KR20130143477A - Ｃ형 간염 바이러스 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료에 유용한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 억제제 {HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2009년 11월 11일자로 출원된 미국 가출원 제61/260,115호 및 2010년 8월 31일자로 출원된 미국 가출원 제61/378,806호를 우선권 주장하고, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료에 유용한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 전세계적으로 1억 7천만 명 - 인간 면역결핍 바이러스 제1형에 감염된 숫자의 대략 5배가 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.
PEG화된 인터페론 및 리바비린의 조합물을 사용하는, HCV에 대한 처치의 현재 표준은 지속적인 바이러스 반응을 달성함에 있어 최적화되지 않은 성공률을 가지며, 다수의 부작용을 유발한다. 따라서, 상기 충족되지 않은 의학적 필요를 다루기 위해 효과적인 요법을 개발하는 것에 대한 명백한 장기간의 필요성이 있다.
HCV는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열의 비교 및 5' 비번역 영역에서의 광범위한 유사성을 근거로, HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과 내의 별도의 속으로서 분류되어 있다. 플라비비리다에 과의 모든 구성원은, 중단되지 않는 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 비리온을 갖는다.
교정 능력이 결여된 코딩된 RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 높은 오류율로 인해, 상당한 이질성이 HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 발견된다. 6종 이상의 유전자형이 특징규명되었고, 50종을 초과하는 아형이 전세계적인 분포와 함께 기재되어 있다. HCV의 유전적 이질성의 임상적 의미는 단일요법 치료 동안 돌연변이가 발생하는 경향을 설명하였고, 따라서 사용하기 위한 추가적인 치료 옵션이 요망된다. 발병기전 및 요법에 대한 유전자형의 가능한 조절제 효과는 이해하기 어려운 채로 남아있다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 뉴클레오티드 대략 9500개이고, 약 3000개 아미노산의 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 상기 폴리단백질은 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 다중 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 2종의 바이러스 프로테아제에 의해 이루어진다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 여겨지며, 이는 NS2-NS3 접합부를 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서 또한 NS3 프로테아제로도 지칭됨)이며, 이는 NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 국재화를 보조함으로써 다중 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS3-NS4A 복합체의 형성은, 절단 사건의 단백질분해 효율 상승을 일으키는 적당한 프로테아제 활성을 위해 필요하다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B (본원에서 또한 HCV 폴리머라제로도 지칭됨)는 레플리카제 복합체에서 NS5A를 비롯한 다른 HCV 단백질과 함께 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는, HCV-감염 환자의 치료에 유용한 화합물이 요망된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적인 화합물이 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 하기 참고문헌: [Tan, S.L. et al., Virology, 284:1-12 (2001)]; [Park, K.-J. et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003)]; [Tellinghuisen, T.L. et al., Nature, 435:374 (2005)]; [Love, R.A. et al., J. Virol., 83:4395 (2009)]; [Appel, N. et al., J. Biol. Chem., 281:9833 (2006)]; [Huang, L., J. Biol. Chem., 280:36417 (2005)]; [Rice, C. et al., World Patent Application WO 2006/093867]에 기재되어 있다.
본 발명의 제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 X'는 각각 독립적으로 CH, CR1 및 N으로부터 선택되고;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 CH, CR2 및 N으로부터 선택되고;
단, X, X', Y 및 Y' 중 2개 이하는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로
Figure pct00002
로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 시아노 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3- 내지 5-원 고리를 임의로 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 이것이 부착되어 있는 탄소는 에틸렌 기를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 및 -C(O)R6으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 알콕시, 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, (NRcRd)알케닐 및 (NRcRd)알킬로부터 선택되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은
X 및 X'가 독립적으로 CH 및 CR1로부터 선택되고;
Y 및 Y'가 독립적으로 CH 및 CR2로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은
X 및 X'가 독립적으로 CH 및 CR1로부터 선택되고;
Y 및 Y'가 각각 N인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은
Y 및 X'가 각각 N이고;
X가 CH 및 CR1로부터 선택되고;
Y'가 CH 및 CR2로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은
X'가 N이고;
X가 CH 및 CR1로부터 선택되고;
Y 및 Y'가 독립적으로 CH 및 CR2로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제2 측면의 제1 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함한다. 제2 측면의 제2 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제2 측면의 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 것인 조성물을 제공한다.
제2 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체, 및 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나가 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적인 것인 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 상기 방법은 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제3 측면의 제2 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 측면의 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제3 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 것인, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제3 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나가 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는 데 효과적인 것인, 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 염기와 반응시키고,
<화학식 II>
Figure pct00003
(상기 식에서,
R1은 수소 및 질소 보호기로부터 선택되고;
R2는 아미노, 알콕시 및 아릴알콕시로부터 선택됨)
(b) 단계 (a)의 생성물을 물로 처리하는 것
을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
(상기 식에서, R1은 수소 및 질소 보호기로부터 선택됨)
제4 측면의 제1 실시양태에서, R1은 수소이다.
제4 측면의 제2 실시양태에서, R1은 질소 보호기이다. 제4 측면의 제3 실시양태에서, 질소 보호기는 tert-부톡시카르보닐 기이다.
제4 측면의 제5 실시양태에서, 염기는 금속 알콕시드 및 금속 수산화물로부터 선택된다. 제4 측면의 제6 실시양태에서, 염기는 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 및 리튬 이소프로폭시드로부터 선택된다.
제4 측면의 제7 실시양태에서, 방법은
하기 화학식 I의 생성물을 질소 보호 시약으로 처리하여,
<화학식 I>
Figure pct00005
(상기 식에서, R1은 수소임)
하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
(상기 식에서, R1은 질소 보호기임)
제4 측면의 제8 실시양태에서, 질소 보호기는 tert-부톡시카르보닐이다.
제5 측면에서, 본 개시내용은
하기 화학식 Q의 화합물을 아세트산암모늄의 존재 하에 염기로 처리하는 것을 포함하는,
<화학식 IV>
Figure pct00007
하기 화학식 Z의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00008
(상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택됨)
제5 측면의 제1 실시양태에서, 염기는 3급 아민, 방향족 아민, 아닐린 및 치환된 이미다졸로부터 선택된다. 제5 측면의 제2 실시양태에서, 염기는 1,4-디메틸피페라진, 3-퀴누클리디놀, 3-메틸피리딘, 1-메틸이미다졸, 디메틸부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 디메프라놀, 퀴녹사졸린, 크레아티닌, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 이미다졸, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 콜리딘, 4-클로로이미다졸, 2-클로로이미다졸, 4-시아노이미다졸, 벤즈이미다졸, 디이소프로필에틸아민 및 2,6-루티딘으로부터 선택된다. 제3 실시양태에서, 염기는 이미다졸이다.
제6 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 실시예 143을 염기의 존재 하에
Figure pct00009
하기 실시예 144로 처리하여
Figure pct00010
하기 화학식 V의 화합물을 생성하고;
<화학식 V>
Figure pct00011
(b) 화학식 V의 화합물을 염기의 존재 하에 아세트산암모늄으로 처리하고;
(c) 단계 (b)의 생성물을 메탄올로 처리하는 것
을 포함하는, 하기 실시예 145의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00012
제7 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 연속 공정이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 설명에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 본 개시내용의 설명은 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 개시내용에 포함된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기의 정의는 그 분자 내 다른 위치에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, R1 및 R2가 둘 다 R4 기를 함유하는 경우에, 2개의 R4 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
본원에 사용된 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수형 언급을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 모든 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 이들 각각의 정의에 각각 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴알킬 기의 아릴 부분은 용어 "아릴"의 정의에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알케닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알케닐옥시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알콕시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에서, R4가 알킬인 경우에, 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 3-원 고리를 임의로 형성하여 하기 제시된 구조를 제공할 수 있다.
Figure pct00013
상기 식에서, n은 1 및 2로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NRqRs (여기서, Rq 및 Rs는 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택됨)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 모두가 페닐 기인 비시클릭 융합 고리계를 지칭한다. 비시클릭 융합 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 아릴 기는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴 기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬, 옥소 및 -P(O)OR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 제2 아릴 기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 아릴알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 아릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, -NRxRy 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염기"는 양성자를 수용하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "연속 공정"은, 형성된 중간체가 단리되지 않는 다단계 공정을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[3.1.1]헵틸 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 시클로알킬 기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시, 니트로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬옥시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "에틸렌"은 =CH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -CHO를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 할로알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 4-원 고리는 0개의 이중 결합을 갖고, 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한, 헤테로시클릴 고리가 또 다른 모노시클릭 헤테로시클릴 기 또는 3- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합되어 있는 것인 비시클릭 기; 헤테로시클릴 고리가 3- 내지 7-원 스피로시클릭 고리로 치환되어 있는 것인 비시클릭 기; 뿐만 아니라, 가교된 비시클릭 기, 예컨대 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일 및 2-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일을 포함한다. 본 개시내용의 헤테로시클릴 기는 기 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 티에닐 및 티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 헤테로시클릴 기는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴 기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴 기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며, 여기서 아릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 헤테로시클릴옥시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "금속 알콕시드"는 M-OR (여기서, M은 나트륨, 리튬 및 칼륨으로부터 선택된 금속이고, R은 알킬 기임)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "금속 수산화물"은 M-OH (여기서, M은 나트륨, 리튬 및 칼륨으로부터 선택된 금속임)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "질소 보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 기를 보호하도록 의도된 기를 지칭한다. 통상의 N-보호기는 아실 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 2-브로모아세틸, 4-브로모벤조일, tert-부틸아세틸, 카르복스알데히드, 2-클로로아세틸, 4-클로로벤조일, α-클로로부티릴, 4-니트로벤조일, o-니트로페녹시아세틸, 프탈릴, 피발로일, 프로피오닐, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸; 술포닐 기, 예컨대 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐; 카르바메이트 형성 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), p-클로로벤질옥시카르보닐 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "질소 보호 시약"은, 보호가능한 질소 원자에 질소 보호기를 반응 조건 하에 첨가하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 2개의 기 Rc 및 Rd를 지칭한다. Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 시클로알킬옥시, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬옥시카르보닐, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf 기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알케닐"은
Figure pct00014
(식 중, Rc 및 Rd는 본원에 정의된 바와 같고, 각각의 Rq는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬임)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRcRd 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (NRcRd)알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술파닐, C2 알키닐, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 할로, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시 및 (NReRf)카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 기로 임의로 추가 치환되며; 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "-NReRf"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 2개의 기 Re 및 Rf를 지칭한다. Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NReRf 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 (NReRf)알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 -NReRf 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 -NReRf 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)알킬"은 1, 2 또는 3개의 -NRxRy 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 -NRxRy 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRx'Ry')카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 -NRx'Ry' 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 개시내용은 NS5A를 억제하는 능력을 갖는, 모든 입체화학적 이성질체 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있거나, 또는 입체이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의하거나, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 입체이성질체를 직접 분리함으로써 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분할할 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문인, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재하며; 따라서 본 개시내용은 모든 호변이성질체 형태도 또한 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포함하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성의 측정에서의 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변경하는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 유익/유해 비율에 적합하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성이거나, 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시 기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
요법에서 사용하기 위해, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 정제되지 않은 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 의미있는 환자 이익, 예를 들어 바이러스 부하의 지속적인 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되든지에 상관없이, 치료 효과를 일으키는 활성 성분들의 총량을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 유익/유해 비율에 적합하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 일일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 250 mg ("mg/kg"), 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg (체중)의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이, HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 일일 약 1회 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 요법으로서 이용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 분비 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에서 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 실질적으로 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 해당 상황 하에서의 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물을 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가 작용제는 둘 다 통상적으로, 단독치료 요법으로 보통 투여되는 투여량의 약 10 내지 150％, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80％의 투여량 수준으로 존재한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내, 정맥내 또는 진피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화시킬 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시켜 제조할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 비독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물 (예를 들어, 전분 또는 만니톨로서)과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산화제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전시켜 제조한다. 충전 작업 전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용했을 때 의약의 이용률을 개선시킬 수 있다.
추가로, 바람직하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 틀에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착시킬 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 연마 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여형과 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 소정량의 화합물이 함유되어 있는 투여 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 비히클의 사용을 통해 제조한다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화될 수 있는 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 연장된 기간 동안 수용자의 상피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온영동법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 도포된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다.
입에 국소 투여하기에 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착시켜 유지한 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터의 입자 크기를 갖는 조 분말을 포함한다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시처방 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에도, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음).
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감하는 것, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 감퇴를 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A와 함께 투여될 수 있다. 시클로스포린 A는 임상 시험에서 HCV에 대해 활성인 것으로 나타났다 (문헌 [Hepatology, 38:1282 (2003)]; [Biochem. Biophys. Res. Commun., 313:42 (2004)]; [J. Gastroenterol., 38:567 (2003)]).
하기 표 1은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 일부 예시적인 화합물의 예를 나열한다. 본 개시내용의 화합물은 조합 요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 공동으로 또는 개별적으로, 또는 화합물들을 조성물로 조합하여 투여할 수 있다.
<표 1>
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
본 개시내용의 화합물은 또한 실험실 시약으로서 사용될 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 검정법의 고안, 동물 검정 시스템의 정당성 확인, 및 HCV 질환 메카니즘의 지식을 더욱 증진시키기 위한 구조 생물학 연구를 위한 조사 도구를 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 다른 항바이러스 화합물의 결합 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이러한 물질, 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기구 및 의류, 실험실 기구 및 의류, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 재료와 접촉하는 실험실 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 낮출 수 있다.
본 개시내용은 합성 과정에 의해, 또는 인체 또는 동물체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 비롯한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하도록 의도된다.
특히 하기 예시적인 실시예를 비롯하여 본 출원에 사용된 약어들은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어들 중 일부는 하기와 같다: Ph = 페닐; DME = 1,2-디메톡시에탄; TFA = 트리플루오로아세트산; DCM = 디클로로메탄; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; DMF = N,N-디메틸포름아미드; iPr2EtN, DIEA 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; h, hr 또는 hrs = 시간; MeOD = CD3OD; MeOH = 메탄올; min 또는 mins = 분; EtOH = 에탄올; Et = 에틸; DMSO = 디메틸술폭시드; rt 또는 RT 또는 Rt = 실온 또는 체류 시간 (문맥상 지시될 것임); EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; Boc, boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐; EtOAc 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트; THF = 테트라히드로푸란; TBDPS = t-부틸디메틸실릴; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; OAc = 아세테이트; AcOH = 아세트산; SEMCl = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드; d = 일; TEA 또는 Et3N = 트리에틸아민; ACN 또는 MeCN = 아세토니트릴; NCS = N-클로로숙신이미드; NBS = N-브로모숙신이미드; Et2O = 디에틸에테르; DCE = 1,2-디클로로에탄; d = 일; 및 DEA = 디에틸아민.
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 특정 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반적 CAP의 합성
화합물 분석 조건
워터스(Waters) 마이크로매스(MICROMASS)® ZQ MS 시스템과 연결된 시마즈(Shimadzu) LC 시스템 상에서 순도 평가 및 저분해능 질량 분석을 수행하였다. 체류 시간이 기계 사이에 약간 달라질 수 있음에 주목하여야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 추가적인 LC 조건이 본 섹션에 적용가능하다.
조건-MS-W1
칼럼 = 엑스테라(XTERRA)® 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유량 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-MS-W2
칼럼 = 엑스테라® 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-MS-W5
칼럼 = 엑스테라® 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 30
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유량 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-D1
칼럼 = 엑스테라® C18 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-D2
칼럼 = 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건-M3
칼럼 = 엑스테라® C18 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 40
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유량 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 I
칼럼 = 페노메넥스® 루나 3.0 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 II
칼럼 = 페노메넥스® 루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유량 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 III
칼럼 = 엑스테라® C18 3.0 X 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
Cap-1
Figure pct00024
(R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산
메탄올 (10 mL) 중 10％ Pd/C (2.0 g)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (10 g, 66.2 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 33 mL), 1N HCl (30 mL) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물에 첨가하고, H2 (60 psi)에 3시간 동안 노출시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트(CELITE)®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-1의 HCl 염을 백색 침상체 (4.0 g)로서 수득하였다. 광학 회전: -117.1° [H2O 중 c=9.95 mg/mL; λ=589 nm].
Figure pct00025
Cap-2
Figure pct00026
(R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세트산
NaBH3CN (6.22 g, 94 mmol)을 (R)-2-페닐글리신 (6.02 g, 39.8 mmol) 및 메탄올 (100 mL)의 냉각된 (얼음/물) 혼합물에 몇 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (10 mL)를 10분에 걸쳐 적가하고, 동일한 냉각 온도에서 45분 동안 및 주위 온도에서 약 6.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 다시 냉각시키고, 물 (3 mL)로 처리한 다음, 혼합물의 pH가 약 1.5 - 2.0이 될 때까지 약 45분에 걸쳐 진한 HCl을 적가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물의 pH가 약 1.5-2.0을 유지하도록 진한 HCl을 첨가하면서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하여 백색 현탁액을 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜 Cap-2의 HCl 염을 빛나는 백색 고체로서 두 번의 수확물 (수확물-1: 4.16 g; 수확물-2: 2.19 g)로 수득하였다.
Figure pct00027
Cap-3
Figure pct00028
아세트알데히드 (5.0 mL, 89.1 mmol), 및 메탄올/H2O (4 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (720 mg)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (3.096 g, 20.48 mmol), 1N HCl (30 mL) 및 메탄올 (40 mL)의 냉각된 (약 15℃) 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 17시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (10 mL, 178.2 mmol)를 첨가하고, H2 분위기 하에 24시간 동안 교반을 계속하였다 [주의: H2의 공급은 반응 전반에 걸쳐 필요에 따라 보충하였다]. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염을 빛나는 백색 고체 (2.846 g)로서 수득하였다.
Figure pct00029
메탄올/H2O (3 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (536 mg)의 현탁액을 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산/HCl (1.492 g, 6.918 mmol), 포름알데히드 (물 중 37 중량％ 20 mL), 1N HCl (20 mL) 및 메탄올 (23 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 벌룬 하에 약 72시간 동안 교반하였고, 여기서 H2 공급은 필요에 따라 보충하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올 (50 mL)로부터 재결정화시켜 Cap-3의 HCl 염을 백색 고체 (985 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00030
Cap-4
Figure pct00031
(R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산
ClCO2Me (3.2 mL, 41.4 mmol)를 (R)-tert-부틸 2-아미노-2-페닐아세테이트/HCl (9.877 g, 40.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.2 mL, 81.52 mmol)의 냉각된 (얼음/물) THF (410 mL) 반-용액에 6분에 걸쳐 적가하고, 유사한 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 1N HCl (25 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산으로부터 연화처리하고, 여과하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하여 (R)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세테이트를 백색 고체 (7.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00032
TFA (16 mL)를 상기 생성물의 냉각된 (얼음/물) CH2Cl2 (160 mL) 용액에 7분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 탈보호가 여전히 완료되지 않았기 때문에, 추가의 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 오일 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 및 헥산 (12 mL)으로 처리하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르/헥산 (약 1:3 비율; 30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 Cap-4를 솜털모양의 백색 고체 (5.57 g)로서 수득하였다. 광학 회전: -176.9° [H2O 중 c=3.7 mg/mL; λ=589 nm].
Figure pct00033
Cap-5
Figure pct00034
에탄올 (40 mL) 중 (R)-2-페닐글리신 (1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-디브로모부탄 (1.57 g, 7.27 mmol) 및 Na2CO3 (2.10 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시키고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)로 정제하여 Cap-5의 TFA 염을 반-점성 백색 발포체 (1.0 g)로서 수득하였다.
Figure pct00035
Cap-6
Figure pct00036
Cap-6의 TFA 염을 Cap-5의 제조 방법을 이용하여 (R)-2-페닐글리신 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 합성하였다.
Figure pct00037
Cap-7
Figure pct00038
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.65 g, 45.4 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 용액을 -5℃ 내지 0℃로 온도를 유지하면서 (S)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (10.0 g, 41.3 mmol), 트리에틸아민 (5.75 mL, 41.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.504 g, 4.13 mmol)의 냉각된 (-5℃) CH2Cl2 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 9시간 동안 교반한 다음, 동결기 (-25℃)에 14시간 동안 보관하였다. 이것을 주위 온도로 해동되도록 하고, 물 (200 mL), 1N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 정치시 응고되는 점성 오일 (16.5 g)로서 벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트를 수득하였다. 생성물의 키랄 보전성은 확인하지 않았고, 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00039
벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트 (6.0 g, 15.1 mmol), 1-메틸피페라진 (3.36 mL, 30.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.2 mL, 75.8 mmol)의 THF (75 mL) 용액을 65℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여, 벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트를 오렌지빛-갈색 점성 오일 (4.56 g)로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 (키랄셀(CHIRALCEL)® OD-H)은 샘플이 38.2 대 58.7 비율의 입체이성질체들의 혼합물임을 나타내었다. 입체이성질체들의 분리는 하기와 같이 수행하였다: 생성물을 에탄올/헵탄 (1:1) 120 mL 중에 용해시키고, 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm) 상에 주입하고 (5 mL/주입) (75 mL/분에서 85:15 헵탄/에탄올로 용리함), 220 nm에서 모니터링하였다. 입체이성질체-1 (1.474 g) 및 입체이성질체-2 (2.2149 g)를 점성 오일로서 회수하였다.
Figure pct00040
벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 3.1 mmol)의 어느 한쪽 입체이성질체의 메탄올 (10 mL) 용액을 메탄올 (5.0 mL) 중 10％ Pd/C (120 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 모니터링하면서 50분 미만 동안 수소 벌룬에 노출시켰다. 반응의 완료 직후, 촉매를 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 페닐아세트산으로 오염된 Cap-7을 황갈색 발포체 (867.6 mg; 질량이 이론적 수율을 초과함)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00041
SN2 치환 단계를 위한 적절한 아민 (즉, Cap-8을 위해 4-히드록시피페리딘, 및 Cap-9를 위해 (S)-3-플루오로피롤리딘)을 사용하고, 하기 기재된 바와 같은 각각의 입체이성질체 중간체의 분리를 위한 변형된 조건을 사용하여, Cap-8 및 Cap-9의 합성을 Cap-7의 합성에 따라 수행하였다.
Cap-8
Figure pct00042
중간체 벤질 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐 아세테이트의 입체이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 화합물 (500 mg)을 에탄올/헵탄 (5 mL/45 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm) 상에 주입하고 (5 mL/주입) (10 mL/분에서 80:20 헵탄/에탄올로 용리함), 220 nm에서 모니터링하여 입체이성질체-1 186.3 mg 및 입체이성질체-2 209.1 mg을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해하여 Cap-8을 수득하였다.
Figure pct00043
Cap-9
Figure pct00044
중간체 벤질 2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트의 부분입체이성질체 분리를 하기 조건을 이용하여 수행하였다: 에스테르 (220 mg)를 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm) 상에서 분리하였다 (10 bar 압력, 70 mL/분 유량 및 35℃의 온도에서, 0.1％ TFA를 함유하는 95％ CO2 / 5％ 메탄올로 용리함). 각각의 입체이성질체에 대한 HPLC 용리액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 매질 (물 10 mL + 포화 NaHCO3 용액 1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 분획-1 92.5 mg 및 분획-2 59.6 mg을 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해하여 Cap-9a 및 Cap-9b를 제조하였다.
Cap-9a (부분입체이성질체-1; 샘플은 H2O/메탄올/TFA 용매를 사용한 역상 HPLC 상에서의 정제의 결과로서 TFA 염임):
Figure pct00045
Cap-9b (부분입체이성질체-2):
Figure pct00046
Cap-10
Figure pct00047
메탄올 (15 mL) 중 D-프롤린 (2.0 g, 17 mmol) 및 포름알데히드 (H2O 중 37 중량％ 2.0 mL)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 10％ Pd/C (500 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Cap-10을 회백색 고체 (2.15 g)로서 수득하였다.
Figure pct00048
Cap-11
Figure pct00049
메탄올 (20 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (0.50 g, 3.8 mmol), 포름알데히드 (H2O 중 37 중량％ 0.5 mL), 12N HCl (0.25 mL) 및 10％ Pd/C (50 mg)의 혼합물을 수소 벌룬 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-11의 HCl 염을 백색 고체 (337.7 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00050
Cap-12 (Cap-52와 동일)
Figure pct00051
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산
L-알라닌 (2.0 g, 22.5 mmol)을 10％ 수성 탄산나트륨 용액 (50 mL) 중에 용해시키고, 이것에 메틸 클로로포르메이트 (4.0 mL)의 THF (50 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건 하에 4.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 물 중에 용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 2-3으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 무색 오일 (2.58 g)을 수득하였다. 상기 물질 500 mg을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 Cap-12 150 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00052
Cap-13
Figure pct00053
메탄올 (30 mL) 중 L-알라닌 (2.5 g, 28 mmol), 포름알데히드 (8.4 g, 37 중량％), 1N HCl (30 mL) 및 10％ Pd/C (500 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜, 진공 하에 정치시 응고되는 오일로서 Cap-13의 HCl 염을 수득하였다 (4.4 g; 질량이 이론적 수율을 초과함). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00054
Cap-14
Figure pct00055
(R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세트산
단계 1: (R)-(-)-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 12.3 mmol), NaBH3CN (0.773 g, 12.3 mmol), KOH (0.690 g, 12.3 mmol) 및 아세트산 (0.352 mL, 6.15 mmol)의 혼합물을 메탄올 중에서 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 글루타르산 디알데히드 (2.23 mL, 12.3 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그대로 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 후속적으로 제거하고, 잔류물을 10％ 수성 NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 상기 물질을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어(Primesphere) C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 중간체 에스테르 (2.70 g, 56％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 에스테르 (1.12 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 이것을 농축 건조시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다. 오일을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, MCX LP 추출 카트리지 (2 x 6 g)에 적용시켰다. 카트리지를 메탄올 (40 mL)로 헹군 다음, 목적 화합물을 메탄올 (50 mL) 중 2M 암모니아를 사용하여 용리하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 상기 용액을 동결건조시켜, 표제 화합물 (0.492 g, 78％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
Cap-15
Figure pct00058
단계 1: (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트. 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 α-브로모페닐아세트산 (10.75 g, 0.050 mol), (S)-(-)-1-페닐에탄올 (7.94 g, 0.065 mol) 및 DMAP (0.61 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 고체 EDCI (12.46 g, 0.065 mol)를 모두 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 Ar 하에 18시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 4:1)하여, 표제 화합물 (11.64 g, 73％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
단계 2: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트. THF (8 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (0.464 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.35 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.215 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 중 4-메틸-4-히드록시피페리딘 (0.251 g, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 55-60℃ (오일조 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O x2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여, 먼저 표제 화합물의 (S,R)-이성질체 (0.306 g, 60％)를 백색 고체로서 수득한 다음, 상응하는 (S,S)-이성질체 (0.120 g, 23％)를 또한 백색 고체로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pct00060
(S,S)-이성질체:
Figure pct00061
단계 3: (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산. 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.185 g, 0.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 후속적으로 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (TFA 염)을 연청색빛 고체 (0.128 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00062
Cap-16
Figure pct00063
단계 1: (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트. CH2Cl2 (100 mL) 중 2-플루오로페닐아세트산 (5.45 g, 35.4 mmol), (S)-1-페닐에탄올 (5.62 g, 46.0 mmol), EDCI (8.82 g, 46.0 mmol) 및 DMAP (0.561 g, 4.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 H2O-에틸 아세테이트로 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지(BIOTAGE)®/0-20％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (8.38 g, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2: (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트. 0℃에서 THF (1200 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 DBU (6.19 g, 40.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 CBr4 (13.5 g, 40.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 가온되도록 하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 피페리딘 (5.73 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지®/0-30％ 디에틸 에테르-헥산)로 정제하여, 미반응 출발 물질 (2.53 g, 51％)과 함께 부분입체이성질체들의 순수한 혼합물 (1H NMR에 의하면 2:1 비율)을 황색 오일 (2.07 g, 31％)로서 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 추가로 크로마토그래피 (바이오타지®/0-10％ 디에틸 에테르-톨루엔)하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.737 g, 11％)로서 수득하였다.
Figure pct00065
단계 3: (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세트산. 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트 (0.737 g, 2.16 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.070 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체 (0.503 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00066
Cap-17
Figure pct00067
단계 1: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트. THF (25 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.50 g, 4.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.42 mmol)에 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.347 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 4-페닐-4-히드록시피페리딘 (1.00 g, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O x2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여, 부분입체이성질체들의 대략 2:1 혼합물을 수득하였다 (1H NMR로 판단). 이들 이성질체의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀® OJ-H, 30 x 250 mm; 35℃에서 CO2 중 20％ 에탄올)를 이용하여 수행함으로써, 먼저 표제 화합물의 (R)-이성질체 (0.534 g, 27％)를 황색 오일로서 수득한 다음, 상응하는 (S)-이성질체 (0.271 g, 14％)를 또한 황색 오일로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pct00068
(S,S)-이성질체:
Figure pct00069
하기 에스테르를 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00070
체류 시간 측정을 위한 키랄 SFC 조건:
조건 I
칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-H 칼럼, 4.62x50 mm, 5 μm
용매: 90％ CO2-10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유량: 2.0 mL/분
220 nm에서의 UV 모니터링
주입: 메탄올 3 mL당 1.0 mg
조건 II
칼럼: 키랄셀® OD-H 칼럼, 4.62x50 mm, 5 μm
용매: 90％ CO2-10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유량: 2.0 mL/분
220 nm에서의 UV 모니터링
주입: 메탄올 1 mL당 1.0 mg
Cap-17, 단계 2: (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산. 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.350 g, 0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 후속적으로 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염)을 백색 고체 (0.230 g, 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00071
하기 카르복실산을 유사한 방식으로 광학적으로 순수한 형태로 제조하였다:
Figure pct00072
체류 시간 측정을 위한 LC-MS 조건:
조건 I
칼럼: 페노메넥스® 루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 4분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 II
칼럼: 워터스-선파이어(Waters-Sunfire) 4.6 X 50 mm S5
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 III
칼럼: 페노메넥스® 10μ 3.0 X 50 mm
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
유량 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
Cap-18
Figure pct00073
단계 1: (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트. 0℃에서 아르곤 하에 건조 THF (150 mL) 중 에틸 4-피리딜아세테이트 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액에 DBU (0.99 mL, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 CBr4 (2.21 g, 6.66 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 즉시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 95％)을 다소 불안정한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
단계 2: (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트. DMF (10 mL) 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트 (1.40 g, 8.48 mmol)의 용액에 실온에서 디메틸아민 (THF 중 2M, 8.5 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료 후 (박층 크로마토그래피에 의해 판단), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지®, 40+M SiO2 칼럼; 50％-100％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.539 g, 31％)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
단계 3: (R,S)-2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산. THF-메탄올-H2O의 혼합물 (1:1:1, 6 mL) 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.200 g, 0.960 mmol)의 용액에 분말화된 LiOH (0.120 g, 4.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 이것을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 이것을 동결건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 황색 고체 (LiCl 함유)로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00076
하기 실시예를 상기 기재된 방법을 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Cap-37
Figure pct00079
단계 1: (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트. 에틸 N,N-디메틸아미노아세테이트 (0.462 g, 3.54 mmol), K3PO4 (1.90 g, 8.95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0.090 g, 0.176 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, H2O에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)에 의해 정제한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.128 g, 17％)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
단계 2: (R,S) 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산. (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.122 g, 0.472 mmol) 및 6M HCl (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드 (0.169 g, >100％)를 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. 정제되지 않은 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00081
Cap-38
Figure pct00082
단계 1: (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트. CH2Cl2 (40 mL) 중 (RS)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (2.60 g, 13.19 mmol), DMAP (0.209 g, 1.71 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄올 (2.09 g, 17.15 mmol)의 혼합물에 EDCI (3.29 g, 17.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-H2O로 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지®/0-50％ 디에틸 에테르-헥산)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 순수한 부분입체이성질체 혼합물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 분리하여, 먼저 (S)-1-페네틸 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (0.501 g, 13％) 및 이어서 (S)-1-페네틸 (S)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트 (0.727 g, 18％)를 둘 다 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
(S,R)-이성질체:
Figure pct00083
(S,S)-이성질체:
Figure pct00084
단계 2: (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산. 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염 (1.25 g, 3.01 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.125 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체 (0.503 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00085
S-이성질체를 유사한 방식으로 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염으로부터 수득할 수 있었다.
Cap-39
Figure pct00086
(R)-(2-클로로페닐)글리신 (0.300 g, 1.62 mmol), 포름알데히드 (35％ 수용액, 0.80 mL, 3.23 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.050 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 벌룬)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 용액을 Ar으로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산의 TFA 염을 무색 오일 (0.290 g, 55％)로서 수득하였다.
Figure pct00087
Cap-40
Figure pct00088
H2O (5.5 mL) 중 (R)-(2-클로로페닐)글리신 (1.00 g, 5.38 mmol) 및 NaOH (0.862 g, 21.6 mmol)의 빙냉 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 13.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 이것을 진한 HCl (2.5 ml)을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산을 황색-오렌지색 발포체 (1.31 g, 96％)로서 수득하였다.
Figure pct00089
Cap-41
Figure pct00090
THF (20 mL) 중 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세트산 (2.00 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (1.89 g, 21.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O (2x)로 추출하였다. 수성 상을 동결건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지®/0-10％ 메탄올-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산을 무색 고체 (2.22 g, 87％)로서 수득하였다.
Figure pct00091
하기 실시예를 Cap-41에 대해 기재된 방법을 이용하여 유사하게 제조하였다:
Figure pct00092
Cap-45a
Figure pct00093
HMDS (1.85 mL, 8.77 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 p-톨루엔술포네이트 (2.83 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 이소시아네이트 (0.5 g, 8.77 mmol)를 30분 동안 교반을 계속하면서 한번에 첨가하였다. 반응물을 H2O (5 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O 및 n-헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. (R)-2-(3-메틸우레이도)-2-페닐아세트산 (1.5 g; 82％)을 백색 고체로서 회수하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00094
HPLC 페노메넥스® C-18 3.0 × 46 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT=1.38분, 90％ 균질 지수.
Cap-46
Figure pct00095
목적 생성물을 Cap-45a에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00096
HPLC 엑스테라® C-18 3.0 × 506 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT=0.87분, 90％ 균질 지수.
Cap-47
Figure pct00097
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트. DMF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휘니그 염기 (1.79 mL, 10.25 mmol)의 교반된 용액에 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.38 mL, 4.18 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 백색 고체 (0.86 g; 75％)로서 수득하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00098
HPLC 페노메넥스® 루나 C-18 4.6 × 50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT=2.26분, 97％ 균질 지수.
단계 2: (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산. CH2Cl2 (250 mL) 중 ((R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.86 g, 3.10 mmol)의 교반된 용액에 TFA (15 mL)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 목적 화합물을 EtOAC:헥산 (5:20)의 혼합물로 용액으로부터 침전시키고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체 (0.59 g, 86％)로서 단리하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00099
HPLC 엑스테라® C-18 3.0 × 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT=0.75분, 93％ 균질 지수.
Cap-48
Figure pct00100
단계 1: (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트. DMF (15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휘니그 염기 (1.0 mL, 6.15 mmol)의 교반된 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.46 mL, 4.10 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 불투명한 오일 (1.32 g; 100％)로서 수득하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00101
HPLC 엑스테라® C-18 3.0 × 50 mm, 4분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, RT=2.82분, 96％ 균질 지수.
단계 2: (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산. CH2Cl2 (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (1.31 g, 4.10 mmol)의 교반된 용액에 TFA (4 mL) 및 트리에틸실란 (1.64 mL; 10.3 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄 중에서 재결정화시켜 (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체 (0.69 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00102
HPLC 엑스테라® C-18 3.0 × 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A=90％ 물, 10％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.2％ H3PO4, RT=1.24분, 100％ 균질 지수.
Cap-49
Figure pct00103
포름산 (91 mL) 중 2-(벤질아미노)아세트산 (2.0 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드 (6.94 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 20 mL로 농축시켰고, 백색 고체가 침전되었다. 여과 후, 모액을 수집하고, 감압 하에 추가로 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 역상 정제용 HPLC (엑스테라® 30 X 100 mm, 220 nm에서 검출, 유량 35 mL/분, 8분에 걸쳐 0 → 35％ B; A= 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여, 그의 TFA 염으로서의 표제 화합물 2-(벤질(메틸)-아미노)아세트산 (723 mg, 33％)을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00104
Cap-50
Figure pct00105
물 (30 mL) 중 3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (0.50 g, 3.81 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (2.63 g, 19.1 mmol) 및 벤질 클로라이드 (1.32 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 역상 정제용 HPLC (엑스테라® 30 x 100 mm, 220 nm에서 검출, 유량 40 mL/분, 6분에 걸쳐 20 → 80％ B; A= 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B=10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 2-(벤질(메틸)아미노)-3-메틸부탄산, TFA 염 (126 mg, 19％)을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure pct00106
Cap-51
Figure pct00107
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산
Na2CO3 (1.83 g, 17.2 mmol)을 L-발린 (3.9 g, 33.29 mmol)의 NaOH (1M/H2O 33 mL, 33 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (2.8 mL, 36.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL, 3x)로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 1-2의 pH 영역으로 산성화시키고, CH2Cl2 (50 mL, 3x)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켜, Cap-51을 백색 고체 (6 g)로서 수득하였다.
Figure pct00108
Cap-51 (대안적 경로)
Figure pct00109
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산
DIEA (137.5 mL, 0.766 mol)를 THF (900 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (75.0 g, 0.357 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다 (얼음/물 조). 메틸 클로로포르메이트 (29.0 mL, 0.375 mol)를 45분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 불균질 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 (각각 1 L) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플러그 (1 kg)를 통해 통과시켜 (헥산 (4 L) 및 15:85 EtOAc/헥산 (4 L)으로 용리함), (S)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트를 투명한 오일 (82.0 g, 99％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00110
트리플루오로아세트산 (343 mL, 4.62 mol) 및 Et3SiH (142 mL, 0.887 mol)를 CH2Cl2 (675 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (82.0 g, 0.355 mol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 석유 에테르 (600 mL)로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 여과하고, 헥산 (500 mL) 및 석유 에테르 (500 mL)로 세척하였다. EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화시켜 Cap-51을 백색 박편상 결정 (54.8 g, 88％ 수율)으로서 수득하였다. MP = 108.5-109.5℃.
Figure pct00111
광학 회전: [α]D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH). 광학적 순도: >99.5％ ee. 주의: 광학적 순도 평가는, 표준 TMSCHN2 (벤젠/MeOH) 에스테르화 프로토콜 하에 제조된 Cap-51의 메틸 에스테르 유도체 상에서 수행하였다. HPLC 분석 조건: 칼럼, 키랄팩® AD-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); 용매, 95％ 헵탄 / 5％ IPA (등용매); 유량, 1 mL/분; 온도, 35℃; 205 nm에서의 UV 모니터링.
[주의: Cap-51은 또한 플람(Flamm)으로부터 구입할 수도 있다.]
Cap-52 (Cap-12와 동일)
Figure pct00112
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산
Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 L-알라닌으로부터 Cap-52를 합성하였다. 특성화 목적을 위해, 조 물질의 일부를 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)로 정제하여 Cap-52를 무색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00113
Cap-53 내지 Cap-64
Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 만일 존재한다면 언급된 변형법으로, 적절한 출발 물질로부터 Cap-53 내지 Cap-64를 제조하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Cap-65
Figure pct00118
메틸 클로로포르메이트 (0.65 mL, 8.39 mmol)를 Na2CO3 (0.449 g, 4.23 mmol), NaOH (1M/H2O 8.2 mL, 8.2 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸부탄산 (1.04 g, 7.81 mmol)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 추가로 3.75시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 1-2의 pH 영역으로 산성화시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2의 2:1 혼합물 (15 mL)에 녹이고, 여과하고, 여과물을 회전증발시켜, Cap-65를 백색 반-점성 발포체 (1.236 g)로서 수득하였다.
Figure pct00119
Cap-65의 합성에 대해 기재된 절차를 이용하여, 상업적으로 입수가능한 적절한 출발 물질로부터 Cap-66 및 Cap-67을 제조하였다.
Cap-66
Figure pct00120
Figure pct00121
[주의: 우세한 NH 신호만을 기록하였다].
Cap-67
Figure pct00122
Figure pct00123
[주의: 우세한 NH 신호만을 기록하였다].
Cap-68
Figure pct00124
메틸 클로로포르메이트 (0.38 ml, 4.9 mmol)를 1N NaOH (수성) (9.0 ml, 9.0 mmol), 1M NaHCO3 (수성) (9.0 ml, 9.0 mol), L-아스파르트산 β-벤질 에스테르 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 디옥산 (9 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 조건에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml, 3x)로 세척하였다. 수성 층을 12N HCl을 사용하여 pH 약 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Cap-68을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (1.37 g; 질량이 이론적 수율을 초과하였고, 생성물은 추가의 정제 없이 사용함).
Figure pct00125
Cap-69a 및 Cap-69b
Figure pct00126
NaCNBH3 (2.416 g, 36.5 mmol)을 알라닌 (1.338 g, 15.0 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물 (17 mL)/MeOH (10 mL) 용액에 여러 배치로 나누어 첨가하였다. 몇 분 후에, 아세트알데히드 (4.0 mL, 71.3 mmol)를 4분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (4.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 pH가 약 1.5에 도달할 때까지 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스(DOWEX)® 50WX8-100 이온 교환 수지 (칼럼을 물로 세척하고, 화합물을 묽은 NH4OH (NH4OH 18 ml 및 물 282 ml를 혼합하여 제조함)로 용리함)로 정제하여 Cap-69 (2.0 g)를 회백색 연질 흡습성 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
Cap-70 내지 Cap-74x
Cap-69의 합성에 대해 기재된 절차에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여 Cap-70 내지 Cap-74x를 제조하였다.
Figure pct00128
Cap-75
Figure pct00129
Cap-75, 단계 a
Figure pct00130
NaBH3CN (1.6 g, 25.5 mmol)을 H-D-Ser-OBzl HCl (2.0 g, 8.6 mmol)의 냉각된 (얼음/물 조) 물 (25 ml)/메탄올 (15 ml) 용액에 첨가하였다. 아세트알데히드 (1.5 ml, 12.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 12N HCl로 조심스럽게 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트의 TFA 염을 무색 점성 오일 (1.9 g)로서 수득하였다.
Figure pct00131
Cap-75
NaH (0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)를 상기 제조된 TFA 염 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (0.3019 g, 0.8264 mmol)의 냉각된 (빙수) THF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (56 μL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 조가 주위 조건으로 해동되도록 하면서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, MeOH 예비-컨디셔닝된 MCX (6 g) 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 이어서 화합물을 2N NH3/메탄올로 용리하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여, (R)-2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로판산으로 오염된 Cap-75를 황색 반-고체 (100 mg)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Cap-76
Figure pct00132
NaCNBH3 (1.60 g, 24.2 mmol)을 (S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (2.17 g, 9.94 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물/MeOH (각각 12 mL) 용액에 여러 배치로 나누어 첨가하였다. 몇 분 후에, 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH 성분을 진공 하에 제거하고, 나머지 혼합물을 그의 pH가 약 1.0에 도달할 때까지 진한 HCl로 처리한 다음, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 4M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하고, 주위 조건에서 7.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 도웩스® 50WX8-100 이온 교환 수지 (칼럼을 물로 세척하고, 화합물을 묽은 NH4OH (NH4OH 18 ml 및 물 282 ml로부터 제조함)로 용리함)로 정제하여, 중간체 (S)-2-아미노-4-(디에틸아미노)부탄산을 회백색 고체 (1.73 g)로서 수득하였다.
메틸 클로로포르메이트 (0.36 mL, 4.65 mmol)를 Na2CO3 (0.243 g, 2.29 mmol), NaOH (1M/H2O 4.6 mL, 4.6 mmol) 및 상기 생성물 (802.4 mg)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 11분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 추가의 5.25시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 희석하고, CH2Cl2 (30 mL, 2x)로 세척하고, 수성 상을 빙수조로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 2의 pH 영역으로 산성화시켰다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 MCX 수지 (6.0 g; 칼럼을 물로 세척하고, 샘플을 2.0M NH3/MeOH로 용리함)로 유리 염기화시켜, 불순한 Cap-76을 회백색 고체 (704 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00133
Cap-77a 및 Cap-77b
Figure pct00134
Cap-77의 합성은 Cap-7에 대해 기재된 절차에 따라, SN2 치환 단계를 위해 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하고, 하기 조건을 이용하여 중간체 벤질 2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-페닐아세테이트의 입체이성질체 분리를 달성함으로써 수행하였다: 중간체 (303.7 mg)를 에탄올 중에 용해시키고, 생성된 용액을 키랄 HPLC 칼럼 (키랄셀 AD-H 칼럼, 30 x 250 mm, 5 um) (70 mL/분 및 35℃의 온도에서 90％ CO2-10％ EtOH로 용리함) 상에 주입하여 입체이성질체-1 124.5 mg 및 입체이성질체-2 133.8 mg을 수득하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 가수소분해하여 Cap-77을 수득하였다.
Figure pct00135
Cap-78
Figure pct00136
NaCNBH3 (0.5828 g, 9.27 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염 (Cap-3의 합성에서의 중간체; 0.9923 mg, 4.60 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (1.640 g, 9.40 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반-불균질 혼합물을 오일조로 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (150 mg, 0.86 mmol) 및 NaCNBH3 (52 mg, 0.827 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진한 HCl을 사용하여 약 2의 pH 영역으로 산성화시키고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전증발시켰다. 생성된 조 물질을 i-PrOH (6 mL)에 녹이고, 가열하여 용해시키고, 용해되지 않은 부분을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질의 약 1/3을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 Cap-78의 TFA 염을 무색 점성 오일 (353 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00137
Cap-79
Figure pct00138
반응 혼합물이 청색 색조를 얻을 때까지, 오존을 Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol)의 냉각된 (-78℃) CH2Cl2 (5.0 mL) 용액을 통해 약 50분 동안 버블링하였다. Me2S (10 피펫 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. -78℃ 조를 -10℃ 조로 대체하고, 추가로 30분 동안 교반을 계속한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 무색 점성 오일을 수득하였다.
NaBH3CN (149 mg, 2.25 mmol)을 상기 조 물질 및 모르폴린 (500 μL, 5.72 mmol)의 MeOH (5.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수 온도로 냉각시키고, 진한 HCl로 처리하여 그의 pH가 약 2.0이 되도록 한 다음, 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0N NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여, 확인되지 않은 양의 모르폴린을 함유하는 Cap-79를 수득하였다.
모르폴린 오염물을 소모시키기 위해, 상기 물질을 CH2Cl2 (1.5 mL) 중에 용해시키고, Et3N (0.27 mL, 1.94 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.06 mmol)로 처리하고, 주위 조건에서 18시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0N NH3/MeOH 용리)를 통해 통과시켜, 불순한 Cap-79를 갈색 점성 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Cap-80a 및 Cap-80b
Figure pct00139
SOCl2 (6.60 mL, 90.5 mmol)를 (S)-3-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부탄산 (10.04 g, 44.98 mmol) 및 MeOH (300 mL)의 냉각된 (빙수) 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 조건에서 29시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 사이에 조심스럽게 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (150 mL, 2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트를 무색 오일 (9.706 g)로서 수득하였다.
Figure pct00140
Pb(NO3)2 (6.06 g, 18.3 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트 (4.50 g, 19.0 mmol), 9-브로모-9-페닐-9H-플루오렌 (6.44 g, 20.0 mmol) 및 Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 1분에 걸쳐 첨가하고, 불균질 혼합물을 주위 조건에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 MgSO4로 처리하고, 다시 여과하고, 최종 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지® 정제 (350 g 실리카 겔, CH2Cl2 용리)에 적용시켜 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트를 고점성 무색 오일 (7.93 g)로서 수득하였다.
Figure pct00141
LiHMDS (1.0 M/THF 9.2 mL, 9.2 mmol)를 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.907 g, 8.18 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (50 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.57 mL, 9.2 mmol)를 8분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 냉각조를 실온으로 해동되도록 하면서 16.5시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭한 후, 대부분의 유기 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지® (350 g 실리카 겔; 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여, 약 1.0:0.65 비율 (1H NMR)의 1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트의 2S/3S 및 2S/3R 부분입체이성질체 혼합물 3.65 g을 수득하였다. 우세한 이성질체의 입체화학은 이 시점에서 측정하지 않았으며, 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 적용시켰다.
Figure pct00142
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1.0M 20.57 ml, 20.57 mmol)를 상기 제조된 (2S)-1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.37 g, 6.86 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (120 mL) 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 교반하면서 약 1M H3PO4/H2O (250 mL)에 신속히 붓고, 혼합물을 에테르 (100 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질의 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산; 중력 용리)에 적용시켜, 벤질 알콜로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 1.1 g을 무색 점성 오일로서 수득하고, 불순물로서 (2S,3R) 입체이성질체를 함유하는 (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 수득하였다. 후자의 샘플을 동일한 칼럼 크로마토그래피 정제 조건에 재적용시켜 정제된 물질 750 mg을 백색 발포체로서 수득하였다. [주의: 상기 조건 하에 (2S,3S) 이성질체가 (2S,3R) 이성질체 전에 용리되었다].
(2S,3S) 이성질체:
Figure pct00143
(2S,3R) 이성질체:
Figure pct00144
DIBAL-환원 생성물의 상대 입체화학 할당은 하기 프로토콜을 이용하여 각각의 이성질체로부터 제조된 락톤 유도체 상에서 수행되는 NOE 연구를 기초로 하여 이루어졌다: LiHMDS (1.0 M/THF 50 μL, 0.05 mmol)를 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (62.7 mg, 0.135 mmol)의 냉각된 (빙수) THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 유사한 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL), 물 (20 mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 바이오타지® 정제 (40 g 실리카 겔; 10-15％ EtOAc/헥산)에 적용시켜 (3S,4S)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을 무색 고체 필름 (28.1 mg)으로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (3S,4R)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온과 유사하게 수득하였다.
(3S,4S)-락톤 이성질체:
Figure pct00145
(3S,4R)-락톤 이성질체:
Figure pct00146
TBDMS-Cl (48 mg, 0.312 mmol)에 이어서 이미다졸 (28.8 mg, 0.423 mmol)을 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (119.5 mg, 0.258 mmol)의 CH2Cl2 (3 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 조건에서 14.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지® (40 g 실리카 겔; 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여, TBDMS계 불순물로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 무색 점성 오일 (124.4 mg)로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트와 유사하게 수득하였다.
(2S,3S)-실릴 에테르 이성질체:
Figure pct00147
(2S,3R)-실릴 에테르 이성질체:
Figure pct00148
수소 벌룬을 EtOAc (16 mL) 중 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (836 mg, 1.447 mmol) 및 10％ Pd/C (213 mg)의 혼합물에 부착하고, 혼합물을 실온에서 약 21시간 동안 교반하고, 이때 필요에 따라 벌룬을 H2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 규조토 패드 (셀라이트-®545)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (200 mL), EtOAc/MeOH (1:1 혼합물, 200 mL) 및 MeOH (750 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 생성된 조 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/i-PrOH/H2O의 8:2:1 혼합물)에 적용시켜 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 솜털모양의 백색 고체 (325 mg)로서 수득하였다. (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산과 유사하게 수득하였다.
(2S,3S)-아미노산 이성질체:
Figure pct00149
(2S,3R)-아미노산 이성질체:
Figure pct00150
물 (1 mL) 및 NaOH (1.0M/H2O 0.18 mL, 0.18 mmol)를 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산 (41.9 mg, 0.169 mmol) 및 Na2CO3 (11.9 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 약 1분 동안 초음파처리하여 반응물을 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.02 mL, 0.259 mmol)를 30초에 걸쳐 첨가하고, 유사한 온도에서 40분 동안 및 이어서 주위 온도에서 2.7시간 동안 격렬한 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 1.0N HCl 수용액 (약 0.23 mL)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 추가로 희석하고, CH2Cl2 (15 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-80a를 회백색 고체로서 수득하였다. (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 Cap-80b와 유사하게 수득하였다.
Cap-80a:
Figure pct00151
Cap-80b:
Figure pct00152
조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Cap-81
Figure pct00153
문헌 [Falb et al., Synthetic Communications, 23:2839 (1993)]에 의해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Cap-82 내지 Cap-85
Cap-51 또는 Cap-13에 대해 기재된 걸차에 따라 적절한 출발 물질로부터 Cap-82 내지 Cap-85를 합성하였다. 샘플은 이들의 입체이성질체 (즉, 각각 Cap-4, Cap-13, Cap-51 및 Cap-52)의 스펙트럼 프로파일과 유사한 스펙트럼 프로파일을 나타내었다.
Figure pct00154
Cap-86
Figure pct00155
(2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산
H2O (15 mL) 중 O-메틸-L-트레오닌 (3.0 g, 22.55 mmol), NaOH (0.902 g, 22.55 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (1.74 mL, 22.55 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반되도록 하고, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2x250 mL), 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 오일 (4.18 g, 97％)을 수득하였고, 이것은 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pct00156
Cap-87
Figure pct00157
H2O (15 mL) 중 L-호모세린 (2.0 g, 9.79 mmol), Na2CO3 (2.08 g, 19.59 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (0.76 mL, 9.79 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반되도록 하고, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2X250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 고체 (0.719 g, 28％)를 수득하였고, 이것은 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
Figure pct00158
Cap-88
Figure pct00159
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 3-브로모피리딘 (1.8 mL, 18.7 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmol) 및 CuI (169 mg, 0.887 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (x2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타(Strata)) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 정치하고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척한 다음, NH3 (MeOH 중 3M, 2X200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 발포체 (1.02 g, 62％)로서 수득하였다.
Cap-89
Figure pct00161
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 5-브로모피리미딘 (4.03 g, 17.0 mmol), K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol) 및 CuI (179 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (x2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 정치하고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척한 다음, NH3 (MeOH 중 3M, 2x200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 발포체 (1.02 g, 62％)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)은 혼합물이 발린을 함유함을 보여주었고, 순도는 추정할 수 없었다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00162
Cap-90
Figure pct00163
Cap-1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 Cap-90을 제조하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00164
Cap-91 내지 Cap-116
달리 언급되지 않는 한, Cap-51의 제조에 이용된 방법에 따라 하기 Cap들을 제조하였다:
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Cap-117 내지 Cap-123
Cap-117 내지 Cap-123의 제조를 위해, Boc 아미노산을 상업적 공급원으로부터 입수하고, CH2Cl2 중 25％ TFA로 처리하여 탈보호시켰다. 반응이 완료된 후 (LC-MS에 의해 판단), 용매를 진공 하에 제거하고, Cap-51에 대해 기재된 절차에 따라, 상응하는 아미노산의 TFA 염을 메틸 클로로포르메이트로 카르바모일화시켰다.
Figure pct00170
Cap-124
Figure pct00171
Cap-51에 대한 절차에 따라 L-트레오닌 tert-부틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 카르바모일화시켰다. 조 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (2X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜, 정치시 응고되는 무색 오일을 수득하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 생성물 및 무기 염의 혼합물을 EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1)로 연화처리한 다음, 유기 상을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이것은 LC-MS에 의해 목적 생성물인 것으로 나타났다. 두 수확물 모두를 합하여 고체 0.52 g을 수득하였다.
Figure pct00172
Cap-125
Figure pct00173
메탄올 (15 mL) 중 Pd(OH)2 (20％, 100 mg), 수성 포름알데히드 (37 중량％, 4 ml), 아세트산 (0.5 mL)의 현탁액에 (S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (1 g, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소로 수회 퍼징하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00174
Cap-126
Figure pct00175
본 절차는 Cap-51을 제조하기 위해 이용된 절차의 변형이다. 0℃에서 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 3-메틸-L-히스티딘 (0.80 g, 4.70 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (0.88 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 ClCO2Me (0.40 mL, 5.20 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 약 2시간 동안 교반한 후, LC-MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었다. 반응물을 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다.
용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 20％ MeOH 20 mL 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 밝은 황색 발포체 (1.21 g)를 수득하였다. LC-MS 및 1H NMR은 물질이 메틸 에스테르 및 목적 생성물의 9:1 혼합물임을 보여주었다. 상기 물질을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, LiOH (249.1 mg, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, LC-MS는 에스테르가 남아있지 않음을 보여주었다. 이에 따라, 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. LC-MS 및 1H NMR에서 에스테르의 부재를 확인하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.91 g, >100％)으로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00176
Cap-127
Figure pct00177
(S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (1.11 g, 6.56 mmol), NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol) 및 ClCO2Me (0.56 mL, 7.28 mmol)로부터 출발하여 상기 Cap-126에 대한 방법에 따라 Cap-127을 제조하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.79 g, >100％)으로서 수득하였다. LC-MS 및 1H NMR은 약 5％의 메틸 에스테르의 존재를 보여주었다. 조 혼합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00178
Cap-128의 제조
Figure pct00179
단계 1. (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (cj-27b)의 제조.
Figure pct00180
0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 cj-27a (1.01 g, 4.74 mmol), DMAP (58 mg, 0.475 mmol) 및 iPr2NEt (1.7 mL, 9.8 mmol)의 용액에 Cbz-Cl (0.68 mL, 4.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반되도록 하고, 세척하고 (1N KHSO4, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (TLC 6:1 hex:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.30 g, 91％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00181
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-28)의 제조.
Figure pct00182
실온에서 DMF-H2O (5 mL, 4:1) 중 (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (0.50 g, 1.65 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.036 g, 0.18 mmol), CuSO4-5H2O (0.022 g, 0.09 mmol) 및 NaN3 (0.13 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 BnBr (0.24 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온하였다. 5시간 후, LC-MS는 낮은 전환을 나타내었다. 추가 분량의 NaN3 (100 mg)을 첨가하고, 12시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O에 붓고, 진탕시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O x3, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 (바이오타지®, 40+M CH2Cl2 중 0-5％ MeOH; TLC, CH2Cl2 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여, 정치시 응고되는 밝은 황색 오일 (748.3 mg, 104％)을 수득하였다. NMR은 목적 생성물과 일치하였으나, DMF의 존재를 시사하였다. 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00183
단계 3. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-29)의 제조.
Figure pct00184
CH2Cl2 중 (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (0.52 g, 1.15 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 정치시 응고되는 무색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 THF-H2O 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 고체 NaHCO3 (0.25 g, 3.00 mmol)에 이어서 ClCO2Me (0.25 mL, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시킨 다음, H2O-EtOAc에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 펌프 상에서 정치시 응고되는 무색 오일 (505.8 mg, 111％, NMR은 미확인 불순물의 존재를 시사함)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00185
단계 4. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
Figure pct00186
(S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (502 mg, 1.11 mmol)를 12시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (82 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산을 무색 검 (266 mg, 111％)으로서 수득하였고, 이것은 약 10％의 메틸 에스테르로 오염되어 있었다. 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00187
Cap-129의 제조
Figure pct00188
단계 1. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (cj-31)의 제조.
Figure pct00189
CH3CN (12 mL) 중 (S)-벤질 2-옥소옥세탄-3-일카르바메이트 (0.67 g, 3.03 mmol) 및 피라졸 (0.22 g, 3.29 mmol)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (330.1 mg)을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 소량의 CH3CN (약 4 mL)으로 연화처리하여 제2 수확물 (43.5 mg)을 수득하였다. 총 수율 370.4 mg (44％). m.p. 165.5 - 168℃. 밝혀진 m.p. 168.5 - 169.5 문헌 [Vederas et al., J. Am. Chem. Soc., 107:7105 (1985)].
Figure pct00190
단계 2. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
Figure pct00191
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (0.20 g, 0.70 mmol)을 2시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (45 mg)의 존재 하에 수소화시켰다. 생성물은 MeOH에 불용성인 것으로 나타났고, 이에 따라 반응 혼합물을 H2O 5 mL 및 몇 방울의 6N HCl로 희석하였다. 균질 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 나머지 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 황색 발포체 (188.9 mg)를 수득하였다. 상기 물질을 THF-H2O (1:1, 10 mL) 중에 현탁시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 차가운 혼합물에 NaHCO3 (146.0 mg, 1.74 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다 (CO2의 방출). 기체 방출이 중지된 후 (약 15분), ClCO2Me (0.06 mL, 0.78 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 6N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAC (x5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (117.8 mg, 79％)로서 수득하였다.
Figure pct00192
Cap-130
Figure pct00193
Cap-130을, 문헌 [Calmes, M. et al., Tetrahedron, 43(10):2285 (1987)]에 주어진 절차와 유사하게, 상업적으로 입수가능한 (R)-페닐글리신의 아실화에 의해 제조하였다.
Cap-131
Figure pct00194
단계 a: 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.92 mL, 10 mmol)를 THF (50 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (2.44 g; 10 mmol) 및 휘니그 염기 (3.67 mL, 21 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리함)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜, 투명한 오일 2.35 g (85％)을 수득하였다.
Figure pct00195
단계 b: 상기 제조된 중간체 (2.35 g; 8.45 mmol)의 MeOH (50 mL) 용액에 Pd/C (10％; 200 mg)를 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 N2 (3x)로 플러싱하고, 1 atm의 H2 하에 위치시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 마이크로섬유 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 이어서, 생성된 투명한 용액을 감압 하에 농축시켜 1.43 g (89％)의 Cap-131을 백색 발포체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00196
Cap-132
Figure pct00197
Cap-132를 Cap-131에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00198
Cap-133
Figure pct00199
Cap-133을 Cap-47에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00200
Cap-134
Figure pct00201
Cap-134를 Cap-51에 대해 기재된 방법에 따라 (S)-디에틸 알라닌 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00202
Cap-135
Figure pct00203
메탄올 (5 mL) 중 D-2-아미노-(4-플루오로페닐)아세트산 (338 mg, 2.00 mmol), 디에틸에테르 중 1N HCl (2.0 mL, 2.0 mmol) 및 포르말린 (37％, 1 mL)의 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (60 mg) 상에서 16시간 동안 25℃에서 벌룬 수소화에 적용시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, Cap-135의 HCl 염을 백색 발포체 (316 mg, 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00204
Cap-136
Figure pct00205
질소 하에, 무수 디에틸 에테르 (50 mL) 중 1-벤질-1H-이미다졸 (1.58 g, 10.0 mmol)의 냉각된 (-50℃) 현탁액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M, 4.0 mL, 10.0 mmol)을 적가하였다. 20분 동안 -50℃에서 교반한 후, 건조 이산화탄소 (드라이어라이트(Drierite)를 통과한 것)를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링한 후, 이것을 25℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물에 이산화탄소를 첨가했을 때 형성된 무거운 침전물을 여과하여 흡습성 백색 고체를 수득하였고, 이를 물 (7 mL) 중에 용해시키고, pH = 3으로 산성화시키고, 냉각시키고, 스크래칭(scratching)으로 결정화를 유도하였다. 상기 침전물을 여과하여 백색 고체를 수득하였고, 이를 메탄올 중에 현탁시키고, 1N HCl/디에틸 에테르 (4 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로부터 동결건조시켜, Cap-136의 HCl 염을 백색 고체 (817 mg, 40％)로서 수득하였다.
Figure pct00206
Cap-137
Figure pct00207
Cap-137, 단계 a
Figure pct00208
무수 디옥산 (10 mL) 중 1-클로로-3-시아노이소퀴놀린 (188 mg, 1.00 mmol; WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조함) (188 mg, 1.00 mmol), 불화세슘 (303.8 mg, 2.00 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 디클로라이드 (10 mg, 0.02 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)푸란 (378 μL, 1.20 mmol)의 현탁액을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이것을 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 격렬히 교반하면서 포화 수성 불화칼륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0％ → 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리) 상에서 정제하여 Cap-137, 단계 a를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 그대로 사용하였다 (230 mg, 105％).
Figure pct00209
Cap-137
Figure pct00210
사염화탄소 (1 mL), 아세토니트릴 (1 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 Cap-137, 단계 a (110 mg, 0.50 mmol) 및 과아이오딘화나트륨 (438 mg, 2.05 mmol)의 현탁액에 루테늄 트리클로라이드 히드레이트 (2 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 Cap-137 (55 mg, 55％)을 회색빛 색상의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
Cap-138 내지 Cap-158
합성 전략. 방법 A.
Figure pct00212
Cap-138
Figure pct00213
Cap-138, 단계 a
Figure pct00214
건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-히드록시이소퀴놀린 (WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조함) (2.0 g, 13.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.3 g, 16.5 mmol)의 교반 현탁액에 건조 메탄올 (0.8 mL) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.0 mL, 16.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 예비 흡수시키고, 정제 (40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)하여 Cap-138, 단계 a를 밝은 황색 고체 (1.00 g, 45％)로서 수득하였다.
Figure pct00215
Cap-138, 단계 b
Figure pct00216
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 Cap-138, 단계 a (2.34 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메타-클로로퍼벤조산 (77％, 3.42 g, 19.8 mmol)을 한번에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 분말화된 탄산칼륨 (2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하고, 농축시켜 Cap-138, 단계 b를 연황색 고체로서 수득하였고, 이것은 사용하기에 충분히 순수하였다 (2.15 g, 83.3％).
Figure pct00217
Cap-138, 단계 c
Figure pct00218
건조 아세토니트릴 (20 mL) 중 Cap-138, 단계 b (0.70 g, 4.00 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.00 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 하에 트리메틸실릴시아나이드 (1.60 mL, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5％ 에틸 아세테이트/헥산 → 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)하여, 백색 결정질 고체로서의 Cap-138, 단계 c (498.7 mg)를 여과물로부터 회수된 추가의 Cap-138, 단계 c 223 mg과 함께 수득하였다.
Figure pct00219
Cap-138
Figure pct00220
Cap-138, 단계 c (0.45 g, 2.44 mmol)를 5N 수산화나트륨 용액 (10 mL)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, ¼ 부피로 농축시키고, 여과하여 Cap-138을 황색 고체 (0.44 g, 88.9％)로서 수득하였다.
Figure pct00221
합성 전략. 방법 B (문헌 [Tetrahedron Letters, 42:6707 (2001)]으로부터 유래됨).
Figure pct00222
Cap-139
Figure pct00223
Cap-139, 단계 a
Figure pct00224
무수 톨루엔 (6 mL) 중 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (1.2 g, 6.2 mmol; WO 2003/099274에서의 절차에 따라 제조함), 시안화칼륨 (0.40 g, 6.2 mmol), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄 (0.27 g, 0.62 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (70 mg, 0.31 mmol)의 아르곤-탈기된 현탁액을 함유하는 두꺼운 벽의 스크류-탑 바이알에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.29 mL, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 22시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (5％ 에틸 아세테이트/헥산 → 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) 상에서 정제하여 Cap-139, 단계 a를 백색 고체 (669.7 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00225
Cap-139
Figure pct00226
Cap-138에 대해 기재된 절차에 따라 5N NaOH를 사용하여, Cap-139, 단계 a의 염기성 가수분해로부터 Cap-139를 제조하였다.
Figure pct00227
Cap-140
Figure pct00228
Cap-140, 단계 a
Figure pct00229
건조 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 1,3-디클로로-5-에톡시이소퀴놀린 (482 mg, 2.00 mmol; WO 2005/051410에서의 절차에 따라 제조함), 아세트산팔라듐 (II) (9 mg, 0.04 mmol), 탄산나트륨 (223 mg, 2.10 mmol) 및 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄 (35 mg, 0.08 mmol)의 격렬히 교반된 혼합물에 25℃에서 질소 하에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (60 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 150℃로 가열한 다음, 아세톤 시아노히드린의 원액 (DMA 4.34 mL 중 아세톤 시아노히드린 457 μL로부터 제조함)을 1 mL 분량으로 18시간에 걸쳐 시린지 펌프를 사용하여 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10％ 에틸 아세테이트/헥산 → 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) 상에서 정제하여 Cap-140, 단계 a를 황색 고체 (160 mg, 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00230
Cap-140
Figure pct00231
하기 기재된 Cap-141의 제조 절차에 기재된 바와 같이 12N HCl을 사용하는 Cap-140, 단계 a의 산 가수분해에 의해 Cap-140을 제조하였다.
Figure pct00232
Cap-141
Figure pct00233
Cap-141, 단계 a
Figure pct00234
Cap-140, 단계 a (상기 참조)의 제조 절차에 기재된 바와 같이 1-브로모-3-플루오로이소퀴놀린 (문헌 [J. Med. Chem., 13:613 (1970)]에 개괄된 절차를 이용하여 3-아미노-1-브로모이소퀴놀린으로부터 제조함)으로부터 Cap-141, 단계 a를 제조하였다.
Figure pct00235
Cap-141
Figure pct00236
Cap-141, 단계 a (83 mg, 0.48 mmol)를 12N HCl (3 mL)로 처리하고, 생성된 슬러리를 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하여 Cap-141을 회백색 고체 (44.1 mg, 47.8％)로서 수득하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 추가의 Cap-141을 수득하였고, 이것은 직접 사용하기에 충분히 순수하였다 (29.30 mg, 31.8％).
Figure pct00237
Cap-142
Figure pct00238
Cap-142, 단계 a
Figure pct00239
Cap-138, 단계 b 및 c의 제조를 위한 2-단계 절차에 기재된 바와 같이 4-브로모이소퀴놀린 N-옥시드로부터 Cap-142, 단계 a를 제조하였다.
Figure pct00240
Cap-142, 단계 b
Figure pct00241
무수 톨루엔 (1 mL) 중 Cap-142, 단계 a (116 mg, 0.50 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (170 mg, 0.80 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (3.4 mg, 0.015 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (11 mg, 0.03 mmol)의 아르곤-탈기된 현탁액에 모르폴린 (61 μL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 (10％ → 70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) 상에서 정제하여 Cap-142, 단계 b (38 mg, 32％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 사용하였다.
Figure pct00242
Cap-142
Figure pct00243
Cap-138에 대한 절차에 기재된 바와 같이 5N 수산화나트륨을 사용하여 Cap-142, 단계 b로부터 Cap-142를 제조하였다.
Figure pct00244
Cap-143
Figure pct00245
Cap-143, 단계 a
Figure pct00246
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-아미노-1-브로모이소퀴놀린 (444 mg, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (60％, 세척되지 않음, 96 mg, 2.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 에테르 (90％, 250 μL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 및 75℃에서 72시간 동안 추가로 교반한 후, 이것을 25℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0％ → 70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함) 상에서 정제하여 Cap-143, 단계 a를 황색 고체 (180 mg, 31％)로서 수득하였다.
Figure pct00247
Cap-143
Figure pct00248
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 Cap-143, 단계 a (154 mg, 0.527 mmol)의 차가운 (-60℃) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5M, 0.25 mL, 0.633 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 건조 이산화탄소를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링한 후, 이것을 1N HCl로 켄칭하고, 25℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/물/TFA)에 의해 정제하여 Cap-143 (16 mg, 12％)을 수득하였다.
Figure pct00249
Cap-144
Figure pct00250
Cap-144, 단계 a
Figure pct00251
1,3-디클로로이소퀴놀린 (2.75 g, 13.89 mmol)을 발연 질산 (10 mL) 및 진한 황산 (10 mL)의 차가운 (0℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이것을 16시간 동안 교반하면서 25℃로 점차 가온하였다. 이어서, 부순 얼음 및 물을 함유하는 비커에 혼합물을 붓고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 이것을 여과하여 Cap-144, 단계 a (2.73 g, 81％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 사용하였다.
Figure pct00252
Cap-144, 단계 b
Figure pct00253
Cap-144, 단계 a (0.30 g, 1.23 mmol)를 메탄올 (60 mL)에 녹이고, 산화백금 (30 mg)으로 처리하고, 현탁액을 7 psi H2에서 1.5시간 동안 파르(Parr) 수소화에 적용시켰다. 이어서, 포르말린 (5 mL) 및 추가의 산화백금 (30 mg)을 첨가하고, 현탁액을 45 psi H2에서 13시간 동안 파르 수소화에 재적용시켰다. 이어서, 이것을 규조토 (셀라이트®)를 통해 흡인-여과하고, 1/4 부피로 농축시켰다. 생성된 침전물을 흡인-여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리함)하여 Cap-144, 단계 b (231 mg, 78％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
Cap-144, 단계 c
Figure pct00255
Cap-139, 단계 a의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 Cap-144, 단계 b로부터 Cap-144, 단계 c를 제조하였다.
Figure pct00256
Cap-144
Figure pct00257
Cap-141에 대해 기재된 절차에 따라 Cap-144를 제조하였다.
Figure pct00258
Cap-145 내지 Cap-162
하기 개괄된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한 Cap-138 (방법 A) 또는 Cap-139 (방법 B)의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 1-클로로이소퀴놀린으로부터 Cap-145 내지 Cap-162를 제조하였다.
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Cap-163
Figure pct00266
디에틸에테르 (25 ml) 중 2-케토부티르산 (1.0 g, 9.8 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (22 ml, THF 중 1M)를 적가하였다. 반응물을 약 25℃에서 질소 하에 17.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 Cap-163을 백색 침상체 (883.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00267
Cap-164
Figure pct00268
MeOH (40 mL) 중 2-아미노-2-페닐부티르산 (1.5 g, 8.4 mmol), 포름알데히드 (14 mL, 물 중 37％), 1N HCl (10 mL) 및 10％ Pd/C (0.5 mg)의 혼합물을 파르 병 내에서 42시간 동안 50 psi의 H2에 노출시켰다. 반응물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (36 mL)에 녹이고, 생성물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여 Cap-164의 TFA 염을 백색 고체 (1.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00269
Cap-165
Figure pct00270
1,2-디클로로에탄 (7 ml) 중 2-아미노-2-인단카르복실산 (258.6 mg, 1.46 mmol) 및 포름산 (0.6 ml, 15.9 mmol)의 혼합물에 포름알데히드 (0.6 ml, 물 중 37％)를 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (14 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)에 의해 정제하여 Cap-165의 TFA 염을 점성 오일 (120.2 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00271
Cap-166a 및 Cap-166b
Figure pct00272
반-정제용 키랄셀 OJ 칼럼, 20 x 250 mm, 10 μm (85:15 헵탄/에탄올 혼합물로 10 mL/분의 용리 속도에서 25분 동안 용리함)를 사용하여 벤질 에스테르 중간체를 분리한 것을 제외하고는, Cap-7a 및 Cap-7b의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 (1S,4S)-(+)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (2HBr)으로부터 Cap-166a 및 Cap-166b를 제조하였다.
Cap-166b:
Figure pct00273
Cap-167
Figure pct00274
20％ TFA/CH2Cl2 중 라세미 Boc-1,3-디히드로-2H-이소인돌 카르복실산 (1.0 g, 3.8 mmol)의 용액을 약 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. MeOH 중 생성된 조 물질, 포름알데히드 (15 mL, 물 중 37％), 1N HCl (10 mL) 및 10％ Pd/C (10 mg)의 혼합물을 파르 병 내에서 23시간 동안 H2 (40 PSI)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Cap-167을 황색 발포체 (873.5 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00275
Cap-168
Figure pct00276
Cap-167의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 라세미 Boc-아미노인단-1-카르복실산으로부터 라세미 Cap-168을 제조하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
Cap-169
Figure pct00277
MeOH (60 mL) 중 2-아미노-2-페닐프로판산 히드로클로라이드 (5.0 g, 2.5 mmol), 포름알데히드 (15 ml, 물 중 37％), 1N HCl (15 ml) 및 10％ Pd/C (1.32 g)의 혼합물을 파르 병에 넣고, 수소 (55 PSI) 하에서 4일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 역상 정제용-HPLC (MeOH/물/TFA)에 의해 정제하여, Cap-169의 TFA 염을 점성 반-고체 (2.1 g)로서 수득하였다.
Figure pct00278
Cap-170
Figure pct00279
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
물 (15 ml) 중 (S)-2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (505 mg; 3.18 mmol; 아스타테크(Astatech)로부터 입수)에 탄산나트륨 (673 mg; 6.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트 (0.26 ml; 3.33 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 조를 주위 온도로 해동되도록 하면서 반응물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 2회의 추가 분량의 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, Cap-170을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00280
Cap-171
에틸 아세테이트 (7 ml) 및 CH2Cl2 (4.00 ml) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (200 mg, 0.721 mmol; 문헌 [Il Farmaco (2001), 56, 609-613])의 용액을 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기하였다. 이어서, 디메틸 디카르보네이트 (0.116 ml, 1.082 mmol) 및 Pd/C (20 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 수소 벌룬을 장착하고, 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였고, 이때 TLC (95:5 CH2Cl2 / MeOH: Ce(NH4)2SO4 1 g, 몰리브데넘산암모늄 6 g, 황산 6 ml 및 물 100 ml로 만들어진 착색제로 가시화됨)는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (25개의 샘플렛 상에 디클로로메탄과 함께 로딩; 25S 칼럼 상에서 디클로로메탄 (3CV)에 이어서 250 ml에 걸쳐 0 → 5％ MeOH / 디클로로메탄으로 용리한 다음, 5％ MeOH / 디클로로메탄 (250 ml)에서 유지시킴; 9 ml 분획)를 통해 정제하였다. 목적 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 무색 오일로서의 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 120 mg (81％)으로 농축시켰다.
Figure pct00282
THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.246 mmol)에 수산화리튬 1수화물 (10.33 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 주위 온도에서 교반되도록 하였다. TLC (1:1 EA/Hex; 하네시안(Hanessian) 착색제 [Ce(NH4)2SO4 1 g, 몰리브데넘산암모늄 6 g, 황산 6 ml 및 물 100 ml])는 약 10％의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 추가의 LiOH 3 mg을 첨가하고, 밤새 교반되도록 하였고, 이때 TLC는 출발 물질이 전혀 남아있지 않음을 보여주었다. 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 밤새 위치시켜, 리튬 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 55 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00283
Cap-172
Figure pct00284
Cap-172, 단계 a
Figure pct00285
하기 디아조화 단계는 문헌 [Barton, A. et al., J. C. S. Perkin Trans I, 159-164 (1982)]으로부터 적합화시켰다: 물 (0.6 mL) 중 NaNO2 (166 mg, 2.4 mmol)의 용액을 물 (7.5 mL) 중 메틸 2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (186 mg, 1.0 mmol), CuSO4·5H2O (330 mg, 1.32 mmol), NaCl (260 mg, 4.45 mmol) 및 H2SO4 (5.5 mL)의 차가운 (0℃) 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 1시간 동안 추가로 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 후, CuCl (118 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반한 후, 이것을 염수로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-클로로-5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (즉, Cap-172, 단계 a) (175 mg, 85％)를 오렌지색 오일 (80％ 순도)로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00286
Cap-172
THF/H2O/MeOH (20 mL/ 3 mL/ 12 mL) 중 메틸 2-클로로-5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (175 mg)의 용액에 LiOH (305 mg, 12.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 농축시키고, 에테르 중 1N HCl (25 mL)을 사용하여 중화시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 Cap-172 (60 mg, 74％)를 적색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00287
Cap-173
Figure pct00288
Cap-173, 단계 a
Figure pct00289
하기 디아조화 단계는 문헌 [Barton, A. et al., J.C.S. Perkin Trans I, 159-164 (1982)]으로부터 적합화시켰다: 물 (1.0 mL) 중 NaNO2 (150 mg, 2.17 mmol)의 용액을 50％ H3PO2 (3.2 mL) 중 메틸 2-아미노-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (186 mg, 1.0 mmol)의 차가운 (0℃) 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이것을 2시간 동안 추가로 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL) 중 NaOH (85 mg)의 용액으로 천천히 처리하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (즉, Cap-173, 단계 a) (134 mg, 78％)를 오렌지색 오일 (85％ 순도)로서 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00290
Cap-173
THF/H2O/MeOH (18 mL/ 2.7 mL/ 11 mL) 중 메틸 5-에틸티아졸-4-카르복실레이트 (134 mg)의 용액에 LiOH (281 mg, 11.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 농축시키고, 에테르 중 1N HCl (25 mL)을 사용하여 중화시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 Cap-173 (90 mg, 73％)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00291
Cap-174
Figure pct00292
Cap-174, 단계 a
Figure pct00293
트리플산 무수물 (5.0 g, 18.0 mmol)을 CH2Cl2 (80 mL) 중 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (2.5 g, 16.3 mmol) 및 TEA (2.5 mL, 18.0 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 추가로 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (즉, Cap-174, 단계 a) (3.38 g, 73％)를 암갈색 오일 (>95％ 순도)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00294
Cap-174
DMF (20 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (570 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LiCl (254 mg, 6.0 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (761 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 후, KF의 포화 용액 (20 mL)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트® 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과물의 수성 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 메탄올로 추출하고, 여과하고, 증발시켜 Cap-174 (260 mg)를 녹색 고체로서 수득하였고, 다소 무기 염으로 오염되었으나 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00295
Cap-175
Figure pct00296
Cap-175, 단계 a
Figure pct00297
DMF (20 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피콜리네이트 (즉, Cap-174, 단계 a; Cap-174의 제조에서의 중간체) (570 mg, 2.0 mmol)의 용액에 LiCl (254 mg, 6.0 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (761 mg, 2.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL) 및 헥산 (50 mL)에 녹이고, 생성된 혼합물을 헥산으로 2회 세척하였다. 이어서, 아세토니트릴 층을 분리하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 호리존(Horizon) 기기 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 65％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여, 메틸 3-비닐피콜리네이트 (즉, Cap-175, 단계 a) (130 mg, 40％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00298
Cap-175, 단계 b
Figure pct00299
탄소상 팔라듐 (10％, 25 mg)을 에탄올 (10 mL) 중 메틸 3-비닐피콜리네이트 (120 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트® 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켜 메틸 3-에틸피콜리네이트 (즉, Cap-175, 단계 b)를 수득하였고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00300
Cap-175
THF/H2O/MeOH (5 mL/ 0.75 mL/ 3 mL) 중 메틸 3-에틸피콜리네이트의 용액에 LiOH (35 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 추가의 LiOH (80 mg)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 24시간 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디옥산 중 4N HCl (5 mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 농축 건조시켜 Cap-175를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00301
Cap-176
Figure pct00302
(S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산
Cap-176, 단계 a
Figure pct00303
EtOAc (150 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (15 g, 96 mmol)의 용액을 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (10.45 mL, 83 mmol) 및 EtOAc (150 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (21.21 g, 64.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 72시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 이것을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl (75 mL), H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (5％ → 25％ EtOAc/헥산; 300 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 이어서, 생성물을 함유하는 합한 분획을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc로부터 재결정화시켜 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)아세테이트에 상응하는 백색 결정 (6.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00304
Cap-176, 단계 b
Figure pct00305
에스테르 Cap-176, 단계 b를 문헌 [Burk, M.J. et al. (J. Am. Chem. Soc., 117:9375-9376 (1995))] 및 그 안의 참고문헌의 방법에 따라 알켄 Cap-176, 단계 a로부터 제조하였다: 500 mL 고압 병을 N2 블랭킷 하에 탈기된 MeOH (200 mL) 중 알켄 Cap-176, 단계 a (3.5 g, 9.68 mmol)로 충전하였다. 이어서, 용액을 (-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노)에탄(시클로옥타디엔)로듐 (I) 테트라플루오로보레이트 (0.108 g, 0.194 mmol)로 충전하고, 생성된 혼합물을 N2 (3x)로 플러싱하고, H2 (3x)로 충전하였다. 용액을 70 psi의 H2 하에 주위 온도에서 72시간 동안 격렬히 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 이어서, 갈색빛 용액을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 에스테르 Cap-176, 단계 b에 상응하는 투명한 오일 (3.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00306
Cap-176, 단계 c
Figure pct00307
에스테르 Cap-176, 단계 b (4.78 g, 13.15 mmol)를 THF (15 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (10 mL), 빙초산 (26.4 mL, 460 mmol) 및 디클로로아세트산 (5.44 mL, 65.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 기체의 방출이 더이상 가시적이지 않을 때까지 격렬한 교반 하에 고체 Na2CO3을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 조 생성물을 10％ 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지® (0％ → 30％ EtOAc/Hex; 25 g 칼럼)를 통해 정제하여 케톤 Cap-176, 단계 c (3.86 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00308
Cap-176, 단계 d
Figure pct00309
데옥소-플루오르(DEOXO-FLUOR)® (3.13 mL, 16.97 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 케톤 Cap-176, 단계 c (2.71 g, 8.49 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 촉매량의 EtOH (0.149 mL, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색빛 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3X75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조시켜 황색빛 오일을 수득하였다. 잔류물을 바이오타지® 크로마토그래피 (2％ → 15％ EtOAc/Hex; 90 g 칼럼)를 통해 정제하여 디플루오로 아미노산 디플루오라이드 Cap-176, 단계 d에 상응하는 백색 고체 (1.5 g)를 회수하였다.
Figure pct00310
Cap-176, 단계 e
Figure pct00311
디플루오라이드 Cap-176, 단계 d (4 g, 11.72 mmol)를 MeOH (120 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (1.247 g, 1.172 mmol)로 충전하였다. 현탁액을 N2 (3x)로 플러싱하고, 반응 혼합물을 1 atm의 H2 (벌룬) 하에 위치시켰다. 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 아미노산 Cap-176, 단계 e에 상응하는 오일 (2.04 g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00312
Cap-176, 단계 f
Figure pct00313
메틸 클로로포르메이트 (1.495 mL, 19.30 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 중 아미노산 Cap-176, 단계 e (2 g, 9.65 mmol) 및 DIEA (6.74 mL, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 바이오타지® (0％ → 20％ EtOAc/Hex; 90 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 카르바메이트 Cap-176, 단계 f에 상응하는, 진공 하에 정치시 응고되는 투명한 오일 (2.22 g)을 회수하였다.
Figure pct00314
Cap-176
(S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산
물 (25 mL) 중 LiOH (0.379 g, 15.83 mmol)의 용액을 THF (75 mL) 중 카르바메이트 Cap-176, 단계 f (2.1 g, 7.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 나머지 수성 상을 1N HCl 용액 (2 mL)으로 산성화시킨 다음, EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 Cap-176에 상응하는 백색 발포체 (1.92 g)를 수득하였다.
Figure pct00316
Cap-177a 및 Cap-177b
Figure pct00317
Cap-177a 및 Cap-177b, 단계 a
Figure pct00318
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (0.985 mL, 7.85 mmol)을 EtOAc (40 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (2.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 [23462-75-1] (0.604 g, 6.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동결기에서 10분 동안 냉각시키고, 수성 시트르산 (물 20 mL 중 1.5 g)을 사용하여 중화시켰다. 2개의 상을 분배시키고, 유기 층을 0.25 N 수성 HCl 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 무색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (로딩 용매: DCM, EtOAc/헥산으로 용리함, 20％ → 30％ EtOAc 구배)에 의해 정제하여 2종의 이성질체 생성물을 수득하였다: 첫 번째로 용리된 생성물은 (Z)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트 (490 mg) (백색 고체)였고, 두 번째는 (E)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트 (433 mg) (백색 고체)였다. LC-MS 체류 시간 1.398분 (Z-이성질체에 대해) 및 1.378분 (E-이성질체에 대해); m/z 304.08 (Z-이성질체에 대해) 및 304.16 (E-이성질체에 대해) (MH-). LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스(MICROMASS)® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00319
(주의: 절대 위치화학은 1H NMR 이동 및 커플링 상수에 의해 결정하였다).
Cap-177a 및 Cap-177b, 단계 b
Figure pct00320
(-)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디메틸포스폴라노)에탄(시클로옥타디엔)-로듐(I)테트라플루오로보레이트 (28.2 mg, 0.051 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 (Z)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트 (310 mg, 1.015 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2에 이어서 H2로 진공 플러싱한 다음, 반응물을 H2 (60 psi) 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (로딩 용매: DCM, 헥산 중 20％ EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (204 mg)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00321
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00322
다른 입체이성질체 ((E)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(2H-피란-3(4H,5H,6H)-일리덴)아세테이트) (360 mg, 1.18 mmol)를 유사한 방식으로 환원시켜 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (214 mg)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00323
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00324
Cap-177a 및 Cap-177b, 단계 c
Figure pct00325
10％ Pd/C (69.3 mg, 0.065 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (200 mg, 0.651 mmol) 및 디메틸 디카르보네이트 [4525-33-1] (0.104 mL, 0.976 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2에 이어서 H2로 진공 플러싱한 다음, 반응물을 H2 (55 psi) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®/실리카 패드를 통해 여과하고, 여과물을 무색 오일로 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (로딩 용매: DCM, 헥산 중 30％ EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 (S)-메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (132 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00326
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00327
또 다른 부분입체이성질체 ((S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트)를 유사한 방식으로 변환시켜 (S)-메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00328
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00329
Cap-177a 및 Cap-177b, 단계 d
Figure pct00330
THF (4 mL) 중 (S)-메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (126 mg, 0.545 mmol)의 용액에, 실온에서 교반하면서 물 중 1M LiOH (1.090 mL, 1.090 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1M HCl (1.1 mL)을 사용하여 중화시키고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트산 (Cap-177a) (125 mg)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00331
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00332
또 다른 부분입체이성질체 ((S)-메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트)를 유사한 방식으로 변환시켜 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트산 (Cap-177b)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00333
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00334
Cap-178
Figure pct00335
2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((2R,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
Cap-178, 단계 a
Figure pct00336
수소화 탱크에서 MeOH 20 mL 중 (2S,3S,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (5 g, 23.34 mmol)의 용액에 Pd/C (150 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 파르 진탕기 상에서 1시간 동안 40 psi에서 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 Cap-178, 단계 a (5.0 g)를 정치시 응고되는 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00337
Cap-178, 단계 b
Figure pct00338
MeOH 50 mL 중 Cap-178, 단계 a (5.0 g, 23 mmol)의 용액에 수 방울의 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 메톡시드 (0.1 mL, 23.12 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 벤젠으로 희석하고, 농축시켜 상응하는 디올을 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 피리딘 50 mL 중에 용해시키고, 상기 용액에 -35℃에서 벤조일 클로라이드 (2.95 mL, 25.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％-15％ EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 Cap-178, 단계 b (4.5 g)를 장기간 정치시 천천히 결정화되는 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00339
Cap-178, 단계 c
Figure pct00340
CS2 6 mL 중 NaH (1.143 g, 28.6 mmol) (미네랄 오일 중 60％)의 혼합물에 CS2 40 mL 중 Cap-178, 단계 b (4.5 g, 19 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 일부 고체와 함께 밝은 오렌지색으로 변했다. 이어서, MeI (14.29 mL, 229 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 6％ EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 Cap-178, 단계 c (3.13 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00341
Cap-178, 단계 d
Figure pct00342
80℃에서 벤젠 40 mL 중 Cap-178, 단계 c (3.13 g, 9.59 mmol) 및 AIBN (120 mg, 0.731 mmol)의 혼합물에 트리-n-부틸주석 히드라이드 (10.24 mL, 38.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, KF (10 g) 수용액 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 3％ Et3N으로 불활성화시키고, 헥산 중 3％ Et3N으로 플러싱하여 트리부틸주석 유도체를 제거한 다음, 15％ EtOAc/Hex로 용리함)에 의해 정제하여 Cap-178, 단계 d (1.9 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
Cap-178, 단계 e
Figure pct00344
MeOH 10 mL 중 Cap-178, 단계 d (1.9 g, 8.63 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡시드 (2 mL, 4.00 mmol) (메탄올 중 2M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액을 사용하여 중화시키고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 Cap-178, 단계 e (0.8 g)를 투명한 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00345
Cap-178, 단계 f
Figure pct00346
토실-Cl (2.63 g, 13.77 mmol)을 CH2Cl2 100 mL 중 Cap-178, 단계 e (0.8 g, 6.89 mmol) 및 피리딘 (2.23 mL, 27.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 10 mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 Cap-178, 단계 f (1.75 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00347
Cap-178, 단계 g
Figure pct00348
마이크로웨이브 튜브에 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (1.6 g, 5.92 mmol) 및 Cap-178, 단계 f (1.6 g, 5.92 mmol)를 넣었다. 톨루엔 10 mL를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, LiHMDS (7.1 mL, 7.10 mmol) (톨루엔 중 1N)를 N2 하에 적가하였다. 생성된 암갈색 용액을 6시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물에 물 및 혼합물을 첨가하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 Cap-3, 단계 g (3.1 g)의 부분입체이성질체 혼합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 혼합물을 분리 없이 다음 단계에 적용시켰다.
Figure pct00349
Cap-178, 단계 h
Figure pct00350
THF 20 mL 중 에틸 Cap-178, 단계 g의 부분입체이성질체 혼합물의 용액에 HCl (30 ml, 60.0 mmol) (2N 수성)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 수성 층을 농축시켜 Cap-178, 단계 h의 HCl 염 (1.9 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 염을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00351
Cap-178, 단계 i
Figure pct00352
CH2Cl2 20 mL 중 Cap-178, 단계 h (HCl 염) 1.9 g, DiPEA (4.19 mL, 24.0 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (1.24 mL, 16.0 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20％ EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 Cap-178, 단계 i (1.1 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00353
Cap-178, 단계 j
Figure pct00354
THF 5 mL 및 물 2 mL 중 Cap-178, 단계 i (1.1 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 LiOH (6.36 mL, 12.7 mmol) (2N 수성)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 1N HCl을 사용하여 중화시키고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 Cap-178, 단계 j (0.8 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00355
Cap-178, 단계 k
Figure pct00356
CH2Cl2 10 mL 중 Cap-178, 단계 j (240 mg, 1.04 mmol), (S)-1-페닐에탄올 (0.141 mL, 1.142 mmol) 및 EDC (219 mg, 1.14 mmol)의 용액에 DMAP (13.95 mg, 0.114 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-15％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Cap-178, 단계 k를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC (키랄팩® AS 칼럼, 21 x 250 mm, 10 um) (90％ 0.1％ 디에틸아민/헵탄-10％ EtOH로 용리함, 15 mL/분)에 의해 분리하여 Cap-178, 단계 k 입체이성질체 1 (첫 번째로 용리됨) 및 Cap-178, 단계 k 입체이성질체 2 (두 번째로 용리됨)를 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체의 입체화학은 결정되지 않았다.
Cap-178, 단계 k 입체이성질체 1 (130 mg):
Figure pct00357
Cap-178, 입체이성질체 1
Figure pct00358
2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((2R,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
EtOH 10 mL 중 Cap-178, 단계 k 입체이성질체 1 ((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((2S,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산) (150 mg, 0.447 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 파르 진탕기 상에서 밤새 40 psi에서 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 Cap-178, 입체이성질체 1 (100 mg)을 점착성 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00359
Cap-179
Figure pct00360
Cap-179, 단계 a
Figure pct00361
2,6-디메틸-4H-피란-4-온 (10 g, 81 mmol)을 에탄올 (125 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (1 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 12시간 동안 실온에서 H2 (0.325 g, 161 mmol) (70 psi) 하에 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 바이오타지® (2％ → 25％ EtOAc/Hex; 160 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 투명한 오일의 2개의 분획을 단리하였다. 제1 용리 분획은 (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.8 g, 14.04 mmol, 17.43％ 수율)에 상응하였고, 반면에 제2 분획은 Cap-179, 단계 a (1.8 g)에 상응하였다.
(2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 데이터:
Figure pct00362
Cap-179, 단계 a 데이터:
Figure pct00363
Cap-179, 단계 b
Figure pct00364
DEAD (2.311 mL, 14.59 mmol)를 벤젠 (25 mL) 중 Cap-179, 단계 a (0.38 g, 2.92 mmol), 4-니트로벤조산 (2.195 g, 13.14 mmol) 및 Ph3P (3.83 g, 14.59 mmol)의 용액에 적가하였다. 열 발생이 검출되었고, 생성된 호박색 용액을 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 바이오타지® (0 → 15％ EtOAc/Hex; 80 g 칼럼)를 통해 정제하였다. Cap-179, 단계 b (0.77 g)에 상응하는 백색 고체를 단리하였다.
Figure pct00365
Cap-179, 단계 c
Figure pct00366
물 (8 mL) 중 LiOH (0.330 g, 13.8 mmol)의 용액을 THF (30 mL) 중 Cap-179, 단계 b (0.77 g, 2.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 층을 추가의 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 백색 고체와 함께 유성 잔류물을 회수하였다. 혼합물을 헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과하여 Cap-179, 단계 c (0.34 g, 2.61 mmol, 95％ 수율)에 상응하는 투명한 오일을 수득하였다.
Figure pct00367
Cap-179, 단계 d
Figure pct00368
토실 클로라이드 (3.98 g, 20.89 mmol)를 CH2Cl2 (150 mL) 중 Cap-179, 단계 c (1.36 g, 10.5 mmol) 및 피리딘 (3.38 mL, 41.8 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반한 다음, 황색 오일로 농축시켰다. 나머지 잔류물을 피리딘 (20 mL) 및 물 (30 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 1/2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 Et2O (75 mL)로 추출하고, 분리된 유기 층을 1N 수성 HCl (4 X 50 mL)로 완전히 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. Cap-179, 단계 d (2.2 g)에 상응하는 백색 고체를 단리하였다.
Figure pct00369
Cap-179, 단계 e
Figure pct00370
밀봉된 마이크로웨이브 바이알에서 LiHMDS (4.30 mL, 4.30 mmol)를 톨루엔 (25 mL) 중 Cap-179, 단계 d (1.02 g, 3.59 mmol) 및 벤질 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (1.181 g, 3.59 mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0％ → 6％ EtOAc/Hex; 80 g 칼럼)를 통해 정제하여 Cap-179, 단계 e (1.2 g)에 상응하는 황색 오일을 단리하였다.
Figure pct00371
Cap-179, 단계 f (입체이성질체 1 및 입체이성질체 2)
Figure pct00372
Cap-179, 단계 d (2.08 g, 4.71 mmol)를 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 2N HCl (9.42 mL, 18.84 mmol)로 처리하였다. 생성된 투명한 용액을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수성 층을 헥산 (3 X 20 ml)으로 추출하고, H2O (20 mL)로 희석한 후, 수성 상을 1N NaOH를 사용하여 pH = 10으로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 녹이고, DIEA (2.468 mL, 14.13 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.401 mL, 5.18 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (10％ EtOAc/Hex; 25 g 칼럼)를 통해 정제하였다. Cap-179, 단계 f (1.05 g)에 상응하는 투명한 무색 오일을 회수하였다.
Figure pct00373
키랄팩® AD-H 칼럼 (30 x 250 mm, 5 μm) 상에서 수식자로서 12％ 메탄올을 사용하여 입체이성질체의 혼합물을 분리하는 키랄 SFC 방법을 개발하였다 (온도 = 35℃, 압력 = 150 bar, 파장 = 210 nm, 8분 동안 유량 = 70 ml/분, 용매 A = CO2, 용매 B = MeOH). 2종의 분리된 이성질체, Cap-179 단계 f (입체이성질체 1) (제1 용리) 및 Cap-179 단계 f (입체이성질체 2) (제2 용리)는 상응하는 혼합물과 동일한 분석 데이터를 보여주었다 (상기 참조).
Cap-179
Figure pct00374
2-((2R,4R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산
파르 병에서 Cap-179 단계 f (입체이성질체 1) (0.35 g, 1.044 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (0.111 g, 1.044 mmol)로 충전하였다. 이어서, 현탁액을 파르 진탕기에 넣고, 혼합물을 N2 (3X)로 플러싱하고, 40 psi의 H2 (2.104 mg, 1.044 mmol) 하에 위치시키고, 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 Cap-179 입체이성질체 1 (0.25 g, 1.019 mmol, 98％ 수율)에 상응하는 호박색 고체를 수득하였다.
Figure pct00375
Cap-179 입체이성질체 2는 Cap-179 입체이성질체 1을 제조하는 데 이용된 절차에 따라 출발 물질로서 Cap-179 단계 f (입체이성질체 1)를 사용하여 수득하였다.
Cap-179 입체이성질체 2:
Figure pct00376
Cap-180
라세미 혼합물
Figure pct00377
Cap-180, 단계 a
Figure pct00378
토실-Cl (4.39 g, 23.0 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL) 중 Cap-179, 단계 a (1.50 g, 11.5 mmol) 및 피리딘 (3.73 mL, 46.1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물에 이어서 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 황색 오일로 농축시키고, 이를 바이오타지® (5％ → 20％ EtOAc/Hex; 40 g 칼럼)를 통해 정제하였다. Cap-180-2a (2.89 g)에 상응하는, 진공 하에 응고되는 투명한 오일을 단리하였다.
Figure pct00379
Cap-180, 단계 b
Figure pct00380
LiHMDS 1N (7.09 mL, 7.09 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중 Cap-180, 단계 a (1.68 g, 5.91 mmol) 및 에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 (1.579 g, 5.91 mmol)의 용액에 실온에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지® (0％ → 15％ EtOAc/Hex; 40 g 칼럼)를 통해 정제하였다. Cap-180, 단계 b (입체이성질체의 혼합물) (0.64 g)에 상응하는 투명한 황색빛 오일을 단리하였다.
Figure pct00381
Cap-180, 단계 c
Figure pct00382
Cap-180, 단계 b (0.36 g, 0.949 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 2N HCl (1.897 mL, 3.79 mmol)로 처리하였다. 생성된 투명한 용액을 20시간 동안 주위 온도에서 교반하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수성 층을 헥산 (3 X 20 mL)으로 추출하고, H2O (20 mL)로 희석한 후, 수성 상을 1N NaOH를 사용하여 pH = 10으로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (10.00 mL)에 녹이고, DIEA (0.497 mL, 2.85 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.081 mL, 1.044 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 유기 층을 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. Cap-180, 단계 c (0.21 g)에 상응하는 호박색 오일을 회수하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00383
Cap-180
라세미 혼합물
Figure pct00384
Cap-180, 단계 c (0.32 g, 1.2 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 물 (3.33 mL) 중 LiOH (0.056 g, 2.342 mmol)로 충전하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, Et2O (2 x 10 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 Cap-180 (입체이성질체의 혼합물) (0.2 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00385
중간체
<반응식 1>
Figure pct00386
Figure pct00387
문헌 [ChemComm, 2172-2174 (2005)].
중간체 1
2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 및
중간체 2
2,7-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌
의 혼합물
시클로헥산 (500 mL) 중 나프탈렌 (19.34 g, 151 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (84 g, 330 mmol)의 탈기된 용액에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (4.05 g, 15.1 mmol) 및 디-μ-메톡시비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐 (I) (5.0 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 16시간 동안 80℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응물 색상은 가열시 암적색으로 변했다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-100％ 에틸 아세테이트/ 톨루엔으로 용리함)에 의해 정제하여 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 및 2,7-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌의 혼합물 (54.57 g, 95％ 수율, 1.5:1 비율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 1:
Figure pct00388
중간체 2:
Figure pct00389
Figure pct00390
중간체 3
(2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 4
(2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,7-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트
의 혼합물
1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 물 (12.5 mL) 중 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 및 2,7-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌의 혼합물 (1.5:1) (1.25 g, 3.29 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.01 g, 8.22 mmol)에 NaHCO3 (1.38 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (190 mg, 0.164 mmol)를 첨가하고, 압력 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 85℃에서 오일조로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 10-100％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제한 다음, (10％ 메탄올/CH2Cl2)로 플러싱하여 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,7-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (622 mg, 27.1％ 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 분취액을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 각각의 중간체의 분석 샘플을 TFA 염으로서 수득하였다.
중간체 3에 대한 분석 데이터:
Figure pct00391
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00392
중간체 4에 대한 분석 데이터:
Figure pct00393
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00394
Figure pct00395
중간체 5
(S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 및
중간체 6
(S)-tert-부틸 2-(6-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
의 혼합물
플래쉬 크로마토그래피 정제 후, 상기 반응으로부터 또한 (S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 및 (S)-tert-부틸 2-(6-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (658 mg)을 수득하였다. HPLC 분리 (TFA 완충제) 동안 보론산 에스테르가 부분적으로 가수분해되어 보론산 중간체와 동일한 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00396
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00397
중간체 7
2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 및
중간체 8
2,7-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌
CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,7-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (594 mg, 0.162 mmol) 및 TFA (2 mL)를 3시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 황색 고체로서의 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (434 mg) 및 황색 고체로서의 2,7-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (204.8 mg)을 수득하였다.
중간체 7에 대한 분석 데이터:
Figure pct00398
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00399
중간체 8에 대한 분석 데이터:
Figure pct00400
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00401
<반응식 2>
Figure pct00402
Figure pct00403
중간체 9
(S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
글리옥살 (물 중 40％ 2.0 mL)을 NH4OH (32 mL) 및 (S)-Boc-프롤리날 (8.56 g, 43.0 mmol)의 메탄올 용액에 11분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 19시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이어서 재결정화시켜 (에틸 아세테이트, 실온) (S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 솜털모양 고체 (4.43 g, 18.6 mmol, 43％ 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00404
상기 화합물은 하기 언급된 키랄 HPLC 조건 하에 분석했을 때 98.9 ee％를 갖는 것으로 나타났다.
칼럼: 키랄팩® AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 1.7％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유량: 1 mL/분
파장: 220 또는 256 nm
상대적 체류 시간: 3.25분 (R), 5.78분 (S)
Figure pct00405
중간체 10
(S)-tert-부틸 2-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
아이오딘 (16.17 g, 63.7 mmol)을 주위 온도에서 디옥산 (72 mL) 및 물 (72 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.87 g, 29.0 mmol) 및 탄산나트륨 (9.21 g, 87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 알루미늄 호일로 덮고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 및 티오황산나트륨의 포화 수성 용액으로 희석하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.5 g, 88％)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00406
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00407
Figure pct00408
중간체 11
(S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
아황산나트륨 (10.31 g, 82 mmol)을 에탄올 (75 mL) 및 물 (75 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 오일조로 4시간 동안 가열하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (염수, Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0％ → 40％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.17 g, 73.1％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00409
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00410
Figure pct00411
중간체 12
(S)-tert-부틸 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 13
(S)-tert-부틸 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
의 혼합물
1,2-디메톡시에탄 (11.2 mL) 및 물 (2.8 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 및 (S)-tert-부틸 2-(6-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 혼합물 (560 mg, 0.980 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (463 mg, 1.27 mmol)에 NaHCO3 (412 mg, 4.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (57 mg, 0.049 mmol)를 첨가하고, 압력 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 100℃에서 오일조로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 생성물의 부분적으로 정제된 혼합물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 추가로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 및 (S)-tert-부틸 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염의 혼합물 (74 mg)을 수득하였다.
Figure pct00412
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
상기 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00413
중간체 14
2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 및
중간체 15
2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸
CH2Cl2 (10 mL) 중 TFA 염으로서의 (S)-tert-부틸 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (74 mg) 및 TFA (2 mL)를 4시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0％ → 50％ 물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 황색 오일로서의 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (32 mg, 31％) 및 황색 오일로서의 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (16 mg)을 수득하였다.
중간체 14에 대한 분석 데이터:
Figure pct00414
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00415
중간체 15에 대한 분석 데이터:
Figure pct00416
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00417
<반응식 3>
Figure pct00418
Figure pct00419
중간체 16
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
EDCI·HCl (16.9 g, 88.0 mmol)을 CH2Cl2 (500 mL) 중 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (15.0 g, 80.0 mmol), N-Boc-L-프롤린 (18.13 g, 84.0 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (12.28 g, 80.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (염수; Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 아세트산 (300 mL)을 발포체에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 85℃ (조 온도)에서 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 0-37％ EtOAc/CH2Cl2)에 적용시켰다. 부분적으로 순수한 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 20-35％ EtOAc/ CH2Cl2)에 재-적용시켜 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17.98 g, 61.2％ 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00420
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00421
Figure pct00422
중간체 17
(S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 12 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (6.55 g, 25.8 mmol)의 혼합물을 함유하는 플라스크에 아세트산칼륨 (3.01 g, 30.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 5분 동안 진공 하에 탈기한 다음, 질소로 퍼징하였다. 촉매 Pd(Ph3P)4 (710 mg, 0.614 mmol)를 첨가하고, 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 85℃ (조 온도)에서 오일조로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (염수, Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 10-50％ 에틸 아세테이트/ CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.80 g, 55％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00423
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00424
Figure pct00425
중간체 3
tert-부틸 2-(5-(6-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 물 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.29 g, 33.1 mmol) 및 2,6-디브로모나프탈렌 (446 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (787 mg, 9.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. 촉매 Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 첨가하고, 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 100℃에서 오일조로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (염수, Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-70％ 에틸 아세테이트 / CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-(6-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (605 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00426
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00427
Figure pct00428
중간체 18
tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-브로모-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
상기 반응물로부터 또한 tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-브로모-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (519 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00429
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00430
Figure pct00431
중간체 7
5,5'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-(2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸)
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(6-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (591 mg, 0.844 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 MCX 칼럼 (메탄올로 플러싱하고, 2.0M NH3/메탄올 용리로 방출시킴) 상에 로딩하고, 농축시켜 5,5'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-(2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸) (419 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00432
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00433
<반응식 4>
Figure pct00434
Figure pct00435
중간체 1
2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌
2,6-디브로모나프탈렌 (8.0 g, 28 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (21.3 g, 84.0 mmol), 아세트산칼륨 (3.01 g, 30.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 플라스크를 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 촉매 Pd(Ph3P)4 (710 mg, 0.614 mmol)를 첨가하였다. 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 85℃ (조 온도)에서 오일조로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 50-100％ CH2Cl2/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여, 비스(피나콜레이토)디보론으로 오염된 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌을 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 메탄올을 침전물이 관찰될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (5.1 g, 48％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00436
Figure pct00437
중간체 3
(2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (42.1 mL) 및 물 (10.5 mL) 중 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (2.0 g, 5.3 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.89 g, 7.89 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (2.21 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. 촉매 Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 100℃에서 오일조로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-100％ 에틸 아세테이트/ 헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (761 mg, 21％ 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00438
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00439
Figure pct00440
중간체 5
(S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
상기 반응으로부터 또한 (S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.58 g, 56％ 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00441
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
<반응식 5>
Figure pct00442
Figure pct00443
중간체 19
(S)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (10 g, 87 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (25.6 g, 93 mmol), Et3N (12.1 mL, 87 mmol) 및 DMAP (1.06 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 출발 피롤리디논이 완전히 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 이를 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 30 → 100％의 EtOAc/헥산)에 적용시켜 (S)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (22.7 g, 74％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00444
Figure pct00445
중간체 20
(S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (38.5 g, 177 mmol)를 CH2Cl2 (200 mL) 중 (S)-5-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (31.2 g, 88.3 mmol), Et3N (8.93 g, 88 mmol) 및 DMAP (1.08 g, 8.83 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 고체로서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 24℃에서 18시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산 → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (32.65 g, 82％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00446
Figure pct00447
중간체 21
(S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
온도계 및 질소 유입구가 장착된 3구 플라스크를 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.05 g, 22.16 mmol) 및 톨루엔 (36 mL)으로 충전하고, -55℃ 냉각조에 넣었다. 혼합물의 내부 온도가 -50℃에 도달했을 때, 리튬 트리에틸보로히드라이드 (1.0 M/THF 23 mL, 23 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 -50℃ 내지 -45℃로 유지하면서 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 휘니그 염기 (16.5 mL, 94 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 내부 온도를 -50℃ 내지 -45℃로 유지하면서 DMAP (34 mg, 0.278 mmol)를 한번에 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (3.6 mL, 25.5 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후에 조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 상승되도록 하면서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (15 mL)으로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 물 (55 mL)로 천천히 처리하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물 (50 mL, 2x)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 5％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (7.947 g, 82％ 수율)를 무색 점성 오일로서 수득하였다.
하기 HPLC 조건 하에 LC-MS: [M+Na]+ = 460.19. Rt = 2.41분: 2분에 걸쳐 용매 구배 100％ A : 0％ B → 0％ A : 100％ B (A = 1:9 MeOH/물 중 0.1％ TFA; B = 9:1 MeOH/물 중 0.1％ TFA), 및 1분 동안 유지; 220 nm에서 검출; 페노메넥스® 루나 3.0X50 mm S10 칼럼.
Figure pct00448
Figure pct00449
중간체 22
(3S)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
디에틸아연 (톨루엔 중 약 1.1 M 19 mL, 21 mmol)을 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (3.94 g, 9.0 mmol)의 냉각된 (-30℃) 톨루엔 (27 mL) 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 클로로아이오도메탄 (구리 상에 안정화됨; 3.0 mL, 41 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 조 온도를 -25℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하고, -25℃ 내지 -21℃로 유지하면서 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기에 노출시키고, 50％ 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭한 다음, 냉각조로부터 제거하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 백색 케이크를 톨루엔 50 mL로 세척하였다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 물 (40 mL, 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (350 g 실리카 겔; 샘플을 7％ EtOAc/헥산을 사용하여 로딩함; 7-20％ EtOAc/헥산으로 용리함)를 이용하여 정제함으로써 (3S)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (3.69 g, 90.7％)를 시스/트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. [주의: 정확한 시스/트랜스-이성질체 비율은 이 단계에서 측정되지 않았다].
하기 HPLC 조건 하에 LC-MS: [M+Na]+ = 474.14. Rt = 2.39분: 2분에 걸쳐 용매 구배 100％ A : 0％ B → 0％ A : 100％ B (A = 1:9 MeOH/물 중 0.1％ TFA; B = 9:1 MeOH/물 중 0.1％ TFA), 및 1분 동안 유지; 220 nm에서 검출; 페노메넥스® 루나 3.0X50 mm S10 칼럼.
Figure pct00450
Figure pct00451
중간체 23
(3S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
TBAF (THF 중 1.0M 7.27 mL, 7.27 mmol)를 (3S)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (시스/트랜스-이성질체의 혼합물) (3.13 g, 6.93 mmol)의 THF (30 mL) 용액에 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 4.75시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)을 첨가한 후, 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)와 50％ 포화 NH4Cl 용액 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 밤새 고진공에 노출시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 40-50％ EtOAc/헥산)를 이용하여 정제함으로써 (3S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.39 g, 94％ 수율)를 시스/트랜스-이성질체의 혼합물로서, 및 무색 오일로서 수득하였다. [주의: 정확한 시스/트랜스-이성질체 비율은 이 단계에서 측정되지 않았다.]
Figure pct00452
Figure pct00453
중간체 24
(1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산
물 (31 mL) 중 NaIO4 (6.46 g, 30.2 mmol)의 반-용액을 CH3CN (20 mL) 및 CCl4 (20 mL) 중 (3S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (시스/트랜스-이성질체의 혼합물) (2.15 g, 10.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. RuCl3 (0.044 g, 0.212 mmol)을 즉시 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 75분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (50 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MeOH 1 mL로 처리하고, 약 5분 동안 정치한 다음, 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 밝은 목탄-색상의 고체를 수득하였다. 조 물질을 가열하면서 EtOAc (약 10 mL) 중에 용해시키고, 시딩하여 주위 온도에 정치하였다. 냉각 상태에서 약 15분 후, 빠른 결정 형성이 관찰되었다. 약 1시간 후, 헥산 (약 6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 냉각시켰다 (추가 물질의 침전은 나타나지 않음). 혼합물을 여과하고, 빙수-냉각된 헥산/EtOAc (2:1 비율; 20 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산의 제1 수확물 (회백색 결정, 1.222 g)을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 가열하면서 EtOAc 약 3 mL 중에 용해시키고, 1시간 동안 주위 온도에서 정치한 다음, 헥산 3 mL를 첨가하고, 냉장고에 약 15시간 동안 보관하였다. (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산의 제2 수확물을 유사하게 회수하였고 (회색 결정, 0.133 g), 합한 수율은 59％였다.
하기 HPLC 조건 하에 LC-MS [M+Na]+ = 250.22. Rt = 1.48분: 3분에 걸쳐 용매 구배 100％ A : 0％ B → 0％ A : 100％ B (A = 1:9 메탄올/물 중 0.1％ TFA; B = 9:1 메탄올/물 중 0.1％ TFA); 220 nm에서 검출; 페노메넥스® 루나 3.0X50 mm S10 칼럼. 제1 수확물에 대한 MP (dec.) = 147.5-149.5℃.
Figure pct00454
광학 회전 (CHCl3 중 10 mg/mL): [α] D = 제1 및 제2 수확물 각각에 대해 -216 및 -212.
중간체 24를 위한 대안적 합성:
Figure pct00455
(1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복스아미드 (.CH3SO3H)를 그의 입체이성질체의 합성에 대해 특허 WO 2004/052850에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00456
중간체 24
(1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산
질소 유입구, 오버헤드 교반기, 열전대 및 가열 맨틀이 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크를 (1R,3R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복스아미드 (.CH3SO3H) 50 g (225 mmol) 및 이소프로판올 250 mL로 충전하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 EtOH 중 23 중량％ NaOEt 252 mL (2.68M, 675 mmol, 3.0 당량)로 충전하고, 약 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 12.2 mL (675 mmol, 3 당량)로 충전하고, 60℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 약 18시간 동안 60℃에서 교반되도록 하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 물 250 mL 및 디-t-부틸디카르보네이트 98.2 g (450 mmol, 2.0 당량)으로 충전하였다. 에탄올 및 이소프로판올을 진공 증류를 통해 제거하고, 수성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 내부 온도 < 5℃를 유지하면서 6M 수성 HCl 76 ml (456 mmol)를 사용하여 중화시켰다. 생성물을 MTBE 500 mL로 추출하고, 풍부한 유기 층을 물 100 mL로 세척하였다. 투명한 용액을 진공 증류를 통해 150 mL로 농축시키고, 생성된 슬러리를 내부 온도 > 45℃를 유지하면서 헵탄 600 mL로 충전하였다. 슬러리를 약 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 약 2시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 생성물을 여과하고, 4:1 헵탄:MTBE 250 mL로 세척하고, 70℃에서 진공 하에 건조시켜 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 40.5 g (178 mmol, 79％ 수율, 205 nm에서 99.8 AP)을 수득하였다.
Figure pct00457
<반응식 6>
Figure pct00458
Figure pct00459
중간체 25
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
EDCI·HCl (2.65 g, 13.8 mmol)을 CH2Cl2 (80 mL) 중 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (2.35 g, 12.6 mmol), (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (3.00 g, 13.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.93 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (염수; MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 아세트산 (80 mL)을 발포체에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 75℃ (조 온도)에서 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 (염수; MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50-100％ EtOAc/헥산)에 적용시켜 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (3.01 g, 7.96 mmol, 63.3％ 수율)를 밝은 오렌지색 발포체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 반응으로부터 또한 더 낮은 순도를 갖는 동일한 생성물 847 mg을 수득하였다. 수집한 물질의 분취액을 정제용 HPLC (C-18/ 30-100％ CH3CN-물+ 0.1％ NH4OAc)에 의해 정제하여 분석 샘플을 수득하였다.
Figure pct00460
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00461
Figure pct00462
중간체 26
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.0 g, 5.3 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.69 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 함유하는 압력 플라스크에 아세트산칼륨 (0.78 g, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 10분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (305 mg, 0.264 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 85℃ (조 온도)에서 오일조로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 CH2Cl2 (150 mL)와 수성 매질 (50 mL 물 + 10 mL 포화 NaHCO3 용액) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 20-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.74 g, 77％ 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 수집한 물질의 분취액을 정제용 HPLC (C-18/ 30-100％ CH3CN-물+ 0.1％ NH4OAc)에 의해 추가로 정제하였다.
Figure pct00463
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0 X 50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol 아세트산암모늄이고, 용매 B는 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00464
Figure pct00465
중간체 27
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트)
1,2-디메톡시에탄 (21.7 mL) 및 물 (6.50 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.50 g, 3.53 mmol) 및 2,6-디브로모나프탈렌 (403 mg, 1.41 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (356 mg, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (82 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 오일조로 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 (30 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-70％ 에틸 아세테이트/ CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 (1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트) (377 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00466
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00467
Figure pct00468
중간체 28
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
상기 반응으로부터 또한 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (418 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00469
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00470
Figure pct00471
중간체 29
2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌
CH2Cl2 (10 mL) 중 (1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트) (360 mg, 0.498 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 물질을 MCX 칼럼 상에 로딩하고, 메탄올로 플러싱하고, 2.0M NH3/메탄올로 용리하고, 농축시켜 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌을 황색 고체 (253 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00472
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00473
<반응식 7>
Figure pct00474
Figure pct00475
중간체 30
(S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 비스트리플루오로아세테이트 및
중간체 31
(S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 비스트리플루오로아세테이트
의 혼합물
1,2-디메톡시에탄 (10.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 및 (S)-tert-부틸 2-(6-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염의 혼합물 (190 mg), (S)-벤질 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (특허 출원: WO 2008/021928, WO 2008/021936 및 WO 2008/021927) (213 mg, 0.499 mmol)에 NaHCO3 (140 mg, 1.663 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 질소로 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (19 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 압력 플라스크의 마개를 닫고, 16시간 동안 85℃에서 오일조로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-5％ 메탄올/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 추가로 정제하여 (S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 및 (S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염의 혼합물 (381 mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00476
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00477
중간체 32
(S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 33
(S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
의 혼합물
CH2Cl2 (10 mL) 중 (S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 및 (S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염의 혼합물 (381 mg) 및 TFA (2 mL)를 4시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC (0％ → 50％ 물/아세토니트릴/NH4OAc)에 의해 정제하여 (S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (70 mg, 21％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00478
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 80％ 용매 A / 20％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol NH4OAc이고, 용매 B는 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol NH4OAc임).
Figure pct00479
Figure pct00480
중간체 34
2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 테트라트리플루오로아세테이트 및
중간체 35
2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 테트라트리플루오로아세테이트
메탄올 (5 mL) 중 (S)-벤질 2-(5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-벤질 2-(5-(4-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (70 mg, 0.057 mmol) 및 탄산칼륨 (K2CO3)의 용액에 메탄올 (2 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 11 mg)의 슬러리를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응기를 진공 퍼징하고, 수소로 다시 충전하였다. 반응물을 수소 벌룬 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (0％ → 50％ 물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (50 mg) 및 백색 고체로서의 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (24 mg)을 수득하였다.
중간체 34에 대한 분석 데이터:
Figure pct00481
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 80％ 용매 A / 20％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00482
중간체 35에 대한 분석 데이터:
Figure pct00483
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 80％ 용매 A / 20％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00484
<반응식 8>
Figure pct00485
Figure pct00486
중간체 36
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
HATU (3.64 g, 9.57 mmol)를 DMF (50 mL) 및 DIPEA (3.19 mL, 18.3 mmol) 중 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.64 g, 8.70 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (1.87 g, 8.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 물 (400 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (110 g SiO2, 1-4％ MeOH/DCM)에 의해 부분적으로 정제하여 응고된 발포체 3.36 g를 수득하였다. 물질을 AcOH (35.0 mL) 중에 용해시키고, 8시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 사용하여 로딩함, 80 g SiO2, 20-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.73 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00487
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00488
Figure pct00489
중간체 37
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 38
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
의 혼합물
NaH (0.120 g, 3.00 mmol)의 60％ 분산액을 DMF (25 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl (0.483 mL, 2.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (약 30 mL) 및 EtOAc (약 35 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류 조 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 20-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (838 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00490
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00491
중간체 39
(2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 40
(S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
마이크로웨이브 바이알에서, 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (57 mg, 0.150 mmol), (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (112 mg), 탄산세슘 (147 mg, 0.450 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (12.3 mg, 0.030 mmol)을 THF (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중에 용해시켰다. 추가의 THF 1.5 mL를 첨가하고, 약 2 mL가 증발하여 제거될 때까지 반응물에 버블링하는 질소를 살포하였다. 투명한 용액에 아세트산팔라듐 (II) (3.37 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉한 다음, 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (약 3 mL)로 희석하고, 물 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 반응물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, 25-75％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일 (SEM 위치이성질체의 혼합물)로서의 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (74 mg) 및 무색 오일 (SEM 위치이성질체의 혼합물)로서의 (S)-tert-부틸 2-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (32 mg)를 수득하였다. 각각을 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 39에 대한 분석 데이터:
Figure pct00492
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00493
중간체 40에 대한 분석 데이터:
Figure pct00494
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00495
Figure pct00496
중간체 41
2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)나프탈렌
디옥산 중 4M 염화수소(2.0 mL, 8.0 mmol)를 메탄올 (1 mL) 중 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.077 mmol) (SEM 위치이성질체의 혼합물)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축 건조시켜 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)나프탈렌의 히드로클로라이드 염 (51.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00497
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 아세토니트릴 / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00498
<반응식 9>
Figure pct00499
Figure pct00500
중간체 42
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
HATU (5.05 g, 13.3 mmol)를 DMF (50 mL) 및 DIPEA (4.42 mL, 25.3 mmol) 중 5-브로모피라진-2,3-디아민 (2.28 g, 12.1 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (2.60 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 다음, 1일 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (350 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (110 g SiO2, 1-4％ MeOH/DCM)에 의해 부분적으로 정제하여 응고된 발포체 1.9 g을 수득하였다. 물질을 AcOH (35.0 mL) 중에 용해시키고, 8시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM을 사용하여 로딩함, 80 g SiO2, 20-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (760 mg, 2.06 mmol, 17％ 수율)를 황색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00501
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00502
Figure pct00503
중간체 43
(S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 44
(S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
NaH (75 mg, 1.9 mmol)의 60％ 분산액을 DMF (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (627 mg, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl (0.30 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (약 30 mL) 및 EtOAc (약 35 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 20-30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (421 mg) 및 투명한 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (345 mg)를 수득하였다. SEM 기의 절대 입체화학은 명백히 확립되지 않았고, 명칭 (및 구조)은 이들 중간체에서 교환될 수 있다.
중간체 43에 대한 분석 데이터:
Figure pct00504
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00505
중간체 44에 대한 분석 데이터:
Figure pct00506
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00507
Figure pct00508
중간체 45
(2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 46
(S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
마이크로웨이브 바이알에서, 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (149 mg, 0.393 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (294 mg, 0.590 mmol) (또는 SEM 위치이성질체), 탄산세슘 (384 mg, 1.18 mmol) 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (32.3 mg, 0.079 mmol)을 THF (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 추가의 THF 1.5 mL를 첨가하고, 1.5 mL가 증발하여 제거될 때까지 반응물에 버블링하는 질소를 살포하였다. 투명한 용액에 아세트산팔라듐(II) (8.83 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉한 다음, 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (약 3 mL)로 희석하고, 물 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 반응물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(12 g SiO2, 25-75％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색의 응고된 발포체로서의 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (또는 SEM 위치이성질체) (210 mg) 및 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (또는 SEM 위치이성질체) (53.5 mg)를 수득하였다.
중간체 45에 대한 분석 데이터:
Figure pct00509
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00510
중간체 45에 대한 분석 데이터:
Figure pct00511
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물 / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00512
중간체 47
2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)나프탈렌
디옥산 중 4M 염화수소 (6.0 mL, 24 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중 (2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.218 mmol) (SEM의 절대 입체화학은 확립되지 않음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조시켜 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)나프탈렌의 히드로클로라이드 염 (143 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00513
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 아세토니트릴 / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00514
<반응식 10>
Figure pct00515
Figure pct00516
중간체 48
tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
실온에서 DMF (30 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (885 mg, 1.78 mmol), DMAP (10.8 mg, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.9 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (387 mg, 1.78 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 바이오타지® (80 g 실리카 겔 카트리지에 건식 로딩하고, MeOH 중 DCM 0 → 50％의 구배로 용리함) 상에서 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (500 mg, 0.835 mmol, 47.1％ 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00517
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00518
Figure pct00519
중간체 49
tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (400 mg, 0.668 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (176 mg, 1.00 mmol) 및 DIEA (0.583 mL, 3.34 mmol)의 용액에 HATU (381 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u를 이용하여 0 → 50％ ACN -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트의 TFA 염 (445 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00520
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00521
중간체 50
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
실온에서 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트의 TFA 염 (445 mg)의 용액에 TFA (1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 희석하고, 스트라타 XC MCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척하였다. 화합물을 메탄올 중 2M 암모니아의 용액으로 용리하여 카트리지로부터 방출시킨 다음, 감압 하에 증발시켜 메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (275 mg)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00522
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00523
<반응식 11>
Figure pct00524
Figure pct00525
중간체 51
(S)-tert-부틸 2-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및
중간체 52
(2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 압력 용기를 DME (47.8 mL) 및 물 (4.8 mL) 중 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (2.00 g, 5.26 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.10 g, 5.79 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.058 g, 0.05 mmol)로 충전하였다. 용액을 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 반응기를 질소로 다시 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지® (90 g 실리카 겔 카트리지 상에 건식 로딩하고, DCM 중 EtOAc 0 → 30％의 구배로 용리함)에 의해 정제하고, 바이오타지® (80 g 실리카 겔 카트리지 상에 건식 로딩하고, DCM 중 EtOAc 0 → 50％의 구배로 용리함)로 다시 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (949 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질 ((2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트로 오염됨)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00526
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
다음 반응으로부터의 정제용 HPLC로부터 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.111 mmol, 11％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00527
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00528
Figure pct00529
중간체 53
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 압력 용기를 DME (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.02 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (601 mg, 1.53 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (58 mg, 0.05 mmol)로 충전하였다. 용액을 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 반응기를 질소로 다시 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하고, 추가의 Pd(Ph3P)4 (57.8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 바이오타지® (90 g 실리카 겔 카트리지 상에 건식 로딩하고, DCM 중 EtOAc 5 → 100％의 구배로 용리함) 상에서 정제한 다음, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u를 사용하여 MeOH -물 + 0.1％ TFA로 용리함)에 의해 다시 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 (50 mg)을 수득하였다.
Figure pct00530
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00531
Figure pct00532
중간체 54
2-((2S)-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 (50 mg)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (51.5 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00533
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 워터스 선파이어 C18 칼럼 4.6 X 50 mm 5u를 이용한 HPLC-MS (TFA) 78457-087은 반응이 완결되었음을 보여주었다 (RT = 0.978분에서 발견된 피크. MH+ = 475.19).
Figure pct00534
Figure pct00535
중간체 55
4,4'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
실온에서 DCM (2 mL) 중 (2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 (82 mg)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, MeOH -물 + 0.1％ TFA 5 → 90％의 구배로 용리함)에 의해 정제하고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 C18 칼럼 30 X 100 mm 10u, 메탄올 -물 + 0.1％ TFA 10 → 90％의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 4,4'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)의 TFA 염 (68 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00536
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00537
<반응식 12>
Figure pct00538
Figure pct00539
중간체 56
(S)-tert-부틸 2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.07 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (79 mg, 0.41 mmol)를 DMF (20 mL) 및 트리에틸아민(1.439 mL, 10.33 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 10분 동안 진공 플러싱 (흡인기 진공, 질소로 플러싱함)한 다음, 에티닐트리메틸실란 (1.2 mL, 8.3 mmol) 및 최종적으로 Pd(PPh3)4 (119 mg, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 밤새 50℃에서 가열하였다. 반응물을 조 흑색 타르로 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 바이오타지® 호리존 (80 g SiO2, 20-40％ EtOAc/헥산)을 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (546 mg, 1.64 mmol, 79％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00540
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00541
Figure pct00542
중간체 57
(S)-tert-부틸 2-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (537 mg, 1.61 mmol)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (22 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, SiO2 칼럼 상에 로딩하고 바이오타지® 호리존 (30-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (346 mg, 1.32 mmol, 82％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00543
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00544
Figure pct00545
중간체 58
tert-부틸 (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 1.30 mmol), 2,6-디브로모나프탈렌 (744 mg, 2.60 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (12.39 mg, 0.065 mmol)를 DMF (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.9 mmol) 중에 슬러리화시켰다. 용액을 질소 (5X)로 진공 플러싱하고, Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.065 mmol)로 처리한 다음, 질소 (2X)로 진공 플러싱하였다. 흐린 황색 용액을 3시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 황색-오렌지색 반-고체로 농축시키고, DMF/MeOH (약 1:1) 중에 슬러리화시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물, 15-100％)에 의해 5회 주입으로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (70 mg, 0.11 mmol, 18％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00546
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00547
Figure pct00548
중간체 59
4,4'-(2,6-나프탈렌디일디-2,1-에틴디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
(2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,6-디일비스(에틴-2,1-디일))비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.049 mmol)를 디클로로에탄 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 4,4'-(2,6-나프탈렌디일디-2,1-에틴디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)의 TFA 염 (41.6 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00549
<반응식 13>
Figure pct00550
Figure pct00551
중간체 60
(1R,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
휘니그 염기 (7.69 mL, 44.0 mmol)를 건조 MeCN (400 mL) 중 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (12.23 g, 44.0 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (10 g, 44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 압력 용기에서 잔류물을 크실렌 (400 mL)에 녹이고, 아세트산암모늄 (33.9 g, 440 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 (pH = 9), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 적색빛 오렌지색 발포체로서의 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 300g 톰슨 실리카 겔 카트리지 상에 위치시켜 (20％ B → 100％ B 4000 mL로 용리함 (여기서, 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (16.67 g, 39.1 mmol, 88.8％ 수율)를 금빛-갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00552
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 S10 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올 / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00553
<반응식 14>
Figure pct00554
Figure pct00555
중간체 61
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
0℃에서 THF (200 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (9.85 g, 43.3 mmol)의 용액에 보란-메틸 술피드 착체 (282 mL, 563 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (약 200 mL)로 천천히 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 (에멀젼), 1N HCl, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (8.43 g, 39.5 mmol, 91％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00556
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 메탄올 / 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00557
Figure pct00558
중간체 62
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-포르밀-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
0℃에서 DCM (125 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (4.85 g, 22.74 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (11.57 g, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액에 부은 다음, Na2S2O3 약 20 g을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0％ → 40％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제함으로써 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-포르밀-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (4.47 g, 21.2 mmol, 93％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00559
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00560
Figure pct00561
중간체 63
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
수산화암모늄 (16.40 mL, 421 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-포르밀-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (4.4 g)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 옥살알데히드 40％ H2O (5.32 mL, 46.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물 색상은 시간이 지나면서 갈색으로 변했다. 반응물을 염수로 희석하고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 이어서, 나머지 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0％ → 70％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제함으로써 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (3.71 g, 14.9 mmol, 71％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00562
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00563
Figure pct00564
중간체 64
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
아이오딘 (I2, 12.43 g, 49.0 mmol)을 디옥산 (56 mL) 및 물 (56 mL) 중 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (5.55 g, 22.3 mmol) 및 탄산나트륨 (7.08 g, 66.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 암실에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산나트륨의 수성 포화 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0％ → 100％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제함으로써 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (8.3 g, 16 mmol, 71％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00565
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00566
Figure pct00567
중간체 65
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
교반 막대가 장착된 250 mL 압력 플라스크를 EtOH (83 mL) 및 물 (83 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4,5-디아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (8.3 g, 17 mmol)의 용액으로 충전하였다. 이어서, 아황산나트륨 (20.88 g, 166 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0％ → 15％ EtOAc/DCM의 구배로 용리하여 정제함으로써 황색 고체로서의 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (3.84 g, 10.2 mmol, 62％ 수율)를 완전히 환원된 생성물 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (550 mg, 2.21 mmol, 13％ 수율)와 함께 수득하였다.
Figure pct00568
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00569
<반응식 15>
Figure pct00570
Figure pct00571
중간체 66
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 및
중간체 67
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(5,5'-(4,4'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트)
DME (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (1.0 g, 2.6 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.06 g, 2.63 mmol), Na2CO3 (0.837 g, 7.89 mmol)의 용액을 10분 동안 진공 하에 탈기하였다. 혼합물을 80℃에서 가열한 다음, Pd(Ph3P)4 (0.152 g, 0.132 mmol)를 질소 스트림 하에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 가열을 120℃에서 16시간 동안 추가로 수행하였다. DME를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0％ → 5％ MeOH/DCM의 구배로 용리하여 정제함으로써, 반응 부산물로 오염된 부분적으로 순수한 목적 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 50％ → 100％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 다시 정제한 다음, 칼럼을 10％ MeOH/DCM으로 플러싱하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (606 mg)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00572
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00573
Figure pct00574
중간체 68
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
DME (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (568 mg), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (369 mg, 0.983 mmol), Na2CO3 (313 mg, 2.95 mmol)의 용액을 10분 동안 진공 하에 탈기하였다. 혼합물을 80℃에서 가열한 다음, Pd(Ph3P)4 (114 mg, 0.098 mmol)를 질소 스트림 하에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 가열을 밤새 130℃에서 추가로 수행하였다. DME를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 20 → 100％ EtOAc/헥산의 구배에 이어서 5％ MeOH/DCM으로 용리하여 정제함으로써 부분적으로 순수한 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (277 mg)를 수득하였다.
Figure pct00575
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00576
Figure pct00577
중간체 69
(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
DCM (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (275 mg)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 역상 HPLC (물/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (106 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00578
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00579
<반응식 16>
Figure pct00580
Figure pct00581
중간체 70
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (30 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (39.3 mg, 0.371 mmol) 및 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (116 mg, 0.272 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(Ph3P)4 (14.3 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (60.6 mg, 0.057 mmol, 46.3％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00582
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00583
Figure pct00584
중간체 71
2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (51 mg, 0.054 mmol)을 HCl (0.5 mL, 2.00 mmol)의 디옥산 용액과 혼합하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린의 HCl 염 (53 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00585
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
<반응식 17>
Figure pct00586
Figure pct00587
중간체 72
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(Ph3P)4 (14.24 mg, 0.012 mmol)를 디옥산 (1.0 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴녹살린 (30 mg, 0.123 mmol), NaHCO3 (31.1 mg, 0.370 mmol) 및 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (131 mg, 0.308 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (67.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00588
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00589
Figure pct00590
중간체 73
2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린
TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (65 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과 깔때기를 통해 수집하고, Et2O로 세척하여 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린의 TFA 염 (60 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00591
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00592
<반응식 18>
Figure pct00593
Figure pct00594
중간체 74
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
NCS (0.51 g, 3.82 mmol)를 DMF (25 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0 → 10％ EtOAc/DCM의 구배로 용리하여 정제함으로써, 부분적으로 순수한 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00595
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00596
Figure pct00597
중간체 75
(S)-tert-부틸 2-(4-클로로-5-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DME (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.44 mmol) 및 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (0.926 g, 2.44 mmol)의 용액을 10분 동안 진공 하에 탈기하였다. 혼합물을 약 80℃에서 가열하고, Pd(Ph3P)4 (0.282 g, 0.244 mmol)를 질소 스트림 하에 첨가하고, 반응기를 밀봉하였다. 가열을 8시간 동안 130℃에서 추가로 수행하였다. 추가의 Pd(PPh3)4 (100 mg)를 첨가하고, 가열을 밤새 수행하였다. DME를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc/H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0 → 100％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제함으로써, 트리페닐포스핀으로 오염된 부분적으로 순수한 (S)-tert-부틸 2-(4-클로로-5-(4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (292 mg)를 수득하였다. 소량의 분취액을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 추가로 정제하여 순수한 표제 물질을 수득하였다. 나머지 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00598
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00599
Figure pct00600
중간체 76
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DME (10 mL) 및 물 (2 mL)의 용매 혼합물 중 (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (163 mg, 0.450 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (163 mg, 0.450 mmol), 중탄산나트륨 (113 mg, 1.350 mmol)의 용액을 10분 동안 진공 하에 탈기하였다. 혼합물을 80℃에서 가열한 다음, Pd(Ph3P)4 (52.0 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 반응기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하였다. 가열을 16시간 동안 120℃에서 추가로 수행하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, DME를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 DCM/H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 0 → 100％ EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제함으로써, 트리페닐포스핀으로 오염된 부분적으로 순수한 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (77 mg)를 수득하였다.
Figure pct00601
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00602
Figure pct00603
중간체 77
4-클로로-2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸
TFA (2 mL)를 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (75 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1:1 메탄올/CH2Cl2의 용매 혼합물에 녹이고, MCX 카트리지 (스트라타 XC)를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 화합물을 메탄올 중 NH3의 용액 (2M)으로 용리하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시켜 4-클로로-2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (40 mg, 0.079 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00604
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00605
<반응식 19>
Figure pct00606
Figure pct00607
중간체 79
(S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-4,5-디히드로-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
DME (14 mL) 및 물 (1.8 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (402 mg, 0.821 mmol), (S)-tert-부틸 2-(7-브로모-4,5-디히드로-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (344 mg, 0.821 mmol) 및 중탄산나트륨 (207 mg, 2.46 mmol)의 용액을 10분 동안 진공 하에 탈기하였다. 혼합물을 80℃에서 가열하고, 이때 플라스크를 개방하고, Pd(Ph3P)4 (76 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, DME를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 20％ → 100％ EtOAc/헥산에 이어서 0 → 10％ 메탄올/DCM의 구배로 용리하여 정제함으로써 (S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-4,5-디히드로-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (183 mg)를 수득하였다.
Figure pct00608
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00609
중간체 80
(S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
산화망가니즈(IV) (1.53 g, 17.6 mmol)를 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-4,5-디히드로-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (183 mg, 0.196 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 메탄올/DCM 1:1의 용액으로 세척하였다. 휘발성 물질을 회전증발기를 이용하여 진공 하에 제거하여 (S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (163 mg)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00610
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00611
중간체 81
2-((S)-피롤리딘-2-일)-7-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (137 mg)의 교반된 용액에 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 50％ 메탄올/CH2Cl2에 녹이고, MCX 카트리지 (스트라타 XC)를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 화합물을 메탄올 중 NH3의 용액 (2M)으로 용리하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시켜 2-((S)-피롤리딘-2-일)-7-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸 (98 mg, 0.20 mmol)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00612
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00613
<반응식 20>
Figure pct00614
Figure pct00615
중간체 82
(2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트
Pd(Ph3P)4 (19.06 mg, 0.016 mmol)를 디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (40 mg, 0.165 mmol), (S)-tert-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.363 mmol) 및 NaHCO3 (41.6 mg, 0.495 mmol)의 교반되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 (2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 (73 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00616
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00617
Figure pct00618
중간체 83
2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린
TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 (2S,2S')-tert-부틸 2,2'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염 (65 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, Et2O로 세척하여 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린의 TFA 염 (61 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00619
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00620
<반응식 21>
Figure pct00621
Figure pct00622
중간체 84
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(Ph3P)4 (0.382 g, 0.330 mmol)를 DME (52.9 mL) 및 물 (13.2 mL) 중 2,6-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌 (2.51 g, 6.61 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.5 g, 6.6 mmol) 및 탄산나트륨 (2.78 g, 33.0 mmol)의 탈기된 용액에 80℃에서 첨가하였다. 반응물을 질소로 다시 충전하고, 밀봉하고, 밤새 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물로 세척하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 바이오타지® (실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 90 g 실리카 겔 카트리지에 충전하고, 0 → 70％ 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리한 다음, 10％ MeOH/ DCM으로 플러싱함) 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.8 g, 3.3 mmol, 49％ 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00623
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00624
중간체 85
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
자기 교반 막대가 장착된 200 mL 압력 둥근 바닥 플라스크를 DME (9.5 mL) 및 물 (2.4 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (795 mg, 1.44 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (538 mg, 1.43 mmol) 및 중탄산나트륨 (502 mg, 5.97 mmol)로 충전하였다. 용액을 5분 동안 진공 하에 탈기하고, 반응기를 N2로 다시 충전하였다. 이어서, Pd(Ph3P)4 (110 mg, 0.096 mmol)를 N2 스트림 하에 첨가하고, 반응기를 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지®)에 의해 50％ → 100％ EtOAc/헥산의 구배에 이어서 10％ 메탄올/DCM로 용리하여 정제함으로써, 출발 물질, 환원된 출발 물질 및 다른 반응 부산물로 오염된 부분적으로 순수한 목적 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (ACN/물, 0.1％ TFA)에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (200.5 mg)을 수득하였다. 부산물을 또한 수집하여 동일한 반응 혼합물을 형성하였고, 이는 (1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (108 mg)으로 확인되었다.
Figure pct00625
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00626
Figure pct00627
중간체 86
(1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
부산물을 중간체 85 합성으로부터 반응 혼합물을 정제한 후에 TFA 염 (108 mg)으로서 수득하였다.
Figure pct00628
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00629
Figure pct00630
중간체 87
6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸
디옥산 중 4M HCl (10 mL, 40.0 mmol)을 DCM (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (151 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었다. 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM (3 mL)에 녹이고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 스트라타 XC MCX 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 화합물을 암모니아/메탄올의 2M의 용액으로 용리하여 카트리지로부터 방출시켰다. 암모니아/메탄올 여과물을 감압 하에 증발시켜 6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (79 mg, 0.17 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00631
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00632
Figure pct00633
중간체 88
6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,2'-비나프틸
TFA (2.0 mL, 26 mmol)를 DCM (5 mL) 중 TFA 염 (1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (108 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,2'-비나프틸의 TFA 염 (22 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00634
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00635
<반응식 22>
Figure pct00636
Figure pct00637
중간체 89
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17.4 mg, 0.015 mmol)을 디옥산 (1.0 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 2,6-디클로로-1,5-나프티리딘 (30 mg, 0.151 mmol), 중탄산나트륨 (38.0 mg, 0.452 mmol) 및 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (141 mg, 0.332 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 가열하고 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (22.3 mg, 0.030 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00638
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00639
중간체 90
2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘
TFA (0.25 mL, 3.2 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, Et2O로 세척하여 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘의 TFA 염 (26 mg, 0.022 mmol, 78％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00640
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00641
<반응식 23>
Figure pct00642
Figure pct00643
중간체 91
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
NCS (20 mg, 0.15 mmol)를 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (183 mg, 0.272 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 NCS (15 mg, 0.112 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (TFA)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (140.4 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00644
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 μm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00645
Figure pct00646
중간체 92
2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (131 mg, 0.140 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 스트라타 XC MCX 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 2M의 암모니아/메탄올의 용액으로 용리하여 화합물을 카트리지로부터 방출시켰다. 암모니아/메탄올 여과물을 감압 하에 증발시켜 2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸 (55 mg, 0.11 mmol)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00647
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 μm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00648
<반응식 24>
Figure pct00649
Figure pct00650
중간체 93
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
DIPEA (2.79 mL, 16.0 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.00 g, 8.80 mmol) 및 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (2.22 g, 8.00 mmol)의 교반되고 있는 슬러리에 첨가하고 (용액은 투명해지고 호박색이 됨), 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 바이오타지® (80 g SiO2, 10-25％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (3.37 g, 7.94 mmol)를 점성의 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00651
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 엑스테라® MS 7u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00652
Figure pct00653
중간체 94
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
350 mL 고압 용기에서 아세트산암모늄 (5.94 g, 77 mmol)을 크실렌 (75 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (3.33 g, 7.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 5분 동안 질소 하에 교반하였다. 용기를 밀봉한 다음, 오일조에 넣고, 이를 140℃로 가열하고 (반응물은 암갈색이 됨), 반응물을 11시간 동안 140℃에서 유지하였다. 추가의 아세트산암모늄 (3.0 g)을 첨가하고, 반응물을 8시간 동안 145℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 교반하였다 (LC-MS에 의하면 >90％ 전환). 반응물을 고진공 하에 갈색 오일로 농축시키고, 이를 DCM (약 200 mL)과 1/2 포화 중탄산나트륨 (약 200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 오렌지색 응고된 발포체를 바이오타지® 호리존 (20-50％ EtOAc/헥산, 160 g SiO2) 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.03 g, 5.02 mmol)를 황색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00654
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00655
Figure pct00656
중간체 95
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
100 mL 압력 플라스크에서 THF (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (220 mg, 0.395 mmol) (중간체 55로부터 중간체 51과 동일한 방식으로 제조함), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (192 mg, 0.474 mmol) 및 탄산세슘 (386 mg, 1.185 mmol)의 용액을 5분 동안 진공 하에 탈기한 다음, 질소로 다시 충전하였다. 아세트산팔라듐 (II) (8.9 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지® 시스템 (90 g 실리카 겔 카트리지, 0 → 100％ 헥산 중 EtOAc의 구배로 용리함) 상에서 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (142 mg, 0.203 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00657
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 um 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00658
Figure pct00659
중간체 96
(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (메탄올/물, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (103 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00660
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 μm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00661
<반응식 25>
Figure pct00662
Figure pct00663
중간체 97
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(Ph3P)4 (28.5 mg, 0.025 mmol)를 디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴녹살린 (60 mg, 0.246 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (115 mg, 0.271 mmol) 및 중탄산나트륨 (62.1 mg, 0.739 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (102.2 mg, 0.202 mmol, 82％ 수율)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00664
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00665
중간체 98
2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-6-일보론산
Pd(Ph3P)4 (23.28 mg, 0.020 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (102 mg, 0.201 mmol), KOAc (49.4 mg, 0.504 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (113 mg, 0.443 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 83℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl (수성) (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 오렌지색 오일로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-6-일보론산 (57 mg, 0.121 mmol, 60.0％ 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00666
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00667
중간체 99
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(OAc)2 (2.67 mg, 0.012 mmol)를 THF (1 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-6-일보론산 (56 mg, 0.119 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (66.9 mg, 0.178 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (9.76 mg, 0.024 mmol) 및 K2CO3 (49.3 mg, 0.356 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (32 mg, 0.047 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00668
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 95％ 물/ 5％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 용매 B = 5％ 물/ 95％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 2분. 파장 = 220).
Figure pct00669
Figure pct00670
중간체 100
2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)퀴녹살린
TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (32.7 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00671
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00672
<반응식 26>
Figure pct00673
Figure pct00674
중간체 101
(1R,3S,5R)-3-(4-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 DCM (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (450 mg, 1.20 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 MeOH (5 mL)에 녹이고, 스트라타 XC MCX 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올 (30 mL)으로 세척하고, 2M의 암모니아/메탄올의 용액 (40 mL)으로 용리함으로써 화합물을 카트리지로부터 방출시키고, 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (283 mg, 1.03 mmol, 86％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00675
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00676
Figure pct00677
중간체 102
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
HATU (464 mg, 1.22 mmol)를 DMF (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (280 mg, 1.02 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (214 mg, 1.22 mmol) 및 DIEA (1.8 mL, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-100 에틸 아세테이트/ 헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (500 mg, 0.925 mmol, 91％ 수율)를 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00678
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00679
Figure pct00680
중간체 103
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
THF (7.9 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (573 mg, 1.04 mmol), 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (374 mg, 0.87 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (SPHOS, 71.0 mg, 0.173 mmol) 및 탄산세슘 (846 mg, 2.60 mmol)의 용액을 0℃에서 진공 하에 5분 동안 탈기한 다음, 반응기를 질소로 다시 충전하였다. 아세트산팔라듐(II) (19.4 mg, 0.087 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 물을 냉각된 용액에 첨가하고, 반응물을 EtOAc (15 mL)로 추가로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 20-100％ 에틸 아세테이트/ 헥산에 이어서 5％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (246 mg, 0.337 mmol, 39.0％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct00681
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00682
Figure pct00683
중간체 104
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
TFA (2 mL,)를 DCM (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (226 mg, 0.310 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 녹이고, 스트라타 XC MCX 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올 (25 mL)로 세척하였다. 2M의 암모니아/메탄올의 용액 (10 mL)으로 칼럼을 세척함으로써 화합물을 카트리지로부터 방출시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (131 mg, 0.208 mmol)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00684
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00685
<반응식 27>
Figure pct00686
Figure pct00687
중간체 105
메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트
HATU (846 mg, 2.23 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (510 mg, 1.85 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (483 mg, 2.23 mmol) 및 DIEA (3.24 mL, 18.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 0-100％ 에틸 아세테이트/ 헥산에 이어서 10％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트 (370 mg, 0.780 mmol, 42.1％ 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 불순 물질을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 추가로 정제하여 메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트의 TFA 염 (387 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00688
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00689
Figure pct00690
중간체 106
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
THF (6.7 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (407 mg, 0.738 mmol), 메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트의 TFA 염 (350 mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (60.6 mg, 0.148 mmol) 및 탄산세슘 (721 mg, 2.21 mmol)의 슬러리를 0℃에서 진공 하에 5분 동안 탈기한 다음, 반응기를 질소로 다시 충전하였다. 아세트산팔라듐(II) (16.6 mg, 0.074 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 20-100％ 에틸 아세테이트/ 헥산에 이어서 10％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하였다. 잔류물을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 다시 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (231 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00691
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00692
Figure pct00693
중간체 107
메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (150 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (15 mL)에 녹이고, 스트라타 XC MCX 카트리지 (1 g)를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 2M의 암모니아/메탄올의 용액 (20 mL)으로 칼럼을 세척함으로써 화합물을 카트리지로부터 방출시키고, 농축시켜 메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트 (100 mg, 0.149 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00694
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00695
<반응식 28>
Figure pct00696
Figure pct00697
중간체 108
6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴녹살린
디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (17.30 mg, 0.025 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴녹살린 (60 mg, 0.246 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (107 mg, 0.296 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴녹살린 (36 mg, 0.129 mmol, 52.3％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00698
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00699
중간체 109
2-브로모-1-(6-브로모퀴녹살린-2-일)에타논
NBS (55.1 mg, 0.310 mmol)를 THF (2 mL) 및 물 (0.500 mL) 중 6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴녹살린 (72 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 2-브로모-1-(6-브로모퀴녹살린-2-일)에타논 (50 mg, 0.15 mmol, 59％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00700
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00701
중간체 110
(1S,3S,5S)-3-(2-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
DIPEA (0.040 mL, 0.227 mmol)를 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 2-브로모-1-(6-브로모퀴녹살린-2-일)에타논 (50 mg, 0.152 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (37.9 mg, 0.167 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) / 수성 포화 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 조 (1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (63 mg)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00702
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00703
중간체 111
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
NH4OAc (102 mg, 1.323 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (63 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 추가의 NH4OAc (102 mg, 1.323 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 120℃에서 추가로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시킨 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (1:2 EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.055 mmol)를 적색 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00704
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00705
중간체 112
(1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(OAc)2 (1.230 mg, 5.48 μmol)를 THF (1 mL) 및 물 (0.250 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.055 mmol), K2CO3 (22.71 mg, 0.164 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (4.50 mg, 10.96 μmol) 및 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (30.3 mg, 0.071 mmol)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (12 mg, 0.018 mmol, 33％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00706
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 95％ 물/ 5％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 용매 B = 5％ 물/ 95％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 2분. 파장 = 220).
Figure pct00707
Figure pct00708
중간체 113
6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)퀴녹살린
TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 DCM (0.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하였다. 생성된 고체를 Et2O로 세척하여 6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (10.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00709
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00710
중간체 114
벤질 (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
중간체 39와 유사한 방식으로, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 대신에 출발 물질로서 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였고, 중간체는 SEM 보호되지 않았다. 벤질 (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (20.8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00711
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
실시예
Figure pct00712
실시예 1
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (59 mg, 0.15 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,7-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (37 mg), 디이소프로필에틸아민 (68 μL, 0.40 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (27 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA) 및 역상 HPLC (물/아세토니트릴/NH4OAc)에 의해 2회 정제하여 목적 생성물을 수득하였고, 이를 메탄올 및 TFA 중에 현탁시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (11.3 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00713
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00714
Figure pct00715
실시예 2
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (82 mg, 0.217 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (69 mg), 디이소프로필에틸아민 (126 μL, 0.723 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (51 mg, 0.29 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (47 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00716
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00717
Figure pct00718
실시예 3
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (39 mg, 0.10 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (89 μL, 0.51 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (27 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (31.4 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00719
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00720
Figure pct00721
실시예 4
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (29 mg, 0.076 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (25 mg), 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.26 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (13 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (14.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00722
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00723
Figure pct00724
실시예 5
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산 (28.8 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트의 TFA 염 (35.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00725
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00726
Figure pct00727
실시예 6
디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg), (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (41.0 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트 (32.3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00728
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00729
Figure pct00730
실시예 7
5,5'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸)
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg), (R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세트산 (43.0 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 5,5'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸) (44.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00731
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00732
실시예 8
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg, 0.065 mmol), (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (35.1 mg) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민 (44.3 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00733
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00734
Figure pct00735
실시예 9
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg), (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (37.4 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (9.3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00736
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00737
Figure pct00738
실시예 10
메틸 ((1S)-3-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-호모세릴)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg), (S)-4-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (37.4 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-3-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-호모세릴)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트의 TFA 염 (28.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00739
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00740
Figure pct00741
실시예 11
디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (74.5 mg, 0.196 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (40 mg, 0.065 mmol), (S)-2-시클로프로필-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (33.9 mg, 0.196 mmol) 및 DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2S')-2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(1-시클로프로필-2-옥소에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (34.9 mg, 0.038 mmol, 58％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00742
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00743
Figure pct00744
실시예 12
디메틸 (2,7-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (56.2 mg, 0.148 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (47 mg), (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (30.9 mg, 0.148 mmol) 및 DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 디메틸 (1R,1'R)-2,2'-((2S,2S')-2,2'-(5,5'-(나프탈렌-2,7-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (38 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00745
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00746
Figure pct00747
실시예 13
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (56.2 mg, 0.148 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (47 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산 (21.7 mg, 0.148 mmol) 및 DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트 (20.9 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00748
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00749
Figure pct00750
실시예 14
메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (56.2 mg, 0.148 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (47 mg), (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (25.9 mg, 0.148 mmol) 및 DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (25 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00751
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00752
Figure pct00753
실시예 15
5,5'-(2,7-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸)
HATU (56.2 mg, 0.148 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌의 TFA 염 (47 mg), (R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세트산 (32.4 mg, 0.148 mmol) 및 DIEA (0.086 mL, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 이어서 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 5,5'-(2,7-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸) (16.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00754
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00755
Figure pct00756
실시예 16
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (40 mg, 0.11 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (32 mg), 디이소프로필에틸아민 (62 μL, 0.35 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (19 mg, 0.106 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 9시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴 10 mM 아세트산암모늄으로 1회, 및 물/ 아세토니트릴 0.1％ TFA로 2회)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (21 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00757
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00758
Figure pct00759
실시예 17
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (20 mg, 0.053 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(7-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (16 mg), 디이소프로필에틸아민 (31 μL, 0.18 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (9.3 mg, 0.053 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 9시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (7.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00760
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임).
Figure pct00761
Figure pct00762
실시예 18
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (218 mg, 0.574 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (100 mg), 디이소프로필에틸아민 (334 μL, 1.91 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (101 mg, 0.574 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (85 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00763
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00764
Figure pct00765
실시예 19
(1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
DMF (2 mL) 중 HATU (109 mg, 0.287 mmol)를 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.957 mmol) 및 (R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세트산, HCl (70.0 mg, 0.287 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴 10 mM 아세트산암모늄), 최종적으로 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 (1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민의 TFA 염 (25.2 mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00766
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00767
Figure pct00768
실시예 20
메틸 ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트 및
실시예 21
디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (109 mg, 0.287 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.167 mL, 0.957 mmol) 및 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (60.0 mg, 0.287 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴 10 mM 아세트산암모늄), 최종적으로 역상 HPLC (물/아세토니트릴 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 메틸 ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트의 TFA 염 (6.9 mg) 및 백색 고체로서의 디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트의 TFA 염 (12.5 mg)을 수득하였다.
실시예 20에 대한 분석 데이터:
Figure pct00769
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00770
실시예 21에 대한 분석 데이터:
Figure pct00771
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00772
Figure pct00773
실시예 22
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
실시예 23
메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (63.5 mg, 0.167 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.122 mL, 0.696 mmol) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)나프탈렌의 히드로클로라이드 염 (45 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (29.3 mg, 0.167 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (19.2 mg) 및 백색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (16.5 mg)를 수득하였다 (피롤리딘 입체중심이 이 단계 또는 이전 단계 동안 라세미화된 경우에는 불확실함). 키랄 HPLC에 의한 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)나프탈렌의 분할은 넓은 피크를 보여주었으나, 시도된 조건 하에서는 개별 부분입체이성질체를 분할할 수 없었다.
실시예 22에 대한 분석 데이터:
Figure pct00774
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물/ 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00775
실시예 23에 대한 분석 데이터:
Figure pct00776
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물/ 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00777
Figure pct00778
실시예 24
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
실시예 25A
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
실시예 25B
메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (63 mg, 0.17 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)나프탈렌의 HCl 염 (45 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (29 mg, 0.17 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여, 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (11.2 mg), 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (17.3 mg) 및 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (6.7 mg)를 수득하였다 (피롤리딘 입체중심이 이 단계 또는 이전 단계 동안 라세미화된 경우에는 불확실함). 키랄 HPLC에 의한 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)나프탈렌의 분할은 넓은 피크를 보여주었으나, 시도된 조건 하에서는 개별 부분입체이성질체를 분할할 수 없었다.
실시예 24에 대한 분석 데이터:
Figure pct00779
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물/ 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00780
실시예 25A에 대한 분석 데이터:
Figure pct00781
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물/ 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00782
실시예 25B에 대한 분석 데이터:
Figure pct00783
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ 물/ 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00784
실시예 26
디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (114 mg, 0.301 mmol)를 DMF (5 mL) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (175 μL, 1.0 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (65 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트의 TFA 염 (51.5 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00785
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00786
Figure pct00787
실시예 27
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (87 mg, 0.23 mmol)를 DMF (3 mL) 중 메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (50 mg), 디이소프로필에틸아민 (133 μL, 0.76 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (50 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (36 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00788
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00789
Figure pct00790
실시예 28
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (36.6 mg, 0.096 mmol)를 DMF (2 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-6-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 TFA 염 (29 mg), 디이소프로필에틸아민 (56 μL, 0.32 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (21 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (16.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00791
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00792
Figure pct00793
실시예 29
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
DMF (4 mL) 중 HATU (57.6 mg, 0.152 mmol)를 2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (47 mg), 디이소프로필에틸아민 (88 μL, 0.51 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (26.5 mg, 0.152 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 정제하고, 역상 HPLC (물/아세토니트릴/아세트산암모늄)에 의해 다시 정제하고, 최종적으로 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (33.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00794
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00795
Figure pct00796
실시예 30
디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (54.6 mg, 0.144 mmol)를 DMF (5 mL) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌 (25 mg), 디이소프로필에틸아민 (84 μL, 0.48 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (31.2 mg, 0.144 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 주위 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 정제하고, 역상 HPLC (물/아세토니트릴/아세트산암모늄)에 의해 다시 정제하고, 최종적으로 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 다시 정제하여 디메틸 (2,6-나프탈렌디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트의 TFA 염 (8.2 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00797
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ 아세토니트릴 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 아세토니트릴/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00798
Figure pct00799
실시예 31
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (47.6 mg, 0.125 mmol)를 DMF (0.7 mL) 및 TEA (0.047 mL, 0.33 mmol) 중 2,6-비스((2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)나프탈렌의 TFA 염 (38 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (22 mg, 0.13 mmol)에 첨가하고, 투명한 황색 용액을 밤새 실온에 두었다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (15-100％ MeOH/물 / TFA 완충제)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (37.1 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00800
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00801
실시예 32
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
4,4'-(2,6-나프탈렌디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)의 TFA 염 (21 mg, 0.025 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (12.9 mg)을 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.043 mL, 0.246 mmol) 중에 용해시켰다. 이어서, HATU (28.0 mg, 0.074 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 0 → 90％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (10.4 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00802
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00803
Figure pct00804
실시예 33
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 DMF (5 mL) 및 DIEA (0.18 mL, 1.1 mmol) 중 2-((2S)-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (50 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (68.7 mg, 0.316 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 90％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, → ％ ACN -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (96 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00805
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 5 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00806
Figure pct00807
실시예 34
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (57 mg, 0.150 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.078 mL, 0.50 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (25 mg, 0.050 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (33 mg)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (27 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00808
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00809
Figure pct00810
실시예 35
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (57 mg, 0.150 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.070 mL, 0.40 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (25 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (26 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (34.8 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00811
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00812
Figure pct00813
실시예 36
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴놀리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (32.7 mg, 0.086 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.059 mL, 0.34 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린의 히드로클로라이드 염 (25 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (15 mg, 0.086 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (2S,2S')-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (8.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00814
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00815
Figure pct00816
실시예 37
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (25 mg, 0.066 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.045 mL, 0.26 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린의 TFA 염 (28 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (11.5 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (2S,2S')-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(퀴녹살린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (27 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00817
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00818
Figure pct00819
실시예 38
디메틸 (2,6-퀴녹살린디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (25.9 mg, 0.068 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.046 mL, 0.27 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴녹살린의 TFA 염 (29 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (14.8 mg, 0.068 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(퀴녹살린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (32.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00820
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00821
Figure pct00822
실시예 39
디메틸 (2,6-퀴놀린디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (34.0 mg, 0.089 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.350 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린의 히드로클로라이드 염 (26 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (19.4 mg, 0.089 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (6.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00823
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00824
Figure pct00825
실시예 40
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (45 mg, 0.118 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.070 mL, 0.40 mmol) 중 4-클로로-2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (20 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (25.6 mg, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제한 다음, HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, 10 → 100％ ACN -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (12.9 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00826
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00827
Figure pct00828
실시예 41
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-클로로-2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (45 mg, 0.118 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.070 mL, 0.40 mmol) 중 4-클로로-2-((S)-피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (20 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (20.7 mg, 0.118 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제한 다음, HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, 10 → 100％ ACN -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-클로로-2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (3.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00829
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00830
Figure pct00831
실시예 42
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (103 mg, 0.271 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIEA (0.16 mL, 0.90 mmol) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-7-(6-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸 (45 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (58.8 mg, 0.271 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제한 다음, HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, 0 → 90％ ACN -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (8.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00832
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00833
Figure pct00834
실시예 43
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-나프토[1,2-d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (24.5 mg, 0.065 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.044 mL, 0.252 mmol) 중 2,6-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴놀린의 TFA 염 (30 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (11.3 mg, 0.065 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (2S,2S')-1,1'-((2S,2S')-2,2'-(6,6'-(퀴놀린-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (34 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00835
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00836
Figure pct00837
실시예 44
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (82 mg, 0.22 mmol)를 DMF (3 mL) 중 6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (34 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (37.8 mg, 0.216 mmol) 및 DIEA (0.13 mL, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, 10 → 80％ ACN-물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (49.8 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00838
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00839
Figure pct00840
실시예 45
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (82 mg, 0.216 mmol)를 DMF (3 mL) 중 6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)-2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (34 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (46.9 mg, 0.216 mmol) 및 DIEA (0.13 mL, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u, 10 → 80％ ACN-물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (38 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00841
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00842
Figure pct00843
실시예 46
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (22.7 mg, 0.060 mmol)를 DMF (3 mL) 중 6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,2'-비나프틸의 TFA 염 (22 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (10.5 mg, 0.060 mmol) 및 DIEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 100 mm 5u, 10 → 80％ MeOH-물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (15.6 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00844
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00845
Figure pct00846
실시예 47
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1,5-나프티리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (8.7 mg, 0.023 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.017 mL, 0.099 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘의 TFA 염 (12 mg, 9.93 μmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (4.2 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (2S,2S')-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-나프티리딘-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (5.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00847
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00848
Figure pct00849
실시예 48
디메틸 (1,5-나프티리딘-2,6-디일비스(1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
HATU (8.68 mg, 0.023 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.016 mL, 0.089 mmol) 중 2,6-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,5-나프티리딘의 TFA 염 (12 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (5.0 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-나프티리딘-2,6-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일))비스(2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 TFA 염 (11 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00850
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00851
Figure pct00852
실시예 49
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (76 mg, 0.20 mmol)를 DMF (3 mL) 중 2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸 (34 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (35.2 mg, 0.201 mmol) 및 DIEA (0.12 mL, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (41.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00853
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00855
실시예 50
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 HATU (45.0 mg, 0.118 mmol)를 2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸 (20 mg, 0.039 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (25.7 mg) 및 DIEA (0.069 mL, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (28.1 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00856
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 5 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00857
Figure pct00858
실시예 51
메틸 ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 HATU (47.8 mg, 0.126 mmol)를 (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (40 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (22 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (0.073 mL, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 부분적으로 정제한 다음, 역상 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1％ TFA)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00859
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00860
Figure pct00861
실시예 52
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (13.16 mg, 0.035 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.024 mL, 0.135 mmol) 중 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (14 mg, 0.015 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (6.1 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (11.8 mg,)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00862
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00863
Figure pct00864
실시예 53
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (15.0 mg, 0.040 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.027 mL, 0.16 mmol) 중 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (16 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (8.6 mg, 0.040 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (14.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00865
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00866
Figure pct00867
실시예 54
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (157 mg, 0.413 mmol)를 DMF (4 mL) 중 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (130 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (90 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.36 mL, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 물질을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (194 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00868
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00869
Figure pct00870
실시예 55
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (100 mg, 0.263 mmol)를 DMF (4 mL) 중 메틸 (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바메이트 (118 mg), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (46.2 mg, 0.263 mmol) 및 DIEA (0.31 mL, 1.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 휘발성 물질을 회전증발기를 이용하여 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (55.3 mg)을 수득하였다.
Figure pct00871
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00872
Figure pct00873
실시예 56
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
NCS (14.98 mg, 0.112 mmol)를 DMF 중 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (93 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃ (오일조 온도)에서 가열하였다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (102.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00874
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00875
Figure pct00876
실시예 57
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
NCS (10.31 mg, 0.077 mmol)를 DMF (2 mL) 중 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (64 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC (물/메탄올, 0.1％ TFA) 상에서 정제하고, 역상 HPLC (물/ACN, 0.1％ TFA) 상에서 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (44.7 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00877
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 C18 4.6 x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ 물 / 90％ 메탄올 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00878
Figure pct00879
실시예 58
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (5.64 mg, 0.015 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (10.13 μL, 0.058 mmol) 중 6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (6.0 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (3.2 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (5.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00880
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 95％ 물/ 5％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 용매 B = 5％ 물/ 95％ 메탄올/10 mM 아세트산암모늄. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 2분. 파장 = 220).
Figure pct00881
Figure pct00882
실시예 59
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (5.64 mg, 0.015 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (10.13 μL, 0.058 mmol) 중 6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)퀴녹살린의 TFA 염 (6.0 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (2.60 mg, 0.015 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (3.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00883
(칼럼 페노메넥스® 루나 3.0 x 50 mm S10. 용매 A = 90％ 물:10％ 메탄올: 0.1％ TFA. 용매 B = 10％ 물:90％ 메탄올: 0.1％ TFA. 유량 = 4 mL/분. 출발 ％ B = 0. 최종 ％ B = 100. 구배 시간 = 3분. 파장 = 220).
Figure pct00884
Figure pct00885
실시예 60
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pct00886
실시예 62
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
Figure pct00887
실시예 63
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
NCS (13.0 mg, 0.097 mmol)를 DMF (2 mL) 중 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (79 mg)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 조 생성물을 워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u를 사용하는 정제용 HPLC (TFA)에 의해 30 → 90％ MeOH -물 + 0.1％ TFA의 구배로 용리하여 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (20.2 mg)을 2종의 모노클로라이드 생성물의 혼합물로서 수득하였고, 이를 키랄팩® IB 칼럼 상에서 SFC에 의해 분리한 다음, 워터스 선파이어 C18 칼럼 30 X 150 mm 5u를 사용하는 정제용 HPLC (TFA)에 의해 25 → 100％ MeOH -물 + 0.1％ TFA로 용리하여 개별적으로 다시 정제함으로써, 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (11.1 mg) 및 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (11.4 mg)을 수득하였다.
실시예 60에 대해:
Figure pct00888
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00889
실시예 62에 대해:
Figure pct00890
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00891
실시예 63에 대해:
Figure pct00892
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00893
Figure pct00894
실시예 61
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
중간체 105와 적절한 보론산 (중간체 66과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조함)을 중간체 106의 제조와 유사한 커플링 반응을 통해 반응시켜 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (91 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00895
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (워터스 선파이어 5u C18 4.6x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00896
<반응식 29>
Figure pct00897
Figure pct00898
중간체 114a
1-(4-(6-아세틸나프탈렌-2-일)페닐)에타논
물 (35 mL) 중 탄산나트륨 (5.43 g, 51.3 mmol)의 용액을 톨루엔 (35.0 mL) 및 에탄올 (35.0 mL) 중 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논 (2.554 g, 10.25 mmol) 및 4-아세틸페닐보론산 (2.017 g, 12.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 질소를 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.237 g, 0.205 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 95℃에서 질소 하에 8시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 고진공 하에 농축 건조시킨 다음, DCM (약 200 mL)과 물 (약 150 mL) 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기 층을 염수 (약 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MsSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (약 120 mL)로 연화처리하고, 나머지 고체를 DCM 중에 재용해시키고, 농축 건조시켰다 (오렌지색 고체 약 2.7 g). 상기 물질을 뜨거운 EtOAc (80 mL) 중에 용해시키고, 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 헹구어 1-(4-(6-아세틸나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (1.84 g)을 수득하였다.
Figure pct00899
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00900
Figure pct00901
중간체 114b
2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논
DCM (10 mL) 중 브로민 (0.669 mL, 13.0 mmol)의 용액을 DCM (30 mL) 중 1-(4-(6-아세틸나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (1.827 g, 6.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 1일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (약 20 mL)으로 희석하고, 농축 건조시켜 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (2.83 g)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00902
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00903
Figure pct00904
중간체 115
(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
휘니그 염기 (1.662 mL, 9.52 mmol)를 아세토니트릴 (60 mL) 중 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (1.42 g, 3.17 mmol) 및 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.45 g, 6.34 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 반응물을 1일 동안 실온에서 교반하고 (천천히 투명해짐), 투명한 오렌지색 용액을 농축시키고, 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, 30 - 40％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.81 g)를 회백색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00905
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00906
Figure pct00907
중간체 116
tert-부틸 (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
아세트산암모늄 (3.76 g, 48.7 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중 (2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.81 g, 2.437 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 슬러리를 10분 동안 실온에서 교반한 후, 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (약 150 mL)과 1/2 포화 NaHCO3 (수성) (약 150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수 (약 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 응고된 갈색 발포체로 농축시키고, 이를 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, 1.5-3％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (1.46 g)를 황색-오렌지색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00908
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00909
중간체 117
2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
TFA (0.500 mL, 6.49 mmol)를 DCE (6 mL) 중 tert-부틸 (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (228 mg, 0.324 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 동안, 교반을 방해하는 침전물이 형성되었다. DCM (약 10 mL)을 첨가하고, 슬러리를 나머지 TFA를 첨가하면서 교반하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 추가의 TFA를 첨가하고 (약 0.5 mL), 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (102 mg, 113 mg, 114 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00910
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00911
<반응식 30>
Figure pct00912
Figure pct00913
중간체 118
2-브로모-1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논
DCM (20 mL) 중 브로민 (0.682 mL, 13.3 mmol)의 용액을 DCM (60 mL) 중 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논 (3.30 g, 13.3 mmol) (>90％ 순도)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-브로모-1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논 (4.35 g)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00914
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00915
Figure pct00916
중간체 119
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
DIPEA (3.47 mL, 19.88 mmol)를 아세토니트릴 (80 mL) 중 조 2-브로모-1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논 (4.35 g, 13.3 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (3.01 g, 13.25 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, 10-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 3일 동안 정치하였다. 일부 분획은 부서진 큰 결정을 가졌다 (240 mg을 수집함, 1H NMR에 의하면 순수한 목적 생성물임). 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 수집하고, 황색의 응고된 발포체로 농축시키고, 이를 Et2O (약 40 mL)를 사용하여 슬러리화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 헹구어 (1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (3.24 g)를 수득하였다.
Figure pct00917
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00918
Figure pct00919
중간체 120
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (3.46 g, 7.28 mmol) 및 아세트산암모늄 (11.2 g, 146 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 교반하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 예열된 오일조에 넣고, 그 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시키고, DCM (약 200 mL)과 1/2 포화 수성 NaHCO3 (약 150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수 (약 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 응고된 황갈색 발포체로 농축시켰다. 상기 물질을 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, DCM을 사용하여 로딩함, 30-50％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (3.05 g)를 응고된 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00920
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00921
<반응식 31>
Figure pct00922
Figure pct00923
중간체 121
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
질소를 트리에틸아민 (3.07 mL, 22.0 mmol) 및 DMF (40 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-아이오도-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.65 g, 4.40 mmol) 및 Cu(I)I (168 mg, 0.880 mmol)의 용액을 통해 20분 동안 버블링하였다. 이어서, 에티닐트리메틸실란 (2.16 g, 22.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (254 mg, 0.220 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 갈색 오일로 농축시키고, 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, 20-40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (980 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00924
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00925
Figure pct00926
중간체 122
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
탄산칼륨 (194 mg, 1.40 mmol)을 MeOH (30 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (970 mg, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 질소 하에 교반한 다음, 4시간 동안 50℃ (조 온도)에서 가열하였다. 반응물을 약 5 mL의 부피로 농축시키고, DCM (약 40 mL)으로 희석하고, 1/2 포화 염수 (약 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 황갈색 고체로 농축시켰다. 상기 물질을 바이오타지® 호리존 (40 g SiO2, DCM을 사용하여 로딩함, 35-45％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (747 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00927
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00928
<반응식 32>
Figure pct00929
Figure pct00930
중간체 123
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
질소를 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.6 mmol) 및 DMF (8 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (400 mg, 0.880 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (313 mg, 1.14 mmol) 및 Cu(I)I (8.4 mg, 0.044 mmol)의 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (50.9 mg, 0.044 mmol)를 첨가하고, 질소를 1분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링한 다음, 플라스크를 밀봉하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 고진공 하에 농축시키고, 잔류 고체를 EtOAc (약 5 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 (EtOAc 및 헥산으로 헹굼) tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (595 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00931
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00932
중간체 124
(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4M HCl (1.546 mL, 6.18 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.309 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 슬러리를 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 HCl 염 (177 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00933
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00934
<반응식 33>
Figure pct00935
Figure pct00936
중간체 125
(1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
질소를 EtOH (16.0 mL), 톨루엔 (16.0 mL) 및 물 (16.0 mL)의 혼합물 중 (1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 26과 유사한 방식으로 제조함) (2.0 g, 4.12 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (1.872 g, 4.12 mmol) 및 Na2CO3 (2.184 g, 20.60 mmol)의 2상 용액을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.143 g, 0.124 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉한 다음, 10시간 동안 95℃에서 가열하였다. 조 슬러리를 물 (약 20 mL)로 희석하고, EtOAc (약 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 황색 발포체로 농축시켰다. 상기 물질을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 바이오타지® 호리존 (110 g의 SiO2, 70-85％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (2.257 g)를 밝은 황색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00937
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00938
Figure pct00939
중간체 126
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
MeOH (15 mL) 중 (1R,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.305 g, 0.416 mmol) 및 NaHCO2 (0.070 g, 0.832 mmol)의 반응 혼합물을 10％ Pd/C (0.022 g, 0.021 mmol)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 N2 (3X)로 진공 플러싱하고, 실온에서 3시간 동안 1 atm의 H2 (벌룬) 하에 위치시켰다. 이어서, 혼합물을 규조토 (셀라이트®)의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트에 상응하는 회백색 고체 (0.235 g)를 회수하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00940
칼럼 루나 3u C18 2x50 mm; 출발 ％B: 0, 최종 ％B: 100 용매 A: 10％ 아세토니트릴/ 90％ H2O + 1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴/ 10％ H2O + 1％ TFA; 유량 4 ml/분. 구동 시간: 5분. 순도 = 94％.
Figure pct00941
Figure pct00942
중간체 127
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
HATU (0.164 g, 0.432 mmol)를 DMF (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (0.235 g, 0.392 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.069 g, 0.39 mmol) 및 DIEA (0.137 mL, 0.785 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.1％ TFA; 칼럼: 선파이어 정제용 MS C18 30 x 100 mm 5u; 파장: 220 nm; 유량: 30 ml/분; 구배: 30분에 걸쳐 0％ B → 100％ B, 2분의 유지 시간)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (0.10 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00943
칼럼 루나 3u C18 2x50 mm; 출발 ％B: 0, 최종 ％B: 100 용매 A: 10％ 아세토니트릴/ 90％ H2O + 1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴/ 10％ H2O + 1％ TFA; 유량 4 ml/분. 구동 시간: 5분. 순도 = 96％.
Figure pct00944
Figure pct00945
중간체 128
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (0.10 g, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 HCl의 HCl 염 (47 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00946
칼럼 루나 3u C18 2x50 mm; 출발 ％B: 0, 최종 ％B: 100 용매 A: 10％ 아세토니트릴/ 90％ H2O + 1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴/ 10％ H2O + 1％ TFA; 유량 4 ml/분. 구동 시간: 5분. 순도 = 95％.
Figure pct00947
Figure pct00948
중간체 129
(1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
디옥산 중 4.0M HCl의 용액 (1.167 mL, 4.67 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 (1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (228 mg, 0.311 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 반응물을 농축시켜 (1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 HCl 염 (233 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00949
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00950
중간체 130
(1R,3S,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
HATU (203 mg, 0.533 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIPEA (0.37 mL, 2.1 mmol) 중 (1R,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (225 mg) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (93 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 (1R,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (200 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00952
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00953
Figure pct00954
중간체 131
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
10％ 탄소상 팔라듐 (100 mg, 0.094 mmol)을 THF (10 mL) 중 (1R,5R)-벤질 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (190 mg, 0.241 mmol) 및 Na2CO3 (50 mg, 0.472 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 (3X)에 이어서 수소 (5X)로 진공 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬 하에 2시간 동안 교반되도록 하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반응 조건 (10％ Pd/C 50 mg을 사용함)에 실온에서 밤새 재적용시킨 후, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 정제하여 메틸 (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 TFA 염 (55 mg)을 수득하였다.
Figure pct00955
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00956
<반응식 34>
Figure pct00957
Figure pct00958
중간체 132
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(4,4'-(2,2'-비나프틸-6,6'-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트)
질소를 DMSO (12 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.550 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (69.9 mg, 0.275 mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (15.42 mg, 0.028 mmol) 및 K2CO3 (228 mg, 1.651 mmol)의 용액에 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센) 팔라듐 디클로라이드 (22.63 mg, 0.028 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 버블링을 10분 동안 계속한 후, 반응물을 밀봉한 다음, 20시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응물을 물 (60 mL) 및 DCM (60 mL) 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지® 호리존 (40 g SiO2, 70-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(4,4'-(2,2'-비나프틸-6,6'-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트) (67 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00959
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00960
Figure pct00961
중간체 133
6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,2'-비나프틸
디옥산 중 4.0M HCl (1.0 mL, 4.00 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중 (1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-부틸 3,3'-(4,4'-(2,2'-비나프틸-6,6'-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트) (62 mg, 0.083 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 슬러리를 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 슬러리를 MeOH로 희석하고, 농축 건조시켜 6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,2'-비나프틸의 HCl 염 (56 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00962
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00963
<반응식 35>
Figure pct00964
Figure pct00965
중간체 134
6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴놀린
디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.289 g, 0.412 mmol)을 디옥산 (8 mL) 중 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.79 g, 4.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였고, 목적 생성물이 LC-MS에 의해 확인되었다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 생성물 6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴놀린 (720 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00966
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00967
중간체 135
2-브로모-1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논
NBS (407 mg, 2.287 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴놀린 (530 mg, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (Et2O/헥산으로 용리함, 구배 0％ → 5％ Et2O)에 의해 정제하여 2-브로모-1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논 (380 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00968
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00969
중간체 136
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)를 아세토니트릴 (8 mL) 중 2-브로모-1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논 (268 mg, 0.815 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (204 mg, 0.896 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (로딩 용매로 DCM을 사용함, Et2O/헥산으로 용리함, 구배 10％ → 30％ Et2O)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸)2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (332 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00970
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00971
중간체 137
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
아세트산암모늄 (990 mg, 12.8 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (407 mg, 0.856 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (1 : 1 EtOAc/헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (272 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00972
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00973
Figure pct00974
중간체 138
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
Pd(OAc)2 (7.40 mg, 0.033 mmol)를 THF (2 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.329 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (149 mg, 0.329 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (27.0 mg, 0.066 mmol) 및 K2CO3 (137 mg, 0.988 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (140 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00975
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00976
중간체 139
2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)퀴놀린
디옥산 중 4M HCl의 용액 (1 mL, 4.00 mmol)을 디옥산 (3 mL), MeOH (0.5 mL) 및 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.186 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)퀴놀린의 HCl 염 (140 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00977
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00978
<반응식 36>
Figure pct00979
Figure pct00980
중간체 140
1-(4-(5-아세틸나프탈렌-1-일)페닐)에타논
물 (20 mL) 중 탄산나트륨 (2.55 g, 24.09 mmol)의 용액을 톨루엔 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 1-(5-브로모나프탈렌-1-일)에타논 (1.2 g, 4.8 mmol) 및 4-아세틸페닐보론산 (1.03 g, 6.26 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 불균질 용액을 15분 동안 질소를 버블링하면서 격렬히 교반하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.111 g, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (약 150 mL) 및 물 (약 100 mL)에 녹였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 오렌지색 고체를 바이오타지® 호리존 (40 g SiO2, DCM) 상에서 정제하여 1-(4-(5-아세틸나프탈렌-1-일)페닐)에타논 (1.31 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00981
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00982
Figure pct00983
중간체 141
2-브로모-1-(4-(5-(2-브로모아세틸)나프탈렌-1-일)페닐)에타논
DCM (10 mL) 중 브로민 (0.47 mL, 9.1 mmol)의 용액을 DCM (20 mL) 중 1-(4-(5-아세틸나프탈렌-1-일)페닐)에타논 (1.285 g, 4.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 점성의 밝은 오렌지색 오일 (약 1.92 g)로 농축시켰다. 1H NMR에 의하면 주요 생성물은 목적 생성물인 것으로 나타났다 (2종의 모노 브로민화 위치이성질체 (약 10％)에 상응하는 피크가 있음). 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00984
Figure pct00985
중간체 142
(1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-1-일)페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
DIPEA (2.337 mL, 13.38 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중 조 2-브로모-1-(4-(5-(2-브로모아세틸)나프탈렌-1-일)페닐)에타논 (1.99 g, 4.46 mmol) 및 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.03 g, 8.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 투명한 황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 황색의 응고된 발포체로 농축시키고, 이를 바이오타지® 호리존 (SiO2, EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-1-일)페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (2.95 g)를 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다.
Figure pct00986
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00987
Figure pct00988
중간체 143
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
톨루엔 (40 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-1-일)페닐)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (2.01 g, 2.72 mmol) 및 아세트산암모늄 (4.19 g, 54.4 mmol)의 용액을 밤새 100℃에서 교반 및 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 갈색 고체를 DCM (150 mL)과 1/2 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질이 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 쉽게 정제되지 않았으므로, 목적 생성물 또는 출발 물질을 함유하는 모든 분획을 수집하고, 농축시키고, 반응 조건 (여기서는 밤새 110℃)에 재적용시켰다. 반응물을 농축시키고, 갈색 고체를 DCM (150 mL)과 1/2 포화 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 대략적으로 물질 중 약 30-35％를 정제용 HPLC (MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 80-100％ MeOH/물, 아세트산암모늄 완충제)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (148 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 나머지 물질을 정제용 HPLC (MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 60-100％ MeOH/물, TFA 완충제)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (299 mg)을 수득하였다.
Figure pct00989
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00990
Figure pct00991
중간체 144
(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4M HCl (0.757 mL, 3.03 mmol)을 디옥산 (3.0 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (141 mg, 0.202 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 MeOH로 바이알의 옆면을 따라 세척하고, 반응물을 질소 스트림 하에 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 HCl 염 (119 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00992
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct00993
<반응식 37>
Figure pct00994
Figure pct00995
중간체 145
(2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸)1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트
순수한 DIPEA (0.068 mL, 0.388 mmol)를 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 클로로포름 (1.5 mL) 중 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (79 mg, 0.176 mmol) 및 (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (90 mg, 0.353 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 실리카 겔 FCC (DCM 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 중간체 145를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00996
Figure pct00997
중간체 146
(2S,3aS,6aS)-tert-부틸 2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-카르복실레이트
크실렌 (4 mL) 중 (2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-디카르복실레이트 (140 mg, 0.176 mmol) 및 아세트산암모늄 (272 mg, 3.52 mmol)의 교반된 현탁액을 2시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카 겔 FCC (DCM 중 3-5％ MeOH)에 의해 정제하여 중간체 146을 수득하였다.
Figure pct00998
Figure pct00999
중간체 147
(2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)옥타히드로시클로펜타[b]피롤
디옥산 중 4N HCl (20 당량)을 무수 DCM 중 중간체 146의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 톨루엔을 생성된 황색 현탁액에 첨가한 다음, 증발 건조시켜 중간체 147을 베이지색 고체로서 수득하고, 4HCl 염으로서 단리하였다.
Figure pct01000
<반응식 38>
Figure pct01001
Figure pct01002
중간체 148
(1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
TFA (1.028 mL, 13.34 mmol)를 DCE (20 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 120) (606 mg, 1.334 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 추가의 TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 조 갈색 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 (2X) (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (786 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01003
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01004
Figure pct01005
중간체 149
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
HATU (411 mg, 1.082 mmol)를 DMF (10 mL) 및 DIPEA (0.79 mL, 4.5 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (525 mg, 0.902 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (190 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (약 80 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 갈색 오일 (625 mg)로 농축시켰다. 상기 물질을 바이오타지® 호리존 (40 g SiO2, 40-80％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (412 mg)를 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct01006
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1.0 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01007
중간체 150
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
질소를 DMF (4 mL) 및 TEA (0.14 mL, 0.10 mmol) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 122) (118 mg, 0.432 mmol), 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (170 mg, 0.332 mmol) 및 CuI (3.17 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (19.2 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 추가의 CuI (5 mg) 및 TEA (100 μL)를 반응물에 첨가하고, 질소를 15분 동안 반응물을 통해 버블링하였다. 이어서, 추가의 Pd(PPh3)4 (12 mg)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 고진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 물질을 DCM (2 X 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (약 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 점성의 암색 오일로 농축시켰다. 물질을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (MeOH/물, 아세트산암모늄 완충제)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (187.4 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01008
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1.0 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 39>
Figure pct01009
Figure pct01010
중간체 151
(2S,5S)-2-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DIPEA (0.823 mL, 4.71 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-브로모-1-(6-브로모나프탈렌-2-일)에타논 (중간체 118) (1.03 g, 3.14 mmol) 및 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (0.720 g, 3.14 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 바이오타지® 호리존 (40 g SiO2, 10-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2S,5S)-2-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.09 g)를 황색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01011
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01012
Figure pct01013
중간체 152
(2S,5S)-tert-부틸 2-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
아세트산암모늄 (3.79 g, 49.1 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중 (2S,5S)-2-(2-(6-브로모나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.17 g, 2.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 100℃로 예열된 오일조에 넣고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시키고, DCM (100 mL)과 1/2 포화 수성 NaHCO3 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수 (약 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 응고된 황갈색 발포체로 농축시켰다. 상기 물질을 바이오타지® 호리존 (160 g SiO2, DCM을 사용하여 로딩함, 20-35％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (2S,5S)-tert-부틸 2-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (893 mg)를 응고된 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01014
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01015
Figure pct01016
중간체 153
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
질소를 DMF (3 mL) 및 TEA (0.12 mL, 0.83 mmol) 중 (2S,5S)-tert-부틸 2-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (127 mg, 0.277 mmol), (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (91 mg, 0.33 mmol) 및 CuI (2.6 mg, 0.014 mmol)의 용액을 통해 15분 동안 버블링하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 밤새 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 질소를 반응 혼합물을 통해 20분 동안 버블링한 다음, 추가의 CuI (약 4 mg) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 5분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 1일 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (56.7 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01017
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01018
Figure pct01019
중간체 154
(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4M HCl (0.611 mL, 2.445 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (53.6 mg, 0.061 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에 밤새 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 HCl 염 (37 mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01020
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 40>
Figure pct01021
Figure pct01022
중간체 155
(1R,3S,5R)-3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
TFA (500 μl, 6.49 mmol)를 DCE (5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (299 mg, 0.865 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, 5시간 동안 반응 조건에 재적용시켰다. 반응물을 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염을 점성의 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01023
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01024
중간체 156
메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)부탄-2-일카르바메이트
HATU (428 mg, 1.125 mmol)를 DMF (3 mL) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.9 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (212 mg, 0.865 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (197 mg, 1.125 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, 바이오타지® 호리존 (25 g SiO2, 40-60％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((1R,3S,5R)-3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)부탄-2-일카르바메이트 (203 mg)를 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct01025
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01026
Figure pct01027
중간체 157
메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트
탄산칼륨 (34.3 mg, 0.248 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((1R,3S,5R)-3-(5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)부탄-2-일카르바메이트 (200 mg, 0.497 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉한 다음, 4시간 동안 50℃에서 가열한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, 바이오타지® 호리존 (12 g SiO2, 70-90％ EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (151 mg)를 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct01028
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01029
중간체 158
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
DMF (4 mL) 및 TEA (0.19 mL, 1.4 mmol) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-브로모나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (208 mg, 0.457 mmol), 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (151 mg, 0.457 mmol) 및 CuI (8.70 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 10분에 걸쳐 질소 (6X)로 진공 플러싱하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (53 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 (3X)로 진공 플러싱하고, 밀봉하고, 20시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 질소 스트림 하에 밤새 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 40-80％ MeOH/물)로 정제하여 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (270 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01030
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01031
<반응식 41>
Figure pct01032
Figure pct01033
중간체 159
1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논
3M HCl (수성) (10 mL, 30.0 mmol)을 아세톤 (20 mL) 중 6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴놀린 (780 mg, 2.80 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF (20 mL) 중에 용해시키고, 3N HCl (수성) (5 mL)로 처리하고, 투명한 반응 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 NaOH 및 NaHCO3을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논 (710 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01034
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01035
중간체 160
1-(6-(4-아세틸페닐)퀴놀린-2-일)에타논
Pd(OAc)2 (62.9 mg, 0.280 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.500 mL) 중 4-아세틸페닐보론산 (689 mg, 4.20 mmol), 1-(6-브로모퀴놀린-2-일)에타논 (700 mg, 2.8 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (230 mg, 0.560 mmol) 및 K2CO3 (1.16 g, 8.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (로딩 용매: DCM, 0 → 20％ EtOAc/ 헥산으로 용리함)에 의해 정제하여 1-(6-(4-아세틸페닐)퀴놀린-2-일)에타논 (781 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01036
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01037
Figure pct01038
중간체 161
2-브로모-1-(6-(4-(2-브로모아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)에타논
피리디늄 트리브로마이드 (221 mg, 0.691 mmol)를 아세트산 (3 mL) 중 1-(6-(4-아세틸페닐)퀴놀린-2-일)에타논 (100 mg, 0.346 mmol) 및 HBr (0.061 mL, 0.35 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 NaHCO3 (15 mL)과 EtOAc (30 mL +10 mL + 10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-브로모-1-(6-(4-(2-브로모아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)에타논 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01039
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01040
중간체 162
(2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DIPEA (0.094 mL, 0.537 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-브로모-1-(6-(4-(2-브로모아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)에타논 (60 mg, 0.134 mmol) 및 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (64.6 mg, 0.282 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL + 20 mL) / 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (100 mg)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01041
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01042
중간체 163
(2S,4S)-tert-부틸 2-(5-(4-(2-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
아세트산암모늄 (207 mg, 2.69 mmol)을 톨루엔 (3 mL) 중 (2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 4-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (100 mg, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃ (마이크로웨이브 반응기)에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL + 10 mL + 10 mL)와 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배시키고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-CH3CN)에 의해 정제하여 생성물 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (16.6 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01043
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01044
중간체 164
2-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린
디옥산 중 4M HCl (0.2 mL, 0.800 mmol)을 디옥산 (1 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (16.6 mg, 0.024 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린의 조 HCl 염 (19.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01045
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 42>
Figure pct01046
Figure pct01047
중간체 165
(2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
DIPEA (0.059 mL, 0.335 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-브로모-1-(6-(4-(2-브로모아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)에타논 (50 mg, 0.11 mmol) 및 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (54 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 +20 mL) / 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (69 mg)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 상기 조물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01048
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01049
중간체 166
(2S,5S)-tert-부틸 2-(5-(4-(2-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
아세트산암모늄 (107 mg, 1.39 mmol)을 톨루엔 (부피: 2 mL) 중 (2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)페닐)퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (69 mg, 0.093 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃ (마이크로웨이브 반응기)에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL + 5 mL + 5 mL)와 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (10 mM NH4OAc 완충제를 함유하는 H2O-CH3CN)에 의해 정제하여 생성물 (2S,5S)-tert-부틸 2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (13.4 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01050
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01051
Figure pct01052
중간체 167
2-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린
디옥산 중 4M HCl (0.2 mL, 0.8 mmol)을 디옥산 (1 mL) 중 (2S,5S)-tert-부틸 2-(5-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.7 mg, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린의 조 HCl 염 (18.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01053
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01054
<반응식 43>
Figure pct01055
중간체 173은 반응식 35의 중간체 139와 유사한 방식으로, 6-브로모-2-클로로퀴놀린 대신에 출발 물질로서 6-브로모-2-클로로퀴녹살린을 사용하여 제조하였다. 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01056
중간체 168
6-브로모-2-(1-에톡시비닐)퀴녹살린
상기 반응으로부터 목적 생성물 (380 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01057
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01058
중간체 169
2-브로모-1-(6-브로모퀴녹살린-2-일)에타논
상기 반응으로부터 목적 생성물 (390 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01059
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01060
중간체 170
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-브로모퀴녹살린-2-일)-2-옥소에틸) 2-tert-부틸 2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (270 mg)을 핑크색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01061
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01062
중간체 171
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-브로모-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (125 mg)을 적색/오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01063
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01064
Figure pct01065
중간체 172
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (64.4 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01066
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01067
Figure pct01068
중간체 173
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (80 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01069
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01070
<반응식 44>
Figure pct01071
Figure pct01072
중간체 174
(1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(4-((6-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
화합물을 중간체 153과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질을 사용하여 제조함으로써 표제 화합물의 TFA 염 (121 mg)을 황색 유리로서 수득하였다.
Figure pct01073
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01074
중간체 175
(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 2M HCl (0.33 mL, 0.66 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((6-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (115 mg, 0.131 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 격렬히 교반하였다. 반응물을 농축시켜 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 HCl 염 (87 mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01075
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 45>
Figure pct01076
중간체 178은 반응식 29의 중간체 117의 제조와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신에 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01077
중간체 176
(S)-2-(4-(6-(2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (700 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01078
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1.0 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01079
중간체 177
tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카르바메이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (453 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01080
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1.0 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01081
중간체 178
(S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (390 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01082
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1.0 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 46>
Figure pct01083
중간체 181은 반응식 29의 중간체 117의 제조와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신에 출발 물질로서 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01084
중간체 179
(S)-3-(2-(4-(6-(2-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 4-tert-부틸 모르폴린-3,4-디카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (1.60 g)을 회백색 고체 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01085
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01086
Figure pct01087
중간체 180
(R)-tert-부틸 3-(5-(4-(6-(2-((R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (1.12 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01088
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01089
Figure pct01090
중간체 181
(R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-모르폴린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)모르폴린
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (312 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01091
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 47>
Figure pct01092
중간체 184는 반응식 29의 중간체 117의 제조와 유사한 방식으로, (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신에 출발 물질로서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01093
중간체 182
(S)-2-(2-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 피페리딘-1,2-디카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (1.67 g)을 응고된 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01094
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01095
Figure pct01096
중간체 183
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (1.18 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01097
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01098
Figure pct01099
중간체 184
(S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (280 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01100
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01101
<반응식 48>
Figure pct01102
중간체 187은 반응식 29의 중간체 117의 제조와 유사한 방식으로, (2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신에 출발 물질로서 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (문헌 [JOC 1995, p. 5011]에 따라 제조함)을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01103
중간체 185
(2S,5R)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르보닐옥시)아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)-2-옥소에틸) 1-tert-부틸 5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (979 mg)을 수득하였다.
Figure pct01104
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01105
Figure pct01106
중간체 186
(2S,5R)-tert-부틸 2-(5-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
상기 반응으로부터 목적 생성물 (561 mg)을 오렌지색 고체 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01107
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01108
중간체 187
2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸
상기 반응으로부터 목적 생성물의 HCl 염 (157 mg)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01109
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01110
<반응식 49>
Figure pct01111
중간체 189는 반응식 49에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01112
중간체 188
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리딘카르복실레이트
휘니그 염기 (0.43 mL, 2.47 mmol)를 MeCN (25 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 (509 mg, 2.241 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (500 mg, 1.121 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 크실렌 (25 mL)에 녹이고, 아세트산암모늄 (1.3 g, 16.85 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 2.5시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 80g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1 L에 걸쳐 15％ B → 100％ B로 용리함 (여기서, 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산))에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리딘카르복실레이트 (380 mg, 45％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct01113
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01114
Figure pct01115
중간체 189
2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-4-(4-(6-(2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸
디옥산 중 4N HCl의 용액 (10 mL)을 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리딘카르복실레이트 (380 mg, 0.544 mmol)에 첨가하고, 4시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 350 mg).
Figure pct01116
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 50>
Figure pct01117
중간체 191은 반응식 50에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01118
중간체 190
tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트
휘니그 염기 (0.39 mL, 2.24 mmol)를 MeCN (50 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (424 mg, 2.24 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (500 mg, 1.121 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 크실렌 (25 mL)에 녹이고, 아세트산암모늄 (1.5 g, 20.18 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 3.5시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 90g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1 L에 걸쳐 15％ B → 100％ B로 용리함 (여기서, 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산))에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트 (368 mg, 47％ 수율)를 수득하였다. 주의: 샘플은 메틸렌 클로라이드에 단지 부분적으로만 가용성이었다.
Figure pct01119
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01120
Figure pct01121
중간체 191
(S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
디옥산 중 4N HCl의 용액 (10 mL)을 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트 (368 mg, 0.59 mmol)에 첨가하고, 5시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 334 mg).
Figure pct01122
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 51>
Figure pct01123
중간체 193은 반응식 51에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)프로판산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01124
중간체 192
tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)메틸카르바메이트
휘니그 염기 (0.78 mL, 4.48 mmol)를 MeCN (50 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)프로판산 (456 mg, 2.241 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (500 mg, 1.121 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 크실렌 (25 mL)에 녹이고, 아세트산암모늄 (859 mg, 11.15 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 90g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1 L에 걸쳐 15％ B 내지 100％ B로 용리함 (여기서, 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산))에 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)메틸카르바메이트 (460 mg, 58％ 수율)를 수득하였다.
Figure pct01125
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01126
Figure pct01127
중간체 193
(S)-N-메틸-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
디옥산 중 4N HCl의 용액 (10 mL)을 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)메틸카르바메이트 (434 mg, 0.667 mmol)에 첨가하고, 3시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 396 mg).
Figure pct01128
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 52>
Figure pct01129
중간체 196은 반응식 52에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01130
중간체 194
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산
2-프로판올 (10 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 (4 g, 17.60 mmol)의 용액을 2-프로판올 (240 mL) 중 10％ 탄소상 팔라듐 (936 mg)의 질소 퍼징된 현탁액에 첨가하고, 플라스크를 수소 기체 (1 atm)로 충전하였다. 18 동안 교반한 후, 촉매를 셀라이트® 상에서 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. LC 분석은 샘플이 약 14％의 트랜스-이성질체를 함유한다는 것을 보여주었고, 톨루엔으로부터 재결정화시킴으로써 시스-이성질체를 96％ (16:1)로 풍부화시켰다.
Figure pct01131
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 2x5 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ 메탄올 / 90％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 90％ 메탄올/ 10％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01132
Figure pct01133
중간체 195
tert-부틸 (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
휘니그 염기 (0.381 mL, 2.181 mmol)를 아세토니트릴 (11 mL) 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (500 mg, 2.18 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (486 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 휘니그 염기 (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 세척을 2회 반복하였다. 황갈색 발포체로서 단리된 조 생성물을 크실렌 (15 mL)에 녹이고, 암모니아 아세테이트 (1.261 g, 16.36 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 예열된 오일조 (140℃)에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 80g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1.5 L에 걸쳐 25％ B → 100％ B로 용리하고, 유지함 (0.5 L B). 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (214.2 mg, 27.9％)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01134
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01135
Figure pct01136
중간체 196
2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
디옥산 중 4N HCl의 용액 (15 mL)을 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (200 mg, 0.285 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 185 mg).
Figure pct01137
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 53>
Figure pct01138
중간체 201은 반응식 53에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01139
중간체 197
트랜스-이성질체를, 문헌 [Tetrahedron Letters, 2003, 3203-3205]에 기재된 절차에 따라 (S)-1-tert-부틸 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 메틸 아이오다이드 알킬화로부터 수득할 수 있는 시스, 트랜스 및 디메틸 유사체의 혼합물로부터 단리하였다.
Figure pct01140
Figure pct01141
중간체 198
보란-메틸 술피드 착체 (17.67 mL, 35.3 mmol)를 THF (180 mL) 중 중간체 197 (6.06 g, 23.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 (각각 250 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 X 60 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (10-65％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 198을 무색 오일 (3.65 g)로서 수득하였다.
Figure pct01142
Figure pct01143
중간체 199
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산
에탄올 (36 mL) 중 에스테르 중간체 198 (3.63 g, 14.92 mmol)의 용액에 물 (18.00 mL) 중 LiOH (0.393 g, 10.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 이것을 빙수조에서 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 약 2의 pH 범위로 산성화시켰다. 이어서, 이것을 EtOAc (50 mL, 2x)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 199를 무색 오일로서 수득하였고, 이는 고진공에의 노출이 연장될 시 백색 고체가 된다 (3.3 g).
Figure pct01144
Figure pct01145
중간체 200
tert-부틸 (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
휘니그 염기 (0.381 mL, 2.181 mmol)를 아세토니트릴 (11 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (500 mg, 2.18 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (486 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 휘니그 염기 (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 세척을 2회 반복하였다. 황갈색 발포체로서 단리된 조 생성물을 크실렌 (15 mL)에 녹이고, 암모니아 아세테이트 (1.261 g, 16.36 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 예열된 오일조 (140℃)에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 80g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1.5 L에 걸쳐 25％ B → 100％ B로 용리하고, 유지함 (0.5 L B). 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (214.2 mg, 27.9％)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01146
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01147
Figure pct01148
중간체 201
2-((2S,4R)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4R)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
디옥산 중 4N HCl의 용액 (15 mL)을 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트 (200 mg, 0.285 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 185 mg).
Figure pct01149
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 54>
Figure pct01150
중간체 203은 반응식 54에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (WO 2004/052850에 따라 제조할 수 있음)을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01151
중간체 202
tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
휘니그 염기 (0.384 mL, 2.2 mmol)를 아세토니트릴 (11 mL) 중 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (0.491 g, 1.100 mmol) 및 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (500 mg, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 세척을 2회 반복하였다. 조 생성물을 크실렌 (11 mL)에 녹이고, 암모니아 아세테이트 (1.27 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 예열된 오일조 (140℃)에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 80g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1.5 L에 걸쳐 25％ B → 100％ B로 용리하고, 유지함 (0.5 L B). 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (418.9 mg, 43％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01152
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01153
Figure pct01154
중간체 203
(1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4N HCl의 용액 (10 mL)을 MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (375 mg, 0.537 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 346 mg).
Figure pct01155
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 55>
Figure pct01156
중간체 209는 반응식 55에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (WO 2004/052850에 따라 제조할 수 있음)을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01157
중간체 204
중간체 197 (4.75 g, 18.46 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물 (메틸 기를 보유하는 탄소에서)의 용액에 슈퍼히드라이드 (19.20 mL, 19.20 mmol)를 드라이아이스/아세톤 조에서 10분에 걸쳐 -50℃에서 적가하였다. 휘니그 염기 (13.58 mL, 78 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, DMAP (0.122 g, 0.997 mmol)를 고체로서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (2.98 mL, 21.08 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 드라이아이스/아세톤 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL), 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (8-60％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에스테르 중간체 204를 황색 오일 (2.85 g)로서 수득하였다.
Figure pct01158
Figure pct01159
중간체 205 및 중간체 206
디에틸아연 (톨루엔 중 1.1M, 59.1 mL, 65.0 mmol)을 중간체 203 (5.23 g, 21.68 mmol)의 냉각된 (-23℃) 톨루엔 (60 mL) 용액에 20분에 걸쳐 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 클로로아이오도메탄 (9.44 mL, 130 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 -21℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (2-10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 205 (첫 번째 용리액; 무색 오일; 2.88 g) 및 중간체 206 (두 번째 용리액; 무색 오일; 1.01 g)을 수득하였다. 상대 입체화학을 NOE 연구를 기초로 하여 할당하였다.
중간체 205:
Figure pct01160
Figure pct01161
중간체 207
(1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산
에탄올 (20 mL) 중 중간체 205 (2.88 g, 11.28 mmol)의 용액에 물 (10.00 mL) 중 LiOH (0.324 g, 13.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)과 에테르 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 빙수조에서 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 2의 pH 영역으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL, 4x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 중간체 207을 점착성 고체 (2.55 g)로서 수득하였다.
Figure pct01162
Figure pct01163
중간체 208
tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
휘니그 염기 (0.475 mL, 2.72 mmol)를 건조 아세토니트릴 (12 mL) 중 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (0.607 g, 1.36 mmol) 및 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (729.0 mg, 2.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 세척을 2회 반복하였다. 조 생성물을 크실렌 (12 mL)에 녹이고, 암모니아 아세테이트 (1.57 g, 20.39 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 예열된 오일조 (140℃)에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 80g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1.5 L에 걸쳐 25％ B → 100％ B로 용리하고, 유지함 (0.5 L B). 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (279 mg, 27％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01164
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01165
Figure pct01166
중간체 209
(1S,3S,5S)-5-메틸-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4N HCl의 용액 (15 mL)을 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.344 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 231 mg).
Figure pct01167
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
<반응식 56>
Figure pct01168
중간체 212는 반응식 56에 나타낸 바와 같이, 출발 물질로서 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (WO 2004/052850에 따라 제조할 수 있음)을 사용하여 제조하였다. 중간체에 대한 분석 데이터를 하기 나타내었다.
Figure pct01169
중간체 210
(1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산
중간체 210은 중간체 207에 대해 상기 기재된 바와 같이 중간체 206으로부터 제조하였다.
Figure pct01170
Figure pct01171
중간체 211
tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트
휘니그 염기 (0.29 mL, 1.66 mmol)를 건조 아세토니트릴 (9 mL) 중 2-브로모-1-(4-(6-(2-브로모아세틸)나프탈렌-2-일)페닐)에타논 (0.37 g, 0.83 mmol) 및 (1R,3R,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (0.40 g, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 세척을 2회 반복하였다. 조 생성물을 크실렌 (9 mL)에 녹이고, 암모니아 아세테이트 (1.3 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 예열된 오일조 (140℃)에 넣고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 농축시킨 후, 조 생성물을 90g 톰슨 실리카 겔 카트리지 (1.5 L에 걸쳐 25％ B → 100％ B로 용리하고, 유지함 (0.5 L B). 용매 B = 에틸 아세테이트, 및 용매 A = 헥산)에 충전하여 (메틸렌 클로라이드) tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (80 mg, 10％)를 수득하였다.
Figure pct01172
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01173
Figure pct01174
중간체 212
(1R,3S,5R)-5-메틸-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
디옥산 중 4N HCl의 용액 (5 mL)을 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0] 헥산-2-카르복실레이트 (48 mg, 0.066 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 주위 조건에서 교반하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 테트라 HCl 염 (이론적 수율을 가정하면: 44 mg).
Figure pct01175
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ 메탄올 / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ 메탄올/ 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
실시예
Figure pct01176
실시예 64
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (10.4 mg, 0.078 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 61) (60 mg, 0.071 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 부분적으로 농축시킨 다음, MeOH로 희석하였다. 용액을 여과하고, 정제용 HPLC (MeOH/H2O, w 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (21.4 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01177
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01178
Figure pct01179
실시예 65
메틸 ((1S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (67.3 mg, 0.177 mmol)를 DMF (0.7 mL) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.590 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 69)의 HCl 염 (38.0 mg, 0.059 mmol) 및 (S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (44.5 mg, 0.177 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/MeOH)에 의해 정제하고, 정제용 HPLC (10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물/MeOH)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (22.1 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01180
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01181
Figure pct01182
실시예 66
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (89 mg, 0.24 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.84 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (중간체 69) (80 mg, 0.084 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (37.8 mg, 0.235 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 물/MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)프로필)카르바메이트의 TFA 염 (70.1 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01183
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01184
Figure pct01185
실시예 67
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (101 mg, 0.266 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.189 mL, 1.1 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (중간체 117) (102 mg, 0.106 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (46.6 mg, 0.266 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 정제한 다음, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 아세토니트릴/물)에 의해 다시 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (63.8 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01186
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 위치이성질체의 약 4:1 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01187
Figure pct01188
실시예 68
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
Figure pct01189
실시예 69
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
TFA 염으로서의 2종의 클로로이미다졸 위치이성질체 (실시예 68 및 69)의 혼합물 (21.4 mg)을 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 64)의 TFA 염을 제조하는 반응과 동일한 반응으로부터 단리하였다. 2종의 위치이성질체 화합물을 SCF 크로마토그래피 (2-에틸피리딘 SCF 칼럼 (4.6 x 250 mm, 5 μm) 및 80％ CO2 - 20％ EtOH/0.1％ DEA)를 사용하여 다중 주입으로 분리하였다. 분리된 물질의 절대 입체화학은 HMBC 상관관계에 의해 결정하였다. 상기 반응으로부터 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (7.4 mg) 및 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (4.5 mg)를 각각 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 68에 대해:
Figure pct01190
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
실시예 69에 대해:
Figure pct01191
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01192
실시예 70
메틸 ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (73.3 mg, 0.193 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.77 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (중간체 117) (73.9 mg, 0.077 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (41.9 mg, 0.193 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (51.2 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01193
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01194
실시예 71
메틸 ((1S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (70.8 mg, 0.186 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (중간체 117) (71.4 mg, 0.074 mmol) 및 (S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (46.8 mg, 0.186 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 정제하여 목적 생성물인 메틸 ((1S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트 (43.3 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01195
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01196
실시예 72
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(4-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (7.1 mg, 0.053 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 34) (22.7 mg, 0.025 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 반응물을 12시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 N-클로로숙신이미드 (약 3 mg)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 메탄올/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(4-(6-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (12 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01197
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01198
Figure pct01199
실시예 73
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (65.7 mg, 0.173 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.121 mL, 0.691 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 133)의 TFA 염 (66 mg, 0.069 mmol) 및 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (33.0 mg, 0.173 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10 nM 아세트산암모늄을 함유하는 메탄올/물)로 정제하여 메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)프로필)카르바메이트의 TFA 염 (51.9 mg, 0.048 mmol, 98％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01200
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 10u C18 3.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 4 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 3분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 4분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01201
Figure pct01202
실시예 74
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (193 mg, 0.506 mmol)를 DMF (1.5 mL) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 124)의 HCl 염 (100 mg, 0.169 mmol) 및 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (89 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 투명한 오렌지색 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (71 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01203
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01204
Figure pct01205
실시예 75
(부분입체이성질체의 혼합물)
메틸 (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(((메톡시카르보닐)아미노)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (110 mg, 0.289 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.134 mL, 0.770 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 124)의 HCl 염 (57 mg, 0.096 mmol) 및 라세미 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (62.7 mg, 0.289 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 투명한 오렌지색 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 황색 고체로서의 메틸 (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(((메톡시카르보닐)아미노)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (37.3 mg)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01206
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 부분입체이성질체의 혼합물.
Figure pct01207
Figure pct01208
실시예 76
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-((4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (13.3 mg, 0.100 mmol)를 DMF (1 mL) 중 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (38 mg, 0.050 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 N-클로로숙신이미드 (7.4 mg)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃에서 재가열하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH (약 0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (MeOH/물, TFA 완충제)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-((4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (5.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01209
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01210
Figure pct01211
실시예 77
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (25.4 mg, 0.067 mmol)를 DMF (2 mL) 중 메틸 (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (중간체 128)의 HCl 염 (42 mg, 0.061 mmol), 2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (Cap-179 입체이성질체 2) (14.9 mg, 0.061 mmol) 및 DIEA (0.053 mL, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 황색빛 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (용매 A: 05％ MeCN / 95％ 물 / 10 mM NH4Ac; 용매 B: 95％ MeCN / 5％ 물 / 10 mM NH4Ac; 칼럼: 선파이어 정제용 MS C18 30 X 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유량: 40 ml/분; 구배: 30분에 걸쳐 0％ B → 80％ B, 및 5분의 유지 시간)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (26 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01212
칼럼 루나 3u C18 2x50 mm; 출발 ％B: 0, 최종 ％B: 100 용매 A: 5％ ACN/ 95％ H2O + 10 mM 아세트산암모늄; 용매 B: 95％ ACN/ 5％ H2O + 10 mM 아세트산암모늄; 유량 4 ml/분. 구동 시간: 5분. 순도 = 97％.
Figure pct01213
Figure pct01214
실시예 78
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (91 mg, 0.240 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol) 중 6,6'-비스(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,2'-비나프틸 (중간체 133) (43.9 mg, 0.080 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (42.0 mg, 0.240 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 투명한 갈색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,2'-비나프탈렌-6-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (28.9 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01215
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01216
Figure pct01217
실시예 79
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (35.4 mg, 0.093 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.050 mL, 0.29 mmol) 중 메틸 (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 TFA 염 (47 mg, 0.072 mmol) 및 (S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (23 mg, 0.093 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (31.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01218
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01219
Figure pct01220
실시예 80
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (64.1 mg, 0.169 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.115 mL, 0.660 mmol) 중 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)퀴놀린 (중간체 139)의 HCl 염 (50 mg, 0.073 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (29.5 mg, 0.169 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (55.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01221
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01222
실시예 81
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (64.1 mg, 0.169 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.66 mmol) 중 2-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)퀴놀린 (중간체 139)의 HCl 염 (50 mg, 0.073 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (36.6 mg, 0.169 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (64.8 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01223
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01224
실시예 82
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (102 mg, 0.269 mmol)를 DMF (1.2 mL) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 HCl 염 (60 mg, 0.134 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (58.4 mg, 0.269 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (MeOH/물, 아세트산암모늄 완충제 함유)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (48.9 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01225
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01226
Figure pct01227
실시예 83
메틸 ((1S)-2-((1R,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (27.8 mg, 0.073 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.053 mL, 0.31 mmol) 중에 용해된 메틸 (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (중간체 131) (40 mg, 0.061 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (15.90 mg, 0.073 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (3.5 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01228
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01229
Figure pct01230
실시예 84
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
Figure pct01231
실시예 85
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (6.01 mg, 0.045 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (실시예 80)의 TFA 염 (26 mg, 0.022 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다: 1) 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (12.4 mg).
Figure pct01232
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01233
2) 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (4.8 mg).
Figure pct01234
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01235
Figure pct01236
실시예 86
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (6.68 mg, 0.050 mmol)를 DMF (0.5 mL) 중 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 81)의 TFA 염 (31 mg, 0.025 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (12.1 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01237
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01238
Figure pct01239
실시예 87
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(4-클로로-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (18.88 mg, 0.141 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (105 mg, 0.129 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 밤새 50℃에서 가열하였다. LC-MS에 의하면, 출발 물질 : 모노-Cl (아마도 위치이성질체 둘 다) : 디클로로는 1.3:1.6:1이었다. 반응물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 회수된 출발 물질 (36.2 mg), 2종의 모노-클로로이미다졸 위치이성질체의 혼합물 (56.6 mg) (실시예 94 및 실시예 95) 및 황색 고체로서의 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(4-클로로-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (20.4 mg)을 수득하였다.
Figure pct01240
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01241
실시예 88
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (62.8 mg, 0.165 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 144)의 HCl 염 (42.6 mg, 0.066 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (28.9 mg, 0.165 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (53.7 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01242
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01243
Figure pct01244
실시예 89
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (62.8 mg, 0.165 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-1-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 144)의 HCl 염 (42.6 mg, 0.066 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (35.9 mg, 0.165 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (42.6 mg, 0.066 mmol)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01245
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01246
Figure pct01247
실시예 90
메틸 ((1S)-1-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 124)의 HCl 염 (50 mg, 0.073 mmol), 2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (Cap-179 입체이성질체 2) (36.9 mg, 0.151 mmol), HATU (58.6 mg, 0.154 mmol) 및 DIEA (0.077 mL, 0.441 mmol)를 DMF (3 mL)와 합하고, 생성된 황색 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.1％ TFA; 칼럼: 선파이어 정제용 MS C18 30 x 100 mm 5u; 파장: 220 nm; 유량: 40 ml/분; 구배: 30분에 걸쳐 10％ B → 80％ B, 및 5분의 유지 시간)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소에틸)카르바메이트의 TFA 염 (43 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01248
칼럼 페노메넥스® 10u C18 3.0x50 mm; 출발 ％B: 0, 최종 ％B: 100 용매 A: 10％ MeOH/ 90％ H2O + 1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH/ 10％ H2O + 1％ TFA; 유량 4 mL/분. 구동 시간: 5분. 순도 = 98％.
Figure pct01249
Figure pct01250
실시예 91
메틸 ((1S)-1-(((2S,3aS,6aS)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (60.9 mg, 0.160 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 (2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)옥타히드로시클로펜타[b]피롤의 HCl 염 (51 mg, 0.073 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (중간체 147) (28.1 mg, 0.160 mmol) 및 DIPEA (0.076 mL, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (TFA 완충제)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,3aS,6aS)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (23.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01251
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ MeOH / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01252
실시예 92
메틸 ((1S)-2-((2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-2(2H)-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (62.1 mg, 0.163 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 (2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)옥타히드로시클로펜타[b]피롤의 HCl 염 (51 mg, 0.073 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (중간체 147) (52 mg, 0.074 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (35.5 mg, 0.163 mmol) 및 DIPEA (0.078 mL, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (TFA 완충제)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-2(2H)-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (25.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01253
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01254
실시예 93
3-클로로-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((3-클로로-5-메톡시-1-이소퀴놀리닐)카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-5-메톡시이소퀴놀린
HATU (48.1 mg, 0.127 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.071 mL, 0.45 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 124)의 HCl 염 (30 mg, 0.051 mmol) 및 3-클로로-5-메톡시이소퀴놀린-1-카르복실산 (30.1 mg, 0.127 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (NH4OAc 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 다시 정제하여 3-클로로-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((3-클로로-5-메톡시-1-이소퀴놀리닐)카르보닐)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-5-메톡시이소퀴놀린의 TFA 염 (40.9 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01255
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01256
실시예 94
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(4-클로로-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 및
Figure pct01257
실시예 95
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
이들 2종의 화합물은 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(4-클로로-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (실시예 87)를 제조하는 반응에서 제조하였고, 이들을 모노-클로로이미다졸 위치이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 2종의 위치이성질체를 키랄셀® OJ-H 칼럼 (30 x 250 mm, 5 μm) 상에서 SCFC에 의해 용매: 75％ CO2 - 25％ EtOH/0.1％ DEA를 사용하여 분리하였다. 2종의 모노-클로로이미다졸 위치이성질체의 절대 입체화학을 결정하지 않았으므로, 각각을 임의로 할당하였다.
실시예 94: 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(4-클로로-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (18.6 mg)를 황색 고체로서 분리하였다.
Figure pct01258
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
실시예 95: 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-클로로-5-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (24.1 mg)를 황색 고체로서 분리하였다.
Figure pct01259
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01260
실시예 96
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
디옥산 중 4M HCl (0.370 mL, 1.48 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 150) (69 mg, 0.074 mmol)의 용액에 첨가하고, 슬러리를 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 중간체 생성물을 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (20.9 mg, 0.096 mmol), DMF (1.5 mL), DIPEA (0.078 mL, 0.44 mmol) 및 최종적으로 HATU (36.6 mg, 0.096 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (35.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01261
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01262
Figure pct01263
실시예 97
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
디옥산 중 4M HCl (0.34 mL, 1.3 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 150) (62.7 mg, 0.067 mmol)의 용액에 첨가하고, 슬러리를 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 질소 스트림 하에 농축 건조시킨 다음, 2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (Cap-179 입체이성질체 2) (21.45 mg, 0.087 mmol), DMF (1.5 mL), DIPEA (0.071 mL, 0.40 mmol) 및 최종적으로 HATU (33.3 mg, 0.087 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (28 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01264
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01265
Figure pct01266
실시예 98
메틸 ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (43.2 mg, 0.114 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 154)의 HCl 염 (27 mg, 0.045 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (24.7 mg, 0.114 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (31.4 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01267
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 약 1:3.5 혼합물을 나타내었다. 주요 회전이성질체에 대한 1H NMR은 다음과 같다:
Figure pct01268
Figure pct01269
실시예 99
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (43.2 mg, 0.114 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.021 mL, 0.119 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 154)의 HCl 염 (10.1 mg, 0.017 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (7.44 mg, 0.042 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (9.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01270
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 약 1:3 혼합물을 나타내었다. 주요 회전이성질체에 대한 데이터는 다음과 같다:
Figure pct01271
Figure pct01272
실시예 100
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
디옥산 중 4M HCl (0.32 mL, 1.3 mmol)을 디옥산 (0.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 158)의 TFA 염 (60 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 이어서, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (18.2 mg, 0.084 mmol), DMF (0.5 mL), DIPEA (0.067 mL, 0.39 mmol) 및 최종적으로 HATU (31.8 mg)를 조 물질에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 질소 상에서 스트림을 사용하여 농축시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)로 정제한 다음, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)로 다시 정제하였다. 물질을 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 세 번째로 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (27.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01273
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01274
Figure pct01275
실시예 101
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-((3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)카르바메이트
디옥산 중 4M HCl (0.3 mL, 1.3 mmol)을 디옥산 (0.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-tert-부틸 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트의 TFA 염 (중간체 158) (60 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 이어서, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트산 (Cap-177a) (18.2 mg, 0.084 mmol), DMF (0.5 mL), DIPEA (0.067 mL, 0.39 mmol) 및 최종적으로 HATU (32 mg, 0.084 mmol)를 조 물질에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 부분적으로 농축시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하고, 정제용 HPLC (아세트산암모늄 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 1회 주입으로 다시 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-((3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)카르바메이트 (30.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01276
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01277
Figure pct01278
실시예 102
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (20.99 mg, 0.055 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) 중 2-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린 (중간체 164)의 HCl 염 (16.5 mg, 0.024 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (9.7 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (8.3 mg, 6.94 μmol, 28.9％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01279
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01280
Figure pct01281
실시예 103
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (15.74 mg, 0.041 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol) 중 2-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린 (중간체 167)의 조 HCl 염 (12.35 mg, 0.018 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (7.25 mg, 0.041 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (3.9 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01282
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01283
Figure pct01284
실시예 104
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (50.7 mg, 0.133 mmol)를 DMF (1 mL) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.5 mmol) 중 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (중간체 173)의 HCl 염 (41.7 mg, 0.058 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (23.4 mg, 0.133 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (22.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01285
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01286
Figure pct01287
실시예 105
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (12.24 mg, 0.032 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.022 mL, 0.13 mmol) 중 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (중간체 173)의 HCl 염 (10.1 mg, 0.014 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (7.0 mg, 0.032 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴녹살리닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (7.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01288
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01289
Figure pct01290
실시예 106
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-((4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
N-클로로숙신이미드 (6.97 mg, 0.052 mmol)를 DMF 중 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트 (실시예 82) (21.0 mg, 0.025 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응 용기를 질소 스트림으로 플러싱하고, 밀봉하고, 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (5.0 mg)를 첨가하고, 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 3시간 동안 50℃에서 가열한 다음, 반응물을 냉각시키고, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-클로로-5-(6-((4-클로로-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (8.1 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01291
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01292
Figure pct01293
실시예 107
메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)아미노)-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (77 mg, 0.20 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 (S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 (중간체 178)의 HCl 염 (57.4 mg, 0.092 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (35.4 mg, 0.202 mmol) 및 DIPEA (0.096 mL, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (TFA 완충제)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)아미노)-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (60.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01294
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01295
실시예 108
3-메틸-N-((1S)-2-메틸-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-2-메틸-1-((3-메틸부타노일)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)부탄아미드
HATU (119 mg, 0.313 mmol)를 DCM (2 mL) 중 (S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 (중간체 178)의 HCl 염 (89 mg, 0.142 mmol), 3-메틸부탄산 (32 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.149 mL, 0.855 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (TFA 완충제)에 의해 2회 정제하여 3-메틸-N-((1S)-2-메틸-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-2-메틸-1-((3-메틸부타노일)아미노)프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)부탄아미드의 TFA 염 (54.6 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01296
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ 아세토니트릴 / 95％ H2O / 10 mM 아세트산암모늄이고, 용매 B는 5％ H2O / 95％ 아세토니트릴 / 10 mM 아세트산암모늄임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01297
실시예 109
2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
HATU (63.2 mg, 0.166 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.053 mL, 0.30 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 117) (아세트산암모늄으로 오염됨) (38 mg, 0.076 mmol) 및 (S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (40.8 mg, 0.166 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 rt에 두었다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (20 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01298
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01299
Figure pct01300
실시예 110
메틸 (1-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (61.9 mg, 0.163 mmol)를 DMF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) 중 2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 117)의 HCl 염 (48 mg, 0.074 mmol) 및 2-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (Cap-179 입체이성질체 2) (39.9 mg, 0.163 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 2회 주입으로 정제하여 메틸 (1-((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트의 TFA 염 (55.5 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01301
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 복잡한 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01302
실시예 111
메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (23.99 mg, 0.063 mmol)를 DMF (0.4 mL) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.2 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 175)의 HCl 염 (15 mg, 0.025 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (13.70 mg, 0.063 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 2회 주입으로 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (12.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01303
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01304
Figure pct01305
실시예 112
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (60.8 mg, 0.160 mmol)를 DMF (0.7 mL) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.4 mmol) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)에티닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 175)의 HCl 염 (38 mg, 0.064 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (28.0 mg, 0.160 mmol)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 2회 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (19.1 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01306
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01307
Figure pct01308
실시예 113
2-((2S,4S)-4-메틸-1-(3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-1-(3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸
HATU (76 mg, 0.200 mmol)를 DCM (2 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 HCl 염 (64.8 mg, 0.1 mmol), 3-메틸부탄산 (22.5 mg, 0.220 mmol) 및 DIPEA (0.122 mL, 0.700 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((2S,4S)-4-메틸-1-(3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-1-(3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸의 TFA 염 (61.7 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01309
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01310
실시예 114
메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (12.75 mg, 0.034 mmol)를 DMF (0.5 mL) 및 DIPEA (0.023 mL, 0.13 mmol) 중 2-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)퀴놀린 (중간체 164) (10 mg, 0.015 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (7.28 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (0.1％ TFA 완충제를 함유하는 H2O-MeOH)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-퀴놀리닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (8.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01311
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01312
Figure pct01313
실시예 115
메틸 ((1S)-1-(((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-3-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (96 mg, 0.252 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol) 중 (R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-모르폴린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)모르폴린 (중간체 181)의 HCl 염 (71.6 mg, 0.110 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (44.2 mg, 0.252 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-3-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (75.5 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01314
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01315
Figure pct01316
실시예 116
메틸 ((1S)-2-((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-3-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (88 mg, 0.231 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.70 mmol) 중 (R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-모르폴린-3-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)모르폴린 (중간체 181)의 HCl 염 (65.5 mg, 0.100 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (50.2 mg, 0.231 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-3-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-모르폴리닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (75 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01317
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01318
실시예 117
(1R,3S,5R)-2-(3-메틸부타노일)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산
HATU (74.8 mg, 0.197 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)나프탈렌-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 124)의 HCl 염 (64.7 mg, 0.098 mmol), 3-메틸부탄산 (22.09 mg, 0.216 mmol) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.590 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC (TFA 완충제)에 의해 정제하여 (1R,3S,5R)-2-(3-메틸부타노일)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)에티닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산의 TFA 염 (51.5 mg)을 베이지색의 응고된 발포체로서 수득하였다.
Figure pct01319
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01320
실시예 118
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피페리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피페리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (93 mg, 0.245 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 중 (S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 (중간체 184)의 HCl 염 (69.0 mg, 0.106 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (42.9 mg, 0.245 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피페리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피페리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (88.9 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01321
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01322
Figure pct01323
실시예 119
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피페리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피페리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (84 mg, 0.222 mmol)를 DMF (1.0 mL) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol) 중 (S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 (중간체 184)의 HCl 염 (62.5 mg, 0.096 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (48.2 mg, 0.222 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 5 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2-피페리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피페리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (71.2 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01324
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01325
Figure pct01326
실시예 120
메틸 ((1S)-1-(((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (62.0 mg, 0.163 mmol)를 DMF (0.7 mL) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.5 mmol) 중 2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 187)의 HCl 염 (46 mg, 0.071 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (28.6 mg, 0.163 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 3 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염 (53.3 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01327
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR은 회전이성질체의 복잡한 혼합물을 나타내었다.
Figure pct01328
Figure pct01329
실시예 121
메틸 ((1S)-2-((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (55.8 mg, 0.147 mmol)를 DMF (0.7 mL) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.4 mmol) 중 2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 187)의 HCl 염 (41.4 mg, 0.064 mmol) 및 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (31.9 mg, 0.147 mmol)의 바이알의 용액에 첨가하고, 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 질소 스트림 하에 농축시키고, MeOH (약 3 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (TFA 완충제를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 TFA 염 (27.6 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01330
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 3u C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 10％ MeOH / 90％ H2O / 0.1％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 10％ H2O / 90％ MeOH / 0.1％ 트리플루오로아세트산임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다. 1H NMR에 의하면 회전이성질체의 혼합물이다.
Figure pct01331
Figure pct01332
실시예 122
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (102 mg, 0.269 mmol)를 DMF (6 mL) 중 2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-4-(4-(6-(2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 189)의 테트라 HCl 염 (86 mg, 0.148 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (47.1 mg, 0.269 mmol) 및 휘니그 염기 (0.234 mL, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (65 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure pct01333
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeCN / 95％ 물 / 10 mM NH4OAc이고, 용매 B는 95％ MeCN / 5％ 물 / 10 mM NH4OAc임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01334
Figure pct01335
실시예 123
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (102 mg, 0.269 mmol)를 DMF (6 mL) 중 2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-4-(4-(6-(2-((S)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 189)의 테트라 HCl 염 (86 mg, 0.148 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (58.4 mg, 0.269 mmol) 및 휘니그 염기 (0.234 mL, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸렌-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸렌-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01336
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01337
Figure pct01338
실시예 124
메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (149 mg, 0.393 mmol)를 DMF (8 mL) 중 (S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (중간체 191)의 테트라 HCl 염 (111 mg, 0.148 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (47.1 mg, 0.196 mmol) 및 휘니그 염기 (0.343 mL, 1.96 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (91 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure pct01339
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01340
Figure pct01341
실시예 125
메틸 ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (149 mg, 0.393 mmol)를 DMF (8 mL) 중 (S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-아미노에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (중간체 191)의 테트라 HCl 염 (83 mg, 0.196 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (85 mg, 0.393 mmol) 및 휘니그 염기 (0.343 mL, 1.96 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염 (89 mg, 42％)을 수득하였다.
Figure pct01342
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ AcCN / 95％ 물 / 10 mM NH4OAc이고, 용매 B는 95％ AcCN / 5％ 물 / 10 mM NH4OAc임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01343
Figure pct01344
실시예 126
메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (84 mg, 0.222 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (S)-N-메틸-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (중간체 193)의 테트라 HCl 염 (66 mg, 0.111 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (38.9 mg, 0.222 mmol) 및 휘니그 염기 (0.194 mL, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)카르바모일)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01345
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01346
Figure pct01347
실시예 127
메틸 ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (84 mg, 0.222 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (S)-N-메틸-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)나프탈렌-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민 (중간체 193)의 테트라 HCl 염 (66 mg, 0.111 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (48 mg, 0.222 mmol) 및 휘니그 염기 (0.194 mL, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 메틸 ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)(메틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01348
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x30 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 1 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 2분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 3분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01349
Figure pct01350
실시예 128
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (32 mg, 0.085 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (25 mg, 0.039 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (14.9 mg, 0.085 mmol) 및 휘니그 염기 (0.054 mL, 0.308 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (24.5 mg, 57.8％)의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01351
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01352
Figure pct01353
실시예 129
메틸 (2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(((메톡시카르보닐)아미노)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (64.5 mg, 0.170 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (50 mg, 0.077 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (36.8 mg, 0.170 mmol) 및 휘니그 염기 (0.11 mL, 0.617 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 (2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(((메톡시카르보닐)아미노)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01354
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01355
Figure pct01356
실시예 130
메틸 (1-시클로프로필-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(시클로프로필((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (39 mg, 0.102 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (30 mg, 0.085 mmol), (S)-2-시클로프로필-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (17.62 mg, 0.102 mmol) 및 휘니그 염기 (0.065 mL, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 (1-시클로프로필-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(시클로프로필((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염 (24.5 mg, 57.8％)을 수득하였다.
Figure pct01357
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01358
Figure pct01359
실시예 131
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (45 mg, 0.119 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (35 mg, 0.054 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)부탄산 (19.14 mg, 0.119 mmol) 및 휘니그 염기 (0.075 mL, 0.432 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐) 프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (36.4 mg, 61.7％)을 수득하였다.
Figure pct01360
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01361
Figure pct01362
실시예 132
메틸 ((1S)-1-시클로부틸-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-시클로부틸-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (45 mg, 0.119 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (35 mg, 0.054 mmol), (S)-2-시클로부틸-2-(메톡시카르보닐아미노)아세트산 (22.23 mg, 0.119 mmol) (출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로부틸아세트산을 사용하여 Cap-51과 유사한 방식으로 제조함) 및 휘니그 염기 (0.075 mL, 0.432 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-시클로부틸-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-시클로부틸-2-((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염 (25.6 mg, 43.6％)을 수득하였다.
Figure pct01363
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01364
Figure pct01365
실시예 133
메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-((2R,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-((2S,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
HATU (32 mg, 0.085 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (25 mg, 0.039 mmol), 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-((2R,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (Cap-178, 입체이성질체 1) (19.61 mg, 0.085 mmol) 및 휘니그 염기 (0.054 mL, 0.308 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-((2R,4S)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-1-((2S,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염 (21.3 mg, 45.2％)을 수득하였다.
Figure pct01366
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01367
Figure pct01368
실시예 134
메틸 ((1S)-1-(((2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (65 mg, 0.171 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4R)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4R)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 201)의 테트라 HCl 염 (50 mg, 0.077 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (30 mg, 0.170 mmol) 및 휘니그 염기 (0.108 mL, 0.308 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (60.7 mg, 71％)을 수득하였다.
Figure pct01369
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01370
Figure pct01371
실시예 135
메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (65 mg, 0.171 mmol)를 DMF (1 mL) 중 (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 203)의 테트라 HCl 염 (50 mg, 0.078 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (30 mg, 0.111 mmol) 및 휘니그 염기 (0.108 mL, 0.621 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (54 mg, 63％)을 수득하였다.
Figure pct01372
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01373
Figure pct01374
실시예 136
메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (62 mg, 0.164 mmol)를 DMF (1 mL) 중 (1S,3S,5S)-5-메틸-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 209)의 테트라 HCl 염 (50 mg, 0.074 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (28.7 mg, 0.164 mmol) 및 휘니그 염기 (0.104 mL, 0.595 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (45 mg, 54％)을 수득하였다.
Figure pct01375
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01376
Figure pct01377
실시예 137
메틸 ((1S)-2-((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
HATU (62 mg, 0.164 mmol)를 (1S,3S,5S)-5-메틸-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산 (중간체 209)의 테트라 HCl 염 (50 mg, 0.074 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)DMF (1 mL)의 아세트산 (35.5 mg, 0.164 mmol) 및 휘니그 염기 (0.104 mL, 0.595 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-2-((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트의 비스 TFA 염 (46.3 mg, 51％)을 수득하였다.
Figure pct01378
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01379
Figure pct01380
실시예 138
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (31 mg, 0.082 mmol)를 DMF (1 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 211)의 테트라 HCl 염 (25 mg, 0.037 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (14 mg, 0.082 mmol) 및 휘니그 염기 (0.052 mL, 0.297 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (17 mg, 41％)을 수득하였다.
Figure pct01381
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01382
Figure pct01383
실시예 139
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (34.8 mg, 0.092 mmol)를 DMF (2 mL) 중 (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실레이트 (중간체 211)의 테트라 HCl 염 (28 mg, 0.042 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (20 mg, 0.092 mmol) 및 휘니그 염기 (0.085 mL, 0.333 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하여 메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (13 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure pct01384
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01385
Figure pct01386
실시예 140
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (97 mg, 0.254 mmol)를 DMF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸 (중간체 196)의 테트라 HCl 염 (150 mg, 0.231 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (50 mg, 0.231 mmol) 및 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.925 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (40.5 mg, 0.231 mmol) 및 추가의 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.925 mmol) 및 HATU (97 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하고, 질소 기체의 퍼징에 의해 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 의해 정제하였다. 크로마토그래피의 제2 방법을 적용하여 이성질체를 분리하였다: SFC 디올-HL(Diol-HL) 칼럼, 0.1％ DEA를 함유하는 20％ 메탄올; 4.6 x 250 mm, 5 μm 이동상: 0.1％ DEA를 함유하는 80％ CO2 - 20％ 메탄올; 온도: 35℃; 압력: 150 bar; 유량: 2 ml/분; 328 nm에서 UV 모니터링. 단리된 샘플을 메탄올 (3 mL)에 녹이고, 순수한 TFA (50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 상에 위치시켜 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염 (78.2 mg, 29.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure pct01387
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01388
Figure pct01389
실시예 141
메틸 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-2-나프틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
실시예 140에서 보고된 바와 같은 다른 이성질체.
Figure pct01390
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01391
Figure pct01392
실시예 142
메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
NCS (17.98 mg, 0.135 mmol)를 DMF (1 mL) 중 실시예 128 (55 mg, 0.067 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 조 생성물을 CH2Cl2에 녹이고, 4 g 톰슨 실리카 겔 카트리지에 충전하였다. 1 L에 걸쳐 5-100％ B의 구배 용리를 수행하였다. A/B (A = CH2Cl2; B = 10％ MeOH / EtOAc). 정제된 생성물의 샘플을 MeOH에 녹이고, 정제용 HPLC (0.1％ TFA를 함유하는 MeCN/물)에 적용시켜 메틸 ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-클로로-5-(6-(4-(4-클로로-2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐) 아미노)-3-메틸부타노일)-4-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-나프틸)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct01393
LC 데이터는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 (페노메넥스® 루나 C18 2.0x50 mm 칼럼 장착, SPD-10AV UV-Vis 검출기 사용, 검출기 파장 220 nm) 상에서 기록하였다. 다음의 용리 조건을 이용하였다: 유량 0.8 mL/분, 구배 100％ 용매 A / 0％ 용매 B → 0％ 용매 A / 100％ 용매 B, 구배 시간 4분, 유지 시간 1분, 및 분석 시간 5분 (여기서, 용매 A는 5％ MeOH / 95％ 물 / 0.1％ TFA이고, 용매 B는 95％ MeOH / 5％ 물 / 0.1％ TFA임). MS 데이터는 LC용 마이크로매스® 플랫폼을 이용하여 전기분무 모드로 측정하였다.
Figure pct01394
실시예 145
Figure pct01395
아세토니트릴 100 mL 중 실시예 143 (10.0 g, 25.3 mmol) 및 Boc-L-프롤린 (11.4 g, 53.0 mmol, 2.1 당량)의 교반된 현탁액을 디이소프로필에틸아민 (6.75 g, 52.3 mmol, 2.07 당량)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 35℃로 가열하고, 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 유기 상을 13 중량％ 수성 NaCl 50 mL로 3회 세척하였다. 풍부한 유기 스트림을 진공 증류를 통해 순수한 톨루엔으로 용매 교환하여 실시예 144를 톨루엔 약 60 mL 중 용액으로서 수득하였다. 별도의 500 mL 재킷-장착 반응기를 아세트산암모늄 (38.9 g, 504.9 mmol, 20 당량), 이미다졸 (6.9 g, 101.0 mmol, 4 당량) 및 톨루엔 50 mL로 충전하였다. 생성된 현탁액을 92-95℃의 내부 온도로 가온하였다. 실시예 144의 톨루엔 용액을 92-95℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 92-95℃에서 교반되도록 하였다. 생성된 슬러리를 55-60℃로 냉각시키고, 메탄올 (150 mL)을 55-60℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 슬러리를 3시간 동안 상기 온도에서 유지하고, 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 추가로 18시간 동안 20℃에서 유지하였다. 결정을 여과를 통해 수집하고, 메탄올로 세척하였다. 케이크를 2시간 동안 탈액시킨 다음, 18시간 동안 50-55℃에서 진공 하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서의 실시예 145 12.1 g (97.8의 HPLC AP로 76.1％ 수율)을 수득하였다.
실시예 149
Figure pct01396
500-mL 반응기에서 실시예 146 (상업적으로 입수가능함, 17.5 g, 1.00 당량)을 THF (87.5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 -75℃로 냉각시키고, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔 중 1.5M DIBAL-H (61.3 mL, 1.5 당량)를 충전하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 (2.3 mL, 0.5 당량)을 10분에 걸쳐 충전하였다. 이어서, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민 (51.3 mL, 6 당량)을 15분에 걸쳐 충전하였다. 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 무수물 (11.2 mL, 1.3 당량)을 10분에 걸쳐 충전하였다. 이어서, 반응물을 90분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 20 중량％ 수성 시트르산 1수화물 (96.6 g, 1.5 당량)의 용액에의 역첨가를 통해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 아래쪽 수성 층을 폐기하였다. 생성물이 풍부한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 70 mL로 2회 세척하였다. 고체 중탄산나트륨 (1.7 g, 0.1 g/g 실시예 146)을 충전하고, 용액을 진공 하에 순수한 톨루엔으로 용매 교환하여 실시예 147을 2 L/kg 톨루엔 중 용액으로서 수득하였다.
톨루엔 33 mL 중 실시예 147 (실시예 146으로부터 16.5 g (이론적))의 용액을 250 mL 반응기 내로 연마 여과하였다. 이어서, 트리플루오로톨루엔 (50 mL) 및 클로로아이오도메탄 (43.2 g, 4.0 당량)을 충전하고, 생성된 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 < -8℃로 유지하면서 톨루엔 중 1.1M 디에틸아연 (111 mL, 2.0 당량)을 충전하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 -15 내지 -20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 다음, 20 중량％ 수성 시트르산 (135.7 g, 2.3 당량)의 용액에의 역첨가를 통해 켄칭하였다. 반응기를 톨루엔 (82 mL)으로 헹구고, 헹굼액을 켄칭 용액에 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 아래쪽 수성 층을 분할 및 폐기하였다. 풍부한 유기물을 13 중량％ 수성 NaCl 60 mL로 2회 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3 60 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 진공 하에 순수한 IPA로 용매 교환하여 실시예 148을 10 L/kg IPA 중 용액으로서 수득하였다.
250 mL 반응기를 IPA 중 실시예 148의 용액 (147 mL, 실시예 146으로부터 14.7 g (이론적))으로 충전하였다. 용액을 35℃로 가온하고, 고체 수산화나트륨 (6.2 g, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 35℃에서 교반하였다. 물 (44 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. MTBE (145 ml)를 첨가하고, pH를 6N 수성 HCl을 사용하여 3.0으로 조정하였다. 수성 층을 분할 및 폐기하였다. 생성물이 풍부한 유기물을 물 60 mL로 세척한 다음, MTBE의 일정 부피 첨가를 통해 진공 하에 공비 건조시켰다. 용액을 55 mL로 농축시키고, 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰고, 이 시간 동안 슬러리가 형성되었다. 헵탄 (90 mL)을 90분에 걸쳐 충전하고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 중간 유리 프릿 상에 수집하고, 3:1 헵탄:MTBE 22.5 mL에 이어서 헵탄 22.5 mL로 세척하였다. 황갈색 고체를 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 5.48 g (46％)의 실시예 149를 94.9 LCAP 순도로 수득하였다.
조 실시예 149를 50℃에서 MTBE 55 mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 20 mL로 농축시키고, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 헵탄 (33 mL)을 90분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 고체를 중간 유리 프릿 상에 수집하고, 헵탄 (15 mL)으로 세척하고, 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 목적 생성물 4.45 g (98.8 AP, 98.8％ 키랄 순도, 실시예 146으로부터 37％)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
(실시예 149의 형성에 대한) 상기 반응 순서는 다른 관능기를 용인하기에 충분히 일반적일 것으로 예상된다. 예를 들어, 실시예 147의 C2 탄소 상의 tert-부톡시카르보닐 기는 잠재적으로 아미드 또는 또 다른 에스테르로 대체될 수 있었다. 마찬가지로, 질소 상의 tert-부톡시카르보닐 보호기는 다른 보호기 (예컨대, 다른 카르바메이트, 아미드, 알킬, 아릴)에 의해 대체될 수 있었거나, 또는 전적으로 부재할 수 있었다 (수소로 대체됨).
생물학적 활성
본 개시내용에서는 HCV 레플리콘 검정을 이용하였고, 이것은 공동 소유의 PCT/US2006/022197 및 문헌 [O'Boyle et. al., Antimicrob. Agents Chemother., 49(4):1346-1353 (Apr. 2005)]에 기재된 바와 같이 제조하여 수행하고 검증하였다. 루시페라제 리포터를 혼입시키는 검정 방법을 또한 기재된 바와 같이 (Apath.com) 이용하였다.
HCV-neo 레플리콘 세포, 및 NS5A 영역에 내성 치환을 함유하는 레플리콘 세포를 현재 기재된 화합물 패밀리를 시험하는 데 사용하였다. 화합물은 돌연변이를 함유하는 세포 상에서 야생형 세포에 대한 상응하는 억제 효능에 비해 다양한 정도의 감소된 억제 활성을 갖는 것으로 측정되었다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는 데 효과적일 수 있고, 출원 PCT/US2006/022197 및 공동 소유의 WO 04/014852에 이전에 기재된 바와 같이 조합시에 효과적인 것으로 이해된다. 본 개시내용의 화합물이 다중 유전자형의 HCV를 억제할 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 표 2는 HCV 1b 유전자형에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 EC50 (유효 50％ 억제 농도) 값을 보여준다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해 억제성이다. HCV 1b에 대한 EC50 값은 하기와 같다: A = 0.4 pM-10 pM; B = 10.1 pM - 1.00 nM; 및 C = 1.01 nM - 1 μM.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제 이외의 메카니즘 또는 NS5A 억제와 다른 메카니즘에 의해 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 HCV 레플리콘을 억제하고, 또 다른 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 NS5A를 억제한다.
<표 2>
Figure pct01397
Figure pct01398
Figure pct01399
Figure pct01400
Figure pct01401
Figure pct01402
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 이것이 그의 본질적 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않는 실시예, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위와 동등한 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형법이 그 안에 포함되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (14)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 염기와 반응시키고,
    <화학식 II>
    Figure pct01403

    (상기 식에서,
    R1은 수소 및 질소 보호기로부터 선택되고;
    R2는 아미노, 알콕시 및 아릴알콕시로부터 선택됨)
    (b) 단계 (a)의 생성물을 물로 처리하는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct01404

    (상기 식에서, R1은 수소 및 질소 보호기로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 질소 보호기인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 질소 보호기가 tert-부톡시카르보닐 기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기가 금속 알콕시드 및 금속 수산화물로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 및 리튬 이소프로폭시드로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 생성물을 질소 보호 시약으로 처리하여,
    <화학식 I>
    Figure pct01405

    (상기 식에서, R1은 수소임)
    하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct01406

    (상기 식에서, R1은 질소 보호기임)
  8. 제7항에 있어서, 질소 보호기가 tert-부톡시카르보닐인 방법.
  9. 하기 화학식 Q의 화합물을 아세트산암모늄의 존재 하에 염기로 처리하는 것을 포함하는,
    <화학식 IV>
    Figure pct01407

    하기 화학식 Z의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct01408

    (상기 식에서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택됨)
  10. 제9항에 있어서, 염기가 3급 아민, 방향족 아민, 아닐린 및 치환된 이미다졸로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 염기가 1,4-디메틸피페라진, 3-퀴누클리디놀, 3-메틸피리딘, 1-메틸이미다졸, 디메틸부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 디메프라놀, 퀴녹사졸린, 크레아티닌, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 이미다졸, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 콜리딘, 4-클로로이미다졸, 2-클로로이미다졸, 4-시아노이미다졸, 벤즈이미다졸, 디이소프로필에틸아민 및 2,6-루티딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 염기가 이미다졸인 방법.
  13. (a) 하기 실시예 143을 염기의 존재 하에
    Figure pct01409

    하기 실시예 144로 처리하여
    Figure pct01410

    하기 화학식 V의 화합물을 생성하고;
    <화학식 V>
    Figure pct01411

    (b) 화학식 V의 화합물을 염기의 존재 하에 아세트산암모늄으로 처리하고;
    (c) 단계 (b)의 생성물을 메탄올로 처리하는 것
    을 포함하는, 하기 실시예 145의 제조 방법.
    Figure pct01412
  14. 제13항에 있어서, 연속 공정인 방법.
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