JP2021527690A - ピリジニル及びピラジニル−(アザ)インドールスルホンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、1つ又は2つの環形成ヘテロ原子を含み得る5員又は6員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、上記環は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、上記環は、非置換であるか、1〜3つの残基R13により置換され、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を有する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、1H−ピロロ[3,2−h]キノリンを形成し、ここで、ピリジル環は、1つ又は2つの残基R13により置換されるか、好ましくは非置換であり、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、
X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、好ましくは、R7は、水素及びハロゲンから、特に水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、好ましくは水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、ベンジルオキシ、ピリジン−3−イルメトキシ、ピリジン−4−イルメトキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルキルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はフルオロであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルキルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり
R5は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロC1−2アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルキルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロC1−3アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C3−4シクロアルキル、C3−4シクロアルキルオキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロC1−2アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2は、水素であり、
R4及びR5は、水素及びフルオロから独立して選択され、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルコキシ及びアルキルは、非置換であり得るか、1つ又は2つ以上のハロゲン、好ましくは1つ又は2つ以上のフルオロ原子により置換され得、
R7は、存在する場合、水素及びハロゲンから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロC3−5アルキル、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ及びハロゲン化C1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ、メチル及びイソプロピルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、非置換であり得るか、1つ又は2つ以上のフルオロにより置換され得、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
R8は、水素、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ及びC1−3アルコキシから選択され、ここで、各アルコキシは、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
(式中、X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される1つの置換基により置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
X1は、N又はC(R7)であり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びベンジルオキシから選択され、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
X1は、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
X1は、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、フルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、C(R7)であり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1−2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシ又はフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロである)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
R8は、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素又はフルオロであり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、アルコキシは、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素及びフルオロから選択され、好ましくはフルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R12は、水素及びフルオロから選択され、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロ、好ましくは水素から選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1−2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフッ素であり、
R12は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
X1は、N又はC(R7)であり、
R7は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1−2アルコキシから選択され、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフッ素であり、
R12は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R8は、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
一実施形態では、式IVの化合物において、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピル、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、ハロゲン、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル又はフルオロメチルから選択され、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、1〜3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
R7は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R8は、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲンC1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり
R6は、クロロ又はフルオロメチルであり、
R8は、メトキシであり、
R10は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、N又はC(R12)であり、
ここで、R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ、ブロモ及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、1〜3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
X2は、C(R12)であり、ここで、R12は水素である)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R6は、クロロ又はジフルオロメチル、好ましくはクロロであり、
R8は、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、クロロ及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又は1つのフルオロメトキシにより置換され、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、C(R12)であり、ここで、R12は水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R8は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
R11はメトキシであり、X2はC(R12)であり、R12は水素であり、
X1、R6及びR10は、前述の実施形態で定義された通りである。
式中
nは、0〜3、好ましくは0又は1であり、
X3は、CH又はNであり、
R2は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はフルオロであり、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、nは0であり、
X3は、N又はCHであり、
R2は水素であり、
R4は水素であり、
R5は、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
(式中、nは、0、1又は2、好ましくは0又は1であり、
X3はNであり、
R2、R4及びR5は、いずれも水素であり、
R8は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10は、ハロゲン、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11は、水素又はフルオロであり
X2はNであり、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択される)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−シアノ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−シアノ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−(2,5−ジフルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシ−3−ピリジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−6−クロロ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−ヨードピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−4−フルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
一態様では、本発明は、治療又は診断、特に動物、特にヒトの治療に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関係する。
・様々な亜型を含む多発性硬化症(MS)、
・視神経脊髄炎(デビック病としても知られている)、
・慢性再発性炎症性視神経炎、急性散在性脳脊髄炎、
・急性出血性白質脳炎(AHL)、
・脳室周囲白質軟化症
・ウイルス感染、例えば、HIV又は進行性多巣性白質脳症による脱髄、
・橋中心髄鞘崩壊症及び橋外髄鞘崩壊症、
・腫瘍によるものなど、圧迫による脱髄を含む外傷性脳組織損傷による脱髄
・低酸素症、脳卒中もしくは虚血又は他の心血管疾患に応答した脱髄、
・二酸化炭素、シアン化物、又は他のCNS毒素への曝露による脱髄
・シルダー病、
・バロー同心円性硬化症、
・周産期脳障害、ならびに
・特に以下を含む神経変性疾患
o筋萎縮性側索硬化症(ALS)。
oアルツハイマー病(AD)。
o多系統萎縮症
oパーキンソン病
o脊髄小脳萎縮症としても知られている脊髄小脳失調症(SCA)
oハンチントン病
・統合失調症及び双極性障害などの精神障害)。
・白質ジストロフィー、脱髄型末梢神経炎、デジェリン・ソッタス症候群又はシャルコー・マリー・トゥース病などの末梢性髄鞘形成疾患
(a)第1の構成要素として、本発明のPET又はSPECTトレーサー、特に、本明細書でさらに定義される式I、II、III、IV、V又はVIのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される化合物のいずれか1つの構造を有するが、PET又はSPECTイメージングに適した少なくとも1つの放射性核種、好ましくは18F、11C、123I、125I及び131Iから選択される放射性核種を組み込んだ化合物に基づくPET又はPETトレーサー、
(b)第2の構成要素として、
i.本明細書でさらに定義される式I、II、III、IV、V又はVIのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される個々の化合物のいずれかの構造を有し、放射性核種が組み込まれていない本発明の化合物、
ii.(i)で定義された本発明の化合物とは異なるGPR17調節化合物、及び
iii.限定するものではないが、多発性硬化症の治療に使用するための薬物を含むが、GPR17調節活性を有しない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物から選択される治療薬を含むキットに関し、上記でさらに説明された例を含むそのような化合物は当業者に公知である。
本発明による化合物への任意の言及はまた、特に明記しない限り、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を含む。
及びピリジン−4−イルメトキシ
である。
A.化学
本発明の化合物、及びそれらの合成経路は、以下にさらに詳細に記載される。
本発明による式Iの化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるように、従来の方法と同様に調製することができる。
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
Boc:tert−ブトキシカルボニル
nBu:n−ブチル
tBu:tert−ブチル
Cy:シクロヘキシル
DAST:ジエチルアミノ硫黄フルオリド(Diethylaminosulfur fluoride)
dba:ジベンジリデンアセトン
DCM:ジクロロメタン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF;N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
ES+:エレクトロスプレー正イオン化
ES−:エレクトロスプレー負イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
Me:メチル
MeOH:メタノール
min.:分
mw:マイクロ波オーブン
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NCS:N−クロロスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
rt:室温
TBAHSA:テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA:トリエチルアミン
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
キサントホス:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
一般に、適切であれば無水溶媒を含め、さらに精製することなく市販の溶媒及び試薬を使用した(一般に、Aldrich Chemical Company製のSure−Seal(商標)製品又はACROS Organics製のAcroSeal(商標))。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。
LCMS分析には、QDA Watersの単純な四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ESI光源と、ダイオードアレイ検出器(200〜400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassとを装備している。データは、塩基性溶出を用いたポジティブ/ネガティブモードでm/z 70〜800のフルMSスキャンで取得する。逆相分離は、塩基性溶出では、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1x50mm)カラムを用いて45°Cで行う。勾配溶出は、表1に従って、水/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒A)及びACN/水/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒B)を用いて行う。注入量:1μL。MSの全流量。
Xbridge C18−2.1x30mm、2.5μm(Waters)カラムを使用して、HPLCモジュラーProminence(Shimadzu)に連結されたエレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いるLCMS−2010EV質量分析計(Shimadzu)を用いて、質量分析(MS)スペクトルを記録した。濃度約1mg/mLの3μL量の試料溶液を注入した。塩基性条件の移動相は、A)5mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニアの水溶液、B)5%移動相A+0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液の混合物であった。使用した勾配は以下の通りであった:4分で5:95(B/A)から95:5(B/A)、次の1分間95:5(B/A)を保持した。
ACN(溶媒A)又は水(2mM酢酸アンモニウムを含有する):MeOH 90:10(溶媒B)に1.0mg mL−1の濃度で化合物を溶解し、必要に応じて完全に溶解するまで超音波処理するという手順を使用して、LCMS機器(Applied Biosystems API 2000 LC/MS/MS、HPLC Agilent 1100)を用いて、質量分析(MS)スペクトルを記録した。次いで、10μLの溶液をPhenomenex Luna C18 HPLCカラム(50×2.00mm、粒径3μm)に注入し、水:ACN(勾配A)又は水:MeOH(勾配B)の勾配を用いて、90:10から0:100まで10分以内に溶出を行い、勾配を1分後に開始し、続いて純粋な有機溶媒中で10分かけて300μL分−1の流量で溶出した。ダイオードアレイ検出器(DAD)を使用して、220〜400nmでUV吸収を検出した。
X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μMカラムを使用して、UV検出(230〜400nm及び215nm)及び質量分析検出Agilent 6120質量分析計(ES)m/z 120〜800に連結されたAgilent 1200−6120 LC−MSシステムを用いて、HPLC−MSを行った。移動相A(10mMギ酸アンモニウムの水溶液+0.1%ギ酸)及び移動相B(アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸)の表2に示す勾配を用いて、流量1mL/分で溶出を行った。
LCMS精製では、MS検出にSQD又はQM Watersの単一四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ESI光源、2767試料マネージャー及びダイオードアレイ検出器(210〜400nm)に連結されたWaters 2525バイナリポンプを装備している。
RP−HPLCカラム(Knauer 20mm i.d.、Eurospher−100 C18)を使用したKnauer Smartline 1050 HPLCシステムを用いて、最終生成物のHPLC精製を行った。生成物をメタノールに溶解し(8mL当たり20mg)、メタノール/水の勾配(24分かけて70:30から100:0)を適用する逆相HPLCに供した。
・Topspin 3.2ソフトウェアを実行するWindows 7 Professionalワークステーションと、5mm Double Resonance Broadband Probe(PABBI 1H/19F−BB Z−GRD Z82021/0075)又は1mm Triple Resonance Probe(PATXI 1H/D−13C/15N Z−GRD Z868301/004)とを搭載したBRUKER AVANCEIII 400MHz−Ultrashield NMR分光計。
・取得時間(at)=2.0秒、緩和遅延(d1)=2.0秒及び線広がり(lb)=0.5Hzを備えたVarian 400MHz NMR分光計。
・Bruker Avance DRX 500MHz NMR分光計
・Bruker Avance III 600MHz NMR分光計
以下の化合物の名称は、式X、XI、XIIの中間体についてはBiovia Drawバージョン16.1によって、式Iの例示的な化合物についてはOpenEye oemetachemバージョン1.4.5を使用するPipeline Pilot 2018によって生成されたIUPAC名である。
市販されている場合、出発物質はそれらのCAS登録番号によって識別される。
A.式Xの中間体の合成
2,5−ジフルオロピリジン(3.00g、26.1mmol)のDCM(120mL)溶液に過酸化水素尿素(7.36g、78.2mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(12mL)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(120mL)で希釈し、DCM(3×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジフルオロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウムX−2a(1.00g)をオフホワイト固体として得た。
2,5−ジフルオロ−1−オキシド−ピリジン−1−イウムX−2a(0.95g、7.25mmol)のDCM(30mL)溶液に、POCl3(1.33mL、14.5mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を同じ温度で5分間撹拌し、続いてDMF(0.60mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)溶液を用いてクエンチし、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ピリジンX−2b(0.65g)を淡褐色液体として得た。この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率:60%。
2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ピリジンX−2b(0.60g、4.01mmol)の発煙HNO3(4.19mL、100mmol)溶液に、濃H2SO4(3.21mL、60.2mmol)を滴下し、40°C未満の温度を維持した。次いで、反応混合物を60℃で30分間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、砕氷に注ぎ、DCM(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2−クロロ−3,6−ジフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−2c(0.185g)を淡黄色液体として得た。
収率:24%。
2−クロロ−3,6−ジフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−2c(0.18g、0.93mmol)の酢酸(9mL)溶液に、鉄(0.05g、0.93mmol)を加え、反応混合物を80°Cで2時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−クロロ−2,5−ジフルオロ−ピリジン−3−アミンX−2(0.28g)を淡褐色固体として得た。
収率:42%。
塩基性LCMS法2(ES−):163(M−H)−、純度23%。
2−クロロ−3,6−ジフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−2c(0.67g、3.44mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOMe(0.82mL、3.79mmol)を−40℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷1N HCl(10mL)に注ぎ、ヘキサン(2x15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−3a(0.40g)を黄色固体として得た。
2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−3a(0.20g、0.97mmol)の酢酸(4mL)撹拌溶液に、鉄(0.22g、3.87mmol)を0°Cで加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和NaHCO3(25mL)に注いだ。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄し、EtOAc(2×15mL)を用いて水層を抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中4%EtOAc)により精製して、6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−3(0.11g、63%)をオフホワイト固体として得た。
収率:63%。
塩基性LCMS法2(ES+):177(M+H)+、純度98%。
5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−3−オール(0.80g、4.17mmol)及びNaH(0.33g、8.33mmol)のDMF(15mL)溶液に、CH3I(0.31mL、5.00mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷H2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−ピリジンX−4a(0.80g)を淡黄色固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):206(M+H)+、純度99%。
3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−ピリジンX−4a(0.30g、1.35mmol)のDCM(15mL)溶液に、過酸化水素尿素(0.38g、4.05mmol)を0℃で加え、反応混合物を10分間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(0.96mL、6.76mmol)を0°Cで滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(15mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(15mL)を用いてpH8まで塩基性化し、DCM(2×15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−1−オキシド−ピリジン−1−イウムX−4b(0.16g、37%)をオフホワイト固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):222(M+H)+、純度69%。
3−ブロモ−2−フルオロ−5−メトキシ−1−オキシド−ピリジン−1−イウムX−4b(0.40g、1.45mmol)のDCM(10mL)溶液にPOCl3(0.35mL、3.88mmol)を加え、続いてDMF(0.1mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷冷H2O(15mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(15mL)を用いてpH8まで塩基性化し、EtOAc(2×15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ピリジンX4−c(0.26g)を淡黄色固体として得た。
収率:74%。
5−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−ピリジンX4−c(0.25g、1.04mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.21g、1.14mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、Cs2CO3(1.02g、3.12mmol)及びキサントホス(0.12g、0.21mmol)を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を20分間パージし、続いてPd2(dba)3(0.10g、0.10mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(2×15mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、N−(6−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシ−3−ピリジル)−1,1−ジフェニル−メタニミンX4−d(0.25g、50%)をオフホワイト固体として得た。
収率:93%。
塩基性LCMS法2(ES+):341(M+H)+、純度71%。
N−(6−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシ−3−ピリジル)−1,1−ジフェニル−メタニミンX4−d(0.24g、0.51mmol)のMeOH(15mL)溶液に、1N HCl(0.5mL)を0°Cで加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(15mL)に注ぎ、DCM(2x20mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−4(0.06g)をオフホワイト固体として得た。
収率:62%。
塩基性LCMS法2(ES+):177(M+H)+、純度93%。
2,3,6−トリフルオロピリジン(2.00g、15.0mmol)の発煙HNO3(12.5mL、301mmol)撹拌溶液に、濃H2SO4(12.0mL、225mmol)を0°Cで滴下した。反応混合物を60℃で1時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を砕氷(40mL)上に注ぎ、ヘキサン(2x30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−5a(1.20g)を黄色油として得た。
2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−5a(0.20g、1.12mmol)のMeOH(10mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.93mL、4.32mmol)を−78℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和HCl(10mL)を用いて−78°Cでクエンチし、ヘキサン(2x15mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジフルオロ−6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジンX−5b(0.136g)を淡黄色固体として得た。
2,5−ジフルオロ−6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジンX−5b(0.13g、0.68mmol)の酢酸(4mL)撹拌溶液に、鉄(0.15g、2.74mmol)を0°Cで少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和NaHCO3(25mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジフルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−5(0.104g、94%)を褐色固体として得た。
2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−5a(0.30g、1.68mmol)のMeOH(4mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.36mL、1.68mmol)を−40℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を2N HCl(6mL)を用いて0°Cでクエンチし、ヘキサン(2x10mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−6a(0.32g、94%)を淡黄色固体として得た。
3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−6a(0.25g、1.24mmol)の酢酸(8mL)撹拌溶液に、鉄(0.28g、4.95mmol)を0°Cで少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和NaHCO3(25mL)上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、5−フルオロ−5−フルオロ−2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−アミンX−6(0.19g)を褐色固体として得た。
収率:51%。
塩基性LCMS法2(ES+):145(M+H)+、純度31%。
2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−3a(0.90g、4.36mmol)のH2O(6mL)溶液に、KOH(0.61g、10.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−オールX−8a(粗製0.30g)を淡黄色固体として得た。
3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−オールX−8a(0.29g、1.54mmol)のCH3CN(4mL)溶液に、KOH(0.87g、15.4mmol)のH2O(1mL)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(2.74mL、15.4mmol)溶液を40℃で加え、反応混合物を同じ温度で4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2〜5%EtOAc)により精製して、2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−8b(0.24g)を淡黄色液体として得た。
2−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジンX−8b(0.23g、0.97mmol)のCH3COOH(8mL)溶液に、Fe(0.27g、4.83mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(80mL)に注ぎ、EtOAc(2×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−8(0.18g)を褐色液体として得た。
ピラジン−2−アミン(0.50g、5.26mmol)のDMSO(10mL)及びH2O(0.3mL)溶液に、NBS(1.97g、11.0mmol)を15℃未満で10分かけて少しずつ加えた。光のない状態で室温で反応物を5時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物を冷H2O(60mL)に注ぎ、EtOAc(2×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、3,5−ジブロモピラジン−2−アミンX−9a(0.612g)をオフホワイト固体として得た。
収率:46%。
塩基性LCMS法2(ES+):252(M+H)+、純度100%。
3,5−ジブロモピラジン−2−アミンX−9a(0.60g、2.37mmol)及びNaOMe(0.15g、2.78mmol)のMeOH(15mL)溶液を1時間加熱還流した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3−メトキシ−ピラジン−2−アミンX−9(0.295g)を白色固体として得た。
収率:61%。
塩基性LCMS法2(ES+):204(M+H)+、純度100%。
ピラジン−2−アミン(2.00g、21.0mmol)のCHCl3(25mL)撹拌溶液に、NCS(3.65g、27.3mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、3,5−ジクロロピラジン−2−アミンX−10a(1.50g)をオフホワイト固体として得た。
収率:37%。
3,5−ジクロロピラジン−2−アミンX−10a(0.80g、4.15mmol)のMeOH(20mL)撹拌溶液に、NaOMe(0.90g、16.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、5−クロロ−3−メトキシピラジン−2−アミンX−10(0.53g)をオフホワイト固体として得た。
収率:69%。
2−フルオロエタノール(1.19g、18.5mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、NaH(0.81g、20.2mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を−78℃で冷却し、続いて2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−5a(3.00g、16.8mmol)を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を−78°Cで2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジフルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−3−ニトロピリジンX−11a(3.10g)を褐色の粘着性液体として得た。
2,5−ジフルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−3−ニトロピリジンX−11a(2.70g、12.2mmol)のCH3COOH(25mL)溶液に、Fe(6.79g、122mmol)を0°Cで加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2O(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、Et2O(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,5−ジフルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−アミンX−11b(2.00g)を褐色固体として得た。
収率:70%。
塩基性LCMS法2(ES+):193(M+H)+、純度82%。
2,5−ジフルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−アミンX−11b(1.00g、4.27mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%溶液、1.85mL、8.55mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷1N HCl水溶液(50mL)を用いてクエンチし、ヘキサン(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−11(0.46g)を褐色固体として得た。
収率:50%。
塩基性LCMS法2(ES+):205(M+H)+、純度97%。
2,6−ジフルオロピリジン(5.00g、43.4mmol)の濃HNO3(36.3mL、869mmol)溶液に、濃H2SO4(34.7mL、652mmol)を0°Cでゆっくりと加え、反応混合物を60°Cで3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、砕氷(120mL)に注ぎ、DCM(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO 3水溶液(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2,6−ジフルオロ−3−ニトロピリジンX−12a(粗製3.20g)を黄色油として得た。
2,6−ジフルオロ−3−ニトロピリジンX−12a(2.90g、18.1mmol)のTHF(25mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%溶液、4.31mL、19.9mmol)を−78°Cでゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(60mL)を用いてクエンチし、Et2O(2x100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12b及び2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12c(2.51g、2つの位置異性体の混合物)を褐色液体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.97(s,3H),4.02(s,3H)6.97−7.00(m,2H)8.58−8.71(m,2H).
2−フルオロエタノール(1.12g、17.5mmol)のDMF(40mL)溶液に、Cs2CO3(9.51g、29.2mmol)及び6−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12bと2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12cとの混合物(2.51g、14.6mmol、2つの位置異性体の混合物)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷H2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×80mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、冷H2O(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中5〜12%EtOAc)により精製し、分取HPLCにより再精製して、6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12d(0.98g)をオフホワイト固体として、及び2−(2−フルオロエトキシ)−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12e(1.10g)をオフホワイト固体として得た。
6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12d(0.97g、4.49mmol)のCH3COOH(15mL)溶液に、Fe(1.25g、22.4mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(150mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜20%EtOAc)により精製して、6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−アミンX−12(0.67g)を淡褐色液体として得た。
収率:79%。
塩基性LCMS法2(ES+):187(M+H)+、純度97%。
2,2−ジフルオロエタノール(0.79g、11.2mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液に、NaH(1.35g、33.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を−78℃で冷却し、続いて2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−5a(2.00g、11.2mmol)を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を−78°Cで2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,6−ジフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−13a(0.86g)を褐色液体として得た。
収率:32%。
2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−3,6−ジフルオロ−5−ニトロ−ピリジンX−13a(0.85g、3.5mmol)のCH3COOH(17mL)溶液に、Fe(1.98g、35mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2O(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、Et2O(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をペンタンで洗浄して、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロ−ピリジン−3−アミンX−13(0.51g)を褐色固体として得た。
6−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12bと2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12cとの混合物(0.60g、3.5mmol、2つの位置異性体の混合物)の水(20mL)溶液に、KOH(0.78g、13.9mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を0℃まで冷却し、1N HCl(6mL)を用いてpH4〜5まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−オールX−14aと6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−オールX−14bとの混合物(0.45g、2つの位置異性体の混合物)を黄色固体として得た。
収率:29%。
6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−オールX−14aと6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン−2−オールX−14bとの混合物(1.2g、5.06mmol、2つの位置異性体の混合物)のCH3CN(32mL)及び水(8mL)溶液に、KOH(1.42g、25.3mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(6.75g、25.3mmol)を加え、反応混合物を60°Cで4時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、6−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジンX−14c(0.24g)及び2−(ジフルオロメトキシ)−6−メトキシ−3−ニトロ−ピリジンX−14d(0.07g)をオフホワイト固体として得た。
6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12d(50mg、0.22mmol)のMeOH(3mL)溶液に、Pd/C(10mg)を加え、反応混合物を水素圧下で室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOH(2×30mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、6−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−14(30mg)を褐色液体として得た。
収率:68%。
塩基性LCMS法2(ES+):191(M+H)+、純度97%。
収率:55%。
塩基性LCMS法2(ES+):159(M+H)+、純度100%。
6−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12bと2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−12cとの混合物(4.00g、23.2mmol、2つの位置異性体の混合物)のDMF(40mL)溶液に、Cs2CO3(15.1g、46.5mmol)及び2−フルオロエタノール(1.79g、27.9mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×300mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−16a及び2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−17a(粗製4.20g、2つの位置異性体の混合物)を褐色の粘着性液体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.99(s,3H)4.69−4.76(m,2H)6.64−6.68(m,1H)8.46(d,J=3.91 Hz,1H)8.48(d,J=3.91 Hz,1H).
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシ−3−ニトロピリジンX−16a及び2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシ−3−ニトロピリジンX−17a(0.50g、2.14mmol、2つの位置異性体の混合物)のCH3COOH(10mL)溶液に、鉄(1.19g、21.4mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、EtOAc(500mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(380mL)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−アミンX−16及び2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシピリジン−3−アミンX−17(粗製0.32g、2つの位置異性体の混合物)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、1H NMRは位置異性体の混合物を示した)δ 3.99(s,3H)4.69−4.76(m,2H)6.64−6.68(m,1H)8.46(d,J=3.91 Hz,1H)8.48(d,J=3.91 Hz,1H).(NH2プロトンは見られない)。
2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン(1.00g、5.30mmol)のH2O(25mL)溶液に、KOH(1.49g、26.5mmol)を加え、反応混合物を60℃で3時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、氷H2O(100mL)に注ぎ、0℃で1N HCl(8mL)を用いてpH4まで酸性化し、EtOAc(3×70mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−オールX−18a(0.71g)を淡黄色固体として得た。
4−メトキシ−5−ニトロピリジン−2−オールX−18a(0.60g、2.73mmol)のCH3CN(20mL)及びH2O(5mL)溶液に、KOH(0.77g、13.6mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(3.64g、13.6mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合物を60℃で4時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(60mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応混合物を2.70gについて繰り返し、2回の反応から得られた粗生成物をまとめ、DCM(150mL)に溶解し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシ−5−ニトロピリジンX−18b(1.55g、36%)を淡黄色液体として得た。
収率:36%。
塩基性LCMS法2(ES+):221(M+H)+、純度82%。
2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシ−5−ニトロピリジンX−18b(1.50g、5.62mmol)のMeOH(50mL)溶液に、20%Pd/C(50%水分、0.18g)を室温で加え、反応混合物を水素圧下で室温で4時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、MeOH(2×60mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシピリジン−3−アミンX−18(0.805g、75%)を白色固体として得た。
収率:36%。
塩基性LCMS法2(ES+):191(M+H)+、純度96%。
収率:37%。
塩基性LCMS法2(ES+):171(M+H)+、純度95%。
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロピリジン−3−アミンX−13(1.00g、4.76mmol)のTHF(15mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%、1.13g、5.23mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中5〜10%EtOAc)により精製して、6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−アミンX−20(0.55g)を褐色液体として得た。
収率:50%。
塩基性LCMS法2(ES+):223(M+H)+、純度91%。
工程−1:2−(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロピリジンX−21aの合成
3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロ−ピリジン−2−オールX−8a(0.10g、0.53mmol)のDMF(4mL)溶液に、K2CO3(0.22g、1.59mmol)及び1−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)エタン(0.09g、0.53mmol)を室温で加え、反応混合物をマイクロ波中で90℃で2時間加熱した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、H2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロピリジンX−21a(0.09g)を褐色液体として得た。
2−(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)−3−フルオロ−6−メトキシ−5−ニトロピリジンX−21a(0.09g、0.32mmol)のCH3COOH(2mL)溶液に、鉄(0.18g、3.19mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をペンタン(3×70mL)で洗浄することにより精製して、6−(2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−アミンX−21(0.08g、77%)を褐色固体として得た。
6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−3(2.0g、11.33mmol)のMeOH(38mL)溶液に、Pd/C(20%、0.43g)をアルゴン雰囲気下で5分かけて加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中4〜10%EtOAc)により精製して、5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−22(0.48g)を褐色固体として得た。
収率:30%。
塩基性LCMS法2(ES+):143(M+H)+、純度96%。
6−シクロプロピル−2,5−ジフルオロピリジン−3−アミンX−19(1.50g、8.75mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaOMe(MeOH中25%、3.78mL、17.5mmol)を室温で加え、反応混合物を100℃で24時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、6−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−アミンX−23(1.10g)を褐色油として得た。
収率:69%。
塩基性LCMS法2(ES+):183(M+H)+、純度99%。
B.1.6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−1の合成
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルバルデヒド(196mg、1.26mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(260μL、1.91mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。氷とNaHCO3との混合物上に反応物を注ぎ、DCMを用いて3回抽出する。Na2SO4上で有機相を乾燥させ、溶媒を濃縮して、6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−1(96mg)を褐色固体として得る。
収率:45%。
塩基性LCMS法1(ES+):169(M+H)+、純度82%。
1H−インドール−6−オール(5.00g、37.6mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(25.9mL、113mL)、DMAP(2.29g、18.8mmol)及びトリエチルアミン(15.7mmol、113mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert−ブチル6−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2a(10.0g)を淡黄色液体として得た。
収率:80%。
塩基性LCMS法2(ES−):332(M−H)−、純度99%。
tert−ブチル6−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2a(9.90g、29.6mmol)のDCM(100mL)溶液にモルホリン(51.8mL、592mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、tert−ブチル6−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2b(6.70g)を無色の油として得た。
収率:97%。
tert−ブチル6−ヒドロキシ−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2b(2.00g、8.57mmol)のCH3CN(20mL)及びH2O(20mL)溶液に、KOH(9.62g、171mmol)及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル(3.05mL、17.1mmol)を−78°Cでゆっくりと加えた。15分後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、tert−ブチル6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2c(0.68g)を黄色油として得た。
収率:21%。
塩基性LCMS法2(ES−):282(M−H)−、純度74%。
tert−ブチル6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−カルボキシラートXI−2c(0.67g、1.76mmol)のDCM(25mL)溶液に、0℃でTFA(40mL)を加え、反応混合物を同じ温度で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。TLCにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)、飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドールXI−2(0.31g)を褐色油として得た。
収率:76%。
塩基性LCMS法2(ES−):182(M−H)−、純度79%。
収率:17%。
塩基性LCMS法2(ES−):168.00(M−H)−、純度66%。
水素化ナトリウム(パラフィン中60%、238mg、6mmol)を用いて6−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(998mg、5.4mmol)の10mLのDMF溶液を処理し、室温で1時間撹拌した。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(0.8mL、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×30mL)を用いて懸濁液を抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、(石油エーテル:酢酸エチル80:20)を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、980mgの1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−4aを白色粉末として得た。
収率:63%
中性LCMS法3(ES+):289(M+H)+、純度100%。
1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−4a(800mg、2.7mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、三臭化ホウ素1.0Mのジクロロメタン(5mL、5mmol)溶液を0℃で加え、次いで室温まで温め、同じ温度で95時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(40mL)を加えることにより、反応混合物を加水分解した。水を加え、酢酸エチル(3x35mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、(石油エーテル:酢酸エチル80:20)を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、580mgの1−(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−オールXI−4bを白色粉末として得た。
収率:79%
中性LCMS法3(ES+):275(M+H)+、純度93%。
1−(ベンゼンスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−オールXI−4b(767mg、2.8mmol)と臭化ベンジル(0.29mL、205mmol、0.89当量)と炭酸カリウム(967.2mg、7mmol、2.5当量)との混合物の乾燥アセトニトリル(20mL)溶液をアルゴン雰囲気下で50°Cで22時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して未反応の炭酸カリウムを除去し、酢酸エチル(100mL)で完全に洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、1−(ベンゼンスルホニル)−6−ベンジルオキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−4を白色固体(600mg)として得た。
収率:59%
中性LCMS法3(ES+):365(M+H)+粗生成物。
6−クロロインドール(1.00g、6.62mmol)のピリジン(10mL)溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体(1.57g、9.93mmol)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、Et2O(250mL)を用いて抽出した。水層を分離し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をトルエンと共蒸発させて、6−クロロ−1H−インドール−3−スルホン酸XII−1a(粗製2.30g)を褐色半固体として得た。
6−クロロ−1H−インドール−3−スルホン酸XII−1a(2.00g、6.45mmol)のスルホラン(5mL)及びCH3CN(5mL)溶液に、POCl3(1.30mL、14.2mmol)を0°Cで滴下し、反応混合物を70°Cで3時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(100mL)を用いてクエンチし、EtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6−クロロ−1H−インドール−3−塩化スルホニルXII−1(1.00g)を淡いピンク色固体として得た。
収率:62%。
ジクロロメタン(300mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(24.5g、613mmol)の懸濁液を氷浴中で撹拌し、6−クロロインドール(30g、197mmol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.75g、5.15mmol)を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(2.2mL、218mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。LC/MSが反応の完了を示した際に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をDCMで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。生成物をエーテル中で磨砕し、濾過し、少量のエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させ、濾液を濃縮して、合計50.54gの1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−インドールXII−3aを含む第2の生成物を淡褐色固体として得た。
収率:88%。
1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−インドールXII−3a(50g、171.4mmol)のアセトニトリル(500mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(100.8g、856.8mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を室温で5日間撹拌した。次いで、それを撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(2.2L)に注ぎ、濾過し、水で数回洗浄し、吸引乾燥させて、63.77gの1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−インドール−3−塩化スルホニルXII−3を淡褐色固体として得た。
収率:95%。
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.37g、8.97mmol)のDMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、1g、41mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌し、0℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(1.5mL、11.8mmol)を滴下した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、氷水を用いて加水分解した。得られた固体を減圧下で濾別し、水(75mL)で完全に洗浄し、最後に石油エーテル(15mL)で洗浄した。得られた物質を60℃で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:純粋なジクロロメタン)により精製して、856mgの1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXII−4aを褐色がかった固体として得た。
収率:32%
得られた1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXII−4a(150mg、0.51mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、クロロスルホン酸(2mL、2.91mmol)を滴下して処理した。混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、氷水(50mL)を用いて加水分解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。ジクロロメタンを用いて粗生成物を抽出した(3回、各50mL)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:純粋なジクロロメタン)により精製して、163mgの1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−塩化スルホニルXII−4を黄色がかった固体として得た。
収率:81%
ジクロロメタン(1mL)中の水酸化ナトリウム(76mg、1.88mmol)の懸濁液を氷浴中で撹拌し、6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−14(125mg、0.74mmol)を加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(7.5g、0.022mmol)を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(105μL、0.81mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をDCMで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタンにより溶出)により精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジンXII−5a(200mg)を淡褐色固体として得た。
収率:70%。
塩基性LCMS法1(ES+):309(M+H)+、純度100%。
1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジンXII−5a(76mg、0.24mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(54μL、0.78mmol)を滴下し、反応混合物を50℃で4日間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン(100μL、1.06mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩加熱した。冷却後、それをゆっくりと氷水に注ぎ、クロロホルム(3x)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−インドール−3−塩化スルホニルXII−5(100mg)を固体として得た。
収率:95%。
塩基性LCMS法1(ES−):387(M−H)−(対応するスルホン酸の質量)、純度88%。
工程−1:1−(ベンゼンスルホニル)インドール−6−カルバルデヒドXII−6aの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン(130mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(8.26g、206.7mmol)の撹拌懸濁液に、1H−インドール−6−カルバルデヒド(10.0g、68.89mmol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.754g、5.17mmol)を加えた。撹拌をさらに10分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(9.67mL、75.78mmol、1.1当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(2x100mL)を用いてフィルターケーキをリンスし、濾液を真空下で濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテル(100mL)中で磨砕し、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(2×50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、固体を真空下で乾燥させて、17.5gの表題化合物(テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩に汚染された、約8%w/w)を得た。固体を酢酸エチル(350mL)に溶解し、溶液を水(150mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、1−(ベンゼンスルホニル)インドール−6−カルバルデヒドXII−6a(15.29g)を濃ベージュ色固体として得た。
収率:70%。
酸性LCMS法4(ES+):286(M+H)+、純度84%。
1−(ベンゼンスルホニル)インドール−6−カルバルデヒドXII−6a(3.58g、12.55mmol)のジクロロメタン(55mL)撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄フルオリド(7.5mL、56.77mmol)を滴下した。撹拌を周囲温度で21時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を用いて反応混合物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン(2x150mL)を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配(5%から30%)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(340g KP−SILカラム)を使用して残渣を精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)インドールXII−6b(2.91g)をオフホワイト固体として得た。
収率:75%。
酸性LCMS法4(ES+):308(M+H)+、純度100%。
氷バッチの上で予め冷却した1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)インドールXII−6b(5.7g、18.55mmol)のアセトニトリル(57mL)撹拌溶液に、クロロスルホン酸(10.8g、92.74mmol)を20分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(220mL)に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水(3x25mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で1時間乾燥させ、シクロヘキサン(25mL)を用いてリンスし、窒素流下でさらに2時間乾燥させて、1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)インドール−3−塩化スルホニルXII−6(7.51g)をオフホワイト固体として得た。
収率:99%。
6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.50g、3.28mmol)の混合物のClSO3H(10mL)溶液を90°Cで16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷H2O(30mL)を用いてクエンチし、濾過し、H2O(30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−塩化スルホニルXII−7(0.45g)をオフホワイト固体として得た。
工程−1:6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−スルホン酸XII−8aの合成
6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドールXI−2(0.30g、1.30mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、ClSO3H(0.13mL、1.95mmol)を0℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷H2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−スルホン酸XII−8a(粗製0.33g)を褐色半固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES−):262(M−H)−、純度75%。
6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−スルホン酸XII−8a(0.15g、0.43mmol)のDCM(5mL)溶液に、塩化オキサリル(0.15mL、1.70mmol)を0℃で加え、続いてDMF(0.007mL、0.09mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−塩化スルホニルXII−8(粗製0.13g)を褐色半固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES−):262(M−H)−(対応するスルホン酸)、純度80%。
工程−1:1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−7−フルオロ−インドールXII−9aの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン(60mL)中の微粉末水酸化ナトリウム(3.54g、0.088mol)の撹拌懸濁液に、6−クロロ−7−フルオロ−1H−インドールXI−3(5g、0.029mol)を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.501g、0.001mol)を加えた。撹拌をさらに10分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(4.2mL、0.033mol)のジクロロメタン(15mL)溶液を20分かけて滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(2x50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。濾液を水(4×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−7−フルオロ−インドールXII−9a(8.57g)を濃ベージュ色固体として得た。
収率:90%。
氷バッチの上で予め冷却した1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−7−フルオロ−インドールXII−9a(8.50g、0.027mol)のアセトニトリル(85mL)撹拌溶液に、クロロスルホン酸(9.12mL、0.137mol)を20分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと20分かけて氷水(340mL)に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水(3x50mL)及びシクロヘキサン(50mL)を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で2時間、次いで真空オーブン内で40℃で16時間乾燥させて、1−(ベンゼンスルホニル)−6−クロロ−7−フルオロ−インドール−3−塩化スルホニルXII−9(7.82g)を淡いピンク色固体として得た。
収率:66%。
酸性LCMS法4(ES+):388(M+H)+、純度95%。
工程−1:1−(ベンゼンスルホニル)−6−メチル−インドールXII−10aの合成
6−メチル−1H−インドール(1g、7.39mmol)のTHF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、0.35g、8.9mmol)を0℃で加えた。溶液を30分間撹拌し、0℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物(1.1mL、8.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を用いて加水分解した。次いで、それをEtOAcを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中25〜40%AcOEt)によって精製して、1.97gの1−(ベンゼンスルホニル)−6−メチル−インドールXII−10aを無色の油として得た。
収率:70%
塩基性LCMS法1(ES−):270(M−H)−、純度71%。
得られた1−(ベンゼンスルホニル)−6−メチルインドールXII−10a(0.9g、3.15mmol)をアセトニトリル(9mL)で希釈し、クロロスルホン酸(0.32mL、4.72mmol)を滴下して処理した。2時間後、オキシ塩化リン(0.65mL、6.93mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、クロロホルムで希釈した後、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1.4gの1−(ベンゼンスルホニル)−6−メチル−インドール−3−塩化スルホニルXII−10を褐色がかった固体として得た。
塩基性LCMS法1(ES−):419(M−H)−、分析前にモルホリンを用いてアリコートをクエンチした後
工程−1:1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−インドールXII−11aの合成
6−メトキシインドール(2.5g、17mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン中60%、1.7g、71mmol)を0°Cで加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。続いて、溶液を撹拌しながら塩化ベンゼンスルホニル(2.8mL、3.70g、22mmol)を滴下して処理した。室温で2.5時間撹拌した後、激しく撹拌しながら反応混合物に氷水を加えた。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、水(100mL)、続いて石油エーテル(10mL)で完全に洗浄した。60°Cで乾燥させた後、1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−インドールXII−11aを無色の固体(3.2g)として得た。
収率:65%
1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシインドールXII−11a(500mg、1.74mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をSO3・DMF錯体(1.2g、7.8mmol)を用いて処理し、室温で2時間撹拌した(TLC制御)。予測された中間体のインドールスルホン酸は単離されなかった。続いて、塩化チオニル(1mL、14mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(50mL)を用いて加水分解し、ジクロロメタン(3回、各50mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60、溶離液、ジクロロメタン/石油エーテル=1:1)により精製して、1−(ベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−インドール−3−塩化スルホニルXII−11を無色の固体として得た(504mg)。
収率:75%
工程−1:1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホン酸XII−12aの合成
1H−ピロロ[3,2−H]キノリン(400mg、2.3mmol)のピリジン(6mL)溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体(1.2g、3.5mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら120℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。ベージュ色固体を水に溶解し、水相をクロロホルム(3x)で洗浄した。静置した際に水性画分に形成された沈殿物を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、470mgの1H−ピロロ[3,2−H]キノリン−3−スルホン酸XII−12aをベージュ色固体として得た。
収率:79%。
塩基性LCMS法1(ES+):249(M+H)+、純度100%。
アルゴン下で0℃まで冷却した1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホン酸XII−12a(855mg、3.44mmol)のアセトニトリル(8.5mL)溶液に、オキシ塩化リン(1.06g、6.88mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌しながら70℃に加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、284mgの1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−塩化スルホニルXII−12をベージュ色固体として得た。
収率:27%。
塩基性LCMS法1(ES+):275(M+H)+、分析前にエチルアミンを用いてアリコートをクエンチした後
工程−1:1H−ベンゾ[g]インドール−3−スルホン酸XII−13aの合成
1H−ベンゾ[g]インドール(1g、5.8mmol)のピリジン(16mL)溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体(1.38g、8.7mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら125℃で5時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。褐色油を水で希釈した。静置すると沈殿物が形成され、これを濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、1.4gの1H−ベンゾ[g]インドール−3−スルホン酸XII−13aをベージュ色固体として得た。
収率:98%。
塩基性LCMS法1(ES−):246(M−H)−
アルゴン下、0°Cまで冷却した1H−ベンゾ[g]インドール−3−スルホン酸XII−13a(100mg、0.4mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、オキシ塩化リン(76μL、0.8mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を1時間かけて70℃まで加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で35℃で乾燥させて、65mgの1H−ベンゾ[g]インドール−3−塩化スルホニルXII−13を褐色固体として得た。
収率:60%。
塩基性LCMS法1(ES−):246(M−H)−(対応するスルホン酸)
5−ブロモ−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.50g、2.16mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、ClSO3H(5mL)を0℃で加え、反応混合物を80℃で12時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷−H2O(150mL)に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、5−ブロモ−6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−塩化スルホニル(粗製0.605g)を褐色固体として得た。
塩基性LCMS法2(ES−):309(M−H)−(対応するスルホン酸)、純度97%。
三酸化硫黄/DMF錯体(1224mg、8mmol)を用いて、1−(ベンゼンスルホニル)−6−ベンジルオキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジンXI−4(570mg、2mmol)のジクロロメタン溶液を処理した。混合物を室温で0.5時間撹拌した(TLC制御はそれ以上の出発物質を示さなかったが、予測されたスルホン酸への完全な変換を示した、溶離液:純粋なジクロロメタン)。続いて、塩化チオニル(1.4mL、20mmol)を加え、形成された懸濁液を室温で22時間撹拌した。得られた透明な溶液をTLCにより制御した(予測された生成物について1つのスポットが観察された、溶離液:石油エーテル:酢酸エチル80:20)。混合物をNaHCO3の飽和水溶液(75mL)を用いて加水分解し、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、920mgの1−(ベンゼンスルホニル)−6−ベンジルオキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−塩化スルホニルXII−15を得た。
D.一般式Iの化合物の合成
本明細書に具体的に開示される本発明の化合物はいずれも、「I−x」と呼ばれ、ここで、任意の「x」は、個々の化合物を識別する番号を指す。したがって、例示的な化合物は、I−1、I−2、I−3などと呼ばれる。これは、任意の化合物が本明細書の任意の亜属式、例えば、式II、III又はIVなどによっても記述され得るかどうかに関係ない。
XII−1(0.50g、1.97mmol)のピリジン(10mL)溶液に、X−1(0.18g、1.25mmol)及びDMAP(0.012g、0.09mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)、1N HCl(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6−クロロ−N−(2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−1(0.05g)をオフホワイト固体として得た。
収率:7%。
塩基性LCMS法1(ES−):342(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法2(ES−):356(M−H)−、純度99%。
6−クロロ−N−(2−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−8
塩基性LCMS法2(ES−):420(M−H)−、純度96%。
塩基性LCMS法2(ES−):416(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法2(ES+):372(M+H)+、純度98%。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.01(s,1 H),7.21(d,J=8.31 Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.72(d,J=8.31 Hz,1 H),7.86(s,1 H),8.04(s,1 H),9.68(br s,1 H),12.04(br s,1 H)(3Hは溶媒ピークに統合)。
塩基性LCMS法1(ES−):417(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):403(M−H)−、純度98%。
塩基性LCMS法2(ES+):436(M+H)+、純度94%。
塩基性LCMS法2(ES+):466(M+H)+、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):423(M−H)−、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES−):417(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):435(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES−):383(M−H)−、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):465(M−H)−、純度94%。
塩基性LCMS法2(ES+):468(M+H)+、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):437(M−H)−、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES−):451(M−H)−、純度94%。
塩基性LCMS法2(ES+):515(M+H)+、純度94%。
バイアル内の6−クロロインドール(630mg、4.1mmol)のアセトニトリル(25.2mL)溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸(714μl、10.7mmol)を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を1.5時間かけて60℃まで加熱した。室温まで冷却した後、ピリジン(54.6mL)を加え、溶液を黄色に変化させた。6−メトキシピリジン−3−アミン(37.2mg、0.3mmol)を秤量して第2の密封バイアルに入れ、前の溶液のアリコートを加えた(2.8mL、0.15mmol)。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、遠心エバポレーター内で蒸発させた。MS検出を伴う塩基性モードでの逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製して、21.8mgの6−クロロ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−15を得た。
収率:42%。
塩基性LCMS法1(ES−):336(M−H)−、純度100%。
工程−1:1−(ベンゼンスルホニル)−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル]−6−(ジフルオロメチル)インドール−3−スルホンアミドI−16aの合成
密封バイアル内で、6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−8(150mg、0.49mmol)をアルゴン下でピリジン(3mL)に溶解した。1−(ベンゼンスルホニル)−6−(ジフルオロメチル)インドール−3−塩化スルホニルXII−6(290mg、0.71mmol)を0℃で加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(3回)。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー(100/0から95/5までのDCMとメタノールとの勾配を用いて溶出)によって残渣を精製して、310mgの1−(ベンゼンスルホニル)−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル]−6−(ジフルオロメチル)インドール−3−スルホンアミドI−16aを白色固体として得た。
収率:75%。
塩基性LCMS法1(ES−):576(M−H)−、純度100%。
密閉管内で、1−(ベンゼンスルホニル)−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−3−ピリジル]−6−(ジフルオロメチル)インドール−3−スルホンアミドI−16a(310mg、0.54mmol)をTHF(4mL)に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.3mL、1M水溶液、1.3mmol)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(3回)。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 95/5により溶出)によって残渣を精製して、170mgのN−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−16を明るい黄色固体として得た。
収率:58%。
塩基性LCMS法1(ES−):436(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES−):421(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES−):387(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES−):405(M−H)−、純度97%。
塩基性LCMS法1(ES−):439(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):437(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):438(M−H)−、純度96%。
塩基性LCMS法1(ES−):433(M−H)−、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES−):451(M−H)−、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):433(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):401(M−H)−、純度100%。
塩基性LCMS法1(ES−):373(M−H)−、純度98%。
塩基性LCMS法1(ES−):481(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):452(M−H)−、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):400(M−H)−、純度98%。
塩基性LCMS法1(ES−):450(M−H)−、純度99%。
塩基性LCMS法1(ES−):414(M−H)−、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):430(M−H)−、純度95%。
塩基性LCMS法1(ES−):422(M−H)−、純度99%。
中性LCMS法3(ES+):463(M+H)+、純度96%。
収率:11%。
塩基性LCMS法1(ES−):389(M−H)−、純度96%。
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−アミンX−20(0.30g、1.34mmol)のピリジン(8mL)溶液に、6−ブロモ−1H−インドール−3−塩化スルホニルXII−2(1.58g、5.35mmol)を0°Cで10分かけて少しずつ加え、続いてDMAP(0.02g、0.13mmol)を0°Cで加え、反応混合物を90°Cで20時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2N HCl(10mL)とともに磨砕し、H2O(70mL)で希釈し、EtOAc(3×35mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、6−ブロモ−N−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−65a(0.42g)をオフホワイト固体として得た。
収率:62%。
塩基性LCMS法2(ES+):481(M+H)+、純度95%。
6−ブロモ−N−(6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−65a(0.20g、0.40mmol)のDMF(6mL)溶液に、Zn(CN)2(0.14g、1.19mmol)を加え、アルゴンを用いて反応混合物を15分間パージした。Pd2(dba)3(0.02g、0.02mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(0.02g、0.04mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中で110℃で3時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、6−シアノ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミドI−65(0.077g、45%)をオフホワイト固体として得た。
収率:45%。
塩基性LCMS法2(ES−):425(M−H)−、純度99%。
6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミンX−8(0.10g、0.47mmol)のピリジン(2mL)溶液に、6−ブロモ−1H−インドール−3−塩化スルホニルXII−2(0.44g、1.50mmol)を0°Cで20分かけて少しずつ加え、続いて同じ温度でDMAP(0.006g、0.05mmol)を加え、反応混合物を100°Cで18時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2N HCl(5mL)とともに磨砕し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6−ブロモ−N−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−66a(0.15g)をオフホワイト固体として得た。
収率:63%。
塩基性LCMS法2(ES−):46(M−H)−、純度92%。
6−ブロモ−N−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミドI−66a(0.09g、0.18mmol)のDMF(2mL)溶液に、CuCN(0.03g、0.36mmol)を加え、アルゴンを用いて反応混合物を20分間パージし、続いてPd(PPh3)4(0.02g、0.02mmol)を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を5分間パージし、110℃で16時間加熱した。TLC及びLCMSにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をH2O(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、EtOAc(3×15mL)を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中50%EtOAc)により精製して、6−シアノ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミドI−66(0.025g)をオフホワイト固体として得た。
収率:33%。
塩基性LCMS法2(ES−):411(M−H)−、純度96%。
B−I.細胞培養
GPR17組換え細胞株
Evi Kostenis研究室(Bonn University、Germany)から得られた、ヒトGPR17受容体を安定に発現するFlp−In T−REx CHO細胞(CHO hGPR17)を、5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cで培養した。ハイグロマイシンB(500μg/ml)及びブラストサイジン(30μg/ml)を添加したNutrient Mixture F−12を含むDMEM中で細胞を成長させた。アッセイの16〜20時間前にわたりドキシサイクリン(1μg/ml)により処理することによって、Flp−In遺伝子座からの発現を誘導した。
生後0〜2日目に、Wistarラット仔の前脳から、初代オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を単離した。注射器と2つの異なる中空針(最初に1.2x40、次いで0.60x30)とを用いて、大脳を機械的に分離した。70μm細胞ストレーナーを通して、凝集のない細胞懸濁液を濾過し、ポリ−D−リジンによりコーティングした75cm2培養フラスコ内に、10%(v/v)熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン(100単位/ml)及びストレプトマイシン(0.1mg/mL)を添加したDMEM中に播種し、培地を一日おきに交換した。8〜11日後、37°C、5%CO2の加湿雰囲気中で、混合培養物を240rpmで14〜24時間振盪して、星状細胞及びミクログリアからOPCを分離した。OPCをさらに濃縮するために、コーティングされていないペトリ皿に45分かけて懸濁液を播種した。次いで、ポリ‐L‐オルニチンによりコーティングしたプレートにOPCを播種し、2%(v/v)B27、2mM GlutaMAX、100単位/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシン、10ng/ml PDGF‐AA及び10 ng/ml塩基性FGFを添加した増殖Neurobasal培地中で、5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cに維持し、培地を一日おきに交換した。
B−II−A:カルシウム動員機能アッセイ
GPR17はGタンパク質共役型受容体である。GPR17活性化はGq型Gタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞質ゾル内の小胞体カルシウム(Ca2+)貯蔵放出をもたらし、これは、細胞質ゾルCa2+レベルの蛍光指示薬色素であるカルシウム5色素を使用して測定することができる。以下にさらに記載するCa2+アッセイ又はGPR17 cAMPアッセイのいずれかで、本発明の化合物を評価した。以下の表6に示すように、両活性試験でいくつかの代表的な例を測定した。
CHO hGPR17を解凍し、1ウェル当たり20,000細胞の密度で、底が透明な黒色384ウェルプレートに播種した。細胞を5%CO2の加湿雰囲気中で37°Cで一晩インキュベートした。播種から16〜20時間後、製造業者の指示に従って、CHO hGPR17に、細胞質ゾルCa2+指示薬蛍光色素であるカルシウム5色素を60分かけてロードした。FLIPR Tetraリーダーを用いて、細胞質ゾルCa2+濃度に対する蛍光シグナルを室温で経時的に記録した。細胞を最初に、漸増濃度の試験化合物(典型的には10−11M〜10−6M)を含有するHBSS Hepes緩衝液pH7.4中で室温で30分間インキュベートした。次いで、GPR17アゴニストである50nM MDL29,951を細胞に加えた。様々な濃度の試験化合物の阻害効果を測定し、結果として生じるpIC50を決定した。インキュベーションはいずれも2連で行い、結果をGPR17アゴニスト及びアンタゴニスト参照化合物の濃度応答曲線と比較した。分析及び曲線適合は、XLfit 4パラメーターロジスティック方程式y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))を使用してActivityBase XEで行い、式中、A、B、C及びDは、それぞれ最小y、最大y、IC50及び勾配を表す。
Ca2+動員アッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、6.5以上、さらに好ましくは7.5以上、さらになお好ましくは8.5以上のpIC50の値を示す。試験した例示的な化合物の活性は、以下のセクションB−IIBの表6に示されている。活性範囲A、B及びCは、Ca2+アッセイでのpIC50値を以下のように表す:「A」:pIC50 6.5≦x<7.5、「B」:pIC50 7.5≦x<8.5、「C」:8.5≦pIC50
GPR17活性化はまた、Gi型Gタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞内環状アデノシン一リン酸(cAMP)を減少させ得る。細胞内cAMPの変化は、CisBio(Codolet、France)製のHTRF cAMP動的アッセイキットを使用して測定することができる。均一性時間分解蛍光技術(HTRF)を使用するこのアッセイは、細胞によって産生される天然のcAMPと色素d2によって標識されたcAMPとの間の競合に基づく。クリプタートによって標識された抗cAMP抗体によって、トレーサー結合を決定した。
CHO hGPR17を、EDTAを含有するPBSを用いて分離し、1ウェル当たり5,000個の細胞で黒色384ウェルプレートに分配した。細胞を最初に、ビヒクル、又は様々な濃度の試験GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト化合物を含有するHBSS Hepes(pH7.4)中で室温で30分間インキュベートした。次いで、ビヒクルに対して、及び各試験GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト化合物濃度に対して、1% DMSO、5μMフォルスコリン及び0.1mM IBMXを含有するHBSS Hepes緩衝液(pH7.4)20μLの最終容量に、MDL29,951 GPR17アゴニスト(典型的には10−5M〜10−10M)の用量反応曲線を加えた。室温で60分間インキュベートした後、反応を停止し、それぞれ製造業者の指示に従って、10μLの溶解緩衝液にd2検出試薬及びクリプタート試薬を加えることにより、細胞を溶解する。60分間インキュベーションした後、レーザー励起を用いたEnvisionプレートリーダーを使用して、製造業者の指示に従って、cAMP濃度の変化を測定する。インキュベーションはいずれも2連で行った。GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物の非存在下及び存在下でMDL29,951 pEC50を測定するために、4パラメーターロジスティック方程式を使用するGraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析した。用量比(DR)をアンタゴニスト濃度に対してプロットし、シルト分析により、GPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物の推定親和性pA2を得た。
cAMPアッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、6.5以上、好ましくは7.5以上、さらに好ましくは8.5以上のpA2の値を示す。試験した例示的な化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲A、B及びCは、cAMPアッセイのpA2値を以下のように表す:「A」:pA2 6.5≦x<7.5、「B」:pA2 7.5≦x< 8.5、「C」:8.5≦pA2。
初代オリゴデンドロサイト成熟/髄鞘形成に対するGPR17の負のモジュレーターの効果は、成熟オリゴデンドロサイトに対するマーカーとして、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)に対する抗体を使用するイムノアッセイによってインビトロで評価することができる。
増殖培地中で3〜4日後、25,000細胞/cm2で12ウェル組織培養プレートにラット初代OPCを播種し、成長因子不含Neurobasal培地に切り替えて、自発的なインビトロ分化とGPR17タンパク質発現とを誘導した。最終分化、及びタンパク質発現の定量分析のために、24〜48時間後、成長因子不含培地に、1μMのGPR17アンタゴニスト/インバースアゴニスト試験化合物又はビヒクルとともに、0.20ng/mLのトリヨードチロニン(T3)及び10ng/mLの毛様体神経栄養因子をさらに3日間にわたり添加した。化合物処理後、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物を添加した氷冷溶解緩衝液(25mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、1%Triton X−100、1%IGEPAL)中に溶解した。溶解物を20分間4°Cで回転させ、15,000×gで4°Cで10分間遠心した。製造業者の指示に従ってPierce BCAタンパク質アッセイを使用して、タンパク質濃度を決定した。10%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって7.5〜15μgのタンパク質を分離し、エレクトロブロッティングによりニトロセルロースメンブレンに転写した。洗浄後、Roti−Blockを用いてメンブレンを室温で1時間ブロックし、MBP抗体(1:5000、LifeSpan BioSciences)を含むRoti−Block中で4°Cで一晩インキュベートした。0.1%Tweenを含有するPBSでメンブレンを3回洗浄した後、Roti−Block中で西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体とともに室温で1時間インキュベートした。Biosciences ECL Primeウエスタンブロッティング検出試薬を使用した化学発光によって免疫反応性タンパク質を視覚化し、Gelscanソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量した。ローディングとタンパク質の転写とが等しくなるように正規化するために、β−アクチンに対する抗体(1:2500、BioLegend;二次抗体ヤギ抗ウサギIgG抗体HRP(ABIN))を用いてメンブレンを再プローブした。試験化合物の存在下でのMBP発現レベルの変化を、対照条件でのMBP発現と比較した。
本発明の化合物の活性はまた、以下のようにファイバープレートアッセイで試験することができる。
Claims (23)
- 式Iの化合物
式中、
X1は、N又はC(R7)であり、
R2及びR4は、水素又はフルオロから独立して選択され、
R5は、水素又はハロゲンであり、
R6は、ハロゲン、シアノ、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6は、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、1つ又は2つの環形成ヘテロ原子を含み得る5員又は6員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、1〜3つの残基R13により置換され、
R7は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又はR7は、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10は、水素、シアノ、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項1に記載の、下記の化合物
X1が、N又はC(R7)であり、
R2が、水素又はフルオロであり、
R4が、水素又はフルオロであり、
R5が、水素又はハロゲンであり、
R6が、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、C1−2アルコキシ及びC1−2アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R6が、R7、及びそれらが結合しているC原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、前記ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、1H−ピロロ[3,2−h]キノリンを形成し、ここで、前記ピリジル環は、1つ又は2つの残基R13により置換されるか、好ましくは非置換であり、
R7が、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−2アルコキシ、フルオロ(C1−2)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、又は
R7が、上記のように、R6とともに環を形成し、
R8が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10が、水素、シアノ、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
X2は、N又はC(R12)であり、
R12が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13が、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - R2、R4及びR5がいずれも水素であり、R6がハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択される、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- R8がフルオロ及びメトキシから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R10がハロゲンシクロプロピル、C1−2アルコキシから選択され、該アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得る、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R10がハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシエトキシから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R11が水素又はフルオロ、好ましくはフルオロである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 以下の請求項1から7のいずれかに記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X1が、N又はC(R7)であり、
R7が、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
R8が、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、最大3つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される1つの置換基により置換され、
R11が、水素又はフルオロであり
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 式中、X1が、N又はC(R7)であり
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり
R6が、クロロ又はフルオロメチルであり、
R7が、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8が、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
R11が、フルオロであり、
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素である、
請求項9に記載の化合物。
. - 請求項11に記載の化合物、
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X1が、N又はC(R7)であり、
R7が、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
R8が、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
R12が、水素及びフルオロから選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶 - 請求項13に記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
R7が、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
. - 請求項15に記載の化合物
R2、R4及びR5が、いずれも水素であり、
R6が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、フルオロ、C1−2アルコキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択され
R10が、ハロゲン、シクロプロピル、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される。 - 式VIを有する、請求項1に記載の化合物
式VI
(式中、
nが、0〜3、好ましくは0又は1であり、
X3が、CH又はNであり、
R2が、水素又はフルオロであり、
R4が、水素又はフルオロであり、
R5が、水素又はハロゲンであり、
X2が、N又はC(R12)であり、
R8が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
R10が、水素、シアノ、ハロゲン、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルメトキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、C1−3アルコキシ、フルオロ(C1−3)アルコキシ及びシアノから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により置換され得、
R11が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R12が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
R13が、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 請求項17に記載の化合物
(式中、nは0であり、
X3が、N又はCHであり、
R2及びR4はいずれも水素であり、
R5が、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
R8が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
R10が、ハロゲン、シクロプロピル及びC1−2アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロC1−2アルコキシから選択される1つ又は2つ以上1つ又は2つ以上の置換基により場合により置換され得、
R11が、水素又はフルオロであり
X2が、N又はC(R12)であり、
R12が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[3,2−h]キノリン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−7−フルオロ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−シアノ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メトキシ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−[2−(ジフルオロメトキシ)エトキシ]−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−メチル−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−シアノ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−(2,5−ジフルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−シクロプロピル−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシ−3−ピリジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−6−(ジフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[5−フルオロ−6−(2−フルオロエトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−6−(ジフルオロメチル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−[6−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル]−1H−インドール−3−スルホンアミド
N−(5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)−6−クロロ−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(5−フルオロ−2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(2,5−ジフルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−2,5−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−ヨードピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
6−クロロ−N−(6−クロロ−4−フルオロピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−スルホンアミド
から選択される化合物
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。 - 治療に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
- 多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害の治療又は予防に使用するための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から21のいずれかで定義される化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1から22のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物。
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