JP2015521654A - Csf−1rキナーゼ阻害剤としての2−アミノピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、C6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、又はC1−4アルキル基、C2−4アルケニル基、C1−4アルコキシ基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルキル基、C2−4ハロアルケニル基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−SR3基、シアノ基、ニトロ基、C1−4ヒドロキシアルキル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる無置換基を示し;
nは、0又は1を示し;
Xは、NH又はOを示し;
V及びWは、独立して、−N=又は−C(Z)=を示し;
Zは、同一又は異なってそれぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、無置換のC1−3フルオロアルキル又は無置換のC1−3アルキルを示し;
環Bは、C6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
[Linker]は、式−(CH2)m−X1−L1−Y1−基(式中、
mは、0、1、2又は3を示し;
X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−S(=O)2−、−NR5C(=O)−、−C(=O)NR5−、−NR5C(=O)NR6−、−NR5S(=O)2−又は−S(=O)2NR5−(式中、R5及びR6は、独立して、水素又はC1−6アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し;
L1は、式−(Alk1)x−(Q)y−(Het)w−(Alk2)z−又は式−(Alk1)x−(Het)w−(Q)y−(Alk2)z−(式中、
x、y、w及びzは、独立して0又は1を示し;
Qは、二価のC6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
Hetは、−O−、−S−又は−NR7−(式中、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し;
Alk1及びAlk2は、独立して、二価のC3−7シクロアルキル基、直鎖又は分枝鎖の、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基又はC2−6アルキニルエン基を示す。)の二価の基を示し;
Y1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−S(=O)2−、−NR5C(=O)−、−C(=O)NR5−、−NR5C(=O)NR6−、−NR5S(=O)2−又は−S(=O)2NR5−(式中、R5及びR6は、独立して、水素又はC1−6アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示す。)を示し;
Rは、式(X)又は式(Y):
R8は、−COOH基、又は1以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素により−COOH基に加水分解可能であるエステル基を示し;
R9及びR10は、同一又は異なってそれぞれ、天然型又は非天然型α−アミノ酸のα−置換基を示すか、或いはR9及びR10は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員の飽和スピロシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し;
R11は、水素原子又はC1−4アルキル基を示し;
環Dは、環中に少なくとも1個の窒素原子を有する5〜7員の飽和ヘテロシクリル基を示し、R8及びR11は、その環窒素に隣接した環炭素に結合し、波線の交差で示される結合は、環Dの窒素原子又は炭素原子からであってもよい。)
の基を示し;
Rが(X)の場合、[Linker]は、O、N又はS原子を介して(X)に結合せず;
特に明記しない限り:
R5、R6、R8、R9、R10、R11、Alk1及びAlk2における、いずれのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基及び部分も、同一又は異なってそれぞれ、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及びC1−4アルコキシ基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−SR3基、シアノ基、ニトロ基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の無置換の置換基で置換されており;
環A、環B、Q、環D、Alk1及びAlk2並びにR9及びR10により形成される環における、いずれのアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及びカルボシクリル基及び部分も、同一又は異なってそれぞれ、無置換であるか、或いはハロゲン原子及びシアノ基、ニトロ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C2−4アルケニル基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルキル基、C2−4ハロアルケニル基、C-1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なってそれぞれ、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)、並びに式−COOR12、−COR12、−SO2R12、−CONR12R13、−SO2NR12R13、−OCONR12R13、−NR12COR13、−NR12COOR13、−NR12SO2R13、−NR12SO2OR13又は−NR12CONR12R13(式中、R12及びR13は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−4アルキルを示すか、或いはR12及びR13は、同じ窒素原子に結合する場合に、非縮合の5又は6員のヘテロシクリル基を形成する。)の置換基から選ばれる1、2、3又は4個の無置換の置換基で置換されている。]
のアミノ酸又はアミノ酸エステルである化合物又はその塩、N−オキシド、水和物又は溶媒和物を提供する。ただし、当該化合物は4−(4−{6−アミノ−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルではない。本発明に関する化合物は、医薬品化学の慣例の一般的な原理に基づいて、600未満の分子量であることが好ましい。
R5、R6、R8、R9、R10、R11、Alk1及びAlk2における、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基及び部分は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及びC1−4アルコキシ基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−SR3基、シアノ基、ニトロ基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個(好ましくは1又は2個)の無置換の置換基で置換されている。より好ましい置換基は、ハロゲン、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)である。
の基である。
の基を示す。
R8が、−COOH基又は式−(C=O)OR14のエステル基(式中、R14は、R15R16R17C−(式中、
(i)R15が、水素、フッ素、置換されていてもよいC1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−又はC2−3アルケニル−(Z1)a−[C1−3アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)を示す。)であり;R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;
(ii)R15が、水素又は置換されていてもよいR19R20N−C1−3アルキル−(式中、R19が、水素又はC1−3アルキルであり、R20が、水素又はC1−3アルキルであるか;或いはR19及びR20が、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい5又は6環原子の単環式のヘテロ環又は8〜10環原子の二環式のヘテロ環系を形成する。)であり、R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;或いは
(iii)R15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜7環原子の単環式炭素環又は8〜10環原子の二環式炭素環系を形成し、R17が、水素であるか;或いは
(iv)R15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよい、3〜7環原子の単環式のヘテロ環(少なくとも1個の環原子が、−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)から選ばれる。)、又は8〜10環原子の二環式のヘテロ環系(少なくとも1個の環原子が−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)から選ばれる。)を形成し、R17が、水素である。)を示す。)である。]
の基である。
(i)水素原子であるか;
(ii)C1−6アルキル基であるか;
(iii)R9及びR10が、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員の飽和スピロシクロアルキル環を形成するか;
(iv)基−L2−B1(式中、L2は、結合又はC1−6アルキレン基を示し、B1は、C6−10アリール基又は5〜10員のヘテロアリール基を示す。)であるか;或いは
(v)インドール−3−イルメチル、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CONH2、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び1−ベンジルチオ−1−メチルエチルから選ばれる基であり;
(ii)における上記C1−6アルキル基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−2ハロアルキル、ヒドロキシル、−COOR3、−COONR3R4、−SR3及び−NR3R4(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1又は2個の置換基で置換されており;
(iv)における上記C1−6アルキレン基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及びC1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−2ハロアルキル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の無置換の置換基で置換されており;
(iv)における上記C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている。
環Aが、フェニル又は5〜6員のヘテロシクリル基であり、上記環A基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されており;
R1及びR2が、それぞれ水素であり;
nが、1であり;
Xが、NHであり;
Vが、−N=であり;
Wが、−C(Z)=(式中、Zは、水素、フルオロ、クロロ又は無置換のC1−3アルキルを示し、好ましくは水素である。)であり;
環Bが、フェニル又は5〜6員のヘテロシクリル基であり、上記環B基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩、N−オキシド、水和物又は溶媒和物を提供する。
R8が、以下に記載の通りであり;
R9及びR10が、天然型アミノ酸の側鎖であるか、R9及びR10の何れか一方が、水素又は無置換のC1−4アルキルであり、他方が、無置換のC1−6アルキル基、又はC1−4アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基であるか、或いはR9及びR10が、それらが結合する炭素と一緒になって、飽和スピロシクロブチル環を形成し;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)−又は−(CH2)v−(式中、vは、1又は2を示し、mは、0、1、2又は3を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し、X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−又は−C(=O)NR5−(式中、R5は、水素又はC1−4アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3)を示す。)である。
R8が、以下に記載の通りであり;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)x−又は−(CH2)v−(式中、vは、1又は2を示し、mは、0、1、2又は3を示し;xは、0又は1を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し;X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−又は−C(=O)NR5−(式中、R5は、水素又はC1−4アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し、xが0の場合、X1は、結合又はC(=O)である。)である。
R8が、以下に記載の通りであり;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)x−Y1(式中、mは、0、1、2又は3を示し;xは、0又は1を示し;X1は、結合又は−C(=O)を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し;Y1は、結合又は−NR7−(式中、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し、好ましくは−NR7−である。
[環Aが、フェニル基であり、上記環A基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されており;
R1及びR2が、それぞれ水素であり;
nが、1であり;
Xが、NHであり;
Vが、−N=であり;
Wが、−C(H)=であり;
環Bが、1,4−フェニレン基、1,3−フェニレン基、1,3−ピラゾリル基又はピリジニル基であり、特に、1,4−フェニレン基、1,3−フェニレン基又は1,3−ピラゾリル基であり、上記環Bは、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている。]
の化合物又はその医薬上許容される塩、N−オキシド、水和物又は溶媒和物を提供する。
R8が、以下に記載の通りであり;
R9及びR10の一方が、水素又は無置換のC1−4アルキルであり、他方が、無置換のC1−6アルキル基である;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)v−(vは1又は2である。)である。
R8が、以下に記載の通りであり;
[Linker]が、−(CH2)v−又は−C(=O)−(vは1又は2である。)である。
R8が、以下に記載の通りであり;
[Linker]は、−C(=O)NR7−、−CH2NR7−又は−CH2C(=O)NR7−(式中R7は、水素、無置換のメチル、無置換のエチル、無置換のイソブチル又は−C(=O)CH3を示す。)である。
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル 4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2S)-4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-2-クロロベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-[アセチル(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル (2R)-4-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル 1-[(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]シクロブタンカルボキシラート、
シクロペンチル N-[2-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート、
シクロペンチル (2S)-4-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート、
シクロペンチル 4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-2-エチルベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラートである。
上述のように、本発明に関する化合物は、CSF−1Rキナーゼ阻害剤であり、それにより、さまざまな疾患の治療に有用である。従って、本発明は、ヒト又は動物体の治療方法に用いるための本明細書で定義される化合物を提供する。
吸入のために、患者に適切な吸入技術を用いる、最適な粒径のエアロゾルを生み出し投与することができる多くの器具が利用できる。アダプタ(スペーサ、エキスパンダー)及びナシ型容器(例えば、Nebulator(登録商標)、Volumatic(登録商標))、並びに計量エアロゾルのための、特に、粉末吸入器の場合の吹き付け噴霧を放出する自動装置(Autohaler(登録商標))に加えて、多くの技術的な解決策が利用可能である(例、Diskhaler(登録商標)、Rotadisk(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、或いは例えば、欧州特許出願EP0505321に記載の吸入器)。
本発明に関する化合物(I)を合成するために対応な合成戦略が存在するが、全ては、有機合成化学者に知られている既知の化学に基づいている。したがって、式(I)に基づく化合物は、標準的な文献に記載された手順に従って合成することができ、当業者に周知である。典型的な文献情報源は、「Advanced organic chemistry」第4版(Wiley)、J March、「Comprehensive Organic Transformation」第2版(Wiley)、R.C. Larock、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第2版(Pergamon)、A.R. Katritzky、「Synthesis」、「Acc. Chem. Res.」、「Chem. Rev」に見られるようなレビュー論文、或いは「Chemical Abstracts」又は「Beilstein」のような標準的な文献オンライン検索により或いは二次情報源から特定される一次文献ソースである。
Boc=tert−ブトキシカルボニル
Cs2CO3=炭酸セシウム
DCE=1,2−ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc=酢酸エチル
HCl=塩酸
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
KOAc=酢酸カリウム
LCMS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MgSO4=硫酸マグネシウム
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
PdCl2(dppf)2=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
ppm=百万分率
RT=室温
STAB=トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム
TBME=tert−ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
hrs=時間
mins=分
g=グラム
mg=ミリグラム
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
mol=モル
mmol=ミリモル
sat=飽和した
アミノピラジン(11.36 g, 0.12 mol)のDCM (700 mL)溶液に、0℃で、N-ブロモスクシンイミド (44.64 g, 0.25 mol)を少しずつ加えた。反応を2時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3 (3 x 200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (20% EtOAc/ヘプタン)で精製し、黄色固体として標題化合物(15.9 g, 53%)を得た。
LCMS:m/z 252/254/256 [M+H]+.
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン (5.01 g, 19.8 mmol)のn-ブタノール(5 mL)溶液に、2,6-ジクロロベンジルアミン(10.47 g, 59.4 mmol)及びDIPEA(3.8 mL, 21.8 mmol)を加えた。反応を、マイクロウェーブを用いて150℃で4時間加熱した。反応をEtOAc(100 mL)に注ぎ、水(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタンで粉砕し、次いでDCM(40 mL)を加え、懸濁液を15分間勢いよく撹拌した。固体をろ取し、オフ白色固体として標題化合物(5.14 g, 75%)を得た。
LCMS:m/z 347/349/381 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.45-7.43 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.2, 8.9 Hz), 7.21 (1H, s), 4.81 (2H, s).
LCMS:m/z 315/317 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.49 (1H, s), 7.4-7.2 (1H, m), 7.07-6.85 (2H, m), 4.71 (2H, d, J=1.8 Hz), 4.70-4.55 (1H, m), 4.30 (2H, br, s).
LCMS:m/z 331/333 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.6-7.47 (1H, m), 7.42-7.17 (2H, m), 7.15-6.95 (1H, m), 4.78 (2H, dd, J=1.8, 0.5 Hz), 4.63-4.95 (1H, m), 4.06 (2H, br, s).
中間体1(3.76 g, 10.8 mmol)のDCE(60 mL)溶液に、60℃で、DMAP(0.13 g, 1.08 mmol)、続いて、DCE (5 mL)に溶解したジ-tert-ブチルジカーボネート(14.1 g, 65.0 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌し、反応を完結させた。反応をRTに放冷し、水(60 mL)を加えた。有機層を分離し、水層をDCM (2 x 60 mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で橙色油状物に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘプタン)で精製し、黄色固体として標題化合物(3.98 g, 57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.40 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 6.9 Hz), 5.12 (2H, s), 1.56 (18H, s), 1.47 (9H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.06 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.99 (1H, dt, J=1.5, 7.4 Hz), 7.54 (1H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (12H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.06 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 1.37 (12H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.34 (1H, s), 7.85-7.74 (3H, m), 3.09 (2H, q, J=7.5 Hz), 1.38 (12H, s), 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz).
2-(3-ブロモフェニル)-エタノール(3.0 g, 15 mmol)の無水DMSO(30 mL)溶液に、KOAc (4.39 g, 45 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.68 g, 22 mmol)及びPdCl2(dppf)2(0.61 g, 0.74 mmol)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下120℃で18時間加熱した。反応をRTに放冷し、EtOAc (60 mL)を加えた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、EtOAc(500 mL)で洗浄した。ろ液を、飽和NaHCO3(150 mL)、水 (150 mL)、食塩水(150 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をEtOAc/ヘプタン(グラジエント 0-100%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(33% EtOAc/ヘプタン)で精製し、淡黄色油状物として標題化合物(3.30 g, 89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.70 (2H, m), 7.35 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.51 (1H, s), 1.37 (12H, s).
LCMS:m/z 430.2 [2M]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.32 (1H, s), 7.85-7.75 (2H, m), 7.72 (1H, s), 2.69 (3H, s), 1.38 (12H, s).
LCMS:m/z 267 [M+H]+.
LCMS:m/z 239 [M+H]+.
LCMS:m/z 403/405 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.09-8.02 (4H, m), 7.82 (1H, s), 7.47-7.44 (2H, m), 7.36-7.29 (1H, m), 5.00 (2H, s), 3.92 (3H, s).
LCMS:m/z 389/391 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12.81 (1H, br, s), 8.07-8.04 (2H, m), 7.95-7.93 (3H, m), 7.56-7.54 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.2, 8.9 Hz), 6.44 (1H, t, J=4.1 Hz), 6.40 (2H, br s), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz).
LCMS:m/z 389/391 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.68-8.55 (1H, m), 8.12-8.05 (1H, m), 7.95-7.85 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.77-7.37 (3H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 5.04 (2H, s).
LCMS:m/z 373/375 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,) δ ppm:9.99 (1H, s), 8.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.01 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.54 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.1, 8.6 Hz), 6.49 (3H, br, s), 4.85 (2H, d, J=4.1 Hz).
LCMS:m/z 341 [M+H]+.
LCMS:m/z 357/359 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.08 (1H, s), 8.3-7.85 (5H, m), 4.95 (2H, d J=1.6 Hz), 4.90-4.7 (1H, m), 4.69-4.40 (2H, m).
LCMS:m/z 407/409 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.51 (1H, s), 8.12-7.94 (2H, m), 7.9-7.8 (1H, m), 7.48-7.0 (4H, m), 5.03 (2H, d, J=1.6 Hz).
LCMS:m/z 387/389 [M+H]+.
LCMS:m/z 401/402 [M+H]+.
LCMS:m/z 373/375 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:10.13 (1H, s), 8.6-8.5 (1H, m), 8.33-8.2 (1H, m), 8.03 (1H, m), 7.95-7.85 (1H, m), 7.7-7.58 (1H, m), 7.49-73 (3H, m), 5.15-5.0 (2H, m), 4.6-4.4 (1H, m), 4.3-4.15 (2H, m).
中間体4(175 mg, 0.27 mmol)のDME(2.6mL)溶液に、中間体8(100 mg, 0.40 mmol)及び2N Na2CO3(0.34 mL, 0.67 mmol)を加えた。反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19 mg, 0.02 mmol)を加え、反応を80℃窒素下で18時間撹拌し、反応を完結させた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをEtOAc (60 mL)で洗浄した。まとめたろ液を水(2 x 30 mL)、食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(グラジエント 0-70%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物(192 mg, 103%)を得た。
LCMS:m/z 695/697/699 [M+Na]+.
ジ-tert-ブチル{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]-5-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピラジン-2-イル}イミドジカーボネート(169 mg, 0.25 mmol)を無水DCM(4 mL)に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン(125 mg, 0.29 mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間窒素下室温で撹拌した。反応を飽和NaHCO3 (2 mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、50分間力強く撹拌した。水層を分離し、DCM(3 x 10 mL)で洗浄した。まとめた有機物を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物(174 mg,>100%)を得た。原料はさらに精製しなかった。
LCMS:m/z 709/711/713 [M+H]+.
(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸(6 g, 24.7 mmol)を、DCM (100 mL)に溶解し、0℃に冷却した。シクロペンタノール(6.7 mL, 74 mmol)、EDC (7.1 g, 37 mmol)及びDMAP(0.30 g, 2.5 mmol)を加えた。反応をRTに昇温し、18時間撹拌した。飽和Na2CO3を加え、有機層を分離した。水層をDCM(3 x 30 mL)で抽出し、まとめた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc/DCMを用いて自動カラムクロマトグラフィー(グラジエント 0-30%)で精製し、標題化合物(3.83 g, 97%)を得た。
LCMS:m/z 334 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (3.82 g, 12.3 mmol)をDCM(40 mL)に溶解し、ベンジルアミン(1.4 mL, 12.9 mmol)を加えた。反応混合物に酢酸 (0.84 mL, 14.7 mmol)及びSTAB(3.9 g, 18.4 mmol)を加え、反応を室温で1時間撹拌した。混合物をDCM(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (100 mL)を加えた。水層をDCM(2 x 50 mL)で抽出し、まとめた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、EtOAc/DCMを用いて自動カラムクロマトグラフィー(グラジエント 0-35%)で精製し、無色油状物として標題化合物(4.38 g, 84%)を得た。
LCMS:m/z 403.2 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(4.38 g, 10 mmol)をメタノール(40 mL)に溶解し、10% Pd/C触媒(1.4 g)を窒素雰囲気下で充填した。反応を水素風船下で72時間撹拌し、反応を完結させた。溶液をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を留去し、乾燥し、無色油状物(3.7 g, 100%)を得た。
LCMS:m/z 313 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.58 (2H, br, s), 5.3-5.2 (1H, m), 4.65-4.52 (1H, m), 4.0-3.6 (2H, m), 3.42-3.15 (1H, m), 2.43-1.52 (12H, m), 1.46 (9H, s).
LCMS:m/z 313 [M+H]+.
LCMS:m/z 327 [M+H]+.
(2R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸 (10 g, 41.1 mmol)を、無水トルエン (100 mL)に溶解し、窒素下で80℃に加熱した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチル アセタール (33.4 g, 164 mmol)を滴下し、反応を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をRTに放冷し、EtOAc (150 mL)及び水(150 mL)を加えた。水層をEtOAc (2 x 150 mL)で抽出し、まとめた有機層をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘプタン)で精製し、標題化合物(8.82 g, 72%)を得た。
LCMS:m/z 322 [M+Na]+.
LCMS:m/z 322 [M+Na]+.
LCMS:m/z 315 [M+H]+.
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸 (9.96 g, 27 mmol)をDCM(50 mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、シクロペンタノール(7.4 mL, 82 mmol)、EDC (7.86 g, 41 mmol)及びDMAP (0.33 g, 2.7 mmol)を加え、反応をRTに昇温し、24時間撹拌した。次いで、水(100 mL)及びDCM (50 mL)を加え、層を分離した。水層をDCM(2 x 50 mL)で再抽出し、次いで、まとめた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (40% EtOAc/ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物(10.4 g, 88%)を得た。
LCMS:m/z 455 [M+Na]+.
4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-シクロペンチル ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート(10.4 g)を、EtOAc(100 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2 g, 20% w/w)と共に大気圧で水素下18時間撹拌した。反応混合物は、次いでセライト(登録商標)でろ過し、溶媒を真空下除去し、白色固体として標題化合物(6.62 g, 92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:5.27 (1H, m), 4.50 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.50 (1H, m), 2.82-3.2 (3H, m), 2.72 (1H, m), 1.55-1.95 (8H, br m), 1.45 (9H, s).
(2S)-4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸 (0.5 g, 1.37 mmol)を、ジメチルホルムアミド(7 mL)に溶解し、0℃に冷却した。シクロペンタノール(0.25 mL, 2.74 mmol)、EDC (0.395 g, 2.06 mmol)及びDMAP (0.017 g, 0.14 mmol)を撹拌しながら撹拌した。反応を室温に昇温し、23時間撹拌した。反応を水(40 mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(3 x 20 mL)に抽出した。次いで、まとめた有機層を水(2 x 20 mL)及び食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc/ヘプタン(グラジエント0-60%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(0.345 g, 58%)を得た。
LCMS:m/z 455 [M+Na]+.
4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2S)-ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート (0.35 g)を、EtOAc(5 mL)に溶解し、10% パラジウム炭素 (0.069 g, 20% w/w)と共に大気圧で水素下16.5時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物(0.213 g, 90%)を得た。
LCMS:m/z 299 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm:5.27 (1H, br, s), 4.44-4.66 (1H, m), 3.71-3.89 (1H, m), 3.49 (1H, t, J=13.0 Hz), 2.84-3.16 (3H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 1.87 (2H, br. s), 1.58-1.78 (6H, m), 1.47 (12H, d, J=8.7 Hz).
LCMS:m/z 299 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm:5.27 (1H, br, s.), 4.41-4.67 (1H, m), 3.69-3.91 (1H, m), 3.49 (1H, t, J=12.6 Hz), 2.83-3.17 (3H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 1.58-1.78 (6H, m), 1.47 (12H, d, J=8.3 Hz).
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸 (1.0 g, 2.74 mmol)を、トルエン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で80℃に加熱した。次いで、DMFジtert-ブチルアセタール(2.6 mL, 11 mmol)を滴下し、2時間撹拌し続けた。反応混合物を放冷し、EtOAc(200 mL)と水 (200 mL)とで分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2 x 100 mL)で再抽出した。まとめた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を自動カラムクロマトグラフィー (0-100% EtOAc/ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物(1.08 g, 94%)を得た。
LCMS:m/z 443 [M+Na]+.
4-ベンジル 1,2-ジ-tert-ブチル ピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート (1.08 g)を、EtOAc (20 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素 (0.22 g, 20% w/w)と共に大気圧で水素下17時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物(0.810 g,>100%)を得た。
LCMS:m/z 287 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz; CD3OD) δ ppm:3.72-3.96 (1H, m), 3.46-3.66 (1H, m), 2.98-3.22 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=12.7, 4.4 Hz), 2.55-2.83 (3H, m), 1.40-1.55 (18H, m).
LCMS:m/z 200 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:1.01 (6H, t, J=5.8 Hz), 1.54-2.03 (11H, m), 2.39 (3H, s), 3.96 (1H, t, J=6.5 Hz), 5.26-5.36 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.36 (3H, s), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.18 (1H, t, J=5.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.90-1.80 (2H, m), 1.75-1.55 (6H, m), 1.43 (6H, s).
1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸 (2.92 g, 25.4 mmol)、NaOH (3.04 g, 76.2 mmol)、THF (100 mL)及び水 (100 mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (8.30 g, 38.1 mmol)を室温で加え、反応を24時間撹拌した。反応混合物を、2M HClを用いてpH5に酸性化し、混合物をEtOAc (2x 200 mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物(1.05 g, 19%)を得た。
LCMS:m/z 238 [M+H]+.
1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボン酸(5.2 g, 24.2 mmol)、シクロペンタノール(7.9 mL, 96.7 mmol)及びDMAP(2.95 g, 24.2 mmol)のDCM(100 mL)溶液に、EDC(5.54g, 29.0 mmol)を少しづつ加え、反応を室温で3時間撹拌した。反応をDCM(200 mL)で希釈し、混合物を0.5 M HCl(2 x 150 mL)、飽和NaHCO3 (2 x 150 mL)及び食塩水(100 mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(グラジエント 0-50%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物(4.04 g, 59%)を得た。
LCMS:m/z 589 [M+Na]+.
シクロペンチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシラート(1.03 g, 3.63 mmol)を、2N HCl/エーテル(25 mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。さらに 2N HCl/エーテル(6 mL)を加え、反応をさらに24時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物(739 mg, 92%)を得た。
LCMS:m/z 184.2 [M+H]+.
N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-O-tert-ブチル-L-セリン (37.4 g, 0.13 mol)、シクロペンタノール(45.9mL, 0.50 mol)、EDC(29.1 g, 0.15 mol)及びDMAP(370 mg, 3.0 mmol)を、DCM (370 mL)中にて室温で18時間撹拌した。さらにシクロペンタノール(23 mL, 0.25 mol)及びDMAP(1.0 g, 8.2 mmol)を加え、反応を室温で6時間撹拌し、次いで30℃で16時間撹拌した。水(500 mL)を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、乾燥フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(32.4 g, 69%)を得た。
1H NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm:7.30-7.46 (5H, m), 5.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.19-5.30 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.42 (1H, dt, J=9.0, 3.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 3.57 (1H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 1.51-1.96 (8H, m), 1.14 (9H, s).
シクロペンチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-O-tert-ブチル-L-セリナート (32.4 g, 94.4 mmol)のEtOAc(350 mL)溶液に、10%パラジウム炭素触媒(1.7 g, 5% w/w)を窒素下で加えた。反応を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、標題化合物(22.3 g,>100%)を得た。
1H NMR (300 Hz, CDCl3) δ ppm:5.15 (1H, m), 3.37-3.60 (3H, m), 1.41-1.89 (10H, m), 1.09 (9H, s).
実施例1:シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート
中間体12 (100 mg, 0.26 mmol)をDMF(5 mL)及びEDC(59 mg, 0.31 mmol)に溶解し、HOBt(42 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を20分間撹拌し、中間体22 (96 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を室温で18 時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、2N NaOH (20 mL)、水(2 x 20 mL)、食塩水 (20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をカラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、黄色固体として標題化合物(95 mg, 54%)を得た。
LCMS:m/z 683/685 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (95 mg, 0.14 mmol)をDCM (20 mL)を溶解し、2M HCl/ジエチルエーテル(2 mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で18 時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をNa2CO3(20 mL)に溶解し、生成物をEtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。まとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。それを1:4 MeCN/水(10 mL)に溶解し、凍結乾燥し、黄色固体として標題化合物(63 mg, 78%)を得た。
LCMS:純度 95%, m/z 583/585 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.35-7.29 (1H, m), 5.26-5.21 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 3.24-3.18 (1H, m), 2.76 (1H, td, J=2.5, 12.6 Hz), 2.34 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.98-1.41 (11H, m).
LCMS:純度 100 %, m/z 597/599 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.36 (2H, m), 7.25-7.19 (2H, m), 5.23 (1H, br s), 5.05 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.33 (2H, br s), 3.28 (1H, br s), 2.90 (4H, br s), 1.90-1.60 (11H, m).
LCMS:純度 100 %, m/z 569/571 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=7.4, 8.7 Hz), 5.24 (1H, br s), 5.04 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.68 (1H, br, s), 4.56 (2H, br s), 3.53-3.31 (3H, m), 3.14-3.10 (1H, m), 2.84 (1H, br s), 2.18-1.58 (10H, m).
中間体12(100 mg, 0.26 mmol)を、DMF(5 mL)及びEDC(59 mg, 0.31 mmol)に溶解し、HOBt(42 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を20分間撹拌し、中間体25 (96 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を室温で18 時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc (50 mL)で希釈し、2N NaOH(20 mL)、水(2 x 20 mL)、食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をカラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、黄色油状物として標題化合物(153 mg, 89%)を得た。
LCMS:m/z 671/673 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(153 mg, 0.23 mmol)を、ジオキサン(5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。4M HCl/ジオキサン (20 mL)を加えた。反応を0℃で2時間撹拌した。反応を2N NaOHを用いてpH12に塩基性化し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。まとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。それを分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(50 mg, 38%)を得た。
LCMS:純度 98 %, m/z 571/573 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.36-7.33 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=7.4, 8.6 Hz), 6.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.05 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.61 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.41 (2H, br s), 4.23-4.11 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 3.26-3.19 (1H, m), 2.83-2.74 (1H, m), 2.44 (1H, d, J=12.4 Hz), 2.07-2.01 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.45-1.36 (2H, m).
LCMS:純度 96 %, m/z 585/587 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.96 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.38-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=7.4, 8.7 Hz), 5.05 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.58 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.38 (2H, br s), 3.26 (2H, br s), 2.99-2.91 (4H, m), 2.19-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, under H2O peak), 1.49 (9H, s).
LCMS:純度 98%, m/z 557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36-7.34 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=7.4, 8.9 Hz), 5.03 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.61 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.43 (2H, br s), 3.44-3.37 (2H, m), 3.33-3.26 (1H, m), 3.12-3.08 (1H, m), 2.81 (1H, br s), 2.12 (2H, br s), 1.47 (9H, s).
中間体14 (150 mg, 0.40 mmol)及び中間体22 (138 mg, 0.44 mmol)を、DCE(15 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。STAB(170 mg, 0.80 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を、飽和Na2CO3(20 mL)を加えてクエンチし、20分間激しく撹拌した。水層を分離し、DCM(2 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(168 mg, 62%)を得た。
LCMS:m/z 669/671 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ] ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(168 mg, 0.25 mmol)を、DCM (20 mL)に溶解し、2M HCl/ジエチルエーテル(5 mL)を加えた。混合物を室温で18 時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をNa2CO3(20 mL)に溶解し、生成物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。まとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。それを分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(83 mg, 60%)を得た。
LCMS:純度 100%, m/z 569/571 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.72(1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 5.23-5.18 (1H, m), 5.01 (2H, s), 3.91 (2H, br s), 3.18-3.14 (1H, m), 2.81 (1H, br s), 2.67-2.59 (1H, m), 2.31 (1H, d, J=12.2 Hz), 2.00 (1H, d, J=12.8 Hz), 1.93-1.86 (2H, m), 1.85-1.60 (6H, m), 1.39-1.21 (2H, m), (1H missing. Under MeOH peak).
LCMS:純度 95%, m/z 569/571 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.41-7.33 (4H, m), 7.19 (1H, dd, J=7.3, 8.7 Hz), 5.24-5.18 (1H, m), 5.04 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.51 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.35 (2H, br s), 3.90 (2H, s), 3.29 (1H, dd, J=2.8, 11.5 Hz), 3.24-3.18 (1H, m), 2.75-2.58 (2H, m), 2.29 (1H, d, J=13.2 Hz), 2.06-1.56 (9H, m), 1.33-1.20 (4H, m).
LCMS:純度 99%, m/z 555/557 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.96-7.91 (3H, m), 7.39-7.32 (4H, m), 7.17 (1H, dd, J=7.4, 8.6 Hz), 5.21 (1H, t, J=5.8 Hz), 5.03 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.57 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.37 (2H, br s), 3.64-3.47 (3H, m), 3.11-3.05 (1H, m), 2.92-2.80 (2H, m), 2.61-2.57 (1H, m), 2.46 (1H, t, J=8.9 Hz), 2.28 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.04 (1H, br s), 1.90-1.81 (2H, m), 1.72-1.57 (6H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.87 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.79 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.37-7.44 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.32 (1H, t, J=3.8 Hz), 6.18 (2H, s), 5.07 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.82 (2H, d, J=3.8 Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 2.89-2.99 (1H, m), 2.53-2.69 (3H, m), 2.32-2.45 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.44-1.63 (6H, m).
LCMS:純度 100%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, s), 7.49-7.56 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.26 (1H, t, J=4.0 Hz), 6.08 (2H, s), 5.09 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.85 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.36-3.58 (4H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.42 (2H, dd, J=10.3, 7.1 Hz), 2.22-2.33 (1H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 1.43-1.68 (6H, m).
LCMS:純度 100%, m/z 556/558 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38-7.29 (3H, m), 5.22-5.16 (1H, m), 5.01 (2H, s), 3.81 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.68 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.28 (1H, d, J=7.4 Hz), 1.94-1.82 (2H, m), 1.79-1.64 (7H, m), 1.53-1.48 (2H, m), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz).
LCMS:純度 100%, m/z 544/546 [M+H] +.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.90 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.45-7.43 (2H, m), 7.38-7.27 (3H, m), 5.00 (2H, s), 3.80 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.20 (1H, t, J=7.3 Hz), 1.78-1.69 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.48-1.42 (2H, m), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.6 Hz).
LCMS:純度 98%, m/z 537 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.2 (2H, s), 7.9-7.75 (2H, m), 7.7 (1H, s), 7.4-7.15 (3H, m), 7.12-6.95 (2H, m), 6.65-6.5 (1H, m), 6.14 (2H, s), 5.1-5.0 (1H, m), 4.60 (2H, m), 3.7 (2H, m), 3.3-1.9 (5H, m), 1.70-1.65 (3H, m), 1.60-1.35 (6H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 524 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.84 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.47-7.32 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (2H, t, J=8.0 Hz), 6.63 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.16 (2H, s), 5.11 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.68 (2H, d, J=4.7Hz), 3.82-3.4 (2H, m), 3.2-3.05 (1H, m), 2.40-2.25 (1H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 1.77-1.50 (7H, m), 1.49-1.30 (2H, m), 0.83 (6H, d, J=2.2 Hz).
LCMS:純度 98%, m/z 512 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.4-7.3 (1H, m) , 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.2-7.0 (2H, m), 6.7-6.6 (1H, m), 6.16 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.9-3.5 (2H, m), 3.12-3.0 (1H, m), 2.3-2.1 (1H, m), 1.8-1.7 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.4-1.3 (2H, m), 0.84 (6H, d, J=2.2 Hz).
LCMS:m/z 553 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 7.46-7.2 (5H, m), 6.55-6.4 (1H, m), 6.15 (2H, s), 5.12-5.0 (1H, m), 4.8-4.65 (2H, m), 3.72 (2 H, br, s), 3.2-2.86 (2H, m), 2.6-2.3 (2H, m), 2.1-1.9 (3H, m), 1.85-1.70 (3H, m), 1.65-1.45 (6H, m), 1.15-0.91 (2H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 603/605 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.95-7.88 (1H, m), 7.87-7.79 (2H, m), 7.60- 7.48 (3H, m), 7.46-7.35 (1H, m), 6.48-6.38 (1H, s), 6.29 (2H, s), 5.13-5.0 (1H, m), 4.82 (2H, d, J=4.3 Hz), 3.81 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.65-2.4 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.79 (3H, m), 1.70-1.45 (6H, m), 1.05 (2H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 583/585 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.77 (1H, s), 7.73-7.63 (2H, m), 7.60-7.48 (2H, m), 7.45-7.2 (2H, m), 6.4-6.3 (1H, s), 6.14 (2H, s), 5.15-5.0 (1H, m), 4.82 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.70 (2H, s), 3.45-2.9 (4H, m), 2.6-2.32 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.1-2.0 (1H, m), 1.90-1.75 (3H, m), 1.74- 1.40 (5H, m,) 1.15- 0.95 (2H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 583/585 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.77 (1H, s), 7.76-7.74 (1H, m), 7.70-7.64 (1H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 7.48-7.35 (1H, m), 7.24-7.18 (1H, m), 6.40-6.30 (1H, m), 6.17 (2H, s), 5.10-5.00 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=1.4Hz), 3.50-3.40 (2H, m), 3.39-3.25 (2H, m under the water peak), 2.99-2.86 (1H, m), 2.71 (2H, q, J=2.5Hz), 2.65-2.40 (3H, m under the DMSO peak), 2.38-2.22 (2H, m), 1.90-1.68 (2H, m), 1.67-1.40 (6H, m), 1.19 (3H, t, J=2.5 Hz).
中間体14 (100 mg, 0.27 mmol)及び中間体25 (89 mg, 0.29 mmol)を、DCE (10 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。STAB (114 mg, 0.29 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を、飽和Na2CO3(20 mL)を加えてクエンチし、激しく20分間撹拌した。水層を分離し、DCM(2 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(143 mg, 81%)を得た。
LCMS:m/z 657/659 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (143 mg, 0.22 mmol)を、ジオキサン (5 mL)に溶解し、0℃に冷却し、4M HCl/ジオキサン(20 mL)を加えた。反応を0℃で2時間撹拌した。反応を、2N NaOHを用いてpH12に塩基性化し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。まとめた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。それを分取HPLCで精製し、淡黄色固体として標題化合物(37 mg, 31%)を得た。
LCMS:純度 100 %, m/z 557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.96-7.91 (3H, m), 7.41-7.33 (4H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 5.04 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.52 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.31 (2H, br s), 3.90 (2H, s), 3.25-3.17 (2H, m), 2.72-2.57 (2H, m), 2.30 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.94 (1H, d, J=11.9 Hz), 1.73 (2H, br, s), 1.47 (9H, s), 1.29-1.17 (2H, m).
LCMS:純度 96%, m/z 557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.45-7.35 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J=7.3, 8.7 Hz), 5.04 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.43 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.22 (2H, br, s), 3.91 (2H, s), 3.25-3.17 (2H, m), 2.75-2.58 (2H, m), 2.31 (1H, d, J=12.4 Hz), 1.96 (1H, d, J=12.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.35-1.21 (2H, s).
LCMS:純度 100%, m/z 543/545 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.96-7.93 (3H, m), 7.41-7.37 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J=7.3, 8.7 Hz), 5.04 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.45 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.25 (2H, br, s), 3.64 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.51-3.46 (2H, m), 3.11-3.05 (1H, m), 2.93-2.82 (2H, m), 2.61 (1H, d, J=11.3 Hz), 2.42 (1H, t, J=9.1 Hz), 2.26 (1H, t, J=8.6 Hz), 1.94 (1H, br, s), 1.46 (9H, s).
LCMS:純度 98%, m/z 525 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.9- 7.8 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.47- 7.26 (3H, m), 7.18- 7.0 (2H, m), 6.62 (1H, t, J=4.9 Hz), 6.14 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.73 (2H, s), 3.2- 2.85 (2H, m), 2.6- 2.25 (2H, m), 2.15- 2.00 (1H, m), 1.99- 1.85 (1H, m), 1.80- 1.60 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.14-0.90 (2H, m).
LCMS:純度 96%, m/z 591/593 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.98-7.88 (1H, m), 7.87- 7.75 (2H, m), 7.58- 7.48 (3H, m), 7.45- 7.35 (1H, m), 6.48- 6.4 (1H, m), 6.29 (2H, s), 4.82 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.82 (2H, s), 3.32- 3.26 (1H, m), 3.1-2.9 (2H, m), 2.5- 2.4 (2H, m), 2.15- 2.00 (1H, m), 1.99- 1.85 (2H, m), 1.80- 1.6 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.25- 0.90 (2H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 571/573 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.84-7.74 (1H, m), 7.7-7.62 (2H, m), 7.59-7.45
(2H, m), 7.44-7.25 (2H, m), 6.41-6.24 (1H, m), 6.22-6.04 (2H, m), 4.91-4.7 (2H, m), 3.79-3.63 (2H, m), 3.6-3.2 (4H, m), 3.15-2.8 (2H, m), 2.5-2.4 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.2-2.0 (1H, m), 1.95-1.60 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.15-0.9 (1H, m).
中間体14 (150 mg, 0.40 mmol)及び中間体22 (138 mg, 0.44 mmol)を、DCE(15 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。STAB(170 mg, 0.80 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を、飽和Na2CO3(20 mL)を加えてクエンチし、激しく20分間撹拌した。水層を分離し、DCM(2 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(168 mg, 62%)を得た。
LCMS:m/z 669/671 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル) アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (168 mg, 0.28 mmol)の無水MeCN (4 mL)溶液に、アセトアルデヒド(37 mg, 0.85 mmol)を加えた。反応を室温で窒素下10分間撹拌し、続いて、酢酸 (34 mg, 0.56 mmol)及びSTAB (132 mg, 0.62 mmol)を加えた。反応を1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(10 mL)を加えてクエンチした。水相をDCM(3 x 20 mL)で抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘプタン続いて70% EtOAc/ヘプタン)で得、黄色固体として標題化合物(77 mg, 39%)を得た。
LCMS:m/z 697/698/699/700/701 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (77 mg, 0.11 mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテル(5 mL)中で室温で24 時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(32 mg, 49%)を得た。
LCMS:純度 100%, m/z 597/598/599/600 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.85 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.27-6.36 (1H, m), 6.15 (2H, s), 5.06 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.82 (2H, d, J=3.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.13 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.00 (1H, d, J=12.2 Hz), 2.66 (1H, t, J=11.7 Hz), 2.34-2.47 (2H, m), 2.03 (11H, br, s), 1.16-1.41 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=6.9 Hz).
中間体14 (150 mg, 0.40 mmol)及び中間体22 (138 mg, 0.44 mmol)をDCE (15 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。STAB(170 mg, 0.80 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を、飽和Na2CO3(20 mL)を加えてクエンチし、激しく20分間撹拌した。水層を分離し、DCM(2 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物を MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(168 mg, 62%)を得た。
LCMS:m/z 669/671 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート (150 mg, 0.22 mmol)のMeCN (4 mL)溶液に、37%水性ホルムアルデヒド(16.8 μL, 0.22 mmol)を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌し、続いてSTAB(71 mg, 0.34 mmol)を加えた。反応を3時間撹拌し、続いて、さらに37%水性ホルムアルデヒド(8.4 μL, 0.11 mmol)を加えた。反応を18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(20 mL)を加えてクエンチした。水相をEtOAc (4 x 20 mL)で抽出し、まとめた有機物を MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(グラジエント0-80%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体としていくらかの不純物を含む標題化合物(125 mg, 83%)を得た。
LCMS:m/z 683/684/685 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(125 mg, 0.18 mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテル(7 mL)中室温で24 時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(13 mg, 12%)を得た。
LCMS:純度 100%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.28-6.35 (1H, m), 6.17 (2H, br, s), 5.03-5.12 (1H, m), 4.82 (2H, d, J=3.6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.90-2.07 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.46-1.71 (7H, m), 1.19-1.44 (2H, m).
中間体4 (569 mg, 0.88 mmol)のDME (5.5 mL)溶液に、中間体6 (305 mg, 1.3 mmol)及び2N Na2CO3(1.1 mL, 2.2 mmol)を加え、反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(62 mg, 0.088 mmol)を加え、反応を窒素下80℃で撹拌し、18時間反応を完結させた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをEtOAc(100 mL)で洗浄した。まとめたろ液を水(30 mL)、食塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%-30% EtOAc/ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物(0.513 g, 87%)を得た。
LCMS:m/z 695/697/699 [M+Na]+.
ジ-tert-ブチル{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]-5-(4-ホルミルフェニル)ピラジン-2-イル}イミドジカーボネート(250 mg, 0.37 mmol)及び中間体22(128 mg, 0.41 mmol)をDCE(6 mL)に溶解し、窒素下室温で1時間撹拌した。STAB(157 mg, 0.74 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3(10 mL)及びDCM (10 mL)を加えてクエンチした。水層を分離し、DCM(3 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(252 mg, 70%)を得た。
LCMS:m/z 969/970/971 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(80 mg, 0.08 mmol)、イソブチルアルデヒド(113 μL, 1.20 mmol)及び酢酸(94 μL, 1.6 mmol)を、DCE(3 mL)に溶解し、窒素下室温で1時間撹拌した。STAB (35 mg, 0.33 mmol)を加え、反応を2.5時間撹拌した。さらにイソブチルアルデヒド(75 μL, 0.8 mmol)を加え、反応を1.5時撹拌し、さらにSTAB(35 mg, 0.33 mmol)を加えた。反応を1.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3 (10 mL)及びDCM (10 mL)でクエンチした。有機層を分離し、含水相をDCM (3 x 10 mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(グラジエント 0-30%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物(70 mg, 83%)を得た。
LCMS:m/z 1025/1027/1029 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(2-メチルプロピル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(106 mg, 0.10 mmol)をジオキサン (2 mL)中で撹拌し、4M HCl/ジオキサン(3 mL)を加えた。反応を完了するまで18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を得た。それを分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(16 mg, 26%)を得た。
LCMS:純度 100%, m/z 625/627/629 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.27-6.36 (1H, m), 6.17 (2H, s), 5.06 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.82 (2H, d, J=3.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.08 (1H, d, J=9.8 Hz), 2.98 (1H, d, J=13.6 Hz), 2.54-2.64 (1H, m), 2.36 (1H, t, J=10.9 Hz), 2.20 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.05 (1H, br, s), 1.72-1.93 (3H, m), 1.48-1.71 (8H , m), 1.15-1.40 (2H, m), 0.81 (6H, d, J=6.4 Hz).
中間体14 (100 mg, 0.27 mmol)及び中間体25 (89 mg, 0.29 mmol)を、DCE (10 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。STAB(114 mg, 0.29 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3(20 mL)を加えてクエンチし、激しく20分間撹拌した。水層を分離し、DCM(2 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(143 mg, 81%)を得た。
LCMS:m/z 657/659 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(150 mg, 0.23 mmol)のMeCN (4 mL)溶液に、アセトアルデヒド(20 mg, 0.46 mmol)を加えた。反応を室温窒素下で25分間撹拌し、続いて酢酸(27 mg, 0.46 mmol)及びSTAB (106 mg, 0.50 mmol)を加えた。反応を30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3 (10 mL)を加えてクエンチした。水相をEtOAc (3 x 20 mL)で抽出し、まとめた有機物を MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をEtOAc/ヘプタン (グラジエント 0-100%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで得、黄色油状物として標題化合物(83 mg, 53%)を得た。
LCMS:m/z 685/687/689 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(47 mg, 0.069 mmol)を、DCM(0.5 mL)に溶解し、0℃に冷却し、4M HCl/ジオキサン(2.5 mL)を加えた。反応を0℃で1時間撹拌した。反応を2N NaOH (10 mL)を用いてpH14に塩基性化し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。まとめた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。それを分取HPLCで精製し、白色固体として標題化合物(6 mg, 15%)を得た。
LCMS:純度 97.5%, m/z 585/587/589 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.85 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.24 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.05 (2H, s), 4.85 (2H, d, J=4.3 Hz), 3.62 (2H, s), 2.98-3.09 (2H, m), 2.66 (1H, t, J=11.7 Hz), 2.53 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 1.93 (1H, d, J=12.1 Hz), 1.58-1.69 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.19-1.37 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.0 Hz).
中間体4 (569 mg, 0.88 mmol)のDME (5.5 mL)溶液に、中間体6 (305 mg, 1.3 mmol)及び2N Na2CO3 (1.1 mL, 2.2 mmol)を加え、反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(62 mg, 0.088 mmol)を加え、反応を80℃窒素下で18時間撹拌し、反応を完結させた。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをEtOAc (100 mL)で洗浄した。まとめたろ液を水(30 mL)、食塩水 (30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%-30% EtOAc/ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物(0.513 g, 87%)を得た。
LCMS:m/z 695/697/699 [M+Na]+.
ジ-tert-ブチル{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]-5-(4-ホルミルフェニル)ピラジン-2-イル}イミドジカーボネート(250 mg, 0.37 mmol)及び中間体22 (128 mg, 0.41 mmol)を、DCE(6 mL)に溶解し、窒素下室温で1時間撹拌した。STAB(157 mg, 0.74 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3(10 mL)及びDCM(10 mL)を加えてクエンチした。水層を分離し、DCM(3 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物を MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(252 mg, 70%)を得た。
LCMS:m/z 969/970/971 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(134 mg, 0.14 mmol)を無水DCM (2 mL)に溶解した。トリエチルアミン (21 mg, 0.21 mmol)を加え、反応を0℃に冷却した。5分後、塩化アセチル(16 mg, 0.27 mmol)を加え、反応をRTに3時間かけてゆっくり昇温した。さらなる塩化アセチル(8 mg, 0.10 mmol)を加え、反応を完了するまでさらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3(10 mL)を加え、生成物をDCM(3 x 20 mL)に抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(グラジエント 0-100%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物(107 mg, 77%)を得た。
LCMS:m/z 911/912/913/914 [M-Boc]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[アセチル(4-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(107 mg, 0.11 mmol)を、ジエチルエーテル (0.5 mL)に溶解し、2M HCl/ジエチルエーテル (10 mL)を加えた。反応を完了するまで18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を得た。それを分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(18 mg)を得た。
LCMS:純度 99%, m/z 611/613/615 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.72-7.95 (3H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.16-7.27 (2H, m), 6.25 (1H, br, s), 6.01-6.13 (2H, m), 4.99-5.06 (1H, m), 4.85 (2H, d, J=4.1 Hz), 4.56 (1.6H, s), 4.35-4.48 (1H, m), 3.91 (0.4H, br, s), 3.24-3.33 (1H, m), 2.95 (1H, br, s), 2.19 (1H, br, s), 1.99 (3H, br, s), 1.68-1.81 (3H, m), 1.33-1.66 (10H, m).
中間体13(100 mg, 0.26 mmol)をDMF(6 mL)に溶解し、中間体22 (96 mg, 0.3 mmol)を加え、続いてHOBt (41 mg, 0.3 mmol)及びEDC (56 mg, 0.3 mmol)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣(170 mg)は、精製せずにすすめた。
LCMS:m/z 683/685 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(170 mg, 0.24 mmol)をDCM(1 mL)に溶解し、2N HCl/ジエチルエーテル (1 mL)を加えた。反応を16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCで精製し、黄色固体として標題化合物(50mg)を得た。
LCMS:純度 97%, m/z 583/585 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.43-8.3 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.65-733 (4H, m), 6.46-6.35 (1H, m), 6.28 (2H, s), 5.18-5.05 (1H, m), 4.84 (2H, d, J=4.0Hz), 4.05-3.83 (1H, m), 3.5-2.4 (3H, m), 2.2-2.0 (1H, m), 1.95-1.2 (12H, m).
LCMS:純度 97%, m/z 571/573 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.35 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.60-7.34 (4H, m), 6.46-6.34 (1H, m), 6.28 (2H, s), 4.84 (2H, d, J=4.1 Hz), 4.05-3.95 (1H, m) 3.3-2.4 (3H, m), 2.1-2.0 (2H, m), 1.7-1.6 (1H, m), 1.4 (9H, s) 1.45-1.25 (2H, m).
中間体20 (78 mg, 0.2 mmol)をDCE (6 mL)に懸濁し、中間体22(97 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、STAB(85 mg, 0.4 mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、飽和NaHCO3(100 mL)を加え、DCM(3 x 30 mL)で生成物を抽出した。まとめた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。自動カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)で精製し、生成物(115 mg)を得た。わずかな不純物が含まれていたが、ステージ2に進めた。
LCMS:m/z 669/671 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-[(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(115 mg, 0.17 mmol)を、DCM(1 mL)に溶解し、2N HCl/ジエチルエーテルに加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(29 mg)を得た。
LCMS:純度 97%, m/z 569/571 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.85-7.6 (3H, m), 7.5-7.0 (5H, m), 6.32-6.23 (1H, m), 6.11 (2H, s), 5.1-4.9 (1H, m), 4.8-4.7 (2H, m), 3.7 (2H, s), 3.15-2.9 (2H, m), 2.4-2.3 (1H, m), 2.1-1.9 (3H, m), 1.85-1.65 (3H, m), 1.62-1.35 (7H, m), 1.1-0.9 (2H, m).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (2H, s), 7.90 (1H, s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.58-7.5 (2H, m), 7.48-7.2 (3H, m), 6.39-6.3 (1H, s), 6.20 (2H, s), 5.15-5.0 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.83 (2H, s), 3.5-2.8 (2H, m), 2.7-2.0 (3H, m), 1.9-1.4 (11H, m), 1.25-1.0 (2H, m)
LCMS:純度 98%, m/z 569/571 [M+H]+.
LCMS:純度 93%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.93 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.40-7.46 (2H, m), 7.27-7.39 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 5.13-5.21 (1H, m), 5.03 (2H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J=11.2, 8.0 Hz), 2.41-2.51 (1H, m), 1.71-1.90 (2H, m), 1.67 (1H, dd, J=6.8, 2.1 Hz), 1.44-1.64 (5H, m).
LCMS:純度 100%, m/z 555/557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:7.92 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 5.14 (1H, t, J=5.8 Hz), 5.02 (2H, s), 3.50-3.67 (3H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.33-2.53 (2H, m), 1.71-1.89 (2H, m), 1.47-1.70 (6H, m).
LCMS:純度 95%, m/z 556/558 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.91-7.80 (2H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 7.6-7.05 (5H, m), 5.22-5.10 (1H, m), 4.96 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.38-4.22 (1H, m), 4.09 (2H, s), 3.81 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.61 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.21 (1H, t, J=7.3 Hz), 1.9-1.3 (12H, m), 0.83 (3H, d, J=2.2 Hz), 0.78 (3H, d, J=2.2 Hz).
LCMS:純度 92%, m/z 544/546 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05-7.85 (3H,m), 7.45-7.15 (5H, m), 5.06 (2H, d, J=1.8Hz), 4.5-4.4 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=5.7 Hz), 3.72 (1H, d, J=5.7 Hz), 3.3-3.2 (1H, m), 1.9-1.8 (1H, m), 1.7-1.45 (3H, m), 1.58 (s, 9H), 0.94 (3H, d, J=2.2 Hz), 0.88 (3H, d, J=2.2 Hz).
LCMS:純度 97%, m/z 528/530 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.86 (1H, s), 7.82-7.70 (2H, m), 7.6-7.5 (2H, m), 7.46-7.25 (3H, m), 6.4-6.3 (1H, m), 6.20 (2H, s), 5.3-5.0 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.60 (2H, s), 2.39-2.15 (1H, m), 1.94-1.4 (8H, m), 1.25 (6H, s).
LCMS:純度 98%, m/z 516/518 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (1H, br s), 7.95-7.86 (1H, m), 7.85-7.6 (2H, m), 7.62-7.47 (2H, m), 7.45-7.1 (3H, m), 6.40-6.30 (1H, m), 6.3-6.2 (2H, m), 4.9-4.8 (2H, m), 3.7-3.58 (2H, m), 3.4-3.1 (1H, NH not visible under water peak), 1.42 (9H, s), 1.23 (6H, s).
LCMS:純度 98%, m/z 540/541/542 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.30 (2H, br, s), 7.88 (1H, s), 7.82-7.75 (2H, m), 7.6-7.5 (2H, m), 7.46-7.17 (3H, m), 6.42-6.3 (1H, m), 6.21 (2H, s), 5.15-5.0 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.55 (2H, s), 2.35-2.15 (2H, m), 2.1-1.4 (13H, m).
LCMS:純度 98%, m/z 586/588 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.88 (1H, s), 7.82-7.74 (2H, m), 7.6-7.5 (2H, m), 7.46-7.1 (3H, m), 6.43-6.3 (1H, m), 6.21 (2H, b, s), 5.2-5.0 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=1.3 Hz), 3.9-3.15 (5H, m), 2.45-2.25 (1H, m), 1.9-1.4 (8H, m), 1.04 (9H, s).
LCMS:純度 98%, m/z 574/576 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.89 (1H, s), 7.84-7.72 (2H, m), 7.62-7.47 (2H, m), 7.45-7.12 (3H, m), 6.42-6.3 (1H, m), 6.21 (2H, s), 4.9-4.77 (2 H, m), 3.83 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.64 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.55-3.0 (3H, m), 2.42-2.2 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.05 (9H, s)
LCMS:純度 95%, m/z 502/504 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.89-7.82 (1H, m), 7.81-7.7 (2H, m), 7.59-7.48
(2H, m), 7.46-7.1 (3H, m), 6.4-6.3 (1H, m), 6.20 (2H, br, s), 4.88-4.80 (2H, m), 3.86-3.5 (2H, m), 3.45-3.0 (1H, m), 2.45-2.2 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=2.2Hz).
中間体20 (90 mg, 0.24 mmol)をDCE (4 mL)に懸濁し、中間体25 (108 mg, 0.36 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、STAB(101 mg, 0.48 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3(120 mL)を加え、DCM (2 x 60 mL)で生成物を抽出した。まとめた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。自動カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)で精製し、生成物(130 mg, 82%)を得た。
LCMS:m/z 657/659 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-[(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(130 mg, 0.197 mmol)を、ジオキサン (3 mL)に溶解し、0℃に冷却し、4M HCl/ジオキサン(1 mL)を滴下した。0℃で6 時間経過した後、さらなる2.5 mLの4M HCl/ジオキサンを加え、反応を完結させた。反応混合物を2N NaOH (80 mL)に加え、生成物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。まとめた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCで精製し、橙色固体として標題化合物(44 mg)を得た。
LCMS:純度 97%, m/z 557/559 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.88 (1H, s), 7.85-7.8 (2H, m), 7.62-7.5 (2H, m), 7.47-7.15 (3H, m), 6.40-6.3 (1H, m), 6.18 (2H, s), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.78 (2H, s), 3.5-3.25 (2H, m), 3.11-2.88 (1H, m), 2.55-1.75 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.15-0.9 (2H, m).
LCMS:純度 96%, m/z 557/559 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.27 (2H, br, s), 7.9 (1H, s), 7.85-7.7 (2H, m), 7.7-7.47 (2H, m), 7.45-7.15 (3H, m), 6.4-6.3 (1H, m), 6.19 (2H, s), 4.88-4.75 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.75-3.2 (2H, m), 3.17-2.8 (2H, m), 2.65-2.3 (2H, m), 2.2-1.7 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.2-0.9 (2H, m).
中間体21(168 mg, 0.24 mmol)及び中間体33(遊離塩基)(125 mg, 0.73 mmol)をDCE(4 mL)に溶解し、窒素下室温で10分間撹拌した。STAB (104 mg, 0.49 mmol)を加え、反応をさらに 18時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3(15 mL)を加えてクエンチした。水層を分離し、DCM(3 x 20 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘプタン)で精製し、橙色油状物として標題化合物(64 mg, 31%)を得た。
LCMS:m/z 842/844/846 [M+H]+.
シクロペンチル N-[2-(3-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシ カルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート (64mg, 0.076 mmol)を撹拌しながら2M HCl/ジエチルエーテル(5 mL)を加えた。反応を18時間撹拌した。4M HCl/ジオキサン(2 mL)を加え、反応を30分間撹拌し、反応を完結させた。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を得た。それを分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(15 mg, 36%)を得た。
LCMS:純度 100%, m/z 542/544/546 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.69-7.82 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.35 (1H, br. s), 6.19 (2H, s), 4.98 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.83 (2H, d, J=3.8 Hz), 2.60-2.77 (4H, m), 1.91 (1H, br, s), 1.63-1.78 (2H, m), 1.36-1.61 (6H, m), 1.15 (6H, s).
LCMS:純度 100%, m/z 554/556/558 [M+H]+ .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.69-7.82 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.32-6.40 (1H, m), 6.19 (2H, s), 5.02 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 2.68-2.79 (2H, m), 2.59 (2H, br, s), 2.16-2.27 (2H, m), 2.12 (1H, br, s), 1.81-1.96 (3H, m), 1.6 -1.79 (3H, m),
1.38-1.60 (6H, m).
中間体21 (160 mg, 0.23 mmol)、中間体22 (109 mg, 0.35 mmol)及び酢酸(99μL, 1.7 mmol)を、DCE (4 mL)で溶解し、窒素下室温で40分間撹拌した。STAB (99 mg, 0.47 mmol)及び酢酸 (0.2 mL, 3.5 mmol)を加え、反応をさらに18時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3 (10 mL)及びDCM (20 mL)を加えてクエンチした。水層を分離し、DCM(3 x 10 mL)でさらに抽出し、まとめた有機物を MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン (グラジエント0-50%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(40-50% EtOAc/ヘプタン)で精製し、無色油状物として標題化合物(103 mg, 45%)を得た。
LCMS:m/z 983/985/987 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-{[2-(3-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}フェニル)エチル]アミノ}ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(100 mg, 0.10 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(3 mL)を加え、反応を室温で21時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、淡橙色油状物として標題化合物(10 mg, 17%)を得た。
LCMS:純度 95.6%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ ppm:7.70-7.81 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.36 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.18 (2H, s), 5.01-5.10 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=11.4, 2.5 Hz), 2.94 (1H, dt, J=12.6, 3.2 Hz), 2.67-2.85 (4H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 1.47-2.07 (12H, m), 0.87-1.09 (2H, m).
LCMS:純度 94%, m/z 583/585/587 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.79 (1H, s), 7.70-7.77 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.36 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.19 (2H, s), 5.05 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.82 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.14 (1H, dd, J=11.3, 2.1 Hz), 2.89-2.97 (1H, m), 2.67-2.84 (4H, m), 2.54 (1H, br, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.01 (2H, d, J=10.9 Hz), 1.68-1.85 (3H, m), 1.44-1.67 (7H, m), 0.89-1.07 (2H, m).
LCMS:純度 97%, m/z 569/571/573 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.70-7.81 (3H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 6.20 (2H, s), 5.02-5.11 (1H , m), 4.83 (2H, d, J=4.1 Hz), 3.39 (2H, d, J=3.0 Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 2.67-2.81 (3H, m), 2.52-2.67 (3H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.43-1.68 (6H, m).
中間体1 (1.34 g, 3.8 mmol)のDME (20 mL)溶液に、中間体10 (956 mg, 4.2 mmol)及び2N Na2CO3(4.8 mL, 9.6 mmol)を加え、反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(270 mg, 0.4 mmol)を加え、反応を窒素下90℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(100 mL)に溶解し、EtOAc (50 mL)で洗浄した。水相をろ過し、1N HClを用いてpH3に酸性化した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、ベージュ色固体として標題化合物(400 mg, 26%)を得た。
LCMS:m/z 393/395 [M+H] +.
(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(100 mg, 0.26 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、EDC(59 mg, 0.31 mmol)及びHOBt(41 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を20分間撹拌し、中間体22(95 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を室温で72 時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25 mL)で希釈し、2N NaOH (10 mL)、水 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/EtOAc)で精製し、黄色油状物として標題化合物(122 mg, 70%)を得た。
LCMS:m/z 687/689 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-{[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(122 mg, 0.18 mmol)をDCM(5 mL)に溶解し、2N HCl/ジエチルエーテル(20 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を飽和Na2CO3(20 mL)及びEtOAc(20 mL)で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物(41 mg, 39%)を得た。
LCMS:純度 98 %, m/z 587/589 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.03 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.37-7.34 (2H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.21-5.15 (1H, m), 4.97 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.82 (2H, s), 4.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.22 (2H, br, s), 3.96-3.86 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=2.7, 11.4 Hz), 3.19-3.13 (1H, m), 2.69 (1H, td, J=2.5, 12.4 Hz), 2.27 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.89-1.55 (10H + H2O, m), 1.30-1.14 (2H, m).
中間体1 (1.34 g, 3.8 mmol)のDME (20 mL)溶液に、中間体10 (956 mg, 4.2 mmol)及び2N Na2CO3(4.8 mL, 9.6 mmol)を加え、反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(270 mg, 0.4 mmol)を加え、反応を90℃窒素下で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(100 mL)に溶解し、EtOAc(50 mL)で洗浄した、水相をろ過し、1N HClを用いてpH3に酸性化した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、ベージュ色固体として標題化合物(400 mg, 26%)を得た。
LCMS:m/z 393/395 [M+H]+.
(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 (100 mg, 0.26 mmol)をDMF (5 mL)及びEDC (59 mg, 0.31 mmol)に溶解し、HOBt (41 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を20分間撹拌し、その後、中間体25 (92 mg, 0.31 mmol)を加えた。反応を室温で18 時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25 mL)で希釈し、2N NaOH (10 mL)、水 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗原料をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH / EtOAc)で精製し、黄色固体として標題化合物(150 mg, 87%)を得た。
LCMS:m/z 675/677 [M+H]+.
ジ-tert-ブチル (2R)-4-{[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(150 mg, 0.22 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解し、反応を0℃に冷却した。4N HCl/ジオキサン(20 mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、完了させた。反応を2N NaOH (50 mL)に注ぎ、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機物を食塩水(25 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、オフ白色固体として標題化合物 (10 mg, 8%)を得た。
LCMS:純度 96%, m/z 575/577 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.03 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.38-7.35 (2H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.98 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.83 (2H, s), 4.55 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.18 (2H, br s), 3.98-3.87 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=2.5, 11.3 Hz), 3.16 (1H, d, J=12.6 Hz), 2.73-2.64 (1H, m), 2.26 (1H, d, J=12.1 Hz), 1.92-1.83 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.29-1.12 (2H, m).
中間体4 (951 mg, 1.46 mmol)のDME(20 mL)溶液に、中間体11 (524 mg, 2.20 mmol)及び2N Na2CO3(1.8 mL, 3.65 mmol)を加え、20分間反応混合物に窒素をバブリングして溶液を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(270 mg, 0.4 mmol)を加え、反応を窒素下80℃で5時間撹拌した。反応混合物をRTに放冷し、EtOAc (100 mL)で希釈し、反応をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをEtOAc(50 mL)で洗浄し、ろ過液を食塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン (グラジエント 10-100%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、オフ白色固体として標題化合物(920 mg, 93%)を得た。
LCMS:m/z 579/581/583 [M-Boc]+.
ジ-tert-ブチル{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]-5-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピラジン-2-イル}イミドジカーボネート(900 mg, 1.32 mmol)のDCM(14 mL)溶液に、0℃でデス−マーチンペルヨージナン(618 mg, 1.46 mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で4時間 RTに昇温しながら撹拌した。さらに0.5 eqのデス−マーチンペルヨージナン(300 mg)を加え、反応を30分間撹拌した。反応をDCM(30 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (50 mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液 (50 mL)を加え、1時間激しく撹拌した。水相を分離し、DCM(100 mL)で洗浄した。まとめた有機物を飽和NaHCO3及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(1:1 混合物, 200 mL)、食塩水(200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として標題化合物(830 mg, 93%)を得た。原料を精製せずに進めた。
LCMS:m/z 577/579 [M-Boc]+.
ジ-tert-ブチル{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]-5-[1-(2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピラジン-2-イル}イミドジカーボネート(100 mg, 0.15 mmol)、中間体22(69 mg, 0.22 mmol)及び酢酸(168 μL, 0.94 mmol)をDCE(5 mL)に溶解し、室温で二時間撹拌した。STAB(93 mg, 0.44 mmol)を加え、さらに反応を2時間撹拌し、完了させた。反応をDCM (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL)で洗浄した。水層を分離し、さらにDCM (20 mL)で抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(グラジエント0-100%)を用いて自動カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物(63 mg, 44%)を得た。
LCMS:m/z 973/975/977 [M+H]+.
1-tert-ブチル 2-シクロペンチル (2R)-4-{[(4-{5-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-[(tert-ブトキシカルボニル)(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート(63 mg, 0.065 mmol)のジオキサン(2 ml)溶液に4M HCl/ジオキサン(2 mL)を加え、反応を室温で17時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、褐色固体として標題化合物の二ギ酸塩(11.1 mg, 30%)を得た。
LCMS 純度 96%, m/z 573/575/ 577 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.57 (2H, br, s), 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.39-7.57 (3H, m), 7.32 (1H, s), 5.18 -5.35 (1H, m), 4.96 (2H, s), 4.28-4.42 (2H, m), 3.77 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 2.82-3.05 (2H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.03- 2.14 (1H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 1.74 (9H, br, s)
LCMS:純度 98%, m/z 573/ 575/ 577 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.19 - 8.87 (2H, m), 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.37-7.56 (3H, m), 7.22-7.36 (1H, m), 5.17-5.33 (1H, m), 4.96 (2H, s), 4.27-4.42 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 2.80-3.07 (2H, m), 2.33-2.52 (1H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 1.74 (9H, d, J=3.8 Hz).
LCMS:純度 99%, m/z 560/562/564 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm:8.06 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.40-7.52 (3H, m), 7.34 (1H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.01-3.19 (2H, m), 2.83-2.96 (1H, m), 1.53-1.90 (9H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 0.89 (6H, d, J= 2.6 Hz).
LCMS:純度 95%, m/z 548/ 550/ 552 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:8.06 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.40-7.52 (3H, m), 7.34 (1H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.01-3.19 (2H, m), 2.83-2.96 (1H, m), 1.53-1.90 (9H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 0.89 (6H, d, J=2.8 Hz).
LCMS純度100 %, m/z 556/558 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.13 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J=2.3, 8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=7.4, 8.7 Hz), 5.25-5.19 (1H, m), 5.03 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.60 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.36 (2H, s), 3.77 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.67 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J=3.2, 8.1 Hz), 3.13-3.06 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.53-2.47 (1H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 1.89-1.54 (9H, m).
LCMS:m/z 956/958 [M+H]+.
LCMS:m/z 676/678 [M+H]+.
LCMS:m/z 268 [M+H]+.
LCMS:m/z 302/304 [M+H]+.
CSF1R (FMS)キナーゼ活性
CSF1R(FMS)キナーゼ活性を阻害する化合物の能力は、Invitrogen(ペーズリー, 英国)により実施したアッセイで測定した。Z'-LYTETM生化学アッセイは、蛍光に基づく連結酵素フォーマットでを採用し、リン酸化ペプチド及び非リン酸化ペプチドのタンパク質開裂に対する分差感度に基づく。各端部に1つに対して、FRETペアを作る2つの蛍光体でペプチド基質をラベル化する。初めの反応では、キナーゼは、ATPのγ-ホスフェートを合成FRETペプチドの一つのセリン残基又はトレオニン残基に移動させる。第二の反応では、部位特異性プロテアーゼが、非リン酸化FRET-ペプチドを認識し、切断する。FRETペプチドのリン酸化は、Development Reagentによる開裂を抑制する。開裂は、FRETペプチド上の供与体 (即ち、クマリン)フルオロフォアと受容体(即ち、フルオレセイン)フルオロフォアとの間のFRETを崩壊させ、非開裂のリン酸化FRETペプチドはFRETを維持する。400nmでの供与体フルオロフォアの励起後の受容体の発光に対する供与体の発光割合(エミッション比)を計算する放射分析法は、反応の進行を定量するために用いられる。
全血を静脈穿刺よりヘパリン化バキュテナー(Becton Dickinson)を用いて採取し、等体積のRPMI1640 組織培養培地(シグマ)で希釈した。100μlをV底96ウェル組織培養処理プレートに播種した。100μlのRPMI1640培地中の阻害剤を加えて二時間後、血液を最終濃度50ng/mlでMCSF (Peprotech:#300-25-10uG)を用いて刺激し、5% CO2下37℃で22時間インキュベートした。MCP-1レベルをMCP-1/CCL2 Duoset(R&D Systems #DY279)開発のサンドイッチELISAにより無細胞上清から測定した。ELISAのために必要な追加の試薬は、シグマ(BSA:A3059, 10x PBS:D1408, Tween20:P5927)、R&Dシステムズ(発色試薬:#DY999及び停止液:#DY994)及びコスター(96ウェルEIAプレート:#2592)から購入した。アッセイは、以下の変更を加えて製造者の指示に従って行った:アッセイの前に無細胞上清を試薬希釈液中で30:70に希釈した。捕捉抗体を除く全てのインキュベーションは、550rpmで振盪しながら行った。3回の洗浄を工程の間に実施し、インキュベーション時間は、ブロッキング1.5時間、サンプル/標準及び検出抗体インキュベーション2時間、HRPインキュベーション30分間、発色20分間とした。
範囲A:IC50<100nM
範囲B:100nM<IC50<300nM
範囲C:300nM<IC50<1000nM
範囲D:1000nM<IC50<5000nM
範囲E:IC50>5000nM
NT=検出されず
Claims (25)
- 式(I):
環Aは、C6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、又はC1−4アルキル基、C2−4アルケニル基、C1−4アルコキシ基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルキル基、C2−4ハロアルケニル基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−SR3基、シアノ基、ニトロ基、C1−4ヒドロキシアルキル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる無置換基を示し;
nは、0又は1を示し;
Xは、NH又はOを示し;
V及びWは、独立して、−N=又は−C(Z)=を示し;
Zは、同一又は異なってそれぞれ、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、無置換のC1−3フルオロアルキル又は無置換のC1−3アルキルを示し;
環Bは、C6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
[Linker]は、式−(CH2)m−X1−L1−Y1−基(式中、
mは、0、1、2又は3を示し;
X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−S(=O)2−、−NR5C(=O)−、−C(=O)NR5−、−NR5C(=O)NR6−、−NR5S(=O)2−、又は−S(=O)2NR5−(式中、R5及びR6は、独立して、水素又はC1−6アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し;
L1は、式−(Alk1)x−(Q)y−(Het)w−(Alk2)z−又は式−(Alk1)x−(Het)w−(Q)y−(Alk2)z−(式中、
x、y、w及びzは、独立して0又は1を示し;
Qは、二価のC6−12アリール環、5〜12員のヘテロシクリル環又はC3−7カルボシクリル環を示し;
Hetは、−O−、−S−又は−NR7−(式中、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し;
Alk1及びAlk2は、独立して、二価のC3−7シクロアルキル基、直鎖又は分枝鎖の、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基又はC2−6アルキニルエン基を示す。)の二価の基を示し;
Y1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−S(=O)2−、−NR5C(=O)−、−C(=O)NR5−、−NR5C(=O)NR6−、−NR5S(=O)2−又は−S(=O)2NR5−(式中、R5及びR6は、独立して、水素又はC1−6アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示す。)を示し;
Rは、式(X)又は式(Y):
R8は、−COOH基、又は1以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素により−COOH基に加水分解可能であるエステル基を示し;
R9及びR10は、同一又は異なってそれぞれ、天然型又は非天然型α−アミノ酸のα−置換基を示すか、或いはR9及びR10は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員の飽和スピロシクロアルキル環又はヘテロシクリル環を形成し;
R11は、水素原子又はC1−4アルキル基を示し;
環Dは、環中に少なくとも1個の窒素原子を有する5〜7員の飽和ヘテロシクリル基を示し、R8及びR11は、その環窒素に隣接した環炭素に結合し、波線の交差で示される結合は環Dの窒素原子又は炭素原子からであってもよい。)
の基を示し;
Rが(X)の場合、[Linker]は、O、N又はS原子を介して(X)に結合せず;
特に明記しない限り:
R5、R6、R8、R9、R10、R11、Alk1及びAlk2における、いずれのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基及び部分も、同一又は異なってそれぞれ、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及びC1−4アルコキシ基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−SR3基、シアノ基、ニトロ基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の無置換の置換基で置換されており;
環A、環B、Q、環D、Alk1及びAlk2並びにR9及びR10により形成される環における、いずれのアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基及びカルボシクリル基及び部分も、同一又は異なってそれぞれ、無置換であるか、或いはハロゲン原子及びシアノ基、ニトロ基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C2−4アルケニル基、C2−4アルケニルオキシ基、C1−4ハロアルキル基、C2−4ハロアルケニル基、C1−4ハロアルコキシ基、C2−4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ヒドロキシアルキル基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なってそれぞれ、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)、並びに式−COOR12、−COR12、−SO2R12、−CONR12R13、−SO2NR12R13、−OCONR12R13、−NR12COR13、−NR12COOR13、−NR12SO2R13、−NR12SO2OR13又は−NR12CONR12R13(式中、R12及びR13は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−4アルキルを示すか、或いはR12及びR13は、同じ窒素原子に結合する場合、非縮合の5又は6員のヘテロシクリル基を形成する。)の置換基から選ばれる1、2、3又は4個の無置換の置換基で置換されている。]
のアミノ酸又はアミノ酸エステルである化合物又はその塩、N−オキシド、水和物又は溶媒和物(ただし、当該化合物は4−(4−{6−アミノ−5−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−3−イル}−ピラゾール−1−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルではない。)。 - XがNHである請求項1に記載の化合物。
- 環A及び環Bが、独立して、フェニル又は5〜6員のヘテロシクリル基であり、上記環A又は環B基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている請求項1又は2に記載の化合物。
- 環Bが、1,4−フェニレン基、1,3−フェニレン基又はピリジニル基である請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が、独立して、水素、ハロゲン又は無置換のC1−4アルキルである請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- R8が、−COOH基又は式−(C=O)OR14のエステル基(式中、R14は、R15R16R17C−(式中、
(i)R15が、水素、フッ素、置換されていてもよい、C1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−又はC2−3アルケニル−(Z1)a−[C1−3アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)を示す。)であり;R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;
(ii)R15が、水素又は置換されていてもよいR19R20N−C1−3アルキル−(式中、R19が、水素又はC1−3アルキルであり、R20が、水素又はC1−3アルキルであるか;或いはR19及びR20が、それらが結合する窒素と共に、置換されていてもよい、5又は6環原子の単環式のヘテロ環又は8〜10環原子の二環式のヘテロ環系を形成する。)であり、R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;或いは
(iii)R15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよい、3〜7環原子の単環式炭素環又は8〜10環原子の二環式炭素環系を形成し、R17が、水素であるか;或いは
(iv)R15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよい、3〜7環原子の単環式のヘテロ環(少なくとも1個の環原子が、−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)から選ばれる。)、又は8〜10環原子の二環式のヘテロ環系(少なくとも1個の環原子が、−O−、−S−又は−NR18−(式中、R18は、水素又はC1−3アルキルを示す。)から選ばれる。)を形成し、R17が水素である。)を示す。)である請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。 - R15が、水素又はC1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して、0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NH−を示す。)の何れかであり、R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;或いはR15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、R17が水素である請求項6に記載の化合物。
- R14が、シクロペンチル又はt−ブチルの何れかである請求項6に記載の化合物。
- (i)R9及びR10が、天然型アミノ酸の側鎖であるか、(ii)R9及びR10の一方が、水素又は無置換のC1−4アルキルであり、他方が、無置換のC1−6アルキル基又はC1−4アルコキシ基で置換されたC1−6アルキル基であるか、或いは(iii)R9及びR10が、それらが結合する炭素と一緒になって、飽和スピロシクロブチル環を形成する前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- Rが、式(Y1):
の基である前記請求項の何れか1項に記載の化合物。 - Rは、式(Y2):
の基である請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物。 - [Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)x−Y1(式中、mは0、1、2又は3を示し、xは0又は1を示し、Alk1は無置換のC1−3アルキレン基を示し、X1及びY1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−又は−C(=O)NR5−(式中、R5は、水素又はC1−4アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示す。)である請求項11に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル又は5〜6員のヘテロシクリル基であり、上記環A基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されており;
R1及びR2が、それぞれ水素であり;
nが、1であり;
Xが、NHであり;
Vが、−N=であり;
Wが、−C(Z)=(式中、Zは、水素、フルオロ、クロロ又は無置換のC1−3アルキルを示し、好ましくは水素である。)であり;
環Bが、フェニル又は5〜6員のヘテロシクリル基であり、上記環B基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1−4ハロアルキル基、C1−4ハロアルコキシ基、C1−4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−SR3基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている請求項1〜3又は5〜12の何れか1項に記載の化合物。 - [Linker]−R基が、(a)〜(c)の何れかである請求項13に記載の化合物:
(a)Rが、式(X)の基であり;
R8が、−COOH基又は式−(C=O)OR14のエステル基[式中、R14は、R15R16R17C−(式中、R15が、水素又はC1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NH−を示す。)であり、R16及びR17が、独立して、水素又はC1−3アルキル−であるか;或いはR15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって3〜7員のシクロアルキル環を形成し、R17が水素である。)を示す。]であり;
R9及びR10が、天然型アミノ酸の側鎖であるか、或いはR9及びR10の何れか一方が、水素又は無置換のC1−4アルキルであり、他方が無置換のC1−6アルキル基であり;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)−又は−(CH2)v−(式中、vは、1又は2を示し、mは、0、1、2又は3を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し、X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−又は−C(=O)NR5−(式中、R5は、水素又はC1−4アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示す。)である。
(b)Rが、請求項8で定義された式(Y1)の基であり;
R8が、−COOH基又は式−(C=O)OR14のエステル基[式中、R14は、R15R16R17C−(式中、R15が、水素又はC1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NH−を示す。)であり、R16及びR17が、独立して水素又はC1−3アルキル−であるか;或いはR15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、R17が、水素である。)を示す。]であり;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)x−又は−(CH2)v−(式中、vは、1又は2を示し、mは、0、1、2又は3を示し;xは、0又は1を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し;X1は、結合、−O−、−S−、−NR7−、−C(=O)−又は−C(=O)NR5−(式中、R5は、水素又はC1−4アルキルを示し、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)であり、xが0の場合、X1は、結合又はC(=O)である。
(c)Rが、請求項9で定義された式(Y2)の基であり;
R8が、−COOH基又は式−(C=O)OR14のエステル基[式中、R14は、R15R16R17C−(式中、R15は、水素又はC1−3アルキル−(Z1)a−[(C1−C3)アルキル]b−(式中、a及びbは、独立して0又は1を示し、Z1は、−O−、−S−又は−NH−を示す。)であり、R16及びR17は、独立して水素又はC1−3アルキル−であるか;或いはR15及びR16が、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環を形成し、R17が、水素である。)を示す。]であり;
R11が、水素原子又は無置換のC1−2アルキル基であり;
[Linker]が、−(CH2)m−X1−(Alk1)x−Y1(式中、mは、0、1、2又は3を示し;xは、0又は1を示し;X1は、結合又は−C(=O)を示し;Alk1は、無置換のC1−3アルキレン基を示し;Y1は、結合又は−NR7−(式中、R7は、水素、無置換のC1−4アルキル又は−C(=O)CH3を示す。)を示し、好ましくは−NR7−である。)である。 - 環Aが、フェニル基であり、上記環A基は、無置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されており;
R1及びR2が、それぞれ水素であり;
nが、1であり;
Xが、NHであり;
Vが、−N=であり;
Wが、−C(H)=であり;
環Bが、1,4−フェニレン基、1,3−フェニレン基又は1,3−ピラゾリル基であり、上記環B基は、無置換であるか、或いは同一又は異なってハロゲン原子及び無置換の、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−NR3R4基(式中、R3及びR4は、同一又は異なって、水素又は無置換のC1−2アルキルを示す。)から選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている、請求項1〜3及び5〜14の何れか1項に記載の化合物。 - Rが、式(Y1’):
[Linker]が、−(CH2)v−及び−C(=O)−(式中、vは1又は2を示す。)である請求項15に記載の化合物。 - Rが、式(Y2’):
[Linker]が、−C(=O)NR7−、−CH2NR7−又は−CH2C(=O)NR7−(式中、R7は、水素、無置換のメチル、無置換のエチル、無置換のイソブチル又は−C(=O)CH3を示す。)である請求項15に記載の化合物。 - シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル 4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2S)-4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-2-クロロベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(メチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
tert-ブチル (2R)-4-[(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)(エチル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-[アセチル(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]ピペリジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル (2R)-4-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート;
シクロペンチル 1-[(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)アミノ]シクロブタンカルボキシラート;
シクロペンチル N-[2-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート;
シクロペンチル 4-(4-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}-2-エチルベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラート;又は
シクロペンチル (2S)-4-(3-{5-アミノ-6-[(2,6-ジクロロベンジル)アミノ]ピラジン-2-イル}ベンジル)ピペラジン-2-カルボキシラートである請求項1に記載の化合物。 - ヒト又は動物体の治療方法に用いるための前記請求項の何れか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物及び1種以上の医薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- CSF−1Rキナーゼにより媒介される疾患又は障害の治療に用いるための請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物。
- 細胞増殖性疾患、ポリグルタミン病、神経変性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、血液疾患、炎症性疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症又は感染の炎症性後遺症の治療に用いるための請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物。
- がん、関節リウマチ、乾癬性関節炎、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、炎症を伴う感染状態、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎又は移植片対宿主病の治療に用いるための請求項22に記載の化合物。
- 患者におけるCSF−1Rキナーゼにより媒介される疾患又は障害の治療又は予防方法であって、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物の有効量を上記患者に投与するすることを含む方法。
- CSF−1Rキナーゼにより媒介される疾患又は障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造のおける請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物の使用。
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