KR101492672B1 - Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 이미다졸릴 바이페닐 이미다졸 - Google Patents
Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 이미다졸릴 바이페닐 이미다졸 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101492672B1 KR101492672B1 KR20107020264A KR20107020264A KR101492672B1 KR 101492672 B1 KR101492672 B1 KR 101492672B1 KR 20107020264 A KR20107020264 A KR 20107020264A KR 20107020264 A KR20107020264 A KR 20107020264A KR 101492672 B1 KR101492672 B1 KR 101492672B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- imidazol
- methyl
- pyrrolidinyl
- mmol
- carbamate
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C1=C(*)CC=C(C(C=C2)=CC(C)(*(C)C)C=C2/C(/C=C/C(/*C)=C2)=C/C=C2C(NC(C(C*(*=*2)S)N2C(O)=O)=NI)=C(C)*)N1)N(CC*)C(C)=O Chemical compound CCC(C1=C(*)CC=C(C(C=C2)=CC(C)(*(C)C)C=C2/C(/C=C/C(/*C)=C2)=C/C=C2C(NC(C(C*(*=*2)S)N2C(O)=O)=NI)=C(C)*)N1)N(CC*)C(C)=O 0.000 description 12
- LYAYYHIAUBZNGP-PIJUOJQZSA-N CC(C)(C)OC(N(CC[C@H]1C2)C12c1ncc(-c(cn2)cnc2Cl)[nH]1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC[C@H]1C2)C12c1ncc(-c(cn2)cnc2Cl)[nH]1)=O LYAYYHIAUBZNGP-PIJUOJQZSA-N 0.000 description 1
- FKRSSPOQAMALKA-GEZOHIFDSA-N CC(C)C(C(N(CCC1)[C@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C(C(C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)C(C(N(CCC1)[C@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C(C(C(C)C)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O FKRSSPOQAMALKA-GEZOHIFDSA-N 0.000 description 1
- OWIKREJBBJJPAO-IWQNTTPNSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C(CN(C(C)C)C(C)C)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C(CN(C(C)C)C(C)C)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O OWIKREJBBJJPAO-IWQNTTPNSA-N 0.000 description 1
- BZMZTFGKATWNGH-DNPKDEDDSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@H](CC(N3CCN(C)CC3)=O)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@H](CC(N3CCN(C)CC3)=O)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O BZMZTFGKATWNGH-DNPKDEDDSA-N 0.000 description 1
- BHLPGQSNBFUPQA-FMYROPPKSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O BHLPGQSNBFUPQA-FMYROPPKSA-N 0.000 description 1
- LBMLDYABADFIAC-HOTGVXAUSA-N CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2Br)[nH]1)=O)N Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2Br)[nH]1)=O)N LBMLDYABADFIAC-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- UTNFXFUGKPRBJJ-JOCHJYFZSA-N CC1(C)OB(c(cc2)ccc2-c2cnc([C@@H](CCC3)N3OC(c3ccccc3)=O)[nH]2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c(cc2)ccc2-c2cnc([C@@H](CCC3)N3OC(c3ccccc3)=O)[nH]2)OC1(C)C UTNFXFUGKPRBJJ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- AFBZJBSGGHXTJV-MYJWUSKBSA-N CCOC(C(C(c(cc1)ccc1Br)=O)OC([C@H](CCC1)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C(C(c(cc1)ccc1Br)=O)OC([C@H](CCC1)N1C(OC(C)(C)C)=O)=O)=O AFBZJBSGGHXTJV-MYJWUSKBSA-N 0.000 description 1
- CNQNQPYSPFIALI-SKQWTEPWSA-N CN(C)Cc1cc(-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)ccc1-c(cc1)ccc1-c1cnc([C@H](CCC2)N2C([C@@H](c2ccccc2)NC(OC)=O)=O)[nH]1 Chemical compound CN(C)Cc1cc(-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)ccc1-c(cc1)ccc1-c1cnc([C@H](CCC2)N2C([C@@H](c2ccccc2)NC(OC)=O)=O)[nH]1 CNQNQPYSPFIALI-SKQWTEPWSA-N 0.000 description 1
- XUXLCKDCNOQMOC-ATUXXYJQSA-N CN(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(c(C(F)(F)F)c2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)N(C)C)=O)[nH]2)[nH]1)=O)c1ccccc1 Chemical compound CN(C)[C@@H](C(N(CCC1)[C@@H]1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(c(C(F)(F)F)c2)ccc2-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)N(C)C)=O)[nH]2)[nH]1)=O)c1ccccc1 XUXLCKDCNOQMOC-ATUXXYJQSA-N 0.000 description 1
- HNQTZDMTXKHJAV-BVTBALBNSA-N C[C@@H](C(N([C@H](C1)[C@H]1C1)C1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](C3C4[C@@H]5[C@@H]34)N5C([C@H](C)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O Chemical compound C[C@@H](C(N([C@H](C1)[C@H]1C1)C1c1ncc(-c(cc2)ccc2-c(cc2)ccc2-c2cnc([C@H](C3C4[C@@H]5[C@@H]34)N5C([C@H](C)NC(OC)=O)=O)[nH]2)[nH]1)=O)NC(OC)=O HNQTZDMTXKHJAV-BVTBALBNSA-N 0.000 description 1
- IMVOJCVINHNNQQ-XYTTVBAYSA-N C[C@H](CC[C@@H]1c2ncc(-c(cc3)ccc3-c(cc3)ccc3-c3cnc([C@@H](CC[C@H]4C)N4C(C)=O)[nH]3)[nH]2)N1C(C)=O Chemical compound C[C@H](CC[C@@H]1c2ncc(-c(cc3)ccc3-c(cc3)ccc3-c3cnc([C@@H](CC[C@H]4C)N4C(C)=O)[nH]3)[nH]2)N1C(C)=O IMVOJCVINHNNQQ-XYTTVBAYSA-N 0.000 description 1
- GFOKWSFNWNBKPM-SKQWTEPWSA-N Cc(cc(cc1)-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)c1-c(c(C)c1)ccc1-c1cnc([C@H](CCC2)N2C([C@@H](c2ccccc2)N(C)C)=O)[nH]1 Chemical compound Cc(cc(cc1)-c2cnc([C@H](CCC3)N3C([C@@H](c3ccccc3)NC(OC)=O)=O)[nH]2)c1-c(c(C)c1)ccc1-c1cnc([C@H](CCC2)N2C([C@@H](c2ccccc2)N(C)C)=O)[nH]1 GFOKWSFNWNBKPM-SKQWTEPWSA-N 0.000 description 1
- XUQFXAHEXAVZAU-UHFFFAOYSA-N OC(CCC1OCCCO1)c(cc1)ccc1Br Chemical compound OC(CCC1OCCCO1)c(cc1)ccc1Br XUQFXAHEXAVZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRNPWZKSMNMEB-GOTSBHOMSA-N OCc(cc(cc1)-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)c1-c(cc1)ccc1-c1cnc([C@H]2NCCC2)[nH]1 Chemical compound OCc(cc(cc1)-c2cnc([C@H]3NCCC3)[nH]2)c1-c(cc1)ccc1-c1cnc([C@H]2NCCC2)[nH]1 JDRNPWZKSMNMEB-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 조성물, 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 HCV 감염의 치료에서의 이들 화합물의 사용 방법이 개시된다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스성 화합물에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 코딩되는 NS5A 단백질의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 세계적으로 1억 7천만 명 - 인간 면역결핍 바이러스 제1형에 감염된 숫자의 대략 5배 - 이 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.
현재, 가장 효과적인 HCV 치료법은 환자의 40％에서 지속적인 효능을 이끌어내는 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 이용하는 것이다. 최근의 임상 결과는 페길화된 알파-인터페론이 단일요법으로서 비-변성된 알파-인터페론보다 우수함을 증명하였다. 그러나, 페길화된 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 포함하는 실험적 치료 레지멘으로도, 높은 비율의 환자에서 바이러스 부하를 지속적으로 감소시키지는 못했다. 따라서, HCV 감염의 치료에 효과적인 치료제를 개발해야 할 분명하고도 절실한 필요성이 존재한다.
HCV는 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열 및 5' 비-번역 영역에서의 광범위한 유사성의 비교를 기준으로, HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 별개의 속으로 분류된다. 플라비비리다에 과의 모든 구성원은 중단되지 않은 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피 비리온을 갖는다.
HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 상당한 이종성이 발견된다. 6개 이상의 주요 유전자형이 특성화되어 있고, 50개 초과의 아형이 기재되어 있다. HCV의 주요 유전자형은 세계적으로 그 분포가 상이하며, 발병학 및 치료법에서의 유전자형의 가능한 효과에 대한 다수의 연구에도 불구하고, HCV의 유전적 이종성의 임상적 중요성은 파악되지 못한 채로 남아있다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 9500개 뉴클레오티드의 길이이고, 약 3000개 아미노산의 단일한 거대 다중단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 상기 다중단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 다수의 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 발생은 2개의 바이러스성 프로테아제에 의해 행해진다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 여겨지며, 이는 NS2-NS3 접합부를 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서 NS3 프로테아제로도 지칭됨)로서, 이는 NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분의 막 국지화를 보조할 수 있는 복합 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS3 단백질 및 NS4A의 복합체 형성은 모든 부위에서 단백질분해 효율을 증진시키므로 프로세싱 사건에 필수적인 것으로 여겨진다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B (본원에서 HCV 폴리머라제로도 지칭됨)는 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
HCV 바이러스성 복제를 선택적으로 억제하는, HCV-감염 환자의 치료에 유용한 화합물이 요망된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는데 효과적인 화합물이 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 문헌 [Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12]; 및 [Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003]에 기재되어 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
식 중,
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되되, 단, n이 0인 경우, X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 O, S, S(O), SO2, CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되되, 단, m이 0인 경우, Y는 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, -NRaRb, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, R9-C(O)- 및 R9-C(S)-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 알콕시, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시 및 -NRaRb로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 3원 내지 6원의 융합된 고리를 임의로 형성할 수 있고;
R7 및 R8은 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬, (NRaRb)카르보닐 및 트리알킬실릴알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 m 및 n이 각각 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은
u 및 v가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1 및 R2가 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은
u 및 v가 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
존재하는 경우, R1 및/또는 R2가 할로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은
u 및 v가 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
존재하는 경우, R1 및/또는 R2가 할로 (여기서, 할로는 플루오로임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 X 및 Y 중 적어도 하나가 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은 X 및 Y가 각각 S인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 본 개시내용은 X가 CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고; Y가 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 본 개시내용은 R7 및 R8이 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 본 개시내용은 R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제10 실시양태에서, 본 개시내용은
q 및 s가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R5 및 R6이 알킬, 아릴, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬이 인접한 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 3원 내지 6원의 융합된 고리를 임의로 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제11 실시양태에서, 본 개시내용은
q 및 s가 독립적으로 0 또는 1이고;
존재하는 경우, R5 및/또는 R6이 각각 할로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제12 실시양태에서, 본 개시내용은
q 및 s가 독립적으로 0 또는 1이고;
존재하는 경우, R5 및/또는 R6이 각각 할로 (여기서, 할로는 플루오로임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제13 실시양태에서, 본 개시내용은 R3 및 R4 중 적어도 하나가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제14 실시양태에서, 본 개시내용은 R3 및 R4가 각각 R9-C(O)-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제15 실시양태에서, 본 개시내용은 각각의 R9가 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 II>
식 중,
q 및 s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
u 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X는 S, CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 S, CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 포르밀, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소 및 R9-C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 및 R6은 알킬, 아릴, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 3원 내지 6원의 융합된 고리를 임의로 형성할 수 있고;
R7 및 R8은 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 아릴알콕시카르보닐, 카르복시, 할로알킬 및 (NRaRb)카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 III>
식 중,
q 및 s는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
u 및 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
X는 CH2, CHR5 및 C(R5)2로부터 선택되고;
Y는 CH2, CHR6 및 C(R6)2로부터 선택되고;
존재하는 경우, R1 및/또는 R2는 할로이며, 여기서 할로는 플루오로이고;
R3 및 R4는 각각 R9-C(O)-이고;
존재하는 경우, R5 및/또는 R6은 할로이며, 여기서 할로는 플루오로이고;
각각의 R9는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알케닐, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬옥시알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 히드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알케닐, (NRcRd)알킬 및 (NRcRd)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민);
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-디플루오로-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-D-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트;
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
(1R)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트; 및
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2,2-디메틸프로필)카르바메이트로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제5 측면의 제1 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 디히드로클로라이드 염이다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제6 측면의 제1 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 더 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 1종 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제6 측면의 제4 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 더 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드(Imiqimod), 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
제6 측면의 제5 실시양태에서, 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 더 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 HCV 감염의 치료에 대해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하는데 효과적이다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제7 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 투여와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가 화합물 중 1종 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제4 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 투여와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
제5 실시양태에서, 방법은 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 투여와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 추가 화합물 중 1종 이상은 HCV 감염의 치료에 대해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하는데 효과적이다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 본원에 개시된 둘 이상의 실시양태 및/또는 측면의 적절한 조합을 포함할 수 있다.
개시내용의 다른 실시양태 및 측면은 이하에 제공된 기재에 따라 명확해질 것이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재하며, 따라서, 본 개시내용은 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함한다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하는 것으로 해석되어야 한다. 일부 경우, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해서 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수도 있다. 예를 들어, 구조 
에서, R8은 이미다졸 고리의 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 다르게는 R8은 질소 고리 상의 수소 원자를 대체하여 N-치환된 이미다졸을 형성할 수 있다.
본 개시내용에 포함되는 화합물은 적합하게는 약제로서 사용하기에 안정한 것으로 이해되어야 한다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기 (예를 들어, R1, R2, R5, R6 등)의 정의는 상기 분자 내 다른 위치에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, u가 2인 경우, 2개의 R1 기 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
명세서에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 도입된다. 불일치되는 경우, 정의를 비롯하여, 본 개시내용이 우선할 것이다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 지시된 바와 같은 의미를 갖는다:
본원에 사용된 단수형 및 정관사는 문맥상 명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 모든 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴기는 그의 개별적 정의 각각에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴알킬기의 아릴 부분은 용어 '아릴'의 정의에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 2개 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알케닐옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알콕시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 알콕시카르보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에서, m 및/또는 n이 1 또는 2이고; X 및/또는 Y가 각각 CHR5 및/또는 CHR6이고, R5 및/또는 R6이 알킬인 경우, 각각의 알킬은 인접한 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원의 융합된 고리를 임의로 형성하여 하기 제시된 구조 중 하나를 제공할 수 있다:
(식 중, z는 1, 2, 3 또는 4이고, w는 0, 1 또는 2이고, R50은 알킬임). w가 2인 경우, 2개의 R50 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 알킬카르보닐기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬카르보닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐기인 융합된 바이시클릭 고리계를 지칭한다. 융합된 바이시클릭 고리계는 4원 내지 6원의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 아릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 제2 아릴기, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬, 옥소 및 -P(O)OR2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 제2 아릴기, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 아릴기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 아릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알콕시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 기로 임의로 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 아릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Cap" 및 "cap"은 말단 질소-함유 고리, 즉, 화합물 1e의 피롤리딘 고리의 질소 원자 상에 위치한 기를 지칭한다. "Cap" 또는 "cap"은 말단 질소-함유 고리에 기를 부가하는 데 사용되는 시약 또는 최종 생성물 내의 단편, 즉, "Cap-51" 또는 "LS-19에서 발견된 Cap-51 단편"을 지칭할 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 시클로알킬기는 알콕시, 알킬, 아릴, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(시클로알킬)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. (시클로알킬)알킬의 알킬 부분은 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 시클로알킬옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -CHO를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 할로알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원의 고리를 지칭한다. 4원의 고리는 0개의 이중 결합을 갖고, 5원의 고리는 0개 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 및 7원의 고리는 0개 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한, 헤테로시클릴 고리가 또다른 모노시클릭 헤테로시클릴기, 또는 4원 내지 6원의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 바이시클릭 기뿐만 아니라 가교된 바이시클릭 기, 예컨대 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸을 포함한다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 기 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-2-틸 및 2-아자바이시클로[2.2.2]옥-3-틸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 헤테로시클릴기는 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, -NRxRy, (NRxRy)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 비치환되고, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴카르보닐의 아릴 부분, 제2 헤테로시클릴기, 및 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로시클릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 기로 임의로 치환되며, 여기서 아릴은 알콕시, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시 및 -NRxRy로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로시클릴옥시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 헤테로시클릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 히드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 히드록시알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRaRb"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Ra 및 Rb를 지칭한다. Ra 및 Rb는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 -NRaRb기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NRaRb기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Rc 및 Rd를 지칭한다. Rc 및 Rd는 수소, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴술포닐, 시클로알킬, 시클로알킬술포닐, 포르밀, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, (NReRf)알킬, (NReRf)알킬카르보닐, (NReRf)카르보닐, (NReRf)술포닐, -C(NCN)OR' 및 -C(NCN)NRxRy로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R'는 알킬 및 비치환된 페닐로부터 선택되고, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬카르보닐의 알킬 부분은 1개의 -NReRf기로 임의로 추가 치환되고; 아릴, 및 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아릴술포닐의 아릴 부분, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알케닐"은 1개, 2개 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 -NRcRd기로 치환된 알킬기를 지칭한다. (NRcRd)알킬의 알킬 부분은 알콕시, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술파닐, 아릴알콕시알킬카르보닐, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 히드록시 및 (NReRf)카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 기로 임의로 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 추가 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NRcRd기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NReRf"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Re 및 Rf를 지칭한다. Re 및 Rf는 수소, 알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 (시클로알킬)알킬, 비치환된 헤테로시클릴, 비치환된 헤테로시클릴알킬, (NRxRy)알킬 및 (NRxRy)카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 -NReRf기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 (NReRf)알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NReRf기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NReRf)술포닐"은 술포닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 -NReRf기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "-NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴알콕시카르보닐, 비치환된 아릴알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클릴 및 (NRx'Ry')카르보닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Rx' 및 Ry'는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(NRxRy)알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 -NRxRy기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴"은 -SiR3 (여기서, R은 알킬임)을 지칭한다. R 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 트리알킬실릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된 트리알킬실릴알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "트리알킬실릴알콕시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 트리알킬실릴알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재한다. 이러한 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 개시내용은 NS5A를 억제하는 능력을 갖는, 모든 입체화학적 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별적 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 시판중인 출발 물질로부터 합성하여 제조할 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 다음 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의하거나, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상이성질체를 직접 분리함으로써 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조된 다음 분할될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장해 또는 고리 변형 때문인, 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 형태이성질체의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 개시내용은 상기 화합물의 각 형태이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하는 것으로 한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포함하는 것으로 한다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 안전 의료 평가의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 지용성이거나, 또는 수분산성 또는 지분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 별도로 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로요오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 및 무독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
치료법에서 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 정제되지 않은 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우, 활성 성분은 제약 조성물로서 제공될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 추가로, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에 대한 의미있는 이점, 예를 들어 바이러스 부하의 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별적인 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 활성 성분만의 양을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합되어 투여되거나, 순차적으로 또는 동시에 투여되든지에 상관없이, 치료 효과를 야기하는 활성 성분들의 총량을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용적이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다. 본 개시내용의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 안전 의료 평가의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에서 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 투여 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 일일 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg ("mg/kg"), 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 0.05 내지 약 100 mg의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 일일 약 1회 내지 약 5회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 치료법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 증상, 증상의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에서 상기 언급된 바와 같은 일일 투여량 또는 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후, 주어진 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 통상적으로는, 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 가져오는 농도 수준으로 화합물을 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, 화합물 및 추가 작용제는 보통, 단일요법 레지멘으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150％, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80％의 투여량 수준으로 존재한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내, 정맥내, 또는 진피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 대해 적합할 수 있다. 이러한 제제는 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시켜 제조할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 대해 적합화된 제약 제제는 개별적 단위, 예컨대 캡슐제 또는 정제; 분말제 또는 과립제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 식용 폼(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼제 또는 유중수형 에멀젼제로서 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로의 경구 투여에 대해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 무독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말제는 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물 (예를 들어, 전분 또는 만니톨로서)과 혼합시켜 제조한다. 향미제, 보존제, 분산화제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐제는 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조한 다음, 성형된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제가 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제를 또한 첨가하여 캡슐제를 복용했을 때 약제의 이용률을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 상기 혼합물에 또한 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합시켜 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아라비아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 별법으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과는 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 광유를 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직접적으로 정제로 압착시킬 수 있다. 셸락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다른 단위 투여형과 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액제, 시럽제 및 엘릭시르제와 같은 경구 유동액은 제시된 양에 소정량의 화합물이 함유되어 있는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽제는 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르제는 무독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 매립함으로써 방출이 연장되거나 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 결합된 개별적 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수도 있다. 화합물은 또한 표적화될 수 있는 약물 담체로서의 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴렙실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
경피 투여에 대해 적합화된 제약 제제는 연장된 기간 동안 수용자의 상피에 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온이동법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액제, 로션, 분말제, 용액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착시켜 유지한 분말제-함유 용기로부터 콧구멍을 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입도를 갖는 조대 분말제를 포함한다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용성 또는 오일 용액제를 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 대해 적합화된 제약 제제는 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 대해 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액제; 및 현탁화제 및 농후화제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 안에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 동결건조된 상태로 저장될 수 있다. 임시처방 주사액제 및 현탁액제는 멸균 분말제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 구체적으로 언급된 성분 이외에, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물 모두를 포함한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 증상에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 증상이 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 증상을 억제, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 증상을 경감, 즉, 질환, 장애 및/또는 증상의 감퇴를 야기하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 시클로스포린, 예를 들어 시클로스포린 A와 함께 투여될 수 있다. 시클로스포린 A는 임상 실험에서 HCV에 대해 활성인 것으로 입증되었다 (문헌 [Hepatology 2003, 38, 1282]; [Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42]; [J. Gastroenterol. 2003, 38, 567]).
하기 표 1은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 몇몇 예시적인 화합물을 열거한다. 본 개시내용의 화합물은 조합요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 공동으로 또는 개별적으로, 또는 화합물들을 조성물 내에 화합시킴으로써 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 실험실 시약으로서 사용될 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 분석법의 고안, 동물 분석 시스템의 정당성 확인, 및 HCV 질환 메카니즘의 지식을 더욱 증진시키기 위한 구조 생물학 연구에 대해 조사 도구를 제공하는데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해, 다른 항바이러스성 화합물의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기구 및 의류, 실험실 기구 및 의류, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 재료와 접촉하는 실험실 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 낮출 수 있다.
본 개시내용은, 합성 과정에 의하거나, 또는 인간 또는 동물 신체내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 비롯한 대사 과정에 의해 제조되는 경우 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
구체적으로 하기의 예시적 반응식 및 실시예를 비롯한, 본원에 사용된 약어는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 사용된 몇몇 약어들은 다음과 같다: HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐; NBS = N-브로모숙신이미드; tBu 또는 t-Bu = tert-부틸; SEM = -(트리메틸실릴)에톡시메틸; DMSO = 디메틸술폭시드; MeOH = 메탄올; TFA = 트리플루오로아세트산; RT = 실온 또는 체류 시간 (문맥에서 결정함); tR = 체류 시간; EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; THF = 테트라히드로푸란; DBU = 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔; t-Bu; DEA = 디에틸아민; HMDS = 헥사메틸디실라지드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; Bzl = 벤질; EtOH = 에탄올; iPrOH 또는 i-PrOH = 이소프로판올; Me2S = 디메틸술파이드; Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민; Ph = 페닐; OAc = 아세테이트; EtOAc = 에틸 아세테이트; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; iPr2EtN 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; Cbz = 카르보벤질옥시; n-BuLi = n-부틸리튬; ACN = 아세토니트릴; h 또는 hr = 시간; m 또는 min = 분; s = 초; LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드; DIBAL = 디이소부틸 알루미늄 히드라이드; TBDMSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; Me = 메틸; ca. = 약; OAc = 아세테이트; iPr = 이소프로필; Et = 에틸; Bn = 벤질; 및 HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸.
구체적으로 하기의 예시적 반응식 및 실시예를 비롯한, 본원에 사용된 약어는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 사용된 몇몇 약어들은 다음과 같다:
본 개시내용의 화합물 및 방법은 본 개시내용의 화합물을 제조할 수 있는 방법들을 예시하는 하기 합성 반응식과 연계하여 보다 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 정의된 화합물은 하기 나타낸 합성에서 적절한 반응물 및 작용제의 치환에 의해 합성될 수 있음이 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 선택적 보호 및 탈보호 단계, 및 그 단계들 자체의 순위는 하기 합성을 성공적으로 완료하기 위한 변수들의 특성에 따라, 순서를 다르게 하여 수행할 수 있음이 당업자에게 또한 쉽게 명백할 것이다. 변수들은 하기에 다르게 언급되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1: 대칭 또는 비대칭
바이페닐
아릴 할라이드 (1) 및 보론산 에스테르 (2)를 표준 스즈키-미야우라(Suzuki-Miayura) 커플링 조건을 사용하여 커플링시켜 바이아릴 (3)을 제조할 수 있다 (문헌 [Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544]). (2)의 보론산 유사체가 에스테르 대신에 사용될 수 있음을 주목해야 한다. 피롤리딘 잔기의 모노-탈보호는 R12 및 R13이 상이한 경우에 달성할 수 있다. R12가 벤질이고, R13이 t-부틸인 경우, 수소화분해 조건으로 처리하여 (4)를 제조한다. 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 Pd/C 촉매를 사용할 수 있다. (4)의 아실화는 표준 아실화 조건 하에서 달성할 수 있다. 이와 관련하여, 커플링 시약, 예컨대 아민 염기, 예컨대 휴닉(Hunig) 염기와 함께 HATU를 사용할 수 있다. 별법으로, (4)를 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 R9가 아민인 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. (5)의 추가적인 탈보호는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 달성할 수 있다. (4)에서 (5)로의 전환에 사용된 것과 유사한 표준 조건을 사용하여 (6)으로부터 (7)을 제조할 수 있다. R12 = R13 = t-Bu인 또다른 실시양태에서, (8)로의 직접 전환은 (3)을 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 달성할 수 있다. (8)에서 (7)로의 전환은 (4)로부터 (5), 또는 (6)으로부터 (7)을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방식으로 달성한다. 그러나, 이 경우에서, (7)의 cap은 동일할 것이다.
반응식 2: 비대칭적으로
캡핑된
(
Capped
)
바이페닐
(반응식 1로부터의) (6)에서 (10)으로의 전환은 표준 아미드 커플링 조건, 예컨대 아민 염기, 예컨대 휴닉 염기와 함께 HATU를 사용하여 수행할 수 있다. 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호를 달성하여 (11)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (11)을 각각 산 클로라이드, 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드, 또는 클로로포르메이트를 사용하여 (12), (13) 또는 (14)로 전환시킬 수 있다.
반응식 3: 대칭
Cap
정교화된
바이페닐
화합물 (15) ((15) = 각각의 R9가 -CH(NHBoc)R18인 (7) (반응식 1))는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 (16)으로 전환시킬 수 있다. 화합물 (17), (18) 및 (19)는 (16)을 각각 적절한 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드, 또는 산 클로라이드로 처리함으로써 (16)으로부터 제조할 수 있다.
반응식 4: 대칭
바이페닐
대칭적 바이페닐 유사체 (분자의 양쪽 절반이 등가인 화학식 7의 화합물)는 브로모케톤 (20)으로부터 출발하여 합성할 수 있다. 친핵체, 예컨대 아지드, 프탈이미드 또는 바람직하게는 나트륨 디포르밀아미드로의 치환에 의해 아미노화시킨 다음 (문헌 [Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122]) 탈보호시켜 (21)을 제공한다. 표준 아미노화 조건, 예컨대 HATU 및 휴닉 염기하에, 적절하게 보호된 아미노산과 축합시켜 (22)를 제공한다. 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에서 암모늄 아세테이트와 함께 가열하여 (3)을 형성하고, 이를 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하거나 (R12 = R13 = t-Bu), 또는 수소 기체 및 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C로의 수소화분해반응에 의해 (R12 = R13 = 벤질) 탈보호시킬 수 있다. 아실화는 (21)에서 (22)로의 전환과 유사한 방식으로 카르복실산 (R9CO2H)을 사용하여 수행할 수 있다. 우레아 형성은 적절한 이소시아네이트 (R9 = R24R25N; R25 = H) 또는 카르바모일 클로라이드 (R9 = R24R25N; R25는 수소가 아님)로 처리하여 달성할 수 있다.
반응식 5: 출발 물질 (25) 및 (2)
반응식 5는 반응식 1 내지 4에 도시된 합성 순서에 대해 요구되는 일부 출발 물질의 제조를 기재한다. 핵심 중간체 (25) (반응식 1의 (1)과 유사)는 케토-아미드 (24) 또는 케토-에스테르 (27)로부터 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에서 암모늄 아세테이트와 함께 가열하여 제조한다. 케토-아미드 (24)는 (23)으로부터 표준 아미드 형성 조건 하에서, 적절한 시클릭 또는 비시클릭(acyclic) 아미노산과 축합시켜 제조할 수 있다. 브로마이드 (26)을 친핵체, 예컨대 아지드, 프탈이미드 또는 나트륨 디포르밀아미드로 처리한 다음 (문헌 [Synthesis 1990, 122]) 탈보호시켜 (23)을 생성할 수 있다. 브로마이드 (26)은 또한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에, 적절한 시클릭 또는 비시클릭 N-보호된 아미노산과 반응시켜 (27)로 전환시킬 수 있다. (28)을 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, NBS 또는 CBr4로 브롬화시켜 (26)을 형성한다. 브로마이드 (25)는 문헌 [Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508]에 기재된 방법, 또는 그의 변형에 따라 팔라듐 촉매하에 비스-피나칼로토디보론으로 처리하여 보론산 에스테르 (2)로 전환시킬 수 있다.
반응식 6: 출발 물질 (31a)
또다른 실시양태에서, (31a)와 같은 출발 물질 (반응식 5의 (25) 및 반응식 1의 (1)과 유사)은 브로모이미다졸 유도체 (31)을 스즈키-유형 커플링 조건 하에서, 표준 방법론에 의해 제조할 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Organic Letters 2006, 8, 305] 및 여기에 인용된 문헌 참조) 또는 상업적 공급업자로부터 입수할 수 있는 다양한 클로로-치환된 아릴 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다. 브로모이미다졸 (31)은 이미다졸 (30)을 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, CBr4 또는 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 수득할 수 있다. 이미다졸 (30)은 적절하게 치환된 N-보호된 아미노산으로부터 수산화암모늄의 메탄올성 용액 중에서 글리옥살과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 7:
헤테로아릴
본 개시내용의 이외의 다른 실시양태에서, 아릴 할라이드 (32)를 스즈키-미야우라 팔라듐 촉매된 조건 하에서 커플링시켜 헤테로아릴 유도체 (34)를 형성할 수 있다. 화합물 (34)는 수소 및 전이 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (R13 = 벤질)을 사용한 수소화분해 조건으로 처리하여 (35)로 정교화시킬 수 있다. (35)의 아실화는, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 산 클로라이드 (R9COCl)를 사용하거나, 표준 커플링 시약, 예컨대 HATU의 존재하에 적절하게 치환된 카르복실산 (R9CO2H)을 사용하거나, 또는 이소시아네이트 (R9 = R27R28N-; R28 = H인 R27NCO) 또는 카르바모일 클로라이드 (R9 = R27R28N-인 R27R28NCOCl)를 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 (37)은 (36) (R12 = t-Bu)으로부터 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조할 수 있다. (38)을 수득하기 위한 (37)의 생성된 아민의 아실화는 (35)에서 (36)으로의 변환에서와 같이 달성할 수 있다. R12 = R13인 경우, (34)는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산 (R12 = R13 = t-Bu)으로 처리하거나, 또는 수소 및 전이 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 (R12 = R13 = 벤질)을 사용한 수소화분해 조건을 이용하여 (39)로 바로 변환시킬 수 있다. (39)의 아실화는 (35)에서 (36)으로의 변환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 달성할 수 있다.
반응식 8
헤테로아릴 클로라이드 (29)는 승온에서 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌의 존재하에, 팔라듐 공급원, 예컨대 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐으로 처리하여 대칭 유사체 (40)으로 전환시킬 수 있다. (40)에서 발견된 SEM 에테르 및 Boc 카르바메이트의 제거는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 한 단계로 달성하여 (41)을 제공할 수 있다. (42)로의 전환은 반응식 7에서 (38)을 (39)로 전환시키는데 사용된 조건과 유사한 방식으로 달성할 수 있다.
반응식 9: 대칭
Cap
치환된
헤테로아릴
화합물 (43) (R23 = -CH(NHBoc)R24인 (42)와 유사)은 반응식 3에 기재된 것과 유사한 방법론을 통해 (45), (46) 및 (47)로 정교화시킬 수 있다. R20 = 알콕시메틸 (즉, SEM)인 경우, 제거는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 카르바메이트의 제거 ((43) → (44) 참조)와 동시에 달성할 수 있다.
반응식 10: 출발 물질 (29)
헤테로아릴 브로마이드 (54)를 팔라듐 공급원, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)의 존재하에, 비닐 스탄난, 예컨대 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과 반응시켜 (55)를 제공할 수 있고, 이를 후속적으로 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 N-브로모숙신이미드, CBr4 또는 브롬으로 처리하여 브로모케톤 (51)로 변환시킬 수 있다. 별법으로, 케토-치환된 헤테로아릴 브로마이드 (53)을 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, CBr4 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 (51)로 바로 전환시킬 수 있다. 브로마이드 (51)은 나트륨 아지드, 칼륨 프탈이미드 또는 나트륨 디포르밀아미드를 첨가한 다음 (문헌 [Synthesis 1990 122]) 탈보호시켜 아미노케톤 (48)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 아미노케톤 (48)을 표준 아미드 형성 조건 (즉, 커플링 시약, 예컨대 온화한 염기, 예컨대 휴닉 염기의 존재하의 HATU) 하에서, 적절하게 치환된 아미노산과 커플링시켜 (49)를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (49)는 추가로 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에서 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이미다졸 (50)으로 변환시킬 수 있다. 별법으로, (51)을 염기, 예컨대 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에, 적절하게 치환된 아미노산과 직접 반응시켜 (52)를 제공할 수 있고, 이를 열 또는 마이크로웨이브 조건 하에서 암모늄 아세테이트와 반응시켜 (50)을 제공할 수 있다. 이미다졸 (50)은 먼저 강염기, 예컨대 수소화나트륨으로 탈양성자화시킨 후에, 적절한 알콕시메틸 할라이드, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로 처리함으로써 알콕실메틸기로 보호시킬 수 있다.
반응식 11: 치환된
페닐글리신
유도체
치환된 페닐글리신 유도체는 하기에 나타낸 수많은 방법에 의해 제조할 수 있다. 페닐글리신 t-부틸 에스테르는 산성 매질에서 적절한 알데히드 및 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 환원성 알킬화시킬 수 있다 (경로 A). t-부틸 에스테르의 가수분해는 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 페닐글리신은 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 요오다이드 및 염기, 예컨대 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 알킬화시킬 수 있다 (경로 B). 경로 C는 경로 A에서와 같은 페닐글리신의 환원성 알킬화에 이어서 환원제 및 산의 존재하에 다른 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 사용한 2차 환원성 알킬화를 예시한다. 경로 D는 상응하는 만델산 유사체를 통한 치환된 페닐글리신의 합성을 예시한다. 2급 알콜의 유능한 이탈기로의 전환은 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 달성할 수 있다. 적절한 아민으로 토실레이트기를 치환한 다음 벤질 에스테르를 환원성 제거하여 치환된 페닐글리신 유도체를 제공할 수 있다. 경로 E에서, 라세미 치환된 페닐글리신 유도체는 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 보조제, 예컨대 (+)-1-페닐에탄올, (-)-1-페닐에탄올, 에반(Evan) 옥사졸리디논, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 판토락톤 (이에 한정되지 않음)으로의 에스테르화에 의해 분할된다. 부분입체이성질체들의 분리는 크로마토그래피 (실리카 겔, HPLC, 결정화 등)에 이어서 키랄 보조제를 제거하여 달성함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 페닐글리신 유도체를 제공한다. 경로 H는 경로 E와 교차하는 합성 순서를 예시하며, 여기서 상기 언급된 키랄 보조제는 아민 첨가 전에 위치한다. 별법으로, 아릴아세트산의 에스테르는 브로모늄 이온 공급원, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 CBr4를 사용하여 브롬화시킬 수 있다. 생성된 벤질성 브로마이드는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 휴닉 염기의 존재하에, 다양한 일치환 또는 이치환된 아민으로 대체시킬 수 있다. 저온에서 수산화리튬으로, 또는 승온에서 6 N HCl로의 처리를 통해 메틸 에스테르를 가수분해시켜 치환된 페닐글리신 유도체를 제공한다. 또다른 방법은 경로 G로 제시된다. 글리신 유사체는 팔라듐 (0) 공급원, 예컨대 팔라듐 비스(트리부틸포스핀) 및 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하에, 다양한 아릴 할라이드를 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 에스테르를 염기 또는 산으로 처리하여 가수분해시킬 수 있다. 페닐글리신 유도체를 제조하기 위한 잘 알려진 기타 방법들이 당업계에 존재하고, 이는 본 기재내용의 목적하는 화합물을 제공하기 위해 보정될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 최종 페닐글리신 유도체를 분취용 HPLC를 통해 98％ee 초과의 거울상이성질체 순도로 정제할 수 있음을 이해해야 한다.
반응식 12:
아실화된
아미노산 유도체
본 개시내용의 또다른 실시양태에서, 아실화된 페닐글리신 유도체는 하기 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카르복실산이 쉽게 제거되는 에스테르로서 보호된 페닐글리신 유도체는, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 산 클로라이드로 아실화시켜 상응하는 아미드를 제공할 수 있다 (경로 A). 경로 B는 적절한 클로로포르메이트를 사용한 출발 페닐글리신 유도체의 아실화를 예시하고, 경로 C는 적절한 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드와의 반응을 나타낸다. 경로 A 내지 C에서 제시된 3개의 중간체 각각은 당업자에게 공지된 방법으로 탈보호시킬 수 있다 (즉, 강산, 예컨대 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 t-부틸 에스테르의 처리).
반응식 13
아미노-치환된 페닐아세트산은 클로로메틸페닐아세트산을 과량의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
화합물 분석 조건
워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ MS 시스템과 연결된 시마주(Shimadzu) LC 시스템 상에서 순도 평가 및 저분해능 질량 분석을 수행하였다. 체류 시간은 기계 사이에 약간 달라질 수 있음을 주목하여야 한다. 체류 시간 (RT)을 측정하는데 이용되는 LC 조건은 다음과 같다:
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나(Phenomenex-Luna) 3.0 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스테라(XTERRA) C18 3.0 x 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건
M1
컬럼 = 루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
용매 A: = 95％ H2O : 5％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B: = 5％ H2O : 95％ CH3CN; 10 mm 암모늄 아세테이트
일반적인
cap
의 합성
(R)-2-페닐글리신 (10 g, 66.2 mmol), 포름알데히드 (33 mL, 물 중 37 중량％), 1 N HCl (30 mL) 및 메탄올 (30 mL)의 혼합물에 메탄올 (10 mL) 중 10％ Pd/C (2.0 g)의 현탁액을 첨가한 다음 3시간 동안 H2 (60 psi)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-1의 HCl 염을 백색 침상체로서 제공하였다 (4.0 g).
NaBH3CN (6.22 g, 94 mmol)을 (R)-2-페닐글리신 (6.02 g, 39.8 mmol) 및 MeOH (100 mL)의 냉각된 (아이스/물) 혼합물에 수분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (10 mL)를 10분에 걸쳐 적가하고, 45분 동안 상기 냉각된 온도 및 대략 6.5시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 아이스-물 배스로 다시 냉각시키고, 물 (3 mL)로 처리한 다음, 혼합물의 pH가 대략 1.5 내지 2.0이 될 때까지 대략 45분에 걸쳐 농축된 HCl을 적가하여 켄칭시켰다. 냉각 배스를 제거하고, 대략 1.5 내지 2.0의 혼합물의 pH를 유지하기 위해 농축된 HCl을 첨가하면서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과하여 백색 현탁액을 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜 Cap-2의 HCl 염을 2번의 수집으로 빛나는 백색 고체로서 수득하였다 (수집물-1: 4.16 g; 수집물-2: 2.19 g).
아세트알데히드 (5.0 mL, 89.1 mmol) 및 메탄올/H2O (4 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (720 mg)의 현탁액을 (R)-2-페닐글리신 (3.096 g, 20.48 mmol), 1 N HCl (30 mL) 및 메탄올 (40 mL)의 냉각된 (대략 15℃) 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다. 아세트알데히드 (10 mL, 178.2 mmol)를 더 첨가하고 24시간 동안 H2 분위기 하에서 교반을 계속하였다 [주: H2의 공급은 필요한 경우 반응 전반에 걸쳐 다시 보충됨]. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염을 빛나는 백색 고체로서 제공하였다 (2.846 g).
메탄올/H2O (3 mL/1 mL) 중 10％ Pd/C (536 mg)의 현탁액을 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산/HCl (1.492 g, 6.918 mmol), 포름알데히드 (20 mL, 물 중 37 중량％), 1 N HCl (20 mL) 및 메탄올 (23 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 72시간 동안 H2 풍선 하에서 교반하였다 (H2의 공급은 필요한 만큼 다시 보충됨). 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 이소프로판올 (50 mL)로부터 재결정화시켜 Cap-3의 HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다 (985 mg).
(R)-tert-부틸 2-아미노-2-페닐아세테이트/HCl (9.877 g, 40.52 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.2 mL, 81.52 mmol)의 냉각된 (아이스/물) THF (410 mL) 반-용액에 ClCO2Me (3.2 mL, 41.4 mmol)를 6분에 걸쳐 적가하고, 유사한 온도에서 5.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl (25 mL) 및 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 헥산으로부터 연화처리하고, 여과하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하여 (R)-tert-부틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세테이트를 백색 고체로서 제공하였다 (7.7 g).
상기 생성물을 함유하는 냉각된 (아이스/물) CH2Cl2 (160 mL) 용액에 TFA (16 mL)를 7분에 걸쳐 적가한 다음 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 탈보호가 아직 완료되지 않았기 때문에, TFA (1.0 mL)를 더 첨가하고 추가 2시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 오일 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 및 헥산 (12 mL)으로 처리하여 침전물을 제공하였다. 상기 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르/헥산 (대략 1:3의 비; 30 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 Cap-4를 솜털같은 백색 고체로서 제공하였다 (5.57 g).
에탄올 (40 mL) 중 (R)-2-페닐글리신 (1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-디브로모부탄 (1.57 g, 7.27 mmol) 및 Na2CO3 (2.10 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 21시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 Cap-5의 TFA 염을 반-점성의 백색 포말체로서 제공하였다 (1.0 g).
Cap-5의 제조 방법을 사용하여 (R)-2-페닐글리신 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 Cap-6의 TFA 염을 합성하였다.
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.65 g, 45.4 mmol)의 CH2Cl2 (200 mL) 용액을 -5℃ 내지 0℃의 온도를 유지하면서 (S)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 (10.0 g, 41.3 mmol), 트리에틸아민 (5.75 mL, 41.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.504 g, 4.13 mmol)의 냉각된 (-5℃) CH2Cl2 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응물을 9시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 14시간 동안 냉동고 (-25℃)에 저장하였다. 주변 온도로 해동시키고, 물 (200 mL), 1 N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트를 점성 오일로서 제공하였고, 이를 그대로 고화시켰다 (16.5 g). 생성물의 키랄 보전성은 조사하지 않았고, 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
벤질 2-페닐-2-(토실옥시)아세테이트 (6.0 g, 15.1 mmol), 1-메틸피페라진 (3.36 mL, 30.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.2 mL, 75.8 mmol)의 THF (75 mL) 용액을 7시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트를 주황빛이 나는 갈색의 점성 오일로서 제공하였다 (4.56 g). 키랄 HPLC 분석 (키랄셀(Chiralcel) OD-H)은 샘플이 38.2 대 58.7 비의 거울상이성질체의 혼합물임을 보여주었다. 거울상이성질체의 분리는 하기와 같이 수행하였다: 생성물을 에탄올/헵탄 (1:1) 120 mL에 용해시키고, 75 mL/분으로 85:15의 헵탄/에탄올로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm) 상에 주입한 다음 (5 mL/주입) 220 nm에서 모니터링하였다. 거울상이성질체-1 (1.474 g) 및 거울상이성질체-2 (2.2149 g)를 점성 오일로서 회수하였다.
벤질 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐아세테이트의 어느 한 거울상이성질체 (1.0 g, 3.1 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액을 메탄올 (5.0 mL) 중 10％ Pd/C (120 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주의깊게 모니터링하면서 50분 미만 동안 수소 풍선에 노출시켰다. 반응의 완료 직후, 촉매를 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 페닐아세트산으로 오염된 Cap-7을 황갈색 포말체로서 제공하였다 (867.6 mg; 질량은 이론적 수율보다 높음). 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Cap-8 및 Cap-9의 합성은 SN2 치환 단계에 대한 적절한 아민 (즉, Cap-8에 대해서는 4-히드록시피페리딘 및 Cap-9에 대해서는 (S)-3-플루오로피롤리딘)을 사용하고, 하기 기재된 바와 같은 개별적 입체이성질체 중간체의 분리를 위한 변형된 조건을 사용하여 Cap-7의 합성에 따라 수행하였다.
중간체 벤질 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-페닐 아세테이트의 거울상이성질체 분리는 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 화합물 (500 mg)을 에탄올/헵탄 (5 mL/45 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 10 mL/분으로 80:20의 헵탄/에탄올로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm) 상에 주입한 다음 (5 mL/주입) 220 nm에서 모니터링하여 거울상이성질체-1 186.3 mg 및 거울상이성질체-2 209.1 mg을 담황색 점성 오일로서 제공하였다. 상기 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 수소화분해시켜 Cap-8을 제공하였다:
중간체 벤질 2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-페닐아세테이트의 부분입체이성질체 분리는 하기 조건을 사용하여 수행하였다: 에스테르 (220 mg)를 10 bar의 압력, 70 mL/분의 유속 및 35℃의 온도에서, 95％ CO2 / 5％ 메탄올 (0.1％ TFA 함유)로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm) 상에서 분리시켰다. 각 입체이성질체에 대한 HPLC 용리액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 수성 매질 (10 mL의 물 + 1 mL의 포화된 NaHCO3 용액)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 분획물-1 92.5 mg 및 분획물-2 59.6 mg을 제공하였다. 상기 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 수소화분해시켜 Cap 9a 및 9b를 제조하였다. Cap-9a (부분입체이성질체-1; 샘플은 H2O/메탄올/TFA 용매를 사용한 역상 HPLC로의 정제의 결과로서 TFA 염임):
메탄올 (15 mL) 중 D-프롤린 (2.0 g, 17 mmol) 및 포름알데히드 (2.0 mL, H2O 중 37 중량％)의 용액에 메탄올 (5 mL) 중 10％ Pd/C (500 mg)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 23시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 Cap-10을 회백색 고체로서 제공하였다 (2.15 g).
메탄올 (20 mL) 중 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (0.50 g, 3.8 mmol), 포름알데히드 (0.5 mL, H2O 중 37 중량％), 12 N HCl (0.25 mL) 및 10％ Pd/C (50 mg)의 혼합물을 19시간 동안 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 Cap-11의 HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다 (337.7 mg).
L-알라닌 (2.0 g, 22.5 mmol)을 10％ 탄산나트륨 수용액 (50 mL)에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트 (4.0 mL)의 THF (50 mL) 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 조건 하에서 4.5시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 물에 용해시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH가 대략 2 내지 3이 되도록 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일을 제공하였다 (2.58 g). 상기 물질 500 mg을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 Cap-12를 무색 오일로서 150 mg 제공하였다.
메탄올 (30 mL) 중 L-알라닌 (2.5 g, 28 mmol), 포름알데히드 (8.4 g, 37 중량％), 1 N HCl (30 mL) 및 10％ Pd/C (500 mg)의 혼합물을 5시간 동안 수소 분위기 하에서 (50 psi) 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 Cap-13의 HCl 염을 오일로서 제공하였고, 이를 진공하에 그대로 고화시켰다 (4.4 g; 질량은 이론적 수율보다 높음). 상기 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1: (R)-(-)-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르 (3.00 g, 12.3 mmol), NaBH3CN (0.773 g, 12.3 mmol), KOH (0.690 g, 12.3 mmol) 및 아세트산 (0.352 mL, 6.15 mmol)의 혼합물을 0℃의 메탄올 중에서 교반하였다. 상기 혼합물에 글루타르산 디알데히드 (2.23 mL, 12.3 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 주변 온도로 가온하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 10％ 수성 NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 투명한 오일을 제공하였다. 상기 물질을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어(Primesphere) C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여 중간체 에스테르 (2.70 g, 56％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 에스테르 (1.12 g, 2.88 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 이를 농축 건조시켜 담황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, MCX LP 추출 카트리지 (2 x 6 g)에 적용시켰다. 카트리지를 메탄올 (40 mL)로 세정한 다음, 목적하는 화합물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아를 사용하여 용리시켰다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 상기 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다 (0.492 g, 78％).
단계 1; (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트: 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 α-브로모페닐아세트산 (10.75 g, 0.050 mol), (S)-(-)-1-페닐에탄올 (7.94 g, 0.065 mol) 및 DMAP (0.61 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 고체 EDCI (12.46 g, 0.065 mol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 Ar 하에 18시간 동안 교반한 후에, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/헥산-에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.64 g, 73％)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2; (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (8 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (0.464 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.35 mmol)을 첨가한 다음 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.215 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, THF (2 mL) 중 4-메틸-4-히드록시피페리딘 (0.251 g, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 55 내지 60℃ (오일 배스 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 먼저 표제 화합물의 (S,R)-이성질체 (0.306 g, 60％)를 백색 고체로서 제공한 다음, 상응하는 (S,S)-이성질체 (0.120 g, 23％)도 또한 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3; (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.185 g, 0.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염으로서)을 옅은 청색 고체로서 수득하였다 (0.128 g, 98％). LCMS: C14H19NO3에 대한 분석 계산치: 249; 실측치: 250 (M+H)+.
단계 1; (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (100 mL) 중 2-플루오로페닐아세트산 (5.45 g, 35.4 mmol), (S)-1-페닐에탄올 (5.62 g, 46.0 mmol), EDCI (8.82 g, 46.0 mmol) 및 DMAP (0.561 g, 4.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 농축시키고, 잔류물을 H2O-에틸 아세테이트로 분배하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage) / 0-20％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (8.38 g, 92％).
단계 2; (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트: 0℃에서 THF (1200 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 DBU (6.19 g, 40.7 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 CBr4 (13.5 g, 40.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 가온한 다음 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 피페리딘 (5.73 mL, 58.1 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-30％ 디에틸 에테르-헥산)에 의해 정제하여 반응하지 않은 출발 물질 (2.53 g, 51％)과 함께 순수한 부분입체이성질체들의 혼합물 (1HNMR에 의해 2:1 비)을 황색 오일로서 제공하였다 (2.07 g, 31％). 부분입체이성질체 혼합물을 추가로 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-10％ 디에틸 에테르-톨루엔)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (0.737 g, 11％).
단계 3; (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(2-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)아세테이트 (0.737 g, 2.16 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.070 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 풍선)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 상기 용액을 Ar로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다 (0.503 g, 98％).
단계 1; (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트: THF (25 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.50 g, 4.70 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.42 mmol)을 첨가한 다음 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.347 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, THF (5 mL) 중 4-페닐-4-히드록시피페리딘 (1.00 g, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 세척하고 (H2O x 2, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (0-60％ 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 정제하여 1HNMR에 의해 판단된 바와 같이 대략 2:1의 부분입체이성질체들의 혼합물을 제공하였다. 상기 이성질체들의 분리는 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀 OJ-H, 30 x 250 mm; 35℃에서 CO2 중 20％ 에탄올)를 사용하여 수행하여, 먼저 표제 화합물의 (R)-이성질체 (0.534 g, 27％)를 황색 오일로서 수득한 다음, 상응하는 (S)-이성질체 (0.271 g, 14％)도 또한 황색 오일로서 수득하였다.
하기 에스테르는 Cap-17의 합성에서의 단계 1을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 17b 내지 17d에 대한 체류 시간을 측정하기 위한 키랄
SFC
조건
조건 1
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 컬럼, 4.6 X 250 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분
220 nm에서 UV 모니터링
주입: 메탄올 3 mL 당 1.0 mg
조건 2
컬럼: 키랄셀 OD-H 컬럼, 4.6 X 250 mm, 5 ㎛
용매: 90％ CO2 - 10％ 메탄올 (0.1％ DEA 함유)
온도: 35℃
압력: 150 bar
유속: 2.0 mL/분
220 nm에서 UV 모니터링
주입: 메탄올 1 mL 당 1.0 mg
Cap -17, 단계 2; (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세트산: 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-2-페닐아세테이트 (0.350 g, 0.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 후속적으로 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염으로서)을 백색 고체로서 수득하였다 (0.230 g, 88％). LCMS: C19H21NO3에 대한 분석 계산치: 311; 실측치: 312 (M+H)+.
하기 카르복실산들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Cap
17a 내지 17d에 대한 체류 시간을 측정하기 위한
LCMS
조건
조건 1
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 2
컬럼: 워터스-선파이어(Waters-Sunfire) 4.6 X 50 mm S5
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 3
컬럼: 페노메넥스 10μ 3.0 X 50 mm
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
단계 1; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트: 0℃의 아르곤 하의 무수 THF (150 mL) 중 에틸 4-피리딜아세테이트 (1.00 g, 6.05 mmol)의 용액에 DBU (0.99 mL, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 CBr4 (2.21 g, 6.66 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 포화된 수성 NH4Cl을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 상들을 분리시켰다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 즉시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 / 헥산-에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 95％)을 다소 불안정한 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2; (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트: 실온의 DMF (10 mL) 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-브로모아세테이트 (1.40 g, 8.48 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 2 M, 8.5 mL, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료 후에 (tlc에 의해 판단됨), 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, 40+M SiO2 컬럼; 50％-100％ 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.539 g, 31％)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 3; (R,S)-2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: THF-메탄올-H2O (1:1:1, 6 mL)의 혼합물 중 (R,S)-에틸 2-(4-피리딜)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.200 g, 0.960 mmol)의 용액에 분쇄된 LiOH (0.120 g, 4.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반한 후에, 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 동결건조시켜 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다 (LiCl 함유). 상기 생성물을 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
하기 실시예를 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다;
단계 1; (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트: 에틸 N,N-디메틸아미노아세테이트 (0.462 g, 3.54 mmol), K3PO4 (1.90 g, 8.95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0.090 g, 0.176 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시킨 다음 H2O에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)로 정제한 다음 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 / 헥산-에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.128 g, 17％)을 주황색 오일로서 제공하였다.
단계 2; (R,S) 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세트산: (R,S)-에틸 2-(퀴놀린-3-일)-2-(N,N-디메틸아미노)아세테이트 (0.122 g, 0.472 mmol) 및 6 M HCl (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 담황색 포말체로서 제공하였다 (0.169 g, >100％). 정제하지 않은 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS: C13H14N2O2에 대한 분석 계산치: 230; 실측치: 231 (M+H)+.
단계 1; (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트: CH2Cl2 (40 mL) 중 (RS)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 (2.60 g, 13.19 mmol), DMAP (0.209 g, 1.71 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄올 (2.09 g, 17.15 mmol)의 혼합물에 EDCI (3.29 g, 17.15 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-H2O로 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-50％ 디에틸 에테르-헥산)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 순수한 부분입체이성질체 혼합물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 분리시켜 먼저 (S)-1-페네틸 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 (0.501 g, 13％)를, 이어서 (S)-1-페네틸 (S)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트 (0.727 g, 18％)를 모두 그들의 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 2; (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산: 에탄올 (30 mL) 중 (R)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염 (1.25 g, 3.01 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.125 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 풍선)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 상기 용액을 Ar로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.503 g, 98％).
S-이성질체는 유사한 방식으로 (S)-((S)-1-페닐에틸) 2-(디메틸아미노)-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 TFA 염으로부터 얻을 수 있었다.
(R)-(2-클로로페닐)글리신 (0.300 g, 1.62 mmol), 포름알데히드 (35％ 수용액, 0.80 mL, 3.23 mmol) 및 20％ Pd(OH)2/C (0.050 g)의 혼합물을 실온 및 대기압 (H2 풍선)에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 상기 용액을 Ar로 퍼징하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC (프라임스피어 C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-2-(디메틸아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (0.290 g, 55％).
H2O (5.5 mL) 중 (R)-(2-클로로페닐)글리신 (1.00 g, 5.38 mmol) 및 NaOH (0.862 g, 21.6 mmol)의 빙냉 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.00 mL, 13.5 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 농축된 HCl (2.5 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(2-클로로페닐)아세트산을 황색-주황색 포말체로서 수득하였다 (1.31 g, 96％).
THF (20 mL) 중 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세트산 (2.00 g, 10.8 mmol)의 현탁액에 모르폴린 (1.89 g, 21.7 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O (2x)로 추출하였다. 수성 상을 동결건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 / 0-10％ 메탄올-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산을 무색 고체로서 수득하였다 (2.22 g, 87％).
하기 실시예를 Cap-41에 대해 기재된 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다:
CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 p-톨루엔술포네이트 (2.83 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 HMDS (1.85 mL, 8.77 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 이소시아네이트 (0.5 g, 8.77 mmol)를 한번에 첨가하고 30분 동안 교반을 계속하였다. H2O (5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O 및 n-헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. (R)-2-(3-메틸우레이도)-2-페닐아세트산 (1.5 g; 82％)을 백색 고체로서 회수하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Cap-45에 기재된 방법에 따라 목적하는 생성물을 제조하였다.
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휴닉 염기 (1.79 mL, 10.25 mmol)의 교반 용액에 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.38 mL, 4.18 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 H2O, 1 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 백색 고체로서 수득하였고 (0.86 g; 75％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2; (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (250 mL) 중 ((R)-tert-부틸 2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (0.86 g, 3.10 mmol)의 교반 용액에 TFA (15 mL)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc:헥산 (5:20)의 혼합물을 사용하여 상기 용액으로부터 목적하는 화합물을 침전시키고, 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. (R)-2-(3,3-디메틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체로서 단리시켰고 (0.59 g, 86％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1; (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트: DMF (15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.10 mmol) 및 휴닉 염기 (1.0 mL, 6.15 mmol)의 교반 용액에 시클로펜틸 이소시아네이트 (0.46 mL, 4.10 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트를 불투명한 오일로서 수득하였고 (1.32 g; 100％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2; (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산: CH2Cl2 (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세테이트 (1.31 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL) 및 트리에틸실란 (1.64 mL; 10.3 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트/펜탄에서 재결정화시켜 (R)-2-(3-시클로펜틸우레이도)-2-페닐아세트산을 백색 고체로서 수득하였다 (0.69 g, 64％).
포름산 (91 mL) 중 2-(벤질아미노)아세트산 (2.0 g, 12.1 mmol)의 교반 용액에 포름알데히드 (6.94 mL, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 20 mL로 농축시켰더니 백색 고체가 침전되었다. 여과한 후 모액을 수집하고, 감압하에 추가로 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 역상 분취용 HPLC (엑스테라 30 x 100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 35 mL/분, 8분에 걸쳐 0 → 35％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(벤질(메틸)-아미노)아세트산을 그의 TFA 염으로서 무색 왁스로서 제공하였다 (723 mg, 33％).
물 (30 mL) 중 3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (0.50 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.63 g, 19.1 mmol) 및 벤질 클로라이드 (1.32 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 역상 분취용 HPLC (엑스테라 30 x 100 mm, 220 nm에서 검출, 유속 40 mL/분, 6분에 걸쳐 20 → 80％ B; A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 2-(벤질(메틸)아미노)-3-메틸부탄산, TFA 염을 무색 왁스로서 제공하였다 (126 mg, 19％).
Na2CO3 (1.83 g, 17.2 mmol)을 L-발린 (3.9 g, 33.29 mmol)의 NaOH (33 mL, 1 M/H2O, 33 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 아이스-물 배스를 사용하여 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (2.8 mL, 36.1 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 주변 온도에서 3.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL, 3x)로 세척하고, 수성 상을 아이스-물 배스로 냉각시키고, 농축된 HCl을 사용하여 1 내지 2의 pH 영역으로 산성화시키고, CH2Cl2 (50 mL, 3x)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 Cap-51을 수득하였다 (6 g).
Cap-52는 Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 L-알라닌으로부터 합성하였다. 특성화 목적상, 조 물질의 일부를 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 무색의 점성 오일로서 Cap-52를 수득하였다.
Cap-53 내지 Cap-64는 Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차, 및 존재하는 경우 언급된 변형법에 따라 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Na2CO3 (0.449 g, 4.23 mmol), NaOH (8.2 mL, 1 M/H2O, 8.2 mmol) 및 (S)-3-히드록시-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (1.04 g, 7.81 mmol)의 냉각된 (아이스-물) 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.65 mL, 8.39 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 냉각 배스를 제거하고, 추가 3.75시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 상을 아이스-물 배스로 냉각시키고, 농축된 HCl을 사용하여 1 내지 2 영역의 pH로 산성화시켰다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2의 2:1 혼합물 (15 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 회전증발시켜 Cap-65를 백색의 반-점성 포말체로서 수득하였다 (1.236 g).
Cap-66 및 Cap-67은 Cap-65의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 시판중인 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
1 N NaOH (수성) (9.0 ml, 9.0 mmol), 1 M NaHCO3 (수성) (9.0 ml, 9.0 mmol), L-아스파르트산 β-벤질 에스테르 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 디옥산 (9 ml)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.38 ml, 4.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 조건에서 3시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (50 ml, 3x)로 세척하였다. 수성 층을 12 N HCl을 사용하여 pH 약 1 내지 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 Cap-68을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.37 g; 질량은 이론적 수율보다 높음, 생성물은 추가의 정제 없이 사용함).
NaCNBH3 (2.416 g, 36.5 mmol)을 알라닌 (1.338 g, 15.0 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물 (17 mL)/MeOH (10 mL) 용액에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 수분 후, 아세트알데히드 (4.0 mL, 71.3 mmol)를 4분에 걸쳐 적가하고, 냉각 배스를 제거한 다음, 반응 혼합물을 주변 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (4.0 mL)를 더 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. pH가 약 1.5에 이를 때까지 농축된 HCl을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 도웩스(Dowex)® 50WX8-100 이온-교환 수지 (컬럼을 물로 세척한 다음, NH4OH 18 ml 및 물 282 ml를 혼합시켜 제조한 희석된 NH4OH로 화합물을 용리시킴)로 정제하여 Cap-69를 연질의 회백색 흡습성 고체로서 수득하였다 (2.0 g).
Cap-70 내지 Cap-74는 적절한 출발 물질을 사용하여 Cap-69의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
NaBH3CN (1.6 g, 25.5 mmol)을 H-D-Ser-OBzl HCl (2.0 g, 8.6 mmol)의 냉각된 (아이스-물 배스) 물 (25 ml)/메탄올 (15 ml) 용액에 첨가하였다. 아세트알데히드 (1.5 ml, 12.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 주변 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 12 N HCl을 사용하여 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트의 TFA 염을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (1.9 g).
Cap-75
상기 제조된 (R)-벤질 2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로파노에이트의 TFA 염 (0.3019 g, 0.8264 mmol)의 냉각된 (아이스-물) THF (3.0 mL) 용액에 NaH (0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (56 μL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 배스를 주변 조건으로 해동시키면서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, MeOH 예비-컨디셔닝한 MCX (6 g) 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올로 세척한 다음 화합물을 2 N NH3/메탄올로 용리시켰다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 (R)-2-(디에틸아미노)-3-히드록시프로판산으로 오염된 Cap-75를 황색 반-고체로서 수득하였다 (100 mg). 상기 생성물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
(S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부탄산 (2.17 g, 9.94 mmol)의 냉각된 (약 15℃) 물/MeOH (각각 12 mL) 용액에 NaCNBH3 (1.60 g, 24.2 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 수분 후, 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하고, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 주변 조건에서 3.5시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (2.7 mL, 48.1 mmol)를 더 첨가하고 반응물을 20.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH 성분을 진공하에 제거하고, 잔류 혼합물을 pH가 대략 1.0에 도달할 때까지 농축된 HCl로 처리한 다음 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 4 M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하고, 주변 조건에서 7.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 도웩스® 50WX8-100 이온-교환 수지 (컬럼을 물로 세척한 다음, NH4OH 18 ml 및 물 282 ml로부터 제조된 희석된 NH4OH로 화합물을 용리시킴)로 정제하여 중간체 (S)-2-아미노-4-(디에틸아미노)부탄산을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.73 g).
Na2CO3 (0.243 g, 2.29 mmol), NaOH (4.6 mL, 1 M/H2O, 4.6 mmol) 및 상기 생성물 (802.4 mg)의 냉각된 (아이스-물) 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (0.36 mL, 4.65 mmol)를 11분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55분 동안 교반한 다음 냉각 배스를 제거하고, 추가 5.25시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 동일한 부피의 물로 희석하고, CH2Cl2 (30 mL, 2x)로 세척하고, 수성 상을 아이스-물 배스로 냉각시키고, 농축된 HCl을 사용하여 2의 pH 영역으로 산성화시켰다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 MCX 수지 (6.0 g; 컬럼을 물로 세척한 다음, 샘플을 2.0 M NH3/MeOH로 용리시킴)로 유리 염기화시켜 불순물이 섞인 Cap-76을 회백색 고체로서 수득하였다 (704 mg).
SN2 치환 단계에 대해 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄을 사용하고, 하기 조건을 사용하여 중간체 벤질 2-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-페닐아세테이트의 거울상이성질체 분리를 수행하여 Cap-7에 기재된 절차에 따라 Cap-77의 합성을 수행하였다: 중간체 (303.7 mg)를 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 70 mL/분 및 35℃의 온도에서 90％ CO2-10％ EtOH로 용리시키는 키랄 HPLC 컬럼 (키랄셀 AD-H 컬럼, 30 x 250 mm, 5 um)에 주입하여 거울상이성질체-1 124.5 mg 및 거울상이성질체-2 133.8 mg을 제공하였다. 이들 벤질 에스테르를 Cap-7의 제조에 따라 수소화분해시켜 Cap-77을 제공하였다:
MeOH (10 mL) 중 (R)-2-(에틸아미노)-2-페닐아세트산의 HCl 염 (Cap-3의 합성에서의 중간체; 0.9923 mg, 4.60 mmol) 및 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (1.640 g, 9.40 mmol)의 혼합물에 NaCNBH3 (0.5828 g, 9.27 mmol)을 첨가하고, 반-불균질 혼합물을 오일 배스로 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (150 mg, 0.86 mmol) 및 NaCNBH3 (52 mg, 0.827 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 주변 온도로 냉각시키고, 농축된 HCl을 사용하여 대략 2의 pH 영역으로 산성화시킨 다음, 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전증발시켰다. 생성된 조 물질을 i-PrOH (6 mL)에 용해시키고 가열하여 용해되도록 한 다음, 비-용해된 부분을 여과제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질의 약 1/3을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 Cap-78의 TFA 염을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (353 mg).
반응 혼합물이 청색 색조를 달성할 때까지 오존을 Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol)의 냉각된 (-78℃) CH2Cl2 (5.0 mL) 용액을 통해 약 50분 동안 버블링하였다. Me2S (10 피펫 방울)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하였다. -78℃ 배스를 -10℃ 배스로 대체하고, 추가 30분 동안 교반을 계속한 다음 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 무색의 점성 오일을 수득하였다.
NaBH3CN (149 mg, 2.25 mmol)을 상기 조 물질 및 모르폴린 (500 μL, 5.72 mmol)의 MeOH (5.0 mL) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 아이스-물 온도로 냉각시키고, 농축된 HCl로 처리하여 pH가 대략 2.0이 되도록 한 다음 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리액) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합에 의해 정제하여 미지량의 모르폴린을 함유하는 Cap-79를 수득하였다.
모르폴린 오염물질을 제거하기 위해, 상기 물질을 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해시키고, Et3N (0.27 mL, 1.94 mmol)으로 처리한 다음 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.06 mmol)로 처리하고, 주변 조건에서 18시간 동안 교반하였다. THF (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하고 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 N NH3/MeOH 용리액)를 통해 통과시켜 불순물이 섞인 Cap-79를 갈색의 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-3-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부탄산 (10.04 g, 44.98 mmol) 및 MeOH (300 mL)의 냉각된 (아이스-물) 혼합물에 SOCl2 (6.60 mL, 90.5 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 주변 조건에서 29시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 포화된 NaHCO3 용액 사이에 조심스럽게 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (150 mL, 2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 (S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트를 무색 오일로서 수득하였다 (9.706 g).
(S)-1-벤질 4-메틸 2-아미노숙시네이트 (4.50 g, 19.0 mmol), 9-브로모-9-페닐-9H-플루오렌 (6.44 g, 20.0 mmol) 및 Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 용액에 Pb(NO3)2 (6.06 g, 18.3 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하고, 상기 불균질 혼합물을 주변 조건에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 MgSO4로 처리한 다음 다시 여과하고, 최종 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 정제 (350 g 실리카 겔, CH2Cl2 용리액)하여 (S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트를 고점성의 무색 오일로서 수득하였다 (7.93 g).
(S)-1-벤질 4-메틸 2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.907 g, 8.18 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (50 mL) 용액에 LiHMDS (9.2 mL, 1.0 M/THF, 9.2 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 대략 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.57 mL, 9.2 mmol)를 8분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가하고, 냉각 배스를 실온으로 해동시키면서 16.5시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭시킨 후, 대부분의 유기 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 조 물질을 바이오티지 (350 g 실리카 겔; 25％ EtOAc/헥산)로 정제하여 대략 1.0:0.65 비 (1H NMR)의 1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트의 2S/3S 및 2S/3R 부분입체이성질체 혼합물 3.65 g을 수득하였다. 우세한 이성질체의 입체화학은 이 시점에서는 결정되지 않았으며, 상기 혼합물을 분리하지 않고 다음 단계에 제공하였다.
상기 제조된 (2S)-1-벤질 4-메틸 3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)숙시네이트 (3.37 g, 6.86 mmol)의 냉각된 (-78℃) THF (120 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (20.57 ml, 헥산 중 1.0 M, 20.57 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 -78℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 배스로부터 제거하고, 교반하면서 대략 1 M H3PO4/H2O (250 mL)에 재빨리 붓고, 상기 혼합물을 에테르 (100 mL, 2X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질의 실리카 겔 메쉬(mesh)를 제조하고, 크로마토그래피 (25％ EtOAc/헥산; 중력 용리액(gravity elution))하여 벤질 알콜로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 1.1 g을 무색의 점성 오일로서, 및 불순물로서 (2S,3R) 입체이성질체를 함유하는 (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 수득하였다. 후자 샘플을 다시 동일한 컬럼 크로마토그래피 정제 조건에 따라 백색 포말체로서 정제된 물질 750 mg을 수득하였다 [주: (2S,3S) 이성질체는 상기 조건 하에서 (2S,3R) 이성질체 이전에 용리됨].
DIBAL-환원 생성물의 대응하는 입체화학 지정은, 하기 프로토콜을 사용하여 각 이성질체로부터 제조된 락톤 유도체에 대해 수행되는 NOE 연구를 기준으로 행해졌다: (2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (62.7 mg, 0.135 mmol)의 냉각된 (아이스-물) THF (2.0 mL) 용액에 LiHMDS (50 μL, 1.0 M/THF, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 유사한 온도에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL), 물 (20 mL) 및 포화된 NH4Cl 수용액 (1 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 바이오티지 (40 g 실리카 겔; 10-15％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (3S,4S)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을 무색의 고체 필름으로서 수득하였다 (28.1 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (3S,4R)-4-메틸-3-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)디히드로푸란-2(3H)-온으로 정교화시켰다.
(2S,3S)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (119.5 mg, 0.258 mmol)의 CH2Cl2 (3 ml) 용액에 TBDMS-Cl (48 mg, 0.312 mmol)에 이어서 이미다졸 (28.8 mg, 0.423 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 14.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 (40 g 실리카 겔; 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 TBDMS계 불순물로 오염된 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (124.4 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-히드록시-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트로 정교화시켰다.
수소 풍선을 EtOAc (16 mL) 중 (2S,3S)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트 (836 mg, 1.447 mmol) 및 10％ Pd/C (213 mg)의 혼합물에 부착하고, 상기 혼합물을 실온에서 대략 21시간 동안 교반하였으며, 풍선에 필요한 만큼 H2로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 규조토 패드 (셀라이트-545®)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (200 mL), EtOAc/MeOH (1:1 혼합물, 200 mL) 및 MeOH (750 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 생성된 조 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조한 다음 플래쉬 크로마토그래피 (8:2:1의 EtOAc/i-PrOH/H2O 혼합물)하여 (2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 솜털같은 백색 고체로서 수득하였다 (325 mg). 유사하게, (2S,3R)-벤질 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-2-(9-페닐-9H-플루오렌-9-일아미노)부타노에이트를 (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산으로 정교화시켰다.
(2S,3S)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산 (41.9 mg, 0.169 mmol) 및 Na2CO3 (11.9 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 물 (1 mL) 및 NaOH (0.18 mL, 1.0 M/H2O, 0.18 mmol)를 첨가하고, 약 1분 동안 초음파처리하여 반응물의 용해를 수행하였다. 이어서, 상기 혼합물을 아이스-물 배스로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.02 mL, 0.259 mmol)를 30초에 걸쳐 첨가하고, 40분 동안 유사한 온도에서, 이후 주변 온도에서 2.7시간 동안 격렬한 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 아이스-물 배스로 냉각시키고, 1.0 N HCl 수용액 (대략 0.23 mL)으로 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 추가로 물 (10 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (15 mL, 2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 Cap-80a를 회백색 고체로서 수득하였다. 유사하게, (2S,3R)-2-아미노-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄산을 Cap-80b로 정교화시켰다.
상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 이용하였다.
문헌 [Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839]에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
Cap-82 내지 Cap-85
Cap-51에 대해 기재된 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 Cap-82 내지 Cap-85를 합성하였다. 샘플은 그의 거울상이성질체 (즉, 각각 Cap-4, Cap-13, Cap-51 및 Cap-52)의 스펙트럼과 유사한 스펙트럼 프로파일을 나타내었다.
H2O (15 mL) 중 O-메틸-L-트레오닌 (3.0 g, 22.55 mmol), NaOH (0.902 g, 22.55 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (1.74 mL, 22.55 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 250 mL) 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에 농축시켜 무색 오일 (4.18 g, 97％)을 수득하였으며, 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
H2O (15 mL) 중 L-호모세린 (2.0 g, 9.79 mmol), Na2CO3 (2.08 g, 19.59 mmol)의 혼합물에 ClCO2Me (0.76 mL, 9.79 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에 농축시켜 무색 고체 (0.719 g, 28％)를 수득하였으며, 이는 후속 단계에서 사용하기에 충분한 순도였다.
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 3-브로모피리딘 (1.8 mL, 18.7 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmol) 및 CuI (169 mg, 0.887 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (x2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타(Strata)) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 그대로 둔 다음 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척한 다음 NH3 (MeOH 중 3 M, 2 X 200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 포말체로서 수득하였다 (1.02 g, 62％).
DMSO (10 mL) 중 L-발린 (1.0 g, 8.54 mmol), 5-브로모피리미딘 (4.03 g, 17.0 mmol), K2CO3 (2.40 g, 17.4 mmol) 및 CuI (179 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (약 150 mL)에 붓고, EtOAc (x2)로 세척하였다. 유기 층을 소량의 H2O로 추출하고, 합한 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 부피를 약 1/3로 감소시키고, 양이온 교환 수지 (스트라타) 20 g을 첨가하였다. 슬러리를 20분 동안 그대로 둔 다음, 양이온 교환 수지 (스트라타) 패드 (약 25 g) 상에 로딩하였다. 패드를 H2O (200 mL), MeOH (200 mL)로 세척한 다음 NH3 (MeOH 중 3 M, 2 x 200 mL)으로 세척하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시키고, 잔류물 (약 1.1 g)을 H2O에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물을 포말체로서 수득하였다 (1.02 g, 62％). 1HNMR (400 MHz, CD3OD)은 혼합물이 발린을 함유한다는 것을 나타내었으며, 순도는 추정할 수 없었다. 상기 물질을 후속 반응에서 그대로 사용하였다. LCMS: C9H13N3O2에 대한 분석 계산치: 195; 실측치: 196 (M+H)+.
Cap-1의 제조에 대해 기재된 방법에 따라 Cap-90을 제조하였다. 조 물질을 후속 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C11H15NO2에 대한 분석 계산치: 193; 실측치: 192 (M-H)-.
실시예 51의 방법에 따라 하기 Cap을 제조하였다:
Cap-117 내지 Cap-123
Cap-117 내지 Cap-123의 제조에 대하여, Boc 아미노산은 시판되고 있으며, CH2Cl2 중 25％ TFA로 처리하여 탈보호하였다. LCMS에 의해 판단되는 대로 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하고, Cap-51에 대한 절차에 따라 상응하는 아미노산의 TFA 염을 메틸 클로로포르메이트로 카르바모일화하였다.
Cap-124. (4S,5R)-5-메틸-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산의 제조
Cap-51에 대한 절차에 따라 L-트레오닌 tert-부틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 카르바모일화하였다. 조 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 약 1로 산성화시키고, 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켜 무색 물질을 수득하였고, 이를 그대로 고화시켰다. 수성 층을 진공하에 농축시키고, 생성된 생성물 및 무기 염의 혼합물을 EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1)로 연화처리한 다음 유기 상을 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이는 LCMS에 의해 목적하는 생성물인 것으로 입증되었다. 두 수집물을 합하여 고체 0.52 g을 수득하였다.
Cap-125. (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(디메틸아미노)부탄산의 제조.
Cap-1의 제조에 대한 절차에 따라 Cap-125를 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 그대로 사용하였다. LCMS: C11H22N2O4에 대한 분석 계산치: 246; 실측치: 247 (M+H)+.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판산 (Cap-126)의 제조.
이 절차는 Cap-51을 제조하는데 사용된 절차의 변형이다. 0℃의 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)프로판산 (0.80 g, 4.70 mmol)의 현탁액에 NaHCO3 (0.88 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 ClCO2Me (0.40 mL, 5.20 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 약 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물을 6 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다.
용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 20％ MeOH 20 mL에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켜 담황색 포말체를 수득하였다 (1.21 g). LCMS 및 1H NMR은 상기 물질이 메틸 에스테르 및 목적하는 생성물의 9:1 혼합물임을 나타내었다. 상기 물질을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 LiOH (249.1 mg, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 교반한 후, LCMS는 에스테르가 남아있지 않음을 나타내었다. 이에 따라, 상기 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. LCMS 및 1H NMR에서 에스테르의 부재를 확인하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염으로서 수득하였다 (1.91 g, >100％). 상기 화합물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (Cap-127)의 제조.
(S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 (1.11 g, 6.56 mmol), NaHCO3 (1.21 g, 14.4 mmol) 및 ClCO2Me (0.56 mL, 7.28 mmol)로부터 출발하여 상기 Cap-126에 대한 방법에 따라 Cap-127을 제조하였다. 표제 화합물을 무기 염으로 오염된 HCl 염 (1.79 g, >100％)으로서 수득하였다. LCMS 및 1H NMR은 메틸 에스테르가 약 5％ 존재함을 나타냈다. 조 혼합물을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
단계 1. (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (cj-27b)의 제조.
0℃의 CH2Cl2 (100 mL) 중 cj-27a (1.01 g, 4.74 mmol), DMAP (58 mg, 0.475 mmol) 및 iPr2NEt (1.7 mL, 9.8 mmol)의 용액에 Cbz-Cl (0.68 mL, 4.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 세척하고 (1 N KHSO4, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (TLC 6:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.30 g, 91％).
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-28)의 제조.
실온의 DMF-H2O (5 mL, 4:1) 중 (S)-벤질 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜트-4-이노에이트 (0.50 g, 1.65 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (0.036 g, 0.18 mmol), CuSO4-5H2O (0.022 g, 0.09 mmol) 및 NaN3 (0.13 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 BnBr (0.24 mL, 2.02 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃로 가온하였다. 5시간 후, LCMS는 낮은 전환을 나타내었다. 추가 분량의 NaN3 (100 mg)을 첨가하고, 12시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O에 붓고 진탕시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (H2Ox3, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, 40+M CH2Cl2 중 0-5％ MeOH; TLC CH2Cl2 중 3％ MeOH)에 의해 정제하여 담황색 오일을 수득하였고, 이를 그대로 고화시켰다 (748.3 mg, 104％). NMR은 목적하는 생성물과 일치하였으나, DMF의 존재를 시사한다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 2. (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (cj-29)의 제조.
CH2Cl2 중 (S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (0.52 g, 1.15 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였고, 이를 그대로 고화시켰다. 상기 물질을 THF-H2O에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 고체 NaHCO3 (0.25 g, 3.00 mmol)을 첨가한 다음 ClCO2Me (0.25 mL, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 pH 대략 2로 산성화시킨 다음 H2O-EtOAc에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였고 (505.8 mg, 111％, NMR은 확인되지 않은 불순물의 존재를 시사함), 이를 펌프 상에서 그대로 고화시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 3. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (Cap-128)의 제조.
(S)-벤질 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (502 mg, 1.11 mmol)를 12시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (82 mg)의 존재하에 수소화시켰다. 상기 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 약 10％가 메틸 에스테르로 오염된 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산을 무색 고무로서 수득하였다 (266 mg, 111％). 상기 물질을 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
단계 1. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (cj-31)의 제조.
CH3CN (12 mL) 중 (S)-벤질 2-옥소옥세탄-3-일카르바메이트 (0.67 g, 3.03 mmol) 및 피라졸 (0.22 g, 3.29 mmol)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 다음 고체를 여과하여 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산을 수득하였다 (330.1 mg). 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 소량의 CH3CN (약 4 mL)으로 연화처리하여 제2 수집물을 수득하였다 (43.5 mg). 총 수율: 370.4 mg (44％).
단계 2. (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (Cap-129)의 제조.
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산 (0.20 g, 0.70 mmol)을 2시간 동안 대기압에서 MeOH (5 mL) 중 Pd-C (45 mg)의 존재하에 수소화시켰다. 생성물은 MeOH에서 불용성인 것으로 나타났으며, 이에 따라 반응 혼합물을 H2O 5 mL 및 6 N HCl 몇 방울로 희석하였다. 균질한 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 잔류 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 황색 포말체를 수득하였다 (188.9 mg). 상기 물질을 THF-H2O (1:1, 10 mL)에 현탁시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 NaHCO3 (146.0 mg, 1.74 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다 (CO2의 발생). 기체 발생이 중지된 후 (약 15분), ClCO2Me (0.06 mL, 0.78 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 6 N HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시키고 EtOAc에 부었다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (x5). 합한 유기 층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (117.8 mg, 79％).
Cap-130. N-아세틸-(R)-페닐글리신
문헌 [Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285]에 제시된 절차와 유사하게, 시판되는 (R)-페닐글리신을 아실화시켜 Cap-130을 제조하였다.
실시예
본 개시내용은 이제 그의 범주를 제한하는 것으로 의도되지는 않는 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 변형, 변경 및 등가물을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 기재로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
달리 언급되지 않는다면, 용액 백분율은 부피에 대한 중량 관계를 표현하며, 용액 비는 부피에 대한 부피 관계를 표현한다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 300, 400 또는 500 MHz 분광계로 기록하였으며, 화학적 이동 (δ)은 백만 당 부로 보고되었다. 스틸(Still)의 플래쉬 크로마토그래피 기법에 따라 실리카 겔 (SiO2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다 (문헌 [J. Org. Chem. 1978, 43, 2923]).
워터스 마이크로매스 ZQ MS 시스템과 연결된 시마주 LC 시스템에서 순도 평가 및 저분해능 질량 분석을 수행하였다. 체류 시간은 기계 사이에 약간 달라질 수 있음을 주목하여야 한다. 체류 시간 (RT)을 측정하는데 이용되는 LC 조건은 다음과 같다:
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스테라 C18 3.0 x 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
방법 A: LCMS - 엑스테라 MS C-18 3.0 x 50 mm, 30.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 B: HPLC - 엑스테라 C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA.
방법 C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 D: HPLC - 페노메넥스 C-18 4.6 x 150 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 E: LCMS - 게미니(Gemini) C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 F: LCMS - 루나 C-18 3.0 x 50 mm, 7.0분에 걸쳐 0 → 100％ B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
실시예 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 1, 단계 a
N-Boc-L-프롤린 (7.139 g, 33.17 mmol), HATU (13.324 g, 35.04 mmol), 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논의 HCl 염 (8.127 g, 32.44 mmol) 및 DMF (105 mL)의 불균질 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (18 mL, 103.3 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 주변 조건에서 55분 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하였으며, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50-60％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서 케토아미드 1a를 제공하였다 (12.8 g).
적절하게 치환된 아미노산 및 아릴 브로마이드 이성질체를 도입하여, 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1a 내지 1-5a를 제조할 수 있었다.
실시예 1, 단계 b
크실렌 (155 mL) 중 케토아미드 1a (12.8 g, 31.12 mmol) 및 NH4OAc (12.0 g, 155.7 mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 밀폐된 튜브에서 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 조심스럽게 분배하고, 2상계(biphasic system)를 진탕시킨 후 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 상의 pH를 약간 염기성으로 만들었다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 5.85 g으로 칭량된 담황색의 조밀한 고체로서 이미다졸 1b의 2개 수집물을 제공하였다. 모액을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여, 이미다졸 1b를 2.23 g 더 제공하였다.
하기 언급된 키랄 HPLC 조건을 사용하여 1b의 2개 샘플의 광학 순도를 평가하였다 (합한 수집물에 대한 ee >99％; 플래쉬 크로마토그래피로부터의 샘플에 대한 ee = 96.7％):
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 2％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/분
파장: 220 또는 254 nm
상대적 체류 시간: 2.83분 (R), 5.34분 (S)
적절한 케토아미드를 도입하여 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1b 내지 1-4b를 제조할 수 있었다.
상기 기재된 것과 유사한 절차에 따라 추가의 이미다졸 유사체를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 1, 단계 c
Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0.406 mmol)를 브로마이드 1b (4.008 g, 10.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.422 g, 21.35 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.573 g, 26.21 mmol) 및 1,4-디옥산 (80 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 80℃에서 16.5시간 동안 오일 배스로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 (150 mL)와 수성 매질 (50 mL의 물 + 10 mL의 포화된 NaHCO3 용액) 사이에 조심스럽게 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 20-35％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2의 용리 용매로 로딩함)로 정제하여 피나콜로 오염된 보로네이트 1c를 회백색의 조밀한 고체로서 제공하였으며; 1c 대 피나콜의 상대적 몰 비는 약 10:1 (1H NMR)이었다. 진공에 노출시킨지 약 2.5일 후 샘플은 3.925 g으로 칭량되었다.
적절한 아릴 브로마이드를 도입하여, 유사한 화합물, 예컨대 중간체 1-1c 내지 1-4c를 제조할 수 있었다.
추가 보론산 에스테르: 1-5c 내지 1-10c에 대한 조건
LCMS 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 1, 단계 d
디-tert-부틸 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Pd(Ph3P)4 (59.9 mg, 0.0518 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 브로마이드 1b (576.1 mg, 1.469 mmol), 보로네이트 1c (621.8 mg, 1.415 mmol), NaHCO3 (400.4 mg, 4.766 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 80℃에서 5.75시간 동안 오일 배스로 가열한 다음 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 20％ 메탄올/CHCl3 (60 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 20％ 메탄올/CHCl3 (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질로부터 실리카 겔 메쉬를 제조하였으며, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)하여 Ph3PO로 오염된 이량체 1d를 회백색 고체로서 제공하였다 (563 mg).
추가의 대칭적 유사체를 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
중간체 1-2c 및 1-2b를 사용하여 실시예 1-1d를 제조하였다.
중간체 1-3b 및 1-3c를 사용하여 실시예 1-2d를 제조하였다.
tert-부틸 (2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
중간체 1-4c 및 1-4b를 사용하여 실시예 1-2d-1을 제조하였다.
고체로서 디올 1-1d (0.15 g, 0.23 mmol)를 -78℃로 냉각된 CH2Cl2 1.0 mL 중 비스(2-메톡시에틸) 아미노황 트리플루오라이드 (0.1 mL, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온한 다음 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 중단될 때까지 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여 황갈색 고체로서 목적하는 생성물을 제공하였다 (0.092 g, 61％).
1b 및 1c에서부터 1d의 제조에서와 동일한 방식으로 1-1b 및 1-1c로부터 제조하였다.
반대대칭 화합물, 예컨대 중간체 1-3d 및 1-4d를 동일한 방법으로 제조할 수 있었다. 예를 들어, 1d의 제조에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 1-1c를 1b와 반응시켜 1-3d를 제공하였다. 유사하게, 1d의 제조에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 1-4c를 1b와 반응시켜 1-4d를 제공하였다.
1b 및 1c에서부터 1d의 제조와 유사한 방식으로 1-4c 및 1b로부터 실시예 1-4d를 제조하였다.
추가 바이페닐 유사체를 유사하게 제조하였다.
실시예 1-5d 내지 1-7d에 대한 LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 1, 단계 e
5,5'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
카르바메이트 1d (560 mg) 및 25％ TFA/CH2Cl2 (9.0 mL)의 혼합물을 주변 조건에서 3.2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 물질을 MCX 컬럼 (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올 용리)을 사용하여 유리 염기화시켜 탁한 황색 고체로서 피롤리딘 1e를 제공하였다 (340 mg).
유사한 방식으로 추가의 유사체, 예컨대 1-1e 내지 1-4e를 제조할 수 있었다.
디옥산 3 mL 중 1-1d (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 0.8 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 진공하에 건조시켜 1-1e (3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-3-올 테트라히드로클로라이드를 수득하였다 (0.55 g, 100％ 수율). 추가의 정제 없이 사용하였다.
1-1e의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 실시예 1-2e를 제조하였다.
2-((2S)-2-피롤리디닐)-4-(3'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-3-바이페닐릴)-1H-이미다졸
1-1e의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 1-2d-1로부터 실시예 1-2e-1을 제조하였다.
디옥산 1 mL 중 1-2d-2 (0.084 g, 0.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 0.5 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 진공하에 건조시켜 1-2e-2를 수득하였다 (0.077 g, 100％ 수율). 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
1-1d에서부터 1-1e의 제조와 동일한 방식으로 1-2d-3으로부터 제조하였다.
유사한 반대대칭 화합물, 예컨대 중간체 1-3e 및 1-4e를 동일한 방법으로 제조할 수 있었다.
1-1d에서부터 1-1e의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 1-4d로부터 실시예 1-4e를 제조하였다.
추가의 유사체를 유사하게 제조하였다:
1-5e 내지 1-7e에 대한 LC 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 1, 단계 e의 별법의 합성
5,5'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
실시예 A-1e-1
질소 라인, 오버헤드 교반기 및 열전쌍이 장착된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)디에타논 20 g (83.9 mmol, 1 당량), CH2Cl2 200 mL 및 브롬 8.7 mL (27.1 g, 169.3 mmol, 2.02 당량)를 채웠다. 혼합물을 주변 조건 하에서 약 20시간 동안 질소 하에 교반하였다. 생성된 슬러리에 CH2Cl2 200 mL를 채우고, 진공 증류를 통해 약 150 mL로 농축시켰다. 이어서, 슬러리를 진공 증류를 통해 200 mL의 표적 부피가 되도록 THF로 용매 교환하였다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 회백색 결정질 고체를 여과하고, CH2Cl2 150 mL로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 27.4 g 제공하였다 (69.2 mmol, 82％).
실시예 A-1e-2
질소 라인, 열전쌍 및 오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 재킷 플라스크에 실시예 A-1e-1 20 g (50.5 mmol, 1 당량), 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 22.8 g (105.9 mol, 2.10 당량) 및 아세토니트릴 200 mL를 채웠다. 슬러리를 20℃로 냉각시킨 다음 DIPEA 18.2 mL (13.5 g, 104.4 mmol, 2.07 당량)를 첨가하였다. 슬러리를 25℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 유기 용액을 13 중량％ 수성 NaCl (3 x 100 mL)로 세척하였다. 아세토니트릴이 0.5 부피％ 미만이 될 때까지 아세토니트릴이 풍부한 용액을 진공 증류에 의해 톨루엔 (표적 부피 = 215 mL)으로 용매 교환하였다.
실시예 A-1e-3
상기 실시예 A-1e-2의 톨루엔 용액에 암모늄 아세테이트 78 g (1.011 mol, 20 당량)을 채우고, 95 내지 100℃로 가열하였다. 혼합물을 95 내지 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 이후, 혼합물을 70 내지 80℃로 냉각시키고, 아세트산 7 mL, n-부탄올 40 mL 및 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL를 채웠다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 생성된 2상 용액을 분할하였다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 풍부한 유기 상에 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL, 아세트산 30 mL 및 n-부탄올 20 mL를 채웠다. 온도를 50℃ 초과로 유지시키면서 생성된 2상 용액을 분할하고, 풍부한 유기 상을 추가의 5 부피％ 수성 아세트산 80 mL로 세척하였다. 이어서, 풍부한 유기 상을 215 mL의 표적 부피가 되도록 진공 증류에 의해 톨루엔으로 용매 교환하였다. 온도를 60℃ 초과로 유지시키면서 MeOH 64 mL를 채웠다. 생성된 슬러리를 70 내지 75℃로 가열하고, 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 10:3의 톨루엔:MeOH 200 mL로 세척하였다. 생성물을 70℃에서 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 19.8 g 생성하였다 (31.7 mmol, 63％):
실시예 A-1e-4
질소 라인 및 오버헤드 교반기가 장착된 250 ml 반응기에 실시예 A-1e-3 25.0 g (40.01 mmol, 1 당량)을 채운 다음, 메탄올 250 mL 및 6 M 수성 염화수소 32.85 mL (400.1 mmol, 10 당량)를 채웠다. 온도를 50℃로 상승시키고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 약 18시간 동안 교반을 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 고체를 수득하였으며, 이를 90％ 메탄올/물 (V/V) 100 ml 및 메탄올 2 x 100 ml로 연속적으로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 생성물을 18.12 g 수득하였다 (31.8 mmol, 79.4％).
실시예 A-1e-4의 재결정화
질소 라인 및 오버헤드 교반기가 장착된 250 ml 반응기에 조 실시예 A-1e-4 17.8 g을 채운 다음 메탄올 72 mL를 채웠다. 생성된 슬러리를 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반을 유지시켰다. 슬러리를 여과하여 결정질 고체를 수득하였으며, 이를 메탄올 60 ml로 세척하였다. 생성된 습윤 케이크를 50℃에서 4일 동안 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 생성물을 14.7 g 수득하였다 (25.7 mmol, 82.6％):
실시예 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
HATU (44.6 mg, 0.117 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘 1e (22.9 mg, 0.054 mmol), 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.259 mmol) 및 Cap-1 (28.1 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 조건에서 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 먼저 MCX (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올 용리)에 의해 정제한 다음 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 1의 TFA 염을 회백색 포말체로서 제공하였다 (44.1 mg).
실시예 2 내지 24-4d
실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 Cap-1을 각각의 산으로 대체하여 실시예 2 내지 24-4h를 TFA 염으로서 제조하였다. 하기 표에서 번호 없는 Cap은 시판중이다.
실시예 24-5 내지 24-18
실시예 24-19 및 24-20
실시예 24-19 및 24-20은 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 1-2e-1 및 각각의 산으로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
24-19 및 24-20에 대한 LC 조건:
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0 x 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
실시예 24-21 및 24-22
실시예 24-21 및 24-22는 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 1-4e 및 각각의 카르복실산으로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
24-21 및 24-22에 대한 LC 조건:
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0 x 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
실시예 24-23
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
교반 바가 장착된 50 mL 플라스크에 아세토니트릴 2.5 mL, 히드록시 벤조트리아졸 히드레이트 0.344 g (2.25 mmol, 2.5 당량), N-(메톡시카르보닐)-L-발린 0.374 g (2.13 mmol, 2.4 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.400 g (2.09 mmol, 2.4 당량) 및 추가의 아세토니트릴 2.5 mL을 순서대로 채웠다. 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 실시예 A-1e-4 0.501 g (0.88 mmol, 1 당량)을 채웠다. 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 디이소프로필에틸아민 0.45 g (3.48 mmol, 4 당량)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 15℃로 서서히 가열한 다음 15℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 온도를 20℃로 증가시키고, 3.25시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 13 중량％ 수성 NaCl 3.3 g을 채우고, 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 이소프로필 아세테이트 2.5 mL를 첨가하였다. 풍부한 유기 상을 13 중량％ NaCl을 함유하는 0.5 N NaOH 용액 6.9 g으로 2회 세척한 다음 13 중량％ 수성 NaCl 3.3 g으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 10 mL의 표적 부피가 되도록 진공 증류에 의해 이소프로필 아세테이트로 용매 교환하였다. 생성된 흐린 용액을 20℃로 냉각시키고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 투명한 용액을 3 mL의 표적 부피로의 진공 증류에 의해 에탄올로 용매 교환하였다. 에탄올 중 1.21 M HCl 1.67 mL (2.02 mmol, 2.3 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2:1의 아세톤:에탄올 2.5 mL로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 생성물을 0.550 g 수득하였다 (0.68 mmol, 77％).
실시예 24-23의 재결정화
상기 생성물 0.520 g을 메탄올 3.65 mL에 용해시켜 상기 제조된 실시예 24-23의 용액을 제조하였다. 이어서, 용액에 타입 3 쿠노 제타(Cuno Zeta) 유리 탄소 0.078 g을 채우고, 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 메탄올 6 ml로 세척하였다. 생성물이 풍부한 용액을 진공 증류에 의해 2.6 mL로 농축시켰다. 아세톤 7.8 mL를 첨가하고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 2:1의 아세톤:에탄올 2.5 mL로 세척하고, 70℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 결정으로서 0.406 g 수득하였다 (57.0％).
NIST 기타 적합한 표준으로 보정된 2θ로의 방사 모세관(spinning capillary)을 갖는 회절계로 수집된 고품질 패턴 (CuKα)을 기준으로, 실온에서의 특징적인 회절 피크 위치 (2θ°± 0.1)는 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7이었다.
실시예 25
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))디아세트아미드
실시예 25, 단계 a:
디-tert-부틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트 및
실시예 25 단계 b:
HATU (96.2 mg, 0.253 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 피롤리딘 1e (52.6 mg, 0.124 mmol), 디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.57 mmol) 및 Boc-D-Phg-OH (69 mg, 0.275 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 다음 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 CH3OH 중 2.0 M/NH3으로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화된 NaHCO3 사이에 조심스럽게 분배하였다. 수성 상을 추가의 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 25a를 반고체 오일의 필름으로서 제공하였다 (78.8 mg).
1e의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 카르바메이트 25a를 아민 25b로 전환시켰다.
실시예 25
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))디아세트아미드
아세트산 무수물 (20 μL, 0.21 mmol)을 아민 25b (29 mg, 0.042 mmol) 및 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH3/메탄올 (1 mL, 2 M)로 처리하고, 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 25의 TFA 염을 백색 포말체로서 제공하였다 (28.1 mg).
실시예 25-1 내지 25-5
1e에서부터 실시예 1의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 표준 아미드 형성 조건을 사용하여 25b 및 적절한 카르복실산으로부터 실시예 25-1 내지 25-5를 제조하였다. 실시예 25-6 내지 25-8은 25b, 및 적절한 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 26
메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 26, 단계 a
(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(3-메틸-1-옥소-2-부탄아민)
디아민 25b의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 피롤리딘 1e 및 BOC-D-Val-OH로부터 출발하여 디아민 26a를 제조하였다.
실시예 26
메틸 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
메틸 클로로포르메이트 (18 μL, 0.23 mmol)를 디아민 26a (30 mg, 0.048 mmol) 및 트리에틸아민 (30 μL, 0.22 mmol)의 THF (1.5 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 NH3/메탄올 (2 mL, 2 M)로 처리하고, 15분 동안 주변 조건에서 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 백색 고체로서 실시예 26의 TFA 염을 제공하였다 (13.6 mg).
실시예 27
N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)아세트아미드
실시예 25의 제조에서 기재된 방법에 따라 디아민 26a를 실시예 27 (TFA 염)로 전환시켰다.
실시예 28
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
실시예 28, 단계 a
HATU (19.868 g, 52.25 mmol)를 DMF (156 mL) 중 N-Cbz-L-프롤린 (12.436 g, 49.89 mmol) 및 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논의 HCl 염 (12.157 g, 48.53 mmol)의 불균질 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아이스-물 배스로 온도를 낮춘 직후 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 mL, 155 mmol)을 13분에 걸쳐 적가하였다. 염기 첨가가 완료된 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 50분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 물 (125 mL)을 생성된 조 고체에 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 충분한 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 케토아미드 28a를 제공하였다 (20.68 g).
실시예 28, 단계 b
조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 50％ 에틸 아세테이트/헥산의 용리 용매로 로딩함)에 의해 정제한 것을 제외하고는, 카르바메이트 1b의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 케토아미드 28a (10.723 g, 24.08 mmol)를 28b로 전환시켰다. 브로마이드 28b를 회백색 포말체로서 회수하였다 (7.622 g).
하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 28b의 광학 순도를 평가하였으며, 99％의 ee가 관측되었다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 20％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/분
파장: 254 nm
상대적 체류 시간: 1.82분 (R), 5.23분 (S)
실시예 28, 단계 c
벤질 tert-부틸 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
Pd(Ph3P)4 (711.4 mg, 0.616 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (144 mL) 및 물 (48 mL) 중 보로네이트 에스테르 1c (7.582 g, 약 17 mmol), 브로마이드 28b (7.62 g, 17.87 mmol), NaHCO3 (4.779 g, 56.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 15.5시간 동안 오일 배스로 가열한 다음 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 매시로서 로딩함; 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용함)하여 Ph3PO 불순물을 함유하는 바이페닐 28c를 회백색 포말체로서 제공하였다 (7.5 g).
실시예 28, 단계 d
tert-부틸 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
K2CO3 (187.8 mg, 1.36 mmol)을 촉매 (10％ Pd/C; 205.3 mg), 카르바메이트 28c (1.018 g, 약 1.5 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 3 피펫-방울의 물의 혼합물에 첨가하였다. H2 풍선을 부착하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매 (10％ Pd/C, 100.8 mg) 및 K2CO3 (101.8 mg, 0.738 mmol)을 더 첨가하고, 3.5시간 동안 교반을 계속하였다. 수소화 과정 동안, H2 풍선을 3회 간격으로 교체하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트® 521)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 제거하였다. 생성된 조 물질을 단컬럼을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (샘플을 실리카 겔 메쉬로서 로딩함; 용리액으로서 0-20％ 메탄올/CH2Cl2를 사용함)에 의해 정제하여 담황색 포말체로서 28d를 제공하였다 (605.6 mg).
실시예 28, 단계 e-f
실시예 28 단계 e
tert-부틸 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
실시예 28 단계 f
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
단계 e: HATU (316.6 mg, 0.833 mmol)를 피롤리딘 28d (427 mg, 0.813 mmol), Cap-4 (177.6 mg, 0.849 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.84 mmol)의 DMF (7.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)와 수성 매질 (20 mL의 H2O + 1 mL의 포화된 NaHCO3 용액) 사이에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 재추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 포말체로서 28e를 제공하였다 (336 mg).
단계 f: 1d에서부터 1e로의 전환에 기재된 절차를 사용하여 카르바메이트 28e를 아민 28f로 정교화시켰다.
실시예 28
메틸 ((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
실시예 1의 합성의 최종 단계를 이용하여 아민 28f를 실시예 28의 TFA 염으로 전환시켰다.
실시예 28-1 내지 28-4
중간체 28d의 중개를 통해 실시예 28과 유사한 방식으로 실시예 28-1 내지 28-4 (R 기는 하기 표에서 나타냄)를 제조하였다.
실시예 28-1
(1R)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-1을 부착하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 부착하였다.
실시예 28-2
1-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)피페리딘
테트라히드로푸로산을 부착하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 부착하였다.
실시예 28-3
메틸 ((1R)-1-(2-클로로페닐)-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)카르바메이트
Cap-40을 부착하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 부착하였다.
실시예 28-4
(1R)-1-(2-클로로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-39를 부착하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 부착하였다.
실시예 28-5
(1R)-1-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-옥소-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
Cap-38을 부착하고, TFA 또는 HCl로 Boc 카르바메이트를 제거하고, Cap-14를 부착하였다.
실시예 29
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드/HCl (11.6 mg, 0.58 mmol)을 28f (30 mg, 0.049 mmol), 트리에틸아민 (15 μl, 0.11 mmol) 및 THF (1.0 mL)의 혼합물에 첨가하고, 주변 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 담황색 포말체로서 실시예 29의 TFA 염을 제공하였다 (29.3 mg).
실시예 30
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-글리실-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 30, 단계 a
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
1e로부터 25a의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하여 피롤리딘 28f 및 Boc-글리신으로부터 카르바메이트 30a를 제조하였다.
실시예 30
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-글리실-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
1d로부터 1e의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 카르바메이트 30a를 실시예 30으로 전환시켰다.
실시예 30-1
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
실시예 30-1을 실시예 28d로부터 3 단계로 제조하였다. 단계 1: 28d로부터 28e의 합성을 기재한 절차를 사용하여 Cap-2를 부착하였다. 단계 2: 28e로부터 28f의 합성을 기재한 절차를 사용하여 Boc 카르바메이트를 가수분해시켰다. 단계 3: 28d로부터 28e의 합성을 기재한 절차를 사용하여 Cap-52를 부착하였다.
실시예 29 또는 30에서 적절한 산 클로라이드 또는 카르복실산으로 대체하여, 하기 화합물 (실시예 31 내지 84-87)을 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 31 내지 84-88
단계 a: 실시예 28에서와 같이 cap-4로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 85 내지 94
단계 a: 실시예 28에서와 같이 cap-1로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 95 내지 103
단계 a: 실시예 28에서와 같이 cap-5로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 103-1 내지 103-12
단계 a: 실시예 28에서와 같이 (R)-2-테트라히드로푸로산으로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 104 내지 107
단계 a: 실시예 28에서와 같이 (S)-2-테트라히드로푸로산으로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 실시예 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 107-1 내지 107-30
단계 a: 실시예 28에서와 같이 cap-14로 캡핑함
단계 b: 실시예 1d에서 1e로의 전환에서와 동일한 절차
단계 c: 1.1 당량의 적절한 카르복실산 및 HATU를 사용하여 실시예 1의 최종 단계에서와 같음
실시예 107-31 내지 107-34
실시예 107-31 내지 107-34를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-38을 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
실시예 107-35 내지 107-38
실시예 107-35 내지 107-38을 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-39를 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
실시예 107-39 내지 107-43
실시예 107-39 내지 107-44를 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다. Cap-40을 중간체 28d에 부착시키고, Boc 카르바메이트를 TFA 또는 HCl로 제거한 다음 적절한 카르복실산을 커플링시켰다.
실시예 108
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(에틸카르바모일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
에틸 이소시아네이트 (5 μL, 0.063 mmol)를 28f (30 mg, 0.049 mmol)의 메탄올 (1.0 mL) 용액에 첨가하고 주변 조건에서 1.8시간 동안 교반하였다. 잔류물을 2.0 M NH3/메탄올 (2 mL)로 처리하고 추가 30분 동안 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 생성된 물질을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 108의 TFA 염을 담황색 포말체 (16.7 mg)로서 제공하였다.
실시예 109
디벤질 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
실시예 109, 단계 a
벤질 (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트
카르바메이트 1d로부터의 피롤리딘 1e의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 28c를 Boc-탈보호시켜 109a를 제공하였다.
실시예 109
디벤질 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디(1-피롤리딘카르복실레이트)
벤질 클로로포르메이트 (10.5 μL, 0.0736 mmol)를 109a (37.1 mg, 0.664 mmol) 및 트리에틸아민 (15 μl, 0.107 mmol)의 THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 주변 조건 하에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 2 N NH3/메탄올 (2 mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 실시예 109의 TFA 염을 회백색 포말체 (37.9 mg)로서 제공하였다.
실시예 110
(2R)-N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)테트라히드로-2-푸란카르복스아미드
실시예 110, 단계 a
(1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에탄아민
28f (28d로부터) 및 25b (1e로부터)의 제조에서 기재된 절차를 순차적으로 이용하여, 28d 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로부터 출발하여 아민 110a를 합성하였다.
실시예 110
(2R)-N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)테트라히드로-2-푸란카르복스아미드
아민 1e로부터의 실시예 1의 합성에 대해 기재된 조건을 사용하여 실시예 110a 및 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산으로부터 실시예 110 (TFA 염)을 제조하였다.
실시예 111
N-((1R)-2-옥소-1-페닐-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)에틸)-4-모르폴린카르복스아미드
아민 28f로부터의 실시예 29의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 아민 110a 및 모르폴린 4-카르보닐 클로라이드로부터 실시예 111 (TFA 염)을 제조하였다.
실시예 111의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물 (실시예 112-120)을 TFA 염으로서 합성하였다.
실시예 112 내지 117
실시예 118 내지 120-9
(R)-테트라히드로푸릴 카르복실산 및 적절한 카르복실산, 카르복실산 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 또는 이소시아네이트로 대체하여, 실시예 118 내지 120-9를 실시예 110a의 제조에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 121, 단계 a-b
1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠 (3.01 g, 10.13 mmol) 및 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.826 g, 10.59 mmol)의 디옥산 (45 mL) 용액에 PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0.367 mmol)를 첨가하고 80℃에서 대략 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고, 대략 0℃ (아이스/물)로 냉각시킨 후에, NBS (1.839 g, 10.3 mmol)를 여러 번으로 나누어 7분에 걸쳐 첨가하였다. 약 25분 동안 교반한 후에, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 중력 크로마토그래피 (실리카 겔; 4％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 브로마이드 121a를 갈색 빛이 나는 황색 고체 (2.699 g)로서 제공하였고; 이 샘플은 순수하지 않았으며, 특히 스탄난-유래 불순물을 함유하였다.
(S)-Boc-프롤린 (2.215 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.40 mL, 10.04 mmol)의 CH3CN (30 mL) 용액에 121a (2.69 g, < 9.21 mmol)의 CH3CN (15 mL) 용액을 3분에 걸쳐 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15-20％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 121b를 무색의 점성 오일 (2.74 g)로서 제공하였다.
추가의 케토-에스테르를 유사한 방식으로 제조할 수 있었다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％ B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 121, 단계 c
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 121b (1.445 g, 3.39 mmol) 및 NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 140℃에서 80분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 조심스럽게 분배하였고, 여기서 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 121c를 회백색 고체 (1.087 g)로서 제공하였다.
실시예 121, 단계 d
브로마이드 121c (538.3 mg, 1.325 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (666.6 mg, 2.625 mmol), 칼륨 아세테이트 (365.8 mg, 3.727 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 PdCl2dppf·CH2Cl2 (50.1 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고 80℃에서 24.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 여기서 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 매질의 pH를 중성으로 만들었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보로네이트 121d를 백색 포말체 (580 mg)로서 제공하였다. 1H NMR에 따르면, 샘플은 대략 3의 생성물/피나콜 비로 잔류 피나콜을 함유하였다.
실시예 121, 단계 e 및 실시예 121, 단계 f
카르바메이트 121e를 이량체 1d의 제조에 따라 브로마이드 121c 및 보로네이트 121d로부터 제조하였다; LC (조건 1): RT = 1.43분; LC/MS: C38H49N6O4 [M+H]+에 대한 분석 계산치 653.38; 실측치 653.65.
피롤리딘 1e의 제조에 따라 카르바메이트 121e를 탈보호시켜 121f를 회백색 포말체로서 제공하였다.
[주: 피롤리딘 NH에 상응하는 광대역 신호가 2.8-3.2 ppm 영역에서 나타나지만, 그의 화학적 이동의 실제 범위는 측정할 수 없음]. LC (조건 1): RT = 1.03분; LC/MS: C28H33N6 [M+H]+에 대한 분석 계산치 453.28; 실측치 453.53.
실시예 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
1e로부터의 실시예 1의 제조에 따라 121f로부터 실시예 121 (TFA 염)을 합성하였다;
실시예 122
디메틸 ((2,2'-디메틸-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
피롤리딘 1e로부터의 실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하여 피롤리딘 121f 및 Cap-4로부터 실시예 122 (TFA 염)를 제조하였다.
실시예 123 내지 125
실시예 1, 단계 d, 실시예 1, 단계 e, 및 실시예 1의 최종 제조를 설명하는 단계에 기재된 방법을 사용하여, 보로네이트 1c 및 브로마이드 121c로부터 출발하여 실시예 123-125를 제조하였다.
실시예 126 내지 128
단계 c에서부터 출발한 실시예 28에 기재된 방법을 사용하여, 브로마이드 28b 및 보로네이트 121d로부터 출발하여 실시예 126-128을 제조하였다.
실시예 129
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2'-디메틸-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 129, 단계 a
DMF (6.0 mL) 중 121f, Cap-4 (58.8 mg, 0.281 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (110 μL, 0.631 mmol)의 혼합물에 HATU (104.3 mg, 0.274 mmol)를 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하고, MCX 컬럼 (메탄올 세척; 2.0 M NH3/메탄올)에 의해 유리-염기화시켜 129a (89.9 mg)를 제공하였다.
실시예 129
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2,2'-디메틸-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 1e를 실시예 1로 전환시키는데 사용된 방법으로 실시예 129 (TFA 염)를 129a로부터 제조하였다.
실시예 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 130, 단계 a
NH4OH (32 mL) 및 (S)-Boc-프롤린알 (8.564 g, 42.98 mmol)의 메탄올 용액에 글리옥살 (2.0 mL, 물 중 40％)을 11분에 걸쳐 적가하고 주변 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후에 재결정화시켜 (에틸 아세테이트, 실온) 이미다졸 130a를 솜털같은 백색 고체 (4.43 g)로서 제공하였다.
이미다졸 130a는 하기 언급한 키랄 HPLC 조건하에 분석하였을 때 98.9％의 ee를 가졌다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 1.7％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/분
파장: 220 또는 256 nm
상대적 체류 시간: 3.25분 (R), 5.78분 (S)
실시예 130, 단계 b
이미다졸 130a (1.0689 g, 4.504 mmol)의 냉각된 (아이스/물) CH2Cl2 (20 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (838.4 mg, 4.71 mmol)를 15분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하고, 유사한 온도에서 75분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여, 브로마이드 130b를 그의 디브로모-유사체 및 사용되지 않은 출발 물질로부터 분리하였다. HPLC 용리액을 과량의 NH3/메탄올로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 물로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 130b를 백색 고체 (374 mg)로서 제공하였다.
실시예 130, 단계 c
1,2-디메톡시에탄 (12.5 mL) 및 물 (4.2 mL) 중 브로마이드 130b (545 mg, 1.724 mmol), 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (542.8 mg, 1.771 mmol) (시판중임), NaHCO3 (477 mg, 5.678 mmol)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (78.5 mg, 0.0679 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 오일 배스로 80℃에서 27시간 동안 가열한 후에, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한 다음 역상 HPLC (물/메탄올/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 NH3/메탄올로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 130c를 백색 포말체 (317.4 mg)로서 제공하였다.
실시예 130, 단계 d-e
DMF (6 mL) 중 클로라이드 130c (245 mg, 0.589 mmol), 보로네이트 1c (277.1 mg, 0.631 mmol), KF (106.7 mg, 1.836 mmol)의 혼합물에 Pd[P(t-Bu)3]2 (48 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 대략 30시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL), 물 (20 mL)과 포화된 NaHCO3 (1 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 카르바메이트 130d를 회백색 포말체 (297 mg)로서 제공하였다.
130d를 탈보호시켜 (피롤리딘 1e의 제조에 따라 수행됨) 130e를 담황색 포말체로서 제공하였다.
[주: 피롤리딘 NH에 상응하는 광대역 신호가 2.8-3.2 ppm 영역에서 나타나지만, 그의 화학적 이동의 실제 범위는 측정할 수 없음].
실시예 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
피롤리딘 1e로부터의 실시예 1의 제조에 따라 130e 및 Cap-1로부터 실시예 130 (TFA 염)을 제조하였다.
실시예 131
5,5'-(2-(트리플루오로메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피롤리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸)
실시예 131 (TFA 염)을 실시예 130의 제조에 따라 130e 및 Cap-5로부터 합성하였다.
LC (조건 1): RT = 1.19분; >98％ 균등 지수
LC/MS: C51H54F3N8O2 [M+H]+에 대한 분석 계산치 867.43; 실측치 867.51
HRMS: C51H54F3N8O2 [M+H]+에 대한 분석 계산치 867.4322; 실측치 867.4315.
실시예 131.1-1 및 131.1-2
실시예 131.1-1 및 131.1-2는 Cap-4를 부착시킨 후에 중간체 1-6e의 중개를 통해 실시예 28과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 131.1-1
메틸 ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
CBz 카르바메이트를 1-6e로부터 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-1을 부착시켰다.
실시예 131.1-2
메틸 ((1R)-2-(메틸((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
CBz 카르바메이트를 1-6e로부터 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-14를 부착시켰다.
실시예 131.2
(2R)-2-(디메틸아미노)-N-메틸-2-페닐-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)에틸)아세트아미드
실시예 131.2는 Cap-1을 부착시킨 후에 중간체 1-6e의 중개를 통해 실시예 131.1-1 및 실시예 131.1-2와 유사한 방식으로 제조하였다. CBz 카르바메이트를 Pd/C/H2로 제거한 후에 Cap-14를 부착시켰다.
실시예 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
실시예 132, 단계 a-b
Br2 (7.63 g, 47.74 mmol)의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 1-(6-브로모피리딘-3-일)에타논 (9.496 g, 47.47 mmol) 및 48％ HBr (0.4 mL)의 냉각된 (아이스/물) CH2Cl2 (105 mL) 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 배스를 40분 후에 제거하고, 주변 온도에서 약 66시간 동안 교반을 계속하였다. 형성된 고체 케이크를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고 진공하에 건조시켜 불순물이 섞인 132a를 회백색 고체 (15.94 g)로서 수득하였다.
조 132a (15.4 g) 및 CH3CN (150 mL)의 불균질 혼합물에 Boc-L-프롤린 (9.70 g, 45.06 mmol)을 한번에 첨가한 직후 Et3N (13.0 mL, 93.2 mmol)을 6분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 진공하에 농축시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 샘플을 25％ EtOAc/헥산의 용리 용매로 로딩함)에 의해 정제하여 132b를 고점성의 황색 오일 (11.44 g)로서 수득하였다.
실시예 132, 단계 c
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 132b (1.318 g, 3.19 mmol) 및 NH4OAc (2.729 g, 35.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 140℃에서 90분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 여기서 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔; 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 132c를 회백색 포말체 (1.025 g)로서 수득하였다.
실시예 132, 단계 d-e
1,2-디메톡시에탄 (18 mL) 및 물 (4 mL) 중 브로마이드 132c (992 mg, 2.52 mmol), 보로네이트 1c (1.207 g, 2.747 mmol), NaHCO3 (698.8 mg, 8.318 mmol)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (115.1 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 오일 배스로 90℃에서 37시간 동안 가열한 다음 주변 온도로 냉각시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 다음 1,2-디메톡시에탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 실리카 겔 메쉬를 조 고체로부터 준비하고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; EtOAc)하여 카르바메이트 132d를 백색 고체로서 수득하였고, 이는 주변 조건에서 정치시 약간 황색으로 변하였다 (1.124 g). 1H NMR은 샘플이 1.3의 생성물/MeOH 몰 비로 잔류 MeOH를 함유함을 나타냈다.
카르바메이트 132d (217 mg)를 25％ TFA/CH2Cl2 (3.6 mL)로 처리하고 주변 조건에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 물질을 MCX 컬럼 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)에 의해 유리 염기화시켜 132e를 흐린 황색 포말체로서 수득하였고, 이를 그대로 두어 서서히 고화시켰다 (150.5 mg; 질량은 상기 이론적 수율임).
실시예 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
DMF (1.5 mL) 중 피롤리딘 132e (23.1 mg, 0.054 mmol), (i-Pr)2EtN (40 μL, 0.23 mmol) 및 Cap-1 (25.3 mg, 0.117 mmol)의 혼합물에 HATU (41.4 mg, 0.109 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 먼저 MCX (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)에 의해 정제한 다음 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 132의 TFA 염을 황색 포말체 (39.2 mg)로서 수득하였다.
실시예 133 내지 135는 실시예 132와 동일한 제조 방법 및 적절한 시약을 사용하여 132e로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 133 내지 135
실시예 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
실시예 136, 단계 a 및 b
1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠 (3.01 g, 10.13 mmol) 및 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.826 g, 10.59 mmol)의 디옥산 (45 mL) 용액에 PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0.367 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 대략 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 처리하고, 대략 0℃ (아이스/물)로 냉각시킨 후에, NBS (1.839 g, 10.3 mmol)를 7분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 약 25분 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 중력 크로마토그래피 (실리카 겔; 4％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 브로마이드 136a를 갈색 빛이 나는 황색 고체 (2.699 g)로서 수득하였고; 이 샘플은 순수하지 않았으며, 특히 스탄난-유래 불순물을 함유하였다.
136a (2.69 g, <9.21 mmol)의 CH3CN (15 mL) 용액을 (S)-Boc-프롤린 (2.215 g, 10.3 mmol) 및 Et3N (1.40 mL, 10.04 mmol)의 CH3CN (30 mL) 용액에 3분에 걸쳐 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15-20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 136b를 무색의 점성 오일 (2.74 g)로 수득하였다.
실시예 136, 단계 c
크실렌 (18 mL) 중 케토에스테르 136b (1.445 g, 3.39 mmol) 및 NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 140℃에서 80분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 조심스럽게 분배하고, 이 때 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 매질을 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이미다졸 136c를 회백색 고체 (1.087 g)로 수득하였다.
실시예 136, 단계 d
브로마이드 136c (538.3 mg, 1.325 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (666.6 mg, 2.625 mmol), KOAc (365.8 mg, 3.727 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 PdCl2dppfㆍCH2Cl2 (50.1 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고, 80℃에서 24.5시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 이 때 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 수성 매질의 pH를 중성으로 만들었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔, 40-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 보로네이트 136d를 백색 포말체 (580 mg)로 수득하였다. 1H NMR에 따르면, 샘플은 대략 3의 생성물/피나콜 비로 잔류 피나콜을 함유하였다.
실시예 136, 단계 e-f
바이아릴 132d의 제조에 대해 기재된 커플링 조건에 따라 브로마이드 132c 및 보로네이트 136d로부터 바이아릴 136e를 제조하였다.
바이아릴 136e의 탈보호를 피롤리딘 132e의 제조에 따라 수행하여 136f를 담황색 포말체로서 수득하였다.
실시예 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
실시예 136 (TFA 염)은 132e로부터의 실시예 132의 제조에 따라 136f로부터 합성하였다.
실시예 138
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 138을 피롤리딘 136f 및 Cap-4로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)아세트아미드
실시예 139, 단계 a
132e (54.1 mg, 0.127 mmol), (R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산 (98.5 mg, 0.392 mmol) 및 i-Pr2EtN (100 μL, 0.574 mol)의 혼합물에 HATU (99.8 mg, 0.262 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하고, 이 때 HPLC 용리액을 과량의 2.0 N NH3/MeOH로 처리한 후에 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 카르바메이트 139a를 백색 필름의 포말체 (82.3 mg)로 수득하였다.
실시예 139b, 단계 b
132d로부터의 피롤리딘 132e의 제조에 대해 기재된 절차를 이용하여 카르바메이트 139a를 아민 139b로 탈보호시켰다.
실시예 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-아세트아미도-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)아세트아미드
139b (31.2 mg, 0.045 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액에 아세트산 무수물 (20 μL, 0.212 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NH3/MeOH (1.0 mL, 2 N)를 반응 혼합물에 첨가하고, 100분 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 139의 TFA 염을 담황색 고체 (24.1 mg)로 수득하였다.
실시예 140
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 140, 단계 a
DMF (156 mL) 중 N-Cbz-L-프롤린 (12.436 g, 49.89 mmol) 및 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논의 HCl 염 (12.157 g, 48.53 mmol)의 불균질 혼합물에 HATU (19.868 g, 52.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아이스-물 배스로 냉각시킨 직후, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 mL, 155 mmol)을 13분에 걸쳐 적가하였다. 염기의 첨가가 완료된 후에, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 50분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 조 고체에 물 (125 mL)을 첨가하고, 이를 약 1시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 여과하고, 대량의 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 케토아미드 140a를 백색 고체 (20.68 g)로 수득하였다.
실시예 140, 단계 b
조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제한 것을 제외하고는, 카르바메이트 132c의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 케토아미드 140a (10.723 g, 24.08 mmol)를 140b로 전환시켰다. 브로마이드 140b를 회백색 포말체 (7.622 g)로 회수하였다.
140b의 광학 순도는 하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 평가하였으며, 99％의 ee가 관찰되었다.
컬럼: 키랄팩 AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
용매: 20％ 에탄올/헵탄 (등용매)
유속: 1 mL/분
파장: 254 nm
상대적 체류 시간: 1.82분 (R), 5.23분 (S)
실시예 140, 단계 c
브로마이드 140b (1.80 g, 4.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.146 g, 8.45 mmol), KOAc (1.8 g, 11.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (34 mL)의 혼합물을 함유하는 압력 튜브에 Pd(Ph3P)4 (208 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 오일 배스로 80℃에서 23시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)와 수성 매질 (22 mL의 물 + 5 mL의 포화된 NaHCO3 용액) 사이에 조심스럽게 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 보로네이트 140c의 2개의 수집물을 황색 고체 (1.52 g)로 수득하였다. 모액을 진공하에 증발시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 20-35％ EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 잔류 피나콜을 함유하는 추가의 140c를 회백색 고체 (772 mg)로 수득하였다.
실시예 140, 단계 d-e
바이아릴 132d의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 아릴브로마이드 132c를 보로네이트 140c와 커플링시켜 140d를 수득하였다. 샘플은 불순물로서 데스브로모 형태의 132c를 함유하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 진행시켰다.
10％ Pd/C (226 mg), 바이아릴 140d (1.25 g) 및 MeOH (15 mL)의 혼합물을 수소 풍선하에 대략 160시간 동안 교반하고, 이 때 수소 공급은 필요에 따라 주기적으로 보충하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 증발시켜 조 140e를 황색 빛이 나는 갈색 포말체 (911 mg)로 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 진행시켰다.
실시예 140, 단계 f-g
실시예 132의 합성에 이용된 아미드 형성 및 Boc-탈보호 프로토콜을 순차적으로 이용하여, 140e 및 Cap-4로부터 카르바메이트 140f의 중개를 통해 피롤리딘 140g를 제조하였다.
실시예 140
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 140의 TFA 염은 중간체 132e로부터의 실시예 132의 제조에 대해 기재된 절차를 이용하여 피롤리딘 140g 및 Cap-1로부터 합성하였다.
실시예 141 내지 143의 TFA 염은 유사한 방식으로 중간체 140g 및 적절한 시약으로부터 합성하였다.
실시예 141 내지 143
실시예 144
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-피리디닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (8.5 mg, 0.057 mmol)의 DMF (1.5 mL) 용액을 i-Pr2EtN (20 μL, 0.115 mmol) 및 140g (27.3 mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 100분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하여 실시예 144의 TFA 염을 황색 포말체 (34.6 mg)로 수득하였다.
실시예 145
디메틸 (2,2'-바이피리딘-5,5'-디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
실시예 145, 단계 a-b
Pd(Ph3P)4 (9.6 mg, 0.008 mmol) 및 LiCl (28 mg, 0.67 mmol)을 아릴브로마이드 132c (98.7 mg, 0.251 mmol) 및 헥사메틸이주석 (51.6 mg, 0.158 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 대략 3일 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 0-10％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제한 다음 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 과량의 2.0 N NH3/MeOH로 중화시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 세척하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 카르바메이트 145a를 필름 형태의 오일 (8.7 mg)로 수득하였다.
132d로부터의 132e의 제조에 따라 카르바메이트 145a를 피롤리딘 145b로 정교화시켰다.
실시예 145
디메틸 (2,2'-바이피리딘-5,5'-디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
실시예 145 (TFA 염)는 132e로부터의 실시예 132의 제조에 따라 145b로부터 합성하였다.
실시예 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
실시예 146, 단계 a
2,5-디브로모피리딘 (6.040 g, 25.5 mmol)의 냉각된 (-78℃) 톨루엔 (300 mL) 반-용액에 n-BuLi (12.0 mL, 2.5 M/헥산, 30 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고 2.5시간 동안 교반하였다. t-부틸 2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸카르바메이트 (2.809 g, 12.87 mmol)를 7분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하고, 1.5시간 동안 -78℃에서 교반을 계속하였다. -78℃ 배스를 -60℃ 배스로 대체하고, 2.5시간에 걸쳐 -15℃로 가온하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 주변 온도로 해동시키고, 유기 층을 분리하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 15％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 적색 빛이 나는 갈색 반-고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로 세척하여 착색된 잔류물을 제거하였다. 피리딘 146a를 회색 고체 (842 mg)로 회수하였다.
실시예 146, 단계 b
카르바메이트 146a (840 mg, 2.66 mmol)의 디옥산 (5.0 mL) 용액에 48％ HBr (1.0 mL)을 3분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 17.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 아민 146b의 HBr 염을 회백색 고체 (672.4 mg; HBr 염의 정확한 몰 당량은 결정되지 않음)로 수득하였다.
실시예 146, 단계 c
DMF (13.5 mL) 중 아민 146b (1.365 g), (S)-Boc-프롤린 (0.957 g, 4.44 mmol) 및 HATU (1.70 g, 4.47 mmol)의 불균질 혼합물에 i-Pr2EtN (2.3 mL, 13.2 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (40 mL)와 수성 매질 (20 mL의 물 + 1 ml의 포화된 NaHCO3 용액) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 40-50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 케토아미드 146c를 연황색 포말체 (1.465 g)로 수득하였다.
실시예 146, 단계 d
크실렌 중 케토아미드 146c (782.2 mg, 1.897 mmol) 및 NH4OAc (800 mg, 10.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 (140℃)로 90분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 조심스럽게 분배하고, 이 때 포화된 NaHCO3 용액을 충분히 첨가하여 이를 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 50％ CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하여 이미다졸 146d를 회백색 고체 (552.8 mg)로 수득하였다.
실시예 146, 단계 e
이미다졸 146d (80 mg, 0.203 mmol) 및 DMF (1.5 mL)의 불균질 혼합물에 NaH (60％; 11.6 mg, 0.29 mmol)를 한번에 첨가하고, 주변 조건에서 30분 동안 교반하였다. SEM-Cl (40 μL, 0.226 mmol)을 2분에 걸쳐 상기 반응 혼합물에 적가하고, 14시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 146e를 무색의 점성 오일 (87.5 mg)로 수득하였다. 146e의 정확한 위치화학은 결정되지 않았다.
실시예 146, 단계 f
1,2-디메톡시에탄 (4.8 mL) 및 물 (1.6 mL) 중 이미다졸 146e (280 mg, 0.535 mmol), 1c (241.5 mg, 0.55 mmol) 및 NaHCO3 (148.6 mg, 1.769 mmol)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (24.4 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 오일 배스로 80℃에서 대략 24시간 동안 가열한 후에 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 바이오티지 시스템 (실리카 겔; 75-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제한 후에 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하였다. HPLC 용리액을 2 M NH3/MeOH로 중화시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 146f를 백색 포말체 (162 mg)로 수득하였다.
실시예 146, 단계 g
카르바메이트 146f (208 mg, 0.275 mmol)를 25％ TFA/CH2Cl2 (4.0 mL)로 처리하고, 주변 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 먼저 MCX (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)에 의해 유리-염기화시킨 후에 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)에 의해 정제하고, 생성된 물질을 다시 유리-염기화시켜 (MCX) 피롤리딘 146g를 필름 형태의 오일 (53.7 mg)로 수득하였다.
실시예 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민
실시예 146 (TFA 염)은 중간체 132e로부터의 실시예 132의 제조에 따라 피롤리딘 146g로부터 합성하였다.
실시예 147
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
실시예 147의 TFA 염을 Cap-4를 사용하여 중간체 146g로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(4R)-1,3-티아졸리딘-4,3-디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 148, 단계 a
빙초산 15 mL 중 브롬 (1.3 mL, 25.0 mmol)의 용액을 아세트산 40 mL 중 4,4'-디아세틸바이페닐 (3.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 50℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과 분리하고, 클로로포름으로부터 재결정화시켜 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (3.84 g, 77.5％)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 148, 단계 b
나트륨 디포르밀아미드 (3.66 g, 38.5 mmol)를 아세토니트릴 85 mL 중 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (6.1 g, 15.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중 5％ HCl 300 mL에 현탁시키고, 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 냉동고에 1시간 동안 넣어 두었다. 침전된 고체를 수집하고, 1:1의 에탄올/에테르 200 mL로 세척한 후에 펜탄 200 mL로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-아미노에타논) 디히드로클로라이드 (4.85 g, 92％)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 적용하였다.
실시예 148, 단계 c
DMF 14 mL 중 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-아미노에타논)디히드로클로라이드 (0.7 g, 2.1 mmol), N-(tert-부톡시 카르보닐)-L-티오프롤린 (0.96 g, 4.2 mmol) 및 HATU (1.68 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (1.5 mL, 8.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 실온에서 밤새 (14시간) 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20％ 메탄올/클로로포름 및 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 20％ 메탄올/클로로포름으로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 10-50％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로의 구배 용리에 의한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(2,2'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.39 g, 27％)를 주황색 포말체로 수득하였다.
실시예 148, 단계 d
(4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2- 디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.39 g, 0.56 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.43 g, 5.6 mmol)를 마이크로웨이브 반응 용기에서 o-크실렌 8 mL에 현탁시켰다. 혼합물을 표준 마이크로웨이브 조건하에 140℃에서 70분 동안 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20％ 메탄올/클로로포름 30 mL에 용해시키고, 10％ NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 1-6％ 메탄올/CH2Cl2로의 구배 용리에 의한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트 (0.15 g, 41％)를 황색 고체로 수득하였다.
실시예 148, 단계 e
디옥산 1 mL 중 (4S,4'S)-tert-부틸 4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디티아졸리딘-3-카르복실레이트의 용액에 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 0.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 진공하에 건조시켜 4,4'-비스(2-((S)-티아졸리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 (0.12 g, 100％)를 황색 고체로 수득하였다.
실시예 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(4R)-1,3-티아졸리딘-4,3-디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
DMF 2 mL 중 (4,4'-비스(2-((S)-티아졸리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 (0.028 g, 0.046 mmol), (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (Cap-1, 0.017 g, 0.10 mmol) 및 HATU (0.039 g, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.05 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (2R,2'R)-1,1'-((4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(티아졸리딘-4,3-디일))비스(2-(디메틸아미노)-2-페닐에타논), TFA 염 (0.012 g, 21％)을 제공하였다.
실시예 149 및 150을 실시예 148의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 151
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민)
실시예 151, 단계 a
CH2Cl2 (2 mL) 중 1d, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmole) 및 요오도메탄 (40 μL, 0.16 mmole)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (40％) (21.2 mg, 0.352 mmole)을 첨가하였다. 주변 온도에서 5시간 후에, 이를 감압하에 농축시켰다. 조 반응 생성물 151a, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (대략 90 mg)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 전달하였다 (대략 85％의 순도). LCMS: C38H48N6O4에 대한 분석 계산치: 652.83; 실측치: 653.51 (M+H)+. 다중 메틸화 이성질체가 이 반응에서 가능하며, 이들을 지정하려는 시도는 없었음을 인지해야 한다.
실시예 151, 단계 b
151a, (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.153 mmole)를 4 M HCl/디옥산 (20 mL)으로 처리하였다. 주변 온도에서 3시간 후에, 이를 감압하에 농축시켰다. 조 반응 생성물, 4,4'-비스(1-메틸-2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)바이페닐 (대략 110 mg, HCl 염)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 전달하였다 (대략 85％의 순도). LCMS: C28H32N6에 대한 분석 계산치: 452.59; 실측치: 453.38 (M+H)+. 다중 이미다졸 이성질체가 존재하였으며, 이를 다음 단계에 적용하였다.
실시예 151
HATU (58.9 mg, 0.150 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중 151b, 4,4'-비스(1-메틸-2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)바이페닐 (45.0 mg, 0.075 mmol), (i-Pr)2EtN (78 μL, 0.451 mmol) 및 Cap-1, (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 (0.026 mg, 0.150 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LC/MS 분석에 의해 커플링이 완료된 것으로 결정될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 역상 분취용 HPLC (워터스-선파이어 30 X 100 mm S5, 220 nm에서 검출, 유속 30 mL/분, 14분에 걸쳐 0 → 90％B; A = 90％ 물, 10％ ACN, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ ACN, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 151, (2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-(디메틸아미노)-2-페닐에타논), TFA 염의 2 가지 이성질체를 제공하였다.
이성질체 1: 무색 왁스로서 (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민) (8 mg, 8.6％).
이성질체 2: 무색 왁스로서 (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((1-메틸-1H-이미다졸-4,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민) (10.2 mg, 11％).
실시예 152
실시예 152a-1 단계 a.
2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘
N2 하의 무수 DMF (175 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (12.5 g, 64.62 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (21.8 mL, 64.62 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (2.27 g, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, KF 수용액 (물 33 mL 중 플루오르화칼륨 55 g)으로 처리하였다. 2 가지의 상의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후에 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 본래의 수성 상을 에테르 (2x)로 추출하고, 유기 상을 상기와 같이 처리하였다. 5-브로모-2-클로로피리미딘 13.5 g에 대해 반복하여 합하고, 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3％ 에틸 아세테이트 → 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트 (3.0 L)를 사용하는 65M 컬럼 상에서의 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (18.2 g, 73％)로 수득하였다.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152a-2 및 152a-3을 제조하였다:
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152d-1 내지 152d-6
실시예 152b-1, 단계 b.
(S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 (S)-2-[5-(2-클로로-피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
NBS (16.1 g, 90.7 mmol)를 THF (267 mL) 및 H2O (88 mL) 중 2-클로로-5-(1-에톡시비닐)피리미딘 (152a-1, 18.2 g, 98.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 이를 H2O로 더 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다.
실시예 152c-1, 단계 c.
조 잔류물의 절반 (2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논, 대략 14.5 g)을 무수 아세토니트릴 (150 mL)에 용해시키고, N-Boc-L-프롤린 (9.76 g, 45.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.9 mL, 45.35 mmol)으로 직접 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 안에 분배하였다. 유기 상을 0.1 N 염산, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152c 내지 152c-6을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152d-1, 단계 d.
상기 잔류물 ((S)-1-tert-부틸 2-(2-(2-클로로피리미딘-5-일)-2-옥소에틸) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트)를 크실렌 (200 mL)에 용해시키고, NH4OAc (17.5 g, 0.23 mol)로 처리하였다. 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 후벽의 나사형 마개(screw-top)가 달린 플라스크에서 가열한 후에, 이를 주변 온도로 냉각시키고, 흡입-여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화된 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 본래의 침전물을 NaHCO3 수용액 및 에틸 아세테이트 안에 분배하고, 2분 동안 초음파처리한 후에, 흡입-여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 합한 잔류물을 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (65M 컬럼, 900 mL에 대해 2％B로 미리 평형화시킴, 이어서, 450 mL에 대해 2％B → 2％B, 이어서 3000 mL에 대해 2％B → 40％B로의 구배 용리, 여기서 B는 메탄올이고, A는 디클로로메탄임)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 g, 44％ 수율, 2 단계, 순수한 분획)을 황색 빛이 나는 주황색 포말체로 수득하였다. 혼합된 분획을 실리카 겔 상 제2 바이오티지™ 크로마토그래피 (40M 컬럼, 600 mL에 대해 1％B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 1％B → 1％B, 이어서 1500 mL에 대해 1％B → 10％B로의 구배 용리, 여기서 B는 MeOH이고, A는 CH2Cl2임)에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물 (2.8 g, 18％)을 갈색 빛이 나는 주황색 포말체로 수득하였다.
동일한 방법을 이용하여 실시예 152d-2 내지 152d-6을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152e-1, 단계 e.
실시예 152e-1: (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.23 g, 5.72 mmol)을 무수 DMF (45 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152d-1, 2.0 g, 5.72 mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 SEM 클로라이드 (1.01 mL, 5.72 mmol)를 대략 0.1 mL씩 증량시켜 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 본래의 수성 상을 2회 더 추출하고, 합한 잔류물을 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (40M 컬럼, 50 mL/분, 750 mL에 대해 5％B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 5％B → 5％B, 1500 mL에 대해 5％B → 75％B, 이어서 750 mL에 대해 75％B → 100％B로의 단계적 구배 용리, 여기서 용매 B는 에틸 아세테이트이고, 용매 A는 헥산임)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 포말체 (2.35 g, 85％)로 수득하였다.
동일한 방법을 이용하여 152e-2 내지 152e-4를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152f-1 및 152f-2
실시예 152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(피리딘-3-일)에타논
냉각된 (0℃) 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 시린지를 통해 100 mL 배-형상의 플라스크 안의 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152d-1, 0.50 g, 1.43 mmol)에 첨가한 후에 MeOH (1.0 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 이를 농축 건조시키고, 고진공하에 1시간 동안 놓아 두었다. 중간체 (S)-2-클로로-5-(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 트리히드로클로라이드를 옅은 황색 고체 (주황색 빛이 남)로 단리하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
HATU (0.60 g, 1.57 mmol)를 무수 DMF (10 mL) 중 중간체 (S)-2-클로로-5-(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 트리히드로클로라이드 (0.46 g, 1.43 mmol, 이론적 양), 2-(피리딘-3-일)아세트산 (0.25 g, 1.43 mmol) 및 DIEA (1.0 mL, 5.72 mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 DMF를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (40M 컬럼, 600 mL에 대해 0％B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 0％B → 0％B, 이어서 1500 mL에 대해 0％B → 15％B, 이어서 999 mL에 대해 15％B → 25％B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B는 MeOH이고, A는 CH2Cl2임)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (0.131 g, 25％, 2 단계)을 황색 고체로 단리하였다.
실시예 152f-2 LCMS 조건: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152g-1 내지 152g-16
1c 및 152e-1로부터의 실시예 152g-1. (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Pd(Ph3)4 (0.12 g, 0.103 mmol)를 DME (20 mL) 및 H2O (6 mL)의 용액 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1c, 1.00 g, 2.27 mmol), (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (152c-1, 0.99 g, 2.06 mmol) 및 NaHCO3 (0.87 g, 10.3 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 N2 하에 한번에 첨가하였다. 용기를 밀폐시키고, 혼합물을 예열된 (80℃) 오일 배스에 넣고, 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에 촉매 (0.12 g)를 더 첨가하였다. 혼합물을 추가 12시간 동안 80℃에서 가열한 후에, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 40M 컬럼 (40％B로 미리 평형화시킴, 이어서 150 mL에 대해 40％B → 40％B, 1500 mL에 대해 40％B → 100％B, 1000 mL에 대해 100％B → 100％B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B는 에틸 아세테이트이고, A는 헥산임)을 사용하는 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 포말체 (1.533 g, 98％)로 수득하였다. 소량의 황색 포말체를 또한 특성화 목적상 pHPLC (페노메넥스 게미니, 30 x 100 mm, S10, 13분에 걸쳐 10 → 100％B, 3분 유지 시간, 40 mL/분, A = 95％ 물, 5％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc, B = 10％ 물, 90％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하여 95％ 순수한 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152g-2 내지 152g-17을 제조하였다:
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152h-1 내지 152h-7
152g-1로부터의 실시예 152h-1. 5-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-2-[4-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘
TFA (8 mL)를 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 한번에 첨가하였다. 플라스크를 밀폐시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 용매(들)을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, PVDF 시린지 필터 (13 mm x 0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 8개 pHPLC 바이알에 분배하고, HPLC에 의한 크로마토그래피 (페노메넥스 C18 컬럼, 30 x 100 mm, 10 ㎛ 상에서 13분에 걸쳐 10％B → 100％B로의 구배 용리, 여기서 A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA)를 통해 정제하였다. 선별된 시험 튜브를 고속 진공 증발에 의해 농축시킨 후, 생성물을 메탄올에 용해시키고, UCT CHQAX 110M75 음이온 교환 카트리지를 통해 상기 용액을 통과시켜 중화시켰다. 용리액을 농축시킨 후 단리된 표제 화합물은 황색의 겨자색 고체 (306.7 mg, 36％ 수율)로 존재하였다.
동일한 조건을 이용하여 실시예 152h-2 내지 152h-14를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152i-1 내지 152i-3
152g-8로부터의 실시예 152i-1. (S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-피리미딘-5-일}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (1 mL) 중 (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-벤질옥시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3H-이미다졸-4-일]-페닐}-피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (317.1 mg, 0.48 mmol)의 용액을 MeOH (5 mL) 및 H2O (0.1 mL)의 용액 중 탄소 상 10％ 팔라듐 (60 mg) 및 K2CO3 (70 mg)의 교반된 현탁액에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 플라스크를 H2로 3회 충전 및 배기시키고, 3시간 동안 대기압에서 교반하였다. 이어서, 촉매 (20 mg)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반한 후에, 규조토 (셀라이트®)를 통해 흡입-여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, PVDF 시린지 필터 (13 mm x 0.45 ㎛)를 통해 여과하고, 4개 pHPLC 바이알에 분배하고, 크로마토그래피 (페노메넥스-게미니 C18 컬럼 (30 x 100 mm, 10 ㎛) 상에서의 10분에 걸쳐 20％B → 100％B로의 구배 용리, 여기서 A = 95％ 물, 5％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc, B = 10％ 물, 90％ 아세토니트릴, 10 mM NH4OAc)에 의해 정제하였다. 선별된 시험 튜브를 고속 진공 증발에 의해 농축시킨 후, 단리된 표제 화합물은 황색 고체 (142.5 mg, 56％ 수율)로 존재하였다.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152i-2 및 152i-3을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152j-1 내지 152j-28
실시예 152j를 실시예 148e의 148로의 전환에 대한 절차를 사용하여 제조하여 TFA 또는 AcOH 염으로서 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152k-1 내지 152k-3
152j-27로부터의 실시예 152k-1. {(R)-2-옥소-1-페닐-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-피롤리딘-2-일-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-페닐}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 메틸 에스테르
냉각된 (0℃) 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 시린지를 통해 100 mL 배-형상의 플라스크 안의 (S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-메톡시카르보닐아미노-2-페닐-아세틸)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-피리미딘-5-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (104.6 mg, 0.146 mmol)에 첨가한 후에 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 균질 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 침전물이 관찰되었다. 1.75시간 동안 더 교반한 후에, 현탁액을 에테르 및 헥산으로 희석하였다. 소량의 현탁액을 흡입-여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였고, 이를 특성화 목적상 사용하였다. 나머지 현탁액을 농축 건조시키고, 고진공하에 16시간 동안 놓아 두었다. 나머지 표제 화합물이 또한 황색 고체 (137.7 mg, 123％)로 단리되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
동일한 절차를 이용하여 실시예 152k-2 및 152k-3을 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 152l-1 내지 152l-3
실시예 152l-1 내지 152l-3을 실시예 148e의 148로의 전환과 동일한 절차를 사용하여 제조하여 TFA 또는 AcOH 염으로서 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
153a-4로부터 실시예 153a-1
152e-1로부터 제조된 실시예 153a-1. (S)-2-[5-{5'-[2-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일]-[2,2']바이피리미디닐-5-일}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(2-클로로피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.08 mmol) 및 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (40 mg, 0.104 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤하에 순수 테트라키스(디메틸아미노)에틸렌 (1.0 mL, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 60℃로 가열한 후에, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 흡입-여과하였다. 여과물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (150 mL에 대해 15％B → 15％B, 1500 mL에 대해 15％B → 75％B, 1000 mL에 대해 75％B → 100％B, 1000 mL에 대해 100％B → 100％B로의 단계적 구배 용리, 여기서 B는 에틸 아세테이트이고, A는 헥산임; 이어서 700 mL에 대해 10％B → 100％B로의 제2 구배 용리, 여기서 B는 메탄올이고, A는 에틸 아세테이트임)에 의해 정제하여 표제 화합물을 캐러멜색 점성 오일 (487.8 mg, 26％ 수율)로 수득하였다.
동일한 절차를 이용하여 실시예 153a-2 내지 153a-4를 제조하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 153b-1 내지 153b-3
가수분해 반응은 상기 실시예 152h에서와 같이 수행하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
실시예 153c-1 내지 153c-7
실시예 153c-1 내지 153c-7은 실시예 148e의 148로의 전환에 이용된 절차를 이용하여 TFA 또는 AcOH 염으로서 단리하였다.
LC 조건: 조건 1: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
조건 2: 페노메넥스 루나 C-18 4.6 x 50 mm, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 1분 유지 시간, A = 90％ 물, 10％ 메탄올, 0.1％ TFA, B = 10％ 물, 90％ 메탄올, 0.1％ TFA, 220 nm, 5 μL 주입 부피.
섹션 LS LC 조건:
조건 1: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 5.0 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 2: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 3: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 4: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 루나 4.6 x 50 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 3분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 5: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 3분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 6: 용매 A: 5％ 아세토니트릴/95％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴/5％ 물/10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 50 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 8분에 걸쳐 0％B → 100％B, 2분 유지 시간
조건 7: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 x 5.0 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 3분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 8: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 9: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 2.5 mL/분; 8분에 걸쳐 0％B → 50％B, 3분 유지 시간
조건 10: 엑스브릿지(Xbridge) C18, 150 x 4.6 mm I.D. S-3.5um; 이동상 A: 95％ 물-5％ 아세토니트릴 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 이동상 B: 95％ 아세토니트릴-5％ 물 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 20분 동안 등용매 30％B; 유속: 1 mL/분; UV 검출: 220 nm
조건 11: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 30％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 12: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 mL/분; 4분에 걸쳐 20％B → 100％B, 1분 유지 시간
조건 13: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.2％ H3PO4; 컬럼: YMC ODS-A 4.6 x 50 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 2.5 mL/분; 8분에 걸쳐 0％B → 100％B, 3분 유지 시간
섹션 LS 분취용 HPLC 조건:
조건 1: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 30 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/분; 10분에 걸쳐 0％B → 100％B, 2분 유지 시간
조건 2: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 분취용 MS C18 30 x 50 mm 5u; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/분; 8분에 걸쳐 0％B → 100％B, 3분 유지 시간
조건 3: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 분취용 MS C18 30 x 50 mm 5u; 파장: 220 nm; 유속: 25 mL/분; 8분에 걸쳐 0％B → 100％B, 2분 유지 시간
조건 4: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 엑스테라 19 x 100 mm S5; 파장: 220 nm; 유속: 20 mL/분; 5분에 걸쳐 30％B → 100％B, 3분 유지 시간
조건 5: 용매 A: 10％ 메탄올/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 메탄올/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 30 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 30 mL/분; 8분에 걸쳐 10％B → 100％B, 2분 유지 시간
조건 6: 용매 A: 10％ 아세토니트릴/90％ 물/0.1％ TFA; 용매 B: 90％ 아세토니트릴/10％ 물/0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스-루나 21 x 100 mm S10; 파장: 220 nm; 유속: 25 mL/분; 10분에 걸쳐 0％B → 60％B, 5분 유지 시간
실험:
화합물 LS2
(1S,1'S)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(1-시클로헥실-2-옥소에탄올)
단계 a: 1d (1.4 g; 2.24 mmol)에 디옥산 중 4 N HCl 30 mL를 첨가하였다. 3시간 후, 에테르 60 mL를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조시켜 중간체 LS1 1.02 g (80％)을 담황색 분말로 제공하였다.
단계 b: DMF 2 mL 중 중간체 LS1 (200 mg; 0.35 mmol)에 DIPEA (0.30 mL; 1.75 mmol), (S)-2-시클로헥실-2-히드록시아세트산 (61 mg; 0.39 mmol)을 첨가한 다음 HATU (147 mg; 0.38 mmol)를 첨가하였다. 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 부분으로 나누고, 분취용 HPLC (조건 1)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모으고, MCX 카트리지 (오아시스(Oasis); 6 g, 2 컬럼 길이의 메탄올로 예비-컨디셔닝함)를 통해 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축시켜 LS2를 무색 분말로서 65 mg (26％) 제공하였다.
하기 유사체는 적절한 카르복실산을 사용하여, 중간체 LS1로부터의 LS2의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 LS6
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N-메틸-1-옥소-2-프로판아민)
단계 a: DMF 1 mL 중 중간체 LS1 (64 mg; 0.11 mmol)에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)프로판산 (48 mg; 0.24 mmol), 휴닉 염기 (0.12 mL; 0.67 mmol) 및 HATU (90 mg; 0.24 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 분취용 HPLC (조건 2)를 통해 정제하였다. 중간체 LS5를 함유하는 분획을 모으고, 농축시키고, 고진공하에 건조시킨 후에 중간체 LS5를 무색 분말로서 제공하였다 (43 mg; 48％). LC (조건 4): RT = 2.12분; MS: C44H58N8O6 [M+H]+에 대한 분석 계산치: 795.4; 실측치: 795.5.
단계 b: 중간체 LS5를 HCl/디옥산 (4 N) 2 mL 중에서 18시간 동안 교반하고, 에테르 10 mL를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조시켜 LS6을 무색 고체로서 제공하였다 (45 mg; 155％).
실시예 LS11
(4S,4'S)-4,4'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일카르보닐))비스(1,3-옥사지난-2-온)
단계 a: DMF 1 mL 중 중간체 LS1 (65 mg; 0.11 mmol)에 HATU (91 mg; 0.24 mmol), (S)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카르복실산 (중간체 LS10; 35 mg; 0.24 mmol)을 첨가한 다음 DIPEA (0.12 mL; 0.68 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 분취용 HPLC (조건 3)를 통해 2회 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 고진공하에 농축시켜 무색 오일로서 비스 TFA LS11을 8 mg (10％) 제공하였다.
단계 b: 문헌 [Baldwin et al, Tetrahedron 1988, 44, 637]에서와 같이 수행하였다.
단계 c: 화합물 1의 5로의 전환에 대한 문헌 [Sakaitani and Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1150]에서와 같이 수행하였다. 바이오티지 (40M 카트리지; 1:1의 에테르/에틸 아세테이트)를 통해 정제한 후에 분취용 HPLC (조건 4)를 통해 정제하여 중간체 LS9를 점성 오일로서 77 mg (8％) 제공하였다.
단계 d: 중간체 LS9를 1 atm H2 하에서 Pd/C (10％) 10 mg을 포함하는 메탄올 3 mL 중에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축시켜 중간체 LS10을 무색 분말로서 제공하였다 (40 mg; 83％).
실시예 LS14
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)카르바메이트
단계 a: DMF 25 mL 중 28 (1.5 g; 2.86 mmol)에 Cap-2 (697 mg; 2.86 mmol), HATU (1.2 g; 3.14 mmol) 및 휴닉 염기 (1.5 mL; 8.57 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 10 mL로 농축시키고, 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 호박색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지; 디클로로메탄으로 40 샘플렛 상에 로딩; 1200 mL에 걸쳐 0 → 12％ 디클로로메탄/메탄올로 40M 카트리지 상에서 용리)를 통해 정제하였다. 중간체 LS12를 함유하는 분획을 모으고, 농축시켜 잔류 DMF를 함유하는 물질을 제공하였다. 상기 물질을 디클로로메탄에 재용해시키고, 물 (3 x 50 mL)로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 분말 761 mg을 수득하였고, 이를 다시 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지; 디클로로메탄으로 40 샘플렛 상에 로딩; 1500 mL에 걸쳐 0 → 80％ 4:1의 클로로포름:메탄올/에틸 아세테이트로 40M 카트리지 상에서 용리)를 통해 정제하여 중간체 LS12를 무색 분말로서 제공하였다 (501 mg; 25％). LC (조건 8): RT = 1.24분.
단계 b: 중간체 LS12 (490 mg; 0.69 mmol)에 HCl/디옥산 6 mL를 첨가한 후에 디클로로메탄 25 mL를 첨가하였다. 24시간 후에 에테르 75 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 진공하에 건조시켜 중간체 LS13ㆍ4HCl을 황갈색 고체로서 제공하였다 (434 mg; 정량적).
단계 c: DMF 0.7 mL 중 중간체 LS13ㆍ4HCl (75 mg; 0.099 mmol)에 중간체 LS16 (26 mg; 0.118 mmol), HATU (45 mg; 0.118 mmol) 및 휴닉 염기 (0.10 mL; 0.591 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 0.3 mL로 세척하고, 생성된 여과물을 2회 별도로 주입하여 분취용 HPLC (조건 5)를 통해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 MCX 카트리지 (오아시스; 1 g; 2 컬럼 길이의 메탄올로 예비-컨디셔닝함)를 통해 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축시켜 무색 분말로서 LS14를 36 mg 제공하였으며, 이는 82％ 부분입체이성질체 순도를 갖는 것으로 분석되었다 (중간체 16의 입체생성 탄소에서 거의 대부분이 에피머임). 다시 분취용 HPLC를 통해 정제하여 (2x) LS14를 무색 고체로서 제공하였다 (13 mg; 16％).
단계 d: L-발린을 (S)-2-아미노-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (아스타텍(Astatech)으로부터 입수가능함)으로 대체하여, Cap-51의 합성에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 LS16을 제조하였다.
실시예 LS20
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-메틸글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
단계 a 및 b: Cap-2를 Cap-51로 대체하여 중간체 LS13의 합성에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 LS18를 제조하였다.
단계 c: DMF 1.4 mL 중 중간체 LS18 (100 mg; 0.14 mmol)에 N-Boc 사르코신 (30 mg; 0.16 mmol), 휴닉 염기 (0.13 mL; 0.72 mmol) 및 HATU (60 mg; 0.16 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 분배하고, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 중간체 LS19를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d: 조 중간체 LS19를 메탄올 0.5 mL 및 4 N HCl/디옥산 5 mL에 용해시켰다. 1시간 동안 교반한 후에 반응물을 농축시키고, 분취용 HPLC (조건 6)를 통해 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 MCX 카트리지 (오아시스; 1 g; 2 컬럼 길이의 메탄올로 예비-컨디셔닝함)를 통해 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축시켜 LS20 (32 mg; 34％)을 제공하였다.
하기 유사체를 N-Boc 사르코신을 적절한 카르복실산으로 대체하여 LS18로부터 LS20의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 LS26
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-디이소프로필글리실)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
단계 a: 화합물 LS26은 2-(디이소프로필아미노)아세트산을 카르복실산 커플링 파트너로서 사용하여 중간체 LS19의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 LS27 부분입체이성질체 1
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(3-옥세타닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 LS27 부분입체이성질체 2
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-(3-옥세타닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
단계 a: 화합물 LS27은 카르복실산 커플링 파트너로서 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세트산 (중간체 LS29)을 사용하여 중간체 LS19의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. LS27의 2개 부분입체이성질체를 분취용 HPLC (엑스브릿지 C18, 100 x 19 mm I.D. S-5㎛; 이동상 A: 95％ 물-5％ 아세토니트릴 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 이동상 B: 95％ 아세토니트릴-5％ 물 + 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=5); 7분 동안 등용매 30％ B; 유속: 25 mL/분; UV 검출: 220 nm; 샘플량: 각 주사 당 약 5 mg, 메탄올 중 샘플 용액 300 μL (약 17 mg/mL))를 통해 분리하였다.
단계 b: 에틸 아세테이트 (7 mL) 및 CH2Cl2 (4.00 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일리덴)아세테이트 (중간체 LS28; 공급원: 문헌 [Moldes et al, Il Farmaco, 2001, 56, 609] 및 [Wuitschik et al, Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 2006, 45, 7736]; 200 mg, 0.721 mmol)의 용액을 10분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 이어서, 디메틸 디카르보네이트 (0.116 mL, 1.082 mmol) 및 Pd/C (20 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선으로 피팅하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 (디클로로메탄으로 25 샘플렛 상에 로딩; 3 CV에 대해 디클로로메탄으로 25S 컬럼 상에서 용리, 이어서 250 mL에 걸쳐 0 → 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리, 이어서 250 mL에 대해 5％ 메탄올/디클로로메탄에서 유지, 9 mL 분획)를 통해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 167 mg을 무색 오일 (정치시 고화됨)로 수득하였다.
THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-(메톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세테이트 (50 mg, 0.246 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (10.33 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 주변 온도에서 교반한 후에 농축 건조시켜 중간체 LS29를 무색 분말로 수득하였다.
실시예 LS36
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
단계 a: DMF 50 mL 중 (S)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 LS30; 1.5 g, 4.3 mmol)에 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논 히드로클로라이드 (1.2 g, 4.7 mmol), HOAT (290 mg, 2.1 mmol), 휴닉 염기 (0.7 mL, 4.3 mmol) 및 EDCI (1.2 g, 6.4 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 물 150 mL에 붓고, 15분 동안 교반한 후에 생성된 침전물을 여과하고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄 혼합물을 여과하고, 바이오티지 40 샘플렛에 적용하였다. 40M 컬럼 상에서 크로마토그래피 (1200 mL에 걸쳐 25 → 60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS31; 2.4 g, 정량적)를 황색 포말체로 수득하였다. LC (조건 11): RT = 3.75분; MS: C29H27BrN2O4 [M+H]+에 대한 분석 계산치: 547.1; 실측치: 547.0.
단계 b: 암모늄 아세테이트 (844 mg, 10.97 mmol) 및 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸카르바모일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS31; 1.00 g, 1.83 mmol)의 혼합물을 크실렌 25 mL 중에서 2.5시간 동안 140℃로 가열한 후 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 바이오티지 40 샘플렛 상에 로딩하였다. 바이오티지 (1000 mL에 걸쳐 5 → 60％ 에틸 아세테이트/헥산, 400 mL 유지 시간)를 통해 정제하여 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS32; 469 mg, 49％)를 호박색 액체로 수득하였다. LC (조건 12): RT = 3.09분; MS: C29H26BrN3O2 [M+H]+에 대한 분석 계산치: 528.1; 실측치: 528.5.
단계 c: DMF 3 mL 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS32; 329 mg, 0.62 mmol)에 피페리딘 1.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림을 통해 밤새 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 세척하고, MCX 카트리지 (오아시스; 6 g; 2 컬럼 길이의 메탄올로 예비-컨디셔닝함)를 통해 통과시켰다. 카트리지를 2 컬럼 길이의 메탄올로 세척하고, 생성물을 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 이를 농축시켜 193 mg의 (S)-5-(4-브로모페닐)-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 6 mL에 용해시키고, 디-t-부틸디카르보네이트 (413 mg, 1.89 mmol), DMAP (15 mg, 0.13 mmol) 및 TEA (0.17 mL, 1.30 mmol)와 합하였다. 48시간 후 반응 혼합물을 농축시키고, 바이오티지 시스템 상 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (중간체 LS33; 150 mg, 48％)를 회백색 고체로 수득하였다. LC (조건 5): RT = 3.75분; MS: C24H32BrN3O4 [M+H]+에 대한 분석 계산치: 506.2; 실측치: 506.4.
단계 d: (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 LS34)를 1d의 제조와 유사한 방식으로 1b 대신 중간체 LS33을 사용하여 제조하였다.
단계 e: 2-((S)-2-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸 (중간체 LS35)을 1e의 제조와 유사한 방식으로 1d 대신 중간체 LS34를 사용하여 제조하였다.
단계 f: 화합물 LS36은 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1e 대신 중간체 LS35를 사용하고, Cap-1 대신 Cap-51을 사용하여 제조하였다.
실시예 LS37
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
화합물 LS37을 중간체 LS30으로부터 LS36의 제조와 유사한 방식으로 Cap-51 대신 Cap-86을 사용하여 제조하였다.
섹션 F 체류 시간 측정에 대한 LC 조건
조건 1
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 2
컬럼: 워터스-선파이어 4.6 X 50 mm S5
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 3
컬럼: 페노메넥스 10u 3.0 X 50 mm
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 4
컬럼: 페노메넥스-루나 3.0 X 50 mm S10
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 5
컬럼: 페노메넥스-루나 4.6 X 50 mm S10
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 6
컬럼: 엑스브릿지 C18 4.6 X 50 mm S5
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
조건 7
컬럼: 페노메넥스 C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 8
컬럼: 페노메넥스 루나 C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 9
컬럼: 페노메넥스 C18 10u 4.6 X 30 mm
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 10분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
조건 10
컬럼: 페노메넥스 10u 3.0 X 50 mm
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ 메탄올 - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올 - 10％ H2O - 0.1％ TFA
조건 11
컬럼: 엑스테라 4.6 X 30 mm S5
시작％B = 0
최종％B = 100
구배 시간 = 2분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220
용매 A = H2O : ACN 95％ : 5％ 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = H2O : ACN 5％ : 95％ 10 mm 암모늄 아세테이트
화합물 F1을 1a의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식, 및 N-Boc-L-프롤린 대신 (2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 변형으로 제조하였다.
화합물 F2를 1b의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F3을 1d의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F4를 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F5, F6을 화합물 F4로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F7, F8을 F5의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식, 및 (2S,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-페닐피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하는 변형으로 제조하였다.
화합물 F9, F10 및 F11을 각각 아세트알데히드, 프로피온알데히드 및 부티르알데히드를 사용하여 Cap-3의 합성에 이용된 처음 절반의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F12
(Boc)2O (2.295 g, 10.20 mmol)를 CH2Cl2 (12 mL) 중 화합물 F9 (1.0 g, 4.636 mmol), 휴닉 염기 (1.78 mL, 10.20 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 시스템 (H2O/메탄올/TFA)에 의해 정제하여 화합물 F12를 투명한 왁스 (0.993 g)로 수득하였다.
LC (조건 3): RT = 1.663분; >95％ 균등 지수; LC/MS: C15H21NO4에 대한 분석 계산치: 279.33 [M+H]+; 실측치: 302.30 [M+Na]+
화합물 F13을 화합물 1e 및 F12로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F14를 132e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F15, F16 및 F17을 F14의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F18 및 F23을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식, 및 N-Boc-L-프롤린 대신 각각 N-Boc-L-알라닌 및 N-Boc-L-발린을 사용하는 변형으로 제조하였다.
화합물 F22를 화합물 F19로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F19, F24를 132e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F25
에틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((에톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
DMF (1 mL) 중 F24 (0.06 g, 0.074 mmol)의 용액에 휴닉 염기 (0.105 mL, 0.593 mmol) 및 에틸 염화탄산 (0.016 mL, 0.163 mmol)을 첨가한 후에 이를 실온에서 교반하였다. 2시간 후 이를 LCMS로 확인하였다. 목적하는 화합물, 트리-커플링된 화합물 및 테트라-커플링된 화합물을 나타내는 3개의 주요 피크가 나타났다. 반응을 중지시키고, 이를 감압에 의해 농축시켜 담갈색 오일을 수득하고, 이를 20분 동안 메탄올 중 2 M NH3 10 mL로 처리한 후에 다시 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 분취용 LC에 의해 정제하여 화합물 F25를 백색 TFA 염 (57.6 mg)으로 수득하였다.
화합물 F20, F21 및 F26을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F27 내지 F31을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F32 내지 F35를 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F36을 Cap-52의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F37, F38, 및 F39를 각각 화합물 F36 및 LS16으로부터 실시예 1의 합성의 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F41을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F42를 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F42를 실시예 28f의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 Cap-4 대신 Cap-2를 사용하여 제조하였다.
화합물 F43을 화합물 F42로부터 실시예 2의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F44를 하기 문헌, 및 류신 대신 글리신을 사용하는 변형에 따라 제조하였다.
N-모노- 및 N,N-디-알킬화된 α-아미노산의 제조에 대한 간단한 방법 - 문헌 [Yuntao Song et al., Tetrahedron Lett. 41, October 2000, Pages 8225-8230].
화합물 F45
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)아세트산 (0.2 g, 1.256 mmol) F44를 DMF (22.5 mL) 및 Et3N (2.5 mL, 17.94 mmol)에 용해시켰다. 5분 후 BOC2O (0.583 mL, 2.51 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 감압에 의해 농축시켜 담황색 오일을 수득하였으며, 여기에 pH 3으로 조정된 HCl/H2O 20 mL를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하고, 여과하여 백색 고체 F45 2-(tert-부톡시카르보닐(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)아세트산을 수득하였다 (0.14 g, 0.540 mmol, 43.0％ 수율).
화합물 F46을 문헌 [Hans-Joachim Knoelker, et al. Synlett 1997; 925-928]의 절차, 및 (S)-메틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 대신 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트를 사용하는 변형에 따라 제조하였다.
화합물 F47
화합물 46 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)카르보닐아미노)부타노에이트 (0.21 g, 0.697 mmol)에 디옥산 중 HCl (15 mL, 60.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시키고, 감압하에 농축시켜 F47 (S)-3-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)카르보닐아미노)부탄산을 투명한 왁스로 수득하였다 (0.1694 g, 0.691 mmol, 100％ 수율).
화합물 F48 내지 F58 (F51 제외)을 LS18로부터 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F51은 F50으로부터 1e의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F59
화합물 F59를 26a의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식, 및 Boc-D-val-OH 대신 Boc-L-val-OH를 사용하는 변형으로 제조하였다.
화합물 F60 내지 F62를 F59로부터 실시예 29의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F63 및 F64를 Cap 45의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F65
DMF (1 mL) 중 F59 (0.06 g, 0.074 mmol)의 용액에 디메틸술파모일 클로라이드 (0.016 mL, 0.148 mmol) 및 휴닉 염기 (0.078 mL, 0.445 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하여 담갈색 오일을 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 F65 N-((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(N,N-디메틸술파모일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판-2-술폰아미드 (19.0 mg, 0.018 mmol, 24.08％ 수율)를 수득하였다.
화합물 F66 내지 F69를 화합물 F59로부터 F65의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 F70을 문헌 [Anna Helms et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
화합물 F71을 실시예 1의 합성에 이용된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
섹션 cj: 카르바메이트 대체물의 합성
실시예 cj-2 및 cj-3
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2)의 제조
DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-1) (1.00 g, 1.91 mmol), iPr2NEt (1.60 mL, 9.19 mmol) 및 N-Z-발린 (0.62 g, 2.47 mmol)의 용액에 HATU (0.92 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 냉각수 (약 250 mL)에 붓고, 20분 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척한 후에 진공하에 밤새 건조시켜 무색 고체 (1.78 g)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS: C44H51N7O5에 대한 분석 계산치: 757; 실측치: 758 (M+H)+.
MeOH (100 mL) 중 상기 물질 (1.70 g) 및 10％ Pd-C (0.37 g)의 혼합물을 12시간 동안 수소화시켰다 (풍선 압력). 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지 시스템/0-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말체 (0.90 g, 76％)로 수득하였다.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-3)의 제조
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-3)를 cj-2의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법으로 제조하여 무색 포말체 (1.15 g, 76％)를 수득하였다.
실시예 cj-4 및 cj-5
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-4)의 제조
톨루엔-DMSO (4:1, 5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.45 g, 0.72 mmol), 2-브로모피리미딘 (0.37 g, 2.34 mmol) 및 iPr2NEt (0.20 mL, 1.18 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC 팩 C-18, 30 x 100 mm/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하였다. TFA 염으로서의 표제 화합물 (0.56 g, 74％)을 황색-주황색 유리질로 수득하였다.
(S)-tert-부틸-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-5)의 제조
표제 화합물의 TFA 염은 cj-4의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법에 따라 제조하여 담황색 고체 (0.375 g, 59％)를 수득하였다.
실시예 cj-6 및 cj-7
1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드의 제조
표제 화합물을 문헌 [Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395]에 따라 제조하였다. 이에 따라, EtOH-H2O (1:1, 90 mL) 중 N-메틸에틸렌디아민 (10.8 g, 146 mmol)의 용액을 60℃로 예열하고, CS2 (9.0 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후에 농축된 HCl (4.7 mL)을 서서히 첨가하였다. 온도를 90℃로 상승시키고, 6시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각된 혼합물을 -20℃에 보관한 후에, 이를 여과하고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 1-메틸이미다졸리딘-2-티온 (8.43 g, 50％)을 베이지색 고체로 수득하였다.
아세톤 (50 mL) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-티온 (5.17 g, 44.5 mmol)의 현탁액에 MeI (2.9 mL, 46.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 빠르게 여과한 후에, 진공하에 건조시켜 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (8.79 g, 77％)를 베이지색 고체로 수득하였다.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(1-메틸-4-5-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-6)의 제조
CH3CN (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.280 g, 0.448 mmol) 및 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (cj-3a) (0.121 g, 0.468 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 1-메틸-2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (cj-3a)를 0.030 g 더 첨가하고, 추가로 12시간 동안 계속 가열하였다. 조 반응 혼합물을 직접 분취용 HPLC (루나 C-18/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.089 g)을 담황색 고체로 수득하였으며, 이를 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C40H51N9O3에 대한 분석 계산치: 705; 실측치: 706 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(1-메틸-4-5-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-7)의 제조
표제 화합물은 cj-3으로부터, 반응 혼합물을 처음에 분취용 HPLC (YMC-팩 25 x 250 mm/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제한 후에 다시 분취용 HPLC (루나 페닐-헥실//MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하는 것을 제외하고는, cj-6의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이로부터 목적하는 생성물 (0.005 g)을 포말체로 수득하였으며, 이를 이후의 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C40H51N9O3에 대한 분석 계산치: 705; 실측치: 706 (M+H)+.
실시예 cj-8 및 cj-9
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(3,4-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-8)의 제조
EtOH (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-2) (0.298 g, 0.480 mmol), 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-술폰산 (아스타텍) (0.090 g, 0.60 mmol) 및 iPr2NEt (0.083 mL, 0.48 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-TFA, x2)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.390 g, 73％)을 담황색 고체로 수득하였다.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-메틸-2-(3,4-디히드로이미다졸-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-9)의 제조
표제 화합물은 cj-3으로부터 cj-8의 제조에 이용된 방법과 동일한 방법에 따라 제조하여 그의 TFA 염 (0.199 g, 57％)을 황색 유리질로 수득하였다.
실시예 cj-11
(S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (cj-10a)의 제조.
단계 1: CH2Cl2 (4 mL) 및 TFA (3 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (cj-4) (0.208 g, 0.199 mmol)의 TFA 염의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (0.391 g)을 주황색 고무로 수득하였다.
이와 유사하게, 하기 실시예를 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (cj-11)의 제조
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
단계 2: DMF (4 mL) 중 (S)-3-메틸-2-(피리미딘-2-일아미노)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (cj-10) (0.208 g, 0.197 mmol)의 TFA 염의 용액에 iPr2NEt (0.20 mL, 1.15 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (0.049 g, 0.28 mmol) 및 HATU (0.105 g, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH (2 mL)로 희석하고, 직접 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 이 물질을 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/2-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (48.6 mg, 32％)을 무색 고체로 수득하였다.
이와 유사하게, 하기 실시예를 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예-cj-13
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-13)의 제조
DMF (40 mL) 중 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-12) (1.16 g, 1.99 mmol), Z-Val-OH (0.712 g, 2.83 mmol) 및 iPr2NEt (0.70 mL, 5.42 mmol)의 용액에 HATU (1.10 g, 2.89 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 빙수 (400 mL)에 붓고, 20분 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉각수로 세척하고, 밤새 공기 건조시켜 Z-보호된 중간체를 수득하였다. LCMS: C46H54N8O6에 대한 분석 계산치: 814; 실측치: 815 (M+H)+.
수득한 고체를 MeOH (80 mL)에 용해시키고, 10％ Pd-C (1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5-20％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.05 g, 77％)을 무색 포말체로 수득하였다.
실시예 cj-15
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14)의 제조
iPrOH (10 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-13) (0.329 g, 0.527 mmol) 및 디페닐 시아노카르본이미데이트 (0.128 g, 0.537 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물 (0.187 g, 43％)을 크림색 고체로 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS: C46H52N10O5에 대한 분석 계산치: 824; 실측치: 825 (M+H)+.
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-15a, R=H)의 제조
iPrOH (2 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.074 g, 0.090 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.05 mL, 0.88 mmol)의 용액을 75℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 포말체를 수득하였으며, 이를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.032 g, 46％)을 무색 고체로 수득하였다.
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(5-아미노-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-15b, R=Me)의 제조
iPrOH (2 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.105 g, 0.128 mmol) 및 N-메틸히드라진 (0.010 mL, 0.188 mmol)의 용액을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 제2 분량의 N-메틸히드라진 (0.010 mL, 0.188 mmol)을 첨가하고, 7시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 포말체를 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/0-20％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.029 g, 29％)을 무색 고체로 수득하였다.
실시예 cj-15c
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 cj-15c는 중간체 cj-4의 제조에서의 조건과 유사한 조건을 이용하여 중간체 cj-13을 2-(메틸티오)-4,5-디히드로티아졸 (알드리치)과 축합시켜 제조하였다. LCMS: C41H51N9O4S에 대한 분석 계산치: 765; 실측치: 766 (M+H)+.
실시예 15-d
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-4-피리미디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
실시예 cj-15d는 중간체 cj-4의 제조에서의 조건과 유사한 조건을 이용하여 중간체 cj-13을 4,6-디클로로피리미딘 (알드리치)과 축합시킨 후에 10％ Pd-C로 수소화시켜 제조하였다. LCMS: C42H50N10O4에 대한 분석 계산치: 758; 실측치: 759 (M+H)+.
실시예 cj-16 및 cj-17
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-16)의 제조
iPrOH (5 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.120 g, 0.205 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.0213 g, 0.307 mmol)의 용액을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 제2 분량의 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.0213 g, 0.307 mmol)를 첨가하고, 7시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하여 포말체를 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 무색 왁스를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.0344 g, 22％)을 무색 고체로 수득하였다.
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(시아노(디메틸)카르밤이미도일)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트 (cj-17)의 제조
iPrOH (5 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(시아노이미노)(페녹시)메틸아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (cj-14) (0.115 g, 0.198 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.0257 g, 0.315 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 제2 분량의 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.0257 g, 0.315 mmol)를 첨가하고, 48시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제한 후에 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 생성된 무색 왁스를 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.0318 g, 21％)을 무색 고체로 수득하였다.
실시예 cj-20
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-피리디닐-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트 (cj-20)의 제조
DMF (2 mL) 중 메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-13) (0.060 g, 0.103 mmol)의 용액에 iPr2NEt (0.18 mL, 1.02 mmol), (S)-3-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)부탄산 (Cap-88) (0.040 g, 0.206 mmol) 및 HATU (0.078 g, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 이를 직접 분취용 HPLC (루나 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 다시 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2/0-10％ MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하고, 수득한 생성물을 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.044 g, 56％)을 고체로 수득하였다.
이와 유사하게, 하기 실시예를 상기 대표적인 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-12)의 제조
중간체-28d 및 Cap-51로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
메틸 (S)-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트 (cj-22)의 제조.
중간체-28d 및 Cap-52로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
메틸 (2S,3R)-3-메톡시-1-옥소-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)부탄-2-일카르바메이트 (cj-23)의 제조.
중간체-28d 및 Cap-86으로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
(R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)에타논 (cj-24)의 제조.
중간체-28d 및 Cap-2로부터 실시예 28e에서와 같이 합성한 후에, TFA/CH2Cl2로의 Boc 제거 및 MCX 수지로의 유리 염기 형성을 수행하였다.
하기 화합물을 28d로부터 출발하여 실시예 28에서의 절차에 따라 제조하였다. 표에서의 cap은 이것들이 28d에 부착되는 순서대로 기재된 것이다. cap 번호가 기재되지 않은 경우에는 상응하는 카르복실산이 시판되는 것이다.
실시예 cj-111 내지 실시예 cj-113.
실시예 cj-111 내지 cj-113의 경우, 실시예 cj-105 내지 cj-107의 화합물을 실시예 28의 단계 d에서 사용한 조건과 유사한 조건 (K2CO3을 사용하지 않았다는 점 제외) 하에서 수소화시켰다.
실시예 cj-103, cj-114 및 cj-115의 제조
중간체 cj-124를 실시예 28의 단계 e에 기재된 바와 같이, 중간체 cj-12 및 Cap-122의 커플링으로 제조하였다. LCMS: C60H63N9O8에 대한 분석 계산치: 1037; 실측치: 520 (1/2M+H)+. 이는 이중으로 하전된 분자 이온에 상응한다.
실시예 cj-103.
중간체 cj-124 (83.0 mg, 0.08 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 피페리딘 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (YMC-팩 C-18, 30 x 100 mm, CH3CN-H2O-TFA)에 의해 정제하여 아민의 TFA 염을 수득하였다 (87.0 mg, 94％). LCMS: C45H53N9O6에 대한 분석 계산치: 815; 실측치: 816 (M+H)+.
실시예 cj-114 및 cj-115.
실시예 cj-103으로부터의 생성물을 실시예 25에서의 조건과 유사한 조건 하에서 반응식에 나타낸 바와 같이 아세트산 무수물 또는 에틸 이소시아네이트를 사용하여 아실화시켰다.
하기 실시예를 실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 중간체 1e로부터 제조하였다. 부착된 cap을 표에 나타내었고, cap 번호가 기재되지 않은 경우에는 해당 카르복실산이 시판되는 것이다.
실시예 cj-142.
실시예 cj-142를 실시예 cj-140에서 수득한 생성물을 CH2Cl2 중 40％ TFA로 처리하여 제조하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC-팩, C18 30 x 100 mm, CH3CN-H2O-TFA)에 의해 정제하였다.
실시예 cj-156.
실시예-cj-156의 화합물을 Cap-51에 대해 나타낸 방법에 따라 실시예-cj-142에서 제조된 화합물을 카르바모일화시켜 제조하였다.
섹션 JG
방법 A: LCMS - 엑스테라 MS C-18 3.0 x 50 mm, 30.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 B: HPLC - 엑스테라 C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA.
방법 C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 D: HPLC - 페노메넥스 C-18 4.6 x 150 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.2％ H3PO4, B = 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.2％ H3PO4.
방법 E: LCMS - 게미니 C-18 4.6 x 50 mm, 10.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 F: LCMS - 루나 C-18 3.0 x 50 mm, 7.0분에 걸쳐 0 → 100％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 G: HPLC - 페노메넥스 게미니 C-18 4.6 x 150 mm, 35분에 걸쳐 10 → 80％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 H: HPLC - 페노메넥스 게미니 C-18 4.6 x 150 mm, 25분에 걸쳐 10 → 80％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
방법 I: HPLC - 워터스-엑스브릿지 C-18 4.6 x 150 mm, 30분에 걸쳐 10 → 70％B 구배, 1분 유지 시간, A = 5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트, B = 95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 10 mm 암모늄 아세테이트.
단계 a:
고체로서의 (3S,3'S,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트) (1.40 g, 2.13 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 14.0 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.87 mL, 4.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여 (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트) JG-1을 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.98 g, 71％).
단계 b:
디옥산 4 mL 중 (3R,3'R,5S,5'S)-tert-부틸 5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트) (0.098 g, 1.48 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 2.0 mL를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 진공하에 건조시켜 4,4'-비스(2-((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라히드로클로라이드 JG-2 (0.89 g, 100％ 수율)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않았다.
단계 c:
DMF 3 mL 중 4,4'-비스(2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐테트라히드로클로라이드 (0.060 g, 0.10 mmol), (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)프로판산 (0.031 g, 0.21 mmol) 및 HATU (0.081 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 (16시간) 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하고, 두번째로 이것을 워터스 MCX 추출 카트리지를 통해 통과시켜 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(3-플루오로피롤리딘-5,1-디일))비스(1-옥소프로판-2,1-디일)디카르바메이트 JG-3을 유리 염기로서 수득하였다 (0.0097 g, 7.5％).
JG-18은 프롤린 대신에 히드록시프롤린을 사용하여 실시예 28의 단계 a에서와 같이 합성하였다.
JG-19는 실시예 28의 단계 b에서와 같이 JG-18로부터 합성하였다.
고체로서의 (2S,4R)-벤질 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.4 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 15 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.98 mL, 5.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2 및 펜탄으로 연화처리하여 (2S,4S)-벤질 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 JG-20을 황색 고체로서 수득하였다 (0.96 g, 62％).
고체로서의 (2S,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 1-2c (1.5 g, 3.3 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 CH2Cl2 15 mL 중 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.91 mL, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 용액에 붓고, 버블링이 멈출 때까지 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 1회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 4-(2-((2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐보론산을 황갈색 고체 (0.46 g, 37％)로서 수득하였다.
JG-22는 실시예 28의 단계 c에 기재한 바와 같이 JG-20 및 JG-21로부터 합성하였다.
JG-23은 실시예 28의 단계 d에 기재한 바와 같이 JG-22로부터 합성하였다.
JG-24는 실시예 28의 단계 e에서와 같이 JG-22 및 Cap-2로부터 합성하였다.
JG-25는 실시예 LS14의 단계 b에 기재한 바와 같이 메탄올성 HCl과의 반응을 통해 JG-24로부터 합성하였다.
섹션 OL LC 조건:
조건 1: 용매 A: 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 게미니 5u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 3분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 2: 용매 A: 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 게미니 5u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 2분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 3: 용매 A: 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 게미니 5u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 4: 용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 4분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 5: 용매 A: 5％ 아세토니트릴 / 95％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95％ 아세토니트릴 / 5％ 물 / 10 mmol 암모늄 아세테이트; 컬럼: 페노메넥스 게미니 5u C18 4.6 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 9분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 6: 용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.2％ H3PO4; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.2％ H3PO4; 컬럼: 페노메넥스 5u C-18 4.6 x 50 mm; 파장: 220 nm; 유속: 1.5 ml/분; 14분에 걸쳐 0％B → 100％B, 3분 유지 시간.
조건 7: 용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 3분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
조건 8: 용매 A: 10％ MeOH / 90％ 물 / 0.1％ TFA; 용매 B: 90％ MeOH / 10％ 물 / 0.1％ TFA; 컬럼: 페노메넥스 10u C18 3.0 x 5.0 mm; 파장: 220 nm; 유속: 4 ml/분; 2분에 걸쳐 0％B → 100％B, 1분 유지 시간.
실험 Cap:
단계 a: 디메틸카르바모일 클로라이드 (0.92 mL, 10 mmol)를 THF (50 mL) 중 (S)-벤질 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (2.44 g, 10 mmol) 및 휴닉 염기 (3.67 mL, 21 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 (16시간) 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획들을 진공하에 농축시켜 중간체 Cap OL-1을 투명한 오일로서 2.35 g (85％) 수득하였다.
단계 b: MeOH 50 ml 중 중간체 Cap OL-1 (2.35 g; 8.45 mmol)에 Pd/C (10％; 200 mg)를 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 N2 (3x)로 플러싱한 다음 1 atm의 H2 하에 두었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 미세섬유 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 이어서, 생성된 투명한 용액을 감압하에 농축시켜 Cap OL-2를 백색 포말체로서 1.43 g (89％) 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Cap OL-3을 Cap OL-2에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-벤질 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Cap OL-4를 Cap-47에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Cap OL-5를 Cap-51에 대하여 기재한 방법에 따라 (S)-디에틸 알라닌 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
신규 실시예:
하기 유사체를 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1e로부터 제조하였다:
실시예 OL-7
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-디플루오로-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 OL-7은 Cap-51을 커플링 파트너로서 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-2e-3으로부터 제조하였다.
하기 유사체는 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-2e-3으로부터 제조하였다.
하기 유사체는 적절한 Cap을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 1-3e로부터 제조하였다.
실시예 OL-19
메틸 ((1S)-1-(((2R,3S)-3-히드록시-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
단계 a: 중간체 OL-15는 N-Boc-L-프롤린 대신에 N-Boc-트랜스-3-히드록시-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 1a와 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 b: 중간체 OL-16은 중간체 1b와 유사한 방식으로 중간체 OL-15로부터 제조하였다.
단계 c: 중간체 OL-17은 1d의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-16을 1c와 커플링시켜 제조하였다.
단계 d: 중간체 OL-18은 1-1e의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-17을 HCl로 탈보호하여 제조하였다.
단계 e: 실시예 OL-19는 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-18을 Cap-51과 커플링시켜 제조하였다.
하기 유사체는 Cap-52를 사용하고 실시예 1의 제조와 유사한 방식으로 중간체 OL-18로부터 제조하였다.
하기 유사체는 출발 물질로서 N-Boc-시스-3-히드록시-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는, OL-19의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
섹션 J
조건 1: LCMS 조건: 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 4분 중지 시간, 4 mL/분, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
조건 2: LCMS 조건: 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 3분 중지 시간, 4 mL/분, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
실시예 J2. (2S)-2-(1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
에틸 3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (15 g, 55 mmol)를 CH2Cl2 (600 mL) 중에 용해시키고, 새로 재결정화시킨 NBS (9.8 g, 55 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제하지는 않았다. 에틸 2-브로모-3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (16.5 g, 48 mmol) 및 N-Boc-L-프롤린 (10 g, 48 mmol)을 아세토니트릴 (450 mL)에 용해시키고, 휴닉 염기 (16 mL, 95 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N HCl 및 염수로 세척하였다.
실시예 J5.
(S)-에틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
1 L 압력병에 크실렌 125 mL 중 (2S)-2-(1-(4-브로모페닐)-3-에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 J2 (7 g, 35 mmol) 및 NH4OAc 11 g을 채우고, 반응물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 상기 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 바이오티지 40 m 실리카 겔 카트리지에 적용시키고 20 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 3 g (45％)을 수득하였다.
실시예 J7.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-에틸 5-(4-브로모페닐)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.1 mmol)를 MeOH (35 mL) 중 2 M 메틸아민 중에 용해시키고, 압력 용기에서 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 바이오티지 25 m 실리카 겔 카트리지에 적용시키고 10 → 100％ 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 556 mg (57％)을 수득하였다.
실시예 J11.a.
엔트리 J9 (1.1 g, 1.58 mmol)를 에탄올 (60 mL)에 용해시키고, 28％ 농축된 수산화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 압력 용기에서 75℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 농축시키고 25 M 바이오티지 카트리지에 적용시키고, 10％ → 100％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 구배 용리시켜 J11.a 90 mg (8.5％)을 수득하였고, 출발 물질 J9를 696 mg (63％) 회수하였다.
실시예 J32.a.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
3-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메틸히드라조노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (2.0 g, 6.2 mmol)을 5 N 황산 (60 mL) 중에 현탁시킨 다음, 45℃에서 6시간 동안 가열하였다. 온도를 2시간 동안 85℃로 올렸다가 냉각시킨 후에 침전물이 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 단리하여 1-(4-브로모페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디온을 황색 고체로서 1.6 g (92％) 수득하였다. 상기 디온 (1.6 g, 5.7 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린알 (1 g, 5.0 mmol)을 첨가한 후에 28％ 수산화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (200 mL)에 붓고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 다음 40 M 바이오티지 카트리지에 적용시키고, 5％ → 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 구배 용리시켜 J32.a를 1.3 g (50％) 수득하였다.
섹션 D
**LCMS 조건: 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 4분 중지 시간, 4 mL/분, 220 nm, A: 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
실시예 D5.
(S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
브롬 (0.54 mL, 10.6 mmol)을 디옥산 (80 mL) 및 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아세토페논 (2.30 g, 10.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 15시간 동안 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액, 5％ 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시켰다 (Na2SO4). 2-브로모-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에타논 (D1)을 무색의 필름으로 단리하였고, 이는 고진공하에서의 추가 농축 후 고화되었다. 상기 고체를 무수 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, N-Boc-L-프롤린 (2.28 g, 10.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.6 mmol)으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 0.1 N 염산, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 크실렌 (50 mL)에 용해시키고, 고체 NH4OAc (4.1 g, 53.0 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 후벽의 나사형 마개가 달린 플라스크에서 가열한 후에 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후에 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 바이오티지™ 플래쉬 크로마토그래피 (65M 컬럼, 1800 mL에 대해 16％B로 사전 평형화시킨 후에 450 mL에 대해 16％B → 16％B, 2199 mL에 대해 16％B → 50％B, 최종적으로 2199 mL에 대해 50％B → 100％B로 구배 용리시킴)로 정제하여 표제 화합물 (D5)을 갈색 빛이 나는 캐러멜색 오일로서 수득하였다 (3.61 g, 83％). 표제 화합물 중 소량 (40 mg)을 분취용 HPLC (14분에 걸쳐 20％B → 100％B [여기서, B는 10:90 H2O/ACN 중 10 mM NH4OAc이고, A는 95:5 H2O/CAN 중 10 mM NH4OAc임], 40 mL/분 유속의 페노메넥스-게미니 30 x 100 mm S10 컬럼을 사용함)에 의해 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (31.8 mg).
실시예 M1 내지 M27
실시예 M1 내지 M27은 실시예 1에 대해 기재된 방법을 이용하여 1e 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다. LC 조건은 하기와 같다:
조건 1
컬럼 = 페노메넥스-루나 3.0 x 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 2
컬럼 = 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 2분
중지 시간 = 3분
유속 = 5 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 3
컬럼 = HPLC 엑스테라 C18 3.0 x 50 mm S7
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220 nm
용매 A = 10％ 메탄올/90％ H2O 중 0.1％ TFA
용매 B = 90％ 메탄올/10％ H2O 중 0.1％ TFA
조건 M1
컬럼 = 루나 4.6 x 50 mm S10
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
중지 시간 = 4분
유속 = 4 mL/분
용매 A = 95％ H2O : 5％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
용매 B = 5％ H2O : 95％ CH3CN, 10 mm 암모늄 아세테이트
실시예 M28
메틸 ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M28, 단계 a
브로마이드 M28a를 그의 거울상이성질체 28b에 대해 기재한 절차에 따라 D-프롤린으로부터 제조하였다.
실시예 M28, 단계 b
보로네이트 에스테르 M28b를 중간체 1c에 대해 기재한 절차에 따라 브로마이드 M28a로부터 제조하였다.
실시예 M28, 단계 c
바이페닐 M28c를 중간체 1d에 대해 기재한 절차에 따라 브로마이드 M28a 및 보로네이트 M28b로부터 제조하였다.
실시예 M28, 단계 d
피롤리딘 M28d를 중간체 28d에 대해 기재한 절차에 따라 카르바메이트 M28c로부터 제조하였다.
실시예 M28
실시예 M28을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 Cap-51로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M28-1
실시예 M28-1의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 라세미 형태의 Cap-51로부터 3개의 입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 샘플을 하기 조건하에서 분석하였을 때, 체류 시간이 21.74분, 22.62분 및 23.40분이고, 정확한 분자량을 나타내는 3개의 피크가 관찰되었다:
마이크로매스 ZQ MS (전기분무 프로브) 및 워터스 2996 PDA 검출로의 워터스 악퀴티(Waters Acquity) HPLC. (315 nm에서 UV 검출)
컬럼: 악퀴티 UPLC; BEH C18; 1.7 um; 100 x 2.1 mm ID; (대략 30C에서)
이동상 A: 물, 25 mM 암모늄 아세테이트, pH = 5
이동상 B: 아세토니트릴
유속: 0.50 ml/분
10 - 50％B 0 - 35.0분
50 - 98％B 35.0 - 45.0분
98％B 유지 45.0 - 48.0분
98％B - 100％B 48.0 - 48.5분
100％B 유지 48.5 - 50.0분
실시예 M28-2
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M28-2, 단계 a
카르바메이트 M28-2a를 중간체 1d에 대해 기재한 절차에 따라 보로네이트 에스테르 M28b 및 브로마이드 28b로부터 제조하였다.
실시예 M28-2, 단계 b
피롤리딘 M28-2b를 중간체 28d에 대해 기재한 절차에 따라 카르바메이트 M28-2a로부터 제조하였다.
실시예 M28-2
실시예 M28-2를 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28-2b 및 Cap-51로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M28-3
실시예 M28-3의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28-2b 및 라세미 형태의 Cap-51로부터 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 샘플을 실시예 M28-1에 대해 기재한 LC/MS 조건하에서 분석하였을 때, 체류 시간이 21.28분, 22.19분 및 23.01분이고, 정확한 분자량을 나타내는 3개의 피크가 관찰되었다.
실시예 M29
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2R)-2,1-피롤리딘디일((1R)-1-시클로프로필-2-옥소-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
실시예 M29를 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M28d 및 Cap-54a로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M30 내지 M62
실시예 M30 내지 M62를 실시예 28에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 이용하여 CJ-24 및 각각의 cap으로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M63 내지 M66
실시예 M63 내지 M66x를 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28f 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다.
실시예 M67 내지 M91
실시예 M67 내지 M91y를 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28d 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 최종 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다.
실시예 M92 내지 M103
실시예 M92 내지 M103을 실시예 28에 대해 기재한 방법을 이용하여 28d 및 각각의 산으로부터 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 최종 생성물은 TFA 염으로서 제조되었다.
실시예 M104
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-히드록시-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M104, 단계 a
피롤리딘 M104a를 피롤리딘 28f의 합성에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 28d 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M104
HATU (96.3 mg, 0.253 mmol)를 피롤리딘 M104a (150 mg, 0.217 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (65.8 mg, 0.282 mmol) 및 i-Pr2EtN (180 uL, 1.03 mmol)의 DMF (5.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 35분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하고, 분획들을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 25％ TFA/CH2Cl2 (6.0 mL)로 처리한 다음 3.25시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화시켜 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 실시예 M104를 회백색 포말체 (107 mg)로서 수득하였다.
실시예 M105
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-히드록시-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
메틸 클로로포르메이트 (20 μL, 0.258 mmol)를 실시예 M104 (82.9 mg, 0.119 mmol) 및 i-Pr2EtN (50 uL, 0.287 mmol)의 THF (2.0 mL) 용액에 첨가하고, 65분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2.0 M NH3/MeOH (3 mL)로 처리한 다음 2.75시간 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하여 실시예 M105의 TFA 염을 백색 포말체 (64.1 mg)로서 수득하였다.
실시예 M106
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-4-히드록시-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (69 mg, 0.181 mmol)를 피롤리딘 M104a (101 mg, 0.173 mmol), Cap-80b (55.9 mg, 약 0.183 mmol) 및 i-Pr2EtN (90 μL, 0.515 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 70분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 우세한 신호물을 회수하였다. 수집된 분획을 주변 조건에서 수시간 동안 방치한 후에 휘발성 성분을 진공하에 제거하였고, 이 시점에서 커플링된 생성물의 전체 탈실릴화가 달성되었다. 생성된 생성물을 역상 HPLC 정제 (ACN/H2O/NH4OAc)하여 실시예 M106을 회백색 포말체 (32.2 mg)로서 수득하였다.
실시예 M107
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3S)-4-히드록시-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M107을 실시예 M106의 합성에 대해 기재한 절차에 따라 피롤리딘 M104a 및 Cap-80a로부터 제조하였다.
실시예 M108
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L-발릴-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트
HATU (70.1 mg, 0.184 mmol)를 피롤리딘 M104a (100.7 mg, 0.173 mmol), (L)-Boc-발린 (49.6 mg, 0.228 mmol) 및 i-Pr2EtN (70 uL, 0.40 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 65분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 바이오티지 (60 → 100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 커플링된 생성물을 116.6 mg 수득하였다.
상기 생성물 (112 mg)을 25％ TFA/CH2Cl2 (2 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M108의 TFA 염을 백색 포말체 (98.5 mg)로서 수득하였다.
실시예 M109 (R = Bn) 및 M110 (R = Me)
M109: 벤질 (3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부타노에이트
M110: 메틸 (3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부타노에이트
HATU (109 mg, 0.287 mmol)를 피롤리딘 M104a (151 mg, 0.260 mmol), Cap-68 (109 mg, 387 mmol) 및 i-Pr2EtN (100 μl, 0.574 mmol)의 DMF (1.5 ml) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 MCX 수지 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M109의 TFA 염 (88.0 mg) 및 실시예 M110의 TFA 염 (90.2 mg)을 수득하였다.
실시예 M111
(3S)-3-((메톡시카르보닐)아미노)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-4-옥소부탄산
메탄올 (5 ml) 중 실시예 M109 (69.7 mg, 0.082 mmol) 및 10％ Pd/C (10 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)로 정제하여 실시예 M111의 TFA 염을 회백색 포말체 (54.0 mg)로서 수득하였다.
실시예 M112
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
HATU (30.6 mg, 0.080 mmol)를 실시예 M111 (55.3 mg, 0.0733 mmol), N-메틸 피페라진 (11.0 mg, 0.11 mmol) 및 i-Pr2EtN (25 μl, 0.14 mmol)의 DMF (1.5 ml) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 1.5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MCX 수지 및 역상 HPLC (H2O/MeOH/TFA)의 조합으로 정제하여 실시예 M112의 TFA 염을 회백색 포말체 (51.4 mg)로서 수득하였다.
실시예 M113
메틸 ((1S)-3-(디메틸아미노)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-3-옥소프로필)카르바메이트
실시예 M118을 실시예 M112에 대해 기재한 절차에 따라 실시예 M111 및 Me2N.HCl로부터 제조하였다.
실시예 M114
4,4'-비스(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-2-바이페닐카르복실산
실시예 M114, 단계 a
DMF (20 mL)를 KHCO3 (1.84 g, 18.4 mmol) 및 2-브로모-5-요오도벤조산 (4.99 g, 15.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (2.4 mL, 20.2 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 주변 조건에서 약 20시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (7％ EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 M114a를 무색의 점성 오일 (6.01 g)로서 수득하였다.
실시예 M114, 단계 b-d
1-브로모-4-요오도-2-메틸벤젠으로부터 브로마이드 121c를 합성하는데 이용된 3-단계 프로토콜을 이용하여 에스테르 M114a를 에스테르 M114d로 정교화시켰다.
실시예 M114, 단계 e
에스테르 M114e를 이량체 1d의 제조에 따라 브로마이드 M114d 및 보로네이트 1c로부터 제조하였다.
실시예 M114, 단계 f
MeOH (20 mL) 중 벤질 에스테르 M114e (1.005 g, 1.325 mmol) 및 10％ Pd/C (236 mg)의 혼합물을 H2 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH 및 CH2Cl2의 1:1 혼합물로 처리하고, 규조토 패드 (셀라이트®-521)를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발시켜 스즈키 커플링 단계에서 남은 Ph3PO로 오염된 산 M114f (840 mg)를 수득하였다.
실시예 M114, 단계 g
4 N HCl/디옥산 (8.0 mL) 및 CH2Cl2 (2.0 mL)를 카르바메이트 M114f (417 mg, 0.623 mmol)에 순차적으로 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬하게 5.5시간 동안 교반한 후에 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 Ph3PO 불순물로 오염된 피롤리딘 M114g의 HCl (.4x) 염 (487 mg)을 수득하였다.
실시예 M114
HATU (79.9 mg, 0.21 mmol)를 피롤리딘 M114g.4HCl (80 mg, 0.13 mmol), Cap-51 (92.4 mg, 0.527 mmol) 및 i-Pr2EtN (160 μL, 0.919 mmol)의 DMF (3.0 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MCX (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 및 역상 HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)의 조합으로 정제하여 실시예 M114의 아세트산 염을 수득하였다.
실시예 M115 및 M116
실시예 M115 및 M116을 실시예 M114에 대해 기재한 것과 동일한 방법을 이용하고 Cap-51을 적절한 산으로 대체하여 제조하였다. 생성물은, HPLC 정제 단계의 이동상의 특성에 따라 아세트산 또는 TFA 염으로서 단리하였다.
실시예 M118
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-카르바모일-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M118, 단계 a
Et3N (300 μL, 2.15 mmol)을 DMF (8.0 mL) 중 산 M114f (198.3 mg, 0.297 mmol), HOBt (94.2 mg, 0.697 mmol), EDCI (0.66 mmol), NH4Cl (101 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 17시간 동안 주변 조건에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 조 물질을 역상 HPLC (MeOH/H2O/TFA)로 정제하였다.
상기 생성물을 25％ TFA/CH2Cl2 (4.0 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 주변 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화시켜 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 아미드 M118a (67.2 mg)를 수득하였다.
실시예 M118
실시예 M118의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 중간체 M118a 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M119
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(히드록시메틸)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M119, 단계 a
DIBAL-H (8.0 mL, 1.0 M/CH2Cl2, 8.0 mmol)를 벤질 에스테르 M114e (1.216 g, 1.60 mmol)의 빙냉 CH2Cl2 (20 mL) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DIBAL-H (0.5 mL, 1.0 M/CH2Cl2, 0.5 mmol)를 더 첨가한 다음 약 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 과량의 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 (100 g 실리카 겔; 2-6％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 알콜 M119a를 회백색 포말체 (610 mg)로서 수득하였다.
실시예 M119, 단계 b
25％ TFA/CH2Cl2 (3.0 mL)를 카르바메이트 M119a (105 mg, 0.160 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 4.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 유리-염기화시켜 (MCX; MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리) 위치화학이 알려지지 않은 그의 트리플루오로아세틸화 유도체로 오염된 피롤리딘 M119b를 수득하였다. 상기 샘플을 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M NaOH/H2O (300 μL, 0.3 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 2.75시간 동안 교반하였다. 이어서, 직접적으로 MCX 정제 (MeOH 세척; 2.0 M NH3/MeOH 용리)하여 M119b를 백색 고체의 필름 (63.8 mg)으로서 수득하였다.
실시예 M119
실시예 M119는 ACN/H2O/NH4OAc 용매 시스템을 사용한 역상 HPLC를 정제 단계에 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 M119b 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M120
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((디메틸아미노)메틸)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M120, 단계 a
CH2Cl2 (6.0 mL)를 알콜 M119a (501 mg, 0.765 mmol), TPAP (29.1, 0.083 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (135.8 mg, 1.159 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 주변 조건에서 14.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. TPAP (11.0 mg, 0.031 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (39 mg, 0.33 mmol)를 더 첨가하고, 추가 24시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발시키고, 생성된 조 물질을 바이오티지 (2％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 알데히드 M120a를 황색의 점성 오일 (195.6 mg)로서 수득하였다.
실시예 M120, 단계 b
NaCNBH3 (33 mg, 0.50 mmol)을 알데히드 M120a (195.6 mg, 0.30 mmol) 및 Me2NH (200 μL, H2O 중 40％ 용액)의 MeOH (3.0 mL) 용액에 한번에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (샘플은 실리카 겔 메쉬로서 로딩함; 3-15％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 아민 M120b를 회백색 포말체 (120 mg)로서 수득하였다.
실시예 M120, 단계 c
1d로부터 1e의 제조에 대해 기재된 프로토콜을 이용하여 카르바메이트 M120b를 M120c로 전환시켰다.
실시예 M120
실시예 M120의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 피롤리딘 M120c 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M121
디메틸 ((2-((디메틸아미노)메틸)-4,4'-바이페닐디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트
실시예 M121의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 M120c 및 Cap-4로부터 제조하였다.
실시예 M122
메틸 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M122, 단계 a
디이소프로필 에틸아민 (1.81 mL, 10.4 mmol)을 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (2.36 g, 10.4 mmol) 및 (2-(4'-(2-브로모아세틸)바이페닐-4-일)-2-옥소에틸)브로모늄 (2.0 g, 5.05 mmol)의 아세토니트릴 (20 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 (1:1, 각각 40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3 (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음 진공하에 농축시켜 케토에스테르 M122a (3.58 g)를 점성의 호박색 오일로서 수득하였고, 이는 냉동고에 보관시에 고화되었다.
실시예 M122, 단계 b
암모늄 아세테이트 (2.89 g, 37.5 mmol)를 케토에스테르 M122a (2.58 g, 3.75 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치로 형성시킨 물을 공비증류시키면서 120℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)을 상기 고체에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 고체를 여과하고, 진공하에 건조시키고, 바이오티지 정제 (28-100％ EtOAc/헥산)하여 이미다졸 M122b를 담황색 고체 (0.6 g)로서 수득하였다.
실시예 M122, 단계 c
디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 카르바메이트 M122b (0.8 g, 1.2 mmol)의 빙냉 디옥산 (16 mL) 용액에 첨가하고, 아이스-물 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 동안에 형성된 커다란 고체 덩어리를 스패튤라로 부수었다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 피롤리딘 M122c (.4HCl)를 황색 고체 (0.73 g)로서 수득하였다.
실시예 M122
실시예 M122의 TFA 염을 실시예 1에 대해 기재한 절차에 따라 M122c 및 Cap-51로부터 제조하였다.
실시예 M123 내지 M130
실시예 M123 내지 M130을 실시예 M122에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다. 실시예 M123 내지 실시예 M129는 TFA 염으로서 제조되었고, 실시예 M130은 유리 염기로서 제조되었다.
실시예 M131
메틸 ((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
문헌 [Hanessian et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1881-1884]의 프로토콜을 이용하여 합성한 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산으로부터 출발하여, 실시예 M131을 그의 부분입체이성질체인 실시예 M122에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 M132
메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트
실시예 M132, 단계 a
CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (10 g, 87 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (25.6 g, 93 mmol), 트리에틸아민 (12.1 mL, 87 mmol) 및 DMAP (1.06 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하고 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (30 → 100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 에테르 M132a를 무색 오일로서 수득하였다 (22.7 g, 74％ 수율).
실시예 M132, 단계 b
에테르 M132a (22.7 g, 64.2 mmol), 트리에틸아민 (8.95 mL, 64.2 mmol) 및 DMAP (7.84 g, 64.2 mmol)의 냉각된 (아이스/물) CH2Cl2 (120 mL) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (28.0 g, 128 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 냉각 배스를 제거하고 주변 조건에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (20 → 50％ EtOAc/헥산)하여 카르바메이트 M132b를 회백색 고체로서 수득하였다 (29 g, 99％ 수율).
실시예 M132, 단계 c
온도계 및 질소 주입구가 장착된 3구 플라스크에 카르바메이트 M132b (10.054 g, 22.16 mmol) 및 톨루엔 (36 mL)을 채우고 -55℃ 냉각 배스로 온도를 낮추었다. 상기 혼합물의 내부 온도가 대략 -50℃에 이르렀을 때, 수퍼히드라이드(Superhydride) (23 mL, THF 중 1.0 M, 23.00 mmol)를 -50 내지 -45℃의 내부 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하고, 온도를 -50 내지 -45℃로 유지하면서 35분 동안 교반하였다. 휴닉 염기 (16.5 mL, 94 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, DMAP (34 mg, 0.278 mmol)를 한번에 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 (3.6 mL, 25.5 mmol)을 -50 내지 -45℃의 내부 온도를 유지하면서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후에 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 해동시키면서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (15 mL)으로 희석하고, 아이스-물 배스로 냉각시키고, 물 (55 mL)로 5분에 걸쳐 서서히 처리하였다. 첨가가 종료된 후에 상을 분리시키고, 유기 층을 물 (50 mL, 2x)로 세척한 다음 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 카르바메이트 M132c를 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (7.947 g, 82％).
실시예 M132, 단계 d
카르바메이트 M132c (3.94 g, 9.0 mmol)의 냉각된 (-30℃) 톨루엔 (27 mL) 용액에 디에틸아연 (19 mL, 톨루엔 중 대략 1.1 M, 20.90 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 클로로요오도메탄 (97％, 구리 상에서 안정화됨; 3 mL, 41.2 mmol)을 10분에 걸쳐 적가한 다음, 배스 온도를 1시간 동안 대략 -25℃로 유지한 다음 18.5시간 동안 대략 -21℃로 유지하면서 교반하였다. 이어서, 반응물에 공기를 통하게 하고 50％ 포화된 NaHCO3 용액 (40 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭시킨 다음, 냉각 배스로부터 제거하고 주변 조건에서 20분 동안 교반하였다. 이를 여과지를 통해 여과하고, 백색 케이크를 톨루엔 50 mL로 세척하였다. 여과물을 함유한 유기 상을 분리시키고, 물 (40 mL, 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 시스템 (350 g 실리카 겔; 샘플을 7％ EtOAc/헥산으로 로딩하고; 7-20％ EtOAc/헥산으로 용리시킴)으로 정제하여 메타노피롤리딘 M132d를 주로 트랜스 이성질체로서 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (3.691 g, 90.7％). [주: 정확한 트랜스/시스 비는 이 단계에서는 아직 결정되지 않음].
실시예 M132, 단계 e
에테르 M132d (3.13 g, 6.93 mmol)의 THF (30 mL) 용액에 TBAF (7.27 mL, THF 중 1.0 M, 7.27 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 주변 조건에서 4.75시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 처리한 후, 휘발성 성분의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)와 50％ 포화된 NH4Cl 용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음 밤새 고진공에 노출시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 (40-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 미량의 더 낮은 Rf의 불순물로 오염된 알콜 M132e를 주로 트랜스 이성질체로서 무색 오일로서 수득하였다 (1.39 g, 94％). [주: 정확한 트랜스/시스 비는 이 단계에서는 아직 결정되지 않음].
실시예 M132, 단계 f
H2O (31 mL) 중 NaIO4 (6.46 g, 30.2 mmol)의 반-용액을 상기 제조된 알콜 M132e (2.15 g, 10.08 mmol)의 CH3CN (20 mL) 및 CCl4 (20 mL) 용액에 첨가한 직후 RuCl3 (0.044 g, 0.212 mmol)을 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 75분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (50 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 CH3OH 1 mL로 처리하고, 약 5분 동안 그대로 둔 다음 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 패드를 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하고, 여과물을 회전 증발시켜 옅은 목탄색 고체를 수득하였다. 조 물질의 1H NMR은 트랜스 산 M132f-i: 추정되는 시스 산 M132f-ii: 부산물 M132f-iii에 대해 1.00 : 0.04 : 0.18의 몰 비를 나타내었다. 상기 조 물질을 EtOAc (대략 10 mL)에 가열하면서 용해시키고, 주변 조건에서 시딩(seeding)과 함께 그대로 두었다. 냉각 단계에서 약 15분째에 빠른 결정 형성이 관찰되었다. 약 1시간 후, 헥산 (대략 6 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 냉동시켰다 (화합물이 추가로 침전되는 것처럼 보이지 않음). 상기 혼합물을 여과하고, 아이스/물 냉각된 헥산/EtOAc (2:1 비; 20 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 산 M132f-i의 제1 수집물을 수득하였다 (회백색 결정, 1.222 g). 모액을 회전 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 대략 3 ml에 (가열하면서) 용해시키고, 주변 조건에서 1시간 동안 그대로 둔 다음 헥산 3 mL를 첨가하고, 대략 15시간 동안 냉동고에 저장하였다. 산 M132f-i의 제2 수집물 (회색 결정, 0.133 g)을 유사하게 회수하였다.
실시예 M132, 단계 g
케토에스테르 M122a의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하여, 산 M132f-i 및 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논)으로부터 케토에스테르 M132g를 제조하였다.
실시예 M132, 단계 h
20 mol 당량의 NH4OAc를 열적 고리화에 대해 사용하고, CH2Cl2를 후처리 단계 동안에 사용하는 것을 제외하고는, 케토아미드 1a로부터의 이미다졸 1b의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 카르바메이트 M132h를 케토에스테르 M132g로부터 제조하였다.
실시예 M132, 단계 i
피롤리딘 M122c의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 피롤리딘 M132i (.4HCl)를 카르바메이트 M132h로부터 제조하였다. 조 물질을 정제하지 않고 후속적 아실화 단계에 제공하였다.
실시예 M132
실시예 M122의 합성에 대해 기재된 절차 및 적절한 산을 사용하여, 실시예 M132 및 하기 표에서 강조된 그의 유사체 실시예 M133-M137을 피롤리딘 M132i (.4HCl)로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M138
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-아세틸-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M138, 단계 a
DMF (4 mL) 중 피롤리딘 M132i (.4HCl) (0.3 g, 0.32 mmol)의 슬러리에 (S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (97 mg, 0.55 mmol) 및 i-Pr2EtN (0.26 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명한 용액으로 된 후, HATU (0.2 g, 0.53 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물 (출발 물질, 및 모노- 및 비스-아실화된 생성물의 혼합물임)을 메탄올에 용해시킨 다음 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제하여 피롤리딘 M138a의 TFA 염을 백색 포말체로서 단리하였다 (80 mg).
실시예 M138
피롤리딘 M138a의 TFA 염 (40 mg, 0.04 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 아세트산 (7.6 mg, 0.13 mmol), i-Pr2EtN (32 mg, 0.25 mmol) 및 HATU (53 mg, 0.14 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제하여 실시예 M138의 TFA 염을 백색 포말체로서 수득하였다 (8 mg).
실시예 M139
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐-2-메틸프로필)카르바메이트
피롤리딘 M138a의 TFA 염 (40 mg, 0.042 mmol), d-바이오틴(Biotin) (10.3 mg, 0.042 mmol) 및 i-Pr2EtN (0.044 mL, 0.253 mmol)의 혼합물에 HATU (53 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제하여 실시예 M139의 TFA 염을 담황색 고체로서 수득하였다 (7 mg).
실시예 M140
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)아세트아미드
실시예 M140, 단계 a
피롤리딘 M132i (.4HCl) (650 mg, 1.09 mmol), Boc-L-발린 (523 mg, 2.41 mmol), i-Pr2EtN (1.15 mL, 6.56 mmol)의 DMF (20 mL) 용액에 HATU (852 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 CH3OH에 용해시키고, 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제하여 아실화된 생성물을 0.96 g 수득하였다. 생성물의 일부 (0.72 g)를 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고, TFA (0.26 mL, 3.35 mmol)로 처리한 다음 생성된 혼합물을 주변 조건에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 M140a-ii, tert-부틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트의 TFA 염을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
카르바메이트 M140a-i의 유리 염기 형태는 하기와 같은 커플링 단계에서 단리할 수 있었다: HPLC 분획물을 과량의 2.0 N NH3/CH3OH을 사용하여 중화시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 대략 5％ 포화된 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 M140a-i, (2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)-3-메틸-1-옥소-2-부탄아민을 담황색 포말체로서 수득하였다.
실시예 M140
M140a-ii의 TFA 염 (75 mg, 0.068 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 아세트산 무수물 (21 mg, 0.204 mmol) 및 i-Pr2EtN (0.083 mL, 0.476 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 완료될 때까지 (LC/MS 분석에 의해 측정된 바와 같음) 주변 조건에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3OH에 용해시키고, 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)하여 실시예 M140의 TFA 염을 백색 포말체로서 수득하였다 (35 mg).
실시예 M141
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((시클로프로필카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)시클로프로판카르바메이트
카르바메이트 M140a-i의 합성에 대해 기재된 커플링 절차에 따라, 실시예 M141을 아민 M140a-ii (TFA 염) 및 시클로프로판카르복실산으로부터 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M142 및 M143
실시예 M140의 합성에 대해 기재된 절차 및 적절한 물질을 사용하여 실시예 M142 (유리 염기) 및 실시예 M143 (TFA 염)을 제조하였다.
실시예 M144
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민)
DMSO (0.2 mL)/톨루엔 (1.2 mL) 중 아민 M140a-ii의 TFA 염 (75 mg, 0.068 mmol), 2-브로모피리미딘 (32.4 mg, 0.204 mmol) 및 i-Pr2EtN (0.048 mL, 0.272 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 2-브로모피리미딘 (32.4 mg, 0.204 mmol)을 더 첨가하고 8시간 동안 가열을 계속하였다. 휘발성 성분의 대부분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 시스템 {(CH3OH/H2O/TFA)에 이어서 (ACN/H2O/TFA)}에 의해 2번 정제하여 미지의 부차적 불순물로 오염된 실시예 M144의 TFA 염을 황색 포말체로서 수득하였다 (10 mg).
실시예 M144의 분석에 대한 방법 세목:
기기: 워터스 PDA UV-Vis 검출 및 워터스 SQ MS (ESCI 프로브)로의 워터스 악퀴티 HPLC
컬럼: 워터스 악퀴티 BEH C18; 1.7 um; 150 X 2.1 mm ID; (35C에서)
이동상 A: 물/아세토니트릴 (97.5/2.5) + 5 mM 암모늄 포르메이트; 0.05％ 포름산 (pH 3.3)
이동상 B: 아세토니트릴/물 (97.5/2.5) + 5 mM 암모늄 포르메이트; 0.05％ 포름산
유속: 0.35 ml/분
10％B 유지 0 - 1분
10 - 35％B 1 - 20분
35 - 98％B 20 - 32분
98％ 유지 32 - 35분
98 - 10％B 35 - 35.5분
10％B 유지 35.5 - 40.0분
UV 검출: 260 nm에서
실시예 M145
메틸 ((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M145, 단계 a
(S)-1-tert-부틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.5 g, 6.60 mmol)의 CH3OH (33 mL) / 벤젠 (33 mL) 용액에 TMSCHN2 (3.63 mL, 2.0 M/에테르, 7.26 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 3.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 에스테르 M145a를 황갈색 오일로서 수득하였다 (1.57 g).
실시예 M145, 단계 b
에스테르 M145a (0.50 g, 2.07 mmol)의 냉각된 (-22℃) 톨루엔 (4 mL) 용액에 디에틸아연 (5.65 mL, 톨루엔 중 1.1 M, 6.22 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 클로로요오도메탄 (0.90 mL, 12.4 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유사한 온도의 포화된 NaHCO3 용액 (수성) (5 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시킨 다음 주변 온도로 해동시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 침전물을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물의 층을 분리시키고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 (10-20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 M145b를 무색 오일로서 수득하였다 (0.139 g).
실시예 M145, 단계 c
LiOH (0.016 g, 0.65 mmol)의 물 (0.61 mL) 용액을 에스테르 M145b (0.139 g, 0.544 mmol)의 에탄올 (1.2 mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 조건에서 19시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 냉각시키고 (아이스/물), 1 N HCl (수성)을 사용하여 3.0의 pH 영역으로 산성화시킨 다음 EtOAc (50 mL, 3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 산 M145c를 점성 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 고화시켰다 (0.129 g).
실시예 M145, 단계 d
산 M145c 및 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논)으로부터 출발하고, 케토에스테르-고리화 단계를 마이크로웨이브 조건 하에서 (140℃; 90분) 수행하는 것을 제외하고는, M122b의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 사용하여 카르바메이트 M145d를 제조하였다.
실시예 M145, 단계 e
25％ TFA/CH2Cl2 (5.3 mL)를 카르바메이트 M145d (0.718 g, 1.06 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 조건에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MCX (6 g, CH3OH로 세척; 1:1의 CHCl3 / 2 N NH3/CH3OH로 용리)로 유리-염기화시켜 피롤리딘 M145e를 담황색 고체로서 수득하였다 (406 mg).
실시예 M145
반응 혼합물을 CH3OH로 희석하고 직접 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제한 것을 제외하고는, 실시예-1에 대해 개략된 일반적 HATU 커플링 조건을 사용하여, 실시예 M145 및 하기 표에서 강조된 그의 유사체 실시예 M146-M147을 피롤리딘 M145 및 적절한 산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M151
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트
실시예 M151, 단계 a
문헌 [J. Med. Chem., 2006, 49, 3520]의 프로토콜 및 하기 정제 변형에 따라 표제 화합물을 합성하였다: 조 물질 (2.7 g)을 주변 온도에서 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 산 M151a를 백색 결정으로서 수득하였다 (2.2 g).
실시예 M151, 단계 b
아세토니트릴 (50 mL) 중 산 M151a 및 1,1'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(2-브로모에타논) (1.85 g, 4.66 mmol)의 혼합물에 i-Pr2EtN (1.24 g, 9.6 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 (1:1, 100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 케토에스테르 M151b를 백색 포말체로서 수득하였고 (3.19 g), 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 M151, 단계 c
크실렌 (40 mL) 중 케토에스테르 M151b (2.94 g, 4.24 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (6.54 g, 85 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 140℃에서 가열하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오티지 (0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 이미다졸 M151c를 담갈색 고체로서 수득하였다 (1.72 g).
실시예 M151, 단계 d
카르바메이트 M151c (1.72 g, 2.63 mmol)의 디옥산 (70 mL) 용액에 디옥산 중 4 N HCl (14 mL, 56 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 피롤리딘 M151d의 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다 (1.58 g).
실시예 M151
반응 혼합물을 CH3OH로 희석하고 직접 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제한 것을 제외하고는, 실시예-1에 대해 개략된 일반적 HATU 커플링 조건을 사용하여, 실시예 M151 및 하기 표에서 강조된 그의 유사체 실시예 M152-M161을 피롤리딘 M151d 및 적절한 산으로부터 출발하여 TFA 염으로서 제조하였다.
실시예 M162
2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4'-(2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸
아세트산 무수물 (38.4 mg, 0.376 mmol) 및 i-Pr2EtN (0.153 mL, 0.877 mmol)을 피롤리딘 M151d의 HCl 염 (75 mg, 0.125 mmol)의 DMF (3 mL) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3OH에 용해시키고, 역상 HPLC (CH3OH/H2O/TFA)로 정제하여 M162의 TFA 염을 백색 포말체로서 수득하였다 (55 mg).
실시예 J1 내지 J14.f 및 E1 내지 E5m
<합성 반응식 1>
LCMS 조건 1: 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 3분 중지 시간, 4 mL/분, 220 nm, A: 10％ CH3OH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ CH3OH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
LCMS 조건 2: 페노메넥스-루나 4.6 x 50 mm S10, 3분에 걸쳐 0 → 100％B, 4분 중지 시간, 4 mL/분, 220 nm, A: 10％ CH3OH - 90％ H2O - 0.1％ TFA; B: 90％ CH3OH - 10％ H2O - 0.1％ TFA.
LCMS 조건 3: 루나 4.6 x 30 mm C18, 2분에 걸쳐 0 → 100％B, 3분 중지 시간, 5 mL/분, 220 nm, A: 5％ 아세토니트릴 - 90％ H2O - 10 Mm NH4OAc; B: 90％ 아세토니트릴 - 10％ H2O - 0.1％ 10 Mm NH4OAc.
참고문헌: [J. Org. Chem. (1992) 57, 1784].
-78℃의 질소 하의 THF (350 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 (10 g, 54.0 mmol)의 용액에 (1,3-디옥산-2-일에틸) 마그네슘 브로마이드 (0.5 M) 108 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후에 0℃로 가온하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 조 생성물을 40M 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채우고 (CH2Cl2), 750 mL에 대해 15 - 100％ B (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J1, 1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로판-1-올을 수득하였다 (정량적 수율).
참고문헌: [JOC (1989) 54 5387].
PCC (8.16 g, 59.8 mmol)를 SiO2 9 g과 혼합하고, 연마시키고 (막자사발 및 유봉), 디클로로메탄 (360 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 디클로로메탄 5 mL에 용해된 실시예 J1, 1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로판-1-올 (9 g, 29.9 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다 (CH2Cl2로 세정함). 농축시킨 후, 잔류물을 40 M 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채웠다 (CH2Cl2). 750 mL에 대해 15 - 70％ B (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J2, 1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로판-1-온을 7.7 g 수득하였다 (86％).
0℃의 DMSO (60 mL) 중 1-(4-브로모페닐)에타논 (3 g, 15.07 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (15 mL, THF 중 1 M)를 적가하고, 질소 하에서 30분 동안 교반하였다. 엔올레이트를 0℃의 DMSO (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 (2.52 g, 15.07 mmol)의 용액에 캐뉼레이팅시키고, 반응물을 24℃로 가온한 다음 6시간 교반하였다. 농축시켜 용매를 제거하고 (고진공 회전 증발), 잔류물을 40 (M) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채우고 (CH2Cl2) 1 L에 대해 5 - 35％ B (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J2a, 1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로판-1-온 (327 mg, 7.6％) 및 비스 부가 생성물 (571 mg)을 수득하였다.
참고문헌: 브롬화 [JACS (1952) 74 6263]. 치환/고리화 [J.Med.Chem. (2001) 44 2990].
디에틸 에테르 (60 mL) 및 1,4-디옥산 (40 mL) 중 실시예 J2, 1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로판-1-온 (7.7 g, 25.7 mmol)의 용액에 브롬 (1.3 mL, 25.2 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 24℃에서 30분 교반하였다 (TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지). 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (350 mL)에 용해시켰다. (S)-N-Boc-프롤린 (5.54 g, 25.7 mmol)을 첨가한 다음 휴닉 염기 (8.5 mL, 51.5 mmol)를 적가하고, 반응물을 6시간 교반한 후 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 40 (M) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채웠다. 1 L에 대해 15 - 100％ B (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J3, 2-(1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 13 g (100％) 수득하였다. RT = 2.2분 (조건 1); LCMS: C23H30BrNO7에 대한 분석 계산치: 534; 실측치: 534 (M+Na)+.
크실렌 (120 mL) 중 실시예 J3, 2-(1-(4-브로모페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-옥소프로판-2-일) 1-tert-부틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.5 g, 10.7 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (6.45 g, 107 mmol)를 첨가하고, 나사형 마개로 캡핑한 500 mL 압력 용기 안에서 3시간 동안 130℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 고진공 하에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 40 (M) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채웠다. 2 L에 대해 15 - 100％ B (A = CH2Cl2; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J4, (S)-tert-부틸 2-(4-((1,3-디옥산-2-일)메틸)-5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 2.22 g (40％) 수득하였다.
<합성 반응식 2>
DMF (300 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄산 (15.0 g, 58.3 mmol) 및 K2CO3 (3.5 g, 58.3 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (9.98 g, 58.3 mmol)를 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하였다. 포화된 NaHCO3 용액 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 농축시켜 실시예 J5, 벤질 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트를 16 g (79％) 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
에테르 (200 mL) 및 1,4-디옥산 (50 mL) 중 실시예 J5, 벤질 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트 (16 g, 46.1 mmol)의 용액에 브롬 (2.5 mL, 46.1 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 6시간 동안 교반한 후 회전 증발에 의해 농축시키고, 아세토니트릴 (450 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (3.0 g, 46.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 교반하였다. 용매를 농축시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 농축시켜 벤질 3-아지도-4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트를 17 g (95％) 수득하였고, 이를 이후에 추가의 정제 없이 적용하였다. CH3OH (550 mL) 중 벤질 3-아지도-4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트 (17 g, 43.8 mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물 (24.9 g, 131 mmol)을 첨가하고, 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 18시간 동안 고진공하에 건조시켜 벤질 및 실시예 J6, 메틸 3-아미노-4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트의 혼합물을 수득하였고 (트랜스에스테르화가 일어남), 이는 정제하지 않고 이후에 적용하였다. RT = 1.3분 (조건 1); LCMS: C11H12BrNO3에 대한 분석 계산치: 286.0; 실측치: 286.14 (M+H)+.
DMF (150 mL) 중 실시예 J6, 메틸 3-아미노-4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트 (10 g, 27.6 mmol), (S)-N-Boc-프롤린 (7.13 g, 33.1 mmol) 및 휴닉 염기 (45 mL, 276 mmol)의 용액에 HATU (10.5 g, 27.6 mmol)를 첨가하고, 24℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (2 vol) 및 H2O (1/4 vol) 및 포화된 NaHCO3 (1/8 vol)으로 희석하였다. 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하여 주석 염을 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 (회전 증발기에서 고진공하에) 용매를 제거하였다. 잔류물을 단경로 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 부산물을 제거하고, 생성된 조 생성물을 65 (M) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채웠다 (CH2Cl2). 2 L에 대해 15 - 70％ B (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 덜 극성 대역의 (2S)-tert-부틸 2-(4-(벤질옥시)-1-(4-브로모페닐)-1,4-디옥소부탄-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 8.7％) 및 더 극성의 실시예 J7, (2S)-tert-부틸 2-(4-(메톡시)-1-(4-브로모페닐)-1,4-디옥소부탄-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.6 g, 49％)를 수득하였다. RT = 2.0분 (조건 1); LCMS: C21H27BrN2O6에 대한 분석 계산치: 383; 실측치: 383 (M-Boc).
크실렌 (80 mL) 중 실시예 J7, (2S)-tert-부틸 2-(4-(메톡시)-1-(4-브로모페닐)-1,4-디옥소부탄-2-일카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.6 g, 15.7 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (9.4 g, 157 mmol)를 첨가하고, 나사형 마개로 캡핑한 150 mL 압력 용기 안에서 4시간 동안 140℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한 후 고진공하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 40 (M) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채웠다. 2 L에 대해 15 - 100％ B (A = CH2Cl2; B = 에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 실시예 J8, (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 3.38 g (46％) 수득하였다.
<합성 반응식 3>
참고문헌: [J. Med. Chem. (84), 27, 20]. [Syn. Lett. (2004) 2315].
0℃의 THF (80 ml) 중 1-(4-브로모페닐)펜탄-1-온 (4.68 g, 19.41 mmol) 및 아질산나트륨 (4.02 g, 58.2 mmol)의 용액에 농축된 HCl (40 mL)을 적가하고, 실온으로 가온한 다음 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 농축시켜 (Z)-1-(4-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)펜탄-1-온을 오일로서 3.1 g (33％) 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. RT = 2.1분, (조건 1) LCMS: C11H12BrN1O2에 대한 분석 계산치: 270.01; 실측치: 270.15 (M+H)+.
참고문헌: [Bioorg. Med. Chem. Lett (2002) 1009].
메탄올 (60 mL) 중 (Z)-1-(4-브로모페닐)-2-(히드록시이미노)펜탄-1-온 (1.5 g, 5.55 mmol) 및 (S)-N-BOC-프롤린알 (1.1 g, 5.55 mmol)의 용액에 28％ 수산화암모늄 (15 mL)을 첨가하고, 24℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 농축시키고, 40 (M) 바이오티지 실리카 겔 컬럼에 적용하였다 (CH2Cl2). 구배 용리시켜 (1 L에 대해 5-100％ (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트)) (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)히드록시-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (863 mg, 34.5％ 수율).
참고문헌: [Chem. Pharm. Bull. (1994) 42, 560].
DMF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)히드록시-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.776 mmol)의 용액에 트리에틸 포스파이트 (0.9 mL, 5.33 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 제2 분량 0.8 mL를 첨가하고, 반응을 8시간 더 계속한 다음 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해시킨 다음 물 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2에 용해시켜 25 (M) 바이오티지 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 구배 용리시켜 (750 mL에 대해 15-100％ (A = 헥산; B = 에틸 아세테이트)) (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 585 mg (76％) 수득하였다.
<합성 반응식 4>
무수 CH3CN (75 mL) 중 2,4'-디브로모프로피오페논 (4.96 g, 0.017 mol) 및 N-Boc-L-프롤린 (4.09 g, 0.019 mol)의 혼합물에 DIEA (3.30 mL, 0.019 mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 Ar 하에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 농축물을 CH2Cl2-10％ 포화된 NaHCO3으로 분배하였다. 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 프롤린 에스테르를 무색 고무로서 수득하였고 (7.28 g, >100％), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C19H24BrNO5에 대한 분석 계산치: 426; 실측치: 426 (M+H)+.
톨루엔 (5 mL) 중 프롤린 에스테르 (0.435 g, 1.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.308 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 5시간 동안 140℃ (배스 온도)에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래프하여 (SiO2 / 에틸 아세테이트-헥산, 3:2) 실시예 E1을 거의 무색의 포말체로서 수득하였다 (0.320 g, 79％).
디옥산 (25 mL) 중 실시예 E1, (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.568 g, 3.86 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.058 g, 8.10 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.947 g, 9.65 mmol)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 10분 동안 퍼징한 다음 (Ph3P)4Pd (0.223 g, 0.19 mmol)를 첨가하고, Ar로의 퍼징을 추가 10분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 밀폐시키고 18시간 동안 80℃에서 (배스 온도) 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음 세척하고 (H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (정량적). 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
<합성 반응식 5>
DME (20 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물 중 실시예 E1, (S)-tert-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.682 g, 1.68 mmol), 실시예 E2a, (S)-tert-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.764 g, 1.74 mmol) 및 NaHCO3 (0.465 g, 5.53 mmol)의 혼합물을 Ar 버블 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. 상기 혼합물에 (Ph3P)4Pd (0.091 g, 0.08 mmol)를 첨가하고, Ar로의 퍼징을 추가 10분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 밀폐시키고 18시간 동안 80℃에서 (배스 온도) 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 감압하에 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 H2O로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 고무를 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래프하여 (SiO2 / 에틸 아세테이트-헥산, 7:3) 실시예 E3을 포말체로서 수득하였다 (0.592 g, 59％).
<합성 반응식 6>
THF (50 mL) 중 실시예 J12d (466 mg, 0.669 mmol)의 용액에 LAH (0.7 mL, THF 중 1 M)를 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 실온으로 서서히 가온하였다. 3시간 후, 물 (0.4 mL), 15％ NaOH (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, 알루미늄 염을 여과에 의해 제거하였다. 염을 THF로 세정하고, 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 25 (S) 바이오티지 실리카 겔 카트리지에 채우고 (CH2Cl2) 1 L 용매에 대해 15 - 100％ (A = CH2Cl2; B = 10％ CH3OH/에틸 아세테이트) 구배 용리시켜 회수된 J12d 및 과다 환원물 이외에, 실시예 J12f, tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트를 88 mg (20％) 수득하였다. RT = 1.7분 (조건 1); LCMS C37H46N6O5에 대한 분석 계산치: 665.36; 실측치: 665.46 (M+H)+.
<합성 반응식 7>
TFA-CH2Cl2 (4:1) 5 mL 중 실시예 E3 (0.240 g, 0.376 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 고무를 최소량의 CH3OH에 용해시키고, MCX LP 카트리지 (6 g, CH3OH로 예비-컨디셔닝함) 상에 흡착시켰다. 카트리지를 CH3OH로 세척한 다음 CH3OH 중 2 M NH3으로 용리시켰다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 증발시켜 E4를 고무로서 수득하였고 (정량적), 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C27H30N6에 대한 분석 계산치: 438; 실측치: 439 (M+H)+.
<합성 반응식 8>
무수 DMF (1 mL) 중 (R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세트산 히드로클로라이드 (0.047 g, 0.220 mmol), HATU (0.084 g, 0.220 mmol) 및 DIEA (0.17 mL, 0.70 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 무수 DMF (0.5 mL) 중 E4 (0.041 g, 0.094 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 AcOH (0.2 mL) 및 몇 방울의 TFA를 사용하여 켄칭시켰다. 상기 용액을 분취용 HPLC (C-18 / CH3CN-H2O + 0.1％ TFA)에 직접적으로 제공하여 실시예 E5, (1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디메틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.011 g, 10％).
섹션 PY
<반응식 1>
실시예 PY1. 4,4'-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2 (25 mL) 중 (2S,2'S)-tert-부틸 2,2'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.61 g, 4.18 mmol)의 용액에 TFA (12 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS: C26H28N6에 대한 분석 계산치: 424; 실측치: 425 (M+H)+.
실시예 PY2. (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-아미노-3-메틸부탄-1-온).
DMF (15 mL) 중 4,4'-비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)바이페닐 테트라키스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (2.695 g, 3.06 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (1.60 g, 7.34 mmol) 및 DIEA (5.3 mL, 30.6 mmol)의 용액에 HATU (2.39 g, 6.27 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. MeOH (5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 냉각수 약 150 mL에 붓고 20분 동안 그대로 두었다. 고체를 여과하고, 진공하에 밤새 건조시킨 다음 바이오티지 (40+M, EtOAc 중 0 → 25％ MeOH)에 의해 정제하여 황색-갈색 포말체를 수득하였다 (1.76 g, 70％).
상기 물질을 CH2Cl2 (15 mL)에 현탁시키고 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 황색-주황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 포화된 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였으나, 물질은 EtOAc에 불용성이었다. 따라서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 SCX 양이온 교환 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어서 MeOH 중 NH3 (2 M)으로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공하에 농축시켜 황색 포말체를 수득하였다 (1.24 g, 65％). LCMS: C36H46N8O2에 대한 분석 계산치: 622; 실측치: 623 (M+H)+. 상기 물질을 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
하기를 유사하게 제조하였다. 일부 경우, Boc 탈보호로부터 수득한 TFA 염을 이후에 직접적으로 적용하였음을 주목한다.
실시예 PY8. (N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민)
톨루엔 (3 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 중 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-아미노-3-메틸부탄-1-온) (222 mg, 0.36 mmol), 2-브로모피리미딘 (0.170 g, 1.07 mmol) 및 iPr2NEt (0.25 mL, 1.432 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났으며, 이에 따라 추가 12시간 동안 가열을 계속하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH로 희석한 다음 분취용 HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시킨 다음, 다시 분취용 HPLC (CH3CN-H2O-TFA)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 MCX 양이온 교환 수지 카트리지 (오아시스) 상에 흡착시키고, 수지를 MeOH로 세척한 다음 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜 무색 고체를 수득하였다 (17.2 mg, 6％).
하기를 유사하게 제조하였다:
일부 경우, Boc 탈보호로부터 수득한 TFA 염을 이후에 직접적으로 적용하고, 적절한 양의 iPr2NEt를 반응 혼합물에 첨가하였음을 주목한다.
실시예 PY14. (변형된 방법)
NMP (3 mL) 중 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(바이페닐-4,4'-디일)비스(1H-이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-아미노-3-메틸부탄-1-온) (50 mg, 0.080 mmol), 2-클로로-4-메틸피리미딘 (103 mg, 0.803 mmol) 및 DIPEA (0.140 mL, 0.803 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 4시간 동안 140℃에서 마이크로웨이브를 사용하여 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH로 희석하고, 스트라타 XC MCX 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 메탄올로 세척하였다. 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 세척하여 화합물을 카트리지로부터 방출시켰다. 여과물을 감압하에 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다. 상기 조 물질을 HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시킨 다음 분취용 HPLC (CH3CN-H2O-TFA)에 의해 다시 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다 (21.5 mg, 31.9％). LCMS: C46H54N12O2에 대한 분석 계산치: 807; 실측치: 807.5 (M+H)+.
<반응식 2>
실시예 PY19. (S)-2-아미노-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온.
실시예 1 및 2에 기재된 절차에 의해 (S)-tert-부틸 2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-2-아미노-3-메틸부탄산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 PY20. 1-((S)-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오우레아.
CH2Cl2 (10 mL) 중 (S)-2-아미노-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (1.530 g, 3.91 mmol)의 용액에 고체로서의 O-(9H-플루오렌-9-일)메틸 카본이소티오시아나티데이트 (1.100 g, 3.91 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 피페리딘 (2 mL)을 상기 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 피페리딘 (2 mL)을 첨가하고 상기 용액을 1시간 교반하였다. 상기 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지, 5:4.5:0.5의 헥산:EtOAc:MeOH에 이어서 EtOAc 중 5％ MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 유리질로서 수득하였다 (1.30 g, 74％).
실시예 PY21. (S)-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-(티아졸-2-일아미노)부탄-1-온.
1-((S)-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)티오우레아 (1.29 g, 2.86 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, 2-클로로아세트알데히드 (0.4 mL, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 추가 분량의 2-클로로아세트알데히드 (0.4 mL, 3.15 mmol)를 첨가하고 추가 12시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 50％ EtOAc에 이어서 EtOAc 중 10％ MeOH로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 주황색-갈색 포말체로서 단리하였다 (557.2 mg). LCMS (NH4OAc)는 상기 물질이 충분한 순도임을 나타내었다. 100％ MeOH로 추가로 용리시켜 제2 분획물을 수득하였고 (980.8 mg), 이는 TLC (5:4.5:0.5의 헥산:EtOAc:MeOH)에 의해 생성물을 함유하는 것으로 입증되었다. 컬럼으로부터의 상기 제2 분획물을 다시 정제하여 옅은 주황색-갈색 포말체를 수득하였다 (426.6 mg). 2개의 분획물을 합하여 표제 화합물을 주황색-갈색 포말체로서 수득하였다 (983.8 mg, 72％).
실시예 PY22. (S)-3-메틸-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(티아졸-2-일아미노)부탄-1-온.
(S)-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-(티아졸-2-일아미노)부탄-1-온 (87.5 mg, 0.184 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (141 mg, 0.553 mmol), 칼륨 아세테이트 (91 mg, 0.922 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (21.31 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 디옥산에 현탁시키고, 상기 혼합물을 통해 N2를 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 이를 85℃에서 가열하였다. 4시간 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 1:1의 헥산:EtOAc에 이어서 EtOAc (순수)로 용리시키는 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 정제하여 목적하는 생성물을 담황색 필름으로서 수득하였다 (101 mg). LCMS (CH3CN-H2O-NH4OAc)는 생성물이 약 10％가 PPh3O로 오염되어 있음을 나타내었다. 상기 물질을 후속 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: C27H36BN5O3S에 대한 분석 계산치: 521; 실측치: 522 (M+H)+.
실시예 PY23. (N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스(1,3-티아졸-2-아민)
DME (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-3-메틸-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-(티아졸-2-일아미노)부탄-1-온 (275 mg, 0.527 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-2-(티아졸-2-일아미노)부탄-1-온 (250 mg, 0.527 mmol), NaHCO3 (133 mg, 1.582 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (60.9 mg, 0.053 mmol)의 혼합물에 N2 스트림을 통과시켜 탈기시켰다. 용기를 밀폐시키고 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 약 5％ MeOH를 함유하는 EtOAc (X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음 MeOH에 용해시키고, MCX 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 세척한 다음 MeOH 중 NH3 (2 M)으로 세척하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)에 의해 정제하였다. 물질을 EtOAc 중 0 → 20％ MeOH로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지)에 의해 정제하였다. 분취용 HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)에 의해 추가로 정제한 다음 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (6.9 mg, 2％).
실시예 FY1 내지 FY3
실시예 FY1 내지 FY3은 적절한 물질을 사용하여 실시예 F66의 합성에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
LC/MS 조건:
컬럼: 페노메넥스 10u 3.0 X 50 mm
시작 ％B = 0
최종 ％B = 100
구배 시간 = 3분
유속 = 4 mL/분
파장 = 220
용매 A = 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA
용매 B = 90％ MeOH - 10％ H2O - 0.1％ TFA
생물학적 활성
본 개시내용에서는 HCV 레플리콘(Replicon) 검정이 이용되었고, 이것은 본원과 공동 소유의 PCT/US2006/022197 및 문헌 [O'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53]에 기재된 바와 같이 준비하여 수행하고 검증하였다.
HCV 1b-377-neo 레플리콘 세포를 사용하여, 본원에 기재된 화합물류 및 NS5A에서의 Y2065H 돌연변이로 인해 화합물 A에 대해 내성인 세포 (출원 PCT/US2006/022197에 기재됨)를 시험하였다. 시험된 화합물은 화합물 A에 대해 내성인 세포에 대한 억제 활성이 야생형 세포에 대한 것보다 10배 넘게 덜한 것으로 측정되었고, 이는 상기 2종의 화합물류 사이의 관련 작용 메카니즘을 나타낸다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 HCV NS5A 단백질의 기능을 억제하는데 효과적일 수 있고, 출원 PCT/US2006/022197 및 공동 소유의 WO/04014852에 이전에 기재된 바와 같이 조합시에 효과적인 것으로 이해된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 HCV 1b 유전자형에 대하여 효과적일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물이 HCV의 다중 유전자형을 억제할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 표 2는 HCV 1b 유전자형에 대한 본 개시내용의 대표적인 화합물의 EC50 값을 보여준다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a 및 5a 유전자형에 대해 활성이다. HCV 1b에 대한 EC50 범위는 다음과 같다: A = 1 내지 10 μM; B = 100 내지 999 nM; C = 1 내지 99 nM; 및 D = 1 내지 999 pM.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제 이외의 또는 NS5A 억제와 다른 메카니즘으로 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 HCV 레플리콘을 억제하고, 또다른 실시양태에서는 본 개시내용의 화합물이 NS5A를 억제한다.
본 개시내용이 전술한 예시적인 실시예로 제한되지 않으며, 본 발명의 본질적인 사상에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 예시적이고 비-제한적인 것으로 고려되며, 전술한 실시예가 아니라 첨부된 청구의 범위를 참조해야 하며, 이에 따라 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 본원에 포함되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.
본 개시내용의 화합물은 NS5A 억제 이외의 메카니즘 또는 NS5A 억제와 다른 메카니즘으로 HCV를 억제할 수 있다. 한 실시양태에서 본 개시내용의 화합물은 HCV 레플리콘을 억제하고, 또다른 실시양태에서는 본 개시내용의 화합물이 NS5A를 억제한다. 본 개시내용의 화합물은 다중 유전자형의 HCV를 억제할 수 있다.
Claims (26)
- 메틸 ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)-2-옥소에틸)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 ((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-아세틸-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-메틸-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐-2-메틸프로필)카르바메이트;
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)아세트아미드;
tert-부틸 ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
(2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)-3-메틸-1-옥소-2-부탄아민;
N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((시클로프로필카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)시클로프로판카르바메이트;
tert-부틸 ((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
N-((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥스-2-일)카르보닐)-2-메틸프로필)아세트아미드;
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(1R,3S,5R)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3,2-디일((2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민);
메틸 ((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 (2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(6S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6,5-디일((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 ((1R)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(6S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6,5-디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 ((1R)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일((2S,5S)-5-메틸-2,1-피롤리딘디일)((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일((2S,5S)-5-메틸-2,1-피롤리딘디일)((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 (2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(((메톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 (2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노일)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
4,4'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S,5S)-5-메틸-1-(3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸);
4,4'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-((2S,5S)-5-메틸-1-(페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸);
(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일((2S,5S)-5-메틸-2,1-피롤리딘디일)))비스(3-메틸-1-옥소-2-부탄올);
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일((2S,5S)-5-메틸-2,1-피롤리딘디일)))비스(3-메틸-1-옥소-2-부탄올);
2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-4-(4'-(2-((2S,5S)-1-아세틸-5-메틸-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸;
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-4-(1,3-디옥산-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트;
에틸 2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-5-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-3'-플루오로-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-1-피롤리딘카르복실레이트;
2-((2S)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐)-4-(3'-플루오로-4'-(2-((2S)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민;
1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-메틸-2-((2S)-1-((2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)피페리딘;
메틸 ((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((4-메틸-1H-이미다졸-5,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디메틸-2-옥소-1-페닐에탄아민);
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-바이페닐디일비스((4-메틸-1H-이미다졸-5,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일))비스(N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민);
1,1'-(4,4'-바이페닐디일비스((4-메틸-1H-이미다졸-5,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))디피페리딘;
디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스((4-메틸-1H-이미다졸-5,2-디일)(2S)-2,1-피롤리딘디일((1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄디일)))비스카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S,2R)-2-메톡시-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1,3-디옥산-2-일메틸)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-디메톡시에틸)-5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메톡시프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-디메톡시에틸)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 (2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-O-메틸-L-트레오닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트;
메틸 (2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-발릴)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-5-일)아세테이트;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-4-프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-4,4-디플루오로-2-(4-(3'-플루오로-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-3-플루오로-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-N,N-디에틸-2-옥소-1-페닐에탄아민;
메틸 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(히드록시메틸)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노일)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)카르보닐)-2-메틸프로필)카르바메이트;
메틸 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-(히드록시메틸)-2-((2S)-1-(N-(메톡시카르보닐)-L-알라닐)-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-5-일)-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)카르바메이트;
(N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민);
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2,1-에탄디일)))디(2-피리미딘아민);
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-1-옥소-1,2-프로판디일)))디(2-피리미딘아민);
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민);
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S)-3-메톡시-1-옥소-1,2-프로판디일)))디(2-피리미딘아민); 및
N,N'-(4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일(2S)-2,1-피롤리딘디일((2S,3R)-3-메톡시-1-옥소-1,2-부탄디일)))디(2-피리미딘아민)
으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염. -
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HCV 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가 화합물을 더 포함하는 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 추가 화합물 중 1종 이상이 인터페론 또는 리바비린인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프아구성 인터페론 타우로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 추가 화합물 중 1종 이상이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 제1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티-센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 추가 화합물 중 1종 이상이 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하는데 효과적인 것인 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2008/053779 WO2009102325A1 (en) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100113629A KR20100113629A (ko) | 2010-10-21 |
| KR101492672B1 true KR101492672B1 (ko) | 2015-02-16 |
Family
ID=39661448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20107020264A KR101492672B1 (ko) | 2008-02-13 | 2008-02-13 | Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 이미다졸릴 바이페닐 이미다졸 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2242752B1 (ko) |
| JP (1) | JP5312486B2 (ko) |
| KR (1) | KR101492672B1 (ko) |
| CN (1) | CN102007122B (ko) |
| AU (1) | AU2008350334B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0822323A2 (ko) |
| CA (1) | CA2715839C (ko) |
| CY (1) | CY1113259T1 (ko) |
| DK (1) | DK2242752T3 (ko) |
| EA (1) | EA018088B1 (ko) |
| ES (1) | ES2391600T3 (ko) |
| HK (1) | HK1144194A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20120706T1 (ko) |
| IL (1) | IL207469A (ko) |
| MX (1) | MX2010008863A (ko) |
| NZ (1) | NZ587557A (ko) |
| PL (1) | PL2242752T3 (ko) |
| PT (1) | PT2242752E (ko) |
| SI (1) | SI2242752T1 (ko) |
| WO (1) | WO2009102325A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201005573B (ko) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7906655B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8383094B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2010075376A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| CA2740195A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US8188132B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-05-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| TWI438200B (zh) | 2009-02-17 | 2014-05-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 |
| US8242156B2 (en) | 2009-02-17 | 2012-08-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Linked dibenzimidazole derivatives |
| US8394968B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8673954B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8101643B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2010099527A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9765087B2 (en) | 2009-02-27 | 2017-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US8507522B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-08-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US20190127365A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hepatitis c virus replication |
| EA020898B1 (ru) | 2009-03-27 | 2015-02-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Ингибиторы репликации вируса гепатита c |
| US8796466B2 (en) | 2009-03-30 | 2014-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| TW201038559A (en) | 2009-04-09 | 2010-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8143414B2 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2419404B1 (en) | 2009-04-15 | 2015-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-viral compounds |
| NZ706236A (en) | 2009-05-13 | 2016-07-29 | Gilead Pharmasset Llc | Antiviral compounds |
| US8211928B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8138215B2 (en) | 2009-05-29 | 2012-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| DK2455376T3 (en) | 2009-06-11 | 2015-03-02 | Abbvie Bahamas Ltd | Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV) |
| US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| US8221737B2 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8609648B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2011009084A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| WO2011028596A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8759332B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-06-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8927709B2 (en) | 2009-09-11 | 2015-01-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8815928B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-08-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2011031904A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8415374B2 (en) | 2009-10-12 | 2013-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of hepatitis C virus inhibitors |
| UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
| US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110269956A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| US20110281910A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| WO2011081918A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-07-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8377980B2 (en) * | 2009-12-16 | 2013-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8362020B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8785487B2 (en) | 2010-01-25 | 2014-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8178531B2 (en) | 2010-02-23 | 2012-05-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| CA2791630A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication |
| CA2794145A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| EP2555622A4 (en) | 2010-04-09 | 2013-09-18 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
| US8778938B2 (en) | 2010-06-04 | 2014-07-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| AR081691A1 (es) | 2010-06-28 | 2012-10-10 | Vertex Pharma | Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus |
| WO2012021704A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2012024363A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections |
| EP2963034A1 (en) | 2010-08-26 | 2016-01-06 | RFS Pharma, LLC. | Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus |
| US9254292B2 (en) | 2010-09-29 | 2016-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| SG10201509456SA (en) | 2010-11-17 | 2015-12-30 | Gilead Pharmasset Llc | Antiviral compounds |
| US20150031884A1 (en) * | 2010-12-15 | 2015-01-29 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| WO2012122716A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| EP2709455A4 (en) * | 2011-05-18 | 2014-11-05 | Enanta Pharm Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-AZASPIRO [2.4] HEPTANE-6-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
| WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
| TW201317223A (zh) | 2011-07-26 | 2013-05-01 | Vertex Pharma | 噻吩化合物 |
| WO2013030750A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds |
| EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES |
| UA116087C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Гіліад Фармассет Елелсі | Композиція для лікування вірусу гепатиту c |
| UA119028C2 (uk) | 2011-10-27 | 2019-04-25 | Массачусеттс Інстітьют Оф Текнолоджі | Функціоналізовані на n-кінці амінокислотні похідні, здатні утворювати мікросфери, що інкапсулюють лікарський засіб |
| PL3431477T3 (pl) | 2011-11-16 | 2021-04-06 | Gilead Pharmasset Llc | Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki przeciwwirusowe |
| RU2621734C1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-06-07 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv |
| US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
| US9073943B2 (en) | 2012-02-10 | 2015-07-07 | Lupin Limited | Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety |
| CN103304551B (zh) * | 2012-03-14 | 2017-06-13 | 北京凯因科技股份有限公司 | 丙肝聚合酶抑制剂 |
| US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| US20130309196A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| US9056860B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
| WO2014110687A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
| KR20140119012A (ko) | 2013-01-31 | 2014-10-08 | 길리어드 파마셋 엘엘씨 | 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물 |
| US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| ES2900570T3 (es) | 2013-08-27 | 2022-03-17 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación de combinación de dos compuestos antivirales |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| SG11201608587QA (en) * | 2014-04-15 | 2016-11-29 | Cocrystal Pharma Inc | Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus |
| WO2015184644A1 (zh) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用 |
| TWI721947B (zh) | 2014-06-11 | 2021-03-21 | 美商基利法瑪席特有限責任公司 | 抗病毒化合物的固態形式 |
| LT3310764T (lt) | 2015-06-19 | 2023-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Alkenilu pakeisti 2,5-piperazindionai ir jų panaudojimas kompozicijose, skirtose agento pristatymui į subjektą ar ląstelę |
| CN106008316B (zh) * | 2016-06-17 | 2018-04-27 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 |
| CN105967990A (zh) * | 2016-07-05 | 2016-09-28 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法 |
| WO2018007984A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Lupin Limited | Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride |
| US20220099637A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
| CN111825659A (zh) * | 2019-04-19 | 2020-10-27 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸达拉他韦杂质盐酸盐及其制备方法和用途 |
| JP2024519910A (ja) | 2021-05-21 | 2024-05-21 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ジカウイルス阻害剤としての五環式誘導体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005264A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| GB0416396D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US8143288B2 (en) * | 2005-06-06 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
| US7759495B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7659270B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8329159B2 (en) * | 2006-08-11 | 2012-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
-
2008
- 2008-02-13 BR BRPI0822323-8A patent/BRPI0822323A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 NZ NZ587557A patent/NZ587557A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 SI SI200830809T patent/SI2242752T1/sl unknown
- 2008-02-13 JP JP2010546739A patent/JP5312486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 CA CA2715839A patent/CA2715839C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 ES ES08768910T patent/ES2391600T3/es active Active
- 2008-02-13 PT PT08768910T patent/PT2242752E/pt unknown
- 2008-02-13 EP EP08768910A patent/EP2242752B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 KR KR20107020264A patent/KR101492672B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 EA EA201001274A patent/EA018088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 AU AU2008350334A patent/AU2008350334B2/en not_active Ceased
- 2008-02-13 DK DK08768910.5T patent/DK2242752T3/da active
- 2008-02-13 MX MX2010008863A patent/MX2010008863A/es active IP Right Grant
- 2008-02-13 PL PL08768910T patent/PL2242752T3/pl unknown
- 2008-02-13 CN CN2008801286329A patent/CN102007122B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 WO PCT/US2008/053779 patent/WO2009102325A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-08-04 ZA ZA2010/05573A patent/ZA201005573B/en unknown
- 2010-08-08 IL IL207469A patent/IL207469A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-08 HK HK10110401.0A patent/HK1144194A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-05 HR HRP20120706AT patent/HRP20120706T1/hr unknown
- 2012-10-26 CY CY20121101023T patent/CY1113259T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005264A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI2242752T1 (sl) | 2013-03-29 |
| CA2715839A1 (en) | 2009-08-20 |
| CA2715839C (en) | 2014-12-09 |
| EA018088B1 (ru) | 2013-05-30 |
| IL207469A0 (en) | 2010-12-30 |
| IL207469A (en) | 2016-03-31 |
| ZA201005573B (en) | 2012-01-25 |
| WO2009102325A1 (en) | 2009-08-20 |
| JP2011511833A (ja) | 2011-04-14 |
| EP2242752B1 (en) | 2012-08-08 |
| AU2008350334A1 (en) | 2009-08-20 |
| MX2010008863A (es) | 2010-09-07 |
| KR20100113629A (ko) | 2010-10-21 |
| CN102007122A (zh) | 2011-04-06 |
| JP5312486B2 (ja) | 2013-10-09 |
| AU2008350334B2 (en) | 2013-10-17 |
| DK2242752T3 (da) | 2012-11-19 |
| HRP20120706T1 (hr) | 2012-09-30 |
| ES2391600T3 (es) | 2012-11-28 |
| CN102007122B (zh) | 2013-09-04 |
| NZ587557A (en) | 2012-04-27 |
| PT2242752E (pt) | 2012-10-29 |
| HK1144194A1 (en) | 2011-02-02 |
| EP2242752A1 (en) | 2010-10-27 |
| PL2242752T3 (pl) | 2012-12-31 |
| EA201001274A1 (ru) | 2011-06-30 |
| CY1113259T1 (el) | 2016-04-13 |
| BRPI0822323A2 (pt) | 2015-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101492672B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 이미다졸릴 바이페닐 이미다졸 | |
| KR101468765B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 억제제 | |
| KR101475189B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 억제제 | |
| KR101438851B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 억제제 | |
| US8846023B2 (en) | Hepatitis C virus inhibitors | |
| KR101614964B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서 사용하기 위한 형태적으로 제한된 바이페닐 유도체 | |
| JP5232148B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| US7906655B2 (en) | Hepatitis C virus inhibitors | |
| TWI400072B (zh) | Ｃ型肝炎病毒抑制劑 | |
| US20100158862A1 (en) | Hepatitis C Virus Inhibitors | |
| US20080311075A1 (en) | Hepatitis C Virus Inhibitors | |
| MX2011010478A (es) | Inhibidores del virus de la hepatitis c. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |