JP7268280B2 - アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス - Google Patents
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Description
アダマンタンをブロモ化し、すなわち、置換又は未置換のアダマンタンを液体臭素と還流して4~6h反応させ、ブロモ化アダマンタンを得るステップaと、
ブロモ化アダマンタンを加水分解し、すなわち、シュウ酸ナトリウムと水を反応系に加え、75℃で還流して加水分解し、置換又は未置換のアダマンタノールを得るステップbとを含む。
アミドアダマンタノールと強アルカリとを5~10倍体積のポリエチレングリコールに順次加えて、100~180℃の高温で10~18h加水分解し、冷却後、精製水を加えて希釈し、均一に撹拌した後、水層をトルエンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、濾液を濃縮させる加水分解ステップ5aと、
反応aにより得られた油状生成物をジクロロメタンに溶解して、Boc無水物を加え、20~30℃で1~5h縮合し、反応終了後、濃縮させてジクロロメタンを除去する縮合ステップ5bとを含む。
1、プロセスの配合比を最適化させることにより、生産過程における臭素、濃酸、強アルカリなどの化学試薬の使用量を低下させ、生産コストを削減させる。後処理過程に生じる廃液を減らし、生産プロセスをより環境に優しくする。
2、加水分解ステップでは、ポリエチレングリコール400を反応溶媒とすることで、反応温度を低下させ、エネルギー消費量を減らし、プロセスをより環境に優しくする。
3、硝化反応では、発煙硝酸の使用量を制御することにより、反応速度や反応時間を調整し、副生成物の生成を低減させ、主生成物の収量を増やし、工業的生産により適しており、また、精製プロセスにより、後処理過程を乾燥させ、また他の有機試薬の使用量を減らす。
4、第3段階である塩形成反応において、HCl使用量を低下させ、精製プロセスを簡素化させ、洗浄後の不純物を減らし、プロセスをより環境に優しくし、工業化に適しているようにする。
全体として、本発明のプロセスは、各ステップの反応試薬の使用量を低下させ、生産コストを削減させ、また後処理過程に結晶化、濾過などのプロセスを使用することで、実験室小試験プロセスにおけるカラムクロマトグラフィー分離精製などのプロセスを省略し、後処理の精製過程を簡素化させる。最も重要なのは、本発明のプロセスでは、硝化試薬の使用量を最適化させることで、硝化反応速度を低下させ、反応時間を適切に延ばし、30min~6h内で主生成物の副生成物への転換が明らかに低下し、工場で実際に生産するときにインプロセス制御時間への要件を満たし、さらに収量を高め、副生成物を減少させ、プロセス全体をより環境に優しくし、このため、実施の価値及び社会的・経済的価値がある。したがって、本製造方法は、生産コストが低く、安全で確実に生産でき、反応収率が高く、非常に工業的生産に適している。
実施例1、INT01の製造
化合物エチルアダマンタン 100g(0.61mol)を2L丸底フラスコに加えて、Br2(5X、2.9mol)495gを加え、60℃で4時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に(COONa)2 500g(5X、3.6mol)、水800mL(8X)を加えて、75℃に昇温し、2h還流した。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に加えて、16h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(4X)400gで溶解した後、無水硫酸ナトリウム(1X)100gを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル200gで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物INT0110 2gを収率92%で得た。
化合物エチルアダマンタン 100g(0.61mol)を2L丸底フラスコに加えて、Br2(3X、1.8mol)307gを加え、75℃で4時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に(COONa)2 400g(4X、2.4mol)、水640mL(6.4X)を加えて、75℃に昇温し、2h還流した。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液に加えて、16h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(4X)400gで溶解した後、無水硫酸ナトリウム(1X)100gを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル200gで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物INT01 98gを収率89%で得た。
化合物エチルアダマンタン 1500g(9.1mol)を20L反応釜に加えて、Br2(3.1X、29.3mol)4665gを加え、60℃で4時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に(COONa)2 3000g(2X、22.3mol)、水3000mL(2X)を加えて、75℃に昇温し、2h還流した。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム(4500g、3X)溶液に加えて、16h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(4X)6000gで溶解した後、無水硫酸ナトリウム(0.66X)1000gを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル2000gで洗浄し、酢酸エチルを合併して、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物INT01 1500gを収率91%で得た。
化合物エチルアダマンタン 44kg(269mol)を500L反応釜に加えて、Br2(3.2X、542.7mol)141kgを加え、60℃で4時間還流した。反応液を室温に冷却した後、反応液に(COONa)2(2.04X、3.6mol)、水112L(2.55X)90kgを加えて、75℃に昇温し、2h還流した。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を室温に冷却した後、亜硫酸ナトリウム溶液(135.0kg、3.05X)に加えて、16h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを3メチルt-ブチルエーテル(7.8X)43kgに加えて溶解した後、無水硫酸ナトリウム(0.5X)22kgを加えて乾燥させた。濾過して、濾渣を酢酸エチル(2X)88kgで洗浄し、有機層を合併し、減圧回転蒸発により乾燥させて、固体生成物INT01 45kgを収率93%で得た。
濃硫酸400mL(7.4X、13eq)を1L三口フラスコに加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物INT01 100g(0.56mol)を秤量してギ酸140mL(1.7X、6.6eq)に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、0~10℃で保温して4h反応させた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水2L(20X)に緩やかに滴下し、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをpHが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム27g(0.27X、1.2eq)を秤量して水600mL(6X)に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、水を加えて1Lに希釈し、10% HClでpH=1~2に酸性化し、4~5h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でpH中性まで洗浄した後、40~50℃で乾燥させ、白色固体化合物INT02 102gを収率90%で得た。
濃硫酸4360g(8.7X、16eq)を5L三口フラスコに加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物INT01 500g(2.78mol)を秤量してギ酸1000g(2X、7.8eq)に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、0~10℃で保温して6h反応させた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水20L(40X)に緩やかに滴下し、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをpHが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム133g(0.27X、1.2eq)を秤量して水5000L(10X)に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、10% HClでpH=1~2に酸性化し、4~5h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でpH中性まで洗浄した後、40~50℃で乾燥させ、白色固体化合物INT02 485gを収率84%で得た。
濃硫酸6400g(6.4X、11.5eq)を20L反応釜に加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物INT01 1000g(5.6mol)を秤量してギ酸1700g(1.7X、6.6eq)に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、0~10℃で保温して4h反応させた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水20L(20X)に緩やかに滴下し、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをpHが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム270g(0.27X、1.2eq)を秤量して水10L(10X)に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。水相を合併して、10% HClでpH=1~2に酸性化し、4~5h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でpH中性まで洗浄した後、40~50℃で乾燥させ、白色固体化合物INT02 980gを収率85%で得た。
濃硫酸288kg(6.4X、11.5eq)を500L反応釜に加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物INT01 45kg(250mol)を秤量してギ酸77kg(1.7X、6.6eq)に溶解し、混合液を硫酸に緩やかに滴入し、滴下終了後、0~10℃で保温して4h反応させた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水900L(20X)に緩やかに滴下し、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキをpHが中性となるまで氷水で洗浄した。水酸化ナトリウム12.15kg(0.27X、1.2eq)を秤量して水250kg(5.56X)に溶解し、濾過ケーキをアルカリ液に溶解した。吸引濾過して、濾渣を水で洗浄した。濃塩酸35.1kgを秤量して185kgに希釈した後、濾液に緩やかに滴下し、4~5h撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水でpH中性まで洗浄した後、40~50℃で乾燥させ、白色固体化合物INT02 45.7kgを収率88%で得た。
1L三口フラスコを氷水浴に入れて冷却して、硝酸75mL(1.1X、2.2eq)を加え、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物 INT02 100g(0.48mol)を秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸(6.4X、13eq)350mLを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、氷水浴を1h維持し、アセトニトリル(0.24X、1.2eq)31mLを反応液に緩やかに滴下し、氷水浴にて1h反応させ続けた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液2000mLに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物INT03 107gを収率83.9%で得た。
5L三口フラスコを氷水浴に入れて冷却して、硝酸137.5mL(0.78X、1.7eq)を加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物 INT02 250g(1.2mol)を秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸(12X、27eq)1700mLを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、0~10℃で1h反応させ、アセトニトリル(0.4X、2eq)125mLを反応液に緩やかに滴下し、0~10℃で1h反応させ続けた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液5000mLに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物INT03 270gを収率84.7%で得た。
20L反応釜を冷却し始め、硝酸500mL(0.7X、1.6eq)を加えて、氷水浴にて0~10℃に冷却した。化合物 INT02(4.8mol)1000gを秤量して硝酸に加え、均一に撹拌した。濃硫酸(6.4X、13eq)3500mLを反応液に緩やかに滴下し、滴下終了後、0~10℃で保温して1h反応させ、アセトニトリル(0.24X、1.2eq)310mLを反応液に緩やかに滴下し、0~10℃で1h反応させ続けた。TLC薄層クロマトグラフィーにより反応を監視して、完全に反応すると、反応液を氷水混合液2000mLに注入して一晩撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキを水で濾液が中性となるまで洗浄した後、乾燥させて、白色固体化合物INT03 1050gを収率82.4%で得た。
化合物 INT03(0.38mmol)100gを秤量してテトラヒドロフラン(3.56X)356gに加えて、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン(0.76X、0.76mol、2eq)76gを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、溶液にクロロギ酸エチル(0.82X、0.76mol、2eq)82gを滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で4h反応させ、TLCにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン(1X)で2回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。NaBH4(0.43X、1.14mol、3eq)43gをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水100mLをして緩やかに滴下、1h反応させた。水300mLを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を4×100mL酢酸エチルで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和NaCl溶液100mLで2回洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル200mLに溶解して、石油エーテル200mLを加え、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル:酢酸エチル=1:1の混合溶液100mLで洗浄した。濾過ケーキを40~50℃で乾燥させ、化合物INT04 65gを収率68.6%で得た。
化合物 INT03(0.94mmol)250gを秤量してテトラヒドロフラン(3.56X)890gに加え、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン(0.57X、1.41mol、1.5eq)142gを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、クロロギ酸エチル(0.61X、1.41mol、1.5eq)152gを溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で4h反応させ、TLCにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン(1X)で2回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。NaBH4(0.28X、1.88mol、2eq)71gをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水200mLを緩やかに滴下して、1h反応させた。水500mLを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を酢酸エチル4×250mLで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和NaCl溶液250mLで2回洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル500mLに溶解し、石油エーテル500mLを加えて、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル:酢酸エチル=1:1の混合溶液250mLで洗浄して、40~50℃で乾燥させ、化合物INT04 165gを収率70%で得た。
化合物 INT03(3.8mmol)1000gを秤量してテトラヒドロフラン(3.56X)3560gに加えて、氷水浴にて冷却し、トリエチルアミン(0.46X、4.65mol、1.2eq)460gを溶液にバッチ式で加えた。固体が完全に溶解すると、クロロギ酸エチル(0.5X、4.65mol、1.2eq)502gを溶液に滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、室温で4h反応させ、TLCにより反応を監視した。反応液を吸引濾過して、濾過ケーキ固体をテトラヒドロフラン(1X)で2回洗浄した後、テトラヒドロフランを合併した。NaBH4(0.23X、6.08mol、1.6eq)230gをバッチ式で反応液に加え、添加終了後、水800mLを緩やかに滴下して、1h反応させた。水3000mLを緩やかに加えて反応をクエンチングした。溶媒を減圧蒸発させた後、水層を4×1000mL酢酸エチルで抽出して、抽出液をそれぞれ飽和NaCl溶液1000mLで2回洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、油状粗製品を得た。油状粗製品を酢酸エチル2000mLに溶解して、石油エーテル2000mLを加え、16h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを石油エーテル:酢酸エチル=1:1の混合溶液1000mLで洗浄し、濾過ケーキを40~50℃で乾燥させ、化合物INT04 680gを収率71.8%で得た。
(1)化合物INT04 250g(1mol)、水酸化ナトリウム固体320g(8mol、8eq)を5L丸底フラスコに加えて、PEG-400 1250mL(5vol)を加え、120~130℃で16時間還流した。サンプリングして検出し、HPLC検出によりINT04<0.5%後、70~80℃に冷却した。反応に水(10vol)2.5Lを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエンで2.5L(10vol)を1回抽出し、次に、トルエン(1250mL、5vol)で2回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液(2.5L、10vol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン(250mL、1vol)で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品223gを得た。
(2)固体粗製品223gをジクロロメタン(6vol)1.3Lに溶解し、無水Boc酸229g(1.05mol、1.05eq)を秤量して反応に投入し、温度を20~30℃に制御して2時間撹拌し、HPLCにより反応をINT04B<0.5%まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、n-ヘキサン1.6Lを加えて、3時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをn-ヘキサン250mLで2回洗浄し、40~50℃で所定重量まで乾燥させた。INT05白色固体 214gを全収率69.3%で得た。
(1)化合物INT04 150g(0.6mol)、水酸化ナトリウム固体269g(4.8mol、8eq)を5L丸底フラスコに加えて、PEG-400 750mL(5vol)を加え、120~130℃で15時間還流した。サンプリングして検出し、HPLC検出によりINT04<0.5%後、70~80℃に冷却した。反応に水(10vol)1.5Lを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン1.5L(10vol)で1回抽出し、次に、トルエン(750mL、5vol)で2回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液(2.5L、10vol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン(250mL、1vol)で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品108gを得た。
(2)固体粗製品81gを秤量してジクロロメタン(8vol)640mLに溶解し、無水Boc酸119g(0.57mol、1.5eq)を秤量して反応に投入し、温度を20~30℃に制御して4時間撹拌し、HPLCにより反応をINT04B<0.5%まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、n-ヘキサン400mLを加えて、4時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキを80mLn-ヘキサンで2回洗浄し、40~50℃で所定重量まで乾燥させた。INT05白色固体 80gを、全収率66.8%で得た。
(1)化合物INT04 150g(0.6mol)、水酸化カリウム固体144g(3.6mol、6eq)を5L丸底フラスコに加えて、PEG-400 750mL(5vol)を加え、120~130℃で16時間還流した。サンプリングして検出し、HPLC検出によりINT04<0.5%後、70~80℃に冷却した。反応に水(10vol)1.5Lを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン(10vol)1.5Lで1回抽出し、次に、トルエン(750mL、5vol)で2回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液(2.5L、10vol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン(250mL、1vol)で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品103gを得た。
(2)固体粗製品82gを秤量してジクロロメタン(10vol)820mLに溶解し、無水Boc酸86g(0.42mol、1.05eq)を秤量して反応に投入し、温度を20~30℃に制御して2時間撹拌し、HPLCにより反応をINT04B<0.5%まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、n-ヘキサン550mLを加えて、5時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをn-ヘキサン80mLで2回洗浄し、40~50℃で所定重量まで乾燥させた。INT05白色固体 75.5gを全収率62.3%で得た。
(1)化合物INT04 4kg(15.9mol)、水酸化ナトリウム固体5.06kg(126.5mol、8eq)を100L反応釜に加えて、PEG-400 22.3kg(5vol)を加え、120~130℃で16時間還流した。サンプリングして検出し、HPLC検出によりINT04<2%後、70~80℃に冷却した。反応に水(10vol)40Lを加えた。均一に撹拌した後、まず、トルエン(10vol)40Lで1回抽出し、次にトルエン(20L、5vol)で2回抽出した。トルエンを合併して、飽和塩化ナトリウム溶液(40L、10vol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をトルエン(4L、1vol)で洗浄し、減圧蒸発により溶媒を除去して、灰色固体粗製品を得た。
(2)固体粗製品をジクロロメタン(10vol)40Lに溶解し、無水Boc酸3.56kg(16.3mol、1.05eq)を秤量して反応に投入し、温度を20~30℃に制御して2時間撹拌し、HPLCにより反応をINT04B<0.5%まで監視した。反応終了後、ジクロロメタンを減圧蒸発により除去し、n-ヘキサン15.1kgを加えて、5時間結晶化した。吸引濾過して、濾過ケーキをn-ヘキサン2.1kgで2回洗浄し、40~50℃で所定重量まで乾燥させた。INT05白色固体3.5kgを全収率71.1%で得た。
無水酢酸3.8mL(40.8mmol、1.8eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸2.8mL(63.5mmol、2.8eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30min撹拌し、INT05(7g、22.7mmol)を秤量してジクロロメタン70mLに溶解し、0~10℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに6時間撹拌し、滴下終了後の0、0.5、1.5、3、6時間にそれぞれサンプリングし、HPLCにより反応を監視し、HPLCにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了すると完全に反応し、副生成物が同時に生成され始め、0.5h反応すると副生成物が15%に達し、3h反応するとINT06が33%に下がり、6h反応すると、INT06が約18%に下がった。
無水酢酸3.42mL(32.6mmol、1.62eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸2.52mL(57.5mmol、2.52eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30min撹拌し、INT05(7g、22.7mmol)を秤量してジクロロメタン70mLに溶解し、0~10℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに6時間撹拌し、滴下終了後0、0.5、1.5、3、6時間にそれぞれサンプリングし、HPLCにより反応を監視し、HPLCにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了すると完全に反応し、副生成物が同時に生成され始め、0.5h反応すると副生成物が6%に達し、3h反応するとINT06が56%に下がり、6h反応すると、INT06が約43%に下がった。
無水酢酸3.04mL(36.7mmol、1.44eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸2.24mL(50.8mmol、2.24eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30min撹拌し、INT05(7g、22.7mmol)を秤量してジクロロメタン70mLに溶解し、0~10℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに6時間撹拌し、滴下終了後0、0.5、1.5、3、6時間にそれぞれサンプリングし、HPLCにより反応を監視し、HPLCにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。原料が滴下終了後の0.5hに完全に反応し、副生成物が3.5%に達し、3h反応すると副生成物が約12%であった。
無水酢酸2.66mL(28.6mmol、1.26eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸1.96mL(44.5mmol、1.96eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30min撹拌し、INT05(7g、22.7mmol)を秤量してジクロロメタン70mLに溶解し、0~10℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに6時間撹拌し、滴下終了後0、0.5、1.5、3、6時間にそれぞれサンプリングし、HPLCにより反応を監視し、HPLCにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。滴下後0.5hに原料が0.37%残り、インプロセス制御要件を満たし、3h反応すると原料が完全に反応し、副生成物が1.84%であった。
無水酢酸2.28mL(24.5mmol、1.08eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸1.68mL(38.1mmol、1.68eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30min撹拌し、INT05(7g、22.7mmol)を秤量してジクロロメタン70mLに溶解し、0~10℃に冷却した。硝化試薬をジクロロメタンに緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに6時間撹拌し、滴下終了後0、0.5、1.5、3、6時間にそれぞれサンプリングし、HPLCにより反応を監視し、HPLCにより各時間点での原料、生成物及び不純物の状況を調べて、結果を下記表に示した。滴下終了3h後に原料が0.49%残り、副生成物が0.78%であり、6h反応すると、原料が完全に反応し、INT06が約79%であった。
(1)無水酢酸114mL(1.2mol、1.8eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸84mL(1.9mol、2.8eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体 210g(0.68mol)を秤量してジクロロメタン(10vol)2.1Lに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、30min反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)2.1Lを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液2.1L(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液2.1L(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣をジクロロメタン210mLで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃で減圧蒸発により溶媒を除去し、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール480mLを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水210mLを加えて、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水420mLを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体200gを収率83%で得た。
(1)無水酢酸14.6mL(157mmol、1.62eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸10.8mL(244mmol、2.52eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体 30g(97mmol)を秤量してジクロロメタン(10vol)300mLに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、30min反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)300mLを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液300mL(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液300mL(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を30mLジクロロメタンで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール127mLを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水30mLを加え、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水60mLを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体27.4gを収率80%で得た。
(1)無水酢酸13.0mL(0.14mol、1.44eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸9.6mL(0.22mol、2.24eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体30g(97mmol)を秤量してジクロロメタン(10vol)300mLに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、30min反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)300mLを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液300mL(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液300mL(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を30mLジクロロメタンで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール127mLを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水30mLを加え、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水60mLを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体26.8gを収率78%で得た。
(1)無水酢酸15.2mL(0.16mol、1.26eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸11.2mL(0.25mol、1.96eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体 40g(0.13mol)を秤量してジクロロメタン(10vol)400mLに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、3h反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)400mLを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液400mL(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液400mL(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を40mLジクロロメタンで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール157mLを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水40mLを加え、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水80mLを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体40.7gを収率89%で得た。
(1)無水酢酸13.0mL(0.14mol、1.08eq)を秤量して、0~10℃に冷却した。発煙硝酸9.6mL(0.22mol、1.68eq)を秤量して、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体 40g(0.13mol)を秤量してジクロロメタン(10vol)400mLに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、6h反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)400mLを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液400mL(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液400mL(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を40mLジクロロメタンで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール157mLを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水40mLを加え、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水80mLを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体38.9gを収率85%で得た。
(1)無水酢酸1.45kg(14.3mol、1.26eq)を、0~10℃に冷却した。発煙硝酸1.47kg(22.17mol、1.96eq)を、冷却済みの無水酢酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、さらに30分間撹拌した。INT05固体3.5kg(11.3mol)を秤量してジクロロメタン(10vol)35Lに溶解し、0~10℃に冷却した。調製した硝化試薬を反応に緩やかに滴下し、0~10℃で保温して、0.5h反応させた。HPLCにより反応を監視し、INT05<0.5%となると、反応に氷水(10vol)5Lを加えて反応を停止した。撹拌後、水層を分離して、有機層を1N炭酸水素ナトリウム溶液35L(10vol)及び飽和塩化ナトリウム溶液35L(10vol)のそれぞれで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、濾渣を35Lジクロロメタンで2回洗浄し、ジクロロメタンを合併した後、30~35℃減圧蒸発により溶媒を除去して、黄色油状液体を得た。
(2)油状液体にメタノール13.65kgを加えて、完全に溶解するまで撹拌した後、混合液に水3.5Lを加え、温度を20~30℃に制御して、さらに結晶が析出されるまで撹拌した。懸濁液に残りの水7Lを加え、20~30℃で保温して、2時間撹拌した。吸引濾過して濾過ケーキ固体を乾固させた後、40~50℃、真空で所定重量まで乾燥させ、白色INT06固体3.8kgを収率94%で得た。
(1)HClガスを酢酸エチルに導入して濃度4.37Mの溶液とした。酢酸エチル1Lを秤量してINT06 200g(0.56mol)を溶解させた。HCl/酢酸エチル646mL(HCl 2.8mol、5eq)を秤量して反応液に加え、温度を20~30℃に制御して、16時間反応させた。HPLCにより監視して、INT06<0.5%となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル400mLで洗浄し、乾固させて、MN08粗製品を得た。
(2)MN08粗製品をメタノール500mLに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール80mLで洗浄した。メタノールを合併して、40~50℃でメタノール100mLが残るまで減圧蒸留した後、温度を20~30℃に低下させて、酢酸エチル4Lを加え、2h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル200mLで洗浄し、40~50℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。MN08白色固体128gを収率78%で得た。
(1)HClガスを酢酸エチルに導入して濃度3.7Mの溶液とした。酢酸エチル465mLを秤量してINT06 93g(0.26mol)を溶解させた。HCl/酢酸エチル700mL(HCl 2.6mol、10eq)を秤量して反応液に加え、温度を20~30℃に制御して、16時間反応させた。HPLCにより監視して、INT06<0.5%となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル190mLで洗浄し、乾固させて、MN08粗製品を得た。
(2)MN08粗製品をメタノール280mLに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール80mLで洗浄した。メタノールを合併して、40~50℃でメタノール50mLが残るまで減圧蒸留した後、温度を20~30℃に低下させ、酢酸エチル1.4Lを加えて、2h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル100mLで洗浄し、40~50℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。MN08白色固体58gを収率76%で得た。
(1)HClガスを酢酸エチルに導入して濃度3.7Mの溶液とした。酢酸エチル590mLを秤量してINT06118g(0.33mol)を溶解した。HCl/酢酸エチル446mL(HCl 1.65mol、5eq)を秤量して反応液に加え、温度を20~30℃に制御して、16時間反応させた。HPLCにより監視して、INT06<0.5%となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル259mLで洗浄し、乾固させて、MN08粗製品を得た。
(2)MN08粗製品をメタノール360mLに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール120mLで洗浄した。メタノールを合併して、40~50℃でメタノール100mLが残るまで減圧蒸留した後、温度を20~30℃に低下させ、酢酸エチル2.4Lを加えて、2h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル200mLで洗浄し、40~50℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。MN08白色固体70gを収率83%で得た。
(1)HClガスを酢酸エチルに導入して濃度4.37Mの溶液とした。酢酸エチル22.5Lを秤量してINT06 4.5kg(12.7mol)を溶解した。HCl/酢酸エチル14.5L(HCl 63.6mol、5eq)を秤量して反応液に加え、温度を20~30℃に制御して、16時間反応させた。HPLCにより監視して、INT06<0.5%となると反応を停止した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル9Lで洗浄し、乾固させて、MN08粗製品9Lを得た。
(2)MN08粗製品をメタノール12Lに溶解して、完全に溶解すると、吸引濾過して、濾過ケーキをメタノール1.5Lで洗浄した。メタノールを合併して、40~50℃でメタノール2Lが残るまで減圧蒸留した後、温度を20~30℃に低下させ、酢酸エチル90Lを加えて、2h撹拌した。吸引濾過して、濾過ケーキを酢酸エチル4Lで洗浄し、40~50℃、減圧で所定重量まで乾燥させた。MN08白色固体2.4kgを収率65%で得た。
Claims (20)
- アダマンタノールを合成し、すなわち、原料アダマンタンを液体臭素とブロモ化した後、シュウ酸ナトリウムで加水分解してアダマンタノールを得るステップ(1)と、
アダマンタノールをカルボキシル化し、すなわち、アダマンタノールをKoch-Haff反応させて、ギ酸と縮合し、アダマンタン酸を得るステップ(2)と、
アダマンタン酸をアミド化し、すなわち、アダマンタン酸をRitter反応させてアセトニトリルと縮合し、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップ(3)と、
還元し、すなわち、アセトアミドアダマンタン酸を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アセトアミドアダマンタノールを得るステップ(4)と、
アセトアミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をBoc保護し、すなわち、アセトアミドアダマンタノールを強アルカリで加水分解してアシル基を除去した後、無水Boc酸と縮合するステップ(5)と、
Boc保護アマンタジンアルコールを結晶化し、すなわち、Boc縮合反応生成物をn-ヘキサンにて結晶化してスラリー化し、Boc保護アマンタジンアルコールを得るステップ(6)と、
Boc保護アマンタジンアルコールを硝酸エステル化し、すなわち、アミノ基がBoc保護されたアマンタジンアルコールを低温で発煙硝酸と無水酢酸との混合試薬である硝化試薬と反応させ、硝酸エステル化生成物であるBoc保護アマンタジン硝酸エステルを得るステップ(7)と、
硝酸エステル化生成物を精製し、すなわち、硝酸エステル化生成物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し、スラリー化するステップ(8)と、
アミノ基を脱保護して塩形成し、すなわち、得られた硝酸エステル化合物をHClで加水分解してBoc保護基を除去し、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ(9)と、
アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製し、すなわち、得られたアマンタジン硝酸エステル塩酸塩をメタノールに溶解し、濾過して濃縮させ、メタノールの一部を蒸発除去した後、酢酸エチルを加えて結晶化し、スラリー化して遠心分離し、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップ(10)とを含み、
前記ステップ(5)は、加水分解のための反応溶媒がポリエチレングリコールであり、前記ステップ(7)では、モル比で、前記Boc保護アマンタジンアルコール:無水酢酸:発煙硝酸=1:1.08~1.8:1.68~2.8であり、前記ステップ(9)では、モル比で、前記得られた硝酸エステル化合物:塩酸=1:5~10であり、
前記原料アダマンタンは以下の構造(A)を有する、ことを特徴とする工業生産用のアマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス。
- アダマンタノールを合成するステップ(1)は、具体的には、
前記アダマンタンを液体臭素と反応させ、ブロモ化アダマンタンを得るブロモ化ステップ1aと、
シュウ酸ナトリウムと水を反応系に加えて、75℃で還流し、加水分解してアダマンタノールを得る加水分解ステップ1bとを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - アダマンタノールをカルボキシル化するステップ(2)は、具体的には、
ステップ(1)の生成物をギ酸に溶解して、0~10℃に冷却した濃硫酸に緩やかに滴下し、滴下終了後、0~10℃で保温して3~6h反応させ、反応液を氷水に注入して、16~18h撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキ固体を水洗した後、水酸化ナトリウム溶液0.27Xで溶解して吸引濾過し、濾液を5~10%塩酸でpH=1~2に酸性化した後、吸引濾過し、濾過ケーキを濾液が中性となるまで水洗した後、40~50℃でベークし、アダマンタン酸を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - アダマンタン酸をアミド化するステップ(3)は、具体的には、
濃硫酸を0~10℃に冷却した後、アダマンタン酸を加えて、撹拌して溶解した後、硝酸を緩やかに滴下し、次にアセトニトリルを滴下し、0~10℃で保温して2~3h反応させ、反応液を氷水に注入して16~18h撹拌した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水洗して、40~50℃でベークし、アセトアミドアダマンタン酸を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - 還元するステップ(4)は、具体的には、
ステップ(3)の生成物をテトラヒドロフランに加えて、0~10℃に冷却し、トリエチルアミンをバッチ式で加え、添加終了後、クロロギ酸エチルを滴下して、室温で4~6h反応させ、濾過して濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、テトラヒドロフランを合併して0~10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で加え、次に水0.8~1Xを緩やかに滴下して、2~3h反応させ、水5Xを加えて濾過し、濾液を回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して回転蒸発により乾燥させた後、酢酸エチル1.5~2.5Xを加えて、均一に撹拌した後、等体積の石油エーテルを加えて16~18h撹拌し、吸引濾過して、濾過ケーキを40~50℃で乾燥させ、アセトアミドアダマンタノールを得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - アセトアミドアダマンタノールを加水分解し、アミノ基をBoc保護するステップ(5)は、具体的には、
アセトアミドアダマンタノールと強アルカリとを5~10倍体積のポリエチレングリコールに順次加えて、100~180℃の高温で10~18h加水分解し、冷却後、精製水を加えて希釈し、均一に撹拌した後、水層をトルエンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して、濾液を濃縮させる加水分解ステップ5aと、
反応aにより得られた油状生成物をジクロロメタンに溶解して、無水Boc酸を加え、20~30℃で1~5h縮合し、反応終了後、濃縮させてジクロロメタンを除去する縮合ステップ5bとを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - Boc保護アマンタジンアルコールを結晶化するステップ(6)は、具体的には、
反応残留油状液にn-ヘキサンを加えて2~3h撹拌し、遠心分離後、得られた固体をn-ヘキサンで洗浄し、40~50℃で16~18h乾燥させ、Boc保護アマンタジンアルコールを得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - 硝酸エステル化反応させるステップ(7)は、具体的には、
温度を-10℃~10℃に制御し、発煙硝酸と無水酢酸を混合して硝化試薬を得て、ステップ(6)で得られた固体生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を-10℃~10℃に制御して、硝化試薬をジクロロメタン溶液に滴下して15min~6h反応させ、完全に反応した後、氷水を加えて反応をクエンチングし、水層を分離して、有機層を10倍体積の飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液のそれぞれで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してジクロロメタンを濃縮させ、Boc保護アマンタジン硝酸エステル粗製品を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - 硝酸エステル化生成物を精製するステップ(8)の過程は、具体的には、
ステップ(7)で得られた油状物をアルコールに溶解し、水を加えて結晶化し2~3hスラリー化し、吸引濾過後40~50℃で乾燥させて、精製生成物を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - アミノ基を脱保護して塩形成するステップ(9)の過程は、具体的には、
ステップ(8)で得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、温度を10~30℃に制御して、HCl/酢酸エチルを加え、16~18h撹拌し、吸引濾過してベークし、アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を精製するステップ(10)は、
ステップ(9)で得られた生成物をメタノールに溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮させ、酢酸エチルを加えて結晶化しスラリー化し、吸引濾過後、所定重量まで乾燥させ、精製アマンタジン硝酸エステル塩酸塩を得るステップを含む、請求項1に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(1)は、
アダマンタンが1モルに対して臭素のモル比が2~6モル、反応温度が60℃~90℃、反応時間が4~6時間であるブロモ化ステップ(1a)と、
ブロモ化アダマンタンが1モルに対してシュウ酸ナトリウムのモル比が2.5~6.0モル、水が23~35モル、反応時間が2~3時間であるステップ(1b)とをもち、
前記ステップ(1)の後に、反応液に3~5倍の亜硫酸ナトリウム溶液を加え、室温で16~18時間撹拌した後、濾過し、得られた濾過ケーキを水で洗浄した後、3~8倍の有機溶媒で溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾過ケーキを2~4倍の有機溶媒で洗浄し、減圧下で遠心脱水して、固体としてのアダマンタノールを得ることからなる後処理工程を有する、
請求項2に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(2)は、アダマンタノールが1モルに対して、ギ酸が6~10モル、濃硫酸が11~16モルである請求項3に記載の製造プロセス。
- 前記ステップ(3)は、アダマンタン酸が1モルに対して、硝酸が1.6~2.5モル、硫酸が9~15モル、アセトニトリルが1.1~1.5モルで反応させ、
前記ステップ(4)は、アセトアミドアダマンタン酸が1モルに対して、トリエチルアミンが1.2~1.5モル、クロロギ酸エチルが1.2~1.5モル、水素化ホウ素ナトリウムが1.5~2.5モルで反応させる、
請求項1に記載の製造プロセス。 - 前記加水分解ステップ5aは、
前記強アルカリとして、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを用い、
アセトアミドアダマンタノールが1モルに対して、強アルカリが5~10モル、反応温度が100~180℃で、反応時間が15~16時間であり、
得られた前記油状生成物に対して、5~10倍の体積のジクロロメタン、無水Boc酸が油状生成物が1モルに対して1.05~1.5モル、反応時間が1~5時間である、
請求項6に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(6)は、原料の5~9倍の体積のn-ヘキサンを用いる請求項7に記載の製造プロセス。
- 前記ステップ(7)は、
前記ステップ(6)で得られた固体生成物が1モルに対して、無水酢酸が1.08~1.8モル、発煙硝酸が1.68~2.8モルからなるニトロ化試薬を反応させ、
これらのニトロ化試薬は、-10~10℃で調製され、0.5~1時間撹拌され、反応温度は0~10℃、反応時間は15分~6時間である請求項8に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(8)は、
前記アルコールとしてメタノール又はエタノールを用い、
前記ステップ(7)で得られた油状物の質量を基準として、前記アルコールが2~5倍量、水が3~8倍量用い、
前記ステップ(7)で得られた油状物が前記アルコールに完全に溶解した後、水の一部を加え、白色固体が析出するまで撹拌した後、さらに0.5~1時間撹拌し、残りの水を1~2時間撹拌しながら加え、且つ、温度を20~30℃に制御するステップである、
請求項9に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(9)は、
前記HCl/酢酸エチル中のHCl濃度が2.0~4.37Mであり、
前記ステップ(8)で得られた生成物を質量比で3~6倍量の酢酸エチルに溶解した後、前記ステップ(8)で得られた生成物が1モルに対して、5~10モルのHClを含み、反応温度が20~30℃、反応時間が16~18時間である、
請求項10に記載の製造プロセス。 - 前記ステップ(10)の前記濾液を濃縮する工程は、系内に0.5~1.0倍のメタノールが残存するよう40~50℃の範囲で行い、
前記スラリー化する工程は、前記ステップ(9)で得られた生成物の質量を基準として、メタノールが2.5~3倍量、酢酸エチルが15~25倍量で、2~3時間行い、
前記所定の重量まで乾燥する工程は、45~50℃で行う、
請求項11に記載の製造プロセス。
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