CN109456375A - 一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法。其化学结构如式I所示

Description

一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎(hepatitis C viral,HCV)，简称丙型肝炎或丙肝，一种由丙型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎，丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。2014年4月9日，世卫组织发布了其第一份关于丙型肝炎治疗的指导。丙型肝炎是一种慢性感染，影响大约1.5亿人，每年导致35万至50万例死亡。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(El和E2)，和一些非结构蛋白(NSI,NS2,NS3,NS4a,NS5a和NS5b)。NS5a蛋白分解酶被认为是病毒复制和感染机制的必需要素。因此，HCV NS5a蛋白酶已成为治疗丙型肝炎病毒感染具有吸引力之标的靶点。
自1995年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种线型和环状的小分子丙型肝炎病毒抑制剂，目前主要使用于丙型肝炎的药物有两大类：第一类是采用α干扰素与三唑核苷的组合，此类药物对40％的病人有一定的疗效，然而该类药物有相当的耐药性。使用经聚乙二醇(PEG)结合的alpha干扰素虽然有部分改善的效果，但改善效果不明显。2013年11月美国吉利德制药公司在美国上市了新药索非布韦，加之干扰素辅助，该药经12到24周的疗程治愈率约94％。然而费用高达84000到168000美元(约合人民币50万元到100万元)。丙型肝炎作为一种全球性流行疾病，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝癌。据全球制药与医疗保健问题研究咨询巨头决策资源公司分析，丙型肝炎治疗市场将在2007年至2017年间增长近5倍，即从约20亿美元增至100亿美元以上。目前大多数有需要的患者负担不起丙型肝炎治疗。眼下的问题是如何确保有需要的每一个人都能获取这些治疗药物。而解决这种问题需要采取多管齐下的策略来提高治疗的可及性。因此对于研发用于治疗丙型肝炎的新药具有十分重要的意义和需求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物，该类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物，其化学结构如式I所示：
其中，R1为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
或，R1为R1'为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
单糖类基团的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当R1为单糖基团时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
式I化合物中的O环选自：
本发明经过大量研发，设计合成了含单糖基杂环类化合物，其为新型的HCV-NS5a蛋白酶抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明的基本设计思想就是在对称的四氢吡咯咪唑-O环-咪唑四氢吡咯为核心结构的一侧、两侧或O环上引入含有单糖的基团，以及优化多环化合物的结构，提高了该类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性和物理性质，为有效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。
本发明的目的之二是提供一种上述含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物，包括上述含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂。
本发明提供上述药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本发明的目的之四是提供一种上述含单糖基杂环类化合物的制备方法，O环为将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯中的羧酸叔丁酯从吡咯烷环中脱去获得中间体1，DL-缬氨酸与氯甲酸酯进行氨基的酰化反应获得中间体2，中间体1的吡咯烷的亚胺与中间体2的羧基进行中和反应获得中间体3，将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与双(频哪醇合)二硼进行反应获得中间体4，中间体3与中间体4进行铃木反应，然后去除羧酸叔丁酯基团即可获得中间体5，中间体5与卤代糖类衍生物进行取代反应即可；
其中，中间体1的化学结构式为：
中间体2的化学结构式为：
中间体3的化学结构式为：
中间体4的化学结构式为：
中间体5的化学结构式为：
卤代糖类衍生物为卤代单糖类化合物、卤代单糖类化合物的旋光异构体或卤代单糖类化合物的消旋体，卤代单糖类化合物的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当卤代糖类衍生物为卤代单糖时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
X为F、Cl或Br。
其反应过程简式如下：
R2'、R3'、R4'、R5'为Ac或H。
本发明的有益效果为：
(a)合成出了多种能够有效抑制丙型肝炎病毒的新型含糖基的杂环化合物，尤其是抑制丙型肝炎病毒的新型含多环功能团的化合物、及其不同类型多环小分子中间体。
(b)本发明的新型含糖基的杂环化合物具有明显抑制丙型肝炎病毒活性等优点，本发明还进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的多种新型杂环化合物。
(c)本发明引入了糖基较大程度地增加了化合物的水溶性，为新型杂环型丙型肝炎病毒抑制剂药物的产业化生产提供一条有效实用的新方法。
(d)本发明制备的新型含糖基的杂环化合物主要用途为抑制丙型肝炎病毒，也可与其它任一或多个药品组合抑制HCV等病毒，在新药研发生产领域可为人类社会的提供更多更好的新产品。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本申请中的Ac指代乙酰基团。
本申请中的铃木反应，也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木-宫浦反应)，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
正如背景技术所介绍的，鉴于现有丙型肝炎治疗的药物费用较高，需要研发新型治疗丙型肝炎的药物，因而本申请提出了一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物及制备方法。
本申请的一种实施方式，提供了一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物，其化学结构如式I所示：
其中，R1为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
或，R1为R1'为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
单糖类基团的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当R1为单糖基团时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
式I化合物中的O环选自：
本申请经过大量研发，设计合成了含单糖基杂环类化合物，其为新型的HCV-NS5a蛋白酶抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明的基本设计思想就是在对称的四氢吡咯咪唑-O环-咪唑四氢吡咯为核心结构的一侧、两侧或O环上引入含有单糖的基团，以及优化多环化合物的结构，提高了该类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。
式I中的指代O环。本申请中或“-”指代取代基团的连接位置。
优选的，所述含单糖基杂环类化合物选自：
本申请的另一种实施方式，提供了一种上述含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本申请的第三种实施方式，提供了一种药物组合物，包括上述含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂。
优选的，药物组合物还可以为免疫调节剂或丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。
优选的，药物组合物中含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂的有效量为0.01～99.9％，以药物组合物中各组分的总重量为基准。
本申请提供上述药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本申请的第四种实施方式，提供了一种上述含单糖基杂环类化合物的制备方法，O环为将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯中的羧酸叔丁酯从吡咯烷环中脱去获得中间体1，DL-缬氨酸与氯甲酸酯进行氨基的酰化反应获得中间体2，中间体1的吡咯烷的亚胺与中间体2的羧基进行中和反应获得中间体3，将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与双(频哪醇合)二硼进行反应获得中间体4，中间体3与中间体4进行铃木反应，然后去除羧酸叔丁酯基团即可获得中间体5，中间体5与卤代糖类衍生物进行取代反应即可；
其中，中间体1的化学结构式为：
中间体2的化学结构式为：
中间体3的化学结构式为：
中间体4的化学结构式为：
中间体5的化学结构式为：
卤代糖类衍生物为卤代单糖类化合物、卤代单糖类化合物的旋光异构体或卤代单糖类化合物的消旋体，卤代单糖类化合物的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当卤代糖类衍生物为卤代单糖时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
X为F、Cl或Br。本申请所用试剂和原料均市售可得。
本申请所述(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯可以通过购买，也可以通过合成获得，由于该原料成本较高，为了降低成本，本申请优选了一种该原料的合成方法，将对溴苯乙酮的甲基进行溴化反应获得2,4'-二溴苯乙酮，将2,4'-二溴苯乙酮中2位上的溴取代为氨基获得2-氨基-4'-溴苯乙酮，将2-氨基-4'-溴苯乙酮与N-Boc-L-脯氨酸进行氨基与羧基的中和反应获得中间体6，将中间体6与乙酸铵进行环化反应后即可；
其中，所述中间体6的化学结构式为
其化学过程简式如下：
进一步优选的，2,4'-二溴苯乙酮中2位上的溴取代为氨基的反应过程为，将2,4'-二溴苯乙酮与乌洛托品反应后获得沉淀，再将沉淀采用盐酸进行反应后即可。该反应过程能够使2,4'-二溴苯乙酮中2位上的溴的反应活性更高。
进一步优选的，所述环化反应的温度为140～145℃，反应时间为2.5～3h。
优选的，所述铃木反应的条件为：催化剂为四(三苯基膦)钯，反应温度80～85℃，反应时间为12～16h。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
实施例1 2,4'-二溴苯乙酮的合成
在3000mL的三口圆底烧瓶中加入二氯甲烷(1100毫升)和对溴苯乙酮(100.2克，0.503摩尔)。在烧杯中将溴素(83.4克，0.52摩尔)溶于二氯甲烷(300毫升)并转移到一滴液漏斗中，开启电磁搅拌并滴加溴素的二氯甲烷溶液，三小时内滴加完。然后，反应混合物被继续搅拌2小时，TLC表明反应完成。缓慢加入饱和碳酸氢钠(约500毫升)直到无气泡产生为止。将溶液转移到一分液漏斗中，分出有机相，无机相用二氯甲烷(150毫升)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(400毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥。旋蒸后的白色固体粗品235克。粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶提纯的产品92克，产率66％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),4.31(s,2H).
实施例2 2-氨基-4-溴苯乙酮盐酸盐的合成
在1000mL的单口圆底烧瓶中加入氯仿(400毫升)和2,4'-二溴苯乙酮(20克，0.072摩尔)和乌洛托品(10.5克，0.0735摩尔)。反应混合物在室温下被搅拌六个小时，大量沉淀物生成。抽滤，滤饼用冷的氯仿洗涤，空气干燥。然后将其转移至500毫升的烧杯中并加入80毫升30％盐酸的和350毫升甲醇。在室温下，混合物被搅拌过夜。抽滤，滤饼用冷的无水乙醇洗涤、真空干燥得产物18克。
实施例3
在500mL的单口圆底烧瓶中加入DMF(160毫升)、N-Boc-L-脯氨酸(14.28克，0.0663摩尔、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HATU:26.65克，0.0700摩尔)、2-氨基-4-溴苯乙酮盐酸盐(16.62克，0.0663摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,36毫升，206.6毫摩尔)逐滴加入，历时30分钟，并在环境温度下搅拌60分钟。二甲基甲酰胺在真空中除去，向残余物中加入乙酸乙酯(400毫升)和水(300毫升)。将有机层用水(300毫升)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过夜。过滤并浓缩除去溶剂(保留少许溶剂)得一油状物。快速柱层析得产物(S)-叔丁基2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)吡咯-1–羧酸叔丁酯，白色固体，产率22.1克(81％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.22-8.12(m,1H),7.90(br d,J＝8.0,2H),7.73(br d,J＝8.5,2H),4.60(dd,J＝18.1,5.6,1H),4.53(dd,J＝18.0,5.5,1H),4.20-4.10(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.17-2.21(m,1H),1.91-1.71(m,3H),1.41-1.36(br s,9H).
实施例4
在500mL的单口圆底烧瓶中加入二甲苯(160毫升)，向二甲苯中加入(S)-叔丁基2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)吡咯-1–羧酸叔丁酯(17.6克，0.428摩尔)和乙酸铵(16.5克，0.214摩尔)。在反应瓶上接分水器和回流冷凝管。反应混合物被加热回流2.5小时，然后旋蒸除去二甲苯。将残余物到入200毫升乙酸乙酯和50毫升水中，搅拌直到全部溶解。用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH为8，分出有机相。水相用150毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相并用100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。柱层析分离得纯品((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)8.7克，产率52％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.16-11.86(m,1H),7.71-7.26(m,5H),4.84-4.69(m,1H),3.51(br s,1H),3.35(m,1H),2.30-1.74(m,4H),1.40-1.15(9H).
实施例5
在250毫升的单口圆底烧瓶中加入二甲苯(160毫升)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.7克,0.012摩尔)、双(频哪醇合)二硼(6.4克，0.025摩尔)、乙酸钾(3.1克，0.0316摩尔)和1,4-二恶烷(150毫升)中。用氮气赶出反应烧瓶中的空气，反应瓶上加一回流冷凝管，冷凝管上口加气球。反应混合物被加热5小时(90℃水浴)。旋蒸除去溶剂，然后加入150毫升乙酸乙酯、60毫升水和12毫升饱和碳酸氢钠溶液。分出有机相后，用乙酸乙酯(150毫升)萃取无机相。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，将产生的棕色固体过滤除去。无水硫酸钠干燥有机相。柱层析分离提纯(乙酸乙酯/正己烷＝1/6)得纯品4.8克(白色固体)，产率91％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.20-11.85(m,1H),7.77-7.27(m,5H),4.84-4.69(m,1H),3.50(br s,1H),3.35(m,1H),2.26-1.75(m,4H),1.44-1.11(m,21H).
实施例6
在50毫升的单口圆底烧瓶中加入10毫升DMF和(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g,0.076摩尔)。在室温下慢慢滴加三氟醋酸(10毫升)。滴加完后，继续搅拌1小时。旋蒸除去溶剂后，向残余物中加入150乙酸乙酯和50毫升饱和碳酸氢钠并充分搅拌。分出有机相后，无机相用100毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。用50毫升饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥。旋蒸得产品2.24克，产率95％。
实施例7
将L-缬氨酸与氯甲酸甲酯反应合成(S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酸((S)-2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyric acid)
将L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)加入NaOH水溶液(33mL 1M/H2O，33mmol)中，并将所得溶液用冰水浴冷却。逐滴加入氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移去冷却浴，并将反应混合物在环境温度下搅拌6h。将反应混合物用乙醚(3×20mL)洗涤，并将水相用冰水浴冷却，并用浓HCl酸化至pH＝1-2，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。得(S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酸，白色固体(5.1g，87％)。1H NMR(DMSO-d 6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.32(d，1H)，3.84(t，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.88(d，J＝12,6H)。
在100毫升的单口圆底烧瓶中加入10毫升二甲基甲酰胺、(S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酸(1.7克，0.0097摩尔)、实施例6制备的产品(2.44克，0.0083摩尔)、HATU(5.1克，0.0134摩尔)和DIPEA(1.8克)。反应混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和水(20毫升)处理。将有机层用水洗(2×20毫升)和盐水(30毫升)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱层析法分离得产品4.1克(淡黄色固体)，产率94％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(m,1H),7.46(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(m,1H),4.01(t,J＝8.4Hz,1H),3.75(m,2H),3.51(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例8
在10毫升的单口圆底烧瓶中加入实施例5制备的产品(1.7克，0.00386摩尔)，实施例7制备的产品(1.8克，0.004摩尔)和K2CO3(3.2，0.023摩尔)在二恶烷-H2O的混合物(4:1，5毫升)中的混合物进行脱气(通入氮气)和Pd(PPh3)4(0.56克，0.0005摩尔)加入到反应中，再脱气(通入氮气)。将反应混合物加热至80℃并保持14小时。过滤除去固体，向滤液中加入二氯甲烷和水。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将剩余物由使用乙酸乙酯/正己烷(1/3，含有1％三乙胺)硅胶柱层析，得到标题化合物1.2克，产率46％。MS:m/z(M+H)682.10。
实施例9
在25毫升的单口圆底烧瓶中加入实施例8制备的产品(1.2克，0.00176摩尔)、DCM(6毫升)和三氟醋酸(6毫升)。反应混合物在室温下被搅拌2小时.旋蒸除去溶剂后，向残余物中加入15乙酸乙酯和10毫升饱和碳酸氢钠并充分搅拌。分出有机相后，无机相用60毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。用20毫升饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥。旋蒸得产品0.9克，产率88％。
实施例10
在10毫升的单口圆反应管中加入实施例9制备的产品(260毫克，0.446毫摩尔)、溴代糖(CAS：3068-32-4，280毫克，0.681毫摩尔)、乙腈(5毫升)和10滴三乙胺。反应混合物在55℃时被搅拌5小时，TLC标明反应完全。旋蒸除去大部分乙腈，残余物被直接用20x 20x0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙酸乙酯。含有产物的硅胶经乙酸乙酯侵泡、过滤、浓缩得产物361毫克，产率88％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)12.01(s,1H),11.79(s,1H),7.78-7.82(m,4H),7.66-7.68(m,4H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.11-7.33(m,1H),6.30-6.32(m,1H),5.34(m,1H),5.16-5.19(m,2H),5.08-5.10(m,2H),4.91-4.93(m,1H),4.60(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.76-3.9(m,4H),3.54(s,3H),2.15-2.24(m,4H),1.92-2.06(m,11H),1.39-1.40(m,1H),1.24(s,5H),0.86-0.91(m,6H).MS:m/z(M+H)912.22
实施例11
在5毫升的反应管中加入实施例10制备的产品(100毫克，0.109毫摩尔)、甲醇(1.5毫升)、氢氧化钠(40毫克溶在6滴水中)。反应混合物在65℃时被搅拌2小时，TLC标明反应完全。将反应混合物转移到圆底烧瓶中并用2N盐酸中和混合物至pH约为7，旋蒸除去大部分甲醇，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙醇/DCM(1/1)。含有产物的硅胶经无水乙醇侵泡、过滤、浓缩得固体。然后，向固体中加入乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟，过滤、浓缩得产物65毫克，产率80％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)11.79(s,1H),11.72(s,1H),7.78-7.80(m,4H),7.66-7.69(m,4H),7.64(s,1H),7.51(s,1H),7.30-7.33(m,1H),5.33(m,1H),5.08-5.10(m,2H),4.23(m,1H)4.06-4.07(m,1H),4.01–4.03(2H),3.79-381(m,2H),3.54(s,3H),2.24-2.33(m,2H),2.13-2.15(m,2H),1.95-2.01(m,6H),1.24(s,6H),0.86-0.91(m,8H).MS:m/z(M+H)744.24
实施例12
在10毫升的单口圆反应管中加实施例9制备的产品(261毫克，0.448毫摩尔)、溴代糖(CAS：572-09-8，280毫克，0.615毫摩尔)、乙腈(5毫升)和10滴三乙胺。反应混合物在55℃时被搅拌5小时，TLC标明反应完全。旋蒸除去大部分乙腈，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙酸乙酯。含有产物的硅胶经乙酸乙酯侵泡、过滤、浓缩得产物350毫克，产率82％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)12.01(s,1H),11.79(s,1H),7.78-7.82(m,4H),7.66-7.68(m,4H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.11-7.33(m,1H),6.30-6.32(m,1H),5.34(m,1H),5.16-5.19(m,2H),5.08-5.10(m,2H),4.91-4.93(m,1H),4.60(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.76-3.9(m,4H),3.54(s,3H),2.15-2.24(m,4H),1.92-2.06(m,11H),1.39-1.40(m,1H),1.24(s,5H),0.86-0.91(m,6H).MS:m/z(M+H)912.24
实施例13
在5毫升的反应管中加入实施例12制备的产品(100毫克，0.104毫摩尔)、甲醇(1.5毫升)、氢氧化钠(40毫克溶在6滴水中)。反应混合物在65℃时被搅拌2小时，TLC标明反应完全。将反应混合物转移到圆底烧瓶中并用2N盐酸中和混合物至pH约为7，旋蒸除去大部分甲醇，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙醇/DCM(1/1)。含有产物的硅胶经无水乙醇侵泡、过滤、浓缩得固体。然后，向固体中加入乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟，过滤、浓缩得产物61毫克，产率75％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)11.79(s,1H),11.72(s,1H),7.78-7.80(m,4H),7.66-7.69(m,4H),7.64(s,1H),7.51(s,1H),7.30-7.33(m,1H),5.33(m,1H),5.08-5.10(m,2H),4.23(m,1H)4.06-4.07(m,1H),4.01–4.03(2H),3.79-381(m,2H),3.54(s,3H),2.24-2.33(m,2H),2.13-2.15(m,2H),1.95-2.01(m,6H),1.24(s,6H),0.86-0.91(m,8H).MS:m/z(M+H)744.22
实施例14
叔丁氧羰基-L-缬氨酸:
L-Boc-val-OH(1)的合成。向L-缬氨酸(10.0g，85.1mmol，1.0当量)的THF(200mL)溶液中加入NaOH水溶液(10.2g，255.3mmol，3.0当量)，然后加入Boc-酐(20.4g，93.6mmol)。，1.1当量))并将反应混合物搅拌12小时。然后将其用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。胶状化合物(产量17.6g，95％)产率95％；[α]D20-9.7(c 1，DMF)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.18-2.21(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，8.10(brs，NH，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ17.42,18.99,28.27,31.01,58.39,80.00,155.85,176.63；MS(APCI)＝218.34(m/z)。
在50毫升的单口圆底烧瓶中加入10毫升二甲基甲酰胺、(S)-2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-butyric acid((tert-butoxycarbonyl)-L-valine(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸)(0.75克，0.003摩尔)、实施例9制备的产品(1.17克，0.002摩尔)、HATU(0.95克，0.0025摩尔)和DIPEA(0.8克)。反应混合物在室温下搅拌过夜。旋蒸除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入乙酸乙酯(20mL)和水(15毫升)处理。将有机层用水洗(2×20毫升)和盐水(20毫升)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱层析法分离得产品1.4克(固体)，产率90％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(m,1H),7.45(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(m,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,1H),3.76(m,2H),3.51(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例15
在25毫升的单口圆底烧瓶中加入实施例14制备的产品(1.4克，0.00179摩尔)、DCM(6毫升)和三氟醋酸(6毫升)。反应混合物在室温下被搅拌2小时.旋蒸除去溶剂后，向残余物中加入15乙酸乙酯和10毫升饱和碳酸氢钠并充分搅拌。分出有机相后，无机相用60毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相。用20毫升饱和食盐水洗涤无水硫酸钠干燥。旋蒸得产品1.05克,产率86％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(m,1H),7.45(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(m,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,1H),3.76(m,2H),3.51(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例16
在10毫升的反应管中加入实施例15制备的产品(390毫克，0.572毫摩尔)、溴代糖(CAS：3068-32-4，390毫克，0.86毫摩尔)、乙腈(7毫升)和12滴三乙胺。反应混合物在55℃时被搅拌5小时，TLC标明反应完全。旋蒸除去大部分乙腈，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙酸乙酯。含有产物的硅胶经乙酸乙酯侵泡、过滤、浓缩得产物410毫克，产率68％。
实施例17
在5毫升的反应管中加入实施例16制备的产品(101毫克，0.100毫摩尔)、甲醇(1.5毫升)、氢氧化钠(40毫克溶在6滴水中)。反应混合物在65℃时被搅拌2小时，TLC显示反应完全。将反应混合物转移到圆底烧瓶中并用2N盐酸中和混合物至pH约为7，旋蒸除去大部分甲醇，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙醇/DCM(1/1)。含有产物的硅胶经无水乙醇侵泡、过滤、浓缩得固体。然后，向固体中加入乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟，过滤、浓缩得产物60毫克，产率71％。
实施例18
在10毫升的反应管中加入实施例16制备的产品(390毫克，0.573毫摩尔)、溴代糖(CAS：3068-32-4，380毫克，0.924毫摩尔)、乙腈(7毫升)和12滴三乙胺。反应混合物在55℃时被搅拌6小时，TLC显示反应完全。旋蒸除去大部分乙腈，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙酸乙酯。含有产物的硅胶经乙酸乙酯侵泡、过滤、浓缩得产380毫克，产率66％。
实施例19
在5毫升的反应管中加入实施例18制备的产品(99毫克，0.098毫摩尔)、甲醇(1.5毫升)、氢氧化钠(40毫克溶在6滴水中)。反应混合物在65℃时被搅拌2小时，TLC显示反应完全。将反应混合物转移到圆底烧瓶中并用2N盐酸中和混合物至pH约为7，旋蒸除去大部分甲醇，残余物被直接用20x 20x 0.2cm硅胶板层析分离，展开剂为乙醇/DCM(1/1)。含有产物的硅胶经无水乙醇侵泡、过滤、浓缩得固体。然后，向固体中加入乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟，过滤、浓缩得产物55毫克，产率67％。
生物活性研究：
本专利公开内容一般涉及抗病毒化合物，更具体地涉及能够抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物，包含这些化合物的组合物，以及抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV Replion测定法用于本公开内容。本发明的化合物对1a、1b、2a、2b基因型具有活性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抑制丙肝病毒的含单糖基杂环类化合物，其特征是，化学结构如式I所示：
其中，R1为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
或，R1为R1'为单糖类基团、单糖类基团的旋光异构体或单糖类基团的消旋体，
单糖类基团的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当R1为单糖基团时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
式I化合物中的O环选自：
2.如权利要求1所述的含单糖基杂环类化合物，其特征是，所述含单糖基杂环类化合物选自：
3.一种权利要求1或2所述的含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征是，包括权利要求1或2所述的含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是，药物组合物为免疫调节剂或丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是，药物组合物中含单糖基杂环类化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化的前体药物、酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂的有效量为0.01～99.9％，以药物组合物中各组分的总重量为基准。
7.一种上述含单糖基杂环类化合物的制备方法，其特征是，O环为将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯中的羧酸叔丁酯从吡咯烷环中脱去获得中间体1，DL-缬氨酸与氯甲酸酯进行氨基的酰化反应获得中间体2，中间体1的吡咯烷的亚胺与中间体2的羧基进行中和反应获得中间体3，将(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与双(频哪醇合)二硼进行反应获得中间体4，中间体3与中间体4进行铃木反应，然后去除羧酸叔丁酯基团即可获得中间体5，中间体5与卤代糖类衍生物进行取代反应即可；
其中，中间体1的化学结构式为：
中间体2的化学结构式为：
中间体3的化学结构式为：
中间体4的化学结构式为：
中间体5的化学结构式为：
卤代糖类衍生物为卤代单糖类化合物、卤代单糖类化合物的旋光异构体或卤代单糖类化合物的消旋体，卤代单糖类化合物的化学结构选自：
R2为C1-C6的烷基或含氟烷基；
当卤代糖类衍生物为卤代单糖时，R2为R3为H、C1-C15烷基、C3-C15环烧基、C3-C15环烷氧基、C6-C15芳基；
X为F、Cl或Br。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成方法为，将对溴苯乙酮的甲基进行溴化反应获得2,4'-二溴苯乙酮，将2,4'-二溴苯乙酮中2位上的溴取代为氨基获得2-氨基-4'-溴苯乙酮，将2-氨基-4'-溴苯乙酮与N-Boc-L-脯氨酸进行氨基与羧基的中和反应获得中间体6，将中间体6与乙酸铵进行环化反应后即可；
其中，所述中间体6的化学结构式为
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，2,4'-二溴苯乙酮中2位上的溴取代为氨基的反应过程为，将2,4'-二溴苯乙酮与乌洛托品反应后获得沉淀，再将沉淀采用盐酸进行反应后即可。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述铃木反应的条件为：催化剂为四(三苯基膦)钯，反应温度80～85℃，反应时间为12～16h。
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