域(volume of interest)(VOI)テンプレートを適用するためにサルの個別のMRIとともに画像を再配置した: 全脳、尾状核、被殻、淡蒼球、前頭皮質、側頭皮質、後頭皮質、頭頂皮質、前帯状皮質、後帯状皮質、海馬、視床及び小脳。各VOI内の平均放射能濃度(kBq/cc)を決定し、各研究について時間放射能曲線(TAC)を作成し、これは局所的な脳放射能濃度を経時的に表しており、全体的な取り込みを反映した(特異的プラス置換不可能)。時間放射能曲線はまた、動物の体重と注入用量により正規化することによってSUV(Standard Uptake Value)単位(g/mL)でも表された。参照領域入力関数でのLogan graphical analysisを、40分で固定したt*とともに局所的な時間放射能曲線に適用して、BPND(Binding Potential relative to the Non-Displaceable compartment)の推定値を得、ここでは小脳を参照領域として使用した。
局所的な脳への取り込みについての時間放射能曲線(TAC)を図1(実施例1、SUV)及び図2(実施例2、SUV)に示す。
Claims (21)
- 式(I):
R1は、
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e)C3−8シクロアルキル基、および
(f)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
を示し;
R2は、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基
を示し;
X1は、CHまたはNを示し;
環Aは、
で表される化合物またはその塩。 - R1が、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d)C3−8シクロアルキル基、および
(e)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、1個の放射標識されたハロゲン原子で置換された3ないし8員の単環式非芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が、
(1)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子でそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1ないし3個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換され、さらに
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e)C3−8シクロアルキル基、
(f) テトラヒドロピラニル基、および
(g) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基で置換されていてもよいアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
- R1が、
(1)1個の放射標識されたハロゲン原子でそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1個の放射標識されたハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、および
(b)放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C3−8シクロアルキル基、
(e) テトラヒドロピラニル基、および
(f) テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
- R1が、1個の放射標識されたハロゲン原子でそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
- R1が、
(1)1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基、または
(2)(a)1個の18Fで置換されたC1−6アルキル基、および
(b)1個の11Cで放射標識されたC1−6アルキル基
から選択される1個の置換基で置換され、さらに
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(d) C3−8シクロアルキル基、
(e) テトラヒドロピラニル基、および
(f) テトラヒドロフリル基
から選択される1個の置換基で置換されたアミノ基
である、請求項5記載の化合物またはその塩。 - R1が、1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基である、請求項6記載の化合物またはその塩。
- R1が、1個の18Fでそれぞれ置換された、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基
であり;
X1が、CHまたはNであり;かつ
環Aが、
- (3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩。
- (1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
- (1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-[18F]フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
- 哺乳類中のコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に、有効量の請求項1の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
- 哺乳類の脳内のコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に、有効量の請求項1の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類の脳内のコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
- 哺乳類の脳内のコレステロール24ヒドロキシラーゼ機能障害に関連する癲癇又は神経変性疾患を画像診断する方法であって、そのような画像診断を必要とする哺乳類に、有効量の請求項1の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項15に記載の方法。
- 被験化合物またはその塩により哺乳類の組織中のコレステロール24ヒドロキシラーゼの占有率を定量化する方法であって、そのような哺乳類の組織を有効量の請求項1の化合物又はその塩と接触させることと、当該組織を被験化合物またはその塩と接触させることと、陽電子断層撮影法を使用してコレステロール24ヒドロキシラーゼを定量化することとを含む方法。
- 請求項1の化合物又はその塩を含む組成物。
- インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための、請求項1の化合物又はその塩の使用。
- 組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、請求項1の化合物又はその塩を、組織、細胞又は宿主と接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
- コレステロール24ヒドロキシラーゼの定量的画像化のために使用する請求項1の化合物又はその塩。
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