ES2641332T3 - Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa - Google Patents

Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2641332T3
ES2641332T3 ES13736612.6T ES13736612T ES2641332T3 ES 2641332 T3 ES2641332 T3 ES 2641332T3 ES 13736612 T ES13736612 T ES 13736612T ES 2641332 T3 ES2641332 T3 ES 2641332T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
alkyl
unsubstituted
group
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13736612.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen John Davies
Stéphane PINTAT
Carl Leslie North
David Festus Charles Moffat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Macrophage Pharma Ltd
Original Assignee
Macrophage Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Macrophage Pharma Ltd filed Critical Macrophage Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2641332T3 publication Critical patent/ES2641332T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que es un aminoácido o éster de aminoácido de fórmula (I) o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo: **Fórmula** en la que: el anillo A es un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 no sustituido; n es 1; X es NH; V es -N>= y W es -C(Z)>=; Z representa hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido; el anillo B es un 1,4-fenileno, 1,3-fenileno o grupo piridinilo; [Enlazador] representa un grupo de fórmula -(CH2)m-X1-L1-Y1- en la que: - m es 0, 1, 2 o 3; - X1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(>=O)-, -C(>=O)O-, -OC(>=O)-, -S(>=O)2-; -NR5C(>=O)-, -C(>=O)NR5-, -NR5C(>=O)NR6-, -NR5S(>=O)2- o -S(>=O)2NR5- en los que R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - L1 representa un radical divalente de fórmula -(Alq1)x-(Q)y-(Het)w-(Alq2)z- o -(Alq1)x-(Het)w-(Q)y-(Alq2)z- en la que - x, y, w y z son independientemente 0 o 1; - Q representa un arilo C6-12 divalente, heterociclilo de 5 a 12 miembros o anillo carbociclilo C3-7; - Het representa -O-, -S- o -NR7- en el que R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales cicloalquilo C3-7 divalentes, o radicales alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 lineales o ramificados; - Y1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(>=O)-, -C(>=O)O-, -OC(>=O)-, -S(>=O)2-, -NR5C(>=O)-, -C(>=O)NR5-, -NR5C(>=O)NR6-, -NR5S(>=O)2- o -S(>=O)2NR5-, en los que R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - R representa un grupo de fórmula (X) o (Y): **Fórmula** en la que: - R8 es un grupo -COOH o un grupo éster que es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelular para dar un grupo -COOH; - R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa la cadena lateral de un aminoácido natural o: (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo C1-6; (iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros; (iv) un grupo -L2-B1, en el que L2 representa un enlace o un grupo alquileno C1-6 y B1 representa un arilo C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; o (v) un grupo seleccionado entre indol-3-ilmetilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 1-benciltio-1-metiletilo; - dicho grupo alquilo C1-6 en (ii) está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o 20 diferentes y representan halógeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, hidroxilo, -COOR3, -COONR3R4, -SR3 y -NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - dicho grupo alquileno C1-6 en (iv) está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-2 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; y - dicho arilo C6-10 o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en (iv) está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; - el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que R8 y R11 están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno del anillo, y en los que el enlace mostrado intersecado por una línea ondulada puede ser de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el anillo D; en la que cuando R es (X), el [Enlazador] no está conectado a (X) mediante un átomo de O, N o S; y en el que, a menos que se indique otra cosa: - cualquiera de los grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo en R5, R6, R8, R9, R10, R11, Alq1 y Alq2 son iguales o diferentes y están cada uno sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR3, ciano, nitro y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - cualquiera los grupos y restos arilo, heterociclilo, cicloalquilo y carbociclilo en los anillos B, Q, D, Alq1 y Alq2 y el anillo formado por R9 y R10 son iguales o diferentes y están cada uno sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionados entre átomos de halógeno, y ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR3 y grupos -NR3R4, en los que cada R3 y R4 es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido, o de sustituyentes de fórmula -COOR12, -COR12, -SO2R12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -OCONR12R13, -NR12COR13, -NR12COOR13, -NR12SO2R13, -NR12SO2OR13 o -NR12CONR12R13 en los que R12 y R13 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, o R12 y R13 cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros no condensado.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa
La invencion se refiere a una serie de compuestos de esteres de aminoacidos y de esteres cfclicos de aminoacidos, a composiciones que los contienen, a procesos para su preparacion y a su uso en medicina como inhibidores de CSF-1 R para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CSF-1 R cinasa. Dichas enfermedades y trastornos incluyen enfermedades proliferativas celulares, tales como el cancer y la psoriasis, enfermedades de poliglutamina, tales como la enfermedad de Huntington, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, diabetes, enfermedad hematologica, enfermedad inflamatoria, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis y las secuelas inflamatorias de la infeccion.
Antecedentes de la invencion
El receptor del factor estimulante de colonias-1 (FMS, tambien conocido como CSF-1 R) es una tirosina cinasa receptora homodimerica de clase III para el facto estimulante de colonias-1 (CSF-1 o factor estimulante de colonias de macrofagos, M-CSF) que esta codificado por el proto-oncogen FMS y ha sido objeto de revisiones recientes [Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 533.]. El CSF-1 regula la supervivencia, proliferacion, diferenciacion y funcion del linaje de los macrofagos, incluyendo monocitos, macrofagos tisulares, celulas dendrfticas, microglia y osteoclastos [Trends Cell Biol. 2004, 14, 628-638.]. Estos fagocitos mononucleares actuan como defensa contra patogenos invasores, manteniendo la homeostasia de los tejidos. CSF-1 existe en 3 isoformas principales, a saber, una glucoproteina secretada y un proteoglucano secretado, siendo ambos circulantes por todo el organismo y una proteina de la superficie celular, que esta implicada en la regulacion local de las celulas diana.
Las tirosina cinasas receptoras de clase III (RTK), que incluyen c-FMS, c-Kit, Flt-3 y PDGFR, se caracterizan por un dominio de union a ligando extracelular, un solo dominio transmembrana (TM), un dominio yuxtamembrana (JM), dos dominios intracelulares de cinasa (TK1 y TK2) divididos por un dominio de inserto de cinasa (KI) y un dominio C- terminal.
La union de CSF-1 al dominio extracelular de FMS estabiliza la dimerizacion del receptor, induce la trans- autofosforilacion del dominio FMS intracelular y activa la senalizacion citoplasmica aguas abajo, lo que da lugar a la diferenciacion y activacion de celulas del linaje de macrofagos.
Los inhibidores de molecula pequena del sitio activo de FMS bloquean la autofosforilacion del receptor y por consiguiente, bloquean las senales que controlan la supervivencia, expresion, proliferacion y diferenciacion de los macrofagos. Las pruebas que vinculan el numero de macrofagos con varias enfermedades, incluyendo el cancer y enfermedades inflamatorias, han impulsado esfuerzos exhaustivos para desarrollar inhibidores de molecula pequena de FMS. En los estudios, se han correlacionado los altos numeros de macrofagos en tejidos con la gravedad de la enfermedad en la AR [Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 834-838] y la nefritis inmunitaria [Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16, 1638-1647] y con una baja supervivencia y progresion tumoral [J.Clin. Oncol. 2005, 23, 953-964. Cancer Res. 2006, 66, 605-612] en algunos canceres. En consecuencia, la regulacion del numero de macrofagos podria ser el papel clave de la funcion de CSF-1.
Los factores estimulantes de colonias (CSF) son un grupo de factores de crecimiento de celulas hematopoyeticas que incluyen M-CSF y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), siendo ambos relativamente especificos de linaje, y el CSF de granulocitos/macrofagos (GM-CSF), que funciona en estadios mas tempranos del linaje celular regulando a los progenitores hematopoyeticos [1]. Recientemente, se ha identificado un nuevo ligando para FMS, la interleucina-34 (IL-34), que funciona como un ligando especifico e independiente del FMS, estimula la fosforilacion dependiente de FMS de la cinasa-1 y -2 regulada por senales extracelulares (ERK1/2) y promueve la formacion de la unidad formadora de colonias de macrofagos (CFU-M) en cultivos de medula osea humana [Science 2008, 320, 807-811].
El FMS es un actor critico en la via de CSF-1 y ha surgido como una diana viable para regular los niveles de macrofagos en multiples enfermedades, incluyendo el cancer, la inflamacion y la autoinmunidad. Por lo tanto, la identificacion de nuevos y selectivos antagonistas de molecula pequena de CSF-1 ha sido el eje central de grandes esfuerzos competitivos de investigacion. Mediante la regulacion del desarrollo y la activacion de fagocitos mononucleares, el CSF-1 desempena un papel clave en la respuesta inmunitaria innata a infecciones vfricas, bacterianas y fungicas y aumenta la eficacia de la vacunacion. El CSF-1 tambien esta implicado en promover y sostener la inflamacion en varias enfermedades. Se observaron pruebas tempranas de que el agotamiento de CSF-1 tiene un beneficio terapeutico en las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias en el modelo de artritis inducida por colageno (AIC) de raton. Los ratones deficientes para CSF-1 fueron resistentes al desarrollo de la artritis, a pesar de una respuesta inmunitaria normal al colageno de tipo II [23]. De hecho, los niveles aumentados de CSF-1, como los encontrados en el fluido sinovial de pacientes de AR, demuestran una fuerte correlacion con la gravedad de la enfermedad en afecciones tales como la AR y la nefritis inmunitaria. Las citocinas proinflamatorias, interleucina-1p (IL-1p) y TNF-a que estimulan la produccion de estos macrofagos sinoviales tambien desempenan un papel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
contributivo. En el modelo de AIC, tanto los anticuerpos monoclonales como los inhibidores de molecula pequena de CSF-1 han mostrado eficacia para reducir los numeros de macrofagos en las articulaciones y frenar la progresion general de la enfermedad.
El documento WO 2006/021881 describe compuestos que son potentes inhibidores de la protefna cinasa c-Met y son utiles en el tratamiento de trastornos de crecimiento celular anormal, tales como canceres, asf como metodos para su sfntesis y uso.
El documento WO 2008/053157 describe compuestos que son inhibidores de la actividad cinasa de c-Met y son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
El documento WO 2008/058341 describe piridinas o pirazinas que inhiben cinasas, en particular miembros de la familia de PTK receptoras de clase III. Los compuestos divulgados son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con las cinasas, tales como enfermedades inmunologicas e inflamatorias; enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cancer y enfermedades que implican la neoangiogenesis; enfermedades renales y de rinon; enfermedades de la remodelacion osea; enfermedades metabolicas; y enfermedades vasculares.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion pone a disposicion una nueva clase de inhibidores de CSF-1 R que tiene utilidad farmaceutica en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por CSF-1 R cinasa, tales como el cancer, autoinmunidad y enfermedades inflamatorias. Los inhibidores de la invencion se caracterizan por que tienen un motivo de alfa aminoacido o un motivo de ester de alfa aminoacido, que es un sustrato para carboxiesterasas intracelulares (tambien citado en el presente documento como un "motivo de esterasa") unido covalentemente al molde molecular parental. El motivo de esterasa hidrofobo permite que la molecula pase a traves de la pared celular y de este modo permite la actividad de carboxiesterasa intracelular de hidrolizar el ester para liberar el acido parental. Estando cargado, el acido no se transporta facilmente al exterior de la celula, donde, por lo tanto, se acumula para aumentar la concentracion intracelular de inhibidor activo de CSF-1 R. Esto ocasiona aumentos en la potencia y la duracion de la accion en relacion con el molde de inhibidor de CSF-1 R parental.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto que es un aminoacido o ester de aminoacido de formula (I) o una sal, W-oxido, hidrato o solvato del mismo:
imagen1
en la que:
el anillo A es un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
R1 y R2 representan independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-4 no sustituido; n es 1;
X es NH;
V es -N= y W es -C(Z)=;
Z representa hidrogeno, fluor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
el anillo B es un 1,4-fenileno, 1,3-fenileno o grupo piridinilo;
[Enlazador] representa un grupo de formula -(CH2)m-X1-L1-Y1- en la que:
- m es 0, 1, 2 o 3;
- X1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)2-; -NR5C(=O)-, -C(=O)NR5-, - NR5C(=O)NR6-, -NR5S(=O)2- o -S(=O)2NR5-, en los que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3;
- L1 representa un radical divalente de formula -(Alq1)x-(Q)y-(Het)w-(Alq2)z- o - (Alq1)x-(Het)w-(Q)y-(Alq2)z-, en los que
- x, y, w y z son independientemente 0 o 1;
- Q representa un arilo C6-12 divalente, heterociclilo de 5 a 12 miembros o anillo carbociclilo C3-7;
- Het representa -O-, -S- o -NR7- en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3;
- Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales cicloalquilo C3-7 divalentes, o radicales alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 lineales o ramificados;
- Y1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)2-, -NR5C(=O)-, -C(=O)NR5-, - NR5C(=O)NR6-, -NR5S(=O)2- o -S(=O)2NR5-, en los que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1.4 no sustituido o -C(=O)CH3;
- R representa un grupo de formula (X) o (Y):
imagen2
en los que:
- R8 es un grupo -COOH o un grupo ester que es hidrolizable mediante una o mas enzimas de carboxilesterasa intracelular para dar un grupo -COOH;
- R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa la cadena lateral de un aminoacido natural o:
(i) un atomo de hidrogeno;
(ii) un grupo alquilo C1-6;
(iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros;
(iv) un grupo -L -B , en el que L representa un enlace o un grupo alquileno C1-6 y B representa un arilo C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o
(v) un grupo seleccionado entre indol-3-ilmetilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, - CH2CH2CONH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 1 -benciltio-1 -metiletilo;
- dicho grupo alquilo C1-6 en (ii) esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y representan halogeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, hidroxilo, -COOR3, -COONR3R4, -SR3 y - NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- dicho grupo alquileno C1-6 en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-2 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido; y
- dicho arilo C6-10 o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 no sustituido sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
- el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en los que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada puede ser de un atomo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
nitrogeno o un atomo de carbono en el anillo D;
en el que cuando R es (X), el [Enlazador] no esta conectado a (X) mediante un atomo de O, N o S; y en el que, a menos que se indique otra cosa:
1 1 1 coon in 11 1 9
- cualquiera de los grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo en R, R, R, R, R , R , Alq y Alq son iguales o diferentes y estan cada uno sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR3, ciano, nitro y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- cualquiera los grupos y restos arilo, heterociclilo, cicloalquilo y carbociclilo en los anillos B, Q, D, Alq1 y Alq2 y
el anillo formado por R9 y R10 son iguales o diferentes y estan cada uno sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionados entre atomos de halogeno, y ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4,
hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR3 y grupos -NR3 R4, en los que cada R3 y R4 es igual o diferente y representa hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido, o de sustituyentes de formula -COOR12, -COR12, -SO2R12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -OCONR12R13, -NR12COR13, -NR12COOR13, -NR12SO2R13, -NR12SO2OR13 o -NR12CONR12R13 en los que R y R son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido, o R y R cuando se unen al mismo atomo de nitrogeno forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros no condensado.
Es preferible, en lfnea con principios generales de la practica de qufmica medica, que los compuestos a los que se refiere la presente invencion deben tener pesos moleculares de no mas de 600.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente un uno o mas vehfculos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por CSF-1 R cinasa.
Descripcion detallada de la invencion
Terminologfa
c a a n in 11 •'I o
Los grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo en R, R, R, R, R , R , Alq y Alq estan sin sustituir o sustituidos con 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, - SR3, ciano, nitro y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Son sustituyentes mas preferidos halogeno, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
Cuando los restos alquilo, alquileno, alquenileno y alquinileno anteriores estan sustituidos con dos o tres sustituyentes, se prefiere que no mas de dos sustituyentes se seleccionen entre hidroxilo, ciano y nitro. Mas preferiblemente, no mas de un sustituyente se selecciona entre hidroxilo, ciano y nitro.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquilo C1-6 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo un grupo o resto alquilo C1-4 que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t- butilo. Para disipar cualquier duda, cuando estan presentes dos restos alquilo en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquenilo C2-6 es un grupo o resto alquenilo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace tanto de estereoqufmica E como Z, cuando sea aplicable, y que contiene de 2 a 6 atomos de carbono, por ejemplo un grupo o resto alquenilo C2-4 que contiene de 2 a 4 atomos de carbono, tal como -CH=CH2 o -CH2-CH=CH2, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH3 y -CH2- C(CH3)=CH2. Para disipar cualquier duda, cuando dos restos alquenilo estan presentes en un grupo, estos pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquileno C1-6 es un grupo o resto alquileno lineal o ramificado, por ejemplo un grupo o resto alquileno C1-4. Los ejemplos incluyen grupos y restos metileno, n-etileno, n- propileno y -C(CH3)2-.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquenileno C2-6 es un grupo o resto alquenileno lineal o ramificado, por ejemplo un grupo o resto alquenileno C2-4. Los ejemplos incluyen -Ch=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH=CH- y -CH=CH-CH=CH-.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquinileno C2-6 es un grupo o resto alquinileno lineal o ramificado, por ejemplo un grupo o resto alquinileno C2-4. Los ejemplos incluyen -CEC-, -CEC-CH2- y -CH2-CEC-.
Como se usa en el presente documento, un atomo de halogeno es cloro, fluor, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, un grupo alcoxi C1-4 o grupos alqueniloxi C2-4 es tfpicamente un grupo alquilo C1-4 mencionado o un grupo alquenilo C2-4 mencionado, respectivamente, que esta unido a un atomo de oxfgeno.
Un grupo haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi o haloalqueniloxi es tfpicamente un grupo alquilo, alquenilo, alcoxi o alqueniloxi mencionado, respectivamente, que esta sustituido con uno o mas de dichos atomos de halogeno. Normalmente, este esta sustituido con 1, 2 o 3 atomos de halogeno mencionados. Los grupos haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi, tales como -CX3 y -OCX3, en los que X es un atomo de halogeno mencionado, por ejemplo cloro o fluor. Un grupo fluoroalquilo es tfpicamente un grupo alquilo mencionado que esta sustituido con uno o mas atomos de fluor. Normalmente, este esta sustituido con 1, 2 o 3 atomos de fluor mencionados.
Como se usa en el presente documento, un grupo hidroxialquilo C1-4 es un grupo alquilo C1-4 sustituido con uno o mas grupos hidroxi. Normalmente, este esta sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferentemente, este esta sustituido con un solo grupo hidroxi.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto arilo C6-12 es un anillo hidrocarburo aromatico monocfclico de 6 a 12 miembros que tiene de 6 a 12 atomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo.
Como se usa en el presente documento, el termino no calificado "heteroarilo” se refiere a un radical aromatico mono, bi o tricfclico que contiene uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, heteroatomos seleccionados entre S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocfclicos, o uno de tales anillos monocfclicos y un anillo arilo monocfclico, que estan unidos directamente mediante un enlace covalente. Son ilustrativos de tales radicales, tienilo, benzotienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo, en particular pirazol.
Como se usa en el presente documento el termino no calificado "heterociclilo" o "heterocfclico" incluye "heteroarilo” como se ha definido anteriormente, y en su significado no aromatico se refiere a un radical no aromatico, saturado o insaturado, mono, bi o tricfclico que contiene uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 en particular 1 o 2, heteroatomos seleccionados entre S, N y O, y a grupos que consisten en un radical monocfclico no aromatico que contienen uno o mas de tales heteroatomos que se unen covalentemente a otro de tales radicales o a un radical carbocfclico monocfclico. Son ilustrativos de tales radicales, pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, maleimido y grupos succinimido, en particular piperidinilo, piperazinilo y pirazolilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo o resto carbocfclico C3-7 es un anillo hidrocarburo no aromatico, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Preferiblemente este es un anillo hidrocarburo saturado o monoinsaturado (es decir un resto cicloalquilo o un resto cicloalquenilo) que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, mas preferiblemente que tiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y sus variantes monoinsaturadas. Son ejemplos preferidos de grupos o restos carbocfclicos C3-7, ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo o resto carbociclilo C3.7 tambien incluye grupos o restos carbociclilo C3.7 descritos anteriormente, pero en los que uno o mas atomos de carbono en el anillo estan reemplazados por un grupo -C(O)-. Mas preferiblemente, 0, 1 o 2 atomos de carbono en el anillo (lo mas preferiblemente 0 o 2) estan reemplazados por -C(O)-. Uno de tales grupos preferidos es benzoquinona.
Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquilo” se refiere a un radical carbocfclico monocfclico saturado que tiene de 3-8 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Cuando los grupos y restos arilo, heterociclilo, cicloalquilo y carbociclilo en los anillos A, B, Q y D y los anillos formados por Alq1 y Alq2 y por R9 y R10 estan sustituidos con dos, tres o cuatro sustituyentes, se prefiere que no mas de dos sustituyentes se seleccionen entre hidroxilo, ciano y nitro. Mas preferiblemente, no mas de un sustituyente se selecciona entre hidroxilo, ciano y nitro. Por otro lado, cuando los restos arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo estan sustituidos con dos o tres sustituyentes, se prefiere que no mas de un sustituyente se seleccione entre -
COOR12, -COR12, -SO2R12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -OCONR12R13, -NR12COR13, -NR12COOR13, -NR12SO2R13, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
NR12SO2OR13 o -NR12CONR12R13.
Como se usa en el presente documento, el termino "sal" incluye sales de adicion de bases, de adicion de acidos y cuaternarias. Los compuestos de la invencion que son acidos pueden formar sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, con bases, tales como hidroxidos de metal alcalino, por ejemplo hidroxidos sodico y potasico; hidroxidos de metal alcalinoterreo, por ejemplo hidroxidos de calcio, bario y magnesio; con bases organicas, por ejemplo W-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, /V-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos que son basicos pueden formar sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos, por ejemplo con acidos hidracidos, tales como acidos clorhfdrico o bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico o acido fosforico y similares, y con acidos organicos, por ejemplo con acidos acetico, tartarico, succfnico, fumarico, maleico, malico, salicflico, cftrico, metanosulfonico, p- toluenosulfonico, benzoico, bencenosulfonico, glutamico, lactico y mandelico, y similares.
Se espera que los compuestos de la invencion puedan recuperarse en forma de hidrato o solvato. El termino "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una cantidad estequiometrica de una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos de la invencion que contienen uno o mas centros quirales reales o potenciales, debido a la presencia de atomos de carbono asimetricos, pueden existir en variedad de diaestereoisomeros con estereoqufmica R o S en cada centro quiral. La invencion incluye todos estos diaestereoisomeros y mezclas de los mismos.
El Anillo A representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Preferentemente, el anillo A representa un grupo fenilo, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Por ejemplo, el anillo A puede representar un grupo fenilo, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre fluor y cloro.
R1 y R2 representan independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-4 no sustituido; preferiblemente hidrogeno. n es 1.
X es NH.
V es -N= y W es -C(Z)=. Preferentemente, V es -N= y W es -CH=.
Z representa hidrogeno, fluor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido; preferiblemente hidrogeno.
Preferiblemente, el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno, grupo 1,3-fenileno o grupo piridinilo que contiene, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
Normalmente, el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno, grupo 1,3-fenileno o grupo piridinilo, en particular un grupo 1,4-fenileno o grupo 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Por ejemplo, el anillo B puede representar un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre fluor, cloro, metilo y etilo.
[Enlazador] representa un grupo de formula -(CH2)m-X1-L1-Y1-.
Preferentemente, m es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, X1 puede representar preferiblemente un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Mas preferiblemente, X1 representa un enlace o -C(=O)-.
L1 representa un radical divalente de formula -(Alq1)x-(Q)y-(Het)w-(Alq2)z- o -(Alq1)x-(Het)w-(Q)y-(Alq2)z-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Preferiblemente, Q representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Preferiblemente, Q es fenilo no sustituido, preferiblemente 1,4-fenileno no sustituido.
Preferiblemente Alq1 y Alq2 representan independientemente un grupo alquileno C1-3, alquenileno C2-3 o alquinileno C2-3 que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-2, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Mas preferiblemente, Alq1 y Alq2 representan independientemente alquileno C1-3 no sustituido.
Preferiblemente Het es -O- o -NR7-, preferiblemente en el que R7 es hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3. Mas preferiblemente, Het es -O-.
En una realizacion, y y w son cada uno 1 y al menos uno de x y z es 1, por ejemplo L1 es -Alq1-Het-Q- o -Q-Het-Alq2. Preferentemente, Q representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros como se ha descrito anteriormente, preferiblemente fenilo no sustituido, preferiblemente 1,4-fenileno no sustituido; Alq1 y Alq2 representan independientemente un grupo alquileno C1-3, alquenileno C2-3 o alquinileno C2-3 como se ha descrito anteriormente, preferiblemente alquileno C1-3 no sustituido; y Het representa -O- o -NR7- como se ha descrito anteriormente, preferiblemente -O-.
En una realizacion preferente, al menos uno de x y z es 1, y y w son cada uno 0 y Alq1 y Alq2 representan independientemente alquileno C1-3 no sustituido. En otra realizacion preferida, x, y y z son cada uno 0.
En algunas realizaciones, Y1 puede representar preferiblemente un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Mas preferiblemente, Y1 representa un enlace o -NR7-, en el que R'representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o - C(=O)CH3, preferentemente, hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
En una realizacion, [Enlazador] representa -(CH2)m-X -(Alq )x-Y , en el que m, x, X , Y y Alq son como se definen en el presente documento. Preferentemente, Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido, X1 e Y1 representan independientemente un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Mas preferiblemente, X1 representa un enlace o - C(=O)- e Y1 representa un enlace o -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, preferentemente, hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3. Los grupos [Enlazador] mas preferidos son -(CH2V-, -C(=O)NR7-, -CH2NR7-, -CH2C(=O)NR7- y -C(=O)-, en los que v es 1 o 2 y R7 representa hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
En una realizacion, R representa un grupo de formula (X). Cuando R es (X), el [Enlazador] no esta conectado a (X) mediante un atomo de O, S o N del resto de [Enlazador]. Por tanto, cuando R es (X) y x, y y z son cada uno 0, X1 e Y1 preferiblemente se seleccionan independientemente entre un enlace, -C(=O)-, -OC(=O)- y -NR5C(=O)-, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-6; o cuando R es (X) y al menos uno de x, y y z es 1, Y1 se selecciona preferiblemente entre un enlace, -C(=O)-, -OC(=O)- y -NR5C(=O)-, y X1 se selecciona preferiblemente entre un enlace, -O-, -S-, -NR7- , -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Preferentemente, cuando R es (X), el [Enlazador] es -(CH2)m-X1-(Alq1)- o -(CH2V, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o - C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o - C(=O)CH3. Los grupos de [Enlazador] mas preferidos cuando R es (X) son grupos -(CH2V en los que v es 1 o 2.
En otra realizacion, R representa un grupo de formula (Y1):
imagen3
en la que el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos dos atomos de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono de anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de nitrogeno en el anillo D.
Cuando R es (Y1), el [Enlazador] preferiblemente no esta conectado a (Y1) mediante un atomo de O, S o N del resto de [Enlazador]. Por tanto, cuando R es (Y1) y x, y y z son cada uno 0, X1 e Y1 se seleccionan preferiblemente entre un enlace, -C(=O)-, -OC(=O)- y -NR5C(=O)-, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-6, o cuando R es (Y1) y al menos uno de x, y y z es 1, Y1 se selecciona preferiblemente entre un enlace, -C(=O)-, -OC(=O)- y -NR5C(=O)- y X1 se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
selecciona preferiblemente entre un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Preferentemente, cuando R es (Y1), el [Enlazador] es -(CH2)m-X1-(Alq1)x- o -(CH2)v-, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, en el que cuando x es 0, X1 es un enlace o C(=O). Los grupos de [Enlazador] mas preferidos son -(CH2)v- y -C(=O)-, en los que v es 1 o 2.
Preferiblemente el grupo de formula (Y1) es un grupo de formula (Y1'):
imagen4
En otra realizacion, R representa un grupo de formula (Y2):
imagen5
en la que el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de carbono en el anillo D.
Normalmente, cuando R es Y2, el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de carbono en el anillo D, con la condicion de que D no sea un grupo pirrolidinilo. D puede, por ejemplo, ser un grupo pirrolilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo o piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo.
Cuando R es (Y2), Y1 en el [Enlazador] puede representar preferiblemente un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o - C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o - C(=O)CH3. Mas preferiblemente, Y1 representa un enlace o -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, preferentemente, hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3. Cuando R es (Y2), el [Enlazador] esta conectado preferiblemente a (Y2) mediante un atomo de N del resto de [Enlazador]. Por tanto, cuando R es (Y2), Y1 es preferiblemente -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, preferentemente, hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
Por lo tanto, cuando R es (Y2), el [Enlazador] tfpicamente representa -(CH2)m-X -(Alq )x-Y -, en el que m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, preferiblemente un enlace o -C(=O), en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; e Y1 es un enlace o -NR7-, preferiblemente -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3. Los grupos de [Enlazador] mas preferidos son -C(=O)NR7-, -CH2NR7-, - CH2CH2NR7-, NR7- y -CH2C(=O)NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
Preferiblemente el grupo de formula (Y2) es un grupo de formula (Y2'):
imagen6
Preferiblemente en las formulas anteriores
R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula -(C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C- en la que
(i) R15 es hidrogeno, fluor o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- opcionalmente sustituido o alquenil C2-3-(Z1)a-[alquil
C1-3]b- en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ci-3; y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil
(ii) R es hidrogeno o R R N-alquilo C1-3- opcionalmente R20 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R19 y R20 junto con heterocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 5 heterocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo, y R16 y o
(iii) R15 y R16 tornados junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo carbocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 atomos en el anillo o un sistema de anillo carbocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo, y R17 es hidrogeno; o
(iv) R15 y R16 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo heterocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo se selecciona entre -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo C1-3, o un sistema de anillo heterocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo se selecciona entre -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo C1-3, y R17 es hidrogeno.
Dentro de estas clases, R14 puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, sec- o ferc-butilo, dimetil propilo, pentanilo, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido con metilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, N-metilpiperidin-4-ilo, N- metilpirrolidin-3-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, metoxietilo, indanilo, norbornilo, dimetilaminoetilo o morfolinoetilo.
En una realizacion, R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- en el que a y b son independientemente 0 o
1 16 17 15 16
1 y Z es -O-, -S- o -NH-, y R y R son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R y R tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno. Se prefieren particularmente ciclopentilo y t-butilo en R14.
R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa la cadena lateral de un aminoacido natural o:
(i) un atomo de hidrogeno;
(ii) un grupo alquilo C1-6;
(iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros;
(iv) un grupo -L2-B1, en el que L2 representa un enlace o un grupo alquileno C1-6 y B1 representa un arilo C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros;
o
(v) un grupo seleccionado entre indol-3-ilmetilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 1 -benciltio-1 -metiletilo;
- dicho grupo alquilo C1-6 en (ii) esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y representan halogeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, hidroxilo, -COOR3, -COONR3R4, -SR3 y - NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- dicho grupo alquileno C1-6 en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-2 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido; y
- dicho arilo C6-10 o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y - NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
Preferentemente, R9 y R10 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 que esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y representan halogeno, alcoxi C1-4, hidroxilo, -COOR3, -COONR3R4, -SR3 y -NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido; R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros; o un grupo de formula -L2-B1 en la que L2 es un enlace o un grupo alquileno C1-4 no sustituido y B1 representa un fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 10 que esta sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y representan atomos de halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, alquiltio C1-2 e hidroxilo. Preferentemente, (i) R9 y R10 son cadenas laterales de aminoacidos naturales, (ii) uno de R9 y R10 es hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido y el otro es un grupo alquilo C1-6 no sustituido o un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1-4, o (iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro ciclobutilo saturado. Se prefiere (ii) o (iii).
Preferiblemente, R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido, preferiblemente un atomo de hidrogeno.
En una realizacion preferida de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal
C1-3-;
sustituido en el que R19 es hidrogeno o alquilo C1-3 y el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo o 6 atomos en el anillo o un sistema de anillo R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceuticamente aceptable, W-oxido, hidrato o solvato del mismo, en el que:
- el anillo A representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- cada uno de R1 y R2 representa hidrogeno;
- n es 1;
- X es NH;
- V es -N=;
- W es -C(Z)=, en el que Z representa hidrogeno, fluor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido, preferiblemente hidrogeno; y
- el anillo B es un grupo 1,4-fenileno, grupo 1,3-fenileno o grupo pirindinilo, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
En esta realizacion de la invencion, el grupo [Enlazador]-R corresponde preferiblemente a uno de (a) a (c) expuestos mas adelante:
(a) R representa un grupo de formula (X);
R8 es como se expone mas adelante;
R9 y R10 son cadenas laterales de aminoacidos naturales, uno de R9 y R10 es hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido y el otro es un grupo alquilo C1-6 no sustituido o un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1- 4, o R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro ciclobutilo saturado;
R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
[Enlazador] representa -(CH2)m-X1-(Alq1)- o -(CH2)v-, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3.
(b) R representa un grupo de formula (Y1);
R8 es como se expone mas adelante;
R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
el [Enlazador] es -(CH2)m-X1-(Alq1)x- o -(CH2V-, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, en el que cuando x es 0, X1 es un enlace o C(=O).
(c) R representa un grupo de formula (Y2);
R8 es como se expone mas adelante;
R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
[Enlazador] representa -(CH2)m-X-(Alq1)x-Y, en el que m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; X1 es un enlace o -C(=O), Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; e Y1 es un enlace o -NR7-, preferiblemente -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3.
Normalmente, en esta realizacion, cuando R es Y2, el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de carbono en el anillo D, con la condicion de que D no sea un grupo pirrolidinilo. D puede, por ejemplo, ser un grupo pirrolilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo o piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo.
En esta realizacion, preferiblemente, el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno, grupo 1,3-fenileno o grupo piridinilo, en particular un grupo 1,4-fenileno o grupo 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes v se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Por ejemplo, el anillo B puede representar un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre fluor, cloro, metilo y etilo.
En cada uno de los apartados (a) a (c) anteriores, R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C- en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z es -O-, -S- o-NH-, y R y R son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R17 es hidrogeno.
Preferentemente, el grupo [Enlazador]-R corresponde a los apartados (b) o (c) anteriores.
Mas preferiblemente, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, W-oxido, hidrato o solvato del mismo, en el que:
- el anillo A representa un grupo fenilo, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
- cada uno de R1 y R2 representa hidrogeno;
- n es 1;
- X es NH;
- V es -N=;
- W es -C(H)=; y
- el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno, un grupo 1,3-fenileno o un grupo piridinilo, en particular un grupo 1,4-fenileno o grupo 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
En esta realizacion de la invencion, el grupo [Enlazador]-R corresponde preferiblemente a uno de los apartados (a) a (c) como se han expuesto anteriormente, preferiblemente (b) o (c). Mas preferiblemente, el grupo [Enlazador]-R corresponde a los apartados (a'), (b') o (c') expuestos mas adelante:
(a') R representa un grupo de formula (X);
R8 es como se expone mas adelante;
uno de R9 y R10 es hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido y el otro es un grupo alquilo C1-6 no sustituido;
R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
[Enlazador] representa -(CH2V-, en los que v es 1 o 2.
(b') R representa un grupo de formula (Y1');
R8 es como se expone mas adelante;
[Enlazador] es -(CH2V o -C(=O)-, en los que v es 1 o 2.
(c') R representa un grupo de formula (Y2);
R8 es como se expone mas adelante,
[Enlazador] es -C(=O)NR7-, -CH2NR7- o -CH2C(=O)NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
Normalmente, en esta realizacion, cuando R es Y2, el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de carbono en el anillo D, con la condicion de que D no sea un grupo pirrolidinilo. D puede, por ejemplo, ser un grupo pirrolilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo o piperazinilo, por ejemplo un grupo piperidinilo.
En esta realizacion, preferiblemente, el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno, grupo 1,3-fenileno o grupo piridinilo, en particular un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido. Por ejemplo, el anillo B puede representar un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno que esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre fluor, cloro, metilo y etilo.
En cada uno de los apartados (a') a (c') anteriores, R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C- en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o-NH-, y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno. Preferiblemente, R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula -(C=O)OR14 en la que R14 es ciclopentilo o t-butilo.
Preferentemente, el grupo [Enlazador]-R corresponde a los apartados (b') o (c') anteriores.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Son compuestos particularmente preferidos de la invencion:
(2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2S)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-clorobencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
(2R)-4-[Acetil(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
(2R)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo 1-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo W-[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo (2S)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo Utilidades
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos a los que se refiere la invencion son inhibidores de CSF-1 R cinasa y por lo tanto, son utiles en el tratamiento de una serie de enfermedades. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto como se ha definido en el presente documento para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal.
En particular, la presente invencion proporciona un compuesto como se ha definido en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por CSF-1 R cinasa, incluyendo enfermedades proliferativas celulares, tales como el cancer y la psoriasis, enfermedades de poliglutamina, tales como la enfermedad de Huntington, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, diabetes, enfermedad hematologica, enfermedad inflamatoria, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis y las secuelas inflamatorias de la infeccion.
La enfermedad autoinmunitaria normalmente tiene un componente inflamatorio. Dichas afecciones incluyen alopecia universal diseminada aguda, enfermedades positivas a ANCA, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, sfndrome de la fatiga cronica, disautonomfa, encefalomielitis, espondilitis anquilosante, anemia aplasica, hidradenitis supurativa, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, enfermedad celfaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus de tipo 1, sfndrome de Fanconi, arteritis de celulas gigantes, glomerulonefritis, sfndrome de Goodpasture, la enfermedad de Grave, sfndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, purpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistemico, colitis microscopica, poliarteritis microscopica, enfermedad del tejido conectivo mixto, esclerosis multiple, miastenia grave, sfndrome de opsoclonfa-mioclonfa, neuritis optica, tiroiditis de Ord, penfigo, poliarteritis nodosa, polimialgia, artritis reumatoide, sfndrome de Reiter, sfndrome de Sjogren, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, anemia hemolftica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, cistitis intersticial, enfermedad de Lyme, morfea, psoriasis, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerosa y vitiligo.
Otras afecciones inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen, por ejemplo, apendicitis, dermatitis, dermatomiositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glositis, hepatitis, hidradenitis supurativa, iritis, laringitis, mastitis, miocarditis, nefritis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, periodontitis, faringitis, pleuritis, neumonitis, prostatitis, pielonefritis y estomatitis, rechazo de trasplantes (incluyendo organos tales como rinon, hfgado, corazon, pulmon, pancreas (por ejemplo, celulas de islote), medula osea, cornea, intestino delgado,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aloinjertos de piel, homoinjertos de piel y xenoinjertos de valvulas cardfacas, enfermedad del suero y enfermedad de injerto contra hospedador), pancreatitis aguda, pancreatitis cronica, sfndrome de la dificultad respiratoria agua, sfndrome de Sezary, hiperplasa adrenal congenita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con el cancer, penfigo, dermatitis bullosa herpetiforme, eritema multiforme grave, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alergica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, reacciones de hipersensibilidad a farmacos, conjuntivitis alergica, queratitis, herpes zoster oftalmico, iritis y oiridociclitis, corioretinitis, neuritis optica, sarcoidosis sintomatica, quimioterapia para la tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, purpura trombocitopenica idiopatica en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolftica (autoinmunitaria) adquirida, leucemia y linfomas en adultos, leucemia aguda de la infancia, enteritis regional, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis multiple, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rechazo de trasplantes de organos solidos, septicemia, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.
Los tratamientos preferidos que usan compuestos de la invencion incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis psoriasica, diabetes de tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematosos sistemico y afecciones infecciosas acompanadas de inflamacion (por ejemplo, septicemia), psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, esclerosis multiple, dermatitis atopica y enfermedad de injerto contra hospedador.
Otro uso preferido de los compuestos de la invencion es en el tratamiento de canceres.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se ha definido en el presente documento y uno o mas vehfculos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Se entendera que el nivel de dosis especffico para cualquier sujeto particular dependera de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad concreta que se este tratando. Los niveles de dosificacion y la frecuencia de dosificacion optimos se determinaran mediante ensayo clfnico. Sin embargo, se espera que una dosis tfpica se encuentre en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal.
Los compuestos a los que se refiere la invencion pueden prepararse para su administracion por cualquier ruta coherente con sus propiedades farmacocineticas. Las composiciones administrables por via oral pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas para chupar, preparaciones lfquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, topicas o parenterales esteriles. Los comprimidos y capsulas para administracion oral pueden encontrarse en una forma de presentacion de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante para comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sflice; disgregantes, por ejemplo, almidon de mafz o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitucion con agua u otro vehfculo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspension, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arabiga; vehfculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etflico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de propilo o acido sorbico y en caso de que se desee, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para aplicacion topica a la piel, el farmaco puede prepararse en una crema, locion o pomada. Las formulaciones en crema o pomada que pueden usarse para el farmaco son formulaciones convencionales conocidas en la tecnica, por ejemplo, tal como se describen en libros de texto convencionales de farmacia, tales como la Farmacopea Britanica.
Para aplicacion topica por inhalacion, el farmaco puede formularse, por ejemplo, para administracion en aerosol, mediante atomizadores de chorro impulsados por presion o atomizadores de ultrasonidos o preferentemente, mediante aerosoles medidos impulsados por propelentes o administracion sin propelentes de polvos micronizadas, por ejemplo, capsulas para inhalacion u otros sistemas de administracion de "polvo seco". Los excipientes, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo, frigeno en el caso de los aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromas y cargas (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores de polvo) pueden estar presentes en dichas formulaciones inhaladas. Para los fines de inhalacion, hay disponible una gran variedad de aparatos con los que se pueden generar y administrar aerosoles con tamano de partfcula optimo, usando una tecnica de inhalacion que sea adecuada para el sujeto. Ademas del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y de recipientes con forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®) y de dispositivos automaticos que emiten un chorro de pulverizacion (Autohaler®) para los aerosoles medidos, particularmente en el caso de los inhaladores de polvo, hay disponible una serie de soluciones tecnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Turbohaler® o los inhaladores descritos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente europea EP 0 505 321).
Para aplicacion topica en el ojo, el farmaco puede prepararse en una solucion o suspension en un vehfculo acuoso o no acuoso esteril adecuado. Tambien pueden incluirse aditivos, por ejemplo, tampones tales como metabisulfito sodico o edeatato disodico; conservantes, incluyendo agentes fungicidas y bactericidas, tales como acetato o nitrato fenil mercurico, cloruro de benzalconio o clorhexidina y agentes espesantes, tales como hipromelosa.
Tambien puede administrarse el principio activo por via parenteral en un medio esteril. Dependiendo del vehfculo y concentracion usados, el farmaco puede suspenderse o disolverse en el vehfculo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehfculo adyuvantes, tales como un anestesico local, un conservante y un agente tamponador.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse como parte de una combinacion farmaceutica, comprendiendo dicha combinacion compuestos de la invencion y un segundo inhibidor. En caso de que se administre como parte de una combinacion farmaceutica, los compuestos pueden administrarse simultaneamente o por cualquier modo de administracion secuencial separada de cantidades terapeuticamente eficaces. Carece de importancia que los compuestos se administren en la misma forma de dosificacion, por ejemplo, puede administrarse un compuesto por via topica y el otro compuesto puede administrarse por via oral. La administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de combinaciones de inhibidores puede ser ventajosa frente a la administracion de un solo inhibidor en tanto que la combinacion puede proporcionar una o mas de las siguientes propiedades mejoradas cuando se compara con la administracion individual de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que la compone: i) un mayor efecto terapeutico que el agente individual mas activo, ii) actividad sinergica o altamente sinergica, iii) un protocolo de dosificacion que proporciona un perfil de efectos secundarios reducido, iv) una reduccion en el perfil de efectos toxicos, v) un aumento en la ventana terapeutica o vi) un aumento en la biodisponibilidad de uno o ambos compuestos que la compone.
Los ejemplos de combinaciones farmaceuticas adecuadas incluyen las combinaciones de compuestos de la presente invencion con inhibidores de mTor, inhibidores de B-Raf, inhibidores de AKT o inhibidores de PI3 cinasa.
Sfntesis
Existen multiples estrategias sinteticas para la sfntesis de los compuestos (I) a los que se refiere la presente invencion, pero todos dependen de procedimientos qufmicos conocidos, conocidos para el personal qufmico sintetico organico. Por lo tanto, pueden sintetizarse compuestos de acuerdo con la formula (I) de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa convencional y que son bien conocidos para los expertos en la materia. Son fuentes bibliograficas tfpicas "Advanced organic chemistry", 4a Edicion (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2a Edicion (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a Edicion (Pergamon), A.R. Katritzky), artfculos de analisis tales como los que se encuentran en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", o fuentes bibliograficas primarias identificadas por busquedas en lfnea de bibliograffa convencional o a partir de fuentes secundarias, tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein".
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante una diversidad de procesos descritos generalmente mas adelante y mas especfficamente en los Ejemplos mas adelante en el presente documento. En las reacciones descritas mas adelante, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino y carboxi, cuando estos se deseen en el producto final, para evitar su participacion indeseada en las reacciones [vease, por ejemplo, Greene, T.W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales junto con la practica habitual. En algunos casos, la desproteccion puede ser la etapa final en la sfntesis de un compuesto de la formula general (I), y se entiende que los procesos de acuerdo con la invencion descritos mas adelante en el presente documento se extienden a tal retirada de grupos protectores.
Los esquemas detallados mas adelante muestran esquemas generales para sintetizar compuestos de formula (I). Se reconoce que los compuestos correspondientes a numeros romanos en los esquemas posteriores no se corresponden a los numeros romanos de compuestos reivindicados empleados en otras secciones de la presente solicitud.
Los compuestos de formula general (VII) pueden prepararse mediante, pero sin limitacion, las reacciones expuestas en el Esquema A.
5
10
15
20
25
imagen7
□ iso vente base
NBS diso vente
calor
Acido/ester boromco
W. ✓-V
W
cata hzador de Pd base
r
diso vente. ca or
N-
CR’R^
W ^.V
N
Base, diso vente
RH, agente de
tt'Sr^
acoplamiento.
CR’R‘Jn
CRIRHn
jase
diso vente
OH
en la que R = X, YV, NR7Y2'
Esquema A
El compuesto con formula (II), 2-aminopirazina, esta disponible en el mercado. La 2-aminopirazina puede convertirse en el compuesto de formula (III) por reaccion con un agente de bromacion, tal como W-bromosuccinimida en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperature de 0 °C.
Los compuestos de formula (IV) pueden obtenerse a partir del compuesto de formula (III) por sustitucion aromatica nucleofila selectiva mediante ataque con aminas bencflicas. La reaccion puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como n-butanol y en presencia de una base, tal como DIPEA en irradiacion de microondas a una temperatura de 150 °C.
Los compuestos de formula (V) pueden obtenerse a partir de compuestos de formula (IV) por reaccion con esteres o acidos boronicos aromaticos adecuados, usando condiciones de acoplamiento de Suzuki. Los acoplamientos de Suzuki pueden realizarse en presencia de un catalizador, tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), una base, tal como Na2CO3 y en un disolvente tal como DME, a una temperatura de 80 °C. Se apreciara que para los expertos en la materia, pueden hacerse reaccionar diversos acidos y esteres boronicos aromaticos sustituidos y heterocfclicos sustituidos con compuestos de formula (IV) en condiciones de acoplamiento de Suzuki para sintetizar analogos del anillo B de compuestos de formula (V). Los compuestos de formula (VI) pueden obtenerse a partir de compuestos de formula (V) por reaccion con una base tal como hidroxido de litio o hidroxido sodico en un disolvente, tal como etanol, metanol o THF y agua a temperaturas que varfan de TA a reflujo. Los compuestos de formula (VI) pueden tratarse con una funcionalidad de amina adecuada y un agente de acoplamiento adecuado, tal como 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida en presencia de W-hidroxibenzotriazol, en un disolvente aprotico, tal como N,W- dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de formula general (IX) pueden prepararse mediante, pero sin limitacion, las reacciones expuestas en el Esquema B.
5
10
15
20
25
imagen8
CR'fVjn
Vi'
VV
T
Agente de
Acido/ester boromco
reduccion. RH
catalizador de Pd. base
disolvente
disolvente. calor
(VIII)
en la que R = X, Y1\ NR'Y2'
Esquema B
Los compuestos de formula (IV) pueden convertirse en compuestos de formula (VIII) usando las condiciones descritas para la preparacion de compuestos de formula (V) (Esquema A).
Los compuestos de formula (IX) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (VIII) en condiciones de aminacion reductora con una amina adecuada usando un agente de reduccion adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sodico, en un disolvente adecuado, tal como DCE.
En los Esquemas A y B anteriores, los grupos amino en el compuesto de formula (VI) pueden protegerse en primer lugar mediante un metodo adecuado para la proteccion de un grupo amino, conocido para los expertos en la materia. Un grupo protector adecuado para un grupo amino es, pero sin limitacion, por ejemplo un grupo acilo, un grupo alcanoflo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc- butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo o un grupo aroflo, tal como benzoflo. La etapa final de la reaccion puede despues ser una desproteccion de grupo amino, usando las condiciones de desproteccion necesarias que varfan dependiendo de la eleccion del grupo protector usado. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como alcanoflo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo aroflo puede retirarse por hidrolisis con una base adecuada, tal como un hidroxido de metal alcalino, por ejemplo hidroxido de litio o hidroxido sodico. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicabonilo puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un acido adecuado tal como clorhidrato, acido sulfurico o trifluoroacetico y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrogenacion sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.
Los compuestos de formula general (X) y (XI) pueden prepararse mediante, pero sin limitacion, las reacciones expuestas en el Esquema C.
imagen9
CR’R2
cuando R = NHY2
nVH
Agente de reduccion,
CR1R2ln
R7H. disolvente. acido
Cloruro de acido
base, disolvente
Esquema C
5
10
15
20
25
30
35
Los compuestos de formula (IX), cuando R = NHY2' pueden convertirse en compuestos de formula (X) usando condiciones como las descritas para la preparacion de compuestos de formula (IX) (Esquema B) con o sin la adicion de un acido, tal como acido acetico. Como alternativa, los compuestos de formula (IX), donde R = NHY2', pueden convertirse en compuestos de formula (XI) mediante una formacion de enlace de amida, por reaccion con cloruros de acido en un disolvente adecuado, tal como DCM a temperaturas que varfan de 0 °C a temperatura ambiente.
Los compuestos de formula general (XVI) pueden prepararse mediante, pero sin limitacion, las reacciones expuestas en el Esquema D.
imagen10
Los compuestos de formula (IV) pueden convertirse en compuestos de formula (XII) mediante un metodo adecuado para la proteccion de un grupo amino, conocido para los expertos en la materia. Son grupos protectores adecuados (Pg) los descritos anteriormente. Los compuestos como la formula (XIII) pueden obtenerse a partir de compuestos de formula (XII) usando condiciones como las descritas para la preparacion de compuestos de formula (V) (Esquema A). Los compuestos de formula (XIII) pueden transformarse en compuestos de formula (XIV) mediante oxidacion usando un agente de oxidacion, tal como peryodinano de Dess-Martin en un disolvente adecuado, tal como DCM. Como alternativa, los compuestos de formula (XIV) pueden obtenerse directamente a partir de compuestos de formula (XII) por reaccion con el acido o ester boronico adecuado sustituido usando condiciones como las descritas para la preparacion de compuestos de formula (V) (Esquema A).
Los compuestos de formula (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (XIV) por aminacion reductora usando condiciones como las descritas para la preparacion de compuestos de formula (IX) (Esquema B). Los compuestos de formula (XVI) pueden prepararse mediante desproteccion de grupo amino de los compuestos de formula (XV) usando las condiciones de desproteccion necesarias que varfan dependiendo de la eleccion del grupo protector usado, por ejemplo usando uno de los metodos descritos anteriormente.
Un compuesto de formula (VII), (IX) o (XVI) en el que R es Y1' o NR7Y2'/NHY2' puede formarse (i) haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI), (VIII) o (XIV) de acuerdo con los Esquemas A, B y D, respectivamente, con una funcionalidad amino en la que el nitrogeno del anillo esta sustituido con un grupo R', por ejemplo terc- butoxicarbonilo, y (ii) tratando el compuesto resultante con un acido adecuado, tal como acido clorhfdrico o acido trifluoroacetico.
Mas adelante se describe una diversidad de ejemplos ilustrativos de la presente invencion. En la mayor parte de casos, tambien podrfan usarse tecnicas alternativas. En los siguientes ejemplos, se entiende que los disolventes y reactivos usados o sugeridos no son limitantes y pueden sustituirse adecuadamente con disolventes y reactivos conocidos para los expertos en la materia. Pueden aislarse productos de reaccion por medios conocidos en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tecnica, tales como extraccion con un disolvente adecuado, precipitacion en un disolvente adecuado, cromatograffa usando un sistema disolvente adecuado, incluyendo cromatograffa en columna sobre gel de sflice, HPLC y similares.
Los compuestos de la invencion pueden sintetizarse mediante una diversidad de procesos descritos de un modo general anteriormente y mas especfficamente en los Ejemplos mas adelante en el presente documento. Los compuestos de formula general (I) pueden prepararse mediante, pero sin limitarse a, los metodos expuestos en los Esquemas 1-30.
Ejemplos
Abreviaturas
Boc = ferc-butoxicarbonilo Cs2CO3 = carbonato de cesio DCE = 1,2-dicloroetano DCM = diclorometano DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = dimetilamino piridina DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfoxido
EDC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
HCl = acido clorhfdrico
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HPLC = cromatograffa lfquida de alto rendimiento
KOAc = acetato potasico
CLEM = cromatograffa lfquida de alto rendimiento/espectrometrfa de masas
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
MgSO4= sulfato de magnesio
Na2CO3 = carbonato sodico
NaHCO3 = hidrogenocarbonato sodico
NaOH = hidroxido sodico
RMN = resonancia magnetica nuclear
PdCh(dppf)2= dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)
ppm = partes por millon
TA = temperatura ambiente
STAB = triacetoxiborohidruro sodico
TBME = ferc-butil metil eter
THF = tetrahidrofurano
h = horas
min = minutos
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
l = litro(s)
ml = mililitro(s)
pl = mircolitro(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
sat. = saturado
Se usaron reactivos y disolventes disponibles en el mercado (calidad de HPLC) sin purificacion adicional. Los disolventes se retiraron usando un rotovapor Buchi. Se realizo irradiacion de microondas usando un sintetizador de microondas Biotage Initiator™. Las purificacion de compuestos por cromatograffa en columna ultrarrapida se realizo usando gel de sflice, tamano de partfcula 40-63 pm (malla 230-400) obtenida de Fluorochem. Se realizo cromatograffa automatizada en columna ultrarrapida en sistemas Combiflash® o Companion® equipados con cartuchos Telos, Biotage® o GraceResolv. La purificacion de compuestos por HPLC preparativa se realizo en sistemas Gilson usando una columna Waters XSelect C18 de fase inversa (5u, 50 x 19 mm) usando el metodo de gradiente que se describe mas adelante.
Gradiente 10-100 % de B (A = agua /acido formico al 0,1 %, B = acetonitrilo) durante 10 min, flujo = 20 ml/min, deteccion UV a 254 nm. De manera alternativa, el acido formico puede reemplazarse por (NH4)2CO3 en el tampon acuoso.
Se registraron espectros de RMN 1H es un espectrometro Bruker 300 MHz AV en disolventes deuterados. Los desplazamientos qmmicos (5) estan en partes por millon. Se realizo analisis de cromatograffa de capa fina (TLC) con
5
10
15
20
25
30
35
40
placas Kieselgel 60 F254 (Merck) y se visualizaron usando luz UV.
Se realizo HPLC analftica/EM en un sistema Agilent HP1100 LC usando columnas de fase inversa Luna C18 (3 pm, 50 x 4,6 mm), gradiente 5-95 % de B (A = agua/acido formico al 0,1 %, B = acetonitrilo/acido formico al 0,1 %) durante 2,25 min, flujo = 2,25 ml/min. Se registraron espectros de UV a 220 y 254 nm usando un detector G1315B DAD. Se obtuvieron espectros de masas a lo largo del intervalo m/z 150 a 800 en un detector LC/MSD SL G1956B. Los datos se integraron y reportaron usando software ChemStation y ChemStation Data Browser.
Intermedios
Intermedio 1: 5-Bromo-N3-(2, 6-diclorobencil)pirazin-2,3-diamina
imagen11
Se sintetizo 5-bromo-N3-(2, 6-diclorobencil)pirazin-2,3-diamina usando la ruta mostrada en el Esquema 1.
imagen12
Etapa 1.3, 5-Dibromopirazin-2-amina
A una solucion de aminopirazina (11,36 g, 0,12 mol) en DCM (700 ml) a 0 °C se anadio en porciones N- bromosuccinimida (44,64 g, 0,25 mol). La reaccion se agito durante 2 h. La reaccion se lavo con Na2CO3 sat. (3 x 200 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo antes de purificacion por cromatograffa en columna (EtOAc al 20 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (15,9 g, 53 %). CLEM: m/z 252/254/256 [M+H]+.
Etapa 2. 5-Bromo-N3-(2, 6-diclorobencil)pirazin-2,3-diamina
A una solucion de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5,01 g, 19,8 mmol) en n-butanol (5 ml) se anadieron 2, 6- diclorobencilamina (10,47 g, 59,4 mmol) y DIPEA (3,8 ml, 21,8 mmol). La reaccion se calento con microondas a 150 °C durante 4 h. La reaccion se vertio en EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El solido resultante se trituro con heptano y despues se anadio DCM (40 ml) y la suspension se agito vigorosamente durante 15 min. El solido se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (5,14 g, 75 %).
CLEM: m/z 347/349/381 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,45-7,43 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 7,2, 8,9 Hz), 7,21 (1H, s), 4,81 (2H, s). Intermedio 2: 5-Bromo-N3-(2,6-difluorobencil)pirazin-2,3-diamina
imagen13
Se sintetizo 5-bromo-N3-(2, 6-diflorobencil)pirazin-2,3-diamina de una manera similar al Intermedio 1 usando 2, 6-
5
10
15
20
25
30
35
40
difluorobencilamina como el reactivo en la Etapa 2 de la ruta mostrada en el Esquema 1. El producto se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-40 %).
CLEM: m/z 315/317 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm: 7,49 (1H, s), 7,4-7,2 (1H, m), 7,07-6,85 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 1,8 Hz), 4,704,55 (1H, m), 4,30 (2H, a, s).
Intermedio 3: 5-Bromo-N3-(2-cloro-6-fluorobencil)pirazin-2,3-diamina
imagen14
Se sintetizo 5-bromo-N3-(2-cloro-6-fluorobencil)pirazin-2,3-diamina de una manera similar al Intermedio 1 usando 2- fluoro-6-clorobencilamina como el reactivo en la Etapa 2 de la ruta mostrada en el Esquema 1. El producto se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-70%).
CLEM: m/z 331/333 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,6-7,47 (1H, m), 7,42-7,17 (2H, m), 7,15-6,95 (1H, m), 4,78 (2H, dd, J = 1,8, 0,5 Hz), 4,63-4,95 (1H, m), 4,06 (2H, a, s).
Intermedio 4: {5-Bromo-3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-dicloro bencil)amino]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo
imagen15
Se preparo boc = di-ferc-butil {5-bromo-3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}imidodicarbonato de ferc-butoxicarbonilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 2.
imagen16
Etapa 1: {5-Bromo-3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil) amino]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo
A una solucion del Intermedio 1 (3,76 g, 10,8 mmol) en DCE (60 ml) a 60 °C se anadio DMAP (0,13 g, 1,08 mmol) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (14,1 g, 65,0 mmol) disuelto en DCE (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 4 h para completar la reaccion. La reaccion se dejo enfriar a TA antes de anadir agua (60 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 60 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo hasta un aceite de color naranja, que se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc al 10 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (3,98 g, 57 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,40 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 5,12 (2H, s), 1,56 (18H, s), 1,47 (9H, s).
5
10
15
20
25
30
Intermedio 5: 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido
imagen17
Se preparo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeh[do mediante la ruta mostrada en el Esquema 3 mas adelante.
imagen18
Etapa 1. 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehfdo
A una solucion de acido 3-formilfenilboronico (5 g, 33 mmol) en THF anhidro (50 ml) se anadio pinacol (4,34 g, 37 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h antes de concentracion al vacfo. El residuo en bruto se disolvio en DCM (150 ml) y se lavo con agua (3 x 100 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (7,73 g, 100 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 10,06 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,99 (1H, dt, J = 1,5, 7,4 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (12H, s).
Intermedio 6: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehfdo
Vf
°-B'°
Se sintetizo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 5 usando acido (4-formilfenil)boronico como material de partida en el Esquema 3.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 10,06 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1,37 (12H, s). Intermedio 7: 2-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehfdo
imagen19
5
10
15
20
25
30
imagen20
Se sintetizo 2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido de una manera similar al Intermedio 5 usando acido 3-etil-4-formilfenilbor0nico como material de partida en el Esquema 3.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm: 10,34 (1H, s), 7,85-7,74 (3H, m), 3,09 (2H, c, J = 7,5 Hz), 1,38 (12H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Intermedio 8: 2-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol
imagen21
Se preparo 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol mediante la ruta mostrada en el Esquema 4 mas adelante.
imagen22
Etapa 1: 2-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol
A una soluciOn de 2-(3-bromofenil)-etanol (3,0 g, 15 mmol) en DMSO anhidro (30 ml) se anadieron KOAc (4,39 g, 45 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,68 g, 22 mmol) y PdCh(dppf)2 (0,61 g, 0,74 mmol) y la mezcla de reacciOn se calentO a 120 °C en una atmOsfera de nitrOgeno durante 18 h. La reacciOn se enfriO a TA y se anadiO EtOAc (60 ml). La mezcla de reacciOn se filtrO a traves de Celite®, lavando con EtOAc (500 ml). El filtrado se lavO con NaHCO3 sat. (150 ml), agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secO sobre MgSO4, se filtrO y se concentrO al vacfo. El material en bruto se purificO por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-100 %) y despues cromatograffa en columna (EtOAc al 33 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (3,30 g, 89 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,70 (2H, m), 7,35 (2H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,51 (1H, s), 1,37 (12H, s).
Intermedio 9: 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehfdo
imagen23
Se sintetizo 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido de una manera similar al Intermedio 8 usando 4-bromo-2-metil benzaldehfdo como material de partida en el Esquema 4.
5 CLEM: m/z 430,2 [2M]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm: 10,32 (1H, s), 7,85-7,75 (2H, m), 7,72 (1H, s), 2,69 (3H, s), 1,38 (12H, s). Intermedio 10: [4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato de metilo
10
imagen24
Se preparO [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato de metilo de acuerdo con la ruta sintetica mostrada en el Esquema 5.
15
imagen25
A una soluciOn de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (560 mg, 2,9 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se anadiO Cs2CO3 (1,03 g, 3,16 mmol) y bromoacetato de metilo (0,30 ml, 3,16 mmol) y la reacciOn se agitO a 20 90 °C en una atmOsfera de nitrOgeno durante 18 h. La reacciOn se enfriO, se diluyO con EtOAc (50 ml), se lavO con
agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secO sobre MgSO4, se filtrO y se concentrO al vacfo. El material en bruto se purificO por cromatograffa en columna (EtOAc al 50 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (360 mg, 47 %).
CLEM: m/z 267 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
Intermedio 11: 2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol
imagen26
Se sintetizo 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol de una manera similar al Intermedio 10 usando bromoetanol como material de partida en la ruta mostrada en el Esquema 5. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc al 80-100 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (528 mg, 49 %).
CLEM: m/z 239 [M+H]+.
Intermedio 12: Acido 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoico
imagen27
Se sintetizo acido 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoico usando la ruta mostrada en el Esquema 6.
imagen28
Esquema 6
Etapa 1. 4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoato de metilo
A una solucion del Intermedio 1 (3,82 g, 11,0 mmol) en DME (75 ml) se anadio 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (4,48 g, 16,5 mmol) y Na2cO3 2 N (13,7 ml, 27,4 mmol) y la solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (385 mg, 0,5 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h. Se anadieron 0,05 equiv. mas de diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (385 mg, 0,5 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 24 h para completar la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc (2 x 50 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por cromatograffa en columna (EtOAc al 60 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo/verde (3,88 g, 88 %).
CLEM: m/z 403/405 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8,09-8,02 (4H, m), 7,82 (1H, s), 7,47-7,44 (2H, m), 7,36-7,29 (1H, m), 5,00 (2H, s), 3,92 (3H, s).
5 Etapa 2. Acido 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoico
A una suspension de 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoato de metilo (2,31 g, 5,7 mmol) en una mezcla 1:1:1 de THF, MeOH y agua (30 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (1,20 g, 28,6 mmol). La reaccion se agito a TA durante 20 h para completar la reaccion. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo 10 en bruto se repartio entre agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se separo y se acidifico a pH 3 usando HCl 1 N. El solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vacfo a 40 °C para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (1,43 g, 64 %).
CLEM: m/z 389/391 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 12,81 (1H, a, s), 8,07-8,04 (2H, m), 7,95-7,93 (3H, m), 7,56-7,54 (2H, m), 7,41 15 (1H, dd, J = 7,2, 8,9 Hz), 6,44 (1H, t, J = 4,1 Hz), 6,40 (2H, s a), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz).
Intermedio 13: Acido 3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoico
imagen29
20
Se sintetizo acido 3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoico de una manera similar al Intermedio 12 usando la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 con ester de pinacol del acido 3- metoxicarbonilfenilboronico.
CLEM: m/z 389/391 [M+H]+.
25 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 ppm: 8,68-8,55 (1H, m), 8,12-8,05 (1H, m), 7,95-7,85 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,77-7,37 (3H, m), 7,35-7,29 (1H, m), 5,04 (2H, s).
Intermedio 14: 4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il} benzaldehfdo
30
imagen30
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 12 usando la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 con el Intermedio 6. CLEM: m/z 373/375 [M+H]+.
35 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 8 ppm: 9,99 (1H, s), 8,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,01 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,54 (2H, m), 7,42 (1 H, dd, J = 7,1, 8,6 Hz), 6,49 (3H, a, s), 4,85 (2H, d, J = 4,1 Hz).
5
10
15
20
25
30
Intermedio 15: 4-{5-Amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il} benzaldehfdo
imagen31
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldeh[do de una manera similar al Intermedio 12 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 2 con el Intermedio 6. CLEM: m/z 341 [M+H]+.
Intermedio 16: 4-{5-Amino-6-[(2-cloro-6-fluorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldehfdo
imagen32
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2-cloro-6-fluorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 12 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 3 con el Intermedio 6. CLEM: m/z 357/359 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 10,08 (1H, s), 8,3-7,85 (5H, m), 4,95 (2H, d, J = 1,6 Hz), 4,90-4,7 (1H, m), 4,694,40 (2H, m).
Intermedio 17: 4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-clorobenzaldehfdo
imagen33
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-clorobenzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 12 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 y acido 3-cloro- 4-formil fenilboronico.
CLEM: m/z 407/409 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 10,51 (1H, s), 8,12-7,94 (2H, m), 7,9-7,8 (1H, m), 7,48-7,0 (4H, m), 5,03 (2H, d, J = 1,6 Hz).
5
10
15
20
25
Intermedio 18: 4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-metilbenzaldehfdo
imagen34
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-metilbenzaldeh[do de una manera similar al Intermedio 12 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 con el Intermedio 9.
CLEM: m/z 387/389 [M+H]+.
Intermedio 19: 4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbenzaldehfdo
imagen35
Se sintetizo 4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbenzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 12 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 con el Intermedio 7. CLEM: m/z 401/402 [M+H]+.
Intermedio 20: 3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldehfdo
imagen36
Se sintetizo 3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzaldehfdo de una manera similar al Intermedio 12 usando la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 6, haciendo reaccionar el Intermedio 1 con el Intermedio 5. CLEM: m/z 373/375 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 10,13 (1H, s), 8,6-8,5 (1H, m), 8,33-8,2 (1H, m), 8,03 (1H, m), 7,95-7,85 (1H, m), 7,7-7,58 (1H, m), 7,49-73 (3H, m), 5,15-5,0 (2H, m), 4,6-4,4 (1H, m), 4,3-4,15 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
35
imagen37
Se sintetizo {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[3-(2-oxoetil) fenil]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo como se muestra en el Esquema 7 mas adelante.
imagen38
Etapa 1: {3-[(ferc-Butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo
A una solucion del Intermedio 4 (175 mg, 0,27 mmol) en DME (2,6 ml), se anadio el Intermedio 8 (100 mg, 0,40 mmol) y Na2CO3 2 N (0,34 ml, 0,67 mmol). La solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0,02 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h para completar la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc (60 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-70 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (192 mg, 103 %).
CLEM: m/z 695/697/699 [M+Na]+.
Etapa 2: {3-[(ferc-Butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[3-(2-oxoetil)fenil]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc- butilo
Se disolvio {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[3-(2-hidroxietil) fenil]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo (169 mg, 0,25 mmol) en DCM anhidro (4 ml) y se anadio peryodinano de Dess-Martin (125 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h. La reaccion se interrumpio con NaHCO3 sat. (2 ml) y una solucion sat. de tiosulfato sodico (2 ml) y se agito vigorosamente durante 50 min. El extracto acuoso se separo y se lavo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo palido (174 mg, >100 %). El material no se purifico adicionalmente.
CLEM: m/z 709/711/713 [M+H]+.
Intermedio 22: (2R)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen39
5
10
15
20
25
30
35
40
Se sintetizo (2R)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 8.
imagen40
Se disolvio acido (2R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-oxopiperidin-2-carboxflico (6 g, 24,7 mmol) en DCM (100 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron ciclopentanol (6,7 ml, 74 mmol), EDC (7,1 g, 37 mmol) y DMAP (0,30 g, 2,5 mmol). La reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 18 h. Se anadio Na2CO3 saturado y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en DCM (gradiente 0-30 %) para dar el compuesto del tftulo (3,83 g, 97 %).
CLEM: m/z 334 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-(Bencilamino)piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio (2R)-4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (3,82 g, 12,3 mmol) en DCM (40 ml) y se anadio bencilamina (1,4 ml, 12,9 mmol). A la mezcla de reaccion se anadio acido acetico (0,84 ml, 14,7 mmol) y STAB (3,9 g, 18,4 mmol) y la reaccion se dejo en agitacion a TA durante 1 h. La mezcla se diluyo con DCM (20 ml) y se anadio NaHCO3 sat. (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en DCM (gradiente 0-35 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (4,38 g, 84 %).
CLEM: m/z 403,2 [M+H]+.
Etapa 3. (2R)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio (2R)-4-(bencilamino)piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (4,38 g, 10 mmol) en metanol (40 ml) y se cargo con catalizador de Pd al 10 %/C (1,4 g) en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito en una atmosfera de globo de hidrogeno durante 72 h para completar la reaccion. La solucion se filtro a traves de Celite® y los filtrados se evaporaron a sequedad para dar un aceite incoloro (3,7 g, 100 %).
CLEM: m/z 313 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,58 (2H, a, s), 5,3-5,2 (1H, m), 4,65-4,52 (1H, m), 4,0-3,6 (2H, m), 3,42-3,15 (1H, m), 2,43-1,52 (12H, m), 1,46 (9H, s).
Intermedio 23: (2S)-4-Aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen41
Se sintetizo (2S)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 22 usando acido (2S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-oxopiperidin-2-carboxflico como material de partida en el Esquema 8. CLEM: m/z 313 [M+H]+.
5 Intermedio 24: (2R)-4-(Metilamino)piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen42
Se sintetizo (2R)-4-(metilamino)piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo de una manera similar al 10 Intermedio 22 usando metilbencilamina en la Etapa 2 de la ruta mostrada en el Esquema 8.
CLEM: m/z 327 [M+H]+.
Intermedio 25: (2R)-4-Aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
15
imagen43
Se sintetizo (2R)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 22 anterior, partiendo de (2R)-4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo en la Etapa 2 del Esquema 8. La sfntesis de (2R)- 4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo se muestra mas adelante en el Esquema 9.
20
imagen44
Esquema 9
Etapa 1. (2R)-4-Oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo 25
Se disolvio acido (2R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-oxopiperidin-2-carboxflico (10 g, 41,1 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) y se calento a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues, se anadio gota a gota W,W-dimetilformamida di- ferc-butil acetal (33,4 g, 164 mmol) y la reaccion se dejo en agitacion a 80 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a TA y se anadieron EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 150 ml) y las capas organicas combinadas se purificaron por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc al
20 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo (8,82 g, 72 %).
CLEM: m/z 322 [M+Na]+.
35
Intermedio 26: (2S)-4-Aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen45
Se sintetizo (2S)-4-aminopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 22 anterior, partiendo de (2S)-4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo en la Etapa 2 del Esquema 8. Se sintetizo (2S)-4- 40 oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo de una manera similar a (2R)-4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di- ferc-butilo mostrada en el Esquema 9.
CLEM: m/z 322 [M+Na]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen46
Se sintetizo (2R)-4-(metilamino)piperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 22 partiendo en la Etapa 2 de la ruta mostrada en el Esquema 8 de (2R)-4-oxopiperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc- butilo y haciendo reaccionar con metilbencilamina.
CLEM: m/z 315 [M+H]+.
Intermedio 28: Piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen47
Se sintetizo piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo usando la ruta mostrada en el Esquema 10.
imagen48
Se disolvio acido 4-[(benciloxi)carbonil]-1-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxflico (9,96 g, 27 mmol) en DCM (50 ml) y se enfrio a 0 °C. Despues, se anadieron ciclopentanol (7,4 ml, 82 mmol), EDC (7,86 g, 41 mmol) y DMAP (0,33
g, 2,7 mmol) y la reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 24 h. Despues, se anadieron agua (100 ml) y DCM (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 ml) y despues las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. La purificacion por cromatograffa en columna (EtOAc al 40 %/heptano) proporciono el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (10,4 g, 88 %).
CLEM: m/z 455 [M+Na]+.
Etapa 2. Piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 2-ciclopentil 1 -ferc-butil 4-bencilo (10,4 g) en EtOAc (100 ml) y se agito con paladio al 10 % sobre carbono (2 g, 20 % p/p) en una atmosfera de hidrogeno a presion atmosferica durante 18
h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y el disolvente se retiro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (6,62 g, 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 5,27 (1H, m), 4,50 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,82-3,2 (3H, m), 2,72 (1H, m), 1,55-1,95 (8H, m a), 1,45 (9H, s).
Intermedio 29: (2S)-Piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen49
Se sintetizo (2S)-piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 28 usando acido (2S)-4-[(benciloxi)carbonil]-1-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxflico como material de partida en el Esquema 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa 1. (2S)-Piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butil 4-bencilo
Se disolvio acido (2S)-4-[(benciloxi)carbonil]-1-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxflico (0,5 g, 1,37 mmol) en dimetilformamida (7 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron con agitacion ciclopentanol (0,25 ml, 2,74 mmol), EDC (0,395 g, 2,06 mmol) y DMAP (0,017 g, 0,14 mmol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 23 h. La reaccion se interrumpio con agua (40 ml) y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 20 ml). Despues, las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), antes de secarse sobre MgSO4. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-60 %) para dar el compuesto del tftulo (0,345 g, 58 %).
CLEM: m/z 455 [M+Na]+.
Etapa 2. (2S)-Piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio (2S)-piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butil 4-bencilo (0,35 g) en EtOAc (5 ml) y se agito con paladio al 10 % sobre carbono (0,069 g, 20 % p/p) en una atmosfera de hidrogeno a presion atmosferica durante 16,5 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y el disolvente se retiro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (0,213 g, 90 %).
CLEM: m/z 299 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz; CD3OD) 6 ppm: 5,27 (1H, a, s), 4,44-4,66 (1H, m), 3,71-3,89 (1H, m), 3,49 (1H, t, J = 13,0 Hz), 2,84-3,16 (3H, m), 2,63-2,76 (1H, m), 1,87 (2H, s a), 1,58-1,78 (6H, m), 1,47 (12H, d, J = 8,7 Hz).
Intermedio 30: (2R)-Piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
imagen50
Se sintetizo (2R)-piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo de una manera similar al Intermedio 29 usando acido (2R)-4-[(benciloxi)carbonil]-1-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxflico como material de partida en el Esquema 10.
CLEM: m/z 299 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz; CD3OD 6 ppm: 5,27 (1H, a, s.), 4,41-4,67 (1H, m), 3,69-3,91 (1H, m), 3,49 (1H, t, J = 12,6 Hz), 2,83-3,17 (3H, m), 2,63-2,77 (1H, m), 1,81-1,97 (2H, m), 1,58-1,78 (6H, m), 1,47 (12H, d, J = 8,3 Hz).
Intermedio 31: Piperazin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen51
imagen52
Se disolvio acido 4-[(benciloxi)carbonil]-1-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxflico (1,0 g, 2,74 mmol) en tolueno (10 ml) y se calento a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues, se anadio gota a gota DMF di ferc-butil acetal (2,6 ml, 11 mmol) y se continuo agitando durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se repartio entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna automatizada (EtOAc al 0-100 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (1,08 g, 94 %).
CLEM: m/z 443 [M+Na]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disolvio piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 1,2-di-ferc-butil 4-bencilo (1,08 g) en EtOAc (20 ml) y se agito con paladio al 10 % sobre carbono (0,22 g, 20 % p/p) en una atmosfera de hidrogeno a presion atmosferica durante 17 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y el disolvente se retiro al vacfo para dar el compuesto del titulo (0,810 g, >100 %). CLEM: m/z 287 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz; CD3OD) 6 ppm: 3,72-3,96 (1H, m), 3,46-3,66 (1H, m), 2,98-3,22 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J = 12,7, 4,4 Hz), 2,55-2,83 (3H, m), 1,40-1,55 (18H, m).
Intermedio 32: L-Leucinato de ciclopentilo
imagen53
Se preparo L-leucinato de ciclopentilo usando la metodologfa descrita mas adelante:
A una suspension de L-leucina (5 g, 30,5 mmol) en ciclohexano (150 ml) se anadieron ciclopentanol (27,5 ml, 305 mmol) y acido p-toluenosulfonico (6,33 g, 33,3 mmol). La reaccion se equipo con un receptor Dean-Stark y se calento a 135 °C para disolucion completa. Esta temperatura se mantuvo durante un periodo de 12 h, tiempo despues del cual la reaccion se completo. La reaccion se enfrio a TA con precipitacion de un solido de color blanco. El solido se recogio por filtracion y se lavo con EtOAc antes de secar a presion reducida. El producto requerido se aislo en forma de la sal tosilato (10,88 g, 85 %).
CLEM: m/z 200 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 1,01 (6H, t, J = 5,8 Hz), 1,54-2,03 (11H, m), 2,39 (3H, s), 3,96 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,26-5,36 (1 H, m), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Intermedio 33: 2-Metilalaninato de ciclopentilo
imagen54
Se preparo 2-metilaninato de ciclopentilo usando la metodologfa descrita mas adelante:
Un matraz que contenfa acido 2-amino-2-metilpropionico (50 g, 0,48 mol) en ciclohexano (125 ml), ciclopentanol (267 ml, 2,91 mol) y acido p-toluenosulfonico (101,5 g, 0,53 mol) se equipo con un receptor Dean-Stark y la reaccion se calento a 135 °C durante 18 h. Se anadio una porcion adicional de acido p-toluenosulfonico (34 g, 0,18 mol) y se calento a reflujo durante 2 h, tiempo despues del cual la reaccion se completo. La reaccion se vertio en TBME enfriado con hielo (1 l) y el solido resultante se recogio por filtracion. El solido se agito vigorosamente en eter dietflico (2 l), se filtro y se seco en un horno de vacfo para dar el producto requerido en forma de la sal tosilato (161 g, 97 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,36 (3H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,18 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,29 (3H, s), 1,90-1,80 (2H, m), 1,75-1,55 (6H, m), 1,43 (6H, s).
Intermedio 34: 1-Aminociclobutanocarboxilato de ciclopentilo
imagen55
Se sintetizo 1-aminociclobutanocarboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 12.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen56
A una solucion de acido 1-amino-l-ciclobutanocarboxflico (2,92 g, 25,4 mmol), NaOH (3,04 g, 76,2 mmol), THF (100 ml) y agua (100 ml) a TA se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (8,30 g, 38,1 mmol) y la reaccion se agito durante 24 h. La mezcla de reaccion se acidifico a pH 5 usando HCl 2 M y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (1,05 g, 19 %). CLEM: m/z 238 [M+H]+.
Etapa 2. 1-[(ferc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo
A una solucion de acido 1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxflico (5,2 g, 24,2 mmol), ciclopentanol (7,9 ml, 96,7 mmol) y DMAP (2,95 g, 24,2 mmol) en DCM (100 ml) se anadio en porciones EDC (5,54 g, 29,0 mmol) y la reaccion se agito a TA durante 3 h. La reaccion se diluyo con DCM (200 ml) y la mezcla se lavo con HCl 0,5 M (2 x 150 ml), NaHCO3 sat. (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-50 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (4,04 g, 59 %).
CLEM: m/z 589 [M+Na]+.
Etapa 3. 1-Aminociclobutanocarboxilato de ciclopentilo
Se disolvio 1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo (1,03 g, 3,63 mmol) en HCl 2 N en eter (25 ml) y se agito a TA durante 24 h. Se anadio mas cantidad de HCl 2 N en eter (6 ml) y la reaccion se agito durante 24 h mas. El disolvente se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (739 mg, 92 %). CLEM: m/z 184,2 [M+H]+.
Intermedio 35: O-ferc-Butil-L-serinato de ciclopentilo
imagen57
Se sintetizo O-ferc-butil-L-serinato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 13.
imagen58
Intermedio 35
Esquema 13
Etapa 1. W-[(Benciloxi)carbonil]-O-ferc-butil-L-serinato de ciclopentilo
Se agitaron W-[(benciloxi)carbonil]-O-ferc-butil-L-serina (37,4 g, 0,13 mol), ciclopentanol (45,9 ml, 0,50 mol), EDC (29,1 g, 0,15 mol) y DMAP (370 mg, 3,0 mmol) en DCM (370 ml) a TA durante 18 h. Se anadieron mas cantidades de ciclopentanol (23 ml, 0,25 mol) y DMAP (1,0 g, 8,2 mmol), y la reaccion se agito a TA durante 6 h, despues a 30 °C durante 16 h. Se anadio agua (500 ml) y la capa organica se separo y se concentro al vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa seca ultrarrapida para dar el compuesto del tftulo (32,4 g, 69 %).
RMN 1H (300 Hz, CDCla) 6 ppm: 7,30-7,46 (5H, m), 5,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,19-5,30 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,42
5
10
15
20
25
30
35
40
(1H, dt, J = 9,0, 3,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 1,51-1,96 (8H, m), 1,14 (9H, s). Etapa 2. O-ferc-Butil-L-serinato de ciclopentilo
A una solucion de W-[(benciloxi)carbonil]-O-terc-butil-L-serinato de ciclopentilo (32,4 g, 94,4 mmol) en EtOAc (350 ml) se anadio catalizador de paladio al 10 % sobre carbono (1,7 g, 5 % p/p) en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito a TA durante 16 h en una atmosfera de hidrogeno. La reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc. El disolvente se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (22,3 g, >100 %).
RMN 1H (300 Hz, CDCla) 6 ppm: 5,15 (1H, m), 3,37-3,60 (3H, m), 1,41-1,89 (10H, m), 1,09 (9H, s).
Ejemplos
Ejemplo 1: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen59
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo usando la ruta mostrada en el Esquema 14.
imagen60
Etapa 1. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 12 (100 mg, 0,26 mmol) se disolvio en DMF (5 ml) y se anadieron EDC (59 mg, 0,31 mmol) y HOBt (42 mg, 0,31 mmol). La reaccion se agito durante 20 min, tiempo despues del cual se anadio el Intermedio 22 (96 mg, 0,31 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 18 horas a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con NaOH 2 N (20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (95 mg, 54 %).
CLEM: m/z 683/685 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de
ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo (95 mg, 0,14 mmol) en dCm (20 ml) y se anadio HCl 2 M en eter dietflico (2 ml). La suspension resultante se agito a TA durante 18 horas. El disolvente se retiro al vacfo y el material en bruto se
5
10
15
20
25
30
35
disolvio en Na2CO3 (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un aceite de color amarillo, que se disolvio en 1:4 de MeCN/ agua (10 ml) y se criodeseco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (63 mg, 78 %).
CLEM: pureza del 95 %, m/z 583/585 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,35-7,29 (1 H, m), 5,26-5,21 (1 H, m), 4,15-4,04 (1H, m), 3,50-3,45 (1H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 2,76 (1H, td, J = 2,5, 12,6 Hz), 2,34 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,98-1,41 (11H, m).
Ejemplo 2: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen61
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 1 usando el Intermedio 24 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 14.
CLEM: pureza del 100 %, m/z 597/599 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,92 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,36 (2H, m), 7,25-7,19 (2H, m), 5,23 (1H, s a), 5,05 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,33 (2H, s a), 3,28 (1H, s a), 2,90 (4H, s a), 1,90-1,60 (11H, m).
Ejemplo 3: 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)piperazin-2-carboxilato de
ciclopentilo
imagen62
Se sintetizo 4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 1 usando el Intermedio 28 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 14 con purificacion por HPLC preparativa.
CLEM: pureza del 100 %, m/z 569/571 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,35 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,4, 8,7 Hz), 5,24 (1H, s a), 5,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,68 (1H, a, s), 4,56 (2H, s a), 3,53-3,31 (3H, m), 3,14-3,10 (1H, m), 2,84 (1H, s a), 2,18-1,58 (10H, m).
5
10
15
20
25
30
35
imagen63
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 15.
imagen64
Etapa 1. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- ferc-butilo
El Intermedio 12 (100 mg, 0,26 mmol) se disolvio en DMF (5 ml) y se anadieron EDC (59 mg, 0,31 mmol) y HOBt (42 mg, 0,31 mmol). La reaccion se agito durante 20 min, tiempo despues del cual se anadio el Intermedio 25 (96 mg, 0,31 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 18 horas a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con NaOH 2 N (20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (153 mg, 89 %).
CLEM: m/z 671/673 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il} benzoil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (153 mg, 0,23 mmol) en dioxano (5 ml) y se enfrio a 0 °C antes de la adicion de HCl 4 M en dioxano (20 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. La reaccion se basifico a pH 12 usando NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un solido de color amarillo que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (50 mg, 38 %).
CLEM: pureza del 98 %, m/z 571/573 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36-7,33 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,4, 8,6 Hz), 6,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,05 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,41 (2H, s a), 4,23-4,11 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 2,7, 11,0 Hz), 3,26-3,19 (1H, m), 2,83-2,74 (1H, m), 2,44 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,07-2,01 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,45-1,36 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
imagen65
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) (metil)amino]piperidin-2- carboxilato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 4 usando el Intermedio 27 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 15.
CLEM: pureza del 96 %, m/z 585/587 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm: 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38-7,36 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,4, 8,7 Hz), 5,05 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,38 (2H, s a), 3,26 (2H, s a), 2,992,91 (4H, m), 2,19-1,98 (1H, m), 1,76 (2H, bajo pico de H2O), 1,49 (9H, s).
Ejemplo 6: 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)piperazin-2-carboxilato de ferc- butilo
imagen66
Se sintetizo 4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) piperazin-2-carboxilato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 4 usando el Intermedio 31 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 15. CLEM: pureza del 98%, m/z 557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36-7,34 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,4, 8,9 Hz), 5,03 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,43 (2H, s a), 3,44-3,37 (2H, m), 3,33-3,26 (1H, m), 3,12-3,08 (1H, m), 2,81 (1H, s a), 2,12 (2H, s a), 1,47 (9H, s).
Ejemplo 7: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen67
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen68
Etapa 1: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 14 (150 mg, 0,40 mmol) y el Intermedio 22 (138 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en DCE (15 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (170 mg, 0,80 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (20 ml) y se agito vigorosamente durante 20 min. La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (168 mg, 62 %).
CLEM: m/z 669/671 [M+H]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de
ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo (168 mg, 0,25 mmol) en DCM (20 ml) y se anadio HCl 2 M en eter dietflico (5 ml). La mezcla se agito a TA durante 18 horas. El disolvente se retiro al vacfo y el material en bruto se disolvio en Na2CO3 (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un aceite de color amarillo que se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (83 mg, 60 %).
CLEM: pureza del 100%, m/z 569/571 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H, s), 7,48-7,41 (4H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 5,235,18 (1H, m), 5,01 (2H, s), 3,91 (2H, s a), 3,18-3,14 (1H, m), 2,81 (1H, s a), 2,67-2,59 (1H, m), 2,31 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,00 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,93-1,86 (2H, m), 1,85-1,60 (6H, m), 1,39-1,21 (2H, m), (1H perdido. Bajo pico de MeOH).
Ejemplo 8: (2S)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen69
Se sintetizo (2S)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 usando el Intermedio 23 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el
5
10
15
20
25
30
35
Esquema 16. CLEM: pureza del 95 %, m/z 569/571 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6 ppm: 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (1H, s), 7,41-7,33 (4H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,3, 8,7 Hz), 5,24-5,18 (1H, m), 5,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,35 (2H, s a), 3,90 (2H, s), 3,29 (1H, dd, J = 2,8, 11,5 Hz), 3,24-3,18 (1H, m), 2,75-2,58 (2H, m), 2,29 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,06-1,56 (9H, m), 1,33-1,20 (4H, m).
Ejemplo 9: 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen70
Se sintetizo 4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 usando el Intermedio 28 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16. CLEM: pureza del 99%, m/z 555/557 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,96-7,91 (3H, m), 7,39-7,32 (4H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,4, 8,6 Hz), 5,21 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,03 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,57 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,37 (2H, s a), 3,64-3,47 (3H, m), 3,11-3,05 (1H, m), 2,922,80 (2H, m), 2,61-2,57 (1H, m), 2,46 (1H, t, J = 8,9 Hz), 2,28 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,04 (1H, s a), 1,90-1,81 (2H, m), 1,72-1,57 (6H, m).
Ejemplo 10: (2S)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen71
Se sintetizo (2S)-4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 usando el Intermedio 29 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16. CLEM: pureza del 98%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,87 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,37-7,44 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,32 (1H, t, J = 3,8 Hz), 6,18 (2H, s), 5,07 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,82 (2H, d, J = 3,8 Hz),
3,48-3,56 (1H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 2,89-2,99 (1H, m), 2,53-2,69 (3H, m), 2,32-2,45 (2H, m), 2,19-2,30 (1H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,44-1,63 (6H, m).
Ejemplo 11: (2R)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2- carboxilato de ciclopentilo
imagen72
Se sintetizo (2R)-4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
5
10
15
20
25
30
de una manera similar al Ejemplo 7 usando el Intermedio 30 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16. CLEM: pureza del 100%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,49-7,56 (2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,26 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,08 (2H, s), 5,09 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,85 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,363,58 (4H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 2,42 (2H, dd, J = 10,3, 7,1 Hz), 2,22-2,33 (1H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 1,43-1,68 (6H, m).
Ejemplo 12: N-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo
imagen73
Se sintetizo W-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 16 usando la base libre del Intermedio 32.
CLEM: pureza del 100%, m/z 556/558 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,47-7,44 (2H, m), 7,38-7,29 (3H, m), 5,225,16 (1H, m), 5,01 (2H, s), 3,81 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,28 (1H, d, J = 7,4 Hz), 1,94-1,82 (2H, m), 1,79-1,64 (7H, m), 1,53-1,48 (2H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 13: N-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo
imagen74
Se sintetizo W-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 16 usando ferc-butil ester de L-leucina como reactivo.
CLEM: pureza del 100%, m/z 544/546 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,45-7,43 (2H, m), 7,38-7,27 (3H, m), 5,00 (2H, s), 3,80 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,65 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,20 (1H, t, J = 7,3 Hz), 1,78-1,69 (1H, m), 1,50 (9H, s),
1,48-1,42 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz).
5
10
15
20
25
Ejemplo 14: di-Formiato de (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino] pirazin-2- il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen75
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 15 y haciendo reaccionar con el Intermedio 22 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16. El compuesto se aislo en forma de la sal formiato despues de HPLC preparativa. CLEM: pureza del 98%, m/z 537 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,2 (2H, s), 7,9-7,75 (2H, m), 7,7 (1H, s), 7,4-7,15 (3H, m), 7,12-6,95 (2H, m), 6,65-6,5 (1H, m), 6,14 (2H, s), 5,1-5,0 (1H, m), 4,60 (2H, m), 3,7 (2H, m), 3,3-1,9 (5H, m), 1,70-1,65 (3H, m), 1,601,35 (6H, m).
Ejemplo 15: N-(4-{5-Amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo
imagen76
Se sintetizo W-(4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 15 y haciendo reaccionar con la base libre del Intermedio 32 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: pureza del 98%, m/z 524 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,47-7,32 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,16 (2H, s), 5,11 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,68 (2H, d, J = 4,7Hz), 3,82-3,4 (2H, m), 3,2-3,05 (1H, m), 2,40-2,25 (1H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,77-1,50 (7H, m), 1,49-1,30 (2H, m), 0,83 (6H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 16: N-(4-{5-Amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo
imagen77
5
10
15
20
25
30
35
Se sintetizo W-(4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 15 y haciendo reaccionar con ferc-butil ester de L-leucina de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: pureza del 98%, m/z 512 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,4-7,3 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,2-7,0 (2H, m), 6,7-6,6 (1H, m), 6,16 (2H, s), 4,68 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,9-3,5 (2H, m), 3,12-3,0 (1H, m), 2,3-2,1 (1H, m), 1,8-1,7 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,4-1,3 (2H, m), 0,84 (6H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 17: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2-cloro-6-fluorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
imagen78
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2-cloro-6-fluorobencil)amino]pirazin-2-il} bencil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 16 y haciendo reaccionar con el Intermedio 22 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: m/z 553 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,46-7,2 (5H, m), 6,55-6,4 (1H, m), 6,15 (2H, s), 5,12-5,0 (1H, m), 4,8-4,65 (2H, m), 3,72 (2 H, a, s), 3,2-2,86 (2H, m), 2,6-2,3 (2H, m), 2,1-1,9 (3H, m), 1,851,70 (3H, m), 1,65-1,45 (6H, m), 1,15-0,91 (2H, m).
Ejemplo 18: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-2-clorobencil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo
imagen79
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-cloro bencil)amino]piperidin- 2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 17 y haciendo reaccionar con el Intermedio 22 en le Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: pureza del 98%, m/z 603/605 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,95-7,88 (1H, m), 7,87-7,79 (2H, m), 7,60-7,48 (3H, m), 7,46-7,35 (1H, m),
6,48-6,38 (1H, s), 6,29 (2H, s), 5,13-5,0 (1H, m), 4,82 (2H, d, J = 4,3 Hz), 3,81 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,65-2,4 (2H, m), 2,08 (2H, m), 1,79 (3H, m), 1,70-1,45 (6H, m), 1,05 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
imagen80
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-2-metilbencil)amino]piperidin- 2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 18 y haciendo reaccionar con el Intermedio 22 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: pureza del 98%, m/z 583/585 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,77 (1H, s), 7,73-7,63 (2H, m), 7,60-7,48 (2H, m), 7,45-7,2 (2H, m), 6,4-6,3 (1H, s), 6,14 (2H, s), 5,15-5,0 (1H, m), 4,82 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,70 (2H, s), 3,45-2,9 (4H, m), 2,6-2,32 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,1-2,0 (1H, m), 1,90-1,75 (3H, m), 1,74- 1,40 (5H, m,) 1,15- 0,95 (2H, m).
Ejemplo 20: 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbencil)piperazin-2- carboxilato de ciclopentilo
imagen81
Se sintetizo 4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 7 partiendo del Intermedio 19 y haciendo reaccionar con el Intermedio 28 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 16.
CLEM: pureza del 98%, m/z 583/585 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,77 (1H, s), 7,76-7,74 (1H, m), 7,70-7,64 (1H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,487,35 (1H, m), 7,24-7,18 (1H, m), 6,40-6,30 (1H, m), 6,17 (2H, s), 5,10-5,00 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 1,4Hz), 3,50-3,40 (2H, m), 3,39-3,25 (2H, m bajo el pico de agua), 2,99-2,86 (1H, m), 2,71 (2H, c, J = 2,5Hz), 2,65-2,40 (3H, m bajo el pico de DMSO), 2,38-2,22 (2H, m), 1,90-1,68 (2H, m), 1,67-1,40 (6H, m), 1,19 (3H, t, J = 2,5 Hz).
Ejemplo 21: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen82
5
10
15
20
25
30
35
40
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino] piperidin-2-carboxilato de terc-
imagen83
Etapa 1. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- terc-butilo
El Intermedio 14 (100 mg, 0,27 mmol) y el Intermedio 25 (89 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en DCE (10 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (114 mg, 0,29 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (20 ml) y se agito vigorosamente durante 20 min. La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (143 mg, 81%).
CLEM: m/z 657/659 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino] piperidin-2-carboxilato de terc- butilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- terc-butilo (143 mg, 0,22 mmol) en dioxano (5 ml) y se enfrio a 0 °C antes de la adicion de HCl 4 M en dioxano (20 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. La reaccion se basifico a pH 12 usando NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para dar un aceite de color amarillo, que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (37 mg, 31 %).
CLEM: pureza del 100 %, m/z 557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,96-7,91 (3H, m), 7,41-7,33 (4H, m), 7,21-7,16 (1H, m), 5,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,52 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,31 (2H, s a), 3,90 (2H, s), 3,25-3,17 (2H, m), 2,72-2,57 (2H, m), 2,30 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,94 (1H, d, J = 11,9 Hz), 1,73 (2H, a, s), 1,47 (9H, s), 1,29-1,17 (2H, m).
Ejemplo 22: (2S)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen84
Se sintetizo (2S)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino] piperidin-2-carboxilato de terc- butilo de una manera similar al Ejemplo 21 usando el Intermedio 26 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 17. CLEM: pureza del 96%, m/z 557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 7,45-7,35 (4H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,3, 8,7 Hz), 5,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,43 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,22 (2H, a, s), 3,91 (2H, s), 3,25-3,17 (2H, m), 2,75-2,58 (2H,
5
10
15
20
25
30
m), 2,31 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,96 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,47 (9H, s), 1,35-1,21 (2H, s).
Ejemplo 23: 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de terc- butilo
imagen85
Se sintetizo 4-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 21 usando el Intermedio 31 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 17. CLEM: pureza del 100%, m/z 543/545 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,96-7,93 (3H, m), 7,41-7,37 (4H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,3, 8,7 Hz), 5,04 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,45 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,25 (2H, a, s), 3,64 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,51-3,46 (2H, m), 3,11-3,05 (1H, m), 2,93-2,82 (2H, m), 2,61 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,42 (1H, t, J = 9,1 Hz), 2,26 (1H, t, J = 8,6 Hz), 1,94 (1H, a, s), 1,46 (9H, s).
Ejemplo 24: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de terc-butilo
imagen86
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-difluorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo de una manera similar al Ejemplo 21 partiendo del Intermedio 15 y haciendo reaccionar con el Intermedio 25 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 17.
CLEM: pureza del 98%, m/z 525 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,9- 7,8 (2H, m), 7,76 (1H, s), 7,47- 7,26 (3H, m), 7,18- 7,0 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 4,9 Hz), 6,14 (2H, s), 4,68 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,73 (2H, s), 3,2- 2,85 (2H, m), 2,6- 2,25 (2H, m), 2,15- 2,00 (1H, m), 1,99- 1,85 (1H, m), 1,80- 1,60 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,14-0,90 (2H, m).
Ejemplo 25: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-2-clorobencil)amino]piperidin-2- carboxilato de terc-butilo
imagen87
5
10
15
20
25
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-cloro bencil)amino]piperidin-2- carboxilato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 21 partiendo del Intermedio 17 y haciendo reaccionar con Intermedio 25 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 17.
CLEM: pureza del 96%, m/z 591/593 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,98-7,88 (1H, m), 7,87- 7,75 (2H, m), 7,58-7,48 (3H, m), 7,45- 7,35 (1H, m),
6,48- 6,4 (1H, m), 6,29 (2H, s), 4,82 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,82 (2H, s), 3,32- 3,26 (1H, m), 3,1-2,9 (2H, m), 2,5- 2,4 (2H, m), 2,15- 2,00 (1H, m), 1,99- 1,85 (2H, m), 1,80- 1,6 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,25- 0,90 (2H, m).
Ejemplo 26: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-2-metilbencil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ferc-butilo
imagen88
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-metilbencil)amino]piperidin-2- carboxilato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 21 partiendo del Intermedio 18 y haciendo reaccionar con el Intermedio 25 en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 17.
CLEM: pureza del 98%, m/z 571/573 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,84-7,74 (1H, m), 7,7-7,62 (2H, m), 7,59-7,45 (2H, m), 7,44-7,25 (2H, m), 6,41-6,24 (1H, m), 6,22-6,04 (2H, m), 4,91-4,7 (2H, m), 3,79-3,63 (2H, m), 3,6-3,2 (4H, m), 3,15-2,8 (2H, m), 2,5-2,4 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,2-2,0 (1H, m), 1,95-1,60 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,15-0,9 (1H, m).
Ejemplo 27: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
imagen89
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) (etil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 18.
5
10
15
20
25
30
35
imagen90
Etapa 1: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 14 (150 mg, 0,40 mmol) y el Intermedio 22 (138 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en DCE (15 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (170 mg, 0,80 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (20 ml) y se agito vigorosamente durante 20 min. La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (168 mg, 62 %).
CLEM: m/z 669/671 [M+H]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
A una solucion de (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil) amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (168 mg, 0,28 mmol) en MeCN anhidro (4 ml) se anadio acetaldehfdo (37 mg, 0,85 mmol). La reaccion se agito a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 10 min, seguido de la adicion de acido acetico (34 mg, 0,56 mmol) y STAB (132 mg, 0,62 mmol). La reaccion se agito durante 1 hora y despues se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat. (10 ml). El extracto acuoso se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto se obtuvo por cromatograffa en columna (EtOAc al 50 %/heptano, seguido de EtOAc al 70 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (77 mg, 39 %).
CLEM: m/z 697/698/699/700/701 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) (etil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo
Se agito (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato 2- ciclopentil 1-ferc-butilo (77 mg, 0,11 mmol) en HCl 2 M en eter dietflico (5 ml) a TA durante 24 horas. El disolvente se retiro al vacfo y el material en bruto se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (32 mg, 49 %).
CLEM: pureza del 100%, m/z 597/598/599/600 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm: 7,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,49-7,59 (2H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,27-6,36 (1H, m), 6,15 (2H, s), 5,06 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,82 (2H, d, J = 3,8 Hz), 3,59 (2H, s), 3,13 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,66 (1H, t, J = 11,7 Hz), 2,34-2,47 (2H, m), 2,03 (11 H, a, s), 1,16-1,41 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,9 Hz).
5
Ejemplo 28: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
imagen91
10
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) (metil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 19.
15
imagen92
Etapa 1: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-terc-butilo
20 El Intermedio 14 (150 mg, 0,40 mmol) y el Intermedio 22 (138 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en DCE (15 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (170 mg, 0,80 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (20 ml) y se agito vigorosamente durante 20 min. La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se
5
10
15
20
25
30
35
secaron sobre MgSC>4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (168 mg, 62 %).
CLEM: m/z 669/671 [M+H]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
A una solucion de (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil) amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2- dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (150 mg, 0,22 mmol) en MeCN (4 ml) se anadio formaldehfdo ac. al 37 % (16,8 pl, 0,22 mmol). La reaccion se agito a TA durante 1,5 h, seguido de la adicion de STAB (71 mg, 0,34 mmol). La reaccion se agito durante 3 h, seguido de la adicion adicional de formaldehfdo ac. al 37 % (8,4 pl, 0,11 mmol). La reaccion se agito durante 18 h y despues se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat. (20 ml). El extracto acuoso se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-80 %) para dar el compuesto del tftulo, que contenfa algunas impurezas, en forma de un solido de color amarillo (125 mg, 83 %).
CLEM: m/z 683/684/685 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
Se agito (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (125 mg, 0,18 mmol) en HCl 2 M en eter dietflico (7 ml) a TA durante 24 horas.
El disolvente se retiro al vacfo y el material en bruto se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (13 mg, 12%).
CLEM: pureza del 100%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,50-7,58 (2H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,28-6,35 (1H, m), 6,17 (2H, a, s), 5,03-5,12 (1H, m), 4,82 (2H, d, J = 3,6 Hz), 3,56 (2H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 2,96-3,08 (1H, m), 2,54-2,66 (1H, m), 2,33-2,45 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,90-2,07 (2H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 1,46-1,71 (7H, m), 1,19-1,44 (2H, m).
Ejemplo 29: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(2-metilpro-
pil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen93
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(2-metilpropil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 20.
5
10
15
20
25
30
35
imagen94
butilo
A una solucion del Intermedio 4 (569 mg, 0,88 mmol) en DME (5,5 ml), se anadio el Intermedio 6 (305 mg, 1,3 mmol) y Na2CO3 2 N (1,1 ml, 2,2 mmol) y la solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (62 mg, 0,088 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h para completar la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc (100 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por cromatograffa en columna (EtOAc al 20 %-30 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (0,513 g, 87 %).
CLEM: m/z 695/697/699 [M+Na]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvieron {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-(4-formilfenil) pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo (250 mg, 0,37 mmol) y el Intermedio 22 (128 mg, 0,41 mmol) en DCE (6 ml) y se agitaron a TA, en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. Se anadio STAB (157 mg, 0,74 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (10 ml) y dCm (10 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 40%/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (252 mg, 70%).
CLEM: m/z 969/970/971 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}bencil)(2-metilpropil) amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvieron (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2- il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (80 mg, 0,08 mmol), isobutiraldehfdo (113 pl, 1,20 mmol) y acido acetico (94 pl, 1,6 mmol) en DCE (3 ml) y se agitaron a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. Se anadio STAB (35 mg, 0,33 mmol) y la reaccion se agito durante 2,5 h. Se anadio mas cantidad de
5
10
15
20
25
30
isobutiraldehfdo (75 pi, 0,8 mmol) y la reaccion se agito durante 1,5 h, antes de anadir mas cantidad de STAB (35 mg, 0,33 mmol). La reaccion se agito durante 1,5 h y despues se interrumpio con NaHCO3 sat. (10 ml) y DCM (10 ml). La capa organica se separo y el extracto acuoso se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-30 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (70 mg, 83 %).
CLEM: m/z 1025/1027/1029 [M+H]+.
Etapa 4: (2R)-4-[Acetil(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo
Se agito (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}bencil)(2-metilpropil) amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (106 mg, 0,10 mmol) en dioxano (2 ml) y se anadio HCl 4 M en dioxano (3 ml). La reaccion se agito durante 18 h hasta que se completo. El disolvente se retiro al vacfo para dar un solido de color amarillo, que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (16 mg, 26 %).
CLEM: pureza del 100%, m/z 625/627/629 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,50-7,59 (2H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,27-6,36 (1H, m), 6,17 (2H, s), 5,06 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,82 (2H, d, J = 3,8 Hz), 3,59 (2H, s), 3,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 2,98 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,54-2,64 (1H, m), 2,36 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,20 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,05 (1H, a, s), 1,72-1,93 (3H, m), 1,48-1,71 (8H, m), 1,15-1,40 (2H, m), 0,81 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Ejemplo 30: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ferc-butilo
imagen95
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(etil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 21.
5
10
15
20
25
30
imagen96
Etapa 1. (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- ferc-butilo
El Intermedio 14 (100 mg, 0,27 mmol) y el Intermedio 25 (89 mg, 0,29 mmol) se disolvieron en DCE (10 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (114 mg, 0,29 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (20 ml) y se agito vigorosamente durante 20 min. La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 80 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (143 mg, 81%).
CLEM: m/z 657/659 [M+H]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)(etil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
A una solucion de (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (150 mg, 0,23 mmol) en MeCN (4 ml) se anadio acetaldehfdo (20 mg, 0,46 mmol). La reaccion se agito a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 25 min, seguido de la adicion de acido acetico (27 mg, 0,46 mmol) y STAB (106 mg, 0,50 mmol). La reaccion se agito durante 30 min y despues se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat. (10 ml). El extracto acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. El producto se obtuvo mediante cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-100 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (83 mg, 53 %).
CLEM: m/z 685/687/689 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il} bencil)(etil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) (etil)amino]piperidin- 1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (47 mg, 0,069 mmol) en DCM (0,5 ml) y se enfrio a 0 °C antes de la adicion de HCl 4 M en dioxano (2,5 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora. La reaccion se basifico a pH 14 usando NaOH 2 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).
Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se
10
15
concentraron al vacfo para dar un aceite de color amarillo que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (6 mg, 15 %).
CLEM: pureza del 97,5%, m/z 585/587/589 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, s), 7,50-7,54 (2H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,24 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,05 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 4,3 Hz), 3,62 (2H, s), 2,98-3,09 (2H, m), 2,66 (1H, t, J = 11,7 Hz), 2,53 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,37-2,47 (1H, m), 1,93 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,58-1,69 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,19-1,37 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 31: (2R)-4-[Acetil(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencM) amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
imagen97
Se sintetizo (2R)-4-[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) (etil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 22.
imagen98
butilo
A una solucion del Intermedio 4 (569 mg, 0,88 mmol) en DME (5,5 ml), se anadio el Intermedio 6 (305 mg, 1,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mmol) y Na2CO3 2 N (1,1 ml, 2,2 mmol) y la solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (62 mg, 0,088 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h para completar la reaccion. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc (100 ml). Los filtrados combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por cromatograffa en columna (EtOAc al 20 %-30 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (0,513 g, 87 %).
CLEM: m/z 695/697/699 [M+Na]+.
Etapa 2: (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvieron {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-(4-formilfenil) pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo (250 mg, 0,37 mmol) y el Intermedio 22 (128 mg, 0,41 mmol) en DCE (6 ml) y se agitaron a TA, en una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. Se anadio STAB (157 mg, 0,74 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Na2CO3 sat. (10 ml) y DCM (10 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 40%/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (252 mg, 70%).
CLEM: m/z 969/970/971 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-[Acetil(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil) amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6- diclorobencil)amino]pirazin-2- il}bencil)amino] piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio (2R)-4-[(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (134 mg, 0,14 mmol) en DCM anhidro (2 ml). Se anadio trietilamina (21 mg, 0,21 mmol) y la reaccion se enfrio a 0 °C. Despues de 5 minutos, se anadio cloruro de acetilo (16 mg, 0,27 mmol) y la reaccion se calento lentamente a TA durante 3 h. Se anadio mas cantidad de cloruro de acetilo (8 mg, 0,10 mmol) y la reaccion se agito durante 2 h mas hasta que se completo. Se anadio NaHCO3 sat. (10 ml) y el producto se extrajo en DCM (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-100 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (107 mg, 77 %).
CLEM: m/z 911/912/913/914 [M-Boc]+.
Etapa 4: (2R)-4-[Acetil(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-[acetil(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6- diclorobencil)amino]pirazin- 2-il}bencil)amino] piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (107 mg, 0,11 mmol) en eter dietflico (0,5 ml) y se anadio HCl 2 M en eter dietflico (10 ml). La reaccion se agito durante 18 h hasta que se completo. El disolvente se retiro al vacfo para dar un solido de color amarillo, que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (18 mg).
CLEM: pureza del 99%, m/z 611/613/615 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,72-7,95 (3H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 7,16-7,27 (2H, m), 6,25 (1H, a, s), 6,01-6,13 (2H, m), 4,99-5,06 (1H, m), 4,85 (2H, d, J = 4,1 Hz), 4,56 (1,6H, s), 4,35-4,48 (1H, m), 3,91 (0,4H, a, s), 3,24-3,33 (1H, m), 2,95 (1H, a, s), 2,19 (1H, a, s), 1,99 (3H, a, s), 1,68-1,81 (3H, m), 1,33-1,66 (10H, m).
Ejemplo 32: (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen99
Se sintetizo (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)
amino]piperidin-2-carboxilato
de
5
10
15
20
25
30
35
ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 23 mas adelante.
imagen100
Esquema 23
Etapa 1. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 13 (100 mg, 0,26 mmol) se disolvio en DMF (6 ml) y se anadio el Intermedio 22 (96 mg, 0,3 mmol), seguido de HOBt (41 mg, 0,3 mmol) y EDC (56 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h y despues se concentro al vacfo. El residuo en bruto se llevo hacia adelante sin purificacion (170 mg). CLEM: m/z 683/685 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de
ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo (170 mg, 0,24 mmol) en DCM (1 ml) y se anadio HCl 2 N en eter dietflico (1 ml). La reaccion se agito durante 16 h y despues se concentro al vacfo. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (50 mg).
CLEM: pureza del 97%, m/z 583/585 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,43-8,3 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65-733 (4H, m), 6,46-6,35 (1H, m), 6,28 (2H, s), 5,18-5,05 (1H, m), 4,84 (2H, d, J = 4,0Hz), 4,05-3,83 (1H, m), 3,5-2,4 (3H, m), 2,2-2,0 (1H, m), 1,95-1,2 (12H, m).
Ejemplo 33: (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}benzoil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen101
Se sintetizo (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}benzoil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo de una manera similar al Ejemplo 32 anterior usando el Intermedio 25 en la Etapa 1 del Esquema 23. CLEM: pureza del 97%, m/z 571/573 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,35 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,91 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60-7,34 (4H, m), 6,46-6,34 (1H, m), 6,28 (2H, s), 4,84 (2H, d, J = 4,1 Hz), 4,05-3,95 (1H, m), 3,3-2,4 (3H, m), 2,12,0 (2H, m), 1,7-1,6 (1H, m), 1,4 (9H, s), 1,45-1,25 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
35
imagen102
Se sintetizo (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo mediante la ruta mostrada en el Esquema 24 mas adelante.
imagen103
Etapa 1. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 20 (78 mg, 0,2 mmol) se suspendio en DCE (6 ml) y se anadio el Intermedio 22 (97 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min antes de la adicion de STAB (85 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA durante 72 h antes de la adicion de NaHCO3 sat. (100 ml) y la extraccion del producto con DCM (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. La purificacion por cromatograffa en columna automatizada (EtOAc/DCM) dio el producto (115 mg) que todavfa contenfa una impureza menor, pero se llevo hacia adelante en la Etapa 2.
CLEM: m/z 669/671 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de
ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de 2- ciclopentil 1-ferc-butilo (115 mg, 0,17 mmol) en DCM (1 ml) y se anadio HCl 2 N en eter dietflico. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 h y despues se concentro al vacfo. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (29 mg).
CLEM: pureza del 97%, m/z 569/571 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,85-7,6 (3H, m), 7,5-7,0 (5H, m), 6,32-6,23 (1H, m), 6,11 (2H, s), 5,1-4,9 (1H, m), 4,8-4,7 (2H, m), 3,7 (2H, s), 3,15-2,9 (2H, m), 2,4-2,3 (1H, m), 2,1-1,9 (3H, m), 1,85-1,65 (3H, m), 1,62-1,35 (7H, m), 1,1 -0,9 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
imagen104
Se sintetizo (2S)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 usando el Intermedio 22 en la Etapa 1 de la ruta sintetica mostrada en el Esquema 24. La purificacion del compuesto final se realizo por HPLC preparativa para proporcionar la sal di-formiato del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (18,0 mg, 18 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,23 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,85-7,78 (2H, m), 7,58-7,5 (2H, m), 7,48-7,2 (3H, m), 6,39-6,3 (1H, s), 6,20 (2H, s), 5,15-5,0 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,83 (2H, s), 3,5-2,8 (2H, m), 2,7-2,0 (3H, m), 1,9-1,4 (11H, m), 1,25-1,0 (2H, m)
CLEM: pureza del 98%, m/z 569/571 [M+H]+.
Ejemplo 36: (2S)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen105
Se sintetizo (2S)-4-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 usando el Intermedio 29 y DCM como disolvente en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 24.
CLEM: pureza del 93%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,93 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,40-7,46 (2H, m), 7,27-7,39 (2H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 5,13-5,21 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,66-3,72 (1H, m), 3,53-3,66 (2H, m), 3,14-3,24 (1H, m), 2,86-2,97 (2H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 2,57 (1H, dd, J = 11,2, 8,0 Hz), 2,41-2,51 (1H, m), 1,71-1,90 (2H, m), 1,67 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 1,44-1,64 (5H, m).
Ejemplo 37: (2R)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen106
5
10
15
20
25
30
Se sintetizo (2R)-4-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 usando el Intermedio 30 y DCM como disolvente en la Etapa 1 en la ruta mostrada en el Esquema 24.
CLEM: pureza del 100%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7,92 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,39-7,48 (2H, m), 7,20-7,38 (3H, m), 5,14 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,02 (2H, s), 3,50-3,67 (3H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 2,77-2,92 (2H, m), 2,58-2,68 (1H, m), 2,33-2,53 (2H, m), 1,71-1,89 (2H, m), 1,47-1,70 (6H, m).
Ejemplo 38: N-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo
imagen107
Se preparo W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 usando el Intermedio 32.
CLEM: pureza del 95 %, m/z 556/558 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 7,91-7,80 (2H, m), 7,81-7,78 (1 H, m), 7,6-7,05 (5H, m), 5,22-5,10 (1H, m), 4,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,38-4,22 (1H, m), 4,09 (2H, s), 3,81 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,21 (1H, t, J = 7,3 Hz), 1,9-1,3 (12H, m), 0,83 (3H, d, J = 2,2 Hz), 0,78 (3H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 39: N-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo
imagen108
Se preparo W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-leucinato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando L-leucinato de ferc-butilo. CLEM: pureza del 92%, m/z 544/546 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm: 8,05-7,85 (3H, m), 7,45-7,15 (5H, m), 5,06 (2H, d, J = 1,8Hz), 4,5-4,4 (1H, m), 4,19 (2H, s), 3,92 (1H, d, J = 5,7 Hz), 3,72 (1H, d, J = 5,7 Hz), 3,3-3,2 (1H, m), 1,9-1,8 (1H, m), 1,7-1,45 (3H, m), 1,58 (s, 9H), 0,94 (3H, d, J = 2,2 Hz), 0,88 (3H, d, J = 2,2 Hz).
5
10
15
20
25
imagen109
Se preparo W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-2-metilalaninato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando el Intermedio 33 (base libre) y con purificacion final por HPLC preparativa.
CLEM: pureza del 97%, m/z 528/530 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,86 (1H, s), 7,82-7,70 (2H, m), 7,6-7,5 (2H, m), 7,46-7,25 (3H, m), 6,4-6,3 (1H, m), 6,20 (2H, s), 5,3-5,0 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,60 (2H, s), 2,39-2,15 (1H, m), 1,94-1,4 (8H, m), 1,25 (6H, s).
Ejemplo 41: Sal formiato de N-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-2-metilalaninato de ferc-butilo
imagen110
Se preparo W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-2-metilalaninato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando ester terc- butflico del acido alfa-aminoisobutfrico y con purificacion final por HPLC preparativa para dar la sal formiato del compuesto del tftulo. CLEM: pureza del 98%, m/z 516/518 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,30 (1H, s a), 7,95-7,86 (1H, m), 7,85-7,6 (2H, m), 7,62-7,47 (2H, m), 7,45-7,1 (3H, m), 6,40-6,30 (1H, m), 6,3-6,2 (2H, m), 4,9-4,8 (2H, m), 3,7-3,58 (2H, m), 3,4-3,1 (1H, NH no visible bajo pico de agua), 1,42 (9H, s), 1,23 (6H, s).
Ejemplo 42: Di-formiato de 1-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]ciclobutano- carboxilato de ciclopentilo
imagen111
5
10
15
20
25
30
35
Se prepare 1-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino] ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 18 y usando el Intermedio 34 (base libre). El compuesto final se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal diformiato.
CLEM: pureza del 98%, m/z 540/541/542 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,30 (2H, a, s), 7,88 (1H, s), 7,82-7,75 (2H, m), 7,6-7,5 (2H, m), 7,46-7,17 (3H, m), 6,42-6,3 (1H, m), 6,21 (2H, s), 5,15-5,0 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,55 (2H, s), 2,35-2,15 (2H, m), 2,1-1,4 (13H, m).
Ejemplo 43: W-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-0-terc-butil-L-serinato de
ciclopentilo
imagen112
Se prepare W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-0-ferc-butil-L-serinato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando el Intermedio 35 (base libre). La purificacion final se realizo por HPLC preparativa.
CLEM: pureza del 98%, m/z 586/588 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,88 (1H, s), 7,82-7,74 (2H, m), 7,6-7,5 (2H, m), 7,46-7,1 (3H, m), 6,43-6,3 (1H, m), 6,21 (2H, a, s), 5,2-5,0 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 1,3 Hz), 3,9-3,15 (5H, m), 2,45-2,25 (1H, m), 1,9-1,4 (8H, m), 1,04 (9H, s).
Ejemplo 44: W-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-0-terc-butil-L-serinato de terc- butilo
imagen113
Se prepare W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-0-ferc-butil-L-serinato de terc-butilo de una manera similar al Ejemplo 34 siguiendo la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando clorhidrato de O- terc-butil-L-serinato de terc-butilo. La purificacion final se realizo por HPLC preparativa.
CLEM: pureza del 98%, m/z 574/576 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,89 (1H, s), 7,84-7,72 (2H, m), 7,62-7,47 (2H, m), 7,45-7,12 (3H, m), 6,42-6,3 (1H, m), 6,21 (2H, s), 4,9-4,77 (2H, m), 3,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,64 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,55-3,0 (3H, m), 2,42-2,2 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,05 (9H, s)
5
10
15
20
25
imagen114
Se preparo W-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)-L-alaninato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 34 de acuerdo con la Etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 24 y usando L-alaninato de ferc- butilo (base libre) como el aminoacido.
CLEM: pureza del 95 %, m/z 502/504 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,89-7,82 (1H, m), 7,81-7,7 (2H, m), 7,59-7,48 (2H, m), 7,46-7,1 (3H, m), 6,46,3 (1H, m), 6,20 (2H, a, s), 4,88-4,80 (2H, m), 3,86-3,5 (2H, m), 3,45-3,0 (1H, m), 2,45-2,2 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,16 (3H, d, J = 2,2Hz).
Ejemplo 46: (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen115
Se sintetizo (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo como se muestra en el Esquema 25.
imagen116
Etapa 1. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- ferc-butilo
El Intermedio 20 (90 mg, 0,24 mmol) se suspendio en DCE (4 ml) y se anadio el Intermedio 25 (108 mg, 0,36
5
10
15
20
25
30
35
40
mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min antes de la adicion de STAB (101 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a TA durante 18 h antes de la adicion de NaHCO3 sat. (120 ml) y la extraccion del producto con DCM (2 x 60 ml). Las capas organicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. La purificacion por cromatograffa en columna automatizada (EtOAc/DCM) dio el producto (130 mg, 82 %).
CLEM: m/z 657/659 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
Se disolvio (2R)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-1,2-dicarboxilato de di- ferc-butilo (130 mg, 0,197 mmol) en dioxano (3 ml) y se enfrio a 0 °C antes de la adicion gota a gota de HCl 4 M en dioxano (1 ml). En el transcurso de 6 horas a 0 °C, se anadieron 2,5 ml mas de HCl 4 M en dioxano para completar la reaccion. A la mezcla de reaccion se anadio NaOH 2 N (80 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja (44 mg).
CLEM: pureza del 97%, m/z 557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,88 (1H, s), 7,85-7,8 (2H, m), 7,62-7,5 (2H, m), 7,47-7,15 (3H, m), 6,40-6,3 (1H, m), 6,18 (2H, s), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,78 (2H, s), 3,5-3,25 (2H, m), 3,11-2,88 (1H, m), 2,55-1,75 (5H, m), 1,38 (9H, s), 1,15-0,9 (2H, m).
Ejemplo 47: Di-formiato de (2S)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2- il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen117
Se sintetizo (2S)-4-[(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ferc- butilo de una manera similar al Ejemplo 46 usando el Intermedio 26 en la Etapa 1 de la ruta sintetica mostrada en el Esquema 25. La purificacion del compuesto final se realizo por HPLC preparativa para proporcionar la sal di- formiato del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (19,8 mg, 8%).
CLEM: pureza del 96%, m/z 557/559 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,27 (2H, a, s), 7,9 (1H, s), 7,85-7,7 (2H, m), 7,7-7,47 (2H, m), 7,45-7,15 (3H, m), 6,4-6,3 (1H, m), 6,19 (2H, s), 4,88-4,75 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,75-3,2 (2H, m), 3,17-2,8 (2H, m), 2,65-2,3 (2H, m), 2,2-1,7 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,2-0,9 (2H, m).
Ejemplo 48: W-[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de
ciclopentilo
imagen118
Se sintetizo W-[2-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo como se muestra en el Esquema 26 mas adelante.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen119
Esquema 26
Etapa 1: W-[2-(3-{5-[bis(ferc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo
El Intermedio 21 (168 mg, 0,24 mmol) y el Intermedio 33 (base libre) (125 mg, 0,73 mmol) se disolvieron en DCE (4 ml) y se agitaron a TA durante 10 min en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio STAB (104 mg, 0,49 mmol) y la reaccion se agito durante a 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat. (15 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 20 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna (EtOAc al 50%/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja (64 mg, 31%).
CLEM: m/z 842/844/846 [M+H]+.
Etapa 2: W-[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo
Se anadio y se agito W-[2-(3-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[( ferc-butoxi carbonil)(2,6-
diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo (64 mg, 0,076 mmol) en HCl 2 M en eter dietflico (5 ml). La reaccion se agito durante 18 h. Se anadio HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la reaccion se agito durante 30 min para completar la reaccion. El disolvente se retiro al vacfo para dar un solido de color amarillo que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (15 mg, 36 %). CLEM: pureza del 100%, m/z 542/544/546 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,69-7,82 (3H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,36-7,45 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,35 (1H, s a), 6,19 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,83 (2H, d, J = 3,8 Hz), 2,60-2,77 (4H, m), 1,91 (1H, a, s), 1,63-1,78 (2H, m), 1,36-1,61 (6H, m), 1,15 (6H, s).
Ejemplo 49: 1-{[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}fenil)etil]amino}ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo
imagen120
Se sintetizo 1-{[2-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil] amino}ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 48 usando 1,5 equivalentes del Intermedio 34 en la etapa 1 de la ruta sintetica mostrada en el Esquema 26.
CLEM: pureza del 100%, m/z 554/556/558 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,69-7,82 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,32-6,40 (1H, m), 6,19 (2H, s), 5,02 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 2,682,79 (2H, m), 2,59 (2H, a, s), 2,16-2,27 (2H, m), 2,12 (1H, a, s), 1,81-1,96 (3H, m), 1,6 -1,79 (3H, m), 1,38-1,60 (6H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen121
Se sintetizo (2R)-4-{[2-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil) etil]amino}piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 27.
imagen122
Esquema 27
Etapa 1. (2R)-4-{[2-(3-{5-[bis(ferc-Butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-
il}fenil)etil]amino} piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
El Intermedio 21 (160 mg, 0,23 mmol), el Intermedio 22 (109 mg, 0,35 mmol) y acido acetico (99 pl, 1,7 mmol) se disolvieron en DCE (4 ml) y se agitaron a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 40 min. Se anadieron STAB (99 mg, 0,47 mmol) y acido acetico (0,2 ml, 3,5 mmol) y la reaccion se agito durante 18 h mas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 sat. (10 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-50 %), seguido de cromatograffa en columna (EtOAc al 40-50 %/heptano) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (103 mg, 45 %).
CLEM: m/z 983/985/987 [M+H]+.
Etapa 2. (2R)-4-{[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]amino}piperidin-2-carboxilato de
ciclopentilo
A una solucion de (2R)-4-{[2-(3-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil) amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-
diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil] amino}piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (100 mg, 0,10 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la reaccion se agito a TA durante 21 h. El disolvente se concentro al vacfo y el residuo resultante se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja palido (10 mg, 17 %).
CLEM: pureza del 95,6%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 6 ppm: 7,70-7,81 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,18 (2H, s), 5,01-5,10 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 2,94 (1H, dt, J = 12,6, 3,2 Hz), 2,67-2,85 (4H, m), 2,54-2,59 (1H, m), 2,36-2,47 (1H, m), 1,472,07 (12H, m), 0,87-1,09 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
imagen123
Se sintetizo (2S)-4-{[2-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil) etil]amino}piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 50 usando el Intermedio 23 en la etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 27.
CLEM: pureza del 94%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,79 (1H, s), 7,70-7,77 (2H, m), 7,51-7,57 (2H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, t, J = 4,2 Hz), 6,19 (2H, s), 5,05 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,82 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 11,3, 2,1 Hz), 2,89-2,97 (1H, m), 2,67-2,84 (4H, m), 2,54 (1H, a, s), 2,36-2,47 (1H, m), 2,01 (2H, d, J = 10,9 Hz), 1,68-1,85 (3H, m), 1,44-1,67 (7H, m), 0,89-1,07 (2H, m).
Ejemplo 52: 4-[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil]piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen124
Se sintetizo 4-[2-(3-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}fenil)etil] piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 50 usando el Intermedio 28 en la etapa 1 de la ruta mostrada en el Esquema 27. CLEM: pureza del 97%, m/z 569/571/573 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 7,70-7,81 (3H, m), 7,49-7,57 (2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,33-6,40 (1H, m), 6,20 (2H, s), 5,02-5,11 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 3,39 (2H, d, J = 3,0 Hz), 2,86-2,98 (1H, m), 2,67-2,81 (3H, m), 2,52-2,67 (3H, m), 2,32-2,47 (2H, m), 2,16-2,31 (1H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,43-1,68 (6H, m).
Ejemplo de Referencia 53: (2R)-4-{[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-
il)acetil]amino}piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen125
Se sintetizo (2R)-4-{[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-2-
5
10
15
20
25
30
35
carboxilato de ciclopentilo como se muestra en el Esquema 28.
imagen126
Esquema 28
Etapa 1: Acido (4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetico
A una solucion del Intermedio 1 (1,34 g, 3,8 mmol) en DME (20 ml), se anadio el Intermedio 10 (956 mg, 4,2 mmol) y Na2CO3 2 N (4,8 ml, 9,6 mmol) y la solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (270 mg, 0,4 mmol) y la reaccion se agito a 90 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con EtOAc (50 ml). El extracto acuoso se filtro y se acidifico a pH 3 usando HCl 1 N. El solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco en un horno de vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color beige (400 mg, 26 %).
CLEM: m/z 393/395 [M+H]+.
Etapa 2: (2R)-4-{[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1- il)acetil]amino}piperidin-1,2- dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvio acido (4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetico (100 mg, 0,26 mmol) en DMF (5 ml) y se anadieron EDC (59 mg, 0,31 mmol) y HoBt (41 mg, 0,31 mmol). La reaccion se agito durante 20 min, tiempo despues del cual se anadio el Intermedio 22 (95 mg, 0,31 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 72 horas a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con NaOH 2 N (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (MeOH al 5 %/EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (122 mg, 70 %).
CLEM: m/z 687/689 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-{[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
Se disolvio (2R)-4-{[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1- il)acetil]amino}piperidin-1,2- dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (122 mg, 0,18 mmol) en DCM (5 ml) y se anadio HCl 2 N en eter dietflico (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h y despues se concentro al vacfo. El residuo en bruto se repartio entre Na2CO3 sat. (20 ml) y EtOAc (20 ml). Los extractos organicos se separaron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (41 mg, 39 %).
CLEM: pureza del 98 %, m/z 587/589 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 ppm: 8,03 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,37-7,34 (2H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,21-5,15 (1H, m), 4,97 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,82 (2H, s), 4,59 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,22 (2H, a, s), 3,96-3,86 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 2,7, 11,4 Hz), 3,19-3,13 (1H, m), 2,69 (1H, td, J = 2,5, 12,4 Hz), 2,27 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,89-1,55 (10H + H2O, m), 1,30-1,14 (2H, m).
5
Ejemplo de Referenda 54: (2R)-4-{[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1- il)acetil]amino}piperidin-2-carboxilato de ferc-butilo
imagen127
10
Se sintetizo (2/R)-4-{[(4-{5-amino-6-[(2,6-dicIorobenciI)amino]pirazin-2-iI}-1H-pirazoI-1-iI)acetiI]amino}piperidin-2-
carboxilato de terc-butiIo como se muestra en eI Esquema 29.
imagen128
15
Esquema 29
Etapa 1: Acido (4-{5-amino-6-[(2,6-dicIorobenciI)amino]pirazin-2-iI}-1H-pirazoI-1-iI)acetico
A una soIucion deI Intermedio 1 (1,34 g, 3,8 mmoI) en DME (20 mI), se anadio eI Intermedio 10 (956 mg, 4,2 mmoI) 20 y Na2CO3 2 N (4,8 mI, 9,6 mmoI) y Ia soIucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de Ia mezcIa de reaccion. Se anadio dicIorobis (trifeniIfosfina)paIadio (II) (270 mg, 0,4 mmoI) y Ia reaccion se agito a 90 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h. La mezcIa de reaccion se concentro aI vacfo y eI residuo se disoIvio en agua (100 mI) y se Iavo con EtOAc (50 mI). EI extracto acuoso se fiItro y se acidifico a pH 3 usando HCI 1 N. EI soIido resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con agua y se seco en un horno de vacfo para dar eI compuesto deI tftuIo 25 en forma de un soIido de coIor beige (400 mg, 26 %).
CLEM: m/z 393/395 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
Se disolvio acido (4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetico (100 mg, 0,26 mmol) en DMF (5 ml) y se anadieron EDC (59 mg, 0,31 mmol) y HoBt (41 mg, 0,31 mmol). La reaccion se agito durante 20 min, tiempo despues del cual se anadio el Intermedio 25 (92 mg, 0,31 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 18 horas a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con NaOH 2 N (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (MeOH al 5 %/EtOAc) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (150 mg, 87 %).
CLEM: m/z 675/677 [M+H]+.
Etapa 3: (2R)-4-{[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-2-
carboxilato de ferc-butilo
Se disolvio (2R)-4-{[(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-1,2-
dicarboxilato de di-ferc-butilo (150 mg, 0,22 mmol) en dioxano (10 ml) y la reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadio HCl 4 N en dioxano (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h hasta finalizacion. La reaccion se vertio en NaOH 2 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos organicos se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo antes de purificacion por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (10 mg, 8 %).
CLEM: pureza del 96%, m/z 575/577 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8,03 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,38-7,35 (2H, m), 7,24-7,19 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,98 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,83 (2H, s), 4,55 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, s a), 3,98-3,87 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 2,5, 11,3 Hz), 3,16 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,73-2,64 (1H, m), 2,26 (1H, d, J = 12,1 Hz), 1,92-1,83 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,29-1,12 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 55: Di-formiato de (2R)-4-{[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H- pirazol-1-il)etil]amino}piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen129
Se sintetizo (2R)-4-{[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]amino}piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo como se muestra en el Esquema 30.
5
10
15
20
25
30
35
imagen130
Etapa 1. {3-[(ferc-Butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]pirazin-2-
il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo
A una solucion del Intermedio 4 (951 mg, 1,46 mmol) en DME (20 ml), se anadio el Intermedio 11 (524 mg, 2,20 mmol) y Na2CO3 2 N (1,8 ml, 3,65 mmol) y la solucion se desgasifico burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 20 min. Se anadio diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (270 mg, 0,4 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C en una atmosfera de nitrogeno durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se diluyo con EtOAc (100 ml). La reaccion se filtro a traves de Celite® y la torta de filtro se lavo con EtOAc (50 ml). El filtrado se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 10-100 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (920 mg, 93 %).
CLEM: m/z 579/581/583 [M-Boc]+.
Etapa 2. {3-[(ferc-Butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[1-(2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo
A una solucion de {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]pirazin-2- il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo (900 mg, 1,32 mmol) en DCM (14 ml) a 0 °C se anadio peryodinano de Dess- Martin (618 mg, 1,46 mmol). La mezcla de reaccion se agito con calentamiento a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 4 h. Se anadieron 0,5 equiv. mas de peryodinano de Dess-Martin (300 mg) y la reaccion se agito durante 30 min. La reaccion se diluyo con DCM (30 ml), se anadieron NaHCO3 sat. (50 ml) y una solucion saturada de tiosulfato sodico (50 ml) y se agito vigorosamente durante 1 h. El extracto acuoso se separo y se lavo con DCM (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 sat. y una solucion sat. de tiosulfato sodico (mezcla 1:1, 200 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (830 mg, 93 %). El material se llevo hacia adelante si purificacion.
CLEM: m/z 577/579 [M-Boc]+.
Etapa 3. (2R)-4-{[(4-{5-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H- pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo
Se disolvieron {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[1-(2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il]pirazin-2-
il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo (100 mg, 0,15 mmol), el Intermedio 22 (69 mg, 0,22 mmol) y acido acetico (168
5
10
15
20
25
30
35
40
pi, 0,94 mmol) en DCE (5 ml) y se agitaron a TA durante 2 h. Se anadio STAB (93 mg, 0,44 mmol) y la reaccion se agito durante 2 h mas hasta que se completo. La reaccion se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NaHCO3 sat. (20 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vacfo y se purificaron por cromatograffa en columna automatizada usando EtOAc en heptano (gradiente 0-100%) para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro (63 mg, 44%).
CLEM: m/z 973/975/977 [M+H]+.
Etapa 4. (2R)-4-{[2-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]amino}piperidin-2-
carboxilato de ciclopentilo
A una solucion de (2R)-4-{[(4-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil) amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-
diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)acetil]amino}piperidin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (63 mg, 0,065 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la reaccion se agito a TA durante 17 h. La reaccion se concentro al vacfo y el residuo resultante se purifico por HPLC preparativa para dar la sal di-formiato del compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (11,1 mg, 30 %).
Pureza de CLEM 96 %, m/z 573/575/ 577 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 8,57 (2H, a, s), 8,04 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,39-7,57 (3H, m), 7,32 (1H, s), 5,18 - 5,35 (1H, m), 4,96 (2H, s), 4,28-4,42 (2H, m), 3,77 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,21-3,30 (2H, m), 2,82-3,05 (2H, m), 2,352,46 (1H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 1,83-1,97 (2H, m), 1,74 (9H, a, s)
Ejemplo de Referencia 56: Di-formiato de (2S)-4-{[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H- pirazol-1-il)etil]amino}piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen131
Se preparo (2S)-4-{[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]amino}piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo de una manera similar al Ejemplo 55 usando el Intermedio 23 en la Etapa 3 de la ruta mostrada en el Esquema 30.
CLEM: pureza del 98%, m/z 573/575/577 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 8,19 - 8,87 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,37-7,56 (3H, m), 7,22-7,36 (1H, m), 5,17-5,33 (1H, m), 4,96 (2H, s), 4,27-4,42 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,23-3,29 (2H, m), 2,80-3,07 (2H, m), 2,33-2,52 (1 H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 1,83-2,00 (2H, m), 1,74 (9H, d, J = 3,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 57: W-[2-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]-L- leucinato de ciclopentilo
imagen132
Se preparo W-[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]-L-leucinato de ciclopentilo de
5
10
15
20
25
30
35
una manera similar al Ejemplo 55 usando la base libre del Intermedio 32 en la Etapa 3 y DCM como disolvente en la Etapa 4 de la ruta mostrada en el Esquema 30. El producto final se purifico por HPLC preparativa.
CLEM: pureza del 99%, m/z 560/562/564 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 8,06 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,40-7,52 (3H, m), 7,34 (1H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 4,95 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,01-3,19 (2H, m), 2,83-2,96 (1H, m), 1,53-1,90 (9H, m), 1,38-1,47 (2H, m), 0,89 (6H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de Referenda 58: W-[2-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1- il)etil]-L- leucinato de ferc-butilo
imagen133
Se preparo W-[2-(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-1H-pirazol-1-il)etil]-L-leucinato de ferc-butilo de una manera similar al Ejemplo 55 usando clorhidrato de ester ferc-butflico de L-leucina en la Etapa 3 y DCM como disolvente en la Etapa 4 de la ruta mostrada en el Esquema 30. El producto final se purifico por HPLC preparativa. CLEM: pureza del 95 %, m/z 548/550/552 (M+H)+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 ppm 8,06 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,40-7,52 (3H, m), 7,34 (1H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 4,95 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,01-3,19 (2H, m), 2,83-2,96 (1H, m), 1,53-1,90 (9H, m), 1,38-1,47 (2H, m), 0,89 (6H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 59: 4-[(5-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}piridin-2-il)metil]piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo
imagen134
Se agito 4-[(5-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}piridin-2- il)metil]piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo (0,078 g, 0,081 mmol) con TFA (3 ml) en diclorometano (3 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo (28 mg).
Pureza de CLEM 100 %, m/z 556/558 [M+H]+.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 9,13 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2,3, 8,1 Hz), 7,93 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37-7,34 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,4, 8,7 Hz), 5,25-5,19 (1H, m), 5,03 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,60 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,36 (2H, s), 3,77 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 3,2, 8,1 Hz), 3,13-3,06 (1H, m), 2,99-2,86 (2H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,53-2,47 (1H, m), 2,39-2,31 (1H, m), 1,89-1,54 (9H, m).
El 4-[(5-{5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}piridin-2-
il)metil]piperazin-1,2-dicarboxilato de 2-ciclopentil 1-ferc-butilo usado en el proceso anterior se preparo mediante la reaccion de {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-difluorobencil)amino]-5-(6-formilpiridin-3-il)pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ferc-butilo (100 mg, 0,15 mmol) con el Intermedio 28 (49 mg, 0,16 mmol) en DCE (5 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h. Despues, se anadio triacetoxiborohidruro sodico (63 mg, 0,30 mmol) y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio Na2CO3 acuoso saturado (20 ml) y la agitacion vigorosa continuo durante 20 min. La reaccion se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El aceite de color amarillo residual se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; EtOAc al 50 % en heptanos) para dar el producto deseado (78 mg) en forma de un aceite incoloro.
CLEM: m/z 956/958 [M+H]+.
El {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-difluorobencil)amino]-5-(6-formilpiridin-3-il)pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc- butilo usado anteriormente se preparo disolviendo {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[6- (hidroximetil)piridin-3-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-terc-butilo (100 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (5 ml) y anadiendo dioxido de manganeso (257 mg, 3 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se filtro a traves de Celite ®. El lecho de filtro se lavo con diclorometano (2 x 10 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presion reducida para dar un aceite de color naranja (100 mg) que se uso sin purificacion.
El {3-[(terc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di- ferc-butilo usando anteriormente se preparo agitando {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[6-({[ferc- butil(dimetil)silil}oxi}metil)piridin-3-il]pirazin-2-il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo (1,22 g, 1,5 mmol) con fluoruro de tetrabutilamonio (3 ml, 3 mmol, 1 N en THF) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 17 h. La reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. La espuma de color amarillo palido resultante se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; EtOAc al 80 % en heptanos) para dar el material deseado (809 mg) en forma de un aceite incoloro que solidifico para dar un solido de color blanco despues de un periodo de reposo. CLEM: m/z 676/678 [M+H]+.
El {3-[(ferc-butoxicarbonil)(2,6-diclorobencil)amino]-5-[6-({[ferc-butil(dimetil)silil}oxi}metil)piridin-3-il]pirazin-2-
il}imidodicarbonato de di-ferc-butilo usado anteriormente se preparo a partir del Intermedio 4 (1,0 g, 1,5 mmol) y 2- ({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,81 g, 2,3 mmol), que se anadieron a DME (20 ml) y 1,9 ml de Na2CO3 2 M y despues la mezcla resultante se desgasifico con N2 durante 20 min. Se anadio diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (108 mg, 0,2 mmol) a la mezcla de reaccion, que se calento a 80 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio y se diluyo con EtOAc (50 ml) y se filtro a traves de Celite®. El lecho de filtro se lavo con EtOAc (50 ml) y el filtrado combinado se lavo con salmuera (1 x 50 ml), se seco MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc al 20 % en heptano) para dar el material deseado (1,22 g).
La 2-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina usada en el proceso anterior se preparo a partir de 5-bromo-2-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil) piridina (1,8 g 6,0 mmol), bis(pinacolato}diboro (1,81 g, 7,1 mmol) y PdCh(dppf)2 (218 mg, 0,3 mmol) de una manera similar al Intermedio 8 para dar el producto deseado (1,1 g) en forma de un aceite de color verde palido. CLEM: m/z 268 [M+H]+.
La 5-bromo-2-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridina usada en el proceso anterior se preparo a partir de 5- bromo-2- hidroximetilpiridina (2,5 g, 13 mmol), que se disolvio en DMF (25 ml) y se anadieron imidazol (1,81 g, 27 mmol) y cloruro de ferc-butildimetilsililo (2,20 g, 15 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 50 min y despues se vertio en agua (50 ml). Esta se extrajo con eter dietflico (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; EtOAc al 5 % en heptanos) para dar el material deseado (3,75 g) en forma de un aceite incoloro. CLEM: m/z 302/304 [M+H]+.
Medicion de las actividades bioloaicas
Actividad de CDF1 R (FMS) cinasa
Se midio la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de CSF1 R (FMS) cinasa en un ensayo llevado a cabo por Invitrogen (Paisley, R.U.). El ensayo bioqufmico Z'-LYTE™ emplea un formato basado en fluorescencia acoplado a enzimas y esta basado en la sensibilidad diferencial de los peptidos fosforilados y no fosforilados a la escision proteolftica. El sustrato peptfdico se marca con dos fluoroforos, uno en cada extremo, que forman un par de FRET. En la reaccion primaria, la cinasa transfiere el gamma-fosfato del ATP a un solo resto de serina o treonina en un peptido de FRET sintetico. En la reaccion secundaria, la proteasa de sitio especffico reconoce y escinde a los peptidos de FRET no fosforilados. La fosforilacion de los peptidos de FRET suprime la escision por el reactivo de revelado. La escision interrumpe la FRET entre los fluoroforos donadores (es decir, cumarina) y aceptores (es decir, fluorescefna) en el peptido de FRET, mientras que cuando no estan escindidos, los peptidos de FRET fosforilados mantienen la FRET. Se usa un metodo radiometrico, que calcula la relacion (la relacion de emision) de la emision donadora a la emision aceptora despues de la excitacion del fluoroforo donador a 400 nm, para cuantificar el progreso de la reaccion.
5
10
15
20
25
30
35
La reaccion final de cinasa de 10 pi consiste en 0,12 - 12,3 ng de CSF1 R (FMS), Peptido Tyr 01 2 pM y ATP en HEPES 50mM, pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01%, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM. El ensayo se lleva a cabo a una concentracion de ATP de o proxima a la Km. Despues de la incubacion de 60 minutos de la reaccion de cinasa a temperatura ambiente, se anaden 5 pl de una dilucion 1:256 de reactivo de revelado. La placa de ensayo se incuba durante 60 minutos adicionales a temperatura ambiente y se lee en un lector de placas de fluorescencia.
Se generaron puntos de datos duplicados a partir de una dilucion en serie log 1/3 de una solucion madre de compuesto de ensayo en DMSO. Se llevan a cabo nueve etapas de dilucion para formar una concentracion maxima de 10 mM y se incluye un blanco "sin compuesto". Los datos se recogen y analizan usando el programa informatico XLfit de IDBS. Se ajusta la curva de respuesta a la dosis al modelo numero 205 (modelo de respuesta a la dosis sigmoidal). A partir de la curva generada, se determina y comunica la concentracion que proporciona una inhibicion del 50%.
Estimulacion con factor estimulante de colonias de macrofagos (MCSF) de sangre completa humana
Se extrajo sangre completa mediante puncion venosa usando vacutainers heparinizados (Becton Dickinson) y se diluyeron en un volumen igual de medio para cultivo tisular RPMI1640 (Sigma). Se emplacaron 100 pl en placas tratadas para cultivo tisular de fondo en V de 96 pocillos. 2 horas despues de la adicion del inhibidor en 100 pl de medio RPMI1640, se estimulo la sangre con MCSF (Peprotech: n.° 300-25-10uG) a una concentracion final de 50ng/ml y se incubo a 37 °C en CO2 al 5% durante 22 horas. Se midieron los niveles de MCP-1 de los sobrenadantes sin celulas mediante el revelado de un ELISA en sandwich de MCP-1/CCL2 Duoset (R&D Systems, n.° DY279). Los reactivos adicionales necesarios para el ELISA se adquirieron de Sigma, (BSA: A3059, pBs 10x: D1408, Tween20: P5927) R&D Systems, (reactivo de color: n.° DY999 y solucion de paro: n.° DY994) y Costar (placas de EIA de 96 pocillos: n.° 2592). Los ensayos se llevaron a cabo siguiendo las instrucciones del fabricante con las siguientes modificaciones: Los sobrenadantes sin celulas se diluyeron a razon de 30:70 en diluyente de reactivo antes del ensayo. Todas las incubaciones, salvo la del anticuerpo de captura, se llevaron a cabo con agitacion a 550 rpm. Se llevaron a cabo 3 lavados entre etapas y los tiempos de incubacion fueron 1,5 h de bloqueo, 2 h de incubacion de los anticuerpos de muestra/patron y deteccion, 30 min de incubacion de HRP, 20 min de revelado del color.
Se asignaron los valores de CI50 a uno de los cinco intervalos del modo siguiente:
Intervalo A: CI50 < 100 nM Intervalo B: 100nM < CI50 < 300 nM Intervalo C: 300nM < CI50 < 1000 nM Intervalo D: 1000nM < CI50 < 5000 nM Intervalo E: CI50 > 5000 nM NE = no ensayado
Ejemplo
Actividad inhibidora frente a CSF-1 Actividad inhibidora frente a MCP-1
1
A C
2
B C
3
B C
4
B NE
5
A D
6
B C
7
A B
8
A B
9
C A
10
D A
11
C A
12
E NE
13
D NE
14
B C
15
E NE
16
D NE
17
A NE
18
B B
19
A A
20
D A
21
A C
22
A C
23
C C
24
C NE
Ejemplo
Actividad inhibidora frente a CSF-1 Actividad inhibidora frente a MCP-1
25
B C
26
A C
27
B A
28
B A
29
NE D
30
B B
31
B A
32
B D
33
B D
34
A B
35
A C
36
C B
37
C A
38
E E
39
E E
40
E D
41
D NE
42
E C
43
E E
44
E E
45
D D
46
A C
47
A C
48
D C
49
D D
50
A B
51
A B
52
NE B
53 (Referenda)
B NE
54 (Referenda)
B NE
55 (Referenda)
B B
56 (Referenda)
B C
57 (Referenda)
D D
58 (Referenda)
E E
59
B NE

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un aminoacido o ester de aminoacido de formula (I) o una sal, A/-oxido, hidrato o solvato del mismo:
    imagen1
    en la que:
    el anillo A es un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    R1 y R2 representan independientemente hidrogeno, halogeno o alquilo C1-4 no sustituido; n es 1;
    X es NH;
    V es -N= y W es -C(Z)=;
    Z representa hidrogeno, fluor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido; el anillo B es un 1,4-fenileno, 1,3-fenileno o grupo piridinilo;
    [Enlazador] representa un grupo de formula -(CH2)m-X1-L1-Y1- en la que:
    - m es 0, 1, 2 o 3;
    - X1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)2-; -NR5C(=O)-, -C(=O)NR5-, - NR5C(=O)NR6-, -NR5S(=O)2- o -S(=O)2NR5- en los que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3;
    - L1 representa un radical divalente de formula -(Alq1)x-(Q)y-(Het)w-(Alq2)z- o -(Alq1)x-(Het)w-(Q)y-(Alq2)z- en la que
    - x, y, w y z son independientemente 0 o 1;
    - Q representa un arilo C6-12 divalente, heterociclilo de 5 a 12 miembros o anillo carbociclilo C3-7;
    - Het representa -O-, -S- o -NR7- en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o - C(=O)CH3;
    - Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales cicloalquilo C3-7 divalentes, o radicales alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 lineales o ramificados;
    - Y1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(=O)2-, -NR5C(=O)-, -C(=O)NR5-, - NR5C(=O)NR6-, -NR5S(=O)2- o -S(=O)2NR5-, en los que R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1.4 no sustituido o -C(=O)CH3;
    - R representa un grupo de formula (X) o (Y):
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    imagen2
    en la que:
    - R8 es un grupo -COOH o un grupo ester que es hidrolizable por una o mas enzimas de carboxilesterasa intracelular para dar un grupo -COOH;
    - R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa la cadena lateral de un aminoacido natural o:
    (i) un atomo de hidrogeno;
    (ii) un grupo alquilo Ci-a;
    (iii) R9 y R10, tornados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a a miembros;
    (iv) un grupo -L2-B1, en el que L2 representa un enlace o un grupo alquileno Ci-a y B1 representa un arilo Ca-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    o
    (v) un grupo seleccionado entre indol-3-ilmetilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, - CH2CH2CONH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 1 -benciltio-1 -metiletilo;
    - dicho grupo alquilo C1-a en (ii) esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y representan halogeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, hidroxilo, -COOR3, -COOnR3R4, -SR3 y - NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    - dicho grupo alquileno C1-a en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-2 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido; y
    - dicho arilo Ca-10 o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en (iv) esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    - R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4;
    - el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en los que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada puede ser de un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono en el anillo D;
    en la que cuando R es (X), el [Enlazador] no esta conectado a (X) mediante un atomo de O, N o S; y en el que, a menos que se indique otra cosa:
    - cualquiera de los grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo en R, R, R, R, R , R , Alq y Alq son iguales o diferentes y estan cada uno sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR3, ciano, nitro y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    - cualquiera los grupos y restos arilo, heterociclilo, cicloalquilo y carbociclilo en los anillos B, Q, D, Alq1 y Alq2 y el anillo formado por R9 y R10 son iguales o diferentes y estan cada uno sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionados entre atomos de halogeno, y ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1- 4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR3 y grupos -NR3R4, en los que cada R3 y R4 es igual o diferente y representa hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido, o de sustituyentes de formula -COOR12, -COR12, -SO2R12, -CONR12R13,
    -SO2NR12R13, -OCONR12R13, -NR12COR13, -NR12COOR13, -NR12SO2R13, -NR12SO2OR13 o -NR12CONR12R13
    12 13 12 13
    en los que R y R son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido, o R y R cuando se unen al mismo atomo de nitrogeno forman un grupo heterociclilo de 5 o a miembros no condensado.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho anillo B esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o
    3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    sustituir, alcoxi C1.4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1.4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula -(C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C- en la que
    (i) R15 es hidrogeno, fluor o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- opcionalmente sustituido o alquenil C2-3-(Z1)a-[alquil C1-3]b- en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo C1-3; y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-;
    (ii) R15 es hidrogeno o R19R20N-alquilo C1.3- opcionalmente sustituido, en el que R19 es hidrogeno o alquilo C1.3 y R20 es hidrogeno o alquilo C1-3; o R19 y R20 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 5 o 6 atomos en el anillo o un sistema de anillo heterocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo, y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o
    (iii) R15 y R16 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo carbocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 atomos en el anillo o un sistema de anillo carbocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo, y R17 es hidrogeno; o
    (iv) R15 y R16 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo heterocfclico monocfclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo se selecciona entre -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo C1-3, o un sistema de anillo heterocfclico bicfclico de 8 a 10 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo se selecciona entre -O-, -S- o -NR18- en el que R18 es hidrogeno o alquilo C1-3, y R17 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que:
    (a) R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b- en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o-NH-, y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno; o
    (b) R14 es ciclopentilo o t-butilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    (A) (i) R9 y R10 son cadenas laterales de aminoacidos naturales, (ii) uno de R9 y R10 es hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido y el otro es un grupo alquilo C1-6 no sustituido o un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi C1- 4, o (iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que estan unidos, forman un anillo espiro ciclobutilo saturado.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R representa un grupo de formula (Y1):
    imagen3
    en la que el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos dos atomos de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono de anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de nitrogeno en el anillo D; o R representa un grupo de formula (Y2):
    imagen4
    en la que el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un atomo de nitrogeno en el anillo, en el que R8 y R11 estan unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrogeno del anillo, y en el que el enlace mostrado intersecado por una lfnea ondulada es de un atomo de carbono en el anillo D, y preferiblemente el [Enlazador] representa -(CH2)m-X1-(Alq1)x-Y1, en el que m es 0, 1, 2 o 3, x es 0 o 1, Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido, y X1 e Y1 representan independientemente un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en los que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o - C(=O)CH3.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    el anillo A representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3 R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    cada uno de R1 y R2 representa hidrogeno; n es 1;
    X es NH;
    V es -N=;
    W es -C(Z)=, en el que Z representa hidrogeno, fluor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido, preferiblemente hidrogeno; y
    el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el grupo [Enlazador]-R es uno de (a) a (c):
    (a) R representa un grupo de formula (X);
    R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C-, en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b-, en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o - NH- y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno;
    R9 y R10 son cadenas laterales de aminoacidos naturales o uno de R9 y R10 es hidrogeno o alquilo C1-4 no sustituido y el otro es un grupo alquilo C1-6 no sustituido;
    R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
    [Enlazador] representa -(CH2)m-X-(Alq1)- o -(CH2V-, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3.
    (b) R representa un grupo de formula (Y1) como se ha definido en la reivindicacion 5;
    R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C-, en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b-, en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o - NH- y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno;
    R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
    el [Enlazador] es -(CH2)m-X1-(Alq1)x- o -(CH2V-, en el que v es 1 o 2, m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; y X1 es un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(=O)- o -C(=O)NR5-, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-4 y R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3, en el que cuando x es 0, Xres un enlace o C(=O).
    (c) R representa un grupo de formula (Y2) como se ha definido en la reivindicacion 5;
    R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14 en la que R14 es R15R16R17C-, en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b-, en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O-, -S- o - NH- y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno;
    R11 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-2 no sustituido;
    [Enlazador] representa -(CH2)m-X-(Alq1)x-Y’r, en el que m es 0, 1, 2 o 3; x es 0 o 1; X1 es un enlace o -C(=O); Alq1 es un grupo alquileno C1-3 no sustituido; e Y1 es un enlace o -NR7-, preferiblemente -NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(=O)CH3.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    - el anillo A representa un grupo fenilo, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido;
    - cada uno de R1 y R2 representa hidrogeno;
    - W es -C(H)=; y
    - el anillo B representa un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, estando dicho grupo de anillo B sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre atomos de halogeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrogeno o alquilo C1-2 no sustituido.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que:
    (a)
    - R representa un grupo de formula (Y1'):
    imagen5
    - R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR13 14, en la que R14 es R15R16R17C-, en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b-, en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O- , -S- o-NH-, y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno; [Enlazador] es -(CH2V y -C(=O)-, en el que v es 1 o 2;
    (b)
    - R representa un grupo de formula (Y2'):
    imagen6
    - R8 es un grupo -COOH o un grupo ester de formula - (C=O)OR14, en la que R14 es R15R16R17C-, en el que R15 es hidrogeno o alquil C1-3-(Z1)a-[alquil (C1-C3)]b-, en el que a y b son independientemente 0 o 1 y Z1 es -O- , -S- o-NH-, y R16 y R17 son independientemente hidrogeno o alquil C1-3-; o R15 y R16 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros y R17 es hidrogeno;
    - [Enlazador] es -C(=O)NR7-, -CH2NR7- o -CH2C(=O)NR7-, en el que R7 representa hidrogeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isobutilo no sustituido o -C(=O)CH3.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:
    (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo; 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo; (2S)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo; (2R)-4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2- carboxilato de ciclopentilo; (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}-2-clorobencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo;
    (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil) (etil)amino]piperidin-2- carboxilato de ciclopentilo;
    (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)(metil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo;
    (2R)-4-[(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il} bencil)(etil)amino]piperidin-2-carboxilato de terc- butilo;
    (2R)-4-[Acetil(4-{5-amino-6-[(2,6-diclorobencil) amino]pirazin-2-il}bencil)amino]piperidin-2-carboxilato de ciclopentilo;
    (2R)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2- carboxilato de ciclopentilo; 1-[(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}bencil)amino]ciclobutanocarboxilato de ciclopentilo; W-[2-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}fenil)etil]-2-metilalaninato de ciclopentilo; 4-(4-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino]pirazin-2-il}-2-etilbencil)piperazin-2- carboxilato de ciclopentilo; o (2S)-4-(3-{5-Amino-6-[(2,6-diclorobencil)amino] pirazin-2-il}bencil)piperazin-2-carboxilato de ciclopentilo.
  12. 12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 11 y uno o mas vehfculos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por CSF-1 R cinasa.
  15. 15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de 5 una enfermedad proliferativa celular, enfermedad por poliglutamina, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad
    autoinmune, diabetes, enfermedad hematologica, enfermedad inflamatoria, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis o las secuelas inflamatorias de la infeccion, preferentemente en donde el compuesto es para su uso en el tratamiento del cancer, artritis reumatoide, artritis psoriasica, diabetes de tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistemico, afecciones infecciosas acompanadas de inflamacion, psoriasis, 10 enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, esclerosis multiple, dermatitis atopica o enfermedad de injerto contra hospedador.
ES13736612.6T 2012-06-26 2013-06-26 Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa Active ES2641332T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201211310 2012-06-26
GBGB1211310.6A GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-06-26 CSF-1R kinase inhibitors
PCT/GB2013/051693 WO2014001802A1 (en) 2012-06-26 2013-06-26 2-aminopyrazine derivatives as csf-1 r kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2641332T3 true ES2641332T3 (es) 2017-11-08

Family

ID=46704225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13736612.6T Active ES2641332T3 (es) 2012-06-26 2013-06-26 Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9604940B2 (es)
EP (1) EP2864318B1 (es)
JP (1) JP6242390B2 (es)
CN (1) CN104583199B (es)
AU (1) AU2013282953B2 (es)
BR (1) BR112014032510A2 (es)
CA (1) CA2877449A1 (es)
DK (1) DK2864318T3 (es)
ES (1) ES2641332T3 (es)
GB (1) GB201211310D0 (es)
MX (1) MX356960B (es)
NO (1) NO2864318T3 (es)
NZ (1) NZ703714A (es)
RU (1) RU2642777C2 (es)
WO (1) WO2014001802A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035525T2 (en) 2012-10-17 2018-05-28 Macrophage Pharma Ltd Tert-butyl N- [2- {4- [6-amino-5- (2,4-difluoro-benzoyl) -2-oxopyridin-1 (2H) -yl] -3,5-difluoro-phenyl} ethyl] -L-alaninate or a salt, hydrate or solvate thereof
WO2018081276A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Tesaro, Inc. Compounds
US20190292246A1 (en) 2016-11-03 2019-09-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell based therapy and a microglia imhibitor
US11740231B2 (en) 2017-06-02 2023-08-29 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
JP2020522489A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
EP3676403A1 (en) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics, Inc. Gene expression and assessment of risk of developing toxicity following cell therapy
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
JP2021509897A (ja) 2018-01-03 2021-04-08 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤としての複素環式化合物及びその使用
WO2019134661A1 (zh) * 2018-01-03 2019-07-11 南京明德新药研发股份有限公司 异吲哚啉酮及其衍生物作为csf-1r抑制剂
CN110845476B (zh) * 2018-08-21 2022-11-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性csf1r抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
EP3886894B1 (en) 2018-11-30 2024-03-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy
US20220088070A1 (en) 2018-11-30 2022-03-24 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
AU2020395318A1 (en) 2019-12-06 2022-06-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods related to toxicity and response associated with cell therapy for treating B cell malignancies
WO2021225798A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Eli Lilly And Company Substituted {5-methoxy-6-[(5-methoxypyridin-2-yl)methoxy]pyridin-3-yl}methyl compounds as csf-1r inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
SI2476667T1 (sl) * 2003-02-26 2014-10-30 Sugen, Inc. Aminoheteroarilne spojine kot inhibitorji protein-kinaze
OA13151A (en) 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
PT1784396E (pt) * 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
EP1964578A3 (en) 2005-05-05 2008-11-05 Chroma Therapeutics Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
RS51483B (en) * 2006-04-14 2011-04-30 Astrazeneca Ab 4-ANILOXOQINOLINE-3-CARBOXamide KAO INHIBITOR CSF-1R Kinase
GB0608821D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd DHFR enzyme inhibitors
GB0608837D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of MAP kinase
GB0608823D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
HUE033281T2 (en) 2006-05-04 2017-11-28 Chroma Therapeutics Ltd p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2665736A1 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Chroma Therapeutics Ltd. Pteridine derivatives as polo-like kinase inhibitors useful in the treatment of cancer
GB0621203D0 (en) 2006-10-25 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd PLK inhibitors
CA2668070A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
ATE524454T1 (de) 2006-11-01 2011-09-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitoren von ikk-beta serinthreoninproteinkinase
ATE522516T1 (de) 2006-11-01 2011-09-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitoren der ikk-beta-serin-threonin- proteinkinase
WO2008058341A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
US20100267774A1 (en) 2007-11-07 2010-10-21 Chroma Therapeutics Ltd. P38 map kinase inhibitors
US8778953B2 (en) 2008-02-29 2014-07-15 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of P38 map kinase
GB0803747D0 (en) 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation
US20110039920A1 (en) 2008-04-23 2011-02-17 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of ikk-beta serine-theronine protein kinase
GB0807451D0 (en) 2008-04-24 2008-05-28 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of PLK
MX2010011643A (es) 2008-04-26 2010-11-30 Chroma Therapeutics Ltd Tiofencarboxamidas sustituidas como inhibidores de la proteina cinasa ikk-beta serina, treonina.
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
GB0907120D0 (en) 2009-04-24 2009-06-03 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of IKK-ß serine-threonine protein kinase
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
GB201021467D0 (en) 2010-12-17 2011-02-02 Chroma Therapeutics Ltd Imaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP6242390B2 (ja) 2017-12-06
US9604940B2 (en) 2017-03-28
GB201211310D0 (en) 2012-08-08
EP2864318B1 (en) 2017-08-09
RU2014153423A (ru) 2016-08-10
DK2864318T3 (en) 2017-10-16
MX356960B (es) 2018-06-21
NZ703714A (en) 2016-11-25
WO2014001802A1 (en) 2014-01-03
EP2864318A1 (en) 2015-04-29
JP2015521654A (ja) 2015-07-30
AU2013282953A1 (en) 2015-01-22
AU2013282953B2 (en) 2017-11-23
US20150368210A1 (en) 2015-12-24
BR112014032510A2 (pt) 2018-05-08
RU2642777C2 (ru) 2018-01-26
CN104583199A (zh) 2015-04-29
CN104583199B (zh) 2017-05-10
CA2877449A1 (en) 2014-01-03
NO2864318T3 (es) 2018-01-06
MX2014015669A (es) 2015-04-10
US20170157118A1 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2641332T3 (es) Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa
JP7280929B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体
US9133164B2 (en) MIF inhibitors and their uses
US10239863B2 (en) Factor XIa inhibitors
US9783511B2 (en) Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
US10093683B2 (en) Factor XIa inhibitors
US20180201609A1 (en) Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors
JP5992615B2 (ja) 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物
US20140378474A1 (en) 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
ES2574832T3 (es) Agente para el tratamiento de enfermedades oculares
KR20150135794A (ko) 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
US9493432B2 (en) Cyclopentylbenzamide derivatives and their use for the treatment of psychotic and cognitive disorders
CA3021947A1 (en) Substituted purine derivative
KR20240001709A (ko) 화합물 및 cd38 억제제로서의 용도
US9695198B2 (en) Factor IXa inhibitors
KR20240005892A (ko) Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
JPWO2015056771A1 (ja) 含硫黄二環式化合物
KR20230051500A (ko) Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체
AU2017256175A1 (en) Substituted fused Pyrimidinone compounds
CN117043144A (zh) 作为lpa受体2抑制剂的8-环-取代的喹唑啉衍生物
JP2014040374A (ja) グリシントランスポーター阻害物質