JP2010526866A - 神経変性疾患の治療のためのアリールアミドピリミドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(式中、Xは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2つの基で置換されていてもよい。)を表し、R1は、2、4もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、R5は、水素原子、C1−6アルキル基を表し、R6は、水素原子、C1−6アルキル基を表し、R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、nは、0から3を表し、mは0を表す。)。
Description
Xは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2つの基で置換されていてもよい。)を表し、
R1は、2、4もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−7シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよい。
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R6は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、
mは、0を表す。)。
Ct−zは、(式中、tおよびzは、1から12の間の数字である。)tからz個の炭素原子を有する直鎖または分枝または環式鎖状の基を表し、すなわちC1−3基は、1から3個の炭素原子を有する直鎖または分枝または環式鎖を表す。
(1)R1は、4−もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、環は、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、および/または
(2)R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、および/または
(3)R3は、水素原子、C1−6アルキル基もしくはハロゲン原子を表す、および/または
(4)R4は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(5)R5は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(6)R6は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(7)R7は、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表す、および/または
(8)Xは、水素原子2個、酸素原子、もしくはC1−2アルキル基および水素原子を表す、および/または
(9)Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、メチレン基(C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1または2つの基で置換されていてもよい。)を表す、および/または
(10)nは、0から3を表す。
(1)R1は、非置換4−ピリミジン環を表す、および/または
(2)R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基またはオキサジアゾール基(C1−6アルキル基で置換されていてもよい)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、および/または
(3)R3は、水素原子を表す、および/または
(4)R4は、メチルを表す、および/または
(5)R5は、水素原子もしくはメチルを表す、および/または
(6)R6は、水素原子もしくはメチルを表す、および/または
(7)R7は、水素原子を表す、および/または
(8)Xは、酸素原子を表す、および/または
(9)Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子で置換されている。)を表す、および/または
(10)nは、0を表す。
1.2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
2.5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
3.4−フルオロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
4.(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル)−ベンズアミド
5.(+)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
6.(−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
7.4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−メチル−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
8.4−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
9.1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−尿素
10.1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−3−フェニル−尿素
11.N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
12.3−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
13.4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
14.2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
15.2−フルオロ−6−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
16.2−クロロ−5−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
17.5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
18.4−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
19.N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
20.N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
21.2,6−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
22.ナフタレン−2−カルボン酸(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−アミド
23.2,3−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
24.2,5−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
25.2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
26.(+/−)2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
27.(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
28.(+/−)N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
29.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
30.(+/−)2,4−ジメトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
31.(+/−)2,6−ジメトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
32.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
33.(+/−)2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
34.(+/−)[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
35.(+)−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
36.(−)−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
37.(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
38.(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
上述の式(I)により表されるピリミドン化合物は、スキーム1に記載されている方法に従い調製し得る。
(実施例1)
(表1の化合物番号20)
ナフタレン−2−カルボン酸(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−アミド
アセトアミジン塩酸塩200g(2.11モル)(1:1)のエタノール1.2L中懸濁液に、水酸化ナトリウム84g(2.11モル)およびエチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオネート410g(2.11モル)(特許DE2705582に記載されている方法と類似の方法により調製した。)を加えた。生成した混合物を、還流下で12時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を取り除いた。この混合物を水で処理し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。沈殿物を2/1比のエタノール/水の混合物中で30分間攪拌し、所望の化合物200g(50%)を茶色粉末として得た。
Mp:320−322℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):12.70(br s,1H);9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.15(s,1H);2.40(s,3H)。
2−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン96g(0.51モル)の無水ジメチルホルムアミド480mL中懸濁液に、炭酸カリウム77.55g(0.56モル)を加えた。生成した混合物を室温で15分間攪拌させ、0℃で冷却し、ヨウ化メチル31.78mL(0.51モル)を滴加した。
Mp:179−181℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.25(d,1H);7.20(s,1H);3.55(s,3H);2.60(s,3H)。
1,2−ジメチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン17g(0.084モル)の水45mL中懸濁液に、硫酸8.5mL、四塩化炭素25mLおよびアイオダイド9.6g(0.037モル)を加えた。生成した混合物を還流させ、過酸化水素(35%水溶液)16.38mLを滴加した。この混合物を還流下で5時間攪拌し、室温で冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液100mLおよびクロロホルム100mLを加えた。生成した沈殿物を濾別し、濾液をクロロホルムで抽出し、乾燥蒸発させることによって、生成物13.6が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
2−ヨードメチル−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン14.80g(45.11mmol)の無水ジメチルホルムアミド30ml中溶液に、フタルイミドカリウム16.71g(90.21mmol)を加えた。生成した混合物を130℃で3時間攪拌した。冷却後、水を加え、生成した混合物を0℃で12時間攪拌した。この沈殿物を濾過し、酢酸エチル中で加熱し、沈殿物を濾過した。生成物を乾燥することによって、純粋な化合物5.3g(30%)を茶色固体として得た。
Mp:273−275℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);8.85(d,1H);8.20(m,4H);7.50(d,1H);7.40(s,1H);5.35(s,2H);3.80(s,3H)。
2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン5.3g(15.26mmol)のエタノール40ml中溶液に、ヒドラジン水化物2.37mL(76.30mmol)を加え、生成した混合物を還流下で3時間加熱した。この混合物を濾過し、得た固体を24時間ジクロロメタンで粉末化し、濾過し、生成した濾液を蒸発乾燥させ、残留物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過することによって、純粋な化合物1.8gを固体として得た。
Mp:153−155℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.50(d,1H);7.30(s,1H);3.95(s,2H);3.50(s,3H);2.15(br d,2H)。
2−アミノメチル−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン0.07g(0.32mmol)のテトラヒドロフラン6mL中溶液に、トリエチルアミン50μl(0.39mmol)およびナフタレン−2−カルボニルクロリド0.074g(0.39mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間攪拌した。
Mp:250−252℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.25(brs,1H);8.90(d,1H);8.60(d,1H);8.20−8.00(m,5H);7.50(brs,2H);7.30(s,1H);4.80(s,2H);3.75(s,3H)。
(表1の化合物番号4)
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
実施例1(ステップ1.1)に記載されている方法と類似の方法により、アセトアミジン塩酸塩(1:1)の代わりにプロピオンアミジン塩酸塩(1:1)を用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Mp.:227−229℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.30(d,1H);7.15(s,1H);3.50(brs,1H);2.70(q,2H);1.35(t,3H)。
実施例1(ステップ1.2)に記載されている方法と類似の方法により、1,2−ジメチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンの代わりに2−エチル1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンを用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Mp.:150−152℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);3.60(s,3H);3.00(q,2H);1.40(t,3H)。
実施例1(ステップ1.3)に記載されている方法と類似の方法により、1,2−ジメチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンの代わりに2−エチル1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンを用いて、この化合物をそのまま次のステップで使用した。
実施例1(ステップ1.4)に記載されている方法と類似の方法により、2−ヨードメチル−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンの代わりに(+/−)2−(1−ヨード−エチル)−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンを用いて、この化合物をそのまま次のステップで使用した。
実施例1(ステップ1.5)に記載されている方法と類似の方法により、2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンの代わりに(+/−)2−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを用いて、この化合物を茶色粉末として得た。
Mp.:158−160℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8.70(d,1H);8.50(brs,2H);7.35(s,1H);4.90(m,1H);3.60(s,3H);1.55(d,3H)。
(+/−)2−(1−アミノ−エチル)−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オン0.112g(0.48mmol)のジメチルホルムアミド5mL中溶液に、4−フルオロ−2−メトキシ−安息香酸0.082g(0.48mmol)およびシアノホスホン酸ジエチル(DEPC)90μL(0.58mmol)を加えた。生成した混合物を0℃で冷却し、トリエチルアミン70μL(0.53mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。
Mp.:201−203℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8.90(d,1H);8.30(d,1H);7.90(m,1H);7.30(s,1H);7.15(m,1H);6.90(m,1H);5.50(m,1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d,3H)。
(表1の化合物番号5)
4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−メチル−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
実施例1(ステップ1.1)に記載されている方法と類似の方法により、アセトアミジン塩酸塩(1:1)の代わりに(1−カルバムイミドイル−1−メチル−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(1:1)を用いて、茶色粉末としてこの化合物を得た。
Mp:210−212℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.50(brs,1H);7.30(m,5H);7.10(s,1H);5.00(s,2H);1.60(s,6H)。
[1−メチル−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル0.13g(0.36mmol)の無水ジオキサン1.5mL中懸濁液に、水素化リチウム0.003g(0.39mmol)を加えた、生成した混合物を40℃で45分間攪拌させておいた。室温まで冷却した後、硫酸ジメチル0.058g(0.46mmol)を加え、この反応混合物を60℃で12時間加熱した。0℃に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥蒸発させた。95/5/0.5比のジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(29%)の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで残留物を精製することによって所望の化合物0.015g(11%)を無色のオイルとして得た。
RMN 1H(CDCl3;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);8.80(d,1H);8.10(brs,1H);7.50(brs,1H);7.30−7.10(m,5H);4.90(brs,2H);3.60(s,3H);1.70(brs,6H)。
[2−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル0.015g(0.04mmol)を、酢酸中臭化水素酸0.017g(0.04mmol)に溶解した。生成した混合物を室温で2時間攪拌し、蒸発させた。残留物をエチルエーテルで粉末化することによって、純粋な生成物0.012gを黄色のオイルとして得た。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.20(s,1H);3.50(s,3H);3.25(brs,2H);3.10−2.80(m,4H)。
実施例2(ステップ2.6)に記載されている方法と類似の方法により、(+/−)2−(1−アミノ−エチル)−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンの代わりに2−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−1−メチル−1H−[4,4’]ビピリミジニル−6−オンを用いて、この化合物を白色粉末として得た。
Mp.:200−202℃。
RMN 1H(CDCl3;200MHz)
δ(ppm):9.20(s,1H);8.80(d,1H);8.20(d,1H);8.00(m,2H);7.50(s,1H);6.70(m,2H);4.00(s,3H);3.60(s,3H);1.80(s,6H)。
(表1の化合物番号33)
(+)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド0.105g(0.27mmol)(表1の化合物4)を、イソプロパノールで溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL AD−H 20μm50×220)で分離することによって、純粋な生成物0.045gを遊離塩基の形態で得た。tR:8.3分。
Mp.:158−160℃。[α]D 20=+17.43°(c=0.272、DMSO)。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8.90(d,1H);8.30(d,1H);7.90(m,1H);7.30(s,1H);7.15(m,1H);6.90(m,1H);5.50(m,1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d,3H)。
(表1の化合物番号34)
(−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド(表1の化合物4)0.105g(0.25mmol)を、イソプロパノールで溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL AD−H2Oμm50×220)で分離することによって、純粋な生成物0.048gを遊離塩基の形態で得た。
tR:13.7分。
Mp.:158−160℃。[α]D 20=−17.59°(c=0.079、DMSO)。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8.90(d,1H);8.30(d,1H);7.90(m,1H);7.30(s,1H);7.15(m,1H);6.90(m,1H);5.50(m,1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d,3H)。
2つの異なるプロトコルを使用することができる。
NH2−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE−COOH(Woodgett,J.R.(1989年)、Analytical Biochemistry、180、237−241頁。
(1)錠剤
以下の成分を通常方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30mg
結晶性セルロース 60mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
(2)軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
(3)非経口製剤
以下の成分を通常の方法で混合し、1mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3mg
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (18)
- 式(I)で表される、遊離塩基または酸との付加塩の形態での、ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物
Xは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される、1または2つの基で置換されていてもよい。)を表し、
R1は、2、4もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2は、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−7シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R6は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、
mは、0を表す。)。 - R1が、非置換4−ピリミジン環を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。
- R1が、4−もしくは5−ピリミジン環または4−ピリジン環を表し、環は、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、および/または
R2が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、ヘテロアリール基(C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基(C3−5シクロアルキル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。)、アセトキシ基またはアミノスルホニル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、および/または
R3が、水素原子、C1−6アルキル基もしくはハロゲン原子を表し、および/または
R4が、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表し、および/または
R5が、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表し、および/または
R6が、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表し、および/または
R7が、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表し、および/または
Xが、水素原子2個、酸素原子、もしくはC1−2アルキル基および水素原子を表し、および/または
Zが、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、メチレン基(C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1もしくは2つの基で置換されていてもよい。)を表し、および/または
nが、0から3を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。 - R1が、非置換4−ピリミジン環を表し、および/または
R2が、ベンゼン環、ナフタレン環またはベンジル基を表し、環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基またはオキサジアゾール基(C1−6アルキル基で置換されていてもよい。)から選択される1から4つの置換基で置換されていてもよく、および/または
R3が、水素原子を表し、および/または
R4が、メチルを表し、および/または
R5が、水素原子もしくはメチルを表し、および/または
R6が、水素原子もしくはメチルを表し、および/または
R7が、水素原子を表し、および/または
Xが、酸素原子を表し、および/または
Zが、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子で置換されている。)を表し、および/または
nが、0を表す、
遊離塩基または酸との付加塩の形態での、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物:
・2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・4−フルオロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル)−ベンズアミド
・(+)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・4−フルオロ−2−メトキシ−N−[1−メチル−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・4−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−尿素
・1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−3−フェニル−尿素
・N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・3−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・2−フルオロ−6−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・2−クロロ−5−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・5−ブロモ−2−メトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・4−フルオロ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
・2,6−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・ナフタレン−2−カルボン酸(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−アミド
・2,3−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・2,5−ジメトキシ−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イルメチル)−ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)2,4−ジメトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)2,6−ジメトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・(+/−)[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
・(+)−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・(−)−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
・(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
・(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−[1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[4,4’]ビピリミジニル−2−イル)−エチル]−ベンズアミド。 - 請求項1から5に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくは水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、脳血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、癌、腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 癌が、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、T細胞白血病もしくはB−細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項11に記載の化合物。
- マラリアの予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 骨疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 尋常性天疱瘡の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 癌化学療法で誘発される好中球減少症の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
- 認知欠陥および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項1から5に記載の化合物。
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