CN101679305A - 芳基酰胺嘧啶酮衍生物用于治疗神经变性疾病 - Google Patents

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Abstract

式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：其中：X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1－2烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、被氢原子或C1－3烷基取代的氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C1－6烷基、羟基、C1－6烷氧基、C1－2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；R1代表2、4或5－嘧啶环或4－吡啶环，所述环任选地被C1－6烷基、C1－6烷氧基或卤素原子取代；R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1－6烷基，C3－7环烷基，C3－7环烷基－C1－6烷基，卤素原子，C1－2全卤代烷基，C1－3卤代烷基，羟基，任选地被C1－6烷基、C3－7环烷基、C3－7环烷基－C1－6烷基取代的杂芳基，任选地被C3－5环烷基取代的C1－6烷氧基，C1－2全卤代烷氧基，C1－6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1－6单烷基氨基或C2－12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；R3代表氢原子、C1－6烷基或卤素原子；R4代表氢原子或C1－6烷基；R5代表氢原子、C1－6烷基；R6代表氢原子、C1－6烷基；R7代表氢原子或C1－6烷基；n代表0至3，和m代表0，其为游离碱或与酸的加成盐形式。

Description

芳基酰胺嘧啶酮衍生物用于治疗神经变性疾病
技术领域
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制代谢、分化和存活方面起重要作用。最初，其被认为是能够发生磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK3β等同于τ蛋白激酶1(TPK1)，一种使抗原决定部位上的τ蛋白发生磷酸化的酶，所述抗原决定部位上的τ蛋白被认为在阿尔茨海默病和几种τ蛋白病(taupathies)中还发生超磷酸化。有趣地是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3β磷酸化作用导致其激酶活性丧失，据假定该抑制作用可以调节神经营养因子的一些作用。而且，β-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3β的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体途径降解。
因此，似乎GSK3β活性的抑制可以导致神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3β的非竞争性抑制剂在一些模型中通过诱导存活因子比如Bcl-2和抑制凋亡(proapoptotic)因子比如p53和Bax的表达来增强神经形成以及提高神经元的存活。
最新研究证实β-淀粉状蛋白提高了GSK3β活性和τ蛋白的磷酸化作用。而且，该超磷酸化作用以及β-淀粉状蛋白的神经毒性作用受到氯化锂和GSK3反义mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3β可能是阿尔茨海默病中的两个主要病理过程之间的连接点，所述两个主要病理过程为异常APP(淀粉样前体蛋白)过程和τ蛋白超磷酸化作用。
虽然τ超磷酸化作用导致神经元细胞骨架的不稳定，但是最可能的还是异常GSK3β活性的病理后果不仅仅归因于τ蛋白的病理磷酸化，如上所述，这是因为该激酶的过量活性可以通过调节细胞凋亡和抗细胞凋亡因子来影响存活。而且，已经表明β-淀粉状蛋白-诱导的GSK3β活性的升高导致磷酸化作用，因而导致丙酮酸脱氢酶的抑制作用，丙酮酸脱氢酶是一种能量生成和乙酰胆碱的合成中的关键酶。
总而言之，这些试验的观察结果表明GSK3β可以用于治疗神经病理性问题和与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性和慢性神经变性疾病，和其它GSK3β被脱调节(deregulated)的病状(Naturereviews，第3卷，2004年6月，第479-487页；Trends in PharmacologicalSciences，第25卷，第9期，2004年9月，第471-480页；Journal ofneurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，第22卷，第4期，第373-384页，2002)。
所述神经变性疾病以非限制性方式包括帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病(The Journal of biological chemistry，第277卷，第37期，9月13日出版，第33791-33798页，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372，第129-136页，2003)和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，第22卷，第301-309页，2005)外周神经病；视网膜病和青光眼。最新研究也表明对GSK3β的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的维持。这表明GSK3β抑制剂可以应用于再生药物中(Nature Medicine 10，第55-63页，2004)。
GSK3β抑制剂还可以用于治疗其它神经系统病症，比如双相性精神障碍(躁狂抑郁病)。例如，锂被用作情绪稳定剂并且用于双相性精神障碍的基本治疗已超过50年。在(1-2mM)的剂量下能观察到锂的治疗作用，此时其是GSK3β的直接抑制剂。虽然锂的作用机理并不清楚，GSK3β抑制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。对Akt-GSK3β信号的改变也参与精神分裂症的发病机理。
另外，对GSK3β的抑制可用于治疗癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，在结肠直肠癌患者的肿瘤中GSK3β的活性形式显示升高，而对结肠直肠癌细胞中GSK3β的抑制活化了p53-依赖性细胞凋亡和拮抗肿瘤的生长。对GSK3β的抑制还增加了前列腺癌细胞系中的TRAIL诱导的细胞凋亡。GSK3β也在有丝分裂纺锤体的动力学中起作用，并且GSK3β抑制剂能够防止染色体移动，从而导致微管的稳定化和类似于用低剂量紫杉醇所观察到的前中期样停止(prometaphase-like arrest)。GSK3β抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。
人GSK3β抑制剂也可抑制pfGSK3，一种在恶性疟原虫中发现的该酶的同源物(ortholog)，如此其可以用于治疗疟疾(Biochimica etBiophysica Acta 1697，181-196，2004)。最近，人类遗传学和动物研究都指出Wnt/LPR5途径是骨量增加的主要调节剂。GSK3β的抑制导致典型的Wnt信号的相应活化。因为Wnt信号不足涉及骨量减少的病症，因而GSK3β抑制剂也可用于治疗骨量减少病症、骨骼相关病理、骨质疏松症。根据最新数据，GSK3β抑制剂可用于治疗或预防寻常天疱疮。最新研究表明GSK3β抑制剂治疗改善了嗜中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将会用于治疗癌症化疗诱导的中性白细胞减少。
以前的研究显示GSK3活性降低LTP，一种记忆巩固(memoryconsolidation)的电生理学相关物，表明该酶的抑制剂可具有procognitive活性。发现该化合物的Procognitive作用可以用于治疗以如下病症表征的记忆缺失：阿尔茨海默病、帕金森病、1老年相关性记忆缺陷、轻度认知缺陷、脑外伤、精神分裂症及其中观察到这些缺陷的其它病症。还发现GSK3β的抑制剂可用于治疗实质性肾病(Nelson PJ，KidneyInternational Advance online publication，2007年12月19日)和预防或治疗肌肉萎缩(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。更具体而言，该目的是提供用作药物活性成分的新化合物，所述药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。
因此，本发明的发明人确定了对GSK3β具有抑制活性的化合物。因而，他们发现下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可以用作用于预防和/或治疗前述疾病的药物的活性成分。
因此，本发明的一个目的是本发明提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
Figure A20088001604700111
其中
X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；
R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，所述环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选地被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选地被C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子或C1-6烷基；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
n代表0至3，
和m代表0，
其为游离碱或与酸的加成盐形式。
根据本发明的另一个方面，提供一种药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质：式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物。作为该药物的优选的实施方案，提供用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病的前述药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病和下述另外的其它疾病的前述药物，比如：非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、双相性精神障碍(躁狂抑郁病)；精神分裂症；脱发或癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病、一些病毒-诱导的肿瘤。该药物还可以用于再生医学、寻常天疱疮、中性粒细胞减少和骨骼疾病中。
作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，和包含作为活性成分的上述物质与一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的前述药物，其中所述疾病为神经变性疾病，选自阿尔茨海默病、帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其他外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症；外周神经病；视网膜病和青光眼。
作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症。
本发明进一步提供GSK3β活性的抑制剂，其包括作为活性成分的选自下述的物质：式(I)的嘧啶酮衍生物和其盐、及其溶剂化物和其水合物。
根据本发明的进一步的方面，提供一种用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，其包括给药患者预防和/或治疗有效量的选自下述物质的步骤：式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物在制备前述药物中的用途。
在本发明的内容中：
其中t和z为1至12的数字的Ct-z代表具有t至z个碳原子的直链或支链或环状链基团，即C1-3代表具有1至3个碳原子的直链、支链或环状链；
如本文使用的C1-6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链或环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
所述C1-6烷氧基代表具有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
所述卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
所述C1-2全卤代烷基代表其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷基，例如CF3或C2F5；
所述C1-3卤代烷基代表其中至少一个氢没有被卤素原子取代的烷基；
所述C1-6单烷基氨基代表被C1-6烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；
所述C2-12二烷基氨基代表被两个C1-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙氨基等；
所述苯甲基为CH2-苯基环；
所述杂芳基代表吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑。
离去基团L代表可以容易裂解和被取代的基团，这样的基团可以是例如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴酸根等。
前述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸基时，盐的实例包括碱金属和碱土金属比如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐，比如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或者与碱性氨基酸，比如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐是按照本领域众所周知的标准方法来制备的。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸，比如盐酸、氢溴酸的盐；与有机酸，比如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等的盐；
碱性化合物的酸加成盐是通过本领域众所周知的标准方法制备的，其包括，但不限于将游离碱溶解在包含合适的酸的含水乙醇溶液中，并通过蒸发该溶液来分离盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下直接分离盐，或者用第二种有机溶剂进行沉淀，或者通过浓缩该溶液而获得。可用于制备酸加成盐的酸优选地包括当与游离碱结合时能够生成药学可接受的盐的那些，所述药物可接受的盐即为当盐为药物剂量时其阳离子对于动物有机体相对无毒，这样该游离碱所固有的有益性质不会受到阴离子引起的副作用的损害。虽然该碱性化合物的医学可接受的盐是优选的，但所有的酸加成盐都在本发明的范围之内。
除了前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其盐之外，其溶剂化物和水合物也都落入本发明的范围内。
前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。就这样的不对称碳原子的立体化学而言，其可以独立地为(R)和(S)构型，而且其衍生物可以作为立体异构体，比如旋光异构体或者非对映异构体存在。任何纯的立体异构体、立体异构体的任何混合物、消旋体等都落入本发明的范围之内。
本发明的化合物的实例显示在下述表1中。然而，本发明的范围并不限于这些化合物。
本发明的一个目的还包括其中m为0的式(I)代表的化合物，其由分别或混合选用的不同子集(1)至(10)定义：
(1)R1代表4或5-嘧啶环或4-吡啶环；所述环任选地被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；和/或
(2)R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选地被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选地被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-3单烷基氨基或C2-6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；和/或
(3)R3代表氢原子或C1-6烷基或卤素原子；和/或
(4)R4代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(5)R5代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(6)R6代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(7)R7代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(8)X代表两个氢原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；和/或
(9)Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，任选地被一个或两个选自C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；和/或
(10)n代表0至3，其为游离碱或与酸的加成盐形式。
本发明的另一个目的包括其中m为0的式(I)代表的化合物，其由分别或混合选用的不同子集(1)至(10)定义：
(1)R1代表4-吡啶环；和/或
(2)R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，氨基，C1-2全卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基或被任选地被C1-6烷基取代的噁二唑；和/或
(3)R3代表氢原子；和/或
(4)R4代表甲基；和/或
(5)R5代表氢原子或甲基；和/或
(6)R6代表氢原子或甲基；和/或
(7)R7代表氢原子；和/或
(8)X代表氧原子；和/或
(9)Z代表键、氧原子、被氢原子取代的氮原子；和/或
(10)n代表0，其为游离碱或与酸的加成盐形式。
本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表1的化合物：
1.2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
2.5-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
3.4-氟-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
4.(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
5.(+)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
6.(-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
7.4-氟-2-甲氧基-N-[1-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
8.4-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
9.1-(4-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-脲
10.1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-3-苯基-脲
11.N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
12.3-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
13.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
14.2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
15.2-氟-6-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
16.2-氯-5-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
17.5-溴-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
18.4-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
19.N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺
20.N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-三氟甲氧基-苯甲酰胺
21.2，6-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
22.萘-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺
23.2，3-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
24.2，5-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
25.2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
26.(+/-)2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
27.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
28.(+/-)N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
29.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
30.(+/-)2，4-二甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
31.(+/-)2，6-二甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
32.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
33.(+/-)2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
34.(+/-)[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
35.(+)-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
36.(-)-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
37.(+)-4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
38.(-)-4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
作为进一步的目的，本发明还涉及用于制备前述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以例如根据下述阐述的方法来制备。
制备方法
前述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根据在方案1中描述的方法制备。
Figure A20088001604700181
方案1
(在上述方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定义与对于式(I)的化合物已经描述的定义相同)。
根据该方法，在0至130℃的温度下，在普通空气中，在溶剂比如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或氯仿中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6和m如对于式(I)的化合物定义的，与碱比如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾反应，然后再与式(II)的化合物反应，其中R2、X、Z和n如对于式(I)的化合物定义的，L代表离去基团，优选氯、溴，得到前述式(I)的化合物。
可选地，根据本领域技术人员熟知的方法，通过由其中R1、R3、R4、R5、R6和m为如对于式(I)的化合物定义的和R7为氢的式(III)的化合物还原性氨基化其中X代表氧原子和L代表氢原子的式(II)的化合物来制备其中X代表两个氢原子的式(I)的化合物。
式(II)的化合物为市售可获得的，或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(III)的化合物可以根据在方案2中定义的方法制备。
Figure A20088001604700182
方案2
(在上述方案中，R1、R3、R4、R5、R6和m的定义与已经描述的相同)
根据该方法，使式(IV)的3-酮酯，其中R1和R3如对于式(I)的化合物定义的，R为烷基比如例如甲基或乙基，与式(V)的化合物反应，其中R5、R6、和m如对于式(I)的化合物定义的，Pg为合适的保护基比如例如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基。该反应可以在25-140℃下，在普通空气中，在碱比如碳酸钾或氢氧化钠存在下，在醇溶剂比如甲醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂下进行，得到前述式(VI)的化合物。可以在除去保护基(Pg)之后，在溶剂比如二噁烷或二甲基甲酰胺中，在碱比如碳酸钾或氢化钠存在下，可以用式R4L的化合物烷基化式(VI)的化合物，其中R4如对于式(I)的化合物定义的，L代表离去基团，优选氯或溴，得到式(III)的化合物。
另外，为了得到其中R3为卤素原子，比如溴原子或氯原子的式(III)的化合物，可以卤化其中R3代表氢原子的式(III)的化合物。该方应可以在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴的存在下，在酸性介质，比如乙酸或丙酸中进行。
另外。其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以通过类似于Tetrahedron Letters，第30卷，第45期，第6113-6116页，1989中描述的方法来获得。
另外，其中R3代表氢原子的式(IV)的化合物可以通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法来获得。
作为进一步的目的，本发明还涉及用于作为式(I)化合物的中间体的式(III)化合物。
式(IV)的化合物为市售可获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(IV)的化合物，其中R1代表任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的嘧啶环可以通过使任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸分别与相应丙二酸单酯反应来制备。该反应可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，比如例如，在20至70℃的温度范围下，在溶剂比如四氢呋喃中，在偶联剂比如1，1′-羰基二-1H-咪唑的存在下进行。
式(V)的化合物的可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(V)的化合物，其中m、R5和R6如对于式(I)的化合物定义的，合适的保护基Pg比如例如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基，可以从式(VII)的化合物开始，根据在方案3中定义的方法制备。在化学实例中给出了可以使用的条件。
方案3
式(VII)的化合物为市售可获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(VIII)的化合物可以根据在Bulletin of the Chemical Society ofJapan(1979)，52(10)，2938-41中描述的方法合成。
式(V)的化合物可以根据在WO96/14844和Journal of OrganicChemistry(1981)，46(12)，2455-65中描述的方法合成。
可选地，其中R5和R6为对于式(I)的化合物定义的式(III)的化合物可以根据在方案4中定义的方法制备。
Figure A20088001604700202
方案4
(在上述方案中，R1、R3、R4、R5和R6的定义与已经描述的相同)
式(IX)的化合物为市售可获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(XI)的化合物可以根据在Ger.(East)(1986)，第3页，DD 238974中描述的方法合成。
在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时可能是必需的。合适的保护基Pg可以根据官能团的类型来选择，并且可以采用在文献中描述的方法。保护基、保护和脱保护方法的实例为例如在Greene等人的Protective groups in Organic Synthesis，第3版，(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，1999年中给出的。
本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明的化合物用作制备药物的活性成分，其可以预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。另外，本发明的化合物还用作制备用于预防和/或治疗下述疾病的药物的活性成分：神经变性疾病比如帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病、朊病毒病及包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩侧索硬化、外周神经病；视网膜病和青光眼；及其它疾病，比如非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症，比如结肠直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病、一些病毒诱导的肿瘤和骨相关病理。该药物还可以用于再生药物中。
本发明进一步涉及一种用于治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，所述疾病包括给药需要其的哺乳动物生物体有效量的式(I)的化合物。
作为本发明的药物的活性成分，可以使用选自前述式(I)代表的化合物和其药理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物的物质。可以将所述物质本身作为本发明的药物，然而，期望给药药物组合物形式的药物，所述药物组合物包括作为活性成分的前述物质和一种或多种药物添加剂。作为本发明的药物的活性成分，可以联合使用两种或多种前述物质。可以向上述药物组合物中补充用于治疗上述疾病的另一种药物的活性成分。药物组合物的类型没有特别地限制，该组合物可以作为用于口服或非肠道给药的任何制剂来提供。例如，可以将所述药物组合物制成，例如用于口服给药的药物组合物形式，比如颗粒剂、精细颗粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液等，或者用于非肠道给药的形式，比如用于静脉内、肌内或皮下给药的注射剂、滴注输液剂、透皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注输液剂可以制备成粉末制剂，比如冷冻干燥制剂的形式，并可以通过在即将使用之前将其溶解在合适的水介质比如生理盐水中。缓释制剂比如用聚合物包衣的那些可以直接经大脑内给药。
用于制备所述药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比例和用于制备所述药物组合物的方法可以由本领域技术人员进行合适的选择。无机或有机物质、或者固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，药物添加剂可以以基于活性成分重量的1％重量至90％重量加入。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于制备用于口服给药的液体组合物而言，可以使用常规惰性稀释剂比如水或植物油。该液体组合物除了包含惰性稀释剂之外，还可以包含助剂比如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充到由可吸收的材料比如明胶制备的胶囊中。用于制备用于非肠道给药的组合物例如注射剂、栓剂的溶剂或混悬介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质物质的实例包括，例如可可脂、乳化可可脂、月桂酸类脂、witepsol。
给药本发明药物的剂量和频率没有特别地限制，其可以根据情况比如预防和/或治疗的目的、疾病类型、病人的体重或年龄、疾病的严重性等适当地选择。通常，成年人的口服给药日剂量可以是0.01至1,000mg(活性成分的重量)，该剂量可以每日一次给药，或者分成多份每日多次给药，或者几日给药一次。当药物作为注射剂使用时，优选地以日剂量0.001至100mg(活性成分的重量)进行连续地或间歇地给药予成年人。
化学实施例
实施例1(表1的化合物No.20)
萘-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺
1.12-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
向200g(2.11mol)的乙脒盐酸盐(1∶1)在1.2L的乙醇中的悬浮液中加入84g(2.11mol)的氢氧化钠和410g(2.11mol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(根据类似于在专利DE 2705582种描述的方法制备的)。搅拌回流得到的混合物12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。用水处理该混合物，并过滤沉淀物，用乙醚和乙酸乙酯洗涤。在比例为2/1的乙醇/水的混合物中搅拌该沉淀物，得到200g(50％)呈褐色粉末的期望的化合物。
Mp：320-322℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：12.70(br s，1H)；9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.20(d，1H)；7.15(s，1H)；2.40(s，3H)。
1.21，2-二甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
向96g(0.51mol)的2-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮在480mL的无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入77.55g(0.56mol)的碳酸钾。在室温下，搅拌得到的混合物15mn，在0℃下冷却，并滴加31.78ml(0.51mol)的碘代甲烷。在室温下加热该混合物，并搅拌3小时。加入冷水，用比例为90/10的氯仿/甲醇的混合物萃取该混合物，干燥并蒸发。用二异丙醚研磨残余物，过滤，得到81g(78％)呈褐色粉末的纯产物。
Mp：179-181℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)；9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.25(d，1H)；7.20(s，1H)；3.55(s，3H)；2.60(s，3H)。
1.32-碘代甲基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
向17g(0.084mol)的1，2-二甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮在45mL的水中的悬浮液中加入8.5ml的硫酸、25mL的四氯化碳和9.6g(0.037mol)的碘化物。回流得到的混合物，并滴加16.38mL的过氧化氢(35％的水溶液)。搅拌回流该混合物5小时，并在室温下冷却，加入100mL的饱和的氯化铵水溶液和100mL的氯仿。滤出得到的沉淀物，用氯仿萃取滤液，干燥并蒸发，得到13.6g的产物，将其如此用于下一步骤中。
1.42-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮
向14.80g(45.11mmol)的2-碘代甲基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮在30ml的无水二甲基甲酰胺中的溶液中加入16.71g(90.21mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾。在130℃下搅拌得到的混合物3小时。冷却后，加入水，并在0℃下搅拌得到的混合物12h。过滤沉淀物，在乙酸乙酯中加热，并过滤沉淀物。干燥产物，得到5.3g(30％)呈褐色固体的纯的化合物。
Mp：273-275℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；8.85(d，1H)；8.20(m，4H)；7.50(d，1H)；7.40(s，1H)；5.35(s，2H)；3.80(s，3H)
1.52-氨基甲基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
向5.3g(15.26mmol)的2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮在40ml的乙醇中的溶液中加入2.37mL(76.30mmol)的水合肼，并加热回流得到的混合物3小时。过滤该混合物，将得到的固体与二氯甲烷一起研磨24小时，过滤，并蒸干得到的滤液。将残余物与乙醚一起研磨并过滤，得到1.8g呈固体的纯的化合物。
Mp：153-155℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.50(d，1H)；7.30(s，1H)；3.95(s，2H)；3.50(s，3H)；2.15(br d，2H)。
1.6萘-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺
向0.07g(0.32mmol)的2-氨基甲基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮在6mL的四氢呋喃中的溶液中加入50μl(0.39mmol)的三乙胺和0.074g(0.39mmol)的萘-2-碳酰氯。在室温下，搅拌得到的混合物1小时。加入水，并用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和的氯化铵水溶液洗涤该萃取物，干燥并蒸发。在制备性薄层色谱上纯化残余物，用比例为90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物洗脱，得到0.045g(38％)呈白色粉末的期望的化合物。
Mp：250-252℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.25(brs，1H)；8.90(d，1H)；8.60(d，1H)；8.20-8.00(m，5H)；7.50(brs，2H)；7.30(s，1H)；4.80(s，2H)；3.75(s，3H)。
实施例2(表1的化合物No.4)
(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
2.12-乙基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
通过类似于在实施例1(步骤1.1)中描述的方法，使用丙脒盐酸盐(1∶1)代替乙脒盐酸盐(1∶1)，得到呈褐色粉末的化合物。
Mp：227-229℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.10(d，1H)；8.30(d，1H)；7.15(s，1H)；3.50(brs，1H)；2.70(q，2H)；1.35(t，3H)。
2.22-乙基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
通过类似于在实施例1(步骤1.2)中描述的方法，使用2-乙基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮代替1，2-二甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮，得到呈褐色粉末的化合物。
Mp.：150-152℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40(d，1H)；7.30(s，1H)；3.60(s，3H)；3.00(q，2H)；1.40(t，3H)。
2.3(+/-)2-(1-碘代-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
通过类似于在实施例1(步骤1.3)中描述的方法，使用2-乙基1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮代替1，2-二甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮，将该化合物如此用于下一步骤中。
2.4(+/-)2-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮
通过类似于在实施例1(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(1-碘代-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮代替2-碘代甲基-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮，将该化合物如此用于下一步骤中。
2.5(+/-)2-(1-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮
通过类似于在实施例1(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)2-[1-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基--2-基)-乙基-异吲哚-1，3-二酮代替2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，得到呈褐色粉末的化合物。
Mp.：158-160℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.20(d，1H)；8.70(d，1H)；8.50(brs，2H)；7.35(s，1H)；4.90(m，1H)；3.60(s，3H)；1.55(d，3H)。
2.6(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
向0.112g(0.48mmol)的(+/-)2-(1-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮在5mL的二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.082g(0.48mmol)的4-氟-2-甲氧基苯甲酸和90μl(0.58mmol)的氰基磷酸二乙酯(DEPC)。在0℃，冷却得到的混合物，加入70μl(0.53mmol)的三乙胺，并在室温下搅拌1小时。加入水，并用乙酸二乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化铵水溶液洗涤该萃取物，干燥并蒸发。在制备性薄层色谱上纯化残余物，用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物洗脱，得到0.12g(66％)呈白色粉末的期望的化合物。
Mp.：201-203℃。
RMN1H(DMSO-d6，200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.20(d，1H)；8.90(d，1H)；8.30(d，1H)；7.90(m，1H)；7.30(S，1H)；7.15(m，1H)；6.90(m，1H)；5.50(m，1H)；3.90(s，3H)；3.60(s，3H)；1.65(d，3H)。
实施例3(表1的化合物No.5)
4-氟-2-甲氧基-N-[1-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
3.1.[1-甲基-1-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
通过类似于在实施例1(步骤1.1)中描述的方法，使用(1-亚氨基甲酰基(Carbamimidoyl)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄酯盐酸盐(1∶1)代替乙脒盐酸盐(1∶1)，得到呈褐色粉末的化合物。
Mp：210-212℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.20(d，1H)；7.50(brs，1H)；7.30(m，5H)；7.10(s，1H)；5.00(s，2H)；1.60(s，6H)。
3.2.[1-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
向0.13g(0.36mmol)的[1-甲基-1-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯在1.5ml的无水二噁烷中的悬浮液中加入0.003g(0.39mmol)的氢化锂。在40℃，搅拌得到的混合物45mn。在冷却至室温后，加入0.058g(0.46mmol)的二甲基硫酸盐，并在60℃加热反应混合物12小时。在冷却至0℃后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化钠水溶液洗涤萃取物，干燥并蒸发。在制备性薄层色谱上纯化残余物，用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物洗脱，得到0.015g(11％)呈无色油状的期望的化合物。
RMN1H(CDCl3；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；8.80(d，1H)；8.10(brs，1H)；7.50(brs，1H)；7.30-7.10(m，5H)；4.90(brs，2H)；3.60(s，3H)；1.70(brs，6H)。
3.32-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮氢溴化物
将0.015g(0.04mmol)的[2-(1-甲基6-氧1，6-二氢[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯溶于在乙酸的0.017g(0.04mmol)的氢溴酸中。在室温下，搅拌得到的混合物2小时并蒸发。将该残余物与二乙醚一起研磨，得到0.012g呈黄色油状物的纯产物。
RMN 1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.20(d，1H)；7.20(s，1H)；3.50(s，3H)；3.25(brs，2H)；3.10-2.80(m，4H)。
3.4.4-氟-2-甲氧基-N-[1-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
通过类似于在实施例2(步骤2.6)中描述的方法，使用2-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮氢溴化物代替(+/-)2-(1-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4’]二嘧啶基-6-酮，得到呈白色粉末的化合物。
Mp.：200-202℃。
RMN 1H(CDCL3；200MHz)δ(ppm)：9.20(s，1H)；8.80(d，1H)；8.20(d，1H)；8.00(m，2H)；7.50(s，1H)；6.70(m，2H)；4.00(s，3H)；3.60(s，3H)；1.80(s，6H)。
实施例4(表1的化合物No.33)
(+)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
通过手性制备HPLC(Daicel CHIRALCEL AD-H 20μm 50×220)分离0.105g(0.27mmol)的(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(表1的化合物4)，用异丙醇洗脱，得到0.045g的游离碱形式的纯产物。tR：8.3min。
Mp.：158-160℃。[α]D 20＝+17.43°(c＝0.272，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.20(d，1H)；8.90(d，1H)；8.30(d，1H)；7.90(m，1H)；7.30(s，1H)；7.15(m，1H)；6.90(m，1H)；5.50(m，1H)；3.90(s，3H)；3.60(s，3H)；1.65(d，3H)。
实施例5(表1的化合物No.34)
(-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
通过手性制备HPLC(Daicel CHIRALCEL AD-H 20μm 50×220)分离0.105g(0.25mmol)的(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(表1的化合物4)，用异丙醇洗脱，得到0.048g的游离碱形式的纯产物。tR：13.7min.
Mp.：158-160℃。[α]D 20＝-17.59°(c＝0.079，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.20(d，1H)；8.90(d，1H)；8.30(d，1H)；7.90(m，1H)；7.30(s，1H)；7.15(m，1H)；6.90(m，1H)；5.50(m，1H)；3.90(s，3H)；3.60(s，3H)；1.65(d，3H)。
在表1中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制得。在表1中，Ph代表苯基，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质，m为0。
Figure A20088001604700291
表1
Figure A20088001604700301
Figure A20088001604700311
试验实施例：本发明的药物对GSK3β的抑制活性：
可以使用两个不同的试验设计。
在第一个试验设计中：在GSK3β(总反应体积：100微升)的存在下，在室温下，在25mM Tris-HCI、pH 7.5、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中，培养7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM的ATP(包含300,000cpm的33P-ATP)1小时。
在第二个试验设计中：在GSK3β的存在下，在室温下，在80mMMes-NaOH、pH 6.5、1mM Mg乙酸、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％吐温20、10％甘油缓冲液中，培养4.1μM的预磷酸化的GS1肽和42μM的ATP(包含260,000cpm 33P-ATP)2小时。将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中的最终溶剂浓度，1％)中。
用100微升的下述溶液终止反应：用25g的多磷酸(85％ P2O5)、126ml的85％H3PO4、加水至500ml制成溶液，然后在使用前稀释为1∶100。然后，将等分试样的反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换过滤器中，并用上述溶液洗涤。用液体闪烁光谱测定法确定结合了的33P放射性。
磷酸化的GS-1肽具有下列序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241。
本发明的化合物的GSK3β抑制活性用IC50表示，作为示例，表1中化合物的IC50的的范围为0.1纳摩尔至3微摩尔浓度。例如，表1的化合物No.1显示的IC50为0.023μM。
制剂实施例
(1)片剂
通过常规方法混合下述组分，并使用常规装置压制。
实施例1的化合物        30mg
结晶纤维素             60mg
玉米淀粉               100mg
乳糖                   200mg
硬脂酸镁               4mg
(2)软胶囊
通过常规方法混合下述组分，并填充在软胶囊中。
实施例1的化合物    30mg
橄榄油             300mg
卵磷脂             20mg
(1)非肠道制剂
通过常规方法混合下述组分以制备容纳在1ml安瓿中的注射剂。
实施例1的化合物    3mg
氯化钠             4mg
注射用蒸馏水       1ml
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，可以用作药物的活性成分，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。

Claims (18)

1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：
其中
X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；
R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，所述环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选地被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选地被C3-7环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子或C1-6烷基；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
n代表0至3，
和m代表0，
其为游离碱或与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中R1代表未取代的4-嘧啶环。
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中：
R1代表4-或5-嘧啶环或4-吡啶环，所述环任选地被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；和/或
R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，卤素原子，C1-2全卤代烷基，C1-3卤代烷基，羟基，任选地被C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基取代的杂芳基，任选地被C3-5环烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基，C1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C1-3单烷基氨基或C2-6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺酰基；和/或
R3代表氢原子或C1-6烷基或卤素原子；和/或
R4代表氢原子或C1-6烷基；和/或
R5代表氢原子或C1-6烷基；和/或
R6代表氢原子或C1-6烷基；和/或
R7代表氢原子或C1-6烷基；和/或
X代表两个氢原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；和/或
Z代表键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，任选地被一个或两个选自C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；和/或
n代表0至3，其为游离碱或与酸的加成盐形式。
4.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其中：
R1代表4-吡啶环；和/或
R2代表苯环、萘环或苯甲基；所述环任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基，卤素原子，氨基，C1-2全卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-2全卤代烷氧基或被任选地被C1-6烷基取代的噁二唑；和/或
R3代表氢原子；和/或
R4代表甲基；和/或
R5代表氢原子或甲基；和/或
R6代表氢原子或甲基；和/或
R7代表氢原子；和/或
X代表氧原子；和/或
n代表0，其为游离碱或与酸的加成盐形式。
Z代表键，氧原子，被氢原子取代的氮原子；和/或。
5.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物，其选自：
·2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·5-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·4-氟-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(-)-4-氟-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·4-氟-2-甲氧基-N-[1-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·4-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·1-(4-氟-苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-脲
·1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-3-苯基-脲
·N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·3-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
·2-氟-6-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·2-氯-5-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·5-溴-2-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·4-氟-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺
·N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-三氟甲氧基-苯甲酰胺
·2，6-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·萘-2-羧酸(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺
·2，3-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·2，5-二甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺
·(+/-)2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)2，4-二甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
·(+/-)[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
·(+)-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
·(-)-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
·(+)-4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
·(-)-4-氯-2-甲氧基-N-[1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺。
6.药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质：根据权利要求1至5的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。
7.GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物。
8.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病。
9.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森症、τ蛋白病、血管性痴呆；急性中风、外伤性损伤；脑血管意外、脑髓创伤、脊髓创伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。
11.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾病或肌萎缩。
12.根据权利要求11的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
13.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
14.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗骨骼疾病。
15.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗寻常天疱疮。
16.根据权利要求1至5的化合物，用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
17.根据权利要求1至5的化合物，用于治疗性治疗表示认识的和记忆力缺陷的特性疾病。
18.式(III)代表的嘧啶酮衍生物，
Figure A2008800160470007C1
其中R1、R3、R4、R5、R6和m如对于根据权利要求1的式(I)的化合物定义的。
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