MX2011013165A - Compuestos inhibidores de hdac de alcanoilamino-benzamida-anilina. - Google Patents

Compuestos inhibidores de hdac de alcanoilamino-benzamida-anilina.

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MX2011013165A
MX2011013165A MX2011013165A MX2011013165A MX2011013165A MX 2011013165 A MX2011013165 A MX 2011013165A MX 2011013165 A MX2011013165 A MX 2011013165A MX 2011013165 A MX2011013165 A MX 2011013165A MX 2011013165 A MX2011013165 A MX 2011013165A
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MX
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methyl
alkyl
group
amino
aryl
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MX2011013165A
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Michael Graupe
Chandrasekar Venkataramani
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Gilead Sciences Inc
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula general (I) que tiene actividad inhibidora de la histona deacetilasa (HDAC), una composición farmacéutica que comprende el compuesto, y un método útil para tratar enfermedades utilizando el compuesto.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE HDAC DE ALCANOILAMINO- BENZAM IDA-ANILINA Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a compuestos que tienen la actividad inhibidora de la enzima, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, y métodos útiles para tratar enfermedades.
Antecedentes de la Invención Las histonas son componentes de proteína que hacen cromatina en asociación con ADN. Las histonas son sometidas a modificaciones covalentes de varias enzimas tales como, por ejemplo, histona deacetilasa (HDAC), histona metiltransferasa (HMT) e histona acetiltransferasa (HAT). Las modificaciones covalentes de las histonas centrales influencian la interacción de proteína-proteína y acceso de proteína a ADN.
Las HDAC catalizan la desacetilación de residuos de lisina sobre histonas y otras proteínas. Es conocido que bajos niveles de histona-acetilación están asociados con la represión de la expresión del gen. Por lo tanto, las actividades de HDAC anormales podrían destruir el equilibrio delicado en la regulación celular. Las HDAC pertenecen a cuatro clases filogenéticas estructuralmente y funcionalmente diferentes: Compuestos clase I (HDAC-1, -2, -3 y -8) están relacionados cercanamente a dominios de parte de la levadura RPD3; clase lia (HDAC-4, -5, -7 y -9) y clase llb (HDAC-6 y -10) con la levadura HDAC-1; clase IV, recientemente descritos (que comprende HDAC-11), se exhiben propiedades de ambas HDAC de clase I y clase II. Todas las HDAC anteriores son proteasas dependientes de zinc. Las HDAC de clase III han sido identificadas sobre la base de similaridad de secuencia con Sir2, un represor de transcripción de levadura, y requiere el cofactor NAD+ para su función deacetilasa. Ver, por ejemplo, Marielle París et al., Inhibidores de la Histona Deacetilasa: Del Laboratorio a la Clínica (Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic), Journal of Medicinal Chemistry 51 (11): 3330-3330 (2008).
Se ha reportado que las actividades de HDAC juegan un papel importante en una variedad de estados de enfermedad humana. Por consiguiente, un inhibidor de HDAC puede proporcionar beneficios terapéuticos a un amplio rango de pacientes. Debido al significado terapéutico, se han desarrollado varios tipos de inhibidores de HDAC hasta la fecha. Ver, por ejemplo, Moradei et al., Inhibidores de la Histona Deacetilasa: Últimas Novedades, Tendencias y Prospectivas {Histone Deacetylase Inhibitors: Latest Developments, Trends, and Prospects , Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 5(5):529-560 (2005).
La US RE39,754 de Suzuki describe derivados de benzamida que contienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido. Suzuki menciona que los derivados de benzamida son útiles como terapéuticos para tumores malignos, específicamente para una malignidad ematológica o un carcinoma sólido.
La WO 2009/002495 describe compuestos de 4-carboxibencilamino que contienen un grupo oxicarbamoilmetileno unido a un grupo piridin-3-ilmetilo con relación a la inhibición de una histona deacetilasa.
La WO 2009/002534 menciona compuestos de ¡midazopiridinilo enlazados a anilida o porción de hidroxamato a través de un enlazador de tiazolilamino. Los compuestos se describen teniendo actividad inhibidora enzimática tal como la actividad inhibidora de la histona deacetilasa.
Existe una continua necesidad de desarrollar nuevos inhibidores para proporcionar terapia apropiada para una variedad de condiciones de enfermedad implicadas en la actividad de HDAC.
Breve Descripción de la Invención En varias modalidades, se proporcionan un compuesto que tiene actividad inhibidora de HDAC, una composición que comprende el compuesto, y un método útil para tratar enfermedades derivadas de la proliferación anormal o diferenciación.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde Cy es heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo, en donde Cy es opcionalmente sustituido con uno o más R1 donde es factible químicamente; m es un número entero de 0 hasta el número máximo de las posiciones sustituibles en Cy; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) H, ciano, oxo, halo, nitro, hidroxi, alcoxi, amino, mercapto, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; y (b) R8-C(0)-X1-, R3-0-C(0)-X1- y R8-S(0)a-X -, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -NH-, -NH-alquileno C1-6, -O-alquileno C1-6, alquileno C -6, alquenileno C2-6, alquinileno C2.6, cicloalquileno C3.6> arileno, y heterociclileno; y R8 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, hidroxi, alquilo, alquilamino, N-alquilamino, N ,N-dialquilam¡no, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo; y a es O, 1 ó 2, en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno o más A donde una sustitución opcional es factible químicamente; o cuando m es 2, los dos grupos R pueden ser sustituidos en el mismo átomo de carbono del anillo de Cy y junto con el átomo de carbono del anillo de Cy forman un anillo situado en Cy en una configuración espiro, en donde el anillo espiro es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, y arilalquilo; (b) R9-C(0)-X2-, R9-0-C(0)-X2- y R9-S(0)a-X2-, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -NH-, -NH-alquileno C -6, -O-alquileno C -e, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6> cicloalquileno C3.6, arileno, y heterociclileno; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxi, amino, alquilo, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, cicloalquilo, arilo, y heterociclilo; y a es 0, 1 ó 2; en donde al menos uno de R2 y R3 no es una sustitución de hidrógeno, y cada R2 y R3 es opcionalmente sustituido con uno o más B donde una sustitución opcional es factible químicamente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, cicloalqu ilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, a ra I q u i I o , heteroaralquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, y arilamino, en donde R4 es opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de halo, oxo, hidroxi, amino, alquilamino, carbamoiloxi , carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y arilo, donde una sustitución opcional es factible químicamente; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C - 0l alquenilo C2-io. alquinilo C2-io, alcoxi C - 0, alcanoilo C1-10, N-(alquilo 10)amino, ?,?-alquilo Ci.i0)2am¡no, alcanoilamino C1-10, N-(alquilo C1.10)carbamoilo, N,N-(alquilo C1.10)2-carbamoilo, alquilo C1-10-S(O)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, N-(alquilo Ci.i0)-sulfamoilo, N,N-(alquilo C1_10)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, halo, haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R7 es NH2- o OH-; o es O, 1, 2, 3 04; A se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo Ci.io, alcoxi Ci.10, N-(alquilo C1-10)amino, N ,N-(dialquilo d. 10)amino, N-(alquilo C1 -i0)carbamoilo, , N-(dialq u ilo d. io)carbamoilo, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3. 0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (alquilo Ci.10)cicloalquilo C3-10, y R(R')(R")sililo, en donde R, R' y R" son independientemente alquilo o arilo; y B se selecciona independientemente del grupo que consiste de oxo, halo, amino, hidroxi, ciano, carbamoilo, alquilo C1.10, alcoxi C1- 0) haloalquilo C1-10, alcanoilamino C1-10, N-(alquilo d.-ioíamino, N,N-(dialquilo Ci- 0)amino, alcanoilo d-10, N-(alquilo C - 0)carbamoilo, N , N-(dialquilo Ci.i0)carbamoilo, cicloalquilo C3.10, (cicloalquilo C3-10)alquilo C1-10, cicloalcoxi C3- 10, haloalcoxi C -10, heterociclilo, (heterociclil)alqu ilo Ci- 0, arilo, (aril)alquilo C1-10, (heteroaril)alquilo d-io> y R(R')(R")sililo, en donde R, R' y R" son independientemente alquilo o arilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fo'rmula (II) en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilheteroarilo, y cicloalquilheteroarilo, en donde R1 es opcionalmente sustituido con alquilo; y o, n, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente.
En todavía otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva inhibidora de HDAC de uno o más compuestos descritos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
En todavía otra modalidad, se proporciona un método para inhibir o tratar enfermedades derivadas de la proliferación anormal y diferenciación que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente. Otros métodos implican co-terapias al administrar uno o más de los compuestos junto con otros agentes anti-cáncer.
Los compuestos anteriores están más completamente descritos en la descripción detallada que sigue.
Descripción Detallada de la Invención La siguiente descripción es meramente ejemplar por naturaleza y no está destinada a limitar la presente descripción, aplicación o usos.
Definiciones "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado con al menos un sitio de i nsatu ració n , es decir, un doble enlace carbono-carbono sp2, En una modalidad, alquenilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, alquenilo es un grupo alquenilo C2-C10 o un grupo alquenilo C2-C6. Ejemplos de grupo alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etileno o vinilo (-CH = CH2), a I i I o (-CH2CH = CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH = CH2).
"Alcanoilo" es el grupo RC(O)-; "alcanoiloxi" es RC(0)0-; y "a lea noi lamí no" es RC(0)NR'-; donde R es un grupo alquilo como se define en la presente, y R' es hidrógeno o alquilo. En varias modalidades, R es un grupo alquilo d-Cio o un grupo alquilo Ci-C6- "Alcanoilalquilo" es el grupo RC(0)R'-, en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados.
"Alcanoiloxialquilo" es el grupo RC(0)OR'-, en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados.
"Alcoxi" es RO- donde R es alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
"Alcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo alcoxi. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo y etoxietilo.
"Alcoxicarbonilo" es ROC(O)-, donde R es un grupo alquilo como se define en la presente. En varias modalidades, R es un grupo alquilo C†-C†0 o un grupo alquilo C-¡-C6.
"Alcoxicarbonilalquilo" es el grupo ROC(0)R'-, en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada. En una modalidad, alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, alquilo es un grupo alquilo Ci-C10 o un grupo alquilo C -C6- Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o más grupos alquilo. "N-(alquil)amino" es RHN- y " N , N -(alquil)2amino" es R2N-, donde los grupos R son alquilo como se definen en la presente y son iguales o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo alquilo C,-C 0 o un grupo alquilo d-Ce. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, ?,?-dimetilamino, N,N- dietilamino y metiletilamino.
"Alquilaminoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo alquilamino, en donde alquilamino es como se define en la presente. Ejemplos de grupos alquilaminoalquilo incluyen metilaminometilo y etilaminometilo.
"Alquilcicloalquilo" es un grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo cicloalquilo, también como se define en la presente.
"N-(alquil)carbamoilo" es el grupo R-NH-C(O), en donde R es alquilo como se define en la presente. En varias modalidades, R es un grupo alquilo Ci-C 0 o un grupo alquilo Ci-C6. Ejemplos de grupos alquilcarbamoilalquilo incluyen, pero no están limitados a, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo y N-butilcarbamoilo, "N , N-(Alquil)2-carbamoilo" y "N , N-dialquilcarbamoilo" es el grupo (R)R'-N-C(O)-, en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados como se define en la presente. En varias modalidades, R y R' son grupos alquilo CrCio o grupos alquilo Ci-C6. Ejemplos de grupos N,N-dialquilcarbamoilo incluyen, pero no están limitados a, N,N-dimetilcarbamoilo, ?,?-metiletilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, ?,?-dipropilcarbamoilo y N,N-dibutilcarbamoilo.
"Alquilcarbamoilalquilo" es el grupo R-NH-C(0)-R\ en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados como se define en la presente. En varias modalidades, R y R' son grupos alquilo CT-C-,? o grupo alquilo C^-Ce. Ejemplos de grupos alquilcarbamoilalquilo incluyen, pero no están limitados a, N-metilcarbamoilmetilo, N-metilcarbamoiletilo, N- etilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoiletilo, N-pro pilca rbamoiletilo y N-butilcarbamoiletilo.
"Alquilsuifinilo" es el grupo RS(O)-, en donde R es alquilo como se define en la presente. En varias modalidades, R es un grupo alquilo d-C10 o grupo alquilo C^-C6. Ejemplos de grupos alquilsuifinilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y butilsulfinilo.
"Alquilsulfonilo" es el grupo RS(0)2-, en donde R es alquilo como se define en la presente. En varias modalidades, R es un grupo alquilo C1-C10 o grupo alquilo C^-C6. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfon ilo , propilsulfonilo y butilsulfonilo.
"Alquil ti o" es el grupo RS-, en donde R es alquilo como se define en la presente. En varias modalidades, R es un grupo alquilo d-C-?? o grupo alquilo C -CQ. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio y butiltio.
"Alquinilo" se refiere a un grupo carbono de cadena lineal o ramificada con al men^s un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. En una modalidad, alquinilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono. En algunas modalidades, alquinilo es un grupo alquinilo de C2-C10 o un grupo alquinilo de C2-C6- Ejemplos de grupos alquinilo incluyen acetilénico (- C=CH) y propargilo (-CH2C=CH).
"Aminoalquilo" es el grupo H2NR-, en donde R es alquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, 1 -aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo.
"Aminosulfonilalquilo" es el grupo H2NS(0)2R-, en donde R es alquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos aminosulfonilalquilo incluyen, pero no están limitados a aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo y aminosulfonilbutilo.
" A r i I o " se refiere a cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Arilo abarca un sistema de anillo de hasta 14 átomos de carbono que incluye un grupo aromático carbocíclico con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
" A r i I a I q u i I o " y "Aralquilo" se refieren a cualquier grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con cualquier grupo arilo, también como se define en la presente. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, feniletilo, naftilmetilo , tetrahidronaftilmetilo e indanilmetilo.
"Arilamino" es el grupo NHN-, en donde R es arilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos arilamino incluyen, pero no están limitados a, fenilamino, naftilamino, tetrahidronaftilamino e indanilamino.
"Ariloxi" es RO-, en donde R es arilo. "Ariltio" es RS-, en donde R es arilo.
"Arilsulfonilo" es el grupo RS(0)2-, en donde R es arilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos arilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, tetrahidronaftilsulfonilo e indanilsulfonilo.
"Ariltio" es el grupo RS-, en donde R es arilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos ariltio incluyen, pero no están limitados a, feniltio, naftiltio, tetrahidronaftiltio e indaniltio.
"Ariltioalquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con cualquier grupo ariltio, como también se define en la presente. Ejemplos de grupos ariltioalquilo incluyen, pero no están limitados a, feniltiometilo, naftiltiometilo, tetrahidronaftiltiometilo, indaniltiometilo, feniltioetilo, naftiltioetilo, tetrahidronaftiltioetilo e indaniltioetilo.
"Carbonilo" es el grupo -C(O)-, el cual puede también ser escrito como -(C = 0)-. El grupo carbonilo puede encontrarse en diversas porciones químicas, tales como ácidos, aldehidos, amidas, carbamatos, carboxilatos, esteres y cetona; y grupos funcionales, tales como carbamoilo, alcanoilo, cicloalcanoilo y heterocicloalcanoilo.
"Carbamoiloxi" se refiere al grupo H2NC(0)0-.
"Carbamoilo" es el grupo NH2-C(0)-; el nitrógeno puede ser sustituido con grupos alquilo. N-(alquil)carbamoilo es RNH- C(O)- y N,N-(alqu¡l)2carbamoilo es R2N-C(0)-, en donde los grupos R son alquilo como se definen en la presente y son iguales o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo alquilo d-C 0 o un grupo alquilo C^Ce.
"Carbamoilalquilo" se refiere al grupo NH2C(0)R-, en donde R es alquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos carbamoilalquilo incluyen, pero no están limitados a, carbamoilmetilo, carbamoiletilo, carbamoilpropilo y carbamoilbutilo.
"Carboxi" es el grupo HOC(O)-, y puede también referirse como un ácido carboxílico.
"Cicloalcanoilo" es el grupo RC(O)-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropanoilo, ciclobutanoilo, ciclopentanoilo y ciclohexanoilo.
"Cicloalquilalcanoilo" es el grupo RC(O)-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropanoilo, ciclobutanoilo, ciclopentanoilo y ciclohexanoilo.
"Cicloalquilaminosulfonilo" es el grupo R-NH-S(0)2-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquilaminosulfonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilaminosulfonilo, ciclobutilaminosulfonilo, ciclopentilaminosulfonilo y ciclohexilaminosulfonilo.
"Cicloalquilaminosulfinilo" es el grupo R-NH-S(O)-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos grupos cicloalquilaminosulfinilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilaminosulfinilo, ciclobutilaminosulfinilo, ciclopentilaminosulfinilo y ciclohexilaminosulfinilo.
"Cicloalquilcarbonilo" y "cicloalcanoilo" se refiere al grupo RC(O)-, en donde son/es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciciohexilcarbonilo.
"Cicloalquilo" es un grupo hidrocarburo mono-, bi- o tri-cíclico saturado o parcialmente insaturado. En varias modalidades, se refiere a una porción cíclica C3-C 12 saturada o parcialmente insaturada, ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciciohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En varias modalidades, el término, cicloalquilo, es un grupo cicloalquilo en puente y ejemplos no limitantes de los cuales incluyen: "Cicloalquilamino" es el grupo R-NH-, en donde R es icloalquilo como se define en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino.
"Cicloalquiloxi" es RO-, donde R es cicloalquilo.
"Cicloalquiloxisulfonilo" y "cicloalcoxisulfonilo" se refieren al grupo ROS(0)2-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquiloxisulfonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropiloxisulfonilo, ciclobutiloxisulfonilo, ciclopentiloxisulfonilo y ciclohexiloxisulfonilo.
"Cicloalquiloxisulfinilo" y "cicloalcoxisulfinilo" se refieren al grupo ROS(O)-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquiloxisulfinilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropiloxisulfinilo, ciclobutiloxisulfinilo, ciclopentiloxisulfinilo y ciclohexiloxisulfinilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo y ciclohexilmetilo.
"Cicloalquilalquilo -S(0)2-" y "cicloalq uilalq ui Isu Ifo n i lo" se refieren al grupo R-R'-S(0)2> en donde R es un cicloalquilo como se define en la presente, y R' es un alquilo como también se define en la presente. Ejemplos de cicloalquilalquil-S(0)2- incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetil-S(0)2-, ciclobutilmetil-S(0)2-, ciclopentilmetil-S(0)2-, ciclopentiletil-S(0)2- y ciclohexilmet¡l-S(0)2-.
"Cicloalquilsulfonilo" es el grupo RS(0)2-, en donde R es cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo.
"Dialquilamino" se refiere a un grupo RR'N- donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados como se define en la presente. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no están limitados a, N , N-dimetilamino, N ,N-dietilamino, metiletilamino y metilpropilamino. En varias modalidades, R y R' son independientemente un grupo alquilo Ci-C10 o un grupo alquilo C†-C6.
"Dialquilaminoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo dialquilamino, en donde dialquilamino es como se define en la presente. Ejemplos de grupos dialquilaminoalquilo incluyen, pero no están limitados a, N,N-dimetilaminometilo y N,N-dietilaminometilo.
"Dialquilcarbamoilo" es el grupo RR'N-C(O)-, en donde R y R' son alquilo independientemente seleccionados como se define en la presente. En varias modalidades, R y R' son grupos alquilo d-Cio o grupos alquilo C^-Ce. Ejemplos de grupos N,N-dialquilcarbamoilo incluyen, pero no están limitados a, N,N- dimetilcarbamoilo, N, N-metiletilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N , N-dipropilcarbamoilo y ?,?-dibutilcarbamoilo.
"Dialquilheteroc¡cloalqu¡l-S(0)2-" y "dialquilheterocicloalquilsulfonilo" se refieren al grupo RS(0)2-, en donde R es un heterocicloalquilo, como se define en la presente, sustituido con dos grupos alquilo independientemente seleccionados, como también se definen en la presente.
El sufijo "-eno" sobre el nombre de una porción química se refiere a cualquier especie que contiene carbono divalente, incluyendo, pero no limitado a, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno , arileno, heteroarileno, ciclileno y heterociclileno. Las dos uniones para la porción divalente pueden ocurrir en el mismo átomo o en átomos diferentes, cuando son factibles químicamente.
En varias modalidades, ejemplos de "Alquileno" incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, y ter-butileno. Para alquílenos mayores que un carbono en longitud, la unión puede ocurrir en el mismo carbono o en diferentes carbonos. Por ejemplo, butileno puede estar unido como sigue: En varias modalidades, "Arileno" se refiere a un sustituyente arilo divalente, como se define en la presente. Las uniones pueden estar en una configuración orto, meta o para.
"Factible" se refiere a una estructura o proceso que es capaz de ser realizado, es posible, conveniente o lógico. Cuando una estructura o proceso es "factible químicamente", esa estructura o proceso es sintéticamente realizable, químicamente estable a las condiciones ambientales típicas y/o contribuye a propiedades biológicas favorables tales como eficacia, biodisponibilidad y toxicidad mínima para el uso previsto. Estructuras factibles químicamente están unidas mediante las reglas de unión de electrones, mediante el cual las uniones pueden solamente formarse entre átomos que sean capaces de formar uniones entre sí. Igualmente, procesos factibles químicamente pueden solo producir estructuras que son ellos mismos factibles químicamente. Explosivas, sensibles al tacto, y sustancia o sustancias pirofóricas que sufren descomposiciones unimolares, exotérmicas a altas velocidades no son típicamente consideradas factibles químicamente.
"Halo" se refiere a cloro (-CI), bromo (-Br), fluoro (-F) o yodo (-I).
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos halo y ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, -OCF3, -OCHF2 y -OCH2F.
"Haloalcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo haloalcoxi, en donde haloalcoxi es como se define en ia presente. Ejemplos de grupos haloalcoxialquilo incluyen trifluorometoximetilo, trifluoroetoximetilo y trifluorometoxietilo.
"Haloalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con uno o más grupos halo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3 y -CHF2.
"Haloarilo" se refiere a cualquier grupo arilo que es sustituido con uno o más grupos halo seleccionados independientemente.
"Heteroarilo" es un heterociclilo donde al menos un anillo es aromático. En varias modalidades, se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo que consiste de N, O y S. Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. La unión de heteroarilo puede ocurrir a través de un anillo aromático, o, si el heteroarilo es bicíclico o tricíclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene heteroátomos. "Heteroarilo" es también entendido para incluir el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo heteroarilo, también como se define en la presente. Ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a, piridilmetilo, piridiletilo, tienilpropilo y furanilbutilo.
"Heteroariloxi" es RO-, donde R es heteroarilo.
"Heteroarilsulfonilo" es el grupo RS(0)2-, en donde el grupo R es heteroarilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos heteroarilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo, furanilsulfonilo, pirimidilsulfonilo e imidazolilsulfonilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado de 2 a 14 átomos de carbono en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de P, N, O y S, además de los átomos de carbono en el anillo. En varias modalidades el grupo heterocíclico es la unión a otra porción a través del carbono o a través de un heteroátomo, y es opcionalmente sustituido en el carbono o un heteroátomo. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, y O En varias modalidades, el término "heterocicloalquilo", es un grupo cicloalquilo en puente y ejemplos de los cuales incluyen: "Heterocicloalquilalquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con un grupo heterocicloalquilo, como también se define en la presente.
"Heterocicloalquilamino" es el grupo RHN-, en donde R es un heterocicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de grupos heterocicloalquilamino incluyen, pero no están limitados a, azetidinilamino, benzoimidazolilamino, benzofuranilamino, benzopirazolilo y benzotriazolilamino.
"Heterocicloalquil-S(0)2-" y "heterocicloalquilsulfonilo" se refieren al grupo RS(0)2, en donde R es heterocicloalquilo como se define en la presente.
"Heterocicloalquilo (C = 0)", "heterocicloalquilcarbonilo" y "heterocicloalcanoilo" se refieren al grupo RC(O)-, en donde R es heterocicloalquilo como se define en la presente.
"Heterocicloalquiloxi" es RO-, en donde R es heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquiltio" es RS-, en donde R es heterocicloalquilo.
"Heterociclilo" incluye los heteroarilos y los heterocicloalquilos definidos en la presente y se refieren a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado de 2 a 14 átomos de carbono en el anillo y, además de los átomos de carbono en el anillo, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de P, N, O y S. En varias modalidades el grupo heterocíclico es la unión a otra porción a través de un carbono o a través de un heteroátomo , y es opcionaimente sustituido por un carbono o un heteroátomo. Ejemplos de heterociclilo incluyen azetidinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, c i n o I i n i I o , furanilo, imidazolilo, i n d o I i n i I o , i n d o I i I o , indalazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-óx¡dos de los mismos.
"Heterociclilalquilo" es un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo.
"Hidroxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con un grupo hidroxi (-OH), en donde alcoxi es como se define en la presente. Un ejemplo de hidroxialcoxi es hidroxietoxi.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo Ci-C^0 monovalente, lineal o ramificado, sustituido con al menos un grupo hidroxi y ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, hid roxietilo , hidroxipropilo e hidroxibutilo.
"Mercapto" se refiere al grupo sulfihidrílo HS-.
"Sulfamoilo" es NH2-S(0)2-; "N-(alquil)sulfamoilo" es R- NH-S(0)2-; y "N,N-(alquil)2-sulfamoilo" es R2N-S(0)2-, donde los grupos R son alquilo como se definen en la presente y son iguales o diferentes. En varias modalidades, R es un grupo alquilo CrCi0 o un grupo alquilo CrC6.
"Trialquilsililo" es el grupo R(R')(R")S¡-, en donde R, R' y R" son cada uno alquilo independientemente seleccionado. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y t-butildimetilsililo.
"Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en preparaciones farmacéuticas, generalmente consideradas como seguras para tal uso, oficialmente aprobadas por una agencia reguladora del gobierno nacional o estatal para su uso, o que se enumeran en la Farmacopea de los EE.UU. o de otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador, u otro ingrediente que es aceptable farmacéuticamente y con el cual se administra un compuesto de la invención.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede mejorar la actividad farmacológica deseada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales de metal y sales de amina. Ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-en-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilen-bis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido ter-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxinaftoicos, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Ejemplos de sales de metal incluyen sales con sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y iones de zinc. Ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoníaco y bases orgánica nitrogenadas lo suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, la edad, el peso, etc., del sujeto que va a ser tratado.
Abarcado en la presente, cuando se aplica, son isómeros permisibles tales como tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros, isómeros configuracionales de dobles enlaces (E- y/o Z-), configuraciones cis- y trans- en los patrones de sustitución del anillo, y variantes isotópicas.
En una modalidad, se proporciona un compuesto seleccionado de aquellos de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (I) en donde Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n y o son como se definieron anteriormente.
En una modalidad, Cy es heterociclilo que contiene 4, 5 ó 6 átomos en el anillo, uno de los cuales es un átomo de nitrógeno del anillo unido a la molécula restante, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más R1. Ejemplos no limitantes de tales heterociclilos incluyen pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, y En una modalidad particular, Cy es pirrolidinilo o pirrolidinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado, en donde Cy es opcionalmente sustituido con uno o más R1. En una modalidad, Cy es pirrolidinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos no limitantes de tales anillos fusionados incluyen: o+ O * XX OH En una modalidad, pirrolidinilo sustituido o no sustituido descrito en la presente es opcionalmente sustituido con R1 que se selecciona de 2-oxo, 2-hidroxi, 2-metilo, 2,5-dioxo, 4-hidroxi-2-oxo, 2-dialquilamino, 2-carbox¡, 2-(N ,N-dialqu¡l)carbamoilo, 5-oxo-2-(N,N-dialquil)carbamoilo, 2-hidroximetilo, 2-(1-hidroxiciclopropilo), 3-fluoro, 2-metil-2-carboxi, 3-trifluorometilo, y 4-trifluorometil-2-carboxi.
En otra modalidad particular, Cy es piperidinilo o piperidinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado, en donde Cy es opcionalmente sustituido con uno o más R1. En una modalidad, Cy es piperidinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos no limitantes de tales anillos fusionados incluyen: En una modalidad, el piperidinilo sustituido o no sustituido descrito en la presente es sustituido con R1 que se selecciona de 4-hidroxi-4-metilo, 4-hidroxi-4-trifluorometilo, 4-hidrox¡-4- ciclopropilo, 4-(2,2,2-trifluoroetilamino), 4-(5-oxo-1,4-diazepan- -ilo), 4-acetamido, 4-(1 -metilciclopropilamino), 4-ciano, 4- carboxi-4-metilo, ?,?-dimetilcarbamoil-metilo, 4-oxo, 4-fenilo, 4-piridin-3-ilo, 4-(5-trifluorometilpiridin-3-ilo), N,N- dimetilcarbamoilo, 2-aminometilo, 3-hidroxi, 2-ciclobutilo, 2- carboxi, 4-(1 -alquilpiperidin-4-ilo), y 3-ciclobutilamino.
En todavía otra modalidad particular, Cy es piperazinilo o piperazinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado, en donde Cy es opcionalmente sustituido con uno o más R1. En una modalidad, Cy es piperazinilo fusionado con una estructura de anillo saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo, en donde la porción cíclica puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos no limitantes de tales anillos fusionados incluyen: En una modalidad, el piperazinilo sustituido o no sustituido descrito en la presente es opcionalmente sustituido con R1 que se selecciona de metilo, 1 -metilciclopropilo, trif luoroetilo , metoxipropilo, N.N-dimetilaminopropilo, 1-carboxiciclopropilo, ?,?-dimetilcarbamoilciclopropilo, piridin-2-il me ti lo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, morfolinilcarbonilo, t-butilcarbamoilo, morfolinoetoxicarbonilo, benzoilo, picolinoilo, quinoxa-6-linilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, propionilo, metoxipropanoilo, N,N-dimetilaminopropanoilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, 2-metoxifenilo, 4-carboxifenilo, N,N-dimetilcarbamoilfen¡lo, 2- clorofenilo, 1 -metilciclopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trifluorometilprop-2-oxicarbonilo, metilsulfonilo, trifluoroetilsulfonilo, 5-trifluorometilpiridin-3-ilsulfonilo, piridin- 3- ilsulfonilo, fenilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, piridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, fenilo, ciclopropilo, etilo, y todavía otra modalidad, Cy es heterociclilo que contiene 4, 5 ó 6 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo unido a la molécula restante y un heteroátomo adicional, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más R1. Ejemplos no limitantes de tales heterociclilos incluyen: En otra modalidad, Cy es heterociclilo que contiene un puente que conecta dos átomos de carbono en el anillo del heterociclilo, en donde el puente es un enlace directo o una cadena divalente que contiene uno o más carbonos o heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en donde el heterociclilo que contiene un puente es opcionalmente sustituido con uno o más R1. Ejemplos no limitantes de tales porciones del anillo en puente incluyen: tal como, por ejemplo, y en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; y Q es -NH-, -CH2-, o -O-.
En varias modalidades, un anillo en puente como se describe en la presente es opcionalmente sustituido con uno o más R1, y ejemplos no limitantes de tales anillos en puente, sustituidos incluyen: R1 N y R en donde n y R1 son como se definen anteriormente.
En todavía otra modalidad, dos grupos R1 son sustituidos en el mismo átomo de carbono del anillo de Cy y junto con el átomo de carbono del anillo de Cy forman un anillo situado en Cy en una configuración espiro, en donde el anillo espiro es cicloalquilo o heterocicloalquilo. Ejemplos no limitantes de tales anillos espiro incluyen: En todavía otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de ciano, oxo, halo, nitro, hidroxi, haloalcoxi, amino, mercapto, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R8-C(0)-X1, R8-0-C(0)-X1- y R8-S(0)a-X1-, en donde X1 es un enlace, -NH-, -NH-alquileno Ci.6> -O-alquileno C1-6, alquileno Ci-6> alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-6, arileno, y heterociclileno; y R8 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alquilamino, N-alquilamino, N ,N-dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo; y a es 0, 1 ó 2, en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno o más A.
En varias modalidades, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, ciclobutilo, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, metilciclopentilmetilo, metiltetrahidrofuranilmetilo, metilhidroximetilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridinilmetilo, fenilo, piridinilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, metilazetidinilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, trifluoroetilimidazolilmetilo, trifluorometil piridinilmetilo, fluorofenilmetilo, metoxifenilmetilo, difluorometoxifenilmetilo, carboximetilo, cianoetilo, aminocarbonilmetilo, N ,N-metoxietilaminocarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, pirrolidinilaminocarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo, isopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, fluorometilpropilo, hidroximetilpropilo, metoximetilo, (ciclopropil-metoxi)metilo, (trimetilsilil)meiilo, fenoximetilo, benciloximetilo, N,N-dimetilamino-carboniloximetilo, piperidinilcarboniloximetilo, dimetilureidometilo, morfolinilcarbonil-aminometilo, isobutiramidometilo, acetamidometilo, ciciopropilacetamidometilo, etiloxicarbonilaminometilo, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfoniletilo, ciclopropilmetiltiometilo, ciclopropilmetilsulfonilmetilo, feniltioetilo, fenilsulfoniletilo, indolilmetilo, isopropilindolilmetilo, cloro feniltioetilo, oxoimidazolidinilmetilo, N,S-dimetilsulfonilaminometilo, tiofenilo, acetamidopirrolidinilmetilo, acetilpiperazinilmetilo, oxopiperazinilmetilo, butenilmetilo, metilbutenilo, ciclopropilpropinilo, hidroximetilpentinilo, piridinilmetilo, metoxibencilo, difluorobencilo, carboxipirrolidiniletilo, cianobencilo, acetamidobencilo, N,N-dimetilaminometilbencilo, ?,?-dimetilaminopiridinilmetilo, carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, dimetilpiperidinilsulfonamidom etilo, bencilsulfamoilm etilo, piridinilmetilsulfamoilm etilo, cloro fe nilsulfamoilmetilo, pirimidinilbencilo, y En varias modalidades, R4 se selecciona de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, t rif I u oroeti I o , N,N-dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo, bencilo, piridinilmetilo, etilpiridinilmetilo, acetilpiperaziniletilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, pirazinilaminoetilo, cío rofluoro bencilo, trifluorometilpiridinilmetilo, imidazoliletilo, imidazolilmetilo, metildioxopiperidinilmetilo, dioxopirrolidiniletilo, N,N-dimetilaminocarbonil-metilo, morfolinocarbonilmetilo, hidroximetilpropilo, fluorofenilo, y tetrahidropiranilo.
En varias modalidades, R6 y R7 son sustituciones en el anillo fenilo unidos al enlazador -fen¡l-C(0)-N H-; y R6 y R7 se seleccionan para hacer cualquiera de las siguientes sustituciones: NH;. , y NHj en donde la línea ondulada muestra una posición de unión al enlazador -fenil-C(0)-NH-.
En modalidades particulares, se seleccionan compuestos de aquellos de la Fórmula (l-a) y de la Fórmula (l-b) con sustituyentes definidos como en la Fórmula (I): Formula (l-a), Fórmula (l-b) en donde m, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente; y Cy es una estructura de anillo saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que contiene átomos de anillo Qi, Q2, Q3 y Q , es decir, Fórmula (l-a) o átomos de anillo Qi, Q2, Q3, Q y Q5, es decir, Fórmula (l-b) que se seleccionan independientemente de C, N, O y S.
Los compuestos definidos anteriormente son útiles para inhibir las HDAC. En una modalidad, por lo tanto, un compuesto de la invención se utiliza en la inhibición de las enzimas de HDAC tales como, por ejemplo, HDAC de mamífero. Más específicamente, un compuesto de la invención pueden utilizarse para tratar o inhibir enfermedades mediadas por HDAC o anormalidades.
En una modalidad de los compuestos de la Fórmula (I), (I- a) y (l-b), uno o más (incluyendo todo) de los sustituyentes R , R2, R3, R4, R5 y R6 son además limitados como sigue: m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1 se selecciona de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, azido, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io> alcoxi d-10, alcanoilo Ci.io, cicloalcanoilo C3.8, alcanoiloxi C - 0, N-(alquilo C1- 0)amino, N,N-(alquilo d-io amino, alcanoilamino d.10, N-(alquilo d-10)carbamoilo, N,N-(alquilo C -10)2carbamoilo, alquilo d-10-S(0)a, en donde a es 0, 1 ó 2, aicoxicarbonilo C1-10, NH2-S(0)2NH-, N-(alquilo C1-10)-sulfamoilo, N,N-(alquilo d-10)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino y arilamino, en donde R1 es opcionalmente sustituido por uno o más A donde tal sustitución opcional es factible químicamente; A se selecciona independientemente de cloro, hidroxi, oxo, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxietoxi, trifluorometilo, hidroxietoxi, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, ?,?-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-dimetilaminoetox¡, trifluorometoximetilo, trifluoroetoximetilo, bencilo, feniletilo, trifluoro-metilfeniletilo, fenoximetilo, fluorofenoximetilo, feniletilaminometilo, bencilaminometilo, triazinilmetilo, piperidinilmetilo, piperidiniloxi, trifluorometilpiperidinilmetilo, piridiniloximetilo, piridinilmetoxi, tetrahidropiraziniloxi, metilpiperazinilmetilo, pirroiidin-1 -ilo, pirrolidin-2-??, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-1 -ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, pirrolidin-1 -iletoxi, pirrolidin-2-iletoxi, pirrolidin-3-iletoxi, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, imidazolidin-1 -ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-1 -ilmetilo, imidazolidin-2-ilmetilo, imidazolidin-4-ilmetilo, imidazolin-1-ilo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-4-ilo, pirazolidin-1 -ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirazolin-1 -ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-2-ilo, plperldin-3-ilo, piperidin-4-iio, piperidin-1 -ilmetilo, piperidin-2-ilmetiio, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, piperazin-1 -ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, morfolin-2-iletoxi, morfolin-3-iletoxi y morfolin-4-iletoxi; R2 es H, alquilo, o arilo; y R3 se selecciona de ciclobutilo, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, metilciclopentilmetilo, metiltetrahidrofuranilmetilo, metilhidroximetilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridinilmetilo, fenilo, piridinilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, metilazetidinilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, trifluoroet i limidazolil metilo, trifluorometilpiridinilmetilo, fluorobencilo, metoxibencilo, difluorometoxibencilo, carboximetilo, cianoetilo, carbamoilmetilo, N-(metoxietil)-carbamoilmetilo, carboximetilo, N-(pirrolidinil)carbamoilmetilo, t-butanoilmetilo, N-isopropil- carbamoilmetilo, N-ciclopropilmetilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidinil-carbonilo, fluorometilpropilo, hidroximetilpropilo, metoximetilo, ciclopropilmetoxi metilo, trimetilsililmetilo, fenoximetilo, benciloximetilo, N,N-dimetilaminocarbon loximetilo, piperidinilcarboniloximetilo, N,N-dimetilureidometilo, morfolinilcarbonilaminometi o, isobutiramidometilo, acetamidometi o, ciclopropilacetamidometilo, etiloxicarbonilamino-meti o, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfonileti o, ciclopropiimetiltio-metilo, ciclopropiimetilsulfonilmeti o, feniltioetilo, fenilsulfoniletilo, indolilmeti o, isopropilindolilmetilo, clorofeniltioetilo, oxoimidazolidinilmeti o, N,S-dimetilsulfonilamino-metilo, tiofeni o acetamidopirrolidinilm etilo, acetilpiperazinilmeti o oxopiperazinilmetilo, butenilmetilo, metilbuteni o ciclopropilpropinilo, hidroximetilpentinilo, piridinilmeti o metoxibencilo, difluorobencilo, hidroxioxopirrolidinileti o cianobencilo, acetamidobencilo, N,N-dimetilaminometilbenci o ?,?-dimetilaminopiridinilmetilo, carbamoilbenci o ciclopropilsulfamoilmetilo, dimetilpiperidinsulfonamidometi o bencilsulfamoilmetilo, piridinilmetilsulfamoilmeti o cloro fenilsulfamoilmetilo, pirimidinilbencilo, o R2 se selecciona de metilo, metoximetilo, y bencilo; y R3 se selecciona de isobutilo, metoximetilo, metoximetilo, N,N-dimetilaminoetoximetílo, y trifluoroetilo; R4 se selecciona de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, ?,?-dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo, bencilo, piridinilmetilo, etilpiridinilmetilo, acetilpiperaziniletilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, pirazinilaminoetilo, cío rofluoro bencilo, trifluorometilpiridinilmetilo, imidazoiiietilo, imidazoiilmetiio, (1-metil-2,6-dioxopiperidin-4-il)metilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-iletilo, ?,?-dimetilaminocarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, hidroxibutilo, fluorofenilo, y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R5 es fluoro o haloalquilo.
En una modalidad, esta descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (l-a) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: R2 R3 fí" Fórmula (l-a) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (I); y Cy es una estructura de anillo saturado, insaturado, o parcialmente ¡nsaturado que contiene átomos de anillo Q-i , Q2, Q3 y Q que se seleccionan independientemente de C, N, O y S.
En una modalidad de la Fórmula (l-a), cada uno de Q1, Q2, Q3 y Q4 es un átomo de carbono del anillo, por lo tanto tener Cy siendo pirrolidinilo que es opcionalmente sustituido con uno o más R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, hidroxi, dialquilamino, carboxi, N,N-dialquilcarbamoilo, 5-oxo-2-(N,N-dialquil)-carbamoilo, hidroximetilo, 1 -h id roxiciclopropilo) , fluoro, carboxi, y trifluorometilo; R2 se selecciona de H, metilo, metoximetilo y bencilo; y R3 se selecciona de ciclobutilo, metilo, propilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, (1-metilciclopent-1-il)metilo, (3-metiltetrahidro-furan-3-il)metilo, metilhidroximetilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridin-2-ilmetilo, fenilo, piridin-2-ilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, 1 -metilazetidin-3-ilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, (2,2,2-trifluoroetil)imidazolilmetilo, (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, fluorobencilo, metoxibencilo, difluorometoxibencilo, carboximetilo, cianoetilo, carbamoilmetilo, N-(2-metoxietil)carbamoilmetilo, carboximetilo, N-(pirrolidin-3-il)-carbamoilmetilo, 2-t-butanoilmetilo, N-isopropilcarbamoilmetilo, N-ciclopropilmetil-carbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, trimetilsililmetilo, fenoximetilo, benciloximetilo, N,N- dimetilaminocarbonilox i metilo, piperidin-1-ilcarboniloximetilo, ?,?-dimetilureidometilo, morfolinilcarbonilaminometilo, isobutilamidometilo, acetamidometilo, (2-c¡clopropilacetam¡do)metilo, etoxicarbonilaminometilo, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfoniletilo, ciclopropilmetiltiom etilo, ciclopropilmetilsulfonilmetilo, fen i 11 i o e t i I o , fenilsulfoniletilo, indol-3-ilmetilo, isopropilindolilmetilo, 2-clorofeniltioetilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilmetilo, N,S-dimetilsulfonilaminometilo, tiofen-2-ilo, (3-acetamido-pirroiidin-1-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1-ii)metiio, (3-oxopiperazin-1-il)m etilo, but-2-enil-metilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-c¡clopropilprop-2-inilo, 4-hidroxi-4-metilpent-2-inilo, piridin-2-ilmetilo, 4-metoxibencilo, 2,3-difluorobencilo, 1 -hidroxi-2-oxo-2-(pirrolidin-1 - i I ) e t i I o , 2-ciano-bencilo, 4-acetamidobencilo, 4-((N,N-d¡metilamino)metil)bencilo, (6-(N,N-dimetil-amino)-piridin-3-il)metilo, 4-carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, (4,4-dimet¡l-piperidin-1-sulfonamido)metilo, bencilsulfamoilmetilo, ((piridin-2-ilmetil)sulfamo¡l)-metilo, ((4-cloro-fenil)sulfamoil)metilo, y 4-(pirimidin-2-il)bencilo; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, N,N-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1 -iletilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, (1-etilpiridin-4-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1-il)etilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, (pirazin-2-ilamino)etilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, (5- (trifluorometil)p¡r¡din-2-il)metilo, ¡midazolileíilo, imidazolilmetilo, (1-metil-2,6-dioxop¡perid¡n-4-il)met¡lo, 2,5-dioxopirrolidin-1-iletilo, (N,N-dimetilam¡no)carbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, 2-hidroxi-2-metilprop¡lo, 4-fluorofenilo, tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilo, N es 0, 1 ó 2 y R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, alquilo y haloalquilo; y R6 se selecciona de fluoro, trifluorometilo, fenilo, fluorofenilo, tiofenilo, clorotiofenilo y metiltiofenilo.
Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula ( I -a ) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: R2 R3 Re Fórmula (l-a1) Comp. R: R1 R4 Rs Rb No. al-1 H -CH3 H H H al-2 H -CH3 -CH3 H H al-3 H -CH3 H -F H (posición 3) al-4 H -CH3 -CH3 -F H (posición 3) a 1-5 H -CH3 H H al-6 H -CH3 -CH3 H : - al-7 H -CH3 H -F ' -K (posición 3) al-8 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) al-9 H -CH3 H H al-10 H -CH3 -CH3 H al-11 H -CH3 H -F -K (posición 3) al-12 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) aM3 H ; -CH, ; H : H al-1 H -CH -CH3 H a l-15 H -CH, H -H (posición 3) al-16 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) al-17 H fenilo H H H al-18 H fenilo -CH3 H H al-19 H fenilo H -F H (posición 3) al-20 H fenilo -CH3 -F H (posición 3) al-21 H fenilo H H a 1-22 H fenilo -c¾ H al -23 H fenilo H -F (posición 3) a 1-24 H fenilo -CH3 -F (posición 3) al-25 H feni lo H H a 1-26 H fenilo -C¾ H a 1-27 H feni lo H -F (posición 3) al -28 H fenilo -CH3 -F (posición 3) a 1-29 H fenilo H H o .: al-30 H fenilo -CH3 H •Kr' a l -31 H fenilo H -F (posición 3) a 1 -32 H feni lo -CH3 -F (posición 3) a 1-33 -CH, -CH, H H H al-34 -CH, -CH3 -CH3 H H a 1-35 -CH, -CH3 H -F H (posición 3) al-36 -CH, -CH3 -CH, -F H (posición 3) al-37 -CH3 -CH3 H H a 1-38 -CH3 -CH3 -CH3 H a 1-39 -CH, -CH3 H -F (posición 3) al-40 -CH3 -CH, -CH3 -F * (posición 3) +o al-41 -CH3 -CH3 H H ¦ ál-42 -CH3 -CH3 -CH3 H al-43 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) al-44 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) o al-45 -CH3 -CH3 H H al-46 -CH3 -CH3 -CH3 H a 1-47 -CH3 -CH3 H -F -K- (posición 3) al-48 -CH, -CH3 -CH3 -F (posición 3) En una modalidad de la Fórmula (l-a), cada uno de Q1, Q3 y Q4 es un átomo de carbono de anillo y Q2 es un átomo de carbono de anillo sustituido con oxo, por lo tanto tiene Cy oxopirrolidinilo que es opcionalmente sustituido con uno o más R1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilo, oxo, hidroxi, dialquilamino, carboxi, N,N-dialquilcarbamoilo, hidroximetilo, hidroxiciclopropilo, 3-fluoro, 2-metil-2-carboxi, trifluorometil, y carboxi; y R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (l-a).
Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula (l-a2) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (l-a2) Comp. R R3 R Rs R" No. a2-l H -CH, H H H a2-2 H -CH3 -CH3 H H a2-3 H -CH, H -F H (posición 3) a2-4 H -CH3 - H3 -F H (posición 3) a2-5 H -CH3 H H a2-6 H -CH3 -CH3 H a2-7 H -CH3 H -F (posición 3) a2-8 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) a2-9 H -CH3 H H a2- 10 H -CH3 -CH3 H a2- l l H -c¾ H -F (posición 3) 3-r- ?: a2-12 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) O s a2-13 H -CH3 H H .- .82-14 H -CH3 -CH3 H a2-15 H -CH3 H -F (posición 3) a2-16 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) a2-17 H fenilo H H H a2-18 H fenilo -CH3 H H a2-19 H fenilo H -F H (posición 3) a2-20 H fenilo -CH3 -F H (posición 3) a2-21 H fenilo H H a2-22 H fenilo -CH3 H a2-23 H fenilo H -F (posición 3) a2-24 H fenilo -CH3 -F (posición 3) a2-25 l H fenilo H H a2-26 H fenilo -CH3 H a2-27 : H fenilo H -F (posición 3) a2-28 H fenilo -CH3 -F (posición 3) a2-29 H fenilo H H a2-30 H fenilo -CH3 H H fenilo H -F (posición 3) *2-32 H fenilo -CH3 t-F (posición 3) a2-33 -CH3 -CH3 H H H a2-34 -CH3 -CH3 -CH3 H H a2-35 -CH3 -CH3 H -F H (posición 3) a2-36 -CH3 -CH3 -CH3 -F H (posición 3) a2-37 -CH3 -CH3 H H a2-38 -CH3 -CH3 -CH3 H a2-39 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) a2-40 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) a2-41 -CH3 -Cl H H a2-42 -CH3 -CH3 -CH3 H a2-43 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) a2-44 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) a2-45 -c¾ -CH3 H H a2-46 -CH3 -CH3 -CH3 H 02-47 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) a2-48 -CH3 ¦ -CH3 -CH3 -F (posición 3) En una modalidad, la invención proporciona un compuesto Fórmula (l-b) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: R2 R3 R Fórmula (l-b) en donde m, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (I); y Cy es una estructura de anillo saturado, insaturado, o parcialmente insaturado que contiene átomos de anillo Q,, Q2, Q3, Q4 y Q5 que se seleccionan independientemente de C, N, O y S.
En una modalidad de la Fórmula (l-b), cada uno de Q1, Q2, Q4 y Q5 es un átomo de carbono de anillo y Q3 es un átomo de oxígeno de anillo, por lo tanto Cy tiene morfolinilo que es opcionalmente sustituido con uno o más R1, en donde R1 se selecciona de metilo, metilciclopropilo, trifluoroetilo, metoxipropilo, ?,?-dimetilaminopropilo, carboxiciclopropilo, ?,?-dimetilcarbamoilciclopropilo, piridinilmetilo, trifluorometilpiridinilmetilo, N , N-dimetil-carbamoilo, morfolinocarbonilo, t-butilcarbamoilo, morfolinoetoxicarbonilo, benzoilo, picolinoilo, quinoxalinilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, propionilo, metoxipropanoilo, N,N-dimetilam¡nopropanoilo, trifluorometilpiridinilo, cloropiridinilo, ciclopropilpiridinilo, cloropirimidinilo, metoxifenilo, carboxifenilo, N,N- dimetilcarbamoilfenilo, cloro fe ni lo, biciclo[3.1.0]hexanoxicarbonilo, metilciclopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluoro-metilpropoxicarbonilo, metilsulfonilo, trifluoroetilsulfonilo, trifluorometilpiridinilsulfonilo, piridinilsulfonilo, fenilsulfonilo, ciclopropilsulfonilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, fenilo, ciclopropilo, hidroxipropilo, trifluorometilo, hidroxiciclopropilo, trifluoroetilamino, oxo, diazepanilo, acetamido, metilciclopropilamino, ciano, carboximetilo, ?,?-dimetilcarbamoil-metilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, aminometilo, hidroxi, ciclobutilo, carboxi, alquilpiperidinilo, y ciclobutilamino; y R2, R3, R4, R5 y Re son como se definieron anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (l-a).
Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula (l-b1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: R2 R3 Fórmula (l-b1) Comp. R R* R* Rs R* No. bl-1 H -CH3 H H H bl-2 H -CH3 -CH3 H H bl-3 H -CH3 H -F H (posición 3) bl-4 H -CH3 -CH3 -F H (posición 3) bl-5 H -CH3 H H O — F bl-6 H -CH3 -CH3 H — F bl-7 H -CH3 H -F — F (posición 3) bl-8 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) — F bl-9 H -CH3 H H bl-10 H -CH3 -CH3 H bl-11 H -CH3 H -F (posición 3) bl-12 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) - D bl- 13 H -CH3 H H bJ -14 H -CH3 -CH3 H bl- 15 : H -CH3 H -F (posición 3) • bl-L6 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) bl-17 H feni lo H H H bl-18 H fenilo -CH3 H H bl-19 H fenilo H -F H (posición 3) bl-20 H fenilo -CH3 -F H (posición 3) bl-21 H fenilo H H bl-22 H fenilo -CH3 H bl -23 H fenilo H -F (posición 3) bl-24 H fenilo -CH3 -F (posición 3) bl-25 H fenilo H H bl-26 H fenilo -CH3 H bl-27 H fenilo H -F (posición 3) bl-28 H fenilo , -CH3 -F (posición 3) bl-29 H fenilo H H bl -30 H fenilo -CH3 H bl -31 H fenilo H -F (posición 3) bl-32 H fenilo -CH3 -F (posición 3) bl-33 -CH3 -CH3 H H H bl-34 -CH3 -CH3 -CH3 H H bi-35 -CH3 -CH3 H -F H (posición 3) : bl-36 -CH -CH3 -CH3 -F H (posición 3) bl-37 -CH3 -CH3 H H bl-38 -CH3 -CH3 -CH3 H -K bl-39 -CH3 -CH3 H -F " ")- (posición 3) bl-40 -CH3 -CH3 -CH -F (posición 3) * bl-41 -CH3 -CH3 H H bl-42 -CH3 -CH3 -CH3 H bl-43 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) bl-44 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) bl-45 -CH3 -CH3 H H bl-46 -CH3 -CH3 -CH3 H bl-47 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) bl-48 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) En una modalidad de la Fórmula (l-b), cada uno de Q1, Q2, Q3, Q4 y Q5 es un átomo de carbono de anillo, o cada uno de Q , Q2, Q4 y Q5 es un átomo de carbono de anillo y Q3 es un átomo de nitrógeno de anillo, por lo tanto tiene Cy piperidinilo o piperazinilo que es opcionalmente sustituido con uno o más R1; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (l-b).
Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de las Fórmulas ( I - b 2 ) y ( I - b3) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: R2 R3 R" Fórmula (l-b2), R2 R3 R4 Re Fórmula (l-b3) en donde R2, R3, R4, R5 y R6 puede seleccionarse por tener la misma combinación de los sustituyentes dados en la tabla para los Compuestos I - b 1 -01 a I - b 1 -48.
En todavía otra modalidad, se proporciona un compuesto seleccionado de aquellos de la Fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilheteroarilo y cicloalquilheteroarilo, en donde R es opcionalmente sustituido con alquilo; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, n y o son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (I).
En una modalidad particular de la Fórmula (II), R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, 1 -metilciclopropilo, t-butilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilprop-2-oxicarbonilo, benzoxicarbonilo, piridin-3-ilmetilo, 5-trifluorometilpiridin-3-ilmetilo, 5-ciclopropilpiridin-3-ilmetilo, 1 -fen Metilo, quinolin-3-ilmetilo, y 2-morfolinoetilo; R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definieron anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (l-a).
En una modalidad, R1 es t-butilo. Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula (Il-c1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 20 25 r—1— : ß cl-8 ] ' H -CH3 -CH3 -F (posición 3) ci-9 H -CH3 H H : cl-10 II -CH3 : -CH3 H ' cl-l l H -CH, H -F (posición 3) cl- 12 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) ,c l-13 H -CH3 H H cl-14 H -CH3 -CH3 H cl-15 H -CH3 H -F (posición 3) c l-16 H -CH3 -CH3 -F (posición 3) cl-17 H fenilo H H H cl-18 H fenilo -CH3 H H cl-19 H fenilo H -F H (posición 3) . cl-20 H fenilo -CH3 -F H (posición 3) cl-21 H fenilo H H ci-22 H fenilo -CH3 H el -23 H fenilo H -F (posición 3) el -24 H fenilo -CH3 -F (posición 3) el -25 H fenilo H H cJ -26 H fenilo -CH3 H cl-27 H fenilo H -F (posición 3) cl-28 H fenilo -c¾ -F (posición 3) - 3 ci-29 H fenilo H H cl -30 H fenilo -CH3 H cl-31 H fenilo H -F (posición 3) c l-32 H fenilo -CH3 -F (posición 3) cl-33 -CH3 -CH3 H H H cl -34 -CH3 -CH, -CH3 H H cl-35 -CH3 -CH3 H -F H (posición 3) cl -36 -CH3 -CH3 -CH3 -F H (posición 3) cl -37 -CH3 -CH3 H H cl-38 -CH3 -CH3 -CH3 H - >- l -39 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) cl -40 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) cl-41 -CH3 -CH3 H H cl-42 -CH3 -CH3 -CH3 H +0 cl-43 -C¾ -CH3 H -F (posición 3) c l-44 -CH3 , -CH3 -c¾ -F +0 (posición 3) cl-45 -CH3 -GH3 H H ct-46 -CH3 -CH3 -CH3 H el -47 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) cl 8 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es fenilalquilo tal como bencilo y feniletilo; R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente para varios aspectos de la Fórmula (l-a).
Ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula (Il-c2) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Re Fórmula (Il-c2) Comp. R¿ R" RJ R6 No. c2-l ' H -CH3 H H H c2-2 H -CH3 -CH3 H H c2-3 H -CH3 H -F H (posición 3) c2- H -CH3 -CH3 -F H (posición 3) c2-5 H -CH3 H H e2-6 H -CH3 -CH3 H c2-7 H -CH3 H -F ¦ (posición 3) c2-8 H -CH3 -CH3 -F ¦ (posición 3) c2÷9 H -CH3 ; H H ¦ C2-I0 H -CH -CH3 H c2- l l H -CH3 H -F (posición 3) C2-12 H -CH3 -CH3 -F +0 (posición 3) ¿2-13 H -CH3 H H -Cl C2-14 H -CH3 -CH3 H .a c2-15 H -CH3 H -F -Cl (posición 3) c2-16 H -CH -CH3 •F -a (posición 3) C2-17 H fenilo H H H c2-18 H fenilo -CH3 H H c2-19 H fenilo H -F H (posición 3) C2-20 H fenilo -CH3 -F H (posición 3) c2-21 H fenilo H H c2-22 H fenilo -CH3 H c2-23 H fenilo H -F O - (posición 3) — P c2-24 H fenilo -C¾ -F — f (posición 3) c2-25 H fenilo H H C2-26 H fenilo -CH3 H C2-27 H fenilo H -F (posición 3) : c2-28 H fenilo -CH3 -F (posición 3) C2-29 H fenilo H H c2-30 H ;.. feni lo CH3 H c2-31 H f fenilo H -F (posición 3) c2-32 H fenilo -CH, -F (posición 3) 2-33 -CH3 -CH3 H H H C2-34 -CH3 -CH3 -CH3 H H C2-35 -CH3 -CH, H -F H (posición 3) c2-36 -CH3 -CH3 -CH3 -F H (posición 3) c2-37 -CH3 -CH3 H H c2-38 -CH3 -CH3 -CH3 H c2-39 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) c2-40 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) . c2-41 -CH3 -CH3 H H -K c2-42 -CH3 -CH3 -CH3 H C2-43 -CH3 -CH3 H -F (posición 3) c2-44 -CH3 -CH3 -CH3 -F (posición 3) c2-45 -CH, -CH3 H H C2-46 -GH3 -CH3 H ' c2-47 -c¾ -CH3 H -F (posición 3) c2-48 -C¾ -CH3 -CH3 -F Kr (posición 3) Preparación del compuesto Un compuesto de la presente invención tal como aquellos de las Fórmulas (I), (l-a) y (l-b) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas descritos más adelante, pero se puede apreciar que las modificaciones del proceso ilustrado u otros procesos pueden también utilizarse.
A menos que se especifique de otra manera, los materiales de partida e intermediarios de la invención tales como los compuestos 1, 2 y 5 son ya sea disponibles comercialmente y preparados fácilmente mediante modificaciones sintéticas de los compuestos comercialmente disponibles, utilizando métodos conocidos en la literatura para aquellos expertos en la técnica. en donde Cy, R1, R2, R3, R4, R5, m, y n son como se definen anteriormente, e Y1 es alquilo o H.
Para el Compuesto I en dimetilformamida (DMF) se agrega hexafl uorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotr¡azol-1 -il)- , 1 ,3,3-tetrametil-uronio (HATU), Compuesto 2, y düsopropil-etilamina (DIPEA). La mezcla de reacción se agita, se diluye con agua y acetonitrilo, se purifica por cromatografía líquida de alta presión preparativa (HPLC), y se liofiliza, produciendo el Compuesto 3.
Para el Compuesto 3 en etanol (EtOH) se agrega hidróxido de sodio (NaOH). La mezcla de reacción se agita, se concentra, se neutraliza con ácido clorhídrico (HCI), y se extrae con acetato de etilo (EtOAc). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio (MgS04). La filtración y la concentración producen el Compuesto 4, que puede utilizarse para la siguiente etapa sin pu rificación . en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente.
Para el Compuesto 4 en DMF se agrega HATU, el Compuesto 5, y DIPEA. La mezcla de reacción se agita, se diluye con agua y acetonitrilo, se purifica directamente por HPLC preparativa y se liofiliza para producir un compuesto de la Fórmula (I). Determinar la conveniencia del método (y cualesquiera adaptaciones de rutina necesarias) o hacer un intermediario particular está en general dentro de la habilidad de aquellos en la técnica después de leer esta patente.
Los compuestos de la presente invención inhiben la HDAC y son útiles para tratar o mejorar enfermedades directamente o indirectamente mediadas por HDAC. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos como se describe anteriormente.
En una modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, además de uno o más compuestos descritos en la presente, al menos un diluyente, adyuvante, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede tomar cualquier forma adecuada para la ruta deseada de administración. Donde la composición es para ser administrada oralmente, puede utilizarse cualquier forma de dosificación adecuada suministrable oralmente, incluyendo sin limitación tabletas, cápsulas (de relleno sólido o líquido), polvos, gránulos, jarabes y otros líquidos, elíxires, inhalantes, trociscos, pastillas y soluciones. Se proporcionan también composiciones inyectables o infusiones i.v. en la forma de soluciones, suspensiones y emulsiones.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, para aumentar la eficacia o disminuir los efectos secundarios. En algunas modalidades, por consiguiente, una composición farmacéutica contiene además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ingredientes activos útiles para tratar o inhibir enfermedades directamente o indirectamente mediadas por HDAC. Ejemplos de tales ingredientes activos son, sin limitación, agentes para tratar o inhibir cáncer, enfermedad de Huntington, fibrosis quística, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis de la piel, artritis reumatoide, diabetes, apoplejía, esclerosis lateral amiotrófica, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca o enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, un agente terapéutico adicional que se inciuye es un agente anti-cáncer. Ejemplos de un agente anticáncer incluye, pero no están limitados a, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida , dacarbazina, y cisplatina; antimetabolitos tales como metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracilo, y citarabina; alcaloides de la planta tales como vinblastina, y paclitaxel; antibióticos a ntitumorales tales como doxorrubicina , bleomicina, y mitomicina; hormonas/antihormonas tales como prednisona, tamoxifen, y flutamida, otros tipos de agentes anticáncer tales como asparaginasa, rituximab, trastuzumab, imatinib, ácido retinoico y derivados, factores estimulantes de colonias, amifostina, camptotecina, topotecan, análogos de talidomida tales como lenalidomida , inhibidor de CDK y otros inhibidores de HDAC tales como inhibidores de la histona deacetilasa 1, inhibidores de la histona deacetilasa 2, inhibidores de la histona deacetilasa 3, inhibidores de la histona deacetilasa 4, inhibidores de la histona deacetilasa 5, inhibidores de la histona deacetilasa 6, inhibidores de la histona deacetilasa 7, inhibidores de la histona deacetilasa 8, inhibidores de la histona deacetilasa 9, inhibidores de la histona deacetilasa 10, e inhibidores de la histona deacetilasa 11.
Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para inhibir o tratar enfermedades derivadas de la proliferación celular anormal y/o diferenciación en el animal, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, el método para inhibir o tratar la enfermedad comprende administrar a un animal una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición que va a ser administrada puede contener además un agente terapéutico tal como un agente anti-cáncer.
Un método de la presente invención es particularmente adecuado para uso con humanos, pero puede usarse con otros animales, particularmente mamíferos, tales como, por ejemplo, primates no humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio, y animales salvajes o de zoológico.
Un método de la presente invención es particularmente útil para tratar enfermedades directamente o indirectamente mediadas por HDAC ya que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra esas moléculas. En algunas modalidades, por lo tanto, se utiliza un método de la presente invención para inhibir o tratar enfermedades mediadas por HDAC. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, enfermedades proliferativas celulares tales como cáncer, trastornos autosómicos dominantes tales como la enfermedad de Huntington, trastorno genético metabólico relacionado tal como fibrosis quística, fibrosis tales como fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis de la piel, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes, enfermedades neurológicas agudas y crónicas tales como apoplejía, hipertrofia tal como hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, esclerosis lateral amiotrófica, y enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, un método de acuerdo con la presente invención se aplica a un paciente con cáncer, fibrosis quística, fibrosis renal o fibrosis pulmonar. En algunas modalidades, un método que utiliza un compuesto de acuerdo con la presente invención se utiliza para tratar o inhibir un cáncer seleccionado del cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon y rectal, cáncer de endometrio, cáncer del riñón (células renales), leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel (no melanoma) y cáncer de tiroides.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripción en cualquier forma.
EJEMPLO 1 N-(2-Amino-fenil)-4-(2-pirrolidin-1-il-propionilam¡no)-benzamida Al ácido 2-pirroiidin-1 -il-propanoico (200 mg, 1.4 mmol) en DMF (10 mL), se agregó HATU (586 mg, 1.5 mmol), éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (231 mg, 1.4 mmol) y DIPEA (0.5 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua y acetonitrilo, se purificó por HPLC, y se liofilizó para dar 4-(2-(pirrolidin-1 -il)propanamido)benzoato de etilo.
Al éster anterior (207 mg, 0.713 mmol) en etanol (7 mL) se agregó NaOH 1N (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con HCI 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para dar el ácido el cual se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.
Al ácido anterior (71 mg, 0.27 mmol) en DMF (3 mL), se agregó HATU (154 mg, 0.41 mmol), 1 ,2-fenilendiamina (59 mg, 0.54 mmol) y DIPEA (0.15 mL, 2.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 1N y agua. La capa orgánica se concentró luego y se diluyó con agua y acetonitrilo y se purificó directamente por HPLC preparativa, y se liofilizó para dar el compuesto del título. C20H24N4O2 352.9 ( + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.12 (s, 1H); 9.68 (s, 1H); 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.09 (i, J = 7.2 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.74 (t, J = 8 Hz, 1H); 5.00 (brs, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.82 (m, 4H); 1.87 (m, 4H); 1.44 (d, 7 = 6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 2 N-(2-Amino-5-(4-fluorofenil)fenil)-4-(2-p¡rrolidin-1-il)propanamido)benzamida F Al ácido 2-pirrolidin-1 -il-propanoico (508 mg, 3.55 mmol) en DMF (10 mL), se agregó HATU (1.62 g, 4.26 mmol), éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (645 mg, 3.90 mmol) y NMM (1.2 mL, 10.65 mmol) y se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con HCI 1N, NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración dieron el 4-(2-(pirrolidin-1 -il)propanamido)benzoato de etilo.
Al éster crudo en etanol (7 mL) se agregó NaOH 1N (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con HCI 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración dieron el ácido el cual se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.
Al ácido (200 mg, 0.76 mmol) en DMF (5 mL), se agregó HATU (433 mg, 1.52 mmol), éster ter-butílico del ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)carbámico (459 mg, 1.52 mmol) y NMM (0.25 mL, 2.28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo, se purificó directamente por HPLC preparativa, y se liofilizó para dar éster ter-butílico del ácido [4'-fluoro-3-[4-(2-pirrolidin-1-ilpropionilamino)benzoilamino]-bifen¡l-4-il)carbámico.
Al compuesto protegido con BOC se agregó dioxano de HCI 4.0 M y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró luego y se diluyó con agua y acetonitrilo, se purificó directamente por HPLC preparativa, y se liofilizó para dar el compuesto del titulo. C26H27N402F 447.1 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.27 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.56-7.45 (m, 3H); 7.28-7.18 (m, 3H); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (brs, 2H); 3.30 (m, 1H); 2.91-2.86 (m, 4H); 1.79 (m, 4H); 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 3 N-(2-Amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(2-(pirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando éster ter-butílico del ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)carbámico. C24H26N402S 435.1 (M + 1). RMN-1H (400 M Hz, DMSO-d6): d 9.93 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.40-7.17 (m, 4H); 6.99-6.97 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (brs, 2H); 3.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H); 2.57-2.43 (m, 4H); 1.67 (m, 4H); 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 4 N-(2-Aminofenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 1 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2)-oxopirrolidin-1 -ilpropanoico y 1 ,2-fenilendiamina. C20H22N4O3 367.1 (M + 1). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.25 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 7.94 (d, J - 8.8 Hz, 2H); 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.57 (t, J = 8 Hz, 1H); 4.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.57-3.41 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 1.98-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 5 N-(2-Amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -¡l)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2)-oxopirrolidin-1 -ilpropanoico y éster ter-butílico del ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)carbámico. C24H2 4O3S 448.8 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.21 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H)¡ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.40-7.17 (m, 4H); 6.99 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.07 (brs, 2H)¡ 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.23 (m, 2H)¡ 1.86 (m, 2H); 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 6 -aminofenil)-4-(2-morfolino-2-fenilacetamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 1 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-morfolino-2-fenilacético y 1 ,2-fenilendiamina. C25H26N4O3 431.2 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.33 (s, 1H); 9.53 (s, 1H); 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.36-7.10 (m, 3H); 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H)¡ 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.55 (t, J = 8 Hz, 1H); 4.02 (s, 1H); 3.60 (m, 4H); 2.37 (m, 4H).
EJEMPLO 7 N-(2-Amino-5-(4-fluorofenil)fenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2)- oxopirrolidin-1 -ilpropanoico y éster ter-butílico del ácido 3- amino-4'-fluoro-bifenil-4-ilcarbámico. C26H25N4O3F 460.9 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.24 (s, 1H); 9.60 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.56-7.45 (m, 2H); 7.27-7.15 (m. 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.04 (brs, 2H); 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.26 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 8 N-(2-Amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-4-(2-morfolinopropanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-morfolinopropanoico y éster ter-butílico del ácido 2-amino-4-tiofen-2-il-fenilcarbámico. C24H26N4O3S 450.8 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.63 (s, 1H); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.44-7.20 (m, 4H); 7.02 (m, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.65 (m, 5H); 2.75 (m, 4H); 1.26 (m, 3H). EJEMPLO 9 N-(2-Amino-5-(4-fluorofenil)fenil)fenil)-4-(2- morfolinopropanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-morfolinopropanoico y (5)-p-fluorofenil-1 ,2-fenilendiamina. C26H27 4O3F 450,8 (M + 1). RM N-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.29 (s, 1H); 10.19 (s, 1H); 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H)¡ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.66-7.61 (m, 3H); 7.44 (m, 1H); 7.26 (m, 3H); 4.24-3.74 (m, 5H); 3.35 (m, 4H); 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLO 10 N-(2-Amino-5-(4-fluorofenil)fenil)-4-(2-metil-2-morfolinopropanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-metil-2-morfolinopropanoico y éster ter-butílico del ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)carbámico. C27H29N4O3F 476.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.67 (s, 1H); 10.24 (s, 1H); 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.68-7.62 (m, 3H); 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.276 (m, 3H); 3.96-3.42 (m, 8H); 1.71 (s, 6H).
EJEMPLO 11 N-(2-Amino-5-(tiofen-2-il)fenil)-3-fluoro-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido etil-4-amino-3-fluorobenzoato, ácido 2-(2)-oxopirrolidin-1 -il-propanoico y éster ter-butílico del ácido 2-amino-4-tiofen-2-il-fenilcarbámico. C24H23FN403S 466.9 (M + 1). RMN- H (400 M Hz, DMSO-d6): d 9.96 (s, 1H); 9.70 (s, 1H); 7.98-7.79 (m, 3H); 7.41 (s, 1H); 7.32-7.20 (m, 3H); 7.01 (m, 1H)¡ 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.15 (brs, 2H); 4.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.53-3.43 (m, 2H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.96-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H). EJEMPLO 12 N-(2-Amino-5-(5-clorotiofen-2-il)fenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2)-oxopirrolidin-1 -il-propanoico y éster ter-butílico del ácido 2-amino-4-(5-cloro-tiofen-2-il)fenil-carbámico. C26H23CIN4O3S 482.9 (M + 1). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.24 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.08 (m, 2H); 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.18 (brs, 2H); 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 2.24 (m, 2H)¡ 1.96 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H). EJEMPLO 13 N-(2-Aminofenil)-4-(2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)propanamido)benzamida A una solución de 1 -[5-(trifluorometil)pirid-2-il]piperazina (2.00 g, 8.65 mmol) en etanol (25 mL) y DIPEA (3.3 mL, 19.0 mmol) se agregó 2-bromopropionato de etilo (1.20 mL, 9.51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C. Después de 14 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con elución utilizando 50% de acetato de etilo/hexanos para dar éster etílico del ácido 2-[4-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-1-il] pro pión ico.
El éster anterior (416 mg) se trató luego con HCL 1N y se calentó en un tubo sellado a 100°C. Después de 48 horas se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró para dar un ácido el cual se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.
Al ácido anterior (230 mg, 0.610 mmol) en DMF (2 mL), se agregó HATU (232 mg, 0.610 mmol), éster ter-butílico del ácido 2-(4-amino-benzoilamino)-fenilcarbámico (154 mg, 0.471 mmol) y NMM (0.300 mL, 2.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas y se diluyó con agua y acetamida. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar éster ter-butílico del ácido [2-(4-{2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propionilamino}-benzoilamino)-fenil]-carbámico.
A este compuesto protegido con BOC se agregó dioxano HCI 4.0 M y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró luego, se diluyó con agua y acetonitrilo, se purificó directamente por HPLC preparativa y se liofílizó para dar el compuesto del título. C2oH27N602F3 512.89 ( + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-de): d 10.03 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.72 (m, 3H); 7.09 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H); 6.91 (m, 2H); 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.54 (m, 1H); 4.80 (brs, 2H); 3.62 (m, 4H); 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 3H); 2.62 (m, 4H); 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLO 14 N-(4-Amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)-propanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 13 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando éster ter-butílico del ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)carbámico. O32H30N0O2F4 606.92 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.07 (s, 1H)¡ 9.61 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H)¡ 7.77 (m, 3H); 7.56 (m, 3H)¡ 7.27-7.15 (m, 3H)¡ 6.93-6.81 (m, 2H); 5.04 (brs, 2H); 3.67 (m, 4H); 3.34 (q, J = 6.8 Hz, 3H); 2.66 (m, 4H); 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLO 15 N-(4-Amino-4'-fluorobifen¡l-3-il)-3-fluoro-4-[2-(2-oxo-pirrolidin- 1-il)-propionilamino]-benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoico y 3-(4-amino-3-fluorobenzamido)-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo. C20H24F2 4O3 478.9 (M + 1). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.32 (s, 1H); 10.02 (s, 1H); 8.03-7.87 (m, 3H); 7.68-7.63 (m, 3H); 7.51-7.49 (m, 1H)¡ 7.49-7.23 (m, 3H); 4.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H); 3.54-3.42 (m, 2H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.97-1.92 (m, 2H)¡ 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 3H). EJEMPLO 16 N-(4-Amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-metil-2-(piperazin-1-il)-propanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando éster ter- butílico del ácido 4-(1 -carboxi-1 -metil-etil)-piperaz¡n-1 -carboxílico y éster ter-butílico del ácido [3-(4-amino-benzoilamino)-4'-(fluoro-bifenil-4-il]-carbámico. C27H3oFN502 475.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, D S0-d6): d 10.38 (s, 1H); 9.90 (brs, 1H); 9.09 (brs, 1H); 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.76 (s, 1H); 7.68-7.64 (m, 2H); 7.54-7.25 (m, 3H); 3.70 (m, 4FI); 3.23 (m, 4H); 1.23 (s,6H).
EJEMPLO 17 N-(4-Amino-4')6-difluorobifenil-3-il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida F A ácido 2-(2)-oxopirrolidin-1 -il-propanoico (0.95 g, 6.04 mmol) en DMF (5 mL) se agregó HATU (3.2 g, 8.5 mmol), 4-aminobenzoato de ter-butilo (1.2 g, 2.12 mmol) y NM (1.4 mL, 13.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2 horas y luego se diluyó con acetonitrilo/agua (2:1, 30 mL) y el sólido resultante se agitó y se filtró y se lavó con agua y se secó para dar 4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzoato de ter-butilo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.
Al éster anterior en DCM (26 mL) se agregó TFA (8.7 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se concentró la mezcla de reacción y se trató con Et20. El sólido formado se filtró luego y se lavó con éter y se secó para dar el ácido 4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzoico.
Al ácido anterior (414 mg, 1.5 mmol) en DMF (2 mL), se agregó HATU (495 mg, 1.53 mmol), 5-amino-2,4'-difluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo (320 mg, 1.00 mmol) y NMM (0.2 mL, 2.0 mmol) y se agitó a 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado formado se filtró luego, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó luego por cromatografía de columna sobre gel de sílice con elución utilizando 80% de acetato de etilo/hexanos para dar 2,4'-difluoro-5-(4-(2-(2-oxopirrol¡din-1 -il)propanamido)benzamido)bifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo.
Al compuesto protegido con bis-BOC anterior, se agregó dioxano HCI 4.0 M (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó luego con Et20 y se agitó. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter, y se diluyó con agua y acetonitrilo y se purificó por HPLC preparativa, y se liofilizó para dar el compuesto del título. C26H24F2N403 479.0 (M + 1). RMN-1H (400 Hz, DMSO-d6): d 10.19 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.43-7.40 (m, 2H); 7.23-7.17 (m, 3H); 6.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.54-3.37 (m, 2H); 2.22-2.18 (m, 2H); 1.94-1.87 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 18 N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida F Al ácido 4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzoico (210 mg, 0.76 mmoi) en DMF (2 mL), se agregó HATU (375 mg, 0.99 mmol), 2-amino-4-fluorofenilcarbamato de ter-butilo (172 mg, 0.76 mmol) y NMM (0.3 ml_, 2.3 mmol) y se agitó a 55°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado formado se filtró luego, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó luego por cromatografía de columna sobre gel de sílice con elución utilizando 80% de acetato de etilo/hexanos para dar 4-fluoro-2-(4-(2-(2-oxopir ro lid in-1-il)p ropa namido)benzoamido)-fenilcarbamato de ter-butilo.
Al compuesto protegido con bis-BOC anterior, se agregó dioxano HCI 4.0 (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó luego con éter y se agitó. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter, y se diluyó con HCI 1N y acetonitrilo y se liofilizó para dar el compuesto del título. C20H21FN4O3 384.9 (M + 1). RMN-'H (400 MHz, DMSO-de): d 10.50 (s, 1H); 10.39 (s, 1H); 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.77-7.73 (m, 2H); 7.50-7.47 (m, 2H); 7.19-7.14 (m, 1H); 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.57-3.52 (m , 1H); 3.45-3.41 (m, 1H); 2.25-2.21 (m, 2H); 1.97-1.87 (m, 2H); 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 19 N-(2-amino-4,6-difluorofenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando 2-amino-3,5-difluorofenilcarbamato de ter-butilo. C20H2OF2N4O3 402.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.30 (s, 1H); 9.37 (s. 1H); 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.37-6.32 (m, 2H); 4.71 (brs, NH); 4.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.57-3.51 (m , 1H); 3.44-3.39 (m, 1H); 2.25-2.21 (m, 2H); 1.97-1.89 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 20 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -¡l)acetamido)benzamida F Al ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acético (186 mg, 1.3 mmol) en DMF (3 ml_), se agregó HATU (570 mg, 1.5 mmol), 3-(4-aminobenzamido-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo (421 mg, 1.0 mmoi) y NMM (0.3 ml_, 3.0 mmol) y se agitó a 55°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó y se usa sin otra purificación. Al compuesto protegido con BOC anterior, se agregó dioxano HCI 4.0 M (7 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con éter y se agitó. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título. C25H23F 403 446.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.60 (s, 2H); 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.73-7.68 (m, 2H); 7.61-7.56 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.43-3.40 (m , 2H); 3.44-3.39 (m, 1H)¡ 2.24-2.22 (m, 2H); 1.98-1.92 (m, 2H).
EJEMPLO 21 N-(2-aminofenil)-4-(2-metil-2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)propanamido)-benzamida A una solución de 1 -[5-(trifluoromet¡l)pirid-2-il]piperazina (554 mg, 2.4 mmol) en CH3CN (5 mL) y K2C03 (1.1 g, 8.0 mmol) se agregó 2-bromo-2-metilpropanoato de bencilo (512 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 14 horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se agitó y se filtró. El filtrado se concentró luego y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con elución utilizando 3% de MeOH/CH2CI2 para dar 2-metil-2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)propanoato de bencilo.
Al éster bencílico anterior (381 mg) en EtOAc (6 mL) se agregó 1 ,4-ciclohexadieno (1.0 mL) y 10% de Pd/C (100 mg) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage) a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc y MeOH, se filtró y se concentró para dar ácido 2-metil-2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop¡ónico que se utiliza sin otra purificación.
Al ácido anterior (220 mg, 0.69 mmol) en DMF (2 mL), se agregó HATU (396 mg, 1.04 mmol), 2-(4-aminobenzamido)fenilcarbamato de ter-butilo (227 mg, 0.69 mmol) y NMM (0.23 mL, 2.08 mmol) y se agitó a 55°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó luego por cromatografía de columna sobre gel de sílice con elución utilizando 60% de acetato de etilo/hexanos para dar 2-(4-(2-metil-2-(4-(5-(trifluorometil)-piridin-2-il)piperazin-1-il)propanamido)benzamido)fenilcarbamato de ter-butilo.
Al compuesto protegido con BOC anterior, se agregó dioxano HCI 4.0 M (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó luego con éter y se agitó. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter, y se diluyó con HCI 1N y acetonitrilo y se liofilizó para dar el compuesto del título. C27H29F3N602 527.1 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.85 (brs, 2H); 10.54 (s, 1H)¡ 8.45 (s, 1H); 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.90-7.86 (m, 3H); 7.60-7.29 (m, 4H); 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.58-4.55 (m, 4H); 3.63-3.51 (m, 4H); 1.74 (s, 6H).
EJEMPLO 22 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(4-cicloprop¡lpiperazin-1-il)-2-metilpropanamido)-benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 21 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando 1-ciclopropilpiperazina y 3-(4-aminobenzamido)-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo en lugar de 1 -[5-(trifluorometil)pirid-2-il]piperazina y 2-(4-aminobenzamido)fenilcarbamato de ter-butilo. C30H34FN5O2 516.1 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.70 (brs, 1H); 10.34 (s, 1H); 9.89 (brs, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.75-7.64 (m, 2H); 7.51-7.26 (m, 5H); 3.61 (m, 4H); 2.77 (m, 4H); 2.63 (m, 1H); 1.23 (s, 6H); 1.09 (m, 2H); 0.76 (m, 2H).
EJEMPLO 23 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamida F A una solución de clorhidrato de a-aminoisobutirato de metilo (1.25 g, 8.1 mmol) en DCM (10 mL) y piridina (2.6 mL, 32.4 mmol), se agregó lentamente cloruro de 4-clorobutirilo (1.0 mL, 8.9 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml_), y se templó con NaHC03 saturado (30 ml_). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron y se utilizan sin otra purificación.
El intermediario de lo anterior en THF seco (15 mL) se agregó a una suspensión de NaH (454 mg, 11.34 mmol) en THF seco (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó luego con NaOH 3N (13.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se neutralizó con HCI 6 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el ácido que no requiere otra purificación .
Al ácido anterior (171 mg, 0.69 mmol) en DMF (2 mL), se agregó HATU (468 mg, 1.23 mmol), 3-(4-aminobenzamido)-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo (324 mg, 0.77 mmol) y NM (0.4 mL, 3.85 mmol) y se agitó a 55°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó luego por cromatografía de columna sobre gel de sílice con elución utilizando 80% de acetato de etilo/hexanos para dar 4'-fluoro-3-(4-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1 - il)propanamido)benzamido)bifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo.
Al compuesto protegido con BOC anterior, se agregó dioxano HCI 4.0 M (12 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con éter y se agitó. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter, y se diluyó con agua y acetonitrilo purificado por HPLC preparativa, y se liofilizó para dar el compuesto del título. C27H27FN4O3 474.9 (M + 1). R N-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.61 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.56- 7.53 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.04 (brs, 2H); 3.49-3.44 (m, 2H); 2.21-2.17 (m, 2H); 1.99-1.97 (m, 2H); 1.36 (s, 6H).
EJEMPLO 24 N-(2-amino-5-(ciclopropiletinil)fenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando 2-amino-4- (ciclopropiletinil)fenilcarbamato de ter-butilo. C25H26N4O3 430.9 (M + 1). RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.23 (s, 1H); 9.46 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.14 (s, 1H); 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 5.18 (s, 2H); 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.55-3.53 (m , 1H); 3.43-3.41 (m, 1H); 2.24-2.22 (m. 2H); 1.92-1.90 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 0.79-0.76 (m, 2H); 0.63-0.60 (m, 2H).
EJEMPLO 25 N-(2-amino-5-(feniletinil)fenil)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando 2-amino-4-(feniletinil)fenilcarbamato de ter-butilo. C25H26N4O3 466.9 (M + 1). RMN-1H (400 M Hz, DMSO-d6): d 10.23 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.67 (d, J - 8.4 Hz, 2H); 7.42-7.28 (m, 6H); 7.10-7.08 (m, 1H); 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 5.40 (brs, 2H)¡ 4.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H)¡ 3.54-3.50 (m , 1H)¡ 3.42-3.37 (m, 1H); 2.23-2.19 (m, 2H); 1.95- 1.87 (m, 2H); 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 26 (S)-N-(2-aminofenil)-4-(3,3-dimetil-2-(2-oxopirrolidin-1- il)butanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 23 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando clorhidrato de 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-metilo y 2-(4-aminobenzamido)fenilcarbamato de ter-butilo en lugar de clorhidrato de a-aminoisobutirato de metilo y 3-(4-aminobenzamido)-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo. C23H28N4O3 408.9 (M + 1). RMN-1H (400 Hz, DMSO-d6): d 10.46 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 7.92 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.95-6.91 (m, 1H); 6.75-6.73 (m, 1H): 6.58-6.53 (m, 1H); 4.84 (brs, 2H); 4.64 (s, 1H); 3.75-3.65 (m, 2H); 2.27-2.22 (m, 2H); 1.90-1.88 (m, 2H); 1.00 (s, 9H).
EJEMPLO 27 (S)-N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(3,3-dimetil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamido)-benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 23 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando clorhidrato de 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-metilo y 3-(4- aminobenzamido)-4'-fluorobifen¡l-4-ilcarbamato de ter-butilo. C29H3iN403F 503.0 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.47 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H)¡ 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.05 (brs, 2H); 4.65 (s, 1H); 3.77-3.63 (m, 2H); 2.27-2.22 (m, 2H); 1.92-1.88 (m, 2H); 1.00 (s, 9H).
EJEMPLO 28 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2- morfolinoacetam¡do)benzam¡da H El procedimiento similar a partir del Ejemplo 20 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-morfolinoacético en lugar de ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acético. C25H25FN403 449.1 (M + 1). RM N-1 H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.97 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.62-3.60 (m , 4H); 3.29 (m, 4H); 3.14 (s, 2H).
EJEMPLO 29 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(4-etilpiperazin-1-ii)acetamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 20 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(4-etilpiperazin-1 -il)acético en lugar de ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acético. C27H3oFN502 476.2 (M + 1). RM N- H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.93 (s, 1H); 9.62 (s, 1H)¡ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2FI); 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.13 (s, 2H); 2.52-2.36 (m, 10H); 1.00 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 30 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(2-oxopiperidin-1- ¡l)acetamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 20 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2-oxopiperidin-1 -il)acético en lugar de ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acético. C26H25FN403 461.0 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): d 10.27 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.09 (s, 2H); 3.34 (m , 2H); 2.29 (m, 2H); 1.73 (m, 4H).
EJEMPLO 31 N-(4'-fluoro-4-(prop-2-inilamino)bifenil-3-il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)propanamido)-benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2- oxopirrolidin-1 -il)propanoico y 3-(4-aminobenzamido)-4'- fluorobifenil-4-il(prop-2-inil)carbamato de ter-butilo. C24H27N402F 499.1 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.20 (s, 1 H); 9.57 (s, 1 H); 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.56-7.54 (m, 2H); 7.42 (s, 1 H); 7.39-7.37 (m, 1 H); 7.17 (m, 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 5.62 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)¡ 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1 H); 3.91 (dd, J = 5.6 Hz, 2.0 Hz, 2H); 3.54- 3.52 (m, 1 H); 3.42-3.36 (m, 1 H); 3.04 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 2.23- 2.19 (m, 2H); 1.95-1.87 (m, 2H); 1.33 (d, J = 12 Hz, 3H).
EJEMPLO 32 N-(4'-fluoro-4-(2-metoxietilamino)bifenil-3-il)-4-(2-(2- oxopirrolidin-1-il)propanamido)-benzamida i El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2- oxopirrolidin-1 -il)propano¡co y 3-(4-aminobenzamido)-4'- fluorobifenil-4-il(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo.
C29H3iN404F 519.0 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.32 (s, 1H); 9.91 (s, 1 H); 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.62-7.58 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.47-7.44 (m, 1H); 7.23 (m, 2H); 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.01 (brs, NH); 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.55-3.28 (m, 6H); 3.21 (s, 3H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.96-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, 7 = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 33 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)propanamido)benzamida F El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener el compuesto del título utilizando ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoico y 3-(3-aminobenzamido)-4'-fluorobifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo. C26H25N O3F 460.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.33 (s, 1H); 10.22 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.80-7.77 (m, 2H); 7.69-7.64 (m, 3H); 7.53-7.43 (m, 2H); 7.32-7.24 (m, 3H); 4.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H)¡ 3.55 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 2.25-2.23 (m, 2H); 1.96-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 34 (R)-N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1 - ¡l)propanamido)benzam¡da y (S)-N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3- il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)propanamido)benzamida Los enantiómeros del Ejemplo 7 se separaron por HPLC preparativa q u i ral utilizando Chiralcel OD-H con Acetonitrilo como la fase móvil.
Tiempo de Retención de Chiralcel OD-H: 11.72 min: C26H25 403F 460.9 (M + 1). RMN-1H (400 MHz, DMSO-J6): d 10.23 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.96-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Tiempo de Retención de Chiralcel OD H: 9.12 min: C26H25N403F 460.9 (M + 1). RM N- H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.23 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56-7.52 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.27-7.17 (m, 3H); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 3.55 (m, 1H)¡ 3.42 (m, 1H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.96-1.91 (m, 2H)¡ 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 35 N-(4-amino-4'-fluorobifenil-3-il)-4-(N-metil-2-(2-oxopirrolidin-1- ¡l)propanam¡do)benzamida F A ácido 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoico (942 mg, 6.0 mmol) en DMF (8 mL), se agregó HATU (2.4 g, 6.4 mmol), éster metílico del ácido 4-amino-benzoico (660 mg, 4.0 mmol) y NMM (1.8 mL, 16.0 mmol) y se agitó a 55°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCI 1N, NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración dieron 4-(N-metil-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzoato de metilo.
Al éster crudo en metanol (6 mL) se agregó NaOH 3 N (6.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter y la capa acuosa se neutralizó con HCI 1 N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración dieron el ácido que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación.
Al ácido anterior (325 mg, 1.12 mmol) en DMF (3 mL), se agregó HATU (639 mg, 1.68 mmol), éster ter-butílico del ácido (3-am¡no-4'-fluoro-bifen¡l-4-M)carbámico (338 mg, 1.12 mmol) y NMM (0.6 ml_, 5.6 mmol) y se agitó a 55°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y acetonitrilo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó luego por cromatografía de columna sobre gel de sílice con elución utilizando 60% de acetato de etilo/hexanos para dar 4'-fluoro-3-(4-(N-metil-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamido)bifenil-4-ilcarbamato de ter-butilo.
Al compuesto protegido con BOC anterior en DCM (4 mL), se agregó TFA (0.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con DCM y se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración seguido por purificación de HPLC preparativa dieron el compuesto del título. C27H27N403F 475.1 (M + 1). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.72 (s, 1H); 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.53-7.43 (m, 5H); 7.25-7.14 (m, 3H); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.05 (brs, 2H); 4.61 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.13 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 1.84-1.79 (m, 2H); 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 36 N-(3-amino-6-fenilpiridin-2-il)-4-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)propanamido)benzamida El procedimiento similar a partir del Ejemplo 2 se siguió hasta obtener 2-(4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzamido)-6-fenilpiridin-3-ilcarbamato de bencilo utilizando ácido 4-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanamido)benzoico y 2-amino-6-fenilpiridin-3-ilcarbamato de bencilo. El grupo Cbz se desprotegió luego bajo condiciones de hidrogenación estándar para dar el compuesto del título. C25H25N5O3 444.0 (M + 1). MN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.29 (s, 1H); 10.25 (s, 1H); 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H)¡ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.38-7.35 (m, 2H); 7.27-7.22 (m, 2H); 5.11 (s, 2H); 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H)¡ 3.55 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 2.26-2.23 (m, 2H); 1.97-1.91 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 37 Ensayos Biológicos La actividad inhibidora de HDAC del compuesto del Ejemplo 1 se midió mediante un ensayo en el cual se utilizaron HDAC-1 o -3 como una molécula objetivo. El compuesto de prueba se suspendió en y se tituló en DMSO. Se colocó luego en una placa de prueba de 384 pozos. La enzima, HDAC-1 o -3, se diluyó en un amortiguador de ensayo que contiene Tris-HCI 25 mM (pH 8.0), NaCI 137 mM, KCI 2.7 mM y 0.01% de Tween-20 y se agregó al compuesto pre-colocado . La mezcla enzima/compuesto se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sustrato peptídico que contiene un par f luoróforo/exti ntor se diluyó en el mismo amortiguador de ensayo y se agregó a la mezcla compuesto/enzima que inicia la reacción. La reacción se incubó a temperatura durante aproximadamente 45 minutos. Una solución desarrollada concentrada se diluyó en el amortiguador de ensayo, y se agregó a la reacción. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos y la fluorescencia relativa fue leída en un lector de instrumento.
La siguiente tabla muestra los datos IC50 para el compuesto probado con los protocolos descritos anteriormente.
Tabla 1. IC50 del compuesto inhibidor de HDAC Actividad inhibidora Actividad inhibidora Compuesto de HDAC-1 de HDAC-1 (ICa. [µ?]) (ICso [µ?]) Ejemplo 1 0.2010 - Ejemplo 2 0.0030 3.1100 Ejemplo 3 0.0030 2.1000 Ejemplo 4 0.0915 0.2997 Ejemplo 5 0.0016 1.0446 Ejemplo 6 0.0253 0.1436 Ejemplo 7 0.0027 1.5377 Ejemplo 8 0.0028 1.3545 Ejemplo 9 0.0047 3.0612 Ejemplo 10 0.0041 3.6257 Ejemplo 11 0.0019 1.0365 Ejemplo12 0.0071 2.2293 Los resultados de ensayo con los sustratos de HDAC-1 y -3 indican que los compuestos tienen actividad inhibidora contra las enzimas HDAC y de esta forma pueden ser útiles para tratar o inhibir enfermedades causadas por actividades anormales de HDAC.
Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente se incorporan como referencia en esta solicitud en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de aquellos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo R2 R3 Fórmula (I) caracterizado porque Cy es heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo, en donde Cy es opcionalmente sustituido con uno o más R donde es factible químicamente; m es un número entero de 0 hasta el número máximo de las posiciones sustituibles en Cy; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) H, ciano, oxo, halo, nitro, hidroxi, alcoxi, amino, mercapto, alquilo, arilo, cicloalquilo , heterociclilo, y heterociclilalquilo; y (b) R8-C(0)-X -, R8-0-C(0)-X - y R8-S(0)a-X1-, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -NH-, -NH-alquileno d.e, -O-alquileno C1-6, alquileno C -6, alquenileno C2-e> alquinileno C2.6, cicloalquileno C3.6, arileno, y heterociclileno; y R se selecciona del grupo que consiste de H, amino, hidroxi, alquilo, alquilamino, N ,?-dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo; y a es 0, 1 ó 2, en donde R1 es opcionalmente sustituido con uno o más A donde una sustitución opcional es factible químicamente; o cuando m es 2, los dos grupos R1 pueden ser sustituidos en el mismo átomo de carbono del anillo de Cy y junto con el átomo de carbono del anillo de Cy forman un anillo situado en Cy en una configuración espiro, en donde el anillo espiro es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, y heteroaralquilo; y (b) R9-C(0)-X2-, R9-0-C(0)-X2- y R9-S(0)a-X2-, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -NH-, -NH-alquileno C1-6, -O-alquileno Ci.6l alquileno Ci.e , alquenileno C2-6, alquinileno C2.6, cicloalquileno C3.6, arileno, y heterociclileno; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxi, amino, alquilo, N-alquilamino, N,N -di alquilamino, cicloalquilo, arilo, y heterociclilo; y a es 0, 1 ó 2; en donde al menos uno de R2 y R3 no es una sustitución de hidrógeno, y cada R2 y R3 es opcionalmente sustituido con uno o más B donde una sustitución opcional es factible químicamente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, y arilamino, en donde R4 es opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de halo, oxo, hidroxi, amino, alquilamino, carbamoiloxi , carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde una sustitución opcional es factible químicamente; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo Ci-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2.io, alcoxi C-i-io, alcanoilo C - 0, N-(alquilo d. io)amino, ?,?-alquilo C1- 0)2arnino, alcanoilamino C-,.-??, N-(alquilo Ci.10)carbamoilo, N,N-(alquilo C^o -carbamoilo, alquilo C1-10-S(O)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2-S(0)2NH-, N- (alquilo d.-ioJ-sulfamoilo, N,N-(alquilo Ci.i0)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, halo, haloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R7 es NH2- o OH-; A se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo C1.10, alcoxi C - 0, N-(alquilo C1.10)amino, N , N-(dialquilo C1-10)amino, N-(alquilo Ci_io)carbamo¡lo, N, N-(dialquilo C1- 0)carbamoilo, haloalquilo Ci_i0, cicloalquilo C3. 0, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (alquilo Ci.10)cicloalquilo C3.10, y R(R')(R")sililo , en donde R, R' y R" son independientemente alquilo o arilo; y B se selecciona independientemente del grupo que consiste de oxo, halo, amino, hidroxi, ciano, carbamoilo, alquilo d.10, alcoxi CMO, haloalquilo C1-10, alcanoilamino Ci.i0, N-(alquilo C1- 0)amino, N,N-(dialquilo C1-10)amino, alcanoilo C -10, N-(alquilo C^iojcarbamoilo, N , N-(dialquilo Ci.10)carbamoilo, cicloalquilo C3-10, (cicloalquilo C3.10)alquilo C,.10, cicloalcoxi C3- 10, haloalcoxi C -10, heterociclilo, (heterociclil)alquilo C1-10) arilo, (aril)alquilo C^io, (heteroaril)alquilo CMO, y R(R')(R")sililo, en donde R, R' y R" son independientemente alquilo o arilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy es heterocicloalquilo o heteroarilo de 4, 5 ó 6 miembros. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy se selecciona del grupo que consiste de 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, ciclobutilo, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, metilciclopentilmetilo, metiltetrahidrofuranilmetilo, metilhidroximetilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, pírid i n i I meti lo , fenilo, piridinilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, metilazetidinilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, trifluoroetilimidazolilmetilo, trifluorometilpiridinilmetilo, fluorofenilmetilo, metoxifenilmetilo, difluorometoxifenilmetilo, carboximetilo, cianoetilo, aminocarbonilmetilo, ?,?-metoxietilaminocarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, pirrolidinil-aminocarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo, isopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropil-metilaminocarbonilmetilo, N , N-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, fl uo rom etil pro pilo, hidroximetil propilo, metoximetilo, (ciclopropil-metoxi)metilo, (trimetilsilil)metilo, fenoximetilo, benciloximetilo, ?,?-dimetilamino-carboniloximetilo, piperidinilcarbonil-oximetilo, dimetilureidometilo, morfolinilcarbonil-aminometilo, isobutiramidometilo, acetamidom etilo, ciclopropilacetamidometilo, etiloxicarbonilaminometilo, ciclobutil-carbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfoniletilo, ciclopropil me tiltiom etilo, ciclopropil-metilsulfonilmetilo, feniltioetilo, fenilsulfoniletilo, indolilmetilo, isopropilindolilmetilo, cloro fe niltioetilo, oxoimidazolidinilmetilo, N,S-dimet¡lsulfonilaminometilo, tiofenilo, acetamidopirrolidinilmetilo, acetilpiperazinilmetilo, oxopiperazinilmetilo, butenilmetilo, metilbutenilo, ciclopropilpropinilo, hidroximetilpentinilo, piridinilmetilo, metoxibencilo, difluorobencilo, hidroxioxopirrolidiniletilo, cianobencilo, acetamidobencilo, N,N-d¡met¡lam¡nomet¡lbenc¡lo, ?,?-dimetilaminopiridinilmetilo, carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, dimetilpiperidinilsulfonamidomeíilo, bencilsulfamoilmetilo, piridinilmetilsulfamoilmetilo, cloro fe nilsulfamoilmetilo, pirimidinilbencilo, en donde al menos uno de R2 y R3 no es una sustitución de hidrógeno. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, N,N-dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo, bencilo, piridinilmetilo, etilpiridinilmetilo, acetilpiperaziniletilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, pirazinilaminoetilo, clorofluorobencilo, trifluorometilpiridinilmetilo, ¡midazoliletilo, imidazolilmetilo, metildioxopiperidinilmetilo, dioxopirrolidiniletilo, ?,?-dimetilaminocarbonil-etilo, morfolinocarboniletilo, hidroximetilpropilo, fluorofenilo, y tetrahidropiranilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan para hacer cualquiera de las sustituciones en el anillo fenilo unidos al enlazador -fenil-C(0)-NH-: , Hz en donde la línea ondulada es una posición de unión al enlazador -fenil-C(0)-N H-. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de aquellos de la Fórmula (l-a) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: R6 Fórmula (l-a) en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Q-,, Q2, Q3 y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de anillo C, N, O y S. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada Q1, Q2, Q3 y Q4 es un átomo de carbono de anillo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 se selecciona de H, metilo, metoximetilo y bencilo; y R3 se selecciona de ciclobutilo, dimetilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, (1- metilciclopent-1-il)metílo, (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metilo, hidroxipropilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridin-2- ilmetilo, fenilo, piridin-2-ilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, 1- metilazetidin-3-ilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, (2,2,2- trifluoroetil)imidazolilmetilo, (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, fluorobencilo, metoxibencilo, difluorometoxibencilo, carboximetilo, cianoetilo, carbamoilmetilo, N-(2- metoxietil)carbamo¡lmetilo, carboximetilo, N-(pirrolidtn-3-il)-carbamoilmetilo, 2-t-butanoilmetilo, N-isopro pilca rbamoilmetilo, N-ciclopropilmetilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-hidrox¡-2-metilpropilo, metoximetilo, (ciclopropilmetoxi)metilo, (trimetilsilil)metilo, fenoximetilo, benciloximetilo, N,N-dimetilaminocarboniloximetilo, piperidin-1-ilcarboniloximetilo, ?,?-dimetilureidom etilo, morfolin-4-ilcarbonilaminometilo, isobutiramidometilo, acetamidometilo, (2-cicloprop¡lacetam¡do)metilo, etoxicarbonil-aminometilo, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfonileíilo, ciclopropil-metiltiometilo, ciclopropilmetilsulfonilmeíilo, feniltioetilo, fenilsulfoniletilo, indol-3-ilmetilo, isopropilindolilmetilo, 2-clorofeniltioetilo, 2-oxoim¡dazol¡din-1-i I m e ti I o , N ,S-dimetilsulfon¡l-aminometilo, tiofen-2-ilo, (3-acetamidopirrolidin-1-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1-il)metilo, (3-oxopiperazin-1 -il)metilo, but-2-enilmetilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-ciclopropilprop-2-inilo, 4-hidroxi-4-metilpent-2-inilo, piridin-2-ilmetilo, 4-metoxibencilo, 2,3-difluorobencilo, 1 -hidroxi-2-oxo-2-(pirrolidin-1 - i I ) e t i lo , 2-cianobencilo, 4-acetamidobencilo, 4-((N,N-dimetilamino)-metil)bencilo, (6-(N,N-dimetilamino)piridin-3-il)metilo, 4-carbamoilbencilo, ciclopropil-sulfamoilmetilo, (4,4-dimetilpiperidin-1-sulfonamido) metilo, bencilsulfamoilmetilo, ((piridin-2-ilmetil)sulfamoil)metilo, ((4-clorofenil)sulfamoil)metilo, y 4-(pirimidin-2-il)bencilo, 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 se selecciona de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, ?,?-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1-iletilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, (1 -etilpiridin-4-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1 - il)etilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, (pirazin-2-ilamino)etilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, imidazoliletilo, imidazolilmetilo, (1-metil-2,6-dioxopiperidin-4-il)metilo, 2,5-dioxopirrolidin-1 -iletilo, (N , N-dimetilamino)-carbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, 2- idroxi-2-metilpropilo, 4-fluorofenilo, y tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R5 se selecciona de halo, hidroxi, alquilo y haloalquilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 se selecciona de fluoro, trifluorometilo, fenilo, fluorofenilo, tiofenilo, clorotiofenilo y metiltiofenilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de F caracterizado porque se selecciona de la Fórmula (l-b) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: R2 R3 R4 Fórmula (l-b) en donde m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y Q,, Q2, Q3, Q4 y Qs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, N, O y S. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque cada uno de Qi, Q2, Q3, Q4 y Q5 es un átomo de carbono de anillo; y Q3 es un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno de anillo. 17. Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, metoximetilo y bencilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de ciclobutilo, dimetilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, (1 -metilciclopent-1 - il)metilo, (3-metiltetrahidrofuran-3-¡l)metilo, metilhidroxi-metilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridin-2-ilmetilo, fenilo, piridin-2-ilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, -metilazetidin-3-ilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, (2,2,2- trifluoroetil)imidazolilmetilo, (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, (2-fluorofenil)metilo, metoxibencilo, difluorometoxibencilo, carboximetilo, cianoetilo, carbamoilmetilo, N-(2- metoxietil)carbamoilmetilo, carboximetilo, N-(pirrolidin-3- ¡l)carbamoilmetilo, 2-t-butanoilmetilo, N- ¡sopropilcarbamoilm etilo, N-ciclopropilmetilcarbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-met¡lprop¡lo, metoximetilo, (ciclopropilmetoxi)metilo, (trimetilsiMI)metilo, fenoximetilo, benciloximetilo, ?,?-dimet'ilaminocarboniloximetilo, piperidin-1-ilcarboniloximetilo, N ,?-dimetilureidometilo, morfolin-4-ilcarbonilaminometilo, isobutiramidometilo, acetamidometilo, (2-ciclopropil-acetamido)metilo, etoxicarbonilaminometilo, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsulfoniletilo, ciclopropilmetiltiometilo, ciclopropilmetilsulfonilmetilo, feniltioetilo, fenilsulfoniletilo, i ndol-3-ilmetilo , isopropilindolilmetilo, 2-clorofeniItioetilo, 2-oxoimidazolidin-1-¡Imetilo, N,S-dimet¡lsulfonilaminometilo, tiofen-2-ilo, (3-acetamido-pirrolidin-1-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1-il)metilo, (3-oxopiperazin-1-il)metilo, but-2-enil-metilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-ciclopropilprop-2-inilo, 4-hidroxi-4-metilpent-2-inilo, piridin-2- ilmetilo, 4-metoxibencilo, 2 ,3-difluorobencilo, -hidroxi-2-oxo-2- (pirrolidin-1 -il)etilo, 2-ciano-bencilo, 4-acetamidobencilo, 4- ((N,N-dimetilamino)met¡l)bencilo, (6-(N,N-d¡metilamino)-piridin- 3-il)metilo, 4-carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, (4,4- dimetilpiperidin-1-sulfonamido)met¡lo, bencilsulfamoilmetilo, ((piridin-2-ilmetil)sulfamoil)metilo, ((4-cloro- fenil)sulfamoil)metilo, 4-(pirimidin-2-il)bencilo, 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, N , N-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1 -iletilo, bencilo, piridin-2-ilm etilo, (1 -etilpirid i ?-4-il) metilo, (4-acetilpiperazin-1-il)etilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, (pirazin-2-ilamino)etilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, (5- (trifluorometil)pir¡din-2-il)metilo, imidazoliletilo, ¡midazolilmetilo, (1 -metil-2,6-dioxopiperidin-4-il)metilo, 2,5-dioxopirrolidin-1 - iletilo, N,N-dimetilaminocarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 4-fluorofenilo, y tetrahidro-2H-piran-4-¡lo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es halo, hidroxi, alquilo o h a I o a I q u i I o . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, trifluorometilo, fenilo, fluorofenilo, tiofenilo, clorotiofenilo y metiltiofenilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: en donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo, en donde R1 es opcionalmente sustituido con alquilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo; (b) R9-C(0)-X2-, R9-0-C(0)-X2- y R9-S(0)a-X2-, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -NH-, -NH-alquileno Ci-6, -O-alquileno C-,_6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-6, arileno, y heterociclileno; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, hidroxi, amino, alquilo, haloalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, cicloalquilo, y heterociclilo; y a es 0, 1 ó 2; en donde al menos uno de R2 y R3 no es una sustitución de hidrógeno, y cada R2 y R3 es opcionalmente sustituido con uno o más B donde una sustitución opcional es factible químicamente; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, haloalquilo en donde es factible químicamente, R4 es sustituido además con uno o más seleccionados de halo, oxo, hidroxilo, amino, alquilamino, carbonilo, carbamoiloxi, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo C1.10, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, alcoxi Ci.10, alcanoilo Ci. 0, N-(alquilo Ci. 10)amino, ?,?-alquilo C^o amino, alcanoilamino Ci.i0, N-(alquilo C^ojcarbamoilo, N,N-(alquilo C1-i0)2-carbamoilo, alquilo C1-10-S(O)a en donde a es 0, 1 ó 2, NH2:S(0)2NH-, N-(alquilo C -i0)-sulfamoilo, N,N-(alquilo C1-10)2sulfamoilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, halo, haloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; o es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R7 es NH2- o OH-; y B se selecciona independientemente del grupo que consiste de oxo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carbamoilo, alquilo Ci.-,?, alcoxi Ci-10, haloalquilo ?1-10, alcanoilamino Ci-10, N-(alq uilo C1- 0)amino, N , N-(dialquilo C^iojamino, alcanoilo C-,. 10, N-(alqu¡lo Ci.10)-carbamoilo, N , N-(dialquilo Ci.i0)carbamoilo, cicloalquilo C3-io, (cicloalquilo C3-io)alquilo Ci-10, cicloalcoxi C3- 0, haloalcoxi C1- 0, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo C1-10, arilo, (aril)alquilo C1- 0, heteroarilo, (heteroaril)alquilo 10, y R(R')(R")sililo, en donde R, R' y R" son independientemente alquilo o arilo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de metilciclopropilo, t-butilo, trifluorometilpropoxi-carbonilo, benzoxicarbonilo, piridinilmetilo, trifluorometilpiridinilmetilo, ciclopropilpiridinil-metilo, fen Metilo, quinolinilmetilo, morfolinoetilo, y 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H, ciclobutilo, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, metilciclopentilmetilo, metiltetrahidrofuranilmetilo, metilhidroximetilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridinilmetilo, fenilo, piridinilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, metilazetidinilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, trifluoroetilimidazolilmetilo, trifluorometilpiridinilmetilo, fluorofenilmetilo, metoxifenilmetilo, difluorometoxifenilmetilo, carboximetilo, cianoetilo, aminocarbonilmetilo, N,N-metoxietilaminocarbonilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, pirrolidinilaminocarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo, isopropilaminocarbonilmetilo, ciclopropilmetilaminocarbonilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, fluoro-metilpropilo, hidroximetil propilo, metoximetilo, (ciclopropil-metoxi)metilo, (trimetilsilil)metilo, fenoximetilo, benciloximetilo, N,N-dimetilamino-carboniloximetilo, piperidinilcarboniloxi-metilo, dimetilureidometilo, morfolinilcarbonil-aminometilo, isobutiramidometilo, aceta mido-metilo, ciclopropilacetamidometilo, etiloxicarbonilaminometilo, ciclobutilcarbonilamino-metilo, metiltioetilo, metilsulfoniletilo, ciclopropilmetiltiometilo, ciclopropilmetilsulfonilmetilo, feniltioetilo, fenilsu Ifoniletilo , i nd o I i I metilo , isopropilindolilmetilo, cloro feniltioetilo, oxoimidazolidinilmetilo, N,S-dimetilsulfonilaminometilo, tiofenilo, acetamidopirrolidinil-metilo, acetilpiperazinilmetilo, oxopiperazinilmetilo, butenilmetilo, metilbutenilo, ciclopropilpropinilo, hidroximetilpentinilo, piridinilmetilo, metoxibencilo, difluorobencilo, hidroxioxopirrolidiniletiío, cianobencilo, acetamidobencilo, N,N-dimetilam¡nomet¡lbencilo, N,N-dimetilaminopiridinilmetilo, carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, dimetilpiperidinilsulfonamidometilo, bencilsulfamoilmetilo, piridinilmetilsulfamoilmetilo, cloro fe nilsulfamoilmetilo, pirimidinilbencilo, en donde al menos uno de R2 y R3 no es una sustitución de hidrógeno. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, , N-dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilo, bencilo, piridinilmetilo, etilpiridinilmetilo, acetilpiperaziniletilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, pirazinilaminoetilo, cío rofluoro bencilo, trifluorom etilpiridinilmetilo, imidazoliletilo, imidazolilmetilo, metildioxopiperidinilmetilo, dioxopirrolidiniletilo, N , N-dimetilaminocarbonil-etilo, morfolinocarboniletilo, hidroximetilpropilo, fluorofenilo, y tetrahidropiranilo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R6 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, trifluorometilo, fenilo, fluorofenilo, tiofenilo, clorotiofenilo y metiltiofenilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se selecciona de los compuestos de la Fórmula (Il-c1) y (Il-c2): Fórmula (Il-c1), y Fórmula (II-C2). 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, metoximetilo y bencilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de H, ciclobutilo, metilo, isobutilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, (1 -metilciclopent-1 -il)metilo, (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metilo, metilhidroxi-metilo, hidroximetilo, metilmetoximetilo, piridin-2-ilmetilo, fenilo, piridin-2-ilo, bencilo, ciclopentenilmetilo, 1 -metilazetidin-3-ilo, imidazolilmetilo, ciclopropilmetilimidazolilmetilo, (2,2,2-trifluoroetil)imidazolilmetilo, (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, fluorobencilo, metoxibencilo, difluorometoxibencilo, carboximetilo, cianoetilo, carbamoilmetilo, N-(2-metoxietil)carbamoilmetilo, carboximetilo, N-(pirrolidin-3-il)carbamoilmetilo , 2-t-butanoilmetilo, N-isopropilcarbamoilmetilo, N-ciclopropilmetilcarbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, pirrolidinilcarbonilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, (ciclopropilmetoxi)metilo, (trimetilsilil)metilo, fenoximetilo, benciloximetilo, ?,?-dimetilaminocarboniloximetilo, piperidin-1-ilcarboniloximetilo, ?,?-dimetilureidometilo, morfolin-4-ilcarbonilaminometilo, isobutiramidometilo, acetamidometilo, (2-ciclopropil-acetamido)metilo, etoxicarbonilaminometilo, ciclobutilcarbonilaminometilo, metiltioetilo, metilsul fon Metilo, c'iclopropilmetiltiometilo, ciclopropilmetilsulfonilmetilo, fe n iltioeti I o , fenilsulfoniletilo, indol-3-ilmetilo, isopropilindolilmetilo, 2-clorofeniltioetilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilmetilo, N,S-dimetilsulfonilaminometilo, tiofen-2-ilo, (3-acetamido-pirrolidin-1-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1-il)metilo, (3-oxopiperazin-1-il)metilo, but-2-enil-metilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-ciclopropilprop-2-inilo, 4-hidroxi-4-metilpent-2-inilo, piridin-2-ilmetilo, 4-metoxibencilo, 2 ,3-difluorobencilo, 1 -hidroxi-2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etilo, 2-ciano-bencilo, 4-acetamidobencilo, 4-((N,N-dimetilamino)metil)bencilo, (6-(N,N-dimetilamino)-piridin-3-il)metilo, 4-carbamoilbencilo, ciclopropilsulfamoilmetilo, (4,4-dimetilpiperidin-1-sulfonamido)metilo, bencilsulfamoilmetilo, ((piridin-2-ilmetil)sulfamoil)metilo, ( (4 -cloro -fenil)sulfamoil)metilo, 4-(pirimidin-2-il)bencilo, 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de metilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluoroetilo, N, N-dimetilaminoetilo, pirrolidin-1 -Metilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, (1-etilpiridin-4-il)metilo, (4-acetilpiperazin-1 -il)etilo, metilsulfonamidoetilo, metoxietilo, metoxicarbonilaminoetilo, (pirazin-2-ilamino)etilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, (5- (trifluorometil)piridin-2-il)metilo, imidazoliletilo, imidazolilmetilo, (1 -metil-2,6-dioxopiperidin-4-M)metilo, 2,5-dioxopirrolidin-1 -Metilo, N,N-dimetilaminocarbonilmetilo, morf o linocarbon ilmetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 4-fluorofenilo, y tetrahidro-2H-piran-4-ilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R5 es halo, hidroxi, alquilo o haloalquilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R6 se selecciona , del grupo que consiste de fluoro, trifluorometilo, fenilo, fluorofenilo, tiofenilo, clorotiofen ilo y metiltiofenilo. 32. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque además comprende uno o más agentes anti-cáncer. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque uno o más agentes anticáncer se seleccionan del grupo que consiste de ciclofosfamida, dacarbazina, cisplatina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracilo, citarabina, vinblastina, paclitaxel, doxorrubicina, bleomicina, mitomicina, prednisona, tamoxifen, flutamida, asparaginasa, rituximab, trastuzumab, imatinib, ácido retinoico, factor estimulante de colonias, amifostina, lenalidomida , inhibidor de HDAC, inhibidor de CDK, camptotecina y topotecan. 35. Un método para inhibir o tratar enfermedades derivadas de la proliferación celular anormal y/o diferenciación en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el animal es humano. 37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad es mediada por una histona deacetilasa. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad proliferativa celular, trastorno autosómico dominante, trastorno genético metabólico relacionado, fibrosis, enfermedad autoinmune, diabetes, enfermedad neurológica y enfermedad de Alzheimer. 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad es cáncer seleccionado del grupo que consiste de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de endometrio, cáncer del riñon, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de piel y cáncer de tiroides. 40. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis pulmonar o fibrosis renal.
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