CN101774962B - 化合物2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，该化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法。
背景技术
Marguerite Fling等在J.Am.Chem.Soc.，1947，69(10)中报道了由等当量邻苯二甲酸酐和氨基酸固相反应合成邻苯二甲酰氨基酸，该方法在140℃-190℃下融化邻苯二甲酸酐，再加入氨基酸反应至气泡消失为止。上述方法中包括制备邻苯二甲酰D-缬氨酸，邻苯二甲酰L-缬氨酸，邻苯二甲酰D-亮氨酸，邻苯二甲酰L-亮氨酸。而用该方法不能制备2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸。
Anne-Marie Yim等在Tetrahedron：Asymmetry 13(2002)503-510中报道了一种用苯作溶剂三乙胺作催化剂制备N-邻苯二甲酰脱氢丙氨酸(2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-丙-2-烯酸)的方法，用该方法产率只有16％，并且反应体系溶剂会出现爆沸。因为用苯作溶剂，苯不溶解丝氨酸，溶解邻苯二甲酸酐，反应在固液界面进行，反应产生的水和苯形成共沸物，而苯-水共沸的沸点比苯的沸点低，在固液界面剧烈沸腾，从而引起爆沸。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，该方法反应条件温和，制备率高且无爆沸现象。
为了实现上述目的，本发明一种化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法采用如下技术方案：
化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，该种化合物的分子式为：
其中R＝H、C1～C8的直链烷基或C6～30的芳基；该种化合物的制备方法包括以下步骤：第一步，将A摩尔吡啶溶液加入反应器中，然后再加入B摩尔邻苯二甲酸酐、C摩尔2-氨基-3-羟基-3-取代基丙酸和D克4A分子筛，将反应器加热至80～115.3℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-取代基丙酸完全溶解再保温0.2～1h；其中A∶B＝(4～10)∶1，C∶B＝(1～2.5)∶1，D∶B＝(25～150)∶1；第二步，分离出第一步中反应生成的2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸。
所述分离出第一步中反应生成的2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的步骤为：将第一步所得溶液趁热过滤，滤液加入到E摩尔蒸馏水中，冷却至5℃，用强酸调节PH＝2～3，再冷却至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶即得2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-取代基)丁-2-烯酸晶体；所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸中的一种，所述31.25A≥E≥15A。
所述R＝CH3、苯基或萘基。
所述分离出第一步中反应生成的2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的步骤采用减压蒸馏法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：提供一种2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，该方法加热温度为80℃-115.3℃，以吡啶作为溶剂和催化剂，加入4A分子筛作为捕水剂，反应温和且无爆沸现象，产率达80％以上。
具体实施方式
本发明方法用吡啶作溶剂、催化剂，用4A分子筛作捕水剂，将邻苯二甲酸酐和2-氨基-3-羟基-3-取代基丙酸溶于吡啶溶液中，然后加热至80℃～115.3℃进行反应生成2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸，其反应式为：
其中R＝H、C1～C8的直链烷基、C6～30的芳基
下面结合本发明较佳的具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-甲基丙-2-烯酸，又名：2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丁-2-烯酸
第一步，将0.05摩尔吡啶溶液加入反应器中，然后再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.01摩尔2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)和0.5克4A分子筛，将反应器加热至100℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)完全溶解再保温0.5h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到0.75摩尔水中，冷却至5℃，用质量浓度为37％盐酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.72克白色晶体，产率为：80％。1HNMR(DMSO)，δH：12.2(1H)，7.0～7.2(4H)，6.6(1H)，4.1(3H)。
实施例2，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-甲基丙-2-烯酸，又名：2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丁-2-烯酸
第一步，将0.04摩尔吡啶溶液加入反应器中，然后再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.012摩尔2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)和1克4A分子筛，将反应器加热至80℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)完全溶解再保温0.2h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到0.8摩尔水中，冷却至5℃，用硝酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.74克白色晶体，产率为：81％。
实施例3，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-甲基丙-2-烯酸，又名：2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丁-2-烯酸
第一步，将0.06摩尔吡啶溶液加入反应器中，然后再加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐、0.015摩尔2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)和1.5克4A分子筛，将反应器加热至115.3℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-甲基丙酸(苏氨酸)完全溶解再保温1h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到1摩尔水中，冷却至5℃，用硫酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.75克白色晶体，产率为：81％。
实施例4，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丙-2-烯酸
第一步，将0.06摩尔吡啶溶液加入反应器中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐，0.018摩尔2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)和0.9克4A分子筛，将反应器加热至105℃，反应至2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)完全溶解再保温0.6h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到1.2摩尔水中，冷却至5℃，用盐酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.67克白色晶体，产率为：83％。1HNMR(DMSO)，δH：12.5(1H)，7.0～7.2(4H)，6.3～6.6(2H)。
实施例5，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丙-2-烯酸
第一步，将0.1摩尔吡啶溶液加入反应器中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐，0.02摩尔2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)和0.25克4A分子筛，将反应器加热至90℃，反应至2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)完全溶解再保温0.8h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到2.0摩尔水中，冷却至5℃，用硫酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.68克白色晶体，产率为：84％。
实施例6，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)丙-2-烯酸
第一步，将0.08摩尔吡啶溶液加入反应器中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐，0.025摩尔2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)和0.75克4A分子筛，将反应器加热至110℃，反应至2-氨基-3-羟基丙酸(丝氨酸)完全溶解再保温.2h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到2.5摩尔水中，冷却至5℃，用硝酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到1.7克白色晶体，产率为：84％。
实施例7，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙-2-烯酸
第一步，将0.04摩尔吡啶溶液加入反应器中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐，0.01摩尔2-氨基-3-羟基-3-苯基丙酸和0.8克份4A分子筛，将反应器加热至115.3℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-苯基丙酸完全溶解再保温1h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到1摩尔水中，冷却至5℃，用盐酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.27克白色晶体，产率为：82％。1HNMR(DMSO)，δH：12.6(1H)，7.5～7.8(4H)，7.3(5H)，6.6(1H)。
该实施例的反应式为：
实施例8，2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-(萘-1-基)丙-2-烯酸
第一步，将0.05摩尔吡啶溶液加入反应器中，加入0.01摩尔邻苯二甲酸酐，0.01摩尔2-氨基-3-羟基-3-(萘-1-基)丙酸和1克份4A分子筛，将反应器加热至110℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-(萘-1-基)丙酸完全溶解再保温0.5h；
第二步，将反应器中溶液趁热过滤，滤液加入到1摩尔水中，冷却至5℃，用硝酸调节PH＝2～3，冰冷至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶得到2.66克白色晶体，产率为：81％。1HNMR(DMSO)，δH：12.4(1H)，7.5～8.1(7H)，6.7(1H)，7.2(4H)。
该实施例的反应式为：
本发明化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法中第二步主要是将2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸从混合溶液中分离出来，分离出2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的方法还可以采用减压蒸馏法等常用分离方法。
Marguerite Fling等在J.Am.Chem.Soc.，1947，69(10)中报道的方法工业生产时，需要固相反应，由于邻苯二甲酸酐易升华(140℃)，反应体系要均匀受热，熔融状态下的邻苯二甲酸酐加入氨基酸时，反应会冒泡，反应极为剧烈，这在公斤级别的生产也难于控制。本发明制备2-(，1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的方法加热温度为80℃-115.3℃，以吡啶作为溶剂和催化剂，加入4A分子筛作为捕水剂，吸收第一步反应时生成的水，反应温和且无爆沸现象，本发明相对于现有技术可以将2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的产率提高至80％以上。
Claims (3)
1.化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，该种化合物的分子式为：
其中R＝H、C1～C8的直链烷基、苯基或萘基；其特征在于，该种化合物的制备方法包括以下步骤：
第一步，将A摩尔吡啶溶液加入反应器中，然后再加入B摩尔邻苯二甲酸酐、C摩尔2-氨基-3-羟基-3-取代基丙酸和D克4A分子筛，将反应器加热至80～115.3℃，反应至2-氨基-3-羟基-3-取代基丙酸完全溶解再保温0.2～1h；其中A∶B＝(4～10)∶1，C∶B＝(1～2.5)∶1，D∶B＝(25～150)∶1；
第二步，分离出第一步中反应生成的2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸。
2.如权利要求1所述的化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，其特征在于：所述分离出第一步中反应生成的2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的步骤为：将第一步所得溶液趁热过滤，滤液加入到E摩尔蒸馏水中，冷却至5℃，用强酸调节pH＝2～3，再冷却至5℃，过滤所得残留物用体积浓度为50％的乙醇溶液重结晶即得2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-取代基)丁-2-烯酸晶体；所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸中的一种，所述31.25A≥E≥15A。
3.如权利要求1或2所述的化合物2-(1，3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-3-取代基丙-2-烯酸的制备方法，其特征在于：其中R＝CH3。
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