CN102030705B - 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法 - Google Patents
7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：其包括下述步骤：在质子酸的作用下，将化合物C与还原剂进行硝基的还原反应和关环反应，得化合物D，即7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉。本发明的合成方法操作简单，反应条件温和，安全性高，反应转化率和选择性高，成本低，符合原子经济性的绿色化学标准，环保性好。本发明的合成方法采用过滤和结晶等后处理方法，简便可行，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合工业化大生产。
Description
技术领域
发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法。
背景技术
7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)，具有如下结构：
其中，Bn为苄基。
本化合物为喹啉类化合物，为医药合成领域常用中间体，特别是在制备抗疟药、抗肿瘤药物、抗炎镇痛药物等中有着广泛的应用。
目前，所述化合物D的合成方法(US6809097B1)需采用高温加热关环、硅胶柱分离得到产物，此方法存在成本高、操作复杂、溶剂要求量大和危险性大等特点，不宜工业化生产；另外对化合物D的合成方法(WO2006/108059)存在工艺过程步骤多、产率低(仅为36-40％)、成本高等特点，不宜工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的合成7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的方法中反应条件苛刻、后处理复杂、成本高、步骤多、操作复杂、危险性大、产率低、不宜工业化生产等缺陷，提供了一种简单可行，成本较低，产率高、后处理简单、安全且适于工业化生产的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其包括下述步骤：在质子酸的作用下，将化合物C与还原剂进行硝基的还原反应和关环反应，得化合物D，即7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉；其中Bn为苄基。
其中，在质子酸的作用下，化合物C与还原剂发生还原反应，产生胺基，然后发生关环反应，所述的还原反应和关环反应一步完成。
其中，所述的质子酸可采用本领域此类反应的常规质子酸，较佳的为醋酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的质子酸较佳地以质子酸水溶液形式存在，所述的质子酸水溶液较佳地为浓酸，如醋酸为市售的冰醋酸，盐酸为市售的浓盐酸，硫酸为市售的浓硫酸，磷酸为市售的质量百分比在85％以上的浓磷酸。
其中，所述的质子酸与化合物C的体积质量比较佳的为0.07～20ml/g，更佳的为5～20ml/g，最佳的为7～10ml/g。
其中，所述的还原剂可采用本领域此类反应的常规还原剂，较佳的为铁粉和/或锌粉，更佳的为铁粉。
其中，所述的化合物C与还原剂的摩尔比较佳的为1∶1～1∶10，更佳的为1∶2～1∶6。
较佳地，所述的还原反应和关环反应在质子溶剂中进行。所述的质子溶剂可采用本领域此类反应的常规质子溶剂，较佳的为乙醇或乙醇水溶液；其中乙醇水溶液中乙醇的体积百分比较佳的为30％以上。
所述的质子溶剂与化合物C的体积质量比较佳的为5～20ml/g，更佳的为7～10ml/g。
在本发明以一较佳的实施例中，当还原反应和关环反应在质子溶剂中进行时，所述的质子溶剂与化合物C的体积质量比较佳的为5～20ml/g，所述的质子酸与化合物C的体积质量比较佳的为0.05～0.1ml/g。
其中，所述的还原和关环反应的反应温度可采用本领域此类反应的常规温度，较佳的为50～100℃，更佳的为70～100℃。
其中，所述的还原和关环反应的反应时间以检测反应完全为止，一般为2～6小时。
所述的还原和关环反应完成后较佳地经过滤、洗涤和结晶除去反应溶剂和反应中生成的无机盐，得到纯度更高的化合物D。
其中，所述的化合物C可采用本领域常规的方法制备得到，本发明优选下述方法制得：在极性非质子性有机溶剂中，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛反应，得化合物C；所述的Bn为苄基。
其中，所述的化合物B与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的摩尔比较佳的为1∶2～1∶7，更佳为1∶3～1∶5。
其中，所述的极性非质子性有机溶剂可采用本领域此类反应的常规极性非质子性有机溶剂，较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜等高沸点极性非质子性有机溶剂中的一种或多种。所述的极性非质子性有机溶剂与化合物B的体积质量比较佳的为5～20ml/g，更佳为7～10ml/g。
其中，所述的反应温度可采用本领域此类反应的常规温度，较佳的为80～120℃，更佳的为95～105℃。
其中，所述的反应时间以检测反应完全为止，一般为2～6小时。
其中，所述的化合物B可采用本领域常规的方法制备得到，本发明优选下述方法制得：在极性溶剂中，化合物A与硝酸进行硝化反应，得化合物B。
其中，Bn为苄基。
其中，所述的极性溶剂为本领域此类反应常规使用的极性溶剂，较佳的为酸酐、醋酸、硫酸、磷酸和二氯甲烷中的一种或多种。
其中，所述的极性溶剂与化合物A的体积质量比较佳的为3～15ml/g，更佳的为5～11ml/g。
其中，所述的硝酸可以以本领域常规使用的硝酸水溶液形式添加，如浓硝酸，本发明特别优选将质量百分比大于或等于65％的硝酸水溶液用稀释溶剂稀释后添加。相对于稀释前的硝酸，稀释后的硝酸能更好地减少反应副产物的产生，提高转化率。所述的稀释溶剂可选用所述的硝化反应中的极性溶剂，较佳的为酸酐、醋酸、硫酸、磷酸和二氯甲烷中的一种或多种。所述的质量百分比大于或等于65％的硝酸水溶液与所述的稀释溶剂的体积比较佳的为1∶3～1∶15，更佳的1∶5～1∶11。
所述的硝化反应的反应温度可选用本领域此类反应的常规温度，本发明特别优选-5～10℃，更佳的为0～5℃。
所述的硝化反应的反应时间以检测反应完全为止，较佳的为15～24小时。
在本发明一较佳的实施例中，所述的化合物D较佳的用下述方法制得：在极性溶剂中，化合物A与硝酸进行硝化反应，得化合物B；在极性非质子性有机溶剂中，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛反应，得化合物C；在质子酸的作用下，将化合物C与还原剂进行硝基的还原反应和关环反应，得化合物D。
其中，化合物B、化合物C的制备方法和优选条件皆同前述，所述的还原反应和关环反应的反应方法和优选条件皆同前述。
所述的还原和关环反应完成后较佳地经过滤、洗涤和结晶除去反应溶剂和反应中生成的无机盐，得到纯度更高的化合物D。
本发明中，上述优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中使用的原料或试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉合成方法操作简单，反应条件温和，可实现低成本、高收率(产率大于80％)、高转化率、高选择性，符合原子经济性的绿色化学标准，工艺简便安全性高，液相色谱检测产品纯度＞95％。
2、本发明的合成方法得到的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉杂质少，可采用结晶方法提纯产物，避免了现有方法中的柱分离工艺，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合工业化大生产。
3、在本发明一较佳的实施例中，反应的起始原料易得，3步反应总产率可达54～77％，相对于现有技术有明显提高。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但并不因此将本发明限制在
所述的实施例范围之中。
下述各实施例中的百分比除另有说明外皆为质量百分比。
实施例1制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(化合物B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于二氯甲烷(450ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(24克，0.25mol，17ml)溶于醋酸(250ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在0～5℃下搅拌20小时，LCMS检测反应完全。
经减压浓缩除去二氯甲烷后，反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，62.8克，收率81％，液相色谱检测纯度96％。
实施例2制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(化合物B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于醋酸酐(450ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(44.9克，0.46mol，32ml)溶于醋酸(450ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在0～5℃下搅拌18小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，64.4克，收率83％，液相色谱检测纯度98％。
实施例3制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(化合物B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于醋酸酐(450ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(44.9克，0.46mol，32ml)溶于96％的硫酸(240ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在0～5℃下搅拌18小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水95％乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，66.0克，收率85％，液相色谱检测纯度96％。
实施例4制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(化合物B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于98％的硫酸(450ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(44.9克，0.46mol，32ml)溶于醋酸(490ml)后，滴加到化合物A的硫酸溶液中，在0～5℃下搅拌18小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水95％乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，69.0克，收率89％，液相色谱检测纯度96％。
实施例5制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(化合物B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于醋酸酐(450ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(44.9克，0.46mol，32ml)溶于磷酸(490ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在0～5℃下搅拌18小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水95％乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，62.8克，收率81％，液相色谱检测纯度96％。
实施例6制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于醋酸(1000ml)，搅拌下冷却至-5℃。70％的硝酸(27克，0.3mol)溶于85％磷酸(160ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在5～10℃下搅拌20小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，62.0克，收率80％，液相色谱检测纯度98％。
实施例7制备4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯乙酮(B)
将化合物A(67克，0.25mol)溶于85％磷酸(200ml)，搅拌下冷却至-5℃。65％的硝酸(24克，0.25mol，17ml)溶于二氯甲烷(85ml)后，滴加到化合物A的醋酸酐溶液中，在0～5℃下搅拌20小时，LCMS检测反应完全。
反应溶液倒入搅拌的冰水中，将析出的固体过滤、水洗并用无水乙醇打浆、固体过滤干燥得到化合物B，62.4克，收率80％，液相色谱检测纯度98％。
实施例8制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(化合物C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(79.2克，0.66mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)。
在氮气保护下，加热到90℃，反应8小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，96.2克，收率82％，液相色谱检测纯度95％。
实施例9制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(158.4克，1.32mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)。
在氮气保护下，加热到90℃，反应4小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，108克，收率92％，液相色谱检测纯度96％。
实施例10制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(198克，1.65mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)。
在氮气保护下，加热到90℃，反应4小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，105克，收率90％，液相色谱检测纯度95％。
实施例11制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(158.4克，1.32mol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(500ml)。
在氮气保护下，加热到90℃，反应4小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，109.2克，收率93％，液相色谱检测纯度96％。
实施例12制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(158.4克，1.32mol)溶于二甲基亚砜(500ml)。
在氮气保护下，加热到90℃，反应4小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，105.7克，收率90％，液相色谱检测纯度96％。
实施例13制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(277.2克，2.31mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2000ml)。
在氮气保护下，加热到80℃，反应6小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，112.7克，收率96％，液相色谱检测纯度98％。
实施例14制备1-(4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲胺基)丙基-2-烯-1-酮(C)
将化合物B(100克，0.33mol)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(118.8克，0.99mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1000ml)。
在氮气保护下，加热到120℃，反应4小时，LCMS检测反应完全。
冷却到室温后，反应液倒入搅拌的冰水(2000克)，1小时后将析出的固体过滤、水洗、干燥得化合物C，109.2克，收率93％，液相色谱检测纯度95％。
实施例15制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(10.2克，0.19mol)分别加到醋酸(680ml)中，混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，45.8克，收率85％，液相色谱检测纯度95％。
实施例16制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(25.2克，0.47mol)分别加到醋酸(680ml)中，混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，51克，收率94％，液相色谱检测纯度96％。
实施例17制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(102克，1.9mol)分别加到醋酸(680ml)中，混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，44.1克，收率82％，液相色谱检测纯度95％。
实施例18制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(25.2克，0.47mol)分别加到50％乙醇水容液(1370ml)中，滴加12N的浓盐酸(5ml)，混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，48.8克，收率90％，液相色谱检测纯度98％。
实施例19制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(25.2克，0.47mol)分别加到50％乙醇水溶液(340ml)中，滴加浓磷酸(浓度85％，5ml)混合物搅拌下加热到90℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出、过滤、水洗干燥后得化合物D，48.3克，收率89％，液相色谱检测纯度95％。
实施例20制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(25.2克，0.47mol)分别加到50％乙醇水溶液(1300ml)中，滴加浓硫酸(5ml)混合物搅拌下加热到50℃反应6小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，46.7克，收率86％，液相色谱检测纯度97％。
实施例21制备7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(化合物D)
将化合物C(68.4克，0.19mol)，铁粉(25.2克，0.47mol)分别加到无水乙醇(340ml)中，滴加浓硫酸(5ml)混合物搅拌下加热到100℃反应4小时，LCMS检测反应完全。
反应液趁热过滤，滤液倒入搅拌的冰水(700克)中，固体析出后过滤、水洗、干燥得化合物D，43.4克，收率80％，液相色谱检测纯度95％。
Claims (11)
1.一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：其包括下述步骤：在质子酸的作用下，将化合物C与还原剂进行硝基的还原反应和关环反应，得化合物D，即7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉；
其中，Bn为苄基；所述的质子酸为醋酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的还原剂为铁粉和/或锌粉；所述的化合物C与还原剂的摩尔比为1∶1～1∶10；所述的还原和关环反应的反应温度为50～100℃；反应时间以检测反应完全为止。
2.如权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的质子酸以质子酸水溶液形式存在，所述的质子酸水溶液与化合物C的体积质量比为0.07～20ml/g。
3.如权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的还原反应和关环反应在质子溶剂中进行。
4.如权利要求3所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的质子溶剂为乙醇或乙醇水溶液。
5.如权利要求3或4所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的质子溶剂与化合物C的体积质量比为5～20ml/g，质子酸与化合物C的体积质量比为0.05～0.1ml/g。
6.如权利要求1所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的化合物C由下述方法制得：在极性非质子性有机溶剂中，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛反应，得化合物C；
其中，Bn为苄基。
7.如权利要求6所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的化合物B与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的摩尔比为1∶2～1∶7；所述的极性非质子性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的极性非质子性有机溶剂与化合物B的体积质量比为5～20ml/g；所述的反应温度为80～120℃；所述的反应时间以检测反应完全为止。
8.如权利要求6或7所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的化合物B由下述方法制得：在极性溶剂中，化合物A与硝酸进行硝化反应，得化合物B；
其中，Bn为苄基。
9.如权利要求8所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为酸酐、醋酸、硫酸、磷酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的极性溶剂与化合物A的体积质量比为3～15ml/g；所述的化合物A与硝酸的摩尔比为1∶1～1∶2；所述的硝化反应的反应时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求8所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的硝酸为将质量百分比大于或等于65％的硝酸水溶液用稀释溶剂稀释后的硝酸溶液；所述的稀释溶剂为酸酐、醋酸、硫酸、磷酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的质量百分比大于或等于65％的硝酸水溶液与所述的稀释溶剂的体积比为1∶3～1∶15。
11.如权利要求8所述的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法，其特征在于：所述的硝化反应的温度为-5～10℃。
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