CN111825659A - 一种盐酸达拉他韦杂质盐酸盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸达拉他韦杂质盐酸盐及其制备方法和用途，该盐酸达拉他韦杂质的结构如式(I)所示；该制备方法包括以(S)‑2‑(5‑(4‑X取代苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯(X＝Cl、Br、I)和N‑(甲氧羰基)‑L‑缬氨酸为起始原料，经过5步反应，得到盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐；本发明获得的杂质(I)或其盐酸盐具有纯度高，收率高，可应用于盐酸达拉他韦杂质对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于但不限于药物化学领域，具体而言，涉及一种盐酸达拉他韦杂质盐酸及其制备方法和用途。
背景技术
盐酸达拉他韦(Daclatasvir Hydrochloride)，化学名为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐，是美国百时美施贵宝公司(BMS)公司研制开发的与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染的药物。盐酸达拉他韦是一种选择性HCV非结构蛋白5a复制复合体抑制剂，对多个HCV基因型/亚型具有高度特异性，对宿主细胞的毒性较低。结构式如下：
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
在盐酸达拉他韦的工艺生产和稳定性实验过程中，本发明人发现都容易产生如下结构(I)所示的杂质：
式(I)作为一个盐酸达拉他韦重要的杂质，目前文献中尚没有其合成方法的报道。Boucle Sebastien等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，25(17)，3711-3715，2015中提到了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的制备方法。此法以4,4'-二乙酰联苯为起始物料经过溴代，与Boc-L-脯氨酸成酯，高温成咪唑环，再脱保护，最后与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸缩合反应得到杂质I。该方法采用了有极强烈的毒害性与腐蚀性的液溴，操作危险，反应选择性差，分离纯化困难，主要产物为达拉他韦，目标产物式(I)收率低。
因此，提供一种安全、简便、高效的制备盐酸达拉他韦杂质(I)的方法，对于盐酸达拉他韦的质量研究意义重大。
本发明的目的是提供一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法。
本发明的第二个目的是提供了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐。
本发明的第三个目的是提供了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐在盐酸达拉他韦原料药或盐酸达拉他韦制剂的质量控制中作为对照品的用途。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)双联频哪醇硼酸酯与(S)-2-(5-(4-X取代苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(即化合物SM1)反应，得到SM1的芳基硼酸酯(即化合物IN-1)；
其中，化合物SM1中的X为Cl、Br、I；
(2)将化合物SM1进行氨基脱保护，得到(S)-4-(4-X取代苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑(即化合物IN-2)或其酸盐；
(3)化合物IN-2或其酸盐与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(即化合物SM2)经缩合反应，制得((S)-1-((S)-2-(4-(4-X取代苯基)-1H-咪唑基)吡啶基)-3-甲基-1-氧杂丁基氨基甲酸甲酯(即化合物IN-3)；
(4)化合物IN-3与化合物IN-1经Suzuki偶联反应，制得(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((甲氧基羰基)-L-缬氨酰)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(即化合物IN-4)；
(5)化合物IN-4进行脱保护反应，得到盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐即化合物(I-1)；
任选地，化合物(I-1)经处理，得到盐酸达拉他韦杂质(I)；
在所述的制备方法中，化合物IN-2和化合物IN-3中X的定义与化合物SM1中X定义相同；
式(I-1)中n为1至4，优选地，n为3。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，其中步骤(1)中的反应在N2保护下、在极性溶剂中、在碱性条件下和Pd催化剂的存在下进行；
这里，所述的极性溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环和甲苯中的一种或几种的混合物，优选地为二氧六环；
所述的碱性条件为加入无机碱，这里，所述的无机碱选自MOAc、M2CO3和M3PO4中的一种或几种的混合物，优选MOAc；M选自Li、Na、K、Rb、Cs中的一种或几种的混合物，优选K；更优选地，所述无机碱为KOAc即醋酸钾；
所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(dba)2-PCy3中的一种或几种的混合物，优选Pd(PPh3)4。
优选地，所述步骤(1)为：将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(SM1)、双联频哪醇硼酸酯、碱、催化剂加入到密闭的反应瓶中，对反应体系抽真空，N2置换。加入反应溶剂，再抽真空，N2置换，开启加热及搅拌，保温反应，TLC监测，原料反应完全即停止反应。反应液以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相得到IN-1粗品，经柱层析分离纯化，得到化合物IN-1。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，其中在步骤(2)中：
所述氨基脱保护采用酸进行脱保护，所述的酸为HCl或TFA(三氟乙酸)，优选HCl；
化合物IN-2酸盐为盐酸盐或TFA盐，优选地，为化合物IN-2盐酸盐；
所述氨基脱保护是在溶剂中进行的，所述溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯和二氧六环中一种或几种的混合物，优选无水乙醇或乙酸乙酯。
优选地，所述步骤(2)为：将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(SM1)加入到溶剂中，酸存在下进行氨基脱保护反应，TLC监测至无原料剩余。减压浓缩反应液至干，溶剂打浆，过滤，洗涤滤饼，真空干燥得化合物IN-2酸盐。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，其中在步骤(5)中：
所述脱保护反应是采用酸进行脱保护的，所述的酸为HCl；
所述脱保护反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或几种的混合物，优选无水乙醇或乙酸乙酯。
优选地，所述步骤(5)为：将化合物IN-4加入到反应溶剂中，酸的存在下进行脱保护反应，TLC监测直至无原料剩余。减压浓缩反应液至干，向浓缩物中再加入反应溶剂减压浓缩带干，加入反应溶剂搅拌打浆，过滤，溶剂洗涤滤饼，减压干燥得杂质(I)。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，其中在步骤(3)中：
所述化合物IN-2或其酸盐与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(化合物SM2)的反应是在选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF和DMSO中的一种或几种的混合物中进行的；
所述缩合反应是在缩合试剂存在下进行的，所述缩合试剂可以为：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，优选EDCI或HATU；
所述缩合反应是在活性剂存在下进行的，所述活化剂可以为4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种或两种；
所述缩合反应是在有机碱存在下进行的，所述有机碱可以是三乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或两种；
优选地，所述步骤(3)为：向反应瓶中加入化合物IN-2或其酸盐、SM2、缩合剂、活化剂(催化剂)及反应溶剂，室温搅拌，滴加有机碱，反应体系逐渐溶清，滴加完毕继续室温搅拌。TLC监测至原料反应完全，停止反应。有机相以水或13％NaCl洗涤，再减压浓缩蒸干溶剂，得到IN-3。
在本发明实施方案中，本发明提供的一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，其中在步骤(4)中：
所述化合物IN-3与化合物IN-1反应的摩尔比为1.0:1.0-1.5；
所述Suzuki偶联反应是在催化剂存在下进行的，所述催化剂选自PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(PPh3)4中的一种或几种的混合物；
所述Suzuki偶联反应是在碱存在下进行的，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOAc、NaHCO3、Cs2CO3和K3PO4中的任意一种或几种；
所述Suzuki偶联反应是在反应溶剂体系中进行的，所述反应溶剂体系选自甲苯-EtOH-H2O体系、CH3CN-H2O体系、二氧六环-H2O体系和乙二醇二甲醚-H2O体系中的一种或几种的混合物。
优选地，所述步骤(4)为：向反应瓶中加入IN-1、IN-3、碱、Pd催化剂，对反应体系抽真空，氩气置换。以注射器加入溶剂，水，抽真空，氩气置换，开启加热及搅拌，反应过夜。TLC监测至原料反应完全即停止反应。反应液蒸干溶剂，加入二氯甲烷、水萃取，分液收集有机相，有机相经干燥、减压浓缩后柱层析，得到IN-4。
另一方面，本发明提供了一种盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐，所述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐如式(I-1)所示：
这里，n为1至4，优选地，n为3。
第三方面，本发明提供了上述盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐在盐酸达拉他韦原料药或盐酸达拉他韦制剂的质量控制中作为对照品的用途。
本发明提供了一种安全、有效的盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法：本发明的制备方法条件温和、安全性高、重复性好，杂质(I)纯度高(见附图4)，可应用于对照品研究等特点。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为本发明实施例化合物(I-1，其中n＝3)的1HNMR图；
图2为本发明实施例化合物(I-1，其中n＝3)的13CNMR图；
图3为本发明实施例化合物(I-1，其中n＝3)的ESI-图；
图4为本发明实施例化合物(I-1，其中n＝3)的HPLC检测谱图；
图5为本发明实施例化合物(I-1，其中n＝3)的电位滴定检测谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
本发明实施例所述制备盐酸达拉他韦杂质I所使用原料SM1((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)及SM2(N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸)均可以由商业化生产获得。
NMR、质谱、HPLC、电位滴定检测条件：
1)核磁共振谱(NMR)检测：仪器：BRUKER AV-500型核磁共振仪，溶剂：DMSO-d6，温度：303K，内标：TMS。
2)质谱(MS)检测：仪器：Agilent 1260-6230TOF LC-MS质谱仪，溶剂：甲醇，离子化方式：ESI(-)，120V。
3)HPLC检测条件：仪器设备：安捷伦高效液相色谱仪，色谱柱：Agilent EclipsePlus C18，4.6*250mm，5μm；流动相A：水-甲醇-甲酸(95:5:0.05)；流动相B：乙腈-甲醇-甲酸(15:85:0.05)，检测波长：305nm，VWD，DAD；进样量：20μl；柱温：30℃；流速：1.0ml/min。稀释剂的配制：水-乙腈-甲酸(80:20:0.05)。
梯度洗脱程序：
4)含氯量电位滴定检测条件：仪器：梅特勒T90型电位滴定仪，方法：取本品约0.30g，精密称定，加水50ml与稀硝酸2ml溶解后，照电位滴定法(中国药典2015年版四部通则0701)，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于3.545mg的氯(Cl)。
本文的缩写：EA：乙酸乙酯，PE：石油醚，Ph：苯基，BOC:叔丁氧羰酰基。
实施例1——SM1的芳基硼酸酯(化合物IN-1)的制备
向100mL三口瓶中依次加入(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物SM1，8.0g，1.0eq)、双联频哪醇硼酸酯(6.0g，1.2eq)、KOAc(5.2g，2.6eq)、Pd(PPh3)4(0.8g，0.03eq)，对反应体系抽真空，N2置换，循环三次。以注射器加入140mL 1,4-二氧六环，抽真空，N2置换，循环三次，开启加热及搅拌，83℃反应15h。TLC监测，原料反应完全即停止反应。反应液以400mL乙酸乙酯萃取，有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤(300mL×2)，再以饱和食盐水洗涤(300mL×2)，减压浓缩有机相得到浅黄色色固体20.0g。所得粗品柱层析分离纯化(洗脱剂，EA/PE＝1:1)，得到浅黄色固体14.0g，以石油醚室温打浆纯化，得到化合物IN-1，白色固体7.0g，收率：78％。
实施例2——(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐的制备(化合物IN-2的二盐酸盐)
室温，将40.0g(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物SM1，1.0eq)加入到200ml EA中，再加入200mL HCl/EA(4mol/L，8eq)。室温反应2h后，TLC监测至无原料剩余。减压浓缩反应液至干，向浓缩物中再加入100mL乙酸乙酯减压浓缩带干，加入100mL乙酸乙酯搅拌30min，过滤，50mL乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得36.0g(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐，收率：96.8％。
实施例3——(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐的制备
室温，将40.0g(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(SM1，1.0eq)加入到200ml无水乙醇中，再加入200mL HCl/EtOH(4mol/L，8eq)。室温反应2h后，TLC监测至无原料剩余。减压浓缩反应液至干，向浓缩物中加入100mL无水乙醇减压浓缩至干，加入100mL无水乙醇搅拌30min，过滤，50mL无水乙醇洗涤滤饼，真空干燥得36.3g(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐，收率：97.6％。
实施例4——((S)-1-((S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑基)吡啶基)-3-甲基-1-氧杂丁基氨基甲酸甲酯的制备(化合物IN-3)
向500mL三口瓶中加入上述实施例3所得(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐(20.0g，1.0eq)、SM2(10.1g，1.05eq)、HATU(23.0g，1.1eq)及200mL DMF，室温搅拌，体系不溶，滴加DIPEA(22.7g，3.2eq)，反应体系逐渐溶清，滴加完毕继续室温搅拌。TLC监测反应，约3h原料反应完全，停止反应。有机相以300mL水洗涤，200mL乙酸乙酯萃取，水相再以200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。减压浓缩至干，浓缩物以正庚烷打浆分散，减压抽滤得到化合物IN-3，白色固体21.4g，收率：87.0％。
实施例5——((S)-1-((S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑基)吡啶基)-3-甲基-1-氧杂丁基氨基甲酸甲酯的制备(化合物IN-3)
在室温下，将SM2(10.1g，1.05eq)、EDCI(11.6g，1.1eq)、HOBT(8.2g，1.1eq)、DIPEA(22.7g，3.2eq)加入到200mL乙腈中，搅拌15min，再加入上述实施例3所得(S)-2-(4-溴苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐(20.0g，1.0eq)。TLC监测反应，约3h原料反应完全，停止反应。反应液以300mL13％NaCl水溶液洗涤，再以1M含13％NaCl的NaOH水溶液300mL洗涤一次，最后以300mL13％NaCl水溶液洗涤一次。所得有机层经过干燥后减压浓缩至干，得到化合物IN-3，类白色固体22.1g，收率：89.8％。
实施例6——氨基保护的盐酸达拉他韦杂质(I)(化合物IN-4)的制备
向250mL三口瓶中加入化合物IN-1(5g，1.0eq)、上述实施例5所得化合物IN-3(5.6g，1.1eq)、NaHCO3(3.9g，4.6eq)、Pd(PPh3)4(1.2g，0.1eq)，对反应体系抽真空，氩气置换，循环三次。以注射器加入100mL乙二醇二甲醚，9mL水，搅拌，固体未完全溶解，抽真空，氩气置换，循环三次，开启加热及搅拌，80±5℃反应过夜。TLC监测，原料反应完全即停止反应。反应液蒸干溶剂，加入200mL二氯甲烷、200ml水萃取，分液收集有机相，有机相经干燥、减压浓缩后柱层析，得到化合物IN-4，浅黄色固体4.2g，收率：62％。
实施例7——氨基保护的盐酸达拉他韦杂质(I)(化合物IN-4)的制备
向250mL三口瓶中加入化合物IN-1(5g，1.0eq)、上述实施例5所得化合物IN-3(5.6g，1.1eq)、NaOAc(3.8g，4.6eq)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.8g，0.1eq)，对反应体系抽真空，氩气置换，循环三次。以注射器加入100mL乙腈，9mL水，搅拌，固体未完全溶解，抽真空，氩气置换，循环三次，开启加热及搅拌，80±5℃反应过夜。TLC监测，原料反应完全即停止反应。反应液蒸干溶剂，加入200mL二氯甲烷、200ml水萃取，分液收集有机相，有机相经干燥、减压浓缩后柱层析，得到化合物IN-4，浅黄色固体4.9g，收率：72.3％。
实施例8——盐酸达拉他韦杂质(I)盐酸盐(n＝3)的制备
室温，将上述实施例6所得化合物IN-4(4.0g，1.0eq,0.006mol)加入到40ml无水乙醇中，再加入HCl/EtOH(12mL，4mol/L)。室温反应2h后，TLC监测直至无原料剩余。减压浓缩反应液至干，向浓缩物中再加入无水乙醇(100mL)减压浓缩带干，加入无水乙醇(100mL)搅拌30min，过滤，无水乙醇(50mL)洗涤滤饼，真空干燥得杂质(I)盐酸盐(I-1)(n＝3)(3.9g)，收率：94.0％，HPLC纯度：98.3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.20(d,J＝190.6Hz,2H),10.31(d,J＝169.3Hz,3H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.07(t,J＝7.2Hz,4H),7.93(d,J＝8.3Hz,4H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz,1H),5.12(t,J＝8.1Hz,1H),4.17-4.04(m,2H),3.83(s,1H),3.55(s,3H),3.52-3.45(m,1H),3.34(s,2H),2.55(s,1H),2.38(s,1H),2.21(s,3H),2.13(q,J＝6.9Hz,1H),2.02(s,2H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC图谱数据如下(见附图4)：
电位滴定法含氯量检测结果(见附图5)：本品含氯量为15.99％，与理论含氯量15.4％基本一致，说明本品含有三个盐酸盐。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (9)
1.一种盐酸达拉他韦杂质(I)或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)双联频哪醇硼酸酯与(S)-2-(5-(4-X取代苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(即化合物SM1)反应，得到SM1的芳基硼酸酯(即化合物IN-1)；
其中，化合物SM1中的X为Cl、Br、I；
(2)将化合物SM1进行氨基脱保护，得到(S)-4-(4-X取代苯基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑(即化合物IN-2)或其酸盐；
(3)化合物IN-2或其酸盐与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(即化合物SM2)经缩合反应，制得((S)-1-((S)-2-(4-(4-X取代苯基)-1H-咪唑基)吡啶基)-3-甲基-1-氧杂丁基氨基甲酸甲酯(即化合物IN-3)；
(4)化合物IN-3与化合物IN-1经Suzuki偶联反应，制得(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((甲氧基羰基)-L-缬氨酰)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(即化合物IN-4)；
(5)化合物IN-4进行脱保护反应，得到盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐即化合物(I-1)；
任选地，化合物(I-1)经处理，得到盐酸达拉他韦杂质(I)；
在所述的制备方法中，化合物IN-2和化合物IN-3中X的定义与化合物SM1中X定义相同；
式(I-1)中n为1至4，优选地，n为3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中的反应在N2保护下、在极性溶剂中、在碱性条件下和Pd催化剂的存在下进行；
这里，所述的极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环和甲苯中的一种或几种的混合物，优选地为二氧六环；
所述的碱性条件为加入无机碱，这里，所述的无机碱选自MOAc、M2CO3和M3PO4中的一种或几种的混合物，优选MOAc；M选自Li、Na、K、Rb、Cs中的一种，优选K；更优选地，所述无机碱为KOAc即醋酸钾；
所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(dba)2-PCy3中的一种或几种的混合物，优选Pd(PPh3)4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(2)中：
所述氨基脱保护采用酸进行脱保护，所述的酸为HCl或TFA，优选HCl；
化合物IN-2酸盐为盐酸盐或TFA盐，优选地，为化合物IN-2盐酸盐；
所述氨基脱保护是在溶剂中进行的，所述溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯和二氧六环中一种或几种的混合物，优选无水乙醇或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(5)中：
所述脱保护反应采用酸进行脱保护，所述的酸为HCl；
所述脱保护反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或几种的混合物，优选无水乙醇或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中:
所述化合物IN-2或其酸盐与N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(化合物SM2)的反应是在选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF和DMSO中的一种或几种的混合物中进行的；
所述缩合反应是在缩合试剂存在下进行的，所述缩合试剂为：二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述缩合反应是在活化剂存在下进行的，所述活化剂为4-二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三唑中的一种或两种；
所述缩合反应是在有机碱存在下进行的，所述有机碱是三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中:
所述化合物IN-3与化合物IN-1反应的摩尔比为1.0:1.0-1.5；
所述Suzuki偶联反应是在催化剂存在下进行的，所述催化剂选自PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd(PPh3)4中的一种或几种的混合物；
所述Suzuki偶联反应是在碱存在下进行的，所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、NaOAc、NaHCO3、Cs2CO3和K3PO4中的任意一种或几种；
所述Suzuki偶联反应是在反应溶剂体系中进行的，所述反应溶剂体系选自甲苯-EtOH-H2O体系、CH3CN-H2O体系、二氧六环-H2O体系和乙二醇二甲醚-H2O体系中的一种或几种的混合物。
7.一种盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐，如式(I-1)所示：
这里，n为1至4。
8.如权利要求7所述的盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐，其中，n为3。
9.权利要求7或8所述的盐酸达拉他韦杂质(I)的盐酸盐在盐酸达拉他韦原料药或盐酸达拉他韦制剂的质量控制中作为对照品的用途。
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| WO2010148006A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| CN102007122A (zh) * | 2008-02-13 | 2011-04-06 | 百时美施贵宝公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的咪唑基联苯基咪唑 |
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