CN105517574B - 丙型肝炎病毒抑制剂的组合产品 - Google Patents

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Abstract

本申请大体上涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白的功能的化合物组合产品、包含此类组合产品的组合物和抑制NS5A蛋白的功能的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂的组合产品
技术领域
本申请大体上涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白酶的功能的化合物、包含此类组合产品的组合物及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人--约为1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，其包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。
在过去十年中，慢性HCV的治疗的护理标准采用聚乙二醇化干扰素(pegylated-interferon)与利巴韦林(ribavirin)的组合。所述治疗在获得针对六种主要HCV基因型的持续病毒应答(SVR)方面具有非最佳成功率，其中针对基因型1的成功率尤其低，且引起许多副作用。最近批准的靶向HCV NS3/4A蛋白酶的药物(and)与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林一起给药且在经历SVR的患者百分比及获得SVR所需的治疗持续期间方面提供主要改善。然而，明确且迫切地需要开发其他疗法来对抗蛋白酶抑制剂抗性，改善在所有HCV基因型中的通宵，及使抗病毒疗法向无干扰素治愈的最终目标推进。
HCV是长度为约9500个核苷酸的正链RNA且具有单一的可读框(ORF)，其编码具有约3000个氨基酸的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，该多聚蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶据信为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所有后续裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白为NS3蛋白酶的辅因子。NS3-NS4A复合物的形成是必要蛋白质水解所必需的。NS3蛋白还展现出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5A为病毒RNA复制和病毒颗粒装配所必需的多功能蛋白。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为负责病毒RNA合成的RNA依赖性RNA聚合酶。
由于所编码的缺乏校正能力的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，因此在整个HCV基因组中，在核苷酸及所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。HCV遗传异质性的临床意义在于在单一疗法治疗期间发生突变的倾向，由此需要使用具有泛基因型覆盖范围且经由独立机制起作用的HCV抑制剂的组合疗法。
需要选择性抑制HCV病毒复制且适用于治疗HCV感染患者的化合物。具体地，需要有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。NS5A蛋白对HCV复制的功能及基本作用描述于例如以下参考文献中：S.L.Tan，et al.，Virology，284：1-12(2001)；K.-J.Park，et al.，J.Biol.Chem.，30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen，et al.，Nature，435，374(2005)；R.A.Love，et al.，J.Virol，83，4395(2009)；N.Appel，et al.，J.Biol.Chem.，281，9833(2006)；L.Huang，J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；M.Gao，et al，Nature(2010)；C.Rice，et al.，WO2006093867。
已描述一种鉴别与HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052(PCT/US2011/043785，2011年7月13日提交))组合时对HCV复制子活性展示协同抑制的化合物的方法。简言之，各化合物当单独针对一些NS5A抗性变异体测试时基本上无活性或活性极小，且仅当与NS5A靶向化合物组合测试时才具有协同抑制活性。在固定浓度的HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)存在下使用测试化合物的滴定来鉴别协同化合物。
发明内容
在第一方面中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性。在第一方面的第一实施方案中，所述组合产品包含两种或更多种药学上可接受的载体。在第二实施方案中，NS5A靶向化合物和NS5A增效剂组合在相同的药学上可接受的载体中。
在第三实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或选自C2烷基、C2烯基、C2炔基、C4炔基和C3环烷基；
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；
B选自蒽基、苯并呋喃基、二环烷基、茚满基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢萘基、噻吩基和
每个X独立地选自O和NRq’，其中Rq’选自氢、烷基、羟基和-NH2；
每个R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R1a独立地选自氢和烷基；或
R1和R1a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；且
每个R2独立地选自氢、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地取代有一个或多个独立地选自烷氧基羰基氨基和氧代的基团的五或六元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第四实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自O、O(CRz)2和(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且每个Rz独立地选自氢、烷基和卤素；
每个R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R1a独立地选自氢和烷基；或
R1和R1a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；且
每个R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第五实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(III)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A和B独立地选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；
每个R1独立地选自：
其中m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3；
条件是至少一个R1不为
每个R2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔基氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基羰基、环烷基氧基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂环基羰基烷基、杂环基羰基、羟基烯基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基、(NRcRd)羰基烷基；和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的五或六元环；
每个R3独立地选自烷基、卤素和羟基；其中所述烷基可任选地与相邻碳形成稠合的三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥接的四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中每个环任选地取代有一个或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基的基团；
每个R6为-N(R’)-N(R”)(R”’)；其中每个R’和R”独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；每个R”’独立地选自烷氧基羰基、烷基和芳基；或者，R”和R”’，与它们所连接的氮原子一起，形成选自咔唑、吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶和吡咯烷的环；
每个R7独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R7a独立地选自氢和烷基；或
R7和R7a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；且
每个R8独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R8和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地取代有一个或多个独立地选自烷氧基羰基氨基和氧代的基团的五或六元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第六实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；
每个R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R1a独立地选自氢和烷基；或
R1和R1a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；
每个R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地取代有一个或多个独立地选自烷氧基羰基氨基和氧代的基团的五或六元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第七实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、C4炔基和苯基；
A和B独立地选自氮杂苯并咪唑、氮杂萘并咪唑(azamaphthoimidazole)、
且；
每个R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R1a独立地选自氢和烷基；或
R1和R1a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；且
每个R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地取代有一个或多个独立地选自烷氧基羰基氨基和氧代的基团的五或六元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第八实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(VI)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、
每个R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基和羟基烷基；
每个R1a独立地选自氢和烷基；或
R1和R1a，与它们所连接的碳原子一起，形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中所述螺环，当为4至6元时，可任选地稠合至苯环，且其中每个环系任选地取代有一个或两个独立地选自烷基和卤素的基团；
每个Rf独立地选自氢、甲基、羟基和-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；且
每个R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、二环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷基氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基和
其中R和R’各自为烷基，或者，与它们所连接的碳原子一起，形成任选地含有一个氧或氮原子的5或6元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成任选地取代有一个或多个独立地选自烷氧基羰基氨基和氧代的基团的五或六元环；或
R2和Rf，与它们所连接的氮原子一起，形成
在第九实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2烷基、C2炔基、环丙基、乙炔基苄基、苯基、吡嗪基和吡啶基；
A选自芳基、环烯基和杂芳基；
B选自芳基、二环烷基、环烯基和杂芳基；
每个R1独立地选自
每个m独立地为0、1或2；
每个X独立地选自CH2、NH和NRa；其中Ra为烷基；
每个R2独立地选自烷基、卤素和羟基；其中所述烷基可任选地与相邻碳形成稠合的三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥接的四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中每个环任选地取代有一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的基团；或
R2，与其所连接的碳原子一起，形成C2烯烃；
每个R3独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基；
每个R4独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
每个R5独立地选自氢和烷基；
每个Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基；且
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基。
在第十实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(VIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m和n独立地为0、1或2；
L不存在或选自C2炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和
X和Y各自独立地选自
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；
R1和R2各自独立选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷基和羟基；其中所述烷基可任选地与相邻碳形成稠合的三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥接的四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中每个环任选地取代有一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的基团；或
R2，与其所连接的碳原子一起，形成C2烯烃；和
R3和R4各自独立选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第十一实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烷基、-C(O)-、异喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、
其中Q选自O、O(CRz)2和(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且每个Rz独立地选自氢、烷基和卤素；
X和Y各自独立地选自
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
每个Rq独立地选自氢、烷基、卤素和-P(O)-(OR)2，其中每个R为相同或不同的烷基；
条件是当L为时，
X和Y之一不为
m和n各自为0、1或2；
R1和R2各自独立地选自烷基、卤素和羟基；其中所述烷基可任选地与相邻碳形成稠合的三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥接的四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中每个环任选地取代有一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的基团；或
R2，与其所连接的碳原子一起，形成C2烯烃；和
R3和R4各自独立选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第十二实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自茚满基、苯基和吡啶基；
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、
R1选自
其中表示与L的连接点；
R2选自
每个m独立地为0、1或2；
每个R3独立地选自烷基、卤素和羟基；或
R3，与其所连接的碳原子一起，形成C2烯烃；和
每个R4独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基；
每个R5和R6独立地选自氢和甲基；
Rx选自氢和烷基；且
X选自CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2和O。
在第十三实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自C2烯基和
在第十四实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(XII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为
R1选自
每个R2独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基；
n为0、1或2；
每个R3选自氢、羟基、-NRaRb和且
每个R4独立地选自烷基、卤素和羟基；其中所述烷基可任选地与相邻碳形成稠合的三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥接的四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中每个环任选地取代有一个或两个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的基团；或
两个R4基团一起，形成亚乙基。
在第十五实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(XIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第十六实施方案中，本申请提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合物产品当给药时对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为式(XIV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为C2烷基；且
每个R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第十六实施方案中，所述NS5A靶向化合物选自
在第二方面中，本申请提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在第二方面的第一实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第二方面的第二实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第二方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、聚乙二醇化干扰素λ和成淋巴细胞样干扰素τ。
在第二方面的第四实施方案中，本申请提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸去氢酶抑制剂、金刚胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。
在第五实施方案中，本申请提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
在第三方面中，本申请提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂或其药学上可接受的盐的组合产品。在第三方面的第一实施方案中，所述方法还包括在所述组合产品之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第三方面的第二实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、聚乙二醇化干扰素λ和成淋巴细胞样干扰素τ。
在第三方面的第四实施方案中，本申请提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂或其药学上可接受的盐的组合产品(当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性)且在所述组合产品之前、之后或同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸去氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。
在第三方面的第五实施方案中，本申请提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂或其药学上可接受的盐的组合产品(当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性)且在所述组合产品之前、之后或同时给药一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物或其药学上可接受的盐，其中所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
本申请其它方面可包括本文公开的实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可参见本文提供的描述书。
在本文中，本申请说明书应当被解释为符合化学成键规则和原理。在一些情况下可能需要在任何给定位置除去氢原子以容纳取代基。
在一些情况下，在任何特定基团的叙述之前示出所述基团中的碳原子数。举例而言，术语“C2-6烯基”表示含有二至六个碳原子的烯基。当这类指定名称存在时，其取代本文所含的所有其它定义。
应当理解的是，本申请涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
预期位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。例如，当n为2时，两个R2基团可相同或不同。
将本文说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献全文引入到本申请中作为参考。在不一致的情况下，以本申请(包括定义)为准。
本说明书中使用的以下术语具有所指示的含义：
除非上下文另有明确说明，本文使用的单数形式一(″a″、″an″)和所述(″the″)包括复数含义。
除非另有规定，否则本申请的所有芳基、环烷基和杂环基均可如其各自定义中的每一者所述被取代。举例而言，芳基烷基的芳基部分可如术语“芳基”的定义中所述被取代。
如本文所用的术语“NS5A增效剂”是指如下分子：其针对HCV野生型单独所展示的活性弱于NS5A靶向化合物，但当与NS5A靶向化合物组合时所展示的EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
如本文所用的术语“协同抗HCV活性”是指EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
如本文所用的术语“NS5A靶向化合物”是指抑制HCV复制的分子，针对该复制的至少一个抗性取代定位于NS5A蛋白且最通常(但不限于)NS5A的最初100个残基内。
如本文所用的术语“烯基”是指具有二至六个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。
如本文所用的术语“烯基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烯基。
如本文所用的术语“烯基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烯基。
如本文所用的术语“烯基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烯基氧基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷氧基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指取代有一或两个烷氧基羰基的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基羰基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基羰基”是指经第二羰基连接于母分子部分的烷氧基羰基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基氨基”是指R″O-C(O)-N(H)-，其中R″为烷基。
如本文所用的术语“烷基”是指自含有一至七个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
如本文所用的术语“烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷基羰基的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷基羰基烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基羰基”是指经第二羰基连接于母分子部分的烷基羰基。
如本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷基羰基。
如本文所用的术语“烷基硫基”是指经硫原子连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”是指经亚磺酰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“炔基”是指具有二至六个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。
如本文所用的术语“炔基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的炔基。
如本文所用的术语“炔基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的炔基氧基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基，或其中至少一个环为苯基的双环或三环稠合环体系。双环稠合环体系由稠合于四至六元芳族或非芳族碳环的苯基组成。三环稠合环体系由稠合于四至六元芳族或非芳族碳环的双环稠合环体系组成。本申请的芳基可经基团中的任何可取代碳原子连接于母分子部分。芳基的代表性实例包括，但不限于，茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本申请的芳基任选地取代有一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳基氧基、烷基氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳基氧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；且其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分为未经取代的，且其中第二芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、芳基氧基的芳基部分、环烷基、杂环基以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基。
如本文所用的术语“芳基烯基”是指取代有一个、两个或三个芳基的烯基。
如本文所用的术语“芳基烯基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烯基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基”是指经烷氧基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烷氧基。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指取代有一个、两个或三个芳基的烷基。芳基烷基的烷基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的其它基团：烷氧基、烷基羰氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基进一步任选地取代有一或两个独立地选自以下的取代基：烷氧基、烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基烷氧基、未经取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRxRy和氧代。
如本文所用的术语“芳基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烷基。
如本文所用的术语“芳基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基羰基。
如本文所用的术语“芳基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个芳基氧基的烷基。
如本文所用的术语“芳基氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基氧基烷基。
如本文所用的术语“芳基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基氧基。
如本文所用的术语“芳基硫基”是指经硫原子连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基硫基烷基”是指取代有一个、两个或三个芳基硫基的烷基。芳基硫基烷基的烷基部分可进一步任选地取代有一个或两个卤素。
如本文所用的术语“芳基硫基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基硫基烷基。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“二环烷基”是指具有六至十二个碳原子和零个杂原子的饱和、稠合、桥接或螺环双环烃环体系。本申请的二环烷基任选取代有一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素和卤代烷基的基团。
如本文所用的术语“二环烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的二环烷基。
如本文所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用的术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用的术语“羧基烷基”是指取代有一个、两个或三个羧基的烷基。
如本文所用的术语“羧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羧基烷基。
如本文所用的术语“羧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羧基。
如本文所用的术语“氰基”是指-CN。
如本文所用的术语“氰基烷基”是指取代有一个、两个或三个氰基的烷基。
如本文所用的术语“氰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的氰基烷基。
如本文所用的术语“环烯基”是指具有三至十四个碳原子和零个杂原子的非芳族、部分不饱和单环、双环或三环环体系。环烯基的代表性实例包括，但不限于，环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基。本申请的环烯基任选取代有一个、两个或三个烷基。
如本文所用的术语“(环烯基)烷基”是指取代有一个、两个或三个环烯基的烷基。(环烯基)烷基的烷基部分可进一步任选地取代有烷氧基羰基。
如本文所用的术语“环烷基”是指具有三至十四个碳原子和零个杂原子的饱和单环、双环或三环烃环体系。双环和三环体系可为稠合、桥接或螺环体系或其任何组合。环烷基的代表性实例包括，但不限于，环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基和金刚烷基。本申请的环烷基任选取代有一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳基烷基、氰基、环烯基、第二环烷基、任选取代有一或两个卤素的环外双键、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基羰基、杂环基羰基氧基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、(NRxRy)羰氧基和氧代；其中所述芳基、芳基烷基的芳基部分、环烯基、第二环烷基和杂环基进一步任选第取代有一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基的取代基。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基”是指取代有一个、两个或三个环烷基的烷基。(环烷基)烷基的烷基部分可进一步任选地取代有一或两个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、卤素和羟基的基团。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(环烷基)烷基。
如本文所用的术语“环烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷基羰基。
如本文所用的术语“环烷基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷基氧基。
如本文所用的术语“环烷基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“甲酰基”是指-CHO。
如本文所用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
如本文所用的术语“卤代烯基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烯基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个卤代烷氧基的烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷氧基烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷氧基。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷基羰基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指其中至少一个原子选自N、O和S且其余原子为碳的芳族的五或六元环。术语“杂芳基”也包括其中杂芳基环稠合于含有零个、一个或两个选自N、O和S的其它杂原子的四至六元芳族或非芳族环的双环体系。杂芳基经基团中的任何可取代碳或氮原子连接于母分子部分。杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基和三嗪基。
如本文所用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环四元、五元、六元或七元环。四元环具有零个双键，五元环具有零至二个双键，且六元及七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”也包括其中至少一个环为杂环的双环和三环体系。双环和三环体系可为稠合、螺环、桥接体系或其组合。本申请的杂环基可经基团中的任何碳原子或氮原子连接于母分子部分。杂环基的实例包括，但不限于，苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基和硫代吗啉基。本申请的杂环基任选取代有一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、任选取代有一或两个卤素的环外双键、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中所述芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分为未经取代的，且其中所述芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、环烷基、第二杂环基以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基的取代基。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基”是指经烷氧基连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基烷氧基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”是指取代有一个、两个或三个杂环基的烷基。所述杂环基烷基的烷基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自以下的其它基团：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中所述芳基进一步任选地取代有一个或两个独立地选自以下的取代基：烷氧基、烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基烷氧基、未经取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
如本文所用的术语“杂环基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基羰基烷基”是指取代有一个、两个或三个杂环基羰基的烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基羰基烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基羰基。
如本文所用的术语“杂环基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基氧基。
如本文所用的术语“羟基”是指-OH。
如本文所用的术语“羟基烯基”是指取代有一个、两个或三个羟基的烯基。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指取代有一个、两个或三个羟基的烷基。所述羟基烷基的烷基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个卤素基团。
如本文所用的术语“羟基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羟基烷基。
如本文所用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用的术语“-NRcRd”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rc和Rd。Rc和Rd独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、炔基氧基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、氰基烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷孔氧基羰基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR′和-C(NCN)NRxRy，其中R′选自烷基和未经取代的苯基，且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分进一步任选地取代有一个-NReRf基团；且其中所述芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，杂环基，以及杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基及杂环基氧基羰基的杂环基部分进一步任选地取代有一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基。
如本文所用的术语“(NRcRd)烯基”是指
其中Rc和Rd如本文所定义且每个Rq独立地为氢或C1-3烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)烷基”是指取代有一个、两个或三个-NRcRd基团的烷基。所述(NRcRd)烷基的烷基部分进一步任选地取代有一个或两个选自以下的其它基团：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中所述杂环基进一步任选地取代有一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基。
如本文所用的术语“(NRcRd)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)烷基。所述(NRcRd)烷基羰基的烷基部分可任选地取代有一个或两个独立地选自芳基和环烷基的基团。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRcRd基团。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基烷基”是指取代有一个、两个或三个(NRcRd)羰基的烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)羰基烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)羰基。
如本文所用的术语“-NReRf”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Re和Rf。Re和Rf独立地选自氢、烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基烷基、未经取代的环烷基、未经取代的(环烷基)烷基、未经取代的杂环基、未经取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基”是指取代有一个、两个或三个-NReRf基团的烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NReRf)烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“(NReRf)磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“-NRxRy”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rx和Ry。Rx和Ry独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未经取代的芳基烷氧基羰基、未经取代的芳基烷基、未经取代的环烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、未经取代的杂环基、未经取代的杂环基羰氧基和(NRx′Ry′)羰基，其中Rx′和Ry′独立地选自氢和烷基。
如本文所用的术语“NRx′Ry′”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rx′和Ry′。Rx′和Ry′独立地选自氢和烷基。
如本文所用的术语“(NRxRy)烷基”是指取代有一个、两个或三个-NRxRy基团的烷基。
如本文所用的术语“(NRxRy)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRxRy基团。
如本文所用的术语“(NRx′Ry′)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRx′Ry′基团。
如本文所用的术语“氧代”是指＝O。
如本文所用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本申请化合物中存在不对称中心。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，这类中心由符号“R”或“S”命名。应当理解的是，本申请涵盖具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可自含有手性中心的市售起始物质以合成方式制备；或藉由制备对映异构产物的混合物、继而进行分离，诸如转化成非对映异构体的混合物，随后进行分离或再结晶、色谱技术、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体来制备。具有特定立体化学的起始化合物可市售购得或可由本领域中已知的技术制备和拆分。
某些本申请化合物也可以可分离的不同稳定构象形式存在。因围绕不对称单键的旋转受限制(例如由于位阻或环应力)而产生的扭转不对称可允许分离不同构象异构体。本申请包括此类化合物的各构象异构体及其混合物。
本申请化合物还以互变异构体形式存在；因此，本申请也涵盖所有互变异构形式。
术语“本申请化合物”及等效表述欲涵盖构成本申请组合产品的化合物及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，若上下文许可，则提及中间体欲涵盖其盐。
本申请欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且并非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代另外采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性时作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利改善生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
本申请化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本申请化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途。盐可在最终分离和纯化化合物期间制备，或藉由使适合的氮原子与适合的酸反应而分别制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间藉由使羧基与适合的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝；以及无毒胺阳离子，诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
对于在疗法中使用，当治疗有效量的组合的各化合物以及其药学上可接受的盐可能以化学原料形式给药时，可使活性成分以药物组合物形式呈现。因此，本申请另外提供药物组合物，其包括治疗有效量的构成组合产品的化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如，病毒载量持续降低)的各活性组分的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语是指该单独成分。当应用于组合产品时，该术语是指产生治疗作用的活性成分的组合量，无论其是组合、连续或同时给药。组合的化合物及其药学上可接受的盐如上文所述。一种或多种载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上必须为可接受的。根据本申请的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括将组合的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。如本文所用的术语“药学上可接受”是指在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
药物制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型。在用于预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，通常使用剂量水平为每天约0.01毫克至约250毫克/千克(“mg/kg”)体重、优选每天约0.05至约100mg/kg体重的本申请化合物。通常，本申请的药物组合物将每天给药约1次至约5次，或者以连续输注形式给药。此类给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病状、病状严重程度、给药时间、给药途径、所采用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的每日剂量或子剂量或其适当分数的活性成分的制剂。一般而言，治疗以基本上小于化合物最佳剂量的小剂量起始。此后，剂量以小增量增加直至达到在此类情况下最佳的效果为止。一般而言，化合物最理想地以一般将得到有效抗病毒结果而不会导致任何有害或不利副作用的浓度水平给药。
当本申请组合物包含本申请化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合产品时，该化合物与其它药剂的剂量水平通常为在单一疗法方案中通常给予的剂量的约10％至150％且更优选约10％至80％。
药物制剂可适于由任何适当途径给药，例如口服(包括含服或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或真皮内注射或输注)途径。此类制剂可由制药领域中已知的任何方法制备，例如藉由使活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合。优选经口给药或注射给药。
适于经口给药的药物制剂可呈分立单元，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用发泡体或发泡剂(whips)；或水包油液体乳液或油包水乳液。
举例而言，对于以片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。藉由将化合物粉碎至适合的精细尺寸且与以类似方式粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备粉末。也可存在调味剂、防腐剂、分分散剂和着色剂。
藉由如上文所述制备粉末混合物且填充已成形的明胶外壳来制备胶囊。在填充操作之前可向粉末混合物中添加助流剂和润滑剂，诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇。也可添加诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以在摄取胶囊时改进药物的利用性。
此外，需要或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。这类剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶(xanthan gum)等。藉由例如制备粉末混合物，粒化或干压(slugging)，添加润滑剂和崩解剂且压成片剂来配制片剂。藉由将适当粉碎的化合物与以下物质混合来制备粉末混合物：如上文所述的稀释剂或碱；及任选的粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延迟剂(solution retardant)，诸如石蜡；再吸收促进剂，诸如季盐(quaternary salt)；和/或吸收剂，诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可藉由用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆(acadia mucilage)，或纤维素物质或聚合物质的溶液)润湿且迫使通过筛子来粒化粉末混合物。作为粒化的替代方案，可使粉末混合物通过压片机，结果使得未完全成形的干压物(slug)破碎成颗粒。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘着于片剂成形模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本申请化合物与自由流动的惰性载体组合，且在未进行粒化或干压步骤下直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合物质的包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或不透明保护包衣。可向此类包衣中添加染料以区分不同单位剂量。
可将诸如溶液、糖浆和酏剂的口服液制备成单位剂型，使得既定量含有预定量的化合物。可藉由将化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而经由使用无毒媒介物来制备酏剂。也可添加增溶剂和乳化剂，诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，诸如薄荷油或天然甜味剂，或糖精或其它人工增甜剂；等。
适当时，可对经口给药的剂量单位制剂进行微囊封。也可例如藉由将颗粒物质包覆或包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或持续释放。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以诸如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的脂质体递送系统的形式给药。脂质体可由诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。
组合的化合物及其药学上可接受的盐也可藉由使用与化合物分子偶合的单克隆抗体作为单个载体来递送。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类适用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚(ε-己内酯)(polepsiloncaprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可呈欲与接受者的表皮长期保持密切接触的分立贴片形式。举例而言，活性成分可藉由如Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中一般描述的离子电渗疗法(iontophoresis)自贴片递送。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织(例如口及皮肤)，制剂优选以局部软膏或乳膏形式施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水可混溶性软膏基质一起采用。或者，活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
适于局部给予眼睛的药物制剂包括其中活性成分溶解或悬浮于适合载体、尤其水性溶剂中的滴眼剂。
适于局部给予口腔的药物制剂包括糖锭(lozenges)、锭剂(pastilles)和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂形式。
其中载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒度例如在20至500微米范围内的粗粉末，该粗粉末以用鼻吸气的方式给药，即自保持贴近鼻子的粉末容器经鼻道迅速吸入。其中载体为液体的适于以鼻用喷雾或滴鼻剂形式给药的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。
适于藉由吸入给药的药物制剂包括可借助于各种类型的定剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细粒粉剂或雾剂。
适于阴道给药的药物制剂可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾制剂形式。
适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
应当理解的是，除上文特定提及的成分以外，虑及所述制剂的类型，市售制剂也可包括本领域中习用的其它试剂，例如适于经口给药的制剂可包括调味剂。
术语“患者”包括人类与其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)预防疾病、病症或病状在可能易患所述疾病、病症和/或病状，但尚未诊断出患上所述疾病、病症和/或病状的患者中出现；(ii)抑制疾病、病症或病状，即遏止其发展；和(iii)减轻疾病、病症或病状，即使疾病、病症和/或病状消退。
本申请化合物也可与环孢菌素(cyclosporin)(例如环孢菌素A)一起给药。在临床试验中，环孢菌素A已显示对HCV具有活性(Hepatology 2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表A列出可与本申请化合物一起给药的化合物的一些说明性实例。本申请化合物可与其它抗HCV活性化合物在组合疗法中共同或分别地给药，或藉由将此类化合物组合成组合物来给药。
表A
本申请化合物也可用作实验室试剂。化合物可有助于提供用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和结构生物学研究的研究工具以进一步增进HCV疾病机制的认知。此外，本申请化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点，例如藉由竞争性抑制。
本申请化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，且由此降低与此类材料(例如血液、组织、手术器具及服装、实验室器具及服装，和血液收集或输血装置及材料)接触的实验室或医务人员或患者的病毒感染风险。
本申请欲涵盖由合成方法或由代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的过程)制备的式(I)化合物。
本领域技术人员熟知本申请(尤其包括下文的说明性方案和实施例)中所用的缩写。一些所用缩写如下：min或mins表示分钟；TFA表示三氟乙酸；ACN或MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；OAc表示乙酸酯(盐)；Bn表示苄基；DCM表示二氯甲烷；DIEA或DiPEA或DIPEA表示二异丙基乙胺；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；EtOAc表示乙酸乙酯；RT或rt表示室温或保留时间(上下文有指示)；h或hr或hrs表示小时；DMSO表示二甲基亚砜；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；Boc或BOC表示叔丁氧基羰基；Hex表示己烷；Et表示乙基；AcOH表示乙酸；THF表示四氢呋喃；n-BuLi表示正丁基锂；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；Ph表示苯基；TBTU表示四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；TEA或Et3N表示三乙胺；DMAP表示4-N，N-二甲基氨基吡啶；Cbz表示苄氧羰基；HBTU表示六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；EtOH表示乙醇；Ph表示苯基；Me表示甲基；TMSCN表示氰基三甲基硅烷；PCC表示氯铬酸吡啶鎓；DCC表示二环己基碳二亚胺；DMA表示N，N-二甲基乙酰胺；DEA表示二乙胺；Et2O表示乙醚；BuOH表示丁醇；EtO表示乙醇盐；Bu2O表示二丁基醚；AcCl表示乙酰氯；TPP表示内消旋-四苯基卟啉；TBAF表示四丁基氟化铵；dppf表示二苯基膦基二茂铁；DDQ表示2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；LDA表示二异丙基氨基锂；PCC表示氯铬酸吡啶鎓；OMe表示甲醇盐；CDI表示1，1-羰基二咪唑；DCE表示1，2-二氯乙烷；且HMPA表示六甲基磷酰三胺。
现将结合某些实施方案来描述本申请，所述实施方案不欲限制本申请的范围。相反，本申请涵盖可包括于权利要求的范围内的所有替代物、修改和等效物。因此，包括特定实施方案的以下实施例将说明本申请的一种实施方式，应当理解的是，这些实施例用于说明某些实施方案的目的，且呈现这些实施例以提供据信为本发明的程序和概念性方面最适用且最容易理解的描述。
起始物质可自商业来源获得或由本领域普通技术人员已知的公认文献方法制备。
LC-MS方法
条件N-1：
柱＝Phenomenex，2.0X 50mm，3μm
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝含0.1％TFA的10％甲醇/90％水
溶剂B＝含0.1％TFA的90％甲醇/10％水
柱温(Oven temp.)＝40℃
条件N-2：
柱＝Sunfire，C18，3.0X 150mm，3.5μm
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝15min；停止时间＝18min
流速＝1mL/min
波长1＝220nm；波长2＝254nm
溶剂A＝含0.1％TFA的5％MeCN/95％水
溶剂B＝含0.1％TFA的95％MeCN/5％水
LC-MS方法YT-1
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝3min；停止时间＝4min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂对＝MeOH：H2O：TFA
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 30mm 3um
LC-MS方法YT-2
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂对＝MeOH：H2O：TFA
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 30mm 3μm
LC-MS方法YT-3
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂对＝MeOH：H2O：TFA
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 30mm 3um
LC-MS方法P-1
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝3min；停止时间＝4min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 50mm 3um
LC-MS方法P-2
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 30mm 3um
LC-MS方法P-3
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
柱：Phenomenex 2.0X 50mm
LC-MS方法PS-1
波长＝220nm
流动相：A＝5∶95 ACN∶水；B＝95∶5 ACN∶水；
改性剂＝10mM NH4OAc
梯度：0％-100％B历时8分钟，然后在100％B保持1分钟，
流速＝2.0mL/min
柱：Supelco Ascentis Express 4.5x 50mm 3um C18
LC-MS方法PS-2
流动相A：含10mM乙酰铵的5∶95乙腈∶水；
流动相B：含10mM乙酰铵的95∶5乙腈∶水；
梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B历时4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速＝1mL/min.柱：Waters BEH C18，2.0x 50mm，1.7-μm颗粒
LC-MS方法PS-3
流动相A：含10mM乙酰铵的5∶95甲醇∶水；
流动相B：含10mM乙酰铵的95∶5甲醇∶水；
梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B历时4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速＝0.5mL/min；柱：Waters BEH C18
条件L-1：
柱＝Phenomenex，2.0X 50mm，3um
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝含0.1％TFA的10％MeCN/90％水
溶剂B＝含0.1％TFA的90％MeCN/10％水
柱温＝40℃
条件L-2：
柱＝Phenomenex，3.0X 2mm，3um
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝含0.1％TFA的10％MeCN/90％水
溶剂B＝含0.1％TFA的90％MeCN/10％水
柱温＝40℃
条件W-1：
柱＝Phenomenex，2.0X 30mm，3um
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝含0.1％TFA的10％MeOH/90％水
溶剂B＝含0.1％TFA的90％MeOH/10％水
柱温＝40℃
条件W-2：
柱＝Phenomenex Luna C18，2.0X 30mm，3um
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝含0.1％TFA的10％CH3CN/90％水
溶剂B＝含0.1％TFA的90％CH3CN/10％水
柱温＝40℃
条件W-3：
柱＝Phenomenex Luna C18，2.0X 30mm，3um
起始％B＝30；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
溶剂A＝10mM NH4Oac/5％CH3OH/95％水
溶剂B＝10mM NH4Oac/95％CH3OH/5％水
柱温＝40℃
条件B-1：
柱＝Xbridge苯基、4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝23min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-2：
柱＝Sunfire C18，4.6X150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝23min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-3：
柱＝YMC triart，4.6X 150mm，5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝23min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-4：
柱＝Sunfire C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝0；最终％B＝50
梯度时间-1＝15min
最终％B＝100
梯度时间-2＝3min
等度时间＝5min
停止时间＝28min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-5：
柱＝Sunfire C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝25min；停止时间＝36min
等度时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-6：
柱＝Xbridge phenyl，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝25min；停止时间＝36min
等度时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-7：
柱＝Eclipse XDB C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝含20mM NH4OAc的H2O
溶剂B＝CH3CN
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝25min；停止时间＝36min
等度时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-8：
柱＝Eclipse XDB C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝含20mM NH4OAc的H2O
溶剂B＝CH3CN
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝26min
等度时间＝8min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-9：
柱＝Zorbax SB C18，4.6X 50mm，5um
溶剂A＝MeOH(10％)+含0.1％TFA的H2O(90％)
溶剂B＝MeOH(90％)+含0.1％TFA的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
流速＝5mL/min；波长＝220nm
条件B-10：
柱＝Purospher@star RP-18，4.0X 55mm，3um
溶剂A＝ACN(10％)+含20mM NH4OAc的H2O(90％)
溶剂B＝ACN(90％)+含20mM NH4OAc的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2min；停止时间＝3min
等度时间＝0.5min
流速＝2.5mL/min；波长＝220nm
条件B-11：
柱＝Purospher@star RP-18，4.0X 55mm，3um
溶剂A＝ACN(10％)+含20mM NH4OAc的H2O(90％)
溶剂B＝ACN(90％)+含20mM NH4OAc的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.8min；停止时间＝4min
等度时间＝1.5min
流速＝2.5mL/min；波长＝220nm
条件B-12：
柱＝Ascentis Express C18，2.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.4min；停止时间＝4min
停止时间＝4min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-13：
柱＝Ascentis Express C8，2.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.5min；停止时间＝4min
等度时间＝1.7min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-14：
柱＝Ascentis Express C8，2.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(10％)+含10mM NH4COOH的H2O(90％)
溶剂B＝CH3CN(90％)+含10mM NH4COOH的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.6min；停止时间＝4min
等度时间＝1.6min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-15：
柱＝Ascentis Express C182.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.5min；停止时间＝4min
等度时间＝1.7min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-16：
柱＝Acquity BEH C18，2.1X 50mm，3um
溶剂A＝ACN(5％)+含5mM NH4OAc的H2O(95％)
溶剂B＝ACN(95％)+含5mM NH4OAc的H2O(5％)
起始％B＝5；最终％B＝95
梯度时间＝1.1min；停止时间＝2.4min
等度时间＝0.6min
流速＝0.8mL/min；波长＝220nm
条件B-17：
柱＝ACE Excel 2C18，3.0X 50mm，2.0um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝5；最终％B＝100
梯度时间＝1.8min；停止时间＝4min
等度时间＝0.8min
流速＝1.2mL/min；波长＝220nm
条件B-18：
柱＝BEH C18，3.0X 50mm，5.0um
溶剂A＝CH3CN(5％)+含10mM NH4OAc的H2O(95％)
溶剂B＝CH3CN(95％)+含10mM NH4OAc的H2O(5％)
起始％B＝5；最终％B＝100
梯度时间＝1.8min；停止时间＝4min
等度时间＝1.4min
流速＝1.2mL/min；波长＝220nm
条件B-19：
柱＝Xbridge C18，2.1X 50mm，2.5um
溶剂A＝CH3CN(5％)+含10mM NH4HCO3的H2O(95％)
溶剂B＝CH3CN(95％)+含10mM NH4HCO3的H2O(5％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.7min；停止时间＝4min
等度时间＝1.5min
流速＝1.0mL/min；波长＝220nm
条件B-20：
柱＝Zorbax SB-Aq，4.6X 50mm，3.5um
溶剂A＝CH3CN(5％)+含10mM NH4COOH的H2O(95％)
溶剂B＝CH3CN(95％)+含10mM NH4COOH的H2O(5％)
起始％B＝5；最终％B＝95
梯度时间＝1.7min；停止时间＝4min
等度时间＝1.5min
流速＝1.0mL/min；波长＝220nm
条件B-21：
柱＝Ascentis Express C18，2.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.6min；停止时间＝4min
等度时间＝1.6min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-22：
柱＝Ascentis Express C8，2.1X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.5min；停止时间＝4min
等度时间＝1.7min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-23：
柱＝Zorbax SB C18，4.6X 50mm，3.5um
溶剂A＝ACN(10％)+含20mM NH4OAc的H2O(90％)
溶剂B＝ACN(90％)+含20mM NH4OAc的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝2.5min；停止时间＝3min
流速＝2.5mL/min；波长＝220nm
条件B-24：
柱＝Zorbax SB C18，2.1X 30mm，3.5um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝6；最终％B＝100
梯度时间＝1.5min；停止时间＝3min
等度时间＝1.7min
流速＝2.5mL/min；波长＝220nm
条件B-25：
柱＝Zorbax SB-Aq，4.6X 50mm，3.5um
溶剂A＝ACN(10％)+含0.1％HCOOH的H2O(90％)
溶剂B＝ACN(90％)+含0.1％HCOOH的H2O(10％)
起始％B＝0；最终％B＝20
梯度时间-1＝1.5min；
最终％B＝95
梯度时间-2＝2.5min；停止时间＝4min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-26：
柱＝Xbridge BEH C18，2.1X 50mm，2.5um
溶剂A＝含0.1％HCOOH的H2O
溶剂B＝含0.07％HCOOH的ACN
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝2.0min；停止时间＝4.0min
等度时间＝1.min
流速＝1.2mL/min；波长＝220nm
条件B-27：
柱＝Zorbax SB C18，2.1X 30mm，3.5um
溶剂A＝CH3CN(2％)+含10mM NH4COOH的H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+含10mM NH4COOH的H2O(2％)
起始％B＝6；最终％B＝100
梯度时间＝1.5min；停止时间＝3min
等度时间＝0.7min
流速＝1.5mL/min；波长＝220nm
条件B-28：
柱＝Ascentis Express C18，4.6X 50mm，2.7um
溶剂A＝CH3CN(5％)+含10mM NH4COOH的H2O(95％)
溶剂B＝CH3CN(95％)+含10mM NH4COOH的H2O(5％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝4min；停止时间＝5min
流速＝4.0mL/min；波长＝220nm
条件B-29：
柱＝Xbridge C18，2.1X 50mm，2.5um
溶剂A＝10mM NH4HCO3
溶剂B＝CH3CN
起始％A＝100；最终％B＝100
梯度时间＝1.7min；停止时间＝4min
等度时间＝1.5min
流速＝1.0mL/min；波长＝220nm
条件B-30：
柱＝Sunfire C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝18min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-31：
柱＝XBridge，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝18min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-32：
柱＝Sunfire C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝20min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-33：
柱＝Zorbax-SB-CN，4.6X 150mm，5.0um
溶剂A＝CH3CN(10％)+含10mM NH4COOH的H2O(90％)
溶剂B＝CH3CN(90％)+含10mM NH4COOH的H2O(10％)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝20min；停止时间＝27min
等度时间＝5min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-34：
柱＝Kinetex C-18，2.1X 50mm，2.6um
溶剂A＝ACN(2％)+0.1％NH4COOH/H2O(98％)
溶剂B＝ACN(98％)+0.1％NH4COOH/H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.7min；停止时间＝4min
等度时间＝1.5min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
条件B-35：
柱＝Xbridge苯基、4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝缓冲液∶CH3CN(95∶5)
溶剂B＝缓冲液∶CH3CN(5∶95)
缓冲液＝含0.05％TFA的H2O(pH 2.5，用稀氨调节)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝18min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-36：
柱＝Eclipse XDB C18，4.6X 150mm，3.5um
溶剂A＝10mM NH4OAc/H2O
溶剂B＝CH3CN
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝12min；停止时间＝17min
等度时间＝3min
流速＝1mL/min；波长＝220和254nm
条件B-37：
柱＝Zorbax SB C18，4.6X 50mm，3.5um
溶剂A＝ACN(10％)+含20mM NH4OAc的H2O(90％)
溶剂B＝ACN(90％)+含20mM NH4OAc的H2O(10％)
起始％B＝10；最终％B＝100
梯度时间＝2.0min；停止时间＝3min
流速＝2.5mL/min；波长＝220nm
实施例N-1
实施例N-1，步骤a
向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮，HCl(1g，3.99mmol)于DCM的悬浮液中加入(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.003g，3.99mmol)、DIPEA(1.534mL，8.78mmol)和HATU(1.518g，3.99mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯，其为淡黄色固体。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+447.12，Rt＝3.766min。
实施例N-1，步骤b
在室温向(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(1.9g，4.25mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中加入POCl3(3mL，32.2mmol)。在75℃加热反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，在0℃缓慢倾倒至冷饱和NaHCO3溶液中。用水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将残余物装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集产物(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.71g)，其为黄色油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+429.17，Rt＝4.193min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.06(1H，d，J＝8.78Hz)，7.59-7.75(5H，m)，7.16-7.41(5H，m)，5.07(2H，s)，4.58(1H，t，J＝8.16Hz)，2.20(1H，dq，J＝13.90，6.91Hz)，0.97(3H，d，J＝6.78Hz)，0.86(3H，d，J＝6.78Hz)。
实施例N-1，步骤c
向4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.461g，1.817mmol)和(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.39g，0.908mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中加入乙酸钾(0.223g，2.271mmol)。将反应混合物脱气5分钟，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.052g，0.045mmol)。在85℃加热反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集产物(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯(0.35g)，其为黄色油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+477.31，Rt＝4.353min。
实施例N-1，步骤d
向(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯(0.35g，0.735mmol)和(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.35g，0.815mmol)于DME(1mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.309g，3.67mmol)。将反应混合物脱气5分钟，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.037mmol)。在80℃加热反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。将粗产物装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集产物(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(噁唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸苄酯(0.32g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+699.37，Rt＝4.53min。
实施例N-1，步骤e
在N2下向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(噁唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸苄酯(0.1g，0.143mmol)于乙醇(2mL)中的混合物中加入Pd/C(0.015g，0.014mmol)，接着加入6N HCl/二噁烷(0.1mL)。在室温(rt)在H2下搅拌反应混合物4天。过滤反应混合物并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(噁唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)(0.06g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+453.25，Rt＝3.05min。
实施例N-1
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(噁唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)(0.03g)、(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.024g，0.139mmol)和HATU(0.058g，0.153mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.049mL，0.279mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-1(0.015g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+745.49，Rt＝4.183min。1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 7.74-7.87(8H，m)，7.50(2H，s)，4.92-5.01(4H，m)，3.63(6H，s)，2.30-2.44(2H，m)，2.10(2H，d，J＝6.78Hz)，1.04-1.12(6H，m)，0.99(16H，dd，J＝9.41，6.90Hz)，0.96(2H，s)。
实施例N-2
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(噁唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)(0.03g)、特戊酸(0.014g，0.139mmol)和HATU(0.058g，0.153mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.049mL，0.279mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-2(0.010g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+599.45，Rt＝4.408min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.74-7.82(8H，m)，7.50(2H，s)，4.97-4.99(1H，m)，4.96(1H，s)，2.29-2.47(2H，m)，1.21-1.30(18H，m)，1.04-1.10(6H，m)，0.95(6H，d，J＝6.53Hz)。
实施例N-3
实施例N-3，步骤a
向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮，HCl(4.0g，15.97mmol)于DCM(50.0mL)中的悬浮液中加入碳酸氢钠(4.02g，47.9mmol)。然后向溶液中加入Boc酐(3.89mL，16.77mmol)和DIEA(3mL，17.18mmol)并在室温搅拌反应混合物2小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用5％柠檬酸、水和饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0g)，其为黄色固体，未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.89(2H，m)，7.68(2H，m，J＝8.53Hz)，4.52(2H，s)，1.38-1.51(9H，m).LC/MS(条件N-1)：Rt＝3.56min。LC/MS：[M+Na]+C13H16BrNaNO3分析计算值：336.03；实测值：335.97。
实施例N-3，步骤b
向2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.37mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1，2-双(三甲基甲锡烷基)乙炔(1.119g，3.18mmol)。将反应混合物脱气，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.184g，0.159mmol)，并在90℃加热混合物4小时。将粗反应混合物装入用0-60％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的90g硅胶筒中。收集2，2′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氧代乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.83g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：Rt＝4.1min。LC/MS：[M+Na]+C28H32NaN2O6分析计算值：515.23；实测值：515.10。
实施例N-3，步骤c
向2，2′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氧代乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(1.13g，2.294mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入4MHCl/二噁烷(4mL，16.00mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干，得到黄色固体。用己烷和EtOAc洗涤固体，然后干燥，得到1，1′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氨基乙酮)，2HCl(0.508g)。1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 8.10(4H，d，J＝8.53Hz)，7.78(4H，d，J＝8.53Hz)，4.64(4H，s).LC/MS(条件N-1)：Rt＝1.94min。LC/MS：[M+H]+C18H17N2O2分析计算值：293.12；实测值：293.07。
实施例N-3，步骤d
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.190g，0.821mmol)、1，1′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氨基乙酮)，2HCl(0.15g，0.411mmol)、HATU(0.312g，0.821mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入DIEA(0.359mL，2.053mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集(2S，2′S)-1，1′-(2，2′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氧代乙-2，1-二基))二(氮烷二基)二(3，3-二甲基-1-氧代丁-2，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.3g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+741.70，Rt＝4.39min。
实施例N-3，步骤e
在密封管中，将(2S，2′S)-1，1′-(2，2′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(2-氧代乙-2，1-二基))二(氮烷二基)二(3，3-二甲基-1-氧代丁-2，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.417mmol)和乙酸铵(0.322g，4.17mmol)于二甲苯(5mL)中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物装入用0-100％EtOAc/Hex的15min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集产物(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.12g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+681.52，Rt＝3.418min。
实施例N-3，步骤f
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.176mmol)于DCM(3mL)中的反应混合物中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml，8.00mmol)和少许MeOH。在室温搅拌反应混合物4小时，然后浓缩至干，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.1g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+481.32，Rt＝3.228min。
实施例N-3
向3-甲基丁酸(0.018g，0.176mmol)、(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(4，4′-(乙炔-1，2-二基)二(4，1-亚苯基))二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.05g，0.080mmol)和HATU(0.067g，0.176mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.084mL，0.479mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-3的TFA盐(0.008g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+649.54，Rt＝3.456min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.92(2H，s)，7.77-7.82(4H，m)，7.68-7.73(4H，m)，4.95(2H，s)，2.17-2.35(4H，m)，1.98-2.14(2H，m)，1.09-1.17(18H，m)，0.91-1.00(12H，m)。
实施例N-4至N-6
通过采用针对合成实施例N-3所述的操作，自氨基酮N-3c和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例N-4至N-6(双TFA盐)。
实施例N-7至N-9和P-1至P-2
通过采用针对合成实施例N-3所述的操作，自2-溴-1-(4-(6-(2-溴乙酰基)萘-2-基)苯基)乙酮和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例N-7至N-9和P-1至P-2(双TFA盐)。
实施例N-10
实施例N-10，步骤a
向1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.25g，0.631mmol)and Boc-1-氨基-1-环丁烷甲酸(0.285g，1.326mmol)于DCM中的溶液中加入DIEA(0.243mL，1.389mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物装入用0-100％EtOAc/己烷的15min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集产物双(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.25g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+687.47，Rt＝4.37min。
实施例N-10，步骤b
在密封管中，将双(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.25g，0.376mmol)和乙酸铵(0.290g，3.76mmol)于二甲苯中的混合物在130℃加热4小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物装入用0-100％EtOAc/Hex的15min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集产物1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(环丁-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.1g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+625.23，Rt＝3.201min。
实施例N-10，步骤c
向1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(环丁-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.160mmol)于DCM中的反应混合物中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml，8.00mmol)和MeOH(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浓缩至干，得到1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁胺，4HCl(0.08g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+425.22，Rt＝2.502min。
实施例N-10
向1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁胺，4HCl(0.034g，0.08mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.014g，0.080mmol)和HATU(0.067g，0.176mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.056mL，0.320mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-10的TFA盐(0.035g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+739.51，Rt＝3.033min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm7.80-7.96(10H，m)，3.89(2H，d，J＝7.28Hz)，3.64(6H，s)，2.90-3.00(2H，m)，2.77-2.89(2H，m)，2.64(4H，ddd，J＝13.74，8.60，5.52Hz)，2.20-2.36(2H，m)，2.00-2.19(4H，m)，1.02(12H，t，J＝7.03Hz)。
实施例N-11至N-27
通过采用针对合成实施例N-10所述的操作，自1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例N-11至N-27(双TFA)。
实施例N-28
实施例N-28，步骤a
向1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.85g，2.146mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(1.042g，4.51mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.825mL，4.72mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(1.5g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+697.41，Rt＝4.488min。
实施例N-28，步骤b
在密封管中，将(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(1.5g，2.153mmol)和乙酸铵(1.659g，21.53mmol)于二甲苯中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物装入用0-100％EtOAc/Hex的15min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集产物(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.86g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+657.55，Rt＝3.295min。
实施例N-28，步骤c
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.86g，1.309mmol)于DCM(3mL)的反应混合物中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml，8.00mmol)和少许MeOH。在室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浓缩至干，得到(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.8g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+457.35，Rt＝2.988min。
实施例N-28
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.07g，0.116mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.041g，0.232mmol)和HATU(0.097g，0.256mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.081mL，0.465mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-28的TFA盐(0.06g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+771.71，Rt＝3.29min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.79-8.02(10H，m)，4.95(2H，s)，4.06(2H，d，J＝7.53Hz)，3.58-3.72(6H，m)，2.03(2H，dq，J＝13.87，6.84Hz)，1.10-1.25(18H，m)，0.89-1.08(12H，m)。
实施例N-29至N-44和P-3至P-10
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例N-29至N-44和P-3至P-10(双TFA盐)。
实施例N-45a；N-45b；N-45c
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，使(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl与2，2-二氟环丙烷甲酸偶联。通过采用以下条件分离所得三种非对映异构体(TFA盐)：柱＝Phenomenex AXIA 5u 30x100mm柱，起始％B＝0；最终％B＝65；梯度时间＝20min；停止时间＝22min；流速＝40mL/min；波长＝220nm；溶剂A＝含0.1％TFA的10％MeOH/90％水；溶剂B＝含0.1％TFA的90％MeOH/10％水。实施例N-45a：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.43，Rt＝3.051min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.82-7.93(10H，m)，4.92-4.96(2H，m)，2.89(2H，ddd，J＝13.05，10.79，7.78Hz)，1.93-2.08(2H，m)，1.75-1.91(2H，m)，1.03-1.23(18H，m)。实施例N-45b：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.43，Rt＝3.111min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.92(2H，d，J＝6.78Hz)，7.83-7.90(8H，m)，4.94-4.96(1H，s)，4.93(1H，s)，2.78-2.98(2H，m)，1.89-2.08(2H，m)，1.73-1.89(2H，m)，1.10-1.20(18H，m)。实施例N-45c：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.43，Rt＝3.15min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm7.92(2H，s)，7.84-7.92(8H，m)，4.94(2H，s)，2.83(2H，ddd，J＝13.05，10.79，7.78Hz)，1.90-2.03(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)，1.09-1.21(18H，m)。
实施例N-46至N-66，N-111至N-117，P-11至P-47，Y-1至Y-10
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和获自商业来源或室内制备的适当起始酸制备实施例N-46至N-66，N-111至N-117，P-11至P-47，Y-1至Y-10(双TFA盐)。
表1：N，N′-(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基)二酰胺
实施例N-67
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例N-67(双TFA盐)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+625.44，Rt＝3.37min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.92(2H，s)，7.83-7.90(8H，m)，4.98(2H，s)，2.17-2.37(4H，m)，1.99-2.15(2H，m)，1.09-1.20(18H，m)，0.91-1.00(12H，m)。
实施例N-68
实施例N-68，步骤a
向1，1′-(9H-芴-2，7-二基)二乙酮(0.5g，1.998mmol)于AcOH的溶液中滴加Br2(0.226mL，4.39mmol)于AcOH(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和Na2SO3、水与饱和NaCl洗涤。将固体过滤，用DCM洗涤并干燥，得到1，1′-(9H-芴-2，7-二基)二(2-溴乙酮)(0.57g)。
实施例N-68，步骤b
向1，1′-(9H-芴-2，7-二基)二(2-溴乙酮)(0.57g)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.637g，2.93mmol)于DCM和DMF中的溶液中加入DIEA(0.537mL，3.07mmol)。在室温搅拌反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。将粗产物溶于少量二氯甲烷中并装入用0-80％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸)2，2′-(9H-芴-2，7-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.75g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+703.40，Rt＝4.393min。
实施例N-68，步骤c
在密封管中，将(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸)2，2′-(9H-芴-2，7-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.75g，1.102mmol)和乙酸铵(0.849g，11.02mmol)于二甲苯中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并装入用0-100％EtOAc/Hex和100％EtOAc的15min梯度洗脱10min的40g硅胶筒中。收集(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9H-芴-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.28g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+641.2，Rt＝3.38min。
实施例N-68，步骤d
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9H-芴-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.437mmol)于DCM中的反应混合物中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml)和MeOH(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物浓缩至干。收集(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9H-芴-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.26g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+441.13，Rt＝2.756min。
实施例N-68
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9H-芴-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.042g)、特戊酸(0.015g，0.143mmol)和HATU(0.060g，0.158mmol)于DMF(体积：1mL)中的混合物中加入DIEA(0.075mL，0.430mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-68的TFA盐(0.033g)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+609.15，Rt＝3.305min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 8.01(1H，s)，7.98(3H，d，J＝5.0Hz)，7.88(2H，s)，7.78(2H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，4.89(2H，dt，J＝9.8，3.5Hz)，4.06(2H，s)，2.36-2.50(2H，m，J＝9.7，6.6，6.6，6.6，6.6Hz)，1.21-1.27(18H，m)，1.16(6H，d，J＝6.5Hz)，0.92(6H，d，J＝6.8Hz)。
实施例N-69至N-73
通过采用针对合成实施例68所述的操作，自二胺68d和适当的酸制备实施例N-69至N-73(TFA盐)。
实施例N-74
实施例N-74，步骤a
向冷却至0℃的氯化铝(0.925g，6.94mmol)和乙酰氯(4.93mL，69.4mmol)的悬浮液中滴加9，10-二氢菲(0.5g，2.77mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30min。将所得混合物温热至室温并在室温搅拌2小时。通过倾倒在冰上淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水相。用1N NaOH、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物溶于二氯甲烷中并装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集1，1′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二乙酮(0.64g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+265.08，Rt＝3.641min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)6ppm 7.73-7.90(6H，m)，2.90(4H，d，J＝2.26Hz)，2.55-2.64(6H，m)。
实施例N-74，步骤b
向1，1′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二乙酮(0.64g)于AcOH(4mL)中的溶液中滴加Br2(0.274mL)于AcOH(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和Na2SO3、水与饱和NaCl洗涤。将于有机相中析出的固体过滤，用DCM洗涤并干燥，得到1，1′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(2-溴乙酮)(0.5g)。
实施例N-74，步骤c
向1，1′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(2-溴乙酮)(0.5g)and(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.540g，2.487mmol)于DCM中的溶液中加入DIEA(0.455mL)。在室温搅拌反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。将粗产物溶于二氯甲烷中并装入用0-80％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸)2，2′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.68g)，其为淡黄色固体：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+717.46，Rt＝4.436min。
实施例N-74，步骤d
在密封管中，将(2S，2′S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸)2，2′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.68g)和乙酸铵(0.754g)于二甲苯中的混合物在130℃加热6小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并装入40g硅胶筒且在18min梯度下用0-100％EtOAc/己烷洗脱。收集(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.25g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+655.55，Rt＝3.381min。
实施例N-74，步骤e
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.25g)于DCM(2mL)的反应混合物中加4M氯化氢/二噁烷(2ml)和MeOH(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物浓缩至干，收集得到(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.24g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+443.23，Rt＝2.706min。
实施例N-74
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(9，10-二氢菲-2，7-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.038g)、特戊酸(0.013g)和HATU(0.053g)于DMF(1mL)中的混合物中加DIEA(0.066mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-74的TFA盐(0.032g)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+623.55，Rt＝3.355min。1H NMR(400MHz，methanol-d4)ppm8.01(2H，d，J＝8.03Hz)，7.91(2H，s)，7.73-7.71(4H，m)，4.84-4.88(2H，m)，3.01(4H，s)，2.41(2H，dt，J＝9.54，6.65Hz)，1.22-1.28(18H，m)，1.16(6H，d，J＝6.53Hz)，0.92(6H，d，J＝6.78Hz)。
实施例N-75至N-76
通过采用针对合成实施例N-74所述的操作，自二胺N74e和适当的酸制备实施例N-75至N-76(TFA盐)。
实施例N-77
实施例N-77，步骤a
向1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.525g，2.464mmol)于THF中的溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(0.926g，2.464mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。经硅藻土塞过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)-乙酮(0.61g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+290.84，Rt＝3.88min。
实施例N-77，步骤b
向2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.61g，2.089mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.454g，2.089mmol)于DCM中的溶液中加入DIEA(0.474mL)。在室温搅拌反应混合物16小时。将粗产物溶于少量二氯甲烷中并装入用0-45％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-氧代乙基酯(0.9g)，其为淡黄色油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+451.92，Rt＝4.145min。
实施例N-77，步骤c
在密封管中，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-氧代乙基酯(1.0g，2.335mmol)和乙酸铵(1.8g，23.35mmol)于二甲苯中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将残余物溶于二氯甲烷中并装入用0-80％EtOAc/Hex的20min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.52g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+408.98，Rt＝3.296min。
实施例N-77，步骤d
向4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.747g)和(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.58g，通过采用步骤b-c中所述的操作自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮制备)于二噁烷中的溶液中加入乙酸钾(0.361g)，将其脱气5分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.085g)。在85℃加热反应混合物14小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物溶于二氯甲烷中并装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.62g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+442.19，Rt＝3.53min。
实施例N-77，步骤e
向(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.562g)和(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.52g)于DME和水中的溶液中加入NaHCO3(0.535g，)，将其脱气5分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.074g)。在80℃加热反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。将粗产物溶于二氯甲烷中并装入用0-100％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的80g硅胶筒中。收集(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(3-甲基联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.2g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+643.31，Rt＝3.036min。
实施例N-77，步骤f
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(3-甲基联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.311mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml)和MeOH(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物3h并浓缩至干。收集(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(3-甲基联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.2g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+443.23，Rt＝2.706min。
实施例N-77
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(3-甲基联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(0.05g)、特戊酸(0.017g)和HATU(0.071g)于DMF中的混合物中加入DIEA(0.089mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化化合物，得到实施例N-77的TFA盐(0.028g)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+611.29，Rt＝2.98min。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm8.04(1H，dd，J＝18.9，6.7Hz)，7.91(1H，s)，7.85-7.89(3H，m)，7.75(1H，s)，7.68-7.72(1H，m)，7.66(1H，s)，7.57-7.62(1H，m)，4.83-4.90(2H，m)，2.50(3H，s)，2.35-2.48(2H，m)，1.21-1.26(18H，m)，1.13-1.19(6H，m)，0.93(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例N-78至N-84
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自二胺N-77f和适当的酸开始，制备实施例N-78至N-84(TFA盐)。
实施例N-85至N-100
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自适当的起始物质开始，制备实施例N-85至N-100(TFA盐)。
实施例N-101
N-((S)-2-甲基-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-甲基-1-特戊酰胺基丙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊酰胺
实施例N-101，步骤a
在-78℃向2，5-二溴吡啶(6g，25.3mmol)于甲苯中的混合物中滴加n-BuLi(11.95mL，29.9mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2小时。然后加入(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.77g，12.69mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后通过饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释。用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物溶于二氯甲烷中并装入用0-30％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中。收集2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.7g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+337.14，RT＝3.64min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.80(1H，dd，J＝2.26，0.75Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.28，2.26Hz)，7.96(1H，d，J＝8.28Hz)，4.71(2H，s)，1.49(9H，s)。
实施例N-101，步骤b
向2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.36g，1.142mmol)于DCM中的反应混合物中加入4M氯化氢/二噁烷(2ml，8.00mmol)和少许MeOH。在室温搅拌反应混合物3小时。将反应混合物浓缩至干，得到(5-溴吡啶-2-基)乙酮的2-氨基-1-HCl盐(0.32g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+215.13，RT＝0.945min。
实施例N-101，步骤c
向(5-溴吡啶-2-基)乙酮(0.16g)，(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)和HATU(0.232g)于DCM中的混合物中加入DIEA(0.340mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过硅胶色谱纯化反应混合物。收集(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.1g)，其为黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+436.07，RT＝3.365min。
实施例N-101，步骤d
在密封管中，将(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.1g)和乙酸铵(0.186g)于二甲苯中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(S)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.06g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+395.17，RT＝3.06min。
实施例N-101
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自N-101d、N-77d和适当起始物质开始，制备实施例N-101(TFA盐)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+598.42，RT＝3.218min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d ppm 9.03(1H，dd，J＝2.26，0.75Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.41，2.38Hz)，8.16(1H，s)，8.00-8.07(1H，m)，7.90-7.97(5H，m)，4.84-4.92(2H，m)，2.31-2.52(2H，m)，1.24(18H，d，J＝0.75Hz)，1.16(6H，dd，J＝6.65，3.14Hz)，0.92(6H，dd，J＝6.78，2.01Hz)。
实施例N-102至N-103
通过采用针对合成实施例N-101所述的操作，自适当起始物质开始，制备实施例N-102至N-103(TFA盐)。
实施例N-104
实施例N-104，步骤a
向2，5-二溴吡嗪(1g，4.20mmol)于DMF中的溶液中加入1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(1.420mL，4.20mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.148g，0.210mmol)。在100℃加热反应混合物4小时。用EtOAc和KF水溶液稀释反应混合物。在室温搅拌两相混合物20min，然后经硅藻土过滤。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65g)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+229.05，RT＝3.799min。
实施例N-104，步骤b
在0℃向2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65g，2.84mmol)于THF和水中的溶液中加入NBS(0.505g，2.84mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc和KF水溶液稀释。在室温搅拌两相混合物20min，然后经硅藻土过滤。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙酮(0.38g)，其为黄色油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+280.91，RT＝2.945min。
实施例N-104
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自二溴N-104b和适当起始物质开始，制备实施例N-104(TFA盐)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+751.63，RT＝3.461min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 9.30(1H，d，J＝1.51Hz)，9.22(1H，d，J＝1.51Hz)，8.33-8.39(2H，m)，8.30(1H，s)，7.99(1H，s)，7.91-7.97(2H，m)，4.99(2H，d，J＝14.81Hz)，2.54-2.69(2H，m)，2.04-2.21(4H，m)，1.67-1.97(12H，m)，1.14(18H，d，J＝2.76Hz)。
通过采用针对合成实施例N-104所述的操作，自适当起始物质开始，制备实施例N-105(TFA盐)。
实施例Y-11至Y-12
方案1
1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(1.1g，5.12mmol)、氯二氟乙酸钠(1.96g，12.89mmol)和Cs2CO3(3.33g，10.23mmol)于DMF(8mL)中的反应混合物在100-110℃加热1.5h。将反应混合物冷却下来，用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，除去溶剂并在25g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至50％)上纯化残余物，得到指定化合物，其为米色固体(1.2g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，6.63(t，72.78Hz，1H)，2.63(s，3H)。
向1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(1.2g，4.53mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中滴加Br2(0.257mL，4.98mmol)于AcOH(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物24小时并用EtOAc稀释。用饱和Na2SO3、水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到指定化合物，其为棕色粘性油状物，用于下一步骤中。
向2-溴-1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.53g，1.541mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.402g，1.849mmol)于乙腈(5mL)中的反应混合物中加入DIPEA(0.3ml，1.718mmol)。在室温搅拌反应混合物24小时并加入另一部分(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.2g)和DIPEA(0.3ml，1.718mmol)于乙腈(5mL)中的溶液。搅拌反应混合物24小时并浓缩。在40g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至50％)上纯化残余物，得到指定化合物，其为棕色物料。
在密封管中，将乙酸铵(3g，38.9mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙基酯(0.6g，1.249mmol)于二甲苯(3mL)中的反应混合物在138℃加热3h。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂并在40g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化残余物，得到指定化合物，其为棕色固体(0.21g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(br.s.，1H)，7.42(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，6.51(t，J＝74.0Hz，1H)，5.46(br.s.，1H)，4.49-4.33(m，1H)，2.39(d，J＝16.1Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H).LC/MS(方法YT-3)：[M+H]+461.9，Rt＝2.233min。
氮气经(S)-(2-甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.242g，0.547mmol)、(S)-(1-(5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.456mmol)和碳酸氢钠(0.192g，2.281mmol)于DME(4mL)和水(2mL)中的混合物鼓泡5min，加入Pd(PPh3)4(0.026g，0.023mmol)并再继续氮气鼓泡3min。在78℃搅拌反应混合物18h。然后将其冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将硅胶25g柱(EtOAc/Hex：0至100％)上纯化残余物，得到产物(0.27g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.04(br.s.，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.39(s，1H)，7.20-6.77(m，1H)，4.56(t，J＝7.9Hz，2H)，2.25-2.09(m，2H)，1.47(s，9H)，1.22(s，9H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)，0.92-0.88(m，6H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+695.49，Rt＝2.66min。
向((1S，1′S)-(5，5′-(3-(二氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.27g，0.387mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入4N HCl/二噁烷(2.5mL，10.00mmol)并在室温搅拌反应混合物3h。将其用5ml甲苯稀释并真空除去挥发性组分，得到产物，其为棕色固体(0.248g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+495.4，Rt＝2.28min。
通过遵循一般酰胺偶联程序使用TBTU制备呈双TFA盐形式的实施例Y-11和Y-12。
实施例Y-11
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.93(s，1H)，7.91-7.86(m，5H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.14(t，J＝73.0Hz，1H)，2.41(br.S.，2H)，1.24(s，18H)，1.15(d，J＝6.3Hz，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+663.57，Rt＝2.65min。
实施例Y-12
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+743.59，Rt＝2.87min。
实施例N-106
N-106A至N-106C：(三种非对映异构体)
实施例N-106，步骤a
向1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.073g，0.185mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟-3-甲基丁酸(0.087g，0.370mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.071mL，0.407mmol)。在室温搅拌反应混合物16h并蒸发至干且将残余物通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.1g)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+727.52，RT＝4.26min。
实施例N-106，步骤b
在密封管中，将双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.1g)和乙酸铵(0.109g，1.419mmol)于二甲苯(2ml)中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-氟-2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.53，RT＝3.325min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.78(4H，d，J＝8.28Hz)，7.69(4H，d，J＝8.53Hz)，7.43(2H，s)，4.98(2H，m)，1.44-1.55(21H，m)，1.41(3H，br.s.)，1.35(3H，s)，1.30(3H，s)。通过手性SFC(ChiralPak IC-H，30x250mm，5μm，流动相：20％MeOH w/0.1％DEA/80％CO2，压力：120巴，温度35℃，流速：70mL/min)分离三种非对映异构体。非对映异构体1：RT＝8.58min；非对映异构体2：RT＝9.78min；非对映异构体3：RT＝11.34min。
实施例N-106A至N-106C
通过使用适当起始物质和针对合成实施例N-28所述的操作，自相应的氨基甲酸酯开始，制备实施例N-106A至N-106C(TFA盐)。
实施例N-106A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+757.45，RT＝3.368min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.96(2H，s)，7.85-7.91(8H，m)，5.40(1H，s)，5.34(1H，s)，2.52-2.63(2H，m)，2.05-2.19(4H，m)，1.92-2.00(2H，m)，1.70-1.91(10H，m)，1.62(3H，s)，1.57(3H，s)，1.46(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例N-106B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+757.63，RT＝3.37min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.98(2H，s)，7.85-7.93(8H，m)，5.38(1H，s)，5.33(1H，s)，2.51-2.63(2H，m)，2.04-2.20(4H，m)，1.97(2H，d，J＝9.79Hz)，1.68-1.91(10H，m)，1.63(3H，s)，1.58(3H，s)，1.46(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例N-106C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+757.5，RT＝3.38min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.96(2H，s)，7.85-7.92(8H，m)，5.41(1H，s)，5.35(1H，s)，2.51-2.64(2H，m)，2.04-2.20(4H，m)，1.92-2.02(2H，m)，1.66-1.92(10H，m)，1.62(3H，s)，1.57(3H，s)，1.46(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例N-107
N-107A至N-107B：(两种对称的非对映异构体)
实施例N-107，步骤a
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自适当起始物质制备(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+460.12，RT＝3.286min。通过手性SFC分离两种对映异构体(Chiralpak AD-H，30x250mm，5μm，流动相：15％MeOH(0.1％DEA)于CO2中，在150巴，温度：35℃，流速：70mL/min)。对映异构体1：RT＝4.52min；对映异构体2：RT＝8.31min。
实施例N-107A至N-107B
通过采用针对合成实施例N-77所述的操作，自溴化物N-107a的单个对映异构体和适当物质开始，制备实施例N-107A至N-107B(TFA盐)。
实施例N-107A：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+729.39，RT＝3.458min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.89-7.92(2H，m)，7.86(8H，s)，5.71-5.82(2H，m)，1.17-1.32(24H，m)，0.97(2H，d，J＝7.03Hz)。
实施例N-107B：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+729.39，RT＝3.386min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.89-7.92(2H，m)，7.83-7.89(8H，m)，5.75-5.79(2H，m)，1.15-1.34(24H，m)，0.90-1.03(2H，m)。
通过采用针对合成实施例N-107所述的操作，自适当起始物质开始，制备实施例N-108至N-109(TFA盐)。
实施例N-110
实施例N-110，步骤a
向(R)-3-羟基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(5g)于DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(3.73mL)。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加三氟甲磺酸酐(7.07mL，41.9mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30min并温热至室温且搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和NaHCO3、水、柠檬酸、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到三氟甲磺酸(R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-酯酯(10g)，其为透明油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+263.17，RT＝3.235min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 5.09(1H，s)，4.04-4.20(2H，m)，1.32(3H，s)，1.23(3H，s)。
实施例N-110，步骤b
向三氟甲磺酸(R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯(10g)于DCM(10mL)中的溶液中加入四正丁基叠氮化铵(11.1g)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和NaHCO3、柠檬酸、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-3-叠氮基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.87-4.02(3H，m)，1.17(3H，s)，1.02(3H，s)。
实施例N-110，步骤c
在N2下向(S)-3-叠氮基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(5.52g)于MeOH(910mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.379g，0.356mmol)。在H2下在室温搅拌反应混合物16小时。经硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩，得到透明油状物。向上述油状物于DCM(10mL)中的溶液中加入BOC2O(9.09mL)和TEA(13.88mL)。在室温搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、柠檬酸、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.8g)，其为白色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+252.06，RT＝2.75min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.81-4.95(1H，m)，4.38(1H，d，J＝7.78Hz)，3.97-4.07(2H，m)，1.47(9H，s)，1.25(3H，s)，1.01(3H，s)。
实施例N-110，步骤d
在室温向(S)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.3g)于THF(3mL)中的溶液中加入KOH(0.088g)于水(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物16小时。将反应混合物浓缩至干，得到白色固体，将其溶于DMF(3mL)中并用苄基溴(0.156mL)处理。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-3，3-二甲基丁酸苄酯(0.13g)。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+360.21，RT＝3.59min。
实施例N-110，步骤c
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-3，3-二甲基丁酸苄酯(0.3g，)于DCM(3mL)中的溶液中加入DMAP(0.109g，0.889mmol)和乙酸酐(0.084mL，0.889mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸苄酯(0.31g)。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+402.22，RT＝3.821min。
实施例N-110，步骤d
在N2下向(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸苄酯(0.26g)于MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.020g)。在H2下在室温搅拌反应混合物16h。经硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤并浓缩，得到(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.18g)。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+312.21，RT＝3.12min。
实施例N-110，步骤e
向1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.123g)和(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.18g)于DCM(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.120mL)。在室温搅拌反应混合物6h，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(2S，2′S)-双(4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.18g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+835.43，RT＝4.173min。
实施例N-110，步骤f
在密封管中，将(2S，2′S)-双(4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.18g)和乙酸铵(0.171g)于二甲苯中的混合物在130℃加热3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到二乙酸(3S，3′S)-3，3′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2-二甲基丙-3，1-二基)酯(0.1g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+773.56，RT＝3.246min。
实施例N-110，步骤g
将二乙酸(3S，3′S)-3，3′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2-二甲基丙-3，1-二基)酯(0.1g)、THF(2mL)和1N NaOH(0.388mL，0.388mmol)的在室温搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(3-羟基-2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.066g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+689.50，RT＝3.211min。
实施例N-110
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自氨基甲酸酯N-110g起始并使用适当物质制备实施例N-110(TFA盐)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+657.43，RT＝2.98min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.92(2H，s)，7.82-7.91(8H，m)，5.07-5.12(2H，m)，3.45-3.60(4H，m)，1.24(18H，s)，1.19(6H，s)，0.99(6H，s)。
实施例Y-13
方案2
将(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(通过采用美国专利申请公开2008299075(2008年12月4日)中所述的操作制备)(1.47g，3.33mmol)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.704g，4.00mmol)和碳酸氢钠(1.399g，16.65mmol)于DME(15mL)和水(8mL)中的反应混合物用N2吹扫5min，加入Pd(PPh3)4(0.192g，0.167mmol)，并用N2再吹扫3min。在78℃搅拌反应混合物18h，冷却，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在80g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化，得到化合物3(0.58g)。LC-MS(保留时间：2.610min，方法P-1)，m/z661(M+H)+。
在室温向(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.33g，0.499mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl/二噁烷(4ml，16.00mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物蒸发至干，得到化合物4(三HCl盐)，其为黄色固体(335mg)。LC-MS(保留时间：2.478min，方法P-1)，m/z561(M+H)+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.73-8.12(11H，m)，7.31-7.45(2H，m)，7.04-7.20(2H，m)，5.11-5.30(2H，m)，4.53(1H，d，J＝8.53Hz)，3.60-3.88(4H，m)，2.46-2.69(2H，m)，1.99-2.27(3H，m)，1.25(3H，d，J＝6.53Hz)，1.01(3H，d，J＝6.78Hz)。
向(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，3HCl(0.2g，0.298mmol)和特戊酸(0.034g，0.328mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.309g，2.388mmol)和HBTU(0.136g，0.358mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。在12g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化粗反应混合物，得到化合物5(145mg)。LC-MS(保留时间：2.641min，方法P-1)，m/z645(M+H)+。
在氮气下将10％Pd-C(11.97mg，0.011mmol)加至(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-2-甲基-1-特戊酰胺基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(145mg，0.225mmol)于含有HCl/二噁烷EtOH(0.5ml，2.000mmol)中的溶液中。在氢气球压力下在室温搅拌悬浮液2天。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到化合物6(三HCl盐)，其为黄色固体(124mg)。LC-MS(保留时间：2.420min，方法P-1)，m/z511(M+H)+。
向N-((S)-2-甲基-1-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊酰胺，3HCl(40mg，0.065mmol)和3-甲氧基异喹啉-1-甲酸(15.73mg，0.077mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(41.7mg，0.323mmol)和HBTU(29.4mg，0.077mmol)。在室温搅拌1.5h后，用MeOH(1mL)稀释反应混合物并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物Y-13，其为双TFA盐(9mg)。LC-MS(保留时间：2.658，方法P-1)，m/z696.51(M+H)+。由1H NMR观测到旋转异构体的混合物(1∶2比率)。主要旋转异构体的1H NMR(400MHz，MeOD)数据：δppm 0.92(d，J＝6.78Hz，3H)，1.16(d，J＝6.53Hz，3H)，1.24(s，9H)，2.09-2.49(m，4H)，2.66-2.79(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，4.10(s，3H)，4.85-4.88(m，1H)，5.66(dd，J＝8.16，6.65Hz，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.66-7.75(m，1H)，7.84-7.98(m，9H)8.00(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)。
实施例Y-14至Y-16(表2)
通过采用方案2中针对合成实施例Y-13所述的方法制备实施例Y-14至Y-16(双TFA盐)。
实施例Y-17至Y-18
如方案3中所示制备化合物Y-17和Y-18。
方案3
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.716mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.218g，1.574mmol)并冷却至-10℃。搅拌反应混合物5min，然后加入碘甲烷(0.098mL，1.574mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。在25g硅胶柱(MeOH/DCM：0％至10％)上纯化残余物，得到化合物2，其为黄色固体(0.17g)。LC-MS(保留时间：2.705min，方法P-1)，m/z 657.48(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80(4H，d，J＝8.3Hz)，7.63(4H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，s)，5.39(2H，d，J＝9.3Hz)，4.59(2H，t，J＝8.7Hz)，3.71(6H，s)，2.19-2.33(2H，m)，1.45(18H，s)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，0.92(6H，d，J＝6.5Hz)。
如方案2中所述使用4N HCl/二噁烷除去Boc基团，得到化合物3(4HCl盐)，其为米色固体。LC-MS(保留时间：2.503min，方法P-1)，MSm/z457.35(M+1)+。
通过如方案3中所示的标准酰胺偶联制备实施例Y-17和Y-18且通过反相HPLC纯化并以双TFA盐形式分离。
实施例Y-17：LC-MS(保留时间：2.616min，方法P-1)，MS m/z 771.57(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.94(d，J＝6.78Hz，6H)，0.98-1.03(m，12H)，1.23(d，J＝6.53Hz，6H)，1.93-2.08(m，J＝14.24，7.03，6.81，6.81Hz，2H)，2.38-2.53(m，2H)，3.53(s，6H)，3.87(d，J＝8.03Hz，2H)，4.05(s，6H)，4.85(d，J＝10.29Hz，2H)，7.87(s，8H)，7.88(s，2H)。
实施例Y-18：LC-MS(保留时间：1.812min，方法P-2)，MS m/z 625.56(M+H)+。
实施例P-48
方案4
将纯态1-氯吡咯烷-2，5-二酮(60.5mg，0.444mmol)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.212mmol)于DMF(2mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。通过硅胶FCC(3％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到化合物2，其为米色固体(131mg)。
将4N HCl(1.878mL，7.51mmol)于二噁烷中的溶液加至化合物2(131mg，0.188mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物过夜，向所得悬浮液加入甲苯(5mL)并蒸发至干，得到化合物3(4HCl盐)，其为黄色固体。
将HATU(78mg，0.205mmol)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(5-氯-1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(60mg，0.093mmol)、3-甲基丁酸(20.96mg，0.205mmol)和DIPEA(0.104mL，0.597mmol)于DCM(2mL)中经搅拌的溶液中并在室温搅拌混合物2h。将反应混合物蒸发至干，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到实施例P-48的双TFA盐，其为米色固体：LC-MS(保留时间：4.48min，方法P-3)，MS m/z 665.49(M+H)+。
实施例P-49
将HATU(56.3mg，0.148mmol)加至4，4′-双(2-((1R，3S，5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)联苯，4HCl(40mg，0.067mmol)、3-氯-5-甲氧基异喹啉-1-甲酸(32.0mg，0.135mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.070mL，0.404mmol)于DMF(1.0mL)和DCM(1.0mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌反应混合物2h。将反应混合物在高真空下蒸发至干，然后通过制备型HPLC纯化，得到实施例P-49的TFA盐(25mg)，其为米色固体：LC-MS(保留时间：1.948min，方法P-2)，m/z 887.46(M+H)+.
实施例P-50
通过针对制备实施例P-49所述的标准酰胺偶联程序制备实施例P-50且通过制备型HPLC纯化并以双TFA盐形式分离：LC-MS(保留时间：1.682min，方法P-2)，m/z 887.46(M+H)+。
实施例P-51
将HATU(76mg，0.200mmol)加至化合物1(65.3mg，0.1mmol)、3-甲基丁酸(22.47mg，0.220mmol)和DIPEA(0.105mL，0.600mmol)于DCM(2mL)中的经搅拌溶液中。在室温搅拌反应混合物2h，蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到实施例P-51(38mg，43％)，其为白色固体。LC-MS(保留时间：1.780min，方法P-2)，m/z 621.61(M+H)+。
实施例P-52
方案5
向5-氯戊酰氯(533mg，3.30mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯，HCl(731mg，3mmol)于DCM(10mL)和碳酸氢钠(554mg，6.60mmol)于水(5.00mL)中的经搅拌冷的(0-5℃)两相溶液中。在室温搅拌混合物2-3h，然后分出有机层，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到化合物3(996mg，95％)，其为无色油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.459mL，1.459mmol)于THF(5mL)中的溶液滴加至(S)-2-(5-氯戊酰胺基)-3-甲基丁酸苄酯(490mg，1.459mmol)于THF(10mL)中的经搅拌冷的(-78℃)溶液中并将混合物温热至室温且搅拌2-3h。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用乙醚稀释。用水、盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到浅棕色油状物，其通过硅胶FCC(3％MeOH/DCM)纯化，得到4(333mg)。中间体4于EtOAC中与10％Pd-C在气球压力下氢化16h，得到脱苄基产物5(157mg，54％)。
将DIPEA(0.220mL，1.259mmol)加至1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(227mg，0.572mmol)和(S)-3-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)丁酸(228mg，1.144mmol)于乙腈(3mL)和氯仿(3mL)中的经搅拌混合物中。在室温搅拌反应混合物过夜，然后蒸发至干并通过硅胶FCC(0-3％MeOH/DCM)纯化，得到7(322mg，95％)，其为白色固体。LC-MS(保留时间：2.238min，方法P-2)，m/z 633.5(M+H)+。
将(2S，2′S)-双(3-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)丁酸)2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(322mg，0.509mmol)和乙酸铵(785mg，10.18mmol)于二甲苯(6mL)中的经搅拌悬浮液在140℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，其通过硅胶FCC(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到实施例P-52。LC-MS(保留时间：2.192min，方法P-2)，m/z 593.5(M+H)+。
实施例P-53
方案6
将HATU(760mg，2.000mmol)加至(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯，HCl(487mg，2mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸(499mg，2.000mmol)和DIPEA(0.768mL，4.40mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌混合物2h。通过硅胶FCC(3％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到化合物3(854mg，97％)，其为粘性油状物。将化合物3(0.850g，1.938mmol)和碘甲烷(4mL，64.1mmol)的混合物在室温搅拌2天。通过蒸发至干除去过量MeI，得到化合物4，其为米色泡沫状物。LC-MS(保留时间：1.895min，方法P-2)，m/z453.34(M+H)+。
将LiHMDS(1.000mL，1.000mmol)于THF中溶液加至化合物4(581mg，1mmol)于THF(20mL)中的冷的(0℃)经搅拌溶液中并在0℃搅拌混合物2h。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用乙醚稀释。用水、盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(3％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到化合物5(282mg，72％)，其为油状物。将化合物5(142mg，0.364mmol)和10％Pd-C(38.7mg，0.036mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌悬浮液在Parr振荡瓶中在50psi氢化2h。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到化合物6(105mg，96％)。LC-MS(保留时间：2.252min，方法P-2)，m/z 299.3(M-H)-。
将1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(69.2mg，0.175mmol)、化合物6(105mg，0.350mmol)和DIPEA(0.067mL，0.385mmol)于乙腈(2mL)和CHCl3(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，然后通过硅胶FCC(3-4％MeOH/DCM)纯化，得到化合物8(126mg，87％)，其为米色泡沫状物。在封盖小瓶中，将化合物8(126mg，0.151mmol)和乙酸铵(233mg，3.02mmol)于二甲苯(4mL)中的经搅拌悬浮液在140℃加热2.5h。将反应混合物冷却至室温并用DCM(20ml)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，其通过硅胶FCC(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到(3S，3′S)-1，1′-((1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二(2-氧代吡咯烷-3，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(64mg，54％)。将4N HCl/二噁烷(0.201mL，0.805mmol)加至上述产物(32mg，0.040mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中。搅拌混合物2h，然后蒸发至干，得到呈4HCl盐形式的脱保护中间体，将其悬浮于DCM(0.5mL)中并与碳酸氢钠(67.6mg，0.805mmol)于水(1mL)中的溶液混合，然后用氯甲酸甲酯(0.031mL，0.403mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液处理。在室温搅拌混合物1-2h，分出有机层并用1N NaOH(2mL)、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色泡沫状物的实施例P-53(17mg，44％)并以双TFA盐形式分离。LC-MS(保留时间：1.623min，方法P-2)，m/z 711.59(M+H)+。
实施例P-54
方案7
将DIPEA(0.123mL，0.705mmol)加至1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(127mg，0.321mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸(74.2mg，0.321mmol)于乙腈(2mL)和氯仿(2mL)中的经搅拌悬浮液中。在室温搅拌混合物过夜，，然后蒸发至干并通过硅胶FCC(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物3，其为灰白色固体(218mg)。
将3(218mg，0.313mmol)和乙酸铵(482mg，6.26mmol)于二甲苯(5mL)中的经搅拌悬浮液在140℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(20ml)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，其通过硅胶FCC(5-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物4。
将4N HCl/二噁烷(1mL，4mmol)中的溶液加至4(70mg，0.106mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。搅拌混合物3h，然后蒸发至干，得到呈黄色固体形式的(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(N，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(61mg)，将其悬浮于DCM(3ml)中并加入3-甲基丁酸(23mg，0.225mmol)、DIPEA(0.106mL，0.607mmol)和HATU(85mg，0.223mmol)。在室温搅拌反应混合物2h，然后蒸发至干并通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例P-54的双TFA盐，其为白色固体。LC-MS(保留时间：1.885min，方法P-2)，m/z625.62(M+H)+。
实施例P-54.1
通过使用标准酰胺偶联方法、中间体1-3(见下文)和异丁酸制备实施例P-54.1并以双TFA盐形式分离：
LC-MS(保留时间：2.288min，方法P-2)，m/z 597.5(M+H)+。
实施例V-1
实施例V-1，步骤a
根据以下文献制备：J.Org.Chem.2000，65，p.6984。
实施例V-1，步骤b
根据Tetrahedron：Asymmetry 2006，17，p.620中所述的操作自酯V-1a制备。
实施例V-1，步骤c
向2-氨基-4’-溴苯乙酮HCl(6.676g，0.031mol)、酯V-1b(5.37g，0.031mol)和N，N-二异丙基乙基胺(11mL，0.063mol)于DMF(100mL)中的溶液中加入HATU(13g，0.034mol)。在室温在N2下搅拌反应混合物2h。真空除去挥发性组分，并将残余物吸收于乙酸乙酯(100mL)中且用水洗涤。用乙酸乙酯(2x100ml)反萃水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2(10mL)中并装载于Biotage硅胶柱上且用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到酰胺V-1c，其为浅黄色固体(10.5g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(t，J＝5.49，1H)，7.91(d，J＝8.55，2H)，7.76(d，J＝8.55，2H)，4.65-4.46(m，2H)，3.60(s，3H)，3.11-2.91(m，2H)，2.03-1.88(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)，1.68-1.60(m，3H)。LC/MS：[M+H]+C16H19 /9BrNO4：分析计算值368.05；实测值368.11。
实施例V-1，步骤d
在密封反应容器中，将酰胺V-1c(7.3g，0.020mol)和NH4OAc(9.17g，0.119mol)于二甲苯(130mL)中的混合物在140℃加热5h。将反应混合物冷却至室温。真空除去所有溶剂。将残余物吸收于乙酸乙酯(300mL)中并用水(100mL)与饱和NaHCO3(100mL水溶液)小心地分配。分开各层并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2中并装载于用25％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱的Biotage硅胶筒上，得到咪唑V-1d，其为浅黄色固体(3.63g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.17/11.93(two bs，1H)，7.69(d，J＝8.24，2H)，7.54(d，J＝1.83，1H)，7.50(d，J＝8.55，2H)，3.59(s，3H)，3.44-3.34(m，1H)，3.28-3.15(m，1H)，2.17-2.02(m，2H)，1.86-1.66(m，4H)。LC/MS：[M+H]+C16H18 79BrN2O2：分析计算值349.06；实测值349.13。
实施例V-1，步骤e
在密封反应容器中，向溴化物V-1d(1.8g，5.15mmol)、联硼酸频那醇酯(2.61g，10.3mmol)和乙酸钾(1.29g，13.1mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.18g，0.16mmol)。用氮气彻底冲洗反应容器，密封并在80℃加热18h。真空除去挥发性组分，并将残余物吸收于CH2Cl2(100mL)和水(25mL)中。分开各层并用CH2Cl2(2x100mL)萃取水层。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物装载于Biotage硅胶筒上并用25％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到硼酸酯V-1e，其为白色泡沫状物(1.9g)。LC/MS[M+H]+C22H30BN2O4：分析计算值397.23；实测值397.33。
实施例V-1，步骤f
在密封反应容器中，向溴化物V-1d(1.2g，3.4mmol)、硼酸酯V-1e(1.86g，4.7mmol)和NaHCO3(0.862g，10.3mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(10mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.10mmol)。用氮气彻底冲洗反应混合物，密封并在80℃加热24h。真空除去挥发性组分，并将残余物吸收于20％MeOH/CHCl3中且用水洗涤。分出各层，并用20％MeOH/CHCl3(2x100mL)萃取水层。用NaHCO3的饱和溶液(水溶液)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于极少量5％MeOH/CHCl3中并装载于Biotage硅胶筒上且用25％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到V-1f，其为浅黄色固体(1.3g)。LC/MS[M+H]+C32H35N4O4：分析计算值539.27；实测值539.40。
实施例V-1，步骤g
向V-1f(1.2g，2.2mmol)于MeOH/H2O中的溶液中加入1N NaOH(水溶液，4.5mL，4.5mmol)，并在约25℃搅拌混合物19h。在冰/水浴中冷却反应混合物并用1N HCl(水溶液，6mL，6mmol)使其呈酸性。过滤所形成的析出物并用水洗涤，得到酸V-1g的HCl盐，其为黄褐色固体(838.2mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.31(bs，4H)，7.80(d，J＝8.24，4H)，7.69(d，J＝8.24，4H)，7.51(s，2H)，3.40(app q，J＝8.24，2H)，3.16(app q，J＝8.44，2H)，2.19-2.01(m，4H)，1.89-1.69(m，8H)。LC/MS：[M+H]+C30H31N4O4：分析计算值511.23；实测值511.15。
实施例V-1，步骤h
将肼基甲酸基酯(2.0g，22.2mmol)和丙酮(1.63mL，22.2mmol)于MeOH(33mL)中的溶液在氮气下在70℃加热19h。将反应混合物冷却至约25℃，并加入NaBH3CN(1.4g，22.3mmol)，接着滴加乙酸(1mL，17.5mmol)。在约25℃在氮气下搅拌1h后，真空除去所有挥发性组分。将水加至残余物中并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到肼基甲酸酯V-1h，其为无色油状物，静置后固化成白色固体(2.6g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.44(br s，1H)，4.23(br s，1H)，3.69(br s，3H)，3.15(表观br s，1H)，1.01(d，J＝6.41，6H)。
实施例V-1
向酸V-1g(0.100g，0.196mmol)、肼基甲酸酯V-1h(0.155g，1.175mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.150mL，0.859mmol)于DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(0.164g，0.431mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5h，然后在45℃加热15h。使其冷却至环境条件后，用MeOH(5mL)稀释混合物并通过反相制备型HPLC(MeOH/水/TFA)纯化，得到白色固体。通过不同的反相制备型HPLC(乙腈/水/TFA)再纯化固体，得到实施例V-1的TFA盐，其为白色固体(26.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.38(表观br s，约3H)，9.78/9.46(两个br s，2H)，8.13(br s，2H)，8.03-7.83(m，8H)，4.66-4.46(m，2H)，3.91-3.72(m，2H)，3.68(s，2H)，3.58(s，4H)，3.51-1.48(四个重叠m，12H)，1.10-0.91(m，12H)。LC/MS：[M+H]+C40H51N8O6：分析计算值739.39；实测值739.45。
中间体1-1：通过采用美国专利申请公开2008299075(2008年12月4日)所述的操作制备((1S，1′S)-1，1′(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯)。
中间体1-2：(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl
将4N HCl/二噁烷(16mL，64.0mmol)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(1.42g，2.258mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌部分溶液中并在室温搅拌所得悬浮液1.5h，然后蒸发至干，得到呈黄色固体形式的中间体1-2并以4HCl盐形式分离(1.2g，93％)。LC-MS：(保留时间：2.348min，方法P-1)，MSm/z429(M+H)+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.11(2H，br.s.)，7.95-8.03(4H，m)，7.90(4H，d，J＝7.0Hz)，4.56(2H，br.s.)，2.64(2H，br.s.)，1.27(6H，d，J＝5.8Hz)，1.01(6H，d，J＝6.8Hz)。
中间体1-3：通过遵循美国专利申请公开2008299075(2008年12月4日)中所述的操作制备(1R，1′R)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)。
中间体1-4：通过遵循PCT国际申请2009020825(2009年2月12日)中所述的操作制备4-(2-((R)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4′-(2-((S）-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯。
中间体1-5：通过遵循美国专利申请公开2008299075(2008年12月4日)中所述的操作制备(S)-2-甲基-1-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-胺。
酰胺偶联的一般方法：
方法1：以下程序阐述使用HATU作为试剂的酰胺偶联。
实施例Y-19
向3-甲氧基异喹啉-1-甲酸(19.46mg，0.096mmol)于DCM(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.053mL，0.305mmol)、(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(25mg，0.044mmol)和HATU(36.4mg，0.096mmol)。在室温搅拌混合物1.5h并用1mL MeOH稀释，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到化合物Y-19，其为黄色玻璃状物。以双TFA盐形式分离产物(10.5mg)。LC-MS(保留时间：2.908min，方法P-1)，m/z799.52(M+H)+。
方法2：以下程序阐述使用HBTU作为试剂的酰胺偶联。
实施例Y-20
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(80mg，0.139mmol)和5-甲基苯酚-2-甲酸(43.6mg，0.306mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2mL，1.145mmol)和HBTU(116mg，0.306mmol)。在室温搅拌1h后，用MeOH(1mL)稀释反应混合物并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物Y-20，其为双TFA盐(23.9mg)。LC-MS：保留时间：1.933(方法P-2)；m/z677(M+H)+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91(2H，s)，7.86(8H，s)，7.73(2H，d，J＝3.76Hz)，6.87(2H，dd，J＝3.76，1.00Hz)，5.04(2H，d，J＝8.78Hz)，2.42-2.55(6H，m)，1.20(6H，d，J＝6.53Hz)，0.99(6H，d，J＝6.78Hz)。
方法3：酰胺类似物的平行合成如下进行：
制备(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(660mg，1.15mmol)和DIPEA(1.61ml，9.2mmol)于DMF(11.5ml)中的储备溶液和HATU(1.09g，2.87mmol)于DMF(11.5ml)中的储备溶液并分配至各反应小瓶中。在16x100mm Wheaton小瓶中，向羧酸溶液(0.125mmol)中加入0.5ml HATU溶液。使封盖小瓶在室温振荡10分钟，然后向各小瓶中加入0.5ml(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液。使封盖小瓶在室温振荡18h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应的酰胺类似物。
方法4：氨基甲酸酯类似物的平行合成如下进行：
制备(2R，2′R)-N，N′-((1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二(2-氨基-3-甲基丁酰胺)，4HCl(460mg，600μmol)和DIPEA(828μL，4.80mmol)于DMF(12mL)中的储备溶液并如下分配至各反应小瓶中：向称重加入带螺纹的16x 100mm Wheaton管中的各氯甲酸酯(0.112mmol)加入1.0mL(2R，2′R)-N，N′-((1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二(2-氨基-3-甲基丁酰胺)/DIPEA储备溶液。使封盖小瓶在室温振荡18h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应的氨基甲酸酯类似物(表8中的实施例S-245至S-253)。
方法5：脲类似物的平行合成如下进行：
制备(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺，4HCl(304mg，531μmol)和DIPEA(558μL，3.2mmol)于DMF(9mL)中的储备溶液并分配至各反应小瓶中。向称重加入带螺纹的16x100mm Wheaton管中的各氨基甲酰氯(0.129mmol)加入1.0mL(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺/DIPEA溶液。使封盖小瓶在室温振荡18h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应的脲类似物。
表2：N，N′-(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)双酰胺
表3：(2S，2′S)-2，2(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基)双酰胺
表4：(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)双氨基甲酸二烷基酯
表5：(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸二烷基酯
表6：1，1′-(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基)二(3，3-二烷基脲)
实施例P-130
方案8
在0℃将光气(3.17mL，6.00mmol)于甲苯中的溶液加至4，4-二氟哌啶，HCl(315mg，2mmol)和TEA(0.669mL，4.80mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。加入乙醚，经硅藻土塞过滤反应混合物并用乙醚洗涤。蒸发滤液至干，得到4，4-二氟哌啶-1-羰基氯，其为浅黄色油状物。
将DIPEA(0.039mL，0.225mmol)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(47mg，0.082mmol)和4，4-二氟哌啶-1-羰基氯(33.0mg，0.180mmol)于DCM(3mL)和DMF(1mL)中的经搅拌混合物中。在室温搅拌混合物过夜，然后蒸发至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈米色固体形式实施例P-130并以双TFA盐形式分离。LCMS(方法P-3)：Rt＝3.24min，723.05[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.91(s，2H)，7.90-7.86(m，8H)，4.80(d，J＝8.5Hz，2H)，3.71-3.54(m，J＝6.5，5.0Hz，8H)，2.45-2.31(m，2H)，2.09-1.89(m，8H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例P-131
LCMS(方法P-3)：Rt＝3.03min，719.32[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89(s，2H)，7.89-7.84(m，8H)，5.35-5.25(m，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.69-3.60(m，J＝7.8，7.8Hz，2H)，3.58-3.45(m，8H)，2.63-2.50(m，2H)，2.29-2.16(m，J＝6.0，1.8Hz，2H)，2.15-2.03(m，8H)，2.02-1.88(m，4H)。
表7：(2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(N，N-二烷基吡咯烷-1-甲酰胺)
表8
实施例Y-34至Y-37和P-132至P-134
方案9
在0℃历时30min向(1-甲基环丙基)甲醇(1.9g，22.06mmol)于DCM(30mL)和粉末状分子筛4A(5g)中的混合物中逐份加入PCC(6.18g，28.7mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用60mL乙醚稀释反应混合物，搅拌10min并经硅藻土/硅胶过滤并用DCM/乙醚(1∶2)洗脱。小心浓缩滤液，得到淡棕色油状物，将其直接用于下一步骤中。
在室温，在N2下，按3份向1-甲基环丙烷甲醛于MeOH(20mL)中的溶液中加入(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(3.23g，23.54mmol)。在室温搅拌混合物2h，然后用冰-水浴冷却下来并历时5min滴加氰基三甲基硅烷(5.74mL，42.8mmol)。搅拌混合物10min，移除冰浴并在室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并在40g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化，得到(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40-7.30(m，5H)，4.08(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，3.64(t，J＝10.0Hz，1H)，2.97(s，1H)，1.26(s，3H)，0.63-0.53(m，2H)，0.51-0.42(m，2H)。
按5份向(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙腈(1.1g，4.78mmol)于MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌溶液中加入四乙酸铅(2.75g，6.21mmol)。在0℃搅拌反应混合物10min，然后在室温搅拌50min。通过加入20ml饱和NaHCO3淬灭反应并过滤固体。用DCM(4X)萃取滤液。用NaHCO3、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到油状物，在20ml浓HCl中回流20h并冷却下来。将澄清的上部溶液倾析至另一烧瓶中并浓缩至干，得到白色固体，将其溶于20ml MeOH中并用TEA(1.997mL，14.33mmol)处理。在冰水中冷却混合物，并按5份加入BOC2O(2.085g，9.55mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜(20h)。除去溶剂并用10ml 1N NaOH与EtOAc/己烷(约1∶5)分配残余物。用冰冷的2N HCl将水相酸化调节至pH约2，然后用EtOAc(3x)萃取。用盐水(2x)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.18(br.S.，1H)，3.76(b r.S.，1H)，1.47(s，9H)，1.09(s，3H)，0.91-0.77(m，1H)，0.75-0.67(m，1H)，0.52-0.44(m，1H)，0.44-0.35(m，1H)；[α]D＝80.95。
按3份向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸(0.81g，3.53mmol)和DIPEA(0.679mL，3.89mmol)于乙腈(10mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌溶液中加入1，1’-([1，1’-联苯]-4，4’-二基)二(2-溴乙酮)(0.700g，1.766mmol)。在冰浴中搅拌悬浮液0.5h，然后在室温搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物，用NH4Cl、盐水洗涤。除去溶剂，得到指定化合物。LC/MS(条件YT-1)：[M+Na]+715.37，Rt＝3.16min。
在密封管中，将(2S，2’S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸)[1，1’-联苯]-4，4’-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(1.22g，1.761mmol)和乙酸铵(4.07g，52.8mmol)于二甲苯(5mL)在135℃加热3h。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在25g硅胶柱(EtOAc/己烷50至100％)上纯化残余物，得到产物，其为黄色固体。LC/MS(YT-1)：[M+H]+653.49，Rt＝2.33min。
在冰浴中，向((1S，1’S)-(5，5’-([1，1’-联苯]-4，4’-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二((1-甲基环丙基)亚甲基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.64g，0.980mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(5mL，20.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2h并除去溶剂，得到产物，其为黄色固体。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+453.3，Rt＝1.58min。
通过采用标准酰胺偶联程序制备实施例Y-34至Y-37和P-132至P-134(表9)。
表9
*Y-34的1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.91(2H，s)，7.87-7.90(4H，m)，7.83-7.87(4H，m)，4.46(2H，s)，2.56(2H，t，J＝10.29Hz)，2.06-2.20(4H，m)，1.67-2.01(12H，m)，1.19(6H，s)，0.84-0.94(2H，m)，0.65-0.77(4H，m)，0.50-0.64(2H，m)。
实施例P-135
将DIPEA(0.044mL，0.250mmol)加至(1S，1’S)-(4，4’-([1，1’-联苯]-4，4’-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl(54.5mg，0.091mmol)和4，4-二氟哌啶-1-羰基氯(36.8mg，0.200mmol)于DCM(2mL)和DMF(1mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温搅拌混合物过夜。将反应混合物蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体形式的实施例P-135，并以双TFA盐形式分离。LCMS(方法P-3)：Rt＝3.186min，747.55[M+H]+；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.89(s，2H)，7.89-7.86(m，8H)，3.65(d，J＝2.7Hz，8H)，2.08-1.96(m，8H)，1.19(s，6H)，0.93-0.87(m，2H)，0.79-0.73(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)。
实施例Y-38至Y-39
方案10
在室温，在N2下，按3份向1-甲基环丁烷甲醛(1g，10.19mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.538g，11.21mmol)。在室温搅拌所得溶液1h，然后冷却至-20℃并历时5min滴加氰基三甲基硅烷(2.73mL，20.38mmol)。然后将反应混合物温热至室温并在室温搅拌18小时。除去溶剂并在25g硅胶柱(MeOH/DCM：0至24％)上纯化残余物，得到指定的产物(0.64g)。
按5份向(S)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙腈(0.64g，2.62mmol)于MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌溶液中加入四乙酸铅(1.510g，3.41mmol)。在0-5℃搅拌反应混合物5min，使其温热至室温并搅拌3.5h。用20ml饱和NaHCO3淬灭反应混合物。过滤固体并用DCM(4x)萃取滤液。用NaHCO3、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，并除去溶剂，得到油状物，将其于浓HCl(20mL，240mmol)中回流17h。将反应混合物冷却下来并倾析澄清的溶液且浓缩至干，得到棕色固体，将其溶于20mL MeOH中，在冰浴中按5份加入TEA(1.095mL，7.86mmol)和Boc2O(0.858g，3.93mmol)，然后将反应混合物温热至室温并在室温搅拌24h。除去溶剂并将残余物溶于EtOAc中且用冰冷却的1NHCl(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到指定化合物(0.61g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(d，J＝9.3Hz，1H)，2.43-2.22(m，1H)，2.20-2.06(m，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.46(d，J＝1.0Hz，9H)，1.15(s，3H)；[α]D＝27.11。
在冰浴中，按3份向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙酸(0.61g，2.507mmol)和DIPEA(0.482mL，2.76mmol)于乙腈(10mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌溶液中加入1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.497g，1.254mmol)。在冰浴中搅拌悬浮液0.5h，然后在室温搅拌3天。真空除去挥发性组分并将残余物直接装载于25g硅胶柱上且洗脱(EtOAc/己烷：0至100％)，得到产物，其为黄色固体(0.802g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+743.50，Rt＝3.34min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝8.3Hz，4H)，7.75(d，J＝8.5Hz，4H)，5.56(d，J＝16.3Hz，2H)，5.29(d，J＝16.3Hz，2H)，5.05(d，J＝9.0Hz，2H)，4.54(d，J＝9.3Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，2.05-1.82(m，6H)，1.75-1.65(m，2H)，1.51-1.44(m，18H)，1.27(s，6H)。
在密封管中，将(2S，2′S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.802g，1.113mmol)和乙酸铵(2.57g，33.4mmol)于二甲苯(5ml)中的混合物在138℃加热3h并冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂并在40g硅胶柱(EtOAc/己烷：50至100％)上纯化残余物，得到黄色泡沫状物(0.53g)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83-7.74(m，4H)，7.71-7.63(m，4H)，7.37(s，2H)，4.83(s，2H)，2.29(q，J＝9.0Hz，2H)，2.14(quin，J＝9.5Hz，2H)，2.01-1.87(m，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.77-1.54(m，4H)，1.51-1.39(m，18H)，1.24-1.11(m，6H)。LC/MS(YT-1)：[M+H]+681.45，Rt＝2.44min。
向((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二((1-甲基环丁基)亚甲基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.12g，0.176mmol)于DCM(3mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌悬浮液中加入4N氯化氢/二噁烷(2mL，8.00mmol)。在室温搅拌反应混合物40min，除去溶剂，得到黄色固体。LC/MS(YT-1)：[M+H]+481.45，Rt＝2.30min。通过采用标准酰胺偶联程序将该产物精制成实施例Y-38至Y-39。
实施例Y-38
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+773.49，Rt＝2.528min；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.91(s，2H)，7.90-7.83(m，8H)，5.12(s，2H)，2.68-2.53(m，2H)，2.38-2.21(m，2H)，2.22-2.01(m，8H)，2.01-1.82(m，10H)，1.84-1.65(m，8H)，1.31(s，6H)。
实施例Y-39
LC/MS(方法YT-1)：[M+H]+649.44，Rt＝2.493min；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.93(s，2H)，7.91-7.84(m，8H)，5.34-5.30(m，2H)，2.23(dt，J＝11.0，8.1Hz，2H)，2.18-2.02(m，4H)，1.97-1.85(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.30(s，6H)，1.27(s，18H)。
实施例Y-40至Y-48
方案11
历时15min，向1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(5g，12.6mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.74g，12.62mmol)于MeCN(40mL)、THF(100mL)和DMF(100mL)中的溶液中滴加DIPEA(2.315mL，13.26mmol)。在室温搅拌反应混合物20h并用EtOAc稀释，用冰冷的饱和柠檬酸(2x)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在160g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化残余物，得到产物(2.8g)。LC-MS：保留时间：2.873min(方法YT-1)；m/z556.03[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07-8.19(4H，m)，7.98(4H，d，J＝8.78Hz)，7.26(1H，d，J＝8.53Hz)，5.62-5.69(1H，m)，5.51-5.57(1H，m)，5.01(2H，s)，4.01-4.10(1H，m)，2.09-2.25(1H，m)，1.41(9H，s)，0.95-1.06(6H，m)。
历时15min，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4′-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基酯(1.0g，1.878mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.5g，2.162mmol)于MeCN(5mL)和DMF(5mL)中的溶液中滴加DIPEA(0.361mL，2.066mmol)。在室温搅拌反应混合物4h，然后用EtOAc稀释，用冰冷的饱和柠檬酸(2x)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在25g硅胶柱(EtOAc/己烷：20-100％)上纯化，得到产物(1.1g)，其为白色固体。LC-MS：保留时间＝2.173min(方法YT-3)；m/z683.20[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.03(4H，dd，J＝8.53，2.01Hz)，7.76(4H，d，J＝8.28Hz)，5.50-5.64(2H，m)，5.27-5.39(2H，m)，5.15(1H，d，J＝9.54Hz)，5.06(1H，d，J＝9.54Hz)，4.43(1H，dd，J＝9.16，4.39Hz)，4.28(1H，d，J＝9.79Hz)，2.30-2.46(1H，m)，1.47(18H，s)，1.13(9H，s)，1.09(3H，d，J＝6.78Hz)，1.05(3H，d，J＝6.78Hz)。
在密封管中，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸2-(4′-(2-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基酯(1.1g，1.611mmol)和乙酸铵(2.5g，32.4mmol)的混合物在135℃加热5h。将反应混合物冷却下来并用EtOAc稀释，用冰冷的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂并在40g柱(EtOAc/己烷：20至100％)上纯化残余物，得到实施例Y-40，其为黄色固体(0.63g)。LC-MS：保留时间＝2.413min(方法YT-1)；m/z643.34(M+H)+。
向实施例Y-40(0.62g，0.96mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5.00mL，20mmol)。在室温搅拌混合物1.5h并蒸发至干，得到产物(0.568g)，以4HCl盐形式将其分离。LC-MS：保留时间＝2.338min(方法YT-1)；m/z443.16(M+H)+。
向(S)-1-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺，4HCl(50mg，0.085mmol)和适当酸(2.2当量)于DCM(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，1.145mmol)和HBTU(71mg，0.187mmol)。在室温搅拌反应混合物50min，然后用MeOH(1mL)淬灭，蒸发至干，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到期望的双酰胺产物。
表10
实施例Y-49和Y-50
方案12
历时20min，向1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(2.207g，5.57mmol)和(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.4g，5.57mmol)于MeCN(20mL)和DMF(60mL)中的溶液中滴加DIPEA(1.022mL，5.85mmol)。在室温搅拌反应混合物20h并用EtOAc稀释且用冰冷的柠檬酸(2x)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在80g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至100％)上纯化残余物，得到产物，其为白色固体(1.6g)。LC-MS：保留时间：2.988min(方法YT-1)；m/z590.01(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.09-8.15(2H，m)，8.03(2H，d，J＝8.28Hz)，7.72-7.82(4H，m)，7.31-7.41(5H，m)，5.56(1H，d，J＝16.31Hz)，5.34(1H，d，J＝16.06Hz)，5.15(2H，s)，4.50(2H，s)，4.46-4.57(1H，m)，2.32-2.48(1H，m，J＝11.39，6.79，6.79，6.65Hz)，1.10(3H，d，J＝6.78Hz)，1.05(3H，d，J＝7.03Hz)。
历时15min，向(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4′-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基酯(0.98g，1.730mmol)和(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.5g，2.323mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中滴加DIPEA(0.332mL，1.903mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，除去溶剂并在25g硅胶柱(EtOAc/己烷：20-100％)上纯化残余物，得到产物，其为淡黄色固体(1.05g)。LC-MS：保留时间：2.966min(方法YT-1)；m/z723.19(M+Na)+。
在密封管中，将(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-(2-(4′-(2-((S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基氧基)乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)酯1-叔丁酯(1.05g，1.498mmol)和乙酸铵(2.5g，32.4mmol)在135℃加热5h。将反应混合物冷却下来至环境温度，用EtOAc稀释并用冰冷的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷：20至100％)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(0.643g)。LC-MS：保留时间＝2.373min(方法YT-1)；m/z661.30(M+H)+。
向(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-(苄基氧基羰基氨基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63g，0.953mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5mL，20.00mmol)。在室温搅拌混合物1.5h并蒸发至干，得到产物，其为黄色固体(0.639g)。LC-MS：保留时间：2.265min(方法YT-1)；m/z561.21(M+H)+。
向(S)-2-甲基-1-(4-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯，3HCl(0.4g，0.597mmol)和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.125g，0.716mmol)于DCM(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.5mL，2.86mmol)和HBTU(0.272g，0.716mmol)。在室温搅拌反应混合物2h并直接在40g硅胶柱(MeOH/DCM：0至15％)上纯化，得到偶联产物，其为黄色固体(0.29g)。
将偶联产物(0.29g，0.404mmol)和10％Pd-C(0.1g，0.94mmol)于EtOH(5mL)中的混合物用N2吹扫。加入4N HCl/二噁烷(2ml，8.00mmol)并在H2气球下搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并蒸发滤液，得到脱保护产物(0.28g)。LC-MS：保留时间：2.250min(方法YT-1)；m/z584.14(M+H)+。
实施例Y-49和Y-50：向(S)-1-((S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯，3HCl(60mg，0.087mmol)和4，4-二氟环己烷甲酸(28.4mg，0.173mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.15mL，0.859mmol)和HBTU(40mg，0.105mmol)。在室温搅拌反应混合物40min，用MeOH(1mL)稀释。除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例Y-49，其为双TFA盐(46.9mg)。使用相同的方法制备实施例Y-5。
实施例Y-51至Y-54
方案13
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(1.6g，2.79mmol)于DCM(40mL)和MeOH(40mL)中的混合物中加入DIPEA(2.92ml，16.71mmol)。搅拌混合物5min直至固体溶解。逐份加入Boc2O(0.608g，2.79mmol)。在室温搅拌反应混合物4h并用EtOAc/DCM稀释。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并在80g硅胶柱(MeOH/DCM：0至25％)上纯化残余物，得到产物，其为米色固体(0.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(4H，d，J＝8.03Hz)，7.68(4H，d，J＝8.28Hz)，7.51(1H，s)，7.46(1H，s)，6.84-6.98(1H，m)，3.67(1H，d，J＝6.78Hz)，1.88-2.11(2H，m)，1.35(9H，s)，0.88(6H，d，J＝6.78Hz)，0.76(3H，d，J＝6.78Hz)，0.72(3H，d，J＝6.78Hz).LC/MS(YT 1)：[M+H]+529.23，Rt＝2.363min。
向(S)-1-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.46g，0.870mmol)和特戊酸(0.107g，1.044mmol)于DCM(6mL)中的混合物中加入HBTU(0.396g，1.044mmol)和DIPEA(0.304mL，1.740mmol)。在室温搅拌反应混合物60min并用MeOH(0.5mL)稀释。真空除去挥发性组分并在25g硅胶柱(MeOH/DCM 0至15％)上纯化残余物，得到实施例Y-51，其为黄色固体(0.4g)。LC/MS(YT-1)：M+H]+613.29，Rt＝2.547min。
向实施例Y-51(0.4g，0.653mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5mL，20.00mmol)。在室温搅拌混合物1.5h并蒸发至干，得到产物，其为黄色固体(0.335g)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 7.77-7.97(10H，m)，4.84(1H，d，J＝9.03Hz)，4.32(1H，d，J＝8.28Hz)，2.34-2.54(2H，m)，1.23(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.53Hz)，1.15(3H，d，J＝6.53Hz)，0.98(3H，s)，0.93(3H，d，J＝6.78Hz)。LC/MS(YT-1)：[M+H]+513.27，Rt＝2.278min。
向N-((S)-1-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)特戊酰胺，3HCl(50mg，0.080mmol)和4，4-二氟环己烷甲酸(15mg，0.088mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL，0.573mmol)和HBTU(36.6mg，0.096mmol)。在室温搅拌反应混合物80min并用MeOH(1mL)稀释，除去挥发性组分并通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例Y-52：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91(2H，s)，7.83-7.90(8H，m)，4.88(1H，s)，4.86(1H，d，J＝2.01Hz)，2.46-2.57(1H，m)，2.30-2.46(2H，m)，2.04-2.17(2H，m)，1.83-1.97(3H，m)，1.70-1.82(3H，m)，1.24(9H，s)，1.16(6H，d，J＝6.53Hz)，0.97(3H，d，J＝6.78Hz)，0.92(3H，d，J＝6.78Hz)。
通过使用实施例Y-52中所述的方法自适当的酸制备实施例Y-53和Y-54。
实施例Y-55至Y-57
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(100mg，0.174mmol)于DCM(2mL)和四氢-2H-吡喃-2-甲酸(55mg，0.423mmol)中的混合物中加入DIPEA(0.2mL，1.145mmol)和HBTU(141mg，0.372mmol)。在室温搅拌反应混合物90min并用MeOH(1mL)淬灭。除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到三种立体异构产物，指定为洗脱物1-3。洗脱物-1(实施例Y-55)和洗脱物-3(实施例Y-57)未指派绝对立体化学。第二洗脱物为非对称立体异构体(实施例Y-56)。
实施例Y-58
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(80mg，0.139mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液中加DIPEA(0.261mL，1.494mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(58.4mg，0.306mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5h并通过加入1mLNH4Cl淬灭且搅拌20min。除去溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例Y-58(53.3mg)。LCMS(方法YT-1)：[M+H]+737.07，Rt＝2.453min。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.85-7.92(4H，m)，7.70-7.81(6H，m)，7.68(4H，d，J＝8.28Hz)，7.22-7.38(4H，m)，4.19-4.41(2H，m)，2.25(6H，s)，2.06-2.24(2H，m，J＝13.99，6.93，6.93，6.78Hz)，1.03(6H，d，J＝6.53Hz)，0.81(6H，d，J＝6.78Hz)。
实施例Y-59至Y-61
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl(200mg，0.348mmol)和DIPEA(0.486mL，2.79mmol)于DCM(3mL)中的冷的(0-5℃)经搅拌悬浮液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(0.095mL，0.766mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h并用MeOH(1mL)淬灭且蒸发至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到下表所列的三种立体异构产物(实施例Y-59、Y-60和Y-61)：
实施例L-1
(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50mg，0.083mmol)、特戊醛(0.020mL，0.183mmol)和AcOH(10.45μl，0.183mmol)于CH2Cl2(3mL)中合并且将所得混合物搅拌5min，接着加入NaCNBH4(20.86mg，0.332mmol)。加入MeOH溶解固体物质。在室温搅拌反应混合物2小时，然后通过加入饱和NaHCO3淬灭并分出有机层。然后用DCM萃取水层并干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物再溶于甲醇中并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例L-1(30mg，TFA盐)，其为白色固体。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+597.6，Rt＝2.438min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 8.12(br.s.，2H)，7.92(s，8H)，3.83(br.s.，2H)，2.37-2.24(m，4H)，1.02(br.s.，18H)，0.89(s，18H)。
通过采用针对合成实施例L-1所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例L-2(TFA盐)。
实施例W-16A和W-16B
将(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(60mg，0.100mmol)，5-溴-2-氟嘧啶(42.3mg，0.239mmol)和DIEA(0.122mL，0.697mmol)于乙腈(1mL)中的浅黄色混浊溶液在微波系统中在65℃加热2h。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到实施例W-16B(11mg，TFA盐)，其为白色固体，LC/MS(条件L-1)：[M+H]+615.5，Rt＝1.23min；和实施例W-16A(36mg，TFA盐)，其为白色固体，LC/MS(条件L-1)：[M+H]+771.4，Rt＝1.512min。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.40(4H，s)，7.79-7.93(10H，m)，4.99-5.06(2H，m)，1.21(18H，s)。
实施例W-17
在30psi H2下，将含有实施例W-16A(20mg)，10％Pd/C(3.41mg)和MeOH(1mL)的小瓶置于Parr振荡器中3h。经硅藻土塞过滤反应混合物，通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化滤液，得到实施例W-17的TFA盐(12mg)，其为白色固体。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+621.4，Rt＝1.105min。1H NMR(400MHz，MEOD-d4)δppm 7.90-7.98(6H，m)，7.82-7.90(4H，m)，3.36-3.48(8H，m)，1.96(4H，quin，J＝5.71Hz)，1.13(18H，s)。
实施例W-31
将含有实施例W-16A(20mg，0.026mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(7.85mg，0.062mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.00mg，5.19μmol)和DMA(1mL)的小瓶在微波系统中在100℃加热2h。过滤反应混合物并浓缩滤液，然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例W-31。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+691.6，Rt＝1.6min。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 8.32(2H，s)，8.28(2H，d，J＝4.88Hz)，7.77(4H，dd，J＝8.39，1.98Hz)，7.68(4H，d，J＝8.54Hz)，7.36(2H，d，J＝1.83Hz)，6.62(1H，t，J＝4.88Hz)，5.25(1H，s)，5.18(1H，s)，1.08(18H，d，J＝4.58Hz)。
实施例L-3
将(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50mg，0.083mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(33.7mg，0.166mmol)和DIEA(0.101mL，0.581mmol)于DMF(2mL)中合并且将所得混合物搅拌5min，接着加入HATU(66.3mg，0.174mmol)。在室温搅拌所得溶液2h。然后通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化黄色溶液，得到白色固体，其对应于实施例L-3的TFA盐(40mg)。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+827.0，Rt＝3.74min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 8.19(br.s.，2H)，8.01-7.83(m，8H)，5.22(br.s.，2H)，1.46-1.21(m，30H)，0.96(s，18H)。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐或游离碱形式获得。对于实施例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15，封端合成(capsynthesis)公开于专利申请WO2009146347中；对于实施例W-67、W-68、W-69，封端合成公开于专利申请WO2011075439中。
*1H NMR数据：
实施例L-8 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44-11.94(m，3H)，7.84-7.63(m，8H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.16-7.02(m，2H)，4.99-4.85(m，2H)，2.96-2.84(m，6H)，1.41(s，6H)，1.26(s，6H)，1.06(br.s.，18H)，0.90(s，18H)
实施例L-19 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.43-12.01(m，2H)，7.88-7.81(m，3H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.67(m，4H)，7.65-7.58(m，1H)，7.39-7.25(m，2H)，5.03-4.83(m，2H)，3.74-3.54(m，5H)，3.31(s，8H)，3.01-2.91(m，6H)，1.48-1.25(m，4H)，1.16(br.s.，4H)，0.89(s，18H)
实施例L-22 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.50-11.90(m，2H)，7.80(d，J＝7.3Hz，4H)，7.76-7.63(m，6H)，7.60-7.48(m，3H)，7.21-7.06(m，2H)，5.03-4.80(m，2H)，3.58(br.s.，2H)，3.43(br.s.，3H)，2.31-2.09(m，2H)，1.99-1.71(m，8H)，1.51-1.24(m，15H)，1.04-0.88(m，36H)
实施例L-32 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.50-12.10(m，2H)，8.62-8.51(m，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，3H)，7.78-7.63(m，5H)，7.62-7.56(m，2H)，7.43-7.27(m，2H)，5.39-5.19(m，2H)，4.93-4.82(m，2H)，1.47-1.36(m，6H)，1.13(d，J＝9.8Hz，2H)，1.03(br.s.，2H)，0.90(s，18H)
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以游离碱形式得到。
*实施例W-71 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.28-11.89(2H，m)，8.16-8.10(2H，m)，7.86-7.35(10H，m)，4.72-4.62(2H，m)，4.28-4.27(2H，m)，3.66-3.65(2H，m)，2.85-2.84-3.40(2H，m)，2.37-2.14(4H，m)，1.41-1.31(19H，m)，1.10-0.97(13H，m)，0.76-0.30(8H，m)。
通过采用针对合成实施例30所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并且除实施例W-11(其通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化并以其相应TFA盐形式得到)之外以游离碱形式得到。
*实施例W-241H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.48，12.18(2H，s)，9.10，9.07，9.05(2H，b)，7.87-7.41(10H，m)，5.01，4.99，4.93，4.91(2H，s)，3.80-3.70(2H，m)，3.51-3.47(6H，m)，2.1-1.98(8H，m)，1.03-0.99(18H，m)。
通过采用针对合成实施例W-30所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并除实施例W-39(其通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化并以其相应的TFA盐形式得到)之外以游离碱形式得到。
*实施例W-391H NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm 7.96-7.88(10H，m)，4.70-4.15(2H，s)，3.82-3.80(4H，m)，3.75-3.73(4H，m)，2.16-2.07(8H，m)，1.20(6H，s)，0.98(2H，m)，0.81(2H，m)，0.70-0.67(4H，m)。
实施例W-13(非对映异构体1)
实施例W-14(非对映异构体2)
实施例W-15(非对映异构体3)
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(40mg，0.066mmol)、1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，2-二氟环丙烷甲酸(15.75mg，0.066mmol)、HATU(63.1mg，0.166mmol)于DCM(1mL)中的浆液中加入DIEA(0.081mL，0.465mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到产物，其为非对映异构体的混合物。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+896.0，Rt＝1.96min。通过手性SFC Kromasil DMB，21.2x 250mm，5μm(15％IPA(w/0.1％DEA)/85％CO2)分离非对映异构体，以如下洗脱次序得到实施例W-13、实施例W-14和实施例W-15。
实施例W-23A(非对映异构体1)
实施例W-23B(非对映异构体2)
实施例W-23C(非对映异构体3)
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(500mg，0.830mmol)、顺式-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(414mg，1.701mmol)、HATU(663mg，1.743mmol)于DCM(15mL)中的浆液中加入DIEA(1.015mL，5.81mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到非对映异构体的混合物。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+908.0，Rt＝1.832min。通过ChiralPakIC，30x 250mm，5μm(30％EtOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)分离非对映异构体，以如下洗脱次序得到实施例W-23A、实施例W-23B和实施例W-23C。
实施例W-40A(非对映异构体1)
实施例W-40B(非对映异构体2)
实施例W-40C(非对映异构体3)
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(35mg，0.058mmol)，2-(反式-2，6-二甲基吗啉代)-2-氧代乙酸(23.47mg，0.119mmol)、HATU(46.4mg，0.122mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.071mL，0.407mmol)。在室温搅拌反应混合物15h。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到产物(30mg)，其为非对映异构体的混合物。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+795.7，Rt＝1.427min。通过ChiralCel SFC OD-H(30％MeOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)分离三种非对映异构体，以如下洗脱次序得到实施例W-40A、实施例W-40B和实施例W-40C。
实施例W-30
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(150mg，0.249mmol)，2-乙氧基-2-氧代乙酸(61.5mg，0.510mmol)、HATU(199mg，0.523mmol)于DCM(5mL)中的浆液中加入DIEA(0.304mL，1.743mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。除去溶剂并且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-30：LC/MS(条件W-1)：[M+H]+657.6，Rt＝1.447min。1HNMR(500MHz，MEOD-d4)δppm 7.95(2H，s)，7.85-7.92(8H，m)，5.19(2H，s)，4.40(4H，q，J＝7.09Hz)，1.39(6H，t，J＝7.17Hz)，1.15(18H，s)。
实施例W-11
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(100mg，0.166mmol)、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酸(56.3mg，0.340mmol)、HATU(133mg，0.349mmol)于DCM(3mL)中的浆液中加入DIEA(0.203mL，1.162mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。除去溶剂并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化残余物，得到实施例W-11(95mg，TFA盐)LC/MS(条件W-1)：[M+H]+735.8，Rt＝1.518min。1HNMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.94-7.97(2H，m)，7.86-7.93(8H，m)，5.04(2H，s)，3.44-3.68(8H，m)，1.59-1.78(12H，m)，1.10-1.24(18H，m)。
实施例W-41
向实施例W-2(100mg，0.103mmol)于DCM(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液加入4M HCl于1，4-二噁烷(1.025mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物3h，然后浓缩，得到实施例W-41(94mg，HCl盐)。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+775.8，Rt＝1.508min。
实施例W-41A-B
在4℃向实施例W-41(50mg，0.054mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.095mL)和氯甲酸甲酯(0.034mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。加入2M氨于MeOH(2mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物3h，然后浓缩并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化残余物，得到实施例W-41A(44mg，TFA盐)，其为白色固体。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+891.9，Rt＝1.8min。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.98(2H，s)，7.86-7.96(8H，m)，7.24-7.35(5H，m)，7.15-7.22(5H，m)，5.19(2H，br.s.)，3.54(6H，br.s.)，2.89-3.05(2H，m)，1.98(2H，dd，J＝9.62，5.83Hz)，1.78(2H，dd，J＝7.96，5.91Hz)，1.16-1.12(18H，s)；和实施例W-41B。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+833.8，Rt＝1.67min。
实施例W-42
在4℃向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50mg，0.083mmol)和DIEA(0.145mL，0.830mmol)于DCM(5mL)中的浅黄色浆液中滴加氯甲酸甲酯(0.040mL，0.415mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。加入2M氨于MeOH(2mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物3h，然后浓缩并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-42(24mg)。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+599.5，Rt＝1.208min。
实施例W-43A
实施例W-43B
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(702mg，1.166mmol)、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙酸(358mg，2.45mmol)、HATU(953mg，2.507mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.426mL，8.16mmol)。在室温搅拌反应混合物3.5h。除去溶剂并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-43A(619mg)，LC/MS(条件W-1)：[M+H]+713.7，Rt＝1.665min，1HNMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.83(3H，br.s.)，7.63-7.76(5H，m)，7.45(1H，br.s.)，7.40(1H，br.s.)，5.06(2H，s)，1.59(18H，s)，0.97-1.11(18H，m)；和实施例W-43B(45mg)，LC/MS(条件W-1)：[M+H]+683.6，Rt＝1.425min。
实施例W-44
在冰浴下向实施例W-43A(35.5mg)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.038mL)。在室温搅拌所得溶液2h。真空除去挥发物，得到实施例W-44(40mg，TFA盐)，其为白色固体。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+601.4，Rt＝1.162min。
实施例W-45
向实施例W-44(30mg，0.036mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(8.76mg，0.076mmol)、HATU(28.9mg，0.076mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.044mL，0.253mmol)。在室温搅拌所得溶液过夜。真空除去挥发物并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)系统纯化残余物，得到W-45。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+795.9，Rt＝1.43min。
实施例W-46A
向实施例W-44(50mg，0.060mmol)、3，3-二氟哌啶/HCl(39.0mg，0.247mmol)、HATU(71.1mg，0.187mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.105mL，0.603mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后加入2M氨于MeOH(2mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物3h。真空除去挥发性组分并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)系统纯化残余物，得到实施例W-46A(14mg)，LC/MS(条件W-1)：[M+H]+807.6，Rt＝1.535min。
通过采用实施例W-45中所述的方法并使用市售胺合成实施例W-47至W-50。
*实施例W-47：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.48-12.14(2H，m)，9.25-8.96(2H，m)，7.87-7.41(10H，m)，5.01-4.91(2H，m)，4.70-4.15(4H，m)，3.80-3.70(2H，m)，3.51-3.40(4H，m)，1.17-1.15(6H，m)，0.99-0.96(18H，m)。
实施例W-49：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.50-12.26(2H，m)，9.06-8.90(2H，m)，7.85-7.40(10H，m)，5.01-4.93(2H，m)，4.23-4.21(2H，m)，1.24-1.23(12H，m)，1.00-0.99(18H，m)，0.77-0.47(10H，m)。
实施例L-18
实施例L-18步骤a
将HCl(4N于二噁烷中的溶液)(0.292mL，1.169mmol)加至实施例L-8(100mg，0.117mmol)于DCM(5mL)中的溶液中并在室温搅拌所得悬浮液3h。减压除去溶剂并分离出米色固体，其对应于实施例L-18步骤a(90mg)。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+655.65，Rt＝1.576min。
向实施例L-18步骤a于CH2Cl2(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.061mL，0.350mmol)和氯甲酸甲酯(3.9μL，0.050mmol)。在室温搅拌混合物1小时。加入氨(2mL，4.0mmol，2M于MeOH中的溶液)并在室温搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到白色固体，其对应于实施例L-18(40mg)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(br.s.，2H)，7.81(br.s.，4H)，7.69(br.s.，4H)，7.57(br.s.，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，2H)，4.85(d，J＝8.2Hz，2H)，3.25(br.s.，6H)，2.95(s，6H)，1.40(s，6H)，1.29(s，6H)，0.91(s，18H)。LC-MS(条件L-1)：[M+H]+771.7，Rt＝2.01min。
实施例L-20
通过采用针对实施例L-18合成所述的操作制备实施例L-20(双TFA)。LC-MS(条件L-1)：[M+H]+835.7，Rt＝2.14min。
实施例L-41
通过采用针对合成实施例L-18所述的操作，自实施例L-40和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例L-41(双-TFA)。LC-MS(条件L-2)：[M+H]+795.65，Rt＝1.268min。
实施例Q-1
实施例Q-1步骤a
向实施例L1(320mg，0.387mmol)于CH2Cl2(4mL)中的悬浮液中加入HCl(3mL，12.00mmol)(4N于二噁烷中的溶液)。在室温搅拌混合物1小时。浓缩混合物。将残余物溶于MeOH中并用Et2O研磨，得到实施例Q-1步骤a，其为浅黄色固体。LC/MS(条件P-2)：[M+H]+627.63，Rt＝1.64min。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 7.99-8.06(6H，m)，7.90(4H，d，J＝8.51Hz)，5.38(2H，s)，1.81(6H，s)，1.75(6H，s)，1.16(18H，s)。
向实施例Q-1步骤a(40mg，0.052mmol)于CH2Cl2(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.063mL，0.362mmol)和氯甲酸甲酯(0.012mL，0.155mmol)。在室温搅拌混合物1小时。
然后加入氨(2mL)(2M于MeOH中的溶液)并在室温搅拌混合物3小时。然后将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例Q-1(0.03g)，其为白色固体。LC/MS(条件P-2)：[M+H]+743.58，Rt＝1.767min。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.93(2H，s)，7.89(8H，s)，5.10(2H，s)，3.66(6H，s)，1.50(6H，s)，1.44(6H，s)，1.11(18H，s)。
通过采用针对合成实施例Q-1所述的操作，自N，N′-((1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(2-氨基-2-甲基丙酰胺)，4HCl和获自商业来源的适当起始物质开始，制备实施例Q-2至Q-6(双-TFA)。
实施例Q-7
向吗啉(1.2mL，13.77mmol)于BuOH(3mL)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸(1g，5.99mmol)和TEA(1.085mL，7.78mmol)。在80℃搅拌所得混合物24h。将混合物冷却至室温，加入NaOH(0.240g，5.99mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。然后将混合物蒸发至干并且产物2-甲基-2-吗啉代丙酸钠未经进一步纯化即使用。
将(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50mg)、2-甲基-2-吗啉代丙酸钠(64.8mg)和DIEA(0.101mL)合并于DMF(10mL)中并搅拌所得混合物5min，接着加入HATU(66.3mg，0.174mmol)。在室温搅拌所得溶液2h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯，得到实施例Q-7，其为白色固体(18mg)。LC/MS(条件P-2)：[M+H]+767.57，Rt＝1.657min。
实施例P-137
将纯态DIPEA(0.384mL)加至1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(396mg)和1-(乙氧基羰基)环丁烷甲酸(362mg)于乙腈(4mL)和CHCl3(4mL)中的经搅拌溶液中。在室温搅拌悬浮液过夜并蒸发至干，然后通过硅胶FCC(0-1％MeOH/DCM)纯化，得到双(环丁-1，1-二甲酸)O′1，O1-([1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基))酯·1-二乙基酯，其为米色固体(0.576g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 8.01-8.06(4H，m)，7.74-7.79(4H，m)，5.43(4H，s)，4.27(4H，q，J＝7.12Hz)，2.71-2.81(4H，m)，2.60-2.70(4H，m)，1.93-2.17(4H，m)，1.26-1.38(6H，m)。
在密封管中，将双(环丁-1，1-二甲酸)O′1，O1-([1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基))酯·1-二乙基酯(0.576g)和乙酸铵(1.535g)于二甲苯(5mL)中的经搅拌悬浮液加热至135℃且保持3h。用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体，通过硅胶FCC(3-5％MeOH/DCM)将其纯化，得到1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁烷甲酸二乙酯，其为黄-橙色固体(0.217g)。
将1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁烷甲酸二乙酯(217mg，0.403mmol)和HCl(4.03mL，24.17mmol)于二噁烷(5mL)中的经搅拌悬浮液加热至回流且保持3h。将所得黄色溶液蒸发至干，得到1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁烷甲酸，2HCl，其为黄色固体(55.5mg)。LC/MS(条件P-2)：[M+H]+483.3，Rt＝1.73min。
将纯态DIPEA(0.112mL，0.640mmol)加至1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二环丁烷甲酸，2HCl(55.5mg，0.1mmol)和4，4-二氟哌啶，HCl(34.7mg，0.220mmol)于DCM(1mL)和乙腈(1mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温搅拌混合物过夜。将粗反应混合物蒸发并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例P-137(双-TFA)，其为白色固体。LC/MS(条件P-3)：[M+H]+689.43，Rt＝3.173min。
实施例P-138
将纯态DIPEA(0.040mL)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50.2mg)和氯甲酸4，4-二氟环己基酯(0.40mL，0.20mmol)于DCM(1mL)、乙腈(1mL)和DMF(0.5mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温搅拌混合物过夜。将粗混合物蒸发至干，然后通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例P-138，其为米色固体并以形式双TFA盐(26mg)分离。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm7.95(2H，s)，7.84-7.93(8H，m)，4.73-4.85(2H，m)，4.00(2H，s)，2.09-1.78(16H，m)，1.14(18H，s)。
实施例Y-84
在冰浴中向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(1.8g，7.78mmol)和DIPEA(1.4mL，8.02mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(1.8g，7.78mmol)。在室温搅拌悬浮液2h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl、盐水、水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙基酯。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙基酯(2.5g，6.48mmol)和乙酸，氨盐(5g，64.9mmol)于二甲苯(20mL)中的混合物装入密封小瓶中并在138℃浴中加热5h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，得到(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，6.5％)。LC/MS(条件Y-1)：[M+H]+366.2，Rt＝2.596min。
向(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.683mmol)和(S)-(2，2-二甲基-1-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.622g，1.367mmol)于DME(10mL)和水(4mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol)。将反应混合物脱气，用N2再充填并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.035mmol)，脱气并用N2再充填。在N2下将反应混合物加热至80℃且保持16小时。用EtOAc稀释反应混合物并用NaHCO3(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶快速色谱上纯化，得到产物Y-84a(0.16g，35％)。LC/MS(条件Y-1)：[M+H]+659.45，Rt＝2.95min。
在冰浴中向Y-84a(0.16g，0.243mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入氯化氢/二噁烷(2mL，8.00mmol)。在室温搅拌反应混合物2h，除去溶剂，得到(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺四盐酸盐，其为黄色固体。LC/MS(条件Y-1)：[M+H]+459，Rt＝2.625min。
在0℃向(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺，4HCl(0.040g，0.066mmol)和(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(0.030g，0.165mmol)于DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(0.12mL，0.687mmol)和HBTU(0.06g，0.158mmol)。搅拌反应混合物1h，用MeOH(1mL)稀释，除去溶剂并通过HPLC纯化，得到(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺，2TFA)，其为实施例Y-84。LC/MS(条件Y-1)：[M+H]+783.45，Rt＝2.889min。
实施例N-124
N-124A至N-124C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和Cap N-9起始，以类似方式制备实施例N-124A至N-124C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30x 100mm柱，0-55％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-124A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+845.65，RT＝3.648min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.94(s，2H)，7.93-7.85(m，8H)，7.45(td，J＝7.5，1.5Hz，2H)，7.34-7.23(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，7.03(dd，J＝9.9，8.9Hz，2H)，5.24-5.15(m，4H)，1.20(s，6H)，1.15(s，18H)，1.13-1.05(m，6H)。
实施例N-124B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+845.65，RT＝3.648min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.96(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92-7.82(m，8H)，7.47(dt，J＝15.1，7.5Hz，1H)，7.47(dt，J＝15.1，7.6Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.22-6.98(m，4H)，5.24-5.16(m，3H)，5.04-4.99(m，1H)，1.27-1.06(m，30H)。
实施例N-124C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+845.65，RT＝3.648min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.95-7.83(m，10H)，7.49(td，J＝7.5，1.8Hz，2H)，7.37-7.28(m，2H)，7.19(td，J＝7.5，1.0Hz，2H)，7.07(dd，J＝10.0，9.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.2，7.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.98(s，2H)，1.25(s，6H)，1.22-1.13(m，18H)，1.09(s，6H)。
实施例N-125
N-125A至N-125C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和Cap N-10起始，以类似方式制备实施例N-125A至N-125C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30x 100mm柱，0-52％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-125A(立体异构体-1)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.02-7.83(m，10H)，7.33(dd，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.30-7.18(m，2H)，7.01-6.82(m，4H)，5.36(s，2H)，5.18-5.08(m，2H)，3.88-3.70(m，6H)，1.22--1.05(m，30H)。
实施例N-125B(立体异构体-2)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.00-7.83(m，10H)，7.34(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.03-6.79(m，4H)，5.37(d，J＝3.5Hz，2H)，5.15(s，1H)，4.98(s，1H)，3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，1.27-1.12(m，24H)，1.10-1.00(m，6H)。
实施例N-125C(立体异构体-3)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.97-7.81(m，10H)，7.38(dd，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.31-7.19(m，2H)，7.04-6.90(m，4H)，5.37(s，2H)，5.01-4.93(m，2H)，3.89-3.73(m，6H)，1.23(s，6H)，1.20-1.12(m，18H)，1.09-1.00(m，6H)。
实施例N-126
N-126A至N-126C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和Cap N-11起始，以类似方式制备实施例N-126A至N-126C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30x 100mm柱，5-45％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-126A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+805.6，RT＝3.538min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.93-7.80(m，10H)，7.42(d，J＝7.3Hz，4H)，7.34-7.21(m，6H)，5.07-5.04(m，2H)，4.94(s，2H)，1.17-1.08(m，22H)，0.95-0.86(m，2H)，0.74-0.67(m，2H)。
实施例N-126B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+805.6，RT＝3.604min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)7.95-7.79(m，10H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46-7.34(m，4H)，7.34-7.20(m，4H)，5.06(s，1H)，4.97-4.92(m，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.59(s，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.14-1.05(m，11H)，1.00-0.82(m，13H)，0.75-0.65(m，1H)。
实施例N-126B(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+805.6，RT＝3.638min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.94-7.81(m，10H)，7.58(d，J＝7.8Hz，4H)，7.44-7.35(m，4H)，7.33-7.25(m，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.58(s，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.01-0.84(m，24H)。
实施例N-127
N-127A至N-127C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和3-羟基-2，2-二甲基-3-苯基丙酸起始，以类似方式制备实施例N-127A至N-127C(TFA盐)。通过制备型HPLC(WaterSunfire 30x 100mm柱，10-50％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-127A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+809.7，RT＝3.576min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.01-7.83(m，10H)，7.37-7.20(m，10H)，5.25-5.17(m，2H)，4.82(s，2H)，1.21(s，6H)，1.18-1.01(m，24H)。
实施例N-127B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+809.7，RT＝3.365min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 7.98-7.81(m，10H)，7.40-7.15(m，10H)，5.22-5.16(m，1H)，5.00-4.92(m，1H)，4.79(d，J＝7.3Hz，2H)，1.29-1.01(m，30H)。
实施例N-127C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+809.7，RT＝3.656min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.00-7.83(m，10H)，7.42-7.18(m，10H)，4.99(t，J＝2.5Hz，2H)，4.79(s，2H)，1.32-1.02(m，30H)。
实施例N-128
N-128A和N-128B：(两种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和Cap N-12A或N-12B起始，以类似方式制备实施例N-128A和N-128B。
实施例N-128A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+811.53，RT＝2.995min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.39(br.s.，2H)，7.84(br.s.，4H)，7.72(br.s.，6H)，7.54(br.s.，2H)，7.47(br.s.，2H)，7.39(br.s.，2H)，7.18(br.s.，2H)，5.08-4.99(m，3H)，4.79(s，2H)，1.31(s，7H)，1.12(s，7H)，1.06(s，20H)。
实施例N-128B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+811.53，RT＝2.975min。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.53-8.38(m，2H)，7.84-7.64(m，10H)，7.47-7.36(m，4H)，7.27(ddd，J＝7.5，5.0，1.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.90(br.s.，2H)，1.18(d，J＝3.5Hz，12H)，1.10-0.95(m，18H)。
实施例N-129
(非对映异构体混合物)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和Cap N-13起始，以类似方式制备实施例N-129。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+818.3，RT＝3.256min。
实施例N-130
根据针对制备实施例N-104所述的操作制备实施例N-130。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+783.45，RT＝3.591min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm9.10(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(br.s.，2H)，7.76(s，1H)，7.47(s，1H)，5.16-5.00(m，2H)，3.86(td，J＝12.7，6.5Hz，2H)，3.80-3.59(m，2H)，2.32-2.17(m，2H)，2.17-2.02(m，2H)，1.98-1.74(m，4H)，1.58-1.47(m，6H)，1.04-0.92(m，18H)。
实施例N-131
根据针对制备实施例N-74所述的操作制备实施例N-131。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+779.4，RT＝3.563min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95-7.87(m，2H)，7.76-7.63(m，4H)，4.99-4.94(m，2H)，3.97-3.81(m，2H)，3.70(td，J＝13.9，7.0Hz，2H)，3.01(s，4H)，2.41(dquin，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.24-2.06(m，4H)，2.02-1.76(m，4H)，1.50(s，6H)，1.21-1.08(m，6H)，0.98-0.86(m，6H)。
实施例N-132
根据针对制备实施例N-77所述的操作制备实施例N-132。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+771.4，RT＝3.508min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.97(t，J＝8.2Hz，1H)，7.84-7.76(m，J＝8.5Hz，2H)，7.75-7.65(m，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.39(m，4H)，4.90-4.81(m，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.78-3.60(m，2H)，2.34-2.19(m，4H)，2.16-2.01(m，2H)，1.91-1.71(m，4H)，1.55-1.46(m，6H)，1.04(d，J＝6.5Hz，6H)，0.93-0.80(m，6H)。
实施例N-133
根据针对制备实施例N-77所述的操作制备实施例N-133。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+771.4，RT＝3.493.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.01-7.91(m，2H)，7.91-7.83(m，2H)，7.82-7.76(m，2H)，7.76-7.64(m，3H)，5.01-4.93(m，2H)，3.95-3.79(m，2H)，3.77-3.61(m，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.25-2.05(m，4H)，2.02-1.77(m，4H)，1.57-1.39(m，6H)，1.22-1.07(m，6H)，1.01-0.83(m，6H)。
实施例N-134
根据针对制备实施例N-101所述的操作制备实施例N-134。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+754.4，RT＝3.384min。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 9.07(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.34-8.24(m，3H)，8.17-8.11(m，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.94-7.89(m，2H)，5.00-4.94(m，2H)，3.96-3.81(m，2H)，3.80-3.64(m，2H)，2.49-2.34(m，2H)，2.26-2.07(m，4H)，2.04-1.78(m，4H)，1.50(s，6H)，1.21-1.11(m，6H)，0.99-0.87(m，6H)。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。
*1H NMR：
实施例P-149：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.93(s，2H)，7.92-7.84(m，8H)，4.96-4.92(m，2H)，2.27-2.08(m，4H)，2.00-1.88(m，4H)，1.87-1.73(m，6H)，1.64(d，J＝12.4Hz，2H)，1.33-1.27(m，6H)，1.18(s，6H)，1.15(s，18H)。
实施例P-150：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.95(s，2H)，7.92-7.87(m，8H)，5.19(t，J＝3.8Hz，2H)，2.06(d，J＝3.7Hz，4H)，1.91-1.81(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)，1.62(t，J＝14.0Hz，4H)，1.37(t，J＝12.9Hz，4H)，1.24(s，6H)，1.22-1.19(m，6H)，1.13(s，18H)。
实施例P-154：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.98(s，2H)，7.93-7.86(m，8H)，5.33(s，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.58-3.50(m，4H)，3.42(d，J＝11.3Hz，2H)，1.51(s，6H)，1.17(s，6H)，1.15-1.08(m，18H)，0.79(s，6H)。
实施例P-155：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，2H)，7.93-7.83(m，8H)，5.19(d，J＝7.3Hz，1H)，5.12(d，J＝6.9Hz，1H)，4.14-4.03(m，1H)，4.03-3.92(m，1H)，3.78-3.54(m，4H)，2.33-2.16(m，2H)，2.16-1.85(m，4H)，1.80-1.59(m，2H)，1.33(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.19-1.09(m，21H)。
实施例Y-67A：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01-7.75(m，10H)，5.19(s，2H)，4.04-3.81(m，4H)，2.27-2.13(m，4H)，2.10-1.87(m，4H)，1.46(s，6H)，1.11(s，18H)。
实施例Y-67B：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98(s，2H)，7.94-7.85(m，8H)，5.30-5.21(m，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.89-3.78(m，2H)，2.28-1.98(m，6H)，1.97-1.85(m，2H)，1.56(s，6H)，1.11(s，18H)。
通过采用标准酰胺偶联程序，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。
*1H NMR：
实施例P-142：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.92(s，2H)，7.91-7.84(m，8H)，4.99-4.94(m，2H)，4.65-4.58(m，2H)，4.52(s，2H)，2.31(dd，J＝12.9，4.8Hz，4H)，2.09-1.85(m，8H)，1.79-1.63(m，4H)，1.25-1.17(m，6H)，0.85(dt，J＝9.9，5.1Hz，2H)，0.75-0.52(m，6H)。
实施例P-145：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.95-7.92(m，2H)，7.91-7.84(m，8H)，4.78(t，J＝2.8Hz，2H)，3.78(d，J＝11.3Hz，2H)，3.70(d，J＝11.3Hz，2H)，2.32-2.19(m，4H)，2.08-1.86(m，8H)，1.70(ddd，J＝14.3，10.8，4.0Hz，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.24-1.16(m，6H)，0.97-0.87(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)，0.69-0.56(m，4H)。
实施例P-151：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.96-7.92(m，2H)，7.91-7.83(m，8H)，4.83-4.78(m，2H)，2.21-1.97(m，12H)，1.88-1.76(m，4H)，1.26-1.14(m，6H)，0.88(dt，J＝9.8，4.9Hz，2H)，0.74(dt，J＝10.0，5.0Hz，2H)，0.69-0.57(m，4H)。
通过采用标准酰胺偶联程序，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。
通过采用标准酰胺偶联程序，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。
通过采用标准酰胺偶联程序，自4，4′-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备以下实施例(双-TFA)。
实施例Y-68
在密封小瓶中，将3-甲基丁-2-酮(20g，232mmol)，多聚甲醛(6.97g，232mmol)于TFA(20mL)中的反应混合物在90℃加热8h。将反应混合物冷却下来并除去挥发性溶剂。将残余物小心地倾倒至饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。用水、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物溶于MeOH(60mL)中并在冰浴中冷却，然后加入1N NaOH(180mL)并在冰浴中搅拌混合物1.5h。除去MeOH并用DCM萃取水相。用水、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到4-羟基-3，3-二甲基丁-2-酮(9.7g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.57(2H，s)，2.18(3H，s)，1.18(6H，s)。
在0℃向4-羟基-3，3-二甲基丁-2-酮(9.7g，84mmol)和DIPEA(16.04mL，92mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(7.16mL，92mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到甲磺酸2，2-二甲基-3-氧代丁酯(14.6g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.21(2H，s)，3.04(3H，s)，2.21(3H，s)，1.25(6H，s)。
在减压下将KF(8.73g，150mmol)于四甘醇(80mL)中的悬浮液装入配备有蒸馏装置的三颈烧瓶中。将反应混合物加热至160℃并历时80min慢慢加入甲磺酸2，2-二甲基-3-氧代丁酯(14.6g，75mmol)于四甘醇(80mL)中的溶液中。收集产物4-氟-3，3-二甲基丁-2-酮，其为固体(4.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.47(1H，s)，4.35(1H，s)，2.21(3H，d，J＝0.50Hz)，1.19(6H，d，J＝1.76Hz)。
向在冰-丙酮浴中冷却的4-氟-3，3-二甲基丁-2-酮(4.1g，34.7mmol)于水(50mL)和NaOH(7mL，70.0mmol)中的剧烈搅拌混合物中逐份加入高锰酸钾(9.87g，62.5mmol)。在加入过程中将内温控制在-3至2℃。加入完成后，在冰-丙酮浴中搅拌反应混合6小时，然后温热。加入EtOH(5mL)并再搅拌反应混合物15min。过滤反应混合物并用水(约80mL)洗涤固体。用6N HCl酸化滤液，并用EtOAc萃取。用1N HCl、饱和NaCl洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到4-氟-3，3-二甲基-2-氧代丁酸(2.3g)。
向4-氟-3，3-二甲基-2-氧代丁酸(2.3g，15.53mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加碘乙烷(1.880mL，23.29mmol)和K2CO3(5.36g，38.8mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。用EtOAc稀释反应混合物并搅拌10min。过滤固体。在EtOAc与水之间分配滤液。用水、饱和NaCl洗涤有机相并浓缩。用己烷(约100mL)稀释并用水(2x 30mL)洗涤残余物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-氟-3，3-二甲基-2-氧代丁酸乙酯(2.3g)。
向4-氟-3，3-二甲基-2-氧代丁酸乙酯(2.3g，13.05mmol)于THF中(20mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.899g，15.67mmol)和四乙氧基钛(5.91mL，26.1mmol)。在65℃加热反应混合物6h。将反应混合物冷却下来，用EtOAc与饱和NaCl(40mL)稀释并在室温搅拌0.5h。过滤固体并用水和EtOAc洗涤。分离滤液并用水、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)并通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯(1.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.46-4.53(1H，m)，4.28-4.42(3H，m)，1.59(3H，s)，1.21-1.31(15H，m)。
在-78℃，经由注射泵以6mL/h的速率，向(S)-2-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯(1.1g，3.94mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入L-Selectride/THF(5.12mL，5.12mmol)。加入完成后，在-78℃搅拌反应混合物4h。通过在-78℃加入NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶色谱(EtOAc/己烷)上纯化，得到(S)-2-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯(0.38g)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 4.20-4.44(4H，m)，3.99(1H，s)，1.35(3H，t，J＝7.15Hz)，1.13(6H，dd，J＝15.81，2.01Hz)。
向(S)-2-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯(0.38g，1.350mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(1.350mL，5.40mmol)。在室温搅拌反应混合物30min并浓缩，得到(S)-2-氨基-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯/HCl，其为白色固体(0.29g)。
向(S)-2-氨基-4-氟-3，3-二甲基丁酸乙酯/HCl(0.29g，1.357mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入TEA(0.4mL，2.87mmol)和Boc2O(0.58g，2.66mmol)。在室温搅拌反应混合物2h并浓缩。残余物再溶于THF(10mL)中并用NaOH(8mL，16.00mmol)、MeOH(20mL)处理且搅拌1h。用水(4mL)稀释反应混合物并用EtOAc/己烷(1/2)萃取。用冷1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸(0.3g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm12.06(1H，br.s.)，4.06-4.36(3H，m)，1.38-1.46(15H，m)。
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸(0.3g，1.203mmol)和DIPEA(0.230mL，1.318mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.23g，0.581mmol)。在室温搅拌悬浮液18h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3、盐水、水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到灰白色固体。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化产物，得到(2S，2′S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(0.3g)。LC/MS(条件YT-1)：[M+Na]+755.35，Rt＝3.384min。
将(2S，2′S)-双(2-氧代乙烷-2，1-二基)二(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基酯(0.31g，0.423mmol)、乙酸铵(0.8g，10.38mmol)和1H-咪唑(0.1g，1.469mmol)于甲苯(5mL)中的混合物加热至110℃且保持6h。将反应混合物冷却下来，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶色谱上纯化产物，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟-2，2-二甲基丙-1，1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.21g)。LC/MS(条件YT-1)：[M+H]+693.4，Rt＝2.486min。
向((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟-2，2-二甲基丙-1，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.21g，0.303mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加氯化氢/二噁烷(2.0mL，8.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2h并浓缩，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟-2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.04g)，其为黄色固体。LC/MS(条件YT-1)：[M+H]+493.4，Rt＝1.84min。
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(3-氟-2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(0.04g，0.063mmol)于DCM(1mL)和乙腈(1mL)中的混合物中加入特戊酸(20mg)、DIPEA(0.1mL，0.573mmol)和HBTU(0.052g，0.138mmol)。在室温搅拌反应混合物0.5h，然后浓缩。将残余物溶于MeOH中并在制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例Y-68的TFA盐(10mg)。LC/MS(条件YT-1)：[M+H]+661.4，Rt＝2.238min。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.94(2H，s)，7.83-7.91(8H，m)，5.35-5.44(2H，m)，4.44-4.52(1H，m)，4.33-4.43(2H，m)，4.15-4.31(1H，m)，1.26(18H，s)，1.08-1.18(12H，m)。
实施例Y-69
通过采用实施例Y-68中所述的方法，自适当前体合成实施例Y-69。LC/MS(条件YT-1)：[M+H]+785.35，Rt＝2.428min。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.75-7.96(10H，m)，5.23(2H，br.s.)，4.45(1H，br.s.)，4.29-4.42(2H，m)，4.25(1H，br.s.)，2.49-2.65(2H，m)，2.09(4H，br.s.)，1.91(2H，br.s.)，1.83(4H，br.s.)，1.72(3H，s)，1.75(3H，s)，1.14(12H，d，J＝8.03Hz)。
实施例L-34
实施例L-34步骤a
通过遵循实施例Y-68中所述的方法，自市售(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸起始合成实施例L-34步骤a的HCl盐。将1-((甲氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷甲酸(24.89mg，0.144mmol)、实施例L-34步骤a(40mg，0.070mmol)和DIEA(0.086mL，0.491mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液用HATU(56.0mg，0.147mmol)处理，在室温搅拌所得溶液3h，然后在制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例L-34(32mg)。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+735.55，Rt＝1.63min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.96(2H，br.s.)，8.01-7.63(12H，m)，4.56(2H，br.s.)，3.62(3H，s)，3.65(3H，s)，2.84-3.03(6H，m)，1.28-1.51(6H，m)，1.15(4H，br.s.)，0.48(4H，d，J＝8.24Hz)，0.35(4H，d，J＝17.09Hz)。
通过遵循实施例L-34中所述的方法合成实施例L-35至L-37。
通过遵循实施例L-34中所述的方法合成实施例W-51至W-56、W-64和W-65。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。通过所述方法单独制备实施例W-80、W-102和W-103。
*通过制备型HPLC自非对映异构体的混合物分离实施例W-76、W-77和W-78
**通过采用针对合成实施例W-80所述相同的程序制备实施例W-92。
***在纯化W-115过程中作为次要产物分离实施例W-114。
****通过采用与针对合成实施例W-109和W-107所述相同的程序制备实施例W-117和W-118，但其中使用实施例W-92作为起始物质。
#以下实施例通过质子NMR表征：
实施例W-82 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.53-11.93(m，1H)，8.36-7.21(m，6H)，5.51-5.08(m，1H)，5.02-4.78(m，1H)，4.63-4.35(m，1H)，3.83-3.40(m，2H)，2.44-1.82(m，2H)，1.54-1.20(m，9H)，1.11-0.85(m，9H)
实施例W-116 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.52-11.81(m，1H)，8.22-7.14(m，5H)，5.58-5.13(m，1H)，5.03-4.76(m，1H)，4.35-4.24(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.31-3.16(m，1H)，2.36-1.68(m，2H)，1.54-1.10(m，12H)，1.05-0.87(m，9H)
实施例W-184 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.04(br.s.，1H)，8.08-7.09(m，5H)，5.29-4.70(m，2H)，3.95-3.54(m，3H)，2.23-1.82(m，2H)，1.72-1.28(m，12H)，0.92(br.s.，9H)
实施例W-185 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88-7.65(m，4H)，7.47-7.31(m，1H)，5.44-5.16(m，1H)，5.14-4.98(m，1H)，4.13-3.73(m，2H)，2.63-2.24(m，2H)，1.80-1.58(m，3H)，1.39(s，3H)，1.13(s，9H)，1.07-0.98(m，9H)
实施例L-66a 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(br.s.，2H)，8.02-7.81(m，9H)，7.61(br.s.，2H)，5.20(br.s.，2H)，1.57(s，6H)，1.28-1.21(m，2H)，0.97(s，19H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-74.09(s，3F)，-78.19(br.s.，3F)。
实施例L-66b 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(br.s.，2H)，8.12(br.s.，2H)，8.02-7.81(m，8H)，7.62(br.s.，1H)，7.51(br.s.，1H)，5.20(br.s.，2H)，1.57(s，3H)，1.48(s，3H)，1.29-1.20(m，2H)，0.97(br.s.，9H)，0.95(br.s.，9H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-74.10(br.s.，6F)，-78.19(br.s.，3F)，-78.34(br.s.，3F)
实施例L-66c 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝19.2Hz，2H)，7.87(br.s.，9H)，7.49(br.s.，2H)，5.19(br.s.，2H)，1.47(s，6H)，1.39(br.s.，2H)，0.94(br.s.，18H)；19FNMR(471MHz，DMSO-d6)δ-74.02(br.s.，3F)，-78.36(br.s.，3F)
实施例L-96 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.45-12.08(m，2H)，8.29-8.19(m，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，3H)，7.78-7.65(m，5H)，7.59-7.36(m，2H)，4.94-4.75(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.37(d，J＝4.3Hz，2H)，3.24-3.12(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)，1.05-0.98(m，4H)，0.94(s，18H)
通过采用针对合成实施例L-34所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(环丙基甲胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
实施例L-93(非对映异构体1)
实施例L-93(非对映异构体2)
实施例L-93(非对映异构体3)
实施例L-93步骤a
将1-(1-甲基环丙基)乙酮(5g，50.9mmol)，NaOH(10.19mL，102mmol)和H2O(150mL)装入500ml锥形瓶中并在丙酮-冰浴中冷却。内温达到-4℃后，伴随剧烈搅拌逐份加入KMnO4(14.49g，92mmol)。加入过程中内温保持在-3至1℃，持续60min。然后在浴中搅拌反应混合物6h并在该过程中温热(内温达到16℃)。加入EtOH(10ml)并再继续搅拌15min。过滤反应混合物以除去固体并用水(约100ml)洗涤。在冰冷浴中用冷的6N HCl酸化滤液至pH＜2。用EtOAc(4x100ml and 3x50ml)萃取混合物并用1N HCl(10ml))、盐水(3x15ml)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到透明油状物，其在真空下静置固化且对应于实施例L-93步骤a(3.71g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(br.s.，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.36(s，3H)，1.09-1.04(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ197.0，162.1(br.s.，1C)，26.8，20.5(s，2C)，19.2。
实施例L-93步骤b(外消旋体)
在0℃将MeMgCl(3M于THF中的溶液)(21.23mL，63.7mmol)滴加至实施例L-92步骤a(3.71g，29.0mmol)于THF(40mL)中的溶液中。然后在室温搅拌所得溶液24h。然后将反应混合物冷却至0℃并小心地用6N HCl(约15mL)淬灭。减压除去有机溶剂并用Et2O(4X 50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到白色固体。然后从热的正庚烷中重结晶残余物，得到实施例L-93步骤b(3.15g)，其为灰白色晶体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.16(s，3H)，0.83-0.73(m，2H)，0.37-0.31(m，1H)，0.31-0.25(m，1H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ180.6，75.9，21.9，21.9，20.7，10.7，9.4。
实施例L-93步骤c(外消旋体)
在室温将N-甲基哌啶(0.843mL，6.94mmol)加至实施例L-92步骤b(0.5g，3.47mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中。10min后，在0℃滴加CCl3OCOCl(0.502mL，4.16mmol)并在室温搅拌所得混合物12h。形成白色析出物。减压除去溶剂并将残余物吸收于己烷中。滤出固体并用己烷洗涤。然后减压浓缩己烷溶液，得到淡黄色油状物，其对应于实施例L-93步骤c(0.47g)并未经纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67(s，3H)，1.25(s，3H)，0.88-0.80(m，1H)，0.75(dt，J＝9.6，4.6Hz，1H)，0.59-0.47(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.6，147.7，89.2，20.2，19.7，19.2，10.9，9.5。
将实施例L-93步骤c(116mg，0.681mmol)(于0.5mL DCM中)加至(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(200mg，0.332mmol)和DIEA(0.348mL，1.992mmol)于DCM(2.0mL)和乙腈(2.0mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物2h。减压浓缩样品并通过制备型HPLC(溶剂A：05％MeCN/95％水/10mMNH4Ac；溶剂B：95％MeCN/5％水/10mM NH4Ac；柱：Sunfire Prep MS C18 30X 100mm S10；波长：220nM；流速：30ml/min；梯度：历时15min 0％B至80％B，保持时间5min)纯化残余物，得到下表中所列的三种非对映异构产物(实施例L-93a、实施例L-93b和实施例L-93c)：
*实施例L-93a1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.46-12.03(m，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，3H)，7.78-7.64(m，6H)，7.60-7.53(m，1H)，7.61-7.31(m，1H)，5.44(s，2H)，4.92-4.79(m，2H)，3.32(s，7H)，1.23(s，6H)，0.92(br.s.，18H)，0.65(d，J＝5.2Hz，2H)，0.61-0.54(m，2H)，0.09-0.02(m，2H)，-0.05(s，2H)。
*实施例L-93b1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.49-12.05(m，2H)，7.83(d，J＝7.3Hz，3H)，7.78-7.62(m，6H)，7.60-7.29(m，2H)，5.56-5.33(m，2H)，4.84(t，J＝10.8Hz，2H)，3.32(br.s.，6H)，1.22(d，J＝9.6Hz，6H)，0.96-0.85(m，18H)，0.81(br.s.，1H)，0.74(d，J＝4.6Hz，1H)，0.65(d，J＝3.6Hz，1H)，0.58(d，J＝3.8Hz，1H)，0.20-0.09(m，2H)，0.08-0.02(m，1H)，-0.05(dd，J＝8.7，4.7Hz，1H)。
实施例L-94
将纯态1，1′-羰基二咪唑(50.3mg，0.301mmol)加至(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(50.0mg，0.301mmol)于THF(2mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。减压除去溶剂并将残余物吸收于DMF(1.5mL)中。然后用DIPEA(0.074mL，0.421mmol)和(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(59.8mg，0.099mmol)处理所得溶液，并在室温搅拌混合物2h。经由制备型LC/MS(柱：WatersXBridge C18，19x200mm，5-μm；流动相A：含20-mM乙酸铵的水；流动相B：含20-mM乙酸铵的95∶5乙腈∶水；梯度：历时20分钟35-75％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到固体，其对应于实施例L-94(1.5mg)。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+753.41，Rt＝2.99min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(br.s.，3H)，7.69(br.s.，5H)，7.57-7.47(m，6H)，7.29-7.10(m，6H)，6.44(s，2H)，4.79(br.s.，2H)，1.70(s，6H)，0.94(s，18H)。
实施例L-95
通过采用针对合成实施例L-94所述的操作，自(S)-2-羟基-2-苯基丙酸开始，制备实施例L-95。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+756.41，Rt＝3.18min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.82(m，5H)，7.77-7.66(m，5H)，7.59(br.s.，5H)，7.40-7.22(m，7H)，6.41(br.s.，2H)，4.86-4.73(m，2H)，1.61(br.s.，6H)，0.73(br.s.，18H)。
实施例W-80
向W-77于MeOH(0.25mL)中的溶液中加入4M HCl于1，4-二噁烷中的溶液(0.126mL，0.505mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。真空除去挥发物。用乙醚研磨残余物，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到W-80(4HCl盐)，其为浅黄色固体(22mg)。
实施例W-101
根据针对合成实施例W-80所述的操作，自实施例W-181制备呈4HCl盐形式的实施例W-101。
实施例W-102(方法W-A)
在4℃向(2S，2′S，4R，4′R)-N，N′-((1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)，4HCl(实施例W-101，50mg，0.060mmol)于CH2Cl2(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.105mL，0.600mmol)和乙酸酐(0.045mL，0.480mmol)。在室温搅拌所形成的混合物(其在10min内变成透明溶液)1小时。加入2M氨于MeOH中的溶液(1.000mL，2mmol)并在室温搅拌3h。通过吹入N2蒸发溶剂并将残余物吸收于1mL MeOH中且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到期望产物实施例W-102(30mg白色固体，62％产率)，其为游离碱。
实施例W-103(方法W-B)
在4℃向(2S，2′S，4R，4′R)-N，N′-((1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)，4HCl(50mg，0.060mmol)于DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.105mL，0.600mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(47.9mg，0.126mmol)和2-乙氧基乙酸(0.012mL，0.126mmol)。在室温搅拌所形成的溶液2h并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到期望产物实施例W-103(28mg白色固体，54％产率)，其为游离碱。
通过采用与实施例W-102(方法W-A)或实施例W-103(方法W-B)中所述相同的方法制备下表中的实施例，但实施例W-101除外，其通过与实施例W-80中所述相同的方法制备。
实施例W-112和实施例W-113
向(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-((((1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(氮烷二基))二(羰基))二(3-氟吡咯烷-1-甲酸)二叔丁酯(50mg，0.056mmol)于四氢呋喃中的冰冷却溶液中加入DIPEA(24.61μl，0.141mmol)和氯磷酸二异丙酯(23.74mg，0.118mmol)。在室温搅拌所形成的混合物(其在10min内变成透明溶液)1h。将内容物转移至小瓶中，将其密封，并在微波系统中加热至80℃且保持2h。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到两种级分，其对应于呈白色固体形式的实施例W-112(4.4mg)和呈白色固体形式的实施例W-113(5.4mg)。
实施例W-112：LC/MS(条件W-3)：1/2[M+H]+526.5，Rt＝3.25min。
实施例W-113：LC/MS(条件W-3)：1/2[M+H]+608.6，Rt＝3.39min。
实施例W-135
实施例W-135步骤A
向实施例W-126，2TFA(1.27g，1.311mmol)、水(12.00mL)于MeOH(12mL)和THF(12.00mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(0.275g，6.55mmol)于水(12.00mL)中的预制溶液。将所形成的浓稠糊状物加热至缓缓回流且保持2h。获取等分试样并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化以供表征，得到实施例W-133步骤A。将剩余的混合物真空蒸发，用DMF(10mL)稀释，伴随搅拌通过2ml 2M HCl酸化。真空除去挥发物。将残余胶状物吸收至15.8mL DMA中。所形成的0.083M储备溶液用于将来的偶联。
向含吗啉(15.21mg，0.175mmol)和HATU(66.4mg，0.175mmol)的小瓶中加入实施例W-135步骤A2HCl(1.002mL，0.083mmol)于DMA中的0.083储备溶液和DIEA(0.145mL，0.831mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液3h。然后通过制备型HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化混合物，得到实施例W-135(41mg，59％产率)，其为白色固体。
通过采用针对合成实施例W-135所述的操作制备下表中的实施例W-136至W-158。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
*在纯化实施例W-141期间作为次要产物分离W-146。
**在纯化实施例W-142期间作为次要产物分离W-147。
实施例W-179
将含(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(50mg，0.083mmol)、4，5-二氯-2-氟噻唑(57.1mg，0.332mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.110mL，0.664mmol)和DMA(1mL)的小瓶在微波系统中在65℃加热4h。通过制备型HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化，得到期望产物，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+761.2，Rt＝2.25min。
通过与实施例W-179中所述相同的方法制备表中以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的游离碱形式得到。
实施例W-186
向4，4′-双(2-((2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(15mg，0.025mmol)、2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(10.17mg，0.053mmol)、HATU(20.01mg，0.053mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.031mL，0.175mmol)。在室温搅拌所形成浅黄色溶液2h。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)系统直接纯化反应混合物，得到实施例W-186。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+803.4，Rt＝1.66min。
实施例W-187
在纯化后者期间，分离实施例W-187并鉴定为实施例W-186的阻转异构体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+803.4，Rt＝1.66min。
实施例W-188
通过与合成实施例W-186中所述相同的方法制备实施例W-188，但使用4，4-二氟环己烷甲酸替代。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+745.5，Rt＝1.54min。
实施例W-189
向4，4′-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(30mg，0.053mmol)、2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(21.33mg，0.110mmol)、HATU(42.0mg，0.110mmol)于DMA(1mL)中的混合物中加入DIEA(0.064mL，0.368mmol)。在室温所形成的浅黄色溶液搅拌2h。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)系统直接纯化反应混合物，得到实施例W-189。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+775.3，Rt＝1.46min。
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。
＊实施例P-198：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm-0.03-0.06(m，4H)0.29-0.37(m，2H)0.41-0.49(m，2H)0.67-0.77(m，2H)1.13(s，18H)1.73(s，6H)1.78(dd，J＝14.19，7.32Hz，2H)1.89(dd，J＝14.27，6.48Hz，2H)2.31(quin，J＝7.71Hz，4H)4.00(br.s.，4H)4.19(br.s.，4H)7.87-7.92(m，8H)7.93(s，2H)。
通过采用针对合成实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。
实施例Y-85：
在冰浴中向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(3.2g，13.84mmol)和DIPEA(2.4mL，13.74mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(3.5g，12.59mmol)。在室温搅拌悬浮液2h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl、盐水、水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基酯(5.39g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.76(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，5.44(s，1H)，5.25(d，J＝16.3Hz，1H)，5.13(d，J＝9.5Hz，1H)，4.25(d，J＝9.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.11(s，9H)。
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基酯(5.39g，12.59mmol)和NH4OAc(9.70g，126mmol)的混合物装入密封小瓶中并加热至135℃且保持18h。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，54％)。LC/MS(条件YT-1)：Rt＝2.804min，LC/MS：C19H27BrN3O2：分析计算值408.13；实测值408.2[M+H]+。
将(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，6.86mmol)、KOAc(1.7g，17.32mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.5g，13.78mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物用N2吹扫15min，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.4g，0.346mmol)并再用N2吹扫5min。在80℃搅拌反应混合物18h。蒸发溶剂并将残余物溶于DCM和水中，饱和NaHCO3洗涤有机层用，干燥(Na2SO4)，浓缩并在Biotage 80g柱(0-100％EtOAc/Hex)上纯化，得到(S)-(2，2-二甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，其为棕色泡沫状物(3.0g，96％)。
向(S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.2g，2.81mmol)和(2，2-二甲基-1-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.95mmol)于DME(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(1g，11.90mmol)。将反应混合物脱气5分钟，用N2再充填并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05g，0.043mmol)，脱气并再充填N2。将反应混合物加热至80℃且保持16小时，然后将其用EtOAc稀释并用NaHCO3(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶FCC(80g，EtOAc/己烷：20至100％)上纯化，得到(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.6g，84％)。LC/MS(条件YT-1)：Rt＝2.636min，C40H47N6O4分析计算值：675.37；实测值：675.45[M+H]+。
在冰浴中向(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.6g，2.371mmol)于DCM(20ml)中的溶液中加入HCl(10mL，40.0mmol，4N于二噁烷中的溶液)。在室温搅拌反应混合物2h并浓缩，得到(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，3HCl，其为黄色固体。LC/MS(条件YT-1)：Rt＝2.477min，C35H39N6O2分析计算值：575.31；实测值：575.34[M+H]+。
向(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，3HCl(0.34g，0.497mmol)和(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(0.1g，0.555mmol)于DCM(2mL)和乙腈(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.8mL，4.58mmol)和HBTU(0.2g，0.527mmol)。在室温搅拌反应混合物45min并用MeOH(1mL)稀释且浓缩。用EtOAc稀释残余物并用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在25g硅胶筒(EtOAc/己烷：20至100％)上纯化，得到(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-((R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.21g，57％)。LC/MS(条件YT-1)：Rt＝2.661min，C42H47F2N6O4分析计算值：737.36；实测值：737.4[M+H]+。
将(S)-2-(4-(4′-(2-((S)-1-((R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.21g，0.285mmol)和K2CO3(0.05g，0.362mmol)于MeOH(5mL)中的混合物脱气并用N2再充填。加入Pd/C(0.06g，0.056mmol)和2滴水并在H2(气球压力)下搅拌反应混合物2h。滤出固体并将滤液浓缩至干。将4M HCl/二噁烷(0.5ml，4M)和甲苯(2ml)加至残余物中并将混合物浓缩至干，得到(R)-N-((S)-2，2-二甲基-1-(4-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺，3HCl，其为黄色固体(0.2g，100％)。LC/MS(条件YT-1)：Rt＝2.445min，C34H41F2N6O2分析计算值：603.33；实测值：603.3[M+H]+。
在冰浴中向(R)-N-((S)-2，2-二甲基-1-(4-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺，3HCl(33mg，0.046mmol)和5-氯异喹啉-1-甲酸(10.8mg，0.052mmol)于DCM(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.15mL，0.859mmol)和HBTU(20mg，0.053mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，然后将其用MeOH(1mL)稀释。除去挥发物并通过HPLC纯化残余物，得到(R)-N-((S)-1-(4-(4′-(2-((S)-1-(5-氯异喹啉-1-羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(0.014g，38％)；化合物Y-85。
通过采用适当cap前体与实施例Y-85类似地制备下表中提到的实施例。
实施例Y-97
在冰浴中向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(80mg，0.133mmol)和DIPEA(0.2mL，1.145mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入外消旋体顺式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(60mg，0.379mmol，外消旋体)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(95mg，0.296mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。用MeOH(1mL)稀释，除去溶剂并通过HPLC纯化，得到产物，其为非对映异构体混合物且假设比例为1∶2∶1。分析数据如下表中所示。
根据针对实施例Y-97提及的程序，自适当前体制备下表中提及的实施例。
根据针对实施例Y-97提及的程序，自适当前体制备下表中提及的实施例。
实施例Y-104、Y-105和Y-106
在冰浴中向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(40mg，0.066mmol))外消旋体反式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(25mg，0.158mmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(43mg，0.134mmol)和DIPEA(0.1mL，0.573mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。用MeOH(2mL)稀释，除去溶剂并通过反相制备型HPLC纯化，得到三种产物。分析数据示于下表中。
根据针对实施例Y-104提及的程序，自适当前体制备下表中提及的实施例。
根据针对实施例Y-104提及的程序，自适当前体制备下表中提及的实施例。
根据针对实施例Y-104提及的程序，自适当前体制备下表中提及的实施例。
实施例Y-116
根据针对合成实施例Y-89所述的操作制备实施例Y-116。
实施例N-135
N-135A至N-135C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和CapN-14起始，以类似方式制备实施例N-135A至N-135C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30 x 100mm柱，5-45％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-135A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+865.6，RT＝3.628min。1HNMR(400MHz，CDCL3)δppm 7.95-7.79(m，10H)，7.39(dd，J＝7.7，1.4Hz，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.03-6.87(m，4H)，5.63(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，6H)，1.23-1.04(m，20H)，0.87-0.70(m，4H)，0.31(ddd，J＝9.3，6.9，4.4Hz，2H)。
实施例N-135B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+865.6，RT＝3.616min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.97-7.78(m，10H)，7.50-7.36(m，2H)，7.31(qd，J＝7.8，1.6Hz，2H)，7.07-6.85(m，4H)，5.63(s，1H)，5.33(s，1H)，5.01(s，1H)，4.91(s，1H)，3.86(s，6H)，1.21-1.06(m，20H)，1.05-0.97(m，1H)，0.85-0.72(m，3H)，0.63-0.54(m，1H)，0.31(ddd，J＝9.5，6.9，4.4Hz，1H)。
实施例N-135C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+865.6，RT＝3.659min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95-7.82(m，10H)，7.43(dd，J＝7.7，1.4Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.05-6.93(m，4H)，5.32(s，2H)，4.90(s，2H)，3.86(s，6H)，1.15-1.07(m，20H)，1.05-0.98(m，2H)，0.81-0.71(m，2H)，0.65-0.54(m，2H)。
实施例N-137
N-137A至N-137C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和CapN-16起始，以类似方式制备实施例N-137A至N-137C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30 x 100mm柱，5-45％B的20min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-137A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+833.46，RT＝3.643min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.98-7.79(m，10H)，7.39-7.22(m，10H)，5.09(s，2H)，4.74(s，2H)，3.48(s，6H)，1.22-1.07(m，19H)，1.03-0.85(m，5H)，0.59(ddd，J＝9.5，6.7，4.4Hz，2H)。
实施例N-137B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+833.46，RT＝3.67min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.02-7.77(m，10H)，7.51-7.23(m，10H)，5.09(s，1H)，4.84(s，1H)，4.73(s，1H)，4.46(s，1H)，3.61(s，3H)，3.47(s，3H)，1.35-1.24(m，1H)，1.20-1.09(m，10H)，1.07-0.81(m，14H)，0.60(ddd，J＝9.3，6.8，4.4Hz，1H)。
实施例N-137C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+833.46，RT＝3.69min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.96-7.79(m，10H)，7.48-7.30(m，10H)，4.82(s，2H)，4.44(s，2H)，3.61(s，6H)，1.38-1.27(m，2H)，1.05-0.93(m，20H)，0.93-0.80(m，4H)。
实施例N-139
N-139A至N-139C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和CapN-17起始，以类似方式制备实施例N-139A至N-139C(TFA盐)。通过制备型HPLC(Water Sunfire 30 x 100mm柱，0-25％B的25min梯度。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1，B＝CH3CN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-139A(立体异构体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.35，RT＝3.064min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.94(s，2H)，7.92-7.79(m，8H)，5.17(s，2H)，4.60(d，J＝9.5Hz，1H)，4.48(d，J＝9.3Hz，1H)，4.37(d，J＝9.5Hz，1H)，4.25(d，J＝9.3Hz，1H)，1.39(d，J＝2.0Hz，6H)，1.17-1.07(m，18H)。
实施例N-139B(立体异构体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.45，RT＝3.005min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(d，J＝6.3Hz，2H)，7.92-7.79(m，8H)，5.18(d，J＝3.3Hz，2H)，4.67(d，J＝9.3Hz，0.5H)，4.58(dd，J＝15.6，9.5Hz，1H)，4.48(d，J＝9.3Hz，0.5H)，4.38(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，4.26(dd，J＝9.4，7.4Hz，1H)，1.39(d，J＝2.0Hz，3H)，1.31(d，J＝2.0Hz，3H)，1.11(d，J＝7.8Hz，18H)。
实施例N-139C(立体异构体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+665.45，RT＝3.018min。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.96(s，2H)，7.92-7.84(m，8H)，5.20-5.17(m，2H)，4.67(d，J＝9.3Hz，1H)，4.56(d，J＝9.5Hz，1H)，4.39(d，J＝9.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.3Hz，1H)，1.31(d，J＝2.0Hz，6H)，1.14-1.06(m，18H)。
根据针对制备实施例N-135所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备并纯化以下实施例。
实施例N-147
向实施例N-146(0.125g)于THF(2mL)和MeOH(0.5mL)的反应混合物中加入1N NaOH(0.533mL)。在室温搅拌反应混合物12小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释，用1NHCl与饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到实施例N-147。实施例N-147：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+765.5，RT＝3.486min。
根据针对制备实施例N-135所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备并纯化以下实施例。
根据针对制备实施例N-135所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质制备并纯化以下实施例。
实施例L-97
实施例L-97步骤a
通过遵循实施例Y-68中所述的方法，自市售二环己基胺(S)-3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸盐开始，制备实施例L-97步骤a的HCl盐。用HATU(75mg，0.197mmol)处理Cap Y-8b(34.7mg，0.193mmol)、实施例L-90步骤a(57mg，0.094mmol)和DIEA(0.115mL，0.658mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液并在室温搅拌所得溶液3h，然后在制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)上纯化，得到实施例-97(33.6mg)。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+785.36，Rt＝4.07min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.04(br.s.，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，6H)，7.67(br.s.，6H)，5.02(dd，J＝8.5，4.6Hz，2H)，4.09(br.s.，2H)，3.91(br.s.，2H)，3.84(br.s.，2H)，3.22(s，6H)，2.30(br.s.，2H)，2.10(br.s.，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.41(s，6H)，1.04(d，J＝6.1Hz，6H)
通过遵循实施例L-97中所述的方法合成实施例L-91至L-93。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自(1R，1′R)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲氧基乙胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。所得产物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化并以游离碱形式得到。
实施例L-106
实施例L-106步骤a
在0℃将纯态DIEA(0.662mL，3.79mmol)加至1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.683g，1.724mmol)和(1R，2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷甲酸(0.83g，3.62mmol)于CH3CN(15mL)和CHCl3(10mL)中的经搅拌悬浮液中。在室温搅拌悬浮液过夜且在此期间其变成米色悬浮液。减压除去溶剂并将残余物吸收于CH2Cl2(100mL)中且用水(50mL)、10％H3PO4和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到灰白色固体。经由Biotage(30％至100％EtOAc/Hex；25g柱)纯化残余物并减压浓缩收集的级分，得到白色固体，其对应于实施例L-106步骤a(69.5％产率)。LC/MS(条件L-1)：[M+Na]+715.50，Rt＝4.03min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.5Hz，4H)，7.96(d，J＝8.5Hz，4H)，6.72(d，J＝8.2Hz，2H)，5.50(d，J＝16.4Hz，2H)，5.38(d，J＝17.0Hz，2H)，4.19-4.08(m，2H)，3.02(q，J＝7.3Hz，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.90-1.74(m，6H)，1.65-1.48(m，4H)，1.38(s，18H)。13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ192.7(s，2C)，172.4(s，2C)，155.0(br.s.，2C)，143.6(s，2C)，133.5(s，2C)，128.5(s，4C)，127.5(s，4C)，77.6(s，2C)，66.3(s，2C)，53.8(br.s.，2C)，47.1(s，2C)，30.8(s，2C)，28.2(s，6C)，26.4(br.s.，2C)，21.5(s，2C)。
实施例L-106步骤b
将实施例L-106步骤a(0.83g，1.198mmol)、NH4OAc(1.847g，23.96mmol)和咪唑(0.489g，7.19mmol)于二甲苯(30mL)中的混合物在110℃搅拌20h。冷却至室温后，用EtOAc(25mL)稀释样品并用NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到淡棕色油性固体。经由Biotage(75％至100％EtOAc/Hex；80柱)纯化残余物且收集级分，得到黄色固体，其对应于实施例L-106步骤b(38.4％产率)。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+653.50，Rt＝2.15min。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.06-11.72(m，2H)，7.85-7.78(m，4H)，7.66(d，J＝7.9Hz，6H)，7.53(br.s.，2H)，6.63(d，J＝6.5Hz，2H)，4.05(d，J＝9.9Hz，2H)，3.26(d，J＝6.5Hz，2H)，2.14-2.03(m，3H)，2.01-1.87(m，6H)，1.86-1.78(m，J＝6.9Hz，3H)，1.77-1.67(m，4H)，1.64-1.53(m，3H)，1.27(s，18H)。
实施例L-106步骤c
将HCl(4N于二噁烷中的溶液)(1ml，32.9mmol)加至实施例L-106步骤b(0.3g，0.460mmol)于DCM(10mL)中的溶液中并在室温搅拌所得悬浮液3h。减压除去溶剂并用Et2O(15mL)研磨剩余残余物。过滤并用Et2O洗涤淡黄色固体，其对应于实施例L-106步骤c，4HCl(72.7％产率)。未经进一步纯化即使用。LC/MS(条件L-2)：[M+H]+453.30，Rt＝0.96min。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(br.s.，4H)，8.19(br.s.，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，4H)，7.94(d，J＝8.2Hz，4H)，4.09(br.s.，2H)，3.84(br.s.，2H)，2.44(br.s.，2H)，2.29-2.11(m，4H)，2.07-1.96(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)。
将4，4-二氟环己烷甲酸(22.5mg，0.137mmol)、实施例L-90步骤c(40mg，0.067mmol)和DIEA(0.082mL，0.140mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液用HATU(53mg，0.140mmol)处理并在室温搅拌所得溶液3h。然后在制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)上纯化溶液，得到实施例L-106(34.4mg)。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+745.40，Rt＝2.68min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.06-11.67(m，2H)，7.81(br.s.，3H)，7.67(br.s.，6H)，7.49(br.s.，1H)，4.34(br.s.，2H)，3.31-3.25(m，2H)，2.16(s，4H)，2.04-1.94(m，4H)，1.94-1.85(m，5H)，1.82-1.69(m，5H)，1.67-1.44(m，10H)，1.31(d，J＝11.9Hz，2H)
实施例L-107
根据描述制备实施例L-106的方法，使用特戊酸制备实施例L-107。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+621.38，Rt＝2.97min 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.21-11.88(m，2H)，7.95(s，1H)，7.84(br.s.，4H)，7.68(d，J＝5.8Hz，4H)，7.56(br.s.，3H)，4.23(br.s.，2H)，2.17-2.07(m，2H)，2.05-1.89(m，4H)，1.85-1.69(m，4H)，1.60(dd，J＝11.6，7.9Hz，2H)，0.96(br.s.，18H)。
通过遵循实施例L-106和适当合成性前体中所述的方法合成实施例L-108至L-109。
通过遵循实施例L-106和适当合成性前体中所述的方法合成实施例L-110至L-111。
通过遵循实施例L-106和适当合成性前体中所述的方法合成实施例L-112至L-115。
实施例L-116
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)(50mg，0.109mmol)于DCM(3mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中加入DIEA(0.153mL，0.876mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.026mL，0.241mmol)。在室温搅拌反应混合物24h，接着用2N NH3/MeOH(1mL)处理并在室温再搅拌16h。然后在制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)上纯化混合物，得到实施例-166(9.7mg)。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+671.31，Rt＝2.97min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.91(m，2H)，7.86(br.s.，3H)，7.68(br.s.，5H)，7.60(br.s.，2H)，7.41-7.23(m，2H)，4.12(br.s.，2H)，2.39(br.s.，12H)，0.95(br.s.，18H)。
通过采用针对合成实施例L-116所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自4，4′-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自4，4′-双(2-((2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。所得产物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自4，4′-双(2-((2S，3R)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。所得产物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化。
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自4，4′-双(2-((1R，3S，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。所得产物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化。
实施例L-141a、L-141b和L-141c
实施例L-141步骤a(顺式外消旋体)
将三正丁基膦(2.465mL，9.99mmol)加至(顺式)-六氢异苯并呋喃-1，3-二酮(1.54g，9.99mmol)和苯基甲醇(1.551mL，14.98mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中并在室温搅拌所得溶液24h。经硅胶塞过滤反应混合物并用20％EtOAC/己烷洗涤以除去膦和氧化膦杂质。然后用EtOAc洗脱混合物并减压浓缩该洗脱物。将剩余残余物吸收于CH2Cl2中并用5％NaHCO3(2 X 100mL)萃取。用Et2O(2 X 50mL)洗涤碳酸氢盐萃取物并用浓HCl酸化至pH＝3，同时伴随剧烈搅拌以消除逸出CO2。然后用CH2Cl2(3 X 100mL)萃取水层并干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到透明油状物，其对应于实施例L-141步骤a(0.58g)，未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，7.39-7.29(m，5H)，5.10(d，J＝12.8Hz，1H)，5.05(d，J＝12.8Hz，1H)，2.87-2.74(m，2H)，1.97-1.81(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.45-1.29(m，4H)。13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ174.6，173.0，136.4，128.3(s，2C)，127.8，127.5(s，2C)，65.2，41.6(s，2C)，26.0，25.7，23.3，23.2。
实施例L-141步骤b(顺式外消旋体)
在氮气下将实施例L-141步骤a(0.58g，2.211mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴用BH3.THF(1M)(2.211mL，2.211mmol)处理，同时使用间歇性冷却保持温度在20°-30°。加入完成后，在室温搅拌混合物16h。滴加水(3mL)以分解过量硼烷并真空除去溶剂。用水(10mL)稀释残余物并将产物萃取至乙醚中。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩，得到油状物，其对应于实施例L-141步骤b(0.4g)，未经进一步纯化即使用。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+249.15，Rt＝2.65min。1H NMR(500MHz，CDCL3)δ7.43-7.31(m，5H)，5.16(d，J＝12.1Hz，1H)，5.13(d，J＝12.5Hz，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，2.07(ddd，J＝10.0，7.9，3.8Hz，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.73-1.57(m，4H)，1.50-1.38(m，2H)。
实施例L-141步骤c(顺式外消旋体)
将TBDMS-Cl(0.267g，1.772mmol)加至实施例L-141步骤b(0.4g，1.611mmol)和Et3N(0.269mL，1.933mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中，接着加入催化的DMAP(0.039g，0.322mmol)。在室温搅拌所得溶液48h，然后将其用10％KHSO4洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩并经由Biotage(10％EtOAc/Hex；25g柱)纯化残余物。回收透明油状物，其对应于实施例L-141步骤c(37.7％)。1H NMR(500MHz，CD3Cl)δ7.40-7.29(m，5H)，5.13(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝12.5Hz，1H)，3.62-3.54(m，2H)，2.79(dt，J＝6.5，4.2Hz，1H)，1.99(qt，J＝7.8，4.1Hz，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.67-1.53(m，4H)，1.51-1.39(m，2H)，1.39-1.29(m，1H)，0.88(s，9H)，0.01(s，3H)，0.00(s，3H)。13C NMR(126MHz，CD3Cl)δ174.4，136.3，128.5(s，2C)，128.1(s，2C)，128.0，65.7，64.0，41.9，40.6，26.9，25.9(s，3C)，25.4，23.6，23.5，18.3，-5.4，-5.5。
实施例L-141步骤d(顺式外消旋体)
将Pd/C(0.032g，0.030mmol)加至实施例L-141步骤c(0.22g，0.607mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中，并用N2(3x)冲洗所得悬浮液。然后将混合物置于1atm H2(气球)下并在室温搅拌24h。经硅藻土(Celite)垫过滤悬浮液并真空除去溶剂。回收粘性油状物，其对应于实施例L-141步骤d(74.4％)并未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl)δ3.65(qd，J＝10.2，7.5Hz，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.01(qt，J＝7.8，4.1Hz，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.71-1.57(m，5H)，1.51-1.43(m，2H)，1.38-1.29(m，1H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.05(s，3H)。13C NMR(126MHz，CD3Cl)δ179.9(br.s.，1C)，64.3(br.s.，1C)，41.9，40.4，26.8(br.s.，1C)，25.9(s，3C)，25.6，23.8(br.s.，1C)，23.4，18.3，-5.5(s，2C)。
实施例L-141步骤e(顺式caps，非对映异构混合物)
用HATU(172mg，0.451mmol)处理实施例L-141步骤d(120mg，0.440mmol)，(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(129mg，0.215mmol)和DIEA(0.263mL，1.504mmol)于DMF(5mL)中的溶液并在室温搅拌所得溶液3h。用EtOAc(15mL)稀释样品并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩。回收呈非对映异构体的混合物形式的粘性固体，其对应于实施例L-141步骤e(100％)并未经进一步纯化即使用。
将实施例L-141步骤e(0.1g，0.104mmol)溶于THF(3mL)中并用三乙胺三氢氟酸盐(0.067mL，0.414mmol)处理。在室温搅拌所得溶液4h，然后真空除去溶剂。将残余物吸收于MeOH(2mL)中并在制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)上纯化，得到实施例L-141a、L-141b和L-141c(按洗脱的次序)。
实施例L-141a(对称的caps，非对映异构体-1)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+737.47，Rt＝3.05min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.31-11.87(m，2H)，7.94(s，1H)，7.87-7.76(m，5H)，7.68(br.s.，4H)，7.53(br.s.，2H)，4.87(d，J＝9.5Hz，2H)，4.45(br.s.，2H)，2.64(br.s.，2H)，1.86(br.s.，2H)，1.82-1.65(m，4H)，1.61-1.45(m，4H)，1.36(br.s.，4H)，1.26(br.s.，4H)，0.93(br.s.，18H)。
实施例L-141b(对称的caps，非对映异构体-2)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+737.47，Rt＝3.14min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.31-11.86(m，2H)，7.94(s，1H)，7.88-7.77(m，5H)，7.68(br.s.，4H)，7.56-7.29(m，2H)，4.88(d，J＝7.9Hz，2H)，4.45(br.s.，2H)，3.27(br.s.，3H)，2.65(br.s.，1H)，2.54(s，1H)，1.86(br.s.，1H)，1.74(br.s.，6H)，1.55(br.s.，4H)，1.41-1.31(m，4H)，1.26(br.s.，3H)，0.93(br.s.，18H)。
实施例L-141c(对称的caps，非对映异构体-3)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+737.47，Rt＝3.28min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.31-11.83(m，2H)，7.94(s，1H)，7.89-7.76(m，5H)，7.68(br.s.，4H)，7.53(br.s.，2H)，4.96-4.83(m，2H)，4.46(br.s.，2H)，3.26(br.s.，4H)，1.81-1.62(m，8H)，1.59-1.42(m，4H)，1.33(d，J＝6.1Hz，4H)，1.25(br.s.，2H)，0.92(s，18H)。
实施例L-142
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自(3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-3-醇)，4HCl和适当起始物质制备实施例L-142。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+807.32，Rt＝2.21min。
实施例L-143
通过采用针对合成实施例L-97所述的操作，自4，4′-双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质制备实施例L-143。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+803.36，Rt＝2.67min。
实施例L-144
实施例L-144，步骤a
将实施例L-3(0.27g，0.326mmol)悬浮于DCM(5mL)中并用HCl(4M于二噁烷中的溶液)(1ml，4.00mmol)处理。在室温搅拌所得溶液3h，此时其再次析出回至呈白色悬浮液形式。减压除去溶剂并从Et2O中研磨所得残余物。过滤所得固体，用Et2O洗涤并真空干燥。
回收白色固体，其对应于实施例L-144，步骤a.4HCl(99％)。未经进一步纯化即使用。LC/MS(条件P-3)：[M+H]+627.55，Rt＝2.79min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(br.s.，2H)，8.32(br.s.，6H)，8.10(br.s.，4H)，7.94(br.s.，4H)，5.42(br.s.，2H)，3.51(br.s.，4H)，1.77-1.53(m，12H)，1.02(br.s.，18H)。
将3，3，3-三氟丙酰氯(0.020mL，0.194mmol)加至实施例L-144，步骤a.4HCl(30mg，0.039mmol)和DIEA(0.054mL，0.311mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物2h。加入NH3(2M于MeOH中的溶液)(0.5mL，1.000mmol)后，混合物在室温搅拌2h.减压蒸发溶剂并将剩余残余物吸收于MeOH中且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例L-144，其为白色固体(44.1％)。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+847.40，Rt＝3.17min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35-11.81(m，2H)，8.49(s，2H)，7.83(d，J＝6.7Hz，3H)，7.68(br.s.，5H)，7.56(br.s.，1H)，7.34(br.s.，2H)，4.83(d，J＝9.2Hz，2H)，3.34-3.26(m，4H)，1.42(s，6H)，1.33(s，6H)，0.90(s，18H)。
通过遵循实施例L-144和适当合成性前体中所述的方法合成实施例L-145至L-146。
通过采用针对合成实施例L-144所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
*实施例L-149 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.39-11.94(m，2H)，8.21(s，2H)，7.83(d，J＝7.3Hz，3H)，7.69(br.s.，5H)，7.55(br.s.，2H)，7.49-7.31(m，2H)，4.78(d，J＝8.9Hz，2H)，2.10(br.s.，2H)，1.95(br.s.，4H)，1.91-1.87(m，6H)，1.84-1.77(m，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，8H)，0.88(s，18H)
*实施例L-1501H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.30-11.97(m，2H)，8.45(s，2H)，7.84(d，J＝7.9Hz，3H)，7.76-7.63(m，5H)，7.55(br.s.，2H)，7.40(d，J＝9.5Hz，2H)，7.34(br.s.，1H)，4.87-4.75(m，2H)，2.15(dd，J＝12.8，6.4Hz，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.84(d，J＝12.2Hz，2H)，1.70(br.s.，2H)，1.61(d，J＝6.1Hz，8H)，0.88(s，18H)，0.71-0.55(m，8H)。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)，4HCl，和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
*实施例W-215，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.45-11.78(m，1H)，8.39-7.28(m，6H)，4.74(br.s.，1H)，4.02-3.77(m，1H)，2.19(br.s.，1H)，1.97-1.63(m，2H)，1.58-1.18(m，13H)，1.13-0.67(m，16H)
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
*实施例W-208，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.02(br.s.，1H)，8.05-7.24(m，7H)，5.51-5.18(m，1H)，4.97-4.48(m，1H)，4.10-3.63(m，2H)，2.44-2.13(m，2H)，1.91(s，1H)，1.67-0.51(m，23H)，0.26(br.s.，3H)
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl和适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
*实施例W-269，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(s，10H)，5.23-5.08(m，2H)，2.22(d，J＝3.6Hz，4H)，2.07-1.82(m，4H)，1.79-1.29(m，12H)，1.10(s，18H)；19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-76.12，77.62。
实施例W-209
向实施例W-185(79mg，0.086mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中滴加4N氯化氢/1，4-二噁烷(1.079mL，4.32mmol)。在室温搅拌所形成的黄色溶液1h并通过制备型HPLC纯化，得到期望产物实施例W-209，其为灰白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+715.6，Rt＝1.34min。
实施例W-210
在4℃向实施例W-209(15mg，0.013mmol)于CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.022mL，0.128mmol)和氯甲酸甲酯(7.89μl，0.102mmol)。所得混合物(其在10min变成透明溶液)在室温搅拌1小时。加入2M NH3/MeOH(1.0mL，2mmol)并在室温继续搅拌2h。蒸发溶剂并将残余物吸收于1mL MeOH中且通过制备型HPLC纯化，得到期望产物实施例W-210，其为灰白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+831.7，Rt＝1.70min。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.60(m，4H)，7.38(d，J＝5.0Hz，1H)，5.40-4.95(m，2H)，4.02-3.74(m，2H)，3.62(s，2H)，3.44(s，2H)，2.54-2.31(m，3H)，2.06-1.92(m，2H)，1.76(d，J＝16.3Hz，7H)，1.16-0.90(m，9H)。
实施例W-234
将实施例W-231(30mg)、Pearlman催化剂(38.1mg，0.054mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(5mL)的混合物置于具有50psi H2的Parr振荡器上且保持16h。然后经硅藻土床过滤悬浮液，用MeOH洗涤并真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到期望产物实施例W-234，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+689.6，Rt＝1.38min。
实施例W-235
将实施例W-232(30mg)、Pearlman催化剂(31.4mg，0.045mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(5mL)的混合物置于具有50psi H2的Parr振荡器上且保持16h。然后经硅藻土床过滤悬浮液，用MeOH洗涤并真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到期望产物实施例W-235，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+689.6，Rt＝1.29min。
实施例W-237
将实施例W-230(30mg)、Pearlman催化剂(31.4mg，0.045mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(5mL)的混合物置于具有50psi H2的Parr振荡器上且保持16h。然后经硅藻土床过滤悬浮液，用MeOH洗涤并真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到期望产物实施例W-237，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+689.6，Rt＝1.34min。
实施例W-256a、256b和256c
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(132mg，0.220mmol)、4-(苄基氧基)-2-甲氧基-2-甲基丁酸(110mg，0.462mmol)、HATU(176mg，0.462mmol)于DMA(5mL)中的浆液中加入DIEA(0.269mL，1.539mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。用MeOH稀释并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化，分离出3个主要峰。
实施例W-256a：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+897.8，Rt＝1.82min(对称的caps，非对映异构体1)。实施例W-256b：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+897.8，Rt＝1.92min(不对称的caps，非对映异构体2)。实施例W-256c：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+897.8，Rt＝1.99min(对称的caps，非对映异构体3)。
实施例W-257
将实施例W-256a(40mg)、Pearlman催化剂(12.48mg，0.018mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(3mL)的混合物置于具有50psi H2的Parr振荡器上且保持16h。经硅藻土床过滤，用MeOH洗涤，真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到期望产物实施例W-257。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+717.6，Rt＝1.33min(对称的caps，非对映异构体1)
实施例W-258
在制备实施例W-257(非对映异构体2)期间，作为次要副产物分离出实施例W-258。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+717.6，Rt＝1.39min(不对称的caps，非对映异构体2)
实施例W-259
将实施例W-256c(30mg)、Pearlman催化剂(12.48mg，0.018mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(3mL)的混合物置于具有40psi H2的Parr振荡器上过夜。经硅藻土床过滤，用MeOH洗涤，真空蒸发。将残余物溶于DMF并通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到期望产物实施例W-259。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+717.6，Rt＝1.40min(对称的caps，非对映异构体3)
实施例W-261a、261b和261c
向(1S，1′S)-1，1′-(4，4′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)，4HCl(151mg，0.251mmol)、3-(苄基氧基)-2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸(150mg，0.527mmol)、HATU(200mg，0.527mmol)于DMA(5mL)中的浆液中加入DIEA(0.307mL，1.756mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。用MeOH稀释并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化以分离出3个主要峰。实施例W-261a：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+933.5，Rt＝1.85min(对称的caps，非对映异构体1)。实施例W-261b：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+933.5，Rt＝1.92min(不对称的caps，非对映异构体2)。实施例W-261c：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+933.5，Rt＝1.99min(对称的caps，非对映异构体3)。
实施例W-270
将实施例W-261c(47mg)、Pearlman催化剂(16.93mg，0.024mmol)、1滴1M HCl水溶液和甲醇(5mL)的混合物置于具有40psi H2的Parr振荡器上过夜。经硅藻土床过滤，将其用MeOH洗涤并真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化，得到实施例270，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+753.6，Rt＝1.38min(对称的caps，非对映异构体3)。
实施例W-271
将47mg自实施例W-261a分离的产物、Pearlman催化剂(16.93mg，0.024mmol)、1滴1M HCl水溶液和甲醇(5mL)的混合物置于具有40psi H2的Parr振荡器上过夜。经硅藻土床过滤，将其用MeOH洗涤并真空蒸发。将残余物溶于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化，得到实施例271，其为白色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+753.6，Rt＝1.50min(对称的caps，非对映异构体1)。
实施例W-217
实施例W-217，步骤1
经滴液漏斗向(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-甲酸(129mg，0.530mmol)和1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(100mg，0.252mmol)于乙腈(2mL)中的冰冷却的浆液中滴加DIPEA(0.097mL，0.555mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色浆液过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用水、5％柠檬酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过用梯度20％～50％EtOAc/己烷(200ml)洗脱的快速色谱(24g硅胶筒)纯化残余的油状物，得到实施例W-217，步骤1(165mg，0.227mmol，90％产率)，其为白色泡沫状物。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+721.8，Rt＝3.13min。
实施例W-217，步骤2
将含有实施例W-217，步骤1得到的产物(276mg，0.383mmol)、NH4OAc(590mg，7.66mmol)、咪唑(91mg，1.340mmol)和邻二甲苯(4mL)的密封管在油浴中在140℃加热4h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在水(50mL)与CHCl3/MeOH(50/10mL)之间分配残余物。用Na2CO3水溶液和盐水洗涤分离的有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余固体(300mg)吸收于DMF中并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化，得到实施例W-217，步骤2(65mg，0.095mmol，24.93％产率)，其为浅黄色泡沫状物。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+681.5，Rt＝1.59min。
实施例W-217，步骤3
向实施例W-217，步骤2(65mg，0.095mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中加入4M HCl/1，4-二噁烷(0.955mL，3.82mmol)。在室温搅拌所形成的黄色溶液1h，然后将其真空蒸发。用乙醚研磨残余物，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到实施例W-217，步骤3(54mg，0.086mmol，90％产率)，其为黄色固体。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+481.4，Rt＝1.23min。
向实施例W-217，步骤3(10mg，0.016mmol)、4，4-二氟环己烷甲酸(5.50mg，0.034mmol)、HATU(12.75mg，0.034mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.020mL，0.112mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h并通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化，得到实施例W-217。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+773.6，Rt＝1.65min。
实施例W-218
根据针对制备实施例W-217所述的操作制备实施例W-218。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+831.6，Rt＝1.62min。
通过采用针对合成实施例W-217所述的操作，自4，4′-双(2-((S)-3，3-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
*实施例W-239，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10-7.79(m，5H)，4.98(s，1H)，4.20-3.94(m，1H)，3.79(dt，J＝10.7，7.4Hz，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.24-1.85(m，2H)，1.46-1.26(m，3H)，1.08-0.51(m，10H)。
实施例W-241
向4，4′-双(2-((2S，3R)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(20mg，0.033mmol)、2-(二环丙基氨基)-2-氧代乙酸(11.87mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。然后混合物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例W-241，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+755.7，Rt＝1.20min。
实施例W-242
向(S，S)-4，4′-(2-甲基-[1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-((2S，5S)-5-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)，4HCl(25mg，0.041mmol)、2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(16.56mg，0.086mmol)、HATU(32.6mg，0.086mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.050mL，0.286mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化混合物，得到实施例W-242，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+817.6，Rt＝1.55min。
实施例W-243
向4，4′-双(2-((1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(25mg，0.042mmol)、2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(17.06mg，0.088mmol)、HATU(33.6mg，0.088mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.051mL，0.294mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化混合物，得到实施例W-243，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+799.5，Rt＝1.46min。
实施例W-244
向4，4′-双(2-((2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(20mg，0.033mmol)、2-(二环丙基氨基)-2-氧代乙酸(11.87mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h.然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化混合物，得到实施例W-244，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+755.6，Rt＝1.19min。
实施例W-249
向4，4′-双(2-((2S，3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1，1′-联苯，4HCl(20mg，0.033mmol)、2-氧代-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙酸(14.97mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中加入DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。然后混合物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例W-249，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+843.8，Rt＝1.95min。
实施例W-250
实施例W-250，步骤1
向实施例L-7(390mg，0.430mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中滴加4M氯化氢/二噁烷(2.149mL，8.60mmol)。在室温搅拌所形成的溶液过夜。真空除去挥发物，得到实施例W-250，步骤1，4HCl(354mg，0.415mmol，97％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.16-7.99(m，6H)，7.90(d，J＝8.5Hz，4H)，5.42(s，2H)，2.72-2.41(m，4H)，2.02-1.53(m，16H)，1.16(s，18H)LC/MS(条件W-2)：[M+H]+707.7，Rt＝1.28min。
向实施例W-250，步骤1，4HCl(20mg，0.023mmol)和DIPEA(0.033mL，0.188mmol)于DCM(0.25mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.011mL，0.117mmol)。在室温搅拌所得溶液30min。加入2M NH3/MeOH(0.469mL，0.938mmol)并在室温继续搅拌2h。然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化混合物，得到实施例W-250，其为白色固体(游离碱)。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+851.8，Rt＝1.81min。
通过采用针对合成实施例W-250所述的操作，自实施例W-250，步骤1和适当起始物质，同时与相应的酰氯、酸酐或异氰酸酯反应，制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的游离碱形式得到。
*实施例W-252，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.40-11.89(m，2H)，8.06-7.18(m，14H)，4.97-4.68(m，2H)，2.16(d，J＝10.7Hz，2H)，2.03-1.85(m，8H)，1.72-1.33(m，14H)，1.19(br.s.，2H)，0.90(br.s.，18H)。
*实施例W-264，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.39-11.87(m，2H)，8.34-7.26(m，14H)，5.05-4.48(m，2H)，2.21(d，J＝12.2Hz，2H)，2.05-1.34(m，2H)，1.20(br.s.，2H)，0.90(br.s.，18H)，0.76-0.49(m，8H)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29-8.03(m，2H)，7.99-7.85(m，10H)，4.99-4.97(m，2H)，2.15(dd，J＝19.4，15.3Hz，4H)，1.96-1.74(m，6H)，1.72-1.47(m，10H)，1.41-1.29(m，2H)，1.11(s，18H)，0.97-0.73(m，8H)。
*实施例W-266，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.42-11.79(m，2H)，8.00-6.95(m，14H)，4.98-4.62(m，2H)，2.62(dt，J＝13.4，6.6Hz，2H)，2.23(d，J＝12.8Hz，2H)，2.00(d，J＝11.9Hz，2H)，1.75-1.30(m，14H)，1.27-0.79(m，32H)。
通过采用针对合成实施例L-3所述的操作，自实施例W-250，步骤1，4HCl和适当起始物质酸制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的游离碱形式得到。
*实施例W-268，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.45-11.86(m，1H)，8.75-8.47(m，1H)，7.98-7.16(m，6H)，5.05-4.54(m，1H)，3.05-2.73(m，6H)，2.36-1.94(m，2H)，1.80-1.12(m，8H)，0.92(s，9H)。
实施例B1
实施例B1，步骤a
在10℃向2-溴萘(25g，121mmol)和AlCl3(19.32g，145mmol)于硝基苯(227mL)中的溶液中加入AcCl(10.78mL，152mmol)。加热反应混合物至40℃且保持18h。然后将反应混合物冷却至室温并倾倒至含浓HCl(400mL)的冰中。用EtOAc萃取反应混合物并用1.5N HCl溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，3-5％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到溴化物B-1a(11g)，其为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ8.43(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.84(d，J＝8.8，1H)，7.81(d，J＝8.8，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.0，1H)，2.72(s，3H)。
实施例B1，步骤b
在10℃历时10分钟向溴化物B-1a(5.0g，20.07mmol)于DCM(150mL)中的溶液中加入Br2(0.827mL，16.06mmol)于二噁烷(50mL)的溶液并在10℃搅拌反应混合物2h。用10％NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到粗二溴化物B-1b(7.0g)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3)，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ8.48(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.85(d，J＝8.8，1H)，7.84(d，J＝8.8，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.0，1H)，4.55(s，2H)。
实施例B1，步骤c
在0℃向二溴化物B-1b(7.0g，21.34mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(4.94g，21.34mmol)于ACN中的溶液中滴加DIPEA(7.45mL，42.7mmol)并在室温搅拌反应混合物5h。然后浓缩反应混合物并用EtOAc稀释粗品。用10％NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，EtOAc∶石油醚，20∶80)纯化粗品，得到酮酯B-1c(9.2g)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.43min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.6，1H)，7.99(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.83(d，J＝8.8，2H)，7.65(dd，J＝8.8，1.6，1H)，5.60(d，J＝16.0，1H)，5.4(d，J＝16.0，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，4.27(d，J＝9.6，1H)，1.46(s，9H)，1.12(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C23H27BrNO5：分析计算值477.38；实测值478.0。
实施例B1，步骤d
将酮酯B-1c(9.2g，19.23mmol)和NH4OAc(14.82g，192mmol)于二甲苯(75mL)中的反应混合物在130℃加热18h。然后冷却反应混合物至室温并蒸发挥发性组分。然后用DCM稀释残余物并用10％NaHCO3洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，MeOH∶CHCl3，2∶98)纯化粗品，得到溴化物B-1d(6g)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.34min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.05(br s，1H)，8.15(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.86-7.40(m，4H)，7.16(br s，1H)，5.68(d，J＝7.6，1H)，4.65(br s，1H)，1.44(s，9H)，1.08(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C23H28BrN3O2：分析计算值458.14；实测值458.2。
实施例B1，步骤e
在N2下向溴化物B-1d(2.0g，4.36mmol)和DIPEA(5.33mL，30.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(trimethylsilylacetylene)(6.12mL，43.6mmol)、CuI(0.415g，2.182mmol)和Pd(TPP)2Cl2(1.102g，1.571mmol)。在室温搅拌10分钟后，在90℃加热反应混合物12h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。经硅藻土过滤有机层并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，40g，Redisep，EtOAc∶石油醚，20∶80)纯化粗品，得到三甲基甲硅烷基炔B-1e(850mg)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.72min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ9.28(br s，1H)，8.22(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.78-7.00(m，5H)，5.52(br s，1H)，4.53(br s，1H)，1.43(s，9H)，1.07(s，9H)，0.28/0.25(s，9H)。LC/MS：[M-Boc]-C23H28N3Si：分析计算值374.21；实测值374.2。
实施例B1，步骤f
在0℃向(S)-(1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，46.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐份加入Dess-Martin高碘烷(39.0g，92mmol)并在室温搅拌反应混合物2h。用10％NaHCO3淬灭反应混合物，用DCM稀释。分出有机层并用10％NaHCO3洗涤，然后经硅藻土过滤有机层，用DCM洗涤。经Na2SO4干燥合并的滤液并浓缩。将粗品溶于乙醚中并再次经硅藻土过滤，用乙醚洗涤。将合并的滤液浓缩并干燥，得到醛B-1f(10g)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ9.82(s，1H)，5.13(br s，1H)，4.17(d，J＝8.4，1H)，1.44(s，9H)，1.04(s，9H)。
实施例B1，步骤g
向醛B-1f(10g，46.4mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中加入乙二醛水合物(4mL，46.4mmol)并在10℃搅拌反应混合物10分钟。然后加入NH4OH(6mL，154mmol)并在10℃搅拌反应混合物24h。蒸发挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，MeOH∶CHCl3，2∶98)纯化粗品，得到咪唑B-1g(9.5g)，其为白色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.36min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.21(br s，1H)，7.00-6.86(m，2H)，5.64(d，J＝10.0，1H)，4.62(d，J＝10.0，1H)，1.42(s，9H)，0.99(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C13H24N3O2：分析计算值254.18；实测值254.2。
实施例B1，步骤h
在0℃向咪唑B-1g(7.6g，30.0mmol)于DCM(250mL)中的溶液中加入NIS(13.50g，60.0mmol)并搅拌2h，同时温热至室温。用10％NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化粗品，得到二碘化物B-1h(13g)，其为白色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.89min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ4.51(br s，1H)，1.45(s，9H)，0.94(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C13H22I2N3O2：分析计算值506.13；实测值506.0。
实施例B1，步骤i
向二碘化物B-1h(13g，25.7mmol)于EtOH(62mL)和水(62mL)中的溶液中加入Na2SO3(64.9g，515mmol)并回流反应混合物17h。然后蒸发挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化粗品，得到碘化物B-1i(6g)，其为白色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.71min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.57(br s，1H)，6.89(s，1H)，5.70(d，J＝9.6，1H)，4.57(d，J＝9.6，1H)，1.42(s，9H)，0.98(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C13H23IN3O2：分析计算值380.08；实测值380.0。
实施例B1，步骤j-1&j-2
向三甲基甲硅烷基炔B-1e(700mg，1.472mmol)和碘化物B-1i(614mg，1.619mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入TEA(0.615mL，4.41mmol)、CuI(28.0mg，0.147mmol)和Pd(TPP)2Cl2(103mg，0.147mmol)。然后加热反应混合物至70℃，慢慢加入1M TBAF/THF(1.472mL，1.472mmol)并在70℃搅拌10h。浓缩反应混合物并用EtOAc稀释，用10％饱和NH4Cl与盐水洗涤。经硅藻土过滤有机层，经Na2SO4干燥滤液，过滤并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化残余物，得到氨基甲酸酯B-1j-1(380mg)，其为浅棕色固体。LC/MS(条件B-9)：Rt＝2.21min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.18(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.89-7.87(m，3H)，7.55(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.52(br s，1H)，7.34(br s，1H)，4.67(s，1H)，4.58(s，1H)，1.47(s，18H)，1.02/0.99(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C38H49N6O4：分析计算值653.39；实测值653.3。还分离出对称的二聚体B-1j-2(130mg)，其为浅棕色固体。LC/MS(条件B-9)：Rt＝2.10min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.21(br s，2H)，8.11(s，2H)，7.94-7.87(m，6H)，7.57(dd，J＝8.4，1.2，2H)，7.55(br s，2H)，4.68(s，2H)，1.47(s，18H)，1.03(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C50H57N6O4：分析计算值805.44；实测值805.4。
实施例B1，步骤k
在0℃向氨基甲酸酯B-1j-1(200mg，0.305mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入4NHCl/MeOH(20mL)并在室温搅拌反应混合物12h。然后浓缩反应混合物并干燥，得到B-1k的HCl盐(210mg)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.44min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.47(br s，1H)，8.16-8.14(m，2H)，8.04-8.01(m，3H)，7.67-7.66(m，2H)，4.73(s，1H)，4.36(s，1H)，1.23(s，9H)，1.14(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C28H35N6：分析计算值455.28；实测值455.3。
实施例B1
在0℃向胺B-1k(4HCl)(80mg，0.152mmol)和4，4-二氟环己烷甲酸(52.3mg，0.318mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.106mL，0.607mmol)，接着加入HATU(118mg，0.311mmol)。在室温搅拌反应混合物2h，然后除去挥发性组分。将所得残余物溶于DCM中，用饱和NH4Cl、10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗品，得到实施例B1的TFA盐(80mg)，其为白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.06min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.29(brs，1H)，8.17(br s，1H)，8.06(d，J＝8.8，1H)，8.01(d，J＝8.8，1H)，7.99(s，1H)，7.89(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.64(s，1H)，4.99-4.80(被遮盖，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.19-2.08(m，4H)，2.00-1.72(m，12H)，1.17(s，9H)，1.09(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C42H49N6O2：分析计算值745.39；实测值745.4。
实施例B2-5A
根据针对实施例B1所述的操作，自B-1k的HCl盐和特戊酸/3-氯苯甲酸/2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸/1-((甲氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷甲酸/2-(4，4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸以类似方式制备实施例B2-5A(TFA盐)。
实施例B5B
在0℃向胺B-1k(4HCl)(20mg，0.033mmol)和1-(4，4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸(15.40mg，0.070mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.023mL，0.133mmol)，接着加入BOP(30.2mg，0.068mmol)。在室温搅拌2h后，减压除去挥发性组分。将所得残余物溶于DCM(50mL)中，用饱和NH4Cl溶液(50mL)、10％NaHCO3溶液(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗品，得到B5B的TFA盐(5.2mg)，其为白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.31min。LC/MS：[M+H]+C48H59F4N6O4：分析计算值859.45；实测值859.4。
实施例B6
向实施例B1(25mg，0.033mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(17.81mg，0.017mmol)并在室温在H2下搅拌反应混合物2h。经硅藻土过滤反应混合物并用MeOH洗涤。浓缩滤液并通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗品，得到实施例B6的TFA盐(20mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.00min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.20(br s，1H)，7.92(d，J＝8.4，1H)，7.89(d，J＝8.4，1H)，7.84(br s，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.64(br s，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.14(s，1H)，4.94(s，1H)，4.72(s，1H)，3.21-3.12(m，4H)，2.61-2.50(m，2H)，2.15-2.00(m，4H)，1.90-1.62(m，12H)，1.13(s，9H)，1.00(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C42H55F4N6O2：分析计算值751.42；实测值751.4。
实施例B7-9
实施例B7-9，步骤a
根据针对制备溴化物B-1d所述的操作，自二溴化物B-1b和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸以类似方式制备溴化物B7-9a。LC/MS(条件B-9)：Rt＝1.83min。LC/MS：[M+H]+C22H27BrN3O2：分析计算值444.12；实测值444.0。
实施例B7-9，步骤b
根据针对制备三甲基甲硅烷基炔B-1e所述的操作，自溴化物B7-9a以类似方式制备三甲基甲硅烷基炔B7-9b。LC/MS(条件B-9)：Rt＝2.19min。LC/MS：[M+H]+C27H36N3O2Si：分析计算值462.25；实测值462.2。
实施例B7-9，步骤c
根据针对制备碘化物B-1i所述的操作，自(S)-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯起始，以类似方式制备碘化物B7-9c。LC/MS(条件B-13)：Rt＝1.84min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.29(br s，1H)，6.97(s，1H)，5.34(br s，1H)，4.28(br s，1H)，2.38-2.32(m，1H)，1.42(s，9H)，0.99(d，J＝6.8，3H)，0.85(d，J＝6.4，3H)。LC/MS：[M+H]+C12H21IN3O2：分析计算值366.06；实测值366.2。
实施例B7-9
根据针对制备实施例B1-3所述的操作，自三甲基甲硅烷基炔B7-9b和碘化物B7-9c起始，以类似方式制备实施例B7-9(TFA盐)。
实施例B10
实施例B10，步骤a
在0℃向6-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g，8.89mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入HBr(0.048mL，0.400mmol)，接着历时10分钟加入Br2(0.494mL，9.60mmol)于5mL DCM中的溶液。在室温搅拌2h，用10％NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并干燥，得到二溴化物B-10a(2.7g)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.05min。LC/MS：[M+H]+C10H8Br2O：分析计算值304.98；实测值305.0。
实施例B10，步骤b
在0℃向二溴化物B-10a(2.7g，8.88mmol)and(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(2.054g，8.88mmol)于ACN(50mL)中的溶液中滴加DIPEA(3.10mL，17.76mmol)并在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后加热至50℃且保持10h，除去挥发性组分。将所得残余物溶于EtOAc中并用10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，25∶75)纯化粗品，得到酮酯B-10b(1.9g)，其为两种非对映异构体的混合物。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.37min。LC/MS：[M-H2O]-C21H27BrNO5：分析计算值453.35；实测值454.0。
实施例B10，步骤c
将酮酯B-10b(3.8g，8.36mmol)、NH4OAc(3.22g，41.8mmol)和TEA(1.749mL，12.55mmol)于二甲苯(50mL)中的混合物在130℃加热18h。冷却至室温后，除去挥发性组分。然后用DCM稀释残余物，用10％NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，120g，Redisep，MeOH/CHCl3，2∶95)纯化粗品，得到溴化物B-10c(3.4g)，其为棕色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.51/9.45(br s，1H)，7.54-6.53(m，3H)，5.65-5.57(m，1H)，4.60-4.48(m，1H)，2.90-2.42(m，4H)，1.44(s，9H)，1.01(s，9H)。
实施例B10，步骤d
在0℃向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(10g，39.9mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(10.16g，43.9mmol)于DMF(150mL)中的溶液中加入HATU(16.70g，43.9mmol)，接着加入DIPEA(20.91mL，120mmol)并在室温搅拌反应混合物2h。加入水(500mL)并用EtOAc萃取反应混合物。用饱和NH4Cl、10％NaHCO3、水和盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过快速色谱(硅胶60-120，0.6％MeOH/DCM)纯化粗品，得到酮酰胺B-10d(18g)，其为灰白色固体。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.09min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.89-7.82(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，6.65(m，1H)，5.57(br s，1H)，4.86-4.60(m，2H)，3.97(d，J＝9.2，1H)，1.44(s，9H)，1.03(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C19H28BrN2O4：分析计算值428.33；实测值428.1。
实施例B10，步骤e
将NH4OAc(16.23g，211mmol)和酮酰胺B-10d(18g，42.1mmol)于二甲苯(125mL)中的混合物在130℃加热过夜。蒸发挥发性组分。用EtOAc稀释所得残余物，用10％NaHCO3、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶60-120，1％MeOH/CHCl3)纯化残余物，得到溴化物B-10e(10.5g)，其为灰白色固体。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.09min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ10.23(br s，1H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，7.45(d，J＝8.4，2H)，7.03(s，1H)，5.67(d，J＝9.2，1H)，4.61(d，J＝9.2，1H)，1.43(s，9H)，1.03(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C19H27BrN3O2：分析计算值408.12；实测值408.2。
实施例B10，步骤f
将溴化物B-10e(3.0g，7.35mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.99g，11.76mmol)和KOAc(2.163g，22.04mmol)于1，4-二噁烷(30mL)中的混合物用N2吹扫10分钟。然后加入PdCl2(dppf)(0.269g，0.367mmol)并在100℃加热反应混合物过夜。经硅藻土过滤反应混合物并洗涤。浓缩滤液并用EtOAc稀释所得残余物。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到硼酸酯B-10f(3.5g)，其为暗棕色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.14min。LC/MS：[M+H]+C25H39BN3O4：分析计算值456.3；实测值456.4。
实施例B10，步骤g-1和g-2
向溴化物B-10c(1.7g，3.91mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中加入硼酸酯B-10f(1.782g，3.91mmol)，接着加入K2CO3(1.082g，7.83mmol)和Pd(Ph3P)4(0.226g，0.196mmol)。在65℃加热反应混合物12h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-10g-1(1.0g)，其为棕色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞93％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.22min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.76(m，2H)，7.70-7.68(m，2H)，7.55-7.54(m，3H)，7.39(br s，1H)，4.66(s，1H)，4.62(s，1H)，3.15(t，J＝8.0，2H)，2.90(t，J＝8.0，2H)，1.47(s，18H)，1.01(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C40H53N6O4：分析计算值681.42；实测值681.4。还分离出对称的二聚体B-10g-2(600mg)，其为棕色固体。HPLC(条件B-5和B-6)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.26min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.51(br s，6H)，4.61(s，2H)，3.13(t，J＝8.0，4H)，2.88(t，J＝8.0，4H)，1.47(s，18H)，1.01(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C42H55N6O4：分析计算值707.44；实测值707.4。
实施例B10，步骤h
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-10h的HCl盐(40mg)。LC/MS(条件B-11)：Rt＝1.44min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.98-7.91(m，3H)，7.83-7.76(m，3H)，7.70-7.64(m，2H)，4.63(s，1H)，4.61(s，1H)，3.35-3.20(被遮盖，2H)，3.09(br s，2H)，1.19(s，9H)，1.18(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C30H39N6：分析计算值483.32；实测值483.4。
实施例B10
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B10的TFA盐(26.6mg)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.16min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.89-7.83(m，5H)，7.72-6.99(m，3H)，4.94(s，1H)，4.89(s，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.18-2.04(m，4H)，1.98-1.75(m，12H)，1.16(s，9H)，1.15(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C44H55F4N6O2：分析计算值775.42；实测值775.4。
根据针对实施例B10所述的操作，自胺B-10h的HCl盐和适当的酸，以类似方式制备实施例B11-13A(TFA盐)。
实施例B13B
根据针对实施例B5B所述的操作，自胺B-10h的HCl盐和1-(4，4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸，以类似方式制备实施例B13B(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.33min。1HNMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.86-7.81(m，5H)，7.71-7.65(m，3H)，4.91(s，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.07-3.02(m，2H)，2.28-2.17(m，4H)，1.99-1.86(m，8H)，1.65-1.54(m，4H)，1.16(s，9H)，1.15(s，9H)，1.09-1.02(m，2H)，0.98-0.90(m，6H)。LC/MS：[M+H]+C50H63F4N6O4：分析计算值887.48；实测值887.4。
实施例B14-16
实施例B14-16，步骤a
根据针对制备溴化物B-10c所述的操作，自二溴化物B-10a和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，以类似方式制备溴化物B14-16a。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.05min。LC/MS：[M+H]+C20H27BN3O2：分析计算值420.12；实测值420.2。
实施例B14-16，步骤b
根据针对制备溴化物B-10e所述的操作，自2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，以类似方式制备溴化物B14-16b。LC/MS(条件B-9)：Rt＝1.62min。LC/MS：[M+H]+C18H25BrN3O2：分析计算值394.11；实测值394.2。
实施例B14-16，步骤c
根据针对制备硼酸酯B-10f所述的操作，自溴化物B14-16b以类似方式制备硼酸酯B14-16c。LC/MS(条件B-9)：Rt＝1.83min。LC/MS：[M+H]+C24H37BN3O4：分析计算值442.28；实测值442.2。
实施例B14-16，步骤d
根据针对制备氨基甲酸酯B-10g所述的操作，自溴化物B14-16a和硼酸酯B14-16c起始，以类似方式制备氨基甲酸酯B14-16d。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.02min。LC/MS：[M-H]-C38H49N6O4：分析计算值653.39；实测值653.4
实施例B14-16
根据针对制备实施例B10-12所述的操作，自氨基甲酸酯B14-16d起始，以类似方式制备实施例B14-16(TFA盐)。
实施例B17
实施例B17，步骤a
向氨基甲酸酯B-10g-1(400mg，0.586mmol)于THF中(75mL)中的溶液中加入DDQ(266mg，1.171mmol)于THF(10mL)中的溶液并在70℃搅拌反应混合物2h。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。用水、饱和Na2CO3洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-17a(280mg)，其为棕色固体。HPLC(条件B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.24min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.47(m，1H)，8.28(d，J＝1.2，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.88-7.81(m，5H)，7.72(d，J＝8.8，1H)，7.49(s，1H)，4.90-4.80(被遮盖，1H)，4.68(s，1H)，1.47(s，18H)，1.09(s，9H)，1.04(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O4：分析计算值679.4；实测值679.4。
实施例B17，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-17b的HCl盐(230mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.49min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.64(d，J＝8.4，1H)，8.43(br s，1H)，8.12-8.01(m，7H)，7.87(d，J＝8.8，1H)，4.77(s，1H)，4.70(s，1H)，1.26(s，9H)，1.24(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C30H37N6：分析计算值481.65；实测值481.3。
实施例B17
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B17的TFA盐(64mg)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.61min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.56(d，J＝8.0，1H)，8.46(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.8，2.0，1H)，8.10(d，J＝8.8，1H)，8.02(d，J＝8.8，2H)，7.93(s，1H)，7.91(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.8，1H)，5.13(s，1H)，4.95(s，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.20-2.02(m，4H)，2.00-1.70(m，12H)，1.21(s，9H)，1.17(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C44H53F4N6O2：分析计算值773.41；实测值773.8。
实施例B18-19
根据针对实施例B17所述的操作，自胺B-17b的HCL盐和适当的酸制备实施例B18-19(TFA盐)。
实施例B20-22
根据针对制备实施例B17-19所述的操作，自氨基甲酸酯B14-16d起始，以类似方式制备实施例B20-22(TFA盐)。
实施例B23
实施例B23，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-23a的HCl盐(70mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.47min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.78(d，J＝8.0，2H)，7.68(br s，2H)，7.67(d，J＝8.0，2H)，4.59(s，1H)，3.37-3.25(被遮盖，4H)，3.10-3.05(m，4H)，1.21(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C32H41N6：分析计算值509.33；实测值509.4。
实施例B23
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B23(45.7mg)。HPLC(条件B-1和B-3)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.69(br s，6H)，4.97-4.80(被遮盖，2H)，3.28(t，J＝8.0，4H)，3.05(t，J＝8.4，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.19-2.08(m，4H)，1.99-1.68(m，12H)，1.16(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C46H55F4N6O2：分析计算值799.44；实测值799.4。
实施例B24
实施例B24，步骤a-1和a-2
将氨基甲酸酯B-10g-2(300mg，0.423mmol)和DDQ(96mg，0.423mmol)于THF中的反应混合物在70℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用水、饱和Na2CO3洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-24a-1的游离碱(73mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-2和B-7)：＞94％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.62min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.58(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.8，2H)，7.75-7.52(m，3H)，4.90-4.80(被遮盖，1H)，4.63(s，1H)，3.19(t，J＝8.0，2H)，2.92(t，J＝8.0，2H)，1.47(s，18H)，1.09(s，9H)，1.03(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C42H53N6O4：分析计算值705.42；实测值705.9。还分离出对称的二聚体B-24a-2(79mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.23min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.52(br s，2H)，8.40(s，2H)，8.10(dd，J＝8.8，2.0，2H)，7.87(d，J＝8.8，2H)，7.75(d，J＝8.8，2H)，4.90-4.80(被遮盖，2H)，1.47(br s，18H)，1.10(br s，18H)。LC/MS：[M-H]-C42H51N6O4：分析计算值703.41；实测值703.9。
实施例B24，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-24b的HCl盐(60mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.52min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.59(br d，1H)，8.36(br s，1H)，8.04(br d，1H)，7.97(d，J＝8.4，1H)，7.87-7.79(m，4H)，4.69(s，1H)，4.61(s，1H)，3.52-3.32(被遮盖，2H)，3.14(brs，2H)，1.23(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C32H39N6：分析计算值506.68；实测值507.4。
实施例B24
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B24(51.2mg)。HPLC(条件B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.14min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.55(d，J＝8.8，1H)，8.43(d，J＝1.2，1H)，8.12(dd，J＝8.8，1.6，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H)，7.85-7.20(m，3H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，5.13(s，1H)，4.92-4.85(被遮盖，1H)，3.35-3.29(被遮盖，2H)，3.10-3.06(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.20-2.11(m，4H)，1.98-1.73(m，12H)，1.17(s，9H)，1.15(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C46H53F4N6O2：分析计算值797.95；实测值798.1。
实施例B25
实施例B25，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-25a的HCl盐(60mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.61min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.69(d，J＝8.0，2H)，8.55(s，2H)，8.25(d，J＝8.0，2H)，8.11(d，J＝8.4，2H)，7.89(d，J＝8.4，2H)，4.75(s，2H)，1.27(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C32H36N6：分析计算值505.3；实测值505.4。
实施例B25
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B25(53mg)。HPLC(条件B-1和B-8)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-11)：Rt＝2.09min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.60(d，J＝8.8，2H)，8.58(d，J＝1.6，2H)，8.29(dd，J＝8.8，1.6，2H)，8.15(d，J＝8.8，2H)，7.86(d，J＝8.8，2H)，5.14(s，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.19-2.05(m，4H)，2.04-1.64(m，12H)，1.22(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C46H51F4N6O2：分析计算值795.41；实测值795.7。
实施例B26
实施例B26，步骤a
在N2下向2，6-二溴蒽(1.2g，3.57mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(3.65mL，10.71mmol)，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.251g，0.357mmol)。在100℃加热反应混合物16h，然后冷却至室温并用DCM和1.5N HCl稀释。分出有机层并用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，12g，Redisep，0.5％MeOH/CHCl3)纯化粗品并用石油醚洗涤所得产物，得到1，1′-(蒽-2，6-二基)二乙酮(600mg)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ8.67(s，2H)，8.61(s，2H)，8.44-8.04(m，4H)，2.78(s，6H)。
实施例B26，步骤b
向1，1′-(蒽-2，6-二基)二乙酮(500mg，1.906mmol)于1，4-二噁烷中的溶液中加入Br2(0.187mL，3.62mmol)并在室温搅拌反应混合物3h。然后向反应混合物中加入水并用DCM萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩，得到二溴化物B-26b(800mg)，其为黄色固体。
实施例B26，步骤c-1和c-2
在0℃向二溴化物B-26b(700mg，1.666mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(848mg，3.67mmol)于ACN(25mL)中的溶液中加入DIPEA(1.164mL，6.67mmol)。在室温搅拌反应混合物4h。然后向反应混合物中加入水并用EtOAc萃取。用10％NaHCO3和盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，24g，Redisep，22％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到二酮酯B-26c-1(53％)和单酮酯B-26c-2(20％)的混合物(650mg)。B-26c-1：LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.55min。L C/MS：[M-H]-C40H51N2O10：分析计算值719.36；实测值：719.2。B-26c-2：Rt＝2.31min。LC/MS：[M-H]-C29H32NO6：分析计算值490.23；实测值：490.2。
实施例B26，步骤d-1和d-2
将二酮酯B-26c-1和单酮酯B-26c-2(650mg，0.902mmol)和NH4OAc(1.39g，18.03mmol)于二甲苯中的反应混合物在130℃加热18h。然后除去挥发性组分。将残余物溶于DCM中并用水洗涤。用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过反相HPLC纯化(ACN/水/NH4OAc)进行纯化粗品，得到氨基甲酸酯B26d-1(100mg)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.29min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.44(s，2H)，8.32(br s，2H)8.05(d，J＝8.8，2H)，7.83(d，J＝8，2H)，7.53(s，2H)，4.70(s，2H)，1.48(s，18H)，1.04(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O4：分析计算值679.41；实测值：679.4。还分离出氨基甲酸酯B26d-2(54mg)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.82(s，1H)，8.68(s，1H)，4.51(s，1H)，8.41(br s，1H)，8.13(d，J＝8.8，1H)，8.09(d，J＝9.2，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.59(br s，1H)，4.70(s，1H)，2.78(s，3H)，1.47(s，9H)，1.04(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C29H34N3O3：分析计算值472.25；实测值：472.2。
实施例B26，步骤e
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-26e的HCl盐(100mg)。LC/MS(条件B-13)：Rt＝1.85min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.60(s，4H)，8.19(d，J＝8.8，2H)，8.03(s，2H)，7.95(dd，J＝8.8，1.6，2H)，4.58(s，2H)，1.23(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C30H37N6：分析计算值481.3；实测值：481.2。
实施例B26
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B26(32mg)。HPLC(条件B-6和B-8)：＞93％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.71min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.64(s，2H)，8.50(d，J＝0.4，2H)，8.24(d，J＝9.2，2H)，8.03(s，2H)，7.86(dd，J＝9.03，1.6，2H)，5.01(s，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.21-2.07(m，4H)，2.02-1.71(m，12H)，1.17(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C44H53F4N6O2：分析计算值773.41；实测值：773.5。
实施例B27
根据针对实施例B26所述的操作，自胺B-26e的HCl盐和特戊酸以类似方式制备实施例B27(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞92％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.18min。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O2：分析计算值647.42；实测值：647.4。
实施例B28
实施例B28，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-28a的HCl盐(60mg)。LC/MS(条件B-13)：Rt＝1.93min。1H NMR(D2O，δ＝4.79ppm，400MHz)：δ7.73-7.34(m，7H)，7.18-7.15(m，2H)，4.90-4.40(被遮盖，1H)，2.29(s，3H)，1.13(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C24H26N3O：分析计算值372.2；实测值：372.2。
实施例B28
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B28(36mg)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝3.22min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.77(s，1H)，8.61(s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(d，J＝8.8，1H)，8.15(d，J＝8.8，1H)，8.05(s，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.0，1H)，4.99(s，1H)，2.79(s，3H)，2.68-2.56(m，1H)，2.21-2.04(m，2H)，1.99-1.69(m，6H)，1.18(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C31H34F2N3O2：分析计算值518.25；实测值：518.1。
实施例B29-31
根据针对制备实施例B26所述的操作，自二溴化物B-26b和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸起始，以类似方式制备实施例B29-31(TFA盐)。
实施例B32
实施例B32，步骤a
在0℃将HATU(16.25g，42.7mmol)加至4-碘苯-1，2-二胺(10g，42.7mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(9.88g，42.7mmol)和DIPEA(14.93mL，85mmol)于DMF(120mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌反应混合物12h。用水和EtOAc稀释反应混合物。用水、10％NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(S)-(1-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20g)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.94min。LC/MS：[M+H]+C17H27IN3O3：分析计算值448.10；实测值448.2。
将AcOH(150mL)加至粗氨基甲酸苄酯(20g，44.7mmol)的混合物中并将反应混合物在65℃加热12h。除去挥发性组分；将所得残余物溶于EtOAc中并用10％NaOH中和。分出有机层并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱(硅胶60-120，15％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到碘化物B-32a(16g)，其为灰白色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.97min。1HNMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.91(s，1H)，7.54(d，J＝8.4，1.6，1H)，7.37(d，J＝8.4，1H)，4.69(br s，1H)，1.47(s，9H)，1.03(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C17H25IN3O2：分析计算值430.09；实测值430.0。
实施例B32，步骤b-1和b-2和b-3
向碘化物B-32a(2g，4.66mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入1，4-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(3.08g，9.32mmol)并用N2吹扫反应混合物10分钟。然后加入K2CO3(2.58g，18.64mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(0.538g，0.466mmol)并用N2再吹扫反应混合物10分钟。然后在微波条件下加热反应混合物至85℃且保持2h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中。用水洗涤有机层并用EtOAc回萃水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B32b-1(325mg)，其为淡黄色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.19min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.85(s，2H)，7.79(s，4H)，7.69-7.60(m，4H)，4.76(br s，2H)，1.47(br s，18H)，1.07(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O4：分析计算值680.88；实测值679.8。还分离出呈混合物形式的硼酸酯B32b-2和硼酸B32b-3(500mg)。B32b-2：LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.25min。LC/MS：[M+H]+C29H41BN3O4：分析计算值506.31；实测值506.4；B32b-3：Rt＝1.66min。LC/MS：[M+H]+C23H31BN3O4：分析计算值424.23；实测值424.2。
实施例B32，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-32c的HCl盐(225mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.44min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.12(s，2H)，7.94(s，4H)，7.89(s，4H)，4.78(s，2H)，1.25(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C30H37N6：分析计算值481.3；实测值481.4。
实施例B32
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B32(53.9mg)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.10min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.35-8.20(m，2H)，7.93(dd，J＝8.4，1.6，2H)，7.88(br s，4H)，7.86(d，J＝8.4，2H)，4.99(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.19-2.06(m，4H)，2.02-1.63(m，12H)，1.20(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C44H51F4N6O2：分析计算值771.41；实测值771.9。
实施例B33-34
根据针对实施例B32所述的操作，自胺B-32c和适当的酸起始，以类似方式制备实施例B33-34(TFA盐)。
实施例B35-37
实施例B35-37，步骤a
根据针对碘化物B-32a所述的操作，自4-碘苯-1，2-二胺和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸起始，以类似方式制备碘化物B35-37a。
实施例B35-37，步骤b
在N2向B35-37a(1g，2.408mmol)和1，4-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(0.397g，1.204mmol)于甲苯/EtOH/H2O(15mL，1∶1∶1)中的经搅拌溶液中加入Cs2CO3(3.14g，9.63mmol)。然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.197g，0.241mmol)并在105℃加热所得混合物16h。冷却至室温后，过滤固体并通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化固体，得到氨基甲酸酯B35-37b(80mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.81min。LC/MS：[M+H]+C38H49N6O4：分析计算值653.27；实测值653.4。
实施例B35-37
根据针对实施例B32所述的操作，自氨基甲酸酯B35-37b和适当的酸起始，以类似方式制备实施例B35-37(TFA盐)。
实施例B38
实施例B38，步骤a
在N2下向碘化物B32a(1g，2.329mmol)and Pd(TPP)4(0.269g，0.233mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入双(三甲基甲锡烷基)乙炔(0.410g，1.165mmol)并将反应混合物在90℃加热12h。经硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过combiflash Isco(硅胶，40g，3％MeOH/CHCl3)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B38a(320mg)，其为白色固体。LC(条件B-2和B-8)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.40min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ12.38/12.34(s，2H)，7.61/7.52(d，J＝8.4，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝9.6，2H)，4.68(d，J＝8.8，2H)，1.39(s，18H)，0.96(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C36H49N6O4：分析计算值629.37；实测值629.3。
实施例B38，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-38b的HCl盐(230mg)。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.91(s，2H)，7.74(d，J＝8.4，2H)，7.61(dd，J＝8.4，1.1，2H)，4.57(s，2H)，1.18(s，18H)。
实施例B38
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B38(72mg)。LC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.03min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.94(s，2H)，7.77(d，J＝8.8，2H)，7.72(dd，J＝8.8，1.2，2H)，4.97(s，2H)，2.65-2.58(m，2H)，2.18-2.03(m，4H)，1.97-1.67(m，12H)，1.16(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C40H49F4N6O2：分析计算值721.38；实测值721.4。
实施例B39-41B
根据针对实施例B38所述的操作，自碘化物B-38b和适当的酸起始，以类似方式制备实施例B39-41B(TFA盐)。
实施例B42-44
根据针对实施例B38-40所述的操作。自碘化物B35-37a和双(三甲基甲锡烷基)乙炔起始，以类似方式制备实施例B42-44(TFA盐)。
实施例B45-46
实施例B45
实施例B46
实施例B45-46，步骤a
在N2下向碘化物B-32a(2g，4.66mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(5.70mL，32.6mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基乙炔(6.54mL，46.6mmol)、CuI(0.444g，2.329mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.177g，1.677mmol)。在室温搅拌反应混合物10分钟并在90℃加热12h。然后经硅藻土过滤反应混合物。用EtOAc稀释滤液，用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，12g，Redisep，3％MeOH/CHCl3)纯化粗品，得到三甲基甲硅烷基炔B45-46a(860mg)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.26min。LC/MS：[M+H]+C22H34N3O2Si：分析计算值400.23；实测值400.2。
实施例B45-46，步骤b
向三甲基甲硅烷基炔B45-46a(944mg，2.312mmol)和溴化物B-10e(840mg，2.102mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入TEA(0.879mL，6.31mmol)、CuI(40.0mg，0.210mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(148mg，0.210mmol)并在70℃加热反应混合物。然后加入TBAF(1M于THF中的溶液)(2.102mL，2.102mmol)并在70℃加热反应混合物14h。然后经硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc并用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，24g，Redisep，3％MeOH/CHCl3)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-45b和B-46b的混合物(分别为70∶30)。
实施例B45-46，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-45c和B-46c的HCl盐。
实施例B45-46
根据实施例B1中所述的操作制备并通过制备型HPLC分离实施例B45和B46。实施例B45：LC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件15)：Rt＝2.15min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92(s，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.76-7.70(m，3H)，7.68/7.65(d，J＝1.6，1H)，4.99(s，1H)，4.93(s，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.18-2.04(m，4H)，1.96-1.68(m，12H)，1.15(s，9H)，1.14(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C42H51F4N6O2：分析计算值747.39；实测值747.4。实施例B46：LC(条件B-1和B-5)：＞91％均匀度指数。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.91(s，2H)，7.73(d，J＝8.4，2H)，7.64(dd，J＝8.4，1.2，2H)，4.97(s，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.99-1.65(m，12H)，1.15(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C42H47F4N6O2：分析计算值743.38；实测值743.4。
实施例B47-50
实施例B47-48
实施例B49-50
根据针对实施例B45-46所述的操作，自胺B-45c和胺B-46c的混合物起始，以类似方式制备实施例B47-50(TFA盐)。
实施例B48A
根据针对实施例B45-46所述的操作，自纯的胺B-45c和适当酸起始，以类似方式制备实施例B48A(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-15)：Rt＝2.25min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.72(d，J＝8.4，2H)，7.71(d，J＝8.8，1H)，7.64(d，J＝8.8，1H)，4.95(s，1H)，4.91(s，1H)，2.28-2.05(m，4H)，1.97-1.60(m，12H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H)，1.14(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C48H61F4N6O4：分析计算值861.48；实测值861.4。
实施例B48B
根据针对实施例B5B所述的操作，自纯的胺B-45c和适当酸起始，以类似方式制备实施例B48B(TFA盐)。(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.12min。LC/MS：[M-H]-C48H57F4N6O4：分析计算值857.45；实测值857.2。
实施例B51
实施例B51，步骤a
在N2下向碘化物B35-37a(500mg，1.29mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中加入DIPEA(2.94mL，16.86mmol)和CuI(0.092g，0.482mmol)。然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.689mL，12.04mmol)，接着加入Pd(PPh3)2Cl2(0.5g，0.71mmol)并在90℃搅拌反应混合物12h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，24g，Redisep，30％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到三甲基甲硅烷基炔B-51a(0.7g)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.12min。LC/MS：[M+H]+C21H32N3O2Si：分析计算值386.22；实测值386.2。
实施例B51，步骤b-1&b-2
在N2下向三甲基甲硅烷基炔B-51a(0.7g，1.815mmol)和溴化物B14-16b(0.716g，1.815mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中加入TEA(0.759mL，5.45mmol)，接着加入CuI(0.035g，0.182mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.127g，0.182mmol)。在70℃慢慢加入TBAF(1M于THF中的溶液)(0.475g，1.815mmol)并在70℃搅拌反应混合物12h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B51b-1(0.17g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.17min。LC/MS：[M+H]+C36H47N6O4：分析计算值627.36；实测值627.3。还分离出氨基甲酸酯B5lb-2(50mg，0.083mmol)，其为灰白色固体。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.15min。LC/MS：[M+H]+C36H45N6O4：分析计算值625.34；实测值625.3。
实施例B51
根据针对实施例B45-46所述的操作，自氨基甲酸酯B51b-1起始，以类似方式制备实施例B51(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.04min。LC/MS：[M+H]+C40H47F4N6O2：分析计算值719.36；实测值719.3。
实施例B52
根据针对实施例B45-46所述的操作，自氨基甲酸酯B5lb-2起始，以类似方式制备实施例B52(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.17min。LC/MS：[M-H]-C40H43F4N6O2：分析计算值715.35；实测值715.2。
实施例B53
实施例B53，步骤a
在N2下向溴化物B-1d(2.0g，4.36mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.773g，6.98mmol)和KOAc(1.285g，13.09mmol)，接着加入PdCl2(dppt)(0.160g，0.218mmol)并在微波条件下加热反应混合物至100℃且保持3h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用5％EtOAc/石油醚洗涤残余物，得到硼酸酯B-53a(2.2g)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.39min。[M+H]+C29H41BN3O4：分析计算值506.31；实测值506.4。
实施例B53，步骤b
在N2下向碘化物B-32a(1g，2.329mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入硼酸酯B-53a(1.177g，2.329mmol)和K2CO3(0.966g，6.99mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(0.135g，0.116mmol)并在80℃加热反应混合物14h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-53b(170mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.21min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.21(br s，1H)，8.12(br s，1H)，8.02-7.83(m，5H)，7.74-7.46(m，3H)，4.76(s，1H)，4.68(s，1H)，1.47(s，18H)，1.07(s，9H)，1.03(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O4：分析计算值679.88；实测值680.8。
实施例B53，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-53c的HCl盐。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.56min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19-8.13(m，4H)，8.02-7.88(m，4H)，4.78(s，1H)，4.65(s，1H)，1.26(s，9H)，1.24(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C30H35N6：分析计算值479.3；实测值479.2。
实施例B53
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B53。HPLC(条件B-1)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.02min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.34(br s，1H)，8.29(br s，1H)，8.16(d，J＝8.8，1H)，8.13(d，J＝8.8，1H)，8.10(br s，1H)，8.01-7.97(m，3H)，7.91-7.86(m，2H)，5.01(s，1H)，4.98(s，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.18-2.05(m，4H)，1.99-1.70(m，12H)，1.20(s，9H)，1.18(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C44H51F4N6O2：分析计算值771.41；实测值771.4。
实施例B54
根据针对实施例B53所述的操作，自胺B-53c的HCl盐和特戊酸起始，以类似方式制备实施例B54(TFA盐)。HPLC(条件B-1)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.08min。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O2：分析计算值647.42；实测值647.4。
实施例B55
根据针对实施例B53所述的操作，自溴化物B7-9a和碘化物B35-37a起始，以类似方式制备实施例B55(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.02min。LC/MS：[M+H]+C42H49F4N6O2：分析计算值745.38；实测值745.2。
实施例B56
实施例B56，步骤a
在N2下向溴化物B-10e(285mg，0.698mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入硼酸酯B32b-2和32b-3(353mg，0.698mmol)和K2CO3(193mg，1.396mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(40.3mg，0.035mmol)。在80℃加热反应混合物14h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-56a(245mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.18min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.87-7.72(m，9H)，7.69-7.58(m，2H)，7.40(s，1H)，4.76(s，1H)，4.67(s，1H)，1.47(br s，18H)，1.07(s，9H)，1.01(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C42H53N6O4：分析计算值705.42；实测值705.4。
实施例B56，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-56b的HCl盐。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.62min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.10(s，1H)，8.04(br s，1H)，8.01(d，J＝8.4，2H)，7.91(d，J＝8.4，2H)，7.87-7.82(m，6H)，4.74(s，1H)，4.64(s，1H)，1.24(s，9H)，1.23(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C32H37N6：分析计算值505.32；实测值505.3。
实施例B56
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B56。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.19min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.92-7.82(m，11H)，5.00(s，1H)，4.94(s，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.19-2.04(m，4H)，2.00-1.65(m，12H)，1.19(s，9H)，1.16(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C46H55F4N6O2：分析计算值799.42；实测值799.4。
实施例B57
实施例B57，步骤a
在N2下向硼酸酯B-10f(2g，4.39mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入2，5-二溴噻吩(1.063g，4.39mmol)和K2CO3(1.821g，13.18mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(0.254g，0.220mmol)并在80℃加热反应混合物14h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，24g，Redisep，EtOAc/石油醚，25∶75)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-57a(750mg)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.33min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.79-7.62(m，2H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.22(d，J＝4.0，1H)，7.12(d，J＝4.0，1H)，4.64(s，1H)，1.47(s，9H)，1.00(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C23H29BrN3O2S：分析计算值491.46；实测值492.2。
实施例B57，步骤b-1和b-2
在N2下向氨基甲酸酯B-57a(600mg，1.223mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(652mg，2.57mmol)和K2CO3(516mg，5.26mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(70.7mg，0.061mmol)。在微波条件下加热反应混合物至90℃且保持12h。除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用5％EtOAc/石油醚洗涤残余物，得到硼酸酯B57b-1(21％)和硼酸B57b-2(840mg)的混合物。B57b-1：LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.32min。[M+H]+C29H41BN3O4S：分析计算值538.28；实测值538.3。B57b-2：Rt＝1.67min。[M+H]+C23H31BN3O4S：分析计算值456.21；实测值456.2。
实施例B57，步骤c
在N2下向硼酸酯B57b-1和硼酸B57b-2的混合物(850mg，1.581mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入碘化物B-li(600mg，1.581mmol)和K2CO3(437mg，3.16mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(91mg，0.079mmol)。在80℃加热反应混合物14h。然后除去挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc中且用水洗涤。分出有机层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到B-57c(120mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.22min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.75-7.71(m，2H)，7.68(d，J＝8.4，2H)，7.39(br s，1H)，7.37(d，J＝3.6，1H)，7.9(br s，1H)，7.7(d，J＝3.6，1H)，4.65(s，1H)，4.63(s，1H)，1.47(s，18H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C36H51N6O4S：分析计算值663.36；实测值663.2。
实施例B57，步骤d
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-57d的HCl盐。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.50min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.04(br s，1H)，7.93(d，J＝8.0，2H)，7.83(d，J＝8.0，2H)，7.70(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(s，1H)，4.68(s，1H)，4.42(s，1H)，1.21(s，9H)，1.17(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C26H35N6S：分析计算值463.26；实测值463.2。
实施例B57
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B57。HPLC(条件B-1和B-2)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.12min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ14.40(m，2H)，8.32(br s，1H)，8.19-8.02(m，2H)，7.85-7.77(m，4H)，7.60(br s，2H)，7.38(br s，1H)，4.91-4.82(m，2H)，2.60-2.45(被遮盖，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.95-1.67(m，8H)，1.61-1.49(m，4H)，1.02(s，9H)，0.97(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C40H51F4N6O2S：分析计算值755.37；实测值755.4。
实施例B58
实施例B58，步骤a
在N2下向硼酸酯B-10f(2g，4.39mmol)、碘化物B-32a(1.885g，4.39mmol)和K2CO3(1.821g，13.18mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.254g，0.220mmol)。在80℃加热反应混合物过夜。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc洗涤。浓缩滤液并将残余物再溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，40g，2.5％MeOH/CHCl3)和反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-58a(225mg)，其为淡黄色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.20min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.81(s，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.72(d，J＝8.4，2H)，7.64(d，J＝8.4，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.41(s，1H)，4.75(s，1H)，4.67(s，1H)，1.47(br s，18H)，1.07(s，9H)，1.02(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C36H51N6O4：分析计算值631.39；实测值631.4。
实施例B58，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-58b的HCl盐。LC/MS(条件B-13)：Rt＝1.81min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，8.00(d，J＝8.0，2H)，7.89(d，J＝8.0，2H)，7.83(d，J＝8.4，1H)，7.78(d，J＝8.4，1H)，4.72(s，1H)，4.57(s，1H)，1.23(s，9H)，1.21(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C26H35N6：分析计算值431.28；实测值431.2。
实施例B58
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B58。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.04min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ7.23(s，1H)，7.13-7.04(m，7H)，4.21(s，1H)，4.16(s，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.38-1.22(m，4H)，1.19-0.86(m，12H)，0.38(s，9H)，0.35(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C40H5lF4N6O2：分析计算值723.39；实测值723.4。
实施例B58A
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B58A(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-17)：Rt＝2.40min。LC/MS：[M+H]+C46H63F4N6O4：分析计算值839.48；实测值839.4。
实施例B58B
根据实施例B5B中所述的操作制备实施例B B58B(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.06min。LC/MS：[M-H]-C46H57F4N6O4：分析计算值833.45；实测值833.2。
实施例B59
实施例B59，步骤a
在N2下向碘化物B-li(1g，2.64mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(3.22mL，18.46mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基乙炔(3.70mL，26.4mmol)、CuI(0.100g，0.527mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.555g，0.791mmol)。在室温搅拌反应混合物10分钟并在90℃加热12h。然后浓缩反应混合物。用EtOAc稀释残余物并经硅藻土过滤。滤液用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，40g，Redisep，20％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到三甲基甲硅烷基炔B-59a(720mg)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.16min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.23(br s，1H)，4.52(s，1H)，1.44(s，9H)，0.94(s，9H)，0.23(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C18H32N3O2Si：分析计算值350.22；实测值350.2。
实施例B59，步骤b
将三甲基甲硅烷基炔B-59a(660mg，1.888mmol)和2，5-二碘苯-1，4-二醇(342mg，0.944mmol)于DMF(20mL)中的溶液用N2吹扫5分钟。然后加入TEA(0.790mL，5.66mmol)、CuI(36.0mg，0.189mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(133mg，0.189mmol)并加热反应混合物至70℃，接着加入TBAF(1M于THF中的溶液)(1.888mL，1.888mmol)并在70℃搅拌反应混合物过夜。除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并经硅藻土过滤。用水、10％NaHCO3和盐水洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，24g，Redisep，2％MeOH/CHCl3)和反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-59b(190mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-7)：＞92％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.18min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.62(s，2H)，7.49(s，2H)，7.05(s，2H)，4.66(s，2H)，1.47(s，18H)，1.01(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C36H49N6O6：分析计算值661.36；实测值661.3。
实施例B59，步骤c
按照实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-59c的HCl盐。LC/MS(条件B-14)：Rt＝1.98min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.96(s，2H)，7.79(s，2H)，7.39(s，2H)，4.56(s，2H)，1.19(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C26H33N6O2：分析计算值461.26；实测值461.4。
实施例B59
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B59。HPLC(条件B-1和B-2)：＞92％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.07min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92(s，2H)，7.82(s，2H)，7.38(s，2H)，4.98(s，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.18-2.07(m，4H)，1.97-1.70(m，12H)，1.13(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C40H49F4N6O4：分析计算值753.37；实测值753.3。
实施例B60
实施例B60，步骤a
向三甲基甲硅烷基炔B-59a(0.5g，1.430mmol)和1，4-二碘苯(0.236g，0.715mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中加入TEA(0.598mL，4.29mmol)和CuI(0.027g，0.143mmol)。用N2吹扫反应混合物30分钟并加入Pd(PPh3)2Cl2(0.100g，0.143mmol)。然后加热反应混合物至70℃，接着加入TBAF(1M于THF中的溶液)(0.374g，1.430mmol)并在70℃搅拌反应混合物12h。用EtOAc稀释残余物并经硅藻土过滤。用水、饱和NH4Cl和盐水洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-60a(0.12g)，其为淡黄色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.06min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.50(s，4H)，7.35(s，2H)，4.56(s，2H)，1.46(br s，18H)，0.97(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C36H49N6O4：分析计算值629.8；实测值630.5。
实施例B60，步骤b
按照实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-60b的HCl盐。LC/MS(条件B-10)：Rt＝1.47min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.74(s，2H)，7.59(br s，4H)，4.43(s，2H)，1.12(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C26H33N6：分析计算值429.27；实测值429.3。
实施例B60
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B60。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.09min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.69(s，2H)，7.62(br s，4H)，4.81(s，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.18-2.07(m，4H)，1.95-1.70(m，12H)，1.09(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C40H49F4N6O2：分析计算值721.38；实测值721.3。
实施例B61
实施例B61，步骤a
向溴化物B-10e(1.5g，3.67mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入CuI(0.140g，0.735mmol)，接着加入DIPEA(4.49mL，25.7mmol)。用N2吹扫反应混合物20分钟。然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.15mL，36.7mmol)，接着加入PdCl2(TPP)2(770mg，1.09mmol)。在90℃加热反应混合物12h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl和盐水洗。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。在快速色谱(硅胶，60-120，20％EtOAc/石油醚)上纯化粗品，得到三甲基甲硅烷基炔B-61a(0.7g)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.25min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.67(d，J＝8.4，2H)，7.45-7.40(m，3H)，4.63(s，1H)，1.45(s，9H)，0.98(s，9H)，0.25(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C24H34N3O2Si：分析计算值424.25；实测值424.2。
实施例B61，步骤b
向5-溴-2-碘苯酚(0.48g，1.64mmol)和三甲基甲硅烷基炔B-61a(0.7g，1.64mmol)于乙酸异丙酯(10mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(7.63mg，0.03mmol)和TPP(0.029g，0.060mmol)，接着加入CuI(1.24mg，0.060mmol)。用N2吹扫反应混合物20分钟，然后加入DIPEA(1.51mL，8.2mmol)。然后加热反应混合物至60℃，接着加入TBAF(1M于THF中的溶液)(1.64mL，1.64mmol)并在60℃搅拌反应混合物8h。然后用水淬灭反应混合物并用EtOAc稀释。用饱和NH4Cl洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过Combiflash Isco(硅胶，40g，Redisep，40％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到溴化物B-61b(0.5g)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.30min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ11.90(br s，1H)，7.94-7.75(m，5H)，7.66-7.58(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，6.77(d，J＝10.0，1H)，4.56(d，J＝10.0，1H)，1.40(s，9H)，0.93(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C27H31BrN3O3：分析计算值524.15；实测值524.2。
实施例B61，步骤c
向溴化物B-61b(0.5g，1.907mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.7363g，1.43mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入KOAc(0.0.28g，2.86mmol)并用N2吹扫反应混合物20分钟。加入PdCl2(dppf)(0.035g，0.045mmol)并在100℃加热反应混合物12h。冷却至室温后，经硅藻土过滤反应混合物并蒸发。将所得残余物溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。在Combiflash Isco(中性Al2O3，40g，Redisep，15％EtOAc/石油醚)上纯化粗品，得到硼酸酯B-61c(0.38g)，其为黄色固体。LC/MS(条件B-16)：Rt＝1.44min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.97(d，J＝8.8，2H)，7.90(d，J＝0.4，1H)，7.83(d，J＝8.8，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.45(s，1H)，7.22(d，J＝0.8，1H)，4.66(s，1H)，1.47(s，9H)，1.22(s，12H)，1.01(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C33H43BN3O5：分析计算值572.32；实测值572.5。
实施例B61，步骤d
在N2下向硼酸酯B-61c(0.38g，0.66mmol)和碘化物B-li(0.22g，0.66mmol)于甲苯(5mL)和EtOH(5mL)和水(5mL)中的经搅拌溶液中加入Na2CO3(0.17g，1.75mmol)。然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.0480g，0.058mmol)并在85℃加热反应混合物12h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用盐水洗涤，经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。蒸发合并的滤液。在Combiflash Isco(硅胶，40g，Redisep，40％EtOAc/石油醚)上纯化所得粗品，得到氨基甲酸酯B-61d(0.4g)，其为棕色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.18min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.96-7.78(m，5H)，7.61(br s，2H)，7.45(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.21(s，1H)，4.66(br s，2H)，1.47(s，18H)，1.01(s，18H)。LC/MS：[M-H]-696.878C40H51N6O5：分析计算值695.4；实测值695.3。
实施例B61，步骤e
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备。胺B-61e的HCl盐。LC/MS(条件B-16)：Rt＝0.88min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.19-7.92(m，7H)，7.84-7.70(m，2H)，7.44(br s，1H)，4.77(s，1H)，4.73(s，1H)，1.22(s，9H)，1.21(s，9H)。LC/MS：[M+H]+C30H37N6O：分析计算值497.3；实测值497.47。
实施例B61
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B61。HPLC(条件B-1和B-2)：＞94％均匀度指数。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.10min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.95(d，J＝8.4，2H)，7.89-7.77(m，3H)7.62(br s，2H)，7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，7.22(s，1H)，5.02(s，1H)，5.01(s，1H)，2.52-2.48(m，2H)，2.18-2.04(m，4H)，2.00-1.70(m，12H)，1.05(s，9H)，1.04(s，9H)。LC/MS：[M-H]-C44H51F4N6O3：分析计算值787.40；实测值787.3。
实施例B62-63
根据针对实施例B61所述的操作，自胺B-61e和适当的酸以类似方式制备实施例B62-63(TFA盐)。
实施例B64
实施例B64，步骤a
将溴化物B7-9a(1g，2.250mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液用N2吹扫5分钟。然后加入双(频哪醇合)二硼(0.571g，2.250mmol)，接着加入KOAc(0.663g，6.75mmol)和PdCl2(dppt)(0.082g，0.113mmol)。然后在100℃加热反应混合物24h。除去挥发性组分并将所得粗品溶于EtOAc和水中且经硅藻土过滤。收集滤液并分出水层。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。用石油醚洗涤所得残余物，得到硼酸酯B-64a(443mg)。LC/MS(条件B-10)：Rt＝2.19min。LC/MS：[M+H]+C28H39BN3O4：分析计算值492.3；实测值492.2。
实施例B64，步骤b
将碘化物B7-9c(300mg，0.675mmol)和硼酸酯B-64a(398mg，0.810mmol)于MeOH(25mL)中的溶液用N2吹扫10分钟。然后加入K2CO3(280mg，2.025mmol)，接着加入Pd(Ph3P)4(78mg，0.068mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。除去挥发性组分并将所得粗品溶于EtOAc、水中且经硅藻土过滤。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱(硅胶60-120，3-5％MeOH/DCM)和反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B-64b(42mg)，其为灰白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞91％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.27min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.22(br s，4H)，8.03-7.93(m，6H)，7.87(dd，J＝8.4，1.2，2H)，7.50(s，2H)，4.60(s，1H)，4.58(s，1H)，2.22-2.17(m，2H)，1.48(s，18H)，1.05(d，J＝6.4，6H)，0.92(d，J＝6.8，6H)。LC/MS：[M+H]+C44H53N6O4：分析计算值729.41；实测值729.5。
实施例B64，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺64c的HCl盐。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.84min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.51(s，2H)，8.39(s，2H)，8.25-7.99(m，10H)，4.67(s，1H)，4.65(s，1H)，2.74-2.68(m，2H)，1.31(d，J＝6.4，6H)，1.05(d，J＝6.0，6H)。LC/MS：[M+H]+C34H36N6：分析计算值529.30；实测值529.2。
实施例B64
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B64(16mg)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.38(s，2H)，8.34(s，2H)，8.11(d，J＝8.4，2H)，8.13(d，J＝8.4，2H)，8.09(dd，J＝8.4，1.6，2H)，7.99(s，2H)，7.89(dd，J＝8.8，1.6，2H)，4.93(s，1H)，4.91(s，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.45-2.34(m，2H)，2.20-1.98(m，4H)，2.00-1.72(m，12H)，1.19(d，J＝6.4，6H)，1.01(d，J＝6.8，6H)。[M+H]+C48H53F4N6O2：计算值：821.41；实测值821.4。
实施例B65
实施例B65，步骤a-1和a-2
在N2下向三甲基甲硅烷基炔B-59a(0.5g，1.430mmol)和2，6-二溴萘(0.409g，1.430mmol)于DMF(10mL)中的经搅拌溶液中加入CuI(0.054g，0.286mmol)、TEA(0.598mL，4.29mmol)。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.301g，0.429mmol)并加热反应混合物至70℃。然后加入TBAF(1M于THF中)(0.374g，1.430mmol)并在70℃搅拌反应混合物12h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到氨基甲酸酯B65a-1的游离碱(0.08g)，其为淡黄色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.16min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.02(s，2H)，7.85(m，2H)，7.57(m，2H)，7.34(br s，2H)，4.56(s，2H)，1.45(s，18H)，0.96(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C40H49N6O4：分析计算值677.39；实测值677.2。还分离出氨基甲酸酯B65a-2(0.02g，0.036mmol，2.53％)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件B-14)：Rt＝2.16min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.42(s，2H)，4.53(s，2H)，1.45(s，18H)，0.95(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C30H43N6O4：分析计算值551.34；实测值551.3。
实施例B65，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-65b的HCl盐(0.07g)。LC/MS(条件B-14)：Rt＝1.99min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.09(s，2H)，7.91(d，J＝8.4，2H)，7.67(s，2H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，4.36(s，2H)，1.12(s，18H)。LC/MS：[M-H]-C30H33N6：分析计算值477.28；实测值477.2
实施例B65
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B65(0.038g)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.17(br s，2H)，7.97(d，J＝8.8，2H)，7.76(s，2H)，7.67(d，J＝8.8，2H)，4.86(s，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.19-2.05(m，4H)，1.98-1.70(m，12H)，1.11(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C44H51F4N6O2：分析计算值771.39；实测值771.8。
实施例B66
实施例B66，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的操作制备胺B-66a的HCl盐(0.017g)。LC/MS(条件16)：Rt＝0.71min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.55(s，2H)，4.20(s，2H)，1.08(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C20H29N6：分析计算值353.24；实测值353.35。
实施例B66
根据实施例B1中所述的操作制备实施例B66(0.010g)。HPLC(条件B-1和B-5)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.94min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.67(s，2H)，4.82(s，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.18-2.04(m，4H)，1.96-1.68(m，12H)，1.04(s，18H)。LC/MS：[M+H]+C34H45F4N6O2：分析计算值645.35；实测值645.7。
实施例B67
实施例B67，步骤a
在0℃将HATU(1.658g，4.36mmol)加至4-碘苯-1，2-二胺(1.021g，4.36mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸(1g，4.36mmol)和DIPEA(1.524mL，8.72mmol)于DMF(20mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌过夜。将水(50mL)加至反应混合物中并用EtOAc(50mL)萃取。用水(50mL)、10％NaHCO3溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到(S)-(2-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.27mmol)和(S)-(2-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物，其为棕色固体。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.03min。LC/MS：[M+H]+C17H25IN3O3：分析计算值446.09；实测值446.0。将(S)-(2-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.27mmol)和(S)-(2-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物溶于AcOH(20mL)中并在65℃加热过夜。减压除去AcOH；用EtOAc(100mL)溶解所得粗残余物并用溶液10％NaOH中和。分出有机层，并用EtOAc(100mL)再萃取水层。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，40g，Redisep，25％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到氨基甲酸酯B-67a(1.25g)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.03min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ12.28/12.19(s，1H)，7.94/7.83(s，1H)，7.47-7.26(m，3H)，4.42/4.39(s，1H)，1.40(br s，9H)，0.98(s，3H)，0.78-0.76(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.34-0.30(m，2H)。LC/MS：[M+H]+C17H23IN3O2：分析计算值428.08；实测值428.0。
实施例B67，步骤b
氮气吹扫通过氨基甲酸酯B-67a(900mg，2.106mmol)和Pd(TPP)4(243mg，0.211mmol)的溶液5分钟。加入双(三甲基甲锡烷基)乙炔(370mg，1.053mmol)，然后在密封管中在90℃加热反应混合物过夜。经硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。用水(2x100mL)和盐水(50mL)洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。先后通过Combiflash Isco((硅胶，40g，Redisep，3.5％MeOH/CHCl3)和手性SFC(CO2/0.5％二乙胺/MeOH)纯化残余物，得到氨基甲酸酯B-67b(230mg)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-17)：Rt＝2.14min。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ12.30/12.28(s，2H)，7.77-7.52(m，4H)，7.39-7.24(m，4H)，4.43(br s，2H)，1.46(br s，18H)，1.01(s，6H)，0.82-0.78(m，2H)，0.62-0.58(m，2H)，0.39-0.22(m，4H)。LC/MS：[M+H]+C36H45N6O4：分析计算值625.34；实测值625.4。
实施例B67，步骤c
在0℃将HCl/MeOH(4N)(5mL，0.128mmol)加至氨基甲酸酯B-67b(80mg，0.128mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并与DCM(3x10mL)共蒸发，得到胺B-67c的HCl盐(73.0mg)，其为棕色固体。LC/MS(条件B-17)：Rt＝1.64min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，300MHz)：δ7.82(br s，2H)，7.65(d，J＝8.0，2H)，7.49(d，J＝8.0，2H)，4.14(br s，2H)，1.15-1.08(m，2H)，1.06(s，6H)，0.88-0.81(m，2H)，0.78-0.67(m，4H)。LC/MS：[M+H]+C26H29N6：分析计算值425.24；实测值425.2.
实施例B67
在0℃将HATU(100mg，0.262mmol)加至胺B-67c(4HCl)(73mg，0.128mmol)、4，4-二氟环己烷甲酸(44.1mg，0.269mmol)和DIPEA(0.089mL，0.512mmol)于DMF(3mL)中的溶液中并在室温搅拌2h。用EtOAc(2x20mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20mL)、10％NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过制备型HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗品，得到实施例B-67的TFA盐(50mg)，其为白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-17)：Rt＝2.14min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92(s，2H)，7.75(d，J＝8.8，2H)，7.69(dd，J＝8.8，1.6，2H)，4.61(s，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.20-2.08(m，4H)，2.06-1.93(m，4H)，1.91-1.70(m，8H)，1.17(s，6H)，0.99-0.94(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)，0.67-0.58(m，4H)。LC/MS：[M+H]+C40H45F4N6O2：分析计算值717.35；实测值717.2。
实施例B68
根据实施例B-67中所述的操作制备实施例B-68(TFA盐)。HPLC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝2.00min。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O4：分析计算值681.41；实测值681.1。
实施例B69
在0℃向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(75mg，0.124mmol)中加入3-羟基-2，2，3-三甲基丁酸(38.2mg，0.261mmol)于DMF(3mL)中的溶液，接着加入DIPEA(0.174mL，0.996mmol)。然后加入HATU(97mg，0.255mmol)并在0℃至室温搅拌6h。将粗品溶于EtOAc(50mL)中，用饱和NH4Cl(25mL)、10％NaHCO3(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到实施例B-69的TFA盐(30mg)，其为白色固体。HPLC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.13min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92-7.85(m，10H)，4.94(s，2H)，1.28(s，18H)，1.16(s，12H)，1.15(s，12H)。LC/MS：[M+H]+C42H61N6O4：分析计算值713.47；实测值713.3。
实施例B70-72
实施例B70(非对映异构体-1)
实施例B71(非对映异构体-2)
实施例B72(非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的操作制备实施例B-70-72。通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到实施例B-70的TFA盐(15.3mg，白色固体，非对映异构体-1)和实施例B-72(19.6mg，白色固体，非对映异构体-3)。通过SFC(CO2/0.3％二乙胺/MeOH)再纯化不纯的实施例B-71(84mg，TFA盐，非对映异构体-2)，得到实施例B-71的游离碱(32.88mg，白色固体)。实施例B-70(非对映异构体-1)：LC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-15)：Rt＝1.90min。LC/MS：[M-H]-C44H55N6O4：分析计算值731.44；实测值731.2。实施例B-71(非对映异构体-2)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-15)：Rt＝1.92min。LC/MS：[M-H]-C44H55N6O4：分析计算值731.44；实测值731.2。实施例B-72(非对映异构体-3)：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-15)：Rt＝1.91min。LC/MS：[M-H]-C44H55N6O4：分析计算值731.44；实测值731.2。
实施例B73-75
实施例B73(非对映异构体-1)
实施例B74(非对映异构体-2)
实施例B75(非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的操作制备实施例B-73-75。通过反相HPLC(NH4OAc/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过SFC(CO2/0.3％二乙胺/MeOH)再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-73(非对映异构体-1，15mg，灰白色固体，游离碱)、实施例B-74(非对映异构体-2，25mg，灰白色固体，游离碱)和实施例B-75(非对映异构体-3，10mg，灰白色固体，游离碱)。实施例B-73(非对映异构体-1)：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝1.97min。LC/MS：[M-H]-C40H51N6O4：分析计算值679.41；实测值678.9。实施例B-74(非对映异构体-2)：LC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝1.95min。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O4：分析计算值681.41；实测值680.9。实施例B-75(非对映异构体-3)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-24)：Rt＝1.33min。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92-7.69(m，8H)，7.37(s，2H)，5.03(s，2H)，3.50-3.42(m，2H)，1.35(d，J＝6.0，6H)，1.26-1.21(m，2H)，1.0(s，18H)，0.99-0.94(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O4：分析计算值681.41；实测值681.4。
实施例B76-78
实施例B76(非对映异构体-1)
实施例B77(非对映异构体-2)
实施例B78(非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的操作制备实施例B-76-78。通过反相HPLC(NH4OAc/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过正相手性HPLC再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-76(非对映异构体-1，25mg，淡黄色固体，游离碱)、实施例B-77(非对映异构体-2，30mg，白色固体，乙酸盐)和实施例B-78(非对映异构体-3，40mg，淡黄色固体，乙酸盐)。实施例B-76(非对映异构体-1)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝2.03min。LC/MS：[M-H]-C40H55N6O4：分析计算值683.44；实测值682.9。实施例B-77(非对映异构体-2)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-24)：Rt＝1.40min。LC/MS：[M-H]-C40H55N6O4：分析计算值683.44；实测值683.4。实施例B-78(非对映异构体-3)：LC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝2.03min。LC/MS：[M+H]+C40H57N6O4：分析计算值685.44；实测值685.0。
实施例B79-81
实施例B79(非对映异构体-1)
实施例B80(非对映异构体-2)
实施例B81(非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的操作制备实施例B79-81。通过反相HPLC(TFA/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过SFC(CO2/0.3％二乙胺/MeOH)再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-79(22mg，非对映异构体-1，TFA盐)、实施例B-80(42mg，非对映异构体-2，TFA盐)和不纯的含二乙胺的实施例B-81(67mg，非对映异构体-3，TFA盐)。因此，将不纯的实施例B-81(非对映异构体-3)溶于EtOAc(50mL)中并用10％NaHCO3(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。冻干(乙腈和水)粗物质，得到实施例B-81(15mg，非对映异构体-3，游离碱)。实施例B-79(非对映异构体-1)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.95min。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O2：分析计算值649.42；实测值649.1。实施例B-80(非对映异构体-2)：LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.99min。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O2：分析计算值649.42；实测值649.1。实施例B-81(非对映异构体-3)：LC(条件B-1和B-2)：＞94％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.10min。LC/MS：[M+H]+C40H53N6O2：分析计算值649.42；实测值649.1。
实施例B82-83
实施例B82
实施例B83
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(90mg，0.149mmol)中加入2-环戊基-2-甲基丙酸(49.0mg，0.314mmol)于DCM∶DMF(1∶1，4mL)中的溶液。然后在0℃加入DIPEA(0.209mL，1.195mmol)，接着加入HATU(116mg，0.306mmol)。在0℃至室温搅拌反应混合物7h。用饱和NH4Cl(25mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL)萃取粗品。分出有机层并用10％NaHCO3(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到实施例B-82的TFA盐(38mg)和实施例B-83的TFA盐(17mg)。实施例B-82：LC(条件B-1和B-2)：＞93％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.61min。LC/MS：[M-H]-C46H63N6O2：分析计算值731.51；实测值731.4。实施例B-83：LC(条件B-1和B-2)：＞95％均匀度指数。LC/MS(条件B-18)：Rt＝2.24min。LC/MS：[M+H]+C42H61N8O：分析计算值693.49；实测值693.4。
实施例B84-85
实施例B84
实施例B85
根据实施例B-82-83中所述的操作制备实施例B-84(12mg，TFA盐)和实施例B-85(6mg，TFA盐)。实施例B-84：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.84min。LC/MS：[M+H]+C48H65N6O6：分析计算值821.49；实测值821.2。实施例B-85：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.74min。LC/MS：[M+H]+C43H61N8O3：分析计算值737.47；实测值737.1。
实施例B86-87
实施例B86
实施例B87
根据实施例B-82-83中所述的操作制备实施例B-86(30mg，TFA盐)和实施例B-87(5mg，TFA盐)。实施例B-86：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.40min。LC/MS：[M-H]-C48H63N6O2：分析计算值755.51；实测值755.4。实施例B-87：LC(条件B-2)：＞92％均匀度指数。LC/MS(条件B-13)：Rt＝2.06min。LC/MS：[M]+C43H61N8O：分析计算值705.50；实测值705.4。
实施例B88-89
实施例B88
实施例B89
根据实施例B-82-83中所述的操作制备实施例B-88(18mg，游离碱)和实施例B-89(2mg，游离碱)。实施例B-88：LC(条件B-1和B-2)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-27)：Rt＝1.80min。LC/MS：[M+H]+C42H61N6O2：分析计算值681.48；实测值681.6。实施例B-89：LC(条件B-1和B-2)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-27)：Rt＝1.56min。LC/MS：[M+H]+C40H59N8O：分析计算值667.94；实测值668.4.
实施例B90-147
根据针对实施例B-69所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐和适当的酸起始，以类似方式制备实施例B-90-147。
*B90：1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.92-7.86(m，10H)，4.96(s，2H)，2.45-2.32(m，4H)，2.17-2.08(m，4H)，1.98-1.92(m，2H)，1.66-1.62(m，2H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)，1.12(s，18H)。
*B97：1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.91-7.88(m，10H)，5.87(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.25(dd，J＝5.2，2.4，4H)，3.87-3.81(m，2H)，3.77-3.71(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.37(s，6H)，1.36(s，6H)，1.09(s，18H)。
*B110：1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.78(d，J＝8.4，4H)，7.70(d，J＝8.4，4H)，7.36(s，2H)，4.95(s，2H)，1.34(s，6H)，1.23(s，6H)，1.07(s，18H)，1.06-1.02(m，2H)，0.93-0.84(m，6H)。
实施例B148
在0℃将HATU(61.3mg，0.161mmol)加至(1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐(48mg，0.080mmol)、3-羟基-2，2，3-三甲基丁酸(29.3mg，0.201mmol)和DIPEA(0.056mL，0.321mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中并在室温搅拌反应混合物2h。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20mL)、10％NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过制备型HPLC(ACN/水/TFA)纯化粗品，得到实施例B-148的TFA盐(17.5mg)，其为白色固体。LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-19)：Rt＝2.06min。LC/MS：[M+H]+C42H57N6O4：分析计算值709.44；实测值708.9。
实施例B149
根据实施例B-148中所述的操作制备实施例B-149(23mg，TFA盐)。LC(条件B-1和B-2)：＞93％均匀度指数。LC/MS(条件B-26)：Rt＝1.54min。LC/MS：[M+H]+C42H53N6O4：分析计算值705.41；实测值704.9。
根据针对实施例B-69所述的操作，自(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐和适当的酸起始，以类似方式制备实施例B-150至实施例B-183。
*实施例B-150a。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.75-7.66(m，8H)，7.40(br.s.，2H)，4.96(s，2H)，3.65(q，J＝7.1Hz，4H)，3.55(ddd，J＝2.1，4.2，6.4Hz，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，6H)，1.19-1.09(m，4H)，1.05(s，18H)。
*实施例B-158。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.82-7.71(m，8H)，7.40(br.s.，2H)，5.01(s，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.54-1.36(m，10H)，1.08-1.07(m，2H)，1.03(s，18H)，0.81(t，J＝7.2Hz，6H)。
*实施例B-162。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.77-7.69(m，8H)，7.38(br.s.，2H)，5.05(s，1H)，4.95(s，1H)1.78-1.60(m，3H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.05(s，18H)，0.99-0.70(m，3H)，0.49-0.41(m，3H)，0，14-0.10(m，2H)，0.15-0.05(m，3H)。
*实施例B-171。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.89-7.66(m，8H)，7.39(d，J＝4.0Hz，2H)，5.12-4.94(m，2H)，4.01(br.s.，2H)，3.84(dd，J＝6.5，9.0Hz，2H)，3.79-3.72(m，2H)，1.94-1.71(m，6H)，1.54-1.46(m，2H)，1.31(s，6H)，1.14(s，6H)，1.04(s，18H)。
实施例B-186
实施例B-186步骤a
向双环[2.2.2]辛烷-1，4-二甲酸甲酯(6.35g，28.1mmol)于MeOH(60mL)和水(12mL)中的经搅拌溶液中加入八水合氢氧化钡(4.43g，14.03mmol)并在室温搅拌反应混合物12h。用水(150mL)稀释反应混合物并用己烷(2x100mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用EtOAc(2x200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。将残余物与甲苯(100mL)搅拌并过滤。减压浓缩滤液，得到4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.5g，16.49mmol，58.8％产率)，其为白色固体。
实施例B-186步骤b
向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.5g，16.49mmol)化合物和红色氧化汞(6.07g，28.0mmol)于DCM(60mL)中的正在回流的悬浮液中滴加溴(1.274mL，24.74mmol)于DCM(25mL)中的溶液并再继续回流3.5h。经硅藻土过滤反应混合物并用水(2x100mL)洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，40g硅胶，6％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.9g，11.73mmol，71.2％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ3.56(s，3H)，2.24-2.16(m，6H)，1.92-1.85(m，6H)。
实施例B-186步骤c
在-12℃向氯化铝(7.04g，52.8mmol)于苯(180mL)中的经搅拌悬浮液中滴加4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.9g，11.73mmol)于苯(60mL)中的溶液。碱反应混合物逐渐升至室温并搅拌12h且在回流搅拌4h。减压浓缩反应混合物。将残余物吸收于DCM(50mL)中并倾倒至冰中。分开各层并用DCM(2X100mL)萃取水层。用10％饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，40g硅胶，3-5％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1.4g，5.73mmol，48.8％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ7.35-7.20(m，4H)，7.19-7.12(m，1H)，3.59(s，3H)，1.81(dd，J＝0.2，2.7Hz，12H)。
实施例B-186步骤d
向4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.3g，9.41mmol)和三氟乙酸银(2.391g，10.83mmol)于CHCl3(30mL)于中的正在搅拌的溶液中滴加溴(0.509mL，9.88mmol)于CHCl3(10mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物2h。经硅藻土过滤反应混合物并用CHCl3(2x25mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液。通过Combiflash Isco(Redisep，40g硅胶，5-6％EtOAc/石油醚)纯化粗残余物，得到4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.6g，8.04mmol，85％产率)，其为灰白色固体。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.937min，LC/MS：[M+H]+C16H20BrO2：分析计算值323.06；实测值325.0(M+2，81Br)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ7.50-7.43(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，3.60(s，3H)，1.81(dd，J＝0.2，2.7Hz，12H)。
实施例B-186步骤e
在-78℃向4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1.3g，4.02mmol)和氯碘甲烷(1.168mL，16.09mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入LDA(8.04mL，16.09mmol)并在相同温度搅拌反应混合物2h。将乙酸(5mL)于THF(15mL)中的溶液滴加至反应混合物中并在-78℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。将残余物吸收于EtOAc(75mL)中并用10％NaHCO3溶液(2x100mL)和10％Na2S2O3溶液(100ml)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，40g硅胶，45-65％氯仿/石油醚)纯化粗品，得到1-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氯乙酮(550mg，1.610mmol，40.0％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.50ppm，400MHz)：δ7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.77(s，1H)，4.28(s，1H)，1.81(dd，J＝0.2，2.7Hz，12H)。
实施例B-186步骤f
向1-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氯乙酮(1g，2.93mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入二甲酰氨基钠盐(diformylimide sodium salt)(0.668g，7.02mmol)和KI(0.146g，0.878mmol)。在室温搅拌反应混合物20h。过滤反应混合物并用DCM(50mL)洗涤固体。减压浓缩滤液并将所得残余物溶于MeOH(40mL)中，加入水(20mL)和浓HCl(2.5mL)并在60℃加热非均质混合物23h。减压浓缩反应混合物至干，得到2-氨基-1-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酮盐酸盐(1.05g，2.93mmol，100％产率)，其为棕色固体。LC/MS(条件-OALCMS)：Rt＝0.95min，LC/MS：[M+H]+C16H21BrNO：分析计算值322.08；实测值324.0(M+2，81Br)。1H NMR(DMSO-d6，(D2O)δ＝2.50ppm，400MHz)：δ7.46-7.43(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，4.00(s，2H)，1.78-1.73(d，J＝20Hz，12H)。
实施例B-186步骤g
在0℃向2-氨基-1-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酮盐酸盐(1.05g，2.93mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(0.880g，3.81mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(1.278mL，7.32mmol)，接着加入HATU(1.336g，3.51mmol)并在室温搅拌反应混合物2h。用水(100mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。用10％NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过CombiflashIsco(Redisep，40g硅胶，3％MeOH/CHCl3)纯化粗品，得到(S)-(1-((2-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.054mmol，70.2％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝1.27min。LC/MS：[M+H]+C27H40BrN2O4：分析计算值535.22；实测值537.4(M+2，81Br)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ7.97(br s，1H)，7.47(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，7.30(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，6.41(d，J＝9.2Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.91(d，J＝9.6Hz，1H)，1.83-1.76(m，12H)，1.39(s，9H)，0.92(s，9H)。
实施例B-186步骤h
在密封管中向(S)-(1-((2-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.054mmol)于二甲苯(12mL)中的溶液中加入NH4Ac(4.534g，58.8mmol)并且N2经反应混合物吹扫10分钟。将管密封并在140℃加热反应混合物过夜。减压蒸发反应混合物至干，用EtOAc(100mL)稀释并加入10％NaHCO3溶液且搅拌30分钟。分开各层并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，40g硅胶，20％EtOAc/氯仿)纯化粗品，得到(S)-(1-(5-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.484mmol，23.56％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝1.27min。LC/MS：[M+H]+C27H39BrN3O2：分析计算值516.22；实测值518.4(M+2，81Br)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ11.24(d，J＝22.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，6.64(s，1H)，4.46-4.43(m，1H)，1.86-1.83(m，12H)，1.39(s，9H)，0.82(s，9H)。
实施例B-186步骤i
向(S)-(1-(5-(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.436mmol)和双(频哪醇合)二硼(221mg，0.871mmol)于1，4-二烷(2mL)中的溶液中加入乙酸钾(107mg，1.089mmol)。用N2吹扫溶液5分钟。然后将Tetrakis(25.2mg，0.022mmol)加至反应混合物中并用N2再吹扫5分钟。在微波下在100℃加热反应混合物2h。经注射器滤器过滤反应混合物并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)中并用EtOAc(2x20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，8g中性氧化铝，10-12％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到(S)-(2，2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.266mmol，61.1％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝1.31min。LC/MS：[M+H]+C33H51BN3O4：分析计算值564.40；实测值564.5。
实施例B-186步骤j
向(S)-(2，2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.266mmol)和(S)-(1-(5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.266mmol)于1，4-二烷(1mL)中的溶液中加入K2CO3(110mg，0.798mmol)和水(0.1mL)。用N2吹扫经搅拌溶液10分钟。然后加入Tetrakis(15.38mg，0.013mmol)并用N2再吹扫5分钟。在微波下在80℃加热反应混合物2.5h。经硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(25mL)中，用水(25mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(H2O/NH4OAc/ACN)纯化粗品，得到实施例B-186步骤j(22mg，0.025mmol，9.28％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝3.03min。)。LC/MS：[M+H]+C46H75N6O5Si：分析计算值819.56；实测值820.6。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.66(s，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，5.31(d，J＝10.8Hz，1H)，3.43(t，J＝8.0Hz，2H)，2.00-1.94(m，12H)，1.46(s，18H)，1.04(s，9H)，0.92(s，9H)，0.87-0.81(m，2H)，-0.03(s，9H)。
实施例B-186步骤k
在0℃向实施例B-186步骤j(12mg，0.015mmol)于MeOH(0.5mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M)(1mL，0.015mmol)并在室温搅拌20h。减压浓缩反应混合物并将残余物与DCM(3X 5mL)共蒸发，得到(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺四盐酸盐(9.30mg，0.015mmol，100％产率)，其为棕色固体。LC/MS(条件)：Rt＝1.51min。LC/MS：[M+H]+C30H45N6：分析计算值489.37；实测值489.8。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.02(br s，1H)，7.82(br.s.，2H)，7.57(m，3H)，4.74-4.65(m，2H)，2.15-2.03(m，12H)，1.36-1.06(m，18H)。
在0℃向(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙烷-1-胺四盐酸盐(17mg，0.027mmol)和(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(10.14mg，0.056mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.019mL，0.107mmol)，接着加入HATU(20.88mg，0.055mmol)并在室温搅拌反应混合物2h。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20mL)、10％NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到(R)-N-((S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(9.7mg，0.012mmol，43.4％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝2.16min。)。LC/MS：[M+H]+C44H61F4N6O4：分析计算值813.47；实测值813.4。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.68(s，1H)，5.07(s，1H)，5.00(s，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.73-3.53(m，2H)，2.31-2.20(m，2H)，2.18-1.81(m，6H)，1.52(d，J＝5.6Hz，6H)，1.01(s，12H)，1.05(s，9H)，0.95(s，9H)
实施例B-187
实施例B-187步骤a
向(1S，2S)-1，2-双(4-溴苯基)环丙烷(100mg，0.284mmol)于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(19.94mg，0.028mmol)和1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(0.290mL，0.852mmol)。用N2吹扫经搅拌的溶液10分钟。将管密封并在80℃加热15h。用1.5N HCl(2mL)酸化反应混合物并在室温再搅拌5h。然后用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，4g硅胶，18％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到实施例B-187步骤a(35mg，0.126mmol，44.3％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝0.97min。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.90(d，J＝8.0Hz，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，4H)，2.59(s，6H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，1.63(d，J＝7.2Hz，2H)。LC/MS：[M+H]+C19H19O2：分析计算值279.1；实测值279.1。
实施例B-187步骤b
在0℃向实施例B-187步骤a(0.4g，1.437mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入苯基-三甲基铵-三溴化物(1.03g，2.73mmol)并在室温搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM(50mL)中并用水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到实施例B-187步骤b(625mg，1.433mmol)，其为棕色固体。粗品未经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例B-187步骤c
在0℃向实施例B-187步骤b和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(994mg，4.30mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.751mL，4.30mmol)并在室温搅拌反应混合物5h。然后将水(50mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x50mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，4g硅胶，22-28％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到实施例B-187步骤c(620mg，0.606mmol，42.3％产率)，其为棕色固体。LC/MS(条件)：Rt＝0.97min。LC/MS：[M-H]-C41H55N2O10：分析计算值735.4；实测值735.7。
实施例B-187步骤d
向实施例B-187步骤c(620mg，0.841mmol)于二甲苯(10mL)中的溶液中加入NH4OAc(1297mg，16.83mmol)并将N2经溶液吹扫10分钟。将管密封并在130℃加热15h。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(100mL)中并与10％NaHCO3溶液搅拌30分钟。分出有机层并用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash Isco(Redisep，12g硅胶，2.2％MeOH/氯仿)纯化粗品，得到实施例B-187步骤d(170mg，0.220mmol，26.1％产率)，其为棕色固体。LC/MS(条件)：Rt＝2.41min。LC/MS：[M+H]+C41H57N6O4：分析计算值697.44；实测值697.4。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.61(d，J＝6.8Hz，4H)，7.28(s，2H)，7.22-7.20(m，4H)，4.63(s，2H)，2.21(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45(s，20H)，1.00(d，J＝9.6Hz，18H)。
实施例B-187步骤e
在0℃向实施例B-187步骤d(170mg，0.244mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4N)(5mL，0.244mmol)并在室温搅拌反应混合物12h。减压浓缩反应混合物且残余物与DCM(3x5mL)共蒸发，得到实施例B-187步骤e(165mg，0.223mmol，92％产率)，其为棕色固体。LC/MS(条件)：Rt＝1.90min。LC/MS：[M+H]+C31H41N6：分析计算值497.34；实测值497.0。1HNMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，300MHz)：δ7.86(s，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，4H)，7.25(d，J＝8.4Hz，4H)，4.57(s，2H)，2.23(t，J＝5.7Hz，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，2H)，1.09(s，18H)。
在0℃向实施例B-187步骤e(55mg，0.086mmol)and(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(38.6mg，0.214mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.060mL，0.342mmol)，接着加入HATU(66.7mg，0.175mmol)并在室温搅拌反应混合物2h。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20mL)，10％NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到实施例B-187(16mg，0.019mmol，22.47％产率)，其为白色固体。LC/MS(条件)：Rt＝2.37min。LC/MS：[M+H]+C45H57F4N6O4：分析计算值821.44；实测值821.4。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.62(d，J＝8.0Hz，4H)，7.31(s，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，4H)，5.06(s，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，2.29-2.18(m，4H)，2.00-1.94(m，2H)，1.88-1.76(m，4H)，1.54-1.51(m，8H)，1.02(s，18H)。
根据针对制备实施例B-187所述的方法制备以下实施例。
实施例B-190
根据针对制备实施例B-187所述的操作，自(1R，2R)-1，2-双(4-溴苯基)环丙烷制备实施例B-189。LC(条件B-39和B-3)：＞96％均匀度指数。LC/MS(条件B-26：RT＝2.26min)LC/MS：[M+H]C45H57F4N6O2789.54；实测值789.4。
实施例B-191
实施例B-191步骤a
向(S)-1-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酸(3g，12.04mmol)于DCM(50mL)中的溶液中加入2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(3.02g，12.04mmol)、DIPEA(4.20mL，24.07mmol)，接着加入HATU(4.58g，12.04mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash ISCO(80g Redi-sep柱且CHCl3/MeOH作为洗脱剂)纯化粗品并浓缩，得到(S)-2-((2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.5g，9.70mmol，81％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ8.38-8.24(m，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.80-7.70(m，2H)，7.42-7.21(m，5H)，5.14-4.98(m，2H)，4.62-4.46(m，2H)，4.37-4.22(m，1H)，3.54-3.36(m，2H)，2.26-2.06(m，1H)，1.97-1.76(m，3H)。
实施例B-191步骤b
向(S)-2-((2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.5g，10.11mmol)于二甲苯(80mL)中的溶液中加入乙酸铵(10.13g，131mmol)并加热反应混合物至130℃且保持18h。通过TLC监测反应完成。减压除去二甲苯并用10％NaHCO3溶液稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.3g，7.71mmol，76％产率)。LC/MS(条件B-45)：Rt＝7.417min。LC/MS：[M+H]+C21H21BrN3O2：分析计算值426.08；实测值428.0(M+2，81Br)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ12.12-11.90(m，1H)，7.71(t，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.45(m，3H)，7.43-6.94(m，5H)，5.16-4.86(m，3H)，3.62(br.s.，1H)，3.46(br.s.，1H)，2.38-2.13(m，1H)，2.09-1.83(m，3H)。
实施例B-191步骤c
向(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.3g，7.74mmol)于二噁烷(50mL)和DMF(5mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(4.91g，19.35mmol)、乙酸钾(2.28g，23.22mmol)并用氩气吹扫反应混合物15min。然后将PdCl2(dppf)(0.283g，0.387mmol)加至上述反应混合物中并在微波中加热至110℃且保持1h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过Combiflash ISCO(80g Redisep柱，己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化粗品并浓缩，得到(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.45g，6.56mmol，85％产率)。LC/MS(条件B-16)：Rt＝1.08min。LC/MS：[M+H]+C27H33BN3O4：分析计算值474.26；实测值474.4。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.81-7.64(m，4H)，7.47-7.31(m，3H)，7.19-7.06(m，2H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，5.20-4.98(m，3H)，3.82-3.70(m，1H)，3.59(td，J＝7.1，10.4Hz，1H)，2.41(b r.s.，1H)，2.19-1.91(m，3H)，1.38(s，12H)。
实施例B-191步骤d
向(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.45g，7.29mmol)于二噁烷(40mL)和水(10mL)中的溶液中加入(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.98g，7.29mmol)和Cs2CO3(7.12g，21.86mmol)。用氩气吹扫反应混合物15min。然后将PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.298g，0.364mmol)加至上述反应混合物中并用氩气再吹扫5min。加热反应混合物至90℃过夜。减压蒸发挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc(100mL)中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.38g，2.022mmol，27.8％产率)。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.316min。LC/MS：[M+H]+C40H47N6O4：分析计算值675.37；实测值675.0。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.82-7.62(m，8H)，7.44-7.29(m，4H)，7.19-6.97(m，3H)，5.20-5.02(m，2H)，4.93(br.s.，1H)，4.66(s，1H)，3.78(ddd，J＝5.3，7.5，10.3Hz，1H)，3.60(td，J＝7.1，10.4Hz，1H)，2.40(d，J＝8.0Hz，1H)，2.18-1.94(m，4H)，1.47(s，9H)，1.01(s，9H)。
实施例B-191步骤e
在氮气气氛下向(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.55g，0.815mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，0.940mmol)和K2CO3(100mg，0.724mmol)。在氢气气球下6h在室温搅拌反应混合物过夜。经硅藻土床过滤反应混合物，用甲醇洗涤并减压浓缩，得到((S)-2，2-二甲基-1-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g，0.774mmol，95％产率)。粗品未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.993min。LC/MS：[M-H]-C32H39N6O2：分析计算值539.29；实测值539.2。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.84-7.66(m，8H)，7.43-7.34(m，2H)，4.66(s，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.07-1.88(m，4H)，1.47(s，9H)，1.08-0.92(m，9H)。
实施例B-191步骤f
在0℃向((S)-2，2-二甲基-1-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.47g，0.869mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.152g，0.869mmol)、DIPEA(0.228mL，1.304mmol)，接着加入HATU(0.661g，1.738mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备HPLC纯化粗品，得到实施例B-190步骤f(0.08g，0.110mmol，12.66％产率)。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.202min。LC/MS：[M-H]-C39H50N7O5：分析计算值696.4；实测值696.2。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.87-7.62(m，8H)，7.44-7.28(m，2H)，5.40-5.14(m，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.25(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16-3.97(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.73-3.59(m，3H)，2.47-2.15(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.43(d，J＝5.5Hz，9H)，1.05-0.88(m，15H)。
实施例B-191步骤g
将HCl/甲醇(4M)(4mL，0.115mmol)加至实施例B-191步骤f(0.08g，0.115mmol)中并在室温搅拌1h。真空浓缩反应混合物。所得残余物得到浆液，用乙醚洗涤并真空干燥，得到((S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯三盐酸盐(0.08g，0.110mmol，96％产率)。LC/MS(条件B-12)：Rt＝1.961min。LC/MS：[M+H]+C34H44N7O3：分析计算值598.35；实测值598.2。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.04-7.98(m，3H)，7.96-7.83(m，8H)，5.28(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.26(d，J＝7.0Hz，1H)，4.14(br.s.，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.68(s，3H)，3.57-3.47(m，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.35-2.17(m，3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.25-1.18(m，9H)，1.01-0.88(m，6H)。
向((S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯三盐酸盐(0.03g，0.042mmol)于DCM(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.030mL，0.170mmol)、boc-L-脯氨酸(9.13mg，0.042mmol)和HATU(0.016g，0.042mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到实施例B-191，通过反相制备型HPLC将其纯化。LC(条件B-40和B-41)：＞97％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.196min。LC/MS：[M-H]-C44H57N8O6：分析计算值793.44；实测值793.2。
通过采用针对合成实施例B-190所述的操作，自实施例B-191步骤g和适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC(MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物并以其相应的TFA盐形式或以游离碱形式得到。
实施例B-200
实施例B-200步骤a
在室温向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(30g，138mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(38.2g，276mmol)，接着加入CH3I(12.95mL，207mmol)并搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用EtOAC(2x200mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用120g Redisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，10∶90)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(18g，78mmol，85％产率)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.01(d，J＝8.03Hz，1H)4.16-4.28(m，1H)3.73(s，3H)2.12(d，J＝5.52Hz，1H)1.40-1.48(m，9H)0.96(d，J＝7.03Hz，3H)0.89(d，J＝7.03Hz，3H)。
实施例B-200步骤b
在0℃向LAH(4.10g，108mmol)于THF(120mL)中的悬浮液中滴加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(25g，108mmol)于THF(50mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应混合物并经硅藻土床过滤。用EtOAc(2x100mL)萃取滤液，并用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用120g Redisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，40∶60)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18g，89mmol，82％产率)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.62(br.s.，1H)，3.57-3.75(m，2H)，3.39-3.47(m，1H)，2.25(br.s.，1H)，1.76-1.89(m，1H)，1.45(s，9H)，0.95(d，J＝7.78Hz，6H)。
实施例B-200步骤c
在室温向(S)-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18g，89mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入重铬酸吡啶鎓盐(66.6g，177mmol)并搅拌过夜。用DCM(100mL)稀释反应混合物并经硅藻土床过滤。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用120gRedisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，15∶85)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，29.8mmol，33.7％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ9.65(s，1H)，5.07(br.s.，1H)，4.25(br.s.，1H)，2.26-2.30(m，1H)，1.45(s，9H)，1.03(d，J＝8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例B-200步骤d
在室温向(S)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，29.8mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入2M氨于甲醇中的溶液(67.1mL，134mmol)，接着加入六氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯-2，3，6，7-四醇(2.87g，13.66mmol)并搅拌过夜。真空除去挥发性组分并将所得残余物溶于水(30mL)中且用EtOAC(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用120g Redisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，40∶60)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，20.89mmol，70.1％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ11.51-11.67(m，1H)，6.82-6.89(m，3H)，4.30-4.46(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，1.37(s，9H)，0.84(d，J＝6.80Hz，3H)，0.71(d，J＝6.80Hz，3H)。
实施例B-200步骤e
在0℃向NaH(0.877g，21.94mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中滴加(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，20.89mmol)于THF(10mL)中的溶液。历时30分钟温热反应混合物至室温。然后加入碘甲烷(8.11mL，130mmol)并在室温搅拌8小时。用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAC(2x100mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用120g Redisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，30∶70)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-(2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4g，15.79mmol，76％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ6.98-7.09(m，2H)，6.79(s，1H)，4.35(s，1H)，3.61(s，3H)，2.13-2.25(m，1H)，1.35(s，9H)，0.95(d，J＝7.03Hz，3H)，0.73(d，J＝6.53Hz，3H)。
实施例B-200步骤f
在0℃向(S)-(2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(4g，15.79mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(2.81g，15.79mmol)并在相同温度搅拌2h。用水(20mL)淬灭反应混合物并用DCM(100mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用40g Redisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，15∶85)的ISCO纯化粗物质，得到(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，20.89mmol，70％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ7.19(d，J＝9.04Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.38(t，J＝8.78Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.14-2.27(m，1H)，1.37(s，9H)，0.95(d，J＝7.03Hz，3H)，0.73(d，J＝6.53Hz，3H)。
实施例B-200步骤g
在-78℃向4，4′-二溴-1，1′-联苯(5.00g，16.03mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中滴加正丁基锂(1.0M于己烷中的溶液，40.1mL，64.1mmol)并搅拌1hr。温热反应混合物至-30℃并滴加硼酸三甲酯(4.83mL，43.3mmol)且在室温搅拌1hr。然后用1.5N HCl酸化反应混合物至pH＝2。过滤析出物，得到[1，1′-联苯]-4，4′-二基二硼酸(2.5g，10.34mmol，64.5％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ8.06(br.s.，4H)，7.88(d，J＝8.53Hz，4H)，7.65(d，J＝8.4Hz，4H)。
实施例B-200步骤h
向[1，1′-联苯]-4，4′-二基二硼酸(0.65g，2.419mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入(S)-(1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.688g，5.08mmol)、磷酸三钾(2.054g，9.68mmol)和PdCl2(dppf)(0.177g，0.242mmol)。将反应混合物脱气并加热至90℃且保持过。真空除去挥发性组分。将所得残余物溶于EtOAc(100mL)中并经硅藻土床过滤。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用40g Redisep硅胶柱(MeOH∶CHCl3，3∶97)的ISCO纯化粗物质并进一步通过反相制备型HPLC纯化粗物质，得到((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.2g，0.304mmol，12.59％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ7.81(d，J＝8.31Hz，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，4H)，7.18(s，2H)，7.04(s，2H)，4.42-4.51(m，2H)，3.83(s，6H)，2.21-2.33(m，2H)，1.39(s，18H)，0.99(d，J＝6.52Hz，6H)，0.84(d，J＝6.61Hz，6H)。LCMS：(条件-B12)Rt：2.45
实施例B-200步骤i
向((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙烷-1，1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.2g，0.304mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL，40.0mmol)并在室温搅拌1h。真空除去挥发性组分，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)二盐酸盐(0.15g，0.283mmol，93％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ7.93(d，J＝8.31Hz，4H)7.68(d，J＝8.21Hz，6H)4.62-4.65(m，2H)，3.83(s，6H)3.46-3.51(m，2H)1.12(d，J＝6.61Hz，6H)0.91(d，J＝6.70Hz，6H)。
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-5，2-二基))二(2-甲基丙-1-胺)二盐酸盐(30mg，0.057mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入4，4-二氟环己烷甲酸(20.46mg，0.125mmol)、DIPEA(0.040mL，0.227mmol)，接着加入HATU(47.4mg，0.125mmol)。在室温搅拌2h后，真空除去挥发性组分并将残余物溶于DCM(10mL)中，用饱和NH4Cl溶液、10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相HPLC纯化(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到实施例B-200。LC(条件-B4)：＞99％均匀度指数。LC/MS(条件12)：Rt＝2.22min。LC/MS：[M+H]+C42H53F4N6O2：分析计算值749.42；实测值749.4。
通过采用针对合成实施例B-199所述的操作，自实施例B-200步骤i和适当起始物质(caps)，制备以下实施例。通过制备型HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物。
实施例B-206
实施例B-206步骤a
在0℃在氮气气氛下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(3g，12.97mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(2.59g，64.9mmol)并历时30分钟温热反应混合物至室温。然后加入碘甲烷(8.11mL，130mmol)并在室温搅拌84时。用冰冷水(30mL)淬灭反应混合物，用乙醚(2x100mL)萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3g，89％产率)(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯，其为无色液体，未经进一步纯化即提交下一步骤。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.75(s，1H)，3.70(s，3H)，2.93(s，3H)，1.47(s，9H)，1.07(s，9H)
实施例B-206步骤b
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯(1.5g，5.78mmol)于THF/MeOH/水的混合物(1∶1∶1，30mL)中的溶液中加入LiOH(0.693g，28.9mmol)并在室温搅拌8小时。真空除去溶剂并使用乙酸酸化水层直至pH＝5且用EtOAc(3x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(1.1g，78％)，其为无色胶粘性液体，未经进一步纯化即提交下一步骤。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.48(s，1H)，2.96(s，3H)，1.48(s，9H)，1.11(s，9H)。
实施例B-206步骤d
在0℃在N2气氛下向1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(0.8g，2.02mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(1.14g，4.65mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中加入DIPEA(1.411mL，8.08mmol)并在室温搅拌反应混合物4h。真空除去挥发物并将残余物溶于EtOAc(200mL)中。用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Combi flash(24g硅胶，Redisep 20至30％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到非对映异构混合物(1g)，其为无色液体。通过SFC进一步分离非对映异构混合物，得到(2S，2′S)-双(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(812mg，54％产率)，其为棕色固体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.10(d，J＝8.5Hz，4H)，7.89(d，J＝8.5Hz，4H)，5.52(s，4H)，4.84(br.s.，2H)，3.01(s，6H)，1.48(s，18H)，1.14(s，18H)。
实施例B-206步骤e
向(2S，2′S)-双(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基双(2-氧代乙烷-2，1-二基)酯(812mg，1.120mmol)于无水二甲苯(5mL)中的溶液中加入乙酸铵(1295mg，16.80mmol)并将氩气吹扫进入反应混合物30分钟。在密封管中在130℃加热反应混合物8h。真空除去挥发物并将残余物溶于EtOAc(200mL)中。用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(甲基氨基甲酸二叔丁酯)(183mg，24％产率)，其为棕色固体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.95-7.62(m，8H)，7.45-7.32(m，2H)，5.22(br.s，2H)，3.08-2.98(m，6H)，1.56(s，18H)，1.14(s，18H)。
实施例B-206步骤f
向((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(甲基氨基甲酸二叔丁酯)(40mg，0.058mmol)于无水MeOH(10mL)中的溶液中加入甲醇HCl(20mL，60.0mmol)。在室温搅拌反应混合物8h。真空除去挥发性组分。真空干燥所得固体，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(N，2，2-三甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50mg，91％产率)，其为棕色固体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，300MHz)：δ7.99-7.95(m，4H)，7.91(s，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，4H)，4.48(s，2H)，2.73(s，6H)，1.21(s，18H)。
在0℃向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(N，2，2-三甲基丙-1-胺)四盐酸盐(60mg，0.095mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入4，4-二氟环己烷甲酸(62.5mg，0.381mmol)、DIPEA(0.083mL，0.476mmol)，接着加入HATU(90mg，0.238mmol)。在室温搅拌2h后，真空除去挥发性组分并将残余物溶于DCM(100mL)中，用饱和NH4Cl溶液(30mL)、10％NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品提交反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化，得到实施例B-206(50mg)，其为淡黄色固体。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.759min。LC/MS：[M+H]+C44H57F4N6O2：分析计算值777.45；实测值777.0。LC(条件B-1和B-2)：Rt＝8.879(B-1)和Rt＝7.962(B-2)。
实施例B-207
根据针对制备实施例B 206所述的方法制备实施例B-207。LC(条件B-1和B-2)：＞98％均匀度指数。LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.985min。LC/MS：[M+H]+C40H57N6O2：分析计算值653.45；实测值653.0。LC(条件B-1和B-2)Rt＝8.591(B-1)和Rt＝7.289(条件-B-2)。
实施例B-209
实施例B-209步骤a
在N2气氛下在0℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(2g，8.65mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中滴加SOCl2(6.31mL，86mmol)。加入后，加热反应混合物至80℃且保持8小时。真空除去挥发性组分，并将残余物与无水乙醚(3x5mL)共蒸发。所得盐暴露于高真空，得到(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐(1.2g，76％)，其为棕色固体，未经纯化即提交下一步骤。1H NMR(DMSO-D6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ8.75(br.s.，2H)，3.83(s，3H)，3.18(br.s.，1H)，1.02(s，9H)。
实施例B-209步骤b
在N2气氛下向(S)-甲基2-氨基-3，3-二甲基丁酸酯，HCl(2g，11.01mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(6.09g，44.0mmol)，接着加入((2-碘乙氧基)甲基)苯(3.46g，13.21mmol)。加热反应混合物至70℃且保持8小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中且用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(ISCO，12g硅胶，10％EtOAc：石油醚)纯化粗品，得到(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯(1.6g，52％)，其为绿色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.36-7.34(m，5H)，4.53(d，J＝2.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，2.94(s，1H)，2.84(ddd，J＝5.1，6.9，12.2Hz，1H)，2.63-2.55(m，1H)，0.97(s，9H)。
实施例B-209步骤c
在N2气氛下向(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯(1g，3.58mmol)于无水二噁烷(10mL)中的溶液中加入(BOC)2O(4.16mL，17.90mmol)。加热反应混合物至130℃且保持8小时。真空除去挥发性组分，并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(ISCO，24g硅胶ELSD检测器10％EtOAc：石油醚)纯化粗品，得到(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯(980mg，72％)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.37-7.32(m，5H)，4.53(d，J＝1.9Hz，3H)，3.69-3.61(m，6H)，3.58(br.s.，1H)，1.49-1.42(m，9H)，1.07(s，9H)。
实施例B-209步骤d
将LiOH(1.893g，79mmol)于水(7.5mL)中的溶液加至(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸甲酯(3g，7.91mmol)于THF(15mL)和MeOH(15mL)混合物中的溶液中。在室温搅拌反应混合物过夜。通过LCMS监测反应完成。此时只有50％完成。将LiOH(0.947g，39.5mmol)加至上述反应混合物中并在室温搅拌反应混合物过夜。
LCMS显示仅85％完成。再次将LiOH(0.379g，15.81mmol)加至反应混合物中并搅拌过夜。通过LCMS监测反应完成。真空除去溶剂，用乙酸酸化并用乙酸乙酯(2x20ml)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。粗物质提交SFC-手性分离，得到(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(2.2g，5.89mmol，74.5％)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.28(br.s.，4H)，7.22-7.18(m，1H)，4.48(br.s.，2H)，3.72(td，J＝7.0，12.2Hz，4H)，2.01(br.s.，2H)，1.37(br.s.，9H)，1.02(bs，9H)。
实施例B-209步骤e
在N2气氛下在0℃向1，1′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(2-溴乙酮)(340mg，0.858mmol)和(S)-2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸(784mg，2.146mmol)于无水DMF中的溶液中加入DIPEA(0.600mL，3.43mmol)并在室温搅拌反应混合物8小时。真空除去挥发物并将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用10％碳酸氢钠溶液(150ml)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过combi flash(24g硅胶，Redisep24％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗品，得到(2S，2′S)-双(2-氧代乙烷-2，1-二基)二(2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基酯(364mg，39％)，其为无色胶粘性液体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.03(d，J＝8.0Hz，4H)，7.91-7.80(m，4H)，7.37-7.22(m，10H)，5.49(s，2H)，5.23(d，J＝16.6Hz，2H)，4.64-4.38(m，6H)，3.81-3.56(m，6H)，3.52-3.37(m，2H)，1.53-1.37(m，18H)，1.19-1.01(m，18H)。
实施例B-209步骤f
在密封管中向(2S，2′S)-双(2-氧代乙烷-2，1-二基)二(2-((2-(苄基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3，3-二甲基丁酸)[1，1′-联苯]-4，4′-二基酯(364mg，0.377mmol)于无水二甲苯(5mL)中的溶液中加入乙酸铵(436mg，5.66mmol)并加热反应混合物至130℃且保持过夜。减压蒸发挥发性组分并将残余物溶于DCM(500mL)中且用水(100mL)、10％饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗品提交反相HPLC纯化(ACN/水/乙酸铵)，得到实施例B-209步骤f(60mg，17％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ8.03(d，J＝8.0Hz，4H)，7.91-7.80(m，6H)，7.37-7.22(m，10H)，5.49(s，2H)，4.64-4.38(m，4H)，3.81-3.56(m，6H)，3.52-3.37(m，2H)，1.53-1.37(m，18H)，1.19-1.01(m，18H)。
实施例B-209步骤g
将HCl/甲醇(10mL，0.540mmo1)加至((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二((2-(苄基氧基)乙基)氨基甲酸)二叔丁酯(0.5g，0.540mmol)并在室温搅拌反应混合物过夜。通过LCMS监测反应完成。真空除去溶剂，用DCM、乙醚洗涤并干燥，得到(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(N-(2-(苄基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺)三盐酸盐(0.41g，0.491mmol，91％产率)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ9.07-8.38(m，1H)，8.28-8.11(m，2H)，8.09-7.73(m，8H)，7.47-7.12(m，11H)，4.81(br.s.，2H)，4.69-4.45(m，4H)，3.94-3.66(m，4H)，3.38(d，J＝7.2Hz，2H)，3.08-2.97(m，2H)，1.16-1.00(m，18H)。
实施例B-209步骤h
向(1S，1′S)-1，1′-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(N-(2-(苄基氧基)乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.09g，0.103mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.181mL，1.034mmol)、4，4-二氟环己烷甲酸(0.170g，1.034mmol)和HATU(0.196g，0.517mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。通过LCMS监测反应完成。用水稀释反应混合物并用DCM(2x10ml)萃取。经NaSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过使用24gRedisep柱，CHCl3/MeOH作为洗脱剂的ISCO纯化粗物质，得到N，N′-((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(N-(2-(苄基氧基)乙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)(0.07g，0.065mmol，62.6％产率)。LC/MS(条件B-25)：Rt＝3.206min，LC/MS：[M+H]+C60H73F4N6O4：分析计算值1017.56；实测值1017.0。
在室温在H2压力下向N，N′-((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙烷-1，1-二基))二(N-(2-(苄基氧基)乙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)(60mg，0.059mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(30mg，0.282mmol)并搅拌反应混合物过夜。通过LCMS监测反应完成。经硅藻土垫过滤反应混合物并先后通过使用4g Redisep硅胶柱(己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)的ISCO和制备型HPLC纯化粗物质，得到N，N′-((1S，1′S)-(5，5′-([1，1′-联苯]-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(2，2-二甲基丙-1，1-二基))二(4，4-二氟-N-(2-羟基乙基)环己烷甲酰胺)(7.89mg，9.43μmol，15.98％产率)，其为白色固体。LC(条件B-30)：＞98％均匀度指数LC/MS(条件B-12)：Rt＝2.360min。LC/MS：[M+H]+C46H61F4N6O4：分析计算值837.47；实测值837.4。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.97-7.63(m，8H)，7.49(br.s.，2H)，5.79(br.s.，2H)，4.32-3.92(m，2H)，3.85-3.56(m，2H)，3.13-2.79(m，6H)，2.27-1.70(m，16H)，1.25-1.04(m，18H)。
中间体酸的制备：
Cap-1：1-甲氧基环丁烷甲酸
通过遵循Organometallics，6(10)，2079-85；1987中所述的操作制备Cap-1。
Cap-2：4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
通过遵循Journal of Organic Chemistry，57(10)，2850-5，1992中所述的操作制备Cap-2。
Cap-3：1-(氟甲基)环丙烷甲酸
将纯态(二乙基氨基)三氟化硫(419mg，2.60mmol)加至1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯(288mg，2mmol)于DCM中的冷的(-78℃)经搅拌溶液中并将混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。冷却反应混合物并用冰冷的饱和NaHCO3淬灭。分出有机层并用1N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到浅棕色油状物(258mg)，将其溶于THF和MeOH中并用氢氧化锂水合物(126mg，3.00mmol)于水中的溶液处理。在室温搅拌均质混合物过夜，然后酸化并用乙醚萃取，得到Cap-3，其为浅棕色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.53(d，J＝46.9Hz，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.13-1.07(m，2H)。
Cap-4：3-氟-2，2-二甲基丙酸
将3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.264g，2mmol)和[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.531g，2.400mmol)的纯态经搅拌混合物在密封小瓶中在70℃加热18h。将反应混合物冷却并用冰淬灭且加入DCM。用1N HCl、水、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到浅棕色油状物(258mg)，将其溶于THF和MeOH中并用氢氧化锂水合物(0.126g，3.00mmol)于水中的溶液处理。在室温搅拌均质混合物过夜并用1N HCl酸化且用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap-4，其为浅棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.43(d，J＝47.1Hz，2H)，1.28(d，J＝1.0Hz，6H)。
Cap-5：4，4-二氟-1-甲基环己烷甲酸
在氮气下将正丁基锂(1.250mL，2.000mmol)加至二异丙基胺(0.283mL，2.000mmol)于THF中的冷(-78℃)溶液中并在-78℃搅拌混合物1h。在-78℃加入4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(192mg，1mmol)于THF(1mL)中溶液。在-78℃搅拌反应混合物1h，然后历时2h逐渐温热至-20℃。然后在-78℃加入纯态碘甲烷(0.138mL，2.200mmol)并温热混合物至室温且在室温搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用EtOAc萃取且有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到4，4-二氟-1-甲基环己烷甲酸乙酯(222mg)，其为浅棕色油状物，溶于EtOH中并加入KOH(112mg，2.000mmol)于水(2.00mL)中的溶液。加热反应混合物至回流过夜，然后冷却并酸化且用EtOAc萃取，得到Cap-5，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.26-2.17(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.31(s，3H)。
Cap-6：4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸
在N2下将丁基锂(2.000mL，2.80mmol)加至二异丙基胺(0.396mL，2.80mmol)于THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液中并在-78℃搅拌混合物1h。在-78℃加入4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(384mg，2mmol)于THF(2mL)中的溶液并搅拌混合物1h，然后历时2h逐渐温热至-20℃，然后再冷却至-78℃。加入纯态((氯甲氧基)甲基)苯(0.226mL，2.200mmol)并历时2h温热混合物至室温。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用EtOAc萃取，且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，通过硅胶FCC(1∶1DCM-己烷)将其纯化，得到1-((苄基氧基)甲基)-4，4-二氟环己烷甲酸乙酯，其为无色油状物。
将纯态甲磺酸(1.102mL，16.97mmol)加至1-((苄基氧基)甲基)-4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(106mg，0.339mmol)于DCM(2mL)中的经搅拌溶液并在室温搅拌混合物2h。用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)，得到4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯，其为油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.08-1.93(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.31(t，J＝1.0Hz，3H)。
将1N NaOH(0.994mL，0.994mmol)加至4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(73.6mg，0.331mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物3-4h。酸化反应混合物并用EtOAC萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap-6，其为米色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.74(s，2H)，2.30-2.20(m，J＝13.3Hz，2H)，2.13-1.85(m，4H)，1.71-1.60(m，2H)。
Cap-7：4，4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸
将(196mg，0.887mmol)和4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(98.6mg，0.444mmol)的纯态经搅拌混合物在70℃加热过夜。冷却反应混合物至室温并用并淬灭且用DCM萃取，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到浅棕色油状物，通过硅胶FCC(1∶3己烷∶DCM)纯化，得到4，4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.42(d，J＝47.2Hz，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，2.33-2.19(m，2H)，2.15-2.01(m，2H)，2.01-1.81(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
将1N NaOH(0.994mL，0.994mmol)加至4，4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯(73.6mg，0.331mmol)于THF(1mL)和MeOH(1ml)中的溶液中并在室温搅拌混合物3-4h。酸化反应混合物并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap-7，其为米色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.38(d，J＝47.1Hz，2H)，2.30-2.16(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.96-1.76(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)。
Cap-8：4，4-二氟-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸
将NaH(60％，29.4mg，0.736mmol)加至4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(109mg，0.490mmol)于THF(2mL)中的冷(0℃)溶液中并历时30min将混合物温热至室温。然后加入纯态硫酸二甲酯(0.070mL，0.736mmol)并在室温搅拌混合物过夜。用TEA淬灭过量Me2SO4，用1N HCl酸化并用EtOAc萃取，得到浅棕色油状物，通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到4，4-二氟-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸乙酯，其为透明油状物(47mg)。如针对合成Cap-7所述将乙酯皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到Cap-8，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.47(s，2H)，3.39(s，3H)，2.25(br.d，J＝13.1Hz，2H)，2.10-1.95(m，3H)，1.69-1.55(m，3H)。
Cap-9：4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸
Cap-10：4，4-二氟-1-甲氧基环己烷甲酸
在氮气下将丁基锂的溶液(1.600mL，4.00mmol)加至二异丙基胺(0.565mL，4.00mmol)于THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液中并将混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃加入4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(384mg，2mmol)于THF(2mL)中的溶液并搅拌混合物1h。历时2h逐渐温热混合物至-20℃，然后再冷却至-78℃，与氧气气球连接并在-78℃搅拌1h。向反应混合物中加入饱和NaHSO3溶液(5mL)并温热至室温且在室温搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物并分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到4，4-二氟-1-羟基-环己烷甲酸乙酯，其为无色油状物(143mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.28(q，J＝7.3Hz，2H)，2.23(br.s，1H)，2.19-1.99(m，6H)，1.83-1.73(m，2H)，1.33(t，J＝1.0Hz，3H)。
将1N NaOH(0.382mL，0.382mmol)加至4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸乙酯(26.5mg，0.127mmol)于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。用2N HCl酸化反应混合物并用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap-9，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.21-2.01(m，5H)，1.92-1.87(m，J＝6.8，3.2，3.2Hz，2H)，1.86-1.79(m，J＝6.7，3.1Hz，2H)。
将NaH(60％，2.2当量)加至4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸(1当量)于THF(2mL)的冷(0℃)经搅拌溶液中并温热混合物至室温(30min)。然后在0℃加入纯态硫酸二甲酯(2.4当量)并温热混合物至室温且在室温搅拌过夜。用TEA淬灭过量Me2SO4并用1N HCl酸化反应混合物，用乙醚萃取，得到4，4-二氟-1-甲氧基环己烷甲酸甲酯，将其皂化(1N NaOH，THF-MeOH)，得到Cap-10，其为米色半固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.36(s，3H)，2.17-1.98(m，8H)。
Cap-11：3，3-二氟-2，2-二甲基丙酸
将PCC(808mg，3.75mmol)加至含粉状分子筛(约0.5g)的3-羟基-2，2-二甲基丙酸苄酯(521mg，2.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。经硅胶塞过滤反应混合物并用DCM洗脱，得到2，2-二甲基-3-氧代丙酸苄酯，其为油状物。
将(0.789ml，4.28mmol)加至2，2-二甲基-3-氧代丙酸苄酯(401mg，1.944mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，接着加入催化量的EtOH(0.034mL，0.583mmol)。在室温搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄-橙色油状物，通过硅胶FCC(2∶1己烷-DCM)纯化，得到3，3-二氟-2，2-二甲基丙酸苄酯，其为无色油状物(340mg)。
将3，3-二氟-2，2-二甲基丙酸苄酯(340mg，1.49mmol)和10％Pd-C(42mg，0.04mmol)于EtOAc(20mL)中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化过夜。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到Cap-11，其为白色固体(205mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.01(t，J＝1.0Hz，1H)，2.07(br.s，1H)，1.34(t，J＝1.0Hz，6H)。
Cap-12：5，5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸
方案14
将NaH(60％，0.480g)加至2-烯丙基丙二酸二乙酯(2.002g)于DMF(10mL)中的冷(0℃)溶液中并历时30min温热混合物至室温。然后在0℃滴加3-溴丙-1-炔(1.487g)于DMF(3mL)中的溶液并温热混合物至室温且在室温搅拌过夜。用乙醚洗涤反应混合物，然后用饱和NH4Cl淬灭，用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(1∶1DCM-己烷)纯化粗产物，得到2-烯丙基-2-(丙-2-炔基)丙二酸二乙酯，其为透明油状物。
在N2下将纯态八羰基二钴(718mg，2.100mmol)加至2-烯丙基-2-(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(477mg，2mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液并在室温搅拌混合物1h。用DCM(25mL)稀释原位形成的烯炔-Co2(CO)6复合物并在-78℃在O2气球下按一份加入纯态三乙胺N-氧化物(451mg)。温热反应混合物至室温且在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物至干，然后通过硅胶FCC(0-3％MeOH/DCM)纯化，得到5-氧代-3，3a，4，5-四氢并环戊二烯-2，2(1H)-二甲酸二乙酯，其为浅棕色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.95(br.s.，1H)，4.35-4.15(m，4H)，3.44-3.32(m，1H)，3.32-3.21(m，1H)，3.12(br.s.，1H)，2.81(dd，J＝12.7，7.7Hz，1H)，2.65(dd，J＝17.8，6.3Hz，1H)，2.15(d，J＝17.6Hz，1H)，1.75(t，J＝12.8Hz，1H)，1.37-1.18(m，6H)。
将5-氧代-3，3a，4，5-四氢并环戊二烯-2，2(1H)-二甲酸二乙酯(322mg，1.209mmol)和10％Pd-C(129mg，0.121mmol)于EtOH(40mL)中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化过夜。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到5-氧代六氢并环戊二烯-2，2(1H)-二甲酸二乙酯，其为透明油状物。
将5-氧代六氢并环戊二烯-2，2(1H)-二甲酸二乙酯(0.651g，2.426mmol)和6N HCl(10ml，60.0mmol)的经搅拌混合物加热至回流且保持3-4h，然后蒸发至干，得到内型/外型5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸，其为粘性油状物，未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将纯态(溴甲基)苯(531mg)加至5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸(435mg)和DIPEA(0.542mL)于乙腈(2.5mL)和CHCl3(2.5mL)中的经搅拌混合物中并在室温搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干并通过硅胶FCC(0-1％MeOH/DCM)纯化，得到5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯，其以内型/外型异构体混合物形式分离。
将纯态(0.771mL)加至5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯(450mg)于DCM(6mL)中的冷(0℃)溶液中，接着加入EtOH(0.031mL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄-橙色油状物。通过硅胶FCC(1∶1己烷-DCM)纯化残余物，得到5，5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯的内型/外型混合物，其为无色油状物(262mg)。
将10％Pd-C(12.53mg)于5，5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯(33mg)于EtOAc(5mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化2-3h。过滤悬浮液并蒸发至干，得到Cap-12的内型/外型异构体的混合物，其为白色半固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.04-2.93(m，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.40-2.26(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)。
Cap-13：6，6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸
将(溴甲基)苯(564mg)于CHCl3(1mL)中的溶液加至6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(462mg)和DIPEA(0.576mL)于乙腈(2mL)和CHCl3(2mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干，然后通过硅胶FCC(1∶1DCM∶己烷)纯化，得到6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯，其为透明油状物。
将(1.456g)加至6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(0.670g)于DCM(6mL)中的冷(0℃)溶液中，接着加入EtOH(0.048mL)。在室温搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄-橙色油状物，通过硅胶FCC(1∶1己烷-DCM)纯化，得到6，6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯，其为无色油状物(619mg)。
将10％Pd-C(40.6mg)于6，6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(203mg)的于EtOAc(10mL)溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化2h。然后过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到Cap-13，其为透明粘性油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.18-3.08(m，1H)，2.69-2.55(m，4H)，2.52-2.37(m，4H)。
Cap-14：8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸
将2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(531mg)于乙腈(3mL)中的溶液滴加至1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(407mg)于乙腈(3mL)中的经搅拌溶液中，接着加入几滴TEA，然后加热混合物至回流且5h。通过加入5％AcOH水溶液(2mL)完成亚胺离子的水，接着回流混合物0.5h。蒸发溶剂并用乙醚萃取残余物，用洗涤1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水，然后干燥(Na2SO4)。蒸发乙醚，得到油状物，通过硅胶FCC(0-2％MeOH/DCM)纯化，得到8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯，其为透明油状物。
将(411mg)加至8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(141mg)于DCM(2mL)中的冷(0℃)溶液，接着加入EtOH(0.014mL)。在室温搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到油状物，通过硅胶FCC(1∶1己烷-DCM)纯化，得到8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯，其为无色油状物(98mg)。
将8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(98mg)和氢氧化锂一水合物(60.4mg)于THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液超声处理2h。蒸发挥发性组分并用2N HCl酸化水性残余物且用EtOAc萃取，得到Cap-14，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.65-2.76(1H，m)，2.32(2H，dd，J＝6.26，3.66Hz)，2.09(2H，t，J＝12.74Hz)，1.95-2.03(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)。
Cap-15：8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-外型-甲酸
将甲醇钠(0.5ml，0.250mmol)于MeOH中的溶液加至8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(67.7mg)于MeOH(4mL)中的经搅拌溶液中并在70℃加热混合物1h。冷却反应混合物并用5％AcOH水溶液酸化且用乙醚萃取，得到8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-外型-甲酸甲酯，如针对Cap-14合成所述将其皂化(1N NaOH，THF-MeOH)，得到Cap-15，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.77-2.64(m，J＝11.9，6.1，6.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝6.3，3.5Hz，2H)，2.15-2.04(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)。
Cap Y-1：(1R，5S，6r)-3，3-二氟双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
经由注射泵以0.8mL/h的速率向苯甲酸环戊-3-烯-1-基酯(1.6g)和乙酸铑(II)二聚体(0.225g)于DCM(20mL)中的溶液中加入2-重氮乙酸乙酯(3.53mL)于20mL DCM中的溶液。经由注射泵以0.2mL/h的速率加入另一部分纯态2-重氮乙酸乙酯(4.0mL)。加入后，浓缩反应混合物并在80g硅胶柱(EtOAc/己烷0至25％)上纯化，得到产物的异构体混合物。
将上述产物溶于5mL THF、20mL MeOH和30mL 2N NaOH中。搅拌混合物一天并部分浓缩。酸化残余物，用EtOAc(2X)萃。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物溶于EtOH(30mL)中并在冰浴中加入SOCl2(1mL，13.70mmol)。在室温搅拌所得透明溶液2天，除去溶剂并在25g硅胶柱(MeOH/DCM 0至25％)上纯化残余物，得到产物。
向(1R，5S，6r)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.59g)于DCM(20mL)中的溶液中加入分子筛(1.5g，粉状)，然后按三份加入PCC(0.971g)。在室温搅拌反应混合物3h，经硅胶(上面覆盖硅藻土并用EtOAc/己烷5至100％洗脱)过滤，得到产物，其为粘性油状物(0.5g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，2.73-2.59(m，2H)，2.34-2.24(m，2H)，2.19(td，J＝3.5，1.6Hz，2H)，1.33-1.19(m，4H)。
向(1R，5S，6r)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5g)于DCM(5mL)中的溶液中加入(1.206mL)，接着加入EtOH(0.052mL)。在室温搅拌所得溶液16h。加入另一部分(0.3mL)并再搅拌反应混合物1天，加入另一部分(0.5mL)并在室温搅拌反应混合物7h。在饱和NaHCO3与乙醚之间分配反应混合物。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相并经无水MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到黄色油状物(0.5g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，2.54-2.37(m，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.96(quin，J＝3.3Hz，2H)，1.66(q，J＝3.0Hz，1H)，1.30-1.24(m，3H)。
向3，3-二氟双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5g)于THF(10mL)and MeOH(10mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(7.89mL)。在室温搅拌反应混合物18h，浓缩并用EtOAc稀释，用1NHCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到Cap Y-1，其为棕色固体(0.43g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.57-2.40(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.07-2.02(m，J＝3.2，3.2，3.2，3.2Hz，2H)，1.69(q，J＝3.0Hz，1H)。
Cap Y-2：(1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸
Cap Y-3：(1R，3r，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸
经由注射泵以0.5mL/h在180℃浴中向环戊-3-烯甲酸甲酯(0.41g)于二甘醇二甲醚(6mL)中的溶液中加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(2.5g，16.40mmol)于15mL二甘醇二甲醚中的溶液中。然后以1.0mL/h的速率加入另一部分2-氯-2，2-二氟乙酸钠(2.5g)于18mL二甘醇二甲醚中的溶液。加入后将溶液冷却下来并用乙醚稀释反应混合物，用水(3x)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)且除去溶剂。将残余物溶于MeOH(5mL)中并加入1N NaOH(15mL)且搅拌混合物24h。用乙醚(2x)洗涤反应混合物并用6N HCl酸化水层并用EtOAc(2x)萃取。用1N HCl、水(2x)、盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱分离反式和顺式异构体。
Cap Y-2：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.08-2.78(m，1H)，2.47-2.19(m，4H)，2.05(d，J＝13.8Hz，2H)。
Cap-Y-3：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.31-3.16(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.40-2.28(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)。
Cap Y-4：2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸
向2-氟乙醇(2g)于丙酮(60mL)中的冷(0-5℃)经搅拌溶液中加入NaOH(5.0g)，接着历时10min滴加氯仿(10mL)。在冰浴中搅拌反应混合物1h，然后在室温搅拌16h。过滤固体并用MeOH洗涤。浓缩滤液并用EtOAc稀释残余物，用冰冷的1N HCl、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将粗产物溶于硫酸(30mL)中并在60℃加热4h且冷却下来。用EtOAc萃取反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂并在25g硅胶柱(MeOH/DCM)上纯化残余物，得到Cap Y-4：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.73-4.59(m，1H)，4.59-4.45(m，1H)，3.81-3.68(m，2H)，1.51(s，6H)。
根据针对合成Cap Y-4所述的操作制备Cap Y-5至Cap Y-7。
Cap Y-5：2-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基丙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.75-6.15(1H，m)，3.74(2H，td，J＝13.49，4.14Hz)，1.53(6H，s)。
Cap Y-6：2-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.94(q，J＝8.4Hz，2H)，1.54(s，6H)。
Cap Y-7：2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.18-7.00(m，4H)，1.59(s，6H)。
Cap N-1：2-(4，4-二氟环己基)乙酸
向2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(0.4g)于DCM(5mL)中的溶液中加入(0.881mL)和EtOH(0.038mL)。在室温搅拌反应混合物16h，然后用饱和NaHCO3与EtOAc稀释。用水、饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到2-(4，4-二氟环己基)乙酸乙酯(0.4g)。向2-(4，4-二氟环己基)乙酸乙酯于THF/MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH(1mL)，并在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物，然后用EtOAc稀释并用1N HCl酸化。用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4，4-二氟环己基)乙酸，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 12.13(1H，br.s.)，2.06-2.28(3H，m)，1.92-2.03(1H，m)，1.72-1.91(4H，m)，1.31-1.48(1H，m)，1.10-1.31(2H，m)。
Cap N-2：3，3-二氟环戊烷甲酸
在0℃慢慢向外消旋的3-氧代环戊烷甲酸(1.28g)于DCM(5mL)中的溶液中加入(S)-1-苯基乙醇(1.281g)、DCC(2.061g)和DMAP(0.122g)于DCM(5mL)中的溶液，并在室温搅拌反应混合物16h。然后用EtOAc稀释反应混合物，滤出固体，并用饱和NaHCO3、水、柠檬酸、水、饱和NaCl洗涤滤液并经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到(S)-3-氧代环戊烷甲酸1-苯基乙基酯的非对映异构混合物(1g)。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+255.15，RT＝3.245min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm7.27-7.40(5H，m)，5.91(1H，qd，J＝6.61，2.26Hz)，3.06-3.24(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.13-2.25(2H，m)，1.56(3H，dd，J＝6.53，1.00Hz)。
向(S)-3-氧代环戊烷甲酸1-苯基乙基酯(1g)于DCM中的溶液中加入(1.746mL)和EtOH(0.075mL)。在室温搅拌反应混合物16小时，然后用饱和NaHCO3与EtOAc稀释。用水、饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到黄色油状物。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到(S)-3，3-二氟环戊烷甲酸1-苯基乙基酯。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+277.16，RT＝3.8min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.29-7.41(5H，m)，5.91(1H，q，J＝6.69Hz)，2.97-3.12(1H，m)，2.30-2.51(2H，m)，1.96-2.26(4H，m)，1.53-1.58(3H，m)。通过手性柱色谱(ChiralCel OJ-H，4.6x100mm，5μm，流动相：90％庚烷/0.1％DEA/10％EtOH，流速：1.0mL/min)分离两种非对映异构体：非对映异构体-1：Rt＝3.58min；非对映异构体-2：Rt＝4.06min。
向(S)-3，3-二氟环戊烷甲酸1-苯基乙基酯(非对映异构体-1或非对映异构体-2，0.15g)于乙醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd-C。在室温在H2下搅拌反应混合物16h。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到3，3-二氟环戊烷甲酸的相应的对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm 2.97-3.08(1H，m)，2.28-2.41(2H，m)，1.93-2.23(4H，m)。
Cap W-1
Cap W-1步骤a
在0℃向N-乙基-2，2，2-三氟乙胺，HCl(211mg，1.290mmol)and N，N-二异丙基乙基胺(0.674mL，3.87mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加草酰氯甲酯(methyl oxalylchloride)(0.124mL，1.290mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物1h，然后加入水(50mL)。分出有机层并用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到CapW-1步骤a(239mg)，其为无色油状物。
向该油状物于MeOH(4mL)和THF(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(94mg)于水(4mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物1.5h。然后用2M HCl(2mL)酸化溶液。除去挥发物。用NaCl饱和剩余水层，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到Cap W-1(219mg)。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 4.18(2H，q，J＝9.14Hz)，3.51-3.61(2H，m)，1.24-1.31(3H，m)。
Cap W-2
通过采用针对合成Cap W-1所述的操作，使用适当起始物质，制备Cap W-2。
Cap W-3
通过采用针对合成Cap W-1所述的操作，自N-异丙基环丙胺开始，制备Cap W-3。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+172.1，Rt＝0.76min。
Cap W-4
通过采用针对合成Cap W-1所述的操作，自4，4-二氟哌啶/HCl盐开始，制备Cap W-4。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.99(1H，br.s.)，3.97-4.11(2H，m)，3.72-3.90(2H，m)，2.12(4H，dtt，J＝18.69，12.57，12.57，6.23，6.23Hz)。
Cap W-5
向2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.00g，4.18mmol)于MeOH和THF中的溶液中加入LiOH(8.36mmol)于水中的溶液。在室温搅拌反应混合物1.5h，然后用2MHCl酸化。真空除去挥发物。剩余水层用NaCl饱和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到Cap W-5(806mg)。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+226.1，Rt＝0.743min。
Cap W-6
Cap W-6步骤a
向氧杂环丁-3-酮(290mg，4.02mmol)和4，4-二氟哌啶，HCl(1268mg，8.05mmol)于乙酸(4mL)中的溶液中加入氰基三甲基硅烷(1.073mL，8.05mmol)。在60℃加热反应混合物5h，用DCM(20mL)稀释，并倾倒至饱和Na2CO3(40mL)中。用1M NaOH和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。通过快速硅胶色谱纯化残余油状物，得到期望产物Cap W-6步骤a(410mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.84(2H，d，J＝6.53Hz)，4.67(2H，d，J＝6.53Hz)，2.54(4H，t，J＝5.65Hz)，2.02-2.22(4H，m)。
将Cap W-6步骤a(481mg，2.379mmol)和氢氧化钠水溶液(19.0ml，95mmol)的反应混合物在100℃加热12h，冷却下来并用水(20mL)稀释，用乙醚(20mL)萃取。用冰冷却分出的水层并用浓HCl酸化至pH＝4，然后NaCl用饱和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到Cap W-6，其为白色固体(167mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm4.79(2H，d，J＝6.53Hz)，4.61(2H，d，J＝6.53Hz)，2.64(4H，t，J＝5.65Hz)，1.93-2.14(4H，m)。
Cap W-7
通过采用针对合成Cap W-1所述的操作，自N-(2，2，2-三氟乙基)丙-2-胺，HCl开始，制备Cap W-7。LC/MS(条件W-1)：[M+H]+214.1，Rt＝0.645min。
Cap W-8
通过采用针对合成Cap W-1所述的操作，自顺式-2，6-二甲基吗啉开始，制备CapW-8。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 4.23-4.33(1H，m)，3.54-3.71(3H，m)，2.89-2.98(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝13.08，10.72Hz)，1.22(3H，d，J＝6.15Hz)，1.15-1.20(3H，m)。
Cap W-9
Cap W-9步骤a
向具有冰浴的2，6-二甲基吗啉(顺式和反式的混合物，5.08mL，40mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(15.33mL，88mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯甲酯(3.84mL，40.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物30min，然后用水淬灭。用1N HCl和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过用梯度30％～60％丙酮-己烷洗脱的Biotage系统(240g硅胶筒)纯化残余油状物，得到Cap W-9步骤a(顺式)，其为第一洗脱峰(主要)产物，和Cap W-9步骤a(反式)，其为第二洗脱(次要)产物。Cap W-9步骤a(顺式)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.34-4.38(1H，m)，3.90(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.50-3.54(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，2.46-2.51(1H，m)，1.20-1.24(6H，m)。
Cap W-9步骤a(反式)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.02-4.12(2H，m)，3.90(3H，s)，3.77(1H，dd，J＝13.08，3.47Hz)，3.52(1H，dd，J＝13.24，3.31Hz)，3.30(1H，dd，J＝13.24，6.46Hz)，3.19(1H，dd，J＝13.24，5.67Hz)，1.20-1.30(6H，m)。
向Cap W-9步骤a(反式)(1.49g)于MeOH和THF中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.621g)于水中的预制溶液。在室温搅拌反应混合物1.5h。浓缩溶液，然后用2M HCl酸化。水层用NaCl饱和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到Cap W-9(反式)(1.43g)。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 4.00-4.09(2H，m)，3.70(1H，dd，J＝13.16，3.39Hz)，3.60(1H，dd，J＝13.32，3.39Hz)，3.22-3.32(2H，m)，1.21(6H，d，J＝6.46Hz)。
Cap W-10
Cap W-10步骤a
将含2-(苄基氧基羰基氨基)丙烯酸甲酯(6.80g，28.9mmol)、氟化钠(0.121g，2.89mmol)和甲苯(150mL)的3颈烧瓶加热至缓慢回流。历时4h滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(14.24mL，72.3mmol)于甲苯(150mL)中的溶液。再加热反应混合物3小时，然后冷却至室温，在0℃用饱和Na2CO3淬灭。用EtOAc萃取分出的水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到Cap W-10步骤a(7.95g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32-7.47(5H，m)，5.54(1H，br.s.)，5.17(2H，s)，3.68-3.89(3H，m)，2.56-2.84(1H，m)，1.98(1H，br.s.)。
Cap W-10步骤b
将Cap W-10步骤a(7.12g，24.96mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(6.54g，30.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.610g，4.99mmol)于THF中的溶液在室温搅拌18h。用水淬灭反应混合物，在室温搅拌30min，并用EtOAc萃取。用NaCl饱和分出的水层，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到Cap W-10步骤b(9.44g)，其为粘性油状物。LC/MS(条件W-1)：[M+Na]+408.12，Rt＝2.077min。
将Cap W-10步骤b(9.44g，24.50mmol)、3M氢氧化钠(40.8mL，122mmol)于MeOH和THF中的混合物在室温搅拌18h，然后真空浓缩。用水(50mL)稀释所得溶液，过滤，然后用乙醚萃取滤液。与2N HCl一起搅拌将水层酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到Cap W-10(5.43g)。1H NMR(400MHz，MEOD-d4)δppm2.39-2.59(1H，m)，1.73-1.93(1H，m)，1.43-1.52(9H，m)。
Cap W-11
Cap W-11步骤a
在0℃向3，3-二氟氮杂环丁烷，HCl(0.775g，5.98mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.834mL，5.98mmol)，接着滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.806g，6.58mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物18h。用1N HCl(2x25mL)、饱和NaHCO3(2x25mL)洗涤反应混合物，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到Cap W-11步骤a(1.015g)，其为白色结晶性固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.84(2H，td，J＝11.67，1.98Hz)，4.46(2H，td，J＝11.83，1.98Hz)，3.88(3H，s)。
在0℃向Cap W-11步骤a(0.850g，4.75mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中加入22.5％KOH水溶液(1.183mL，4.75mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用浓HCl酸化。浓缩所得混合物并用DCM洗涤固体。浓缩滤液，得到Cap W-11(0.205g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm14.08(1H，br.s.)，4.82(2H，td，J＝12.44，0.76Hz)，4.41(2H，td，J＝12.44，0.76Hz)。
Cap W-12
通过采用针对合成Cap W-10所述的操作，自(S)-3-氟吡咯烷，HCl开始，制备CapW-12(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 14.08(1H，br.s.)，5.36(1H，d，J＝53.10Hz)，3.46-3.93(4H，m)，2.12-2.22(2H，m)。
Cap W-13
通过采用针对合成Cap W-10所述的操作，自4-氟哌啶，HCl开始，制备Cap W-13。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.62(1H，br.s.)，4.93(1H，d，J＝47.90Hz)，4.36-4.46(1H，m)，4.02-4.11(1H，m)，3.79-3.89(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，1.78-2.09(4H，m)。
通过采用针对合成Cap W-10所述的操作，自2，5-二氢-1H-吡咯开始，制备Cap W-14。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 5.77-6.00(2H，m)，4.50-4.60(2H，m)，4.18-4.36(2H，m)。
Cap W-15
通过采用针对合成Cap W-10所述的操作，自2，2-二甲基吗啉开始，制备Cap W-15。1H NMR(500MHz，MEOD-d4)δppm 3.70-3.84(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.45(1H，s)，3.36(1H，s)，1.20-1.30(6H，m)。
Cap L-1
Cap L-1步骤a
将氯甲酸甲酯(0.127mL，1.644mmol)加至1-(甲基氨基)环丙烷甲酸苄酯，TFA(0.35g，1.096mmol)和DIEA(0.574mL，3.29mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。在室温搅拌所得溶液2h。用CH2Cl2(15mL)稀释混合物，然后用NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到Cap L-1步骤a(180mg)。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+264.2，Rt＝2.58min。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.43-7.28(m，5H)，5.15(s，2H)，3.75-3.56(m，3H)，3.00-2.87(m，3H)，1.76-1.56(m，2H)，1.26(br.s.，2H)。
Cap L-1步骤a(180mg)溶于MeOH(5mL)中并装入10％Pd/C(36.4mg)。用N2吹扫悬浮液，在室温在H2下搅拌16h。过滤反应混合物并减压除去溶剂，得到Cap L-1(100mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)10.65(br.s.，1H)，3.70(s，3H)，2.93(d，J＝5.2Hz，3H)，1.85-1.41(m，2H)，1.40-1.09(m，2H)。
Cap L-2
Cap L-2步骤a
将(0.473mL，2.57mmol)加至(S)-4-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁基·2-甲基酯(300mg，1.166mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，接着加入EtOH(0.020mL)并在室温搅拌所得溶液16h。
用DCM(10mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到Cap L-2步骤a(201mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.15-4.81(m，1H)，4.24-4.01(m，1H)，3.76(b r.s.，3H)，3.38-3.12(m，1H)，2.72(b r.s.，1H)，2.27-1.97(m，2H)，1.97-1.77(m，1H)，1.54-1.39(m，9H)。
将LiOH(34.3mg，1.432mmol)于水(3.00mL)中的溶液加至(S)-4，4-二氟哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲基酯(200mg)于THF(3mL)中的溶液中并在室温搅拌所得混合物3h。用水稀释反应混合物并用EtOAc洗涤。用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到Cap L-2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 13.00(br.s.，1H)，4.90-4.69(m，1H)，4.19-3.91(m，1H)，3.22-2.98(m，1H)，2.49-2.14(m，2H)，1.98(dd，J＝12.2，3.5Hz，1H)，1.48-1.33(m，9H)。
Cap L-3
将(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.5g，3.87mmol)和Na2CO3(0.240g)溶于1N NaOH(3.87mL，3.87mmol)中并冷却溶液至0℃。滴加氯甲酸甲酯(0.315mL)并将溶液在室温搅拌2h。用水稀释反应混合物并用Et2O洗涤。用1N HCl酸化有机层并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-3(0.41g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.43(s，1H)，3.55(s，3H)，3.48-3.37(m，2H)，2.16-1.99(m，1H)，1.96-1.80(m，3H)，1.43(m，3H)。
Cap L-4
向(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.42g，3.25mmol)和BOC2O(0.906mL，3.90mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中加入Et3N(0.680mL，4.88mmol)并在室温搅拌所得悬浮液16h。在水与EtOAc之间分配反应混合物。除去有机层。水层与EtOAc(10mL)混合并用10％KHSO4酸化双相混合物的pH。分开各层并用EtOAc萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩，得到Cap L-4(0.57g)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.36(s，1H)，3.45-3.28(m，2H)，2.13-1.98(m，1H)，1.91-1.74(m，3H)，1.40(s，3H)，1.39-1.29(m，9H)。
Cap L-5
将1-((2-羟基乙基)氨基)环丙烷甲酸乙酯(0.180g，1.039mmol)和CDI(0.177g，1.091mmol)于THF(5mL)中的混合物在室温搅拌15h，然后加热至回流且保持15h。除去溶剂并用硅胶色谱纯化残余物，得到1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙烷甲酸乙酯(0.2g)。将LiOH(0.048g)于水(3mL)中的溶液加至1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙烷甲酸乙酯(0.2g，1.004mmol)于THF(5mL)中的溶液中并在室温剧烈搅拌所得混合物16h。然后用水稀释反应混合物并用EtOAc洗涤。然后用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-5(60mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.83(br.s.，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)，1.25-1.19(m，2H)。
Cap L-6
Cap L-6步骤a
向NaH(0.200g，5.00mmol)于THF(5mL)中的悬浮液中加入碳酸1，3-二氟-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯(0.5g，4.54mmol)。搅拌1h后，经套管将溶液转移至碳酸二吡啶-2-基酯(0.982g，4.54mmol)于THF(5mL)中的溶液中。在室温搅拌所形成的浆液过夜。用EtOAc将其稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到Cap L-6步骤a，其为油状残余物。
在DIEA(0.136mL)存在下将1-氨基环丙烷甲酸苄酯，HCl(118mg)和Cap L-6步骤a(180mg)合并于DCM(5mL)中并在室温搅拌所得溶液16h。减压除去溶剂并用硅胶纯化残余物，得到Cap L-6步骤b(150mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.28(m，5H)，5.58(br.s.，1H)，5.13(s，2H)，4.72-4.42(m，4H)，1.56(br.s.，2H)，1.46(br.s.，3H)，1.19(d，J＝1.7Hz，2H)。
Cap L-6步骤b
将Cap L-6步骤b(150mg)溶于MeOH(5mL)中并装入10％Pd/C(24.4mg)。反应混合物在H2下在室温搅拌16h。滤出催化剂并除去挥发物，得到Cap L-6(105mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(br.s.，1H)，7.84(br.s.，1H)，4.73-4.49(m，4H)，1.39(br.s.，3H)，1.27(d，J＝2.8Hz，2H)，0.96(br.s.，2H)。
Cap L-7
Cap L-7步骤a
将哌啶-1-羰基氯(1.599mL)加至1-羟基环丙烷甲酸甲酯(1mL)和DIEA(3.04mL)于DCM(15mL)中的溶液中。在室温搅拌所得溶液2h，然后用DCM稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余物，得到Cap L-7步骤a(0.75g)。
将LiOH(0.158g，6.60mmol)于水(5mL)中的溶液加至哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)环丙基酯(0.75g)于THF(10mL)中的溶液中并在室温剧烈搅拌所得两相混合物16h。然后用水稀释反应混合物并用EtOAc洗涤。用1N HCl酸化水层并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-7(0.65g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.58(br.s.，1H)，3.31(br.s.，4H)，1.58-1.50(m，2H)，1.48-1.40(m，4H)，1.34-1.28(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)。
Cap L-8
通过采用针对合成Cap L-7所述的操作，自二甲基氨基甲酰氯(dimethylcarbamicchloride)开始，制备Cap L-8。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.48(br.s.，1H)，2.82(d，J＝9.0Hz，6H)，1.34-1.29(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)。
Cap L-9
Cap L-9步骤a
向1-羟基环丙烷甲酸甲酯(0.741mL，8.61mmol)中的溶液中加入二异丙基氨基甲酰氯(1.550g，9.47mmol)和DIEA(2.256mL，12.92mmol)于DCM(15mL)中的溶液。在室温搅拌所得溶液2h，然后用DCM稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经由Biotage(15％至30％EtOAc/Hex；25g柱)纯化残余物，得到Cap L-9步骤a(0.66g)。
将LiOH(0.130g，5.43mmol)于水(3mL)中的溶液加至Cap L-9步骤a(0.66g，2.71mmol)于THF(15mL)中的溶液中并在室温搅拌所得淡黄色混合物3h，然后用EtOAc和水稀释。用1N HCl酸化水层至pH约2，然后用EtOAc(3x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到1Cap L-9(0.12g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.49(br.s.，1H)，3.90(br.s.，1H)，3.77(br.s.，1H)，1.36-1.27(m，2H)，1.18-1.08(m，14H)。
Cap L-10
在N2下向1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸(0.5g，2.323mmol)于THF(10mL)中的经搅拌且冷的(冰浴)溶液中加入NaH(60％油悬浮液)(0.465g，11.61mmol)，然后加入MeI(1.16mL，18.58mmol)并在N2下在室温搅拌混合物3天。用水(20mL)稀释混合物并用EtOAc(20mL)洗涤。用柠檬酸酸化水相并用EtOAc萃取。用1M Na2S2O3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap L-10(0.37g)。1H NMR(400MHz，DMF)ppm11.84(s，1H)，3.02(s，2H)，2.34(d，J＝16.6Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.63(br.s.，2H)，0.39(br.s.，2H)。
Cap L-11
通过采用针对合成Cap L-6所述的操作，自(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇开始，制备CapL-11。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.49(s，1H)，8.25-7.89(m，1H)，5.26(spt，J＝6.7Hz，1H)，1.35-1.27(m，5H)，1.08-0.95(m，2H)。
Cap L-12
Cap L-12步骤a
向Cap L-2步骤a(0.3g，1.074mmol)于DCM(10mL)中的混合物中加入HCl(4N于二噁烷中的溶液，2mL，8.00mmol)。在室温搅拌所得悬浮液2h。除去挥发物，得到Cap L-12步骤a(0.23g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11(br.s.，2H)，4.44(dd，J＝11.2，3.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，3H)，3.50-3.38(m，1H)，3.17-3.00(m，1H)，2.68-2.51(m，2H)，2.48-2.25(m，2H)。
Cap L-12步骤b
向Cap L-12步骤a(75mg，0.348mmol)和DIEA(0.152mL，0.870mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.030mL，0.383mmol)并在室温搅拌所得溶液16h。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到Cap L-12步骤b(80mg)。
向Cap L-12步骤b(80mg，0.337mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入LiOH(16.15mg，0.675mmol)于水(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌所得混合物3h。用H2O(10mL)稀释反应混合物并用Et2O(15mL)洗涤。然后用1N HCl酸化水层至pH约2并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-12(48mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.09(1H，br.s.)，4.75-4.93(1H，m)，3.95-4.14(1H，m)，3.55-3.70(3H，m)，3.20-3.10(1H，t，J＝12.17Hz)，2.52-2.36(2H，d，J＝12.55Hz)，2.29(1H，br.s.)，2.03(1H，d，J＝14.05Hz)。
Cap L-13
向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(1.01g，5.02mmol)于THF(20mL)于中的经搅拌且冷的溶液中加入60％氢化钠(1.004g，25.10mmol)和碘甲烷(5.70g，40.2mmol)并在N2下在室温搅拌混合物3天。用水和EtOAc稀释混合物。用柠檬酸酸化水相并用EtOAc萃取。用1M Na2S2O3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap L-13，其为白色结晶性固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.79-2.94(3H，m)，1.70(2H，br.s.)，1.36-1.50(9H，m)，1.11-1.34(2H，m)。
Cap L-14
Cap L-14步骤a
将Cap L-13(1.05g，4.88mmol)、K2CO3(1.348g，9.76mmol)和(溴甲基)苯(0.876g，5.12mmol)于DMF(5mL)中的反应混合物在室温搅拌18h。在EtOAc与水之间分配混合物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到Cap L-14步骤a(1.44g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.26-7.40(5H，m)，5.05-5.23(2H，m)，2.82-2.90(3H，m)，1.49-1.82(2H，m)，1.32-1.46(9H，m)，1.06-1.28(2H，m)。
Cap L-14步骤b
向Cap L-14步骤a(1.40g，4.58mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并在室温搅拌混合物2h，然后浓缩至干，得到Cap L-14步骤b(1.96g)。
Cap L-14步骤c
向Cap L-14步骤b(0.93g)和TEA(1.502mL)于DCM(5mL)中的冷的且经搅拌溶液中加入乙酰氯(0.508g，6.47mmol)并在室温搅拌混合物2.5h。用DCM稀释混合物并用水、1NHCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到Cap L-14步骤c(0.89g)。
向苄基Cap L-14步骤c(440mg，1.050mmol)于EtOH(10mL)和EtOAc(10.00mL)中的溶液中加入10％Pd-C(80mg，0.075mmol)并将混合物在1atm H2氢化72h。过滤混合物并用EtOH洗涤。浓缩合并的滤液至干，得到Cap L-14(277mg)，其为灰白色结晶性粉末。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.29(1H，br.s.)，2.95(3H，s)，2.04-2.19(3H，m)，1.85-1.93(1H，m)，1.56-1.68(1H，m)，1.33-1.43(1H，m)，1.26-1.33(1H，m)。
Cap L-15
通过采用针对合成Cap L-13所述的操作，自适当起始物质制备Cap L-15。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.50(br.s.，1H)，2.83-2.65(m，3H)，2.42-2.20(m，4H)，2.02-1.89(m，1H)，1.71(d，J＝8.8Hz，1H)，1.42-1.23(m，9H)。
Cap L-16
通过采用针对合成Cap L-14所述的操作，自适当起始物质制备Cap L-16。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.02(1H，b r.s.)，2.92(3H，s)，2.55-2.67(2H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.07-2.10(3H，m)，2.00-2.07(1H，m)，1.67-1.82(1H，m)。
Cap L-17
Cap L-17步骤a
在N2下在0℃向2，4-二溴丁酸甲酯(2.60g，10.00mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入1，2，4-三唑-1-钠(sodium 1，2，4-triazol-1-ide)(1.012g，10.00mmol)。在0-5℃搅拌反应混合物30min，然后在室温搅拌18h。浓缩反应混合物并用EtOAc稀释残余物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗油状物，得到甲基Cap L-17步骤a(279mg)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.46-1.61(2H，m，3a，4a-CH2)，1.71-1.82(2H，m，3b，4b-CH2)，3.57(3H，s，7-OCH3)，7.80(1H，s，6-CH)，8.13(1H，s，5-CH)。
向Cap L-17步骤a(174mg)于MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH(1.041mL)并在室温搅拌反应混合物2h。浓缩混合物并用EtOH处理残余物且浓缩至干，得到Cap L-17。1H NMR(500MHz，MEOD-d4)δppm 8.54(s，1H)，7.92(s，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。
Cap N-3
向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.05g)于THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH(1mL)。在室温搅拌所得溶液16小时。用1N HCl和EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到Cap N-3，其为黄色油状物(0.042g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.62-4.73(2H，m)，2.50(1H，tt，J＝11.01，3.54Hz)，2.30-2.41(2H，m)，1.98-2.14(4H，m)，1.54-1.69(2H，m)。
Cap N-4
在N2下向乙醚(10mL)中加入LiAlH4(0.369g，9.73mmol)，然后在N2下在0℃滴加环己-1-烯甲酸乙酯(1g，6.48mmol)于乙醚(4mL)中的溶液。加入后，在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温搅拌18小时。通过在0℃先后加入6mL EtOAc和3mL水小心地淬灭反应混合物。过滤固体并用DCM洗涤。浓缩滤液，得到油状物。将粗产物装入用0-80％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中，得到环己-1-烯-1-基甲醇(0.66g)，其为透明油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 5.57(1H，tt，J＝3.51，1.63Hz)，4.60(1H，t，J＝5.65Hz)，3.70-3.81(2H，m)，1.97(2H，dtt，J＝7.84，3.86，3.86，1.88，1.88Hz)，1.87-1.94(2H，m)，1.46-1.64(4H，m)。
在0℃向环己-1-烯-1-基甲醇(0.6g，5.35mmol)于DCE(5mL)中的溶液中加入1N二乙基锌/己烷(8.56mL)，搅拌反应混合物10min，然后加入氯碘甲烷(1.242ml，17.12mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，然后在室温搅拌16小时。用EtOAc和1N HCl稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物装入用0-40％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的25g硅胶筒中，得到双环[4.1.0]庚烷-1-基甲醇(0.12g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.27-3.38(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，1.54-1.78(2H，m)，1.11-1.37(4H，m)，0.81(1H，dddd，J＝9.16，7.22，5.46，1.51Hz)，0.46(1H，dd，J＝9.29，4.52Hz)，0.24(1H，t，J＝5.02Hz)。
向双环[4.1.0]庚烷-1-基甲醇(0.12g)于乙腈(3mL)和CCl4(3mL)中的溶液中加入高碘酸钠(0.610g，2.85mmol)于水(4mL)中的溶液，然后以固体形式加入氯化钌(III)(4.14mg，0.020mmol)。在室温剧烈搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物并用DCM(3x)萃取。经硅藻土过滤有机相，然后用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将残余物装入用0-15％MeOH/二氯甲烷的20min梯度洗脱的12g硅胶筒中，得到Cap N-4(0.06g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 2.46-2.58(1H，m)，1.86-2.00(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.45(1H，dd，J＝9.79，4.02Hz)，1.24-1.37(3H，m)，1.13-1.24(1H，m)，0.86-0.94(1H，m)，0.73(1H，dd，J＝7.03，4.02Hz)。
Cap N-5
在N2在室温向丁-3-烯酸甲酯(1.0g，10mmol)和锌-铜偶(zinc-copper couple)(2.0g，15.5mmol)于DME(5mL)和乙醚(30mL)中的反应混合物中加入三氯乙酰氯(2.98mL，26.7mmol)。在室温搅拌反应混合物2.5天。经硅藻土过滤反应混合物并用DCM洗涤。浓缩滤液并通过用0-60％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的80g硅胶筒纯化，得到2-(2，2-二氯-3-氧代环丁基)乙酸甲酯(1.0g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.66-3.70(3H，m)，3.42-3.55(1H，m)，3.23-3.39(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝17.82，8.78Hz)，2.90(1H，dd，J＝16.94，6.65Hz)，2.67(1H，dd，J＝16.94，8.16Hz)。
向2-(2，2-二氯-3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.6g)于AcOH(5mL)中的反应混合物中加入锌粉(0.929g)。在100℃搅拌反应混合物15小时。
冷却反应混合物至室温，然后用EtOAc稀释，在0℃通过冰冷的饱和NaHCO3中和。用EtOAc萃取水相，用饱和NaCl洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-90％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒纯化粗物质，得到2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.27g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.63(3H，s)，3.12-3.27(2H，m)，2.68-2.81(3H，m)，2.56-2.64(2H，m)。
向2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.17g)于CH2Cl2(3.6mL)中的溶液中加入(0.485mL，2.63mmol)和EtOH(0.021mL)。在室温搅拌所得溶液16小时。
用饱和NaHCO3与DCM稀释反应混合物。有机相用水、饱和NaCl洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到2-(3，3-二氟环丁基)乙酸甲酯(0.19g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm3.69(3H，s)，2.70-2.85(2H，m)，2.47-2.58(3H，m)，2.17-2.35(2H，m)。
向2-(3，3-二氟环丁基)乙酸甲酯(0.19g)于THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入10N NaOH(1mL)。在室温搅拌所得溶液13小时。用1N HCl和EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到Cap N-5(0.17g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 10.28(1H，br.s.)，2.69-2.86(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，2.44-2.56(1H，m)，2.19-2.35(2H，m)。
Cap N-6
在N2下在0℃历时15min向4-氧代环己烷甲酸乙酯(0.47mL，2.94mmol)和二溴二氟甲烷(0.54mL，5.88mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL)中的溶液中滴加三苯基膦(1.54g，5.88mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL)中的溶液。在环境温度搅拌反应混合物1h，然后历时1min加入锌(0.384g，5.88mmol)。在室温搅拌混合物20min，然后在70℃加热16小时。用DCM稀释反应混合物，经硅藻土过滤，用饱和NaHCO3、水与饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将粗产物装入用0-20％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中，得到4-(二氟亚甲基)环己烷甲酸乙酯(0.015g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 4.10-4.20(2H，m)，2.35-2.52(3H，m)，1.95-2.05(2H，m)，1.79-1.93(2H，m)，1.48-1.63(3H，m)，1.25-1.31(3H，m)。
向4-(二氟亚甲基)环己烷甲酸乙酯(0.015g)于THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.735mL)。在室温搅拌所得溶液16小时。用1N HCl和EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到Cap N-6(0.013g)，其为白色固体。
Cap N-7
经由注射泵以0.5ml/h在150℃向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.15g，0.892mmol)于二甘醇二甲醚(3mL)中的溶液中加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(0.544g，3.57mmol)于5ml二甘醇二甲醚中的溶液。冷却反应混合物至室温，然后用DCM稀释，用水、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物装入用0-20％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的40g硅胶筒中，得到1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 4.09-4.19(2H，m)，2.29-2.45(1H，m)，1.89-2.03(2H，m)，1.55-1.72(5H，m)，1.45-1.54(1H，m)，1.31-1.39(1H，m)，1.21-1.30(3H，m)，0.84-0.94(1H，m)。
向1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.015g，0.069mmol)于THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.687mL)。在室温搅拌所得溶液16小时。用1N HCl和EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到CapN-7，其为白色固体(0.015g)。
Cap N-8
在0℃，向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.08g)于DCE(1mL)中的溶液加入氯碘甲烷(0.110mL，1.522mmol)，接着加入1N二乙基锌/己烷(0.761mL，0.761mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温搅拌18小时。用EtOAc和1N HCl稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入用0-6％EtOAc/己烷的20min梯度洗脱的25g硅胶筒中，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.08-4.18(2H，m)，2.32(1H，tq，J＝11.01，3.53Hz)，1.85-1.93(2H，m)，1.53-1.74(4H，m)，1.28-1.35(2H，m)，1.22-1.28(3H，m)，0.28(2H，ddd，J＝8.53，5.52，1.51Hz)，0.17-0.25(2H，m)。
向螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.03g，0.165mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(0.165mL)。在室温搅拌反应混合物18小时。用1N HCl和EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到Cap N-8(0.02g)。
Cap P-16
将纯态4，4-二氟环己醇(136mg，0.999mmol)加至光气(2.0mL，3.80mmol)于甲苯中冷(-20℃)溶液中并温热混合物至室温且搅拌过夜。小心地除去过量光气，得到Cap P-16，其为甲苯的溶液且未经经进一步纯化即使用。
Cap P-17
在密封小瓶中将4，4-二氟哌啶/HCl(158mg)、2-溴-2-甲基丙酸苄酯(257mg)和TEA(0.279mL)于乙腈(1.5mL)中的经搅拌混合物在85℃加热过夜。蒸发反应混合物至干并将残余物溶于乙醚中，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(0-1％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苄酯，其为粘性油状物(33.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.46(5H，m)，5.18(2H，s)，2.66(4H，t，J＝5.40Hz)，1.86-2.08(4H，m)，1.36(6H，s)。通过氢化(10％Pd/C，EtOAc)将2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苄酯脱苄基化，得到Cap P-16，其为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.00(4H，br.s.)，2.18-2.43(4H，m)，1.45(6H，s)。
Cap P-18
将纯态BF3·OEt2(1.014mL，8.00mmol)滴加至4，4-二氟环己酮(0.671g，5mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.937g，10.00mmol)于DCM(10mL)中的冷的(-78℃)经搅拌溶液中并逐渐温热混合物至室温并在室温搅拌5h。用饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，并用DCM(20mL)稀释。分出有机层并用0.25M HF水溶液、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到透明油状物(1.34g)，通过硅胶FCC(0-2％EtOAc/DCM)纯化，得到2-(4，4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯，其为无色油状物(1.14g)。
将2-(4，4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.137g，4.81mmol)于THF(4mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的经搅拌溶液在60℃加热过夜。蒸发MeOH和THF并酸化水性残余物且用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到Cap P-18，其为白色固体(0.997g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.12-2.30(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.32(6H，s)。
Cap P-19
将自二异丙基胺(304mg，3.00mmol)和丁基锂(1.20mL，3.00mmol)制备的LDA于THF中的溶液加至环丙烷甲酸叔丁酯(427mg，3.00mmol)于THF(2mL)中的冷(-78℃)溶液中，并在-78℃搅拌混合物1h。滴加4，4-二氟环己酮(268mg，2mmol)于THF(0.5mL)中的溶液并在-78℃搅拌混合物2h且温热至室温过夜。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗产物，得到1-(4，4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯，其为透明油状物(0.273g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.12-2.30(2H，m)，1.79-1.96(4H，m)，1.48-1.53(2H，m)，1.41-1.47(9H，m)，1.21-1.34(1H，m)，1.11-1.17(2H，m)，0.90-0.97(2H，m)。
将纯态TFA(0.446mL，5.79mmol)加至1-(4，4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯(80mg，0.290mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物1-2h。蒸发反应混合物至干，得到Cap P-19(64mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.09-2.29(2H，m)，1.84-2.00(4H，m)，1.57(2H，td，J＝13.85，3.43Hz)，1.34-1.40(2H，m)，1.10-1.15(2H，m)。
Cap P-20
向1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(144mg，1mmol)的溶液中加入2M草酰氯(oxalyldichloride)(1.0mL，2.0mmol)于DCM中的溶液，接着加入几滴DMF。搅拌反应混合物直至气体逸出停止(约1h)。蒸发过量草酰氯和DCM，得到1-(氯羰基)环丙烷甲酸甲酯。在0℃向1-(氯羰基)环丙烷甲酸甲酯于DCM(2mL)中的溶液中加入4，4-二氟哌啶/HCl(173mg)和DIPEA(0.384mL)，然后温热反应混合物至室温。通过硅胶FCC纯化反应混合物，得到Cap P-20。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.77-3.82(2H，m)，3.75(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.42Hz)，1.96-2.09(4H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.33-1.39(2H，m)。水解1-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯(通过2mL 1N NaOH、1mL THF和1mL MeOH)，得到Cap P-20，其为白色固体(194mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.78-3.73(4H，m)，1.97-2.10(4H，m)，1.59-1.65(2H，m)，1.42-1.48(2H，m)。
Cap P-21
向2-甲基-2-(4-氧代环己基)丙酸(0.184g，1mmol)和DIPEA(0.192mL，1.100mmol)于乙腈(1mL)和CHCl3(1mL)中的溶液中加入苄基溴(0.131mL，1.100mmol)并在室温搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干并通过硅胶FCC(0-5％EtOAC/DCM)纯化，得到2-甲基-2-(4-氧代环己基)丙酸苄酯，其为透明油状物(184mg)，将其溶于CH2Cl2(2mL)中，用(0.442mL，2.40mmol)处理，接着加入EtOH(5.8μL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3与EtOAc稀释反应混合物。分出有机相并用水、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤且干燥，得到黄色油状物。通过硅胶FCC(1∶1己烷-DCM)纯化粗产物，得到2-(4，4-二氟环己基)-2-甲基丙酸苄酯，其为透明油状物(143mg)，在气球压力下氢化4h(0.053g 10％Pd-C，EtOAc)。过滤悬浮液并蒸发至干，得到Cap P-21。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.08-2.23(2H，m)，1.64-1.85(5H，m)，1.36-1.54(2H，m)，1.12-1.29(6H，m)。
Cap P-22
向5-氧代六氢并环戊二烯-2，2(1H)-二甲酸2-叔丁酯·2-乙基酯(0.8g，2.70mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2.080mL)并在室温搅拌反应混合物4h。蒸发反应混合物至干，将残余物溶于吡啶(5mL)中并加热至回流且保持4h直至脱羧完成。蒸发吡啶并通过硅胶色谱(10％EtOAC/DCM)纯化残余物，得到5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(内型/外型异构体的混合物)，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.10-4.18(2H，m)，2.85-3.02(2H，m)，2.69-2.80(1H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.04(1H，dd，J＝19.45，4.65Hz)，1.66-1.80(2H，m)，1.22-1.31(3H，m)。
在氮气下向冷却至-78℃的5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(210mg)于DCM(5mL)中的溶液中慢慢加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(11.89mg，0.054mmol)和1，2-双(三甲基硅氧基)乙烷(2，2，7，7-tetramethyl-3，6-dioxa-2，7-disilaoctane)(287mg，1.391mmol)。在-78℃搅拌30min后，温热反应混合物至室温并在室温搅拌16h。在-78℃先后用无水吡啶与饱和NaHCO3淬灭反应混合物，然后用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到六氢-1′H-螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，2′-并环戊二烯]-5′-甲酸乙酯(内型/外型异构体的混合物)，其为透明油状物。
在-78℃，向自二异丙基胺(0.176mL，1.248mmol)和丁基锂(0.499mL，1.248mmol)制备的LDA于HMPA(0.217mL，1.248mmol)中的溶液中加入六氢-1′H-螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，2′-并环戊二烯]-5′-甲酸乙酯(200mg，0.832mmol)于THF(1ml)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2h，然后加入碘甲烷(0.104mL，1.665mmol)于THF(1mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2h，然后历时3h温热至0℃。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用乙醚萃取。干燥合并的有机层并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物。所分离出的主要异构体产物为(3a′R，5′s，6a′S)-5′-甲基六氢-1′H-螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，2′-并环戊二烯]-5′-甲酸乙酯(89mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.10-4.18(2H，m)，3.86-3.95(4H，m)，2.62-2.74(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，1.83-1.96(4H，m)，1.60-1.69(2H，m)，1.25-1.29(3H，m)，1.21(3H，s)。
将(3a′R，5′s，6a′S)-5′-甲基六氢-1′H-螺[[1，3]二氧杂环戊烷-2，2′-并环戊二烯]-5′-甲酸乙酯(89mg，0.350mmol)和PPTS(22mg，0.088mmol)于丙酮(3mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液加热至回流且保持4h。蒸发丙酮并用饱和NaHCO3稀释残余物且用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤有机相并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(2s，3aR，6aS)-2-甲基-5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.13(2H，q，J＝7.12Hz)，2.82-2.93(2H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.11-2.19(2H，m)，1.90-2.02(4H，m)，1.28-1.31(3H，m)，1.23-1.28(3H，m)。
向(2s，3aR，6aS)-2-甲基-5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(63mg，0.300mmol)于DCM(2mL)中的冷(0℃)溶液加入(133μL)，接着加入EtOH(3μL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液18h。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄-橙色油状物，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到(2s，3aR，6aS)-5，5-二氟-2-甲基八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(58mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.11-4.20(2H，m)，2.71-2.84(2H，m)，2.28(2H，qd，J＝13.58，9.31Hz)，1.86-1.99(6H，m)，1.26-1.31(3H，m)，1.17-1.25(3H，m)。
向(2s，3aR，6aS)-5，5-二氟-2-甲基八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入LiOH(25.1mg)于水(0.5mL)中的溶液。在室温搅拌混合物2h。进行标准酸性后处理并通过萃取分离，得到Cap P-22，其为灰白色固体(42mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.72-2.85(2H，m)，2.21-2.36(2H，m)，1.88-2.01(6H，m)，1.25-1.27(3H，m)。
Cap P-23
将2-溴-2-甲基丙酸苄酯(0.748g，2.91mmol)、四氢-2H-吡喃-2-酮(0.260g，2.60mmol)和铟(0.341g，2.97mmol)于THF(3mL)中的经搅拌悬浮液超声处理6h。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用乙醚萃取，然后浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸苄酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.43(5H，m)，5.18(2H，s)，3.51-3.61(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.10Hz)，1.56-1.66(2H，m)，1.35-1.47(8H，m)。将2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸苄酯溶于三乙基硅烷(0.415mL，2.60mmol)中并用TFA(0.200mL，2.60mmol)处理且在室温搅拌反应混合物16h，然后蒸发至干，得到2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸苄酯。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.30-7.41(5H，m)，5.22(1H，d，J＝12.66Hz)，5.10(1H，d，J＝12.51Hz)，3.91-4.01(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.22，1.75Hz)，3.39(1H，td，J＝11.56，2.37Hz)，1.82-1.92(1H，m)，1.44-1.59(4H，m)，1.30-1.41(1H，m)，1.19-1.25(3H，m)，1.11-1.19(3H，m)。将10％Pd-C(16.63mg)和2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸苄酯(82mg，0.313mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌悬浮液在H2下搅拌6h，然后过滤并浓缩，得到Cap P-23(54mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.09-4.19(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，1.88-1.97(1H，m)，1.71(1H，d，J＝13.12Hz)，1.47-1.65(3H，m)，1.29-1.40(1H，m)，1.23-1.27(3H，m)，1.14-1.20(3H，m)。
Cap P-24
向冷却至0℃的2-氧代丙酸乙酯(0.581g，5mmol)和2，2-二甲基丙-1，3-二醇(0.521g，5.00mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入BF3·OEt2(0.063mL，0.500mmol)，并温热混合物至室温且在室温搅拌18h。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并用乙醚/己烷(1∶1，20mL)稀释。用水、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(681mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.31(2H，q，J＝7.07Hz)，3.48-3.58(4H，m)，1.55(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.17Hz)，1.22(3H，s)，0.69-0.75(3H，m)。将2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷-2-甲酸乙酯(90mg)皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到Cap P-24(69mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.53-3.64(4H，m)，1.63(3H，s)，1.23(3H，s)，0.78(3H，s)。
Cap P-25
在0℃向6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(222mg，1.680mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入60％NaH(81mg，2.02mmol)并温热混合物至室温且在室温搅拌30min。加入(溴甲基)苯(345mg，2.016mmol)于DMF(1ml)中的溶液并在室温搅拌混合物18h。用乙醚稀释反应混合物并用水淬灭。通过硅胶FCC(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到5-(苄基氧基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.41(5H，m)，4.53-4.64(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝12.05，2.51Hz)，3.56-3.65(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，3.43(3H，s)，1.97-2.14(2H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.48-1.60(1H，m)。
将5-(苄基氧基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃(317mg，1.426mmol)于AcOH(10mL)和水(5mL)中的溶液在55℃加热12h，然后蒸发至干，得到5-苄基氧基氧基四氢吡喃-2-醇(300mg)。将5-苄基氧基氧基四氢吡喃-2-醇溶于DCM(3mL)中并用DIPEA(0.374mL，2.139mmol)和乙酸酐(218mg，2.139mmol)处理。在室温搅拌混合物4h，，用饱和NaHCO3淬灭并用DCM萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到乙酸5-(苄基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基酯，其为透明油状物(281mg)。
在-78℃向乙酸5-(苄基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基酯(281mg，1.123mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(783mg，4.49mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入BF3·OEt2(0.228mL，1.796mmol)。逐渐温热反应混合物至室温并在室温搅拌18h。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物并用DCM稀释(20mL)。分出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶FCC(10-20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-(5-(苄基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，其为无色油状物(253mg)。向2-(5-(苄基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(250mg)于MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd-C(59.7mg)并经反应混合物在40psi氢化过夜。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到2-(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，其为透明油状物(188mg)。
向含分子筛(约250mg)的2-(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(187mg，0.925mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中加入PCC(259mg，1.202mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，然后装载至硅胶柱上并用0-20％EtOAc/DCM洗脱，得到2-甲基-2-(5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸甲酯，其为透明油状物(105mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.18(1H，dd，J＝16.56，1.76Hz)，3.87-4.01(2H，m)，3.73(3H，s)，2.59-2.69(1H，m)，2.48(1H，dt，J＝17.13，8.63Hz)，1.93-2.04(2H，m)，1.27(3H，s)，1.15-1.24(3H，m)。
向2-甲基-2-(5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸甲酯(98.5mg，0.492mmol)于DCM(2mL)中的冷溶液中加入(261mg，1.181mmol)和EtOH(4.31μl，0.074mmol)。温热反应混合物至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到2-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，其为无色油状物(58mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.92-4.01(1H，m)，3.69-3.72(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.30，2.21Hz)，3.44-3.56(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，1.83-2.02(1H，m)，1.65-1.78(2H，m)，1.22-1.26(3H，m)，1.14-1.19(3H，m)。将2-(5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯皂化(LiOH·H2O，MeOH/THF/H2O)，得到Cap P-25(48mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.94-4.07(1H，m)，3.44-3.67(2H，m)，2.21-2.35(1H，m)，1.83-2.01(1H，m)，1.71-1.83(2H，m)，1.17-1.27(6H，m)。
Cap Y-8a和Y-8b
在密封管中，将氢醌(150mg)、丙烯醛(3.225mL)和2-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(2.5g)的反应混合物在180℃加热18h。将反应混合物冷却下来并直接在硅胶柱上纯化，得到2-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1g)(Thomson 80g柱EtOAc/己烷：0至10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm7.30-7.44(5H，m)，6.41(1H，dt，J＝6.27，1.88Hz)，5.12-5.27(2H，m)，4.67-4.81(1H，m)，2.27(1H，dt，J＝13.11，4.49Hz)，1.87-2.03(2H，m)，1.72-1.83(1H，m)，1.51(3H，s)。
在冰/丙酮浴中历时向10min 2-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1.0g，3.44mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加BH3·THF(2.07mL，2.07mmol)。在浴中搅拌反应混合物4h。通过加入乙酸钠(0.283g，3.44mmol)于水(3mL)中的溶液淬灭反应混合物。搅拌10min后，加入H2O2(0.3mL，4.89mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯。
在0℃按两份向5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1.1g，3.52mmol)和分子筛(2g，粉状)于DCM(20mL)中的混合物中加入PCC(1.137g，5.27mmol)。在室温搅拌反应混合物17h。将反应混合物直接装载至40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至40％)上并纯化，得到2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.47g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.45-7.31(m，5H)，5.25(s，2H)，4.27(d，J＝17.6Hz，1H)，4.07(d，J＝17.3Hz，1H)，2.59-2.34(m，3H)，2.14-2.04(m，1H)，1.56(s，3H)。
向2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.47g，1.893mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入(0.838mL，4.55mmol)，接着加入EtOH(5μL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液18小时，然后在饱和NaHCO3与EtOAc之间分配。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相并经无水MgSO4干燥，过滤且干燥，得到黄色油状物。如1HNMR所判断，粗产物含有乙烯基副产物。将混合物溶于丙酮(2mL)、THF(8mL)中，然后加入水(2mL)、NMO(0.444g，3.79mmol)、四氧化锇(0.238ml，0.019mmol)。移除冰浴并在室温搅拌反应混合物40h，然后用EtOAc稀释并用水、NH4Cl、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在12g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至20％)上纯化粗物质，得到5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.35-7.43(5H，m)，5.25(2H，s)，3.68-3.90(2H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，1.43-1.51(3H，m)。
向5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.22g，0.814mmol)于MeOH(5mL)中的悬浮液中加入10％Pd/C(0.12g)。将反应混合物在H2下搅拌1h。过滤反应混合物并浓缩至干，得到5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.79-3.91(2H，m)，2.29-2.42(1H，m)，2.12-2.26(1H，m)，1.85-2.08(2H，m)，1.54(3H，s)。
将吡啶-2-基甲醇(91mg，0.833mmol)、5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(100mg，0.555mmol)、HBTU(274mg，0.722mmol)和DIEA(0.2ml，1.145mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌4h。用EtOAc稀释反应混合物并用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸吡啶-2-基甲基酯，其为外消旋体。两种对映异构体(洗脱物-1@4.04min和洗脱物-2@4.61min)通过手性SFC(Chiralpak AD-H制备柱，20x 250mm，5μm，流动相：10％2∶1庚烷：EtOH/CO2，150巴；温度：35℃；流速：45mL/min，UV：258nm)分离。
将洗脱物-1(在4.04min收集)(25mg，0.092mmol)、氢氧化钠(1N，1mL，1mmol)、THF(3mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温搅拌20h。用EtOAc稀释反应混合物并用HCl(1N，2x5mL)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(14mg)。
将洗脱物-2(在4.61min收集)(21mg，0.077mmol)、氢氧化钠(1N 1mL，1mmol)、THF(3mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温搅拌20h。用EtOAc稀释反应混合物并用HCl(1N，2x5mL)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到(S)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(13mg)。
Cap Y-8b
在0℃向苯甲醇(15mL，144mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加正丁基锂(51.0mL，128mmol)。搅拌所生成的溶液20min，然后在0℃滴加(2S，5R)-5-烯丙基-2-(收集)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊-4-酮(25.3g，128mmol，通过HELVETICA CHIMICA ACTA-VO1.70(1987)，p1194中所述的方法制备)于THF(80mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物18h并通过冷的NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(2x)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并通过硅胶快速色谱纯化，得到产物(21.1g，75％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.43-7.33(m，5H)，5.74(ddt，J＝17.2，10.2，7.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.13-4.99(m，2H)，2.57-2.48(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，1.45(s，3H)。
在-78℃历时0.5h向(R)-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸苄酯(11g，49.9mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加六甲基二硅氨基钾/甲苯的溶液(120mL，60mmol)。在-78℃搅拌反应混合物15min并加入烯丙基溴(5.5mL，63.6mmol)。在浴中搅拌反应混合物18h并在该过程中将其温热至室温。通过冷的1N HCl淬灭反应混合物，用EtOAc(2x)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)，除去溶剂并通过硅胶快速色谱纯化，得到产物(9.4g，72.3％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.40-7.34(m，5H)，6.06-5.87(m，1H)，5.87-5.69(m，1H)，5.36-5.27(m，1H)，5.26-5.03(m，5H)，4.00-3.89(m，2H)，2.63-2.48(m，2H)，1.44(s，3H)。
将(R)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基戊-4-烯酸苄酯(4.3g，16.52mmol)于甲苯(150mL)中的溶液用N2吹扫5min，然后加入GrubbsI(0.26g，0.311mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5h。用N2吹扫反应混合物并加入CuCl(20mg，0.202mmol)，在室温搅拌10min。加入GrubbsI(0.26g，0.311mmol)和三甲基硅烷(2.2mL，13.77mmol)。在110℃浴中在密封管中加热反应混合物过夜并浓缩至干，在80g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至30％)上纯化，得到产物，其为油状物(3.5g，91％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.42-7.32(m，5H)，6.41(dt，J＝6.3，1.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.75-4.69(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.52(s，3H)。
在冰浴中历时10min向加入(R)-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(3.5g，15.07mmol)于THF(30ml)中的溶液中滴加BH3·THF(10.55ml，10.55mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。在冰-水浴中再冷却反应混合物并通过加入乙酸钠(1.3g，15.85mmol)于水(15ml)中的溶液淬灭。在该温度搅拌反应混合物10min，加入过氧化氢(3mL，48.9mmol)并在室温搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物并用NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到粗产物(3.4g，90％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一反应中。
在冰浴中按两份向(2R)-5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(3.4g，13.58mmol)和MS(15g，粉状)于DCM(30mL)中的混合物中加入PCC(4g，18.56mmol)。在室温搅拌反应混合物20h并用20mL己烷稀释，直接在硅胶垫(20％EtOAc/己烷至100％)上纯化，得到产物(2.3g，68％)。
在0℃向(4.27mL，23.16mmol)于DCM(15mL)中的溶液中滴加三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate)(2.93mL，23.16mmol)。在室温搅拌混合物1h。在0℃浴中滴加(R)-2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(2.3g，9.26mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。在0℃滴加另一份(3.6mL，19.53mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。将反应混合物小心地倾倒至正在搅拌的冰冷的NaHCO3水溶液中并用EtOAc(2x)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)。在冰浴中将粗产物溶于丙酮(4mL)、THF(16ml)中，加入水(4mL)、NMO(1.5g，12.80mmol)和四氧化锇(0.4mL，0.032mmol)。在室温搅拌反应混合物3天。用EtOAc稀释反应混合物并用水、NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶快速色谱纯化，得到产物(1.5g，59.9％)。
将(R)-5，5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.51g，1.887mmol)和Pd/C(0.05g，0.047mmol)于MeOH(20mL)中的混合物脱气并再充填H2。在室温在H2气球压力下搅拌反应混合物1天。过滤反应混合物并浓缩滤液至干，得到Cap Y-8b(0.33g，96％)。
Cap Y-9
将KO-tBu(7.4g，65.9mmol)和溴(甲基)三苯基膦(21.6g，60.5mmol)于乙醚(100mL)中的混合物回流0.5h。然后历时1.5h滴加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(6.24g，40.0mmol)于乙醚(100mL)中的溶液。搅拌反应混合物2h，冷却至室温，过滤并将滤液浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.5g)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.62-4.74(2H，m)，3.98(4H，s)，2.30(4H，dd，J＝7.03，6.02Hz)，1.66-1.77(4H，m)。
将二乙酰氧基铑(diacetoxyrhodium)(0.14g，0.317mmol)和8-亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.5g，9.73mmol)于DCM(20mL)中的溶液加热至回流，并经由注射泵以3.0mL/h将2-重氮乙酸乙酯(2.018mL，19.45mmol)于DCM(6mL)中的溶液加至其中。加入完成后，搅拌反应混合物2h，冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(1S)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.08-4.18(2H，m)，3.94-3.99(4H，m)，1.83(4H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.35-1.46(1H，m)，1.23-1.30(3H，m)，1.15(1H，t，J＝4.89Hz)，0.90(1H，dd，J＝7.91，4.39Hz)。
向(1S)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9g，7.91mmol)于丙酮(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入PPTS(0.1g，0.398mmol)。反应混合物在60℃加热5h，然后在室温搅拌45h。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯，其为油状物(1.32g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.13-4.21(2H，m)，2.35-2.51(3H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.00-2.09(3H，m)，1.86(1H，ddd，J＝13.68，8.16，5.27Hz)，1.64-1.77(2H，m)，1.23-1.35(3H，m)，1.08(1H，dd，J＝8.16，4.64Hz)。
向6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32g，6.73mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入(2.7mL，14.64mmol)和EtOH(5μL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液18h。在饱和NaHCO3与EtOAc之间分配反应混合物。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相并经无水MgSO4干燥，过滤且干燥，得到6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72g)。
向6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72g，3.30mmol)于THF(5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中加入水(2.500mL)和氢氧化锂，H2O(1.108g，26.4mmol)。在室温搅拌反应混合物32h。用EtOAc稀释反应混合物并用1N HCl(30mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩至干，得到Cap Y-9(0.627g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.37-2.19(m，1H)，2.08-1.77(m，4H)，1.61(s，2H)，1.57-1.36(m，1H)，1.35-1.19(m，2H)，1.11-1.00(m，1H)。
Cap Y-10
向干燥烧瓶中加入Pd2(dba)3CHCl3加合物(0.1g，0.097mmol)，N，N′-((1S，2S)-环己烷-1，2-二基)二(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(0.2g，0.290mmol)。将烧瓶脱气并用N2吹扫。加入DCM(200mL)，然后脱气并用N2吹扫。加入烯丙醇(3mL，44.1mmol)并脱气，再充填N2。在室温搅拌混合物20min且颜色变为橙色。加入三乙基硼烷/己烷(0.4mL，0.400mmol)并搅拌2min，然后加入2-甲基-2-乙烯基氧杂环丙烷(4mL，40.8mmol)。在室温搅拌反应混合物17h并浓缩至干，得到产物(5.8g，100％)。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 5.98-5.77(m，2H)，5.35-5.22(m，3H)，5.15(dq，J＝10.4，1.5Hz，1H)，3.90(dt，J＝5.3，1.5Hz，2H)，3.57-3.42(m，2H)，1.32(s，3H)。
在冰浴中向(R)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.8g，40.8mmol)于DCM(100mL)中的溶液中滴加DIPEA(8.6ml，49.2mmol)和苯甲酰氯(5.2mL，44.8mmol)。在室温搅拌反应混合物5h。加入乙醚(100mL)和TEA(5mL，35.9mmol)并再搅拌20h。用EtOAc和己烷稀释反应混合物，用HCl(1N，2x)、NaOH(1N，2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂并通过硅胶快速色谱纯化，得到产物(5.4g，54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.02(m，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.99-5.86(m，2H)，5.39-5.28(m，3H)，5.14(dq，J＝10.5，1.6Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，1.43(s，3H)。
将苯甲酸(R)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4g，21.92mmol)于DCM(200mL)中的溶液脱气并用N2吹扫5min。加入Grubbs II(0.16g，0.188mmol)并在室温搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷：0至20％)纯化，得到产物(3.7g，77％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.49-7.36(m，2H)，5.96(dt，J＝6.2，1.5Hz，1H)，5.77(dt，J＝6.3，2.5Hz，1H)，4.75-4.68(m，2H)，4.40(d，J＝11.3Hz，1H)，4.26(d，J＝11.3Hz，1H)，1.42(s，3H)。
在冰浴中向苯甲酸(R)-(2-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基酯(3.6g，16.49mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加硼烷-甲基硫醚络合物(6mL，12.00mmol)。在室温搅拌反应混合物2h。在冰浴中冷却反应混合物并小心地将乙酸钠(1.353g，16.49mmol)于水(15mL)中的溶液加至反应混合物中。在室温搅拌反应混合物25min，然后加入过氧化氢(1.516mL，24.74mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。加入另一份过氧化氢(1.516mL，24.74mmol)并在室温搅拌2h。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到产物(3.9g，100％)。粗产物未经纯化即用于下一反应中。
在冰浴温度按两份向(5R)-5-((苄基氧基)甲基)-5-甲基四氢呋喃-3-醇(3.9g，17.55mmol)和MS(6g，粉状)中的混合物中加入PCC(5.29g，24.56mmol)。在室温搅拌反应混合物20h并用20mL己烷稀释，直接在硅胶柱(10％EtOAc/己烷至80％)上纯化，得到产物(1.6g，39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.02-7.94(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.50-7.38(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，4.21(d，J＝17.1Hz，1H)，4.13(d，J＝17.1Hz，1H)，2.69(d，J＝18.1Hz，1H)，2.45(d，J＝17.8Hz，1H)，1.52(s，3H)。
在0℃向(3.8mL，20.61mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入三氟化硼醚合物(2.60mL，20.49mmol)。混合物在室温搅拌1h。冷却反应混合物至0℃并加入三乙胺三氢氟酸盐(0.2mL，1.228mmol)、苯甲酸(R)-(2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯(1.6g，6.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物20h并小心地倾倒至正在搅拌的冷NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩并在25g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至30％)上纯化，得到产物(1.1g，63％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 8.12-8.03(m，2H)，7.61(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，4.40-4.27(m，2H)，4.20-4.04(m，2H)，2.63(dt，J＝16.1，14.1Hz，1H)，2.33(dddd，J＝17.4，14.3，9.6，0.9Hz，1H)，1.48(s，3H)。
将苯甲酸(R)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(1.1g，4.29mmol)于THF(10mL)、MeOH(10.00mL)和氢氧化钠(1N，25.00mmol)中的混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩反应混合物并在1N NaOH与乙醚之间分配残余物。用乙醚(2x)萃取水层。用1N NaOH、水、盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到产物(0.65g，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.13-4.00(m，2H)，3.66-3.42(m，2H)，2.73-2.49(m，1H)，2.25-2.08(m，1H)，1.32(s，3H)。
在0℃向(R)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(0.65g，4.27mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中加入Jones试剂(2.5M，3.4mL，8mmol)。在浴中搅拌反应混合物18h并在该过程中使其温热至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂并在25g硅胶筒(MeOH/DCM：0至20％)上纯化，得到Cap Y-10(0.16g，23％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm4.21-4.08(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，1.64(s，3H)。
Cap Y-11
向干燥烧瓶中加入Pd2(dba)3CHCl3加合物(0.15g，0.145mmol)、N，N′-((1S，2S)-环己烷-1，2-二基)二(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(0.3g，0.434mmol)。将烧瓶真空脱气并用N2吹扫。重复该操作2次。加入DCM(200mL)，然后真空脱气并用N2吹扫。加入丁-3-烯-1-醇(4.4mL，51.9mmol)并脱气，再充填N2。在室温搅拌混合物20min。颜色变为橙色。加入三乙基硼烷/己烷(0.8mL，0.800mmol)。搅拌2min后，在室温加入2-甲基-2-乙烯基氧杂环丙烷(4mL，40.8mmol)。在室温搅拌反应混合物19h。浓缩反应混合物至干，得到产物。粗产物未经纯化即用于下一反应中(6.37g，100％)。
在冰浴中向(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(6.4g，41.0mmol)于DCM(80ml)中的溶液中滴加DIPEA(9.30mL，53.3mmol)和苯甲酰氯(6mL，51.7mmol)。在室温搅拌反应混合物1天。将乙醚(150mL)和TEA(8mL，57.4mmol)、苯甲酰氯(6mL，51.7mmol)加至反应混合物中。在室温搅拌反应混合物3h。用EtOAc和己烷稀释反应混合物并用NaOH(1N，2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂并经硅胶垫塞住且在160硅胶筒(EtOAc/己烷：0至15％)上纯化，得到产物(10.5g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.14-8.00(m，2H)，7.61-7.52(m，1H)，7.51-7.38(m，2H)，6.00-5.79(m，2H)，5.38-5.27(m，2H)，5.11-4.96(m，2H)，4.31(d，J＝4.0Hz，2H)，3.46(td，J＝6.9，4.5Hz，2H)，2.32(dt，J＝6.8，1.4Hz，2H)，1.45-1.37(m，3H)。
将苯甲酸(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(10.5g，32.3mmol)于DCM(600mL)中的溶液脱气并用N2吹扫5min。加入GrubbsII(0.18g，0.212mmol)并在室温搅拌反应混合物3天。浓缩反应混合物并在160g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至18％)上纯化，得到产物，其为液体(5.9g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.05(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，6.05-5.96(m，1H)，5.69(dt，J＝10.3，2.0Hz，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.18(d，J＝11.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，2.16-2.08(m，2H)，1.36(s，3H)。
在冰浴中历时10min向苯甲酸(R)-(2-甲基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(5.9g，25.4mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加BH3·THF(15.3mL，15.30mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。在0℃加入另一部分BH3·THF(15.3ml，15.30mmol)并在室温搅拌反应混合物0.5h。在冰-水浴中再冷却反应混合物并通过小心地加入乙酸钠(2g，24mmol)于水(15ml)中的溶液淬灭。搅拌10min后，加入过氧化氢(4.67mL，76mmol)并在室温搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物并用NH4Cl、饱和Na2S2O3(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂并在160g硅胶柱上纯化，得到产物(1.6g，25％)。
在冰浴中按两份向苯甲酸((2R)-4-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(1.6g，6.39mmol)和MS(3g，粉状)中的混合物中加入PCC(2g，9.28mmol)。在室温搅拌反应混合物3h。经硅胶垫过滤反应混合物，浓缩并通过快速色谱(EtOAc/hex)纯化，得到产物(0.7g，44％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.34(s，2H)，4.25-4.14(m，1H)，4.13-4.00(m，1H)，2.67(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，1.38(s，3H)。
在0℃向(1.5mL，8.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加三氟化硼醚合物(1mL，7.89mmol)。在室温搅拌混合物1h。在0℃滴加苯甲酸(R)-(2-甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(0.7g，2.82mmol)于DCM(5mL)中的溶液和三乙胺三氢氟酸盐(0.1mL，0.614mmol)中。在室温搅拌反应混合物18h并在冰浴中再冷却，滴加另一份(1mL，5.42mmol)。在室温再搅拌反应混合物2h。将反应混合物小心地倾倒至经搅拌的冷冻NaHCO3水溶液中并用EtOAc(2x)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，除去溶剂并在25g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至20％)上纯化，得到混杂由乙烯基副产物的产物。在冰浴中将收集产物溶于丙酮(4mL)、THF(16mL)中，并加入水(4mL)、NMO(0.330g，2.82mmol)和四氧化锇(0.4mL，0.032mmol)。在室温搅拌反应混合物3天并用EtOAc稀释，用水、NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶快速色谱纯化，得到苯甲酸(R)-(4，4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(0.48g，63％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.13-8.04(m，2H)，7.60(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，4.42-4.34(m，1H)，4.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.00-3.84(m，2H)，2.21-1.93(m，4H)，1.46-1.36(m，3H)。
将苯甲酸(R)-(4，4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(0.45g，1.665mmol)于THF(5mL)、MeOH(4mL)和氢氧化钠(4mL，4.00mmol)中的混合物在室温搅拌5h。用乙醚稀释反应混合物并用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到产物，其为液体(0.22g，80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.92-3.84(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，2.27-2.09(m，1H)，2.08-1.78(m，3H)，1.27-1.21(m，3H)。
在0℃向(R)-(4，4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(0.22g，1.324mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中加入Jones试剂(1.1mL，2.75mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物18h并在该过程中使其温热至室温。用EtOAc稀释混合物并用水、盐水洗涤，并在4g硅胶柱(MeOH/DCM：0至12％)上纯化，得到Cap Y-11(0.16g，67％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.15-3.91(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.11-1.88(m，3H)，1.56(s，3H)。
Cap Y-12
在-78℃历时10min向DIPEA(1.220mL，8.56mmol)于10ml THF中的溶液中滴加正丁基锂(2.9mL，7.25mmol)，然后在冰浴中搅拌20min。在-78℃浴中再冷却反应混合物并在-78℃滴加4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(1.2g，7.13mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌所生成的溶液0.5h。历时5min滴加N-氟苯磺酰亚胺(2.249g，7.13mmol)于THF(15mL)中的溶液。在浴中搅拌反应混合物18h并在该过程中使其温热至室温。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl水溶液(2x)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂并在25g硅胶筒上纯化，得到产物(0.8g，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.75(t，J＝1.5Hz，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，2.49-2.37(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，2.05-1.82(m，2H)，1.37-1.30(m，3H)。
将1-氟-4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.2g，1.074mmol)于THF(5mL)、MeOH(4mL)和氢氧化钠(3mL，3.00mmol)中的混合物在室温搅拌5h并用2N HCl酸化至pH＜2，用EtOAc(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机溶剂，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到Cap Y-12(0.17g，100％)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)ppm 4.77(t，J＝1.5Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.35-2.27(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.09-1.88(m，2H)。
Cap Y-13
在N2下向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(2g，11.89mmol)于乙醚(40mL)中的溶液中逐份加入LAH(0.5g，13.17mmol)。回流反应混合物1h并通过小心地加入1mL EtOAc淬灭且回流10min。将反应混合物冷却下来并加入3mL 1N NaOH且搅拌5min，滤出固体并用乙醚洗涤。滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并除去溶剂，得到(4-亚甲基环己基)甲醇。
在0℃向(4-亚甲基环己基)甲醇(1.1g，8.72mmol)于乙腈(40mL)中的溶液中加入碘(3.32g，13.07mmol)于乙腈(120mL)中的混合物。在0℃搅拌反应混合物3h。用EtOAc稀释反应混合物并用Na2S2O3水溶液、1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至20％)上纯化，得到产物(0.53g，24％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.94(s，2H)，3.14(s，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.75-1.66(m，5H)。
向1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷(0.53g，2.102mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入乙酸钾(1.5g，15.28mmol)。在110℃浴中搅拌反应混合物63h并在125℃搅拌46h。用乙醚稀释反应混合物并用水(3x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到粗产物(0.3g，80％)。粗产物直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.96-3.92(m，2H)，3.90(s，2H)，2.11(s，3H)，2.00-1.77(m，4H)，1.75-1.49(m，5H)。
向乙酸2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基甲基酯(0.3g，1.628mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入1N NaOH(4mL，4.00mmol)。在室温搅拌反应混合物4h。浓缩反应混合物并在乙醚与水之间分配。用水、盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，并除去溶剂，得到产物(0.23g，79％)。粗产物用于下一反应中。
在0℃向2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇(0.23g，1.617mmol)于丙酮(4mL)中的溶液中加入Jones试剂(1.5mL，3.75mmol)。在浴中反应混合物搅拌并在该过程中使其温热至室温。搅拌反应混合物18h并用EtOAc稀释且用水、盐水洗涤，并在25g硅胶柱(MeOH/DCM：0至20％)上纯化，得到Cap Y-13(0.24g，产物含有杂质)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.07-4.00(m，2H)，2.52(dt，J＝14.7，5.6Hz，2H)，2.47-2.33(m，2H)，2.34-2.19(m，2H)，2.20-1.65(m，3H)。
Cap Y-14
向4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(0.37g，2.174mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入(1.0ml，5.42mmol)，接着加入催化量的乙醇(5μl，0.086mmol)。在室温搅拌所得淡黄色溶液18小时。在饱和NaHCO3与EtOAc之间分配反应混合物。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物，在25g硅胶柱(EtOAc/己烷：0至50％)上纯化，得到同侧(syn)和反式(trans)混合物。
向4-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯(0.18g，0.937mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入MeOH(2mL)和1N氢氧化钠(2mL，2.000mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，除去溶剂并在1NNaOH与EtOAc之间分配残余物。酸化水层至pH＜2并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)萃取物并浓缩至干，得到Cap Y-14(0.12g，72％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 5.96-5.40(m，1H)。
Cap N-9
在-78℃向二异丙基胺(3.31mL，23.22mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加n-BuLi/己烷(9.29mL，23.22mmol)。在-78℃搅拌反应混合物5min，然后在冰浴中搅拌20min。在0℃向反应混合物中滴加异丁酸(1.055mL，11.61mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30min并在60℃搅拌2h。再冷却烧瓶至0℃，并滴加2-氟苯甲醛(1.441g，11.61mmol)于THF(5mL)中的溶液。然后温热溶液至室温并搅拌16h。用1N HCl淬灭反应混合物直至pH约3并用EtOAc萃取。用1N NaOH洗涤合并的有机层。用HCl酸化合并的碱性洗液并用EtOAc萃取。然后用饱和NaCl洗涤有机相，经干燥无水MgSO4，并浓缩，得到3-(2-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酸(1.5g，60.9％产率)，其为Cap N-9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.50(td，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.32(tdd，J＝7.7，5.4，1.8Hz，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.14(ddd，J＝10.5，8.3，1.3Hz，1H)，5.28-5.11(m，1H)，3.33(br.s.，1H)，1.06-0.97(m，3H)，0.93(d，J＝2.8Hz，3H)。
Cap N-10
根据针对制备Cap N-9所述的操作，自2-甲氧基苯甲醛异丁酸起始，以类似方式制备Cap N-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.40(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.28-7.18(m，1H)，7.00-6.89(m，2H)，5.47-5.35(m，1H)，3.80(d，J＝5.5Hz，3H)，1.00-0.94(m，3H)，0.92-0.79(m，3H)。
Cap N-11
在-78℃向二异丙基胺(1.203mL，8.44mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi/己烷(3.38mL，8.44mmol)。在浴中反应混合物搅拌5min，然后在冰浴中搅拌30min。在-78℃向反应混合物中滴加环丙烷甲酸叔丁酯(1g，7.03mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2h。在-78℃滴加苯甲醛(0.746g，7.03mmol)于THF(2mL)中的溶液。然后使溶液温热至室温并搅拌1h。用NH4Cl淬灭反应混合物，然后用EtOAc稀释。然后用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物。通过使用0-50％EtOAc/Hex的硅胶色谱纯化粗品，得到1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯(1.01g，57.8％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.23(m，3H)，4.70(d，J＝7.5Hz，1H)，3.55(d，J＝7.8Hz，1H)，1.43-1.33(m，10H)，1.17(ddd，J＝9.6，6.6，3.9Hz，1H)，0.99-0.79(m，2H)。
向1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯(0.56g，2.255mmol)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠(3mL，30.0mmol)。在室温搅拌反应混合物12h。用1N HCl稀释反应混合物，用2x EtOAc萃取，并用饱和NaCl洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩，得到1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸(0.35g，81％产率)，其为Cap N-11。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.26(m，5H)，4.94(s，1H)，1.46(ddd，J＝9.8，7.0，4.3Hz，1H)，1.38-1.30(m，1H)，1.08(ddd，J＝9.5，7.1，4.3Hz，1H)，0.93-0.84(m，1H)。
Cap N-12
Cap N-12A和N-12B：两种对映异构体
在-78℃向二异丙基胺(1.675mL，11.75mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi/己烷(4.70mL，11.75mmol)。在浴中搅拌反应混合物5min，然后在冰浴中搅拌30min。在-78℃向反应混合物中滴加异丁酸甲酯(1g，9.79mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2小时。在-78℃滴加吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)(1.258g，11.75mmol)于THF(2mL)中的溶液。然后使溶液温热至室温并搅拌1小时。用NH4Cl淬灭反应混合物，然后用EtOAc稀释。然后用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物。通过使用0-100％EtOAc/Hex的硅胶色谱纯化粗品，得到3-羟基-2，2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(1.0g)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.61-8.44(m，1H)，7.66(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.26-7.12(m，2H)，4.96(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.18(s，3H)，1.10(s，3H)。
3-羟基-2，2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.42g)通过手性HPLC(chiralpakAD，21x 250mm，10u，UV＝254nm，流速＝15mL/min，等强度30％B for 17min，溶剂A：0.1％二乙胺/庚烷，溶剂B：100％乙醇)分离，得到两种对映异构体。对映异构体1：RT＝6.071min，对映异构体2：RT＝9.356min。每种对映异构体经受NaOH水解，分别得到Cap N-12A和N-12B。
根据针对制备Cap N-11所述的操作，自2-甲氧基苯甲醛异丁酸和1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛起始，以类似方式制备Cap N-13。
Cap P-26
在-78℃在氮气下将2-甲氧基丙酸甲酯(177mg，1.5mmol)于THF(1mL)中的溶液加自二异丙基胺(0.212mL，1.50mmol)和丁基锂(0.60mL，1.50mmol)制备的LDA溶液于THF(2mL)中的溶液中。历时1h使混合物逐渐温热至-20℃，再冷却至-78℃，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(233mg，1.50mmol)于THF(1mL)中的溶液。历时2h使混合物温热至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，用DCM(10mL)稀释。分出有机层，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到叔丁基((1，2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷，其为透明油状物且未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将纯态BF3·OEt2(0.152mL，1.200mmol)滴加至4，4-二氟环己酮(0.134g，1mmol)和叔丁基((1，2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(0.311g，1.338mmol)于无水(an.)DCM(2mL)中的冷的(-40℃)经搅拌溶液中并使混合物逐渐温热至室温过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，用DCM(10mL)稀释。分出有机层，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到浅棕色油状物(238mg)，通过硅胶FCC(5％EtOAC/DCM)纯化，得到2-(4，4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲氧基丙酸甲酯，其为透明油状物(177mg)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm3.79(s，3H)，3.34(s，3H)，2.89(br.s.，1H)，2.26-2.03(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.87-1.60(m，4H)，1.45(s，3H)。
将少量甲酯样品(约37mg)皂化(LiOH.H2O，MeOH-THF-水)，得到Cap P-26，其为灰白色半固体(35mg)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.40(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.67(m，4H)，1.47(s，3H)。
Cap P-27
将(0.737mL，4.00mmol)于DCM(4ml)中的溶液加至(3as，6as)-四氢并环戊二烯-2，5(1H，3H)-二酮(276mg，2mmol)于DCM(20mL)中的冷(0℃)溶液中，接着加入催化量的EtOH(0.035mL，0.600mmol)。在室温搅拌所得淡黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用DCM(2x)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄-橙色油状物。通过硅胶FCC(DCM)分离出期望的二氟化单酮(3aR，6aS)-5，5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮，其为无色油状物。
将纯态BF3·OEt2(0.104ml，0.819mmol)滴加至(3aR，6aS)-5，5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮(82mg，0.512mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(198mg，1.024mmol)于无水DCM(1mL)中的冷的(-78℃)经搅拌溶液中并使混合物逐渐温热至室温且搅拌过夜。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应混合物，用DCM(10mL)稀释，然后分出有机层并用0.25M HF水溶液、水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到透明油状物，通过硅胶FCC(0-2％EtOAc/DCM)将其纯化。分离出主要异构体2-((2s，3aR，6aS)-5，5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，其为无色油状物。
将2-((3aR，6aS)-5，5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58mg，0.221mmol)和氢氧化锂一水合物(27.8mg，0.663mmol)于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的经搅拌溶液在60℃加热过夜。进行酸性处理和EtOAc萃取，得到Cap P-27，其为灰白色固体。
Cap P-28和P-29
将锌(0.981g，15.01mmol)于环己酮(0.491g，5.0mmol)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(2.031g，10.01mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液超声处理4-5h，然后加热至回流且保持1-2h。冷却反应混合物并用乙醚稀释且用1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到油状物，通过硅胶FCC(5-10％EtOAc/DCM)纯化，得到2，2-二氟-2-(1-羟基环己基)乙酸乙酯，其为透明油状物(770mg，约70％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.01(m，J＝3.4Hz，1H)，1.82-1.69(m，3H)，1.68-1.54(m，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(br.s，1H)。
将乙酯皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到Cap P-28，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.34(br.s.，2H)，1.89-1.53(m，8H)，1.32-1.17(m，1H)。
将60％NaH(88mg，2.204mmol)加至Cap P-28(194.5mg，1.002mmol)于THF(2mL)中的冷(0℃)溶液中并搅拌混合物约30min，然后加入硫酸二甲酯(0.227mL，2.404mmol)。使混合物温热至室温并搅拌过夜。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗产物，得到2，2-二氟-2-(1-甲氧基环己基)乙酸甲酯，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.90(s，3H)，3.39(t，J＝1.7Hz，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.73-1.66(m，J＝13.0，1.5，1.5Hz，1H)，1.66-1.59(m，J＝8.5，2.7Hz，2H)，1.54-1.44(m，4H)，1.27-1.17(m，J＝12.8Hz，1H)。
将甲酯中间体皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到Cap P-29，其为白色固体。
Cap P-30
Cap P-30
Cap P-31
Cap P-31
Cap P-32
使用Cap P-28中所述的方法制备Caps P-30、P-31和P-32。
Cap P-33
在Parr振荡瓶中，在氮气下将10％Pd-C(80mg，0.753mmol)加至2-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(377mg，1.506mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中并在30psi氢化过夜。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯，其为透明油状物(0.43g，97.5％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 4.10-3.98(m，2H)，3.85(d，J＝11.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.69(d，J＝11.4Hz，1H)，2.19-2.12(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.01-1.93(m，2H)。
将(800mg，1.808mmol)和4，4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(224mg)的纯态经搅拌混合物在70℃加热过夜。冷却反应混合物至室温并用并淬灭且用DCM萃取，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发DCM得到浅棕色油状物，通过硅胶FCC(1∶2己烷-DCM)纯化，得到2-(氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯，其为无色油状物(184mg，82％)。
将LiOH·H2O(42mg，1mmol)于水(0.5mL)中的溶液加至4，4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯(180mg，0.80mmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。将酸性后处理产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap P-33，其为白色固体。
Cap P-34
将锌(294mg，4.50mmol)于2-氧代丙酸乙酯(348mg，3mmol)和3-溴-3，3-二氟丙-1-烯(565mg，3.60mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液超声处理约30min，然后在40℃加热过夜。在冰浴中冷却反应混合物并用乙醚(20mL)稀释且与1N HCl(10mL)搅拌。分开各层，有机相用水、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗产物，得到3，3-二氟-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯，其为透明油状物。
将60％NaH(48.5mg，1.212mmol)加至3，3-二氟-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(214mg，1.102mmol)于DMF(2mL)中的冷(-20℃)溶液中并温热混合物至室温(约30min)，然后加入3-溴丙-1-烯(0.113mL，1.323mmol)。在室温搅拌混合物过夜，用乙醚(20mL)稀释并用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(2∶1DCM-己烷)纯化粗产物，得到2-(烯丙基氧基)-3，3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯，其为透明油状物。
将2-(烯丙基氧基)-3，3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(165mg，0.704mmol)和Grubbs II(29.9mg，0.035mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌脱气溶液在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物至干并通过硅胶FCC(2％EtOAc/己烷)纯化，得到3，3-二氟-2-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(约138mg，95％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.26-6.20(m，J＝10.5，2.4，2.4Hz，1H)，5.96-5.87(m，1H)，4.57-4.48(m，1H)，4.36-4.26(m，3H)，1.60(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
将10％Pd-C(37.5mg，0.035mmol)于3，3-二氟-2-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯于EtOAc(10mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化1h。过滤悬浮液并蒸发至干，得到3，3-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(136mg，96％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.35-4.24(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.34-2.09(m，2H)，2.03-1.90(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.57-1.51(m，J＝1.5，0.5Hz，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
将乙酯中间体溶于THF(2mL)和MeOH(1.5mL)中并用氢氧化锂一水合物(59.1mg，1.409mmol)于水(1.5mL)中的溶液处理，将混合物超声处理2h。蒸发反应混合物，酸化并用EtOAc萃取，得到Cap P-34，其为透明粘性油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.96-3.89(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.17-2.07(m，1H)，2.00-1.87(m，2H)，1.64(t，J＝1.2Hz，3H)。
Cap P-35
将纯态1，2-二溴乙烷(0.094g，0.500mmol)加至锌(1.308g，20.00mmol)于THF(7mL)悬浮液中。将反应混合物超声处理3h并冷却至室温，加入二氯二茂钛(titanocenedichloride)(0.062g，0.250mmol)并搅拌10-15min。加入四氢-2H-吡喃-2-酮(0.501g，5mmol)于THF(3ml)中的溶液，接着加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.218g，6.0mmol)于THF(3mL)中的溶液并在室温搅拌混合物过夜。冷却(0℃)反应混合物并用乙醚稀释且用1NHCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到油状物，通过硅胶FCC(5-10％EtOAc/DCM)纯化，得到2，2-二氟-2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯，其为透明油状物(365mg，32.5％)。将2，2-二氟-2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(约200mg)、三乙基硅烷(0.799mL，5.00mmol)和TFA(0.385mL，5.00mmol)的纯态混合物在60℃加热3h并蒸发至干，得到油状物，通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到2，2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯，其为透明油状物(145mg，78％)，将其皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到Cap P-35，其为白色固体(75mg，83％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.35-7.13(m，1H)，4.14-4.05(m，J＝11.2，4.3Hz，1H)，3.95-3.82(m，1H)，3.57-3.47(m，J＝11.7，11.7，2.3Hz，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.73-1.50(m，4H)。
Cap P-36
将锌(0.981g，15.00mmol)于苯甲醛(0.531g，5mmol)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.522g，7.50mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液超声处理4-5h，然后在室温搅拌过夜。冷却反应混合物并用乙醚稀释且用1N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到它们油状物，通过硅胶FCC(0-10％EtOAc/DCM)纯化，得到2，2-二氟-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯，其为透明油状物(619mg，约54％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.49-7.44(m，2H)，7.43-7.39(m，3H)，5.23-5.12(m，J＝15.3，8.0，5.5Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.87-2.76(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
将乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，THF-MeOH-水)，得到Cap P-36，其为白色固体。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.52-7.47(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，5.22(dd，J＝16.0，7.2Hz，1H)。
Cap P-37
将60％NaH(0.233g，5.81mmol)加至苯硫酚(0.566mL，5.54mmol)于DMSO(6mL)中的冷(0℃)溶液中并历时30min使反应混合物温热至室温。然后加入纯态2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.236g，6.09mmol)并在室温搅拌混合物过夜。用NH4Cl淬灭反应混合物并用乙醚萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(1∶1DCM-己烷)纯化粗分离物，得到2，2-二氟-2-(苯基硫基)乙酸乙酯，其为透明油状物(1.076g，84％)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.67-7.62(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
将乙酯中间体皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到Cap P-37，其为黄褐色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.43(br.s.，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)。
Cap P-38
在100℃将纯态溴(dibromine)(16.78g，105mmol)滴加至ε-己内酯(11.41g，100mmol)和三溴化膦(0.05ml，100μmol)的经搅拌混合物中，同时通过Br2加入速率保持釜温度低于120℃。继续加热直至HBr逸出停止。在冰浴中冷却粗混合物，用MeOH(100mL)稀释，用HCl饱和且在室温搅拌过夜。蒸发过量MeOH并用1∶1乙醚-己烷萃取残余物且经MgSO4干燥，浓缩并减压蒸馏，得到2，6-二溴己酸甲酯，其为透明油状物(bp 75-80℃在约1托)。
纯态硫代乙酸钾(potassium ethanethioate)(571mg，5mmol)加至2，6-二溴己酸甲酯(1440mg，5mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。用水淬灭反应混合物并用乙醚萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗分离物，得到2-(乙酰基硫基)-6-溴己酸甲酯，其为透明油状物。
将纯态甲醇钠(133mg，1.893mmol)加至2-(乙酰基硫基)-6-溴己酸甲酯(536mg，1.893mmol)于无水THF(18mL)中的溶液中并在室温在氮气下搅拌混合物2天。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗分离物，得到四氢-2H-噻喃-2-甲酸甲酯，其为透明油状物，将其皂化(1NNaOH，MeOH-THF)，得到Cap P-38。
Cap P-39
将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.975g，5mmol)、环己胺(0.496g，5.00mmol)，碳酸钾(1.382g，10.00mmol)和碘化钠(0.600g，4.00mmol)于乙腈(10ml)中的经搅拌悬浮液在90℃在氮气下加热过夜。冷却反应混合物，过滤并蒸发至干，然后通过硅胶FCC(5％EtOAc于DCM)纯化，得到2-(环己基氨基)-2-甲基丙酸乙酯，其为透明油状物(215mg，约20％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.29(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.74-1.67(m，J＝13.5，3.4，3.4Hz，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.31(s，6H)，1.30-1.27(m，3H)，1.27-1.19(m，2H)，1.15-1.04(m，2H)。
通过在浓HCl中回流3h将乙酯中间体水解，然后蒸发至干，得到Cap P-39。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.02(br.s.，1H)，2.27-2.17(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.76(s，6H)，1.73-1.63(m，2H)，1.34-1.16(m，4H)。
Cap P-40
将1M叔丁醇钾(3.00mL，3.00mmol)于THF中的溶液加至2-溴-N-(叔丁基)-2-甲基丙酰胺(0.666g，3mmol)于无水乙醚(30mL)中的冷的(0℃)经搅拌溶液中并将混合物在0℃搅拌2-3h。然后加入第二当量叔丁醇钾(3.00mL，3.00mmol)并使混合物温热至室温且搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，分出有机层并用水、盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(3％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-(叔丁基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(365mg)，其为浅棕色油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.93(br.s，7H)，1.46(s，9H)，1.14(s，9H)。
将叔丁酯中间体溶于DCM中并用TFA处理1h，然后蒸发至干，得到Cap P-40。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.98-1.92(brd s，6H)，1.50(s，9H)。
Cap P-41
将10％Pd-C(45.8mg，0.043mmol)于(R)-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(200mg，0.861mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在Parr振荡瓶中在50psi下氢化过夜。过滤悬浮液并蒸发至干，得到Cap P-41，其为透明油状物。
Cap P-42
在不锈钢Hoke钢瓶中，通过经2-氧代丙二酸二乙酯(5g，28.7mmol)和几颗BHT晶体于乙腈(50mL)中的冷的经搅拌溶液鼓泡使1，3-丁二烯(9.68g，179mmol)气体冷凝。将钢瓶盖帽并密封且在140℃加热24h。冷却反应混合物至室温并浓缩至一半体积，然后加入25ml乙醇。滤出析出的固体并蒸发滤液至干，得到浅黄色粘性油状物(5.89g)，通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到2H-吡喃-2，2(3H，6H)-二甲酸二乙酯，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.85(ddt，J＝10.3，4.0，2.0Hz，1H)，5.77-5.67(m，1H)，4.45-4.37(m，2H)，4.35-4.23(m，4H)，2.76-2.67(m，2H)，1.33-1.28(m，6H)。
将10％Pd-C(0.511g，0.480mmol)于2H-吡喃-2，2(3H，6H)-二甲酸二乙酯(2.74g，12.00mmol)于EtOAc(50mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在氢气压力下氢化3h。过滤悬浮液并蒸发滤液至干，得到四氢-2H-吡喃-2，2-二甲酸二乙酯，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.33-4.24(m，4H)，3.88-3.81(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.33-1.28(m，6H)。
将1M三叔丁氧基氢化铝的溶液(8.79mL，8.79mmol)滴加至四氢-2H-吡喃-2，2-二甲酸二乙酯(0.810g，3.52mmol)于无水THF(9mL)中的冷的(0℃)经搅拌溶液中。加入完成后，使混合物温热至室温并加热至回流且保持4-5h。冷却反应混合物，用乙醚稀释并伴随剧烈搅拌用20％NaHSO4溶液淬灭。分出有机层，用盐水洗涤并经干燥MgSO4。通过硅胶FCC(5％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.71(dd，J＝11.2，8.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.2，5.1Hz，1H)，2.24-2.16(m，J＝8.0，5.3Hz，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.64-1.50(m，4H)，1.37-1.29(m，3H)。
将2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(52mg，0.276mmol)和氢氧化锂一水合物(39mg，0.929mmol)于THF(1mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的经搅拌溶液超声处理1-2h。蒸发溶剂并将水性残余物用6N HCl(0.5mL)酸化且用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到Cap P-42，其为粘性油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.98-3.83(m，2H)，3.83-3.69(m，2H)，2.38(s，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.79(br.s.，1H)，1.66-1.47(m，4H)。
Cap P-43
将纯态(342mg，1.546mmol)加至2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(194mg，1.031mmol)的冷的(0℃)经搅拌溶液中并将混合物在70℃加热过夜。用冰淬灭反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液中和且用DCM(2x)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄-橙色油状物，通过硅胶FCC(0-5％EtOAc/DCM)纯化，得到2-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为无色油状物(125mg，63％)，将其皂化(LiOH·H2O，MeOH-THF-H2O，超声处理)，得到Cap P-43，其为粘性油状物(82mg，77％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.66-4.54(m，1H)，4.54-4.41(m，1H)，4.02-3.84(m，2H)，1.98-1.84(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.69-1.52(m，4H)。
Cap P-44
将纯态PCC加至粉状分子筛(约0.5g)于2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(165mg，0.877mmol)于DCM(6mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液中并在室温搅拌混合物5h。经硅胶垫过滤悬浮液并用(0-2％EtOAc/DCM)洗脱，得到2-甲酰基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.53(s，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.97-3.77(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.90-1.77(m，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.64-1.56(m，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
将纯态(196mg，0.886mmol)加至2-甲酰基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(55mg，0.295mmol)于DCM(1mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。用冰冷的饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗分离物，得到2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 5.70(t，J＝1.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03-3.93(m，1H)，3.73(td，J＝12.1，2.7Hz，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.91-1.80(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.38-1.30(m，3H)。
将乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，MeOH-THF-H2O，超声处理)，得到Cap P-44，其为粘性油状物。
Cap P-45
将60％NaH(40.3mg，1.007mmol)加至2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(158mg，0.839mmol)于THF(3mL)中的冷(-20℃)溶液中并历时约30min温热混合物至室温。在0℃加入纯态硫酸二甲酯(127mg，1.007mmol)并使其温热至室温且搅拌过夜。用TEA淬灭过量硫酸二甲酯，然后用1N HCl酸化，用乙醚萃取产物，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(0-2％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.34-4.22(m，J＝7.2，7.2，7.2，4.1Hz，2H)，3.96-3.87(m，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.55-3.43(m，2H)，3.36(s，3H)，2.17-2.07(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.55-1.42(m，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
将乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，THF-MeOH-H2O)，得到Cap P-45，其为粘性油状物(59mg，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.99-3.88(m，1H)，3.87-3.76(m，1H)，3.69-3.58(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.41(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.67-1.47(m，4H)。
Cap L-18
Cap L-18步骤a
向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸(2，9.94mmol)和Et3N(3.32mL，23.85mmol)于DMF(40mL)中的溶液中滴加苄基溴(2.84mL，23.85mmol)并在室温搅拌所得混合物16h。用EtOAc(40mL)和水(75mL)稀释后，分出水层并用EtOAc(50mL)反萃。用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到灰白色固体。通过快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体，其对应于Cap L-18步骤a(1.81g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，5.14(s，2H)，1.56(br.s.，2H)，1.42(br.s.，9H)，1.19(br.s.，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.9，155.9，135.7，128.5(3C)，128.1，127.9，80.0，67.0，34.4，28.2(3C)，17.9(2C)。
Cap L-18步骤b
将HCl(7.77mL，31.1mmol，2N于二噁烷中的溶液)加至Cap L-18步骤a(1.81g，6.21mmol)于DCM(25mL)中的溶液中并在室温搅拌所得溶液2h。减压除去挥发物并用Et2O研磨所得残余物。分离出灰白色固体，其对应于Cap L-18步骤b，HCl(1.39g)且未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(br.s.，3H)，7.47-7.30(m，5H)，5.20(s，2H)，1.54-1.47(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ169.5，135.3，128.5(2C)，128.3，127.9(2C)，67.1，33.6，13.4(2C)。
Cap L-18步骤c
将1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇(0.172mL，1.318mmol)加至Cap L-18步骤b，HCl(300mg，1.318mmol)和MgSO4(1063mg，8.83mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液中，接着加入TFA(0.531mL，6.89mmol)。然后在室温搅拌白色悬浮液16h。然后加入NaCNBH3(166mg，2.64mmol)并再继续搅拌3h。过滤反应混合物并用EtOAc(50mL)稀释滤液，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。回收透明油状物。通过快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化残余物并分离出透明油状物，其对应于Cap L-18步骤c(100mg))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，5.15(s，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.45(br.s.，1H)，1.40-1.34(m，2H)，1.16-1.10(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-73.13(s，3F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.8，128.6(2C)，128.3，128.0(2C)，125.0(q，J＝278.2Hz，1C)，66.8，49.5(q，J＝32.4Hz，1C)，41.3，18.1(2C)。
向苄基Cap L-18步骤c(100mg，0.366mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入10％Pd-C(20mg，0.019mmol)并将混合物在1atm H2氢化16h。过滤混合物并用MeOH洗涤。浓缩合并的滤液至干，得到Cap L-18(63mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.38(q，J＝10.5Hz，2H)，1.16-1.10(m，2H)，0.91(q，J＝3.8Hz，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-71.30(br.s.，3F)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ176.2，125.7(q，J＝276.7Hz，1C)，48.5(q，J＝30.8Hz，1C)，40.4，17.0(2C)。
Cap L-19
Cap L-19步骤a
通过采用针对合成Cap L-6步骤a所述的操作，自(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇和1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐开始，制备Cap L-19步骤a。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.46(br.s.，1H)，5.29-5.18(m，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，1.57(br.s.，2H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.12(m，5H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-79.02(br.s.，3F)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.3，154.7，123.6(q，J＝280.4Hz，1C)，67.6(q，J＝34.3Hz，1C)，61.6，34.6，17.6(br.s.，2C)，14.0，13.7。
Cap L-19步骤b
将KOtBu(0.173g，1.538mmol)加至Cap L-19步骤a(0.36g，1.337mmol)于DMF(10mL)中的溶液中并在室温搅拌所得溶液45min。用饱和NaCO3(10mL)淬灭反应混合物，然后用Et2O(3x)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化并分离出透明油状物残余物，其对应于Cap L-19步骤b(0.21g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.18(m，1H)，4.20-4.11(m，2H)，2.96(s，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.45-1.32(m，4H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.13(m，5H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-79.13(br.s.，3F)次要旋转异构体：-78.96；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.2(s，2C)，155.6，124.2(q，J＝267.4Hz，1C)，68.67-67.71(m，1C)，61.4，41.3，35.3，21.2，17.3(br.s.，1C)，14.0，13.8(br.s.，1C)次要旋转异构体：172.0，155.3，67.9，42.2。
向Cap L-19步骤b(0.21g，0.741mmol)于THF(7mL)中的溶液中加入LiOH(36mg，1.483mmol)于水(3mL)中的溶液并在室温搅拌所得混合物72h。用H2O(7mL)稀释反应混合物并用Et2O(10mL)洗涤。然后用1N HCl酸化水层至pH约2并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-19(0.18g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.27-5.20(m，1H)，2.97(s，3H)，1.45-1.35(m，7H)。
Cap L-20
通过采用针对合成Cap L-6所述的操作，自1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-醇开始，制备Cap L-20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(br.s.，1H)，1.60(s，6H)，1.26(br.s.，2H)，0.97(br.s.，2H)。
Cap L-21
Cap L-21步骤a
将(0.449mL，2.433mmol)加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯(300mg，1.106mmol)于DCM(15mL)中的溶液中，接着加入催化量的EtOH(0.032mL，0.553mmol)并在室温搅拌所得溶液16h。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用DCM(2X)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄-橙色油状物，通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)纯化，得到Cap L-21步骤a，其为无色油状物(619mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，2.18-2.07(m，4H)，2.07-1.88(m，4H)，1.41(s，9H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-94.27(d，J＝227.3Hz，1F)，-101.43(d，J＝227.1Hz，1F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.0，155.2(s，2C)，122.2(t，J＝242.0Hz，2C)，80.4(br.s.，1C)，57.6，52.4，29.75-29.47(m，2C)，29.4，29.1，28.2(s，3C)。
将LiOH(22.86mg，0.955mmol)于水(3mL)中的溶液加至Cap L-21步骤a(140mg，0.477mmol)于THF(5mL)中的溶液中并在室温搅拌所得混合物3h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用E2O(10mL)洗涤。然后用1N HCl酸化水层至pH约2并用EtOAc(3X 10mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到白色固体，其对应于Cap L-21(50mg)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(br.s.，1H)，7.45-7.21(m，1H)，2.10(br.s.，2H)，1.98-1.78(m，6H)，1.38(s，9H)。
Cap L-22
通过采用针对合成Cap L-18所述的操作，自(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸开始，制备Cap L-22。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.41(br.s.，1H)，3.18(q，J＝10.1Hz，2H)，1.19(s，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-71.13(s，3F)。
Cap L-23
Cap L-23步骤a
将(S)-哌啶-2-甲酸甲酯，HCl(0.5g，2.78mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.802mL，5.57mmol)和DIEA(1.458mL，8.35mmol)于DMF(20mL)中的溶液加热至50℃且保持24h。减压除去挥发物并通过快速色谱(15％EtOAc/Hex)纯化残余物。分离出透明油状物，其对应于Cap L-23步骤a(0.385g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，3.55(t，J＝4.8Hz，1H)，3.22-3.03(m，3H)，2.71(dt，J＝11.2，4.4Hz，1H)，1.98(dq，J＝13.3，4.4Hz，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.64-1.48(m，3H)，1.33-1.23(m，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-71.28(s，3F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.5，125.7(q，J＝279.7Hz，1C)，62.8，57.0(q，J＝30.8Hz，1C)，51.5，50.3，28.8，25.5，20.9。
在0℃将LiOH(0.082g，3.42mmol)于水(3mL)加至Cap L-23步骤a(0.385g，1.710mmol)于THF(10mL)中的溶液并在室温搅拌所得混合物3h。然后用H2O(10mL)稀释混合物并用Et2O(10mL)洗涤。然后用10％柠檬酸水溶液酸化水层并用EtOAc(3x 10ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到白色固体，其对应于Cap L-23(0.35g)，未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(br.s.，1H)，3.50(t，J＝4.3Hz，1H)，3.44-3.16(m，3H)，3.00(t，J＝10.7Hz，1H)，2.63(d，J＝11.3Hz，1H)，2.00-1.83(m，1H)，1.73-1.59(m，1H)，1.57-1.40(m，3H)，1.24-1.07(m，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-70.03(s，3F)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.0，129.59-117.32(m，J＝234.3，234.3，234.3Hz，1C)，61.8，56.0(q，J＝29.3Hz，1C)，49.4，28.3，25.2，20.6。
Cap L-24
通过采用针对合成Cap L-22所述的操作，自(S)-吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐开始，制备Cap L-24。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(br.s.，1H)，3.54(dd，J＝9.4，3.6Hz，1H)，3.43-3.18(m，3H)，2.83-2.68(m，1H)，2.31-2.17(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，1.99-1.77(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-70.35(s，3F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.7，124.8(q，J＝276.7Hz，1C)，66.7，55.8(q，J＝31.6Hz，1C)，55.2，30.2，24.5。
Cap L-25
将LiOH(0.046g，1.928mmol)于水(2mL)中的溶液加至(S)-2，2-二甲基噁唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯·4-甲基酯(0.5g，1.928mmol)于THF(6mL)中的溶液中。在室温搅拌所得混合物48h，用1N盐酸水溶液酸化至pH 4并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩，得到Cap L-25(0.2g)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)δ12.72(br.s.，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.93(dt，J＝9.0，3.3Hz，1H)，1.56-1.51(m，3H)，1.42(s，7H)，1.39-1.33(m，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)δ172.32-171.83(m)，150.7，93.76-93.42(m)，79.66-79.01(m)，65.94-65.54(m)，58.79-58.57(m)，28.05-27.74(m，3C)，24.93-24.75(m)，24.16-23.99(m)。
Cap L-26
通过采用针对合成Cap L-3所述的操作，自3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸开始，制备Cap L-26。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04(d，J＝6.5Hz，2H)，4.81(d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.1，152.8，76.6，58.2，54.5。
Cap L-27
通过采用针对合成Cap L-18所述的操作，自2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸开始，制备Cap L-27。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30-3.22(m，2H)，2.42(s，3H)，1.26(s，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-70.48(s，3F)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ176.9，126.0(q，J＝268.2Hz，1C)，62.1，53.0(d，J＝30.1Hz，1C)，39.00-38.91(m，1C)，24.8(s，2C)。
Cap L-28
Cap L-28步骤a
将TMS-重氮甲烷(2M于Et2O中的溶液)(2.011mL，4.02mmol)滴加至(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(0.93g，4.02mmol)于苯(20mL)和MeOH(15mL)中的溶液中直至溶液仍为黄色且再未观察到气体逸出。减压除去溶剂并分离出透明油状物，其对应于Cap L-28步骤a(0.96g)。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ4.60-4.21(m，2H)，3.89(d，J＝10.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.63(dd，J＝11.8，3.8Hz，1H)，3.53-3.41(m，1H)，3.36-3.13(m，1H)，1.46(d，J＝15.1Hz，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ170.98-170.37(m，1C)，155.7(br.s.，1C)，80.6，68.09-66.99(m，1C)，66.81-66.19(m，1C)，55.71-53.50(m，1C)，52.3，42.46-39.94(m，1C)，28.2(br.s.，3C)。
Cap L-28步骤b
将HCl(5.10mL，20.39mmol)滴加至Cap L-28步骤a(1g，4.08mmol)于DCM(30mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物3h。减压除去溶剂并分离出白色固体，其对应于Cap L-28步骤b，HCl(0.73g)。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.37(dd，J＝7.5，3.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.28-3.20(m，1H)，3.15-3.03(m，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)d 166.6，64.5，62.9，53.7，53.0，41.6。
然后通过采用针对合成Cap L-23所述的操作制备Cap L-28。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(br.s.，1H)，4.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.71(d，J＝10.8Hz，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.54-3.27(m，4H)，3.23-3.09(m，1H)，2.56(d，J＝9.8Hz，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-70.22(br.s.，3F)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.3，132.72-118.59(q，J＝277.4，Hz，1C)，68.5，66.5，61.2，56.22-55.26(t，J＝30.1Hz，1C)，48.3。
将2-氧代丙酸(1.200mL，17.03mmol)、1，3-丙二醇(1.834mL，25.6mmol)和Amberlite 15(2g，17.03mmol)于苯(50mL)中的混合物在Dean-Stark器中回流加热16h。冷却后，过滤反应混合物并减压浓缩。将残余物再溶于2M NaOH水溶液(10mL)中并加热至回流且保持2h。然后用冰冷的6M H3PO4水溶液酸化反应混合物至pH＝1并迅速用EtOAc(3x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状物，其对应于Cap L-29，静置后固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.08-3.98(m，2H)，3.97-3.88(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，1.57(s，2H)，1.41(dd，J＝13.6，1.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.2，98.1，63.2(s，2C)，26.0，24.4。
Cap L-30
通过采用针对合成Cap L-29所述的操作，自环丙烷-1，1-二基二甲醇开始，制备Cap L-30。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(br.s.，1H)，4.06(d，J＝11.8Hz，2H)，3.07(d，J＝12.0Hz，2H)，1.38(s，3H)，0.62-0.51(m，2H)，0.33-0.27(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.4，97.7，69.0(s，2C)，25.6，16.5，12.8，4.4。
Cap L-31
Cap L-31步骤a
向2-氧代丙酸甲酯(0.867mL，9.60mmol)和(2S，4S)-戊-2，4-二醇(0.5g，4.80mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(1.217mL，9.60mmol)并在室温搅拌混合物24h。小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并在室温搅拌30min。将反应混合物的体积真空减至其原始体积的三分之一，然后用CH2Cl2(3X 10mL)萃取且干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。回收黄色油状物并通过快速色谱(10％EtOAc/Hex)纯化。回收透明油状物，其对应于Cap L-31步骤a(0.32g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20-4.03(m，2H)，3.76(s，3H)，1.73-1.64(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.48(s，3H)，1.23(dd，J＝6.3，2.0Hz，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.0，97.1，65.6，64.7，52.3，38.4，25.0，21.6，20.2。
将Cap L-31步骤a(0.27g，1.434mmol)和NaOH(0.258g，6.46mmol)于THF(10mL)andH2O(5mL)中的溶液在室温搅拌3h。真空浓缩反应混合物并用冷的6N H3PO4酸化水层至pH＝2且用EtOAc(3X)快速萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到回收油状物，其对应于Cap L-31(0.22g)。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.17-4.00(m，2H)，1.63-1.53(m，1H)，1.53-1.45(m，1H)，1.32(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.7，96.1，65.1，63.8，37.7，25.0，21.6，20.2。
Cap L-32
Cap L-32步骤a
将DBU(1.021mL，6.77mmol)加至(R)-2-羟基-3-甲基丁酸(0.8g，6.77mmol)和苄基溴(1.390g，8.13mmol)于DMF(10mL)中的溶液中并在室温搅拌所得淡黄色溶液16h。然后将混合物吸收于EtOAc(50mL)和水(30ml)中并分出有机层。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层，在(MgSO4)，过滤并浓缩，得到透明油状物。通过快速色谱(10％EtOAc/己烷)纯化残余物。回收透明油状物，其对应于Cap L-32步骤a(1.3g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(m，5H)，5.30-5.17(m，2H)，4.10(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝6.1，1.9Hz，1H)，2.11(dtd，J＝13.8，6.9，3.5Hz，1H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.8，135.2，128.6(s，2C)，128.5，128.4(s，2C)，75.0，67.3，32.2，18.8，15.9。
Cap L-32步骤b
将氧化银(I)(1.113g，4.80mmol)加至Cap L-32步骤a(0.5g，2.401mmol)和MeI(0.751mL，12.00mmol)于E2O(10mL)中的溶液中并在40℃搅拌悬浮液72h。经玻璃纤维滤器过滤悬浮液以除去银盐并减压浓缩。回收透明油状物并通过快速色谱(2％EtOAc/己烷)纯化该残余物。回收透明油状物，其对应于Cap L-32步骤b(0.14g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，5.26-5.16(m，2H)，3.56(d，J＝5.5Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.07(quind，J＝6.8，5.5Hz，1H)，0.95(d，J＝4.5Hz，3H)，0.93(d，J＝4.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.1，135.7，128.5(s，2C)，128.3(s，2C)，128.3，85.9，66.3，58.5，31.5，18.6，17.5。
将Pd/C(0.029g，0.027mmol)加至Cap L-32步骤b(0.12g，0.540mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中并将混合物置于1atm H2(1.088mg，0.540mmol)(气球)下且在室温搅拌3h。经硅藻土垫过滤催化剂并真空浓缩。回收透明油状物，其对应于Cap L-32(0.07g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(br.s.，1H)，3.56(d，J＝4.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.09(dq，J＝11.8，6.8Hz，1H)，1.00(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ177.3，85.4，58.8，31.3，18.6，17.2。
Cap L-33
Cap L-33步骤a
向乙醇(15mL)和NaOEt(21％于乙醇中的溶液，1.619mL，4.34mmol)中的混合物中加入固体(1s，4s)-1-甲基-2，5，7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷-6-酮(2.5g，17.35mmol，根据Gellas和Thiallier，Carbohydrate Research，1973，20，21的方法自丙酮酸甲酯和甘油获得)，形成透明溶液。在室温搅拌混合物16小时。在室温向该乙醇性(ethanolic)溶液中加入2.5mL湿体积的酸性形式的dowex树脂(50W 8X-200)并继续搅拌30分钟，然后将其过滤除去。真空干燥滤液，得到黄色糖浆状物，其对应于Cap L-33步骤a(2.5g)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.79-4.76(m，1H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，4.12-4.10(m，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.93-3.84(m，1H)，3.52-3.43(m，2H)，1.50(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.0，97.8，67.5(s，2C)，61.9，61.1，24.3，14.1。
Cap L-33步骤b
在-78℃将草酰氯(1.376mL，15.77mmol)加至含DCM(25mL)的250ml RBF中。再冷却混合物至-78℃，并以慢至足以容许适当排空逸出气体的速率滴加DMSO(1.213mL，17.09mmol)。在-78℃搅拌混合物30min，接着加入Cap L-33步骤a(2.5g，13.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在-78℃继续搅拌45min，然后用Et3N(4.40mL，31.5mmol)处理反应混合物。在-78℃搅拌所得白色悬浮液30min，然后在0℃再搅拌30min。用50ml饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用萃取DCM(4X 20mL)水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩，得到透明黄色油状物。通过快速色谱(15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到Cap L-33步骤b(0.54g)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42-4.34(m，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.29-4.23(m，J＝1.0Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
Cap L-33步骤c
将Cap L-33步骤b(0.36g，1.913mmol)于DCM(10mL)中的溶液用(0.882mL，4.78mmol)处理并将黄色溶液在室温搅拌2h。冷却反应混合物至0℃，用CH2Cl2(5mL)稀释并小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。搅拌混合物15min直至气体逸出停止并用CH2Cl2(2x)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。回收油状物，其对应于粗CapL-33步骤c(0.1g)且未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.06-3.88(m，4H)，1.58(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.09(d，J＝251.4Hz，1F)，-116.34(d，J＝251.4Hz，1F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.6，113.3(t，J＝243.5Hz，1C)，98.3，65.7(d，J＝27.7Hz，1C)，65.2(d，J＝28.5Hz，1C)，62.2，24.2，14.1。
将LiOH.H2O(23.96mg，0.571mmol)于H2O(1.5mL)中的溶液加至Cap L-33步骤c(60mg，0.285mmol)于THF(5mL)中的溶液中并在室温搅拌所得混合物3h。然后用6M H3PO4酸化反应混合物直至pH约2并用EtOAc(3X)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到Cap L-33(50mg)，其为棕色油状物。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(br.s.，1H)，4.14-3.95(m，4H)，1.66(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.89(d，J＝250.4Hz，1F)，-116.17(d，J＝250.4Hz，1F)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.4，114.6(d，J＝242.8Hz，1C)，112.1(d，J＝243.5Hz，1C)，98.1，65.8(d，J＝28.5Hz，1C)，65.4(d，J＝28.5Hz，1C)，24.0.
Cap L-34
通过采用针对合成Cap L-31所述的操作，自(2R，4R)-戊-2，4-二醇开始，制备CapL-34。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(br.s.，1H)，4.15(dq，J＝13.2，6.4Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.55(s，3H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ175.5(br.s.，1C)，97.5，65.5(s，2C)，38.8，24.2，21.6，20.7
Cap W-16
向N，N-二异丙基乙基胺(6.11mL，35.1mmol)于DCM(50mL)中的冰冷却的溶液中加入呈固体形式的(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(3.715g，29.2mmol)。经滴液漏斗向该混合物中滴加一缩二碳酸二叔丁酯(8.29g，38.0mmol)于DCM(25.00mL)中的溶液。在室温搅拌最终混合物过夜。用5％柠檬酸水溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机相，经干燥MgSO4并蒸发，得到7.6g粘性油状物，其在冰箱中静置后并未固化。将残余物再溶于EtOAc(100mL)中，用0.2M NaOH(100mL)洗涤并在0℃用1M HCl酸化分出的水层至pH2，用固体NaCl饱和并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到Cap W-16(3.90g)，其为泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53-4.27(m，1H)，3.72-3.52(m，2H)，2.00-1.83(m，1H)，1.67(dd，J＝6.7，3.4Hz，1H)，1.56-1.34(m，9H)，0.90-0.64(m，2H)。
Cap W-17
Cap W-17步骤A
在-78℃经由注射器向(S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲基酯(1.552g，5.68mmol)于THF(50mL)中的溶液中滴加2M二异丙基氨基锂于THF中的溶液(3.12mL，6.24mmol)。在-78℃搅拌浅黄色溶液30min(在此段时间过程中其变成浅棕色溶液)后，经由注射器加入碘甲烷(0.389mL，6.24mmol)。在-78℃搅拌2h后，在0℃搅拌反应混合物2h并用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩。通过用梯度0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的FCC(90g硅胶筒)纯化残余物油状物，得到Cap W-17步骤A(526mg)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98-3.81(m，2H)，3.80-3.74(m，3H)，2.81-2.57(m，1H)，2.48-2.26(m，1H)，1.75-1.60(m，3H)，1.53-1.40(m，9H)。
将含有4，4-二氟-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲基酯(118mg，0.423mmol)、THF(4mL)和1M氢氧化钠(4.23mL，4.23mmol)的小瓶密封并在微波系统中在80℃加热2h。真空除去挥发物。用乙醚萃取剩余水层，用5％柠檬酸酸化分出的水层至pH 3，并用NaCl饱和，用EtOAc(10ml，3X)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到Cap W-17(100mg，0.377mmol，89％产率)，其为无色粘性油状物，在实验台上静置后固化。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.93-3.77(m，2H)，2.86-2.61(m，1H)，2.60-2.42(m，1H)，1.71-1.59(m，3H)，1.54-1.42(m，9H)。
Cap W-18
Cap W-18步骤A
向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代环己烷甲酸(988mg，3.72mmol)于甲醇(15mL)中的冰冷却的溶液中滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷于己烷中的溶液(7.45mL，14.90mmol)直至溶液变成浅黄色。将其在室温搅拌过夜。真空除去挥发物。通过用梯度20％～50％EtOAc-己烷洗脱的FCC(90g硅胶筒)纯化残余物，得到Cap W-18步骤A(1.01g)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.93(s，1H)，3.84-3.73(m，3H)，2.59-2.19(m，8H)，1.56-1.39(m，9H)。
Cap W-18步骤B
向100ml 3颈圆底烧瓶(RBF)中装入Cap W-18步骤A(1.00g，3.69mmol)和THF(20mL)，用干冰-丙酮浴冷却。经滴液漏斗向该溶液中滴加1M L-Selectride于THF中的溶液(4.43mL，4.43mmol)(其需要5min完成)。在-78℃搅拌3h，然后在-78℃通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释并在室温搅拌1h。用盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过快速色谱(30％至70％丙酮-己烷)纯化残余的油状物。真空浓缩合并的级分，得到期望产物Cap W-18步骤B(910mg)，其为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(br.s.，1H)，3.96(d，J＝2.8Hz，1H)，3.81-3.67(m，4H)，2.38-2.09(m，2H)，1.96-1.63(m，6H)，1.62-1.39(m，9H)。
Cap W-18步骤C
经由注射器向Cap W-18步骤B(890mg，3.26mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.851mL，4.88mmol)于DCM(20mL)中的冰冷却的溶液中滴加甲磺酰氯(0.302mL，3.91mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h。用饱和NaHCO3淬灭，用5％柠檬酸和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。通过用梯度30％～60％EtOAc-己烷洗脱的FCC(90g硅胶筒)纯化残余的固体，得到期望产物Cap W-18步骤C(893mg)，其为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.96(br.s.，1H)，4.81-4.57(m，1H)，3.82-3.70(m，3H)，3.12-2.99(m，3H)，2.32-1.76(m，8H)，1.61(s，1H)，1.46(s，8H)。
Cap W-18步骤D
经由注射器向Cap W-18步骤C(883mg，2.51mmol)于THF(15mL)中的溶液中滴加1M叔丁醇钾/THF(3.27mL，3.27mmol)。在室温搅拌所形成的浅黄色溶液过夜(其在1h后变浑浊)。用水(100ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(20mL)萃取。用NaCl饱和分出的水层并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过快速色谱(10％至40％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-18步骤C(324mg)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.33(t，J＝4.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.28-2.11(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.77(ddd，J＝11.5，9.2，4.5Hz，2H)，1.58-1.39(m，9H)。
将含有Cap W-18步骤C(128mg，0.5mmol)、THF(5mL)和1M氢氧化钠(5.00mL，5mmol)的小瓶密封并在微波系统中在100℃加热2h。真空除去挥发物并用水(5mL)稀释剩余水层且用乙醚(10mL)萃取。用2M HCl酸化分出的水层至pH 3，用NaCl饱和并用EtOAc(5mL，X3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到Cap W-18(85mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.28(t，J＝4.8Hz，1H)，2.21-2.09(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.79(ddd，J＝11.4，9.2，4.5Hz，2H)，1.57(ddd，J＝11.5，9.1，4.3Hz，2H)，1.50-1.42(m，9H)。
Cap W-19
Cap W-19步骤A
向氢化钠(228mg，5.71mmol)(用己烷预洗涤)和DMF(10mL)的冰冷却的混合物中按一份加入呈固体形式的(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(600mg，2.59mmol)。在该温度搅拌所形成的浆液30min，然后滴加碘甲烷(0.485mL，7.78mmol)。在室温搅拌最终反应混合物整个周末。倾倒至水(100mL)中，用EtOAc(20mL，X2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。通过FCC(0％至50％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到Cap W-19步骤A(550mg)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.38(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，3.99(dt，J＝5.1，2.4Hz，1H)，3.81-3.68(m，3H)，3.64-3.53(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.45-2.21(m，2H)，1.55-1.40(m，9H)
向Cap W-19步骤A(140mg，0.540mmol)于MeOH(2mL)和THF(2.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(45.3mg，1.080mmol)于水(2.0mL)中的预制溶液。在室温搅拌所形成的混浊溶液过夜。真空除去挥发物。用水(10mL)稀释剩余的水层，并用乙醚(10mL)萃取。用冰冷却分出的水相并用2M HCl酸化至pH 2，用NaCl饱和，用EtOAc(10mL，X3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到Cap W-19(123mg)，其为无色油状物，静置后固化。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.42-4.22(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.45(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.31-3.24(m，3H)，2.47-2.17(m，2H)，1.56-1.37(m，9H)。
Cap W-20
在-42℃向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(229mg，0.999mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加3M甲基溴化镁于乙醚中的溶液(0.832mL，2.497mmol)。在该温度搅拌混合物1h并用冰浴冷却且搅拌过夜。然后将混合物倾倒至冰冷的1M HCl中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到白色固体，用4∶1己烷-EtOAc(5mK)研磨，得到期望产物Cap W-20(156mg)，其为白色粉末。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.43-4.25(m，1H)，3.52-3.35(m，2H)，2.38-2.07(m，2H)，1.59-1.42(m，11H)，1.40-1.30(m，3H)。
中间体W-1
在4℃将预洗涤的(己烷)氢化钠(183mg，4.58mmol)悬浮于THF(20mL)中，接着慢慢加入1-甲基环丙醇(300mg，4.16mmol)。在该温度搅拌所形成的浅黄色混浊溶液30min，然后加入碳酸二(吡啶-2-基)酯(899mg，4.16mmol)。在室温搅拌最终混合物过夜，倾倒至冰冷的水中，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。通过FCC(0％至50％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到中间体W-1(264mg，1.298mmol，31.2％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.38(m，1H)，7.92-7.76(m，1H)，7.36-7.22(m，1H)，7.19-7.08(m，1H)，1.82-1.63(m，3H)，1.19-1.04(m，2H)，0.83-0.68(m，2H)。
Cap W-21
在密封管中将4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(183mg，0.741mmol)和0.25M氢氧化钠(15mL，3.75mmol)的混合物在油浴中在100℃加热24h。用乙醚萃取混合物并用冰浴冷却分出的水相，用2M HCl酸化至pH 3且用EtOAc(20mL，X3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到Cap W-21(110mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(br.s.，1H)，4.29(s，1H)，1.98-1.65(m，6H)，1.61-1.36(m，6H)。
Cap W-22
Cap W-22步骤A
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(1.36g，10.45mmol)和亚硫酰氯(7.63mL，105mmol)的混合物加热缓慢回流且保持2.5h。然后冷却混合物至室温并真空蒸发。向该四氢-2H-吡喃-4-羰基氯于DCM(15mL)中的溶液中滴加Et3N(4.36mL，31.4mmol)和苄醇(1.622mL，15.68mmol)，同时用冰浴冷却。伴随冷却搅拌所形成的浆液30min，然后在室温搅拌30min。然后依次用水、5％柠檬酸与饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。经MgSO4干燥有机溶液，然后减压浓缩。通过柱色谱(5％至30％EtOAc-己烷)纯化所得残余物，得到Cap W-22步骤A(1.83g)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52-7.31(m，5H)，5.16(s，2H)，3.99(dt，J＝11.5，3.6Hz，2H)，3.45(td，J＝11.2，2.9Hz，2H)，2.69-2.49(m，1H)，2.03-1.73(m，4H)。
Cap W-22步骤B
在-78℃经由注射器向双(异丙基)胺(0.308mL，2.197mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加1.6M丁基锂/己烷(1.373mL，2.197mmol)。在-78℃搅拌所形成的溶液30min后，加入Cap W-22步骤A(440mg，1.998mmol)并再搅拌所得黄色溶液30min。此后，经由注射器滴加碘甲烷(0.149mL，2.397mmol)。在-78℃搅拌30min后，在0℃搅拌反应混合物2h，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过FCC(5％～30％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-22步骤B，其为无色油状物。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+235.2，Rt＝1.95min。
在H2(40psi)下将Cap W-22步骤B(100mg，0.427mmol)和Pd/C(45.4mg，0.043mmol)于MeOH(2mL)中的混合物置于Parr振荡器中且保持4h。经硅藻土过滤混合物并真空蒸发。用己烷研磨残余物，用己烷洗涤并真空干燥滤液，得到Cap W-22(25mg)，其为白色粉末。通过吹入N2慢慢蒸发己烷洗涤溶液，得到另外28mg产物，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.80(dt，J＝11.9，4.2Hz，2H)，3.53(ddd，J＝11.8，10.4，2.5Hz，2H)，2.13-1.95(m，2H)，1.50(ddd，J＝14.0，10.2，4.3Hz，2H)，1.25(s，3H)。
Cap W-23
Cap W-23步骤A
在盖帽小瓶中，将顺式-2，6-二甲基吗啉(460mg，4.00mmol)，benzyl 2-溴-2-甲基丙酸苄酯(514mg，1.999mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.393mL，8.00mmol)于乙腈(10mL)中的混合物在微波系统中在105℃加热8h。真空除去溶剂并将残余物吸收于EtOAc中。用水和盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)纯化残余物。浓缩收集的级分，得到产物的TFA盐，其为胶粘性固体。将该残余物溶于MeOH中，倾倒至饱和NaHCO3中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到Cap W-23步骤A(286mg)，其为灰白色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.32(m，5H)，5.27(s，2H)，4.08(ddd，J＝10.7，6.3，1.9Hz，2H)，3.40(d，J＝11.3Hz，2H)，2.74(t，J＝11.2Hz，2H)，1.72(s，6H)，1.19(d，J＝6.3Hz，6H)。
在50psi H2下将含10％Pd/C(53.3mg，0.050mmol)、Cap W-23步骤A(286mg，0.932mmol)和MeOH(4mL)的容器置于Parr振荡器上过夜。经硅藻土过滤悬浮液并真空蒸发，得到Cap W-23(90mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.10-3.86(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，2.71(t，J＝11.4Hz，2H)，1.49(s，6H)，1.25(d，J＝6.5Hz，6H)。
Cap W-24
Cap W-24步骤A
在-78℃经滴液漏斗向6-甲基庚-5-烯-2-酮(5.05g，40mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加0.5M乙炔基溴化镁/THF(96mL，48.0mmol)。使所形成的白色浆液温热至室温并搅拌2h。用饱和NH4Cl淬灭，用乙醚洗涤。用盐水洗涤分出的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发。通过FCC(0％至35％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到期望产物Cap W-24步骤A(5.87g)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.28-5.12(m，1H)，2.48(s，1H)，2.39-2.26(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.09(br.s.，1H)，1.79-1.65(m，8H)，1.56-1.50(m，3H)。
Cap W-24步骤B
将Cap W-24步骤A(3.87g，25.4mmol)和Amberlyst(R)15(1.00g，25.4mmol)于DCM(50mL)中的混合物加热至缓慢回流且保持6h。冷却混合物至室温，过滤并用DCM洗涤树脂。用饱和NaHCO3与盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤并未经加热真空蒸发。通过室内真空蒸馏纯化残余油状物，收集在90至95℃蒸馏的级分，得到Cap W-24步骤B(3.50g)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.37(s，1H)，2.03(qt，J＝13.5，3.4Hz，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.70-1.54(m，2H)，1.53-1.47(m，6H)，1.45-1.31(m，2H)，1.23-1.18(m，3H)。
Cap W-24步骤C
在4℃经滴液漏斗向Cap W-24步骤B(228mg，1.5mmol)于丙酮(8mL)中的溶液中滴加高锰酸钾(711mg，4.50mmol)于水(8mL)中的预制溶液。在室温搅拌所得混合物过夜并用异丙醇(2ml)淬灭，搅拌1h，经硅藻土床过滤并真空蒸发。用1M HCl稀释剩余水层并用EtOAc萃取。用盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到期望产物Cap W-24(265mg)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.06-1.98(m，1H)，1.73(quin，J＝6.1Hz，2H)，1.63-1.44(m，6H)，1.29(d，J＝16.6Hz，6H)。
Cap W-25和Cap W-26
Cap W-25/Cap W-26步骤A
将3-氧代环丁烷甲酸(2.15g，18.84mmol)、苄醇(2.145mL，20.73mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺，HCl(5.42g，28.3mmol)于DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌18小时。用水(3x)洗涤反应混合物并用DCM萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，经干燥无水MgSO4，并真空浓缩。通过FCC(0％至35％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到期望产物Cap W-25/Cap W-26步骤A(3.15g)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，5H)，5.21(s，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.36-3.28(m，3H)。
Cap W-25/Cap W-26步骤B
在0℃向Cap W-25/Cap W-26步骤A(613mg，3mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加3.18M甲基溴化镁于乙醚中的溶液(1.321mL，4.2mmol)。在该温度搅拌所形成的黄褐色溶液4h并倾倒至冰冷的1M HCl上。然后用NaCl饱和混合物，用EtOAc萃取并用盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过制备型HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化残余油状物，得到对应于Cap W-25步骤B的主要产物(160mg)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.32(m，5H)，5.15(s，2H)，2.90-2.67(m，1H)，2.48-2.27(m，4H)，2.24-2.09(m，2H)，1.40(s，3H)。还分离出极性更大的次要产物且其对应于Cap W-26步骤B(60mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.16(s，2H)，3.23(tt，J＝9.7，6.8Hz，1H)，2.50-2.30(m，4H)，1.48-1.36(m，3H)。
在30psi H2下将含Cap W-25步骤B(80mg，0.363mmol)、Pd/(38.7mg，0.036mmol)和MeOH(5mL)的容器置于Parr振荡器上5h。经硅藻土床过滤悬浮液并真空蒸发，得到Cap W-25(25mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.69(s，1H)，2.84-2.60(m，1H)，2.41-2.21(m，4H)，1.48-1.29(m，3H)。
通过与上文针对Cap W-25所述相同的程序制备Cap W-26。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.20-2.99(m，1H)，2.41-2.21(m，4H)，1.43-1.27(m，3H)
Cap W-27
通过与上文针对Cap W-25所述相同的程序制备Cap W-27。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.44-2.28(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.75-1.58(m，4H)，1.57-1.45(m，2H)，1.22(s，3H)。
Cap W-28
Cap W-28步骤A
向装配有Dean-Stork阱的250ml RBF中装入Cap W-25/Cap W-26步骤A(2g，9.79mmol)、聚乙二醇(1.638mL，29.4mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.186g，0.979mmol)和甲苯(50mL)。加热混合物至缓慢回流且保持2h并分出所形成的水。真空除去溶剂并将剩余残余物吸收于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(0％至50％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-28步骤A(1.90g)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.31(m，5H)，5.16(s，2H)，4.01-3.85(m，4H)，3.08-2.91(m，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)。
通过与Cap W-25中所述相同的程序氢化Cap W-28。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.98-3.82(m，4H)，2.87(t，J＝8.7Hz，1H)，2.65-2.46(m，4H)。
Cap W-29和Cap W30
Cap W-29/Cap W-30步骤A
将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.22g，22.57mmol)、碳酸铯(16.18g，49.7mmol)和苄基溴(3.22mL，27.1mmol)于DMF(70mL)中的混合物在油浴中在65℃加热3h。然后将混合物倾入冰冷的水(500ml)中并用EtOAc(100mL，X2)萃取。用水、0.2MNaOH和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(20％至60％丙酮-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-29/Cap W-30步骤A(2.98g)，其为无色粘性油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.31(m，5H)，5.42-5.27(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.40-4.26(m，1H)，3.80-3.51(m，2H)，2.36(dtd，J＝14.4，9.8，4.6Hz，1H)，2.22-2.03(m，1H)，1.57-1.41(m，5H)，1.37(s，5H)。
Cap W-29/Cap W-30步骤B
向Cap W-29/Cap W-30步骤A(2.98g，9.27mmol)、咪唑(3.16g，46.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.113g，0.927mmol)于DMF(20mL)中的冰冷却的溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(2.59mL，20.40mmol)于DMF(10.00mL)中的溶液。在室温搅拌所形成的溶液过夜，倾倒至冰冷的水(300mL)中并用EtOAc(50mL，X2)萃取。用水和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(0％至30％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-29/CapW-30步骤B(3.64g)，其为无色粘性油状物，静置后固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.31(m，5H)，5.36-5.00(m，2H)，4.56-4.23(m，2H)，3.79-3.52(m，1H)，3.48-3.24(m，1H)，2.49-2.25(m，1H)，2.14(dt，J＝12.9，4.7Hz，1H)，，1.48(s，3H)，1.41-1.30(m，6H)，0.98-0.79(m，9H)，0(s，6H)。
Cap W-29/Cap W-30步骤C
在-78℃向经滴液漏斗双(异丙基)胺(1.281mL，9.14mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加1.6M丁基锂/己烷(5.45mL，8.73mmol)。在-78℃搅拌所形成的溶液30min后，加入CapW-29/Cap W-30步骤B(3.62g，8.31mmol)于THF(10.00mL)中的溶液并再搅拌30min。然后，经由注射器滴加碘甲烷(0.673mL，10.80mmol)。在-78℃搅拌2h后，在0℃搅拌反应混合物2h，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过FCC(0％至30％EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-29/Cap W-30步骤C(1.05g)，其为无色粘性油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.32(m，5H)，5.38-4.93(m，2H)，4.54-4.25(m，1H)，3.92-3.57(m，1H)，3.52-3.20(m，1H)，2.41-1.84(m，2H)，1.81-1.54(m，5H)，1.52-1.30(m，10H)，1.03-0.68(m，9H)，0.20--0.01(m，6H)。
Cap W-29步骤D
向Cap W-29/Cap W-30步骤C(950mg，2.113mmol)于THF(10mL)中的冰冷的溶液中滴加1M四丁基氟化铵/THF(4.23mL，4.23mmol)。在该温度搅拌所形成的溶液2h后，用水(50ml)将其淬灭并用乙酸乙酯(20mL，x2)萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过FCC(0％至50％丙酮-己烷)纯化残余油状物，得到Cap W-29/Cap W-30步骤D(590mg)，其为无色粘性油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，5H)，5.38-4.96(m，2H)，4.48(d，J＝2.3Hz，1H)，3.88-3.65(m，1H)，3.62-3.42(m，1H)，2.98-2.97(m，1H)，2.47-2.29(m，1H)，2.16-1.96(m，1H)，1.87-1.61(m，5H)，1.55-1.30(m，9H)。
Cap W-29/Cap W-30步骤E
在0℃向Cap W-29/Cap W-30步骤D(540mg，1.610mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(0.642mL，4.83mmol)。在室温搅拌所形成的溶液3天。将其用冰浴冷却并用DCM稀释后，用饱和Na2HPO4水溶液淬灭反应混合物。分出有机层并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(0％至30％EtOAc-己烷)纯化残余物。收集自柱中的第一洗脱化合物，其为非对映异构纯的Cap W-29步骤E(124mg，将α碳的绝对立体化学归属为2-(S))，呈油状物形式。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.27(m，5H)，5.31-5.02(m，3H)，3.88-3.56(m，2H)，2.53-2.19(m，2H)，1.64(s，3H)，1.43-1.32(m，9H)。
收集自柱中的第二洗脱化合物，其为非对映异构纯的Cap W-30步骤E(280mg，将α碳的绝对立体化学归属为2-(R))，呈淡黄色油状物形式，静置后固化。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.27(m，5H)，5.25-5.03(m，3H)，3.92-3.62(m，2H)，2.67-2.50(m，1H)，2.39-2.15(m，1H)，1.65(d，J＝18.1Hz，3H)，1.43-1.31(m，9H)。
在30psi H2下将含Cap W-29步骤E(100mg，0.296mmol)、10％Pd/C(63mg，0.059mmol)和MeOH(5mL)的容器置于Parr振荡器中且保持24h。经硅藻土床过滤悬浮液并真空蒸发。用己烷研磨残余物，过滤并真空干燥，得到Cap W-29(61mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.40-5.12(m，1H)，3.90-3.55(m，2H)，2.64-2.13(m，2H)，1.72-1.57(m，3H)，1.54-1.39(m，9H).(绝对立体化学通过NOE研究确证)。
Cap W-30
通过根据用于合成Cap W-29的程序进行氢化得到Cap W-30。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ5.29-5.04(m，1H)，3.93-3.59(m，2H)，2.72-2.53(m，1H)，2.41-2.12(m，1H)，1.73-1.57(m，3H)，1.54-1.41(m，9H)。(绝对立体化学通过NOE研究确证)。
Cap B-1
Cap B-1，步骤a
在-78℃向环丁酮(500mg，7.13mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(2487mg，14.27mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加纯态BF3·OEt2(1.446mL，11.41mmol)并搅拌反应混合物5h，同时温热至室温。用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物，用DCM(50mL)稀释。分出有机层并用10％NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱((硅胶60-120，5-10％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-1a(220mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.67(s，3H)，3.22(s，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.02-1.89(m，3H)，1.63-1.48(m，1H)，1.24(s，6H)。
Cap B-1
在0℃向羟基酯B-1a(50mg，0.290mmol)于THF(3mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(69.5mg，2.90mmol)并在室温搅拌12h。然后冷却反应混合物至0℃并用1.5N HCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用DCM(2x50mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-1(22mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ2.40-2.29(m，2H)，1.87-1.75(m，3H)，1.47-1.38(m，1H)，1.05(s，6H)。
Cap B-2
Cap B-2，步骤a
在-78℃向环己酮(10.0g，102mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(35.5g，204mmol)于DCM(100mL)中的溶液中滴加纯态BF3.OEt2(20.66mL，163mmol)并搅拌反应混合物5h，同时温热至室温。用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物，用DCM(250mL)稀释。分出有机层并用10％NaHCO3溶液(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，5-10％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-2a(10.2g)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.69(s，3H)，3.14(s，1H)，1.75-1.59(m，3H)，1.56-1.32(m，7H)，1.21(s，6H)。
Cap B-2，步骤b
在0℃向羟基酯B-2a(2g，9.99mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(1.319mL，9.99mmol)并在室温搅拌11h。将反应混合物倾倒至10％NaHCO3(50mL)中并用DCM(50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到酯B-2b(750mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.59-5.54(m，1H)，3.65(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.63-1.52(m，4H)，1.28(s，6H)。
Cap B-2，步骤c
向酯B-2b(650mg，3.57mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pt/C(5％，69.6mg，0.178mmol)。然后加入AcOH(0.204mL，3.57mmol)并用氮气吹扫反应混合物2分钟。然后在环境温度氢化反应混合物2h。经硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(10mL)洗涤。然后减压浓缩滤液，得到酯Cap B-2b(220mg)，其为无色液体，未经进一步纯化即原样用于下一步骤中。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.65(s，3H)，2.00-1.50(m，6H)，1.28-1.14(m，3H)，1.12(s，6H)，1.10-0.90(m，2H)。
Cap B-2
在0℃向酯B-2b(50mg，0.271mmol)于THF(3mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(65.0mg，2.71mmol)并在70℃加热12h。然后冷却反应混合物至0℃并用1.5NHCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用EtOAc(2x50mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-2(20mg)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.82-1.57(m，6H)，1.30-1.15(m，3H)，1.13(s，6H)，1.11-0.95(m，2H)。
Cap B-3和B-4
Cap B-3和B-4，步骤a
在-78℃向(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(500mg，2.87mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.163mL，5.74mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加纯态BF3.OEt2(0.582mL，4.59mmol)并搅拌反应混合物5h，同时温热至室温。用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物，用DCM(50mL)稀释。分出有机层并用10％NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，5-10％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-3a(120mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.73(s，3H)，3.20(s，1H)，1.16(s，6H)，0.74-0.68(m，4H)。
Cap B-3和B-4
在0℃向羟基酯B-3a(50mg，0.316mmol)于THF(3mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(76mg，3.16mmol)并在室温搅拌12h。然后冷却反应混合物至0℃并用1.5N HCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用DCM(2x50mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-3和B-4的混合物(40mg)，其为黄色液体。Cap B-4：1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ2.58(q，J＝7.2，2H)，1.20(s，6H)，1.08(t，J＝7.2，3H)。
Cap B-5
Cap B-5，步骤a
将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.887mL，19.98mmol)和2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(ethyl 2-(triphenylphosphoranylidene)acetate)(13.92g，40.0mmol)于甲苯(50mL)中的溶液在90℃加热12h。冷却反应混合物至室温并真空浓缩。通过(硅胶，40g，Redisep，5-10％EtOAc/石油醚)纯化所得粗品，得到酯B-5a(3.7g)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ5.68-5.67(m，1H)，4.15(q，J＝7.2，3H)，3.75(dt，J＝13.6，5.6，4H)，3.00(dt，J＝6.0，1.2，2H)，2.32(dt，J＝6.0，1.2，2H)，1.27(t，J＝7.2，3H)。
Cap B-5
在0℃向酯B-5a(500mg，2.94mmol)于THF(3mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(704mg，29.4mmol)并在室温搅拌12h。然后冷却反应混合物至0℃用1.5N HCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用DCM(2x50mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-5(300mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.73(s，1H)，3.86-3.72(m，4H)，3.05-2.99(m，2H)，2.41-2.36(m，2H)。
Cap B-6
Cap B-6，步骤a
将三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(800mg，3.63mmol)和NaH(60％于矿物油中，153mg，6.37mmol)于DMSO(10mL)中的溶液在0℃至室温搅拌20分钟。然后冷却反应混合物至0℃并加入酯B-5a(500mg，2.94mmol)于DMSO(5mL)中的溶液且在室温搅拌18h。用水(20mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，10-15％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到酯B-6a(280mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.13(q，J＝7.2，2H)，3.74-3.56(m，4H)，1.77-1.73(m，2H)，1.56-1.42(m，3H)，1.27(t，J＝7.2，3H)，1.17-1.15(m，1H)，0.93-0.88(m，1H)。
Cap B-6
在0℃向酯B-6a(50mg，0.271mmol)于(2∶1∶1)THF(3mL)、MeOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入LiOH(65.0mg，2.71mmol)并在室温搅拌12h。然后冷却反应混合物至0℃并用1.5N HCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用DCM(2x50mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-6(35mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ3.83-3.68(m，4H)，1.85-1.81(m，2H)，1.62-1.42(m，3H)1.21(t，J＝6.4，1H)，1.07-1.01(m，1H)。
Cap B-7
向Cap B-5(100mg，0.703mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(374mg，0.352mmol)并用氮气吹扫反应混合物2分钟。然后在环境温度氢化反应混合物12h。经硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(2x10mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到Cap B-7(82mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.98-3.94(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，2.30(d，J＝6.8，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.71-1.66(m，2H)，1.43-1.28(m，2H)。
Cap B-8
Cap B-8，步骤a
在-78℃向环丁烷甲酸甲酯(250mg，2.190mmol)于THF(3mL)中的经搅拌溶液中滴加LDA(1.095mL，2.190mmol)(2M于THF中的溶液)并在-78℃搅拌反应混合物1h。将环己酮(150mg，1.533mmol)于THF(2mL)中的溶液滴加至该反应混合物中并在-78℃继续搅拌2h且在室温过夜。将冰冷的饱和NH4Cl溶液(10mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x10mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶230-400，3％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-8a(145mg)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.75(s，3H)，2.76(s，1H)，2.41-2.23(m，4H)，1.87-1.73(m，2H)，1.71-1.55(m，8H)，1.45-1.33(m，2H)。
Cap B-8
在0℃将LiOH(56.4mg，2.355mmol)加至羟基酯B-8a(50mg，0.236mmol)于THF(0.5mL)和水(0.5mL)中的经搅拌溶液并在室温搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物。将水(10mL)加至残余物中并用10％EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用DCM(2x10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到Cap B-8(16mg)，其为灰白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ2.41-2.25(m，4H)，1.89-1.51(m，9H)，1.49-1.37(m，2H)，1.18-1.11(m，1H)。
Cap B-9
Cap B-9，步骤a
在-78℃向环丁烷甲酸甲酯(200mg，1.752mmol)于THF(2mL)中的经搅拌溶液中滴加LDA(0.876mL，1.752mmol)(2M于THF中的溶液)并在-78℃搅拌反应混合物1h。将4，4-二氟环己酮(165mg，1.227mmol)于THF(2mL)中的溶液滴加至该反应混合物中；在-78℃继续搅拌2h且在室温过夜。将冰冷的饱和NH4Cl溶液(10mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x10mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶230-400，3％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-9a(220mg)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.79(s，3H)，3.26(s，1H)，2.46-2.35(m，2H)，2.28-2.10(m，4H)，2.01-1.63(m，8H)。
Cap B-9
在0℃将LiOH(48.2mg，2.014mmol)加至羟基酯B-9a(50mg，0.201mmol)于THF(0.5mL)和水(0.5mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌反应混合物过夜。再次将LiOH(48.2mg，2.014mmol)加至该反应混合物中并再继续搅拌24h。减压除去挥发性组分。将水(10mL)加至残余物中并用10％EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用DCM(2x10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到Cap B-9(32mg)，其为灰白色固体。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ2.53-2.42(m，2H)，2.32-2.09(m，4H)，2.05-1.92(m，3H)，1.89-1.72(m，5H)。
Cap B-10
Cap B-10，步骤a
在-78℃向环丁烷甲酸甲酯(200mg，1.752mmol)于THF(2mL)中的经搅拌溶液中滴加LDA(0.876mL，1.752mmol)(2M于THF中的溶液)并在-78℃搅拌反应混合物1h。将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(123mg，1.227mmol)于THF(1mL)中的溶液滴加至该反应混合物中；在-78℃继续搅拌2h并在室温过夜。将冰冷的饱和NH4Cl溶液(10mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x10mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶230-400，18％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-10a(150mg)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.85-3.79(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20(s，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.31-2.20(m，2H)，1.96-1.77(m，4H)，1.45-1.38(m，2H)。
Cap B-10
在0℃将LiOH(168mg，7.00mmol)加至羟基酯B-10a(150mg，0.700mmol)于THF(1mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液中并在室温搅拌反应混合物48h。减压浓缩反应混合物。将水(10mL)加至残余物中并用10％EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用DCM(2x10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到Cap B-10(28mg)，其为白色固体。1HNMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ3.79-3.75(m，4H)，2.39-2.32(m，4H)，1.93-1.74(m，4H)，1.53-1.47(m，2H)。
Cap B-11
Cap B-11，步骤a
在-78℃向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2g，19.98mmol)and((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(6.96g，40.0mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中滴加BF3.OEt2(4.05mL，32.0mmol)并使反应混合物逐渐温热至室温。将冰冷的饱和NH4Cl溶液(100mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x100mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，15％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-11a(4g)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.87-3.75(m，4H)，3.72(s，3H)，3.51-3.50(m，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)，1.24(s，6H)。
Cap B-11，步骤b
在-78℃向羟基酯B-11a(1g，4.94mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中加入DAST(1.307mL，9.89mmol)并将反应混合物逐渐升至室温且搅拌12h。冷却反应混合物至0℃并用冷的10％NaHCO3溶液(50mL)淬灭。用DCM(2x50mL)萃取反应混合物并用水(100mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，5％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到酯Cap B-11b(600mg)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.59-5.57(m，1H)，4.19(dd，J＝2.8，2.4，2H)，3.76(t，J＝5.4，2H)，3.65-3.67(s，3H)，2.08-2.02(m，2H)，1.31(s，6H)。
Cap B-11
向酯Cap B-11b(100mg，0.543mmol)于水(1mL)和THF(1mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(195mg，8.14mmol)并在室温搅拌反应混合物24h。减压除去挥发性组分。将水(10mL)加至残余物中并用10％EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用DCM(2x10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩，得到Cap B-11(80mg)，其为棕色油状物。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ5.67-5.65(m，1H)，4.19(dd，J＝2.8，2.4，2H)，3.78(t，J＝5.4，2H)，2.17-2.01(m，2H)，1.32(s，6H)。
Cap B-12
向Cap B-11(25mg，0.147mmol)于MeOH(1.5mL)中的经搅拌溶液中加入AcOH(0.05mL)，接着加入Pd/C(15.63mg，0.015mmol)并在微量型压力反应釜(tinyclave)中在氢气气氛(5kg/cm2)下搅拌反应混合物过夜。经硅藻土过滤反应混合物并用MeOH(2x5mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，得到Cap B-12(17mg)，其为灰白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝11.2，4.4，2H)，3.41(dt，J＝11.6，2.4，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.56-1.41(m，4H)，1.14(s，6H)。
Cap B-13
Cap B-13，步骤a
在-78℃向环丙烷甲酸叔丁酯(350mg，2.461mmol)于THF中(2mL)中的经搅拌溶液中滴加LDA(1.600mL，3.20mmol)(2M于THF中的溶液)并在-78℃搅拌反应混合物1h。然后滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(172mg，1.723mmol)于THF(1mL)中的溶液；在-78℃继续搅拌1h且在室温过夜。将冰冷的饱和NH4Cl溶液(10mL)加至反应混合物中并用EtOAc(2x20mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过CombiflashIsco(硅胶，4g，Redisep，18％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-13a(350mg)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.51-4.48(m，1H)，3.84(dt，J＝11.6，2.4，2H)，3.78-3.72(m，2H)，1.62-1.48(m，4H)，1.42(s，9H)，1.12-1.08(m，2H)，0.95-0.91(m，2H)。
Cap B-13
在0℃向羟基酯B-13a(100mg，0.413mmol)于DCM(0.5mL)中的经搅拌溶液中加入TFA(0.6mL，7.79mmol)于DCM(1.2mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物2h。减压浓缩反应混合物至干。残余物与DCM(3x5mL)共蒸发，得到Cap B-13(85mg)，其为灰白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ3.81-3.75(m，4H)，2.20-2.11(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，1.14-1.11(m，2H)，1.08-1.05(m，2H)。
Cap B-14
Cap B-14，步骤a
在-78℃向羟基酯B-13a(100mg，0.413mmol)于DCM(2mL)中的经搅拌溶液中加入DAST(0.109mL，0.825mmol)并将反应混合物逐渐升至室温且搅拌12h。冷却反应混合物至0℃并用冰冷的10％NaHCO3溶液(10mL)淬灭。用DCM(2x20mL)萃取反应混合物并用水(30mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶60-120，5％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到酯B-14a(35mg)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.86(dd，J＝11.6，6.0，2H)，3.66(dt，J＝11.2，2.0，2H)，2.62-2.43(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.46(s，9H)，1.10-1.01(m，4H)。
Cap B-14
在0℃向酯B-14a(200mg，0.819mmol)于DCM(0.5mL)中的经搅拌溶液中加入TFA(0.378mL，4.91mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物2h。减压反应混合物浓缩至干。残余物与DCM(3x5mL)共蒸发，得到Cap B-14(150mg)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.92(dd，J＝11.6，5.6，2H)，3.69(dt，J＝11.2，2.0，2H)，2.67-2.46(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.34-1.20(m，4H)。
Cap B-15
在0℃向Cap B-14(330mg，1.753mmol)于DCM(1mL)中的经搅拌溶液中滴加BF3.OEt2(1.111mL，8.77mmol)并在0℃反应混合物搅拌1h且在室温搅拌12h。在室温减压浓缩反应混合物。将水(15mL)加至残余物中，接着加入10％NaHCO3溶液(25mL)并用10％EtOAc/石油醚(50mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到Cap B-15(200mg)，其为棕色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ5.67-5.64(m，1H)，4.14-4.11(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)，1.32-1.28(m，2H)，1.02-0.95(m，2H)。
Cap B-16
向Cap B-15(85mg，0.505mmol)于MeOH(2mL)中的经搅拌溶液中加入AcOH(0.01mL)，接着加入Pd/C(26.9mg，0.025mmol)并在微量型压力反应釜中在氢气气氛(5kg/cm2)下在室温搅拌反应混合物12h。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将10％NaHCO3溶液(20mL)加至残余物中并用10％EtOAc/石油醚(20mL)萃取。用1.5N HCl酸化水层并用EtOAc(2x20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到Cap B-16(65mg)，其为棕色胶粘性固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ3.89-3.80(m，2H)，3.30-3.12(m，2H)，1.59-1.38(m，5H)，0.95-0.70(m，4H)。
Cap B-17
Cap B-17，步骤a
在-78℃向环丙烷甲酸叔丁酯(0.5g，3.52mmol)于THF(4mL)中的经搅拌溶液中加入LDA(0.452g，4.22mmol)并搅拌2h。然后在-78℃滴加环己酮(0.207g，2.110mmol)并在相同温度搅拌2h，将反应混合物慢慢升至环境温度并搅拌12h。用水(50mL)淬灭并用EtOAc(250mL)萃取反应混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，5-10％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-17a(0.3g)，其为淡黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ3.82(s，1H)，2.03(dt，J＝13.2，4.4，2H)，1.65-1.49(m，3H)，1.46-1.32(m，4H)，1.37(s，9H)，1.13-1.10(m，1H)，0.97-0.94(m，2H)，0.80-0.77(m，2H)。
Cap B-17
在环境温度向羟基酯B-17a(0.1g，0.416mmol)于DCM(1mL)中的经搅拌溶液中滴加TFA(0.5mL，6.49mmol)并搅拌反应混合物2h。减压蒸发挥发性组分，得到Cap B-17(0.08g)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ12.08(s，1H)，5.55-5.53(m，1H)，2.07-2.05(m，2H)，1.97-1.95(m，2H)，1.58-1.48(m，4H)，1.13-1.08(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)。
Cap B-18
Cap B-18，步骤a
在-20℃向1-(4，4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯(0.2g，0.724mmol)于DCM(4mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(0.096mL，0.724mmol)并将反应混合物慢慢升至环境温度且搅拌1h。然后用饱和NaHCO3(25mL)淬灭反应混合物并用DCM(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，4％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到酯B-18a(0.07g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ2.70-2.49(m，2H)，2.10-1.92(m，4H)，1.87-1.78(m，2H)，1.43(s，9H)，1.12-1.09(m，2H)，1.06-1.03(m，2H)。
Cap B-18
在0℃向酯B-18a(0.06g，0.216mmol)于DCM(1mL)中的经搅拌溶液中加入TFA(0.083mL，1.078mmol)并在相同温度搅拌1h。减压蒸发反应混合物并将所得粗品与DCM(3x5mL)共蒸发，高真空干燥，得到Cap B-18(0.045g)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ2.75-2.50(m，2H)，2.09-1.97(m，4H)，1.85-1.78(m，2H)，1.24-1.21(m，2H)，1.12-1.05(m，2H)。
Cap B-19
Cap B-19，步骤a
在-78℃向环丁烷甲酸甲酯(0.44g，3.85mmol)于THF中(2mL)中的经搅拌溶液中滴加LDA(0.496g，4.63mmol)并在相同温度搅拌所得混合物2h。然后在-78℃滴加无水丙酮(0.198mL，2.70mmol)；将反应混合物慢慢升至环境温度且搅拌12h。用碎冰淬灭反应混合物并用EtOAc(100mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过(硅胶230-400，8％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-19a(0.25g)，其为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ4.63(s，1H)，3.62(s，3H)，2.40-2.34(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.01(s，6H)。
Cap B-19
向羟基酯B-19a(0.12g，0.697mmol)于THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.083g，3.48mmol)并在室温搅拌所得反应混合物12h。然后，减压除去挥发性组分。将所得残余物溶于水(50mL)中并用0.5N HCl溶液将pH调至4-5。用DCM(250mL)萃取水溶液，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cap B-19(0.065g)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ2.55-2.44(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.05-1.84(m，2H)，1.37(s，6H)。
Cap B-20
Cap B-20，步骤a
在室温向3-氧代丁酸乙酯(1g，7.68mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌溶液中加入K2CO3(3.19g，23.05mmol)，接着滴加1，2-二溴乙烷(3.61g，19.2mmol)。在环境温度搅拌反应混合物48h并用水(50mL)淬灭。用EtOAc(200mL)萃取反应混合物，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，2％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到酮酯B-20a(0.6g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：4.20(q，d＝7.2，2H)，2.46(s，3H)，1.46(s，4H)，1.28(t，J＝7.2，3H)。
Cap B-20
向酮酯B-20a(0.3g，1.921mmol)于MeOH(4mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.460g，19.21mmol)并在室温所得混合物搅拌12h。减压蒸发挥发性组分并用水(50mL)稀释。用1N HCl调节反应混合物的pH至3-4并用DCM(250mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发，得到Cap B-20(0.07g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ2.12(s，3H)，2.01-1.98(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)。
Cap B-21
Cap B-21，步骤a
在室温向3-(((3-氧代丁酰基)氧基)甲基)苯-1-基鎓(1g，5.23mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌溶液中加入K2CO3(2.168g，15.69mmol)，接着滴加1，2-二溴乙烷(2.456g，13.08mmol)。在环境温度搅拌反应混合物24h，然后加热至80℃且保持24h。用水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到酮酯B-21a(0.3g)。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.39-7.33(m，5H)，5.20(s，2H)，2.40(s，3H)，1.50-1.42(m，4H)。
Cap B-21，步骤b
在0℃向酮酯B-21a(0.5g，2.291mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中加入MeMgBr(0.273g，2.291mmol)并将所得混合物慢慢升至环境温度且搅拌12h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc(200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，12％EtOAc/石油醚)纯化粗品，得到羟基酯B-21b(0.3g)。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ7.38-7.33(m，5H)，5.08(s，2H)，1.39(s，6H)，1.10-1.09(m，4H)。
Cap B-21
向羟基酯B-21b(0.1g，0.427mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.018g，0.017mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-21(0.06g)，其为白色固体。1HNMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ1.37(s，6H)，1.09-1.05(m，4H)。
Cap B-22
Cap B-22，步骤a
在-20℃向羟基酯B-21b(0.2g，0.854mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(0.135mL，1.024mmol)并将反应混合物慢慢升至环境温度且搅拌2h。冷却反应混合物至0℃并用饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发，得到酯Cap B-22a(0.15g)，其为棕色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.36-7.28(m，5H)，5.07(s，2H)，1.58(d，J＝23.6，6H)，1.22-1.19(m，2H)，1.15-1.13(m，2H)。
Cap B-22
向酯B-22a(0.1g，0.423mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.018g，0.017mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-22(0.04g)，其为白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ1.58(d，J＝23.6，6H)，1.17-1.15(m，2H)，1.10-1.08(m，2H)。
Cap B-23
Cap B-23，步骤a
在0℃向酮酯Cap B-21a(0.4g，1.833mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中逐份加入NaBH4(0.069g，1.833mmol)并在相同温度搅拌所得混合物1h。减压蒸发溶剂并将所得粗品溶于水(20mL)中。用1.5N HCl调节反应混合物的pH至5-6。用DCM(200mL)萃取水层并经Na2SO4干燥水层，过滤并减压蒸发，得到羟基酯B-23a(0.3g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.38-7.25(m，5H)，5.12(ABq，J＝12.4，2H)，3.63(q，J＝6.4，1H)，1.32-1.22(m，2H)，1.26(d，J＝6.4，3H)，0.97-0.92(m，1H)，0.86-0.82(m，1H)。
Cap B-23
向羟基酯B-23a(0.2g，0.908mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.966g，0.908mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-23(0.09g)，其为淡黄色液体。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.61-3.57(m，1H)，1.37-1.21(m，2H)，1.28(d，J＝6.4，3H)，1.00-0.95(m，1H)，0.87-0.81(m，1H)。
Cap B-24
Cap B-24，步骤a
在-20℃向羟基酯B-23a(0.2g，0.908mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(0.144mL，1.090mmol)并将反应混合物慢慢升至环境温度且搅拌2h。冷却反应混合物至0℃并用饱和NaHCO3(50mL)淬灭。用DCM(200mL)萃取反应混合物，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到酯Cap B-24a(0.15g)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.38-7.28(m，5H)，5.12(dq，J＝47.2，6.4，1H)，5.11(s，2H)，1.37(dd，J＝27.6，6.4，3H)，1.31-1.20(m，2H)，1.14-1.08(m，1H)，0.98-0.92(m，1H)。
Cap B-24
向酯B-24a(0.15g，0.675mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.718g，0.675mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-24(0.06g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.53(br s，1H)，5.55(dq，J＝47.2，6.4，1H)，1.38(dd，J＝24.4，6.4，3H)，1.36-1.24(m，2H)，1.17-1.12(m，1H)，1.02-0.98(m，1H)。
Cap B-25
Cap B-25，步骤a
在室温向3-氧代丁酸苄酯(3g，15.61mmol)于DMSO(30mL)中的经搅拌溶液中加入K2CO3(6.47g，46.8mmol)，接着滴加MeI(2.93mL，46.8mmol)。然后在环境温度搅拌反应混合物24h。用水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压蒸发。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化粗品，得到酮酯B-25a(3g)。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：7.36-7.31(m，5H)，5.17(s，2H)，2.08(s，3H)，1.38(s，6H)。
Cap B-25，步骤b
在0℃向酮酯B-25a(0.5g，2.270mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中加入MeMgBr(0.271g，2.270mmol)并使所得混合物升至环境温度且搅拌12h。用水淬灭反应混合物并用EtOAc(200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，15％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到羟基酯B-25b(0.3g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.38-7.33(m，5H)，5.16(s，2H)，3.59(s，1H)，1.26(s，6H)，1.17(s，6H)。
Cap B-25，步骤c
在-20℃向羟基酯B-25b(0.2g，0.846mmol)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(0.134mL，1.016mmol)并将反应混合物慢慢升至环境温度且搅拌2h。冷却反应混合物至0℃并用饱和NaHCO3(50mL)淬灭且用DCM(200mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到酯B-25c(0.12g)，其为棕色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：7.37-7.30(m，5H)，5.12(s，2H)，1.33(s，6H)，1.31-1.10(m，6H)。
Cap B-25
向酯B-25c(0.1g，0.420mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.018g，0.017mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-25(0.04g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.43(d，J＝22.4，6H)，1.27(s，6H)。
Cap B-26
Cap B-26，步骤a
在0℃向酮酯B-25a(0.8g，3.63mmol)于MeOH(10mL)中的经搅拌溶液中逐份加入NaBH4(0.137g，3.63mmol)并在相同温度搅拌所得混合物1h。减压蒸发溶剂并将所得粗品溶于水(20mL)中。用1.5N HCl调节反应混合物的pH至5-6。用DCM(200mL)萃取水层并经Na2SO4干燥水层，过滤并减压蒸发，得到羟基酯B-26a(0.7g)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：7.39-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，3.90-3.87(m，1H)，2.54(br s，1H)，1.20(s，6H)，1.13(d，J＝6.4，3H)。
Cap B-26
向羟基酯B-26a(0.5g，2.249mmol)于EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(2.394g，2.249mmol)并使所得混合物在气球压力下经受氢化12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-26(0.2g)，其为无色液体。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：3.92-3.87(m，1H)，1.24(s，6H)，1.21(d，J＝6.4，3H)。
Cap B-27
Cap B-27，步骤a
在室温向酮酯B-21a(0.5g，2.291mmol)于Et2O(5mL)中的经搅拌溶液中逐份加入亚甲基三苯基膦(0.760g，2.75mmol)并搅拌4h。用水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，5％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到酯B-27a(0.5g)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.38-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，4.94-4.89(m，2H)，1.88(dd，J＝1.2，0.8，3H)，1.37-1.35(m，2H)，0.97-0.94(m，2H)。
Cap B-27
向酯B-27a(0.2g，0.925mmol)于MeOH(5mL)和水(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.111g，4.62mmol)并在环境温度搅拌所得混合物14h。减压蒸发挥发性组分并用水(25mL)稀释所得残余物。用1N HCl调节反应混合物的pH至3-4并用DCM(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发，得到Cap B-27(0.045g)，其为棕色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.98-4.91(m，2H)，1.90(dd，J＝1.2，0.8，3H)，1.42-1.39(m，2H)，1.03-1.00(m，2H)。
Cap B-28
Cap B-28，步骤a
在室温向酮酯B-25a(0.5g，2.270mmol)于Et2O(5mL)中的经搅拌溶液中逐份加入亚甲基三苯基膦(0.753g，2.72mmol)并搅拌4h。用水(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(硅胶230-400，5％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到酯Cap B-28a(0.5g)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.35-7.29(m，5H)，5.12(s，2H)，4.88-4.86(m，2H)，1.70(dd，J＝1.2，0.8，3H)，1.35(s，6H)。
Cap B-28
向酯B-28a(0.2g，0.916mmol)于MeOH(5mL)和水(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.110g，4.58mmol)并在环境温度搅拌所得混合物14h。减压蒸发挥发性组分并用水(25mL)稀释所得残余物。用1N HCl调节反应混合物的pH至3-4并用DCM(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发，得到Cap B-28(0.035g)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.95-4.92(m，2H)，1.80(dd，J＝1.2，0.8，3H)，1.35(s，6H)。
Cap B-29
向酯B-28a(0.12g，0.550mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.059g，0.550mmol)并使所得混合物在微量型压力反应釜中经受氢化(40psi)12h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到Cap B-29(0.03g)，其为白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δppm 2.02-1.95(m，1H)，1.10(s，6H)，0.90(d，J＝8.0，6H)。
Cap B-30
Cap B-30，步骤a
在-78℃向丙-2-酮(0.5g，8.61mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(3.00g，17.22mmol)于DCM(15mL)中的经搅拌溶液中滴加BF3.OEt2(1.745mL，13.77mmol)。搅拌反应混合物6h，同时温热至环境温度。用10％NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物并将反应混合物溶于EtOAc(50mL)中。分出有机层并用盐水洗涤(25mL)，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶230-400，16％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到羟基酯B-30a(910mg)，其为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ4.33(s，1H)，3.58(s，3H)，1.12(s，6H)，1.11(s，6H)。
Cap B-30
在室温向羟基酯B-30a(800mg，4.99mmol)于THF中(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入LiOH(598mg，24.97mmol)并搅拌过夜。用乙醚(25mL)萃取粗品并分出有机层。用1.5NHCl酸化水层至pH为3-4。然后用5％MeOH/DCM(3x25mL)萃取水相，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到Cap B-30(496mg)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ1.15(s，6H)，1.10(s，6H)。
Cap B-31
Cap B-31，步骤a-1和a-2
在-78℃向环戊酮(5g，59.4mmol)和((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(20.72g，119mmol)于DCM(150mL)中的经搅拌溶液中滴加BF3·OEt2(12.05mL，95mmol)。搅拌反应混合物6h，同时温热至环境温度。用10％NaHCO3(300mL)淬灭反应混合物并分出有机层，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱(硅胶230-400，20％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到羟基酯B-31a-1(6.3g，无色油状物)和酯B-31a-2(2.92g，无色油状物)。B-31a-1：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ4.18(s，1H)，3.56(s，3H)，1.72-1.65(m，4H)，1.51-1.44(m，4H)，1.14(s，6H).B-31a-2：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ5.48(t，J＝2.1，1H)，3.59(s，3H)，2.30-2.18(m，4H)，1.85-1.71(m，2H)，1.24(s，6H)。
Cap B-31
在室温向羟基酯B-31a-1(320mg，1.718mmol)于THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中加入LiOH(411mg，17.18mmol)并搅拌过夜。用乙醚(25mL)萃取粗品并分出有机层。用1.5N HCl酸化水层至pH为3-4。然后用5％MeOH/DCM(2x25mL)萃取水相，用水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到Cap B-31(261mg)，其为淡黄色固体。粗品未经进一步纯化即原样用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ1.77-1.67(m，4H)，1.56-1.42(m，4H)，1.12(s，6H)。
Cap B-32
在室温向酯B-31a-2(110mg，0.654mmol)于THF中(3mL)和水(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(157mg，6.54mmol)。搅拌反应混合物3天。用乙醚(25mL)萃取粗品并分出有机层。用1.5N HCl酸化水层至pH为3-4。用5％MeOH/DCM(3x25mL)萃取水相，用水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到Cap B-32(67mg)，其为胶粘性物质。该物质未经任何进一步纯化即原样用于下一步骤中。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ5.56(dd，J＝4.0，2.0，1H)，2.36-2.31(m，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.33(s，6H)。
Cap B-33
将Cap B-32(70mg，0.454mmol)于MeOH(3mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。然后加入Pd/C(50mg，0.047mmol)并采用真空除去氮气。然后在环境温度在氢气气氛(气球压力)下搅拌反应混合物过夜。经注射器滤器过滤催化剂并用MeOH(4x10mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到Cap B-33(58mg)，其为胶粘性物质。粗品未经进一步纯化即原样用于下一步骤中。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ2.20-2.15(m，1H)，1.69-1.53(m，6H)，1.38-1.29(m，2H)，1.14(s，6H)。
Cap B-34
Cap B-34，步骤a
将1-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酸苄酯(750mg，3.20mmol)于THF(15mL)中的正在搅拌的溶液置于0℃密封管中，加入NaH(192mg，4.80mmol)并在室温搅拌30分钟。然后在相同温度将MeI(4.00mL，64.0mmol)滴加至反应混合物中并加热至50℃且保持12h。反应完成后，将反应混合物倾倒至冰冷的水(100mL)中并用EtOAc(3X 50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并减压除去溶剂。通过Combiflash(Redisep，24g硅胶，3％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到酯B-34a(275mg，1.107mmol，34.6％产率)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.35-7.29(m，5H)，5.07(s，2H)，3.14(s，3H)，1.35(s，6H)，1.10-1.06(m，4H)。
Cap B-34
将1-(2-甲氧基丙-2-基)环丙烷甲酸苄酯(215mg，0.866mmol)溶于MeOH(8mL)中，置于微量型压力反应釜中，向其中加入10％Pd/C(46.1mg，0.043mmol)。在室温在H2气氛(2.5kg/cm2)下搅拌混合物2.5h。经硅藻土床滤出催化剂；用MeOH(15mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液，得到Cap B-34(113mg，0.714mmol，83％产率)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ3.22(s，3H)；1.36(s，6H)；1.08(s，4H)。
Cap B-35
Cap B-35，步骤a
在-20℃向二乙基锌(5.50mL，5.50mmol)于甲苯(2mL)中的经搅拌悬浮液中慢慢滴加氯碘甲烷(0.798mL，10.99mmol)并搅拌1h。在-20℃将A 2，2，3-三甲基丁-3-烯酸苄酯(0.4g，1.832mmol)于甲苯(2mL)中的溶液滴加至反应混合物中并在相同温度继续搅拌6h，然后使其至25℃。反应完成后，将其冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭。将产物萃取至EtOAc(3x 50mL)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发有机部分。在柱色谱(硅胶，230-400，2％EtoAc/石油醚)上纯化由此获得的粗产物，得到B-35a(0.2g，0.861mmol，47.0％产率)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.40-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，1.11(s，6H)，0.99(s，3H)，0.68-0.64(m，2H)，0.23-0.21(m，2H)。
Cap B-35
在0℃向2-甲基-2-(1-甲基环丙基)丙酸苄酯(150mg，0.646mmol)于MeOH(3mL)中的经搅拌溶液中加入15％NaOH水溶液(51.6mg，1.291mmol)并将其搅拌48h。减压蒸发溶剂。将残余物吸收于水(20mL)中并用乙醚(50mL)洗涤。用1.5N HCl调节水层的pH至3-4并用DCM(3x 50mL)萃取。减压蒸发溶剂后，得到Cap B-35(0.02g，0.141mmol，21.78％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.08(s，6H)，1.06(s，3H)，0.69-0.67(m，2H)，0.23-0.20(m，2H)。
Cap B-36
Cap B-36，步骤a
在-20℃向二乙基锌(5.55mL，5.55mmol)于甲苯中(2mL)中的经搅拌悬浮液中慢慢滴加氯碘甲烷(0.805mL，11.10mmol)并将其搅拌1h。在-20℃向该混合物中滴加1-(丙-1-烯-2-基)环丙烷甲酸苄酯(0.4g，1.849mole)于甲苯(2mL)中的溶液并将其在相同温度搅拌6h且使其至25℃。反应完成后，将其再次冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(2x 50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。在柱色谱(硅胶，230-400，2％EtOAc/石油醚)上纯化残余物，得到二环丙基苄基酯B-36a(0.15g，0.651mmol，35.2％产率)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.37-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)，1.20(s，3H)，1.11(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.70(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.39-0.31(m，4H)。
Cap B-36
向二环丙基苄基酯B-36a(200mg，0.868mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(83mg，3.47mmol)并在10-15℃搅拌12h。减压蒸发溶剂并将残余物吸收于水(20mL)中，且用乙醚(50mL)洗涤。使用1.5N HCl调节水层的pH至并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。减压蒸发有机层，得到二环丙基甲酸B-36(0.03mg，0.214μmol，0.025％产率)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3，δppm＝7.26，400MHz)：δ1.22(s，3H)，1.19(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.70(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.33(s，4H)。
Cap B-37
Cap B-37，步骤a
将2-氧代丙酸乙酯(1g，8.61mmol)吸收于DCM(5M)中并冷却至-78℃。向其中加入四氯化钛(8.61mL，8.61mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中并在该温度搅拌反应混合物30min。在-78℃向该反应混合物中滴加烯丙基三甲基硅烷(1.279g，11.20mmol)并继续搅拌2h。然后将其升至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭且搅拌15min，经硅藻土床过滤并减压蒸发滤液，得到无色油状物。通过快速色谱(硅胶，230-400，10％EtoAc/石油醚)纯化残余物，得到2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯B-37a(0.8g，5.06mmol，58.7％产率)，其为黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.84-5.72(m，1H)，5.15-5.09(m，2H)，4.29-4.19(m，2H)，2.56-2.37(m，2H)，1.43(s，3H)，1.31(t，J＝9.6Hz，3H)。
Cap B-37
向2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.5g，3.16mmol)于MeOH(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.378g，15.80mmol)并将其搅拌12h。减压蒸发溶剂并将残余物溶于水(20ml)中。用乙醚(50mL)处理水性部分。然后用HCl(1.5N)调节水层的pH至6并萃取至二氯甲烷(250mL)中。经硫酸钠干燥所得有机层并减压蒸发溶剂，得到Cap B-37(0.2g，1.537mmol，48.6％产率)，其为棕色半固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.91-5.81(m，1H)，5.14-5.08(m，2H)，2.51(dd，J＝14，7.2Hz，1H)，2.40(dd，J＝14，7.2Hz，1H)，1.39(s，3H)。
Cap B-38
Cap B-38，步骤a
在惰性气体下在0℃向含酮酯B-25a(200mg，0.908mmol)的10mL圆底烧瓶中加入Deoxo-Fluor(837μl，4.54mmol)和催化量的乙醇(1.060μl，0.018mmol)。在50℃加热反应混合物过夜。将其冷却至0℃并加入饱和NaHCO3溶液(10mL)。用二氯甲烷(3x15mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到暗棕色液体，通过柱色谱(60-120硅胶，8-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到二氟酯B-38a(135mg)，其为淡黄色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.40-7.29(m，5H)，5.2(s，2H)，1.64(t，JH-F＝19.2Hz，3H)，1.35(s，6H)；19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ＝-97.5(s，2F)。
Cap B-38
向3，3-二氟-2，2-二甲基丁酸苄酯(130mg，0.537mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd-C(10％)(57.1mg，0.537mmol)并使所得混合物在室温经受氢化(在球胆压力下)4h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAC(3x5mL)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到CapB-38(80mg)，其为无色稠厚液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.72(t，JH-F＝19.2Hz，3H)，1.36(s，6H)；19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ＝-97.6(s，2F)。
Cap B-39
Cap B-39，步骤a
在0℃向环丙基酮酯B-21a(250mg，1.145mmol)于Deoxo-Fluor(2mL，11.45mmol)中的溶液中加入乙醇(3.34μl，0.057mmol)。温热混合物至室温并在50℃加热36h。将其在0℃冷却并用25mL DCM稀释且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用DCM(2X50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并有机层，经Na2SO4干燥，减压浓缩。通过Combiflash(硅胶，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化粗品，得到B-39a(220mg，0.916mmol，80％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.38-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)，1.89(t，JH-F＝18.4Hz，3H)，1.34-1.29(m，2H)，1.27-1.23(m，2H)；19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ＝-93.8(s，2F)。
Cap B-39
向B-39a(200mg，0.832mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(20.00mg，0.019mmol)并在环境温度在氢气气氛(球胆压力)下搅拌混合物3h。经硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(2X20mL)洗涤硅藻土床，减压浓缩合并的有机层，得到相应的酸Cap B-39(150mg，0.999mmol，95％产率)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.95(t，J＝37.0Hz，3H)，1.40-1.36(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)；19F NMR(CDCl3，376MHz)：δ94.14(s，2F)。
Cap B-40
Cap B-40，步骤a
在-5℃至0℃温度向羟基酮酯23a(500mg，2.270mmol)于苯(10mL)中的溶液中加入吡啶(0.459mL，5.67mmol)，接着加入PBr3(0.535mL，5.67mmol)并搅拌1h。温热反应混合物至25℃并继续搅拌12h。反应完成后，用10mL饱和Na2CO3水溶液将其淬灭并用DCM(3X50mL)萃取水性部分。用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到粗物质。将该粗品溶于DBU(1.711mL，11.35mmol)中加热至100℃且保持4h。冷却反应混合物，用DCM(25mL)稀释，用1.5N HCl水溶液(5X100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将其过滤并减压除去溶剂，得到粗物质，通过(硅胶，24g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化，得到环丙基乙烯基酯B-40a(110mg，0.544mmol，23.96％产率)，其为物色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.39-7.31(m，5H)，6.56(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.99(dd，J＝10.8，0.9Hz，1H)，4.93(dd，J＝17.4，0.9Hz，1H)，1.51(app.q，J≈3.7Hz，2H)，1.10(app.q，J≈3.7Hz，2H)。
Cap B-40
将1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯40a(50mg，0.247mmol)吸收于甲醇(2.5mL)-水(0.5mL)混合物中，然后在0℃加入NaOH(1N)(1mL，0.247mmol)。搅拌混合物10min并温热至25℃且再继续搅拌12h。反应完成后，完全除去溶剂，并加入5mL水。用乙醚(2X10mL)萃取该混合物。用1.5N HCl酸化水层(pH约2)并用DCM(3X10mL)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去有机溶剂，得到Cap B-40(42mg，0.375mmol，152％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ6.51(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.01(dd，J＝10.8，0.9Hz，1H)，4.94(dd，J＝17.4，0.9Hz，1H)，1.56(app.q，J≈4.1Hz，2H)，1.16(app.q，J≈4.0Hz，2H)。
Cap B-41
Cap B-41，步骤a
在-20℃在25mL单颈圆底烧瓶中加入二乙基锌15％/甲苯(4.49mL，4.94mmol)和氯碘甲烷(0.538mL，7.42mmol)于甲苯(5mL)中的溶液并搅拌30min。在-20℃向该混合物中加入1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯40a(250mg，1.236mmol)于甲苯(2mL)中的溶液并搅拌6h。用10％NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(25mL)稀释。用10％NaHCO3水溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过Combiflash(硅胶，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化粗品，得到二环丙基苄基酯B-41a(220mg，1.017mmol，82％产率)，其为无色液体，1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.36-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.10(app.q J＝3.6Hz，2H)，0.57(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.48-0.44(m，2H)，0.03--0.01(m，2H)。
Cap B-41
在0℃向酯B-41a(100mg，0.462mmol)于甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)并在0℃搅拌10min，温热至25℃并搅拌12h。减压完全除去挥发性组分。加入水(5mL)并用乙醚(2X10mL)萃取。用1.5N HCl将水层酸化(pH约2)并用10％MeOH/DCM(3x10mL)混合物萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到Cap B-41(60mg，0.476mmol，93％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ1.49-1.46(m，1H)，1.15(app.q J＝3.6Hz，2H)，0.62(app.q J＝3.6Hz，2H)，0.49-0.44(m，2H)，0.04--0.008(m，2H)。
Cap B-42
Cap B-42，步骤a
向1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯B-40a(100mg，0.494mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(28.1mg，0.124mmol)。在25℃在氢气气氛(bladder压力)下搅拌反应混合物1h。反应完成后，经硅藻土床将其过滤并用EtOAc(2X20mL)洗涤硅藻土床。减压除去溶剂，得到1-乙基-环丙烷甲酸苄酯B-42a(70mg，0.343mmol，69.3％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.36-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，1.59(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(app.q，J≈3.6Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(app.q，J≈3.6Hz，2H)。
Cap B-42
在0℃向酯42a(200mg，0.979mmol)于甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)混合物中的溶液中加入NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)并在0℃搅拌10min。将其温热至室温并搅拌12h。减压除去挥发性组分。将水加至残余物中并用乙醚(2X10mL)萃取。用1.5N HCl将水层酸化(直至pH约2)并用DCM(3X10mL)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机部分，经干燥无水Na2SO4并减压除去有机溶剂，得到Cap B-42(53mg，0.464mmol，47.4％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ＝1.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(app.q，J≈3.6Hz，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，0.75(app.q，J≈3.6Hz，2H)。
Cap B-43
Cap B-43，步骤a
将叔丁醇钾(15.93g，142mmol)和2-氧代丙酸(5g，56.8mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液在-70℃搅拌10分钟。将HMPA(19.76mL，114mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液加至反应混合物中并在-70℃搅拌20min。向该混合物中加入正丁基锂(89mL，142mmol)并在-70℃搅拌1h，接着加入硫酸二乙酯(26.3g，170mmol)。将其在-70℃搅拌10min并慢慢温热至25℃且继续搅拌12h。用水(20mL)淬灭反应混合物。用水(2X20mL)洗涤有机层并用CHCl3(2X100mL)萃取合并的水层。用1.5N HCl将水层酸化(pH约2)并用乙醚(2X100mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并减压除去溶剂，得到2-乙氧基丙烯酸B-43a(3.8g，32.7mmol，and 57.6％产率)，其为无色液体。该粗品未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ5.49(d，J＝2.7Hz，1H)，4.71(d，J＝2.7Hz，1H)，3.87(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。
Cap B-43，步骤b
在氮气气氛下向2-乙氧基丙烯酸B-43a(1g，8.61mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入(溴甲基)苯(1.620g，9.47mmol)，接着加入碳酸钾(1.309g，9.47mmol)并在25℃搅拌12h。用水(25mL)淬灭反应混合物并用DCM(3x100mL)萃取。用水(3X50mL)洗涤合并的有机层，接着加入盐水溶液(50mL)并经无水Na2SO4干燥。将其过滤并减压浓缩。通过Combiflash(硅胶，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10∶90)纯化粗品，得到2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43b(550mg，2.67mmol，31.0％产率)，其为无色液体.1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.39-7.31(m，5H)，5.36(d，J＝2.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.61(d，J＝2.4Hz，1H)，3.82(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
Cap B-43，步骤c
向二乙基锌15％/甲苯(9.70mL，10.67mmol)中的溶液中加入氯碘甲烷(1.161mL，16.00mmol)于甲苯(5mL)中的溶液并在-20℃搅拌30min。向该混合物中加入2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43b(550mg，2.67mmol)于甲苯(2mL)中的溶液并在-20℃再搅拌6h。温热反应混合物至环境温度并继续搅拌12h。用10％NaHCO3水溶液(10mL)淬灭混合物并用DCM(30mL)稀释。用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机部分，接着加入盐水溶液(50mL)并经无水Na2SO4干燥。将其过滤并减压浓缩。通过反相HPLC(ACN/水/NH4OAc)纯化残余物，得到苄酯B-43c(55mg，0.250mmol，9.36％产率)，其为无色液体(游离碱)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ7.37-7.31(m，5H)，5.17(s，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，1.33-1.30(m，2H)，1.25-1.15(m，5H)。
Cap B-43
向甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入1-有机环丙烷甲酸苄酯B-43c(55mg，0.250mmol)并在0℃搅拌10min。然后加入NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)并搅拌10min。温热反应混合物至室温并继续搅拌12h。减压除去挥发性组分并将水加至残余物中且用乙醚(2X10mL)萃取。用1.5N HCl将水层酸化(直至pH约2)并用DCM(3X10mL)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到Cap B-43(25mg，0.192mmol，77％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.65(q，J＝7.0Hz，2H)，1.38-1.35(m，2H)，1.27-1.18(m，5H)。
Cap B-44
向2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43a(100mg，0.485mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(5.00mg，4.70μmol)，并用氮气吹扫反应混合物2分钟。然后将其在环境温度氢化1h。经硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc(2x20mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到Cap B-44(55mg，0.466mmol，96％产率)，其为无色液体，未经任何进一步纯化即原样用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.03(q，J＝6.9Hz，1H)，3.68-3.55(m，2H)，1.48-1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)。
Cap B-45
向1-苯基环丙烷甲酸(100mg，0.617mmol)和PtO2(7.00mg，0.031mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中加入AcOH(0.035mL，0.617mmol)并在氢气气氛下搅拌2h。经硅藻土床过滤反应混合物并用EtOH(2x10mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩滤液，得到Cap B-45(90mg)，其为白色固体。1H NMR(MeOD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ1.77-1.66(m，5H)，1.14-1.18(m，6H)，1.10-1.08(m，2H)，0.76-0.74(m，2H)。
Cap B-46
在0℃向酯B-2b(100mg，0.549mmol)于MeOH(1mL)、THF(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(12.3mg，0.514mmol)并在室温搅拌反应混合物12h。然后冷却反应混合物至0℃并用1.5N HCl溶液调节反应混合物的pH至(约3)。然后用EtOAc(2x100mL)萃取反应混合物并用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到Cap B-46(10mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：5.63-5.60(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.64-1.52(m，4H)，1.31(s，6H)。
Cap P-43
将三氟甲磺酸酐(3.60g，12.75mmol)加至2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.6g，8.50mmol)和2，6-卢剔啶(1.980mL，17.00mmol)于DCM(16mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物2-3天。用DCM稀释反应混合物，用2N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(2-3％EtOAc/DCM)纯化粗分离物，得到2-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为粘性油状物(1.79g)。
将纯态叠氮化钠(1.035g，15.92mmol)加至2-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.7g，5.31mmol)于无水DMF(12mL)中的冷(0℃)溶液中并温热混合物至室温且搅拌2h，然后在60℃加热2h。冷却反应混合物并加入水，用乙醚萃取(2x30ml)产物，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗分离物，得到2-(叠氮基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(786mg，70％)，其为浅黄色油状物。
将三甲基膦(1782μl，1.782mmol)于THF中的溶液加至2-(叠氮基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(190mg，0.891mmol)和H2O(150μl，8.33mmol)于EtOAc(6mL)中的冰冷的溶液中并温热混合物至室温并搅拌过夜。蒸发反应混合物至干，得到2-(氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，将其溶于DCM(5mL)并冷却(0℃)，然后用DIPEA(265μl，1.515mmol)和氯甲酸甲酯(103μl，1.337mmol)处理。使混合物温热至室温并搅拌过夜，通过硅胶FCC(5-10％EtOAc于DCM)纯化粗分离物，得到2-(((甲氧基羰基)氨基)-甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(133mg)，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到2-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Cap P-43)，其为粘性油状物(94.5mg)：1H NMR(400MHz，CDCL3)δppm 1.50-1.70(m，4H)1.72-1.86(m，1H)2.09-2.20(m，1H)3.44(dd，J＝13.80，5.27Hz，1H)3.62(dd，J＝13.80，7.03Hz，1H)3.69(s，3H)3.76-3.87(m，1H)3.87-3.97(m，1H)。
Cap P-44
将纯态甲磺酰氯(0.084mL，1.083mmol)加至2-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(156mg，0.833mmol)和DIPEA(0.218mL，1.250mmol)于DCM(2mL)中的冷(0℃)溶液中并在室温搅拌混合物过夜。通过硅胶FCC(10-20％EtOAC于DCM)纯化粗分离物，得到2-(甲基磺酰胺基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明粘性油状物(93mg)，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到2-(甲基磺酰胺基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Cap P-44)，其为粘性油状物(86mg)：1H NMR(400MHz，CDCL3)δppm 1.51-1.68(m，4H)1.74-1.86(m，1H)2.08-2.16(m，1H)3.01(s，3H)3.44(dd，J＝6.15，1.38Hz，2H)3.90(dd，J＝5.90，4.64Hz，2H)5.11(t，J＝6.15Hz，1H)。
Cap P-45
纯态乙酸酐(0.111mL，1.178mmol)加至2-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(147mg，0.785mmol)和DIPEA(0.233mL，1.335mmol)于DCM(3mL)中的冷(0℃)溶液中并在室温搅拌混合物过夜。通过硅胶FCC(20-30％EtOAC于DCM)纯化粗分离物，得到2-(乙酰胺基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明粘性油状物，将其皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O)，得到2-(乙酰胺基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Cap P-45)，其为粘性油状物(65mg)。
Cap P-46
历时10min将氯碘甲烷(5.29g，30.0mmol)于甲苯(12mL)中的溶液滴加至二乙基锌(13.64mL，15.00mmol)于甲苯中的冷的(-25℃)经搅拌溶液中。在-20℃搅拌所得混合物1h，然后历时15min滴加(R)-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸苄酯(1.101g，5mmol)于甲苯(6mL)中的溶液。在-20℃搅拌反应混合物2-3h，然后温热至室温并搅拌过夜。冷却(0℃)反应混合物并用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取产物并通过硅胶FCC(2-3％EtOAc于DCM)纯化，得到(R)-3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸苄酯，其为透明油状物(1.018g，87％)：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm-0.05(m，J＝9.50，4.80，4.80，4.80Hz，1H)0.06-0.15(m，1H)0.31-0.40(m，1H)0.42-0.51(m，1H)0.70-0.82(m，1H)1.46(s，3H)1.56-1.64(m，1H)1.74(dd，J＝14.11，6.18Hz，1H)3.28(s，1H)5.18(d，J＝12.36Hz，1H)5.27(d，J＝12.36Hz，1H)7.31-7.46(m，5H)。
将10％Pd-C(21.80mg，0.020mmol)于(R)-3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸苄酯(160mg，0.683mmol)于EtOAc(8mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化30min。过滤悬浮液并蒸发至干，得到(R)-3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸，其为白色固体(98mg，100％)。NaH(60％于矿物油中，82mg，2.049mmol)加至(R)-3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸(98mg)于THF(2mL)中的冷(-20℃)溶液中并温热混合物至室温(约30min)。加入纯态碘甲烷并在室温搅拌混合物过夜。用水(1ml)淬灭反应混合物并旋转蒸发THF且用己烷洗涤水性残余物以除去矿物油，然后用6N HCl(1ml)酸化，用NaCl饱和，用EtOAC萃取，得到(R)-3-环丙基-2-甲氧基-2-甲基丙酸(Cap P-46)，其为透明粘性油状物(96mg)。
Cap P-47
将氢化钠(60％，192mg，4.80mmol)加至2-甲氧基丙二酸二甲酯(649mg，4mmol)于DMF(6mL)中的冷(0℃)溶液中并温热混合物至室温(约30min)。加入纯态(溴甲基)环丙烷(648mg，4.80mmol)和碘化钠(120mg，0.800mmol)并在室温搅拌混合物过夜。通过水性后处理分离粗产物并通过硅胶FCC(10％EA/DCM)纯化，得到2-(环丙基甲基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯，其为透明油状物(468mg)。
将1M三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(5.32mL，5.32mmol)滴加至2-(环丙基甲基)-2-甲氧基丙二酸二加酯(460mg，2.127mmol)于无水THF(9mL)中的冷的(0℃)经搅拌溶液中。加入完成后，使混合物温热至室温并加热至回流过滤。冷却反应混合物，用乙醚稀释并伴随剧烈搅拌用20％NaHSO4溶液淬灭。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。通过硅胶FCC(3-5％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到3-环丙基-2-(羟基甲基)-2-甲氧基丙酸甲酯，其为透明油状物(244mg，61％)，将其皂化(LiOH.H2O，MeOH-THF-水)，得到3-环丙基-2-(羟基甲基)-2-甲氧基丙酸(Cap P-47)，其为透明粘性油状物(211mg，57％)：1H NMR(400MHz，CDCL3)δppm0.07-0.23(m，2H)0.47-0.56(m，2H)0.75(ddd，J＝7.91，5.27，2.64Hz，1H)1.59(dd，J＝14.81，7.78Hz，1H)1.88(dd，J＝14.81，5.77Hz，1H)2.07(s，1H)3.48(s，3H)3.92(s，2H)。
Cap P-48
将2-溴乙酸苄酯(5.50g，24.00mmol)、二氢呋喃-2(3H)-酮(1.722g，20mmol)和铟(2.76g，24.00mmol)于无水THF(12mL)中的经搅拌悬浮液中在65-70℃加热过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用乙醚萃取，得到透明油状物，通过硅胶FCC(10-20％EtOAc于DCM)纯化，得到期望产物，其为酮-内半缩醛(keto-lactol)混合物(1.09g)。
将纯态TEA(1.711mL，12.28mmol)加至上述酮-内半缩醛混合物(0.967g，4.09mmol)和2，4，6-三丙基苯-磺酰基叠氮(1.393g，4.50mmol)于THF(15mL)中的冰冷的溶液并温热混合物至室温且搅拌过夜。蒸发反应混合物至干并通过硅胶FCC(20-30％EtOAc/DCM)纯化，得到2-重氮基-6-羟基-3-氧代己酸苄酯，其为浅黄色油状物(0.95g，79％)：1HNMR(400MHz，CDCL3)δppm 1.83(br.t，J＝5.40，5.40Hz，1H)1.89-2.00(m，2H)3.01(t，J＝7.03Hz，2H)3.70(m，J＝5.90，5.90，5.90Hz，2H)5.29(s，2H)7.34-7.47(m，5H)。
在回流下历时30-35min将2-重氮基-6-羟基-3-氧代己酸苄酯(0.934g，3.56mmol)于苯(35mL)中的溶液加至乙酸铑(ii)二聚体(0.079g，0.178mmol)于无水苯(35mL)中的经搅拌悬浮液中。然后将经搅拌的混合物保持回流1h并蒸发至干，得到3-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(774mg，93％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将NaH(60％，148mg，3.71mmol)加至3-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(724mg，3.09mmol)于无水DMF(3mL)中的冷的(-20℃)经搅拌溶液中并使混合物温热至室温(15min)。在0℃加入纯态碘甲烷(0.290mL，4.64mmol)并在室温搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入乙醚和水并分出乙醚层且用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(5-10％EtOAc于DCM)纯化粗分离物，得到2-甲基-3-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯，其为透明油状物(323mg，42％)：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 1.52(s，3H)1.98-2.06(m，1H)2.10-2.22(m，1H)2.42-2.51(m，1H)2.54-2.61(m，1H)3.88-4.01(m，2H)5.19-5.32(m，2H)7.32-7.43(m，5H)。
将纯态硼氢化钠(50.0mg，1.321mmol)加至2-甲基-3-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(164mg，0.661mmol)于无水甲醇(5mL)中的冷(-20℃)溶液中并温热混合物至室温且搅拌1-2h。用稀AcOH淬灭反应混合物并用EtOAc萃取产物，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(5％EtOAc/DCM)纯化粗分离物，得到3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯，其为透明油状物(128mg)：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 1.56(s，3H)1.66-1.76(m，2H)2.00-2.10(m，1H)3.32(d，J＝11.44Hz，1H)3.40(m，J＝12.10，9.70，4.20Hz，1H)3.48(m，J＝11.00，11.00，4.00Hz，1H)3.72-3.82(m，1H)5.28(s，2H)7.32-7.45(m，5H)。
将10％Pd-C(16mg，0.015mmol)于3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(123mg，0.491mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液中在气球压力下氢化30-45min。过滤悬浮液并蒸发至干，得到3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Cap P-48)，其为白色半固体(79mg，100％)：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 1.57(s，3H)1.61-1.74(m，2H)1.84(m，J＝13.00，6.00，3.40Hz，1H)2.01-2.08(m，1H)3.65-3.74(m，2H)3.83(m，J＝11.90，5.90，4.20Hz，1H)。
Cap P-49
将三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(25.03mL，25.03mmol)滴加至2H-吡喃-2，2(3H，6H)-二甲酸二乙酯(2.285g，10.01mmol)于无水THF(24mL)中的冷的(0℃)经搅拌溶液中。加入完成后，使混合物温热至室温并加热至回流且保持4-5h。冷却反应混合物，用乙醚稀释并伴随剧烈搅拌用20％NaHSO4溶液淬灭。用盐水洗涤分出的有机层并经MgSO4干燥。通过硅胶FCC(5-10％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-(羟基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(0.892g，48％)。
将纯态苯甲酰氯(0.770g，5.48mmol)加至2-(羟基甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(0.85g，4.56mmol)和TEA(0.954mL，6.85mmol)于DCM(12mL)中冰冷的溶液并在室温搅拌混合物过夜。通过水性后处理萃取粗产物并通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到2-((苯甲酰基氧基)甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(1.3g，98％)。
将2-((苯甲酰基氧基)甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.3g，4.48mmol)于甲苯(50mL)中的溶液用N2吹扫5min，然后加入三乙基硅烷(1.073mL，6.72mmol)、氯化亚铜(I)(0.016g，0.157mmol)和Grubbs-I催化剂(0.075g，0.090mmol)。将反应容器盖帽并在110℃加热72h。蒸发混合物至干并通过硅胶FCC(DCM)纯化，得到2-((苯甲酰基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(0.89g，69％)。
历时10min向2-((苯甲酰基氧基)甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(0.85g，2.93mmol)于THF(12ml)中的冷(0℃)溶液滴加BH3.THF(2.050ml，2.050mmol)。温热反应混合物至室温并搅拌3-4h。再冷却(0℃)反应混合物并通过加入乙酸钠(0.252g，3.07mmol)于水(5ml)中的溶液。约10min后，加入过氧化氢(0.583ml，9.52mmol)并在室温搅拌1h。用乙醚稀释反应混合物并用NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(5％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明粘性油状物(724mg，80％)。
将纯态PCC(0.319g，1.479mmol)加至4A°分子筛(约1g)于2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(0.304g，0.986mmol)于DCM(10mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液中并在室温搅拌混合物过夜。使反应混合物经过硅胶塞并用0-5％EtOAc/DCM洗脱。蒸发洗脱物至干，得到2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(237mg)。
将三氟化硼醚合物(0.194mL，1.528mmol)加至Deoxofluo(R)(439mg，1.986mmol)于DCM(4mL)中的冷(0℃)溶液中并温热混合物至室温且搅拌1h并再冷却至0℃。加入2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(234mg，0.764mmol)于DCM(4mL)中的溶液，接着加入三乙胺三氢氟酸盐(0.041mL，0.252mmol)并在室温搅拌混合物18h。用并淬灭反应混合物并用饱和NaHCO3小心地中和且用DCM萃取产物。将粗分离物溶于丙酮(4mL)、t-BuOH(2mL)和水(2mL)中并用4-甲基吗啉4-氧化物(179mg，1.528mmol)和氧化锇(VIII)(48.6mg，7.64μmol)处理且在室温搅拌混合物2天。蒸发反应混合物至干并用EtOAc萃取产物，用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC(DCM)纯化粗分离物，得到纯的2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯，其为透明油状物(195mg)：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 1.30(t，J＝7.10Hz，3H)1.86-2.10(m，2H)2.19-2.31(m，1H)2.38-2.49(m，1H)3.92-4.05(m，2H)4.25-4.35(m，2H)4.46-4.54(m，2H)7.42-7.52(m，2H)7.59(tt，J＝7.44，1.34Hz，1H)7.99-8.08(m，2H)。
将2-((苯甲酰基氧基)甲基)-5，5-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(192mg，0.496mmol)和氢氧化锂一水合物(128mg，3.06mmol)于THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中的混合在室温搅拌过夜。通过硅胶FCC(10-20％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到5，5-二氟-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Cap P-49)，其为白色固体(96.7mg，65％)。
Cap P-50
制备氨基甲酸乙酯(urethane)cap酸的一般程序由以下针对制备Cap P-50所述的操作代表：
将纯态三光气(26.7mg，0.090mmol)加至4，4-二氟-1-羟基环己烷甲酸乙酯(50mg，0.240mmol)和DMAP(95mg，0.780mmol)于DCM(2mL)中的冷(-20℃)溶液中并逐渐温热混合物至室温(约30min)且搅拌30min。冷却(-20℃)所得白色悬浮液并用二甲胺(0.750mL，1.500mmol)处理且在室温搅拌混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，用2N HCl、水、盐水稀释并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(5％EtOAc/DCM)纯化粗分离物，得到1-((二甲基氨甲酰基)氧基)-4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(63mg)，其为透明油状物：1H NMR(500MHz，CDCL3)δppm 1.24-1.34(m，3H)1.92-2.16(m，6H)2.31-2.42(m，2H)2.92(br.s.，3H)2.99(br.s.，3H)4.16-4.29(m，2H)。
将1-((二甲基氨甲酰基)氧基)-4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(63mg)皂化(LiOH.H2O，THF-MeOH-H2O，23℃)，得到1-((二甲基氨甲酰基)氧基)-4，4-二氟环己烷甲酸(Cap P-50)，其为白色固体(50mg)。
Cap P-51
将氧化锇(VIII)(4％wt于t-BuOH中的溶液，0.826g，0.130mmol)加至甲基丙烯酸苄酯(1.762g，10mmol)和4-甲基吗啉4-氧化物(2.401g，20.50mmol)于丙酮(16mL)、t-BuOH(4mL)和水(4mL)中的溶液中并搅拌混合物2天。用10％NaHSO3淬灭反应混合物并用EtOAC萃取，用饱和盐水洗涤。通过硅胶FCC(5％MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2，3-二羟基-2-甲基丙酸苄酯，其为透明油状物(1.83g，87％)。
将纯态叔丁基二甲基氯硅烷(1.640g，10.88mmol)加至2，3-二羟基-2-甲基丙酸苄酯(1.83g，8.70mmol)和咪唑(0.770g，11.32mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物过夜。用甲醇(约30min)淬灭过量TBDMSCl，用乙醚稀释，加入水。用水、盐水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸苄酯，其为透明油状物(2.72g，96％)。
将三光气(55.6mg，0.187mmol)加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-2-甲基丙酸苄酯(162.2mg，0.500mmol)和DMAP(198mg，1.625mmol)于DCM(3mL)中的冷(-20℃)溶液中将逐渐温热混合物至室温(30min)且搅拌30min。冷却(-20℃)所得白色悬浮液并用二甲胺(2M于THF中的溶液，0.750mL，1.500mmol)处理且在室温搅拌混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC(5％EtOAc/DCM)纯化粗分离物，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((二甲基氨甲酰基)氧基)-2-甲基丙酸苄酯(162mg，82％)。在气球压力下脱苄基(10％Pd-C，H2，EtOAc)，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((二甲基氨甲酰基)氧基)-2-甲基丙酸(Cap P-51)，其为透明油状物(141mg，92％)。
Cap P-52
将纯态(溴甲基)苯(262mg，1.532mmol)加至(+/-)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(202mg，1.277mmol)和DMAP(507mg，4.15mmol)于DCM(2mL)和乙腈(2mL)中的溶液中并在室温搅拌混合物3h。蒸发溶剂并用乙醚萃取残余物，用1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发乙醚，得到(+/-)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸苄酯(219mg)。向粗苄酯(219mg)和DMAP(507mg，4.15mmol)于DCM(6ml)中的冷(-20℃)溶液中加入三光气(142mg，0.479mmol)并历时30min温热混合物至室温且搅拌30min。在-20℃加入二甲胺的溶液(2M于THF中的溶液，1.915mL，3.83mmol)并在室温搅拌混合物过夜。通过硅胶FCC(5％EtOAc/DCM)纯化粗分离物，得到(+/-)-2-((二甲基氨甲酰基)氧基)-1-甲基环己烷甲酸苄酯，其为透明油状物(207mg)。在气球压力下脱苄基(10％Pd-C，H2，EtOAc)，得到(+/-)-2-((二甲基氨甲酰基)氧基)-1-甲基环己烷甲酸(Cap P-52)，其为白色固体(148mg，51％)。
Cap Y-15
向干燥烧瓶中加入Pd2(dba)3CHCl3加合物(0.1g，0.097mmol)、N，N′-((1R，2S)-环己烷-1，2-二基)二(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(0.2g，0.290mmol)。将烧瓶真空脱气并用N2吹扫。重复该程序2次。加入DCM(150ml)，然后真空脱气并用N2吹扫。加入烯丙醇(3mL，44.1mmol)并将混合物脱气且用N2吹扫。在室温搅拌混合物20min。颜色变为橙色。加入三乙基硼烷/己烷(0.4mL，0.400mmol)并搅拌2min。加入2-甲基-2-乙烯基氧杂环丙烷(4mL，40.8mmol)。搅拌反应混合物过夜并浓缩，得到(S)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇，其为液体(5.2g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.00-5.76(m，2H)，5.34-5.22(m，3H)，5.18-5.10(m，1H)，3.90(dt，J＝5.3，1.6Hz，2H)，3.62-3.38(m，2H)，2.05(dd，J＝7.2，5.9Hz，1H)，1.32(s，3H)。
向(S)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.2g 36.6mmol)于DCM(30ml)和ACN(60mL)中的溶液中加入DIPEA(8ml，45.8mmol)，接着滴加苯甲酰氯(5.2ml，44.8mmol)，同时保持烧瓶于冰浴中。在室温搅拌反应混合物18h，接着加入TEA(5mL，35.9mmol)和苯甲酰氯(2.6ml，22mmol)。在室温搅拌反应混合物4h并用EtOAc和己烷稀释，用HCl(1N，2x)、NaOH(1N，2x)、盐水稀释，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶FCC纯化，得到苯甲酸(S)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.04(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.99-5.87(m，2H)，5.38-5.27(m，3H)，5.14(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，4.38-4.29(m，2H)，3.98(dt，J＝5.3，1.3Hz，2H)，1.43(s，3H)。
将苯甲酸(S)-2-(烯丙基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(6.7g，27.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液脱气并用N2吹扫5min。加入Grubbs II催化剂(0.01g，0.012mmol)。在室温搅拌反应混合物16h，浓缩并通过硅胶FCC(EtOAc/己烷：0至20％)纯化，得到苯甲酸(S)-(2-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基酯，其为液体(4.7g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.02(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，5.97(dt，J＝6.2，1.5Hz，1H)，5.77(dt，J＝6.1，2.5Hz，1H)，4.75-4.70(m，2H)，4.40(d，J＝11.3Hz，1H)，4.26(d，J＝11.3Hz，1H)，1.42(s，3H)。
向苯甲酸(S)-(2-甲基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基酯(4.7g，21.54mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加BH3.SMe2(7mL，14.00mmol)并在室温搅拌2h。在冰浴中冷却反应混合物并小心地加入乙酸钠(1.8g，21.94mmol)于水(15ml)中的溶液(加入第一滴后气体逸出)。在室温搅拌反应混合物25min，然后加入H2O2(4mL，65.3mmol)。在室温搅拌混合物过夜并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到苯甲酸((2S)-4-羟基-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(5g，98％)。粗产物直接用于下一反应中。
在冰浴中按两份向苯甲酸((2S)-4-羟基-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(5g，21.16mmol)和MS(4A，10g，粉状)于DCM(100mL)中的混合物中加入PCC(5.47g，25.4mmol)。在室温搅拌反应混合物20h并用20ml己烷稀释且通过FCC(20％EtOAc/hex至100％，上覆有硅藻土)纯化，得到苯甲酸(S)-(2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯(2.2g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.94(m，2H)，7.64-7.56(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.37(d，J＝11.7Hz，1H)，4.23(d，J＝17.0Hz，1H)，4.14(d，J＝17.0Hz，1H)，2.70(d，J＝17.8Hz，1H)，2.46(d，J＝17.8Hz，1H)，1.53(s，3H)。
在冰浴中向BF3.Et2O(1，7.89mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入(1.6mL，8.68mmol)。在室温搅拌反应混合物1h并在冰浴中再冷却。滴加苯甲酸(S)-(2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯(0.8g 3.42mmol)于DCM(8ml)中的溶液并在室温搅拌反应混合物18h。此后，将混合物小心地倾倒至正在搅拌的饱和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶筒上纯化，得到苯甲酸(S)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(0.26g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.04(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，4.37-4.33(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，2.69-2.53(m，1H)，2.32(dddd，J＝17.5，14.3，9.6，0.8Hz，1H)，1.46(s，3H)
将苯甲酸(S)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(0.26g，1.015mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和氢氧化钠(4ml，4.00mmol)中的混合物在室温搅拌3h。部分浓缩反应混合物并用乙醚(2x)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(0.15g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06(t，J＝12.7Hz，2H)，3.61-3.46(m，2H)，2.69-2.51(m，J＝17.1，14.7，14.7Hz，1H)，2.16(ddd，J＝16.9，14.1，8.7Hz，1H)，1.32(s，3H)。
在0℃向(S)-(4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(0.15g，0.986mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中加入Jones试剂(1mL，2.500mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。用EtOAc稀释反应混合物并用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到(S)-4，4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-甲酸(0.093g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24-4.04(m，2H)，3.02-2.87(m，1H)，2.50-2.34(m，1H)，1.65(s，3H)。
Cap-Y-16
在0℃在N2下向DIPEA(0.6mL，4.21mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入nBuLi(0.35mL，3.50mmol)并在0℃搅拌15min。冷却反应混合物至-78℃，加入HMPA(0.4mL，2.299mmol)，然后滴加四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.4g，3.07mmol)于THF(6ml)中的溶液。搅拌混合物0.5h，然后滴加(氯甲氧基)甲基)苯(0.5mL，3.51mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1h并在室温搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用NH4Cl(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在12g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至40％)上纯化，得到2-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.42g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，4.72(d，J＝6.0Hz，1H)，4.61(q，J＝12.3Hz，2H)，4.06-3.97(m，2H)，3.76(s，3H)，3.62(d，J＝10.0Hz，1H)，2.22(dd，J＝7.2，6.4Hz，1H)，2.00-1.88(m，3H)。
将2-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.42g，1.678mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和氢氧化钠(3ml，3.00mmol)中的混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干，得到2-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸(0.25g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，4.61(s，2H)，4.16-4.07(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.81(d，J＝10.0Hz，1H)，3.59(d，J＝10.0Hz，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.03-1.82(m，3H)。
将2-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸(0.25g，1.058mmol)于MeOH(10mL)中的溶液脱气并再充填N2。加入Pd/C(0.1g，0.094mmol)并将混合物脱气。在50psi H2下搅拌反应混合物过夜并滤出固体。浓缩剩余溶液至干，得到2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲酸(0.15g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15-4.07(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.91(d，J＝11.5Hz，1H)，3.69(d，J＝11.5Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.10-1.89(m，3H)。
Cap-Y-17
向干燥烧瓶中加入Pd2(dba)3CHCl3加合物(0.06g，0.058mmol)和N，N′-((1S，2S)-环己烷-1，2-二基)二(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(0.12g，0.174mmol)。将烧瓶真空脱气并用N2吹扫。重复该操作2次。加入DCM(100ml)，然后真空脱气并用N2吹扫。加入戊-4-烯-1-醇(2.4mL，23.24mmol)，脱气并用N2吹扫。在室温搅拌混合物20min，在该时间期间颜色变为橙色。加入三乙基硼烷/己烷(0.3mL，0.300mmol)并将混合物搅拌2min，接着加入2-甲基-2-乙烯基氧杂环丙烷(2.3mL，23.43mmol)。在室温搅拌反应混合物19h。浓缩反应混合物至干，得到粗的(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-醇(3.7g，94％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89-5.77(m，2H)，5.33-5.20(m，2H)，5.08-4.95(m，2H)，3.53-3.40(m，2H)，3.39-3.29(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，2.04(dd，J＝6.8，6.0Hz，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.28(s，3H)。
在0℃向(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-醇(3.7g，26.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液中慢慢加入TEA(4.5mL，32.3mmol)和苯甲酰氯(3.5mL，30.2mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5h。用己烷稀释反应混合物并用1N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在硅胶筒上纯化，得到苯甲酸(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-基酯(2.2g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.00(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.50-7.42(m，2H)，6.00-5.71(m，2H)，5.36-5.25(m，2H)，5.05-4.90(m，2H)，4.34-4.25(m，2H)，3.47-3.31(m，2H)，2.38-2.02(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.41(s，3H)。
将苯甲酸(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-基酯(2.2g，8.02mmol)于DCM(150mL)中的溶液脱气并用N2吹扫5min。加入Grubbs II催化剂(0.1g，0.118mmol)并在室温搅拌反应混合物18h。浓缩反应混合物并通过硅胶FCC(EtOAc/己烷：0至20％)纯化，得到苯甲酸(R)-(2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲基酯，其为液体(0.9g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.03(m，2H)，7.57(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，5.85-5.75(m，1H)，5.44(dt，J＝11.7，1.4Hz，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.21(d，J＝11.3Hz，1H)，3.96-3.77(m，2H)，2.44-2.22(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.40(s，3H)。
将苯甲酸(R)-(2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲基酯(0.9g，3.65mmol)于THF(4mL)、MeOH(5mL)和氢氧化钠(15mL，15.00mmol)中的混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩反应混合物并用乙醚稀释，用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-(2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲醇，其为液体(0.52g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.76(dt，J＝11.7，5.8Hz，1H)，5.32(dt，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.58(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.40(dd，J＝10.8，7.3Hz，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.29(s，3H)。
将(R)-(2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲醇(0.3g，2.110mmol)于MeOH(15mL)中的溶液脱气并用N2吹扫。加入Pd/C(0.090g，0.084mmol)并将悬浮液脱气且用H2再充填。在H2(气球压力)下搅拌反应混合物3h。滤出固体并浓缩剩余溶液至干，得到产物(0.3g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-3.46(m，4H)，1.74-1.41(m，9H)，1.24-1.14(m，3H)。
在0℃向(R)-(2-甲基氧杂环庚-2-基)甲醇(0.28g，1.942mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中加入Jones试剂(1.5mL，3.75mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物并在18h内使其升至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到(R)-2-甲基氧杂环庚烷-2-甲酸(0.2g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89-3.78(m，1H)，3.64-3.53(m，1H)，2.43-2.30(m，1H)，1.85-1.49(m，7H)，1.41(s，3H)。
Cap Y-18
在0℃向2-羟基戊-4-烯酸乙酯(3g，20.81mmol ref：Org.Lett.，2009，11，2019-2022，)于THF(20mL)中的溶液中加入氢化钠60％(0.92g，23.00mmol)和苄基溴(2.72mL，22.89mmol)并搅拌反应混合物2h，用己烷稀释，用NHCl4、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在120g硅胶筒上纯化，得到2-(苄基氧基)戊-4-烯酸乙酯(1.4g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，5.85(ddt，J＝17.1，10.2，7.0Hz，1H)，5.19-5.08(m，2H)，4.73(d，J＝11.8Hz，1H)，4.46(d，J＝11.8Hz，1H)，4.23(dtt，J＝10.8，7.2，3.7Hz，2H)，4.01(t，J＝6.3Hz，1H)，2.59-2.50(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
在0℃历时10min向LiAlH4(0.5g，13.17mmol)于乙醚(30mL)中的悬浮液中滴加2-(苄基氧基)戊-4-烯酸乙酯(1.4g，5.98mmol)的乙醚溶液(20ml)并在该温度搅拌反应混合物90min。通过小心加入EtOAc/乙醚(20ml，2/10)溶液，然后小心加入1N NaOH(3ml)淬灭反应混合物。搅拌混合物0.5h并过滤，用EtOAc洗涤固体并浓缩至干，得到2-(苄基氧基)戊-4-烯-1-醇，其为液体(0.92g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.29(m，5H)，5.84(ddt，J＝17.1，10.1，7.2Hz，1H)，5.20-5.06(m，2H)，4.69(d，J＝11.5Hz，1H)，4.56(d，J＝11.5Hz，1H)，3.70(d，J＝10.0Hz，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，2.39-2.29(m，1H)。
向干燥烧瓶中加入2-(苄基氧基)戊-4-烯-1-醇(1.3g，6.76mmol)、Pd2(dba)3CHCl3加合物(0.07g，0.068mmol)和N，N′-((1S，2S)-环己烷-1，2-二基)二(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺)(0.15g，0.217mmol)。将烧瓶真空脱气并用N2吹扫。重复该程序2次。加入DCM(100ml)，然后真空脱气并用N2吹扫。在室温搅拌混合物20min，在此时间期间颜色变成橙色。加入三乙基硼烷/己烷(0.3mL，0.300mmol)并且在搅拌2min后，在室温加入2-甲基-2-乙烯基氧杂环丙烷(0.7mL，7.13mmol)。在室温搅拌混合物3天，然后浓缩并在80g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至60％)上纯化，得到(2R)-2-((2-(苄基氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇，其为液体(1.4g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.97-5.76(m，2H)，5.38-5.18(m，2H)，5.18-4.99(m，2H)，4.69-4.60(m，2H)，3.65-3.36(m，5H)，2.48-2.23(m，2H)，1.30-1.26(m，3H)。
在0℃向(2R)-2-((1-(苄基氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(1.4g，5.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中慢慢加入TEA(1mL，7.17mmol)和苯甲酰氯(0.8mL，6.89mmol)。在室温搅拌反应混合物1h。用己烷稀释反应混合物并用1N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至50％)上纯化，得到苯甲酸(2R)-2-((2-(苄基氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(1.63g，85％)。
将苯甲酸(2R)-2-((2-(苄基氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(1.63g，4.28mmol)于DCM(200mL)中的溶液脱气并用N2吹扫5min。加入Grubbs II催化剂(0.1g，0.118mmol)并在室温搅拌反应混合物1天。浓缩反应混合物并在80g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至30％)上纯化，得到苯甲酸((2R)-6-(苄基氧基)-2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲基酯，其为液体(1.2g，79％)。
将苯甲酸((2R)-6-(苄基氧基)-2-甲基-2，5，6，7-四氢氧杂环庚三烯-2-基)甲基酯(1.2g，3.40mmol)于MeOH(15mL)中的溶液脱气并用N2脱气。加入Pd/C(0.2g，0.188mmol)并脱气且用H2再充填。在50PSI H2下搅拌反应混合物20h，然后滤出固体并将滤液浓缩，得到苯甲酸((2R)-6-羟基-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.9g，100％)。
按两份向苯甲酸((2R)-6-羟基-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.9g，3.41mmol)和MS(4A，2g，powder)于DCM(30mL)中的混合物中加入PCC(1.1g，5.10mmol)，同时将反应混合物保持在冰浴温度。在室温搅拌反应混合物过夜，然后将其用30ml己烷稀释并经硅胶柱(30％EtOAc/己烷：0至80％)纯化，得到苯甲酸(R)-(2-甲基-6-氧代氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.82g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.01(m，2H)，7.66-7.55(m，1H)，7.50-7.42(m，2H)，4.37(d，J＝11.3Hz，1H)，4.27(d，J＝11.5Hz，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，2.82-2.66(m，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.37(s，3H)。
在0℃向BF3.Et2O(1mL，7.89mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入(1.6mL，8.68mmol)。在室温搅拌反应混合物1h，在冰浴中再冷却并在该温度滴加苯甲酸(R)-(2-甲基-6-氧代氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.82g，3.13mmol)于DCM(5ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物18h，然后将其小心地倾倒至正在搅拌的NaHCO3溶液中。用EtOAc萃取水层并用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物苯甲酸(R)-(6，6-二氟-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.8g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.03(m，2H)，7.59(tt，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，4.36(d，J＝11.5Hz，1H)，4.18(d，J＝11.5Hz，1H)，3.90-3.69(m，2H)，2.13-1.84(m，3H)，1.79-1.68(m，3H)，1.34(s，3H)。
将苯甲酸(R)-(6，6-二氟-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲基酯(0.8g，2.81mmol)于THF(10mL)、MeOH(10mL)和氢氧化钠(5mL，5.00mmol)的混合物在室温搅拌过夜。部分浓缩反应混合物并用EtOAc(2x)萃取。用1N NaOH、盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-(6，6-二氟-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲醇(0.42g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.70(m，2H)，3.59(d，J＝11.3Hz，1H)，3.38-3.31(m，J＝11.2，6.4Hz，1H)，2.12-1.85(m，3H)，1.81-1.58(m，3H)，1.23(s，3H)。
在0℃向(R)-(6，6-二氟-2-甲基氧杂环庚-2-基)甲醇(0.42g，2.331mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中加入Jones试剂(2mL，5.00mmol)。在浴中搅拌反应混合物并使其温热至室温且保持18h。在冰浴中再冷却混合物并加入另一份Jones试剂(2mL，5.00mmol)且在室温搅拌混合物1天。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-6，6-二氟-2-甲基氧杂环庚烷-2-甲酸(0.3g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90-3.78(m，2H)，2.37(dd，J＝15.6，9.3Hz，1H)，2.23-2.02(m，1H)，1.99-1.69(m，3H)，1.67-1.50(m，1H)，1.48(s，3H)。
Cap Y-19，Y-20
将化合物A(用于合成Cap Y-9的前体；11.2g，46.6mmol)和氢氧化锂，H2O(4.2g，100mmol)于THF(50mL)、MeOH(50mL)和水(50mL)中的混合物在室温搅拌3d。在冰浴中冷却反应混合物，用HCl(1N)酸化至pH约2并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到产物(8.2g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(s，4H)，1.86-1.81(m，2H)，1.79-1.55(m，6H)，1.52-1.42(m，1H)，1.20(t，J＝4.9Hz，1H)，1.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)。
将上述产物(6g，28.3mmol)、吡啶-2-基甲醇(4.1g，37.6mmol)、DCC(7.6g，36.8mmol)和DMAP(0.345g，2.83mmol)于DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌20h并用EtOAc稀释，滤出固体并浓缩滤液且通过FCC纯化，得到产物(6.9g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.5Hz，1H)，7.72(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，5.30-5.25(m，1H)，5.24-5.18(m，1H)，3.97(s，4H)，1.90-1.64(m，6H)，1.59-1.51(m，1H)，1.51-1.40(m，J＝6.3Hz，1H)，1.29-1.24(m，1H)，1.21(t，J＝5.0Hz，1H)，0.98(dd，J＝7.9，4.4Hz，1H)。
向上述产物(6.9g，22.75mmol)于丙酮(50mL)和水(10mL)中的溶液中加入PPTS(0.7g，2.79mmol)。在65℃浴中加热反应混合物4d。冷却反应混合并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶FCC上纯化，得到6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯，其为外消旋体(2.85g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65-8.56(m，1H)，7.72(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(ddd，J＝6.9，5.5，1.1Hz，1H)，5.32-5.18(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.38(t，J＝5.0Hz，1H)，1.14(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)。
外消旋体产物在ChiralPak IC(20％ACN/80％CO2)上进一步纯化，得到两种洗脱物。洗脱物-1的旋光度(optical rotation)对应于(-)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯且洗脱物-2对应于(+)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯。
在冰浴中向BF3.Et2O(0.880mL，6.94mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入(1.6mL，8.68mmol)。在室温搅拌反应混合物1h并再冷却至0℃。滴加(+)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯(洗脱物-2，0.9g，3.47mmol)于DCM(8ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物20h并小心地倾倒至冷的NaHCO3溶液中且用EtOAc(2x)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于丙酮(3mL)、THF(6mL)、水(3mL)中，并加入NMO(0.813g，6.94mmol)和OsO4(0.436mL，0.035mmol)且将混合物搅拌2d。除去溶剂并在稀NH4Cl与EtOAc之间分配残余物。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，浓缩并在40g硅胶筒上纯化，得到6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯(0.41g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65-8.58(m，1H)，7.72(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，5.26(s，2H)，2.05-1.78(m，5H)，1.77-1.63(m，3H)，1.53-1.43(m，1H)，1.25(t，J＝5.0Hz，1H)，1.01(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)。
将6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯(0.41g，1.458mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和氢氧化钠(4ml，4.00mmol)中的混合物在室温搅拌5h。部分浓缩反应混合物，酸化至pH＜2并用EtOAc(2x)萃取。用1H HCl、盐水洗涤合并的有机萃取物溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(+)-6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸(0.25g，90％)。
自洗脱物-1，(-)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲基酯，以类似方法制备(-)-6，6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸。
Cap Y-21
在冰-水温度向2-氧代环己烷甲酸乙酯(4g，23.50mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中加入NaOEt(9.6ml，25.7mmol)和MeI(1.7ml，27.2mmol)并在室温搅拌反应混合物18h。部分浓缩反应混合物并用EtOAc稀释残余物，用5N NaOH、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1-甲基-2-氧代环己烷甲酸乙酯(4.0g，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.32-4.10(m，2H)，2.57-2.43(m，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.82-1.64(m，3H)，1.51-1.42(m，J＝13.7，11.9，4.4Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
Cap Y-22
在0℃按3份向1-甲基-2-氧代环己烷甲酸乙酯(0.8g，4.34mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(0.16g，4.23mmol)。在0℃搅拌反应混合物2.5h，用EtOAc稀释并用NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至40％)上纯化，得到顺式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.46g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26-4.12(m，2H)，3.48(d，J＝10.0Hz，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.32(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
向(1R，2S)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.2g，1.074mmol)于THF(4mL)、MeOH(4mL)、水(4mL)的混合物中加入氢氧化锂，H2O(0.3g，7.15mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后将其用EtOAc稀释，用稀HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到顺式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(0.14g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(dd，J＝10.5，3.8Hz，1H)，2.30-2.18(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.76(td，J＝4.5，3.1Hz，1H)，1.66-1.50(m，2H)，1.38(s，3H)，1.35-1.12(m，3H)。
Cap Y-23，Y-24
使用与合成化合物Y-22中所述类似的程序，使用(R)-1-甲基-2-氧代环己烷甲酸乙酯(Tetrahedron 1993，49，1579-1588.)作为起始物质，制备(-)Cap Y-23，得到(-)-(1R，2S)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸((-)-Cap Y-23)
在0℃向1-甲基-2-氧代环己烷甲酸(0.7g，4.48mmol)和2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙醇(0.819g，5.38mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.695g，5.38mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(1.583g，4.93mmol)。在室温搅拌反应混合物18h并用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在40g硅胶筒上纯化，得到1-甲基-2-氧代环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯，其为油状物(1.1g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(ddd，J＝4.9，1.9，0.8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.7，6.9，2.0Hz，1H)，6.57(ddd，J＝7.2，4.9，0.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，4.35(td，J＝5.6，1.8Hz，2H)，3.91-3.83(m，2H)，3.05(s，3H)，2.52-2.44(m，1H)，2.44-2.36(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.75-1.60(m，3H)，1.49-1.37(m，1H)，1.27(s，3H)。
在-78℃向1-甲基-2-氧代环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯(1.1g，3.79mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(0.4g，10.57mmol)。在浴中搅拌反应混合物0.5h，然后在0℃搅拌2h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在80g硅胶筒(EtOAc/己烷：5至100％)上纯化，得到顺式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(ddd，J＝5.0，1.9，0.9Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.8，7.0，2.0Hz，1H)，6.58(ddd，J＝7.0，5.0，0.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43-4.25(m，2H)，3.90(t，J＝5.5Hz，3H)，3.08(s，3H)，1.80-1.67(m，3H)，1.51-1.33(m，4H)，1.30-1.21(m，1H)，1.17(s，3H)。
在ChiralpakAD(乙醇/庚烷：17％，35min)柱上进一步纯化外消旋体顺式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯，得到两部分。洗脱物-1，其为(1S，2R)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯，和洗脱物-2，其为(1R，2S)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯。
将洗脱物-1，(1S，2R)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯(0.2g，0.684mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和氢氧化锂，H2O(0.2g，4.77mmol)中的混合物在室温搅拌5h。在0℃用3N HCl将反应混合物酸化至pH约2并用EtOAc(4x)萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(+)-(1S，2R)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(0.08g，74％)。
用相同方法水解洗脱物-2，(1R，2S)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯，得到(-)-(1R，2S)-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸。
Cap Y-25
在N2向SmI2(2.8g，6.93mmol)于THF(120mL)中的溶液中加入1-甲基-2-氧代环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯(0.8g，2.76mmol)与THF(120mL)和MeOH(0.6mL，14.83mmol)中的溶液。在室温搅拌反应混合物3h并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在24g硅胶筒(EtOAc/己烷：2至80％)上纯化，得到反式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯(0.25g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(ddd，J＝4.9，2.0，0.9Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.7，6.9，2.0Hz，1H)，6.58(ddd，J＝7.2，5.0，0.9Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.5，0.8Hz，1H)，4.45-4.26(m，2H)，3.95-3.82(m，3H)，3.11-3.04(m，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.52-1.35(m，3H)，1.31-1.22(m，2H)，1.17(s，3H)。
向反式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙基酯(0.25g，0.855mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)中的混合物中加入NaOH(2mL，2.000mmol)并在室温搅拌18h。在0℃将反应混合物酸化至pH约2并用EtOAc(4x)萃取。用1N HCl、盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到反式-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(0.135g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(dd，J＝10.8，4.3Hz，1H)，1.91-1.68(m，3H)，1.68-1.31(m，5H)，1.27(s，3H)。
Cap Y-26(外消旋体)
在-15℃(冰/甲醇浴)按3份向7-甲基-8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，4.54mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.08g，2.115mmol)。在该温度搅拌反应混合物2h并用EtOAc稀释反应混合物，用NH4Cl(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到(7S，8R)-8-羟基-7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，99％)。HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.28-4.11(m，2H)，4.02-3.84(m，4H)，3.49-3.39(m，2H)，2.36(dd，J＝13.9，2.9Hz，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.73-1.62(m，J＝12.5，12.5，4.7Hz，1H)，1.46(d，J＝14.0Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.32-1.29(m，3H)。
在0℃在N2下按四份向(7S，8R)-8-羟基-7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，4.50mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入NaH(0.26g，6.50mmol)。加入苄基溴(0.81mL，6.81mmol)并在室温搅拌反应混合物过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物并用NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶FCC纯化，得到(7S，8R)-8-(苄基氧基)-7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.2g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，5H)，4.58(d，J＝11.5Hz，1H)，4.41(d，J＝11.8Hz，1H)，4.21-4.04(m，2H)，4.01-3.87(m，4H)，3.78-3.71(m，1H)，2.35(d，J＝14.1Hz，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.55-1.47(m，1H)，1.32(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
向(7S，8R)-8-(苄基氧基)-7-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.2g，3.59mmol)于丙酮(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入PPTS(0.1g，0.398mmol)。在60℃浴中加热反应混合物5h，并在室温搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物并用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至40％)上纯化，得到(1S，2R)-2-(苄基氧基)-1-甲基-5-氧代环己烷甲酸乙酯，其为无色油脂(grease)(0.8g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，5H)，4.68(d，J＝11.8Hz，1H)，4.54(d，J＝11.5Hz，1H)，4.24-4.06(m，2H)，3.97(br.S.，1H)，3.15(d，J＝14.3Hz，1H)，2.63(td，J＝13.8，6.5Hz，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.29-2.15(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(s，3H)。
在冰浴中向(1S，2R)-2-(苄基氧基)-1-甲基-5-氧代环己烷甲酸乙酯(0.34g，1.171mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入(1mL，5.42mmol)和BF3.Et2O(0.2mL，1.578mmol)。在室温搅拌反应混合物3d，然后将其小心地倾倒至正在搅拌的NaHCO3溶液中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，浓缩并通过25g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至35％)纯化，得到(1S，2R)-2-(苄基氧基)-5，5-二氟-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.28g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，4.57(d，J＝11.8Hz，1H)，4.43(d，J＝11.5Hz，1H)，4.22-4.03(m，2H)，3.82(br.S.，1H)，2.62-2.44(m，1H)，2.17-1.95(m，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.28(d，J＝1.8Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。
将(1S，2R)-2-(苄基氧基)-5，5-二氟-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.28g，0.896mmol)和氢氧化锂，H2O(0.5g，11.92mmol)于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中的混合物在回流温度加热1d。将反应混合物酸化至pH＜2并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(1S，2R)-2-(苄基氧基)-5，5-二氟-1-甲基环己烷甲酸(0.14g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(m，5H)，4.61-4.56(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，3.81(br.S.，1H)，2.65-2.46(m，1H)，2.12-1.97(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.36-1.31(m，3H)。
将(1S，2R)-2-(苄基氧基)-5，5-二氟-1-甲基环己烷甲酸(0.14g，0.492mmol)和Pd(OH)2/C(0.04g，0.057mmol)于MeOH(15mL)的混合物在50PSI H2下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩滤液至干，得到(1S，2R)-5，5-二氟-2-羟基-1-甲基环己烷甲酸(0.080g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(t，J＝4.8Hz，1H)，2.65-2.48(m，1H)，2.26-2.09(m，1H)，2.03-1.78(m，4H)，1.40(s，3H)。
Cap Y-27
在0℃向5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸(1g，7.80mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.5mL，8.59mmol)和苄基溴(1.1mL，9.25mmol)。在室温搅拌反应混合物18h，然后将其用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，浓缩并在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至60％)上纯化，得到5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(1.6g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，5H)，7.13(tt，J＝4.1，1.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.40-4.32(m，2H)，3.77(t，J＝5.5Hz，2H)，2.39-2.25(m，J＝5.5，5.5，4.1，2.8，2.8Hz，2H)。
在0℃在N2下向DIPEA(0.31ml，2.175mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入BuLi(1.3ml，2.080mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5h并冷却至-78℃。加入HMPA(0.26ml，1.494mmol)并搅拌15min，然后加入5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.3g，1.375mmol)的THF溶液(3ml)。在-78℃搅拌混合物1h，接着加入MeI(0.12ml，1.919mmol)。搅拌反应混合物2h并在该过程中使其温热至室温。用EtOAc稀释反应混合物并用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶FCC上纯化，得到3-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.19g，60％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.31(m，5H)，6.00-5.89(m，1H)，5.86-5.79(m，1H)，5.24-5.11(m，2H)，4.20(d，J＝11.1Hz，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.56-3.46(m，1H)，1.30(s，3H)。
将3-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.19g，0.818mmol)于MeOH(15mL)中的溶液脱气并用N2吹扫。加入Pd/C(0.08g，0.075mmol)并将混合物脱气且用H2再充填。在40PSI压力的H2下搅拌反应混合物3d，然后将其过滤。浓缩滤液至干，得到3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酸(0.09g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(d，J＝11.3Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.56-3.44(m，1H)，3.28(d，J＝11.3Hz，1H)，2.28-2.11(m，1H)，1.84-1.67(m，1H)，1.60(td，J＝9.0，4.0Hz，1H)，1.51-1.38(m，1H)，1.18(s，3H)。
Cap Y-28
在0℃在N2下向DIPEA(0.55mL，3.86mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入BuLi(0.35mL，3.50mmol)。在该温度搅拌反应混合物15min。在-78℃浴中冷却反应混合物并滴加HMPA(0.47mL，2.70mmol)，接着滴加5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.6g，2.75mmol)于THF(6mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物0.5h，然后滴加((氯甲氧基)甲基)苯(0.5mL，3.51mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1h并在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释并用NH4Cl、(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在40g硅胶筒(EtOAc/己烷：0至40％)上纯化，得到3-((苄基氧基)甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.63g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，10H)，5.96-5.87(m，2H)，5.23-5.19(m，1H)，5.19-5.14(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.16-4.06(m，3H)，3.94(d，J＝11.3Hz，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)。
将3-((苄基氧基)甲基)-3，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.63g，1.862mmol)于MeOH(10mL)中的溶液脱气并再充填N2。加入Pd/C(0.1g，0.094mmol)并将悬浮液脱气。在50psi H2下搅拌反应混合物3d并滤出固体。浓缩滤液至干，得到3-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(0.22g，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(d，J＝11.5Hz，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.64(d，J＝11.5Hz，1H)，3.83-3.60(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.77-1.62(m，3H)。
Cap Y-29
向5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(1g，4.58mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入mCPBA(2，8.11mmol)。在65℃搅拌反应混合物4h。冷却反应混合物，用DCM稀释，用1N NaOH(3x)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并在硅胶筒(EtOAc/己烷：0至50％)上纯化，得到3，7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸苄酯(0.62g 58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.31(m，5H)，5.25(d，J＝12.3Hz，1H)，5.18(d，J＝12.3Hz，1H)，4.62(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.59-3.44(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)。
按三份向3，7-二氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸苄酯(0.24g，1.025mmol)于乙醚(10mL)中的溶液中加入MgI2(0.4g，1.438mmol)。在室温搅拌反应混合物0.5h并用EtOAc稀释且用1N HCl(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到3-羟基-4-碘四氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.37g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.35(m，5H)，5.39-5.34(m，1H)，5.33-5.26(m，1H)，4.27(dd，J＝11.3，5.3Hz，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.83(dt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.53-3.41(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)。
将3-羟基-4-碘四氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(0.21g，0.580mmol)和Pd/C(0.08g，0.075mmol)的混合物脱气并在H2(50PSI压力)上搅拌3h。加入另一部分Pd/C(0.5g)并在55PSI搅拌反应混合物3d。滤出固体并浓缩滤液至干，得到3-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲酸。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.91-3.76(m，2H)，3.62-3.44(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03-1.87(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.59-1.46(m，1H)。
Cap N-14
根据针对制备Cap N-11所述的操作，自2-甲氧基苯甲醛和环丙烷甲酸叔丁酯起始，以类似方式制备Cap N-14。LC/MS(条件N-1)：[M-OH]+205.1，RT＝2.994min。
Cap N-15
在-78℃历时5min向3-羟基-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.2g，0.960mmol)于THF(4mL)中的溶液中滴加六甲基二硅氨基钾/THF(1.152mL，1.0M)。在-78℃搅拌反应混合物15min，接着加入碘甲烷(0.273g)。在-78℃搅拌反应混合物0.5h并历时1h使其慢慢温热至室温，然后在室温搅拌18h。将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.44-7.24(m，5H)，4.51(s，1H)，3.73(s，3H)，3.22(s，3H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)。
向3-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g，0.855mmol)于THF中(4mL)/MeOH(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(2.6mL)。在室温搅拌反应混合物16h。用水和EtOAc稀释反应混合物。然后用1N NaOH萃取有机相，然后用1N HCl酸化水相，然后用EtOAc(2x)萃取。用水与饱和NaCl洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap N-15。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+231.1，RT＝3.59min。
Cap N-16
根据针对制备Cap N-15所述的操作制备Cap N-16。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.28(m，5H)，4.94(s，1H)，3.37-3.32(m，3H)，1.35-1.30(m，1H)，1.21-1.14(m，1H)，1.05(ddd，J＝9.5，7.1，4.0Hz，1H)，0.60(ddd，J＝9.5，7.1，4.0Hz，1H)。
Cap N-17
在0℃向氯化铵(0.891g)于水(2.5mL)中的经搅拌溶液中加入1-氟丙-2-酮(1g，13.15mmol)于乙醚(3mL)中的溶液。然后，向所得乳液中加入氰化钠(0.723g，14.76mmol)于水(2.5mL)中的溶液并在室温搅拌反应混合物18h。用水和乙醚稀释反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到回收油状物，其为3-氟-2-羟基-2-甲基丙腈(0.56g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.53-4.40(m，1H)，4.37-4.31(m，1H)，1.48(d，J＝2.3Hz，3H)。
将3-氟-2-羟基-2-甲基丙腈(0.56g)于浓HCl水溶液(8mL)中的经搅拌溶液加热至回流且保持16h。然后将却反应混合物至室温并用水和EtOAc稀释。用2x EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap N-17(0.08g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.71-4.60(d，J＝9.3Hz，d，J＝9.3Hz，1H)，4.47-4.35(d，J＝9.3Hz，d，J＝9.3Hz，1H)，1.47(d，J＝2.3Hz，3H)。
Cap N-18
向3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(2g，14.91mmol)/DCM(15mL)和乙腈(15mL)中的溶液中加入DIPEA(3.13mL，17.89mmol)、苄基溴(1.862mL，15.66mmol)和DMAP(0.100g，0.820mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。浓缩反应混合物，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3、柠檬酸、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸苄酯(2.02g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(m，5H)，5.23(s，2H)，3.95(dd，J＝10.9，6.4Hz，2H)，3.75(dd，J＝11.3，6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，1.10(s，3H)。
向3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸苄酯(0.45g，2.007mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入(0.370mL，2.007mmol)，接着加入EtOH(0.035mL)。将所得淡黄色溶液在室温搅拌16h。用饱和NaHCO3和EtOAc稀释反应混合物。用水、饱和NaCl洗涤有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到3-氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸苄酯(0.09g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.44-7.32(m，5H)，5.21(s，2H)，4.75(d，J＝9.0Hz，0.5H)，4.69-4.51(m，1H)，4.45(d，J＝9.0Hz，0.5H)，3.85(ddd，J＝11.3，6.5，0.8Hz，1H)，3.76(ddd，J＝11.3，6.8，1.8Hz，1H)，1.27-1.19(m，3H)。
向3-氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸苄酯(0.09g)于THF(5mL)和MeOH(1.250mL)中的溶液中加入1N NaOH(1.193mL)。在室温搅拌反应混合物5h。浓缩反应混合物，然后用水稀释，用乙醚洗涤。然后用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap N-18，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.81-4.52(m，2H)，3.95-3.72(m，2H)，1.37-1.25(m，3H)。
Cap N-19
根据针对制备Cap N-17所述的操作制备Cap N-19。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.85-4.74(m，1H)，4.72-4.62(m，2H)，4.61-4.52(m，1H)。
Cap N-20
根据针对制备Cap N-11所述的操作，自4，4-二氟环己烷甲醛和异丁酸甲酯起始，以类似方式制备Cap N-20。
Cap N-21
在室温向3，3-二氟环丁烷甲酸甲酯(1.2g，7.99mmol)、碘化铟(III)(0.198g，0.400mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(1.811g，10.39mmol)于DCM(10mL)中的经搅拌溶液中加入二甲基(苯基)硅烷(1.593mL，10.39mmol)。在室温搅拌反应混合物16h。用乙醚稀释反应混合物，用TBAF(7.99mL，7.99mmol)和1N HCl淬灭。用2x乙醚萃取水相。用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到3-(3，3-二氟环丁基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.74-3.68(m，3H)，3.64(t，J＝5.9Hz，1H)，2.91(d，J＝6.5Hz，1H)，2.67-2.40(m，4H)，2.37-2.24(m，1H)，1.22-1.18(m，3H)，1.16(s，3H)。
向3-(3，3-二氟环丁基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.16g)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(2.160mL)。然后在室温搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物，用1N HCl酸化，用EtOAc(2x)萃取。用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cap N-21。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.73(d，J＝5.8Hz，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.54-2.39(m，3H)，2.37-2.24(m，1H)，1.22-1.15(m，3H)，1.11(s，3H)。
Cap N-22
向环己烷-1，1-二甲酸二乙酯(1g，4.38mmol)于THF(5mL)和MeOH(1.25mL)中的溶液中加入NaOH(0.175g，4.38mmol)于水(1mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物5h。浓缩反应混合物，然后用水稀释，用乙醚(2x)洗涤。然后用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到Cap N-22。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，2.09-1.93(m，4H)，1.64-1.40(m，6H)，1.32-1.23(m，3H)。
Cap N-23
根据针对制备Cap N-21所述的操作制备Cap N-23。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.03(d，J＝9.0Hz，1H)，1.34-1.26(m，6H)，1.05-0.93(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.58-0.49(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)。
Cap N-24
根据针对制备Cap N-21所述的操作制备Cap N-24。
Cap N-25
在-78℃向二异丙基胺(0.548mL)于THF(10mL)中的溶液中滴加1.6M BuLi/己烷(2.405mL)。在-78℃搅拌反应混合物5min，然后在冰浴中搅拌30min。在-78℃向反应混合物中滴加环己烷甲酸苄酯(0.7g，3.21mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物2小时。在-78℃滴加乙醛(0.283g，6.41mmol)于THF(2mL)中的溶液。然后使溶液温热至室温并在室温搅拌16小时。用NH4Cl淬灭反应混合物，然后用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/Hex)纯化粗产物，得到1-(1-羟基乙基)环己烷甲酸苄酯，其为透明油状物。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+263.15，RT＝3.774min。
向1-(1-羟基乙基)环己烷甲酸苄酯(0.07g)于MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(0.028g)。然后在室温在H2下搅拌溶液16小时。经硅藻土塞过滤反应混合物，然后用EtOAc洗涤并浓缩，得到Cap N-25，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.78(q，J＝6.5Hz，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.61-1.50(m，1H)，1.47-1.33(m，2H)，1.30-1.20(m，5H)。
Cap N-26
向含3，3-二甲氧基环丁-1，1-二甲酸二异丙酯(1.5g，5.20mmol)于DCM(20mL)中的溶液的烧瓶中加入TFA(2mL，26.0mmol)。在室温搅拌混合物。在室温搅拌2.5h后，用乙酸乙酯稀释混合物。先后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-氧代环丁-1，1-二甲酸二异丙酯(1.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.13(dt，J＝12.5，6.3Hz，2H)，3.64-3.53(m，4H)，1.32-1.24(m，12H)。
向3-氧代环丁-1，1-二甲酸二异丙酯(1.2g)于DCM(15mL)中的溶液中加入(1.370mL，7.43mmol)，接着加入EtOH(0.087mL)。在室温搅拌所得淡黄色溶液16小时。用饱和NaHCO3和EtOAc稀释反应混合物。用水、饱和NaCl洗涤有机相，并经无水Na2SO4干燥，过滤且干燥，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到3，3-二氟环丁-1，1-二甲酸二异丙酯(1.04g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.10(dt，J＝12.5，6.3Hz，2H)，3.11(t，J＝11.9Hz，4H)，1.32-1.20(m，12H)。
在0℃向3，3-二氟环丁-1，1-二甲酸二异丙酯(0.4g，1.514mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中滴加1M三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(3.78mL，3.78mmol)。然后使反应混合物温热至室温并加热至70℃且保持15h。冷却反应混合物至室温，用乙醚洗涤并用NH4Cl水溶液淬灭。分出有机层并用水、饱和NaHCO3、水、柠檬酸、盐水洗涤且经Na2SO4干燥，得到3，3-二氟-1-(羟基甲基)环丁烷甲酸异丙酯(0.3g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.15-5.04(m，1H)，3.85(d，J＝1.5Hz，2H)，3.02-2.88(m，2H)，2.86-2.75(m，1H)，2.67-2.53(m，2H)，1.32-1.30(m，3H)，1.29(s，3H)。
向3，3-二氟-1-(羟基甲基)环丁烷甲酸异丙酯(0.2g)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(2.88mL)。然后在室温搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物，用水和乙醚稀释。然后用1N HCl将水相酸化，用EtOAc(2x)萃取，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cap N-26。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(d，J＝1.5Hz，2H)，3.15-2.99(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)。
Cap N-27
向2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.902mL，6.56mmol)于DMF(10mL)中的冷(0℃)溶液中加入60％氢化钠(0.315g)并使反应混合物温热至室温且保持30min。然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.587mL)和碘化钠(0.197g)并在室温搅拌混合物16小时。用EtOAc与饱和NaHCO3稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤有机相，经干燥无水NaSO4，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-(2-氟乙基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.73g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.64(t，J＝5.8Hz，1H)，4.55(t，J＝5.8Hz，1H)，3.83(s，6H)，3.43(s，3H)，2.56(t，J＝5.9Hz，1H)，2.51(t，J＝5.8Hz，1H)。
在0℃向2-(2-氟乙基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.73g)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中滴加1M三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(8.77mL，8.77mmol)。加入完成后，使混合物温热至室温并加热至77℃且保持6h。冷却反应混合物，伴随剧烈搅拌用EtOAc和NH4Cl溶液稀释。分出有机层，用水、饱和NaHCO3、水、柠檬酸、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，得到4-氟-2-(羟基甲基)-2-甲氧基丁酸甲酯(0.16g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.02-3.88(m，4H)，3.81-3.76(m，3H)，3.34-3.25(m，3H)，2.37(dt，J＝13.2，7.9Hz，1H)，2.26-2.16(m，1H)。
向4-氟-2-(羟基甲基)-2-甲氧基丁酸甲酯(0.16g)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(2.66mL)。然后在室温搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物，用EtOAc和1NHCl稀释，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到CapN-27。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00-3.87(m，4H)，2.43-2.33(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)。
Cap N-28
向2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.737mL)于DMF(10mL)中的冷(0℃)溶液中加入60％氢化钠(0.257g)并使反应混合物温热至室温且保持30min。然后加入1-溴-2-甲基丙烷(0.7mL)和碘化钠(0.161g)并在室温搅拌混合物16h。用EtOAc与饱和NaHCO3稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤有机相，经干燥无水NaSO4，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-异丁基-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.52g)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.79-3.67(m，6H)，3.28(s，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.66(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，6H)。
在0℃向2-异丁基-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.52g，2.383mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中滴加1M三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(5.96mL，5.96mmol)。加入完成后，使混合物温热至室温并加热至70℃且保持15h。冷却反应混合物，用EtOAc稀释并伴随剧烈搅拌用NH4Cl溶液淬灭。分出有机层并用水、饱和NaHCO3、水、柠檬酸、盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，得到2-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基戊酸甲酯(0.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.84(s，2H)，3.80(s，3H)，3.38(s，3H)，1.83-1.76(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94-0.90(m，3H)。
向2-(羟基甲基)-2-甲氧基-4-甲基戊酸甲酯(0.21g)于THF(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入1N NaOH(3.31mL)。然后在室温搅拌溶液16小时。浓缩反应混合物，用EtOAc和1N HCl稀释，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cap N-28(0.15g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.80-3.74(m，2H)，3.34(s，3H)，1.82-1.66(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，0.98-0.88(m，6H)。
Cap W-31
Cap W-31，步骤1
将(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(2.68g，20.13mmol)、对甲苯磺酸一水合物(3.91g，20.53mmol)、苄醇(20.93mL，201mmol)于甲苯(20mL)中的混合物加热至缓慢回流。借助于Dean-Stark装置历时4h除去水(分出约1ml水)。使淡红色溶液冷却至室温并真空除去甲苯。然后用200mL无水Et2O稀释剩余溶液并将其置于室温4h。过滤所形成的析出物，并用Et2O彻底洗涤且真空干燥，得到Cap W-31，步骤1，pTSA(6.856g，17.34mmol，86％产率)，其为灰白色细粉。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51-7.34(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，5.58-5.23(m，1H)，4.73(dd，J＝9.9，4.1Hz，1H)，3.87-3.47(m，2H)，2.87-2.54(m，2H)，2.39(s，3H)。
Cap W-31，步骤2
向DIPEA(9.06mL，52.0mmol)和DMAP(0.106g，0.867mmol)于DCM(25mL)中的冰冷溶液中加入呈固体形式的Cap W-31，步骤1，pTSA(6.856g，17.34mmol)。经滴液漏斗向所得溶液中滴加一缩二碳酸二叔丁酯(7.57g，34.7mmol)于DCM(25.00mL)中的溶液。在室温搅拌最终混合物过夜。用水、5％柠檬酸水溶液、饱和Na2CO3水溶液与饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥并蒸发，得到7.1g粘性油状物，通过FCC(300g硅胶筒，10至50％EtOAc-己烷)纯化，得到Cap W-31，步骤2(4.70g，14.53mmol，84％产率)，其为粘性油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.20(m，5H)，5.36-5.05(m，2H)，4.65-4.38(m，1H)，3.87-3.49(m，2H)，2.71-2.26(m，2H)，1.63-1.23(m，9H)。
Cap W-31，步骤3a/步骤3b
在-78℃向Cap W-31，步骤2(1.675g，5.18mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加1M六甲基二硅氨基锂/THF(5.70mL，5.70mmol)。在该温度搅拌所得溶液30min，接着加入MeI(0.645mL，10.36mmol)。在该温度搅拌最终溶液2h，然后在0℃搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用5％柠檬酸和盐水洗涤分出的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(100g硅胶筒，0-40％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到两种产物。将第一洗脱峰(次要)归属为Cap W-31，步骤3a(300mg，0.889mmol，17.17％产率)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.22(m，5H)，5.34-5.02(m，3H)，3.92-3.49(m，2H)，2.31(br.s.，2H)，1.66(s，3H)，1.49-1.27(m，9H)。
将第二洗脱峰(主要)归属为Cap W-31，步骤3b(1.25g，3.70mmol，71.5％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.28(m，5H)，5.32-5.02(m，3H)，3.95-3.59(m，2H)，2.75-2.49(m，1H)，2.44-2.14(m，1H)，1.67(d，J＝17.6Hz，3H)，1.50-1.26(m，9H)。
在H2(50psi)下将Cap W-31步骤3b(500mg，1.482mmol)、10％Pd/C(315mg，0.296mmol)和MeOH(10mL)的容器置于Parr振荡器上24h。然后经硅藻土床过滤悬浮液并真空蒸发。用4∶1己烷∶EtOAc(10ml)研磨残余物，过滤并真空干燥，得到Cap W-31(275mg，1.112mmol，75％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.30-5.01(m，1H)，3.79(dd，J＝6.3，4.5Hz，2H)，2.62(d，J＝2.0Hz，1H)，2.29(s，1H)，1.73-1.58(m，3H)，1.55-1.41(m，9H)
Cap W-32
根据针对Cap W-31所述的操作，自Cap W-31a得到Cap W-32。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.39-5.11(m，1H)，3.87-3.56(m，2H)，2.31(br.s.，2H)，1.70-1.59(m，3H)，1.55-1.39(m，9H)。
Cap W-35
经滴液漏斗向(R)-3，3-二甲基吡咯烷-2-甲酸HCl，(根据已知文献程序制备：J.Org.Chem.2008，73，3946-3949)(1.50g，7.59mmol)于水(25mL)和二噁烷(12.50mL)中的冰浴冷却的溶液中加入1M NaOH水溶液(15.94mL，15.94mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.822g，8.35mmol)于二噁烷(25.00mL)中的预制溶液。在该温度搅拌所形成的混合物30min，然后在室温搅拌过夜。然后通过加入Et2O(20mL)分配混合物。分出有机层并弃去。在冰浴中冷却水层并用1M HCl(8ml)酸化，用NaCl饱和并用EtOAc(30mL X2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到Cap W-35(1.36g，5.53mmol，72.9％产率)，其为白色固体，未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(br.s.，1H)，3.89-3.76(m，1H)，3.63-3.39(m，2H)，3.33(dt，J＝3.3，1.6Hz，1H)，2.00-1.78(m，1H)，1.68(ddd，J＝12.2，7.4，3.8Hz，1H)，1.56-1.38(m，9H)，1.25-1.16(m，3H)，1.14-1.07(m，3H)。
Cap W-36
根据针对Cap W-35所述的操作得到Cap W-36。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(br.s.，1H)，3.91-3.75(m，1H)，3.63-3.38(m，2H)，3.33(dt，J＝3.3，1.6Hz，1H)，1.98-1.80(m，1H)，1.68(ddd，J＝12.0，7.3，3.8Hz，1H)，1.57-1.39(m，9H)，1.26-1.16(m，3H)，1.13-1.05(m，3H)。
Cap W-37
Cap W-37，步骤1
在-78℃向(1R，2S)-2-羟基环戊烷甲酸乙酯(1.00g，6.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加1M六甲基二硅氨基锂/THF(13.91mL，13.91mmol。在该温度搅拌所得溶液10min，然后在冰浴中温热30min。冷却回至-78℃后，加入MeI(0.590mL，9.48mmol)并在该温度搅拌最终溶液1h，然后在室温搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用5％柠檬酸和盐水洗涤分出的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过FCC(220g硅胶筒，0～50％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到Cap W-37，步骤1(345mg，1.983mmol，31.4％产率)，其为无色油状物。4H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01(dd，J＝5.8，3.2Hz，1H)，2.24(ddd，J＝13.0，9.8，7.0Hz，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77-1.65(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(s，3H)。
将Cap W-37，步骤1(210mg，1.219mmol)、1M氢氧化钠(9.75mL，9.75mmol)、THF(10mL)和H2O2(0.125mL，1.341mmol)的混合物加热至缓慢回流且保持3h。真空除去挥发物并用乙醚萃取剩余水层。用2M HCl酸化分出的水层至pH 3，并用NaCl饱和且用EtOAc(10ml，X3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到Cap-W-37(140mg，0.961mmol，79％产率)，其为无色粘性油状物，未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.97(dd，J＝5.6，3.4Hz，1H)，2.31(ddd，J＝13.0，9.9，7.5Hz，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.77-1.61(m，2H)，1.57-1.45(m，1H)，1.25-1.15(m，3H)。
Cap W-38
Cap W-38，步骤1
在氮气下向1-(苄基氧基)丙-2-酮(4.11g，22.53mmol)和CHCl3(3.63ml，45.1mmol)中的混合物中滴加DBU(4.07ml，27.0mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，然后用CHCl3(50mL)稀释并用1N HCl(3X 20mL)洗涤以除去催化剂。然后干燥(Na2SO4)有机相并蒸发。通过FCC(330g硅胶筒，0-40％EtOAc-己烷)纯化残余油状物(4.8g)，得到Cap W-38，步骤1(2.10g，7.33mmol，32.5％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.31(m，5H)，4.82-4.55(m，2H)，3.99(d，J＝9.9Hz，1H)，3.77(d，J＝9.9Hz，1H)，3.53-3.19(m，1H)，1.68(s，3H)。
在氮气下伴随冰浴冷却，搅拌KOH(1.599g，28.5mmol)于水(1.750mL)和MeOH(7mL)中的溶液并小心地滴加至Cap W-38，步骤1(2.02g，7.12mmol)中。15min后移除冰浴，并在室温搅拌所形成的浅黄色溶液2h，然后将内容物转移至密封小瓶中，并在微波系统中在85℃加热4h。冷却反应混合物至室温并经由过滤除去固体且用甲醇淋洗。真空浓缩滤液并用0.5M NaOH(50ml)稀释剩余水层且用乙醚萃取。通过加入浓HCl水溶液使分出的水相升至pH＝0，然后用乙酸乙酯(30X2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并真空干燥，得到1.80gCap W-38，未经进一步纯化将其用于下一反应中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48-7.25(m，5H)，4.69-4.52(m，2H)，3.76-3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，1.53-1.35(m，3H)。
Cap W-39
Cap W-39，步骤1
经滴液漏斗向用冰浴冷却的二环丙胺，HCl(300mg，2.245mmol)和DIPEA(1.173mL，6.74mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加草酰氯甲酯(4.49mL，2.245mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温搅拌所得浅黄色溶液3h，然后用水(50mL)淬灭。用1M HCl和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到Cap W-39，步骤1(364mg，1.987mmol，88％产率)，其为黄褐色油状物。该物质未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.96-3.82(m，3H)，2.75-2.52(m，2H)，0.99-0.74(m，8H)。
向Cap W-39，步骤1(364mg，1.987mmol)于MeOH(4mL)and THF(4.00mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(167mg，3.97mmol)于水(4.00mL)中的预制溶液。在室温搅拌所得混浊溶液过夜。用冰浴冷却溶液，然后用1M HCl(5ml)酸化，用NaCl饱和并用EtOAc(10ml，X3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。得到Cap W-39(258mg，1.510mmol，76％产率)，其为灰白色固体，未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(br.s.，1H)，2.87(tt，J＝7.1，3.7Hz，1H)，2.74-2.53(m，1H)，1.07-0.75(m，8H)。
Cap W-40
根据针对Cap W-39所述的操作，自2，2，6，6-四甲基哌啶得到Cap W-40。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.19(br.s.，1H)，1.89-1.39(m，18H)。
Cap W-41
根据针对Cap W-39所述的操作，自2-甲基丁烷-2-胺得到Cap W-41。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+161.1，Rt＝0.42min。
Cap W-42
根据针对Cap W-38所述的操作，自4-(苄基氧基)丁烷-2-酮得到Cap W-42。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.22(m，5H)，4.50(s，2H)，3.69-3.48(m，2H)，3.35(s，3H)，2.26(dt，J＝14.5，7.2Hz，1H)，2.08(dt，J＝14.6，6.0Hz，1H)，1.49(s，3H)。
Cap W-43
根据用于制备Cap W-38的方法，自2-氟乙醇和Cap W-38，步骤1制备Cap W-43。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.30(m，5H)，4.75-4.45(m，4H)，3.95-3.62(m，4H)，1.47(s，3H)。
Cap W-44
在0℃向1-氨基环己烷甲酸(300mg，2.095mmol)于TFA(2mL)中的溶液中滴加TFAA(0.592mL，4.19mmol)。在该温度搅拌所得溶液1h，然后在室温搅拌过夜。真空除去全部挥发物并用温水研磨残余物且过滤。用水洗涤滤饼并真空干燥，得到Cap W-44(330mg，1.380mmol，65.8％产率)，其为白色粉末。该物质未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95(br.s.，1H)，2.32-0.74(m，11H)；19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-76.97。
Cap W-45
在0℃向含1-氨基环己烷甲酸(500mg，3.49mmol)和无水THF(50mL)的压力容器中加入3，3，3-三氟丙酰氯(767mg，5.24mmol)并将所得混合物密封且在油浴中在70℃加热2h。冷却反应混合物至室温并过滤。减压除去挥发物并用温水(40ml)研磨剩余固体(700mg)且过滤。用1M HCl和水(10mL)洗涤滤饼，并干燥，得到Cap W-45，其为白色粉末(265mg)。该物质未经进一步纯化即用于下一偶联中。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(br.s.，1H)，3.23(q，J＝10.8Hz，2H)，2.10(d，J＝13.7Hz，2H)，1.95-1.77(m，2H)，1.74-1.23(m，6H)；19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-64.56(t，J＝11.0Hz)。
Cap W-46
Cap W-46，步骤1
将1-氨基环己烷甲酸(7.00g，48.9mmol)、对甲苯磺酸一水合物(10.23g，53.8mmol)和苄醇(50.8mL，489mmol)于甲苯(50mL)中的混合物加热至缓慢回流。历时6h借助于Dean-Stark装置除去水(分出约2ml水)。使浅黄色溶液冷却至室温并真空除去甲苯。然后用400mL TBME稀释剩余溶液并将其置于室温过夜。过滤所形成的浓稠糊状物，用TBME彻底洗涤并真空干燥。伴随搅拌将得到的白色细粉Cap W-46，步骤1，pTSA(18.11g，44.7mmol，91％产率)悬浮于CHCl3(400ml)中并加入MeOH直至其变成透明溶液(20ml MeOH)。加入400ml饱和NaHCO3并用0.1M NaOH和盐水洗涤分出的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。回收Cap W-46，步骤1(10.4g，44.6mmol，91％产率)，其为油状物且未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.31(m，5H)，5.18(s，2H)，2.08-1.29(m，12H)。
Cap W-46，步骤2
向Cap W-46，步骤1(500mg，2.143mmol)和吡啶(0.381mL，4.71mmol)于DCM(10mL)中的冰浴冷却的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.268mL，2.143mmol)。在室温搅拌所形成的溶液1h，然后将其倾倒至冰-水中并分配。用DCM(2X)萃取水相并用5％柠檬酸和盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩，得到Cap W-46，步骤2(475mg)，其未经进一步纯化即使用。
Cap W-46，步骤3
将含有Cap W-46，步骤2(220mg，0.623mmol)和2M Me2NH/MeOH(2801μl，5.60mmol)的小瓶在微波辐照至80℃下加热2h。然后冷却反应混合物至室温，倾倒在水上并用EtOAc萃取。用5％柠檬酸、0.5M NaOH和盐水洗涤有机层，经干燥MgSO4并真空蒸发。通过FCC(24g硅胶筒，40～100％EtOAc-己烷)纯化剩余残余物，得到Cap W-46，步骤3(110mg，0.361mmol，58.1％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7-30(m，5H)，5.18(s，2H)，4.51(s，1H)，2.98-2.88(m，6H)，2.18-2.02(m，2H)，1.90(td，J＝12.9，3.7Hz，2H)，1.78-1.59(m，4H)，1.56-1.40(m，1H)，1.37-1.24(m，1H)。
在H2(40psi)下将Cap W-46，步骤3(110mg，0.361mmol)、Pearlman催化剂(10.15mg，0.072mmol)、1滴1M HCl水溶液和MeOH(5mL)的混合物置于Parr振荡器上2h。经硅藻土床过滤悬浮液，将其用MeOH洗涤并真空蒸发。用己烷研磨回收的残余物并干燥，得到Cap W-46，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.37(s，1H)，3.03-2.86(m，6H)，2.08(d，J＝13.7Hz，2H)，1.85(d，J＝3.2Hz，2H)，1.71-1.50(m，5H)，1.44-1.32(m，1H)。
Cap B-47和Cap B-48
Cap B-47和Cap B-48，步骤a
在氩气气氛下，在室温，历时6h经注射泵向乙烯基乙醚(ethoxyethene)(7.01mL，69.3mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.153g，0.347mmol)于乙醚(5mL)中的悬浮液中慢慢加入2-重氮乙酸乙酯(3.65mL，34.7mmol)。在相同温度搅拌所得混合物过夜。然后经硅藻土过滤混合物并真空除去溶剂。通过Combiflash(硅胶，40g，Redisep，EtOAc∶石油醚90∶10)纯化粗品(棕色液体，5.2g，顺式∶反式的1∶1混合物)，分离出(级分1，UV可见(active))呈无色液体形式的2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯(1.1g，6.95mmol，10.03％产率)和级分2(UV不可见，KMnO4可见)呈无色液体形式的2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯(1.4g，8.85mmol，12.76％产率)。
注意(N.B.)在本阶段未确定级分I和级分II的精确立体化学。
级分1：1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.15-4.07(m，2H)，3.63-3.54(m，3H)，1.74(ddd，J＝2.1，6.1，9.5Hz，1H)，1.29-1.16(m，8H)
级分II：1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.44(dq，J＝7.1，9.5Hz，1H)，1.69(td，J＝6.6，8.6Hz，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11-1.02(m，1H)。
在0℃向2-乙氧基环丙烷甲酸乙酯(500mg，3.16mmol)(Isomer 1)于MeOH(5mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入LiOH(757mg，31.6mmol)并在室温搅拌过夜。真空除去MeOH并加入水(10mL)且用DCM(10mL)萃取。用用1.5N HCl酸化水性部分(pH 2-3)并用DCM(3x15mL)萃取。用盐水洗涤收集的DCM层并经无水Na2SO4干燥且真空蒸发至干，得到2-乙氧基环丙烷甲酸(250mg，1.921mmol，60.8％产率)。
自级分I得到的Cap B-47：1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.71-3.52(m，3H)，1.81-1.67(m，1H)，1.36-1.29(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。遵循上述类似程序得到2-乙氧基环丙烷甲酸。
自级分II得到的Cap B-48：1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ3.70-3.61(m，2H)，3.56(dq，J＝7.1，9.5Hz，1H)，1.73(td，J＝6.5，8.9Hz，1H)，1.56(dt，J＝4.8，6.5Hz，1H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22-1.17(m，1H)。
Cap-B-49
Cap B-49，步骤a
在-5℃向1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯(2.0g，13.87mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入三氯异氰尿酸(3.26g，14.01mmol)，接着加入TEMPO(0.217g，1.387mmol)。在-5℃搅拌反应混合物1h。经硅藻土过滤混合物，并用DCM(50mL)稀释。用饱和Na2CO3(50mL)、1N HCl(50mL)、盐水(50mL)与饱和NH4Cl(3x50mL)洗涤该溶液。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩，得到1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯(1.5g，10.55mmol，76％产率)，其为无色液体；产物未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ10.40(s，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，1.72-1.56(m，4H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
Cap B-49，步骤b
在0℃向1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯(1.8g，12.66mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入DAST(3.35mL，25.3mmol)。温热反应混合物至室温并搅拌12h，然后用水(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(2x50mL)萃取。用10％NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(二氟甲基)环丙烷甲酸乙酯(800mg，4.87mmol，38.5％产率)，其为棕色液体。粗品未经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ6.43(t，J＝57.2Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33-1.20(m，7H)；F19NMR(CDCl3，δ7.26ppm，400MHz)：δ-123.09(s，2F)。
在0℃向1-(二氟甲基)环丙烷甲酸乙酯(1g，6.09mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中加入KOH(0.684g，12.18mmol)。搅拌10min后，温热反应混合物至室温并搅拌12h。浓缩反应混合物并将所得残余物溶于水(5mL)中，用乙醚(2x10mL)洗涤。在0℃用1N HCl酸化水层并用10％甲醇/二氯甲烷(3x10mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到1-(二氟甲基)环丙烷甲酸(250mg，1.837mmol，30.2％产率)，其为棕色液体。粗品未经进一步纯化即使用。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ6.42(t，J＝57.2Hz，1H)，1.43-1.36(m，2H)，1.35-1.28(m，2H)；19F NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ-123.24(s，2F)。
Cap B-50
Cap B50步骤-a
在氮气下向2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.25g，1.580mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的经搅拌溶液中加入Pd/C(0.025g，0.237mmol)并在球胆压力下使所得混合物经受氢化12h。然后经硅藻土过滤反应混合物并减压蒸发，得到2-羟基-2-甲基戊酸乙酯(0.15g，0.936mmol，59.2％产率)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.28-4.21(m，2H)，3.17(s，1H)，2.10-1.11(m，2H)，1.51(s，3H)，1.50-1.48(m，4H)1.46-1.45(m，1H)，1.44-1.41(t，J＝4Hz，3H)。
在单颈圆底(RB)烧瓶中，向2-羟基-2-甲基戊酸乙酯(0.15g，0.936mmol)于MeOH(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.112g，4.68mmol)并搅拌反应混合物12h。然后减压蒸除溶剂并将残余物溶于水(20ml)中且用乙醚(50mL)洗涤。然后用HCL(1.5N)调节水层的pH至6，用二氯甲烷(2x100mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到2-羟基-2-甲基戊酸(0.03g，0.227mmol，24.25％产率)。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ1.76-1.72(m，1H)，1，60-1.47(m，2H)，1.37(s，3H)，1.32-1.26(m，1H)，0.95-0.91(t，J＝8Hz，3H)。
Cap B51
Cap B51步骤a
在提供有氮气进口的单颈圆底烧瓶中，在-20℃向二乙基锌(5.69mL，5.69mmol)于甲苯(2mL)中的经搅拌悬浮液中慢慢滴加氯碘甲烷(0.826mL，11.38mmol)并搅拌所得混合物1h且在相同温度滴加2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.3g，1.89mole)于甲苯(2mL)中的溶液。在相同温度搅拌所得混合物12h。冷却反应混合物至0℃并用饱和NH4Cl溶液(25mL)淬灭且用EtOAc(2x100mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品原样继续进行下一步骤。
向3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯(0.3g，1.742mmol)于MeOH(3mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.209g，8.71mmol)并搅拌反应混合物12h。减压蒸除溶剂并将残余物溶于水(20ml)中并用乙醚(50mL)洗涤。用HCL(1.5N)调节水层的pH至6并用二氯甲烷(2x100mL)萃取且经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到3-环丙基-2-羟基-2-甲基丙酸(0.1g，0.694mmol，39.8％产率)。1H NMR(CD3OD，δ＝3.34ppm，400MHz)：δ1.74-1.69(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，1.42(s，3H)，0.89-0.81(m，1H)，0.54-0.39(m，2H)，0.14-0.10(m，2H)。
Cap B52
Cap B52，步骤a
在提供由氮气进口的单颈圆底烧瓶中，历时5h用注射泵在25℃向2，3-二氢呋喃(0.2g，2.85mmol)和乙酸铑(II)二聚体(1.261mg，2.85μmol)于Et2O(10mL)中的经搅拌溶液中慢慢滴加乙基(0.592mL，5.71mmol)于Et2O(10mL)中的溶液并搅拌12h。经硅藻土过滤反应混合物并减压蒸发，得到粗物质。粗品未经纯化继续进行下一步骤中。
向2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.4g，2.56mmol)于MeOH/THF/H2O(2mL/2mL/2mL)中的经搅拌溶液中加入LiOH(0.307g，12.81mmol)并在25℃搅拌所得混合物12h。减压蒸发溶剂并将残余物溶于水(20mL)中且用1N HCl溶液将pH调至6。用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(0.2g，1.561mmol，60.9％产率)。
Cap B53
Cap B53，步骤a
在氮气气氛下在-78℃向二乙胺(6.26mL，59.9mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中加入丁基锂(41.2mL，65.9mmol)。在0℃搅拌溶液30分钟。冷却反应混合物至-78℃并滴加(E)-2-甲基丁-2-烯酸(3g，30.0mmol)于无水THF(10mL)中的溶液且在0℃搅拌30分钟。再冷却反应混合物至-78℃并滴加硫酸二甲酯(2.86mL，30.0mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌反应混合物1h并在室温搅拌1h。用水(200mL)淬灭反应混合物并用(3x500mL)乙醚洗涤。在0℃用浓HCl酸化水层并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2，2-二甲基丁-3-烯酸(2.5g)，其为无色液体。1HNMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ6.05(dd，J＝10.6，17.4Hz，1H)，5.21-5.01(m，2H)，1.33(s，6H)。
Cap B53步骤b
在N2气氛下向2，2-二甲基丁-3-烯酸(0.5g，4.38mmol)于无水DMF(10mL)中的经搅拌溶液中加入K2CO3(1.211g，8.76mmol)并在室温搅拌5分钟。然后将(溴甲基)苯(0.574mL，4.82mmol)加至上述反应混合物中并在室温搅拌过夜。减压蒸发挥发性组分并将所得残余物溶于EtOAc(100mL)中。用洗涤水(20mL)、盐水(30mL)有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到棕色液体(700mg，78％产率)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.35-7.33(m，5H)，6.09-6.01(m，1H)，5.13-5.05(m，4H)，1.33(s，6H)。
Cap B53步骤c
在氮气气氛下在-20℃向2，2-二甲基丁-3-烯酸苄酯(0.1g，0.490mmol)于无水乙醚(50mL)中的溶液中加入新制备的重氮甲烷，接着加入Pd(OAc)2(10.99mg，0.049mmol)并在室温搅拌反应混合物过夜。使反应混合通过硅藻土床并减压浓缩。通过Combiflash Isco(硅胶，4g，Redisep，EtOAc∶石油醚，10∶90)纯化粗品，得到2-环丙基-2-甲基丙酸苄酯(53mg49.6％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ7.37-7.33(m，5H)，5.13(s，2H)，1.09(s，7H)，0.39-0.27(m，4H)。
向2-环丙基-2-甲基丙酸苄酯(53mg，0.243mmol)于无水MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(25.8mg，0.243mmol)并在室温在氢气气氛下搅拌8h。使反应混合物通过硅藻土床并减压浓缩，干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ5.81-5.22(bs，1H)，1.21-0.94(m，7H)，0.49-0.25(m，4H)。
Cap B54
Cap B54步骤a
在氮气气氛下向二异丙基胺(0.736mL，5.17mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中加入正丁基锂(3.23mL，5.17mmol)并在0℃搅拌30分钟。冷却反应混合物至-78℃并滴加异丁酸乙酯(0.5g mg，4.30mmol)于无水THF(30mL)中的溶液且在相同温度搅拌30分钟。然后滴加3-碘四氢呋喃(1.28g，6.46mmol)于THF(30mL)中的溶液并温热反应混合物至室温且搅拌8h。用10％氯化铵溶液(100mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(250mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过真空蒸发纯化粗品。在10托(130℃)收集级分，其为黄色液体(68mg，8.48％产.率)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.17-4.08(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.69-3.55(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.29-1.22(m，3H)，1.17(s，6H)。
向2-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)丙酸乙酯(68mg，0.365mmol)于THF(5mL)/水(5mL)中的溶液中加入LiOH(87mg，3.65mmol)并在室温搅拌反应混合物8小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯(50mL)洗涤水层。用柠檬酸酸化水层并用乙酸乙酯(100mL)萃取。减压除去溶剂，得到2-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)丙酸(21mg，36.4％产率)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ3.91-3.60(m，4H)，2.64-2.53(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.21(d，J＝0.8Hz，6H)。
Cap B55
Cap B55步骤a
向1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷基氧基-2-甲基-1-丙烯(1.914mL，9.42mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入氯化铝(1.256g，9.42mmol)并在-35℃搅拌30分钟。然后加入2-(苯基磺酰基)四氢呋喃(1g，4.71mmol)并在相同温度搅拌4h。用1.5N HCl溶液(100mL)淬灭反应混合物并用DCM(250mL)萃取。分出有机层并用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤且经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过蒸发纯化。在6托(120℃)收集的级分为产物(117mg)，其为物色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.08-4.03(m，1H)，3.85-3.70(m，3H)，3.68(s，3H)，1.88-1.84(m，3H)，1.83(d，J＝1.5Hz，1H)，1.37(s，1H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)。
向2-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯(117mg，0.679mmol)于THF(5mL)/水(2mL)中的溶液中加入LiOH(48.8mg，2.038mmol)并在室温搅拌反应混合物8小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯(50mL)洗涤水层。用5％柠檬酸酸化水层并用乙酸乙酯(100mL)萃取。减压除去溶剂，得到2-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)丙酸(76mg)，其为无色液体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ4.04-3.97(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，2.04-1.94(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.30(s，3H)，1.19(s，3H)。
Cap B56
向四氢呋喃-3-醇(0.1g，1.135mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.436g，1.703mmol)和TEA(0.237mL，1.703mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。除去溶剂并用DCM稀释反应混合物，用10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基·(四氢呋喃-3-基)酯(0.08g，0.349mmol，30.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ5.44-5.38(m，1H)，3.88-3.65(m，5H)，2.82(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)。
Cap B57
向氧杂环丁-3-醇(0.1g，1.350mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.519g，2.025mmol)和TEA(0.282mL，2.025mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。减压除去溶剂并用DCM稀释反应混合物，用10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯·氧杂环丁-3-基酯(0.18g，0.837mmol，62.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ5.69-5.61(m，1H)，4.86(ddd，J＝1.0，6.0，8.0Hz，2H)，4.63-4.56(m，2H)，2.78(s，4H)。
Cap B58
向四氢-2H-吡喃-4-醇(0.15g，1.469mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.376g，1.469mmol)和TEA(0.205mL，1.469mmol)。在室温搅拌反应混合物18h。减压除去溶剂并用DCM稀释反应混合物，用10％NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到实施例-23：碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯·(四氢-2H-吡喃-4-基)酯(0.26g，1.069mmol，72.8％产率)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ4.98(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.48(ddd，J＝3.0，9.3，11.8Hz，2H)，2.82(s，4H)，2.03-1.93(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)。
Cap B59
Cap B59步骤a
向乙-1，2-二醇(0.5g，8.06mmol)和(E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.9g，13.18mmol)中的溶液中加入硫酸氢钠(0.001g，8.33μmol)并加热反应混合物至200℃且保持1小时。然后冷却反应混合物至室温，加入水并用EtOAC(100mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱(ISCO，EtOAc∶石油醚，20∶80)纯化粗品，得到2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙酸乙酯(600mg，28％产率)，其为无色油状物.1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.29(t，J＝5.21Hz，1H)，4.18(q，J＝7.15Hz，2H)，3.79-4.04(m，4H)，2.68(d，J＝5.21Hz，2H)，1.17-1.37(m，3H)。
向2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙酸乙酯(0.3g，1.873mmol)于THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.236g，5.62mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后浓缩真空反应混合物，加入水并用乙酸乙酯(50mL x 2)洗涤。通过柠檬酸溶液酸化水层至pH＝3并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，400MHz)：δ5.28(t，J＝5.15Hz，1H)，3.83-4.02(m，4H)，2.64-2.80(m，2H)。
Cap B60
Cap B60步骤a
在-20℃历时5h通过注射泵向亚甲基环丁烷(1g，14.68mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(1.298mg，2.94μmol)，接着加入2-重氮乙酸乙酯(0.463mL，4.40mmol)于DCM(6mL)中的溶液。温热反应混合物至室温并搅拌过夜。然后用DCM(200mL)稀释反应混合物，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过使用12gRedisep硅胶柱(EtOAc∶石油醚，10∶90)的ISCO纯化粗物质，得到螺[2.3]己烷-1-甲酸乙酯(0.4g，2.59mmol，17.67％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，300MHz)：δ4.04-4.26(m，2H)，2.13-2.33(m，3H)，1.93-2.12(m，3H)，1.53-1.61(m，1H)，1.23-1.34(m，3H)，1.19(t，J＝4.91Hz，1H)，1.02(dd，J＝8.31，4.53Hz，1H)。
向螺[2.3]己烷-1-甲酸乙酯(0.4g，2.59mmol)于THF/水(1∶1，10mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.544g，12.97mmol)并在室温搅拌过夜。真空除去挥发性组分并将所得残余物溶于水(30mL)中且用EtOAc(30mL)洗涤。通过柠檬酸溶液酸化水层至pH＝3并用EtOAC(2x 100mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到螺[2.3]己烷-1-甲酸(0.2g，1.585mmol，61.1％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，300MHz)：δ1.81-2.27(m，6H)，1.40-1.53(m，1H)，0.98(d，J＝0.76Hz，2H)。
Cap B61
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(500mg，2.57mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(270mg，11.27mmol)并在室温搅拌反应混合物18h。进一步用水(20mL)稀释反应混合物，然后用DCM(2x，15mL)洗涤。在冰浴中冷却碱性水层并用1M HCl水溶液酸化至pH-2。用异丙醇/氯仿(1/1，3x，20mL)萃取酸性水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-甲基-2-(甲基还涉及)丙酸(390mg，2.347mmol，91％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，400MHz)：δ1.48(s，6H)，3.09(s，3H)。
生物学活性
伴随滴定相关第二化合物，使用不同量的NS5A靶向化合物可确定测试化合物的NS5A协同抑制作用。据了解，NS5A靶向化合物与相关第二化合物当针对HCV变异体单独测试时，基本上无活性或活性较弱，且仅当针对HCV变异体以组合形式测试时才恢复3倍或3倍以上抑制的协同抑制效能。在一个实施方案中，可保持作为NS5A靶向化合物的化合物BMS-790052恒定处于200nM的固定浓度下，随后针对HCV变异体滴定测试化合物。在一个实施方案中，HCV基因型株系可为基因型1a，其在NS5A蛋白的氨基酸30处含有由谷氨酰胺至谷氨酸组成的变化。测试化合物可选自上文所列的化合物或选自文献中所呈现的其它化合物。本领域技术人员可容易地在如本领域中先前已展示的基于HCV复制子细胞的测定中测试化合物，且可容易地测定特定化合物的50％抑制的有效浓度(EC50)。
为作说明，可在由NS5A蛋白中谷氨酰胺30变为谷氨酸的基因型-1a变异体组成的基于HCV复制子细胞的测定中滴定化合物P-55。单独滴定BMS-790052将得到约200nM的EC50值，而单独滴定P-55将得到＞200nM的EC50值。在固定量的200nM BMS-790052存在下滴定P-55所得到的P-55的EC50值为约2nM，展示组合的协同抑制作用＞100倍。类似地，在固定量的200nM P-55存在下滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值为约2nM，展示组合的相互协同抑制作用为约100倍(PCT/US2011/043785，2011年7月13日提交，表3)。可以类似方式测试另外的化合物且确定增效剂活性的等级；下表中展示所选化合物针对基因型1a Q→E变异体的该等级。
应当理解的是，基因型并不限于基因型1a变异体，而可涵盖HCV的所有基因型变异体，包括但不限于如PCT/US2011/043785(2011年7月13日提交)中所展示的1b、2a、3a、4a、5a、6a的HCV变异体。还应当理解的，协同作用并不限于BMS-790052或P-55组合，而可来源于本身对HCV变异体具有较低效能或无效能的NS5A靶向化合物的其它组合。
已描述一种方法用于鉴别当与NS5A靶向化合物诸如BMS-790052组合时展示HCV复制子活性的协同抑制的化合物(PCT/US2011/043785，2011年7月13日提交)。简言之，利用在固定浓度的BMS-790052存在下对测试化合物进行的滴定来鉴别NS5A增效剂。随后使用增效剂化合物来鉴别与其组合时具有协同活性的其它NS5A靶向抑制剂(展示于下表中)。
据了解，各化合物当针对一些HCV变异体单独测试时基本上无活性或活性小得多，且仅当以组合形式测试时才具有3倍或3倍以上的协同抑制效能。可使用多种假定NS5A靶向化合物和多种测试化合物来检查组合的协同活性。在一个实施方案中，化合物N47，一种对基因型1a野生型、Y93H和L31V变异体实际上无活性(EC50值＞1,000nM)的已知NS5A增效剂，可保持恒定处于200nM的固定浓度下，随后针对HCV变异体滴定测试化合物。测试化合物可选自下文所示例的化合物(其通过本领域中已知的方法制备)或选自文献中所公开的其它化合物。本领域技术人员可容易地在如本领域中先前已展示的基于HCV复制子细胞的测定中测试化合物，且可容易地测定特定化合物的50％抑制的有效浓度(EC50)。
为作说明，可在由NS5A蛋白中亮氨酸31变为缬氨酸的基因型1a L31V变异体组成的基于HCV复制子细胞的测定中，单独及与固定量的化合物N47组合来滴定化合物BMS-790052。单独滴定BMS-790052将得到约56nM的EC50值；类似地，单独滴定化合物N47将得到＞1,000nM的值。与固定量的200nM化合物N47组合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值＜0.5nM，展示组合的协同抑制作用＞100倍。类似地，可在由NS5A蛋白中酪氨酸93变为组氨酸的基因型1a Y93H变异体组成的基于HCV复制子细胞的测定中，单独及与固定量的化合物N47组合测试BMS-790052。单独滴定BMS-790052将得到约69nM的EC50；类似地，单独滴定化合物N47将得到＞1,000nM的EC50。与固定量的200nM化合物N47组合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值＜0.5nM，展示组合的协同抑制作用＞100倍。可与保持处于200nM下的化合物N47组合滴定另外的化合物，且关于协同活性进行分级；下表中展示所选化合物针对基因型1a L31V与Y93H变异体的倍数变化。
应当理解的是，基因型并不限于基因型1a变异体，而可涵盖HCV的所有基因型变异体，包括但不限于如PCT/US2011/043785(2011年7月13日提交)中所展示的1b、2a、3a、4a、5a、6a的HCV变异体。还应当理解的是，协同作用并不限于化合物N47或BMS-790052组合，而可来源于本身对特异性HCV变异体具有较低效能或无效能的化合物的其它组合。
本领域技术人员显而易见的是，本申请并不限于前述说明性实施例，且其可在不脱离其基本属性的情况下以其它特定形式实施。因此，需要在所有方面中将实施例视为说明性而非限制性的，应参考所附权利要求而非前述实施例，且因此，在权利要求的等效物的含义和范围内的所有变化均欲包涵于其中。

Claims (6)

1.一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合产品当给药时，对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体产生协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为：
其中所述NS5A增效剂选自：
或其药学上可接受的盐。
2.一种组合物，其包含权利要求1的组合产品或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
3.权利要求2的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述其它化合物的至少一种为干扰素或利巴韦林。
5.权利要求1的组合产品或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的HCV感染的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其还包括在所述组合产品或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
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