CN116640119A - 一种泊马度胺衍生物的制备方法 - Google Patents

一种泊马度胺衍生物的制备方法 Download PDF

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CN116640119A CN202310610181.9A CN202310610181A CN116640119A CN 116640119 A CN116640119 A CN 116640119A CN 202310610181 A CN202310610181 A CN 202310610181A CN 116640119 A CN116640119 A CN 116640119A
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Abstract

本发明公开了一种泊马度胺衍生物的制备方法。使用如下反应条件：向升温至140‑180℃的包含式(I)所示氟代沙利度胺原料的有机溶剂中加入有机碱和式(II)所示有机胺原料，待反应完成后，反应液经后处理后，分离纯化得到式(III)所示泊马度胺衍生物。该制备方法的反应时间只需要5～10分钟，收率范围在85‑95％，解决了现有制备方法反应时间长，产品不易纯化的问题，具有反应时间极短、收率高、产品易纯化、工艺条件稳定的优点。

Description

一种泊马度胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种泊马度胺衍生物的制备方法。
背景技术
目前，绝大部分药物是蛋白抑制剂，它们通过与致病蛋白特异性结合，来抑制其活性，以获得疗效。但目前可用抑制剂结合的致病蛋白数量有限，不到潜在致病蛋白总数的20％，80％的致病蛋白为不可成药靶点。20世纪七八十年代，以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究，发现了泛素介导的蛋白质降解。他们因此获得了2004年的诺贝尔奖。
泛素是一种多肽，由76个氨基酸构成，它能与蛋白质形成牢固的共价键，蛋白质一旦被它标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”―蛋白酶体进行降解。TPD技术便是一项特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。这相当于在细胞内找到致病的“靶子”，并将它们根除。靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年，学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)概念，合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。目前，TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术，这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。其中，PROTAC是一种杂合双功能小分子化合物，由三部分组成：靶蛋白配体、连接子Linker和E3连接酶配体，结构中两个配体之间通过linker相连，从而形成“三体”聚合物―靶蛋白配体-Linker-E3配体。它通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，利用泛素-蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。
本发明所述制备方法能够用于合成含有Linker的泊马度胺E3连接酶配体，含有Linker的泊马度胺E3连接酶的配体可用于进一步用于合成PROTAC分子。目前，合成泊马度胺的E3连接酶配体主要是通过氟代沙利度胺和有机胺化合物缩合得到(Chem.Sci.,2021,12,4519–4525；Med.Chem.Commun.,2019,10,1037-1041；)，然而，目前的方法存在反应时间长、原料无法完全转化、副产物多、副产物及原料与产物极性接近导致产物的分离纯化困难。由此，开发一种快速制备含有Linker的泊马度胺E3连接酶的配体是本领域所亟需的。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速制备泊马度胺衍生物的制备方法，可有效解决现有含有Linker的泊马度胺E3连接酶的配体制备存在的反应时间长、副产物多、原料无法完全转化、原料无法完全转化及副产物多导致产物的分离纯化困难的问题。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，向温度为140-180℃的包含式(I)所示的氟代沙利度胺原料的有机溶剂中加入有机碱和式(II)所示有机胺原料反应，反应完成后得到反应液，将反应液后处理，然后经分离纯化得到式(III)所示沙利度胺衍生物，反应式如下所示：
进一步地，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)一种或多种的混合溶剂。
进一步地，所述有机碱为叔胺类有机胺。
进一步地，式(II)所示原料中的R1为含有1-20个碳的烷基、带胺基或羟基的烷基或氧杂烷基；R2为氢、含有1-20个碳的烷基、氧杂烷基；特别地，R1与R2可成环。
进一步地，所述式(I)所述原料选自如下所示的结构：
进一步地，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
其中，m为1～20的任意整数；n为1～8的任意整数；o为0～5的任意整数；PG为胺基的保护基。
进一步地，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
其中，m为1～20的任意整数；n为1～8的任意整数；o为0～5的任意整数。
进一步地，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
进一步地，所述有机碱为二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、三正丁基胺(nBu3N)中的一种或多种；所述反应温度范围为150～170℃；所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下的优点：
1、本发明所述的制备方法，反应时间短(时间不到10分钟，远远短于现有的制备方法所需反应时间)，收率高(>85％)，能够快速制备得到含linker的E3配体。
2、本发明所述的制备方法能够使式(I)所示氟代来那度胺原料完全转化，没有式(I)所示氟代来那度胺原料的剩余，由于原料和产物的极性接近，式(I)所示氟代来那度胺原料反应完全后更容易分离纯化产物，副产物少，转化完全。
本发明的其它优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
本发明的附图说明如下：
图1为本发明的合成流程图。
图2为实施例2制备得到的化合物的核磁共振图。
图3为实施例3制备得到的化合物的核磁共振图。
图4为实施例4制备得到的化合物的核磁共振图。
图5为实施例5制备得到的化合物的核磁共振图。
图6为实施例6制备得到的化合物的核磁共振图。
图7为实施例7制备得到的化合物的核磁共振图。
图8为实施例8制备得到的化合物的核磁共振图。
图9为实施例9制备得到的化合物的核磁共振图。
图10为实施例10制备得到的化合物的核磁共振图。
图11为实施例11制备得到的化合物的核磁共振图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：泊马度胺衍生物的制备方法，合成流程图如图1所示。
合成步骤如下：
向升温至160℃的包含4-氟、5-氟或5,6-二氟沙利度胺(1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入有机碱(5.43mmol)和式(II)所示有机胺原料(1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温(可用凉水加速冷却过程)，将反应液倒入乙酸乙酯与水的混合200毫升(比例为1:4)的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目)，分离纯化得到式(III)所示泊马度胺衍生物；
该制备方法的反应时间只需要5～10分钟，收率范围在80-95％。
实施例2：Pomalidomide-C2-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-C2-NHBoc泊马度胺衍生物693mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为92％；
图2为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.64–7.49(m,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,2H),6.72(t,J＝6.0Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.37(dd,J＝11.6,5.4Hz,2H),3.12(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),2.89(m,1H),2.56(dd,J＝21.3,11.0Hz,2H),2.09–1.97(m,1H),1.37(s,9H)。
实施例3：Pomalidomide-C4-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺(364μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:3～1:2)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-C4-NHBoc泊马度胺衍生物756mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为94％；
图3为核磁共振1H谱图；产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.57(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),6.56(t,J＝5.9Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.30(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),2.95(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.91–2.80(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.03(m,1H),1.59–1.49(m,2H),1.45(dd,J＝14.1,6.8Hz,2H),1.37(s,9H)。
实施例4：Pomalidomide-C6-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,6-己二胺(426μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:4～1:3)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-C4-NHBoc泊马度胺衍生物813mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为95％；
图4为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.05(dd,J＝25.7,7.8Hz,2H),6.77(t,J＝5.4Hz,1H),6.54(t,J＝5.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),2.99–2.81(m,3H),2.66–2.53(m,2H),2.08–2.01(m,1H),1.56(m,2H),1.42–1.24(m,14H)。
实施例5：Pomalidomide-PEG1-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(379μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-PEG1-NHBoc泊马度胺衍生物775mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为93％；
图5为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.79(t,J＝5.6Hz,1H),6.62(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.59(t,J＝5.4Hz,2H),3.45(dt,J＝12.3,5.7Hz,4H),3.09(q,J＝5.9Hz,2H),2.89(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.04(m,1H),1.36(s,9H)。
实施例6：Pomalidomide-PEG2-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(452μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-PEG2-NHBoc泊马度胺衍生物849mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为93％；
图6为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.66–7.52(m,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.74(t,J＝5.2Hz,1H),6.61(t,J＝5.6Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.60–3.54(m,2H),3.49(ddd,J＝16.3,7.9,4.0Hz,4H),3.38(t,J＝6.0Hz,2H),3.06(dd,J＝11.7,5.8Hz,2H),2.89(m,1H),2.57(dd,J＝17.7,10.5Hz,2H),2.09–1.98(m,1H),1.36(s,9H)。
实施例7：Pomalidomide-PEG3-NHBoc的制备的制备
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和13-氨基-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷酸1,1-二甲基乙酯(529μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-PEG3-NHBoc泊马度胺衍生物874mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为88％；
图7为产物核磁共振1H谱图；；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.10(dd,J＝42.2,7.8Hz,2H),6.68(dt,J＝57.8,5.6Hz,2H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.62(t,J＝5.4Hz,2H),3.57(dd,J＝5.3,2.7Hz,2H),3.55–3.51(m,2H),3.51–3.44(m,5H),3.36(t,J＝6.0Hz,3H),3.05(q,J＝5.9Hz,2H),2.89(m,1H),2.57(dd,J＝20.1,10.6Hz,2H),2.11–1.95(m,1H),1.36(s,9H)。
实施例8：Pomalidomide-PEG4-NHBoc的制备
(1)实验方法
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和16-氨基-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷酸1,1-二甲基乙酯(604μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-PEG4-NHBoc泊马度胺衍生物933mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为87％；
图8为产物核磁共振1H谱图；；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.59(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.75(t,J＝5.3Hz,1H),6.61(t,J＝5.5Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.59–3.44(m,14H),3.37(s,2H),3.05(dd,J＝11.8,5.9Hz,2H),2.89(m,1H),2.57(dd,J＝19.8,10.5Hz,2H),2.08–1.96(m,1H),1.37(s,9H)。
实施例9：Pomalidomide-C2-OH的制备
向升温至160℃的包含5-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和乙醇胺(115μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-C2-OH泊马度胺衍生物546mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为95％；
图9为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.63–7.53(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝5.6Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.93(t,J＝5.1Hz,1H),3.60(q,J＝5.4Hz,2H),3.38(d,J＝5.5Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.4,14.2,5.2Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.11–2.01(m,1H)。
实施例10：Pomalidomide-Piperazine的制备
向升温至160℃的包含5-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和无水哌嗪(164mg,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，二氯甲烷：甲醇＝30:1～20:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-Piperazine泊马度胺衍生物527mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为85％；
图10为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),5.10(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.32(s,1H),3.20(s,4H),2.87(s,5H),2.57(dd,J＝19.3,10.2Hz,2H),2.02(dd,J＝11.9,6.2Hz,1H)。
实施例11：Pomalidomide-5-C2-NHBoc的制备
向升温至160℃的包含5-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到黄色的Pomalidomide-5-C2-NHBoc泊马度胺衍生物716mg；
该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为95％；
图11为产物核磁共振1H谱图；产物表征：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝5.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(t,J＝5.5Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.24(dd,J＝12.3,6.2Hz,2H),3.16–3.04(m,2H),2.88(m,1H),2.56(dd,J＝17.9,10.6Hz,2H),1.99(s,1H),1.37(s,9H)。
对比例1：Pomalidomide-C2-NHBoc的制备―将原料全部一次性加入升温反应
将包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)、二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂由室温升温至160℃，4-氟沙利度胺原料转化完全需12小时，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到Pomalidomide-C2-NHBoc泊马度胺衍生物。该制备方法的反应时间需要12小时，收率为42％。
对比例2：Pomalidomide-C2-NHBoc的制备―将二异丙基乙基胺换为三乙胺
向升温至160℃的包含4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入三乙胺(758μL,5.43mmol)和N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)，反应5分钟，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到Pomalidomide-5-C2-NHBoc泊马度胺衍生物。该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为87％。
对比例3：Pomalidomide-C2-NHBoc的制备―调整加料顺序
向升温至160℃的包含N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)，完全转化需反应时间12h，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到Pomalidomide-C2-NHBoc泊马度胺衍生物。该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为38％。
对比例4：Pomalidomide-C2-NHBoc的制备―反应温度为130℃
向升温至130℃的包含N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺(301μL,1.90mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶剂中加入二异丙基乙基胺(946μL,5.43mmol)和4-氟沙利度胺(500mg，1.81mmol)，完全转化需反应时间10h，反应完成后冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯与水200毫升，比例为1:4的混合溶剂中进行萃取，水相萃取3次后合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤1次，洗涤后的有机相浓缩后经硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯：石油醚＝1:2～1:1)，分离纯化得到Pomalidomide-C2-NHBoc泊马度胺衍生物。该制备方法的反应时间只需要5分钟，收率为77％。
对比例5：现有技术与本发明的效果对比
技术效果说明：
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最后需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实验而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行同等替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、同等替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，向温度为140-180℃的包含式(I)所示的氟代沙利度胺原料的有机溶剂中加入有机碱和式(II)所示有机胺原料反应，反应完成后得到反应液，将反应液后处理，然后经分离纯化得到式(III)所示沙利度胺衍生物，反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)一种或多种的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为叔胺类有机胺。
4.如权利要求1所述的一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，式(II)所示原料中的R1为含有1-20个碳的烷基、带胺基或羟基的烷基或氧杂烷基；R2为氢、含有1-20个碳的烷基、氧杂烷基；特别地，R1与R2可成环。
5.如权利要求1所述的一种沙利度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(I)所述原料选自如下所示的结构：
6.如权利要求1所述的一种沙利度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
其中，m为1～20的任意整数；n为1～8的任意整数；o为0～5的任意整数；PG为胺基的保护基。
7.如权利要求6所述的一种沙利度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
其中，m为1～20的任意整数；n为1～8的任意整数；o为0～5的任意整数。
8.如权利要求6或7所述的一种沙利度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(II)所述有机胺原料选自如下所示的结构：
9.如权利要求1所述的一种沙利度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、三正丁基胺(nBu3N)中的一种或多种；所述反应温度范围为150～170℃；所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。
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