CN101781242B - 一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法 - Google Patents

一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其包括以下步骤：第一步，向X摩尔吡啶中，加入Y摩尔邻苯二甲酸酐和Z摩尔氨基酸，然后将反应器加热至80℃～115.3℃，反应至氨基酸完全溶解后保温0.2～1h；其中Y＝nZ，X≥4Y，n为所述氨基酸的单个分子中具有氨基的数量；第二步，分离出邻苯二甲酰氨基酸。本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法加热温度为80℃-115.3℃，以吡啶作为溶剂和催化剂，反应温和且无爆沸现象。

Description

一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法。
背景技术
Marguerite Fling等在J.Am.Chem.Soc.，1947，69(10)中报道了由等当量邻苯二甲酸酐和氨基酸固相反应合成邻苯二甲酰氨基酸，该方法在140℃-190℃下融化邻苯二甲酸酐，再加入氨基酸反应至气泡消失为止。上述方法中包括制备邻苯二甲酰D-缬氨酸，邻苯二甲酰L-缬氨酸，邻苯二甲酰D-亮氨酸，邻苯二甲酰L-亮氨酸。
然而，由Marguerite Fling报道的方法需要严格的条件如高温，并且反应剧烈，不易控制反应进程。这样条件不具有高工业利润因为它们不利于环境并且反应器要求较高并容易使氨基酸及产物消旋化。
Organic syntheses，coll.Vol.5，p.973(1973)收录了一种制备邻苯二甲酰苯丙氨酸的方法。但把该方法应用于制备除邻苯二甲酰苯丙氨酸以外的邻苯二甲酰氨基酸时，会出现爆沸情况。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，该方法反应条件温和，制备率高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其包括以下步骤：
第一步，向反应器中加入X摩尔吡啶，再加入Y摩尔邻苯二甲酸酐和Z摩尔氨基酸，然后将反应器加热至80℃～115.3℃，反应至氨基酸完全溶解后保温0.2～1h；其中Y＝nZ，X≥4Y，n为所述氨基酸的单个分子中具有氨基的数量；第二步，分离出邻苯二甲酰氨基酸；所述氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、L-白氨酸、D-白氨酸、DL-白氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、DL-组氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、DL-甲硫氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、DL-缬氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸DL-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、DL-异亮氨酸中的一种。
所述分离出邻苯二甲酰氨基酸的步骤包括：将第一步所得溶液趁热过滤，滤液加入到M摩尔蒸馏水中，冷却至5℃，用强酸调节PH＝2～3，再冷却至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶即得到邻苯二甲酰甘氨酸；所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸中一种，所述M≥15X。
向X摩尔吡啶中，加入Y摩尔邻苯二甲酸酐和Z摩尔氨基酸时，还加入了N克4A分子筛，150Y≥N≥0。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：提供一种邻苯二甲酰氨基酸的制备方法，该方法加热温度为80℃-115.3℃，以吡啶作为溶剂和催化剂，反应温和且无爆沸现象，产率达83％以上。
具体实施方式
下面结合本发明较佳的具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1，制备邻苯二甲酰甘氨酸
第一步，向0.04摩尔吡啶中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.01摩尔甘氨酸和1克4A分子筛，将反应器加热至100℃，反应至甘氨酸完全溶解后保温0.5h；
第二部，趁热过滤，滤液加入到0.6摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.87克白色晶体，产率为：91％。1HNMR(DMSO)，δH：12.1(1H)，7.7～7.8(4H)，4.8(1H)。
实施例2，制备邻苯二甲酰L-丙氨酸
第一步，向0.08摩尔吡啶中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.01摩尔L-丙氨酸和1.5克4A分子筛，将反应器加热至80℃，反应至L-丙氨酸完全溶解后保温1h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到0.8摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.01克白色晶体，产率为：92％。1HNMR(DMSO)，δH：12.2(1H)，7.7～7.8(4H)，4.8(1H)，1.5(3H)。
实施例3，制备邻苯二甲酰L-谷氨酸
第一步，向0.16摩尔吡啶中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-谷氨酸，将反应器加热至115.3℃，反应至L-谷氨酸完全溶解后保温1h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到1.2摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.29克白色晶体，产率为：83％。1HNMR(DMSO)，δH：12.0(1H)，12.3(1H)7.8～7.9(4H)，4.8(1H)，2.2～2.4(4H)。
实施例4，制备邻苯二甲酰L-天冬氨酸
第一步，向0.2摩尔吡啶中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-天冬氨酸，将反应器加热至110℃，反应至L-天冬氨酸完全溶解后保温1h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到2摩尔水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.31克白色粉末，产率为：88％。1HNMR(DMSO)，δH：12.2(1H)，12.3(1H)，7.8～8.0(4H)，5.1～5.2(1H)，2.9～3.2(2H)。
实施例5，制备邻苯二甲酰L-赖氨酸
第一步，向0.2摩尔吡啶中，加入0.02摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-赖氨酸，将反应器加热至95℃，反应至L-赖氨酸完全溶解后保温0.2h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到3摩尔水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.65克淡黄色晶体，产率为：85％。1HNMR(DMSO)，δH：12.1(1H)，7.7～7.8(4H)，7.8～7.9(4H)，4.7(1H)，3.4～3.5(2H)，2.0～2.1(2H)，1.5～1.6(2H)。
本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法第二步分离出邻苯二甲酰氨基酸的方法，还可以采用减压蒸馏法等常用分离方法。本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法第二步中采用的盐酸还可以采用其它浓度，只要其将溶液的PH调节到2～3即可。本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法第二步中采用的盐酸溶液也可以用硫酸或者硝酸等强酸替换。
Marguerite Fling等在J.Am.Chem.Soc.，1947，69(10)中报道的方法工业生产时，需要固相反应，由于邻苯二甲酸酐易升华(140℃)，反应体系要均匀受热，熔融状态下的邻苯二甲酸酐加入氨基酸时，反应会冒泡，反应极为剧烈，这在公斤级别的生产也难于控制。本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法加热温度为80℃-115.3℃，以吡啶作为溶剂和催化剂，反应温和且无爆沸现象。本发明制备邻苯二甲酰氨基酸的方法中可以加入4A分子筛作为捕水剂，吸收邻苯二甲酸酐和氨基酸反应时生成的水，这样可以提高邻苯二甲酰氨基酸的产率。

Claims (6)

1.一种制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
第一步，向反应器中加入X摩尔吡啶，再加入Y摩尔邻苯二甲酸酐和Z摩尔氨基酸，然后将反应器加热至80℃～115.3℃，反应至氨基酸完全溶解后保温0.2～1h；其中Y＝nZ，X≥4Y，n为所述氨基酸的单个分子中具有氨基的数量；
第二步，分离出邻苯二甲酰氨基酸；
所述氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、L-白氨酸、D-白氨酸、DL-白氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、D-组氨酸、L-组氨酸、DL-组氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、DL-甲硫氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、DL-缬氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸DL-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、DL-异亮氨酸中的一种；
所述分离出邻苯二甲酰氨基酸的步骤为：将第一步所得溶液趁热过滤，滤液加入到M摩尔蒸馏水中，冷却至5℃，用强酸调节pH＝2～3，再冷却至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶即得到邻苯二甲酰氨基酸；所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸中的一种，所述M≥15X；
向X摩尔吡啶中，加入Y摩尔邻苯二甲酸酐和Z摩尔氨基酸时，还加入了N克4A分子筛，150Y≥N≥0。
2.如权利要求1所述制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于：
第一步，向反应器中加入0.04摩尔吡啶，再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.01摩尔甘氨酸和1克4A分子筛，将反应器加热至100℃，反应至甘氨酸完全溶解后保温0.5h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到0.6摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节PH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶即得到邻苯二甲酰甘氨酸。
3.如权利要求1所述制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于：
第一步，向反应器中加入0.08摩尔吡啶，再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.01摩尔L-丙氨酸和1.5克4A分子筛，将反应器加热至80℃，反应至L-丙氨酸完全溶解后保温1h； 
第二步，趁热过滤，滤液加入到0.8摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节pH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到白色晶体即为邻苯二甲酰L-丙氨酸。
4.如权利要求1所述制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于：
第一步，向反应器中加入0.16摩尔吡啶，再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-谷氨酸，将反应器加热至115.3℃，反应至L-谷氨酸完全溶解后保温1h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到1.2摩尔蒸馏水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节pH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到白色晶体即为邻苯二甲酰L-谷氨酸。
5.如权利要求1所述制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于：
第一步，向反应器中加入0.2摩尔吡啶，再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-天冬氨酸，将反应器加热至110℃，反应至L-天冬氨酸完全溶解后保温1h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到2摩尔水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节pH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到白色粉末即为邻苯二甲酰L-天冬氨酸。
6.如权利要求1所述制备邻苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于：
第一步，向反应器中加入0.2摩尔吡啶，再加入0.02摩尔邻苯二甲酸酐和0.01摩尔L-赖氨酸，将反应器加热至95℃，反应至L-赖氨酸完全溶解后保温0.2h；
第二步，趁热过滤，滤液加入到3摩尔水中，冰浴冷却至5℃，用质量分数为37％盐酸调节pH＝2～3，冰浴冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到淡黄色晶体即为邻苯二甲酰L-赖氨酸。 
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AJAY K. BOSE,et al..A Procedure for Phthaloylation under Mild Conditions.《J. org. chem.》.1958,第23卷1335－1338. *
JP特开平6-247931A 1994.09.06
Q. Zeng, et al..Mild and effective N-phthaloylation of amino acids.《Amino acids》.2004,第27卷183－186. *
贾会珍,等.氨基酸和酸酐直接反应合成含羧基的酰亚胺类化合物.《有机化学》.2006,第26卷(第1期),99-102. *

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