JP2015526442A - RORγT阻害剤としてのN−アルキル化インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
n=0、1、2、3または4であり;
A4は、CR4またはNであり;
A5は、CR5またはNであり
A6は、CR6またはNであり;
A7は、CR7またはNであり;
ただし、A4−A7のうち2個以下はNであってもよく;
Raは、(C1−4)アルキルであり;
R1は、
(i)(C3−12)カルボシクリル;または
(ii)4から12員ヘテロシクリル
であって、(i)および(ii)はどちらも1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよく:
R2は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1−3)アルキルC(O)O−、(C1−4)アルキルまたは(C1−4)アルコキシであり、ここで(C1−4)アルキルおよび(C1−4)アルコキシは1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立してH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)¬アルキル、((C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1−4)アルキルであり、ここで(C1−3)アルコキシ、(C1−4)¬アルキル、(C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1−4)アルキルは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1−3)アルコキシで置換されていてもよく;または式:
R8は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−5)ヘテロシクロアルキル、(C3−5)ヘテロアリールまたは(C1−3)アルコキシであり、ここで(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルおよび(C1−3)アルコキシはヒドロキシまたは、1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよく;ならびに
R9は、水素または(C1−4)アルキルである]
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−{(1Rまたは1S)−1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−{(1Sまたは1R)−1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−[1−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−{1−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(1−ベンゾチオフェン−7−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2,6−ジクロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(メトキシカルボニル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−6−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−フルオロ−4−[4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−[4−フルオロ−1−(2−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−{4−フルオロ−1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−{4−フルオロ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−ベンジル−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(3,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−シクロpropイルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−エチル6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
ナトリウム4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート;
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;および
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの1個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば1から6個の炭素原子(C1−C6アルキル)または1から3個の炭素原子(C1−C3アルキル)を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。1つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式(I)の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明は、式Iの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち式Iの化合物)またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知である;水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な状態を式Iの化合物でまたは式Iの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Iの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
一般式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の1個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の種々の同位体には、プロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Iの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および/もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりRORγTを介した転写活性に拮抗し、それ自体、RORγTの阻害が望ましい疾患および状態、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示のために、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような、「組成物」という用語は、有効成分(1つまたは複数)および担体を形成する不活性成分(1つまたは複数)(医薬的に許容される賦形剤)を含有する生成物、ならびに成分の任意の2つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の1つ以上の解離から、または成分の1つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、付加的な有効成分(1つまたは複数)および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なIL−17経路の活性に関連する疾患および状態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも1つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式(I)の化合物(1つまたは複数)およびその他の医薬活性薬剤(1つまたは複数)は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式(I)の化合物(1つまたは複数)および他の医薬活性薬剤(1つまたは複数)の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式(I)の化合物を1つ以上の他の活性薬剤、例えば:(1)TNF−α阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬およびCTLA−4−Igまたはそのミメティック;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン作動薬;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)ミメティック;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38 MAPKおよびIKK2;(15)B細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ;(16)選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト;(17)インターロイキン阻害薬、例えばIL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、およびIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために抗IL17抗体と併用して、相加的/相乗的応答を得ることもできる。
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Iの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
以下の表は、本発明の中間体の合成において用いられる化学材料および本発明の実施例の合成において使用できる化学材料についての商業的供給源および以前に開示された合成経路を列挙する。このリストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
DCM(20ml)およびDMF(5滴)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(i−1a)(1.5g、6.70mmol)および(COCl)2(1.1ml、12.8mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。MeOH(0.41ml、13.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。生じた溶液をH2O(50ml)で希釈し、水層をDCM(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物i−1bを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI)C9H6ClF3O2[M+H]+の計算値:239、実測値:239。
THF(10ml)中のメチル2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(i−1b)(1.0g、4.20mmol)およびLiBH4(0.18g、8.40mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。2M HCl(10ml)を添加して反応をクエンチングし、水層をEtOAc(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物i−1を得た。LCMS(ESI)C8H6ClF3O[M+H]+の計算値:211、実測値:211。
DCM(15ml)中の(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(i−1)(0.7g、3.33mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(2.8g、6.66mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。生じた溶液をH2O(30ml)で希釈し、水層をDCM(30ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10:1)によって精製し、表題化合物i−2bを淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)C8H4ClF3O[M+H]+の計算値:209、実測値:209。
無水THF(10ml)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(i−2b)(0.25g、1.20mmol)の混合物を氷水浴中で0℃に冷却し、CH3MgBr(エーテル中3.0M溶液、2.0ml、6.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(20ml)を添加して反応をクエンチングし、水層を酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、所望生成物i−2を淡黄色の油として得た。LCMS(ESI):C9H8ClF3O[M+H]+の計算値:225、実測値:225。
DMF(300ml)中の4−フルオロ−1H−インダゾール(i−3a)(24g、180mmol)の溶液にヨウ素(56g、216mmol)およびKOH(40g、720mmol)を0℃で添加した。生じた混合物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム(200mL)で緩やかにクエンチングし、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥して、濃縮し、残留物を再結晶化によって精製して、表題化合物(30g、収率:65%)を得た。LCMS(ESI)C7H4FIN2[M+H]+の計算値:263、実測値:263。
THF 150mL中の4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(i−3b)(10g、38.1mmol)の溶液にDHP(11.5g、122.4mmol)およびPTSA(776mg、4mmol)を添加した。反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1から5:1)によって精製し、表題化合物(7g、収率:54%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C12H12FIN2O[M+H]+の計算値:347、実測値:347。
トルエン/EtOH(30ml)の1:1混合物中の4−フルオロ−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(i−3c)(1.0g、2.89mmol)およびメチル5−フルオロ−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.3g、4.3mmol)の混合物に、N2下で飽和Na2CO3溶液2mLおよびPd(dppf)Cl2−CH2Cl2(86mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を120℃に6時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物にMeOH中4N HCl(20mL)を添加し、反応混合物を14時間加熱還流して、その後冷却し、2N NaOH溶液でpH=7に中和して、白色固体を析出させ、これをろ過によって収集して、PE(100mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物(600mg、65%)を明黄色固体として得た。LCMS(ESI)C16H12F2N2O3[M+H]+の計算値:319、実測値:319。
CCl4(20mL)中の1−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(i−4a)(2g、8.36mmol)の溶液にNBS(1.49g、8.36mmol)、過酸化ジベンゾイル(20mg、0.08mmol)を添加した。混合物を窒素下に100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(15mL)とDCM(15mL)に分配した。水層をDCM(15ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50/1)によって精製し、表題化合物(1.16g、純度80%、収率:43%)を得た。LCMS(ESI)C8H5Br2F3[M+H]+の計算値:317、実測値:317。
THF(50mL)中の1−ブロモ−3−クロロベンゼン(i−5a)(5g、26mmol)の溶液に、−70℃で添加漏斗によってLDA(1M、31.3mL、8.7mmol)を滴下した。混合物を−70℃で1時間撹拌した。THF(20mL)中のDMF(2.87mL、39.1mmol、227mmol)を、内部温度を−70℃以下に維持しながら滴下した。反応物を−70℃で1時間激しく撹拌した。−30℃に温め、反応物を1M HCl(100mL)に注ぎ入れ、水(10mL)とDCM(30mL)に分配した。水層をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.6g、収率:59%)を得た。LCMS(ESI)C7H4BrClO[M+H]+の計算値:219、実測値:219。
トルエン(200mL)およびH2O(40mL)中の2−ブロモ−6−クロロベンズアルデヒド(i−5b)(15g、68.3mol)、シクロプロピルボロン酸(11.7g、136.6mmol)、Cs2CO3(20.8g、136.6mmol)の混合物にPd(dppf)Cl2(0.75mg、0.9mmol)を添加した。混合物をN2下に100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(50mL)およびH2O(20ml)で希釈した。有機層を分離し、H2Oで洗浄して、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物(6g、収率:48%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C10H9ClO[M+H]+の計算値:181、実測値:181。
MeOH(50mL)中の2−クロロ−6−シクロプロピルベンズアルデヒド(i−5c)(6g、33.3mol)の混合物にKBH4(902mg、16.7mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(20mL)で希釈して、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EA=2/1)によって精製し、表題化合物(2g、収率:33%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C10H11ClO[M+H]+の計算値:183、実測値:183。
DCM(6mL)中の(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メタノール(i−5d)(400mg、2.2mmol)の溶液にPPh3(865mg、3.3mmol)、NBS(587mg、3.3mmol)を10℃で添加した。混合物を10℃で4時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50/1)によって精製して、表題化合物(350mg、収率:65%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C10H10BrCl[M+H]+の計算値:245、実測値:245。
無水THF 10mL中の2−クロロ−6−メチル安息香酸(i−6a)(1g、5.9mmol)の溶液にTHF中の1M BH3(17.6mL、17.6mmol)の溶液を0℃で滴下した。添加後、混合物を8時間加熱還流した。生じた混合物を0℃に冷却し、MeOH 10mLでクエンチングして、次いで1M HCl(4ml)を添加した。混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物(800mg、収率:90%)を得た。LCMS(ESI)C8H9ClO[M+H]+の計算値:157、実測値:157。
DCM(10ml)中の(2−クロロ−6−メチルフェニル)メタノール(i−6b)(800mg、6mmol)の溶液にPPh3(2.2g、8.4mmol)およびNBS(1.3g、8.4mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で8時間撹拌した。生じた混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100/1)によって精製し、表題化合物(800mg、収率:80%)を得た。LCMS(ESI)C8H8BrCl[M+H]+の計算値:219、実測値:219。
THF(20ml)中の4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(i−7a)(2g、7.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.9g、9.1mmol)およびDMAP(45mg、0.37mmol)の溶液を4時間還流し、室温に冷却して、濃縮した。粗残留物をカラム(PE/EA=10/1)によって精製し、表題化合物(2.4g、収率:89%)を得た。LCMS(ESI)C12H12FIN2O2[M+H]+の計算値:363、実測値:363。
ジオキサン(5ml)とH2O(4ml)の混合物中のtert−ブチル4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(i−7b)(400mg、1.1mmol)の溶液に(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(300mg、1.5mmol)、炭酸ナトリウム(600mg、5.5mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、次にPd(PPh3)4(70mg、0.06mmol)を一度に添加した。反応混合物を90℃で5時間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、表題化合物(150mg、収率:35%)を得た。LCMS(ESI)C15H10F2N2O2[M+H]+の計算値:289、実測値:289。
EtOH(20mL)中の2−ブロモ−6−クロロベンズアルデヒド(i−8a)(1.5g、6.8mmol)の溶液にKBH4(1.49g、3.4mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10mL)とDCM(5mL)に分配した。水層をDCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(PE/EtOAc=3/1)によって精製し、表題化合物(0.9g、収率:59.6%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C7H6BrClO[M+H]+の計算値:221、実測値:221。
THF(10mL)中の(2−ブロモ−6−クロロフェニル)メタノール(i−8b)(0.9g、4mmol)の溶液にDHP(1g、12mmol)およびTsOH(100mg、0.58mmol)を添加した。混合物を5℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物(1.09g、収率:88%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C12H14BrClO2[M+H]+の計算値:305、実測値:305。
THF(15mL)中の2−((2−ブロモ−6−クロロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(i−8c)(1.1g、3.5mmol)の溶液にn−BuLi(2.2mL、5.3mmol)を−70℃で滴下した。混合物を−70℃で30分間撹拌した。THF(5mL)中のシクロブタノン(300mg、4.3mmol)を−70℃でシリンジによって添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌した。水(10mL)を−30℃で添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物(750mg、収率:71%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C16H21ClO3[M+H]+の計算値:297、実測値:297。
MeOH(2mL)およびDCM(3mL)中の1−(3−クロロ−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)フェニル)シクロブタノール(i−8d)(350mg、1.1mmol)の溶液にTsOH(219mg、1.1mmol)を添加した。混合物を5℃で2時間撹拌した。生じた混合物をNa2CO3水溶液(飽和水溶液10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗生成物(200mg、収率:80%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C11H13ClO2[M+H]+の計算値:213、実測値:213。
DCM(10mL)中の1−(3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロブタノール(i−8e)(200mg、0.94mmol)の溶液にNBS(498mL、2.8mmol)、PPh3(756mg、2.8mmol)を添加した。混合物を5℃で2時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物(250mg、収率:96%)を無色の油として得た。LCMS(ESI)C11H12BrClO[M+H]+の計算値:275、実測値:275。
無水エタノール(300mL)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾニトリル(i−9a)(30g、138mmol)の溶液に、NH2NH2−H2O(27.6g、552mmol)を室温で撹拌しながら滴下した。反応混合物を窒素下で脱気し、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトン(180mL)で希釈して、一晩放置した。固体をろ過し、DCMで洗浄して、表題化合物(30g、収率:94%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C7H5BrFN3[M+H]+の計算値:230、実測値:230。
無水エタノール(400mL)中の6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−アミン(i−9b)(25g、108.7mmol)の懸濁液にH3PO2(74.4g、563.6mmol)を添加し、0℃に冷却した。反応混合物に亜硝酸イソアミル(15.24g、130.3mmol)を添加し、混合物を室温に温めて、2時間撹拌した。生じた褐色懸濁液にさらなる量の亜硝酸イソアミル(8g、68.3mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をブライン(500mL)でクエンチングし、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=15/1から5/1)によって精製し、表題化合物(9.7g、収率:41%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C7H4BrFN2[M+H]+の計算値:215、実測値:215。
メタノール130mL中の6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール(i−9c)(6.5g、0.03mol)の溶液にPd(dppf)Cl2(0.37g、0.005mol)およびトリエチルアミン(6.15g、0.06mol)を添加した。次に混合物を50psiのCO下に70℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗残留物を、(PE/EtOAc=5:1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物(2.8g、収率:48.3%)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI)C9H7FN2O2[M+H]+の計算値:195、実測値:195。
DMF(40ml)中のメチル4−フルオロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−9d)(2.31g、11.9mmol)およびKOH(1.33g、23.8mmol)の混合物にI2(6g、23.8mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3でクエンチングし、水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×3)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥して、濃縮し、表題化合物(3.8g、100%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C9H6FIN2O2[M+H]+の計算値:321、実測値:321。
無水DMF 20mL中のメチル4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−9e)(1.5g、4.7mmol)およびCs2CO3(3.06g、9.38mmol)の混合物に、DMF(5ml)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(1.53g、5.63mmol)の溶液を0℃で滴下した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を、固体が析出しなくなるまでH2Oで希釈した。固体をろ過によって収集し、ケークをH2O(5×)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物(2.8g、粗生成物)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C17H10ClF4IN2O2[M+H]+の計算値:513、実測値:513。
THF(30mL)およびメタノール(10mL)中のメチル1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(i−9f)(2.8g、5.47mmol)の溶液にH2O(10ml)中のNaOH(656mg、16.4mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、H2O(30mL)で希釈して、t−ブチルメチルエーテル(50mL×2)で抽出し、水層を1M HCl水溶液でpH=4に酸性化した。固体を析出させ、これをろ過によって収集して、H2O(5×)で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物(2.7g、粗生成物)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C16H8ClF4IN2O2[M+H]+の計算値:499、実測値:499。
DCM(10ml)中の(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(i−1)(0.35g、1.67mmol)、TsCl(0.64g、3.34mmol)、DMAP(0.20g、1.67mmol)およびEt3N(0.48ml、3.34mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。生じた混合物をH2O(30ml)で希釈し、DCM(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層を1M HCl溶液(10ml×2)、ブライン(20ml×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、所望生成物A−2を黄色の油として得た。LCMS(ESI)C15H12ClF3O3S[M+NH4]+の計算値:382、実測値:382。
THF(5ml)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホネート(A−2)(0.19g、0.51mmol)、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(A−3)(0.1g、0.51mmol)、t−BuOK(0.11g、1.02mmol)およびTBAI(75mg、0.20mmol)の混合物を60℃で14時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl溶液(20ml)で希釈して、酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物A−4を褐色の油として得た。LCMS(ESI)C14H8BrClF3N3[M+H]+の計算値:390、実測値:390。
1,4−ジオキサン(5ml)およびH2O(1ml)中の3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(A−4)(120mg、0.31mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(A−5)(73mg、0.37mmol)、Pd(PPh3)4(36mg、0.031mmol)およびK2CO3(128mg、0.93mmol)の混合物をマイクロ波反応器中で110℃にて2時間加熱した。生じた混合物をH2O(30ml)で希釈し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物A−6を褐色の油として得た。LCMS(ESI)C22H14ClF4N3O2[M+H]+の計算値:464、実測値:464。
THF(4ml)およびH2O(2ml)中の4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(A−6)(100mg、0.22mmol)およびLiOH(28mg、0.66mmol)の混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をH2O(30ml)で希釈し、2M HClでpH=〜3に酸性化した。水層を酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物を分取HPLC(ACN/H2O)で精製し、所望生成物1Aを白色固体として得た。LCMS(ESI)C21H12ClF4N3O2[M+H]+の計算値:450、実測値:450;1HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.63(1H,d,J=4.4Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),8.05−8.09(1H,m),7.94(1H,d,J=7.6Hz),7.79−7.87(3H,m),7.62−7.66(1H,m),7.52−7.55(1H,m),5.97(2H,s)。
3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(B−1)(197mg、1.0mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(198mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)およびK2CO3(420mg、3mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(5ml)およびH2O(1ml)中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で110℃にて2時間加熱した。生じた混合物をH2O(30ml)で希釈し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮し、表題化合物B−2を褐色の油として得た。LCMS(ESI)C14H10FN3O2[M+H]+の計算値:272.08、実測値:272。
反応バイアルにメチル3−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエート(B−2)(30mg、0.11mmol)、1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(29.4mg、0.111mmol)、炭酸セシウム(72mg、0.22mmol)およびDMF(1ml)を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。THF(0.5ml)、メタノール(0.25ml)およびLiOH(1M、0.332mmol)を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をDMSO(2ml)で希釈し、ろ過して、分取HPLC(ACN/H2O)で精製し、表題化合物を得た。LCMS(ESI)C21H12ClF4N3O2[M+H]+の計算値:444、実測値:444。
無水THF(10ml)中の(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(i−1)(210mg、1mmol)およびEt3N(3ml)の溶液にMsCl(228mg、2.0mmol)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物C−2(267mg、収率:93%)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+の計算値:288.67、実測値:288.9。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジルメタンスルホネート(C−2)(288mg、1mmol)、3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(196mg、1.0mmol)、t−BuOK(336mg、3.0mmol)、TBAI(106mg、0.4mmol)、THF(15ml)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/PE=1:4)によって精製し、表題化合物C−3(289mg、収率:74.5%)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+の計算値:389.60、実測値:389.8。
ジオキサン(15ml)およびH2O(5ml)中の3−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(C−3)(216mg、1mmol)、2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(298mg、1.5mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)、K2CO3(414mg、3.0mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ(EtOAc/PE=1:4)によって精製し、表題化合物C−4(364mg、収率:78.8%)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+の計算値:462.86、実測値:463.0。
THF(20ml)およびH2O(5ml)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(C−4)(100mg、0.21mmol)の溶液にLiOH(48mg、3.0mmol)を添加した。混合溶液を室温で16時間撹拌し、水(30ml)で希釈して、2M HCで酸性化した。混合物をEA(20ml×3)で抽出し、乾燥して、濃縮した。残留物を分取HPLC(ACN/H2O)によって精製し、表題化合物2A(79.4mg、収率:82.3%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(1H,d),8.52(1H,d),8.32(1H,t),7.91(3H,t),7.82(1H,2),7.70(2H,m),7.53(1H,m),5.81(2H,s)。
2,5−ジフルオロベンジルクロリド(Aldrich)(25.6mg、0.15mmol)を含むバイアルに炭酸セシウムの固体部分(85mg、0.262mmol)、次いでDMF(0.5mL)を添加した。これにDMF(0.5mL)中のメチル3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾエート(D−1)(28mg、0.097mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を次の段階に進めた。LCMS(ESI)C22H15F4N2O2[M+H]+の計算値:415、実測値:415。
メチル4−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエートをメタノール(D−2)(0.25mL)およびTHF(0.5mL)に溶解した後、1N水酸化リチウムの溶液(0.253mL、0.253mmol)を添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。DMSO(1.2mL)を添加して粗試料を溶解し、この物質をマストリガー分取HPLC(CH3CN/H2O)によって精製して、表題化合物15.6mg(26%)を得た。LCMS(ESI)C21H13F4N2O2[M+H]+の計算値:400、実測値:401。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.85(d,J=7.9,1H),7.77(d,J=10.3,1H),7.72(t,J=7.5,1H),7.65(d,J=8.5,1H),7.46(m,J=8.1,13.0,1H),7.27(m,J=4.5,9.2,1H),7.19(m,J=6.4,10.6,1H),7.08(m,1H),6.98(dd,J=7.8,10.8,1H),5.78(s,2H),2.47(s,1H)。
4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸(4A)の調製
DMF(10mL)中のメチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(E−1)(954mg、3mmol)の溶液に1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、3.14mmol)およびCs2CO3(1.96g、6mmol)を添加した。混合物を10℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(15mL)とDCM(15mL)に分配した。水相をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50/1)によって精製し、表題化合物(800mg、収率:48%)を得た。LCMS(ESI)C24H16BrF5N2O3[M+H]+の計算値:555、実測値:555。
DCM(2mL)中のメチル4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(E−2)(80mg、0.14mmol)の溶液にBBr3(0.14mL、1.4mmol)を−30℃で添加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(30mg、収率:39.5%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):C22H12BrF5N2O3[M+H]+の計算値:527、実測値:527;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=10.0Hz),7.44−7.56(3H,m),6.99(1H,d,J=6.0Hz),6.92(1H,dd,J=10.6,7.6Hz),5.88(2H,s),3.37(1H,s)。
DMF(2mL)中のメチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(F−1)(130mg、0.41mmol)の溶液に2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−シクロプロピルベンゼン(120mg、0.49mmol)およびCs2CO3(267mg、0.82mmol)を添加した。混合物を10℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(5mL)とDCM(5mL)に分配した。水層をDCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物(80mg、収率:41%)を得た。LCMS(ESI)C10H10BrCl[M+H]+の計算値:483、実測値:483。
THF(2mL)中の4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(F−2)(80mg、0.17mmol)の溶液にLiOH(38mg、1.6mmol)および水(1mL)を添加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製し、表題化合物(60mg、収率:77%)を得た。LCMS(ESI)C25H19ClF2N2O3[M+H]+の計算値:469、実測値:469。
DCM(2mL)中の4−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(F−3)(60mg、0.13mmol)の溶液にBBr3(0.12mL、1.2mmol)を−70℃で添加した。混合物を−70℃で2時間撹拌し、−30℃に温めて、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整した。生じた混合物を水(10mL)とDCM(10mL)に分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(10mg、収率:17.2%)を褐色固体として得た。LCMS(ESI)C25H19ClF2N2O3[M+H]+の計算値:455、実測値:455;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64(1H,d,J=9.6Hz),7.33−7.41(3H,m),7.27−7.32(1H,m),7.10(1H,d,J=7.53Hz),6.99(1H,d,J=5.52Hz),6.83−6.88(1H,m),6.05(2H,s),2.09−2.14(1H,m),0.82−0.87(2H,m),0.60−0.67(2H,m)。
DMF 5mL中の2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−メチルベンゼン(G−1)(400mg、1.5mmol)の溶液にCs2CO3(960mg、3mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次に4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(436mg、2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。生じた混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=20/1)によって精製し、表題化合物(300mg、収率:45%)を得た。LCMS(ESI)C15H11ClFIN2[M+H]+の計算値:400、実測値:400。
THF/H2O(4/1)10mL中の1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール(G−2)(300mg、0.75mmol)の溶液にメチル5−フルオロ−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(310mg、1mmol)、炭酸ナトリウム(530mg、5mmol)を添加した。混合物をN2で脱気し、Pd(PPh3)4(100mg、0.1mmol)を一度に添加した。この添加後、混合物をN2下で3時間還流撹拌した。生じた混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1)によって精製して、表題化合物(80mg、収率:23%)を得た。LCMS(ESI)C24H19ClF2N2O3[M+H]+の計算値:457、実測値:457。
無水DCM 5mL中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(G−3)(80mg、0.02mmol)の溶液にBBr3(150mg、0.6mmol)を−30℃で滴下し、次に混合物を室温で18時間撹拌した。生じた混合物をMeOH(10mL)でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(25mg、33%)を得た。LCMS(ESI)C25H19ClF2N2O3[M+H]+の計算値:429、実測値:429;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64(1H,d,J=10.04Hz),7.37−7.47(2H,m),7.34(1H,d,J=7.53Hz),7.20−7.30(2H,m,),7.09(1H,d,J=5.52Hz,),6.88(1H,dd,J=10.29,7.28Hz),5.84(2H,s,),2.43(3H,s)。
DMF(2mL)中のメチル3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンゾエート(H−1)(30mg、0.1mmol)および1−(2−(ブロモメチル)−3−クロロフェニル)シクロブタノール(33mg、0.12mmol)の溶液にCs2CO3(65mg、0.2mmol)を添加した。混合物を5℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製して、表題化合物(15mg、収率:30%)を褐色固体として得た。LCMS(ESI)C26H21ClF2N2O3[M+H]+の計算値:483、実測値:483。
MeOH(2mL)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロベンゾエート(H−2)(15mg、0.03mmol)の溶液に、水(0.5mL)中のNaOH(24mg、0.6mmol)の溶液を5℃で添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製して、表題化合物(2mg、収率:13.6%)を褐色固体として得た。LCMS(ESI)C25H19ClF2N2O3[M+H]+の計算値:469、実測値:469;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,d,J=10.5Hz),7.63(1H,t,J=7.3Hz),7.56−7.34(5H,m),6.90(1H,dd,J=7.8,10.8Hz),5.90(2H,s),3.37(1H,br s),2.87−2.77(2H,m),2.48−2.37(2H,m),2.22−2.12(1H,m),1.80−1.69(1H,m)。
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸(8A)および5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸(8B)の調製
1,4−ジオキサン(3mL)およびH2O(0.5mL)中のメチル4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(I−1)(100mg、0.18mmol)の溶液にMeB(OH)2(41mg、0.9mmol)、K3PO4(153mg、0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製して、メチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(I−2)(40mg、収率:45%)およびメチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(I−3)(10mg、収率:12%)を白色固体として得た。
DCM(2mL)中のメチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(I−2)(40mg、0.08mmol)の溶液にBBr3(0.12mL、1.2mmol)を−30℃で添加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(7mg、収率:18.9%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C23H15F5N2O3[M+H]+の計算値:463、実測値:463;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=8.0Hz),7.45−7.52(2H,m),7.36−7.41(1H,m),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,d,J=5.6Hz),6.85−6.90(1H,m),5.79(2H,s),2.2(3H,s)。MS(ESI)m/z:463(M+H+)。
1,4−ジオキサン(3mL)およびH2O(0.5mL)中のメチル4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(J−1)(100mg、0.18mmol)の溶液にビニルボロン酸(41mg、0.9mmol)、K3PO4(153mg、0.72mmol)およびPd(dppf)Cl2(5mg、触媒)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製して、表題化合物(40mg、収率:44%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C26H19F5N2O3[M+H]+の計算値:503、実測値:503。
EtOAc(3mL)中のメチル5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)−6−ビニルベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート(J−2)(40mg、0.08mmol)の溶液にPd/C(100mg、湿重量)を添加した。混合物を減圧下で脱気し、H2バルーンでパージした。混合物を10℃で3時間撹拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC(PE/EtOAc=5/1)によって精製して、表題化合物(30mg、収率:75%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C26H21F5N2O3[M+H]+の計算値:505、実測値:505。
DCM(2mL)中のメチル4−(1−(2−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(J−3)(30mg、0.06mmol)の溶液にBBr3(0.12mL、1.2mmol)を−30℃で添加した。混合物を10℃で16時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(5mg、収率:17.8%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)C24H17F5N2O3[M+H]+の計算値:477、実測値:477;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(2H,d,J=7.6Hz),7.54−7.62(2H,m),7.39(1H,br s),7.30(1H,d,J=8.53Hz),6.89(2H,d,J=15.6Hz),5.79−5.86(2H,m),2.68(2H,s),0.90−0.97(3H,m)。
ナトリウム4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート(10A)の調製
DMF(10mL)中の1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸(K−1)(500mg、1mmol)、HATU(456mg、1.2mmol)および3−メトキシアゼチジンヒドロクロリド(246mg、2mmol)の混合物にDIEA(387mg、3mmol)を添加した。混合物を40℃で3時間撹拌し、次にH2O(50mL)に注ぎ入れた。沈殿した固体をろ過によって収集し、水(20mL×5)で洗浄して、減圧下で乾燥し、さらに精製することなく表題化合物(543mg、95.4%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C20H15ClF4IN3O2[M+H]+の計算値:568、実測値:568。
THF(12mL)およびH2O(3mL)中の(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン(K−2)(540mg、0.952mmol)、Pd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)、Na2CO3(254mg、2.4mmol)およびメチル5−フルオロ−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(443mg、1.43mmol)の混合物をN2下に70℃で16時間撹拌した。生じた混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL×2)およびブライン(80mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1/1)によって精製し、表題化合物(360mg、収率:60.7%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)C29H23ClF5N3O5[M+H]+の計算値:624、実測値:624。
DCM(3mL)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシベンゾエート(K−3)(180mg、0.29mmol)の溶液に、DCM(2mL)中のBBr3(145mg、0.578mmol)の溶液をN2下に0℃で添加した。溶液を0℃で30分間撹拌し、MeOH(2mL)でクエンチングして、減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(30mL×3)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく表題化合物の粗生成物(180mg)を得た。LCMS(ESI)C28H21ClF5N3O5[M+H]+の計算値:610、実測値:610。
THF(4mL)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート(K−4)(180mg、0.3mmol)の溶液にH2O(1mL)中のLiOH(42mg、1.06mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(10mL)で希釈して、EtOAc(30mL×2)で洗浄した。次に水層をpH=4に酸性化し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL×2)およびブライン(80mL)で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸)によってさらに精製し、遊離酸(20mg、収率:11.2%)を白色固体として得た。次にDMSO(2mL)中の遊離酸(20mg、0.034mmol)の溶液にNaOHの溶液(0.5M、0.067mL、0.034mmol)を添加した。その後混合物を室温で30分間撹拌した。固体を完全に溶解した後、溶液をろ過し、ろ液を凍結乾燥で濃縮乾固して、表題化合物(9.5mg、収率:45.2%)を白色固体として得た。遊離酸に関して:LCMS(ESI)C27H19ClF5N3O5[M+H]+の計算値:596、実測値:596;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.26(3H,s),3.91(1H,d,J=8.03Hz),4.25−4.38(3H,m),4.56(1H,br s),5.93(2H,s),6.62(1H,d,J=6.02Hz),7.18(1H,d,J=11.04Hz),7.47(1H,d,J=10.04Hz),7.64−7.72(1H,m),7.89(2H,d,J=8.03Hz),8.05(s,1H)。
本発明の化合物はRORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγT−リガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用を測定することができる。TR−FRET技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとLBDとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである(Zhou et al.,Methods 25:54−61,2001)。
Claims (25)
- 式I:
n=0、1、2、3または4であり;
A4は、CR4またはNであり;
A5は、CR5またはNであり
A6は、CR6またはNであり;
A7は、CR7またはNであり;
ただし、A4−A7のうち2個以下はNであってもよく;
Raは、(C1−4)アルキルであり;
R1は、
(i)(C3−12)カルボシクリル;または
(ii)4から12員ヘテロシクリル
であって、(i)および(ii)はどちらも1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよく:
R2は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル(C1−10)アルキル、(C1−10)アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1−3)アルキルC(O)O−、(C1−4)アルキルまたは(C1−4)アルコキシであり、ここで(C1−4)アルキルおよび(C1−4)アルコキシは1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立してH、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−3)アルコキシ、(C1−4)¬アルキル、((C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1−4)アルキルであって、ここで(C1−3)アルコキシ、(C1−4)¬アルキル、(C0−10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1−4)アルキルは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1−3)アルコキシで置換されていてもよく;または式:
R8は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−5)ヘテロシクロアルキル、(C3−5)ヘテロアリールまたは(C1−3)アルコキシであり、ここで(C1−3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1−6)アルキルアミノカルボニル、(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルおよび(C1−3)アルコキシは、ヒドロキシまたは、1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよく;ならびに
R9は、水素または(C1−4)アルキルである]
に従う化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - YがNである、請求項3に記載の化合物。
- YがNである、請求項6に記載の化合物。
- A4、A5、A6、A7が、(i)CR4、CR5、CR6、CR7;(ii)N、CR5、CR6、CR7;および(iii)CR4、CR5、N、CR7から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- A4、A5、A6、A7が、(i)CR4、CR5、CR6、CR7または(ii)N、CR5、CR6、CR7であり;およびYがNである、請求項12に記載の化合物。
- R1が、(C2−9)ヘテロアリールまたは(ii)(C6−14)アリール[1、2、3、4もしくは5個のR8で置換されていてもよい]である、請求項12に記載の化合物。
- R1が、1、2、3、4または5個のR8で置換されていてもよい(C6−14)アリールである、請求項14に記載の化合物。
- R1が、各々1個以上のR8で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- R1が、1、2または3個のR8で置換されていてもよいフェニルである、請求項16に記載の化合物。
- R2がC(O)OHである、請求項17に記載の化合物。
- 4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−{(1Rまたは1S)−1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−{(1Sまたは1R)−1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−3−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−[1−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−[1−(2,3,6−トリフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−{1−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2,3−ジクロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(1−ベンゾチオフェン−7−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2,6−ジクロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(メトキシカルボニル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−[1−(2−ブロモ−6−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−{1−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル}−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−フルオロ−4−[4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−[4−フルオロ−1−(2−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]安息香酸;
3−フルオロ−4−{4−フルオロ−1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2−シアノベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−{4−フルオロ−1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−インダゾール−3−イル}安息香酸;
4−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−ベンジル−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(3,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−シクロpropイルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
ナトリウム4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾエート;
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;および
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 少なくとも1つの付加的な治療活性薬剤をさらに含有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)によって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 被験体においてRORγTによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、前記被験体においてRORγTによって媒介される疾患または状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記被験体に投与することを含む方法。
- 前記疾患または状態が自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項24に記載の方法。
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