CN105967990A - 一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法 - Google Patents

一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法 Download PDF

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李钢
吴法浩
高仰哲
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
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Abstract

本发明公开了4,4'‑二(2‑溴乙酰基)联苯的合成方法，包括如下步骤：1）反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继续滴加联苯的二氯甲烷溶液；2）滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品4.4‑二乙酰基联苯；3）向乙酸中加入4.4‑二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应；4）反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'‑二(2‑溴乙酰基)联苯。采用本发明的方法，得到产品纯度和收率都较高。

Description

一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法。
背景技术
4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯是和他达卡他韦的关键中间体，达卡他韦(英文名Daclatasvir)是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物，效果和治疗周期与索非布韦较为相似。一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。达卡他韦和索非布韦联用效果明显。
4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯成为合成达卡他韦的关键。合成专利未见报道。
有见文献报道用如下合成路线：
此工艺步骤简单，但是这种溴乙酰溴的傅克反应，因为共轭效应，合成最终的产物纯度不够只有93％，纯度不够给后来合成达卡他韦分离杂质带来困难，93％的纯度合成达卡他韦后需要精致3次才能合格，这样精致3次后收率损失比较大，带来成本的高。
发明内容
本发明提供一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，产品纯度和收率都较高。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是这样的，一种4,4'-二(2-溴
乙酰基)联苯的合成方法，包括如下步骤：
1)反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继
续滴加联苯的二氯甲烷溶液；
2)滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品4.4-二乙酰基联苯；
3)向乙酸中加入4.4-二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应；
4)反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯。
上述合成方法中所涉及的反应式如下：
优选地，步骤1)中，联苯和乙酰氯的摩尔比为1:7-8。
优选地，步骤1)中，联苯和无水氯化铝的重量比为2.5：1-1.2。
优选地，步骤1)中，乙酰氯的滴加速度为7mL/min。
优选地，步骤1)中，联苯的二氯甲烷溶液中联苯与二氯甲烷的质量比为1:2，联苯的二氯甲烷溶液的滴加速度为37.5-75kg/h。
优选地，步骤2)中傅克反应的反应温度为35-40℃，反应时间为15h。
优选地，步骤3)中取代反应的反应温度为5-20℃，反应时间为12h。
优选地，步骤3)中溴素的加入量是4.4-二乙酰基联苯的2-3.5摩尔倍数
本发明所述的4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：
1.氯原子半径相对于溴的原子半径较小，乙酰氯相对溴乙酰溴共轭效应小得多，收率高，产品能够得到纯度99％以上，利用其合成的达卡他韦为合格产品，无需杂质分离，成功解决达卡他韦成本高的问题。
2.成本低廉：本发明所述方法中用到的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
3.安全：反应温度比较温和，容易实现工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
1)20kg无水氯化铝溶于560kg二氯甲烷中，降温到20℃，滴加175L乙酰氯，滴加时间为25min，滴加完成后，再滴加150kg联苯的二氯甲烷溶液(50kg联苯溶于100kg二氯甲烷中)，温度保持在20℃，滴加时间持续为2小时，滴加结束后，升温到35-40℃反应15小时，反应结束加入600kg水，浓缩结晶得到产品4.4-二乙酰基联苯62kg。
2)62kg 4.4-二乙酰基联苯加入400kg乙酸中，降温到10℃，滴加溴素120kg，10℃保温反应12小时；
3)反应结束后，过滤，浓缩，结晶，干燥得到产品4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯93kg。
经检测：纯度：99.5％(GC)。
实施例2
1)10kg无水氯化铝溶于280kg二氯甲烷中，降温到20℃，滴加87.5L乙酰氯，这个过程持续约25min。滴加完成后，再滴加75kg联苯溶液(50kg联苯溶于100kg二氯甲烷中)，温度保持在20℃，过程持续2小时。滴加结束后，升温到35-40℃反应15小时。反应结束加入300kg水，浓缩结晶得到产品4.4-二乙酰基联苯31kg。
2)31kg 4.4-二乙酰基联苯加入200kg乙酸中，降温到10度，滴加溴素60kg，10℃保温反应12小时，
3)反应结束后，过滤，浓缩，结晶，干燥得到产品4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯47kg。
经检测：
纯度：99.7％(GC)。
本实施例是按照工业化大生产的量进行生产，不同于实验室的实验条件，在进行工业化以前经过大量的实验验证，再进行中试放大，稳定生产20个批次后得到此工艺。本发明所述的工艺稳定且收率高。

Claims (8)

1.一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继续滴加联苯的二氯甲烷溶液；
2）滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品4.4-二乙酰基联苯；
3）向乙酸中加入4.4-二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应；
4）反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯。
2.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，联苯和乙酰氯的摩尔比为1:7-8。
3.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，联苯和无水氯化铝的重量比为2.5：1-1.2。
4.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，乙酰氯的滴加速度为7mL/min。
5.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，联苯的二氯甲烷溶液中联苯与二氯甲烷的质量比为1:2，联苯的二氯甲烷溶液的滴加速度为37.5-75kg/h。
6.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中傅克反应的反应温度为35-40℃，反应时间为15h。
7.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中取代反应的反应温度为5-20℃，反应时间为12h。
8.根据权利要求1所述的一种4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中溴素的加入量是4.4-二乙酰基联苯的2-3.5摩尔倍数。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008156196A1 (ja) * 2007-06-20 2008-12-24 Sumitomo Chemical Company, Limited ビピリジン化合物、遷移金属錯体および該遷移金属錯体を用いる共役芳香族化合物の製造方法
WO2009102325A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors

Patent Citations (2)

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Non-Patent Citations (2)

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Title
周舟等: "4,4’-氯甲酰基联苯的合成新工艺研究", 《科技创新导报》 *
孙金鱼等: "ω,ω′-二溴-4,4′-二乙酰基联苯的合成研究", 《山西大学学报（自然科学版）》 *

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