JP2016526570A - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、抗ウイルス化合物に関し、より具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5A タンパク質の機能を阻害できる化合物の組み合わせ、かかる組み合せを含む組成物およびNS5A タンパク質の機能を阻害するための方法に関する。

Description

本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物の組み合わせ、該組み合わせを含む組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス1型による感染数のおよそ5倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
過去10年にわたって、慢性HCVを治療するための標準治療はペグ化インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いてきた。該治療は、6つの主要なHCV遺伝子型に対する持続性ウイルス陰性化（sustained viral response）(SVR)の達成において最高の成功率ではなく（特に、遺伝子型1に対して低い成功率である）、また、多くの副作用を引き起こす。HCV NS3/4Aプロテアーゼ(PIs)を標的とする最近認可された薬物(ビクトレリス（登録商標）およびインシベック（登録商標）)をペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与すると、SVRを経験する患者の割合およびSVRを達成するのに必要な治療期間において、大きな改善がもたらされる。しかしながら、プロテアーゼ阻害剤耐性に対抗し、全てのHCV遺伝子型にわたって効力を改善し、かつ抗ウイルス療法をインターフェロンフリー療法という最終目標に向かって前進させるためにさらなる療法を開発することが、明確かつ早急に必要とされている。
HCVは約9500ヌクレオチド長のプラス鎖RNAウイルスであり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものは、メタロプロテアーゼであって、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており；２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてはシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてはトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子である。NS3-NS4A複合体の形成は、適切なプロテアーゼ活性のために必要である。該NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Aは、ウイルスRNA複製およびビリオンアセンブリに必要とされる多機能タンパク質である。NS5B(本明細書においてHCVポリメラーゼとも称される)は、RNAウイルス合成に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因して、かなりの多様性が見いだされる。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は、単独療法による治療中に起こる変異傾向であり、そのため全遺伝子型（pan-genotype）対象であって独立したメカニズムを介して作用するHCV阻害剤を用いる組み合わせ療法が望まれている。
HCVウイルス複製を選択的に阻害し、かつHCV-感染患者の治療に有用である化合物が望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能を効果的に阻害する化合物が望ましい。HCV複製におけるNS5Aタンパク質の機能および重要な役割は、例えば、以下の文献:非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；C. Riceらの特許文献１に記載されている。
HCV NS5A阻害剤（例えば、BMS-790052(2011年7月13日に出願された特許文献２)）と組み合わされた場合に、HCVレプリコン活性の相乗的阻害を示す化合物を同定する方法が記載されている。簡単に説明すると、各化合物は、いくつかのNS5A抵抗性変異体に対して個別に試験した場合、本質的に不活性であるか、または殆ど活性がなく、NS5A標的化化合物と組み合わせて試験した場合に相乗的阻害活性を有するのみである。該相乗的な化合物は、固定濃度のHCV NS5A阻害剤（例えば、BMS-790052）の存在下における試験化合物のタイトレーションを用いて同定された。
WO2006093867 PCT/US2011/043785
S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001) K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003) T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005) R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009) N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006) L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005) M. Gao, et al, Nature (2010)
第1の態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性を提供する。第1の態様の第1の実施態様において、該組み合わせは、2個以上の医薬的に許容される担体を含む。第2の実施態様において、該NS5A標的化化合物および該NS5A相乗化剤は、同一の医薬的に許容される担体中で組み合わされる。
第3の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、ここで該NS5A相乗化剤は、式(I):
［式中、
Lは、存在しないか、あるいはC2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはC3シクロアルキルから選択され；
Aは、存在しないか、あるいはイソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され；
Bは、アントラセニル、ベンゾフラニル、ビシクロアルキル、インダニル、インドリル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、または、
から選択され；
各Xは、独立して、OまたはNRq’から選択され、ここでRq’は水素、アルキル、ヒドロキシ、または-NH2から選択され；
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環（spirocyclic ring）を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望によりフェニル環に縮合していてもよく、各環系は、所望によりアルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで各Rは同一または異なるアルキル基であり；そして、
各R2は、独立して、水素、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよい5または6員環を形成するか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第4の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A相乗化剤は、式(II):
［式中、
Yは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここでnは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択され；
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望によりフェニル環に縮合していてもよく、各環系は、所望によりアルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり；そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第5の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A相乗化剤は、式(III):
［式中、
AおよびBは、独立して、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで各Rは同一または異なるアルキル基であり；
各R1は、独立して、
（式中、mは0、1、2、または3であり；そして、
nは0、1、2、または3である）
から選択されるが；ただし、
少なくとも1つのR1は、
以外であり；
各R2は、独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、(シクロアルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキル、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)カルボニルアルキル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択され；
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され；ここで該アルキルは、所望により、隣接する炭素との3〜6員縮合環、環上の別の炭素原子との4または5員架橋環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成していてもよく；各環は、所望により、アルコキシ、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各R6は、-N(R’)-N(R'')(R''')であり；ここで、各R’およびR''は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され；各R'''は、独立して、アルコキシカルボニル、アルキル、またはアリールから選択されるか；あるいは、R''およびR'''は、それらが結合している窒素原子と一緒に、カルバゾール、モルホリン、N-メチルピペラジン、ピペリジン、またはピロリジンから選択される環を形成し；
各R7は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R7aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R7およびR7aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望によりフェニル環に縮合していてもよく、各環系は、所望により、アルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；そして、
各R8は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；または
R8およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよい5または6員環を形成するか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第6の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A相乗化剤は、式(IV):
［式中、
Aは、存在しないか、あるいは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルから選択され；
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望により、フェニル環と縮合していてもよく、各環系は、所望によりアルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで各Rは同一または異なるアルキル基であり；
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよい5または6員環を形成するか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第7の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A相乗化剤は、式(V):
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、C4アルキニル、またはフェニルから選択され；
AおよびBは、独立して、アザベンゾイミダゾール、アザナフトイミダゾール（azamaphthoimidazole）、
から選択され；
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望によりフェニル環に縮合していてもよく、各環系は、所望によりアルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり；そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよい5または6員環を形成するか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第8の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A相乗化剤は、式(VI):
［式中、
Aは、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、
から選択され；
各R1は、独立して、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヒドロキシアルキルから選択され；
各R1aは、独立して、水素またはアルキルから選択されるか；あるいは、
R1およびR1aは、それらが結合している炭素原子と一緒になり、飽和または不飽和3〜6員スピロ環を形成し、ここで該スピロ環は、4〜6員である場合、所望により、フェニル環に縮合していてもよく、各環系は、所望によりアルキルまたはハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい；
各Rfは、独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、または-NH2(Rz)（式中、Rzはアルキルである）から選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基であり；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；そして、
各R2は、独立して、アルケニルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニルアルキルカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ビシクロアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシカルボニル、シアノアルキルカルボニル、(シクロアルケニル)アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルコキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニルカルボニル、ヘテロシクリル、(ヘテロシクリル)アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルカルボニル、ヒドロキシアルケニルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NRcRd)アルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル、(NRcRd)カルボニルカルボニル、または、
（式中、RおよびR’は、各々アルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に、所望により1つの酸素または窒素原子を含んでいてもよい5または6員環を形成する）
から選択されるか；
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、アルコキシカルボニルアミノまたはオキソから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよい5または6員環を形成するか；あるいは、
R2およびRfは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第9の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(VII):
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2アルキル、C2アルキニル、シクロプロピル、エチニルベンジル、フェニル、ピラジニル、またはピリジニルから選択され；
Aは、アリール、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され；
Bは、アリール、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロアリールから選択され；
各R1は、独立して、
（式中、各mは、独立して、0、1、または2であり；
各Xは、独立して、CH2、NH、またはNRaから選択され；ここで、Raはアルキルである）
から選択され；
各R2は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され；ここで、該アルキルは、所望により、隣接する炭素との3〜6員縮合環、環上の別の炭素原子との4または5員架橋環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成していてもよく；各環は、所望により、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよいか；あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し；
各R3は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され；
各R4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルから選択され；
各R5は、独立して、水素またはアルキルから選択され；
各Rpは、独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから選択され；そして、
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで、各Rは同一または異なるアルキル基である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第10の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(VIII):
［式中、
mおよびnは、独立して、0、1、または2であり；
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキニル、ナフチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、または、
から選択され；
XおよびYは、各々独立して、
（式中、
はLへの結合点を意味し、
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで各Rは同一または異なるアルキル基であり；
R1およびR2は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシから選択され；ここで該アルキルは、所望により、隣接する炭素との3〜6員縮合環、環上の別の炭素原子との4または5員架橋環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成していてもよく；各環は、所望により、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよいか；あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し；そして、
R3およびR4は、各々、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第11の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(IX):
［式中、
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルキル、-C(O)-、イソキノリニル、ナフチル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、
（式中、Qは、O、O(CRz)2、または(C(Rz)2)nから選択され、ここでnは1または2であって、各Rzは、独立して、水素、アルキル、またはハロから選択される）
から選択され；
XおよびYは、各々独立して、
（式中、
はLへの結合点を意味し、そして、
はピロリジン環への結合点を意味する）
から選択され；
各Rqは、独立して、水素、アルキル、ハロ、または-P(O)-(OR)2から選択され、ここで各Rは同一または異なるアルキル基であるが；ただし、
Lが、
である場合、XおよびYのうちの1つは、
以外であり；
mおよびnは、各々、0、1、または2であり；
R1およびR2は、各々独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され；ここで該アルキルは、所望により、隣接する炭素との3〜6員縮合環、環上の別の炭素原子との4または5員架橋環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成してもよく；各環は、所望により、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく；あるいは、
R2は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し；そして、
R3およびR4は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第12の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該NS5A相乗化剤は、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(X):
［式中、
Aは、インダニル、フェニルまたはピリジニルから選択され；
Lは、存在しないか、あるいは、C2アルケニル、C2アルキニル、
から選択され；
R1は、
（式中、
はLへの結合点を意味する）
から選択され；
R2は、
から選択され；
各mは、独立して、0、1、または2であり；
各R3は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されるか；あるいは、
R3は、それが結合している炭素原子と一緒に、C2オレフィンを形成し；
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され；
各R5およびR6は、独立して、水素またはメチルから選択され；
Rxは、水素またはアルキルから選択され；そして、
Xは、CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2、またはOから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第13の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(XI):
［式中、
Lは、C2アルケニルまたは、
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第14の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(XII):
［式中、
Lは、
であり；
R1は、
から選択され；
各R2は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され；
nは、0、1、または2であり；
各R3は、水素、ヒドロキシ、-NRaRb、または、
から選択され；そして、
各R4は、独立して、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択され；ここで該アルキルは、所望により、隣接する炭素との3〜6員縮合環、環上の別の炭素原子との4または5員架橋環、またはそれらが結合している炭素原子とのスピロ環状3〜6員環を形成していてもよく；各環は、所望により、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよいか；あるいは、
2つのR4基は、一緒に、エチレン基を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第15の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(XIII):
［式中、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第16の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせを提供するものであって、該組み合わせは、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、該NS5A標的化化合物は、式(XIV):
［式中、
Lは、C2アルキルであり；そして、
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組み合わせを提供する。
第16の実施態様において、該NS5A標的化化合物は、
から選択される。
第2の態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む組み合わせを提供する。第2の態様の第1の実施態様において、該組み合わせは、さらに、抗HCV活性を有する1または2つの別の化合物を含む。第2の態様の第2の実施態様において、前記別の化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第2の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、ペグ化インターフェロンλ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第2の態様の第4の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、ならびに抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物を含む組み合わせを提供し、ここで該別の化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
第5の実施態様において、本発明は、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも1つの抗HCV活性を有する別の化合物を含む組み合わせを提供し、ここで該別の化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の治療のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
第3の態様において、本発明は、患者においてHCV感染症を治療する方法であって、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせを該患者に投与することを含む方法を提供する。第3の態様の第1の実施態様において、該方法は、さらに、抗HCV活性を有する1または2つの別の化合物を、該組み合わせより前、後、または同時に投与することを含む。第3の態様の第2の実施態様において、少なくとも1つの該別の化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。第3の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、ペグ化インターフェロンλ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第3の態様の第4の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせを患者に投与することを特徴とし、該組み合わせは、投与されるとNS5A標的化化合物のみに対する抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、そして抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物は、前記組み合わせを投与する前、後、または同時に投与されることを特徴とし、ここで少なくとも1つの別の化合物は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、患者においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
第3の態様の第5の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の、NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤またはそれらの医薬的に許容される塩を含む組み合わせを患者に投与することを特徴とし、該組み合わせは、投与されるとNS5A標的化化合物のみに対する抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらし、そして抗HCV活性を有する1または2つの別の化合物を、該組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩より前、後、または同時に投与することを特徴とし、ここで少なくとも1つの別の化合物は、HCV感染症の治療のために、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、患者においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、本明細書に記載の実施態様の適切な組み合わせを含み得る。
さらに他の態様および実施態様は、本明細書の記載中に見いだされ得る。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要な場合もあり得る。
場合によって、任意の特定の基における炭素原子の数は、該基の表記の前に記載される。例えば、用語「C2-6アルケニル」は2〜6つの炭素原子を含むアルケニル基を示す。これらの表記がされている場合、それらを本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
本発明により包含される化合物は、医薬品として使用するために適切に安定であることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのあらゆる置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、nが2である場合、該2つのR2基は、同一でも異なっていてもよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
本明細書で用いられる通り、以下の用語は指定の意味を有する。
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載された通りに置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「NS5A相乗化剤」は、単独ではHCV野生型に対してNS5A標的化化合物より弱い活性を示すが、NS5A標的化化合物と組み合わされた場合に、NS5A標的化化合物単独の効力よりも3倍以上大きいEC50効力を示す分子を言う。
本明細書で用いる用語「相乗的抗HCV活性」は、NS5A標的化化合物単独の効力よりも3倍以上大きいEC50効力を言う。
本明細書で用いる用語「NS5A標的化化合物」は、NS5Aタンパク質に、最も一般的にはNS5Aの最初の100残基内に（これに限定するもものではないが）、少なくとも1つの抵抗性置換が存在するHCV複製を阻害する分子を言う。
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜6つの炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を言う。
本明細書で用いる用語「アルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルコキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキル」は、1、2、または3つのアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、1または2つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシカルボニルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルカルボニル」は、第2のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、R''がアルキル基であるR''O-C(O)-N(H)-を言う。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、1から7つの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、1、2、または3つのアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルカルボニル」は、第2のカルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2〜6つの炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アルキニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキニルオキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アリール」は、フェニル基、または少なくとも1つの環がフェニル基である二環式もしくは三環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、4から6員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。三環式縮合環系は、4から6員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合した二環式縮合環系から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のアリール基は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第2のアリール基、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、または-P(O)OR2から独立して選択される、1、2、3、4、または5つの置換基で置換されていてもよく、ここで各Rは、独立して、水素またはアルキルから選択され；該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、無置換であり、該第2のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該アリールオキシのアリール部分、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、所望によりアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される、1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「アリールアルケニル」は、1、2、または3つのアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールアルケニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」は、1、2、または3つのアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される1、2、または3つのさらなる基で置換されており、ここで該ヘテロシクリルは、所望によりアルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRxRy、またはオキソから独立して選択される1または2つの基でさらに置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールオキシアルキル」は、1、2、または3つのアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールオキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールスルファニルアルキル」は、1、2、または3つのアリールスルファニル基で置換されたアルキル基を言う。該アリールスルファニルアルキル基のアルキル部分はさらに、所望により、1または2つのハロ基で置換され得る。
本明細書で用いる用語「アリールスルファニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールスルファニルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書で用いる用語「ビシクロアルキル」は、6〜12つの炭素原子および0つのヘテロ原子を有する、飽和か、縮合か、架橋か、またはスピロ環の二環式炭化水素環系を言う。本発明のビシクロアルキル基は、所望により、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから独立して選択される、1、2、または3つの基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ビシクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したビシクロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
本明細書で用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
本明細書で用いる用語「カルボキシアルキル」は、1、2、または3つのカルボキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「カルボキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したカルボキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「カルボキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したカルボキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
本明細書で用いる用語「シアノアルキル」は、1、2、または3つのシアノ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「シアノアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシアノアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルケニル」は、3〜14つの炭素原子および0つのヘテロ原子を有する、非芳香族、部分不飽和の単環式、二環式、または三環式環系を言う。シクロアルケニル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルが挙げられる。本発明のシクロアルケニル基は、所望により、1、2、または3つのアルキル基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(シクロアルケニル)アルキル」は、1、2、または3つのシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルケニル)アルキルのアルキル部分はさらに、所望により、アルコキシカルボニル基で置換されていてよい。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、3〜14つの炭素原子および0つのヘテロ原子を有する、飽和した単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を言う。該二環式および三環式環系は、縮合か、架橋か、またはスピロ環、あるいはそれらのいずれの組み合わせであってもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のシクロアルキル基は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルケニル、第2のシクロアルキル基、1または2つのハロ基で所望により置換されていてもよい環外二重結合、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、(NRxRy)カルボニルオキシ、およびオキソから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されていてもよく；ここで、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該シクロアルケニル、該第2のシクロアルキル基、および該ヘテロシクリルはさらに、所望により、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはヒドロキシから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2、または3つのシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(シクロアルキル)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(シクロアルキル)アルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルオキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
本明細書で用いる用語「ハロ」は、Cl、Br、F、またはIを言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルケニル」は、1、2、3、または4つのハロゲン原子で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシアルキル」は、1、2、または3つのハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、1、2、3、または4つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルキルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキルカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの原子が、N、O、またはSから選択され、かつ残りの原子が炭素である、芳香族の5または6員環を言う。また、用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリール環が、N、O、またはSから独立して選択される0、1、または2つの別のヘテロ原子を有する4〜6員芳香環または非芳香環に縮合している、二環式環系が含まれる。該ヘテロアリール基は、環内の任意の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子を有する単環式の4、5、6または7員環を言う。該4員環は0つの二重結合を有し、該5員環は0〜2つの二重結合を有し、該6および7員環は0〜3つの二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」にはまた、環のうちの少なくとも1つが複素環である二環式および三環式環系が含まれる。該二環式および三環式環系は、縮合されているか、スピロ環であるか、架橋されているか、またはそれらの組み合わせであってよい。本発明のヘテロシクリル基は、該基中の任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定はされるものではない。本発明のヘテロシクリル基は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、1または2つのハロ基で所望により置換されていてもよい環外二重結合、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、第2のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されており、ここで該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該シクロアルキル、該第2のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1、2、または3つのヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される1、2、または3つの別の基で置換されており、ここで該アリールはさらに、所望により、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」は、1、2、または3つのヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルカルボニルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルカルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルケニル」は、1、2、または3つのヒドロキシ基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。該ヒドロキシアルキルのアルキル部分はさらに、所望により、1、2、または3つのハロ基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
本明細書で用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR’、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここでR’はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、所望により、1つの-NReRf基で置換されていてもよく；該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニルおよび該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、式:
（式中、RcおよびRdは、本明細書で定義される通りであり、各Rqは、独立して、水素またはC1-3アルキルである）
を言う。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、1、2、または3つの-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、所望により、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される1または2つのさらなる基で置換されていてもよく；ここで該ヘテロシクリルはさらに、所望により、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、3、4、または5つの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)アルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルカルボニルのアルキル部分は、所望により、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を言う。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルアルキル」は、1、2、または3つの(NRcRd)カルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)カルボニルアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「(NRcRd)カルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NRcRd)カルボニル基を言う。
本明細書で用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキル」は、1、2、または3つの-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書で用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書で用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシカルボニル、無置換のアリールアルキル、無置換シクロアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルカルボニルオキシ、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここでRx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
本明細書で用いる用語「NRx'Ry'」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、Rx'およびRy'を言う。Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
本明細書で用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、1、2、または3つの-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「(NRxRy)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRxRy基を言う。
本明細書で用いる用語「(NRx'Ry')カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRx'Ry'基を言う。
本明細書で用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
本明細書で用いる用語「スルフィニル」は、-S(O)-を言う。
本明細書で用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明のある特定の化合物も、異なる安定した立体構造形態で存在していてもよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）（例えば、立体障害または環の歪みが原因である）により、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
本発明の化合物は、互変異性体としても存在する；従って、本発明は、全ての互変異性体もまた包含する。
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、本発明の組み合わせを構成する化合物ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水または油-溶性または分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性のアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
治療で用いるために、治療上有効な量の組み合わせの各化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の、組み合わせを構成する化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該組み合わせに関する化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、組み合わせの化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたりに所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造し得る活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下での最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。一般に、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上の別の治療薬もしくは予防薬を組み合わせて含む場合、該化合物と別の薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用フォーム剤またはホイップ剤；あるいは水中油液体エマルジョン剤または油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってもよい。
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を該粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これに限定はしない。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに所望により、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造され得る。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
該組み合わせの化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）かまたは水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単回投与もしくは多回投与（multi-dose）用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常のその他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
該用語「治療」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること；(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対して活性であることが示されている(Hepatology 2003, 38, 1282； Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42； J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。
以下の表Aに、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表A
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理もしくは防止するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス［ヒトもしくは動物体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む］により作られる、式(I)で示される化合物を包含することを意図する。
特に以下の例示スキームおよび実施例中のものを含む本出願で使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:minまたはminsは分；TFAはトリフルオロ酢酸；ACNまたはMeCNはアセトニトリル；MeOHはメタノール；OAcはアセテート；Bnはベンジル；DCMはジクロロメタン；DIEAまたはDiPEAまたはDIPEAはジイソプロピルエチルアミン；HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOAcは酢酸エチル；RTまたはrtは室温または保持時間(文脈によって決定される)；hまたはhrまたはhrsは時間；DMSOはジメチルスルホキシド；DMEはジメトキシエタン；DMFはN,N-ジメチルホルムアミド；BocまたはBOCはtert-ブトキシカルボニル；Hexはヘキサン；Etはエチル；AcOHは酢酸；THFはテトラヒドロフラン；n-BuLiはn-ブチルリチウム；NBSはN-ブロモスクシンイミド；Phはフェニル；TBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；TEAまたはEt3Nはトリエチルアミン；DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジン；Cbzはカルボベンジルオキシ；HBTUはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOHはエタノール；Phはフェニル；Meはメチル；TMSCNはトリメチルシリルシアニド；PCCはクロロクロム酸ピリジニウム；DCCはジシクロヘキシルカルボジイミド；DMAはN,N-ジメチルアセトアミド；DEAはジエチルアミン；Et2Oはジエチルエーテル；BuOHはブタノール；EtOはエトキシド；Bu2Oはジブチルエーテル；AcClは塩化アセチル；TPPはmeso-テトラフェニルポルフィリン；TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド；dppfはジフェニルホスフィノフェロセン；DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン；LDAはリチウムジイソプロピルアミド；PCCはクロロクロム酸ピリジニウム；OMeはメトキシド；CDIは1,1-カルボニルジイミダゾール；DCEは1,2-ジクロロエタン；およびHMPAはヘキサメチルリン酸トリアミド。
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立された文献の方法によって製造することができる。
LC-MSメソッド
条件N-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 50 mm, 3 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件N-2:
カラム = Sunfire, C18, 3.0 X 150 mm, 3.5 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分； 停止時間 = 18分
流速 = 1 mL/分
波長1 = 220 nm； 波長2 = 254 nm
溶媒A = 0.1％TFA／5％MeCN/95％水
溶媒B = 0.1％TFA／95％MeCN/5％水
LC-MSメソッド YT-1
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分； 停止時間 = 4分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド YT-2
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間=5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド YT-3
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒ペア = MeOH:H2O:TFA
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-1
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分； 停止時間 = 4分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 50 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-2
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 30 mm 3 μm
LC-MSメソッド P-3
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
カラム: Phenomenex 2.0 X 50 mm
LC-MSメソッド PS-1
波長 = 220 nm
移動相: A = 5:95 ACN:水； B = 95:5 ACN:水；
モディファイヤー = 10 mM NH4OAc
グラジエント: 8分にわたって0％〜100％B, その後100％Bで1分間保持,
流速 = 2.0 mL/分
カラム: Supelco Ascentis Express 4.5 x 50 mm 3 μm C18
LC-MSメソッド PS-2
移動相A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）；
移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）；
グラジエント: 0％Bで0.5分間保持, 4分にわたって0〜100％B, その後100％Bで0.5分間保持； 流速 = 1 mL/分； カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 粒子
LC-MSメソッド PS-3
移動相A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）；
移動相B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）；
グラジエント: 0％Bで0.5分間保持, 4分にわたって0〜100％B, その後100％Bで0.5分間保持； 流速 = 0.5 mL/分； カラム: Waters BEH C18
条件L-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 50 mm, 3 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeCN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeCN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件L-2:
カラム = Phenomenex, 3.0 X 2 mm, 3 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeCN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeCN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-1:
カラム = Phenomenex, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％MeOH/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％MeOH/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-2:
カラム = Phenomenex Luna C18, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％CH3CN/90％水
溶媒B = 0.1％TFA／90％CH3CN/10％水
オーブン温度 = 40℃
条件W-3:
カラム = Phenomenex Luna C18, 2.0 X 30 mm, 3 μm
開始％B = 30； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間 = 5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
溶媒A = 10 mM NH4OAc／5％CH3OH/95％水
溶媒B = 10 mM NH4OAc／95％CH3OH/5％水
オーブン温度 = 40℃
条件B-1:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O(pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-2:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-3:
カラム = YMC triart, 4.6 X 150 mm, 5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 23分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-4:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 0； 最終％B = 50
グラジエント時間-1 = 15分
最終％B = 100
グラジエント時間-2 = 3分
イソクラティック時間 = 5分
停止時間 = 28分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-5:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分； 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-6:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分； 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-7:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 20 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 25分； 停止時間 = 36分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-8:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 20 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 26分
イソクラティック時間 = 8分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-9:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 5 μm
溶媒A = MeOH(10％) + 0.1％ TFA／H2O(90％)
溶媒B = MeOH(90％) + 0.1％ TFA／H2O(10％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-10:
カラム = Purospher@star RP-18, 4.0 X 55 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分； 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 0.5分
流速 = 2.5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-11:
カラム = Purospher@star RP-18, 4.0 X 55 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 2.5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-12:
カラム = Ascentis Express C18, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN(2％) + 10 mM NH4COOH／H2O(98％)
溶媒B = CH3CN(98％) + 10 mM NH4COOH／H2O(2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.4分； 停止時間 = 4分
停止時間 = 4分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-13:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-14:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (10％) + 10 mM NH4COOH／H2O (90％)
溶媒B = CH3CN (90％) + 10 mM NH4COOH／H2O (10％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.6分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.6分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-15:
カラム = Ascentis Express C18 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-16:
カラム = Acquity BEH C18, 2.1 X 50 mm, 3 μm
溶媒A = ACN (5％) + 5 mM NH4OAc／H2O (95％)
溶媒B = ACN (95％) + 5 mM NH4OAc／H2O (5％)
開始％B = 5； 最終％B = 95
グラジエント時間 = 1.1分； 停止時間 = 2.4分
イソクラティック時間 = 0.6分
流速 = 0.8 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-17:
カラム = ACE Excel 2 C18, 3.0 X 50 mm, 2.0 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 5； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 0.8分
流速 = 1.2 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-18:
カラム = BEH C18, 3.0 X 50 mm, 5.0 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4OAc／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4OAc／H2O (5％)
開始％B = 5； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.8分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.4分
流速 = 1.2 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-19:
カラム = Xbridge C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4HCO3／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4HCO3／H2O (5％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-20:
カラム = Zorbax SB-Aq, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4COOH／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4COOH／H2O (5％)
開始％B = 5； 最終％B = 95
グラジエント時間 = 1.7分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-21:
カラム = Ascentis Express C18, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.6分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.6分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-22:
カラム = Ascentis Express C8, 2.1 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-23:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.5分； 停止時間 = 3分
流速 = 2.5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-24:
カラム = Zorbax SB C18, 2.1 X 30 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 6； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分； 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 1.7分
流速 = 2.5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-25:
カラム = Zorbax SB-Aq, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 0.1％ HCOOH／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 0.1％ HCOOH／H2O (10％)
開始％B = 0； 最終％B = 20
グラジエント時間-1 = 1.5分；
最終％B = 95
グラジエント時間-2 = 2.5分； 停止時間 = 4分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-26:
カラム = Xbridge BEH C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = 0.1％ HCOOH／H2O
溶媒B = 0.07％ HCOOH／ACN
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.0分； 停止時間 = 4.0分
イソクラティック時間 = 1分
流速 = 1.2 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-27:
カラム = Zorbax SB C18, 2.1 X 30 mm, 3.5 μm
溶媒A = CH3CN (2％) + 10 mM NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = CH3CN (98％) + 10 mM NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 6； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.5分； 停止時間 = 3分
イソクラティック時間 = 0.7分
流速 = 1.5 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-28:
カラム = Ascentis Express C18, 4.6 X 50 mm, 2.7 μm
溶媒A = CH3CN (5％) + 10 mM NH4COOH／H2O (95％)
溶媒B = CH3CN (95％) + 10 mM NH4COOH／H2O (5％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分； 停止時間 = 5分
流速 = 4.0 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-29:
カラム = Xbridge C18, 2.1 X 50 mm, 2.5 μm
溶媒A = 10 mM NH4HCO3
溶媒B = CH3CN
開始％A = 100； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1.0 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-30:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-31:
カラム = XBridge, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-32:
カラム = Sunfire C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 20分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-33:
カラム = Zorbax-SB-CN, 4.6 X 150 mm,5.0 μm
溶媒A = CH3CN (10％) + 10 mM NH4COOH／H2O (90％)
溶媒B = CH3CN (90％) + 10 mM NH4COOH／H2O (10％)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 20分； 停止時間 = 27分
イソクラティック時間 = 5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-34:
カラム = Kinetex C-18, 2.1 X 50 mm, 2.6 μm
溶媒A = ACN (2％) + 0.1％ NH4COOH／H2O (98％)
溶媒B = ACN (98％) + 0.1％ NH4COOH／H2O (2％)
開始％B = 0； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 1.7分； 停止時間 = 4分
イソクラティック時間 = 1.5分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 nm
条件B-35:
カラム = Xbridge phenyl, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = バッファー:CH3CN (95:5)
溶媒B = バッファー:CH3CN (5:95)
バッファー = 0.05％TFA／H2O (pH 2.5, 希アンモニアで調整)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 18分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-36:
カラム = Eclipse XDB C18, 4.6 X 150 mm, 3.5 μm
溶媒A = 10 mM NH4OAc／H2O
溶媒B = CH3CN
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 12分； 停止時間 = 17分
イソクラティック時間 = 3分
流速 = 1 mL/分； 波長 = 220 & 254 nm
条件B-37:
カラム = Zorbax SB C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm
溶媒A = ACN (10％) + 20 mM NH4OAc／H2O (90％)
溶媒B = ACN (90％) + 20 mM NH4OAc／H2O (10％)
開始％B = 10； 最終％B = 100
グラジエント時間 = 2.0分； 停止時間 = 3分
流速 = 2.5 mL/分； 波長 = 220 nm
実施例N-1
実施例N-1, 工程a
DCM中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン, HCl(1 g, 3.99 mmol)の懸濁液に、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.003 g, 3.99 mmol)、DIPEA(1.534 mL, 8.78 mmol)およびHATU(1.518 g, 3.99 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物 (S)-ベンジル 1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートを淡黄色の固形物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 447.12, Rt = 3.766分.
実施例N-1, 工程b
(S)-ベンジル 1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(1.9 g, 4.25 mmol)／ピリジン(6 mL)溶液に、POCl3(3 mL, 32.2 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を75℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、冷たい飽和NaHCO3溶液に0℃にてゆっくりと注ぎ入れた。有機相を、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物を80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントで20分間溶出した。生成物 (S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.71 g)を黄色の油状物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 429.17, Rt = 4.193分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.06 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.59 - 7.75 (5 H, m), 7.16 - 7.41 (5 H, m), 5.07 (2 H, s), 4.58 (1 H, t, J=8.16 Hz), 2.20 (1 H, dq, J=13.90, 6.91 Hz), 0.97 (3 H, d, J=6.78 Hz), 0.86 (3 H, d, J=6.78 Hz).
実施例N-1, 工程c
ジオキサン(3 mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.461 g, 1.817 mmol)および(S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.39 g, 0.908 mmol)の溶液に、酢酸カリウム(0.223 g, 2.271 mmol)を加えた。該反応混合液を5分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.052 g, 0.045 mmol)を加えた。該反応混合液を85℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。生成物 (S)-ベンジル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.35 g)を黄色の油状物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 477.31, Rt = 4.353分.
実施例N-1, 工程d
DME(1 mL)および水(0.25 mL)中の(S)-ベンジル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.35 g, 0.735 mmol)および(S)-ベンジル 1-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.35 g, 0.815 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.309 g, 3.67 mmol)を加えた。該反応混合液を5分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042 g, 0.037 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。該粗生成物を80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。生成物 ベンジル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.32 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 699.37, Rt = 4.53分.
実施例N-1, 工程e
エタノール(2 mL)中のベンジル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g, 0.143 mmol)の混合液に、Pd/C(0.015 g, 0.014 mmol)、次いで6 N HCl/ジオキサン(0.1 mL)をN2下において加えた。該反応混合液をH2下において室温で4日間撹拌した。該反応混合液を濾過し、固形物をEtOAcで洗った。濾過物を濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.06 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 453.25, Rt = 3.05 分.
実施例N-1
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.03 g)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.024 g, 0.139 mmol)およびHATU(0.058 g, 0.153 mmol)の混合液に、DIEA(0.049 mL, 0.279 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-1(0.015 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 745.49, Rt = 4.183分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.74 - 7.87 (8 H, m), 7.50 (2 H, s), 4.92 - 5.01 (4 H, m), 3.63 (6 H, s), 2.30 - 2.44 (2 H, m), 2.10 (2 H, d, J=6.78 Hz), 1.04 - 1.12 (6 H, m), 0.99 (16 H, dd, J=9.41, 6.90 Hz), 0.96 (2 H, s).
実施例N-2
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(オキサゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)(0.03 g)、ピバル酸(0.014 g, 0.139 mmol)およびHATU(0.058 g, 0.153 mmol)の混合液に、DIEA(0.049 mL, 0.279 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-2(0.010 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 599.45, Rt = 4.408分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.74 - 7.82 (8 H, m), 7.50 (2 H, s), 4.97 - 4.99 (1 H, m), 4.96 (1 H, s), 2.29 - 2.47 (2 H, m), 1.21 - 1.30 (18 H, m), 1.04 - 1.10 (6 H, m), 0.95 (6 H, d, J=6.53 Hz).
実施例N-3
実施例N-3, 工程a
DCM(50.0 mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン, HCl(4.0 g, 15.97 mmol)の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(4.02 g, 47.9 mmol)を加えた。次いで、該溶液にBoc無水物(3.89 mL, 16.77 mmol)およびDIEA(3 mL, 17.18 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機相を5％クエン酸、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(5.0 g)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.89 (2 H, m), 7.68 (2 H, m, J=8.53 Hz), 4.52 (2 H, s), 1.38 - 1.51 (9 H, m). LC/MS (条件N-1): Rt = 3.56分. LC/MS: [M+Na]+ C13H16BrNaNO3として計算；計算値: 336.03； 実測値: 335.97.
実施例N-3, 工程b
tert-ブチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバメート(2.0 g, 6.37 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、1,2-ビス(トリメチルスタンニル)エチン(1.119 g, 3.18 mmol)を加えた。該反応混合液を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.184 g, 0.159 mmol)を加え、該混合液を90℃で4時間加熱した。該粗反応混合液を90 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜60％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.83 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): Rt = 4.1分. LC/MS: [M+Na]+ C28H32NaN2O6として計算；計算値: 515.23； 実測値: 515.10.
実施例N-3, 工程c
tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(1.13 g, 2.294 mmol)／1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、4 M HCl／ジオキサン(4 mL, 16.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をヘキサンおよびEtOAcで洗った後、乾燥させて、1,1'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-アミノエタノン), 2HCl(0.508 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.10 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.78 (4 H, d, J=8.53 Hz), 4.64 (4 H, s). LC/MS (条件N-1): Rt = 1.94分. LC/MS: [M+H]+ C18H17N2O2として計算；計算値: 293.12； 実測値: 293.07.
実施例N-3, 工程d
DCM(2 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.190 g, 0.821 mmol)、1,1'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-アミノエタノン), 2HCl(0.15 g, 0.411 mmol)、HATU(0.312 g, 0.821 mmol)の混合液に、DIEA(0.359 mL, 2.053 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。tert-ブチル (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.3 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 741.70, Rt = 4.39分.
実施例N-3, 工程e
密閉した管において、キシレン(5 mL)中のtert-ブチル (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメート(0.3 g, 0.417 mmol)および酢酸アンモニウム(0.322 g, 4.17 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート (0.12 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 681.52, Rt = 3.418分.
実施例N-3, 工程f
DCM(3 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.12 g, 0.176 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.1 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 481.32, Rt = 3.228分.
実施例N-3
DMF(1 mL)中の3-メチルブタン酸(0.018 g, 0.176 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.05 g, 0.080 mmol)およびHATU(0.067 g, 0.176 mmol)の混合液に、DIEA(0.084 mL, 0.479 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-3のTFA塩(0.008 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 649.54, Rt = 3.456分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.77 - 7.82 (4 H, m), 7.68 - 7.73 (4 H, m), 4.95 (2 H, s), 2.17 - 2.35 (4 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.09 - 1.17 (18 H, m), 0.91 - 1.00 (12 H, m).
実施例N-4〜N-6
実施例N-4〜N-6(ビス-TFA塩)は、アミノケトンN-3cおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発し、実施例N-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-7〜N-9およびP-1〜P-2
実施例N-7〜N-9およびP-1〜P-2(ビス-TFA塩)は、2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノンおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発し、実施例N-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-10
実施例N-10, 工程a
DCM中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.25 g, 0.631 mmol)およびBoc-1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸(0.285 g, 1.326 mmol)の溶液に、DIEA(0.243 mL, 1.389 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの15分のグラジエントで溶出した。生成物 2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボキシレート)(0.25 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 687.47, Rt = 4.37分.
実施例N-10, 工程b
密閉した管において、キシレン中の2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボキシレート)(0.25 g, 0.376 mmol)および酢酸アンモニウム(0.290 g, 3.76 mmol)の混合液を、130℃で4時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロブタン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.23, Rt = 3.201分.
実施例N-10, 工程c
DCM中のtert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロブタン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.1 g, 0.160 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンアミン, 4HCl(0.08 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 425.22, Rt = 2.502分.
実施例N-10
DMF(1 mL)中の1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンアミン, 4HCl(0.034 g, 0.08 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.014 g, 0.080 mmol)およびHATU(0.067 g, 0.176 mmol)の混合液に、DIEA(0.056 mL, 0.320 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-10のTFA塩(0.035 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 739.51, Rt = 3.033分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.80 - 7.96 (10 H, m), 3.89 (2 H, d, J=7.28 Hz), 3.64 (6 H, s), 2.90 - 3.00 (2 H, m), 2.77 - 2.89 (2 H, m), 2.64 (4 H, ddd, J=13.74, 8.60, 5.52 Hz), 2.20 - 2.36 (2 H, m), 2.00 - 2.19 (4 H, m), 1.02 (12 H, t, J=7.03 Hz).
実施例N-11〜N-27
実施例N-11〜N-27(ビス-TFA)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-10の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-28
実施例N-28, 工程a
DCM(3 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.85 g, 2.146 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.042 g, 4.51 mmol)の溶液に、DIEA(0.825 mL, 4.72 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物 (2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(1.5 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 697.41, Rt = 4.488分.
実施例N-28, 工程b
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(1.5 g, 2.153 mmol)および酢酸アンモニウム(1.659 g, 21.53 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントで溶出した。生成物 tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.86 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 657.55, Rt = 3.295分.
実施例N-28, 工程c
DCM(3 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.86 g, 1.309 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.8 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 457.35, Rt = 2.988分.
実施例N-28
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.07 g, 0.116 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.041 g, 0.232 mmol)およびHATU(0.097 g, 0.256 mmol)の混合液に、DIEA(0.081 mL, 0.465 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-28のTFA塩(0.06 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.71, Rt = 3.29分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.79 - 8.02 (10 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.06 (2 H, d, J=7.53 Hz), 3.58 - 3.72 (6 H, m), 2.03 (2 H, dq, J=13.87, 6.84 Hz), 1.10 - 1.25 (18 H, m), 0.89 - 1.08 (12 H, m).
実施例N-29〜N-44およびP-3〜P-10
実施例N-29〜N-44およびP-3〜P-10(ビス-TFA塩)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-45a； N-45b； N-45c
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClを、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸とカップリングさせた。得られた3つのジアステレオマー(TFA塩)を、以下の条件を用いて分割した: カラム = Phenomenex AXIA 5 u 30 x 100 mm column, 開始％B = 0； 最終％B = 65； グラジエント時間 = 20分； 停止時間 = 22分； 流速 = 40 mL/分； 波長 = 220 nm； 溶媒A = 0.1％TFA／10％MeOH/90％水； 溶媒B = 0.1％TFA／90％MeOH/10％水. 実施例N-45a: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt = 3.051分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.82 - 7.93 (10 H, m), 4.92 - 4.96 (2 H, m), 2.89 (2 H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Hz), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.75 - 1.91 (2 H, m), 1.03 - 1.23 (18 H, m). 実施例N-45b: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt = 3.111分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, d, J=6.78 Hz), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.94 - 4.96 (1 H, s), 4.93 (1 H, s), 2.78 - 2.98 (2 H, m), 1.89 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.89 (2 H, m), 1.10 - 1.20 (18 H, m). 実施例N-45c: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.43, Rt = 3.15分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.84 - 7.92 (8 H, m), 4.94 (2 H, s), 2.83 (2 H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Hz), 1.90 - 2.03 (2 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.09 - 1.21 (18 H, m).
実施例N-46〜N-66、N-111〜N-117、P-11〜P-47、Y-1〜Y-10
実施例N-46〜N-66、N-111〜N-117、P-11〜P-47、Y-1〜Y-10(ビス-TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび商業的供給源から入手したかまたは自家合成した適切な出発酸から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
表1: N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジアミド
実施例N-67
実施例N-67(ビス-TFA塩)は、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)および商業的供給源から入手した適切な出発物質から出発して、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.44, Rt = 3.37分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.92 (2 H, s), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.98 (2 H, s), 2.17 - 2.37 (4 H, m), 1.99 - 2.15 (2 H, m), 1.09 - 1.20 (18 H, m), 0.91 - 1.00 (12 H, m).
実施例N-68
実施例N-68, 工程a
1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.5 g, 1.998 mmol)／AcOH溶液に、Br2(0.226 mL, 4.39 mmol)／AcOH(1 mL)溶液を滴加した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3、水および飽和NaClで洗った。固形物を濾過し、DCMで洗い、乾燥させて1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.57 g)を得た。
実施例N-68, 工程b
DCMおよびDMF中の1,1'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.57 g)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.637 g, 2.93 mmol)の溶液に、DIEA(0.537 mL, 3.07 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固形物を得た。該粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(2S,2'S)-2,2'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.75 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 703.40, Rt = 4.393分.
実施例N-68, 工程c
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.75 g, 1.102 mmol)および酢酸アンモニウム(0.849 g, 11.02 mmol)の混合液を、130℃で3時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水により希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc/Hexの15分のグラジエントおよび10分間の100％ EtOAcで溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.28 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 641.2, Rt = 3.38分.
実施例N-68, 工程d
DCM中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.28 g, 0.437 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮した。(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.26 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 441.13, Rt = 2.756分.
実施例N-68
DMF(体積: 1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-フルオレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.042 g)、ピバル酸(0.015 g, 0.143 mmol)およびHATU(0.060 g, 0.158 mmol)の混合液に、DIEA(0.075 mL, 0.430 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-68のTFA塩(0.033 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 609.15, Rt = 3.305分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.01 (1 H, s), 7.98 (3 H, d, J=5.0 Hz), 7.88 (2 H, s), 7.78 (2 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 4.89 (2 H, dt, J=9.8, 3.5 Hz), 4.06 (2 H, s), 2.36 - 2.50 (2 H, m, J=9.7, 6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz), 1.21 - 1.27 (18 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.5 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.8 Hz).
実施例N-69〜N-73
実施例N-69〜N-73(TFA塩)は、ジアミン68dおよび適切な酸から出発して、実施例68の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-74
実施例N-74, 工程a
0℃まで冷却した塩化アルミニウム(0.925 g, 6.94 mmol)および塩化アセチル(4.93 mL, 69.4 mmol)の懸濁液に、9,10-ジヒドロフェナントレン(0.5 g, 2.77 mmol)／DCM(5 mL)を滴加した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した。得られた混合液を室温まで昇温させ、室温で2時間撹拌した。該反応混合液を、氷に注ぎ入れることによってクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。有機相を、1 N NaOH、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.64 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 265.08, Rt = 3.641分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 - 7.90 (6 H, m), 2.90 (4 H, d, J=2.26 Hz), 2.55 - 2.64 (6 H, m).
実施例N-74, 工程b
1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ジエタノン(0.64 g)／AcOH(4 mL)溶液に、Br2(0.274 mL)／AcOH(1 mL)溶液を滴加した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3、水および飽和NaClで洗った。有機相中に沈殿した固形物を濾過し、DCMで洗い、乾燥させて、1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.5 g)を得た。
実施例N-74, 工程c
DCM中の1,1'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.5 g)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(0.540 g, 2.487 mmol)の溶液に、DIEA(0.455 mL)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固形物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(2S,2'S)-2,2'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.68 g)を淡黄色の固形物として得た: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 717.46, Rt = 4.436分。
実施例N-74, 工程d
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート)(0.68 g)および酢酸アンモニウム(0.754 g)の混合液を130℃で6時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンで18分のグラジエントにて溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.25 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 655.55, Rt = 3.381分.
実施例N-74, 工程e
DCM(2 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.25 g)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.24 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23, Rt = 2.706分.
実施例N-74
DMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-ジヒドロフェナントレン-2,7-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.038 g), ピバル酸(0.013 g)およびHATU(0.053 g)の混合液に、DIEA(0.066 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を逆相HPLCにより精製して、実施例N-74のTFA塩(0.032 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 623.55, Rt = 3.355分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 (2 H, d, J=8.03 Hz), 7.91 (2 H, s), 7.73 - 7.71 (4 H, m), 4.84 - 4.88 (2 H, m), 3.01 (4 H, s), 2.41 (2 H, dt, J=9.54, 6.65 Hz), 1.22 - 1.28 (18 H, m), 1.16 (6 H, d, J=6.53 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.78 Hz).
実施例N-75〜N-76
実施例N-75〜N-76(TFA塩)は、ジアミンN74eおよび適切な酸から出発して、実施例N-74の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-77
実施例N-77, 工程a
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(0.525 g, 2.464 mmol)／THF溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(0.926 g, 2.464 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮して、2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-エタノン(0.61 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 290.84, Rt = 3.88分.
実施例N-77, 工程b
DCM中の2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノン(0.61 g, 2.089 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.454 g, 2.089 mmol)の溶液に、DIEA(0.474 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該粗生成物を少量の塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜45％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(S)-2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(0.9 g)を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 451.92, Rt = 4.145分.
実施例N-77, 工程c
密閉した管において、キシレン中の(S)-2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1.0 g, 2.335 mmol)および酢酸アンモニウム(1.8 g, 23.35 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。残留物を塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜80％ EtOAc/Hexの20分のグラジエントで溶出した。(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.52 g)を黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 408.98, Rt = 3.296分.
実施例N-77, 工程d
ジオキサン中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.747 g)および(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.58 g, 工程b-cに記載の方法を用いることによって2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンから製造した)の溶液に、酢酸カリウム(0.361 g)を加え、それを5分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.085 g)を加えた。該反応混合液を85℃で14時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.62 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 442.19, Rt = 3.53分.
実施例N-77, 工程e
DMEおよび水中の(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(0.562 g)および(S)-tert-ブチル 1-(4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.52 g)の溶液に、NaHCO3(0.535 g)を加え、それを5分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.074 g)を加えた。該反応混合液を80℃で16時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、80 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜100％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.2 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 643.31, Rt = 3.036分.
実施例N-77, 工程f
tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.2 g, 0.311 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml)およびMeOH(0.1 mL)を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.2 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23, Rt = 2.706分.
実施例N-77
DMF中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-メチルビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.05 g)、ピバル酸(0.017 g)およびHATU(0.071 g)の混合液に、DIEA(0.089 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた化合物を逆相HPLCにより精製して、実施例N-77のTFA塩(0.028 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 611.29, Rt = 2.98分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.04 (1 H, dd, J=18.9, 6.7 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.85 - 7.89 (3 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.68 - 7.72 (1 H, m), 7.66 (1 H, s), 7.57 - 7.62 (1 H, m), 4.83 - 4.90 (2 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.35 - 2.48 (2 H, m), 1.21 - 1.26 (18 H, m), 1.13 - 1.19 (6 H, m), 0.93 (6 H, t, J=6.9 Hz).
実施例N-78〜N-84
実施例N-78〜N-84(TFA塩)は、ジアミンN-77fおよび適切な酸から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-85〜N-100
実施例N-85〜N-100(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-101
N-((S)-2-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-メチル-1-ピバルアミドプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ピバルアミド
実施例N-101, 工程a
トルエン中の2,5-ジブロモピリジン(6 g, 25.3 mmol)の混合液に、n-BuLi(11.95 mL, 29.9 mmol)を-78℃にて滴加した。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した。次いで、tert-ブチル (2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート(2.77 g, 12.69 mmol)を加えた。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、飽和NH4Clによりクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を塩化メチレンに溶解させ、40 gのシリカゲルカートリッジに重層し、0〜30％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した。Tert-ブチル 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート(0.7 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 337.14, RT = 3.64分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 8.80 (1 H, dd, J=2.26, 0.75 Hz), 8.19 (1 H, dd, J=8.28, 2.26 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.71 (2 H, s), 1.49 (9 H, s).
実施例N-101, 工程b
DCM中のtert-ブチル 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルカルバメート(0.36 g, 1.142 mmol)の反応混合液に、4 M 塩化水素／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)およびいくらかのMeOHを加えた。該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、2-アミノ-1-HCl塩の(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(0.32 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 215.13, RT = 0.945分.
実施例N-101, 工程c
DCM中の(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(0.16 g)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(0.133 g)およびHATU(0.232 g)の混合液に、DIEA(0.340 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をシリカクロマトグラフィーにより精製した。(S)-tert-ブチル 1-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(0.1 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 436.07, RT = 3.365分.
実施例N-101, 工程d
密閉した管において、キシレン中の(S)-tert-ブチル 1-(2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソエチルアミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(0.1 g)および酢酸アンモニウム(0.186 g)の混合液を、130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 1-(4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.06 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 395.17, RT = 3.06分.
実施例N-101
実施例N-101(TFA塩)は、N-101d、N-77dおよび適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 598.42, RT = 3.218分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 9.03 (1 H, dd, J=2.26, 0.75 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=8.41, 2.38 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.00 - 8.07 (1 H, m), 7.90 - 7.97 (5 H, m), 4.84 - 4.92 (2 H, m), 2.31 - 2.52 (2 H, m), 1.24 (18 H, d, J=0.75 Hz), 1.16 (6 H, dd, J=6.65, 3.14 Hz), 0.92 (6 H, dd, J=6.78, 2.01 Hz).
実施例N-102〜N-103
実施例N-102〜N-103(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-101の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-104
実施例N-104, 工程a
2,5-ジブロモピラジン(1 g, 4.20 mmol)／DMF溶液に、1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズ(1.420 mL, 4.20 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.148 g, 0.210 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で4時間加熱した。該反応混合液をEtOAcおよびKF水溶液で希釈した。該二層混合液を室温で20分間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過した。濾過物を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-5-(1-エトキシビニル)ピラジン(0.65 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 229.05, RT = 3.799分.
実施例N-104, 工程b
THFおよび水中の2-ブロモ-5-(1-エトキシビニル)ピラジン(0.65 g, 2.84 mmol)の溶液に、NBS(0.505 g, 2.84 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、EtOAcおよびKF水溶液で希釈した。該二相混合液を室温で20分間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過した。該濾液を、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-(5-ブロモピラジン-2-イル)エタノン(0.38 g)を黄色の油状物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 280.91, RT = 2.945分.
実施例N-104
実施例N-104(TFA塩)は、ジブロモN-104bおよび適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 751.63, RT = 3.461分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 9.30 (1 H, d, J=1.51 Hz), 9.22 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.33 - 8.39 (2 H, m), 8.30 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.91 - 7.97 (2 H, m), 4.99 (2 H, d, J=14.81 Hz), 2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.04 - 2.21 (4 H, m), 1.67 - 1.97 (12 H, m), 1.14 (18 H, d, J=2.76 Hz).
実施例N-105(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-104の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例Y-11〜Y-12
スキーム1
DMF(8 mL)中の1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.1 g, 5.12 mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.96 g, 12.89 mmol)、およびCs2CO3(3.33 g, 10.23 mmol)の反応混合液を、100〜110℃で1.5時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜50％)で精製して、表記の化合物(1.2 g)をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 6.63 (t, 72.78 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H).
1-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(1.2 g, 4.53 mmol)／AcOH(5 mL)溶液に、Br2(0.257 mL, 4.98 mmol)／AcOH(1 mL)溶液を滴加した。該反応混合液を室温で24時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和Na2SO3、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、表記の化合物を茶色の粘稠性の油状物として得て、それを次の工程で用いた。
アセトニトリル(5 mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(0.53 g, 1.541 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.402 g, 1.849 mmol)の反応混合液に、DIPEA(0.3 ml, 1.718 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で24時間撹拌し、さらなる部のアセトニトリル(5 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.2 g)およびDIPEA(0.3 ml, 1.718 mmol)を加えた。該反応混合液を24時間撹拌し、濃縮した。残留物を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜50％)で精製して、表記の化合物を茶色の塊として得た。
密閉した管において、キシレン(3 mL)中の酢酸アンモニウム(3 g, 38.9 mmol)および(S)-2-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(0.6 g, 1.249 mmol)の反応混合液を、138℃で3時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残留物を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、表記の化合物を茶色の固形物として得た(0.21 g)。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (br. s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 6.51 (t, J=74.0 Hz, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.49 - 4.33 (m, 1 H), 2.39 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3 H). LC/MS (メソッドYT-3): [M+H]+ 461.9, Rt = 2.233 分.
DME(4 mL)および水(2 mL)中の(S)-tert-ブチル (2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)カルバメート(0.242 g, 0.547 mmol)、(S)-tert-ブチル (1-(5-(4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(0.21 g, 0.456 mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.192 g, 2.281 mmol)の混合液に窒素を5分間バブリングし、Pd(PPh3)4(0.026 g, 0.023 mmol)を加え、窒素バブリングをさらに3分間続けた。該反応混合液を78℃で18時間撹拌した。次いで、それを冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、残留物をシリカゲル 25 g カラム(EtOAc/Hex: 0〜100％)で精製して、生成物(0.27 g)を得た。 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.04 (br. s., 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.20 - 6.77 (m, 1 H), 4.56 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 2.25 - 2.09 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.92 - 0.88 (m, 6 H). LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 695.49, Rt = 2.66 分.
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-(3-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.27 g, 0.387 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、4N HCl/ジオキサン(2.5 mL, 10.00 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。それを5 mlのトルエンで希釈し、揮発性成分を減圧除去して、生成物を茶色の固形物として得た(0.248 g)。 LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 495.4, Rt = 2.28分.
実施例Y-11およびY-12は、TBTUを用いて一般的なアミドカップリングの手順に従って、ビス-TFA塩として製造された。
実施例Y-11
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.91 - 7.86 (m, 5 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.14 (t, J=73.0 Hz, 1 H), 2.41 (br. S., 2 H), 1.24 (s, 18 H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 6 H). LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 663.57, Rt = 2.65分.
実施例Y-12
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 743.59, Rt = 2.87分.
実施例N-106
N-106A〜N-106C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-106, 工程a
DCM(2 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.073 g, 0.185 mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタン酸(0.087 g, 0.370 mmol)の溶液に、DIEA(0.071 mL, 0.407 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタノエート)(0.1 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 727.52, RT = 4.26分.
実施例N-106, 工程b
密閉した管において、キシレン(2 ml)中の2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-3-メチルブタノエート)(0.1 g)および酢酸アンモニウム(0.109 g, 1.419 mmol)の混合液を130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-フルオロ-2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメートを淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.53, RT = 3.325分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.78 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.69 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.43 (2 H, s), 4.98 (2 H, m), 1.44 - 1.55 (21 H, m), 1.41 (3 H, br. s.), 1.35 (3 H, s), 1.30 (3 H, s). 該3つのジアステレオマーを、キラルSFC(ChiralPak IC-H, 30 x 250 mm, 5 μm, 移動相: 20％MeOH w/0.1％DEA /80％CO2, 圧力: 120 bar , 温度: 35℃, 流速:70 mL/分)により分割した。 ジアステレオマー1: RT = 8.58分； ジアステレオマー2: RT = 9.78分； ジアステレオマー3: RT = 11.34分.
実施例N-106A〜N-106C
実施例N-106A〜N-106C(TFA塩)は、各カルバメートから出発して、適切な出発物質および実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-106A(立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.45, RT = 3.368分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.96 (2 H, s), 7.85 - 7.91 (8 H, m), 5.40 (1 H, s), 5.34 (1 H, s), 2.52 - 2.63 (2 H, m), 2.05 - 2.19 (4 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 1.70 - 1.91 (10 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
実施例N-106B(立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.63, RT = 3.37分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.98 (2 H, s), 7.85 - 7.93 (8 H, m), 5.38 (1 H, s), 5.33 (1 H, s), 2.51 - 2.63 (2 H, m), 2.04 - 2.20 (4 H, m), 1.97 (2 H, d, J=9.79 Hz), 1.68 - 1.91 (10 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.58 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
実施例N-106C(立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 757.5, RT = 3.38分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.96 (2 H, s), 7.85 - 7.92 (8 H, m), 5.41 (1 H, s), 5.35 (1 H, s), 2.51 - 2.64 (2 H, m), 2.04 - 2.20 (4 H, m), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 1.66 - 1.92 (10 H, m), 1.62 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
実施例N-107
N-107A〜N-107B:(2つの対称的なジアステレオマー)
実施例N-107, 工程a
Tert-ブチル(4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチルカルバメートは、適切な出発物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 460.12, RT = 3.286分. 該2つのエナンチオマーを、キラルSFC(Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 μm, 移動相: 15％MeOH(0.1％DEA)／CO2 @ 150bar, 温度: 35℃, 流速:70 mL/分)により分離した。 エナンチオマー1: RT = 4.52分； エナンチオマー2: RT = 8.31分.
実施例N-107A〜N-107B
実施例N-107A〜N-107B(TFA塩)は、ブロミドN-107aの個々のエナンチオマーおよび適切な物質から出発して、実施例N-77の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-107A: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 729.39, RT = 3.458分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.89 - 7.92 (2 H, m), 7.86 (8 H, s), 5.71 - 5.82 (2 H, m), 1.17 - 1.32 (24 H, m), 0.97 (2 H, d, J=7.03 Hz).
実施例N-107B: LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 729.39, RT = 3.386分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.89 - 7.92 (2 H, m), 7.83 - 7.89 (8 H, m), 5.75 - 5.79 (2 H, m), 1.15 - 1.34 (24 H, m), 0.90 - 1.03 (2 H, m).
実施例N-108〜N-109(TFA塩)は、適切な出発物質から出発して、実施例N-107の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例N-110
実施例N-110, 工程a
(R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(5 g)／DCM(5 mL)溶液に、ピリジン(3.73 mL)を加えた。該反応混合液を-78℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.07 mL, 41.9 mmol)を滴加した。該反応混合液を-78℃で30分間撹拌し、室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、水、クエン酸、水、および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(10 g)を澄明な油状物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 263.17, RT = 3.235分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 5.09 (1 H, s), 4.04 - 4.20 (2 H, m), 1.32 (3 H, s), 1.23 (3 H, s).
実施例N-110, 工程b
(R)-4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル トリフルオロメタンスルホネート(10 g)／DCM(10 mL)溶液に、テトラ-n-ブチルアンモニウムアジド(11.1 g)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、クエン酸、水、および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-3-アジド-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 3.87 - 4.02 (3 H, m), 1.17 (3 H, s), 1.02 (3 H, s).
実施例N-110, 工程c
(S)-3-アジド-4,4-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(5.52 g)／MeOH(910 mL)溶液に、10％Pd/C(0.379 g, 0.356 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を、H2下において室温で16時間撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗い、濾液を濃縮して、澄明な油状物を得た。DCM(10 mL)中の上記の油状物に、BOC2O(9.09 mL)およびTEA(13.88 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、クエン酸、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート(3.8 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 252.06, RT = 2.75分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 4.81 - 4.95 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J=7.78 Hz), 3.97 - 4.07 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.25 (3 H, s), 1.01 (3 H, s).
実施例N-110, 工程d
(S)-tert-ブチル 4,4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート(0.3 g)／THF(3 mL)溶液に、KOH(0.088 g)／水(1 mL)溶液を室温にて加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、白色の固形物を得て、それをDMF(3 mL)に溶解させ、臭化ベンジル(0.156 mL)で処理した。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノエート(0.13 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 360.21, RT = 3.59分.
実施例N-110, 工程c
(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノエート(0.3 g,)／DCM(3 mL)溶液に、DMAP(0.109 g, 0.889 mmol)および無水酢酸(0.084 mL, 0.889 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(S)-ベンジル 4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(0.31 g)を得た。 LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 402.22, RT = 3.821分.
実施例N-110, 工程d
(S)-ベンジル 4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(0.26 g)／MeOH(10 mL)溶液に、10％ Pd/C(0.020 g)をN2下において加えた。該反応混合液を、H2下において室温で16時間撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、EtOAcで洗い、濃縮して、(S)-4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.18 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 312.21, RT = 3.12分.
実施例N-110, 工程e
DCM(3 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.123 g)および(S)-4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.18 g)の溶液に、DIEA(0.120 mL)を加えた。該反応混合液を室温で6時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(0.18 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 835.43, RT = 4.173分.
実施例N-110, 工程f
密閉した管において、キシレン中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(4-アセトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(0.18 g)および酢酸アンモニウム(0.171 g)の混合液を、130℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-3,1-ジイル)ジアセテート(0.1 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 773.56, RT = 3.246分.
実施例N-110, 工程g
(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2-ジメチルプロパン-3,1-ジイル)ジアセテート(0.1 g)、THF(2 mL)、および1 N NaOH(0.388 mL, 0.388 mmol)の反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.066 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 689.50, RT = 3.211分.
実施例N-110
実施例N-110(TFA塩)は、カルバメートN-110gから出発し、適切な物質を用いて、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 657.43, RT = 2.98分. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.92 (2 H, s), 7.82 - 7.91 (8 H, m), 5.07 - 5.12 (2 H, m), 3.45 - 3.60 (4 H, m), 1.24 (18 H, s), 1.19 (6 H, s), 0.99 (6 H, s).
実施例Y-13
スキーム2
DME(15mL)および水(8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-メチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート(米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載の方法を用いることにより製造)(1.47 g, 3.33 mmol)、(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.704 g, 4.00 mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.399 g, 16.65 mmol)の反応混合液をN2で5分間パージし、Pd(PPh3)4(0.192 g, 0.167 mmol)を加え、N2でさらに3分間パージした。該反応混合液を78℃で18時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、80 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、化合物3(0.58 g)を得た。 LC-MS (保持時間: 2.610分, メソッドP-1), m/z 661 (M+H)+.
(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.33 g, 0.499 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、4 N HCl／ジオキサン(4 ml, 16.00 mmol)を室温にて加えた。室温で2時間撹拌した後、該反応混合液を乾固するまでエバポレートして、化合物4(トリス-HCl塩)を黄色の固形物として得た(335 mg)。 LC-MS (保持時間: 2.478分, メソッドP-1), m/z 561 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 - 8.12 (11 H, m), 7.31 - 7.45 (2 H, m), 7.04 - 7.20 (2 H, m), 5.11 - 5.30 (2 H, m), 4.53 (1 H, d, J=8.53 Hz), 3.60 - 3.88 (4 H, m), 2.46 - 2.69 (2 H, m), 1.99 - 2.27 (3 H, m), 1.25 (3 H, d, J=6.53 Hz), 1.01 (3 H, d, J=6.78 Hz).
DCM(2 mL)中の(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート, 3HCl(0.2 g, 0.298 mmol)およびピバル酸(0.034 g, 0.328 mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.309 g, 2.388 mmol)およびHBTU(0.136 g, 0.358 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該粗反応混合液を12 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、化合物5(145 mg)を得た。 LC-MS (保持時間: 2.641分, メソッドP-1), m/z 645 (M+H)+.
窒素下において、10％ Pd-C(11.97 mg, 0.011 mmol)を、HCl／ジオキサン(0.5 ml, 2.000 mmol)を含むEtOH中の(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-2-メチル-1-ピバルアミドプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(145 mg, 0.225 mmol)の溶液に加えた。該懸濁液を、水素のバルーン圧下において室温で2日間撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、化合物6(トリス-HCl塩)を黄色の固形物として得た(124 mg)。 LC-MS (保持時間: 2.420分, メソッドP-1), m/z 511 (M+H)+.
DCM(2 mL)中のN-((S)-2-メチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ピバルアミド, 3HCl(40 mg, 0.065 mmol)および3-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(15.73 mg, 0.077 mmol)の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41.7 mg, 0.323 mmol)およびHBTU(29.4 mg, 0.077 mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、該反応混合液をMeOH(1 mL)で希釈し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、ビス-TFA塩として化合物Y-13(9 mg)を得た。 LC-MS (保持時間: 2.658, メソッドP-1), m/z 696.51 (M+H)+. 回転異性体の混合物(1:2の比)が1H NMRにより認められた。主要な回転異性体についての1H NMR (400 MHz, MeOD)データ : δ ppm 0.92 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.24 (s, 9 H), 2.09 - 2.49 (m, 4 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.85 - 4.88 (m, 1 H), 5.66 (dd, J=8.16, 6.65 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 9 H) 8.00 (s, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H).
実施例Y-14〜Y-16(表2)
実施例Y-14〜Y-16(ビス-TFA塩)は、実施例Y-13の合成のためのスキーム2に記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例Y-17〜Y-18
化合物Y-17およびY-18は、スキーム3に示す通りに製造された。
スキーム3
tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.45 g, 0.716 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、K2CO3(0.218 g, 1.574 mmol)を加え、-10℃まで冷却した。該反応混合液を5分間撹拌した後、ヨードメタン(0.098 mL, 1.574 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまでエバポレートした。残留物を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0％〜10％)で精製して、化合物2(0.17 g)を黄色の固形物として得た。 LC-MS (保持時間: 2.705分, メソッドP-1), m/z 657.48 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (4 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (4 H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (2 H, s), 5.39 (2 H, d, J=9.3 Hz), 4.59 (2 H, t, J=8.7 Hz), 3.71 (6 H, s), 2.19 - 2.33 (2 H, m), 1.45 (18 H, s), 1.06 (6 H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (6 H, d, J=6.5 Hz).
スキーム2に記載の通り、4N HCl／ジオキサンを用いてBoc基を除去することにより、化合物3(4HCl塩)をベージュ色の固形物として得た。 LC-MS (保持時間: 2.503分, メソッドP-1), MS m/z 457.35 (M+1)+.
実施例Y-17およびY-18は、スキーム3に示される通り、標準的なアミドカップリング方法を用いることにより製造され、逆相HPLCにより精製され、ビス-TFA塩として単離された。
実施例Y-17: LC-MS (保持時間: 2.616分, メソッドP-1), MS m/z 771.57 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.94 (d, J=6.78 Hz, 6 H), 0.98 - 1.03 (m, 12 H), 1.23 (d, J=6.53 Hz, 6 H), 1.93 - 2.08 (m, J=14.24, 7.03, 6.81, 6.81 Hz, 2 H), 2.38 - 2.53 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.87 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 4.05 (s, 6 H), 4.85 (d, J=10.29 Hz, 2 H), 7.87 (s, 8 H), 7.88 (s, 2 H).
実施例Y-18: LC-MS (保持時間: 1.812分, メソッドP-2), MS m/z 625.56 (M+H)+.
実施例P-48
スキーム4
溶媒不含の1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(60.5 mg, 0.444 mmol)をtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(133 mg, 0.212 mmol)／DMF(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物2(131 mg)をベージュ色の固形物として得た。
4 N HCl(1.878 mL, 7.51 mmol)／ジオキサン溶液を化合物2(131 mg, 0.188 mmol)／DCM(2 mL)溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌し、得られた懸濁液にトルエン(5 mL)を加え、乾固するまでエバポレートして、化合物3(4HCl塩)を黄色の固形物として得た。
HATU(78 mg, 0.205 mmol)を、DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(5-クロロ-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(60 mg, 0.093 mmol)、3-メチルブタン酸(20.96 mg, 0.205 mmol)およびDIPEA(0.104 mL, 0.597 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、逆相分取HPLCにより精製して、実施例P-48のビス-TFA塩をベージュ色の固形物として得た: LC-MS (保持時間: 4.48分, メソッドP-3), MS m/z 665.49 (M+H)+.
実施例P-49
HATU(56.3 mg, 0.148 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDCM(1.0 mL)中の4,4'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル, 4HCl(40 mg, 0.067 mmol)、3-クロロ-5-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(32.0 mg, 0.135 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.070 mL, 0.404 mmol)の撹拌溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで高真空下でエバポレートした後、分取HPLCにより精製して、実施例P-49のTFA塩(25 mg)をベージュ色の固形物として得た: LC-MS (保持時間: 1.948分, メソッドP-2), m/z 887.46 (M+H)+.
実施例P-50
実施例P-50は、実施例P-49の製造について記載された標準的なアミドカップリングの手順により製造され、分取HPLCにより精製され、ビス-TFA塩として単離された: LC-MS (保持時間: 1.682分, メソッドP-2), m/z 887.46 (M+H)+.
実施例P-51
HATU(76 mg, 0.200 mmol)を、DCM(2 mL)中の化合物1(65.3 mg, 0.1 mmol)、3-メチルブタン酸(22.47 mg, 0.220 mmol)およびDIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)の撹拌溶液に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、分取HPLCにより精製して、実施例P-51(38 mg, 43％)を白色の固形物として得た。 LC-MS (保持時間: 1.780分, メソッドP-2), m/z 621.61 (M+H)+.
実施例P-52
スキーム5
5-クロロペンタノイルクロリド(533 mg, 3.30 mmol)／DCM(5 mL)溶液を、(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート, HCl(731 mg, 3 mmol)／DCM(10 mL)および炭酸水素ナトリウム(554 mg, 6.60 mmol)／水(5.00 mL)の撹拌した冷たい(0〜5℃)二相の溶液に加えた。該混合液を室温で2-3時間撹拌した後、有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートすることにより化合物3(996 mg, 95％)を、無色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.459 mL, 1.459 mmol)／THF(5 mL)溶液を撹拌した冷たい(-78℃)(S)-ベンジル 2-(5-クロロペンタンアミド)-3-メチルブタノエート(490 mg, 1.459 mmol)／THF(10 mL)溶液に滴加し、該混合液を室温まで昇温させ、2〜3時間撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、4(333 mg)を得た。中間体4を、バルーン圧下において、10％ Pd-Cを含むEtOAC中で16時間水素化して、脱ベンジル化された生成物5(157 mg, 54％)を得た。
DIPEA(0.220 mL, 1.259 mmol)を、アセトニトリル(3 mL)およびクロロホルム(3 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(227 mg, 0.572 mmol)および(S)-3-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)ブタン酸(228 mg, 1.144 mmol)の撹拌した混合液に加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(0〜3％ MeOH／DCM)により精製して、7(322 mg, 95％)を白色の固形物として得た。 LC-MS (保持時間: 2.238分, メソッドP-2), m/z 633.5 (M+H)+.
キシレン(6 mL)中の(2S,2'S)-2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(3-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)ブタノエート)(322 mg, 0.509 mmol)および酢酸アンモニウム(785 mg, 10.18 mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(20 mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5〜10％ MeOH／DCM)により精製して、実施例P-52を得た。 LC-MS (保持時間: 2.192分, メソッドP-2), m/z 593.5 (M+H)+.
実施例P-53
スキーム6
HATU(760 mg, 2.000 mmol)を、DCM(5 mL)中の(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート, HCl(487 mg, 2 mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸(499 mg, 2.000 mmol)およびDIPEA(0.768 mL, 4.40 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物3(854 mg, 97％)を粘稠性の油状物として得た。化合物3(0.850 g, 1.938 mmol)およびヨードメタン(4 mL, 64.1 mmol)の混合液を室温で2日間撹拌した。過剰量のMeIを、乾固するまでエバポレートすることによって除去し、化合物4をベージュ色の泡状物質として得た。 LC-MS (保持時間: 1.895分, メソッドP-2), m/z 453.34 (M+H)+.
LiHMDS(1.000 mL, 1.000 mmol)／THF溶液を、THF(20 mL)中の化合物4(581 mg, 1 mmol)の冷たい(0℃)撹拌溶液に加え、該混合液を0℃で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、化合物5(282 mg, 72％)を油状物として得た。MeOH(10 mL)中の化合物5(142 mg, 0.364 mmol)および10％ Pd-C(38.7 mg, 0.036 mmol)の撹拌した懸濁液を、パール（Parr）シェーカーボトル中で50 psiにて2時間水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、化合物6(105 mg, 96％)を得た。 LC-MS (保持時間: 2.252分, メソッドP-2), m/z 299.3 (M-H)-.
アセトニトリル(2 mL)およびCHCl3(1 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(69.2 mg, 0.175 mmol)、化合物6(105 mg, 0.350 mmol)およびDIPEA(0.067 mL, 0.385 mmol)の混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(3〜4％ MeOH／DCM)により精製して、化合物8(126 mg, 87％)をベージュ色の泡状物質として得た。蓋をしたバイアルにおいて、キシレン(4 mL)中の化合物8(126 mg, 0.151 mmol)および酢酸アンモニウム(233 mg, 3.02 mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、DCM(20 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5〜10％ MeOH／DCM)により精製して、tert-ブチル (3S,3'S)-1,1'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-オキソピロリジン-3,1-ジイル)ジカルバメート(64 mg, 54％)を得た。4 N HCl(0.201 mL, 0.805 mmol)／ジオキサンを上記生成物(32 mg, 0.040 mmol)／DCM(0.5 mL)に加えた。該混合液を2時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして、脱保護された中間体を4HCl塩として得て、それをDCM(0.5 mL)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム(67.6 mg, 0.805 mmol)／水(1 mL)溶液と混合した後、クロロギ酸メチル(0.031 mL, 0.403 mmol)／DCM(0.5 mL)溶液で処理した。該混合液を室温で1〜2時間撹拌し、有機層を分離し、1 N NaOH(2 mL)、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物を分取HPLCにより精製して、実施例P-53(17 mg, 44％)を白色の泡状物質として得て、ビス-TFA塩として単離した。 LC-MS (保持時間: 1.623分, メソッドP-2), m/z 711.59 (M+H)+.
実施例P-54
スキーム7
DIPEA(0.123 mL, 0.705 mmol)を、アセトニトリル(2 mL)およびクロロホルム(2 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(127 mg, 0.321 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸(74.2 mg, 0.321 mmol)の撹拌した懸濁液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、残留物をシリカゲルFCC(0〜5％ MeOH／DCM)により精製して、化合物3(218 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。
キシレン(5 mL)中の3(218 mg, 0.313 mmol)および酢酸アンモニウム(482 mg, 6.26 mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で2時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(20 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(5〜10％ MeOH／DCM)により精製して、化合物4を得た。
4 N HCl／ジオキサン(1 mL, 4 mmol)溶液を4(70 mg, 0.106 mmol)／DCM(1 mL)溶液に加えた。該混合液を3時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(N,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(61 mg)を黄色の固形物として得て、それをDCM(3 ml)に懸濁させ、3-メチルブタン酸(23 mg, 0.225 mmol)、DIPEA(0.106 mL, 0.607 mmol)およびHATU(85 mg, 0.223 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートし、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例P-54のビス-TFA塩を白色の固形物として得た。 LC-MS (保持時間: 1.885分, メソッドP-2), m/z 625.62 (M+H)+.
実施例P-54.1
実施例P-54.1は、標準的なアミドカップリング方法、中間体1-3(以下を参照)およびイソ酪酸を用いることにより製造され、ビス-TFA塩として単離された:
LC-MS (保持時間: 2.288分, メソッドP-2), m/z 597.5 (M+H)+.
実施例V-1
実施例V-1, 工程a
以下の文献に従って製造した: J. Org. Chem. 2000, 65, p. 6984。
実施例V-1, 工程b
Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, p. 620に記載の方法に従って、エステルV-1aから製造した。
実施例V-1, 工程c
DMF(100 mL)中の2-アミノ-4'-ブロモアセトフェノン HCl(6.676 g, 0.031 mol)、エステルV-1b(5.37 g, 0.031 mol)、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(11 mL, 0.063 mol)の溶液に、HATU(13 g, 0.034 mol)を加えた。該反応混合液を、室温でN2下において2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を酢酸エチル(100 mL)に溶解させ、水で洗った。水層を酢酸エチル(2 x 100 ml)で逆抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(10 mL)に溶解させ、Biotage シリカゲルカラムに重層し、75％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、アミドV-1c(10.5 g)を薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (t, J = 5.49, 1 H), 7.91 (d, J = 8.55, 2 H), 7.76 (d, J = 8.55, 2 H), 4.65-4.46 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.11-2.91 (m, 2 H), 2.03-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.68 (m, 1 H), 1.68-1.60 (m, 3 H). LC/MS: [M+H]+ C16H19 79BrNO4として計算；計算値: 368.05； 実測値: 368.11.
実施例V-1, 工程d
密閉した反応容器において、キシレン(130 mL)中のアミドV-1c(7.3 g, 0.020 mol)およびNH4OAc(9.17 g, 0.119 mol)の混合液を、140℃で5時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。全ての溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル(300 mL)に溶解させ、水(100 mL)および飽和NaHCO3(水溶液 100 mL)で慎重に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2に溶解させ、Biotage シリカゲルカートリッジに重層し、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、イミダゾールV-1dを薄黄色の固形物として得た(3.63 g)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17/11.93 (2つのbs, 1 H), 7.69 (d, J = 8.24, 2 H), 7.54 (d, J = 1.83, 1 H), 7.50 (d, J = 8.55, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.15 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C16H18 79BrN2O2として計算；計算値: 349.06； 実測値: 349.13.
実施例V-1, 工程e
密閉した反応容器において、1,4-ジオキサン(30 mL)中のブロミドV-1d(1.8 g, 5.15 mmol)、ジボロンピナコールエステル(2.61 g, 10.3 mmol)、および酢酸カリウム(1.29 g, 13.1 mmol)の混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18 g, 0.16 mmol)を加えた。該反応容器を、窒素で十分にフラッシュし、密閉し、80℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(100 mL)および水(25 mL)に溶解させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3(水溶液)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotage シリカゲルカートリッジに重層し、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、ボロネートV-1e(1.9 g)を白色の泡状物質として得た。LC/MS [M+H]+ C22H30BN2O4として計算；計算値: 397.23； 実測値: 397.33.
実施例V-1, 工程f
密閉した反応容器において、1,2-ジメトキシエタン(30 mL)および水(10 mL)中のブロミドV-1d(1.2 g, 3.4 mmol)、ボロネートV-1e(1.86 g, 4.7 mmol)、およびNaHCO3(0.862 g, 10.3 mmol)の混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12 g, 0.10 mmol)を加えた。該反応液を窒素で十分にパージし、密閉し、80℃で24時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を20％ MeOH/CHCl3に溶解させ、水で洗った。層を分離し、水層を20％ MeOH/CHCl3(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3溶液(水溶液)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を最少量の5％ MeOH/CHCl3に溶解させ、Biotage シリカゲルカートリッジに重層し、25％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出して、V-1f(1.3 g)を薄黄色の固形物として得た。LC/MS [M+H]+ C32H35N4O4として計算；計算値: 539.27； 実測値: 539.40.
実施例V-1, 工程g
MeOH/H2O中のV-1f(1.2 g, 2.2 mmol)の溶液に、1 N NaOH(水溶液, 4.5 mL, 4.5 mmol)を加え、該混合液を〜25℃で19時間撹拌した。該反応液を氷/水浴で冷却し、1N HCl(水溶液, 6 mL, 6 mmol)で酸性にした。形成した沈殿物を濾過し、水で洗い、酸V-1gのHCl塩(838.2 mg)を黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (bs, 4 H), 7.80 (d, J = 8.24, 4 H), 7.69 (d, J = 8.24, 4 H), 7.51 (s, 2 H), 3.40 (app q, J = 8.24, 2 H), 3.16 (app q, J = 8.44, 2 H), 2.19-2.01(m, 4 H), 1.89-1.69 (m, 8 H). LC/MS: [M+H]+ C30H31N4O4として計算；計算値: 511.23； 実測値: 511.15.
実施例V-1, 工程h
MeOH(33 mL)中のカルバジン酸メチル(2.0 g, 22.2 mmol)およびアセトン(1.63 mL, 22.2 mmol)の溶液を、窒素下において70℃で19時間加熱した。該反応液を〜25℃まで冷却し、NaBH3CN(1.4 g, 22.3 mmol)を加え、次いで酢酸(1 mL, 17.5 mmol)を滴加した。窒素下において〜25℃で1時間撹拌した後、全ての揮発性成分を減圧除去した。残留物に水を加え、生成物を酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、カルバゼートV-1hを無色の油状物として得て、それを静置により固化させて白色の固形物(2.6 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.69 (br s, 3 H), 3.15 (app br s, 1 H), 1.01 (d, J = 6.41, 6 H).
実施例V-1
DMF(3 mL)中の酸V-1g(0.100 g, 0.196 mmol)、カルバゼートV-1h(0.155 g, 1.175 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL, 0.859 mmol)の混合液に、HATU(0.164 g, 0.431 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した後、45℃で15時間加熱した。周囲条件まで冷却した後、該混合液をMeOH(5 mL)で希釈し、逆相分取HPLC(MeOH/水/TFA)により精製して、白色の固形物を得た。該固形物を、異なる逆相分取HPLC(アセトニトリル/水/TFA)により再精製して、実施例V-1のTFA塩(26.6 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.38 (app br s, 〜3 H), 9.78/9.46 (2つのbr s, 2 H), 8.13 (br s, 2 H), 8.03-7.83 (m, 8 H), 4.66-4.46 (m, 2 H), 3.91-3.72 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 3.51-1.48 (4つの重なりのm, 12 H), 1.10-0.91 (m, 12 H). LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O6として計算；計算値: 739.39； 実測値: 739.45.
中間体1-1: (tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート)は、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法を用いることにより、製造された。
中間体1-2: (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl
4 N HCl(16 mL, 64.0 mmol)／ジオキサンを、DCM(5 mL)中のtert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(1.42 g, 2.258 mmol)の撹拌した部分溶液に加え、得られた懸濁液を室温で1.5時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして中間体1-2を黄色の固形物として得て、4HCl塩(1.2 g, 93％)として単離した。 LC-MS: (保持時間: 2.348分, メソッドP-1), MS m/z 429 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (2 H, br. s.), 7.95 - 8.03 (4 H, m), 7.90 (4 H, d, J=7.0 Hz), 4.56 (2 H, br. s.), 2.64 (2 H, br. s.), 1.27 (6 H, d, J=5.8 Hz), 1.01 (6 H, d, J=6.8 Hz).
中間体1-3: (1R,1'R)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)は、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法に従って、製造された。
中間体1-4: 4-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニルは、PCT国際特許出願第2009020825号（2009年2月12日）に記載された方法に従って、製造された。
中間体1-5: (S)-2-メチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン-1-アミンは、米国特許出願公開第2008299075号（2008年12月4日）に記載された方法に従って、製造された。
アミドカップリングの一般的方法:
方法1:以下の方法は、試薬としてHATUを用いるアミドカップリングを示す。
実施例Y-19
3-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(19.46 mg, 0.096 mmol)／DCM(1.5 mL)の混合液に、DIPEA(0.053 mL, 0.305 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(25 mg, 0.044 mmol)およびHATU(36.4 mg, 0.096 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、1 mLのMeOHで希釈し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物Y-19を黄色のガラス状物として得た。該生成物(10.5 mg)をビス-TFA塩として単離した。 LC-MS (保持時間: 2.908分, メソッドP-1), m/z 799.52 (M+H)+.
方法2:以下の方法は、試薬としてHBTUを用いるアミドカップリングを示す。
実施例Y-20
DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(80 mg, 0.139 mmol)および5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(43.6 mg, 0.306 mmol)の混合液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(116 mg, 0.306 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該反応混合液をMeOH(1 mL)で希釈し、乾固するまで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物Y-20(23.9 mg)をビス-TFA塩として得た。 LC-MS: 保持時間: 1.933 (メソッドP-2)； m/z 677 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.86 (8 H, s), 7.73 (2 H, d, J=3.76 Hz), 6.87 (2 H, dd, J=3.76, 1.00 Hz), 5.04 (2 H, d, J=8.78 Hz), 2.42 - 2.55 (6 H, m), 1.20 (6 H, d, J=6.53 Hz), 0.99 (6 H, d, J=6.78 Hz).
方法3:アミドアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
DMF(11.5 ml)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(660 mg, 1.15 mmol)およびDIPEA(1.61 ml, 9.2 mmol)のストック溶液ならびにDMF(11.5 ml)中のHATU(1.09 g, 2.87 mmol)のストック溶液を製造し、各反応バイアルに分注した。16x100 mm Wheaton バイアル中のカルボン酸(0.125 mmol)の溶液に、0.5 mlのHATU溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で10分間振盪させた後、0.5 mlの(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)/DIPEA溶液を各バイアルに加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。反応混合液を分取HPLCにより精製して、対応するアミドアナログを得た。
方法4:カルバメートアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
DMF(12 mL)中の(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-3-メチルブタンアミド), 4HCl(460 mg, 600 μmol)およびDIPEA(828 μL, 4.80 mmol)のストック溶液を製造し、以下のように各反応バイアルに分注した:各クロロホルメート(0.112 mmol)をねじ式（threaded）16 x 100 mm Wheaton チューブに量り入れ、そこに1.0 mLの(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)/DIPEAストック溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。該反応混合液を分取HPLCにより精製して、対応するカルバメートアナログ(表8中の実施例S-245〜S-253)を得た。
方法5:ウレアアナログのパラレル合成を以下の通り実施した:
DMF(9 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン, 4HCl(304 mg, 531 μmol)およびDIPEA(558 μL, 3.2 mmol)のストック溶液を製造し、各反応バイアルに分注した。各塩化カルバミル(0.129 mmol)をねじ式 16 x 100 mm Wheaton チューブに量り入れ、そこに1.0 mLの(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン/DIPEA溶液を加えた。蓋をしたバイアルを室温で18時間振盪させた。該反応混合液を分取HPLCにより精製して、対応するウレアアナログを得た。
表2: N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス-アミド
表3: (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル)ビス-アミド
表4: ジアルキル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス-カルバメート
表5: (2S,2'S)-ジアルキル 2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
表6: 1,1'-(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル)ビス(3,3-ジアルキルウレア)
実施例P-130
スキーム8
ホスゲン(3.17 mL, 6.00 mmol)／トルエン溶液を、THF(6 mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(315 mg, 2 mmol)およびTEA(0.669 mL, 4.80 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。エーテルを加え、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグによって濾過し、エーテルで洗った。濾液を乾固するまでエバポレートして、4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリドを薄黄色の油状物として得た。
DIPEA(0.039 mL, 0.225 mmol)を、DCM(3 mL)およびDMF(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(47 mg, 0.082 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリド(33.0 mg, 0.180 mmol)の撹拌した混合液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。残留物を分取HPLCにより精製して、実施例P-130をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩として単離した。 LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.24分, 723.05 [M+H]+； 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (s, 2 H), 7.90 - 7.86 (m, 8 H), 4.80 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 3.71 - 3.54 (m, J=6.5, 5.0 Hz, 8 H), 2.45 - 2.31 (m, 2 H), 2.09 - 1.89 (m, 8 H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
実施例P-131
LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.03分, 719.32 [M+H]+； 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 8H), 5.35 - 5.25 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 8H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, J=6.0, 1.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 8H), 2.02 - 1.88 (m, 4H).
表7: (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N,N-ジアルキルピロリジン-1-カルボキサミド)
表8
実施例Y-34〜Y-37およびP-132〜P-134
スキーム9
DCM(30 mL)および粉末のモレキュラーシーブ4A(5 g)中の(1-メチルシクロプロピル)メタノール(1.9 g, 22.06 mmol)の混合液に、PCC(6.18 g, 28.7 mmol)を、0℃にて30分で少しずつ加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を60 mLのエーテルで希釈し、10分間撹拌し、珪藻土(セライト（登録商標）)/シリカゲルによって濾過し、DCM/エーテル(1:2)で溶出した。濾液を慎重に濃縮して、淡い茶色の油状物を得て、それを次の工程でそのまま用いた。
1-メチルシクロプロパンカルバルデヒド／MeOH(20 mL)溶液に(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.23 g, 23.54 mmol)を、N2下において室温で3回に分けて加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、氷水浴で冷却し、シアン化トリメチルシリル(5.74 mL, 42.8 mmol)を5分かけて滴加した。該混合液を10分間撹拌し、氷浴を取り外し、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜100％)で精製して、(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセトニトリルを得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.30 (m, 5 H), 4.08 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.97 (s, 1 H), 1.26 (s, 3 H), 0.63 - 0.53 (m, 2 H), 0.51 - 0.42 (m, 2 H).
MeOH(20 mL)およびDCM(20 mL)中の(S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセトニトリル(1.1 g, 4.78 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌溶液に、四酢酸鉛(2.75 g, 6.21 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、室温で50分間撹拌した。該反応液を、20 mlの飽和NaHCO3を加えることによりクエンチし、固形物を濾過した。濾過物をDCM(4X)で抽出した。抽出物を合わせて、NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して油状物を得て、それを20 mlの濃HCl中で20時間還流し、冷却した。澄明な上層の溶液を別のフラスコの中にデキャンテーションして、乾固するまで濃縮して白色の固形物を得て、それを20 mlのMeOHに溶解させ、TEA(1.997 mL, 14.33 mmol)で処理した。該混合液を氷水において冷却し、BOC2O(2.085 g, 9.55 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を室温で終夜(20時間)撹拌した。溶媒を除去し、残留物を10 mlの1 N NaOHおよびEtOAc/ヘキサン(〜1:5)で分配した。水相を、氷冷2 N HClを用いて酸性化してpH〜2に調整した後、EtOAc(3 x)で抽出した。抽出物を合わせて、ブライン(2 x)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)酢酸を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.18 (br. S., 1 H), 3.76 (br. S., 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.09 (s, 3 H), 0.91 - 0.77 (m, 1 H), 0.75 - 0.67 (m, 1 H), 0.52 - 0.44 (m, 1 H), 0.44 - 0.35 (m, 1 H)； [α]D = 80.95.
アセトニトリル(10 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)酢酸(0.81 g, 3.53 mmol)およびDIPEA(0.679 mL, 3.89 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌溶液に1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.700 g, 1.766 mmol)を3回に分けて加えた。該懸濁液を氷浴で0.5時間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl、ブラインで洗った。溶媒を除去して、表記の化合物を得た。LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 715.37, Rt = 3.16 分.
キシレン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロプロピル)アセテート)(1.22 g, 1.761 mmol)および酢酸アンモニウム(4.07 g, 52.8 mmol)の混合液を、密閉した管内にて135℃で3時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残留物を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 50〜100％)で精製して、生成物を黄色の固形物として得た。 LC/MS (YT-1): [M+H]+ 653.49, Rt = 2.33分.
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メチレン))ジカルバメート(0.64 g, 0.980 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、氷浴中において、4 M 塩化水素／ジオキサン(5 mL, 20.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去して、生成物を黄色の固形物として得た。LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 453.3, Rt = 1.58分.
実施例Y-34〜Y-37およびP-132〜P-134(表9)は、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
表9
* Y-34の1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.87 - 7.90 (4 H, m), 7.83 - 7.87 (4 H, m), 4.46 (2 H, s), 2.56 (2 H, t, J=10.29 Hz), 2.06 - 2.20 (4 H, m), 1.67 - 2.01 (12 H, m), 1.19 (6 H, s), 0.84 - 0.94 (2 H, m), 0.65 - 0.77 (4 H, m), 0.50 - 0.64 (2 H, m).
実施例P-135
DIPEA(0.044 mL, 0.250 mmol)を、DCM(2 mL)およびDMF(1 mL)中の(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HCl(54.5 mg, 0.091 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニルクロリド(36.8 mg, 0.200 mmol)の撹拌した不完全な溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、分取HPLCにより精製して、実施例P-135をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩として単離した。 LCMS (メソッドP-3): Rt = 3.186分, 747.55 [M+H]+； 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.89 (s, 2 H), 7.89 - 7.86 (m, 8 H), 3.65 (d, J=2.7 Hz, 8 H), 2.08 - 1.96 (m, 8 H), 1.19 (s, 6 H), 0.93 - 0.87 (m, 2 H), 0.79 - 0.73 (m, 2 H), 0.73 - 0.67 (m, 2 H), 0.60 - 0.53 (m, 2 H).
実施例Y-38〜Y-39
スキーム10
1-メチルシクロブタンカルバルデヒド(1 g, 10.19 mmol)／MeOH(20 mL)溶液に、(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(1.538 g, 11.21 mmol)を、N2下において室温で、3回に分けて加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、-20℃まで冷却し、シアン化トリメチルシリル(2.73 mL, 20.38 mmol)を5分かけて滴加した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜24％)で精製して、表記の生成物(0.64 g)を得た。
MeOH(20 mL)およびDCM(20 mL)中の(S)-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)アセトニトリル(0.64 g, 2.62 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌溶液に、四酢酸鉛(1.510 g, 3.41 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を0〜5℃で5分間撹拌し、室温まで昇温させ、3.5時間撹拌した。該反応混合液を20 mlの飽和NaHCO3でクエンチした。固形物を濾過し、濾液をDCM(4 x)で抽出した。抽出物を合わせて、NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して油状物を得て、それを濃HCl(20 mL, 240 mmol)中で17時間還流した。該反応混合液を冷却し、該澄明な溶液をデキャンテーションし、乾固するまで濃縮して、茶色の固形物を得て、それを20 mLのMeOHに溶解させ、TEA(1.095 mL, 7.86 mmol)およびBoc2O(0.858 g, 3.93 mmol)を、氷浴中において、5回に分けて加えた後、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で24時間撹拌した。該溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解させ、氷冷した1 N HCl(2 x)、ブライン(2 x)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して表記の化合物(0.61 g)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.22 (m, 1 H), 2.20 - 2.06 (m, 1 H), 2.04 - 1.90 (m, 1 H), 1.91 - 1.79 (m, 1 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 (d, J=1.0 Hz, 9 H), 1.15 (s, 3 H)； [α]D = 27.11.
アセトニトリル(10 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)酢酸(0.61 g, 2.507 mmol)およびDIPEA(0.482 mL, 2.76 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌溶液に、1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.497 g, 1.254 mmol)を、氷浴中において、3回に分けて加えた。該懸濁液を氷浴中において0.5時間撹拌した後、室温で3日間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を25 g シリカゲルカラムにそのまま重層し、溶出して(EtOAc/ヘキサン: 0〜100％)、生成物(0.802 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 743.50, Rt = 3.34分. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 5.56 (d, J = 16.3 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 16.3 Hz, 2 H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 2.44 - 2.32 (m, 2 H), 2.24 - 2.13 (m, 2 H), 2.05 - 1.82 (m, 6 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H), 1.51 - 1.44 (m, 18 H), 1.27 (s, 6 H).
キシレン(5 ml)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチルシクロブチル)アセテート)(0.802 g, 1.113 mmol)および酢酸アンモニウム(2.57 g, 33.4 mmol)の混合液を、密閉した管において、138℃で3時間加熱し、室温まで冷却した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残留物を40 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 50〜100％)により精製して、黄色の泡状物質(0.53 g)を得た。 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.83 - 7.74 (m, 4 H), 7.71 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 2.29 (q, J=9.0 Hz, 2 H), 2.14 (quin, J = 9.5 Hz, 2 H), 2.01 - 1.87 (m, 2 H), 1.86 - 1.74 (m, 2 H), 1.77 - 1.54 (m, 4 H), 1.51 - 1.39 (m, 18 H), 1.24 - 1.11 (m, 6 H). LC/MS (YT-1): [M+H]+ 681.45, Rt = 2.44分.
DCM(3 mL)中のジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロブチル)メチレン))ジカルバメート(0.12 g, 0.176 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌した懸濁液に、4 N 塩化水素／ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で40分間撹拌し、溶媒を除去して黄色の固形物を得た。 LC/MS (YT-1): [M+H]+ 481.45, Rt = 2.30分. 標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、この生成物をエバポレートして実施例Y-38〜Y-39を得た。
実施例Y-38
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 773.49 , Rt = 2.528分； 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 2 H), 7.90 - 7.83 (m, 8 H), 5.12 (s, 2 H), 2.68 - 2.53 (m, 2 H), 2.38 - 2.21 (m, 2 H), 2.22 - 2.01 (m, 8 H), 2.01 - 1.82 (m, 10 H), 1.84 - 1.65 (m, 8 H), 1.31 (s, 6 H).
実施例Y-39
LC/MS (メソッドYT-1): [M+H]+ 649.44, Rt = 2.493分； 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 5.34 - 5.30 (m, 2 H), 2.23 (dt, J = 11.0, 8.1 Hz, 2 H), 2.18 - 2.02 (m, 4 H), 1.97 - 1.85 (m, 4 H), 1.80 - 1.69 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H), 1.27 (s, 18 H).
実施例Y-40〜Y-48
スキーム11
MeCN(40 mL)、THF(100 mL)およびDMF(100 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(5 g, 12.6 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(2.74 g, 12.62 mmol)の溶液に、DIPEA(2.315 mL, 13.26 mmol)を15分で滴加した。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷冷飽和クエン酸(2 x)、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、残留物を160 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、生成物(2.8 g)を得た。 LC-MS: 保持時間: 2.873分 (メソッドYT-1)； m/z 556.03 [M+Na]+； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 - 8.19 (4 H, m), 7.98 (4 H, d, J = 8.78 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.62 - 5.69 (1 H, m), 5.51 - 5.57 (1 H, m), 5.01 (2 H, s), 4.01 - 4.10 (1 H, m), 2.09 - 2.25 (1 H, m), 1.41 (9 H, s), 0.95 - 1.06 (6 H, m).
MeCN(5mL)およびDMF(5 mL)中の(S)-2-(4'-(2-ブロモアセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(1.0 g, 1.878 mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.5 g, 2.162 mmol)の溶液に、DIPEA(0.361 mL, 2.066 mmol)を15分かけて滴加した。該反応混合液を室温で4時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、氷冷飽和クエン酸(2 x)、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)で精製して、生成物(1.1 g)を白色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間 = 2.173分 (メソッドYT-3)； m/z 683.20 [M+H]+； 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03 (4 H, dd, J = 8.53, 2.01 Hz), 7.76 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 5.50 - 5.64 (2 H, m), 5.27 - 5.39 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 9.54 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 9.54 Hz), 4.43 (1 H, dd, J = 9.16, 4.39 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 9.79 Hz), 2.30 - 2.46 (1 H, m), 1.47 (18 H, s), 1.13 (9 H, s), 1.09 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 1.05 (3 H, d, J = 6.78 Hz).
(S)-2-(4'-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイルオキシ)アセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g, 1.611 mmol)および酢酸アンモニウム(2.5 g, 32.4 mmol)の混合物を、密閉した管において135℃で5時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、氷冷NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残留物を40 g カラム(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)で精製して、実施例Y-40を黄色の固形物として得た(0.63 g)。 LC-MS: 保持時間 = 2.413分 (メソッドYT-1)； m/z 643.34 (M+H)+.
実施例Y-40(0.62 g, 0.96 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl／ジオキサン(5.00 mL, 20 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして生成物(0.568 g)を得て、それを4HCl塩として単離した。 LC-MS: 保持時間 = 2.338分 (メソッドYT-1)； m/z 443.16 (M+H)+.
DCM(2 mL)中の(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン, 4HCl(50 mg, 0.085 mmol)および適切な酸(2.2当量)の混合液に、DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(71 mg, 0.187 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で50分間撹拌した後、MeOH(1 mL)でクエンチし、乾固するまでエバポレートし、該粗生成物を分取HPLCにより精製して、目的のビス-アミド生成物を得た。
表10
実施例Y-49およびY-50
スキーム12
MeCN(20 mL)およびDMF(60 mL)中の1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(2.207 g, 5.57 mmol)および(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.4 g, 5.57 mmol)の溶液に、DIPEA(1.022 mL, 5.85 mmol)を20分かけて滴加した。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷冷クエン酸(2 x)、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、残留物を80 g シリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜100％)で精製して、生成物(1.6 g)を白色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間: 2.988分 (メソッドYT-1)； m/z 590.01 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09 - 8.15 (2 H, m), 8.03 (2 H, d, J = 8.28 Hz), 7.72 - 7.82 (4 H, m), 7.31 - 7.41 (5 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 16.31 Hz), 5.34 (1 H, d, J = 16.06 Hz), 5.15 (2 H, s), 4.50 (2 H, s), 4.46 - 4.57 (1 H, m), 2.32 - 2.48 (1 H, m, J = 11.39, 6.79, 6.79, 6.65 Hz), 1.10 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 1.05 (3 H, d, J = 7.03 Hz).
MeCN(10 mL)中の(S)-2-(4'-(2-ブロモアセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(0.98 g, 1.730 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 2.323 mmol)の溶液に、DIPEA(0.332 mL, 1.903 mmol)を15分かけて滴加した。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)で精製して、生成物(1.05 g)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間: 2.966分 (メソッドYT-1)； m/z 723.19 (M+Na)+.
(S)-2-(2-(4'-(2-((S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイルオキシ)アセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.05 g, 1.498 mmol)および酢酸アンモニウム(2.5 g, 32.4 mmol)の混合液を、密閉した管において、135℃で5時間加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、氷冷NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 20〜100％)により精製して、生成物(0.643 g)を黄色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間 = 2.373分 (メソッドYT-1)； m/z 661.30 (M+H)+.
(S)-tert-ブチル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63 g, 0.953 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl／ジオキサン(5 mL, 20.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして、生成物(0.639 g)を黄色の固形物として得た。 LC-MS: 保持時間: 2.265分 (メソッドYT-1)； m/z 561.21 (M+H)+.
DCM(5 mL)中のベンジル (S)-2-メチル-1-(4-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピルカルバメート, 3HCl(0.4 g, 0.597 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.125 g, 0.716 mmol)の混合液に、DIPEA(0.5 mL, 2.86 mmol)およびHBTU(0.272 g, 0.716 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、そのまま、40 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜15％)で精製して、カップリング生成物(0.29 g)を黄色の固形物として得た。
EtOH(5 mL)中の該カップリング生成物(0.29 g, 0.404 mmol)および10％ Pd-C(0.1 g, 0.94 mmol)の混合液をN2でパージした。4 N HCl／ジオキサン(2 ml, 8.00 mmol)を加え、該反応混合液を、H2バルーン下において終夜撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾液をエバポレートして脱保護された生成物(0.28 g)を得た。 LC-MS: 保持時間: 2.250分 (メソッドYT-1)； m/z 584.14 (M+H)+.
実施例Y-49およびY-50:DCM(2 mL)中のメチル (S)-1-((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート, 3HCl(60 mg, 0.087 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(28.4 mg, 0.173 mmol)の混合液に、DIPEA(0.15 mL, 0.859 mmol)およびHBTU(40 mg, 0.105 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で40分間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例Y-49(46.9 mg)をビス-TFA塩として得た。実施例Y-50は、同じ方法を用いて製造された。
実施例Y-51〜Y-54
スキーム13
DCM(40 mL)およびMeOH(40 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(1.6 g, 2.79 mmol)の混合液に、DIPEA(2.92 ml, 16.71 mmol)を加えた。該混合液を、固形物が溶解するまで、5分間撹拌した。Boc2O(0.608 g, 2.79 mmol)を少しずつ加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌し、EtOAc/DCMで希釈した。有機相を水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、残留物を80 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜25％)で精製して、生成物(0.8 g)をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (4 H, d, J = 8.03 Hz), 7.68 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 6.84 - 6.98 (1 H, m), 3.67 (1 H, d, J = 6.78 Hz), 1.88 - 2.11 (2 H, m), 1.35 (9 H, s), 0.88 (6 H, d, J = 6.78 Hz), 0.76 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 0.72 (3 H, d, J = 6.78 Hz). LC/MS (YT 1): [M+H]+ 529.23, Rt = 2.363分.
DCM(6 mL)中のtert-ブチル (S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピルカルバメート(0.46 g, 0.870 mmol)およびピバル酸(0.107 g, 1.044 mmol)の混合液に、HBTU(0.396 g, 1.044 mmol)およびDIPEA(0.304 mL, 1.740 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で60分間撹拌し、MeOH(0.5 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜15％)により精製して、実施例Y-51(0.4 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (YT-1): M+H]+ 613.29, Rt = 2.547 分.
実施例Y-51(0.4 g, 0.653 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、HCl/ジオキサン(5 mL, 20.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌し、乾固するまでエバポレートして、生成物(0.335 g)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 - 7.97 (10 H, m), 4.84 (1 H, d, J = 9.03 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.28 Hz), 2.34 - 2.54 (2 H, m), 1.23 (9 H, s), 1.18 (3 H, d, J = 6.53 Hz), 1.15 (3 H, d, J = 6.53 Hz), 0.98 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.78 Hz). LC/MS (YT-1): [M+H]+ 513.27, Rt = 2.278分.
DCM(2 mL)中のN-((S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)ピバルアミド, 3HCl(50 mg, 0.080 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(15 mg, 0.088 mmol)の混合液に、DIPEA(0.1 mL, 0.573 mmol)およびHBTU(36.6 mg, 0.096 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で80分間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、揮発性成分を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例Y-52を得た: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (2 H, s), 7.83 - 7.90 (8 H, m), 4.88 (1 H, s), 4.86 (1 H, d, J = 2.01 Hz), 2.46 - 2.57 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (2 H, m), 2.04 - 2.17 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (3 H, m), 1.70 - 1.82 (3 H, m), 1.24 (9 H, s), 1.16 (6 H, d, J = 6.53 Hz), 0.97 (3 H, d, J = 6.78 Hz), 0.92 (3 H, d, J = 6.78 Hz).
実施例Y-53およびY-54は、実施例Y-52に記載の方法を用いることにより、適切な酸から製造された。
DCM(2 mL)およびテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(55 mg, 0.423 mmol)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(100 mg, 0.174 mmol)の混合液に、DIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol)およびHBTU(141 mg, 0.372 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で90分間撹拌し、MeOH(1 mL)でクエンチした。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、示される3つの立体異性体生成物を溶出物1-3として得た。溶出物-1(実施例Y-55)および溶出物-3(実施例Y-57)について絶対立体化学は帰属されなかった。第2溶出物は非対称の立体異性体(実施例Y-56)である。
実施例Y-58
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(80 mg, 0.139 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.261 mL, 1.494 mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(58.4 mg, 0.306 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌し、1 mLのNH4Clを加えることによりクエンチし、20分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、実施例Y-58(53.3 mg)を得た。 LCMS (メソッドYT-1): [M+H]+ 737.07, Rt = 2.453分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 - 7.92 (4 H, m), 7.70 - 7.81 (6 H, m), 7.68 (4 H, d, J = 8.28 Hz), 7.22 - 7.38 (4 H, m), 4.19 - 4.41 (2 H, m), 2.25 (6 H, s), 2.06 - 2.24 (2 H, m, J = 13.99, 6.93, 6.93, 6.78 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.53 Hz), 0.81 (6 H, d, J = 6.78 Hz).
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl(200 mg, 0.348 mmol)およびDIPEA(0.486 mL, 2.79 mmol)の冷たい(0〜5℃)撹拌した懸濁液に、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸クロリド(0.095 mL, 0.766 mmol)を加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、MeOH(1 mL)でクエンチし、乾固するまでエバポレートした。残留物を分取HPLCにより精製して、以下の表に記載の3つの立体異性体生成物(実施例Y-59、Y-60およびY-61)を得た:
実施例L-1
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、ピバルアルデヒド(0.020 mL, 0.183 mmol)およびAcOH(10.45 μl, 0.183 mmol)を、CH2Cl2(3 mL)中で合わせて、得られた混合液を5分間撹拌し、次いで、NaCNBH4(20.86 mg, 0.332 mmol)を加えた。MeOHを加えて固形物を溶解させた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3を加えることによりクエンチし、有機層を分離した。次いで、水層をDCMで抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールに再溶解させ、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例L-1(30 mg, TFA塩)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 597.6, Rt = 2.438分. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 8.12 (br. s., 2 H), 7.92 (s, 8 H), 3.83 (br. s., 2 H), 2.37 - 2.24 (m, 4 H), 1.02 (br. s., 18 H), 0.89 (s, 18 H).
実施例L-2(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例L-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例W-16AおよびW-16B
アセトニトリル(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(60 mg, 0.100 mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(42.3 mg, 0.239 mmol)、およびDIEA(0.122 mL, 0.697 mmol)の薄黄色の濁った溶液を、マイクロ波システムにおいて65℃で2時間加熱した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-16B(11 mg, TFA塩)を白色の固形物として［LC/MS (条件L-1):[M+H]+ 615.5, Rt = 1.23分］；および実施例W-16A(36 mg, TFA塩)を白色の固形物として［LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 771.4, Rt = 1.512分］得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.40 (4 H, s), 7.79 - 7.93 (10 H, m), 4.99 - 5.06 (2 H, m), 1.21 (18 H, s).
実施例W-17
実施例W-16A(20 mg)、10％ Pd/C(3.41 mg)、およびMeOH(1 mL)を含むバイアルを、30 psi H2下において3時間、パールシェーカーにおいた。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグを通して濾過した。濾過物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-17のTFA塩(12 mg)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 621.4, Rt = 1.105分. 1H NMR (400 MHz, MEOD-d4) δ ppm 7.90 - 7.98 (6 H, m), 7.82 - 7.90 (4 H, m), 3.36 - 3.48 (8 H, m), 1.96 (4 H, quin, J=5.71 Hz), 1.13 (18 H, s).
実施例W-31
実施例W-16A(20 mg, 0.026 mmol)、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸(7.85 mg, 0.062 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.00 mg, 5.19 μmol)、およびDMA(1 mL)を含むバイアルを、マイクロ波システムにおいて100℃で2時間加熱した。該反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した後、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-31を得た。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 691.6, Rt = 1.6分. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.32 (2 H, s), 8.28 (2 H, d, J=4.88 Hz), 7.77 (4 H, dd, J=8.39, 1.98 Hz), 7.68 (4 H, d, J=8.54 Hz), 7.36 (2 H, d, J=1.83 Hz), 6.62 (1 H, t, J=4.88 Hz), 5.25 (1 H, s), 5.18 (1 H, s), 1.08 (18 H, d, J=4.58 Hz).
実施例L-3
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸(33.7 mg, 0.166 mmol)およびDIEA(0.101 mL, 0.581 mmol)をDMF(2 mL)中で合わせ、得られた混合液を5分間撹拌した後、HATU(66.3 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。その後、該黄色の溶液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例L-3のTFA塩に相当する白色の固形物(40 mg)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 827.0, Rt = 3.74分. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 8.19 (br. s., 2 H), 8.01 - 7.83 (m, 8 H), 5.22 (br. s., 2 H), 1.46 - 1.21 (m, 30 H), 0.96 (s, 18 H).
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。実施例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15に関して、cap合成については特許出願WO2009146347に開示し；実施例W-67、W-68、W-69に関して、cap合成については特許出願WO2011075439に開示した。
* 1H NMR データ:
実施例L-8 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 - 11.94 (m, 3H), 7.84 - 7.63 (m, 8H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.99 - 4.85 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (br. s., 18H), 0.90 (s, 18H)
実施例L-19 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.43 - 12.01 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 5H), 3.31 (s, 8H), 3.01 - 2.91 (m, 6H), 1.48 - 1.25 (m, 4H), 1.16 (br. s., 4H), 0.89 (s, 18H)
実施例L-22 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 11.90 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.76 - 7.63 (m, 6H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 5.03 - 4.80 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 3H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 8H), 1.51 - 1.24 (m, 15H), 1.04 - 0.88 (m, 36H)
実施例L-32 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.10 (m, 2H), 8.62 - 8.51 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.63 (m, 5H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 2H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 6H), 1.13 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.90 (s, 18H)
以下の実施例は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、遊離塩基として得た。
* 実施例W-71 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28-11.89 (2 H, m), 8.16-8.10 (2 H, m), 7.86 - 7.35 (10 H, m), 4.72-4.62 (2 H, m), 4.28-4.27 (2 H, m), 3.66-3.65 (2 H, m), 2.85-2.84 - 3.40 (2 H, m), 2.37-2.14 (4 H, m), 1.41-1.31 (19 H, m), 1.10-0.97 (13 H, m), 0.76-0.30 (8 H, m).
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例30の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、実施例W-11を除いて遊離塩基として得た。実施例W-11は分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製され、その対応するTFA塩として得られた。
* 実施例W-24 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48, 12.18 (2 H, s), 9.10, 9.07, 9.05 (2 H, b), 7.87 - 7.41 (10 H, m), 5.01, 4.99, 4.93, 4.91 (2 H, s), 3.80-3.70 (2 H, m), 3.51 - 3.47 (6 H, m), 2.1-1.98 (8 H, m), 1.03 - 0.99 (18 H, m).
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例W-30の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。得られた生成物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、実施例W-39を除いて遊離塩基として得た。実施例W-39は、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製され、その対応するTFA塩として得られた。
* 実施例W-39 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.96 - 7.88 (10 H, m), 4.70-4.15 (2 H, s), 3.82-3.80 (4 H, m), 3.75-3.73 (4 H, m), 2.16-2.07 (8 H, m), 1.20 (6 H, s), 0.98 (2 H, m), 0.81 (2 H, m), 0.70-0.67 (4 H, m).
実施例W-13 (ジアステレオマー 1)
実施例W-14 (ジアステレオマー 2)
実施例W-15 (ジアステレオマー 3)
DCM(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(40 mg, 0.066 mmol)、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(15.75 mg, 0.066 mmol)、HATU(63.1 mg, 0.166 mmol)のスラリーに、DIEA(0.081 mL, 0.465 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 896.0, Rt = 1.96分. 該ジアステレオマーをキラルSFC Kromasil DMB, 21.2 x 250mm, 5μm (15％IPA(w/0.1％DEA)/85％CO2)により分割して、実施例W-13、実施例W-14および実施例W-15の溶出順で得た。
実施例W-23A (ジアステレオマー 1)
実施例W-23B (ジアステレオマー 2)
実施例W-23C (ジアステレオマー 3)
DCM(15 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(500 mg, 0.830 mmol)、cis-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(414 mg, 1.701 mmol)、HATU(663 mg, 1.743 mmol)のスラリーに、DIEA(1.015 mL, 5.81 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。 LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 908.0, Rt = 1.832分. 該ジアステレオマーをChiralPak IC, 30 x 250 mm, 5μm (30％EtOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)により分割して、実施例W-23A、実施例W-23Bおよび実施例W-23Cの溶出順で得た。
実施例W-40A (ジアステレオマー 1)
実施例W-40B (ジアステレオマー 2)
実施例W-40C (ジアステレオマー 3)
DCM(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(35 mg, 0.058 mmol)、2-(trans-2,6-ジメチルモルホリノ)-2-オキソ酢酸(23.47 mg, 0.119 mmol)、HATU(46.4 mg, 0.122 mmol)の溶液に、DIEA(0.071 mL, 0.407 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。該反応混合液を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、生成物(30 mg)をジアステレオマーの混合物として得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.7, Rt = 1.427分. 3つのジアステレオマーをChiralCel SFC OD-H(30％MeOH(w/0.1％DEA)/70％CO2)により分割して、実施例W-40A、実施例W-40Bおよび実施例W-40Cの溶出順で得た。
実施例W-30
DCM(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(150 mg, 0.249 mmol)、2-エトキシ-2-オキソ酢酸(61.5 mg, 0.510 mmol)、HATU(199 mg, 0.523 mmol)のスラリーに、DIEA(0.304 mL, 1.743 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-30を得た: LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 657.6, Rt = 1.447分. 1H NMR (500 MHz, MEOD-d4) δ ppm 7.95 (2 H, s), 7.85 - 7.92 (8 H, m), 5.19 (2 H, s), 4.40 (4 H, q, J = 7.09 Hz), 1.39 (6 H, t, J = 7.17 Hz), 1.15 (18 H, s).
実施例W-11
DCM(3 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(100 mg, 0.166 mmol)、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(56.3 mg, 0.340 mmol)、HATU(133 mg, 0.349 mmol)のスラリーに、DIEA(0.203 mL, 1.162 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-11(95 mg, TFA塩)を得た: LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 735.8, Rt = 1.518分. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.94 - 7.97 (2 H, m), 7.86 - 7.93 (8 H, m), 5.04 (2 H, s), 3.44 - 3.68 (8 H, m), 1.59 - 1.78 (12 H, m), 1.10 - 1.24 (18 H, m).
実施例W-41
DCM(1 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の実施例W-2(100 mg, 0.103 mmol)の溶液に、4 M HCl／1,4-ジオキサン(1.025 mL)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮して、実施例W-41(94 mg, HCl塩)を得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 775.8, Rt = 1.508分.
実施例W-41A-B
CH2Cl2(5 mL)中の実施例W-41(50 mg, 0.054 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.095 mL)およびクロロギ酸メチル(0.034 mL)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(2 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮し、残留物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例W-41A(44 mg, TFA塩)（白色の固形物として）［LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 891.9, Rt = 1.8分. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.98 (2 H, s), 7.86 - 7.96 (8 H, m), 7.24 - 7.35 (5 H, m), 7.15 - 7.22 (5 H, m), 5.19 (2 H, br. s.), 3.54 (6 H, br. s.), 2.89 - 3.05 (2 H, m), 1.98 (2 H, dd, J=9.62, 5.83 Hz), 1.78 (2 H, dd, J=7.96, 5.91 Hz), 1.16 - 1.12 (18 H, s)］；および実施例W-41B［LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 833.8, Rt = 1.67分］を得た。
実施例W-42
DCM(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)およびDIEA(0.145 mL, 0.830 mmol)の薄黄色のスラリーに、4℃にて、クロロギ酸メチル(0.040 mL, 0.415 mmol)を滴加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(2 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、濃縮し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-42(24 mg)を得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 599.5, Rt = 1.208分.
実施例W-43A
実施例W-43B
DCM(20 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(702 mg, 1.166 mmol)、2-(tert-ブトキシ)-2-オキソ酢酸(358 mg, 2.45 mmol)、HATU(953 mg, 2.507 mmol)の溶液に、DIEA(1.426 mL, 8.16 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-43A(619 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 713.7, Rt = 1.665分, 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.83 (3 H, br. s.), 7.63 - 7.76 (5 H, m), 7.45 (1 H, br. s.), 7.40 (1 H, br. s.), 5.06 (2 H, s), 1.59 (18 H, s), 0.97 - 1.11 (18 H, m)； および実施例W-43B (45 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 683.6, Rt = 1.425分を得た。
実施例W-44
実施例W-43A(35.5 mg)／DCM(5 mL)溶液に、氷浴にて、TFA(0.038 mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、実施例W-44(40 mg, TFA塩)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 601.4, Rt = 1.162分.
実施例W-45
DCM(1 mL)中の実施例W-44(30 mg, 0.036 mmol)、cis-2,6-ジメチルモルホリン(8.76 mg, 0.076 mmol)、HATU(28.9 mg, 0.076 mmol)の溶液に、DIEA(0.044 mL, 0.253 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、W-45を得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.9, Rt = 1.43分.
実施例W-46A
DCM(2 mL)中の実施例W-44(50 mg, 0.060 mmol)、3,3-ジフルオロピペリジン/HCl(39.0 mg, 0.247 mmol)、HATU(71.1 mg, 0.187 mmol)の溶液に、DIEA(0.105 mL, 0.603 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、2 M アンモニア／MeOH(2 mL)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-46A (14 mg), LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 807.6, Rt = 1.535分を得た。
実施例W-47〜W-50は、実施例W-45に記載された方法を用いて、市販のアミンを用いることにより、合成された。
*実施例W-47: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48-12.14 (2 H, m), 9.25-8.96 (2 H, m), 7.87 - 7.41 (10 H, m), 5.01-4.91 (2 H, m), 4.70-4.15 (4 H, m), 3.80-3.70 (2 H, m), 3.51 - 3.40 (4 H, m), 1.17-1.15 (6 H, m), 0.99-0.96 (18 H, m).
実施例W-49: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50-12.26 (2 H, m), 9.06-8.90 (2 H, m), 7.85 - 7.40 (10 H, m), 5.01-4.93 (2 H, m), 4.23-4.21 (2 H, m), 1.24-1.23 (12 H, m), 1.00-0.99 (18 H, m), 0.77-0.47 (10 H, m).
実施例L-18
実施例L-18 工程a
HCl(4 N／ジオキサン)(0.292 mL, 1.169 mmol)を実施例L-8(100 mg, 0.117 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、実施例L-18工程aに相当するベージュ色の固形物(90 mg)を単離した。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 655.65, Rt = 1.576分.
CH2Cl2(1.5 mL)中の実施例L-18工程aの混合液に、DIPEA(0.061 mL, 0.350 mmol)およびクロロギ酸メチル(3.9 μL, 0.050 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。アンモニア(2 mL, 4.0 mmol, 2 M／MeOH)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において濃縮し、残留物を分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例L-18に相当する白色の固形物(40 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 2H), 7.81 (br. s., 4H), 7.69 (br. s., 4H), 7.57 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.25 (br. s., 6H), 2.95 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (s, 18H). LC-MS (条件L-1): [M+H]+ 771.7, Rt = 2.01分.
実施例L-20
実施例L-20(ビス-TFA)は、実施例L-18の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC-MS (条件L-1): [M+H]+ 835.7, Rt = 2.14分.
実施例L-41
実施例L-41(ビス-TFA)は、実施例L-40および商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例L-18の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。 LC-MS (条件L-2): [M+H]+ 795.65, Rt = 1.268分.
実施例 Q-1
実施例Q-1 工程a
CH2Cl2(4 mL)中の実施例L1(320 mg, 0.387 mmol)の懸濁液に、HCl(3 mL, 12.00 mmol)(4 N／ジオキサン)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液を濃縮した。残留物をMeOHに溶解させ、Et2Oでトリチュレートして、実施例Q-1工程aを薄黄色の固形物として得た。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 627.63, Rt = 1.64分. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.99 - 8.06 (6 H, m), 7.90 (4 H, d, J = 8.51 Hz), 5.38 (2 H, s), 1.81 (6 H, s), 1.75 (6 H, s), 1.16 (18 H, s).
CH2Cl2(2 mL)中の実施例Q-1工程a(40 mg, 0.052 mmol)の混合液に、DIPEA(0.063 mL, 0.362 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.012 mL, 0.155 mmol)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。
次いで、アンモニア(2 mL)(2 M／MeOH)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例Q-1(0.03 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 743.58, Rt = 1.767分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.93 (2 H, s), 7.89 (8 H, s), 5.10 (2 H, s), 3.66 (6 H, s), 1.50 (6 H, s), 1.44 (6 H, s), 1.11 (18 H, s).
実施例Q-2〜Q-6(ビス-TFA)は、N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(2-アミノ-2-メチルプロパンアミド), 4HClおよび商業的供給源から入手した適切な出発物質から、実施例Q-1の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
実施例Q-7
モルホリン(1.2 mL, 13.77 mmol)／BuOH(3 mL)溶液に、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸(1 g, 5.99 mmol)およびTEA(1.085 mL, 7.78 mmol)を加えた。得られた混合液を80℃で24時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、NaOH(0.240 g, 5.99 mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。その後、該混合液を乾固するまでエバポレートし、生成物であるナトリウム 2-メチル-2-モルホリノプロパノエートをさらなる精製は行わずに用いた。
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg)、ナトリウム 2-メチル-2-モルホリノプロパノエート(64.8 mg)およびDIEA(0.101 mL)をDMF(10 mL)中で合わせて、得られた混合液を5分間撹拌した後、HATU(66.3 mg, 0.174 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例Q-7(18 mg)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 767.57, Rt = 1.657分.
実施例P-137
溶媒不含のDIPEA(0.384 mL)を、アセトニトリル(4 mL)およびCHCl3(4 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(396 mg)および1-(エトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸(362 mg)の撹拌溶液に加えた。該懸濁液を室温で終夜撹拌し、乾固するまでエバポレートした後、シリカFCC(0〜1％ MeOH／DCM)により精製して、O'1,O1-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジエチル ビス(シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート)(0.576 g)をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 8.01 - 8.06 (4 H, m), 7.74 - 7.79 (4 H, m), 5.43 (4 H, s), 4.27 (4 H, q, J = 7.12 Hz), 2.71 - 2.81 (4 H, m), 2.60 - 2.70 (4 H, m), 1.93 - 2.17 (4 H, m), 1.26 - 1.38 (6 H, m).
密閉した管において、キシレン(5 mL)中のO'1,O1-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)) 1-ジエチル ビス(シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート)(0.576 g)および酢酸アンモニウム(1.535 g)の撹拌した懸濁液を、135℃まで3時間加熱した。該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(3〜5％ MeOH／DCM)により精製して、ジエチル 1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボキシレート(0.217 g)を黄-オレンジ色の固形物として得た。
ジオキサン(5 mL)中のジエチル 1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボキシレート(217 mg, 0.403 mmol)およびHCl(4.03 mL, 24.17 mmol)の撹拌した懸濁液を、3時間還流加熱した。得られた黄色の溶液を乾固するまでエバポレートして、1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボン酸, 2HCl(55.5mg)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 483.3, Rt = 1.73分.
溶液不含のDIPEA(0.112 mL, 0.640 mmol)を、DCM(1 mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジシクロブタンカルボン酸, 2HCl(55.5 mg, 0.1 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(34.7 mg, 0.220 mmol)の撹拌した不完全溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗反応混合液をエバポレートし、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例P-137(ビス-TFA)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件P-3): [M+H]+ 689.43, Rt = 3.173分.
実施例P-138
溶媒不含のDIPEA(0.040 mL)を、DCM(1 mL)、アセトニトリル(1 mL)およびDMF(0.5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50.2 mg)および4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボノクロリデート(0.40 mL, 0.20 mmol)の撹拌した不完全溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗混合液を乾固するまでエバポレートした後、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、実施例P-138をベージュ色の固形物として得て、ビス-TFA塩形態として単離した(26 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.95 (2 H, s), 7.84 - 7.93 (8 H, m), 4.73 - 4.85 (2 H, m), 4.00 (2 H, s), 2.09 - 1.78 (16 H, m), 1.14 (18 H, s).
実施例Y-84
アセトニトリル(25 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.8 g, 7.78 mmol)およびDIPEA(1.4 mL, 8.02 mmol)の溶液に、氷浴中において、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.8 g, 7.78 mmol)を加えた。該懸濁液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、NH4Cl、ブライン、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、(S)-2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエートを得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
キシレン(20 mL)中の(S)-2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(2.5 g, 6.48 mmol)および酢酸, アンモニウム塩(5 g, 64.9 mmol)の混合液を、密閉したバイアルに充填し、138℃の浴において5時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-tert-ブチル (1-(4-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(0.25 g, 6.5％)を得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 366.2, Rt =2.596分.
DME(10 mL)および水(4 mL)中の(S)-tert-ブチル (1-(4-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(0.25 g, 0.683 mmol)および(S)-tert-ブチル (2,2-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)カルバメート(0.622 g, 1.367 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.3 g, 3.57 mmol)を加えた。該反応混合液を脱気し、N2を充填し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04 g, 0.035 mmol)を加え、脱気し、N2を充填した。該反応混合液を、N2下において80℃まで16時間、加熱した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(2x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物Y-84a(0.16 g, 35％)を得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 659.45 , Rt =2.95分.
Y-84a(0.16 g, 0.243 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、氷浴において、塩化水素/ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌して、溶媒を除去して、(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン テトラヒドロクロリドを黄色の固形物として得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 459, Rt =2.625分.
DCM(1 mL)中の(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン, 4HCl(0.040 g, 0.066 mmol)および(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(0.030 g, 0.165 mmol)の懸濁液に、DIPEA(0.12 mL, 0.687 mmol)およびHBTU(0.06 g, 0.158 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を1時間撹拌し、MeOH(1 mL)で希釈し、溶媒を除去し、HPLCにより精製して、(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド, 2TFA)を実施例Y-84として得た。 LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 783.45 , Rt =2.889分.
実施例N-124
N-124A〜N-124C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-124A〜N-124C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-9から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 0〜55％ Bの20分のグラジエント. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-124A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.94 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 8H), 7.45 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J=9.9, 8.9 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 18H), 1.13 - 1.05 (m, 6H).
実施例N-124B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 8H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 6.98 (m, 4H), 5.24 - 5.16 (m, 3H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 30H).
実施例N-124C (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 845.65, RT = 3.648分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.95 - 7.83 (m, 10H), 7.49 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=11.2, 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 - 1.13 (m, 18H), 1.09 (s, 6H).
実施例N-125
N-125A〜N-125C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-125A〜N-125C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-10から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 0〜52％Bの20分のグラジエント． A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-125A (立体異性体-1): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.02 - 7.83 (m, 10H), 7.33 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 6.82 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 6H), 1.22 - -1.05 (m, 30H).
実施例N-125B (立体異性体-2): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.00 - 7.83 (m, 10H), 7.34 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.79 (m, 4H), 5.37 (d, J=3.5 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 24H), 1.10 - 1.00 (m, 6H).
実施例N-125C (立体異性体-3): 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.97 - 7.81 (m, 10H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.20 - 1.12 (m, 18H), 1.09 - 1.00 (m, 6H).
実施例N-126
N-126A〜N-126C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-126A〜N-126C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-11から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 5〜45％Bの20分のグラジエント. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-126A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.538分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.93 - 7.80 (m, 10 H), 7.42 (d, J=7.3 Hz, 4 H), 7.34 - 7.21 (m, 6 H), 5.07 - 5.04 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 1.17 - 1.08 (m, 22 H), 0.95 - 0.86 (m, 2 H), 0.74 - 0.67 (m, 2 H).
実施例N-126B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.604分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) 7.95 - 7.79 (m, 10 H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.46 - 7.34 (m, 4 H), 7.34 - 7.20 (m, 4 H), 5.06 (s, 1 H), 4.97 - 4.92 (m, 1 H), 4.76 - 4.71 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 1.58 - 1.48 (m, 1 H), 1.14 - 1.05 (m, 11 H), 1.00 - 0.82 (m, 13 H), 0.75 - 0.65 (m, 1 H).
実施例N-126B (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 805.6, RT = 3.638分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.94 - 7.81 (m, 10 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 4 H), 7.44 - 7.35 (m, 4 H), 7.33 - 7.25 (m, 2 H), 4.75 - 4.70 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H), 1.01 - 0.84 (m, 24 H).
実施例N-127
N-127A〜N-127C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-127A〜N-127C(TFA塩)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン酸から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。該3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 10-50％Bの20分のグラジエント. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-127A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.576分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 - 7.83 (m, 10H), 7.37 - 7.20 (m, 10H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.18 - 1.01 (m, 24H).
実施例N-127B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.365分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 7.98 - 7.81 (m, 10H), 7.40 - 7.15 (m, 10H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.01 (m, 30H).
実施例N-127C (立体異性体-3): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 809.7, RT = 3.656分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.00 - 7.83 (m, 10H), 7.42 - 7.18 (m, 10H), 4.99 (t, J=2.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 1.32 - 1.02 (m, 30H).
実施例N-128
N-128AおよびN-128B:(2つのジアステレオマー)
実施例N-128AおよびN-128Bは、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-12AもしくはN-12Bから出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
実施例N-128A (立体異性体-1): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 811.53, RT = 2.995分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.39 (br. s., 2 H), 7.84 (br. s., 4 H), 7.72 (br. s., 6 H), 7.54 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 2 H), 7.39 (br. s., 2 H), 7.18 (br. s., 2 H), 5.08 - 4.99 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 1.31 (s, 7H), 1.12 (s, 7H), 1.06 (s, 20H).
実施例N-128B (立体異性体-2): LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 811.53, RT = 2.975分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.53 - 8.38 (m, 2 H), 7.84 - 7.64 (m, 10 H), 7.47 - 7.36 (m, 4 H), 7.27 (ddd, J=7.5, 5.0, 1.0 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.90 (br. s., 2 H), 1.18 (d, J=3.5 Hz, 12 H), 1.10 - 0.95 (m, 18 H).
実施例N-129
(ジアステレオマー混合物)
実施例N-129は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-13から出発して、製造実施例N-28について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 818.3, RT = 3.256分.
実施例N-130
実施例N-130は、実施例N-104の製造について記載された方法に従って、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 783.45, RT = 3.591分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 9.10 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.86 (br. s., 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 2H), 3.86 (td, J=12.7, 6.5 Hz, 2H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 18H).
実施例N-131
実施例N-131は、実施例N-74の製造について記載された方法に従って、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 779.4, RT = 3.563分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.95 - 7.87 (m, 2 H), 7.76 - 7.63 (m, 4 H), 4.99 - 4.94 (m, 2 H), 3.97 - 3.81 (m, 2 H), 3.70 (td, J=13.9, 7.0 Hz, 2 H), 3.01 (s, 4 H), 2.41 (dquin, J=9.8, 6.6 Hz, 2 H), 2.24 - 2.06 (m, 4 H), 2.02 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 (s, 6 H), 1.21 - 1.08 (m, 6 H), 0.98 - 0.86 (m, 6 H).
実施例N-132
実施例N-132は、実施例N-77の製造について記載された方法に従って、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.4, RT = 3.508分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.97 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.75 - 7.65 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.60 - 7.39 (m, 4 H), 4.90 - 4.81 (m, 2 H), 3.93 - 3.79 (m, 2 H), 3.78 - 3.60 (m, 2 H), 2.34 - 2.19 (m, 4 H), 2.16 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 - 1.71 (m, 4 H), 1.55 - 1.46 (m, 6 H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 0.93 - 0.80 (m, 6 H).
実施例N-133
実施例N-133は、実施例N-77の製造について記載された方法に従って、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.4, RT = 3.493. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 - 7.91 (m, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 2 H), 7.82 - 7.76 (m, 2 H), 7.76 - 7.64 (m, 3 H), 5.01 - 4.93 (m, 2 H), 3.95 - 3.79 (m, 2 H), 3.77 - 3.61 (m, 2 H), 2.49 - 2.35 (m, 2 H), 2.25 - 2.05 (m, 4 H), 2.02 - 1.77 (m, 4 H), 1.57 - 1.39 (m, 6 H), 1.22 - 1.07 (m, 6 H), 1.01 - 0.83 (m, 6 H).
実施例N-134
実施例N-134は、実施例N-101の製造について記載された方法に従って、製造された。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 754.4, RT = 3.384分. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 9.07 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1 H), 8.34 - 8.24 (m, 3 H), 8.17 - 8.11 (m, 1 H), 8.05 - 7.98 (m, 2 H), 7.94 - 7.89 (m, 2 H), 5.00 - 4.94 (m, 2 H), 3.96 - 3.81 (m, 2 H), 3.80 - 3.64 (m, 2 H), 2.49 - 2.34 (m, 2 H), 2.26 - 2.07 (m, 4 H), 2.04 - 1.78 (m, 4 H), 1.50 (s, 6 H), 1.21 - 1.11 (m, 6 H), 0.99 - 0.87 (m, 6 H).
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
* 1H NMR:
実施例P-149: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 2 H), 7.92 - 7.84 (m, 8 H), 4.96 - 4.92 (m, 2 H), 2.27 - 2.08 (m, 4 H), 2.00 - 1.88 (m, 4 H), 1.87 - 1.73 (m, 6 H), 1.64 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.33 - 1.27 (m, 6 H), 1.18 (s, 6 H), 1.15 (s, 18 H).
実施例P-150: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.95 (s, 2 H), 7.92 - 7.87 (m, 8 H), 5.19 (t, J = 3.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 3.7 Hz, 4 H), 1.91 - 1.81 (m, 2 H), 1.81 - 1.67 (m, 4 H), 1.62 (t, J = 14.0 Hz, 4 H), 1.37 (t, J = 12.9 Hz, 4 H), 1.24 (s, 6 H), 1.22 - 1.19 (m, 6 H), 1.13 (s, 18 H).
実施例P-154: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2 H), 7.93 - 7.86 (m, 8 H), 5.33 (s, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 2 H), 3.58 - 3.50 (m, 4 H), 3.42 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.51 (s, 6 H), 1.17 (s, 6 H), 1.15 - 1.08 (m, 18 H), 0.79 (s, 6 H).
実施例P-155: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 2 H), 7.93 - 7.83 (m, 8 H), 5.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.14 - 4.03 (m, 1 H), 4.03 - 3.92 (m, 1 H), 3.78 - 3.54 (m, 4 H), 2.33 - 2.16 (m, 2 H), 2.16 - 1.85 (m, 4 H), 1.80 - 1.59 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.19 - 1.09 (m, 21 H).
実施例Y-67A: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.01 - 7.75 (m, 10 H), 5.19 (s, 2 H), 4.04 - 3.81 (m, 4 H), 2.27 - 2.13 (m, 4 H), 2.10 - 1.87 (m, 4 H), 1.46 (s, 6 H), 1.11 (s, 18 H).
実施例Y-67B: 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.98 (s, 2 H), 7.94 - 7.85 (m, 8 H), 5.30 - 5.21 (m, 2 H), 4.02 - 3.90 (m, 2 H), 3.89 - 3.78 (m, 2 H), 2.28 - 1.98 (m, 6 H), 1.97 - 1.85 (m, 2 H), 1.56 (s, 6 H), 1.11 (s, 18 H).
以下の実施例は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、製造された。
*1H NMR:
実施例P-142: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (s, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 4.99 - 4.94 (m, 2 H), 4.65 - 4.58 (m, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 2.31 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 4 H), 2.09 - 1.85 (m, 8 H), 1.79 - 1.63 (m, 4 H), 1.25 - 1.17 (m, 6 H), 0.85 (dt, J = 9.9, 5.1 Hz, 2 H), 0.75 - 0.52 (m, 6 H).
実施例P-145: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.95 - 7.92 (m, 2 H), 7.91 - 7.84 (m, 8 H), 4.78 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.32 - 2.19 (m, 4 H), 2.08 - 1.86 (m, 8 H), 1.70 (ddd, J = 14.3, 10.8, 4.0 Hz, 2 H), 1.64 - 1.54 (m, 2 H), 1.24 - 1.16 (m, 6 H), 0.97 - 0.87 (m, 2 H), 0.79 - 0.72 (m, 2 H), 0.69 - 0.56 (m, 4 H).
実施例P-151: 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.91 - 7.83 (m, 8 H), 4.83 - 4.78 (m, 2 H), 2.21 - 1.97 (m, 12 H), 1.88 - 1.76 (m, 4 H), 1.26 - 1.14 (m, 6 H), 0.88 (dt, J = 9.8, 4.9 Hz, 2 H), 0.74 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 2 H), 0.69 - 0.57 (m, 4 H).
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
以下の実施例(ビス-TFA)は、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
以下の実施例(ビス-TFA)は、4,4'-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HClおよび適切な出発物質から、標準的なアミドカップリングの手順を用いることにより、製造された。
実施例Y-68
TFA(20 mL)中の3-メチルブタン-2-オン(20 g, 232 mmol)、パラホルムアルデヒド(6.97 g, 232 mmol)の反応混合液を、密閉したバイアル中で90℃にて8時間、加熱した。該反応混合液を冷却し、揮発性溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO3に慎重に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を水、飽和NaClで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物をMeOH(60 mL)に溶解させ、氷浴中において冷却し、次いで1 N NaOH(180 mL)を加え、該混合液を氷浴において1.5時間撹拌した。MeOHを除去し、水相をDCMで抽出した。有機相を水、飽和NaClで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(9.7 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.57 (2 H, s), 2.18 (3 H, s), 1.18 (6 H, s).
0℃に冷却したDCM(50 mL)中の4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(9.7 g, 84 mmol)およびDIPEA(16.04 mL, 92 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(7.16 mL, 92 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、2,2-ジメチル-3-オキソブチルメタンスルホネート(14.6 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (2 H, s), 3.04 (3 H, s), 2.21 (3 H, s), 1.25 (6 H, s).
テトラエチレングリコール(80 mL)中のKF(8.73 g, 150 mmol)の懸濁液を、減圧下において、蒸留装置を備えた3つ口フラスコに入れた。該反応混合液を160℃まで加熱し、2,2-ジメチル-3-オキソブチルメタンスルホネート(14.6 g, 75 mmol)／テトラエチレングリコール(80 mL)を80分かけてゆっくりと加えた。生成物 4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(4.1 g)を固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.47 (1 H, s), 4.35 (1 H, s), 2.21 (3 H, d, J = 0.50 Hz), 1.19 (6 H, d, J = 1.76 Hz).
氷-アセトン浴中で冷却された、水(50 mL)およびNaOH(7 mL, 70.0 mmol)中の4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(4.1 g, 34.7 mmol)の激しい撹拌中の混合液に、過マンガン酸カリウム(9.87 g, 62.5 mmol)を少しずつ加えた。添加している間、内部温度を-3〜2℃に調節した。添加の完了後、該反応混合液を氷-アセトン浴中で6時間撹拌し、次いで昇温させた。EtOH(5 mL)を加え、該反応混合液をさらに15分間撹拌した。該反応混合液を濾過し、固形物を水(〜80 mL)で洗った。濾過物を6 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、1N HCl、飽和NaClで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸(2.3 g)を得た。
4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸(2.3 g, 15.53 mmol)／DMF(30 mL)溶液に、ヨードエタン(1.880 mL, 23.29 mmol)およびK2CO3(5.36 g, 38.8 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、10分間撹拌した。固形物を濾過した。濾過物をEtOAcおよび水間に分配した。有機相を水、飽和NaClで洗い、濃縮した。残留物をヘキサン(〜100 mL)で希釈し、水(2 x 30 mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル 4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタノエート(2.3 g)を得た。
エチル 4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソブタノエート(2.3 g, 13.05 mmol)／THF(20 mL)溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.899 g, 15.67 mmol)およびテトラエトキシチタン(5.91 mL, 26.1 mmol)を加えた。該反応混合液を65℃で6時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcおよび飽和NaCl(40 mL)で希釈し、室温で0.5時間撹拌した。固形物を濾過し、水およびEtOAcで施錠した。濾過物を分離し、有機層を水、飽和NaClで洗い、乾燥させ(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-エチル 2-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.46 - 4.53 (1 H, m), 4.28 - 4.42 (3 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.21 - 1.31 (15 H, m).
(S)-エチル 2-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(1.1 g, 3.94 mmol)／THF(8 mL)溶液に、L-Selectride/THF(5.12 mL, 5.12 mmol)を、シリンジポンプを介して、-78℃にて6 mL/hの速度で加えた。添加が完了した後、該反応混合液を-78℃で4時間撹拌した。該反応液を、-78℃でNH4Cl水溶液を加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)-エチル 2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(0.38 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.20 - 4.44 (4 H, m), 3.99 (1 H, s), 1.35 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.13 (6 H, dd, J = 15.81, 2.01 Hz).
(S)-エチル 2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート(0.38 g, 1.350 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、HCl/ジオキサン(1.350 mL, 5.40 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌し、濃縮して、(S)-エチル 2-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート/HClを白色の固形物として得た(0.29 g)。
(S)-エチル 2-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート/HCl(0.29 g, 1.357 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、TEA(0.4 mL, 2.87 mmol)およびBoc2O(0.58 g, 2.66 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をTHF(10 mL)に再溶解させ、NaOH(8 mL, 16.00 mmol)、MeOH(20 mL)で処理し、1時間撹拌した。該反応混合液を水(4 mL)で希釈し、EtOAc/ヘキサン(1/2)で抽出した。水層を、冷たい1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(0.3 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.06 (1 H, br. s.), 4.06 - 4.36 (3 H, m), 1.38 - 1.46 (15 H, m).
アセトニトリル(5 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(0.3 g, 1.203 mmol)およびDIPEA(0.230 mL, 1.318 mmol)の溶液に、1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.23 g, 0.581 mmol)を加えた。該懸濁液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してペールホワイト色の固形物を得た。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート)(0.3 g)を得た。LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 755.35, Rt = 3.384分.
トルエン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-3,3-ジメチルブタノエート)(0.31 g, 0.423 mmol)、酢酸アンモニウム(0.8 g, 10.38 mmol)および1H-イミダゾール(0.1 g, 1.469 mmol)の混合液を、110℃まで6時間加熱した。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈した。有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル)ジカルバメート(0.21 g)を得た。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 693.4, Rt = 2.486分.
ジ-tert-ブチル ((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.21 g, 0.303 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、塩化水素/ジオキサン(2.0 mL, 8.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.04 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 493.4, Rt = 1.84分.
DCM(1mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(0.04 g, 0.063 mmol)の混合液に、ピバル酸(20 mg)、DIPEA(0.1 mL, 0.573 mmol)およびHBTU(0.052 g, 0.138 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した後、濃縮した。残留物をMeOHに溶解させ、分取HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、実施例Y-68のTFA塩(10 mg)を得た。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 661.4, Rt = 2.238分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.94 (2 H, s), 7.83 - 7.91 (8 H, m), 5.35 - 5.44 (2 H, m), 4.44 - 4.52 (1 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 4.15 - 4.31 (1 H, m), 1.26 (18 H, s), 1.08 - 1.18 (12 H, m).
実施例Y-69
実施例Y-69は、実施例Y-68に記載される方法を用いることにより、適切な前駆物質から、合成された。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 785.35, Rt = 2.428分. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.75 - 7.96 (10 H, m), 5.23 (2 H, br. s.), 4.45 (1 H, br. s.), 4.29 - 4.42 (2 H, m), 4.25 (1 H, br. s.), 2.49 - 2.65 (2 H, m), 2.09 (4 H, br. s.), 1.91 (2 H, br. s.), 1.83 (4 H, br. s.), 1.72 (3 H, s), 1.75 (3 H, s), 1.14 (12 H, d, J = 8.03 Hz).
実施例L-34
実施例L-34 工程a
実施例L-34 工程aのHCl塩は、実施例Y-68に記載される方法に従って、市販の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロピロピル酢酸から出発して、合成された。DMF(1.5 mL)中の1-((メトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(24.89 mg, 0.144 mmol)、実施例L-34 工程a(40 mg, 0.070 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.491 mmol)の溶液を、HATU(56.0 mg, 0.147 mmol)で処理し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した後、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)で精製して、実施例L-34(32 mg)を得た。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 735.55, Rt = 1.63分. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96 (2 H, br. s.), 8.01 - 7.63 (12 H, m), 4.56 (2 H, br. s.), 3.62 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.84 - 3.03 (6 H, m), 1.28 - 1.51 (6 H, m), 1.15 (4 H, br. s.), 0.48 (4 H, d, J=8.24 Hz), 0.35 (4 H, d, J=17.09 Hz).
実施例L-35〜L-37は、実施例L-34に記載された方法に従って、合成された。
実施例W-51〜W-56、W-64およびW-65は、実施例L-34に記載された方法に従って、合成された。
以下の実施例は、1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HCl、および適切な出発物質(cap)から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより製造した。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
以下の実施例を、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質(cap)か、あるいは実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより製造した。得られた生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、それらの対応するTFAまたは遊離塩基として得た。実施例W-80、W-102、およびW-103を、別個に記載された方法によって製造した。
* 実施例W-76、W-77およびW-78を、ジアステレオマーの混合物から分取HPLCにより分割した。
** 実施例W-92を、実施例W-80の合成について記載されたものと同一の方法を用いることにより製造した。
*** 実施例W-114を、W-115の精製の間に少量の生成物として単離した。
**** 実施例W-117およびW-118を、出発物質として実施例W-92を用いることを除いて実施例W-109およびW-107の合成について記載されたものと同一の方法を用いることにより製造した。
# 以下の実施例は、プロトンNMRによりキャラクタライズされた:
実施例W-82 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.53 - 11.93 (m, 1H), 8.36 - 7.21 (m, 6H), 5.51 - 5.08 (m, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 1H), 3.83 - 3.40 (m, 2H), 2.44 - 1.82 (m, 2H), 1.54 - 1.20 (m, 9H), 1.11 - 0.85 (m, 9H)
実施例W-116 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 11.81 (m, 1H), 8.22 - 7.14 (m, 5H), 5.58 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.31 - 3.16 (m, 1H), 2.36 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.10 (m, 12H), 1.05 - 0.87 (m, 9H)
実施例W-184 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br. s., 1H), 8.08 - 7.09 (m, 5H), 5.29 - 4.70 (m, 2H), 3.95 - 3.54 (m, 3H), 2.23 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.28 (m, 12H), 0.92 (br. s., 9H)
実施例W-185 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.88 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.13 - 3.73 (m, 2H), 2.63 - 2.24 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.07 - 0.98 (m, 9H)
実施例L-66a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 2H), 8.02 - 7.81 (m, 9H), 7.61 (br. s., 2H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.97 (s, 19H)； 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -74.09 (s, 3F), -78.19 (br. s., 3F).
実施例L-66b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br. s., 2H), 8.12 (br. s., 2H), 8.02 - 7.81 (m, 8H), 7.62 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (br. s., 9H), 0.95 (br. s., 9H)； 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -74.10 (br. s., 6F), -78.19 (br. s., 3F), -78.34 (br. s., 3F)
実施例L-66c 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=19.2 Hz, 2H), 7.87 (br. s., 9H), 7.49 (br. s., 2H), 5.19 (br. s., 2H), 1.47 (s, 6H), 1.39 (br. s., 2H), 0.94 (br. s., 18H)； 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -74.02 (br. s., 3F), -78.36 (br. s., 3F)
実施例L-96 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.45 - 12.08 (m, 2H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.65 (m, 5H), 7.59 - 7.36 (m, 2H), 4.94 - 4.75 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 4H), 0.94 (s, 18H)
以下の実施例を、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(シクロプロピルメタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から、実施例L-34の合成について記載された方法を用いることにより製造した。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
以下の実施例を、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質(cap)から、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより製造した。得られた生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製して、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
実施例L-93 (ジアステレオマー 1)
実施例L-93 (ジアステレオマー 2)
実施例L-93 (ジアステレオマー 3)
実施例L-93 工程a
1-(1-メチルシクロプロピル)エタノン(5 g, 50.9 mmol)、NaOH(10.19 mL, 102 mmol)およびH2O(150 mL)を500 ml 三角フラスコに入れ、アセトン-氷浴中において冷却した。内部温度が-4℃に達した後、KMnO4(14.49 g, 92 mmol)を、激しく撹拌しながら少しずつ加えた。内部温度を、添加の間、-3〜1℃に維持した（60分続けた）。その後、該反応混合液を該浴において6時間撹拌し、その間に昇温させた(内部温度は16℃に達した)。EtOH(10ml)を加え、さらに15分撹拌を続けた。該反応混合液を濾過して固形物を除去し、水(〜100 ml)で洗った。濾液を、氷冷浴において、冷たい6 N HClで、pH＜2まで酸性化した。該混合液をEtOAc(4x100 mlおよび3x50ml)で抽出し、抽出物を合わせて1N HCl(10 ml))、ブライン(3x15 ml)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、澄明な油状物を得て、このものを減圧下静置して固化させ、これは実施例L-93 工程a(3.71 g)に相当した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.21 (br. s., 1H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 197.0, 162.1 (br. s., 1C), 26.8, 20.5 (s, 2C), 19.2.
実施例L-93 工程b(ラセミ体)
MeMgCl(3 M／THF)(21.23 mL, 63.7 mmol)を、実施例L-92 工程a(3.71 g, 29.0 mmol)／THF(40 mL)溶液に0℃にて滴加した。次いで、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。その後、該反応混合液を0℃まで冷却し、6N HCl(〜15 mL)で慎重にクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、水層をEt2O(4 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。その後、残留物を温n-ヘプタンから再結晶化させて、実施例L-93 工程b(3.15 g)をオフホワイト色の結晶として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 1H), 0.31 - 0.25 (m, 1H)； 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 180.6, 75.9, 21.9, 21.9, 20.7, 10.7, 9.4.
実施例L-93 工程c(ラセミ体)
N-メチルピペリジン(0.843 mL, 6.94 mmol)を、THF(10 mL)中の実施例L-92 工程b(0.5 g, 3.47 mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。10分後、CCl3OCOCl(0.502 mL, 4.16 mmol)を0℃で滴加し、得られた混合液を室温で12時間撹拌した。白色の沈殿物が生じた。減圧下において溶媒を除去し、残留物をヘキサンに溶解させた。固形物を濾去して、ヘキサンで洗った。その後、ヘキサン溶液を減圧下において濃縮して、実施例L-93 工程cに相当する黄色味を帯びた油状物(0.47 g)を得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.75 (dt, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 168.6, 147.7, 89.2, 20.2, 19.7, 19.2, 10.9, 9.5.
実施例L-93 工程c(116 mg, 0.681 mmol)(0.5 mL DCM中)を、DCM(2.0 mL)およびアセトニトリル(2.0 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(200 mg, 0.332 mmol)およびDIEA(0.348 mL, 1.992 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。試料を減圧下において濃縮し、残留物を分取HPLC(溶媒A: 05％MeCN/95％水/10 mM NH4Ac； 溶媒B: 95％MeCN/5％水/10 mM NH4Ac； カラム: Sunfire Prep MS C18 30 X 100 mm S10； 波長: 220nM； 流速: 30 ml/分； グラジエント: 15分かけて0％B〜80％Bおよび5分保持時間)により精製して、下表に記載の3つのジアステレオマー生成物(実施例L-93a、実施例L-93bおよび実施例L-93c)を得た:
*実施例L-93a 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.78 - 7.64 (m, 6H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 3.32 (s, 7H), 1.23 (s, 6H), 0.92 (br. s., 18H), 0.65 (d, J=5.2 Hz, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H), -0.05 (s, 2H).
*実施例L-93b 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.49 - 12.05 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.78 - 7.62 (m, 6H), 7.60 - 7.29 (m, 2H), 5.56 - 5.33 (m, 2H), 4.84 (t, J=10.8 Hz, 2H), 3.32 (br. s., 6H), 1.22 (d, J=9.6 Hz, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 18H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 0.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.20 - 0.09 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H), -0.05 (dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1H).
実施例L-94
溶媒不含の1,1'-カルボニルジイミダゾール(50.3 mg, 0.301 mmol)を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(50.0 mg, 0.301 mmol)／THF(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDMF(1.5 mL)に溶解させた。次いで、得られた溶液をDIPEA(0.074 mL, 0.421 mmol)および(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(59.8 mg, 0.099 mmol)で処理し、該混合液を室温で2時間撹拌した。該粗物質を、分取LC/MS(カラム:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm； 移動相A: 水（20 mM 酢酸アンモニウム含有)；移動相B: 95:5 アセトニトリル:水（20 mM 酢酸アンモニウム含有)； グラジエント: 20分かけて35〜75％B、次いで100％Bで5分保持； 流速: 20 mL/分)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心エバポレーションにより乾燥させて、実施例L-94に相当する固形物を得た(1.5 mg)。 LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 753.41, Rt = 2.99分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (br. s., 3H), 7.69 (br. s., 5H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 6.44 (s, 2H), 4.79 (br. s., 2H), 1.70 (s, 6H), 0.94 (s, 18H).
実施例L-95
実施例L-95を、実施例L-94の合成について記載された方法を用いることにより、(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸から出発して、製造した。 LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 756.41, Rt = 3.18分. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.77 - 7.66 (m, 5H), 7.59 (br. s., 5H), 7.40 - 7.22 (m, 7H), 6.41 (br. s., 2H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 1.61 (br. s., 6H), 0.73 (br. s., 18H).
実施例W-80
W-77／MeOH(0.25 mL)溶液に、4 M HCl／1,4-ジオキサン(0.126 mL, 0.505 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。残留物をエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、W-80(4HCl塩)を薄黄色の固形物として得た(22 mg)。
実施例W-101
実施例W-101を、実施例W-181から、実施例W-80の合成について記載された方法に従って、4HCl塩として製造した。
実施例W-102(方法W-A)
CH2Cl2(1 mL)中の(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド), 4HCl(実施例W-101, 50 mg, 0.060 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)および無水酢酸(0.045 mL, 0.480 mmol)を加えた。得られた混合液(10分で澄明な溶液に変化した)を室温で1時間撹拌した。2 M アンモニア／MeOH(1.000 mL, 2 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を、N2を吹き付けることによりエバポレートし、残留物を1 mLのMeOHに溶解させ、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、目的の生成物 実施例W-102(30 mg 白色の固形物, 62％収率)を遊離塩基として得た。
実施例W-103(方法W-B)
DMF(1 mL)中の(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミド), 4HCl(50 mg, 0.060 mmol)の混合液に、4℃にて、DIPEA(0.105 mL, 0.600 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(47.9 mg, 0.126 mmol)および2-エトキシ酢酸(0.012 mL, 0.126 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、目的の生成物 実施例W-103(28 mg 白色の固形物, 54％収率)を遊離塩基として得た。
下表中の実施例を、実施例W-101（実施例W-80に記載されたものと同一の方法を用いることにより製造した）を除く実施例W-102(方法W-A)または実施例W-103(方法W-B)のいずれかに記載されたものと同一の方法を用いることにより製造した。
実施例W-112および実施例W-113
テトラヒドロフラン中の(3R,3'R,5S,5'S)-ジ-tert-ブチル 5,5'-((((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート)(50 mg, 0.056 mmol)の氷冷された溶液に、DIPEA(24.61 μl, 0.141 mmol)およびジイソプロピルホスホロクロリデート(23.74 mg, 0.118 mmol)を加えた。得られた混合液(10分で澄明な溶液に変化した)を室温で1時間撹拌した。内容物をバイアルに移し、それを密閉し、マイクロ波システムにおいて80℃まで2時間、加熱した。分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-112(4.4 mg)（白色の固形物として）および実施例W-113(5.4 mg)（白色の固形物として）に相当する2つの画分を得た。
実施例W-112: LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 526.5, Rt = 3.25分.
実施例W-113: LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 608.6, Rt = 3.39分.
実施例W-135
実施例W-135 工程A
MeOH(12 mL)およびTHF(12.00 mL)中の実施例W-126, 2TFA(1.27 g, 1.311 mmol)、水(12.00 mL)の溶液に、予め製造したLiOH一水和物(0.275 g, 6.55 mmol)／水(12.00 mL)溶液を加えた。得られた粘性ペースト状物を2時間穏やかに還流加熱した。アリコートを採取し、キャラクタリゼーションのために分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例W-133 工程Aを得た。該混合液の残りを、減圧エバポレートし、DMF(10 mL)で希釈し、撹拌しながら2 M HCl(2 ml)により酸性化した。揮発性物質を高真空下において除去した。残ったガム状物質を、DMA(15.8 mL)に溶解させた。得られた0.083 M ストック溶液を、この後のカップリングに用いた。
モルホリン(15.21 mg, 0.175 mmol)およびHATU(66.4 mg, 0.175 mmol)を含むバイアルに、DMAおよびDIEA(0.145 mL, 0.831 mmol)中の0.083 M ストック溶液の実施例W-135 工程A 2HCl(1.002 mL, 0.083 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後、該混合液を分取HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)により精製して、実施例W-135 (41 mg, 59％収率)を白色の固形物として得た。
下表の実施例W-136〜W-158を、実施例W-135の合成について記載された方法を用いることにより製造した。得られた生成物を分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製し、それらの対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
*W-146は、実施例W-141の精製の間に少量の生成物として単離された。
**W-147は、実施例W-142の精製の間に少量の生成物として単離された。
実施例W-179
(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(50 mg, 0.083 mmol)、4,5-ジクロロ-2-フルオロチアゾール(57.1 mg, 0.332 mmol)、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.110 mL, 0.664 mmol)およびDMA(1 mL)を含むバイアルを、マイクロ波システムにおいて65℃で4時間加熱した。分取HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)により精製して、目的の生成物を白色の固形物として得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 761.2, Rt = 2.25分.
表中の以下の実施例を、実施例W-179に記載されたものと同一の方法により製造した。得られた生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製し、それらの対応する遊離塩基として得た。
実施例W-186
DMA(0.5 mL)中の4,4'-ビス(2-((2S,3S)-3-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HCl(15 mg, 0.025 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸(10.17 mg, 0.053 mmol)、HATU(20.01 mg, 0.053 mmol)の混合液に、DIEA(0.031 mL, 0.175 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を直接、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-186を得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4, Rt = 1.66分.
実施例W-187
実施例W-187は、実施例W-186の精製の間に、単離され、実施例W-186のアトロプ異性体として同定された。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4, Rt = 1.66分.
実施例W-188
実施例W-188を、実施例W-186の合成において記載されたものと同一の方法（代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を用いることを除く）により製造した。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 745.5, Rt = 1.54分.
実施例W-189
DMA(1 mL)中の4,4'-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,1'-ビフェニル, 4HCl(30 mg, 0.053 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸(21.33 mg, 0.110 mmol)、HATU(42.0 mg, 0.110 mmol)の混合液に、DIEA(0.064 mL, 0.368 mmol)を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をそのまま分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)システムにより精製して、実施例W-189を得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 775.3, Rt = 1.46分.
以下の実施例を、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。
*実施例P-198：1H NMR(500 MHz, メタノール-d4)δppm -0.03 - 0.06(m, 4 H) 0.29 - 0.37(m, 2 H) 0.41 - 0.49(m, 2 H) 0.67 - 0.77(m, 2 H) 1.13(s, 18 H) 1.73(s, 6 H) 1.78(dd, J=14.19, 7.32 Hz, 2 H) 1.89(dd, J=14.27, 6.48 Hz, 2 H) 2.31(quin, J=7.71 Hz, 4 H) 4.00(br. s., 4 H) 4.19(br. s., 4 H) 7.87 - 7.92(m, 8 H) 7.93(s, 2 H).
以下の実施例を、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質(caps)から、実施例N-28の合成について記載された方法を用いることにより製造した。
アセトニトリル(25 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(3.2 g, 13.84 mmol)およびDIPEA(2.4 mL, 13.74 mmol)溶液に、氷浴中で2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(3.5g, 12.59 mmol)を加えた。懸濁液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO３水溶液、NH4Cl、ブライン、水で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(S)-2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(5.39 g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.76(m, 2H), 7.69 - 7.61(m, 2H), 5.44(s, 1H), 5.25(d, J=16.3 Hz, 1H), 5.13(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.25(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.11(s, 9H).
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(5.39 g, 12.59 mmol)およびNH4OAc(9.70 g, 126 mmol)の混合溶液を、密閉バイアル内に入れて、135℃で18時間加熱した。該反応混合溶液を冷却して、EtOAcで希釈して、NaHCO３、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(S)-tert−ブチル(1-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(2.8 g, 54%)を得た。LC/MS(条件YT-1)：Rt = 2.804 分, LC/MS：C19H27BrN3O2として計算：計算値408.13；実測値 408.2 [M+H]+.
ジオキサン(30 mL)中の(S)-tert−ブチル(1-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(2.8 g, 6.86 mmol)、KOAc(1.7 g, 17.32 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.5 g, 13.78 mmol)の混合溶液を、N2で15分間パージして、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4 g, 0.346 mmol)を加えて、更にN2で5分間パージした。該反応混合溶液を、80℃で18時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、残留物を、DCMおよび水に溶解して、有機層を、飽和NaHCO３で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、Biotage 80g カラム(0〜100％ EtOAc/Hex)にて精製して、(S)-tert−ブチル(2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(3.0 g, 96%)を褐色の泡沫状物として得た。
DME(20 mL)および水(10 mL)中の(S)-ベンジル 2-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.81 mmol)および(2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(1.8 g, 3.95 mmol)の溶液に、NaHCO３(1 g, 11.90 mmol)を加えた。該反応混合液を、5分間脱気して、N2で再充填して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05 g, 0.043 mmol)を加えて、脱気して、再度N2で充填した。該反応混合液を、N2下において、80℃で16時間加熱して、次いでそれをEtOAcで希釈して、NaHCO３(2x)、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルFCCにて精製して(80g, EtOAc/hex：20〜100%)、(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 84%)を得た。LC/MS(条件YT-1)：Rt = 2.636 分, C40H47N6O4として計算：計算値675.37；実測値：675.45 [M+H]+.
DCM(20 ml)中の(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 2.371 mmol)の溶液に、氷浴中でHCl(10 mL, 40.0 mmol,ジオキサン中で4N)を加えた。該反応混合液を、室温で2時間濃縮して、(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート, 3HClを、黄色の固形物として得た。LC/MS(条件YT-1)：Rt =2.477 分, C35H39N6O2についての分析値:575.31；実測値：575.34 [M+H]+.
DCM(2 mL)およびアセトニトリル(2 mL)中の(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート, 3HCl(0.34 g, 0.497 mmol)および(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(0.1 g, 0.555 mmol)の混合溶液に、DIPEA(0.8 mL, 4.58 mmol)およびHBTU(0.2 g, 0.527 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で45分間攪拌して、MeOH(1mL)で希釈して、濃縮した。残留物を、EtOAcで希釈して、NaHCO３水溶液、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(25g)にて精製して(EtOAc/hex：20〜100%)、(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-((R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.21 g, 57%)を得た。LC/MS(条件YT-1)：Rt = 2.661 分, C42H47F2N6O4として計算：計算値737.36；実測値：737.4 [M+H]+.
MeOH(5 mL)中の(S)-ベンジル 2-(4-(4'-(2-((S)-1-((R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.21 g, 0.285 mmol)およびK2CO3(0.05 g, 0.362 mmol)の混合溶液を、脱気して、N2で再充填した。Pd/C(0.06 g, 0.056 mmol)および水(2滴)を加えて、反応混合液をH2下(バルーン圧)にて2時間攪拌して、固形物を濾去して、濾液を濃縮乾固させた。4MHCl/ジオキサン(0.5 ml, 4M)およびトルエン(2ml)を、該残留物に加えて、混合溶液を濃縮乾固させて、(R)-N-((S)-2,2-ジメチル-1-(4-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド, 3HCl(0.2 g, 100%)を、黄色の固形物として得た。LC/MS(条件YT-1)：Rt = 2.445 分, C34H41F2N6O2：603.33；実測値：603.3 [M+H]+.
DCM(1 mL)中の(R)-N-((S)-2,2-ジメチル-1-(4-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド, 3 HCl(33 mg, 0.046 mmol)および5-クロロイソキノリン-1-カルボン酸(10.8 mg, 0.052 mmol)の混合溶液に、氷浴中で、DIPEA(0.15 mL, 0.859 mmol)およびHBTU(20 mg, 0.053 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌して、その後MeOH(1mL)を用いて希釈した。揮発性物質を除去して、残留物をHPLCにより精製して、(R)-N-((S)-1-(4-(4'-(2-((S)-1-(5-クロロイソキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(0.014 g, 38%)；化合物 Y-85を得た。
下記の表に示した実施例を、適切なcap前駆体を用いることにより、実施例Y-85と同様にして製造した。
実施例Y-97
DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)、4 HCl(80 mg, 0.133 mmol)およびDIPEA(0.2 mL, 1.145 mmol)の混合溶液に、氷浴中においてラセミ体 シス-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(60 mg, 0.379 mmol, ラセミ体)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボレート(95 mg, 0.296 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌した。MeOH(1mL)を用いて希釈して、溶媒を除去して、HPLCにより精製して、生成物を、ジアステレオマー混合物として得て、1:2:1の比と概算された。分析データを、下記の表に示した。
下記の表に示した実施例を、実施例Y-97に示した方法に従って、適切な前駆体から製造した。
下記の表に示した実施例を、実施例Y-97に示した方法に従って、適切な前駆体から製造した。
実施例Y-104、Y-105 & Y-106
DCM(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HCl(40 mg, 0.066 mmol)、ラセミ体 trans-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(25 mg, 0.158 mmol)の混合溶液に、氷浴中において2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(43 mg, 0.134 mmol)およびDIPEA(0.1 mL, 0.573 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で2時間攪拌した。MeOH(2mL)で希釈して、溶媒を除去して、逆相Prep-HPLCにより精製して、3つの生成物を得た。分析データを、下記の表に示した。
下記の表に示した実施例を、実施例Y-104について上記した方法に従って、適切な前駆体から製造した。
下記の表に示された実施例を、実施例Y-104について上記した方法に従って、適切な前駆体から製造した。
下記表に示した実施例を、実施例Y-104について上記した方法に従って、適切な前駆体から製造した。
実施例Y-116
実施例Y-116を、実施例Y-89の合成について記述された方法に従って製造した。
実施例 N-135
N-135A〜N-135C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-135A〜N-135C(TFA塩)を、製造例N-28について記述された方法に従って、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよびCap N-14から出発する同様の手法にて製造した。3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 20分、5〜45% Bのグラジエント. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-135A(立体異性体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 865.6, RT = 3.628 分. 1H NMR(400MHz, CDCL3)δppm 7.95 - 7.79(m, 10H), 7.39(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.22(m, 2H), 7.03 - 6.87(m, 4H), 5.63(s, 2H), 5.00(s, 2H), 3.85(s, 6H), 1.23 - 1.04(m, 20H), 0.87 - 0.70(m, 4H), 0.31(ddd, J=9.3, 6.9, 4.4 Hz, 2H).
実施例N-135B(立体異性体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 865.6, RT = 3.616 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.97 - 7.78(m, 10H), 7.50 - 7.36(m, 2H), 7.31(qd, J=7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.07 - 6.85(m, 4H), 5.63(s, 1H), 5.33(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.91(s, 1H), 3.86(s, 6H), 1.21 - 1.06(m, 20H), 1.05 - 0.97(m, 1H), 0.85 - 0.72(m, 3H), 0.63 - 0.54(m, 1H), 0.31(ddd, J=9.5, 6.9, 4.4 Hz, 1H).
実施例N-135C(立体異性体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 865.6, RT = 3.659 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.95 - 7.82(m, 10H), 7.43(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 7.05 - 6.93(m, 4H), 5.32(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.86(s, 6H), 1.15 - 1.07(m, 20H), 1.05 - 0.98(m, 2H), 0.81 - 0.71(m, 2H), 0.65 - 0.54(m, 2H).
実施例 N-137
N-137A〜N-137C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-137A〜N-137C(TFA塩)を、製造例N-28について記述された方法に従って、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよびCap N-16から出発する同様の手法にて製造した。3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 20 分 5〜45% Bのグラジエント. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分離した。
実施例 N-137A(立体異性体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 833.46, RT = 3.643 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.98 - 7.79(m, 10H), 7.39 - 7.22(m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.48(s, 6H), 1.22 - 1.07(m, 19H), 1.03 - 0.85(m, 5H), 0.59(ddd, J=9.5, 6.7, 4.4 Hz, 2H).
実施例 N-137B(立体異性体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 833.46, RT = 3.67 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 8.02 - 7.77(m, 10H), 7.51 - 7.23(m, 10H), 5.09(s, 1H), 4.84(s, 1H), 4.73(s, 1H), 4.46(s, 1H), 3.61(s, 3H), 3.47(s, 3H), 1.35 - 1.24(m, 1H), 1.20 - 1.09(m, 10H), 1.07 - 0.81(m, 14H), 0.60(ddd, J=9.3, 6.8, 4.4 Hz, 1H).
実施例 N-137C(立体異性体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 833.46, RT = 3.69 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.96 - 7.79(m, 10H), 7.48 - 7.30(m, 10H), 4.82(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.61(s, 6H), 1.38 - 1.27(m, 2H), 1.05 - 0.93(m, 20H), 0.93 - 0.80(m, 4H).
実施例N-139
N-139A〜N-139C:(3つのジアステレオマー)
実施例N-139A〜N-139C(TFA塩)を、製造例N-28について記述された方法に従って、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよびCap N-17から出発する同様の手法にて製造した。3つのジアステレオマーを、分取HPLC(Water Sunfire 30 x 100 mm column, 25 分 0〜25% Bのグラジエント．A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, B = CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)により分割した。
実施例N-139A(立体異性体-1)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 665.35, RT = 3.064 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.94(s, 2H), 7.92 - 7.79(m, 8H), 5.17(s, 2H), 4.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.48(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.37(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.25(d, J=9.3 Hz, 1H), 1.39(d, J=2.0 Hz, 6H), 1.17 - 1.07(m, 18H).
実施例N-139B(立体異性体-2)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 665.45, RT = 3.005 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.95(d, J=6.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.79(m, 8H), 5.18(d, J=3.3 Hz, 2H), 4.67(d, J=9.3 Hz, 0.5H), 4.58(dd, J=15.6, 9.5 Hz, 1H), 4.48(d, J=9.3 Hz, 0.5H), 4.38(dd, J=9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.26(dd, J=9.4, 7.4 Hz, 1H), 1.39(d, J=2.0 Hz, 3H), 1.31(d, J=2.0 Hz, 3H), 1.11(d, J=7.8 Hz, 18H).
実施例N-139C(立体異性体-3)：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 665.45, RT = 3.018 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 7.96(s, 2H), 7.92 - 7.84(m, 8H), 5.20 - 5.17(m, 2H), 4.67(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.56(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.39(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.27(d, J=9.3 Hz, 1H), 1.31(d, J=2.0 Hz, 6H), 1.14 - 1.06(m, 18H).
以下の実施例を、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から製造して、製造例N-135について記述された方法に従って精製した。
実施例N-147
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の実施例N-146(0.125 g)の反応混合液に、1N NaOH(0.533 mL)を加えた。該反応混合液を、室温で12時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、次いでEtOAcで希釈して、1N HClおよび飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、実施例N-147を得た。実施例N-147：LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 765.5, RT = 3.486 分.
以下の実施例を、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン), 4HClおよび適切な出発物質から製造して、製造例N-135について記述された方法に従って製造した。
以下の例を、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン), 4HClおよび適切な出発物質から製造して、製造例N-135について記述された方法に従って製造した。
実施例L-97
実施例L-97工程a
実施例L-97工程aのHCl塩を、市販のジシクロヘキシルアミン(S)-3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートから開始する実施例Y-68に記述された方法に従って合成した。DMF(1.5 mL)中のCap Y-8b(34.7 mg, 0.193 mmol)、実施例L-90 工程a(57 mg, 0.094 mmol)およびDIEA(0.115 mL, 0.658 mmol)の溶液を、HATU(75 mg, 0.197 mmol)で処理して、得られる溶液を、室温で3時間攪拌して、次いでprep HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例-97(33.6 mg)を得た。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+ 785.36, Rt = 4.07 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.04(br. s., 2H), 7.79(d, J=7.9 Hz, 6H), 7.67(br. s., 6H), 5.02(dd, J=8.5, 4.6 Hz, 2H), 4.09(br. s., 2H), 3.91(br. s., 2H), 3.84(br. s., 2H), 3.22(s, 6H), 2.30(br. s., 2H), 2.10(br. s., 2H), 1.88 - 1.75(m, 2H), 1.73 - 1.60(m, 2H), 1.41(s, 6H), 1.04(d, J=6.1 Hz, 6H).
実施例L-91〜L-93を、実施例L-97に記述された方法に従い合成した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、(1R,1'R)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メトキシエタンアミン),4HClおよび適切な出発物質(caps)から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、遊離塩基として得た。
実施例L-106
実施例L-106 工程a
溶媒不含DIEA(0.662 mL, 3.79 mmol)を、0℃で、CH3CN(15 mL)およびCHCl3(10 mL)中の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.683 g, 1.724 mmol)および(1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.83 g, 3.62 mmol)の攪拌した懸濁液に加えた。該懸濁液を一晩室温で終夜攪拌すると、該懸濁液は肌色懸濁液となった。溶媒を、減圧除去して、残留物を、CH2Cl2(100 mL)中にとり、水(50 mL)、10% H3PO4およびブライン(50 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。残留物を、Biotage(30%〜100 % EtOAc/Hex；25 g column)により精製して、集めた画分を、減圧濃縮して、実施例L-106 工程a(69.5% 収率)に対応する白色の固形物を得た。LC/MS(条件L-1)：[M+Na]+ 715.50, Rt = 4.03 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.07(d, J=8.5 Hz, 4H), 7.96(d, J=8.5 Hz, 4H), 6.72(d, J=8.2 Hz, 2H), 5.50(d, J=16.4 Hz, 2H), 5.38(d, J=17.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.08(m, 2H), 3.02(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.91(m, 1H), 1.90 - 1.74(m, 6H), 1.65 - 1.48(m, 4H), 1.38(s, 18H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 192.7(s, 2C), 172.4(s, 2C), 155.0(br. s., 2C), 143.6(s, 2C), 133.5(s, 2C), 128.5(s, 4C), 127.5(s, 4C), 77.6(s, 2C), 66.3(s, 2C), 53.8(br. s., 2C), 47.1(s, 2C), 30.8(s, 2C), 28.2(s, 6C), 26.4(br. s., 2C), 21.5(s, 2C).
実施例L-106 工程b
キシレン(30 mL)中の実施例L-106 工程a(0.83 g, 1.198 mmol)、NH4OAc(1.847 g, 23.96 mmol)およびイミダゾール(0.489 g, 7.19 mmol)の混合液を、110℃で20時間攪拌した。室温に冷却した後に、試料を、EtOAc(25 mL)で希釈して、NaHCO３およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮し、褐色油状固形物を得た。残留物を、Biotage(75%〜100% EtOAc/Hex; 80 column)により精製して、集めた画分を、実施例L-106 工程b(38.4% 収率)に対応する黄色の固形物を得た。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+ 653.50, Rt = 2.15 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.06 - 11.72(m, 2H), 7.85 - 7.78(m, 4H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 6H), 7.53(br. s., 2H), 6.63(d, J=6.5 Hz, 2H), 4.05(d, J=9.9 Hz, 2H), 3.26(d, J=6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.03(m, 3H), 2.01 - 1.87(m, 6H), 1.86 - 1.78(m, J=6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.67(m, 4H), 1.64 - 1.53(m, 3H), 1.27(s, 18H).
実施例L-106 工程c
HCl(ジオキサン中で4N)(1 ml, 32.9 mmol)を、実施例L-106工程b(0.3 g, 0.460 mmol)/ DCM(10 mL)の溶液に加えて、得られる懸濁液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残っている残留物を、Et2O(15 mL)で磨砕した。黄色味を帯びた固形物を、濾過して、Et2Oで洗い、これは実施例L-106 工程c,4HCl(72.7% 収率)に対応する。これを更なる精製をせずに使用した。LC/MS(条件L-2)：[M+H]+ 453.30, Rt = 0.96 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.48(br. s., 4H), 8.19(br. s., 2H), 8.09(d, J=8.0 Hz, 4H), 7.94(d, J=8.2 Hz, 4H), 4.09(br. s., 2H), 3.84(br. s., 2H), 2.44(br. s., 2H), 2.29 - 2.11(m, 4H), 2.07 - 1.96(m, 2H), 1.95 - 1.86(m, 2H), 1.82 - 1.69(m, 2H).
DMF(1.5 mL)中の4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(22.5 mg, 0.137 mmol)、実施例L-90 工程c(40 mg, 0.067 mmol)およびDIEA(0.082 mL, 0.140 mmol)の溶液を、HATU(53 mg, 0.140 mmol)で処理して、得られる溶液を、室温で3時間攪拌した。次いで、溶液を、prep HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例L-106(34.4 mg)を得た。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+ 745.40, Rt = 2.68 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.06 - 11.67(m, 2H), 7.81(br. s., 3H), 7.67(br. s., 6H), 7.49(br. s., 1H), 4.34(br. s., 2H), 3.31 - 3.25(m, 2H), 2.16(s, 4H), 2.04 - 1.94(m, 4H), 1.94 - 1.85(m, 5H), 1.82 - 1.69(m, 5H), 1.67 - 1.44(m, 10H), 1.31(d, J=11.9 Hz, 2H)
実施例L-107
実施例L-107を、実施例L-106の製造について記載した方法に従って、ビバル酸を用いて製造した。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+ 621.38, Rt = 2.97 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.21 - 11.88(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.84(br. s., 4H), 7.68(d, J=5.8 Hz, 4H), 7.56(br. s., 3H), 4.23(br. s., 2H), 2.17 - 2.07(m, 2H), 2.05 - 1.89(m, 4H), 1.85 - 1.69(m, 4H), 1.60(dd, J=11.6, 7.9 Hz, 2H), 0.96(br. s., 18H).
実施例L-108〜L-109を、実施例L-106および適切な合成前駆体について記述された方法に従い合成した。
実施例L-110〜L-111を、実施例L-106および適切な合成前駆体について記述された方法に従い合成した。
実施例L-112〜L-115を、実施例L-106および適切な合成前駆体について記述された方法に従い合成した。
実施例L-116
DCM(3 mL)およびDMF(1mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)(50 mg, 0.109 mmol)の懸濁液に、DIEA(0.153 mL, 0.876 mmol)およびジメチルスルファモイル クロリド(0.026 mL, 0.241 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で24時間攪拌して、その後2N NH3/MeOH(1 mL)で処理して、更に16時間室温で攪拌した。混合溶液を、次いでprep HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)で精製して、実施例-166(9.7 mg)を得た。LC/MS(条件PS-3)：[M+H]+ 671.31, Rt = 2.97 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.30 - 11.91(m, 2H), 7.86(br. s., 3H), 7.68(br. s., 5H), 7.60(br. s., 2H), 7.41 - 7.23(m, 2H), 4.12(br. s., 2H), 2.39(br. s., 12H), 0.95(br. s., 18H).
以下の実施例を、実施例L-116の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((S)-ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((2S,3S)-3-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((2S,3R)-3-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
以下の実施例を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
実施例L-141a, L-141bおよびL-141c
実施例L-141 工程a(cisラセミ体)
トリ-n−ブチルホスフィン(2.465 mL, 9.99 mmol)を、CH3CN(30 mL)中の(cis)-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン(1.54 g, 9.99 mmol)およびフェニルメタノール(1.551 mL, 14.98 mmol)の溶液に加えて、得られる溶液を、室温で24時間攪拌した。該反応混合液を、シリカゲルプラグを通して濾過して、20% EtOAC/ヘキサンで洗い、ホスフィンおよびホスフィンオキシド不純物を除去した。次いで、混合溶液を、EtOAcで溶出して、この溶出液を、減圧濃縮した。残留物を、CH２Cl２中にとり、5% NaHCO３(2 X 100 mL)で抽出した。炭酸水素塩抽出物を、Et2O(2 X 50 mL)で洗い、激しく攪拌しながら濃HClでpH=3まで酸性化して、発生するCO2を除去した。次いで、水層を、CH２Cl２(3 X 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮し、実施例L-141 工程a(0.58 g)に対応する澄明な油状物を得て、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.21(s, 1H), 7.39 - 7.29(m, 5H), 5.10(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.74(m, 2H), 1.97 - 1.81(m, 2H), 1.79 - 1.72(m, 1H), 1.72 - 1.63(m, 1H), 1.45 - 1.29(m, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 174.6, 173.0, 136.4, 128.3(s, 2C), 127.8, 127.5(s, 2C), 65.2, 41.6(s, 2C), 26.0, 25.7, 23.3, 23.2.
実施例L-141 工程b(cis ラセミ体)
THF(10 mL)中の実施例L-141 工程a(0.58 g, 2.211 mmol)の溶液を、窒素下にて、BH3・THF(1M)(2.211 mL, 2.211 mmol)を用いて滴加処理して、断続的に冷却しながら20℃〜30℃で温度を維持した。この添加が完了した後に、該混合溶液を、室温で16時間攪拌した。水を滴加(3 mL)して、任意の過剰ボランを分解して、溶媒を真空除去した。残留物を、水(10 mL)で希釈して、生成物をエーテルに抽出した。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮して、実施例L-141 工程b(0.4 g)に対応する油状物を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LC/MS(条件L-1)：[M+H]+ 249.15, Rt = 2.65 分. 1H NMR(500MHz, CDCL3)δ 7.43 - 7.31(m, 5H), 5.16(d, J=12.1 Hz, 1H), 5.13(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.63(m, 1H), 3.62 - 3.56(m, 1H), 2.07(ddd, J=10.0, 7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.85(m, 1H), 1.73 - 1.57(m, 4H), 1.50 - 1.38(m, 2H).
実施例L-141 工程c(cis ラセミ体)
TBDMS-Cl(0.267 g, 1.772 mmol)を、CH２Cl２(10 mL)中の実施例L-141 工程b(0.4 g, 1.611 mmol)およびEt3N(0.269 mL, 1.933 mmol)の溶液に加えて、その後触媒DMAP(0.039 g, 0.322 mmol)を加えた。得られる溶液を、室温で48時間攪拌して、次いで10% KHSO4で洗った。有機層を、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、真空濃縮して、残留物を、Biotage(10% EtOAc/Hex; 25 g column)により精製した。実施例L-141 工程c(37.7 %)に対応する澄明な油状物を回収した。1H NMR(500MHz, CD3Cl) δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 5.13(d, J=12.3 Hz, 1H), 5.08(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.54(m, 2H), 2.79(dt, J=6.5, 4.2 Hz, 1H), 1.99(qt, J=7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.83(m, 1H), 1.82 - 1.73(m, 1H), 1.67 - 1.53(m, 4H), 1.51 - 1.39(m, 2H), 1.39 - 1.29(m, 1H), 0.88(s, 9H), 0.01(s, 3H), 0.00(s, 3H). 13C NMR(126MHz, CD3Cl) δ 174.4, 136.3, 128.5(s, 2C), 128.1(s, 2C), 128.0, 65.7, 64.0, 41.9, 40.6, 26.9, 25.9(s, 3C), 25.4, 23.6, 23.5, 18.3, -5.4, -5.5.
実施例L-141 工程d(cis ラセミ体)
Pd/C(0.032 g, 0.030 mmol)を、MeOH(10 mL)中の実施例L-141 工程c(0.22 g, 0.607 mmol)の溶液に加えて、得られる懸濁液をN2(3x)でフラッシュした。該混合溶液を、次いで、H2(バルーン)(1 atm)下に静置し、室温で24時間攪拌した。該懸濁液を、Celiteのパッドを通して濾過して、溶媒を真空下にて除去した。実施例L-141 工程d(74.4 %)に対応する粘性油状物を回収して、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CD3Cl) δ 3.65(qd, J=10.2, 7.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74(m, 1H), 2.01(qt, J=7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.88(m, 1H), 1.71 - 1.57(m, 5H), 1.51 - 1.43(m, 2H), 1.38 - 1.29(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 3H), 0.05(s, 3H). 13C NMR(126MHz, CD3Cl) δ 179.9(br. s., 1C), 64.3(br. s., 1C), 41.9, 40.4, 26.8(br. s., 1C), 25.9(s, 3C), 25.6, 23.8(br. s., 1C), 23.4, 18.3, -5.5(s, 2C).
実施例L-141 工程e(cis caps, ジアステレオマー混合物)
DMF(5 mL)中の実施例L-141 工程d(120 mg, 0.440 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HCl(129 mg, 0.215 mmol)およびDIEA(0.263 mL, 1.504 mmol)の溶液を、HATU(172 mg, 0.451 mmol)で処理して、得られる溶液を室温で3時間攪拌した。試料を、EtOAc(15 mL)で希釈して、H2O(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗った。次いで、有機層を乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。実施例L-141 工程e(100 %)に対応する粘性の固形物を、ジアステレオマー混合物として回収して、次の反応のために更に精製をせずに使用した。
実施例L-141 工程e(0.1 g, 0.104 mmol)を、THF(3 mL)に溶解して、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.067 mL, 0.414 mmol)で処理した。得られる溶液を、室温で4時間攪拌して、次いで溶媒を真空下にて除去した。残留物を、MeOH(2 mL)中に移して、prep HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例L-141a, L-141bおよびL-141c(溶出順)を得た。
実施例L-141a(対称なcaps, ジアステレオマー1)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+ 737.47, Rt = 3.05 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.31 - 11.87(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.87 - 7.76(m, 5H), 7.68(br. s., 4H), 7.53(br. s., 2H), 4.87(d, J=9.5 Hz, 2H), 4.45(br. s., 2H), 2.64(br. s., 2H), 1.86(br. s., 2H), 1.82 - 1.65(m, 4H), 1.61 - 1.45(m, 4H), 1.36(br. s., 4H), 1.26(br. s., 4H), 0.93(br. s., 18H).
実施例L-141b(対称なcaps, ジアステレオマー2)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+ 737.47, Rt = 3.14 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.31 - 11.86(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.88 - 7.77(m, 5H), 7.68(br. s., 4H), 7.56 - 7.29(m, 2H), 4.88(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.45(br. s., 2H), 3.27(br. s., 3H), 2.65(br. s., 1H), 2.54(s, 1H), 1.86(br. s., 1H), 1.74(br. s., 6H), 1.55(br. s., 4H), 1.41 - 1.31(m, 4H), 1.26(br. s., 3H), 0.93(br. s., 18H).
実施例L-141c(対称なcaps, ジアステレオマー3)：LC/MS(条件L-1)：[M+H]+ 737.47, Rt = 3.28 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.31 - 11.83(m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.89 - 7.76(m, 5H), 7.68(br. s., 4H), 7.53(br. s., 2H), 4.96 - 4.83(m, 2H), 4.46(br. s., 2H), 3.26(br. s., 4H), 1.81 - 1.62(m, 8H), 1.59 - 1.42(m, 4H), 1.33(d, J=6.1 Hz, 4H), 1.25(br. s., 2H), 0.92(s, 18H).
実施例L-142
実施例L-142を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+ 807.32, Rt = 2.21 分.
実施例L-143
実施例L-143を、実施例L-97の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+ 803.36, Rt = 2.67分.
実施例L-144
実施例L-144, 工程a
実施例L-3(0.27 g, 0.326 mmol)を、DCM(5 mL)に懸濁して、HCl(ジオキサン中で4M)(1 ml, 4.00 mmol)で処理した。得られる溶液を、室温で3時間攪拌すると、それは白色懸濁液として元のように沈殿した。該溶媒を、減圧除去して、残っている残留物を、Et2Oにより磨砕した。得られる固形物を、濾過して、Et2Oで洗い、真空下にて乾燥させた。
実施例L-144, 工程a. 4 HCl(99 %)に対応する白色の固形物を回収した。更なる精製をせずに使用した。LC/MS(条件P-3)：[M+H]+ 627.55, Rt = 2.79 分. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.27(br. s., 2H), 8.32(br. s., 6H), 8.10(br. s., 4H), 7.94(br. s., 4H), 5.42(br. s., 2H), 3.51(br. s., 4H), 1.77 - 1.53(m, 12H), 1.02(br. s., 18H).
3,3,3-トリフルオロプロパノイルクロリド(0.020 mL, 0.194 mmol)を、DCM(1 mL)中の実施例L-144, 工程a. 4 HCl(30 mg, 0.039 mmol)およびDIEA(0.054 mL, 0.311 mmol)の溶液に加えた。該混合溶液を、室温で2時間攪拌した。NH3(MeOH中で2M)(0.5 mL, 1.000 mmol)を添加した後に、該混合溶液を、2時間室温で攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、残っている残留物を、MeOH中に移して、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例L-144(44.1%)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件PS-2)：[M+H]+ 847.40, Rt = 3.17 分. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.35 - 11.81(m, 2H), 8.49(s, 2H), 7.83(d, J=6.7 Hz, 3H), 7.68(br. s., 5H), 7.56(br. s., 1H), 7.34(br. s., 2H), 4.83(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.26(m, 4H), 1.42(s, 6H), 1.33(s, 6H), 0.90(s, 18H).
実施例L-145〜L-146を、実施例L-144に記述した方法に従い、適切な合成前駆体により合成した。
以下の実施例を、実施例L-144の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
*実施例L-149 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)：δ 12.39 - 11.94(m, 2H), 8.21(s, 2H), 7.83(d, J=7.3 Hz, 3H), 7.69(br. s., 5H), 7.55(br. s., 2H), 7.49 - 7.31(m, 2H), 4.78(d, J=8.9 Hz, 2H), 2.10(br. s., 2H), 1.95(br. s., 4H), 1.91 - 1.87(m, 6H), 1.84 - 1.77(m, 2H), 1.60(d, J=6.7 Hz, 8H), 0.88(s, 18H)
*実施例L-150 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)：δ 12.30 - 11.97(m, 2H), 8.45(s, 2H), 7.84(d, J=7.9 Hz, 3H), 7.76 - 7.63(m, 5H), 7.55(br. s., 2H), 7.40(d, J=9.5 Hz, 2H), 7.34(br. s., 1H), 4.87 - 4.75(m, 2H), 2.15(dd, J=12.8, 6.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.92(m, 2H), 1.84(d, J=12.2 Hz, 2H), 1.70(br. s., 2H), 1.61(d, J=6.1 Hz, 8H), 0.88(s, 18H), 0.71 - 0.55(m, 8H).
以下の実施例を、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
*実施例 W-215, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.45 - 11.78(m, 1H), 8.39 - 7.28(m, 6H), 4.74(br. s., 1H), 4.02 - 3.77(m, 1H), 2.19(br. s., 1H), 1.97 - 1.63(m, 2H), 1.58 - 1.18(m, 13H), 1.13 - 0.67(m, 16H).
以下の実施例を、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン),4HClおよび適切な出発物質(caps)から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製した。
*実施例 W-208, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.02(br. s., 1H), 8.05 - 7.24(m, 7H), 5.51 - 5.18(m, 1H), 4.97 - 4.48(m, 1H), 4.10 - 3.63(m, 2H), 2.44 - 2.13(m, 2H), 1.91(s, 1H), 1.67 - 0.51(m, 23H), 0.26(br. s., 3H).
以下の実施例を、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HClおよび適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製して、その対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
*実施例 W-269, 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ7.88(s, 10H), 5.23 - 5.08(m, 2H), 2.22(d, J=3.6 Hz, 4H), 2.07 - 1.82(m, 4H), 1.79 - 1.29(m, 12H), 1.10(s, 18H); 19F NMR(471MHz, CD3OD)δ-76.12, 77.62.
実施例 W-209
MeOH(1 mL)中の実施例 W-185(79 mg, 0.086 mmol)の溶液に、4N 塩化水素/1,4-ジオキサン(1.079 mL, 4.32 mmol)を滴加した。形成した淡黄色溶液を、室温で1時間攪拌して、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物である実施例 W-209をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 715.6, Rt = 1.34 分.
実施例 W-210
CH２Cl２(0.5 mL)中の実施例 W-209(15 mg, 0.013 mmol)の混合溶液に、4℃でDIPEA(0.022 mL, 0.128 mmol)およびメチルカルボノクロリデート(7.89 μl, 0.102 mmol)を加えた。得られる混合液(10分で澄明な溶液へと変化した)を、室温で1時間攪拌した。2M NH3/MeOH(1.0 mL, 2 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌し続けた。溶媒を、蒸発させて、残留物を、MeOH(1 mL)に移して、prep-HPLCにより精製して、目的の生成物である実施例W-210を、オフホワイトの固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 831.7, Rt = 1.70 分. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.89 - 7.60(m, 4H), 7.38(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.40 - 4.95(m, 2H), 4.02 - 3.74(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.54 - 2.31(m, 3H), 2.06 - 1.92(m, 2H), 1.76(d, J=16.3 Hz, 7H), 1.16 - 0.90(m, 9H).
実施例 W-234
実施例 W-231(30 mg)、パールマン触媒(38.1 mg, 0.054 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(5 mL)の混合液を、50 psi H2下において16時間、Parr shaker上に置いた。該懸濁液を、次いでCeliteベッドに通して精製して、MeOHで洗い、真空蒸発させた。残留物を、DMF中に溶解させて、prep-HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、目的の生成物である実施例 W-234を白色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 689.6, Rt = 1.38 分.
実施例 W-232(30 mg)、パールマン触媒(31.4 mg, 0.045 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(5 mL)の混合液を、50 psi H2下において16時間、Parr shaker上に置いた。該懸濁液を、次いでCeliteベッドに通して濾過して、MeOHで洗い、真空蒸発させた。該残留物を、DMF中に溶解して、prep-HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、目的生成物である実施例 W-235を白色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 689.6, Rt = 1.29 分.
実施例 W-237
実施例 W-230(30 mg)、パールマン触媒(31.4 mg, 0.045 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(5 mL)の混合溶液を、50 psi H2下において16時間、Parr shaker上に置いた。懸濁液を、次いでCeliteベッドに通して濾過して、MeOHで洗い、真空蒸発させた。残留物を、DMF中に溶解して、prep-HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、目的の生成物である実施例 W-237を白色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 689.6, Rt = 1.34 分.
実施例 W-256a、256bおよび256c
DMA(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HCl(132 mg, 0.220 mmol)、4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-2-メチルブタン酸(110 mg, 0.462 mmol)、HATU(176 mg, 0.462 mmol)のスラリーに、DIEA(0.269 mL, 1.539 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、2時間室温で攪拌した。MeOHを用いて希釈して、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、3つの主要ピークを単離した。
実施例 W-256a：LC/MS(条件W-2):[M+H]+ 897.8, Rt = 1.82 分(対称なcaps, ジアステレオマー1). 実施例 W-256b：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 897.8, Rt = 1.92 分(非対称なcaps, ジアステレオマー2). 実施例 W-256c：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 897.8, Rt = 1.99 分(対称なcaps, ジアステレオマー3).
実施例 W-257
実施例 W-256a(40 mg)、パールマン触媒(12.48 mg, 0.018 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(3 mL)の混合液を、50 psi H2下において16時間Parr shaker上に置いた。Celiteベッドに通して濾過して、それをMeOHで洗い、真空で蒸発させた。該残留物を、DMF中に溶解させて、prep-HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、目的の生成物である実施例 W-257を得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 717.6, Rt = 1.33 分(対称なcaps, ジアステレオマー1).
実施例 W-258
実施例 W-258を、実施例 W-257(ジアステレオマー2)の製造中に、マイナーな副生成物として単離した。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 717.6, Rt = 1.39 分(非対称なcaps, ジアステレオマー2)
実施例 W-259
実施例 W-256c(30 mg)、パールマン触媒(12.48 mg, 0.018 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(3 mL)の混合液を、40 psi H2にて終夜、Parr shaker上に置いた。Celiteベッドに通して濾過して、それをMeOHで洗い、真空で蒸発させた。残留物を、DMF中に溶解して、prep-HPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製して、目的の生成物である実施例 W-259を得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 717.6, Rt = 1.40 分(対称なcaps, ジアステレオマー3)
実施例 W-261a、261bおよび261c
DMA(5 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン),4HCl(151 mg, 0.251 mmol)、3-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロエトキシ)-2-メチルプロパン酸(150 mg, 0.527 mmol)、HATU(200 mg, 0.527 mmol)のスラリーに、DIEA(0.307 mL, 1.756 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、2時間室温で攪拌した。MeOHで希釈して、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、3つの主要なピークを単離した。実施例 W-261a：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 933.5, Rt = 1.85 分(対称なcaps, ジアステレオマー1). 実施例 W-261b：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 933.5, Rt = 1.92 分(非対称なcaps, ジアステレオマー2). 実施例 W-261c：LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 933.5, Rt = 1.99 分(対称なcaps, ジアステレオマー3).
実施例 W-270
実施例 W-261c(47 mg)、パールマン触媒(16.93 mg, 0.024 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびメタノール(5 mL)の混合液を、40 psi H2下において終夜、Parr shaker上に置いた。Celiteベッドに通して濾過して、それをMeOHで洗い、真空で蒸発させた。該残留物を、DMF中に溶解して、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、実施例270を白色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 753.6, Rt = 1.38 分(対称なcaps, ジアステレオマー3).
実施例 W-271
実施例 W-261aから単離した生成物(47 mg)、パールマン触媒(16.93 mg, 0.024 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびメタノール(5 mL)の混合液を、40 psi H2にて終夜Parr shaker上においた。Celiteベッドに通して濾過して、それをMeOHで洗い、真空蒸発させた。残留物を、DMF中に溶解して、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、実施例 271を白色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 753.6, Rt = 1.50 分(対称なcaps, ジアステレオマー1).
実施例 W-217
実施例 W-217, 工程1
アセトニトリル(2 mL)中の(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸(129 mg, 0.530 mmol)および1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(100 mg, 0.252 mmol)の氷冷スラリーに、滴下漏斗を介してDIPEA(0.097 mL, 0.555 mmol)を滴加した。形成した淡黄色スラリーを、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、水、5% クエン酸およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。残留する油状物を、20%〜50% EtOAc/ヘキサン(200 ml)のグラジエントを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー(24 g シリカゲルカートリッジ)により精製して、実施例 W-217, 工程1(165 mg, 0.227 mmol, 90% 収率)を白色泡沫状物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 721.8, Rt = 3.13 分.
実施例 W-217, 工程2
得られた実施例W-217, 工程1(276 mg, 0.383 mmol)、NH4OAc(590 mg, 7.66 mmol)、イミダゾール(91 mg, 1.340 mmol)およびo-キシレン(4 mL)を入れた密閉管を、油浴中において、140℃で4時間加熱した。反応混合溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮した。該残留物を、水(50 mL)およびCHCl3/MeOH(50/10 mL)の層間に分配した。分けた有機層を、Na2CO3水溶液およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、真空濃縮した。残留固形物(300 mg)を、DMF中に移しとり、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、実施例 W-217, 工程2(65 mg, 0.095 mmol, 24.93% 収率)を淡黄色泡沫状物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 681.5, Rt = 1.59 分.
実施例 W-217, 工程3
メタノール(1 mL)中の実施例 W-217, 工程2(65 mg, 0.095 mmol)の溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.955 mL, 3.82 mmol)を加えた。形成した黄色の溶液を、室温で1時間攪拌して、次いでそれを真空でエバポレートした。残留物を、エーテルで磨砕して、濾過して、エーテルで洗い、真空乾燥して、実施例 W-217, 工程3(54 mg, 0.086 mmol, 90% 収率)を黄色の固形物として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 481.4, Rt = 1.23 分.
DMA(0.5 mL)中の実施例W-217, 工程3(10 mg, 0.016 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(5.50 mg, 0.034 mmol)、HATU(12.75 mg, 0.034 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.020 mL, 0.112 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、室温で2時間攪拌して、prep-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製して、実施例 W-217を得た。LC/MS(条件W-2):[M+H]+ 773.6, Rt = 1.65 分.
実施例 W-218
実施例 W-218を、実施例 W-217の製造について記述された方法に従って製造した。
LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 831.6, Rt = 1.62 分.
以下の実施例を、実施例 W-217の合成について記載された方法を用いることにより、4,4'−ビス（2-((S)-3,3-ジメチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HClおよび適切な出発物質(caps)から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcいずれか)により精製して、その対応するTFA塩または遊離塩として得た。
*実施例 W-239, 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.10 - 7.79(m, 5H), 4.98(s, 1H), 4.20 - 3.94(m, 1H), 3.79(dt, J=10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.67(m, 2H), 2.24 - 1.85(m, 2H), 1.46 - 1.26(m, 3H), 1.08 - 0.51(m, 10H).
実施例 W-241
DMA(0.5 mL)中の4,4'−ビス（2-((2S,3R)-3-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HCl(20 mg, 0.033 mmol)、2-(ジシクロプロピルアミノ)-2-オキソ酢酸(11.87 mg, 0.070 mmol)、HATU(26.7 mg, 0.070 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.041 mL, 0.234 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、室温で2時間攪拌した。該混合溶液を、次いでprep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-241を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 755.7, Rt = 1.20 分.
実施例 W-242
DMA(0.5 mL)中の(S,S)-4,4'-(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール),4HCl(25 mg, 0.041 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1−イル)-2-オキソ酢酸(16.56 mg, 0.086 mmol)、HATU(32.6 mg, 0.086 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.050 mL, 0.286 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、室温で2時間攪拌した。該混合溶液を、次いでprep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-242を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 817.6, Rt = 1.55 分.
実施例 W-243
DMA(0.5 mL)中の4,4'−ビス（2-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HCl(25 mg, 0.042 mmol)、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1−イル)-2-オキソ酢酸(17.06 mg, 0.088 mmol)、HATU(33.6 mg, 0.088 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.051 mL, 0.294 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、該混合溶液を、prep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-243を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 799.5, Rt = 1.46 分.
実施例 W-244
DMA(0.5 mL)中の4,4'−ビス（2-((2S,3S)-3-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HCl(20 mg, 0.033 mmol)、2-(ジシクロプロピルアミノ)-2-オキソ酢酸(11.87 mg, 0.070 mmol)、HATU(26.7 mg, 0.070 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.041 mL, 0.234 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、室温で2時間攪拌した。該混合溶液を、次いでprep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-244を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 755.6, Rt = 1.19 分.
実施例 W-249
DMA(0.5 mL)中の4,4'−ビス（2-((2S,3S)-3-メチルピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−4−イル)-1,1'-ビフェニル,4HCl(20 mg, 0.033 mmol)、2−オキソ−2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1−イル)酢酸(14.97 mg, 0.070 mmol)、HATU(26.7 mg, 0.070 mmol)の混合溶液に、DIEA(0.041 mL, 0.234 mmol)を加えた。形成した淡黄色溶液を、2時間室温で攪拌した。該混合溶液を、次いでprep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-249を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 843.8, Rt = 1.95 分.
実施例 W-250
実施例 W-250, 工程1
実施例L-7(390 mg, 0.430 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、4M 塩化水素/ジオキサン(2.149 mL, 8.60 mmol)を滴加した。形成した溶液を、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、真空で除去して、実施例 W-250, 工程1, 4HCl(354 mg, 0.415 mmol, 97% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.16 - 7.99(m, 6H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 4H), 5.42(s, 2H), 2.72 - 2.41(m, 4H), 2.02 - 1.53(m, 16H), 1.16(s, 18 H) LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 707.7, Rt = 1.28 分.
DCM(0.25 mL)中の実施例 W-250, 工程1 ,4HCl(20 mg, 0.023 mmol)およびDIPEA(0.033 mL, 0.188 mmol)を、エチルクロロホルメート(0.011 mL, 0.117 mmol)に加えた。得られる溶液を、室温で30分間攪拌した。2M NH3/MeOH(0.469 mL, 0.938 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌し続けた。混合溶液を、次いでprep-HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)により精製して、実施例 W-250を白色の固形物(遊離塩基)として得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 851.8, Rt = 1.81 分.
以下の実施例を、実施例 W-250の合成について記載された方法を用いることにより、対応する酸塩化物、酸無水物またはイソシアネートと反応させながら、実施例 W-250, 工程1および適切な出発物質から製造した。得られる生成物を、分取HPLCにより精製して(CH3CN/H2O/NH4OAc)、その対応する遊離塩基を得た。
*実施例 W-252, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.40 - 11.89(m, 2H), 8.06 - 7.18(m, 14H), 4.97 - 4.68(m, 2H), 2.16(d, J=10.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.85(m, 8H), 1.72 - 1.33(m, 14H), 1.19(br. s., 2H), 0.90(br. s., 18H).
*実施例 W-264, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.39 - 11.87(m, 2H), 8.34 - 7.26(m, 14H), 5.05 - 4.48(m, 2H), 2.21(d, J=12.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.34(m, 2H), 1.20(br. s., 2H), 0.90(br. s., 18H), 0.76 - 0.49(m, 8H) 1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.29 - 8.03(m, 2H), 7.99 - 7.85(m, 10H), 4.99-4.97(m, 2H), 2.15(dd, J=19.4, 15.3 Hz, 4H), 1.96 - 1.74(m, 6H), 1.72 - 1.47(m, 10H), 1.41 - 1.29(m, 2H), 1.11(s, 18H), 0.97 - 0.73(m, 8H).
*実施例 W-266, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.42 - 11.79(m, 2H), 8.00 - 6.95(m, 14H), 4.98 - 4.62(m, 2H), 2.62(dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.23(d, J=12.8 Hz, 2H), 2.00(d, J=11.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.30(m, 14H), 1.27 - 0.79(m, 32H).
以下の実施例を、実施例L-3の合成について記載された方法を用いることにより、実施例 W-250, 工程1, 4HClおよび適切な出発物質の酸から製造した。得られる生成物を、分取HPLCにより精製して(CH3CN/H2O/NH4OAc)、その対応する遊離塩基を得た。
*実施例 W-268, 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.45 - 11.86(m, 1H), 8.75 - 8.47(m, 1H), 7.98 - 7.16(m, 6H), 5.05 - 4.54(m, 1H), 3.05 - 2.73(m, 6H), 2.36 - 1.94(m, 2H), 1.80 - 1.12(m, 8H), 0.92(s, 9H).
実施例B1
実施例B1, 工程a
ニトロベンゼン(227 mL)中の2-ブロモナフタレン(25 g, 121 mmol)およびAlCl3(19.32 g, 145 mmol)の溶液に、AcCl(10.78 mL, 152 mmol)を10℃にて加えた。反応混合液を40℃まで18時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、濃HCl(400 mL)を含む氷に注ぎ入れた。反応混合液をEtOAcで抽出し、1.5 N HCl溶液、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 3〜5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ブロミドB-1a(11 g)を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3), δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 2.72 (s, 3 H).
実施例B1, 工程b
ブロミドB-1a(5.0 g, 20.07 mmol)／DCM(150 mL)溶液に、Br2(0.827 mL, 16.06 mmol)／ジオキサン(50 mL)を10分かけて10℃で加え、該反応混合液を10℃で2時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗ジブロミドB-1b(7.0 g)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3), δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.48 (s, 1 H), 8.07- 8.04 (m, 2 H), 7.85 (d, J = 8.8, 1 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 4.55 (s, 2 H).
実施例B1, 工程c
ACN中のジブロミドB-1b(7.0 g, 21.34 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(4.94 g, 21.34 mmol)の溶液に、DIPEA(7.45 mL, 42.7 mmol)を0℃にて滴加し、該反応混合液を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮し、該粗製物をEtOAcで希釈した。有機層を10％ NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco (シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc:石油エーテル, 20:80)により精製して、ケトエステルB-1c(9.2 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.43分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 1.6, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8, 2 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 5.60 (d, J = 16.0, 1 H), 5.4 (d, J = 16.0, 1 H), 5.13 (d, J = 9.2, 1 H), 4.27 (d, J = 9.6, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.12 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C23H27BrNO5として計算；計算値: 477.38； 実測値: 478.0.
実施例B1, 工程d
キシレン(75 mL)中のケトエステルB-1c(9.2 g, 19.23 mmol)およびNH4OAc(14.82 g, 192 mmol)の反応混合液を130℃で18時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性成分をエバポレートした。その後、残留物をDCMで希釈し、10％ NaHCO3で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH: CHCl3, 2:98)により精製して、ブロミドB-1d(6 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.34分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.05 (br s, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.86-7.40 (m, 4 H), 7.16 (br s, 1 H), 5.68 (d, J = 7.6, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.08 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C23H28BrN3O2として計算；計算値: 458.14； 実測値: 458.2.
実施例B1, 工程e
DMF(20 mL)中のブロミドB-1d(2.0 g, 4.36 mmol)およびDIPEA(5.33 mL, 30.5 mmol)の溶液に、N2下において、トリメチルシリルアセチレン(6.12 mL, 43.6 mmol)、CuI(0.415 g, 2.182 mmol)およびPd(TPP)2Cl2(1.102 g, 1.571 mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、該反応混合液を90℃で12時間加熱した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗った。有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, EtOAc:石油エーテル, 20:80)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-1e(850 mg)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.72分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 9.28 (br s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.78-7.00 (m, 5 H), 5.52 (br s, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.07 (s, 9 H), 0.28/0.25 (s, 9 H). LC/MS: [M-Boc]- C23H28N3Siとして計算；計算値: 374.21； 実測値: 374.2.
実施例B1, 工程f
(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル)カルバメート(10 g, 46.0 mmol)／DCM(50 mL)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(39.0 g, 92 mmol)を0℃にて少しずつ加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を分離し、10％ NaHCO3で洗った。次いで、有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、DCMで洗った。濾液を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をジエチルエーテルに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により再び濾過し、ジエチルエーテルで洗った。濾液を合わせて濃縮し、乾燥させて、アルデヒドB-1f(10 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 9.82 (s, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 4.17 (d, J = 8.4, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H).
実施例B1, 工程g
アルデヒドB-1f(10 g, 46.4 mmol)／MeOH(150 mL)溶液に、グリオキサール水和物(4 mL, 46.4 mmol)を加え、該反応混合液を10℃で10分間撹拌した。次いで、NH4OH(6 mL, 154 mmol)を加え、該反応混合液を10℃で24時間撹拌した。揮発性成分をエバポレートし、得られた残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH:CHCl3, 2:98)により精製して、イミダゾールB-1g(9.5 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.36分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.21 (br s, 1 H), 7.00-6.86 (m, 2 H), 5.64 (d, J = 10.0, 1 H), 4.62 (d, J = 10.0, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C13H24N3O2として計算；計算値: 254.18； 実測値: 254.2.
実施例B1, 工程h
イミダゾールB-1g(7.6 g, 30.0 mmol)／DCM(250 mL)溶液に、NIS(13.50 g, 60.0 mmol)を0℃にて加え、室温まで昇温させながら、2時間撹拌した。有機層を10％ NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ジヨージドB-1h(13 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt =1.89分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 4.51 (br s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C13H22I2N3O2として計算；計算値: 506.13； 実測値: 506.0.
実施例B1, 工程i
EtOH(62 mL)および水(62 mL)中のジヨージドB-1h(13 g, 25.7 mmol)の溶液に、Na2SO3(64.9 g, 515 mmol)を加え、該反応混合液を17時間還流した。次いで、揮発性成分をエバポレートし、得られた残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物を、Combiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ヨージドB-1i(6 g)を白色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt =1.71分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.57 (br s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 9.6, 1 H), 4.57 (d, J = 9.6, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C13H23IN3O2として計算；計算値: 380.08； 実測値: 380.0.
実施例B1, 工程j-1& j-2
B1 j-1
B1 j-2
DMF(50 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-1e(700 mg, 1.472 mmol)およびヨージドB-1i(614 mg, 1.619 mmol)の溶液に、TEA(0.615 mL, 4.41 mmol)、CuI(28.0 mg, 0.147 mmol)およびPd(TPP)2Cl2(103 mg, 0.147 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を70℃まで加熱し、1 M TBAF／THF(1.472 mL, 1.472 mmol)をゆっくりと加え、70℃で10時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、10％の飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-1j-1(380 mg)を薄茶色の固形物として得た。LC/MS (条件B-9): Rt = 2.21分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.18 (br s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.89-7.87 (m, 3 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.02/0.99 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C38H49N6O4として計算；計算値: 653.39； 実測値: 653.3. 対称二量体B-1j-2(130 mg)もまた薄茶色の固形物として単離した。LC/MS (条件B-9): Rt = 2.10分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 M Hz): δ 8.21 (br s, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 7.94-7.87 (m, 6 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.2, 2 H), 7.55 (br s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.03 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C50H57N6O4として計算；計算値: 805.44； 実測値: 805.4.
実施例B1, 工程k
カルバメートB-1j-1(200 mg, 0.305 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に、4 N HCl／MeOH(20 mL)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、乾燥させて、B-1kのHCl塩(210 mg)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.44分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.47 (br s, 1 H), 8.16-8.14 (m, 2 H), 8.04-8.01 (m, 3 H), 7.67-7.66 (m, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 1.14 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C28H35N6として計算；計算値: 455.28； 実測値: 455.3.
実施例B1
DMF(5 mL)中のアミンB-1k(4HCl)(80 mg, 0.152 mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(52.3 mg, 0.318 mmol)の溶液に、DIPEA(0.106 mL, 0.607 mmol)を0℃にて加えた後、HATU(118 mg, 0.311 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、揮発性成分を除去した。得られた残留物をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl、10％NaHCO3、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B1のTFA塩(80 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.06分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.29 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.99-4.80 (不明瞭, 2 H), 2.63-2.55 (m, 2 H), 2.19-2.08 (m, 4 H), 2.00-1.72 (m, 12 H), 1.17 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C42H49N6O2として計算；計算値: 745.39； 実測値: 745.4.
実施例B2-5A
実施例B2-5A(TFA塩)は、B-1kのHCl塩およびピバル酸/3-クロロ安息香酸/2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸/1-((メトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸/2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパン酸から、実施例B1について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
実施例B5B
DMF(5 mL)中のアミンB-1k(4HCl)(20 mg, 0.033 mmol)および1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボン酸(15.40 mg, 0.070 mmol)の溶液に、0℃にてDIPEA(0.023 mL, 0.133 mmol)、次いでBOP(30.2 mg, 0.068 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。得られた残留物をDCM(50 mL)に溶解させ、飽和NH4Cl溶液(50 mL)、10％NaHCO3溶液(50 mL)、ブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、B5BのTFA塩(5.2 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.31分. LC/MS: [M+H]+ C48H59F4N6O4として計算；計算値: 859.45； 実測値: 859.4.
実施例B6
実施例B1(25 mg, 0.033 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、Pd/C(17.81 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応混合液を、H2下において室温で2時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、MeOHで洗った。濾液を濃縮し、該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B6のTFA塩(20 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.00分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.20 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.21-3.12 (m, 4 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 2.15-2.00 (m, 4 H), 1.90-1.62 (m, 12 H), 1.13 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C42H55F4N6O2として計算；計算値: 751.42； 実測値: 751.4.
実施例B7-9
実施例B7-9, 工程a
ブロミドB7-9aを、ジブロミドB-1bおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-1dの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-9): Rt = 1.83分. LC/MS: [M+H]+ C22H27BrN3O2として計算；計算値: 444.12； 実測値: 444.0.
実施例B7-9, 工程b
トリメチルシリルアルキンB7-9bを、ブロミドB7-9aから、トリメチルシリルアルキン B-1eの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-9): Rt = 2.19分. LC/MS: [M+H]+ C27H36N3O2Siとして計算；計算値: 462.25； 実測値: 462.2.
実施例B7-9, 工程c
ヨージドB7-9cを、(S)-tert-ブチル (1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメートから出発して、ヨージドB-1iの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-13): Rt =1.84分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.29 (br s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.28 (br s, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 0.99 (d, J = 6.8, 3 H), 0.85 (d, J = 6.4, 3 H). LC/MS: [M+H]+ C12H21IN3O2として計算；計算値: 366.06； 実測値: 366.2.
実施例B7-9
実施例B7-9(TFA塩)を、トリメチルシリルアルキンB7-9bおよびヨージドB7-9cから出発して、実施例B1-3の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B10
実施例B10, 工程a
6-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(2.0 g, 8.89 mmol)／DCM(100 mL)溶液に、HBr(0.048 mL, 0.400 mmol)を0℃にて加え、次いで5 mLのDCM中のBr2(0.494 mL, 9.60 mmol)を10分かけて加えた。室温で2時間撹拌した後、該反応混合液を10％NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させてジブロミドB-10a(2.7 g)を茶色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.05分. LC/MS: [M+H]+ C10H8Br2Oとして計算；計算値: 304.98 ； 実測値: 305.0.
実施例B10, 工程b
ACN(50 mL)中のジブロミドB-10a(2.7 g, 8.88 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.054 g, 8.88 mmol)の溶液に、DIPEA(3.10 mL, 17.76 mmol)を0℃にて滴加し、該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、50℃まで10時間加熱し、揮発性成分を除去した。得られた残留物をEtOAcに溶解させ、10％NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 25:75)により精製して、ケトエステルB-10b(1.9 g)を2つのジアステレオマーの混合物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.37分. LC/MS: [M-H2O]- C21H27BrNO5として計算；計算値: 453.35； 実測値: 454.0.
実施例B10, 工程c
キシレン(50 mL)中のケトエステルB-10b(3.8 g, 8.36 mmol)、NH4OAc(3.22 g, 41.8 mmol)およびTEA(1.749 mL, 12.55 mmol)の混合液を130℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発性成分を除去した。次いで、残留物をDCMで希釈し、10％NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 120 g, Redisep, MeOH/CHCl3, 2:95)により精製して、ブロミドB-10c(3.4 g)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.51/9.45 (br s, 1 H), 7.54-6.53 (m, 3 H), 5.65-5.57 (m, 1 H), 4.60-4.48 (m, 1 H), 2.90-2.42 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.01 (s, 9 H).
実施例B10, 工程d
DMF(150 mL)中の2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩(10 g, 39.9 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(10.16 g, 43.9 mmol)の溶液に、HATU(16.70 g, 43.9 mmol)、次いでDIPEA(20.91 mL, 120 mmol)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。水(500 mL)を加え、該反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層を、飽和NH4Cl、10％NaHCO3、水およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 0.6％ MeOH／DCM)により精製して、ケトアミドB-10d(18 g)をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (条件B-12): Rt = 2.09分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.89-7.82 (m, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 6.65 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 4.86-4.60 (m, 2 H), 3.97 (d, J = 9.2, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C19H28BrN2O4として計算；計算値: 428.33； 実測値: 428.1.
実施例B10, 工程e
キシレン(125 mL)中のNH4OAc(16.23 g, 211 mmol)およびケトアミドB-10d(18 g, 42.1 mmol)の混合液を130℃で終夜加熱した。揮発性成分をエバポレートした。得られた残留物をEtOAcで希釈し、10％NaHCO3、水およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120〜1％ MeOH／CHCl3)により精製して、ブロミドB-10e(10.5 g)をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (条件B-14): Rt = 2.09分. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 10.23 (br s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4, 2 H), 7.45 (d, J = 8.4, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 5.67 (d, J = 9.2, 1 H), 4.61 (d, J = 9.2, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C19H27BrN3O2として計算；計算値: 408.12； 実測値: 408.2.
実施例B10, 工程f
1,4-ジオキサン(30 mL)中のブロミドB-10e(3.0 g, 7.35 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.99 g, 11.76 mmol)およびKOAc(2.163 g, 22.04 mmol)の混合液を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)(0.269 g, 0.367 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で終夜加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をEtOAcで希釈した。有機層を水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ボロネートB-10f(3.5 g)を濃い茶色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.14 分. LC/MS: [M+H]+ C25H39BN3O4として計算；計算値: 456.3； 実測値: 456.4.
実施例B10, 工程g-1 & g-2
B10 g-1
B10 g-2
ブロミドB-10c(1.7 g, 3.91 mmol)／MeOH(40 mL)溶液に、ボロネートB-10f(1.782 g, 3.91 mmol)を加え、次いでK2CO3(1.082 g, 7.83 mmol)およびPd(Ph3P)4(0.226 g, 0.196 mmol)を加えた。該反応混合液を65℃で12時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-10g-1(1.0 g)を茶色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.22分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.76 (m, 2 H), 7.70-7.68 (m, 2 H), 7.55-7.54 (m, 3 H), 7.39 (br s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.15 (t, J = 8.0, 2 H), 2.90 (t, J = 8.0, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C40H53N6O4として計算；計算値:681.42； 実測値: 681.4. 対称二量体B-10g-2(600 mg)もまた茶色の固形物として単離された。 HPLC (条件B-5およびB-6): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.26分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.51 (br s, 6 H), 4.61 (s, 2 H), 3.13 (t, J = 8.0, 4 H), 2.88 (t, J = 8.0, 4 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C42H55N6O4として計算；計算値: 707.44； 実測値: 707.4.
実施例B10, 工程h
アミンB-10hのHCl塩(40 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-11): Rt = 1.44分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.98-7.91 (m, 3 H), 7.83-7.76 (m, 3 H), 7.70-7.64 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.35-3.20 (不明瞭, 2 H), 3.09 (br s, 2 H), 1.19 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C30H39N6として計算；計算値: 483.32； 実測値: 483.4.
実施例B10
実施例B10のTFA塩(26.6 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2):＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.16分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.89-7.83 (m, 5 H), 7.72-6.99 (m, 3 H), 4.94 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.98-1.75 (m, 12 H), 1.16 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C44H55F4N6O2として計算；計算値: 775.42； 実測値: 775.4.
実施例B11-13A(TFA塩)を、アミンB-10hのHCl塩および適切な酸から、実施例B10について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B13B
実施例B13B(TFA塩)は、アミンB-10hのHCl塩および1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボン酸から、実施例B5Bについて記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.33分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.86-7.81 (m, 5 H), 7.71-7.65 (m, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 3.32-3.28 (m, 2 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 4 H), 1.99-1.86 (m, 8 H), 1.65-1.54 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H), 1.09-1.02 (m, 2 H), 0.98-0.90 (m, 6 H). LC/MS: [M+H]+ C50H63F4N6O4として計算；計算値: 887.48； 実測値: 887.4.
実施例B14-16
実施例B14-16, 工程a
ブロミドB14-16aを、ジブロミドB-10aおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-10cの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.05分. LC/MS: [M+H]+ C20H27BN3O2として計算；計算値: 420.12； 実測値: 420.2.
実施例B14-16, 工程b
ブロミドB14-16bを、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から、ブロミドB-10eの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-9): Rt = 1.62分. LC/MS: [M+H]+ C18H25BrN3O2として計算；計算値: 394.11； 実測値: 394.2.
実施例B14-16, 工程c
ボロネートB14-16cを、ブロミドB14-16bから、ボロネートB-10fの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。LC/MS (条件B-9): Rt = 1.83分. LC/MS: [M+H]+ C24H37BN3O4として計算；計算値: 442.28； 実測値: 442.2.
実施例B14-16, 工程d
カルバメートB14-16dは、ブロミドB14-16aおよびボロネートB14-16cから出発して、カルバメートB-10gの製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 LC/MS (条件B-10): Rt = 2.02分. LC/MS: [M-H]- C38H49N6O4として計算；計算値: 653.39； 実測値: 653.4
実施例B14-16
実施例B14-16(TFA塩)は、カルバメートB14-16dから出発して、実施例B10-12の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
実施例B17
実施例B17, 工程a
カルバメートB-10g-1(400 mg, 0.586 mmol)／THF(75 mL)溶液に、DDQ(266 mg, 1.171 mmol)／THF(10 mL)を加え、該反応混合液を70℃で2時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却した後、EtOAcで希釈した。有機層を、水、飽和Na2CO3で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-17a(280 mg)を茶色の固形物として得た。 HPLC (条件B-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.24分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.47 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 1.2, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.0, 1 H), 7.88-7.81 (m, 5 H), 7.72 (d, J = 8.8, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.09 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.4； 実測値: 679.4.
実施例B17, 工程b
アミンB-17bのHCl塩(230 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.49分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.64 (d, J = 8.4, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 8.12-8.01 (m, 7 H), 7.87 (d, J = 8.8, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値:481.65； 実測値: 481.3.
実施例B17
実施例B17のTFA塩(64 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.61分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.56 (d, J = 8.0, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 8.10 (d, J = 8.8, 1 H), 8.02 (d, J = 8.8, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8, 2 H), 7.84 (d, J = 8.8, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 2.68-2.55 (m, 2 H), 2.20-2.02 (m, 4 H), 2.00-1.70 (m, 12 H), 1.21 (s, 9 H), 1.17 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C44H53F4N6O2として計算；計算値: 773.41； 実測値: 773.8.
実施例B18-19
実施例B18-19(TFA塩)を、アミンB-17bのHCl塩および適切な酸から、実施例B17について記載された方法に従って、製造した。
実施例B20-22
実施例B20-22(TFA塩)を、カルバメートB14-16dから出発して、製造実施例B17-19について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B23
実施例B23, 工程a
アミンB-23aのHCl塩(70 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.47分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.0, 2 H), 7.68 (br s, 2 H), 7.67 (d, J = 8.0, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 3.37-3.25 (不明瞭, 4 H), 3.10-3.05 (m, 4 H), 1.21 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C32H41N6として計算；計算値: 509.33； 実測値: 509.4.
実施例B23
実施例B23(45.7 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-3): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.69 (br s, 6 H), 4.97-4.80 (不明瞭, 2 H), 3.28 (t, J = 8.0, 4 H), 3.05 (t, J = 8.4, 4 H), 2.65-2.57 (m, 2 H), 2.19-2.08 (m, 4 H), 1.99-1.68 (m, 12 H), 1.16 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C46H55F4N6O2として計算；計算値: 799.44； 実測値: 799.4.
実施例B24
実施例B24, 工程a-1 & a-2
B24 a-1
B24 a-2
THF中のカルバメートB-10g-2(300 mg, 0.423 mmol)およびDDQ(96 mg, 0.423 mmol)の反応混合液を70℃で2時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水、飽和Na2CO3で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-24a-1の遊離塩基(73 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-2およびB-7): ＞ 94％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.62分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.58 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8, 2 H), 7.75-7.52 (m, 3 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.19 (t, J = 8.0, 2 H), 2.92 (t, J = 8.0, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.09 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C42H53N6O4として計算；計算値: 705.42； 実測値: 705.9. 対称二量体B-24a-2(79 mg)もまた、オフホワイト色の固形物として単離された。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.23分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.52 (br s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0, 2 H), 7.87 (d, J = 8.8, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8, 2 H), 4.90-4.80 (不明瞭, 2 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.10 (br s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C42H51N6O4として計算；計算値: 703.41； 実測値: 703.9.
実施例B24, 工程b
アミンB-24bのHCl塩(60 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.52分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.59 (br d, 1 H), 8.36 (br s, 1 H), 8.04 ( br d, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4, 1 H), 7.87-7.79 (m, 4 H), 4.69 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.52-3.32 (不明瞭, 2 H), 3.14 (br s, 2 H), 1.23 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C32H39N6として計算；計算値: 506.68； 実測値: 507.4.
実施例B24
実施例B24(51.2 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.14分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.55 (d, J = 8.8, 1 H), 8.43 (d, J = 1.2, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8, 1 H), 7.85-7.20 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 8.0, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.92-4.85 (不明瞭, 1 H), 3.35-3.29 (不明瞭, 2 H), 3.10-3.06 (m, 2 H), 2.67-2.58 (m, 2 H), 2.20-2.11 (m, 4 H), 1.98-1.73 (m, 12 H), 1.17 (s, 9 H), 1.15 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C46H53F4N6O2として計算；計算値: 797.95； 実測値: 798.1.
実施例B25
実施例B25, 工程a
アミンB-25aのHCl塩(60 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.61分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.0, 2 H), 8.55 (s, 2 H), 8.25 (d, J = 8.0, 2 H), 8.11 (d, J = 8.4, 2 H), 7.89 (d, J = 8.4, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 1.27 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C32H36N6として計算；計算値: 505.3； 実測値: 505.4.
実施例B25
実施例B25(53 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-8): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-11): Rt = 2.09分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 8.8, 2 H), 8.58 (d, J = 1.6, 2 H), 8.29 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 8.15 (d, J = 8.8, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 2.72-2.61 (m, 2 H), 2.19-2.05 (m, 4 H), 2.04-1.64 (m, 12 H), 1.22 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C46H51F4N6O2として計算；計算値: 795.41； 実測値: 795.7.
実施例B26
実施例B26, 工程a
2,6-ジブロモアントラセン(1.2 g, 3.57 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズ(3.65 mL, 10.71 mmol)を、N2下において加えた。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(0.251 g, 0.357 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で16時間加熱した後、室温まで冷却し、DCMおよび1.5 N HClで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル,12 g, Redisep, 0.5％ MeOH／CHCl3)により精製して、得られた生成物を石油エーテルで洗い、1,1'-(アントラセン-2,6-ジイル)ジエタノン(600 mg)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.67 (s, 2 H), 8.61 (s, 2 H), 8.44-8.04 (m, 4 H), 2.78 (s, 6 H).
実施例B26, 工程b
1,1'-(アントラセン-2,6-ジイル)ジエタノン(500 mg, 1.906 mmol)／1,4-ジオキサン溶液に、Br2(0.187 mL, 3.62 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液に水を加え、DCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジブロミドB-26b(800 mg)を黄色の固形物として得た。
実施例B26, 工程c-1 & c-2
B26 c-1
B26 c-2
ACN(25 mL)中のジブロミドB-26b(700 mg, 1.666 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(848 mg, 3.67 mmol)の溶液に、DIPEA(1.164 mL, 6.67 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。次いで、該反応混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を10％NaHCO3およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 22％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、ジケトエステルB-26c-1(53％) &モノケトエステルB-26c-2(20％)の混合物(650 mg)を得た。 B-26c-1: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.55分. LC/MS: [M-H]- C40H51N2O10として計算；計算値: 719.36； 実測値: 719.2. B-26c-2: Rt = 2.31分. LC/MS: [M-H]- C29H32NO6として計算；計算値: 490.23； 実測値: 490.2.
実施例B26, 工程d-1 & d-2
B26 d-1
B26 d-2
キシレン中のジケトエステルB-26c-1 & モノケトエステルB-26c-2(650 mg, 0.902 mmol)およびNH4OAc(1.39 g, 18.03 mmol)の反応混合液を130℃で18時間加熱した。次いで、揮発性成分を除去した。残留物をDCMに溶解させ、水で洗った。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC精製(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB26d-1(100 mg)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.29分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.44 (s, 2 H), 8.32 (br s, 2 H) 8.05 (d, J = 8.8, 2 H), 7.83 (d, J = 8, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 1.48 (s, 18 H), 1.04 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.41； 実測値: 679.4. カルバメートB26d-2(54 mg)もまた黄色の固形物として単離した。LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8, 1 H), 8.09 (d, J = 9.2, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.96-7.88 (m, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C29H34N3O3として計算；計算値: 472.25； 実測値: 472.2.
実施例B26, 工程e
アミンB-26eのHCl塩(100 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-13): Rt = 1.85分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.60 (s, 4 H), 8.19 (d, J = 8.8, 2 H), 8.03 (s, 2 H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 1.23 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値: 481.3； 実測値: 481.2.
実施例B26
実施例B26(32 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-6およびB-8): ＞ 93％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.71分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.64 (s, 2 H), 8.50 (d, J = 0.4, 2 H), 8.24 (d, J = 9.2, 2 H), 8.03 (s, 2 H), 7.86 (dd, J = 9.03, 1.6, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 2.68-2.57 (m, 2 H), 2.21-2.07 (m, 4 H), 2.02-1.71 (m, 12 H), 1.17 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C44H53F4N6O2として計算；計算値: 773.41； 実測値: 773.5.
実施例B27
実施例B27(TFA塩)を、アミンB-26eのHCl塩およびピバル酸から、実施例B26について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 92％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.18分. LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2として計算；計算値:647.42； 実測値: 647.4.
実施例B28
実施例B28, 工程a
アミンB-28aのHCl塩(60 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-13): Rt = 1.93分. 1H NMR (D2O, δ = 4.79 ppm, 400 MHz): δ 7.73-7.34 (m, 7 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 4.90-4.40 (不明瞭, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C24H26N3Oとして計算；計算値: 372.2； 実測値: 372.2.
実施例B28
実施例B28(36 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 3.22分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8, 1 H), 8.15 (d, J = 8.8, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.8, 1.6, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.0, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.68-2.56 (m, 1 H), 2.21-2.04 (m, 2 H), 1.99-1.69 (m, 6 H), 1.18 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C31H34F2N3O2として計算；計算値: 518.25； 実測値: 518.1.
実施例B29-31
実施例B29-31(TFA塩)を、ジブロミドB-26bおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から出発して、製造実施例B26について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B32
実施例B32, 工程a
HATU(16.25 g, 42.7 mmol)を、DMF(120 mL)中の4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(10 g, 42.7 mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(9.88 g, 42.7 mmol)およびDIPEA(14.93 mL, 85 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。該反応混合液を水およびEtOAcで希釈した。有機層を水、10％NaHCO3溶液、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)-tert-ブチル (1-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(20 g)を得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.94分. LC/MS: [M+H]+ C17H27IN3O3として計算；計算値: 448.10； 実測値: 448.2.
AcOH(150 mL)を粗製カルバメート(20 g, 44.7 mmol)の該混合物に加え、該反応混合物を65℃で12時間加熱した。揮発性成分を除去し；得られた残留物をEtOAcに溶解させ、10％NaOHで中和した。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 15％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、ヨージドB-32a(16 g)を オフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.97分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4, 1.6, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C17H25IN3O2として計算；計算値: 430.09； 実測値: 430.0.
実施例B32, 工程b-1 & b-2 & b-3
ヨージドB-32a(2 g, 4.66 mmol)／MeOH(20 mL)溶液に1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(3.08 g, 9.32 mmol)を加え、該反応混合液をN2で10分間パージした。その後、K2CO3(2.58 g, 18.64 mmol)を加え、次いでPd(Ph3P)4(0.538 g, 0.466 mmol)を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージした。その後、該反応混合液を、マイクロ波条件下において、85℃まで2時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を水で洗い、水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB32b-1(325 mg)を淡黄色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.19分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.85 (s, 2 H), 7.79 (s, 4 H), 7.69-7.60 (m, 4 H), 4.76 (br s, 2 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 680.88； 実測値: 679.8. ボロン酸エステルB32b-2およびボロン酸B32b-3(500 mg)もまた、混合物として単離された。 B32b-2: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.25分. LC/MS: [M+H]+ C29H41BN3O4として計算；計算値: 506.31； 実測値: 506.4； B32b-3: Rt = 1.66分. LC/MS: [M+H]+ C23H31BN3O4として計算；計算値: 424.23； 実測値: 424.2.
実施例B32, 工程c
アミンB-32cのHCl塩(225 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.44分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.12 (s, 2 H), 7.94 (s, 4 H), 7.89 (s, 4 H), 4.78 (s, 2 H), 1.25 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C30H37N6として計算；計算値: 481.3； 実測値: 481.4.
実施例B32
実施例B32(53.9 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.10分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.35-8.20 (m, 2 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6, 2 H), 7.88 (br s, 4 H), 7.86 (d, J = 8.4, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 2.68- 2.60 (m, 2 H), 2.19-2.06 (m, 4 H), 2.02-1.63 (m, 12 H), 1.20(s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O2として計算；計算値: 771.41； 実測値: 771.9.
実施例B33-34
実施例B33-34(TFA塩)を、アミンB-32cおよび適切な酸から出発して、実施例B32について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B35-37
実施例B35-37, 工程a
ヨージドB35-37aを、4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミンおよび(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸から出発して、ヨージドB-32aについて記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B35-37, 工程b
トルエン/EtOH/H2O(15 mL, 1:1:1)中のB35-37a(1 g, 2.408 mmol)および1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(0.397 g, 1.204 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(3.14 g, 9.63 mmol)をN2下において加えた。次いで、PdCl2(dppf)-DCM付加物(0.197 g, 0.241 mmol)を加え、得られた混合液を105℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、固形物を濾過し、該固形物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB35-37b(80 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.81分. LC/MS: [M+H]+ C38H49N6O4として計算；計算値: 653.27； 実測値: 653.4.
実施例B35-37
実施例B35-37(TFA塩)を、カルバメートB35-37bおよび適切な酸から出発して、実施例B32について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B38
実施例B38, 工程a
DMF(10 mL)中のヨージドB32a(1 g, 2.329 mmol)およびPd(TPP)4(0.269 g, 0.233 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルスタンニル)アセチレン(0.410 g, 1.165 mmol)をN2下において加え、該反応混合液を90℃で12時間加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をcombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, 3％ MeOH／CHCl3)により精製して、カルバメートB38a(320 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件B-2およびB-8): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.40分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.38/12.34 (s, 2 H), 7.61/7.52 (d, J = 8.4, 2 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 9.6, 2 H), 4.68 (d, J = 8.8, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 0.96 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O4として計算；計算値: 629.37； 実測値: 629.3.
実施例B38, 工程b
アミンB-38bのHCl塩(230 mg)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 2 H), 7.74 (d, J = 8.4, 2 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.1, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 1.18 (s, 18 H).
実施例B38
実施例B38(72 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 LC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.94 (s, 2 H), 7.77 (d, J = 8.8, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.2, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.65-2.58 (m, 2 H), 2.18-2.03 (m, 4 H), 1.97-1.67 (m, 12 H), 1.16 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O2として計算；計算値: 721.38； 実測値: 721.4.
実施例B39-41B
実施例B39-41B(TFA塩)を、ヨージドB-38bおよび適切な酸から出発して、実施例B38について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B42-44
実施例B42-44(TFA塩)は、ヨージドB35-37aおよびビス(トリメチルスタンニル)アセチレンから出発して、実施例B38-40について記載された方法に従って、同様の方法で製造された。
実施例B45-46
実施例B45
実施例B46
実施例B45-46, 工程a
ヨージドB-32a(2 g, 4.66 mmol)／DMF(20 mL)溶液に、DIPEA(5.70 mL, 32.6 mmol)を加え、次いでトリメチルシリルアセチレン(6.54 mL, 46.6 mmol)、CuI(0.444 g, 2.329 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(1.177 g, 1.677 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を室温で10分間撹拌し、90℃で12時間加熱した。その後、該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、水、飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 12 g, Redisep, 3％ MeOH／CHCl3)により精製して、トリメチルシリルアルキンB45-46a(860 mg)を茶色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.26 分. LC/MS: [M+H]+ C22H34N3O2Siとして計算；計算値: 400.23； 実測値: 400.2.
実施例B45-46, 工程b
DMF(20 mL)中のトリメチルシリルアルキンB45-46a(944 mg, 2.312 mmol)およびブロミドB-10e(840 mg, 2.102 mmol)の溶液に、TEA(0.879 mL, 6.31 mmol)、CuI(40.0 mg, 0.210 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(148 mg, 0.210 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で加熱した。次いで、TBAF(1 M／THF)(2.102 mL, 2.102 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で14時間加熱した。その後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、水、飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 3％ MeOH/CHCl3)により精製して、カルバメートB-45bおよびB-46bの混合物(70:30, 各々)を得た。
実施例B45-46, 工程c
HCl塩のアミンB-45cおよびB-46cを、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。
実施例B45-46
実施例B45およびB46を実施例B1に記載の方法に従って製造し、分取HPLCにより分割した。 実施例B45: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件15): Rt = 2.15分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1 H), 7.90-7.89 (m, 1 H), 7.82-7.78 (m, 2 H), 7.76-7.70 (m, 3 H), 7.68/7.65 (d, J = 1.6, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 2.65-2.56 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.96-1.68 (m, 12 H), 1.15 (s, 9 H), 1.14 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C42H51F4N6O2として計算；計算値: 747.39； 実測値: 747.4. 実施例B46: LC (条件B-1およびB-5): ＞ 91％ 均一性指数. LC/MS (条件B-13): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91 (s, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4, 2 H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.2, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.66-2.56 (m, 2 H), 2.18-2.06 (m, 4 H), 1.99-1.65 (m, 12 H), 1.15 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C42H47F4N6O2として計算；計算値: 743.38； 実測値: 743.4.
実施例B47-50
実施例B47-48
実施例B49-50
実施例B47-50(TFA塩)を、アミンB-45cおよびアミンB-46cの混合物から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B48A
実施例B48A(TFA塩)を、純粋なアミンB-45cおよび適切な酸から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 2.25分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 2.28-2.05 (m, 4 H), 1.97-1.60 (m, 12 H), 1.29 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.14 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C48H61F4N6O4として計算；計算値: 861.48； 実測値: 861.4.
実施例B48B
実施例B48B(TFA塩)は、純粋なアミンB-45cおよび適切な酸から出発して、実施例B5Bについて記載された方法に従って、同様の方法で製造された。 (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.12分. LC/MS: [M-H]- C48H57F4N6O4として計算；計算値: 857.45； 実測値: 857.2.
実施例B51
実施例B51, 工程a
DMF(10 mL)中のヨージドB35-37a(500 mg, 1.29 mmol)の撹拌溶液に、N2下においてDIPEA(2.94 mL, 16.86 mmol)およびCuI(0.092 g, 0.482 mmol)を加えた。次いで、トリメチルシリルアセチレン(1.689 mL, 12.04 mmol)を加え、次いでPd(PPh3)2Cl2(0.5 g, 0.71 mmol)を加え、該反応混合液を90℃で12時間撹拌した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 30％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-51a(0.7 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.12分. LC/MS: [M+H]+ C21H32N3O2Siとして計算；計算値: 386.22； 実測値: 386.2.
実施例B51, 工程b-1& b-2
B51 b-1
B51 b-2
DMF(15 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-51a(0.7 g, 1.815 mmol)およびブロミドB14-16b(0.716 g, 1.815 mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.759 mL, 5.45 mmol)、次いでCuI(0.035 g, 0.182 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.127 g, 0.182 mmol)をN2下において加えた。TBAF(1 M／THF)(0.475 g, 1.815 mmol)を70℃でゆっくりと加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB51b-1(0.17 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-12): Rt = 2.17分. LC/MS: [M+H]+ C36H47N6O4として計算；計算値:627.36； 実測値: 627.3. カルバメートB51b-2(50 mg, 0.083 mmol)もまた、オフホワイト色の固形物として単離された。LC/MS (条件B-12): Rt = 2.15分. LC/MS: [M+H]+ C36H45N6O4として計算；計算値:625.34； 実測値: 625.3.
実施例B51
実施例B51(TFA塩)を、カルバメートB51b-1から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.04分. LC/MS: [M+H]+ C40H47F4N6O2として計算；計算値:719.36； 実測値: 719.3.
実施例B52
実施例B52(TFA塩)を、カルバメートB51b-2から出発して、実施例B45-46について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-14): Rt = 2.17分. LC/MS: [M-H]- C40H43F4N6O2として計算；計算値:715.35； 実測値: 715.2.
実施例B53
実施例B53, 工程a
ブロミドB-1d(2.0 g, 4.36 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.773 g, 6.98 mmol)およびKOAc(1.285 g, 13.09 mmol)、次いでPdCl2(dppf)(0.160 g, 0.218 mmol)をN2下において加え、該反応混合液をマイクロ波条件下において100℃まで3時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を5％ EtOAc/石油エーテルで洗い、ボロネートB-53a(2.2 g)を茶色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.39分. [M+H]+ C29H41BN3O4として計算；計算値: 506.31； 実測値: 506.4.
実施例B53, 工程b
ヨージドB-32a(1 g, 2.329 mmol)／MeOH(15 mL)溶液に、ボロネートB-53a(1.177 g, 2.329 mmol)およびK2CO3(0.966 g, 6.99 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(0.135 g, 0.116 mmolをN2下において加え、該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-53b(170 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.21分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.21 (br s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 8.02-7.83 (m, 5 H), 7.74-7.46 (m, 3 H), 4.76 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.88； 実測値: 680.8.
実施例B53, 工程c
アミンB-53cのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.56分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.19-8.13 (m, 4 H), 8.02-7.88 (m, 4 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C30H35N6として計算；計算値: 479.3； 実測値: 479.2.
実施例B53
実施例B53を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.02分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.34 (br s, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.8, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.01-7.97 (m, 3 H), 7.91-7.86 (m, 2 H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.18-2.05 (m, 4 H), 1.99-1.70 (m, 12 H), 1.20 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O2として計算；計算値: 771.41； 実測値: 771.4.
実施例B54
実施例B54(TFA塩)を、アミンB-53cのHCl塩およびピバル酸から出発して、実施例B53について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.08分. LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2として計算；計算値: 647.42； 実測値: 647.4.
実施例B55
実施例B55(TFA塩)を、ブロミドB7-9aおよびヨージドB35-37aから出発して、実施例B53について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.02分. LC/MS: [M+H]+ C42H49F4N6O2として計算；計算値: 745.38； 実測値: 745.2.
実施例B56
実施例B56, 工程a
ブロミドB-10e(285 mg, 0.698 mmol)／MeOH(15 mL)溶液に、ボロン酸エステルB32b-2 & 32b-3(353 mg, 0.698 mmol)およびK2CO3(193 mg, 1.396 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(40.3 mg, 0.035 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-56a(245 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.18分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.87-7.72 (m, 9 H), 7.69-7.58 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C42H53N6O4として計算；計算値: 705.42； 実測値: 705.4.
実施例B56, 工程c
アミンB-56bのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.62分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4, 2 H), 7.91 (d, J = 8.4, 2 H), 7.87-7.82 (m, 6 H), 4.74 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C32H37N6として計算；計算値: 505.32； 実測値: 505.3.
実施例B56
実施例B56を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.19分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.00 (s, 1 H), 7.92-7.82 (m, 11 H), 5.00 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 2.64-2.55 (m, 2 H), 2.19-2.04 (m, 4 H), 2.00-1.65 (m, 12 H), 1.19 (s, 9 H), 1.16 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C46H55F4N6O2として計算；計算値: 799.42； 実測値: 799.4.
実施例B57
実施例B57, 工程a
ボロネートB-10f(2 g, 4.39 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、2,5-ジブロモチオフェン(1.063 g, 4.39 mmol)およびK2CO3(1.821 g, 13.18 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(0.254 g, 0.220 mmol)をN2下において加え、該反応混合液を80℃で14時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 25:75)により精製して、カルバメートB-57a(750 mg)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-10): Rt = 2.33分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.79-7.62 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4, 2 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 4.0, 1 H), 7.12 (d, J = 4.0, 1 H),4.64 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C23H29BrN3O2Sとして計算；計算値: 491.46； 実測値: 492.2.
実施例B57, 工程b-1 & b-2
カルバメートB-57a(600 mg, 1.223 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(652 mg, 2.57 mmol)およびK2CO3(516 mg, 5.26 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(70.7 mg, 0.061 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液をマイクロ波条件下において90℃まで12時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を5％ EtOAc/石油エーテルで洗い、ボロン酸エステルB57b-1(21％) & ボロン酸B57b-2の混合物(840 mg)を得た。 B57b-1: LC/MS (条件B-10): Rt = 2.32分. [M+H]+ C29H41BN3O4Sとして計算；計算値: 538.28； 実測値: 538.3. B57b-2: Rt = 1.67分. [M+H]+ C23H31BN3O4Sとして計算；計算値456.21； 実測値: 456.2.
実施例B57, 工程c
MeOH(15 mL)中のボロン酸エステルB57b-1 & ボロン酸B57b-2の混合物(850 mg, 1.581 mmol)の溶液に、ヨージドB-1i(600 mg, 1.581 mmol)およびK2CO3(437 mg, 3.16 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(91 mg, 0.079 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を、80℃で14時間加熱した。その後、揮発性成分を除去し、得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗った。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、B-57c(120 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.22分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.75-7.71 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.4, 2 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.37 (d, J = 3.6, 1 H), 7.9 (br s, 1 H), 7.7 (d, J = 3.6, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C36H51N6O4Sとして計算；計算値: 663.36； 実測値: 663.2.
実施例B57, 工程d
アミンB-57dのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.50分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0, 2 H), 7.83 (d, J = 8.0, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 1.21 (s, 9 H), 1.17 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C26H35N6Sとして計算；計算値: 463.26； 実測値: 463.2.
実施例B57
実施例B57は、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 99％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.12分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 14.40 (m, 2 H), 8.32 (br s, 1 H), 8.19-8.02 (m, 2 H), 7.85-7.77 (m, 4 H), 7.60 (br s, 2 H), 7.38 (br s, 1 H), 4.91-4.82 (m, 2 H), 2.60-2.45 (不明瞭, 2 H), 2.10-1.99 (m, 2 H), 1.95-1.67 (m, 8 H), 1.61-1.49 (m, 4 H), 1.02 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C40H51F4N6O2Sとして計算；計算値: 755.37； 実測値: 755.4.
実施例B58
実施例B58, 工程a
MeOH(25 mL)中のボロネートB-10f(2 g, 4.39 mmol)、ヨージドB-32a(1.885 g, 4.39 mmol)およびK2CO3(1.821 g, 13.18 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.254 g, 0.220 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を80℃で終夜加熱した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗った。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcに再溶解させ、水およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, 2.5％ MeOH/CHCl3)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-58a(225 mg)を淡黄色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.20 分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.81 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.2, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 1.47 (br s, 18 H), 1.07 (s, 9 H), 1.02 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C36H51N6O4として計算；計算値: 631.39； 実測値: 631.4.
実施例B58, 工程b
アミンB-58bのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-13): Rt = 1.81分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.0, 2 H), 7.89 (d, J = 8.0, 2 H), 7.83 (d, J = 8.4, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C26H35N6として計算；計算値: 431.28； 実測値: 431.2.
実施例B58
実施例B58を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-14): Rt = 2.04分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1 H), 7.13-7.04 (m, 7 H), 4.21 (s, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 4 H), 1.19-0.86 (m, 12 H), 0.38 (s, 9 H), 0.35 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C40H51F4N6O2として計算；計算値: 723.39； 実測値: 723.4.
実施例B58A
実施例B58A(TFA塩)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-17): Rt = 2.40分. LC/MS: [M+H]+ C46H63F4N6O4として計算；計算値: 839.48； 実測値: 839.4.
実施例B58B
実施例B B58B(TFA塩)を、実施例B5Bに記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.06分. LC/MS: [M-H]- C46H57F4N6O4として計算；計算値: 833.45； 実測値: 833.2.
実施例B59
実施例B59, 工程a
ヨージドB-1i(1 g, 2.64 mmol)／DMF(20 mL)溶液に、DIPEA(3.22 mL, 18.46 mmol)、次いでトリメチルシリルアセチレン(3.70 mL, 26.4 mmol)、CuI(0.100 g, 0.527 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.555 g, 0.791 mmol)をN2下において加えた。該反応混合液を室温で10分間撹拌し、90℃で12時間加熱した。その後、該反応混合液を濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を、水、飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 20％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、トリメチルシリルアルキンB-59a(720 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.16分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.23 (br s, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H), 0.23 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C18H32N3O2Siとして計算；計算値: 350.22； 実測値: 350.2.
実施例B59, 工程b
DMF(20 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(660 mg, 1.888 mmol)および2,5-ジヨードベンゼン-1,4-ジオール(342 mg, 0.944 mmol)の溶液をN2で5分間パージした。次いで、TEA(0.790 mL, 5.66 mmol)、CuI(36.0 mg, 0.189 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(133 mg, 0.189 mmol)を加え、該反応混合液を70℃まで加熱した後、TBAF(1 M／THF)(1.888 mL, 1.888 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾過物を、水、10％NaHCO3およびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を、Combiflash Isco(シリカゲル, 24 g, Redisep, 2％ MeOH/CHCl3)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-59b(190 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-7): ＞ 92％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.18分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.62 (s, 2 H), 7.49 (s, 2 H), 7.05 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O6として計算；計算値: 661.36； 実測値: 661.3.
実施例B59, 工程c
アミンB-59cのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-14): Rt = 1.98分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.96 (s, 2 H), 7.79 (s, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.19 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C26H33N6O2として計算；計算値: 461.26； 実測値: 461.4.
実施例B59
実施例B59を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 92％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.07分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92 (s, 2 H), 7.82 (s, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 2.64-2.55 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 4 H), 1.97-1.70 (m, 12 H), 1.13 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O4として計算；計算値: 753.37； 実測値: 753.3.
実施例B60
実施例B60, 工程a
DMF(15 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(0.5 g, 1.430 mmol)および1,4-ジヨードベンゼン(0.236 g, 0.715 mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.598 mL, 4.29 mmol)およびCuI(0.027 g, 0.143 mmol)を加えた。該反応混合液を、N2で30分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(0.100 g, 0.143 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を70℃まで加熱した後、TBAF(1M／THF)(0.374 g, 1.430 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。残留物をEtOAcで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を、水、飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-60a(0.12 g)を淡黄色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-10): Rt = 2.06分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.50 (s, 4 H), 7.35 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.46 (br s, 18 H), 0.97 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C36H49N6O4として計算；計算値: 629.8； 実測値: 630.5.
実施例B60, 工程b
アミンB-60bのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-10): Rt = 1.47分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.74 (s, 2 H), 7.59 (br s, 4 H), 4.43 (s, 2 H), 1.12 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C26H33N6として計算；計算値:429.27； 実測値: 429.3.
実施例B60
実施例B60を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.09分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.69 (s, 2 H), 7.62 (br s, 4 H), 4.81 (s, 2 H), 2.61-2.52 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 4 H), 1.95-1.70 (m, 12 H), 1.09 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C40H49F4N6O2として計算；計算値； 721.38； 実測値: 721.3.
実施例B61
実施例B61, 工程a
ブロミドB-10e(1.5 g, 3.67 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、CuI(0.140 g, 0.735 mmol)、次いでDIPEA(4.49 mL, 25.7 mmol)を加えた。該反応混合液をN2で20分間パージした。次いで、トリメチルシリルアセチレン(5.15 mL, 36.7 mmol)を加え、次いでPdCl2(TPP)2(770 mg, 1.09 mmol)を加えた。該反応混合液を90℃で12時間加熱した。該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clおよびブラインで洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 60〜120, 20％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、トリメチルシリルアルキンB-61a(0.7 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-14): Rt = 2.25分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.67 (d, J = 8.4, 2 H), 7.45-7.40 (m, 3 H), 4.63 (s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 0.25 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C24H34N3O2Siとして計算；計算値: 424.25； 実測値: 424.2.
実施例B61, 工程b
酢酸イソプロピル(10 mL)中の5-ブロモ-2-ヨードフェノール(0.48 g, 1.64 mmol)およびトリメチルシリルアルキンB-61a(0.7g, 1.64 mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(7.63 mg, 0.03 mmol)およびTPP(0.029 g, 0.060 mmol)、次いでCuI(1.24 mg, 0.060 mmol)を加えた。該反応混合液をN2で20分間パージした後、DIPEA(1.51 mL, 8.2 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を60℃まで加熱し、次いでTBAF(1 M／THF)(1.64 mL, 1.64 mmol)を加え、該反応混合液を60℃で8時間撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NH4Clで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 40％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ブロミドB-61b(0.5 g)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-14): Rt = 2.30分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 11.90 (br s, 1 H), 7.94-7.75 (m, 5 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.48-7.39 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 10.0, 1 H), 4.56 (d, J = 10.0, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.93 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C27H31BrN3O3として計算；計算値: 524.15； 実測値: 524.2.
実施例B61, 工程c
1,4-ジオキサン(15 mL)中のブロミドB-61b(0.5 g, 1.907 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(0.7363 g, 1.43 mmol)の溶液に、KOAc(0.0.28 g, 2.86 mmol)を加え、該反応混合液をN2で20分間パージした。PdCl2(dppf)(0.035 g, 0.045 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)に通し、エバポレートした。得られた残留物をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物をCombiflash Isco(Neutral Al2O3, 40 g, Redisep, 15％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、ボロネートB-61c(0.38 g)を黄色の固形物として得た。LC/MS (条件B-16): Rt = 1.44分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 8.8, 2 H), 7.90 (d, J = 0.4, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8, 2 H), 7.66-7.59 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 0.8, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.22 (s, 12 H), 1.01 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C33H43BN3O5として計算；計算値:572.32； 実測値: 572.5.
実施例B61, 工程d
トルエン(5 mL)およびEtOH(5 mL)および水(5 mL)中のボロネートB-61c(0.38 g, 0.66 mmol)およびヨージドB-1i(0.22 g, 0.66 mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(0.17 g, 1.75 mmol)をN2下において加えた。次いで、PdCl2(dppf)-DCM付加物(0.0480 g, 0.058 mmol)を加え、該反応混合液を85℃で12時間加熱した。その後、該反応液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗い、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、EtOAcで洗った。濾液を合わせて、エバポレートした。得られた粗製物をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 40％ EtOAc/石油エーテル)で精製して、カルバメートB-61d(0.4 g)を茶色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-14): Rt = 2.18分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.96-7.78 (m, 5 H), 7.61 (br s, 2 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.01 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- 696.878 C40H51N6O5として計算；計算値:695.4； 実測値: 695.3.
実施例B61, 工程e
アミンB-61eのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-16): Rt = 0.88分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.19-7.92 (m, 7 H), 7.84-7.70 (m, 2 H), 7.44 (br s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 1.22 (s, 9 H), 1.21 (s, 9 H). LC/MS: [M+H]+ C30H37N6Oとして計算；計算値:497.3； 実測値: 497.47.
実施例B61
実施例B61を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞94％ 均一性指数. LC/MS (条件B-14): Rt = 2.10分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 8.4, 2 H), 7.89-7.77 (m, 3 H) 7.62 (br s, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 2.00-1.70 (m, 12 H), 1.05 (s, 9 H), 1.04 (s, 9 H). LC/MS: [M-H]- C44H51F4N6O3として計算；計算値:787.40； 実測値: 787.3.
実施例B62-63
実施例B62-63(TFA塩)を、アミンB-61eおよび適切な酸から、実施例B61について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
実施例B64
実施例B64, 工程a
ブロミドB7-9a(1 g, 2.250 mmol)／1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を、N2で5分間パージした。その後、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.571 g, 2.250 mmol)を加え、次いでKOAc(0.663 g, 6.75 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.082 g, 0.113 mmol)を加えた。その後、該反応混合液を100℃で24時間加熱した。揮発性成分を除去し、得られた粗製物をEtOAcおよび水に溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液を集め、水層を分離した。有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を石油エーテルで洗い、ボロン酸エステルB-64a(443 mg)を得た。 LC/MS (条件B-10): Rt = 2.19分. LC/MS: [M+H]+ C28H39BN3O4として計算；計算値: 492.3； 実測値: 492.2.
実施例B64, 工程b
MeOH(25 mL)中のヨージドB7-9c(300 mg, 0.675 mmol)およびボロン酸エステルB-64a(398 mg, 0.810 mmol)の溶液をN2で10分間パージした。その後、K2CO3(280 mg, 2.025 mmol)を加え、次いでPd(Ph3P)4(78 mg, 0.068 mmol)を加えた。該反応混合液を85℃で終夜撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた粗製物を、EtOAc、水に溶解させ、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。濾液をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 3〜5％ MeOH/DCM)および逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB-64b(42 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 91％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.27分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.22 (br s, 4 H), 8.03-7.93 (m, 6 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.2, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 2.22-2.17 (m, 2 H), 1.48 (s, 18 H), 1.05 (d, J = 6.4, 6 H), 0.92 (d, J = 6.8, 6 H). LC/MS: [M+H]+ C44H53N6O4として計算；計算値: 729.41； 実測値: 729.5.
実施例B64, 工程c
アミン64cのHCl塩を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。 LC/MS (条件B-12): Rt = 1.84分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.51 (s, 2 H), 8.39 (s, 2 H), 8.25-7.99 (m, 10H), 4.67 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 2.74-2.68 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 6.4, 6 H), 1.05 (d, J = 6.0, 6 H). LC/MS: [M+H]+ C34H36N6として計算；計算値: 529.30； 実測値: 529.2.
実施例B64
実施例B64(16 mg)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.38 (s, 2 H), 8.34 (s, 2 H), 8.17 (d, J = 8.4, 2 H), 8.13 (d, J = 8.4, 2 H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.6, 2 H), 7.99 (s, 2 H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 2.58-2.50 (m, 2 H), 2.45-2.34 (m, 2 H), 2.20-1.98 (m, 4 H), 2.00-1.72 (m, 12 H), 1.19 (d, J = 6.4, 6 H), 1.01 (d, J = 6.8, 6 H). [M+H]+ C48H53F4N6O2として計算；計算値: 821.41； 実測値: 821.4.
実施例B65
実施例B65, 工程a-1& a-2
B65 a-1
B65 a-2
DMF(10 mL)中のトリメチルシリルアルキンB-59a(0.5 g, 1.430 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(0.409 g, 1.430 mmol)の撹拌溶液に、CuI(0.054 g, 0.286 mmol)、TEA(0.598 mL, 4.29 mmol)をN2下において加えた。次いで、Pd(PPh3)2Cl2(0.301 g, 0.429 mmol)を加え、該反応混合液を70℃まで加熱した。その後、TBAF(1 M／THF)(0.374 g, 1.430 mmol)を加え、該反応混合液を70℃で12時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、カルバメートB65a-1の遊離塩基(0.08 g)を淡黄色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-14): Rt = 2.16分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.02 (s, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.34 (br s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 0.96 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C40H49N6O4として計算；計算値: 677.39； 実測値: 677.2. カルバメートB65a-2(0.02 g, 0.036 mmol, 2.53％)もまた淡黄色の固形物として単離された。LC/MS (条件B-14): Rt = 2.16分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.42 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 0.95 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C30H43N6O4として計算；計算値: 551.34； 実測値: 551.3.
実施例B65, 工程b
アミンB-65bのHCl塩(0.07 g)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件B-14): Rt = 1.99分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.09 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 8.4, 2 H), 7.67 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.4, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 1.12 (s, 18 H). LC/MS: [M-H]- C30H33N6として計算；計算値:477.28； 実測値: 477.2
実施例B65
実施例B65(0.038 g)を、実施例B1に記載の方法に従って、製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.17 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 8.8, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.8, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.11 (s, 18H). LC/MS: [M+H]+ C44H51F4N6O2として計算；計算値:771.39； 実測値: 771.8.
実施例B66
実施例B66, 工程a
アミンB-66aのHCl塩(0.017 g)を、実施例B1 工程kに記載の方法に従って、製造した。LC/MS (条件16): Rt = 0.71分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 1.08 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C20H29N6として計算；計算値:353.24； 実測値: 353.35.
実施例B66
実施例B66(0.010 g)は、実施例B1に記載の方法に従って、製造された。 HPLC (条件B-1およびB-5): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.94分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.67 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 2.57-2.48 (m, 2 H), 2.18-2.04 (m, 4 H), 1.96-1.68 (m, 12 H), 1.04 (s, 18 H). LC/MS: [M+H]+ C34H45F4N6O2として計算；計算値:645.35； 実測値: 645.7.
実施例B67
実施例B67, 工程a
HATU(1.658 g, 4.36 mmol)を、DMF(20 mL)中の4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(1.021 g, 4.36 mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(1-メチル シクロプロピル)酢酸(1 g, 4.36 mmol)およびDIPEA(1.524 mL, 8.72 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液に水(50 mL)を加え、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を、水(50 mL)、10％ NaHCO3溶液(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメート(1.9 g, 4.27 mmol)および(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメートの粗混合物を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. LC/MS: [M+H]+ C17H25IN3O3として計算；計算値: 446.09； 実測値: 446.0. (S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメート(1.9 g, 4.27 mmol)および(S)-tert-ブチル (2-((2-アミノ-5-ヨードフェニル)アミノ)-1-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソエチル)カルバメートの該粗混合物をAcOH(20 mL)に溶解させ、65℃で終夜加熱した。AcOHを減圧下で除去し；得られた粗残留物をEtOAc(100 mL)に溶解し、10％ NaOH溶液で中和した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100 mL)で再び抽出した。有機層を合わせて、水(200 mL)およびブライン(100 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をCombiflash Isco(シリカゲル, 40 g, Redisep, 25％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、カルバメートB-67a(1.25 g)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-13): Rt = 2.03分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.28/12.19 (s, 1 H), 7.94/7.83 (s, 1 H), 7.47-7.26 (m, 3 H), 4.42/4.39 (s, 1 H), 1.40 (br s, 9 H), 0.98 (s, 3 H), 0.78-0.76 (m, 1 H), 0.60-0.58 (m, 1 H), 0.34-0.30 (m, 2 H). LC/MS: [M+H]+ C17H23IN3O2として計算；計算値: 428.08； 実測値: 428.0.
実施例B67, 工程b
窒素を、カルバメートB-67a(900 mg, 2.106 mmol)およびPd(TPP)4(243 mg, 0.211 mmol)の溶液に5分間パージした。ビス(トリメチルスタンニル)アセチレン(370 mg, 1.053 mmol)を加えた後、該反応混合液を密閉した管において90℃で終夜加熱した。該反応混合液をセライトパッドにより濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100 mL)で洗った。濾過物を水(2x100 mL)およびブライン(50 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、Combiflash Isco((シリカゲル, 40 g, Redisep, 3〜5％ MeOH/CHCl3)、次いでキラルSFC(CO2/0.5％ ジエチルアミン／MeOH)により精製して、カルバメートB-67b(230 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-17): Rt = 2.14分. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.30/12.28 (s, 2 H), 7.77-7.52 (m, 4 H), 7.39-7.24 (m, 4 H), 4.43 (br s, 2 H), 1.46 (br s, 18 H), 1.01 (s, 6 H), 0.82-0.78 (m, 2 H), 0.62-0.58 (m, 2 H), 0.39-0.22 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C36H45N6O4として計算；計算値: 625.34； 実測値: 625.4.
実施例B67, 工程c
HCl/MeOH(4 N)(5 mL, 0.128 mmol)をカルバメートB-67b(80 mg, 0.128 mmol)／MeOH(2 mL)溶液に0℃にて加え、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、DCM(3x10 mL)とともに共エバポレートして、アミンB-67cのHCl塩(73.0 mg)を茶色の固形物として得た。 LC/MS (条件B-17): Rt = 1.64分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 300 MHz): δ 7.82 (br s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.0, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0, 2 H), 4.14 (br s, 2 H), 1.15-1.08 (m, 2 H), 1.06 (s, 6 H), 0.88-0.81 (m, 2 H), 0.78-0.67 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C26H29N6として計算；計算値: 425.24； 実測値: 425.2.
実施例B67
HATU(100 mg, 0.262 mmol)を、DMF(3 mL)中のアミンB-67c(4HCl)(73 mg, 0.128 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(44.1 mg, 0.269 mmol)およびDIPEA(0.089 mL, 0.512 mmol)の溶液に0℃にて加え、室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し(2x20 mL)、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10％ NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を分取HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-67のTFA塩(50 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-17): Rt = 2.14分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92 (s, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.6, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 2.66-2.54 (m, 2 H), 2.20-2.08 (m, 4 H), 2.06-1.93 (m, 4 H), 1.91-1.70 (m, 8 H), 1.17 (s, 6 H), 0.99-0.94 (m, 2 H), 0.78-0.74 (m, 2 H), 0.67-0.58 (m, 4 H). LC/MS: [M+H]+ C40H45F4N6O2として計算；計算値: 717.35； 実測値: 717.2.
実施例B68
実施例B-68(TFA塩)を、実施例B-67に記載された方法に従って製造した。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.00分. LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41； 実測値: 681.1.
実施例B69
(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリド(75 mg, 0.124 mmol)に、3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルブタン酸(38.2 mg, 0.261 mmol)／DMF(3 mL)、次いでDIPEA(0.174 mL, 0.996 mmol)を0℃にて加えた。その後、HATU(97 mg, 0.255 mmol)を加え、0℃〜室温で6時間撹拌した。該粗製物をEtOAc(50 mL)に溶解させ、飽和NH4Cl(25 mL)、10％ NaHCO3(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-69のTFA塩(30 mg)を白色の固形物として得た。 HPLC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.13分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.85 (m, 10 H), 4.94 (s, 2 H), 1.28 (s, 18 H), 1.16 (s, 12 H), 1.15 (s, 12 H). LC/MS: [M+H]+ C42H61N6O4として計算；計算値: 713.47； 実測値: 713.3.
実施例B70-72
実施例B70 (ジアステレオマー-1)
実施例B71 (ジアステレオマー-2)
実施例B72 (ジアステレオマー-3)
実施例B-70-72を、実施例B-69に記載された方法に従って製造した。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、TFA塩の実施例B-70(15.3 mg, 白色の固形物, ジアステレオマー-1)および実施例B-72(19.6 mg, 白色の固形物, ジアステレオマー-3)を得た。純粋でない実施例B-71(84 mg, TFA塩, ジアステレオマー-2)をSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、遊離塩基の実施例B-71(32.88 mg, 白色の固形物)を得た。 実施例B-70 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.90分. LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44； 実測値: 731.2. 実施例B-71 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.92分. LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44； 実測値: 731.2. 実施例B-72 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-15): Rt = 1.91分. LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4として計算；計算値: 731.44； 実測値: 731.2.
実施例B73-75
実施例B73 (ジアステレオマー-1)
実施例B74 (ジアステレオマー-2)
実施例B75 (ジアステレオマー-3)
実施例B-73-75を、実施例B-69に記載された方法に従って製造した。該粗物質を逆相HPLC(NH4OAc/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーをSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、実施例B-73(ジアステレオマー-1, 15 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)、実施例B-74(ジアステレオマー-2, 25 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)および実施例B-75(ジアステレオマー-3, 10 mg, オフホワイト色の固形物, 遊離塩基)を得た。 実施例B-73 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 1.97分. LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4として計算；計算値: 679.41； 実測値: 678.9. 実施例B-74 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 1.95分. LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41； 実測値: 680.9. 実施例B-75 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-24): Rt = 1.33分. 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.69 (m, 8 H), 7.37 (s, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.0, 6 H), 1.26-1.21 (m, 2 H), 1.0 (s, 18 H), 0.99-0.94 (m, 2 H), 0.92-0.87 (m, 2 H), 0.60-0.53 (m, 2 H). LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4として計算；計算値: 681.41； 実測値: 681.4.
実施例B76-78
実施例B76 (ジアステレオマー-1)
実施例B77 (ジアステレオマー-2)
実施例B78 (ジアステレオマー-3)
実施例B-76-78を、実施例B-69に記載された方法に従って製造した。該粗物質を逆相HPLC(NH4OAc/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーを順相キラルHPLCにより再精製して、実施例B-76(ジアステレオマー-1, 25 mg, 淡黄色の固形物, 遊離塩基)、実施例B-77(ジアステレオマー-2, 30 mg, 白色の固形物, 酢酸塩)および実施例B-78(ジアステレオマー-3, 40 mg, 淡黄色の固形物, 酢酸塩)を得た。 実施例B-76 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.03分. LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4として計算；計算値: 683.44； 実測値: 682.9. 実施例B-77 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-24): Rt = 1.40分. LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4として計算；計算値: 683.44； 実測値: 683.4. 実施例B-78 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.03分. LC/MS: [M+H]+ C40H57N6O4として計算；計算値: 685.44； 実測値: 685.0.
実施例B79-81
実施例B79 (ジアステレオマー-1)
実施例B80 (ジアステレオマー-2)
実施例B81 (ジアステレオマー-3)
実施例B79-81を、実施例B-69に記載された方法に従って製造した。該粗物質を逆相HPLC(TFA/アセトニトリル/水)により精製して、3つのジアステレオマーの混合物を得た。これら3つのジアステレオマーをSFC(CO2/0.3％ ジエチルアミン／MeOH)により再精製して、実施例B-79(22 mg, ジアステレオマー-1, TFA塩)、実施例B-80(42 mg, ジアステレオマー-2, TFA塩)およびジエチルアミンを含む純粋でない実施例B-81(67 mg, ジアステレオマー-3, TFA塩)を得た。それ故に、該純粋でない実施例B-81(ジアステレオマー-3)をEtOAc(50 mL)に溶解させ、10％ NaHCO3(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を凍結乾燥させ(アセトニトリルおよび水)、実施例B-81(15 mg, ジアステレオマー-3, 遊離塩基)を得た。 実施例B-79 (ジアステレオマー-1): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.95分. LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42； 実測値: 649.1. 実施例B-80 (ジアステレオマー-2): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.99分. LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42； 実測値: 649.1. 実施例B-81 (ジアステレオマー-3): LC (条件B-1およびB-2): ＞ 94％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 2.10分. LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2として計算；計算値: 649.42； 実測値: 649.1.
実施例B82-83
実施例B82
実施例B83
(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリド(90 mg, 0.149 mmol)に、2-シクロペンチル-2-メチルプロパン酸(49.0 mg, 0.314 mmol)／DCM:DMF(1:1, 4 mL)を加えた。その後、DIPEA(0.209 mL, 1.195 mmol)を0℃にて加え、次いでHATU(116 mg, 0.306 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃〜室温で7時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl(25 mL)でクエンチし、該粗製物をEtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を分離し、10％ NaHCO3(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質を逆相HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-82のTFA塩(38 mg)および実施例B-83のTFA塩(17 mg)を得た。 実施例B-82: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.61分. LC/MS: [M-H]- C46H63N6O2として計算；計算値: 731.51； 実測値: 731.4. 実施例B-83: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 95％ 均一性指数. LC/MS (条件B-18): Rt = 2.24分. LC/MS: [M+H]+ C42H61N8Oとして計算；計算値: 693.49； 実測値: 693.4.
実施例B84-85
実施例B84
実施例B85
実施例B-84(12 mg, TFA塩)および実施例B-85(6 mg, TFA塩)を、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造した。 実施例B-84: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.84分. LC/MS: [M+H]+ C48H65N6O6として計算；計算値: 821.49； 実測値: 821.2. 実施例B-85: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-12): Rt = 1.74分. LC/MS: [M+H]+ C43H61N8O3として計算；計算値: 737.47； 実測値: 737.1.
実施例B86-87
実施例B86
実施例B87
実施例B-86(30 mg, TFA塩)および実施例B-87(5 mg, TFA塩)を、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造した。 実施例B-86: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-13): Rt = 2.40分. LC/MS: [M-H]- C48H63N6O2として計算；計算値: 755.51； 実測値: 755.4. 実施例B-87: LC (条件B-2): ＞ 92％ 均一性指数. LC/MS (条件B-13): Rt = 2.06分. LC/MS: [M]+ C43H61N8Oとして計算；計算値: 705.50； 実測値: 705.4.
実施例B88-89
実施例B88
実施例B89
実施例B-88(18 mg, 遊離塩基)および実施例B-89(2 mg, 遊離塩基)を、実施例B-82-83に記載された方法に従って製造した。 実施例B-88: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 96％ 均一性指数. LC/MS (条件B-27): Rt = 1.80分. LC/MS: [M+H]+ C42H61N6O2として計算；計算値: 681.48； 実測値: 681.6. 実施例B-89: LC (条件B-1およびB-2): ＞ 97％ 均一性指数. LC/MS (条件B-27): Rt = 1.56分. LC/MS: [M+H]+ C40H59N8Oとして計算；計算値: 667.94； 実測値: 668.4.
実施例B90-147
実施例B-90-147を、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)テトラヒドロクロリドおよび適切な酸から出発して、実施例B-69について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
*B90: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.92-7.86 (m, 10 H), 4.96 (s, 2 H), 2.45-2.32 (m, 4 H), 2.17-2.08 (m, 4 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.66-1.62 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H), 1.12 (s, 18 H).
*B97: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.91-7.88 (m, 10 H), 5.87 (br s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.25 (dd, J = 5.2, 2.4, 4 H), 3.87-3.81 (m, 2 H), 3.77-3.71 (m, 2 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 2.06-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H), 1.09 (s, 18 H).
*B110: 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4, 4 H), 7.70 (d, J = 8.4, 4 H), 7.36 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 1.34 (s, 6 H), 1.23 (s, 6 H), 1.07 (s, 18 H), 1.06-1.02 (m, 2 H), 0.93-0.84 (m, 6 H).
実施例B148
HATU(61.3 mg, 0.161 mmol)を、DMF(2 mL)中の(1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス((1-メチルシクロプロピル)メタンアミン)テトラヒドロクロリド(48 mg, 0.080 mmol)、3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチルブタン酸(29.3 mg, 0.201 mmol)およびDIPEA(0.056 mL, 0.321 mmol)の撹拌中の溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(40 mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10％ NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を分取HPLC(ACN/水/TFA)により精製して、実施例B-148のTFA塩(17.5 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件B-1およびB-2): ＞ 98％ 均一性指数. LC/MS (条件B-19): Rt = 2.06分. LC/MS: [M+H]+ C42H57N6O4として計算；計算値: 709.44； 実測値: 708.9.
実施例B149
実施例B-149(23 mg, TFA塩)を、実施例B-148に記載された方法に従って製造した。 LC (条件B-1およびB-2): ＞ 93％ 均一性指数. LC/MS (条件B-26): Rt = 1.54分. LC/MS: [M+H]+ C42H53N6O4として計算；計算値: 705.41；実測値: 704.9.
実施例 B-150〜実施例 B-183を、実施例 B-69について記述された方法に従って、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)四塩酸塩および適切な酸から出発する同様の手法にて製造した。
*実施例 B-150a. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.75 - 7.66(m, 8 H), 7.40(br. s., 2 H), 4.96(s, 2 H), 3.65(q, J=7.1 Hz, 4 H), 3.55(ddd, J=2.1, 4.2, 6.4 Hz, 2 H), 1.96 - 1.88(m, 2 H), 1.23(t, J=7.0 Hz, 6 H), 1.19 - 1.09(m, 4 H), 1.05(s, 18 H).
*実施例 B-158. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.82 - 7.71(m, 8 H), 7.40(br. s., 2 H), 5.01(s, 2 H), 1.77 - 1.72(m, 2 H), 1.54 - 1.36(m, 10 H), 1.08 - 1.07(m, 2 H), 1.03(s, 18 H), 0.81(t, J=7.2 Hz, 6 H).
*実施例 B-162. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.77 - 7.69(m, 8H), 7.38(br. s., 2H), 5.05(s, 1H),4.95(s, 1H) 1.78 - 1.60(m, 3H), 1.41(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.05(s, 18H), 0.99 - 0.70(m, 3H), 0.49 - 0.41(m, 3H), 0,14 - 0.10(m, 2H), 0.15 - 0.05(m, 3H).
*実施例 B-171. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.89 - 7.66(m, 8 H), 7.39(d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.12 - 4.94(m, 2 H), 4.01(br. s., 2 H), 3.84(dd, J=6.5, 9.0 Hz, 2 H), 3.79 - 3.72(m, 2 H), 1.94 - 1.71(m, 6 H), 1.54 - 1.46(m, 2 H), 1.31(s, 6 H), 1.14(s, 6 H), 1.04(s, 18 H).
実施例 B-186
実施例 B-186 工程a
MeOH(60 mL)および水(12 mL)中のジメチル ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシレート(6.35 g, 28.1 mmol)の攪拌した溶液に、水酸化バリウム八水和物(4.43 g, 14.03 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で12時間攪拌した。該反応混合液を、水(150 mL)で希釈して、ヘキサン(2 x 100 mL)で抽出した。該水層を、1.5N HClで酸性化してEtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。残留物を、トルエン(100 mL)と共に攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(3.5 g, 16.49 mmol, 58.8% 収率)を白色の固形物として得た。
実施例 B-186 工程b
DCM(60 mL)中の4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(3.5 g, 16.49 mmol)化合物および赤色酸化水銀(6.07 g, 28.0 mmol)の還流懸濁液に、臭素(1.274 mL, 24.74 mmol)/DCM(25 mL)の溶液を滴加して、還流をさらに3.5時間続けた。該反応混合液を、celiteに通して濾過して、濾液を水(2 x 100 mL)で洗った。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 6 % EtOAc/石油エーテル)により精製して、メチル 4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(2.9 g, 11.73 mmol, 71.2% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 3.56(s, 3 H), 2.24 - 2.16(m, 6 H), 1.92 - 1.85(m, 6 H).
実施例 B-186 工程c
ベンゼン(180 mL)中の塩化アルミニウム(7.04 g, 52.8 mmol)の攪拌懸濁液に、−12℃でメチル 4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(2.9 g, 11.73 mmol)/ ベンゼン(60 mL)の溶液を滴加した。該反応混合液を、徐々に室温まで昇温させて、12時間攪拌して、還流にて4時間攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮した。該残留物を、DCM(50 mL)に移しとり、氷に注ぎ入れた。この層を分離して、水層をDCM(2 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% 飽和NaHCO３溶液(100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 3〜5% EtOAc/石油エーテル)により精製して、メチル 4-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.4 g, 5.73 mmol, 48.8% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ7.35 - 7.20(m, 4 H), 7.19 - 7.12(m, 1 H), 3.59(s, 3 H), 1.81(dd, J=0.2, 2.7 Hz, 12 H).
実施例 B-186 工程d
CHCl3(30 mL)中のメチル 4-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(2.3 g, 9.41 mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(2.391 g, 10.83 mmol)の攪拌溶液に、臭素(0.509 mL, 9.88 mmol)/CHCl3(10 mL)の溶液を滴加して、該反応混合液を室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、celiteを通して濾過し、このベッドをCHCl3(2 x 25 mL)で洗った。濾液を合わせて、減圧濃縮した。粗製残留物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 5〜6% EtOAc/石油エーテル)により精製して、メチル 4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(2.6 g, 8.04 mmol, 85% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS(条件B-12)：Rt=2.937 分, LC/MS：[M+H]+C16H20BrO2として計算：計算値323.06；実測値 325.0(M+2, 81Br). 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 7.50 - 7.43(m, 2 H), 7.32 - 7.25(m, 2 H), 3.60(s, 3 H), 1.81(dd, J=0.2, 2.7 Hz, 12 H).
実施例 B-186 工程e
THF(10 mL)中のメチル 4-(4 ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.3 g, 4.02 mmol)およびクロロヨードメタン(1.168 mL, 16.09 mmol)の溶液に、LDA(8.04 mL, 16.09 mmol)を-78℃で加えて、該反応混合液を、同じ温度で2時間攪拌した。酢酸(5 mL)/THF(15 mL)の溶液を、反応混合液に滴加して、-78℃で10分間攪拌して、次いで室温で30分攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮した。該残留物を、EtOAc(75 mL)に移しとり、10 % NaHCO３溶液(2 x 100 mL)および10% Na2S2O3溶液(100 ml)で洗った。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 45〜65% クロロホルム/石油エーテル)により精製して、1-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-2-クロロエタノン(550 mg, 1.610 mmol, 40.0% 収率)を、オフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 7.46(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29(d, J=8.7 Hz, 2 H), 4.77(s, 1 H), 4.28(s, 1 H), 1.81(dd, J=0.2, 2.7 Hz, 12 H).
実施例 B-186 工程f
THF(10 mL)中の1-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-2-クロロエタノン(1 g, 2.93 mmol)の溶液に、ジホルミルイミドナトリウム塩(0.668 g, 7.02 mmol)およびKI(0.146 g, 0.878 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で20時間攪拌した。該反応混合液を濾過して、固形物をDCM(50 mL)で洗った。該濾液を、減圧濃縮して、得られる残留物を、MeOH(40 mL)に溶解して、水(20 mL)および濃HCl(2.5 mL)を加えて、この均一な混合液を、60℃で23時間加熱した。該反応混合液を、減圧下にて濃縮乾固させて、2-アミノ-1-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)エタノン塩酸塩(1.05 g, 2.93 mmol, 100% 収率)を褐色の固形物として得た。LC/MS(条件-OA LC MS)：Rt=0.95 分, LC/MS： [M+H]+ C16H21BrNOとして計算：計算値322.08；実測値 324.0(M+2, 81Br). 1H NMR(DMSO-d6,(D2O) δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 7.46 - 7.43(m, 2 H), 7.29 - 7.26(m, 2 H), 4.00(s, 2 H), 1.78 - 1.73(d, J=20 Hz,12 H).
実施例 B-186 工程g
2-アミノ-1-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)エタノン塩酸塩(1.05 g, 2.93 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(0.880 g, 3.81 mmol)/DMF(15 mL)の溶液に、0℃で、DIPEA(1.278 mL, 7.32 mmol)続いてHATU(1.336 g, 3.51 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、水(100 mL)で希釈して、EtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を、10% NaHCO３溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 3% MeOH/CHCl3)により精製して、(S)-tert−ブチル(1-((2-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-2-オキソエチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート(1.1 g, 2.054 mmol, 70.2% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=1.27 分. LC/MS：[M+H]+ C27H40BrN2O4として計算：計算値535.22；実測値 537.4(M+2, 81Br). 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 7.97(br s, 1 H), 7.47(dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2 H), 7.30(dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2 H), 6.41(d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.20 - 4.08(m, 2 H), 3.91(d, J=9.6 Hz, 1 H), 1.83 - 1.76(m, 12 H), 1.39(s, 9 H), 0.92(s, 9 H).
実施例 B-186 工程h
密閉管内において、キシレン(12 mL)中の(S)-tert−ブチル(1-((2-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-2-オキソエチル)アミノ)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート(1.1 g, 2.054 mmol)の溶液に、NH4Ac(4.534 g, 58.8 mmol)を加えて、反応混合液に10分間N2を通してパージした。管を密封して、反応混合液を、140℃で終夜加熱した。該反応混合液を、減圧下にて蒸発乾固させて、EtOAc(100 mL)で希釈して、10% NaHCO３溶液を加えて、30分間攪拌した。層を分離して、水層をEtOAc(2x50 mL)で抽出した。該有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 40g シリカ, 20% EtOAc/クロロホルム)により精製して、(S)-tert−ブチル(1-(5-(4-(4-ブロモフェニル) ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(250 mg, 0.484 mmol, 23.56% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=1.27 分. LC/MS：[M+H]+ C27H39BrN3O2として計算：計算値 516.22；実測値 518.4(M+2, 81Br). 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 11.24(d, J=22.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.45(m, 2 H), 7.34 - 7.30(m, 2 H), 6.64(s, 1 H), 4.46 - 4.43(m, 1 H), 1.86 - 1.83(m, 12 H), 1.39(s, 9 H), 0.82(s, 9 H).
実施例 B-186 工程i
1,4-ジオキサン(2 mL)中の(S)-tert−ブチル(1-(5-(4-(4-ブロモフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(225 mg, 0.436 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(221 mg, 0.871 mmol)の溶液に、酢酸カリウム(107 mg, 1.089 mmol)を加えた。前記溶液を、N2で5分間パージした。次いで、テトラキス(25.2 mg, 0.022 mmol)を、反応混合液に加えて、N2を更に5分間パージした。該反応混合液を、100℃で2時間マイクロ波下にて加熱した。該反応混合液を、シリンジフィルターを通して濾過し、減圧濃縮した。残留物を、水(20 mL)に溶解して、EtOAc(2x 20 mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 8 g Alumina Neutral, 10〜12% EtOAc/石油エーテル)により精製して、(S)-tert−ブチル(2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(150 mg, 0.266 mmol, 61.1% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=1.31 分. LC/MS： [M+H]+ C33H51BN3O4として計算：計算値 564.40；実測値 564.5.
実施例 B-186 工程j
1,4-ジオキサン(1 mL)中の(S)-tert−ブチル(2,2-ジメチル-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(150 mg, 0.266 mmol)および(S)-tert−ブチル(1-(5-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(136 mg, 0.266 mmol)の溶液に、K2CO3(110 mg, 0.798 mmol)および水(0.1 mL)を加えた。この溶液を攪拌して、10分間N2でパージした。次いで、テトラキス(15.38 mg, 0.013 mmol)を加えて、N2を更に5分間パージした。該反応混合液を、マイクロ波下にて80℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を、celiteに通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。該残留物を、EtOAc(25 mL)に溶解して、水(25 mL)、ブライン(15 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(H2O/NH4OAc/ACN)により精製して、実施例 B-186 工程j(22 mg, 0.025 mmol, 9.28% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=3.03 分.). LC/MS：[M+H]+ C46H75N6O5Siとして計算：計算値 819.56；実測値 820.6. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.49(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.43(d, J=8.0 Hz , 2 H), 7.00(s, 1 H), 6.66(s, 1 H), 5.51(d, J=10.8 Hz, 1 H), 5.31(d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.43(t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.00 - 1.94(m, 12 H), 1.46(s, 18 H), 1.04(s, 9 H), 0.92(s, 9 H), 0.87 - 0.81(m, 2 H), -0.03(s, 9 H).
実施例 B-186 工程k
MeOH(0.5 mL)中の実施例 B-186 工程j(12 mg, 0.015 mmol)の溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M)(1 mL, 0.015 mmol)を加えて、室温で20時間攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮して、残留物を、DCM(3 X 5 mL)と共に共蒸発させて、(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン四塩酸塩(9.30 mg, 0.015 mmol, 100% 収率)を褐色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=1.51 分. LC/MS： [M+H]+ C30H45N6として計算：計算値 489.37；実測値 489.8. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 8.02(br s, 1 H), 7.82(br. s., 2 H), 7.57(m, 3 H), 4.74 - 4.65(m, 2 H), 2.15 - 2.03(m, 12 H), 1.36 - 1.06(m, 18 H).
DMF(2 mL)中の(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチル プロパン-1-アミン四塩酸塩(17 mg, 0.027 mmol)および(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(10.14 mg, 0.056 mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(0.019 mL, 0.107 mmol)、続いてHATU(20.88 mg, 0.055 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(40 mL)で希釈して、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO３溶液(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、分取HPLCにより精製して、(R)-N-((S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド)-2,2-ジメチル プロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド(9.7 mg, 0.012 mmol, 43.4% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=2.16 分.). LC/MS： [M+H]+ C44H61F4N6O4として計算：計算値 813.47；実測値 813.4. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.62(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.30(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 5.07(s, 1 H), 5.00(s, 1 H), 3.92 - 3.78(m, 2 H), 3.73 - 3.53(m, 2 H), 2.31 - 2.20(m, 2 H), 2.18 - 1.81(m, 6 H), 1.52(d, J=5.6 Hz, 6 H), 1.01(s, 12 H), 1.05(s, 9 H), 0.95(s, 9 H
実施例 B-187
実施例 B-187 工程a
(1S,2S)-1,2−ビス（4-ブロモフェニル)シクロプロパン(100 mg, 0.284 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(2 mL)、Pd(PPh3)2Cl2(19.94 mg, 0.028 mmol)および1-エトキシビニルトリ-Ｎ−ブチル錫(0.290 mL, 0.852 mmol)を加えた。該溶液を攪拌して、N2で10分間パージした。管を密封して、80℃で15時間加熱した。該反応混合液を、1.5N HCl(2 mL)を用いて酸性化して、室温で更に5時間攪拌した。次いで、反応混合液を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗った。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 4 g シリカ, 18 % EtOAc/石油エーテル)により精製して、実施例B-187 工程a(35 mg, 0.126 mmol, 44.3% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=0.97 分. 1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 7.90(d, J=8.0 Hz, 4 H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 4 H), 2.59(s, 6 H), 2.28(t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.63(d, J=7.2 Hz, 2 H). LC/MS：[M+H]+ C19H19O2として計算：計算値 279.1；実測値 279.1.
実施例 B-187 工程b
実施例B-187工程a(0.4 g, 1.437 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、0℃でフェニル-トリメチルアンモニウム-トリブロミド(1.03 g, 2.73 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮した。該残留物を、DCM(50 mL)に溶解して、水(50 mL)で洗った。該有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、実施例 B-187 工程b(625 mg, 1.433 mmol)を褐色の固形物として得た。粗製生物を、更なる精製をせずに次工程に使用した。
実施例B-187 工程c
アセトニトリル(10 mL)中の実施例 B-187 工程b および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(994 mg, 4.30 mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(0.751 mL, 4.30 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で5時間攪拌した。次いで、水(50 mL)を反応混合液に加えて、EtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 4 g シリカ, 22〜28% EtOAc/石油エーテル)により精製して、実施例B-187 工程c(620 mg, 0.606 mmol, 42.3% 収率)を褐色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=0.97 分. LC/MSとして計算：計算値 [M-H]- C41H55N2O10：735.4；実測値 735.7.
実施例 B-187 工程d
実施例 B-187 工程c(620 mg, 0.841 mmol)/キシレン(10 mL)の溶液に、NH4OAc(1297 mg, 16.83 mmol)を加えて、この溶液を10分間N2でパージした。管を密封して、130℃で15時間加熱した。該反応混合液を、減圧濃縮した。該残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解して、10% NaHCO３溶液で30分間攪拌した。該有機層を分けて、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、Combiflash Isco(Redisep, 12 g シリカ, 2.2% MeOH/クロロホルム)により精製して、実施例 B-187 工程d(170 mg, 0.220 mmol, 26.1% 収率)を褐色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=2.41 分. LC/MS：[M+H]+ C41H57N6O4として計算：計算値 697.44；実測値 697.4. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.61(d, J=6.8 Hz, 4 H), 7.28(s, 2 H), 7.22 - 7.20(m, 4 H), 4.63(s, 2 H), 2.21(t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.45(s, 20 H), 1.00(d, J=9.6Hz, 18 H).
実施例 B-187 工程e
実施例B-187 工程d(170 mg, 0.244 mmol)/MeOH(1 mL)の溶液に、0℃で、HCl/MeOH(4 N)(5 mL, 0.244 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で12時間攪拌した。該反応混合液を、減圧濃縮して、残留物を、DCM(3 x 5 mL)と共に共蒸留して、実施例B-187 工程e(165 mg, 0.223 mmol, 92% 収率)を褐色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=1.90 分. LC/MS：[M+H]+ C31H41N6として計算：計算値 497.34；実測値 497.0. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 300 MHz)：δ 7.86(s, 2 H), 7.68(d, J=7.5 Hz, 4 H), 7.25(d, J=8.4 Hz, 4 H), 4.57(s, 2 H), 2.23(t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.51(t, J=7.2 Hz, 2 H), 1.09(s, 18 H).
DMF(2 mL)中の実施例 B-187 工程e(55 mg, 0.086 mmol)および(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(38.6 mg, 0.214 mmol)の溶液に、0℃で、DIPEA(0.060 mL, 0.342 mmol)、次いでHATU(66.7 mg, 0.175 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(40 mL)で希釈して、飽和NH4Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO３溶液(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、分取HPLCにより精製して、実施例B-187(16 mg, 0.019 mmol, 22.47% 収率)を白色の固形物として得た。LC/MS(条件)：Rt=2.37 分. LC/MS：[M+H]+ C45H57F4N6O4として計算：計算値 821.44；実測値 821.4. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.62(d, J=8.0 Hz, 4 H), 7.31(s, 2 H), 7.22(d, J=8.0 Hz, 4 H), 5.06(s, 2 H), 3.93 - 3.81(m, 2 H), 3.73 - 3.61(m, 2 H), 2.29 - 2.18(m, 4 H), 2.00 - 1.94(m, 2 H), 1.88 - 1.76(m, 4 H), 1.54 - 1.51(m, 8 H), 1.02(s, 18 H).
以下の実施例を、実施例B-187の製造のために記述された方法に従って製造した。
実施例 B-190
実施例 B-189を、実施例 B-187の製造のために記述された方法に従って、(1R,2R)-1,2−ビス（4-ブロモフェニル)シクロプロパンから製造した。LC(条件B-39およびB-3)：＞96% 均一性指数. LC/MS(条件B-26：RT=2.26分) LC/MS：[M+H] C45H57F4N6O2として計算：計算値 789.54；実測値 789.4.
実施例 B-191
実施例 B-191 工程a
DCM(50 mL)中の(S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(3 g, 12.04 mmol)の溶液に、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩(3.02 g, 12.04 mmol)、DIPEA(4.20 mL, 24.07 mmol)、次いでHATU(4.58 g, 12.04 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で3時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、Combiflash ISCO(80g Redi-sep columnおよび溶離液としてCHCl3/MeOH)により精製して、濃縮して、(S)-ベンジル 2-((2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 9.70 mmol, 81% 収率)を得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 8.38 - 8.24(m, 1 H), 7.97 - 7.87(m, 2 H), 7.80 - 7.70(m, 2 H), 7.42 - 7.21(m, 5 H), 5.14 - 4.98(m, 2 H), 4.62 - 4.46(m, 2 H), 4.37 - 4.22(m, 1 H), 3.54 - 3.36(m, 2 H), 2.26 - 2.06(m, 1 H), 1.97 - 1.76(m, 3 H).
実施例 B-191 工程b
キシレン(80 mL)中の(S)-ベンジル 2-((2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 10.11 mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(10.13 g, 131 mmol)を加えて、反応混合液を、18時間130℃に加熱した。反応の完了を、TLCによりモニターした。キシレンを、減圧除去して、反応混合液を、10% NaHCO３溶液で希釈して、DCMで抽出した。有機層を、ブラインで希釈して、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗生成物を、prep.HPLCにより精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.3 g, 7.71 mmol, 76% 収率)を得た。LC/MS(条件B-45)：Rt=7.417 分. LC/MS： [M+H]+ C21H21BrN3O2として計算：計算値 426.08；実測値 428.0(M+2, 81Br). 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 12.12 - 11.90(m, 1 H), 7.71(t, J=8.3 Hz, 2 H), 7.63 - 7.45(m, 3 H), 7.43 - 6.94(m, 5 H), 5.16 - 4.86(m, 3 H), 3.62(br. s., 1 H), 3.46(br. s., 1 H), 2.38 - 2.13(m, 1 H), 2.09 - 1.83(m, 3 H).
実施例 B-191 工程c
ジオキサン(50 mL)およびDMF(5mL)中の(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.3 g, 7.74 mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.91 g, 19.35 mmol)、酢酸カリウム(2.28 g, 23.22 mmol)を加えて、該反応混合液を、アルゴンで15分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)(0.283 g, 0.387 mmol)を上記反応混合液に加えて、マイクロ波下において110℃で1時間加熱した。該反応混合液を、水で希釈して、EtOAcで抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。該粗物質を、Combiflash ISCO(80 g Redisep column, ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として)により精製して、濃縮して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.45 g, 6.56 mmol, 85% 収率)を得た。LC/MS(条件B-16)：Rt=1.08 分. LC/MS：[M+H]+ C27H33BN3O4として計算：計算値 474.26 ；実測値 474.4. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.81 - 7.64(m, 4 H), 7.47 - 7.31(m, 3 H), 7.19 - 7.06(m, 2 H), 6.99(d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.20 - 4.98(m, 3 H), 3.82 - 3.70(m, 1 H), 3.59(td, J=7.1, 10.4 Hz, 1 H), 2.41(br. s., 1 H), 2.19 - 1.91(m, 3 H), 1.38(s, 12 H).
実施例 B-191 工程d
ジオキサン(40 mL)および水(10 mL)中の(S)-ベンジル 2-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.45 g, 7.29 mmol)の溶液に、(S)-tert−ブチル(1-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2−イル)-2,2-ジメチルプロピル) カルバメート(2.98 g, 7.29 mmol)およびCs2CO3(7.12 g, 21.86 mmol)を加えた。該反応混合液を、アルゴンで15分間パージした。その後、PdCl2(dppf)-CH２Cl２(0.298 g, 0.364 mmol)を、上記反応混合液に加えて、再度アルゴンで5分間パージした。該反応混合液を、90℃に終夜加熱した。揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、得られる残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解して、水、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、prep.HPLCにより精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.38 g, 2.022 mmol, 27.8% 収率)を得た。LC/MS(条件B-12)：Rt=2.316 分. LC/MS：[M+H]+ C40H47N6O4として計算：計算値 675.37；実測値 675.0. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.82 - 7.62(m, 8 H), 7.44 - 7.29(m, 4 H), 7.19 - 6.97(m, 3 H), 5.20 - 5.02(m, 2 H), 4.93(br. s., 1 H), 4.66(s, 1 H), 3.78(ddd, J=5.3, 7.5, 10.3 Hz, 1 H), 3.60(td, J=7.1, 10.4 Hz, 1 H), 2.40(d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.18 - 1.94(m, 4 H), 1.47(s, 9 H), 1.01(s, 9 H).
実施例 B-191 工程e
メタノール(10 mL)中の(S)-ベンジル 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロロリジン-1-カルボキシレート(0.55 g, 0.815 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下にて、Pd/C(100 mg, 0.940 mmol)およびK2CO3(100 mg, 0.724 mmol)を加えた。該反応混合液を、水素バルーン下にて室温で6時間終夜攪拌した。該反応混合液を、celiteベッドを通して濾過して、メタノールで洗い、減圧濃縮して、tert−ブチル((S)-2,2-ジメチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(0.47 g, 0.774 mmol, 95% 収率)を得た。該粗生成物を、精製せずに次工程のために用いた。LC/MS(条件B-12)：Rt=1.993 分. LC/MS：[M-H]- C32H39N6O2として計算：計算値 539.29 ；実測値 539.2. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.84 - 7.66(m, 8 H), 7.43 - 7.34(m, 2 H), 4.66(s, 1 H), 4.36 - 4.24(m, 1 H), 3.22 - 3.11(m, 1 H), 3.05 - 2.94(m, 1 H), 2.34 - 2.22(m, 1 H), 2.07 - 1.88(m, 4 H), 1.47(s, 9 H), 1.08 - 0.92(m, 9 H).
実施例 B-191 工程f
DCM(5 mL)中のtert−ブチル((S)-2,2-ジメチル-1-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2−イル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(0.47 g, 0.869 mmol)の溶液に、0℃で(S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(0.152 g, 0.869 mmol)、DIPEA(0.228 mL, 1.304 mmol)に続いてHATU(0.661 g, 1.738 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。該粗生成物を、prep.HPLCにより精製して、実施例 B-190 工程f(0.08 g, 0.110 mmol, 12.66% 収率)を得た。LC/MS(条件B-12)：Rt=2.202 分 . LC/MS：[M-H]- C39H50N7O5として計算：計算値 696.4；実測値 696.2. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.87 - 7.62(m, 8 H), 7.44 - 7.28(m, 2 H), 5.40 - 5.14(m, 1 H), 4.70 - 4.55(m, 1 H), 4.25(d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.16 - 3.97(m, 1 H), 3.92 - 3.81(m, 1 H), 3.73 - 3.59(m, 3 H), 2.47 - 2.15(m, 3 H), 2.13 - 2.01(m, 2 H), 1.43(d, J=5.5 Hz, 9 H), 1.05 - 0.88(m, 15 H).
実施例 B-191 工程g
HCl/メタノール(4M)(4 mL, 0.115 mmol)を、実施例 B-191 工程f(0.08 g, 0.115 mmol)に加えて、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、真空濃縮した。得られる残留物を、スラリーとして得て、これをジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して、メチル((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1−イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート三塩酸塩(0.08 g, 0.110 mmol, 96% 収率)を得た。LC/MS(条件B-12)：Rt=1.961 分. LC/MS：[M+H]+ C34H44N7O3として計算：計算値:598.35 ；実測値 598.2. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 8.04 - 7.98(m, 3 H), 7.96 - 7.83(m, 8 H), 5.28(t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.65(s, 1 H), 4.26(d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.14(br. s., 1 H), 3.97 - 3.86(m, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.57 - 3.47(m, 1 H), 2.68 - 2.53(m, 1 H), 2.35 - 2.17(m, 3 H), 2.14 - 2.01(m, 1 H), 1.25 - 1.18(m, 9 H), 1.01 - 0.88(m, 6 H).
DCM(3 mL)およびDMF(1 mL)中のメチル((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-イミダゾール−5−イル)-[1,1'-ビフェニル]-4−イル)-1H-イミダゾール−2−イル)ピロリジン-1−イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート三塩酸塩(0.03 g, 0.042 mmol)の溶液に、DIPEA(0.030 mL, 0.170 mmol)、boc-L-プロリン(9.13 mg, 0.042 mmol)およびHATU(0.016 g, 0.042 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、実施例 B-191を得て、これを逆相分取HPLCにより精製した。LC(条件B-40およびB-41):＞97% 均一性指数. LC/MS(条件B-12)：Rt=2.196 分. LC/MS：[M-H]- C44H57N8O6として計算：計算値793.44 ；実測値 793.2.
以下の実施例を、実施例 B-190の合成について記載された方法を用いることにより、実施例 B-191 工程gおよび適切な出発物質(caps)から製造した。得られる生成物を、分取HPLC(MeOH/H2O/TFAまたはCH3CN/H2O/NH4OAcのいずれか)により精製して、その対応するTFA塩または遊離塩基として得た。
実施例 B-200
実施例 B-200 工程a
DMF(100 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(30 g, 138 mmol)の溶液に、室温でK2CO3(38.2 g, 276 mmol)に続いてCH3I(12.95 mL, 207 mmol)を加えて、終夜攪拌した。該反応混合液を、水でクエンチし、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗物質を、Redisep silica column(EtOAc:石油エーテル, 10:90)(120 g)を用いて、ISCOにより精製して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(18 g, 78 mmol, 85% 収率)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 5.01(d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.16 - 4.28(m, 1 H) 3.73(s, 3 H) 2.12(d, J=5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.48(m, 9 H) 0.96(d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.89(d, J=7.03 Hz, 3 H).
実施例 B-200 工程b
THF(120 mL)中のLAH(4.10 g, 108 mmol)の懸濁液に、0℃でTHF(50mL)中の(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート(25 g, 108 mmol)の溶液を滴加した。該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、水(10mL)でクエンチして、セライトベッドに通して濾過した。濾液をEtOAc(2x100 mL)で抽出して、該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗物質を、Redisep silica column(EtOAc:石油エーテル, 40:60)(120 g)を用いるISCOにより精製して、(S)-tert−ブチル(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2−イル)カルバメート(18 g, 89 mmol, 82% 収率)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 4.62(br. s., 1 H), 3.57 - 3.75(m, 2 H), 3.39 - 3.47(m, 1 H), 2.25(br. s., 1 H), 1.76 - 1.89(m, 1 H), 1.45(s, 9 H), 0.95(d, J=7.78 Hz, 6 H).
実施例 B-200 工程c
DCM(100 mL)中の(S)-tert−ブチル(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2−イル)カルバメート(18 g, 89 mmol)の溶液に、室温で二クロム酸ピリジニウム(66.6 g, 177 mmol)を加えて、終夜攪拌した。該反応混合液を、DCM(100 mL)で希釈して、celiteベッドに通して濾過した。該濾液を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質を、Redisep silica column(EtOAc:石油エーテル, 15:85)(120 g)を用いてISCOにより精製して、(S)-tert−ブチル(3-メチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート(6 g, 29.8 mmol, 33.7 %)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 9.65(s, 1H), 5.07(br. s., 1 H), 4.25(br. s., 1 H), 2.26-2.30(m, 1 H), 1.45(s, 9 H), 1.03(d, J=8 Hz, 3H), 0.95(d, J=7.2 Hz, 3 H).
実施例 B-200 工程d
メタノール(20 mL)中の(S)-tert−ブチル(3-メチル-1-オキソブタン-2−イル)カルバメート(6 g, 29.8 mmol)の溶液に、2M アンモニア/メタノール(67.1 mL, 134 mmol)溶液、続いてヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b][1,4]ジオキシン-2,3,6,7-テトラノール(2.87 g, 13.66 mmol)を室温で加えて、終夜攪拌した。該揮発性成分を、真空除去して、得られる残留物を、水(30 mL)に溶解して、EtOAc(100 mL)で抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗物質を、120 g Redisep silica column(EtOAc:石油エーテル, 40:60)を用いてISCOにより精製して、(S)-tert−ブチル(1-(1H-イミダゾール−2−イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(5 g, 20.89 mmol, 70.1% 収率)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 11.51 - 11.67(m, 1 H), 6.82-6.89(m, 3 H), 4.30 - 4.46(m, 1 H), 1.94 - 2.08(m, 1 H), 1.37(s, 9 H), 0.84(d, J=6.80 Hz, 3 H), 0.71(d, J=6.80 Hz, 3 H).
実施例 B-200 工程e
THF(20mL)中のNaH(0.877 g, 21.94 mmol)の懸濁液に、0℃でTHF(10 mL)中の(S)-tert−ブチル(1-(1H-イミダゾール−2−イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(5 g, 20.89 mmol)の溶液を滴加した。該反応混合液を、30分かけて室温に昇温させた。次いで、ヨードメタン(8.11 mL, 130 mmol)を加えて、室温で8時間攪拌した。該反応混合液を、飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。該有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗物質を、120 g Redisep silica column(EtOAc：石油エーテル, 30:70)を用いてISCOにより精製して、(S)-tert−ブチル(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(4 g, 15.79 mmol, 76% 収率)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 6.98 - 7.09(m, 2 H), 6.79(s, 1 H), 4.35(s, 1 H), 3.61(s, 3 H), 2.13 - 2.25(m, 1 H), 1.35(s, 9 H), 0.95(d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.73(d, J=6.53 Hz, 3 H).
実施例 B-200 工程f
DCM(10 mL)中の(S)-tert−ブチル(2-メチル-1-(1-メチル-1H-イミダゾール−2−イル)プロピル)カルバメート(4 g, 15.79 mmol)の溶液に、0℃でNBS(2.81 g, 15.79 mmol)を加えて、2時間同じ温度で攪拌した。該反応混合液を、水(20 mL)でクエンチして、DCM(100 mL)で抽出した。該有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗物質を、40 g Redisep silica column(EtOAc：石油エーテル, 15:85)を用いてISCOにより精製して、(S)-tert−ブチル(1-(1H-イミダゾール−2−イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(5 g, 20.89 mmol, 70% 収率)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 7.19(d, J=9.04 Hz, 1 H), 6.94(s, 1 H), 4.38(t, J=8.78 Hz, 1 H), 3.55(s, 3 H), 2.14 - 2.27(m, 1 H), 1.37(s, 9 H), 0.95(d, J=7.03 Hz, 3H), 0.73(d, J=6.53 Hz, 3H).
実施例 B-200 工程g
無水THF(100 mL)中の4,4'-ジブロモ-1,1'-ビフェニル(5.00g, 16.03 mmol)の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中で1.0M 溶液, 40.1 mL, 64.1 mmol)を滴加して、1時間攪拌した。該反応混合液を、-30℃に温めて、ホウ酸トリメチル(4.83 mL, 43.3 mmol)を滴加して、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合液を、1.5N HClによりpH=2に酸性化した。沈殿物を、濾過して、[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルジボロン酸(2.5 g, 10.34 mmol, 64.5% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 8.06(br. s., 4 H), 7.88(d, J=8.53 Hz, 4 H), 7.65(d, J=8.4 Hz, 4 H).
実施例 B-200 工程h
DMF(2 mL)中の[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルジボロン酸(0.65 g, 2.419 mmol)の溶液に、(S)-tert−ブチル(1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール−2−イル)-2-メチルプロピル)カルバメート(1.688 g, 5.08 mmol)、第三リン酸カリウム塩(2.054 g, 9.68 mmol)およびPdCl2(dppf)(0.177 g, 0.242 mmol)を加えた。該反応混合液を、脱気して、90℃に終夜加熱した。揮発性成分を、真空除去した。得られる残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解して、セライトベッドに通して濾過した。該濾液を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質を、Redisep silica column(MeOH:CHCl3, 3:97)(40 g)を用いて、ISCOにより精製し、逆相 prep HPLCにより更に精製して、ジ-tert−ブチル((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.2 g, 0.304 mmol, 12.59% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 7.81(d, J=8.31 Hz, 4 H), 7.56(d, J=8.1 Hz ,4 H), 7.18(s, 2 H), 7.04(s, 2 H), 4.42 - 4.51(m, 2 H), 3.83(s, 6 H), 2.21 - 2.33(m, 2 H), 1.39(s, 18 H), 0.99(d, J=6.52 Hz, 6 H), 0.84(d, J=6.61 Hz, 6H). LCMS :(条件-B12) Rt：2.45
実施例 B-200 工程i
ジオキサン(5 mL)中のジ-tert−ブチル((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,1-ジイル))ジカルバメート(0.2 g, 0.304 mmol)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(10 mL, 40.0 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。揮発性成分を、真空除去して、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)二塩酸塩(0.15 g, 0.283 mmol, 93% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 7.93(d, J=8.31 Hz, 4H) 7.68(d, J=8.21 Hz, 6H) 4.62-4.65(m, 2H), 3.83(s, 6H) 3.46-3.51(m, 2H) 1.12(d, J=6.61 Hz, 6H) 0.91(d, J=6.70 Hz, 6H).
DMF(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-メチルプロパン-1-アミン)二塩酸塩(30 mg, 0.057 mmol)の溶液に、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(20.46 mg, 0.125 mmol)、DIPEA(0.040 mL, 0.227 mmol)、次いでHATU(47.4 mg, 0.125 mmol)を加えた。2時間室温で攪拌した後に、揮発性成分を、真空除去して、残留物を、DCM(10 mL)に溶解して、飽和NH4Cl溶液、10% NaHCO３溶液、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC精製(ACN/水/NH4OAc)により精製して、実施例 B-200を得た。LC(条件-B4):＞99% 均一性指数. LC/MS(条件12)：Rt=2.22 分. LC/MS：[M+H]+ C42H53F4N6O2として計算：計算値749.42；実測値 749.4.
以下の実施例を、実施例 B-199の合成について記載された方法を用いることにより、実施例 B-200 工程iおよび適切な出発物質(caps)から製造した。得られる生成物を、分取HPLCにより精製した(CH3CN/H2O/NH4OAc)。
実施例 B-206
実施例 B-206 工程a
無水DMF中(20 mL)の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(3g, 12.97 mmol)の溶液に、0℃で、窒素雰囲気下にて、NaH(2.59 g, 64.9 mmol)を加えて、反応混合液を室温に30分かけて昇温させた。次いで、ヨードメタン(8.11 mL, 130 mmol)を加えて、室温で8時間攪拌した。該反応混合液を、氷冷水(30mL)を用いてクエンチして、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出した。該有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(3g, 89% 収率)を無色液体として得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 4.75(s, 1 H), 3.70(s, 3 H), 2.93(s, 3 H), 1.47(s, 9 H), 1.07(s, 9 H).
実施例 B-206 工程b
THF/MeOH/水(1:1:1, 30mL)の混合溶液中の(S)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(1.5 g, 5.78 mmol)の溶液に、LiOH(0.693 g, 28.9 mmol)を加えて、室温で8時間攪拌した。該溶媒を、真空除去して、水層を、酢酸を用いてpH=5まで酸性化して、EtOAc(3 x 100mL)で抽出した。該有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.1g,78%)を無色のガム状液体として得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 4.48(s, 1H), 2.96(s, 3 H), 1.48(s, 9 H), 1.11(s, 9 H).
実施例 B-206 工程d
無水DMF中(30 mL)の1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.8 g, 2.02 mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(1.14 g, 4.65 mmol)の溶液に、N2雰囲気下において、0℃で、DIPEA(1.411 mL, 8.08 mmol)を加えて、この反応溶液を室温で4時間攪拌した。該揮発性物質を、真空除去して、残留物をEtOAc(200 mL)に溶解した。該有機層を、10% NaHCO３溶液、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗生成物を、Combi flash(24g シリカ, Redisep 20〜30% EtOAc/石油エーテル)により精製して、ジアステレオマー混合物(1g)を無色液体として得た。該ジアステレオマー混合物を、SFCにより更に分離して、(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(812 mg, 54% 収率)を褐色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 8.10(d, J=8.5 Hz, 4 H), 7.89(d, J=8.5 Hz, 4 H), 5.52(s, 4 H), 4.84(br. s., 2 H), 3.01(s, 6 H), 1.48(s, 18 H), 1.14(s, 18 H).
実施例 B-206 工程e
無水キシレン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((tert-ブトキシ カルボニル)(メチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(812 mg, 1.120 mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(1295 mg, 16.80 mmol)を加えて、アルゴンガスを、反応混合液中に30分間パージした。該反応混合液を、密閉管内で、130℃で8時間加熱した。該揮発性物質を、真空除去して、残留物をEtOAc(200 mL)に溶解した。該有機層を、10% NaHCO３溶液、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗生成物を、prep. HPLCにより精製して、ジ-tert−ブチル((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(183 mg, 24% 収率)を褐色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.95 - 7.62(m, 8 H), 7.45 - 7.32(m, 2 H), 5.22(br. s, 2 H), 3.08 - 2.98(m, 6 H), 1.56(s, 18 H), 1.14(s, 18 H).
実施例 B-206 工程f
無水MeOH(10 mL)中のジ-tert−ブチル((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(メチルカルバメート)(40 mg, 0.058 mmol)の溶液に、メタノール性HCl(20 mL, 60.0 mmol)を加えた。該反応溶液を、8時間室温で攪拌した。該揮発性成分を、真空除去した。得られる固形物を、真空下にて乾燥させて、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N,2,2-トリメチルプロパン-1-アミン)四塩酸塩(50 mg, 91% 収率)を褐色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 300 MHz)：δ 7.99 - 7.95(m, 4 H), 7.91(s, 2 H), 7.83(d, J=8.7 Hz, 4 H), 4.48(s, 2 H), 2.73(s, 6 H), 1.21(s, 18 H).
無水DMF中(2 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N,2,2-トリメチルプロパン-1-アミン)四塩酸塩(60 mg, 0.095 mmol)の溶液に、0℃で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(62.5mg,0.381mmol)、DIPEA(0.083 mL, 0.476 mmol)、次いでHATU(90 mg, 0.238 mmol)を加えた。2時間室温で攪拌した後に、揮発性成分を、真空除去して、残留物をDCM(100 mL)に溶解して、飽和NH4Cl溶液(30 mL)、10% NaHCO３溶液(30 mL)、ブライン(30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。該粗生成物を、逆相HPLC精製(ACN/水/NH4OAc)に付して、実施例 B-206(50 mg)を淡黄色の固形物として得た。LC/MS(条件B-12)：Rt=2.759分. LC/MS：[M+H]+ C44H57F4N6O2として計算：計算値777.45；実測値 777.0. LC(条件B-1およびB-2)：Rt=8.879(B-1)およびRt =7.962(B-2).
実施例 B-207
実施例 B-207を、実施例 B 206の製造のために記述された方法に従って製造した。LC(条件B-1およびB-2)：＞98% 均一性指数. LC/MS(条件B-12)：Rt=2.985分. LC/MS：[M+H]+ C40H57N6O2についての分析値:653.45；実測値 653.0. LC(条件B-1およびB-2). Rt=8.591(B-1)およびRt=7.289(条件-B-2).
実施例 B-209
実施例 B-209 工程a
無水メタノール(20mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2 g, 8.65 mmol)の溶液に、N2雰囲気下にて、0℃で、SOCl2(6.31 mL, 86 mmol)を滴加した。添加後に、反応溶液を、80℃に8時間加熱した。揮発性成分を、真空除去して、該残留物を、無水ジエチルエーテル(3 x 5 mL)と共に共蒸発させた。得られる塩を、高真空下へ暴露して、(S)-メチル 2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩(1.2g,76%)を褐色の固形物として得て、これを精製せずに次工程のために用いた。1H NMR(DMSO-D6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 8.75(br. s., 2 H), 3.83(s, 3 H), 3.18(br. s., 1H), 1.02(s, 9 H).
実施例 B-209 工程b
無水DMF中(10 mL)の(S)-メチル 2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート, HCl(2 g, 11.01 mmol)の溶液に、N2雰囲気下にて、K2CO3(6.09 g, 44.0 mmol)に続いて((2-ヨードエトキシ)メチル)ベンゼン(3.46 g, 13.21 mmol)を加えた。該反応溶液を、70℃で8時間加熱した。揮発性成分を、真空除去して、残留物を、酢酸エチル(250mL)に溶解して、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO, 12g シリカ, 10%EtOAc:石油エーテル)により精製して、(S)-メチル 2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(1.6g, 52%)を緑色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 7.36 - 7.34(m, 5 H), 4.53(d, J=2.3 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.59 - 3.53(m, 2 H), 2.94(s, 1 H), 2.84(ddd, J=5.1, 6.9, 12.2 Hz, 1 H), 2.63 - 2.55(m, 1 H), 0.97(s, 9 H).
実施例 B-209 工程c
無水ジオキサン(10 mL)中の(S)-メチル 2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(1g, 3.58 mmol)の溶液に、N2雰囲気下において、(BOC)2O(4.16 mL, 17.90 mmol)を加えた。該反応溶液を、130℃で8時間加熱した。該揮発性成分を、真空除去して、残留物を、酢酸エチル(500 mL)に溶解して、水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。該粗製生物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ISCO, 24g シリカ ELSD 検出機器 10%EtOAc:石油エーテル)、(S)-メチル 2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(980mg, 72%)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 7.37 - 7.32(m, 5 H), 4.53(d, J=1.9 Hz, 3 H), 3.69 - 3.61(m, 6 H), 3.58(br. s., 1 H), 1.49 - 1.42(m, 9 H), 1.07(s, 9 H).
実施例 B-209 工程d
LiOH(1.893 g, 79 mmol)/水(7.5 mL)を、THF(15 mL)およびMeOH(15 mL)中の(S)-メチル 2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート(3 g, 7.91 mmol)の混合溶液に加えた。該反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。反応の完了をLCMSによりモニターした。50%しか完了していなかった。LiOH(0.947 g, 39.5 mmol)を、上記反応混合溶液に加えて、この反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。LCMSは、わずか85 %の完了を示した。LiOH(0.379 g, 15.81 mmol)を、再度反応混合液に加えて、終夜攪拌した。反応の完了を、LCMSによりモニターした。該溶媒を、真空下にて除去して、酢酸で酸性化して、酢酸エチル(2x20 ml)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。該粗物質を、SFC-キラル分離に用いて、(S)-2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.2 g, 5.89 mmol, 74.5%)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 7.28(br. s., 4 H), 7.22 - 7.18(m, 1 H), 4.48(br. s., 2 H), 3.72(td, J=7.0, 12.2 Hz, 4 H), 2.01(br. s., 2 H), 1.37(br. s., 9 H), 1.02(bs, 9 H).
実施例 B-209 工程e
無水DMF中で1,1'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(340 mg, 0.858 mmol)および(S)-2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチル ブタン酸(784 mg, 2.146 mmol)の溶液に、N2雰囲気下にて、0℃にて、DIPEA(0.600 mL, 3.43 mmol)を加えて、該反応溶液を、室温で8時間攪拌した。該揮発性物質を、真空にて除去して、残留物を、酢酸エチル(500 mL)に溶解して、10% 炭酸水素ナトリウム溶液(150 ml)、ブライン(20 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、真空で濃縮した。該粗生成物を、combi flash(24g シリカ, Redisep 24% 酢酸エチル vs 石油エーテル)により精製して、(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(364 mg, 39%)を、無色のガム状液体として得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 8.03(d, J=8.0 Hz, 4 H), 7.91 - 7.80(m, 4 H), 7.37 - 7.22(m, 10 H), 5.49(s, 2 H), 5.23(d, J=16.6 Hz, 2 H), 4.64 - 4.38(m, 6 H), 3.81 - 3.56(m, 6 H), 3.52 - 3.37(m, 2 H), 1.53 - 1.37(m, 18 H), 1.19 - 1.01(m, 18 H).
実施例 B-209 工程f
無水キシレン(5 mL)中の(2S,2'S)-[1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイルビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル)ビス(2-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノエート)(364 mg, 0.377 mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(436 mg, 5.66 mmol)を加えて、該反応溶液を、密閉管内において130℃に終夜加熱した。該揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、残留物を、DCM(500 mL)に溶解して、水(100 mL)、10% 飽和炭酸水素ナトリウム塩溶液(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。該粗生成物を、逆相HPLC精製(ACN/水/酢酸アンモニウム)に付して、実施例B-209 工程f(60 mg, 17% 収率)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 8.03(d, J=8.0 Hz, 4 H), 7.91 - 7.80(m, 6 H), 7.37 - 7.22(m, 10 H), 5.49(s, 2 H), 4.64 - 4.38(m, 4 H), 3.81 - 3.56(m, 6 H), 3.52 - 3.37(m, 2 H), 1.53 - 1.37(m, 18 H), 1.19 - 1.01(m, 18 H).
実施例B-209 工程g
HCl/メタノール(10 mL, 0.540 mmol)を、ジ-tert−ブチル((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス((2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバメート)(0.5 g, 0.540 mmol)に加えて、該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応の完了を、LCMSによりモニターした。該溶媒を、真空下にて除去して、DCM、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)三塩酸塩(0.41 g, 0.491 mmol, 91% 収率)を黄色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 9.07 - 8.38(m, 1 H), 8.28 - 8.11(m, 2 H), 8.09 - 7.73(m, 8 H), 7.47 - 7.12(m, 11 H), 4.81(br. s., 2 H), 4.69 - 4.45(m, 4 H), 3.94 - 3.66(m, 4 H), 3.38(d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.08 - 2.97(m, 2 H), 1.16 - 1.00(m, 18 H).
実施例 B-209 工程h
DCM(10 mL)中の(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン)四塩酸塩(0.09 g, 0.103 mmol)の溶液に、DIPEA(0.181 mL, 1.034 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(0.170 g, 1.034 mmol)およびHATU(0.196 g, 0.517 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応の完了を、LCMSによりモニターした。該反応混合溶液を、水で希釈して、DCM(2x10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、NaSO4上で乾燥させて、濃縮した。粗物質を、溶離液としてCHCl3/MeOHとRedisep column(24 g)を用いて、ISCOにより精製して、N,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド)(0.07 g, 0.065 mmol, 62.6% 収率)を得た。LC/MS(条件B-25)：Rt=3.206 分, LC/MS： [M+H]+ C60H73F4N6O4として計算：計算値1017.56；実測値 1017.0.
MeOH(10 mL)中のN,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチル プロパン-1,1-ジイル))ビス(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド)(60 mg, 0.059 mmol)の溶液に、10% Pd/C(30 mg, 0.282 mmol)を加えて、反応混合液を、H2圧下において、室温で終夜攪拌した。反応の完了を、LCMSによりモニターした。該反応混合液を、celiteパッドに通して濾過して、メタノールで洗った。該濾液を合わせて、濃縮して、粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル, Redisep silica column(4 g)を用いるISCOにより、その後にprep.HPLCにより精製して、N,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル))ビス(4,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキサミド)(7.89 mg, 9.43 μmol, 15.98% 収率)を白色の固形物として得た。LC(条件B-30)：＞98% 均一性指数 LC/MS(条件B-12)：Rt=2.360 分. LC/MS：[M+H]+ C46H61F4N6O4として計算：計算値837.47；実測値 837.4. 1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 7.97 - 7.63(m, 8 H), 7.49(br. s., 2 H), 5.79(br. s., 2 H), 4.32 - 3.92(m, 2 H), 3.85 - 3.56(m, 2 H), 3.13 - 2.79(m, 6 H), 2.27 - 1.70(m, 16 H), 1.25 - 1.04(m, 18 H).
中間体の酸の製造:
Cap-1: 1-メトキシシクロブタンカルボン酸
Cap-1を、Organometallics, 6 (10), 2079-85； 1987に記載される方法に従って製造した。
Cap-2: 4-フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸O
Cap-2を、Journal of Organic Chemistry, 57 (10), 2850-5, 1992に記載される方法に従って製造した。
Cap-3: 1-(フルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸
溶媒不含(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(419 mg, 2.60 mmol)を、DCM中のエチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(288 mg, 2 mmol)の冷たい撹拌した(-78℃)溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を冷却し、氷冷した飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を分離し、1 N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。DCMでエバポレートして、薄茶色の油状物(258 mg)を得て、それをTHFおよびMeOHに溶解させ、水酸化リチウム水和物(126 mg, 3.00 mmol)／水で処理した。該均質な混合液を室温で終夜撹拌した後、酸性化し、エーテルで抽出して、Cap-3を薄茶色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.53 (d, J = 46.9 Hz, 2 H), 1.51 - 1.45 (m, 2 H), 1.13 - 1.07 (m, 2 H).
Cap-4: 3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸
メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(0.264 g, 2 mmol)および[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(0.531 g, 2.400 mmol)の溶媒不含の撹拌した混合液を、蓋をしたバイアル中で70℃にて18時間加熱した。該反応混合液を冷却して、氷でクエンチし、DCMを加えた。有機層を、1N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。DCMでエバポレートして、薄茶色の油状物(258 mg)を得て、それをTHFおよびMeOHに溶解させ、水酸化リチウム水和物(0.126 g, 3.00 mmol)／水で処理した。該均質な混合液を室温で終夜撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-4を薄茶色の油状物として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.43 (d, J = 47.1 Hz, 2 H), 1.28 (d, J = 1.0 Hz, 6 H).
Cap-5: 4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸
n-ブチル リチウムの溶液(1.250 mL, 2.000 mmol)を、THF中のジイソプロピルアミン(0.283 mL, 2.000 mmol)の冷たい(-78℃)溶液に窒素下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(192 mg, 1 mmol)／THF(1 mL)溶液を-78℃にて加えた。該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した後、2時間かけて徐々に-20℃まで昇温させた。次いで、溶媒不含のヨードメタン(0.138 mL, 2.200 mmol)を-78℃にて加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機相を水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして、エチル 4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(222 mg)を薄茶色の油状物として得て、それをEtOHに溶解させ、KOH(112 mg, 2.000 mmol)／水(2.00 mL)溶液を加えた。該反応混合液を終夜還流加熱した後に冷却して、酸性化し、EtOAcで抽出して、Cap-5を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.26 - 2.17 (m, 2 H), 2.07 - 1.95 (m, 2 H), 1.94 - 1.83 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H).
Cap-6: 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸
ブチルリチウムの溶液(2.000 mL, 2.80 mmol)を、THF(5 mL)中のジイソプロピルアミン(0.396 mL, 2.80 mmol)の冷たい(-78℃)溶液にN2下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(384 mg, 2 mmol)／THF(2 mL)溶液を-78℃にて加え、該混合液を1時間撹拌した後、2時間かけて-20℃まで徐々に昇温させ、その後-78℃まで再冷却した。溶媒不含の((クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(0.226 mL, 2.200 mmol)を加え、該混合液を2時間かけて室温まで昇温させた。該反応液を飽和NH4Clでクエンチしでクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして、薄黄色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 DCM-ヘキサン)により精製して、1-((ベンジルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートを無色の油状物として得た。
溶媒不含のメタンスルホン酸(1.102 mL, 16.97 mmol)をDCM(2 mL)中のエチル 1-((ベンジルオキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(106 mg, 0.339 mmol)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 2 H), 2.28 - 2.17 (m, 2 H), 2.08 - 1.93 (m, 2 H), 1.86 - 1.80 (m, 2 H), 1.67 - 1.56 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 1.0 Hz, 3 H).
1N NaOH(0.994 mL, 0.994 mmol)を、THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(73.6 mg, 0.331 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を酸性化し、EtOACで抽出し、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-6をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.74 (s, 2 H), 2.30 - 2.20 (m, J = 13.3 Hz, 2 H), 2.13 - 1.85 (m, 4 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H).
Cap-7: 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸
Deoxo-Fluor（登録商標）(196 mg, 0.887 mmol)およびエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(98.6 mg, 0.444 mmol)の溶媒不含の撹拌した混合液を、70℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、氷でクエンチし、DCMで抽出し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。DCMをエバポレートして薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:3 ヘキサン:DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.42 (d, J = 47.2 Hz, 2 H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.33 - 2.19 (m, 2 H), 2.15 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 1.81 (m, 2 H), 1.69 - 1.56 (m, 2 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
1 N NaOH(0.994 mL, 0.994 mmol)を、THF(1 mL)およびMeOH(1 ml)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(73.6 mg, 0.331 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3〜4時間撹拌した。該反応混合液を酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-7をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.38 (d, J = 47.1 Hz, 2 H), 2.30 - 2.16 (m, 2 H), 2.11 - 1.98 (m, 2 H), 1.96 - 1.76 (m, 2 H), 1.65 - 1.51 (m, 2 H).
Cap-8: 4,4-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸
NaH(60％, 29.4 mg, 0.736 mmol)を、THF(2 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(109 mg, 0.490 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加え、該混合液を30分かけて室温まで昇温させた。その後、溶媒不含の硫酸ジメチル(0.070 mL, 0.736 mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。過剰量のMe2SO4をTEAでクエンチし、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出して、薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-(メトキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレートを澄明な油状物(47 mg)として得た。エチルエステルを、Cap-7の合成について記載された通りにけん化して(1 N NaOH, MeOH-THF)、Cap-8を白色の固形物として得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.47 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.25 (br. d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.10 - 1.95 (m, 3 H), 1.69 - 1.55 (m, 3 H).
Cap-9: 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
Cap-10: 4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキサンカルボン酸
ブチルリチウムの溶液(1.600 mL, 4.00 mmol)を、ジイソプロピルアミン(0.565 mL, 4.00 mmol)/ THF(5 mL)の冷たい(-78℃)溶液に、窒素下において加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。エチル 4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(384 mg, 2 mmol)／THF(2 mL)溶液を-78℃にて加え、該混合液を1時間撹拌した。該混合液を、-20℃まで2時間かけて徐々に昇温させた後、-78℃まで再冷却し、酸素のバルーンに連結させ、-78℃で1時間撹拌した。該反応混合液に飽和NaHSO3溶液(5 mL)を加え、室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレートして薄黄色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボキシレート(143 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.23 (br. s, 1 H), 2.19 - 1.99 (m, 6 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 1.0 Hz, 3 H).
1N NaOH(0.382 mL, 0.382 mmol)を、THF(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(26.5 mg, 0.127 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap-9を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.21 - 2.01 (m, 5 H), 1.92 - 1.87 (m, J = 6.8, 3.2, 3.2 Hz, 2 H), 1.86 - 1.79 (m, J = 6.7, 3.1 Hz, 2 H).
NaH(60％, 2.2当量)を、THF(2 mL)中の4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1当量)の冷たい(0℃)撹拌溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させた(30分)。溶媒不含の硫酸ジメチル(2.4当量)を0℃にて加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。過剰量のMe2SO4をTEAでクエンチし、該反応混合液を1N HClで酸性化し、エーテルで抽出して、メチル 4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを得て、それをけん化して(1N NaOH, THF-MeOH)、Cap-10をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.36 (s, 3 H), 2.17 - 1.98 (m, 8 H).
Cap-11: 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸
PCC(808 mg, 3.75 mmol)を、粉末の4Åモレキュラーシーブ(〜0.5 g)を含む、ベンジル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(521 mg, 2.5 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を、シリカゲルのプラグにより濾過し、DCMで溶出して、ベンジル 2,2-ジメチル-3-オキソプロパノエートを油状物として得た。
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.789 ml, 4.28 mmol)を、ベンジル 2,2-ジメチル-3-オキソプロパノエート(401 mg, 1.944 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、次いで、触媒量のEtOH(0.034 mL, 0.583 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(2:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパノエート(340 mg)を無色の油状物として得た。
EtOAc(20 mL)中のベンジル 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルプロパノエート(340 mg, 1.49 mmol)および10％ Pd-C(42 mg, 0.04 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、Cap-11(205 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.01 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.07 (br. s, 1 H), 1.34 (t, J = 1.0 Hz, 6 H).
Cap-12: 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸
スキーム14
NaH(60％, 0.480 g)をDMF(10 mL)中のジエチル 2-アリルマロネート(2.002 g)の冷たい(0℃)溶液に加え、該混合液を30分かけて室温まで昇温させた。次いで、3-ブロモプロパ-1-イン(1.487 g)／DMF(3 mL)溶液を0℃にて滴加し、該混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈した後、飽和NH4Clでクエンチし、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(1:1 DCM-ヘキサン)により精製して、ジエチル 2-アリル-2-(プロパ-2-イニル)マロネートを澄明な油状物として得た。
溶媒不含の二コバルトオクタカルボニル(718 mg, 2.100 mmol)を、DCM(25 mL)中のジエチル 2-アリル-2-(プロパ-2-イン-1-イル)マロネート(477 mg, 2 mmol)の撹拌溶液に、N2下において加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。インシチューで形成されたエンイン-Co2(CO)6錯体をDCM(25 mL)で希釈し、溶媒不含のトリメチルアミン N-オキシド(451 mg)を、O2のバルーン下において-78℃にて一度に加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(0〜3％ MeOH／DCM)により精製して、ジエチル 5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレートを薄茶色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.95 (br. s., 1 H), 4.35 - 4.15 (m, 4 H), 3.44 - 3.32 (m, 1 H), 3.32 - 3.21 (m, 1 H), 3.12 (br. s., 1 H), 2.81 (dd, J = 12.7, 7.7 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 17.8, 6.3 Hz, 1 H), 2.15 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 1.75 (t, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.37 - 1.18 (m, 6 H).
EtOH(40 mL)中のジエチル 5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレート(322 mg, 1.209 mmol)および10％ Pd-C(129 mg, 0.121 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、ジエチル 5-オキソヘキサヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレートを澄明な油状物として得た。
ジエチル 5-オキソヘキサヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレート(0.651 g, 2.426 mmol)および6 N HCl(10 ml, 60.0 mmol)の撹拌した混合液を、3〜4時間還流加熱した後、乾固するまでエバポレートして、5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸のエンド/エキソ混合物を粘稠性の油状物として得た。それを、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
溶媒不含の(ブロモメチル)ベンゼン(531 mg)を、アセトニトリル(2.5 mL)およびCHCl3(2.5 mL)中の5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボン酸(435 mg)およびDIPEA(0.542 mL)の撹拌した混合液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(0〜1％ MeOH／DCM)により精製して、ベンジル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートを得て、それをエンド/エキソ異性体混合物として単離した。
溶媒不含のDeoxo-Fluor（登録商標）(0.771 mL)を、DCM(6 mL)中のベンジル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(450 mg)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いでEtOH(0.031 mL)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得た。残留物をシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートのエンド/エキソ混合物(262 mg)を無色の油状物として得た。
ベンジル 5,5-ジフルオロオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(33 mg)／EtOAc(5 mL)溶液中の10％ Pd-C(12.53 mg)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において2〜3時間水素化した。該懸濁液を濾過し、乾固するまでエバポレートして、Cap-12のエンド/エキソ異性体の混合物を白色の半固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.04 - 2.93 (m, 1 H), 2.88 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 - 2.26 (m, 2 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 1.87 - 1.71 (m, 4 H).
Cap-13: 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
(ブロモメチル)ベンゼン(564 mg)／CHCl3(1 mL)溶液を、アセトニトリル(2 mL)およびCHCl3(2 mL)中の6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(462 mg)およびDIPEA(0.576 mL)の撹拌溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(1:1 DCM:ヘキサン)により精製して、ベンジル 6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。
Deoxo-Fluor（登録商標）(1.456 g)を、DCM(6 mL)中のベンジル 6-オキソスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.670 g)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いで、EtOH(0.048 mL)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(619 mg)を無色の油状物として得た。
ベンジル 6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(203 mg)のEtOAc(10 mL)溶液中の10％ Pd-C(40.6 mg)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において2時間、水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、Cap-13を澄明な粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.18 - 3.08 (m, 1 H), 2.69 - 2.55 (m, 4 H), 2.52 - 2.37 (m, 4 H).
Cap-14: 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボン酸
メチル 2-(ブロモメチル)アクリレート(531 mg)／アセトニトリル(3 mL)溶液を、アセトニトリル(3 mL)中の1-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピロリジン(407 mg)の撹拌溶液に滴加し、次いで数滴のTEAを滴加し、その後、混合液を5時間還流加熱した。イミニウムイオン中間体の加水分解は、5％AcOH水溶液(2 mL)を加え、その後該混合液を0.5時間還流することより達成された。この溶媒をエバポレートし、残留物を、エーテルで抽出し、1 N HCl、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗った後、乾燥させた(Na2SO4)。エーテルをエバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルFCC(0〜2％ MeOH／DCM)により精製して、メチル 8-オキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。
Deoxo-Fluor（登録商標）(411 mg)を、DCM(2 mL)中のメチル 8-オキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(141 mg)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いでEtOH(0.014 mL)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、該混合液をDCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥して、油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(98 mg)を無色の油状物として得た。
THF(1 mL)、MeOH(1 mL)および水(1 mL)中のメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(98 mg)および水酸化リチウム一水和物(60.4 mg)の撹拌溶液を、2時間、超音波処理した。揮発性成分をエバポレートし、水性残留物を2 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出して、Cap-14を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.65 - 2.76 (1 H, m), 2.32 (2 H, dd, J = 6.26, 3.66 Hz), 2.09 (2 H, t, J = 12.74 Hz), 1.95 - 2.03 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.52 - 1.62 (2 H, m).
Cap-15: 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エキソ-カルボン酸
ナトリウムメトキシド(0.5 ml, 0.250 mmol)／MeOH溶液を、MeOH(4 mL)中のメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エンド-カルボキシレート(67.7 mg)の撹拌溶液に加え、該混合液を70℃で1時間加熱した。該反応液を冷却し、5％AcOH水溶液で酸性化し、エーテルで抽出してメチル 8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-エキソ-カルボキシレートを得て、それをCap-14の合成について記載された通りにけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH)、Cap-15を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.77 - 2.64 (m, J = 11.9, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 2 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 2 H), 1.62 - 1.54 (m, 2 H).
Cap Y-1：(1R,5S,6r)-3,3-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
DCM(20 mL)中のシクロペンタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(1.6 g)および酢酸ロジウム(II) ダイマー(0.225 g)の溶液に、DCM(20 mL)中のエチル 2-ジアゾアセテート(3.53 mL,)の溶液を、シリンジポンプを介して0.8 mL/hの速度で加えた。別の部の溶媒不含のエチル 2-ジアゾアセテート(4.0 mL)を、シリンジポンプを介して0.2 mL/hの速度で加えた。添加後、該反応混合液を濃縮し、80 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン 0〜25％)で精製して、生成物の異性体混合物を得た。
上記生成物を、THF(5 mL)、MeOH(20 mL)および2 N NaOH(30 mL)に溶解させた。該混合液を1日撹拌し、ある程度濃縮した。残留物を酸性化し、EtOAc(2 X)で抽出した。抽出物を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、乾固するまでエバポレートした。残留物をEtOH(30 mL)に溶解させ、氷浴中においてSOCl2(1 mL, 13.70 mmol)を加えた。得られた澄明な溶液を、室温で2日間撹拌し、溶媒を除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM 0〜25％)で精製して、生成物を得た。
(1R,5S,6r)-エチル 3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.59 g)／DCM(20 mL)溶液に、モレキュラーシーブ(1.5 g, 粉末)を加え、次いでPCC(0.971 g)を3回に分けて加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、シリカゲル(上部に珪藻土(セライト（登録商標）を取り付けた)により濾過し、EtOAc/ヘキサン(5〜100％)で溶出し、濃縮して、生成物(0.5 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.73 - 2.59 (m, 2 H), 2.34 - 2.24 (m, 2 H), 2.19 (td, J = 3.5, 1.6 Hz, 2 H), 1.33 - 1.19 (m, 4 H).
(1R,5S,6r)-エチル 3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.5 g)／DCM(5 mL)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(1.206 mL)を加え、次いでEtOH(0.052 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。別量のDeoxo-Fluor（登録商標）(0.3 mL)を加え、該反応混合液をさらに1日撹拌し、別量のDeoxo-Fluor（登録商標）(0.5 mL)を加え、該反応混合液を室温で7時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3およびエーテル間に分配した。有機相を、飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油状物(0.5 g)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.13 (q, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.54 - 2.37 (m, 2 H), 2.35 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 (quin, J = 3.3 Hz, 2 H), 1.66 (q, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.30 - 1.24 (m, 3 H).
THF(10 mL)およびMeOH(10 mL)中のエチル 3,3-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.5 g)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム(7.89 mL)を加えた。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、1 N HCl、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去して、Cap Y-1を茶色の固形物(0.43 g)として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 2.57 - 2.40 (m, 2 H), 2.39 - 2.25 (m, 2 H), 2.07 - 2.02 (m, J = 3.2, 3.2, 3.2, 3.2 Hz, 2 H), 1.69 (q, J = 3.0 Hz, 1 H).
Cap Y-2: (1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
Cap Y-3: (1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
メチル シクロペンタ-3-エンカルボキシレート(0.41 g)／ジグリム(6 mL)溶液に、ジグリム(15 mL)中のナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(2.5 g, 16.40 mmol)の溶液を、180℃浴の中でシリンジポンプを介して0.5 mL/hで加えた。次いで、別量のジグリム(18 mL)中のナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(2.5 g)を1.0 mL/hの速度で加えた。添加後、該溶液を冷却し、該反応混合液をエーテルで希釈し、水(3 x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。残留物をMeOH(5 mL)に溶解させ、1N NaOH(15 mL)を加え、該混合液を24時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(2 x)で抽出し、水層を6 N HClで酸性化し、EtOAc(2 x)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、1 N HCl、水(2 x)、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。trans-およびcis-異性体をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。
Cap Y-2: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.08 - 2.78 (m, 1 H), 2.47 - 2.19 (m, 4 H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2 H).
Cap-Y-3: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.31 - 3.16 (m, 1 H), 2.50 - 2.40 (m, 2 H), 2.40 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 1.98 (m, 2 H).
Cap Y-4: 2-(2-フルオロエトキシ)-2-メチルプロパン酸
アセトン(60 mL)中の2-フルオロエタノール(2 g)の冷たい(0〜5℃)撹拌溶液に、NaOH(5.0 g)を加え、次いでクロロホルム(10 mL)を10分かけて滴加した。該反応混合液を氷浴中において1時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。固形物を濾過し、MeOHで洗った。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、氷冷の1 N HCl、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物を硫酸(30 mL)に溶解させ、60℃で4時間加熱し、冷却した。該反応混合液をEtOAcで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該溶媒を除去し、残留物を25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM)で精製して、Cap Y-4を得た: 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.73 - 4.59 (m, 1 H), 4.59 - 4.45 (m, 1 H), 3.81 - 3.68 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H).
Cap Y-5〜Cap Y-7を、Cap Y-4の合成について記載された方法に従って製造した。
Cap Y-5: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.75 - 6.15 (1 H, m), 3.74 (2 H, td, J = 13.49, 4.14 Hz), 1.53 (6 H, s).
Cap Y-6: 2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン酸
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.94 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.54 (s, 6 H).
Cap Y-7: 2-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 - 7.00 (m, 4 H), 1.59 (s, 6 H).
Cap N-1: 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸
エチル 2-(4-オキソシクロヘキシル)アセテート(0.4 g)／DCM(5 mL)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.881 mL)およびEtOH(0.038 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、エチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセテート(0.4 g)を得た。THF/MeOH(2 mL)中のエチル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アセテートの溶液に、1N NaOH(1 mL)を加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を濃縮した後、EtOAcで希釈し、1N HClで酸性化した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸を黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.13 (1 H, br. s.), 2.06 - 2.28 (3 H, m), 1.92 - 2.03 (1 H, m), 1.72 - 1.91 (4 H, m), 1.31 - 1.48 (1 H, m), 1.10 - 1.31 (2 H, m).
Cap N-2: 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸
ラセミ体の3-オキソシクロペンタンカルボン酸(1.28 g)／DCM(5 mL)溶液に、DCM(5 mL)中の(S)-1-フェニルエタノール(1.281 g)、DCC(2.061 g)およびDMAP(0.122 g)を、0℃にてゆっくりと加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、固形物を濾去し、濾液を飽和NaHCO3、水、クエン酸、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、(S)-1-フェニルエチル 3-オキソシクロペンタンカルボキシレートのジアステレオマー混合物(1 g)を得た。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 255.15, RT = 3.245分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.91 (1 H, qd, J=6.61, 2.26 Hz), 3.06 - 3.24 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.27 - 2.41 (2 H, m), 2.13 - 2.25 (2 H, m), 1.56 (3 H, dd, J=6.53, 1.00 Hz).
(S)-1-フェニルエチル 3-オキソシクロペンタンカルボキシレート(1 g)／DCM溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(1.746 mL)およびEtOH(0.075 mL)を加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-1-フェニルエチル 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレートを得た。 LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 277.16, RT = 3.8分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 7.29 - 7.41 (5 H, m), 5.91 (1 H, q, J=6.69 Hz), 2.97 - 3.12 (1 H, m), 2.30 - 2.51 (2 H, m), 1.96 - 2.26 (4 H, m), 1.53 - 1.58 (3 H, m). 該2つのジアステレオマーをキラルカラムクロマトグラフィー(ChiralCel OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm, 移動相: 90％ ヘプタン/0.1％DEA/10％EtOH, 流速: 1.0 mL/分)により分割した: ジアステレオマー-1: Rt = 3.58分； ジアステレオマー-2: Rt = 4.06分.
(S)-1-フェニルエチル 3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート(ジアステレオマー-1またはジアステレオマー-2, 0.15 g)／エタノール(5 mL)の溶液に、10％ Pd-Cを加えた。該反応混合液を、室温でH2下において16時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、濾液を濃縮して、3,3-ジフルオロシクロペンタンカルボン酸の対応するエナンチオマーを得た。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 2.97 - 3.08 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 1.93 - 2.23 (4 H, m).
Cap W-1
Cap W-1 工程a
DCM(5 mL)中のN-エチル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン, HCl(211 mg, 1.290 mmol)およびN,N-ジイソ-プロピルエチルアミン(0.674 mL, 3.87 mmol)の溶液に、0℃にて、メチル塩化オキサリル(0.124 mL, 1.290 mmol)／DCM(5 mL)溶液を滴加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌した後、水(50 mL)を加えた。有機層を分離し、1 N HClおよびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-1 工程a(239 mg)を無色の油状物として得た。
MeOH(4 mL)およびTHF(4 mL)中のこの油状物の溶液に、水酸化リチウム一水和物(94 mg)／水(4 mL)溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。その後、該溶液を2 M HCl(2 mL )で酸性化した。揮発性物質を除去した。残った水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-1(219 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.18 (2 H, q, J = 9.14 Hz), 3.51 - 3.61 (2 H, m), 1.24 - 1.31 (3 H, m).
Cap W-2
Cap W-2を、適切な出発物質を用いて、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより製造した。
Cap W-3
Cap W-3を、N-イソプロピルシクロプロパンアミンから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより製造した。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 172.1, Rt = 0.76分.
Cap W-4
Cap W-4を、4,4-ジフルオロピペリジン/HCl塩から出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (1 H, br. s.), 3.97 - 4.11 (2 H, m), 3.72 - 3.90 (2 H, m), 2.12 (4 H, dtt, J = 18.69, 12.57, 12.57, 6.23, 6.23 Hz).
Cap W-5
MeOHおよびTHF中のメチル 2-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(1.00g, 4.18 mmol)の溶液に、LiOH(8.36 mmol)／水の水溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した後、2 M HClで酸性化した。揮発性物質を減圧除去した。残った水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-5(806 mg)を得た。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 226.1, Rt = 0.743分.
Cap W-6
Cap W-6 工程a
酢酸(4 mL)中のオキセタン-3-オン(290 mg, 4.02 mmol)および4,4-ジフルオロピペリジン, HCl(1268 mg, 8.05 mmol)の溶液に、シアン化トリメチルシリル(1.073 mL, 8.05 mmol)を加えた。該反応混合液を60℃で5時間加熱し、DCM(20 mL)で希釈し、飽和Na2CO3(40 mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、1M NaOHおよびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残留油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物 Cap W-6 工程a(410 mg)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.84 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 4.67 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 2.54 (4 H, t, J = 5.65 Hz), 2.02 - 2.22 (4 H, m).
水(19.0 ml, 95 mmol)中のCap W-6 工程a(481 mg, 2.379 mmol)および水酸化ナトリウムの反応混合液を、100℃で12時間加熱し、冷却し、水(20 mL)で希釈し、エーテル(20 mL)で抽出した。水層を分離し、氷で冷却し、濃HClでpH = 4に酸性化した後、NaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-6(167 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.79 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 4.61 (2 H, d, J = 6.53 Hz), 2.64 (4 H, t, J = 5.65 Hz), 1.93 - 2.14 (4 H, m).
Cap W-7
Cap W-7を、N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパン-2-アミン, HClから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより製造した。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 214.1, Rt = 0.645分.
Cap W-8
Cap W-8を、cis-2,6-ジメチルモルホリンから出発して、Cap W-1の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.23 - 4.33 (1 H, m), 3.54 - 3.71 (3 H, m), 2.89 - 2.98 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd, J = 13.08, 10.72 Hz), 1.22 (3 H, d, J = 6.15 Hz), 1.15 - 1.20 (3 H, m).
Cap W-9
Cap W-9 工程a
氷浴において、DCM(50 mL)中の2,6-ジメチルモルホリン(cisおよびtransの混合物, 5.08 mL, 40 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.33 mL, 88 mmol)の溶液に、メチル塩化オキサリル(3.84 mL, 40.0 mmol)／DCM(50 mL)溶液を滴加した。該反応混合液を室温で30分間撹拌した後、水でクエンチした。分離した有機層を、1 N HClおよびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留油状物を、Biotage system(240 g シリカゲルカートリッジ)により精製して、グラジエント（30％〜60％ アセトン-ヘキサン）で溶出し、Cap W-9 工程a(Cis)を第1の溶出ピーク(主要)生成物、およびCap W-9 工程a(Trans)を第2の溶出(少量)生成物として得た。
Cap W-9 工程a (Cis): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34 - 4.38 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.61-3.64 (2 H, m), 3.50-3.54 (1 H, m), 2.87-2.92 (1 H, m), 2.46-2.51 (1 H, m), 1.20 - 1.24 (6 H, m).
Cap W-9 工程a (Trans): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 - 4.12 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.77 (1 H, dd, J = 13.08, 3.47 Hz), 3.52 (1 H, dd, J = 13.24, 3.31 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 13.24, 6.46 Hz), 3.19 (1 H, dd, J = 13.24, 5.67 Hz), 1.20 - 1.30 (6 H, m).
MeOHおよびTHF中のCap W-9 工程a(Trans)(1.49 g)の溶液に、予め製造した水中の水酸化リチウム一水和物(0.621 g)の溶液を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。該溶液を濃縮した後、2M HClで酸性化した。水層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートしてCap W-9(Trans)(1.43 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 4.00 - 4.09 (2 H, m), 3.70 (1 H, dd, J=13.16, 3.39 Hz), 3.60 (1 H, dd, J=13.32, 3.39 Hz), 3.22 - 3.32 (2 H, m), 1.21 (6 H, d, J = 6.46 Hz).
Cap W-10
Cap W-10 工程a
メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アクリレート(6.80 g, 28.9 mmol)、フッ化ナトリウム(0.121 g, 2.89 mmol)およびトルエン(150 mL)を含む3つ口フラスコを穏やかに還流加熱した。トリメチルシリル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(14.24 mL, 72.3 mmol)／トルエン(150 mL)溶液を、4時間かけて滴加した。該反応混合液をさらに3時間加熱した後、室温まで冷却し、0℃の飽和Na2CO3でクエンチした。水層を分離し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Cap W-10 工程a(7.95 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.47 (5 H, m), 5.54 (1 H, br. s.), 5.17 (2 H, s), 3.68 - 3.89 (3 H, m), 2.56 - 2.84 (1 H, m), 1.98 (1 H, br. s.).
Cap W-10 工程b
THF中のCap W-10 工程a(7.12 g, 24.96 mmol)、ジ-t-ブチル ジカーボネート(6.54 g, 30.0 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(0.610 g, 4.99 mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を水でクエンチし、室温で30分間撹拌し、EtOAcで抽出した。水層を分離し、NaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Cap W-10 工程b(9.44 g)を粘稠性の油状物として得た。LC/MS (条件W-1): [M+Na]+ 408.12, Rt = 2.077分.
MeOHおよびTHF中のCap W-10 工程b(9.44 g, 24.50 mmol)、3 M 水酸化ナトリウム(40.8 mL, 122 mmol)の混合液を、室温で18時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた溶液を水(50 mL)で希釈し、濾過し、次いで濾過物をエーテルで抽出した。水層を、撹拌しながら、2 N HClを用いてpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してCap W-10(5.43 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, MEOD-d4) δ ppm 2.39 - 2.59 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (1 H, m), 1.43 - 1.52 (9 H, m).
Cap W-11
Cap W-11 工程a
3,3-ジフルオロアゼチジン, HCl(0.775 g, 5.98 mmol)／DCM(5 mL)の溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.834 mL, 5.98 mmol)を加え、次いでメチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(0.806 g, 6.58 mmol)／DCM(5 mL)を滴加した。該反応液を室温で18時間撹拌した。該反応溶液を、1 N HCl(2 x 25 mL)、飽和NaHCO3(2 x 25 mL)で洗った後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap W-11 工程a(1.015 g)を白色の結晶性固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.84 (2 H, td, J = 11.67, 1.98 Hz), 4.46 (2 H, td, J = 11.83, 1.98 Hz), 3.88 (3 H, s).
Cap W-11 工程a(0.850 g, 4.75 mmol)／EtOH(5 mL)溶液に、0℃にて22.5％ KOH水溶液(1.183 mL, 4.75 mmol)を加えた。該反応液を1時間撹拌した後、濃HClで酸性化した。得られた混合液を濃縮し、固形物をDCMで洗った。濾液を濃縮して、Cap W-11(0.205 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1 H, br. s.), 4.82 (2 H, td, J = 12.44, 0.76 Hz), 4.41 (2 H, td, J = 12.44, 0.76 Hz).
Cap W-12
Cap W-12 (S)-2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソ酢酸を、(S)-3-フルオロピロリジン, HClから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1 H, br. s.), 5.36 (1 H, d, J = 53.10 Hz), 3.46 - 3.93 (4 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m).
Cap W-13
Cap W-13を、4-フルオロピペリジン, HClから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (1 H, br. s.), 4.93 (1 H, d, J = 47.90 Hz), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 4.02 - 4.11 (1 H, m), 3.79 - 3.89 (1 H, m), 3.45 - 3.53 (1 H, m), 1.78 - 2.09 (4 H, m).
Cap W-14
Cap W-14を、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 5.77 - 6.00 (2 H, m), 4.50 - 4.60 (2 H, m), 4.18 - 4.36 (2 H, m).
Cap W-15
Cap W-15を、2,2-ジメチルモルホリンから出発して、Cap W-10の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, MEOD-d4) δ ppm 3.70 - 3.84 (2 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 3.47 - 3.54 (1 H, m), 3.45 (1 H, s), 3.36 (1 H, s), 1.20 - 1.30 (6 H, m).
Cap L-1
Cap L-1 工程a
クロロギ酸メチル(0.127 mL, 1.644 mmol)を、CH2Cl2(5 mL)中のベンジル 1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボキシレート, TFA(0.35 g, 1.096 mmol)およびDIEA(0.574 mL, 3.29 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2(15 mL)で希釈した後、NaHCO3およびブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Cap L-1 工程a(180 mg)を得た。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 264.2, Rt = 2.58分. 1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 7.43 - 7.28 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 3.75 - 3.56 (m, 3 H), 3.00 - 2.87 (m, 3 H), 1.76 - 1.56 (m, 2 H), 1.26 (br. s., 2 H).
Cap L-1 工程a(180 mg)をMeOH(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(36.4 mg)を充填した。該懸濁液をN2でフラッシュし、室温でH2下において16時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、溶媒を減圧下において除去して、Cap L-1(100 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) 10.65 (br. s., 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.85 - 1.41 (m, 2 H), 1.40 - 1.09 (m, 2 H).
Cap L-2
Cap L-2 工程a
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.473 mL, 2.57 mmol)を、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(300 mg, 1.166 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加えた後、EtOH(0.020 mL)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。
該反応混合液をDCM(10 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Cap L-2 工程a(201 mg)を得た。 1H NMR 500MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 - 4.81 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.38 - 3.12 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.27 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 9H).
LiOH(34.3 mg, 1.432 mmol)／水(3.00 mL)の溶液を(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(200 mg)／THF(3 mL)の溶液に加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗った。その後、水層を1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-2を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br. s., 1 H), 4.90 - 4.69 (m, 1 H), 4.19 - 3.91 (m, 1 H), 3.22 - 2.98 (m, 1 H), 2.49 - 2.14 (m, 2 H), 1.98 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.48 - 1.33 (m, 9 H).
Cap L-3
(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 3.87 mmol)およびNa2CO3(0.240 g)を1 N NaOH(3.87 mL, 3.87 mmol)に溶解させ、該溶液を0℃まで冷却した。クロロギ酸メチル(0.315 mL)を滴加し、該溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、Et2Oで洗った。有機層を1 N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-3(0.41 g)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.48 - 3.37 (m, 2 H), 2.16 - 1.99 (m, 1 H), 1.96 - 1.80 (m, 3 H), 1.43 (m, 3 H).
Cap L-4
DCM(10 mL)中の(S)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.42 g, 3.25 mmol)およびBOC2O(0.906 mL, 3.90 mmol)の撹拌溶液に、Et3N(0.680 mL, 4.88 mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。該反応液を水およびEtOAcの層間に分配した。有機層を除去した。水層をEtOAc(10 mL)と混合し、該二相性混合液のpHを10％ KHSO4で酸性化した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してCap L-4(0.57 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.36 (s, 1 H), 3.45 - 3.28 (m, 2 H), 2.13 - 1.98 (m, 1 H), 1.91 - 1.74 (m, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.39 - 1.29 (m, 9 H).
Cap L-5
THF(5 mL)中のエチル 1-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(0.180 g, 1.039 mmol)およびCDI(0.177 g, 1.091 mmol)の混合液を、室温で15時間撹拌した後、15時間還流加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.2 g)を得た。LiOH(0.048 g)／水(3 mL)の溶液を、エチル 1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.2 g, 1.004 mmol)／THF(5 mL)の溶液に加え、得られた混合液を、室温で16時間激しく撹拌した。次いで、該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗った。その後、水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-5(60 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.83 (br. s., 1 H), 4.30 - 4.20 (m, 2 H), 3.65 - 3.56 (m, 2 H), 1.41 - 1.33 (m, 2 H), 1.25 - 1.19 (m, 2 H).
Cap L-6
Cap L-6 工程a
THF(5 mL)中のNaH(0.200 g, 5.00 mmol)の懸濁液に、1,3-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル ピリジン-2-イルカーボネート(0.5 g, 4.54 mmol)を加えた。1時間撹拌した後、該溶液をジピリジン-2-イルカーボネート(0.982 g, 4.54 mmol)／THF(5 mL)溶液に、カニューレによって移した。得られたスラリーを室温で終夜撹拌した。それをEtOAcで希釈し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Cap L-6 工程aを油状残留物として得た。
ベンジル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート, HCl(118 mg)およびCap L-6 工程a(180 mg)を、DIEA(0.136 mL)の存在下においてDCM(5 mL)中で合わせ、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルで精製して、Cap L-6 工程b(150 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.58 (br. s., 1H), 5.13 (s, 2H), 4.72 - 4.42 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 3H), 1.19 (d, J=1.7 Hz, 2H).
Cap L-6 工程b
Cap L-6 工程b(150 mg)をMeOH(5 mL)に溶解し、10％ Pd/C(24.4 mg)を入れた。該反応混合液をH2下において室温で16時間撹拌した。触媒を濾過し、揮発性物質を除去して、Cap L-6(105 mg)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (br. s., 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 4.73 - 4.49 (m, 4 H), 1.39 (br. s., 3 H), 1.27 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 0.96 (br. s., 2 H).
Cap L-7
Cap L-7 工程a
ピペリジン-1-カルボニルクロリド(1.599 mL)を、DCM(15 mL)中のメチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(1 mL)およびDIEA(3.04 mL)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、有機層を1N HCl、水およびブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、Cap L-7 工程a(0.75 g)を得た。
LiOH(0.158 g, 6.60 mmol)／水(5 mL)の溶液を、1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル ピペリジン-1-カルボキシレート(0.75 g)／THF(10 mL)溶液に加え、得られた二相性混合液を室温で16時間激しく撹拌した。その後、該反応混合液を水で希釈し、EtOAcで洗った。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-7(0.65 g)を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H), 3.31 (br. s., 4 H), 1.58 - 1.50 (m, 2 H), 1.48 - 1.40 (m, 4 H), 1.34 - 1.28 (m, 2 H), 1.15 - 1.10 (m, 2 H).
Cap L-8
Cap L-8を、ジメチルカルバミン酸クロリドから出発して、Cap L-7の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) ppm 12.48 (br. s., 1 H), 2.82 (d, J = 9.0 Hz, 6 H), 1.34 - 1.29 (m, 2 H), 1.15 - 1.10 (m, 2 H).
Cap L-9
Cap L-9 工程a
メチル 1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート(0.741 mL, 8.61 mmol)の溶液に、DCM(15 mL)中のジイソプロピルカルバミン酸クロリド(1.550 g, 9.47 mmol)およびDIEA(2.256 mL, 12.92 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、DCMで希釈し、有機層を1 N HCl、水およびブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、Biotage(15％〜30％ EtOAc/ヘキサン； 25 g カラム)により精製して、Cap L-9 工程a(0.66 g)を得た。
LiOH(0.130 g, 5.43 mmol)／水(3 mL)の溶液を、Cap L-9 工程a(0.66 g, 2.71 mmol)／THF(15 mL)の溶液に加え、得られた黄色味を帯びた混合液を室温で3時間撹拌した後、EtOAc および水で希釈した。水層を、1 N HClでpH〜2まで酸性化した後、EtOAc(3 x)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-9(0.12 g)を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br. s., 1 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 1.36 - 1.27 (m, 2 H), 1.18 - 1.08 (m, 14 H).
Cap L-10
THF(10 mL)中の1-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(0.5 g, 2.323 mmol)の撹拌した冷たい(氷浴)溶液に、NaH(60％油懸濁液)(0.465 g, 11.61 mmol)をN2下において加え、次いでMeI(1.16 mL, 18.58 mmol)を加え、該混合液をN2下において室温で3日間撹拌した。該混合液を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(20 mL)で洗った。水相をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、1M Na2S2O3、ブラインで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、Cap L-10(0.37 g)まで濃縮した。 1H NMR (400MHz, DMF) ppm 11.84 (s, 1 H), 3.02 (s, 2 H), 2.34 (d, J = 16.6 Hz, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.63 (br. s., 2 H), 0.39 (br. s., 2 H).
Cap L-11
Cap L-11を、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールから出発して、Cap L-6の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 8.25 - 7.89 (m, 1 H), 5.26 (spt, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.35 - 1.27 (m, 5 H), 1.08 - 0.95 (m, 2 H).
Cap L-12
Cap L-12 工程a
DCM(10 mL)中のCap L-2 工程a(0.3 g, 1.074 mmol)の混合液に、HCl(4 N／ジオキサン, 2 mL, 8.00 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、Cap L-12 工程a(0.23 g)を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (br. s., 2 H), 4.44 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.85 - 3.75 (m, 3 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 3.17 - 3.00 (m, 1 H), 2.68 - 2.51 (m, 2 H), 2.48 - 2.25 (m, 2 H).
Cap L-12 工程b
DCM(2 mL)中のCap L-12 工程a(75 mg, 0.348 mmol)およびDIEA(0.152 mL, 0.870 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.030 mL, 0.383 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(10 mL)で希釈し、H2Oおよびブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-12 工程b(80 mg)を得た。
Cap L-12 工程b(80 mg, 0.337 mmol)／THF(3 mL)溶液に、LiOH(16.15 mg, 0.675 mmol)／水(0.5 mL)溶液を加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をH2O(10 mL)で希釈し、Et2O(15 mL)で洗った。次いで、水層を1 N HClでpH〜2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-12(48 mg)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (1 H, br. s.), 4.75 - 4.93 (1 H, m), 3.95 - 4.14 (1 H, m), 3.55 - 3.70 (3 H, m), 3.20 - 3.10 (1 H, t, J = 12.17 Hz), 2.52 - 2.36 (2 H, d, J = 12.55 Hz), 2.29 (1 H, br. s.), 2.03 (1 H, d, J = 14.05 Hz).
Cap L-13
THF(20 mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(1.01 g, 5.02 mmol)の撹拌した冷たい溶液に、60％水素化ナトリウム(1.004 g, 25.10 mmol)およびヨードメタン(5.70 g, 40.2 mmol)を加え、該混合液をN2下において室温で3日間撹拌した。該混合液を水およびEtOAcで希釈した。水相をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1 M Na2S2O3、ブラインで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-13を白色の結晶性固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.79 - 2.94 (3 H, m), 1.70 (2 H, br. s.), 1.36 - 1.50 (9 H, m), 1.11 - 1.34 (2 H, m).
Cap L-14
Cap L-14 工程a
DMF(5 mL)中のCap L-13(1.05 g, 4.88 mmol)、K2CO3(1.348 g, 9.76 mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(0.876 g, 5.12 mmol)の反応混合液を室温で18時間撹拌した。該混合液をEtOAcおよび水の層間に分配し、有機抽出物をブラインで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、Cap L-14 工程a(1.44 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.23 (2 H, m), 2.82 - 2.90 (3 H, m), 1.49 - 1.82 (2 H, m), 1.32 - 1.46 (9 H, m), 1.06 - 1.28 (2 H, m).
Cap L-14 工程b
Cap L-14 工程a(1.40 g, 4.58 mmol)／DCM(10 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、Cap L-14 工程b(1.96 g)を得た。
Cap L-14 工程c
DCM(5 mL)中のCap L-14 工程b(0.93 g)およびTEA(1.502 mL)の冷たい撹拌溶液に、塩化アセチル(0.508 g, 6.47 mmol)を加え、該混合液を室温で2.5時間撹拌した。該混合液をDCMで希釈し、水、1 N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、Cap L-14 工程c(0.89 g)を得た。
EtOH(10 mL)およびEtOAc(10.00 mL)中のベンジル Cap L-14 工程c(440 mg, 1.050 mmol)の溶液に、10％ Pd-C(80 mg, 0.075 mmol)を加え、該混合液を1 atmのH2にて72時間水素化した。該混合液を濾過し、EtOHで洗った。濾液を合わせて、乾固するまで濃縮して、Cap L-14 (277 mg)をオフホワイト色の結晶性粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.29 (1 H, br. s.), 2.95 (3 H, s), 2.04 - 2.19 (3 H, m), 1.85 - 1.93 (1 H, m), 1.56 - 1.68 (1 H, m), 1.33 - 1.43 (1 H, m), 1.26 - 1.33 (1 H, m).
Cap L-15
Cap L-15を、適切な出発物質から、Cap L-13の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br. s., 1 H), 2.83 - 2.65 (m, 3 H), 2.42 - 2.20 (m, 4 H), 2.02 - 1.89 (m, 1 H), 1.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.42 - 1.23 (m, 9 H).
Cap L-16
Cap L-16は、適切な出発物質から、Cap L-14の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (1 H, br. s.), 2.92 (3 H, s), 2.55 - 2.67 (2 H, m), 2.21 - 2.32 (2 H, m), 2.07 - 2.10 (3 H, m), 2.00 - 2.07 (1 H, m), 1.67 - 1.82 (1 H, m).
Cap L-17
Cap L-17 工程a
メチル 2,4-ジブロモブタノエート(2.60 g, 10.00 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、ナトリウム 1,2,4-トリアゾール-1-イド(1.012 g, 10.00 mmol)を、N2下において0℃で加えた。該反応混合液を0〜5℃で30分間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。該粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル Cap L-17 工程a(279 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46-1.61 (2H, m, 3a,4a-CH2), 1.71-1.82 (2H, m, 3b,4b-CH2), 3.57 (3H, s, 7-OCH3), 7.80 (1H, s, 6-CH), 8.13 (1H, s, 5-CH).
Cap L-17 工程a(174 mg)／MeOH(2 mL)溶液に、1N NaOH(1.041 mL)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を濃縮し、残留物をEtOHで処理し、乾固するまで濃縮して、Cap L-17を得た。 1H NMR (500MHz, MEOD-d4) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 1.77 - 1.67 (m, 2 H), 1.47 - 1.36 (m, 2 H).
Cap N-3
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のエチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(0.05 g)の溶液に、1 N NaOH(1 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、Cap N-3(0.042 g)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 - 4.73 (2 H, m), 2.50 (1 H, tt, J=11.01, 3.54 Hz), 2.30 - 2.41 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (4 H, m), 1.54 - 1.69 (2 H, m).
Cap N-4
エーテル(10 mL)に、LiAlH4(0.369 g, 9.73 mmol)をN2下にて加え、次いでエチル シクロヘキサ-1-エンカルボキシレート(1 g, 6.48 mmol)／エーテル(4 mL)を、N2下において0℃にて滴加した。添加後、該反応混合液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。該反応混合液を、0℃にて6 mLのEtOAc、次いで3 mLの水を加えることにより、慎重にクエンチした。該固形物を濾過し、DCMで洗った。濾液を濃縮して油状物を得た。該粗生成物を、40 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜80％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、シクロヘキサ-1-エン-1-イルメタノール(0.66 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.57 (1 H, tt, J=3.51, 1.63 Hz), 4.60 (1 H, t, J=5.65 Hz), 3.70 - 3.81 (2 H, m), 1.97 (2 H, dtt, J=7.84, 3.86, 3.86, 1.88, 1.88 Hz), 1.87 - 1.94 (2 H, m), 1.46 - 1.64 (4 H, m).
シクロヘキサ-1-エン-1-イルメタノール(0.6 g, 5.35 mmol)／DCE(5 mL)溶液に、0℃にて、1 N ジエチル亜鉛／ヘキサン(8.56 mL)を加え、該反応混合液を10分間撹拌した後、クロロヨードメタン(1.242 ml, 17.12 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAcおよび1 N HClで希釈し、有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物を25 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜40％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イルメタノール(0.12 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.27 - 3.38 (2 H, m), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 1.54 - 1.78 (2 H, m), 1.11 - 1.37 (4 H, m), 0.81 (1 H, dddd, J=9.16, 7.22, 5.46, 1.51 Hz), 0.46 (1 H, dd, J=9.29, 4.52 Hz), 0.24 (1 H, t, J=5.02 Hz).
アセトニトリル(3 mL)およびCCl4(3 mL)中のビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イルメタノール(0.12 g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.610 g, 2.85 mmol)／水(4 mL)を加え、次いで塩化ルテニウム(III)(4.14 mg, 0.020 mmol)を固体で加えた。該反応混合液を、室温で16時間激しく撹拌した。該反応液を水で希釈し、DCM(3 x)で抽出した。有機相を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した後、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物を12 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜15％ MeOH／塩化メチレンの20分のグラジエントで溶出して、Cap N-4(0.06 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.46 - 2.58 (1 H, m), 1.86 - 2.00 (1 H, m), 1.69 - 1.77 (1 H, m), 1.59 - 1.69 (1 H, m), 1.45 (1 H, dd, J=9.79, 4.02 Hz), 1.24 - 1.37 (3 H, m), 1.13 - 1.24 (1 H, m), 0.86 - 0.94 (1 H, m), 0.73 (1 H, dd, J=7.03, 4.02 Hz).
Cap N-5
DME(5 mL)およびエーテル(30 mL)中のメチル ブタ-3-エノエート(1.0 g, 10 mmol)および亜鉛-銅カップル(2.0 g, 15.5 mmol)の反応混合液に、トリクロロ塩化アセチル(2.98 mL, 26.7 mmol)をN2下において室温で加えた。該反応混合液を室温で2.5日間撹拌した。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、DCMで洗った。濾液を濃縮し、80 g シリカゲルカートリッジ（0〜60％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した）により精製して、メチル 2-(2,2-ジクロロ-3-オキソシクロブチル)アセテート(1.0 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.66 - 3.70 (3 H, m), 3.42 - 3.55 (1 H, m), 3.23 - 3.39 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=17.82, 8.78 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=16.94, 6.65 Hz), 2.67 (1 H, dd, J=16.94, 8.16 Hz).
AcOH(5 mL)中のメチル 2-(2,2-ジクロロ-3-オキソシクロブチル)アセテート(0.6 g)の反応混合液に亜鉛粉末(0.929 g)を加えた。該反応混合液を100℃で15時間撹拌した。
該反応混合液を室温まで冷却した後、EtOAcで希釈し、氷冷の飽和NaHCO3を用いて0℃にて慎重に中和した。水相をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗物質を40 g シリカゲルカートリッジ（0〜90％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出した）により精製して、メチル 2-(3-オキソシクロブチル)アセテート(0.27 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.63 (3 H, s), 3.12 - 3.27 (2 H, m), 2.68 - 2.81 (3 H, m), 2.56 - 2.64 (2 H, m).
メチル 2-(3-オキソシクロブチル)アセテート(0.17 g)／CH2Cl2(3.6 mL)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.485 mL, 2.63 mmol)およびEtOH(0.021 mL)を加えた。得られた溶液を、室温で16時間撹拌した。
該反応混合液を飽和NaHCO3およびDCMで希釈した。有機相を水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、メチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)アセテート(0.19 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.69 (3 H, s), 2.70 - 2.85 (2 H, m), 2.47 - 2.58 (3 H, m), 2.17 - 2.35 (2 H, m).
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のメチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)アセテート(0.19 g)の溶液に、10 N NaOH(1 mL)を加えた。得られた溶液を、室温で13時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させてCap N-5(0.17 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 10.28 (1 H, br. s.), 2.69 - 2.86 (2 H, m), 2.56 - 2.60 (2 H, m), 2.44 - 2.56 (1 H, m), 2.19 - 2.35 (2 H, m).
Cap N-6
N,N-ジメチルアセトアミド(3.5 mL)中のエチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.47 mL, 2.94 mmol)およびジブロモジフルオロメタン(0.54 mL, 5.88 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.54 g, 5.88 mmol)／N,N-ジメチルアセトアミド(3.5 mL)を、N2下において0℃で15分かけて滴加した。該反応混合液を周囲温度で1時間撹拌した後、亜鉛(0.384 g, 5.88 mmol)を1分かけて加えた。該混合液を室温で20分間撹拌した後、70℃で16時間加熱した。該反応液をDCMで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濾液を飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮した。該粗生成物を40 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜20％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、エチル 4-(ジフルオロメチレン)シクロヘキサンカルボキシレート(0.015 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.10 - 4.20 (2 H, m), 2.35 - 2.52 (3 H, m), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 1.79 - 1.93 (2 H, m), 1.48 - 1.63 (3 H, m), 1.25 - 1.31 (3 H, m).
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のエチル 4-(ジフルオロメチレン)シクロヘキサンカルボキシレート(0.015 g)の溶液に、1 N NaOH(0.735 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させてCap N-6(0.013 g)を白色の固形物として得た。
Cap N-7
エチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(0.15 g, 0.892 mmol)／ジグリム(3 mL)溶液に、ジグリム(5 ml)中のナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(0.544 g, 3.57 mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して0.5 ml/hで150℃にて加えた。該反応液を室温まで冷却した後、DCMで希釈し、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を40 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜20％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、エチル 1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.09 - 4.19 (2 H, m), 2.29 - 2.45 (1 H, m), 1.89 - 2.03 (2 H, m), 1.55 - 1.72 (5 H, m), 1.45 - 1.54 (1 H, m), 1.31 - 1.39 (1 H, m), 1.21 - 1.30 (3 H, m), 0.84 - 0.94 (1 H, m).
THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のエチル 1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.015 g, 0.069 mmol)の溶液に、1 N NaOH(0.687 mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させてCap N-7(0.015 g)を白色の固形物として得た。
Cap N-8
0℃にて、エチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(0.08 g)／DCE(1 mL)の溶液に、クロロヨードメタン(0.110 mL, 1.522 mmol)を加え、次いで1 N ジエチル亜鉛／ヘキサン(0.761 mL, 0.761 mmol)を加えた。該反応液を0℃で1時間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよび1 N HClで希釈し、有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を25 g シリカゲルカートリッジに重層し、それを0〜6％ EtOAc／ヘキサンの20分のグラジエントで溶出して、エチル スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 - 4.18 (2 H, m), 2.32 (1 H, tq, J=11.01, 3.53 Hz), 1.85 - 1.93 (2 H, m), 1.53 - 1.74 (4 H, m), 1.28 - 1.35 (2 H, m), 1.22 - 1.28 (3 H, m), 0.28 (2 H, ddd, J=8.53, 5.52, 1.51 Hz), 0.17 - 0.25 (2 H, m).
THF(3 mL)およびMeOH(1 mL)中のエチル スピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.03 g, 0.165 mmol)の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム(0.165 mL)を加えた。該反応液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を1 N HClおよびEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、Cap N-8(0.02 g)を得た。
Cap P-16
溶媒不含の4,4-ジフルオロシクロヘキサノール(136 mg, 0.999 mmol)を、トルエン中のホスゲン(2.0 mL, 3.80 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。過剰量のホスゲンを慎重に除去して、Cap P-16をトルエンの溶液として得て、さらなる精製は行わずに用いた。
Cap P-17
蓋をしたバイアルにおいて、アセトニトリル(1.5 mL)中の4,4-ジフルオロピペリジン/HCl(158 mg)、ベンジル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(257 mg)およびTEA(0.279 mL)の撹拌した混合液を、85℃で終夜加熱した。該反応混合液を、乾固するまでエバポレートし、残留物をエーテルに溶解させ、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(0〜1％ MeOH／DCM)により精製して、ベンジル 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパノエート(33.7 mg)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 - 7.46 (5 H, m), 5.18 (2 H, s), 2.66 (4 H, t, J = 5.40 Hz), 1.86 - 2.08 (4 H, m), 1.36 (6 H, s). ベンジル 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパノエートを、水素化(10％ Pd/C, EtOAc)により脱ベンジル化して、Cap P-16をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.00 (4 H, br. s.), 2.18 - 2.43 (4 H, m), 1.45 (6 H, s).
Cap P-18
溶媒不含のBF3・OEt2(1.014 mL, 8.00 mmol)を、DCM(10 mL)中の4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(0.671 g, 5 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(1.937 g, 10.00 mmol)の冷たい(-78℃)撹拌溶液に滴加し、該混合液を徐々に室温まで昇温させ、室温で5時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(10 mL)でクエンチし、DCM(20 mL)で希釈した。有機層を分離し、0.25M HF水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、澄明な油状物(1.34 g)を得て、それをシリカゲルFCC(0〜2％ EtOAc／DCM)により精製して、メチル 2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパノエート(1.14 g)を無色の油状物として得た。
THF(4 mL)、MeOH(3 mL)および水(3 mL)中のメチル 2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパノエート(1.137 g, 4.81 mmol)の撹拌溶液を、60℃で終夜加熱した。MeOHおよびTHFをエバポレートし、水性残留物を酸性化し、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap P-18(0.997 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 - 2.30 (2 H, m), 1.92 - 2.03 (2 H, m), 1.78 - 1.87 (2 H, m), 1.66 - 1.75 (2 H, m), 1.32 (6 H, s).
Cap P-19
THF中のジイソプロピルアミン(304 mg, 3.00 mmol)およびブチルリチウム(1.20 mL, 3.00 mmol)から製造したLDAの溶液を、tert-ブチル シクロプロパンカルボキシレート(427 mg, 3.00 mmol)／THF(2 mL)の冷たい(-78℃)溶液に加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(268 mg, 2 mmol)／THF(0.5 mL)の溶液を滴加し、該混合液を-78℃で2時間撹拌し、終夜、室温まで昇温させた。該粗生成物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、tert-ブチル 1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキシレート(0.273 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 - 2.30 (2 H, m), 1.79 - 1.96 (4 H, m), 1.48 - 1.53 (2 H, m), 1.41 - 1.47 (9 H, m), 1.21 - 1.34 (1 H, m), 1.11 - 1.17 (2 H, m), 0.90 - 0.97 (2 H, m).
溶媒不含のTFA(0.446 mL, 5.79 mmol)を、tert-ブチル 1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキシレート(80 mg, 0.290 mmol)／DCM(1 mL)溶液に加え、該混合液を室温で1〜2時間撹拌した。該反応液を乾固するまでエバポレートして、Cap P-19(64 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09 - 2.29 (2 H, m), 1.84 - 2.00 (4 H, m), 1.57 (2 H, td, J = 13.85, 3.43 Hz), 1.34 - 1.40 (2 H, m), 1.10 - 1.15 (2 H, m).
Cap P-20
1-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(144 mg, 1 mmol)の溶液に、2M オキサリルジクロリド(1.0 mL, 2.0 mmol)／DCMを加え、次いで数滴のDMFを加えた。該反応混合液を、気体の発生が停止するまで(〜1時間)撹拌した。過剰量の塩化オキサリルおよびDCMをエバポレートして、メチル 1-(クロロカルボニル)シクロプロパンカルボキシレートを得た。メチル 1-(クロロカルボニル)シクロプロパンカルボキシレート／DCM(2 mL)の溶液に、4,4-ジフルオロピペリジン/HCl(173 mg)およびDIPEA(0.384 mL)を0℃にて加えた後、該反応混合液を室温まで昇温させた。該反応混合液をシリカゲルFCCにより精製して、Cap P-20を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 - 3.82 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.64 (2 H, t, J=5.42 Hz), 1.96 - 2.09 (4 H, m), 1.51 - 1.57 (2 H, m), 1.33 - 1.39 (2 H, m). メチル 1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)シクロプロパンカルボキシレートの加水分解(2 mLの1N NaOH, 1 mLのTHFおよび1 mLのMeOHにより)により、Cap P-20(194 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 - 3.73 (4 H, m), 1.97 - 2.10 (4 H, m), 1.59 - 1.65 (2 H, m), 1.42 - 1.48 (2 H, m).
Cap P-21
アセトニトリル(1 mL)およびCHCl3(1 mL)中の2-メチル-2-(4-オキソシクロヘキシル)プロパン酸(0.184 g, 1 mmol)およびDIPEA(0.192 mL, 1.100 mmol)の溶液に、臭化ベンジル(0.131 mL, 1.100 mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(0〜5％ EtOAC／DCM)により精製して、ベンジル 2-メチル-2-(4-オキソシクロヘキシル)プロパノエート(184 mg)を澄明な油状物として得て、それをCH2Cl2(2 mL)に溶解させ、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.442 mL, 2.40 mmol)で処理し、次いでEtOH(5.8 μL)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水、飽和NaClで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて黄色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルFCC(1:1 ヘキサン-DCM)により精製して、ベンジル 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メチルプロパノエート(143 mg)を澄明な油状物として得て、それを4時間バルーン圧下において水素化した(0.053 gの10％ Pd-C, EtOAc)。該懸濁液を濾過し、乾固するまでエバポレートして、Cap P-21を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 - 2.23 (2 H, m), 1.64 - 1.85 (5 H, m), 1.36 - 1.54 (2 H, m), 1.12 - 1.29 (6 H, m).
Cap P-22
2-tert-ブチル 2-エチル 5-オキソヘキサヒドロペンタレン-2,2(1H)-ジカルボキシレート(0.8 g, 2.70 mmol)／DCM(4 mL)の溶液にTFA(2.080 mL)を加え、該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、残留物をピリジン(5 mL)に溶解させ、脱炭酸が完了するまで4時間還流加熱した。ピリジンをエバポレートし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10％ EtOAC／DCM)により精製して、エチル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(エンド/エキソ異性体の混合物)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 - 4.18 (2 H, m), 2.85 - 3.02 (2 H, m), 2.69 - 2.80 (1 H, m), 2.44 - 2.56 (2 H, m), 2.20 - 2.36 (2 H, m), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.04 (1 H, dd, J = 19.45, 4.65 Hz), 1.66 - 1.80 (2 H, m), 1.22 - 1.31 (3 H, m).
-78℃まで冷却したエチル 5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(210 mg)／DCM(5 mL)の溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(11.89 mg, 0.054 mmol)および2,2,7,7-テトラメチル-3,6-ジオキサ-2,7-ジシラオクタン(287 mg, 1.391 mmol)を窒素下においてゆっくりと加えた。-78℃で30分間撹拌した後、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で16時間撹拌した。該反応液を、-78℃にて無水ピリジンで、次いで飽和NaHCO3でクエンチした後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-ペンタレン]-5'-カルボキシレート(エンド/エキソ異性体の混合物)を澄明な油状物として得た。
-78℃にて、ジイソプロピルアミン(0.176 mL, 1.248 mmol)およびブチルリチウム(0.499 mL, 1.248 mmol)から製造したLDA、HMPA(0.217 mL, 1.248 mmol)の溶液に、エチル ヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-ペンタレン]-5'-カルボキシレート(200 mg, 0.832 mmol)／THF(1 ml)の溶液を加えた。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、ヨードメタン(0.104 mL, 1.665 mmol)／THF(1 mL)の溶液を加えた。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、3時間かけて0℃まで昇温させた。該反応混合液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製した。単離された主要な異性体生成物は、(3a'R,5's,6a'S)-エチル 5'-メチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-ペンタレン]-5'-カルボキシレート(89 mg)であった。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 - 4.18 (2 H, m), 3.86 - 3.95 (4 H, m), 2.62 - 2.74 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 1.83 - 1.96 (4 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 1.25 - 1.29 (3 H, m), 1.21 (3 H, s).
アセトン(3 mL)および水(1 mL)中の(3a'R,5's,6a'S)-エチル 5'-メチルヘキサヒドロ-1'H-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-ペンタレン]-5'-カルボキシレート(89 mg, 0.350 mmol)およびPPTS(22 mg, 0.088 mmol)の撹拌溶液を、4時間還流加熱した。アセトンをエバポレートし、残留物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaClで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2s,3aR,6aS)-エチル 2-メチル-5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13 (2 H, q, J = 7.12 Hz), 2.82 - 2.93 (2 H, m), 2.44 - 2.54 (2 H, m), 2.11 - 2.19 (2 H, m), 1.90 - 2.02 (4 H, m), 1.28 - 1.31 (3 H, m), 1.23 - 1.28 (3 H, m).
DCM(2 mL)中の(2s,3aR,6aS)-エチル 2-メチル-5-オキソオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(63 mg, 0.300 mmol)の冷たい(0℃)溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(133 μL)、次いでEtOH(3 μL)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を室温で18時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして、黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2s,3aR,6aS)-エチル 5,5-ジフルオロ-2-メチルオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレート(58 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.11 - 4.20 (2 H, m), 2.71 - 2.84 (2 H, m), 2.28 (2 H, qd, J = 13.58, 9.31 Hz), 1.86 - 1.99 (6 H, m), 1.26 - 1.31 (3 H, m), 1.17 - 1.25 (3 H, m).
THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中の(2s,3aR,6aS)-エチル 5,5-ジフルオロ-2-メチルオクタヒドロペンタレン-2-カルボキシレートの溶液に、LiOH(25.1 mg)／水(0.5 mL)の溶液を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。標準的な酸系後処理を行い、抽出によって単離して、Cap P-22(42 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 - 2.85 (2 H, m), 2.21 - 2.36 (2 H, m), 1.88 - 2.01 (6 H, m), 1.25 - 1.27 (3 H, m).
Cap P-23
THF(3 mL)中のベンジル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(0.748 g, 2.91 mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(0.260 g, 2.60 mmol)およびインジウム(0.341 g, 2.97 mmol)の撹拌した懸濁液を、6時間超音波処理した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、エーテルで抽出し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル 2-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエートを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.43 (5 H, m), 5.18 (2 H, s), 3.51 - 3.61 (2 H, m), 2.41 (2 H, t, J = 7.10 Hz), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 1.35 - 1.47 (8 H, m). ベンジル 2-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエートをトリエチルシラン(0.415 mL, 2.60 mmol)に溶解させ、TFA(0.200 mL, 2.60 mmol)で処理し、該反応混合液を室温で16時間撹拌した後、乾固するまでエバポレートして、ベンジル 2-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロパノエートを得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.41 (5 H, m), 5.22 (1 H, d, J = 12.66 Hz), 5.10 (1 H, d, J = 12.51 Hz), 3.91 - 4.01 (1 H, m), 3.53 (1 H, dd, J = 11.22, 1.75 Hz), 3.39 (1 H, td, J = 11.56, 2.37 Hz), 1.82 - 1.92 (1 H, m), 1.44 - 1.59 (4 H, m), 1.30 - 1.41 (1 H, m), 1.19 - 1.25 (3 H, m), 1.11 - 1.19 (3 H, m). EtOAc(5 mL)中の10％ Pd-C(16.63 mg)およびベンジル 2-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロパノエート(82 mg, 0.313 mmol)を撹拌した懸濁液を、H2下において6時間撹拌した後、濾過し、濃縮して、Cap P-23(54 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.09 - 4.19 (1 H, m), 3.48 - 3.57 (1 H, m), 3.33 - 3.42 (1 H, m), 1.88 - 1.97 (1 H, m), 1.71 (1 H, d, J = 13.12 Hz), 1.47 - 1.65 (3 H, m), 1.29 - 1.40 (1 H, m), 1.23 - 1.27 (3 H, m), 1.14 - 1.20 (3 H, m).
Cap P-24
0℃に冷却したアセトニトリル(5 mL)中のエチル 2-オキソプロパノエート(0.581 g, 5 mmol)および2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(0.521 g, 5.00 mmol)の溶液に、BF3・OEt2(0.063 mL, 0.500 mmol)を加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチし、エーテル/ヘキサン(1:1, 20 mL)で希釈した。有機層を水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、エチル 2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート(681 mg)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.31 (2 H, q, J = 7.07 Hz), 3.48 - 3.58 (4 H, m), 1.55 (3 H, s), 1.35 (3 H, t, J = 7.17 Hz), 1.22 (3 H, s), 0.69 - 0.75 (3 H, m). エチル 2,5,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート(90 mg)をけん化して(1 N NaOH, MeOH-THF)、Cap P-24(69 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 - 3.64 (4 H, m), 1.63 (3 H, s), 1.23 (3 H, s), 0.78 (3 H, s).
Cap P-25
0℃にて、6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(222 mg, 1.680 mmol)／DMF(2 mL)の溶液に、60％ NaH(81 mg, 2.02 mmol)を加え、該混合液を室温まで昇温させ、室温で30分間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(345 mg, 2.016 mmol)／DMF(1 ml)の溶液を加え、該混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、水でクエンチした。該粗生成物をシリカゲルFCC(20％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピランを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.41 (5 H, m), 4.53 - 4.64 (3 H, m), 3.90 (1 H, dd, J=12.05, 2.51 Hz), 3.56 - 3.65 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.43 (3 H, s), 1.97 - 2.14 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (1 H, m), 1.48 - 1.60 (1 H, m).
AcOH(10 mL)および水(5 mL)中の5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン(317 mg, 1.426 mmol)の溶液を、55℃で12時間加熱した後、乾固するまでエバポレートして、5-ベンジルオキシオキシテトラヒドロピラン-2-オール(300 mg)を得た。5-ベンジルオキシオキシテトラヒドロピラン-2-オールをDCM(3 mL)に溶解させ、DIPEA(0.374 mL, 2.139 mmol)および無水酢酸(218 mg, 2.139 mmol)で処理した。該混合液を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、5-(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテート(281 mg)を澄明な油状物として得た。
DCM(5 mL)中の5-(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセテート(281 mg, 1.123 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(783 mg, 4.49 mmol)の溶液に、-78℃にて、BF3・OEt2(0.228 mL, 1.796 mmol)を加えた。該反応混合液を徐々に室温まで昇温させ、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチし、DCM(20 mL)で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルFCC(10〜20％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、メチル 2-(5-(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエートを無色の油状物として得た(253 mg)。メチル 2-(5-(ベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(250 mg)／MeOH(20 mL)溶液に10％ Pd-C(59.7 mg)を加え、該反応混合液を40 psiにて終夜水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、メチル 2-(5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(188 mg)を澄明な油状物として得た。
4Å モレキュラーシーブ(〜250 mg)を含むDCM(5 mL)中のメチル 2-(5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(187 mg, 0.925 mmol)の撹拌溶液に、PCC(259 mg, 1.202 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、シリカゲルカラムに重層し、10〜20％ EtOAc／DCMで溶出して、メチル 2-メチル-2-(5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロパノエート(105 mg)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 (1 H, dd, J = 16.56, 1.76 Hz), 3.87 - 4.01 (2 H, m), 3.73 (3 H, s), 2.59 - 2.69 (1 H, m), 2.48 (1 H, dt, J = 17.13, 8.63 Hz), 1.93 - 2.04 (2 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.15 - 1.24 (3 H, m).
DCM(2 mL)中のメチル 2-メチル-2-(5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロパノエート(98.5 mg, 0.492 mmol)の冷たい溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(261 mg, 1.181 mmol)およびEtOH(4.31 μl, 0.074 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-(5,5-ジフルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(58 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 - 4.01 (1 H, m), 3.69 - 3.72 (3 H, m), 3.61 (1 H, dd, J = 10.30, 2.21 Hz), 3.44 - 3.56 (1 H, m), 2.21 - 2.32 (1 H, m), 1.83 - 2.02 (1 H, m), 1.65 - 1.78 (2 H, m), 1.22 - 1.26 (3 H, m), 1.14 - 1.19 (3 H, m). メチル 2-(5,5-ジフルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-メチルプロパノエートを、けん化して(LiOH・H2O, MeOH/THF/H2O)、Cap P-25(48 mg)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94 - 4.07 (1 H, m), 3.44 - 3.67 (2 H, m), 2.21 - 2.35 (1 H, m), 1.83 - 2.01 (1 H, m), 1.71 - 1.83 (2 H, m), 1.17 - 1.27 (6 H, m).
Cap Y-8aおよびY-8b
密閉した管において、ヒドロキノン(150 mg)、アクリルアルデヒド(3.225 mL)、およびベンジル 2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(2.5 g)の反応混合液を180℃で18時間加熱した。該反応混合液を冷却し、そのままシリカゲルカラムで精製して、ベンジル 2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1 g)(Thomson 80 g column EtOAc/ヘキサン: 0〜10％)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.41 (1 H, dt, J = 6.27, 1.88 Hz), 5.12 - 5.27 (2 H, m), 4.67 - 4.81 (1 H, m), 2.27 (1 H, dt, J = 13.11, 4.49 Hz), 1.87 - 2.03 (2 H, m), 1.72 - 1.83 (1 H, m), 1.51 (3 H, s).
ベンジル 2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.0 g, 3.44 mmol)／THF(10 mL)の溶液に、BH3・THF(2.07 mL, 2.07 mmol)を、氷/アセトン浴において10分で滴加した。該反応混合液を該浴において4時間撹拌した。該反応混合液を、酢酸ナトリウム(0.283 g, 3.44 mmol)／水(3 mL)の溶液を加えることによりクエンチした。10分間撹拌した後、H2O2(0.3 mL, 4.89 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧除去して、ベンジル 5-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを得た。
DCM(20 mL)中のベンジル 5-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.1 g, 3.52 mmol)およびモレキュラーシーブ(4Å, 2 g, 粉末)の混合液に、PCC(1.137 g, 5.27 mmol)を0℃にて2回に分けて加えた。該反応混合液を、室温で17時間撹拌した。該反応混合液を、40 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜40％)にそのまま重層して精製し、ベンジル 2-メチル-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.47 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.45 - 7.31 (m, 5 H), 5.25 (s, 2 H), 4.27 (d, J= 17.6 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.34 (m, 3 H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H).
ベンジル 2-メチル-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.47 g, 1.893 mmol)／CH2Cl2(5 mL)の溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.838 mL, 4.55 mmol)、次いでEtOH(5 μL)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を室温で18時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびEtOAcを層間に分配した。有機相を飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて黄色の油状物を得た。1HNMRでの判定によると、該粗生成物はビニル副生成物を含んでいた。該混合液を、アセトン(2 mL)、THF(8 mL)に溶解させた後、水(2 mL)、NMO(0.444 g, 3.79 mmol)、四酸化オスミウム(0.238 ml, 0.019 mmol)を加えた。氷浴を取り外し、該反応混合液を室温で40時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、水、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗物質を、12 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜20％)で精製して、ベンジル 5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.35 - 7.43 (5 H, m), 5.25 (2 H, s), 3.68 - 3.90 (2 H, m), 2.36 - 2.45 (1 H, m), 2.07 - 2.18 (1 H, m), 1.72 - 1.89 (2 H, m), 1.43 - 1.51 (3 H, m).
MeOH(5 mL)中のベンジル 5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.22 g, 0.814 mmol)の懸濁液に、10％ Pd/C(0.12 g)を加えた。該反応混合液を、H2下において1時間撹拌した。該反応液を濾過し、乾固するまで濃縮して、5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(100 mg)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 - 3.91 (2 H, m), 2.29 - 2.42 (1 H, m), 2.12 - 2.26 (1 H, m), 1.85 - 2.08 (2 H, m), 1.54 (3 H, s).
DCM(2 mL)中のピリジン-2-イルメタノール(91 mg, 0.833 mmol)、5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(100 mg, 0.555 mmol)、HBTU(274 mg, 0.722 mmol)およびDIEA(0.2 ml, 1.145 mmol)の混合液を、室温で4時間撹拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈し、NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、ピリジン-2-イルメチル 5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを、ラセミ体として得た。2つのエナンチオマー(溶出物-1 @ 4.04分 および溶出物-2 @ 4.61分)をキラルSFC(Chiralpak AD-H preparative column, 20 x 250 mm, 5 μm, 移動相: 10％ 2:1 ヘプタン:EtOH／CO2, 150 bar； 温度: 35℃； 流速: 45 mL/分, UV: 258 nm)により分割した。
溶出物-1(4.04分で収集)(25 mg, 0.092 mmol)、水酸化ナトリウム(1N, 1 mL, 1 mmol)、THF(3 mL)およびMeOH(2 mL)の混合液を室温で20時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、HCl(1N, 2x5 mL)、ブライン(2 x)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して、(R)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(14 mg)を得た。
溶出物-2(4.61分で収集)(21 mg, 0.077 mmol)、水酸化ナトリウム(1N 1 mL, 1 mmol)、THF(3 mL)およびMeOH(2 mL)の混合液を、室温で20時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、HCl(1N, 2x5 mL)、ブライン(2 x)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して(S)-5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(13 mg)を得た。
Cap Y-8b
フェニルメタノール(15 mL, 144 mmol)／THF(100 mL)の溶液に、n-ブチルリチウム(51.0 mL, 128 mmol)を0℃にて滴加した。得られた溶液を20分間撹拌した後、(2S,5R)-5-アリル-2-(tert-ブチル)-5-メチル-1,3-ジオキソラン-4-オン(25.3 g, 128 mmol, HELVETICA CHIMICA ACTA - VOl. 70 (1987), p1194に記載の方法により製造した)／THF(80 mL)を0℃にて滴加した。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、冷たいNH4Cl溶液でクエンチした。該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機溶液を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(21.1g, 75％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.74 (ddt, J=17.2, 10.2, 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(11 g, 49.9 mmol)／THF(100 mL)の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド/トルエン(120 mL, 60 mmol)の溶液を、-78℃にて0.5時間かけて滴加した。該反応混合液を-78℃で15分間撹拌し、アリルブロミド(5.5 mL, 63.6 mmol)を加えた。該反応混合液を、浴において18時間撹拌し、その間に室温まで昇温させた。該反応混合液を冷たい1N HClでクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機溶液を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(9.4 g, 72.3％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 7.40 - 7.34 (m, 5H), 6.06 - 5.87 (m, 1H), 5.87 - 5.69 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.26 - 5.03 (m, 5H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
(R)-ベンジル 2-(アリルオキシ)-2-メチルペンタ-4-エノエート(4.3 g, 16.52 mmol)／トルエン(150 mL)の溶液を、N2で5分間パージした後、Grubbs I(0.26 g, 0.311 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。該反応混合液をN2でパージし、CuCl(20 mg, 0.202 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。Grubbs I(0.26 g, 0.311 mmol)およびトリメチルシラン(2.2 mL, 13.77 mmol)を加えた。該反応混合液を、密閉した管中で、110℃の浴において、終夜加熱し、乾固するまで濃縮し、80 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜30％)で精製して、生成物(3.5 g, 91％)を油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 7.42 - 7.32 (m, 5H), 6.41 (dt, J=6.3, 1.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).
(R)-ベンジル 2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(3.5 g, 15.07 mmol)／THF(30 ml)の溶液に、BH3・THF(10.55 ml, 10.55 mmol)を氷水浴において10分で滴加した。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を、氷水浴において再冷却し、酢酸ナトリウム(1.3 g, 15.85 mmol)／水(15 ml)の溶液を加えることによりクエンチした。該反応混合液を該温度で10分間撹拌し、過酸化水素(3 mL, 48.9 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して粗生成物(3.4 g, 90％)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の反応で用いた。
DCM(30 mL)中の(2R)-ベンジル 5-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(3.4 g, 13.58 mmol)およびMS(4Å, 15 g, 粉末)の混合液に、PCC(4 g, 18.56 mmol)を、氷浴中において、2回に分けて加えた。該反応混合液を、室温で20時間撹拌し、20 mLのヘキサンで希釈し、シリカゲルのパッド(20％EtOAc/ヘキサン〜100％)でそのまま精製して、生成物(2.3 g, 68％)を得た。
Deoxo-Fluor（登録商標）(4.27 mL, 23.16 mmol)／DCM(15 mL)の溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート(2.93 mL, 23.16 mmol)を0℃にて滴加した。該混合液を室温で1時間撹拌した。(R)-ベンジル 2-メチル-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(2.3 g, 9.26 mmol)／DCM(5 mL)溶液を、0℃浴において滴加した。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。別量のDeoxo-Fluor（登録商標）(3.6 mL, 19.53 mmol)を0℃にて滴加した。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を、撹拌中の氷冷NaHCO3水溶液に慎重に注ぎ入れ、EtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物をNaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物を、アセトン(4 mL)、THF(16 ml)に溶解し、水(4 mL)、NMO(1.5 g, 12.80 mmol)および四酸化オスミウム(0.4 mL, 0.032 mmol)を氷浴中において加えた。該反応混合液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.5 g, 59.9％)を得た。
MeOH(20 mL)中の(R)-ベンジル 5,5-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.51 g, 1.887 mmol)およびPd/C(0.05 g, 0.047 mmol)の混合液を脱気し、H2で再充填した。該反応混合液を、室温でH2バルーン圧下において1日撹拌した。該反応混合液を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮して、Cap Y-8b(0.33 g, 96％)を得た。
Cap Y-9
エーテル(100 mL)中のKO-tBu(7.4 g, 65.9 mmol)およびブロモ(メチル)トリフェニルホスホラン(21.6 g, 60.5 mmol)の混合液を、0.5時間還流した。次いで、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(6.24 g, 40.0 mmol)／エーテル(100 mL)溶液を、1.5時間かけて滴加した。該反応混合液を2時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.5 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 - 4.74 (2 H, m), 3.98 (4 H, s), 2.30 (4 H, dd, J = 7.03, 6.02 Hz), 1.66 - 1.77 (4 H, m).
DCM(20 mL)中のジアセトキシロジウム(0.14 g, 0.317 mmol)および8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.5 g, 9.73 mmol)の溶液を、還流加熱し、そこにエチル 2-ジアゾアセテート(2.018 mL, 19.45 mmol)／DCM(6 mL)の溶液をシリンジポンプを介して3.0 mL/hで加えた。添加の完了後、該反応混合液を2時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル (1S)-6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(1.9 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 - 4.18 (2 H, m), 3.94 - 3.99 (4 H, m), 1.83 (4 H, m), 1.59 - 1.67 (2 H, m), 1.49 - 1.58 (2 H, m), 1.35 - 1.46 (1 H, m), 1.23 - 1.30 (3 H, m), 1.15 (1 H, t, J = 4.89 Hz), 0.90 (1 H, dd, J = 7.91, 4.39 Hz).
アセトン(20 mL)および水(5 mL)中のエチル (1S)-6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(1.9 g, 7.91 mmol)の溶液に、PPTS(0.1 g, 0.398 mmol)を加えた。該反応混合液を60℃で5時間加熱した後、室温で45時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、エチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(1.32 g)を油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13 - 4.21 (2 H, m), 2.35 - 2.51 (3 H, m), 2.19 - 2.30 (1 H, m), 2.00 - 2.09 (3 H, m), 1.86 (1 H, ddd, J = 13.68, 8.16, 5.27 Hz), 1.64 - 1.77 (2 H, m), 1.23 - 1.35 (3 H, m), 1.08 (1 H, dd, J = 8.16, 4.64 Hz).
エチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(1.32 g, 6.73 mmol)／CH2Cl2(5 mL)の溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(2.7 mL, 14.64 mmol)およびEtOH(5 μL)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3およびEtOAcの層間に分配した。有機相を飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、エチル 6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(0.72 g)を得た。
THF(5 mL)およびMeOH(2.5 mL)中のエチル 6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(0.72 g, 3.30 mmol)の溶液に、水(2.500 mL)および水酸化リチウム, H2O(1.108 g, 26.4 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で32時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、1 N HCl(30 mL)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、乾固するまで濃縮してCap Y-9(0.627 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 - 2.19 (m, 1 H), 2.08 - 1.77 (m, 4 H), 1.61 (s, 2 H), 1.57 - 1.36 (m, 1 H), 1.35 - 1.19 (m, 2 H), 1.11 - 1.00 (m, 1 H).
Cap Y-10
乾燥フラスコに、Pd2(dba)3 CHCl3付加物(0.1 g, 0.097 mmol)、N,N'-((1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジイル)ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアミド)(0.2 g, 0.290 mmol)を加えた。該フラスコを脱気し、N2でパージした。DCM(200 mL)を加えた後、脱気し、N2でパージした。アリルアルコール(3 mL, 44.1 mmol)を加え、脱気し、N2で再充填した。該混合液を室温で20分間撹拌すると、色がオレンジ色に変化した。トリエチルボラン/ヘキサン(0.4 mL, 0.400 mmol)を加え、2分間撹拌した後、2-メチル-2-ビニルオキシラン(4 mL, 40.8 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で17時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、生成物(5.8 g, 100％)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 5.98 - 5.77 (m, 2H), 5.35 - 5.22 (m, 3H), 5.15 (dq, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (dt, J=5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
(R)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(5.8 g, 40.8 mmol)／DCM(100 mL)の溶液に、DIPEA(8.6 ml, 49.2 mmol)およびベンゾイルクロリド(5.2 mL, 44.8 mmol)を氷浴中において滴加した。該反応混合液を室温で5時間撹拌した。エーテル(100 mL)およびTEA(5 mL, 35.9 mmol)を加え、さらに20時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよびヘキサンで希釈し、HCl(1 N, 2x)、NaOH(1 N, 2x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(5.4 g, 54％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 5.99 - 5.86 (m, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 3H), 5.14 (dq, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
(R)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イルベンゾエート(5.4 g, 21.92 mmol)／DCM(200 mL)の溶液を脱気し、N2で5分間パージした。Grubbs II(0.16 g, 0.188 mmol)を加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:0〜20％)により精製して、生成物(3.7 g, 77％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 5.96 (dt, J=6.2, 1.5 Hz, 1H), 5.77 (dt, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.40 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H).
(R)-(2-メチル-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(3.6 g, 16.49 mmol)／THF(40 mL)溶液に、ボラン-メチルスルフィド錯体(6 mL, 12.00 mmol)を氷浴中において加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を氷浴中において冷却し、酢酸ナトリウム(1.353 g, 16.49 mmol)／水(15 mL)溶液を該反応混合液に慎重に加えた。該反応混合液を室温で25分間撹拌した後、過酸化水素(1.516 mL, 24.74 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。別量の過酸化水素(1.516 mL, 24.74 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、生成物(3.9 g, 100％)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
(5R)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-5-メチルテトラヒドロフラン-3-オール(3.9 g, 17.55 mmol)およびMS(4Å, 6 g, 粉末)の混合物に、PCC(5.29 g, 24.56 mmol)を2回に分けて、氷浴温度において加えた。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、20 mLのヘキサンで希釈し、シリカゲルカラム(10％EtOAc/hex〜80％)でそのまま精製し、生成物(1.6 g, 39％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.21 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J=18.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J=17.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H).
Deoxo-Fluor（登録商標）(3.8 mL, 20.61 mmol)／DCM(10 mL)溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート(2.60 mL, 20.49 mmol)を0℃にて加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、DCM(5 mL)中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.2 mL, 1.228 mmol)、(R)-(2-メチル-4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)メチルベンゾエート(1.6 g, 6.83 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で20時間撹拌し、撹拌中の氷冷NaHCO3水溶液に慎重に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、25 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜30％)で精製して、生成物(1.1 g, 63％)を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) ppm 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.61 (tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 2.63 (dt, J=16.1, 14.1 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J=17.4, 14.3, 9.6, 0.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H).
THF(10 mL)、MeOH(10.00 mL)および水酸化ナトリウム(1 N, 25.00 mmol)中の(R)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル ベンゾエート(1.1 g, 4.29 mmol)の混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液をある程度濃縮し、残留物を1 N NaOHおよびエーテルの層間に分配した。水層をエーテル(2x)で抽出した。有機溶液を合わせて、1 N NaOH、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、生成物(0.65 g, 100％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 2H), 2.73 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
(R)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.65 g, 4.27 mmol)／アセトン(10 mL)の溶液に、ジョーンズ試薬(2.5 M, 3.4 mL, 8 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を浴中で18時間撹拌し、その間に室温まで昇温させた。該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、25 g シリカゲルカートリッジ(MeOH/DCM: 0〜20％)で精製して、Cap Y-10(0.16 g, 23％)を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) ppm 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
Cap Y-11
乾燥フラスコに、Pd2(dba)3 CHCl3付加物(0.15 g, 0.145 mmol)、N,N'-((1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジイル)ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアミド)(0.3 g, 0.434 mmol)を加えた。該フラスコを減圧下において脱気し、N2でパージした。該手順を2回繰り返した。DCM(200 mL)を加えた後、減圧下において脱気し、N2でパージした。ブタ-3-エン-1-オール(4.4 mL, 51.9 mmol)を加え、脱気し、N2で再充填した。該混合液を室温で20分間撹拌した。色がオレンジ色に変化した。トリエチルボラン/ヘキサン(0.8 mL, 0.800 mmol)を加えた。2分間撹拌した後、2-メチル-2-ビニルオキシラン(4 mL, 40.8 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を室温で19時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮して、生成物を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の反応で用いた(6.37 g, 100％)。
(R)-2-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(6.4 g, 41.0 mmol)／DCM(80 ml)の溶液に、DIPEA(9.30 mL, 53.3 mmol)およびベンゾイルクロリド(6 mL, 51.7 mmol)を氷浴中において滴加した。該反応混合液を室温で1日撹拌した。エーテル(150 mL)およびTEA(8 mL, 57.4 mmol)、ベンゾイルクロリド(6 mL, 51.7 mmol)を、該反応混合液に加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよびヘキサンで希釈し、NaOH(1 N, 2x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、シリカゲルパッドを介して接続して、160 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜15％)で精製して、生成物(10.5g, 79％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 6.00 - 5.79 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 4.31 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.46 (td, J=6.9, 4.5 Hz, 2H), 2.32 (dt, J=6.8, 1.4 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H).
(R)-2-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イルベンゾエート(10.5 g, 32.3 mmol)／DCM(600 mL)溶液を脱気し、N2で5分間パージした。Grubbs II(0.18 g, 0.212 mmol)を加え、該反応混合液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、160 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜18％)で精製して、生成物を液状物として得た(5.9 g, 79％)。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.69 (dt, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
(R)-(2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルベンゾエート(5.9 g, 25.4 mmol)／THF(60 mL)の溶液に、BH3・THF(15.3 mL, 15.30 mmol)を氷水浴中で10分間滴加した。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。別量のBH3・THF(15.3 ml, 15.30 mmol)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した。該反応混合液を氷水浴において再冷却し、酢酸ナトリウム(2 g, 24 mmol)／水(15 ml)の溶液を慎重に加えることによってクエンチした。10分間撹拌した後、過酸化水素(4.67 mL, 76 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NH4Cl、飽和Na2S2O3(2x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、160 g シリカゲルカラムで精製して、生成物(1.6 g, 25％)を得た。
((2R)-4-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルベンゾエート(1.6 g, 6.39 mmol)およびMS(4Å, 3 g, 粉末)の混合物に、PCC(2 g, 9.28 mmol)を氷浴中において2回に分けて加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をシリカゲルパッドにより濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(0.7 g, 44％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 2.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).
Deoxo-Fluor（登録商標）(1.5 mL, 8.14 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート(1 mL, 7.89 mmol)を、0℃にて滴加した。該混合液を室温で1時間撹拌した。DCM(5 mL)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.1 mL, 0.614 mmol)中の(R)-(2-メチル-4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルベンゾエート(0.7 g, 2.82 mmol)の溶液を、0℃において滴加した。該反応混合液を室温で18時間撹拌し、該反応混合液を氷浴中において再冷却し、別の部のDeoxo-Fluor（登録商標）(1 mL, 5.42 mmol)を滴加した。該反応混合液を室温でさらに2時間撹拌した。該反応混合液を撹拌した氷冷NaHCO3水溶液に慎重に注ぎ入れ、EtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせて、NaHCO3、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、25 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜20％)で精製して、ビニル副生成物が混入した生成物を得た。該生成物をアセトン(4 mL)、THF(16 mL)に溶解させ、水(4 mL)、NMO(0.330 g, 2.82 mmol)および四酸化オスミウム(0.4 mL, 0.032 mmol)を氷浴中において加えた。該反応混合液を室温で3日間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(R)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルベンゾエート(0.48 g, 63％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.60 (tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.24 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 2.21 - 1.93 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 3H).
THF(5 mL)、MeOH(4 mL)および水酸化ナトリウム(4 mL, 4.00 mmol)中の(R)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチルベンゾエート(0.45 g, 1.665 mmol)の混合液を室温で5時間撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、1 N NaOH、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、生成物(0.22 g, 80％)を液状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 3H).
(R)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(0.22 g, 1.324 mmol)／アセトン(10 mL)の溶液に、ジョーンズ試薬(1.1 mL, 2.75 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を浴中で18時間撹拌し、その間に室温まで昇温させた。該混合液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗い、4 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜12％)で精製して、Cap Y-11(0.16 g, 67％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 4.15 - 3.91 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 3H), 1.56 (s, 3H).
Cap Y-12
10mlのTHF中のDIPEA(1.220 mL, 8.56 mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.9 mL, 7.25 mmol)を-78℃にて10分で滴加した後、氷浴中において20分間撹拌した。該反応混合液を-78℃浴において再冷却し、エチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(1.2 g, 7.13 mmol)／THF(5 mL)の溶液を-78℃で滴加した。得られた溶液を-78℃で0.5時間撹拌した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.249 g, 7.13 mmol)／THF(15 mL)を5分で滴加した。該反応混合液を浴において18時間撹拌し、その間に室温まで昇温させた。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2x)、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、25 g シリカゲルカートリッジで精製して、生成物(0.8 g, 60％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 4.75 (t, J=1.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 3H).
THF(5 mL)、MeOH(4 mL)および水酸化ナトリウム(3 mL, 3.00 mmol)中のエチル 1-フルオロ-4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(0.2 g, 1.074 mmol)の混合液を室温で5時間撹拌し、2 N HClでpH＜2まで酸性化し、EtOAc(2x)で抽出した。有機溶媒を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、Cap Y-12(0.17g, 100％)を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) ppm 4.77 (t, J=1.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 2H).
Cap Y-13
エチル 4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(2 g, 11.89 mmol)／エーテル(40 mL)溶液に、LAH(0.5 g, 13.17 mmol)を、N2下において少しずつ加えた。該反応混合液を1時間還流し、1 mLのEtOAcを慎重に加えることによりクエンチし、10分間還流した。該反応混合液を冷却し、3 mLの1 N NaOHを加え、5分間撹拌し、濾過して固形物を除き、エーテルで洗った。濾過物を水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、(4-メチレンシクロヘキシル)メタノールを得た。
(4-メチレンシクロヘキシル)メタノール(1.1 g, 8.72 mmol)／アセトニトリル(40 mL)の溶液に、アセトニトリル(120 mL)中のヨウ素(3.32 g, 13.07 mmol)の混合液を0℃にて加えた。該反応混合液を0℃で3時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、Na2S2O3水溶液、1N NaOH、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、40 g シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン: 0〜20％)で精製して、生成物(0.53g, 24％)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 3.94 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 5H).
1-(ヨードメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(0.53 g, 2.102 mmol)／DMF(15 mL)の溶液に、酢酸カリウム(1.5 g, 15.28 mmol)を加えた。該反応混合液を、110℃浴において63時間、そして125℃にて46時間撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、水(3x)、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して粗生成物(0.3 g, 80％)を得た。該粗生成物を、次の反応でそのまま用いた。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 5H).
2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメチルアセテート(0.3 g, 1.628 mmol)／THF(4 mL)の溶液に、1 N NaOH(4 mL, 4.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、エーテルおよび水の層間に分配した。有機溶液を水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、生成物(0.23 g, 79％)を得た。該粗生成物を次の反応で用いた。
2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルメタノール(0.23 g, 1.617 mmol)／アセトン(4 mL)の溶液に、ジョーンズ試薬(1.5 mL, 3.75 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を浴において撹拌し、その間に室温まで昇温させた。該反応混合液を18時間撹拌し、EtOAcおよび水で希釈し、ブラインで洗い、25 g シリカゲルカラム(MeOH/DCM: 0〜20％)で精製してCap Y-13(0.24 g, 該生成物は不純物を含んでいた)を得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 4.07 - 4.00 (m, 2H), 2.52 (dt, J=14.7, 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 1.65 (m, 3H).
Cap Y-14
メチル 4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート(0.37 g, 2.174 mmol)／DCM(5 mL)の溶液に、Deoxo-Fluor（登録商標）(1.0ml, 5.42 mmol)を加え、次いで触媒量のエタノール(5 μl, 0.086 mmol)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を、飽和NaHCO3およびEtOAcの層間に分配した。有機相を、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して、黄色の油状物を得て、25 g シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン: 0〜50％)で精製して、生成物をsynsおよびtrans混合物として得た。
メチル 4-(ジフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(0.18 g, 0.937 mmol)／THF(3 mL)の溶液に、MeOH(2 mL)および1 N 水酸化ナトリウム(2 mL, 2.000 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物を1 N NaOHおよびEtOAcの層間に分配した。水層をpH＜2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、乾固するまで濃縮して、Cap Y-14(0.12 g, 72％)を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) ppm 5.96 - 5.40 (m, 1H).
Cap N-9
ジイソプロピルアミン(3.31 mL, 23.22 mmol)／THF(5 mL)の溶液に、n-BuLi/ヘキサン(9.29 mL, 23.22 mmol)を-78℃にて滴加した。該反応混合液を-78℃で5分間撹拌した後、氷浴中において20分間撹拌した。該反応混合液を、イソ酪酸(1.055 mL, 11.61 mmol)／THF(5 mL)溶液とともに0℃にて滴加した。該反応混合液を、0℃で30分および60℃で2時間撹拌した。該フラスコを0℃まで再冷却し、2-フルオロベンズアルデヒド(1.441 g, 11.61 mmol)／THF(5 mL)の溶液を滴加した。次いで、該溶液を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。該反応液を、pH〜3まで1 N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、1 N NaOHで洗った。塩基性洗液を合わせて、HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。その後、有機相を飽和NaClで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸(1.5 g, 60.9％収率)をCap N-9として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.50 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (tdd, J=7.7, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=10.5, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 1.06 - 0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J=2.8 Hz, 3H).
Cap N-10
Cap N-10を、2-メトキシベンズアルデヒドイソ酪酸から出発して、Cap N-9の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.40 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.79 (m, 3H).
Cap N-11
ジイソプロピルアミン(1.203 mL, 8.44 mmol)／THF(10 mL)の溶液に、n-BuLi/ヘキサン(3.38 mL, 8.44 mmol)を、-78℃にて滴加した。該反応混合液を浴において5分間撹拌した後、氷浴中において30分間撹拌した。該反応混合液に、tert-ブチル シクロプロパンカルボキシレート(1 g, 7.03 mmol)／THF(5 mL)の溶液を、-78℃にて少しずつ加えた。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した。溶液をベンズアルデヒド(0.746 g, 7.03 mmol)／THF(2 mL)の溶液を-78℃で滴加した。次いで、該溶液を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液をNH4Clでクエンチした後、EtOAcで希釈した。その後、有機相を飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物を得た。該粗製物をシリカクロマトグラフィー（0〜50％ EtOAc/ヘキサン）により精製して、tert-ブチル 1-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(1.01 g, 57.8％収率)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.38 - 7.23 (m, 3 H), 4.70 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 1.43 - 1.33 (m, 10 H), 1.17 (ddd, J=9.6, 6.6, 3.9 Hz, 1 H), 0.99 - 0.79 (m, 2 H).
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)中のtert-ブチル 1-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(0.56 g, 2.255 mmol)の溶液に、10 N 水酸化ナトリウム(3 mL, 30.0 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で12時間撹拌した。該反応液を1 N HClで希釈し、2 x EtOAcで抽出し、有機相を合わせて飽和NaClで洗い、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)シクロプロパンカルボン酸(0.35 g, 81％収率)をCap N-11として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 7.48 - 7.26 (m, 5 H), 4.94 (s, 1 H), 1.46 (ddd, J=9.8, 7.0, 4.3 Hz, 1 H), 1.38 - 1.30 (m, 1 H), 1.08 (ddd, J=9.5, 7.1, 4.3 Hz, 1 H), 0.93 - 0.84 (m, 1 H).
Cap N-12
Cap N-12AおよびN-12B:2つのエナンチオマー
ジイソプロピルアミン(1.675 mL, 11.75 mmol)／THF(10 mL)の溶液に、n-BuLi/ヘキサン(4.70 mL, 11.75 mmol)を-78℃にて滴加した。該反応混合液を、浴において5分間撹拌し、次いで氷浴中において30分間撹拌した。該反応混合液に、イソ酪酸メチル(1 g, 9.79 mmol)／THF(5 mL)の溶液を-78℃にて滴加した。該反応混合液を-78℃にて2時間撹拌した。ピコリンアルデヒド(1.258 g, 11.75 mmol)／THF(2 mL)の溶液を-78℃にて滴加した。次いで、該溶液を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該反応液をNH4Clでクエンチした後、EtOAcで希釈した。その後、有機相を飽和NaHCO3、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物を得た。該粗製物をシリカクロマトグラフィー（0〜100％ EtOAc/ヘキサン）により精製して、メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート(1.0 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.61 - 8.44 (m, 1 H), 7.66 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.12 (m, 2 H), 4.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H).
メチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパノエート(0.42 g)を、キラルHPLC(chiralpak AD, 21 x 250 mm, 10 u, UV = 254 nm, 流速 = 15 mL/分, イソクラティック 17分間 30％B, 溶媒A: 0.1％ジエチルアミン/ヘプタン, 溶媒B: 100％エタノール)により分離して、2つのエナンチオマーを得た。エナンチオマー1: RT = 6.071分, エナンチオマー2: RT = 9.356分. 各エナンチオマーをNaOH加水分解して、各々Cap N-12AおよびN-12Bを得た。
Cap N-13
Cap N-13を、2-メトキシベンズアルデヒドイソ酪酸および1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドから出発して、Cap N-11の製造について記載された方法に従って、同様の方法で製造した。
Cap P-26
メチル 2-メトキシプロピオネート(177 mg, 1.5 mmol)／THF(1 mL)溶液を、ジイソプロピルアミン(0.212 mL, 1.50 mmol)およびブチルリチウム(0.60 mL, 1.50 mmol)から製造したLDA／THF(2 mL)の溶液に、-78℃にて窒素下において加えた。該混合液を-20℃まで1時間かけて徐々に昇温させ、-78℃まで再冷却し、次いでtert-ブチルクロロジメチルシラン(233 mg, 1.50 mmol)／THF(1 mL)の溶液を加えた。該混合液を2時間かけて室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチし、DCM(10 mL)で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、tert-ブチル((1,2-ジメトキシプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)ジメチルシランを澄明な油状物として得て、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
溶媒不含のBF3・OEt2(0.152 mL, 1.200 mmol)を、無水DCM (2 mL)中の4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(0.134 g, 1 mmol)およびtert-ブチル((1,2-ジメトキシプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)ジメチルシラン(0.311 g, 1.338 mmol)の冷たい(-40℃)撹拌溶液に滴加し、該混合液を室温まで終夜徐々に昇温させた。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(10 mL)で希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートし、薄茶色の油状物(238 mg)を得て、それをシリカゲルFCC(5％ EtOAC／DCM)により精製して、メチル 2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メトキシプロパノエート(177 mg)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.79 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 3H).
該メチルエステルの少量のサンプル(〜37 mg)をけん化して(LiOH.H2O, MeOH-THF-水)、Cap P-26(35 mg)をオフホワイト色の半固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.40 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 3H).
Cap P-27
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.737 mL, 4.00 mmol)／DCM(4 ml)の溶液を、DCM(20 mL)中の(3as,6as)-テトラヒドロペンタレン-2,5(1H,3H)-ジオン(276 mg, 2 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加え、次いで触媒量のEtOH(0.035 mL, 0.600 mmol)を加えた。得られた黄色味を帯びた溶液を、室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、該混合液をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得た。目的の二フッ素化（difluorinated）モノ-ケトン, (3aR,6aS)-5,5-ジフルオロヘキサヒドロペンタレン-2(1H)-オンを、シリカゲルFCC(DCM)により無色の油状物として単離した。
溶媒不含のBF3・OEt2(0.104 ml, 0.819 mmol)を、無水DCM(1 mL)中の(3aR,6aS)-5,5-ジフルオロヘキサヒドロペンタレン-2(1H)-オン(82 mg, 0.512 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(198 mg, 1.024 mmol)の冷たい(-78℃)撹拌溶液に滴加し、該混合液を室温まで徐々に昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3(5 mL)でクエンチし、DCM(10 mL)で希釈した後、有機層を分離し、0.25 M HF水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして澄明な油状物を得て、それをシリカゲルFCC(0〜2％ EtOAc／DCM)により精製した。主要な異性体 メチル 2-((2s,3aR,6aS)-5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)-2-メチルプロパノエートを無色の油状物として得た。
THF(0.5 mL)、MeOH(0.5 mL)および水(0.5 mL)中のメチル 2-((3aR,6aS)-5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシオクタヒドロペンタレン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(58 mg, 0.221 mmol)および水酸化リチウム一水和物(27.8 mg, 0.663 mmol)の撹拌溶液を、60℃にて終夜加熱した。酸系後処理およびEtOAc抽出によって、Cap P-27をオフホワイト色の固形物として得た。
Cap P-28 & P-29
THF(5 mL)中のシクロヘキサノン(0.491 g, 5.0 mmol)およびエチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(2.031 g, 10.01 mmol)の溶液中の亜鉛(0.981 g, 15.01 mmol)の撹拌した懸濁液を、4〜5時間超音波処理した後、1〜2時間還流加熱した。該反応混合液を冷却し、エーテルで希釈し、1 N HCl、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルFCC(5〜10％ EtOAc／DCM)により精製して、エチル 2,2-ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(770 mg, 〜70％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, J=3.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (br. s, 1H).
該エチルエステルをけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH, 室温)、Cap P-28を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.34 (br. s., 2H), 1.89 - 1.53 (m, 8H), 1.32 - 1.17 (m, 1H).
60％NaH(88 mg, 2.204 mmol)を、THF(2 mL)中のCap P-28(194.5 mg, 1.002 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加え、該混合液を〜30分間撹拌した後、硫酸ジメチル(0.227 mL, 2.404 mmol)を加えた。該混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該粗生成物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(1-メトキシシクロヘキシル)アセテートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.90 (s, 3H), 3.39 (t, J=1.7 Hz, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, J=13.0, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.59 (m, J=8.5, 2.7 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, J=12.8 Hz, 1H).
該メチルエステル中間体をけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH, 室温)、Cap P-29を白色の固形物として得た。
Cap P-30
Cap P-31
Cap P-32
Caps P-30、P-31およびP-32を、Cap P-28に記載された方法を用いることにより製造した。
Cap P-33
10％Pd-C(80 mg, 0.753 mmol)を、窒素下において、パールシェーカーボトル中のメチル 2-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(377 mg, 1.506 mmol)／MeOH(20 mL)の溶液に加え、30 psiで終夜水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、メチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(0.43 g, 97.5％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H).
Deoxo-Fluor（登録商標）(800 mg, 1.808 mmol)およびエチル 4,4-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(224 mg)の溶媒不含の撹拌した混合液を70℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、氷でクエンチし、DCMで抽出し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。DCMをエバポレートして薄茶色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(1:2 ヘキサン-DCM)により精製して、メチル 2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(184 mg, 82％)を無色の油状物として得た。
LiOH・H2O(42 mg, 1 mmol)／水(0.5 mL)の溶液を、THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-(フルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(180 mg, 0.80 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。酸系後処理の後、生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap P-33を白色の固形物として得た。
Cap P-34
無水THF(3 mL)中のエチル 2-オキソプロパノエート(348 mg, 3 mmol)および3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロパ-1-エン(565 mg, 3.60 mmol)の溶液中の亜鉛(294 mg, 4.50 mmol)の撹拌した懸濁液を、〜30分間超音波処理した後、40℃で終夜加熱した。該反応混合液を氷浴において冷却し、エーテル(20 mL)で希釈し、1 N HCl(10 mL)とともに撹拌した。層を分離し、有機相を水、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエートを澄明な油状物として得た。
60％NaH(48.5 mg, 1.212 mmol)を、DMF(2 mL)中のエチル 3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(214 mg, 1.102 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に加え、該混合液を室温まで昇温させ(〜30分)、その後、3-ブロモプロパ-1-エン(0.113 mL, 1.323 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌し、エーテル(20 mL)で希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗生成物をシリカゲルFCC(2:1 DCM-ヘキサン)により精製して、エチル 2-(アリルオキシ)-3,3-ジフルオロ-2-メチルペンタ-4-エノエートを澄明な油状物として得た。
DCM(20 mL)中のエチル 2-(アリルオキシ)-3,3-ジフルオロ-2-メチルペンタ-4-エノエート(165 mg, 0.704 mmol)およびGrubbs II(29.9 mg, 0.035 mmol)の撹拌した脱気溶液を、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルFCC(2％ EtOAc／ヘキサン)により精製して、エチル 3,3-ジフルオロ-2-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(〜138 mg, 95％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.26 - 6.20 (m, J=10.5, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
エチル 3,3-ジフルオロ-2-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート／EtOAc(10 mL)溶液中の10％ Pd-C(37.5 mg, 0.035 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において1時間、水素化した。該懸濁液を濾過し、乾固するまでエバポレートして、エチル 3,3-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(136 mg, 96％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.35 - 4.24 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.34 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, J=1.5, 0.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
該エチルエステル中間体を、THF(2 mL)およびMeOH(1.5 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(59.1 mg, 1.409 mmol)／水(1.5 mL)の溶液で処理し、該混合液を2時間、超音波処理した。該反応混合液をエバポレートし、酸性化し、EtOAcで抽出して、Cap P-34を澄明な粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.64 (t, J=1.2 Hz, 3H).
Cap P-35
溶媒不含の1,2-ジブロモエタン(0.094 g, 0.500 mmol)を、THF(7 mL)中の亜鉛(1.308 g, 20.00 mmol)の懸濁液に加えた。該反応混合液を3時間超音波処理し、室温まで冷却し、チタノセンジクロリド(0.062 g, 0.250 mmol)を加え、10-15分間撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(0.501 g, 5 mmol)／THF(3 ml)の溶液を加え、次いでエチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(1.218 g, 6.0 mmol)／THF(3 mL)の溶液を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を冷却し(0℃)、エーテルで希釈し、1 N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルFCC(5〜10％ EtOAc／DCM)により精製して、エチル 2,2-ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート(365 mg, 32.5％)を、澄明な油状物として得た。エチル 2,2-ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート(〜200 mg)、トリエチルシラン(0.799 mL, 5.00 mmol)およびTFA(0.385 mL, 5.00 mmol)の溶媒不含の混合液を60℃で3時間加熱し、乾固するまでエバポレートして油状物を得て、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 2,2-ジフルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)アセテート(145 mg, 78％)を澄明な油状物として得て、それをけん化して(1 N NaOH, THF-MeOH, 室温)、Cap P-35(75 mg, 83％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.35 - 7.13 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, J=11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, J=11.7, 11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 4H).
Cap P-36
無水THF(10 mL)中のベンズアルデヒド(0.531 g, 5 mmol)およびエチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(1.522 g, 7.50 mmol)の懸濁溶液中の亜鉛(0.981 g, 15.00 mmol)の撹拌した懸濁液を、4〜5時間超音波処理した後、室温で終夜撹拌した。該反応液を冷却し、エーテルで希釈し、1 N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして澄明な油状物を得て、それをシリカゲルFCC(0〜10％ EtOAc／DCM)により精製して、エチル 2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノエート(619 mg, 〜54％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 5.23 - 5.12 (m, J=15.3, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
該エチルエステル中間体をけん化して(LiOH・H2O, THF-MeOH-水)、Cap P-36を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 5.22 (dd, J=16.0, 7.2 Hz, 1H).
Cap P-37
60％NaH(0.233 g, 5.81 mmol)をDMSO(6 mL)中のチオフェノール(0.566 mL, 5.54 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加え、該反応混合液を30分かけて室温まで昇温させた。次いで、溶媒不含のエチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(1.236 g, 6.09 mmol)を加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物を、シリカゲルFCC(1:1 DCM-ヘキサン)により精製して、エチル 2,2-ジフルオロ-2-(フェニルチオ)アセテート(1.076 g, 84％)を澄明な油状物として得た: 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
該エチルエステル中間体をけん化して(1N NaOH, MeOH-THF)、Cap P-37を黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (br. s., 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H).
Cap P-38
溶媒不含のジブロミン(16.78 g, 105 mmol)を、イプシロン-カプロラクトン(11.41 g, 100 mmol)およびトリブロモホスフィン(0.05 ml, 100 μmol)の撹拌した混合液に、100℃にて滴加した（Br2添加速度によって120℃以下の温度を維持しながら）。HBrが発生しなくなるまで加熱を続けた。粗混合液を氷浴において冷却し、MeOH(100 mL)で希釈し、HClで飽和させ、室温で終夜撹拌した。過剰量のMeOHをエバポレートし、残留物を1:1 エーテル-ヘキサンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧下において蒸留して、メチル 2,6-ジブロモヘキサノエートを澄明な油状物として得た(bp 75〜80℃ @ 〜1 torr)。
溶媒不含のカリウムエンタンチオエート(571 mg, 5 mmol)を、メチル 2,6-ジブロモヘキサノエート(1440 mg, 5 mmol)／DMSO(5 mL)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を水でクエンチし、エーテルで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、メチル 2-(アセチルチオ)-6-ブロモヘキサノエートを澄明な油状物として得た。
溶媒不含のカリウムメトキシド(133 mg, 1.893 mmol)を、メチル 2-(アセチルチオ)-6-ブロモヘキサノエート(536 mg, 1.893 mmol)／無水THF(18 mL)の溶液に加え、該混合液を室温で2日間、窒素下において撹拌した。粗製単離物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得て、それをけん化して(1N NaOH, MeOH-THF)、Cap P-38を得た。
Cap P-39
アセトニトリル(10 ml)中のエチル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(0.975 g, 5 mmol)、シクロヘキサンアミン(0.496 g, 5.00 mmol)、炭酸カリウム(1.382 g, 10.00 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.600 g, 4.00 mmol)の撹拌した懸濁液を、窒素下において90℃にて終夜加熱した。該反応混合液を冷却し、濾過し、乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(5％ EtOAc／DCM)により精製して、エチル 2-(シクロヘキシルアミノ)-2-メチルプロパノエート(215 mg, 〜20％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, J=13.5, 3.4, 3.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 2H).
該エチルエステル中間体を、濃HCl中で3時間還流することにより加水分解した後、乾固するまでエバポレートして、Cap P-39を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.02 (br. s., 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 4H).
Cap P-40
THF中のカリウム tert-ブトキシド(3.00 mL, 3.00 mmol)の1M 溶液を、エーテル(30 mL)中の2-ブロモ-N-(tert-ブチル)-2-メチルプロパンアミド(0.666 g, 3 mmol)の冷たい(0℃)撹拌溶液に加え、該混合液を0℃で2〜3時間撹拌した。その後、第2の等しい量のカリウム tert-ブトキシド(3.00 mL, 3.00 mmol)を加え、該混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、有機層を分離し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。粗製単離物をシリカゲルFCC(3％ MeOH／DCM)により精製して、tert-ブチル 2-(tert-ブチルアミノ)-2-メチルプロパノエート(365 mg)を薄茶色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.93 (br. s, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (s, 9H).
該tert-ブチルエステル中間体を、DCMに溶解させ、TFAで1時間処理した後、乾固するまでエバポレートして、Cap P-40を得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.98 - 1.92 (brd s, 6H), 1.50 (s, 9H).
Cap P-41
(R)-ベンジル 2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.861 mmol)／EtOAc(10 mL)の溶液中の10％ Pd-C(45.8 mg, 0.043 mmol)の撹拌した懸濁液を、パールシェーカーボトル中で、50 psi下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過し、乾固するまでエバポレートして、Cap P-41を澄明な油状物として得た。
Cap P-42
ブタ-1,3-ジエン(9.68 g, 179 mmol)のガスを、ステンレススチールのHokeシリンダー中において、アセトニトリル(50 mL)中のジエチル 2-オキソマロネート(5 g, 28.7 mmol)およびわずかな量のBHTの結晶の冷たい(-60℃)撹拌溶液をバブリングすることにより凝結させた。該シリンダーの蓋を閉めて密閉し、140℃で24時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、半分の体積まで濃縮した後、25 mlのエタノールを加えた。沈殿した固形物を濾去して、濾液を乾固するまでエバポレートして薄黄色で粘稠性の油状物を得て(5.89 g)、それをシリカゲルFCC(DCM)により精製して、ジエチル 2H-ピラン-2,2(3H,6H)-ジカルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.85 (ddt, J=10.3, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 6H).
ジエチル 2H-ピラン-2,2(3H,6H)-ジカルボキシレート(2.74 g, 12.00 mmol)／EtOAc(50 mL)の溶液中の10％ Pd-C(0.511 g, 0.480 mmol)の撹拌した懸濁液を、バルーン圧下において3時間水素化した。該懸濁液を濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートして、ジエチル テトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジカルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.33 - 4.24 (m, 4H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 6H).
水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム(8.79 mL, 8.79 mmol)の1M溶液を、THF(9 mL)中のジエチル テトラヒドロ-2H-ピラン-2,2-ジカルボキシレート(0.810 g, 3.52 mmol)の冷たい(0℃)撹拌溶液に滴加した。添加の完了後、該混合液を室温まで昇温させ、4〜5時間還流加熱した。該反応混合液を冷却し、エーテルで希釈し、激しく撹拌しながら、20％NaHSO4溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させた。粗製単離物をシリカゲルFCC(5％ MeOH／DCM)により精製して、エチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, J=11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, J=8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.37 - 1.29 (m, 3H).
THF(1 mL)、MeOH(0.5 mL)および水(0.5 mL)中のエチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(52 mg, 0.276 mmol)および水酸化リチウム一水和物(39 mg, 0.929 mmol)の撹拌溶液を、1〜2時間超音波処理した。溶媒をエバポレートし、水性残留物を6 N HCl(0.5 mL)で酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして、Cap P-42を粘稠性の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 - 1.47 (m, 4H).
Cap P-43
溶媒不含のDeoxo-Fluor（登録商標）(342 mg, 1.546 mmol)を、冷たい(0℃)撹拌したエチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(194 mg, 1.031 mmol)に加え、該混合液を70℃で終夜加熱した。該反応液を氷でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(2x)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて黄-オレンジ色の油状物を得て、それをシリカゲルFCC(0〜5％ EtOAc／DCM)により精製して、エチル 2-(フルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(125 mg, 63％)を無色の油状物として得て、それをけん化して(LiOH・H2O, MeOH-THF-H2O, 超音波処理)、Cap P-43(82 mg, 77％)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H).
Cap P-44
溶媒不含のPCCをエチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(165 mg, 0.877 mmol)／DCM(6 mL)の溶液中の粉末の4Å モレキュラーシーブ(〜0.5 g)の撹拌した懸濁液に加え、該混合液を室温で5時間撹拌した。該懸濁液をシリカゲルのプラグにより濾過し、溶出して(0〜2％ EtOAc／DCM)、エチル 2-ホルミルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.53 (s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
溶媒不含のDeoxo-Fluor（登録商標）(196 mg, 0.886 mmol)を、エチル 2-ホルミルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(55 mg, 0.295 mmol)／DCM(1 mL)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を氷冷飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物をシリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 2-(ジフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.70 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.73 (td, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 3H).
該エチルエステル中間体をけん化して(LiOH・H2O, MeOH-THF-H2O, 超音波処理)、Cap P-44を粘稠性の油状物として得た。
Cap P-45
60％ NaH(40.3 mg, 1.007 mmol)を、THF(3 mL)中のエチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(158 mg, 0.839 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に加え、該混合液を〜30分かけて室温まで昇温させた。溶媒不含の硫酸ジメチル(127 mg, 1.007 mmol)を0℃にて加え、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。過剰量の硫酸ジメチルをTEAでクエンチし、次いで1N HClで酸性化し、生成物をエーテルで抽出し、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物をシリカゲルFCC(0〜2％ MeOH／DCM)により精製して、エチル 2-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.34 - 4.22 (m, J=7.2, 7.2, 7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
該エチルエステル中間体をけん化して(LiOH・H2O, THF-MeOH-H2O)、Cap P-45(59 mg, 40％)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 4H).
Cap L-18
Cap L-18 工程a
DMF(40 mL)中の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(2, 9.94 mmol)およびEt3N(3.32 mL, 23.85 mmol)の溶液に、臭化ベンジル(2.84 mL, 23.85 mmol)を滴加し、得られた混合液を室温で16時間撹拌した。EtOAc(40 mL)および水(75 mL)で希釈した後、水層を分離し、EtOAc(50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap L-18 工程aに相当する白色の固形物を得た(1.81 g)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 1.56 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 9H), 1.19 (br. s., 2H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 172.9, 155.9, 135.7, 128.5 (3C), 128.1, 127.9, 80.0, 67.0, 34.4, 28.2 (3C), 17.9 (2C).
Cap L-18 工程b
HCl(7.77 mL, 31.1 mmol, 2N／ジオキサン)を、Cap L-18 工程a(1.81 g, 6.21 mmol)／DCM(25 mL)の溶液に加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下において除去し、残った残留物をEt2Oでトリチュレートした。Cap L-18 工程b, HClに相当するオフホワイト色の固形物(1.39 g)を単離し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 3H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 169.5, 135.3, 128.5 (2C), 128.3, 127.9 (2C), 67.1, 33.6, 13.4 (2C).
Cap L-18 工程c
1-エトキシ-2,2,2-トリフルオロエタノール(0.172 mL, 1.318 mmol)をDCM(10 mL)中のCap L-18 工程b, HCl(300 mg, 1.318 mmol)およびMgSO4(1063 mg, 8.83 mmol)の懸濁液に加え、次いでTFA(0.531 mL, 6.89 mmol)を加えた。その後、該白色の懸濁液を室温で16時間撹拌した。次いで、NaCNBH3(166 mg, 2.64 mmol)を加え、さらに3時間撹拌を続けた。該反応液を濾過し、濾液をEtOAcで希釈し(50 mL)、水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。澄明な油状物が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10％ EtOAc/ヘキサン)により精製し、Cap L-18 工程cに相当する澄明な油状物(100 mg)を単離した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.45 (br. s., 1H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -73.13 (s, 3F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.8, 128.6 (2C), 128.3, 128.0 (2C), 125.0 (q, J=278.2 Hz, 1C), 66.8, 49.5 (q, J=32.4 Hz, 1C), 41.3, 18.1 (2C).
ベンジル Cap L-18 工程c(100 mg, 0.366 mmol)／MeOH(3 mL)の溶液に、10％ Pd-C(20 mg, 0.019 mmol)を加え、該混合液を1 atmのH2にて16時間水素化した。該混合液を濾過し、MeOHで洗った。濾液を合わせて、乾固するまで濃縮して、Cap L-18(63 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (q, J=10.5 Hz, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.91 (q, J=3.8 Hz, 2H)； 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -71.30 (br. s., 3F)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 125.7 (q, J=276.7 Hz, 1C), 48.5 (q, J=30.8 Hz, 1C), 40.4, 17.0 (2C).
Cap L-19
Cap L-19 工程a
Cap L-19 工程aを、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールおよびエチル 1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩から出発して、Cap L-6 工程aの合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.46 (br. s., 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.57 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 5H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -79.02 (br. s., 3F)； 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 172.3, 154.7, 123.6 (q, J=280.4 Hz, 1C), 67.6 (q, J=34.3 Hz, 1C), 61.6, 34.6, 17.6 (br. s., 2C), 14.0, 13.7.
Cap L-19 工程b
KOtBu(0.173 g, 1.538 mmol)をCap L-19 工程a(0.36 g, 1.337 mmol)／DMF(10 mL)の溶液に加え、得られた溶液を室温で45分間撹拌した。該反応液を飽和NaCO3(10 mL)でクエンチした後、該混合液をEt2O(3x)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap L-19 工程bに相当する澄明な油状物(0.21 g)を単離した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.31 - 5.18 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.45 - 1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.13 (m, 5H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -79.13 (br. s., 3F) 少量の回転異性体: -78.96； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 172.2 (s, 2C), 155.6, 124.2 (q, J=267.4 Hz, 1C), 68.67 - 67.71 (m, 1C), 61.4, 41.3, 35.3, 21.2, 17.3 (br. s., 1C), 14.0, 13.8 (br. s., 1C) 少量の回転異性体: 172.0, 155.3, 67.9, 42.2.
Cap L-19 工程b(0.21 g, 0.741 mmol)／THF(7 mL)の溶液に、LiOH(36 mg, 1.483 mmol)／水(3 mL)溶液を加え、得られた混合液を室温で72時間撹拌した。該反応混合液をH2O(7 mL)で希釈し、Et2O(10 mL)で洗った。次いで、水層を1 N HClでpH〜2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-19(0.18 g)を得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.27 - 5.20 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 7H).
Cap L-20
Cap L-20を、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オールから出発して、Cap L-6の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (br. s., 1H), 1.60 (s, 6H), 1.26 (br. s., 2H), 0.97 (br. s., 2H).
Cap L-21
Cap L-21 工程a
Deoxo-Fluor（登録商標）(0.449 mL, 2.433 mmol)を、メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(300 mg, 1.106 mmol)／DCM(15 mL)の溶液に加え、次いで触媒量のEtOH(0.032 mL, 0.553 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM(2 X)で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレートして黄-オレンジ色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap L-21 工程aを無色の油状物として得た(619 mg)。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -94.27 (d, J=227.3 Hz, 1F), -101.43 (d, J=227.1 Hz, 1F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.0, 155.2 (s, 2C), 122.2 (t, J=242.0 Hz, 2C), 80.4 (br. s., 1C), 57.6, 52.4, 29.75 - 29.47 (m, 2C), 29.4, 29.1, 28.2 (s, 3C).
LiOH(22.86 mg, 0.955 mmol)／水(3 mL)の溶液を、Cap L-21 工程a(140 mg, 0.477 mmol)／THF(5 mL)溶液に加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該混合液をH2O(10 mL)で希釈し、E2O(10 mL)で洗った。次いで、水層を1N HClでpH〜2まで酸性化し、EtOAc(3 X 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap L-21に相当する白色の固形物(50 mg)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br. s., 1H), 7.45 - 7.21 (m, 1H), 2.10 (br. s., 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
Cap L-22
Cap L-22を、(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸から出発して、Cap L-18の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (br. s., 1H), 3.18 (q, J=10.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H)； 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -71.13 (s, 3F).
Cap L-23
Cap L-23 工程a
DMF(20 mL)中の(S)-メチル ピペリジン-2-カルボキシレート, HCl(0.5 g, 2.78 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.802 mL, 5.57 mmol)およびDIEA(1.458 mL, 8.35 mmol)の溶液を、50℃まで24時間加熱した。揮発性物質を減圧下において除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。Cap L-23 工程aに相当する澄明な油状物(0.385 g)を単離した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.71 (dt, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.98 (dq, J=13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -71.28 (s, 3F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.5, 125.7 (q, J=279.7 Hz, 1C), 62.8, 57.0 (q, J=30.8 Hz, 1C), 51.5, 50.3, 28.8, 25.5, 20.9.
LiOH(0.082 g, 3.42 mmol)／水(3 mL)をCap L-23 工程a(0.385 g, 1.710 mmol)／THF(10 mL)溶液に0℃にて加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、該混合液をH2O(10 mL)で希釈し、Et2O(10 mL)で洗った。その後、水層を10％クエン酸水溶液で酸性化し、EtOAc(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap L-23に相当する白色の固形物(0.35g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s., 1H), 3.50 (t, J=4.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.63 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 1H)； 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -70.03 (s, 3F)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 174.0, 129.59 - 117.32 (m, J=234.3, 234.3, 234.3 Hz, 1C), 61.8, 56.0 (q, J=29.3 Hz, 1C), 49.4, 28.3, 25.2, 20.6.
Cap L-24
Cap L-24を、(S)-ベンジル ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩から出発して、Cap L-22の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (br. s., 1H), 3.54 (dd, J=9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.18 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -70.35 (s, 3F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175.7, 124.8 (q, J=276.7 Hz, 1C), 66.7, 55.8 (q, J=31.6 Hz, 1C), 55.2, 30.2, 24.5.
Cap L-25
LiOH(0.046 g, 1.928 mmol)／水(2 mL)の溶液を、(S)-3-tert-ブチル 4-メチル 2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(0.5 g, 1.928 mmol)/THF(6 mL)の溶液に加えた。得られた混合液を室温で48時間撹拌し、1 N 塩酸でpH 4まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap L-25(0.2 g)を黄色の油状物として得た。さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 12.72 (br. s., 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (dt, J=9.0, 3.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 1.42 (s, 7H), 1.39 - 1.33 (m, 6H)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 172.32 - 171.83 (m), 150.7, 93.76 - 93.42 (m), 79.66 - 79.01 (m), 65.94 - 65.54 (m), 58.79 - 58.57 (m), 28.05 - 27.74 (m, 3C), 24.93 - 24.75 (m), 24.16 - 23.99 (m).
Cap L-26
Cap L-26を、3-アミノオキセタン-3-カルボン酸から出発して、Cap L-3の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.04 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.1, 152.8, 76.6, 58.2, 54.5.
Cap L-27
Cap L-27を、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2-メチルプロパン酸から出発して、Cap L-18の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)； 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -70.48 (s, 3F)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 176.9, 126.0 (q, J=268.2 Hz, 1C), 62.1, 53.0 (d, J=30.1 Hz, 1C), 39.00 - 38.91 (m, 1C), 24.8 (s, 2C).
Cap L-28
Cap L-28 工程a
TMS-ジアゾメタン(2M／Et2O)(2.011 mL, 4.02 mmol)を、ベンゼン(20 mL)およびMeOH(15 mL)中の(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(0.93 g, 4.02 mmol)の溶液に、該溶液が黄色のままであって気体の発生が見られなくなるまで、滴加した。溶媒を減圧下において除去し、Cap L-28 工程aに相当する澄明な油状物(0.96 g)を単離した。さらなる精製を行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 4.60 - 4.21 (m, 2H), 3.89 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.63 (dd, J=11.8, 3.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.36 - 3.13 (m, 1H), 1.46 (d, J=15.1 Hz, 9H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 170.98 - 170.37 (m, 1C), 155.7 (br. s., 1C), 80.6, 68.09 - 66.99 (m, 1C), 66.81 - 66.19 (m, 1C), 55.71 - 53.50 (m, 1C), 52.3, 42.46 - 39.94 (m, 1C), 28.2 (br. s., 3C).
Cap L-28 工程b
HCl(5.10 mL, 20.39 mmol)をCap L-28 工程a(1 g, 4.08 mmol)／DCM(30 mL)の溶液に滴加し、該混合液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、Cap L-28 工程b, HClに相当する白色の固形物(0.73 g)を単離した。さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) d 166.6, 64.5, 62.9, 53.7, 53.0, 41.6.
Cap L-28を、その後、Cap L-23の合成について記載された方法を用いることによって製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br. s., 1H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.27 (m, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.56 (d, J=9.8 Hz, 1H)； 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -70.22 (br. s., 3F)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 132.72 - 118.59 (q, J=277.4, Hz, 1C), 68.5, 66.5, 61.2, 56.22 - 55.26 (t, J=30.1 Hz, 1C), 48.3.
Cap L-29
ベンゼン(50 mL)中の2-オキソプロパン酸(1.200 mL, 17.03 mmol)、プロパン-1,3-ジオール(1.834 mL, 25.6 mmol)およびアンバーライト15(2 g, 17.03 mmol)の混合液を、ディーン-スターク装置において16時間、還流加熱した。冷却後、該反応混合液を濾過し、減圧下において濃縮した。残留物を2 M NaOH水溶液(10 mL)に再溶解させ、2時間還流加熱した。その後、該反応混合液を氷冷の6M H3PO4水溶液でpH = 1まで酸性化し、EtOAc(3x)で迅速に抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap L-29に相当する黄色味を帯びた油状物を得て、それを静置により固化した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.41 (dd, J=13.6, 1.5 Hz, 1H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175.2, 98.1, 63.2 (s, 2C), 26.0, 24.4.
Cap L-30
Cap L-30は、シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノールから出発して、Cap L-29の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.62 - 0.51 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 171.4, 97.7, 69.0 (s, 2C), 25.6, 16.5, 12.8, 4.4.
Cap L-31
Cap L-31 工程a
MeCN(15 mL)中のメチル 2-オキソプロパノエート(0.867 mL, 9.60 mmol)および(2S,4S)-ペンタン-2,4-ジオール(0.5 g, 4.80 mmol)の溶液に、BF3・OEt2(1.217 mL, 9.60 mmol)を滴加し、該混合液を室温で24時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3水溶液で慎重にクエンチし、室温で30分間撹拌した。該反応混合液の体積を、減圧下で、その最初の体積の3分の1まで減少させた後、CH2Cl2(3 X 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(10％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。Cap L-31 工程aに相当する澄明な油状物(0.32 g)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.23 (dd, J=6.3, 2.0 Hz, 6H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 172.0, 97.1, 65.6, 64.7, 52.3, 38.4, 25.0, 21.6, 20.2.
THF(10 mL)およびH2O(5 mL)中のCap L-31 工程a(0.27 g, 1.434 mmol)およびNaOH(0.258 g, 6.46 mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残った水層を冷たい6 N H3PO4でpH = 2まで酸性化し、EtOAc(3 X)で迅速に抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-31(0.22 g)に相当する黄色の油状物を得た。さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.17 - 4.00 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 172.7, 96.1, 65.1, 63.8, 37.7, 25.0, 21.6, 20.2.
Cap L-32
Cap L-32 工程a
DBU(1.021 mL, 6.77 mmol)をDMF(10 mL)中の(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(0.8 g, 6.77 mmol)および臭化ベンジル(1.390 g, 8.13 mmol)の溶液に加え、得られた黄色味を帯びた溶液を室温で16時間撹拌した。次いで、該混合液をEtOAc(50 mL)および水(30 ml)に溶解させ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、澄明な油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。Cap L-32 工程a(1.3 g)に相当する澄明な油状物を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=6.1, 1.9 Hz, 1H), 2.11 (dtd, J=13.8, 6.9, 3.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J=7.0 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.8, 135.2, 128.6 (s, 2C), 128.5, 128.4 (s, 2C), 75.0, 67.3, 32.2, 18.8, 15.9.
Cap L-32 工程b
酸化銀(I)(1.113 g, 4.80 mmol)を、E2O(10 mL)中のCap L-32 工程a(0.5 g, 2.401 mmol)およびMeI(0.751 mL, 12.00 mmol)の溶液に加え、該懸濁液を40℃で72時間撹拌した。該懸濁液を、グラスファイバーフィルターにより濾過して銀塩を除去し、減圧下において濃縮した。澄明な油状物を得て、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。Cap L-32 工程bに相当する澄明な油状物(0.14 g)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 3.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (quind, J=6.8, 5.5 Hz, 1H), 0.95 (d, J=4.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=4.3 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 172.1, 135.7, 128.5 (s, 2C), 128.3 (s, 2C), 128.3, 85.9, 66.3, 58.5, 31.5, 18.6, 17.5.
Pd/C(0.029 g, 0.027 mmol)を、Cap L-32 工程b(0.12 g, 0.540 mmol)／EtOAc(5 mL)の溶液に加え、該混合液を1 atmのH2(1.088 mg, 0.540 mmol)(バルーン)下に設置し、室温で3時間撹拌した。触媒をセライトのパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。Cap L-32に相当する澄明な油状物(0.07 g)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (br. s., 1H), 3.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.09 (dq, J=11.8, 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 177.3, 85.4, 58.8, 31.3, 18.6, 17.2.
Cap L-33
Cap L-33 工程a
エタノール(15 mL)およびNaOEt(21％／エタノール,1.619 mL, 4.34 mmol)の混合液に、固体の(1s,4s)-1-メチル-2,5,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン-6-オン(2.5 g, 17.35 mmol, Gellas and Thiallier, Carbohydrate Research, 1973, 20, 21の方法に従って、ピルビン酸メチルおよびグリセロールから得た)を加えて、澄明な溶液を得た。該混合液を室温で16時間撹拌した。このエタノール溶液に室温で、2.5 mLの湿潤体積（wet volume）の酸性型のダウエックス樹脂(50W 8X-200)を加えて30分間撹拌を続けた後、それを濾過により除去した。濾液を高真空下において乾燥させて、Cap L-33 工程aに相当する黄色のシロップ状物(2.5 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 170.0, 97.8, 67.5 (s, 2C), 61.9, 61.1, 24.3, 14.1.
Cap L-33 工程b
オキサリルジクロリド(1.376 mL, 15.77 mmol)を、-78℃のDCM(25 mL)を含む250 mlのRBFに加えた。該混合液を-78℃まで再冷却し、DMSO(1.213 mL, 17.09 mmol)を、発生した気体を適切に放出できる十分遅い速度で、滴加した。該混合液を-78℃で30分間撹拌し、次いでCap L-33 工程a(2.5 g, 13.14 mmol)／DCM(10 mL)を加えた。-78℃で45分間撹拌を続けた後、該反応混合液をEt3N(4.40 mL, 31.5 mmol)で処理した。得られた白色の懸濁液を-78℃で30分間撹拌し、次いで0℃でさらに30分間撹拌した。該反応液を50 mlの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、水層をDCM(4 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下において濃縮して、澄明な黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap L-33 工程b(0.54 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.29 - 4.23 (m, J=1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Cap L-33 工程c
Cap L-33 工程b(0.36 g, 1.913 mmol)／DCM(10 mL)を、Deoxo-Fluor（登録商標）(0.882 mL, 4.78 mmol)で処理し、該黄色の溶液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、CH2Cl2(5 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で慎重にクエンチした。該混合液を、気体が発生しなくなるまで15分間撹拌し、水層をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製Cap L-33 工程cに相当する黄色の油状物(0.1 g)を得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -112.09 (d, J=251.4 Hz, 1F), -116.34 (d, J=251.4 Hz, 1F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 168.6, 113.3 (t, J=243.5 Hz, 1C), 98.3, 65.7 (d, J=27.7 Hz, 1C), 65.2 (d, J=28.5 Hz, 1C), 62.2, 24.2, 14.1.
LiOH・H2O(23.96 mg, 0.571 mmol)／H2O(1.5 mL)の溶液を、Cap L-33 工程c(60 mg, 0.285 mmol)／THF(5 mL)溶液に加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を6 M H3PO4でpH〜2まで酸性化し、水層をEtOAcで抽出した(3 X)。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap L-33(50 mg)を茶色の油状物として得た。さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (br. s., 1H), 4.14 - 3.95 (m, 4H), 1.66 (s, 3H)； 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -111.89 (d, J=250.4 Hz, 1F), -116.17 (d, J=250.4 Hz, 1F)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.4, 114.6 (d, J=242.8 Hz, 1C), 112.1 (d, J=243.5 Hz, 1C), 98.1, 65.8 (d, J=28.5 Hz, 1C), 65.4 (d, J=28.5 Hz, 1C), 24.0.
Cap L-34
Cap L-34を、(2R,4R)-ペンタン-2,4-ジオールから出発して、Cap L-31の合成について記載された方法を用いることにより製造した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.08 (br. s., 1H), 4.15 (dq, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175.5 (br. s., 1C), 97.5, 65.5 (s, 2C), 38.8, 24.2, 21.6, 20.7
Cap W-16
DCM(50 mL)中のN,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(6.11 mL, 35.1 mmol)の氷冷した溶液に、固体の(1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(3.715 g, 29.2 mmol)を加えた。この混合液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(8.29 g, 38.0 mmol)／DCM(25.00 mL)の溶液を滴下漏斗によって滴加した。該最終混合液を、室温で終夜撹拌した。有機相を、5％クエン酸水溶液、飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥させ、エバポレートして7.6 gの粘稠性の油状物を得た（それは冷凍庫における静置により固化しなかった）。残留物を、EtOAc(100 mL)中に再溶解させ、0.2 M NaOH(100 mL)で洗い、水層を分離し、1 M HClで0℃にてpH 2まで酸性化し、固体のNaClで飽和させて、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-16(3.90 g)を泡状物質として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.53 - 4.27 (m, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.67 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 9H), 0.90 - 0.64 (m, 2H).
Cap W-17
Cap W-17 工程A
(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.552 g, 5.68 mmol)／THF(50 mL)の溶液に、-78℃にて、2 M リチウムジイソプロピルアミド／THF(3.12 mL, 6.24 mmol)をシリンジによって滴加した。該薄黄色の溶液を、-78℃にて30分間撹拌した(その間に薄茶色の溶液に変化した)後、ヨードメタン(0.389 mL, 6.24 mmol)をシリンジによって滴加した。-78℃にて2時間撹拌した後、該反応混合液を0℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮した。残った油状物をFCC(90 g シリカゲルカートリッジ)（グラジエント 0〜30％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）により精製して、Cap W-17 工程A(526 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 3H), 2.81 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 9H).
1-tert-ブチル 2-メチル 4,4-ジフルオロ-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(118 mg, 0.423 mmol)、THF(4 mL)および1 M 水酸化ナトリウム(4.23 mL, 4.23 mmol)を含むバイアルを密閉し、マイクロ波システムにおいて80℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した。残った水層をエーテルで抽出し、水層を分離し、5％クエン酸でpH 3まで酸性化し、NaClで飽和させ、EtOAc(10 ml, 3X)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-17(100 mg, 0.377 mmol, 89％収率)を無色の粘稠性の油状物として得て、それをベンチで静置することにより固化させた。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 9H).
Cap W-18
Cap W-18 工程 A
メタノール(15 mL)中の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸(988 mg, 3.72 mmol)の氷冷した溶液に、2 M トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン(7.45 mL, 14.90 mmol)を、該溶液が薄黄色になるまで滴加した。室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。揮発性物質を減圧除去した。残留物(1.2 g)をFCC(90 g シリカゲルカートリッジ)により精製し、グラジエント20％〜50％ EtOAc-ヘキサンで溶出して、Cap W-18 工程 A(1.01 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.93 (s, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 2.59 - 2.19 (m, 8H), 1.56 - 1.39 (m, 9H).
Cap W-18 工程B
100 ml 3つ口RBFに、Cap W-18 工程A(1.00 g, 3.69 mmol)およびTHF(20 mL)を入れ、ドライアイス-アセトン浴で冷却した。この溶液に、1 M L-Selectride／THF(4.43 mL, 4.43 mmol)を滴下漏斗によって滴加した(終了まで5分を要した)。-78℃で3時間撹拌した後、該反応液を飽和NH4Cl水溶液(20 mL)を、-78℃にて加えることによりクエンチし、次いでEtOAc(20 mL)および水(20 mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(30％〜70％ アセトン-ヘキサン)により精製した。画分を合わせて、減圧濃縮して、目的の生成物 Cap W-18 工程B(910 mg)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.74 (br. s., 1H), 3.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.39 (m, 9H).
Cap W-18 工程C
DCM(20 mL)中のCap W-18 工程B(890 mg, 3.26 mmol)およびN,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.851 mL, 4.88 mmol)の氷冷した溶液にメタンスルホニルクロリド(0.302 mL, 3.91 mmol)をシリンジにより滴加した。得られた薄黄色の溶液を、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3でクエンチし、有機層を分離し、5％クエン酸およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った固形物をFCC(90 g シリカゲルカートリッジ)により精製し、グラジエント30％〜60％ EtOAc-ヘキサンで溶出して、目的の生成物 Cap W-18 工程C(893 mg)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.96 (br. s., 1H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.32 - 1.76 (m, 8H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (s, 8H).
Cap W-18 工程D
Cap W-18 工程C(883 mg, 2.51 mmol)／THF(15 mL)溶液に、1 M カリウム tert-ブトキシド／THF(3.27 mL, 3.27 mmol)をシリンジによって滴加した。得られた薄黄色の溶液を室温で終夜撹拌した(1時間後に濁った)。該反応液を水(100 ml)でクエンチし、EtOAc(20 mL)で抽出した。水層を分離し、NaClで飽和させ、EtOAc(20 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィー(10％〜40％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-18 工程C(324 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.77 (ddd, J=11.5, 9.2, 4.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 9H).
Cap W-18 工程C(128 mg, 0.5 mmol)、THF(5 mL)および1 M 水酸化ナトリウム(5.00 mL, 5 mmol)を含むバイアルを密閉し、マイクロ波システムにおいて100℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残った水層を水(5 mL)で希釈し、エーテル(10 mL)で抽出した。水層を分離し、2 M HClでpH 3まで酸性化し、NaClで飽和させ、EtOAc(5 mL, X3)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-18(85 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.28 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (ddd, J=11.4, 9.2, 4.5 Hz, 2H), 1.57 (ddd, J=11.5, 9.1, 4.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 9H).
Cap W-19
Cap W-19 工程A
水素化ナトリウム(228 mg, 5.71 mmol)(ヘキサンで予洗した)およびDMF(10 mL)の氷冷した混合液に、固体の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(600 mg, 2.59 mmol)を一度に加えた。得られたスラリーをこの温度で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.485 mL, 7.78 mmol)を滴加した。最終的な反応混合液を、室温で週末にかけて撹拌した。水(100 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20 mL, X2)で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残留物をFCC(0％〜50％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-19 工程A(550 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.38 (td, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=5.1, 2.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 9H)
MeOH(2 mL)およびTHF(2.0 mL)中のCap W-19 工程A(140 mg, 0.540 mmol)の溶液に、予め調整した水酸化リチウム一水和物(45.3 mg, 1.080 mmol)／水(2.0 mL)溶液を加えた。得られた濁った溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。残った水層を水(10 mL)で希釈し、エーテル(10 mL)で洗った。水相を分離し、氷で冷却し、2 M HClでpH 2まで酸性化し、NaClで飽和させ、EtOAc(10 mL, X3)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートしてCap W-19(123 mg)を無色の油状物として得て、それを静置により固化させた。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.42 - 4.22 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 2.47 - 2.17 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 9H).
Cap W-20
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピロリジン-2-カルボン酸(229 mg, 0.999 mmol)／THF(5 mL)溶液に、-42℃にて、3 M 溶液のメチルマグネシウムブロミド／エーテル(0.832 mL, 2.497 mmol)を滴加した。該混合液をこの温度で1時間撹拌し、氷浴で冷却し、終夜撹拌した。次いで、該混合液を氷冷した1 M HClに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして白色の固形物を得て、それを4:1 ヘキサン-EtOAc(5 mK)でトリチュレートして、目的の生成物 Cap W-20(156 mg)を白色の粉末として得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 11H), 1.40 - 1.30 (m, 3H).
中間体W-1
予洗した(ヘキサン)水素化ナトリウム(183 mg, 4.58 mmol)を、THF(20 mL)に4℃にて懸濁させ、次いで1-メチルシクロプロパノール(300 mg, 4.16 mmol)をゆっくりと加えた。得られた薄黄色の濁った溶液をこの温度で30分間撹拌した後、ジ(ピリジン-2-イル)カーボネート(899 mg, 4.16 mmol)を加えた。最終的な混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷した水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残留物をFCC(0％〜50％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、中間体W-1(264 mg, 1.298 mmol, 31.2％収率)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.38 (m, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 2H).
Cap W-21
密閉管中のメチル 4-ブロモビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(183 mg, 0.741 mmol)および0.25 M 水酸化ナトリウム(15 mL, 3.75 mmol)の混合液を、油浴において100℃で24時間加熱した。該混合液をエーテルで抽出し、水相を分離し、氷浴で冷却し、2 M HClでpH 3まで酸性化し、EtOAc(20 mL, X3)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-21(110 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br. s., 1H), 4.29 (s, 1H), 1.98 - 1.65 (m, 6H), 1.61 - 1.36 (m, 6H).
Cap W-22
Cap W-22 工程A
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(1.36 g, 10.45 mmol)および塩化チオニル(7.63 mL, 105 mmol)の混合液を、2.5時間、穏やかに還流加熱した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、減圧エバポレートした。このテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド／DCM溶液(15 mL)に、氷浴で冷却しながら、Et3N(4.36 mL, 31.4 mmol)およびベンジルアルコール(1.622 mL, 15.68 mmol)を滴加した。得られたスラリーを冷却しながら30分間、次いで室温で30分間撹拌した。その後、該混合液を、水、5％クエン酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。該有機溶液をMgSO4で乾燥させた後、減圧下において濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(5％〜30％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-22 工程A(1.83 g)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.31 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (dt, J=11.5, 3.6 Hz, 2H), 3.45 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.49 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 4H).
Cap W-22 工程B
ビス(イソプロピル)アミン(0.308 mL, 2.197 mmol)／THF(10 mL)の溶液に、-78℃にて、1.6 M ブチルリチウム／ヘキサン(1.373 mL, 2.197 mmol)をシリンジによって滴加した。得られた溶液を-78℃にて30分撹拌した後、Cap W-22 工程A(440 mg, 1.998 mmol)を加え、得られた黄色の溶液をさらに30分間撹拌した。その後、ヨードメタン(0.149 mL, 2.397 mmol)をシリンジによって滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、該反応混合液を0℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残った油状物をFCC(5％〜30％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-22 工程Bを無色の油状物として得た。 LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 235.2, Rt = 1.95分.
MeOH(2 mL)中のCap W-22 工程B(100 mg, 0.427 mmol)およびPd/C(45.4 mg, 0.043 mmol)の混合液を、H2(40 psi)下において4時間、パールシェーカーに入れた。該混合液をセライトによって濾過し、減圧エバポレートした。残留物をヘキサンでトリチュレートし、ヘキサンで洗い、濾液を減圧下で乾燥させて、Cap W-22(25 mg)を白色の粉末として得た。ヘキサン洗液を、N2を吹き付けることによりゆっくりとエバポレートして、さらなる28 mgの生成物を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 3.80 (dt, J=11.9, 4.2 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J=11.8, 10.4, 2.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.50 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.3 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H).
Cap W-23
Cap W-23 工程A
蓋をしたバイアル中において、アセトニトリル(10 mL)中のcis-2,6-ジメチルモルホリン(460 mg, 4.00 mmol)、ベンジル 2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(514 mg, 1.999 mmol)およびN,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(1.393 mL, 8.00 mmol)の混合液を、マイクロ波システムにおいて105℃にて8時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物をEtOAcに溶解させた。該混合液を水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残留物を分取-HPLC(MeOH-H2O-TFA)により精製した。画分を合わせて濃縮して、TFA塩の生成物をガム状の固形物として得た。この残留物をMeOHに溶解させ、飽和NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Cap W-23 工程A(286 mg)をオフホワイト色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.32 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 4.08 (ddd, J=10.7, 6.3, 1.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 6H).
10％ Pd/C(53.3 mg, 0.050 mmol)、Cap W-23 工程A(286 mg, 0.932 mmol)およびMeOH(4 mL)を含む容器を、50 psiのH2下において終夜、パールシェーカーに入れた。該懸濁液をセライトによって濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-23(90 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.71 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 6H).
Cap W-24
Cap W-24 工程A
6-メチルヘプタ-5-エン-2-オン(5.05 g, 40 mmol)／THF(100 mL)溶液に、-78℃にて、0.5 M エチニルマグネシウムブロミド／THF(96 mL, 48.0 mmol)を滴下漏斗によって滴加した。得られた白色のスラリーを室温まで昇温させ、2時間撹拌した。飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物をFCC(0％〜35％EtOAc-ヘキサン)により精製して、目的の生成物 Cap W-24 工程A(5.87 g)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.28 - 5.12 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.79 - 1.65 (m, 8H), 1.56 - 1.50 (m, 3H).
Cap W-24 工程B
DCM(50 mL)中のCap W-24 工程A(3.87 g, 25.4 mmol)およびアンバーリスト(R)15(1.00 g, 25.4 mmol)の混合液を、6時間、穏やかに還流加熱した。該混合液を室温まで冷却し、濾過し、該樹脂をDCMで洗った。濾液を飽和NaHCO3およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、加熱せずに減圧エバポレートした。残った油状物を、一般的な減圧装置下において蒸留により精製し、90〜95℃の間に蒸留された画分を集めて、Cap W-24 工程B(3.50 g)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 1H), 2.03 (qt, J=13.5, 3.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 6H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H).
Cap W-24 工程C
Cap W-24 工程B(228 mg, 1.5 mmol)／アセトン(8 mL)の溶液に、4℃にて、予め製造した過マンガン酸カリウム(711 mg, 4.50 mmol)／水(8 mL)の溶液を、滴下漏斗により滴加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌し、イソプロピルアルコール(2 ml)でクエンチし、1時間撹拌し、セライトベッドにより濾過して、減圧エバポレートした。残った水層を1 M HClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートして、目的の生成物 Cap W-24(265 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.73 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.29 (d, J=16.6 Hz, 6H).
Cap W-25およびCap W-26
Cap W-25/Cap W-26 工程A
DCM(100 mL)中の3-オキソシクロブタンカルボン酸(2.15 g, 18.84 mmol)、ベンジルアルコール(2.145 mL, 20.73 mmol)およびN1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン, HCl(5.42 g, 28.3 mmol)の混合液を室温で18時間撹拌した。該反応混合液を水(3x)で洗い、水層を合わせて、DCMで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(0％〜35％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、目的の生成物 Cap W-25/Cap W-26 工程A(3.15 g)を無色の油状物として得た。 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 3H).
Cap W-25/Cap W-26 工程B
Cap W-25/Cap W-26 工程A(613 mg, 3 mmol)／THF(10 mL)の溶液に、0℃にて、3.18 Mのメチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(1.321 mL, 4.2 mmol)を滴加した。得られた黄褐色の溶液を、この温度で4時間撹拌し、氷冷した1 M HClに注ぎ入れた。次いで、該混合液をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物を分取HPLC(CH3CN-H2O-NH4OAc)により精製して、Cap W-25 工程Bに相当する主要な生成物(160 mg)を無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). より高い極性で少量の生成物もまた単離され、それはCap W-26 工程Bに相当した(60 mg)。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.23 (tt, J=9.7, 6.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 3H).
Cap W-25 工程B(80 mg, 0.363 mmol)、Pd/ (38.7 mg, 0.036 mmol)およびMeOH(5 mL)を含む容器を、H2下において30 psiにて5時間、パールシェーカーに入れた。該懸濁液をセライトベッドにより濾過し、減圧エバポレートして、Cap W-25(25 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 3.69 (s, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 4H), 1.48 - 1.29 (m, 3H).
Cap W-26を、Cap W-25について上記したものと同一の方法により製造した。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 4H), 1.43 - 1.27 (m, 3H)
Cap W-27
Cap W-27を、Cap W-25について記載したものと同一の方法により製造した。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
Cap W-28
Cap W-28 工程A
ディーン-スタークトラップを備えた250 mlのRBFを、Cap W-25/Cap W-26 工程A(2 g, 9.79 mmol)、ポリエチレングリコール(1.638 mL, 29.4 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.186 g, 0.979 mmol)およびトルエン(50 mL)に入れた。該混合液を2時間穏やかに還流加熱し、得られた水を分離した。溶媒を減圧除去し、残った残留物をEtOAc(50 mL)に溶解させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物をFCC(0％〜50％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-28 工程A(1.90 g)を無色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H).
Cap W-28を、Cap W-25に記載されたものと同一の方法により水素化した。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 3.98 - 3.82 (m, 4H), 2.87 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 4H).
Cap W-29およびCap W30
Cap W-29/Cap W-30 工程A
DMF(70 mL)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(5.22 g, 22.57 mmol)、炭酸セシウム(16.18 g, 49.7 mmol)および臭化ベンジル(3.22 mL, 27.1 mmol)の混合液を、油浴において65℃にて3時間加熱した。次いで、該混合液を氷冷した水(500 ml)に注ぎ入れ、EtOAc(100 mL, X2)で抽出した。有機層を水、0.2 M NaOH、およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物をFCC(20％〜60％ アセトン-ヘキサン)により精製して、Cap W-29/Cap W-30 工程A(2.98 g)を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.31 (m, 5H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.80 - 3.51 (m, 2H), 2.36 (dtd, J=14.4, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 5H), 1.37 (s, 5H).
Cap W-29/Cap W-30 工程B
DMF(20 mL)中のCap W-29/Cap W-30 工程A(2.98 g, 9.27 mmol)、イミダゾール(3.16 g, 46.4 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.113 g, 0.927 mmol)の氷冷した溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.59 mL, 20.40 mmol)／DMF(10.00 mL)の溶液を滴加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、氷冷した水(300 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50 mL, X2)で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残った油状物をFCC(0％〜30％ EtOAc-ヘキサン)により精製し、Cap W-29/Cap W-30 工程B(3.64 g)を無色の粘稠性の油状物として得て、それを静置により固化させた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 5.36 - 5.00 (m, 2H), 4.56 - 4.23 (m, 2H), 3.79 - 3.52 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.9, 4.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 0.98 - 0.79 (m, 9H), 0 (s, 6H).
Cap W-29/Cap W-30 工程C
ビス(イソプロピル)アミン(1.281 mL, 9.14 mmol)／THF(40 mL)溶液に、-78℃にて、1.6 M ブチルリチウム／ヘキサン(5.45 mL, 8.73 mmol)を滴下漏斗を介して滴加した。得られた溶液を、-78℃て30分間撹拌した後、Cap W-29/Cap W-30 工程B(3.62 g, 8.31 mmol)／THF(10.00 mL)の溶液を加え、さらに30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン(0.673 mL, 10.80 mmol)をシリンジによって滴加した。-78℃にて2時間撹拌した後、該反応混合液を0℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残った油状物をFCC(0％〜30％ EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-29/Cap W-30 工程C(1.05 g)を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.32 (m, 5H), 5.38 - 4.93 (m, 2H), 4.54 - 4.25 (m, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.20 (m, 1H), 2.41 - 1.84 (m, 2H),1.81 - 1.54 (m, 5H), 1.52 - 1.30 (m, 10H), 1.03 - 0.68 (m, 9H), 0.20 - -0.01 (m, 6H).
Cap W-29 工程D
THF(10 mL)中のCap W-29/Cap W-30 工程C(950 mg, 2.113 mmol)の氷冷した溶液に、1 M テトラブチルアンモニウムフルオリド／THF(4.23 mL, 4.23 mmol)を滴加した。得られた溶液をこの温度で2時間撹拌した後、それを水(50 ml)でクエンチし、酢酸エチル(20 mL, x2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残った油状物をFCC(0％〜50％ アセトン-ヘキサン)により精製して、Cap W-29/Cap W-30 工程D(590 mg)を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.31 (m, 5H), 5.38 - 4.96 (m, 2H), 4.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.61 (m, 5H), 1.55 - 1.30 (m, 9H).
Cap W-29/Cap W-30 工程E
Cap W-29/Cap W-30 工程D(540 mg, 1.610 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、0℃にて、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.642 mL, 4.83 mmol)を滴加した。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。氷浴で冷却して、DCMで希釈した後、該反応液を飽和Na2HPO4水溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧エバポレートした。残留物をFCC(0％〜30％ EtOAc-ヘキサン)により精製した。該カラムからの第1の溶出化合物を、ジアステレオマーとして純粋なCap W-29 工程E(124 mg, α炭素の絶対立体化学は2-(S)として帰属された)を油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.31 - 5.02 (m, 3H), 3.88 - 3.56 (m, 2H), 2.53 - 2.19 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 9H)
該カラムからの第2の溶出化合物をジアステレオマーとして純粋なCap W-30 工程E(280 mg, α炭素の絶対立体化学は2-(R)として帰属された)を、淡黄色の油状物として得て、それを静置により固化させた。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.25 - 5.03 (m, 3H), 3.92 - 3.62 (m, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 1H), 1.65 (d, J=18.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 9H)
Cap W-29 工程E(100 mg, 0.296 mmol)、10％ Pd/C(63 mg, 0.059 mmol)およびMeOH(5 mL)を含む容器を、H2下において30 psiにて24時間、パールシェーカー上に設置した。該懸濁液をセライトベッドにより濾過し、減圧エバポレートした。残留物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥させて、Cap W-29(61 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 5.40 - 5.12 (m, 1H), 3.90 - 3.55 (m, 2H), 2.64 - 2.13 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 9H). (該絶対立体化学をNOE研究により確認した).
Cap W-30
Cap W-30を、Cap W-29の合成において用いられた方法に従って、水素化により得た。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 5.29 - 5.04 (m, 1H), 3.93 - 3.59 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.12 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 9H). (該絶対立体化学をNOE研究により確認した).
Cap B-1
Cap B-1, 工程a
DCM(10 mL)中のシクロブタノン(500 mg, 7.13 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(2487 mg, 14.27 mmol)の溶液に、溶媒不含のBF3・OEt2(1.446 mL, 11.41 mmol)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を、室温まで昇温させながら、5時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチし、DCM(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、10％ NaHCO3溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー((シリカゲル 60〜120, 5〜10％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-1a(220 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.67 (s, 3 H), 3.22 (s, 1 H), 2.34-2.20 (m, 2 H), 2.02-1.89 (m, 3 H), 1.63-1.48 (m, 1 H), 1.24 (s, 6 H).
Cap B-1
THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)および水(1.5 mL)中のヒドロキシエステル B-1a(50 mg, 0.290 mmol)の溶液に、LiOH(69.5 mg, 2.90 mmol)を0℃にて加え、室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、1.5N HCl溶液で該反応混合液のpHを(〜3)に調整した。その後、該反応混合液をDCM(2x50 mL)で抽出し、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-1(22 mg)を得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 2.40-2.29 (m, 2 H), 1.87-1.75 (m, 3 H), 1.47-1.38 (m, 1 H), 1.05 (s, 6 H).
Cap B-2
Cap B-2, 工程a
DCM(100 mL)中のシクロヘキサノン(10.0 g, 102 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(35.5 g, 204 mmol)の溶液に、溶媒不含のBF3・OEt2(20.66 mL, 163 mmol)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を、室温まで昇温させながら、5時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチし、DCM(250 mL)で希釈した。有機層を分離し、10％ NaHCO3溶液(3x50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 5〜10％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-2a(10.2 g)を、無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.69 (s, 3 H), 3.14 (s, 1 H), 1.75-1.59 (m, 3 H), 1.56-1.32 (m, 7 H), 1.21 (s, 6 H).
Cap B-2, 工程b
ヒドロキシエステル B-2a(2 g, 9.99 mmol)／DCM(10 mL)の溶液に、DAST(1.319 mL, 9.99 mmol)を0℃にて加え、室温で11時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3(50 mL)に注ぎ入れ、DCM(50 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エステル B-2b(750 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 5.59-5.54 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.63-1.52 (m, 4 H), 1.28 (s, 6 H).
Cap B-2, 工程c
エステル B-2b(650 mg, 3.57 mmol)／MeOH(10 mL)の溶液に、Pt/C(5％, 69.6 mg, 0.178 mmol)を加えた。次いで、AcOH(0.204 mL, 3.57 mmol)を加え、該反応混合液を窒素で2分間パージした。その後、該反応混合液を周囲温度で2時間水素化した。該反応混合液をセライトにより濾過し、MeOH(10 mL)で洗った。その後、濾液を減圧下において濃縮して、エステル Cap B-2b(220 mg)を無色の液状物として得て、それをさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.65 (s, 3 H), 2.00-1.50 (m, 6 H), 1.28-1.14 (m, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 1.10-0.90 (m, 2 H).
Cap B-2
THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)および水(1.5 mL)中のエステル B-2b(50 mg, 0.271 mmol)の溶液に、LiOH(65.0 mg, 2.71 mmol)を0℃にて加え、70℃で12時間加熱した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、該反応混合液のpHを1.5N HCl溶液で(〜3)に調整した。次いで、該反応混合液をEtOAcで抽出し(2x50 mL)、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-2(20 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1.82-1.57 (m, 6 H), 1.30-1.15 (m, 3 H), 1.13 (s, 6 H), 1.11-0.95 (m, 2 H).
Cap B-3 & B-4
Cap B-3 & B-4, 工程a
DCM(10 mL)中の(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(500 mg, 2.87 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(1.163 mL, 5.74 mmol)の溶液に、溶媒不含のBF3・OEt2(0.582 mL, 4.59 mmol)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を室温まで昇温させながら5時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチし、DCM(50 mL)で希釈した。有機層を分離し、10％ NaHCO3溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 5〜10％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-3a(120 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.73 (s, 3 H), 3.20 (s, 1 H), 1.16 (s, 6 H), 0.74-0.68 (m, 4 H).
Cap B-3 & B-4
THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)および水(1.5 mL)中のヒドロキシエステル B-3a(50 mg, 0.316 mmol)の溶液に、LiOH(76 mg, 3.16 mmol)を0℃にて加え、室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、該反応混合液のpHを1.5N HCl溶液で(〜3)に調整した。その後、該反応混合液をDCM(2x50 mL)で抽出し、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap B-3およびB-4の混合物(40 mg)を黄色の液状物として得た。 Cap B-4: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 2.58 (q, J = 7.2, 2 H), 1.20 (s, 6 H), 1.08 (t, J = 7.2, 3 H).
Cap B-5
Cap B-5, 工程a
トルエン(50 mL)中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.887 mL, 19.98 mmol)およびエチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(13.92 g, 40.0 mmol)の溶液を、90℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をCombi-flash(シリカゲル, 40 g, Redisep, 5〜10％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル B-5a(3.7 g)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 5.68-5.67 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.2, 3 H), 3.75 (dt, J = 13.6, 5.6, 4 H), 3.00 (dt, J = 6.0, 1.2, 2 H), 2.32 (dt, J = 6.0, 1.2, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2, 3 H).
Cap B-5
THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)および水(1.5 mL)中のエステル B-5a(500 mg, 2.94 mmol)の溶液に、LiOH(704 mg, 29.4 mmol)を0℃にて加え、室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、該反応混合液のpHを1.5N HCl溶液で(〜3)に調整した。その後、該反応混合液をDCM(2x50 mL)で抽出し、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-5(300 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 5.73 (s, 1 H), 3.86-3.72 (m, 4 H), 3.05-2.99 (m, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2 H).
Cap B-6
Cap B-6, 工程a
DMSO(10 mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(800 mg, 3.63 mmol)およびNaH(60％／鉱物油, 153 mg, 6.37 mmol)の溶液を、0℃〜室温で20分間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、エステル B-5a(500 mg, 2.94 mmol)／DMSO(5 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。該反応混合液を水(20 mL)でクエンチし、EtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を水(2x50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 10〜15％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル B-6a(280 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 4.13 (q, J = 7.2, 2 H), 3.74-3.56 (m, 4 H), 1.77-1.73 (m, 2 H), 1.56-1.42 (m, 3 H), 1.27 (t, J = 7.2, 3H), 1.17-1.15 (m, 1 H), 0.93-0.88 (m, 1 H).
Cap B-6
THF(3 mL)、MeOH(1.5 mL)および水(1.5 mL)(2:1:1)中のエステル B-6a(50 mg, 0.271 mmol)の溶液に、LiOH(65.0 mg, 2.71 mmol)を0℃にて加え、室温で12時間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃まで冷却し、該反応混合液のpHを1.5N HCl溶液で(〜3)に調整した。その後、該反応混合液をDCM(2x50 mL)で抽出し、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してCap B-6(35 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 3.83-3.68 (m, 4 H), 1.85-1.81 (m, 2 H), 1.62-1.42 (m, 3 H) 1.21 (t, J = 6.4, 1 H), 1.07-1.01 (m, 1 H).
Cap B-7
Cap B-5(100 mg, 0.703 mmol)／MeOH(5 mL)の溶液に、Pd/C(374 mg, 0.352 mmol)を加え、該反応混合液を窒素で2分間パージした。次いで、該反応混合液を周囲温度で12時間水素化した。該反応混合液をセライトにより濾過し、MeOH(2x10 mL)で洗った。濾液を減圧下において濃縮して、Cap B-7(82 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.98-3.94 (m, 2 H), 3.45-3.41 (m, 2 H), 2.30 (d, J = 6.8, 2 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.71-1.66 (m, 2 H), 1.43-1.28 (m, 2 H).
Cap B-8
Cap B-8, 工程a
THF(3 mL)中のメチル シクロブタンカルボキシレート(250 mg, 2.190 mmol)の撹拌溶液に、LDA(1.095 mL, 2.190 mmol)(2 M／THF)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した。シクロヘキサノン(150 mg, 1.533 mmol)／THF(2 mL)の溶液を、該反応混合液に滴加し、-78℃で2時間および室温で終夜、撹拌を続けた。氷冷の飽和NH4Cl溶液(10 mL)を該反応混合液に加え、EtOAc(2x10 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 3％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-8a(145 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.75 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H), 2.41-2.23 (m, 4 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.71-1.55 (m, 8 H), 1.45- 1.33 (m, 2 H).
Cap B-8
LiOH(56.4 mg, 2.355 mmol)を、THF(0.5 mL)および水(0.5 mL)中のヒドロキシエステル B-8a(50 mg, 0.236 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を減圧下において濃縮した。水(10 mL)を残留物に加え、10％ EtOAc/石油エーテル(10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HClで酸性化し、DCM(2x10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮して、Cap B-8(16 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 2.41-2.25 (m, 4 H), 1.89-1.51 (m, 9 H), 1.49-1.37 (m, 2 H), 1.18-1.11 (m, 1 H).
Cap B-9
Cap B-9, 工程a
THF(2 mL)中のメチル シクロブタンカルボキシレート(200 mg, 1.752 mmol)の撹拌溶液に、LDA(0.876 mL, 1.752 mmol)(2 M／THF)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(165 mg, 1.227 mmol)／THF(2 mL)溶液を該反応混合液に滴加し；-78℃で2時間および室温で終夜、撹拌を続けた。氷冷の飽和NH4Cl溶液(10 mL)を該反応混合液に加え、EtOAc(2x10 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 3％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-9a(220 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3 H), 3.26 (s, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 2.28-2.10 (m, 4 H), 2.01-1.63 (m, 8 H).
Cap B-9
LiOH(48.2 mg, 2.014 mmol)を、THF(0.5 mL)および水(0.5 mL)中のヒドロキシエステル B-9a(50 mg, 0.201 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて加え、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。LiOH(48.2 mg, 2.014 mmol)を該反応混合液に再び加え、さらに24時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧下において除去した。水(10 mL)を残留物に加え、10％ EtOAc/石油エーテル(10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HClで酸性化し、DCM(2x10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮して、Cap B-9(32 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 2.53-2.42 (m, 2 H), 2.32-2.09 (m, 4 H), 2.05-1.92 (m, 3 H), 1.89-1.72 (m, 5 H).
Cap B-10
Cap B-10, 工程a
THF(2 mL)中のメチル シクロブタンカルボキシレート(200 mg, 1.752 mmol)の撹拌溶液に、LDA(0.876 mL, 1.752 mmol)(2 M／THF)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した。ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(123 mg, 1.227 mmol)／THF(1 mL)溶液を該反応混合液に滴加し；-78℃で2時間および室温で終夜、撹拌を続けた。氷冷飽和NH4Cl溶液(10 mL)を該反応混合液に加え、EtOAc(2x10 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 18％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-10a(150 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.85-3.79 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20 (s, 1 H), 2.44-2.34 (m, 2 H), 2.31-2.20 (m, 2 H), 1.96-1.77 (m, 4 H), 1.45-1.38 (m, 2 H).
Cap B-10
LiOH(168 mg, 7.00 mmol)を、THF(1 mL)および水(1 mL)中のヒドロキシエステル B-10a(150 mg, 0.700 mmol)の撹拌溶液に0℃にて加え、該反応混合液を室温で48時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において濃縮した。水(10 mL)を残留物に加え、10％ EtOAc/石油エーテル(10 mL)で抽出した。水層を1.5N HClで酸性化し、DCM(2x10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮して、Cap B-10(28 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 3.79-3.75 (m, 4 H), 2.39-2.32 (m, 4 H), 1.93-1.74 (m, 4 H), 1.53-1.47 (m, 2 H).
Cap B-11
Cap B-11, 工程a
DCM(20 mL)中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(2 g, 19.98 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(6.96 g, 40.0 mmol)の撹拌溶液に、BF3・OEt2(4.05 mL, 32.0 mmol)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を徐々に室温まで昇温させた。氷冷の飽和NH4Cl溶液(100 mL)を該反応混合液に加え、EtOAc(2x100 mL)で抽出した。有機層を水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 15％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-11a(4 g)を無色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.87-3.75 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.51-3.50 (m, 1 H), 1.88-1.75 (m, 2 H), 1.37-1.31 (m, 2 H), 1.24 (s, 6 H).
Cap B-11, 工程b
DCM(10 mL)中のヒドロキシエステル B-11a(1 g, 4.94 mmol)の撹拌溶液に、DAST(1.307 mL, 9.89 mmol)を-78℃にて加え、該反応混合液を徐々に室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、冷たい10％ NaHCO3溶液(50 mL)でクエンチした。該反応混合液をDCM(2x50 mL)で抽出し、水(100 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル Cap B-11b(600 mg)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 5.59-5.57 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 2.8, 2.4, 2 H), 3.76 (t, J = 5.4, 2 H), 3.65 - 3.67 (s, 3 H), 2.08-2.02 (m, 2 H), 1.31 (s, 6 H).
Cap B-11
水(1 mL)およびTHF(1 mL)中のエステル Cap B-11b(100 mg, 0.543 mmol)の撹拌溶液にLiOH(195 mg, 8.14 mmol)を加え、該反応混合液を室温で24時間撹拌した。揮発性成分を減圧下において除去した。水(10 mL)を残留物に加え、10％ EtOAc/石油エーテル(10 mL)で抽出した。水層を1.5N HClで酸性化し、DCM(2x10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮して、Cap B-11(80 mg)を茶色の油状物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 5.67-5.65 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 2.8, 2.4, 2 H), 3.78 (t, J = 5.4, 2 H), 2.17-2.01 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H).
Cap B-12
MeOH(1.5 mL)中のCap B-11(25 mg, 0.147 mmol)の撹拌溶液に、AcOH(0.05 mL)、次いでPd/C(15.63 mg, 0.015 mmol)を加え、該反応混合液を、タイニクレーブ（tinyclave）中で水素雰囲気(5 kg/cm2)下において終夜撹拌した。該反応混合液をセライトにより濾過し、濾過ケーキをMeOH(2x5 mL)で洗った。濾液を合わせて減圧下において濃縮して、Cap B-12(17 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J =11.2, 4.4, 2 H), 3.41 (dt, J = 11.6, 2.4, 2 H), 1.90-1.81 (m, 1 H), 1.56-1.41 (m, 4 H), 1.14 (s, 6 H).
Cap B-13
Cap B-13, 工程a
THF(2 mL)中のtert-ブチル シクロプロパンカルボキシレート(350 mg, 2.461 mmol)の撹拌溶液に、LDA(1.600 mL, 3.20 mmol)(2 M／THF)を-78℃にて滴加し、該反応混合液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(172 mg, 1.723 mmol)／THF(1 mL)を滴加し；-78℃で1時間および室温で終夜、撹拌を続けた。氷冷の飽和NH4Cl溶液(10 mL)を該反応混合液に加え、EtOAc(2x20 mL)で抽出した。有機層を水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。該粗製物をCombiflash Isco (シリカゲル, 4 g, Redisep, 18％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-13a(350 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 4.51-4.48 (m, 1 H), 3.84 (dt, J = 11.6, 2.4, 2 H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 1.62-1.48 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.12-1.08 (m, 2 H), 0.95-0.91 (m, 2 H).
Cap B-13
DCM(0.5 mL)中のヒドロキシエステル B-13a(100 mg, 0.413 mmol)の撹拌溶液にTFA(0.6 mL, 7.79 mmol)／DCM(1.2 mL)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において乾固するまで濃縮した。残留物を、DCM(3x5 mL)と共エバポレートして、Cap B-13(85 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 3.81-3.75 (m, 4 H), 2.20-2.11 (m, 2 H), 1.49-1.45 (m, 2 H), 1.14-1.11 (m, 2 H), 1.08-1.05 (m, 2 H).
Cap B-14
Cap B-14, 工程a
DCM(2 mL)中のヒドロキシエステル B-13a(100 mg, 0.413 mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.109 mL, 0.825 mmol)を-78℃にて加え、該反応混合液を徐々に室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、氷冷10％ NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチした。該反応混合液をDCM(2x20 mL)で抽出し、水(30 mL)で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60〜120, 5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル B-14a(35 mg)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.86 (dd, J = 11.6, 6.0, 2 H), 3.66 (dt, J = 11.2, 2.0, 2 H), 2.62-2.43 (m, 2 H), 1.65-1.56 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.10-1.01 (m, 4 H).
Cap B-14
DCM(0.5 mL)中のエステル B-14a(200 mg, 0.819 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.378 mL, 4.91 mmol)／DCM(0.3 mL)溶液を0℃にて加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において乾固するまで濃縮した。残留物をDCM(3x5 mL)と共エバポレートして、Cap B-14(150 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.92 (dd, J = 11.6, 5.6, 2 H), 3.69 (dt, J = 11.2, 2.0, 2 H), 2.67-2.46 (m, 2 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 1.34-1.20 (m, 4 H).
Cap B-15
DCM(1 mL)中のCap B-14(330 mg, 1.753 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、BF3・OEt2(1.111 mL, 8.77 mmol)を滴加し、該反応混合液を、0℃で1時間および室温で12時間、撹拌した。該反応混合液を室温で減圧下において濃縮した。水(15 mL)を残留物に加えた後、10％ NaHCO3溶液(25 mL)を加え、10％ EtOAc/石油エーテル(50 mL)で抽出した。水層を1.5N HClで酸性化し、EtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮してCap B-15(200 mg)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 5.67-5.64 (m, 1 H), 4.14-4.11 (m, 2 H), 3.82-3.77 (m, 2 H), 2.31-2.26 (m, 2 H), 1.32-1.28 (m, 2 H), 1.02-0.95 (m, 2 H).
Cap B-16
MeOH(2 mL)中のCap B-15(85 mg, 0.505 mmol)の撹拌溶液に、AcOH(0.01 mL)、次いでPd/C(26.9 mg, 0.025 mmol)を加え、該反応混合液を、タイニクレーブ中で水素雰囲気(5 kg/cm2)下において、室温で12時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、濾液を減圧下において濃縮した。10％ NaHCO3溶液(20 mL)を残留物に加え、10％ EtOAc／石油エーテル(20 mL)で抽出した。水層を1.5N HClで酸性化し、EtOAc(2x20 mL)で抽出した。有機層をブライン(20 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下において濃縮して、Cap B-16(65 mg)を茶色のガム状の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 300 MHz): δ 3.89-3.80 (m, 2 H), 3.30-3.12 (m, 2 H), 1.59-1.38 (m, 5 H), 0.95-0.70 (m, 4 H).
Cap B-17
Cap B-17, 工程a
THF(4 mL)中のtert-ブチル シクロプロパンカルボキシレート(0.5 g, 3.52 mmol)の撹拌溶液に、LDA(0.452 g, 4.22 mmol)を-78℃にて加え、2時間撹拌した。次いで、シクロヘキサノン(0.207 g, 2.110 mmol)を-78℃にて滴加し、同一の温度で2時間撹拌し、該反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応液を水(50 mL)でクエンチし、EtOAc(250 mL)で抽出し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 5〜10％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-17a(0.3 g)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 3.82 (s, 1 H), 2.03 (dt, J = 13.2, 4.4, 2 H), 1.65-1.49 (m, 3 H), 1.46-1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.13-1.10 (m, 1 H), 0.97-0.94 (m, 2 H), 0.80-0.77 (m, 2 H).
Cap B-17
DCM(1 mL)中のヒドロキシエステル B-17a(0.1 g, 0.416 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)を周囲温度で滴加し、該反応混合液を2時間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートして、Cap B-17(0.08 g)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.08 (s, 1 H), 5.55-5.53 (m, 1 H), 2.07-2.05 (m, 2 H), 1.97-1.95 (m, 2 H), 1.58-1.48 (m, 4 H), 1.13-1.08 (m, 2 H), 0.84-0.80 (m, 2 H).
Cap B-18
Cap B-18, 工程a
DCM(4 mL)中のtert-ブチル 1-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)シクロプロパンカルボキシレート(0.2 g, 0.724 mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.096 mL, 0.724 mmol)を-20℃にて滴加し、該反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を飽和NaHCO3(25 mL)でクエンチし、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 4％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル B-18a(0.07 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 2.70-2.49 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 4 H), 1.87-1.78 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.12-1.09 (m, 2 H), 1.06-1.03 (m, 2 H).
Cap B-18
DCM(1 mL)中のエステル B-18a(0.06 g, 0.216 mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.083 mL, 1.078 mmol)を0℃にて加え、同一の温度で1時間撹拌した。該反応混合液を減圧下でエバポレートし、得られた粗製物をDCM(3x5 mL)と共エバポレートし、高真空下において乾燥させて、Cap B-18(0.045 g)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 2.75- 2.50 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 4 H), 1.85-1.78 (m, 2 H), 1.24-1.21 (m, 2 H), 1.12-1.05 (m, 2 H).
Cap B-19
Cap B-19, 工程a
THF(2 mL)中のメチル シクロブタンカルボキシレート(0.44 g, 3.85 mmol)の撹拌溶液に、LDA(0.496 g, 4.63 mmol)を-78℃にて滴加し、得られた混合液を同一の温度で2時間撹拌した。次いで、無水アセトン(0.198 mL, 2.70 mmol)を-78℃にて滴加し；反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を砕いた氷でクエンチし、EtOAc(100 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物を(シリカゲル 230-400, 8％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-19a(0.25 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 4.63 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.40-2.34 (m, 2 H), 2.18- 2.12 (m, 2 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.01 (s, 6 H).
Cap B-19
THF(2 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)中のヒドロキシエステル B-19a(0.12 g, 0.697 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.083 g, 3.48 mmol)を加え、得られた反応混合液を室温で12時間撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧下でエバポレートした。得られた残留物を水(50 mL)に溶解させ、pHを0.5N HCl溶液で4-5に調整した。該水溶液をDCM(250 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、Cap B-19(0.065 g)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 2.55-2.44 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 2.05-1.84 (m, 2 H), 1.37 (s, 6 H).
Cap B-20
Cap B-20, 工程a
DMSO(10 mL)中のエチル 3-オキソブタノエート(1 g, 7.68 mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(3.19 g, 23.05 mmol)を室温で加え、次いで1,2 ジブロモエタン(3.61 g, 19.2 mmol)を滴加した。該反応混合液を周囲温度で48時間撹拌し、水(50 mL)でクエンチした。該反応混合液を、EtOAcで抽出し(200 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 2％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ケトエステル B-20a(0.6 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): 4.20 (q, d = 7.2, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.46 (s, 4 H), 1.28 (t, J = 7.2, 3 H).
Cap B-20
MeOH(4 mL)中のケトエステル B-20a(0.3 g, 1.921 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.460 g, 19.21 mmol)を加え、得られた混合液を室温で12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、水(50 mL)で希釈した。該反応混合液のpHを、1N HClで3〜4に調整し、DCM(250 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、Cap B-20(0.07 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 2.12 (s, 3 H), 2.01-1.98 (m, 2 H), 1.76-1.73 (m, 2 H).
Cap B-21
Cap B-21, 工程a
DMSO(10 mL)中の3-(((3-オキソブタノイル)オキシ)メチル)ベンゼン-1-イリウム(1 g, 5.23 mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.168 g, 15.69 mmol)を室温にて加え、次いで1,2-ジブロモエタン(2.456 g, 13.08 mmol)を滴加した。該反応混合液を周囲温度で24時間撹拌した後、80℃まで24時間加熱した。該反応液を水(100 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、ケトエステル B-21a(0.3 g)を得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.39-7.33 (m, 5 H), 5.20 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.50-1.42 (m, 4 H).
Cap B-21, 工程b
THF(10 mL)中のケトエステル B-21a(0.5 g, 2.291 mmol)の撹拌溶液に、MeMgBr(0.273 g, 2.291 mmol)を0℃にて加え、得られた混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応液を水でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 12％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-21b(0.3 g)を得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 7.38-7.33 (m, 5 H), 5.08 (s, 2 H), 1.39 (s, 6 H), 1.10-1.09 (m, 4 H).
Cap B-21
EtOAc(5 mL)中のヒドロキシエステル B-21b(0.1 g, 0.427 mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(0.018 g, 0.017 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間水素化処理した。該反応混合液をセライトにより濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3 x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートし、Cap B-21(0.06 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 1.37 (s, 6 H), 1.09-1.05 (m, 4 H).
Cap B-22
Cap B-22, 工程a
DCM(5 mL)中のヒドロキシエステル B-21b(0.2 g, 0.854 mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.135 mL, 1.024 mmol)を-20℃で滴加し、該反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチし、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、エステル Cap B-22a(0.15 g)を茶色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.36-7.28 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 1.58 (d, J = 23.6, 6 H), 1.22-1.19 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 2 H).
Cap B-22
EtOAc(5 mL)中のエステル B-22a(0.1 g, 0.423 mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(0.018 g, 0.017 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間、水素化処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3 x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-22(0.04 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 1.58 (d, J = 23.6, 6 H), 1.17-1.15 (m, 2 H), 1.10-1.08 (m, 2 H).
Cap B-23
Cap B-23, 工程a
MeOH(10 mL)中のケトエステル Cap B-21a(0.4 g, 1.833 mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.069 g, 1.833 mmol)を0℃で少しずつ加え、得られた混合液を同一の温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗製物を水(20 mL)に溶解させた。該反応混合液のpHを1.5N HClで5〜6に調整した。水層をDCM(200 mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、ヒドロキシエステル B-23a(0.3 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.38-7.25 (m, 5 H), 5.12 (ABq, J = 12.4, 2 H), 3.63 (q, J = 6.4, 1 H), 1.32-1.22 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.4, 3 H), 0.97-0.92 (m, 1 H), 0.86-0.82 (m, 1 H).
Cap B-23
EtOAc(5 mL)中のヒドロキシエステル B-23a(0.2 g, 0.908 mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(0.966 g, 0.908 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間、水素化処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-23(0.09 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 3.61-3.57 (m, 1 H), 1.37-1.21 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 6.4, 3 H), 1.00-0.95 (m, 1 H), 0.87-0.81 (m, 1 H).
Cap B-24
Cap B-24, 工程a
DCM(5 mL)中のヒドロキシエステル B-23a(0.2 g, 0.908 mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.144 mL, 1.090 mmol)を-20℃で滴加し、該反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチした。該反応混合液をDCM(200 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、エステル Cap B-24a(0.15 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.12 (dq, J = 47.2, 6.4, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 1.37 (dd, J = 27.6, 6.4, 3 H), 1.31-1.20 (m, 2 H), 1.14- 1.08 (m, 1 H), 0.98-0.92 (m, 1 H).
Cap B-24
EtOAc(5 mL)中のエステル B-24a(0.15 g, 0.675 mmol)の撹拌溶液にPd/C(0.718 g, 0.675 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間、水素化処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-24(0.06 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 7.53 (br s, 1 H), 5.55 (dq, J = 47.2, 6.4, 1 H), 1.38 (dd, J = 24.4, 6.4, 3 H), 1.36-1.24 (m, 2 H), 1.17- 1.12 (m, 1 H), 1.02-0.98 (m, 1 H).
Cap B-25
Cap B-25, 工程a
DMSO(30 mL)中のベンジル 3-オキソブタノエート(3 g, 15.61 mmol)の撹拌溶液にK2CO3(6.47 g, 46.8 mmol)を室温にて加え、次いでMeI(2.93 mL, 46.8 mmol)を滴加した。次いで、該反応混合液を周囲温度にて24時間撹拌した。該反応液を水(100 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。該粗製物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、ケトエステル B-25a(3 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): 7.36-7.31 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.38 (s, 6H).
Cap B-25, 工程b
THF(10 mL)中のケトエステル B-25a(0.5 g, 2.270 mmol)の撹拌溶液に、MeMgBr(0.271 g, 2.270 mmol)を0℃にて加え、得られた混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応液を水でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 15％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-25b(0.3 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.38-7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.59 (s, 1H), 1.26 (s, 6 H), 1.17 (s, 6 H).
Cap B-25, 工程c
DCM(5 mL)中のヒドロキシエステル B-25b(0.2 g, 0.846 mmol)の撹拌溶液に、DAST(0.134 mL, 1.016 mmol)を-20℃にて滴加し、該反応混合液をゆっくりと周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3(50 mL)でクエンチし、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、エステル B-25c(0.12 g)を茶色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): 7.37-7.30 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 1.33 (s, 6 H), 1.31-1.10 (m, 6 H).
Cap B-25
EtOAc(5 mL)中のエステル B-25c(0.1 g, 0.420 mmol)の撹拌溶液にPd/C(0.018 g, 0.017 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間、水素化処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-25(0.04 g)を得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1.43 (d, J = 22.4, 6 H), 1.27 (s, 6 H).
Cap B-26
Cap B-26, 工程a
MeOH(10 mL)中のケトエステル B-25a(0.8 g, 3.63 mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.137 g, 3.63 mmol)を0℃にて少しずつ加え、得られた混合液を同一の温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた粗製物を水(20 mL)に溶解させた。該反応混合液のpHを1.5N HClで5-6に調整した。水層をDCM(200 mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、ヒドロキシエステル B-26a(0.7 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): 7.39-7.31 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.54 (br s, 1 H), 1.20 (s, 6 H), 1.13 (d, J = 6.4, 3 H).
Cap B-26
EtOAc(5 mL)中のヒドロキシエステル B-26a(0.5 g, 2.249 mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(2.394 g, 2.249 mmol)を加え、得られた混合液をバルーン圧下において12時間、水素化処理した。該反応混合液をセライトパッドによって濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-26(0.2 g)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): 3.92-3.87 (m, 1 H), 1.24 (s, 6 H), 1.21 (d, J = 6.4, 3 H).
Cap B-27
Cap B-27, 工程a
Et2O(5 mL)中のケトエステル B-21a(0.5 g, 2.291 mmol)の撹拌溶液に、メチレントリフェニルホスホラン(0.760 g, 2.75 mmol)を室温で少しずつ加え、4時間撹拌した。該反応液を水(50 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル B-27a(0.5 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.38-7.29 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 4.94 -4.89 (m, 2 H), 1.88 (dd, J = 1.2, 0.8, 3 H), 1.37-1.35 (m, 2 H), 0.97-0.94 (m, 2 H).
Cap B-27
MeOH(5 mL)および水(3 mL)中のエステル B-27a(0.2 g, 0.925 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.111 g, 4.62 mmol)を加え、得られた混合液を周囲温度で14時間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残留物を水(25 mL)で希釈した。該反応混合液のpHを1N HClで3〜4に調整し、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、Cap B-27(0.045 g)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 4.98-4.91 (m, 2 H), 1.90 (dd, J = 1.2, 0.8, 3 H), 1.42-1.39 (m, 2 H), 1.03-1.00 (m, 2 H).
Cap B-28
Cap B-28, 工程a
Et2O(5 mL)中のケトエステル B-25a(0.5 g, 2.270 mmol)の撹拌溶液に、メチレントリフェニルホスホラン(0.753 g, 2.72 mmol)を室温で少しずつ加え、4時間撹拌した。該反応液を水(50 mL)でクエンチし、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 5％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、エステル Cap B-28a(0.5 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.35-7.29 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 4.88-4.86 (m, 2 H), 1.70 (dd, J = 1.2, 0.8, 3 H), 1.35 (s, 6 H).
Cap B-28
MeOH(5 mL)および水(3 mL)中のエステル B-28a(0.2 g, 0.916 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.110 g, 4.58 mmol)を加え、得られた混合液を周囲温度で14時間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残留物を水(25 mL)で希釈した。該反応混合液のpHを1N HClで3〜4に調整し、DCM(200 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、Cap B-28(0.035 g)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 4.95-4.92 (m, 2 H), 1.80 (dd, J = 1.2, 0.8, 3 H), 1.35 (s, 6 H).
Cap B-29
MeOH(5 mL)中のエステル B-28a(0.12 g, 0.550 mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(0.059 g, 0.550 mmol)を加え、得られた混合液をタイニクレイブ中で12時間、水素化(40 psi)処理した。該反応混合液をセライトパッドにより濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-29(0.03 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ ppm 2.02-1.95 (m, 1 H), 1.10 (s, 6 H), 0.90 (d, J = 8.0, 6 H).
Cap B-30
Cap B-30, 工程a
DCM(15 mL)中のプロパン-2-オン(0.5 g, 8.61 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(3.00 g, 17.22 mmol)の撹拌溶液に、BF3・OEt2(1.745 mL, 13.77 mmol)を-78℃で滴加した。該反応混合液を、周囲温度に昇温させながら、6時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3(50 mL)でクエンチし、該反応混合液をEtOAc(50 mL)に溶解させた。有機層を分離し、ブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Silical gel 230-400, 16％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-30a(910 mg)を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 4.33 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 1.11 (s, 6 H).
Cap B-30
THF(10 mL)および水(10 mL)中のヒドロキシエステル B-30a(800 mg, 4.99 mmol)の溶液に、LiOH(598 mg, 24.97 mmol)を室温にて加え、終夜撹拌した。該粗製物をジエチルエーテル(25 mL)で抽出し、有機層を分離した。水層を1.5N HClでpH 3〜4に酸性化した。その後、水相を5％ MeOH/DCM(3x25 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-30(496 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 1.15 (s, 6 H), 1.10 (s, 6 H).
Cap B-31
Cap B-31, 工程a-1 & a-2
DCM(150 mL)中のシクロペンタノン(5 g, 59.4 mmol)および((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ)トリメチルシラン(20.72 g, 119 mmol)の撹拌溶液に、BF3・OEt2(12.05 mL, 95 mmol)を-78℃で滴加した。該反応混合液を周囲温度に昇温させながら6時間撹拌した。該反応混合液を10％ NaHCO3(300 mL)でクエンチし、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 230-400, 20％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、ヒドロキシエステル B-31a-1(6.3 g, 無色の油状物)およびエステル B-31a-2(2.92 g, 無色の油状物)を得た。 B-31a-1: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 300 MHz): δ 4.18 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.51-1.44 (m, 4 H), 1.14 (s, 6 H). B-31a-2: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 300 MHz): δ 5.48 (t, J = 2.1, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.30-2.18 (m, 4 H), 1.85-1.71 (m, 2 H), 1.24 (s, 6 H).
Cap B-31
THF(3 mL)および水(3 mL)中のヒドロキシエステル B-31a-1(320 mg, 1.718 mmol)の溶液に、LiOH(411 mg, 17.18 mmol)を室温で加え、終夜撹拌した。該粗製物をジエチルエーテル(25 mL)で抽出し、有機層を分離した。水層を1.5N HClでpH 3〜4に酸性化した。その後、水相を5％ MeOH/DCM(2x25 mL)で抽出し、水(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-31(261 mg)を淡黄色の固形物として得た。該粗製物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 1.77-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.42 (m, 4 H), 1.12 (s, 6 H).
Cap B-32
THF(3 mL)および水(3 mL)中のエステル B-31a-2(110 mg, 0.654 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(157 mg, 6.54 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を3日間撹拌した。該粗製物を、ジエチルエーテル(25 mL)で抽出し、有機層を分離した。水層を1.5N HClでpH 3〜4に酸性化した。その後、水相を5％ MeOH/DCM(3x25 mL)で抽出し、水(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-32(67 mg)をガム状物質として得た。この物質をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 5.56 (dd, J = 4.0, 2.0, 1 H), 2.36-2.31 (m, 4 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.33 (s, 6 H).
Cap B-33
Cap B-32(70 mg, 0.454 mmol)／MeOH(3 mL)の溶液を、窒素で5分間パージした。次いで、Pd/C(50 mg, 0.047 mmol)を加え、減圧して窒素を除去した。その後、該反応混合液を、水素雰囲気(バルーン圧)下において終夜、周囲温度で撹拌した。触媒をシリンジフィルターによって濾過し、MeOH(4x10 mL)で洗った。濾液を減圧下において濃縮して、Cap B-33(58 mg)をガム状物質として得た。該粗製物をさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 2.20-2.15 (m, 1 H), 1.69-1.53 (m, 6 H), 1.38-1.29 (m, 2 H), 1.14 (s, 6 H).
Cap B-34
Cap B-34, 工程a
THF(15 mL)中のベンジル 1-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート(750 mg, 3.20 mmol)の撹拌中の溶液を、0℃にて、密閉した管に入れ、NaH(192 mg, 4.80 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いで、MeI(4.00 mL, 64.0 mmol)を、該反応混合液に同一の温度で滴加し、50℃まで加熱し、12時間維持した。反応混合の完了後、氷冷水(100 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。該粗物質をCombiflash(Redisep, 24 g silica, 3 ％ EtOAc／石油エーテル)により精製して、エステル B-34a(275 mg, 1.107 mmol, 34.6％収率)を無色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.35 - 7.29 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.10 - 1.06 (m, 4H).
Cap B-34
ベンジル 1-(2-メトキシプロパン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート(215 mg, 0.866 mmol)をMeOH(8 mL)に溶解させタイニクレイブに入れ、ここに10％ Pd/C(46.1 mg, 0.043 mmol)を加えた。該混合液をH2雰囲気(2.5 kg/cm2)下において室温で2.5時間撹拌した。触媒をセライトベッドにより濾過して除き；該ベッドをMeOH(15 mL)で洗った。濾液を合わせて減圧下において濃縮して、Cap B-34(113 mg, 0.714 mmol, 83％収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CD3OD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 3.22 (s, 3H)； 1.36 (s, 6H)； 1.08 (s, 4H).
Cap B-35
Cap B-35, 工程a
トルエン(2 mL)中のジエチル亜鉛(5.50 mL, 5.50 mmol)の撹拌した懸濁液に、クロロヨードメタン(0.798 mL, 10.99 mmol)を、-20℃でゆっくりと滴加し、1時間撹拌した。ベンジル 2, 2, 3-トリメチルブタ-3-エノエート(0.4 g, 1.832 mmol)／トルエン(2 mL)溶液を、該反応混合液に-20℃にて滴加し、同一の温度で6時間撹拌した後、25℃に昇温させた。反応の完了後、0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(25 mL)でクエンチした。生成物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機部分を減圧下でエバポレートした。そのように得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(silica, 230-400, 2％ EtoAc/Pet エーテル)で精製して、B-35a(0.2 g, 0.861 mmol, 47.0％収率)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 1.11 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.68 - 0.64 (m, 2H), 0.23-0.21 (m, 2H).
Cap B-35
MeOH(3 mL)中のベンジル 2-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)プロピオネート(150 mg, 0.646 mmol)の撹拌溶液に、15％ NaOH水溶液(51.6 mg, 1.291 mmol)を0℃で加え、48時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を水(20 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(50 mL)で洗った。水層のpHを1.5 N HClで3-4に調整し、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、Cap B-35(0.02 g, 0.141 mmol, 21.78％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.69 - 0.67 (m, 2H), 0.23 - 0.20 (m, 2H) .
Cap B-36
Cap B-36, 工程a
トルエン(2 mL)中のジエチル亜鉛(5.55 mL, 5.55 mmol)の撹拌した懸濁液に、クロロヨードメタン(0.805 mL, 11.10 mmol)を-20℃でゆっくりと滴加し、1時間撹拌した。この混合液に、ベンジル 1-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.4 g, 1.849 mole)／トルエン(2 mL)の溶液を-20℃で滴加し、同じ温度で6時間撹拌し、25℃まで昇温させた。反応の完了後、再び0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(2 x 50 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー(silica, 230-400, 2％ EtOAc/Pet-エーテル)で精製して、ジシクロ-プロピルベンジル エステル B-36a(0.15 g, 0.651 mmol, 35.2％収率)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.37 - 7.30 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 1.11 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.70 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.39 -0.31 (m, 4 H).
Cap B-36
MeOH(5 mL)中のジシクロプロピルベンジル エステル B-36a(200 mg, 0.868 mmol)の撹拌溶液に、LiOH(83 mg, 3.47 mmol)を加え、10〜15℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物を水(20 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(50 mL)で洗った。水層のpHを1.5 N HClを用いて3〜4に調整し、ジクロロメタン(3x50 mL)で抽出した。有機層を減圧下でエバポレートして、ジシクロプロピルカルボン酸 B-36(0.03 mg, 0.214 μmol, 0.025％収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ ppm = 7.26, 400 MHz): δ 1.22 (s, 3 H), 1.19 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.70 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.33 (s, 4 H).
Cap B-37
Cap B-37, 工程a
エチル 2-オキソプロパノエート(1 g, 8.61 mmol)を、DCM(5M)に溶解させ、-78℃まで冷却した。ここに四塩化チタン(8.61 mL, 8.61 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)を加え、該反応混合液をこの温度で30分間撹拌した。この反応混合液にアリルトリメチルシラン(1.279 g, 11.20 mmol)を-78℃で滴加し、2時間撹拌を続けた。その後、0℃まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、15分間撹拌し、セライトベッドにより濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして無色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(silica, 230-400, 10％ EtoAc/Petエーテル)により精製して、エチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート B-37a(0.8 g, 5.06 mmol, 58.7％収率)を黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 5.84-5.72 (m, 1 H), 5.15- 5.09 (m, 2 H), 4.29 - 4.19 (m, 2 H), 2.56 - 2.37 (m, 2 H), 1.43 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 9.6 Hz, 3 H).
Cap B-37
MeOH(3 mL)中のエチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(0.5 g, 3.16 mmol)の撹拌溶液にLiOH(0.378 g, 15.80 mmol)を加え、12時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残留物を水(20 ml)に溶解させた。水性部分をジエチルエーテル(50 mL)で処理した。次いで、水層のpHをHCl(1.5 N)で6に調整し、ジクロロメタン(250 mL)に抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒をエバポレートして、Cap B-37(0.2 g, 1.537 mmol, 48.6％収率)を茶色の半固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 5.91-5.81 (m, 1 H), 5.14 - 5.08 (m, 2 H), 2.51 (dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3 H).
Cap B-38
Cap B-38, 工程a
ケトエステル B-25a(200 mg, 0.908 mmol)を含む10 mLの丸底フラスコに、不活性雰囲気下において0℃で、Deoxo-Fluor(837 μl, 4.54 mmol)および触媒量のエタノール(1.060 μl, 0.018 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜50℃で加熱した。それを0℃まで冷却し、飽和NaHCO3溶液(10 mL)を加えた。該混合液をジクロロメタン(3x15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して濃い茶色の液状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(60〜120 シリカゲル, 8〜10％ 酢酸エチル／Pet-エーテル)により精製して、ジフルオロエステル B-38a(135 mg)を淡黄色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.2 (s, 2H), 1.64 (t, JH-F = 19.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 6 H)； 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) : δ = -97.5 (s, 2 F)
Cap B-38
酢酸エチル(5 mL)中のベンジル 3,3-ジフルオロ-2,2-ジメチルブタノエート(130 mg, 0.537 mmol)の撹拌溶液に、Pd-C(10％)(57.1 mg, 0.537 mmol)を加え、得られた混合液を、室温で4時間、水素化(バルーン圧（bladder pressure）下)処理した。該反応混合液をセライトパッドにより濾過し、濾過ケーキをEtOAC(3 x5 mL)で洗った。濾液を減圧下でエバポレートして、Cap B-38(80 mg)を、無色の濃い液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1.72 (t, JH-F = 19.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H)； 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) : δ = -97.6 ( s, 2 F).
Cap B-39
Cap B-39, 工程a
シクロプロピルケトエステル B-21a(250 mg, 1.145 mmol)／Deoxo-Fluor(2 mL, 11.45 mmol)の溶液に、エタノール(3.34 μl, 0.057 mmol)を0℃で加えた。該混合液を室温まで昇温させ、50℃で36時間加熱した。それをO℃で冷却し、25 mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)でクエンチした。水層をDCM(2 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をCombiflash(シリカゲル, 12 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、B-39a(220 mg, 0.916 mmol, 80％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.38 - 7.30 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 1.89 (t, JH-F = 18.4 Hz, 3 H), 1.34-1.29 (m, 2 H), 1.27-1.23 (m, 2 H)； 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) : δ = -93.8 (s, 2 F).
Cap B-39
B-39a(200 mg, 0.832 mmol)／酢酸エチル(10 mL)の溶液に、10％ Pd/C(20.00 mg, 0.019 mmol)を加え、該混合液を水素雰囲気(バルーン圧)下において周囲温度で3時間撹拌した。該反応混合液をセライトベッドにより濾過し、該ベッドをEtOAc(2 X 20 mL)で洗い、有機層を合わせて減圧下において濃縮して、対応する酸 Cap B-39(150 mg, 0.999 mmol, 95％収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 1.95 (t, J = 37.0 Hz, 3 H), 1.40 - 1.36 (m, 2 H), 1.33 - 1.30 (m, 2 H)； 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ 94.14 (s, 2 F).
Cap B-40
Cap B-40, 工程a
ヒドロキシルケトエステル 23a(500 mg, 2.270 mmol)／ベンゼン(10 mL)の溶液に、ピリジン(0.459 mL, 5.67 mmol)、次いでPBr3(0.535 mL, 5.67 mmol)を-5℃〜O℃の温度で加え、1時間撹拌した。該反応混合液を25℃まで昇温させ、12時間撹拌を続けた。該反応の完了後、それを10 mLの飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、水性部分をDCM(3 X 50 mL)で抽出した。有機層を10％ NaHCO3水溶液(50 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得た。この粗物質をDBU(1.711 mL, 11.35 mmol)に溶解させ、100℃まで4時間、加熱した。該反応混合液を冷却し、DCM(25 mL)で希釈し、1.5 N HCl水溶液(5 X 100 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得て、それをCombiflash(シリカゲル, 24 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、シクロプロピルビニルエステル B-40a(110 mg, 0.544 mmol, 23.96％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz) : δ 7.39- 7.31 (m, 5 H), 6.56 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.99 (dd, J = 10.8, 0.9 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 17.4, 0.9 Hz, 1H), 1.51 (app. q, J はおよそ 3.7 Hz, 2 H), 1.10 (app. q, J はおよそ 3.7 Hz, 2 H).
Cap B-40
ベンジル 1-ビニルシクロプロパンカルボキシレート40a(50 mg, 0.247 mmol)を、メタノール(2.5 mL)-水(0.5 mL)の混合液に溶解させ、次いでNaOH(1N)(1 mL, 0.247 mmol)を0℃で加えた。該混合液を10分間撹拌し、25℃まで昇温させ、さらに12時間撹拌を続けた。反応の完了後、溶媒を完全に除去し、5 mLの水を加えた。この混合液をジエチルエーテル(2 X 10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HCl(pH 〜2)で酸性化し、DCM(3 X 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、Cap B-40(42 mg, 0.375 mmol, 152％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz) : δ 6.51 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J = 10.8, 0.9 Hz, 1 H ), 4.94 ( dd, J = 17.4, 0.9 Hz, 1 H), 1.56 (app. q, J はおよそ 4.1 Hz, 2 H), 1.16 (app. q, J はおよそ 4.0 Hz, 2 H).
Cap B-41
Cap B-41, 工程a
25 mL 1つ口丸底フラスコに、ジエチル亜鉛 15％／トルエン(4.49 mL, 4.94 mmol)およびクロロヨードメタン(0.538 mL, 7.42 mmol)／トルエン(5 mL)を入れ、-20℃で30分間撹拌した。この混合液に、ベンジル 1-ビニルシクロプロパンカルボキシレート 40a(250 mg, 1.236 mmol)／トルエン(2 mL)を加え、-20℃で6時間撹拌した。該反応液を10％ NaHCO3(10 mL)でクエンチし、DCM(25 mL)で希釈した。有機層を、10％ NaHCO3水溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製物をCombiflash(シリカゲル, 12 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ジシクロプロピルベンジルエステル B-41a(220 mg, 1.017 mmol, 82％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) : δ 7.36 - 7.30 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 1.56 - 1.49 (m, 1 H), 1.10 (app. q J = 3.6 Hz, 2 H), 0.57 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.48 - 0.44 (m, 2 H), 0.03 - - 0.01 (m, 2 H).
Cap B-41
メタノール(2.5 mL)および水(0.5 mL)の混合液中のエステル B-41a(100 mg, 0.462 mmol)の溶液に、0℃にて、NaOH水溶液(1N)(1 mL, 0.247 mmol)を加え、0℃で10分間撹拌し、25℃まで昇温させ、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で完全に除去した。水(5 mL)を加え、ジエチルエーテル(2 X 10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HCl(pH 〜2)で酸性化し、10％ MeOH/DCM(3x10 mL)混合液で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、Cap B-41(60 mg, 0.476 mmol, 93％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) : δ 1.49-1.46 (m, 1 H), 1.15 (app. q J = 3.6 Hz, 2 H), 0.62 (app. q J = 3.6 Hz, 2 H), 0.49 - 0.44 (m, 2 H), 0.04 - - 0.008 (m, 2 H).
Cap B-42
Cap B-42, 工程a
ベンジル 1-ビニルシクロプロパンカルボキシレート B-40a(100 mg, 0.494 mmol)／酢酸エチル(10 mL)溶液に、酸化白金(IV)(28.1 mg, 0.124 mmol)を加えた。該反応混合液を、水素雰囲気(バルーン圧)下において25℃で1時間撹拌した。反応の完了後、それをセライトベッドによって濾過し、該ベッドをEtOAc(2 X 20 mL)で洗った。溶媒を減圧下で除去して、ベンジル 1-エチル-シクロプロパンカルボキシレート B-42a(70 mg, 0.343 mmol, 69.3％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.36 - 7.30 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.69 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H).
Cap B-42
メタノール(2.5 mL)および水(0.5 mL)の混合液中のエステル 42a(200 mg, 0.979 mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1 N)(1 mL, 0.247 mmol)を0℃にて加え、0℃で10分間撹拌した。それを室温まで昇温させ、12時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去した。水を残留物に加え、ジエチルエーテル(2 X 10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HClで酸性化し(pH〜2まで)、DCM(3 X 10 mL)で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去して、Cap B-42(53 mg, 0.464 mmol, 47.4％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ = 1.56 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.26 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.75 (app. q, J はおよそ 3.6 Hz, 2 H).
Cap B-43
Cap B-43, 工程a
テトラヒドロフラン(30 mL)中のカリウム tert-ブトキシド(15.93 g, 142 mmol)および2-オキソプロパン酸(5 g, 56.8 mmol)の溶液を、-70℃で10分間撹拌した。HMPA(19.76 mL, 114 mmol)／テトラヒドロフラン(10 mL)を該反応混合液に加え、-70℃で20分間撹拌した。この混合液に、n-ブチルリチウム(89 mL, 142 mmol)を加え、-70℃で1時間撹拌し、次いで硫酸ジエチル(26.3 g, 170 mmol)を加えた。それを-70℃で10分間撹拌し、ゆっくりと25℃まで昇温させ、12時間撹拌を続けた。該反応混合液を水(20 mL)でクエンチした。有機層を水(2 X 20 mL)で洗い、水層を合わせてCHCl3(2 X 100 mL)で抽出した。水層を1.5 N HClで酸性化し(pH 〜2)、ジエチルエーテル(2 X 100 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、2-エトキシアクリル酸 B-43a(3.8 g, 32.7 mmol, および57.6％収率)を無色の液状物として得た。この粗製物を精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz) : δ 5.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.71 ( d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.87 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
Cap B-43, 工程b
2-エトキシアクリル酸 B-43a(1 g, 8.61 mmol)／DMF(10 mL)の溶液に、窒素雰囲気下において、(ブロモメチル)ベンゼン(1.620 g, 9.47 mmol)、次いで炭酸カリウム(1.309 g, 9.47 mmol)を加え、25℃で12時間撹拌した。該反応混合液を水(25 mL)でクエンチし、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(3 X 50 mL)、次いでブライン(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。それを濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製物をCombiflash(シリカゲル, 12 g, Redisep, EtOAc/石油エーテル, 10:90)により精製して、ベンジル 2-エトキシアクリレート B-43b(550 mg, 2.67 mmol, 31.0％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) : δ 7.39 - 7.31 (m, 5 H), 5.36 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
Cap B-43, 工程c
ジエチル亜鉛 15％／トルエン(9.70 mL, 10.67 mmol)溶液に、クロロヨードメタン(1.161 mL, 16.00 mmol)／トルエン(5 mL)を加え、-20℃で30分撹拌した。この混合液に、ベンジル 2-エトキシアクリレート B-43b(550 mg, 2.67 mmol)／トルエン(2 mL)を加え、-20℃でさらに6時間撹拌した。該反応混合液を周囲温度まで昇温させ、12時間撹拌を続けた。該混合液を10％ NaHCO3水溶液(10 mL)でクエンチし、DCM(30 mL)で希釈した。有機部分を、10％ NaHCO3水溶液(50 mL)、次いでブライン(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。それを濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(ACN/水/NH4OAc)により精製して、ベンジルエステル B-43c(55 mg, 0.250 mmol, 9.36％収率)を無色の液状物(遊離塩基)として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 7.37 - 7.31 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 3.64 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.33 - 1.30 (m, 2 H), 1.25 - 1.15 (m, 5 H).
Cap B-43
メタノール(2.5 mL)および水(0.5 mL)の溶液に、ベンジル 1-エトキシシクロプロパンカルボキシレート B-43c(55 mg, 0.250 mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した。次いで、NaOH水溶液(1N)(1 mL, 0.247 mmol)を加え、10分間撹拌した。該反応混合液を室温まで昇温させ、12時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、水を残留物に加え、ジエチルエーテル(2 X 10 mL)で抽出した。水層を1.5 N HClで酸性化し(pH 〜2まで)、DCM(3 X 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Cap B-43(25 mg, 0.192 mmol, 77％収率)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) : δ 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.38 - 1.35 (m, 2 H), 1.27 - 1.18 (m, 5 H).
Cap B-44
ベンジル 2-エトキシアクリレート B-43a(100 mg, 0.485 mmol)／酢酸エチル(10 mL)溶液に、10％ Pd/C(5.00 mg, 4.70 μmol)を加え、該反応混合液を窒素で2分間パージした。その後、周囲温度で1時間水素化した。該反応混合液をセライトにより濾過し、EtOAc(2 x 20 mL)で洗った。濾液を減圧下で濃縮して、Cap B-44(55 mg, 0.466 mmol, 96％収率)を澄明な液状物として得て、それをさらなる精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 300 MHz): δ 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.68-3.55 (m, 2 H), 1.48-1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
Cap B-45
EtOH(5 mL)およびAcOH(0.035 mL, 0.617 mmol)中の1-フェニルシクロプロパンカルボン酸(100 mg, 0.617 mmol)およびPtO2(7.00 mg, 0.031 mmol)の溶液を、水素雰囲気下において2時間撹拌した。該反応混合液をセライトベッドにより濾過し、該ベッドをEtOH(2x10 mL)で洗った。濾液を減圧下で濃縮して、Cap B-45(90 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 1.77-1.66 (m, 5 H), 1.14-1.18 (m, 6 H), 1.10-1.08 (m, 2 H), 0.76-0.74 (m, 2 H).
Cap B-46
MeOH(1 mL)、THF(2 mL)および水(1 mL)中のエステル B-2b(100 mg, 0.549 mmol)の溶液に、LiOH(12.3 mg, 0.514 mmol)を0℃にて加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該反応混合液を0℃まで冷却し、該反応混合液のpHを1.5N HCl溶液で(〜3)に調整した。その後、該反応混合液をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、有機層をブライン(25 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、Cap B-46(10 mg)を無色の液状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): 5.63-5.60 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 2 H), 2.00-1.94 (m, 2 H), 1.64-1.52 (m, 4 H), 1.31 (s, 6 H).
Cap P-43
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.60 g, 12.75 mmol)を、DCM(16 mL)中のエチル 2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.6 g, 8.50 mmol)および2,6-ルチジン(1.980 mL, 17.00 mmol)の溶液に加えて、該混合溶液を、室温で2〜3日間攪拌した。該反応混合溶液を、DCMで希釈して、2N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗製単離物を、シリカゲルFCC(2〜3% EtOAc/DCM)により精製して、エチル 2-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.79 g)を粘性油状物として得た。
溶媒不含のアジ化ナトリウム(1.035 g, 15.92 mmol)を、エチル 2-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.7 g, 5.31 mmol)/無水DMF(12 mL)の冷たい(0℃)溶液に加えて、該混合液を室温まで昇温させて、2時間攪拌して、次いで60℃で2時間加熱した。反応混合液を冷却して、水を加えて、生成物を、エーテル(2x30 ml)で抽出して、水、ブラインで洗い、乾燥(MgSO4)した。該粗製単離物を、シリカゲルFCC(DCM)により精製して、エチル 2-(アジドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(786 mg, 70%)を淡黄色油状物として得た。
THF中のトリメチルホスフィン(1782 μl, 1.782 mmol)の溶液を、EtOAc(6 mL)中のエチル 2-(アジドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(190 mg, 0.891 mmol)およびH2O(150 μl, 8.33 mmol)の氷冷溶液に加えて、該混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、蒸発乾固させて、エチル 2-(アミノメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを得て、これをDCM(5 mL)に溶解して、冷却して(0℃)、次いでDIPEA(265 μl, 1.515 mmol)およびメチルカルボノクロリデート(103 μl, 1.337 mmol)で処理した。該混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌して、粗製単離物を、シリカゲル FCC(5〜10 % EtOAc/DCM)により精製して、エチル 2-(((メトキシカルボニル)アミノ)-メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(133 mg)を得て、これをケン化して(LiOH・H2O, THF-MeOH-H2O)、2-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Cap P-43)(94.5 mg)を粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ ppm 1.50 - 1.70(m, 4 H) 1.72 - 1.86(m, 1 H) 2.09 - 2.20(m, 1 H) 3.44(dd, J=13.80, 5.27 Hz, 1 H) 3.62(dd, J=13.80, 7.03 Hz, 1 H) 3.69(s, 3 H) 3.76 - 3.87(m, 1 H) 3.87 - 3.97(m, 1 H).
Cap P-44
溶媒不含の塩化メタンスルホニル(0.084 mL, 1.083 mmol)を、DCM(2 mL)中のエチル 2-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(156 mg, 0.833 mmol)およびDIPEA(0.218 mL, 1.250 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該粗製単離物を、シリカゲルFCC(10〜20% EtOAC/DCM)により精製して、エチル 2-(メチルスルホンアミドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(93 mg)を無色の粘性油状物として得て、これをケン化して(LiOH・H2O, THF-MeOH-H2O)、2-(メチルスルホンアミドメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Cap P-44)(86 mg)を粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ ppm 1.51 - 1.68(m, 4 H) 1.74 - 1.86(m, 1 H) 2.08 - 2.16(m, 1 H) 3.01(s, 3 H) 3.44(dd, J=6.15, 1.38 Hz, 2 H) 3.90(dd, J=5.90, 4.64 Hz, 2 H) 5.11(t, J=6.15 Hz, 1 H).
Cap P-45
溶媒不含の無水酢酸(0.111 mL, 1.178 mmol)を、DCM(3 mL)中のエチル 2-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(147 mg, 0.785 mmol)およびDIPEA(0.233 mL, 1.335 mmol)の冷たい(0℃)溶液に加えて、該混合液を室温で終夜攪拌した。該粗製単離物を、シリカゲルFCC(20〜30% EtOAC/DCM)により精製して、エチル 2-(アセトアミドメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレートを、澄明な粘性油状物として得て、これをケン化して(LiOH・H2O, THF-MeOH-H2O)、2-(アセトアミドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Cap P-45)(65 mg)を粘性油状物として得た。
トルエン(12 mL)中のクロロヨードメタン(5.29 g, 30.0 mmol)の溶液を、10分かけてジエチル亜鉛(13.64 mL, 15.00 mmol)/トルエンの冷たい(-25℃)攪拌溶液に加えた。得られる混合液を、-20℃で1時間攪拌して、次いで(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(1.101 g, 5 mmol)/トルエン(6 mL)の溶液を、15分かけて滴加した。該反応混合液を、-20℃で2〜3時間攪拌して、次いで室温に昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を、冷却して(0℃)、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチして、この生成物を、EtOAcで抽出して、シリカゲルFCC(2〜3% EtOAc/DCM)により精製して、(R)-ベンジル 3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(1.018 g, 87%)を無色の油状物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm -0.05(m, J=9.50, 4.80, 4.80, 4.80 Hz, 1 H) 0.06 - 0.15(m, 1 H) 0.31 - 0.40(m, 1 H) 0.42 - 0.51(m, 1 H) 0.70 - 0.82(m, 1 H) 1.46(s, 3 H) 1.56 - 1.64(m, 1 H) 1.74(dd, J=14.11, 6.18 Hz, 1 H) 3.28(s, 1 H) 5.18(d, J=12.36 Hz, 1 H) 5.27(d, J=12.36 Hz, 1 H) 7.31 - 7.46(m, 5 H).
(R)-ベンジル 3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(160 mg, 0.683 mmol)/EtOAc(8 mL)の溶液中の10% Pd-C(21.80 mg, 0.020 mmol)の攪拌した懸濁液を、バルーン圧下において30分間水素化した。該懸濁液を濾過して、蒸発乾固させて、(R)-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(98 mg, 100%)を白色の固形物として得た。NaH(鉱油中で60%, 82 mg, 2.049 mmol)を、(R)-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(98 mg)/無水THF(2 mL)の冷たい(-20℃)溶液に加えて、この混合液を室温まで昇温させた(〜30分)。溶媒不含のヨードメタンを加えて、該混合溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応溶液を、水(1 ml)でクエンチして、THFをロータリーエバポレーターに付して、水性残留物を、ヘキサンで洗い、鉱油を除去して、次いで6N HCl(1 ml)で酸性化して、飽和NaClを用いて、EtOAcで抽出して、(R)-3-シクロプロピル-2-メトキシ-2-メチルプロパン酸(Cap P-46)(96 mg)を無色の粘性油状物として得た。
Cap P-47
水素化ナトリウム(60%, 192 mg, 4.80 mmol)を、ジメチル 2-メトキシマロネート(649 mg, 4 mmol)/DMF(6 mL)の冷たい(0℃)溶液に加えて、該混合液を室温まで昇温(〜30分間)させた。溶媒不含(ブロモメチル)シクロプロパン(648 mg, 4.80 mmol)およびヨウ化ナトリウム(120 mg, 0.800 mmol)を加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該粗生成物を、水系後処理により単離して、シリカゲルFCC(10% EA/DCM)により精製して、ジメチル 2-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシマロネート(468 mg)を無色の油状物として得た。
1M 水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム (5.32 mL, 5.32 mmol)の溶液を、無水THF(9 mL)中のジメチル 2-(シクロプロピルメチル)-2-メトキシマロネート(460 mg, 2.127 mmol)の冷たい(0℃)攪拌した溶液に滴加した。添加が完了した後に、混合液を、室温まで昇温させて、終夜還流加熱した。該反応混合液を冷却して、エーテルで希釈して、激しく攪拌しながら20% NaHSO4溶液でクエンチした。有機層を、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させた。粗製単離物を、シリカゲル FCC(3〜5% MeOH/DCM)により精製して、メチル 3-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシプロパノエート(244 mg, 61%)を、無色の油状物として得て、これをケン化して(LiOH・H2O, MeOH-THF-水)、3-シクロプロピル-2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシプロパン酸(Cap P-47)(211 mg, 57%)を、澄明な粘性油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ ppm 0.07 - 0.23(m, 2 H) 0.47 - 0.56(m, 2 H) 0.75(ddd, J=7.91, 5.27, 2.64 Hz, 1 H) 1.59(dd, J=14.81, 7.78 Hz, 1 H) 1.88(dd, J=14.81, 5.77 Hz, 1 H) 2.07(s, 1 H) 3.48(s, 3 H) 3.92(s, 2 H).
無水THF(12 mL)中のベンジル 2-ブロモアセテート(5.50 g, 24.00 mmol)、ジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.722 g, 20 mmol)およびインジウム(2.76 g, 24.00 mmol)の攪拌した懸濁液を、65〜70℃で終夜加熱した。該反応液を、飽和NaHCO３でクエンチして、エーテルで抽出して、澄明な油状物を得て、これをシリカゲルFCC(10〜20% EtOAc/DCM)により精製して、目的の生成物をケト-ラクトール混合物(1.09 g)として得た。
溶媒不含のTEA(1.711 mL, 12.28 mmol)を、THF(15 mL)中の上記ケト-ラクトール混合物(0.967 g, 4.09 mmol)および2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-スルホニルアジド(1.393 g, 4.50 mmol)の氷冷溶液に加えて、該混合溶液を室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、蒸発乾固させて、シリカゲルFCC(20〜30% EtOAc/DCM)により精製して、ベンジル 2-ジアゾ-6-ヒドロキシ-3-オキソヘキサノエート(0.95 g, 79%)を淡黄色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ ppm 1.83(br. t, J=5.40, 5.40 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00(m, 2 H) 3.01(t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.70(m, J=5.90, 5.90, 5.90 Hz, 2 H) 5.29(s, 2 H) 7.34 - 7.47(m, 5 H).
無水ベンゼン(35 mL)中のベンジル 2-ジアゾ-6-ヒドロキシ-3-オキソヘキサノエート(0.934 g, 3.56 mmol)の溶液を、30〜35分かけて還流にてロジウム(ii)アセテートダイマー(0.079 g, 0.178 mmol)/ベンゼン(35 mL)の攪拌した懸濁液に加えた。該攪拌した混合液を、次いで還流にて1時間維持して、蒸発乾固させて、ベンジル 3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(774 mg, 93%)を得た。該粗生成物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
NaH(60%, 148 mg, 3.71 mmol)を、ベンジル 3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(724 mg, 3.09 mmol)/無水DMF(3 mL)の冷たい(-20℃)攪拌した溶液に加えて、該混合液を、室温まで昇温させた(15分間)。溶媒不含ヨードメタン(0.290 mL, 4.64 mmol)を、0℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌して、該反応混合液に、エーテルおよび水を加えて、エーテル層を分離して、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。該粗製単離物を、シリカゲル FCC(5〜10% EtOAc/DCM)により精製して、ベンジル 2-メチル-3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(323 mg, 42%)を澄明な油状物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm 1.52(s, 3 H) 1.98 - 2.06(m, 1 H) 2.10 - 2.22(m, 1 H) 2.42 - 2.51(m, 1 H) 2.54 - 2.61(m, 1 H) 3.88 - 4.01(m, 2 H) 5.19 - 5.32(m, 2 H) 7.32 - 7.43(m, 5 H).
溶液不含の水素化ホウ素ナトリウム(50.0 mg, 1.321 mmol)を、ベンジル 2-メチル-3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(164 mg, 0.661 mmol)/無水メタノール(5 mL)の冷たい(-20℃)溶液に加えて、該混合液を、室温まで昇温させて、1〜2時間攪拌した。該反応液を、希釈AcOHでクエンチして、生成物をEtOAcで抽出して、飽和NaHCO３、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。該粗製単離物を、シリカゲルFCC(5% EtOAc/DCM)により精製して、ベンジル 3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(128 mg)を澄明な油状物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm 1.56(s, 3 H) 1.66 - 1.76(m, 2 H) 2.00 - 2.10(m, 1 H) 3.32(d, J=11.44 Hz, 1 H) 3.40(m, J=12.10, 9.70, 4.20 Hz, 1 H) 3.48(m, J=11.00, 11.00, 4.00 Hz, 1 H) 3.72 - 3.82(m, 1 H) 5.28(s, 2 H) 7.32 - 7.45(m, 5 H).
ベンジル 3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(123 mg, 0.491 mmol)/EtOAc(10 mL)の溶液に、10% Pd-C(16 mg, 0.015 mmol)を攪拌懸濁させた溶液を、バルーン圧下にて30〜45分間水素化した。該懸濁液を濾過して、蒸発乾固させて、3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Cap P-48)(79 mg, 100%)を、白色の半固形物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm 1.57(s, 3 H) 1.61 - 1.74(m, 2 H) 1.84(m, J=13.00, 6.00, 3.40 Hz, 1 H) 2.01 - 2.08(m, 1 H) 3.65 - 3.74(m, 2 H) 3.83(m, J=11.90, 5.90, 4.20 Hz, 1 H).
水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム(25.03 mL, 25.03 mmol)の溶液を、ジエチル 2H-ピラン-2,2(3H,6H)-ジカルボキシレート(2.285 g, 10.01 mmol)/無水THF(24 mL)の冷たい(0 ℃)攪拌した溶液に滴加した。添加が完了した後に、該混合液を、室温まで昇温させて、4〜5時間還流加熱した。該反応混合液を冷却して、エーテルで希釈して、激しく攪拌しながら20% NaHSO4溶液を用いてクエンチした。該有機層を、分離して、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させた。該粗製単離物を、シリカゲル FCC(5〜10% MeOH /DCM)により精製して、エチル 2-(ヒドロキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.892 g, 48%)を澄明な油状物として得た。
溶媒不含塩化ベンゾイル(0.770 g, 5.48 mmol)を、DCM(12 mL)中のエチル 2-(ヒドロキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.85 g, 4.56 mmol)およびTEA(0.954 mL, 6.85 mmol)の氷冷溶液に加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該粗生成物を、水系後処理により抽出し、シリカゲル FCC(DCM)により精製して、エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.3 g, 98%)を無色の油状物として得た。
エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(1.3 g, 4.48 mmol)/トルエン(50 mL)の溶液を、5分間N2でパージして、その後トリエチルシラン(1.073 mL, 6.72 mmol)、塩化銅(I)(0.016 g, 0.157 mmol)およびグラブス-Ｉ触媒(0.075 g, 0.090 mmol)を加えた。この反応容器に蓋をして、110℃で72時間加熱した。該混合液を、蒸発乾固させて、シリカゲル FCC(DCM)により精製して、エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.89 g, 69%)を澄明な油状物として得た。
エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.85 g, 2.93 mmol)/THF(12 ml)の冷たい(0℃)溶液に、10分かけてBH3・THF(2.050 ml, 2.050 mmol)を滴加した。該反応混合液を、室温まで昇温させて、3〜4時間攪拌した。該反応混合液を、再冷却して(0℃)、酢酸ナトリウム(0.252 g, 3.07 mmol)/水(5 ml)の溶液によりクエンチした。〜10分後に、過酸化水素(0.583 ml, 9.52 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、エーテルで希釈して、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。該粗製単離物を、シリカゲル FCC(5% MeOH/DCM)により精製して、エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(724 mg, 80%)を無色の粘性油状物として得た。
溶媒不含のPCC(0.319 g, 1.479 mmol)を、エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(0.304 g, 0.986 mmol)/DCM(10 mL)の溶液中に4Å分子シーブ(〜1 g)を攪拌した懸濁溶液に加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、シリカゲルプラグに通して、0〜5% EtOAc/DCMで溶出した。該溶出液を、蒸発乾固させて、エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(237 mg)を無色の油状物として得た。
三フッ化ホウ素エーテラート(0.194 mL, 1.528 mmol)を、Deoxofluo(R)(439 mg, 1.986 mmol)/DCM(4 mL)の冷たい(0℃)溶液に加えて、該混合液を室温まで昇温させて、1時間攪拌して、0℃に再冷却した。エチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(234 mg, 0.764 mmol)/DCM(4 mL)の溶液を加えて、その後トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.041 mL, 0.252 mmol)を加えて、この混合液を、室温で18時間攪拌した。該反応液を、氷でクエンチして、飽和NaHCO３を慎重に用いて中和し、生成物をDCMで抽出した。該粗製単離物を、アセトン(4 mL)、t-BuOH(2 mL)および水(2 mL)に溶解して、4-メチルモルホリン 4-オキシド(179 mg, 1.528 mmol)および酸化オスミウム(VIII)(48.6 mg, 7.64 μmol)で処理して、該混合液を室温で2日間攪拌した。該反応混合液を、蒸発乾固させて、生成物をEtOAcで抽出して、水、ブラインで洗い、乾燥させた(Na2SO4)。粗製単離物を、シリカゲル FCC(DCM)により精製して、純粋なエチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5,5-ジフルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(195 mg)を澄明な油状物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm 1.30(t, J=7.10 Hz, 3 H) 1.86 - 2.10(m, 2 H) 2.19 - 2.31(m, 1 H) 2.38 - 2.49(m, 1 H) 3.92 - 4.05(m, 2 H) 4.25 - 4.35(m, 2 H) 4.46 - 4.54(m, 2 H) 7.42 - 7.52(m, 2 H) 7.59(tt, J=7.44, 1.34 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08(m, 2 H).
THF(2 mL)、MeOH(2 mL)および水(2 mL)中のエチル 2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5,5-ジフルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート(192 mg, 0.496 mmol)および水酸化リチウム一水和物(128 mg, 3.06 mmol)の混合液を、室温で終夜攪拌した。該粗製単離物を、シリカゲル FCC(10〜20% MeOH/DCM)により精製して、5,5-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(Cap P-49)(96.7 mg, 65%)を白色の固形物として得た。
Cap P-50
ウレタンcap酸の製造のための一般的な方法は、Cap P-50の製造のために記述した以下の方法により表される：
溶媒不含のトリホスゲン(26.7 mg, 0.090 mmol)を、DCM(2 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(50 mg, 0.240 mmol)およびDMAP(95 mg, 0.780 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に加えて、該混合液を、徐々に室温まで昇温させて(〜30分間)、30分間攪拌した。得られる白色懸濁液を、冷却して(-20 ℃)、ジメチルアミン(0.750 mL, 1.500 mmol)で処理して、該混合液を室温で終夜攪拌した。該反応液を、DCMで希釈して、2N HCl、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物を、シリカゲル FCC(5% EtOAc/DCM)により精製して、エチル 1-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(63 mg)を澄明な油状物として得た：1H NMR(500 MHz, CDCL3) δ ppm 1.24 - 1.34(m, 3 H) 1.92 - 2.16(m, 6 H) 2.31 - 2.42(m, 2 H) 2.92(br. s., 3 H) 2.99(br. s., 3 H) 4.16 - 4.29(m, 2 H).
エチル 1-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(63 mg)を、ケン化(LiOH・H2O, THF-MeOH-H2O, 23℃)して、1-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(Cap P-50)(50 mg)を白色の固形物として得た。
Cap P-51
酸化オスミウム(VIII)(t-BuOH中で4重量%溶液, 0.826 g, 0.130 mmol)を、アセトン(16 mL)、t-BuOH(4 mL)および水(4 mL)中のベンジルメタクリレート(1.762 g, 10 mmol)および4-メチルモルホリン4-オキシド(2.401 g, 20.50 mmol)の溶液に加えて、該混合液を、2日間攪拌した。該反応混合液を、10% NaHSO3でクエンチして、EtOAcで抽出して、飽和ブラインで洗った。該粗製単離物を、シリカゲル FCC(5% MeOH/DCM)により精製して、ベンジル 2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(1.83 g, 87%)を澄明な油状物として得た。溶媒不含tert−ブチルクロロジメチルシラン(1.640 g, 10.88 mmol)を、DMF(12 mL)中のベンジル 2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(1.83 g, 8.70 mmol)およびイミダゾール(0.770 g, 11.32 mmol)の溶液に加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。過剰量のTBDMSClを、メタノール(〜30分)でクエンチして、エーテルで希釈して、水を加えた。有機層を、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、ベンジル 3-((tert−ブチルジメチルシリル)-オキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(2.72 g, 96%)を、澄明な油状物として得た。
トリホスゲン(55.6 mg, 0.187 mmol)を、DCM(3 mL)中のベンジル 3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(162.2 mg, 0.500 mmol)およびDMAP(198 mg, 1.625 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に加えて、該混合液を、徐々に室温まで昇温させて(30分)、30分間攪拌した。得られる白色懸濁液を、冷却して(-20℃)、ジメチルアミン(THF中で2M, 0.750 mL, 1.500 mmol)で処理して、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応液を、DCMで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。粗製単離物を、シリカゲル FCC(5% EtOAc/DCM)により精製して、ベンジル 3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-2-メチルプロパノエート(162 mg, 82%)を得た。バルーン圧下において脱ベンジル化(10% Pd-C, H2, EtOAc)により、3-((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-2-メチルプロパン酸(Cap P-51)(141 mg, 92%)を澄明な油状物として得た。
Cap P-52
溶媒不含(ブロモメチル)ベンゼン(262 mg, 1.532 mmol)を、DCM(2 mL)およびアセトニトリル(2 mL)中の(+/-)-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(202 mg, 1.277 mmol)およびDMAP(507 mg, 4.15 mmol)の溶液に加えて、該混合液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をエーテルで抽出して、1N HCl、飽和NaHCO３、水、ブラインで洗い、乾燥させた(MgSO4)。エーテルの蒸発により、(+/-)-ベンジル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(219 mg)を得た。DCM(6 ml)中の粗ベンジルエステル(219 mg)およびDMAP(507 mg, 4.15 mmol)の冷たい(-20℃)溶液に、トリホスゲン(142 mg, 0.479 mmol)を加えて、該混合液を、30分かけて室温まで昇温させて、30分間攪拌した。ジメチルアミンの溶液(THF中で2M, 1.915 mL, 3.83 mmol)を、-20℃で加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。粗製単離物を、シリカゲル FCC(5% EtOAc/DCM)により精製して、(+/-)-ベンジル 2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(207 mg)を澄明な油状物として得た。バルーン圧下にて脱ベンジル化(10% Pd-C, H2, EtOAc)により、(+/-)-2-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(Cap P-52)(148 mg, 51%)を、白色の固形物として得た。
Cap Y-15
乾燥させたフラスコに、Pd2(dba)3CHCl3付加物(0.1 g, 0.097 mmol)、N,N'-((1R,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジイル)ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアミド)(0.2 g, 0.290 mmol)を加えた。フラスコを、真空下にて脱気して、N2でパージした。この方法を、2回繰り返した。DCM(150 ml)を加えて、次いで真空下で脱気して、N2でパージした。アリルアルコール(3 mL, 44.1 mmol)を加えて、混合液を脱気して、N2でパージした。該混合液を、室温で20分間攪拌した。色が橙色に変化した。トリエチルボラン/ヘキサン(0.4 mL, 0.400 mmol)を加えて、2分間攪拌した。2-メチル-2-ビニルオキシラン(4 mL, 40.8 mmol)を加えた。該反応混合液を、終夜攪拌して、濃縮して、(S)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(5.2 g, 90%)を液体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.00 - 5.76(m, 2H), 5.34 - 5.22(m, 3H), 5.18 - 5.10(m, 1H), 3.90(dt, J=5.3, 1.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.38(m, 2H), 2.05(dd, J=7.2, 5.9 Hz, 1H), 1.32(s, 3H).
DCM(30 ml)およびACN(60 mL)中の(S)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(5.2 g 36.6 mmol)の溶液に、DIPEA(8 ml, 45.8 mmol)を加えて、次いでフラスコを氷浴中に維持しながら塩化ベンゾイル(5.2 ml, 44.8 mmol)を滴加した。該反応混合液を、室温で18時間攪拌して、TEA(5mL, 35.9 mmol)および塩化ベンゾイル(2.6 ml, 22 mmol)を加えた。該反応混合混合液を、室温で4時間攪拌して、EtOAcおよびヘキサンで希釈して、HCl(1N, 2x)、NaOH(1N, 2x)、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲル FCCにより精製して、(S)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イルベンゾエート(5.4 g, 60%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.04(m, 2H), 7.62 - 7.54(m, 1H), 7.49 - 7.41(m, 2H), 5.99 - 5.87(m, 2H), 5.38 - 5.27(m, 3H), 5.14(dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.29(m, 2H), 3.98(dt, J=5.3, 1.3 Hz, 2H), 1.43(s, 3H).
DCM(200 mL)中の(S)-2-(アリルオキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イルベンゾエート(6.7 g, 27.2 mmol)の溶液を、脱気して、5分間N2でパージした。グラブスII触媒(0.01 g, 0.012 mmol)を加えた。該反応混合混合液を、室温で16時間攪拌して、濃縮して、シリカゲル FCC(EtOAc/ヘキサン:0〜20%)により精製して、(S)-(2-メチル-2,5-ジヒドロフラン-2−イル)メチルベンゾエートを液体(4.7 g, 79%)として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.02(m, 2H), 7.60 - 7.54(m, 1H), 7.49 - 7.39(m, 2H), 5.97(dt, J=6.2, 1.5 Hz, 1H), 5.77(dt, J=6.1, 2.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.70(m, 2H), 4.40(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.26(d, J=11.3 Hz, 1H), 1.42(s, 3H).
THF(40 mL)中の(S)-(2-メチル-2,5-ジヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(4.7 g, 21.54 mmol)の溶液に、BH3・SMe2(7 mL, 14.00 mmol)を滴加して、室温で2時間攪拌した。該反応混合溶液を、氷浴中で冷却して、酢酸ナトリウム(1.8 g, 21.94 mmol)/水(15ml)の水溶液を慎重に加えた(ガスは最初の滴加により発生した)。該反応混合液を、室温で25分間攪拌して、H2O2(4 mL, 65.3 mmol)を加えた。該混合溶液を、室温で終夜攪拌して、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、((2S)-4-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(5 g, 98%)を得た。該粗生成物を直接次反応に使用した。
DCM(100 mL)中の((2S)-4-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(5 g, 21.16 mmol)およびMS(4A, 10 g, 粉体状)の混合溶液に、氷浴中でPCC(5.47 g, 25.4 mmol)を2分割して加えた。該反応混合液を、室温で20時間攪拌して、ヘキサン(20 ml)で希釈して、FCC(20%EtOAc/hex〜100%, celiteを上部に取り付けた)により精製して、(S)-(2-メチル-4-オキソテトラヒドロフラン-2−イル)メチルベンゾエート(2.2 g, 44%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.94(m, 2H), 7.64 - 7.56(m, 1H), 7.51 - 7.42(m, 2H), 4.41(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.37(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.23(d, J=17.0 Hz, 1H), 4.14(d, J=17.0 Hz, 1H), 2.70(d, J=17.8 Hz, 1H), 2.46(d, J=17.8 Hz, 1H), 1.53(s, 3H).
DCM(10 mL)中のBF3・Et2O(1, 7.89 mmol)の溶液に、氷浴中でDeoxo-Fluor(登録商標)(1.6 mL, 8.68 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌して、氷浴中で再冷却した。(S)-(2-メチル-4-オキソテトラヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.8 g 3.42 mmol)/DCM(8 ml)の溶液を、滴加して、該反応混合溶液を、室温で18時間攪拌した。その後、該混合溶液を、攪拌している飽和NaHCO３溶液に慎重に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。該有機溶液を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジにて精製して、(S)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.26 g, 30%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.04(m, 2H), 7.62 - 7.57(m, 1H), 7.50 - 7.43(m, 2H), 4.37 - 4.33(m, 1H), 4.33 - 4.28(m, 1H), 4.19 - 4.04(m, 2H), 2.69 - 2.53(m, 1H), 2.32(dddd, J=17.5, 14.3, 9.6, 0.8 Hz, 1H), 1.46(s, 3H)
THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水酸化ナトリウム(4 ml, 4.00 mmol)中の(S)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.26 g, 1.015 mmol)の混合液を、室温で3時間攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、エーテル(2x)で抽出した。該抽出物を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(S)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メタノール(0.15 g, 97%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.06(t, J=12.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.46(m, 2H), 2.69 - 2.51(m, J=17.1, 14.7, 14.7 Hz, 1H), 2.16(ddd, J=16.9, 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.32(s, 3H).
アセトン(5 mL)中の(S)-(4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2−イル)メタノール(0.15 g, 0.986 mmol)の溶液に、0℃でジョーンズ試薬(1 mL, 2.500 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、(S)-4,4-ジフルオロ-2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.093 g, 56%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.04(m, 2H), 3.02 - 2.87(m, 1H), 2.50 - 2.34(m, 1H), 1.65(s, 3H).
DIPEA(0.6 mL, 4.21 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、0℃でN2下においてnBuLi(0.35 mL, 3.50 mmol)を加えて、0℃で15分間攪拌した。該反応混合溶液を、-78℃に冷却して、HMPA(0.4 mL, 2.299 mmol)を加えて、次いでメチル テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(0.4 g, 3.07 mmol)/THF(6ml)の溶液を滴加した。該混合溶液を、0.5時間攪拌して、(クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(0.5 mL, 3.51 mmol)を滴加した。該反応混合液を、-78℃で1時間、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、NH4Cl(2x)、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲル カートリッジ(EtOAc/hex：0〜40%)(12 g)にて精製して、メチル 2-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(0.42 g, 55%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28(m, 5H), 4.72(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.61(q, J=12.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.97(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.62(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.22(dd, J=7.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.88(m, 3H).
THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水酸化ナトリウム(3 ml, 3.00 mmol)中のメチル 2-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキシレート(0.42 g, 1.678 mmol)の混合溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、1N HCl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮乾固させて、2-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.25 g, 63%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 4.61(s, 2H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 4.05 - 3.95(m, 1H), 3.81(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.59(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.25(m, 1H), 2.03 - 1.82(m, 3H).
MeOH(10 mL)中の 2-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.25 g, 1.058 mmol)の溶液を、脱気して、N2で再充填した。Pd/C(0.1 g, 0.094 mmol)を加えて、該混合溶液を脱気した。該反応混合液を、50psiのH2下において終夜攪拌して、固形物を濾去した。残存する溶液を、濃縮乾固して、2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.15g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.15 - 4.07(m, 1H), 4.07 - 3.98(m, 1H), 3.91(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.69(d, J=11.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.23(m, 1H), 2.10 - 1.89(m, 3H).
乾燥させたフラスコに、Pd2(dba)3CHCl3付加物(0.06 g, 0.058 mmol)およびN,N'-((1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジイル)ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアミド)(0.12 g, 0.174 mmol)を加えた。このフラスコを、真空下にて脱気して、N2でパージした。この方法を2回繰り返した。DCM(100 ml)を加えて、次いで真空下にて脱気して、N2でパージした。ペンタ-4-エン-1-オール(2.4 mL, 23.24 mmol)を加えて、脱気して、N2でパージした。該混合溶液を、室温で20分間攪拌すると、その間に色が橙色に変化した。トリエチルボラン/ヘキサン(0.3 mL, 0.300 mmol)を加えて、該混合溶液を2分間攪拌して、その後2-メチル-2-ビニルオキシラン(2.3 mL, 23.43 mmol)を加えた。該反応混合溶液を、室温で19時間攪拌した。該反応混合溶液を、濃縮乾固させて、粗製(R)-2-メチル-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)ブタ-3-エン-1-オール(3.7 g, 94%)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.89 - 5.77(m, 2H), 5.33 - 5.20(m, 2H), 5.08 - 4.95(m, 2H), 3.53 - 3.40(m, 2H), 3.39 - 3.29(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 2H), 2.04(dd, J=6.8, 6.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.61(m, 2H), 1.28(s, 3H).
DCM(30 mL)中の(R)-2-メチル-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)ブタ-3-エン-1-オール(3.7 g, 26.0 mmol)の溶液に、0℃でTEA(4.5 mL, 32.3 mmol)および塩化ベンゾイル(3.5 mL, 30.2 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合溶液を、室温で15時間攪拌した。該反応混合溶液を、ヘキサンで希釈して、1N HCl、NaHCO３、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、シリカゲルカートリッジにて精製して、(R)-2-メチル-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)ブタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(2.2 g, 31%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.00(m, 2H), 7.62 - 7.54(m, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 6.00 - 5.71(m, 2H), 5.36 - 5.25(m, 2H), 5.05 - 4.90(m, 2H), 4.34 - 4.25(m, 2H), 3.47 - 3.31(m, 2H), 2.38 - 2.02(m, 2H), 1.71 - 1.58(m, 2H), 1.41(s, 3H).
DCM(150 mL)中の(R)-2-メチル-2-(ペンタ-4-エン-1-イルオキシ)ブタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(2.2 g, 8.02 mmol)の溶液を、脱気して、5分間N2でパージした。グラブスII 触媒(0.1 g, 0.118 mmol)を加えて、該反応混合溶液を、室温で18時間攪拌した。該反応混合溶液を濃縮して、シリカゲル FCC(EtOAc/ヘキサン:0〜20%)により精製して、(R)-(2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メチルベンゾエートを液体(0.9 g, 46%)として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.03(m, 2H), 7.57(tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41(m, 2H), 5.85 - 5.75(m, 1H), 5.44(dt, J=11.7, 1.4 Hz, 1H), 4.42(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.21(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.77(m, 2H), 2.44 - 2.22(m, 2H), 1.92 - 1.84(m, 2H), 1.40(s, 3H).
THF(4 mL)、MeOH(5 mL)および水酸化ナトリウム(15 mL, 15.00 mmol)中の(R)-(2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.9 g, 3.65 mmol)の混合溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、エーテルで希釈して、1N NaOH、ブラインで乾燥させて、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(R)-(2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メタノール(0.52 g, 100%)を液体として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 5.76(dt, J=11.7, 5.8 Hz, 1H), 5.32(dt, J=11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.77(m, 2H), 3.58(dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.40(dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.33(m, 1H), 2.28 - 2.18(m, 1H), 2.13 - 2.07(m, 1H), 1.91 - 1.79(m, 2H), 1.29(s, 3H).
MeOH(15 mL)中の(R)-(2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メタノール(0.3 g, 2.110 mmol)の溶液を、脱気して、N2でパージした。Pd/C(0.090 g, 0.084 mmol) を加えて、該懸濁溶液を脱気して、H2で再充填した。該反応混合溶液を、H2下にて3時間攪拌した(バルーン圧)。固形物を濾去して、残りの溶液を濃縮乾固させて、生成物(0.3 g, 99%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.71 - 3.46(m, 4H), 1.74 - 1.41(m, 9H), 1.24 - 1.14(m, 3H).
アセトン(10 mL)中の(R)-(2-メチルオキセパン-2−イル)メタノール(0.28 g, 1.942 mmol)の溶液に、0℃でジョーンズ試薬(1.5 mL, 3.75 mmol)を加えた。該反応混合溶液を、氷浴中で攪拌して、18時間室温まで昇温させた。該反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮乾固させて、(R)-2-メチルオキセパン-2-カルボン酸(0.2g ,65%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.89 - 3.78(m, 1H), 3.64 - 3.53(m, 1H), 2.43 - 2.30(m, 1H), 1.85 - 1.49(m, 7H), 1.41(s, 3H).
THF(20 mL)中のエチル 2-ヒドロキシペンタ-4-エノエート(3 g, 20.81 mmol ref：Org. Lett., 2009, 11, 2019-2022)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム 60%(0.92 g, 23.00 mmol)および臭化ベンジル(2.72 mL, 22.89 mmol)を加えて、該反応混合液を2時間攪拌して、ヘキサンで希釈して、NHCl4、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(120g)にて精製して、エチル 2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エノエート(1.4 g, 29 %)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30(m, 5H), 5.85(ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.08(m, 2H), 4.73(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.46(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.23(dtt, J=10.8, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 4.01(t, J=6.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.50(m, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
LiAlH4(0.5 g, 13.17 mmol)/エーテル(30 mL)の懸濁液に、エチル 2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エノエート(1.4 g, 5.98 mmol)のエーテル溶液(20ml)を、0℃で10分間滴加して、該反応混合溶液を、かかる温度で90分間攪拌した。該反応溶液を、EtOAc/エーテル(20 ml, 2/10)溶液を注意深く添加し、その後1N NaOH(3 ml)を注意深く添加することによりクエンチした。該混合溶液を、0.5時間攪拌して、濾過して、固形物をEtOAcで洗い、濃縮乾固させて、2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1-オール(0.92 g, 80%)を液体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29(m, 5H), 5.84(ddt, J=17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.06(m, 2H), 4.69(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.56(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.70(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.50(m, 2H), 2.50 - 2.39(m, 1H), 2.39 - 2.29(m, 1H).
乾燥させたフラスコに、2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1-オール(1.3 g, 6.76 mmol)、Pd2(dba)3CHCl3付加物(0.07 g, 0.068 mmol)およびN,N'-((1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジイル)ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)ベンズアミド)(0.15 g, 0.217 mmol)を加えた。フラスコを、真空下にて脱気して、N2でパージした。この方法を、2回繰り返した。DCM(100 ml)を加えて、次いで真空下にて脱気して、N2でパージした。混合溶液を、室温で20分間攪拌すると、この間に色が橙色に変化した。トリエチルボラン/ヘキサン(0.3 mL, 0.300 mmol)を加えて、2分間攪拌した後に、2-メチル-2-ビニルオキシラン(0.7 mL, 7.13 mmol)を室温で加えた。該混合溶液を、室温で3日間攪拌して、次いで濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex：0〜60 %)(80 g)により精製して、(2R)-2-((2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1−イル)オキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(1.4 g , 75%)を液体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29(m, 5H), 5.97 - 5.76(m, 2H), 5.38 - 5.18(m, 2H), 5.18 - 4.99(m, 2H), 4.69 - 4.60(m, 2H), 3.65 - 3.36(m, 5H), 2.48 - 2.23(m, 2H), 1.30 - 1.26(m, 3H).
DCM(10 mL)中の(2R)-2-((1-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1−イル)オキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-オール(1.4 g, 5.07 mmol)の溶液に、TEA(1 mL, 7.17 mmol)および塩化ベンゾイル(0.8 mL, 6.89 mmol)を0℃でゆっくりと加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、ヘキサンで希釈して、1N HCl、NaHCO３、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン：0〜50%)(40g)で精製して、(2R)-2-((2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1−イル)オキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(1.63 g, 85%)を得た。
DCM(200 mL)中の(2R)-2-((2-(ベンジルオキシ)ペンタ-4-エン-1−イル)オキシ)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル ベンゾエート(1.63 g, 4.28 mmol)の溶液を、脱気して、N2で5分間パージした。グラブスII触媒(0.1 g, 0.118 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で1日間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex：0〜30%)(80 g)で精製して、((2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メチルベンゾエート(1.2 g, 79%)を液体として得た。
MeOH(15 mL)中の((2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロオキセピン-2−イル)メチルベンゾエート(1.2 g, 3.40 mmol)の溶液を、脱気して、N2でパージした。Pd/C(0.2 g, 0.188 mmol)を加えて、脱気して、H2で再度充填した。該反応混合液を、50 PSIでH2下に20時間攪拌して、次いで固形物を濾去して、濾液を濃縮して、((2R)-6-ヒドロキシ-2-メチルオキセパン-2−イル)メチルベンゾエート(0.9 g, 100%)を得た。
DCM(30 mL)中の((2R)-6-ヒドロキシ-2-メチルオキセパン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.9 g, 3.41 mmol)およびMS(4A, 2 g, 粉体)の混合溶液に、反応溶液を氷浴温度で保持しながら、PCC(1.1 g, 5.10 mmol)を2分割して加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いでそれをヘキサン(30 ml)で希釈して、シリカゲルカラム(30%EtOAc/ヘキサン：0〜80%)を通して精製して、(R)-(2-メチル-6-オキソオキセパン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.82 g, 72%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.01(m, 2H), 7.66 - 7.55(m, 1H), 7.50 - 7.42(m, 2H), 4.37(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.27(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.10(m, 1H), 4.10 - 4.03(m, 1H), 2.82 - 2.66(m, 2H), 1.97 - 1.72(m, 4H), 1.37(s, 3H).
CH２Cl２(10 mL)中のBF3・Et2O(1 mL, 7.89 mmol)の溶液に、0℃でDeoxo-Fluor(登録商標)(1.6 mL, 8.68 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌して、氷浴中で再冷却して、 (R)-(2-メチル-6-オキソオキセパン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.82 g, 3.13 mmol)/DCM(5 ml)の溶液をかかる温度で滴加した。該反応混合液を、室温で18時間攪拌して、次いで攪拌したNaHCO３溶液に注ぎ入れた。該水層を、EtOAcで抽出して、有機溶液を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、粗生成物である(R)-(6,6-ジフルオロ-2-メチルオキセパン-2−イル)メチルベンゾエート(0.8 g, 90%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.03(m, 2H), 7.59(tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.43(m, 2H), 4.36(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.18(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.69(m, 2H), 2.13 - 1.84(m, 3H), 1.79 - 1.68(m, 3H), 1.34(s, 3H).
(R)-(6,6-ジフルオロ-2-メチルオキセパン-2−イル)メチル ベンゾエート(0.8 g, 2.81 mmol)/THF(10 mL)、MeOH(10 mL)および水酸化ナトリウム(5 mL, 5.00 mmol)の混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、EtOAc(2x)で抽出した。有機性溶液を合わせて、1N NaOH、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(R)-(6,6-ジフルオロ-2-メチルオキセパン-2−イル)メタノール(0.42 g, 83%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.70(m, 2H), 3.59(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.31(m, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.85(m, 3H), 1.81 - 1.58(m, 3H), 1.23(s, 3H).
アセトン(10 mL)中の(R)-(6,6-ジフルオロ-2-メチルオキセパン-2−イル)メタノール(0.42 g, 2.331 mmol)の溶液に、0℃でジョーンズ試薬(2 mL, 5.00 mmol)を加えた。該反応混合液を、18時間、浴内で攪拌して、室温まで昇温させた。該混合液を、氷浴中で再冷却して、別量のジョーンズ試薬(2 mL, 5.00 mmol)を加えて、該混合液を、室温で1日間攪拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(R)-6,6-ジフルオロ-2-メチルオキセパン-2-カルボン酸(0.3 g, 66%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.90 - 3.78(m, 2H), 2.37(dd, J=15.6, 9.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.02(m, 1H), 1.99 - 1.69(m, 3H), 1.67 - 1.50(m, 1H), 1.48(s, 3H).
THF(50 mL)、MeOH(50 mL)および水(50 mL)中の化合物A(Cap Y-9の合成のための前駆体; 11.2 g, 46.6 mmol)および水酸化リチウム,H2O(4.2 g, 100 mmol)の混合液を、室温で3日間攪拌した。該反応混合液を、氷浴中で冷却して、HCl(1N)を用いてpH〜2まで酸性化して、EtOAcで抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、生成物(8.2g, 83%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 4H), 1.86 - 1.81(m, 2H), 1.79 - 1.55(m, 6H), 1.52 - 1.42(m, 1H), 1.20(t, J=4.9 Hz, 1H), 1.00(dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1H).
DCM(100 mL)中の上記生成物(6 g, 28.3 mmol)、ピリジン−2-イルメタノール(4.1 g, 37.6 mmol)、DCC(7.6 g, 36.8 mmol)およびDMAP(0.345 g, 2.83 mmol)の混合液を、室温で20時間攪拌して、EtOAcで希釈して、固形物を濾去して、濾液を濃縮して、FCCにより精製して、生成物(6.9g, 80%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.61(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.72(td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.25(m, 1H), 5.24 - 5.18(m, 1H), 3.97(s, 4H), 1.90 - 1.64(m, 6H), 1.59 - 1.51(m, 1H), 1.51 - 1.40(m, J=6.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.24(m, 1H), 1.21(t, J=5.0 Hz, 1H), 0.98(dd, J=7.9, 4.4 Hz, 1H).
アセトン(50 mL)および水(10 mL)中の上記生成物(6.9 g, 22.75 mmol)の溶液に、PPTS(0.7 g, 2.79 mmol)を加えた。該反応混合液を、65℃の浴中で4日間加熱した。該反応混合液を、冷却して、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルFCCにて精製して、ピリジン−2−イルメチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(2.85g, 48%)をラセミ化合物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.56(m, 1H), 7.72(td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25(ddd, J=6.9, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.18(m, 2H), 2.56 - 2.41(m, 2H), 2.40 - 2.30(m, 1H), 2.30 - 2.22(m, 1H), 2.09 - 2.00(m, 1H), 1.92 - 1.81(m, 2H), 1.75 - 1.66(m, 2H), 1.38(t, J=5.0 Hz, 1H), 1.14(dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H).
ラセミ体生成物を、ChiralPak IC(20% ACN/80% CO2)で更に精製して、2つの溶出物を得た。溶出物-1の旋光度は、(-)-ピリジン−2−イルメチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレートと一致しており、溶出物-2は、(+)-ピリジン−2−イルメチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレートと一致していた。
BF3・Et2O(0.880 mL, 6.94 mmol)/CH２Cl２(10 mL)の溶液に、氷浴中でDeoxo-Fluor(登録商標)(1.6 mL, 8.68 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で1時間攪拌して、0℃に再度冷却した。(+)- ピリジン−2−イルメチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(溶出物-2, 0.9 g, 3.47 mmol)/DCM(8 ml)の溶液を、滴加した。該反応混合液を、室温で20時間攪拌して、冷NaHCO３溶液に慎重に注ぎ入れて、EtOAc(2x)で抽出した。該有機性溶液を合わせて、NaHCO３、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、アセトン(3 mL)、THF(6 mL)、水(3 mL)に溶解して、NMO(0.813 g, 6.94 mmol)およびOsO4(0.436 mL, 0.035 mmol)を加えて、該混合液を2日間攪拌した。溶媒を、除去して、残留物を、希釈NH4ClおよびEtOAcの間に分配した。該有機溶液を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(40g)にて精製して、ピリジン−2−イルメチル 6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(0.41g, 42%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.58(m, 1H), 7.72(td, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 5.26(s, 2H), 2.05 - 1.78(m, 5H), 1.77 - 1.63(m, 3H), 1.53 - 1.43(m, 1H), 1.25(t, J=5.0 Hz, 1H), 1.01(dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H).
THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水酸化ナトリウム(4 ml, 4.00 mmol)中のピリジン−2−イルメチル 6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(0.41 g, 1.458 mmol)の混合液を、室温で5時間攪拌した。該反応混合溶液を、部分濃縮して、pH＜2まで酸性化して、EtOAc(2x)で抽出した。該有機抽出液を合わせて、1H HCl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(+)-6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(0.25g, 90%)を得た。
(-)-6,6-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸を、溶出物-1,(-)-ピリジン−2−イルメチル 6-オキソスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレートから同様の方法にて製造した。
Cap Y-21
エタノール(30 mL)中のエチル 2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(4g, 23.50 mmol)の溶液に、氷水浴温度にてNaOEt(9.6 ml, 25.7 mmol)およびMeI(1.7 ml, 27.2 mmol)を加えて、該反応混合液を、18時間室温で攪拌した。該反応混合液を、部分濃縮して、残留物をEtOAcで希釈して、5N NaOH、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(4.0g, 92%)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4.32 - 4.10(m, 2H), 2.57 - 2.43(m, 3H), 2.08 - 1.98(m, 1H), 1.82 - 1.64(m, 3H), 1.51 - 1.42(m, J=13.7, 11.9, 4.4 Hz, 1H), 1.30(s, 3H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H).
Cap Y-22
エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.8 g, 4.34 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、0℃でNaBH4(0.16 g, 4.23 mmol)を3分割して加えた。該反応混合液を、0℃で2.5時間攪拌して、EtOAcで希釈して、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex:0〜40%)(40g)で精製して、cis-エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.46g, 57%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.26 - 4.12(m, 2H), 3.48(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.29(m, 1H), 2.23 - 2.11(m, 1H), 1.94 - 1.86(m, 1H), 1.78 - 1.68(m, 1H), 1.58 - 1.46(m, 2H), 1.32(s, 3H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
THF(4 mL)、MeOH(4 mL)、水(4 mL)中の(1R,2S)-エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.2 g, 1.074 mmol)の混合液を、水酸化リチウム、H2O(0.3 g, 7.15 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いでそれをEtOAcで希釈して、希釈HCl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シス-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.14 g, 82%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.48(dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.30 - 2.18(m, 1H), 1.96 - 1.87(m, 1H), 1.76(td, J=4.5, 3.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.50(m, 2H), 1.38(s, 3H), 1.35 - 1.12(m, 3H).
Cap Y-23, Y-24
(-)Cap Y-23を、出発物質として(R)-エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートを使用する化合物Y-22の合成において記述した方法と同じ方法を用いて製造して(Tetrahedron 1993, 49, 1579-1588.)、(-)-(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸((-)-Cap Y-23)を得た。
DCM(10 mL)中の1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボン酸(0.7 g, 4.48 mmol)および2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エタノール(0.819 g, 5.38 mmol)の溶液に、0℃でN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.695 g, 5.38 mmol)および2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボレート(1.583 g, 4.93 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌して、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO３、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(40g)で精製して、2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(1.1 g, 85%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.14(ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.47(ddd, J=8.7, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.57(ddd, J=7.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.51(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35(td, J=5.6, 1.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.83(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.52 - 2.44(m, 1H), 2.44 - 2.36(m, 2H), 2.00 - 1.90(m, 1H), 1.75 - 1.60(m, 3H), 1.49 - 1.37(m, 1H), 1.27(s, 3H).
MeOH(10 mL)中の2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(1.1 g, 3.79 mmol)の溶液に、NaBH4(0.4 g, 10.57 mmol) を-78℃で加えた。該反応混合液を、浴内で0.5時間、次いで0℃で2時間攪拌した。該反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、飽和NH4Cl水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex:5〜100%)(80g)で精製して、シス-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(ddd, J=5.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.47(ddd, J=8.8, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.58(ddd, J=7.0, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.25(m, 2H), 3.90(t, J=5.5 Hz, 3H), 3.08(s, 3H), 1.80 - 1.67(m, 3H), 1.51 - 1.33(m, 4H), 1.30 - 1.21(m, 1H), 1.17(s, 3H).
ラセミ体であるシス-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレートを、Chiralpak AD(エタノール/ヘプタン：17%, 35分)をカラム上で更に精製して、2つの分画物を得た。溶出物-1を、(1S,2R)-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレートとして、また溶出物-2を(1R,2S)-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレートとして得た。
溶出物-1である(1S,2R)-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.2 g, 0.684 mmol)/THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水酸化リチウム,H2O(0.2 g, 4.77 mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。該反応混合液を、0℃で3N HClを用いてpH〜2に酸性化して、EtOAc(4x)で抽出した。有機性溶液を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(+)-(1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.08 g, 74%)を得た。
同じ方法を用いて、溶出物-2である(1R,2S)-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレートの加水分解により、(-)-(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。
SmI2(2.8 g, 6.93 mmol)/THF(120 mL)の溶液に、N2下にて、THF(120 mL)およびMeOH(0.6 mL, 14.83 mmol)中の2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 1-メチル-2-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.8 g, 2.76 mmol)を加えた。該反応混合液 を、室温で3時間攪拌して、EtOAcで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥して(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex：2〜80%)(24 g)で精製して、トランス-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.25g, 31%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(ddd, J=4.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.47(ddd, J=8.7, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58(ddd, J=7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.26(m, 2H), 3.95 - 3.82(m, 3H), 3.11 - 3.04(m, 3H), 1.78 - 1.63(m, 3H), 1.52 - 1.35(m, 3H), 1.31 - 1.22(m, 2H), 1.17(s, 3H).
THF(5 mL)、MeOH(5 mL)中のトランス-2-(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル 2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.25 g, 0.855 mmol)の混合液を、NaOH(2 mL, 2.000 mmol)に加えて、室温で18時間攪拌した。該反応混合液を、0℃でpH〜2に酸性化して、EtOAc(4x)で抽出した。有機性溶液を合わせて、1N HCl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、トランス-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.135 g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.98(dd, J=10.8, 4.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.68(m, 3H), 1.68 - 1.31(m, 5H), 1.27(s, 3H).
MeOH(20 mL)中のエチル 7-メチル-8−オキソ−1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.1 g, 4.54 mmol)の溶液に、-15℃にて(氷/メタノール浴)、NaBH4(0.08 g, 2.115 mmol)を3分割して加えた。該反応混合液を、この温度で2時間攪拌して、反応混合液を、EtOAcで希釈して、NH4Cl(2x)、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮乾固させて、(7S,8R)-エチル 8-ヒドロキシ-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.1 g , 99%)を得た。H NMR(500MHz, CDCl3) δ 4.28 - 4.11(m, 2H), 4.02 - 3.84(m, 4H), 3.49 - 3.39(m, 2H), 2.36(dd, J=13.9, 2.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.91(m, 1H), 1.84 - 1.74(m, 1H), 1.73 - 1.62(m, J=12.5, 12.5, 4.7 Hz, 1H), 1.46(d, J=14.0 Hz, 1H), 1.35(s, 3H), 1.32 - 1.29(m, 3H).
DMF(6 mL)中の(7S,8R)-エチル 8-ヒドロキシ-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.1 g, 4.50 mmol)の溶液に、0℃でN2下において、NaH(0.26 g, 6.50 mmol)を4分割して加えた。臭化ベンジル(0.81 mL, 6.81 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、次いでEtOAcで希釈して、NH4Cl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲル FCCにより精製して、(7S,8R)-エチル 8-(ベンジルオキシ)-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.2 g, 80%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.20(m, 5H), 4.58(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.41(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.04(m, 2H), 4.01 - 3.87(m, 4H), 3.78 - 3.71(m, 1H), 2.35(d, J=14.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.86(m, 2H), 1.85 - 1.77(m, 1H), 1.74 - 1.67(m, 1H), 1.55 - 1.47(m, 1H), 1.32(s, 3H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H).
アセトン(20 mL)および水(5 mL)中の(7S,8R)-エチル 8-(ベンジルオキシ)-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.2 g, 3.59 mmol)の溶液に、PPTS(0.1 g, 0.398 mmol)を加えた。該反応混合液を、60℃の浴中で5時間加熱して、室温で18時間攪拌した。該反応混合溶液を、EtOAcで希釈して、NaHCO３、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex:0〜40%)(40g)で精製して、(1S,2R)-エチル 2-(ベンジルオキシ)-1-メチル-5-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.8 g, 77%)を、無色グリース状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28(m, 5H), 4.68(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.54(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.06(m, 2H), 3.97(br. S., 1H), 3.15(d, J=14.3 Hz, 1H), 2.63(td, J=13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.31(m, 1H), 2.29 - 2.15(m, 2H), 1.97 - 1.87(m, 1H), 1.23(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16(s, 3H).
CH２Cl２(1 mL)中の(1S,2R)-エチル 2-(ベンジルオキシ)-1-メチル-5-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(0.34 g, 1.171 mmol)の溶液に、氷浴中でDeoxo-Fluor(登録商標)(1 mL, 5.42 mmol)およびBF3・Et2O(0.2 mL, 1.578 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で3日間攪拌して、次いでそれを注意深く攪拌したNaHCO３溶液に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。該有機溶液を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/ヘキサン：0〜35%)(25g)により精製して、(1S,2R)-エチル 2-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.28 g, 77%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.20(m, 5H), 4.57(d, J=11.8 Hz, 1H), 4.43(d, J=11.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.03(m, 2H), 3.82(br. S., 1H), 2.62 - 2.44(m, 1H), 2.17 - 1.95(m, 3H), 1.95 - 1.84(m, 1H), 1.84 - 1.73(m, 1H), 1.28(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0 Hz, 3H).
THF(5 mL)、MeOH(5 mL)および水(5 mL)中の(1S,2R)-エチル 2-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.28 g, 0.896 mmol)および水酸化リチウム,H2O(0.5 g, 11.92 mmol)の混合液を、還流温度で1日加熱した。該反応混合液を、pH＜2に酸性化して、EtOAcで抽出した。有機溶液を、水、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、(1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.14 g, 55%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.14(m, 5H), 4.61 - 4.56(m, 1H), 4.51 - 4.45(m, 1H), 3.81(br. S., 1H), 2.65 - 2.46(m, 1H), 2.12 - 1.97(m, 3H), 1.96 - 1.87(m, 1H), 1.87 - 1.75(m, 1H), 1.36 - 1.31(m, 3H).
MeOH(15 mL)中の(1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.14 g, 0.492 mmol)およびPd(OH)2/C(0.04 g, 0.057 mmol)の混合液を、50 PSIでH2下において終夜攪拌した。該混合溶液を、濾過して、濾液を濃縮乾固させて、(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(0.080 g, 84%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.80(t, J=4.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.48(m, 1H), 2.26 - 2.09(m, 1H), 2.03 - 1.78(m, 4H), 1.40(s, 3H).
Cap Y-27
DCM(10 mL)中の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(1 g, 7.80 mmol)の溶液に、0℃でDIPEA(1.5 mL, 8.59 mmol)および臭化ベンジル(1.1mL, 9.25 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌して、次いでそれをEtOAcで希釈して、NH4Cl水溶液およびブラインで洗い、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex:0〜60%)(40g)にて精製して、ベンジル 5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(1.6 g, 94%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33(m, 5H), 7.13(tt, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.40 - 4.32(m, 2H), 3.77(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.25(m, J=5.5, 5.5, 4.1, 2.8, 2.8 Hz, 2H).
DIPEA(0.31 ml, 2.175 mmol)/THF(4 mL)の溶液に、0℃でN2下においてBuLi(1.3 ml, 2.080 mmol)を加えた。該反応混合液を、0℃で0.5時間攪拌して、-78℃に冷却した。HMPA(0.26 ml, 1.494 mmol)を加えて、15分間攪拌して、ベンジル 5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.3 g, 1.375 mmol)のTHF溶液(3ml)を添加した。該混合溶液を、-78℃で1時間攪拌して、その後MeI(0.12 ml, 1.919 mmol)を添加した。該反応混合液を、2時間攪拌して、この過程中に室温まで昇温させた。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、1N HCl、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルFCCにて精製して、ベンジル 3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.19 g, 60%)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.31(m, 5H), 6.00 - 5.89(m, 1H), 5.86 - 5.79(m, 1H), 5.24 - 5.11(m, 2H), 4.20(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.08(m, 2H), 3.56 - 3.46(m, 1H), 1.30(s, 3H).
ベンジル 3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.19 g, 0.818 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液を、脱気して、N2でパージした。Pd/C(0.08 g, 0.075 mmol)を加えて、混合液を脱気して、H2で再度充填した。該反応混合液を、40 PSIでH2圧下において3日間攪拌して、その後濾過した。濾液を濃縮乾固させて、3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(0.09 g, 76%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.12(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.77(m, 1H), 3.56 - 3.44(m, 1H), 3.28(d, J=11.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.11(m, 1H), 1.84 - 1.67(m, 1H), 1.60(td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.38(m, 1H), 1.18(s, 3H).
Cap Y-28
DIPEA(0.55 mL, 3.86 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃でN2下においてBuLi(0.35 mL, 3.50 mmol)を加えた。該反応混合液を、この温度で15分間攪拌した。該反応混合液を、-78℃の浴中で冷却して、HMPA(0.47 mL, 2.70 mmol)を滴加して、次いでベンジル 5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.6 g, 2.75 mmol)/THF(6 mL)の溶液を滴加した。該混合液を、0.5時間-78℃で攪拌して、((クロロメトキシ)メチル)ベンゼン(0.5 mL, 3.51 mmol)を滴加した。該反応混合液を、-78℃で1時間攪拌して、室温で1時間攪拌して、それをEtOAcで希釈して、NH4Cl(2x)およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex：0〜40%)(40g)で精製して、ベンジル 3-((ベンジルオキシ)メチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.63 g, 68%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.20(m, 10H), 5.96 - 5.87(m, 2H), 5.23 - 5.19(m, 1H), 5.19 - 5.14(m, 1H), 4.53 - 4.49(m, 1H), 4.49 - 4.44(m, 1H), 4.16 - 4.06(m, 3H), 3.94(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.65(m, 1H), 3.65 - 3.62(m, 1H).
MeOH(10 mL)中のベンジル 3-((ベンジルオキシ)メチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.63 g, 1.862 mmol)の溶液を、脱気して、N2を再充填した。Pd/C(0.1 g, 0.094 mmol)を加えて、懸濁液を脱気した。該反応混合液を、50psiでH2下にて3日間攪拌して、固形物を濾去した。該濾液を、濃縮乾固させて、3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(0.22 g, 74%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.05(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66(m, 2H), 3.64(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.60(m, 2H), 2.11 - 1.97(m, 1H), 1.77 - 1.62(m, 3H).
Cap Y-29
ベンジル 5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(1 g, 4.58 mmol)/DCE(15 mL) の溶液に、mCPBA(2, 8.11 mmol)を加えた。該反応混合液を、65℃で4時間攪拌した。該反応混合液を冷却して、DCMで希釈して、1N NaOH(3x)、ブライン(2x)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、シリカゲルカートリッジ(EtOAc/hex：0〜50%)にて精製して、ベンジル 3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキシレート(0.62g 58%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31(m, 5H), 5.25(d, J=12.3 Hz, 1H), 5.18(d, J=12.3 Hz, 1H), 4.62(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.96(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.63(m, 1H), 3.59 - 3.44(m, 2H), 2.15 - 1.98(m, 2H).
ベンジル 3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-カルボキシレート(0.24 g, 1.025 mmol)/エーテル(10 mL)の溶液に、MgI2(0.4 g, 1.438 mmol)を3分割にて加えた。該反応混合液を、室温で0.5時間攪拌して、EtOAcで希釈して、1N HCl(2x)、ブライン(2x)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、ベンジル 3-ヒドロキシ-4-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.37 g, 100%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.35(m, 5H), 5.39 - 5.34(m, 1H), 5.33 - 5.26(m, 1H), 4.27(dd, J=11.3, 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.04(m, 1H), 3.83(dt, J=11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.41(m, 2H), 2.80 - 2.65(m, 1H), 2.35 - 2.25(m, 1H).
ベンジル 3-ヒドロキシ-4-ヨードテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(0.21 g, 0.580 mmol)およびPd/C(0.08 g, 0.075 mmol)の混合液を、脱気して、H2(50 PSI圧力)下にて3時間攪拌した。別のPd/C(0.5 g)を加えて、反応混合液を、3日間、55 PSIで攪拌した。固形物を濾去して、濾液を濃縮乾固させて、3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 3.91 - 3.76(m, 2H), 3.62 - 3.44(m, 2H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 2.03 - 1.87(m, 1H), 1.78 - 1.67(m, 1H), 1.59 - 1.46(m, 1H).
Cap N-14
Cap N-14を、製造物Cap N-11について記述された方法に従って、2-メトキシベンズアルデヒドおよびtert−ブチル シクロプロパンカルボキシレートから開始して同様の方法で製造した。LC/MS(条件N-1)：[M-OH]+ 205.1, RT=2.994 分.
Cap N-15
THF(4 mL)中のメチル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノエート(0.2 g, 0.960 mmol)の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド/THF(1.152 mL, 1.0 M)を、5分間、-78℃で滴加した。該反応混合液を、-78℃で15分間攪拌して、その後ヨードメタン(0.273 g)を添加した。該反応混合液を、-78℃で0.5時間攪拌して、室温に1時間ゆっくりと昇温させて、次いで室温で18時間攪拌した。該反応混合液を、飽和NH4Clへ注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。該有機溶液を、ブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮して、メチル 3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノエート(0.19 g)を淡黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.44 - 7.24(m, 5H), 4.51(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.22(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.04(s, 3H).
THF(4 mL)/MeOH(1 mL)中のメチル 3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノエート(0.19 g, 0.855 mmol)の溶液に、1N NaOH(2.6 mL)を加えた。該反応混合液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を水およびEtOAcで希釈した。有機相を、次いで1N NaOHで抽出して、水相を次いで1N HClで酸性化して、次いでEtOAc(2 x)で抽出した。有機相を合わせて、水および飽和NaClで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、Cap N-15を得た。LC/MS(条件N-1)：[M+Na]+ 231.1, RT=3.59 分.
Cap N-16
Cap N-16を、製造物Cap N-15について記述された方法に従って製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.43 - 7.28(m, 5H), 4.94(s, 1H), 3.37 - 3.32(m, 3H), 1.35 - 1.30(m, 1H), 1.21 - 1.14(m, 1H), 1.05(ddd, J=9.5, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 0.60(ddd, J=9.5, 7.1, 4.0 Hz, 1H).
Cap N-17
塩化アンモニウム(0.891 g)/水(2.5 mL)の攪拌した溶液に、1-フルオロプロパン-2-オン(1 g, 13.15 mmol)/エーテル(3 mL)の溶液を、0℃で加えた。次いで、得られる乳濁液に、シアン化ナトリウム(0.723 g, 14.76 mmol)/水(2.5 mL)の溶液を加えて、該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該反応混合液を、水およびエーテルで希釈した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、3-フルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(0.56 g)として黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.53 - 4.40(m, 1H), 4.37 - 4.31(m, 1H), 1.48(d, J=2.3 Hz, 3H).
濃HCl(8 mL)水溶液中の3-フルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(0.56 g)の攪拌した溶液を加熱して、16時間還流した。次いで、該反応液を、室温に冷却して、水およびEtOAcで希釈した。水相を、2 x EtOAcにより抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、Cap N-17(0.08 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 4.71- 4.60(d, J=9.3 Hz, d, J=9.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.35(d, J=9.3 Hz, d, J=9.3 Hz, 1H), 1.47(d, J=2.3 Hz, 3H).
Cap N-18
DCM(15 mL)およびアセトニトリル(15 mL)中の3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパン酸(2 g, 14.91 mmol)の溶液に、DIPEA(3.13 mL, 17.89 mmol)、臭化ベンジル(1.862 mL, 15.66 mmol)およびDMAP(0.100 g, 0.820 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、次いでEtOAcで希釈して、飽和NaHCO３、クエン酸、水、ブラインで洗い、乾燥して(Na2SO4)、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(2.02 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.44 - 7.31(m, 5H), 5.23(s, 2H), 3.95(dd, J=10.9, 6.4 Hz, 2H), 3.75(dd, J=11.3, 6.3 Hz, 2H), 2.83(t, J=6.7 Hz, 2H), 1.10(s, 3H).
ベンジル 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(0.45 g, 2.007 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、Deoxo-Fluor(登録商標)(0.370 mL, 2.007 mmol)、次いでEtOH(0.035 mL)を加えた。得られる黄色味を帯びた溶液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を、飽和NaHCO３およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、乾燥させて、黄色の油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル 3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(0.09 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.44 - 7.32(m, 5H), 5.21(s, 2H), 4.75(d, J=9.0 Hz, 0.5H), 4.69 - 4.51(m, 1H), 4.45(d, J=9.0 Hz, 0.5H), 3.85(ddd, J=11.3, 6.5, 0.8 Hz, 1H), 3.76(ddd, J=11.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.19(m, 3H).
THF(5 mL)およびMeOH(1.250 mL)中のベンジル 3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(0.09 g)の溶液に、1N NaOH(1.193 mL)を加えた。該反応混合液を、室温で5時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、次いで水で希釈して、エーテルで洗った。次いで、水相を、1N HClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機相を、飽和NaClで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、Cap N-18を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.81 - 4.52(m, 2H), 3.95 - 3.72(m, 2H), 1.37 - 1.25(m, 3H).
Cap N-19
Cap N-19を、製造物Cap N-17について記述された方法に従って製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 4.85 - 4.74(m, 1H), 4.72 - 4.62(m, 2H), 4.61 - 4.52(m, 1H).
Cap N-20
Cap N-20を、製造物Cap N-11について記述された方法に従って、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドおよびメチルイソブチレートから出発して、同様の手法にて製造した。
Cap N-21
メチル 3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(1.2 g, 7.99 mmol)、ヨウ化インジウム(III)(0.198 g, 0.400 mmol)、((1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1−イル)オキシ)トリメチルシラン(1.811 g, 10.39 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、ジメチル(フェニル)シラン(1.593 mL, 10.39 mmol)を室温で加えた。該反応混合液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を、エーテルで希釈して、TBAF(7.99 mL, 7.99 mmol)および1N HClでクエンチした。水相を、2 x エーテルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、黄色の油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル 3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエートを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.74 - 3.68(m, 3H), 3.64(t, J=5.9 Hz, 1H), 2.91(d, J=6.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.40(m, 4H), 2.37 - 2.24(m, 1H), 1.22 - 1.18(m, 3H), 1.16(s, 3H).
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)中のメチル 3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(0.16 g)の溶液に、1N NaOH(2.160 mL)を加えた。次いで、この溶液を、室温で16時間攪拌した。該反応溶液を濃縮して、1N HClで酸性化して、EtOAc(2 x)で抽出した。有機相を、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、Cap N-21を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 3.73(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.54(m, 1H), 2.54 - 2.39(m, 3H), 2.37 - 2.24(m, 1H), 1.22 - 1.15(m, 3H), 1.11(s, 3H).
Cap N-22
ジエチル シクロヘキサン-1,1-ジカルボキシレート(1 g, 4.38 mmol)/THF(5 mL)およびMeOH(1.25 mL)の溶液に、NaOH(0.175 g, 4.38 mmol)/水(1 mL)を加えた。該反応混合液を、室温で5時間攪拌した。該反応混合液を濃縮して、次いで水で希釈して、エーテル(2 x)で洗った。次いで、水溶液を、1N HClで酸性化して、EtOAcで抽出した。該有機溶液を、飽和NaClで洗い、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、Cap N-22を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.93(m, 4H), 1.64 - 1.40(m, 6H), 1.32 - 1.23(m, 3H).
Cap N-23
Cap N-23を、製造物Cap N-21について記述された方法に従って製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.03(d, J=9.0 Hz, 1H), 1.34 - 1.26(m, 6H), 1.05 - 0.93(m, 1H), 0.69 - 0.61(m, 1H), 0.58 - 0.49(m, 1H), 0.43 - 0.29(m, 2H).
Cap N-24
Cap N-24を、製造物Cap N-21について記述された方法に従って製造した。
Cap N-25
ジイソプロピルアミン(0.548 mL)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で1.6M BuLi/ヘキサン(2.405 mL)を滴加した。該反応混合液を、-78℃で5分間攪拌して、次いで氷浴中において30分間攪拌した。該反応混合液を、-78℃でベンジルシクロヘキサンカルボキシレート(0.7 g, 3.21 mmol)/THF(5 mL)の溶液を滴加した。該反応混合液を、-78℃で2時間攪拌した。アセトアルデヒド(0.283 g, 6.41 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、-78℃で滴加した。次いで、該溶液を、室温に昇温させて、室温で16時間攪拌した。この反応溶液を、NH4Clでクエンチして、次いでEtOAcで希釈した。次いで、有機相を、飽和NaHCO３、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、油状物を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/Hex)により精製して、ベンジル 1-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレートを澄明な油状物として得た。LC/MS(条件N-1)：[M+H]+ 263.15, RT=3.774 分.
ベンジル 1-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート(0.07 g)/MeOH(5 mL)の溶液に、Pd/C(0.028 g)を加えた。次いで、該溶液を、H2下において16時間室温で攪拌した。この反応溶液を、セライトプラグを通して濾過して、次いでEtOAcで洗い、濃縮して、Cap N-25を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.78(q, J=6.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.17(m, 1H), 2.11 - 2.01(m, 1H), 1.75 - 1.61(m, 3H), 1.61 - 1.50(m, 1H), 1.47 - 1.33(m, 2H), 1.30 - 1.20(m, 5H).
Cap N-26
ジイソプロピル 3,3-ジメトキシシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(1.5 g, 5.20 mmol)/DCM(20 mL)を入れたフラスコに、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。該混合溶液を、室温で攪拌した。室温で攪拌を2.5時間行なった後に、該混合溶液を、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水で洗い、次いで飽和NaHCO３、次いでブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ジイソプロピル 3-オキソシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(1.2 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 5.13(dt, J=12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.53(m, 4H), 1.32 - 1.24(m, 12H).
ジイソプロピル 3-オキソシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(1.2 g)/DCM(15 mL) の溶液に、Deoxo-Fluor(登録商標)(1.370 mL, 7.43 mmol)を加えて、次いでEtOH(0.087 mL)を加えた。得られる黄色味を帯びた溶液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を、飽和NaHCO３およびEtOAcで希釈した。有機相を、水、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、乾燥させて、黄色の油状物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジイソプロピル 3,3-ジフルオロシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(1.04 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 5.10(dt, J=12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.11(t, J=11.9 Hz, 4H), 1.32 - 1.20(m, 12H).
ジイソプロピル 3,3-ジフルオロシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(0.4 g, 1.514 mmol)/THF(6 mL)の攪拌した溶液に、1M 水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム(3.78 mL, 3.78 mmol)の溶液を、0℃で滴加した。次いで、該反応混合液を、室温まで昇温させて、70℃で15時間加熱した。該反応混合溶液を、室温に冷却して、エーテルで希釈して、NH4Cl水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水、飽和NaHCO３、水、クエン酸、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、イソプロピル 3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.3 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 5.15 - 5.04(m, 1H), 3.85(d, J=1.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.88(m, 2H), 2.86 - 2.75(m, 1H), 2.67 - 2.53(m, 2H), 1.32 - 1.30(m, 3H), 1.29(s, 3H).
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)中のイソプロピル 3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシレート(0.2 g)の溶液に、1N NaOH(2.88 mL)を加えた。次いで、溶液を、室温で16時間攪拌した。この反応溶液を濃縮して、水およびエーテルで希釈した。次いで、水相を、1N HClで酸性化して、EtOAc(2 x)で抽出し、有機相を、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、Cap N-26を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.94(d, J=1.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.99(m, 2H), 2.75 - 2.61(m, 2H).
Cap N-27
ジメチル 2-メトキシマロネート(0.902 mL, 6.56 mmol)/DMF(10 mL)の冷たい(0℃)溶液に、60% 水素化ナトリウム(0.315 g)を加えて、反応混合液を、30分間室温まで昇温させた。次いで、1-ブロモ-2-フルオロエタン(0.587 mL)およびヨウ化ナトリウム(0.197 g)を加えて、該混合溶液を室温で16時間攪拌した。この反応溶液を、EtOAcおよび飽和NaHCO３で希釈して、有機相を、飽和NaClで洗い、無水NaSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジメチル 2-(2-フルオロエチル)-2-メトキシマロネート(0.73 g)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 4.64(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.55(t, J=5.8 Hz, 1H), 3.83(s, 6H), 3.43(s, 3H), 2.56(t, J=5.9 Hz, 1H), 2.51(t, J=5.8 Hz, 1H).
THF(6 mL)中のジメチル 2-(2-フルオロエチル)-2-メトキシマロネート(0.73 g)の攪拌した溶液に、水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム(8.77 mL, 8.77 mmol)の1M 溶液を0℃で滴加した。添加が完了した後に、混合溶液を室温まで昇温させて、77℃に6時間加熱した。該反応混合溶液を冷却して、激しく攪拌しながらEtOAcおよびNH4Cl溶液で希釈した。有機層を分離して、水、飽和NaHCO３、水、クエン酸、ブラインで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、メチル 4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシブタノエート(0.16 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 4.02 - 3.88(m, 4H), 3.81 - 3.76(m, 3H), 3.34 - 3.25(m, 3H), 2.37(dt, J=13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.16(m, 1H).
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)中のメチル 4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシブタノエート(0.16 g)の溶液に、1N NaOH(2.66 mL)を加えた。次いで、該溶液を、室温で16時間攪拌した。該反応溶液を濃縮して、EtOAcおよび1N HClで希釈して、有機相を、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、Cap N-27を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 4.00 - 3.87(m, 4H), 2.43 - 2.33(m, 1H), 2.28 - 2.16(m, 1H).
Cap N-28
ジメチル 2-メトキシマロネート(0.737 mL)/DMF(10 mL)の冷たい(0℃)溶液に、60% 水素化ナトリウム(0.257 g)を加えて、反応混合液を、30分間室温まで昇温させた。次いで、1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.7 mL)およびヨウ化ナトリウム(0.161 g)を加えて、該混合液を、室温で16時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAcおよび飽和NaHCO３で希釈して、有機相を、飽和NaClで洗い、無水NaSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジメチル 2-イソブチル-2-メトキシマロネート(0.52 g)を澄明な油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.79 - 3.67(m, 6H), 3.28(s, 3H), 2.00 - 1.92(m, 2H), 1.66(dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.85(d, J=6.5 Hz, 6H).
ジメチル 2-イソブチル-2-メトキシマロネート(0.52 g, 2.383 mmol)/THF(6 mL)の攪拌した溶液に、0℃で1Mの水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム(5.96 mL, 5.96 mmol)の溶液を滴加した。添加が完了した後に、該混合液を、室温まで昇温させて、70℃に15時間加熱した。該反応混合液を冷却して、EtOAcで希釈して、激しく攪拌しながらNH4Cl溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水、飽和NaHCO３、水、クエン酸、ブラインで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、メチル 2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-4-メチルペンタノエート(0.4 g)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 3.84(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.83 - 1.76(m, 1H), 1.76 - 1.64(m, 2H), 0.96(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.90(m, 3H).
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)中のメチル 2-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-4-メチルペンタノエート(0.21 g)の溶液に、1N NaOH(3.31 mL)を加えた。次いで、該溶液を、室温で16時間攪拌した。該反応溶液を濃縮して、EtOAcおよび1N HClで希釈して、有機相を、飽和NaClで洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、Cap N-28(0.15 g)を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm 3.80 - 3.74(m, 2H), 3.34(s, 3H), 1.82 - 1.66(m, 2H), 1.63 - 1.55(m, 1H), 0.98 - 0.88(m, 6H).
Cap W-31
Cap W-31, 工程1
トルエン(20 mL)中の(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(2.68 g, 20.13 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(3.91 g, 20.53 mmol)、ベンジルアルコール(20.93 mL, 201 mmol)の混合液を、穏やかに加熱還流した。水を、Dean-Stark装置により4時間かけて除去した(〜1 mlの水を分離した)。赤味を帯びた溶液を、室温まで冷却して、トルエンを真空除去した。次いで残存する溶液を、無水Et2O(200 mL)で希釈して、4時間室温においた。形成した沈殿物を濾過して、完全にEt2Oで洗い、真空乾燥して、Cap W-31, 工程1, pTSA(6.856 g, 17.34 mmol, 86% 収率)をオフホワイトの微細粉体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.72(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.34(m, 2H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.23(m, 1H), 4.73(dd, J=9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.47(m, 2H), 2.87 - 2.54(m, 2H), 2.39(s, 3H).
Cap W-31, 工程2
DCM(25 mL)中のDIPEA(9.06 mL, 52.0 mmol)およびDMAP(0.106 g, 0.867 mmol)の冷たい溶液に、Cap W-31, 工程1であるpTSA(6.856 g, 17.34 mmol)を固形物として加えた。得られる溶液に、滴下漏斗を介してジ-ｔ−ブチルジカーボネート(7.57 g, 34.7 mmol)/DCM(25.00 mL)の溶液を滴加した。最終混合液を、室温で終夜攪拌した。有機相を、水、5% クエン酸水溶液、飽和Na2CO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥させて、蒸発させて、粘性油状物(7.1 g)を得て、これをFCC(300 g シリカゲルカートリッジ, 10〜50% EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-31, 工程2(4.70 g, 14.53 mmol, 84% 収率)を粘性油状物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.54 - 7.20(m, 5H), 5.36 - 5.05(m, 2H), 4.65 - 4.38(m, 1H), 3.87 - 3.49(m, 2H), 2.71 - 2.26(m, 2H), 1.63 - 1.23(m, 9H).
Cap W-31, 工程3a/工程3b
-78℃でCap W-31, 工程2(1.675 g, 5.18 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、1M リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド/THF(5.70 mL, 5.70 mmol)を滴加した。得られる溶液を、この温度で30分間攪拌して、その後MeI(0.645 mL, 10.36 mmol)を添加した。最終溶液を、この温度で2時間攪拌して、次いで0℃で2時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、5% クエン酸およびブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発させた。残留物を、FCC(100 g シリカゲルカートリッジ, 0〜40% EtOAc-ヘキサン)により精製して、2つの生成物を得た。第1の溶出ピーク(少量)は、Cap W-31, 工程3a(300 mg, 0.889 mmol, 17.17% 収率)として帰属された。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.53 - 7.22(m, 5H), 5.34 - 5.02(m, 3H), 3.92 - 3.49(m, 2H), 2.31(br. s., 2H), 1.66(s, 3H), 1.49 - 1.27(m, 9H).
第2の溶出ピーク(メジャー)は、Cap W-31, 工程3b(1.25 g, 3.70 mmol, 71.5% 収率)として帰属された。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.50 - 7.28(m, 5H), 5.32 - 5.02(m, 3H), 3.95 - 3.59(m, 2H), 2.75 - 2.49(m, 1H), 2.44 - 2.14(m, 1H), 1.67(d, J=17.6 Hz, 3H), 1.50 - 1.26(m, 9H).
Cap W-31 工程3b(500 mg, 1.482 mmol)、10% Pd/C(315 mg, 0.296 mmol)およびMeOH(10 mL)を入れた容器を、H2(50 psi)下において24時間、Parr攪拌器上においた。次いで、懸濁液を、Celiteベッドに通して濾過して、真空蒸発させた。残留物を、4:1のヘキサン:EtOAc(10 ml)を用いて磨砕して、濾過して、真空乾燥させて、Cap W-31(275 mg, 1.112 mmol, 75% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 5.30 - 5.01(m, 1H), 3.79(dd, J=6.3, 4.5 Hz, 2H), 2.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 2.29(s, 1H), 1.73 - 1.58(m, 3H), 1.55 - 1.41(m, 9H)
Cap W-32
Cap W-32を、Cap W-31について記述された方法に従って、Cap W-31aから得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 5.39 - 5.11(m, 1H), 3.87 - 3.56(m, 2H), 2.31(br. s., 2H), 1.70 - 1.59(m, 3H), 1.55 - 1.39(m, 9H).
Cap W-35
水(25 mL)およびジオキサン(12.50 mL)中の(R)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸HCl(既知の文献の方法に従って製造した：J. Org. Chem. 2008, 73, 3946-3949)(1.50 g, 7.59 mmol)の氷浴冷却した溶液に、1M NaOH水溶液(15.94 mL, 15.94 mmol)を加えて、予め調製した二炭酸ジ-tert-ブチル(1.822 g, 8.35 mmol)/ジオキサン(25.00 mL)の溶液を、滴下漏斗を介して滴加した。形成した混合液を、この温度で30分間攪拌して、次いで室温で終夜攪拌した。該混合溶液を、次いでEt2O(20 mL)を加えて分配した。有機層を分離して、廃棄した。該水層を、氷浴中で冷却して、1M HCl(8 ml)を用いて酸性化して、NaClで飽和させて、EtOAc(30 mL X2)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、Cap W-35(1.36 g, 5.53 mmol, 72.9% 収率)を白色の固形物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.87(br. s., 1H), 3.89 - 3.76(m, 1H), 3.63 - 3.39(m, 2H), 3.33(dt, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.78(m, 1H), 1.68(ddd, J=12.2, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.38(m, 9H), 1.25 - 1.16(m, 3H), 1.14 - 1.07(m, 3H).
Cap W-36
Cap W-36を、Cap W-35について記述された方法に従って得た。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.87(br. s., 1H), 3.91 - 3.75(m, 1H), 3.63 - 3.38(m, 2H), 3.33(dt, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.80(m, 1H), 1.68(ddd, J=12.0, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 1.57 - 1.39(m, 9H), 1.26 - 1.16(m, 3H), 1.13 - 1.05(m, 3H).
Cap W-37
Cap W-37, 工程1
THF(10 mL)中の(1R,2S)-エチル 2-ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(1.00 g, 6.32 mmol)の溶液に、-78℃で1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(13.91 mL, 13.91 mmol)を滴加した。得られる溶液を、この温度で10分間攪拌して、その後氷浴中で30分間温めた。-78℃に冷却し戻した後に、MeI(0.590 mL, 9.48 mmol)を加えて、最終の溶液を、この温度で1時間攪拌して、次いで室温で3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を分けて、5% クエン酸、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発させた。残留物を、FCC(220 g シリカゲルカートリッジ, 0〜50% EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-37, 工程1(345 mg, 1.983 mmol, 31.4% 収率)を無色油状物として得た。4H NMR(500MHz, CDCl3)δ4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01(dd, J=5.8, 3.2 Hz, 1H), 2.24(ddd, J=13.0, 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.96(m, 1H), 1.93 - 1.82(m, 1H), 1.77 - 1.65(m, 2H), 1.63 - 1.56(m, 1H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21(s, 3H).
Cap W-37, 工程1(210 mg, 1.219 mmol)、1M 水酸化ナトリウム(9.75 mL, 9.75 mmol)、THF(10 mL)およびH2O2(0.125 mL, 1.341 mmol)の混合液を、3時間穏やかに還流加熱した。揮発性物質を、真空除去して、残っている水層をエーテルで抽出した。水層を分けて、2M HClを用いてpH 3まで酸性化して、NaClを用いて飽和させて、EtOAc(10 ml, X3)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発して、Cap-W-37(140 mg, 0.961 mmol, 79% 収率)を無色粘性油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ3.97(dd, J=5.6, 3.4 Hz, 1H), 2.31(ddd, J=13.0, 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.97(m, 1H), 1.95 - 1.80(m, 1H), 1.77 - 1.61(m, 2H), 1.57 - 1.45(m, 1H), 1.25 - 1.15(m, 3H).
Cap W-38
Cap W-38, 工程1
1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オン(4.11 g, 22.53 mmol)およびCHCl3(3.63 ml, 45.1 mmol)の混合溶液に、窒素下において、DBU(4.07 ml, 27.0 mmol)を滴加した。該反応混合溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでCHCl3(50 mL)で希釈して、1N HCl(3 X 20 mL)で洗い、触媒を除去した。有機相を、次いで乾燥させて(Na2SO4)、蒸発させた。残留する油状物(4.8 g)を、FCC(330 g シリカゲルカートリッジ, 0〜40% EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-38, 工程1(2.10 g, 7.33 mmol, 32.5% 収率)を得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.50 - 7.31(m, 5H), 4.82 - 4.55(m, 2H), 3.99(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.77(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.19(m, 1H), 1.68(s, 3H).
KOH(1.599 g, 28.5 mmol)/水(1.750 mL)およびMeOH(7 mL)の溶液を、窒素下において、氷浴冷却しながら攪拌して、Cap W-38, 工程1(2.02 g, 7.12 mmol)を注意深く滴加した。氷浴を、15分後に除去して、形成した淡黄色の溶液を、室温で2時間攪拌して、次いでこの内容物を密閉バイアルに移して、マイクロ波システム内にて85℃で4時間加熱した。この反応溶液を、室温に冷却して、固形物を濾去して、メタノールで濯いだ。該濾液を真空濃縮して、残存する水層を、0.5M NaOH(50 ml)で洗い、エーテルで抽出した。水相を分けて、濃HCl水溶液を添加して、pH=0とし、次いで酢酸エチル(30X2 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、真空濃縮して、Cap W-38(1.80 g)を得て、これを更なる精製をせずに次反応に使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.48 - 7.25(m, 5H), 4.69 - 4.52(m, 2H), 3.76 - 3.58(m, 2H), 3.40(s, 3H), 1.53 - 1.35(m, 3H).
Cap W-39
Cap W-39, 工程1
氷浴にて冷やしたDCM(5 mL)中のジシクロプロピルアミン, HCl(300 mg, 2.245 mmol)およびDIPEA(1.173 mL, 6.74 mmol)の溶液に、滴下漏斗を介して、予め調製した塩化メチルオキサリル(4.49 mL, 2.245 mmol)/DCM(5 mL)の溶液を滴加した。淡黄色の得られる溶液を、室温で3時間攪拌して、次いで水(50 mL)でクエンチした。有機層を分けて、1M HClおよびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥して、濾過して、真空蒸発した。Cap W-39, 工程1(364 mg, 1.987 mmol, 88% 収率)を褐色の油状物として得た。この物質を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ3.96 - 3.82(m, 3H), 2.75 - 2.52(m, 2H), 0.99 - 0.74(m, 8H).
MeOH(4 mL)およびTHF(4.00 mL)中のCap W-39, 工程1(364 mg, 1.987 mmol)の溶液に、、予め調製したLiOH・H2O(167 mg, 3.97 mmol)/水(4.00 mL)の溶液を加えた。得られる濁った溶液を、室温で終夜攪拌した。該溶液を、氷浴にて冷却して、次いで1M HCl(5 ml)で酸性化して、NaClで飽和させて、EtOAc(10 ml, X3)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発させた。Cap W-39(258 mg, 1.510 mmol, 76% 収率)を、オフホワイトの固形物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.64(br. s., 1H), 2.87(tt, J=7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.53(m, 1H), 1.07 - 0.75(m, 8H).
Cap W-40
Cap W-40を、Cap W-39について記述された方法に従って、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンから得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ9.19(br. s., 1H), 1.89 - 1.39(m, 18H).
Cap W-41
Cap W-41を、Cap W-39について記述された方法に従って、2-メチルブタン-2-アミンから得た。LC/MS(条件W-2)：[M+H]+ 161.1, Rt=0.42 分.
Cap W-42
Cap W-42を、Cap W-38について記述された方法に従って、4-(ベンジルオキシ)ブタン-2-オンから得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.45 - 7.22(m, 5H), 4.50(s, 2H), 3.69 - 3.48(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.26(dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.08(dt, J=14.6, 6.0 Hz, 1H), 1.49(s, 3H).
Cap W-43
Cap W-43を、Cap W-38を製造するために使用した方法に従って、2-フルオロエタノールおよびCap W-38, 工程1から製造した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46 - 7.30(m, 5H), 4.75 - 4.45(m, 4H), 3.95 - 3.62(m, 4H), 1.47(s, 3H).
Cap W-44
1-アミノシクロヘキサンカルボン酸(300 mg, 2.095 mmol)/TFA(2 mL)の溶液に、0℃で、TFAA(0.592 mL, 4.19 mmol)を滴加した。形成した溶液を、この温度で1時間攪拌して、次いで室温で終夜攪拌した。全ての揮発性物質を、真空除去して、残留物を、温水にて磨砕し、濾過した。このケーキを、水で洗い、真空乾燥して、Cap W-44(330 mg, 1.380 mmol, 65.8% 収率)を白色粉体として得た。この物質を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.95(br. s., 1H), 2.32 - 0.74(m, 11H); 19F NMR(471MHz, CD3OD) δ -76.97.
Cap W-45
1-アミノシクロヘキサンカルボン酸(500 mg, 3.49 mmol)および無水THF(50 mL)を入れた圧力容器に、0℃で3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリド(767 mg, 5.24 mmol)を加えて、得られる混合液を密封して、70℃にて油浴内で2時間加熱した。該反応混合溶液を、室温まで冷却して、濾過した。揮発性物質を、減圧除去して、残留固形物(700 mg)を、温水(40 ml)で磨砕して、濾過した。ケーキを、1M HClおよび水(10 mL)で洗い、乾燥させて、Cap W-45を白色粉体(265 mg)として得た。この物質を、次のカップリングのために更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.32(br. s., 1H), 3.23(q, J=10.8 Hz, 2H), 2.10(d, J=13.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.77(m, 2H), 1.74 - 1.23(m, 6H); 19F NMR(471MHz, CD3OD)δ-64.56(t, J=11.0 Hz).
Cap W-46
Cap W-46, 工程1
トルエン(50 mL)中の1-アミノシクロヘキサンカルボン酸(7.00 g, 48.9 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(10.23 g, 53.8 mmol)およびベンジルアルコール(50.8 mL, 489 mmol)の混合液を、穏やかに還流加熱した。水を、6時間かけてDean-Stark装置により除去した(〜2 mlの水を分離した)。淡黄色の溶液を、室温に冷却して、トルエンを真空除去した。得られる溶液を、次いでTBME(400 mL)を用いて希釈して、終夜室温に設定した。形成した白色粘性ペーストを濾過して、完全にTBMEで洗い、真空乾燥させた。得られた白色微粉体のCap W-46, 工程1, pTSA(18.11 g, 44.7 mmol, 91% 収率)を、攪拌しながらCHCl3(400 ml)に懸濁して、それが澄明な溶液(20 ml MeOH)となるまでMeOHを加えた。飽和NaHCO３(400 ml)を加えて、有機層を分けて、0.1M NaOHおよびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、真空蒸発させた。Cap W-46, 工程1(10.4 g, 44.6 mmol, 91% 収率)を、油状物質として回収して、それを更なる精製をせずに使用した。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.47 - 7.31(m, 5H), 5.18(s, 2H), 2.08 - 1.29(m, 12H).
Cap W-46, 工程2
DCM(10 mL)中のCap W-46, 工程1(500 mg, 2.143 mmol)およびピリジン(0.381 mL, 4.71 mmol)の氷浴で冷却した溶液に、フェニルカルボノクロリデート(0.268 mL, 2.143 mmol)を加えた。形成した溶液を、室温で1時間攪拌して、次いでそれを氷水へ注ぎ入れて、分配した。水相を、DCM(2X)により抽出して、有機相を合わせて、5% クエン酸およびブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、Cap W-46, 工程2(475 mg)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。
Cap W-46, 工程3
MeOH(2801 μl, 5.60 mmol)中のCap W-46, 工程2(220 mg, 0.623 mmol)および2M Me2NHを入れたバイアルを、マイクロ波下にて80℃まで2時間加熱した。該反応混合液を、次いで室温に冷却して、水に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。該有機層を、5% クエン酸、0.5M NaOHおよびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、真空蒸発させた。残留物を、FCC(24g シリカゲルカートリッジ, 40〜100% EtOAc-ヘキサン)により精製して、Cap W-46, 工程3(110 mg, 0.361 mmol, 58.1% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.51 - 7.30(m, 5H), 5.18(s, 2H), 4.51(s, 1H), 2.98 - 2.88(m, 6H), 2.18 - 2.02(m, 2H), 1.90(td, J=12.9, 3.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.59(m, 4H), 1.56 - 1.40(m, 1H), 1.37 - 1.24(m, 1H).
Cap W-46, 工程3(110 mg, 0.361 mmol)、パールマン触媒(10.15 mg, 0.072 mmol)、1M HCl水溶液(1滴)およびMeOH(5 mL)の混合溶液を、2時間、H2(40 psi)下においてParr攪拌器上に静置した。該懸濁液を、Celiteベッドに通して濾過して、それをMeOHで洗い、真空蒸発させた。回収された残留物を、ヘキサンで磨砕して、乾燥させて、Cap W-46を白色の固形物として得た。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 3.37(s, 1H), 3.03 - 2.86(m, 6H), 2.08(d, J=13.7 Hz, 2H), 1.85(d, J=3.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.50(m, 5H), 1.44 - 1.32(m, 1H).
Cap B-47 & Cap B-48
Cap B-47 & Cap B-48,工程a
ジエチルエーテル(5 mL)中のエトキシエテン(7.01 mL, 69.3 mmol)および酢酸ロジウム(II)ダイマー(0.153 g, 0.347 mmol)の懸濁液に、アルゴン下において、シリンジポンプを介して、室温で6時間かけてゆっくりとエチル 2-ジアゾアセテート(3.65 mL, 34.7 mmol)を加えた。得られる混合液を、同温度で終夜攪拌した。次いで、この混合液を、celiteに通して濾過して、溶媒を真空で除去した。粗生成物(褐色液体, 5.2 g, 1:1のシス：トランス混合物)を、Combiflash(シリカゲル, 40 g, Redisep, EtOAc：Pet-エーテル 90:10)により精製して、エチル 2-エトキシシクロプロパンカルボキシレート(1.1 g, 6.95 mmol, 10.03% 収率)を無色液体として単離して(分画1, UVアクティブ)、分画2(UV インアクティブ, KMnO4アクティブ)のエチル 2-エトキシシクロプロパンカルボキシレート(1.4 g, 8.85 mmol, 12.76% 収率)を無色液体として得た。
注．分画Iおよび分画IIの正確な立体化学は、現時点では決定されなかった。
分画 I：1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 4.15 - 4.07(m, 2 H), 3.63 - 3.54(m, 3 H), 1.74(ddd, J=2.1, 6.1, 9.5 Hz, 1 H), 1.29 - 1.16(m, 8 H)
分画 II：1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 4.17(q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.63 - 3.52(m, 2 H), 3.44(dq, J=7.1, 9.5 Hz, 1 H), 1.69(td, J=6.6, 8.6 Hz, 1 H), 1.58 - 1.52(m, 1 H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.11 - 1.02(m, 1 H).
MeOH(5 mL)および水(1.6 mL)中のエチル 2-エトキシシクロプロパンカルボキシレート(500 mg, 3.16 mmol)(異性体1)の溶液に、0℃でLiOH(757 mg, 31.6 mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。MeOHを真空除去して、水(10 mL)を加えて、DCM(10 mL)で抽出した。水溶液の部分を、1.5 N HCl(pH2〜3)を用いて酸性化して、DCM(3x15 mL)で抽出した。DCM層を集めて、ブラインで洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、真空下において蒸発乾固させて、2-エトキシシクロプロパンカルボン酸(250 mg, 1.921 mmol, 60.8% 収率)を得た。
分画Iから得られたCap B-47：1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 3.71 - 3.52(m, 3 H), 1.81 - 1.67(m, 1 H), 1.36 - 1.29(m, 2 H), 1.21(t, J=7.0 Hz, 3 H). 上記と同様の方法を行ない、2-エトキシシクロプロパンカルボン酸を得た。
分画IIから得られたCap B-48：1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 3.70 - 3.61(m, 2 H), 3.56(dq, J=7.1, 9.5 Hz, 1 H), 1.73(td, J=6.5, 8.9 Hz, 1 H), 1.56(dt, J=4.8, 6.5 Hz, 1 H), 1.22(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.22 - 1.17(m, 1 H).
Cap-B-49
Cap B-49, 工程a
DCM(25 mL)中のエチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレート(2.0 g, 13.87 mmol)の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(3.26 g, 14.01 mmol)を加えて、-5℃でTEMPO(0.217 g, 1.387 mmol)に供した。該反応混合液を、-5℃で1時間攪拌した。該混合溶液を、celiteに通して濾過して、DCM(50 mL)で希釈した。この溶液を、飽和Na2CO3(50 mL)、1N HCl(50 mL)、ブライン(50 mL)および飽和NH4Cl(3x50 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、エチル 1-ホルミルシクロプロパンカルボキシレート(1.5 g, 10.55 mmol, 76% 収率)を無色液体として得た；生成物を、精製せずに次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 10.40(s, 1 H), 4.28(q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.72 - 1.56(m, 4 H), 1.32(t, J=7.1 Hz, 3 H).
Cap B-49, 工程b
DCM(25 mL)中のエチル 1-ホルミルシクロプロパンカルボキシレート(1.8 g, 12.66 mmol)の溶液に、0℃でDAST(3.35 mL, 25.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温に昇温度させて、12時間攪拌した。次いで、該反応混合液を、水(50 mL)でクエンチして、EtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を、10% NaHCO３溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、エチル 1-(ジフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシレート(800 mg, 4.87 mmol, 38.5% 収率)を褐色液体として得た。該粗生成物を、精製せずに次工程に用いた。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 6.43(t, J=57.2 Hz, 1 H), 4.20(q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.33 - 1.20(m, 7 H); F19 NMR(CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 MHz)：δ -123.09(s, 2 F).
メタノール(10 mL)中のエチル 1-(ジフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシレート(1 g, 6.09 mmol)の溶液に、0℃でKOH(0.684 g, 12.18 mmol)を加えた。10分間攪拌した後に、反応混合液を室温に温めて、12時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、得られる残留物を、水(5 mL)に溶解させて、ジエチルエーテル(2x10 mL)で洗った。水層を、0℃で1N HClを用いて酸性化して、10% メタノール/ジクロロメタン(3x10 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1-(ジフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(250 mg, 1.837 mmol, 30.2% 収率)を褐色液体として得た。粗生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 6.42(t, J=57.2 Hz, 1 H), 1.43 - 1.36(m, 2 H), 1.35 - 1.28(m, 2 H); 19F NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ -123.24(s, 2 F).
Cap B-50
Cap B50 工程a
エチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(0.25 g, 1.580 mmol)/酢酸エチル(5 mL)の攪拌した溶液に、窒素下において、Pd/C(0.025 g, 0.237 mmol)を加えて、得られる混合溶液を、バルーン圧下にて12時間、水素化に付した。次いで、該反応溶液を、celiteに通して濾過して、減圧下でエバポレートして、エチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタノエート(0.15 g, 0.936 mmol, 59.2% 収率)を得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 4.28 - 4.21(m, 2 H), 3.17(s, 1 H), 2.10 - 1.11(m, 2 H), 1.51(s, 3 H), 1.50 - 1.48(m, 4 H), 1.46 - 1.45(m, 1 H), 1.44 - 1.41(t, J=4 Hz, 3 H).
一口のRBフラスコ内のエチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタノエート(0.15 g, 0.936 mmol)/MeOH(3 mL)の攪拌した溶液に、LiOH(0.112 g, 4.68 mmol)を加えて、反応溶液を、12時間攪拌した。次いで、該溶媒を、減圧下にて留去して、残留物を水(20 ml)に溶解して、ジエチルエーテル(50 mL)で洗った。次いで、水層のpHを、HCL(1.5 N)を用いてpH6に調整して、ジクロロメタン(2x100 mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧蒸留して、2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸(0.03 g, 0.227 mmol, 24.25% 収率)を得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 1.76 - 1.72(m, 1 H), 1,60 - 1.47(m, 2 H), 1.37(s, 3 H), 1.32 - 1.26(m, 1 H), 0.95 - 0.91(t, J=8 Hz, 3 H).
Cap B51
Cap B51 工程a
窒素インレットを備えた一口RBフラスコ内のジエチル亜鉛(5.69 mL, 5.69 mmol)/トルエン(2 mL)の攪拌した懸濁液に、-20℃でクロロヨードメタン(0.826 mL, 11.38 mmol)をゆっくりと滴加して、得られる混合液を、1時間攪拌して、エチル 2-ヒドロキシ-2-メチルペンタ-4-エノエート(0.3 g, 1.89 mole)/トルエン(2 mL)の溶液を、同じ温度で滴加した。得られる混合液を、同じ温度で12時間攪拌した。該反応混合液を、0℃に冷却して、NH4Cl(25 mL)の飽和溶液を用いてクエンチして、EtOAc(2x100mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、そのまま次工程へと継続させた。
MeOH(3 mL)中のエチル 3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート(0.3 g, 1.742 mmol)の攪拌溶液に、LiOH(0.209 g, 8.71 mmol)を加えて、反応溶液を12時間攪拌した。次いで、該溶媒を、減圧下にて留去して、残留物を水(20 ml)に溶解して、ジエチルエーテル(50 mL)で洗った。水層のpHを、HCL(1.5 N)を用いて6に調整して、ジクロロメタン(2x100 mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて、3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.1 g, 0.694 mmol, 39.8% 収率)を得た。1H NMR(CD3OD, δ=3.34 ppm, 400 MHz)：δ 1.74 - 1.69(m, 1 H), 1.59 - 1.54(m, 1 H), 1.42(s, 3 H), 0.89 - 0.81(m, 1 H), 0.54 - 0.39(m, 2 H), 0.14 - 0.10(m, 2 H).
Cap B52
Cap B52, 工程a
窒素インレットを備えた一口RBフラスコ内において、Et2O(10 mL)中の2,3-ジヒドロフラン(0.2 g, 2.85 mmol)および酢酸ロジウム(II)ダイマー(1.261 mg, 2.85 μmol)の攪拌した溶液に、エチル(0.592 mL, 5.71 mmol)/Et2O(10 mL)の溶液を、25℃でシリンジポンプを用いて5時間かけてゆっくりと滴加して、12時間攪拌した。該反応混合液を、celiteに通して濾過して、減圧下でエバポレートして、粗製物質の塊を得た。該粗製物質を、精製をせずに次工程へと継続させた。
MeOH/THF/H2O(2 mL/2 mL/2 mL)中のエチル 2-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(0.4 g, 2.56 mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(0.307 g, 12.81 mmol)を加えて、得られる混合液を25℃で12時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を水(20 mL)に溶解して、pHを、1N HCl溶液を用いて6に調整した。水層を、ジクロロメタン(3x50 mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、2-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.2 g, 1.561 mmol, 60.9% 収率)を得た。
Cap B53
Cap B53, 工程a
窒素雰囲気下にて、ジエチルアミン(6.26 mL, 59.9 mmol)/無水THF(30 mL)の溶液に、-78℃でブチルリチウム(41.2 mL, 65.9 mmol)を加えた。該溶液を、0℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、-78℃に冷却して、(E)-2-メチルブタ-2-エン酸(3 g, 30.0 mmol)/無水THF(10 mL)の溶液を、滴加して、0℃で30分間攪拌した。該反応混合液を、-78℃まで再度冷却して、硫酸ジメチル(2.86 mL, 30.0 mmol)/無水THF(10 mL)の溶液を滴加した。該反応混合液を、-78℃で1時間攪拌して、1時間室温で攪拌した。該反応混合液を、水(200 mL)でクエンチして、ジエチルエーテル(3x500 mL)で洗った。水層を、0℃で濃HClを用いて酸性化して、酢酸エチル(3x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、2,2-ジメチルブタ-3-エン酸(2.5g)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 6.05(dd, J=10.6, 17.4 Hz, 1 H), 5.21 - 5.01(m, 2 H), 1.33(s, 6 H).
Cap B53 工程b
2,2-ジメチルブタ-3-エン酸(0.5 g, 4.38 mmol)/無水DMF(10 mL)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下にて、K2CO3(1.211 g, 8.76 mmol)を加えて、室温で5分間攪拌した。次いで、(ブロモメチル)ベンゼン(0.574 mL, 4.82 mmol)を、上記反応混合液に加えて、室温で終夜攪拌した。揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、得られる残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解した。有機層を、水(20 mL)、ブライン(30 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、減圧濃縮して、褐色液体(700mg, 78% 収率)として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 7.35 - 7.33(m, 5 H), 6.09 - 6.01(m, 1 H), 5.13 - 5.05(m, 4 H), 1.33(s, 6 H).
Cap B53 工程c
-20℃で、窒素雰囲気下において、ベンジル 2,2-ジメチルブタ-3-エノエート(0.1 g, 0.490 mmol)/無水ジエチルエーテル(50 mL)の溶液に、新たに調製したジアゾメタンを加えて、その後Pd(OAc)2(10.99 mg, 0.049 mmol)を加えて、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、セライトベッドに通して濾過して、減圧濃縮した。粗生成物を、Combiflash Isco(シリカゲル, 4 g, Redisep, EtOAc：石油エーテル, 10:90)により精製して、ベンジル 2-シクロプロピル-2-メチルプロパノエート(53mg 49.6% 収率)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 7.37 - 7.33(m, 5 H), 5.13(s, 2 H), 1.09(s, 7 H), 0.39 - 0.27(m, 4 H).
無水MeOH(10 mL)中のベンジル 2-シクロプロピル-2-メチルプロパノエート(53 mg, 0.243 mmol)の溶液に、Pd/C(25.8 mg, 0.243 mmol)を加えて、8時間室温で窒素雰囲気下にて攪拌した。該反応混合液を、セライトベッドに通して、減圧濃縮して、乾燥させて、更なる精製をせずに次工程のために使用した。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 5.81 - 5.22(bs, 1 H), 1.21 - 0.94(m, 7 H), 0.49 - 0.25(m, 4 H).
Cap B54
Cap B54 工程a
窒素雰囲気下において、ジイソプロピルアミン(0.736 mL, 5.17 mmol)/無水THF(30 mL)の溶液に、n−ブチルリチウム(3.23 mL, 5.17 mmol)を加えて、0℃で30分間攪拌した。該反応混合溶液を、-78℃に冷却して、エチル イソブチレート(0.5g mg, 4.30 mmol)/ 無水THF(30 mL)の溶液を、滴加して、同温度で30分間攪拌した。次いで、3-ヨードテトラヒドロフラン(1.28 g, 6.46 mmol)/THF(30 mL)の溶液を、滴加して、反応混合液を、室温に温めて、8時間攪拌した。該反応混合液を、10% 塩化アンモニウム溶液(100 mL)でクエンチして、酢酸エチル(250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)、ブライン(100 mL)を用いて洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、真空蒸留により精製した。分画物を、130℃で10 torrにて、黄色の液体(68 mg, 8.48% 収率)として集めた。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 4.17 - 4.08(m, 2 H), 3.88 - 3.80(m, 2 H), 3.77 - 3.70(m, 1 H), 3.69 - 3.55(m, 1 H), 2.61 - 2.52(m, 1 H), 1.97 - 1.84(m, 1 H), 1.74 - 1.66(m, 1 H), 1.29 - 1.22(m, 3 H), 1.17(s, 6 H).
THF(5 mL)/水(5 mL)中のエチル 2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3−イル)プロピオネート(68 mg, 0.365 mmol)の溶液に、LiOH(87 mg, 3.65 mmol)を加えて、反応混合液を、室温で8時間攪拌した。該溶媒を、減圧除去して、水層を酢酸エチル(50 mL)で洗った。該水層を、クエン酸を用いて酸性化して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。該溶媒を、減圧除去して、2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3−イル)プロパン酸(21 mg, 36.4% 収率)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 3.91 - 3.60(m, 4 H), 2.64 - 2.53(m, 1 H), 2.01 - 1.90(m, 1 H), 1.80 - 1.67(m, 1 H), 1.21(d, J=0.8 Hz, 6 H).
Cap B55
Cap B55 工程a
1-メトキシ-1-トリメチルシリルオキシ-2-メチル-1-プロペン(1.914 mL, 9.42 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、塩化アルミニウム(1.256 g, 9.42 mmol)を加えて、-35℃で30分間攪拌した。次いで、2-(フェニルスルホニル)テトラヒドロフラン(1 g, 4.71 mmol)を加えて、同温度で4時間攪拌した。該反応混合液を、1.5N HCl溶液(100 mL)でクエンチして、DCM(250 mL)で抽出した。該有機層を分けて、水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該溶媒を、減圧除去して、蒸留により精製した。6 torr(120℃)にて収集した分画物である生成物(117 mg)は、無色液体であった。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 4.08 - 4.03(m, 1 H), 3.85 - 3.70(m, 3 H), 3.68(s, 3 H), 1.88 - 1.84(m, 3 H), 1.83(d, J=1.5 Hz, 1 H), 1.37(s, 1 H), 1.19(s, 3H), 1.13(s, 3 H).
THF(5 mL)/水(2 mL)中のメチル 2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2−イル)プロパノエート(117 mg, 0.679 mmol)の溶液に、LiOH(48.8 mg, 2.038 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で8時間攪拌した。該溶媒を、減圧除去して、該水層を、酢酸エチル(50 mL)で洗った。該水層を、5% クエン酸を用いて酸性化して、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。該溶媒を、減圧除去して、2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2−イル)プロパン酸(76 mg)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 4.04 - 3.97(m, 1 H), 3.91 - 3.84(m, 2 H), 2.04 - 1.94(m, 4 H), 1.65 - 1.56(m, 1 H), 1.30(s, 3 H), 1.19(s, 3 H).
Cap B56
アセトニトリル(5 mL)中のテトラヒドロフラン-3-オール(0.1 g, 1.135 mmol)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1−イル)カーボネート(0.436 g, 1.703 mmol)およびTEA(0.237 mL, 1.703 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該溶媒を、除去して、反応混合液を、DCMで希釈して、10% NaHCO３、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(テトラヒドロフラン-3−イル)カーボネート(0.08 g, 0.349 mmol, 30.8% 収率)を得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 5.44 - 5.38(m, 1 H), 3.88 - 3.65(m, 5 H), 2.82(s, 3 H), 2.31 - 2.21(m, 1 H), 2.07 - 1.98(m, 1 H).
Cap B57
オキセタン-3-オール(0.1 g, 1.350 mmol)/アセトニトリル(5 mL)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1−イル)カーボネート(0.519 g, 2.025 mmol)およびTEA(0.282 mL, 2.025 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該溶媒を、減圧除去して、反応混合液を、DCMで希釈して、10% NaHCO３、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-オキセタン-3-イル カーボネート(0.18 g, 0.837 mmol, 62.0% 収率)を得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 5.69 - 5.61(m, 1 H), 4.86(ddd, J=1.0, 6.0, 8.0 Hz, 2 H), 4.63 - 4.56(m, 2 H), 2.78(s, 4 H).
Cap B58
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.15 g, 1.469 mmol)/アセトニトリル(5 mL)の溶液に、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1−イル)カーボネート(0.376 g, 1.469 mmol)およびTEA(0.205 mL, 1.469 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該溶媒を、減圧除去して、反応混合液を、DCMで希釈して、10% NaHCO３、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、実施例-23：2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イル)カーボネート(0.26 g, 1.069 mmol, 72.8% 収率)を得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 4.98(dd, J=4.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.86 - 3.73(m, 2 H), 3.48(ddd, J=3.0, 9.3, 11.8 Hz, 2 H), 2.82(s, 4 H), 2.03 - 1.93(m, 2 H), 1.75 - 1.62(m, 2 H).
Cap B59
Cap B59 工程a
エタン-1,2-ジオール(0.5 g, 8.06 mmol)および(E)-エチル 3-エトキシアクリレート(1.9 g, 13.18 mmol)の溶液に、硫酸水素ナトリウム(0.001 g, 8.33 μmol)を加えて、反応混合液を、200℃で1時間加熱した。次いで、該反応混合液を、室温まで冷却して、水を加えて、EtOAc(100 mL)で抽出した。該有機層を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ISCO, EtOAc：石油エーテル, 20:80)により精製して、エチル 2-(1,3-ジオキソラン-2−イル)アセテート(600 mg, 28% 収率)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 5.29(t, J=5.21 Hz, 1 H), 4.18(q, J=7.15 Hz, 2 H), 3.79 - 4.04(m, 4 H), 2.68(d, J=5.21 Hz, 2 H), 1.17 - 1.37(m, 3 H).
THF(5 mL)および水(5 mL)中のエチル 2-(1,3-ジオキソラン-2−イル)アセテート(0.3 g, 1.873 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.236 g, 5.62 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。次いで、該反応混合液を、真空濃縮して、水を加えて、エチルアセテート(50mL x 2)で洗った。該水層を、クエン酸溶液により、pH=3まで酸性化して、エチルアセテート(100mL x 2)で抽出した。該有機層を、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 400 MHz)：δ 5.28(t, J=5.15 Hz, 1 H), 3.83 - 4.02(m, 4 H), 2.64 - 2.80(m, 2 H).
Cap B60
Cap B60 工程a
メチレンシクロブタン(1g, 14.68 mmol)/DCM(6 mL)の溶液に、酢酸ロジウム(II)ダイマー(1.298 mg, 2.94 μmol)に続いてエチル 2-ジアゾアセテート(0.463 mL, 4.40 mmol)/ DCM(6 mL)の溶液を、シリンジポンプにより、-20℃で5時間かけて加えた。該反応混合液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。次いで、該反応混合液を、DCM(200mL)で希釈して、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質を、Redisep cilica column(EtOAc：石油エーテル, 10:90)(12 g)を用いるISCOにより精製して、エチルスピロ[2.3]ヘキサン-1-カルボキシレート(0.4 g, 2.59 mmol, 17.67 %)を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3, δ=7.26 ppm, 300 MHz)：δ 4.04 - 4.26(m, 2 H), 2.13 - 2.33(m, 3 H), 1.93 - 2.12(m, 3 H), 1.53 - 1.61(m, 1 H), 1.23 - 1.34(m, 3 H), 1.19(t, J=4.91 Hz, 1 H), 1.02(dd, J=8.31, 4.53 Hz, 1 H).
THF/水(1:1, 10 mL)中のエチル スピロ[2.3]ヘキサン-1-カルボキシレート(0.4 g, 2.59 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.544 g, 12.97 mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。揮発性成分を、真空除去して、得られる残留物を水(30 mL)に溶解して、EtOAC(30 mL)で洗った。水層を、クエン酸溶液を用いてpH=3に酸性化して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮して、スピロ[2.3]ヘキサン-1-カルボン酸(0.2 g, 1.585 mmol, 61.1% 収率) をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 300 MHz)：δ 1.81 - 2.27(m, 6 H), 1.40 - 1.53(m, 1 H), 0.98(d, J=0.76 Hz, 2 H).
Cap B61
THF(4 mL)および水(1 mL)中のエチル 2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロパノエート(500 mg, 2.57 mmol)の溶液に、LiOH(270 mg, 11.27 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で18時間攪拌した。該反応混合液を、水(20 mL)で更に希釈して、次いでDCM(2x,15 mL)で洗った。塩基性の水層を、氷浴中で冷却して、1M HCl水溶液を用いてpH2に酸性化した。酸性の水層を、イソプロパノール/クロロホルム(1/1, 3x, 20 mL)で抽出した。該有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロパン酸(390 mg, 2.347 mmol, 91% 収率)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6, δ=2.50 ppm, 400 MHz)：δ 1.48(s, 6 H), 3.09(s, 3 H).
（生物学的活性）
試験化合物のNS5A相乗的阻害効果は、様々な量のNS5A標的化化合物を用いて、目的の第2の化合物を滴定することにより、決定され得る。該NS5A標的化化合物および目的の第2の化合物は両者とも、HCV変異体に対して別々に試験した場合は本質的に不活性であるか、または活性が弱いが、しかしHCV変異体に対して組み合わせて試験した場合は、相乗的阻害効力（3倍以上の阻害）を取り戻すことが分かっている。一実施態様では、NS5A標的化化合物としての化合物 BMS-790052を、200nMの固定濃度で一定に保ったうえで、HCVの変異体での試験化合物の滴定を行うことができる。一実施態様では、該HCVの遺伝子型は、NS5Aタンパク質のアミノ酸の30番にグルタミンからグルタミン酸への変化を含む遺伝子型1aであり得る。該試験化合物は、上記の化合物または文献中に記載される他の化合物から選択され得る。当業者であれば、当分野で以前に記載された通りにHCVレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて化合物を容易に試験することができ、特定の化合物の50％阻害のために有効な濃度(EC50)を容易に決定することができる。
実例として、化合物P-55を、NS5Aタンパク質において30番目のグルタミンがグルタミン酸に変化した遺伝子型-1a変異体から成るHCVレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて滴定することができる。BMS-790052単独の滴定ではEC50値 〜200nMが得られ、一方でP-55単独の滴定ではEC50値 ＞200nMが得られる。200nMの固定量のBMS-790052の存在下におけるP-55の滴定では、P-55についてEC50値 〜2 nMが得られ、このことは組み合わせによる相乗的阻害効果（＞100倍）を示している。同様に、200nMの固定量のP-55の存在下におけるBMS-790052の滴定では、BMS-790052についてEC50値 〜2 nMが得られ、このことは組み合わせによる相互の相乗的阻害効果（〜100倍）を示している(2011年7月13日に出願されたPCT/US2011/043785), 表3)。さらなる化合物も同様の方法で試験することができ、相乗化剤活性の順位付けが決定された；遺伝子型1a Q→E変異体についてのこれらの順位付けを、選択された化合物について下表に示す。
2011年7月13日に出願されたPCT/US2011/043785に示されるとおり、該遺伝子型は、遺伝子型1a変異体に限定されず、全てのHCVの遺伝子型の変異体（限定はされないが、1b、2a、3a、4a、5a、6aのHCV変異体を含む）を包含し得ることが理解される。また、該相乗効果はBMS-790052またはP-55の組み合わせに限定されず、単独ではHCV変異体に対する効力が低下しているか効力が無いNS5A標的化化合物の他の組み合わせから得られ得ることも理解される。
NS5A標的化化合物（例えば、BMS-790052(2011年7月13日に出願されたPCT/US2011/043785)）と組み合わせた場合に、HCVレプリコン活性の相乗的阻害を示す化合物を同定するための方法を記載する。簡単に述べると、NS5A相乗化剤を固定濃度のBMS-790052の存在下における試験化合物の滴定を用いて同定した。その後、該相乗化剤化合物を用いて、それらとの組み合わせにおいて相乗活性を有するさらなるNS5A標的阻害剤を同定した(下記表に示す)。
各化合物は、いくつかのHCV変異体に対して個々に試験した場合、本質的に不活性であるかほとんど活性がないが、組み合わせて試験した場合には3倍以上の相乗的阻害効力を有することが分かっている。様々な推定NS5A標的化化合物および様々な試験化合物を用いて、相乗活性について組み合わせを調査した。一実施態様において、遺伝子型1a 野生型、Y93HおよびL31V変異体(EC50値 ＞1,000 nM)に対して実質的に不活性である公知のNS5A相乗化剤である化合物N47は、200 nMの固定濃度にて一定に保った上で、HCVの変異体での試験化合物の滴定を行うことができる。試験化合物は、当分野で公知の方法により製造された以下に例示される化合物か、または文献中に記載される他の化合物から選択され得る。当業者であれば、当分野で以前に記載された通りに、HCVレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて化合物を容易に試験することができ、特定の化合物の50％阻害のために有効な濃度(EC50)を容易に決定することができる。
実例として、化合物 BMS-790052は、NS5Aタンパク質中の31番目のロイシンがバリンに変化している遺伝子型1a L31V変異体から成るHCVレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて、単独で、および固定量の化合物N47と組み合わせでの両方で、滴定され得る。BMS-790052単独の滴定からはEC50値〜56nMが得られ；同様に、化合物N47単独の滴定からは値＞1,000nMが得られた。200nMの固定量の化合物N47と組み合わせたBMS-790052の滴定からは、BMS-790052についてEC50値＜0.5 nMが得られ、このことは組み合わせによる相乗的阻害効果（＞100倍）を示している。同様に、BMS-790052は、93番目のチロシンがヒスチジンに変化した遺伝子型1a Y93H変異体から成るHCVレプリコン細胞ベースのアッセイにおいて、単独で、および固定量の化合物N47と組み合わせで試験され得る。BMS-790052単独の滴定からは、EC50 〜69nMが得られ；同様に化合物N47単独の滴定からは、EC50＞1,000nMが得られる。200nMの固定量の化合物N47と組み合わせたBMS-790052の滴定からは、BMS-790052についてEC50値＜0.5 nMが得られ、このことは組み合わせによる相乗的阻害効果（＞100倍）を示している。さらなる化合物を、200nMで固定された化合物N47と組み合わせて滴定することができ、相乗活性に関して順位付けすることができる；下記表において、遺伝子型1a L31VおよびY93H変異体の両者についての変化（倍）を、選択された化合物について示す。
2011年7月13日に出願されたPCT/US2011/043785に示される通り、遺伝子型は遺伝子型1a変異体に限定されず、全てのHCVの遺伝子型変異体（限定はされないが、1b、2a、3a、4a、5a、6aのHCV変異体を含む）を包含することが理解される。また、該相乗効果は、化合物N47またはBMS-790052の組み合わせに限定されず、単独では、特定のHCV変異体に対する効力が低下しているか効力が無いNS5A標的化化合物の他の組み合わせから得られ得ることも理解される。
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。

Claims (7)

  1. NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらすものであり、該NS5A相乗化剤は、下記の化合物：














































    またはその医薬的に許容される塩から選択される、組み合わせ。
  2. NS5A標的化化合物およびNS5A相乗化剤を含む組み合わせであって、投与されると該NS5A標的化化合物のみに対して抵抗性を与える変異を含む変異体に対する相乗的抗HCV活性をもたらすものであり、該NS5A標的化化合物は、下記の化合物：





    またはその医薬的に許容される塩から選択される、組み合わせ。
  3. 請求項1に記載の組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
  4. 抗HCV活性を有する1または2つの別の化合物をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
  5. 別の化合物のうちの少なくとも1つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項4に記載の組成物。
  6. 治療上有効な量の請求項1に記載の組み合わせ、またはそれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染症を治療する方法。
  7. 抗HCV活性を有する1または2つの別の化合物を、該組み合わせまたはそれらの医薬的に許容される塩より前、後または同時に投与することをさらに特徴とする、請求項6に記載の方法。
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