JP2013510850A - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年11月11日に出願された米国仮特許出願第61/260,115号および2010年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/378,806号の利益を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
ペグ-インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いる、HCVに対する現在の標準的な治療は、持続性ウイルス陰性化(sustained viral response)の達成において最高の成功率ではなく、また、多くの副作用を引き起こす。従って、この未達成の医学的必要性に対処する有効な治療法の開発が明確かつ長年にわたって切実に必要とされている。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因する、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも6つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、世界中に分布した50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義によって、単独療法による処置の間に生じる変異の傾向が示されており、従って、用いられるさらなる処置の選択肢が望まれている。発症および療法における遺伝子型の潜在的な調節作用は依然として捉えにくい。
HCV-感染患者の処置に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば、以下の文献:非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6; Rice, C.らの特許文献1に記載されている。
[式中、
XおよびX'は、各々独立して、CH、CR1、またはNから選択され;
YおよびY'は、各々独立して、CH、CR2、またはNから選択されるが;
ただし、X、X'、Y、およびY'のうちの2つ以下はNであり;
R1およびR2は、独立して、式:
から選択され;
各R3は、独立して、水素、シアノ、またはハロから選択され;
各R4は、独立して、水素、またはアルキルから選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した3〜5員環を形成することができ、該環は適宜、1もしくは2個のメチル基で置換されているか;あるいは、R4およびそれが結合している炭素はエチレン基を形成し;
各R5は、独立して、水素または-C(O)R6から選択され;
各R6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;そして、
各R7およびR8は、独立して、水素またはアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
XおよびX'が、独立して、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、独立して、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
XおよびX'が、独立して、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、各々Nである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
YおよびX'が、各々Nであり;
Xが、CHまたはCR1から選択され;そして、
Y'が、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X'が、Nであり;
Xが、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、独立して、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
(a)式(II):
R1は、水素または窒素保護基から選択され;そして
R2は、アミノ、アルコキシ、またはアリールアルコキシから選択される)
の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を塩基と反応させること、および
(b)工程(a)の生成物を水で処理すること、
を含む、
式(X):
(式中、R1は、水素または窒素保護基から選択される)の化合物の製造方法を提供する。
酢酸アンモニウムの存在下で、式(Q):
式(Z):
の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
(a)塩基の存在下において、実施例143の化合物:
(b)塩基の存在下において式(V)の化合物を酢酸アンモニウムで処理すること;および、
(c)工程(b)の生成物をメタノールで処理すること
を含む、実施例145の化合物:
をもたらし得る。
表1
化合物分析条件
純度評価および低分解能質量分析を、Waters MICROMASS(登録商標) ZQ MS システムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。他に記載のない限り、本項に適用可能なさらなるLC条件。
条件-MS-W1
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件-MS-W2
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件-MS-W5
カラム = XTERRA(登録商標) 3.0 X 50 mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 30
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件-D1
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 X 50 mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件-D2
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件-M3
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 X 50 mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 40
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件I
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 X 50 mm S10
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件II
カラム = PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
条件III
カラム = XTERRA(登録商標) C18 3.0 x 50mm S7
開始 %B = 0
最終 %B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1%TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1%TFA/90%メタノール/10%H2O
10%Pd/C(2.0g)/メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量%/水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に加え、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状晶(needle)として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件I)): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算;計算値: 180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算;計算値: 180.1025; 実測値 180.1017.
NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびメタノール(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ加え、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下し、同じ冷却した温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴下することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを加えながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H). クロップ-1: [α]25 -102.21°(c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7°(c=0.357, H2O). LC (条件I)): 保持時間=0.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算;計算値: 208.13; 実測値 208.26.
冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴下し、同様の温度で5.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物を、ヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件I)): 保持時間=1.53分; 〜90%均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算;計算値: 288.12; 実測値 288.15.
冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃の間に維持しながら滴下した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度まで解凍し、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、ベンジル 2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテートを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性(chiral integrity)は確認せず、該生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (条件III); >90%均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算;計算値: 419.09; 実測値 419.04.
中間体 ベンジル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を、以下の条件を用いることにより達成した:該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングして、186.3 mgの立体異性体-1および209.1 mgの立体異性体-2を薄黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (条件II); >98%均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算;計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算;計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.
中間体 ベンジル 2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いることにより達成した: 該エステル(220 mg)を、10 bar圧、流速70 mL/分、および温度35℃で、0.1%TFAを含有する95%CO2/5%メタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL 水+1 mL 飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1; 該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J=53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (条件I); >95%均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算;計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b(ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (条件I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算;計算値: 224.11; 実測値 224.14.
L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10%炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに加えた。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3まで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を、撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、溶媒を除去し、残渣を10%NaOH水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して、澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm;CH3CN-H2O-0.1%TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56%)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2として計算;計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に加えた。得られた溶液を、Ar下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して、表題の化合物(11.64 g, 73%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)/THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)/THF(2 mL)溶液を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60% 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60%)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23%)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算;計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+. (S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算;計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)/ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1%TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98%)。 LCMS: C14H19NO3として計算;計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標)/0-20%酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)/THF(1200 mL)溶液に、0℃にてDBU(6.19 g, 40.7 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃まで冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)/THF(100 mL)溶液を加え、該混合液を-10℃まで昇温させ、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を加え、該溶液を室温で24時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標)/ 0-30%ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51%)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31%)。該ジアステレオマー混合物をさらにクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標)/ 0-10%ジエチルエーテル-トルエン)で処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2として計算;計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20%Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H). LCMS: C13H16FNO2として計算;計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)/THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)/THF(5 mL)溶液を加えた。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0-60% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALCEL(登録商標) OJ-H, 30 x 250mm;35℃で、20%エタノール/CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27%)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14%)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算;計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算;計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
保持時間決定用キラルSFC条件:
条件I
カラム: CHIRALPAK(登録商標) AD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1%DEAを含む90%CO2-10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
条件II
カラム: CHIRALCEL(登録商標) OD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1%DEAを含む90%CO2-10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mL メタノール
(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)/ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1%TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88%)。 LCMS: C19H21NO3として計算;計算値: 311.15; 実測値: 312 (M+H)+.
保持時間決定用LCMS条件:
条件I
カラム: PHENOMENEX(登録商標) Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 %B =0
最終 %B =100
グラジエント時間 =4分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B =90%メタノール-10%H2O-0.1%TFA
条件II
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始 %B =0
最終 %B =100
グラジエント時間 =2分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B =90%メタノール-10%H2O-0.1%TFA
条件III
カラム: PHENOMENEX(登録商標) 10μ 3.0 X 50 mm
開始 %B =0
最終 %B =100
グラジエント時間 =2分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10%メタノール-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B =90%メタノール-10%H2O-0.1%TFA
4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)/乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を加えた。該反応混合液を、30分かけて室温まで昇温させた後、-78℃まで冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を加え、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物を、ただちにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95%)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2として計算;計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)/DMF(10 mL)溶液に、室温にて、ジメチルアミン(2M/THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を加えた。反応の完了後(薄層クロマトグラフィーによる判定として)、揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標), 40+M SiO2カラム; 50%-100%酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31%)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2として計算;計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
THF-メタノール-H2O(1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)の溶液に、室温で、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を加えた。該溶液を、3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6まで酸性化した。 水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて、表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
エチル N,N-ジメチルアミノアセテート(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱した後、室温まで冷却し、H2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、まず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17%)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2として計算;計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.
(R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, >100%)を薄黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。 LCMS: C13H14N2O2として計算;計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液に、EDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標)/ 0-50%ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。次いで、得られた純粋なジアステレオマー混合物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1%TFA)により分離して、まず第一に(S)-1-フェネチル (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13%)、次に(S)-1-フェネチル (S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18%)を、両方ともそれらのTFA塩として得た。 (S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算;計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算;計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.
エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20%Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98%)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2として計算;計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)/CH2Cl2(10 mL)懸濁液に加え、該混合液を室温で30分間撹拌した。イソシアン酸メチル(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に加え、30分間撹拌を続けた。H2O(5 mL)を加えることにより該反応液をクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82%)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3として計算;計算値: 208.08 実測値 209.121 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX(登録商標) C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA, B=10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA, 保持時間=1.38分, 90%均一性指数.
Cap-45aに記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算;計算値: 222.10 実測値 223.15 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.2%H3PO4, B=10%水, 90%メタノール, 0.2%H3PO4, 保持時間=0.87分, 90%均一性指数.
DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.79 mL, 10.25 mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2O、1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物(0.86 g; 75%)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3として計算;計算値: 278.16 実測値 279.23 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX(登録商標) LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA, B=10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA, 保持時間=2.26分, 97%均一性指数.
撹拌した((R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)/CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、EtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液を用いて、溶液から目的の化合物を析出させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物(0.59g, 86%)として単離し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算;計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.2%H3PO4, B=10%水, 90%メタノール, 0.2%H3PO4, 保持時間=0.75分, 93%均一性指数.
DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の撹拌した溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、 該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物(1.32 g; 100%)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3として計算;計算値: 318.19 実測値 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA(登録商標) C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA, B=10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA, 保持時間=2.82分, 96%均一性指数.
撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)/CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3として計算;計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+. HPLC XTERRA(登録商標) C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100%B, ホールド時間1分, A=90%水, 10%メタノール, 0.2%H3PO4, B=10%水, 90%メタノール, 0.2%H3PO4, 保持時間=1.24分, 100%均一性指数.
Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)を、L-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に加え、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、濃HClでpH1-2の範囲まで酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートし、Cap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算;計算値: 176.0923; 実測値 176.0922.
DIEA(137.5 mL, 0.766 mol)を、(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(75.0 g, 0.357 mol)/THF(900 mL)懸濁液に加え、該混合液を0℃まで冷却した(氷/水浴)。クロロギ酸メチル (29.0 mL, 0.375 mol)を45分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、不均一な該混合液を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水(各1 L)間に分配した。有機層をH2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲルのプラグ(1 kg)を通し、ヘキサン(4 L)および15:85 EtOAc/ヘキサン(4 L)で溶出して、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを澄明な油状物として得た(82.0 g, 99%収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 - 0.92 (m, 6 H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
[注: Cap 51はまた、Flammから購入できた。]
Cap-52を、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。キャラクタライズを目的として、該粗物質の一部を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を加え、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと加え、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残渣を、DOWEX(登録商標)50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
Cap-75, 工程a
冷却(氷-水)した、上記で製造したTFA塩 (R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60%)を加え、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を加え、該浴を周囲条件に緩和しながら、18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
Cap-7について記載された方法に従って、SN2置換工程に7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることにより、および以下の条件を用いて中間体 ベンジル 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を達成することにより、Cap-77の合成を行った:該中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解させ、得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel AD-Hカラム, 30 x 250 mm, 5 μm)に注入し、70 mL/分および温度35℃で90%CO2-10%EtOHを用いて溶出して、124.5 mgの立体異性体-1および133.8 mgの立体異性体-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解し、Cap-77を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間 = 0.67分; LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2として計算;計算値: 232.13; 実測値 232.18. HRMS: [M+H]+ C14H18NO2として計算;計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.
冷却した(氷-水)、(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタン酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合液に、SOCl2(6.60 mL, 90.5 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO3溶液間に慎重に分配した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネートを無色の油状物として得た(9.706g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (見かけ上のt, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (条件1): 保持時間 = 0.90分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算;計算値: 238.11; 実測値 238.22.
Cap-82からCap-85を、Cap-51またはCap-13に記載の方法に従って、適切な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。
H2O(15 mL)中のO-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)の混合液に、ClCO2Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH1まで酸性化した。該水相をEtOAc(2x250 mL)、および10% MeOH/CH2Cl2(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の油状物を得た(4.18 g, 97%)(それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS: C7H13NO5として計算;計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25%TFA/CH2Cl2での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51に記載の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
工程1. (S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸(ynoate)(cj-27b)の製造
工程1. (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の製造
Cap-137, 工程a
合成ストラテジー メソッドA
Cap-138
Cap-138, 工程a
Cap-139
Cap-139, 工程a
Cap-140, 工程a
Cap-141, 工程a
Cap-142, 工程a
Cap-143, 工程a
Cap-144, 工程a
Cap-145〜Cap-162を、他に記載のない限り以下に概説される通り、Cap-138(メソッドA)またはCap-139(メソッドB)の製造について記載された方法に従って、適切な1-クロロイソキノリンから製造した。
Cap-166aおよびCap-166bを、ベンジルエステル中間体を85:15 ヘプタン/エタノール混合液により10 mL/分溶出速度で25分間溶出するsemi-prep Chrialcel OJ column, 20 x 250 mm, 10 μmを用いて分離したことを除いて、Cap-7aおよびCap-7bの合成について記載されたメソッドに従って、(1S, 4S)-(+)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2HBr)から製造した。 Cap-166b: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.16 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2として計算;計算値: 247.14; 実測値: 247.11.
(S)-2-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(505mg; 3.18mmol;Astatechから入手)/水(15ml)に、炭酸ナトリウム(673mg; 6.35mmol)を加え、得られた混合液を0℃に冷却した後、クロロギ酸メチル(0.26ml; 3.33mmol)を5分かけて滴下した。該反応液を、該浴を周囲温度まで緩和させながら、18時間撹拌した。次いで、該反応混合液を1N HClと酢酸エチル間に分配した。有機層を除去し、水層をさらなる2部の酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-170を無色の残渣として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, ブロードのs), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5として計算;計算値: 218.1; 実測値 218.1.
Cap-172, 工程a
THF/H2O/MeOH(20 mL/3 mL/12 mL)中のメチル 2-クロロ-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(175 mg)の溶液に、LiOH(305 mg, 12.76 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl/エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートして、Cap-172(60 mg, 74%)を赤色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.78分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sとして計算;計算値: 191.99; 実測値: 191.99.
Cap-173, 工程a
THF/H2O/MeOH(18 mL/2.7 mL/11 mL)中のメチル 5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(134 mg)の溶液に、LiOH(281 mg, 11.74 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl/エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、Cap-173(90 mg, 73%)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.27分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sとして計算;計算値: 158.03; 実測値: 158.04.
Cap-174, 工程a
メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(570 mg, 2.0 mmol)/DMF(20 mL)溶液に、LiCl(254 mg, 6.0 mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761 mg, 2.4 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42 mg, 0.06 mmol)を加えた。該混合液を100℃で終夜加熱した後、KFの飽和溶液(20 mL)を該反応混合液に室温で加えた。この混合液を4時間撹拌した後、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、酢酸エチルを用いてセライト(登録商標)のパッドを洗浄した。次いで、濾液の水相を分離し、減圧濃縮して減少させた。残渣を4N HCl/ジオキサン(5 mL)で処理し、得られた混合液をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートして、Cap-174(260 mg)を緑色の固形物として得た(それにはわずかに無機塩が混入していたが、さらなる精製は行わずに用いた)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間= 0.39分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2として計算;計算値: 150.06; 実測値: 150.07.
Cap-175, 工程a
THF/H2O/MeOH(5 mL/0.75 mL/3 mL)中のメチル 3-エチルピコリネートの溶液に、LiOH(35 mg, 1.47 mmol)を加えた。該混合液を室温で2日間撹拌した後、さらなるLiOH(80 mg)を加えた。室温でさらに24時間後、該混合液を濾過し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣を4N HCl/ジオキサン(5 mL)を用いて処理し、得られた懸濁液を乾固するまで濃縮して減少させ、Cap-175を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 0.36分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2として計算;計算値: 152.07; 実測値: 152.10.
Cap-176, 工程a
LiOH(0.379 g, 15.83 mmol)/水(25 mL)溶液を、カルバメートCap-176, 工程f(2.1 g, 7.92 mmol)/THF(75 mL)溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で4時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、残った水相を、1N HCl溶液(2 mL)で酸性化した後、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap-176に相当する白色の泡状物質(1.92 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 - 2.08 (2 H, m), 1.57 - 1.90 (5 H, m), 1.34 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz). LC (条件 OL2): 保持時間= 0.76分. LC/MS: [M-H]+ C10H14F2NO4として計算;計算値: 250.09; 実測値: 250.10.
Cap-177aおよびCap-177b, 工程a
Cap-178, 工程a
10 mLのEtOH中のCap-178, 工程k 立体異性体1((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2S,4R)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸)(150 mg, 0.447 mmol)の溶液に、Pd/C(20 mg, 0.188 mmol)を加え、該混合液をパールシェーカーにおいて40 psiで終夜、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-178, 立体異性体1(100 mg)を粘着性の白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算;計算値: 232.12; 実測値 232.1; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.14 - 5.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.90 - 4.07 (1 H, m), 3.60 - 3.83 (5 H, m), 2.06 - 2.27 (1 H, m), 1.45 - 1.77 (4 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.41 Hz).
Cap-179, 工程a
(メトキシカルボニルアミノ)酢酸
パールボトル中において、Cap-179 工程f(立体異性体1)(0.35 g, 1.044 mmol)をMeOH(50 mL)に溶解させ、Pd/C(0.111 g, 1.044 mmol)を加えた。次いで、該懸濁液をパールシェーカーに入れ、該混合液をN2(3X)でフラッシュし、40 psiのH2(2.104 mg, 1.044 mmol)下におき、室温で2時間振盪させた。触媒を、セライト(登録商標)のパッドにより濾過して除き、溶媒を減圧下において除去して、Cap-179 立体異性体1に相当する琥珀色の固形物(0.25 g, 1.019 mmol, 98%収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (4 H, br. s.), 7.35 (4 H, d, J=6.10 Hz), 3.85 (4 H, br. s.), 3.53 (3 H, s), 3.35 (2 H, ddd, J=15.95, 9.99, 6.10 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.48 (2 H, t, J=13.28 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.82 - 1.00 (2 H, m)
ラセミ混合物
Cap-180, 工程a
ラセミ混合物
スキーム1
文献 ChemComm, 2172-2174 (2005).
中間体1
2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
および中間体2
2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
の混合物
シクロヘキサン(500 mL)中のナフタレン(19.34 g, 151 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(84 g, 330 mmol)の脱気した溶液に、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(4.05 g, 15.1 mmol)およびジ-μ-メトキシビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(5.0 g, 7.5 mmol)を加えた。該フラスコを密閉し、80℃で16時間加熱した後、室温まで冷却した。該反応液色は加熱により濃い赤色に変化した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100% 酢酸エチル/トルエンで溶出した)で精製して、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンおよび2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンの混合物(54.57 g, 95%収率, 1.5:1 比)を白色の固形物として得た。
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体4
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(50 mL)および水(12.5 mL)中の、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンおよび2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(1.5:1)(1.25 g, 3.29 mmol)ならびに(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.01 g, 8.22 mmol)の混合液に、NaHCO3(1.38 g, 16.4 mmol)を加えた。該反応混合液を減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(190 mg, 0.164 mmol)を加え、圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃にて16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルと水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドによって濾過し、該濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、10-100% 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製し、次いで(10% メタノール/CH2Cl2)でフラッシュして、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートおよび(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(622 mg, 27.1%収率)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。アリコートを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、各中間体(TFA塩として)の分析用サンプルを得た。
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート
および中間体6
(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート
の混合物
フラッシュクロマトグラフィー精製の後、上記の反応によってまた、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物を得た(658 mg)。HPLC分離(TFAバッファー)の間に、ボロン酸エステルを一部加水分解して、ボロン酸中間体と同じ混合物を得た。 LC-MS 保持時間 1.34分(ボロン酸)および2.05(ボロン酸エステル); (ボロン酸) C26H28BN3O4として計算;計算値: 457.22 実測値 m/z 458.14 [M+H]+. (ボロン酸エステル) [M+H]+ C32H38BN3O4として計算;計算値: 539.3 実測値 m/z 490.16 [M]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
および中間体8
2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
CH2Cl2(10 mL)中の、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートおよび(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(594 mg, 0.162 mmol)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(434 mg)を黄色の固形物として、および2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(204.8 mg)を黄色の固形物として得た。
(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
グリオキサール(2.0 mLの40%/水)をNH4OH(32 mL)および(S)-Boc-プロリナール(8.56 g, 43.0mmol)のメタノール溶液に11分かけて滴下し、該反応液を周囲温度で19時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製した後、再結晶化(酢酸エチル, 室温)して、(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色の綿毛状の固形物として得た(4.43g, 18.6 mmol, 43%収率)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11.68/11.59 (ブロードのs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H). LCMS. RT = 0.87分; >95%均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算;計算値: 238.16; 実測値 238.22. 該化合物は、以下に記載のキラルHPLC条件下において分析した場合、98.9 ee%を有することが示された。
カラム: CHIRALPAK(登録商標) AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7% エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220もしくは256 nmのいずれか
相対的保持時間: 3.25分 (R), 5.78分 (S)
(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ヨウ素(16.17 g, 63.7 mmol)を、ジオキサン(72 mL)および水(72 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.87 g, 29.0 mmol)および炭酸ナトリウム(9.21 g, 87 mmol)の溶液に、周囲温度にて加えた。該フラスコをアルミホイルで覆い、16時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。該混合液を15分間撹拌し、相を分離した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(12.5 g 88%)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.40分; C12H17I2N3O2として計算;計算値: 488.94 実測値 m/z 489.96 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 - 4.84 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.36 (ブロードのs, 1H), 1.88 - 2.08 (m, 3H), 1.47 (ブロードのs, 3H), 1.27 (ブロードのs, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
亜硫酸ナトリウム(10.31 g, 82 mmol)をエタノール(75 mL)および水(75 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 8.2 mmol)の溶液に加えた。該懸濁液を、油浴を用いて、100℃で4時間および90℃で16時間、加熱した。該反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0〜40% 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.17 g, 73.1%)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 0.930分; C12H18IN3O2として計算;計算値: 363.04 実測値 m/z 364.06 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.52-7.64 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.27 (s, 5H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体13
(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(11.2 mL)および水(2.8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート(560 mg, 0.980 mmol)ならびに(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(463 mg, 1.27 mmol)の混合液に、NaHCO3(412 mg, 4.90 mmol)を加えた。該反応混合液を、5分間減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(57 mg, 0.049 mmol)を加え、該圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、50-100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、部分的に精製された生成物の混合物を得て、それを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩の混合物(74 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.32分; [M+H]+ C38H44N6O4として計算;計算値: 648.34 実測値 m/z 649.20 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。該混合物を、さらなる精製は行わずに用いた。
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
および中間体15
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
CH2Cl2(10 mL)中の、TFA塩としての(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去した。該粗物質を逆相HPLC(0〜50% 水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(32 mg, 31%)を黄色の油状物として、および2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(16 mg)を黄色の油状物として得た。
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
EDCI・HCl(16.9 g, 88.0 mmol)をCH2Cl2(500 mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(15.0 g, 80.0 mmol)、N-Boc-L-プロリン(18.13 g, 84.0 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.28 g, 80.0 mmol)の混合液に加え、周囲条件で16時間撹拌した。その後、該混合液を水で希釈した。生じた白色の沈殿物を濾過して除き、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(食塩水; Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、茶色の泡状物質を得た。酢酸(300 mL)を該泡状物質に加え、該混合液を85℃(浴温度)で5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 0-37% EtOAc/CH2Cl2)で処理した。部分的に純粋な物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20-35% EtOAc/CH2Cl2)で再度処理して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(17.98 g, 61.2 %収率)を黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.23分; C16H20BrN3O2として計算;計算値: 365.07 実測値 m/z 368.07 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.59 - 7.75 (m., 1H), 7.38 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 0.3H), 4.94 - 5.00 (m, 0.7H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 2.34 - 2.51 (m., 1H), 1.95 - 2.12 (m., 3H), 1.47 (ブロードのs, 3H), 1.15 (s, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 12 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(6.55 g, 25.8 mmol)の混合液を含むフラスコに、酢酸カリウム(3.01 g, 30.7 mmol)を加えた。該反応フラスコを、減圧で5分間脱気した後、窒素をパージした。触媒 Pd(Ph3P)4(710 mg, 0.614 mmol)を加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮した。該粗物質をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、10-50% 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.80 g, 55%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.493分; C22H32BN3O4として計算;計算値: 413.25 実測値 m/z 414.23 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 - 8.08 (m, 1H), 7.40 - 7.68 (m., 2H), 4.95 - 5.13 (m, 1H), 3.68 - .3.79 (ブロードのs, 1H), 3.48 - 3.60 (ブロードのs, 1H), 2.35 - 2.52 (ブロードのs, 1H), 1.95-2.15 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.13 (s, 6H).
tert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(20 mL)および水(6 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.29 g, 33.1 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(446 mg, 1.56 mmol)の混合液に、NaHCO3(787 mg, 9.36 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で10分間脱気し、窒素でフラッシュした。触媒 Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.078 mmol)を加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。残渣をCH2Cl2および水間に分配し、層を分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-70% 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、tert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(605 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.46分; C42H46N6O4として計算;計算値: 698.36 実測値 m/z 699.26 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 8.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=14.8, 8.7 Hz, 4H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.14 (5重線, J=6.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-ブロモ-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
上記反応によってまた、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-ブロモ-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(519 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.88分; [M+H]+ C26H26BrN3O2として計算;計算値: 491.12 実測値 m/z 494.04 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 2H), 7.93 - 8.05 (m, 2H), 7.82 - 7.93 (m, 3H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 5.28 (ブロードのs, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.22 (s, 5H).
5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-(2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
CH2Cl2(10 mL)中のtert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(591 mg. 0.844 mmol)およびTFA(2mL)の混合液を、周囲条件で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラムにロードし、メタノールでフラッシュし、2.0 M NH3/メタノール溶出で遊離し、濃縮して、5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-(2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(419 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.02分; C33H31N5として計算;計算値: 498.25 実測値 m/z 499.25 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 5.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.36 (m, 2H).
2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
2,6-ジブロモナフタレン(8.0 g, 28 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(21.3 g, 84.0 mmol)、酢酸カリウム(3.01 g, 30.7 mmol)および1,4-ジオキサン(50 mL)の混合液を含む圧力フラスコを、減圧で5分間脱気し、窒素でパージした。触媒 Pd(Ph3P)4(710 mg, 0.614 mmol)を加えた。該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮して、該粗物質をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、50-100% CH2Cl2/ヘキサンで溶出した)で精製して、ビス(ピナコラート)ジボロンが混入した2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンを得た。該固形物をCH2Cl2中に溶解させ、沈殿が観察されるまでメタノールを加えた。該沈殿物を濾過により集め、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(5.1g, 48%収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 8.70 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 24H).
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(42.1 mL)および水(10.5 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.0 g, 5.3 mmol)および(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.89 g, 7.89 mmol)の混合液に、NaHCO3(2.21 g, 26.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。触媒 Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.078 mmol)を加えた。該フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドによって濾過し、該濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(761 mg, 21%収率)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.46分; C42H46N6O4として計算;計算値: 698.36 実測値 m/z 699.26 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 8.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=14.8, 8.7 Hz, 4H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
上記反応によってまた、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.58 g, 56%収率)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.46分; C32H38BN3O4として計算;計算値: 539.3 実測値 m/z 540.24 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。
(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(10 g, 87 mmol)/CH2Cl2(50 mL)溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(25.6 g, 93 mmol)、Et3N(12.1 mL, 87 mmol)およびDMAP(1.06 g, 8.7 mmol)を加えた。該混合液を、出発ピロリジノンが完全に消費されるまで室温で撹拌し、次いでCH2Cl2(50 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧でエバポレートし、該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 30〜100%のEtOAc/ヘキサン)で処理して、(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(22.7 g, 74%収率)を無色の油状物として得た。 LC/MS (M+H)+ = 354.58. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (ブロードのs, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
CH2Cl2(200 mL)中の(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(31.2 g, 88.3 mmol)、Et3N(8.93 g, 88 mmol)およびDMAP(1.08 g, 8.83 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(38.5 g, 177 mmol)を固体で、10分かけて少しずつ加え、該反応混合液を24℃で18時間撹拌した。ほとんどの揮発性物質を減圧除去し、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(32.65 g, 82%収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS (M-Boc+H)+ = 354.58. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
温度計および窒素注入口を備えた3ツ口フラスコに、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(10.05 g, 22.16 mmol)およびトルエン(36 mL)を入れ、-55℃の冷却浴に入れた。該混合液の内部温度が-50℃に達した後で、水素化トリエチルホウ素リチウム(23 mLの1.0 M/THF, 23 mmol)を30分かけて滴下し、該混合液を、内部温度を-50℃から-45℃の間に維持しながら、35分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(16.5 mL, 94 mmol)を10分かけて滴下した。その後、内部温度を-50℃から-45℃の間に維持しながら、DMAP(34 mg, 0.278 mmol)を一度に加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物(3.6 mL, 25.5 mmol)を15分かけて加えた。10分後に該浴を外し、該反応混合液を、周囲温度に昇温させながら14時間撹拌した。該反応混合液をトルエン(15 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却し、水(55 mL)で5分にかけてゆっくりと処理した。該相を分離し、有機層を水(50 mL, 2x)で洗浄し、減圧濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(7.947 g, 82%収率)を無色の粘稠性の油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ = 460.19. 以下のHPLC条件下において、保持時間= 2.41分: 溶媒グラジエント 2分かけて100%A:0%B〜0%A:100%B(A=1:9 MeOH/水中の0.1%TFA; B=9:1 MeOH/水中の0.1%TFA)および1分間ホールド; 220 nmにて検出; PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0X50 mm S10 column. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (ブロードのs, 1H), 5.07/5.01 (重複するブロードのd, 1H), 4.18 (ブロードのs, 1H), 3.89 (ブロードのs, 0.5H), 3.69 (ブロードのs, 1.5H), 2.90-2.58 (ブロードのm, 2H), 1.40/1.26 (重複するブロードのs, 9H), 0.98 (s, 9H).
(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ジエチル亜鉛(19 mL of 〜1.1 M/トルエン, 21 mmol)を、冷却した(-30℃)(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(3.94 g, 9.0 mmol)のトルエン(27 mL)溶液に、15分かけて滴下した。クロロヨードメタン(銅で安定化; 3.0 mL, 41 mmol)を、10分かけて滴下し、該浴温度を25℃で1時間および25℃〜21℃で18.5時間維持しながら撹拌した。該反応混合液を空気に開放し、50%飽和NaHCO3溶液(40 mL)をゆっくり加えることによりクエンチした後、冷却浴から取り出し、周囲温度で20分間撹拌した。該反応混合液を濾紙により濾過し、白色のケーキを50 mLのトルエンで洗浄した。該濾液の有機相を分離し、水(40 mL, 2x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(350 g シリカゲル; サンプルを、7% EtOAc/ヘキサンとともにロードし; 7-20% EtOAc/ヘキサンで溶出した)を用いることにより精製して、(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート (3.69 g, 90.7%)をシス/トランス異性体の混合物として得た。[注: 正確なシス/トランス-異性体比は、この段階では決定されなかった]. LC/MS: [M+Na]+ = 474.14. 保持時間= 2.39 min 以下のHPLC条件下において: 溶媒グラジエント 2分かけて100%A:0%B〜0%A:100%B(A=1:9 MeOH/水中の0.1%TFA; B=9:1 MeOH/水中の0.1%TFA)および1分間ホールド; 220 nmで検出; PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0X50 mm S10 column. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (重複するブロードのs, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (非常に重複したs, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H).
(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
TBAF(7.27 mLの1.0 M/THF, 7.27 mmol)を、(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(シス/トランス異性体の混合物)(3.13 g, 6.93 mmol)のTHF(30 mL)溶液に5分かけて滴下し、該混合液を周囲温度で4.75時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(5 mL)を加えた後、ほとんどの揮発性物質を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(70 mL)および50%飽和NH4Cl溶液(30 mL)間に分配した。水相をCH2Cl2(30 mL)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した後、高真空に終夜曝露した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40-50% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.39 g, 94%収率)を、シス/トランス異性体の混合物として、および無色の油状物として得た。[注:正確なシス/トランス異性体比はこの段階では決定されなかった。] LC/MS (M+Na)+ = 236.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) δ ppm 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (ブロードのm, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
水(31 mL)中のNaIO4(6.46 g, 30.2 mmol)の半溶液を、CH3CN(20 mL)およびCCl4(20 mL)中の(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(シス/トランス 異性体の混合物)(2.15 g, 10.08 mmol)の溶液に加えた。すぐにRuCl3(0.044 g, 0.212 mmol)を加え、該不均一な反応混合液を75分間激しく撹拌した。該反応混合液を水(60 mL)で希釈し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。有機相を合わせて1 mL MeOHで処理し、約5分間静置した後、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドにより濾過した。該パッドをCH2Cl2(50 mL)で洗浄し、該濾液を減圧濃縮して、薄チャコール色の固形物を得た。該粗物質を、加熱しながらEtOAc(〜10 mL)に溶解させ、シーディングしながら周囲温度で静置した。冷却フェーズに入れて約15分後、急速に結晶の形成が観察された。約1時間後、ヘキサン(〜6 mL)を加え、該混合液を終夜冷蔵した(さらなる析出は見られなかった)。該混合液を濾過し、氷/水-冷却したヘキサン/EtOAc(2:1 比; 20 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、第1クロップの(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(オフホワイト色の結晶物, 1.222 g)を得た。母液を減圧濃縮し、残渣を〜3 mLのEtOAcに加熱しながら溶解させ、周囲温度で1時間静置した後、3 mL ヘキサンを加え、冷蔵庫で〜15時間貯蔵した。第2クロップの(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を同様に得た(灰色の結晶物, 0.133 g)(収率は合わせて59%)。 LC/MS [M+Na]+ = 250.22. 以下のHPLC条件下において、保持時間= 1.48分: 溶媒グラジエント 3分かけて100%A:0%B〜0%A:100%B(A=1:9 メタノール/水中の0.1%TFA;B=9:1 メタノール/水中の0.1%TFA); 220 nmで検出; PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0X50 mm S10 column. 該第1クロップについての融点(分解) = 147.5-149.5℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 3.88 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.27 (見かけ上のブロードのs, 1H; 水シグナルと重複していた), 2.28 (ブロードのm, 1H), 2.07 (見かけ上のブロードのs, 1H), 1.56 (見かけ上のs, 1H), 1.40/1.34 (2つの重複したs, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. C11H17NO4として計算;計算値: C, 58.13;H, 7.54; N, 6.16. 実測値(第1クロップについて): C, 58.24;H, 7.84; N, 6.07. 旋光度(CHCl3中の10 mg/mL): [α]D = -216および-212(第1および第2クロップ、各々について).
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
窒素注入口、オーバーヘッド攪拌機、熱電対および加熱マントルを備えた1 L 丸底フラスコに、50 g(225 mmol)(1R,3R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(.CH3SO3H)および250 mL イソプロパノールを入れた。該得られたスラリーに、252 mLの23重量% NaOEt/EtOH(2.68 M, 675 mmol, 3.0当量)を入れ、50℃で約1時間撹拌した。該混合液に12.2 mL(675 mmol, 3当量)の水を加え、60℃まで加熱した。該得られたスラリーを、60℃で約18時間撹拌した。該スラリーを室温まで冷却し、250 mLの水および98.2 g(450 mmol, 2.0当量)のジ-t-ブチルジカーボネートを加えた。エタノールおよびイソプロパノールを減圧蒸留によって除去し、該水性混合液を0℃まで冷却した。該混合液を、内部温度<5℃を維持しながら、76 ml(456 mmol)の6M HCl水溶液を用いて中和した。該生成物を500 mL MTBEで抽出し、リッチな有機層を100 mLの水で洗浄した。該澄明な溶液を、減圧蒸留によって150 mLまで濃縮減少させ、得られたスラリーに600 mLのヘプタンを加えた(その間、内部温度>45℃を維持した)。該スラリーを、約30分かけて室温まで冷却し、室温で約2時間撹拌した。該生成物を濾過し、250 mL 4:1 ヘプタン:MTBEで洗浄し、70℃で減圧乾燥させ、40.5 g(178 mmol, 79%収率, 205 nmにて99.8 AP)の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 1H), 2.19-2.0 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 9H), 0.83-0.60 (m, 1H), 0.33-0.55 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.7, 173.2, 155.0, 154.3, 79.4, 60.5, 60.2, 37.6, 32.6, 31.8, 28.4, 28.2, 15.6, 15.2, 14.4; HRMS C11H18NO4 (M + H; ESI+)として計算;計算値: 228.1236. 実測値: 228.1234.
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
EDCI・HCl(2.65 g, 13.8 mmol)を、CH2Cl2(80 mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン 2.35 g, 12.6 mmol)、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(3.00 g, 13.2 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.93 g, 12.6 mmol)の混合液に加え、周囲条件で16時間撹拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(食塩水; MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、茶色の泡状物質を得た。酢酸(80 mL)を該泡状物質に加え、該混合液を75℃(浴温度)で5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ(食塩水; MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50-100% EtOAc/ヘキサン)で処理して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.01 g, 7.96 mmol, 63.3%収率)を薄オレンジ色の泡状物質として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。該反応によってまた、847 mgの同一の生成物(低い純度)で得られた。集めた物質のアリコートを、分析用サンプルとするために、さらにプレパラティブHPLC(C-18/ 30-100% CH3CN-水+ 0.1 % NH4OAc)により精製した。 LC-MS 保持時間 1.248分; C17H21BrN3O2として計算;計算値: 378.08 実測値 m/z 380.05 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (ブロードのs, 1H), 7.43 (ブロードのs, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.75 (ブロードのs, 1H), 3.62 (ブロードのs, 1H), 2.50 - 2.57 - 2.31 (m, 1H), 2.31 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (ブロードのs, 3H), 1.11 (ブロードのs, 6H), 0.87 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.0 g, 5.3 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(2.69 g, 10.6 mmol)の混合液を含有する圧力フラスコに、酢酸カリウム(0.78 g, 7.9 mmol)を加えた。該反応フラスコを、減圧で10分間脱気し、窒素でパージした。Pd(Ph3P)4(305 mg, 0.264 mmol)を該反応混合液に加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮して、該粗物質をCH2Cl2(150 mL)および水性媒体(50 mL 水 + 10 mL 飽和NaHCO3溶液)間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.74g, 77%収率)を白色の泡状物質として得た。集めた物質のアリコートを、プレパラティブHPLC(C-18/ 30-100% CH3CN-水+ 0.1 % NH4OAc)によりさらに精製した。 LC-MS 保持時間 1.78分; C23H32BN32として計算;計算値: 425.25 実測値 m/z 426.21 [M+H]+. LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0 X 50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mmol酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは95%アセトニトリル/5%水/10 mmol酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.56 (m, 1H), 4.83 (ブロードのs, 1H), 3.64 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.84 (m, J=8.5, 6.10, 5.8, 5.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.59 (ブロードのs, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.10 (ブロードのs, 6H), 0.88 (dt, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)
1,2-ジメトキシエタン(21.7 mL)および水(6.50 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.50 g, 3.53 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(403 mg, 1.41 mmol)の混合液に、NaHCO3(356 mg, 4.23 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で10分間脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(82 mg, 0.071 mmol)を加え、該反応混合液を、油浴を用いて100℃で16時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残渣をCH2Cl2および水(30 mL)間に分配し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-70% 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(377 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.49分; C44H46N6O4として計算;計算値: 722.36 実測値 m/z 723.26 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.00 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.93 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 (ブロードのs, 2H), 3.68 (ブロードのs, 2H), 2.76 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 2H), 1.87 (ブロードのs, 2H), 1.49 (ブロードのs, 9H), 1.19 (ブロードのs, 9H), 0.94 (dt, J=8.3, 6.1 Hz, 2H), 0.79 (ブロードのs, 2H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
上記反応によってまた、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(418 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.90分; C27H26BrN3O2として計算;計算値: 503.12 実測値 m/z 506.05 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (ブロードのs, 1H), 3.68 (ブロードのs, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 9.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.54 (m, 1H), 1.87 (ブロードのs, 1H), 1.49 (ブロードのs, 5H), 1.17 (ブロードのs, 4H), 0.87 - 0.98 (m, 1H), 0.79 (ブロードのs, 1H).
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
CH2Cl2(10 mL)中の(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(360 mg. 0.498 mmol)およびTFA(2mL)の混合液を周囲条件で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラムにロードし、メタノールでフラッシュし、2.0 M NH3/メタノールで溶出し、濃縮して、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンを黄色の固形物として得た(253 mg)。 LC-MS 保持時間 1.07分; C34H30N6として計算;計算値: 522.25 実測値 m/z 523.19 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 4.84 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 2.80 (dd, J=12.8, 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 1.20 - 1.27 (m, 2H), 1.02 (q, J=7.7 Hz, 2H).
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート ビストリフルオロアセテート
および中間体31
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート ビストリフルオロアセテート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(10.0 mL)および水(2.0 mL)中の、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(190 mg)、(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(特許出願: WO 2008/021928、WO 2008/021936およびWO 2008/021927)(213 mg, 0.499 mmol)の混合液に、NaHCO3(140 mg, 1.663 mmol)を加えた。該反応混合液を、5分間減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(19 mg, 0.017 mmol)を加え、該圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-5% メタノール/CH2Cl2で溶出した)で精製して、部分的に精製された生成物を得た。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩の混合物(381 mg)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 1.54分; C47H46N6O4として計算;計算値: 758.36 実測値 m/z 759.37 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体33
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
CH2Cl2(10 mL)中の、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(381 mg)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(0〜50% 水/アセトニトリル/NH4OAc)により精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(70 mg, 21%収率)を黄色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 2.87分; C42H38N6O2として計算;計算値: 658.31 実測値 m/z 659.47 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、80%溶媒A/20%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mmol NH4OAcであって、溶媒Bは95%アセトニトリル/5%水/10 mmol NH4OAcであった)。 1H NMR (化合物の混合物, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 - 8.24 (m, 4H), 7.91 - 8.03 (m, 6H), 7.73 - 7.89 (m, 12H), 7.66 - 7.73 (m, 4H), 7.27 - 7.46 (m, 6H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 5.01 - 5.21 (m, 5H), 4.83 - 5.01 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 4H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 4H), 2.04 - 2.24 (m, 8H).
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール テトラトリフルオロアセテート
および中間体35
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール テトラトリフルオロアセテート
メタノール(5 mL)中の、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(70 mg. 0.057 mmol)ならびに炭酸カリウム (K2CO3)の溶液に、パラジウム炭素(10%, 11 mg)/メタノール(2 mL)のスラリーを周囲温度にて加えた。該反応器を真空パージし、水素で充填し戻した(backfill)。該反応液を水素のバルーン下において16時間撹拌した。該混合液を珪藻土(セライト(登録商標))のパッドによって減圧下で濾過し、該濾液を減圧エバポレートした。該粗物質を逆相HPLC(0〜50% 水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(50 mg)を白色の固形物として、および2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(24 mg)を白色の固形物として、得た。
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
HATU(3.64 g, 9.57 mmol)を、撹拌したDMF(50 mL)およびDIPEA(3.19 mL, 18.3 mmol)中の5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.64 g, 8.70 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.87 g, 8.70 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で3日間撹拌し、水(400 mL)で希釈し、EtOAc(150 mL)で抽出した。有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(110 g SiO2, 1-4% MeOH/DCM)により部分的に精製して、3.36 gの固化した泡状物質を得た。該物質をAcOH(35.0 mL)に溶解させ、100℃で8時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCMとともにロード, 80g SiO2, 20-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.73 g)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.33分; m/z 365, 367 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 (ブロードのs, 1H), 8.09 (ブロードのs, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.46 (s, 3.5H), 1.16 (s, 5.5H).
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体38
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
NaH(0.120 g, 3.00 mmol)の60%分散液を、撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.7 mmol)/DMF(25 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、SEM-Cl(0.483 mL, 2.72 mmol)を加え、該反応液を16時間撹拌した。該反応液を水(〜30 mL)およびEtOAc(〜35 mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留したクルードな黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2, 20-30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(838 mg)を黄色の油状物として得た。該混合物をさらなる精製は行なわずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.54分; m/z 497,499 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体40
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルにおいて、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(57 mg, 0.150 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(112 mg)、炭酸セシウム(147 mg, 0.450 mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(12.3 mg, 0.030 mmol)を、THF(3 mL)および水(0.3 mL)に溶解させた。さらなる1.5 mLのTHFを加え、該反応液を、〜2 mLが蒸散するまで窒素をバブルしながらスパージした。該澄明な溶液に酢酸パラジウム(II)(3.37 mg, 0.015 mmol)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、密閉した後、マイクロ波照射を用いて120℃で30分間加熱した。該反応液をEtOAc(〜3 mL)で希釈し、水(2 mL)および食塩水(2 mL)で洗浄した。該反応液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の油状物まで濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO2, 25-75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg)を澄明な無色の油状物として(SEM位置異性体の混合物)、および(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(32 mg)を無色の油状物として(SEM位置異性体の混合物)、得た。それぞれを、さらなる精製は行わずに用いた。
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン
4M 塩酸(2.0 mL, 8.0 mmol)/ジオキサンを、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg, 0.077 mmol)(SEM位置異性体の混合物)/メタノール(1 mL)溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの塩酸塩(51.1 mg)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 0.83分; m/z 501.13 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.86- 7.78 (m, 2H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.65 (m, 8H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
HATU(5.05 g, 13.3 mmol)を、撹拌したDMF(50 mL)およびDIPEA(4.42 mL, 25.3 mmol)中の5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(2.28 g, 12.1 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.60 g, 12.0 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で3日間、次いで90℃で1日間撹拌した。該反応混合液を水(350 mL)で希釈し、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(110 g SiO2, 1-4% MeOH/DCM)により部分的に精製して、1.9 gの固化した泡状物質を得た。該物質をAcOH(35.0 mL)に溶解させ、95℃で8時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(DCMとともにロード, 80g SiO2, 20-30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(760 mg, 2.06 mmol, 17%収率)を黄色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.28分; m/z 366, 368 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 - 8.43 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.46 (s, 3.5H), 1.17 (s, 5.5H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体44
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(75mg, 1.9 mmol)の60%分散液を、撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(627 mg, 1.70 mmol)/DMF(15 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。その後、SEM-Cl(0.30 mL, 1.7 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該反応液を水(〜30 mL)およびEtOAc(〜35 mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該クルードな黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2, 20-30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(421 mg)を澄明な無色の油状物として、および(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(345 mg)を澄明な無色の油状物として、得た。該SEM基の絶対位置化学(absolute regiochemistry)は明確には確立されず、該命名(および構造)はこれらの中間体において交換されてもよい。
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体46
(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルにおいて、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(149 mg, 0.393 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(294 mg, 0.590 mmol)(もしくはSEM位置異性体)、炭酸セシウム(384 mg, 1.18 mmol)ならびにジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(32.3 mg, 0.079 mmol)を、THF(4 mL)および水(0.4 mL)中に溶解させた。さらなる1.5 mLのTHFを加え、該反応液を、1.5 mLが蒸散するまで、窒素をバブルしながらスパージした。該澄明な溶液に、酢酸パラジウム(II)(8.83 mg, 0.039 mmol)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、密閉した後、マイクロ波照射を用いて120℃で30分間加熱した。該反応液をEtOAc(〜3 mL)で希釈し、水(2 mL)および食塩水(2 mL)で洗浄した。該反応液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の油状物まで濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO2, 25-75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(もしくはSEM位置異性体)(210 mg)を黄色の固化した泡状物質として、および(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(もしくはSEM位置異性体)(53.5 mg)を無色の油状物として、得た。
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレン
4M 塩酸(6.0 mL, 24 mmol)/ジオキサンを、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(210 mg, 0.218 mmol)(該SEMの絶対位置化学は確立されなかった)/メタノール(3 mL)溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンの塩酸塩(143 mg)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 0.90分; m/z 503.21 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%水/90%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.66 (m, 8H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.47- 2.28 (m, 6H).
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
DMF(30 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(885 mg, 1.78 mmol)、DMAP(10.8 mg, 0.089 mmol)およびトリエチルアミン(1.2 mL, 8.9 mmol)の溶液に、室温で、一度に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(387 mg, 1.78 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、BIOTAGE(登録商標)(80g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜50% DCM/MeOHのグラジエントを用いて溶出した)で精製して、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(500 mg, 0.835 mmol, 47.1%収率)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.207分; m/z 599.25 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 - 8.17 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 3H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 2.60 - 2.74 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 2.21 - 2.38 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.25 (s, 4H).
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
DMF(10 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(400 mg, 0.668 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(176 mg, 1.00 mmol)およびDIEA(0.583 mL, 3.34 mmol)の溶液に、HATU(381 mg, 1.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u(0〜50% ACN - 水 + 0.1% TFAのグラジエントで溶出)を用いる)により精製して、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートのTFA塩(445 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.317分; m/z 756.28 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートのTFA塩(445 mg)/DCM(10 mL)溶液に、室温にて、TFA(1 mL, 13 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌し、濃縮し、残渣をMeOHに希釈し、Strata XC MCXカートリッジにロードし、メタノールで洗浄した。該化合物を、2M アンモニア/メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから遊離させ、その後、減圧下でエバポレートして、メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(275 mg)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.120分; m/z 656.27 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (ブロードのs, 1H), 8.22 (ブロードのs, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 3H), 8.04 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 3H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 5.88 - 5.93 (m, 0.1H), 5.37 - 5.44 (m, 0.9H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 0.8H), 4.06 - 4.10 (m, 0.2H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 5H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.00 - 1.04 (m, 0.4H), 0.94 - 1.00 (m, 3H), 0.88 - 0.93 (m, 2.6H).
(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体52
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた100 mL 圧力容器に、DME(47.8 mL)および水(4.8 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.00 g, 5.26 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.10 g, 5.79 mmol)およびPd(Ph3P)4(0.058 g, 0.05 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器を窒素で充填し戻した。該容器を密閉し、該反応混合液を120℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、水層をさらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、BIOTAGE(登録商標)(90g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜30% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出した)で精製し、そしてBIOTAGE(登録商標)(80g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜50% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出した)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(949 mg)を黄色の固形物として得た。該物質((2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートが混入していた)を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 LC-MS 保持時間 1.760分; m/z 490.21 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた100 mL 圧力容器に、DME(10 mL)および水(1.0 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.02 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(601 mg, 1.53 mmol)およびPd(Ph3P)4(58 mg, 0.05 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器を窒素で充填し戻した。該混合液を120℃で8時間加熱し、さらなるPd(Ph3P)4(57.8 mg, 0.05 mmol)を加え、該混合液を脱気し、130℃で終夜撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、水層をさらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、BIOTAGE(登録商標)(90g シリカゲルカートリッジにドライロードし、5〜100% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出した)で精製し、次いでプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u(MeOH -水 + 0.1% TFAで溶出)を用いる)により再精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(50 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.278分; m/z 675.70 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=15.9 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.05 (s, 0.6H), 7.96 - 8.03 (m, 4H), 7.85 - 7.94 (m, 3.4H), 5.11 - 5.23 (m, 2H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (ブロードのs, 2H), 2.51 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
2-((2S)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(50 mg)/DCM(10 mL)溶液に、TFA(2.0 mL, 26 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(51.5 mg)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 0.978分; m/z 475.19 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。HPLC-MS (TFA) 78457-087(Waters Sunfire C18 column 4.6 X 50 mm 5uを用いる)により、該反応は完了した。保持時間 = 0.978分のピークと示された。 MH+ = 475.19. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (dd, J=14.2, 8.7 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 7H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H,) 4.99 - 5.11 (m, 2H), 3.48 - 3.63 (m, 4H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 2H).
4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(82 mg)/DCM(2 mL)溶液に、室温にて、TFA(2.0 mL, 26 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で3時間撹拌し、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u(5〜90% MeOH -水 + 0.1% TFAのグラジエントで溶出))により精製し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 column 30 X 100 mm 10u(10〜90% メタノール -水 + 0.1% TFAのグラジエントで溶出))により再精製して、4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(68 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 0.978分; m/z 399.18 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.91 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 5.03 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 4H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 2H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(750 mg, 2.07 mmol)およびヨウ化銅(I)(79 mg, 0.41 mmol)を、DMF(20 mL)およびトリエチルアミン(1.439 mL, 10.33 mmol)に溶解させた。該反応溶液を10分間減圧フラッシュ(アスピレーター減圧, 窒素でフラッシュした)した後、エチニルトリメチルシラン(1.2 mL, 8.3 mmol)および最後にPd(PPh3)4(119 mg, 0.103 mmol)を加えた。該フラスコを窒素でフラッシュし、密閉し、50℃で終夜加熱した。該反応液をクルードな黒色のタール(tar)まで濃縮し、DCMに溶解させ、BIOTAGE(登録商標) Horizon (80g SiO2, 20-40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(546 mg, 1.64 mmol, 79%収率)を黄色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 1.393分; m/z 332.33 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.13 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.04 - 2.83 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.25 (s, 3H), 0.23 (s, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(537 mg, 1.61 mmol)をMeOH(20 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(22 mg, 0.16 mmol)を加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、SiO2カラムにロードし、BIOTAGE(登録商標) Horizon (30-50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(346 mg, 1.32 mmol, 82%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 0.878分; m/z 260.35 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 3H), 1.60 -1.45 (m, 9H).
tert-ブチル (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(340 mg, 1.30 mmol)、2,6-ジブロモナフタレン(744 mg, 2.60 mmol)およびヨウ化銅(I)(12.39 mg, 0.065 mmol)を、DMF(10 mL)およびトリエチルアミン(0.54 mL, 3.9 mmol)中にスラリーにした。該溶液を、窒素(5X)で減圧フラッシュし、Pd(PPh3)4(75 mg, 0.065 mmol)で処理し、次いで窒素(2X)で減圧フラッシュした。該濁った黄色の溶液を窒素下において室温で3時間撹拌した。該反応液を、黄-オレンジ色の半-固形物まで濃縮し、DMF/MeOH(〜1:1)中にスラリーにして、濾過し、5回注入してプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有のアセトニトリル/水, 15-100%)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(70 mg, 0.11 mmol, 18%収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.448分; m/z 647.45 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 (ブロードのs, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H, 溶媒のピーク下), 4.95 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 18H).
4,4'-(2,6-ナフタレンジイルジ-2,1-エチンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイルビス(エチン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(32 mg, 0.049 mmol)をジクロロエタン(2 mL)に溶解させた後、TFA(1 mL, 13 mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、4,4'-(2,6-ナフタレンジイルジ-2,1-エチンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(41.6 mg)を黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 4.89 - 4.84 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 2H).
(1R,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(7.69 mL, 44.0 mmol)を、撹拌した、乾燥MeCN(400 mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(12.23 g, 44.0 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(10 g, 44 mmol)の溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。圧力容器において、残渣をキシレン(400 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(33.9 g, 440 mmol)を加えた。該容器を密閉し、140℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH=9)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物(赤みがかったオレンジ色の泡状物質として)を塩化メチレンに溶解させ、300g Thompson シリカゲルカートリッジ(20%B〜100%B、4000 mLで溶出した(ここで、溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)で処理し、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(16.67 g, 39.1 mmol, 88.8%収率)を金色-茶色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.762分; m/z 403.94 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna S10 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (ブロードのd, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (ブロードのd, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.66 (ブロードのs, 1H), 3.58 (ブロードのs, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 0.97 (ブロードのs, 9H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.64 - 0.57 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(9.85 g, 43.3 mmol)/THF(200 mL)溶液に、0℃にて、ボラン-メチルスルフィド錯体(282 mL, 563 mmol)を30分かけて滴下した。該氷浴を取り外し、該混合液を1時間撹拌した後、2時間還流加熱した。該混合液を0℃まで冷却し、メタノール(〜200 mL)でゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、水(エマルション)、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.43 g, 39.5 mmol, 91%収率)を無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.398分; m/z 236.20 [M+Na]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%メタノール/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.72 - 3.79 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 3H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 2.00 - 2.08 (m, 1H), 1.62 - 1.72 (m, 1H), 1.54 - 1.62 (m, 1H), 1.45 - 1.51 (m, 9H), 0.84 (ブロードのs, 1H), 0.36 (td, J=5.0, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.85 g, 22.74 mmol)/DCM(125 mL)溶液に、0℃にて、デス-マーチン ペルヨージナン(11.57 g, 27.3 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた後、約〜20gのNa2S2O3を加え、1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.47 g, 21.2 mmol, 93%収率)を無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.813分; m/z イオン化せず (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.48 (ブロードのs, 1H), 3.67 - 3.97 (m, 1H), 3.33 - 3.59 (m, 1H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.47 (ブロードのs, 9H), 0.80 (ブロードのs, 1H), 0.55 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
水酸化アンモニウム(16.40 mL, 421 mmol)を、撹拌した(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.4 g)/メタノール(15 mL)溶液に、0℃にて滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、45分間撹拌した。次いで、オキサルアルデヒド 40% H2O(5.32 mL, 46.3 mmol)を滴下し、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液色が時間とともに茶色に変化した。該反応液を食塩水で希釈し、濃縮して、揮発性溶媒を除去した。その後、残った水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜70% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.71 g, 14.9 mmol, 71%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 0.772分; m/z 250.20 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.43 (ブロードのs, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.86 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (ブロードのs, 1H), 3.20 (ブロードのs, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 1.71 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.83 - 0.90 (m, 1H), 0.45 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヨウ素(I2, 12.43 g, 49.0 mmol)を、ジオキサン(56 mL)および水(56 mL)中の3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(5.55 g, 22.3 mmol)および炭酸ナトリウム(7.08 g, 66.8 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を、遮光で16時間、室温にて撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.3 g, 16 mmol, 71%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.455分; m/z 502.07 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.51 (ブロードのs, 1H), 3.56 (ブロードのs, 1H), 2.40 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.20 - 1.40 (ブロードのs, 9H), 0.82 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.58 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
撹拌子を備えた250 mL 圧力フラスコに、EtOH(83 mL)および水(83 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.3 g, 17 mmol)の溶液を入れた。次いで、亜硫酸ナトリウム(20.88 g, 166 mmol)を加え、該混合液を90℃で16時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜15% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.84 g, 10.2 mmol, 62%収率)を黄色の固形物として、ならびに完全に還元された生成物 (1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(550 mg, 2.21 mmol, 13%収率)を得た。 LC-MS 保持時間 0.932分; m/z 376.22 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.12 (ブロードのs, 1H), 4.59 (ブロードのs, 1H), 3.44 - 3.64 (ブロードのs, 1H), 2.40 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.27 (ブロードのs, 9H), 0.84 (dt, J=8.5, 5.7 Hz, 1H), 0.58 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
および中間体67
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(5,5'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)
DME(20 mL)および水(2 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(1.0 g, 2.6 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.06 g, 2.63 mmol)、Na2CO3(0.837 g, 7.89 mmol)の溶液を減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(0.152 g, 0.132 mmol)を窒素気流下において加えた。該反応器を密閉し、さらに120℃で16時間加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜5% MeOH/DCMのグラジエントで溶出)により精製して、部分的に純粋な目的の生成物(反応副生成物が混入)を得た。該純粋でない生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出、次いで該カラムを10% MeOH/DCMでフラッシュした)により再度精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(606 mg)を黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.608分; m/z 578.4 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d, 部分的NMR) δ ppm 4.89 (ブロードのs, 1H), 3.20 - 3.66 (m, 1H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 1H), 1.52 (ブロードのs, 9H), 1.24 - 1.32 (m, 12H), 0.87 - 0.93 (m, 1H), 0.51 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(568 mg)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(369 mg, 0.983 mmol)、Na2CO3(313 mg, 2.95 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(114 mg, 0.098 mmol)を窒素気流下において加えた。該反応器を密閉し、さらに130℃で終夜加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(20〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエント、次いで5% MeOH/DCMで溶出)により精製して、部分的に純粋な(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(277 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.578分; m/z 699.56 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 - 7.69 (m, 6H), 7.53 - 7.59 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 4.67 (ブロードのs, 2H), 3.46 - 3.56(m, 2H), 2.50 - 2.59 (m, 0.5H), 2.32 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (ブロードのs, 1.5H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.28 (br. s, 18H), 0.80 - 0.88 (m, 2H), 0.53 - 0.66 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(275 mg)/DCM(10 mL)溶液に、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗残渣を逆相HPLC(水/MeOH/TFA)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(106 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.153分; m/z 499.36 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (m, 6H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.78 (q, J=9.4 Hz, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 4H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 1.05 (m, 2H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の 6-ブロモ-2-クロロキノリン(30 mg, 0.12 mmol)、Na2CO3(39.3 mg, 0.371 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(116 mg, 0.272 mmol)の脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(14.3 mg, 0.012 mmol)を加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(60.6 mg, 0.057 mmol, 46.3%収率)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.05分; m/z 724 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.60 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.23 - 8.29 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.5 Hz), 5.02 - 5.12 (2H, m), 3.70 (2H, ブロードのs), 2.74 - 2.85 (2H, m), 2.45 - 2.57 (2H, m), 1.84 - 1.96 (2H, m), 1.05 - 1.68 (18H, m), 0.89 - 1.01 (2H, m), 0.77 - 0.86 (2H, m).
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリン
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(51 mg, 0.054 mmol)をHClのジオキサン溶液(0.5 mL, 2.00 mmol)と混合し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのHCl塩(53 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.20分; m/z 524 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(14.24 mg, 0.012 mmol)を、ジオキサン(1.0 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(30 mg, 0.123 mmol)、NaHCO3(31.1 mg, 0.370 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(131 mg, 0.308 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を、100℃で2時間、次いで110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、該濾液をプレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(67.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.13分; m/z 725 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.26 - 8.35 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.06 - 8.11 (1H, m), 7.91 - 7.99 (2H, m), 5.02 - 5.13 (2H, m), 3.70 (2H, ブロードのs), 2.79 (2H, dd, J=13.4, 9.2 Hz), 2.43 - 2.57 (2H, m), 1.83 - 1.96 (2H, m), 1.07 - 1.65 (18H, m), 0.95 (2H, m), 0.77 - 0.85 (2H, m).
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)をtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(65 mg)/DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物をろ過漏斗により集め、Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(60 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.51分; m/z 525 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.22 - 8.33 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.08 (1H, s), 7.76 - 7.94 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.80 - 5.05 (2H, m), 3.45 - 3.61 (2H, m), 2.70 - 2.92 (2H, m), 2.50 - 2.67 (2H, m), 2.00 - 2.18 (2H, m), 1.26 (2H, ブロードのs), 1.04 (2H, ブロードのs).
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
NCS(0.51 g, 3.82 mmol)を、tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.55 mmol)/DMF(25 mL)溶液に加え、該混合液を50℃で終夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜10% EtOAc/DCMのグラジエントで溶出)により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.04 g)を黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.99分; m/z 427.12 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (s, 4H), 4.74 - 4.81 (m, 1H), 3.64 - 3.72 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.27 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.27 (m, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.04 g, 2.44 mmol)および2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(0.926 g, 2.44 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を約〜80℃で加熱し、窒素気流下においてPd(Ph3P)4(0.282 g, 0.244 mmol)を加え、該反応器を密閉した。130℃まで8時間、さらに加熱を続けた。さらなるPd(PPh3)4(100 mg)を加え、終夜加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフェニルホスフィンが混入)を得た(292 mg)。小量のアリコートを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、純粋な表題の物質を得た。残りの物質を、さらなる精製は行なわずにその後の工程で用いた。 LC-MS 保持時間 2.227分; m/z 598.46 (MH-) LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD, TFA塩, 部分的NMR) δ ppm 3.71 (ブロードのs, 2H), 3.55 (ブロードのs, 2H), 2.45 (ブロードのs, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (m, 6H), 1.31 (ブロードのs, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)の溶媒混合液中の(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg, 0.450 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg, 0.450 mmol)、炭酸水素ナトリウム(113 mg, 1.350 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(52.0 mg, 0.045 mmol)を加え、該反応器を窒素でフラッシュし、密閉した。120℃まで16時間、さらに加熱を続けた。該フラスコを室温まで冷却し、DMEを減圧除去し、該粗物質をDCM/H2O間に分配した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(0〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トリフェニルホスフィンが混入)を得た(77 mg)。 LC-MS 保持時間 1.830分; m/z 709.43 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d 部分的NMR) δ ppm 5.00 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.52 (m, 4H), 3.10 (br. s, 1H), 2.91 (ブロードのs, 1H), 2.09 - 2.33 (m, 4H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.54 (s, 18H).
4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール
TFA(2 mL)を(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(75 mg)/DCM(10 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を1:1 メタノール/CH2Cl2の溶媒混合液に溶解させ、MCXカートリッジ(Strata XC)により濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、NH3/メタノール(2M)溶液で化合物を溶出した。適切なフラクションを減圧濃縮して、4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール(40 mg, 0.079 mmol)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.353分; m/z 509.32 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD, 一部の可溶物についてのみ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.88 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 4.50 (t, J=7.28 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.15 Hz, 1H), 3.03 - 3.31 (メタノールにより一部が隠れていた, m, 4H), 2.24 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 2.21 (m, 6H).
(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(14 mL)および水(1.8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(402 mg, 0.821 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(7-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(344 mg, 0.821 mmol)および炭酸水素ナトリウム(207 mg, 2.46 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱した後、該フラスコを開け、Pd(Ph3P)4(76 mg, 0.066 mmol)を加えた。該フラスコを窒素でフラッシュし、密閉して、120℃で16時間加熱した。該フラスコを室温まで冷却し、DMEを減圧除去し、該粗物質をDCMおよびH2O間に分配した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(20〜100% EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10% メタノール/DCMのグラジエントで溶出)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(183 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.543分; m/z 701.47 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
酸化マンガン(IV)(1.53 g, 17.6 mmol)を(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(183 mg, 0.196 mmol)/DCM(5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト(登録商標))のパッドにより濾過し、メタノール/DCM 1:1 溶液で洗浄した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.523分; m/z 699.53 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール
撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(137 mg)/CH2Cl2(10 mL)溶液に、室温にて、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を50% メタノール/CH2Cl2に溶解させ、MCXカートリッジ(Strata XC)により濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、NH3/メタノール(2M)溶液で化合物を溶出した。適切なフラクションを減圧濃縮して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール(98 mg, 0.20 mmol)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.245分; m/z 499.30 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 3H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 3H), 2.61 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.58 (m, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H).
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(19.06 mg, 0.016 mmol)を、ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノリン(40 mg, 0.165 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.363 mmol)およびNaHCO3(41.6 mg, 0.495 mmol)の撹拌して脱気した溶液に、加えた。次いで、該反応混合液を110℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(73 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.02分; m/z 700 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 - 8.74 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.38 (1H, ブロードのs), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 - 8.21 (1H, m), 8.04 - 8.12 (1H, m), 7.90 - 8.00 (2H, m), 5.24 - 5.36 (2H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 3.59 - 3.72 (2H, m), 2.57 - 2.74 (2H, m), 2.20 - 2.33 (2H, m), 2.09 - 2.20 (4H, m), 1.50 (9H, ブロードのs), 1.23 (9H, ブロードのs).
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(65 mg)/DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのTFA塩(61 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.12分; m/z 500 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.34 - 8.41 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 - 7.85 (2H, m), 5.05 - 5.19 (2H, m), 3.44 - 3.72 (4H, m), 2.61 - 2.75 (2H, m), 2.19 - 2.49 (6H, m).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(0.382 g, 0.330 mmol)を、DME(52.9 mL)および水(13.2 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.51 g, 6.61 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.5 g, 6.6 mmol)および炭酸ナトリウム(2.78 g, 33.0 mmol)の脱気した溶液に、80℃にて加えた。該反応液を窒素で充填し戻し、密閉し、100℃で終夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドにより濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、BIOTAGE(登録商標)(シリカゲルにドライロードし、90g シリカゲルカートリッジに充填し、0〜70% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出した後、10% MeOH/DCMでフラッシュした)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.8 g, 3.3 mmol, 49%収率)を黄色がかった固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.905分; m/z 552.47 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた200 mL 圧力丸底フラスコに、DME(9.5 mL)および水(2.4 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(795 mg, 1.44 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(538 mg, 1.43 mmol)および炭酸水素ナトリウム(502 mg, 5.97 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器をN2で充填し戻した。次いで、Pd(Ph3P)4(110 mg, 0.096 mmol)をN2気流下において加え、該反応器を密閉し、120℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcおよび水間に分配し、水層をEtOAcで抽出した。有機物質を合わせて珪藻土(セライト(登録商標))のパッドにより濾過し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE(登録商標))(50〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエント、次いで10% メタノール/DCMで溶出)により精製して、部分的に純粋な目的の生成物(出発物質が混入)、還元された出発物質および他の反応副生成物を得た。残渣をプレパラティブHPLC(ACN/水, 0.1%TFA)によりさらに精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(200.5 mg)を得た。副生成物もまた同じ反応混合液から得られ、それはTFA塩の(1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(108 mg)と同定された。 LC-MS 保持時間 1.497分; m/z 673.52 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 8.20 (m, 3H), 7.96 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 5.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.69 (ブロードのs, 2H), 2.70 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (ブロードのs, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.51 (ブロードのs, 1H), 1.51 (ブロードのs, 9H), 1.31 (ブロードのs, 5H), 1.21 (ブロードのs, 4H), 0.89 - 0.99 (m, 2H), 0.82 (ブロードのs, 1H), 0.77 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
中間体85合成からの反応混合液を精製した後で、TFA塩として得られた副生成物(108 mg)。 LC-MS 保持時間 1.882分; m/z 849.84 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.11 - 8.19 (m, 6H), 8.03 - 8.09 (m, 4H), 7.87 - 7.96 (m, 4H), 5.07 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.71 (ブロードのs, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (ブロードのs, 2H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.52 (m, 10H), 1.22 (ブロードのs, 8H), 0.97 (ddd, J=8.4, 6.0, 5.8 Hz, 2H), 0.83 (ブロードのs, 2H).
6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4M HCl/ジオキサン(10 mL, 40.0 mmol)を、撹拌した(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(151 mg)/DCM(3 mL)溶液に加えた。すぐに沈殿が生じた。該懸濁液を30分間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートした。該粗残渣をDCM(3 mL)に溶解させ、TFA(2 mL)を加えた。該溶液を1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下においてエバポレートした。残渣をMeOHに溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させた。該アンモニア/メタノール濾液を減圧下においてエバポレートして、6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(79 mg, 0.17 mmol)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.130分; m/z 473.35 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J=5.8, 1.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 3.11 (td, J=6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (td, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.53 (m, 2H), 2.18 - 2.33 (m, 2H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 0.88 (ddd, J=6.6, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.68 (m, 1H), 0.55 - 0.60 (m, 1H).
6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチル
TFA(2.0 mL, 26 mmol)を、TFA塩 (1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(108 mg)/DCM(5 mL)溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮して、6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチルのTFA塩(22 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.722分; m/z 649.54 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (ブロードのs, 2H), 8.22 (ブロードのs, 2H), 8.09 - 8.15 (m, 4H), 8.01 - 8.07 (m, 4H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.87 (m, 4H), 4.85 - 4.98 (m, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.01 - 1.09 (m, 2H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.4 mg, 0.015 mmol)を、ジオキサン(1.0 mL)およびH2O(0.2 mL)中の2,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン(30 mg, 0.151 mmol)、炭酸水素ナトリウム(38.0 mg, 0.452 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(141 mg, 0.332 mmol)の溶液に加え、該混合液を、110℃で2時間、加熱して混合した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(22.3 mg, 0.030 mmol)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.11分; m/z 725 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン
TFA(0.25 mL, 3.2 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(20 mg, 0.028 mmol)/DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、 Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(26 mg, 0.022 mmol, 78%収率)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.41分; m/z 525 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (2H, s), 8.40 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.23 (2H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.74 - 4.97 (2H, m), 3.47 - 3.57 (2H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 2.52 - 2.65 (2H, m), 2.04 - 2.15 (2H, m), 1.22 - 1.33 (2H, m), 0.99 - 1.11 (2H, m).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
NCS(20 mg, 0.15 mmol)を、撹拌中のtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(183 mg, 0.272 mmol)/DMF(5 mL)溶液に、室温にて少しずつ加えた。次いで、該反応混合液を50℃で3時間加熱した。該反応液を0℃まで冷却し、さらなるNCS(15 mg, 0.112 mmol)を加え、該混合液を50℃で2時間撹拌した。該反応液を水(2 mL)およびメタノール(2 mL)で希釈し、揮発性物質を除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(TFA)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(140.4 mg)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.822分; m/z 707.54 (1:1) (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (d, J=2.8 Hz, 2H), 8.03 - 8.18 (m, 4H), 7.87 - 7.98 (m, 3H), 5.04 - 5.10 (m, 1H), 4.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.71 (ブロードのs, 1H), 3.63 (ブロードのs, 1H), 2.74 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (dd, J=13.3, 8.7 Hz, 1H), 2.51 (ブロードのs, 1H), 2.41 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (ブロードのs, 1H), 1.12 - 1.63 (m, 18H), 0.97 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.8 Hz, 1H), 0.79 - 0.91 (m, 2H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(131 mg, 0.140 mmol)/DCM(10 mL)溶液に加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をMeOHに溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させた。該アンモニア/メタノール濾液を減圧下においてエバポレートして、2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(55 mg, 0.11 mmol)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.375分; m/z 507.33 (1:1) (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 3H), 7.92 (ddd, J=12.1, 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.64 (見かけ上のt, J=9.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.74 (m, 3H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 1H), 1.18 - 1.24 (m, 1H), 0.96 - 1.09 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(2.79 mL, 16.0 mmol)をアセトニトリル(25 mL)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(2.00 g, 8.80 mmol)および2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(2.22 g, 8.00 mmol)の撹拌中のスラリーに加え(該溶液は、澄明および琥珀色になった)、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、BIOTAGE(登録商標)(80g SiO2, 10-25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.37 g, 7.94 mmol)を粘稠性の薄黄色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.853分; m/z 423 および 425.98 (1:1) (MH+). LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、waters XTERRA(登録商標) MS 7u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.10 (m, 2H), 4.23 (ブロードのs, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 2.58 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.85 (ブロードのs, 1H), 0.51 (s, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
350 mL 高圧力容器において、酢酸アンモニウム(5.94 g, 77 mmol)を(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.33 g, 7.85 mmol)/キシレン(75 mL)溶液に加え、窒素下において5分間撹拌した。該容器を密閉した後、140℃まで加熱した油浴に入れ(反応液が濃い茶色になった)、該反応液を140℃で11時間維持した。さらなる酢酸アンモニウム(3.0g)を加え、該反応液を145℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、撹拌した(LCMSによると、>90%変換)。該反応液を高真空下において茶色の油状物まで濃縮し、それをDCM(〜200 mL)および1/2飽和炭酸水素ナトリウム(〜200 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該クルードなオレンジ色の固化した泡状物質を、BIOTAGE(登録商標) Horizon(20-50% EtOAc/ヘキサン, 160 g SiO2)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.03 g, 5.02 mmol)を黄色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 2.450分; m/z 404 および 406.06 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.29 (ブロードのs, 9H), 0.84 (dt, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.57 (m, 1H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
100 mL 圧力フラスコにおいて、THF(4 mL)および水(4 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(220 mg, 0.395 mmol)(中間体51と同じ方法で、中間体55から製造した)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(192 mg, 0.474 mmol)および炭酸セシウム(386 mg, 1.185 mmol)の溶液を、減圧下で5分間脱気した後、窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(8.9 mg, 0.039 mmol)を加え、該混合液を120℃で4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOACおよびDCMで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗残渣をBIOTAGE(登録商標)システム(90g シリカゲルカートリッジ, 0〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出)で精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(142 mg, 0.203 mmol)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.585分; m/z 699.57 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5um カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 3H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 4.84 - 4.96 (m, 2H), 3.67 (ブロードのs, 2H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.47 (ブロードのs, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.19 - 1.63 (m, 18H), 0.89 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (ブロードのs, 2H).
(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(130 mg, 0.20 mmol)/DCM(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(メタノール/水, 0.1%TFA)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(103 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.303分; m/z 499.13 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μM カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=12.5 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 4H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.78 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 4H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.02 (ddd, J=14.2, 7.3, 7.2 Hz, 2H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(28.5 mg, 0.025 mmol)を、ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(60 mg, 0.246 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(115 mg, 0.271 mmol)および炭酸水素ナトリウム(62.1 mg, 0.739 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を、110℃で2時間、次いで120℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(102.2 mg, 0.202 mmol, 82%収率)を明るい黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.31分; m/z 506 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸
Pd(Ph3P)4(23.28 mg, 0.020 mmol)を、ジオキサン(2 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(102 mg, 0.201 mmol)、KOAc(49.4 mg, 0.504 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(113 mg, 0.443 mmol)の脱気した溶液に加え、該反応液を83℃で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(20 mL)および飽和NH4Cl(水溶液)(5 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、オレンジ色の油状物まで濃縮し、それをプレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸 (57 mg, 0.121 mmol, 60.0%収率)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.94分; m/z 472 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(OAc)2(2.67 mg, 0.012 mmol)を、THF(1 mL)および水(0.25 mL)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸(56 mg, 0.119 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(66.9 mg, 0.178 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(9.76 mg, 0.024 mmol)およびK2CO3(49.3 mg, 0.356 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を120℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(32 mg, 0.047 mmol)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.89分; m/z 675 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 溶媒B=5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=2分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.45 (ブロードのs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 3.56 - 3.70 (m, 2H), 2.50 - 2.73 (m, 2H), 2.31 - 2.47 (m, 2H), 1.67 - 1.86 (m, 2H), 1.31 (ブロードのs, 18H), 0.82 - 0.95 (m, 2H), 0.54 - 0.75 (m, 2H).
2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(30 mg, 0.044 mmol)/DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートして、2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(32.7 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.33分; m/z 475 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.97 (m, 1H), 4.67 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 2.77 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.65 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 1.18 - 1.30 (m, 2H), 0.95 - 1.09 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(1 mL, 12.98 mmol)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(450 mg, 1.20 mmol)/DCM(5 mL)溶液に、室温にて、滴下した。該混合液を室温で2時間撹拌し、次いで、揮発性物質を除去し、残渣をMeOH(5 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノール(30 mL)で洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール(40 mL)溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させ、濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(283 mg, 1.03 mmol, 86%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 0.448分; m/z 275.94 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.17 (s, 1H), 4.20 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.7, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 0.85 (ddd, J=6.6, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.67 (m, 1H).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
HATU(464 mg, 1.22 mmol)を、DMF(3 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(280 mg, 1.02 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(214 mg, 1.22 mmol)およびDIEA(1.8 mL, 10 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、次いで、MeOH(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(500 mg, 0.925 mmol, 91%収率)を黄色がかった油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.850分; m/z 432.97 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.09 (s, 1H), 5.09 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.59 -3.62 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (dq, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.11 (dt, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 0.94 - 1.02 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.76 (ブロードのs, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
THF(7.9 mL)および水(0.8 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(573 mg, 1.04 mmol)、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(374 mg, 0.87 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(SPHOS, 71.0 mg, 0.173 mmol)および炭酸セシウム(846 mg, 2.60 mmol)の溶液を、0℃にて減圧下で5分間脱気し、その後、該反応器を窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(19.4 mg, 0.087 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で3時間加熱した。該冷却した溶液に水を加え、該反応液をEtOAc(15 mL)でさらに希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(15 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドにより濾過し、揮発性物質を減圧下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100% 酢酸エチル/ヘキサン次いで5% MeOH/DCMで溶出した)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(246 mg, 0.337 mmol, 39.0%収率)を得た。 LC-MS 保持時間 1.448分; m/z 730.21 (MH+).LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (ブロードのs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 - 8.19 (m, 4H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 2H), 5.18 (dd, J=9.0, 7.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 2.52 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.51 (ブロードのs, 4H), 1.41 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.20 (ブロードのs, 3H), 1.12 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 - 1.00 (m, 5H), 0.83 (ブロードのs, 1H).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
TFA(2 mL,)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(226 mg, 0.310 mmol)/DCM(5 mL)溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(10 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過し、メタノール(25 mL)で洗浄した。2Mのアンモニア/メタノール(10 mL)溶液でカラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させ、減圧下において濃縮して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(131 mg, 0.208 mmol)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.235分; m/z 630.17 (MH+).LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.3, 6.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 4H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.03 (td, J=6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 1.00 - 1.08 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 - 1.04 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 1H).
メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート
HATU(846 mg, 2.23 mmol)を、DMF(5 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(510 mg, 1.85 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(483 mg, 2.23 mmol)およびDIEA(3.24 mL, 18.5 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100% 酢酸エチル/ヘキサン次いで10% MeOH/DCMで溶出した)で精製して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(370 mg, 0.780 mmol, 42.1%収率)を白色の泡状物質として得た。純粋でない物質を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)でさらに精製して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメートのTFA塩(387 mg)を無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.690分; m/z 474.95 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 5.04 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.96 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.61 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.5 Hz, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 1.37 - 1.62 (m, 4H), 1.06 (dt, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 0.84 (td, J=5.6, 2.4 Hz, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
THF(6.7mL)および水(0.7 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(407 mg, 0.738 mmol)、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメートのTFA塩(350 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(60.6 mg, 0.148 mmol)および炭酸セシウム(721 mg, 2.21 mmol)のスラリーを、0℃にて減圧下で5分間脱気し、その後、該反応器を窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(16.6 mg, 0.074 mmol)を加え、該混合液を100℃で3時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、該混合液を水(20 mL)およびEtOAc(20 mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(20 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100% 酢酸エチル/ヘキサン、次いで10% MeOH/DCMで溶出した)により精製した。該残渣を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)により再度精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(231 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.395分; m/z 772.31 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.09 - 8.18 (m, 3H), 8.05 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (ブロードのs, 4H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 2.68 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 1.90 (ブロードのs, 1H), 1.43 - 1.61 (m, 8H), 1.14 - 1.31 (m, 4H), 1.07 - 1.13 (m, 1H), 0.97 (dt, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 0.91 (ブロードのs, 1H), 0.82 (ブロードのs, 1H).
メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(150 mg)/DCM溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をMeOH(15 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジ(1g)により濾過し、メタノールで洗浄した。2Mのアンモニア/メタノール溶液(20 mL)でカラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させ、濃縮して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(100 mg, 0.149 mmol)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.772分; m/z 670.36 (M-H+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/10 mM 酢酸アンモニウムおよび溶媒であって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウムおよび溶媒であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.88 (MeODにより部分的に隠されていた, m, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.84 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 3H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 2.82 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.61 (td, J=12.0, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J=13.8, 6.8, 6.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 3H), 1.58 - 1.64 (m, 1H), 1.44 - 1.57 (m, 3H), 1.23 - 1.30 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (q, J=7.8 Hz, 1H), 0.88 - 0.93 (m, 1H).
6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(17.30 mg, 0.025 mmol)を、ジオキサン(1.5 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(60 mg, 0.246 mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(107 mg, 0.296 mmol)の溶液に加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン(36 mg, 0.129 mmol, 52.3%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.76分; m/z 279 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン
NBS(55.1 mg, 0.310 mmol)を、THF(2 mL)および水(0.500 mL)中の6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン(72 mg, 0.26 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン(50 mg, 0.15 mmol, 59%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.40分; m/z 329 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
(1S,3S,5S)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(0.040 mL, 0.227 mmol)を、アセトニトリル(1.5 mL)中の2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン(50 mg, 0.152 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(37.9 mg, 0.167 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をEtOAc(20 mL)/飽和NaHCO3水溶液(5 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、クルードな(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(63 mg)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.74分; m/z 476 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
NH4OAc(102 mg, 1.323 mmol)を(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(63 mg, 0.13 mmol)/トルエン(3 mL)溶液に加え、該混合液を120℃で4時間撹拌した。さらなるNH4OAc(102 mg, 1.323 mmol)を加え、該反応液を120℃で4時間さらに加熱した。該反応液をEtOAc(20 mL)および飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(25 mg, 0.055 mmol)を赤オレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.07分; m/z 456 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
(1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(OAc)2(1.230 mg, 5.48 μmol)を、THF(1 mL)および水(0.250 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(25 mg, 0.055 mmol)、K2CO3(22.71 mg, 0.164 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.50 mg, 10.96 μmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(30.3 mg, 0.071 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(12 mg, 0.018 mmol, 33%収率)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.90分; m/z 675 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 溶媒B=5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=2分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 3.54 - 3.73 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 2.47 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 2H), 1.08 - 1.57 (m, 20H), 0.83 - 0.95 (m, 2H), 0.60 - 0.74 (m, 2H).
6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(10 mg, 0.015 mmol)/DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物をEt2Oですすぎ、6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(10.5 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.32分; m/z 475 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220).
ベンジル (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸ではなくむしろ(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を出発物質として用いて中間体39と同様の方法で製造し、該中間体をSEM保護しなかった。ベンジル (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(20.8 mg)を白色の固形物として製造した。 LC-MS 保持時間 1.742分; m/z 769.41 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(59 mg, 0.15 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(37 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(68 μL, 0.40 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(27 mg, 0.15 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)および逆相HPLC(水/アセトニトリル/NH4OAc)により2回精製して目的の生成物を得て、それをメタノールおよびTFAに懸濁させた。揮発性物質を減圧除去して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.3 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.34分; C46H52N8O6として計算;計算値: 812.4 実測値 m/z 813.42 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 4H), 7.96 - 8.02 (m, Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 5.36 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 6H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 4H), 2.08 (dd, J=13.6, 6.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 6H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 6H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.217 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(69 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(126 μL, 0.723 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(51 mg, 0.29 mmol)に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(47 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.30分; C46H52N8O6として計算;計算値: 812.40 実測値 m/z 813.42 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (s, 2H), 8.07 - 8.16 (m, 4H), 8.02 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.91 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 6H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 2.32 (m, 4H), 2.09 (dq, J=13.6, 6.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 6H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(39 mg, 0.10 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(89 μL, 0.51 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(27 mg, 0.15 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(31.4 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.37分; C48H54N8O6として計算;計算値: 838.42 実測値 m/z 839.36 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 - 8.28 (m, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (m, 6H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=19.4, 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 3.96 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 6H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.04 - 2.42 (m, 8H), 0.89 - 1.05 (m, 12H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(29 mg, 0.076 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(25 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.26 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(13 mg, 0.76 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(14.2 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.40分; C48H54N8O6として計算;計算値: 838.42 実測値 m/z 839.36 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (ブロードのs, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 6H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 3.85 - 4.10 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.55 - 2.74 (m, 2H), 2.03 - 2.37 (m, 8H), 0.85 - 1.05 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(28.8 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメートのTFA塩(35.9 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.12分; C42H44N8O6として計算;計算値: 756.34 実測値 m/z 757.20 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 - 8.30 (m, 2H), 8.08 - 8.18 (m, 4H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 7.83 - 7.96 (m, 4H), 5.44 (dd, J=8.6, 5.2 Hz, 2H), 4.56 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.0 - 4.09 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 6H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.38 (m, 6H), 1.32 - 1.45 (m, 6H).
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(41.0 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート(32.3 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.43分; C52H48N8O6として計算;計算値: 880.37 実測値 m/z 881.23 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 - 8.35 (m, 2H), 8.12 - 8.21 (m, 4H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.90 - 8.00 (m, 4H), 7.38 - 7.54 (m, 10H), 5.62 (s, 2H), 5.38 - 5.53 (m, 2H), 4.04 - 4.18 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.46 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.35 (m, 4H), 2.02 - 2.13 (m, 2H).
5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(43.0 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(44.3 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.18分; [M+H]+ C58H50N8O2として計算;計算値: 900.48 実測値 m/z 451.33 [1/2 M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg, 0.065 mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(35.1 mg)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン(44.3 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.07分; C52H52N8O2として計算;計算値: 820.42 実測値 m/z 821.29 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.20 - 8.24 (m, 2H), 8.13 - 8.20 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.89 - 8.05 (m, 4H), 7.60 - 7.70 (m, 10H), 5.55 - 5.59 (m, 2H), 5.52 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 2H), 2.42 - 3.18 (m, 13H), 2.17 - 2.36 (m, 5H), 1.98 - 2.08 (m, 4H).
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(37.4 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(9.3 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.22分; [M+H]+ C46H52N8O8として計算;計算値: 844.39 実測値 m/z 845.25 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.99 - 8.08 (m, 2H), 7.83 - 7.96 (m, 4H), 7.58 - 7.77 (m, 4H), 5.70 - 5.75 (m, 0.4H), 5.35 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1.6H), 4.58 - 4.61 (m, 0.2H), 4.51 (d, J=4.9 Hz, 1.5H), 4.37 - 4.43 (m, 0.3H), 3.89 - 4.08 (m, 3H), 3.61 - 3.78 (m, 7H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 5H), 1.93 - 2.57 (m, 9H), 1.10 - 1.28 (m, 6H).
メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(37.4 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのTFA塩(28.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.18分; [M+H]+ C46H52N8O8として計算;計算値: 844.39 実測値 m/z 845.22 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.09 - 8.18 (m, 4H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.97 (m, 4H), 5.84 -5.90 (m, 0.2H), 5.44 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1.8H), 4.65 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1.8H), 4.38 - 4.45 (m, 0.2H), 3.91 - 4.11 (m, 4H), 3.66 - 3.78 (m, 6H), 3.39 - 3.55 (m, 4H), 3.27 - 3.38 (m, 7H), 2.59 - 2.75 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 5H), 2.16 (dddd, J=14.3, 7.0, 6.8, 4.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.93 (m, 2H).
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg, 0.065 mmol)、(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(33.9 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(1-シクロプロピル-2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(34.9 mg, 0.038 mmol, 58%収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.23分; C46H48N8O6として計算;計算値: 808.37 実測値 m/z 809.22 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 - 8.29 (m, 2H), 8.07 - 8.16 (m, 4H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 5.37 - 5.48 (m, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.64 - 3.74 (m, 6H), 2.65 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 6H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.47 - 0.67 (m, 6H), 0.30 - 0.46 (m, 2H).
ジメチル (2,7-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(30.9 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(38 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.45分; C52H48N8O6として計算;計算値: 880.37 実測値 m/z 881.26 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.03 - 8.17 (m, 6H), 7.84 - 8.00 (m, 4H), 7.33 - 7.53 (m, 10H), 5.55 - 5.63 (m, 2H), 5.40 - 5.54 (m, 2H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.27 - 4.41 (m, 2H), 2.44 - 2.75 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 6H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(21.7mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート(20.9 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.16分; C42H44N8O6として計算;計算値: 756.34 実測値 m/z 757.27 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 8.02 (m, 4H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.60 - 7.75 (m, 4H), 5.42 - 5.46 (m, 0.3H), 5.34 (dd, J=7.9, 4.0 Hz, 1.7H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 1.7H), 4.31 - 4.37 (m, 0.3H), 3.80 - 3.98 (m, 4H), 3.67 (s, 5H), 3.47 (s, 1H), 2.39 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 2.36 (m, 4H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 6H).
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(25.9 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(25 mg)をベージュ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.36分; C46H52N8O6として計算;計算値: 812.40 実測値 m/z 813.36 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 4H), 8.05 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 4H), 5.49 (dd, J=8.6, 3.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.38 (m, 6H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H).
5,5'-(2,7-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンTFA塩(47 mg)、(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(32.4 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、5,5'-(2,7-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(16.4 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.21分; [M+H]+ C58H60N8O6として計算;計算値: 900.48 実測値 m/z 451.43 1/2[M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 - 8.28 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2.2H), 7.92 (d, J=1.0 Hz, 1.5H), 7.80 - 7.90 (m, 2.2H), 7.65 - 7.76 (m, 3.8H), 7.55 - 7.64 (m, 3.2H), 7.46 - 7.55 (m, 4.5H), 6.85 - 6.97 (m, 1.6H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.65 - 5.70 (m, 0.5H), 5.28 (dd, J=7.5, 3.3 Hz, 1.5H), 4.48 (ブロードのs, 0.5H), 4.02 - 4.12 (m, 1.5H), 3.90 - 3.98 (m, 0.5H), 3.74 - 3.84 (m, 0.5H), 3.25 - 3.40 (m, 3H), 2.51 - 2.93 (m, 8H), 1.89 - 2.33 (m, 8H), 1.62 - 1.75 (m, 8H), 1.47 - 1.59 (m 4H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(40 mg, 0.11 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(32 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(62 μL, 0.35 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(19 mg, 0.106 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で9時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウムを用いて1回、そして水/アセトニトリル 0.1%TFAを用いて2回)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(21 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.17分; C42H50N8O6として計算;計算値: 762.39 実測値 m/z 763.34 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 3H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 5.38 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=14.5, 7.2 Hz, 2H), 4.15 (ブロードのs, 2H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.39 (m, 6H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 0.86 - 1.05 (m, 12H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(20 mg, 0.053 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(16 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(31 μL, 0.18 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(9.3 mg, 0.053 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で9時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(7.9 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.20分; C42H50N8O6として計算;計算値: 762.39 実測値 m/z 763.35 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 3H), 7.77 - 7.87 (m, 2H), 5.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=15.4, 7.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.39 - 2.02 (m, 7H), 0.87 - 1.04 (m, 12H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(218 mg, 0.574 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(100 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(334 μL, 1.91 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(101 mg, 0.574 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で4時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(85 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.33分; C48H52N8O6として計算;計算値: 836.4 実測値 m/z 837.32 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (s, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 4H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.92 (m, 4H), 5.22 - 5.32 (m, 2H), 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 6H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 6H), 0.94 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 6H).
(1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
HATU(109 mg, 0.287 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.167 mL, 0.957 mmol)および(R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸, HCl(70.0 mg, 0.287 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を、逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウム)、最後に逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)により精製して、(1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミンのTFA塩(25.2 mg)を白色の粉末として得た。 LC-MS 保持時間 1.15分; [M+H]+ C58H60N8O2として計算;計算値: 900.48 実測値 m/z 451.46 [1/2 M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 2H), 8.08 - 8.17 (m, 4H), 7.96 (td, J=8.7, 1.5 Hz, 4H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 4H), 7.57 - 7.68 (m, 6H), 5.79 (s, 2H), 5.23 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.25 - 3.48 (m, 4H), 3.06 (ブロードのs, 4H), 2.43 - 2.61 (m, 4H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 12H), 0.62 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.8 Hz, 2H), -0.21 (td, J=5.7, 2.4 Hz, 2H).
メチル ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
および実施例21
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(109 mg, 0.287 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.167 mL, 0.957 mmol)および(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(60.0 mg, 0.287 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウム)、最後に逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1%TFA)により精製して、メチル ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメートのTFA塩(6.9 mg)を白色の固形物として、およびジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(12.5 mg)を白色の固形物として得た。
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例23
メチル ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(63.5 mg, 0.167 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.122 mL, 0.696 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの塩酸塩(45 mg)(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(29.3 mg, 0.167 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(19.2 mg)を白色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(16.5 mg)を白色の固形物として得た(ピロリジン立体中心がこの工程の間にラセミ化されたのか、あるいは前の工程でラセミ化されたのかは不明)。キラルHPLCによる2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの分割においてブロードのピークが示されたが、試みた条件下で個々のジアステレオマーを分割することはできなかった。
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例25A
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例25B
メチル ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(63 mg, 0.17 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンのHCl塩(45 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(29 mg, 0.17 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(11.2 mg)を黄色の固形物として、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(17.3 mg)を黄色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(6.7 mg)を黄色の固形物として得た(ピロリジン立体中心がこの工程の間にラセミ化されたのか、あるいは前の工程でラセミ化されたのかは不明)。キラルHPLCによる2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンの分割においてブロードのピークが示されたが、試みた条件下で個々のジアステレオマーを分割することはできなかった。
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(114 mg, 0.301 mmol)を、DMF(5 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(175 μL, 1.0 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(65 mg, 0.30 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(51.5 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.117分; m/z 897.31 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (ブロードのs, 2H), 8.10 - 8.18 (m, 4H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 7.86 - 7.96 (m, 4H), 5.88 - 5.93 (m, 0.2H), 5.39 (t, J=7.0 Hz, 1.8H), 4.33 - 4.38 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.89 - 4.05 (m, 7H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.14 - 2.47 (m, 6.5H), 1.94 - 2.12 (m, 2.5H), 1.32 - 1.69 (m, 8H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(87 mg, 0.23 mmol)を、DMF(3 mL)中のメチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(133 μL, 0.76 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(50 mg, 0.23 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(36 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.177分; m/z 855.30 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 - 8.30 (m, 1.8H), 8.20 (ブロードのs, 0.2H), 8.07 - 8.17 (m, 4H), 8.00 - 8.06 (m, 1.8H), 7.98 (ブロードのs, 0.2H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 5.86 (m, 0.1H), 5.35 - 5.44 (m, 1.8H), 5.25 - 5.31 (m, 0.1H), 4.36 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 4.31 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.15 (ブロードのs, 1.5H), 3.87 - 4.05 (m, 4H), 3.69 (ブロードのs, 6H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.96 - 3.23 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 2.5H), 2.21 - 2.47 (m, 6H), 1.95 - 2.16 (m, 2H), 1.33 - 1.69 (m, 3.5H), 1.00 - 1.05 (m, 0.3H), 0.94 - 0.99 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 2.7H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(36.6 mg, 0.096 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(29 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(56 μL, 0.32 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(21 mg, 0.10 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(16.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.023分; m/z 847.31 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 5.37 (dd, J=7.9, 6.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.39 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.88 - 4.04 (m, 7H), 3.65 - 3.77 (m, 6H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 6.5H), 2.01 (ブロードのs, 2.5H), 1.57 - 1.69 (m, 2.5H), 1.35 - 1.53 (m, 6.5H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(57.6 mg, 0.152 mmol)を、DMF(4 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(47 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(88 μL, 0.51 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(26.5 mg, 0.152 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム)により再精製し、最後に逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(33.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.237分; m/z 789.29 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 5.69 - 5.72 (m, 0.2H), 5.24 - 5.35 (m, 1.8H), 4.27 (dd, J=7.2, 2.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.76 (m, 6H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.14 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 0.86 - 1.06 (m, 12H).
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(54.6 mg, 0.144 mmol)を、DMF(5 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(25 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(84 μL, 0.48 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(31.2 mg, 0.144 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で4時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム)により再精製し、最後に逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により再精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(8.2 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.220分; m/z 461.3 [1/2 M+H+]. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%アセトニトリル/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.07 - 8.18 (m, 4H), 8.00 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 4H), 5.23 - 5.31 (m, 2H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 3.85 - 4.01 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.28 - 3.44 (m, 4H), 2.71 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (ddd, J=13.2, 6.5, 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.41 - 1.65 (m, 8H), 1.13 (ブロードのs, 2H), 0.97 (ブロードのs, 2H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(47.6 mg, 0.125 mmol)を、DMF(0.7 mL)およびTEA(0.047 mL, 0.33 mmol)中の2,6-ビス((2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ナフタレンTFA塩(38 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(22 mg, 0.13 mmol)に加え、該澄明な黄色の溶液を終夜室温においた。該反応液を、MeOH(1mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(15〜100% MeOH/水/TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(37.1 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.530分; m/z 759.61 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(21 mg, 0.025 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(12.9 mg)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.043 mL, 0.246 mmol)に溶解させた。次いで、HATU(28.0 mg, 0.074 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 0〜90%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(10.4 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.158分; m/z 713.60 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 5.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J=7.02 Hz, 2H), 4.14 (t, J=10.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.53 - 2.67 (m, 2H), 2.31 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 0.88 - 1.08 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(120 mg, 0.316 mmol)を、DMF(5 mL)およびDIEA(0.18 mL, 1.1 mmol)中の2-((2S)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールTFA塩(50 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(68.7 mg, 0.316 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜90% MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 10〜100%ACN -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(96 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.207分; m/z 873.63 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 1H), 7.94 - 8.03 (m, 4H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 5.74 (ブロードのs, 0.2H), 5.23 - 5.35 (m, 1.8H), 4.32 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.5, 7.3 Hz, 6H), 3.69 (s, 6H), 3.31 - 3.48 (m, 4H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 6H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 1.63 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.54 (m, 6H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(57 mg, 0.150 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.078 mL, 0.50 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(25 mg, 0.050 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(33 mg)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(27 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.280分; m/z 897.65 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 - 8.32 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 4H), 7.84 - 7.93 (m, 4H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 4.62 (dd, J=7.6, 4.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 4H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.46 (masked with メタノール, m, 4H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 4H), 1.42 - 1.65 (m, 6H), 1.06 - 1.17 (m, 2H), 0.84 - 0.93 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(57 mg, 0.150 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(25 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(26 mg, 0.15 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(34.8 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.402分; m/z 813.69 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 5.16 (ddd, J=11.6, 9.2, 7.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 6H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (dq, J=12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (ブロードのs, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(32.7 mg, 0.086 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.059 mL, 0.34 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンの塩酸塩(25 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(15 mg, 0.086 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(8.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.88分; m/z 838 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 - 8.80 (1H, m), 8.49 - 8.62 (1H, m), 7.45 - 8.48 (9H, m), 5.21 - 5.52 (2H, m), 4.50 - 4.68 (2H, m), 3.82 - 4.13 (2H, m), 3.70 - 3.79 (2H, m), 3.68, 3.66 (6H, s, s), 2.48 - 2.83 (3H, m), 2.02 - 2.28 (3H, m), 1.09 - 1.30 (2H, m), 0.83 - 1.08 (14H, m).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(25 mg, 0.066 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.045 mL, 0.26 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(28 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(11.5 mg, 0.066 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノキサリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(27 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.94分; m/z 839 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOD) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (見かけ上のdd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 4.60 (見かけ上のd, J=6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 6H).
ジメチル (2,6-キノキサリンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(25.9 mg, 0.068 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.046 mL, 0.27 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(29 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(14.8 mg, 0.068 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノキサリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(32.5 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.74分; m/z 462 [1/2 M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOD) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (ブロードのs, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (見かけ上のdd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 4.63 (見かけ上のd, J=7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 6H), 3.69 (s, 6H), 3.44 - 3.29 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.68 - 1.37 (m, 8H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
ジメチル (2,6-キノリンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(34.0 mg, 0.089 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.061 mL, 0.350 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンの塩酸塩(26 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(19.4 mg, 0.089 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(6.0 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.65分; m/z 462 [1/2 M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.23 - 8.45 (5H, m), 8.17 (1H, s), 8.01 - 8.12 (1H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 5.27 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.33 - 4.68 (2H, m), 3.84 - 4.02 (6H, m), 3.69 (6H, s), 3.35 - 3.47 (4H, m), 2.67 - 2.81 (2H, m), 2.49 - 2.64 (2H, m), 1.91 - 2.21 (4H, m), 1.35 - 1.71 (8H, m), 1.07 - 1.17 (2H, m), 0.85 - 1.00 (2H, m).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール (20 mg) and (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(25.6 mg, 0.118 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 10〜100%ACN -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(12.9 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.595分; m/z 907.39 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 - 8.28 (m, 2H), 8.09 - 8.12 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 3H), 7.87 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 5.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 - 5.14 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 4.00 (m, 6H), 3.63 - 3.69 (m, 6H), 3.32 - 3.43 (m, 4H), 2.57- 2.64(m, 1H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 2.09 (m, 2H), 1.34 - 1.64(m, 8H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール(20 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(20.7 mg, 0.118 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 10〜100%ACN -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(3.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.715分; m/z 823.49 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 1H), 7.81 - 8.01 (m, 7H), 5.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (見かけ上のt, J=7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 3.57 - 3.74 (m, 6H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 4H), 0.90 - 1.09 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(103 mg, 0.271 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.16 mL, 0.90 mmol)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール(45 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(58.8 mg, 0.271 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 0〜90%ACN -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(8.7 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.307分; m/z 897.67 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 - 8.57 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 5.43 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.40 (m, 2H), 4.19 (ブロードのs, 2H), 3.88 - 4.07 (m, 6H), 3.70 (d, J=1.5 Hz, 6H), 3.26 - 3.45 (メタノールと重複, m, 4H), 2.57 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 1.93 - 2.10 (m, 2H), 1.58 - 1.68 (m., 2H), 1.34 - 1.58 (m, 6H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(24.5 mg, 0.065 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.044 mL, 0.252 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのTFA塩(30 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(11.3 mg, 0.065 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(34 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.82分; m/z 814 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.21 - 8.43 (5H, m), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.88 - 7.96 (2H, m), 5.40 (2H, t, J=7.03 Hz), 4.31 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.09 - 4.21 (2H, m), 3.91 - 4.06 (2H, m), 3.68 (6H, s), 2.58 - 2.73 (2H, m), 2.20 - 2.49 (6H, m), 2.02 - 2.19 (2H, m), 0.96 (6H, dd, J=6.8, 1.8 Hz), 0.90 (6H, dd, J=6.7, 1.6 Hz).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.22 mmol)を、DMF(3 mL)中の6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(37.8 mg, 0.216 mmol)およびDIEA(0.13 mL, 0.72 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 10〜80% ACN-水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(49.8 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.357分; m/z 787.65 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=10.7 Hz, 2H), 8.07 - 8.19 (m, 3H), 7.94 - 8.05 (m, 3H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=12.4, 6.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.91 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.67 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.07 - 2.27 (m, 4H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 6H), 0.88 - 1.00 (m, 8H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.216 mmol)を、DMF(3 mL)中の6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(46.9 mg, 0.216 mmol)およびDIEA(0.13 mL, 0.72 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 10〜80% ACN-水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(38 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.240分; m/z 871.66 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 8.04 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 5.27 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 3.84 - 4.01 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.45 (m, 4H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 6H), 1.07 - 1.17 (m, 2H), 0.97 (ブロードのs, 1H), 0.91 (ブロードのs, 1H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(22.7 mg, 0.060 mmol)を、DMF(3 mL)中の6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチルのTFA塩(22 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(10.5 mg, 0.060 mmol)およびDIEA(0.035 mL, 0.20 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u 10〜80% MeOH-水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(15.6 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.765分; m/z 482.68 (1/2 M+H+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.12 - 8.18 (m, 4H), 8.11 (s, 2H), 8.05 (見かけ上のt, J=8.6 Hz, 4H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 2.26 (m, 4H), 1.13 - 1.21 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.99 (ブロードのs, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(8.7 mg, 0.023 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.017 mL, 0.099 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(12 mg, 9.93 μmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(4.2 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-ナフチリジン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(5.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.91分; m/z 420 [1/2 M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 - 8.67 (4H, m), 8.48 (2H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 8.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.29 (2H, dd, J=9.2, 6.7 Hz), 4.60 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.84 - 3.92 (2H, m), 3.68 (6H, s), 2.69 - 2.80 (2H, m), 2.51 - 2.62 (2H, m), 2.07 - 2.27 (4H, m), 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.95 - 1.00 (2H, m), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz).
ジメチル (1,5-ナフチリジン-2,6-ジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(8.68 mg, 0.023 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.016 mL, 0.089 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(12 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(5.0 mg, 0.023 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-ナフチリジン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(11 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.73分; m/z 462 [1/2 M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 - 8.68 (4H, m), 8.50 (2H, dd, J=8.8, 1.51 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.28 (2H, dd, J=9.3, 6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.84 - 4.02 (6H, m), 3.69 (6H, s), 3.35 - 3.46 (4H, m), 2.75 (2H, dd, J=13.7, 9.2 Hz), 2.58 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.99 - 2.22 (4H, m), 1.36 - 1.69 (8H, m), 1.07 - 1.19 (2H, m), 0.96 (2H, m).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(76 mg, 0.20 mmol)を、DMF(3 mL)中の2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(35.2 mg, 0.201 mmol)およびDIEA(0.12 mL, 0.67 mmol)の溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(41.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.717分; m/z 821.58 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.01 - 8.13 (m, 4H), 7.84 - 7.98 (m, 3H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (m, 3H), 2.77 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 3H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 2H), 0.89 - 1.09 (m, 13H), 0.80 - 0.84 (m, 1H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(45.0 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)中の2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(20 mg, 0.039 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(25.7 mg)およびDIEA(0.069 mL, 0.39 mmol)の溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(28.1 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.597分; m/z 905.67 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.02 - 8.13 (m, 4H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 5.27 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 5H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36 - 3.49 (m, 4H), 2.77 (dd, J=13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.7, 6.7, 6.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.53 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.40 - 1.70 (m, 4H), 1.08 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 1H), 0.80 - 0.84 (m, 1H).
メチル ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(47.8 mg, 0.126 mmol)を、DMF(3 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(40 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(22 mg, 0.13 mmol)およびDIEA(0.073 mL, 0.42 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)によりある程度精製し、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル, 0.1%TFA)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(45 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.458分; m/z 813.30 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 4.57 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.51 (dq, J=13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 2.10 (dq, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.03 (dd, J=6.7, 4.6 Hz, 6H), 0.95 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 6H), 0.92 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(13.16 mg, 0.035 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.024 mL, 0.135 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(14 mg, 0.015 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(6.1 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.8 mg,)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.77分; m/z 789 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.45 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 2.27 (m, 4H), 1.07 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 0.93 (dd, J=6.3, 5.8 Hz, 6H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(15.0 mg, 0.040 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.027 mL, 0.16 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(16 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(8.6 mg, 0.040 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(14.5 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.58分; m/z 873 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.27 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.73 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.32 - 3.47 (m, 4H), 2.50 - 2.61 (m, 3H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 1.99 - 2.16 (m, 4H), 1.51 - 1.72 (m, 6H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.76 - 0.92 (m, 2H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(157 mg, 0.413 mmol)を、DMF(4 mL)中のメチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(130 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(90 mg, 0.41 mmol)およびDIEA(0.36 mL, 2.1 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。該物質を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)で精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(194 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.307分; m/z 829.27 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.67 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.87 - 4.01 (m, 3H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 6H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 2.74 (td, J=13.3, 9.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.04 - 2.24 (m, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 4H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.99 (m, 5H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(100 mg, 0.263 mmol)を、DMF(4 mL)中のメチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(118 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(46.2 mg, 0.263 mmol)およびDIEA(0.31 mL, 1.8 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)で精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(55.3 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.320分; m/z 829.42 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1H) 8.29 (s, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 8.04 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=9.3, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=9.2, 7.3 Hz, 2H), 3.96 (td, J=10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 6H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 2.74 (ddd, J=19.3, 13.5, 9.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.06 - 2.26 (m, 4H), 1.45 - 1.63 (m, 4H), 1.06 - 1.22 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 - 1.01 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 - 091 (m, 1H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
NCS(14.98 mg, 0.112 mmol)を、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(93 mg)/DMF溶液に加え、該反応混合液を50℃(油浴温度)で2時間加熱した。該粗反応混合液を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)で精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(102.8 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.648分; m/z 863.32 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (ブロードのs, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 3H), 7.85 - 7.94 (m, 3H), 5.28 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 3H), 3.66 - 3.77 (m, 7H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.8, 6.8, 6.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.13 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 - 1.02 (m, 4H), 0.83 (d, J=1.8 Hz, 1H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
NCS(10.31 mg, 0.077 mmol)を、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(64 mg)/DMF(2 mL)溶液に加え、該反応混合液を50℃で2時間加熱した。該粗反応混合液を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1%TFA)で精製し、逆相HPLC(水/ACN, 0.1%TFA)で再精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(44.7 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.63分; m/z 863.39 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%水/90%メタノール/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (ブロードのs, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 4H), 7.86 - 7.95 (m, 3H), 5.28 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.08 (t 見かけ上, J=7.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 6H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.7, 6.7, 6.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 1.06 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (ブロードのs, 1H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(5.64 mg, 0.015 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(10.13 μL, 0.058 mmol)中の6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンTFA塩(6.0 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(3.2 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(5.5 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.60分; m/z 873 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 溶媒B=5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=2分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.41 - 8.50 (m, 2H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 - 5.33 (m, 3H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 3.81 - 4.04 (m, 6H), 3.62 - 3.77 (m, 6H), 3.34 - 3.46 (m, 4H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 2.45 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 2.22 (m, 4H), 1.40 - 1.65 (m, 8H), 1.03 - 1.17 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(5.64 mg, 0.015 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(10.13 μL, 0.058 mmol)中の6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(6.0 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(2.60 mg, 0.015 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(3.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.75分; m/z 789 [M+H]+. (カラム PHENOMENEX(登録商標) Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒A=90%水:10%メタノール:0.1%TFA. 溶媒B=10%水:90%メタノール:0.1%TFA. 流速=4 mL/分. 開始%B=0. 最終%B=100. グラジエント時間=3分. 波長=220). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.41 - 8.48 (m, 2H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.33 (m, 1H), 5.16 - 5.24 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 3.78 - 3.91 (m, 2H), 3.68 (d, J=1.0 Hz, 6H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 2.46 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 2.26 (m, 4H), 1.07 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 6H), 0.94 - 1.01 (m, 2H), 0.92 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 6H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
NCS(13.0 mg, 0.097 mmol)を、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(79 mg)/DMF(2 mL)溶液に室温にて加え、該混合液を50℃で16時間加熱した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(TFA)(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5uを使用、30〜90%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(20.2 mg)を黄色の固形物として、ならびに2つのモノクロリド生成物の混合物を得て、それを、CHIRALPAK(登録商標) IB カラムでのSFCにより分離した後、プレパラティブHPLC(TFA)(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5uを使用、25〜100%MeOH -水 + 0.1%TFAのグラジエントで溶出)により個々に再精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.1 mg)を黄色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.4 mg)を黄色の固形物として得た。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
中間体106の製造と同様のカップリング反応を介して、中間体105および適切なボロン酸(適切な出発物質を用いて中間体66と同様の方法で製造)を反応させることにより、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(91 mg)を淡黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.362分; m/z 855.31 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAであって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 4H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).
1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン
炭酸ナトリウム(5.43 g, 51.3 mmol)/水(35 mL)溶液を、トルエン(35.0 mL)およびエタノール(35.0 mL)中の1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(2.554 g, 10.25 mmol)および4-アセチルフェニルボロン酸(2.017 g, 12.30 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液に窒素を15分間バブルした。その後、Pd(PPh3)4(0.237 g, 0.205 mmol)を加え、該反応液を窒素でフラッシュし、窒素下において95℃で8時間加熱した後、室温で終夜撹拌した。該反応液を高真空下において乾固するまで濃縮し、次いで、DCM(〜200 mL)および水(〜150 mL)間に分配した。その後、有機層を食塩水(〜100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MsSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(〜120 mL)でトリチュレートし、残った固形物をDCMに溶解させ、乾固するまで濃縮した(〜2.7 gのオレンジ色の固形物)。この物質を温EtOAc(80 mL)に溶解させ、冷却した。得られた固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで、1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.84 g)を得た。 LC-MS 保持時間 2.443分; m/z 288.98 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 5 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H).
2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン
臭素(0.669 mL, 13.0 mmol)/DCM(10 mL)溶液を、撹拌した1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.827 g, 6.34 mmol)/DCM(30 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1日間撹拌した。該反応混合液をDCM(〜20 mL)で希釈し、乾固するまで濃縮して、2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(2.83 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.708分; m/z 446.71 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 5 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H).
(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(1.662 mL, 9.52 mmol)を、アセトニトリル(60 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.42 g, 3.17 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(1.45 g, 6.34 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応液を室温で1日間撹拌し(ゆっくりと澄明になった)、該澄明なオレンジ色の溶液を濃縮し、BIOTAGE(登録商標) Horizon(160g SiO2, 30〜40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.81 g)をオフホワイト色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.126分; m/z 765.87 (M+Na). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 5 H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 5.24 - 5.76 (m, 4 H), 4.41 - 4.59 (m, 2 H), 3.93 - 4.11 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 4 H), 2.11 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 2 H), 1.49 (br. s., 9 H), 1.48 (br. s., 9 H), 1.35 (br. s., 6 H).
tert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート
酢酸アンモニウム(3.76 g, 48.7 mmol)を、撹拌した(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.81 g, 2.437 mmol)/トルエン(40 mL)溶液に加え、該スラリーを室温で10分間撹拌した後、100℃で12時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮して、残渣をDCM(〜150 mL)および1/2飽和NaHCO3(水溶液)(〜150 mL)間に分配した。有機層を食塩水(〜100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、固化した茶色の泡状物質まで濃縮して、それをBIOTAGE(登録商標) Horizon(160 g SiO2, 1.5〜3% MeOH/DCM)により精製して、tert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(1.46 g)を黄-オレンジ色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 2.92分; m/z 703.32 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
TFA(0.500 mL, 6.49 mmol)を、撹拌したtert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(228 mg, 0.324 mmol)/DCE(6 mL)溶液に滴下した。添加の間、沈殿物が生じて撹拌を妨げた。DCM(〜10 mL)を加え、該スラリーを、残りのTFAを加えながら撹拌した。該反応液を室温で30分撹拌し、さらなるTFAを加え(〜0.5 mL)、該反応液を3時間撹拌した。該反応液を濃縮して、2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(102 mg, 113 mg, 114 mg)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.756分; m/z 503.14 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (見かけ上のt, J=8.2 Hz, 2 H), 7.85 - 7.95 (m, 6 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.02 (app q, J=8.0 Hz, 2 H), 3.92 (dddd, J=8.7, 7.0, 6.9, 4.8 Hz, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 4 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 1.55 (見かけ上のdd, J=6.7, 4.4 Hz, 6 H).
2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン
臭素(0.682 mL, 13.3 mmol)/DCM(20 mL)溶液を、1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(3.30 g, 13.3 mmol)(>90% 純度)/DCM(60 mL)溶液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮して、2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(4.35 g)をオフホワイト色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.177分; m/z 342.92 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 2 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H).
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(3.47 mL, 19.88 mmol)を、アセトニトリル(80 mL)中のクルードな2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(4.35 g, 13.3 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(3.01 g, 13.25 mmol)の撹拌したスラリーに加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、BIOTAGE(登録商標) Horizon(160g SiO2, 10〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製した。目的の生成物を含む画分を3日間静置した。いくつかの画分は砕けた大型結晶を含んでいた(240 mg収集, 1H NMRによると純粋な目的の生成物)。目的の生成物を含む全ての画分を集め、黄色の固化した泡状物質まで濃縮して、それをEt2O(〜40 mL)を用いてスラリーにした。生じた白色の固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで、(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.24 g)を得た。 LC-MS 保持時間 2.760分; m/z 472, 474.02 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 mHz, MeOD) d ppm 8.61 (ブロードのs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.46 (ブロードのs, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (ブロードのs, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 9H), 0.88 (ブロードのs, 1H), 0.59 - 0.53 (m, 1H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.46 g, 7.28 mmol)および酢酸アンモニウム(11.2 g, 146 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解させ、撹拌した。次いで、該反応液を、予め100℃まで加熱した油浴中に置き、該温度で12時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮して、DCM(〜200 mL)および1/2飽和NaHCO3水溶液(〜150 mL)間に分配した。有機層を食塩水(〜100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、固化した黄褐色の泡状物質まで濃縮した。この物質をBIOTAGE(登録商標) Horizon(160g SiO2, DCMとともにロード, 30-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.05 g)を固化した黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 2.238分; m/z 452.07, 454.02 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (br. s., 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=9.8 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.91 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1 H), 3.25 - 3.56 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 1.38 (br. s., 1 H), 0.86 - 0.93 (m, 1 H), 0.47 - 0.55 (m, 1 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
トリエチルアミン(3.07 mL, 22.0 mmol)およびDMF(40 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.65 g, 4.40 mmol)およびCu(I)I(168 mg, 0.880 mmol)の溶液に、窒素を20分間バブルした。次いで、エチニルトリメチルシラン(2.16 g, 22.0 mmol)およびPd(PPh3)4(254 mg, 0.220 mmol)を加え、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉して、室温で24時間撹拌した。該反応液を茶色の油状物まで濃縮し、BIOTAGE(登録商標) Horizon(160g SiO2, 20〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(980 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.230分; m/z 346.17 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.18 (s, 1 H), 4.77 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H), 3.14 - 3.39 (m, 1H), 2.33 (dd, J=13.2, 9.4 Hz, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.34 - 1.56 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 0.85 (dt, J=8.5, 5.7 Hz, 1 H), 0.41 - 0.47 (m, 1 H), 0.22 - 0.24 (m, 9 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
炭酸カリウム(194 mg, 1.40 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(970 mg, 2.81 mmol)/MeOH(30 mL)溶液に加え、該反応液を窒素下において撹拌した後、50℃(浴温度)で4時間加熱した。該反応液を〜5 mLの容積まで濃縮し、DCM(〜40 mL)で希釈し、1/2飽和食塩水(〜20 mL)で洗浄した。有機物質を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄褐色の固形物まで濃縮した。この物質をBIOTAGE(登録商標) Horizon(40g SiO2, DCMとともにロード, 35〜45% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(747 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.866分; m/z 272.12 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.18 (br. s., 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.64 (m, 2 H), 2.46 (dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1 H), 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.18 - 1.45 (m, 9 H), 0.83 (dt, J=8.5, 5.8 Hz, 1 H), 0.56 (br. s., 1 H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
トリエチルアミン(0.37 mL, 2.6 mmol)およびDMF(8 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(400 mg, 0.880 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(313 mg, 1.14 mmol)およびCu(I)I(8.4 mg, 0.044 mmol)の溶液に、窒素を10分間バブルした。次いで、Pd(PPh3)4(50.9 mg, 0.044 mmol)を加え、該反応混合液に窒素を1分間バブルした後、該フラスコを密閉し、50℃で16時間加熱した。該反応液を高真空下において濃縮し、残った固形物をEtOAc(〜5 mL)でトリチュレートし、濾過により集めて(EtOAcおよびヘキサンですすぐ)、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(595 mg)を薄黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 3.140分; m/z 647.35 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4M HCl(1.546 mL, 6.18 mmol)/ジオキサンを、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(200 mg, 0.309 mmol)/ジオキサン(3 mL)溶液に加え、該反応液を4時間、激しく撹拌した。該反応スラリーを濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(177 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.403分; m/z 893.29 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 8.42 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=10.8, 7.8 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1 H), 3.57 - 3.77 (m, 2 H), 3.50 - 3.56 (m, 1 H), 2.61 - 2.92 (m, 4 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 1.25 (ddd, J=7.8, 5.0, 2.5 Hz, 1 H), 0.99 - 1.14 (m, 2 H).
(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
EtOH(16.0 mL)、トルエン(16.0 mL)および水(16.0 mL)の混合液中の(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体26に類似の方法で製造した)(2.0 g, 4.12 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.872 g, 4.12 mmol)およびNa2CO3(2.184 g, 20.60 mmol)の二相性溶液に、窒素を15分間バブルした。次いで、Pd(PPh3)4(0.143 g, 0.124 mmol)を加え、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉した後、95℃で10時間加熱した。該クルードなスラリーを水(〜20 mL)で希釈し、EtOAc(〜100 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の泡状物質まで濃縮した。この物質を最小量のDCMに溶解させ、BIOTAGE(登録商標) Horizon(110gのSiO2, 70〜85% EtOAc/ヘキサン)で精製して、(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート (2.257 g)を薄黄色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 4.158分; m/z 733.17 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (br. s., 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H), 7.71 - 7.86 (m, 6 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 (br. s., 5 H), 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 4.91 - 5.05 (m, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 1 H), 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 1.30 (br. s., 9 H), 0.80 - 0.93 (m, 2 H), 0.61 (br. s., 2 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
MeOH(15 mL)中の(1R,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.305 g, 0.416 mmol)およびNaHCO2(0.070 g, 0.832 mmol)の反応混合液に、10%Pd/C(0.022 g, 0.021 mmol)を加えた。得られた懸濁液をN2(3X)で減圧フラッシュし、1 atmのH2(バルーン)下に室温にて3時間置いた。次いで、該混合液を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、減圧下で濃縮した。(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートに相当するオフホワイト色の固形物(0.235 g)を得て、さらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS [M+H]+= 599; 保持時間= 1.96分が生成物である。 カラム Luna 3u C18 2x50mm; 開始%B:0, 最終%B:100 溶媒A:10%アセトニトリル/90%H2O+1%TFA; 溶媒B:90%アセトニトリル/10%H2O+1%TFA; 流速 4 ml/分. ラン時間: 5分. 純度=94%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (2 H, br. s.), 8.11 - 8.32 (3 H, m), 7.88 - 8.02 (5 H, m), 7.72 - 7.88 (9 H, m), 7.63 (4 H, br. s.), 4.64 (2 H, br. s.), 4.42 (1 H, t, J=7.93 Hz), 3.97 - 4.18 (1 H, m), 3.45 (1 H, br. s.), 3.17 (3 H, s), 2.96 (1 H, dd, J=13.43, 6.71 Hz), 2.08 - 2.43 (6 H, m), 1.66 (2 H, br. s.), 1.07 - 1.50 (20 H, m), 0.81 - 0.89 (3 H, m), 0.77 (1 H, br. s.), 0.45 - 0.61 (3 H, m), 0.30 (1 H, br. s.).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
HATU(0.164 g, 0.432 mmol)を、DMF(10 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(0.235 g, 0.392 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.069 g, 0.39 mmol)およびDIEA(0.137 mL, 0.785 mmol)の溶液に加え、得られた黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をメタノールに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC (溶媒A: 10%MeOH/90%水/0.1%TFA; 溶媒B: 90%MeOH/10%水/0.1%TFA; カラム: Sunfire Prep MS C18 30 x 100mm 5u; 波長: 220nM; 流速: 30 ml/分; グラジエント: 30分かけて0%B〜100%B. および2分ホールド時間)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(0.10 g)を白色の固形物として得た。 LC/MS [M+H]+= 756; 保持時間= 2.14分が生成物である。 カラム Luna 3u C18 2x50mm; 開始%B: 0, 最終%B: 100 溶媒A: 10%アセトニトリル/90%H2O+1%TFA; 溶媒B: 90%アセトニトリル/10%H2O+1%TFA; 流速 4 ml/分. ラン時間: 5分. 純度= 96 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.60 (1 H, br. s.), 8.39 (3 H, d, J=4.88 Hz), 8.09 - 8.24 (4 H, m), 7.99 - 8.08 (6 H, m), 7.89 - 7.98 (5 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.98 - 5.07 (1 H, m), 4.84 (1 H, br. s.), 4.42 (1 H, t, J=7.32 Hz), 3.74 (1 H, br. s.), 3.55 (4 H, s), 2.55 (2 H, d, J=9.77 Hz), 2.32 - 2.44 (3 H, m), 2.13 (1 H, dq, J=13.43, 6.71 Hz), 1.94 (1 H, dt, J=13.28, 6.79 Hz), 1.75 (1 H, dt, J=12.89, 6.22 Hz), 1.40 (4 H, d, J=10.07 Hz), 1.11 - 1.30 (10 H, m), 0.90 - 1.00 (5 H, m), 0.73 - 0.88 (10 H, m).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
4N HCl/ジオキサン(2 mL, 8.00 mmol)を、撹拌した(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(0.10 g, 0.12 mmol)/CH2Cl2(20 mL)溶液に加え、得られた黄色の懸濁液を室温で2時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮して、得られた残渣をEt2Oでトリチュレートして、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート HClとしてのHCl塩(47 mg)を黄色の固形物として得た。 LC/MS [M+H]+=656; 保持時間=1.73分が生成物である。 カラム Luna 3u C18 2x50mm; 開始%B: 0, 最終%B: 100 溶媒A: 10%アセトニトリル/90%H2O+1%TFA; 溶媒B: 90%アセトニトリル/10%H2O+1%TFA; 流速 4 ml/分. ラン時間: 5分. 純度= 95 %. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.47 - 15.18 (2 H, m), 9.77 - 10.61 (2 H, m), 8.30 - 8.42 (2 H, m), 8.17 (1 H, s), 7.93 - 8.10 (10 H, m), 7.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 5.08 (1 H, t, J=7.93 Hz), 4.71 (1 H, t, J=8.39 Hz), 4.40 - 4.46 (1 H, m), 3.77 (1 H, br. s.), 3.52 - 3.58 (3 H, m), 3.38 - 3.44 (1 H, m), 2.52 - 2.61 (3 H, m), 2.39 (1 H, dt, J=13.58, 6.64 Hz), 2.14 - 2.21 (1 H, m), 1.94 (2 H, dd, J=8.24, 4.88 Hz), 1.15 (1 H, d, J=5.80 Hz), 0.93 (4 H, d, J=6.71 Hz), 0.75 - 0.89 (6 H, m).
(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
4.0 M HCl(1.167 mL, 4.67 mmol)/ジオキサン溶液を、撹拌した(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(228 mg, 0.311 mmol)/ジオキサン(3 mL)溶液に加え、該反応液を室温で3時間激しく撹拌した。該反応液を濃縮して、(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのHCl塩(233 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.988分; m/z 633.18 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.08 - 8.18 (m, 3 H), 7.92 - 8.02 (m, 4 H), 7.84 (br. s., 3 H), 7.31 (br. s., 5 H), 5.21 (d, J=12.1, 1 H), 4.95 - 5.05 (m, 2 H), 4.80 - 4.91 (m, 1 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 2.74 (dd, J=13.4, 9.2 Hz, 1 H), 2.46 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.27 - 1.35 (m, 1 H), 1.09 (q, J=7.9 Hz, 1 H), 0.95 (ddd, J=8.7, 5.9, 5.8 Hz, 1 H), 0.75 - 0.83 (m, 1 H).
(1R,3S,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
HATU(203 mg, 0.533 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIPEA(0.37 mL, 2.1 mmol)中の(1R,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(225 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(93 mg, 0.53 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。該粗反応液を窒素気流下において濃縮し、残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、(1R,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(200 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.053分; m/z 790.25 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 2 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 4 H), 7.76 - 7.92 (m, 3 H), 7.85 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.29 (br. s., 5 H), 5.21 (d, J=12.1 Hz 1 H), 5.16 (dd, J=9.2, 6.9 Hz, 1 H), 4.97 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.64 - 3.77 (m, 2 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 1.87 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 1.06 - 1.16 (m, 1 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 - 0.99 (m, 2 H), 0.74 - 0.82 (m, 1 H).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
10%パラジウム炭素(100 mg, 0.094 mmol)を、THF(10 mL)中の(1R,5R)-ベンジル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(190 mg, 0.241 mmol)およびNa2CO3(50 mg, 0.472 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を、窒素(3X)、次いで水素(5X)で減圧フラッシュした。該反応混合液を水素のバルーン下において2時間撹拌し、珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、濃縮し 残渣を、該反応条件(50 mgの10%Pd/Cを使用)で、室温にて終夜、再度処理した後、珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、濃縮した。残渣をDMSO/MeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeOH/H2O)により精製して、メチル (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートのTFA塩(55 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 2.147分; m/z 656.21 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 4 H), 7.83 - 7.90 (m, 3 H), 7.66 (s, 1 H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J=10.7, 7.6 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.77 (m, 3 H), 2.48 - 2.56 (m, 1 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 1.21 (ddd, J=7.5, 4.9, 2.6 Hz, 1 H), 1.09 - 1.15 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.89 - 0.95 (m, 1 H).
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(4,4'-(2,2'-ビナフチル-6,6'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)
DMSO(12mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(250 mg, 0.550 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(69.9 mg, 0.275 mmol)、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(15.42 mg, 0.028 mmol)およびK2CO3(228 mg, 1.651 mmol)の溶液に、窒素を10分間バブルした。次いで、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン)パラジウムジクロリド(22.63 mg, 0.028 mmol)を該反応混合液に加え、窒素を10分間バブルし続けた後、該反応液を密閉し、次いで110℃で20時間加熱した。該反応液を水(60 mL)およびDCM(60 mL)間に分配し、有機物質を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗残渣をBIOTAGE(登録商標) Horizon(40g SiO2, 70〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(4,4'-(2,2'-ビナフチル-6,6'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(67 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.348分; m/z 749.29 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (s, 4 H), 7.91 - 8.02 (m, 6 H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 2 H), 4.68 - 4.77 (m, 2 H), 3.61 (br. s., 2 H), 2.56 (dd, J=13.1, 8.8 Hz, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 2 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.31 (br. s., 18 H), 0.87 (dt, J=8.5, 5.8 Hz, 2 H), 0.63 (br. s., 2 H).
6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビナフチル
4.0M HCl(1.0 mL, 4.00 mmol)/ジオキサンを、撹拌した(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(4,4'-(2,2'-ビナフチル-6,6'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(62mg, 0.083 mmol)/ジオキサン(2 mL)溶液に加え、該反応スラリーを3時間激しく撹拌した。該スラリーをMeOHで希釈し、乾固するまで濃縮して、6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビナフチルのHCl塩(56 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.971分; m/z 547.25 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (s, 2 H), 8.38 (s, 2 H), 8.12 - 8.19 (m, 6 H), 8.09 (dd, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2 H), 4.97 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, 2 H), 3.62 - 3.66 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 4 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 1.29 - 1.34 (m, 2 H), 1.11 (q, J=7.9 Hz, 2 H).
6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノリン
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.289 g, 0.412 mmol)を、ジオキサン(8 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノリン(1.0 g, 4.1 mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.79 g, 4.95 mmol)の溶液に加え、該混合液を100℃で5時間撹拌し、目的の生成物をLCMSにより同定した。該粗反応混合液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/DCMで溶出)により精製して、生成物 6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノリン(720 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.091分; m/z 279.84 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-ブロモ-1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン
NBS(407 mg, 2.287 mmol)を、THF(10 mL)および水(2.5 mL)中の6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノリン(530 mg, 1.91 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配し、有機層を濃縮した。該粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Et2O/ヘキサンで溶出, 0〜5% Et2Oのグラジエント)により精製して、2-ブロモ-1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン(380 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.988分; m/z 329.84 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)を、アセトニトリル(8 mL)中の2-ブロモ-1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン(268 mg, 0.815 mmol))および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(204 mg, 0.896 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒としてDCMを用い、Et2O/ヘキサンで溶出, グラジエント 10%〜30% Et2O)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(332 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.283分; m/z 476.88 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモ-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(990 mg, 12.8 mmol)を、(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(407 mg, 0.856 mmol)/トルエン(10 mL)溶液に加え、該混合液を120℃で3時間撹拌した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で希釈し、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモ-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(272 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.306分; m/z 456.99 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 - 8.14 (m, 3 H), 4.86 - 4.98 (m, 1 H), 3.70 - 3.82 (m, 0.5 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H), 2.46 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 1.84 - 1.91 (m, 0.5 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H), 0.87 - 0.97 (m, 1 H), 0.48 - 0.61 (m, 1 H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(OAc)2(7.40 mg, 0.033 mmol)を、THF(2 mL)および水(0.50 mL)中のtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモ-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(150 mg, 0.329 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(149 mg, 0.329 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(27.0 mg, 0.066 mmol)およびK2CO3(137 mg, 0.988 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(140 mg)を明るい黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.150分; m/z 700.36 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)キノリン
4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)/ジオキサン溶液を、ジオキサン(3 mL)、MeOH(0.5 mL)およびDCM(3 mL)中のtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(130 mg, 0.186 mmol)の懸濁液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を濃縮して、2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(140 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.063分; m/z 500.37 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.56 - 8.62 (m, 2 H), 8.47 - 8.53 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 4 H), 4.97 (dd, J=10.8, 8.0 Hz, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 2.73 - 2.86 (m, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 1.25 - 1.35 (m, 2 H), 1.07 (t, 2 H).
1-(4-(5-アセチルナフタレン-1-イル)フェニル)エタノン
炭酸ナトリウム(2.55 g, 24.09 mmol)/水(20 mL)溶液を、トルエン(20 mL)およびエタノール(20 mL)中の1-(5-ブロモナフタレン-1-イル)エタノン(1.2 g, 4.8 mmol)および4-アセチルフェニルボロン酸(1.03 g, 6.26 mmol)の溶液に加えた後、不均一な溶液を、窒素をバブルしながら15分間激しく撹拌した。次いで、Pd(PPh3)4(0.111 g, 0.096 mmol)を加え、該反応容器を密閉し、6時間還流加熱した。該反応液を冷却し、乾固するまで濃縮した。該粗残渣をEtOAc(〜150 mL)および水(〜100 mL)に溶解させた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、オレンジ色の固形物まで濃縮した。該オレンジ色の固形物をBIOTAGE(登録商標) Horizon(40 g SiO2, DCM)で精製して、1-(4-(5-アセチルナフタレン-1-イル)フェニル)エタノン(1.31 g)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.736分; m/z 289.19 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H).
2-ブロモ-1-(4-(5-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-1-イル)フェニル)エタノン
臭素(0.47 mL, 9.1 mmol)/DCM(10 mL)溶液を、1-(4-(5-アセチルナフタレン-1-イル)フェニル)エタノン(1.285 g, 4.46 mmol)/DCM(20 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1日間撹拌した。該反応液を粘稠性の薄オレンジ色の油状物まで濃縮した(〜1.92 g)。1H NMRによると、主要な生成物は2つのモノブロム化位置異性体に相当するピークを有する目的の生成物であると思われる(〜10%)。該物質を精製せずに用いた。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H).
(1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(2.337 mL, 13.38 mmol)を、アセトニトリル(50mL)中のクルードな2-ブロモ-1-(4-(5-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-1-イル)フェニル)エタノン(1.99 g, 4.46 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(2.03 g, 8.92 mmol)の溶液に加え、該澄明な黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を黄色の固化した泡状物質まで濃縮して、それをBIOTAGE(登録商標) Horizon(SiO2, EtOAc/ヘキサン)で精製して、(1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(2.95 g)を白色の綿毛状の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.363分; m/z 737.38 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 7.68 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 5.32 - 5.56 (m, 3 H), 4.24 - 4.34 (m, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.38 - 2.55 (m, 3 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 1.47 (br. s., 18 H), 0.81 - 0.94 (m, 2 H), 0.50 - 0.58 (m, 2 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
トルエン(40 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(2-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(2.01 g, 2.72 mmol)および酢酸アンモニウム(4.19 g, 54.4 mmol)の溶液を、100℃で終夜、撹拌および加熱した。該反応液を乾固するまで濃縮して、茶色の固形物をDCM(150 mL)および1/2飽和NaHCO3水溶液(100 mL)間に分配した。有機物質を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより容易に精製されなかったので、目的の生成物もしくは出発物質を含む全ての画分を集め、濃縮し、反応条件(今回は110℃ 終夜)で再度処理した。該反応液を濃縮し、茶色の固形物をDCM(150 mL)および1/2飽和NaHCO3(100 mL)間に分配した。有機物質を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該物質の約〜30-35%をプレパラティブHPLC(MeOHに溶解させ、濾過した, 80〜100% MeOH/水, 酢酸アンモニウム バッファー)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(148 mg)を黄色の固形物として得た。残りの物質をプレパラティブHPLC(MeOHに溶解させ、濾過した, 60〜100% MeOH/水, TFAバッファー)により精製して、TFA塩 (1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(299 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 3.100分; m/z 699.56 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 2.56 (dt, J=13.1, 8.9 Hz, 2 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 1.38 (br. s., 18 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.63 (br. s., 2 H).
(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4M HCl(0.757 mL, 3.03 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(141 mg, 0.202 mmol)/ジオキサン(3.0 mL)溶液に加え、該反応液を室温で6時間撹拌した。MeOHを用いて固形物をバイアルの側面から洗い流し、該反応液を窒素気流下において濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(119 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.333分; m/z 499.57 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 2 H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 5.03 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J=10.8, 8.0 Hz, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 2.76 - 2.89 (m, 4 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 1.27 - 1.34 (m, J=7.7, 5.1, 5.1, 2.6 Hz, 2 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H).
(2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)1-tert-ブチル ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート
ニートのDIPEA(0.068 mL, 0.388 mmol)を、無水アセトニトリル(1.5 mL)およびクロロホルム(1.5 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(79 mg, 0.176 mmol)および(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(90 mg, 0.353 mmol)の撹拌した懸濁液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を乾固するまでエバポレートした後、シリカゲルFCC(3% MeOH/DCM)により精製して、中間体145を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間: 2.480分; m/z 793.7 (M-H)-.
(2S,3aS,6aS)-tert-ブチル 2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)- オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシレート
キシレン(4 mL)中の(2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシレート(140 mg, 0.176 mmol)および酢酸アンモニウム(272 mg, 3.52 mmol)の撹拌した懸濁液を、140℃で2時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(20 ml)で希釈し、飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、茶色の固形物を得て、それをシリカゲルFCC(3-5% MeOH/DCM)により精製して、中間体146を得た。 LC-MS 保持時間: 2.577分; m/z 755.7 (M+H)+.
(2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール
4N HCl/ジオキサン(20 当量)を、中間体146/無水DCM溶液に加え、該混合液を室温で2-3時間撹拌した。無水トルエンを得られた黄色の懸濁液に加えた後、乾固するまでエバポレートして、中間体147をベージュ色の固形物として得て、4HCl塩として単離した: LC-MS 保持時間: 2.343分; m/z 555 (M+H)+.
(1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(1.028 mL, 13.34 mmol)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体120)(606 mg, 1.334 mmol)/DCE(20 mL)溶液に加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いで、さらなるTFA(1 mL)を加え、該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、該クルードな茶色の油状物をジエチルエーテルに溶解させ、減圧下で濃縮して(2X)、(1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(786 mg)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.558分; m/z 352.03, 354.05 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.55 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.8 Hz. 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.10 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 1 H), 2.94 (td, J=12.7, 4.6 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.20 - 1.26 (m, 1 H), 1.00 - 1.09 (m, 1 H).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
HATU(411 mg, 1.082 mmol)を、DMF(10 mL)およびDIPEA(0.79 mL, 4.5 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(525 mg, 0.902 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(190 mg, 1.08 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応液をEtOAc(〜80 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水(30 mL)および食塩水(30 mL)で洗浄した。その後、有機物質を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、茶色の油状物(625 mg)まで濃縮した。この物質をBIOTAGE(登録商標) Horizon(40 g SiO2, 40〜80% EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(412 mg)を黄色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.843分; m/z 511.24, 513.12 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1.0 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
DMF(4 mL)およびTEA(0.14 mL, 0.10 mmol)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体122)(118 mg, 0.432 mmol)、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(170 mg, 0.332 mmol)およびCuI(3.17 mg, 0.017 mmol)の混合液に、窒素を15分間バブルした。ついで、Pd(PPh3)4(19.2 mg, 0.017 mmol)を加え、該反応容器を密閉し、60℃で終夜加熱した。該反応液を冷却し、次いでさらなるCuI(5 mg)およびTEA(100 μL)を該反応液に加え、該反応液に窒素を15分間バブルした。その後、さらなるPd(PPh3)4(12 mg)を加え、該反応液を密閉して、70℃で24時間撹拌した。該反応液を高真空下で濃縮し、残渣をDCM(25 mL)および水(25 mL)間に分配した。該水性物質をDCM(2 X 10 mL)で抽出し、有機物質を合わせて食塩水(〜20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、粘稠性の暗黒色(dark)の油状物まで濃縮した。該物質をMeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(MeOH/水, 酢酸アンモニウム バッファー)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(187.4 mg)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 1.720分; m/z 704.59 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1.0 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,5S)-2-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
DIPEA(0.823 mL, 4.71 mmol)を、アセトニトリル(50 mL)中の2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(中間体118)(1.03 g, 3.14 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.720 g, 3.14 mmol)の撹拌したスラリーに加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、BIOTAGE(登録商標) Horizon(40 g SiO2, 10〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S,5S)-2-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.09 g)を黄色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 4.413分; m/z 476, 478.20 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (br. s., 1 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 5.62 - 5.70 (m, 1 H), 5.47 - 5.60 (m, 1 H), 4.46 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 9 H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3 H).
(2S,5S)-tert-ブチル 2-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(3.79 g, 49.1 mmol)を、(2S,5S)-2-(2-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.17 g, 2.47 mmol)/トルエン(30 mL)溶液に加え、該反応液を予め100℃まで加熱した油浴中に置き、該温度で終夜撹拌した。 該反応液を室温まで冷却し、濃縮して、DCM(100 mL)および1/2飽和NaHCO3水溶液(75 mL)間に分配した。有機層を食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、固化した黄褐色の泡状物質まで濃縮した。この物質をBIOTAGE(登録商標) Horizon(160 g SiO2, DCMとともにロード, 20-35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S,5S)-tert-ブチル 2-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(893 mg)を固化した黄褐色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.410分; m/z 456, 458.22 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 2 H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 4.94 (br. s., 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.34 (br. s., 9 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
DMF(3 mL)およびTEA(0.12 mL, 0.83 mmol)中の(2S,5S)-tert-ブチル 2-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(127 mg, 0.277 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(91 mg, 0.33 mmol)およびCuI(2.6 mg, 0.014 mmol)の溶液に、窒素を15分間バブルした。次いで、Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol)を加え、該反応容器を窒素でフラッシュし、密閉して、50℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、該反応混合液に窒素を20分間バブルした後、さらなるCuI(〜4 mg)およびPd(PPh3)4(15 mg)を加えた。該反応液を窒素で5分間フラッシュし、密閉して、60℃で1日間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(56.7 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.161分; m/z 649.62 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 2 H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H), 5.13 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.12 (br. s., 1 H), 3.61 (br. s., 1 H), 2.66 (br. s., 1 H), 2.45 - 2.54 (m, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 1.25 - 1.59 (m, 21 H), 1.06 (境界なし, 1 H), 0.90 (dt, J=8.5, 5.8 Hz, 1 H), 0.71 (br. s., 1 H).
(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4M HCl(0.611 mL, 2.445 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(53.6 mg, 0.061 mmol)/ジオキサン(1.5 mL)混合液に加え、該反応液を激しく2時間撹拌した。該反応液を、窒素気流下において終夜濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(37 mg)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.302分; m/z 449.40 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-3-(4-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(500 μl, 6.49 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(299 mg, 0.865 mmol)/DCE(5mL)溶液に加え、該反応液を室温で30分間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮した後、該反応条件で5時間、再度処理した。該反応液を濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(4-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩を粘稠性の茶色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.755分; m/z 246.25 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル (S)-3-メチル-1-オキソ-1-((1R,3S,5R)-3-(4-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)ブタン-2-イルカルバメート
HATU(428 mg, 1.125 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(212 mg, 0.865 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(197 mg, 1.125 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮した後、BIOTAGE(登録商標) Horizon(25g SiO2, 40-60% EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル (S)-3-メチル-1-オキソ-1-((1R,3S,5R)-3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)ブタン-2-イルカルバメート(203 mg)を黄色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.095分; m/z 403.29 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.17 (br. s., 1 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 4.54 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 2.82 (s, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 1.11 (dt, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.73 - 0.79 (m, 1 H), 0.21 (s, 9 H).
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
炭酸カリウム(34.3 mg, 0.248 mmol)を、メチル (S)-3-メチル-1-オキソ-1-((1R,3S,5R)-3-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)ブタン-2-イルカルバメート(200 mg, 0.497 mmol)/メタノール(5 mL)溶液に加え、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉した後、50℃で4時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮した後、BIOTAGE(登録商標) Horizon(12g SiO2, 70〜90% EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(151 mg)を黄色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.788分; m/z 331.32 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
DMF(4 mL)およびTEA(0.19 mL, 1.4 mmol)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(208 mg, 0.457 mmol)、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(151 mg, 0.457 mmol)およびCuI(8.70 mg, 0.046 mmol)の混合液を、窒素(6X)で10分にわたって減圧フラッシュした。次いで、Pd(PPh3)4(53 mg, 0.046 mmol)を加え、該反応混合液を窒素(3X)で減圧フラッシュし、密閉して60℃で20時間加熱した。該反応液を窒素気流下において終夜濃縮した後、プレパラティブHPLC(40〜80% MeOH/水 TFAバッファー含有)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(270 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.995分; m/z 704.70 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.85 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.84 - 4.91 (m, 2 H), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.72 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 1.45 (br. s., 9 H), 1.07 - 1.14 (m, 1 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.84 - 0.93 (m, 2 H), 0.74 (br. s., 1 H).
1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン
3M HCl(水溶液)(10 mL, 30.0 mmol)を6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノリン(780 mg, 2.80 mmol)/アセトン(20 mL)懸濁液に加え、該反応混合液を室温で5時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、THF(20 mL)に溶解させ、3N HCl(水溶液)(5 mL)で処理し、澄明な反応溶液を60℃で5時間撹拌した。該反応液を、冷却し、NaOH水溶液およびNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、クルードな1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン(710 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.703分; m/z 250, 251.99 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
1-(6-(4-アセチルフェニル)キノリン-2-イル)エタノン
Pd(OAc)2(62.9 mg, 0.280 mmol)を、ジオキサン(10 mL)および水(2.500 mL)中の4-アセチルフェニルボロン酸(689 mg, 4.20 mmol)、1-(6-ブロモキノリン-2-イル)エタノン(700 mg, 2.8 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'- ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(230 mg, 0.560 mmol)およびK2CO3(1.16 g, 8.40 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を110℃で5時間還流した。該反応混合液を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAc間に分配した。有機層をNaHCO3および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒: DCM, 0〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、1-(6-(4-アセチルフェニル)キノリン-2-イル)エタノン(781 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.776分; m/z 290.29 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 3 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H).
2-ブロモ-1-(6-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)キノリン-2-イル)エタノン
ピリジニウムトリブロミド(221 mg, 0.691 mmol)を、酢酸(3 mL)中の1-(6-(4-アセチルフェニル)キノリン-2-イル)エタノン(100 mg, 0.346 mmol)およびHBr(0.061 mL, 0.35 mmol)の懸濁液に加え、該反応混合液を70℃で6時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮して、残渣をNaHCO3水溶液(15 mL)およびEtOAc(30 mL + 10 mL + 10 mL)間に分配した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、クルードな2-ブロモ-1-(6-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)キノリン-2-イル)エタノン(120 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.138分; m/z 448.01 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 4-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
DIPEA(0.094 mL, 0.537 mmol)を、アセトニトリル(2 mL)中の2-ブロモ-1-(6-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)キノリン-2-イル)エタノン(60 mg, 0.134 mmol)および(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸 (64.6 mg, 0.282 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(20 mL + 20 mL)/NaHCO3水溶液(5 mL)間に分配した。有機層を合わせて、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、クルードな(2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 4-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100 mg)をオレンジ色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 4.558分; m/z 742.36 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,4S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(2-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノリン-6-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(207 mg, 2.69 mmol)を(2S,4S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 4-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(100 mg, 0.134 mmol)/トルエン(3 mL)溶液に加え、該反応混合液を120℃(マイクロ波反応器)で3時間撹拌した。該反応液をEtOAc(20 mL + 10 mL + 10 mL)およびNaHCO3水溶液(10 mL)間に分配し、有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をプレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-CH3CN)により精製して、生成物 (2S,4S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(16.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.270分; m/z 704.72 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン
4M HCl(0.2 mL, 0.800 mmol)/ジオキサンを、(2S,4S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(16.6 mg, 0.024 mmol)/ジオキサン(1 mL)溶液に加え、該反応混合液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を濃縮して、クルードな2-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(19.1 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.765分; m/z 504.47 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。 溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。 MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
DIPEA(0.059 mL, 0.335 mmol)を、アセトニトリル(2 mL)中の2-ブロモ-1-(6-(4-(2-ブロモアセチル)フェニル)キノリン-2-イル)エタノン(50 mg, 0.11 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(54 mg, 0.24 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をEtOAc(20 +20 mL)/NaHCO3水溶液(5 mL)間に分配した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、クルードな(2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(69 mg)をオレンジ色の固形物として得た。この粗物質(crude)をさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 4.483分; m/z 744.61 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,5S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(2-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノリン-6-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(107 mg, 1.39 mmol)を、(2S,5S)-2-(2-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)フェニル)キノリン-2-イル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(69 mg, 0.093 mmol)/トルエン(容積: 2 mL)懸濁液に加え、該反応混合液を120℃(マイクロ波反応器)で3時間撹拌した。該反応液をEtOAc(10 mL + 5 mL + 5 mL)およびNaHCO3水溶液(5 mL)間に分配した。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-CH3CN)により精製して、生成物 (2S,5S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)キノリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(13.4 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.350分; m/z 702.29 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 2 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 5 H), 7.40 (s, 1 H), 4.90 - 5.07 (m, 2 H), 3.99 - 4.13 (m, 2 H), 2.10 - 2.39 (m, 6 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.24 - 1.59 (m, 22 H).
2-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン
4M HCl(0.2 mL, 0.8 mmol)/ジオキサンを、(2S,5S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(12.7 mg, 0.018 mmol)/ジオキサン(1 mL)溶液に加え、該混合液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を濃縮して、クルードな2-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(18.1 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.597分; m/z 504.46 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.54 - 8.61 (m, 2 H), 8.51 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 4 H), 7.99 (s, 1 H), 5.14 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 2.52 - 2.75 (m, 4 H), 2.39 - 2.53 (m, 2 H), 1.98 - 2.14 (m, 2 H), 1.59 (dd, J=9.7, 6.7 Hz, 6 H).
6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン
該反応から目的の生成物(380 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.178分; m/z 278.9, 280.98 (1:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン
該反応から目的の生成物(390 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.743分; m/z 331.12 (1:2:1) (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
該反応から目的の生成物(270 mg)をピンク/オレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.115分; m/z 473, 475.81 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-ブロモ-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
該反応から目的の生成物(125 mg)を赤/オレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.958分; m/z 453.90, 455.87 (1:1) (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.40 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 3.59 (br. s., 1 H), 2.49 - 2.63 (m, 1 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 1 H), 1.16 - 1.53 (m, 5 H), 0.81 - 0.94 (m, 1 H), 0.64 (br. s., 1 H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
該反応から目的の生成物(64.4 mg)を明るい黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.696分; m/z 699.3 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.81 - 7.95 (m, 4 H), 7.60 (s, 1 H), 4.57 - 4.80 (m, 2 H), 3.23 - 3.60 (m, 2 H), 2.23 - 2.48 (m, 4 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.28 (br. s., 18 H), 0.73 - 0.87 (m, 2 H), 0.59 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
該反応から目的の生成物のHCl塩(80 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.915分; m/z 501.42 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.40 - 8.43 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.23 - 8.30 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 4 H), 4.88 - 5.08 (m, 2 H), 3.53 - 3.77 (m, 2 H), 2.64 - 2.90 (m, 4 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.02 - 1.14 (m, 2 H).
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-((6-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
適切な出発物質を用いて中間体153に類似した方法で化合物を製造し、表題の化合物のTFA塩(121 mg)を黄色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 4.100分; m/z 647.37 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
2M HCl(0.33 mL, 0.66 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((6-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(115 mg, 0.131 mmol)/ジオキサン(2 mL)溶液に加え、該反応液を終夜激しく撹拌した。該反応液を濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(87 mg)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.793分; m/z 449.41 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-2-(4-(6-(2-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート
該反応から目的の生成物(700 mg)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.243分; m/z 717.5 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1.0 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバメート
該反応から目的の生成物(453 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.407分; m/z 677.6 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1.0 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミン
該反応から目的の生成物のHCl塩(390 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.080分; m/z 477.4 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1.0 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-3-(2-(4-(6-(2-((S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 4-tert-ブチル モルホリン-3,4-ジカルボキシレート
該反応から目的の生成物のHCl塩(1.60 g)をオフホワイト色の固体の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 4.413分; m/z 770.29 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 5 H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 5.39 - 5.70 (m, 4 H), 4.66 - 4.83 (m, 2 H), 4.46 - 4.63 (m, 2 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 3.68 - 3.85 (m, 4 H), 3.49 - 3.59 (m, 3 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 1.51 (s, 18 H).
(R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
該反応から目的の生成物(1.12 g)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.608分; m/z 707.94 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.75 - 7.89 (m, 6 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 5.17 - 5.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=11.2 Hz, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 6 H), 3.59 (tt, J=11.6, 3.0 Hz, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 1.50 (d, J=2.8 Hz, 18 H).
(R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-モルホリン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)モルホリン
該反応から目的の生成物のHCl塩(312 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.988分; m/z 507.72 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(S)-2-(2-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル ピペリジン-1,2-ジカルボキシレート
該反応から目的の生成物(1.67 g)を固化した薄黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 4.850分; m/z 766.37 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 5 H), 7.83 - 7.89 (m, 3 H), 5.32 - 5.67 (m, 4 H), 4.92 - 5.13 (m, 2 H), 3.93 - 4.11 (m, 2 H), 3.00 - 3.28 (m, 2 H), 2.40 (br. s., 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 6 H), 1.49 (s, 18 H), 1.39 - 1.67 (m, 4 H)
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
該反応から目的の生成物(1.18 g)を明るい黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.778分; m/z 703.97 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.73 - 7.88 (m, 6 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 5.47 (br. s., 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 2 H), 2.99 - 3.12 (m, 2 H), 2.46 (br. s., 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 1.50 (d, J=2.3 Hz, 18 H), 1.44 - 1.76 (m, 8 H).
(S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン
該反応から目的の生成物のHCl塩(280 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.015分; m/z 503.69 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (br. s., 2 H), 9.85 (br. s., 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.09 - 8.19 (m, 3 H), 7.96 - 8.09 (m, 7 H), 4.70 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.14 (br. s., 2 H), 2.10 - 2.37 (m, 4 H), 1.60 - 2.00 (m, 8 H).
(2S,5R)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
該反応から目的の生成物(979 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 4.796分; m/z 766.19 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 5 H), 7.86 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 3 H), 5.21 - 5.77 (m, 4 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H), 4.07 - 4.14 (m, 1 H), 2.23 - 2.48 (m, 6 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 1.44 - 1.52 (m, 18 H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
(2S,5R)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
該反応から目的の生成物(561 mg)をオレンジ色の固体の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.673分; m/z 703.95 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール
該反応から目的の生成物のHCl塩(157 mg)を薄オレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.975分; m/z 503.71 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 - 10.25 (m, 4 H), 8.54 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.95 - 8.22 (m, 10 H), 5.15 (br. s., 2 H), 4.00 (br. s., 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 4 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 1.43 (d, J=4.3 Hz, 6 H).
tert-ブチル (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.43 mL, 2.47 mmol)を、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレンピロリジン-2-カルボン酸(509 mg, 2.241 mmol)および2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(500 mg, 1.121 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をキシレン(25 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(1.3 g, 16.85 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、140℃で2.5時間加熱した。該反応混合液を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を80g Thompson シリカゲルカートリッジ(1 Lにわたる15%B〜100%Bで溶出(ここで、溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン))にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボキシレートを得た(380 mg, 45%収率)。 LC-MS 保持時間 3.32分; C42H47N6O4として計算;計算値: 699.36 m/z 実測値 699.41 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (ブロードのs, 2H), 4.15 (ブロードのs, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 1.51/1.31 (s, 18H).
2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-4-(4-(6-(2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール
4N HCl/ジオキサン(10 mL)溶液を、tert-ブチル (2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジンカルボキシレート(380 mg. 0.544 mmol)/MeOH(10 mL)溶液に加え、周囲条件で4時間撹拌し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 350 mg). LC-MS 保持時間 2.68分; C32H31N6として計算;計算値: 499.26 m/z 実測値 499.21 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)カルバメート
ヒューニッヒ塩基(0.39 mL, 2.24 mmol)を、MeCN(50 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(424 mg, 2.24 mmol)および2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(500 mg, 1.121 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をキシレン(25 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(1.5 g, 20.18 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、140℃で3.5時間加熱した。該反応混合液を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を90g Thompson シリカゲルカートリッジ(1 Lにわたる15%B〜100%Bで溶出(ここで、溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン))にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)カルバメート(368 mg, 47%収率)を得た。注記:サンプルは一部のみが塩化メチレンに溶解した。 LC-MS 保持時間 3.24分; C36H43N6O4として計算;計算値: 623.33 m/z 実測値 623.37 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 7.86-7.79 (m, 6H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.93-4.89 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 24H).
(S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミン
4N HCl/ジオキサン(10 mL)溶液を、tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)カルバメート(368 mg. 0.59 mmol)/MeOH(10 mL)に加え、周囲条件で5時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 334 mg). LC-MS 保持時間 1.33分; C26H27N6として計算;計算値: 423.23 m/z 実測値 423.17 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メチルカルバメート
ヒューニッヒ塩基(0.78 mL, 4.48 mmol)を、MeCN(50 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(456 mg, 2.241 mmol)および2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(500 mg, 1.121 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。濃縮後、残渣をキシレン(25 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(859 mg, 11.15 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して140℃で3時間加熱した。該反応混合液を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を90g Thompson シリカゲルカートリッジ(1 Lにわたる15%B〜100%Bで溶出(ここで、溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン))にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メチルカルバメートを得た(460 mg, 58%収率)。 LC-MS 保持時間 3.28分; C38H47N6O4として計算;計算値: 651.37 m/z 実測値 651.34 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24-8.12 (m, 2H), 7.98-7.82 (m, 8H), 7.52-7.42 (m, 2H), 5.47 (ブロードのs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H),1.64 (m, 6H), 1.52 (s, 18H).
(S)-N-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミン
4N HCl/ジオキサン(10 mL)溶液を、tert-ブチル ((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)メチルカルバメート(434 mg. 0.667 mmol)/MeOH(10 mL)に加え、周囲条件で3時間撹拌し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 396 mg). LC-MS 保持時間 1.44分; C28H31N6として計算;計算値: 451.26 m/z 実測値 451.17 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチレンピロリジン-2-カルボン酸 (4 g, 17.60 mmol)/2-プロパノール(10 mL)溶液を、窒素をパージした10%パラジウム炭素(936 mg)/2-プロパノール(240 mL)懸濁液に加え、該フラスコを水素ガス(1 atm)で充填した。18時間撹拌した後、触媒をセライト(登録商標)での濾過により除去し、該濾液を濃縮した。LC分析によりサンプルは〜14%のトランス異性体を含むことが示され、トルエンからの再結晶化によりシス異性体を96%(16:1)まで高めた。 LC-MS 保持時間 3.26分; C11H20N6O4として計算;計算値: 230.14 m/z 実測値 252.14 [M+Na]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) 2x5mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%メタノール/90%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは90%メタノール/10%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.30 - 2.29 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.47 / 1.43 (m, 9H), 1.10 -1.06 (m, 3H).
tert-ブチル (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.381 mL, 2.181 mmol)を、アセトニトリル(11 mL)中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.18 mmol)および2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(486 mg, 1.09 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該不均一な混合液を室温で18時間撹拌し、さらなるヒューニッヒ塩基(1当量)を加え、該混合液を24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。洗浄を2回繰り返した。黄褐色の泡状物質として単離された粗生成物をキシレン(15 mL)に溶解させ、アンモニアアセテート(1.261 g, 16.36 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、予め加熱した油浴(140℃)中に置き、2時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を80g Thompson シリカゲルカートリッジ(1.5 Lにわたる25%B〜100%B、およびホールド 0.5 L Bで溶出. 溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(214.2 mg 27.9%)を黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.32分; C42H51N6O4として計算;計算値: 703.40 m/z 実測値 703.28 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.87 (br. s, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.36 (ブロードのs, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.46/1.23 (s, 18H), 1.17-1.16 (m, 6H).
2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
4N HCl/ジオキサン(15 mL)溶液を、tert-ブチル (2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(200 mg. 0.285 mmol)/MeOH(5 mL)に加え、周囲条件で2時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 185 mg). LC-MS 保持時間 2.64分; C32H35N6として計算;計算値: 503.29 m/z 実測値 503.20 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
Tetrahedron Letters, 2003, 3203-3205に記載の方法に従って、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートのヨウ化メチルアルキル化から得られた、シス、トランス、およびジメチルアナログの混合物から、トランス異性体を単離した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.66-4.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.21-1.19 (m, 3H).
ボラン-メチルスルフィド錯体(17.67 mL, 35.3 mmol)を中間体197(6.06 g, 23.55 mmol)/THF(180 mL)溶液に加え、該反応混合液を40℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび水(各250 mL)間に分配した。水層をEtOAc(2 X 60 mL)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(10-65% EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体198を無色の油状物として得た(3.65 g)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz): 4,36-4.33 (dd, J=2.4, 10, 0.4H), 4.26-4.23 (dd, J=3, 8.9, 0.6 H), 3.73-3.63 (‘m’と重複した‘s’, 4H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.44-1.39 (2つの‘s’, 9H), 1.03-1.00 (2つの‘s’, 3H).
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸
エステル中間体198(3.63 g, 14.92 mmol)/エタノール(36 mL)溶液にLiOH(0.393 g, 10.42 mmol)/水(18.00 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で22時間撹拌した。有機溶媒を減圧でエバポレートし、残渣を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(50 mL)で洗浄した。それを氷-水浴において冷却し、〜2のpH範囲まで1N HClを用いて酸性化した。次いで、それをEtOAc(50 mL, 2x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、中間体199を無色の油状物として得て、それを高真空に長期間曝露することで白色の固形物にした(3.3g)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz): 4.37-4.27 (重複した‘m’ 1H), 3.72-3.50 (m, 1H), 3.01-2.83 (重複した‘m’, 1H), 2.50-2.11 (m, 2H), 1.89-1.57 (m, 1H), 1.47-1.39 (2つの‘s’, 9H), 1.04-1.03 (2つの‘s’, 3H).
tert-ブチル (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.381 mL, 2.181 mmol)を、アセトニトリル(11 mL)中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(500 mg, 2.18 mmol)および2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(486 mg, 1.09 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該不均一な混合液を室温で18時間撹拌し、さらなるヒューニッヒ塩基(1当量)を加え、該混合液を24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。洗浄を2回繰り返した。黄褐色の泡状物質として単離された粗生成物をキシレン(15 mL)に溶解させ、アンモニアアセテート(1.261 g, 16.36 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、予め加熱した油浴(140℃)中に置き、2時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を80g Thompson シリカゲルカートリッジ(1.5 Lにわたる25%B〜100%B、およびホールド 0.5 L Bで溶出. 溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(214.2 mg 27.9%)を黄色の泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.32分; として計算;計算値: C42H51N6O4: 703.40 m/z 実測値 703.28 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.87 (br. s, 2H), 3.81 (br. s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.36 (ブロードのs, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.46/1.23 (s, 18H), 1.17-1.16 (m, 6H).
2-((2S,4R)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4R)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
4N HCl/ジオキサン(15 mL)溶液を、tert-ブチル (2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(200 mg. 0.285 mmol)/MeOH(5 mL)に加え、周囲条件で2時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 185 mg). LC-MS 保持時間 2.64分; C32H35N6として計算;計算値: 503.29 m/z 実測値 503.20 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.384 mL, 2.2 mmol)を、アセトニトリル(11 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(0.491 g, 1.100 mmol)および(1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(500 mg, 1.1 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該不均一な混合液を室温で20時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。洗浄を2回繰り返した。該粗生成物をキシレン(11 mL)に溶解させ、アンモニアアセテート(1.27 g, 16.5 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、予め加熱した油浴(140℃)中に置き、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を80g Thompson シリカゲルカートリッジ(1.5 Lにわたる25%B〜100%B、およびホールド 0.5 L Bで溶出. 溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(418.9 mg, 43%)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.46分; C42H47N6O4として計算;計算値: 699.37 m/z 実測値 699.33 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 6H), 7.45 (br. s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 5.36 (br. s, 2H), 3.72 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 2.72 (ブロードのs, 1H), 2.43 (br. s, 1H), 2.15 (br. s, 1H), 1.70 (br. s, 2H), 1.55/1.33 (s, 18H), 1.10 (br. s, 1H), 0.94 (br. s, 1H), 0.88 (br. s, 1H), 0.81 (br. s, 1H).
(1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4N HCl/ジオキサン(10 mL)溶液を、tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(375 mg. 0.537 mmol)/MeOH(3 mL)に加え、周囲条件で2時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 346 mg). LC-MS 保持時間 2.75分; C32H31N6として計算;計算値: 499.26 m/z 実測値 499.22 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
中間体197のジアステレオマー混合物(メチル基を有する炭素で)(4.75g, 18.46 mmol)の溶液に、スーパーヒドリド(superhydride)(19.20 mL, 19.20 mmol)を、ドライアイス/アセトン浴において-50℃で、10分かけて滴下した。ヒューニッヒ塩基(13.58 mL, 78 mmol)を加え、10分間撹拌し、DMAP(0.122 g, 0.997 mmol)を固体として加え、15分間撹拌し、トリフルオロ酢酸無水物(2.98 mL, 21.08 mmol)を15分かけて滴下した。該ドライアイス/アセトン浴を取り外し、該反応混合液を、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。該反応混合液を、水(50 mL)、飽和NaCl(30 mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(8〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エステル中間体204を黄色の油状物として得た(2.85 g)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.36 (s, 0.5H), 6.25 (s, 0.5H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H).
ジエチル亜鉛(1.1 M/トルエン, 59.1 mL, 65.0 mmol)を、冷却した(-23℃)中間体203(5.23 g, 21.68 mmol)のトルエン(60 mL)溶液に20分かけて滴下し、10分間撹拌した。クロロヨードメタン(9.44 mL, 130 mmol)を10分かけて滴下し、該反応混合液を-21℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3(60 mL)を該反応混合液に加え、該冷却浴を取り外し、該混合液を10分間撹拌した。次いでそれを濾過し、該濾過ケーキをトルエン(50 mL)で洗浄した。該濾液を分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(2〜10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体205(第1溶出物; 無色の油状物; 2.88 g)および中間体206(第2溶出物; 無色の油状物; 1.01g)を得た。NOE研究に基づいて、相対的立体化学の帰属を行なった。中間体205: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.65-4.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.42 (2つのs, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H).
(1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
中間体205(2.88 g, 11.28 mmol)/エタノール(20 mL)溶液に、LiOH(0.324 g, 13.54 mmol)/水(10.00 mL)溶液を加え、該混合液を室温で6時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(20 mL)およびエーテル(20 mL)間に分配した。水層を氷-水浴において冷却し、1N HClを用いて2のpH範囲まで酸性化し、EtOAc(30 mL, 4x)で抽出した。 有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、中間体207を粘着性の固形物として得た(2.55g)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.64 (m, 1H), 3.25 (appt s, 1H), 2.70-2.40 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.10-0.80 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.475 mL, 2.72 mmol)を、乾燥アセトニトリル(12 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(0.607 g, 1.36 mmol)および(1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(729.0 mg, 2.72 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該不均一な混合液を室温で20時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。洗浄を2回繰り返した。該粗生成物をキシレン(12 mL)に溶解させ、アンモニアアセテート(1.57 g, 20.39 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、予め加熱した油浴(140℃)中に置き、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、濃縮後、該粗生成物を80g Thompson シリカゲルカートリッジ(1.5 Lにわたる25%B〜100%B、およびホールド 0.5 L Bで溶出. 溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(279 mg, 27%)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.56分; C44H51N6O4として計算;計算値: 727.40 m/z 実測値 727.41 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 6H), 7.43 (br. s, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 5.35 (br. s, 2H), 3.42 (br. s, 1H), 3.36 (br. s, 1H), 2.61 (br. s, 1H), 2.53 (br.s, 2H), 2.72 (ブロードのs, 1H), 1.55/1.33 (s, 25H), 1.06 (br. s, 1H), 0.85 (br. s, 1H), 0.72 (br. s, 1H).
(1S,3S,5S)-5-メチル-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4N HCl/ジオキサン(15 mL)溶液を、tert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(250 mg. 0.344 mmol)/MeOH(5 mL)に加え、周囲条件で2時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 231 mg). LC-MS 保持時間 3.09分; C34H35N6として計算;計算値: 527.29 m/z 実測値 527.35 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
中間体210を、中間体207について上記されたとおりに、中間体206から製造した。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.13 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.06 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.55/2.41 (重複する見かけ上のブロードのs, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 0.76 (見かけ上のt, J = 5.6, 1H), 0.60 (見かけ上のブロードのs, 1H).
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(0.29 mL, 1.66 mmol)を、乾燥アセトニトリル(9 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(0.37 g, 0.83 mmol)および(1R,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(0.40 g, 1.66 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該不均一な混合液を室温で20時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。洗浄を2回繰り返した。該粗生成物をキシレン(9 mL)に溶解させ、アンモニアアセテート(1.3 g, 16.6 mmol)を加えた。該圧力容器を密閉して、予め加熱した油浴(140℃)中に置き、2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を90g Thompson シリカゲルカートリッジ(1.5 Lにわたる25%B〜100%B、およびホールド 0.5 L Bで溶出. 溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)にチャージし(塩化メチレン)、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートを得た(80 mg, 10%)。 LC-MS 保持時間 3.37分; として計算;計算値: C44H51N6O4: 727.40 m/z 実測値 727.38 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 6H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.67 (br. s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 24H), 0.92 (app. d, J=6.7 Hz, 1H), 0.82 (br. s, 1H), 0.77-0.75 (m, 2H).
(1R,3S,5R)-5-メチル-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
4N HCl/ジオキサン(5 mL)溶液を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン-2-カルボキシレート(48 mg. 0.066 mmol)/MeOH(1 mL)に加え、周囲条件で2時間撹拌し、減圧下で乾燥させた。 テトラHCl塩 (理論的推定: 44 mg). LC-MS 保持時間 2.82分; C34H35N6として計算;計算値: 527.29 m/z 実測値 527.26 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%メタノール/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%メタノール/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(10.4 mg, 0.078 mmol)を、撹拌したメチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(実施例61)(60 mg, 0.071 mmol)/DMF(1.5 mL)溶液に加え、該反応容器を密閉して、50℃で16時間加熱した。該反応液を冷却し、ある程度濃縮した後、MeOHで希釈した。該溶液を濾過し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O, 0.1%TFA含有)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(21.4 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.798分; m/z 462.34 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 2 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 6 H), 5.06 (ddd, J=9.0, 5.8, 3.5 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 2.42 - 2.57 (m, 4 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 1.40 - 1.66 (m, 4 H), 1.06 - 1.14 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=2.8 Hz, 2 H).
メチル ((1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(67.3 mg, 0.177 mmol)を、DMF(0.7 mL)およびDIPEA(0.103 mL, 0.590 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体69)(38.0 mg, 0.059 mmol)および(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(44.5 mg, 0.177 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(水/MeOH 0.1%TFA含有)により精製し、プレパラティブHPLC(水/MeOH 10 mM 酢酸アンモニウム含有)により再精製して、メチル ((1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(22.1 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.713分; m/z 483.13 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.77 - 7.85 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.15 (ddd, J=8.2, 6.3, 6.1 Hz, 2 H), 4.68 (br. s., 2 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 2.41 - 2.57 (m, 4 H), 1.65 - 2.12 (m, 16 H), 1.33 - 1.59 (m, 4 H), 1.06 - 1.17 (m, 2 H), 0.78 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(89 mg, 0.24 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(中間体69)(80 mg, 0.084 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(37.8 mg, 0.235 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(水/MeOH 0.1%TFA含有)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)プロピル)カルバメートのTFA塩(70.1 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.688分; m/z 785.55 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 4 H), 7.82 - 7.90 (m, 4 H), 5.12 - 5.21 (m, 2 H), 4.58 - 4.65 (m, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 2.70 (ddd, J=13.7, 9.0, 4.9 Hz, 2 H), 2.49 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 2 H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.09 - 1.17 (m, 2 H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 0.92 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(101 mg, 0.266 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.189 mL, 1.1 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(中間体117)(102 mg, 0.106 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(46.6 mg, 0.266 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O 0.1%TFA含有)により精製し、次いでプレパラティブHPLC(0.1%TFA含有アセトニトリル/水)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(63.8 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.900分; m/z 817.59 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMRにより位置異性体の〜4:1混合物として示される。 1H NMR (主要な位置異性体について) (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 5 H), 7.84 - 7.92 (m, 3 H), 5.15 - 5.24 (m, 2 H), 4.13 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 2 H), 3.74 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H), 2.26 - 2.45 (m, 4 H), 1.95 - 2.10 (m, 4 H), 1.57 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 6 H), 1.32 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
2つのTFA塩としてのクロロイミダゾール位置異性体(実施例68および69)の混合物(21.4 mg)を、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(実施例64)を製造する反応液と同一の反応液から単離した。該2つの位置異性体化合物を、SCFクロマトグラフィー(2-エチルピリジン SCF カラム(4.6 x 250mm, 5μm)および80%CO2-20%EtOH/0.1%DEA)を用いて複数回の注入で分離させた。該分離された物質の絶対位置化学(absolute regiochemistry)を、HMBC相関により決定した。該反応から、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(7.4 mg)およびメチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(4.5 mg)を、各々オフホワイト色の固形物として得た。実施例68について: LC-MS 保持時間 2.683分; m/z 889.17 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。実施例69について: LC-MS 保持時間 2.695分; m/z 889.22 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(73.3 mg, 0.193 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.14 mL, 0.77 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(中間体117)(73.9 mg, 0.077 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(41.9 mg, 0.193 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で30分間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O 0.1%TFA含有)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(51.2 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.897分; m/z 901.39 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(70.8 mg, 0.186 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(中間体117)(71.4 mg, 0.074 mmol)および(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(46.8 mg, 0.186 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(MeOH/H2O 0.1%TFA含有)により精製して、目的の生成物 メチル ((1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメートのTFA塩(43.3 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.828分; m/z 485.22 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。 MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(4-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(7.1 mg, 0.053 mmol)を、撹拌したメチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(実施例34)(22.7 mg, 0.025 mmol)/DMF(0.5 mL)溶液に加え、該反応容器を密閉して、該反応液を50℃で12時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、さらなるN-クロロスクシンイミド(〜3mg)を加え、該反応容器を密閉して、50℃で2時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有 メタノール/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(4-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(12 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.708分; m/z 483.25 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 2 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 6 H), 5.02 - 5.09 (m, 2 H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 4 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.34 - 3.45 (m, 4 H), 2.43 - 2.54 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 4 H), 1.38 - 1.67 (m, 8 H), 1.06 - 1.15 (m, 2 H), 0.81 (br. s., 2 H).
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(65.7 mg, 0.173 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.121 mL, 0.691 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(中間体133)(66 mg, 0.069 mmol)および(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(33.0 mg, 0.173 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC (10 nM 酢酸アンモニウム含有 メタノール/水)により精製して、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)プロピル)カルバメートのTFA塩(51.9 mg, 0.048 mmol, 98%収率)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.383分; m/z 845.42 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.29 (ブロードのs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 4H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 5.18 (td, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(193 mg, 0.506 mmol)を、DMF(1.5 mL)およびDIPEA(0.24 mL, 1.4 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体124)(100 mg, 0.169 mmol)および(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(89 mg, 0.51 mmol)の撹拌した溶液に加え、該澄明なオレンジ色の溶液を室温で3時間撹拌した。該反応液をメタノールで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(71 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.706分; m/z 761.22 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 3 H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.18 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 2 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 2.31 - 2.60 (m, 4 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 1.13 (ddd, J=8.6, 5.8, 5.5 Hz, 2 H), 1.00 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 6 H), 0.93 (dd, J=6.7, 2.9 Hz, 6 H), 0.79 (br. s., 2 H).
(ジアステレオマーの混合物)
メチル (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(110 mg, 0.289 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.134 mL, 0.770 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体124)(57 mg, 0.096 mmol)およびラセミの2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(62.7 mg, 0.289 mmol)の撹拌した溶液に加え、該澄明なオレンジ色の溶液を室温で3時間撹拌した。該反応液をメタノールで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(37.3 mg)を、黄色の固形物として、およびジアステレオマーの混合物として、得た。 LC-MS 保持時間 1.522分; m/z 845.36 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 ジアステレオマーの混合物. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 3 H), 7.51 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.08 - 5.24 (m, 2 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H), 4.57 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 5 H), 3.63 - 3.79 (m, 8 H), 3.34 - 3.49 (m, 5 H), 2.30 - 2.63 (m, 4 H), 1.99 - 2.16 (m, 3 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.35 - 1.66 (m, 6 H), 1.16 - 1.26 (m, 1 H), 1.07 - 1.16 (m, 1 H), 0.70 - 0.83 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-((4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(13.3 mg, 0.100 mmol)を、撹拌した((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(38 mg, 0.050 mmol)/DMF(1 mL)溶液に加えた後、該反応容器を窒素でフラッシュし、密閉して、50℃で16時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、さらなるN-クロロスクシンイミド(7.4 mg)を加えた。該反応液を、50℃で3時間、再度加熱し、室温まで冷却し、MeOH(〜0.5 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC (MeOH/水, TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-((4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(5.0 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.153分; m/z 831.02 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.87 - 7.99 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H), 5.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 2.45 - 2.50 (m, 2 H), 2.41 (dd, J=7.3, 3.5 Hz, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 1.02 (t, J=6.1 Hz, 6 H), 0.92 - 0.97 (m, 6 H), 0.75 - 0.85 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(25.4 mg, 0.067 mmol)を、DMF(2 mL)中のメチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートのHCl塩(中間体128)(42 mg, 0.061 mmol)、2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(Cap-179 立体異性体2)(14.9 mg, 0.061 mmol)およびDIEA(0.053 mL, 0.30 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた黄色がかった溶液を室温で2時間撹拌した。該反応液を減圧下において濃縮し、残渣をメタノールに再溶解させ、プレパラティブHPLC(溶媒A: 05%MeCN/95%水/10 mM NH4Ac; 溶媒B: 95%MeCN/5%水/10 mM NH4Ac; カラム: Sunfire Prep MS C18 30 X 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 40 ml/分; グラジエント: 30分かけて0%B〜80%Bおよび5分のホールド時間)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(26 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS [M+H]+=883; 保持時間= 2.99分が生成物である。 カラム Luna 3u C18 2x50mm; 開始%B:0, 最終%B:100 溶媒A: 5%ACN/95%H2O+10 mM 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%ACN/5%H2O+10 mM 酢酸アンモニウム; 流速 4 ml/分. ラン時間: 5分. 純度= 97%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85 (1 H, br. s.), 11.73 (1 H, br. s.), 8.14 - 8.27 (2 H, m), 7.90 - 7.98 (3 H, m), 7.82 - 7.89 (3 H, m), 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.19 (2 H, t, J=9.31 Hz), 5.03 - 5.13 (2 H, m), 4.51 (1 H, t, J=7.93 Hz), 4.44 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.65 (1 H, br. s.), 3.51 - 3.60 (7 H, m), 3.29 - 3.42 (7 H, m), 2.35 - 2.47 (2 H, m), 2.20 - 2.33 (2 H, m), 2.01 - 2.11 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (3 H, m), 1.63 (1 H, d, J=12.21 Hz), 1.57 (1 H, d, J=11.60 Hz), 0.96 - 1.09 (12 H, m), 0.89 (4 H, d, J=6.71 Hz), 0.72 (2 H, br. s.).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(91 mg, 0.240 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.14 mL, 0.80 mmol)中の6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビナフチル(中間体133)(43.9 mg, 0.080 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(42.0 mg, 0.240 mmol)の撹拌した溶液に加え、該澄明な茶色の溶液を2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有 MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(28.9 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.788分; m/z 863.46 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 2 H), 8.29 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.06 - 8.13 (m, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 7.86 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 2 H), 5.17 (dd, J=9.3, 7.0 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 2.71 (dd, J=13.7, 9.4 Hz, 2 H), 2.46 - 2.56 (m, 2 H), 2.15 - 2.25 (m, 2 H), 2.09 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.92 - 0.96 (m, 6 H), 0.88 - 0.96 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(35.4 mg, 0.093 mmol)を、DMF(1mL)およびDIPEA(0.050 mL, 0.29 mmol)中のメチル (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメートのTFA塩(47 mg, 0.072 mmol)および(S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(23 mg, 0.093 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を3時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有 MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(31.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.670分; m/z 883.43 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。 溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。 MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 4 H), 7.82 - 7.92 (m, 4 H), 5.15 (td, J=9.6, 6.9 Hz, 2 H), 4.58 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.50 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.5 Hz, 2 H), 2.04 - 2.24 (m, 4 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H), 0.84 - 1.21 (m, 18 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(64.1 mg, 0.169 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.115 mL, 0.660 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(中間体139)(50 mg, 0.073 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(29.5 mg, 0.169 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(55.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.883分; m/z 814.65 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(64.1 mg, 0.169 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.12 mL, 0.66 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(中間体139)(50 mg, 0.073 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(36.6 mg, 0.169 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(64.8 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.553分; m/z 898.70 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(102 mg, 0.269 mmol)を、DMF(1.2 mL)およびDIPEA(0.19 mL, 1.1 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(60 mg, 0.134 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(58.4 mg, 0.269 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応液をメタノールで希釈し、プレパラティブHPLC (酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(48.9 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.572分; m/z 845.65 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 3 H), 7.51 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.16 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 4 H), 3.67 (s, 6 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 4 H), 2.32 - 2.56 (m, 4 H), 1.98 - 2.10 (m, 4 H), 1.35 - 1.67 (m, 8 H), 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 0.78 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(27.8 mg, 0.073 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.053 mL, 0.31 mmol)に溶解させたメチル (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-(2-((1R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(中間体131)(40 mg, 0.061 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(15.90 mg, 0.073 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応液をメタノールで希釈し、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(3.5 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.785分; m/z 855.74 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 2 H), 7.77 - 7.86 (m, 6 H), 7.44 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.20 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.64 - 3.76 (m, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 3 H), 2.39 - 2.61 (m, 4 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.76 - 0.84 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(6.01 mg, 0.045 mmol)を、撹拌したメチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(実施例80)(26 mg, 0.022 mmol)/DMF(0.5 mL)溶液に加え、該反応混合液を50℃で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、2つの生成物を得た: 1) メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(12.4 mg)(黄色の固形物として). LC-MS 保持時間 3.871分; m/z 882.55 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 7.82 - 7.93 (m, 4 H), 5.16 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 5.06 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 3.68 - 3.76 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 2.44 - 2.60 (m, 4 H), 2.11 - 2.24 (m, 2 H), 1.97 - 2.09 (m, 2 H), 1.09 - 1.18 (m, 2 H), 1.03 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 6 H), 0.95 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 6 H), 0.75 - 0.87 (m, 2 H). 2) メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(4.8 mg)(黄色の固形物として). LC-MS 保持時間 2.98分; m/z 848.60 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.25 - 8.29 (m, 2 H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 4 H), 5.18 - 5.25 (m, 1 H), 5.03 - 5.09 (m, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 2 H), 3.64 - 3.83 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 6 H), 2.42 - 2.70 (m, 4 H), 1.97 - 2.24 (m, 4 H), 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 1.02 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 6 H), 0.94 (t, J=6.8 Hz, 6 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(6.68 mg, 0.050 mmol)を、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(実施例81)(31 mg, 0.025 mmol)/DMF(0.5 mL)溶液に加え、該反応混合液を50℃で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(12.1 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.511分; m/z 484.17 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.27 - 8.33 (m, 2 H), 8.21 (s, 2 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 5.15 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J=8.3, 6.3 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=11.3, 7.8 Hz, 2 H), 3.87 - 4.00 (m, 4 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.33 - 3.48 (m, 4 H), 2.41 - 2.61 (m, 4 H), 1.95 - 2.16 (m, 4 H), 1.39 - 1.70 (m, 8 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H), 0.81 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4-クロロ-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(18.88 mg, 0.141 mmol)を、撹拌したメチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(105 mg, 0.129 mmol)/DMF(3.0 mL)溶液に加えた、次いで、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉して、50℃で終夜加熱した。LCMSによると、1.3:1.6:1 の 出発物質:モノ-Cl(おそらく両方の位置異性体:ジクロロ)。該反応液を濃縮し、MeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、回収された出発物質(36.2 mg)、2つのモノ-クロロイミダゾール位置異性体の混合物(56.6 mg)(実施例94および実施例95)およびメチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4-クロロ-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(20.4 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.482分; m/z 885.84 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(62.8 mg, 0.165 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.092 mL, 0.53 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体144)(42.6 mg, 0.066 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(28.9 mg, 0.165 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(53.7 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.821分; m/z 813.88 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 4 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 5.18 (ddd, J=12.5, 9.2, 7.0 Hz, 2 H), 4.59 (dd, J=6.4, 3.4 Hz, 2 H), 3.80 - 3.87 (m, 2 H), 3.69 (s, 6 H), 2.73 (dt, J=13.4, 9.2 Hz, 2 H), 2.48 - 2.59 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 (br. s., 2 H), 1.08 - 1.15 (m, 2 H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(62.8 mg, 0.165 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.092 mL, 0.53 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体144)(42.6 mg, 0.066 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(35.9 mg, 0.165 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応液を室温で4時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(5-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(42.6 mg, 0.066 mmol)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.965分; m/z 897.59 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.23 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1 H), 5.18 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 4 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 3.69 (s, 6 H), 3.35 - 3.45 (m, 4 H), 2.43 - 2.63 (m, 4 H), 2.00 - 2.14 (m, 4 H), 1.52 - 1.71 (m, 6 H), 1.41 - 1.52 (m, 2 H), 1.10 - 1.18 (m, 2 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体124)(50 mg, 0.073 mmol)、2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(Cap-179 立体異性体2)(36.9 mg, 0.151 mmol)、HATU(58.6 mg, 0.154 mmol)およびDIEA(0.077 mL, 0.441 mmol)をDMF(3 mL)中で合わせて、得られた黄色の溶液を室温で15時間撹拌した。揮発性物質を減圧下において除去し、残渣をメタノールに溶解させ、プレパラティブHPLC (溶媒A: 10%MeOH/90%水/0.1%TFA; 溶媒B: 90%MeOH/10%水/0.1%TFA; カラム: Sunfire Prep MS C18 30 x 100mm 5u; 波長: 220nM; 流速: 40 ml/分; グラジエント: 30分かけて10%B〜80%Bおよび5分のホールド時間)により精製して、メチル ((1S)-1-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル)カルバメートのTFA塩(43 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS [M+H]+= 902; 保持時間= 1.93分が生成物である。 カラム PHENOMENEX(登録商標) 10u C18 3.0x50mm; 開始%B:0, 最終%B:100 溶媒A: 10%MeOH/90%H2O+1%TFA; 溶媒B: 90%MeOH/10%H2O+1%TFA; 流速 4 mL/分. ラン時間: 5分. 純度= 98%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (1 H, br. s.), 8.14 - 8.22 (1 H, m), 8.09 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.93 - 8.00 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.25 (2 H, t, J=7.48 Hz), 5.02 (2 H, t, J=6.87 Hz), 4.51 (1 H, dd, J=7.78, 6.56 Hz), 4.45 (1 H, t, J=7.93 Hz), 3.82 (1 H, br. s.), 3.67 (1 H, d, J=13.73 Hz), 3.54 (6 H, s), 3.31 - 3.42 (3 H, m), 2.33 (2 H, br. s.), 1.85 - 1.97 (2 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m), 1.22 - 1.31 (1 H, m), 1.03 - 1.12 (10 H, m), 0.89 - 1.01 (9 H, m), 0.82 (1 H, br. s.), 0.75 (1 H, br. s.).
メチル ((1S)-1-(((2S,3aS,6aS)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(60.9 mg, 0.160 mmol)を、DCM(1.5 mL)中の(2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロールのHCl塩(51 mg, 0.073 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(中間体147)(28.1 mg, 0.160 mmol)およびDIPEA(0.076 mL, 0.44 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該粗反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,3aS,6aS)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(23.7 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.462分; m/z 867.8 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2(2H)-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(62.1 mg, 0.163 mmol)を、DCM(1.5 mL)中の(2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロールのHCl塩(51 mg, 0.073 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(中間体147)(52 mg, 0.074 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(35.5 mg, 0.163 mmol)およびDIPEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該粗反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,3aS,6aS)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,3aS,6aS)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2(2H)-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(25.8 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.350分; m/z 477.5 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
3-クロロ-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((3-クロロ-5-メトキシ-1-イソキノリニル)カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-5-メトキシイソキノリン
HATU(48.1 mg, 0.127 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.071 mL, 0.45 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体124)(30 mg, 0.051 mmol)および3-クロロ-5-メトキシイソキノリン-1-カルボン酸(30.1 mg, 0.127 mmol)の溶液に加え、室温で終夜撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(NH4OAcバッファー含有MeOH/水)により精製し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により再精製して、3-クロロ-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((3-クロロ-5-メトキシ-1-イソキノリニル)カルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-5-メトキシイソキノリンのTFA塩(40.9 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.621分; m/z 887.34 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(4-クロロ-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および
メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
これら2つの化合物を、メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4-クロロ-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(実施例87) を製造する反応において製造し、それらをモノ-クロロイミダゾール位置異性体の混合物として単離した。該2つの位置異性体を、CHIRALCEL(登録商標) OJ-H カラム(30 x 250mm, 5μm)(溶媒: 75%CO2-25%EtOH/0.1%DEAを用いる)でのSCFCにより分離した。該2つのモノ-クロロイミダゾール位置異性体の絶対位置化学は決定されなかったので、各々は任意に帰属された。 実施例94: メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(4-クロロ-2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(18.6 mg)を黄色の固形物として単離した。 LC-MS 保持時間 3.756分; m/z 851.62 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 実施例95: メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(24.1 mg)を黄色の固形物として単離した。 LC-MS 保持時間 3.770分; m/z 851.64 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
4M HCl(0.370 mL, 1.48 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体150)(69 mg, 0.074 mmol)/ジオキサン(2 mL)溶液に加え、スラリーを1.5時間撹拌した。その後、該反応混合液を窒素気流下において濃縮し、該中間体生成物を、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(20.9 mg, 0.096 mmol)、DMF(1.5 mL)、DIPEA(0.078 mL, 0.44 mmol)、そして最後にHATU(36.6 mg, 0.096 mmol)で処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC (0.1%TFA含有 MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(35.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.726分; m/z 803.74 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=9.3, 7.0 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.56 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.6, 9.5 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J=13.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 3 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.38 - 1.55 (m, 3 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.82 - 0.92 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
4M HCl(0.34 mL, 1.3 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-((6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体150)(62.7 mg, 0.067 mmol)/ジオキサン(2 mL)溶液に加え、該スラリーを1.5時間撹拌した。次いで、該反応液を窒素気流下において乾固するまで濃縮した後、2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(Cap-179 立体異性体2)(21.45 mg, 0.087 mmol)、DMF(1.5 mL)、DIPEA(0.071 mL, 0.40 mmol)そして最後にHATU(33.3 mg, 0.087 mmol)で処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有 MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(28 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.898分; m/z 831.80 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=9.2, 6.9 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 1 H), 4.56 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 2.70 (dd, J=13.7, 9.4 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.01 - 2.23 (m, 4 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.46 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 1.17 (dd, J=6.0, 4.3 Hz, 6 H), 1.04 - 1.13 (m, 3 H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.88 - 0.93 (m, 1 H), 0.82 - 0.87 (m, 1 H).
メチル ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(43.2 mg, 0.114 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.056 mL, 0.32 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体154)(27 mg, 0.045 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(24.7 mg, 0.114 mmol)に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を窒素気流下において濃縮し、MeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(31.4 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.658分; m/z 847.80 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。1H NMRにより、回転異性体の〜1:3.5混合物として示される。主要な回転異性体についての1H NMRは以下である: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J=10.5, 7.0 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.22 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 4 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.23 - 3.45 (m, 4 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 2.24 - 2.50 (m, 3 H), 1.90 - 2.13 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 1 H), 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.30 - 1.64 (m, 6 H), 1.23 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 0.85 (br. s., 1 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(43.2 mg, 0.114 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.021 mL, 0.119 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体154)(10.1 mg, 0.017 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(7.44 mg, 0.042 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を濃縮し、MeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(9.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.930分; m/z 763.75 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。1H NMRにより、回転異性体の〜1:3混合物として示され、主要な回転異性体についてのデータは以下である: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 2 H), 7.90 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 5.19 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=9.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 6 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.68 (m, 8 H), 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.84 - 1.14 (m, 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
4M HCl(0.32 mL, 1.3 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(中間体158)(60 mg, 0.064 mmol)/ジオキサン(0.5 mL)混合液に加え、該反応液を4時間、激しく撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮した。次いで、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(18.2 mg, 0.084 mmol)、DMF(0.5 mL)、DIPEA(0.067 mL, 0.39 mmol)そして最後にHATU(31.8 mg)を、該粗物質に加え、該反応液を室温で1時間撹拌した。該反応液を、窒素気流である程度濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)で精製し、次いでプレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)で再精製した。該物質を、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)による3度目の精製を行なって、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(27.7 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.291分; m/z 803.67 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=9.0, 7.0 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 4.80 (d, 2 H), 4.54 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 2 H), 2.40 - 2.55 (m, 2 H), 2.00 - 2.22 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.88 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル)カルバメート
4M HCl(0.3 mL, 1.3 mmol)/ジオキサンを、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(中間体158)のTFA塩(60 mg, 0.064 mmol)/ジオキサン(0.5 mL)混合液に加え、該反応液を4時間激しく撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮した。次いで、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)酢酸(Cap-177a)(18.2 mg, 0.084 mmol)、DMF(0.5 mL)、DIPEA(0.067 mL, 0.39 mmol)そして最後にHATU(32 mg, 0.084 mmol)を、該粗物質に加え、該反応液を室温で1時間撹拌した。該反応液をある程度濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製し、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウムバッファー含有MeOH/水)により1回の注入で再精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル)カルバメート(30.5 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.376分; m/z 803.66 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 3 H), 7.49 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.15 (ddd, J=12.9, 8.7, 4.5 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.86 (m, 3 H), 3.67 (br. s., 3 H), 3.66 (br. s., 3 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.53 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=11.4, 8.2 Hz, 1 H), 2.31 - 2.57 (m, 4 H), 1.93 - 2.17 (m, 5 H), 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 2 H), 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.78 (br. s., 2 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(20.99 mg, 0.055 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.038 mL, 0.22 mmol)中の2-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(中間体164)(16.5 mg, 0.024 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(9.7 mg, 0.055 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(8.3 mg, 6.94 μmol, 28.9%収率)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.555分; m/z 818.78 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H), 5.19 - 5.36 (m, 2 H), 4.29 - 4.41 (m, 2 H), 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.44 (q, J=11.0 Hz, 2 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 2.46 - 2.61 (m, 2 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 1.26 (dd, J=6.3, 3.3 Hz, 6 H), 0.91 - 0.96 (m, 6 H), 0.89 (dd, J=6.7, 5.1 Hz, 6 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(15.74 mg, 0.041 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.028 mL, 0.16 mmol)中のクルードな2-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリンのHCl塩(中間体167)(12.35 mg, 0.018 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(7.25 mg, 0.041 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(3.9 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.616分; m/z 818.73 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.30 - 8.35 (m, 2 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 3 H), 7.89 - 7.94 (m, 2 H), 5.14 - 5.31 (m, 2 H), 4.14 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.23 - 2.43 (m, 4 H), 1.95 - 2.10 (m, 4 H), 1.56 (dd, J=6.7, 3.6 Hz, 6 H), 1.01 - 1.07 (m, 2 H), 0.99 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 6 H), 0.89 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 6 H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(50.7 mg, 0.133 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)中のメチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのHCl塩(中間体173)(41.7 mg, 0.058 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(23.4 mg, 0.133 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(22.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.451分; m/z 815.72 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.28 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 3 H), 5.10 - 5.26 (m, 2 H), 4.57 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 - 3.89 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 2.70 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 2 H), 2.44 - 2.56 (m, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 1.02 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 6 H), 0.93 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 6 H), 0.83 - 0.99 (m, 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(12.24 mg, 0.032 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.022 mL, 0.13 mmol)中のメチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのHCl塩(中間体173)(10.1 mg, 0.014 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(7.0 mg, 0.032 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(7.3 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.251分; m/z 899.79 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 8.27 - 8.31 (m, 2 H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 3 H), 5.09 - 5.26 (m, 2 H), 4.61 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 4 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.34 - 3.47 (m, 4 H), 2.70 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 2 H), 2.45 - 2.57 (m, 2 H), 1.99 - 2.19 (m, 4 H), 1.36 - 1.68 (m, 8 H), 1.02 - 1.16 (m, 2 H), 0.79 - 0.96 (m, 2 H).
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-((4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
N-クロロスクシンイミド(6.97 mg, 0.052 mmol)を、撹拌したメチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(実施例82)(21.0 mg, 0.025 mmol)/DMF溶液に加え、次いで、該反応容器を窒素気流でフラッシュし、密閉して、50℃で3時間加熱した。さらなるN-クロロスクシンイミド(5.0 mg)を加え、該反応容器を窒素でフラッシュし、密閉して50℃で3時間加熱した後、該反応液を冷却し、窒素気流下において濃縮した。残留物をMeOHに溶解させ、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-((4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(8.1 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 4.276分; m/z 457.47 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J=8.5, 6.3 Hz, 1 H), 4.99 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 4 H), 3.74 - 3.81 (m, 1 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.67 (s, 6 H), 3.34 - 3.45 (m, 4 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 1.96 - 2.11 (m, 4 H), 1.37 - 1.66 (m, 8 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 0.74 - 0.84 (m, 2 H).
メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)アミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(77 mg, 0.20 mmol)を、DCM(1.5 mL)中の(S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミンのHCl塩(中間体178)(57.4 mg, 0.092 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(35.4 mg, 0.202 mmol)およびDIPEA(0.096 mL, 0.55 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該粗反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)アミノ)-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロピル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(60.4 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.253分; m/z 759.6 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
3-メチル-N-((1S)-2-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-2-メチル-1-((3-メチルブタノイル)アミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ブタンアミド
HATU(119 mg, 0.313 mmol)を、DCM(2 mL)中の(S)-1-(5-(4-(6-(2-((S)-1-アミノ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-アミンのHCl塩(中間体178)(89 mg, 0.142 mmol)、3-メチルブタン酸(32 mg, 0.31 mmol)およびDIPEA(0.149 mL, 0.855 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該粗反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー)により2回精製して、3-メチル-N-((1S)-2-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-2-メチル-1-((3-メチルブタノイル)アミノ)プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)ブタンアミドのTFA塩(54.6 mg)をベージュ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.375分; m/z 645.6 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%アセトニトリル/95%H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5%H2O/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
HATU(63.2 mg, 0.166 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.053 mL, 0.30 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール(中間体117)(酢酸アンモニウムが混入)(38 mg, 0.076 mmol)および(S)-2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(40.8 mg, 0.166 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で終夜おいた。該反応混合液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC (TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(20 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.123分; m/z 587.62 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 4 H), 7.84 - 7.91 (m, 4 H), 5.25 (q, J=8.4 Hz, 2 H), 4.31 - 4.40 (m, 2 H), 2.53 - 2.66 (m, 2 H), 2.28 - 2.40 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.47 (dd, J=6.5, 3.5 Hz, 6 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H).
メチル (1-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(61.9 mg, 0.163 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.09 mL, 0.52 mmol)中の2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのHCl塩(中間体117)(48 mg, 0.074 mmol)および2-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(Cap-179 立体異性体2)(39.9 mg, 0.163 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により2回の注入で精製して、メチル (1-((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメートのTFA塩(55.5 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.506分; m/z 479.54 (1/2 MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。1H NMRにより、回転異性体の複合混合物として示された。
メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(23.99 mg, 0.063 mmol)を、DMF(0.4 mL)およびDIPEA(0.03 mL, 0.2 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体175)(15 mg, 0.025 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(13.70 mg, 0.063 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC (TFAバッファー含有MeOH/水)により2回の注入で精製して、メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(12.0 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.040分; m/z 847.76 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J=10.9, 6.9 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 4 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.32 - 3.50 (m, 5 H), 2.39 - 2.74 (m, 4 H), 1.87 - 2.13 (m, 4 H), 1.27 - 1.65 (m, 8 H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.04 - 1.14 (m, 1 H), 0.86 (br. s., 1 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(60.8 mg, 0.160 mmol)を、DMF(0.7 mL)およびDIPEA(0.08 mL, 0.4 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(4-((6-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体175)(38 mg, 0.064 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(28.0 mg, 0.160 mmol)の溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により2回精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(19.1 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.288分; m/z 763.74 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=10.9, 7.2 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.23 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.43 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.49 - 2.74 (m, 3 H), 2.44 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.4 Hz, 1 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 2 H), 1.89 (q, J=12.0 Hz, 1 H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.06 - 1.15 (m, 1 H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 - 0.98 (m, 1 H), 0.94 (d, J=4.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=3.8 Hz, 3 H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
2-((2S,4S)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
HATU(76 mg, 0.200 mmol)を、DCM(2 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのHCl塩(中間体196)(64.8 mg, 0.1 mmol)、3-メチルブタン酸(22.5 mg, 0.220 mmol)およびDIPEA(0.122 mL, 0.700 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートし、その後、プレパラティブHPLCにより精製して、2-((2S,4S)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(61.7 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.853分; m/z 671.64 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(12.75 mg, 0.034 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.023 mL, 0.13 mmol)中の2-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-6-(4-(2-((2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)キノリン(中間体164)(10 mg, 0.015 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(7.28 mg, 0.034 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブHPLC(0.1%TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-キノリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(8.6 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.243分; m/z 902.90 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 - 8.33 (m, 3 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.95 (m, 2 H), 5.17 - 5.33 (m, 2 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 4.28 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 2 H), 3.83 - 3.98 (m, 4 H), 3.67 (s, 6 H), 3.22 - 3.54 (m, 6 H), 2.63 - 2.75 (m, 2 H), 2.46 - 2.61 (m, 2 H), 1.83 - 2.04 (m, 4 H), 1.52 - 1.64 (m, 2 H), 1.30 - 1.53 (m, 6 H), 1.26 (dd, J=6.3, 4.0 Hz, 6 H).
メチル ((1S)-1-(((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-3-モルホリニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-モルホリニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(96 mg, 0.252 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol)中の(R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-モルホリン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)モルホリンのHCl塩(中間体181)(71.6 mg, 0.110 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(44.2 mg, 0.252 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を窒素でフラッシュし、密閉して室温で3時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜5 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-3-モルホリニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-モルホリニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(75.5 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.351分; m/z 822.07 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。1H NMRにより、回転異性体の混合物として示される。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 0.5 H), 8.33 (s, 0.5 H), 8.27 (s, 1 H), 7.85 - 8.17 (m, 10 H), 5.95 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 4.71 (dd, J=12.5, 7.8 Hz, 1 H), 4.35 - 4.58 (m, 4 H), 3.94 - 4.20 (m, 5 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.53 - 3.78 (m, 3 H), 2.76 - 2.91 (m, 1 H), 2.12 (br. s., 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 6 H), 0.81 - 1.00 (m, 6 H).
メチル ((1S)-2-((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-3-モルホリニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-モルホリニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(88 mg, 0.231 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol)中の(R)-3-(5-(4-(6-(2-((R)-モルホリン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)モルホリンのHCl塩(中間体181)(65.5mg, 0.100 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(50.2 mg, 0.231 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を窒素でフラッシュし、密閉して室温で3時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜5 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((3R)-3-(4-(4-(6-(2-((3R)-4-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-3-モルホリニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-モルホリニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(75 mg)をオフホワイト色の固形物としてえた。 LC-MS 保持時間 3.120分; m/z 906.15 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
(1R,3S,5R)-2-(3-メチルブタノイル)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
HATU(74.8 mg, 0.197 mmol)を、DCM(1.5 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのHCl塩(中間体124)(64.7 mg, 0.098 mmol)、3-メチルブタン酸(22.09 mg, 0.216 mmol)およびDIPEA(0.103 mL, 0.590 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2〜3時間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、プレパラティブHPLC(TFAバッファー)により精製して、(1R,3S,5R)-2-(3-メチルブタノイル)-3-(4-(6-((2-((1R,3S,5R)-2-(3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(51.5 mg)をベージュ色の固化した泡状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.775分; m/z 615.41 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピペリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(93 mg, 0.245 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)中の(S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジンのHCl塩(中間体184)(69.0 mg, 0.106 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(42.9 mg, 0.245 mmol)の溶液に加え、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉して室温で1時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜5 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピペリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(88.9 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.530分; m/z 818.08 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMRにより、回転異性体の混合物として示される。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.46 (s, 0.65 H), 8.33 (br. s., 0.35 H), 8.27 (s, 1 H), 7.84 - 8.15 (m, 10 H), 6.05 (br. s., 1.3 H), 5.80 - 5.90 (m, 0.7 H), 4.67 - 4.78 (m,1.3 H), 4.42 - 4.50 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 0.7 H), 3.78 (br. s., 3.5 H), 3.69 (br. s., 2.5 H), 3.40 - 3.52 (m, 0.7 H), 2.61 - 2.73 (m, 1.3 H), 2.46 - 2.59 (m, 1.3 H), 2.37 (br. s., 0.7 H), 2.03 - 2.24 (m, 4 H), 1.91 - 2.02 (m, 1.3 H), 1.63 - 1.88 (m, 5.4 H), 1.45 - 1.62 (m, 1.4.H), 1.11 (t, J=6.8 Hz, 7.3 H), 0.93 - 1.03 (m, 4.7H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピペリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(84 mg, 0.222 mmol)を、DMF(1.0 mL)およびDIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol)中の(S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジンのHCl塩(中間体184)(62.5 mg, 0.096 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(48.2 mg, 0.222 mmol)の溶液に加え、該反応液を窒素でフラッシュし、密閉して室温で1時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜5 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピペリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(71.2 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.348分; m/z 902.10 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMRにより、回転異性体の混合物として示される。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (s, 0.6 H), 8.32 (br. s., 0.4 H), 8.27 (s, 1 H), 8.02 - 8.15 (m, 4.4 H), 7.85 - 8.02 (m, 5.6 H), 6.08 (br. s., 1.2 H), 5.90 (br. s., 0.8 H), 4.70 (br. s., 1.2 H), 4.45 - 4.59 (m, 2 H), 3.90 - 4.10 (m, 4 .8 H), 3.77 (s, 3.6 H), 3.69 (br. s., 2.4 H), 3.36 - 3.50 (m, 5 H), 2.35 - 2.73 (m, 3 H), 1.36 - 2.22 (m, 20 H).
メチル ((1S)-1-(((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(62.0 mg, 0.163 mmol)を、DMF(0.7 mL)およびDIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)中の2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのHCl塩(中間体187)(46 mg, 0.071 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(28.6 mg, 0.163 mmol)の溶液に加え、該反応容器を窒素でフラッシュし、密閉して室温で1時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜3 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(53.3 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.255分; m/z 818.08 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMRにより、回転異性体の複合混合物として示される。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 0.5 H), 8.26 - 8.30 (m, 1.5 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 4 H), 7.83 - 7.93 (m, 4 H), 5.67 (t, J=7.8 Hz, 0.7 H), 5.38 - 5.45 (m, 1.3 H), 4.44 - 4.68 (m, 3.3 H), 3.92 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 0.7 H), 3.66 (s, 3.5 H), 3.41 (s, 1 H), 3.35 (s, 1.5 H), 2.53 - 2.92 (m, 3.3 H), 1.96 - 2.30 (m, 6 H), 1.78 - 1.87 (m, 0.7 H), 1.43 - 1.53 (m, 3.5 H), 1.33 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 2.5 H), 0.98 - 1.06 (m, 6 H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 2.4 H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3.6 H).
メチル ((1S)-2-((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(55.8 mg, 0.147 mmol)を、DMF (0.7 mL)およびDIPEA(0.08 mL, 0.4 mmol)中の2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((2S,5R)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのHCl塩(中間体187)(41.4 mg, 0.064 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(31.9 mg, 0.147 mmol)のバイアル中の溶液(solution of vial)に加え、該反応容器を窒素でフラッシュし、密閉して室温で1時間撹拌した。該反応液を終夜、窒素気流下において濃縮し、MeOH(〜3 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(TFAバッファー含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,5R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(27.6 mg)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 3.135分; m/z 902.15 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸であった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMRによると回転異性体の混合物. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 0.5 H), 8.25 - 8.29 (m, 1.5 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 4 H), 7.82 - 7.92 (m, 4 H), 5.71 (t, J=7.9 Hz, 0.8 H), 5.37 - 5.45 (m, 1.2 H), 4.47 - 4.69 (m, 3 H), 3.89 - 4.07 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 3.24 - 3.43 (m, 7 H), 2.57 - 2.92 (m, 3 H), 1.96 - 2.29 (m, 6 H), 1.79 - 1.87 (m, 1 H), 1.35 - 1.67 (m, 11 H), 1.33 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 3 H).
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(102 mg, 0.269 mmol)を、DMF(6 mL)中の2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-4-(4-(6-(2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体189)(86 mg, 0.148 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(47.1 mg, 0.269 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.234 mL, 1.34 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で4時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有 MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(65 mg, 46%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.22分; C46H53N8O6として計算;計算値: 813.40 実測値 m/z 813.7 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeCN/95%水/10mM NH4OAcであって、溶媒Bは95%MeCN/5%水/10mM NH4OAcであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.0-7.85 (m, 8H), 5.50-5.45 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.60 (dd, J=11.3, 3.4 Hz, 2H), 4.21 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.97 -0.94 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(102 mg, 0.269 mmol)を、DMF(6 mL)中の2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-4-(4-(6-(2-((S)-4-メチレンピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体189)(86 mg, 0.148 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(58.4 mg, 0.269 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.234 mL, 1.34 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチレン-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチレン-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのビスTFA塩を得た。 LC-MS 保持時間 2.81分; C50H57N8O8として計算;計算値: 897.43 実測値 m/z 897.41 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 2H), 8.4 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.01-7.85 (m, 8H), 5.50-5.44 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.75 (d, J=14.6 Hz, 2H), 4.63 (dd, J=13.3, 4.5 Hz, 2H), 4.27 (dd, J=8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 4H) 3.69 (s, 6H), 3.41-3.37 (m 4H), 3.0 -2.94 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 8H).
メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(149 mg, 0.393 mmol)を、DMF(8 mL)中の(S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミンのテトラHCl塩(中間体191)(111 mg, 0.148 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(47.1 mg, 0.196 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.343 mL, 1.96 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で4時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(91 mg, 47%)を得た。 LC-MS 保持時間 2.96分; C40H49N8O6として計算;計算値: 737.38 実測値 m/z 737.45 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 8H), 5.30-5.27 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.14 (br. s, 2H), 1.78-1.75 (m, 6H), 0.99 -0.95 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(149 mg, 0.393 mmol)を、DMF(8 mL)中の(S)-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-アミノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミンのテトラHCl塩(中間体191)(83 mg, 0.196 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(85 mg, 0.393 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.343 mL, 1.96 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)アミノ)エチル) -1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのビスTFA塩(89 mg, 42%)を得た。 LC-MS 保持時間 2.64分; C44H53N8O8として計算;計算値: 821.40 実測値 m/z 821.80 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%AcCN/95%水/10mM NH4OAcであって、溶媒Bは95%AcCN/5%水/10mM NH4OAcであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 8H), 5.29-5.26 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 4H) 3.71 (s, 6H), 3.41-3.37 (m 4H), 2.02 (br. s, 2H), 1.79-1.76 (m, 6H), 1.62 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H).
メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(84 mg, 0.222 mmol)を、DMF(5 mL)中の(S)-N-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミンのテトラHCl塩(中間体193)(66 mg, 0.111 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(38.9 mg, 0.222 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.194 mL, 1.11 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)カルバモイル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩を得た。 LC-MS 保持時間 1.78分; C42H53N8O6として計算;計算値: 765.41 実測値 m/z 765.41 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩; 回転異性体, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.44/8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.10-7.88 (m, 9H), 6.17-6.14/5.33-5.30 (m, 2H), 4.64-4.6/4.41-4.39 (m, 2H), 3.84/3.66 (s, 3H), 3.83/3.59 (s, 3H), 3.37 (s, 6H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.90-1.87/1.85-1.82 (m, 6H), 1.15 -0.90 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(84 mg, 0.222 mmol)を、DMF(5 mL)中の(S)-N-メチル-1-(4-(4-(6-(2-((S)-1-(メチルアミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミンのテトラHCl塩(中間体193)(66 mg, 0.111 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(48 mg, 0.222 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.194 mL, 1.11 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル メチル ((1S)-2-(((1S)-1-(4-(4-(6-(2-((1S)-1-(((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのビスTFA塩を得た。 LC-MS 保持時間 1.58分; C46H57N8O8として計算;計算値: 849.43 実測値 m/z 849.46 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 1 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 3分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 回転異性体 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.45/8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06-7.88 (m, 8H), 6.21-6.18/5.38-5.34 (m, 2H), 4.73-4.70/4.47-4.45 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H) 3.84/3.63 (s, 3H), 3.83/3.60 (s, 3H), 3.46-3.38 (m 4H), 3.37/3.35 (s, 6H), 2.02 (br. s, 2H), 1.91-1.88/1.84-1.81 (m, 6H), 1.68 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.53-1.42 (m, 6H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(32 mg, 0.085 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(25 mg, 0.039 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(14.9 mg, 0.085 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.054 mL, 0.308 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(24.5 mg, 57.8%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.05分; C46H57N8O6として計算;計算値: 817.44 実測値 m/z 817.36 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-7.85 (m, 8H), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.72-2.68 (m 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 6H), 0.95-0.9 (m, 12H).
メチル (2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(64.5 mg, 0.170 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(50 mg, 0.077 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(36.8 mg, 0.170 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.11 mL, 0.617 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル (2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのビスTFA塩を得た。 LC-MS 保持時間 2.84分; C50H61N8O8として計算;計算値: 901.46 実測値 m/z 901.42 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-7.85 (m, 8H), 5.25-5.21 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.49-3.35 (m 6H), 2.71-2.38 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.60 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48-1.26 (m, 12H).
メチル (1-シクロプロピル-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(シクロプロピル((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(39 mg, 0.102 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(30 mg, 0.085 mmol)、(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(17.62 mg, 0.102 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.065 mL, 0.37 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル (1-シクロプロピル-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-(シクロプロピル((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメートのビスTFA塩(24.5 mg, 57.8%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.08分; C46H53N8O6として計算;計算値: 813.41 実測値 m/z 813.45 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 8H), 5.29-5.24 (m, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.72-2.68 (m 2H), 2.55 (br. s, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.25-1.24 (m, 6H), 1.11 (br. s, 2H), 0.60-0.58 (m, 4H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.04-0.38 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.119 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(35 mg, 0.054 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(19.14 mg, 0.119 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.075 mL, 0.432 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのビスTFA塩(36.4 mg, 61.7%)を得た。 LC-MS 保持時間 2.91分; C44H53N8O6として計算;計算値: 789.41 実測値 m/z 789.41 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 8H), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.37 (br. s, 2H), 4.24-4.23 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.72-2.68 (m 2H), 2.58 (br. s, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 6H), 0.98-0.92 (m, 10H).
メチル ((1S)-1-シクロブチル-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-シクロブチル-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.119 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(35 mg, 0.054 mmol)、(S)-2-シクロブチル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(22.23 mg, 0.119 mmol)(市販の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロブチル酢酸を出発物質として用いて、Cap-51と同様の方法で製造)およびヒューニッヒ塩基(0.075 mL, 0.432 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-シクロブチル-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-シクロブチル-2-((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメートのビスTFA塩(25.6 mg, 43.6%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.13分; C48H57N8O6として計算;計算値: 841.44 実測値 m/z 841.48 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 8H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.71-2.66 (m 4H), 2.56 (br. s, 2H), 1.96-1.87 (m, 14H), 1.27-1.26 (m, 6H).
メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-((2R,4S)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-1-((2S,4R)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(32 mg, 0.085 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(25 mg, 0.039 mmol)、2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2R,4S)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(Cap-178, 立体異性体1)(19.61 mg, 0.085 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.054 mL, 0.308 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-((2R,4S)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-1-((2S,4R)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-オキソエチル)カルバメートのビスTFA塩(21.3 mg, 45.2%)を得た。 LC-MS 保持時間 2.94分; C52H64N8O8として計算;計算値: 929.49 実測値 m/z 929.64 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 5H), 7.90-7.86 (m, 3H), 5.28-5.23 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.44 (br. s, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.71-3.68 (s, 10H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.19 (br. s, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.60 (br. s, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.39 (br. s, 2H), 1.30-1.26 (m, 8H), 1.14-1.10 (m, 6H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(65 mg, 0.171 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4R)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4R)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体201)(50 mg, 0.077 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(30 mg, 0.170 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.108 mL, 0.308 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S,4R)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(60.7 mg, 71%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.12分; C46H57N8O6として計算;計算値: 817.44 実測値 m/z 817.46 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 8H), 5.43-5.38 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.64 (br. s, 2H), 2.76-2.73 (m 2H), 235-2.32 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H), 0.98-0.93 (m, 12H).
メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(65 mg, 0.171 mmol)を、DMF(1 mL)中の(1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのテトラHCl塩(中間体203)(50 mg, 0.078 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(30 mg, 0.111 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.108 mL, 0.621 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(54 mg, 63%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.15分; C46H53N8O6として計算;計算値: 813.41 実測値 m/z 813.45 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98-7.86 (m, 8H), 5.80-5.74 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.28-2.25 (m 2H), 2.16 (br. s, 2H), 2.04 (br.s, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.08 (br. s, 2H), 1.02-1.00 (m, 12H).
メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(62 mg, 0.164 mmol)を、DMF(1 mL)中の(1S,3S,5S)-5-メチル-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサンのテトラHCl塩(中間体209)(50 mg, 0.074 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(28.7 mg, 0.164 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.104 mL, 0.595 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(45 mg, 54%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.15分; C48H57N8O6として計算;計算値: 841.44 実測値 m/z 841.50 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 8H), 5.82-5.75 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 8H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.44-2.37 (m 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.1-1.11 (m, 4H), 1.01-0.99 (m, 12H).
メチル ((1S)-2-((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(62 mg, 0.164 mmol)を、DMF(1 mL)中の(1S,3S,5S)-5-メチル-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサンのテトラHCl塩(中間体209)(50 mg, 0.074 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(35.5 mg, 0.164 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.104 mL, 0.595 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((1S,3S,5S)-3-(4-(4-(6-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのビスTFA塩(46.3 mg, 51%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.15分; C52H61N8O6として計算;計算値: 925.46 実測値 m/z 463.36 [M/2+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 8H), 5.80-5.74 (m, 2H), 4.36-4.35 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 8H), 3.43-3.35 (m, 4 H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.44-2.37 (m 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.74 (app. d, J=13 Hz, 2H), 1.52-1.35 (m, 12H), 1.22-1.19 (m, 2H), 1.14-1.12 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(31 mg, 0.082 mmol)を、DMF(1 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのテトラHCl塩(中間体211)(25 mg, 0.037 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(14 mg, 0.082 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.052 mL, 0.297 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(17 mg, 41%)を得た。 LC-MS 保持時間 3.10分; C48H57N8O6として計算;計算値: 841.44 実測値 m/z 841.542 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 4H), 7.88-7.85 (m, 4H), 5.09-5.04 (m, 2H), 4.55-4.53 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.57 (br.s, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.33-2.27 (m 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.05-0.93 (m, 16H).
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(34.8 mg, 0.092 mmol)を、DMF(2 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのテトラHCl塩(中間体211)(28 mg, 0.042 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(20 mg, 0.092 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.085 mL, 0.333 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(13 mg, 25%)を得た。 LC-MS 保持時間 2.92分; C52H61N8O6として計算;計算値: 925.46 実測値 m/z 92.53 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 2H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 4H), 7.91-7.84 (m, 4H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.62 (br. s, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.09 (br. s, 2H), 1.60-1.47 (m, 8H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.04 (br. s, 2H), 0.98-0.97 (m, 2H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(97 mg, 0.254 mmol)を、DMF(1 mL)中の2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのテトラHCl塩(中間体196)(150 mg, 0.231 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(50 mg, 0.231 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.162 mL, 0.925 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で1時間撹拌した後、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(40.5 mg, 0.231 mmol)ならびにさらなるヒューニッヒ塩基(0.162 mL, 0.925 mmol)およびHATU(97 mg, 0.254 mmol)を加えた。該混合液をさらに室温で1時間撹拌し、窒素ガスのパージによりある程度濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)により精製した。クロマトグラフィーの第2メソッドを適用して、異性体を分離した: SFC Diol-HL カラム, 0.1%DEA含有20%メタノール; 4.6 x 250mm, 5μm 移動相: 0.1%DEA含有 80%CO2 - 20%メタノール; 温度: 35℃; 圧力: 150 bar; 流速: 2 ml/分; 328 nmにてUV測定。単離したサンプルをメタノール(3 mL)に溶解させ、無溶媒のTFA(50 mL)を室温にて加えた。該混合液を乾固するまで濃縮して減少させ、高真空において、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩(78.2 mg, 29.5%収率)を得た。 LC-MS 保持時間 2.95分; C48H59N8O7として計算;計算値: 859.45 実測値 m/z 859.50 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.01-7.85 (m, 8H), 5.26-5.22 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.47-3.36 (m 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.70 (br. s, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.59 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.48-1.26 (m, 10H) 0.95-0.90 (m, 6H).
メチル ((1S)-2-((2S,4S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
実施例140に記載の他の異性体。 LC-MS 保持時間 2.98分; C48H59N8O7として計算;計算値: 859.45 実測値 m/z 859.58 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 4H), 7.91-7.85 (m, 4H), 5.26-5.21 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 4H), 4.28(d, J=8.24 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.32 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.47-3.36 (m 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.59 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.51-1.25 (m, 11H) 0.95-0.90 (m, 6H).
メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
該NCS(17.98 mg, 0.135 mmol)を、窒素パージした実施例128(55 mg, 0.067 mmol)/DMF(1 mL)溶液に加え、該反応混合液を50℃で18時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、該粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、4 g Thompson シリカゲルカートリッジにチャージした。1 Lにわたる5〜100%Bのグラジエント溶出を行なった。 A/B(A=CH2Cl2; B=10%MeOH/EtOAc). 精製された生成物のサンプルをMeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(0.1%TFA含有MeCN/水)で処理して、メチル ((1S)-1-(((2S,4S)-2-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S,4S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル) アミノ)-3-メチルブタノイル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのビスTFA塩を得た。 LC-MS 保持時間 4.48分; C46H55Cl2N8O6として計算;計算値: 885.36 実測値 m/z 885.34 [M+H]+. LCデータは、PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた(ここで、溶媒Aは5%MeOH/95%水/0.1%TFAであって、溶媒Bは95%MeOH/5%水/0.1%TFAであった)。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS(登録商標) Platformを用いて決定した。 1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 6H), 5.09-5.04 (m, 2H), 4.30-4.7 (m, 2H), 4.24-4.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.43-3.99 (m, 2H), 2.58-2.56 (m 2H), 2.43 (br. s, 2H), 2.05-2.04 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H), 0.97-0.91 (m, 12H).
100 mLのアセトニトリル中の実施例143(10.0g, 25.3 mmol)およびBoc-L-プロリン(11.4g, 53.0 mmol, 2.1当量)の撹拌した懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(6.75 g, 52.3 mmol, 2.07当量)を加えた。得られた混合液を35℃まで昇温させ、3時間撹拌した。該混合液を20℃まで冷却し、有機相を50 mLの13重量%NaCl水溶液で3回洗浄した。リッチな有機流動物(organic stream)を、減圧蒸留によって純粋なトルエンに溶媒交換して、実施例144を約60 mL トルエン中の溶液として得た。別の500 mL ジャケット付き反応器に、酢酸アンモニウム(38.9 g, 504.9 mmol, 20当量)、イミダゾール(6.9 g, 101.0 mmol, 4当量)および50 mLのトルエンを入れた。得られた懸濁液を、内部温度 92-95℃まで加温した。92-95℃の温度を維持しながら、実施例144のトルエン溶液を加えた。得られた混合液を92-95℃で15時間撹拌した。得られたスラリーを55-60℃まで冷却し、55-60℃の温度を維持しながら、メタノール(150 mL)を加えた。該スラリーをこの温度で3時間保持し、20℃まで1時間かけて冷却し、20℃でさらに18時間保持した。該結晶物を濾過により集め、メタノールで洗浄した。該ケーキを、2時間、脱アルコールした後、50-55℃で18時間、減圧下で乾燥させて、12.1 gの実施例145(薄黄色の固形物)を得た(76.1%収率、ならびに97.8のHPLC AP)。
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共願のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 49(4):1346-1353 (Apr. 2005)に記載のとおり製造し、実施し、検証した。ルシフェラーゼレポーターを組み合わせたアッセイ方法もまた記載の通り用いた(Apath.com)。
表2
Claims (14)
- R1が水素である、請求項1に記載の方法。
- R1が窒素保護基である、請求項1に記載の方法。
- 該窒素保護基がtert-ブトキシカルボニル基である、請求項3に記載の方法。
- 該塩基が金属アルコキシドまたは金属水酸化物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 該塩基が、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-ブトキシド、またはリチウム イソプロポキシドから選択される、請求項5に記載の方法。
- 該窒素保護基がtert-ブトキシカルボニルである、請求項7に記載の方法。
- 該塩基が、第三級アミン、芳香族アミン、アニリン、または置換イミダゾールから選択される、請求項9に記載の方法。
- 該塩基が、1,4-ジメチルピペラジン、3-キヌクリジノール、3-メチルピリジン、1-メチルイミダゾール、ジメチルブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ジメルカプロール、キノキサゾリン、クレアチニン、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、イミダゾール、モルホリン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、コリジン、4-クロロイミダゾール、2-クロロイミダゾール、4-シアノイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミンまたは2,6-ルチジンから選択される、請求項9に記載の方法。
- 該塩基がイミダゾールである、請求項9に記載の方法。
- 連続的な方法である、請求項13に記載の方法。
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