CN102459159A - 烷酰基氨基苯甲酰胺苯胺hdac抑制剂化合物 - Google Patents

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迈克尔·格劳普
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Abstract

本发明提供了具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的通式(I)化合物、包含该化合物的药物组合物、和用于使用该化合物治疗疾病的方法。

Description

烷酰基氨基苯甲酰胺苯胺HDAC抑制剂化合物
技术领域
本发明总体上涉及具有酶抑制活性的化合物、包含该化合物的药物组合物，和对治疗疾病有用的方法。
背景技术
组蛋白是构成与DNA关联的染色体的蛋白质组分。组蛋白易受到各种酶的共价修饰，例如，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)。核心组蛋白的共价修饰影响蛋白质-蛋白质的相互作用和蛋白质接近(access)DNA。
HDAC催化组蛋白和其它蛋白质上赖氨酸残基的脱乙酰化。已知，低水平的组蛋白乙酰化与基因表达的阻遏关联。因此，异常HDAC活性可以破坏细胞调节中脆弱的平衡。HDAC属于四种结构和功能不同的系统发生类别：I类(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物与酵母RPD3密切相关；IIa类(HDAC-4、-5、-7和-9)和IIb类(HDAC-6和-10)与酵母HDAC-1共有结构域；近期描述的IV类(包含HDAC-11)表现出I类和II类HDAC的特性。所有上述HDAC都是锌依赖性蛋白酶。已基于与酵母转录阻遏子Sir2的序列相似性鉴定出III类HDAC，它们的脱乙酰酶功能需要辅因子(cofactor)NAD+。参见，例如，Marielle Paris等人，Histone DeacetylaseInhibitors：From Bench to Clinic，Journal of Medicinal Chemistry 51(11)：3330-3330(2008)。
已报道HDAC活性在各种人疾病状态中起重要作用。因此，HDAC抑制剂可以对大范围的患者可提供治疗益处。由于治疗显著性，迄今为止研发出了各种类型的HDAC抑制剂。参见，例如，Moradei等人，HistoneDeacetylase Inhibitors：Latest Developments，Trends，and Prospects，Curr.Med.Chem.：Anti-Cancer Agents 5(5)：529-560(2005)。
Suzuki的US RE39,754描述了包含取代或未取代含氮杂芳基的苯甲酰胺衍生物。Suzuki提到苯甲酰胺衍生物可用作恶性肿瘤，特别是恶性血液病或实体癌的治疗剂。
WO 2009/002495描述了4-羧基苯甲酰胺化合物，其含有连接到与组蛋白脱乙酰酶的抑制有关的吡啶-3-基甲基上的氧基氨基甲酰基亚甲基(oxycarbamoylmethylene group)。
WO 2009/002534提到经由噻唑基氨基连接子连接到苯胺或氧肟酸盐(hydroxamate)部分上的咪唑并吡啶基化合物。该化合物被指出具有酶抑制活性如组蛋白脱乙酰酶抑制活性。
持续需要研发对与HDAC活性有关的多种疾病病况提供适当的治疗的新抑制剂。
发明内容
在各种实施方式中，提供了具有HDAC抑制活性的化合物、包含该化合物的组合物，以及对治疗由异常细胞增殖或分化引起的疾病有用的方法。
在一种实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000021
其中
Cy是含有至少一个氮环原子的杂环基，其中，在化学上可行的情况下，Cy可选被一个或多个R1取代；
m是0至Cy上可取代位置的最大数的整数；
R1独立地选自以下所构成的组：
(a)H、氰基、氧代基(oxo)、卤素(卤基，halo)、硝基、羟基、烷氧基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；以及
(b)R8-C(O)-X1-、R8-O-C(O)-X1-和R8-S(O)a-X1-，
其中X1选自以下所构成的组：化学键(键，bond)、-NH-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基；且
R8选自以下所构成的组：H、氨基、羟基、烷基、烷基氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基，和芳基；且
a是0、1或2，
其中R1可选被一个或多个A取代，其中，此种可选取代是化学上可行的；或
当m为2时，两个R1基团可以取代Cy上的同一碳环原子，并与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的螺环结构的环，其中该螺环是环烷基或杂环烷基；
R2和R3独立地选自以下所构成的组：
(a)H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基，和芳基烷基；
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中X2选自以下所构成的组：化学键、-NH-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基(heterocyclylen)；
R9选自以下所构成的组：H、羟基、氨基、烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、芳基，和杂环基；且
a为0、1或2；
其中R2和R3中至少一个是非氢取代基，并且R2和R3各自可选被一个或多个B取代，其中此种可选取代是化学上可行的；
R4选自以下所构成的组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、环烷基氨基、杂环烷基氨基，和芳基氨基，其中R4可选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、羟基、氨基、烷基氨基、氨基甲酰基氧基(carbamoyloxy)、氨基甲酰基(carbamoyl)、环烷基、环烯基、杂环基和芳基，其中此种可选取代是化学上可行的；
R5独立地选自以下所构成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基(carboxy)、氨基甲酰基、氨磺酰基(sulphamoyl)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基-S(O)a，其中a为0、1或2、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基和芳基；
n为0、1、2、3或4；
R6独立地选自以下所构成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基和杂芳基，其中该芳基或杂芳基可选被一个或多个选自氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
R7为NH2-或OH-；
o为0、1、2、3或4；
A独立地选自以下所构成的组：卤素、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基，和R(R’)(R”)甲硅烷基(silyl)，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基；且
B独立地选自以下所构成的组：氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)C1-10烷基、C3-10环烷氧基、C1-10卤代烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-10烷基、芳基、(芳基)C1-10烷基、(杂芳基)C1-10烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
在另一个实施方式中，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000051
其中
R1选自以下所构成的组：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、卤代烷基杂芳基，和环烷基杂芳基，其中R1可选被烷基取代；且
o、n、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定义。
在又一个实施方式中，提供了包含HDAC抑制有效量的一种或多种本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在又一个实施方式中，提供了抑制或治疗由异常细胞增殖和分化引起的疾病的方法，该方法包括向主体给予治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物。其它方法涉及将一种或多种该化合物与其它抗癌剂一起给予的联合治疗(co-therapies)。
上述化合物更全面地描述在下面的具体实施方式中。
具体实施方式
下面的描述在性质上仅为示例性的，并不限制本发明的公开内容、应用或用途。
定义
“烯基”是指具有至少一个不饱和位置，即，碳-碳sp2双键的直链或支链烃基。在一种实施方式中，烯基具有2～12个碳原子。在一些实施方式中，烯基是C2-C10烯基或C2-C6烯基。烯基的实例包括，但不局限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)，和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“烷酰基”是基团RC(O)-；“烷酰氧基”是RC(O)O-；和“烷酰基氨基”是RC(O)NR’-；其中R是如本文所定义的烷基，R’是氢或烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷酰基烷基”是基团RC(O)R’-，其中R和R’是独立选择的烷基。
“烷酰氧基烷基”是基团RC(O)OR’-，其中R和R’是独立选择的烷基。
“烷氧基”是RO-，其中R为烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基部分。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
“烷氧基羰基”是ROC(O)-，其中R是如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R为C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷氧基羰基烷基”是基团ROC(O)R’-，其中R和R’是独立选择的烷基。
“烷基”是指直链或支链烃基。在一种实施方式中，烷基具有1～12个碳原子。在一些实施方式中，烷基是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基的实例包括但不局限于、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，和癸基。
“烷基氨基”是指被一个或多个烷基取代的氨基。“N-(烷基)氨基”是RHN-，而“N，N-(烷基)2氨基”是R2N-，其中R基是如本文所定义的烷基并可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基，和甲基乙基氨基。
“烷基氨基烷基”是指被烷基氨基取代的烷基部分，其中烷基氨基如本文所定义。烷基氨基烷基的实例包括甲基氨基甲基和乙基氨基甲基。
“烷基环烷基”是指被如本文所定义的环烷基取代的如本文所定义的烷基。
“N-(烷基)氨基甲酰基”是基团R-NH-C(O)，其中R是如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基甲酰基烷基的实例包括，但不局限于，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基。“N，N-(烷基)2-氨基甲酰基”和“N，N-二烷基氨基甲酰基”是基团(R)R’N-C(O)-，其中R和R’是独立选择的如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R和R’是C1-C10烷基或C1-C6烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基的实例包括，但不局限于，N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-甲基乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N，-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基。
“烷基氨基甲酰基烷基”是指基团R-NH-C(O)-R’，其中R和R’是独立选择的如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R和R’是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基氨基甲酰基烷基的实例包括，但不局限于，N-甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基乙基、N-丙基氨基甲酰基乙基和N-丁基氨基甲酰基乙基。
“烷基亚磺酰基(alkylsulfinyl)”是基团RS(O)-，其中R是如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基亚磺酰基的实例包括，但不局限于，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基磺酰基的实例包括，但不局限于，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
“烷硫基”是基团RS-，其中R是如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷硫基的实例包括，但不局限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基，和丁硫基。
“炔基”是指具有至少一个不饱和位置，即，碳-碳sp三键的直碳链或支碳链基团。在一种实施方式中，炔基具有2～12个碳原子。在一些实施方式中，炔基是C2-C10炔基或C2-C6炔基。炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“氨基烷基”是基团H2NR-，其中R是如本文所定义的烷基。氨基烷基的实例包括，但不局限于，氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基和3-氨基丙基。
“氨基磺酰基烷基”是基团H2NS(O)2R-，其中R是如本文所定义的烷基。氨基磺酰基烷基的实例包括，但不局限于，氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基和氨基磺酰基丁基。
“芳基”是指每个环中具有多达7个原子的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族的。芳基包括多达14个碳原子的环系(环系统，ringsystem)，包括与五元或六元环烷基稠合的碳环芳香族基团。芳基的实例包括，但不局限于，苯基、萘基、四氢萘基和茚满基(indanyl)。
“芳基烷基”和“芳烷基”是指被如本文所定义的任何芳基取代的如本文所定义的任何烷基。芳烷基的实例包括，但不局限于，苄基、苯乙基、萘甲基、四氢萘甲基和茚满甲基。
“芳基氨基”是基团RHN-，其中R是如本文所定义的芳基。芳基氨基的实例包括，但不局限于，苯氨基、萘氨基、四氢萘氨基和茚满氨基。
“芳氧基”是RO-，其中R是芳基。“芳硫基”是RS-，其中R是芳基。
“芳基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是如本文所定义的芳基。芳基磺酰基的实例包括，但不局限于，苯磺酰基、萘磺酰基、四氢萘磺酰基和茚满磺酰基。
“芳硫基”是基团RS-，其中R是如本文所定义的芳基。芳硫基的实例包括，但不局限于，苯硫基、萘硫基、四氢萘硫基和茚满硫基。
“芳硫基烷基”是指被本文所定义的任何芳硫基取代的如本文所定义的任何烷基。芳硫基烷基的实例包括，但不局限于，苯硫基甲基、萘硫基甲基、四氢萘硫基甲基、茚满硫基甲基、苯硫基乙基、萘硫基乙基、四氢萘硫基乙基，和茚满硫基乙基。
“羰基”是基团-C(O)-，也可以写成-(C＝O)-。羰基可以在数个化学部分如酸、醛、酰胺、氨基甲酸酯(盐)、羧酸酯(盐)、酯和酮，以及官能团如氨基甲酰基、烷酰基、环烷酰基，和杂环烷酰基中找到。
“氨基甲酰基氧基”是指基团H2NC(O)O-。
“氨基甲酰基”是基团NH2-C(O)-；该氮可以被烷基取代。N-(烷基)氨基甲酰基是RNH-C(O)-，N，N-(烷基)2氨基甲酰基是R2N-C(O)-，其中R基是如本文所定义的烷基并可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“氨基甲酰基烷基”是指基团NH2C(O)R-，其中R是如本文所定义的烷基。氨基甲酰基烷基的实例包括，但不局限于，氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基和氨基甲酰基丁基。
“羧基”是基团HOC(O)-，并可以称为羧酸。
“环烷酰基”是基团RC(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。实例包括，但不局限于，环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基和环己酰基。
“环烷基烷酰基”是基团RC(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。实例包括，但不局限于，环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基和环己酰基。
“环烷基氨基磺酰基”是基团R-NH-S(O)2-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基氨基磺酰基的实例包括，但不局限于，环丙基氨基磺酰基、环丁基氨基磺酰基、环戊基氨基磺酰基和环己基氨基磺酰基。
“环烷基氨基亚磺酰基”是基团R-NH-S(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基氨基亚磺酰基的实例包括，但不局限于，环丙基氨基亚磺酰基、环丁基氨基亚磺酰基、环戊基氨基亚磺酰基和环己基氨基亚磺酰基。
“环烷基羰基”和“环烷酰基”是指基团RC(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基羰基的实例包括，但不局限于，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。
“环烷基”是饱和或部分不饱和的单环、双环或三环烃基。在各种实施方式中，它是指饱和或部分不饱和的C3-C12环状部分，它的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基，和环辛基。
在各种实施方式中，术语环烷基是桥环烷基，其非限制实例包括：
Figure BDA0000117141130000091
“环烷基氨基”是基团R-NH-，其中R是如本文所定义的环烷基。实例包括，但不局限于，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。
“环烷基氧基”是RO-，其中R为环烷基。
“环烷基氧基磺酰基”和“环烷氧基磺酰基”是指基团ROS(O)2-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基氧基磺酰基的实例包括，但不局限于，环丙基氧基磺酰基、环丁基氧基磺酰基、环戊基氧基磺酰基，和环己基氧基磺酰基。
“环烷基氧基亚磺酰基”和“环烷氧基亚磺酰基”是指基团ROS(O)-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基氧基亚磺酰基的实例包括，但不局限于，环丙基氧基亚磺酰基、环丁基氧基亚磺酰基、环戊基氧基亚磺酰基和环己基氧基亚磺酰基。
“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基部分，其中环烷基如本文所定义。环烷基烷基的实例包括，但不局限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基甲基。
“环烷基烷基-S(O)2-”和“环烷基烷基磺酰基”是指基团R-R’-S(O)2，其中R是如本文所定义的环烷基，R’是如本文所定义的烷基。环烷基烷基-S(O)2-的实例包括，但不局限于，环丙基甲基-S(O)2-、环丁基甲基-S(O)2-、环戊基甲基-S(O)2-、环戊基乙基-S(O)2-，和环己基甲基-S(O)2-。
“环烷基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是如本文所定义的环烷基。环烷基磺酰基的实例包括，但不局限于，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基，和环己基磺酰基。
“二烷基氨基”是指基团RR′N-，其中R和R′是独立选择的如本文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括，但不局限于，N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、甲基乙基氨基和甲基丙基氨基。在各种实施方式中，R和R’独立地为C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“二烷基氨基烷基”是指被二烷基氨基取代的烷基部分，其中二烷基氨基如本文所定义。二烷基氨基烷基的实例包括，但不局限于，N，N-二甲基氨基甲基和N，N-二乙基氨基甲基。
“二烷基氨基甲酰基”是基团RR’N-C(O)-，其中R和R’是独立选择的如本文所定义的烷基。在各种实施方式中，R和R’是C1-C10烷基或C1-C6烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基的实例包括，但不局限于，N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-甲基乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N，-二丙基氨基甲酰基，和N，N-二丁基氨基甲酰基。
“二烷基杂环烷基-S(O)2-”和“二烷基杂环烷基磺酰基”是指基团RS(O)2-，其中R是如本文所定义的杂环烷基，其被两个独立选择的如本文所定义的烷基取代。
化学部分名称中的前缀“亚-”是指任何二价的含碳物质，包括但不局限于，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环基，和亚杂环基。在化学上可行的情况下，该二价部分上的两个连接可以出现在同一原子或不同原子上。
在各种实施方式中，“亚烷基”的实例包括，但不局限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基，和亚叔丁基。对于长度大于1个碳的亚烷基，连接可以出现在同一碳原子或不同碳原子上。例如，亚丁基可以如下连接：
Figure BDA0000117141130000111
在各种实施方式中，“亚芳基”是指二价芳基取代基，如本文所定义。连接可以在邻位、间位或对位。
“可行的”是指能够实现的、可能的、适合的或合乎逻辑的结构或过程。当结构或过程是“化学上可行的”时，该结构或过程是通过合成可获得的、在典型的环境条件下化学稳定的，和/或可促成有利的生物特性例如预期应用的功效、生物利用度和最低毒性。化学上可行的结构受到电子键合规则的约束，其中键合可以在彼此能够形成化学键的原子之间形成。同样地，化学上可行的过程仅可以产生自身在化学上可行的结构。爆炸性物质、触摸敏感性(touch-sensitive)物质，和自燃物质或经受高速率的放热单分子(unimolar)分解的物质典型地不认为是化学上可行的。
“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)，或碘(-I)。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷氧基，卤代烷氧基的实例包括，但不局限于，-OCF3、-OCHF2，和-OCH2F。
“卤代烷氧基烷基”是指被卤代烷氧基取代的烷基部分，其中卤代烷氧基如本文所定义。卤代烷氧基烷基的实例包括三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基，和三氟甲氧基乙基。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基的实例包括-CF3和-CHF2。
“卤代芳基”是指被一个或多个独立选择的卤素基团取代的任何芳基。
“杂芳基”是杂环基，其中至少一个环是芳族的。在各种实施方式中，它是指每个环中具有多达7个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的，并且该环中包含1～4个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的非限制性实例包括，吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基(thianaphthenyl)和吡嗪基。杂芳基可以经由芳族环连接，或者如果杂芳基是双环或三环并且其中一个环不是芳族的或不含杂原子，则杂芳基通过非芳族环或不含杂原子的环连接。“杂芳基”也应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其被如本文所定义的杂芳基取代。杂芳基烷基的实例包括，但不局限于，吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻吩基丙基和呋喃基丁基。
“杂芳基氧基”是RO-，其中R是杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是基团RS(O)2-，其中R是如本文所定义的杂芳基。杂芳基磺酰基的实例包括，但不局限于，吡啶磺酰基、噻吩磺酰基、呋喃磺酰基、嘧啶磺酰基，和咪唑磺酰基。
“杂环烷基”是指2～14个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，除了环碳原子之外，其还含有一个或多个选自P、N、O和S的杂原子。在各种实施方式中，该杂环基团通过碳或通过杂原子连接到另一部分上，并且可选在碳或杂原子上被取代。杂环烷基的实例包括吗啉基、硫代吗啉基，和
Figure BDA0000117141130000131
在各种实施方式中，术语“杂环烷基”是桥接环烷基，其实例包括：
“杂环烷基烷基”是指如本文所定义的任何烷基，其被如本文所定义的任何杂环烷基取代。
“杂环烷基氨基”是基团RHN-，其中R是如本文所定义的杂环烷基。杂环烷基氨基的实例包括，但不局限于，氮杂环丁烷基氨基(azetidinylamino)、苯并咪唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并吡唑基氨基和苯并三唑基氨基。
“杂环基烷基-S(O)2-”和“杂环基烷基磺酰基”是指基团RS(O)2，其中R是如本文所定义的杂环烷基。
“杂环烷基(C＝O)”、“杂环烷基羰基”和“杂环烷酰基”是指基团RC(O)-，其中R是如本文所定义的杂环烷基。
“杂环烷氧基”是RO-，其中R是杂环烷基。“杂环烷硫基”是RS-，其中R是杂环烷基。
“杂环基”包括本文定义的杂芳基和杂环烷基，是指2～14个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环基团，并且除了环碳原子外还包括1～4个选自P、N、O和S的杂原子。在各种实施方式中，杂环基团通过碳或通过杂原子连接到另一部分上，并可选地在碳或杂原子上被取代。杂环基的实例包括，氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢吖庚因基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
“杂环基烷基”是被杂环基取代的烷基。
“羟基烷氧基”是指被羟基(-OH)取代的烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
“羟基烷基”是指被至少一个羟基取代的直链或支链单价C1-C10烃基，羟基烷基的实例包括，但不局限于，羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
“巯基”是指氢硫基HS-。
“氨磺酰基”是NH2-S(O)2-；“N-(烷基)氨磺酰基”是R-NH-S(O)2-；“N，N-(烷基)2氨磺酰基”是R2N-S(O)2-，其中R基是如本文所定义的烷基并且可以相同或不同。在各种实施方式中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“三烷基甲硅烷基”是基团R(R’)(R”)Si-，其中R、R’和R”各自为独立选择的烷基。实例包括但不局限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，和叔丁基二甲基甲硅烷基。
“药学上可接受的”表示适用于药物制剂、一般被视为对这种应用而言是安全的、对这种应用而言得到国家或州政府管理局的官方批准，或在美国药典或其他一般公认的应用于动物且更具体地说是人的药典中列出。
“药学上可接受的载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂，或载体，或其它成分，其是药学上可接受的并且与本发明化合物一起给予。
“药学上可接受的盐”是指可以促进期望药理学活性的盐。药学上可接受的盐的实例包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。与无机酸形成的酸加成盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。与有机酸形成的酸加成盐的实例包括与这些有机酸形成的盐，如，乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸，和粘康酸。金属盐的实例包括具有钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。胺盐的实例包括与氨和强至足以与羧酸成盐的有机含氮碱形成的盐。
“治疗有效量”是指在向主体给予以治疗疾病时足以产生治疗该病的效果的化合物量。“治疗有效量”可以随着化合物、疾病及其严重性和所治疗主体年龄、体重等的不同而改变。
如果适合，则本文包括允许的异构体，例如互变体、外消旋体、对映体、非对映体、阻转异构体(atropisomers)、双键的构型异构体(E-和/或Z-)、环取代模式中的顺式-和反式-构型，和同位素变体。
在一个实施方式中，提供了选自式(I)表示的那些化合物及其药学上可接受盐的化合物：
Figure BDA0000117141130000151
其中Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和o如上所定义。
在一种实施方式中，Cy是含有4、5或6个环原子的杂环基，其中一个环原子是连接到其余分子上的氮环原子，其中该杂环基可选被一个或多个R1取代。此种杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、
Figure BDA0000117141130000161
Figure BDA0000117141130000162
在特定实施方式中，Cy是吡咯烷基或者与饱和或不饱和环结构稠合的吡咯烷基，其中Cy可选被一个或多个R1取代。在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的吡咯烷基，其中环状部分可以含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。此种稠合环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000163
在一个实施方式中，本文所述的取代或未取代吡咯烷基可选地被R1取代，R1选自2-氧代基、2-羟基、2-甲基、2，5-二氧代基、4-羟基-2-氧代基、2-二烷基氨基、2-羧基、2-(N，N-二烷基)氨基甲酰基、5-氧代-2-(N，N-二烷基)氨基甲酰基、2-羟基甲基、2-(1-羟基环丙基)、3-氟代、2-甲基-2-羧基、3-三氟甲基，和4-三氟甲基-2-羧基。
在另一个特定实施方式中，Cy是哌啶基或者与饱和或不饱和环结构稠合的哌啶基，其中Cy可选被一个或多个R1取代。在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的哌啶基，其中环状部分可以含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。此种稠合环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000171
在一个实施方式中，本文所述的取代或未取代哌啶基被R1取代，R1选自4-羟基-4-甲基、4-羟基-4-三氟甲基、4-羟基-4-环丙基、4-(2，2，2-三氟乙基氨基)、4-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)、4-乙酰氨基、4-(1-甲基环丙基氨基)、4-氰基、4-羧基-4-甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、4-氧代基、4-苯基、4-吡啶-3-基、4-(5-三氟甲基吡啶-3-基)、N，N-二甲基氨基甲酰基、2-氨基甲基、3-羟基、2-环丁基、2-羧基、4-(1-烷基哌啶-4-基)，和3-环丁基氨基。
在又一个特定实施方式中，Cy是哌嗪基或者与饱和或不饱和环结构稠合的哌嗪基，其中Cy可选被一个或多个R1取代。在一个实施方式中，Cy是与具有5或6个环成员的饱和或不饱和环结构稠合的哌嗪基，其中环状部分可以含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。此种稠合环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000172
在一个实施方式中，本文所述的饱和或不饱和哌嗪基可选地被R1取代，R1选自甲基、1-甲基环丙基、三氟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基丙基、1-羧基环丙基、N，N-二甲基氨基甲酰基环丙基、吡啶-2-基甲基、5-三氟甲基吡啶-2-基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、叔丁基氨基甲酰基、吗啉基乙氧基羰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、喹喔-6-啉基羰基、环丙基羰基、丙酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-羧基苯基、N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、2-氯苯基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三氟甲基丙烷-2-氧基羰基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、苯磺酰基、环丙基磺酰基、吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、苯基、环丙基、乙基，和
Figure BDA0000117141130000181
在又一个实施方式中，Cy是含有4、5或6个环原子的杂环基，其含有连接到其余分子上的氮环原子和另外的杂原子，其中该杂环基可选地被一个或多个R1取代。此种杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000182
在另一个实施方式中，Cy是含有桥(bridge)的杂环基，该桥连接该杂环基的两个碳环原子，其中该桥是直连键或含有一个或多个碳原子或选自N、O和S的杂原子的二价链，其中该含有桥的杂环基可选地被一个或多个R1取代。此种桥环部分的非限制性实例包括：
其中n为0、1、2或3，并且Q为-NH-、-CH2-，或-O-。
在各种实施方式中，如本文所述的桥环(桥接环，bridged ring)可选地被一个或多个R1取代，此种取代的桥环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000191
其中n和R1如本文所定义。
在又一个实施方式中，两个R1基团取代Cy的同一碳环原子，并与Cy碳环原子一起形成位于Cy上的螺环结构的环，其中该螺环是环烷基或杂环烷基。此种螺环的非限制性实例包括：
Figure BDA0000117141130000192
在又一个实施方式中，R1选自氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、R8-C(O)-X1-、R8-O-C(O)-X1-和R8-S(O)a-X1-，其中X1是化学键、-NH-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基；并且R8选自H、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基，和芳基；并且a是0、1或2，其中R1可选地被一个或多个A取代。
在各种实施方式中，R2和R3独立地选自H、环丁基、甲基、异丙基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、甲基环戊基甲基、甲基四氢呋喃基甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶基甲基、苯基、吡啶基、苄基、环戊烯基甲基、甲基氮杂环丁烷基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、三氟乙基咪唑基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、氟苯基甲基、甲氧基苯基甲基、二氟甲氧基苯基甲基、羧甲基、氰乙基、氨基羰基甲基、N，N-甲氧基乙基氨基羰基甲基、羟基羰基甲基、吡咯烷基氨基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、氟甲基丙基、羟基甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶基羰基氧基甲基、二甲基脲基甲基、吗啉基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、环丙基乙酰氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚基甲基、异丙基吲哚基甲基、氯苯硫基乙基、氧代咪唑烷基甲基(oxoimidazolidinylmethyl)、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩基(thiophenyl)、乙酰氨基吡咯烷基甲基、乙酰基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、丁烯基甲基、甲基丁烯基、环丙基丙炔基、羟基甲基戊炔基、吡啶基甲基、甲氧基苄基、二氟苄基、羧基吡咯烷基乙基、氰基苄基、乙酰氨基苄基、N，N-二甲基氨基甲基苄基、N，N-二甲基氨基吡啶基甲基、氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基(sulfamoyl)甲基、二甲基哌啶基磺酰氨基甲基、苄基氨磺酰基甲基、吡啶基甲基氨磺酰基甲基、氯苯基氨磺酰基甲基、嘧啶基苄基、
Figure BDA0000117141130000201
和
Figure BDA0000117141130000202
在各种实施方式中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、甲基二氧代哌啶基甲基、二氧代吡咯烷基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、羟基甲基丙基、氟苯基，和四氢吡喃基。
在各种实施方式中，R6和R7是连接到-苯基-C(O)-NH-连接子(linker)的苯环上的取代基；选择可形成下面取代基中的任何一种的R6和R7：
Figure BDA0000117141130000211
其中波形线表示-苯基-C(O)-NH-连接子的连接位置。
在特定实施方式中，化合物选自式(I-a)和式(I-b)表示的那些化合物，其中取代基如式(I)中所定义：
Figure BDA0000117141130000212
和
其中，m、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；并且Cy是含有Q1、Q2、Q3和Q4环原子(即，式(I-a))或含有Q1、Q2、Q3、Q4和Q5环原子(即，式(I-b))的饱和、不饱和，或部分不饱和的环结构，该环原子独立地选自C、N、O和S。
如上定义的化合物对于抑制HDAC有用。因此在一个实施方式中，本发明化合物用于抑制HDAC酶如哺乳动物HDAC。更具体地，本发明化合物可以用于治疗或抑制HDAC介导的疾病或异常。
在式(I)、(I-a)和(I-b)化合物的实施方式中，取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个或多个(包括全部)进一步限定如下：
m为0、1、2、3或4；并且R1选自氧代基、卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、叠氮基(azido)、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C3-8环烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基-S(O)a，其中a为0、1或2，C1-10烷氧基羰基、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基和芳基氨基，其中R1可选地被一个或多个A取代，其中此种可选取代是化学上可行的；
A独立地选自氯、羟基、氧代基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、三氟甲基、羟基乙氧基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基、苄基、苯乙基、三氟甲基苯乙基、苯氧基甲基、氟苯氧基甲基、苯乙基氨基甲基、苄基氨基甲基、三嗪甲基、哌啶基甲基、哌啶基氧基、三氟甲基哌啶基甲基、吡啶基氧基甲基、吡啶基甲氧基、四氢吡嗪基氧基、甲基哌嗪基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙氧基、吡咯烷-2-基乙氧基、吡咯烷-3-基乙氧基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-1-基甲基、咪唑烷-2-基甲基、咪唑烷-4-基甲基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基乙氧基、吗啉-3-基乙氧基，和吗啉-4-基乙氧基；
R2为H、烷基或芳基；并且R3选自环丁基、甲基、异丙基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、甲基环戊基甲基、甲基四氢呋喃基甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶基甲基、苯基、吡啶、苄基、环戊烯基甲基、甲基氮杂环丁烷基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、三氟乙基咪唑基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、氟苄基、甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、羧甲基、氰乙基、氨基甲酰基甲基、N-(甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、羧甲基、N-(吡咯烷基)氨基甲酰基甲基、叔-丁酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-环丙基甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、氟甲基丙基、羟基甲基丙基、甲氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶基羰基氧基甲基、N，N-二甲基脲基甲基、吗啉基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、环丙基乙酰氨基甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚基甲基、异丙基吲哚基甲基、氯苯基硫基乙基、氧代咪唑烷基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩基、乙酰氨基吡咯烷基甲基、乙酰基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、丁烯基甲基、甲基丁烯基、环丙基丙炔基、羟基甲基戊炔基、吡啶基甲基、甲氧基苄基、二氟苄基、羟基氧代吡咯烷基乙基、氰基苄基、乙酰氨基苄基、N，N-二甲基氨基甲基苄基、N，N-二甲基氨基吡啶基甲基、氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、二甲基哌啶磺酰胺基甲基、苄基氨磺酰基甲基、吡啶基甲基氨磺酰基甲基、氯苯基氨磺酰基甲基、嘧啶基苄基、
Figure BDA0000117141130000241
Figure BDA0000117141130000242
或者
R2选自甲基、甲氧基甲基，和苄基；并且R3选自异丁基、甲氧基甲基、甲氧基甲基、N，N-二甲基氨基乙氧基甲基，和三氟乙基；
R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基磺酰胺基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、羟基丁基、氟苯基，和四氢-2H-吡喃-4-基；并且
n为0、1、2、3或4；并且R5为氟或卤代烷基。
在一个实施方式中，本公开内容提供了式(I-a)化合物及其药学上可接受的盐。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I)各个方面所定义的；并且Cy是含有Q1、Q2、Q3和Q4环原子的饱和、不饱和，或部分不饱和的环结构，该环原子独立地选自C、N、O和S。
在式(I-a)的一个实施方式中，Q1、Q2、Q3和Q4中的每个均为碳环原子，从而使Cy为可选被一个或多个R1取代的吡咯烷基，其中R1选自以下所构成的组：羟基、甲基、羟基、二烷基氨基、羧基、N，N-二烷基氨基甲酰基、5-氧代-2-(N，N-二烷基)氨基甲酰基、羟基甲基、1-羟基环丙基、氟、羧基，和三氟甲基；R2选自H、甲基、甲氧基甲基，和苄基；并且R3选自环丁基、甲基、丙基、环戊基甲基、三氟甲基、(1-甲基环戊烷-1-基)甲基、(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶-2-基甲基、苯基、吡啶-2-基、苄基、环戊烯基甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、(2，2，2-三氟乙基)咪唑基甲基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、氟苄基、甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、羧甲基、氰乙基、氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、羧甲基、N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基、2-叔-丁酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-环丙基甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、2-氟-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶-1-基羰基氧甲基、N，N-二甲基脲基甲基、吗啉基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、(2-环丙基乙酰氨基)甲基、乙氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚-3-基甲基、异丙基吲哚基甲基、2-氯苯基硫基乙基、2-氧代咪唑烷-1-基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩-2-基、(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基、(3-氧代哌嗪-1-基)甲基、丁-2-烯基甲基、2-甲基丁-2-烯基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、吡啶-2-基甲基、4-甲氧基苄基、2，3-二氟苄基、1-羟基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氰基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苄基、(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基、4-氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、(4，4-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基、苄基氨磺酰基甲基、((吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)甲基、((4-氯苯基)氨磺酰基)甲基，和4-(嘧啶-2-基)苄基；R4独立地选自以下所构成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、甲基磺酰胺基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-氯-4-氟苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、(N，N-二甲基氨基)羰基甲基、吗啉基羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基、四氢-2H-吡喃-4-基、
Figure BDA0000117141130000261
和
Figure BDA0000117141130000262
n为0、1或2；R5独立地选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基；并且R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、噻吩基、氯噻吩基，和甲基噻吩基。
此种化合物的非限制性实例包括式(I-a1)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000263
Figure BDA0000117141130000264
Figure BDA0000117141130000271
Figure BDA0000117141130000291
在式(I-a)的一种实施方式中，Q1、Q3和Q4中的每个均为碳环原子，而Q2为被氧代基取代的碳环原子，从而使Cy为可选被一个或多个R1取代的氧代吡咯烷基，其中R1选自以下所构成的组：羟基、甲基、氧代基、羟基、二烷基氨基、羧基、N，N-二烷基氨基甲酰基、羟基甲基、羟基环丙基、3-氟代基、2-甲基-2-羧基、三氟甲基，和羧基；并且R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I-a)各个方面所定义的。
此种化合物的非限制性实例包括式(I-a2)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000293
Figure BDA0000117141130000301
Figure BDA0000117141130000311
Figure BDA0000117141130000321
在一个实施方式中，本发明提供了式(I-b)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000322
其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I)各个方面所定义的；并且Cy为含有Q1、Q2、Q3、Q4和Q5环原子的饱和、不饱和，或部分不饱和的环结构，该环原子独立地选自C、N、O和S。
在式(I-b)的一个实施方式中，Q1、Q2、Q4和Q5中的每个均为碳环原子，而Q3为氧环原子，从而使Cy为可选被一个或多个R1取代的吗啉基，其中R1选自甲基、甲基环丙基、三氟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基丙基、羧基环丙基、N，N-二甲基氨基甲酰基环丙基、吡啶基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、叔-丁基氨基甲酰基、吗啉基乙氧基羰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)、喹喔啉基羰基、环丙基羰基、丙酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、三氟甲基吡啶基、氯吡啶基、环丙基吡啶基、氯嘧啶基、甲氧基苯基、羧基苯基、N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、氯苯基、双环[3.1.0]己氧基羰基、甲基环丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、三氟甲基丙氧基羰基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、三氟甲基吡啶基磺酰基、吡啶基磺酰基、苯基磺酰基、环丙基磺酰基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、苯基、环丙基、羟基丙基、三氟甲基、羟基环丙基、三氟乙基氨基、氧代基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、乙酰氨基、甲基环丙基氨基、氰基、羧甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、N，N-二甲基氨基甲酰基、氨基甲基、羟基、环丁基、羧基、烷基哌啶基，和环丁基氨基；并且R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I-a)各个方面所定义的。
此种化合物的非限制性实例包括式(I-b1)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000341
Figure BDA0000117141130000351
在式(I-b)的一种实施方式中，Q1、Q2、Q3、Q4和Q5中的每个均为碳环原子，或者Q1、Q2、Q4和Q5中的每个均为碳环原子而Q3为氮环原子，从而使Cy为可选被一个或多个R1取代的哌啶基或哌嗪基；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I-b)各个方面所定义的。
此种化合物的非限制性实例包括式(I-b2)和(I-b3)化合物及其药学上可接受的盐：
和
Figure BDA0000117141130000362
其中可以选择与表中指定的化合物I-b1-01～I-b1-48具有相同取代基组合的基团R2、R3、R4、R5和R6。
在又一个实施方式中，提供了选自式(II)表示的那些化合物及其药学上可接受盐的化合物：
Figure BDA0000117141130000371
其中R1选自以下所构成的组：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、卤代烷基杂芳基，和环烷基杂芳基，其中R1可选被烷基取代；并且R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和o如上面针对式(I)各个方面所定义的。
在特定的式(II)实施方式中，R1选自以下所构成的组：苯基烷基、双环[3.1.0]己基、1-甲基环丙基、叔丁基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶-3-基甲基、5-三氟甲基吡啶-3-基甲基、5-环丙基吡啶-3-基甲基、1-苯乙基、喹啉-3-基甲基，和2-吗啉基乙基；R2、R3、R4、R5、R6，和R7如上面针对式(I-a)各个方面所定义的。
在一个实施方式中，R1为叔丁基。此种化合物的非限制性实例包括式(II-c1)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000372
Figure BDA0000117141130000373
Figure BDA0000117141130000381
Figure BDA0000117141130000391
在式(II)的一个实施方式中，R1是苯基烷基如苄基和苯乙基；R2、R3、R4、R5和R6如上面针对式(I-a)各个方面所定义的。
此种化合物的非限制性实例包括式(II-c2)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000117141130000402
Figure BDA0000117141130000403
Figure BDA0000117141130000411
Figure BDA0000117141130000421
化合物制备
本发明化合物如式(I)、(I-a)和(I-b)表示的那些化合物可以根据下述方案制备，但应理解也可以使用所示工艺的改进或其它工艺。
除非另有说明，否则起始物料和本发明中间体如化合物1、2和5可以商购获得，或容易通过利用本领域技术人员从文献中得知的方法对可商购获得的化合物进行合成改进制备。
Figure BDA0000117141130000432
其中Cy、R1、R2、R3、R4、R5、m，和n如上所定义，并且Y1是烷基或H。
向在二甲基甲酰胺(DMF)中的化合物1中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、化合物2、和二异丙基乙胺(DIPEA)。搅拌反应混合物，用水和乙腈稀释，通过制备型高压液相色谱(high pressure liquid chromatography，HPLC)纯化，冻干，得到化合物3。
向在乙醇(EtOH)中的化合物3中加入氢氧化钠(NaOH)。搅拌反应混合物，浓缩，用盐酸(HCl)中和，并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的有机组分(fraction)然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁(MgSO4)干燥。过滤并浓缩，得到化合物4，它可以不经纯化而用于下一步骤。
Figure BDA0000117141130000441
其中R6和R7如上所定义。
向在DMF中的化合物4中加入HATU、化合物5、和DIPEA。搅拌反应混合物，用水和乙腈稀释，通过制备型HPLC直接纯化，然后冻干从而得到式(I)化合物。确定该方法的适合性(和任何必要的常规修改)或者制备特定中间体一般是本领域技术人员在阅读本专利后所能完成的。
本发明化合物抑制HDAC并对治疗或改善由HDAC直接或间接介导的疾病有用。因此，本发明另一方面提供包含有效量的一种或多种上述化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，提供了除了包含一种或多种本文所述的化合物之外还包含至少一种药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体的药物组合物。该组合物可以采用任何适合于期望给予途径的形式。如果该组合物要通过口服给予，则可以使用任何合适的可口服递送的剂型，包括但不局限于片剂、胶囊(固体或液体填充的)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂和其它液体、酏剂、吸入剂、药片(troches)、锭剂和溶液。还提供了溶液、悬液和乳液形式的可注射组合物或静脉输注液。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂，例如，以增强功效或减少副作用。因此，在一些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂，其选自对治疗或抑制由HDAC直接或间接介导的疾病有用的活性成分。此种活性成分的实例有，但不局限于，治疗或抑制癌症、亨廷顿氏病、囊性纤维化(cystic fibrosis)、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、类风湿关节炎、糖尿病、中风、肌萎缩性侧索硬化、心脏肥大、心力衰竭或阿尔茨海默氏症的药剂。
在一个实施方式中，所包括的另外的治疗剂是抗癌剂。抗癌剂的实例包括，但不局限于，烷化剂，例如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢药，例如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，例如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素，例如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素，例如泼尼松、他莫昔芬和氟他胺；其它类型的抗癌剂，例如门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、维甲酸和衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、托泊替康、沙立度胺类似物如来那度胺；CDK抑制剂和其它HDAC抑制剂，例如组蛋白脱乙酰酶1抑制剂、组蛋白脱乙酰酶2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶3抑制剂、组蛋白脱乙酰酶4抑制剂、组蛋白脱乙酰酶5抑制剂、组蛋白脱乙酰酶6抑制剂、组蛋白脱乙酰酶7抑制剂、组蛋白脱乙酰酶8抑制剂、组蛋白脱乙酰酶9抑制剂、组蛋白脱乙酰酶10抑制剂和组蛋白脱乙酰酶11抑制剂。
本发明又一方面提供了抑制或治疗动物因异常细胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，该方法包括向所述动物给予治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物。在一个实施方式中，抑制或治疗疾病的方法包括向动物给予包含有效量的一种或多种本发明化合物及药学上可接受的载体的组合物。待给予的组合物可以进一步包含治疗剂如抗癌剂。
本发明方法特别适用于人，但可以用于其它动物，特别是哺乳动物，例如非人灵长类动物、宠物、农场动物、实验动物，以及野生动物和动物园动物。
本发明方法对治疗由HDAC直接或间接介导的疾病特别有用，因为本发明化合物对这些分子具有抑制活性。因此，在一些实施方式中，本发明方法用于抑制或治疗HDAC介导的疾病。此种疾病的实例包括，但不局限于，细胞增殖疾病如癌症，常染色体显性遗传病(autosomal dominantdisorder)如亨廷顿氏病，遗传相关性代谢障碍如囊性纤维化，纤维化如肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化和皮肤纤维化的，自身免疫疾病如类风湿关节炎、糖尿病、急性和慢性神经病如中风，肥大(hypertrophy)如心脏肥大，包括充血性心力衰竭在内的心力衰竭，肌萎缩性侧索硬化，和阿尔茨海默氏症。
在一个实施方式中，根据本发明的方法施用于癌症、囊性纤维化、肾纤维化或肺纤维化(pulmonary fibrosis)患者。在一些实施方式中，使用根据本发明化合物的方法用于治疗或抑制癌症，其选自膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑素瘤)和甲状腺癌。
实施例
下面的实施例仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开内容。
实施例1
N-(2-氨基-苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000461
向在DMF(10mL)中的2-吡咯烷-1-基-丙酸(200mg，1.4mmol)中加入HATU(586mg，1.5mmol)、4-氨基-苯甲酸乙酯(231mg，1.4mmol)和DIPEA(0.5mL，2.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，用水和乙腈稀释，通过制备型HPLC纯化，冻干，得到4-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰氨基)苯甲酸乙酯。
向在乙醇(7mL)中的上述酯(207mg，0.713mmol)中加入1N NaOH(7mL)，室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用1N HCl中和，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩从而得到酸，该酸不经纯化而用于下一步骤。
向在DMF(3mL)中的上述酸(71mg，0.27mmol)中加入HATU(154mg，0.41mmol)、1，2-苯二胺(59mg，0.54mmol)和DIPEA(0.15mL，2.8mmol)，室温下搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1NHCl和水洗涤。然后浓缩有机层，用水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC直接纯化，冻干从而得到题述化合物。C20H24N4O2 352.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(s，1H)；9.68(s，1H)；8.08(d，J＝8.4Hz，2H)；7.91(d，J＝8.4Hz，2H)；7.29(d，J＝7.6Hz，1H)；7.09(t，J＝7.2Hz，1H)；6.91(d，J＝7.2Hz，1H)；6.74(t，J＝8Hz，1H)；5.00(brs，1H)；3.45(m，1H)；2.82(m，4H)；1.87(m，4H)；1.44(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例2
N-(2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000471
向在DMF(10mL)中的2-吡咯烷-1-基-丙酸(508mg，3.55mmol)中加入HATU(1.62g，4.26mmol)、4-氨基-苯甲酸乙酯(645mg，3.90mmol)和NMM(1.2mL，10.65mmol)，在50℃下搅拌16小时。该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。经过滤和浓缩，得到4-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸乙酯。
向在乙醇(7mL)中的粗酯中加入1N NaOH(7mL)，室温下搅拌14小时。浓缩该反应混合物，用1N HCl中和，并用乙酸乙酯萃取三次(thrice)。合并的有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。经过滤和浓缩，得到酸，该酸不经纯化而用于下一步骤。
向在DMF(5mL)中的该酸(200mg，0.76mmol)中加入HATU(433mg，1.52mmol)、(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯(459mg，1.52mmol)和NMM(0.25mL，2.28mmol)，室温下搅拌48小时。该反应混合物用水和乙腈稀释，通过制备型HPLC直接纯化，冻干从而得到{4′-氟-3-[4-(2-吡咯烷-1-基丙酰基氨基)苯甲酰基氨基]-联苯基-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
向该BOC-保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷，室温下搅拌1小时。然后浓缩该反应混合物，用水和乙腈稀释，通过制备型HPLC直接纯化，冻干从而得到题述化合物。C26H27N4O2F 447.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)；9.62(s，1H)；7.97(d，J＝8.8Hz，2H)；7.75(d，J＝8.8Hz，2H)；7.56-7.45(m，3H)；7.28-7.18(m，3H)；6.84(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(brs，2H)；3.30(m，1H)；2.91-2.86(m，4H)；1.79(m，4H)；1.38(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例3
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
按照与实施例2类似的方法，使用(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C24H26N4O2S 435.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)；9.58(s，1H)；7.91(d，J＝8.8Hz，2H)；7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；7.40-7.17(m，4H)；6.99-6.97(m，1H)；6.75(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(brs，2H)；3.09(q，J＝6.4Hz，1H)；2.57-2.43(m，4H)；1.67(m，4H)；1.24(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例4
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000491
按照与实施例1类似的方法，使用2-(2)-氧代吡咯烷-1-基丙酸和1，2-苯二胺得到题述化合物。C20H22N4O3 367.1(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)；9.54(s，1H)；7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；7.72(d，J＝8.8Hz，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，1H)；6.94(t，J＝7.2Hz，1H)；6.75(d，J＝6.8Hz，1H)；6.57(t，J＝8Hz，1H)；4.71(q，J＝7.2Hz，1H)；3.57-3.41(m，2H)；2.26(m，2H)；1.98-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000492
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2)-氧代吡咯烷-1-基丙酸和(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C24H24N4O3S448.8(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)；9.59(s，1H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)；7.67(d，J＝8.8Hz，2H)；7.40-7.17(m，4H)；6.99(m，1H)；6.75(d，J＝8.4Hz，1H)；5.07(brs，2H)；4.68(q，J＝7.2Hz，1H)；3.54(m，1H)；3.36(m，1H)；2.23(m，2H)；1.86(m，2H)；1.33(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6
N-(2-氨基苯基)-4-(2-吗啉基-2-苯基乙酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1类似的方法，使用2-吗啉基-2-苯乙酸和1，2-苯二胺得到题述化合物。C25H26N4O3 431.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)；9.53(s，1H)；7.89(d，J＝8.8Hz，2H)；7.71(d，J＝8.8Hz，2H)；7.51(d，J＝7.6Hz，1H)；7.36-7.10(m，3H)；7.12(d，J＝7.2Hz，1H)；6.94(t，J＝7.2Hz，1H)；6.75(d，J＝6.8Hz，1H)；6.55(t，J＝8Hz，1H)；4.02(s，1H)；3.60(m，4H)；2.37(m，4H)。
实施例7
N-(2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000501
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2)-氧代吡咯烷-1-基丙酸和3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C26H25N4O3F460.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)；9.60(s，1H)；7.95(d，J＝8.8Hz，2H)；7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；7.56-7.45(m，2H)；7.27-7.15(m.3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.04(brs，2H)；4.72(q，J＝7.2Hz，1H)；3.57(m，1H)；3.42(m，1H)；2.26(m，2H)；1.96(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(2-吗啉基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000502
按照与实施例2类似的方法，使用2-吗啉基丙酸和2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C24H26N4O3S 450.8(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)；7.97(d，J＝8.8Hz，2H)；7.75(d，J＝8.8Hz，2H)；7.44-7.20(m，4H)；7.02(m，1H)；6.79(d，J＝8.4Hz，1H)；3.65(m，5H)；2.75(m，4H)；1.26(m，3H)。
实施例9
N-(2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)苯基)-4-(2-吗啉基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000511
按照与实施例2类似的方法，使用2-吗啉基丙酸和(5)-对氟苯基-1，2-苯二胺得到题述化合物。C26H27N4O3F 450.8(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.29(s，1H)；10.19(s，1H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)；7.79(d，J＝8.4Hz，2H)；7.66-7.61(m，3H)；7.44(m，1H)；7.26(m，3H)；4.24-3.74(m，5H)；3.35(m，4H)；1.57(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例10
N-(2-氨基-5-(4-氟苯基)苯基)-4-(2-甲基-2-吗啉基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000512
按照与实施例2类似的方法，使用2-甲基-2-吗啉基丙酸和(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C27H29N4O3F 476.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)；10.24(s，1H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)；7.85(d，J＝8.4Hz，2H)；7.68-7.62(m，3H)；7.46(d，J＝8.0Hz，1H)；7.276(m，3H)；3.96-3.42(m，8H)；1.71(s，6H)。
实施例11
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-3-氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000521
按照与实施例2类似的方法，使用4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯、2-(2)-氧代吡咯烷-1-基-丙酸和2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C24H23FN4O3S 466.9(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)；9.70(s，1H)；7.98-7.79(m，3H)；7.41(s，1H)；7.32-7.20(m，3H)；7.01(m，1H)；6.78(d，J＝8.8Hz，1H)；5.15(brs，2H)；4.84(q，J＝7.2Hz，1H)；3.53-3.43(m，2H)；2.26-2.22(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例12
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000522
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2)-氧代吡咯烷-1-基-丙酸和2-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C26H23ClN4O3S 482.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)；9.61(s，1H)；7.94(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.37(m，1H)；7.21(m，1H)；7.08(m，2H)；6.78(d，J＝8.4Hz，1H)；5.18(brs，2H)；4.70(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55(m，1H)；3.51(m，1H)；2.24(m，2H)；1.96(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例13
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000531
向1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(2.00g，8.65mmol)在乙醇(25mL)和DIPEA(3.3mL，19.0mmol)中的溶液中加入2-溴丙酸乙酯(1.20mL，9.51mmol)。将该反应混合物加热到70℃。14小时后，将该反应混合物冷却到室温，浓缩并通过以50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行快速色谱纯化，从而得到2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]丙酸乙酯。
上述酯(416mg)然后用1N HCl处理，并在密封管中于100℃下加热。48小时后，将该反应混合物冷却到室温，并进行浓缩从而得到酸，该酸不经纯化而用于下一步骤。
向在DMF(2mL)中的上述酸(230mg，0.610mmol)中加入HATU(232mg，0.610mmol)、2-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.471mmol)和NMM(0.300mL，2.36mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时，并用水和乙腈稀释。将所得固体滤出，用水洗涤，干燥从而得到[2-(4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺基}-苯甲酰胺基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
向这个BOC-保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩该反应混合物，用水和乙腈稀释，并通过制备型HPLC直接纯化，冻干从而得到题述化合物。C26H27N6O2F3512.89(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)；9.50(s，1H)；8.33(s，1H)；7.90(d，J＝8.4Hz，2H)；7.72(m，3H)；7.09(d，J＝7.6Hz，1H)；6.91(m，2H)；6.72(d，J＝7.2Hz，1H)；6.54(m，1H)；4.80(brs，2H)；3.62(m，4H)；3.35(q，J＝6.8Hz，3H)；2.62(m，4H)；1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例14
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000541
按照与实施例13类似的方法，使用(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C32H30N6O2F4 606.92(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)；9.61(s，1H)；8.37(s，1H)；7.96(d，J＝8.8Hz，2H)；7.77(m，3H)；7.56(m，3H)；7.27-7.15(m，3H)；6.93-6.81(m，2H)；5.04(brs，2H)；3.67(m，4H)；3.34(q，J＝6.8Hz，3H)；2.66(m，4H)；1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例15
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-3-氟-4-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰胺基]-苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000542
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸和3-(4-氨基-3-氟苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C26H24F2N4O3 478.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)；10.02(s，1H)；8.03-7.87(m，3H)；7.68-7.63(m，3H)；7.51-7.49(m，1H)；7.49-7.23(m，3H)；4.86(q，J＝7.6Hz，1H)；3.54-3.42(m，2H)；2.26-2.22(m，2H)；1.97-1.92(m，2H)；1.37(d，J＝7.6Hz，3H)。
实施例16
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-甲基-2-(哌嗪-1-基)-丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000551
按照与实施例2类似的方法，使用4-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和[3-(4-氨基苯甲酰基氨基)-4′-氟-联苯基-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C27H30FN5O2 475.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)；9.90(brs，1H)；9.09(brs，1H)；8.10(d，J＝8.4Hz，2H)；7.85(d，J＝8.8Hz，2H)；7.76(s，1H)；7.68-7.64(m，2H)；7.54--7.25(m，3H)；3.70(m，4H)；3.23(m，4H)；1.23(s，6H)。
实施例17
N-(4-氨基-4′，6-二氟联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000552
向在DMF(5mL)中的2-(2)-氧代吡咯烷-1-基丙酸(0.95g，6.04mmol)中加入HATU(3.2g，8.5mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.2g，2.12mmol)和NMM(1.4mL，13.30mmol)。将该反应混合物在55℃下搅拌2小时，然后用乙腈/水(2∶1，30mL)稀释，搅拌并过滤所得固体，用水洗涤，干燥从而得到4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯，该产物不经纯化而用于下一步骤。
向在DCM(26mL)中的上述酯中加入TFA(8.7mL)，在室温下搅拌。3小时后，浓缩该反应混合物并用Et2O处理。然后滤出所形成的固体，用醚洗涤，干燥从而得到4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸。
向在DMF(2mL)中的上述酸(414mg，1.5mmol)中加入HATU(495mg，1.53mmol)、5-氨基-2，4′-二氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.00mmol)和NMM(0.2mL，2.0mmol)，在55℃下搅拌18小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，然后滤出所形成的沉淀，用水洗涤，干燥。该固体然后通过以80％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行柱色谱而纯化，从而得到2，4′-二氟-5-(4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯。
向上述双BOC保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷(10mL)，室温下搅拌1小时。然后用Et2O稀释该反应混合物，并进行搅拌。滤出所得固体，用醚洗涤，并用水和乙腈稀释，然后通过制备型HPLC纯化，冻干从而得到题述化合物。C26H24F2N4O3 479.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.19(s，1H)；9.52(s，1H)；7.91(d，J＝8.4Hz，2H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；7.43-7.40(m，2H)；7.23-7.17(m，3H)；6.59(d，J＝13.2Hz，1H)；5.30(s，2H)；4.68(q，J＝7.2Hz，1H)；3.54-3.37(m，2H)；2.22-2.18(m，2H)；1.94-1.87(m，2H)；1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例18
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000561
向在DMF(2mL)中的4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸(210mg，0.76mmol)中加入HATU(375mg，0.99mmol)、2-氨基-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.76mmol)和NMM(0.3mL，2.3mmol)，在55℃下搅拌40小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，然后滤出所形成的沉淀，用水洗涤，干燥。该固体然后通过以80％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行柱色谱而纯化，从而得到4-氟-2-(4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
向上述双BOC保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷(7mL)，室温下搅拌1小时。然后用醚稀释该反应混合物，并进行搅拌。滤出所得固体，用醚洗涤，并用1N HCl和乙腈稀释，冻干从而得到题述化合物。C20H21FN4O3 384.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)；10.39(s，1H)；8.08(d，J＝8.0Hz，2H)；7.77-7.73(m，2H)；7.50-7.47(m，2H)；7.19-7.14(m，1H)；4.68(q，J＝7.2Hz，1H)；3.57-3.52(m，1H)；3.45-3.41(m，1H)；2.25-2.21(m，2H)；1.97-1.87(m，2H)；1.37(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例19
N-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000571
按照与实施例2类似的方法，使用2-氨基-3，5-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯得到题述化合物。C20H20F2N4O3 402.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.30(s，1H)；9.37(s，1H)；7.94(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；6.37-6.32(m，2H)；4.71(brs，NH)；4.71(q，J＝7.2Hz，1H)；3.57-3.51(m，1H)；3.44-3.39(m，1H)；2.25-2.21(m，2H)；1.97-1.89(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例20
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000581
向在DMF(3mL)中的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(186mg，1.3mmol)中加入HATU(570mg，1.5mmol)、3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(421mg，1.0mmol)和NMM(0.3mL，3.0mmol)，在55℃下搅拌40小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，滤出沉淀，用水洗涤，干燥，不经纯化而进一步使用。向上述BOC保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷(7mL)，室温下搅拌2小时。然后用醚稀释该反应混合物，并进行搅拌。滤出所得固体，用醚洗涤，干燥从而得到题述化合物。C25H23FN4O3 446.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.60(s，2H)；8.12(d，J＝8.4Hz，2H)；7.86(s，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，2H)；7.73-7.68(m，2H)；7.61-7.56(m，2H)；7.31(m，2H)；4.07(s，2H)；3.43-3.40(m，2H)；3.44-3.39(m，1H)；2.24-2.22(m，2H)；1.98-1.92(m，2H)。
实施例21
N-(2-氨基苯基)-4-(2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
向1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(554mg，2.4mmol)在CH3CN(5mL)和K2CO3(1.1g，8.0mmol)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸苄酯(512mg，2.0mmol)。将该反应混合物加热到80℃。14小时后，将该反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，搅拌并过滤。然后浓缩滤液并通过以3％MeOH/CH2Cl2为洗脱液用硅胶进行快速色谱纯化，从而得到2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸苄酯。
向在EtOAc(6mL)中的上述苄酯(381mg)中加入1，4-环己二烯(1.0mL)和10％Pd/C(100mg)，在微波炉(Biotage)中于100℃下加热反应混合物30分钟。然后用EtOAc和MeOH稀释该反应混合物，过滤并浓缩从而得到2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸，其不经纯化而进一步使用。
向在DMF(2mL)中的上述酸(220mg，0.69mmol)中加入HATU(396mg，1.04mmol)、2-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯(227mg，0.69mmol)和NMM(0.23mL，2.08mmol)，在55℃下搅拌40小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，滤出沉淀，用水洗涤，干燥。该固体通过以60％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行柱色谱而纯化，从而得到2-(4-(2-甲基-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯。
向上述BOC保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷(5mL)，室温下搅拌1小时。然后用醚稀释该反应混合物，并进行搅拌。滤出所得固体，用醚洗涤，并用1N HCl和乙腈稀释，冻干从而得到题述化合物。C27H29F3N6O2 527.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85(brs，2H)；10.54(s，1H)；8.45(s，1H)；8.14(d，J＝8.4Hz，2H)；7.90-7.86(m，3H)；7.60-7.29(m，4H)；7.05(d，J＝8.8Hz，1H)；4.58-4.55(m，4H)；3.63-3.51(m，4H)；1.74(s，6H)。
实施例22
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000591
按照与实施例21类似的方法，使用1-环丙基哌嗪和3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪和2-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C30H34FN5O2 516.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(brs，1H)；10.34(s，1H)；9.89(brs，1H)；8.45(s，1H)；8.10(d，J＝8.4Hz，2H)；7.86(d，J＝8.4Hz，2H)；7.75-7.64(m，2H)；7.51-7.26(m，5H)；3.61(m，4H)；2.77(m，4H)；2.63(m，1H)；1.23(s，6H)；1.09(m，2H)；0.76(m，2H)。
实施例23
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000601
在0℃下向α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(1.25g，8.1mmol)在DCM(10mL)和吡啶(2.6mL，32.4mmol)中的溶液中，缓慢地加入DCM(5mL)中的4-氯丁酰氯(4-chlorobutyryl chloride)(1.0mL，8.9mmol)。将该反应混合物逐渐升到室温，并搅拌16小时。用DCM(30mL)稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO3(30mL)淬灭。分离有机层，水层用DCM萃取两次。合并的有机层然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，不经纯化而进一步使用。
将在干THF(15mL)中的上述中间体添加到NaH(454mg，11.34mmol)在干THF(5mL)中的悬浮液中，并在室温下搅拌16小时。该反应混合物然后用3N NaOH(13.5mL)淬灭，并在室温下搅拌。12小时后，浓缩该反应混合物，用水稀释，并用6N HCl中和。用EtOAc萃取水层两次，合并的有机层然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩从而得到酸，该酸不需要进一步纯化。
向在DMF(2mL)中的上述酸(171mgs，0.69mmol)中加入HATU(468mg，1.23mmol)、3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯(324mg，0.77mmol)和NMM(0.4mL，3.85mmol)，并在55℃下搅拌40小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，滤出沉淀，用水洗涤，干燥。该固体然后通过以80％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行柱色谱而纯化，从而得到4′-氟-3-(4-(2-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯。
向上述BOC保护的化合物中加入4.0M HCl二噁烷(12mL)，并在室温下搅拌2小时。然后用醚稀释该反应混合物，并进行搅拌。滤出所得固体，用醚洗涤，并用水和乙腈稀释，通过制备型HPLC纯化，冻干从而得到题述化合物。C27H27FN4O3 474.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)；9.43(s，1H)；7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；7.56-7.53(m，2H)；7.46(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；5.04(brs，2H)；3.49-3.44(m，2H)；2.21-2.17(m，2H)；1.99-1.97(m，2H)；1.36(s，6H)。
实施例24
N-(2-氨基-5-(环丙基乙炔基)苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000611
按照与实施例2类似的方法，使用2-氨基-4-(环丙基乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C25H26N4O3 430.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)；9.46(s，1H)；7.91(d，J＝8.4Hz，2H)；7.68(d，J＝8.4Hz，2H)；7.14(s，1H)；6.93(d，J＝8.0Hz，2H)；6.65(d，J＝8.0Hz，2H)；5.18(s，2H)；4.68(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55-3.53(m，1H)；3.43-3.41(m，1H)；2.24-2.22(m，2H)；1.92-1.90(m，2H)；1.35(m，1H)；1.33(d，J＝7.2Hz，3H)；0.79-0.76(m，2H)；0.63-0.60(m，2H)。
实施例25
N-(2-氨基-5-(苯基乙炔基)苯基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000621
按照与实施例2类似的方法，使用2-氨基-4-(苯基乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C28H26N4O3 466.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)；9.50(s，1H)；7.91(d，J＝8.4Hz，2H)；7.67(d，J＝8.4Hz，2H)；7.42-7.28(m，6H)；7.10-7.08(m，1H)；6.72(d，J＝8.0Hz，2H)；5.40(brs，2H)；4.66(q，J＝7.2Hz，1H)；3.54-3.50(m，1H)；3.42-3.37(m，1H)；2.23-2.19(m，2H)；1.95-1.87(m，2H)；1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例26
(S)-N-(2-氨基苯基)-4-(3，3-二甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000622
按照与实施例23类似的方法，使用(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐和2-(4-氨基苯甲酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯代替α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐和3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C23H28N4O3 408.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)；9.54(s，1H)；7.92(d，J＝8.4Hz，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.12(d，J＝7.2Hz，1H)；6.95-6.91(m，1H)；6.75-6.73(m，1H)；6.58-6.53(m，1H)；4.84(brs，2H)；4.64(s，1H)；3.75-3.65(m，2H)；2.27-2.22(m，2H)；1.90-1.88(m，2H)；1.00(s，9H)。
实施例27
(S)-N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(3，3-二甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000631
按照与实施例23类似的方法，使用(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐和3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C29H31N4O3F 503.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)；9.62(s，1H)；7.94(d，J＝8.4Hz，2H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.0Hz，1H)；5.05(brs，2H)；4.65(s，1H)；3.77-3.63(m，2H)；2.27-2.22(m，2H)；1.92-1.88(m，2H)；1.00(s，9H)。
实施例28
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-吗啉基乙酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例20类似的方法，使用2-吗啉基乙酸代替2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，得到题述化合物。C25H25FN4O3 449.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)；9.62(s，1H)；7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；7.75(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.44(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(s，2H)；3.62-3.60(m，4H)；3.29(m，4H)；3.14(s，2H)。
实施例29
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000641
按照与实施例20类似的方法，使用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸代替2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，得到题述化合物。C27H30FN5O2 476.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)；9.62(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(s，2H)；3.13(s，2H)；2.52-2.36(m，10H)；1.00(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例30
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000642
按照与实施例20类似的方法，使用2-(2-氧代哌啶-1-基)乙酸代替2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，得到题述化合物。C26H25FN4O3 461.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)；9.62(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.68(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.44(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(s，2H)；4.09(s，2H)；3.34(m，2H)；2.29(m，2H)；1.73(m，4H)。
实施例31
N-(4′-氟-4-(丙-2-炔基氨基)联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000651
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸和3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C29H27N4O2F 499.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)；9.57(s，1H)；7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；7.67(d，J＝8.8Hz，2H)；7.56-7.54(m，2H)；7.42(s，1H)；7.39-7.37(m，1H)；7.17(m，2H)；6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；5.62(d，J＝5.6Hz，1H)；4.68(q，J＝7.2Hz，1H)；3.91(dd，J＝5.6Hz，2.0Hz，2H)；3.54-3.52(m，1H)；3.42-3.36(m，1H)；3.04(t，J＝2.0Hz，1H)；2.23-2.19(m，2H)；1.95-1.87(m，2H)；1.33(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例32
N-(4′-氟-4-(2-甲氧基乙基氨基)联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000661
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸和3-(4-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C29H31N4O4F 519.0(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.32(s，1H)；9.91(s，1H)；7.99(d，J＝8.8Hz，2H)；7.73(d，J＝8.8Hz，2H)；7.62-7.58(m，2H)；7.54(s，1H)；7.47-7.44(m，1H)；7.23(m，2H)；7.01(d，J＝8.4Hz，1H)；5.01(brs，NH)；4.72(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55-3.28(m，6H)；3.21(s，3H)；2.26-2.22(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例33
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000662
按照与实施例2类似的方法，使用2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸和3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4′-氟联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯，得到题述化合物。C26H25N4O3F 460.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)；10.22(s，1H)；8.24(s，1H)；7.80-7.77(m，2H)；7.69-7.64(m，3H)；7.53-7.43(m，2H)；7.32-7.24(m，3H)；4.69(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55(m，1H)；3.43(m，1H)；2.25-2.23(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例34
(R)-N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺和(S)-N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000671
通过手性制备型HPLC，使用Chiralcel OD-H以乙腈为流动相，分离实施例7的对映体。
Chiralcel OD-H保留时间：11.72min：C26H25N4O3F 460.9(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)；9.61(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.04(s，2H)；4.70(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55(m，1H)；3.42(m，1H)；2.26-2.22(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
Chiralcel OD-H保留时间：9.12min：C26H25N4O3F 460.9(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)；9.61(s，1H)；7.95(d，J＝8.4Hz，2H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56-7.52(m，2H)；7.45(s，1H)；7.27-7.17(m，3H)；6.83(d，J＝8.4Hz，1H)；5.04(s，2H)；4.70(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55(m，1H)；3.42(m，1H)；2.26-2.22(m，2H)；1.96-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例35
N-(4-氨基-4′-氟联苯基-3-基)-4-(N-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
向在DMF(8mL)中的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(942mg，6.0mmol)中加入HATU(2.4g，6.4mmol)、4-氨基-苯甲酸甲酯(660mg，4.0mmol)和NMM(1.8mL，16.0mmol)，并在55℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该反应混合物，并用1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。经过滤和浓缩得到4-(N-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸甲酯。
向在甲醇(6mL)中的该粗酯中加入3N NaOH(6.5mL)，并在室温下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，用水稀释并用醚洗涤两次，水层用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。经过滤和浓缩得到酸，该酸不经纯化而用于下一步骤。
向在DMF(3mL)中的上述酸(325mg，1.12mmol)中加入HATU(639mg，1.68mmol)、(3-氨基-4′-氟-联苯基-4-基)氨基甲酸叔丁酯(338mg，1.12mmol)和NMM(0.6mL，5.6mmol)，并在55℃下搅拌16小时。然后用水和乙腈稀释该反应混合物，滤出沉淀，用水洗涤，干燥。该固体然后通过以60％乙酸乙酯/己烷为洗脱液用硅胶进行柱色谱而纯化，从而得到4′-氟-3-(4-(N-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺基)联苯基-4-基氨基甲酸叔丁酯。
向在DCM(4mL)中的上述BOC保护的化合物中加入TFA(0.4mL)，并在室温下搅拌16小时。然后用DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，通过制备型HPLC纯化，得到题述化合物。C27H27N4O3F 475.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)；8.01(d，J＝8.0Hz，2H)；7.53-7.43(m，5H)；7.25-7.14(m，3H)；6.81(d，J＝8.4Hz，1H)；5.05(brs，2H)；4.61(m，1H)；3.40(m，2H)；3.13(s，3H)；2.04(m，2H)；1.84-1.79(m，2H)；1.08(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例36
N-(3-氨基-6-苯基吡啶-2-基)-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BDA0000117141130000691
按照与实施例2类似的方法，使用4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酸和2-氨基-6-苯基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯，得到2-(4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基)苯甲酰胺基)-6-苯基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。然后在标准的氢化条件下对Cbz基团脱保护从而得到题述化合物。C25H25N5O3 444.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)；10.25(s，1H)；8.01(d，J＝8.8Hz，2H)；7.92(d，J＝8.8Hz，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.65(d，J＝8.4Hz，1H)；7.38-7.35(m，2H)；7.27-7.22(m，2H)；5.11(s，2H)；4.70(q，J＝7.2Hz，1H)；3.55(m，1H)；3.44(m，1H)；2.26-2.23(m，2H)；1.97-1.91(m，2H)；1.36(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例37
生物学测定
通过以HDAC-1或HDAC-3用作靶分子的测定法，测量实施例1化合物的HDAC抑制活性。将测试化合物悬浮并滴定(titrate)在DMSO中。然后将其点入384孔测试板中。用含有25mM Tris-HCl(pH 8.0)、137mMNaCl、2.7mM KCl和0.01％吐温-20的测定缓冲液稀释酶HDAC-1或HDAC-3，并将其加入到预先点入的化合物中。将该酶/化合物混合物在室温下温育2小时。用相同测定缓冲液稀释含有荧光团/淬灭剂对的肽底物，并将其加入启动反应的化合物/酶中。将该反应(体系)在室温下温育约45分钟。用该测定缓冲液稀释浓缩的显影液，并将其加入到该反应(体系)中。将该反应(体系)在室温下温育约15分钟，在读取器仪器上读取相对荧光。
下表给出根据上述方案测试的化合物的IC50数据。
表1.HDAC抑制剂化合物的IC50
HDAC-1和HDAC-3底物的测定结果表明，该化合物对HDAC酶具有抑制活性，因而可以用于治疗或抑制由HDAC异常活性引起的疾病。
本文引用的所有专利和出版物都通过引用完整地合并在本申请中。

Claims (40)

1.一种化合物，其选自式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000117141120000011
其中，
Cy是含有至少一个氮环原子的杂环基，其中，在化学上可行的情况下，Cy可选被一个或多个R1取代；
m是0至Cy上可取代位置的最大数的整数；
R1独立地选自以下所构成的组：
(a)H、氰基、氧代基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、氨基、巯基、烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳烷基；和
(b)R8-C(O)-X1-、R8-O-C(O)-X1-和R8-S(O)a-X1-，
其中，X1选自以下所构成的组：化学键、-NH-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基；
R8选自以下所构成的组：H、氨基、羟基、烷基、烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、杂环基，和芳基；且
a是0、1或2，
其中，R1可选被一个或多个A取代，其中，此种可选取代是化学上可行的；或
当m为2时，两个R1基团可以取代Cy的同一碳环原子，并与Cy的碳环原子一起形成位于Cy上的螺环结构的环，其中，所述螺环是环烷基或杂环烷基；
R2和R3独立地选自以下所构成的组：
(a)H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基，和杂芳烷基；和
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中，X2选自以下所构成的组：化学键、-CH2-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基；
R9选自以下所构成的组：H、羟基、氨基、烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基、芳基，和杂环基；且
a为0、1或2；
其中，R2和R3中至少一个是非氢取代，并且R2和R3各自可选被一个或多个B取代，其中，此种可选取代是化学上可行的；
R4选自以下所构成的组：-H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、环烷基氨基、杂环烷基氨基，和芳基氨基，其中，R4可选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、羟基、氨基、烷基氨基、氨基甲酰基氧基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中，此种可选取代是化学上可行的；
R5独立地选自以下所构成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基-S(O)a，其中，a为0、1或2，NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基和芳基；
n为0、1、2、3或4；
R6独立地选自以下所构成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基和杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选被一个或多个选自氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
o为0、1、2、3或4；
R7为NH2-或OH-；
A独立地选自以下所构成的组：卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-10烷基)C3-10环烷基，和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中，R、R’和R”独立地为烷基或芳基；且
B独立地选自以下所构成的组：氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)C1-10烷基、C3-10环烷氧基、C1-10卤代烷氧基、杂环基、(杂环基)C1-10烷基、芳基、(芳基)C1-10烷基、(杂芳基)C1-10烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基，其中，R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Cy是4-、5-或6-元杂环烷基或杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，Cy选自以下所构成的组：吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、
Figure FDA0000117141120000041
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Cy选自以下所构成的组：
Figure FDA0000117141120000042
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2和R3独立地选自以下所构成的组：-H、环丁基、甲基、异丙基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、甲基环戊基甲基、甲基四氢呋喃基甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶基甲基、苯基、吡啶基、苄基、环戊烯基甲基、甲基氮杂环丁烷基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、三氟乙基咪唑基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、氟苯基甲基、甲氧基苯基甲基、二氟甲氧基苯基甲基、羧甲基、氰乙基、氨基羰基甲基、N，N-甲氧基乙基氨基羰基甲基、羟基羰基甲基、吡咯烷基氨基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、氟甲基丙基、羟基甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶基羰基氧基甲基、二甲基脲基甲基、吗啉基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、环丙基乙酰氨基甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚基甲基、异丙基吲哚基甲基、氯苯硫基乙基、氧代咪唑烷基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩基、乙酰氨基吡咯烷基甲基、乙酰基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、丁烯基甲基、甲基丁烯基、环丙基丙炔基、羟基甲基戊炔基、吡啶基甲基、甲氧基苄基、二氟苄基、羟基氧代吡咯烷基乙基、氰基苄基、乙酰氨基苄基、N，N-二甲基氨基甲基苄基、N，N-二甲基氨基吡啶基甲基、氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、二甲基哌啶基磺酰氨基甲基、苄基氨磺酰基甲基、吡啶基甲基氨磺酰基甲基、氯苯基氨磺酰基甲基、嘧啶基苄基、
Figure FDA0000117141120000051
其中，R2和R3中至少一个是非氢取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自以下所构成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、甲基二氧代哌啶基甲基、二氧代吡咯烷基乙基、N，N-二甲基氨基羰基乙基、吗啉基羰基乙基、羟基甲基丙基、氟苯基，和四氢吡喃基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6和R7选择为形成以下任何一种在连接到-苯基-C(O)-NH-连接子的苯环上的取代基：
Figure FDA0000117141120000061
其中，波形线为连接至-苯基-C(O)-NH-连接子的连接位置。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(I-a)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000117141120000071
其中，m是0、1、2、3或4；并且Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自C、N、O和S环原子所构成的组中。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，Q1、Q2、Q3和Q4中的每一个为碳环原子。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中，R2选自H、甲基、甲氧基甲基，和苄基；并且R3选自环丁基、二甲基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、(1-甲基环戊烷-1-基)甲基、(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基、羟基丙基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶-2-基甲基、苯基、吡啶-2-基、苄基、环戊烯基甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、(2，2，2-三氟乙基)咪唑基甲基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、氟苄基、甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、羧甲基、氰乙基、氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、羧甲基、N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基、2-叔丁酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-环丙基甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、2-氟-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶-1-基羰基氧基甲基、N，N-二甲基脲基甲基、吗啉-4-基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、(2-环丙基乙酰氨基)甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚-3-基甲基、异丙基吲哚基甲基、2-氯苯硫基乙基、2-氧代咪唑烷-1-基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩-2-基、(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基、(3-氧代哌嗪-1-基)甲基、丁-2-烯基甲基、2-甲基丁-2-烯基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、吡啶-2-基甲基、4-甲氧基苄基、2，3-二氟苄基、1-羟基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氰基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苄基、(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基、4-氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、(4，4-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基、苄基氨磺酰基甲基、((吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)甲基、((4-氯苯基)氨磺酰基)甲基、4-(嘧啶-2-基)苄基、
Figure FDA0000117141120000081
Figure FDA0000117141120000082
11.根据权利要求8所述的化合物，其中，R4选自甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、甲基磺酰胺基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-氯-4-氟苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、(N，N-二甲基氨基)羰基甲基、吗啉基羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基，和四氢-2H-吡喃-4-基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中，R5选自卤素、羟基、烷基和卤代烷基。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、噻吩基、氯噻吩基，和甲基噻吩基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其选自以下所构成的组：
Figure FDA0000117141120000091
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(I-b)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000117141120000101
其中，m是0、1、2、3、4或5；并且Q1、Q2、Q3、Q4和Q5独立地选自C、N、O和S所构成的组中。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，Q1、Q2、Q4和Q5为碳环原子；而Q3为碳、氮或氧环原子。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中，R2选自以下所构成的组：H、甲基、甲氧基甲基，和苄基；并且R3选自以下所构成的组：环丁基、二甲基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、(1-甲基环戊烷-1-基)甲基、(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶-2-基甲基、苯基、吡啶-2-基、苄基、环戊烯基甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、(2，2，2-三氟乙基)咪唑基甲基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(2-氟苯基)甲基、甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、羧甲基、氰乙基、氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、羧甲基、N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基、2-叔丁酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-环丙基甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、2-氟-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧甲基、哌啶-1-基羰基氧基甲基、N，N-二甲基脲基甲基、吗啉-4-基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、(2-环丙基乙酰氨基)甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚-3-基甲基、异丙基吲哚基甲基、2-氯苯硫基乙基、2-氧代咪唑烷-1-基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩-2-基、(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基、(3-氧代哌嗪-1-基)甲基、丁-2-烯基甲基、2-甲基丁-2-烯基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、吡啶-2-基甲基、4-甲氧基苄基、2，3-二氟苄基、1-羟基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氰基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苄基、(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基、4-氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、(4，4-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基、苄基氨磺酰基甲基、((吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)甲基、((4-氯苯基)氨磺酰基)甲基、4-(嘧啶-2-基)苄基、
Figure FDA0000117141120000111
Figure FDA0000117141120000112
18.根据权利要求15所述的化合物，其中，R4选自以下所构成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1-基乙基、苄基、吡啶-2-基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、甲基磺酰胺基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-氯-4-氟苄基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基，和四氢-2H-吡喃-4-基。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5为卤素、羟基、烷基或卤代烷基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、噻吩基、氯噻吩基，和甲基噻吩基所构成的组中。
21.根据权利要求15所述的化合物，其选自以下所构成的组：
Figure FDA0000117141120000121
22.一种化合物，其选自式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000117141120000131
其中，
R1选自以下所构成的组：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代烷基、杂芳基烷基、卤代烷基杂芳基、环烷基杂芳基，其中，R1可选被烷基取代；
R2和R3独立地选自以下所构成的组：
(a)H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基，和芳烷基；
(b)R9-C(O)-X2-、R9-O-C(O)-X2-和R9-S(O)a-X2-，
其中，X2选自以下所构成的组：化学键、-CH2-、-NH-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、亚芳基，和亚杂环基；
R9选自以下所构成的组：H、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基，和杂环基；且
a为0、1或2；
其中，R2和R3中至少一个是非氢取代，并且R2和R3各自可选被一个或多个B取代，其中，此种可选取代是化学上可行的；
R4选自以下所构成的组：-H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基，和卤代烷基，其中，在化学上可行的情况下，R4进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、羟基、氨基、烷基氨基、羰基、氨基甲酰基氧基、氨基甲酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R5独立地选自以下所构成的组：卤素、羟基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基-S(O)a，其中，a为0、1或2，NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
R6独立地选自以下所构成的组：-H、卤素、卤代烷基、芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基可选被一个或多个选自氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
o为0、1、2、3或4；
R7为NH2-或OH-；且
B独立地选自以下所构成的组：氧代基、卤素、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10二烷基)氨基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10二烷基)氨基甲酰基、C3-10环烷基、(C3-10环烷基)C1-10烷基、C3-10环烷氧基、C1-10卤代烷氧基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-10烷基、芳基、(芳基)C1-10烷基、杂芳基、(杂芳基)C1-10烷基和R(R’)(R”)甲硅烷基；其中，R、R’和R”独立地为烷基或芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中，R1选自以下所构成的组：甲基环丙基、叔丁基、三氟甲基丙氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、环丙基吡啶基甲基、苯乙基、喹啉基甲基、吗啉基乙基，和
Figure FDA0000117141120000151
24.根据权利要求22所述的化合物，其中，R2和R3独立地选自以下所构成的组：-H、环丁基、甲基、异丙基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、甲基环戊基甲基、甲基四氢呋喃基甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶基甲基、苯基、吡啶基、苄基、环戊烯基甲基、甲基氮杂环丁烷基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、三氟乙基咪唑基甲基、三氟甲基吡啶基甲基、氟苯基甲基、甲氧基苯基甲基、二氟甲氧基苯基甲基、羧甲基、氰乙基、氨基羰基甲基、N，N-甲氧基乙基氨基羰基甲基、羟基羰基甲基、吡咯烷基氨基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基甲基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、氟甲基丙基、羟基甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶基羰基氧基甲基、二甲基脲基甲基、吗啉基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、环丙基乙酰氨基甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚基甲基、异丙基吲哚基甲基、氯苯硫基乙基、氧代咪唑烷基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩基、乙酰氨基吡咯烷基甲基、乙酰基哌嗪基甲基、氧代哌嗪基甲基、丁烯基甲基、甲基丁烯基、环丙基丙炔基、羟基甲基戊炔基、吡啶基甲基、甲氧基苄基、二氟苄基、羟基氧代吡咯烷基乙基、氰基苄基、乙酰氨基苄基、N，N-二甲基氨基甲基苄基、N，N-二甲基氨基吡啶基甲基、氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、二甲基哌啶基磺酰氨基甲基、苄基氨磺酰基甲基、吡啶基甲基氨磺酰基甲基、氯苯基氨磺酰基甲基、嘧啶基苄基、
其中，R2和R3中至少一个是非氢取代。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中，R4选自以下所构成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基、苄基、吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、乙酰基哌嗪基乙基、甲基磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、吡嗪基氨基乙基、氯氟苄基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、甲基二氧代哌啶基甲基、二氧代吡咯烷基乙基、N，N-二甲基氨基羰基乙基、吗啉基羰基乙基、羟基甲基丙基、氟苯基，和四氢吡喃基。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、噻吩基、氯噻吩基和甲基噻吩基所构成的组。
27.根据权利要求22所述的化合物，其选自式(II-c1)和(II-c2)所示的化合物：
Figure FDA0000117141120000162
Figure FDA0000117141120000171
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，R2选自以下所构成的组：H、甲基、甲氧基甲基，和苄基；并且R3选自以下所构成的组：H、环丁基、甲基、异丁基、环戊基甲基、三氟甲基、(1-甲基环戊烷-1-基)甲基、(3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基、甲基羟基甲基、羟基甲基、甲基甲氧基甲基、吡啶-2-基甲基、苯基、吡啶-2-基、苄基、环戊烯基甲基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、咪唑基甲基、环丙基甲基咪唑基甲基、(2，2，2-三氟乙基)咪唑基甲基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、氟苄基、甲氧基苄基、二氟甲氧基苄基、羧甲基、氰乙基、氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、羧甲基、N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基、2-叔丁酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-环丙基甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、2-氟-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(三甲基甲硅烷基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基氧基甲基、哌啶-1-基羰基氧基甲基、N，N-二甲基脲基甲基、吗啉-4-基羰基氨基甲基、异丁酰胺基甲基、乙酰氨基甲基、(2-环丙基乙酰氨基)甲基、乙基氧基羰基氨基甲基、环丁基羰基氨基甲基、甲硫基乙基、甲基磺酰基乙基、环丙基甲硫基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、苯硫基乙基、苯基磺酰基乙基、吲哚-3-基甲基、异丙基吲哚基甲基、2-氯苯硫基乙基、2-氧代咪唑烷-1-基甲基、N，S-二甲基磺酰基氨基甲基、噻吩-2-基、(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基、(3-氧代哌嗪-1-基)甲基、丁-2-烯基甲基、2-甲基丁-2-烯基、3-环丙基丙-2-炔基、4-羟基-4-甲基戊-2-炔基、吡啶-2-基甲基、4-甲氧基苄基、2，3-二氟苄基、1-羟基-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氰基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苄基、(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基、4-氨基甲酰基苄基、环丙基氨磺酰基甲基、(4，4-二甲基哌啶-1-磺酰胺基)甲基、苄基氨磺酰基甲基、((吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)甲基、((4-氯苯基)氨磺酰基)甲基、4-(嘧啶-2-基)苄基、
Figure FDA0000117141120000181
Figure FDA0000117141120000182
29.根据权利要求27所述的化合物，其中，R4选自以下所构成的组：甲基、环丙基、环丙基甲基、三氟乙基、N，N-二甲基氨基乙基、吡咯烷-1基乙基、苄基、吡啶-2基甲基、(1-乙基吡啶-4-基)甲基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、甲基磺酰氨基乙基、甲氧基乙基、甲氧基羰基氨基乙基、(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-氯4-氟苄基、((5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、咪唑基乙基、咪唑基甲基、(1-甲基-2，6-二氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、2-羟基-2-甲基丙基、4-氟苯基，和四氢-2H-吡喃-4-基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中，R5为卤素、羟基、烷基或卤代烷基。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中，R6选自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、噻吩基、氯噻吩基和甲基噻吩基所构成的组中。
32.一种药物组合物，包含有效量的一种或多种根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，进一步包含一种或多种抗癌剂。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中，所述一种或多种抗癌剂选自环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、紫杉醇、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、泼尼松、他莫昔芬、氟他胺、门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、维甲酸、集落刺激因子、氨磷汀、来那度胺、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、喜树碱和托泊替康所构成的组。
35.一种抑制或治疗动物中因异常细胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，所述方法包括向所述动物给予治疗有效量的一种或多种根据权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述动物是人。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述疾病是由组蛋白脱乙酰酶介导的。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述疾病选自细胞增殖疾病、常染色体显性遗传病、遗传相关性代谢障碍、纤维化、自身免疫疾病、糖尿病、神经病，和阿尔茨海默氏症所构成的组。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述疾病是选自以下所构成的组中的癌症：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。
40.根据权利要求35所述的方法，其中，所述疾病是肺纤维化或肾纤维化。
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