KR20120133366A - Ｃ형 간염 바이러스 억제제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 억제제 Download PDF

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KR20120133366A
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마코넨 벨레마
존 에프. 캐도우
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 HCV 감염의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 억제제 {HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2009년 4월 9일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/167,989를 우선권 주장한다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스성 화합물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 코딩되는 NS5A 단백질의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 전세계적으로 1억 7천만 명 - 인간 면역결핍 바이러스 제1형에 감염된 숫자의 대략 5배 - 이 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.
PEG화 인터페론 및 리바비린의 조합을 사용하는, HCV에 대한 처치의 현재 표준은 지속적인 바이러스 반응을 달성함에 있어 최적화되지 않은 성공률을 가지며, 다수의 부작용을 유발한다. 따라서, 이러한 충족되지 않은 의학적 필요를 다루기 위해 효과적인 요법을 개발하는 것에 대한 명백한 장기간의 필요성이 있다.
HCV는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열의 비교 및 5' 비번역 영역에서의 광범위한 유사성을 근거로, HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과 내의 별도의 속으로서 분류되어 있다. 플라비비리다에 과의 모든 구성원은, 중단되지 않는 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성-가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 비리온을 갖는다.
교정 능력이 결여된 코딩된 RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 높은 오류율로 인해, 상당한 이질성이 HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 발견된다. 6종 이상의 유전자형이 특징규명되었고, 50종을 초과하는 아형이 전세계적인 분포와 함께 기재되어 있다. HCV의 유전적 이질성의 임상적 의미는 단일요법 치료 동안 돌연변이가 발생하는 경향을 설명하였고, 따라서 사용하기 위한 추가적인 치료 옵션이 요망된다. 발병기전 및 요법에 대한 유전자형의 가능한 조절제 효과는 이해하기 어려운 채로 남아 있다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 뉴클레오티드 대략 9500개이고, 약 3000개 아미노산의 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이러한 폴리단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 다중 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 2종의 바이러스성 프로테아제에 의해 영향을 받는다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 여겨지며, 이는 NS2-NS3 접합부를 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서 또한 NS3 프로테아제로도 지칭됨)이며, 이는 NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고 NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분의 막 국재화를 보조함으로써 다중 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS3-NS4A 복합체의 형성은, 절단 사건의 상승된 단백질분해 효율을 초래하는 적당한 프로테아제 활성을 위해 필요하다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B (본원에서 또한 HCV 폴리머라제로도 지칭됨)는 레플리카제 복합체에서 NS5A를 비롯한 다른 HCV 단백질과 함께 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
HCV 바이러스성 복제를 선택적으로 억제하는, HCV-감염 환자의 치료에 유용한 화합물이 요망된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적인 화합물이 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 하기 참고문헌 [S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001)], [K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003)], [T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005)], [R. A. Love, et al., J. Virol., 83, 4395 (2009)], [N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006)], [L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005)] 및 [C. Rice, et al., WO2006093867]에 기재되어 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 결합,
Figure pct00002
, -HC=CH- 및
Figure pct00003
로부터 선택되고;
R1 및 R2는
Figure pct00004
이거나; 또는
R1은
Figure pct00005
이고;
R2는
Figure pct00006
로부터 선택되고; 여기서
"
Figure pct00007
"는 모 분자에 대한 부착 지점을 나타내고;
R3 및 R4는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6a는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3-원 고리를 임의로 형성할 수 있고;
각각의 R7은 수소 및 -C(O)R8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R8은 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, (NRcRd)알케닐 및 (NRcRd)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 L이 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 제1 측면의 제2 실시양태에서, R1이
Figure pct00008
이고, R2가
Figure pct00009
로부터 선택된다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R6a가 알킬이고, 여기서 알킬은 인접한 탄소와 함께 융합된 3-원 고리를 형성한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서 본 개시내용은 L이 결합이고, R1 및 R2가 각각
Figure pct00010
이고, 각각의 R5가 수소이고, 각각의 R6이 메틸이고; 각각의 R4가 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서 본 개시내용은 L이 결합이고, R1 및 R2가 각각
Figure pct00011
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서 본 개시내용은 L이
Figure pct00012
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제7 실시양태에서, R1 및 R2가 각각
Figure pct00013
이다.
제8 실시양태에서, R5가 수소이고, R6이 메틸이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제2 측면의 제1 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 추가로 포함한다. 제2 측면의 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 하나 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물 (여기서, 추가 화합물 중 하나 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택됨)을 포함하는 조성물을 제공한다.
제2 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물 (여기서, 추가 화합물 중 하나 이상은 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적임)을 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 상기 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제3 측면의 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 하나 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 측면의 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제3 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물 (여기서, 추가 화합물 중 하나 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택됨)을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제3 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2종의 추가 화합물 (여기서, 추가 화합물 중 하나 이상은 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적임)을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 본원에 개시된 실시양태 및/또는 측면 중 둘 이상의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 실시양태 및 측면은 이하에 제공된 기재에 따라 명확해질 것이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재하며, 따라서 본 개시내용은 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함한다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다.
본 개시내용에 포함된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R5, R6 및 R7)의 정의는 상기 분자 내 다른 위치에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
본원에 사용된 단수형 부정관사 및 정관사는 문맥상 명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 모든 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 그의 개별적 정의 각각에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴알킬 기의 아릴 부분은 용어 '아릴'의 정의에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에서, R6a가 알킬인 경우에, 각각의 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원의 융합된 고리를 임의로 형성하여 하기 제시된 구조를 제공할 수 있다.
Figure pct00014
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 융합된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 융합된 비시클릭 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 아릴 기의 대표적인 예에는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 아릴 기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬, 옥소 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 아릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, -NRxRy 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 시클로알킬 기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 4-원 고리는 0개의 이중 결합을 갖고, 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한, 헤테로시클릴 고리가 또 다른 모노시클릭 헤테로시클릴 기, 또는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합되어 있는 것인 비시클릭 기뿐만 아니라, 가교된 비시클릭 기, 예컨대 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일 및 2-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일을 포함한다. 본 개시내용의 헤테로시클릴 기는 기 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예에는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐 및 티오모르폴리닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 헤테로시클릴 기는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 아릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착되어 있는 2개의 기 Rc 및 Rd를 지칭한다. Rc 및 Rd는 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬옥시카르보닐, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf 기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알케닐"은
Figure pct00015
(식 중, Rc 및 Rd는 본원에 정의된 바와 같고, 각각의 Rq는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 1 또는 2개의 -NRcRd 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (NRcRd)알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술파닐, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시 및 (NReRf)카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "-NReRf"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착되어 있는 2개의 기 Re 및 Rf를 지칭한다. Re 및 Rf는 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착되어 있는 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 개시내용은 NS5A를 억제하는 능력을 갖는, 모든 입체화학적 이성질체 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별적 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 다음 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의하거나, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 거울상이성질체를 직접 분리함으로써 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분할될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장해 또는 고리 변형 때문인, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 이형태체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포함하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소에는 중수소 및 삼중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 13C 및 14C가 포함된다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성의 측정에서의 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변경하는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 안전 의료 평가의 범위 내에서, 합리적인 이익/유해 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 지용성이거나, 또는 수분산성 또는 지분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로요오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 제약상 허용되는 부가염의 형성에 사용될 수 있는 산의 예에는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시 기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 무독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
치료법에서 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 정제되지 않은 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 환자에 대한 의미있는 이점, 예를 들어 바이러스 부하의 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되든지에 상관없이, 치료 효과를 야기하는 활성 성분들의 총량을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용적이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 안전 의료 평가의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 일일 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg ("mg/kg"), 바람직하게는 일일 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 100 mg의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이, HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 일일 약 1회 내지 약 5회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 치료법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 증상, 증상의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에서 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 화합물의 최적 용량보다 실질적으로 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 이어서, 투여량은 해당 상황 하에서의 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 통상적으로, 화합물을 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가 작용제는 둘 다 보통, 단일요법 레지멘으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150％, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80％의 투여량 수준으로 존재한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내, 정맥내 또는 진피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화시킬 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시켜 제조할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 무독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물 (예를 들어, 전분 또는 만니톨로서)과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산화제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전하여 제조한다. 충전 작업 전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용했을 때 의약의 이용률을 개선시킬 수 있다.
추가로, 바람직하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 올레인산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 별법으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과는 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 틀에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착시킬 수 있다. 셸락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여형과 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 소정량의 화합물이 함유되어 있는 투여량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 무독성 비히클의 사용을 통해 제조한다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여량 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화될 수 있는 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 포함될 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 연장된 기간 동안 수용자의 상피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온영동법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 제약 제제에는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착시켜 유지한 분말 용기로부터 콧구멍을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 ㎛의 입자 크기를 갖는 조 분말이 포함된다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제에는 활성 성분의 수성 또는 오일 용액이 포함된다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제에는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분진 또는 미스트가 포함된다.
질내 투여에 대해 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 대해 적합화된 제약 제제에는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시처방 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에도, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음).
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 감퇴를 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A와 함께 투여될 수 있다. 시클로스포린 A는 임상 시험에서 HCV에 대해 활성인 것으로 입증되었다 (문헌 [Hepatology 2003, 38, 1282], [Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42], [J. Gastroenterol. 2003, 38, 567]).
하기 표 1은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 몇몇 화합물의 예를 나열한다. 본 개시내용의 화합물은 조합 요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 공동으로 또는 개별적으로, 또는 화합물들을 조성물로 조합하여 투여할 수 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
본 개시내용의 화합물은 또한 실험실 시약으로서 사용될 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 검정법의 고안, 동물 검정 시스템의 정당성 확인, 및 HCV 질환 메카니즘의 지식을 더욱 증진시키기 위한 구조 생물학 연구를 위한 조사 도구를 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 다른 항바이러스성 화합물의 결합 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이러한 물질, 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기구 및 의류, 실험실 기구 및 의류, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 재료와 접촉하는 실험실 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 낮출 수 있다.
본 개시내용은 합성 과정에 의해, 또는 인체 또는 동물체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 비롯한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하도록 의도된다.
특히 하기 예시된 반응식 및 실시예를 비롯하여 본 출원에 사용된 약어들은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어들 중 일부는 다음과 같다: min - 분; TFA - 트리플루오로아세트산; DMAP - N,N-디메틸아미노피리딘; Boc 또는 BOC - tert-부톡시카르보닐; EtOAc - 에틸 아세테이트; DMF - N,N-디메틸포름아미드; DIEA - 디이소프로필에틸아민; MeOH - 메탄올; HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'-N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; Ph - 페닐; h - 시간; THF - 테트라히드로푸란; SEM - 2-트리메틸실릴에톡시메톡시; Cbz - 카르보닐벤질옥시; dppf - 디페닐포스피노페로신; EtOH - 에탄올; RT - 실온 또는 체류 시간 (문맥상 지시될 것임); 및 Rt - 체류 시간.
본 개시내용의 화합물 및 방법은 본 개시내용의 화합물을 제조할 수 있는 방법들을 예시하는 하기 합성 반응식과 연계하여 보다 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 정의된 화합물이 하기 나타낸 합성에서 적절한 반응물 및 작용제의 치환에 의해 합성될 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 선택적 보호 및 탈보호 단계, 뿐만 아니라 단계 그 자체의 순서가 하기 합성을 성공적으로 완료하기 위한 변수들의 특성에 따라 순서를 다르게 하여 수행될 수 있음이 당업자에게 또한 쉽게 명백할 것이다. 변수들은 이하에서 달리 언급되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1: 치환된 페닐글리신 유도체
치환된 페닐글리신 유도체는 하기 나타낸 수많은 방법에 의해 제조할 수 있다. 페닐글리신 t-부틸 에스테르는 산성 매질 중에서 적절한 알데히드 및 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 환원성 알킬화시킬 수 있다 (경로 A). t-부틸 에스테르의 가수분해는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 페닐글리신은 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 요오다이드 및 염기, 예컨대 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 알킬화시킬 수 있다 (경로 B). 경로 C는 경로 A에서와 같은 페닐글리신의 환원성 알킬화에 이어서 환원제 및 산의 존재 하에 다른 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 사용한 2차 환원성 알킬화를 예시한다. 경로 D는 상응하는 만델산 유사체를 통한 치환된 페닐글리신의 합성을 예시한다. 2급 알콜의 유능한 이탈기로의 전환은 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 달성할 수 있다. 적절한 아민으로 토실레이트 기를 치환하고, 이어서 벤질 에스테르를 환원성 제거하여 치환된 페닐글리신 유도체를 제공할 수 있다. 경로 E에서, 라세미 치환된 페닐글리신 유도체는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제, 예컨대 (+)-1-페닐에탄올, (-)-1-페닐에탄올, 에반(Evan) 옥사졸리디논, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 판토락톤 (이에 제한되지 않음)을 사용한 에스테르화에 의해 분할된다. 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피 (실리카 겔, HPLC, 결정화 등)에 이어서 키랄 보조제를 제거하여 거울상이성질체적으로 순수한 페닐글리신 유도체를 제공하는 것을 통해 달성한다. 경로 H는 경로 E와 교차하는 합성 순서를 예시하며, 여기서 상기 언급된 키랄 보조제는 아민 첨가 전에 위치한다. 별법으로, 아릴아세트산의 에스테르를 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 CBr4를 사용하여 브롬화시킬 수 있다. 생성된 벤질산 브로마이드를 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 휘니그(Hunig) 염기의 존재 하에 다양한 일- 또는 이치환된 아민을 사용하여 치환시킬 수 있다. 저온에서 수산화리튬으로, 또는 승온에서 6N HCl로의 처리를 통해 메틸 에스테르를 가수분해시켜, 치환된 페닐글리신 유도체를 제공한다. 또 다른 방법이 경로 G에 나타나 있다. 글리신 유사체를 팔라듐 (0) 공급원, 예컨대 팔라듐 비스(트리부틸포스핀) 및 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 다양한 아릴 할라이드를 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 에스테르를 염기 또는 산으로 처리하여 가수분해시킬 수 있다. 페닐글리신 유도체를 제조하기 위한 잘 공지된 기타 방법들이 당업계에 존재하고, 이는 본 기재내용의 목적 화합물을 제공하기 위해 보정될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 최종 페닐글리신 유도체를 정제용 HPLC를 통해 98％ee를 초과하는 거울상이성질체 순도로 정제할 수 있음을 이해하여야 한다.
Figure pct00025
반응식 2: 아실화된 아미노산 유도체
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 아실화된 페닐글리신 유도체를 하기 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카르복실산이 쉽게 제거되는 에스테르로서 보호된 페닐글리신 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 산 클로라이드로 아실화시켜 상응하는 아미드를 제공할 수 있다 (경로 A). 경로 B는 적절한 클로로포르메이트를 사용한 출발 페닐글리신 유도체의 아실화를 예시하는 반면, 경로 C는 적절한 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와의 반응을 나타낸다. 경로 A 내지 C에 나타낸 3개의 중간체 각각은 당업자에게 공지된 방법에 의해 탈보호시킬 수 있다 (즉, t-부틸 에스테르를 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함).
Figure pct00026
반응식 3
아미노-치환된 페닐아세트산은 클로로메틸페닐아세트산을 과량의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure pct00027
일반적 산 전구체의 합성
워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ MS 시스템과 연결된 시마즈(Shimadzu) LC 시스템 상에서 순도 평가 및 저분해능 질량 분석을 수행하였다. 체류 시간이 기계 사이에 약간 달라질 수 있음에 주목하여야 한다. 달리 언급되지 않는 한, LC 조건이 본 섹션에 적용가능하다.
조건(Cond.)-MS-W1
칼럼 = 엑스테라(XTERRA) 3.0×50 mm S7
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-MS-W2
칼럼 = 엑스테라 3.0×50 mm S7
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-MS-W5
칼럼 = 엑스테라 3.0×50 mm S7
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 30
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-D1
칼럼 = 엑스테라 C18 3.0×50 mm S7
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-D2
칼럼 = 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3 분
중지 시간 = 4 분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-M3
칼럼 = 엑스테라 C18 3.0 X 50 mm S7
출발 ％B = 0
최종 ％B = 40
구배 시간 = 2 분
중지 시간 = 3 분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 I
칼럼 = 페노메넥스-루나 3.0 X 50 mm S10
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 분
중지 시간 = 3 분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 II
칼럼 = 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2 분
중지 시간 = 3 분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 III
칼럼 = 엑스테라 C18 3.0 x 50mm S7
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3 분
중지 시간 = 4 분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
Cap-1
Figure pct00028
메탄올 (10 mL) 중 10％ Pd/C (2.0 g)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (10 g, 66.2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 33 mL), 1N HCl (30 mL) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물에 첨가하고, H2 (60 psi)에 3시간 동안 노출시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트(Celite)?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜, Cap-1의 HCl 염을 백색 침상체 (4.0 g)로서 수득하였다. 광학 회전: -117.1° [H2O 중 c=9.95 mg/mL; λ=589 nm].
Figure pct00029
Cap-2
Figure pct00030
NaBH3CN (6.22 g, 94 mmol)을 (R)-2-페닐글리신 (6.02 g, 39.8 mmol) 및 메탄올 (100 mL)의 냉각된 (얼음/물) 혼합물에 몇 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (10 mL)를 10분에 걸쳐 적가하고, 동일한 냉각 온도에서 45분 동안 및 주위 온도에서 약 6.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 다시 냉각시키고, 물 (3 mL)로 처리하고, 이어서 혼합물의 pH가 약 1.5 내지 2.0이 될 때까지 약 45분에 걸쳐 진한 HCl을 적가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물의 pH가 약 1.5 내지 2.0을 유지하도록 진한 HCl을 첨가하면서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여 백색 현탁액을 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜, Cap-2의 HCl 염을 빛나는 백색 고체로서 두 번의 수확물 (수확물-1: 4.16 g; 수확물-2: 2.19 g)로 수득하였다.
Figure pct00031
Cap-3
Figure pct00032
아세트알데히드 (5.0 mL, 89.1 mmol), 및 메탄올/H2O (4 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (720 mg)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (3.096 g, 20.48 mmol), 1N HCl (30 mL) 및 메탄올 (40 mL)의 냉각된 (약 15℃) 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 17시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (10 mL, 178.2 mmol)를 첨가하고, H2 분위기 하에 24시간 동안 교반을 계속하였다 [주의: H2의 공급은 반응 전반에 걸쳐 필요에 따라 보충함]. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜, (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염을 빛나는 백색 고체 (2.846 g)로서 수득하였다.
Figure pct00033
메탄올/H2O (3 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (536 mg)의 현탁액을 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산/HCl (1.492 g, 6.918 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 20 mL), 1N HCl (20 mL) 및 메탄올 (23 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 약 72시간 동안 교반하였고, 여기서 H2 공급은 필요에 따라 보충하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올 (50 mL)로부터 재결정화시켜, Cap-3의 HCl 염을 백색 고체 (985 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00034
Cap-4
Figure pct00035
ClCO2Me (3.2 mL, 41.4 mmol)를 (R)-tert-부틸 2-아미노-2-페닐아세테이트/HCl (9.877 g, 40.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.2 mL, 81.52 mmol)의 냉각된 (얼음/물) THF (410 mL) 반-용액에 6분에 걸쳐 적가하고, 유사한 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1N HCl (25 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산으로부터 연화처리하고, 여과하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하여, (R)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세테이트를 백색 고체 (7.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00036
TFA (16 mL)를 상기 생성물의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (160 mL) 용액에 7분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 탈보호가 여전히 완료되지 않았기 때문에, 추가의 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 추가의 2시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 오일 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 및 헥산 (12 mL)으로 처리하여, 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르/헥산 (약 1:3 비율; 30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, Cap-4를 솜털모양의 백색 고체 (5.57 g)로서 수득하였다. 광학 회전: -176.9° [H2O 중 c=3.7 mg/mL; λ=589 nm].
Figure pct00037
Cap-5
Figure pct00038
에탄올 (40 mL) 중 (R)-2-페닐글리신 (1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-디브로모부탄 (1.57 g, 7.27 mmol) 및 Na2CO3 (2.10 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시키고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)로 정제하여, Cap-5의 TFA 염을 반-점성 백색 발포체 (1.0 g)로서 수득하였다.
Figure pct00039
Cap-6
Figure pct00040
Cap-6의 TFA 염을 Cap-5의 제조 방법을 이용하여 (R)-2-페닐글리신 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 합성하였다.
Figure pct00041
Cap-7
Figure pct00042
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.65 g, 45.4 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 용액을 -5℃ 내지 0℃로 온도를 유지하면서 (S)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (10.0 g, 41.3 mmol), 트리에틸아민 (5.75 mL, 41.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.504 g, 4.13 mmol)의 냉각된 (-5℃) CH2Cl2 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 9시간 동안 교반하고, 이어서 냉동고 (-25℃)에 14시간 동안 보관하였다. 이것을 주위 온도로 해동되도록 하고, 물 (200 mL), 1N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 정치시 고체화되는 점성 오일로서 벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트 (16.5 g)를 수득하였다. 생성물의 키랄 보전성은 확인하지 않았고, 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00043
벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트 (6.0 g, 15.1 mmol), 1-메틸피페라진 (3.36 mL, 30.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.2 mL, 75.8 mmol)의 THF (75 mL) 용액을 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여, 벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트를 오렌지빛 갈색 점성 오일 (4.56 g)로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 (키랄셀(Chiralcel) OD-H)은 샘플이 38.2 대 58.7 비율의 거울상이성질체들의 혼합물임을 나타내었다. 거울상이성질체들의 분리는 하기와 같이 수행하였다: 생성물을 에탄올/헵탄 (1:1) 120 mL에 용해시키고, 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ, 5 cm ID×50 cm L, 20 ㎛) 상에 주입하고 (5 mL/주입) (75 mL/분에서 85:15 헵탄/에탄올로 용리함), 220 nm에서 모니터링하였다. 거울상이성질체-1 (1.474 g) 및 거울상이성질체-2 (2.2149 g)를 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00044
벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 3.1 mmol)의 어느 한쪽의 거울상이성질체의 메탄올 (10 mL) 용액을 메탄올 (5.0 mL) 중 10％ Pd/C (120 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주의깊게 모니터링하면서 50분 미만 동안 수소 벌룬에 노출시켰다. 반응의 완료 직후, 촉매를 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 페닐아세트산으로 오염된 Cap-7을 황갈색 발포체로서 수득하였다 (867.6 mg; 질량이 이론적 수율을 초과함). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00045
SN2 치환 단계를 위해 적절한 아민 (즉, Cap-8을 위해 4-히드록시피페리딘, 및 Cap-9를 위해 (S)-3-플루오로피롤리딘)을 사용하고, 하기 기재된 바와 같은 각각의 입체이성질체 중간체의 분리를 위한 변형된 조건을 사용하여, Cap-8 및 Cap-9의 합성을 Cap-7의 합성에 따라 수행하였다.
Cap-8
Figure pct00046
중간체 벤질 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐 아세테이트의 거울상이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 화합물 (500 mg)을 에탄올/헵탄 (5 mL/45 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ, 2 cm ID×25 cm L, 10 ㎛) 상에 주입하고 (5 mL/주입) (10 mL/분에서 80:20 헵탄/에탄올로 용리함), 220 nm에서 모니터링하여, 거울상이성질체-1 186.3 mg 및 거울상이성질체-2 209.1 mg을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조법에 따라 가수소분해하여 Cap-8을 수득하였다.
Figure pct00047
Cap-9
Figure pct00048
중간체 벤질 2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트의 부분입체이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 에스테르 (220 mg)를 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ-H, 0.46 cm ID×25 cm L, 5 ㎛) 상에서 분리하였다 (10 bar 압력, 70 mL/분 유속 및 35℃의 온도에서, 0.1％ TFA를 함유하는 95％ CO2/5％ 메탄올로 용리함). 각각의 입체이성질체에 대한 HPLC 용리액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 수성 매질 (물 10 mL + 포화 NaHCO3 용액 1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 분획-1 92.5 mg 및 분획-2 59.6 mg을 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조법에 따라 가수소분해하여 Cap 9a 및 9b를 제조하였다.
Cap-9a (부분입체이성질체-1; 샘플은 H2O/메탄올/TFA 용매를 사용한 역상 HPLC 상에서의 정제의 결과로서 TFA 염임):
Figure pct00049
Cap-9b (부분입체이성질체-2):
Cap-10
Figure pct00051
메탄올 (15 mL) 중 D-프롤린 (2.0 g, 17 mmol) 및 포름알데히드 (H2O 중 37 중량％ 2.0 mL)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 10％ Pd/C (500 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-10을 회백색 고체 (2.15 g)로서 수득하였다.
Figure pct00052
Cap-11
Figure pct00053
메탄올 (20 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (0.50 g, 3.8 mmol), 포름알데히드 (H2O 중 37 중량％ 0.5 mL), 12N HCl (0.25 mL) 및 10％ Pd/C (50 mg)의 혼합물을 수소 벌룬 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜, Cap-11의 HCl 염을 백색 고체 (337.7 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00054
Cap-12 (cap 52와 동일)
Figure pct00055
L-알라닌 (2.0 g, 22.5 mmol)을 10％ 수성 탄산나트륨 용액 (50 mL)에 용해시키고, 이것에 메틸 클로로포르메이트 (4.0 mL)의 THF (50 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건 하에 4.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 물에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 2 내지 3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 무색 오일 (2.58 g)을 얻었다. 상기 물질 500 mg을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, Cap-12 150 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
Cap-13
Figure pct00057
메탄올 (30 mL) 중 L-알라닌 (2.5 g, 28 mmol), 포름알데히드 (8.4 g, 37 중량％), 1N HCl (30 mL) 및 10％ Pd/C (500 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 진공 하에 정치시 고체화되는 오일로서 Cap-13의 HCl 염을 수득하였다 (4.4 g; 질량이 이론적 수율을 초과함). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00058
Cap-14
Figure pct00059
단계 1: (R)-(-)-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 12.3 mmol), NaBH3CN (0.773 g, 12.3 mmol), KOH (0.690 g, 12.3 mmol) 및 아세트산 (0.352 mL, 6.15 mmol)의 혼합물을 메탄올 중에서 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 글루타르산 디알데히드 (2.23 mL, 12.3 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그대로 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 후속적으로 제거하고, 잔류물을 10％ 수성 NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 상기 물질을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어(Primesphere) C-18, 30×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여, 중간체 에스테르 (2.70 g, 56％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 에스테르 (1.12 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 농축 건조시켜 담황색 오일을 얻었다. 오일을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, MCX LP 추출 카트리지 (2×6 g)에 적용시켰다. 카트리지를 메탄올 (40 mL)로 세정하고, 이어서 목적 화합물을 메탄올 (50 mL) 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 상기 용액을 동결건조시켜, 표제 화합물 (0.492 g, 78％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
Cap-15
Figure pct00062
단계 1: (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트: 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 α-브로모페닐아세트산 (10.75 g, 0.050 mol), (S)-(-)-1-페닐에탄올 (7.94 g, 0.065 mol) 및 DMAP (0.61 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 고체 EDCI (12.46 g, 0.065 mol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 Ar 하에 18시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (H2O×2, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 4:1)하여, 표제 화합물 (11.64 g, 73％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
단계 2: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (8 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (0.464 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.35 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.215 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF (2 mL) 중 4-메틸-4-히드록시피페리딘 (0.251 g, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 55 내지 60℃ (오일조 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O×2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 60％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 먼저 표제 화합물의 (S,R)-이성질체 (0.306 g, 60％)를 백색 고체로서, 이어서 상응하는 (S,S)-이성질체 (0.120 g, 23％)를 또한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 3: (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.185 g, 0.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (TFA 염)을 옅은 청색 고체 (0.128 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00065
Cap-16
Figure pct00066
단계 1: (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (100 mL) 중 2-플루오로페닐아세트산 (5.45 g, 35.4 mmol), (S)-1-페닐에탄올 (5.62 g, 46.0 mmol), EDCI (8.82 g, 46.0 mmol) 및 DMAP (0.561 g, 4.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 H2O-에틸 아세테이트로 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage)/0 → 20％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (8.38 g, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00067
단계 2: (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트: 0℃에서 THF (1200 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 DBU (6.19 g, 40.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 CBr4 (13.5 g, 40.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 가온되도록 하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 피페리딘 (5.73 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지/0 → 30％ 디에틸 에테르-헥산)로 정제하여, 미반응 출발 물질 (2.53 g, 51％)과 함께 부분입체이성질체들의 순수한 혼합물 (1H NMR에 의해 2:1 비율)을 황색 오일 (2.07 g, 31％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 추가로 크로마토그래피 (바이오타지/0 → 10％ 디에틸 에테르-톨루엔)하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.737 g, 11％)로서 수득하였다.
Figure pct00068
단계 3: (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트 (0.737 g, 2.16 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.070 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체 (0.503 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00069
Cap-17
Figure pct00070
단계 1: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (25 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.50 g, 4.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.42 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.347 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF (5 mL) 중 4-페닐-4-히드록시피페리딘 (1.00 g, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O×2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0 → 60％ 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여, 부분입체이성질체들의 대략 2:1 혼합물을 수득하였다 (1H NMR로 판단). 이들 이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀 OJ-H, 30×250 mm; 35℃에서 CO2 중 20％ 에탄올)를 사용하여 수행하여, 먼저 표제 화합물의 (R)-이성질체 (0.534 g, 27％)를 황색 오일로서, 이어서 상응하는 (S)-이성질체 (0.271 g, 14％)를 또한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
하기 에스테르를 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00072
Figure pct00073
체류 시간 측정을 위한 키랄 SFC 조건
조건 I
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼, 4.62×50 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 + 0.1％ DEA
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분.
220 nm에서의 UV 모니터링
주입: 메탄올 3 mL당 1.0 mg
조건 II
칼럼: 키랄셀 OD-H 칼럼, 4.62×50 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 + 0.1％ DEA
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분.
220 nm에서의 UV 모니터링
주입: 메탄올 1 mL당 1.0 mg
Cap 17, 단계 2; (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.350 g, 0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 고체 (0.230 g, 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00074
하기 카르복실산을 유사한 방식으로 광학적으로 순수한 형태로 제조하였다:
Figure pct00075
체류 시간 측정을 위한 LCMS 조건
조건 I
칼럼: 페노메넥스-루나 4.6×50 mm S10
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 II
칼럼: 워터스-선파이어(Waters-Sunfire) 4.6×50 mm S5
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 III
칼럼: 페노메넥스 10μ 3.0×50 mm
시작 ％ B = 0
최종 ％ B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
Cap-18
Figure pct00076
단계 1; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트: 0℃에서 아르곤 하에 무수 THF (150 mL) 중 에틸 4-피리딜아세테이트 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액에 DBU (0.99 mL, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 CBr4 (2.21 g, 6.66 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 즉시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.40 g, 95％)을 다소 불안정한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 2; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트: DMF (10 mL) 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트 (1.40 g, 8.48 mmol)의 용액에 실온에서 디메틸아민 (THF 중 2M, 8.5 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료 후 (박층 크로마토그래피에 의해 판단), 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지, 40+M SiO2 칼럼; 50％ → 100％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (0.539 g, 31％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00078
단계 3; (R,S)-2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: THF-메탄올-H2O (1:1:1, 6 mL)의 혼합물 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.200 g, 0.960 mmol)의 용액에 분말화된 LiOH (0.120 g, 4.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 이것을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 이것을 동결건조시켜, 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 황색 고체 (LiCl 함유)로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00079
하기 실시예를 상기 기재된 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Cap-37
Figure pct00082
단계 1; (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트: 에틸 N,N-디메틸아미노아세테이트 (0.462 g, 3.54 mmol), K3PO4 (1.90 g, 8.95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0.090 g, 0.176 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, H2O에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30×100 mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)에 의해 정제한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (0.128 g, 17％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2; (R,S) 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.122 g, 0.472 mmol) 및 6M HCl (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물의 디히드로클로라이드 (0.169 g, >100％)를 담황색 발포체로서 수득하였다. 정제되지 않은 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00084
Cap-38
Figure pct00085
단계 1; (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (40 mL) 중 (RS)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (2.60 g, 13.19 mmol), DMAP (0.209 g, 1.71 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄올 (2.09 g, 17.15 mmol)의 혼합물에 EDCI (3.29 g, 17.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-H2O로 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지/0 → 50％ 디에틸 에테르-헥산)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 순수한 부분입체이성질체 혼합물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 분리하여, 먼저 (S)-1-페네틸 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (0.501 g, 13％) 및 이어서 (S)-1-페네틸 (S)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트 (0.727 g, 18％)를 둘 다 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00086
단계 2; (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염 (1.25 g, 3.01 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.125 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체 (0.503 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00087
유사한 방식으로 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염으로부터 S-이성질체를 수득할 수 있었다.
Cap-39
Figure pct00088
(R)-(2-클로로페닐)글리신 (0.300 g, 1.62 mmol), 포름알데히드 (35％ 수용액, 0.80 mL, 3.23 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.050 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30×100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산의 TFA 염을 무색 오일 (0.290 g, 55％)로서 수득하였다.
Figure pct00089
Cap-40
Figure pct00090
H2O (5.5 mL) 중 (R)-(2-클로로페닐)글리신 (1.00 g, 5.38 mmol) 및 NaOH (0.862 g, 21.6 mmol)의 빙냉 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 13.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 이것을 진한 HCl (2.5 ml)을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산을 황색-오렌지색 발포체 (1.31 g, 96％)로서 수득하였다.
Figure pct00091
Cap-41
Figure pct00092
THF (20 mL) 중 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세트산 (2.00 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (1.89 g, 21.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 2회 추출하였다. 수성 상을 동결건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지/0 → 10％ 메탄올-CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2-(2-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산을 무색 고체 (2.22 g, 87％)로서 수득하였다.
Figure pct00093
하기 실시예를 Cap-41에 대해 기재된 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다:
Figure pct00094
Cap-45a
Figure pct00095
HMDS (1.85 mL, 8.77 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 p-톨루엔술포네이트 (2.83 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 이소시아네이트 (0.5 g, 8.77 mmol)를 30분 동안 교반을 계속하면서 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 H2O (5 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O 및 n-헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. (R)-2-(3-메틸우레이도)-2-페닐아세트산 (1.5 g; 82％)을 백색 고체로서 회수하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00096
HPLC 페노메넥스 C-18 3.0×46 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 1.38분, 90％ 균질 지수.
Cap-46
Figure pct00097
Cap-45a에 대해 기재된 방법에 따라 목적 생성물을 제조하였다.
Figure pct00098
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×506 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 0.87분, 90％ 균질 지수.
Cap-47
Figure pct00099
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휘니그 염기 (1.79 mL, 10.25 mmol)의 교반 용액에 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.38 mL, 4.18 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 H2O, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 백색 고체 (0.86 g; 75％)로서 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00100
HPLC 페노메넥스 루나 C-18 4.6×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.26분, 97％ 균질 지수.
단계 2; (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (250 mL) 중 ((R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.86 g, 3.10 mmol)의 교반 용액에 TFA (15 mL)를 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 목적 생성물을 EtOAC:헥산 (5:20)의 혼합물로 용액으로부터 침전시키고, 여과해내고, 감압 하에 건조시켰다. (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체로서 단리시켰고 (0.59 g, 86％), 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00101
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 0.75분, 93％ 균질 지수.
Cap-48
Figure pct00102
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휘니그 염기 (1.0 mL, 6.15 mmol)의 교반 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.46 mL, 4.10 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 불투명한 오일 (1.32 g; 100％)로서 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00103
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT = 2.82분, 96％ 균질 지수.
단계 2; (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (1.31 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL) 및 트리에틸실란 (1.64 mL; 10.3 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄 중에서 재결정화시켜, (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체 (0.69 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00104
HPLC 엑스테라 C-18 3.0×50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT = 1.24분, 100％ 균질 지수.
Cap-49
Figure pct00105
포름산 (91 mL) 중 2-(벤질아미노)아세트산 (2.0 g, 12.1 mmol)의 교반 용액에 포름알데히드 (6.94 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 20 mL로 농축시켰고, 백색 고체가 침전되었다. 여과 후, 모액을 수집하고, 감압 하에 추가로 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 역상 정제용 HPLC (엑스테라 30×100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 35 mL/분, 8분에 걸쳐 0 → 35％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 그의 TFA 염으로서의 표제 화합물 2-(벤질(메틸)-아미노)아세트산 (723 mg, 33％)을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00106
Cap-50
Figure pct00107
물 (30 mL) 중 3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (0.50 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.63 g, 19.1 mmol) 및 벤질 클로라이드 (1.32 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 2회 추출하였고, 수성 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 정제용 HPLC (엑스테라 30×100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 40 mL/분, 6분에 걸쳐 20 → 80％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 2-(벤질(메틸)아미노)-3-메틸부탄산, TFA 염 (126 mg, 19％)을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00108
Cap-51
Figure pct00109
Na2CO3 (1.83 g, 17.2 mmol)을 L-발린 (3.9 g, 33.29 mmol)의 NaOH (1M/H2O 33 mL, 33 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (2.8 mL, 36.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 3회 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2의 영역으로 산성화시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켜, Cap-51을 백색 고체 (6 g)로서 수득하였다.
Figure pct00110
Cap 51 (대안적 경로)
Figure pct00111
DIEA (137.5 mL, 0.766 mol)를 THF (900 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (75.0 g, 0.357 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다 (빙/수조). 메틸 클로로포르메이트 (29.0 mL, 0.375 mol)를 45분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 불균질 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 (각각 1 L) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플러그 (1 kg)를 통해 통과시켜 (헥산 (4 L) 및 15:85 EtOAc/헥산 (4 L)로 용리함), (S)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트를 투명한 오일 (82.0 g, 99％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00112
트리플루오로아세트산 (343 mL, 4.62 mol) 및 Et3SiH (142 mL, 0.887 mol)를 CH2Cl2 (675 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (82.0 g, 0.355 mol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 석유 에테르 (600 mL)로 연화처리하여 백색 고체를 얻고, 이를 여과하고, 헥산 (500 mL) 및 석유 에테르 (500 mL)로 세척하였다. EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화시켜, Cap-51을 백색 박편상 결정 (54.8 g, 88 ％ 수율)으로서 수득하였다. MP = 108.5 내지 109.5℃.
Figure pct00113
광학 회전: [α]D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH). 광학적 순도: >99.5％ ee. 주의: 광학적 순도 평가는, 표준 TMSCHN2 (벤젠/MeOH) 에스테르화 프로토콜 하에 제조된 Cap-51의 메틸 에스테르 유도체 상에서 수행하였다. HPLC 분석 조건: 칼럼, 키랄팩 AD-H (4.6×250 mm, 5 ㎛); 용매, 95％ 헵탄 / 5％ IPA (등용매); 유속, 1 mL/분; 온도, 35℃; 205 nm에서의 UV 모니터링.
[주의: Cap 51은 또한 플람(Flamm)으로부터 구입할 수도 있다.]
Cap-52 (Cap-12와 동일)
Figure pct00114
Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 L-알라닌으로부터 Cap-52를 합성하였다. 특성화 목적을 위해, 조 물질의 일부를 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)로 정제하여, Cap-52를 무색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00115
Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 만일 존재한다면 언급된 변형법으로, 적절한 출발 물질로부터 Cap-53 내지 Cap-64를 제조하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Cap-65
Figure pct00120
메틸 클로로포르메이트 (0.65 mL, 8.39 mmol)를 Na2CO3 (0.449 g, 4.23 mmol), NaOH (1M/H2O 8.2 mL, 8.2 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸부탄산 (1.04 g, 7.81 mmol)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하고, 추가의 3.75시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2의 영역으로 산성화시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2의 2:1 혼합물 (15 mL)에 녹이고, 여과하고, 여과물을 회전증발시켜, Cap-65를 백색 반-점성 발포체 (1.236 g)로서 수득하였다.
Figure pct00121
Cap-65의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 시판되는 적절한 출발 물질로부터 Cap-66 및 -67을 제조하였다.
Cap-66
Figure pct00122
Figure pct00123
Cap-67
Figure pct00124
Figure pct00125
Cap-68
Figure pct00126
메틸 클로로포르메이트 (0.38 ml, 4.9 mmol)를 1 N NaOH (aq) (9.0 ml, 9.0 mmol), 1 M NaHCO3 (aq) (9.0 ml, 9.0 mol), L-아스파르트산 β-벤질 에스테르 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 디옥산 (9 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 ml)로 3회 세척하였다. 수성 층을 12N HCl을 사용하여 pH 약 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-68을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.37 g; 질량이 이론적 수율을 초과하고, 생성물은 추가 정제 없이 사용함).
Figure pct00127
Cap-69a 및 -69b
Figure pct00128
NaCNBH3 (2.416 g, 36.5 mmol)을 알라닌 (1.338 g, 15.0 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물 (17 mL)/MeOH (10 mL) 용액에 배치로 첨가하였다. 몇 분 후에, 아세트알데히드 (4.0 mL, 71.3 mmol)를 4분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (4.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 pH가 약 1.5에 도달할 때까지 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스(Dowex)? 50WX8-100 이온 교환 수지 (칼럼을 물로 세척하고, 화합물을 묽은 NH4OH (NH4OH 18 ml 및 물 282 ml를 혼합하여 제조함)로 용리함)로 정제하여, Cap-69 (2.0 g)를 회백색 연질 흡습성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129
Cap-69의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여 Cap-70 내지 Cap-74x를 제조하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Cap-75
Figure pct00132
Cap-75, 단계 a
Figure pct00133
NaBH3CN (1.6 g, 25.5 mmol)을 H-D-Ser-OBzl HCl (2.0 g, 8.6 mmol)의 냉각된 (얼음/물 조) 물 (25 ml)/메탄올 (15 ml) 용액에 첨가하였다. 아세트알데히드 (1.5 ml, 12.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 12N HCl로 주의깊게 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여, (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트의 TFA 염을 무색 점성 오일 (1.9 g)로서 수득하였다.
Figure pct00134
Cap-75
NaH (0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)를 상기 제조된 TFA 염 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (0.3019 g, 0.8264 mmol)의 냉각된 (빙수) THF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (56 ㎕, 0.90 mmol)를 첨가하고, 조가 주위 조건으로 해동되도록 하면서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, MeOH 예비-컨디셔닝된 MCX (6 g) 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 화합물을 2N NH3/메탄올로 용리하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여, (R)-2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로판산으로 오염된 Cap-75를 황색 반-고체 (100 mg)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Cap-76
Figure pct00135
NaCNBH3 (1.60 g, 24.2 mmol)을 (S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (2.17 g, 9.94 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물/MeOH (각각 12 mL) 용액에 배치로 첨가하였다. 몇 분 후에, 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH 성분을 진공 하에 제거하고, 남아있는 혼합물을 그의 pH가 약 1.0에 도달할 때까지 진한 HCl로 처리하고, 이어서 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 4M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하고, 주위 조건에서 7.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스? 50WX8-100 이온 교환 수지 (칼럼을 물로 세척하고, 화합물을 묽은 NH4OH (NH4OH 18 ml 및 물 282 ml로부터 제조함)로 용리함)로 정제하여, 중간체 (S)-2-아미노-4-(디에틸아미노)부탄산을 회백색 고체 (1.73 g)로서 수득하였다.
메틸 클로로포르메이트 (0.36 mL, 4.65 mmol)를 Na2CO3 (0.243 g, 2.29 mmol), NaOH (1M/H2O 4.6 mL, 4.6 mmol) 및 상기 생성물 (802.4 mg)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 11분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55분 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하고, 추가의 5.25시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 희석하고, CH2Cl2 (30 mL)로 2회 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2의 영역으로 산성화시켰다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 MCX 수지 (6.0 g; 칼럼을 물로 세척하고, 샘플을 2.0 M NH3/MeOH로 용리함)로 유리 염기화시켜, 불순한 Cap-76을 회백색 고체 (704 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00136
Cap-77a 및 -77b
Figure pct00137
Cap-77의 합성은 Cap-7에 대해 기재된 절차에 따라, SN2 치환 단계를 위해 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 이용하고, 하기 조건을 이용하여 중간체 벤질 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-페닐아세테이트의 거울상이성질체 분리를 달성함으로써 수행하였다: 중간체 (303.7 mg)를 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 AD-H 칼럼, 30×250 mm, 5 um) (70 mL/분 및 35℃의 온도에서 90％ CO2-10％ EtOH로 용리함) 상에 주입하여, 거울상이성질체-1 124.5 mg 및 거울상이성질체-2 133.8 mg을 얻었다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해하여 Cap-77을 수득하였다.
Figure pct00138
Cap-78
Figure pct00139
NaCNBH3 (0.5828 g, 9.27 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염 (Cap-3의 합성에서의 중간체; 0.9923 mg, 4.60 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (1.640 g, 9.40 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반-불균질 혼합물을 오일조로 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (150 mg, 0.86 mmol) 및 NaCNBH3 (52 mg, 0.827 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 주위 온도로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 약 2의 영역으로 산성화시키고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전증발시켰다. 생성된 조 물질을 i-PrOH (6 mL)에 녹이고, 가열하여 용해시키고, 용해되지 않은 부분을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질의 약 1/3을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여, Cap-78의 TFA 염을 무색 점성 오일 (353 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00140
Cap-79
Figure pct00141
반응 혼합물이 청색 색조를 얻을 때까지, 오존을 Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol)의 냉각된 (-78℃) CH2Cl2 (5.0 mL) 용액을 통해 약 50분 동안 버블링하였다. Me2S (10 피펫 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. -78℃ 조를 -10℃ 조로 대체하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하고, 이어서 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여, 무색 점성 오일을 수득하였다.
NaBH3CN (149 mg, 2.25 mmol)을 상기 조 물질 및 모르폴린 (500 ㎕, 5.72 mmol)의 MeOH (5.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 온도로 냉각시키고, 진한 HCl로 처리하여 그의 pH가 약 2.0이 되도록 하고, 이어서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여, 확인되지 않은 양의 모르폴린을 함유하는 Cap-79를 수득하였다.
모르폴린 오염물을 소모시키기 위해, 상기 물질을 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해시키고, Et3N (0.27 mL, 1.94 mmol)에 이어 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.06 mmol)로 처리하고, 주위 조건에서 18시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리)를 통해 통과시켜, 불순한 Cap-79를 갈색 점성 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Cap-80a 및 -80b
Figure pct00142
SOCl2 (6.60 mL, 90.5 mmol)를 (S)-3-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부탄산 (10.04 g, 44.98 mmol) 및 MeOH (300 mL)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 29시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 주의깊게 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (150 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트를 무색 오일 (9.706 g)로서 수득하였다.
Figure pct00143
Pb(NO3)2 (6.06 g, 18.3 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트 (4.50 g, 19.0 mmol), 9-브로모-9-페닐-9H-플루오렌 (6.44 g, 20.0 mmol) 및 Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 1분에 걸쳐 첨가하고, 불균질 혼합물을 주위 조건에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 MgSO4로 처리하고, 다시 여과하고, 최종 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지 정제 (350 g 실리카 겔, CH2Cl2 용리)에 적용시켜, (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트를 고점성 무색 오일 (7.93 g)로서 수득하였다.
Figure pct00144
LiHMDS (1.0 M/THF 9.2 mL, 9.2 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.907 g, 8.18 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (50 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.57 mL, 9.2 mmol)를 8분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 냉각조를 실온으로 해동되도록 하면서 16.5시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭한 후, 대부분의 유기 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 (350 g 실리카 겔; 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 약 1.0:0.65 비율 (1H NMR)의 1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트의 2S/3S 및 2S/3R 부분입체이성질체 혼합물 3.65 g을 수득하였다. 우세한 이성질체의 입체화학은 이 시점에서 측정하지 않았으며, 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 적용시켰다.
Figure pct00145
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1.0 M 20.57 ml, 20.57 mmol)를 상기 제조된 (2S)-1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.37 g, 6.86 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (120 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 교반하면서 약 1M H3PO4/H2O (250 mL)에 신속히 붓고, 혼합물을 에테르 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질의 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산; 중력 용리)에 적용시켜, 벤질 알콜로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 1.1 g을 무색 점성 오일로서, 및 불순물로서 (2S,3R) 입체이성질체를 함유하는 (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 수득하였다. 후자의 샘플을 동일한 칼럼 크로마토그래피 정제 조건에 재적용시켜, 정제된 물질 750 mg을 백색 발포체로서 수득하였다. [주의: 상기 조건 하에 (2S,3S) 이성질체가 (2S,3R) 이성질체의 이전에 용리됨].
Figure pct00146
DIBAL-환원 생성물의 상대적 입체화학 지정은 하기 프로토콜을 사용하여 각각의 이성질체로부터 제조된 락톤 유도체 상에서 수행되는 NOE 연구를 기초로 하여 이루어졌다: LiHMDS (1.0 M/THF 50 ㎕, 0.05 mmol)를 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (62.7 mg, 0.135 mmol)의 냉각된 (빙수) THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 유사한 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL), 물 (20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지 정제 (40 g 실리카 겔; 10 → 15％ EtOAc/헥산)하여, (3S,4S)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을 무색 고체 필름 (28.1 mg)으로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (3S,4R)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온과 유사하게 만들었다.
Figure pct00147
TBDMS-Cl (48 mg, 0.312 mmol)에 이어 이미다졸 (28.8 mg, 0.423 mmol)을 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (119.5 mg, 0.258 mmol)의 CH2Cl2 (3 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 14.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지 (40 g 실리카 겔; 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여, TBDMS계 불순물로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 무색 점성 오일 (124.4 mg)로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트와 유사하게 만들었다.
Figure pct00148
수소 벌룬을 EtOAc (16 mL) 중 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (836 mg, 1.447 mmol) 및 10％ Pd/C (213 mg)의 혼합물에 부착하고, 혼합물을 실온에서 약 21시간 동안 교반하고, 이때 필요에 따라 벌룬을 H2로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 규조토 패드 (셀라이트-545?)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (200 mL), EtOAc/MeOH (1:1 혼합물, 200 mL) 및 MeOH (750 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 생성된 조 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/i-PrOH/H2O의 8:2:1 혼합물)에 적용시켜, (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 솜털모양의 백색 고체 (325 mg)로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산과 유사하게 만들었다.
Figure pct00149
물 (1 mL) 및 NaOH (1.0 M/H2O 0.18 mL, 0.18 mmol)를 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산 (41.9 mg, 0.169 mmol) 및 Na2CO3 (11.9 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 약 1분 동안 초음파처리하여 반응물을 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.02 mL, 0.259 mmol)를 30초에 걸쳐 첨가하고, 유사한 온도에서 40분 동안 및 이어서 주위 온도에서 2.7시간 동안 격렬한 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 1.0 N HCl 수용액 (약 0.23 mL)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 추가로 희석하고, CH2Cl2 (15 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-80a를 회백색 고체로서 수득하였다. (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 Cap-80b와 유사하게 만들었다.
Figure pct00150
조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Cap-81
Figure pct00151
문헌 [Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839]에 의해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Cap-82 내지 Cap-85
Cap-51 또는 Cap-13에 대해 기재된 걸차에 따라 적절한 출발 물질로부터 Cap-82 내지 Cap-85를 합성하였다. 샘플은 이들의 거울상이성질체 (즉, 각각 Cap-4, Cap-13, Cap-51 및 Cap-52)의 스펙트럼 프로파일과 유사한 스펙트럼 프로파일을 나타내었다.
Figure pct00152
Cap-86
Figure pct00153
H2O (15 mL) 중 O-메틸-L-트레오닌 (3.0 g, 22.55 mmol), NaOH (0.902 g, 22.55 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (1.74 mL, 22.55 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반되도록 하고, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2×250 mL), 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 오일 (4.18 g, 97％)을 수득하였고, 이것은 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pct00154
Cap-87
Figure pct00155
H2O (15 mL) 중 L-호모세린 (2.0 g, 9.79 mmol), Na2CO3 (2.08 g, 19.59 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (0.76 mL, 9.79 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (250 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 고체 (0.719 g, 28％)를 수득하였고, 이것은 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pct00156
Cap-88
Figure pct00157
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 3-브로모피리딘 (1.8 mL, 18.7 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmol) 및 CuI (169 mg, 0.887 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타(Strata)) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 정치시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척하고, 이어서 NH3 (MeOH 중 3M, 200 mL)으로 2회 세척하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 발포체 (1.02 g, 62％)로서 수득하였다.
Figure pct00158
Cap-89
Figure pct00159
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 5-브로모피리미딘 (4.03 g, 17.0 mmol), K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol) 및 CuI (179 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 정치시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척하고, 이어서 NH3 (MeOH 중 3M, 200 mL)으로 2회 세척하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 발포체 (1.02 g, 62％)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD)은 혼합물이 발린을 함유함을 보여주었고, 순도는 추정할 수 없었다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00160
Cap-90
Figure pct00161
Cap-1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 Cap-90을 제조하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00162
달리 언급되지 않는 한, cap 51의 제조에 사용된 방법에 따라 하기 Cap을 제조하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Cap-117 내지 Cap-123
Cap-117 내지 Cap-123의 제조를 위해, Boc 아미노산을 시판 공급원으로부터 입수하고, CH2Cl2 중 25％ TFA로 처리하여 탈보호시켰다. 반응이 완료된 후 (LCMS에 의해 판단), 용매를 진공 하에 제거하고, Cap-51에 대해 기재된 절차에 따라, 상응하는 아미노산의 TFA 염을 메틸 클로로포르메이트로 카르바모일화시켰다.
Figure pct00168
Figure pct00169
Cap-124
Figure pct00170
Cap-51에 대한 절차에 따라 L-트레오닌 tert-부틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 카르바모일화시켰다. 조 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 정치시 고체화되는 무색 오일을 수득하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 생성물 및 무기 염의 혼합물을 EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1)로 연화처리하고, 이어서 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이것은 LCMS에 의해 목적 생성물인 것으로 나타났다. 두 수확물 모두를 합하여 고체 0.52 g을 수득하였다.
Figure pct00171
Cap-125
Figure pct00172
메탄올 (15 mL) 중 Pd(OH)2 (20％, 100 mg), 수성 포름알데히드 (37 중량％, 4 ml), 아세트산 (0.5 mL)의 현탁액에 (S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (1 g, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소로 수회 퍼징하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00173
Cap-126
Figure pct00174
이 절차는 Cap-51을 제조하기 위해 사용된 절차의 변형이다. 0℃에서 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 3-메틸-L-히스티딘 (0.80 g, 4.70 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (0.88 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 ClCO2Me (0.40 mL, 5.20 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 약 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었다. 반응물을 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다.
용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 20％ MeOH 20 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 담황색 발포체 (1.21 g)를 얻었다. LCMS 및 1H NMR은 물질이 메틸 에스테르 및 목적 생성물의 9:1 혼합물임을 보여주었다. 상기 물질을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, LiOH (249.1 mg, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 에스테르가 남아있지 않음을 보여주었다. 이에 따라, 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. LCMS 및 1H NMR에서 에스테르의 부재를 확인하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.91 g, >100％)으로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00175
Cap-127
Figure pct00176
(S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (1.11 g, 6.56 mmol), NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol) 및 ClCO2Me (0.56 mL, 7.28 mmol)로부터 출발하여 상기 Cap-126에 대한 방법에 따라 Cap-127을 제조하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.79 g, >100％)으로서 수득하였다. LCMS 및 1H NMR은 약 5％의 메틸 에스테르의 존재를 보여주었다. 조 혼합물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00177
Cap-128의 제조
Figure pct00178
단계 1. (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (cj-27b)의 제조.
Figure pct00179
0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 cj-27a (1.01 g, 4.74 mmol), DMAP (58 mg, 0.475 mmol) 및 iPr2NEt (1.7 mL, 9.8 mmol)의 용액에 Cbz-Cl (0.68 mL, 4.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반되도록 하고, 세척하고 (1N KHSO4, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (TLC 6:1 hex:EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.30 g, 91％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00180
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-28)의 제조.
Figure pct00181
실온에서 DMF-H2O (5 mL, 4:1) 중 (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (0.50 g, 1.65 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.036 g, 0.18 mmol), CuSO4-5H2O (0.022 g, 0.09 mmol) 및 NaN3 (0.13 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 BnBr (0.24 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온하였다. 5시간 후, LCMS는 낮은 전환을 나타내었다. 추가 분량의 NaN3 (100 mg)을 첨가하고, 12시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O에 붓고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O×3, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 (바이오타지, 40+M CH2Cl2 중 0 → 5％ MeOH; TLC, CH2Cl2 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여, 정치시 고체화되는 담황색 오일 (748.3 mg, 104％)을 수득하였다. NMR은 목적 생성물과 일치하였으나, DMF의 존재를 시사한다. 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00182
단계 3. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-29)의 제조.
Figure pct00183
CH2Cl2 중 (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (0.52 g, 1.15 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 정치시 고체화되는 무색 오일을 얻었다. 상기 물질을 THF-H2O에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 고체 NaHCO3 (0.25 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 ClCO2Me (0.25 mL, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, 이어서 H2O-EtOAc에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 펌프 상에서 정치시 고체화되는 무색 오일 (505.8 mg, 111％, NMR은 미확인 불순물의 존재를 시사함)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00184
단계 4. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
Figure pct00185
(S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (502 mg, 1.11 mmol)를 12시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (82 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산을 무색 검 (266 mg, 111％)으로서 수득하였고, 이것은 약 10％의 메틸 에스테르로 오염되어 있었다. 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Cap-129의 제조
Figure pct00187
단계 1. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (cj-31)의 제조.
Figure pct00188
CH3CN (12 mL) 중 (S)-벤질 2-옥소옥세탄-3-일카르바메이트 (0.67 g, 3.03 mmol) 및 피라졸 (0.22 g, 3.29 mmol)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여, (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (330.1 mg)을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 소량의 CH3CN (약 4 mL)으로 연화처리하여 제2 수확물 (43.5 mg)을 수득하였다. 총 수율 370.4 mg (44％). m.p. 165.5 - 168℃. 밝혀진 m.p. 168.5 - 169.5 문헌 [Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105].
Figure pct00189
단계 2. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
Figure pct00190
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (0.20 g, 0.70 mmol)을 2시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (45 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 생성물은 MeOH에 불용성인 것으로 나타났고, 이에 따라 반응 혼합물을 H2O 5 mL 및 몇 방울의 6N HCl로 희석하였다. 균질 용액을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 나머지 용액을 동결시키고, 동결건조시켜, 황색 발포체 (188.9 mg)를 얻었다. 상기 물질을 THF-H2O (1:1, 10 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 차가운 혼합물에 NaHCO3 (146.0 mg, 1.74 mmol)을 주의깊게 첨가하였다 (CO2의 방출). 기체 방출이 중지된 후 (약 15분), ClCO2Me (0.06 mL, 0.78 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAC로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (117.8 mg, 79％)로서 수득하였다.
Figure pct00191
Cap-130
Figure pct00192
Cap-130을, 문헌 [Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285]에 주어진 절차와 유사하게, 시판되는 (R)-페닐글리신의 아실화에 의해 제조하였다.
Cap-131
Figure pct00193
단계 a: 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.92 mL, 10 mmol)를 THF (50 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (2.44 g; 10 mmol) 및 휘니그 염기 (3.67 mL, 21 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리함)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜, 투명한 오일 2.35 g (85％)을 수득하였다.
Figure pct00194
단계 b: 상기 제조된 중간체 (2.35 g; 8.45 mmol)의 MeOH (50 mL) 용액에 Pd/C (10％; 200 mg)를 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 N2로 3회 플러싱하고, 1 atm의 H2 하에 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 마이크로섬유 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 이어서, 생성된 투명한 용액을 감압 하에 농축시켜, 1.43 g (89％)의 Cap-131을 백색 발포체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00195
Cap-132
Figure pct00196
Cap-132를 Cap-131에 대해 기재한 방법에 따라 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00197
Cap-133
Figure pct00198
Cap-133을 Cap-47에 대해 기재한 방법에 따라 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00199
Cap-134
Figure pct00200
Cap-134를 Cap-51에 대해 기재한 방법에 따라 (S)-디에틸 알라닌 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00201
Cap-135
Figure pct00202
메탄올 (5 mL) 중 D-2-아미노-(4-플루오로페닐)아세트산 (338 mg, 2.00 mmol), 디에틸에테르 중 1N HCl (2.0 mL, 2.0 mmol) 및 포르말린 (37％, 1 mL)의 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (60 mg) 상에서 16시간 동안 25℃에서 벌룬 수소화에 적용시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, Cap-135의 HCl 염을 백색 발포체 (316 mg, 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00203
Cap-136
Figure pct00204
질소 하에, 무수 디에틸 에테르 (50 mL) 중 1-벤질-1H-이미다졸 (1.58 g, 10.0 mmol)의 냉각된 (-50℃) 현탁액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.0 mL, 10.0 mmol)을 적가하였다. 20분 동안 -50℃에서 교반한 후, 무수 이산화탄소 (드라이어라이트(Drierite)를 통과한 것)를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링한 후, 이것을 25℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물에 이산화탄소를 첨가했을 때 형성된 무거운 침전물을 여과하여, 흡습성 백색 고체를 얻고, 이를 물 (7 mL)에 용해시키고, pH = 3으로 산성화시키고, 냉각시키고, 스크래칭(scratching)으로 결정화를 유도하였다. 상기 침전물을 여과하여 백색 고체를 얻고, 이를 메탄올 중에 현탁시키고, 1N HCl/디에틸 에테르 (4 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로부터 동결건조시켜, Cap-136의 HCl 염을 백색 고체 (817 mg, 40％)로서 수득하였다.
Figure pct00205
Cap-137
Figure pct00206
Cap-137, 단계 a
Figure pct00207
무수 디옥산 (10 mL) 중 1-클로로-3-시아노이소퀴놀린 (188 mg, 1.00 mmol; WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조) (188 mg, 1.00 mmol), 불화세슘 (303.8 mg, 2.00 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 디클로라이드 (10 mg, 0.02 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)푸란 (378 ㎕, 1.20 mmol)의 현탁액을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이것을 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 격렬히 교반하면서 포화 수성 불화칼륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0％ → 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리) 상에서 정제하여, cap-137, 단계 a (230 mg, 105％)를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 직접 전달하였다.
Figure pct00208
Cap-137
사염화탄소 (1 mL), 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 Cap 137, 단계 a (110 mg, 0.50 mmol) 및 과요오드화나트륨 (438 mg, 2.05 mmol)의 현탁액에 루테늄 트리클로라이드 히드레이트 (2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여, Cap-137 (55 mg, 55％)을 회색빛 색상의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
Cap 138 내지 158
합성 전략. 방법 A.
Figure pct00210
Cap-138
Figure pct00211
Cap-138, 단계 a
Figure pct00212
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-히드록시이소퀴놀린 (WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조) (2.0 g, 13.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.3 g, 16.5 mmol)의 교반 현탁액에 무수 메탄올 (0.8 mL) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.0 mL, 16.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 예비 흡수시키고, 크로마토그래피 (40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)하여, Cap-138, 단계 a (1.00 g, 45％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
Cap-138, 단계 b
Figure pct00214
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 Cap 138, 단계 a (2.34 g, 14.7 mmol)의 교반 용액에 실온에서 메타-클로로퍼벤조산 (77％, 3.42 g, 19.8 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 분말화된 탄산칼륨 (2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-138, 단계 b (2.15 g, 83％)를 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 후속과정에 직접 전달되기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00215
Cap-138, 단계 c
Figure pct00216
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 Cap 138, 단계 b (0.70 g, 4.00 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.00 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 트리메틸실릴시아나이드 (1.60 mL, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)하여, 백색 결정성 고체로서의 Cap-138, 단계 c (498.7 mg, 68％)를, 여과물로부터 회수된 추가의 Cap-138, 단계 c 223 mg (30％)과 함께 수득하였다.
Figure pct00217
Cap-138
Cap-138, 단계 c (0.45 g, 2.44 mmol)를 5N 수산화나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 1/4 부피로 농축시키고, 여과하여, Cap-138 (0.44 g, 88.9％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
합성 전략. 방법 B (문헌 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707]에서 유래됨).
Figure pct00219
Cap-139
Figure pct00220
Cap-139, 단계 a
Figure pct00221
무수 톨루엔 (6 mL) 중 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (1.2 g, 6.2 mmol; WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조), 시안화칼륨 (0.40 g, 6.2 mmol), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄 (0.27 g, 0.62 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (70 mg, 0.31 mmol)의 아르곤-탈기된 현탁액을 함유하는 두꺼운 벽의 스크류-탑 바이알에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.29 mL, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 22시간 동안 가열하고, 이어서 25℃로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (5％ 에틸 아세테이트/헥산 → 25％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여, Cap-139, 단계 a (669.7 mg, 59％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
Cap-139
Cap 138에 대해 기재된 절차에 따라 5N NaOH를 사용하여, Cap-139, 단계 a의 염기성 가수분해로부터 Cap-139를 제조하였다.
Figure pct00223
Cap-140
Figure pct00224
Cap-140, 단계 a
Figure pct00225
무수 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 1,3-디클로로-5-에톡시이소퀴놀린 (482 mg, 2.00 mmol; WO 2005/051410에서의 절차에 따라 제조), 팔라듐 (II) 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨 (223 mg, 2.10 mmol) 및 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄 (35 mg, 0.08 mmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 25℃에서 질소 하에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (60 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 150℃로 가열하고, 이어서 아세톤 시아노히드린의 원액 (DMA 4.34 mL 중 아세톤 시아노히드린 457 ㎕로부터 제조)을 1 mL 분량으로 18시간에 걸쳐 시린지 펌프를 사용하여 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 구배 용리) 상에서 정제하여, Cap-140, 단계 a (160 mg, 34％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00226
Cap-140
하기 기재된 Cap 141의 제조 절차에 기재된 바와 같이 12N HCl을 사용하는 Cap-140, 단계 a의 산 가수분해에 의해 Cap-140을 제조하였다.
Figure pct00227
Cap-141
Figure pct00228
Cap-141, 단계 a
Figure pct00229
Cap-141, 단계 a를, Cap-140, 단계 a (상기 참조)의 제조 절차에 기재된 바와 같이 1-브로모-3-플루오로이소퀴놀린 (문헌 [J. Med. Chem. 1970, 13, 613]에 개괄된 절차을 이용하여 3-아미노-1-브로모이소퀴놀린으로부터 제조)으로부터 제조하였다.
Figure pct00230
Cap-141
Cap-141, 단계 a (83 mg, 0.48 mmol)를 12N HCl (3 mL)로 처리하고, 생성된 슬러리를 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 여과하여, Cap-141 (44.1 mg, 48％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 추가의 Cap-141 (29.30 mg, 32％)을 수득하였고, 이것은 후속과정에 직접 전달되기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00231
Cap-142
Figure pct00232
Cap-142, 단계 a
Figure pct00233
Cap-142, 단계 a를, Cap-138, 단계 b 및 c의 제조를 위한 2-단계 절차에 기재된 바와 같이 4-브로모이소퀴놀린 N-옥시드로부터 제조하였다.
Figure pct00234
Cap-142, 단계 b
Figure pct00235
무수 톨루엔 (1 mL) 중 Cap-142, 단계 a (116 mg, 0.50 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (170 mg, 0.80 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (3.4 mg, 0.015 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (11 mg, 0.03 mmol)의 아르곤-탈기된 현탁액에 모르폴린 (61 ㎕, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 10％ → 70％ 에틸 아세테이트로 구배 용리) 상에서 정제하여, cap-142, 단계 b (38 mg, 32％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 직접 전달하였다.
Figure pct00236
Cap-142
Cap 138에 대한 절차에 기재된 바와 같이 5N 수산화나트륨을 사용하여 Cap-142, 단계 b로부터 Cap-142를 제조하였다.
Figure pct00237
Cap-143
Figure pct00238
Cap-143, 단계 a
Figure pct00239
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-아미노-1-브로모이소퀴놀린 (444 mg, 2.00 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60％, 세척되지 않음, 96 mg, 2.4 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 에테르 (90％, 250 ㎕, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 및 75℃에서 72시간 동안 더 교반한 후, 이것을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0％ → 70％ 에틸 아세테이트로 구배 용리) 상에서 정제하여, cap-143, 단계 a (180 mg, 31％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
Cap-143
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Cap-143, 단계 a (154 mg, 0.527 mmol)의 차가운 (-60℃) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.25 mL, 0.633 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 무수 이산화탄소를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링한 후, 이것을 1N HCl로 켄칭하고, 25℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/물/TFA)에 의해 정제하여, Cap-143 (16 mg, 12％)을 수득하였다.
Figure pct00241
Cap-144
Figure pct00242
Cap-144, 단계 a
Figure pct00243
1,3-디클로로이소퀴놀린 (2.75 g, 13.89 mmol)을 발연 질산 (10 mL) 및 진한 황산 (10 mL)의 차가운 (0℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이것을 25℃로 점차 가온하고, 여기서 이것을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 부순 얼음 및 물을 함유하는 비커에 혼합물을 붓고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 이것을 여과하여, Cap-144, 단계 a (2.73 g, 81％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 사용하였다.
Figure pct00244
Cap-144, 단계 b
Figure pct00245
Cap-144, 단계 a (0.30 g, 1.23 mmol)를 메탄올 (60 mL)에 녹이고, 산화백금 (30 mg)으로 처리하고, 현탁액을 7 psi H2에서 1.5시간 동안 파르(Parr) 수소화에 적용시킨 후, 포르말린 (5 mL) 및 추가의 산화백금 (30 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 45 psi H2에서 13시간 동안 파르 수소화에 재적용시킨 후, 이것을 규조토 (셀라이트?)를 통해 흡입-여과하고, 1/4 부피로 농축시켰다. 생성된 침전물을 흡입-여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)하여, Cap-144, 단계 b (231 mg, 78％)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
Cap-144, 단계 c
Figure pct00247
Cap-144, 단계 c를, Cap-139, 단계 a의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 Cap-144, 단계 b로부터 제조하였다.
Figure pct00248
Cap-144
Cap-141에 대해 기재된 절차에 따라 Cap-144를 제조하였다.
Figure pct00249
Cap-145 내지 Cap-162
하기 개괄된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한 Cap-138 (방법 A) 또는 Cap-139 (방법 B)의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 1-클로로이소퀴놀린으로부터 Cap-145 내지 Cap-162를 제조하였다.
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Cap-163
Figure pct00257
디에틸에테르 (25 ml) 중 2-케토부티르산 (1.0 g, 9.8 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (22 ml, THF 중 1M)를 적가하였다. 반응물을 약 25℃에서 질소 하에 17.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 백색 고체를 얻었다. 고체를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, Cap-163을 백색 침상체 (883.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00258
Cap-164
Figure pct00259
MeOH (40 mL) 중 2-아미노-2-페닐부티르산 (1.5 g, 8.4 mmol), 포름알데히드 (14 mL, 물 중 37％), 1N HCl (10 mL) 및 10％ Pd/C (0.5 mg)의 혼합물을 파르 병 내에서 42시간 동안 50 psi의 H2에 노출시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (36 mL)에 녹이고, 생성물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여, Cap-164의 TFA 염을 백색 고체 (1.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00260
Cap-165
Figure pct00261
1,2-디클로로에탄 (7 ml) 중 2-아미노-2-인단카르복실산 (258.6 mg, 1.46 mmol) 및 포름산 (0.6 ml, 15.9 mmol)의 혼합물에 포름알데히드 (0.6 ml, 물 중 37％)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (14 mL)에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여, Cap-165의 TFA 염을 점성 오일 (120.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00262
Cap-166a 및 -166b
Figure pct00263
Cap-166a 및 -166b를, 반-정제용 키랄셀 OJ 칼럼, 20×250 mm, 10 ㎛ (85:15 헵탄/에탄올 혼합물로 10 mL/분의 용리 속도에서 25분 동안 용리함)를 사용하여 벤질 에스테르 중간체를 분리한 것을 제외하고는, Cap-7a 및 Cap-7b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (1S,4S)-(+)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (2HBr)으로부터 제조하였다.
Figure pct00264
Cap-167
Figure pct00265
20％ TFA/CH2Cl2 중 라세미 Boc-1,3-디히드로-2H-이소인돌 카르복실산 (1.0 g, 3.8 mmol)의 용액을 약 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. MeOH 중 생성된 조 물질, 포름알데히드 (15 mL, 물 중 37％), 1N HCl (10 mL) 및 10％ Pd/C (10 mg)의 혼합물을 파르 병 내에서 23시간 동안 H2 (40 PSI)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-167을 황색 발포체 (873.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00266
Cap-168
Figure pct00267
라세미 Cap-168을, Cap-167의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 라세미 Boc-아미노인단-1-카르복실산으로부터 제조하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
Cap-169
Figure pct00268
MeOH (60 mL) 중 2-아미노-2-페닐프로판산 히드로클로라이드 (5.0 g, 2.5 mmol), 포름알데히드 (15 ml, 물 중 37％), 1N HCl (15 ml) 및 10％ Pd/C (1.32 g)의 혼합물을 파르 병 내에 위치시키고, 수소 (55 PSI) 하에서 4일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 역상 정제용-HPLC (MeOH/물/TFA)에 의해 정제하여, Cap-169의 TFA 염을 점성 반-고체 (2.1 g)로서 수득하였다.
Figure pct00269
Cap-170
Figure pct00270
물 (15 ml) 중 (S)-2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (505 mg; 3.18 mmol; 아스타테크(Astatech)로부터 입수)에 탄산나트륨 (673 mg; 6.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (0.26 ml; 3.33 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 조를 주위 온도로 해동되도록 하면서 반응물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 두 추가적 분량의 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-170을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00271
Cap-171
Figure pct00272
에틸 아세테이트 (7 ml) 및 CH2Cl2 (4.00 ml) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (200 mg, 0.721 mmol; 문헌 [Il Farmaco (2001), 56, 609-613])의 용액을 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기하였다. 이어서, 디메틸 디카르보네이트 (0.116 ml, 1.082 mmol) 및 Pd/C (20 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 수소 벌룬을 장착하고, 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였고, 이때 TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH: Ce(NH4)2SO4 1 g, 암모늄 몰리브데이트 6 g, 황산 6 ml 및 물 100 ml로 만들어진 착색제로 가시화됨)는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지? (25개의 샘플렛 상에 디클로로메탄과 함께 로딩; 25S 칼럼 상에서 디클로로메탄 (3CV)에 이어 250 ml에 걸쳐 0 → 5％ MeOH/디클로로메탄으로 용리하고, 이어서 5％ MeOH/디클로로메탄 (250 ml)에서 유지시킴; 분획 9 ml)를 통해 정제하였다. 목적 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 무색 오일로서의 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 120 mg (81％)으로 농축시켰다.
Figure pct00273
THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.246 mmol)에 수산화리튬 1수화물 (10.33 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 주위 온도에서 교반되도록 하였다. TLC (1:1 EA/Hex; 하네시안(Hanessian) 착색제 [Ce(NH4)2SO4 1 g, 암모늄 몰리브데이트 6 g, 황산 6 ml 및 물 100 ml])는 약 10％의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 추가의 LiOH 3 mg을 첨가하고, 밤새 교반되도록 하였고, 이때 TLC는 출발 물질이 전혀 남아있지 않음을 보여주었다. 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 위치시켜, 리튬 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 55 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
Cap-172
Figure pct00275
Cap-172, 단계 a
Figure pct00276
하기 디아조화 단계는 문헌 [Barton, A.; Breukelman, S. P.; Kaye, P. T.; Meakins, G. D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164]로부터 적합화시켰다: 물 (0.6 mL) 중 NaNO2 (166 mg, 2.4 mmol)의 용액을 물 (7.5 mL) 중 메틸 2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (186 mg, 1.0 mmol), CuSO4-5H2O (330 mg, 1.32 mmol), NaCl (260 mg, 4.45 mmol) 및 H2SO4 (5.5 mL)의 차가운 (0℃) 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 1시간 동안 추가로 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 후, CuCl (118 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반한 후, 이것을 염수로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 2-클로로-5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (즉, Cap-172, 단계 a) (175 mg, 85％)를 오렌지색 오일 (순도 80％)로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00277
Cap-172
THF/H2O/MeOH (20 mL/ 3 mL/ 12 mL) 중 메틸 2-클로로-5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (175 mg)의 용액에 LiOH (305 mg, 12.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 농축시키고, 에테르 중 1N HCl (25 mL)로 중화시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, Cap-172 (60 mg, 74％)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00278
Cap-173
Figure pct00279
Cap-173, 단계 a
Figure pct00280
하기 디아조화 단계는 문헌 [Barton, A.; Breukelman, S. P.; Kaye, P. T.; Meakins, G. D.; Morgan, D. J. J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164]로부터 적합화시켰다: 물 (1.0 mL) 중 NaNO2 (150 mg, 2.17 mmol)의 용액을 50％ H3PO2 (3.2 mL) 중 메틸 2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (186 mg, 1.0 mmol)의 차가운 (0℃) 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이것을 2시간 동안 추가로 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL) 중 NaOH (85 mg)의 용액으로 서서히 처리하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (즉, Cap-173, 단계 a) (134 mg, 78％)를 오렌지색 오일 (순도 85％)로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00281
Cap-173
THF/H2O/MeOH (18 mL/ 2.7 mL/ 11 mL) 중 메틸 5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (134 mg)의 용액에 LiOH (281 mg, 11.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 농축시키고, 에테르 중 1N HCl (25 mL)로 중화시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, Cap-173 (90 mg, 73％)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00282
Cap-174
Figure pct00283
Cap-174, 단계 a
Figure pct00284
트리플산 무수물 (5.0 g, 18.0 mmol)을 CH2Cl2 (80 mL) 중 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (2.5 g, 16.3 mmol) 및 TEA (2.5 mL, 18.0 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 추가의 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (즉, Cap-174, 단계 a) (3.38 g, 73％)를 암갈색 오일 (순도 >95％)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00285
Cap-174
DMF (20 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (570 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LiCl (254 mg, 6.0 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (761 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 후, KF (20 mL)의 포화 용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 이것을 규조토 (셀라이트?)를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과물의 수성 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 메탄올로 추출하고, 여과하고, 증발시켜, Cap-174 (260 mg)를 녹색 고체로서 수득하였고, 다소 무기 염으로 오염되었으나 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00286
Cap-175
Figure pct00287
Cap-175, 단계 a
Figure pct00288
DMF (20 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (즉, Cap 173, 단계 a; Cap-174의 제조에서의 중간체) (570 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LiCl (254 mg, 6.0 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (761 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL) 및 헥산 (50 mL)에 녹이고, 생성된 혼합물을 헥산으로 2회 세척하였다. 이어서, 아세토니트릴 층을 분리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 호리존(Horizon) 기기 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 65％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여, 메틸 3-비닐피콜리네이트 (즉, Cap-175, 단계 a) (130 mg, 40％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00289
Cap-175, 단계 b
Figure pct00290
탄소상 팔라듐 (10％, 25 mg)을 에탄올 (10 mL) 중 메틸 3-비닐피콜리네이트 (120 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 규조토 (셀라이트?) 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켜, 메틸 3-에틸피콜리네이트 (즉, Cap-175, 단계 b)를 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00291
Cap-175
THF/H2O/MeOH (5 mL/ 0.75 mL/ 3 mL) 중 메틸 3-에틸피콜리네이트의 용액에 LiOH (35 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 추가의 LiOH (80 mg)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 24시간 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 농축 건조시켜, Cap-175를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00292
Cap-176
Figure pct00293
Cap-176, 단계 a
Figure pct00294
EtOAc (150 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (15 g, 96 mmol)의 용액을 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (10.45 mL, 83 mmol) 및 EtOAc (150 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (21.21 g, 64.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 72시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 이것을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl (75 mL), H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (5％ → 25％ EtOAc/헥산; 300 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 이어서, 생성물을 함유하는 합한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc로부터 재결정화시켜, 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)아세테이트에 상응하는 백색 결정 (6.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00295
Cap 176, 단계 b
Figure pct00296
에스테르 Cap 176, 단계 b를 문헌 [Burk, M. J.; Gross, M. F. and Martinez J. P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376)] 및 그 속의 참고문헌의 방법에 따라 알켄 Cap 176, 단계 a로부터 제조하였다: 500 mL 고압 병을 N2 블랭킷 하에 탈기된 MeOH (200 mL) 중 알켄 Cap 176, 단계 a (3.5 g, 9.68 mmol)로 충전시켰다. 이어서, 용액을 (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노)에탄(시클로옥타디엔)로듐 (I) 테트라플루오로보레이트 (0.108 g, 0.194 mmol)로 충전시키고, 생성된 혼합물을 N2로 3회 플러싱하고, H2로 3회 충전시켰다. 용액을 70 psi의 H2 하에 주위 온도에서 72시간 동안 격렬히 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 이어서, 갈색빛 용액을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 에스테르 Cap 176, 단계 b에 상응하는 투명한 오일 (3.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00297
Cap 176, 단계 c
Figure pct00298
에스테르 Cap 176, 단계 b (4.78 g, 13.15 mmol)를 THF (15 mL)에 용해시키고, 이어서 물 (10 mL), 빙초산 (26.4 mL, 460 mmol) 및 디클로로아세트산 (5.44 mL, 65.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 기체의 방출이 더이상 가시적이지 않을 때까지 격렬한 교반 하에 고체 Na2CO3을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 조 생성물을 10％ 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지 (0％ → 30％ EtOAc/Hex; 25 g 칼럼)를 통해 정제하여, 케톤 Cap 176, 단계 c (3.86 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00299
Cap 176, 단계 d
Figure pct00300
데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)? (3.13 mL, 16.97 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 케톤 Cap 176, 단계 c (2.71 g, 8.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 촉매량의 EtOH (0.149 mL, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색빛 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조시켜 황색빛 오일을 얻었다. 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 (2％ → 15％ EtOAc/Hex; 90 g 칼럼)를 통해 정제하여, 디플루오로 아미노산 디플루오라이드 Cap 176, 단계 d에 상응하는 백색 고체 (1.5 g)를 회수하였다.
Figure pct00301
Cap 176, 단계 e
Figure pct00302
디플루오라이드 Cap 176, 단계 d (4 g, 11.72 mmol)를 MeOH (120 mL)에 용해시키고, Pd/C (1.247 g, 1.172 mmol)로 충전시켰다. 현탁액을 N2로 3회 플러싱하고, 반응 혼합물을 1 atm의 H2 (벌룬) 하에 위치시켰다. 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 아미노산 Cap 176, 단계 e에 상응하는 오일 (2.04 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00303
Cap 176, 단계 f
Figure pct00304
메틸 클로로포르메이트 (1.495 mL, 19.30 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 중 아미노산 Cap 176, 단계 e (2 g, 9.65 mmol) 및 DIEA (6.74 mL, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 바이오타지 (0％ → 20％ EtOAc/Hex; 90 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 카르바메이트 Cap-176, 단계 f에 상응하는, 진공 하에 정치시 고체화되는 투명한 오일 (2.22 g)을 회수하였다.
Figure pct00305
Cap-176
물 (25 mL) 중 LiOH (0.379 g, 15.83 mmol)의 용액을 THF (75 mL) 중 카르바메이트 Cap-176, 단계 f (2.1 g, 7.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 남아있는 수성 상을 1N HCl 용액 (2 mL)으로 산성화시키고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, Cap-176에 상응하는 백색 발포체 (1.92 g)를 수득하였다.
Figure pct00306
실시예
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 별법, 변형 및 등가물을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 기재로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
달리 언급되지 않는 한, 용액 백분율은 중량 대 부피 관계를 표현하며, 용액 비율은 부피 대 부피 관계를 표현한다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 300, 400 또는 500 MHz 분광계 상에서 기록하였으며, 화학적 이동 (δ)은 백만분율로 기록하였다.
저해상도 질량 분석 및 순도 평가를 워터스 마이크로매스 ZQ MS 시스템에 연결된 시마즈 LC 시스템 (조건 1 & 1a), 또는 워터스 악퀴티 HPLC 및 워터스 PDA UV-Vis 검출 및 워터스 ZQ MS (조건 2) 상에서 수행하였다. 하기 조건을 이용하여 체류 시간 (Rt)이 유도되었으며, 체류 시간이 기기마다 약간 달라질 수 있음을 유념해야 한다:
조건 1
칼럼 = 페노메넥스-루나 3.0X 50 mm S10
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3 분
중지 시간 = 4 분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 1a
칼럼 = 페노메넥스-루나 4.6X 30 mm S10
출발 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3 분
중지 시간 = 4 분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
칼럼 = 워터스 악퀴티 BEH C18; 1.7 μm ; 150 X 2.1 mm ID; (35C 에서)
유지 10％B 0-1 분
10→50％B 0-25 분
50→98％B 25-33 분
유지 98％B 32-35 분
98→10％B 35.0-35.5 분
유지 10％B 35.5-40 분
유속 = 0.35 ml/분
파장 = 254 nm
용매 A = 물 중 0.05％ TFA
용매 B = CH3CN 중 0.05％ TFA
균질 지수 평가는 하기 조건하에 연결된 시마즈 LC 시스템 상에서 이루어졌다:
조건 3
칼럼 = 워터스 선파이어 C18, 4.6X150 mm, 3.5 μm
출발 ％B = 10
최종 ％B = 50
구배 시간 = 20 분
중지 시간 = 25 분
유속 = 1 mL/분
파장 = 220 & 254 nm
용매 A = 5％ CH3CN/95％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 95％ CH3CN/5％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3a
중지 시간 = 50 분인 것을 제외하고는 조건 3과 동일.
조건 4
칼럼 = 워터스 엑스브릿지 페닐, 4.6X150 mm, 3 μm
출발 ％B = 10
최종 ％B = 50
구배 시간 = 20 분
중지 시간 = 25 분
유속 = 1 mL/분
파장 = 220 & 254 nm
용매 A = 5％ CH3CN/95％H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 95％ CH3CN/5％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 4a
중지 시간 = 40 분인 것을 제외하고는 조건 4와 동일.
실시예 1
Figure pct00307
실시예 1, 단계 a
Figure pct00308
DMAP (2.833 g, 23.19 mmol)를 (S)-메틸 4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8379-8380]에 따라 제조; 2.95 g, 23.02 mmol) 및 Boc2O (11.89 mL, 51.2 mmol)의 CH2Cl2 (40 mL) 용액에 첨가하고, 주위 조건에서 22.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 Boc2O (1.83 g)를 첨가하고, 15 시간 동안 교반을 계속하였다. 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 메쉬를 바이오타지 정제 (300 g 실리카 겔; 칼럼을 30→50％ EtOAc/헥산으로 용리)에 적용하여, 카르바메이트 1a를 황색 오일 (3.956 g)로서 수득하였다. 또한, 생성물로 오염된 출발 피라졸린의 샘플을 회수하였다 (695 mg).
Figure pct00309
실시예 1, 단계 b
Figure pct00310
나트륨 시아노보로히드라이드 (0.769 g, 12.23 mmol)를 카르바메이트 1a (1.0523 g, 4.61 mmol)의 아세트산 (7.0 mL) 용액에 1 분에 걸쳐 배치로 첨가하고, 주위 조건에서 20 시간 동안 교반하였다. 포름알데히드 (물 중 37％ 1 mL)를 4 분에 걸쳐 적가하고, 4.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL)로 처리하고, 혼합물을 진탕하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 추가의 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지 (240 g 실리카 겔; CH2Cl2를 사용하여 샘플 로딩; 60→100％ EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여, 카르바메이트 1b를 무색 오일 (861 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 1, 단계 c
Figure pct00312
LiOH (0.1459 g, 6.09 mmol)의 물 (5 mL) 용액을 에스테르 1b (0.76 g, 3.11 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하고, 주위 조건에서 약 7 시간 동안 교반하였다. 빙수 조를 이용하여 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl/H2O (1.00 N 3 mL; 3.0 mmol)를 적가하고, 수 분 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 점성 오일을 고진공에 노출시켜, 카르복실레이트 1c를 백색 발포체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00313
실시예 1, 단계 d
Figure pct00314
1,1'-(비페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (0.601 g, 1.517 mmol)을 카르복실레이트 1c (3.1 mmol) 및 DIEA (0.55 mL, 3.15 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 하나의 배치로 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 주위 조건에서 약 20.6 시간 동안 교반한 후, 균질한 모습이 얻어졌다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (1 mL) 사이에 분배하였다. 특이적으로, 우윳빛으로 보이는 유기 층이 회수되었으며, 이는 건조를 위해 통상적 양보다 많은 MgSO4를 필요로 하였다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 바이오타지 정제 (110 g 실리카 겔; CH2Cl2를 사용하여 샘플 로딩; 50→100％ EtOAc/헥산 (상부 Rf 불순물 제거를 위해), 이어서 10％ MeOH/EtOAc)에 적용하여, 디에스테르 1d를 황색 발포체 (808 mg)로서 수득하였다. 1H NMR 분석에서 샘플이 1.0:0.2:0.1 생성물/DMF/EtOAc 몰비로 잔류 용매를 함유하는 것으로 나타났고, LC/MS 분석에 따라 미량의 미확인 불순물이 존재하는 것으로 나타났다.
Figure pct00315
실시예 1, 단계 e
Figure pct00316
암모늄 아세테이트 (1.75 g, 22.7 mmol)를 케토에스테르 1d (802 mg)의 크실렌 (11 mL) 용액에 첨가하고, 반응 플라스크를 캡핑하고, 마이크로웨이브로 140 ℃에서 90 분 동안 가열하여, 적색빛 불균질 혼합물 (반응 플라스크의 바닥에 침강된 암적색 타르 함유)을 수득하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (90 mL), MeOH (3 mL), 물 (60 mL), 포화 NaHCO3 (6 mL)으로 처리하고, 격렬하게 교반하여, 전체를 용해시킨 후, 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (45 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류 물질을 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하고, HPLC 용리액을 과량의 2 N NH3/MeOH로 처리하여 TFA를 켄칭하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 물질을 10％ MeOH/CH2Cl2 (60 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (2 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 상을 20％ MeOH/CHCl3 (25 mL)으로 세척하여 고체 현탁물의 가용화를 보조하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜, 이미다졸 1e를 회백색 고체 (287 mg; 1H NMR 분석에서 샘플이 약 1 몰 당량의 MeOH를 함유하는 것으로 나타남)로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 1, 단계 f
Figure pct00318
4.0 N HCl/디옥산 (5 mL, 20 mmol) 및 MeOH (1 mL)를 카르바메이트 1e (276 mg)에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여, 피라졸리딘 1f의 HCl 염을 회백색 고체 (270 mg)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 정제없이 사용하였다.
Figure pct00319
실시예 1
DIEA (0.14 mL, 0.802 mmol)를 DMF (2 mL) 중 피라졸리딘 1f (81 mg, 0.12 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.049 mg, 0.281 mmol) 및 HATU (97.7 mg, 0.257 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 36 분 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 2개의 상이한 역상 HPLC 조건 (MeOH/물/TFA 이어서 CH3CN/물/TFA)으로 정제하여, 실시예 1의 TFA 염을 회백색 발포체 (30.3 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 2 내지 6
Figure pct00321
실시예 2 내지 4를 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 1f 및 적절한 산으로부터 TFA 염으로서 제조하였다. 실시예 5를 실시예 4의 제조 중에 단리하였다 (아마도, 커플링 단계 중 벤질 중심의 에피머화로부터 생성됨). 실시예 6 (TFA 염)을 커플링 단계를 위해 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산의 등몰 혼합물을 사용하고, 실시예-1에 대해 기재된 HPLC 기술에 의해 생성된 생성물의 통계적 혼합물을 분리함으로써, 중간체 1f로부터 유사하게 제조하였다.
Figure pct00322
실시예 7
Figure pct00323
실시예 3 (TFA 염; 45.6 mg; 0.047 mmol)을 유리-염기화시키고 (1 g MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리), 용리액을 농축시키고, 고진공에 약 2 시간 동안 노출시켰다. NCS (0.0153 g, 0.112 mmol) 및 DMF (1.5 mL)를 상기 물질에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 약 21 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 MeOH로 희석하고, 역상 HPLC (MeOH/물/TFA)로 정제하여, 실시예 7의 TFA 염을 밝은-황색 발포체 (32.7 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 7.1
Figure pct00325
실시예 7.1 (TFA 염)을 실시예 7의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 1로부터 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 8
Figure pct00327
실시예 8, 단계 a
Figure pct00328
LiOH (0.030 g, 1.25 mmol)의 물 (1.5 mL) 용액을 에스테르 1b (0.157 g, 0.643 mmol)의 MeOH (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 1N HCl 1.3 mL를 적가한 후, EtOAc (25 mL, 4x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜, 산 8a를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 고진공에 연장 노출시키자 부분적으로 고형화되었다 (115.8 mg).
Figure pct00329
실시예 8, 단계 b
Figure pct00330
DIEA (0.45 mL, 2.58 mmol)를 DMF (3 mL) 중 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논 히드로클로라이드 (0.218 g, 0.871 mmol), 산 8a (0.20 g, 0.87 mmol) 및 HATU (0.331 g, 0.871 mmol)의 혼합물에 30 초에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 130 분 동안 교반하였다. 대부분의 DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 (90g 실리카 겔; CH2Cl2의 보조로 샘플을 로딩함; EtOAc 용리)로 정제하여, 케토아미드 8b를 회백색 고체 (317 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 8, 단계 c
Figure pct00332
암모늄 아세테이트 (0.388 g, 5.03 mmol)를 케토아미드 8b (0.313 g, 0.734 mmol) 및 크실렌 (7.0 mL)의 혼합물을 함유하는 15 mL 압력 튜브에 첨가하고, 압력 튜브를 캡핑하고, 133 내지 135 ℃ 사이로 평형화된 오일 조를 이용하여 130 분 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 바이오타지 (40 g 실리카 겔; CH2Cl2를 사용하여 샘플을 칼럼 상에 로딩함; EtOAc 용리)로 정제하여, 이미다졸 8c를 암황색 고체 (202 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 8, 단계 d
Figure pct00334
Pd(Ph3P)4 (0.025 g, 0.022 mmol)를 바이알에서 브로마이드 8c (0.19 g, 0.466 mmol) 및 1,2-비스(트리메틸스탄닐)에틴 (0.081 g, 0.230 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 1.5 분 동안 버블링시키고, 바이알을 캡핑하고, 90 ℃에서 16.5 시간 동안 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지 (30 g 실리카 겔; 0→30％ MeOH/EtOAc)로 정제하여, 알킨 8d (잔류 용매 및 미량의 미확인 불순물 함유)를 황색 발포체/고체 (108 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 8
실시예 8 (TFA 염)을 카르바메이트 1e로부터 실시예 1 (TFA 염)의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 적절한 산을 사용하여 카르바메이트 8d로부터 제조하였다.
Figure pct00336
실시예 9
Figure pct00337
실시예 9, 단계 a
Figure pct00338
브로마이드 9a를 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 및 (1R,3S,5R)-2-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (이것의 제조에 대해 특허 출원 US20090068140 참조)로부터 출발하여, 중간체 1e의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00339
실시예 9, 단계 b
Figure pct00340
카르바메이트 9a (4.13 g, 10.22 mmol)를 디옥산 (100 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (40 mL, 160 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공하에 제거하여, 피롤리딘 9b/2HCl을 황색 고체 (3.8 g)로서 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 9, 단계 c
Figure pct00342
벤질클로로포르메이트 (0.5 mL, 3.33 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 물 (10.00 mL) 중 피롤리딘 9b /(2HCl) (1.05 g, 2.78 mmol), 탄산나트륨 (0.301 g, 2.84 mmol)의 냉각 (빙수) 혼합물에 약 1 분에 걸쳐 적가하고, 반-불균질 혼합물을 동일 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석에서 표적 생성물 이외에 비스-Cbz 부산물이 존재하는 것으로 나타났기 때문에, NH3/MeOH (2 N, 12 mL)를 첨가하고, 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 그의 부피의 1/3로 농축시키고, CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지 (80 g 실리카 겔; CH2Cl2를 사용하여 샘플 로딩; 60→70％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 브로마이드 9c를 회백색 발포체 (0.992 g)로서 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 9, 단계 d
Figure pct00344
Pd(Ph3P)4 (0.105 g, 0.091 mmol)를 75 mL 압력 튜브에서 브로마이드 9c (0.988 g, 2.254 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.167 g, 4.60 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.582 g, 5.93 mmol) 및 디옥산 (19 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 1 분 동안 버블링하고, 용기를 캡핑하고, 80 ℃ 오일 조를 이용하여 15.3 시간 동안 가열하였다. 황색 불균질 혼합물을 가열 조로부터 꺼내고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 실리카 겔 메쉬를 잔류물로부터 제조하고, 바이오타지 (60→70％ EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 (60 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL, 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시켜, 보로네이트 9d를 회백색 발포체 (898.4 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 9, 단계 e
Figure pct00346
Pd(Ph3P)4 (0.023 g, 0.020 mmol)를 질소 플러싱된 1,2-디메톡시에탄 (2.4 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 브로마이드 8c (0.1483 g, 0.364 mmol), 보로네이트 9d (0.205 g, 0.422 mmol) 및 NaHCO3 (0.105 g, 1.250 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 바이오타지 (40 g 실리카 겔; CH2Cl2를 사용하여 샘플을 로딩함; 0→10％ MeOH/EtOAc로 용리)로 정제하여, 비페닐 9e를 고체의 밝은 황색 필름 (2.5/1.0 생성물/용매 비율로 잔류 EtOAc 함유)으로서 수득하였다. 잔류 용매를 고려하여, 샘플은 사실상 126 mg의 질량을 가졌다.
Figure pct00347
실시예 9, 단계 f
Figure pct00348
EtOH (1.0 mL) 중 Pd/C (32.6 mg)의 슬러리를 EtOH (2 mL) 중 카르바메이트 9e (0.127 g, 0.185 mmol) 및 K2CO3 (0.0287 g, 0.208 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 수소 풍선하에 약 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?) 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켜, 피롤리딘 9f를 황색 고체의 필름으로서 수득하였다. 샘플 중량은 117.2 mg (예상되는 이론적 값 초과이며, KHCO3 또는 K2CO3의 존재가 나타나는 것으로 보임)이었다. 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00349
실시예 9
실시예 9 (TFA 염)를 피롤리딘 9f로부터 하기 3-단계 순서에 따라 제조하였다: (i) 피롤리딘 9f를, 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 (조 물질의 정제를 중간체 1e에 대해 기재된 절차를 이용하여 (유리-염기화 단계 포함) 수행한 것 제외) (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산과 커플링시키고; (ii) Boc 기의 탈보호를 중간체 1f의 제조에 따라 수행하고; (iii) 생성된 생성물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산과 커플링시켰다.
Figure pct00350
실시예 10
Figure pct00351
실시예 10, 단계 a
Figure pct00352
1-벤질 2-tert-부틸 히드라진-1,2-디카르복실레이트 (4.871 g, 18.29 mmol)의 DMF (24 mL) 용액을 NaH (1.63 g, 40.8 mmol)의 빙수 냉각 DMF (45 mL) 현탁액에 12 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 냉각 조를 제거하고, 3.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 1,3-디브로모프로판 (2.5 mL, 24.48 mmol)을 상기 불균질 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하였고, 상기 시점에 반응 혼합물의 점진적 균질화에 수반된 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 혼합물을 약 18.5 시간 동안 교반하고, 과량의 MeOH를 첨가하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 바이오타지 정제 (300 g 실리카 겔; 20→50％ EtOAc/헥산)에 적용하여, 피라졸리딘 10a를 무색 오일 (4.963 g)로서 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 10, 단계 b
Figure pct00354
빙수를 사용하여 카르바메이트 10a (4.96 g, 16.19 mmol)의 디옥산 (41 mL) 용액을 약 3 분 동안 냉각시키고, HCl/디옥산 (4.0 N 21 mL, 84 mmol)을 약 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝난 직후 냉각 조를 제거하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여, 피라졸리딘 10b의 HCl 염을 백색 고체 (3.848 g)로서 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 10, 단계 c
Figure pct00356
트리에틸아민 (4.80 mL, 34.4 mmol)을 DMF (26 mL) 및 피라졸리딘 10b/HCl (2.353 g, 9.70 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 10 분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 약 1 분 동안 초음파 처리하였다. 빙수조를 이용하여 생성된 불균질 혼합물을 냉각시키고, 2,2,10,10-테트라메틸-6-티옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-4,8-디온 (2.815 g, 10.19 mmol)으로 처리하고, 5 분 동안 교반한 후, HgCl2 (2.95 g, 10.87 mmol)를 30 초에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 조를 10 ℃로 해동하면서 5 시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 조를 제거하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트?) 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL, 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 정제 (300 g 실리카 겔; 20→50％ EtOAc/헥산)에 적용하여, 구아니딘 10c를 백색 발포체 (3.924 g)로서 수득하였다. 생성물의 E/Z 입체화학은 결정하지 않았음을 유념한다.
Figure pct00357
실시예 10, 단계 d
Figure pct00358
구아니딘 10c (1.452 g, 3.24 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 NaH (60％ 오일 분산액 0.14 g, 3.50 mmol)의 THF (20 mL) 현탁액에 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (1.883 g, 6.77 mmol) 및 KI (0.051 g, 0.307 mmol)의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하고, 반-불균질 혼합물의 교반을 주위 온도에서 4 시간 동안 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NH4Cl (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 바이오타지 정제 (300 g 실리카 겔; 20％ EtOAc/헥산을 사용하영 샘플을 로딩함; 20→50％ EtOAc/헥산으로 칼럼 용리)에 적용하여, 케톤 10d (백색 발포체, 0.910 g) 및 소모되지 않은 출발 물질 10c (0.606 g)를 수득하였다. 생성물의 E/Z 입체화학은 결정하지 않았다.
Figure pct00359
실시예 10, 단계 e
Figure pct00360
25％ TFA/CH2Cl2 (28 mL)를 케톤 10d (1.846 g, 2.86 mmol)에 첨가하고, 실온에서 약 21 시간 동안 교반하였다. 대부분의 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (200 mL)로 처리하고, 28 시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 처리하고, 수 분 동안 격렬하게 교반하고, 상을 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 조 물질을 바이오타지 (240 g 실리카 겔; 50％ EtOAc/헥산을 사용하여 샘플을 로딩함; 50→80％ EtOAc/헥산으로 칼럼 용리)로 정제하여, 이미다졸 10e를 백색 발포체 (1.138 g)로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 10, 단계 f
Figure pct00362
NaH (60％ 오일 분산액 0.092 g, 2.30 mmol)를 이미다졸 10e (0.918 g, 2.148 mmol)의 냉각 (빙수) THF (12.5 mL) 용액에 하나의 배치로 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 이어서, SEMCl (0.46 mL, 2.48 mmol)를 1 분에 걸쳐 적가하고, 유사 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물의 교반을 65 분 동안 계속한 후, MeOH (2 mL)를 첨가하고, 수 분 후, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 메쉬를 조 물질로부터 직접 제조하고, 바이오타지 정제 (240 g 실리카 겔; 10→20％ EtOAc/헥산)에 적용하여, 브로마이드 10f를 무색 점성 오일 (744 mg)로서 수득하였다. 이미다졸 고리 상의 SEM 기의 위치 화학은 결정하지 않았으며 현재의 목적상 중요하지 않음을 유념한다.
Figure pct00363
실시예 10, 단계 g
Figure pct00364
PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.0473 g, 0.058 mmol) 및 dppf (0.0321 g, 0.058 mmol)의 혼합물을 DMSO (18 mL) 중 브로마이드 10f (0.899 g, 1.61 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.218 g, 0.857 mmol) 및 K2CO3 (0.2391 g, 1.730 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10 분 동안 버블링시킨 후, 오일 조 (약 80 ℃)를 이용하여 이를 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 CH2Cl2 (60 mL)로 희석하고, 물 (20 mL, 3x)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 메쉬를 생성된 조 잔류물로부터 제조하고, 바이오타지 정제 (90 g 실리카 겔; 10→40％ EtOAc/헥산)에 적용하여, 커플링 생성물 10g를 밝은 황색 발포체 (359 mg)로서 수득하였다. 이미다졸 고리 상의 SEM 기의 위치 화학은 결정하지 않았음을 유념한다.
Figure pct00365
실시예 10
TFA/CH2Cl2의 2:1 (v/v) 혼합물(3 mL)을 중간체 10g (52.2 mg, 0.055 mmol)에 첨가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL), 물 (10 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (1 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DMF에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여, 실시예 10의 TFA 염을 백색 발포체 (16.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00366
대신에 하기 정제 프로토콜을 이용하여 실시예 10의 유리-염기 형태를 수득할 수 있었다: 수성 후처리 후, 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 바이오타지 정제 (실리카 겔; 30％ CH2Cl2/EtOAc)에 적용하여, 실시예 10를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 11
Figure pct00367
EtOH 중 HCl의 용액 (약 2.5 M 0.1 mL, 0.250 mmol)을 실시예 10의 유리-염기 형태 (59.2 mg, 0.085 mmol)의 CH2Cl2 (2.5 mL) 반-현탁액에 20 초에 걸쳐 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (0.5 mL) 중 10％ Pd/C (0.012 g)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 MeOH (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 HCl/EtOH (2.5 M 0.1 mL, 0.250 mmol)를 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 과량의 메탄올의 보조하에 혼합물을 셀라이트? 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고, 생성된 물질을 고진공에 1.5 시간 동안 노출시키고, 다음 단계에 특성화없이 사용하였다.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.0361 g, 0.206 mmol), DMF (2.5 mL) 및 DIEA (0.09 mL, 0.515 mmol)를 상기 조 생성물에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 HATU (0.067 g, 0.176 mmol)로 처리하고, 실온에서 4.3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MCX 칼럼 (1g; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)을 통해 통과시키고, 용리액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여, 실시예 11의 TFA 염 (40.5 mg)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 12
Figure pct00369
실시예 12 (TFA 염)를, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00370
생물학적 활성
본 개시내용에서는 HCV 레플리콘(Replicon) 검정을 이용하였고, 이것은 본원과 공동 소유의 PCT/US2006/022197 및 문헌 [O'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53]에 기재된 바와 같이 제조하여 수행하고 검증하였다. 루시페라제 리포터를 혼입시키는 검정 방법을 또한 기재된 바와 같이 (Apath.com) 이용하였다.
HCV-neo 레플리콘 세포 및 NS5A 영역에 돌연변이를 함유하는 레플리콘 세포를 현재 기재된 화합물 패밀리를 시험하는 데 사용하였다. 화합물은 돌연변이를 함유하는 세포 상에서 야생형 세포에 비해 1/10 미만의 억제 활성을 갖는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적일 수 있고, 출원 PCT/US2006/022197 및 공동 소유의 WO/04014852에 이전에 기재된 바와 같이 조합시에 효과적인 것으로 이해된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 HCV 1b 유전자형에 대하여 효과적일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물이 다중 유전자형의 HCV를 억제할 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 표 2는 HCV 1b 유전자형에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 EC50 (유효 50％ 억제 농도) 값을 보여준다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해 억제성이다. HCV 1b에 대한 EC50 값은 다음과 같다: A => 100 nM; B = 1 내지 99 nM; C = 101 내지 999 pM; 및 D = 0.7 내지 100 pM.
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 이것이 그의 본질적 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않는 실시예, 상기 실시예 이외의 첨부된 청구범위에서의 언급, 및 청구범위와 동등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형법이 그 안에 포함되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제 이외의 메카니즘 또는 NS5A 억제와 다른 메커니즘에 의해 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 HCV 레플리콘을 억제하고, 또 다른 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 NS5A를 억제한다. 본 개시내용의 화합물은 다중 유전자형의 HCV를 억제할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00374

    상기 식에서,
    L은 결합,
    Figure pct00375
    , -HC=CH- 및
    Figure pct00376
    로부터 선택되고;
    R1 및 R2는
    Figure pct00377
    이거나; 또는
    R1은
    Figure pct00378
    이고;
    R2는
    Figure pct00379
    로부터 선택되고; 여기서
    "
    Figure pct00380
    "는 모 분자에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R3 및 R4는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6a는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3-원 고리를 임의로 형성할 수 있고;
    각각의 R7은 수소 및 -C(O)R8로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R8은 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, (NRcRd)알케닐 및 (NRcRd)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, L이 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00381
    이고, R2가
    Figure pct00382
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 메틸이고, R6a가 알킬이고, 여기서 알킬이 인접한 탄소와 함께 융합된 3-원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 각각
    Figure pct00383
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, L이
    Figure pct00384
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2가 각각
    Figure pct00385
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 메틸 ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-1-메틸-3-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
    디메틸 (4,4'-비페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일((5S)-2-메틸-5,1-피라졸리딘디일)((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
    디메틸 (4,4'-비페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일((5S)-2-메틸-5,1-피라졸리딘디일)((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스카르바메이트;
    메틸 ((1R)-2-((5S)-5-(5-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-3-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트;
    디메틸 (4,4'-비페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일((5S)-2-메틸-5,1-피라졸리딘디일)((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
    메틸 ((1S)-1-(((5S)-5-(4-(4'-(2-((3S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-1-메틸-3-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
    디메틸 (4,4'-비페닐디일비스((4-클로로-1H-이미다졸-5,2-디일)((5S)-2-메틸-5,1-피라졸리딘디일)((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스카르바메이트;
    메틸 ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4-((4-(2-((3S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-1-메틸-3-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)에티닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
    메틸 ((1S)-1-(((5S)-5-(5-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
    디벤질 2,2'-(4,4'-비페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디(1-피라졸리딘카르복실레이트);
    메틸 ((1S)-1-((2-(4-(4'-(2-(2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-1-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
    디메틸 (4,4'-비페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일-2,1-피라졸리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트; 및,
    메틸 ((1S)-1-(((5S)-5-(4-클로로-5-(4'-(4-클로로-2-((3S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-1-메틸-3-피라졸리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-비페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피라졸리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
    로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2개의 추가 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 인터페론 또는 리바비린인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적인 것인 조성물.
  16. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 1 또는 2개의 추가 화합물을 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 인터페론 또는 리바비린인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 추가 화합물 중 하나 이상이 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적인 것인 방법.
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