ES2643340T3 - Agentes para tratar y/o prevenir trastornos del sueño - Google Patents

Agentes para tratar y/o prevenir trastornos del sueño Download PDF

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ES2643340T3 ES06782197.5T ES06782197T ES2643340T3 ES 2643340 T3 ES2643340 T3 ES 2643340T3 ES 06782197 T ES06782197 T ES 06782197T ES 2643340 T3 ES2643340 T3 ES 2643340T3
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Noriaki Uesaka
Shunji Ichikawa
Takao Nakajima
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Description

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DESCRIPCION
Agentes para tratary/o prevenirtrastornos del sueno Campo tecnico
La presente invencion se refiere a agentes terapeuticos y/o preventivos para un trastorno del sueno seleccionado de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna que comprenden un derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tecnica antecedente
Se han propuesto diversas clasificaciones para los trastornos del sueno basandose en sus smtomas y causas, como se indica a continuacion a modo de ejemplo.
(1) La Clasificacion Diagnostica de Trastornos del Sueno y la Excitacion (Diagnostic Classification of Sleep and Arousal Disorders (DSCAD)) se propuso en 1979 por la Asociacion de Centros de Trastornos del Sueno (Association of Sleep Disorders Centers (ASDC)) de los Estados Unidos (Sleep, Vol. 2, p. 1-154, 1979). Esta es la clasificacion mas antigua que agrupa trastornos del sueno en vista de "Disorders of Initiating and Maintaining Sleep (DIMS)".
DSCAD clasifica los trastornos del sueno de forma general en nueve categonas: (1) insomnio psicofisiologico; (2) trastornos del sueno asociados con trastornos mentales; (3) trastornos del sueno asociados con un uso regular de farmacos y alcohol; (4) insomnios asociados con trastornos de la respiracion inducidos por el sueno; (5) trastornos del sueno asociados con mioclomas nocturnas y smdrome de las piernas inquietas (RLS, por sus siglas en ingles); (6) trastornos del sueno por otros trastornos, farmacos y condiciones ambientales; (7) insomnios de inicio en la infancia; (8) otros tipos de insomnio; y (9) anormalidades del sueno sin smtomas de insomnio. Cada una de estas categonas se basa en el estado del trastorno.
(ii) La Clasificacion Internacional de Trastornos del Sueno (ICSD) se informo en 1990 por la Asociacion Americana de Trastornos del Sueno (ASDA) (ICSD-Clasificacion internacional de trastornos del sueno: Diagnostic and coding manual, Diagnostic Classification Steering Committee, Thorpy MJ, Chairman. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association, 1990), y se reviso en 2000.
La ICSD clasifica los trastornos del sueno de forma general en cuatro categonas: (1) disomnias que comprenden trastornos que son principalmente trastornos del sueno per se [por ejemplo, trastornos intnnsecos del sueno tales como narcolepsia, trastornos extrmsecos del sueno y trastornos del ritmo circadiano del sueno]; (2) parasomnias que comprenden trastornos de comportamientos anormales que se producen durante el sueno (tambien conocido como comportamiento anormal durante el sueno) [trastornos de excitacion, trastornos de la transicion sueno-vigilia, parasomnias normalmente asociadas con el sueno REM y otras parasomnias]; (3) trastornos del sueno asociados con trastornos medicos/psiquiatricos [trastornos del sueno asociados con trastornos mentales, trastornos del sueno asociados con trastornos neurologicos y trastornos del sueno asociados con otros trastornos medicos]; y (4) trastornos del sueno propuestos [por ejemplo, dormidor corto, dormidor largo, smdrome de vigilia insuficiente, y similares]. Hasta la fecha esta clasificacion incluye aproximadamente 90 categonas de trastornos del sueno. Actualmente, se han hecho continuamente otras clasificaciones basadas en la etiologfa.
(iii) De acuerdo con la Clasificacion Internacional de Enfermedades (International Classification of Diseases), Decima Edicion (ICD-10) (1992), que se ha publicado por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), los trastornos del sueno se clasifican en (1) trastornos no organicos del sueno (F51: por ejemplo, insomnio no organico, hipersomnio no organico, sonambulismo, terrores del sueno, trastorno no organico del ciclo sueno-vigilia, pesadillas, y similares);
(2) trastornos del sueno [G47: por ejemplo, apnea del sueno, trastornos del inicio y del mantenimiento del sueno (insomnios), trastornos de somnolencia excesiva (hipersomnias), cataplexia, narcolepsia, ataques de cataplexia, trastornos del ciclo sueno-vigilia (tal como patron irregular del sueno, trastorno del ritmo del sueno y smdrome de la fase del sueno retrasada), y similares]; (3) otras afecciones respiratorias que se originan en el periodo perinatal (P28: por ejemplo, apnea primaria del sueno del recien nacido, y similares); y (4) historia personal de factores de riesgo, no clasificados en otra parte (Z91: por ejemplo, historia personal de ciclo sueno-vigilia no saludable, y similares).
(iv) The Merck Manual, Decimoseptima Edicion, Seccion 14, Capttulo 173 define los trastornos del sueno como trastornos que afectan a la capacidad de quedarse dormido, permanecer dormido o permanecer despierto o que produce comportamientos anormales relacionados con el sueno, y similares. De acuerdo con el Manual, los trastornos del sueno se clasifican en los siguiente smtomas: (1) insomnio (trastornos de quedarse dormido, dificultad de permanecer dormido o una alteracion en los patrones de sueno que provoca un sueno inadecuado, y similares; por ejemplo, insomnio de comienzo de sueno (dificultad para quedarse dormido), despertar temprano, reversion sueno-vigilia, insomnio de rebote, y similares); (2) hipersomnia (definida como un aumento patologico de al menos 25 % en el tiempo de sueno total; por ejemplo, narcolepsia, episodio repentino de sueno, y similares); (3) smdromes de apnea del sueno, parasomnias (basadas en las principales quejas de los pacientes); y similares.
(v) En el tratamiento clmico real, los trastornos del sueno se clasifican generalmente en (1) insomnios, (2) hipersomnia, (3) parasomnias, y (4) trastornos del horario de sueno-vigilia (correspondientes a los trastornos del ritmo circadiano del sueno de ICSD). Estas clasificaciones se hacen sintomaticamente basandose en las principales quejas de los pacientes, de forma separada a las clasificaciones internacionales descritas anteriormente. 5 Dependiendo de la etiologfa, se da un tratamiento medico distinto a cada tipo de trastorno del sueno.
Dada una gran diversidad de smtomas y etiologfas de los trastornos del sueno, se ha propuesto un enfoque holfstico para ajustar los horarios de sueno-vigilia dependiendo de los smtomas y la etiologfa, usando terapia sin farmacos en combinacion con, por ejemplo, (i) para los smtomas de insomnio, farmacos que ayudan a inducir el sueno o hacen mas profundo el sueno por la noche, y similares (por ejemplo, hipnoticos sedantes, farmacos psicoactivos, 10 antidepresivos y similares, tales como barbituricos y benzodiazepinas), y (ii) para los smtomas de shipersomnia, farmacos que tienen actividad estimulante para la somnolencia diurna (por ejemplo, tales como psicoanalepticos).
Entretanto, la actividad estimulante de la cafema ha sido conocida desde hace tiempo. Recientemente, se ha informado de que la actividad estimulante de la cafema esta regulada por el receptor de adenosina A2A [vease el Documento no de Patente 1].
15 Asimismo, son conocidos un derivado de tiazol que tiene actividad antagonista frente al receptor de adenosina A3 (veanse los Documentos de Patente 1 y 2), un derivado de tiazol que tiene actividad antagonista frente al receptor de adenosina A2B y al receptor de adenosina A3 (veanse los Documentos de Patente 3 y 4), un derivado de tiazol que tiene actividad antagonista frente al receptor de adenosina A1 y al receptor de adenosina A2A (vease el Documento de Patente 5), un derivado de tiazol que tiene actividad antagonista frente al receptor de adenosina A2A 20 (veanse los Documentos de Patente 6 a 8), y similares.
El documento de patente 9 desvela un antagonista del receptor de adenosina A2A que contiene como ingrediente activo un derivado espedfico de tiazol o una sal farmacologicamente aceptable del derivado espedfico.
El Documento de Patente 10 se refiere a derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina espedficos y a su uso en terapia.
Documento de Patente 1: WO 99/21555
25 Documento de Patente 2: Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada n.° 114779/2001 Documento de Patente 3: WO99/64418
Documento de Patente 4: Solicitud de patente publicada de EE.UU. n.° 20040053982 Documento de Patente 5: WO03/039451 Documento de Patente 6: WO2005/039572 30 Documento de Patente 7: WO2005/063743
Documento de Patente 8: WO2006/032273 Documento de Patente 9: WO2005/063743 A1 Documento de Patente 10: WO 02 055083 A1 Documento no patente 1: Nature Neuroscience, p. 1,2005 35 Divulgacion de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar agentes terapeuticos y/o preventivos para su uso en el tratamiento de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna, por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica, hipersomnia postraumatica, un 40 trastorno del ritmo circadiano del sueno, o similar], que comprende un derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, medicamentos para mejorar la somnolencia diurna.
Medios para resolver los problemas
1. Un derivado de tiazol representado por una cualquiera de las siguientes formulas (1), (5), (7), (8), (11), (78), (95), 45 (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y (508):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna.
2. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o 10 prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (78), (95), (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y (508).
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3. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o 5 prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (95), (99), (114), (136), (142) y (157).
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10 4. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o
prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420) y (463).
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5. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (136).
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(136)
6. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (409).
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7. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con el artfculo 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (463).
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8. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es hipersomnia.
9. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica o hipersomnia postraumatica.
10. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es trastorno del ritmo circadiano del sueno.
11. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7, en donde el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es mejorar la somnolencia diurna.
12. Uso del derivado de tiazol representado por una cualquiera de las siguientes formulas (1), (5), (7), (8), (11), (78), (95), (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y (508):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna.
13. El uso de acuerdo con el punto 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de 10 somnolencia diurna es hipersomnia.
14. El uso de acuerdo con el punto 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica o hipersomnia postraumatica.
15. El uso de acuerdo con el punto 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de 15 somnolencia diurna esta asociado con trastorno del ritmo circadiano del sueno.
16. El uso de acuerdo con el punto 12, en donde el agente terapeutico y/o preventivo para la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es para mejorar la somnolencia diurna.
Efecto de la invencion
La presente invencion proporciona agentes terapeuticos y/o preventivos para su uso en el tratamiento de 20 hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna [por ejemplo, narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica, hipersomnia postraumatica, un trastorno del ritmo circadiano del sueno, o similar], que comprende un derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
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Mejor modo para realizar la invencion
Los compuestos representados por la formula general (I) de acuerdo con la invencion se limitan a los de las reivindicaciones adjuntas.
En lo siguiente, se hara referencia a los compuestos representados por la formula general (I) como Compuesto (I). A los compuestos que tienen los otros numeros de formula se hace referencia de la misma manera.
Los grupos respectivos de formula general (I) definidos anteriormente se definen adicionalmente como se indica a continuacion:
(i) Los ejemplos de un resto alquilo inferior del alquilo inferior, el alcanoflo inferior, el alcoxi inferior, el alquilamino inferior y el di-(alquil inferior)amino incluyen alquilo lineal o ramificado, teniendo cada uno de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. Los dos restos alquilo inferior del di- (alquil inferior)amino pueden ser iguales o diferentes.
(ii) Los ejemplos del alquenilo inferior incluyen alquenilo lineal o ramificado, teniendo cada uno de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares.
(iii) Los ejemplos del alquinilo inferior incluyen alquinilo lineal o ramificado, teniendo cada uno de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares.
(iv) Los ejemplos del cicloalquilo incluyen cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo dclico, puenteado, que tiene de 4 a 8 atomos de carbono, un grupo hidrocarburo espiro, bidclico o tridclico, que tiene cicloalquilo espiro-enlazado que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, y similares. Los ejemplos espedficos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, noradamantilo, biciclo[2,2,1]heptilo, espiro[4,5]decanilo, y similares.
(v) Los ejemplos de un resto arilo del arilo y el aroMo incluyen arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen fenilo, naftilo, y similares.
(vi) Los ejemplos de un resto de grupo heterodclico aromatico del grupo heterodclico aromatico y el alquilo heterodclico aromatico incluyen: un grupo heterodclico, aromatico, monodclico, de cinco miembros o de seis miembros, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; un grupo heterodclico, aromatico, bidclico o tridclico, condensado, con anillos de cuatro a ocho miembros condensados juntos, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, y similares. Los ejemplos espedficos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, N- oxopiridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, furo[2,3-b]piridilo, y similares.
(vii) Los ejemplos del grupo heterodclico, aromatico, de cinco miembros, que tiene al menos un atomo de oxfgeno incluyen el grupo heterodclico, aromatico, monodclico, de cinco miembros, que tiene al menos un atomo de oxfgeno ejemplificado anteriormente como un grupo heterodclico, aromatico, monodclico, de cinco miembros en el grupo heterodclico aromatico (vi). Los ejemplos espedficos incluyen furilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, y similares.
(viii) Los ejemplos de un resto de grupo heterodclico, alifatico, del grupo heterodclico alifatico y el alquilo heterodclico alifatico incluyen: un grupo heterodclico, alifatico, monodclico, de tres a ocho miembros, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; un grupo heterodclico, alifatico, bidclico o tridclico, condensado, con anillos de cuatro a ocho miembros condensados juntos, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; un grupo heterodclico puenteado con anillos de cinco a diez miembros que tiene dos atomos de carbono cabeza de puente que forman puentes, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; un grupo heterodclico, alifatico, espiro, bidclico o tridclico, con anillos espiro- enlazados de cuatro a ocho miembros, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; y similares. Los ejemplos espedficos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxadinilo,
dihidropiridazinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, tiolanilo, tianilo, aziridinilo, azetidinilo, azolidinilo, perhidrooxazepinilo, perhidrotiazepinilo, perhidroazepinilo, perhidroazocinilo, perhidrodiazepinilo, succinimido, ftalimido, glutarimido, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 1,4-
dioxaespiro[4,5]decanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirazino[2,1- c][1,4]oxadinilo, octahidropirazino[2,1-c][1,4]tiadinilo, 1-oxaespiro[4,5]decanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decanilo, 8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octanilo, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilo, y similares.
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(ix) Los ejemplos de un resto alquileno del alquilo heterodclico aromatico y el alquilo heterodclico alifatico incluyen alquileno lineal o ramificado, teniendo cada uno de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, y similares.
(x) Los ejemplos del aralquilo incluyen aralquilo que tiene de 7 a 16 atomos de carbono. Los ejemplos espedficos incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, feniloctilo, fenilnonilo, fenildecilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilbutilo, naftilpentilo, naftilhexilo, antrilmetilo, antriletilo, y similares.
(xi) Los ejemplos del grupo heterodclico que contiene nitrogeno formado junto con atomo de nitrogeno adyacente incluyen un grupo heterodclico, monodclico, de cinco miembros o de seis miembros, que tiene al menos un atomo de nitrogeno (el grupo heterodclico monodclico puede incluir otro u otros atomos de nitrogeno, un o unos atomos de oxfgeno, o un o unos atomos de azufre), y un grupo heterodclico, bidclico o tridclico, condensado, con anillos de tres a ocho miembros condensados juntos, que tiene al menos un atomo de nitrogeno (el grupo heterodclico condensado puede incluir otro u otros atomos de nitrogeno, un o unos atomo de oxfgeno y un o unos atomo de azufre). Los ejemplos espedficos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, azepanilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo, 2H- oxazolilo, tioxazolidinilo, 2H-tioxazolilo, morfolino, tiomorfolinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolilo, isoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzooxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzoimidazolidinilo benzoimidazolilo, dihidroindazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, y similares.
(xii) Los ejemplos de un resto carbodclico del anillo de carbono formado junto con los dos atomos de carbono respectivamente adyacentes incluyen un anillo de carbono alidclico o aromatico de tres a ocho miembros. Los ejemplos espedficos incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, benceno, y similares.
(xiii) Los ejemplos de un resto heterodclico del anillo heterodclico formado junto con los dos atomos de carbono respectivamente adyacentes incluyen un anillo heterodclico alifatico o heterodclico aromatico, de tres a ocho miembros. Los ejemplos espedficos incluyen: un anillo monodclico alifatico o heterodclico aromatico de tres a ocho miembros, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre; un anillo heterodclico aromatico o alifatico, bidlico o tridclico, condensado, con anillos de cuatro a ocho miembros condensados juntos, que tiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre. Los ejemplos espedficos incluyen pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazolina, dioxolano, dioxano, dioxepano, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, indolina, isoindolina, octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina, dihidropiridazina, oxirano, oxetano, oxolano, tiorano, tiano, aziridina, azetidina, azolidina, perhidrooxazepina, perhidrotiazepina, perhidroazepina, perhidroazocina, perhidrodiazepina, succinimida, ftalimida, glutarimida, 1,3-benzodioxona, 1,4-benzodioxano, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepina, furano, tiofeno, pirrol, piridina, N-oxopiridina, pirazina, imidazol, pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isooxazol, oxadiazol, pirimidina, piridazina, indolina, isoindolina, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiadiazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, y similares.
(xiv) El halogeno significa cada atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
(xv) Los ejemplos del grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno incluyen el grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno ejemplificado anteriormente en el grupo heterodclico alifatico (viii). Los ejemplos espedficos incluyen morfolinilo, morfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxadinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, perhidrooxazepinilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, 1,4- dioxaespiro[4,5]decanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo, octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxadinilo, y similares.
(xvi) Los ejemplos de sustituyente (A) del alquilo inferior sustituido incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen halogeno, hidroxi, nitro, azido, ciano, carboxi, formilo, alcoxi inferior sustituido o sin sustituir, alcanoiloxi inferior sustituido o sin sustituir, alquilsulfanilo inferior sustituido o sin sustituir, -NRxRy (en donde Rx y Ry pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, adamantilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir o alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir), cicloalquilo sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, oxi heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, oxi heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, aralquiloxi sustituido o sin sustituir, aralquilsulfanilo sustituido o sin sustituir, alquiloxi heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquilsulfanilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquiloxi heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, alquilsulfanilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (a) del alcoxi inferior sustituido, el alcanoiloxi inferior sustituido, el alquilsulfanilo inferior sustituido y el alquilo inferior sustituido de -NRxRy como se ejemplifica en el sustituyente (A) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen
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halogeno, hidroxi, hidroxiimino, metoxiimino, nitro, azido, amino, ciano, carboxi, cicloalquilo, alcoxi inferior sustituido o sin sustituir, alcanoiloxi inferior sustituido o sin sustituir, alquilamino inferior sustituido o sin sustituir, di-(alquil inferior)amino sustituido o sin sustituir, ariloxi, oxi heterodclico aromatico, oxi heterodclico alifatico, aralquiloxi, aralquilamino, alquiloxi heterodclico aromatico, alquilamino heterodclico aromatico, alquiloxi heterodclico alifatico, alquilamino heterodclico alifatico, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (b) del alcoxi inferior sustituido, el alcanoiloxi inferior sustituido, el alquilamino inferior sustituido y el di-(alquil inferior)amino sustituido como se ejemplifica en el sustituyente (a) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen halogeno, hidroxi, amino, alcoxi inferior, alquilamino inferior, di-(alquil inferior)amino, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (c) del adamantilo sustituido definido como Rx y Ry de -NRxRy como se ejemplifica en el sustituyente (A) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, oxo, formilo, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (d) del cicloalquilo sustituido, el alquiloxi heterodclico alifatico sustituido, el alquilsulfanilo heterodclico alifatico sustituido y el alquilo heterodclico alifatico sustituido definido como Rx y Ry de - NRxRy como se ejemplifica en el sustituyente (A) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (a), alquilo inferior, oxo, formilo, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (e) del ariloxi sustituido, el oxi heterodclico aromatico sustituido, el oxi heterodclico alifatico sustituido, el aralquiloxi sustituido, el aralquilsulfanilo sustituido, el alquiloxi heterodclico aromatico sustituido, el alquilsulfanilo heterodclico aromatico sustituido y el aralquilo sustituido y el alquilo heterodclico aromatico sustituido definido como Rx y Ry de -NRxRy como se ejemplifica en el sustituyente (A) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen halogeno, hidroxi, nitro, azido, amino, ciano, carboxi, formilo, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcanoflo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, di-(alquil inferior)aminocarbonilo, alquilamino inferior, di-(alquil inferior)amino, arilo, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, ariloxi, oxi heterodclico aromatico, oxi heterodclico alifatico, aralquilo, alquilo heterodclico aromatico, alquilo heterodclico alifatico, aralquilcarbonilo, alquilcarbonilo heterodclico aromatico, alquilcarbonilo heterodclico alifatico, y similares.
Los ejemplos de un sustituyente del alquilo inferior sustituido y el alcanoflo inferior sustituido como se ejemplifica en el sustituyente (e) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (b), y similares.
Los ejemplos mas preferibles de sustituyentes como sustituyente (A) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halogeno; hidroxi; ciano; carboxi; formilo; alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; alcanoiloxi inferior; alquilsulfanilo inferior; -NRx1Ry1 (en donde Rx1 y Ry1 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; adamantilo que puede estar sustituido 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi y alcoxi inferior; aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; o alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior); cicloalquilo; ariloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; oxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; aralquiloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; alquiloxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; y alquiloxi heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior.
Los ejemplos de sustituyentes mas preferibles como sustituyente (A) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halogeno; hidroxi; alcoxi inferior; - NRX1RY1 (en donde RX1 y RY1 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; o adamantilo que puede estar sustituido con hidroxi); ariloxi; y oxi heterodclico aromatico.
(xvii) Los ejemplos de sustituyente (B) del alcanoflo inferior sustituido, el alquenilo inferior sustituido, el alquinilo inferior sustituido, el alcoxi inferior sustituido, el alquilamino inferior sustituido y el di-(alquil inferior)amino sustituido incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (A), arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, y similares.
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Los ejemplos de sustituyente (f) del arilo sustituido y el grupo heterodclico aromatico sustituido ejemplificado en el sustituyente (B) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (a), alquilo inferior, y similares.
Los ejemplos de sustituyente (g) del grupo heterodclico alifatico sustituido ejemplificado en el sustituyente (B) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (a), alquilo inferior, oxo, formilo, y similares.
Los ejemplos mas preferibles de sustituyentes como sustituyente (B) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno; hidroxi; ciano; carboxi; formilo; alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; alcanoiloxi inferior; alquilsulfanilo inferior; -NRx1Ry1 (en donde Rx1 y Ry1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente); cicloalquilo; ariloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; oxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; aralquiloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; alquiloxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; alquiloxi heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; arilo; y un grupo heterodclico aromatico.
Los ejemplos de sustituyentes adicionales mas preferibles como sustituyente (B) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi inferior y arilo.
(xviii) Los ejemplos de sustituyente (C) del cicloalquilo sustituido y el anillo de carbono sustituido formado por combinacion junto con los dos atomos de carbono respectivamente adyacentes incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (A), alquilo inferior, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi, y similares.
Los ejemplos mas preferibles de sustituyentes como sustituyente (C) incluyen alquilo inferior; oxo; metilendioxi; etilendioxi; trimetilendioxi; halogeno; hidroxi; ciano; carboxi; formilo; alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; alcanoiloxi inferior; alquilsulfanilo inferior; -NRx1Ry1 (en donde Rx1 y Ry1 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente); cicloalquilo; ariloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; oxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; aralquiloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; alquiloxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior; y alquiloxi heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, alcoxi inferior y alquilo inferior.
Los ejemplos de sustituyentes adicionales mas preferibles incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, oxo, hidroxi, alcoxi inferior, etilendioxi y trimetilendioxi.
(xix) Los ejemplos de sustituyente (D) del arilo sustituido, el aralquilo sustituido, el aroflo sustituido, el grupo heterodclico aromatico sustituido, el grupo heterodclico aromatico de cinco miembros sustituido que tiene al menos un atomo de oxfgeno, el furilo sustituido, el alquilo heterodclico aromatico sustituido y el anillo heterodclico formado junto con los dos atomos de carbono respectivamente adyacentes incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 4. Los ejemplos espedficos incluyen oxo, hidroxiimino, metoxiimino, halogeno, hidroxi, nitro, azido, ciano, carboxi, formilo, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, alcanoflo inferior sustituido o sin sustituir, alquenilo inferior sustituido o sin sustituir, alquinilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi inferior sustituido o sin sustituir, alcanoiloxi inferior sustituido o sin sustituir, -NRx2Ry2 (en donde Rx2 y Ry2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir o alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir), alquilsulfanilo inferior sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo inferior sustituido o sin sustituir, sulfamoflo, alquilaminosulfonilo inferior sustituido o sin sustituir, di-(alquil inferior)aminosulfonilo sustituido o sin sustituir, alcoxicarbonilo inferior sustituido o sin sustituir, alquilcarbamoflo inferior sustituido o sin sustituir, di-(alquil inferior)carbamono sustituido o sin sustituir, carbonilo heterodclico aromatico, carbonilo heterodclico alifatico, arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, oxi heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, oxi heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, tri(alquil inferior)sililo, aralquilo sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, aralquiloxi sustituido o sin sustituir, aralquilsulfanilo sustituido o sin sustituir, alquiloxi heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquilsulfanilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquiloxi heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, alquilsulfanilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, y similares.
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Los ejemplos de un sustituyente del alquilo inferior sustituido, el alquenilo inferior sustituido, el alquinilo inferior sustituido, el alcanoMo inferior sustituido, el alcoxi inferior sustituido, el alcanoiloxi inferior sustituido, el alquilo inferior sustituido definido como Rx2 y Ry2 de -NRx2Ry2, el alquilsulfanilo inferior sustituido, el alquilsulfonilo inferior sustituido, el alquilaminosulfonilo inferior sustituido, el di-(alquil inferior)aminosulfonilo sustituido, el alcoxicarbonilo inferior sustituido, el alquilcarbamoMo inferior sustituido y el di-(alquil inferior)carbamono sustituido como se ejemplifica en el sustituyente (D) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (a), y similares.
Los ejemplos de un sustituyente del arilo sustituido, el ariloxi sustituido, el grupo heterodclico aromatico sustituido, el oxi heterodclico aromatico sustituido, el oxi heterodclico alifatico sustituido, el aralquilo sustituido, el alquilo heterodclico aromatico sustituido, el aralquiloxi sustituido, el aralquilsulfanilo sustituido, el alquiloxi heterodclico aromatico sustituido, el alquilsulfanilo heterodclico aromatico sustituido, el aralquilo sustituido y el alquilo heterodclico aromatico sustituido definido como Rx2 y Ry2 de -NRx2Ry2, como se ejemplifica en el sustituyente (D) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (e), y similares.
Los ejemplos de sustituyente (h) del cicloalquilo sustituido, el grupo heterodclico alifatico sustituido, el alquilo heterodclico alifatico sustituido, el alquiloxi heterodclico alifatico sustituido, el alquilsulfanilo heterodclico alifatico sustituido y el alquilo heterodclico alifatico sustituido definido como Rx2 y Ry2 de -NRx2Ry2 como se ejemplifica en el sustituyente (D) incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (a), alquilo inferior, oxo, y similares.
Los ejemplos mas preferibles de sustituyentes como sustituyente (D) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: oxo; hidroxiimino; metoxiimino; halogeno; hidroxi; nitro; ciano; carboxi; formilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, -ORz1[en donde Rz1 representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, y -NRx3Ry3(en donde Rx3 y Ry3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior o di-(alquil inferior)amino); aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; o alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior], y -NRx4Ry4 (en donde Rx4 y Ry4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior o di-(alquil inferior)amino); cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; un grupo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alcanoflo inferior; alcoxicarbonilo inferior; carbamoflo; alquilcarbamoflo inferior; di-(alquil inferior)carbamoflo; aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; aralquiloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquiloxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; -NRx5Ry5 (en donde Rx5 y Ry5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; o alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior); alquilsulfonilo inferior; y tri(alquil inferior)sililo.
Los ejemplos de sustituyentes adicionales mas preferibles incluyen oxo; hidroxiimino; halogeno; hidroxi; nitro; ciano; carboxi; formilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, -
Z1 1 1 J X3 Y3
OR [en donde R representa un atomo de hidrogeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con -NR R (en donde RX3 y RY3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno o alquilo inferior)], y -NRX4RY4 (en donde RX4 y RY4pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con alcoxi inferior o di-(alquil inferior)amino); cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; un grupo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alcanoflo inferior; alquilcarbamoflo inferior; di-(alquil inferior)carbamoflo, aralquilo; alquilo heterodclico aromatico; grupo heterodclico alifatico; alcoxi inferior; -NRX5RY5 (en donde RX5 y Ry5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con hidroxi); alquilsulfonilo inferior; y tri(alquil inferior)sililo.
(xx) Los ejemplos de sustituyente (E) del grupo heterodclico alifatico sustituido, el alquilo heterodclico alifatico sustituido, el grupo heterodclico que contiene nitrogeno sustituido formado junto con el atomo de nitrogeno
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adyacente y el grupo heterodclico alifatico sustituido que tiene al menos un atomo de ox^geno incluyen sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y en numero de, por ejemplo, 1 a 3. Los ejemplos espedficos incluyen los grupos ejemplificados en el sustituyente (D), metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi, oxo, y similares.
Los ejemplos mas preferibles de sustituyentes como sustituyente (E) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilendioxi; etilendioxi; trimetilendioxi; oxo; hidroxiimino; metoxiimino; halogeno; hidroxi; nitro; ciano; carboxi; formilo; alquilo inferior que puede estar sustituido con cicloalquilo, halogeno, -ORz2 [en donde Rz2 representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, y -NRx6Ry6 (en donde Rx6 y Ry6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino); aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; o alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior], y -NRx7Ry7 (en donde Rx7 y Ry7 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; o alquilo inferior que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior o di- (alquil inferior)amino); cicloalquilo; arilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; un grupo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; un grupo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alcanoflo inferior; alcoxicarbonilo inferior; carbamoflo; alquilcarbamoflo inferior; di-(alquil inferior)carbamoflo; aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con oxo, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; aralquiloxi que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquiloxi heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; -NRx8Ry8 (en donde Rx8 y Ry8 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y di-(alquil inferior)amino; aralquilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alcoxi inferior; alquilo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior; o alquilo heterodclico alifatico que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior); alquilsulfonilo inferior; alquilaminosulfonilo inferior; y di-(alquil inferior)aminosulfonilo.
Los ejemplos de sustituyentes adicionales mas preferibles como sustituyente (E) incluyen 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: etilendioxi; oxo; halogeno; hidroxi; ciano; alquilo inferior que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, halogeno, hidroxi y alcoxi inferior; arilo; un grupo heterodclico aromatico; un grupo heterodclico alifatico; alcoxicarbonilo inferior; di-(alquil inferior)carbamoflo;
^ 1 ^ 1 vg yg vg yg ' 1 '
alquilo heterodclico aromatico; alcoxi inferior; -NR R (en donde R y R pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno o alquilo inferior); alquilsulfonilo inferior; y di-(alquil inferior)aminosulfonilo.
El resto alquilo inferior del alquilo inferior, el alcoxi inferior, el alcanoflo inferior, el alcanoiloxi inferior, el alquilsulfanilo inferior, el alcoxicarbonilo inferior, el alquilcarbamoflo inferior, el di-(alquil inferior)carbamoflo, el alquilsulfonilo inferior, el alquilaminosulfonilo inferior, el di-(alquil inferior)aminosulfonilo y el tri(alquil inferior)sililo ejemplificado anteriormente en (xvi) a (xx) tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el alquilo inferior (i). Los dos restos alquilo inferior del di-(alquil inferior)amino, el di-(alquil inferior)carbamono y el di-(alquil
inferior)aminosulfonilo pueden ser iguales o diferentes, y los tres restos alquilo inferior del tri(alquil inferior)sililo pueden ser iguales o diferentes. El resto aralquilo del aralquilo, el aralquiloxi, el aralquilamino y el aralquilsulfanilo tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente par arel aralquilo (x). El halogeno y el cicloalquilo tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente para el halogeno (xiv) y el cicloalquilo (iv),
respectivamente. El resto arilo del arilo y el ariloxi tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente para el arilo (v). El resto del grupo heterodclico aromatico del grupo heterodclico aromatico, el oxi heterodclico aromatico, el alquiloxi heterodclico aromatico, el alquilamino heterodclico aromatico, el alquilsulfanilo heterodclico aromatico y el alquilo heterodclico aromatico, y el resto del grupo heterodclico alifatico del grupo heterodclico alifatico, el oxi heterodclico alifatico, el alquiloxi heterodclico alifatico, el alquilamino heterodclico alifatico, el alquilsulfanilo
heterodclico alifatico y el alquilo heterodclico alifatico tienen los mismos significados que se han descrito
anteriormente para el grupo heterodclico aromatico (vi) y el grupo heterodclico alifatico (viii), respectivamente. El resto alquileno del alquiloxi heterodclico aromatico, el alquilamino heterodclico aromatico, el alquilsulfanilo heterodclico aromatico y el alquilo heterodclico aromatico, y el resto alquileno del alquiloxi heterodclico alifatico, el alquilamino heterodclico alifatico, el alquilsulfanilo heterodclico alifatico y el alquilo heterodclico alifatico tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente para el resto alquilo (ix).
En cada grupo del Compuesto (I):
(1) R1 es preferiblemente un grupo furilo, y mas preferiblemente un grupo 2-furilo, y similares, por ejemplo.
(2) R2 es preferiblemente un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico
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sustituido o sin sustituir, -COR6 (en donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y similares, y mas preferiblemente un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, -COR6(en donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y similares, por ejemplo. En el -COR6 anterior, R6 es preferiblemente arilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, y similares, y mas preferiblemente arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, y similares, y mas preferiblemente un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, y similares, y aun mas preferiblemente un grupo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir que tiene al menos un atomo de oxfgeno, y similares, por ejemplo. Alquilo inferior sustituido o sin sustituir es tambien preferible como R6, por ejemplo. Son ejemplos espedficos preferiblemente piridilo; morfolino; y -COR6A (en donde R6A representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, ciano, y similares; cicloalquilo que puede estar sustituido con oxo y similares; piridilo que puede estar sustituido alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, dimetilamino, un grupo heterodclico alifatico, y similares; o un grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno, tal como dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo y tetrahidropiranilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, y similares), y mas preferiblemente piridilo, -COR6A(en donde R6A tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y similares. En el -COR6A anterior, los ejemplos preferibles de R6A incluyen fenilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, ciano, y similares; piridilo que puede estar sustituido alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, dimetilamino, un grupo heterodclico alifatico, y similares; un grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno, tal como oxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo y tetrahidropiranilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, y similares; y similares. Son ejemplos mas preferibles piridilo que puede estar sustituido alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, dimetilamino, un grupo heterodclico alifatico, y similares; un grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno, tal como oxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo y tetrahidropiranilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, y similares; y similares. Un ejemplo aun mas preferible es un grupo heterodclico alifatico que tiene al menos un atomo de oxfgeno, tal como oxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, dihidropiranilo y tetrahidropiranilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, y similares; y similares.
(3) R es preferiblemente -NR R (en donde R y R tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente), -CONHR16 (en donde R16 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y la formula general (II)
[Formula Qulmica 4]
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(en donde X, R17 y R18 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente), y mas preferiblemente -NHR11 (en donde R11 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), por ejemplo. En el -NHR11 anterior, R11 es preferiblemente -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y mas preferiblemente -COR12A [en donde R12A representa arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, -OR15 (en donde R15 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, y similares], y mas preferiblemente -COR (en donde R representa arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir, alquilo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, y similares), y aun mas preferiblemente -COR12C (en donde R12C representa arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir, y similares), por ejemplo. Ademas, -COR12D (en donde R12D representa un grupo heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir), - COR12E (en donde R12E representa alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir), y similares tambien son incluso mas preferibles.
Los grupos preferibles anteriores para R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente en (i) a (xv) correspondientes. Los ejemplos de sustituyentes de cada grupo incluyen los grupos ejemplificados anteriormente en los correspondientes sustituyentes (A), (B), (C), (D) y (E).
Asimismo, por ejemplo, en el ensayo de union al receptor de adenosina A2A descrito en el Ejemplo de Ensayo 1 a continuacion, el Compuesto (I) es preferiblemente un compuesto que tiene un efecto inhibidor del 50 % o superior a una concentracion de Compuesto (I) de 3 * 10-8 mol/l, mas preferiblemente un compuesto que tiene un efecto inhibidor del 50% o superior a una concentracion de Compuesto (I) de 1 * 10-8 mol/l, mas preferiblemente un compuesto que tiene un efecto inhibidor de 50 % o superior a una concentracion de Compuesto (I) de 3 * 10-9 mol/l, y aun mas preferiblemente un compuesto que tiene un efecto inhibidor de 50 % o superior a una concentracion de
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Compuesto (I) de 1 * 10-9 mol/l. En terminos del valor Ki obtenido en el mismo ensayo, es preferible un compuesto que tiene un efecto inhibidor a 30 nmol/l o menos, es mas preferible un compuesto que tiene un efecto inhibidor a 10 nmol/l o menos, es mas preferible un compuesto que tiene un efecto inhibidor a 3 nmol/l o menos, y es aun mas preferible un compuesto que tiene un efecto inhibidor a 1 nmol/l o menos.
Ademas, el Compuesto (I) es un compuesto con una afinidad para el receptor de adenosina A2A preferiblemente de al menos 10 veces, mas preferiblemente al menos 50 veces, mas preferiblemente al menos 100 veces, aun mas preferiblemente al menos 500 veces y lo mas preferiblemente al menos 1000 veces superior a la que tiene para el receptor de adenosina A1, por ejemplo. La afinidad puede determinarse de acuerdo con la manera convencional, por ejemplo, por el metodo de acuerdo con el Ejemplo de Ensayo 1 que se describe a continuacion, o por los metodos descritos en, por ejemplo, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(1), p. 59-63; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(2), p. 204-210; Br. J. Pharmacol. 1996, 117(8), p. 1645-1652; y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de adicion de acidos, sales de metales, sales de amonio, sales de adicion de amina organica, sales de adicion de aminoacidos y similares que son farmaceuticamente aceptables. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables de Compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, sulfato y fosfato, y sales de acidos organicos tales como acetato, maleato, fumarato y citrato, y similares. Los ejemplos de sales de metales farmaceuticamente aceptables incluyen: sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sal de magnesio y sal de calcio; sal de aluminio; sal de cinc; y similares. Los ejemplos de sales de amonio farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, o similares. Los ejemplos de sales de adicion de amina organica farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de morfolina, piperidina, o similares. Los ejemplos de sales de adicion de aminoacidos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de lisina, glicina, fenilalanina, acido aspartico, acido glutamico, o similares.
El trastorno del sueno tratado y/o prevenido por los agentes terapeuticos y/o preventivos para un trastorno del sueno de la presente invencion, o el trastorno del sueno mejorado por el mejorador de la somnolencia diurna de la presente invencion puede ser cualquiera de los trastornos del sueno dado en el ICSD; ICD-10; the Merck Manual, 17a edicion; el DSM-III-R o DSM-IV de la American Psychiatric Association (Asociacion Estadounidense de Psiquiatna); y similares (para una clasificacion de trastornos del sueno, vease Seishin Shinkei Yakuri, Yasuo Hishikawa, Vol. 18, n.° 2, p. 65-72). De entre estos trastornos del sueno, es preferible un trastorno del sueno cuyos smtomas se espera que se traten y/o prevengan, o se mejoren por la actividad estimulante o actividad mejoradora de la somnolencia, y espedficamente trastornos del sueno que implican sueno excesivo y/o somnolencia diurna, y similares.
Mas espedficamente, mediante el uso de agentes terapeuticos y/o preventivos para un trastorno del sueno de la presente invencion, puede tratarse y/o prevenirse, o mejorarse un trastorno del sueno que incluye narcolepsia; hipersomnia tal como hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica e hipersomnia postraumatica; trastorno del ritmo circadiano del sueno tal como smdrome de cambio del huso horario (smdrome de desfase horario, jet lag), trastorno del sueno a causa del trabajo por turnos, patron irregular del sueno-vigilia, smdrome de la fase retardada del sueno y trastorno por ciclo sueno-vigilia diferente de 24 horas; y similares.
A continuacion se describiran metodos de preparacion del Compuesto (I). Los compuestos incluidos en el Compuesto (I) pueden prepararse por el metodo descrito en el documento WO2005/063743 y similares, o metodos modificados del mismo, o como alternativa por los metodos que se describen a continuacion.
Observese que, en los metodos de preparacion que se muestran a continuacion, en caso de que los grupos definidos experimenten cambios en las condiciones de cada metodo de preparacion o sean inapropiados para realizar los metodos, el compuesto deseado puede prepararse empleando el metodo de introducir y eliminar los grupos protectores usado habitualmente en la qrnmica sintetica organica, como se describe en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, y similares. Segun sea necesario, tambien puede alterarse el orden de las etapas de reaccion, tal como la introduccion de sustituyentes.
El Compuesto (I) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
Metodo de Preparacion 1
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ia-i) en el que R3 es -NH2, el Compuesto (Ia-ii) en el que R3 es -NHR11a (en donde R11a representa cualquiera de los grupos definidos anteriormente como R11 excepto para el atomo de hidrogeno), o el Compuesto (Ia-iii) en el que R3 es -NR108aR11a (en donde R10a representa cualquiera de los grupos definidos anteriormente como R10 excepto para el atomo de hidrogeno, y R11a tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) puede prepararse por los metodos descritos en, por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada n.° 5-155871, Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada n.° 11-193281, y similares, o metodos similares a los mismos. Por ejemplo, El Compuesto (I) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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(En donde R1, R2, R10a y R11a tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, e Y representa un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo)
Etapa 1
El Compuesto (IV) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (III) con 1 a 200 equivalentes de, preferiblemente, 1 a 5 equivalentes de agente de halogenacion sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C, durante 5 minutos a 72 horas.
El Compuesto (III) puede obtenerse en el mercado o por los metodos descritos en, por ejemplo, el documento WO03/35639, Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada n.° 11-193281, y similares o metodos similares a los mismos.
Los ejemplos del agente de hidrogenacion incluyen cloro, bromo, yodo, tribromuro de N,N,N,N-tetra-n-butilamonio, tribromuro de piridinio, y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, N,N-dimetilformamida (DMF), acido acetico, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 2
El Compuesto (Ia-i) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (IV) preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de tiourea en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 100 °C, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, etanol, acetonitrilo, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 3
El Compuesto (Ia-ii) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ia-i) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de R11aY (en donde R11a e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente), en caso necesario, preferiblemente en presencia de 1 a 100 equivalentes de base, sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas. Cuando R11a es -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), puede usarse R -O-R (en donde R tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) en lugar de R Y.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo,
1,2-dimetoxietano, DMF, N,N-dimetil acetamida (DMA), 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropflico, benceno, tolueno, xileno, piridina, N,N-dimetil imidazolidinona (DMI), N-metil pirrolidona (NMP), sulfolano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), acetato potasico, carbonato potasico, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de litio, hidroxido de potasio, fosfato potasico, y similares.
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Etapa 4
El Compuesto (la-iii) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (la-ii) de la misma manera que en la Etapa 3 preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de R10aY (en donde R10a e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente). Cuando R10a es -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado
10a 10a '10a
que se ha descrito anteriormente), puede usarse R -O-R (en donde R tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) en lugar de R10aY.
Metodo de Preparacion 2
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Id) en el que R2 es -COR6 (en donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), y R3 es -NR10R11 (en donde R10 y R11 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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(En donde R1, R6, R10 y R11 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, R9a representa alquilo inferior o aralquilo sustituido o sin sustituir como se ha definido para R9, R7a representa alquilo inferior como se ha definido para R7, y R8a representa alcoxi inferior como se ha definido para R8)
Etapa 5
El Compuesto (Ib-ii) puede prepararse a partir del Compuesto (Ib-i) obtenido por el metodo descrito en el Metodo de Preparacion 1, de acuerdo con el metodo de eliminacion de grupos protectores descrito en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, y similares.
Por ejemplo, cuando R9a es metilo o etilo, el Compuesto (Ib-ii) puede prepararse por tratamiento del Compuesto (Ib-i) preferiblemente con 1 equivalente a una gran cantidad en exceso de base en un disolvente que contiene agua, a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente que contiene agua incluyen metanol que contiene agua, etanol que contiene agua, propanol que contiene agua, THF que contiene agua, 1,4-dioxano que contiene agua, 1,2-dimetoxietano que contiene agua, tolueno que contiene agua, diclorometano que contiene agua, DMF que contiene agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, y similares.
Asimismo, cuando R9a es terc-butilo, por ejemplo, el Compuesto (Ib-ii) puede prepararse por tratamiento del Compuesto (Ib-i) con 1 equivalente a una gran cantidad en exceso de disolvente sin acido o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -30 °C y 100 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, DMF, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos del acido incluyen acido trifluoroacetico, acido clortndrico, acido sulfurico, y similares.
Etapa 6
El Compuesto (Ic) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ib-ii) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de HNR7a R8a (en donde R7a y R8a tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente,
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respectivamente) preferiblemente en presencia de 1 a 30 equivalentes de agente de condensacion, y preferiblemente en presencia de 1 a 30 equivalentes de aditivo, si es necesario, sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperature entre -30 °C y 100 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo,
1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropnico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos del agente de condensacion incluyen diciclohexilimida (DCC), diisopropilcarbodiimida, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), hidrocloruro de EDC, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), difenilfosforil azida (DPPA), y similares.
Los ejemplos del aditivo incluyen 1-hidroxibenzotriazol hidrato, trietilamina, y similares.
Etapa 7
El Compuesto (Id) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ic) preferiblemente con 1 a 50 equivalentes de R6M (en donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente, y M representa un grupo metal tal como MgCl, MgBr, Mgl, Li, ZnCH3, ZnCH2CH3 y Ti(OCH(CH3)2)3, en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen eter dietilico, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Metodo de Preparacion 3
El Compuesto (Id) tambien puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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[En donde R , R , R y R tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, R representa: alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propanoxi y t-butoxi; fenoxi; fenoxi sustituido con uno a cinco atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de bromo, metoxi, etoxi, metilo, y similares; o -NR R (en donde R representa alquilo inferior tal como metilo y etilo, y R21 representa alcoxi inferior tal como metoxi y etoxi)]
Etapa 8
El Compuesto (Ie-i) puede prepararse usando el Compuesto (V), por el metodo descrito en, por ejemplo, Journal of the Chemical Society (J. Chem. Soc.), p. 114, 1947, y similares, o metodos similares al mismo.
De forma espedfica, el Compuesto (Ie-i) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (V) preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de agente de bromacion en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre - 30 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
El Compuesto (V) puede obtenerse en el mercado o por el metodo descrito en, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 72, p. 3722, 1953, y similares, o metodos similares al mismo. El Compuesto (V) tambien puede obtenerse de acuerdo con el metodo descrito en el Metodo de Preparacion 1.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
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Los ejemplos del agente de bromacion incluyen N-bromosuccinimida, bromo, tribromuro de N,N,N,N-tetra-n- butilamonio, tribromuro de piridinio, y similares.
Etapa 9
El Compuesto (Ie-ii) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ie-i) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de un agente de formilacion en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 20 equivalentes de base, a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen THF, eter dietflico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, hexano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos del agente de formilacion incluyen DMF, N-metil-N-fenilformamida, W-metil-W-(2-piridil)formamida, morfolinoformamida, y similares. Entre estos ejemplos, se prefiere DMF.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, metil litio, n-butil litio, hidruro de litio, hidruro sodico, hidruro potasico, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio, cloruro de isopropil magnesio, y similares.
Etapa10
El Compuesto (le-iii) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ie-ii) preferiblemente con 1 a 50 equivalentes de R6M (en donde R6 y M tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen eter dietflico, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 11
Como alternativa, El Compuesto (le-iii) tambien puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ie-i) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de R6CHO (en donde R6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 20 equivalentes de base, a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen THF, eter dietflico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, hexano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, metil litio, n-butil litio, hidruro de litio, hidruro sodico, hidruro potasico, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio, cloruro de isopropil magnesio, y similares.
Etapa12
El Compuesto (Id) puede prepararse tratando el Compuesto (Ie-iii) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de un agente oxidante sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullicion del disolvente durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo,
1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietflico, eter diisopropflico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen acido cromico, clorocromiato de piridinio (PC), diclorocromiato de piridinio (PDC), dimetilsulfoxido (DMSO)-cloruro de oxalilo, DMSO-DCC, perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), reactivo Dess-Martin (DMP: 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona, Jikken Kagaku Kouza, 5a edicion, Vol. 15, p. 27, Nihon Kagaku-Kai, Maruzen, 2003), acido 2-yodoxibenzoico (IBX), W-oxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), dioxido de manganeso, y similares.
Etapa13
El Compuesto (Id) tambien puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ie-i) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de R6-COR19 (en donde R6 y R19 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 20 equivalentes de base, a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen THF, eter dietflico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, hexano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
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Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, metil litio, n-butil litio, hidruro de litio, hidruro sodico, hidruro potasico, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio, cloruro de isopropil magnesio, y similares.
Metodo de Preparacion 4
Entre el Compuesto (I), El Compuesto (la-v) en el que R2 es -NR4R5 (en donde R4 y R5 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente), y R3 es -NR10R11 (en donde R10 y R11 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) puede prepararse de acuerdo con la siguiente etapa.
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(En donde R , R , R y R tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente).
Etapa14
El Compuesto (la-v) puede prepararse usando el Compuesto (le-i) obtenido en la Etapa 8 del Metodo de Preparacion 3, por el metodo descrito en, por ejemplo, el documento EP518731, o metodos similares al mismo.
De forma espedfica, el Compuesto (la-v) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (le-i) preferiblemente con 1 a 200 equivalentes de HNR4R5 (en donde R4 y R5 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 100 equivalentes de base, si es necesario, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropilico, benceno, tolueno, xileno, DMl, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion. Entre estos ejemplos, se prefiere DMF o DMA.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato potasico, hidroxido sodico, y similares.
Metodo de Preparacion 5
Entre el Compuesto (l), El Compuesto (lf) en el que R2 es -CH2NR22R23 (en donde R22 y R23 representan Rx y Ry del sustituyente -NRxRy (en donde Rxy Ry tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) del alquilo inferior sustituido definido para R2, o se combinan junto con el atomo de nitrogeno adyacente a ellos para representar un grupo heterodclico alifatico del alquilo heterodclico alifatico sustituido o sin sustituir definido para R2) puede prepararse de acuerdo con la siguiente etapa.
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1 10 11 22 23
(En donde R , R , R , R , y R tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente)
Etapa 15
El Compuesto (lf) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (le-ii) obtenido en la Etapa 9 del Metodo de Preparacion 3 preferiblemente con 1 a 200 equivalentes de HNR22R23 (en donde R22 y R23 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) en un disolvente inerte a la reaccion,
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preferiblemente en presencia de 1 a 50 equivalentes de agente reductor, a una temperature entre -30 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del agente reductor incluyen triacetoxiborohidruro sodico, borohidruro sodico, cianogenoborohidruro sodico, y similares. Entre estos ejemplos, se prefiere triacetoxiborohidruro sodico.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen, pero no estan limitados particularmente a, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, eter dietilico, eter diisopropilico, benceno, tolueno, xileno, DMF, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Metodo de Preparacion 6
3 1314 1314
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ig) en el que R es -NHCONR R (en donde R y R tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente), o -NHCOOR15 (en donde R15 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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[En donde R , R , R , R , R e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, L representa un grupo saliente incluyendo: halogeno, tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo; alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi y f-butoxi; fenoxi; o fenoxi sustituido con un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, metoxi, etoxi, metilo, nitro, ciano, y similares]
Etapa16
El Compuesto (VI) puede prepararse usando el Compuesto (la-i) obtenido por los Metodos de Preparacion 1 a 5 y similares, por los metodos descritos en Jikken Kagaku Kouza, 4a edicion, Vol. 20, p. 473-483, Nihon Kagaku-Kai, Maruzen, 1992, y similares, o metodos similares al mismo.
Por ejemplo, el Compuesto (VI) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (la-i) preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de fosgeno o un isostero del mismo sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 100 equivalentes de base, si es necesario, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2- dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropilico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos del isostero de fosgeno incluyen trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), y similares.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato potasico, hidroxido sodico, y similares.
Etapa17
El Compuesto (Ig) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (VI) preferiblemente con 1 a 200 equivalentes de hR13R14 (en donde R13 y R14 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) o HOR15 (en donde R15 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 100 equivalentes de base, si es
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necesario, a una temperature entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutes a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano,
1.2- dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropilico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, y similares.
Ademas, El Compuesto (Ig) tambien puede prepararse realizando la Etapa 17 sin aislar el Compuesto (VI) en la Etapa 16.
Etapa18
El Compuesto (VII) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (la-i) preferiblemente con 1 a 50 equivalentes de YCOL (en donde Y y L tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 100 equivalentes de base, si es necesario, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas.
YCOL (en donde Y y L tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) puede obtenerse en el mercado o por el metodo descrito en Journal of the American Chemical Society, 1954, Vol. 76, p. 4458, y similares, o metodos similares al mismo.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo,
1.2- dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropnico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfolano, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, W-metilpiperidina, DBU, DMAP, acetato potasico, carbonato potasico, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de litio, hidroxido de potasio, fosfato potasico, y similares.
Etapa19
El Compuesto (Ig) puede prepararse usando el Compuesto (VII), de la misma manera que en el metodo de la etapa 17.
Ademas, el Compuesto (Ig) tambien puede prepararse realizando la Etapa 19 sin aislar el Compuesto (VII) en la Etapa 18.
Metodo de Preparacion 7
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ig-i) en el que R3 es -NHCONHR14 (en donde R14 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) puede prepararse de acuerdo con la siguiente etapa.
[Formula Qulmica 11]
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(la-i) (Ig-i)
(En donde R1, R2y R14 tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente)
Etapa 20
El Compuesto (Ig-i) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ia-i) obtenido por los metodos de preparacion 1 a 5 y similares, preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de R14-NCO (en donde R14 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) en un disolvente inerte a la reaccion a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
R14-NCO (en donde R14 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) puede obtenerse en el mercado o por el metodo descrito en Jikken Kagaku Kouza, 4a edicion, Vol. 20, p. 473-483, Nihon Kagaku-Kai, Maruzen, 1992, y similares, o metodos similares al mismo.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, THF, 1,4-dioxano, DMF, diclorometano, 1,2- dicloroetano, eter dietilico, benceno, tolueno, agua, y similares.
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Metodo de Preparacion 8
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ih) en el que R3 es -CONHR16 (en donde R16 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
[Formula Qulmica 12]
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(Ih)
(En donde R1, R2, R16 e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, y R24 representa alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo y t-butilo)
Etapa 21
El Compuesto (IX) puede prepararse usando el Compuesto (IV) obtenido por el Metodo de Preparacion 1, por el metodo descrito en Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1959, Vol. 2, p. 588, y similares, o metodos similares al mismo.
Por ejemplo, el Compuesto (IX) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (IV) preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de Compuesto (VIII) en un disolvente inerte a la reaccion a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, metanol, etanol, eter dietnico, acetonitrilo, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
El Compuesto (VIII) puede obtenerse en el mercado o por el metodo descrito en Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1959, Vol. 2, p. 588, y similares, o metodos similares al mismo.
Ademas, El Compuesto (IX) tambien puede prepararse realizando sucesivamente la Etapa 21, sin aislar el Compuesto (IV) a partir de R1COCH2R2 colmo en la Etapa 1 del Metodo de Preparacion 1.
Etapa 22
El Compuesto (X) puede prepararse usando el Compuesto (IX), de la misma manera que en el metodo de la Etapa 5 del Metodo de Preparacion 2.
Etapa 23
El Compuesto (Ih) puede prepararse usando el Compuesto (X) y H2NR16 (en donde R16 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), de la misma manera que en el metodo de la Etapa 6 del Metodo de Preparacion 2.
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Metodo de Preparacion 9
El Compuesto (Ih) tambien puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
[Formula Quimica 13]
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(X) (Ih)
(En donde R1, R2y R16tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente)
Etapa 24
El Compuesto (XI) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (Ia-i) preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de un agente de cianacion en un disolvente inerte a la reaccion, preferiblemente en presencia de 1 a 20 equivalentes de compuesto de nitrito, a una temperatura entre -30 °C y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del compuesto de nitrito incluyen nitrito sodico, nitrito de terc-butilo, nitrito de isoamilo, y similares.
Los ejemplos del agente de cianacion incluyen cianuro de cobre (I), cianuro sodico, cianuro potasico, cianuro de tetrabutilamonio, cianuro de cinc, cianuro potasico de cobre (I), y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 25
El Compuesto (X) puede prepararse a partir del Compuesto (XI) por el metodo descrito en Jikken Kagaku Kouza, 5a edicion, Vol. 15, p. 15, Nihon Kagaku-Kai, Maruzen, 2003, y similares, o metodos similares al mismo.
Por ejemplo, El Compuesto (X) puede prepararse tratando el Compuesto (XI) con 1 equivalente a una gran cantidad en exceso de base en un disolvente que contiene agua, a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidroxido sodico, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, y similares.
Los ejemplos del disolvente que contiene agua incluyen metanol que contiene agua, etanol que contiene agua, propanol que contiene agua, THF que contiene agua, 1,4-dioxano que contiene agua, 1,2-dimetoxietano que contiene agua, tolueno que contiene agua, diclorometano que contiene agua, DMF que contiene agua, y similares, que pueden usarse tanto solos como en combinacion.
Etapa 26
El Compuesto (Ih) puede prepararse usando el Compuesto (X) y H2NR16 (en donde R16 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente), de la misma manera que en la Etapa 23 del Metodo de Preparacion 8.
Metodo de Preparacion 10
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (Ii) en el que R3 se representa por la formula (II) anterior puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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[En donde R1, R2, R, R, X e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, P representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector (incluyendo los ejemplos de grupo protector terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), benciloxicarbonilo (grupo Z), bencilo, acetilo, benzoflo, y similares), y M1representa trimetil estano, tributil estano, trifenil estano, -B(Or25)OR26 (en donde R25 y R26 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno o alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo) o 4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolano]
Etapa 27
El Compuesto (XIII) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (XII) preferiblemente con 1 equivalente a una cantidad en exceso de haluro de hidrogeno (YH) en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre - 30 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
El Compuesto (XII) puede obtenerse por el metodo descrito en, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 1948, Vol. 13, p. 722, y similares, o metodos similares al mismo.
Los ejemplos del haluro de hidrogeno incluyen cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, yoduro de hidrogeno, y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,4-dioxano, THF, eter dietilico, eter diisopropflico, acetonitrilo, acido acetico, acetato de etilo, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 28
El Compuesto (XV) o (Ii) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (XIII) con el Compuesto (XIV) en un disolvente inerte a la reaccion en presencia de una cantidad cataltiica de compuesto de paladio, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 140 °C durante 5 minutos a 72 horas.
El Compuesto (XV) puede obtenerse por los metodos descritos en Journal of Organic Chemistry, 2002, Vol. 67, p. 7551; Synlett, 1992, p. 805; documento WO03/053925, y similares, o metodos similares al mismo.
La reaccion puede realizarse anadiendo preferiblemente 0,2 a 5 equivalentes de, por ejemplo, sales inorganicas tales como cloruro de litio, cloruro potasico, oxido de plata, oxido de cobre, nitrato de plata y acetato de plata, o bases tales como trietilamina, etoxido sodico, carbonato sodico e hidroxido sodico, preferiblemente carbonato sodico.
Los ejemplos del compuesto de paladio incluyen cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (II), cloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen eter dietilico, THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA, DMSO, benceno, tolueno, xileno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, alcohol isopropilico, butanol, hexano, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
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Etapa 29
El Compuesto (li) puede prepararse eliminando el grupo protector P del Compuesto (XV) usando el metodo de eliminacion de grupos protectores usado habitualmente en qmmica organica sintetica [por ejemplo, los metodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, y similares].
Por ejemplo, cuando P es un grupo Boc, el Compuesto (li) puede prepararse tratando el Compuesto (XV) con acido clorhndrico, acido trifluoroacetico, y similares. Cuando P es un grupo Z o un grupo bencilo, el Compuesto (li) puede prepararse sometiendo el Compuesto (XV) a una reaccion de reduccion tal como una reaccion de hidrogenacion, por ejemplo.
Metodo de Preparacion 11
Entre el Compuesto (I), el Compuesto (li-i) en el que R3 se representa por la formula (II) anterior y X es un atomo de nitrogeno puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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[En donde R , R , R , R e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente, R27 y R28 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, o representan -(CH2)2- o -(CH2)3-junto con cada uno de los demas]
Etapa 30
El Compuesto (XVIII) puede prepararse por el metodo descrito en Synthetic Communications, 2001, Vol. 31, p. 3747, y similares, o metodos similares al mismo.
Por ejemplo, el Compuesto (XVIII) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (IV) obtenido en la Etapa 1 del Metodo de Preparacion 1 preferiblemente con 1 a 20 equivalentes de acido rubeanico (Compuesto (XVII)) en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 °C, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, metanol, etanol, eter dietflico, acetonitrilo, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Etapa 31
El Compuesto (Ii-i) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (XVIII) con una cantidad en exceso de yoduro de metilo en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre 0 °C y 40 °C durante 5 minutos a 72 horas, y despues con el Compuesto (XIX) en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
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El Compuesto (XIX) puede obtenerse en el mercado o por los metodos descritos en Journal of the Chemical Society, 1949, Vol. 71, p. 2473; Synthetic Communications, 2000, Vol. 30, p. 2287; y similares, o metodos similares al mismo.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, metanol, etanol, eter dietnico, acetonitrilo, acetona, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
El Compuesto (li-i) tambien puede prepararse a traves de las siguientes dos etapas.
Etapa 32
El Compuesto (XXI) puede prepararse usando el Compuesto (XVIII) y el Compuesto (XX), de la misma manera que en el metodo de la Etapa 31.
El Compuesto (XX) puede obtenerse en el mercado o por el metodo descrito en Tetrahedron, 1995, Vol. 51, p. 5147, y similares, o metodos similares al mismo.
Etapa 33
El Compuesto (li-i) puede prepararse usando el Compuesto (XXI), por el metodo de eliminacion de grupos protectores descrito en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, y similares, o metodos similares al mismo.
Por ejemplo, el Compuesto (Ii-i) puede prepararse tratando el Compuesto (XXI) preferiblemente con 1 equivalente a una gran cantidad en exceso de acido en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del acido incluyen acido clorhndrico, acido sulfurico, acido acetico, acido trifluoroacetico, y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen diclorometano, cloroformo, acetona, eter dietflico, THF, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Ademas, El Compuesto (Ii-i) tambien puede prepararse realizando sucesivamente la Etapa 33 sin aislar el Compuesto (XXI) obtenido en la Etapa 32.
Metodo de Preparacion 12
El Compuesto (Ii-i) tambien puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
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1 o \7 1A 07 OH
(En donde R, R, R, R,R,yR tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente)
Etapa 34
El Compuesto (XXII) puede prepararse usando el Compuesto (X) y el Compuesto (XIX) o (XX) realizando la Etapa 26 del Metodo de Preparacion 9 y, si es necesario, sucesivamente la Etapa 33 del Metodo de Preparacion 11.
5
10
15
20
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30
Etapa 35
El Compuesto (li-i) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (XXII) preferiblemente con 1 equivalente a una cantidad en exceso de compuesto de amoniaco sin disolvente o en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150 °C durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del compuesto de amoniaco incluyen amoniaco, formiato amonico, acetato amonico, trifluoroacetato de amonio, y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acido acetico, DMF, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
Metodo de Preparacion 13
El Compuesto (li-i) tambien puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas.
[Formula Qulmica 17]
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(XIII) (XXIII)
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(XXV) (li-i)
1 o \7 1A
(En donde R , R , R , R , e Y tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, respectivamente) Etapa 36
El Compuesto (XXIII) puede prepararse usando el Compuesto (XIII) obtenido en la Etapa 27 del Metodo de Preparacion 10, de la misma manera que en el metodo de la Etapa 9 del Metodo de Preparacion 3.
Etapa 37
El Compuesto (XXV) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (XXIII) preferiblemente con 1 a 200 equivalentes de Compuesto (XXIV) en un disolvente, a una temperatura entre -30 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
El Compuesto (XXIV) puede obtenerse en el mercado o por los metodos descritos en Journal of the Chemical Society, 1957, p. 2197; Journal of Organic Chemistry, 1960, Vol. 25, p. 1752; y similares, o metodos similares al mismo.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, eter dietilico, eter diisopropflico, benceno, nitrobenceno, tolueno, xileno, DMF, agua, y similares, que pueden usarse solos o en combinacion.
En el caso en el que se usa nitrobenceno como disolvente en esta etapa, el Compuesto (Ii-i), que es el compuesto deseado de la siguiente Etapa 38, puede prepararse directamente a partir del Compuesto (XXIII).
Etapa 38
El Compuesto (Ii-i) puede prepararse tratando el Compuesto (XXV) preferiblemente con 1 a 100 equivalentes de un agente de oxidacion en un disolvente inerte a la reaccion, a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del agente de oxidacion incluyen acido m-cloroperbenzoico, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), benzofuroxano, permanganato potasico, peroxido de hidrogeno, acido peracetico, hidroperoxido de terc- butilo, y similares.
Los ejemplos del disolvente inerte a la reaccion incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, eter dietflico, eter diisoprc^lico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfolano, agua, y similares, que pueden usarse tanto solos como en combinacion.
Los intermedios y compuestos deseados de los metodos de preparacion anteriores pueden aislarse y purificarse por 5 metodos de separacion y purificacion usados habitualmente en qmmica organica sintetica, por ejemplo, tales como filtracion, extraccion, lavado, secado, condensacion, recristalizacion y varios tipos de cromatograffa. Los intermedios pueden suministrarse a la siguiente reaccion sin ninguna purificacion.
Entre el Compuesto (I), puede existir en forma de estereoisomeros tales como regioisomero, isomero geometrico e isomero optico, o tautomeros. Estos y otros isomeros posibles y mezclas de los mismos tambien pueden usarse para 10 agentes terapeuticos y/o preventivos para el trastorno del sueno de la presente invencion.
Para obtener una sal del Compuesto (I), cuando el Compuesto (I) se obtiene en forma de sal, puede purificarse tal cual. Ademas, cuando el Compuesto (I) se obtiene en forma libre, el Compuesto (I) puede disolverse o suspenderse en un disolvente adecuado, seguido de la adicion de un acido o una base para formar una sal. Despues, la sal resultante puede aislarse y purificarse.
15 El Compuesto (I) y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede existir en forma de un aducto con agua o varios disolventes. Dichos aductos tambien pueden usarse para agentes terapeuticos y/o preventivos para el trastorno del sueno de la presente invencion.
De la Tabla 1-1 a la Tabla 4 que se muestran a continuacion muestran ejemplos espedficos del Compuesto (I).
Sin embargo, debe apreciarse que los compuestos usados en la presente invencion se limitan a los de las 20 reivindicaciones adjuntas.
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Compuesto Numero
1
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Tabla 2-33
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Tabla 2-34
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[Tabla 2-40]
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Compuesto Numero
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c-ch2-n V- ch2-c-oh N7 ch3
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460
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Compuesto Numero
462
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464
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O
II
-C~CH2 N
o
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c ch2-n
r~{ m o
M,
-CH,
CH3
2
R
R
465
466
467
468
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470
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0 ^ o-ch2ch3
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Compuesto Numero
R1
472
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-c-CH2-r/~ ^n-ch2-^>
x—/ 0-CH3
2
R
473
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Compuesto Numero
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-C-CH2-N^J
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Compuesto Numero
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2
T1
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R
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Compuesto Numero
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Compuesto Numero
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IO
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Compuesto Numero R R
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Ejemplo de Ensayo 1 Actividad de Union al Receptor de Adenosina (Ensayo de Union al Receptor de Adenosina A2a)
5 El ensayo se realiza de acuerdo con el metodo de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331, 1986).
Se suspende estriado de rata (rata SD, Japan SLC, Inc.) en 50 ml de tampon hidrocloruro de tris(hidroximetil)- aminometano enfriado con hielo (Tris HCl) (50 mmol/l, pH 7,7), usando un homogeneizador Polytron (Kinematica, Inc.). La suspension se centrifuga (48,000 * g, 20 minutos) y el precipitado resultante se suspende de nuevo anadiendole la misma cantidad de tampon Tris HCl (50 mmol/l), seguido de centrifugacion en las mismas 10 condiciones. El precipitado final resultante se suspende en tampon Tris HCl (50 mmol/l) [que contiene cloruro de magnesio (10 mmol/l) y adenosina desaminasa (0,02 unidades/mg de tejido) (Sigma)] para preparar la suspension a la concentracion de tejido de 5 mg (peso humedo)/ml.
A 100 |jl de suspension de tejido, se le anaden 80 jl de CGS-21680 marcado con tritio {3H-2-[p-(2- carboxietil)fenetilamino]-5'-(W-etilcarboxamido)-adenosina: 40 Ci/mmol; New Engly Nuclear [The Journal of 15 Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251, p. 888, 1989]} (concentracion final de 6,0 mmol/l) y 20 jl de solucion de compuesto de ensayo (10'7 mol/l, solucion en DMSO de compuesto de ensayo diluido con tampon Tris HCl). La mezcla se deja en reposo a 25 °C durante 120 minutos, seguido de filtracion con succion rapida usando papel de filtro de fibra de vidrio (GF/C; Whatman), y despues se lava inmediatamente tres veces con 200 jl de tampon Tris HCl enfriado con hielo (50 mmol/l). Despues, el papel de filtro de fibra de vidrio se pone en un recipiente 20 para viales y se anade MicroScinti (PerkinElmer) para medir la radiactividad con un TopCount (PerkinElmer).
El porcentaje de inhibicion de union al receptor de adenosina A2A (union a 3H-CGS21680) por el compuesto de ensayo puede calcularse mediante la siguiente ecuacion.
[Ecuaci6n 1]
_ . . / Cantidad de union en presencia de medicamento - cantidad de union no especffica
Porcentaje de = M _ —__________________-________________________________________________-______
Inhibicion (%) I Cantidad total de union - cantidad de union no especffica
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La radiactividad unida total se refiere a la radiactividad unida de 3H-CGS21680 que se ha unido a los receptores en ausencia del compuesto de ensayo. La radiactividad unida no espedfica se refiere a la radiactividad unida de 3H- CGS21680 en presencia de 100 mmol/l de ciclopentiladenosina (CPA; Sigma). La radiactividad unida en presencia de medicamento se refiere a la radiactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia de 10"7 mol/l de compuesto de ensayo.
En el ensayo anterior, el porcentaje de inhibicion para el receptor de adenosina A2A por el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede determinarse a diferentes concentraciones ajustando de forma apropiada la concentracion del compuesto de ensayo. De acuerdo con el ensayo, se confirma que el Compuesto (I) tiene la actividad antagonista para el receptor de adenosina A2A.
Ejemplo de Ensayo 2 El Efecto del Compuesto (I) sobre el Tiempo de Sueno Inducido por Pentobarbital Sodico
El ensayo se realizo para examinar la influencia del Compuesto (I) de la presente invencion sobre el tiempo de sueno inducido por pentobarbital sodico, de acuerdo con el metodo de Iyakuhin no Kaihatsu, Vol. 9, Iyakuhin no Tansaku I, "antihypnotic", p. 220-226, Hirokawa Shoten.
(1) Material de ensayo
Para el ensayo, se usaron ratones ddY macho (19-21 g de peso corporal; Japan SLC, Inc.). Todos los compuestos de ensayo se usaron suspendiendolos en agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) que contema metilcelulosa al 0,5 % en volumen/peso (0,5 % de MC: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Se administro un volumen de 0,1 ml por 10 g de peso corporal de los ratones.
(2) Metodo de ensayo
Se usaron grupos de siete ratones. A los grupos de control se les administro por via oral 0,5 % de MC, mientras que a los grupos a los que se administro compuesto de ensayo se les administro una suspension del compuesto de ensayo por via oral. Una hora despues de la administracion, se administro por via subcutanea pentobarbital sodico (pentobarbital-Na: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 25 mg/kg). El raton se puso en posicion recostada, y el raton volvio inmediatamente a una posicion erguida correcta (que se conoce como reflejo de enderezamiento). Sin embargo, la administracion de pentobarbital sodico elimino el reflejo de enderezamiento en los grupos de control. El periodo de tiempo durante el cual la administracion del compuesto de ensayo elimino el reflejo de enderezamiento se considero como un tiempo de sueno. Mediante una medicion del tiempo durante el cual desaparecio el reflejo de enderezamiento inmediatamente despues de la administracion, se determino el tiempo de sueno. Los resultados se muestran en la Tabla 5-1 y en la Tabla 5-2.
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg, p.o.) Tiempo de sueno (min) Media ± desviacion tipica
Control
- 52,12±5,20
1
10 15,58±8,50****
5
10 0,82±0,82***
7
10 6,38±4,58*
8
10 4,16±4,16*
11
10 22,75±6,63****
Control
- 35,56±5,21
95
10 0,45±0,45***
136
10 1,89±1,81***
361
10 1,65±1,40***
367
10 0,10±0,10***
376
10 0,00±0,00***
416
10 0,06±0,06***
420
10 0,00±0,00***
407
10 0,00±0,00***
*, **, *** y **** se refieren a que existe una diferencia significativa sobre los grupos de control
*: p<0,001, Prueba t de Student
**: p<0,01, ensayo de Aspin-Welch
***: p<0,001, ensayo de Aspin-Welch
****: p<0,01, Prueba t de Student
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg, p.o.) Tiempo de sueno (min) Media ± desviacion tipica
Control
- 40,00±5,32
508
10 14,26±4,35**
78
10 8,66±4,67*
114
10 0,63±0,53*
142
10 4,52±4,41*
157
10 9,39±5,68****
336
10 1,60±1,56***
Control
- 45,87±4,17
99
10 0,05±0,02***
360
10 0,03±0,02***
373
10 0,03±0,02***
365
10 0,05±0,05***
463
10 0,00±0,00***
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10 0,05±0,05***
*, **, *** y **** se refieren a que existe una diferencia significativa sobre los grupos de control
*: p<0,001, Prueba t de Student
**: p<0,01, ensayo de Aspin-Welch
***: p<0,001, ensayo de Aspin-Welch
****: p<0,01. Prueba t de Student
A partir de los resultados anteriores, se demostro que el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del 5 mismo tema el efecto de reducir el tiempo de sueno inducido por pentobarbital sodico. En otras palabras, se demostro que el Compuesto (I) supriirna el sueno inducido por hipnoticos tales como pentobarbital sodico. Es decir, se considera que el Compuesto (I) tiene actividad estimulante y es util para tratar y/o prevenir un trastorno del sueno y mejorar la somnolencia diurna, y similares, por ejemplo.
Por lo tanto, se considera que el Compuesto (I) puede tratar y/o prevenir o mejorar adecuadamente trastornos del 10 sueno, particularmente aquellos cuyos smtomas se espera que se traten y/o prevengan, o se mejoren por la actividad estimulante o actividad mejoradora de la somnolencia, o mas espedficamente trastornos del sueno que implican sueno excesivo y/o somnolencia diurna.
Mas espedficamente, Se considera que mediante la administracion del Compuesto (I), un trastorno del sueno, particularmente narcolepsia; hipersomnia tal como hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia 15 idiopatica e hipersomnia postraumatica; un trastorno del ritmo circadiano del sueno tal como smdrome de cambio del huso horario (smdrome de desfase horario, jet lag), un trastorno del sueno a causa del trabajo por turnos, patron irregular del sueno-vigilia, smdrome de la fase retardada del sueno o un trastorno por ciclo sueno-vigilia diferente de 24 horas; y similares, puede tratarse y/o prevenirse o mejorarse adecuadamente.
El Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse solo. Sin embargo, 20 generalmente, el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se proporciona preferiblemente en varias preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden usarse para animales o seres humanos.
Las preparaciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden incluir el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo solo o en forma de mezcla con un ingrediente
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activo para cualquier otro tratamiento. Ademas, estas preparaciones farmaceuticas se preparan mezclando el ingrediente activo con uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables y despues sometiendo la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de los productos farmaceuticos.
En cuanto a la via de administracion, se prefiere elegir la via de administracion mas eficaz. Los ejemplos de la via de administracion incluyen administracion oral y administracion parenteral tal como administracion intravenosa.
Los ejemplos de forma de administracion incluyen comprimidos, inyecciones, y similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion oral, por ejemplo, comprimidos, puede prepararse usando excipientes tales como lactosa, disgregantes tales como almidon, lubricantes tales como estearato de magnesio, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, tensioactivos tales como ester de acidos grasos y plastificantes tales como glicerina, y similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral, por ejemplo, inyecciones, puede prepararse usando diluyentes o un disolvente tal como solucion salina, una solucion de glucosa o una mezcla de salmuera y solucion de glucosa, y similares.
En las formas farmaceuticas anteriores para la administracion parenteral, pueden anadirse uno o mas aditivos seleccionados de los excipientes, disgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos, plastificantes, que se ejemplifican en la administracion oral, diluyentes, conservantes, aromas y similares.
El Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra habitualmente por via sistemica o local mediante administracion oral o parenteral cuando se usa para los fines anteriores. Las dosis y las frecuencias de administracion pueden variar dependiendo de la forma farmaceutica, edad y peso corporal de un paciente, naturaleza o gravedad del smtoma que se trate, y similares. En la administracion oral, en general, una dosis de 0,01 a 1000 mg, preferiblemente, de 0,05 a 500 mg, se administra a un paciente adulto una o varias veces al dfa. En la administracion parenteral tal como la administracion intravenosa, en general, una dosis de 0,001 a 1000 mg, preferiblemente, de 0,01 a 300 mg, se administra a un paciente adulto una o varias veces al dfa, o de forma continua en la vena durante 1 a 24 horas al dfa. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion pueden variar con las diversas condiciones descritas anteriormente.
La presente invencion se analizara en detalle basandose en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia que se muestran a continuacion.
El espectro de resonancia magnetica nuclear de protones (1H RMN) usado en los Ejemplos de Referencia se midio a 270 MHz o a 300 MHz, y, dependiendo del compuesto y de las condiciones de medicion, puede que no se observaran claramente los protones intercambiados. La multiplicidad de la senal se da mediante la notacion usada habitualmente. El sfmbolo "a" representa una senal aparentemente ancha.
Ejemplo 1
Comprimido (Compuesto 78)
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente composicion de acuerdo con la manera convencional. Compuesto 78 (40 g), lactosa (286,8 g) y almidon de patata (60 g) se mezclan juntos y se les anade una solucion acuosa al 10 % de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla se amasa de acuerdo con la manera convencional, se granula, se seca y se dimensiona en un polvo para formacion de comprimidos. Esto se sigue de la adicion de estearato de magnesio (1,2 g) y mezclado. Despues, los polvos se troquelan con una maquina de formacion de comprimidos equipada con un punzon que tiene un diametro de 8 mm (Kikusui Seisakusho, modelo RT-15) para obtener comprimidos (que contienen 20 mg de ingrediente activo por comprimido).
Formulacion Compuesto 78
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 2
Inyeccion (Compuesto 95)
5 Se prepara una inyeccion que tiene la siguiente composicion de acuerdo con la manera convencional. Compuesto 95 (1 g) y D-manitol (5 g) se anaden a agua destilada para inyeccion y se mezclan. Esto se sigue de la adicion de acido clorhndrico y una solucion acuosa de hidroxido sodico para ajustar el pH a 6. El volumen total se ajusta a 1000 ml con agua destilada para inyeccion. Despues, se cargan asepticamente 2 ml de la mezcla en cada vial de vidrio para obtener una inyeccion (que contiene 2 mg de ingrediente activo por vial).
10 [Tabla 7]
Formulacion Compuesto 95 2 mg
D-manitol 10 mg
Acido clorhndrico cantidad apropiada
solucion acuosa de NaOH cantidad apropiada
Agua destilada para inyeccion cantidad apropiada
2,00 ml
15
Ejemplo 3
Comprimido (Compuesto 376)
Usando el Compuesto 376 (40 g), los comprimidos del tttulo (que contienen 20 mg de ingrediente activo por comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 8]
Formulacion Compuesto 376 Lactosa
Almidon de patata Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio
200 mg
o CM
mg
143,4
mg
o CO
mg
CD
mg
CD o'
mg
10
15
Usando el Compuesto 420 (40 g), los comprimidos del tftulo (que contienen 20 mg de ingrediente comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 9]
Formulacion Compuesto 420
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 5
Inyeccion (Compuesto 463)
Usando el Compuesto 463 (1 g), la inyeccion del tftulo (que contiene 2 mg de ingrediente activo por vial) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 2.
[Tabla 10]
Formulacion Compuesto 463
2 mg
D-manitol
10 mg
Acido clorhndrico
cantidad apropiada
solucion acuosa de NaOH
cantidad apropiada
Agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 6
Comprimido (Compuesto 1)
Usando el Compuesto 1 (40 g), los comprimidos del tftulo (que contienen 20 mg de ingrediente comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 11]
Formulacion Compuesto 1
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
5 [Tabla 12]
Formulacion
Compuesto 1
2 mg
D-manitol
10 mg
Acido clorhndrico
cantidad apropiada
solucion acuosa de NaOH
cantidad apropiada
Agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 8
Comprimido (Compuesto 407)
Usando el Compuesto 407 (40 g), los comprimidos del tttulo (que contienen 20 mg de ingrediente activo por 10 comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 13]
Formulacion Compuesto 407
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 9
Comprimido (Compuesto 409)
15 Usando el Compuesto 409 (40 g), los comprimidos del tttulo (que contienen 20 mg de ingrediente activo por comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 14]
Formulacion Compuesto 409 Lactosa
Almidon de patata Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio
200 mg
o CM
mg
143,4
mg
o CO
mg
CD
mg
CD o'
mg
5 [Tabla 15]
Formulacion Compuesto 373
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 11
Comprimido (Compuesto 416)
Usando el Compuesto 416 (40 g), los comprimidos del tttulo (que contienen 20 mg de ingrediente activo por 10 comprimido) se obtienen de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 1.
[Tabla 16]
Formulacion Compuesto 416
20 mg
Lactosa
143,4 mg
Almidon de patata
30 mg
Hidroxipropilcelulosa
6 mg
Estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 12
Inyeccion (Compuesto 5)
15 Usando el Compuesto 5 (1 g), la inyeccion del tftulo (que contiene 2 mg de ingrediente activo por vial) se obtiene de la misma manera que en el Ejemplo de Preparacion 2.
[Tabla 17]
Formulacion
Compuesto 5
2 mg
D-manitol
10 mg
Acido clorhndrico
cantidad apropiada
solucion acuosa de NaOH
cantidad apropiada
Agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
5
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30
[Tabla 18]
Formulacion Compuesto 360 D-manitol Acido clortndrico solucion acuosa de NaOH Agua destilada para inyeccion
2 mg 10 mg
cantidad apropiada cantidad apropiada cantidad apropiada
2,00 ml
Los Compuestos 1 a 508 se obtuvieron de acuerdo con los metodos descritos en el documento WO2005/063743. Solo los compuestos 1, 5, 7, 8, 11, 78, 95, 99, 114, 136, 142, 157, 336, 360, 361, 365, 367, 373, 376, 407, 409, 416, 420, 463 y 508 son parte de la invencion. Todos los demas compuestos son compuestos de referencia.
[Ejemplo de Referencia 1]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 1)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Ejemplo de Referencia 2]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 2)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,20 (s, 3H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 12,50 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
[Ejemplo de Referencia 3]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]metoxiacetamida (Compuesto 3)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,34 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 12,5 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[Ejemplo de Referencia 4]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]ciclohexanocarboxamida (Compuesto 4)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,24-1,86 (10H, m), 2,50-2,56 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 12,4 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 354.
[Ejemplo de Referencia 5]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridm-3-carboxamida (Compuesto 5)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,597,63 (m, 1H), 7,67-7,68 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,81-8,83 (m, 1H), 9,24-9,25 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,83-8,84 (m, 1H), 8,94-8,95 (m, 1H), 9,30-9,31 (m, 1H), 12,85 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[Ejemplo de Referencia 7]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 7)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,60 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,02 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[Ejemplo de Referencia 8]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]furan-3-carboxamida (Compuesto 8)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,86 (m, 1H), 8,30-8,62 (m, 3H), 12,84 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[Ejemplo de Referencia 9]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-1-oxopiridin-3-carboxamida (Compuesto 9)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,62 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,44-8,46 (m, 1H), 8,66 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 8,83-8,84 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[Ejemplo de Referencia 10]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-hidroxipiridin-5-carboxamida (Compuesto 10)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,42 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,8, 9,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[Ejemplo de Referencia 11]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-4-(imidazol-1-ilmetil)benzamida (Compuesto 11)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,23 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 10,15 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 428.
[Ejemplo de Referencia 12]
N-[4-(2-Furil)-5-femltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 12)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,53-6,55 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 5H), 7,61 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,7,
4,5 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 13,23 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
[Ejemplo de Referencia 13]
N-[5-Bencil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 13)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 4,39 (s, 2H), 6,34 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,71 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 10,90 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 360.
[Ejemplo de Referencia 14]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-oxopiridin-4-il)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 14)
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1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,04 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,90 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,41 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J =
3.5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 16]
W-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]piridm-5-carboxamida (Compuesto 16)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,30-3,43 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,78 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 416.
[Ejemplo de Referencia 17]
W-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-2-morfolmopiridm-5-carboxamida (Compuesto 17)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,68 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,82 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[Ejemplo de Referencia 18]
N-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-2-(4-metilpiperazm-1-il)piridin-4-carboxamida (Compuesto 18)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,50 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+455.
[Ejemplo de Referencia 19]
1-(5-Cianopiridm-2-il)-N-[4-(2-furil)-5-morfolmotiazol-2-il]piperidin-4-carboxamida (Compuesto 19)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-1,95 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,88 (t, J =
4.6 Hz, 4H), 4,35-4,45 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H),
7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 9,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,76 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 465.
[Ejemplo de Referencia 20]
W-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-1-[5-(metanosulfoml)piridin-2-il]piperidm-4-carboxamida (Compuesto 20)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,99 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,88 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,41-4,51 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,51 (s
a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 518.
[Ejemplo de Referencia 21]
N-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-1-morfolinocarbomlpiperidm-4-carboxamida (Compuesto 21)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,60-1,90 (m, 4H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,99 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,68 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,66-3,76 (m, 2H), 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,73 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[Ejemplo de Referencia 22]
N-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-1-metanosulfomlpiperidin-4-carboxamida (Compuesto 22)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,80-2,00 (m, 4H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,99 (t, J = 4,3 Hz,
4H), 3,76 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,5 Hz,
1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[Ejemplo de Referencia 23]
1-(N,N-Dimetilsulfamoil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piperidm-4-carboxamida (Compuesto 23)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-1,95 (m, 4H), 2,25-2,45 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,99 (t, J = 4,6 Hz,
5
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4H), 3,78 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,75 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[Ejemplo de Referencia 24]
W-[4-(2-Furil)-5-morfolmotiazol-2-il]-4-(2-oxopiperidinometM)benzamida (Compuesto 24)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,81-1,84 (m, 4H), 2,48-2,51 (m, 2H), 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,90 (t, J =
4,6 Hz, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 9,45 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
[Ejemplo de Referencia 25]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiperazm-1-il)tiazol-2-il]-piridin-4-carboxamida (Compuesto 25)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,47 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 4H), 3,10-3,19 (m, 4H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
[Ejemplo de Referencia 26]
N-[4-(2-Furil)-5-tiomorfolinotiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 26)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,84-2,87 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 6,45 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 8,78 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 10,2 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
[Ejemplo de Referencia 27]
W-[4-(2-Furil)-5-(1-oxotiomorfolino)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 27)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,93-3,33 (m, 8H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Ejemplo de Referencia 28]
W-[5-(1,1-Dioxotiomorfolmo)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-piridin-4-carboxamida (Compuesto 28)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,21-3,24 (m, 4H), 3,52-3,56 (m, 4H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[Ejemplo de Referencia 29]
N-[4-(2-Furil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-2-il)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 29)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,11 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,67 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
[Ejemplo de Referencia 30]
W-[5-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-il)-4-(2-furil)-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 30)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,87-1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 4H), 3,98 (s, 4H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 10,61 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[Ejemplo de Referencia 31]
0,5 Fumarato de W-{4-(2-furil)-5-[W-(2-metoxietil)-W-metilamino]tiazol-2-il}acetamida (Compuesto 31)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,09 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,41-3,45 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo de Referencia 32]
N-[5-Formil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 32)
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 3,31-3,34 (m, 4H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 0,9, 3,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,81 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 13,02 (s a, 1H) ESIMS m/z: [M-H]+ 371.
[Ejemplo de Referencia 34]
N-[4-(2-Furil)-5-(morfolmometil)tiazol-2-il]-3-piridmacarboxamida (Compuesto 34)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,60-2,63 (m, 4H), 3,74-3,77 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H), 8,78-8,83 (m, 1H), 9,18-9,19 (m, 1H). APCIMS m/z: [M-H]- 369.
[Ejemplo de Referencia 35]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-tienil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 35)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,33 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 3,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 3,7, 5,1 Hz, 1H), 7,27
(dd, J = 1,5, 3,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,54-7,62 (m,
1H), 7,86-7,94 (m, 2H), 9,59 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 353.
[Ejemplo de Referencia 36]
N-(4-(2-Furil)-5-(1-metilmdol-2-il)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 36)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,55 (s, 3H), 6,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,14-7,22
(m, 1H), 7,24-7,41 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,71 (m, 4H), 7,91-7,97 (m, 2H), 9,76 (s a, 1H). p.f.: 195
196 °C.
[Ejemplo de Referencia 37]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-4-il)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 37)

1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,46 (s, 3H), 6,21 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,9,

3.5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6,
4.6 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 280-282 °C.
[Ejemplo de Referencia 38]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-il)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 38)

1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,49 (s, 3H), 6,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 0,8,

3.5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,7, 9,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6,
4,3 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,22 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 294-295 °C.
[Ejemplo de Referencia 39]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazm-3-il)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 39)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,32-1,34 (m, 6H), 5,17-5,22 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,85 (d, J =
4.5 Hz, 2H), 13,3 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 190-194 °C.
[Ejemplo de Referencia 40]
2-(ferc-Butoxicarbomlamino)-4-(2-furil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Compuesto 40)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 4,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,3, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,3, 3,5 Hz, 1H), 9,43 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
[Ejemplo de Referencia 41]
Acido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-(2-furil)tiazol-5-carboxilico (Compuesto 41)
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,46 (s, 9H), 3,34 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,47 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 43]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 43)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,49 (s, 9H), 6,38 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,53 (m, 3H), 7,76-7,78 (m, 2H).
[Ejemplo de Referencia 44]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il Fenil Cetona (Compuesto 44)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,40 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 8,00 (s, 2H).
[Ejemplo de Referencia 45]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-hidroxi-2-metil-propanamida (Compuesto 45)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,63 (s, 6H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7,
1,8 Hz, 1H), 7,39-7,53 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, 2H), 10,6 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 357. p.f.: 153-154 °C.
[Ejemplo de Referencia 46]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-1-hidroxiciclopropanocarboxamida (Compuesto 46)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,26-1,32 (m, 2H), 1,51-1,56 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 10,31 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 355. p.f.: 202-205 °C.
[Ejemplo de Referencia 47]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzamida (Compuesto 47)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,56-7,73 (m, 5H), 8,16-8,20 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 386. p.f.: 222-224 °C.
[Ejemplo de Referencia 48]
2-Clorometil-N-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 48)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 4,69 (s, 2H), 6,22 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,64 (m, 4H), 7,81-7,85 (m, 3H), 8,66-8,68 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 49]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(dimetilaminometil)piridm-4-carboxamida (Compuesto 49)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,30 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 6,30 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433. p.f.: 205-209 °C.
[Ejemplo de Referencia 50]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-dimetilammoetil)-N-metilammometil]piridm-4-carboxamida (Compuesto 50)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,647,69 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 1,9, 5,1 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 490.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Dihidrocloruro de W-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[W-(2-metoxietil)-W-metilammometil]piridm-4-
carboxamida (Compuesto 51)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,87 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+477.
[Ejemplo de Referencia 52]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(morfolmometil)piridm-4-carboxamida (Compuesto 52)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,52-2,53 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 6,29 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+475. p.f.: 212-213 °C
[Ejemplo de Referencia 53]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[W-(2-metoxietil)-N-metilammo]piridm-4-carboxamida (Compuesto 53)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,13 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H),
7.51- 7,56 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,70 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 145-147 °C.
[Ejemplo de Referencia 54]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-piperidmopiridm-4-carboxamida (Compuesto 54)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,64 (m, 6H), 3,61-3,65 (m, 4H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 13,38 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 459. p.f.: 195-198 °C.
[Ejemplo de Referencia 55]
2-Cloro-W-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 55)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,31 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 56]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-morfolmo-5-piridmacarboxamida (Compuesto 56)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,67-3,70 (m, 4H), 3,80-3,83 (m, 4H), 6,37 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,02 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[Ejemplo de Referencia 57]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-carboxamida (Compuesto 57)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,41
7,46 (m, 3H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 2,8, 9,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: > 300 °C.
[Ejemplo de Referencia 58]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-carboxamida (Compuesto 58)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,99 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 3H),
7.51- 7,57 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 220-225 °C.
[Ejemplo de Referencia 59]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-carboxamida (Compuesto 59)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,00 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,27 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,69 (dd, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
2,6, 9,5 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,28 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 109114 °C.
[Ejemplo de Referencia 60]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-oxo-1-(piridm-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridm-5-carboxamida (Compuesto 60)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 5,22 (s, 2H), 6,49 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 13,01 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 270-275 °C.
[Ejemplo de Referencia 61]
W-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridazin-4-carboxamida (Compuesto 61)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,49 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 8,22-8,25 (m, 1H), 9,51-9,53 (m, 1H), 9,71-9,73 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 225248 °C.
[Ejemplo de Referencia 62]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilbenzoil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 62)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,13-7,40 (m, 5H), 7,50-7,55 (m, 1H), 8,86 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Ejemplo de Referencia 63]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metilfenil cetona (Compuesto 63)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,37 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Ejemplo de Referencia 64]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 64)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,31 (s, 3H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,58 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Ejemplo de Referencia 65]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilbenzoil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 65)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,52 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H), 8,55 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Ejemplo de Referencia 66]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-metilfenil cetona (Compuesto 66)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,25 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 6H), 7,98 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Ejemplo de Referencia 67]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 67)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,35 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,61 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Ejemplo de Referencia 68]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 68)
5
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25
30
35
40
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 69)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 0,8, 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 8,78 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo de Referencia 70]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metoxifenil cetona (Compuesto 70)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,64 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,307,40 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,97 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 301.
[Ejemplo de Referencia 71]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 71)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,67 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,6, 7,5, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,55 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo de Referencia 72]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 72)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,75 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J =
1.1, 2,7, 7,5 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,59 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo de Referencia 73]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 73)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,09 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =
2.2, 8,9 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,54 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Ejemplo de Referencia 74]
N-[5-(2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 74)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 6,43 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,1, 8,7, 9,5 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,1, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,56 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Ejemplo de Referencia 75]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-fluorofenil cetona (Compuesto 75)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 8,17 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 289.
[Ejemplo de Referencia 76]
W-[5-(2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 76)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,46 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 0,8,
1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Ejemplo de Referencia 77]
N-[5-(3-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 77)
5
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30
35
40
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 1,9, 8,9, 8,9 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 1,9, 5,4, 8,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 13,60 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Ejemplo de Referencia 79]
W-[5-(2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 79)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 6,48 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,20-7,42 (m, 6H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35CIM+H]+ 405, [37CIM+H]+ 407.
[Ejemplo de Referencia 80]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-clorofenil cetona (Compuesto 80)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,42 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H), 8,19 (s a, 2H). APCIMS m/z: [35CIM+H]+ 305, [37CIM+H]+ 307.
[Ejemplo de Referencia 81]
N-[5-(2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 81)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz,
2H), 13,69 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 410, [37ClM+H]+ 412.
1H), 7,36 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 3,2, 6,5, 7,8 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz,
[Ejemplo de Referencia 82]
N-[5-(3-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 82)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,63 (d, J =
1,6 Hz 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,63 (s a, 1H). ESIMS m/z: [35CIM+H]+ 410, [37CIM+H]+ 412.
[Ejemplo de Referencia 83]
N-[5-(4-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 83)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,63 (s a, 1H). ESIMS m/z: [35ClM-H]' 408, [37CIM-H]' 410.
[Ejemplo de Referencia 84]
N-[5-(2-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 84)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,52 (s, 9H), 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,67-7,75 (m, 1H), 8,54 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Ejemplo de Referencia 85]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-cianofenil cetona (Compuesto 85)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,38 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,29 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo de Referencia 86]
N-[5-(2-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 86)
5
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30
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40
W-[5-(3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 87)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,54 (s, 9H), 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 1,3, 1. 3, 7,8 Hz, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,51 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Ejemplo de Referencia 88]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-cianofenil cetona (Compuesto 88)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,3, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J =
1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 8,17 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo de Referencia 89]
N-[5-(3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 89)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,96-8,08 (m, 5H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,66 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo de Referencia 90]
W-[5-(4-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 90)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5, Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,65 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 8,79 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Ejemplo de Referencia 91]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-cianofenil cetona (Compuesto 91)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 2H), 8,18 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Ejemplo de Referencia 92]
N-[5-(4-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 92)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz,
1H), 7,82 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,9, 4,6
Hz, 2H), 13,67 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo de Referencia 93]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 93)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,46 (s, 9H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 94]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-piridil cetona (Compuesto 94)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,03 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,60-8,61 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 95]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 95)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,73 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,5 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 218-227 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,20 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 11,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,3, 11,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
9,72 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 216-217 °C.
[Ejemplo de Referencia 97]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-butanamida (Compuesto 97)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68-1,84 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,60 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 342. p.f.: 148-149 °C.
[Ejemplo de Referencia 98]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (Compuesto 98)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,36 (s, 9H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H),
9,10 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 356. p.f.: 186-187 °C.
[Ejemplo de Referencia 99]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 99)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,82-0,92 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 2H), 1,37-1,48 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,7 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,91 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 191-192 °C.
[Ejemplo de Referencia 100]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-metilciclopropanocarboxamida (Compuesto 100)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,77-0,84 (m, 2H), 1,25-1,31 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H), 8,64-8,69 (m, 1H), 12,14 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 195-196 °C.
[Ejemplo de Referencia 101]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]ciclobutanocarboxamida (Compuesto 101)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,77-2,38 (m, 6H), 3,33-3,48 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H), 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 12,56 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
p.f.: 165-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 102]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]tetrahidropiran-4-carboxamida (Compuesto 102)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,62-1,98 (m, 4H), 2,44-2,64 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 2H), 3,95-4,07 (m, 2H), 6,57 (dd, J =
1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,6, 3,8 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H), 9,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 234-235 °C.
[Ejemplo de Referencia 103]
1-(ferc-Butoxicarboml)-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-il-carboml)tiazol-2-il]piperidm-4-carboxamida (Compuesto
103)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,30-1,59 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,67-2,89 (m, 3H), 3,92-4,11 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2. Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H), 12,76 (s a, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,79-3,02 (m, 3H), 3,29-3,40 (m, 2H), 6,62 (dd, J =
1.6, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 105]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-(piridin-3-ilmetil)piperidm-4-carboxamida (Compuesto 105)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,57-1,75 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,38-2,68 (m, 1H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 4,6, 4,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 12,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 208-209 °C.
[Ejemplo de Referencia 106]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-(piridin-4-ilmetil)piperidm-4-carboxamida (Compuesto 106)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,61-1,79 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 1H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J =
3,9, 4,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 12,71 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 240-241 °C.
[Ejemplo de Referencia 107]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-benzamida (Compuesto 107)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 4H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,87-8,00 (m, 4H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,79 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 376. p.f.: 165-171 °C.
[Ejemplo de Referencia 108]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metoxibenzamida (Compuesto 108)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 4,13 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 6,8, 7,8
Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 1,9, 6,8, 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J =
3,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H),
8,75 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H), 11,44 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 205-208 °C.
[Ejemplo de Referencia 109]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3-metoxibenzamida (Compuesto 109)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,88 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1,4, 2,4, 5,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =
5.6, 5,6 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,87-7,95 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,85 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 165-166 °C.
[Ejemplo de Referencia 110]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-4-metoxibenzamida (Compuesto 110)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,90 (s, 3H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 4,9, 7,8
Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86-7,97 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 9,75 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 187-188 °C.
[Ejemplo de Referencia 111]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3,4-dimetoxibenzamida (Compuesto 111)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H), 13,04 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 436. p.f.: 169-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 112]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3,4,5-trimetoxibenzamida (Compuesto 112)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(s, 2H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,16 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 466. p.f.: 172-180 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 113]
3- Ciano-W-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 113)
1H RMN (CDCI3, 6 ppm): 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,78 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 234-237 °C.
[Ejemplo de Referencia 114]
4- Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 114)
1H RMN (CDCI3, 6 ppm): 6,51 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 10,50 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+401. p.f.: 232-235 °C.
[Ejemplo de Referencia 115]
3- Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 115)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,70 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,78 (m, 3H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,68-8,74 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 13,43 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 168-169 °C.
[Ejemplo de Referencia 116]
4- Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 116)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,66 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H),
7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,69-8,75 (m, 1H), 13,40 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 204-206 °C.
[Ejemplo de Referencia 117]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-M]-3,4-metilendioxibenzamida (Compuesto 117)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 6,17 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 8,05-8,11 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H), 12,99 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 235-236 °C.
[Ejemplo de Referencia 118]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-6-carboxamida (Compuesto 118)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 4,28-4,38 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H), 13,00 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+434. p.f.: 189-191 °C.
[Ejemplo de Referencia 119]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-2-carboxamida (Compuesto 119)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 4,44 (dd, J = 3,0, 12,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,8, 12,2 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m,
1H), 7,71 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H), 13,10 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
p.f.: 103-104 °C.
[Ejemplo de Referencia 120]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 120)
5
10
15
20
25
30
35
40
45

1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 3,78 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21

(dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51

(ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 1,8, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,19
(ddd, J = 1,0, 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,0, 5,4 Hz, 1H), 8,77 (ddd, J = 1,0, 1,8, 4,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 122]
2- Cloro-W-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 122)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,74 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,70
8,75 (m, 1H), 13,57 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 411, [37ClM+H]+413. p.f.: 219-225 °C.
[Ejemplo de Referencia 123]
3- Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 123)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,73 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,06-8,17 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,72-8,76 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,57 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+411, [37ClM+H]+413. p.f.: 206-207 °C.
[Ejemplo de Referencia 124]
2,6-Dicloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 124)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 8,69-8,75 (m, 1H), 13,59 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35Cl35Cl M+H]+ 445, [35Cl37ClM+H]+ 447. p.f.: 254-258 °C.
[Ejemplo de Referencia 125]
N-(4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxietil)-N-metilammo]piridm-4-carboxamida (Compuesto 125)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,17 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 1,9,
3,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7-08 (m, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,6, 4,9, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,6, 7,3, 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 464. p.f.: 114-117 °C.
[Ejemplo de Referencia 126]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-piperidmopiridin-4-carboxamida (Compuesto 126)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,50-1,82 (m, 6H), 3,53-3,80 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,5, 3,8 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (ddd, J = 0,8,
1,9, 4,9 Hz, 1H), 9,97 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 460. p.f.: 136-141 °C.
[Ejemplo de Referencia 127]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-morfolmopiridin-4-carboxamida (Compuesto 127)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,59-3,67 (m, 4H), 3,79-3,87 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 216-217 °C
[Ejemplo de Referencia 128]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto 128)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,63 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 12,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 186-187 °C.
[Ejemplo de Referencia 130]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-5-carboxamida (Compuesto 130)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,58 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8,
3.5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,13 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 8,698,74 (m, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,31 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 210-215 °C.
[Ejemplo de Referencia 131]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-5-metilpiridin-3-carboxamida (Compuesto 131)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,41 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 1,4, 1,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,70
8,73 (m, 1H), 9,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 245-248 °C.
[Ejemplo de Referencia 132]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2,6-dimetoxipiridin-3-carboxamida (Compuesto 132)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,97 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 11,97 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 437. p.f.: 201-202 °C.
[Ejemplo de Referencia 133]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 133)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,70-8,74 (m, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,47 (s a, 1H). p.f.: 136-138 °C.
[Ejemplo de Referencia 134]
5-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto 134)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 2H), 8,71-8,77 (m, 1H), 8,75 (dd, J = 1,9, 2,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,46 (s a, 1H). APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 455, [81BrM+H]+ 457. p.f.: 259-262 °C.
[Ejemplo de Referencia 135]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridazin-4-carboxamida (Compuesto 135)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,66 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,75 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 2,4, 5,4 Hz, 1H), 8,71-8,77 (m, 1H), 9,56 (dd, J = 1,1, 5,4 Hz, 1H), 9,78 (dd, J = 1,1, 2,4 Hz, 1H), 13,73 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 270-274 °C.
[Ejemplo de Referencia 136]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida (Compuesto 136)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,73 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 13,51 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: 255-265 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 137]
2-Ciclopropil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 137)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,09-1,24 (m, 4H), 2,27-2,39 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,15 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,26 (s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 150-154 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,65 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,94 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: 208-209 °C.
[Ejemplo de Referencia 139]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida (Compuesto 139)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04-8,15 (m, 2H), 8,688,77 (m, 1H), 13,27 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 170-180 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 140]
1-Bencil-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida (Compuesto
140)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,12 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,04-8,13 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 269-270 °C.
[Ejemplo de Referencia 141]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxamida (Compuesto
141)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,54 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,70-8,74 (m, 1H), 13,36 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 280-285 °C.
[Ejemplo de Referencia 142]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 142)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,9,
7,6, 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,4, 8,1 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 0,8, 1,9, 4,9 Hz, 1H), 10,11 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 184-185 °C.
[Ejemplo de Referencia 143]
5-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 143)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,67-8,72 (m, 1H), 13,23 (s a, 1H). APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 444, [81BrM+H]+ 446. p.f.: 211-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 144]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-5-nitrofuran-2-carboxamida (Compuesto 144)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,69-8,73 (m, 1H), 13,72 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+411. p.f.: 278-283 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 145]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-metilfuran-2-carboxamida (Compuesto 145)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,63 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 2,3, 4,6, 4,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,64-8,68 (m, 1H), 8,69 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 13,00 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 187-189 °C.
[Ejemplo de Referencia 147]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metilfuran-3-carboxamida (Compuesto 147)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,63 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,0,
3.5 Hz, 1H), 7,64-7,75 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 12,74 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 183-186 °C.
[Ejemplo de Referencia 148]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,5-dimetilfuran-3-carboxamida (Compuesto 148)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,27 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5,
3.5 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,69-8,73 (m, 1H), 12,65 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 394. p.f.: 195-198 °C.
[Ejemplo de Referencia 149]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-tiofen-2-carboxamida (Compuesto 149)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,1, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,1, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,6 Hz, 1H), 8,75 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 382. p.f.: 197-199 °C.
[Ejemplo de Referencia 150]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 150)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 2,4, 4,9, 6,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 367. p.f.: 223-230 °C.
[Ejemplo de Referencia 151]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-M]-5-metilisoxazol-3-carboxamida (Compuesto 151)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,53 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H),
7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,13 (m, 2H), 8,68-8,74 (m, 1H), 13,47 (s a, 1H). APCIMS m/z:
[M+H]+ 381, p.f.: 209-213 °C.
[Ejemplo de Referencia 152]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,2,3-benzotiadiazol-5-carboxamida (Compuesto 152)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 9,56 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,58 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 213-218 °C.
[Ejemplo de Referencia 153]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-metil-1H-benzotriazol-6-carboxamida (Compuesto 153)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 4,37 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H),
7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 8,29 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H),
8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 13,38 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 431. p.f.: 230-231 °C.
[Ejemplo de Referencia 154]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-hidroxietil)-1-benzofuran-5-carboxamida (Compuesto 154)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,89 (dc, J = 5,3, 6,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hz, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 13,19 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 460. p.f.: 246-249 °C.
[Ejemplo de Referencia 155]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-benzofuran-5-carboxamida (Compuesto 155)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55 (s, 6H), 5,52 (s a, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,19 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+474. p.f.: 230-231 °C.
[Ejemplo de Referencia 156]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-furo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (Compuesto 156)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65
7,75 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 417. p.f.: 234-235 °C.
[Ejemplo de Referencia 157]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de metilo (Compuesto 157)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,85 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,82-7,93 (m, 2H), 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 330.
[Ejemplo de Referencia 158]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de etilo (Compuesto 158)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,28 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 0,8, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,8, 0,8, 7,8 Hz, 1H), 8,71 (ddd, J = 0,8, 1,9, 4,6 Hz, 1H), 9,24 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 344. p.f.: 158-159 °C.
[Ejemplo de Referencia 159]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de ciclobutilo (Compuesto 159)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,54-1,90 (m, 2H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,32-2,46 (m, 2H), 5,01-5,15 (m, 1H), 6,57 (dd, J =
1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,0, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 0,9, 1,0, 7,9 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 0,9, 1,6, 4,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 370. p.f.: 152-153 °C.
[Ejemplo de Referencia 160]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de ciclopentilo (Compuesto 160)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,55-2,01 (m, 8H), 5,25-5,35 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,2, 4,6,
7.4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,7, 7,4, 7,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 1,0, 1,7, 4,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 162-163 °C.
[Ejemplo de Referencia 161]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de 4-tetrahidropiranilo (Compuesto 161)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,71-1,86 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,89-4,00 (m, 2H), 5,01-5,12 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,3, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,7,
3.5 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 0,8, 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 0,8, 1,7, 4,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 400. p.f.: 144-145 °C.
[Ejemplo de Referencia 162]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de 1-metilpiperidin-4-ilo (Compuesto 162)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,59-1,74 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 2H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,59-2,70 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 0,5,
1.6 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,64-8,69 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 222-225 °C.
5
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25
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40
45
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo (Compuesto 163)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 4,56-4,61 (m, 2H), 4,73-4,79 (m, 2H), 5,21-5,43 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 1,3, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,5, 7,6, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,7,
3,6 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 0,8, 1,3, 8,1 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 0,8, 1,5, 4,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 394. p.f.: 158-159 °C.
[Ejemplo de Referencia 164]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]morfolm-4-carboxamida (Compuesto 164)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,51-3,59 (m, 4H), 3,68-3,75 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 1,2, 4,8,
7.6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 0,8, 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 0,8, 1,7, 4,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 144-145 °C.
[Ejemplo de Referencia 165]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piperidm-1-carboxamida (Compuesto 165)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,57-1,71 (m, 6H), 3,48-3,56 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 1,0, 4,6,
7.6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 1,0, 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 1,1, 1,7, 4,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 182-185 °C.
[Ejemplo de Referencia 166]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarbonil)tiazol-2-M]-W-isopropilurea (Compuesto 166)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,75-3,87 (m, 1H), 6,50 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H), 8,62-8,66 (m, 1H), 10,90 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 357. p.f.: 182-186 °C.
[Ejemplo de Referencia 167]
W-terc-Butil-N'-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]urea (Compuesto 167)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,33 (s, 9H), 6,49 (s a, 1H), 6,59 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,71 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 371. p.f.: 123-124 °C.
[Ejemplo de Referencia 168]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-N'-(2-metoxietil)urea (Compuesto 168)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,27-3,38 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,59 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H),
6,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 8,01-8,07 (m, 1H), 11,09 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 150-151 °C.
[Ejemplo de Referencia 169]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-W-(3-metoxipropil)urea (Compuesto 169).
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,65-1,76 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,58 (dd, J =
1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H), 8,62-8,66 (m, 1H), 11,18 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 169-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 170]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 170)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 4,30 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,1, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 8,1 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,1, 8,1 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 1,0, 1,9, 4,6 Hz, 1H), 10,10 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 348, [37ClM+H]+ 350. p.f.: 184185 °C.
[Ejemplo de Referencia 171]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H), 8,71 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 172]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]morfolmoacetamida (Compuesto 172)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,48-2,62 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,58-3,64 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 170-171 °C.
[Ejemplo de Referencia 173]
2-(c/s-2,6-Dimetilmorfolino)-W-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 173)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,84-1,97 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,64-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 188-191 °C.
[Ejemplo de Referencia 174]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-metilpiperidino)acetamida (Compuesto 174)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,10-1,41 (m, 3H), 1,52-1,63 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H), 2,802,90 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+411. p.f.: 104-106 °C.
[Ejemplo de Referencia 175]
Hidrocloruro de N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-metoxipiperidino)acetamida (Compuesto 175)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,62-2,24 (m, 4H), 3,13-3,68 (m, 8H), 4,33 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 220-232 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 176]
Hidrocloruro de 2-[3-(N,N-dietilcarbamoil)piperidmo]-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 176)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-2,15 (m, 4H), 3,08-3,83 (m, 9H), 4,36 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,77 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,70-8,76 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496. p.f.: 180-185 °C.
[Ejemplo de Referencia 177]
2-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto
177)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,62-1,70 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,86 (s, 4H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 188-204 °C.
[Ejemplo de Referencia 178]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-piperidinopiperidmo)acetamida (Compuesto 178)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,22-2,01 (m, 14H), 2,16-2,42 (m, 2H), 2,91-3,12 (m, 3H), 3,39 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9,
3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,65-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 480. p.f.: 214-220 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 179]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidmo)acetamida (Compuesto 179)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,68 (s, 3H), 2,61-3,24 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 6,60-6,64 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,637,71 (m, 2H), 8,03-8,12 (m, 2H), 8,65-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 412. p.f.: 136-145 °C.
[Ejemplo de Referencia 181]
2-(4-Etilpiperazin-1-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 181)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49-2,60 (m, 4H), 3,21-3,44 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,9, 4,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,048,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 142-144 °C.
[Ejemplo de Referencia 182]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)acetamida (Compuesto 182)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 2,43-2,68 (m, 5H), 3,25-3,36 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 6,61 (dd, J =
1.9, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 154-155 °C.
[Ejemplo de Referencia 183]
2-(4-Acetilpiperazm-1-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 183)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,99 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,11 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 170-171 °C.
[Ejemplo de Referencia 184]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-femlpiperazin-1-il)acetamida (Compuesto 184)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,66-2,74 (m, 4H), 3,13-3,21 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,6, 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,05-8,09 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 203-204 °C.
[Ejemplo de Referencia 185]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(2-piridil)piperazin-l-il]acetamida (Compuesto 185)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,61-2,69 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,49-3,57 (m, 4H), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,05-8,13 (m, 3H), 8,67-8,72 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475. p.f.: 215-218 °C.
[Ejemplo de Referencia 186]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(2-pirimidiml)piperazin-1-il]acetamida (Compuesto 186)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,55-2,65 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,73-3,82 (m, 4H), 6,62 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J =
1.9, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,36 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H), 12,60 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476. p.f.: 199-200 °C.
[Ejemplo de Referencia 187]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(tetrahidropiran-4-il)piperazin-1-il]acetamida (Compuesto
187)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,28-1,47 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 2,22-2,66 (m, 7H), 3,14-3,42 (m, 6H), 3,82-3,92 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 172-188 °C.
[Ejemplo de Referencia 188]
Hidrocloruro de N-[4-(2-furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-metil-2-oxopiperazin-4-il)acetamida
(Compuesto 188)
5
10
15
20
25
30
35
40
426. p.f.: 170-188 °C.
[Ejemplo de Referencia 189]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1,3-tiazolidin-3-il)acetamida (Compuesto 189)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,82-2,90 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9,
3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 153-155 °C.
[Ejemplo de Referencia 190]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-tiomorfolinoacetamida (Compuesto 190)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,60-2,69 (m, 4H), 2,78-2,86 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,66-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 148149 °C.
[Ejemplo de Referencia 191]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metoxipiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 191)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 4,02 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,49 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 247-250 °C.
[Ejemplo de Referencia 192]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 192)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,56 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,49 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 238-241 °C.
[Ejemplo de Referencia 193]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 193)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 2,68 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,33 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 194]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 6-metilpiridin-2-il cetona (Compuesto 194)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,45 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,89 (m, 2H), 8,00 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 195]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Compuesto 195)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,51 (s, 3H), 2,54 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,62 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,61 (dd, J =
1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85-7,97 (m, 2H), 12,5 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
[Ejemplo de Referencia 196]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)acetamida (Compuesto 196)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,65-1,78 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
[Ejemplo de Referencia 197]
Dihidrocloruro de N-[4-(2-furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
(Compuesto 197)
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,23-1,28 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,05-3,81 (m, 12H), 6,63 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[Ejemplo de Referencia 199]
2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-W-[4-(2-furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 199)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,12 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,56-3,74 (m, 4H), 6,58 (dd, J =
1.7, 3,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,39 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 454.
[Ejemplo de Referencia 200]
W-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]acetamida (Compuesto 200)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,70 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 6,57 (dd, J =
1.7, 3,5 Hz, 1H), 6,65-6,68 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 10,45 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[Ejemplo de Referencia 201]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidino)acetamida (Compuesto 201)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,58-1,87 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,74 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
[Ejemplo de Referencia 202]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 202)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,43 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 3H), 8,59-8,60 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 255-257 °C.
[Ejemplo de Referencia 203]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 203)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,46 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J =
6,1 Hz, 2H), 13,49 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 240-245 °C.
[Ejemplo de Referencia 204]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metoxipiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 204)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,57 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 0,7, 3,0 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 205]
2-amino-4-(2-Furil)tiazol-5-il 5-metoxipiridin-2-il cetona (Compuesto 205)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,91 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s a, 2H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 206]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metoxipiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 206)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,97 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 3,0,
8.8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
8,84 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 13,46 (s a, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
[Ejemplo de Referencia 208]
N-[4-(2-Furil)-5-(6-morfolinopiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 208)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 3,60-3,64 (m, 4H), 3,75-3,79 (m, 4H), 6,66 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 0,8, 5,4 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 0,8, 5,4 Hz, 2H), 13,47 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 450. p.f.: 258-262 °C.
[Ejemplo de Referencia 209]
N-[4-(2-furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 209)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 6,25 (dd, J = 1,9, 3,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,32 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 210]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-piridil cetona (Compuesto 210)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,32 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,62-8,64 (m, 1H), 8,83-8,84 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 211]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 211)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,447,48 (m, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H), 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,70-8,72 (m, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 245-248 °C.
[Ejemplo de Referencia 212]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 212)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,92-0,98 (m, 2H), 1,15-1,19 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 1H), 6,30-6,31 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 231-233 °C.
[Ejemplo de Referencia 213]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 213)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,51 (dd, J = 1,7, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,04-8,05 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 288-290 °C.
[Ejemplo de Referencia 214]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 214)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,50 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,34 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 234-236 °C.
[Ejemplo de Referencia 215]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Compuesto 215)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,43 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 216]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metilpiridin-3-il cetona (Compuesto 216)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,53 (s, 3H), 6,12-6,14 (m, 1H), 6,93-7,05 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
8,51-8,54 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 217]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridm-3-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 217)

1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 2,53 (s, 3H), 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J =

4.8, 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,53 (dd, J =
1.8, 4,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,7 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+391. p.f.: 230-234 °C.
[Ejemplo de Referencia 218]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridm-5-ilcarboml)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 218)

1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,49 (s, 9H), 3,31 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J

= 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 12,2 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 219]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metilpiridin-5-il cetona (Compuesto 219)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,45 (s, 3H), 6,41 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 220]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridm-5-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 220)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,51 (s, 3H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 230-232 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 221]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(2-metilpiridm-5-ilcarboml) tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 221)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,51 (s, 3H), 6,52 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+415. p.f.: 261-265 °C.
[Ejemplo de Referencia 222]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridm-5-ilcarboml)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 222)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,51 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 13,3 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 197-209 °C.
[Ejemplo de Referencia 223]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-5-ilcarbonil)tiazol-2-il]furan-3-carboxamida (Compuesto 223)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,47 (s, 3H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H),
8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 229-231 °C.
[Ejemplo de Referencia 224]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-5-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 224)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,47 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 6,39 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 0,6, 3,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 0,9, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 9,48 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[Ejemplo de Referencia 225]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metoxipiridin-5-il cetona (Compuesto 225)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 3,91 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H), 8,52 (dd, J = 0,8, 2,7 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H), 13,60 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 246-257 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 227]
N-[5-(2-Cloropiridin-5-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 227)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,5,
1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, 0,5, 8,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,71 (dd, J = 0,5, 2,4 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 228]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-cloropiridin-5-il cetona (Compuesto 228)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,6, Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 8,22 (s a, 2H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 306.
[Ejemplo de Referencia 229]
N-[5-(2-Cloropiridm-5-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 229)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,54 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,67-7,69 (m, 1H), 8 02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33-8,35 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,65 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35CIM-H]' 409, [3'CIM-H]‘ 411.
[Ejemplo de Referencia 230]
N-{5-[2-(Dimetilammo)piridm-5-ilcarboml]-4-(2-furil)tiazol-2-il}piridin-4-carboxamida (Compuesto 230)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,12 (s, 6H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,51 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 260-265 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 231]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-morfolmopiridm-5-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 231)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,25-3,35 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 13,52 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 195205 °C.
[Ejemplo de Referencia 232]
N-{4-(2-Furil)-5-[2-(4-metilpiperazm-1-il)piridm-5-ilcarboml]tiazol-2-il}piridin-4-carboxamida (Compuesto 232)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,28 (s, 3H), 2,47-2,50 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,4,
4,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475. p.f.: 195-205 °C.
[Ejemplo de Referencia 233]
W-{4-(2-Furil)-5-[2-(4-hidroxipiperidino)piridm-5-ilcarboml]tiazol-2-il}piridm-4-carboxamida (Compuesto 233)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,28-1,41 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 3,16-3,17 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 4,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,51 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476. p.f.: 264-268 °C.
[Ejemplo de Referencia 234]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 234)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 6,40 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 5,68 (s a, 2H), 6,35 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
[Ejemplo de Referencia 236]
W-[4-(2-Furil)-5-(piridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 236)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 276-285 °C.
[Ejemplo de Referencia 237]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 237)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 6,42 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 238]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metilpiridin-4-il cetona (Compuesto 238)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,53 (s, 3H), 5,67 (s a, 2H), 6,36 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 239]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 239)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,59 (s, 3H), 6,38 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 223-225 °C.
[Ejemplo de Referencia 240]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 240)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,47 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+405. p.f.: 205-229 °C.
[Ejemplo de Referencia 241]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 241)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,47 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 6,44 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 9,26 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[Ejemplo de Referencia 242]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metoxipiridin-4-il cetona (Compuesto 242)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,82 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 8,22 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Ejemplo de Referencia 243]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 243)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,87 (s, 3H), 6,54-6,58 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 13,69 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 237-239 °C.
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1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,49 (s, 9H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,82-6,84 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 0,6, 4,8 Hz, 1H), 9,11 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[Ejemplo de Referencia 245]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-morfolinopiridin-4-il cetona (Compuesto 245)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,33 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 6,46 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
[Ejemplo de Referencia 246]
W-[4-(2-Furil)-5-(2-morfolinopiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 246)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,40 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 4H), 3,66 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 13,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 270273 °C.
[Ejemplo de Referencia 247]
N-[4-(Furan-2-il)-5-(furan-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 247)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45-7,46 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 248]
2-Amino-4-(furan-2-il)tiazol-5-il furan-2-il cetona (Compuesto 248)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,45-6,46 (m, 1H), 6,49-6,51 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,51-7,52 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 249]
N-[4-(Furan-2-il)-5-(furan-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 249)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,60 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 1,5, 3,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 245-248 °C.
[Ejemplo de Referencia 250]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 250)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,41 (s, 3H), 6,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 185-189 °C.
[Ejemplo de Referencia 251]
N-[4-(Furan-2-il)-5-(furan-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 251)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,50 (s, 9H), 6,44-6,48 (m, 1H), 6,82-6,83 (m, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 1H),
8,67 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 252]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il furan-3-il cetona (Compuesto 252)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,39 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,78-7,79 (m, 1H).
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,83-6,84 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,84 (m, 1H), 8,03 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,31-8,32 (m, 1H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 217-231 °C.
[Ejemplo de Referencia 254]
W-[4-(2-Furil)-5-(tiofen-2-ilcarboml)tiazol-2-il]-piridm-4-carboxamida (Compuesto 254)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,59 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,9, 5,2 Hz, 1H),
7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,1, 3,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 1,1, 5,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 382. p.f.: 208-210 °C.
[Ejemplo de Referencia 255]
W-[4-(2-Furil)-5-(tiazol-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 255)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,72 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,7 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 228-240 °C.
[Ejemplo de Referencia 256]
N-[4-(2-Furil)-5-(5-metiltiazol-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 256)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,59 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 275-277 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 257]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metiltiazol-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 257)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,50 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 2H),
8,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 250-255 °C.
[Ejemplo de Referencia 258]
N-[5-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 258)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,41 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 270-272 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 259]
N-{4-(2-Furil)-5-[1-(triisopropilsilil)pirrol-3-ilcarboml]tiazol-2-il}piridm-4-carboxamida (Compuesto 259)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,96-1,03 (m, 18H), 1,41-1,49 (m, 3H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,64-6,65 (m, 1H), 6,91-6,92 (m, 2H), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
[Ejemplo de Referencia 260]
N-[4-(2-Furil)-5-(pirrol-3-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 260)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,51-6,54 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41-7,42 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 11,6 (s a, 1H), 13,5 (s a, 1H). p.f.: 259-260 °C.
[Ejemplo de Referencia 261]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metilpirrol-3-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 261)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,69 (s, 3H), 6,36 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,61-6,62 (m, 1H), 6,71-6,72 (m, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,7 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 209-211 °C.
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,94 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,66-6,72 (m, 2H), 7,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,9 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 127-134 °C.
[Ejemplo de Referencia 263]
W-[5-(1-Bencilpirrol-3-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 263)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,06 (s, 2H), 6,35 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 3H), 7,317,37 (m, 5H), 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 10,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 175178 °C.
[Ejemplo de Referencia 264]
W-[5-(5-terc-Butil-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 264)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40 (s, 9H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 8,85 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H), 13,77 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424. p.f.: 190255 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 265]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il cetona (Compuesto 265)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 266]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il cetona (Compuesto 266)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,30 (s, 3H), 6,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,5,
3.2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H), 7,94 (s a, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Ejemplo de Referencia 267]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 267)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,33 (s, 3H), 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,2, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 9,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,58 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 294-295 °C.
[Ejemplo de Referencia 268]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il cetona (Compuesto 268)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,01 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 3,79 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J =
1.6, 3,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,93 (s a, 2H), 8,11
(d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[Ejemplo de Referencia 269]
N-[5-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-5-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 269)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,85 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,58 (dd, J =
1.6, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6,
4,4 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 13,59 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 421. p.f.: 295-296 °C.
[Ejemplo de Referencia 270]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il cetona (Compuesto 270)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,02 (s, 2H), 6,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 0,5,
3.2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H), 7,90 (s a, 2H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
5
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25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 5,05 (s, 2H), 6,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,7, 9,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6,
4,6 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,57 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 265-282 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 272]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il cetona (Compuesto 272)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,15 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 11,65 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[Ejemplo de Referencia 273]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il cetona (Compuesto 273)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,39 (s, 3H), 6,19 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,9,
3.5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Ejemplo de Referencia 274]
N-[4-(2-Furil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-4-il-carboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto
274)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,44 (s, 3H), 6,38 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,6,
3.5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,69 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 243-255 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 275]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il cetona (Compuesto 275)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,86 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,20 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[Ejemplo de Referencia 276]
N-[5-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-4-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 276)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,91 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 1,9, 7,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 13,69 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 421. p.f.: 277-281 °C.
[Ejemplo de Referencia 277]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il cetona (Compuesto 277)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,07 (s, 2H), 6,23 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 1,9,
3.5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 4H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,22 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[Ejemplo de Referencia 278]
N-[5-(1-Bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridm-4-ilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto
278)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 5,11 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 1,9, 6,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,9,
3.5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,41 (m, 5H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 13,68 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 288291 °C.
5
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40
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H), 8,72-8,73 (m, 1H), 9,34-9,35 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 280]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il pirazin-2-il cetona (Compuesto 280)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,48 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 2,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 281]
W-[4-(2-Furil)-5-(pirazm-2-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 281)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,63 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,74 (dd, J = 1,3, 2,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: > 300 °C.
[Ejemplo de Referencia 282]
W-[4-(2-Furil)-5-(pirimidin-4-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 282)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 9,12-9,14 (m, 1H), 9,33-9,34 (m, 1H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: > 300 °C.
[Ejemplo de Referencia 283]
N-[4-(2-Furil)-5-(piridazin-3-ilcarboml)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 283)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 280-281 °C.
[Ejemplo de Referencia 284]
N-[5-Acetil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 284)
1H RMN (DMSO, 8 ppm): 3,33 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 13,55 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 252259 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 285]
W-[4-(2-Furil)-5-(trifluoroacetil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 285)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 6,61 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 8,90 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 361.
[Ejemplo de Referencia 286]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il trifluorometil cetona (Compuesto 286)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,75 (s a, 2H) APCIMS m/z: [M+H]+ 263.
[Ejemplo de Referencia 287]
N-[4-(2-Furil)-5-(trifluoroacetil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 287)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,79 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H), 8,86 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]- 366. p.f.: 268-270 °C.
[Ejemplo de Referencia 288]
W-[4-(2-Furil)-5-propioniltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 288)
1H RMN (DMSO, 8 ppm): 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,88 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J
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40
= 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 13,52 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 328. p.f.: 225-240 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 289]
W-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 289)
1H RMN (DMSO, 8 ppm): 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,60-1,66 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 13,55 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 340. p.f.: 191-194 °C.
[Ejemplo de Referencia 290]
W-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 290)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15-1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,70-2,05 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[Ejemplo de Referencia 291]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il propil cetona (Compuesto 291)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15-2,05 (m, 4H), 5,46 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8 Hz, 3,6 Hz, 1H),
7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
[Ejemplo de Referencia 292]
N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 292)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,92-1,02 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16-1,25 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,95 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 305. p.f.: 170-172 °C.
[Ejemplo de Referencia 293]
N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 293)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 9,80 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 331. p.f.: 172-176 °C.
[Ejemplo de Referencia 294]
W-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(clorometil)-piridin-4-carboxamida (Compuesto 294)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 295]
N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(metoximetil)-piridin-4-carboxamida (Compuesto 295)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,77-1,83 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,43 (d, J =
1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 386.
[Ejemplo de Referencia 296]
Hidrocloruro de N-[5-butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[2-(dimetilammo)etoximetil]piridin-4-carboxamida
(Compuesto 296)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,57-1,63 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
[Ejemplo de Referencia 297]
N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Compuesto 297)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,987 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
5
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3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
[Ejemplo de Referencia 298]
W-[4-(2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 298)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,54 (s, 9H), 3,16 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,8,
3,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 8,52 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[Ejemplo de Referencia 299]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il isopropil cetona (Compuesto 299)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,00 (septuplete, J = 6,8 Hz, 2H), 5,46 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8,
3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 237. p.f.: 195-199 °C.
[Ejemplo de Referencia 300]
W-[4-(2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 300)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,26 (septuplete, J = 6,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 0,8, 3,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 10,17 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 342. p.f.: 179-182 °C.
[Ejemplo de Referencia 301]
W-[4-(2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 301)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,93-1,03 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,43-1,53 (m, 1H), 3,16 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 10,07 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 305. p.f.: 178-182 °C.
[Ejemplo de Referencia 302]
W-[4-(2-Furil)-5-valeriltiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 302)
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,62-1,77 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H), 8,62 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 303]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il butil cetona (Compuesto 303)
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1,41 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,99 (s a, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,0, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,0, 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 304]
W-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 304)
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,33 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 6,47 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 351.
[Ejemplo de Referencia 305]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il ferc-butil cetona (Compuesto 305)
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,30 (s, 9H), 5,26 (s a, 2H), 6,47 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 251.
[Ejemplo de Referencia 306]
N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 306)
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40
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,88-0,98 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 10,15 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 319. p.f.: 133-134 °C.
[Ejemplo de Referencia 308]
W-[4-(2-Furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 308)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,46 (s, 9H), 3,47 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 309]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il metoximetil cetona (Compuesto 309)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,43 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 310]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 310)
H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,51 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 174-183 °C.
[Ejemplo de Referencia 311]
4-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 311)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,50 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 361. p.f.: 166-167 °C.
[Ejemplo de Referencia 312]
N-[5-(Etoxiacetil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 312)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,27 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,61 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8,
3.5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 313]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il etoximetil cetona (Compuesto 313)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,57 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 314]
N-[5-Acriloil-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 314)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,45 (s, 9H), 5,76 (dd, J = 1,7, 10,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 1,7, 16,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J =
1.8, 3,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,2, 16,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 315]
N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxietilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 315)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,47 (s, 9H), 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8,
3.5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 316]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metoxietil cetona (Compuesto 316)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,61 (s a, 2H), 6,52 (dd, J =
1.8, 3,5 Hz, 1H), 7,53-7,54 (m, 2H).
5
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35
40
W-[5-(2-Etoxietilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 317)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 318]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-etoxietil cetona (Compuesto 318)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,48 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 5,70 (s a, 2H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 319]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metoxiprop-1-inilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 319)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,37 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 13,80 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 368. p.f.: 198-200 °C.
[Ejemplo de Referencia 320]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metoxiprop-1-inilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 320)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,55 (s, 9H), 3,47 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,2, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H), 8,67 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 321]
N-[4-(2-Furil)-5-(3-metoxipropilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 321)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,0, 3,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,28 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 322]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-metoxipropil cetona (Compuesto 322)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,00 (s a, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 323]
W-[5-(Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 323)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,03-1,10 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 10,34 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 225-230 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 324]
W-[5-(Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 324)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,90-1,03 (m, 2H), 1,16-1,36 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,78-1,99 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H). 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
[Ejemplo de Referencia 325]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il ciclopropil cetona (Compuesto 325)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,03-1,10 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 5,46 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8,
3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 235.
[Ejemplo de Referencia 326]
N-[5-(Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-metoxibenzamida (Compuesto 326)
5
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15
20
25
30
35
40
7,8 Hz, 1H), 11,23 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 369. p.f.: 150-154 °C.
[Ejemplo de Referencia 327]
W-[5-(Ciclopropilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Compuesto 327)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,00-1,03 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,77 (t, J =
4,6 Hz, 4H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (J = 0,7, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[Ejemplo de Referencia 328]
W-[5-(Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 328)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,48 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,15-2,33 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H),
6.55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,28 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 329]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il ciclobutil cetona (Compuesto 329)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 5,56 (s a, 2H),
6.55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 249. p.f.: 125-160 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 330]
N-[5-(Ciclobutilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 330)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,85-2,18 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 1H), 6,53 (dd, J =
1.8, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 8,84 (d, J =
4,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 10,27 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 227-235 °C (desc.)
[Ejemplo de Referencia 331]
N-[5-(Ciclobutilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 331)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,93-2,13 (m, 2H), 2,23-2,50 (m, 4H), 3,74-3,80 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 3H), 7,90 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,81 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 343. p.f.: 188-192 °C.
[Ejemplo de Referencia 332]
4-Ciano-W-[5-(ciclobutilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 332)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,85-2,14 (m, 2H), 2,24-2,50 (m, 4H), 3,76-3,82 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,41 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 376. p.f.: 220-225 °C.
[Ejemplo de Referencia 333]
W-[5-(Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 333)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,91-0,99 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,20-2,49 (m, 5H), 3,69-3,75 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 10,09 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 317. p.f.: 200-205 °C.
[Ejemplo de Referencia 334]
W-[4-(2-Furil)-5-(3-metiloxetan-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 334)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,38 (s, 9H), 1,77 (s, 3H), 4,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,50 (dd, J =
1.8, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 335]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 3-metiloxetano-3-il cetona (Compuesto 335)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
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1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,62-1,84 (m, 4H), 1,90-2,03 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,16 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 368. p.f.: 168-181 °C.
[Ejemplo de Referencia 337]
N-[5-(Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furM)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 337)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,20-2,10 (m, 8H), 1,51 (s, 9H), 2,96-3,02 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
[Ejemplo de Referencia 338]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il ciclopentil cetona (Compuesto 338)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,20-2,10 (m, 8H), 2,96-3,02 (m, 1H), 5,46 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 263.
[Ejemplo de Referencia 339]
N-[5-(Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furM)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 339)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,94-1,04 (m, 2H), 1,16-1,25 (m, 2H), 1,46-1,82 (m, 6H), 1,86-1,99 (m, 3H), 3,32-3,41 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,83 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 331. p.f.: 182-187 °C.
[Ejemplo de Referencia 340]
N-[5-(Ciclopentilcarboml)-4-(2-furil)tiazol-2-il]morfolin-4-carboxamida (Compuesto 340)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 4H), 3,65-3,73 (m, 4H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,23 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 376. p.f.: 108-110 °C.
[Ejemplo de Referencia 341]
N-[5-(1-CiclohexiM-hidroximetil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 341)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 0,86-1,40 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H), 5,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,55 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 342]
W-[5-(Ciclohexilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 342)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,15-1,35 (m, 4H), 1,56 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 6H), 2,85 (tt, J = 3,4, 11,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,9, 3,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 343]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il ciclohexil cetona (Compuesto 343)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,10-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 6H), 2,80-2,95 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 344]
W-[5-(Ciclohexilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 344)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,05-1,45 (m, 4H), 1,55-1,90 (m, 6H), 2,86-2,94 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,9, 4,3 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 1,9, 4,3 Hz, 2H), 13,54 (s a, 1H). p.f.: 197-199 °C.
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N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxiciclohexilcarbonil)-tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 345)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,23-2,17 (m, 19H), 3,30-3,36 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7, Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 346]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-metoxiciclohexil cetona (Compuesto 346)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,26-2,02 (m, 8H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 3H), 5,57-5,60 (m, 2H), 6,52-6,55 (m, 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 347]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxiciclohexilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 347)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,08-2,08 (m, 8H), 2,84-3,01 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 3H), 6,68-6,71 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,89-7,90 (m, 1H), 8,02 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 412. p.f.: 180-187 °C.
[Ejemplo de Referencia 348]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(4-metoxiciclohexilcarbonil)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 348)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,10-2,17 (m, 9H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 3H), 6,69-6,71 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 13,5 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 436. p.f.: 105-109 °C.
[Ejemplo de Referencia 349]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-hidroxiciclohexil cetona (Compuesto 349)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,55-2,15 (m, 10H), 5,82-5,92 (m, 2H), 6,52-6,54 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H).
[Ejemplo de Referencia 350]
N-[5-(1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-8-ilcarbonil)-4-(2-furil)-tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 350)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,52 (s, 9H), 1,57-1,64 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 6H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 351]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-il cetona (Compuesto 351)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,35-1,73 (m, 8H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 352]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-oxociclohexil cetona (Compuesto 352)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,70-1,79 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,20-2,36 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 1H), 6,64 (dd, J =
1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 353]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-piridin-4-carboxamida (Compuesto 353)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,07-2,60 (m, 8H), 3,36-3,23 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7,
1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396. p.f.: 206-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 354]
N-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida (Compuesto 354)
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[Ejemplo de Referencia 355]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-furan-2-carboxamida (Compuesto 355)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,03-2,57 (m, 8H), 3,30-3,39 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,59-7,60 (m, 2H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 232235 °C.
[Ejemplo de Referencia 356]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)tiazol-2-il]-3-metoxibenzamida (Compuesto 356)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,06-2,58 (m, 8H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 425. p.f.: 176183 °C.
[Ejemplo de Referencia 357]
4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(4-oxociclohexilcarbonil)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 357)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,06-2,58 (m, 8H), 3,32-3,40 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]- 418. p.f.: 211-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 358]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 358)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 1,76-1,94 (m, 4H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,46 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[Ejemplo de Referencia 359]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 359)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,52-1,64 (m, 4H), 2,89-3,03 (m, 1H), 3,24 (ddd, J = 3,8, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (s a, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[Ejemplo de Referencia 360]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 360)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,90 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 13,56 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 202209 °C.
[Ejemplo de Referencia 361]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Compuesto 361)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,90-1,04 (m, 4H), 1,50-1,76 (m, 4H), 1,92-2,03 (m, 1H), 3,07-3,21 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,83-3,91 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,04 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 347. p.f.: 182-183 °C.
[Ejemplo de Referencia 362]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 362)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,13-3,26 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 13,27 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 221-222 °C.
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,55-1,85 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 3,14-3,26 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,9, 11,9 Hz, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 4H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,14 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 204-206 °C.
[Ejemplo de Referencia 364]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-metilbenzamida (Compuesto 364)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,52-1,74 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,03-3,16 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,94 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,37 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 13,17 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 197-201 °C.
[Ejemplo de Referencia 365]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-metilbenzamida (Compuesto 365)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,94 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,18 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 190-192 °C.
[Ejemplo de Referencia 366]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metoxibenzamida (Compuesto 366)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,47 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 181-184 °C.
[Ejemplo de Referencia 367]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-metoxibenzamida (Compuesto 367)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,27 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 198-200 °C.
[Ejemplo de Referencia 368]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-metoxibenzamida (Compuesto 368)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H),
7,90 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 13,10 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+413. p.f.: 184-188 °C.
[Ejemplo de Referencia 369]
3- (Dimetilammo)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-il-carboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 369)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,75 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 3,8, 11,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 1,4, 2,7, 8,1 Hz, 1H), 7,317,48 (m, 4H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,19 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 239-243 °C.
[Ejemplo de Referencia 370]
4- (Dimetilammo)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-il-carboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 370)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 3,03 (s, 6H), 3,11-3,22 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 12,81 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 238-240 °C.
[Ejemplo de Referencia 371]
2-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 371)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,61-7,71 (m, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
40
[Ejemplo de Referencia 372]
3- Fluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 372)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,49-7,68 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 0,8,
1.6 Hz, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 13,34 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+401. p.f.: 229-231 °C.
[Ejemplo de Referencia 373]
4- Fluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 373)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,58-1,78 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,88 (ddd, J = 1,9, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,20-8,26 (m, 2H), 13,27 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 131-132 °C.
[Ejemplo de Referencia 374]
2- Cloro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 374)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,55-1,85 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 336 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45-7,70 (m, 5H), 7,89 (dd, J = 0,8,
1.6 Hz, 1H), 13,34 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+417, [37ClM+H]+419. p.f.: 160-162 °C.
[Ejemplo de Referencia 375]
3- Cloro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 375)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 12,1, 12,1 Hz, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H),
7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H), 13,36 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419. p.f.: 210-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 376]
4- Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 376)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,55-1,85 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J =
1.9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H), 13,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419. p.f.: 204-206 °C.
[Ejemplo de Referencia 377]
2- Ciano-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 377)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,80-8,20 (m, 5H), 11,27 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 221-224 °C.
[Ejemplo de Referencia 378]
3- Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 378)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,55-1,76 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 1,6, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 13,47 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 257-260 °C.
[Ejemplo de Referencia 379]
4- Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 379)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J =
1.9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,53 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M-H]'406. p.f.: 231-234 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,92
(m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz,
1H), 7,83 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,41 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 131134 °C.
[Ejemplo de Referencia 381]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto 381)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,93
(m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12-8,21
(m, 2H), 13,49 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 197-198 °C.
[Ejemplo de Referencia 382]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-(trifluorometoxi)benzamida (Compuesto 382)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,94 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,39 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 177-180 °C.
[Ejemplo de Referencia 383]
4-(Clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 383)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,78 (m, 4H), 3,13-3,27 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,30 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 431, [37ClM+H]+ 433.
[Ejemplo de Referencia 384]
4-(Dimetilammometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 384)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,06 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 109-112 °C.
[Ejemplo de Referencia 385]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-(piperidmometil)benzamida (Compuesto 385)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,20-1,50 (m, 6H), 1,50-1,80 (m, 6H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,07 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+480. p.f.: 160-162 °C.
[Ejemplo de Referencia 386]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-(4-hidroxipiperidmometil)benzamida (Compuesto
386)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40-1,50 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,84 (ddd, J = 3,5, 9,4, 11,3 Hz, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,45-4,50 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496. p.f.: 194-195 °C.
[Ejemplo de Referencia 387]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-4-(morfolmometil)benzamida (Compuesto 387)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,38 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,59 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,85-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,67 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 92-96 °C.
5
10
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40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 12,80 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 198-200 °C.
[Ejemplo de Referencia 389]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2,4-dimetoxibenzamida (Compuesto 389)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,75 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 3,0, 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 11,94 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 219-222 °C.
[Ejemplo de Referencia 390]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2,5-dimetoxibenzamida (Compuesto 390)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,41 (d, J =
3.5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,44 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 107-110 °C.
[Ejemplo de Referencia 391]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto 391)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,84-3,92 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
1.6 Hz, 1H), 12,93 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 152-156 °C.
[Ejemplo de Referencia 392]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3,4-dimetoxibenzamida (Compuesto 392)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,55-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,11 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+443. p.f.: 289-292 °C.
[Ejemplo de Referencia 393]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3,5-dimetoxibenzamida (Compuesto 393)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,25 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 278-280 °C.
[Ejemplo de Referencia 394]
2.3- Difluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 394)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,57-7,77 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,42 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+419. p.f.: 154-160 °C.
[Ejemplo de Referencia 395]
2.4- Difluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 395)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 13,28 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+419. p.f.: 213-215 °C.
[Ejemplo de Referencia 396]
2.5- Difluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 396)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,58 (m, 2H), 7,68 (ddd, J = 3,0, 5,4, 8,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,37 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+419. p.f.: 172-174 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,92
(m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,60-7,73 (m, 2H), 7,90 (d, J
= 1,9 Hz, 1H), 13,60 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+419. p.f.: 168-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 398]
3.4- Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 398)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,92
(m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02-8,08
(m, 1H), 8,24 (ddd, J = 2,2, 7,5, 11,3 Hz, 1H), 13,37 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 208-210 °C.
[Ejemplo de Referencia 399]
3.5- Difluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]benzamida (Compuesto 399)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,43 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+419. p.f.: 259-265 °C.
[Ejemplo de Referencia 400]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (Compuesto 400)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 4,29-4,34 (m, 2H), 4,39-4,43 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,52 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441. p.f.: 188-190 °C.
[Ejemplo de Referencia 401]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Compuesto 401)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,07 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 194196 °C.
[Ejemplo de Referencia 402]
2.2- Difluoro-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-4-carboxamida (Compuesto 402)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,43 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 206207 °C.
[Ejemplo de Referencia 403]
2.2- Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Compuesto 403)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
8,08 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,33 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 124-129 °C.
[Ejemplo de Referencia 404]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]piridm-4-carboxamida (Compuesto 404)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 13,64 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 418, [37ClM+H]+ 420. p.f.: 185-186 °C.
5
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30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 13,48 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 169-173 °C.
[Ejemplo de Referencia 406]
W-[4-(2-FurM)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridin-3-carboxamida (Compuesto 406)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,9, 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 2,2, 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,50 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 209-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 407]
2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]piridin-5-carboxamida (Compuesto 407)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,5, 8,6 Hz, 1H),
7,91 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 9,90 (dd, J = 0,5, 2,7 Hz, 1H), 13,55 (s a, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 416, [37ClM+H]+ 418. p.f.: 233-235 °C.
[Ejemplo de Referencia 408]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-morfolinopiridm-5-carboxamida (Compuesto 408)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,60-3,70 (m, 8H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6, Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,4, 9,4 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12,98 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 469. p.f.: 166-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 409]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metilpiridin-5-carboxamida (Compuesto 409)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,78 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,40 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 209-211 °C.
[Ejemplo de Referencia 410]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(trifluorometil)piridin-5-carboxamida (Compuesto
410)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 4,3, 11,3 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 9,39 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,71 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 452. p.f.: 217-222 °C.
[Ejemplo de Referencia 411]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-5-metilpiridin-3-carboxamida (Compuesto 411)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,4, 11,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,42 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 239-243 °C.
[Ejemplo de Referencia 412]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-2-carboxamida (Compuesto 412)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,53-1,78 (m, 4H), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 4,3, 11,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 1,3, 4,9, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 1,6, 7,5, 7,5 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,5 Hz, 1H), 8,78 (ddd, J = 1,3, 1,6, 4,9 Hz, 1H), 12,62 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 185-186 °C.
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30
35
40
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,55-176 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 3,16-3,30 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,80-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,29 (s, 2H), 13,58 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
[Ejemplo de Referencia 414]
W-[4-(2-FurM)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]pirazin-2-carboxamida (Compuesto 414)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,94 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 1,3, 2,4 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 13,18 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 200-205 °C.
[Ejemplo de Referencia 415]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-5-metilpirazin-2-carboxamida (Compuesto 415)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 13,07 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 130-131 °C.
[Ejemplo de Referencia 416]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 416)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,74 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J =
1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,22 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 196-198 °C.
[Ejemplo de Referencia 417]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-M]-5-metilfuran-2-carboxamida (Compuesto 417)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,08 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 209-212 °C.
[Ejemplo de Referencia 418]
5-Formil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 418)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,82-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 13,63 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Ejemplo de Referencia 419]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-5-(hidroxiimino)furan-2-carboxamida (Compuesto 419) [Ejemplo de Referencia 420]
5-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]furan-2-carboxamida (Compuesto 420)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,66 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 222-223 °C.
[Ejemplo de Referencia 421]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]furan-3-carboxamida (Compuesto 421)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,53-1,73 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 13,08 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 236238 °C.
5
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15
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25
30
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40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,53-1,77 (m, 4H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 0,8, 4,9 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 13,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 231-232 °C.
[Ejemplo de Referencia 423]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]tiofen-3-carboxamida (Compuesto 423)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,54-1,76 (m, 4H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,7, 5,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H), 13,13 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 227229 °C.
[Ejemplo de Referencia 424]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-metilpirazol-4-carboxamida (Compuesto 424)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 4,1, 11,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,94 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 243-247 °C.
[Ejemplo de Referencia 425]
1-Etil-W-(4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]pirazol-4-carboxamida (Compuesto 425)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,83
3,92 (m, 2H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). 12,93 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 170-174 °C.
[Ejemplo de Referencia 426]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-1-fenilpirazol-4-carboxamida (Compuesto 426)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J =
1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 13,08 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 449. p.f.: 217-220 °C.
[Ejemplo de Referencia 427]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 427)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,53-1,79 (m, 4H), 3,15-3,26 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,78 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
[Ejemplo de Referencia 428]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]tetrahidrofurano-2-carboxamida (Compuesto 428)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 1,80-2,20 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,33 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,77-4,02 (m, 4H), 4,58 (dd, J = 5,4, 8,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 12,66 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 115-117 °C.
[Ejemplo de Referencia 429]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]tetrahidrofurano-3-carboxamida (Compuesto 429)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,70-4,00 (m, 6H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 12,90 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 164-166 °C.
[Ejemplo de Referencia 430]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-M]-2-(tetrahidropiran-4-il)acetamida (Compuesto 430)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,20-1,40 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 8H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,15-
5
10
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20
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35
40
3,30 (m, 1H), 3,33 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 12,77 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405. p.f.: 206-209 °C.
[Ejemplo de Referencia 431]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-femlacetamida (Compuesto 431)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,49-1,75 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H),
6.69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,02 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 140-142 °C.
[Ejemplo de Referencia 432]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-femlpropanamida (Compuesto 432)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,67 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,4, 10,8, 10,8 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,78 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+411. p.f.: 161-164 °C.
[Ejemplo de Referencia 433]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-3-femlacrilamida (Compuesto 433)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,70 (dd, J =
1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,80 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,04 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 409. p.f.: 253-256 °C.
[Ejemplo de Referencia 434]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-fenoxiacetamida (Compuesto 434)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,78 (m, 4H), 3,11-3,23 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,92 (s, 2H),
6.70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J =
1,9 Hz, 1H), 13,05 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 148-150 °C.
[Ejemplo de Referencia 435]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-metoxiacetamida (Compuesto 435)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,3 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 12,75 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 351. p.f.: 148-149 °C.
[Ejemplo de Referencia 436]
2-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 436)
1H RMN (CDCI3, 6 ppm): 1,65-2,00 (m, 4H), 3,15 (tt, J = 4,3, 10,7 Hz, 1H), 3,49 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 437]
2-Etoxi-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)-tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 437)
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50-1,75 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,7, 11,6,
11.6 Hz, 2H), 3,56 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (ddd, J = 2,7, 4,3, 11,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 12,70 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 365. p.f.: 121-126 °C.
[Ejemplo de Referencia 438]
2-(Dimetilammo)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 438)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,75 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,44 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 103105 °C.
[Ejemplo de Referencia 440]
2-[W,W-bis(2-Metoxietil)ammo]-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto
440)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,23 (s, 6H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 11,55 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 452.
[Ejemplo de Referencia 441]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-pirrolidiml)acetamida (Compuesto 441)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 6H), 2,63-2,71 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 4H), 3,51 (s, 2H),
3,87 (ddd, J = 2,2, 4,0, 12,1 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 0,8,
1.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 390. p.f.: 115-117 °C.
[Ejemplo de Referencia 442]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidm-1 -il]acetamida (Compuesto 442)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,45-1,95 (m, 8H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,20 (s, 3H),
3.48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz,
1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 103-104 °C.
[Ejemplo de Referencia 443]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidm-1-il]acetamida (Compuesto 443)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,45-1,95 (m, 8H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,20 (s, 3H),
3.48 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz,
1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 102-103 °C.
[Ejemplo de Referencia 444]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[3-(dimetilammo)pirrolidm-1 -il]acetamida (Compuesto 444)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,15 (m, 6H), 2,26 (m, 6H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 2H),
3,10-3,20 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 4,00-4,09 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[Ejemplo de Referencia 445]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(isomdolm-2-il)acetamida (Compuesto 445)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 3,5, 11,3 Hz, 2H), 4,16 (s, 4H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,54 (dd, J = 0,8,
1.9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
[Ejemplo de Referencia 446]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(tiazolidm-3-il)acetamida (Compuesto 446)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75-2,00 (m, 4H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 3,0,
11,6, 11,6 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8,
1.9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 10,71 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,35-1,45 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 8H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H),
3,87 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,6 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,5,
I, 9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 404. p.f.: 146-147 °C.
[Ejemplo de Referencia 448]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidmo)acetamida (Compuesto 448)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,30-1,50 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 6H), 2,28 (ddd, J = 2,4, 9,7, 12,1 Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 178-180 °C.
[Ejemplo de Referencia 449]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(3-hidroxipiperidmo)acetamida (Compuesto 449)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75-2,00 (m, 8H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H),
3,10-3,20 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,03 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[Ejemplo de Referencia 450]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-metoxipiperidmo)acetamida (Compuesto 450)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40-1,85 (m, 8H), 2,32 (ddd, J = 2,7, 9,2, 11,6 Hz, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8,
3.5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+434. p.f.: 109-111 °C.
[Ejemplo de Referencia 451]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidmo)acetamida (Compuesto 451)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,11 (s, 3H), 1,45-1,75 (m, 8H), 2,50-2,55 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,7,
II, 3, 11,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,87 (ddd, J = 2,7, 4,3, 11,3 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5,
3.5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 151-153 °C.
[Ejemplo de Referencia 452]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(3-hidroximetilpiperidmo)acetamida (Compuesto 452)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,60-2,00 (m, 9H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,18-2,38 (m, 1H), 2,71-2,91 (m, 1H), 2,94 (dd, J =
1,6, 10,8 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Ejemplo de Referencia 453]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-hidroximetilpiperidmo)acetamida (Compuesto 453)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,30-1,60 (m, 3H), 1,70-2,00 (m, 8H), 2,31 (ddd, J = 2,4, 11,9, 11,9 Hz, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Ejemplo de Referencia 454]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidmo]acetamida (Compuesto 454)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,22 (s, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 6H), 2,26 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,26 (s, 6H), 1,40-1,70 (m, 3H), 1,70-2,00 (m, 8H), 2,27-2,34 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H),
3,10-3,20 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,42-3,54 (m, 3H), 3,99-4,09 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[Ejemplo de Referencia 456]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(1-pirrolidiml)piperidmo]acetamida (Compuesto
456)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,30-1,75 (m, 12H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 8H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 473. p.f.: 183-184 °C.
[Ejemplo de Referencia 457]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-piperidmopiperidmo)acetamida (Compuesto 457)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,30-1,75 (m, 12H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 487. p.f.: 177-179 °C.
[Ejemplo de Referencia 458]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidmo)acetamida (Compuesto 458)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,30-1,55 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 6H), 2,05-2,30 (m, 3H), 2,44 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 2,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,87 (ddd, J = 2,2, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489. p.f.: 193-195 °C.
[Ejemplo de Referencia 459]
2-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 459)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,52-1,75 (m, 8H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,86 (s, 4H), 3,86-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 186-187 °C.
[Ejemplo de Referencia 460]
2-(4-Cianopiperidmo)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 460)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 6H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,59 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
[Ejemplo de Referencia 461]
2-(4,4-Difluoropiperidmo)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 461)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,47 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J
= 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 10,43 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[Ejemplo de Referencia 462]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridm-1-il)acetamida (Compuesto 462)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-1,95 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,73-2,77 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 3H), 3,37 (s, 2H),
3,49 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 5,60-5,70 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H),
6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
5
10
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20
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40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 12,63 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 110-104 °C.
[Ejemplo de Referencia 464]
2-(cis-2,6-Dimetilmorfolmo)-W-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 464)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9,
3.8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 10,45 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Ejemplo de Referencia 465]
2-[4-(terc-Butoxicarboml)piperazm-1-il]-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 465)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,44 (s, 9H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,57 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,32 (s, 2H),
3,49 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9,
3.8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 10,46 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 505.
[Ejemplo de Referencia 466]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-piperaziml)acetamida (Compuesto 466)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 2,74-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,35-3,45 (m, 8H),
3.87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,1 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 0,5,
1.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[Ejemplo de Referencia 467]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-metilpiperazm-1-il)acetamida (Compuesto 467)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40-1,75 (m, 4H), 2,30-2,45 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 8H),
3.87 (ddd, J = 2,2, 12,1, 12,1 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8,
1.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 106-112 °C.
[Ejemplo de Referencia 468]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-isopropilpiperazm-1-il)acetamida (Compuesto 468)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 9H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 447.
[Ejemplo de Referencia 469]
2-[4-(Etoxicarboml)piperazm-1-il]-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]acetamida (Compuesto 469)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,75-2,00 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H), 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,5, 3,8 Hz, 1H), 10,44 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Ejemplo de Referencia 470]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazm-1-il]acetamida (Compuesto 470)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,07 (s, 6H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,48-2,58 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 10H), 3,38 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477. p.f.: 106-108 °C.
5
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20
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30
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40
45
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,08 (s, 6H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,51-2,53 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 3H), 3,303,45 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 491. p.f.: 105-107 °C.
[Ejemplo de Referencia 472]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-{4-[(1-metoxiciclopropil)metil]piperazm-1 -il}- acetamida (Compuesto 472)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 0,40-0,44 (m, 2H), 0,65-0,69 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,49-2,55 (m, 4H),
3,10-3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489. p.f.: 155-157 °C.
[Ejemplo de Referencia 473]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[(7R,8aS)-7-metoxioctahidropirrolo[1,2-a]pirazm-2- il]acetamida (Compuesto 473)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,40-1,80 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,70-2,97 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,83-3,93 (m, 4H), 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
3.5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
[Ejemplo de Referencia 474]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[(7S,8aS)-7-hidroxioctahidropirrolo[1,2-a]pirazm-2- il]acetamida (Compuesto 474)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 3H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 4,14-4,20 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 1,9,
3.5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[Ejemplo de Referencia 475]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[octahidropirazmo[2,1-c][1,4]tiazm-8-il]acetamida (Compuesto 475)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,05-2,40 (m, 6H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,60 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Ejemplo de Referencia 476]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-[4-(tetrahidropiran-4-il)piperazm-1-il]acetamida (Compuesto 476)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75-2,00 (m, 6H), 2,75-2,85 (m, 45H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,36-3,54 (m, 6H), 4,00-4,10 (m, 8H), 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[Ejemplo de Referencia 477]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-oxooctahidropirazmo[2,1-c][1,4]oxazm-8-il)- acetamida (Compuesto 477)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75-2,00 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 11,0, 11,0 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 3,6, 11,0, 11,0 Hz, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,0, 11,0 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 7,0, 11,0 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,96-4,08 (m, 3H), 4,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 2,7, 11,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 10,35 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
5
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20
25
30
35
40
45
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 2,11 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1H), 2,35-2,85 (m, 8H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 3,5, 11,1 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 10,46 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[Ejemplo de Referencia 479]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1-metil-2-oxopiperazm-4-il)acetamida (Compuesto
479)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,75-2,00 (m, 4H), 2,92 (dd, J = 5,1, 5,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 5,1, 5,6 Hz, 2H), 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 10,40 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[Ejemplo de Referencia 480]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(1,4-perhidrooxazepm-4-il)acetamida (Compuesto
480)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 6H), 2,86-2,93 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,1, 11,1 Hz, 2H), 3,75-3,87 (m, 4H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,7, 11,1 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[Ejemplo de Referencia 481]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida (Compuesto 481)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H),
3,10-3,20 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433. p.f.: 94-96 °C.
[Ejemplo de Referencia 482]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(adamantan-1-ilammo)acetamida (Compuesto 482)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,50-1,80 (m, 16H), 2,00-2,05 (m, 3H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 12,1 Hz, 2H), 6,66 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 470. p.f.: 168-170 °C.
[Ejemplo de Referencia 483]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(3-hidroxiadamantan-1-ilammo)acetamida (Compuesto 483)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,25-1,75 (m, 16H), 2,10-2,15 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 486. p.f.: 176-178 °C.
[Ejemplo de Referencia 484]
W-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-imidazolil)acetamida (Compuesto 484)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,70-2,00 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,54 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[Ejemplo de Referencia 485]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]-2-(2-metilimidazol-1-il)acetamida (Compuesto 485)
5
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25
30
35
40
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,50-1,76 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,22-3,40 (m, 2H), 3,823,92 (m, 2H), 4,25 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,39 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 351. p.f.: 152-153 °C.
[Ejemplo de Referencia 487]
W-[4-(2-Furil)-5-(4-metiltetrahidropiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 487)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,40 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,60-1,68 (m, 2H), 3,55-3,71 (m, 4H), 6,46 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 488]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-metiltetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 488)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,25 (s, 3H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 3,30-3,62 (m, 4H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 489]
N-[4-(2-furil)-5-(4-metoxitetrahidropiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 489)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,52 (s, 9H), 1,93-2,11 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,76-3,79 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 490]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 4-metoxitetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 490)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,85-2,09 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 4H), 5,64 (s a, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 491]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 491)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,42 (s, 9H), 1,95-2,26 (m, 4H), 2,69-2,94 (m, 5H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d,
1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 492]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidrotiopiran-4-il cetona (Compuesto 492)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,84-1,93 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,65-2,83 (m, 5H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 493]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarboml)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 493)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,88-2,05 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 4H), 2,94-3,03 (m, 1H), 6,51 (dd, J =
1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,71-7,48 (m, 3H), 8,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 10,6 (s a, 1H). APCIMS m/z: [M+H]' 398. p.f.: 203-210 °C.
[Ejemplo de Referencia 494]
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida (Compuesto 494)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,65-1,69 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,29 (s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 238-240 °C.
[Ejemplo de Referencia 495]
W-[4-(2-Furil)-5-(1-oxotetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)-tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 495)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 1,93-2,09 (m, 2H), 2,41-2,76 (m, 4H), 3,08-3,30 (m, 3H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3
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Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 496]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1-oxotetrahidrotiopiran-4-il cetona (Compuesto 496)
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,62-1,75 (m, 2H), 2,01-2,26 (m, 2H), 2,51-2,68 (m, 2H), 2,85-3,24 (m, 3H), 6,64-6,67 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 2H).
[Ejemplo de Referencia 497]
W-[4-(2-Furil)-5-(1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 497)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,51 (s, 9H), 2,29-2,48 (m, 4H), 2,96-3,01 (m, 2H), 3,15-3,28 (m, 3H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 498]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-il cetona (Compuesto 498)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,96-2,15 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 5H), 6,66 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 499]
N-[4-(2-Furil)-5-fenilacetiltiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 499)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,54 (s, 9H), 4,13 (s, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,56 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,60 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Ejemplo de Referencia 500]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il bencilo cetona (Compuesto 500)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 4,01 (s, 2H), 5,68 (s a, 2H), 6,53 (dd, J = 1,7 Hz, 3,6 Hz, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,55 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Ejemplo de Referencia 501]
N-[4-(2-Furil)-5-[2-(2-metoxifenil)acetil]tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto 501)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,54 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 1,1 Hz,
8,4 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 1,1 Hz, 7,3 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 1,6 Hz, 7,4
Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,7 Hz, 3,7 Hz, 1H), 8,58 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 415.
[Ejemplo de Referencia 502]
2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il 2-metoxibencil cetona (Compuesto 502)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,77 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 5,51 (s a, 2H), 6,49 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,82-6,95 (m, 2H),
7,10-7,29 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
[Ejemplo de Referencia 503]
2-(ferc-Butoxicarbonilamino)-5-formil-4-(2-furil)tiazol (Compuesto 503)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,50 (s, 9H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,8,
1,8 Hz, 1H), 8,95 (s a, 1H), 10,52 (s, 1H).
[Ejemplo de Referencia 504]
W-[5-Carboxi-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 504)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,68 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,0, 3,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,0, 1,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, 2H), 8,94 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, 2H).
5
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50
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 3,59-3,68 (m, 8H), 6,39 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,27 (dd,
J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,81 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 10,82 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M-H]-
383.
[Ejemplo de Referencia 506]
W-[5-(W,W-Dimetilcarbamoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 506)
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 2,81 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M-H]+ 343.
[Ejemplo de Referencia 507]
N-[4-(2-Furil)-5-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 507)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 3,38 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,37
(dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H).
[Ejemplo de Referencia 508]
N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (Compuesto 508)
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 376.
[Ejemplo de Referencia 516]
4-(2-Furil)-2-(indol-2-il)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 516)
Se disolvio 2-bromo-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (100 mg, 0,292 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 558 en 1,4-dioxano (3 ml). A la solucion se le anadieron acido 1H-indol-2-boronico (101 mg, 0,627 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (28,4 mg, 0,0245 mmol) y carbonato sodico (104 mg, 0,982 mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar un compuesto del fftulo (17,0 mg, 15 %).
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,78-1,94 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 6,62 (dd, J =
1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 9,32 (s a, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 379.
[Ejemplo de Referencia 517]
2-(Benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 517)
Etapa 1: Se disolvio tetrahidropiran-4-carboxilato de metilo (1,33 ml, 10,0 mmol) en THF (20 ml), se le anadio hidrocloruro de W,O-dimetilhidroxilamina (1,51 g, 15,5 mmol) y despues la mezcla se agito. En una atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion en THF de cloruro de isopropil magnesio (2,0 mol/l; 15,0 ml, 30,0 mmol) a la mezcla de reaccion a -30 °C y la mezcla se agito a -5 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por destilacion a presion reducida para dar A/-metoxi-W-metiltetrahidropiran-4-carboxamida (1,00 g, 58 %).
Punto de ebullicion: 125-129 °C / 8,0 hPa, 1H RMN (CDCh, 8 ppm): 1,57-1,66 (m, 2H), 1,77-1,93 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,44 (ddd, J = 2,4, 11,9, 11,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,00 (ddd, J = 2,4, 11,9, 11,9 Hz, 2H).
Etapa 2: Se disolvio 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol (167 mg, 0,625 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 562 en THF (5 ml). A la solucion se le anadio una solucion en n-hexano de n-butil litio (1,58 mol/l; 1,01 ml, 1,56 mmol) a -78 °C en una atmosfera de argon y la mezcla se agito a -78 °C durante 10 minutos. La solucion en THF (1 ml) de W-metoxi-W-metiltetrahidropiran-4-carboxamida (270 mg, 1,56 mmol) obtenida en la Etapa 1 se anadio gota a gota a la mezcla y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar un compuesto del fftulo (191 mg, 81 %).
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1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 1,51-1,67 (m, 4H), 3,21-3,38 (m, 3H), 3,80-3,86 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 250-251 °C.
[Ejemplo de Referencia 518]
4-(2-Furil)-2-(imidazo[4,5-b]piridin-2-il)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 518)
El compuesto del tftulo (71,0 mg, 40 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 4-(2-furil)-2-(imidazo[4,5-8]piridin-2-il)tiazol (125 mg, 0,466 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 478, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,57-1,91 (m, 4H), 3,26-3,41 (m, 3H), 3,86-3,93 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 H, 1H), 7,98 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,47-8,50 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 381. p.f.: 265-268 °C (desc.).
[Ejemplo de Referencia 519]
4-(2-Furil)-2-(imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 519)
El compuesto del tftulo (7,00 mg, 4 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 4-(2-furil)-2-(imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tiazol (137 mg, 0,511 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 564, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,89-1,95 (m, 4H), 3,18-3,21 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 2H), 6,61 (dd, J =
1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,62 (m, 3H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 381.
[Ejemplo de Referencia 520]
4-(2-Furil)-2-[4-(4-metoxifenil)imidazol-2-il]tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona (Compuesto 520)
El compuesto del tftulo (113 mg, 84 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 4-(2-furil)-2-[4-(4-metoxifenil)imidazol-2-il]tiazol (100 mg, 0,309 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 566, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,53-1,78 (m, 4H), 3,23-3,39 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,86-3,90 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 1,7,
3,3 Hz, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 3H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 436. p.f.: 178-180 °C.
[Ejemplo de Referencia 521]
4-(2-Furil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol (Compuesto 521)
El compuesto del tftulo (23,0 mg, 10 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 2-[4-(2-furiltiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol (167 mg, 0,615 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 568, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,84-1,96 (m, 12H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 523]
4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)-2-(3,4,6,7-tetrahidrotiopirano[3,4-d]imidazol-2-il)tiazol (Compuesto
523)
El compuesto del tftulo (17,0 mg, 9 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 2-[4-(2-furiltiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidrotiopirano[3,4-d]imidazol (133 mg, 0,460 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 569, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol. 1
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,72-1,92 (m, 4H), 2,97 (s, 4H), 3,09-3,15 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,034,07 (m, 2H), 6,60 (dd, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 534]
4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)-2-(2-benzoimidazolil)tiazol (Compuesto 534)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,13-8,20 (m, 2H), 8,78-8,80 (m, 1H), 13,6 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 540]
4-(2-Furil)-5-(piridm-2-ilcarboml)-2-(3,4,6,7-tetrahidrotiopirano[3,4-d]imidazol-2-il)tiazol (Compuesto 540)
El compuesto del tttulo (36,0 mg, 19 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando N-metoxi-N-metil-piridin-2-carboxamida en lugar de N-metoxi-N-metil-tetrahidropiran-4-carboxamida, y usando 2-[4- (2-furiltiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidrotiopirano[3,4-d]imidazol (137 mg, 0,473 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 569 en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 2,95 (m, 4H), 3,76-3,78 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 551]
4-(2-Furil)-N-feml-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-carboxamida (Compuesto 551)
El compuesto del tttulo (18,0 mg, 11 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 4-(2-furil)-N-feniltiazol-2-carboxamida (120 mg, 0,444 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 570, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,80-1,92 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 6,62 (dd, J =
1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 9,12 (s a, 1H).
[Ejemplo de Referencia 552]
4-(2-Furil)-W-isobutil-5-(tetrahidropiran-4-ilcarboml)tiazol-2-carboxamida (Compuesto 552)
El compuesto del tttulo (32,0 mg, 12 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando 4-(2-furil)-A/-isobutiltiazol-2-carboxamida (186 mg, 0,743 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 571, en lugar de 2-(benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82-2,05 (m, 5H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,29-3,49 (m, 4H), 3,99-4,06 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 554]
4-(2-Furil)-W-isobutil-5-(piridm-2-ilcarboml)tiazol-2-carboxamida (Compuesto 554)
El compuesto del tftulo (172 mg, 50 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 517 usando N-metoxi-N-metil-piridin-2-carboxamida en lugar de N-metoxi-N-metil-tetrahidropiran-4-carboxamida, y usando 4-(2- furil)-N-isobutiltiazol-2-carboxamida (241 mg, 0,963 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 571 en lugar de 2- (benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol.
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,92-1,97 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,88-7,94 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,65-8,67 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 555]
2-Amino-5-bromo-4-(2-furil)tiazol (Compuesto a)
Etapa 1: Se disolvio 2-acetilfurano (5,10 g, 46,0 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), se le anadio N,N,N,N-tetra-n-butilamonio tribromuro (22,3 g, 46,0 mmol) y despues la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo resultante se le anadio agua, despues la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetonitrilo (60 ml) y se le anadio tiourea (3,5 g, 46,0 mmol), despues la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido precipitado se recogio por filtracion y al solido resultante se le anadieron solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y acetato de etilo, despues la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 2-amino-4-(2-furil)tiazol (1,53 g, 20 %).
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 5,17 (s a, 2H), 6,43 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
5
10
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45
50
durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida para dar un compuesto del tftulo (438 mg, 90 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 5,08 (s a, 2H), 6,48 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 556]
W-[5-Bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto b)
El Compuesto a (12,0 g, 49,0 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 555, dicarbonato de di-ferc-butilo (21,3 g, 97,9 mmol), trietilamina (17,1 ml, 122 mmol) y W,A/-dimetilaminopiridina (0,60 g, 4,91 mmol) se disolvieron en DMI (200 ml) y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar un compuesto del tftulo (14,2 g, 84 %).
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,49 (s, 9H), 6,64 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 2,0 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 557]
2-Amino-4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol (Compuesto c)
Etapa 1: Se disolvieron acido tetrahidropiran-4-carboxflico (1,00 g, 7,69 mmol), fenol (651 mg, 6,92 mmol) y PyBOP (4,40 g, 8,45 mmol) en DMF (15 ml). A la solucion se le anadio trietilamina (2,36 ml, 16,9 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo sucesivamente con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para dar fenilo tetrahidropiran-4-carboxilato (1,28 g, 81 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,62-1,79 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,89 (tt, J = 4,6, 11,0 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J = 2,4, 11,0, 11,0 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 11,0, 11,0 Hz, 2H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H).
Etapa 2: El Compuesto b (1,04 g, 3,00 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 556 se disolvio en THF (8 ml). A la solucion se le anadio una solucion en n-hexano de n-butil litio (1,58 mol/l; 4,20 ml, 6,61 mmol) a -78 °C en una atmosfera de argon y la mezcla se agito a -78 °C durante 10 minutos. La solucion en THF (4 ml) de tetrahidropiran-4- carboxilato de fenilo (620 mg, 3,00 mmol) obtenido en la Etapa 1 se anadio gota a gota a la mezcla y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:2) para dar W-[4-(2-furil)-5- (tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (350 mg, 31 %).
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 1,53 (s, 9H), 1,76-1,94 (m, 4H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,46 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H),
4,03 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8,
3,5 Hz, 1H), 8,68 (s a, 1H).
Etapa 3: A/-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ferc-butilo (350 mg, 0,93 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvio en acido trifluoroacetico (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadieron acetato de etilo y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, despues la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:4) para dar un compuesto del tftulo (212 mg, 72 %).
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,52-1,64 (m, 4H), 2,89-3,03 (m, 1H), 3,24 (ddd, J = 3,8, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 558]
2-Bromo-4-(2-furil)tiazol-5-il tetrahidropiran-4-il cetona
5
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50
la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar un compuesto del fftulo (85,0 mg, 41 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,75-1,92 (m, 4H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 559]
Tiocianato de (2-furoil)metilo
Se disolvio 2-acetilfurano (10,0 ml, 100 mmol) en etanol (200 ml). A la solucion se le anadio tribromuro de N,N,N,N- tetra-n-butilamonio (50,6 g, 105 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio tiocianato sodico (8,91 g, 110 mmol) y la mezcla se agito adicionalmente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar un compuesto del fftulo (11,2 g, 67 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 4,44 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 1,6, 3,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,7,
1.6 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 560]
2-Bromo-4-(2-furil)tiazol
Se disolvio tiocianato de (2-furoil)metilo (896 mg, 5,20 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 559 en acetato de etilo (25 ml). A la solucion se le anadio una solucion en acido acetico de bromuro de hidrogeno (1,85 ml, 10,4 mmol) a 0 °C en una atmosfera de argon y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar un compuesto del fftulo (814 mg, 68 %).
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 6,48 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 0,7,
1.7 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 561]
2-Formil-4-(2-furil)tiazol
2-Bromo-4-(2-furil)tiazol (3,00 g, 13,0 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 560 se disolvio en THF (65 ml). A la solucion se le anadio una solucion en n-hexano de n-butil litio (1,58 mol/l; 9,11 ml, 14,3 mmol) a -78 °C en una atmosfera de argon, y la mezcla se agito a -78 °C durante 10 minutos. Se le anadio gota a gota DMF (2,02 ml, 26,1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar un compuesto del fftulo (1,49 g, 64 %).
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
[Ejemplo de Referencia 562]
2-(Benzoimidazol-2-il)-4-(2-furil)tiazol
2-Formil-4-(2-furil)tiazol (116 mg, 0,647 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 561 se disolvio en nitrobenceno (5 ml). A la solucion se le anadio orfo-fenilendiamina (77,0 mg, 0,712 mmol) y la mezcla se agito a 150 °C durante 10 horas. La mezcla de reaccion se purifico directamente por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 95:5) para dar un compuesto del fftulo (81,0 mg, 47 %). 1
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,86-6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 563]
4-(2-Furil)-2-(imidazo[4,5-6]piridm-2-il)tiazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H RMN (DMSO-da, 8 ppm): 6,69 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,84 (d, J =
1.7 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 564]
4-(2-Furil)-2-(imidazo[4,5-c]piridin-2-il)tiazol
El compuesto del tftulo (137 mg, 46 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 562 a partir de 2-formil-4-(2-furil)tiazol(200 mg, 1,12 mmol), usando 3,4-diaminopiridina en lugar de orfo-fenilendiamina.
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,68 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,84 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,00-9,01 (m, 1H).
[Ejemplo de Referencia 565]
4-(2-Furil)tiazol-2-tioamida
El compuesto del tftulo (1,01 g, 48 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 559 a partir de 2-acetilfurano (1,00 ml, 10,0 mmol) usando acido rubeanico en lugar de tiocianato sodico.
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 6,64 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz,
1H), 8,06 (s, 1H), 10,21 (s a, 2H).
[Ejemplo de Referencia 566]
4-(2-Furil)-2-[4-(4-metoxifenil)imidazol-2-il]tiazol
4-(2-Furil)tiazol-2-tioamida (210 mg, 1,00 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 565 se disolvio en THF (25 ml). A la solucion se le anadio yoduro de metilo (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se le anadio hidrocloruro de 2-amino-4'-metoxiacetofenona (807 mg, 4,00 mmol) y la mezcla se agito durante una noche a 50 °C. A la mezcla de reaccion se le anadio una
solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se
seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 97:3) para dar un compuesto del tftulo (105 mg, 31 %).
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 3,78 (s, 3H), 6,65 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,73-7,85 (m, 5H).
[Ejemplo de Referencia 567]
4-(2-Furil)tiazol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del tftulo (2,55 g, 30 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 559 a partir de acetilfurano (3,77 ml, 37,5 mmol), usando tiooxamato de etilo en lugar de tiocianato sodico.
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,51 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
[Ejemplo de Referencia 568]
2-[4-(2-Furil)tiazol-2-M]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol
Etapa 1: 4-(2-Furil)tiazol-2-carboxilato de etilo (335 mg, 1,50 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 567 se disolvio en metanol. A la solucion se le anadieron 4 mol/l de una solucion acuosa de hidroxido sodico (2,5 ml) y la mezcla se agito a 50 °C durante 1 hora. Despues de la neutralizacion con acido clortftdrico, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en DMF (5 ml) y se le anadieron 2-aminociclohexanol (518 mg, 4,50 mmol), hidrocloruro de EDC (864 mg, 4,50 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (689 mg, 4,50 mmol), despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 4-(2-furil)-W-(2-hidroxiciclohexil)tiazol-2- carboxamida (413 mg, 94%). 1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,26-1,49 (m, 4H), 1,74-1,81 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7,
1.8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H).
Etapa 2: Se disolvieron cloruro de oxalilo (0,776 ml, 1,55 mol) y dimetilsulfoxido (0,240 ml, 3,38 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito a -60 °C durante 10 minutos. A la solucion se le anadio 4-(2-furil)-W-(2- hidroxiciclohexil)tiazol-2-carboxamida (413 mg, 1,41 mmol) obtenida en la Etapa 1 y la mezcla se agito durante 15 minutos. A la mezcla se le anadio trietilamina (0,983 ml, 7,05 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente
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durante 10 minutes, despues se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 4-(2-furil)-W-(2-oxociclohexil)tiazol-2-carboxamida (339 mg, 83%). 1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,54-1,96 (m, 4H), 2,16-2,19 (m, 1H), 2,42-2,78 (m, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H).
Etapa 3: 4-(2-Furil)-A/-(2-oxociclohexil)tiazol-2-carboxamida (239 mg, 0,823 mmol) obtenida en la Etapa 2 y trifluoroacetato de amonio (1,00 g, 7,63 mmol) se agitaron a 140 °C durante 2 horas y se le anadieron agua y acetato de etilo, despues la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar un compuesto del fftulo (63,0 mg, 28 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,81-1,86 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 569]
2-[4-(2-Furil)tiazol-2-il]-3,4,6,7-tetrahidrotiopirano][3,4-d]imidazol
Etapa 1: Se disolvio 4-oxotiano (2,32 g, 20,0 mmol) en etanol. A la solucion se le anadieron clorhidrato de hidroxilamina (2,78 g, 40,0 mmol) y carbonato potasico (5,52 g, 40,0 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en piridina (20 ml). Se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (6,46 g, 24,0 mmol) a - 20 °C y la mezcla se agito a -20 °C durante 1 hora. A la mezcla se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en etanol y a la solucion se le anadio una solucion en etanol de etoxido potasico (4 mol/l; 15,7 ml, 40,0 mmol) a 0 °C, despues la mezcla se agito durante 1 hora. Despues de agitar la mezcla a 50 °C durante 1 hora mas, se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar 3-amino-4,4-dietoxitiopirano (2,31 g, 56 %).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,85-1,98 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 1H), 3,14-3,28 (m, 2H), 3,42 (c, J = 7,1 Hz, 4H).
Etapa 2: 4-(2-Furil)tiazol-2-tioamida (210 mg, 1,00 mmol) obtenida en el Ejemplo de Referencia 565 se disolvio en THF (25 ml). A la solucion se le anadio yoduro de metilo (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. Despues de evaporar el disolvente a presion reducida, se le anadio 3-amino-4,4-dietoxitiopirano (821 mg, 4,00 mmol) obtenido en la Etapa 1 y la mezcla se agito durante una noche a 50 °C. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en 2 ml de acido clorhfdrico (6 mol/l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de neutralizar la mezcla de reaccion con hidroxido sodico, se le anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El disolvente se evaporo a presion reducida, y el residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 97:3) para dar un compuesto del fftulo (270 mg, 93 %).
1H RMN (CDCls, 8 ppm): 2,88-3,25 (m, 4H), 3,72-3,90 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Ejemplo de Referencia 570]
4-(2-Furil)-W-femltiazol-2-carboxamida
4-(2-Furil)tiazol-2-carboxilato de etilo (223 mg, 1,00 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 567 se disolvio en metanol. A la solucion se le anadieron 2 ml de una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 mol/l) y la mezcla se agito a 50 °C durante 1 hora. Despues de la neutralizacion con acido clorlffdrico, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en DMF (5 ml). A la solucion se le anadieron anilina (0,273 ml, 3,00 mmol), hidrocloruro de EDC (576 mg, 3,00 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (459 mg, 3,00 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar un compuesto del fftulo (242 mg, 90 %).
[Ejemplo de Referencia 571] 4-(2-Furil)-W-isobutiltiazol-2-carboxamida
5 1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 0,98-1,02 (m, 6H), 1,82-2,04 (m, 1H), 3,29-3,34 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H),
6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H).
Aplicabilidad industrial
La presente invencion puede proporcionar agentes terapeuticos y/o preventivos para un trastorno del sueno que comprenden un derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
10

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    1. Un derivado de tiazol representado por una cualquiera de las siguientes formulas (1), (5), (7), (8), (11), (78), (95), (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y (508):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna.
  2. 2. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (78), (95), (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y (508).
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  3. 3. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (95), (99), (114), (136), (142) y (157).
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  4. 4. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por una cualquiera de las siguientes formulas (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420) y (463).
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  5. 5. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (136).
    imagen10
  6. 6. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (409).
    imagen11
  7. 7. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de tiazol es el que se representa por las siguientes formulas (463).
    imagen12
  8. 8. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es hipersomnia.
  9. 9. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica o hipersomnia postraumatica.
  10. 10. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es trastorno del ritmo circadiano del sueno.
  11. 11. El derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna de acuerdo con una
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tratamiento y/o prevencion de hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es mejorar la somnolencia diurna.
  12. 12. Uso del derivado de tiazol representado por una cualquiera de las siguientes formulas (1), (5), (7), (8), (11), (78), (95), (99), (114), (136), (142), (157), (336), (360), (361), (365), (367), (373), (376), (407), (409), (416), (420), (463) y 5 (508):
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna.
  13. 13. El uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de 15 somnolencia diurna es hipersomnia.
  14. 14. El uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es narcolepsia, hipersomnia recurrente (hipersomnia periodica), hipersomnia idiopatica o hipersomnia postraumatica.
  15. 15. El uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de 20 somnolencia diurna esta asociado con trastorno del ritmo circadiano del sueno.
  16. 16. El uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el agente terapeutico y/o preventivo para la hipersomnia y/o un trastorno del sueno acompanado de somnolencia diurna es para mejorar la somnolencia diurna.
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