ES2563232T3 - Compuesto de amidina o sal del mismo - Google Patents

Compuesto de amidina o sal del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2563232T3
ES2563232T3 ES12819674.8T ES12819674T ES2563232T3 ES 2563232 T3 ES2563232 T3 ES 2563232T3 ES 12819674 T ES12819674 T ES 12819674T ES 2563232 T3 ES2563232 T3 ES 2563232T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituted
substituents
formula
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12819674.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuya Tanikawa
Yasunobu Ushiki
Fumihito Ushiyama
Toru Yamaguchi
Naoya Ono
Keiko Yamamoto
Risa Tsuruta
Yasuhiro Tsutsui
Noritomo Fujino
Ayumu Mori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2563232T3 publication Critical patent/ES2563232T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** donde A1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula CR6, donde R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo representado por la fórmula COR7, donde R7 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo o un grupo representado por la fórmula NR8R9, donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R8 y R9 representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo; A2 y A3 son iguales y representan un grupo representado por la fórmula CH; R1 representa un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la fórmula OR10, un grupo representado por la fórmula COR11, un grupo representado por la fórmula NR12CO2R13, un grupo representado por la fórmula NR14CONR15R16, un grupo representado por la fórmula NR17COR18, un grupo representado por la fórmula NR19SO2R20 o un grupo representado por la fórmula OCONR21R22, donde R10, R13, R15, R16, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2; R11 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo representado por la fórmula NR23R24, donde R23 y R24 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1 o un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, R12, R14, R17 y R19 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R18 y R20 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, el Grupo de Substituyentes 1 es un grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la fórmula -OR25, un grupo representado por la fórmula -COR26, un grupo representado por la fórmula -NR27R28 y un grupo representado por la fórmula -SO2R29, donde R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo alcanoílo C1-6, R26 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la fórmula NR30R31, donde R30 y R31 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R30 y R31 representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo, R27 y R28 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R29 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterocíclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, el Grupo de Substituyentes 2 es un grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo aminosulfonilo, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6 y un grupo representado por la fórmula COR32, donde R32 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la fórmula NR33R34, donde R33 y R34 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R33 y R34 representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6; R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6, donde el grupo alquilo C1-6 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo representado por la fórmula COR35, donde R35 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la fórmula NR36R37, donde R36 y R37 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R36 y R37 representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo, o R4 y R5 representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo; o una sal del mismo farmacológicamente aceptable.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Compuesto de amidina o sal del mismo Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con un nuevo compuesto de amidina o una sal del mismo que tiene una actividad antifungica frente a hongos patogenos y con un agente antifungico que lo contiene.
Tecnica anterior
En los ultimos anos, asociado al rapido progreso de una sociedad que envejece o al aumento en enfermedades cronicas, tales como las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tambien ha aumentado el riesgo de contraer micosis profundas y micosis superficiales causadas por hongos patogenos. Las micosis profundas serias, tales como la candidiasis invasiva, amenazan con frecuencia la vida humana. Se considera que el principal mecanismo de defensa de un organismo huesped frente a hongos tales como candida se debe originalmente a la inmunidad no espedfica mediada por neutrofilos. Cuando este mecanismo de defensa funciona normalmente, existe un bajo riesgo de infectarse por hongos. En los ultimos anos, sin embargo, el riesgo de contraer micosis profundas ha aumentado debido al mayor numero de pacientes que tienen enfermedades subyacentes, tales como tumores malignos y SIDA, que reducen las funciones inmunes del organismo, al uso frecuente de agentes anticancerosos, inmunosupresores o similares, al uso intenso de substancias antibioticas antibacterianas o de hormonas esteroideas, al uso a largo plazo de nutricion parenteral y de cateteres intravenosos, etc. (Documento no de patente 1).
Solo se dispone de 9 tipos de farmacos para dichas micosis profundas: anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, caspohongosna y micahongosna. La anfotericina B tiene efectos antisepticos muy potentes, pero desafortunadamente presenta reacciones adversas, tales como toxicidad renal, que dan como resultado un uso clmico limitado. La flucitosina presenta problemas tales como resistencia y, por lo tanto, se usa raramente sola en la practica actual. La caspohongosna y la micahongosna son debilmente activas frente al genero Cryptococcus. Se hace referencia de manera colectiva al resto de los farmacos como agentes antifungicos azolicos. Estos agentes generalmente tienden a ser inferiores en cuanto a efectos antisepticos sobre los hongos con respecto a la anfotericina B y, sin embargo, son los mas frecuentemente utilizados en la actualidad en base a las compensaciones de eficacia-seguridad (Documento no de patente 2).
Recientemente, se ha detectado Candida albicans resistente a fluconazol con una elevada frecuencia en las lesiones candidiasicas orofarmgeas de pacientes con SIDA que han recibido dosis repetidas de fluconazol. Ademas, la mayona de dichas cepas resistentes tambien exhiben resistencia cruzada al itraconazol y a otros farmacos azolicos. Mas aun, tambien se ha reportado la segregacion de cepas resistentes en pacientes que no tienen SIDA afectados por candidiasis mucocutanea cronica o candidiasis profunda (Documento no de patente 3). El problema de la resistencia tiene un serio impacto sobre el tratamiento del cada vez mayor numero de pacientes con micosis profundas (Documento no de patente 3).
Entretanto, la tricofitosis de las unas causada por Trichophyton es un tipo de micosis superficial y es una enfermedad intratable que requiere de 3 a 6 meses para su tratamiento. Actualmente se usan agentes orales a base de itraconazol y terbinafina como farmacos terapeuticos en el tratamiento de esta enfermedad. En las actuales circunstancias, ambos farmacos, sin embargo, producen un mdice de curacion insuficiente, aunque diferente dependiendo de los informes, y tambien se ha encontrado recurrencia (Documentos no de patente 4 y 5). Ademas, la terbinafina debe ser tomada a diario durante 6 meses, y se ha senalado, por lo tanto, un pobre cumplimiento atribuido a la administracion a largo plazo para este farmaco (Documento no de patente 6). Estos dos farmacos tambien producen reacciones adversas en aproximadamente un 10% o mas de los casos y se ha confirmado que presentan anormalidad en los resultados de las pruebas clmicas de laboratorio, incluyendo los resultados de las pruebas de funcion hepatica, en aproximadamente un 5% de los pacientes. Se sabe que el itraconazol exhibe interaccion con otros muchos farmacos y, por lo tanto, es diffcil de usar en combinacion con otros agentes. En este sentido, no se selecciona el itraconazol como farmaco terapeutico en algunos casos.
Por consiguiente, existe una gran demanda en cuanto a un farmaco terapeutico para la micosis profunda que sea superior en seguridad y efectos farmacologicos sobre hongos resistentes a los farmacos existentes, un farmaco terapeutico para la tricofitosis de las unas que tenga un mejor mdice de curacion e incidencia de recurrencia y un penodo de dosificacion mas corto que los farmacos existentes, o un farmaco que tenga una mejor seguridad o interaccion farmacologica que los farmacos existentes.
Se desvela un compuesto que tiene una estructura de amidina y que es util como antiseptico (Documento de Patente 1). Este compuesto es tambien util como agente antifungico frente a hongos particulares segun la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
divulgacion (Documento de Patente 2). No obstante, ninguno de los documentos establece que este compuesto tenga tambien una actividad antifungica frente a Trichophyton.
El Documento de Patente 3 desvela un compuesto de Formula I (mostrada a continuation) o una sal del mismo, donde A es O o S, X e Y representan independientemente O o CH2 y pueden ser iguales o diferentes, Q es (CH)m- CH(R1)-(CH2)n, R es OR6 o NHR8, R1 es hidrogeno o alquilo eventualmente substituido, R2 y R3 son independientemente hidrogeno o substituyentes espedficos, siempre que R2 y R3 no sean ambos H, y R4 y R5 son hidrogeno o substituyentes espedficos, m es 0-3, y n es 0-2. Se supone que el compuesto es util en el tratamiento de infecciones fungicas.
imagen1
Documentos de la tecnica anterior Documentos de patente
Documento de Patente 1: Publication Internacional N° WO 00/46184 folleto Documento de Patente 2: Publicacion Internacional N° WO 2004/037239 folleto Documento de Patente 3: Publicacion Internacional N° WO 02/17915 A1
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Clinical Microbiology, Vol. 17, pp. 265-266, 1990
Documento no de patente 2: Clinical Microbiology, Vol. 21, pp. 277-283, 1994
Documento no de patente 3: Clinical Microbiology, Vol. 28, pp. 51-58, 2001
Documento no de patente 4: BMJ. 318: 1031-5. 1999
Documento no de patente 5: Arch Dermatol. 138 (3): 353-7. 2002 Documento no de patente 6: J. New Rem. and Clin. 56 (9): 228-236. 2007
Resumen de la invention
Problema tecnico
Es un objeto de la presente invencion proporcionar un nuevo compuesto que exhibe actividad antifungica frente a hongos patogenos, incluyendo hongos de los generos Candida, Aspergillus y Trichophyton, y que es farmaceuticamente util.
Solution al problema
Los presentes inventores han realizado estudios diligentes y en consecuencia han completado la presente invencion al encontrar que un compuesto representado por la formula (I):
imagen2
(donde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A1 representa un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula CR6, donde R6 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo representado por la formula COR7, donde R7 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo o un grupo representado por la formula NR8R9, donde
R8 y R9 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o R8 y R9 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo;
A2 y A3 son iguales y representan un grupo representado por la formula CH;
R1 representa un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula OR10, un grupo representado por la formula COR11 un grupo representado por la formula NR12CO2R13, un grupo representado por la formula NR14CONR15R16, un grupo representado por la formula NR17COR18, un grupo representado por la formula NR19SO2R20 o un grupo representado por la formula
OCONR21R22, donde
10 13 15 16 21 22
R , R , R , R , R y R son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2;
R11 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo representado por la formula NR23R24, donde
R23 y R24 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1 o un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1;
R12, R14, R17 y R19 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6;
R18 y R20 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2;
El Grupo de Substituyentes 1 es un grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula -OR25, un grupo representado por la formula -COR26, un grupo representado por la formula -NR27R28 y un grupo representado por la formula -SO2R29, donde
R25 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo alcanoflo C1-6,
R26 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR30R31, donde
R30 y R31 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
R30 y R31 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que
puede estar substituido con un grupo oxo,
R27 y R28 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6,
R29 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2.
El Grupo de Substituyentes 2 es un grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo aminosulfonilo, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6 y un grupo representado por la formula COR32, donde R32 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR33R34, donde
R33 y R34 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
R33 y R34 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
puede estar substituido con un grupo oxo;
R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6;
R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alquilo
C1-6, donde el grupo alquilo C1-6 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo
consistente en un grupo hidroxi y un grupo representado por la formula COR35, donde
R35 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR36R37, donde
R36 y R37 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
R36 y R37 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que
puede estar substituido con un grupo oxo, o
R4 y R5 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo);
o una sal del mismo farmacologicamente aceptable tiene actividad antifungica.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto representado por la formula (I) o su sal tiene actividad antifungica frente a hongos patogenos y es util como agente antifungico. En otro aspecto, el compuesto representado por la formula (I) o su sal es tambien excelente en cuanto a seguridad y es util como agente antifungico frente a hongos de los generos Candida, Aspergillus y Trichophyton.
Descripcion de las realizaciones
En la presente invencion, Cx-y significa que el numero de atomos de carbono es de x a y.
El grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo.
El grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi.
El atomo de halogeno se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
El grupo haloalquilo C1-6 significa un grupo en el que se substituye cualquier atomo de hidrogeno del grupo alquilo C1-6 con un atomo de halogeno. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y triclorometilo. El numero de atomos de halogeno substituyentes es preferiblemente de 1 a 3.
El grupo alquilsulfanilo C1-6 significa un grupo alquilsulfanilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, terc-butilsulfanilo, pentilsulfanilo, isopentilsulfanilo y hexilsulfanilo.
El grupo alquilsulfinilo C1-6 significa un grupo alquilsulfinilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, isopentilsulfinilo y hexilsulfinilo.
El grupo alquilsulfonilo C1-6 significa un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
El grupo alquilaminosulfonilo C1-6 significa un grupo en el que un grupo amino substituido por 1 o 2 grupos alquilo C1- 6 ejemplificados anteriormente se une por medio de SO2. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo y metiletilaminosulfonilo.
El grupo cicloalquilo C3-6 se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El grupo alcanoflo C1-6 significa un grupo alcanoflo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono. Como ejemplos del mismo, se pueden incluir formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isovalerilo y pivaloflo.
Como ejemplos de los grupos heterodclicos, se pueden incluir grupos heterodclicos monodclicos y grupos heterodclicos bidclicos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Como ejemplos de los grupos heterodclicos monodclicos, se pueden incluir furilo, tienilo, 2-pirrolilo, imidazolilo, 3- pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, imidazolidinilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 2-piperazinilo, 2-morfolinilo, 2- tiomorfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo. El grupo heterodclico monodclico contiene preferiblemente de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre como atomos constituyentes del anillo y tiene de 4 a 6 miembros. Entre estos grupos heterodclicos monodclicos, se hace referencia a una estructura que contiene al menos un atomo de nitrogeno como atomo constituyente del anillo y esta libre de enlaces insaturados como anillo heterodclico saturado.
Como ejemplos de los grupos heterodclicos bidclicos, se pueden incluir benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, 1H- indazolilo, purinilo, cumarinilo, cromenilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, quinuclidinilo, 1,3-benzodioxanilo, 1,4-benzodioxanilo, benzomorfolinilo, benzomorfolonilo, 2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido(4,3-b)(1,4)oxazin-7-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido(3,2-b)(1,4)tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzotiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano(2,3-c)piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-(1,4)dioxepino(2,3-c)piridin-8-ilo, (1,3)dioxolo(4,5-c)piridin-6-ilo, 6-oxido-2,3-dihidro(1,4)dioxino(2,3-c)piridin-7-ilo, 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilo, 1,4-benzoditianilo, tieno(3,2-b)tiofen-2-ilo y 7-oxo-7,8-dihidro-6H- pirimido(5,4-b)(1,4)oxazin-4-ilo.
Como ejemplos de los grupos arilo, se pueden incluir fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo.
Como ejemplos de los grupos arilsulfonilo, se pueden incluir bencenosulfonilo, p-toluensulfonilo y naftalenosulfonilo.
En los compuestos de la presente invencion, como ejemplos de compuestos preferidos se incluyen los siguientes compuestos.
Son preferidos los compuestos donde A1 es un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula CH.
En los compuestos segun la presente invencion, A2 y A3 son un grupo representado por la formula CH.
Son preferidos los compuestos donde R1 es un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula OR10, un grupo representado por la formula COR11 o un grupo representado por la formula NR12CO2R13.
Son preferidos los compuestos donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6. Ademas, son mas preferidos los compuestos donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6.
Son preferidos los compuestos donde R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, donde el grupo alquilo C1-6 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo representado por la formula COR35; o R4 y R5 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo. Ademas, son mas preferidos los compuestos donde R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6.
El agente antifungico significa una substancia que es capaz de actuar sobre hongos patogenos para suprimir asf su crecimiento o matar a los hongos. El agente antifungico puede ser una substancia que evite la propagacion de los hongos o que mate a algunos hongos para reducir su numero.
Como ejemplos de hongos patogenos, se pueden incluir hongos de tipo levadura, hongos filamentosos y Zygomycetes. Como ejemplos de hongos de tipo levadura, se incluyen el genero Candida (Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, etc.), el genero Cryptococcus (Cryptococcus neoformans, etc.), el genero Malassezia (Malassezia furfur, etc.) y el genero Trichosporon (Trichosporon asahii, etc.). Como ejemplos de hongos filamentosos, se incluyen el genero Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, etc.), el genero Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, etc.), el genero Fusarium (Fusarium solani, etc.), el genero Scedosporium (Scedosporium apiospermum, etc.) y el genero Microsporum (Microsporum canis, etc.). Como ejemplos de Zygomycetes, se incluyen el genero Mucor (Mucor plumbeus, etc.), el genero Rhizopus (Rhizopus oryzae, etc.) y el genero Absidia (Absidia corymbifera, etc.).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El agente antifungico de la presente invencion exhibe excelentes efectos antifungicos sobre especies de hongos tales como los hongos de los generos Candida, Aspergillus y Trichophyton y exhibe mejores excelentes efectos antifungicos sobre hongos del genero Trichophyton.
En otro aspecto, el agente antifungico de la presente invencion exhibe excelentes efectos antifungicos sobre especies de hongos tales como Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Malassezia furfur y Cryptococcus neoformans.
El compuesto representado por la formula (I) o su sal exhibe una excelente seguridad. La seguridad es evaluada mediante diversas pruebas, y puede ser evaluada mediante diversas pruebas de seguridad seleccionadas entre, por ejemplo, pruebas de citotoxicidad, pruebas de hERG, pruebas de toxicidad con dosis repetidas, pruebas de inhibicion de la actividad del citocromo P450 (CYP), pruebas de inhibicion de la dependencia metabolica, pruebas de micronucleos de raton in vivo y pruebas de UDS en hfgado de rata in vivo.
Las sales del compuesto de formula (I) son farmacologicamente aceptables y pueden incluir, por ejemplo, sales normalmente conocidas de grupos basicos (v.g., un grupo amino) o grupos acidos (v.g., un grupo hidroxi fenolico y un grupo carboxi).
La sal farmacologicamente aceptable significa una sal usada en la quimioterapia y prevencion de la infeccion fungica. Como ejemplos de la misma, se pueden incluir: sales con acidos, tales como acido acetico, acido propionico, acido butmco, acido formico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido estearico, acido succmico, acido etilsuccmico, acido malonico, acido lactobionico, acido gluconico, acido glucoheptonico, acido benzoico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluensulfonico (acido te^lico), acido laurilsulfurico, acido malico, acido aspartico, acido glutamico, acido ad^pico, cistema, N-acetilcistema, acido clortudrico, acido bromhfdrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido yodhfdrico, acido nicotmico, acido oxalico, acido pfcrico, acido tiocianico, acido undecanoico, polfmeros de acido acnlico y poUmeros de carboxivinilo; sales con bases inorganicas, tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio y sal de calcio; aminas organicas, tales como morfolina y piperidina; y sales con aminoacidos.
El compuesto de formula (I) o su sal puede formar un hidrato o un solvato. Tambien se incluyen estos en la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion puede tener tautomeros o estereoisomeros, tales como isomeros geometricos. Tambien se incluyen estos en la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion puede tener compuestos que funcionen como profarmacos en el momento de la administracion. El grupo de compuestos que funcionan como profarmacos tienen preferiblemente las siguientes caractensticas:
(1) el propio compuesto profarmaco puede tener actividad antimicrobiana, la cual, sin embargo, no es esencial;
(2) el compuesto se convierte tras su administracion en un compuesto que exhibe la actividad farmacologica de interes por escision de un grupo funcional que funciona como profarmaco mediante una enzima apropiada in vivo. En este caso, el profarmaco que tiene actividad antimicrobiana por sf mismo puede exhibir efectos farmacologicos tal cual es sin ser escindido por una enzima in vivo. Ademas, el profarmaco y el compuesto escindido por una enzima in vivo pueden coexistir; y
(3) se espera que el profarmaco tenga, por ejemplo, una mayor solubilidad en agua, efectos farmacologicos potenciados o mantenidos, reacciones adversas o toxicidad reducidas y mayor estabilidad. En particular, se espera preferiblemente una mayor solubilidad en agua. El uso del profarmaco en forma, por ejemplo, de inyeccion o gotas mejora las condiciones de administracion, tales como una reduccion en la cantidad de solucion administrada. Se puede esperar que esto aumente la cantidad del principio activo o que potencie los efectos farmacologicos mediante una elevacion en la concentracion serica, por ejemplo.
Se puede llevar el compuesto de la presente invencion a una preparacion farmaceutica en combinacion con uno o dos o mas soportes, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Los soportes, excipientes y diluyentes incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidon, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabes acuosos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzosorbato de alquilo, talco, estearato de magnesio, acido estearico, glicerina y diversos aceites, tales como aceite de sesamo, aceite de oliva y aceite de soja. Se mezclan estos soportes, excipientes o diluyentes, si es necesario, con aditivos de uso general, tales como expansores, ligantes, desintegrantes, ajustadores del pH y solubilizadores. El compuesto de la presente invencion puede ser preparado como farmacos orales o parenterales, tales como tabletas, pfldoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, unguentos, inyecciones o parches cutaneos mediante una tecnica rutinaria de formulacion.
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto de la presente invencion puede ser administrado oral o parenteralmente a un paciente adulto a una dosis unica de 1 a 5.000 mg una vez al dia o varias veces al dia. La dosis puede ser apropiadamente aumentada o disminuida dependiendo del tipo de enfermedad que se haya de tratar, de la edad, del peso corporal o de los sintomas del paciente, etc. Ademas, el compuesto de la presente invencion puede ser usado en combinacion con otros farmacos.
Aunque el compuesto de la presente invencion puede ser sintetizado, por ejemplo, mediante los metodos siguientes, los metodos de production del compuesto de la presente invencion no deben limitarse a estos.
Metodo general de produccion 1
Rl A
imagen3
X
A3 R3 (1-a)
Tioamidacion
[Etapa 1-3]
Cianacion
[Etapa 1-1]
Rl .A* NO*
HoN
imagen4
RX -A*
'A3'' "R3 (1-b)
OCX
R6
R!
(1-e)
[Etapa 1-4]
Nitracion
R?
[Etapa 1-2]
R1
R6 S
R2 A3 NC
A3^R3
no2
imagen5
(1-f)
sA3'^R3 (1-c)
Reduction
[Etapa 1-5]
imagen6
R4
V'RS
H (1-h)
CH(OAIk)3 (1-i) R4
HtX 5 (1-j)
[Etapa 1-6]
imagen7
R6
un
donde L y L representan un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno, un grupo alquiKC^sulfonil-O- o grupo arilsulfonil-O-; Alk representa un grupo alquilo C^; y los otros grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, A2 y A3 son como se ha definido anteriormente.
o
Etapa 1-1
El compuesto de formula general (1-b) puede ser producido por reaction de un compuesto de formula general (1-a) con cianuro de sodio o cianuro de potasio en un solvente polar aprotico (v.g., sulfoxido de dimetilo, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona), agua, acetonitrilo o un solvente alcoholico (v.g., metanol y etanol).
Etapa 1-2
El compuesto de formula general (1-c) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (1-b) con acido nitrico concentrado o una mezcla de acido nitrico concentrado y acido sulfurico.
Etapa 1-3
El compuesto de formula general (1-d) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (1-c) con acido dietilfosforoditioico o similar en presencia de un acido. Esta reaccion puede ser llevada a cabo mediante el metodo descrito en, por ejemplo, el folleto de la Publicacion Internacional N° WO 06/137658 y el Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, pp. 2715-2720, 1990, o un metodo equivalente a este. El solvente utilizado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no presente efectos adversos sobre la reaccion. Como ejemplos del mismo, se incluyen esteres, tales como acetato de etilo. Como ejemplos de los acidos utilizados en esta reaccion, se incluye acido clorhidrico. En esta reaccion, la cantidad de acido dietilfosforoditioico o similar empleada puede ser de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula general (1-c). La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cantidad de acido empleada puede ser de 1 a 50 equivalentes. Esta reaccion puede ser Nevada a cabo a una temperature de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 50°C, durante 30 minutos a 48 horas.
Etapa 1-4
El compuesto de formula general (1-f) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (1-d) con un compuesto de formula general (1-e). Esta reaccion puede ser llevada a cabo mediante el metodo descrito en, por ejemplo, el folleto de la Publicacion Internacional N° WO 05/115382 y la Patente Estadounidense N° 20060052420, o un metodo equivalente a este. El solvente utilizado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no tenga efectos adversos sobre la reaccion. Como ejemplos del mismo, se incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; solventes polares aproticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno y xileno; eteres, tales como tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dietil etery etilenglicol monometil eter; sulfoxidos, tales como sulfoxido de dimetilo; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; nitrilos, tales como acetonitrilo; y agua. Estos solventes pueden ser mezclados para su uso. En esta reaccion, la cantidad del compuesto de formula general (1-e) empleada puede ser de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula general (1-d). Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0°C a 200°C, preferiblemente a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta 150°C, durante 30 minutos a 48 horas.
Etapa 1-5
El compuesto de formula general (1-g) puede ser producido por hidrogenacion del compuesto de formula general (1- f) en presencia de un catalizador, tal como paladio-carbono, mquel Raney o hidroxido de paladio, en un solvente alcoholico (v.g., metanol y etanol), un solvente eterico (v.g., tetrahidrofurano y dioxano), un solvente halogenado (v.g., cloruro de metileno y cloroformo) o un solvente hidrocarbonado aromatico (v.g., tolueno y xileno). De manera alternativa, el compuesto de formula general (1-g) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (1-f) con un agente reductor, por ejemplo, hierro (polvo) o cloruro de estano, en presencia de acido clorhfdrico o cloruro de amonio en una solucion acuosa de un alcohol, tal como metanol o etanol. El agente reductor es utilizado en una cantidad de 2 a 5 equivalentes con respecto al compuesto de formula general (1-f). Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reaccion es de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1-6
El compuesto de la presente invencion de formula general (1-k) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (1-g) con cloruro de carbamoNo obtenido por reaccion de un compuesto de formula general (1-h) con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de fosforilo. Esta reaccion puede ser llevada a cabo mediante el metodo descrito en, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 73, pp. 8954-8959, 2008, y el folleto de la Publicacion Internacional N° Wo 09/045830, o mediante un metodo equivalente a este. El solvente empleado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no tenga efectos adversos sobre la reaccion. Como ejemplos del mismo, se incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y dicloroetano, y eteres, tales como tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dietil eter y etilenglicol monometil eter. Estos solventes pueden ser mezclados para su uso. En esta reaccion, la cantidad del compuesto de formula general (1-h) empleada puede ser de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula general (1-g). En esta reaccion, la cantidad de cloruro de oxalilo o cloruro de fosforilo o similar empleada puede ser de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula general (1-h). Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de -78°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 50°C, durante 30 minutos a 48 horas.
De manera alternativa, el compuesto de la presente invencion de formula general (1-k) puede ser producido por reaccion de la amina de formula general (1-j) con un compuesto formimidato obtenido por reaccion del compuesto de formula general (1-g) con un compuesto de formula general (1-i) en presencia de un catalizador acido, tal como acido (+)-10-alcanforsulfonico o acido p-toluensulfonico. El solvente utilizado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no tenga efectos adversos sobre la reaccion, y es preferiblemente una solucion acuosa de un alcohol, tal como metanol o etanol.
5
10
15
20
25
Metodo general de production 2
A?,! S T ^
R4 i CH(OAIk)3 (1-0
°r %s o R4 |
Reduccion
NH, s >r y H (1-h) R5 (i-j)
—-.......... ^ [Etapa 2-1]
H2N^^^A3 R3 [Etapa 2-2]
(1-d)
R
rI ^aI A
H,N
imagen8
R5
A3 R3 (2-b)
(2-a)
R6
imagen9
R
R2s. ^Ai. Ao5
(,-e> ■ R.-rOT
[Etapa 2-3]
(1-k)
A3^R3
donde L2, Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A2 y A3 son como se ha definido anteriormente.
Etapa 2-1
El compuesto de formula general (2-a) puede ser producido por reduction de un grupo nitro de un compuesto de formula general (1-d) del mismo modo que en la "Etapa 1-5".
Etapa 2-2
El compuesto de formula general (2-b) puede ser producido por reaction del compuesto de formula general (2-a) con un compuesto de formula general (1-h) o con un compuesto de formula general (1-i) y un compuesto de formula general (1-j) del mismo modo que en la "Etapa 1-6".
Etapa 2-3
El compuesto de la presente invention de formula general (1-k) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (2-b) con un compuesto de formula general (1-e) del mismo modo que en la "Etapa 1-4".
Metodo general de produccion 3
rVaAn°2
Tl T
a
's^o
(3-a)
[Etapa 3-1]
(1-c)
imagen10
Reduccion
[Etapa 3-2]
btfR VyNH2
a3'A3
N V S
(3-c)
R4 . i
CH(OAIk)3 (i-i)
°Yn'rS
o R4 i
H (1-h)
HN. c R5 (1-j)
[Etapa 3-3]
imagen11
donde Alk, R1, R2, R3, R4, R5, A2 y A3 son como se ha definido anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 3-1
El compuesto de formula general (3-b) puede ser producido por la reaccion de ciclacion [3+2] de un compuesto de formula general (1-c) en solvente hidrocarbonado aromatico, tal como o-diclorobenceno, m-xileno o decalina. Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente de desde 150°C hasta 200°C.
Etapa 3-2
El compuesto de formula general (3-c) puede ser producido por reduction de un grupo nitro del compuesto de formula general (3-b) del mismo modo que en la "Etapa 1-5".
Etapa 3-3
El compuesto de la presente invencion de formula general (3-d) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (3-c) con un compuesto de formula general (1-h) o con un compuesto de formula general (1-i) y un compuesto de formula general (1-j) del mismo modo que en la "Etapa 1-6".
Metodo general de production 4
imagen12
(1-0
donde L3 representa un grupo ciano o un grupo carboxi eventualmente protegido; L4 representa un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno, un grupo alquil(C1_e)sulfonil-O- o un grupo arilsulfonil-O-; y los otros grupos L2, R1, R2, R3, R6, A2 y A3 son como se ha definido anteriormente.
Etapa 4-1
El compuesto de formula general (4-b) puede ser producido por reaccion de un compuesto de formula general (1-e) con un compuesto de formula general (4-a) del mismo modo que en la "Etapa 1-4".
Etapa 4-2
Por ejemplo, el 1-cloro-2,5-dimetil-4-nitrobenceno es conocido como un compuesto de formula general (4-c). El compuesto de formula general (4-d) puede ser producido por reaccion del compuesto de formula general (4-b) con el compuesto de formula general (4-c) en presencia de una base. El solvente utilizado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no tenga efectos adversos sobre la reaccion. Como ejemplos del mismo, se incluyen: solventes polares aproticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona, y eteres, tales como tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dietil eter y etilenglicol monometil eter. Se prefieren las amidas.
Como ejemplos de las bases usadas en esta reaccion, se incluyen: bases organicas, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de potasio, piridina, dimetilaminopiridina y trietilamina; y bases inorganicas, tales como hidruro de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Como ejemplos de las bases preferidas, se incluye el terc-butoxido de potasio.
La cantidad de base empleada puede ser de 1 a 20 equivalentes con respecto al compuesto de formula general (411
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b), y es preferiblemente de 1 a 5 equivalentes. La cantidad del compuesto de formula general (4-d) empleada puede ser de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula general (4- b). Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperature de 0 a 200°C, preferiblemente de 0 a 150°C, durante 10 minutos a 48 horas.
Etapa 4-3
El compuesto de formula general (1-f) puede ser producido por la reaccion de descarboxilacion del compuesto de formula general (4-d) en presencia o ausencia de un acido. El solvente utilizado en esta reaccion puede ser cualquier solvente que no tenga efectos adversos sobre la reaccion. Como ejemplos del mismo, se incluyen: solventes polares aproticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona, y eteres, tales como tetrahidrofurano, anisol, etilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dietil eter y etilenglicol monometil eter. Se prefieren los eteres.
Como ejemplos de los acidos utilizados, si se desea, en esta reaccion, se incluyen: acidos inorganicos, tales como acido clortndrico, acido sulfurico, acido fosforico, cloruro de hidrogeno y bromuro de hidrogeno; acidos carboxflicos organicos, tales como acido acetico, acido tricloroacetico y acido trifluoroacetico; y acidos sulfonicos organicos, tales como acido metanosulfonico y acido p-toluensulfonico. Como ejemplos de los acidos preferidos, se incluye el acido clortndrico. La cantidad de acido empleada puede ser de 0,001 equivalentes o mas con respecto al compuesto de formula general (4-d), y es preferiblemente de 0,01 a 5 equivalentes. Ademas, se puede usar el acido como solvente. Esta reaccion puede ser llevada a cabo a una temperatura de 0 a 200°C, preferiblemente de 50 a 150°C, durante 10 minutos a 48 horas. El compuesto de formula general (1-f) puede convertirse en el compuesto de la presente invencion de formula general (1-k) a traves de la "Etapa 1-5" y la "Etapa 1-6" del Metodo general de produccion 1.
Ejemplos
A partir de aqm, se describira la presente invencion con mas detalle haciendo referencia a Ejemplos de referencia, Ejemplos y un Ejemplo de ensayo. Sin embargo, la presente invencion no queda limitada por estos ejemplos.
A continuacion, se mostraran las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos.
El soporte utilizado en la cromatograffa en gel de sflice era gel de sflice 60N fabricado por Kanto Chemical Co., Inc., Cartucho SANP HP-sil fabricado por Biotage Japan Ltd. o Cartucho Reveleris Silica fabricado por W. R. Grace & Co., a menos que se especifique algo diferente. El soporte utilizado en la cromatograffa en gel de sflice de tipo NH era Chromatorex NH-DM1020 fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. o Cartucho SANP KP-NH fabricado por Biotage Japan Ltd., a menos que se especifique algo diferente. La cromatograffa preparatoria en capa fina en gel de sflice empleaba gel de sflice para placa PLC 60F254 fabricado por Merck KGaA, y el tipo NH empleaba Chromatorex NH-DM1020 fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. El separador de fases utilizado esta fabricado por Biotage Japan Ltd. El HP-20 utilizado esta fabricado por SUPELCO (Sigma-Aldrich Corp.). Los espectros de RMN representan RMN de protones, y se indicaron los valores de 8 en ppm usando tetrametilsilano como patron interno.
Para LC-MS, se realizo una HPLC usando Agilent 1100, y se realizo la medicion del MS (ESI) usando Plataforma de MicroMasa LC. La columna, el solvente y las condiciones de medicion que se emplearon son los siguientes:
Columna: Columna Waters, SunFire C18, 2,5 |im, 4,6 x 50 mm Solvente: CH3CN (CF3COOH al 0,10%), H2O (CF3COOH al 0,10%)
Condiciones de medicion: elucion en gradiente; de 0 a 0,5 min. (CH3CN al 10%), 5,5 min. (CH3CN al 80%) y de 6,0 a 6,3 min. (CH3CN al 99%)
La LC preparatoria empleaba un sistema de HPLC preparatoria GILSON. La columna, el solvente y las condiciones de medicion que se emplearon en la LC preparatoria son los siguientes:
Columna: Columna Waters, SunFire Prep C18, OBD 5,0 |im, 30 x 50 mm Solvente: CH3CN (CF3COOH al 0,1%), H2O (CF3COOH al 0,1%)
Condiciones de medicion: elucion en gradiente; de 0 a 2 min. (CH3CN al 10%), 11 min. (CH3CN al 80%) y 13,5 min. (CH3CN al 95%)
Ademas, se muestran aqm a continuacion las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos:
(+)-CSA: acido (+)-10-alcanforsulfonico APCI: ionizacion qmmica a presion atmosferica aq.: solucion acuosa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DMSO-d6: sulfoxido de dimetilo hexadeuterizado ESI: ionizacion por electropulverizacion
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOBtH2O: 1-hidroxibenzotriazol monohidrato LC: cromatograffa lfquida
WSCHCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida s: singlete
s ancho: singlete ancho
d: doblete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
m: multiplete
t: triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
c: cuartete
quin: quintete
Ejemplo de referencia 1-1
(2,5-Dimetil-4-nitrofenil)acetonitrilo
imagen13
A (2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (30 g), bajo refrigeracion con hielo, se le anadio acido mtrico fumante (103 ml) gota a gota y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. A continuacion, se destilo el solvente a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; cloroformo/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 90/10) y se volvio a purificar despues dos veces por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 60/40), para obtener el compuesto del fftulo (12 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,35 - 2,41 (3 H, m), 2,58 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 7,36 (1 H, s), 7,84 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 1-2
2-(2,5-Dimetil-4-nitrofenil)etanotioamida
imagen14
Al compuesto (6,0 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-1A, se le anadieron una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (100 ml) y acido dietilfosforoditioico (7,9 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dfa. Se recogio el solido depositado por filtracion y se lavo con hexano/acetato de etilo (= 3/1), para obtener el compuesto del fftulo (6,3 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,37 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 4,11 (2 H, s), 6,53 (1 H, s ancho), 7,18 (1 H, s), 7,45 (1 H, s ancho), 7,86 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 1-3
2-(4-Amino-2,5-dimetilfenil)etanotioamida
imagen15
A una solucion en etanol/agua 1:1 (50 ml) del compuesto (5,0 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
referencia 1-2, se le anadieron cloruro de amonio (3,6 g) y polvo de hierro (3,7 g) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida para obtener el compuesto del fftulo (3,3 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,12 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 3,61 (2 H, s ancho), 3,99 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,73 (1 H, s ancho), 6,82 (1 H, s), 7,50 (1 H, s ancho).
Ejemplo de referencia 1-4
N-Etil-N-metilformamida
imagen16
imagen17
A una solucion en etanol (25 ml) de N-etil-N-metilamina (10 g) bajo refrigeracion con hielo, se le anadio formiato de etilo (27 ml) y se agito el resultado a 65°C durante 2 horas. Despues de dejarla reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente y de agitarla durante 30 minutos, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (11 g) como un aceite amarillo. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,06 - 1,27 (3 H, m), 2,79 -2,98 (3 H, m), 3,19 -3,48 (2 H, m), 7,96 -8,12 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 1-5
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilfenil]etanotioamida
imagen18
A una solucion en cloroformo (15 ml) del compuesto (2,4 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-4, se le anadio cloruro de oxalilo (2,0 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (10 ml) del compuesto (3,3 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dfa. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo luego el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9) y se volvio a purificar despues por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 66/34 ^ 20/80), para obtener el compuesto del fftulo (1,0 g) como un aceite marron. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,19 -1,23 (3 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,28 - 3,44 (2 H, m), 4,04 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 6,66 - 6,74 (1 H, m), 6,91 (1 H, s), 7,38-7,54 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 2-1
Bromhidrato de 2-(2,5-dim etil-4-nitrobenci l)-4-(4-m etilfenil )-1,3-tiazol
imagen19
A una suspension en 2-propanol (10 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio 2-bromo-4'-metilacetofenona (0,21 g) y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora en una atmosfera de nitrogeno. Despues de dejar reposar para que se enfriara a temperatura ambiente, se filtro el deposito resultante y se lavo con 2-propanol, para obtener el compuesto del fftulo (0,19 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,39 - 2,46 (6 H, m), 2,59 (3 H, s), 5,14 (2 H, s ancho), 7,36 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,01 (2 H, d, J=8,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Bromhidrato de 2,5-dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}anilina
imagen20
A una suspension en metanol (10 ml) del compuesto (0,19 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-1, se le anadio paladio al 10%-carbono (93 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 19 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (0,16 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 2,19 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 4,30 (2 H, s), 6,94 (1 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,23 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,81 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 3-1
5-Terc-butilpirazino-2-carbonitrilo
imagen21
A una solution acuosa (1,5 l) de 2-cianopirazina (60 g), se le anadieron acido pivalico (56 ml) y peroxodisulfato de amonio (100 g), se anadio luego nitrato de plata (146 g) y se agito el resultado a 80°C durante 2,5 horas. Se extrajo la solucion de reaction con acetato de etilo. Se anadio ademas acetato de etilo al extracto y se filtro la suspension. Se anadio solucion salina saturada al filtrado, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido dos veces por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 50/50), para obtener el compuesto del tftulo (54 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,43 (9 H, s), 8,77 (1 H, d, J=1,8 Hz), 8,83 (1 H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 3-2 1-(5-Terc-butilpirazin-2-il)etanona
imagen22
A una solucion en tetrahidrofurano (300 ml) del compuesto (15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-1, bajo refrigeration con hielo, se le anadio una solucion de 3 mol/l de bromuro de metilmagnesio/eter diefflico (62 ml) y se agito el resultado durante 4 horas bajo refrigeracion con hielo. Se anadio la solucion de reaccion a agua helada y se ajusto el resultado a un pH de alrededor 2,0 mediante adicion de una solucion acuosa de 6 mol/l de acido clorhidrico bajo refrigeracion con hielo, y se agito durante 30 minutos. Tras extraccion con acetato de etilo, se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 83/17), para obtener el compuesto del tftulo (8,3 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,43 (9 H, s), 2,70 (3 H, s), 8,69 (1 H, d, J=1,2 Hz), 9,14 (1 H, d, J=1,2 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
Bromhidrato de 2-bromo-1-(5-terc-butilpirazin-2-il)etanona
imagen23
A una solucion en etanol (80 ml) del compuesto (8,0 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-2, se le anadieron acido acetico (100 ml), una solucion de acido bromlffdrico al 20 al 30%/etanol (12 ml) y bromo (1,9 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se volvio a anadir entonces bromo (0,60 ml) y se volvio a agitar el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (16 g) como un solido amarillo claro.
Ejemplo de referencia 3-4
2-Terc-butil-5-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]pirazina
imagen24
A una suspension en 2-propanol (50 ml) del compuesto (2,0 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio el compuesto (4,6 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-3 y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos, y se agito entonces a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30), para obtener el compuesto del fftulo (3,4 g) como un aceite de color naranja.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,42 (9 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,42 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=1,5 Hz), 9,21 (1 H, d, J=1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 3-5
4-{[4-(5-Terc-butilpirazin-2-il)-1;3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilanilina
imagen25
A una solucion en metanol (60 ml) del compuesto (3,1 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-4, se le anadio paladio al 10%-carbono (0,31 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 6 dfas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del fftulo (1,2 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,42 (9 H, s), 2,15 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,44 - 3,66 (2 H, m), 4,26 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J=1,7 Hz), 9,23 (1 H, d, J=1,7 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazino-2-carbonitrilo
imagen26
A una solution acuosa (50 ml) de 2-cianopirazina (6,7 ml), se le anadieron acido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropionico (10 g) y peroxodisulfato de amonio (22 g), se anadio luego nitrato de plata (16 g) y se agito el resultado a 80°C durante 8 horas. Se sometio la solucion de reaction a extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo- elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del fftulo (0,28 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,67 (6 H, s), 8,83 - 8,96 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 4-2
1-[5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il]etanona
imagen27
A una solucion en tetrahidrofurano (5,0 ml) del compuesto (0,28 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 4-1, bajo refrigeration con hielo, se le anadio una solucion de 3 mol/l de bromuro de metilmagnesio/eter diefflico (0,87 ml) y se agito el resultado durante 4 horas bajo refrigeracion con hielo. Se anadio la solucion de reaccion a agua helada y se ajusto el resultado a un pH de alrededor de 2,0 mediante adicion de una solucion acuosa de 6 mol/l de acido clorhidrico bajo refrigeracion con hielo, y se agito durante 30 minutos. Tras extraccion con acetato de etilo, se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 83/17), para obtener el compuesto del fftulo (0,12 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,67 (6 H, s), 2,72 (3 H, s), 8,84 (1 H, s), 9,20 (1 H, d, J=1,7 Hz). Ejemplo de referencia 4-3
Bromhidrato de 2-bromo-1-[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il]etanona
imagen28
A una solucion en etanol (10 ml) del compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 4-2, se le anadieron acido acetico (12 ml), una solucion de acido bromhidrico al 20 al 30%/etanol (0,20 ml) y bromo (20 |l) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se volvio a anadir luego bromo (10 |l) y se volvio a agitar el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (0,15 g) como un solido marron claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazina
imagen29
A una suspension en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (86 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio el compuesto (0,15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 4-3 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sHice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo- elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del fftulo (0,10 g) como una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,67 (6 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 4,42 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,28 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 4-5
2,5-Dimetil-4-({4-[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il]-1,3-tiazol-2-il}metil)anilina
imagen30
A una solucion en metanol (1 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 4-4, se le anadio paladio al 10%-carbono (31 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del fftulo (88 mg) como una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,67 (6 H, s), 2,15 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,56 (2 H, s ancho), 4,26 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,31 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 5-1
2-Bromo-3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo
imagen31
A una solucion en cloroformo (20 ml) de 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (1,0 g), se le anadio bromo (0,12 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se volvio a anadir luego bromo (0,12 ml) y se volvio a agitar el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del fftulo (0,44 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 3,84 (3 H, s), 5,61 (1 H, s), 7,48 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,94 (2 H, d, J=8,6 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen32
A una suspension en 2-propanol (5,0 ml) del compuesto (0,34 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio el compuesto (0,44 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 5-1 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del tftulo (0,23 g) como un solido incoloro. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,40 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 4,35 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,41 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,72 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 5-3
2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen33
A una solucion en etanol/agua 1:1 (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 5-2, se le anadieron cloruro de amonio (38 mg) y polvo de hierro (40 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (87 mg) como una espuma marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 3,61 (2 H, s ancho), 3,74 (3 H, s), 4,19 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,40 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,73 (2 H, d, J=8,6 Hz).
Ejemplo de referencia 6-1
2-Bromo-3-(4-metilfenil)-3-oxopropanoato de metilo
imagen34
A una solucion en cloroformo (20 ml) de 3-(4-metilfenil)-3-oxopropanoato de metilo (1,0 g), se le anadio bromo (0,12 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se volvio a anadir luego bromo (0,12 ml) y se volvio a agitar el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g) como un aceite marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,44 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 5,66 (1 H, s), 7,30 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (2 H, d, J=8,0 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen35
A una suspension en 2-propanol (20 ml) del compuesto (1,1 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio el compuesto (1,3 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-1 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del tftulo (0,45 g) como un aceite amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,36 - 2,44 (6 H, m), 2,58 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,35 (2 H, s), 7,23 - 7,28 (3 H, m), 7,65 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 6-3
2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen36
A una solucion en etanol/agua 1:1 (2,0 ml) del compuesto (0,45 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-2, se le anadieron cloruro de amonio (0,18 mg) y polvo de hierro (0,19 g) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (0,28 g) como una espuma marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 3,59 (2 H, s ancho), 3,73 (3 H, s), 4,19 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,23 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,64 - 7,67 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 6-4
Acido 2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxflico
imagen37
A una solucion en metanol (20 ml) del compuesto (0,80 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 62, se le anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de hidroxido de sodio (6,1 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua a la solucion de reaction, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se lavo el solido obtenido con cloroformo/metanol (= 100/1), para obtener el compuesto del tftulo (0,32 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 2,35 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 4,45 (2 H, s), 7,22 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (1 H, s), 13,24 (1 H, s ancho).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen38
A una solution en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (0,15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-4, se le anadieron clorhidrato de dimetilamina (40 mg), WSCHCl (0,11 g), HOBtH2O (90 mg) y trietilamina (0,16 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dia. Se anadio agua a la solucion de reaction, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 34/66), para obtener el compuesto del tftulo (0,12 g) como un solido incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,40 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 2,78 (3 H, d, J=5,0 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,69 - 5,75 (1 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,29 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,50 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 6-6
2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-N-metil-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen39
A una solucion en etanol/agua 1:1 (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-5, se le anadieron cloruro de amonio (41 mg) y polvo de hierro (42 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (92 mg) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,14 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,76 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,55 (2 H, s ancho), 4,16 (2 H, s), 5,65 - 5,69 (1 H, m), 6,53 (1 H, s), 6,95 (1 H, s), 7,27 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,52 (2 H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 6-7
2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen40
A una solucion en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-4, se le anadieron cloruro de amonio (42 mg), WSCHCl (0,15 g), HOBtH2O (0,12 g) y trietilamina (0,22 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dia. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 25/75), para obtener el compuesto del tftulo (0,18 g) como un solido verde.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,40 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,32 (2 H, s), 5,45 - 5,76 (2 H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
m), 7,25 (1 H, s), 7,30 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,51 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,86 (1 H, s). Ejemplo de referencia 6-8
2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen41
A una solution en etanol/agua 1:1 (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-7, se le anadieron cloruro de amonio (42 mg) y polvo de hierro (44 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (73 mg) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,14 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 3,56 (2 H, s ancho), 4,16 (2 H, s), 5,29 - 5,72 (2 H, m), 6,54 (1 H, s), 6,95 (1 H, s), 7,29 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,53 (2 H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 7-1
N-(2-Hidroxietil)-N-metilformamida
imagen42
imagen43
A una solucion en etanol (4,0 ml) de 2-(metilamino)etanol (2,0 g), se le anadio formiato de etilo (4,0 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1,5 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriase hasta la temperatura ambiente y de agitar durante 10 minutos, se concentro la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (2,6 g) como un liquido amarillo claro.
1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,83 - 3,11 (3 H, m), 3,30 - 3,59 (2 H, m), 3,64 - 3,89 (2 H, m), 7,97 - 8,16(1 H, m).
Ejemplo de referencia 7-2
N-{2-[(4-Metoxibencil)oxi]etil}-N-metilformamida
imagen44
A una solucion en tetrahidrofurano (5,0 ml) del compuesto (0,53 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 7-1, bajo refrigeration con hielo, se le anadio hidruro de sodio al 60% (0,23 g) y se agito el resultado durante 10 minutos. Se anadio entonces 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,84 ml) y se agito el resultado a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y acetato de etilo a la solucion de reaccion y se agito el
resultado durante 15 minutos. A continuation, se sometio la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto con solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio, y se elimino luego el desecante por filtration. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 98/2), para obtener el compuesto del trtulo (0,38 g) como un aceite incoloro.
1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,82 - 3,07 (3 H, m), 3,34 - 3,44 (1 H, m), 3,47 - 3,63 (3 H, m), 3,81 (3
H, s), 4,45 (2 H, s), 6,82 - 6,93 (2 H, m), 7,17 - 7,28 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J=2,6 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N'-(2,5-Dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-{2-[(4-metoxibencil)oxi]etil}-N-metilimidoformamida
imagen45
A una solucion en cloroformo (4,0 ml) del compuesto (0,12 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 7-2, se le anadio cloruro de oxalilo (45 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio luego una solucion en cloroformo (4,0 ml) del compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 15 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 85/15 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tftulo (0,11 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,01 (3 H, s), 2,22 (6 H, s ancho), 2,38 (3 H, s), 3,05 (2 H, s ancho), 3,52 - 3,67 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,28 (2 H, s), 4,48 (2 H, s), 6,57 (1 H, s), 6,85 - 6,89 (3 H, m), 7,04 (1 H, s), 7,20 - 7,27 (5 H, m), 7,78 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 8
N-formil-N-metilglicinato de terc-butilo
imagen46
O
I
imagen47
A una suspension en etanol (10 ml) de clorhidrato de N-metilglicinato de terc-butilo (3,0 g), bajo refrigeration con hielo, se le anadio trietilamina (2,3 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se anadio entonces formiato de etilo (2,7 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente y de agitar durante 4 horas, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se disolvio el residuo obtenido mediante adicion de agua y una solucion 10:1 de cloroformo/metanol. Se separo la capa organica y se sometio la capa acuosa a extraccion con una solucion 10:1 de cloroformo/metanol. Se secaron las capas organicas sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g) como un aceite marron claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,47 (9 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,99 (2 H, s), 8,10 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 9-1
Bromhidrato de 4-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]benzoato de metilo
imagen48
A una suspension en 2-propanol (3,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo (0,11 g) y se agito el resultado a 80°C durante 2,5 horas, y se dejo luego durante la noche a temperatura ambiente. Se filtro el solido depositado y se lavo con 2- propanol, para obtener el compuesto del tftulo (0,12 g) como un solido ligeramente gris.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,42 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,42 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,96 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,09 (2 H, d, J=8,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen49
A una solution en etanol (4,4 ml) del compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-1, se le anadio paladio al 10%-carbono (33 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de s^lice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tftulo (40 mg) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,56 (2 H, s ancho), 3,93 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J=1,2 Hz), 7,97 (2 H, d, J=7,0 Hz), 8,06 - 8,11 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 9-3
Acido 4-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]benzoico
imagen50
A una solucion en agua/tetrahidrofurano 1:1 (6,0 ml) del compuesto (0,28 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-1, se le anadio hidroxido de litio monohidrato (46 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 25 horas. Se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico a la solucion de reaction y se recogio el solido depositado por filtration, para obtener el compuesto del tftulo (0,22 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 2,39 (6 H, s), 4,50 (2 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,98 - 8,01 (2 H, m), 8,03 - 8,06 (2 H, m), 8,18 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 9-4
N-Terc-butil-4-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]benzamida
imagen51
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (0,22 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-3, se le anadieron terc-butilamina (90 |l), WSCHCl (0,17 g), HOBt H2O (0,14 g) y trietilamina (0,24 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio entonces otra vez terc-butilamina (90 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el
10
15
20
25
30
35
40
solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del trtulo (0,16 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,48 - 1,50 (9 H, m), 2,39 -2,51 (3 H, m), 2,55 - 2,66 (3 H, m), 4,40 (2 H, s), 5,92 - 5,99 (1 H, m), 7,25 (1 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,76 - 7,81 (2 H, m), 7,89 - 7,94 (2 H, m), 8,01 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 9-5
4-[2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-1,3-tiazol-4-il]-N-terc-butilbenzamida
imagen52
A una solucion en etanol (6,4 ml) del compuesto (0,16 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-4, se le anadio paladio al 10%-carbono (48 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH, hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 70/30 ^ 50/50), para obtener el compuesto del trtulo (0,11 g) como una espuma amarilla.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,49 (9 H, s), 2,15 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 5,91 - 5,99 (1 H, m), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,76 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,94 (2 H, d, J=8,7 Hz).
Ejemplo de referencia 10-1
(4-Metilfenil)-1,3,4-oxatiazol-2-ona
imagen53
A una suspension en tolueno (60 ml) de 4-metilbenzamida (20 g), se le anadio cloruro de clorocarbonilsulfenilo (15 ml) y se agito el resultado a 120°C durante 3 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se lavo el solido obtenido con hexano, para obtener el compuesto del fitulo (24 g) como un solido incoloro.
1H RMN (200 MHz, DMSO-da) 8ppm 2,40 (3 H, s), 7,39 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 10-2
5-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-3-(4-metilfenil)-1,2,4-tiadiazol
imagen54
A una suspension en decahidronaftaleno (7,0 ml) del compuesto (0,73 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 10-1, se le anadio el compuesto (0,58 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-1 y se agito el resultado durante la noche a 160°C. Se purifico la mezcla de reaccion por cromatografia en columna (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30), para obtener el compuesto del trtulo (32 mg) como un solido marron claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,39 - 2,44 (6 H, m), 2,58 (3 H, s), 4,47 (2 H, s), 7,26 - 7,29 (3 H, m), 7,88 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J=8,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
2,5-Dimetil-4-{[3-(4-metilfenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]metil}anilina
imagen55
A una solucion en metanol (10 ml) del compuesto (46 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 10-2, se le anadio paladio al 10%-carbono (46 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 21 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 60/40), para obtener el compuesto del tftulo (32 mg) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 3,60 (2 H, s ancho), 4,29 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,25 - 7,29 (2 H, m), 8,16 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 11-1
4-(4-Terc-butilfenil)-2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol
imagen56
A una suspension del compuesto (5,0 ml) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio 1- (4-terc-butilfenil)-2-cloroetanona (0,22 g) y se agito el resultado a 80°C durante 3,5 horas, y se dejo luego durante la noche a temperatura ambiente. Se filtro el solido depositado y se lavo con 2-propanol, para obtener el compuesto del tftulo (0,29 g) como un solido incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,35 (9 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,39 (2 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,44 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 11-2
4-{[4-(4-Terc-butilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilanilina
imagen57
A una solucion en etanol (11 ml) del compuesto (0,27 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 111, se le anadio paladio al 10%-carbono (80 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tftulo (0,13 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,34 (9 H, s), 2,14 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 4,24 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,40 - 7,45 (2 H, m), 7,78 - 7,84 (2 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen58
A una suspension en 2-propanol (10 ml) del compuesto (0,38 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio 3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona (0,38 g) y se agito el resultado a 70°C durante 1,5 horas en una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio luego eter diefilico al residuo obtenido y se filtro la suspension. Se lavo el solido con eter dietflico, para obtener bromhidrato de [2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il](fenil)metanona (0,26 g) como un solido marron claro. Se filtro el deposito formado en el curso de la concentration del filtrado obtenido a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (0,18 g).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 2,37 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 4,53 (2 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,54 (2 H, t, J=7,8 Hz), 7,64 - 7,69 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,05 (2 H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 8,46 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 12-2
[2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-1,3-tiazol-4-il](fenil)metanona
imagen59
A una solucion en etanol (15 ml) del compuesto (0,24 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 121, se le anadio paladio al 10%-carbono (73 mg) y se agito el resultado a 50°C durante 38 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo- elucion en gradiente = 90/10 ^ 75/25), para obtener el compuesto del fitulo (87 mg) como un aceite marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,15 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 4,27 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 7,46-7,52 (2 H, m), 7,56 -7,62 (1 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,15 (2 H, d, J=7,0 Hz).
Ejemplo de referencia 13-1
5-Terc-butil-N-metoxi-N-metil-1,3-tiazol-2-carboxamida
imagen60
A una solucion en N,N-dimetilformamida (25 ml) de acido 5-terc-butil-1,3-tiazol-2-carboxflico (2,5 g), se le anadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,0 g), WSCHCl (3,9 g), HOBtH2O (3,1 g) y trietilamina (7,1 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dia. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del tflulo (3,1 g) como un aceite incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,47 (9 H, s), 3,36 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 8,41 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1-(5-Terc-butil-1,3-tiazol-2-il)etanona
imagen61
A una solution en tetrahidrofurano (30 ml) del compuesto (3,1 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 13-1, bajo refrigeration con hielo, se le anadio una solucion de 3 mol/l de bromuro de metilmagnesio/eter dietflico (6,8 ml) y se agito el resultado durante 2 horas bajo refrigeracion con hielo. Se anadio la solucion de reaction a agua helada y se ajusto el resultado a un pH de alrededor de 2,0 mediante adicion de una solucion acuosa de 6 mol/l de acido clorhidrico bajo refrigeracion con hielo, y se agito durante 30 minutos. Tras extraction con acetato de etilo, se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tUulo (1,9 g) como un solido incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,46 (9 H, s), 2,56 (3 H, s), 8,19 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 13-3
Bromhidrato de 2-bromo-1-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)etanona
imagen62
HBr
A una solucion en etanol (5,0 ml) del compuesto (0,50 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 132, se le anadieron acido acetico (5,5 ml), una solucion al 20 al 30% de acido bromhidrico/etanol (0,75 ml) y bromo (0,11 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se volvio a anadir entonces bromo (80 ^l) y se volvio a agitar el resultado a 70°C durante 1 hora en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (0,94 g) como un solido marron claro.
Ejemplo de referencia 14-1
Bromhidrato de 2-bromo-1-(5-fluoropiridin-3-il)etanona
imagen63
HBr
A una solucion en etanol (5,0 ml) de 1-(5-fluoropiridin-3-il)etanona (0,50 g), se le anadio acido acetico (6,0 ml), se le anadieron luego una solucion al 20 a 30% de acido bromhidrico/etanol (1,0 ml) y bromo (0,30 ml) bajo refrigeracion con hielo y se agito el resultado a 70°C durante 45 minutos. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tUulo (1,30 g) como un solido debilmente naranja.
Ejemplo de referencia 14-2
Dibromhidrato de 3-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]-5-fluoropiridina
imagen64
A una suspension en 2-propanol (6,0 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de
referencia 1-2, se le anadio el compuesto (0,27 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 14-1 y se agito el resultado a 80°C durante 2,5 horas, y se dejo luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro el solido depositado y se lavo con 2-propanol, para obtener el compuesto del fitulo (0,17 g) como un solido beis.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,40 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 4,41 (2 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,87 - 7,90 (2 H, 5 m), 8,56 (1 H, s), 8,58 - 8,63 (1 H, m), 9,23 (1 H, d, J=1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 14-3
4-{[4-(5-Fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilanilina
10
imagen65
A una solution en etanol (6,7 ml) del compuesto (0,17 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 142, se le anadio paladio al 10%-carbono (50 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 22 horas en 15 una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite. De nuevo, se anadio paladio al 10%- carbono (50 mg) al filtrado y se agito el resultado a 40°C durante 4 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 60/40), para obtener el compuesto del fitulo (82 mg) como un solido amarillo claro.
20 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,15 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,57 (2 H, s ancho), 4,24 (2 H, s), 6,55 (1 H,
s), 6,96 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,91 - 7,98 (1 H, m), 8,41 (1 H, d, J=2,9 Hz), 8,91 (1 H, t, J=1,4 Hz).
Ejemplo de referencia 15
25 3-(Bromoacetil)-6-terc-butilpiridin-2(1H)-ona
imagen66
A una solucion en tetrahidrofurano (5,0 ml) de 3-(acetil)-6-terc-butilpiridin-2(1H)-ona (0,50 g), se le anadio acido 5,530 dibromobarbiturico (0,41 g) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el deposito formado en el curso de la concentration de la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (0,28 g) como un solido marron claro.
Ejemplo de referencia 16
35
2-Bromo-1-(5-metoxipirazin-2-il)etanona
imagen67
40 A una solucion en cloroformo (7,0 ml) de 1-(5-metoxipirazin-2-il)etanona (0,35 g), se le anadio tribromuro de tetrabutilamonio (1,2 g) y se calento el resultado a reflujo durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se diluyo la solucion de reaccion con cloroformo y se anadio una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio a la dilution, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por 45 cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente =
95/5 ^ 80/20), para obtener el compuesto del fitulo (26 mg) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 4,07 (3 H, s), 4,69 (2 H, s), 8,21 (1 H, d, J=0,8 Hz), 8,88 (1 H, s).
2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-4-(propan-2-iloxi)-1,3-tiazol
5
A una suspension en 2-propanol (5,0 ml) del compuesto (0,21 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio cloroacetato de isopropilo (0,58 ml) y se agito el resultado a 80°C durante 4 horas, seguido de reposo para que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se elimino el solido depositado por filtracion 10 y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 50/50), para obtener el compuesto del fitulo (94 mg) como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 17-2
15
2,5-Dimetil-4-{[4-(propan-2-iloxi)-1,3-tiazol-2-il]metil}anilina
imagen68
imagen69
20 A una solucion en etanol (3,0 ml) del compuesto (85 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 171, se le anadio hidroxido de paladio al 20% (26 mg) y se agito el resultado a 50°C durante 18 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble y se lavo el filtrado con etanol y cloroformo y se concentro despues a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 75/25), para obtener el compuesto del 25 fitulo (49 mg) como un aceite marron.
Ejemplo de referencia 18
3-Bromo-1-[4-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diona
30
imagen70
o o
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) de 1-[4-(trifluorometil)fenil]propano-1,2-diona (0,65 g), se le anadio bromo (0,62 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 6 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la 35 temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (1,1 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 19
40
2-Bromo-1-(5-metilpirazin-2-il)etanona
imagen71
45 A una solucion en cloroformo (28 ml) de 1-(5-metilpirazin-2-il)etanona (1,9 g), bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (2,7 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,0 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio luego N-bromosuccinimida (3,0 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la solucion de reaction y se agito el resultado durante 15 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se 50 destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 60/40) y se volvio a purificar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
despues con hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente (= 90/10 ^ 80/20), para obtener el compuesto del trtulo (2,1 g) como un solido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,62 - 2,73 (3 H, m), 4,73 (2 H, s) 8,52 (1 H, s), 9,17 (1H, d, J=1,7Hz).
Ejemplo de referencia 20-1
2,5-Dimetil-5-nitropiridina-1-oxido
imagen72
A una solucion en cloroformo (10 ml) de 2,5-dimetil-5-nitropiridina (1,2 g), bajo refrigeracion con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron peroxido de carbamida (1,9 g) y anhfdrido trifluoroacetico (2,3 ml) gota a gota y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo, y se agito despues a temperatura ambiente durante 13 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se lavo la capa organica obtenida con una solucion acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y se seco luego sobre sulfato de sodio, y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 0/100), para obtener el compuesto del trtulo (1,0 g) como un solido amarillo.
1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,38 (3 H, d, J=0,9 Hz), 2,68 (3 H, s), 7,54 (1 H, s), 8,32 (1H, s).
Ejemplo de referencia 20-2
2-Cloro-3,6-dimetil-5-nitropiridina
imagen73
Al compuesto (0,98 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-1, se le anadio cloruro de fosforilo (6,0 ml) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente y se anadio despues a agua helada, seguido de extraccion con cloroformo dos veces. Se lavaron las capas organicas combinadas con solucion salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del trtulo (0,56 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,45 (3 H, s), 2,82 (3 H, s), 8,18 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 20-3
Ciano(3,6-dimetil-5-nitropiridin-2-il)acetato de terc-butilo
imagen74
A una solucion en tetrahidrofurano (5,0 ml) del compuesto (0,45 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-2, se le anadieron cianoacetato de terc-butilo (0,51 g) y carbonato de potasio (0,83 g) y se calento el resultado a reflujo durante 16 horas. Se volvio a anadir despues cianoacetato de terc-butilo (0,51 g) y se calento el resultado a reflujo durante 16 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se destilo el solvente a presion reducida. Se anadio agua al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio, y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (0,40 g) como un solido naranja.
5
10
15
20
25
30
35
40
(3,6-Dimetil-5-nitropiridin-2-il)acetonitrilo
imagen75
A una solucion en tolueno (5,0 ml) del compuesto (0,40 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-3, se le anadio acido p-toluensulfonico monohidrato (42 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 1 dia. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del fitulo (0,16 g) como un solido naranja. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,46 (3 H, s), 2,83 (3 H, s), 3,93 (2 H, s), 8,13 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 20-5
Clorhidrato de 2-(3,6-dimetil-5-nitropiridin-2-il)etanotioamida
imagen76
Al compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-4, se le anadieron una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) y acido dietilfosforoditioico (0,13 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dia. Se recogio el solido depositado por filtration y se lavo con hexano/acetato de etilo (= 3/1), para obtener el compuesto del fitulo (0,10 g) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,40 (3 H, s), 2,68 (3 H, s), 4,10 (2 H, s), 8,23 (1 H, s), 9,39 - 9,70 (2 H, m). Ejemplo de referencia 20-6
2,5-Dimetil-6-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-3-nitropiridina
imagen77
A una suspension en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-5, se le anadio 2-bromo-4’-metilacetofenona (91 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 4 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del fitulo (83 mg) como un solido rojo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,32 (3 H, s), 2,47 (3 H, s), 2,71 (3 H, s), 4,65 (2 H, s), 7,23 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,80 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,30 - 8,36 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen78
A una solucion en etanol/agua 1:1 (1,0 ml) del compuesto (80 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-6, se le anadieron cloruro de amonio (38 mg) y polvo de hierro (39 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del tflulo (27 mg) como un solido rojo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,26 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 3,52 (2 H, s ancho), 4,47 (2 H, s), 6,76 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo de referencia 21-1
4,4’-Bi-1,3-tiazol-2-ilacetonitrilo
imagen79
Se agito una suspension en N,N-dimetilformamida (49 ml) de 2-cloro-1-(1,3-tiazol-4-il)etanona (4,9 g), 2- cianoetanotioamida (3,3 g) y carbonato de potasio (4,6 g) a 60°C durante 1 hora en una atmosfera de nitrogeno. Se enfrio la mezcla de reaction hasta la temperatura ambiente y se le anadieron agua y acetato de etilo. Se separo la capa organica y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1). Se anadio eter isopropflico al residuo y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del tflulo (2,8 g) como un solido debilmente naranja.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 4,18 (2 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J=1,9 Hz), 8,85 (1 H, d, J=2,2 Hz).
Ejemplo de referencia 21-2
4,4’-Bi-1,3-tiazol-2-il(2,5-dimetil-4-nitrofenil)acetonitrilo
imagen80
A una solucion en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (50 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 21-1, a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio 1-cloro-2,5-dimetil-4- nitrobenceno (49 mg), se le anadio luego terc-butoxido de potasio (30 mg) a 69°C y se agito el resultado a una temperatura de 60 a 70°C durante 50 minutos. Se anadieron 1-cloro-2,5-dimetil-4-nitrobenceno (22 mg) y terc- butoxido de potasio (14 mg) a la mezcla de reaccion y se agito el resultado a la misma temperatura que antes durante 40 minutos. Se enfrio la mezcla de reaccion a la temperatura del hielo y se le anadieron acido acetico (22 |l), agua y acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1). Se anadieron eter efflico y eter isopropflico y se recogio el solido por filtracion, para obtener el compuesto del tflulo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(29 mg) como un solido amarillo amarronado.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,45 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 5,73 (1 H, s), 7,60 (1H, s), 7,83 - 7,91 (3 H, m), 8,84 (1 H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 21-3
2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-4,4'-bi-1,3-tiazol
imagen81
A una solucion en dioxano (4,3 ml) del compuesto (0,43 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 21-2 a temperatura ambiente, se le anadieron 12 mol/l de acido clorMdrico (4,3 ml) y se agito el resultado durante 4 horas y 40 minutos calentando a reflujo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se le anadieron agua y acetato de etilo. Se ajusto el resultado a pH 10 con una solucion acuosa de 1 mol/l de hidroxido de sodio. Se separo la capa organica y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: tolueno/acetato de etilo = 10/1). Se anadio eter isopropflico y se recogio el solido por filtracion, para obtener el compuesto del tftulo (0,30 g) como un solido ligeramente rojo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,45 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 5,73 (1 H, s), 7,60 (1H, s), 7,83 - 7,91 (3 H, m), 8,84 (1 H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 21-4
4-(4,4'-Bi-1,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dimetilanilina
imagen82
A una suspension en etanol (3,0 ml)-acetato de etilo (3,0 ml) del compuesto (0,30 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 21-3, a temperatura ambiente, se le anadio paladio al 10%-carbono (60 mg) y se agito el resultado a 50°C durante 40 minutos en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble y se destilo el solvente a presion reducida. Se anadieron metanol (3,0 ml), acido acetico (1,0 ml) y paladio al 10%-carbono (60 mg) al residuo obtenido y se agito el resultado a una temperatura de 40 a 50°C durante 1 hora y 45 minutos en una atmosfera de hidrogeno. Se anadieron metanol (3,0 ml), acido acetico (1,0 ml) y paladio al 10%-carbono (60 mg) a la mezcla de reaccion y se agito el resultado a una temperatura de 40 a 50°C durante 10 minutos en una atmosfera de hidrogeno. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se le anadio cloroformo. Se filtro el material insoluble y se destilo el solvente a presion reducida. Se anadieron eter etflico y eter isopropflico al residuo y se recogio el solido por filtracion, para obtener el compuesto del tftulo (0,24 g) como un solido marron claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 3,3 - 4,0 (2 H, ancho), 4,24 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J=2,2 Hz), 8,83 (1 H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de referencia 22
4-((4-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)metil)-2,5-dimetilanilina
imagen83
A una solucion en alcohol isopropflico (2,0 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
referencia 1-2 a temperatura ambiente, se le anadio 2-bromo-4’-cloroacetofenona (0,25 g) y se agito el resultado a una temperatura de 80 a 90°C durante 1 hora y 20 minutos. Se anadieron 12 mol/l de acido clor^drico (1,0 ml) y cloruro de estano(N) (0,50 g) y se agito el resultado a la misma temperatura que antes durante 2 horas. Se enfrio la mezcla de reaction hasta la temperatura ambiente y se anadieron agua (10 ml), acetato de etilo (10 ml) y una solution acuosa al 20% de hidroxido de sodio (4 ml). Se filtro el material insoluble. Se separo la capa organica y se sometio la capa acuosa a extraction con acetato de etilo. Se combinaron la capa organica y el extracto, se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografTa instantanea en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 80/20 ^ 67:33), para obtener el compuesto del trtulo (0,11 g) como un solido marron claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,15 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 3,52 - 3,68 (2 H, ancho), 4,23 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,35 - 7,41 (2 H, m), 7,80 - 7,86 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 23
2,5-Dimetil-4-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil)anilina
imagen84
Se obtuvo el compuesto del tUulo por la misma tecnica que en el Ejemplo de referencia 22 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2 y cloroacetona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,13 (3 H, s), 2,18 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 3,48 - 3,60 (2 H, ancho), 4,15 (2 H, s), 6,52 (1 H, s), 6,66 - 6,70 (1 H, m), 6,93 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 24
4-((4-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)metil)anilina
imagen85
Se obtuvo el compuesto del trtulo por la misma tecnica que en los Ejemplos de referencia 21-2 a 21-4 a partir de (4- (4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)acetonitrilo.
jH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 3,61 - 3,70 (2 H, ancho), 4,26 (2 H, s), 6,65 - 6,71 (2 H, m), 7,12 - 7,17 (2 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,35 - 7,41 (2 H, m), 7,80 - 7,85 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 25-1
Acido 2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-carboxflico
imagen86
A una suspension en 2-propanol (9,0 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio acido 3-bromopiruvico (0,15 g) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se purifico entonces la capa acuosa usando un adsorbente sintetico (HP-20). Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 40/60), para obtener el compuesto del trtulo (0,23 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 2,32 (3 H, s), 2,47 (3 H, s), 4,37 (2 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,56 (1 H, s), 7,86 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen87
A una solution en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 25-1, se le anadieron ciclohexilamina (40 ^l) y N,N-diisopropiletilamina (0,30 ml) y se agito el resultado durante 5 minutos. Se anadio entonces HATU (0,16 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaction, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30), para obtener el compuesto del fitulo (0,13 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,05 - 1,48 (5 H, m), 1,62 - 2,05 (5 H, m), 2,37 (3 H, s) 2,57 (3 H, s), 3,90 - 4,00 (1 H, m), 4,32 (2 H, s), 7,15 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,98 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 25-3
2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-N-ciclohexil-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen88
A una solucion en etanol (5,0 ml) del compuesto (0,12 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 252, se le anadio hidroxido de paladio al 20% (36 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se lavo el filtrado con cloroformo y se concentro despues a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 80/20), para obtener el compuesto del fitulo (0,11 g) como una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,06 - 1,48 (5 H, m), 1,62 - 2,05 (5 H, m), 2,14 (3 H, s), 2,18 (3 H, s), 3,90 - 3,98 (1 H, m), 4,15 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,90 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,90 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 26-1
[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il](piperidin-1-il)metanona
imagen89
A una solucion en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) del compuesto (0,12 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 25-1, se le anadieron piperidina (50 ^l) y N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml) y se agito el resultado durante 5 minutos. Se anadio entonces HATU (0,19 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 80/20), para obtener el compuesto del fitulo (0,12 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,59 - 1,75 (6 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 3,56 - 3,76 (4 H, m), 4,34 (2 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,85 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen90
A una solution en etanol (4,4 ml) del compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 261, se le anadio hidroxido de paladio al 20% (33 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se lavo el filtrado con cloroformo y se concentro despues a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 80/20), para obtener el compuesto del fitulo (95 mg) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,64 - 1,74 (6 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,18 (3 H, s), 3,63 - 3,76 (4 H, m), 4,18 (2 H, s), 6,53 (1 H, s), 6,92 (1 H, s), 7,61 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 27
2-Bromo-1-(6-metilpiridin-3-il)etanona
imagen91
A una solucion en cloroformo (6,5 ml) de 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona (0,43 g), bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,63 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,69 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,63 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la solucion de reaction y se agito el resultado durante 15 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del fitulo (0,24 g) como un solido marron claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,66 (3 H, s), 4,41 (2 H, s), 7,30 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,17 (1 H, dd, J=7,8, 2,1 Hz), 9,09 (1 H, d, J=2,1 Hz).
Ejemplo de referencia 28
2-Bromo-1-(2,5-difluoro-4-metilfenil)etanona
imagen92
A una solucion en cloroformo (3,5 ml) de 1-(2,5-difluoro-4-metilfenil)etanona (0,23 g), bajo refrigeracion con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,27 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,32 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,27 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 15 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 99/1 ^ 95/5), para obtener el compuesto del fitulo (0,31 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,34 (3 H, d, J=1,7 Hz), 4,48 (2 H, d, J=2,5 Hz), 7,02 (1 H, dd, J=10,9, 5,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J=9,5, 5,6 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-Bromo-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanona
imagen93
A una solucion en cloroformo (7,5 ml) de 1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanona (0,50 g), bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,65 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,71 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,64 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaction y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 99/1 ^ 95/5), para obtener el compuesto del fitulo (0,72 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,42 (3 H, s), 4,50 (2 H, d, J=2,1 Hz), 6,95 - 7,00 (1 H, m), 7,04 - 7,10 (1 H, m), 7,85 (1 H, t, J=7,8 Hz).
Ejemplo de referencia 30-1
Acetato de [2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]metilo
imagen94
A una solucion en 2-propanol (15 ml) del compuesto (1,4 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadieron acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (0,75 ml) y trietilamina (0,65 ml) y se agito el resultado a 80°C durante 4 horas. Se dejo que la solucion de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente y se concentro despues a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 0/100), para obtener el compuesto del fitulo (1,1 g) como un aceite marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,12 (3 H, s), 2,36 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,34 (2 H, s), 5,19 (2 H, s), 7,18 (1 H, s), 7,21 (1 H, s), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 30-2
[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]metanol
^f°
o
A una solucion en metanol (20 ml) del compuesto (1,1 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 301, bajo refrigeracion con hielo, se le anadio una solucion de metoxido de sodio al 28%/metanol (0,20 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio la solucion de reaccion a una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (0,75 g) como un solido marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,36 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 4,33 (2 H, s), 4,76 (2 H, s), 7,09 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 7,84 (1 H, s).
imagen95
5
10
15
20
25
30
35
40
4-(Bromometil)-2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol
imagen96
A una solution en tetrahidrofurano (15 ml) del compuesto (0,75 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 30-2, se le anadieron tetrabromuro de carbono (1,3 g) y trifenilfosfina (1,1 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 d^a. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tflulo (0,79 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,36 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,34 (2 H, s), 4,56 (2 H, s), 7,18 - 7,23 (2 H, m), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 30-4
2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-4-[(4-metilfenoxi)metil]-1,3-tiazol
imagen97
A una solucion en acetona (1,0 ml) del compuesto (50 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 30-3, se le anadieron 4-metilfenol (16 mg) y carbonato de potasio (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas, y se calento despues a reflujo durante 5 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tflulo (37 mg) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,29 (3 H, s), 2,36 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 4,35 (2 H, s), 5,15 (2 H, s), 6,88 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,09 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,19 - 7,23 (2 H, m), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 30-5
2,5-Dimetil-4-({4-[(4-metilfenoxi)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)anilina
imagen98
A una solucion en etanol acuoso al 50% (2,0 ml) del compuesto (37 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 30-4, se le anadieron cloruro de amonio (16 mg) y polvo de hierro (17 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (23 mg) como un solido marron claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,14 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 3,55 (2 H, s ancho), 4,19 (2 H, s), 5,14 (2 H, s), 6,53 (1 H, s), 6,89 (2 H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,08 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,12 (1 H, t, J=1,0 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2,2-Dibromo-1-(5-metilpirimidin-2-il)etanona
imagen99
A una solucion en cloroformo (3,0 ml) de 1-(5-metilpirimidin-2-il)etanona (0,20 g), bajo refrigeracion con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,30 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,32 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,32 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 15 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 80/20 ^ 60/40), para obtener el compuesto del tflulo (0,21 g) como un solido incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,46 (3 H, s), 7,48 (1 H, s), 8,76 - 8,80 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 31-2
2-[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]-5-metilpirimidina
imagen100
A una solucion en 2-propanol (3,0 ml) del compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 31-1, se le anadio el compuesto (85 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/ acetato de etilo-elucion en gradiente = 60/40 ^ 20/80), para obtener el compuesto del fitulo (26 mg) como un solido amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,37 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 4,49 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,66 (2 H, s).
Ejemplo de referencia 31-3
2,5-Dietil-4-{[4-(5-metilpirimidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}anilina
imagen101
A una solucion en etanol (3,0 ml) del compuesto (45 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 312, se le anadio hidroxido de paladio al 20% (14 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 19 horas en una atmosfera de hidrogeno. Tras intercambio catalflico, se volvio a agitar el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se seco el residuo, para obtener el compuesto del fitulo (42 mg) como un solido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,14 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 2,35 (3 H, s), 3,56 (2 H, s ancho), 4,32 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,64 (2 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,3-tiazol
imagen102
A una solucion en 2-propanol (10 ml) del compuesto (0,19 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 30-3, se le anadio oxido de plata (0,66 g) y se calento el resultado a reflujo durante 1 d^a. Se elimino entonces el material insoluble por filtracion y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 66/34), para obtener el compuesto del fitulo (0,10 g) como un aceite incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,24 (6 H, d, J=5,8 Hz), 2,35 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 3,71 - 3,80 (1 H, m), 4,33 (2 H, s), 4,61 (2H, s), 7,12 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,84 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 32-2
2,5-Dimetil-4-({4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)anilina
imagen103
A una solucion en etanol acuoso al 50% (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 32-1, se le anadieron cloruro de amonio (50 mg) y polvo de hierro (52 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (73 mg) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,23 (6 H, d, J=6,2 Hz), 2,13 (3 H, s), 2,17 (3 H, s), 3,55 - 3,80 (3 H, m), 4,17 (2 H, s), 4,61 (2 H, s), 6,53 (1 H, s), 6,92 (1 H, s), 7,03 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 33
2-Bromo-1-(3-metilpirazin-2-il)etanona
imagen104
A una solucion en cloroformo (7,5 ml) de 1-(3-metilpirazin-2-il)etanona (0,50 g), bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,75 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,80 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,73 g) y se agito el resultado durante 1 hora bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaction y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 85/15), para obtener el compuesto del fitulo (0,58 g) como un solido marron.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,87 (3 H, s), 4,79 (2 H, s), 8,50 (1 H, d, J=2,1 Hz), 8,65 (1 H, d, J=2,1 Hz).
Ejemplo de referencia 34-1
2,2-Dibromo-1-(6-metilpiridazin-3-il)etanona
N-N
hlM
imagen105
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solution en cloroformo (7,5 ml) de 1-(6-metilpiridazin-3-il)etanona (0,50 g), bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,72 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,79 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (0,71 g) y se agito el resultado durante 1 hora bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaction y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 85/15), para obtener el compuesto del fftulo (0,34 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,86 (3 H, s), 7,57 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,73 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,7 Hz).
Ejemplo de referencia 34-2
3-[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]-6-metilpiridazina
imagen106
A una solucion en 2-propanol (8,0 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2, se le anadio el compuesto (0,26 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 34-1 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del fftulo (86 mg) como un solido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,41 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,39 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,26 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 34-3
2,5-Dimetil-4-{[4-(6-metilpiridazin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}anilina
imagen107
A una solucion en etanol (4,0 ml) del compuesto (83 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 342, se le anadio hidroxido de paladio al 20% (25 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 15 horas en una atmosfera de hidrogeno. Tras intercambio catafftico, se volvio a agitar el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se seco el residuo, para obtener el compuesto del fftulo (78 mg) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,13 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 2,74 (3 H, s), 3,57 (2 H, s ancho), 4,24 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 7,38 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,18 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 35
4-(Bromoacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
imagen108
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) de acido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-4-carboxflico (0,10 g), bajo refrigeracion con hielo, se le anadieron cloruro de oxalilo (0,28 ml) y una gota de N,N-dimetilformamida y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, seguido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de azeotropia con tolueno. Se anadio cloroformo (6,0 ml) al residuo, se anadio luego lentamente (diazometil)trimetilsilano (0,49 ml) gota a gota bajo refrigeration con hielo y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentro la solution de reaction a presion reducida. Se anadio acetato de etilo (6,0 ml) al residuo obtenido, se anadio luego lentamente una solucion de acido bromhidrico al 33%/acido acetico (0,13 ml) gota a gota bajo refrigeracion con hielo y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se seco entonces el residuo, para obtener el compuesto del tftulo (85 mg) como un producto bruto. MS(ESI-APCI): 230[M+H]+.
Ejemplo de referencia 36
2-Bromo-1-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etanona
imagen109
A una solucion en cloroformo (7,5 ml) de 1-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]etanona (0,23 g), bajo refrigeracion con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,17 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,19 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio luego N- bromosuccinimida (0,17 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del tftulo (0,26 g) como un aceite incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 0,12 (6 H, s), 0,96 (9 H, s), 4,45 (2 H, s), 4,81 (2 H, s), 7,45 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 37
Bromhidrato de acido 2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxflico
imagen110
A una solucion en 2-propanol (10 ml) del compuesto (0,26 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio acido 3-bromo-2-oxopropanoico (0,17 g) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio eter diefflico (20 ml) a la solucion de reaccion. Se recogio el solido depositado por filtration, se lavo con eter diefflico (10 ml) y se seco, para obtener el compuesto del tftulo (0,33 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 1,17 -1,31 (3 H, m), 2,21 -2,31 (6 H, m), 3,13 -3,29 (3 H, m), 3,54 - 3,67 (2 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,22 (1 H, s ancho), 7,27 (1 H, s), 8,25 - 8,35 (1 H, m), 8,42 (1 H, s ancho), 10,48 (1 H, s ancho), 12,97 (1 H, s ancho).
Ejemplo de referencia 38-1
5-(1-Etoxietenil)-2-metilpirimidina
imagen111
A una solucion en N,N-dimetilformamida (10 ml) de 5-bromo-2-metilpirimidina (0,50 g), se le anadieron tributil(1- etoxietenil)estannano (1,5 g) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(lI) (0,14 g) y se agito el resultado a 100°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa de fluoruro de potasio (20 ml) y eter diefflico (20 ml) a la solucion de reaccion y se agito el resultado. Se filtro el material insoluble a traves de Celite y se sometio el filtrado a extraccion con eter dietflico. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 75/25), para obtener el compuesto del tftulo (0,48 g) como un solido amarillo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
claro. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMOd) Sppm 1,43 (3 H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (3 H, s), 3,94 (2 H, c, J=6,8 Hz), 4,31 (1 H, d, J=3,3 Hz), 4,67 (1 H, d, J=3,3 Hz), 8,82 (2 H, s).
Ejemplo de referencia 38-2
1-(2-Metilpirimidin-5-il)etanona
imagen112
A una solution en acetona (8,0 ml) del compuesto (0,47 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 38-1, se le anadio una solucion acuosa de 1,0 mol/l de acido clor^drico (2,0 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadieron agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaction y se agito el resultado, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (0,40 g) como un solido amarillo claro.
rH RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,63 (3 H, s), 2,80 - 2,84 (3 H, m), 9,13 (2 H, s).
Ejemplo de referencia 38-3
2-Bromo-1-(2-metilpirimidin-5-il)etanona
imagen113
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) del compuesto (0,39 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 38-2, bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,57 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,62 ml) y se agito el resultado durante 30 minutos. Se anadio entonces N- bromosuccinimida (0,56 g) y se agito el resultado durante 1 hora bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 85/15), para obtener el compuesto del tftulo (0,25 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,84 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 9,18 (2 H, s).
Ejemplo de referencia 39
3-(Bromoacetil)-N-metilbenzamida
imagen114
A una solucion en acido acetico (2,4 ml) de 3-acetil-N-metilbenzamida (0,33 g), a temperatura ambiente, se le anadio una solucion en acido acetico (0,30 ml) de bromo (95 p.l) gota a gota y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 3,5 horas, y se agito despues a 60°C durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida y se seco luego, para obtener el compuesto del tftulo (0,50 g) como un aceite amarillo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 3,06 (3 H, s), 4,49 (2 H, s), 6,27 (1 H, s ancho), 7,57 - 7,62 (1 H, m), 8,05 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,11 (1 H, d, J=7,4 Hz), 8,35 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4-(Bromoacetil)-N-metilciclohexanocarboxamida
imagen115
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) de acido dclohexano-1,4-dicarboxflico (0,30 g), bajo refrigeracion con hielo, se le anadieron cloruro de oxalilo (0,75 ml) y N,N-dimetilformamida (2,0 |il) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio tetrahidrofurano (6,0 ml) al residuo obtenido, se anadio luego una solucion de 2,0 mol/l de metilamina/tetrahidrofurano (1,7 ml) bajo refrigeracion con hielo y se agito el resultado durante 3 horas bajo refrigeracion con hielo en condiciones de sellado. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio cloroformo (6,0 ml) al residuo, se anadio luego (diazometil)trimetilsilano (1,3 ml) lentamente gota a gota bajo refrigeracion con hielo y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio acetato de etilo (8,0 ml) al residuo obtenido, se anadio despues una solucion de acido bromhfdrico al 33%/acido acetico (0,34 ml) lentamente gota a gota bajo refrigeracion con hielo y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se seco entonces el residuo, para obtener el compuesto del tftulo (0,23 g) como un producto bruto. MS(ESI-APCI): 262[M+H]+.
Ejemplo de referencia 41
Bromhidrato del acido 2-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzoico
imagen116
A una solucion en 2-propanol (3,0 ml) del compuesto (70 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio acido 2-(bromoacetil)benzoico (0,11 g) y se agito el resultado a 80°C durante 1,5 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio eter dietflico. Se recogio el solido depositado por filtracion, para obtener el compuesto del tftulo (92 mg) como un solido verde claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,18 - 1,31 (3 H, m), 2,20 - 2,33 (6 H, m), 3,16 - 3,31 (3 H, m), 3,56 - 3,64 (2 H, m), 4,33 (2 H, s), 7,08 - 7,32 (3 H, m), 7,41 - 7,56 (2 H, m), 7,58 - 7,65 (2 H, m), 8,25 - 8,45 (1 H, m), 9,30 - 9,59 (1 H, m), 10,45 - 10,63 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 42-1
Acido 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxnico
imagen117
A una solucion en metanol (5,0 ml) de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo (0,33 g), se le anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de hidroxido de sodio (4,3 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhfdrico a la solucion de reaccion. Se recogio el solido depositado por filtracion y se seco, para obtener el compuesto del tftulo (0,29 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 4,44 (2 H, s), 7,77 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,77 (1 H, s ancho), 13,24 (1 H, s ancho).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N-Metoxi-N-metil-1 -oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida
imagen118
A una solution en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) del compuesto (0,28 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 42-1, se le anadieron clorhidrato de N-metoximetanamina (0,23 mg), WSCHCl (0,45 g), HOBtH2O (0,36 g) y trietilamina (0,83 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 dia. Se anadio agua a la solucion de reaction, seguido de extraction con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo NH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9), para obtener el compuesto del fftulo (90 mg) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 3,39 (3 H, s), 3,55 (3 H, s), 4,50 (2 H, s), 6,49 (1 H, s ancho), 7,73 - 7,81 (2 H, m), 7,88 - 7,94 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 42-3
5-Acetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
imagen119
A una solucion en tetrahidrofurano (2,0 ml) del compuesto (90 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 42-2, bajo refrigeration con hielo, se le anadio una solucion de 3,0 mol/l de bromuro de metilmagnesio/eter diefflico (0,20 ml) y se agito el resultado durante 2 horas bajo refrigeracion con hielo. Se volvio a anadir luego una solucion de 3,0 mol/l de bromuro de metilmagnesio/eter diefflico (0,20 ml) y se agito el resultado durante 2 horas, y se volvio a agitar a temperatura ambiente durante 3 semanas. Se anadio la solucion de reaccion a agua helada y se ajusto el resultado a un pH de alrededor de 2,0 mediante adicion de una solucion acuosa de 6 mol/l de acido clorhidrico bajo refrigeracion con hielo, y se agito durante 30 minutos. Tras extraccion con acetato de etilo, se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 50/50 ^ 0/100), para obtener el compuesto del fftulo (16 mg) como un solido incoloro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,68 (3 H, s), 4,53 (2 H, s), 6,49 (1 H, s ancho), 7,97 (1 H, d, J=8,3 Hz),
8,05-8,11 (2 H, m).
Ejemplo de referencia 42-4
5-(Bromoacetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
imagen120
A una solucion en acido acetico (0,30 ml) del compuesto (15 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 42-3, a temperatura ambiente, se le anadio una solucion en acido acetico (0,10 ml) de bromo (4,0 |J) gota a gota y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agito despues a 80°C durante 2,5 horas. Se anadio de nuevo una solucion en acido acetico (0,10 ml) de bromo (2,0 |J) y se volvio a agitar el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se seco el residuo, para obtener el compuesto del fftulo (21 mg) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 4,41 - 4,50 (2 H, m), 5,00 (2 H, s), 7,82 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,10 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,82 - 8,89 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5-(1-Etoxietenil)-N-metilpirazino-2-carboxamida
imagen121
A una solucion en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) de 5-cloro-N-metilpirazino-2-carboxamida (0,25 g), se le anadieron tributil(1-etoxietenil)estannano (0,53 ml) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(N) (55 mg) y se agito el resultado a 100°C durante 3 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, seguido de azeotrop^a con tolueno. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 70/30 ^ 40/60), para obtener el compuesto del tftulo (0,23 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 1,47 (3 H, t, J=6,4 Hz), 3,06 (3 H, d, J=5,4 Hz), 4,02 (2 H, c, J=6,4 Hz), 4,55 (1 H, d, J=2,5 Hz), 5,57 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,72 - 7,81 (1 H, m), 8,83 (1 H, d, J=1,2 Hz), 9,30 (1 H, d, J=1,2 Hz).
Ejemplo de referencia 43-2
5-Acetil-N-m etilpirazino-2-carboxamida
imagen122
A una solucion en acetona (3,0 ml) del compuesto (0,23 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 43-1, se le anadio una solucion acuosa de 1,0 mol/l de acido clorhidrico (0,70 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se recogio el solido depositado por filtracion y se seco, para obtener el compuesto del tftulo (0,23 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 2,76 (3 H, s), 3,08 (3 H, d, J=5,0 Hz), 7,75 - 7,92 (1 H, m), 9,14 (1 H, d, J=1,7 Hz), 9,44 (1 H, d, J=1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 43-3
Bromhidrato de 5-(bromoacetil)-N-metilpirazino-2-carboxamida
imagen123
A una solucion en acido acetico (1,6 ml) del compuesto (0,20 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 43-2, a temperatura ambiente, se le anadio una solucion en acido acetico (0,60 ml) de bromo (59 pj) gota a gota y se agito el resultado a 80°C durante 1,5 horas, y se agito despues durante la noche a temperatura ambiente. Se recogio el solido depositado por filtracion y se seco, para obtener el compuesto del tftulo (0,22 g) como un solido ocre.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8ppm 2,85 (3 H, d, J=5,0 Hz), 5,05 (2 H, s), 9,05 - 9,10 (1 H, m), 9,19 (1 H, d, J=1,7 Hz), 9,28 (1 H, d, J=1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 44-1
5-Acetil-N,2-dimetilbenzamida
imagen124
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion en N,N-dimetilformamida (4,3 ml) de 5-bromo-N,2-dimetilbenzamida (0,43 g) obtenida mediante el metodo descrito en el documento de patente (Sol. Int. PCT, 2011045258, 21 de abril de 2011), se le anadieron tributil(1-etoxietenil)estannano (0,71 ml) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(N) (67 mg) y se agito el resultado a 100°C durante 2 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se elimino el material insoluble por filtracion a traves de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 70/30 ^ 49/51). Se anadio una solucion acuosa de 1,0 mol/l de acido clorhidrico (2,0 ml) a una solucion en acetona (8,0 ml) del aceite amarillo claro obtenido (0,57 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se seco entonces el residuo. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 60/40 ^ 25/75), para obtener el compuesto del fftulo (0,22 g) como un solido blanco. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) 8ppm 2,52 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 3,02 (3 H, d, J=5,0 Hz), 5,78 - 5,89 (1 H, m), 7,32 (1 H, d, J=8,3 Hz), 7,88 (1 H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 7,95 (1 H, d, J=1,7Hz).
Ejemplo de referenda 44-2
5-(Bromoacetil)-N,2-dimetilbenzamida
imagen125
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 44-1, bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,10 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,11 ml) y se agito el resultado durante 1 hora. Se anadio entonces N- bromosuccinimida (0,10 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 60/40 ^ 15/85), para obtener el compuesto del fftulo (70 mg) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 2,53 (3 H, s), 3,03 (3 H, d, J=5,0 Hz), 4,41 (2 H, s), 5,75 - 5,88 (1 H, m), 7,36 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,91 (1 H, dd, J=7,8, 1,7 Hz), 7,98 (1 H, d, J=1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 45
4-(Clorometil)-2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol
imagen126
A una solucion en 2-propanol (5,0 ml) del compuesto (0,48 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia
1- 2, se le anadio 1,3-dicloropropan-2-ona (0,27 g) y se agito el resultado a 80°C durante 4 horas. Se dejo que la solucion de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente y se concentro despues a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25), para obtener el compuesto del fftulo (0,42 g) como un solido marron. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-c) Sppm 2,36 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 4,34 (2 H, s), 4,67 (2 H, s), 7,21 (2 H, s), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 46
2- Bromo-1-(3,5-dimetilpirazin-2-il)etanona
imagen127
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) de 1-(3,5-dimetilpirazin-2-il)etanona (41 mg), bajo refrigeracion con hielo en
5
10
15
20
25
30
35
40
una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (54 |l) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (59 |l) y se agito el resultado durante 1 hora. Se anadio entonces N-bromosuccinimida (53 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 67/33), para obtener el compuesto del tflulo (35 mg) como un producto bruto.
MS(ESI-APCI): 229[M+H]+.
Ejemplo de referencia 47-1
4-{[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]metoxi}-N-metilbenzamida
imagen128
A una solucion en acetona (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 45, se le anadieron 4-hidroxi-N-metilbenzamida (51 mg) y carbonato de potasio (0,10 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas, y se calento luego a reflujo durante 5 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tflulo (9,1 mg) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,36 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 3,01 (3 H, d, J=5,0 Hz), 4,35 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 6,00 - 6,10 (1 H, m), 7,01 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,72 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,85 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 47-2
4-{[2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-1,3-tiazol-4-il]metoxi}-N-metilbenzamida
imagen129
A una solucion en etanol acuoso al 50% (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 47-1, se le anadieron cloruro de amonio (16 mg) y polvo de hierro (17 mg) y se calento el resultado a reflujo durante 2 horas. Se filtro el material insoluble y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (32 mg) como un solido marron claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,14 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 3,00 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,75 (2 H, s ancho), 4,20 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 5,97 - 6,07 (1 H, m), 6,55 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 7,01 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,72 (2 H, d, J=8,7 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-Acetil-5-metilbenzoato de metilo
imagen130
A una solucion en N,N-dimetilformamida (8,5 ml) de 2-bromo-5-metilbenzoato de metilo (752 mg), se le anadieron tributil(1-etoxietenil)estannano (1,22 ml) y dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(N) (115,1 mg) y se agito el resultado a 100°C durante 1 hora. Se dejo que la solucion de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente y se filtro despues a traves de Celite, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se anadieron acetona (10 ml) y una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico (3,0 ml) al residuo obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de una operation de extraction dos veces usando cloroformo. Se separaron las capas organicas de las capas acuosas usando un separador de fases. Se concentraron las capas organicas a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/ acetato de etilo-elucion en gradiente = 86/14 ^ 65/35), para obtener el compuesto del fitulo (0,49 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,42 (3 H, s), 2,53 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 7,34 - 7,37 (1 H, m), 7,38 - 7,41 (1 H, m), 7,59 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 48-2
2-(Bromoacetil)-5-metilbenzoato de metilo
imagen131
A una solucion en cloroformo (7,3 ml) del compuesto (0,48 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 48-1, bajo refrigeration con hielo en una atmosfera de nitrogeno, se le anadieron 2,6-lutidina (0,50 ml) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,55 ml) y se agito el resultado durante 1 hora. Se anadio entonces N- bromosuccinimida (0,50 g) y se agito el resultado durante 30 minutos bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 88/12 ^ 67/33), para obtener el compuesto del fitulo (0,59 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,44 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,32 (2 H, s), 7,32 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,40 - 7,44 (1 H, m), 7,78 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 49-1
Bromhidrato de 4-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]benzoato de metilo
imagen132
A una solucion en 2-propanol (180 ml) del compuesto (8,30 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 4-(bromoacetil)benzoato de metilo (9,51 g) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se recogio el solido depositado por filtration y se lavo con 2-propanol, para obtener el compuesto del tflulo (12,94 g) como un solido amarillo claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 2,42 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 4,72 (2 H, s ancho), 7,32 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 8,07 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,15 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 49-2
Acido 4-[2-(2,5-dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]benzoico
imagen133
A una solucion en metanol (100 ml) del compuesto (12,91 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 49-1, se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (42,2 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agito despues a 50°C durante 1 hora. Se anadio luego tetrahidrofurano (70 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 2 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico. Se recogieron los cristales depositados por filtracion, para obtener el compuesto del tflulo (10,69 g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 2,39 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 4,50 (2 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,00 (2 H, s), 8,03 (2 H, s), 8,18 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 49-3
4-[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]-N-metilbenzamida
imagen134
A una solucion en N,N-dimetilformamida (150 ml) del compuesto (11,59 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 49-2, se le anadieron clorhidrato de metilamina (2,34 g) y diisopropiletilamina (27,48 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadio entonces HATU (14,36 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de una operation de extraction tres veces con acetato de etilo. Se secaron las capas organicas sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 87/13, y gel de sflice de tipo NH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 87/13), para obtener el compuesto del tflulo (11,64 g) como un solido amarillo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSOd) 8ppm 2,39 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 2,80 (3 H, d, J=4,5 Hz), 4,49 (2 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,86 - 7,92 (3 H, m), 8,00 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,42 - 8,50 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 49-4
4-[2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-1,3-tiazol-4-il]-N-metilbenzamida
imagen135
A una solucion en etanol (466 ml) del compuesto (11,64 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 49-3, se le anadio hidroxido de paladio (3,88 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmosfera de hidrogeno gaseoso. Tras el intercambio del hidroxido de paladio, se volvio a agitar el resultado durante 18 horas. Se elimino el catalizador por filtracion y se concentro el filtrado despues a presion reducida. Se cristalizo el residuo con etanol, para obtener el compuesto del tflulo (2,88 g) como cristales blancos. Se concentro entonces el flquido madre y se solidifico despues con eter diisopropflico, para obtener el compuesto del tflulo (5,15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
g) como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 5ppm 2,01 (3 H, s), 2,11 (3 H, s), 2,79 (3 H, d, J=4,5 Hz), 4,16 (2 H, s), 4,71 - 4,75 (2 H, m), 6,43 - 6,47 (1 H, m), 6,85 - 6,88 (1 H, m), 7,87 - 7,91 (2 H, m), 7,99 - 8,02 (2 H, m), 8,03 (1 H, s), 8,43 - 8,48 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 50-1
[2-(2,5-Dimetil-4-nitrobencil)-1,3-tiazol-4-il]carbamato de propan-2-ilo
imagen136
(A) Al compuesto (50 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2 y (cloroacetil)carbamato de propan-2-ilo (60 mg), se les anadio 2-propanol (1,0 ml) y se calento el resultado a reflujo durante 1,5 horas en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio (cloroacetil)carbamato de propan-2-ilo (40 mg) a la mezcla de reaccion y se calento el resultado a reflujo durante 1 hora y 10 minutos. Se anadio (cloroacetil)carbamato de propan-2-ilo (20 mg) a la mezcla de reaccion y se calento el resultado a reflujo durante 50 minutos. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se le anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
(B) Al compuesto (0,50 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-2 y (cloroacetil)carbamato de propan-2-ilo (0,60 g), se les anadio 2-propanol (5,0 ml) y se calento el resultado a reflujo durante 1 hora y 35 minutos en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio (cloroacetil)carbamato de propan-2-ilo (0,40 g) a la mezcla de reaccion y se calento el resultado a reflujo durante 1,5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se le anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se combinaron las mezclas de reaccion de (A) y (B) y se separo la capa organica. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para obtener el compuesto del titulo (0,60 g) como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 (6 H, d, J=6,1 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 4,24 (2 H, s), 4,97 - 5,08 (1 H, m), 7,10 -7,21 (2 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,84 (1 H, s).
Ejemplo de referencia 50-2
[2-(4-Amino-2,5-dimetilbencil)-1,3-tiazol-4-il]carbamato de propan-2-ilo
imagen137
Al compuesto (0,60 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 50-1, cloruro de amonio (0,92 g) y polvo de hierro (0,48 g), se les anadio una solucion acuosa de etanol al 80% (6,0 ml) y se calento el resultado a reflujo durante 1 hora. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Se filtro el material insoluble y se separo la capa organica. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se destilo el solvente a presion reducida. Se anadio eter diisopropflico al residuo obtenido y se recogio el solido por filtracion, para obtener el compuesto del trtulo (0,45 g) como un solido debilmente naranja.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,29 (6 H, d, J=6,0 Hz), 2,13 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 3,55 (2 H, s ancho), 4,09 (2 H, s), 4,96 - 5,07 (1 H, m), 6,52 (1 H, s), 6,90 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,61 (1 H, s).
Ejemplo 1
2,5-Dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-N-[(E)-pirrolidin-1-ilmetiliden]anilina
imagen138
Al compuesto (0,15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-2, se le anadieron ortoformiato de trietilo (2,0 ml) y (+)-CSA (11 mg) y se agito el resultado a 100°C durante 2,5 horas. Se concentro la mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
reaction a presion reducida. Se anadieron cloroformo (2,0 ml) y pirrolidina (0,12 ^l) al residuo obtenido a temperatura ambiente y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 80 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por LC preparatoria y se liofilizo despues. Se anadieron una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al solido obtenido. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se concentro a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (34 mg) como un solido marron rojizo.
MS(ESI-APCI): 390[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,93 - 1,98 (4 H, m), 2,24 - 2,26 (6 H, m), 2,38 (3 H, s), 3,49 - 3,53 (4 H, m), 4,28 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo 2
Diclorhidrato de N-(4-{[4-(5-terc-butilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen139
A una solucion en cloroformo (10 ml) de N-etil-N-metilformamida (0,40 g), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (0,39 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio luego una solucion en cloroformo (10 ml) del compuesto (1,2 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-5 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9) y se volvio a purificar despues por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50). Se anadio acetato de etilo al aceite obtenido, se anadio luego una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo y se recogio el solido depositado por filtration, para obtener el compuesto del trtulo (0,71 g) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 422[M+H]+,444[M+Na]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 1,38 (9 H, s), 2,29 - 2,34 (6 H, m), 3,21 - 3,31 (3 H, m),
3,59 - 3,70 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 7,21 - 7,27 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,28 - 8,46 (1 H, m), 8,77 (1 H, d, J=1,7 Hz), 9,11 (1 H, d, J=1,7 Hz), 10,73 - 10,93 (1 H,m).
Ejemplo 3
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen140
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (60 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (59 ^.l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (0,15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizo la solucion de reaccion mediante adicion de una solucion acuosa de 2 mol/l de hidroxido de sodio. Se separo luego la capa organica y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/ acetato de etilo-elucion en gradiente = 80/20 ^ 20/80). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (1,0 ml) del aceite rosa claro obtenido (43 mg) en una atmosfera de nitrogeno y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recogio el solido depositado por filtracion y se lavo con acetato de etilo, para obtener el compuesto del trtulo (38 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 378[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,27 - 2,31 (3 H, m), 2,33 (6 H, s), 3,19 - 3,30 (3 H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
3,58 - 3,69 (2 H, m), 4,38 (2 H, s), 7,19 - 7,27 (3 H, m), 7,29 (1 H, s), 7,81 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,27 - 8,45 (1 H, m), 10,67 - 10,87 (1 H, m).
Ejemplo 4
Clorhidrato de N’-[2,5-dimetil-4-({4-[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazin-2-il]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N- metilimidoformamida
imagen141
A una solucion en cloroformo (0,50 ml) de N-etil-N-metilformamida (26 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (25 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (0,50 ml) del compuesto (85 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 4-5 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9). Se anadio acetato de etilo al aceite obtenido, se anadio despues una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo y se concentro luego el resultado a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (79 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 476[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,23 - 1,30 (3 H, m), 1,66 (6 H, s), 2,28 - 2,35 (6 H, m), 3,19 - 3,30 (3 H, m),
3,59 - 3,68 (2 H, m), 4,45 (2 H, s), 7,22 - 7,27 (1 H, m), 7,32 (1 H, s), 8,28 - 8,45 (2 H, m), 8,95 (1 H, d, J=1,7 Hz), 9,20 (1 H, d, J=1,7 Hz), 10,62 - 10,81 (1 H, m).
Ejemplo 5
Diclorhidrato de 4-(4-clorofenil)-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
imagen142
A una solucion en cloroformo (0,50 ml) de N-etil-N-metilformamida (27 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (26 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (0,50 ml) del compuesto (85 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 5-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9) y se volvio a purificar por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34). Se anadio acetato de etilo al aceite obtenido, se anadio entonces una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo y se concentro el resultado despues a presion reducida. Se anadio metanol al solido amarillo obtenido, se anadio luego una solucion de 2 mol/l de cloruro de hidrogeno/metanol y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (46 mg) como un solido amarillo.
MS(ESI-APCI): 456[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,28 - 2,33 (6 H, m), 3,24 - 3,30 (3 H, m), 3,59 - 3,72 (5 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,24 - 7,26 (1 H, m), 7,33 (1 H, s), 7,52 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,75 (2 H, d, J=8,7 Hz), 8,28 - 8,45 (1 H, m), 10,79 - 11,01 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen143
A una solution en cloroformo (2,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (92 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (90 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,5 ml) del compuesto (0,28 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34). Se anadio metanol al aceite amarillo obtenido, se anadio luego una solucion de 2 mol/l de cloruro de hidrogeno/metanol y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (16 mg) como un solido amarillo.
MS(ESI-APCI): 436[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,23 - 1,29 (3 H, m), 2,28 - 2,32 (6 H, m), 2,36 (3 H, s), 3,23 - 3,30 (3 H, m),
3,60 - 3,73 (5 H, m), 4,39 (2 H, s), 7,22 - 7,27 (3 H, m), 7,32 (1 H, s), 7,61 (2 H, d, J=7,8 Hz), 8,27 - 8,46 (1 H, m), 10,74 - 10,97 (1 H, m).
Ejemplo 7
N-{(E)-[(2,5-Dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)imino]metil}-N-metilglicinato de metilo
imagen144
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) de N-formil-N-metilglicinato de metilo (0,12 g), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (79 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (0,26 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito el resultado durante 1 hora, seguido de extraccion con cloroformo. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 30/70) y cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo = 66/34), y se volvio a purificar despues por LC preparatoria, para obtener el compuesto del fitulo (9,0 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI): 422[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 2,18 (3 H, s ancho), 2,25 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 3,09 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,11 - 4,23 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,41 - 7,53 (1 H, m), 7,71 - 7,83 (2 H, m).
Ejemplo 8
Acido 2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxflico
imagen145
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solution en agua/tetrahidrofurano 1:1 (2,0 ml) del compuesto (0,15 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 6, se le anadio hidroxido de litio monohidrato (0,13 g) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio la solucion de reaction a una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clor^drico y se recogio el solido depositado por filtration, para obtener el compuesto del trtulo (19 mg) como un solido incoloro. MS(ESI-APCI): 422[M+H]+,420[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 1,13 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,14 (3 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,35 (3 H, s), 2,91 - 2,99 (2 H, m), 3,26 - 3,30 (3 H, m), 4,19 (2 H, s), 6,66 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,59 - 7,75 (3 H, m).
Ejemplo 9
N-(2,5-Dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-(2-hidroxietil)-N-metilimidoformamida
imagen146
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (93 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 7-3, se le anadio acido trifluoroacetico (2,0 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio entonces una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo y se agito el resultado durante 30 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por LC preparatoria, para obtener el compuesto del trtulo (28 mg) como un aceite incoloro.
MS(ESI-APCI): 394[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 2,23 (3 H, s), 2,26 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 3,11 (3 H, s), 3,57 - 3,70 (2 H, m), 3,88 (2 H, s ancho), 4,29 (2 H, s), 6,61 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,22 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,78 (2 H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo 10
N-{(E)-[(2,5-Dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)imino]metil}-N-metilglicinato de terc-butilo
imagen147
A una solucion en cloroformo (6,0 ml) del compuesto (0,32 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 8, en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (0,16 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (0,38 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 2-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito el resultado durante 1 hora, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 80/20), para obtener el compuesto del tUulo (32 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI): 464[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,49 (9 H, s), 2,20 (3 H, s ancho), 2,25 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 4,03 - 4,12 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,40 - 7,51 (1 H, m), 7,78 (2 H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo 11
Clorhidrato de N-{(E)-[(2,5-dimetil-4-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)imino]metil}-N-metilglicina
imagen148
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solution en 1,4-dioxano (0,30 ml) del compuesto (29 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 10, se le anadieron 4 mol/l de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (2,0 ml) y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se anadieron luego eter dietflico y metanol al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del fitulo (18 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 408[M+H]+,406[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 2,23 - 2,31 (3 H, m), 2,33 (6 H, s), 3,24 - 3,34 (3 H, m), 4,33 - 4,43 (2 H, m),
4.43 - 4,56 (2 H, m), 7,19 (1 H, s), 7,24 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,28 - 7,34 (1 H, m), 7,81 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,87 (1H, s),
8.43 -8,60 (1 H, m), 11,02 -11,17 (1 H, m).
Ejemplo 12
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen149
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (25 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (25 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio luego una solucion en cloroformo (1,0 ml) del compuesto (73 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-8 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9), para obtener el compuesto del fitulo (38 mg) como un solido amarillo.
MS(ESI-APCI): 421 [M+H]+,419[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,23 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,27 - 3,46 (2 H, m), 4,21 (2 H, s), 5,31 - 5,71 (2 H, m), 6,59 (1 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,29 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,41 - 7,46 (1 H, m), 7,53 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo 13
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-metil-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
imagen150
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (31 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (31 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (1,0 ml) del compuesto (92 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 6-6 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9), para obtener el compuesto del fitulo (47 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI): 435[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,20 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, d, J=5,0 Hz), 2,99 (3 H, s), 3,25 - 3,47 (2H, m), 4,19 (2 H, s), 5,63 - 5,70 (1 H, m), 6,57 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 7,26 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,40 - 7,45 (1 H, m), 7,51 (2 H, d, J=7,8 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen151
A una solution en cloroformo (0,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (10 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (10 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (1,5 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido (11 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (13 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 422[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) Sppm 1,33 - 1,40 (3 H, m), 2,32 - 2,39 (6 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,63 - 3,71 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,43 (2 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,95 - 8,10 (5 H, m), 8,16 - 8,33 (1 H, m).
Ejemplo 15
Acido 4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzoico
imagen152
A una solucion en agua/tetrahidrofurano 1:1 (3,0 ml) del compuesto (0,13 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 14, se le anadio hidroxido de litio monohidrato (19 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (0,12 g) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 408[M+H]+,406[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,22 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,26 (6 H, s), 3,03 (3 H, s ancho), 3,29 - 3,45 (2 H, m), 4,30 (2 H, s), 6,63 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,42 - 7,48 (2 H, m), 7,99 (2 H, d, J=8,7 Hz), 8,14 (2 H, d, J=8,7 Hz).
Ejemplo 16
N’-(2,5-Dimetil-4-{[3-(4-metilfenil)-1,2,4-tiadiazol-5-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen153
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (14 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (14 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (1,5 ml) del compuesto (38 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 10-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30), para obtener el compuesto del fitulo (22 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI): 379[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,22 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,22 - 2,26 (6 H, m), 2,41 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), 3,26 - 3,50 (2 H, m), 4,33 (2 H, s), 6,62 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,27 (2 H, d, J=8,0 Hz), 7,43 - 7,50 (1 H, m), 8,17 (2 H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo 17
Diclorhidrato de N’-(4-{[4-(4-terc-butilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen154
A una solution en cloroformo (1,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (32 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (50 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,5 ml) del compuesto (0,13 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 11-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 80/20). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido (86 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se anadio luego eter dietflico al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del fitulo (83 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI): 420[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,26 (3 H, s), 1,30 (9 H, s), 2,26 - 2,34 (6 H, m), 3,19 - 3,30 (3 H, m), 3,52 - 3,67 (2 H, m), 4,38 (2 H, s), 7,20 - 7,25 (1 H, m), 7,29 (1 H, s), 7,45 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,25 - 8,46 (1 H, m), 10,58 - 10,79 (1 H, m).
Ejemplo 18
Diclorhidrato de N’-(4-{[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen155
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (31 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (3,5 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 9-5 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 75/25). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite obtenido (11 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (14 mg) como un solido blanco. MS(ESI-APCI): 389[M+H]+,387[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) 5ppm 1,34 - 1,40 (3 H, m), 2,32 - 2,39 (6 H, m), 3,28 (3 H, s), 3,63 - 3,72 (2 H, m), 4,42 (2 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,09 (2 H, d, J=7,8 Hz), 8,15 - 8,34 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen156
A una solution en cloroformo (1,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (33 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (81 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 12-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 80/20). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (1,0 ml) del aceite marron claro obtenido (58 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se anadio eter dietflico al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del tflulo (42 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 392[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1,20 - 1,30 (3 H, m), 2,31 (6 H, s), 3,19 -3,31 (3 H, m), 3,62 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,56 (2 H, t, J=7,6 Hz), 7,68 (1 H, s), 8,07 (2 H, dd, J=7,6, 1,2 Hz), 8,43 (2 H, s), 10,67 - 10,90 (1 H, m).
Ejemplo 20
Diclorhidrato de N’-{4-[(5-terc-butil-2,4’-bi-1,3-tiazol-2’-il)metil]-2,5-dimetilfenil}-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen157
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (35 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (50 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 13-3 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25). Se anadieron acetato de etilo y una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo al aceite obtenido y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (22 mg) como un solido incoloro. MS(ESI-APCI): 427[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,22 - 1,28 (3 H, m), 1,40 (9 H, s), 2,28 - 2,31 (6 H, m), 3,20 - 3,30 (3 H, m), 3,60 - 3,66 (2 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,21 - 7,24 (1 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,28 - 8,44 (1 H, m), 10,56- 10,79 (1 H, m).
Ejemplo 21
Triclorhidrato de N-etil-N’-(4-{[4-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen158
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (67 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (4,0 ml) del compuesto (81 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 14-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 6,5 horas. Se anadio una solucion acuosa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido dos veces por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 50/50). Se anadio una solution de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) a una solution en acetato de etilo (1,0 ml) del aceite obtenido (30 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se anadio hexano al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del fitulo (29 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 383[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,27 - 2,34 (6 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,60 - 3,65 (2 H, m), 4,42 (2 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 8,15 - 8,20 (1 H, m), 8,27 (1 H, s), 8,32 (1 H, s), 8,56 (1 H, d, J=2,9 Hz), 9,01 - 9,06 (1 H, m), 10,58 - 10,75 (1 H, m).
Ejemplo 22
N’-(4-{[4-(6-Terc-butil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen159
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (31 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (40 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 15 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se recogio el solido depositado por filtracion. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio al solido amarillo obtenido, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (5,5 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 437[M+H]+,459[M+Na]+,435[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,19 - 1,31 (12 H, m), 2,23 -2,28 (6 H, m), 3,08 -3,17 (3 H, m), 3,50 - 3,60 (2 H, m), 4,32 (2 H, s), 6,24 (1 H, d, J=6,8 Hz), 7,19 - 7,27 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J=6,8 Hz), 8,34 (1 H, s), 10,45 - 10,53 (1 H, m), 11,10 (1 H, s), 11,61 (1 H, s).
Ejemplo 23
Diclorhidrato de N’-[2,5-dimetil-4-({4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen160
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-etanona (32 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas, y se dejo despues durante la noche a temperatura ambiente. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol = 91/9). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite naranja obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (14 mg) como un solido debilmente naranja.
MS(ESI-APCI): 442[M+H]+,440[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL-d3) 8ppm 1,33 - 1,41 (3 H, m), 2,32 -2,39 (6 H, m), 3,15 (3 H, s), 3,28 (3 H, s ancho), 3,62 -3,71 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,97-8,01 (2 H, m), 8,10 -8,34 (3 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diclorhidrato de N-terc-butil-4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzamida
imagen161
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15, se le anadieron terc-butilamina (80 |l), WSCHCl (72 mg), HoBtH2O (57 mg) y trietilamina (0,10 ml) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 48 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (1,0 ml) del aceite amarillo obtenido (54 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se anadio eter dietflico al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del trtulo (61 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 463[M+H]+,461[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) Sppm 1,34 - 1,40 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 2,31 - 2,39 (6 H, m), 3,28 (3 H, s ancho), 3,64 - 3,71 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,20 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,75 - 7,99 (6 H, m), 8,16 - 8,34 (1 H, m).
Ejemplo 25
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-4-{[4-fenil-5-(fenilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen162
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (25 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1,3-difenilpropano-1,3-diona (29 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25) y se volvio a purificar despues (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9). Se anadieron acetato de etilo y una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo al aceite obtenido y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (23 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI): 468[M+H]+,466[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,23 - 1,28 (3 H, m), 2,30 - 2,36 (6 H, m), 3,22 - 3,29 (3 H, m), 3,60 - 3,69 (2 H, m), 4,46 (2 H, s), 7,19 - 7,32 (6 H, m), 7,36 - 7,41 (3 H, m), 7,46 - 7,50 (1 H, m), 7,57 - 7,60 (2 H, m), 8,28 - 8,45 (1 H, m), 10,71 - 10,91 (1 H, m).
Ejemplo 26
Bromhidrato de N-etil-N’-(4-{[4-(5-metoxipirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen163
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solution en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (26 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 16 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas, seguido de reposo para que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se recogio el solido depositado por filtration, para obtener el compuesto del fitulo (14 mg) como un solido amarillo. MS(ESI-APCI): 396[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 1,27 (3 H, s), 2,22 - 2,37 (6 H, m), 3,12 - 3,25 (3 H, m), 3,55 - 3,70 (2 H, m), 4,02 (3 H, s), 4,89 (2 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,20 - 7,34 (1 H, m), 7,47 - 7,63 (1 H, m), 8,46 (2 H, d, J=1,2 Hz), 9,01 (1 H, d, J=1,2 Hz), 10,41 - 10,65 (1 H, m).
Ejemplo 27
Bromhidrato de N’-[4-({4-[(4-clorofenil)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen164
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (35 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 1-(4-clorofenil)propano-1,2-diona (46 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas, seguido de reposo para que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se concentro la solucion de reaction. Se anadio 2- propanol/eter dietflico (= 1/10) al residuo obtenido y se recogio el solido depositado por filtracion, para obtener el compuesto del fitulo (35 mg) como un solido marron claro.
MS(ESI-APCI): 426[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,22 - 1,31 (3 H, m), 2,24 -2,34 (6 H, m), 3,16 - 3,31 (3 H, m), 3,57 - 3,66 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,32 (1 H, s), 7,63 (2 H, d, J=8,7 Hz), 8,12 (2 H, d, J=8,7 Hz), 8,27 - 8,45 (1 H, m), 8,48 (1 H, s), 10,42 - 10,58 (1 H, m).
Ejemplo 28
Diclorhidrato de N-etil-N’-{4-[(4-etil-1,3-tiazol-2-il)metil]-2,5-dimetilfenil}-N-metilimidoformamida
imagen165
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 1-bromo-2-butanona (17 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 75/25). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido (14 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (17 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 316[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) Sppm 1,32 - 1,41 (6 H, m), 2,28 -2,38 (6 H, m), 2,88 (2 H, c, J=7,4 Hz), 3,29 (3 H, s ancho), 3,65 - 3,74 (1 H, m), 4,55 (2 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,46 (1 H, s) 8,18-8,37 (1 H, m).
Ejemplo 29
Diclorhidrato de N’-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)metil]-2,5-dimetilfenil}-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen166
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona (20 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 75/25). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
para obtener el compuesto del tUulo (17 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 344[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) 5ppm 1,33 - 1,42 (12 H, m), 2,28 - 2,37 (6 H, m), 3,29 (3 H, s ancho), 3,64 - 3,73 (2 H, m), 4,50 (2 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,26 - 7,30 (1 H, m), 7,32 (1 H, s), 8,17 - 8,36 (1 H, m).
Ejemplo 30
Diclorhidrato de N’-{2,5-dimetil-4-[(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-2-il)metir|fenil}-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen167
A una solution en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 3-cloro-1-((4-metilfenil)sulfonil)acetona (28 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 3 horas. Se concentro la solucion de reaction y se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (17 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 456[M+H]+,454[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL^) 5ppm 1,35 - 1,40 (3 H, m), 2,23 (3 H, s), 2,30 - 2,35 (3 H, m), 2,44 (3 H, s), 3,28 (3 H, s), 3,64 - 3,72 (2 H, m), 4,27 (2 H, s), 4,63 (2 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,13 - 8,33 (1 H, m).
Ejemplo 31
Diclorhidrato de {2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato de etilo
imagen168
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio N-(2-cloroacetil)carbamato de etilo (19 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 3 horas. Se concentro la solucion de reaccion y se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (4,0 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 375[M+H]+,373[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL^) 5ppm 1,27 - 1,32 (3 H, m), 1,33 - 1,40 (3 H, m), 2,26 - 2,3 (6 H, m), 3,27 (3 H, s ancho), 3,64 - 3,71 (2 H, m), 4,15 - 4,22 (2 H, m), 4,26 (2 H, s), 7,06 (1 H, s ancho), 7,16 (1 H, s ancho), 7,25 (1 H, s), 8,11 -8,33 (1 H, m).
Ejemplo 32
N’-(2,5-Dimetil-4-{[4-(propan-2-iloxi)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen169
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (22 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (20 ^l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (1,0 ml) del compuesto (49 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
referencia 17-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 66/34) y se volvio a purificar despues por LC preparatoria, para obtener el compuesto del fitulo (15 mg) como un aceite incoloro.
MS(ESI-APCI): 346[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,35 (6 H, d, J=6,2 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 3,24 - 3,48 (2 H, m), 4,12 (2 H, s), 4,63 (1 H, dt, J=12,1, 6,1 Hz), 5,87 (1 H, s), 6,58 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho).
Ejemplo 33
Diclorhidrato de N’-(4-{[5-(2,2-dimetilpropanoil)-4-fenil-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen170
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (25 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-4,4-dimetil-1-fenil-pentano-1,3-diona (27 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9) y se volvio a purificar despues (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25). Se anadieron acetato de etilo y una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo al aceite obtenido y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (11 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI): 448[M+H]+,446[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,13 (9 H, s), 1,23 - 1,27 (3 H, m), 2,29 - 2,33 (6 H, m), 3,21 - 3,30 (3 H, m), 3,63 - 3,63 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,39 - 7,49 (5 H, m), 8,27 - 8,44 (1 H, m), 10,65 - 10,84 (1 H, m).
Ejemplo 34
Diclorhidrato de acetato de {2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}metilo
imagen171
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (28 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 1-acetoxi-3-cloroacetona (13 |al) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 75/25). Se anadieron acetato de etilo y una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo al aceite obtenido y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (31 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI): 360[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,23 - 1,28 (3 H, m), 2,06 (3 H, s), 2,25 - 2,29 (6 H, m), 3,19 - 3,30 (3 H, m), 3,58 - 3,66 (2 H, m), 4,32 (2 H, s), 5,08 (2 H, s), 7,18 - 7,23 (1 H, m), 7,26 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 8,27 - 8,46 (1 H, m), 10,51 -10,74 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
imagen172
A una solution en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (69 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio bromopiruvato de etilo (51 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tflulo (68 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI): 360[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,41 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,18 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,26 - 3,43 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 4,43 (2 H, c, J=7,3 Hz), 6,59 (1 H, s), 7,01 (1 H, s), 7,39 - 7,49 (1 H, m), 8,00 (1 H, s).
Ejemplo 36
Bromhidrato de N’-{2,5-dimetil-4-[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil]fenil}-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen173
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (43 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (72 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 18 y se agito el resultado a 80°C durante 3 horas, seguido de reposo para que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se concentro la solucion de reaction. Se anadio 2-propanol/eter dietflico (= 1/12) al residuo obtenido y se recogio el solido depositado por filtration, y se lavo con eter dietflico, para obtener el compuesto del tflulo (48 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 460[M+H]+,458[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,17 - 1,27 (3 H, m), 2,26 (6 H, d, J=6,6 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,53 - 3,62 (2 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,18 - 7,24 (1 H, m), 7,26 - 7,31 (1 H, m), 7,86 - 7,93 (2 H, m), 8,16 - 8,23 (2 H, m), 8,25 - 8,43 (1 H, m), 8,51 (1 H, s), 10,39 - 10,54 (1 H, m).
Ejemplo 37
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-4-{[4-(5-metilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen174
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (32 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (39 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 19 y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas, seguido de reposo para que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se concentro la solucion de reaccion. Se anadio 2-propanol/eter dietflico (= 1/12) al residuo obtenido y se recogio el solido depositado por filtracion, y se lavo con eter dietflico. Se purifico el solido marron obtenido por LC preparatoria. Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite marron obtenido (28 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tflulo (31 mg) como un solido marron.
MS(ESI-APCI): 380[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,26 (3 H, d, J=7,0 Hz), 2,27 - 2,34 (6 H, m), 2,53 (3 H, s), 3,20 - 3,31 (3 H, m), 3,62 (2 H, s), 4,43 (2 H, s), 7,20 - 7,27 (1 H, m), 7,32 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,27 - 8,47 (1 H, m), 8,57 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 10,70 - 10,90 (1 H, m).
Ejemplo 38
N’-[4-({4-[(4-Clorofenil)(hidroxi)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen175
A una solution en metanol (1,0 ml) del compuesto (24 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 27, bajo refrigeration con hielo, se le anadio borohidruro de sodio (1,0 mg) y se agito el resultado durante 45 minutos bajo refrigeration con hielo, y se agito despues a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por LC preparatoria, para obtener el compuesto del trtulo (4,0 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI): 428[M+H]+,426[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,20 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 3,01 (3 H, s ancho), 3,25 - 3,58 (2 H, m), 4,19 (2 H, s), 5,85 (1 H, s), 6,59 (1 H, s ancho), 6,75 (1 H, s) 6,99 (1 H, s), 7,30 - 7,35 (2 H, m), 7,36 - 7,40 (2 H, m), 7,41 - 7,47 (1 H, m).
Ejemplo 39
Acido 2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxflico
imagen176
A una solucion en agua/tetrahidrofurano 1:1 (2,0 ml) del compuesto (28 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 35, se le anadio hidroxido de litio monohidrato (4,9 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadio una solucion acuosa de 1 mol/l de acido clorhidrico a la solucion de reaccion, seguido de extraction con cloroformo. Se purifico entonces la capa acuosa usando un adsorbente sintetico (HP-20), para obtener el compuesto del trtulo (29 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 332[M+H]+,330[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) Sppm 1,23 - 1,35 (3 H, m), 2,13 - 2,33 (6 H, m), 3,21 (3 H, s ancho), 3,52 - 3,63 (2 H, m), 4,29 (2 H, s ancho), 7,00 (1 H, s ancho), 7,19 (1 H, s ancho), 7,82 (1 H, s ancho), 7,91 - 7,99 (1 H, m), 8,00 - 8,13 (1 H, m).
Ejemplo 40
Diclorhidrato de N-etil-N’-(4-{[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen177
A una solucion en metanol (1,0 ml) del compuesto (20 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 34, bajo refrigeracion con hielo, se le anadio una solucion al 28% de metoxido de sodio/metanol (31 mg) y se agito el resultado durante 2 horas bajo refrigeracion con hielo. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se anadieron acetato de etilo y una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo al aceite amarillo obtenido y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del trtulo (13 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI): 318,2[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,23 - 1,29 (3 H, m), 2,25 - 2,29 (6 H, m), 3,20 - 3,29 (3 H, m), 3,60 - 3,65 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 4,50 (2 H, s), 7,18 - 7,21 (1 H, m), 7,23 - 7,26 (2 H, m), 8,27 - 8,44 (1 H, m), 10,54 - 10,70 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
4-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilbenzamida Ejemplo 42
N-Etil-4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilbenzamida
imagen178
A una solution en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (76 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15, se le anadieron clorhidrato de metilamina (35 mg), WSCHCl (54 mg), HOBtH2O (43 mg) y trietilamina (80 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua a la solucion de reaction, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol = 91/9) y cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 0/100), y se volvio a purificar despues por LC preparatoria, para obtener el compuesto del Ejemplo 41 (10 mg) como un solido blanco. Tambien se obtuvo el compuesto del Ejemplo 42 (4 mg) como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 41 MS(ESI-APCI): 421[M+H]+,419[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,24 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,04 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,26 - 3,47 (2 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,10 - 6,18 (1 H, m), 6,60 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 7,45 (1 H, s ancho), 7,81 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo 42 MS(ESI-APCI): 449[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,26 (3 H, s), 2,19 -2,30 (6 H, m), 2,91 -3,14 (6 H, m), 3 ,25 - 3,64 (4 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,45 (3 H, m, J=7,0 Hz), 7,90 - 7,94 (2 H, m).
Ejemplo 43
Diclorhidrato de 2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4- carboxamida
imagen179
A una solucion en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (31 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 39, se le anadieron 2-propilamina (10 |l) y N,N-diisopropiletilamina (80 |l), se le anadio luego HATU (42 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (18 mg) como una espuma de color amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 373[M+H]+,371 [M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Sppm 1,17 (6 H, d, J=6,6 Hz), 1,22 - 1,30 (3 H, m), 2,23 - 2,31 (6 H, m), 3,20 - 3,29 (3 H, m), 3,59 - 3,67 (2 H, m), 4,03 - 4,13. (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,28 - 8,46 (1 H, m), 10,53 - 10,71 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Diclorhidrato de N-bencil-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen180
A una solution en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) del compuesto (28 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 39, se le anadieron bencilamina (10 ^l) y N,N-diisopropiletilamina (70 ^.l), se le anadio luego HATU (38 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaction, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 60/40) y se volvio a purificar despues por cromatografia preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo = 66/34). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite incoloro obtenido (9,0 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (10 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI): 421[M+H]+,419[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,25 - 2,30 (6 H, m), 3,20 - 3,29 (3 H, m), 3,59 - 3,65 (2 H, m), 4,36 (2 H, s), 4,45 (2 H, d, J=6,6 Hz), 7,21 - 7,26 (2 H, m), 7,28 - 7,33 (5 H, m), 8,09 - 8,16 (1 H, m), 8,27 - 8,45 (1 H, m), 8,85 (1 H, t, J=6,2 Hz), 10,53 - 10,70 (1 H, m).
Ejemplo 45
Diclorhidrato de N’-{4-[(4-ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)metil]-2,5-dimetilfenil}-N-etil-N-metilimidoformamida
o
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (26 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-ciclopropiletan-1-ona (16 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido (22 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (25 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI): 328[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 5ppm 0,74 - 0,77 (2 H, m), 0,85 - 0,89 (2 H, m), 1,25 (3 H, c, J=7,3 Hz), 1,99 - 2,05 (1 H, m), 2,24 - 2,29 (6 H, m), 3,21 - 3,29 (3 H, m), 3,60 - 3,64 (2 H, m), 4,23 (2 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,18 - 7,21 (1 H, m), 7,22 (1 H, s), 8,23 - 8,45 (1 H, m), 10,62 - 10,82 (1 H, m).
Ejemplo 46
imagen181
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen182
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (23 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (17 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 8 horas. Se anadio luego una cantidad catafltica de acido p-toluensulfonico monohidrato y se agito el resultado a 80°C durante 6 horas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 97/3 ^ 80/20). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido (15 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
concentro la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (17 mg) como una
espuma de color amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 356[M+H]+,354[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,24 - 2,31 (6 H, m), 3,21 - 3,29 (3 H, m), 3,57 - 3,69 (2 H,
m), 4,41 (2 H, s), 7,19 - 7,25 (1 H, m), 7,29 (1 H, s), 8,25 - 8,47 (2 H, m), 10,61 - 10,84 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 47
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-6-{[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piridin-3-il)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen183
A una solucion en cloroformo (0,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (11 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (10 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (0,5 ml) del compuesto (25 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 20-7 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 50/50), para obtener el compuesto del fitulo (22 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI): 379[M+H]+,401[M+Na]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,20 - 1,24 (3 H, m), 2,28 (3 H, s), 2,37 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 3,28 - 3,38 (2 H, m), 4,52 (2 H, s), 6,83 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,41 - 7,50 (1 H, m), 7,77 (2 H, d, J=7,8 Hz).
Ejemplo 48
Clorhidrato de N’-[4-(4,4’-bi-1,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen184
A una solucion en eter etflico (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (40 mg), a temperatura ambiente, se le anadio cloruro de fosforilo (30 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 45 minutos en una atmosfera de nitrogeno. Se retiro la capa superior de la mezcla de reaccion. Se anadio eter etflico a la capa inferior y se retiro la capa superior. Se repitio esta operation tres veces. Se anadieron eter etflico (1 ml) y el compuesto (50 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 21-4 al aceite obtenido a temperatura ambiente y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas y 20 minutos en una atmosfera de nitrogeno, y se agito durante 2 horas y 15 minutos bajo calentamiento a reflujo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se dejo durante la noche. Se anadio agua y se ajusto el resultado a pH 9 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separo la capa organica y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1). Se anadieron acetato de etilo (1 ml), una solucion de 4,9 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (0,1 ml) y etanol y se destilo el solvente a presion reducida. Se anadio acetato de etilo al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del fitulo (35 mg) como un solido marron claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8ppm 1,22 - 1,30 (3 H, m), 2,31 (6 H, s), 3,23 - 3,30 (3 H, m), 3,54 - 3,76 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 7,22 - 7,27 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J=2,0 Hz), 8,26 - 8,47 (1 H, m), 9,18 (1 H, d, J=2,0 Hz), 10,80 - 11,04 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Clorhidrato de N’-(4-{[4-(4-dorofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen185
A una solucion en piridina (1,0 ml) del compuesto (0,10 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 22, a temperatura ambiente, se le anadieron N-etil-N-metilformamida (70 |l) y cloruro de mesilo (30 |l) y se agito el resultado a una temperatura de 60 a 70°C durante 1,5 horas. Se anadio cloruro de mesilo (30 |l) a la mezcla de reaction y se agito el resultado a una temperatura de 70 a 80°C durante 20 minutos. Se anadieron N-etil-N- metilformamida (0,14 ml) y cloruro de mesilo (0,12 ml) y se agito el resultado a la misma temperatura que antes durante 2 horas y 10 minutos. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se anadieron agua y eter etflico (20 ml) al residuo y se ajusto el resultado a pH 8 con bicarbonato de sodio. Se separo la capa organica y se ajusto la capa acuosa a pH 9 con carbonato de potasio, seguido de extraction con eter etflico. Se combinaron la capa organica y el extracto, se lavaron con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se elimino el solvente por destilacion a presion reducida. Se anadieron eter etflico, cloruro de hidrogeno a 4 mol/l en dioxano (0,15 ml) y acetato de etilo al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration. Se anadieron agua y eter etflico y se saturo la capa acuosa con carbonato de potasio. Se separo la capa organica y se sometio la capa acuosa a extraccion con eter etflico. Se combinaron la capa organica y el extracto. Se anadieron sulfato de magnesio anhidro y carbon activo (20 mg) y se dejo el resultado durante 30 minutos. Se filtro el material insoluble y se destilo el solvente a presion reducida. Se anadieron acetato de etilo y cloruro de hidrogeno a 4 mol/l en dioxano (0,15 ml) al residuo obtenido y se recogio el solido por filtracion, para obtener el compuesto del trtulo (65 mg) como un solido marron.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,21 - 1,29 (3 H, m), 2,28 - 2,35 (6 H, m), 3,21 - 3,31 (3 H, m), 3,53 - 3,80 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 7,22 - 7,25 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,47 - 7,54 (2 H, m), 7,92 - 7,98 (2 H, m), 8,03 (1 H, s), 8,28 - 8,46 (1 H, m), 10,65 - 10,83 (1 H, m).
Ejemplo 50
Clorhidrato de N-{2,5-dimetil-4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]fenil}-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen186
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 23.
1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 8 ppm 1,21 - 1,30 (3 H, m), 2,22 - 2,34 (9 H, m), 3,20 - 3,29 (3 H, m), 3,55 - 4,00 (2 H, m), 4,27 (2 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,17 - 7,22 (1 H, m), 7,23 (1 H, s), 8,26 - 8,45 (1 H, m), 10,65 - 10,84 (1 H, m).
Ejemplo 51
Clorhidrato de N’-(4-{[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
ci ci
imagen187
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 24.
1H RMN (400 MHz, DMSO-M2O) 8 ppm 1,21 - 1,31 (3 H, m), 3,19 - 3,34 (3 H, m), 3,55 - 3,80 (2 H, m), 4,41 (2 H, s), 7,40 - 7,54 (6 H, m), 7,90 - 8,00 (2 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,57 - 8,73 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diclorhidrato de N-ciclohexil-2-{[5-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-3,6-dimetilpiridin-2-il]metil}-1,3-tiazol-4- carboxamida
imagen188
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (38 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (40 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (4,0 ml) del compuesto (99 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 25-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) de la espuma de color naranja obtenida (63 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaction a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (70 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI): 413[M+H]+,411[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,08 - 1,43 (8 H, m), 1,54 - 1,83 (5 H, m), 2,22 - 2,34 (6 H, m), 3,19 - 3,31 (3 H, m), 3,60 - 3,66 (2 H, m), 3,71 - 3,79 (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,22 - 7,27 (1 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,27 - 8,47 (1 H, m), 10,57 - 10,75 (1 H, m).
Ejemplo 53
Diclorhidrato de N’-(2,5-dimetil-6-{[4-(piperidin-1-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metil}piridin-3-il)-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen189
A una solucion en cloroformo (2,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (35 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (3,0 ml) del compuesto (88 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 26-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo claro obtenido (58 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fitulo (57 mg) como una espuma de color amarillo claro.
MS(ESI-APCI): 399[M+H]+,397[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8ppm 1,22 - 1,28 (3 H, m), 1,45 - 1,56 (4 H, m), 1,59 - 1,65 (2 H, m), 2,28 (6 H, s), 3,19 - 3,28 (3 H, m), 3,47 - 3,57 (4 H, m), 3,58 - 3,68 (2 H, m), 4,35 (2 H, s), 7,20 (1 H, s ancho), 7,26 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,24 - 8,46 (1 H, m), 10,60 - 10,83 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diclorhidrato de N-etil-N'-(4-{[4-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen190
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etanona (26 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite marron obtenido (39 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (46 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):396[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,26 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,23 - 2,34 (9 H, m), 3,20 - 3,30 (3 H, m), 3,60 - 3,68 (2 H, m), 4,38 (2 H, s), 7,20 - 7,37 (3 H, m), 7,63 - 7,70 (2 H, m), 8,00 (1 H, s), 8,27 - 8,44 (1 H, m), 10,61 - 10,79 (1 H, m).
Ejemplo 55
Bromhidrato de N-etil-N'-(4-{[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen191
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (26 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se recogio el solido depositado por filtracion, para obtener el compuesto del tftulo (27 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI):394[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,21 - 1,28 (3 H, m), 2,24 - 2,34 (6 H, m), 3,18 (3 H, s ancho), 3,57 - 3,64 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 6,95 - 7,02 (2 H, m), 7,20 (1 H, s ancho), 7,28 (1 H, s ancho), 7,77 (1 H, s), 7,81 - 7,88 (2 H, m), 8,24 -8,43 (1 H, m), 10,47 (1 H, s ancho).
Ejemplo 56
N'-[2,5-Dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen192
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-[4-(trifluorometil)fenil]etanona (30 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 45 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tftulo (35 mg) como un solido amarillo. MS(ESI-APCI):432[M+H]+,430[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,22 - 2,29 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,25 - 3,43 (2 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,05 (1 H, s), 7,38 - 7,48 (2 H, m), 7,66 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,00 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo 57
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(6-metilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen193
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (24 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 27 y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 50/50). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido (38 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (45 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):379[M+H]+,377[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,19 - 1,29 (3 H, m), 2,31 (6 H, s), 2,76 (3 H, s), 3,21 - 3,31 (3 H, m), 3,69 - 3,78 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,21 - 7,28 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=8,3 Hz), 8,25 - 8,50 (2 H, m), 8,87 (1 H, d, J=8,3 Hz), 9,17 (1 H, d, J=1,7 Hz), 10,87 -11,12 (1 H, m).
Ejemplo 58
Bromhidrato de N'-(4-{[4-(2,5-difluoro-4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen194
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (28 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 28 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se recogio el solido depositado por filtracion, para obtener el compuesto del tftulo (41 mg) como un solido amarillo. MS(ESI-APCI):414[M+H]+,412[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,22 - 1,30 (3 H, m), 2,25 - 2,36 (9 H, m), 3,19 (3 H, s ancho), 3,54 - 3,68 (2 H, m), 4,35 - 4,91 (2 H, m), 7,11 (1 H, s), 7,24 - 7,36 (1 H, m), 7,36 - 7,43 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,71 - 7,88 (1 H, m), 8,28 - 8,50 (1 H, m), 10,49 (1 H, s ancho).
Ejemplo 59
Diclorhidrato de N-etil-N'-(4-{[4-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-metilimidoformamida
imagen195
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-5, se le anadio el compuesto (26 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 29 y se agito el resultado a 80°C durante 1,5 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite naranja obtenido (33 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (36 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):396[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,25 (3 H, t, J=6,7 Hz), 2,24 - 2,37 (9 H, m), 3,19 - 3,31 (3 H, m), 3,62 - 3,71 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 7,07 - 7,25 (3 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,96 (1 H, t, J=8,3 Hz), 8,28 - 8,45 (1 H, m), 10,60 - 10,77 (1 H, m).
Ejemplo 60
N'-[2,5-Dimetil-4-({4-[(4-metilfenoxi)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen196
A una solucion en cloroformo (0,5 ml) de N-etil-N-metilformamida (8,2 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (7,1 |il) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (0,5 ml) del compuesto (20 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 30-5 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 100/0 ^ 91/9) y se volvio a purificar despues por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tftulo (6,5 mg) como un aceite incoloro.
MS(ESI-APCI):408[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,19 - 2,26 (6 H, m), 2,29 (3 H, s), 3,01 (3 H, s ancho), 3,27 - 3,43 (2 H, m), 4,24 (2 H, s), 5,15 (2 H, s), 6,60 (1 H, s ancho), 6,89 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,08 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (1 H, s), 7,44 (1 H, s ancho).
Ejemplo 61
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(5-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen197
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-(5-metilpiridin-2-il)etanona (24 mg) obtenida mediante el metodo descrito en el documento de patente (WO2008/116665) y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 90/10 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite naranja obtenido (35 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (40 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI):379[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,26 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,28 - 2,33 (6 H, m), 2,37 (3 H, s), 3,20 - 3,31 (3 H, m), 3,62 - 3,70 (2 H, m), 4,42 (2 H, s), 7,21 - 7,26 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,83 - 7,93 (1 H, m), 8,00 - 8,10 (1 H, m), 8,25 (1 H, s ancho), 8,43 (1 H, d, J=12,8 Hz), 8,50 (1 H, s), 10,56-10,87(1 H, m).
Ejemplo 62
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(5-metilpirimidin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen198
A una solucion en cloroformo (0,50 ml) de N-etil-N-metilformamida (16 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (20 |il) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (2,0 ml) del compuesto (39 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 31-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 80/20). Se anadio acetato de etilo (0,5 ml) al aceite amarillo claro obtenido, se anadio luego una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del tttulo (14 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):380[M+H]+,402[M+Na]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8ppm 1,19 - 1,30 (3 H, m), 2,31 (9 H, s ancho), 3,18 - 3,30 (3 H, m), 3,57 - 3,69 (2 H, m), 4,41 (2 H, s), 7,20 - 7,25 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 8,25 - 8,48 (2 H, m), 8,71 (2 H, s), 10,61 - 10,83 (1 H, m).
Ejemplo 63
Diclorhidrato de N'-[2,5-dimetil-4-({4-[(propan-2-iloxi)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen199
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (35 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 |il) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (1,0 ml) del compuesto (73 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 32-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34). Se anadio acetato de etilo (0,50 ml) al aceite amarillo obtenido, se anadio luego una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) y se concentro el resultado despues a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (70 mg) como una espuma incolora.
MS(ESI-APCI):360[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8ppm 1,12 (6 H, d, J=6,2 Hz), 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,22 - 2,30 (6 H, m), 3,20 - 3,30 (3 H, m), 3,58 - 3,70 (3 H, m), 4,30 (2 H, s), 4,47 (2 H, s), 7,17 - 7,22 (1 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,34 (1 H, s), 8,25 - 8,46 (1 H, m), 10,60 - 10,82 (1 H, m).
Ejemplo 64
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(3-metilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen200
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (25 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (38 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 33 y se agito el resultado a 80°C durante 45 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml)-metanol (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido (35 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (41 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):380[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,21 - 1,29 (3 H, m), 2,26 - 2,34 (6 H, m), 2,76 (3 H, s), 3,14 - 3,24 (3 H, m), 3,58-3,67 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 7,21 -7,24 (1 H, m), 7,32 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,26 -8,44 (1 H, m), 8,49 -8,54 (2 H, m), 10,63 -10,81 (1 H, m).
Ejemplo 65
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen201
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio bromhidrato de 2-bromo-1-(pirazin-2-il)etanona (32 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 60/40). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml)-metanol (0,5 ml) del aceite amarillo obtenido (30 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (35 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):366[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,26 (3 H, t, J=6,7 Hz), 2,28 - 2,35 (6 H, m), 3,19 - 3,31 (3 H, m), 3,56 - 3,68 (2 H, m), 4,45 (2 H, s), 7,23 - 7,26 (1 H, m), 7,33 (1 H, s), 8,28 (1 H, s), 8,29 - 8,47 (1 H, m), 8,62 (1 H, d, J=2,5 Hz), 8,66 - 8,70 (1 H, m), 9,21 (1 H, d, J=1,2 Hz), 10,58 - 10,77 (1 H, m).
Ejemplo 66
N'-(2,5-Dimetil-4-{[4-(6-metilpiridazin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen202
A una solucion en cloroformo (1,0 ml) de N-etil-N-metilformamida (31 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (30 |il) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (4,0 ml) del compuesto (73 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 34-3 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30), para obtener el compuesto del tftulo (47 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):380[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,22 - 2,27 (6 H, m), 2,74 (3 H, s), 3,00 (3 H, s),
3,23 - 3,47 (2 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,38 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,45 (1 H, s ancho), 8,16 (1 H, d, J=8,7 Hz), 8,18 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N- metilimidoformamida
imagen203
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (25 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia
1-5, se le anadio el compuesto (85 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 35 y se agito el resultado a 90°C durante 3 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 83/17) y cromatograffa preparatoria en capa fina de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol = 10/1), y se volvio a purificar despues por LC preparatoria. Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) de la espuma marron clara obtenida (26 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (24 mg) como un solido blanco. MS(ESI-APCI):395[M+H]+,393[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,25 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,24 - 2,34 (6 H, m), 3,17 - 3,31 (3 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,61 - 3,66 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 6,74 (1 H, dd, J=7,0, 2,1 Hz), 6,91 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,18 - 7,25 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J=7,0Hz), 8,24 (1 H, s), 8,28 - 8,46 (1 H, m), 10,58 - 10,73 (1 H, m).
Ejemplo 68
Diclorhidrato de N-etil-N'-[4-({4-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2,5-dimetilfenil]-N-metilimidoformamida
imagen204
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (60 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (141 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 36 y se agito el resultado a 80°C durante 90 minutos. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 0/100 y luego cloroformo/metanol = 92/8). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (1,0 ml)-metanol (1,0 ml) del aceite amarillo obtenido (104 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del fftulo (78 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI):394[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,19 - 1,29 (3 H, m), 2,27 - 2,35 (6 H, m), 3,15 - 3,37 (3 H, m), 3,58 - 3,69 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 4,52 (2 H, s), 7,18 - 7,26 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J=8,7 Hz), 7,82 - 7,92 (3 H, m), 8,25 - 8,47 (1 H, m), 10,63 - 10,85 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen205
A una solution en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 4-(bromoacetil)-N-metilbencenosulfonamida (57 mg) obtenida mediante el metodo descrito en el documento de patente (U.S. 2007/0049620) y se agito el resultado a 80°C durante 3 horas. Se recogio el solido depositado por filtration, para obtener el compuesto del titulo (40 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI):457[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 1,20 - 1,29 (3 H, m), 2,24 - 2,34 (6 H, m), 2,43 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,14 - 3,29 (3 H, m), 3,55 - 3,66 (2 H, m), 4,41 (2 H, s), 7,23 (1 H, s ancho), 7,30 (1 H, s ancho), 7,45 - 7,50 (1 H, m), 7,83 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,14 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,26 - 8,48 (1 H, m).
Ejemplo 70
Diclorhidrato de N-[2,5-dimetil-4-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen206
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 1-metilpiperazina (12 pj) y N,N-diisopropiletilamina (87 pj), se le anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaction, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 0/100). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (2,0 ml) del aceite amarillo claro obtenido (29 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio eter dietilico (4,0 ml) y se recogio el solido gomoso depositado por filtracion y se seco, para obtener el compuesto del titulo (27 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):414[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) Sppm 1,22 - 1,28 (3 H, m), 2,24 - 2,33 (6 H, m), 2,74 - 2,81 (3 H, m), 2,98 - 3,09 (2 H, m), 3,21 - 3,31 (3 H, m), 3,36 - 3,49 (2 H, m), 3,54 - 3,68 (4 H, m), 4,37 (2 H, s), 4,46 - 4,55 (2 H, m), 7,19 - 7,24 (1 H, m), 7,27 (1 H, s), 8,06 -8,11 (1 H, m), 8,27 - 8,45 (1 H, m), 10,80 -11,01 (1 H, m), 11,23 (1 H, s ancho).
Ejemplo 71
Clorhidrato de N-ciclohexil-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida
imagen207
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron N-metilciclohexanamina (14 pj) y N,N-diisopropiletilamina (87 pj), se le anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
por LC preparatoria. Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (2,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (2,0 ml) del aceite amarillo obtenido (34 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogio el solido gomoso depositado por filtracion y se seco, para obtener el compuesto del tftulo (33 mg) como una espuma de color amarillo claro.
MS(ESI-APCI):427[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 0,96 - 1,14 (2 H, m), 1,21 - 1,28 (3 H, m), 1,29 - 1,83 (8 H, m), 2,23 - 2,30 (6 H, m), 2,80 - 2,92 (3 H, m), 3,20 - 3,29 (3 H, m), 3,57 - 4,30 (3 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,17 - 7,30 (2 H, m), 7,85 (1 H, s),
8,24 - 8,45 (1 H, m), 10,59 - 10,79 (1 H, m).
Ejemplo 72
Diclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(2-metilpirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen208
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (34 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (28 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 38-3 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del solido amarillo claro obtenido (31 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (33 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI):380[M+H]+,378[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,21 - 1,29 (3 H, m), 2,27 - 2,34 (6 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,19 - 3,30 (3 H, m), 3,58 - 3,64 (2 H, m), 4,42 (2 H, s), 7,21 - 7,25 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 8,22 (1 H, s), 8,27 - 8,45 (1 H, m), 9,19 (2 H, s), 10,62-10,81 (1 H, m).
Ejemplo 73
Triclorhidrato de N'-(2,5-dimetil-4-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen209
A una solucion en 2-propanol (2,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-(1-metilpiperidin-4-il)etanona (50 mg) obtenida mediante el metodo descrito en el documento de patente (U.S. 2007/0049620) y se agito el resultado a 80°C durante 2 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sftice (gel de sftice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 95/5 ^ 70/30). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1,0 ml) a una solucion en acetato de etilo (0,5 ml) del aceite naranja obtenido (30 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida, para obtener el compuesto del tftulo (38 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI):385[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8ppm 1,25 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,81 - 1,93 (2 H, m), 2,09 - 2,18 (2 H, m), 2,22 - 2,30 (6 H, m), 2,75 (3 H, d, J=4,5 Hz), 2,85 - 3,09 (4 H, m), 3,21 - 3,30 (3 H, m), 3,57 - 3,68 (3 H, m), 4,29 (2 H, s), 7,16 - 7,27 (2 H, m), 8,22 - 8,44 (2 H, m), 10,07 - 10,33 (1 H, m), 10,62 - 10,82 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen210
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron ciclopentanamina (11 |il) y N,N-diisopropiletilamina (87 |il), se le anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tttulo (36 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):399[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,49 - 1,82 (6 H, m), 2,02 - 2,13 (2 H, m), 2,18 -
2,26 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,22 - 3,47 (2 H, m), 4,19 (2 H, s), 4,33 - 4,43 (1 H, m), 6,60 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,29 (1 H, s ancho), 7,39 - 7,49 (1 H, m), 7,89 (1 H, s).
Ejemplo 75
N-Ciclobutil-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen211
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron ciclobutanamina (9,3 |il) y N,N-diisopropiletilamina (87 |il), se le anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (32 mg) como un aceite incoloro.
MS(ESI-APCI):385[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,73 - 1,82 (2 H, m), 1,98 - 2,09 (2 H, m), 2,17 -
2,26 (6 H, m), 2,36 - 2,46 (2 H, m), 3,00 (3 H, s ancho), 3,23 - 3,44 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 4,53 - 4,62 (1 H, m), 6,60 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,40 - 7,48 (2 H, m), 7,89 (1 H, s).
Ejemplo 76
N-Terc-butil-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen212
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2-metilpropan-2-amina (12 |il) y N,N-diisopropiletilamina (87 |il), se le anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (32 mg) como un aceite incoloro.
MS(ESI-APCI):387[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,17 - 2,25 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,19 - 3,48 (2 H, m), 4,18 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen213
A una solution en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 1-(5-metilpirazin-2-il)metanamina (12 |l) y N,N-diisopropiletilamina (87 |l), se anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaction por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (22 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):437[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,16 - 1,24 (3 H, m), 2,16 - 2,26 (6 H, m), 2,57 (3 H, s), 3,00 (3 H, s ancho), 3,20 - 3,49 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 4,76 (2 H, d, J=5,8 Hz), 6,58 - 6,64 (1 H, m), 6,99 (1 H, s), 7,42 - 7,47 (1 H, m), 7,95 (1 H, s), 8,05 - 8,10 (1 H, m), 8,43 (1 H, s), 8,56 (1 H, s).
Ejemplo 78
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-(2-feniletil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen214
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2-feniletanamina (14 |l) y N,N-diisopropiletilamina (87 |l), se anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (39 mg) como un aceite amarillo claro.
MS(ESI-APCI):435[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 2,18 - 2,25 (6 H, m), 2,94 (2 H, t, J=7,4 Hz), 3,00 (3 H, s), 3,24 - 3,44 (2 H, m), 3,66 - 3,72 (2 H, m), 4,17 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,21 - 7,26 (3 H, m), 7,28 - 7,35 (2 H, m), 7,38 - 7,47 (2 H, m), 7,91 (1 H, s).
Ejemplo 79
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-[2-(pirazin-2-il)etil]-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen215
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2-(pirazin-2-il)etanamina (12 |l) y N,N-diisopropiletilamina (87 |l), se anadio luego HATU (45 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (48 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):437[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,15 - 2,26 (6 H, m), 3,00 (3 H, s ancho), 3,16 (2 H, t, J=6,6 Hz), 3,24 - 3,44 (2 H, m), 3,89 (2 H, c, J=6,6 Hz), 4,17 (2 H, s), 6,59 (1 H, s ancho), 6,98 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho), 7,71 - 7,78 (1 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,41 - 8,56 (3 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen216
A una solution en 1-metil-2-pirrolidona (2,0 ml) del compuesto (41 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadio N,N'-carbonildiimidazol (21 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio entonces pirazin-2-amina (14 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora, luego a 100°C durante 3,5 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente y luego a 100°C durante 7,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (2,5 mg) como un aceite amarillo claro.
MS(ESI-APCI):373[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,15 - 1,25 (6 H, m), 2,17 - 2,24 (6 H, m), 2,99 (3 H, s), 3,01 - 3,24 (3 H, m), 3,25 - 3,69 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 6,58 (1 H, s), 7,01 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho), 7,67 (1 H, s).
Ejemplo 81
N-(2,5-Dimetil-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen217
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio 2-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (56 mg) y se agito el resultado a 80°C durante 2,5 horas. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 90/10), para obtener el compuesto del tftulo (36 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI):372[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,17 - 1,25 (3 H, m), 1,73 - 1,82 (2 H, m), 1,96 - 2,02 (2 H, m), 2,16 -
2,26 (6 H, m), 2,93 - 3,04 (4 H, m), 3,23 - 3,44 (2 H, m), 3,49 - 3,57 (2 H, m), 4,02 - 4,09 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 6,59 (1 H, s ancho), 6,70 (1 H, s), 7,01 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho).
Ejemplo 82
3-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilbenzamida
imagen218
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (65 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 39 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (gel de silice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 65/35 ^ 12/88), para obtener el compuesto del tftulo (40 mg) como un aceite de color rosa claro. MS(ESI-APCI):421[M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 1,17 - 1,29 (3 H, m), 2,25 (6 H, s), 2,96 - 3,10 (6 H, m), 3,28 - 3,48 (2 H, m), 4,29 (2 H, s), 6,27 (1 H, s ancho), 6,63 (1 H, s ancho), 7,05 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,42 - 7,52 (2 H, m), 7,75 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,97 - 8,03 (1 H, m), 8,27 (1 H, s).
Ejemplo 83
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-(pentan-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen219
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (40 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron pentan-3-amina (12 |l) y N,N-diisopropiletilamina (85 |l), se anadio luego HATU (44 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (39 mg) como un aceite amarillo claro.
MS(ESI-APCI):401 [M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 0,96 (6 H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,45 - 1,73 (4 H, m), 2,18 - 2,26 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,20 - 3,46 (2 H, m), 3,90 - 4,02 (1 H, m), 4,20 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 7,09 (1 H, d, J=8,7 Hz), 7,45 (1 H, s ancho), 7,90 (1 H, s).
Ejemplo 84
2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen220
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (40 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2-metilpropan-1-amina (11 |l) y N,N-diisopropiletilamina (85 |l), se anadio luego HATU (44 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (32 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):387[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 0,99 (6 H, d, J=6,6 Hz), 1,17 -1,24 (3 H, m), 1,86 -1,95 (1 H, m), 2,18 -
2,27 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,27 (2 H, t, J=6,6 Hz), 3,31 - 3,44 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,37-7,48 (2 H, m), 7,90 (1 H, s).
Ejemplo 85
N-(2,2-Dimetilpropil)-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-carboxamida
imagen221
A una solucion en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (40 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2,2-dimetilpropan-1-amina (12 |l) y N,N-diisopropiletilamina (85 |l), se anadio luego HATU (44 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (42 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):401 [M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-a) Sppm 0,99 (9 H, s), 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,19 - 2,26 (6 H, m), 3,00 (3 H, s),
3,25 (2 H, d, J=6,6 Hz), 3,29 - 3,47 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 7,40 - 7,51 (2 H, m), 7,90 (1 H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen222
A una solution en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) del compuesto (40 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 37, se le anadieron 2-metilbutan-2-amina (12 |l) y N,N-diisopropiletilamina (85 |l), se anadio luego HATU (44 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaction por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (40 mg) como un aceite amarillo claro.
MS(ESI-APCI):401 [M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 0,92 (3 H, t, J=7,6 Hz), 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,43 (6 H, s), 1,85 (2 H, c, J=7,6 Hz), 2,17 - 2,27 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 3,21 - 3,49 (2 H, m), 4,19 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 6,99 (1 H, s), 7,20 (1 H, s ancho), 7,44 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s).
Ejemplo 87
4-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilciclohexanocarboxamida
imagen223
A una solucion en 2-propanol (4,0 ml) del compuesto (60 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia
1- 5, se le anadio el compuesto (0,11 g) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 40 y se agito el resultado a 70°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se destilo el solvente de la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (33 mg) como un aceite amarillo.
MS(ESI-APCI):427[M+H]+,425[M+H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,21 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,41 - 1,53 (1 H, m), 1,59 - 1,78 (2 H, m), 1,84 - 2,06 (4 H, m), 2,08 - 2,16 (1 H, m), 2,09 - 2,40 (7 H, m), 2,70 - 3,02 (6 H, m), 3,27 - 3,46 (2 H, m), 4,16 - 4,22 (2 H, m), 5,44 - 5,53 (1 H, m), 6,54 - 6,74 (2 H, m), 6,97 - 7,02 (1 H, m), 7,26 (1 H, s), 7,43 (1 H, s ancho).
Ejemplo 88
2- {2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilbenzamida
imagen224
A una solucion en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) del compuesto (88 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 41, se le anadieron clorhidrato de metilamina (13 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml), se anadio luego HATU (82 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifico la solucion de reaccion por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tftulo (33 mg) como un solido blanco.
MS(ESI-APCI):421 [M+H]+,419[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) Sppm 1,17 - 1,24 (3 H, m), 2,22 -2,28 (6 H, m), 2,78 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,00 (3 H, s ancho), 3,26 - 3,43 (2 H, m), 4,26 (2 H, s), 6,13 - 6,24 (1 H, m), 6,60 (1 H, s ancho), 7,04 (1 H, s), 7,24 (1 H, s), 7,36 - 7,49 (3 H, m), 7,58 - 7,62 (1 H, m), 7,65 (1 H, d, J=7,8 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen225
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (26 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (22 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 42-4 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 97/3) y se volvio a purificar despues por LC preparatoria, para obtener el compuesto del tflulo (19 mg) como un solido incoloro.
MS(ESI-APCI):419[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8ppm 1,12 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,11 - 2,23 (6 H, m), 2,92 (3 H, s ancho), 3,37 - 3,49 (2 H, m), 4,26 (2 H, s), 4,43 (2 H, s), 6,62 (1 H, s ancho), 7,04 (1 H, s), 7,52 - 7,67 (1 H, m), 7,71 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,05 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,56 (1 H, s).
Ejemplo 90
5-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-metilpirazino-2-carboxamida
imagen226
A una solucion en 2-propanol (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (46 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 43-3 y se agito el resultado a 80°C durante 1,5 horas. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo por LC preparatoria, para obtener el compuesto del fitulo (38 mg) como un solido amarillo claro. MS(ESI-APCI):423[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,15 - 1,26 (3 H, m), 2,25 (6 H, s), 3,01 (3 H, s ancho), 3,07 (3 H, d, J=5,0 Hz), 3,20 - 3,52 (2 H, m), 4,31 (2 H, s), 6,62 (1 H, s ancho), 7,06 (1 H, s), 7,46 (1 H, s ancho), 7,75 - 7,84 (1 H, m), 8,09 (1 H, s), 9,26 (1 H, d, J=1,2 Hz), 9,33 (1 H, d, J=1,2 Hz).
Ejemplo 91
5-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N,2-dimetilbenzamida
imagen227
A una solucion en 2-propanol (4,0 ml) del compuesto (78 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (70 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 44-2 y se agito el resultado a 80°C durante 1 hora. Despues de dejar reposar para que se enfriara hasta la temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo. Se separo la capa organica usando un separador de fases y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 99/1 ^ 89/11), para obtener el compuesto del fitulo (103 mg) como una espuma de color amarillo claro. MS(ESI-APCI):435[M+H]+,433[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,24 (6 H, s), 2,48 (3 H, s), 2,94 - 3,06 (6 H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3,25 - 3,45 (2 H, m), 4,28 (2 H, s), 5,88 (1 H, d, J=4,5 Hz), 6,61 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,20 - 7,30 (2 H, m), 7,45 (1 H, s ancho), 7,78 (1 H, dd, J=7,8, 1,7 Hz), 7,92 (1 H, d, J=1,7 Hz).
Ejemplo 92
N’-(4-{[4-(3,5-Dimetilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen228
A una solucion en 2-propanol (3,0 ml) del compuesto (18 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (14 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 46 y se agito el resultado a 80°C durante 30 minutos. Se concentro la solucion de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo por LC preparatoria, para obtener el compuesto del trtulo (13 mg) como un aceite amarillo claro. MS(ESI-APCI):394[M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,22 (3 H, t, J=6,8 Hz), 2,20 - 2,29 (6 H, m), 2,57 (3 H, s), 2,81 (3 H, s ancho), 3,01 (3 H, s ancho), 3,23 - 3,45 (2 H, m), 4,31 (2 H, s), 6,61 (1 H, s ancho), 7,06 (1 H, s), 7,45 (1 H, s ancho), 7,63 (1 H, s), 8,32 (1 H, s).
Ejemplo 93
4-({2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}metoxi)-N-metilbenzamida
imagen229
A una solucion en cloroformo (0,50 ml) de N-etil-N-metilformamida (12 mg), en una atmosfera de nitrogeno, se le anadio cloruro de oxalilo (10 |l) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio entonces una solucion en cloroformo (0,50 ml) del compuesto (32 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 47-2 y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extraction con cloroformo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio y se filtro el desecante. Se destilo entonces el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo NH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 100/0 ^ 66/34), para obtener el compuesto del tftulo (16 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):451 [M+H]+,449[M-H]-.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 8ppm 1,21 (3 H, t, J=7,0 Hz), 2,18 - 2,25 (6 H, m), 2,97 - 3,03 (6 H, m), 3,22 - 3,44 (2 H, m), 4,24 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 6,03 (1 H, s ancho), 6,59 (1 H, s), 6,97 - 7,04 (3 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,44 (1 H, s ancho), 7,72 (2 H, d, J=8,7 Hz).
Ejemplo 94
2-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-5-metilbenzoato de metilo
imagen230
A una solucion en 2-propanol (5 ml) del compuesto (221 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5, se le anadio el compuesto (200 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 48-2 y se agito el resultado a 80°C durante 45 minutos. Se dejo que la solucion de reaccion se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agito el resultado durante 10 minutos, seguido de extraccion con cloroformo. Se concentro la capa organica obtenida a presion reducida. Se purifico el residuo por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; hexano/acetato de etilo-elucion en gradiente = 67/33 ^ 0/100 y cloroformo/ metanol = 90/10), para obtener el compuesto del fitulo (217 mg) como un solido amarillo claro.
MS(ESI-APCI):436[M+H]+,458[M+Na]+.
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5ppm 1,19 - 1,24 (3 H, m), 2,24 (6 H, s), 2,40 (3 H, s), 3,01 (3 H, s ancho),
3,25 - 3,43 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 4,23 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,30 (1 H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,41 - 7,47 (1 H, m), 7,48 - 7,53 (2H, m).
Ejemplo 95
4-[2-(2,5-Dimetil-4-{[(E)-(metilamino)metiliden]amino}bencil)-1,3-tiazol-4-il]-N-metilbenzamida
imagen231
A una solution en N-metilformamida (1,0 ml) del compuesto (30 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 49-4, se le anadio cloruro de p-toluensulfonilo (19,4 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 3 horas. Se neutralizo la solucion de reaction por adicion a una solucion enfriada de hidroxido de sodio, seguido de extraction utilizando cloroformo. Se separo la capa acuosa usando un separador de fases y se concentro la capa organica obtenida a presion reducida. Se purifico el residuo por LC preparatoria. Se purifico despues la mezcla obtenida por cromatografia en columna de gel de sflice (gel de sflice de tipo OH; cloroformo/metanol-elucion en gradiente = 95/5 ^ 50/50), para obtener el compuesto del fitulo (24 mg) como un solido blanco. MS(ESI-APCI):393[M+H]+,415[M+Na]+.
1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5ppm 2,14 (3 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,79 (3 H, s), 2,80 (3 H, s), 4,26 (2 H, s), 6,53 - 6,64 (1 H, m), 6,99 - 7,07 (1 H, m), 7,54 - 7,64 (1 H, m), 7,89 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,02 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,43 - 8,50 (1 H, m).
Ejemplo 96
Clorhidrato de N-(4,4-difluorociclohexil)-2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4- carboxamida
imagen232
Se obtuvo el compuesto del fitulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 43 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 39.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 1,65 - 2,10 (8 H, m), 2,26 (3 H, s), 2,28 - 2,33 (3 H, m), 3,23 - 3,30 (3 H, m), 3,58 - 3,72 (2 H, m), 3,90 - 4,03 (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,28 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=8,3 Hz), 8,28 - 8,46 (1 H, m), 10,76 - 10,99 (1 H, m).
Ejemplo 97
Clorhidrato de {2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato de ciclohexilo
imagen233
Se obtuvo el compuesto del fitulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 31 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 1-5.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,20 - 1,55 (9 H, m), 1,64 - 1,74 (2 H, m), 1,80 - 1,89 (2 H, m), 2,24 (3 H, s),
2,26 - 2,32 (3 H, m), 3,21 - 3,29 (3 H, m), 3,58 - 3,69 (2 H, m), 4,24 (2 H, s), 4,57 - 4,66 (1 H, m), 7,05 (1 H, s), 7,19 -
Ejemplo 98
5 4-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N-(propan-2-il)benzamida
imagen234
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido 10 mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1,12 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,18 (6 H, d, J=6,4 Hz), 2,13 (3 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 3,15 - 3,55 (2 H, m), 4,06 - 4,17 (1 H, m), 4,26 (2 H, s), 6,63 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,49 - 7,74 (1 H, m), 7,91 (2 H, d, J=8,1 Hz), 8,01 (2 H, d, J=8,1 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=7,6 Hz).
15 Ejemplo 99
N-(2,2-Dimetilpropil)-4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzamida
imagen235
20
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 0,91 (9 H, s), 1,13 (3 H, t, J=7,1 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 2,95 (3 H, s), 3,12 (2 H, d, J=6,3 Hz), 3,28 - 3,49 (2 H, m), 4,27 (2 H, s), 6,67 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,53 - 7,79 (1 H, m), 7,92 (2 H, 25 d, J=8,3 Hz), 8,02 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,37 (1 H, t, J=6,3 Hz).
Ejemplo 100
30
Clorhidrato de 4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}-N,N-dimetilbenzamida
imagen236
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
35 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1,18 - 1,32 (3 H, m), 2,25 - 2,37 (6 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 3,20 -
3,33 (3 H, m), 3,54 - 4,00 (2 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,18 - 7,27 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,47 (2 H, d, J=7,6 Hz), 7,98 (2 H, d, J=7,6 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,26 -8,48 (1 H, m), 10,82 - 11,07 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen237
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 5 ppm 1,13 -1,30 (3 H, m), 2,15 - 2,37 (8 H, m), 3,03 - 3,20 (3 H, m), 3,25 - 3,75 (2 H, m), 4,00 - 4,13 (2 H, m), 4,26 - 4,44 (4 H, m), 6,92 - 7,33 (2 H, m), 7,63 - 7,76 (2 H, m), 7,93 - 8,18 (4 H, m).
Ejemplo 102
{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}carbamato de propan-2-ilo
imagen238
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 50-2.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,29 (6 H, d, J=6,4 Hz), 2,19 (3 H, s), 2,22 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 3,19 - 3,56 (2 H, m), 4,12 (2 H, s), 4,96 - 5,07 (1 H, m), 6,57 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,02 - 7,10 (1 H, m), 7,36 - 7,46 (1 H, m), 7,46 - 7,56 (1 H, m).
Ejemplo 103
Clorhidrato de N’-[2,5-dimetil-4-({4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen239
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 1,77 - 1,93 (4 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 3,23 - 3,30 (3 H, m), 3,38 - 3,51 (4H, m), 3,55 - 3,90 (2 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,21 - 7,26 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,98 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,26 - 8,46 (1 H, m), 10,84 - 11,07 (1 H, m).
Ejemplo 104
N’-[2,5-Dimetil-4-({4-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-metilimidoformamida
imagen240
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (600 MHz, DMSOCs) 5 ppm 1,14 (3 H, t, J=7,2 Hz), 1,40 - 1,60 (4 H, m), 1,60 - 1,66 (2 H, m), 2,15 (3 H, s),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 105
Clorhidrato de N’-(2,5-dimetil-4-{[4-(5-metilpirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]metil}fenil)-N-etilimidoformamida
imagen241
A una suspension en N-formiletilamina (1,0 ml) del compuesto (50 mg) obtenido mediante la misma tecnica que en el Ejemplo de referencia 3-5, se le anadio cloruro de p-toluensulfonilo (37 mg) y se agito el resultado a temperatura ambiente durante 13 horas y 15 minutos, y se agito a 75°C durante 2,5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo/acetona = 5/1). Se anadieron acetato de etilo y eter dietflico al aceite obtenido, se anadio luego una solucion de 4,9 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo y se concentro el resultado despues a presion reducida. Se anadio acetato de etilo al residuo obtenido y se recogio el solido por filtration, para obtener el compuesto del titulo (31 mg) como un solido marron.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,09 - 1,27 (3 H, m), 2,13 - 2,35 (6 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,32 - 3,56 (2 H, m), 4,37 - 4,45 (2 H, m), 7,07 - 7,37 (2 H, m), 8,15 - 8,70 (2 H, m), 8,56 (1 H, s), 9,06 (1 H, s), 9,98 - 10,39 (1 H, m), 10,97 - 11,49(1 H, m).
Ejemplo 106
4-{2-[4-({(E)-[Etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzamida
imagen242
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ce) 5 ppm 1,20 - 1,30 (3 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 3,22 (3 H, s), 3,57 - 3,69 (2 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,04 - 7,41 (5 H, m), 7,94 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,00 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,10 (1 H, s).
Ejemplo 107
N-Etil-4-{2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-1,3-tiazol-4-il}benzamida
imagen243
Se obtuvo el compuesto del titulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ce) 5 ppm 1,09 -1,17 (6 H, m), 2,14 (3 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 3,33 - 3,37 (4 H, m), 4,26 (2 H, s), 6,64 (1 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,51 - 7,74 (1 H, m), 7,90 (2 H, d, J=8,4 Hz), 8,02 (2 H, d, J=8,4 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,50 (1 H, t, J=5,2 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen244
Al compuesto (56 mg) obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 40, se le anadio una solucion acuosa al 95% de acetonitrilo (1,1 ml), se le anadieron luego bromuro de terc-butilo (81 ^l) y oxido de plata(I) (82 mg) en una atmosfera de nitrogeno en condiciones de protection frente a la luz y se calento el resultado a reflujo durante 6 horas. Se anadio metanol a la mezcla de reaction. Se elimino el material insoluble y se destilo el solvente a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido por cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol/agua amoniacal = 50/1/0,1) y cromatografia de fase invertida en columna de gel de sflice (acetonitrilo 35%/solucion tampon de acido fosforico-fosfato de potasio 0,05 M (pH 3)) en este orden, para obtener el compuesto del fitulo (0,38 mg) como una espuma amarilla.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,24 - 1,28 (3 H, m), 1,29 (9 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,23 (3H, s), 3,00 (3 H, s), 3,30 - 3,44 (2 H, m), 4,21 (2 H, s), 4,57 - 4,59 (2 H, m), 6,58 (1 H, s), 6,99 - 7,01 (1 H, m), 7,01 - 7,03 (1 H, m), 7,40-7,47 (1 H, m).
Ejemplo 109
Clorhidrato de 2-[4-({(E)-[etil(metil)amino]metiliden}amino)-2,5-dimetilbencil]-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,3- tiazol-4-carboxamida
imagen245
Se obtuvo el compuesto del fitulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 43 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 39.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,21 - 1,30 (3 H, m), 1,64 (6 H, s), 2,23 - 2,31 (6 H, m), 3,20 - 3,30 (3 H, m), 3,57 - 3,67 (2 H, m), 4,38 (2 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,28 - 8,47 (1 H, m), 10,53 - 10,67 (1 H, m).
Ejemplo 110
Clorhidrato de N’-[2,5-dimetil-4-({4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)fenil]-N-etil-N-
metilimidoformamida
imagen246
Se obtuvo el compuesto del fitulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 24 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo 15.
1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 5 ppm 1,22 - 1,29 (3 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 3,22 - 3,30 (3 H, m), 3,30 - 3,93 (10 H, m), 4,40 (2 H, s), 7,21 - 7,26 (1 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,48 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,99 (2 H, d, J=8,3 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,26 - 8,46 (1 H, m), 10,82 - 11,03 (1 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
imagen247
Se obtuvo el compuesto del trtulo mediante la misma tecnica que en el Ejemplo 105 a partir del compuesto obtenido mediante la tecnica del Ejemplo de referencia 3-5.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,12 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 2,77 (3 H, d, J=4,4 Hz), 4,27 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,87 - 6,95 (1 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,53 - 7,60 (1 H, m), 8,13 (1 H, s), 8,53 - 8,57 (1 H, m), 9,08 (1 H, d, J=1,5 Hz).
Ejemplo de ensayo
Se realizaron las pruebas de susceptibilidad fungica sobre las substancias de ensayo mediante un metodo de microdilucion en caldo equivalente al metodo del Clinical and Laboratory Standards Institute. El medio utilizado en las pruebas de susceptibilidad era RPMI 1640 ajustado a pH 7,0 con 0,165 mol/l de acido morfolinopropanosulfonico (mOpS) e hidroxido de sodio al 50% (RPMI/mOpS). Se disolvio cada substancia de ensayo en DMSO y se diluyo seriadamente en incrementos de multiplo 2 con DMSO en una microplaca de 96 pocillos. Se dispensaron entonces las diluciones a razon de 1 ^l en una microplaca de 96 pocillos. Se suspendio Candida albicans TIMM 1623 cultivada durante la noche a 35°C en medio agar de Sabouraud en solucion salina esteril. Se conto el numero de celulas bajo un microscopio biologico y se diluyo la suspension fungica con RPMI/MOPS para preparar la solucion de inoculo (aproximadamente 1 x 103 celulas/ml). De manera alternativa, se diluyo Candida albicans TIMM 1623 almacenada a -80°C con RPMI/MOPS para preparar la solucion de inoculo (aproximadamente 1 x 103 UFC/ml). Se diluyo Aspergillus fumigatus TIMM 0063 almacenado a 5°C con RPMI/MOPS para preparar la solucion de inoculo (aproximadamente 1 x 104 UFC/ml). Se diluyo Trichophyton rubrum NBRC 5467 almacenado a 5°C o a -80°C con RPMI/MOPS para preparar la solucion de inoculo (aproximadamente 2 x 103 UFC/ml). Se dispensaron los 199 ^l de solucion de inoculo en cada uno de los pocillos para preparar una microplaca que contema las concentraciones designadas de substancia de ensayo, medio y celulas fungicas. Candida albicans y Aspergillus fumigatus fueron cultivados a 35°C durante 2 dfas. Trichophyton rubrum fue cultivado a 35°C durante 4 dfas. Tras completarse el cultivo, se determino la CMI por observation visual. Se establecieron las CMI de Candida albicans y Aspergillus fumigatus como la concentration mas baja a la que se observaba aproximadamente un 50% de inhibition del crecimiento, en comparacion con un control de crecimiento sin adicion de la substancia de ensayo. Se establecio la CMI de Trichophyton rubrum como la concentracion mas baja a la que se observaba aproximadamente un 80% de inhibicion del crecimiento, en comparacion con un control de crecimiento sin adicion de la substancia de ensayo. En las Tablas 1 a 3 se muestran los resultados.
[Tabla 1]
Substancia de ensayo (Ejemplo N°)
CMI (^g/ml)
C.albicans TIMM1623
3
0.0156
4
0.0313
14
0.0625
16
0.0313
17
0.0313
20
0.0313
24
0.0313
26
0.0625
27
0.0625
29
0.0625
36
0.0313
42
0.0625
48
0.0625
49
0.0156
58
0.0156
59
0.0156
60
0.0156
[Tabla 2]
Substancia de ensayo (Ejemplo N°)
CMI (pg/ml)
A. fumigatus TIMM 0063
1
0.0625
3
0.0156
16
0.0313
26
0.0625
27
0.0625
49
0.0625
58
0.0625
59
0.0313
5
[Tabla 3-1]
Substancia de ensayo (Ejemplo N°)
CMI (pg/ml)
T. rubrum NBRC5467
1
0.0039
3
0.0005
4
0.002
7
0.25
16
0.002
17
0.002
19
0.0156
20
0.002
21
0.0156
23
0.0039
24
0.0039
25
0.0313
29
0.0039
30
0.0625
31
0.0078
32
0.0039
34
0.0313
35
0.0313
37
0.0039
38
0.0078
41
0.0078
44
0.0625
45
0.0313
47
0.0313
48
0.0078
51
0.25
58
0.001
59
0.0005
[Tabla 3-2]
60
0.001
63
0.0156
67
0.0625
71
0.0156
74
0.0156
81
0.0156
86
0.0039
87
0.0156
89
0.0625
95
0.125
96
0.0313
97
0.0078
98
0.0156
101
0.0625
102
0.0078
105
0.0313
109
0.0039
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invencion o su sal tiene actividad antifungica frente a hongos patogenos y es, por lo 5 tanto, util como agente antifungico.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula (I):
    imagen1
    donde
    A1 representa un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula CR6, donde R6 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo ciano o un grupo representado por la formula COR7, donde R7 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo o un grupo representado por la formula NR8R9, donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
    o' q
    R y R representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo;
    A2 y A3 son iguales y representan un grupo representado por la formula CH;
    R1 representa un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula OR10, un grupo representado por la formula COR11, un grupo representado por la formula NR12CO2R13, un grupo representado por la formula NR14CONR15R16, un grupo representado por la formula NR17COR18, un grupo representado por la formula NR19SO2R20 o un grupo representado por la formula OCONR21R22, donde
    R10, R13, R15, R16, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2;
    R11 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo representado por la formula NR23R24, donde
    R23 y R24 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1 o un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1,
    R12, R14, R17 y R19 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6,
    R18 y R20 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo adamantilo, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2,
    el Grupo de Substituyentes 1 es un grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula -OR25, un grupo representado por la formula -COR26, un grupo representado por la formula -NR27R28 y un grupo representado por la formula -SO2R29, donde
    R25 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo alcanoflo C1-6,
    R26 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR30R31, donde R30 y R31 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R30 y R31 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo,
    R27 y R28 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6,
    R29 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2 o un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2,
    el Grupo de Substituyentes 2 es un grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo aminosulfonilo, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6 y un grupo representado por la formula COR32, donde R32 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR33R34, donde
    33^ 1 34 1 1 33 34
    R y R son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o R y R representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo;
    R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo alquilo C1-6, donde el grupo alquilo C1-6 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo representado por la formula COR35, donde R35 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo representado por la formula NR36R37, donde R36 y R37 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, o R36 y R37 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo, o
    R4 y R5 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo; o una sal del mismo farmacologicamente aceptable.
  2. 2. El compuesto o su sal segun la reivindicacion 1, donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6.
  3. 3. El compuesto o su sal segun la reivindicacion 1, donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6.
  4. 4. El compuesto o su sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde
    R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, donde el grupo alquilo C1-6 puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxi y un grupo representado por la formula COR35, o
    R4 y R5 representan, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo heterodclico saturado que puede estar substituido con un grupo oxo.
  5. 5. El compuesto o su sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6.
  6. 6. El compuesto o su sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde A1 es un atomo de nitrogeno o un grupo representado por la formula CH.
  7. 7. El compuesto o su sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 es un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo alquilo C1-6 que puede estar substituido con 1 a 6 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 1, un grupo arilo que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo heterodclico que puede estar substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el Grupo de Substituyentes 2, un grupo representado por la formula OR9 10, un grupo representado por la formula COR11 o un grupo representado por la formula NR12CO2R13.
  8. 8. Un compuesto o una sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como agente antifungico.
  9. 9. Una preparacion farmaceutica que consiste en un compuesto o una sal del mismo segun cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 7 en combinacion con uno o mas soportes, excipientes o diluyentes farmaceuticamente
    aceptables.
ES12819674.8T 2011-07-29 2012-07-27 Compuesto de amidina o sal del mismo Active ES2563232T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011167754 2011-07-29
JP2011167754 2011-07-29
PCT/JP2012/069249 WO2013018735A1 (ja) 2011-07-29 2012-07-27 アミジン化合物又はその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2563232T3 true ES2563232T3 (es) 2016-03-11

Family

ID=47629258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12819674.8T Active ES2563232T3 (es) 2011-07-29 2012-07-27 Compuesto de amidina o sal del mismo

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9045466B2 (es)
EP (1) EP2738163B1 (es)
JP (1) JPWO2013018735A1 (es)
KR (1) KR20140045511A (es)
CN (1) CN103797000B (es)
AU (1) AU2012291133A1 (es)
BR (1) BR112014001265A2 (es)
CA (1) CA2843383A1 (es)
ES (1) ES2563232T3 (es)
MX (1) MX336268B (es)
RU (1) RU2014107744A (es)
WO (1) WO2013018735A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014119617A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 富山化学工業株式会社 アミジン化合物またはその塩
CN103304474A (zh) * 2013-06-03 2013-09-18 石玉芳 ω,ω,ω’,ω’-四溴-2,6-二乙酰基吡啶及其合成方法
WO2015025962A1 (ja) * 2013-08-23 2015-02-26 富山化学工業株式会社 アミジン化合物またはその塩
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物
MX2019004294A (es) 2016-10-14 2019-10-09 Pi Industries Ltd Derivados de fenilamina 4-sustituidos y su uso para proteger cultivos al combatir microorganismos fitopatogenicos indeseados.
EP3612514B1 (en) 2017-04-20 2022-03-30 PI Industries Ltd Novel phenylamine compounds
US20200148635A1 (en) 2017-05-18 2020-05-14 Pi Industries Ltd. Formimidamidine compounds useful against phytopathogenic microorganisms
CN109553532B (zh) * 2018-12-21 2021-04-02 荆门医药工业技术研究院 一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法
IT201900021216A1 (it) 2019-11-14 2021-05-14 Isagro Spa Processo per la preparazione di derivati piridinici e corrispondenti piridil-formammidine
CN115403526A (zh) * 2022-09-21 2022-11-29 韶远科技（上海)有限公司 一种5-乙酰基嘧啶的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9902592D0 (en) 1999-02-06 1999-03-24 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicides
GB0021421D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
EP1413301A1 (fr) 2002-10-24 2004-04-28 Bayer CropScience SA Médicaments antifongiques à base de dérivés d'arylamidine
BRPI0411221A (pt) 2003-06-11 2006-07-18 Sankyo Co composto, medicamento, métodos para inibir a produção de citocinas inflamatórias, e para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com citocinas inflamatórias, método para o tratamento ou alìvio de febre, dor e/ou inflamação e, métodos para a prevenção ou tratamento de artrite reumatóide, de osteoartrite, de doença septicêmica, psorìase, doença de crohn, colite ulcerativa, diabete melito ou, hepatite
US8022063B2 (en) 2004-05-29 2011-09-20 7Tm Pharma A/S CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
US7605172B2 (en) 2004-08-23 2009-10-20 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids
WO2006137658A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Dongbu Hitek Co., Ltd. New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory acitivity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
BRPI0615542B1 (pt) 2005-09-13 2016-04-19 Bayer Cropscience Ag composto derivado de fenil-amidina, processos para a preparação de um composto, método para o controle de fungos fitopatogênicos de culturas e método para o controle de insetos nocivos
EP1969931A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Fluoalkylphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
KR20100087300A (ko) 2007-09-28 2010-08-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 화합물 및 이의 약학적 조성물
CN101381326A (zh) * 2008-10-15 2009-03-11 江苏中旗化工有限公司 2-氰基-3-(取代)胺基-3-苯基丙烯酸酯类化合物、制备方法及其应用
MX2012004289A (es) 2009-10-13 2012-06-12 Msd Oss Bv Derivados de azina condensada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de acetilcolina.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2738163A1 (en) 2014-06-04
AU2012291133A1 (en) 2014-02-20
BR112014001265A2 (pt) 2017-02-21
US9045466B2 (en) 2015-06-02
RU2014107744A (ru) 2015-09-10
MX2014000937A (es) 2014-04-30
MX336268B (es) 2016-01-13
WO2013018735A1 (ja) 2013-02-07
CN103797000B (zh) 2016-07-06
US20140155597A1 (en) 2014-06-05
EP2738163B1 (en) 2016-01-20
CA2843383A1 (en) 2013-02-07
EP2738163A4 (en) 2014-12-10
JPWO2013018735A1 (ja) 2015-03-05
CN103797000A (zh) 2014-05-14
KR20140045511A (ko) 2014-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2563232T3 (es) Compuesto de amidina o sal del mismo
ES2893289T3 (es) Inhibidores de glucosidasa
JP5558557B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2310202T3 (es) Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
CA2778174C (en) Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors
ES2643340T3 (es) Agentes para tratar y/o prevenir trastornos del sueño
AU2016316278B2 (en) Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
KR20210113254A (ko) 헤테로고리계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법 및 용도
KR101990605B1 (ko) 아미노피리미딘 키나아제 억제제
KR20120133366A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 억제제
KR20120034603A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 억제제
KR20110134497A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 억제제
OA12963A (en) Novel chemical compounds.
ES2858503T3 (es) Alcoholes trifluorometílicos como moduladores de RORgammat
BRPI0923670A2 (pt) inibidores da atividade de proteÍna tirosina quinase e seu uso, bem como composiÇço compreendendo os mesmos
BR112020008762A2 (pt) indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
WO2015055994A1 (en) Cyclopentylbenzamide derivatives and their use for the treatment of psychotic and cognitive disorders
CA2946833A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds for prevention of tumors based on nae inhibitory effect
CA3199496A1 (en) Heterocycle derivatives for treating trpm3 mediated disorders
WO2021002473A1 (ja) Ｎｒｆ２活性化化合物
US20200216438A1 (en) Production method of thiazole derivative
WO2013031694A1 (ja) アミン化合物またはその塩
CN116438182A (zh) 用于抑制bcr-abl酪氨酸激酶的7-氮杂吲哚化合物
JPWO2011048936A1 (ja) アミノチアゾール誘導体
KR20090007675A (ko) 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물