JP5697679B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents

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Description

関連出願
（関連出願の相互参照）
本出願は、2009年11月12日に出願された米国仮特許出願第61/260,569号の利益を主張する。
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
ペグ-インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いる、HCVに対する現在の標準的な治療は、持続性ウイルス陰性化（sustained viral response）の達成において最高の成功率ではなく、また、多くの副作用を引き起こす。従って、この未達成の医学的必要性に対処する有効な治療法の開発が明確かつ長年にわたって切実に必要とされている。
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因する、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、世界中に分布した50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義によって、単独療法による処置の間に生じる変異の傾向が示されており、従って、用いられるさらなる処置の選択肢が望まれている。発症および療法における遺伝子型の潜在的な調節作用は依然として捉えにくい。
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在を補助することの両方によって、複数の機能を果たすと思われる。NS3-NS4A複合体の形成は、効率的なポリタンパク質プロセシング、切断イベントのタンパク質分解効率の増大をもたらす適切なプロテアーゼ活性に必要である。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(本明細書においてHCVポリメラーゼとも称される)はRNA-依存性RNAポリメラーゼであり、レプリカーゼ複合体において、他のHCVタンパク質（NS5Aを含む）を用いたHCVの複製に関与する。
HCV-感染患者の処置に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば:非特許文献１;および非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６; Rice, C.らの特許文献１に記載されている。
PCT公開番号WO2006093867（2006年9月8日公開）
Tan, S.-L. et al., Virology, 284:1-12 (2001) Park, K.-J. et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003) Tellinghuisen, T.L. et al., Nature, 435:374 (2005) Love, R.A. et al., J. Virol., 83:4395 (2009) Appel, N. et al., J. Biol. Chem., 281:9833 (2006) Huang, L., J. Biol. Chem., 280:36417 (2005)
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
（発明の概要）
本発明は、式(I):
Figure 0005697679
 ［式中、
AおよびBは、独立して、式:
Figure 0005697679
 から選択されるが、
ただし、AおよびBのうちの少なくとも１つはフェニル以外であって、A-Bは式:
Figure 0005697679
 以外であり;
Yは、窒素(N)またはCHであり;
Zは、酸素(O)または硫黄(S)であり;
各R24は、独立して、水素またはハロから選択され;
R1は、式:
Figure 0005697679
 （式中、
pは、0または1であり;
R20は、水素またはアルキルから選択され;
R21は、水素またはアルキルから選択され;
R22は、水素または-C(O)Rxであり;そして、
R23は、水素またはアルキルから選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した３-から６-員環を形成することができ、該３-から６-員環は適宜、１もしくは２個のアルキル基で置換されている）
から選択され;
R2は、水素または-C(O)Ryであり;
RxおよびRyは、各々、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、またはアルキルから選択され、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR3、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから独立して選択される１個以上の置換基により置換されており、
ここで、いずれの該アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
いずれの該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;
R3は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
R4は、アルキルまたはアリールアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd、または(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５-もしくは６-員環または架橋二環式環状構造を形成し、ここで、該５-もしくは６-員環または架橋二環式環状構造は適宜、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、もしくはハロゲンから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基を含んでよく;
R6は、アルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはハロアルキルであり;そして、
RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルから選択される］
により特徴づけられる、HCVウイルス複製を選択的に阻害する化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、YがCHであってZが硫黄である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、Yが窒素であってZが硫黄である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、AおよびBのうち１つが、式:
Figure 0005697679
 である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、
R1が、式:
Figure 0005697679
 （式中、R22は-C(O)Rxである）であり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、独立して、式(A):
Figure 0005697679
 ［式中、
mは、0または1であり;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または適宜置換されたアルキルから選択され、該置換基はアリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;そして、
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは、上記の通りである］
により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第５の実施態様において、本発明は、
R1が、式:
Figure 0005697679
 （式中、R22は-C(O)Rxである）であり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、独立して、式(A):
Figure 0005697679
 ［式中、
mは、0であり;
R8は、水素であり;
R9は、水素、シクロアルキル、アリール、または１個の-OR3置換基で適宜置換されたアルキルから選択され、そして、
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは、上記の通りである］
により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、
R1が、式:
Figure 0005697679
 であり;
R2が、-C(O)Ryであり;
R20が、アルキルであり;
R21が、水素であり;
R22が、-C(O)Rxであり;
RxおよびRyが、独立して、式(A):
Figure 0005697679
 ［式中、
mは、0または1であり;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または適宜置換されたアルキルから選択され、該置換基は、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから選択され、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;そして、
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは請求項１に記載の通りである］
により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第７の実施態様において、本発明は、
R1が、
Figure 0005697679
 であり;
R2が、-C(O)Ryであり;
R20が、アルキルであり;
R21が、水素であり;
R22が、-C(O)Rxであり;
RxおよびRyが、独立して、式(A):
Figure 0005697679
 （式中、
mは、0であり;
R8は、水素であり;そして、
R9は、水素、シクロアルキル、アリール、または１個の-OR3置換基で適宜置換されたアルキルから選択される）
により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第８の実施態様において、本発明は、R2およびR22が両者とも水素である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第９の実施態様において、本発明は、AおよびBのうち少なくとも１つが、式:
Figure 0005697679
 である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、式(I):
Figure 0005697679
 の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供し、ここで、式(I)は本発明の第１の態様において上述された実施態様のいずれかに従って定義される。
第２の態様の第１の実施態様において、該組成物はさらに、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する。
第２の態様の第２の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。
第２の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第２の態様の第４の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
第２の態様の第５の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
第３の態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I):
Figure 0005697679
 の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、式(I)は本発明の第１の態様において上述された実施態様のいずれかに従って定義される。
第３の態様の第１の実施態様において、該方法はさらに、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に投与することを含む。
第３の態様の第２の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。
第３の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第３の態様の第４の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
第３の態様の第５の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
本発明の他の態様は、本明細書において開示されている実施態様の適切な組合せを含んでよい。
さらに他の態様および実施態様は、本明細書の記載中に見いだされうる。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
式(I)の構造のある特徴を、以下にさらに図示する。
Figure 0005697679
上記の式(R1がピロリジン部分である式(I)の化合物)において、例えば(1)ピロリジン窒素上の置換基(R22またはR2)、および(2)該ピロリジン環の立体化学に関して、上記のとおり、「リンカー」の左側の「ピロリジン部分」は該リンカー基の右側の「ピロリジン部分」から独立している。しかしながら、状況によって、R22およびR2は好ましくは同一であり、および/または該２つのピロリジン環の立体化学は好ましくは同一である。
「左」側もしくは「右」側のピロリジン部分の図示は、単なる例示目的であり、決して本発明の範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
該分子のいずれかの側のピロリジン部分において、該ピロリジン環上の不斉炭素中心（stereogenic carbon center）は、以下に図示するとおり、(R)-もしくは(S)-立体配置のいずれかをとり得る。
Figure 0005697679
従って、本発明は、構造中に１つの立体異性体のみが描写される場合または立体化学が描写されない場合でも、全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。同一の原則をR2基にも適用する。
式(I)において、リンカー基と左もしくは右のいずれかの「ピロリジン部分」のイミダゾール基との間の結合は、該イミダゾール環のC-4もしくはC-5位のいずれかで生じ得る。当業者に理解されるように、以下の式に示すとおり、イミダゾール環の互変異性化に起因して、C-4位での結合は、C-5位での結合と同等であると解釈されうる。
Figure 0005697679
従って、本発明は、構造がそれらのうちの１つのみを示す場合でも、全ての可能な互変異性体を包含することを意図する。
本発明において、構造上の変動結合（floating bond）(例えば、
Figure 0005697679
)または変動置換基（floating substituent）(例えば、−R23)は、該結合または置換基が該構造のいずれの可能な位置に、該可能な位置から水素を除去することによって結合することができることを意味する。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、置換基(R23)pについて、pが2である場合、該２つのR23基の各々は、同一でも異なっていてもよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
（定義）
記載された各々の基について、定義が上述されている。加えて、以下の定義を用いるものとする。
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載の通り置換されていてよい。
本明細書において用いる用語「アセチル」は、-C(O)CH3を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、その中に1個以上（好ましくは1から2個）の二重結合を有する、1価の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖を言う。アルケニル基の二重結合は別の不飽和基に結合することもしないこともできる。適切なアルケニル基としては、限定はされないが、C2〜C10アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルが挙げられる。アルケニル基は無置換であることも、1または2個の適切な置換基で置換されることもできる。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルコキシ基の代表的な例としては、限定はされないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、およびt-ブトキシ((CH3)3CO-)が挙げられる。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、飽和炭素から水素を除去することによって、直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基を言う。該アルキル基は、好ましくは、1〜10個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、メチル、エチル、イソプロピル、およびtert-ブチルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。アルキルカルボニル基の代表的な例としては、限定はされないが、アセチル(-C(O)CH3)、プロパノイル(-C(O)CH2CH3)、n-ブチリル(-C(O)CH2CH2CH3)、および2,2-ジメチルプロパノイルもしくはピバロイル(-C(O)C(CH3)3)が挙げられる。
本明細書で用いる用語「アリル」は、-CH2CH=CH2基を言う。
本明細書で用いる用語「アリール」は、芳香環から水素原子を除去することによって芳香族炭素環（aromatic carbocycle）から得られる基を言う。該アリール基は単環式、二環式または多環式であることができ、ここで、二環式もしくは多環式のアリール基において、該芳香族炭素環は別の4-から6-員の芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、および1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-イルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」は、1、2、もしくは3個のアリール基で置換されたアルキル基を言い、ここで該アリールアルキル基のアリール部分は、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくはニトロ基から独立して選択される1から5個の置換基により適宜置換されていてよい。アリールアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、ベンジル、2-フェニル-1-エチル(PhCH2CH2-)、(ナフタ-1-イル)メチル、および(ナフタ-2-イル)メチルが挙げられる。
本明細書において用いる用語「ベンジル」は、メチル基（その上の水素原子のうちの1個がフェニル基により置き換えられている）を言い、ここで該フェニル基は、メチル、トリフルオロメチル(-CF3)、メトキシ(-OCH3)、ハロゲン、またはニトロ(-NO2)から独立して選択される1から5個の置換基で適宜置換されていてよい。ベンジル基の代表的な例としては、限定はされないが、PhCH2-、4-MeO-C6H4CH2-、および2,4,6-トリ-メチル-C6H4CH2-が挙げられる。
本明細書において用いる用語「架橋二環式環」は、2つの環構成要素の間に橋頭を含有する環状構造を言い、ここで、該環および橋頭は適宜、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、1個以上（好ましくは1から2個）のヘテロ原子を含んでよい。架橋二環式環状構造の図示例としては、限定はされないが、式:
Figure 0005697679
 が挙げられる。
本明細書において用いる用語「Cap」および「cap」は、式(I)の化合物中のピロリジン環の窒素原子に位置する基を言う。「Cap」もしくは「cap」はまた、式(I)の化合物における最終「cap」の前駆物質であり、ピロリジンの窒素上に基を付加して最終生成物（式(I)の化合物中に存在する官能化ピロリジンを有する化合物）を得る反応における出発物質の１つとして用いられる試薬を言うことができると理解されるべきである。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシル」は、-CO2Hを言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環（好ましくは3から8個の炭素原子を有する）から水素原子を除去することによって得られる基を言い、ここで該飽和炭素環は1または2個の他の芳香族もしくは非芳香族炭素環に適宜縮合することができる。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-1-イルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を言う。該ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基であることができる。ハロアルキルの代表的な例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル(CF3-)、1-クロロエチル(ClCH2CH2-)、および2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)が挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個以上（好ましくは1から3個）のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの芳香環を含む、単環式、二環式、もしくは多環式の化合物から、それらの芳香環から水素原子を除去することにより得られる基を言う。当業者には周知のように、ヘテロアリール環は、それらの全ての炭素カウンターパートよりも芳香族性が低い。従って、本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有することのみを必要とする。ヘテロアリール基の実例としては、限定はされないが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)-および(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ならびにピロロピリジニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」は、1、2、もしくは3個のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヘテロビシクリル」は、炭素原子、および窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個以上（好ましくは1〜3個）のヘテロ原子を含む、2つの縮合、スピロ、もしくは架橋環を含有する環状構造を言う。該ヘテロ二環式環状（heterobicyclic ring）構造はヘテロ環（heterocyclic ring）のサブセットであり、飽和であることも不飽和であることもできる。ヘテロ二環式環状構造の例としては、限定はされないが、トロパン、キヌクリジン、6-オキサスピロ[2.5]オクタン、および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個以上（好ましくは1〜3個）のヘテロ原子を含有する少なくとも1つの非芳香環を含む単環式、二環式、もしくは多環式化合物から、該非芳香環から水素原子を除去することによって得られる基を言う。該ヘテロシクリル基は該ヘテロビシクリル基を包含する。本発明のヘテロシクリル基は、基中の炭素原子もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、およびインドリニルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1、2、もしくは3個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを言う。
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
本明細書で用いる用語「-NRaRb」は、2個の基、窒素原子を介して親分子部分に結合しているRaおよびRbか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のさらなるヘテロ原子を適宜含む、5-もしくは6-員環または縮合-もしくは架橋-二環式環状構造を形成するRaおよびRbを言う。該用語「-NRcRd」は同様に定義される。
本明細書で用いる用語「(NRaRb)アルキル」は、1、2、もしくは3個の-NRaRb基で置換されたアルキル基を言う。該用語「(NRaRb)アルキル」は同様に定義される。
本明細書で用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
本明細書で用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当分野で公知の方法により製造および分割され得る。
本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能でありうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明には、これら化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上（好ましくは1〜3つ）の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を、1つ以上（好ましくは1〜3つ）の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した1日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤;または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
例えば、経口投与用に、錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤の有効性を高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量と区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）または水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤（water-in oil base）を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対する活性が示されている(Hepatology, 38:1282 (2003); Biochem. Biophys. Res. Commun., 313:42 (2004); J. Gastroenterol., 38:567 (2003))。
以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表１
Figure 0005697679
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本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系（animal assay system）および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
特に以下の実施例を含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。
Me メチル
Et エチル
t-Bu tert-ブチル
iPr イソプロピル
min 分
rt または RT 室温または保持時間(文脈によって決定される)
TFA トリフルオロ酢酸
h または hr 時間
DMSO ジメチルスルホキシド
DME ジメチル エーテル
LDA リチウム ジイソプロピルアミド;
NBS N-ブロモスクシンイミド
SEM-Cl 2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド;
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
EEDQ 2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iPr2EtN ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
Hunig's ジイソプロピルエチルアミン
Boc または BOC tert-ブトキシカルボニル
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
HCl 塩酸
Na2SO4 硫酸ナトリウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;
MCX カートリッジ Waters OASIS（登録商標） MCX LP extraction カートリッジ
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、あるいは当業者には公知の十分に確立された文献の方法によって製造することができる。
（実施例および製造方法）
本発明の実施例は、以下の合成スキームに概説される通りに製造されうる。あるいは、位置異性体は、適切な出発物質を用いて製造することができる。
スキーム1
Figure 0005697679
5,5'-ジアセチル-2,2'-ビチエニル(もしくはビフリル)(Itahara, T. et al., Synthesis, 255-256 (1984)に概説された方法に従って製造されうる), 1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ジエタノン(Masui, K. et al., J. Am. Chem. Soc, 126(16):5074-5075 (2004)に概説されるものに類似した方法に従って製造されうる)もしくは1'-(5,5'-ビスオキサゾール-2,2'-ジイル)ジエタノン(Romero, F.A. et al., J. Med. Chem., 50:1058-1068 (2007)に概説されるものに類似した方法に従って製造されうる)のビスブロム化（bisbromination）の後、保護(例えば、BOCもしくはCBz)プロリンとのエステル化により、中間体ケトエステルが形成されうる。これらの中間体は、高温で酢酸アンモニウムを用いてビスイミダゾールに環化されうる。この記載において、分子の製造についての最終的な合成工程として、保護条件下において保護された後、公知のカルボン酸との標準的なアミドカップリング(例えば、HATU、DEPBT、EDCもしくはCDI)されうる。
純度評価および低分解能質量分析を、Waters MICROMASS（登録商標） ZQ MSシステムと連結した島津LCシステムで実施した。
主要な中間体(すなわち、中間体-4、-9および-16)の合成をスキーム2〜4に記載し、これらの中間体から実施例1〜20の合成をスキーム5に記載する。
スキーム2
Figure 0005697679
スキーム3
Figure 0005697679
スキーム4
Figure 0005697679
スキーム5
Figure 0005697679
中間体1
1,1'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)
Figure 0005697679
 臭素(0.270 mL, 5.23 mmol)を、エーテル(26.7 mL)およびクロロホルム(10.7 mL)中の1,1'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ジエタノン(1.31 g, 5.23 mmol)の撹拌した溶液に0℃にて滴下した。添加が完了した後、該反応混合液を0℃で5分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、8時間撹拌した。該反応の過程の中で、メタノールを加えて溶解を促進させた。該反応液を乾固するまで濃縮し、LCMSの記録によると、主要なピークは出発物質およびモノブロム化生成物に相当していた。該粗物質を、ジクロロメタン(50 mL)（油状の溶媒として）を用いて、該反応条件で再度処理した。室温にて8時間後、該反応液をテトラヒドロフラン(100 mL)で希釈し、濃縮した。LCMSにより、該クルードな明るい黄色の固形物は、1,1'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)およびトリブロム化物質(2.90 g)の混合物であると分かった。該物質を精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS 保持時間 2.88分; m/z 409 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分, ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体2
(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0005697679
 DIEA (3.72 mL, 21.3 mmol)を、アセトニトリル(50 mL)中のクルードな1,1'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(前の反応からのトリブロモ副生成物が混入)(2.90 g, 7.11 mmol)およびBoc-L-プロリン(3.82 g, 17.8 mmol)の撹拌したスラリーに室温にて加えた。該黄/オレンジ色のスラリーを室温で5時間撹拌し、該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(0〜5％ メタノール/ジクロロメタン)により精製した。目的の生成物を含む画分を集め、減圧下でエバポレートして、(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(5.09 g, 3.76 mmol, 52.9％収率, 〜50％純度)をオレンジ色の泡状物質として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LC-MS 保持時間 2.53分; m/z 699 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分, ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体3
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 キシレン(10 mL)中の(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(500 mg, 0.739 mmol, 〜50％純度)および酢酸アンモニウム(1.14 g, 14.8 mmol)の溶液を、マイクロ波照射を用いて140℃まで2時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 15〜90％アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、目的の生成物を含むと示された(LCMS)画分をStrata XC MCX カートリッジによって濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄した後、2M アンモニア/メタノール溶液で該カラムをフラッシュすることによって該カートリッジから化合物を遊離させた。該濾液を濃縮して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(62.3 mg, 0.098 mmol, 13.2％収率 ３つの工程で)を黄色の油状物として得た。
LC-MS 保持時間 1.25分; m/z 637.0 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x50mm S10 カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.21 - 7.34 (m, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (ブロードのs, 2H), 4.87 (ブロードのs, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.88 - 2.08 (m, 6H), 1.46 (ブロードのs, 5H), 1.14 - 1.31 (m, 13H).
中間体4
5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
Figure 0005697679
 TFA(1.0 mL, 13 mmol)を、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(110 mg, 0.173 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に室温にて加えた。該反応混合液を2時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、Strata XC MCX カートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄した。2 M アンモニア／メタノール溶液を用いてカラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させた。該濾液を減圧下においてエバポレートし、5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(75 mg, 0.17 mmol, 99％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
この物質のアリコートをプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜90％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により精製して、残った物質をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜95％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、目的の生成物のTFA塩を得た。
LC-MS 保持時間 0.80分; m/z 439.9 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.36 (s, 2H), 7.20 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.61 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 2.11 - 2.28 (m, 4H), 1.99 - 2.11 (m, 2H).
実施例1
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(40 mg, 0.092 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(34 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を減圧濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により精製して、遊離塩基である目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC精製(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜100％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)を行って、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(1.7 mg, 1.8 μmol, 2.0％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.89分; m/z 694.9 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.72 (s, 2H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=3.7 Hz, 2H), 5.22 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 4.47 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 6H), 1.32 (d, J=7.0, 6H).
実施例2
メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5,5'-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン(40 mg, 0.092 mmol)、(S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(44 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により再精製して、遊離塩基の目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)精製を行って、メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(18 mg, 0.017 mmol, 19％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.98分; m/z 782.9 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.70 (s, 2H), 7.41 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 2H), 4.57 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 2H), 3.92 - 4.06 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 6H), 3.57 - 3.35 (m, 8H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 1.75 (m, 12H).
実施例3
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(40 mg, 0.092 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(40 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により精製して、遊離塩基の目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)精製を行って、メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(21 mg, 0.021 mmol, 23％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.18分; m/z 751.0 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.71 (s, 2H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=4.0 Hz, 2H), 5.30 - 5.26 (m, 2H), 4.24 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.56 - 2.46 (m, 2H),
実施例4
ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(40 mg, 0.092 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(48 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により再精製して、遊離塩基の目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)精製を行って、ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのトリフルオロ酢酸塩(20 mg, 0.019 mmol, 20％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.28分; m/z 818.9 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.76 (s, 2H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.10 (m, 12H), 5.50 (s, 2H), 5.27 (dd, J=8.4, 3.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.26 - 1.91 (m, 8H).
実施例5
(1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド (3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(40 mg, 0.092 mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸 塩酸塩(49 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を減圧濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により再精製して、遊離塩基の目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC精製(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)を行って、(1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)のトリフルオロ酢酸塩(14 mg, 0.011 mmol, 13％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.90分; m/z 759.0 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.53 - 7.70 (m, 10H), 7.51 (s, 2H), 7.32 (d,J= 4.0 Hz, 2H), 7.24 (d,J= 3,7 Hz, 2H), 5.34 - 5.32 (m, 2H), 5.19 (dd, J=8.1, 4.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 2.78 (ブロードのs, 12H), 2.58 - 2.03 (m, 8H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
実施例6
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(84 mg, 0.22 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(40 mg, 0.092 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(40 mg, 0.23 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.92 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 30〜100％ アセトニトリル/水/10 mmol 酢酸アンモニウムのグラジエントで溶出)により再精製して、遊離塩基の目的の化合物を得た。最終的なプレパラティブHPLC精製(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)を行って、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(13 mg, 0.012 mmol, 13％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.10分; m/z 751.0 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.72 (s, 2H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=4.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 4.22 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.08 (ブロードのs, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.00 - 0.85 (m, 12H).
実施例7
ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(77 mg, 0.20 mmol)を、ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)(37 mg, 0.085 mmol)、(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(37 mg, 0.21 mmol)およびDIEA(0.15 mL, 0.85 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を24時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 20〜90％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 30 X 100 mm 5 u, 10〜85％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのトリフルオロ酢酸塩(4.0 mg, 0.0037 mmol, 4.4％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.02分; m/z 747.0 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.74 (s, 2H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J=3.7 Hz, 2H), 5.24 - 5.19 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.66 (s, 6H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.63 - 0.29 (m, 8H).
中間体5
1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ジエタノン
Figure 0005697679
 酢酸銀(4.0 mL, 79 mmol)を、ジメチルスルホキシド(235 mL)中の[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(0.970 g, 1.18 mmol)、および1-(チアゾール-2-イル)エタノン(5.0 g, 39 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を窒素でパージし、60℃で8時間加熱した。該反応混合液を冷却し、セライト（登録商標）により濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。層を分離し、有機物質を乾固するまで濃縮した。該粗物質をシリカゲルにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10％ メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶出)により精製して、1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ジエタノン(1.2 g)を茶色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.54分; m/z 252.8 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 2H), 2.66 (s, 6H).
中間体6
1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)
Figure 0005697679
 臭素(0.27 mL, 5.2 mmol)を、撹拌した1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ジエタノン(1.00 g, 3.96 mmol)／クロロホルム(40 mL)溶液に加え、該反応液を48℃で3時間加熱した。さらなる臭素(2 x 200 mg, 2.50 mmol)をさらなる1時間で加え、該反応液を1時間48℃で撹拌した(総反応時間=5時間)。該反応液を濃縮して、1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(1.62 g)を含む粗混合物(LCMSにより、1:2:1比のモノ:ビス:トリ-ブロム化生成物と示された)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LC-MS 保持時間 1.90分; m/z 409.0 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x50mm S10カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは95％アセトニトリル/5％水/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体7
(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0005697679
 DIEA(3.46 mL, 19.8 mmol)を、アセトニトリル(10 mL)中のクルードな1,1'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(1.62 g)およびBoc-L-プロリン(3.41 g, 15.8 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該黒色のスラリーを6時間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を、1M HClおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを含む粗混合物(1.71 g)を茶色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。
LC-MS 保持時間 2.78分; m/z 701.0 (MNa+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体8
ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
Figure 0005697679
 キシレン(10 mL)中のクルードな(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(5,5'-ビチアゾール-2,2'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(500 mg)および酢酸アンモニウム(1.14 g, 14.7 mmol)の撹拌した溶液を、マイクロ波照射を用いて140℃で2時間加熱した。該反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(0〜70％ アセトン/ヘキサン)により精製した。目的の生成物を含む画分を集め、減圧下でエバポレートして、ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)(377 mg, 0.590 mmol, 46.8％収率 ３工程で)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.27分; m/z 639.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.12 (ブロードのs, 2H), 7.98 (ブロードのs, 2H), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 6H), 1.47 (ブロードのs, 9H), 1.27 (ブロードのs, 9H).
中間体9
2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール
Figure 0005697679
 TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、撹拌したジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)(450 mg, 0.704 mmol)／ジクロロメタン(15 mL)溶液に室温にて加えた。該反応混合液を2時間撹拌し、さらなるTFA(2 mL, 26.0 mmol)を加え、該混合液をさらに2時間撹拌した。該反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解させ、Strata XC MCX カートリッジによって濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄した後、2M アンモニア／メタノール溶液で洗浄することによって化合物を該カートリッジから遊離させた。該濾液を減圧下においてエバポレートして、2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール(181 mg)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.66分; m/z 439.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.99 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 4.45 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.18 (m, 6H).
実施例8
(1R,1'R)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸 塩酸塩(39 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を3時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を濃縮して、(1R,1'R)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)のトリフルオロ酢酸塩(18 mg, 0.015 mmol, 34％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.23分; m/z 761.2 (MH+). LCデータは、X-bridge C18 4.6x30mm 5u カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは5％メタノール/95％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは95％メタノール/5％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 8H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.87 (ブロードのs, 12H), 2.27 - 2.02 (m, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).
実施例9
ジメチル (5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(37 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温で加えた。該反応液を3時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分を減圧濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u, 10〜100％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、ジメチル (5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのトリフルオロ酢酸塩(16 mg, 0.015 mmol, 33％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.75分; m/z 819.5 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x30mm 10u カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは95％アセトニトリル/5％水/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 10H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.25 (dd, J=8.1, 3.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 2H).
実施例10
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(31 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を3時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(23 mg, 0.023 mmol, 52％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.85分; m/z 753.5 (MH+). LCデータは、X-bridge C18 4.6x30mm 5u カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分 を用いた（ここで、溶媒Aは5％メタノール/95％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは95％メタノール/5％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.08 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 4.23 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
実施例11
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(31.3 mg, 0.179 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を3時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(16 mg, 0.016 mmol, 36％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 2.24分; m/z 753.2 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x50mm S10 カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.11 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 5.30 - 5.29 (m, 2H), 4.25 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 6H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 12H).
実施例12
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(34 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を3時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで減圧濃縮して、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(17 mg, 0.017 mmol, 37％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.51分; m/z 785.3 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x50mm S10 カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.14 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.66 (s, 12H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.33 - 2.09 (m, 6H), 1.14 (d, J= 6.1 Hz, 6H).
実施例13
メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾールのTFA塩(40 mg, 0.045 mmol)、(S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(34 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を5時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜85％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(14 mg, 0.014 mmol, 31％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.98分; m/z 785.3 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 4.6x50mm S10 カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分, ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.09 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 5.23 (dd, J=7.6, 4.6 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.55 - 3.44 (m, 6H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (m, 8H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
中間体10
2,2'-ビチアゾール
Figure 0005697679
 トルエン(120 mL)中の2-ブロモチアゾール(2.85 g, 17.4 mmol)、2-(トリブチルスタンニル)チアゾール(5.00 g, 13.4 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.77 g, 0.67 mmol)の溶液を減圧下で数分間脱気し、窒素で充填し戻し（backfill）、密閉した圧力容器において125℃で48時間加熱した。該粗反応混合液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0〜30％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2,2'-ビチアゾール(2.21 g, 12.5 mmol, 93％収率)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.17分; m/z 168.8 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J=3.3 Hz, 2H).
中間体11
5,5'-ジブロモ-2,2'-ビチアゾール
Figure 0005697679
 2,2'-ビチアゾール(1.50 g, 8.92 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(6.53 g, 35.7 mmol)およびジメチルホルムアミド(89 mL)の撹拌した溶液を60℃まで8時間加熱した。さらなるN-ブロモスクシンイミド(2.0 g, 11 mmol)を加え、該混合液を60℃で3時間撹拌した。該反応混合液を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をメタノールでトリチュレートして、5,5'-ジブロモ-2,2'-ビチアゾール(1.93 g, 5.93 mmol, 66.5％収率)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 2.71分; m/z 324.8, 326.8, 328.8 (1:2:1) (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 2H).
中間体12
5,5'-ビス(1-エトキシビニル)-2,2'-ビチアゾール
Figure 0005697679
 トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.425 mL, 1.26 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(21.5 mg, 0.031 mmol)を、撹拌した5,5'-ジブロモ-2,2'-ビチアゾール(200 mg, 0.613 mmol)／ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液に窒素下において加えた。該反応混合液を100℃で2時間加熱した。該反応液を冷却し、エーテルおよびフッ化カリウム水溶液(0.5 g／5 mL 水)で希釈した。該混合液を室温で1時間激しく撹拌し、両相を、セライト（登録商標）により濾過した後、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜30％ 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、5,5'-ビス(1-エトキシビニル)-2,2'-ビチアゾール(181 mg, 0.587 mmol, 96％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 3.06分; m/z 309.0 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 2H), 4.69 (d, J=3.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.95 (q, J=6.7 Hz, 4H), 1.36 - 1.48 (m, 6H).
中間体13
1,1'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)
Figure 0005697679
 N-ブロモスクシンイミド (209 mg, 1.174 mmol)を、テトラヒドロフラン(3.4 mL)および水(1 mL)中の5,5'-ビス(1-エトキシビニル)-2,2'-ビチアゾール(181 mg, 0.587 mmol)の撹拌した溶液に0℃にて一度に加えた。該反応混合液を0℃で1時間撹拌し、水(25 mL)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、有機物質を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、クルードな1,1'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(241 mg)を黄色の固形物として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LC-MS 保持時間 1.84分; m/z 408.8 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 3.0x50mm S10カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは95％アセトニトリル/5％水/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体14
(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0005697679
 DIEA(0.513 mL, 2.94 mmol)を、アセトニトリル(10 mL)中のクルードな1,1'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(241 mg, 0.588 mmol)、およびBoc-L-プロリン(506 mg, 2.35 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応混合液を室温で5時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を1M HClおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(342 mg)を含むクルードな茶色の固形物を得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LC-MS 保持時間 2.68分; m/z 701.2 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
中間体15
tert-ブチル (2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
Figure 0005697679
 キシレン(10 mL)中のクルードな(2S,2'S)-'2,2-2,2'-(2,2'-ビチアゾール-5,5'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(342 mg)および酢酸アンモニウム(1.81 g, 23.5 mmol)の撹拌した溶液を、マイクロ波照射を用いて140℃まで2時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜80％ アセトン/ヘキサン)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて濃縮し、さらにプレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u 20〜100％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)を用いて精製した。目的の生成物を含む画分を、Strata XC MCX カートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、該カラムを2M アンモニア／メタノール溶液で洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させた。該濾液を減圧下においてエバポレートして、tert-ブチル (2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(65 mg, 0.10 mmol, 17％収率 ３工程で)を、黄色の固形物として、および遊離塩基として得た。
LC-MS 保持時間 1.18分; m/z 639.2 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.04 (s, 2H), 7.47 (ブロードのs, 2H), 4.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 2H), 3.51 (dd, J=9.8, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.88 - 2.08 (m, 6H), 1.47 (ブロードのs, 6H), 1.24 - 1.37 (m, 12H).
中間体16
5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール
Figure 0005697679
 TFA(1.0 mL, 13 mmol)を、撹拌したtert-ブチル (2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(55 mg, 0.086 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜100％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製した。目的の生成物を含む画分をStrata XC MCX カートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2M アンモニア／メタノール溶液で該カラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させた。該濾液を減圧下においてエバポレートして、5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(39 mg, 0.085 mmol, 99％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.72分; m/z 439.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.03 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.35 - 2.07 (m, 6H).
実施例14
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(135 mg, 0.356 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.091 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(64 mg, 0.37 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.91 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(46 mg, 0.046 mmol, 50％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.04分; m/z 753.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.19 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 5.23 - 5.17 (m, 2H), 4.23 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.90 - 3.80(m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.38 - 1.98 (m, 8H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
実施例15
メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(135 mg, 0.356 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.091 mmol), (S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(69.7 mg, 0.365 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.91 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜70％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)-カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(66 mg, 0.064 mmol, 71％収率) をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.91分; m/z 785.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 5.24 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 2H), 4.29 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 12H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.30 - 1.76 (m, 10H).
実施例16
ジメチル (2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(135 mg, 0.356 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.091 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(76 mg, 0.37 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.91 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜70％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、ジメチル (2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのトリフルオロ酢酸塩(37 mg, 0.036 mmol, 39％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.21分; m/z 821.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.29 (s, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.48- 7.06 (m, 10H), 5.52 - 5.49 (m, 2H), 5.27 (dd, J=8.0, 3.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 1.90 (m, 6H).
実施例17
(1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
Figure 0005697679
 HATU(135 mg, 0.356 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.091 mmol), (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸, 塩酸塩(79 mg, 0.365 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.91 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜70％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u, 10〜80％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、(1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)のトリフルオロ酢酸塩(20 mg, 0.016 mmol, 18％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.89分; m/z 761.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.15 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 10H), 5.38 - 5.33 (m, 2H), 5.20 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (ブロードのs, 12H), 2.31 - 2.01 (m, 6H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
実施例18
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(135 mg, 0.356 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.091 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(80 mg, 0.456 mmol)およびDIEA(0.16 mL, 0.91 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜70％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(53 mg, 0.052 mmol, 46％収率)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.11分; m/z 753.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.27 (s, 2H), 7.87 (s, 2H), 5.32 - 5.35 (m, 2H), 4.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.86 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 8H), 1.07 - 0.95 (m, 12H).
実施例19
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.045 mmol)、(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(34 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜70％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u, 10〜70％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(4.7 mg, 4.5 μmol, 10％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.93分; m/z 785.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 Partial 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.30 - 8.22 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 5.26 - 5.20 (m, 2H), 4.47 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 6H), 1.20 - 1.10 (m, 6H).
実施例20
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(66 mg, 0.17 mmol)を、ジメチルホルムアミド(2 mL)中の5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール(40 mg, 0.045 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(26 mg, 0.18 mmol)およびDIEA(0.078 mL, 0.45 mmol)の撹拌した溶液に室温にて加えた。該反応液を16時間撹拌し、メタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌し、乾固するまで濃縮した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u, 10〜80％ アセトニトリル/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u, 10〜80％ メタノール/水/0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメートのトリフルオロ酢酸塩(1.9 mg, 2.0 μmol, 4.6％収率)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.83分; m/z 697.1 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nmの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.24 (s, 2H), 7.89 (m, 2H), 5.23 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 6H), 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
実施例21〜28
LCMS条件
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

スキーム6
Figure 0005697679
 (Synthesis, 1445 (2009))
2-アミノ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン 塩酸塩
Figure 0005697679
 アジ化ナトリウム(3.6 g, 55 mmol)を、3-ブロモフェナセチル（bromophenacetyl）ブロミド(6.2 g, 23 mmol)／アセトニトリル(200 mL)溶液に加え、該反応混合液を65℃で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、半飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。得られたアジド(5.4 g, 23 mmol)をEtOAc(75 mL)に溶解させ、SnCl2.2H2O(15.2 g, 61 mmol)で処理し、該反応液を60℃で3時間加熱した。冷却することにより、かなりの沈殿物が形成され、それを濾過し、減圧下で乾燥させて、2-アミノ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン 塩酸塩 4.6 g (81％)を得た。
3-ブロモ-N-[2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2,2-ジエトキシプロパンアミド
Figure 0005697679
 N2下において、該2-アミノ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン 塩酸塩(4.6 g, 19 mmol)、HO2CC(OEt)2CH2Br(5.0 g, 21 mmol)、およびNMM(12.5 mL, 113 mmol)を無水THF(270 mL)に懸濁させ、PyBOP(10.8 g, 21 mmol)を一度に加えた。該反応混合液を18時間撹拌し、1/4容積まで濃縮し、該沈殿物を濾過により除去した(NMMのHCl塩)。母液をジクロロメタンに入れ、水で洗浄した。濃縮した後、該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)（60％ EtOAc/ヘキサンで溶出）で処理して、中間体J.1, 5.3 g (65％)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H) 3.58-3.46 (m, 4 H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 6 H). LCMS: 2.2分; LRMS: C15H19Br2NO4として計算；計算値: 435.98実測値: 435.98 (M+H)+.

Figure 0005697679
2-(2-ブロモ-1,1-ジエトキシエチル)-5-(3-ブロモフェニル)オキサゾール
Figure 0005697679
 N2下において、ヘキサクロロエタン(6.9 g, 29 mmol)を無水CH2Cl2(170 mL)中の中間体J.1(6.4 g, 14.6 mmol)、Et3N(15 mL)、およびPh3P(7.6 g, 29 mmol)の溶液に一度に加えた。該反応混合液を18時間撹拌し、2容積に分割した。各容積を、BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカートリッジ(40 M)にそのままチャージし、800 mLにわたる10％〜30％Bで溶出した(A=ヘキサン; B=EtOAc)。各ランからの生成物を再び合わせて、J.2, 4.7 g(76％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.67-3.57 (m, 2 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6 H). LCMS: 2.4分; LRMS C15H17Br2NO3として計算；計算値: 417.97; 実測値: 417.96 (M+H)+.

Figure 0005697679
スキーム7
Figure 0005697679
2-ブロモ-1-[5-(3-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル]エタノン
Figure 0005697679
 中間体J.2(4.7 g, 11.2 mmol)を98％HCO2H(50 mL)に溶解させ、80℃で1.5時間加熱した。冷却することにより、沈殿物が形成され、濾過により単離して、J.3, 3.0 g (78％)を得た。 LCMS: 3.1分; LRMS C11H8Br2NO2として計算；計算値: 343.89; 実測値: 344.02 (M+H)+.
Figure 0005697679
 ヒューニッヒ塩基(3.1 mL, 18 mmol)を、アセトニトリル(80 mL)中の該中間体J.3(3.0 g, 8.6 mmol)およびN-Boc-L-プロリン(2.0 g, 9.6 mmol)の溶液に滴下し、反応混合液を18時間撹拌し、濃縮し、40 (S) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカラムにそのままアプライ(CH2Cl2)した。15〜45％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)のグラジエント溶出を行った。該中間体エステル 4 g(97％)をキシレン(60 mL)に溶解させた。過剰量の酢酸アンモニウム(8 g)を加え、溶液を、スクリューキャップをした圧力容器において撹拌し、140℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAc(3容積)で希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を40 (M) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカラムにチャージし、60〜100％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)のグラジエント条件で溶出して、中間体J.4, 1.5 g (39％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.86-4.78 (br.s, 1 H), 3.53 (br. s, 1 H), 3.36 (br. s, 1 H), 2.24 (br. s, 1 H) 2.02-1.83 (m, 3 H), 1.40/1.17 (s, 9 H). LCMS: 1.97分; LRMS: C21H24BrN4O3として計算；計算値: 459.10実測値: 459.08 (M+H)+.

Figure 0005697679
スキーム8
Figure 0005697679
 (Org. Syn., 81:105 (2004))
炭酸水素カリウム(520 mg, 5.2 mmol)を、THF(36 mL)/水(2 mL)中の(S)-ベンジル 2-カルバムイミドイルピロリジン-1-カルボキシレート(648 mg, 2.6 mmol)に加え、70℃で加熱した。α-ブロモケトン中間体J.3a(890 mg, 2.6 mmol)[J.3について記載された通り中間体J.2aから製造]を、THF(15 mL)に溶解させ、15分かけて滴下し、該反応混合液を該温度で48時間にわたって撹拌した。該THFをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を水およびCH2Cl2間に分配した。有機層を濃縮し、該粗生成物を25 (M) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカラムにアプライし、60％ EtOAc／ヘキサンで溶出して、中間体J.4b, 257 mg (20％)を得た。 保持時間 = 2.0分. LRMS: C24H22BrN4O3として計算；計算値: 494.09; 実測値: 493.06 (M+H)+.
スキーム9
Figure 0005697679
Figure 0005697679
 未洗浄の（unwashed）60％水素化ナトリウム(152 mg, 3.8 mmol)を、窒素下において、撹拌した中間体J.4 (1.5 g, 3.2 mmol)／乾燥DMF(35 mL)溶液に一度に加えた。30分後、SEM-Cl(0.6 mL, 3.6 mmol)を加え、該反応混合液を18時間撹拌した。溶媒を高真空下においてロータリーエバポレーターにより除去し、該粗残渣を40 (M) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカートリッジにアプライ(CH2Cl2)した。40％〜100％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)のグラジエント溶出により、SEM保護生成物を、位置異性体（region isomer） 2:1の混合物として、定量的収量で得た。 LCMS: 2.4分および2.5分, 各々.
該SEM保護イミダゾール(2 g, 3.2 mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.3 mL, 3.8 mmol)をDMF(20 mL)に溶解させた。窒素ガスで十分にフラッシュした後、ジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(120 mg, 0.17 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で5時間加熱した。該DMFを高真空下においてロータリーエバポレーターにより除去し、該粗残渣を予め平衡化した25 (M) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカートリッジにアプライ(CH2Cl2)した。50％〜100％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)のグラジエント溶出により、エトキシビニルエーテル 900 mg (46％)を得た。該ビニルエーテルをTHF(50 mL)/水(16 mL)において0℃まで冷却し、直前に再結晶化したN-ブロモスクシンアミド(275 mg, 1.5 mmol)を一度に加えた。該反応混合液を1時間撹拌し、Et2O(1容積)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。該α-ブロモケトンをさらなる精製は行わずに用いた。 LCMS: 2.3分; C29H40BrN4O5Siとして計算；計算値: 631.20; 実測値: 631.09 (M+H)+.
Figure 0005697679
 ヒューニッヒ塩基(0.25 mL, 1.5 mmol)を、アセトニトリル(40 mL)中の該α-ブロモケトン中間体J.5(750 mg, 1.2 mmol)およびN-Boc-L-プロリン(256 mg, 1.2 mmol)の溶液に滴下し、該反応混合液を18時間撹拌し、濃縮し、25 (M) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカラムにそのままアプライした。30〜100％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)でグラジエント溶出を行った。該エステル 700 mg(77％)をキシレン(20 mL)に溶解させた。過剰量の酢酸アンモニウム(1.1 g)を加え、溶液を、スクリューキャップをした圧力容器において撹拌して140℃で3時間加熱した。該反応液をEtOAc(3容積)で希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。濃縮後、該粗生成物を25 (S) BIOTAGE（登録商標） シリカゲルカラムにチャージし、50〜100％B(A=ヘキサン; B=EtOAc)のグラジエント条件下で溶出して、中間体J.6, 450 mg (66％)を得た。 LCMS: 2.11分; LRMS: C39H56N7O6Siとして計算；計算値: 746.40実測値: 746.34 (M+H)+.

Figure 0005697679
スキーム10
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 中間体J.6, (450 mg, 0.6 mmol)を、CH2Cl2(30 mL)に溶解させ、TFA(11 mL)を加え、該反応液を20時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、該TFA塩(120 mg)をUCT (CHQAX15M25)交換樹脂により溶出(MeOH)し、遊離塩基を得た。 LCMS: 1.1分; LRMS C23H26N7Oとして計算；計算値: 416.22実測値: 416.60 (M+H)+.
HATU(60 mg, 0.16 mmol)を、DMF (1 mL)中の該遊離塩基(31 mg, 0.075 mmol)、N-メトキシカルボニル-(R)-フェニルアラニン(33.4 mg, 0.16 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.13 mL, 0.75 mmol)の急速撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を16時間撹拌した後、CH3OH(1容積)で希釈し、そのままセミプレパラティブHPLC(PHENOMENEX（登録商標） Gemini 30 x 100 mm S10; 8分かけて10％〜100％B; 流速 = 40 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 酢酸アンモニウム 10mM／95:5 H2O/ACN; 溶媒B = 酢酸アンモニウム 10mM／10:90 H2O/ACN)で処理して、実施例21, 8.8 mg (13％)(AcOH塩)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26-11.79 (m, 2H), 8.10 (br. s., 1H), 7.78-7.71 (s, 3 H), 7.63-7.55 (m, 3 H), 7.46-7.30 (m, 9 H), 7.05-6.91 (m, 2 H), 5.56-5.06 (連続するm, 4 H), 3.89 (br.s, 1 H), 3.55-3.51 (m, 6 H), 3.39-3.32 (m, 2 H), 3.14 (br. s, 1 H) 2.08-1.80 (m, 8 H). LCMS: 1.6分; HRMS C43H44N9O7として計算；計算値: 798.3364実測値: 798.3378 (M+H)+.

実施例22〜28
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
実施例29〜32

スキーム11
Figure 0005697679
中間体17
(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 グリオキサール(2.0 mLの40％／水)を、NH4OH(32 mL)および(S)-Boc-プロリナール(8.56 g, 43.0mmol)のメタノール溶液に11分かけて滴下し、該反応液を周囲温度で19時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製した後、再結晶化(酢酸エチル, 室温)して、(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色の綿毛状の固形物として得た(4.43g, 18.6 mmol, 43％収率)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11.68/11.59 (ブロードのs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H). LCMS. 保持時間 = 0.87分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算；計算値: 238.16; 実測値 238.22. 該化合物は、以下に記載のキラルHPLC条件で分析した場合、98.9 ee％であることが示された。
カラム: CHIRALPAK（登録商標） AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7％ エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または256 nmのいずれか
相対的保持時間: 3.25分 (R), 5.78分 (S)
中間体18
(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 ヨウ素(16.17 g, 63.7 mmol)を、ジオキサン(72 mL)および水(72 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.87 g, 29.0 mmol)および炭酸ナトリウム(9.21 g, 87 mmol)の溶液に周囲温度にて加えた。該フラスコをアルミホイルで覆い、16時間撹拌した。該反応混合液を、酢酸エチル、およびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。該混合液を15分間撹拌し、相を分離した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(12.5 g 88％)を黄褐色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.40分; C12H17I2N3O2として計算；計算値: 488.94 実測値 m/z 489.96 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 - 4.84 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.36 (ブロードのs, 1H), 1.88 - 2.08 (m, 3H), 1.47 (ブロードのs, 3H), 1.27 (ブロードのs, 6H).
中間体19
(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 亜硫酸ナトリウム(10.31 g, 82 mmol)をエタノール(75 mL)および水(75 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 8.2 mmol)の溶液に加えた。該懸濁液を、油浴を用いて、100℃で4時間および90℃で16時間、加熱した。該反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0〜40％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.17 g, 73.1％)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.930分; C12H18IN3O2として計算；計算値: 363.04 実測値 m/z 364.06 [M+H]+. LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.52-7.64 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.27 (s, 5H).
中間体20
(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 DMF(30 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1 g, 2.75 mmol)、トリエチルアミン(1.92 mL, 13.8 mmol)およびヨウ化銅(I)(0.105 g, 0.551 mmol)の溶液を減圧下で脱気し、窒素で充填し戻した。エチニルトリメチルシラン(1.35 g, 13.8 mmol)およびPd(Ph3P)4(0.159 g, 0.138 mmol)を加え、次いで該反応液を密閉して50℃で1日間加熱した。該反応液を濃縮して揮発性物質を除去し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(シリカゲル, 0〜40％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(751 mg, 2.25 mmol, 82％収率)を茶色がかった泡状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.500分; m/z 334.14 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.18 (ブロードのs, 1H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 3.53 - 3.72 (m, 1H), 3.37 - 3.52 (m, 1H), 2.18 - 2.38 (m, 1H), 1.85 - 2.05 (m, 3H), 1.45 (ブロードのs, 3H), 1.14 - 1.31 (m, 6H), 0.12 - 0.27 (m, 9H).
中間体21
(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 K2CO3(118 mg, 0.855 mmol)を、(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(950 mg, 2.85 mmol)／MeOH(25 mL)溶液に加え、該反応混合液を室温で1時間撹拌し、次いで25℃で3時間加熱した。該反応液を濃縮して揮発性物質を除去し、残渣をMeOHに溶解させ、Strata XC MCX カートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2M アンモニア/メタノール溶液(40 mL)で溶出することにより該カートリッジから化合物を遊離させ、濃縮し、(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た(530 mg, 1.41 mmol, 49.6％収率)。
LC-MS 保持時間 0.882分; m/z 206.05 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δppm 7.19 (ブロードのs, 1H), 4.78 - 4.85 (m, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 1H) 3.38 - 3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.18 - 2.38 (m, 1H) 1.85 - 2.05 (m, 3H) 1.45 (ブロードのs, 3H) 1.25 (s, 6H).
中間体22
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 DMF(15 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(674 mg, 1.53 mmol, その製造については、PCT公開番号WO 2008/021927参照))、(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(518 mg, 1.98 mmol)、ヨウ化銅(I)(29.0 mg, 0.152 mmol)およびトリエチルアミン(0.64 mL, 4.6 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気し、N2で充填し戻した。次いで、Pd(Ph3P)4(176 mg, 0.152 mmol)を加え、該反応液を密閉して50℃で16時間加熱した。該反応混合液を濃縮して揮発性物質を除去し、残渣を最小量のMeOHに溶解させた後、EtOAcおよび水間に分配した。層を分離し、有機層を濃縮し、BIOTAGE（登録商標）(300g シリカゲル, 20〜100％ EtOAc/DCMで溶出)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((4-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(305 mg)およびこの生成物と(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートとの混合物を得た。該混合液をプレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/0.1％TFA)によりさらに精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((4-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(100 mg)および(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(128 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.178分; m/z 521.20 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (ブロードのs, 2H), 4.97 (ブロードのs, 2H), 3.62 (ブロードのs, 2H), 3.51 (ブロードのs, 2H), 2.43 (ブロードのs, 2H), 2.01 (ブロードのs, 6H), 1.46 (ブロードのs, 9H), 1.28 (ブロードのs, 9 H).
中間体23
1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジイン
Figure 0005697679
 TFA(2.0 mL, 26 mmol)を、DCM(10 mL)中の(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(128 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液を濃縮して、プレパラティブHPLC (アセトニトリル/水/0.1％TFA)により精製して、1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインのTFA塩(94.5 mg)を黄褐色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.558分; m/z 321.10 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.47 - 7.60 (m, 2H), 4.72 - 4.87 (m, 2H), 3.36 - 3.53 (m, 4H), 2.42 - 2.57 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 4H), 2.06 - 2.20 (m, 2H).
実施例29
ジメチル (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル)ジカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(29.4 mg, 0.077 mmol)を、DMF(2 mL)中の1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインのTFA塩(20 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(16.2 mg, 0.077 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)の撹拌中の溶液に加え、該反応液を室温で5時間撹拌した。該粗反応液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/0.1％TFA)により精製して、ジメチル (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(16.5 mg)をオレンジ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.222分; m/z 703.10 (MH+). LCデータは、XTERRA（登録商標） C18 S7 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 - 7.82 (m, 2H), 7.18 - 7.48 (m, 10H), 5.48 - 5.55 (m, 2H), 5.17 - 5.23 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 8H), 1.90 - 2.36 (m, 8H).
実施例30
(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン)
Figure 0005697679
 HATU(29.4 mg, 0.077 mmol)を、DMF(2 mL)中の1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインのTFA塩(20 mg)、(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(16.9 mg, 0.077 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)の撹拌中の溶液に加え、該反応液を室温で5時間撹拌した。該粗反応液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/0.1％TFA)により精製し、次いでプレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/10 mM 酢酸アンモニウム)により再精製して、(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)エタノン)(1.5 mg)をベージュ色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.950分; m/z 723.39 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
実施例31
ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(29.4 mg, 0.077 mmol)を、DMF(2 mL)中の1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインのTFA塩(20 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(13.54 mg, 0.077 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)の撹拌中の溶液に加え、該反応液を室温で5時間撹拌した。該粗反応液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/0.1％TFA)により精製し、次いでプレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/10 mM 酢酸アンモニウム)により再精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(10.3 mg)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.060分; m/z 635.13 (MH+). LCデータは、XTERRA（登録商標） C18 S7 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.76 - 7.83 (m, 2H), 5.11 - 5.17 (m, 2H), 4.22 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 6H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 1.96 - 2.18 (m, 6H), 0.85 - 1.00 (m, 12H).
実施例32
ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(1-オキソプロパン-2,1-ジイル)ジカルバメート
Figure 0005697679
 HATU(29.4 mg, 0.077 mmol)を、DMF(2 mL)中の1,4-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインのTFA塩(20 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(11.37 mg, 0.077 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)の撹拌中の溶液に加え、該反応液を室温で5時間撹拌した。該粗反応液を乾固するまで濃縮し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル/水/0.1％TFA)により精製し、次いでプレパラティブHPLC (アセトニトリル/水/10 mM 酢酸アンモニウム)により再精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(1-オキソプロパン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(13.1 mg)を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 0.727分; m/z 579.24 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％CH3CN/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％CH3CN/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
実施例33
スキーム12
Figure 0005697679
中間体24
(S)-4-((2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニルボロン酸
Figure 0005697679
 窒素を、DMF(5 mL)およびトリエチルアミン(0.30 mL, 2.0 mmol)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.41 mmol)、4-エチニルフェニルボロン酸(90 mg, 0.62 mmol)およびヨウ化銅(I)(15.7 mg, 0.083 mmol)の溶液に15分間バブルした。次いで、Pd(PPh3)4(23.86 mg, 0.021 mmol)を加え、該反応混合液を窒素(4X)で減圧フラッシュし、密閉して60℃で終夜加熱した。該粗反応液を乾固するまで濃縮し、DMF/MeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC(酢酸アンモニウム含有MeOH/水 バッファー)により精製して、(S)-4-((2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニルボロン酸(113.8 mg, 0.299 mmol)を薄黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 2.152分; m/z 380.30 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (ブロードのd, J = 6.8 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.24 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 8H), 1.27 (s, 9H).
中間体25
(S)-tert-ブチル 2-(5-((4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 窒素を、DME(1.5 mL)および水(0.30 mL)中の(S)-4-((2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニルボロン酸(26.6 mg)、(S)-tert-ブチル 2-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(30.1 mg, 0.077 mmol, その製造については、PCT公開番号WO 2008/021927参照)および炭酸水素ナトリウム(29.3 mg, 0.349 mmol)の溶液に15分間バブルした。次いで、Pd(PPh3)4(4.0 mg, 3.5 μmol)を加え、該反応液を窒素(4x)で減圧フラッシュし、密閉して80℃で1日間加熱した。該反応液を、窒素気流とともに濃縮し、DMF/MeOHに溶解させ、プレパラティブHPLC (MeOH/水 10 mM 酢酸アンモニウム)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (17.8 mg, 0.027 mmol))を黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 2.725分; m/z 647.62 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.46 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 1.89 (m, 6H) 1.55 - 1.19 (m, 18H).
中間体26
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-((4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾール
Figure 0005697679
 TFA(0.25 mL, 3.2 mmol)を、撹拌中の(S)-tert-ブチル 2-(5-((4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(17.8 mg)／DCE(1 mL)溶液に加え、室温で1時間撹拌した。該粗反応液を濃縮して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-((4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(24 mg)を得た。
LC-MS 保持時間 2.268分; m/z 449.22 (MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 7.5, 9.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H) (溶媒ピークにより隠されていた), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 2.71 - 2.11 (m, 8H).
実施例33
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(30.8 mg, 0.081 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびTEA(0.023 mL, 0.16 mmol)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-((4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)エチニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(24 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(14.2 mg, 0.081 mmol)の撹拌中の溶液に加え、1時間撹拌した。次いで、該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有MeOH/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(13.3 mg)を薄黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 2.502分; m/z 763.56 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 回転異性体の複合混合物. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 2H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 4.26 - 3.79 (m, 6H), 3.70 - 3.48 (m, 6H), 2.48 - 1.95 (m, 10H), 1.02 - 1.87 (m, 12H).
実施例34
ジメチル (1,3-ブタジイン-1,4-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物のTFA塩(9 mg)を、実施例29〜32に類似した方法で、出発物質として1,4-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインおよび(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸を用いて、製造した。1,4-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ブタ-1,3-ジインを、中間体23に類似した方法で、出発物質として(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートを用いて、製造した。
LC-MS 保持時間 2.407分; m/z 743.68 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 5.04 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 4 H), 3.67 - 3.76 (m, 4 H), 3.66 (s, 6 H), 3.34 - 3.43 (m, 4 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 4 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 6 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 0.82 (br. s., 2 H).
スキーム13
Figure 0005697679
 中間体27
(3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(1-ブロモブタ-3-エン-2-オン)
Figure 0005697679
 ピロリジンヒドロトリブロミド(18.55 g, 37.4 mmol)／THF(375 mL)を、THF(185 mL)中の(3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ジブタ-3-エン-2-オン(4.00 g, 18.7 mmol)(Pharmazie (1986), 41(6), 430-1 の方法に従って、トレフタルアルデヒドおよびアセトンから製造した)およびピロリジノン(2.84 mL, 37.4 mmol)の撹拌した溶液に、室温にてアルゴン下において、ゆっくりとした流れで加えた。該反応混合液を遮光で2時間撹拌し、濾過し(THFでフラッシュした)、該濾液を濃縮した。残渣をDCMでスラリーにし、濾過し、固形物をDCMでトリチュレートして、(3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(1-ブロモブタ-3-エン-2-オン)(4.63 g)を黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。
LC-MS 保持時間 1.912分; m/z 742.33 (2MH-). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分, 100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分, ホールド時間 1分, および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/5 nM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウムであった）。
中間体28
(2S,2'S)-'2,2-((3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(2-オキソブタ-3-エン-4,1-ジイル)) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
Figure 0005697679
 DIEA(1 mL)を、15 mL アセトニトリル中の(3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(1-ブロモブタ-3-エン-2-オン)(1.2 g, 3.22 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.39 g, 6.44 mmol)の撹拌した溶液に加え、次いで、該反応混合液をアルゴン下において16時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(100 mL)および水(100 mL)で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル(3x50 mL)で抽出し、有機相を合わせて水(2x100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去して、(2S,2'S)-'2,2-((3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(2-オキソブタ-3-エン-4,1-ジイル)) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.52 g)を泡状物質として得た。該化合物をさらなる精製は行わずに用いた。
LC-MS 保持時間 2.235分; m/z 639.06 (MH-). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％酢酸アンモニウムであった）。
。
中間体29
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 酢酸アンモニウム(1.8 g)を、(2S,2'S)-'2,2-((3E,3'E)-4,4'-(1,4-フェニレン)ビス(2-オキソブタ-3-エン-4,1-ジイル)) 1-tert-ブチル ジピロリジン-1,2-ジカルボキシレート((1.5 g, 2.34 mmol, 77％ 純粋)／トルエン(40 mL)溶液に加えた。該反応混合液を還流加熱し、水をディーン-スターク装置（Dean-Stark trap）により除去した。該反応が完了した後、該反応混合液を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル(250 mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液(3 x 100 mL)、水(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0-10％ メタノール／酢酸エチル)で精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(305 mg)を得た。
LC-MS 保持時間 1.318分; m/z 601 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
中間体30
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 メタノール(50 mL)中の(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg)および10％パラジウム炭素(500 mg)の溶液を、水素のバルーン下において3時間撹拌した。該反応混合液をセライト（登録商標）により濾過し、該ケーキをメタノール(5x5mL)で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(419 mg)を淡黄色の固形物として得た。該物質をさらなる精製は行わずに用いた。
LC-MS 保持時間 1.280分; m/z 605 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
中間体31
1-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-4-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)ベンゼン
Figure 0005697679
 TFA(91 mL)を、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(416 mg, 0.069 mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。さらなるTFA(0.5 mL)を加え、さらに2時間撹拌を続けた。該反応混合液を減圧下で乾燥させて、目的の生成物のTFA塩を不透明な赤色の油状物として得た。該粗生成物をOASIS（登録商標） MCX イオン交換カートリッジ(35 cc, 6 g)にジクロロメタン/メタノールとともにロードし、次いで、2M NH3／メタノール溶液を用いて生成物を遊離塩基の形態で溶出した。目的の生成物を含む画分を合わせて、減圧下でエバポレートして、1-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-4-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)ベンゼン (325 mg)を黄色の油状物として得た。
LC-MS 保持時間 0.152分および0.432分; m/z 405 and 405 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.09 (s, 4 H), 6.62 (s, 2 H), 4.20 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.18 - 2.77 (m, 12 H), 2.25 - 2.10 (m, 2 H), 2.02 - 1.75 (m, 8 H).
中間体32
1-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)-4-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゼン
Figure 0005697679
 トリフルオロ酢酸(1 mL)を、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 0.83 mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に室温にて加え、該反応混合液を2時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、該反応液をさらに2時間撹拌した。該反応混合液を減圧下で乾燥させて、目的の生成物のTFA塩を不透明な赤色の油状物として得た。該粗生成物を、OASIS（登録商標） MCS イオン交換 カートリッジ 35 mL (6 g)にジクロロメタン/メタノールを用いて吸収させて、2M NH3／メタノール溶液を用いて、生成物を遊離塩基の形態で得た。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、1-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)-4-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゼン(325 mg)を黄色の油状物として得た。
LC-MS 保持時間 0.150分および0.855分; m/z 401および401 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.47 (s, 4 H), 7.10 (s, 2 H), 7.04 (s, 4 H), 4.32 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.25 - 3.12 (m, 2 H), 3.10 - 2.95 (m, 2 H), 2.35 - 2.20 (m, 2 H), 1.80 - 2.10 (m, 6 H).
実施例35
(1R)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
Figure 0005697679
 HATU(76 mg, 0.20 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.14 mL, 0.80 mmol)中の(R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸(49 mg, 0.20 mmol)の撹拌した溶液に加え、該混合液を5分間撹拌した。次いで、1-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)-4-((E)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゼン(40 mg, 0.10 mmol)／DMF(1 mL)溶液を加え、得られた溶液をアルゴン下において16時間撹拌した。該反応混合液をそのままHPLCにより精製し、得られた目的の生成物のTFA塩を、SCX イオン交換カートリッジにメタノールとともに吸収させ、2 M NH3 メタノール溶液を用いて遊離させた。目的の生成物を含む画分を濃縮して、(1R)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン(35.8 mg)を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.087分; m/z 780 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例36
ジメチル (1,4-フェニレンビス((E)-2,1-エテンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例35に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸用いて製造し、ジメチル (1,4-フェニレンビス((E)-2,1-エテンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート(26.6 mg)を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.270 and 1.325分; m/z 783 and 783 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例37
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例35に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸を用いて製造し、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート(15.2 mg)を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.058分; m/z 659 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例38
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例35に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を用いて製造し、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(37.6 mg)を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.198分; m/z 715 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例39
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例35に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用いて製造し、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(21.9 mg)を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.132分; m/z 747 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例40
(1R)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
Figure 0005697679
 HATU(76 mg, 0.2 mmole)を、DMF(1 mL)およびDIEA(0.14 mL)中の(R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸(49 mg, 0.2 mmol)の撹拌した溶液に加え、該混合液を5分間撹拌した。該1-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-4-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)ベンゼン(40 mg)／DMF(1 mL)を加え、該反応混合液をアルゴン下において16時間撹拌した。該反応混合液をそのままプレパラティブHPLCにより精製した。固形物（TFA塩）を得て、SCX イオン交換 カートリッジにメタノールとともにロードし、その後、2 M NH3／メタノール溶液を用いて溶出することにより生成物を遊離塩基として単離して、(1R)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン(40 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.038分; m/z 784 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例41
ジメチル (1,4-フェニレンビス(2,1-エタンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例40に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸を用いて製造し、ジメチル (1,4-フェニレンビス(2,1-エタンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート(30.9 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.247 および 1.298分; m/z 787 および 787 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例42
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例40に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸を用いて製造し、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート(23.2 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.017分; m/z 663 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例43
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例40に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を用いて製造し、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(40.0 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.162分; m/z 720 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例44
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 表題の化合物を、実施例40に類似した方法で、アミドカップリングにおけるカルボキシレートカップリングパートナーとして(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用いて製造し、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(34.4 mg)を白色の固形物として得た。
LC-MS 保持時間 1.097分; m/z 751 (MH+). PHENOMENEX（登録商標） Luna 5u C18 4.6x30mm カラム（220 nMの検出波長を用いる）. 溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.05％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.05％TFAであった）。
実施例M1

中間体M1a
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-エチニルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 Pd(Ph3P)4(0.115 g, 0.099 mmol)を、密閉した圧力チューブにおいて、ジオキサン(20 mL)中のトリブチル(エチニル)スタンナン(1.539 g, 4.88 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.965 g, 2.46 mmol; その製造については、PCT公開番号WO 2008/021927参照)およびLiCl(0.277 g, 6.53 mmol)の混合液に加えた。該混合液を窒素でパージし、密閉して、80℃で3時間加熱した。それを周囲温度まで冷却した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をCH3CNおよびヘキサン(容積で2:1比)間に分配した。ヘキサン層を同じ容積のCH3CNで洗浄した。CH3CN相を合わせて、ロータリーエバポレーターで処理し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）(100 g シリカゲル; 40-50％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体M1aをくすんだオレンジ色の固形物として得た(591 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 12.21/11.95/ 11.88 (３つの‘ブロードのs’, 1H), 7.74 (d, J = 8.3, 1.6H), 7.66-7.47 (m, 1.66H), 7.41 (d, J = 8.3, 1.6H), 7.32 (m, 0.14H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.19/4.12 (２つの‘s’, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.39/1.15 (２つの‘s’, 9H). LC/MS: (M+H)+ C20H24N3O2として計算；計算値: 338.18; 実測値, 338.28.
中間体M1b
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-((2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 CuI(10.8 mg, 0.057 mmol)およびPd(Ph3P)4(55 mg, 0.048 mmol)の混合液を、中間体M1a(505 mg, 1.50 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(328.5 mg, 1.039 mmol; その製造については、PCT公開番号WO 2008/021927参照)およびEt3N(0.4 mL, 2.87 mmol)のDMF(6 mL)溶液に加え、窒素でパージし、90℃で24時間加熱した。該反応混合液を濃縮して主に過剰量のEt3Nを除去し、残渣をMeOHで希釈し、逆相HPLC精製(MeOH/水/TFA; カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 30X100 mm S10)で処理した。結合した生成物（coupled product）を含む画分を過剰量のNH3/MeOH(2.0 N)で中和し、揮発性成分を減圧除去した。残渣をCH2Cl2および希NaHCO3溶液間に分配した。水相をCH2Cl2(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートして、中間体M1bを薄黄色の半-個体の泡状物質として得た(160.8 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 12.51-11.88 (‘m’, 2H), 7.82-7.15 (m, 6H), 4.78 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.27-1.77 (m, 8H), 1.40 (s, 7.45H), 1.18/1.16 (２つの重複する‘s’, 10.55H). LC/MS: (M+H)+ C32H41N6O4として計算；計算値: 573.32; 実測値, 573.27.
中間体M1c
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-((2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)フェニル)-1H-イミダゾール
Figure 0005697679
 25％ TFA/CH2Cl2(1 mL)を中間体M1b(19.4 mg, 0.0339 mmol)に加え、周囲条件で135分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、MCX(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)で遊離塩基にして、中間体M1cをオフホワイト色の固形物として得た(13.2 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 7.75 (d, J = 8.3, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.92-1.65 (m, 6H). LC/MS: (M+H)+ C22H25N6として計算；計算値: 373.21; 実測値, 373.25.
実施例M1
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-((2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(22.2 mg, 0.058 mmol)を、中間体M1c(11 mg, 0.030 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(13.2 mg, 0.063 mmol)およびDIEA(0.025 mL, 0.14 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液に加え、2時間撹拌した。それをMeOHで希釈し、逆相HPLC精製(MeOH/水/TFA; カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 30 X 50 mm S10)で処理し、画分をロータリーエバポレーターで処理して、実施例M1のTFA塩を白色の泡状物質/固形物として得た(14.4 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 8.13-7.65 (m, 7.5H), 7.42-6.95 (m, 10.5H), 5.69-5.07 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.53/3.52 (２つの重複する‘s’, 6H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.30-1.78 (m, 8H). LC/MS: (M+H)+ C42H43N8O6として計算；計算値: 755.33; 実測値, 755.33. 以下のLC条件において、保持時間= 1.26分: カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3X50 mm S10; 開始 ％B = 0; 最終 ％B = 100; グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分; 流速 = 4 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O; 溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O.
実施例M2およびM3

中間体M2a
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(2-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 MeOH(2 mL)中の中間体M1b(75 mg, 0.13 mmol)および10％Pd/C(48 mg)の混合液を水素のバルーン下において7.5時間撹拌した。該反応混合液を、セライト（登録商標）のパッドにより濾過し、該濾液を減圧エバポレートして、中間体M2aをオフホワイト色の泡状物質/固形物として得た(70.1 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 12.03-11.26 (７つの‘ブロードのs’, 2H), 7.63-7.49 (m, 2.04H), 7.38 (見かけ上のブロードのs, 0.79H), 7.21-7.13 (m, 2.21H), 6.62 (見かけ上のs, 0.56H), 6.44 (見かけ上のs, 0.4H), 4.75 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.86-2.66 (m, 4H), 2.26-1.80 (m, 8H), 1.40 (s, 7.4H), 1.15/1.13 (重複する‘s’, 10.6H). LC/MS: (M+H)+ C32H45N6O4として計算；計算値: 577.35; 実測値, 577.27.
中間体M2b
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール
Figure 0005697679
 中間体M2a(67.5 mg, 0.117 mmol)および25％TFA/CH2Cl2(2 mL)の混合液を室温で90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をMCX(MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH)で遊離塩基にして、中間体M2bを黄色の泡状物質として得た(44 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 11.74 (ブロードすぎて積分できず), 7.61 (d, J = 7.8, 2H), 7.32 (ブロードのs, 1H), 7.16 (d, J = 8.1, 2H), 6.53 (ブロードのs, 1H), 4.13 (見かけ上のt, J = 7.1, 1H), 4.04 (見かけ上のt, J = 7.1, 1H), 2.98-2.67 (m, 8H), 2.07-1.64 (m, 8H). LC/MS: (M+H)+ C22H29N6として計算；計算値: 377.25; 実測値, 377.21.
実施例M2
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(44.2 mg, 0.116 mmol)を、中間体M2b(20.7 mg, 0.030 mmol)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(25.3 mg, 0.12 mmol)およびDIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に加え、40分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をMCX(MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH溶出)を通し、画分を濃縮し、逆相HPLC(MeOH/水/TFA; カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna, 30 X 50 mm S10)で精製して、実施例M2のTFA塩を白色の泡状物質として得た(27 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): 14.11/13.95 (重複する‘ブロードのs’, 2H), 8.01-7.02 (m, 18H), 5.75-5.69/5.52-5.48/5.39-5.31/5.18-5.13 (４つの‘m’, 4H), 3.94-3.64 (m, 〜2H), 3.54/3.52/3.50 (３つの重複する‘s’, 6H), 3.19-2.83 (m, 6H), 2.43-1.84 (m, 8H). LC/MS: (M+H)+ C42H47N8O6として計算；計算値: 759.36; 実測値 759.26.以下のLC条件下において、保持時間= 1.24分 : カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3X50 mm S10; 開始 ％B = 0; 最終 ％B = 100; グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分; 流速 = 4 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O; 溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O.
実施例M3
[(1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン]
Figure 0005697679
 実施例M3(TFA塩)を、実施例M2の製造について記載された方法に従って、中間体M2bおよび(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩から製造した。 LC/MS: (M+H)+ C42H51N8O2として計算；計算値: 699.41; 実測値 699.33. 以下のLC条件下において、保持時間= 1.0分: カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3X50 mm S10; 開始 ％B = 0; 最終 ％B = 100; グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分; 流速 = 4 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O; 溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O.
実施例M4〜M8

中間体M4a
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(1,4-フェニレンビス(エチン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0005697679
 THF(2 mL)中のCuI(4 mg, 0.02 mmol)、PdCl2(Ph3P)2(49 mg, 0.04 mmol)、1,4-ジエチニルベンゼン(18 mg, 0.14 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.28 mmol)、iPr2NH(0.06 mL, 0.42 mmol)の混合液を含む密閉したチューブを、85℃で3時間加熱した。それを周囲温度まで冷却した後、該混合液をEtOAc(5 mL)で希釈し、次いで水(2 mL, 2X)および食塩水(2 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートした。残渣をプレパラティブHPLC(MeOH/水/TFA)で精製して、中間体M4aを薄黄色の固形物として得た(30 mg)。 1H NMR (CD3OD, δ = 3.33 ppm, 400 MHz): 7.74 (s, 2H), 7.63 (s, 4H), 5.04 (m, 2H), 3.75-3.50 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.07 (m, 6H), 1.50/1.32 (２つの‘s’, 18H). LC/MS: (M+H)+ C34H41N6O4として計算；計算値: 597.32; 実測値 597.39.
中間体M4b
1,4-ビス((2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ベンゼン
Figure 0005697679
 TFA(0.5 mL)を、中間体M4a(150 mg, 0.193 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液に加え、周囲温度にて2時間撹拌した。次いで、さらなるTFA(2 mL)を加え、2時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去して、不透明な赤色がかった固形物を得た。生成物を、SPE カートリッジ (3 g; CH2Cl2/MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH溶出)で遊離塩基にして、中間体M4bを黄色の固形物として得た(65 mg). LC/MS: (M+H)+ C24H25N6として計算；計算値: 397.21; 実測値 397.25.
実施例M4
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((4-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)フェニル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
Figure 0005697679
 HATU(19 mg, 0.05 mmol)を、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(9 mg, 0.05 mmol)およびDIEA(0.22 mL, 0.125 mmol)のDMF(1 mL)溶液に加え、5分間撹拌した。中間体M4b(10 mg, 0.025 mmol)のDMF(1.0 mL)溶液を加え、該反応混合液を16時間撹拌した。該混合液を水(1 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残渣を、MeOH(1 mL)で希釈し、逆相HPLC精製(MeOH/水/TFA)で処理して、実施例M4のTFA塩を得て、それをSCX カートリッジ(MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH溶出)で遊離塩基にして、実施例M4を白色の固形物として得た(11.9 mg)。 1H NMR (CD3OD, δ = 3.33 ppm, 400 MHz): 7.72 (s, 2H), 7.61 (s, 4H), 5.17 (m, 2H), 4.23 (見かけ上のd, J = 7.6, 2H), 4.08 (m, 1.64 H), 3.85 (m, 2.1H), 3.67 (‘s’および‘m’の重複, 6.26H), 2.51 (m, 2H), 2.35-2.0 (m, 8H), 1.0-0.9 (m, 12H). LC/MS: (M+H)+ C38H47N8O6として計算；計算値: 711.36; 実測値 711.43. 以下のLC条件下において、保持時間= 1.24分: カラム = Luna 5 μ C18 4.6x30 mm; 開始 ％B = 0; 最終 ％B = 100; グラジエント時間 = 2分; 停止時間 = 3分; 流速 = 4 mL/分; 波長 = 220 nm; 溶媒A = 0.05％TFA／10％CH3CN/90％H2O; 溶媒B = 0.05％TFA／90％CH3CN/10％H2O.
実施例M5〜M7
Figure 0005697679
 実施例M5〜M7を、実施例M4の製造について記載された方法に従って、中間体M4bおよび適切な酸カップリングパートナーから、遊離塩基形態で製造した。

Figure 0005697679
（共通のcapの合成）
化合物分析条件
純度評価および低分解能質量分析を、Waters MICROMASS（登録商標） ZQ MS システムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。他に記載のない限り、本項に適用可能なさらなるLC条件。

条件-MS-W1
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間= 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-MS-W2
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間= 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件-MS-W5
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 30
グラジエント時間 = 2分
停止時間= 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件-D1
カラム = XTERRA（登録商標） C18 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間= 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件-D2
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間= 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件-M3
カラム = XTERRA（登録商標） C18 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 40
グラジエント時間 = 2分
停止時間= 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件I
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間= 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件II
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間= 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O

条件III
カラム = XTERRA（登録商標） C18 3.0 x 50mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間= 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
Cap-1
Figure 0005697679
 (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸
10％Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に加え、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状晶（needle）として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件I)): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.1025; 実測値 180.1017.
Cap-2
Figure 0005697679
 (R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸
NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびメタノール(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ加え、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下し、同じ冷却した温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴下することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを加えながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H). クロップ-1: [α]25 -102.21°(c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7° (c=0.357, H2O). LC (条件I)): 保持時間=0.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算；計算値: 208.13; 実測値 208.26.
Cap-3
Figure 0005697679
 (R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)およびメタノール/H2O(4mL/1 mL)中の10％Pd/C(720 mg)の懸濁液を連続的に加えた。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を加え、H2雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H2の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J=7.2, 3H). LC (条件I)): 保持時間=0.39分; ＞95％均一性指数; LC/MS: として計算；計算値: [M+H]+ C10H14NO2: 180.10; 実測値 180.18.
メタノール/H2O(3 mL/1 mL)中の10％Pd/C(536 mg)の懸濁液を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に加えた。該反応混合液をH2のバルーン下で〜72時間撹拌した（H2の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg). 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H). LC (条件I)): 保持時間=0.39分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.
Cap-4
Figure 0005697679
 (R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸
冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴下し、同様の温度で5.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物を、ヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件I)): 保持時間=1.53分; 〜90％均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算；計算値: 288.12; 実測値 288.15.
冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴下し、冷却浴を取り外して、該反応混合液を20時間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を加えて、さらに2時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた油状の残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。施光度: -176.9° [c=3.7 mg/mL／H2O; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件I)): 保持時間=1.01分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値: 210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値: 210.0766; 実測値 210.0756.
Cap-5
Figure 0005697679
 エタノール(40 mL)中の(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を、100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH 3-4まで酸性化し、揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間=0.30分 (条件I); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12; 実測値 206.25.
Cap-6
Figure 0005697679
 Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いることによって、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間=0.32分 (条件I); ＞98％; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.
Cap-7
Figure 0005697679
冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃の間に維持しながら滴下した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度まで解凍し、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、ベンジル 2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテートを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）は確認せず、該生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (条件III); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算；計算値: 419.09; 実測値 419.04.
ベンジル 2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテート(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度まで冷却し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、ベンジル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテートをオレンジ色がかった茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(CHIRALCEL（登録商標） OD-H)により、該サンプルは38.2対58.7の比率の立体異性体の混合物であることが示された。該立体異性体の分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。立体異性体-1(1.474 g)および立体異性体-2(2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (条件III); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算；計算値: 325.19; 実測値 325.20.
ベンジル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかの立体異性体のメタノール(10 mL)溶液を、10％Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)の懸濁液に加えた。該反応混合液を、水素のバルーンで、注意深いモニタリングの下で、＜50分間処理した。反応の完了後ただちに、触媒を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸が混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg;量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (条件II); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.
以下に記載の通り、Cap-8およびCap-9の合成は、SN2置換工程における適切なアミン(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジンおよびCap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)および各々の立体異性の中間体の分離についての改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。
Cap-8
Figure 0005697679
中間体 ベンジル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を、以下の条件を用いることにより達成した:該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングして、186.3 mgの立体異性体-1および209.1 mgの立体異性体-2を薄黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.
Cap-9
Figure 0005697679
中間体 ベンジル 2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いることにより達成した: 該エステル(220 mg)を、10 bar圧、流速70 mL/分、および温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO2/5％メタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL 水+1 mL 飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1; 該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J=53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (条件I); ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b(ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (条件I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.
Cap-10
Figure 0005697679
 メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を加えた。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算；計算値: 130.09; 実測値 129.96.
Cap-11
Figure 0005697679
 メタノール(20 mL)中の(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算；計算値: 148.08; 実測値 148.06.
Cap-12(cap 52と同一)
Figure 0005697679
 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸
L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに加えた。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3まで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Cap-13
Figure 0005697679
 メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮し、Cap-13のHCl塩を油状物として得て、それを減圧下で静置して固化させた(4.4 g; 該量は上記の理論的収量である)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
Cap-14
Figure 0005697679
 (R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸
工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を、撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、溶媒を除去し、残渣を10％NaOH水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して、澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm;CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2として計算；計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を加えた。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、薄黄色の油状物を得た。該油状物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)を用いて精製した。適切なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、残渣を最小量のメタノールに溶解させ、MCX LP抽出カートリッジ(2 x 6 g)にアプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて、濃縮し、残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H). LC/MS: C13H17NO2として計算；計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
Cap-15
Figure 0005697679
 工程1:(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート:乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に加えた。得られた溶液を、Ar下において室温で18時間撹拌した後、 酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して、表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
工程2:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート:(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+. (S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
工程3:(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。 LCMS: C14H19NO3として計算；計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
Cap-16
Figure 0005697679
 工程1:(S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート:CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。T有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/0-20％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
工程2:(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート:(S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃にてDBU(6.19 g, 40.7 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃まで冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を加え、該混合液を-10℃まで昇温させ、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を加え、該溶液を室温で24時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物をさらにクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-10％ジエチルエーテル-トルエン)で処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2として計算；計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
工程3:(R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H). LCMS: C13H16FNO2として計算；計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
Cap-17
Figure 0005697679
 工程1:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート:(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を加えた。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALCEL（登録商標） OJ-H, 30 x 250mm;35℃で、20％エタノール／CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
以下のエステルを同様の方法で製造した。

Figure 0005697679
保持時間決定用キラルSFC条件

条件I
カラム: CHIRALPAK（登録商標） AD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール

条件II
カラム: CHIRALCEL（登録商標） OD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mL メタノール
Cap-17, 工程2;(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(FA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。 LCMS: C19H21NO3として計算；計算値: 311.15; 実測値: 312 (M+H)+.
同様の方法で、以下のカルボン酸を光学的に純粋な形態で製造した。

Figure 0005697679
保持時間決定用LCMS条件

条件I
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B=0
最終 ％B=100
グラジエント時間=4分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA

条件II
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始 ％B=0
最終 ％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA

条件III
カラム: PHENOMENEX（登録商標） 10μ 3.0 X 50 mm
開始 ％B=0
最終 ％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA
Cap-18
Figure 0005697679
 工程1;(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート:4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を加えた。該反応混合液を、30分かけて室温まで昇温させた後、-78℃まで冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を加え、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物を、ただちにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2として計算；計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
工程2;(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート:(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温にて、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を加えた。反応の完了後(薄層クロマトグラフィーによる判定として)、揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）, 40+M SiO2カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2として計算；計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
工程3;(R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸:THF-メタノール-H2O(1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)の溶液に、室温で、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を加えた。該溶液を、3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6まで酸性化した。水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて、表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
以下の実施例を、上記のメソッドを用いて同様の方法で製造した。
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Cap-37
Figure 0005697679
 工程1;(R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート:エチル N,N-ジメチルアミノアセテート(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)、3-ブロモキノリンおよびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱した後、室温まで冷却し、H2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、まず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2として計算；計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.
工程2;(R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸:(R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を薄黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。 LCMS: C13H14N2O2として計算；計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
Cap-38
Figure 0005697679
 工程1;(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートおよび(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート:CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液に、EDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。次いで、得られた純粋なジアステレオマー混合物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により分離して、まず第一に(S)-1-フェネチル (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル (S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18％)を、両方ともそれらのTFA塩として得た。 (S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.
工程2;(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2として計算；計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
該S-異性体は、(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から、同様の方法で得られた。
Cap-39
Figure 0005697679
 (R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。その後、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
Cap-40
Figure 0005697679
 H2O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の氷冷した溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)を加えることにより酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4として計算；計算値: 243; 実測値: 244 (M+H)+.
Cap-41
Figure 0005697679
 2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2x)で抽出した。水相を凍結乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-10％メタノール-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H). LCMS: C13H17NO3として計算；計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
以下の実施例をCap-41に記載の方法を用いて同様に製造した。

Figure 0005697679
Cap-45a
Figure 0005697679
HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に加え、該混合液を室温で30分間撹拌した。イソシアン酸メチル(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に加え、30分間撹拌を続けた。H2O(5 mL)を加えることにより該反応液をクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3として計算；計算値: 208.08 実測値 209.121 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX（登録商標） C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％均一性指数.
Cap-46
Figure 0005697679
Cap-45aに記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.10 実測値 223.15 (M+H)+. HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=0.87分, 90％均一性指数.
Cap-47
Figure 0005697679
 工程1;(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.79 mL, 10.25 mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2O、1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物(0.86 g; 75％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3として計算；計算値: 278.16 実測値 279.23 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX（登録商標） Luna C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.26分, 97％均一性指数.
工程2;(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸:撹拌した((R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)／CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、EtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液を用いて、溶液から目的の化合物を析出させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物(0.59g, 86％)として単離し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+. HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=0.75分, 93％均一性指数.
Cap-48
Figure 0005697679
 工程1;(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート:DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の撹拌した溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物(1.32 g; 100％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3として計算；計算値: 318.19 実測値 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.82分, 96％均一性指数.
工程2;(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3として計算；計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+. HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=1.24分, 100％均一性指数.
Cap-49
Figure 0005697679
 撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を加えた。70℃で5時間後、該反応混合液を、減圧下で20 mLまで濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過の後、母液を集め、減圧下でさらに濃縮して、粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(XTERRA（登録商標） 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速 35 mL/分, 8分かけて0〜35％B; A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、表題の化合物 2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸（そのTFA塩として）(723 mg, 33％)を無色のロウ状物質として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS: C10H13NO2として計算；計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
Cap-50
Figure 0005697679
 撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水(30 mL)溶液に、K2CO3(2.63 g, 19.1 mmol)およびベンジルクロリド(1.32 g, 11.4 mmol)を加えた。該反応混合液を周囲温度で18時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出し、水層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを逆相プレパラティブHPLC(XTERRA（登録商標） 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速 40 mL/分, 6分かけて20〜80％B; A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製し、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸, TFA塩(126 mg, 19％)を無色のロウ状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2として計算；計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
Cap-51
Figure 0005697679
 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸
Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)を、L-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に加え、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、濃HClでpH1-2の範囲まで酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートし、Cap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算；計算値: 176.0923; 実測値 176.0922.
Cap 51(別の経路)
Figure 0005697679
 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸
DIEA(137.5 mL, 0.766 mol)を、(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(75.0 g, 0.357 mol)／THF(900 mL)懸濁液に加え、該混合液を0℃まで冷却した(氷/水浴)。クロロギ酸メチル (29.0 mL, 0.375 mol)を45分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、不均一な該混合液を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水(各1 L)間に分配した。有機層をH2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲルのプラグ(1 kg)を通し、ヘキサン(4 L)および15:85 EtOAc/ヘキサン(4 L)で溶出して、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを澄明な油状物として得た(82.0 g, 99％収率)。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 - 0.92 (m, 6 H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
トリフルオロ酢酸(343 mL, 4.62 mol)およびEt3SiH(142 mL, 0.887 mol)を、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(82.0 g, 0.355 mol)／CH2Cl2(675 mL)溶液に順次加え、該混合液を周囲温度で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油状物を石油エーテル(600 mL)でトリチュレートして、白色の固形物を得て、それを濾過し、ヘキサン(500 mL)および石油エーテル(500 mL)で洗浄した。EtOAc/石油エーテルから再結晶化して、Cap-51を白色の鱗状結晶物として得た(54.8 g, 88 ％収率)。 MP = 108.5-109.5℃. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC/MS: [M+H]+ = 176.11. C7H13NO4として計算；計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99. 実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99. 旋光度: [α]D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH). 光学純度: ＞99.5％ee. 注: 該光学純度評価は、Cap-51のメチルエステル誘導体（標準的なTMSCHN2(ベンゼン/MeOH)エステル化プロトコール下において製造された）で実施した。 HPLC分析条件: カラム, CHIRALPAK（登録商標） AD-H (4.6 x 250mm, 5μm); 溶媒, 95％ヘプタン/5％IPA(イソクラティック); 流速, 1 mL/分; 温度, 35℃; 205 nmにてUV測定.
[注: Cap 51はまた、Flammから購入できた。]
Cap-52(Cap-12と同一)
Figure 0005697679
 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸
Cap-52を、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。キャラクタライズを目的として、該粗物質の一部を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
Cap-53から-64は、Cap-51の合成について記載した方法に従って、もしあれば記載の改変法を用いて、適切な出発物質から製造した。

Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Cap-65
Figure 0005697679
 クロロギ酸メチル(0.65 mL, 8.39 mmol)を、Na2CO3(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H2O, 8.2 mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.04 g, 7.81 mmol)の冷却(氷-水)した混合液に、5分かけて滴下した。該反応混合液を45分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合液をCH2Cl2で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、濃HClでpH1-2の範囲まで酸性化した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をMeOH/CH2Cl2の2:1混合液(15 mL)に溶解させ、濾過し、該濾液をロータリーエバポレーターで処理して（rotervaped）、Cap-65を白色の半-粘稠性の泡状物質として得た(1.236 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (ブロードのs, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Cap-66および-67は、適切な市販の出発物質から、Cap-65の合成について記載した方法を用いることにより製造した。
Cap-66
Figure 0005697679
 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (ブロードのs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した].
Cap-67
Figure 0005697679
 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (ブロードのs, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (ブロードのd, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (ブロードのs, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した].
Cap-68
Figure 0005697679
 クロロギ酸メチル(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸 β-ベンジル エステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合液に滴下した。該反応混合液を周囲条件で3時間撹拌した後、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。水層を12N HClでpH〜1-2まで酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、Cap-68を薄黄色の油状物として得た(1.37g; 量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (ブロードのs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (条件2): 保持時間 = 1.90分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算；計算値： 282.10; 実測値 282.12.
Cap-69aおよび-69b
Figure 0005697679
冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を加え、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと加え、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残渣を、DOWEX（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
Cap-70から-74xは、Cap-69の合成について記載された方法に従って、適切な出発物質を用いることにより製造した。

Figure 0005697679
Cap-75
Figure 0005697679
Cap-75, 工程a
Figure 0005697679
 H-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の冷却した(氷/水浴)水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に、NaBH3CN(1.6 g, 25.5 mmol)を加えた。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応液を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残渣を水に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(1.9g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (ブロードのs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (条件2): 保持時間 = 1.38分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算；計算値: 252.16; 実測値 252.19.
Cap-75
冷却(氷-水)した、上記で製造したTFA塩 (R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を加え、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を加え、該浴を周囲条件に緩和しながら、18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
Cap-76
Figure 0005697679
 冷却した(〜15℃)、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(2.17 g, 9.94 mmol)の水/MeOH(各12 mL)溶液に、NaCNBH3(1.60 g, 24.2 mmol)を何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を加え、該反応液を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残った混合液をそのpHが〜1.0に達するまで濃HClで処理し、その後、40℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理し、周囲条件で7.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、DOWEX（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、18 mlのNH4OHと282 mlの水から調製した希NH4OHで化合物を溶出した)で精製して、中間体 (S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)ブタン酸をオフホワイト色の固形物として得た(1.73 g)。
Na2CO3(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H2O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の冷却(氷-水)した混合液に、クロロギ酸メチル(0.36 mL, 4.65 mmol)を11分かけて滴下した。該反応混合液を55分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合液を等量の水で希釈し、CH2Cl2 (30 mL, 2x)で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、pH2の範囲まで濃HClで酸性化した。その後、揮発性成分を減圧除去し、該粗物質をMCX樹脂(6.0g;カラムを水洗し、サンプルを2.0 M NH3/MeOHで溶出した)で遊離塩基にして、純粋でないCap-76をオフホワイト色の固形物として得た(704 mg)。 1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4として計算；計算値: 233.15; 実測値 233.24.
Cap-77aおよび-77b
Figure 0005697679
Cap-7について記載された方法に従って、SN2置換工程に7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることにより、および以下の条件を用いて中間体 ベンジル 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を達成することにより、Cap-77の合成を行った:該中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解させ、得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel AD-Hカラム, 30 x 250 mm, 5 μm)に注入し、70 mL/分および温度35℃で90％CO2-10％EtOHを用いて溶出して、124.5 mgの立体異性体-1および133.8 mgの立体異性体-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解し、Cap-77を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (条件1): 保持時間 = 0.67分; LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2として計算；計算値: 232.13; 実測値 232.18. HRMS: [M+H]+ C14H18NO2として計算；計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.
Cap-78
Figure 0005697679
 MeOH(10 mL)中の(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)の混合液に、NaCNBH3(0.5828 g, 9.27 mmol)を加え、該半-不均一な混合液を油浴を用いて50℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH3(52 mg, 0.827 mmol)を加え、該反応混合液をさらに3.5時間加熱した。その後、周囲温度まで冷却して、濃HClを用いて〜pH2の範囲まで酸性化し、該混合液を濾過して該濾液をロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に溶解させ、加熱して溶解を効率よくし、溶解しなかった部分を濾過により除去して、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(353 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 0.64分; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.13; 実測値 220.21. HRMS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.
Cap-79
Figure 0005697679
 冷却した(-78℃)Cap-55(369 mg, 2.13 mmol)のCH2Cl2(5.0 mL)溶液に、オゾンを、該反応混合液が淡い青色になるまで約50分間バブルした。Me2S(10ピペット滴)を加え、該反応混合液を35分間撹拌した。-78℃浴を-10℃浴に置き換えてさらに30分撹拌を続けた後、揮発性成分を減圧除去して無色の粘稠性の油状物を得た。
NaBH3CN(149 mg, 2.25 mmol)を上記粗物質およびモルホリン(500 μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に加え、該混合液を周囲条件で4時間撹拌した。氷-水温度まで冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)と逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製して、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
モルホリン混入を消滅させるために、上記の物質をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解させてEt3N(0.27 mL, 1.94 mmol)で処理した後、無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF(1.0 mL)およびH2O(0.5 mL)を加えて1.5時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)に通し、純粋でないCap-79を茶色の粘稠性の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
Cap-80aおよび-80b
Figure 0005697679
冷却した(氷-水)、(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタン酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合液に、SOCl2(6.60 mL, 90.5 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO3溶液間に慎重に分配した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネートを無色の油状物として得た(9.706g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (見かけ上のt, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (条件1): 保持時間 = 0.90分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算；計算値: 238.11; 実測値 238.22.
(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol), 9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt3N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH2Cl2(80 mL)溶液に、Pb(NO3)2(6.06 g, 18.3 mmol)を1分かけて加え、該不均一な混合液を周囲条件で48時間撹拌した。該混合液を濾過し、該濾液をMgSO4で処理して再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）精製(350 g シリカゲル, CH2Cl2溶出)で処理して、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物として得た(7.93 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的に重複). LC (条件1): 保持時間 = 2.16分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4として計算；計算値: 478.20; 実測値 478.19.
冷却した(-78℃)、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を10分かけて滴下し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を8分かけて該混合液に滴下し、冷却浴を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH4Cl溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、該残渣をCH2Cl2(100 mL)と水(40 mL)間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、〜1.0:0.65の比(1H NMR)の、3.65 gの1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合液を分離せずに次の工程に用いた。部分的な 1H NMR データ (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH2の1H), 3.33 (s, 3H, H2Oシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 2.19分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4として計算；計算値: 492.22; 実測値 492.15.
冷却した(-78℃)、上記で製造した(2S)-1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)のTHF(120 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を10分かけて滴下し、-78℃で20時間撹拌した。該反応混合液を冷却浴から取り外し、〜1M H3PO4/H2O(250 mL)に撹拌しながら迅速に注ぎ入れ、該混合液をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮した。該粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶出)で処理して、ベンジルアルコールが混入した1.1gの(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として、および不純物として(2S,3R)立体異性体を含む(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを得た。後者のサンプルを、同一のカラムクロマトグラフィー精製条件で再処理して、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[注:上記条件下において、該(2S, 3S)異性体を溶出した後、該(2S,3R)異性体を溶出した]。(2S, 3S)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (見かけ上のt, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 2.00分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.22. (2S, 3R)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (見かけ上のt, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 1.92分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.52.
以下の方法を用いることにより各異性体から製造したラクトン誘導体で実施されたNOE研究に基づいて、DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属（relative stereochemical assignment）を行った: 冷却した(氷-水)、(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、LiHMDS(50 μLの1.0 M/THF, 0.05 mmol)を加え、該反応混合液を同様の温度で〜2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をCH2Cl2(30 mL)、水(20 mL)と飽和NH4Cl水溶液(1 mL)との間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを無色のフィルム状固形物として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (見かけ上のt, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (見かけ上のt, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的に重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 1.98分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.42. (3S,4R)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): 保持時間 = 2.03分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.49.
(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH2Cl2(3 ml)溶液に、TBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)を加えた後、イミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を加え、該混合液を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合液をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、水洗し(15 mL)、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）(40 gシリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSベースの不純物が混入した(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色の粘稠性の油状物として得た(124.4 mg)。 (2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (条件1, ラン時間を4分に延ばした): 保持時間 = 3.26分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siとして計算；計算値: 578.31; 実測値 578.40. (2S,3R)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
水素のバルーンを、EtOAc(16 mL)中の(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％Pd/C(213 mg)の混合液に取り付け、該混合液を室温で〜21時間撹拌した（必要に応じて該バルーンをH2で再充填した）。該反応混合液をCH2Cl2で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）-545)のパッドにより濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1 混合液, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/i-PrOH/H2Oの8:2:1混合液)で処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸と同様に合成した。(2S,3S)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44. (2S,3R)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.
(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa2CO3(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合液に、水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H2O, 0.18 mmol)を加え、約1分間超音波処理して反応物の溶解を効率化した。次いで、該混合液を氷-水浴で冷却し、クロロギ酸メチル(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒かけて加え、同様の温度で40分間、その後周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合液を水(5 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却して1.0 N HCl水溶液(〜0.23 mL)で滴下処理した。該混合液をさらに水(10 mL)で希釈し、CH2Cl2(15 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してCap-80aをオフホワイト色の固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を同様にCap-80bへと合成した。Cap-80a: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (ブロードのs, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの１重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (３つの重複した１重線, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.46. Cap-80b: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (ブロードのd, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.53. 該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
Cap-81
Figure 0005697679
 Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839による記載の方法に従って製造した。
Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51またはCap-13に記載の方法に従って、適切な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。
Figure 0005697679
Cap-86
Figure 0005697679
 (2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸
H2O(15 mL)中のO-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)の混合液に、ClCO2Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH1まで酸性化した。該水相をEtOAc(2x250 mL)、および10％ MeOH／CH2Cl2(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の油状物を得た(4.18 g, 97％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
Cap-87
Figure 0005697679
 H2O(15 mL)中のL-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na2CO3(2.08 g, 19.59 mmol)の混合液に、ClCO2Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の固形物を得た(0.719 g, 28％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)+.
Cap-88
Figure 0005697679
 DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K2CO3(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却してH2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を加えた。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適切なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2として計算；計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
Cap-89
Figure 0005697679
 DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K2CO3(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)の混合液を100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却してH2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を加えた。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適切なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD)により該混合物はバリンを含むことが示され、純度は推定できなかった。該物質をそのままその後の反応に用いた。 LCMS: C9H13N3O2として計算；計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)+.
Cap-90
Figure 0005697679
 Cap-90をCap-1の製造について記載の方法に従って製造した。該粗物質をそのままその後の工程に用いた。 LCMS: C11H15NO2として計算；計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)-.
以下のcapを、他に記載のない限り、Cap-51の製造に用いられた方法に従って製造した。

Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Cap-117からCap-123
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH2Cl2での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51に記載の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。

Figure 0005697679
Cap-124
Figure 0005697679
 L-トレオニン tert-ブチルエステルの塩酸塩をCap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合液を1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合液をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、無色の油状物を得て、静置で固化させた。水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合液をEtOAc-CH2Cl2-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで有機相を減圧濃縮して無色の油状物を得て、LCMSによりそれは目的の生成物であることが示された。両方のクロップを合わせて0.52 gの固形物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4として計算；計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)+.
Cap-125
Figure 0005697679
 メタノール(15 mL)中のPd(OH)2(20％, 100 mg)、ホルムアルデヒド水溶液(37重量％, 4 ml)、酢酸(0.5 mL)の懸濁液に、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(1 g, 4.48 mmol)を加えた。該反応液を水素で数回パージして、水素バルーンとともに室温で終夜撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過して、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質をそのまま次の工程に用いた。 LC/MS: C11H22N2O4として計算；計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
Cap-126
Figure 0005697679
 この方法はCap-51の製造に用いたものの改変である。THF(10mL)およびH2O(10 mL)中の3-メチル-L-ヒスチジン(0.80 g, 4.70 mmol)の懸濁液に、0℃で、NaHCO3(0.88 g, 10.5 mmol)を加えた。得られた混合液をClCO2Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合液を0℃で撹拌した。約2時間撹拌した後、出発物質が残っていないことがLCMSにより示された。該反応液を6N HClでpH 2に酸性化した。
該溶媒を減圧除去し、該残渣を20 mLの20％ MeOH／CH2Cl2に懸濁した。該混合液を濾過および濃縮し、薄黄色の泡状物質を得た(1.21 g,)。LCMSおよび1H NMRにより、該物質はメチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、LiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を加えた。約1時間撹拌した後、エステルが残っていないことがLCMSにより示された。そこで、該混合液を6N HClで酸性化し、溶媒を減圧除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルがないことを確認した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩として得た(1.91 g, ＞100％)。該化合物をさらなる精製は行わずにそのままその後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4として計算；計算値: 227.09; 実測値: 228.09 (M+H)+.
Cap-127
Figure 0005697679
 Cap-127を、上記のCap-126の方法に従って、(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO3(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO2Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して製造した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩(1.79 g, ＞100％)として得た。LCMSおよび1H NMRにより、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4として計算；計算値: 227.09; 実測値: 228 (M+H)+.
Cap-128の製造
Figure 0005697679
工程1. (S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸（ynoate）(cj-27b)の製造
Figure 0005697679
 CH2Cl2(100 mL)中のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr2NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)の溶液に、0℃で、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を加えた。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO4、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4として計算；計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の製造
Figure 0005697679
 DMF-H2O(5 mL, 4:1)中の(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO4-5H2O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN3(0.13 g, 2.1 mmol)の混合液に、室温で、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を加え、該混合液を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなる部のNaN3(100 mg)を加えて12時間加熱を続けた。該反応液をEtOAcおよびH2Oに注ぎ入れ、振盪させた。層を分離し、該水層をEtOAcで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O x3、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュ(BIOTAGE（登録商標）, 40+M 0-5％ MeOH／CH2Cl2; TLC 3％ MeOH／CH2Cl2)により精製して薄黄色の油状物を得て、それを静置で固化させた(748.3 mg, 104％)。該NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). LCMS: C24H28N4O4として計算；計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
工程3. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の製造
Figure 0005697679
 (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.52 g, 1.15 mmol)／CH2Cl2溶液に、TFA(4 mL)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して無色の油状物を得て、それを静置で固化させた。この物質をTHF-H2Oに溶解させて0℃に冷却した。固体のNaHCO3(0.25 g, 3.00 mmol)を加え、続いてClCO2Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を加えた。1.5時間撹拌した後、該混合液を6N HClでpH〜2に酸性化し、その後H2O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して無色の油状物を得て(505.8 mg, 111％, NMRにより未同定の不純物の存在が示唆された)、それをポンピング下で放置の間に固化した。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4として計算；計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
工程4. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の製造
Figure 0005697679
 (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)をPd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で12時間、水素化した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混入した無色のガム状物質として得た(266 mg, 111％)。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: C7H10N4O4として計算；計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
Cap-129の製造
Figure 0005697679
 工程1. (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の製造
Figure 0005697679
 CH3CN(12 mL)中の(S)-ベンジル 2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol)、およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)の懸濁液を、50℃で24時間加熱した。該混合液を室温まで終夜冷却し、該固形物を濾過して(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾液を減圧濃縮した後、少量のCH3CN(約4 mL)でトリチュレートして第２のクロップを得た(43.5 mg)。総収量は370.4 mg (44％)。 m.p. 165.5 - 168℃. lit m.p. 168.5 - 169.5 [Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: C14H15N3O4として計算；計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
工程2. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造
Figure 0005697679
 (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶性であると思われたので、該反応混合液を5mLのH2Oおよび数滴の6N HClで希釈した。該均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該MeOHを減圧除去した。残った溶液を凍らせて凍結乾燥させて黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H2O(1:1, 10mL)に懸濁させた後、0℃に冷却した。該冷混合液に、NaHCO3(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に加えた(CO2が発生)。ガスの発生が停止した後(約15分)、ClCO2Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴下した。該混合液を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化してEtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題の化合物を無色の固形物として得た(117.8 mg, 79％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
Cap-130
Figure 0005697679
 Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285に記載の方法と同様に、市販の(R)-フェニルグリシンのアシル化によってCap-130を製造した。
Cap-131
Figure 0005697679
 工程a: ジメチルカルバモイルクロリド(0.92 mL, 10 mmol)を、THF(50 mL)中の(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(2.44 g; 10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.67 mL, 21 mmol)の溶液に、ゆっくりと加えた。得られた白色の懸濁液を室温で終夜(16時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルと水間に分配した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集めて減圧下で濃縮し、2.35 g(85％)の澄明な油状物を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (条件1): 保持時間 = 1.76分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3として計算；計算値: 279.17; 実測値 279.03.
工程b: 上記で製造した中間体(2.35 g; 8.45 mmol)のMeOH(50 mL)溶液に、Pd/C(10％;200 mg)を加え、得られた黒色の懸濁液をN2(3x)でフラッシュし、H2の1気圧下に置いた。該混合液を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーのフィルターで濾過して触媒を除去した。次いで、得られた澄明な溶液を減圧下で濃縮して1.43 g(89％)のCap-131を白色の泡状物質として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (条件1): 保持時間 = 0.33分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3として計算；計算値: 189.12; 実測値 189.04.
Cap-132
Figure 0005697679
 Cap-131について記載の方法に従って、(S)-ベンジル 2-アミノプロパノエート塩酸塩からCap-132を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (条件1): 保持時間 = 0.15分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3として計算；計算値: 161.09; 実測値 161.00.
Cap-133
Figure 0005697679
 Cap-47について記載の方法に従って、(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩およびクロロギ酸2-フルオロエチルからCap-133を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
Cap-134
Figure 0005697679
 Cap-51について記載の方法に従って、(S)-ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルからCap-134を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (条件2): 保持時間 = 0.66分; LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4として計算；計算値: 204.12; 実測値 204.02.
Cap-135
Figure 0005697679
 メタノール(5 mL)中のD-2-アミノ-(4-フルオロフェニル)酢酸(338 mg, 2.00 mmol)、1N HCl／ジエチルエーテル(2.0 mL, 2.0 mmol)およびホルマリン(37％, 1 mL)の溶液を、10％パラジウム炭素(60 mg)により16時間、25℃でバルーン水素化処理した。ついで、該混合液をセライト（登録商標）により濾過し、Cap-135を白色の泡状物質として得た(316 mg, 80％)。 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v ブロードのs, 3H), 2.63 (v ブロードのs, 3H); 保持時間= 0.19分 (条件-MS-W5); 95％ 均一性指数; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2として計算；計算値: 198.09; 実測値: 198.10.
Cap-136
Figure 0005697679
 冷却した(-50℃)、1-ベンジル-1H-イミダゾール(1.58 g, 10.0 mmol)／無水ジエチルエーテル(50 mL)懸濁液に、窒素下において、n-ブチル リチウム(2.5 M／ヘキサン, 4.0 mL, 10.0 mmol)を滴下した。-50℃で20分間撹拌した後、該反応混合液中に乾燥二酸化炭素(Drieriteを通した)を10分間バブルし、その後、25℃に昇温させた。反応混合液への二酸化炭素の添加により形成された重い沈殿物を濾過し、吸湿性の白色の固形物を得て、それを水(7 mL)に溶解させ、pH = 3に酸性化し、冷却し、スクラッチングを用いて結晶化を誘導した。この沈殿物を濾過して白色の固形物を得て、それをメタノール中に懸濁し、1N HCl/ジエチルエーテル(4 mL)で処理して、減圧濃縮した。該残渣を水(5 mL)から凍結乾燥させて、Cap-136を白色の固形物として得た(817 mg, 40％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間= 0.51分 (条件-MS-W5); 95％ 均一性指数; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2として計算；計算値: 203.08; 実測値: 203.11.
Cap-137
Figure 0005697679
Cap-137, 工程a
Figure 0005697679
 無水ジオキサン(10 mL)中の、1-クロロ-3-シアノイソキノリン(WO 2003/099274の方法に従って製造)(188 mg, 1.00 mmol)、フッ化セシウム(303.8 mg, 2.00 mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム ジクロリド(10 mg, 0.02 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)フラン(378 μL, 1.20 mmol)の懸濁液を、窒素下において80℃で16時間加熱した後、25℃に冷却し、飽和したフッ化カリウム水溶液で、1時間、激しく撹拌して処理した。該混合液を酢酸エチルと水間に分配し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(0％〜30％酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、Cap-137, 工程aを白色の固形物として得て(230 mg, 105％)、それをそのまま用いた。 保持時間= 1.95分 (条件-MS-W2); 90％均一性指数; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oとして計算；計算値: 221.07; 実測値: 221.12.
Cap-137
Figure 0005697679
 四塩化炭素(1 mL)、アセトニトリル(1 mL)および水(1.5 mL)中の、Cap-137, 工程a(110 mg, 0.50 mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(438 mg, 2.05 mmol)の懸濁液に、三塩化ルテニウム水和物（ruthenium trichloride hydrate）(2 mg, 0.011 mmol)を加えた。該混合液を25℃で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水間に分配した。該水層を分離し、ジクロロメタンでもう2回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をヘキサンでトリチュレートして、Cap-137(55 mg, 55％)を灰色がかった色の固形物として得た。 保持時間= 1.10分 (条件-MS-W2); 90％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2として計算；計算値: 200.08; 実測値: 200.08.
Cap 138〜158

合成ストラテジー メソッドA
Figure 0005697679
Cap-138
Figure 0005697679
Cap-138, 工程a
Figure 0005697679
 撹拌した、乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)中の5-ヒドロキシイソキノリン(WO 2003/099274の方法に従って製造)(2.0 g, 13.8 mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.3 g, 16.5 mmol)の懸濁液に、乾燥メタノール(0.8 mL)およびアゾジカルボン酸ジエチル(3.0 mL, 16.5 mmol)を少しずつ加えた。該混合液を室温で20時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をシリカゲルに予め吸収させ（preabsorb）、精製（40％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）し、Cap-138，工程aを薄黄色の固形物として得た(1.00 g, 45％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間= 0.66分 (条件 D2); 95％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NOとして計算；計算値: 160.08; 実測値 160.10.
Cap-138, 工程b
Figure 0005697679
 撹拌した、Cap-138, 工程a(2.34 g, 14.7 mmol)／無水ジクロロメタン(50 mL)溶液に、室温で、メタ-クロロ過安息香酸(77％, 3.42 g, 19.8 mmol)を一度に加えた。20時間撹拌した後、粉末炭酸カリウム(2.0 g)を加え、該混合液を1時間室温で撹拌し、その後、濾過し、濃縮して、Cap-138，工程bを、淡い黄色の固形物として得て(2.15 g, 83.3％)、それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間= 0.92分, (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NO2として計算；計算値: 176.07; 実測値: 176.0.
Cap-138, 工程c
Figure 0005697679
 撹拌した、乾燥アセトニトリル(20 mL)中のCap-138, 工程b(0.70 g, 4.00 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 mL, 8.00 mmol)の溶液に、室温で、窒素下において、トリメチルシリルシアニド(1.60 mL, 12.00 mmol)を加えた。該混合液を75℃で20時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させて溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で処理して、Cap-138，工程c(498.7 mg)を白色の結晶性固形物として得て、加えて223 mgのさらなるCap-138，工程cを濾過物から回収した。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間= 1.75分, (条件-D1); 90％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算；計算値: 185.07; 実測値: 185.10.
Cap-138
Figure 0005697679
 Cap-138, 工程c(0.45 g, 2.44 mmol)を5N 水酸化ナトリウム溶液(10 mL)で処理し、得られた懸濁液を85℃で4時間加熱し、25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、1N 塩酸で酸性化した。該有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、1/4の容積まで濃縮し、濾過して、Cap-138を黄色の固形物として得た(0.44g, 88.9％)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (ブロードのs, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間= 0.70分 (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算；計算値: 204.07; 実測値: 204.05.

合成ストラテジー メソッドB(Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6707から).
Figure 0005697679
Cap-139
Figure 0005697679
Cap-139, 工程a
Figure 0005697679
 アルゴン-脱気した、無水トルエン(6 mL)中の1-クロロ-6-メトキシイソキノリン(1.2 g, 6.2 mmol; WO 2003/099274の方法に従って製造)、シアン化カリウム(0.40 g, 6.2 mmol)、1,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(0.27 g, 0.62 mmol)および酢酸パラジウム(II)(70 mg, 0.31 mmol)の懸濁液を含む、厚壁のスクリュートップバイアルに、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.29 mL, 2.48 mmol)を加えた。該バイアルの封をし、150℃で22時間加熱した後、25℃に冷却した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、シリカゲル（5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製し、Cap-139，工程aを白色の固形物として得た(669.7 mg)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間= 1.66分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算；計算値: 185.07; 実測値: 185.20.
Cap-139
Figure 0005697679
 Cap-139を、Cap-138について記載された方法に従って、5N NaOHを用いたCap-139, 工程aの塩基性加水分解から製造した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v ブロードのs, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間= 0.64分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算；計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
Cap-140
Figure 0005697679
Cap-140, 工程a
Figure 0005697679
 激しく撹拌した、乾燥ジメチルアセトアミド(2 mL)中の1,3-ジクロロ-5-エトキシイソキノリン(482 mg, 2.00 mmol; WO 2005/051410の方法に従って製造)、酢酸パラジウム(II)(9 mg, 0.04 mmol)、炭酸ナトリウム(223 mg, 2.10 mmol)および1,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(35 mg, 0.08 mmol)の混合液に、25℃で、窒素下において、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(60 mL, 0.40 mmol)を加えた。10分後、該混合液を150℃に加熱し、次いで、アセトンシアノヒドリンのストック溶液(457 μLのアセトンシアノヒドリン／4.34 mL DMAから製造)を、シリンジポンプを用いて、1 mLずつ、18時間かけて加えた。その後、該混合液を酢酸エチルと水間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、シリカゲル（10％酢酸エチル/ヘキサン〜40％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製し、Cap-140，工程aを黄色の固形物として得た(160 mg, 34％)。 保持時間= 2.46分 (条件-MS-W2); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oとして計算；計算値: 233.05; 実測値: 233.08.
Cap-140
Figure 0005697679
 Cap-140を、下記のCap-141の製造方法において記載のように、12N HClを用いたCap-140，工程aの酸加水分解により製造した。 保持時間= 2.24分 (条件-MS-W2); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3として計算；計算値: 252.04; 実測値: 252.02.
Cap-141
Figure 0005697679
Cap-141, 工程a
Figure 0005697679
 Cap-141, 工程aを、Cap-140, 工程aの製造方法(上記参照)に記載のように、1-ブロモ-3-フルオロイソキノリン (J. Med. Chem. 1970, 13, 613に概説された方法を用いて3-アミノ-1-ブロモイソキノリンから製造)から製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間= 1.60分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2として計算；計算値: 173.05; 実測値: 172.99.
Cap-141
Figure 0005697679
 Cap-141, 工程a(83 mg, 0.48 mmol)を12N HCl(3 mL)で処理して、得られたスラリーを80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、水(3 mL)で希釈した。該混合液を10分間撹拌した後、濾過し、Cap-141をオフホワイト色の固形物として得た(44.1 mg, 47.8％)。該濾過物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、さらなるCap-141を得た(29.30 mg, 31.8％)（それはその後の工程でそのまま用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (ブロードのs, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間= 1.33分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2として計算；計算値: 192.05; 実測値: 191.97.
Cap-142
Figure 0005697679
Cap-142, 工程a
Figure 0005697679
 Cap-142, 工程aを、Cap-138, 工程bおよびcの２つの工程の製造方法に記載のとおり、4-ブロモイソキノリン N-オキシドから製造した。 保持時間= 1.45分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2として計算；計算値: 232.97; 実測値: 233.00.
Cap-142, 工程b
Figure 0005697679
 アルゴン-脱気した、無水トルエン(1 mL)中のCap-142, 工程a(116 mg, 0.50 mmol)、リン酸三カリウム(170 mg, 0.80 mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4 mg, 0.015 mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(11 mg, 0.03 mmol)の懸濁液に、モルホリン(61 μL, 0.70 mmol)を加えた。該混合液を100℃で16時間加熱し、25℃に冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。シリカゲル（10％〜70％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で該残渣を精製し、Cap-142, 工程b(38 mg, 32％)を黄色の固形物として得て、その後の工程にそのまま用いた。 保持時間= 1.26分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oとして計算；計算値: 240.11; 実測値: 240.13.
Cap-142
Figure 0005697679
 Cap-142を、Cap-138の方法に記載のとおり、5N 水酸化ナトリウムを用いて、Cap-142, 工程bから製造した。 保持時間= 0.72分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算；計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
Cap-143
Figure 0005697679
Cap-143, 工程a
Figure 0005697679
 撹拌した3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(444 mg, 2.00 mmol)／無水ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60％, 未洗浄（unwashed）, 96 mg, 2.4 mmol)を一度に加えた。該混合液を25℃で5分間撹拌した後、2-ブロモエチルエーテル(90％, 250 μL, 2.00 mmol)を加えた。該混合液を、さらに25℃で5時間および75℃で72時間撹拌し、その後、25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（0％〜70％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で該残渣を精製し、Cap-143, 工程aを黄色の固形物として得た(180 mg, 31％)。 保持時間= 1.75分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oとして計算；計算値: 293.03; 実測値: 293.04.
Cap-143
Figure 0005697679
 冷却した(-60℃)、Cap-143, 工程a(154 mg, 0.527 mmol)／無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、n-ブチルリチウム／ヘキサン(2.5 M, 0.25 mL, 0.633 mmol)溶液を加えた。10分後、該反応混合液に乾燥二酸化炭素を10分間バブルし、その後、1N HClでクエンチし、25℃に昇温させた。次いで、該混合液をジクロロメタン(3 x 30 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧濃縮した。逆相HPLC(MeOH/水/TFA)により該残渣を精製し、Cap-143を得た(16 mg, 12％)。 保持時間= 1.10分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算；計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
Cap-144
Figure 0005697679
Cap-144, 工程a
Figure 0005697679
 1,3-ジクロロイソキノリン(2.75 g, 13.89 mmol)を、発煙硝酸(10 mL)および濃硫酸(10 mL)の冷たい(0℃)溶液に少しずつ加えた。該混合液を0℃で0.5時間撹拌した後、徐々に25℃に昇温させ、そこで16時間撹拌した。次いで、該混合液を砕いた氷（chopped ice）および水の入ったビーカーに注ぎ入れ、得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、濾過して、Cap-144, 工程a(2.73 g, 81％)を黄色の固形物として得て、それをそのまま用いた。 保持時間= 2.01分. (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2として計算；計算値: 242.97; 実測値: 242.92.
Cap-144, 工程b
Figure 0005697679
 Cap-144, 工程a(0.30 g, 1.23 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解させ、酸化白金(30 mg)で処理し、該懸濁液を、7 psi H2にて1.5時間、パール（Parr）水素化の処理をした。次いで、ホルマリン(5 mL)およびさらなる酸化白金(30 mg)を加え、該懸濁液を、45 psi H2にて13時間、パール水素化の再処理をした。その後、珪藻土(セライト（登録商標）)により吸引濾過し、1/4の容積まで濃縮した。生じた沈殿物を吸引濾過して、表題の化合物を黄色の固形物として得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で処理して、Cap-144, 工程b(231 mg, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 保持時間= 2.36分 (条件-D1); 95％ 均一性指数; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算；計算値: 241.03; 実測値: 241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算；計算値: 241.0299; 実測値: 241.0296.
Cap-144, 工程c
Figure 0005697679
 Cap-144, 工程cを、Cap-139, 工程aの製造について記載された方法に従って、Cap-144, 工程bから製造した。 保持時間= 2.19分 (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算；計算値: 232.06; 実測値: 232.03. HRMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算；計算値: 232.0642; 実測値: 232.0631.
Cap-144
Figure 0005697679
 Cap-141に記載の方法に従って、Cap-144を製造した。 保持時間= 2.36分 (条件-D1); 90％; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2として計算；計算値: 238.01; 実測値: 238.09.
Caps-145〜-162
Caps-145〜162を、他に記載のない限り以下に概説される通り、Cap-138(メソッドA)またはCap-139(メソッドB)の製造について記載された方法に従って、適切な1-クロロイソキノリンから製造した。

Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Cap-163
Figure 0005697679
 2-ケト酪酸(1.0 g, 9.8 mmol)／ジエチルエーテル(25 ml)溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(22 ml, 1M／THF)を滴下した。該反応液を、窒素下において、〜25℃で17.5時間、撹拌した。該反応液を1N HClで酸性化して、該生成物を酢酸エチル(3 x 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮した後、白色の固形物を得た。該固形物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、Cap-163を白色の針状晶として得た(883.5 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (ブロードのs, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (ブロードのs, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (見かけ上のt, J = 7.4 Hz, 3H).
Cap-164
Figure 0005697679
 MeOH(40 mL)中の2-アミノ-2-フェニル酪酸(1.5 g, 8.4 mmol)、ホルムアルデヒド(14 mL, 37％／水)、1N HCl(10 mL)および10％Pd/C(0.5 mg)の混合液を、パール（Parr）ボトル中で、50 psiにて42時間、H2に曝露した。該反応液をセライト（登録商標）により濾過して減圧濃縮し、該残渣をMeOH(36 mL)に溶解させ、該生成物を逆相HPLC(MeOH/H20/TFA)を用いて精製して、Cap-164のTFA塩を白色の固形物として得た(1.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (見かけ上のt, J = 7.3 Hz, 3H).
Cap-165
Figure 0005697679
 1,2-ジクロロエタン(7 ml)中の2-アミノ-2-インダンカルボン酸(258.6 mg, 1.46 mmol)およびギ酸(0.6 ml, 15.9 mmol)の混合液に、ホルムアルデヒド(0.6 ml, 37％／水)を加えた。該混合液を〜25℃で15分間撹拌した後、70℃で8時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDMF(14 mL)に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H20/TFA)により精製して、Cap-165のTFA塩を粘稠性の油状物として得た(120.2 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12; 実測値: 206.07.
Cap-166aおよび-166b
Figure 0005697679
Caps-166aおよび-166bを、ベンジルエステル中間体を85:15 ヘプタン/エタノール混合液により10 mL/分溶出速度で25分間溶出するsemi-prep CHIRALCEL（登録商標） OJ column, 20 x 250 mm, 10 μmを用いて分離したことを除いて、Cap-7aおよびCap-7bの合成について記載されたメソッドに従って、(1S, 4S)-(+)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2HBr)から製造した。 Cap-166b: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.16 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2として計算；計算値: 247.14; 実測値: 247.11.
Cap-167
Figure 0005697679
 ラセミのBoc-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールカルボン酸(1.0g, 3.8 mmol)／20％ TFA/CH2Cl2溶液を、〜25℃で4時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去した。MeOH中の、得られた粗物質、ホルムアルデヒド(15 mL, 37％／水)、1N HCl(10 mL)および10％ Pd/C(10 mg)の混合液を、パールボトル中で23時間、H2(40 PSI)に曝露した。該反応混合液をセライト（登録商標）により濾過し、減圧濃縮して、Cap-167を黄色の泡状物質として得た(873.5 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2として計算；計算値: 178.09; 実測値: 178.65.
Cap-168
Figure 0005697679
 ラセミのCap-168を、Cap-167の製造について記載された方法に従って、ラセミのBoc-アミノインダン-1-カルボン酸から製造した。該粗物質はそのままで用いた。
Cap-169
Figure 0005697679
 MeOH(60 mL)中の2-アミノ-2-フェニルプロパン酸塩酸塩(5.0 g, 2.5 mmol)、ホルムアルデヒド(15 ml, 37％／水)、1N HCl(15 ml)、および10％Pd/C(1.32 g)の混合液を、パールボトルに入れ、水素(55 PSI)下において4日間振盪させた。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。該残渣をMeOHに溶解させ、逆相プレパラティブ-HPLC(MeOH/水/TFA)により精製して、Cap-169のTFA塩を粘稠性の半-固形物として得た(2.1 g)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (ブロードのs, 3H), 2.47 (ブロードのs, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値: 194.12.
Cap-170
Figure 0005697679
 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸
(S)-2-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(505mg; 3.18mmol;Astatechから入手)／水(15ml)に、炭酸ナトリウム(673mg; 6.35mmol)を加え、得られた混合液を0℃に冷却した後、クロロギ酸メチル(0.26ml; 3.33mmol)を5分かけて滴下した。該反応液を、該浴を周囲温度まで緩和させながら、18時間撹拌した。次いで、該反応混合液を1N HClと酢酸エチル間に分配した。有機層を除去し、水層をさらなる２部の酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-170を無色の残渣として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, ブロードのs), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5として計算；計算値: 218.1; 実測値 218.1.
Cap-171
Figure 0005697679
 酢酸エチル(7 ml)およびCH2Cl2(4.00 ml)中のメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イリデン)アセテート(200 mg, 0.721 mmol; Il Farmaco (2001), 56, 609-613)の溶液を、窒素を10分間バブルすることにより脱気した。次いで、二炭酸ジメチル(0.116 ml, 1.082 mmol)およびPd/C(20 mg, 0.019 mmol)を加え、該反応混合液を、水素バルーンを装着して周囲温度で終夜撹拌し、その時点で、TLC(95:5 CH2Cl2/MeOH: 1g Ce(NH4)2SO4、6g モリブデン酸アンモニウム、6ml 硫酸、および100ml 水から作製した染色液で可視化した)により変換の完了が示された。該反応液をセライト（登録商標）により濾過して濃縮した。該残渣を、BIOTAGE（登録商標）(25サンプレットにジクロロメタンとともにロード; 3CVのジクロロメタン、次いで250ml以上の0〜5％ MeOH/ジクロロメタン、その後250mlの5％ MeOH/ジクロロメタンでのホールドにより、25Sカラムで溶出; 9ml フラクション)により精製した。目的の物質を含有するフラクションを集めて、120mg(81％)の、無色の油状物としてのメチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテートまで濃縮した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (ブロードのs, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5として計算；計算値: 204.2; 実測値 204.0.
THF(2 mL)および水(0.5 mL)中のメチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテート(50 mg, 0.246 mmol)に、水酸化リチウム一水和物(10.33 mg, 0.246 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。TLC(1:1 EA/ヘキサン; Hanessian染色液[1g Ce(NH4)2SO4, 6g モリブデン酸アンモニウム, 6ml 硫酸, および100ml 水])により、〜10％の出発物質の残存が示された。さらなる3mgのLiOHを加えて終夜撹拌し、その時点で、TLCにより出発物質が残存しないことが示された。減圧濃縮して高真空に終夜設置し、55 mgのリチウム 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテートを無色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
Cap-172
Figure 0005697679
Cap-172, 工程a
Figure 0005697679
 以下のジアゾ化工程は、Barton, A. et al., J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164から適応させた: NaNO2(166 mg, 2.4 mmol)／水(0.6 mL)溶液を、水(7.5 mL)中のメチル 2-アミノ-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(186 mg, 1.0 mmol)、CuSO4・5H2O(330 mg, 1.32 mmol)、NaCl(260 mg, 4.45 mmol)およびH2SO4(5.5 mL)の、撹拌した、冷たい(0℃)溶液にゆっくりと加えた。該混合液を0℃で45分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した後、CuCl(118 mg)を加えた。この混合液をさらに室温で16時間撹拌した後、食塩水で希釈し、エーテルで2回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 2-クロロ-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(すなわち、Cap-172, 工程a)(175 mg, 85％)をオレンジ色の油状物として得て(80％純粋)、それをそのまま次の反応に用いた。 保持時間= 1.99分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H9ClNO2Sとして計算；計算値: 206.01; 実測値: 206.05.
Cap-172
THF/H2O/MeOH(20 mL/3 mL/12 mL)中のメチル 2-クロロ-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(175 mg)の溶液に、LiOH(305 mg, 12.76 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl／エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートして、Cap-172(60 mg, 74％)を赤色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.78分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sとして計算；計算値: 191.99; 実測値: 191.99.
Cap-173
Figure 0005697679
Cap-173, 工程a
Figure 0005697679
 以下のジアゾ化工程は、Barton, A. et al., J. C. S. Perkin Trans I 1982, 159-164から適応させた: NaNO2(150 mg, 2.17 mmol)／水(1.0 mL)溶液を、50％H3PO2(3.2 mL)中のメチル 2-アミノ-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(186 mg, 1.0 mmol)の、撹拌した、冷たい(0℃)溶液に滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。0℃まで再冷却した後、該混合液を、NaOH(85 mg)／水(10 mL)溶液でゆっくりと処理した。その後、該混合液を飽和NaHCO3溶液で希釈し、エーテルで2回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(すなわち、Cap-173, 工程a)(134 mg, 78％)をオレンジ色の油状物として得て(85％ 純粋)、それをそのまま次の反応に用いた。保持時間= 1.58分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sとして計算；計算値: 172.05; 実測値: 172.05.
Cap-173
THF/H2O/MeOH(18 mL/2.7 mL/11 mL)中のメチル 5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(134 mg)の溶液に、LiOH(281 mg, 11.74 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl／エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、Cap-173(90 mg, 73％)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.27分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sとして計算；計算値: 158.03; 実測値: 158.04.
Cap-174
Figure 0005697679
Cap-174, 工程a
Figure 0005697679
 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Triflic anhydride）(5.0 g, 18.0 mmol)を、CH2Cl2(80 mL)中の3-ヒドロキシピコリン酸メチル(2.5 g, 16.3 mmol)およびTEA(2.5 mL, 18.0 mmol)の冷たい(0℃)溶液に滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。次いで、該混合液を飽和NaHCO3溶液(40 mL)でクエンチし、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(すなわち、Cap-174, 工程a)(3.38 g, 73％)を濃い茶色の油状物として得て(＞95％ 純粋)、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間= 1.93分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sとして計算；計算値: 286.00; 実測値: 286.08.
Cap-174
メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(570 mg, 2.0 mmol)／DMF(20 mL)溶液に、LiCl(254 mg, 6.0 mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761 mg, 2.4 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42 mg, 0.06 mmol)を加えた。該混合液を100℃で終夜加熱した後、KFの飽和溶液(20 mL)を該反応混合液に室温で加えた。この混合液を4時間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、酢酸エチルを用いて該パッドを洗浄した。次いで、濾液の水相を分離し、減圧濃縮して減少させた。残渣を4N HCl／ジオキサン(5 mL)で処理し、得られた混合液をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートして、Cap-174(260 mg)を緑色の固形物として得た（それにはわずかに無機塩が混入していたが、さらなる精製は行わずに用いた）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間= 0.39分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2として計算；計算値: 150.06; 実測値: 150.07.
Cap-175
Figure 0005697679
Cap-175, 工程a
Figure 0005697679
 メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(すなわち、Cap-174, 工程a)(570 mg, 2.0 mmol)（Cap-174の製造における中間体）／DMF(20 mL)溶液に、LiCl(254 mg, 6.0 mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761 mg, 2.4 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42 mg, 0.06 mmol)を加えた。該混合液を100℃で4時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル(50 mL)およびヘキサン(50 mL)に溶解させ、得られた混合液をヘキサンで2回洗浄した。次いで、アセトニトリル層を分離し、セライト（登録商標）を通して濾過し、エバポレートした。残渣を、Horizon機器でのフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル／ヘキサン〜65％酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶出)により精製して、メチル 3-ビニルルピコリネート (すなわち、Cap-175, 工程a)(130 mg, 40％)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s).保持時間= 1.29分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2として計算；計算値: 164.07; 実測値: 164.06.
Cap-175, 工程b
Figure 0005697679
 パラジウム炭素(10％, 25 mg)を、メチル 3-ビニルルピコリネート(120 mg, 0.74 mmol)／エタノール(10 mL)溶液に加えた。該懸濁液を、水素の雰囲気下において室温で1時間撹拌した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）のパッドをメタノールで洗浄した。該濾液を乾固するまで濃縮して減少させ、メチル 3-エチルピコリネート(すなわち、Cap-175, 工程b)を得て、それを次の反応にそのまま用いた。 保持時間= 1.15分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2として計算；計算値: 166.09; 実測値: 166.09.
Cap-175
THF/H2O/MeOH(5 mL/0.75 mL/3 mL)中のメチル 3-エチルピコリネートの溶液に、LiOH(35 mg, 1.47 mmol)を加えた。該混合液を室温で2日間撹拌した後、さらなるLiOH(80 mg)を加えた。室温でさらに24時間後、該混合液を濾過し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣を4N HCl／ジオキサン(5 mL)を用いて処理し、得られた懸濁液を乾固するまで濃縮して減少させ、Cap-175を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 0.36分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2として計算；計算値: 152.07; 実測値: 152.10.
Cap-176
Figure 0005697679
 (S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸

Cap-176, 工程a
Figure 0005697679
 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(15 g, 96 mmol)／EtOAc(150 mL)溶液を、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(10.45 mL, 83 mmol)およびEtOAc(150 mL)中のメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(21.21 g, 64.0 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間撹拌した後、EtOAc(25 mL)で希釈した。有機層を、1N HCl(75 mL)、H2O(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(5％〜25％ EtOAc/ヘキサン; 300g カラム)を介して精製した。その後、生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶化して、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテートに相当する白色の結晶性物質を得た(6.2 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 - 1.83 (4 H, m). LC (条件 OL1): 保持時間= 2.89分. LC/MS: [M+Na]+ C19H23NNaO6として計算；計算値： 745.21; 実測値: 745.47.
Cap-176, 工程b
Figure 0005697679
 エステルCap-176, 工程bを、Burk, M. J.; Gross, M. F. and Martinez J. P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376 およびその中の引用文献)の方法に従って、アルケンCap-176, 工程aから製造した: 500 mLの高圧ボトルに、N2ブランケット下において、脱気したMeOH(200 mL)中のアルケンCap-176, 工程a(3.5 g, 9.68 mmol)を入れた。次いで、該溶液に、(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.108 g, 0.194 mmol)を加え、得られた混合液をN2(3x)でフラッシュし、H2(3x)を充填した。該溶液を、70 psiのH2下において周囲温度で72時間、激しく振盪させた。溶媒を減圧下において除去し、残った残渣をEtOAc中に溶解させた。次いで、茶色がかった該溶液を、シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、エステルCap-176, 工程bに相当する澄明な油状物を得た(3.4 g)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 - 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 - 1.92 (4 H, m), 1.37 - 1.60 (5 H, m). LC (条件 OL1): 保持時間= 1.95分. LC/MS: [M+H]+ C19H26NO6として計算；計算値： 364.18; 実測値: 364.27.
Cap-176, 工程c
Figure 0005697679
 エステルCap-176, 工程b(4.78 g, 13.15 mmol)をTHF(15 mL)に溶解させ、その後、水(10 mL)、氷酢酸(26.4 mL, 460 mmol)およびジクロロ酢酸(5.44 mL, 65.8 mmol)を連続的に加えた。得られた混合液を、周囲温度で72時間撹拌し、該反応液を、気体の放出が見られなくなるまで、激しく撹拌しながら、固体のNa2CO3をゆっくりと加えることにより、クエンチした。粗生成物を10％酢酸エチル-ジクロロメタン中に抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、BIOTAGE（登録商標）(0〜30％ EtOAc/ヘキサン; 25 g カラム)を介して精製し、ケトンCap-176, 工程c(3.86g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 - 2.46 (5 H, m), 1.96 - 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 - 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz). LC (条件 OL1): 保持時間= 1.66分. LC/MS: [M+Na]+ C17H21NNaO5として計算；計算値： 342.13; 実測値: 342.10.
Cap-176, 工程d
Figure 0005697679
 DEOXO-FLUOR（登録商標）(3.13 mL, 16.97 mmol)を、ケトンCap-176, 工程c(2.71 g, 8.49 mmol)／CH2Cl2(50 mL)溶液に加え、その後、触媒量のEtOH(0.149 mL, 2.55 mmol)を加えた。得られた黄色がかった溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を、飽和NaHCO3水溶液(25 mL)を加えることによりクエンチし、該混合液をEtOAc(3X75 mL))で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて、黄色がかった油状物を得た。残渣を、BIOTAGE（登録商標）クロマトグラフィー(2％〜15％ EtOAc/ヘキサン; 90g カラム)により精製して、ジフルオロアミノ酸ジフルオリドCap-176, 工程dに相当する白色の固形物(1.5 g)を得た。 1H NMR (400 MHz,, CDCl3-d) δ ppm 7.29 - 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 1.83 - 1.98 (1 H, m), 1.60 - 1.81 (4 H, m), 1.38 - 1.55 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), -102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz). LC (条件 OL1): 保持時間= 1.66分. LC/MS: [2M+Na]+ C34H42F4N2NaO8として計算；計算値： 705.28; 実測値: 705.18.
Cap-176, 工程e
Figure 0005697679
 ジフルオリドCap-176, 工程d(4 g, 11.72 mmol)を、MeOH(120 mL)に溶解させ、Pd/C(1.247 g, 1.172 mmol)を加えた。該懸濁液をN2(3x)でフラッシュし、該反応混合液を1 atmのH2(バルーン)下に置いた。該混合液を、周囲温度で48時間撹拌した。次いで、該懸濁液をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、減圧下において濃縮し、アミノ酸Cap-176, 工程eに相当する油状物(2.04 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 - 2.09 (2 H, m), 1.50 - 1.88 (7 H, m), 1.20 - 1.45 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), -100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br. s.), 32.02 - 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz). LC (条件 OL2): 保持時間= 0.95分. LC/MS: [2M+H]+ C18H31F4N2O2として計算；計算値： 415.22; 実測値: 415.40.
Cap-176, 工程f
Figure 0005697679
 クロロギ酸メチル(1.495 mL, 19.30 mmol)を、CH2Cl2(100 mL)中のアミノ酸Cap-176, 工程e(2 g, 9.65 mmol)およびDIEA(6.74 mL, 38.6 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を減圧下において除去した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(0％〜20％ EtOAc/ヘキサン; 90g カラム)を介して精製した。減圧下で静置することにより固化した、カルバメートCap-176, 工程fに相当する澄明な油状物(2.22 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (2 H, m). 19F NMR (471 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), -102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3-d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 - 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br. s.), 52.48 (1 C, br. s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 - 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz). LC (条件 OL1): 保持時間= 1.49分. LC/MS: [M+Na]+ C11H17F2NNaO4として計算；計算値： 288.10; 実測値: 288.03.
Cap-176
Figure 0005697679
 (S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸
LiOH(0.379 g, 15.83 mmol)／水(25 mL)溶液を、カルバメートCap-176, 工程f(2.1 g, 7.92 mmol)／THF(75 mL)溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で4時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、残った水相を、1N HCl溶液(2 mL)で酸性化した後、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap-176に相当する白色の泡状物質(1.92 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 - 2.08 (2 H, m), 1.57 - 1.90 (5 H, m), 1.34 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz). LC (条件 OL2): 保持時間= 0.76分. LC/MS: [M-H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値： 250.09; 実測値: 250.10.
Cap-177aおよび177b
Figure 0005697679
Cap-177aおよび177b, 工程a
Figure 0005697679
 1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.985 mL, 7.85 mmol)を、撹拌したメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(2.0 g, 6.0 mmol)／EtOAc(40 mL)溶液に加え、該混合液をN2下において室温で10分間撹拌した。次いで、ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン[23462-75-1](0.604 g, 6.04 mmol)を加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。その後、該反応混合液をフリーザーにおいて10分間冷却し、クエン酸水溶液(1.5 g／20 mL 水)を用いて中和した。２つの相を分配し、有機層を0.25 N HCl水溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、無色の油状物まで濃縮した。粗物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（flash silica クロマトグラフィー）(ローディング溶媒: DCM, EtOAc/ヘキサンで溶出, 20％〜30％ EtOAcのグラジエント)により精製して、２つの異性体生成物を得た: 第１に溶出された生成物は(Z)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(490 mg)(白色の固形物)であり、第２は(E)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(433 mg)(白色の固形物)であった。 LC-MS 保持時間 1.398分(Z-異性体について)および1.378分(E-異性体について); m/z 304.08(Z-異性体について)および304.16(E-異性体について)(MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた （ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）. MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) (Z-異性体について) δ ppm 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 6.18 (br. s., 1 H), 5.10 - 5.17 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 2.93 - 3.02 (m, 2 H), 1.80 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 2 H), 1.62 (s, 2 H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) (E-異性体について) δ ppm 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 6.12 (br. s., 1 H), 5.13 - 5.17 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 5 H), 2.49 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H). (注:絶対位置化学は、1H NMRシフトおよび結合定数によって決定された。)
Cap-177aおよび177b, 工程b
Figure 0005697679
 (-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)-ロジウム(I)テトラフルオロボレート(28.2 mg, 0.051 mmol)を、撹拌した(Z)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(310 mg, 1.015 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に加え、該混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液を、H2(60 psi)下において室温で2日間、撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒:DCM, 20％ EtOAc／ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(204 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.437分; m/z 307.89 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.46 (m, 5 H), 5.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H).
他の立体異性体 ((E)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート)(360 mg, 1.18 mmol)を同様の方法で還元して、(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(214 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.437分; m/z 308.03 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 5.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.31 (dd, J=8.7, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.81 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H).
Cap-177aおよび177b, 工程c
Figure 0005697679
10％Pd/C(69.3 mg, 0.065 mmol)を、MeOH(10 mL)中の(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(200 mg, 0.651 mmol)および二炭酸ジメチル[4525-33-1](0.104 mL, 0.976 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液をH2(55 psi)下において室温で5時間、撹拌した。該反応混合液をセライト（登録商標）/シリカパッドにより濾過し、該濾液を無色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒:DCM, 30％ EtOAc／ヘキサンで溶出)により精製して、生成物(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(132 mg)を無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.92分; m/z 231.97 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.29 - 3.38 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.56 - 1.75 (m, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 1 H).
別のジアステレオマー ((S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート)を同様の方法で変換して、(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテートを澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.99分; m/z 231.90 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.28 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.81 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1 H), 1.56 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H).
Cap-177aおよび177b, 工程d
Figure 0005697679
 室温で撹拌中の(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(126 mg, 0.545 mmol)／THF(4 mL)溶液に、1M LiOH(1.090 mL, 1.090 mmol)／水溶液を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、1M HCl(1.1 mL)で中和し、EtOAc(3x 10 mL)で抽出した。有機物質を乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)酢酸(Cap-177a)(125 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.44分; m/z 218.00 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H).
別のジアステレオマー ((S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート)を同様の方法で変換して、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)酢酸 (Cap-177b)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.41分; m/z 217.93 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.18 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.42 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.59 - 1.76 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H).
Cap-178
Figure 0005697679
Cap-178, 工程a
Figure 0005697679
 水素化タンク（hydrogenation tank）中の、20 mLのMeOH中の(2S,3S,4S)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイル ジアセテート(5 g, 23.34 mmol)の溶液に、Pd/C(150 mg, 0.141 mmol)を加えた。得られた混合液を、40 psiにて、パール（Parr）シェーカーにおいて1時間、水素化した。その後、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮してCap-178, 工程a(5.0 g)を澄明な油状物として得て、それを静置して固化させた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.85 - 4.94 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=9.46 Hz), 3.88 - 3.94 (1 H, m), 3.44 (1 H, td, J=12.21, 1.83 Hz), 3.36 (1 H, dq, J=9.42, 6.12 Hz), 2.03 - 2.08 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.00 (3 H, s), 1.70 - 1.80 (1 H, m), 1.16 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap-178, 工程b
Figure 0005697679
 50 mLのMeOH中のCap-178, 工程a(5.0 g, 23 mmol)の溶液に、数滴のナトリウムメトキシドを加えた。室温で30分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド(0.1 mL, 23.12 mmol)を加え、該溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をベンゼンで希釈し、濃縮して、対応するジオールを黄色の固形物として得た。該固形物を50 mLのピリジン中に溶解させ、この溶液に、-35℃にて塩化ベンゾイル(2.95 mL, 25.4 mmol)を滴下した。得られた混合液を、-35℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。該混合液を、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5％-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程b(4.5 g)を澄明な油状物として得て、それを長時間静置することによりゆっくりと結晶化させた。 LC/MS: [M+Na]+ C13H16NaO4として計算；計算値: 259.09; 実測値 259.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 8.07 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.45 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J=11.44, 8.70, 5.49 Hz), 3.98 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.54 (1 H, td, J=12.36, 2.14 Hz), 3.41 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.31 - 3.38 (1 H, m), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 1.83 - 1.94 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J=5.80 Hz).
Cap-178, 工程c
Figure 0005697679
 6 mLのCS2中のNaH(1.143 g, 28.6 mmol)(60％／鉱物油)の混合液に、40 mLのCS2中のCap-178, 工程b(4.5 g, 19 mmol)を15分かけて滴下した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。該混合液は、いくらかの固形物を伴って薄いオレンジ色に変化した。その後、MeI(14.29 mL, 229 mmol)を20分かけて滴下した。次いで、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を、飽和NH4Cl溶液を用いて慎重にクエンチした。該混合液をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 6％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程c(3.13 g)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C15H18NaO4S2として計算；計算値: 349.05; 実測値 349.11. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 - 8.00 (2 H, m), 7.50 - 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.96 (1 H, t, J=9.46 Hz), 5.28 (1 H, ddd, J=11.37, 9.38, 5.49 Hz), 4.02 (1 H, ddd, J=11.98, 4.96, 1.68 Hz), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.31 (1 H, dd), 1.88 - 1.99 (1 H, m), 1.28 (3 H, d).
Cap-178, 工程d
Figure 0005697679
 40 mLのベンゼン中のCap-178, 工程c(3.13 g, 9.59 mmol)およびAIBN(120 mg, 0.731 mmol)の混合液に、80℃にて、水素化トリ-n-ブチルスズ(10.24 mL, 38.4 mmol)を加えた。得られた混合液を還流温度で20分間撹拌した後、室温まで冷却した。該混合液をジエチルエーテルで希釈し、100 mLのKF(10 g)水溶液を加え、該混合液を30分間激しく撹拌した。次いで、２つの層を分離し、水相をEtOAc(2X)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％ Et3N／ヘキサンを用いて不活性化させ、3％ Et3N／ヘキサンでフラッシュしてトリブチルスズ誘導体を除去し、次いで15％ EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製して、Cap-178, 工程d(1.9 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 8.07 (2 H, m), 7.52 - 7.58 (1 H, m), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.08 - 5.17 (1 H, m), 4.06 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (1 H, m), 1.99 - 2.06 (1 H, m), 1.69 - 1.80 (1 H, m), 1.41 - 1.49 (1 H, m), 1.24 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap-178, 工程e
Figure 0005697679
 10 mLのMeOH中のCap-178, 工程d(1.9 g, 8.63 mmol)の混合液に、ナトリウムメトキシド(2 mL, 4.00 mmol)(2 M／メタノール)を加えた。得られた混合液を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該混合液を、飽和NH4Cl溶液を用いて中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程e(0.8 g)を澄明な油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (1 H, ddd, J=11.80, 5.02, 1.76 Hz), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 3.36 - 3.46 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.43 - 1.56 (1 H, m), 1.23 (3 H, d), 1.15 - 1.29 (1 H, m).
Cap-178, 工程f
Figure 0005697679
 トシル-Cl(2.63 g, 13.77 mmol)を、100 mLのCH2Cl2中のCap-178, 工程e(0.8 g, 6.89 mmol)およびピリジン(2.23 mL, 27.5 mmol)の溶液に加えた。得られた混合液を室温で3日間撹拌した。次いで、10 mLの水を該反応混合液中に加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。２つの層を分離し、有機相を水および1 N HCl水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程f(1.75 g)を薄黄色の固形物として得た。該生成物を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 [M+H]+ C13H19O4Sとして計算；計算値: 271.10; 実測値 270.90. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.53 - 4.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, ddd, J=12.13, 4.96, 1.83 Hz), 3.29 - 3.41 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 1.79 - 1.85 (1 H, m), 1.64 - 1.75 (1 H, m), 1.38 - 1.48 (1 H, m), 1.17 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap-178, 工程g
Figure 0005697679
 マイクロ波チューブに、エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.6 g, 5.92 mmol)およびCap-178, 工程f(1.6 g, 5.92 mmol)を入れた。10 mLのトルエンを加えた。該チューブを密閉し、LiHMDS(7.1 mL, 7.10 mmol)(1 N／トルエン)をN2下において滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波照射下において100℃で6時間、加熱した。次いで、該混合液に水を加え、該混合液をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-3, 工程g(3.1 g)のジアステレオマー混合物をオレンジ色の油状物として得た。該粗混合物を分離せずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C23H28NO3として計算；計算値: 366.21; 実測値 366.3.
Cap-178, 工程h
Figure 0005697679
 20 mLのTHF中のエチル Cap-178, 工程gのジアステレオマー混合物の溶液に、HCl(30 ml, 60.0 mmol)(2 N 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで抽出し、水層を濃縮して、Cap-178, 工程hのHCl塩(1.9 g)をオレンジ色の油状物として得た。該塩を、さらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C10H20NO3として計算；計算値: 202.14; 実測値 202.1.
Cap-178, 工程i
Figure 0005697679
 20 mLのCH2Cl2中の、1.9 g Cap-178, 工程h(HCl塩)、DiPEA(4.19 mL, 24.0 mmol)およびクロロギ酸メチル(1.24 mL, 16.0 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程i(1.1 g)を黄色の油状物として得た。 [M+Na]+ C12H21NNaO5として計算；計算値: 282.13; 実測値 282.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.16 (1 H, br. s.), 4.43 - 4.58 (1 H, m), 4.17 - 4.28 (2 H, m), 3.89 - 4.03 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (2 H, m), 3.67 - 3.72 (3 H, m), 2.07 - 2.19 (1 H, m), 1.35 - 1.77 (4 H, m), 1.30 (3 H, td, J=7.09, 2.89 Hz), 1.19 (3 H, d, J=6.53 Hz).
Cap-178, 工程j
Figure 0005697679
 5 mLのTHFおよび2 mLの水中のCap-178, 工程i(1.1 g, 4.2 mmol)の混合液に、LiOH(6.36 mL, 12.7 mmol)(2 N 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合液を1 N HCl水溶液を用いて中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程j(0.8 g)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算；計算値: 232.12; 実測値 232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.54 (1 H, t, J=8.16 Hz), 3.95 - 4.10 (1 H, m), 3.66 - 3.85 (5 H, m), 2.15 - 2.29 (1 H, m), 1.41 - 1.85 (4 H, m), 1.23 (3 H, dd, J=6.53, 1.76 Hz).
Cap-178, 工程k
Figure 0005697679
 10 mLのCH2Cl2 中のCap-178, 工程j(240 mg, 1.04 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(0.141 mL, 1.142 mmol)およびEDC(219 mg, 1.14 mmol)の溶液に、DMAP(13.95 mg, 0.114 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAcに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程kを２つのジアステレオマーの混合物として得た。該混合物を、15 mL/分にて、90％ 0.1％ジエチルアミン/ヘプタン-10％ EtOHで溶出するキラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） AS column, 21 x 250 mm, 10 um)により分離して、Cap-178, 工程k 立体異性体1(第１に溶出)およびCap-178, 工程k 立体異性体2(第２に溶出)を白色の固形物として得た。該異性体の立体化学は帰属させなかった。 Cap-178, 工程k 立体異性体1 (130 mg): LC/MS: [M+Na]+ C18H25NNaO5として計算；計算値: 358.16; 実測値 358.16. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.38 (5 H, m), 5.94 (1 H, q, J=6.71 Hz), 5.12 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.55 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.60 - 3.70 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J=6.71 Hz), 1.38 - 1.47 (2 H, m), 1.30 (2 H, t, J=5.34 Hz), 0.93 (3 H, d, J=6.41 Hz).
Cap-178, 立体異性体1
10 mLのEtOH中のCap-178, 工程k 立体異性体1((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2S,4R)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸)(150 mg, 0.447 mmol)の溶液に、Pd/C(20 mg, 0.188 mmol)を加え、該混合液をパールシェーカーにおいて40 psiで終夜、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-178, 立体異性体1(100 mg)を粘着性の白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算；計算値: 232.12; 実測値 232.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 - 5.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.90 - 4.07 (1 H, m), 3.60 - 3.83 (5 H, m), 2.06 - 2.27 (1 H, m), 1.45 - 1.77 (4 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.41 Hz).
Cap-179 (エナンチオマー-1 ＆ -2)
Figure 0005697679
Cap-179, 工程a
Figure 0005697679
 2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(10 g, 81 mmol)をエタノール(125 mL)に溶解させ、Pd/C(1 g, 0.94 mmol)を加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて、H2(0.325 g, 161 mmol)(70 psi)下、室温で12時間、水素化した。触媒を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(2％〜25％ EtOAc/ヘキサン; 160g カラム)により精製した。２つの澄明な油状物の画分を単離した。第１に溶出したものは(2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.8 g)に相当し、一方、第２のものはCap-179, 工程a(1.8 g)に相当していた。 (2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン データ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (2 H, ddd, J=11.29, 5.95, 2.29 Hz), 2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.08 - 2.23 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (6 H, m); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 206.96 (1 C, br. s.), 72.69 (2 C, s), 48.70 (2 C, s), 21.72 (2 C, s). Cap-179, 工程a データ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 - 3.78 (1 H, m), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.88 (2 H, dd, J=12.05, 4.73 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz), 1.10 (2 H, q, J=10.70 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 71.44 (2 C, s), 67.92 (1 C, s), 42.59 (2 C, s), 21.71 (2 C, s).
Cap-179, 工程b
Figure 0005697679
 DEAD(2.311 mL, 14.59 mmol)を、ベンゼン(25 mL)中のCap-179, 工程a(0.38 g, 2.92 mmol)、4-ニトロ安息香酸(2.195 g, 13.14 mmol)およびPh3P(3.83 g, 14.59 mmol)の溶液に滴下した。熱の発生が見られ、得られた琥珀色の溶液を周囲温度で6時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(0〜15％ EtOAc/ヘキサン; 80g カラム)により精製した。Cap-179, 工程bに相当する白色の固形物(0.77 g)を単離した。 LC/MS: [M]+ C14H17NO5として計算；計算値: 279.11; 実測値 279.12. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.32 (2 H, m), 8.20 - 8.24 (2 H, m), 5.45 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.92 (2 H, dqd, J=11.90, 6.10, 6.10, 6.10, 1.53 Hz), 1.91 (2 H, dd, J=14.80, 2.29 Hz), 1.57 (3 H, dt, J=14.65, 3.05 Hz), 1.22 (6 H, d, J=6.10 Hz).
Cap-179, 工程c
Figure 0005697679
 LiOH(0.330 g, 13.8 mmol)／水(8 mL)溶液をCap-179, 工程b(0.77 g, 2.76 mmol)／THF(30 mL)溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で16時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、水層をさらなる水(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 X 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。白色の固形物を伴う油状の残渣を得た。該混合物をヘキサンでトリチュレートし、固形物を濾過して除き、Cap-179, 工程cに相当する澄明な油状物(0.34 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 1.72 (1 H, br. s.), 1.63 (2 H, dd, J=14.34, 2.14 Hz), 1.39 - 1.47 (2 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.41 Hz).
Cap-179, 工程d
Figure 0005697679
 p-トシルクロリド(3.98 g, 20.89 mmol)をCH2Cl2(150 mL)中のCap-179, 工程c(1.36 g, 10.5 mmol)およびピリジン(3.38 mL, 41.8 mmol)の溶液に室温にて加え、24時間撹拌した後、黄色の油状物まで濃縮した。残った残渣をピリジン(20 mL)および水(30 mL)に加え、得られた混合液を周囲温度で、1.5時間（1 1/2時間）撹拌した。該混合液をEt2O(75 mL)で抽出し、有機層を分離して1 N HCl水溶液(4 X 50 mL)を用いて十分に洗浄した。その後、該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Cap-179, 工程dに相当する白色の固形物(2.2 g)を単離した。 LC/MS: [2M+H]+ C28H41O8S2として計算；計算値: 569.22; 実測値 569.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.89 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.77 - 3.88 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.77 (2 H, dd, J=14.93, 2.89 Hz), 1.36 (2 H, ddd, J=14.31, 11.54, 2.76 Hz), 1.13 (6 H, d, J=6.27 Hz).
Cap-179, 工程e
Figure 0005697679
 LiHMDS(4.30 mL, 4.30 mmol)を、室温にて、密閉したマイクロ波バイアル中において、トルエン(25 mL)中のCap-179, 工程d(1.02 g, 3.59 mmol)およびベンジル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.181 g, 3.59 mmol)の溶液に加え、その後、得られた混合液を、マイクロ波照射下において100℃で5時間、撹拌した。該反応液を、水(10 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0％〜6％ EtOAc/ヘキサン; 80g カラム)により精製し、Cap-179, 工程eに相当する黄色の油状物(1.2 g)を単離した。 [2M+Na]+ C58H62N2NaO6として計算；計算値: 905.45; 実測値 905.42. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.70 (4 H, m), 7.29 - 7.44 (29 H, m), 7.06 (4 H, dd, J=7.65, 1.63 Hz), 5.18 (2 H, d, J=2.01 Hz), 3.89 (2 H, d, J=6.53 Hz), 3.79 - 3.87 (1 H, m), 3.46 (5 H, dquind, J=11.26, 5.87, 5.87, 5.87, 5.87, 1.88 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.35 - 2.46 (2 H, m), 1.78 (1 H, dd, J=14.81, 3.01 Hz), 1.62 - 1.65 (1 H, m), 1.61 (2 H, s), 1.36 - 1.43 (3 H, m), 1.19 (7 H, d, J=6.27 Hz), 1.14 (11 H, dd, J=6.15, 2.89 Hz), 0.86 - 0.96 (3 H, m).
Cap-179, 工程f (エナンチオマー-1 ＆ エナンチオマー-2)
Figure 0005697679
 Cap-179, 工程e(2.08 g, 4.71 mmol)をTHF(100 mL)に溶解させ、2 N HCl(9.42 mL, 18.84 mmol)で処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で4時間撹拌した後、THFを減圧下において除去した。残った水層を、ヘキサン(3 X 20 ml)で抽出し、H2O(20 mL)で希釈した後、水相を1 N NaOHでpH=10まで塩基性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(100 mL)に溶解させ、DIEA(2.468 mL, 14.13 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.401 mL, 5.18 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液を水(10 mL)でクエンチし、有機層を減圧下において除去した。その後、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(10％ EtOAc/ヘキサン; 25 g カラム)により精製した。 Cap-179, 工程fに相当する澄明な無色の油状物(1.05 g)を得た。 LC/MS: [M+H]+ C18H26NO5として計算；計算値: 336.18; 実測値 336.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.40 (5 H, m), 5.26 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.13 - 5.24 (2 H, m), 4.36 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.32 - 3.46 (2 H, m), 2.02 - 2.14 (1 H, m), 1.52 (1 H, d, J=12.82 Hz), 1.32 (1 H, d, J=12.51 Hz), 1.11 - 1.18 (6 H, m), 0.89 - 1.07 (2 H, m).
CHIRALPAK（登録商標） AD-H カラム(30 x 250mm, 5μm)において調整剤として12％メタノールを用いることにより、ラセミ混合物を分離するためにキラルSFCメソッドを開発した(温度=35℃, 圧力=150 bar, 波長=210 nm, 流速=70 mL/分で8分間, 溶媒A=CO2, 溶媒B=MeOH)。２つの分離された異性体、Cap-179 工程f(エナンチオマー-1)(第１溶出)およびCap-179 工程f(エナンチオマー-2)(第２溶出)は対応する混合物と同じ分析データを示した(上記参照)。
Cap-179(エナンチオマー-1 ＆ -2)
パールボトル中において、Cap-179 工程f(エナンチオマー-1)(0.35 g, 1.044 mmol)をMeOH(50 mL)に溶解させ、Pd/C(0.111 g, 1.044 mmol)を加えた。次いで、該懸濁液をパールシェーカーに入れ、該混合液をN2(3X)でフラッシュし、40 psiのH2(2.104 mg, 1.044 mmol)下におき、室温で2時間振盪させた。触媒を、セライト（登録商標）のパッドにより濾過して除き、溶媒を減圧下において除去して、Cap-179 エナンチオマー-1に相当する琥珀色の固形物(0.25 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (4 H, br. s.), 7.35 (4 H, d, J=6.10 Hz), 3.85 (4 H, br. s.), 3.53 (3 H, s), 3.35 (2 H, ddd, J=15.95, 9.99, 6.10 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.48 (2 H, t, J=13.28 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.82 - 1.00 (2 H, m)
Cap-179 エナンチオマー-2を同様に製造した: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (1 H, br. s.), 7.31 (1 H, br. s.), 3.84 (1 H, t, J=7.32 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.29 - 3.41 (2 H, m), 1.99 (1 H, s), 1.48 (2 H, t, J=14.34 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.95 (1 H, q, J=12.21 Hz), 0.87 (1 H, q, J=11.80 Hz). [注:該エナンチオマーの1H NMR特性におけるわずかな差違はサンプル濃度の差によるものと見られる。]
Cap-180 (ラセミ混合物)
Figure 0005697679
Cap-180, 工程a
Figure 0005697679
 p-トシル-Cl(4.39 g, 23.0 mmol)を、CH2Cl2(50 mL)中のCap-179, 工程a(1.50 g, 11.5 mmol)およびピリジン(3.73 mL, 46.1 mmol)の溶液に室温にて加え、2日間撹拌した。該反応液を、CH2Cl2で希釈し、水、次いで1 N HClで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、黄色の油状物まで濃縮して、それをBIOTAGE（登録商標）(5％〜20％ EtOAc/ヘキサン; 40g カラム)により精製した。減圧下において固化した、Cap-180, 工程aに相当する、澄明な油状物(2.89 g)を単離した。 LC/MS: [2M+Na]+ C28H40NaO8S2として計算；計算値: 591.21; 実測値 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.35 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.59 (1 H, tt, J=11.37, 4.96 Hz), 3.36 - 3.46 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.91 (2 H, dd, J=12.05, 5.04 Hz), 1.37 (2 H, dt, J=12.67, 11.52 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz).
Cap-180, 工程b
Figure 0005697679
 LiHMDS 1 N(7.09 mL, 7.09 mmol)をトルエン(30 mL)中のCap 180, 工程a(1.68 g, 5.91 mmol)およびエチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.579 g, 5.91 mmol)の溶液に室温にて加えた後、得られた混合液を85℃で16時間撹拌した。該反応液を、水(50 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0％〜15％ EtOAc/ヘキサン; 40g カラム)により精製した。Cap-180, 工程bに相当する澄明な黄色がかった油状物(ラセミ混合物; 0.64 g)を単離した。 LC/MS: [M+H]+ C24H30NO3として計算；計算値: 380.22; 実測値 380.03. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.70 (2 H, m), 7.45 - 7.51 (3 H, m), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.31 - 7.37 (2 H, m), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J=10.54 Hz), 4.16 - 4.26 (2 H, m), 3.29 - 3.39 (1 H, m), 2.93 - 3.03 (1 H, m), 2.70 (1 H, m, J=9.41, 4.14 Hz), 1.42 - 1.49 (2 H, m), 1.31 - 1.37 (1 H, m), 1.29 (4 H, t, J=7.15 Hz), 1.04 (6 H, dd, J=7.78, 6.27 Hz).
Cap-180, 工程c
Figure 0005697679
 Cap 180, 工程b(0.36 g, 0.949 mmol)をTHF(10 mL)に溶解させ、2 N HCl(1.897 mL, 3.79 mmol)で処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で20時間撹拌し、THFを減圧下において除去した。残った水層をヘキサン(3 X 20 mL)で抽出し、H2O(20 mL)で希釈した後、水相を1 N NaOHでpH=10まで塩基性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(10.00 mL)に溶解させ、DIEA(0.497 mL, 2.85 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.081 mL, 1.044 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、該反応混合液を水(10 mL)でクエンチし、有機層を減圧下において除去した。水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Cap-180, 工程cに相当する琥珀色の油状物(0.21 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS: [M+H]+ C13H24NO5として計算；計算値: 273.17; 実測値 274.06. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.03 Hz), 4.59 (1 H, t, J=10.16 Hz), 4.11 - 4.27 (3 H, m), 3.69 - 3.82 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.95 - 2.07 (1 H, m), 1.63 (1 H, d, J=13.80 Hz), 1.41 (2 H, dd, J=8.03, 4.02 Hz), 1.31 - 1.37 (1 H, m), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.16 (1 H, d, J=6.27 Hz), 1.12 (6 H, dd, J=6.15, 3.89 Hz).
Cap-180(ラセミ混合物)
Cap-180, 工程c(0.32 g, 1.2 mmol)をTHF(10 mL)に溶解させ、LiOH(0.056 g, 2.342 mmol)／水(3.33 mL)を0℃にて加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、残った残渣を水(15 mL)で希釈し、Et2O(2 x 10 mL)で洗浄した。その後、水層を1N HClを用いてpH〜2まで酸性化し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap-180(ラセミ混合物)(0.2 g)を白色の泡状物質として得た。 LC/MS: [M+H]+ C11H20NO5として計算；計算値: 246.13; 実測値 246.00. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (1 H, d, J=9.03 Hz), 4.65 (1 H, t, J=9.91 Hz), 3.63 - 3.89 (5 H, m), 1.99 - 2.13 (1 H, m), 1.56 - 1.73 (2 H, m), 1.48 - 1.55 (1 H, m), 1.35 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.02 Hz).
Cap-181
Figure 0005697679
Cap-181, 工程a
Figure 0005697679
 50 mLのCH2Cl2中のtert-ブチル ジアゾアセテート(1.832 mL, 13.22 mmol)の溶液を、40 mLのCH2Cl2中の2,5-ジヒドロフラン(9.76 mL, 132 mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(0.058 g, 0.132 mmol)の混合液に、5時間かけて、シリンジポンプにより滴下した。その後、得られた混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 0％-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-181 工程a(トランス 異性体)(720 mg)およびCap-181, 工程a(シス-異性体)(360 mg)を澄明な油状物として得た。 Cap-181 工程a(トランス-異性体): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (2 H, d, J=8.55 Hz), 3.70 (2 H, d, J=8.55 Hz), 2.03 - 2.07 (2 H, m), 1.47 (1 H, t, J=3.20 Hz), 1.41 (9 H, s); Cap-1, 工程a (シス-異性体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06 (2 H, d, J=8.53 Hz), 3.73 (2 H, d, J=8.03 Hz), 1.81 - 1.86 (2 H, m), 1.65 - 1.71 (1 H, m), 1.43 - 1.47 (9 H, m).
Cap-181, 工程b
Figure 0005697679
 15 mLのジエチルエーテル中の(Cap-181, 工程a(トランス 異性体))(700 mg, 3.80 mmol)の溶液に、-10℃にて、LiAlH4(7.60 mL, 7.60 mmol)(1 M／THF)を1時間かけて滴下した。得られた混合液を、-10℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。次いで、該混合液を-5℃まで冷却した。10 mLのロッシェル塩(酒石酸カリウムナトリウム)水溶液を滴下して、該反応液をクエンチした。該混合液を室温で30分間撹拌した後、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-181, 工程b(380 mg)を薄黄色の油状物として得た。該生成物を、精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.85 (2 H, d, J=8.28 Hz), 3.68 (2 H, d, J=8.53 Hz), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 1.50 - 1.56 (2 H, m), 1.02 - 1.11 (1 H, m).
Cap-181, 工程c
Figure 0005697679
 DMSO(4.82 mL, 67.9 mmol)／CH2Cl2(70 mL)溶液に、塩化オキサリル(3.14 mL, 35.8 mmol)を-78℃にて滴下した。得られた混合液を78℃で15分間撹拌した。35 mLのCH2Cl2中のCap-181, 工程b(3.10 g, 27.2 mmol)の溶液を加え、該混合液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、Et3N(18.93 mL, 136 mmol)を滴下した。30分後、冷却浴を取り外し、該反応液を、冷たい20％ K2HPO4水溶液(10 mL)および水でクエンチした。該混合液を室温で15分間撹拌した後、Et2Oで希釈した。層を分離した。水層をEt2O(2X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 100％ CH2Cl2)により精製して、Cap-181, 工程c(2.71 g)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (1 H, d, J=4.27 Hz), 3.96 (2 H, d, J=8.85 Hz), 3.80 (2 H, d, J=8.55 Hz), 2.27 - 2.33 (2 H, m), 1.93 (1 H, m).
Cap-181, 工程d
Figure 0005697679
 50 mLの水中のCap-181, 工程c(2.7 g, 24.08 mmol)の混合液に、0℃にて、亜硫酸水素ナトリウム(2.506 g, 24.08 mmol)およびKCN(1.631 g, 25.04 mmol)、次いで18 mLのMeOH中の(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.30 g, 24.08 mmol)の溶液を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した後、終夜還流加熱した。該混合液を室温まで冷却した。100 mLのEtOAcを加えた。15分間混合した後、層を分離した。水層をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該クルードなジアステレオマー混合物を逆相HPLC(カラム: Water Sunfire 30 x 150 mm, アセトニトリル/水/NH4OAc)により精製して、Cap-181, 工程dの２つのジアステレオマーを得た。各異性体の絶対立体化学は決定されなかった。 ジアステレオマー1(遅い（later）溶出フラクション)(570 mg): LC/MS: [M+H]+ C15H19N2O2として計算；計算値: 259.14; 実測値 259.2.
Cap-181, 工程e
Figure 0005697679
 20 mLのCH2Cl2および20 mLのMeOH中のCap-181, 工程d(ジアステレオマー 1)(570 mg, 2.207 mmol)の溶液に、0℃にて、四酢酸鉛(1174 mg, 2.65 mmol)を加えた。得られたオレンジ色の混合液を0℃で10分間撹拌した。次いで、該混合液に水(20 mL)を加え、該混合液を濾過した(セライト（登録商標）)。該濾液を濃縮し、25 mLの6 N HCl水溶液で希釈した。得られた混合液を4時間還流した。該混合液を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層を濃縮して、Cap-181, 工程e(HCl塩)を得た。該粗生成物を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 - 3.91 (2 H, m), 3.73 (2 H, dd, J=8.70, 2.90 Hz), 3.55 (1 H, d, J=10.07 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 1.94 - 1.99 (1 H, m), 1.03 - 1.10 (1 H, m).
Cap-181
1 N NaOH水溶液(10 mL)中の上記のクルードなCap-181, 工程eの混合液に、炭酸水素ナトリウム(371 mg, 4.42 mmol)を加えた。次いで、クロロギ酸メチル(0.342 mL, 4.42 mmol)を滴下し、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-181(100 mg, 21％ ２工程で)を薄黄色の油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C9H14NO5として計算；計算値: 216.09; 実測値 216.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.29 (1 H, br. s.), 3.53 - 4.02 (8 H, m), 1.66 - 1.92 (2 H, m), 1.08 (1 H, br. s.).
Cap-182 (ラセミ混合物)
Figure 0005697679
Cap-182 工程a
Figure 0005697679
 50 mLのCH2Cl2中のシクロペンタ-3-エノール(5 g, 59.4 mmol)およびEt3N(9.94 mL, 71.3 mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル(8.28 mL, 71.3 mmol)を滴下し、該混合液を室温で終夜撹拌した。その後、該混合液を水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/ヘキサン 0-10％)により精製して、Cap-182, 工程a(9.25 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 8.07 (2 H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.40 Hz), 7.43 (2 H, t, J=7.65 Hz), 5.79 (2 H, s), 5.64 (1 H, tt, J=6.93, 2.60 Hz), 2.87 (2 H, dd, J=16.56, 6.78 Hz), 2.52 - 2.63 (2 H, m).
Cap-182, 工程b
Figure 0005697679
 マグネチック撹拌子を有する丸底フラスコに、フッ化ナトリウム(5.02 mg, 0.120 mmol)およびCap-182, 工程a(2.25 g, 11.95 mmol)を加えた。該フラスコを最高100℃まで加熱し、ニートなトリメチルシリル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(5.89 mL, 29.9 mmol)をシリンジポンプにより5時間かけてゆっくりと加え、100℃で終夜加熱した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-182, 工程b(異性体 1)(750 mg)およびCap-182, 工程b(異性体 2)(480 mg)を澄明な油状物として得た。相対的立体化学の帰属（relative stereochemical assignment）をNOE研究により行なった。 Cap-182, 工程b (異性体 1): LC/MS: [M+H]+ C13H13F2O2として計算；計算値: 239.09; 実測値 239.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 8.04 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.32 Hz), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.25 - 5.33 (1 H, m), 2.50 (2 H, dd, J=14.04, 6.71 Hz), 2.14 - 2.22 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (2 H, m). Cap-182, 工程b (異性体 2): LC/MS: [M+H]+ C13H13F2O2として計算；計算値: 239.09; 実測値 239.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 8.08 (2 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m), 7.41 - 7.48 (2 H, m), 5.53 - 5.62 (1 H, m), 2.59 - 2.70 (2 H, m), 2.01 - 2.11 (4 H, m).
Cap-182, 工程c
Figure 0005697679
 4 mLのMeOH中のCap-182, 工程b(異性体2)(480 mg, 2.015 mmol)の溶液に、KOH(4 mL, 2.015 mmol)(10％水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。その後、該混合液をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-182, 工程c(220 mg)を薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.41 - 4.54 (1 H, m), 2.38 - 2.50 (2 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 1.81 (2 H, dd, J=14.50, 5.04 Hz).
Cap-182, 工程d
Figure 0005697679
 p-トシル-Cl(625 mg, 3.28 mmol)を、7 mLのCH2Cl2中のCap-182, 工程c(220 mg, 1.640 mmol)およびピリジン(0.531 mL, 6.56 mmol)の溶液に加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、CH2Cl2で希釈し、水および1 N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-182, 工程d(325 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C13H14F2NaO3Sとして計算；計算値: 311.05; 実測値 311.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.99 - 5.08 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.31 - 2.41 (2 H, m), 1.84 - 1.94 (4 H, m).
Cap-182, 工程e (ラセミ混合物)
Figure 0005697679
 マイクロ波チューブに、2 mLのトルエン中の N-(ジフェニルメチレン)グリシン エチル エステル(241 mg, 0.902 mmol)およびCap-182, 工程d(260 mg, 0.902 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、N2下においてLiHMDS(1.082 mLの1 N／THF, 1.082 mmol)を滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波において100℃で5時間、加熱した。次いで、該混合液を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-182, 工程eのラセミ混合物(240 mg)を薄黄色の油状物として得た。該混合物を、分離せずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C23H24F2NO2として計算；計算値: 384.18, 実測値 384.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.70 (2 H, m), 7.43 - 7.51 (3 H, m), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.13 - 7.22 (2 H, m), 4.13 - 4.22 (2 H, m), 3.95 (1 H, d, J=6.41 Hz), 2.67 - 2.79 (1 H, m), 2.07 - 2.16 (1 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J=7.17 Hz).
Cap-182, 工程f(ラセミ混合物)
Figure 0005697679
 4 mLのTHF中のCap-182, 工程e(240 mg, 0.626 mmol)の溶液に、HCl(1 mL, 2.0 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。その後、該混合液をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いでEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-182, 工程f(120 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H16F2NO2として計算；計算値: 220.11; 実測値 220.26. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 - 4.25 (2 H, m), 3.26 (1 H, d, J=6.71 Hz), 2.22 - 2.35 (1 H, m), 1.90 - 2.11 (5 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.22 - 1.34 (3 H, m).
Cap-182, 工程g (ラセミ混合物)
Figure 0005697679
 2 mLのCH2Cl2中のCap-182, 工程f(120 mg, 0.547 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.085 mL, 1.095 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-182, 工程g(150 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C12H18F2NO4として計算；計算値: 278.12; 実測値 278.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.23 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.29 (1 H, t, J=7.48 Hz), 4.15 - 4.23 (2 H, m), 3.68 (3 H, s), 2.37 (1 H, br. s.), 2.02 - 2.10 (1 H, m), 1.85 - 2.00 (4 H, m), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.02 Hz).
Cap-182 (ラセミ混合物)
2 mLのTHFおよび1 mLの水中のCap-182, 工程g(150 mg, 0.541 mmol)の混合液に、LiOH(0.811 mL, 1.623 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-182(133 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09; 実測値 250.13. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 - 5.36 (1 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.37 - 2.56 (1 H, m), 1.74 - 2.31 (6 H, m).
Cap-183(ラセミ混合物)
Figure 0005697679
 Cap-183を、Cap-182の製造について記載された方法に従って、Cap-182, 工程b(異性体 1)から合成した。 [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09, 実測値 249.86. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.32 (1 H, t, J=7.48 Hz), 3.69 (3 H, s), 2.83 - 2.99 (1 H, m), 1.96 - 2.26 (4 H, m), 1.70 (1 H, t, J=11.75 Hz), 1.59 (1 H, t, J=12.05 Hz).
Cap-184(ラセミ混合物)
Figure 0005697679
Cap-184, 工程a
Figure 0005697679
 5 mLのCH2Cl2中の、エチル 2-アミノ-2-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセテート(Cap-182の製造について記載された同一の方法を用いることによって市販の(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールから製造した; 350 mg, 1.910 mmol)、DiPEA(0.667 mL, 3.82 mmol)、クロロギ酸メチル(0.296 mL, 3.82 mmol)の混合液を、室温で1時間撹拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-184 工程a(461 mg)を黄色の油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C12H20NO4として計算；計算値: 242.14; 実測値 242.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.04 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.09 - 4.20 (2 H, m), 4.05 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.63 (3 H, s), 2.55 - 2.70 (1 H, m), 1.96 - 2.09 (2 H, m), 1.37 - 1.60 (4 H, m), 1.24 (3 H, t, J=7.17 Hz), 0.66 - 0.76 (1 H, m), -0.03 - 0.06 (1 H, m).
Cap-184(ラセミ混合物)
5 mLのTHFおよび2 mLの水中のエチル エステル Cap-184, 工程a(461 mg, 1.911 mmol)の混合液に、LiOH(2.87 mL, 5.73 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。その後、該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-184(350 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [2M+Na]+ C20H30N2NaO8として計算；計算値: 449.19; 実測値 449.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.13 (1 H, t, J=8.24 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.64 - 2.79 (1 H, m), 2.04 - 2.21 (2 H, m), 1.23 - 1.49 (4 H, m), 0.71 - 0.81 (1 H, m), 0.03 - 0.12 (1 H, m).
Cap-185(エナンチオマー-1＆-2)
Figure 0005697679
Cap-185, 工程a
Figure 0005697679
 1 mLのTHF中のフラン(1.075 mL, 14.69 mmol)および亜鉛(1.585 g, 24.24 mmol)の混合液に、4 mLのTHF中の1,1,3,3-テトラブロモプロパン-2-オン(8.23 g, 22.03 mmol)およびホウ酸トリエチル(5.25 mL, 30.8 mmol)を、遮光で1時間滴下した。得られた混合液を、室温にて遮光で17時間撹拌した。得られた濃い茶色の混合液を-15℃まで冷却し、6 mLの水を加えた。該混合液を0℃まで昇温させ、この温度で30分間撹拌した。次いで、該混合液を濾過し、エーテルで洗浄した。該濾液を水で希釈し、エーテル(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、濃い茶色の油状物を得た。該濃い茶色の油状物を6 mLのMeOHに溶解させ、該溶液を、20 mLのMeOH中の亜鉛(4.99 g, 76 mmol)、塩化銅(I)(0.756 g, 7.64 mmol)および塩化アンモニウム(5.4 g, 101 mmol)の混合液に滴下した。添加の間、反応液温度を15℃以下に維持した。その後、該混合液を室温で20時間撹拌し、濾過し、該濾液を水で希釈し、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-14％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の固形物としてのCap-185, 工程a(1.0 g)を白色の固形物（すぐに黄色に変化した）として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24 (2 H, s), 5.01 (2 H, d, J=4.88 Hz), 2.73 (2 H, dd, J=16.94, 5.04 Hz), 2.31 (2 H, d, J=16.79 Hz).
Cap-185, 工程b
Figure 0005697679
 2 mLのTHF中のCap-185, 工程a(240 mg, 1.933 mmol)の溶液に、-78℃にて、L-selectride(3.87 mL, 3.87 mmol)(1 M／THF)を100分かけて滴下した。得られた混合液を、-78℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。その後、該混合液を0℃まで冷却し、4 mLの20％ NaOH水溶液を加え、次いで2 mLのH2O2(30％水溶液)を滴下した。得られた混合液を1時間撹拌した後、6N HCl(〜5 mL)で中和した。水層をNaClで飽和させ、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-185, 工程b(180 mg)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.49 (2 H, s), 4.76 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.99 (1 H, t, J=5.77 Hz), 2.29 (2 H, ddd, J=15.18, 5.65, 4.02 Hz), 1.70 - 1.78 (2 H, m).
Cap-185, 工程c
Figure 0005697679
 p-トシル-Cl(544 mg, 2.85 mmol)を、5 mLのCH2Cl2(5 mL)中のCap-185, 工程b(180 mg, 1.427 mmol)およびピリジン(0.462 mL, 5.71 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2日間撹拌した。該反応液をCH2Cl2で希釈し、1 N HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(2X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-185, 工程c(210 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.24 Hz), 6.25 (2 H, s), 4.76 (1 H, t, J=5.65 Hz), 4.64 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.18 (2 H, td, J=10.07, 5.49 Hz), 1.71 (2 H, d, J=15.56 Hz).
Cap-185, 工程d
Figure 0005697679
 マイクロ波チューブに、5 mLのトルエン中のベンジル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.5 g, 4.57 mmol)およびCap-185, 工程c(1.28 g, 4.57 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、LiHMDS(5.5 mL, 5.5 mmol)(1 N／トルエン)をN2下において滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波において100℃で5時間、加熱した。次いで、該混合液に水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水相をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、Cap-185, 工程dをラセミ混合物として得た。該粗混合物を、精製もしくは分離せずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C29H28NO3として計算；計算値: 438.21; 実測値 438.4.
Cap-185, 工程e
Figure 0005697679
 30 mLのTHF中のCap-185, 工程dのラセミ混合物の溶液に、HCl(20 mL)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。TLCによる判定で該反応が完了した後、２つの層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いでEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-185, 工程eを得た。 LC/MS: [M+H]+ C16H20NO3として計算；計算値: 274.14; 実測値 274.12.
Cap-185, 工程f
Figure 0005697679
 5 mLのCH2Cl2中のクルードなCap-185, 工程e、DiPEA(1.24 mL, 7.1 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.55 mL, 7.1 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、700 mgのラセミ混合物を得た。その後、該混合液を、70 mL/分にて88％CO2-12％EtOHで溶出するキラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） AD-H column, 30 x 250 mm, 5 um)により分離して、Cap-1, 工程fの、240 mgのエナンチオマー-1および310 mgのエナンチオマー-2を、白色の固形物として得た。エナンチオマー-1: LC/MS: [M+H]+ C18H22NO5として計算；計算値: 332.15; 実測値 332.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.40 (5 H, m), 6.03 - 6.16 (2 H, m), 5.09 - 5.26 (3 H, m), 4.65 - 4.74 (2 H, m), 4.33 (1 H, dd, J=9.16, 4.88 Hz), 3.67 (3 H, s), 2.27 - 2.38 (1 H, m), 1.61 - 1.69 (1 H, m), 1.45 - 1.56 (1 H, m), 1.34 (1 H, dd, J=13.43, 5.19 Hz), 1.07 (1 H, dd, J=13.12, 5.19 Hz). エナンチオマー-2: LC/MS: [M+H]+ C18H22NO5として計算；計算値: 332.15; 実測値 332.06.
Cap-185(エナンチオマー-1 ＆ -2)
10 mLのMeOH中のCap-185, 工程f(エナンチオマー-2)(300 mg, 0.905 mmol)の溶液を含む水素化ボトルに、Pd/C(15 mg, 0.141 mmol)を、窒素のカバー（cover）下において加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて、40 psiで3時間、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-185(エナンチオマー-2)(200 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33 (1 H, br. s.), 4.46 (2 H, d), 4.28 (1 H, br. s.), 3.68 (3 H, s), 2.35 (1 H, br. s.), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 1.56 - 1.80 (4 H, m), 1.36 - 1.55 (2 H, m). [Cap-185(エナンチオマー-1)は同様の方法で得ることが出来る。]
Cap-186
Figure 0005697679
 4 mLのMeOH中のエステル Cap-185, 工程f(エナンチオマー-2)(150 mg, 0.453 mmol)の溶液に、NaOH(4 mLの1 N／水, 4.00 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、残渣を1 N HCl溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、いくらかのベンジルアルコールが混入したCap-186を得た(粘着性の白色の固形物; 115 mg)。 LC/MS: [M+H]+ C11H16NO5として計算；計算値: 242.10; 実測値 242.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.10 - 6.19 (2 H, m), 5.36 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.75 - 4.84 (2 H, m), 4.28 (1 H, dd, J=8.55, 4.58 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.33 - 2.45 (1 H, m), 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.30 - 1.48 (2 H, m).
Cap-187
Figure 0005697679
Cap 187, 工程a
Figure 0005697679
 30 mLのベンゼン中のCap-178, 工程e(2.2 g, 18.94 mmol)、PPh3(24.84 g, 95 mmol)および4-ニトロ安息香酸(14.24 g, 85 mmol)の溶液に、DEAD(42.9 mL, 95 mmol)を滴下した。得られた薄オレンジ色の溶液を室温で終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 187, 工程a(2.3 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 - 8.34 (2 H, m), 8.20 - 8.26 (2 H, m), 5.45 (1 H, t, J=2.90 Hz), 3.83 - 3.96 (3 H, m), 1.90 - 2.03 (2 H, m), 1.80 - 1.88 (1 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap 187, 工程b
Figure 0005697679
 10 mLのMeOH中のCap 187, 工程a(2.3 g, 8.67 mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(2.372 mL, 8.67 mmol)(25％／メタノール)を加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。水を加え、該混合液をEtOAc(5X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン、次いで15-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 187, 工程b(0.85 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.19 - 4.23 (1 H, m), 3.82 - 3.91 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 1.79 - 1.88 (1 H, m), 1.62 - 1.68 (1 H, m), 1.46 - 1.58 (2 H, m), 1.14 (3 H, d, J=6.10 Hz).
Cap 187
Cap-187の個々のエナンチオマーを、Cap-178について記載された方法に従って、Cap 187, 工程bから合成した。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算；計算値: 232.12; 実測値 232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.26 (1 H, d, J=7.78 Hz), 4.32 - 4.43 (1 H, m), 4.07 (1 H, dd, J=11.54, 3.51 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.39 - 3.50 (2 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 1.54 - 1.68 (1 H, m), 1.38 - 1.52 (1 H, m), 1.11 - 1.32 (5 H, m).
Cap 188(４つの立体異性体)
Figure 0005697679
Cap 188, 工程a
Figure 0005697679
 50 mLのMeOH中の2,2-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(2 g, 15.60 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.649 g, 17.16 mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、該混合液に、それが酸性のpH領域に入るまで1 N HCl 水溶液を加えた後、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 188, 工程a(1.9 g)を澄明な油状物として得た。該生成物を、精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 - 4.02 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 3.63 (1 H, td, J=12.05, 2.51 Hz), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 1.40 - 1.53 (1 H, m), 1.29 - 1.38 (1 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.20 (3 H, s).
Cap 188.1 ＆ Cap 188.2, 工程b
Figure 0005697679
 p-トシル-Cl(5.56 g, 29.2 mmol)を、100 mLのCH2Cl2中のCap 188, 工程a(1.9 g, 14.59 mmol)およびピリジン(4.72 mL, 58.4 mmol)の溶液に加えた。得られた混合液を室温で3日間撹拌した。該反応液に10 mLの水を加え、該混合液を室温でさらに１時間撹拌した。２つの層を分離し、有機相を水および1 N HCl水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、２つのエナンチオマーの混合物を薄黄色の固形物として得た。その後、該混合物を、15 mL/分にて92％ 0.1％ジエチルアミン/ヘプタン-8％ EtOHで溶出する、キラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） AD column, 21 x 250 mm, 10 um)により分離して、Cap-188.1, 工程b(1.0 g)およびCap-188.2, 工程b(1.0 g)を得た。該２つのエナンチオマーの絶対立体化学は帰属されなかった。 Cap-188.1, 工程b: LC/MS: [2M+Na]+ C28H40NaO8S2として計算；計算値: 591.21; 実測値 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.72 - 4.81 (1 H, m), 3.78 (1 H, dt, J=12.44, 4.16 Hz), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.75 - 1.86 (2 H, m), 1.61 - 1.71 (1 H, m), 1.52 - 1.60 (1 H, m), 1.22 (3 H, s), 1.14 (3 H, s). Cap-188.2, 工程b: LC/MS: [2M+Na]+ C28H40NaO8S2として計算；計算値: 591.21; 実測値 591.3;
Cap-188
Cap-188の４つの立体異性体は、Cap-178の製造について記載された方法に従って、Cap-188.1, 工程bおよびCap-188.2, 工程bから、合成することができた。 Cap-188 (立体異性体-1): LC/MS: [M+Na]+ C11H19NNaO5として計算；計算値: 268.12; 実測値 268.23. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.26 - 4.35 (1 H, m), 3.57 - 3.82 (5 H, m), 2.11 - 2.34 (1 H, m), 1.25 - 1.58 (4 H, m), 1.21 (6 H, d, J=6.10 Hz). Cap-188 (立体異性体-2): LC/MS: [M+H]+ C11H20NO5として計算；計算値: 246.13; 実測値 246.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.33 (1 H, dd, J=8.39, 5.04 Hz), 3.80 (1 H, dd, J=11.90, 3.97 Hz), 3.62 - 3.76 (4 H, m), 2.20 - 2.32 (1 H, m), 1.52 - 1.63 (1 H, m), 1.27 - 1.49 (3 H, m), 1.22 (6 H, d, J=14.04 Hz).
Cap-189
Figure 0005697679
Cap-189, 工程a
Figure 0005697679
 100 mLのエーテル中のフェニルマグネシウムブロミド(113 mL, 340 mmol)(3 M／エーテル)の溶液に、50 mLのエーテル中のエキソ-2,3-エポキシノルボルナン(25 g, 227 mmol)を滴下した。初期の発熱の後、該混合液を終夜還流加熱した。その後、該反応液を室温まで冷却し、水(〜10 mL)で慎重にクエンチした。該混合液をエーテルで希釈し、3 N HCl水溶液(〜160 mL)で洗浄した。水層をエーテル(2X)で抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-18％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-189, 工程a(11 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.03 - 6.11 (2 H, m), 3.76 (1 H, d, J=11.29 Hz), 2.72 - 2.81 (2 H, m), 1.98 (1 H, d, J=11.29 Hz), 1.67 - 1.76 (2 H, m), 0.90 - 0.97 (2 H, m).
Cap-189, 工程b
Figure 0005697679
 200 mLのCH2Cl2中の塩化オキサリル(59.9 mL, 120 mmol)の溶液に、-78℃にて、100 mLのCH2Cl2中のDMSO(17.01 mL, 240 mmol)を加えた。該混合液を10分間撹拌し、150 mLのCH2Cl2中のCap-189, 工程a(11 g, 100 mmol)を加え、次いで、30 mLのCH2Cl2中のEt3N(72.4 mL, 519 mmol)を加えた。該混合液を-78℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。水(150 mL)を加え、該混合液を室温で30分間撹拌した。その後、２つの層を分離し、水層をCH2Cl2(2X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-189, 工程b(5.3 g)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.50 - 6.55 (2 H, m), 2.78 - 2.84 (2 H, m), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 1.17 - 1.23 (2 H, m).
Cap-189, 工程c
Figure 0005697679
 100 mLのベンゼン中のCap-189, 工程b(5.3 g, 49.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.492 g, 7.84 mmol)およびエチレングリコール(4.10 mL, 73.5 mmol)の混合液を、4時間還流した後、室温で終夜撹拌した。該反応液をEt2Oおよび飽和NaHCO3水溶液間に分配し、２つの層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-6％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-189, 工程c(5.2 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.20 (2 H, t, J=2.13 Hz), 3.90 - 3.97 (2 H, m), 3.81 - 3.89 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 0.95 - 1.03 (2 H, m).
Cap-189, 工程d
Figure 0005697679
 60 mLのMeOHおよび50 mLのCH2Cl2中のCap-189, 工程c(5.2 g, 34.2 mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、薄い青色になるまでオゾンガスで処理した。次いで、該反応液をN2でバブルして過剰なオゾンガスを除去し(青色は消えた)、該反応液に水素化ホウ素ナトリウム(1.939 g, 51.3 mmol)を加えた。その後、該反応液を0℃まで昇温させた。該混合液にアセトンを加えて過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。該混合液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 100％ EtOAc)により精製して、Cap-189, 工程d(5.0 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 - 4.09 (4 H, m), 3.68 (4 H, m), 2.17 - 2.29 (2 H, m), 1.92 - 2.10 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 1.57 - 1.70 (2 H, m).
Cap-189, 工程e
Figure 0005697679
 20 mLのCH2Cl2中のCap-189, 工程d(1 g, 5.31 mmol)の溶液に、酸化銀(3.8 g)、p-Ts-Cl(1.215 g, 6.38 mmol)およびKI(0.176 g, 1.063 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3日間撹拌した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 60％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-189, 工程e(0.79 g)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C16H22NaO6Sとして計算；計算値: 365.10; 実測値 365.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.11 - 4.17 (1 H, m), 3.85 - 4.06 (5 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 3.55 - 3.63 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.32 - 2.43 (1 H, m), 2.15 - 2.27 (1 H, m), 1.70 - 1.89 (2 H, m), 1.52 - 1.66 (1 H, m), 1.35 - 1.47 (1 H, m).
Cap-189, 工程f
Figure 0005697679
 40 mLのMeOH中のCap-189, 工程e(2.2 g, 6.43 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.776 g, 12.85 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。その後、該混合液を水およびEtOAcで希釈した。２つの層を分離した。水層をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-189, 工程f(0.89 g, 5.23 mmol, 81％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 - 4.02 (6 H, m), 3.58 (2 H, dd, J=10.79, 2.51 Hz), 1.69 - 1.89 (6 H, m).
Cap-189, 工程g
Figure 0005697679
 15 mLのTHF中のCap-189, 工程f(890 mg, 5.23 mmol)の溶液に、HCl(15 mL, 45.0 mmol)(3 M水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合液をエーテルで希釈し、２つの層を分離した。水相をエーテル(2X)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-189, 工程gを得た(0.95 g, いくらかの残留溶媒を含有)。該生成物を、精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 - 4.00 (2 H, m), 3.85 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.21 - 2.28 (2 H, m), 1.99 - 2.04 (2 H, m), 1.90 - 1.96 (2 H, m).
Cap-189, 工程h(エナンチオマー-1 ＆ -2)
Figure 0005697679
 6 mLのTHF中の(+/-)-ベンジルオキシカルボニル-α-ホスホノグリシン トリメチル エステル(1733 mg, 5.23 mmol)の溶液に、-20℃にて、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.723 mL, 5.75 mmol)を加えた。得られた薄黄色の混合液を-20℃で1時間撹拌し、3 mLのTHF中のCap-189, 工程g(660 mg, 5.23 mmol)を加えた後、混合液を室温で3日間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、0.1 N HCl水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2X)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-4％ EtOAc/CH2Cl2)により精製して、960 mgのラセミ混合物を得た。該混合物を、15 mL/分にて90％ 0.1％ ジエチルアミン/ヘプタン-10％ EtOHで溶出するキラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） AD column, 21 x 250 mm, 10 um)により分離して、Cap-189, 工程h(エナンチオマー-1; 300 mg)およびCap-189, 工程h(エナンチオマー-2; 310 mg)を白色の固形物として得た。 Cap-189, 工程h (エナンチオマー-1): LC/MS: [M+H]+ C18H22NO5として計算；計算値: 332.15; 実測値 332.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 - 7.41 (5 H, m), 6.00 (1 H, br. s.), 5.13 (2 H, s), 3.63 - 3.87 (8 H, m), 2.84 (1 H, br. s.), 1.84 - 2.02 (2 H, m), 1.63 - 1.84 (2 H, m). Cap-189, 工程h (エナンチオマー-2): LC/MS: [M+H]+ C18H22NO5として計算；計算値: 332.15; 実測値 332.2.
Cap-189, 工程i
Figure 0005697679
 500 mL 水素化ボトルにおいて、10 mLのMeOH中のCap-189, 工程h(エナンチオマー-2; 290 mg, 0.875 mmol)の溶液に、30分間、N2をバブルした。該溶液に(S,S)-Me-BPE-Rh(9.74 mg, 0.018 mmol)を加え、次いで該混合液を60 psiにて6日間水素化した。該混合液を濃縮し、キラル分析HPLC(CHIRALPAK（登録商標） OJ column)により小量の残存出発物質および１つの主要な生成物が存在することが示された。その後、残渣を、15 mL/分にて70％ 0.1％ジエチルアミン/ヘプタン-30％ EtOHで溶出するキラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） OJ column, 21 x 250 mm, 10 um)により分離し、Cap-189, 工程i(150 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C18H24NO5として計算；計算値: 334.17; 実測値 334.39. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.41 (5 H, m), 5.12 - 5.18 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 4.05 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 - 3.72 (2 H, m), 3.41 - 3.50 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.72 - 1.99 (6 H, m).
Cap-189, 工程j
Figure 0005697679
 水素化ボトルにおいて、10 mLのMeOH中のCap-189, 工程i(150 mg, 0.450 mmol)の溶液に、二炭酸ジメチル(0.072 mL, 0.675 mmol)および10％Pd/C(23.94 mg, 0.022 mmol)を窒素のカバー下において加えた。次いで該混合液を、パール-シェーカーにおいて45 psiにて終夜、水素化した。該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-189, 工程j(110 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C12H20NO5として計算；計算値: 258.13; 実測値 258.19. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.08 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.03 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 - 3.72 (5 H, m), 3.46 (2 H, t, J=10.38 Hz), 2.11 (1 H, br. s.), 1.72 - 1.99 (6 H, m).
Cap-189
2 mLのTHFおよび1 mLの水中のCap-189, 工程j(110 mg, 0.428 mmol)の混合液に、LiOH(0.641 mL, 1.283 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-189(100 mg)を白色の固形物として得た。 LC/MS: として計算；計算値: [M+Na]+ C11H17NNaO5 266.10; 実測値 266.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.10 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.02 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.62 - 3.78 (5 H, m), 3.49 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.07 - 2.22 (2 H, m), 1.72 - 1.98 (6 H, m).
Cap-190(ジアステレオマー混合物)
Figure 0005697679
Cap-190, 工程a
Figure 0005697679
 30 mLのDMF中のシクロペンタ-3-エノール(2.93 g, 34.8 mmol)およびイミダゾール(5.22 g, 77 mmol)の混合液に、0℃にて、t-ブチルジメチルクロロシラン(6.30 g, 41.8 mmol)を加えた。得られた無色の混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合液に加え、２つの層を分離した。水層をEtOAc(2X)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 2％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-190, 工程a(6.3 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.65 (2 H, s), 4.49 - 4.56 (1 H, m), 2.56 (2 H, dd, J=15.26, 7.02 Hz), 2.27 (2 H, dd, J=15.26, 3.36 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.06 (6 H, s).
Cap-190, 工程b
Figure 0005697679
 40 mLのCH2Cl2中のCap-190, 工程a(2.3 g, 11.59 mmol)の溶液に、0℃にて、m-CPBA(5.60 g, 16.23 mmol)を5回に分けて加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合液に加え、２つの層を分離した。有機層を、50 mL 10％ NaHSO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％-6％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-190, 工程b(1.42 g)およびそのトランスジアステレオマー(0.53 g)を澄明な油状物として得た。 Cap-190, 工程b (シス): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.39 - 4.47 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 1.93 - 2.00 (2 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.04 (6 H, s). Cap-190, 工程b (トランス): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 - 4.14 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.41 (2 H, dd, J=14.05, 7.28 Hz), 1.61 (2 H, dd, J=14.18, 6.90 Hz), 0.87 (9 H, s), 0.03 (6 H, s).
Cap-190, 工程c
Figure 0005697679
 15 mLのベンゼン中の(S)-1,2'-メチレンジピロリジン(0.831 g, 5.39 mmol)の溶液に、0℃にて、n-ブチルリチウム(4.90 mL, 4.90 mmol)(1 M／ヘキサン)を滴下した。該溶液は明るい黄色に変化した。該混合液を0℃で30分間撹拌した。その後、10 mLのベンゼン中のCap-190, 工程b(シス-異性体; 0.7 g, 3.27 mmol)を加え、得られた混合液を0℃で3時間撹拌した。EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を該混合液に加え、２つの層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-190, 工程c(400 mg)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84 - 5.98 (2 H, m), 4.53 - 4.69 (2 H, m), 2.63 - 2.73 (1 H, m), 1.51 (1 H, dt, J=13.73, 4.43 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s).
Cap-190, 工程d
Figure 0005697679
 5 mLのTHF中のCap-190, 工程c(400 mg, 1.866 mmol)、MeI(1.866 mL, 3.73 mmol)(2 M／t-ブチル メチルエーテル)の溶液に、0℃にて、NaH(112 mg, 2.80 mmol)(60％／鉱物油)を加えた。得られた混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-190, 工程d(370 mg)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.92 - 5.96 (1 H, m), 5.87 - 5.91 (1 H, m), 4.64 - 4.69 (1 H, m), 4.23 - 4.28 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.62 - 2.69 (1 H, m), 1.54 (1 H, dt, J=13.12, 5.49 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.07 (5 H, d, J=1.83 Hz).
Cap-190, 工程e
Figure 0005697679
 水素化ボトルにおいて、10 mLのEtOAc中のCap-190, 工程d(400 mg, 1.751 mmol)の溶液に、酸化白金(IV)(50 mg, 0.220 mmol)を加えた。得られた混合液を、パールシェーカーにおいて50 psiで2時間、水素化した。次いで、該混合液をセライト（登録商標）により濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-190, 工程e(400 mg)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C12H27O2Siとして計算；計算値: 231.18; 実測値 231.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 - 4.17 (1 H, m), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.27 (3 H, s), 1.43 - 1.80 (6 H, m), 0.90 (9 H, s), 0.09 (6 H, s).
Cap-190, 工程f
Figure 0005697679
 5 mLのTHF中のCap-190, 工程e(400 mg, 1.736 mmol)の溶液に、TBAF(3.65 mL, 3.65 mmol)(1 N／THF)を加えた。該混合液の色は数分後に茶色に変化し、それを室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-25％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-190, 工程f(105 mg)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (1 H, br. s.), 3.84 - 3.92 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 1.67 - 2.02 (6 H, m).
Cap-190
次いでCap-190を、Cap-182について記載された方法に従って、Cap-190, 工程fから合成した。 LC/MS: [M+Na]+ C10H17NNaO5として計算；計算値: 254.10; 実測値 254.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.27 - 4.41 (1 H, m), 3.81 - 3.90 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.46 - 2.58 (1 H, m), 1.76 - 1.99 (3 H, m), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.40 - 1.58 (1 H, m), 1.22 - 1.38 (1 H, m).
Cap 191(エナンチオマー-1)
Figure 0005697679
Cap 191, 工程a
Figure 0005697679
 ジイソプロピルアミン(3 ml, 21.05 mmol)／THF(3 ml)溶液に、-78℃にて窒素下において、n-ブチル リチウム(2.5 M／ヘキサン; 8.5 ml, 21.25 mmol)を加えた。該反応液を、-78℃で10分間撹拌した後、25分間、0℃まで昇温させた。該反応液を、再び-78℃まで冷却し、メチル テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(3 g, 20.81 mmol)／THF(3 ml)を加えた。該反応液を-78℃で15分間撹拌した後、30分間、0℃まで昇温させた。該反応液を-78℃まで冷却し、ヨウ化メチル(1.301 ml, 20.81 mmol)を加えた。添加後、冷浴を取り外し、該反応液を〜25℃までゆっくりと昇温させ、22時間撹拌した。酢酸エチルおよびHCl水溶液(0.1N)を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、トムソンのシリカゲルカートリッジ（10％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）においてロードして、薄黄色の油状物(2.83 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73-3.66 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.95-1.93 (dm, 1H), 1.92-1.90 (dm, 1H), 1.43 (ddd, J = 13.74, 9.72, 3.89, 2H), 1.18 (s, 3H).
Cap 191, 工程b
Figure 0005697679
 Cap 191, 工程a(3 g, 18.96 mmol)／トルエン(190 ml)溶液に、-78℃にて窒素下において、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M／トルエン; 26.5 ml, 39.8 mmol)を滴下した。該反応液を-78℃で1.5時間撹拌し続け、該浴を取り外し、18時間撹拌した。該反応液をMeOH(20 mL)でクエンチした。HCl(1M, 150 mL)を加え、該混合液をEtOAc(4 x 40 mL)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40％ 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、無色の油状物(1.36 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (dt, J = 11.73, 4.55, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.71-1.40 (bs, 1H)1.59 (ddd, J = 13.74, 9.72, 4.39, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
Cap 191, 工程c
Figure 0005697679
 DMSO(5.9 ml, 83 mmol)／CH2Cl2(85 ml)溶液に、-78℃にて、窒素下において、塩化オキサリル(3.8 ml, 43.4 mmol)を加え、40分間撹拌した。次いで、Cap 191, 工程b(4.25 g, 32.6 mmol)／CH2Cl2(42.5 ml)溶液を加えた。該反応液を、-78℃で窒素下において2時間、撹拌し続けた。該反応液を、冷たい20％ K2HPO4(水溶液)(10 mL)および水でクエンチした。該混合液を、〜25℃で15分間撹拌し、ジエチルエーテル(50 mL)で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(4 mL)に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2で溶出)により精製して、無色の油状物(2.1 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.49 (s. 1H), 3.80 (dt, J = 11.98, 4.67, 2H), 3.53 (ddd, J = 12.05, 9.41, 2.89, 2H), 1.98 (ddd, J = 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.94 (ddd, J= 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.87, 9.60, 4.14, 2H), 1.12 (s, 3H).
Cap 191, 工程d
Figure 0005697679
 Cap 191c(2.5 g, 19.51 mmol)／CHCl3(20 ml)溶液に、窒素下において〜25℃にて、(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(2.94 g, 21.46 mmol)を加え、5時間撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、トリメチルシリルシアニド(3.8 ml, 30.4 mmol)を滴下した。冷浴を取り外し、該反応液を、〜25℃にて窒素下において15.5時間、撹拌した。該反応液を3N HCl(20 mL)および水(20 mL)で処理し、該生成物をCHCl3(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(NaSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40％ 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、２つのジアステレオマーを得た。: Cap 191, 工程d1(ジアステレオマー 1)（無色の油状物として）（静置により白色の固形物へと固化した(3 g)） 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42-7.26 (m, 5H), 5.21 (t, J = 5.77, 1H), 3.87 (dd, J = 8.53, 4.52, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 5H), 3.10 (d, J = 13.05, 1H), 2.65 (d, J = 13.05, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.55-1.46 (m,1H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C16H23N2O2として計算；計算値: 275.18; 実測値 275.20. Cap 191, 工程d2(ジアステレオマー 2)（薄黄色の油状物として）(0.5 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44-7.21 (m, 5H), 4.82 (t, J = 5.40, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.61-3.37 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 9.29, 4.77, 1H), 1.72-1.55 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.10 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C16H23N2O2として計算；計算値: 275.18; 実測値 275.20.
Cap 191, 工程e
Figure 0005697679
 CH2Cl2(11 ml)およびMeOH(5.50 ml)中のCap 191, 工程d2(ジアステレオマー 2)(0.4472 g, 1.630 mmol)の溶液に、0℃にて窒素下において、四酢酸鉛(1.445 g, 3.26 mmol)を加えた。該反応液を1.5時間撹拌し、冷浴を取り外して、20時間撹拌を続けた。該反応液をリン酸バッファー(pH = 7; 6 mL)で処理し、45分間撹拌した。該反応液をセライト（登録商標）で濾過し、CH2Cl2で洗浄して、層を分離した。水層をCH2Cl2(3 X 25 mL)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15％ 酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、イミン中間体を無色の油状物として得た(181.2 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J = 1.00, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 3H), 4.80 (d, J = 1.00, 1H), 3.74 (tt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).
該イミン中間体を6N HCl(10 mL)に溶解させ、90℃で10日間加熱した。該反応液を加熱から外し、室温まで冷却し、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。水層を減圧濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。該固形物を、MeOHに溶解させ、予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、MeOHで洗浄した後、2N NH3/MeOH溶液で溶出し、減圧濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た(79.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.33-13.51 (bs, 1H), 8.30 (bs, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C8H16NO3として計算；計算値: 174.11; 実測値 174.19.
Cap 191 (エナンチオマー-1)
水酸化ナトリウム(1M 水溶液; 0.4 ml, 0.40 mmol)中のCap 191, 工程e(0.0669 g, 0.386 mmol)および炭酸ナトリウム(0.020 g, 0.193 mmol)の溶液に、0℃にて、クロロギ酸メチル(0.035 ml, 0.453 mmol)を滴下した。該反応液を、冷浴から取り出し、〜25℃で3時間撹拌した。該反応液をジエチルエーテル(3 x 20 mL)で洗浄した。水層を、12 N HCl(pH 〜1-2)を用いて酸性化し、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、Cap 191を無色の膜状物として得た(66.8 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10-12.37 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 9.04, 1H), 4.02 (d, J = 9.29, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 13.61, 9.72, 4.27, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.68, 9.66, 4.27, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.00 (s, 3H). LC/MS: [M+Na]+ C10H17NO5Naとして計算；計算値: 254.10; 実測値 254.11.
Cap 192 (エナンチオマー-2)
Figure 0005697679
 Cap 192(エナンチオマー-2)を、そのエナンチオマーCap 191の製造について記載された方法に従って、Cap 191, 工程d1から製造した。
（生物学的活性）
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共願のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother., 49(4):1346-1353 (Apr. 2005)に記載のとおり製造し、実施し、検証した。ルシフェラーゼレポーターを組み合わせたアッセイ方法もまた記載の通り用いた(Apath.com)。
NS5A領域に変異を有するHCV-ネオ（neo）レプリコン細胞およびレプリコン細胞を用いて、本明細書に記載の化合物の群を試験した。該化合物は、野生型の細胞よりも変異を有する細胞において、10倍以上低い阻害活性を有すると決定された。従って、本発明の化合物は、HCV NS5Aタンパク質の機能の阻害において有効であり得て、出願PCT/US2006/022197および共願のWO/O4014852で先に記載された組み合わせにおいて有効であると理解される。さらに、本発明の化合物はHCV 1b遺伝子型に対して有効であり得る。また、本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害することができるとも理解されるべきである。表2は、HCV 1b遺伝子型に対する代表的な本発明の化合物のEC50(有効な50％阻害濃度)値を示す。一実施態様において、本発明の化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、4a、および5a遺伝子型に対して阻害性である。HCV 1bに対するEC50値は以下の通りである: A (＞10 μM); B (10 nM - 10 μM); C (1.0 nM - 9.999 nM); D (＜1.0 nM)。
本発明の化合物は、NS5A阻害に加えてまたはNS5A阻害以外のメカニズムによりHCVを阻害し得る。一実施態様において、本発明の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。

表２
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
Figure 0005697679
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。

Claims (13)

  1. 式(I):
    Figure 0005697679
     ［式中、
    AおよびBは、独立して、式:
    Figure 0005697679
     から選択されるが、
    ただし、Ａ−Ｂが式：
    Figure 0005697679

    であるときは、式：
    Figure 0005697679


    を意味する；また、AおよびBのうちの少なくとも１つはフェニル以外であって、A-Bは式:
    Figure 0005697679
    Figure 0005697679

    以外であり;
    Yは、窒素(N)またはCHであり;
    Zは、酸素(O)または硫黄(S)であり;
    各R24は、独立して、水素またはハロから選択され;
    R1は、式:
    Figure 0005697679
     （式中、
    pは、0または1であり;
    R20は、水素またはアルキルから選択され;
    R21は、水素またはアルキルから選択され;
    R22は、水素または-C(O)Rxであり;そして、
    R23は、水素またはアルキルから選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した３-から６-員環を形成することができ、該３-から６-員環は適宜、１もしくは２個のアルキル基で置換されている）
    から選択され;
    R2は、水素または-C(O)Ryであり;
    RxおよびRyは、各々、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、またはアルキルから選択され、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR3、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから独立して選択される１個以上の置換基により置換されており、
    ここで、いずれの該アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
    いずれの該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;
    R3は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
    R4は、アルキルまたはアリールアルキルから選択され;
    R5は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
    RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd、または(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５-もしくは６-員環または架橋二環式環状構造を形成し、ここで、該５-もしくは６-員環または架橋二環式環状構造は適宜、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、もしくはハロゲンから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基を含んでよく;
    R6は、アルキルであり;
    R7は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはハロアルキルであり;そして、
    RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルから選択される］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. YがCHであってZが硫黄である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Yが窒素であってZが硫黄である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. AおよびBのうち１つが、式:
    Figure 0005697679
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. R1が、式:
    Figure 0005697679
     （式中、R22は-C(O)Rxである）であり;
    R2が、-C(O)Ryであり;そして、
    RxおよびRyが、独立して、式(A):
    Figure 0005697679
     ［式中、
    mは、0または1であり;
    R8は、水素またはアルキルであり;
    R9は、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または適宜置換されたアルキルから選択され、該置換基はアリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから選択され、
    ここで、アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
    シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;そして、
    R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは請求項１に記載の通りである］
    により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. mが、0であり;
    R8が、水素であり;そして、
    R9が、水素、シクロアルキル、アリール、または１個の-OR3置換基で適宜置換されたアルキルから選択される、
    請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. R1が、式:
    Figure 0005697679
     であり;
    R2が、-C(O)Ryであり;
    R20が、アルキルであり;
    R21が、水素であり;
    R22が、-C(O)Rxであり;
    RxおよびRyが、独立して、式(A):
    Figure 0005697679
     ［式中、
    mは、0または1であり;
    R8は、水素またはアルキルであり;
    R9は、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または適宜置換されたアルキルから選択され、該置換基はアリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから選択され、
    ここで、アリールおよびヘテロアリールは、アルケニル、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
    シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;そして、
    R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは、請求項１に記載の通りである］
    により特徴づけられる、少なくとも１つの-NRaRbにより置換されたアルキルである、
    請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. mが、0であり;
    R8が、水素であり;そして、
    R9が、水素、シクロアルキル、アリール、または１個の-OR3置換基で適宜置換されたアルキルから選択される、
    請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. R2およびR22が両者とも水素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. (2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(2,2'-ビチオフェン-5,5'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート;
    5'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール);
    ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート);
    2,2'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール;
    tert-ブチル (2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;および、
    5,5'-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール;ならびに、
    対応するそれらの立体異性体および互変異性体、
    からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    (1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
    メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビチオフェン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    ジメチル (2,2'-ビチエン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    (1R,1'R)-2,2'-(5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    ジメチル (5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2,2'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,5'-ビ-1,3-チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    ジメチル (2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    (1R,1'R)-2,2'-(2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
    メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(5'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2,2'-ビ-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
    (1R)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(5-(3-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)アミノ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
    (2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-1-(4-(3-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2-フェニルアセトアミド;
    メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
    (1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    ベンジル (2S)-2-(4-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
    ベンジル (2S)-2-(4-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((N,N-ジメチル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
    メチル ((1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
    (1R)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    (1R)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    ジメチル (1,4-フェニレンビス((E)-2,1-エテンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-((E)-2-(4-((E)-2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)フェニル)ビニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
    (1R)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;
    ジメチル (1,4-フェニレンビス(2,1-エタンジイル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
    メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;および、
    メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(2-(4-(2-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)フェニル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;ならびに、
    対応するそれらの立体異性体および互変異性体、
    からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する、HCV感染症を処置するための医薬組成物。
  13. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を組み合わせて含む、HCV感染症を処置するための剤であって、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択され、該さらなる化合物は、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に投与される、該剤。
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) * 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
KR20180028070A (ko) 2009-05-13 2018-03-15 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA118080C2 (uk) * 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
JP2012533569A (ja) 2009-07-16 2012-12-27 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
RU2452735C1 (ru) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
AU2012308295B2 (en) 2011-09-16 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ628515A (en) 2012-02-10 2016-06-24 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
MY172166A (en) 2013-01-31 2019-11-15 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN105837561B (zh) * 2013-06-06 2019-06-28 上海爱博医药科技有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2015009744A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN105985356B (zh) * 2015-02-05 2018-06-22 四川大学 咪唑[2,1-b]噻唑衍生物及其制备方法和用途
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB2552919A (en) * 2015-11-18 2018-02-21 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable amorphous form of daclatasvir
CN117321059A (zh) 2021-05-21 2023-12-29 吉利德科学公司 用于治疗寨卡病毒感染的四环化合物
US12037340B2 (en) 2021-05-21 2024-07-16 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as Zika virus inhibitors

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
JPH08505854A (ja) 1993-01-14 1996-06-25 マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003249977A1 (en) 2002-07-05 2004-01-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE102004036971B4 (de) 2004-07-30 2009-07-30 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Technik zur Bewertung lokaler elektrischer Eigenschaften in Halbleiterbauelementen
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2007031791A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
EP2038253A1 (en) 2006-05-30 2009-03-25 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
ES2745411T3 (es) 2006-07-27 2020-03-02 Wang Nai Fang Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos
US7659270B2 (en) * 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101558059B (zh) * 2006-08-11 2014-12-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
CA2672737A1 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
WO2009102694A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic derivatives as hepatitis c virus inhibitors
PT2250163E (pt) 2008-02-12 2012-06-01 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0822323A2 (pt) 2008-02-13 2015-06-16 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil bifenil imidazóis como inibidores do vírus da hepatite c
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
KR101784830B1 (ko) 2008-12-03 2017-10-16 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
UY32462A (es) 2009-02-23 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644
CN102427731B (zh) 2009-02-27 2015-05-13 英安塔制药有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
NZ595410A (en) 2009-03-27 2013-12-20 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
US8436036B2 (en) 2009-04-24 2013-05-07 Janssen R&D Ireland Diaryl ethers
AU2010249080A1 (en) 2009-05-12 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
KR20180028070A (ko) * 2009-05-13 2018-03-15 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
WO2010138790A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA118080C2 (uk) 2009-06-11 2018-11-26 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Противірусні сполуки
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
JP2012533569A (ja) 2009-07-16 2012-12-27 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症を治療又は予防するためのベンゾイミダゾール類似体
AU2010280712B2 (en) 2009-08-07 2015-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
AU2010280711A1 (en) 2009-08-07 2012-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis C virus inhibitors
WO2011026920A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives
EP2473056A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2010325980B2 (en) 2009-12-04 2016-04-07 National Health Research Institutes Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
WO2011087740A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013515746A (ja) 2009-12-24 2013-05-09 ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EA201201031A1 (ru) 2010-01-25 2013-02-28 Энанта Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors

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