CN101528232A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。还公开了包含这种化合物的药物组合物和使用这些化合物在治疗HCV中的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年8月11日提交的美国临时申请60/836,999的优先权。
本公开总地涉及抗病毒化合物，更特别地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物，包括这些化合物的组合物，以及用于抑制NS5A蛋白的功能的方法。
HCV是主要的人病原体，其在全世界范围内感染约1亿7千万人，大约是被人类免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体的相当一部分发展为严重的进行性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的联合，导致在40％的患者中发挥持续效力。新近的临床结果表明作为单一疗法的聚乙二醇化α-干扰素优于未改性的α干扰素。然而，即使使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的联合的实验性治疗方案，相当一部分患者不发生病毒负荷的持续减少。因此，对于开发有效的HCV感染疗法存在明显的和长期的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于推断氨基酸序列和5′非翻译区内的广泛类似性的比较，HCV已经被分类为是属于黄病毒科家族中的单独的属。黄病毒科家族的所有成员都具有被膜病毒粒子，其包含正链RNA基因组，通过单个的、不间断的、开放读框编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和编码内发现相当大的异质性。已经表征了至少六个主要基因型，并且已经描述了超过50个亚型。HCV的主要基因型随着其在全世界范围内的分布的不同而异，并且HCV的遗传异质性的临床重要性仍然是难以捉摸的，尽管进行了基因型对发病机理和治疗的可能效果的大量研究。
单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸并具有单个的编码约3000个氨基酸的单个较大多蛋白的开放读框(ORF)。在被感染细胞中，该多蛋白通过细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多处裂解，得到结构蛋白和非结构(NS)蛋白。关于HCV，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶被认为是金属蛋白酶并且裂解NS2-NS3连接处；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(在本文中也被称作NS3蛋白酶)并且介导所有的N3的随后的下游裂解，两者在NS3-NS4A切割位点都处于顺式，并且对于残留的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点处于反式。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，担当NS3蛋白酶的辅助因子，并且可能帮助NS3和其它病毒复制酶组件的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物似乎对于加工事件是必需的，增强了在所有位点处的解蛋白效率。NS3蛋白还表现出核苷类三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中也被称作HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
需要可用于治疗HCV感染患者的选择性抑制HCV病毒复制的化合物。特别地，需要有效用于抑制NS5A蛋白的功能的化合物。HCVNS5A蛋白的描述参见例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1-12；和Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.Biological Chemistry 2003。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物：
(I)，
或其可药用盐，其中
m和n独立地为0、1或2；
q和s独立地为0、1、2、3或4；
u和v独立地为0、1、2或3；
A和B选自苯基和含1、2或3个氮原子的6元杂芳环，条件是A和B至少之一不是苯基；
X选自O，S，S(O)，SO2，CH2，CHR5，和C(R5)2；
条件是当n为0时，X选自CH2，CHR5，和C(R5)2；
Y选自O，S，S(O)，SO2，CH2，CHR6，和C(R6)2；
条件是当m为0时，Y选自CH2，CHR6，和C(R6)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NRaRb，(NRaRb)烷基，和(NRaRb)羰基；
R3和R4各自独立地选自氢，R9-C(O)-，和R9-C(S)-；
R5和R6各自独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤基，卤代烷基，羟基，和-NRaRb，其中烷基可任选地与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中该3-6环任选地被1或2个烷基取代；
R7和R8各自独立地选自氢，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，卤代烷基，(NRaRb)羰基，和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；和
R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，卤代烷基，杂环基，杂环基烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基，和(NRcRd)羰基。
在第一方面的第一实施方案中，m和n各自为1。
在第一方面的第二实施方案中，u和v各自独立地为0或1；并且R1和R2各自独立地选自烷基和卤基。
在第一方面的第三实施方案中，u和v各自独立地为0或1；并且当存在时，R1和/或R2为卤基。在第一方面的第四实施方案中，卤基是氟基。
在第一方面的第五实施方案中，X选自CH2，CHR5，和C(R5)2；并且Y选自CH2，CHR6，和C(R6)2。
在第一方面的第六实施方案中，R7和R8独立地选自氢，卤代烷基，和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基。在第一方面的第七实施方案中，R7和R8各自是氢。
在第一方面的第八实施方案中，q和s独立地为0、1或2；并且当存在时，R5和/或R6为卤基。在第一方面的第九实施方案中，每个卤基是氟基。
在第一方面的第十实施方案中，R3和R4至少之一是氢。
在第一方面的第十一实施方案中，R3和R4各自是R9-C(O)-。在第一方面的第十二实施方案中，R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基，和(NRcRd)羰基。在第一方面的第十三实施方案中，R9各自独立地选自烷氧基，芳基烷基，(环烷基)烷基，杂环基，杂环基烷基，和(NRcRd)烷基。在第二方面，本发明提供式(II)的化合物
(II)，
或其可药用盐，其中
q和s独立地为0、1或2；
u和v独立地为0或1；
X选自CH2，CHR5，和C(R5)2；
Y选自CH2，CHR6，和C(R6)2；
当存在时，R1和/或R2是卤基，其中每个卤基是氟基；
R3和R4各自是R9-C(O)-；
当存在时，R5和/或R6是卤基，其中每个卤基是氟基；和
R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，卤代烷基，杂环基，杂环基烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基，和(NRcRd)羰基。
在第三方面，本发明提供式(III)的化合物
(III)，
或其可药用盐，其中
u和v独立地为0或1；
A和B选自苯基和含1或2个氮原子的6元杂芳环，条件是A和B至少之一不是苯基；
R1和R2各自独立地选自烷基和卤基；
R3和R4各自独立地选自氢和R9-C(O)-；
R7和R8各自独立地选自氢，卤代烷基，和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；和
R9各自独立地选自烷氧基，芳基烷基，(环烷基)烷基，杂环基，杂环基烷基，和(NRcRd)烷基。
在第四方面，本发明提供包括式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用载体的组合物。在第四方面的第一实施方案中，该组合物进一步包括具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物。在第四方面的第二实施方案中，另外的化合物中至少之一是干扰素或利巴韦林。在第四方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B，聚乙二醇化干扰素α，复合干扰素(consensus interferon)，干扰素α2A，和淋巴母细胞样干扰素τ。
在第四方面的第四实施方案中，该组合物进一步包括具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物，其中另外的化合物中至少之一选自白细胞介素2，白细胞介素6，白细胞介素12，增强1型辅助性T细胞应答的进展的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪奎莫特(Imiqimod)，利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺和金刚乙胺。
在第四方面的第四实施方案中，该组合物进一步包括具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物，其中另外的化合物中至少之一有效抑制选自以下的靶标的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV解旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV装配，HCV外出，HCV NS5A蛋白，和IMPDH。
在第五方面，本发明提供了治疗患者的HCV感染的方法，包括对患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。在第五方面的第一实施方案中，该方法进一步包括在式(I)化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物。在第五方面的第二实施方案中，另外的化合物中至少之一是干扰素或利巴韦林。在第五方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B，聚乙二醇化干扰素α，复合干扰素，干扰素α2A，和淋巴母细胞样干扰素t。
在第五方面的第四实施方案中，该方法进一步包括在式(I)化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物。其中另外的化合物中至少之一选自白细胞介素2，白细胞介素6，白细胞介素12，增强1型辅助性T细胞应答的进展的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪奎莫特，利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺和金刚乙胺。
在第五方面的第五实施方案中，该方法进一步包括在式(I)化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物。其中另外的化合物中至少之一有效抑制选自以下的靶标的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV解旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV装配，HCV外出，HCV NS5A蛋白，和IMPDH。
本发明的其它实施方案可包括本文公开的两个或更多个实施方案和/或方面的适当组合。
本发明的另外的实施方案和方面根据以下描述是显而易见的。
本发明的化合物还可作为互变异构体存在；因此，本发明还包括所有的互变异构形式。
本发明的描述应被认为符合化学键接的定律和规则。在有些情况下，可能有必要在任何给定位置上除去氢原子以容纳取代基，例如，在以下所示的结构中，
R8可连接于咪唑环的碳原子上，或者，R8可置换环氮上的氢原子以形成N-取代的咪唑。
可以理解的是，由本发明所涵盖的化合物是那些具有适当的稳定性以用作药物的化合物。
在分子具体位置上的任何取代基或变量(例如R1、R2、R5、R6等)的定义与其在该分子别处的定义是无关的。例如，当u为2时，两个R1基团各自可相同或不同。
本说明书中引述的所有的公开、专利申请和参考文献全文并入本文作为参考。如果不一致，则以包括定义的本公开优先。
本说明中使用的以下术语具有以下所述含义：
本文使用的单数形式“一”、“一种”和“所述”包括复数所指，除非上下文清楚地指出并非如此。
除非另有说明，否则本公开的所有的芳基，环烷基，和杂环基可如在其各自的定义中的每一个定义中所述的那样被取代。例如，芳基烷基的芳基部分可如术语‘芳基’定义中所述的那样被取代。
本文使用的术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的含2-6个碳原子的直链或支链基团。
本文使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烯基。
本文使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烯基氧基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指被1、2或3个烷氧基取代的烷基。
本文使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基烷基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
本文使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被1、2或3个烷氧基羰基取代的烷基。
本文使用的术语“烷基”是指从含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃得到的基团。在本公开的化合物中，当分别地m和/或n为1或2；X和/或Y为CHR5和/或CHR6，以及R5和/或R6为烷基时，则每个烷基可任选地与相邻碳原子形成稠合的3-6元环以提供以下所示结构之一：
其中z是1、2、3或4，w是0、1或2，且R50是烷基。当w是2时，则两个R50烷基可相同或不同。
本文使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“烷基羰基烷基”是指被1、2或3个烷基羰基取代的烷基。
本文使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基羰基。
本文使用的术语“烷基硫烷基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基或二环稠环系统，在二环稠环系统中，环之一或两个是苯基。二环稠环系统包括与4-6元芳环或非芳族碳环稠合的苯基。本公开的芳基可以通过基团中任何可替换的碳原子与母体分子部分连接。芳基的典型实例包括但不限于2，3-二氢化茚基，茚基，萘基，苯基和四氢萘基。本公开的芳基可任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的基团取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，第二芳基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NRxRy，(NRxRy)烷基，氧代，和-P(O)OR2，其中每个R独立地选自氢和烷基；并且其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，并且其中第二芳基，芳基烷基的芳基部分，芳基羰基的芳基部分，杂环基，杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选地被1、2或3个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基取代。
本文使用的术语“芳基烯基”是指被1、2或3个芳基取代的烯基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。
本文使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被1、2或3个芳基烷氧基取代的烷基。
本文使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基烷基。
本文使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基。
本文使用的术语“芳基烷基”是指被1、2或3个芳基取代的烷基。芳基烷基的烷基部分进一步任选地被独立地选自以下的一个或两个另外的基团取代：烷氧基，烷基羰基氧基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基，和-NRcRd，其中杂环基进一步任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：烷氧基，烷基，未被取代的芳基，未被取代的芳基烷氧基，未被取代的芳基烷氧基羰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，和-NRxRy。
本文使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷基。
本文使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。
本文使用的术语“芳基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。
本文使用的术语“芳基氧基烷基”是指被1、2或3个芳基氧基取代的烷基。
本文使用的术语“芳基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基氧基。
本文使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的芳基。
本文使用的术语“Cap”和“cap”是指位于化合物1e的末端含氮环即吡咯烷环的氮原子上的基团。可以理解的是“Cap”或“cap”可以是指用于将所述基团附加到末端含氮环上或附加到最终产品中的所述片段上的试剂，即“Cap-51”或“LS-19中的Cap-51片段”。
本文使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文使用的术语“羧基”本文使用的是指-CO2H。
本文使用的术语“氰基”本文使用的是指-CN。
本文使用的术语“环烷基”是指含3-7个碳原子和0个杂原子的饱和的单环烃环状系统。环烷基的典型实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开的环烷基可任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的基团取代：烷氧基，烷基，芳基，氰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，杂环基，羟基，羟基烷基，硝基，和-NRxRy，其中芳基和杂环基进一步任选地被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，和硝基。
本文使用的术语“(环烷基)烯基”是指被1、2或3个环烷基取代的烯基。
本文使用的术语“(环烷基)烷基”是指被1、2或3个环烷基取代的烷基。(环烷基)烷基的烷基部分进一步任选地被独立地选自羟基和-NRcRd的一个或两个基团取代。
本文使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本文使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被1、2或3个环烷基氧基取代的烷基。
本文使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的环烷基。
本文使用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本文使用的术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被1、2、3或4个卤素原子取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基”是指含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4、5、6或7元环。四元环具有零个双键，五员环具有0-2个双键，且六元环和七元环具有0-3个双键。术语“杂环基”还包括其中杂环基环与另外的单环杂环基或4-6元芳环或非芳族瘫痪稠合的二环基团；以及桥接二环基团，诸如7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基可以通过基团中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，恶唑基，哌嗪基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，吡咯并吡啶基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，硫代吗啉基，7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基，和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基可任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的基团取代：烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，芳基，芳基烷基，芳基羰基，氰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，第二杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，羟基，羟基烷基，硝基，-NRxRy，(NRxRy)烷基，和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未被取代的，并且其中芳基，芳基烷基的芳基部分，芳基羰基的芳基部分，第二杂环基，杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步任选地被1、2或3个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基取代。
本文使用的术语“杂环基烯基”是指被1、2或3个杂环基取代的烯基。
本文使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的杂环基。
本文使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷氧基。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指被1、2或3个杂环基取代的烷基。杂环基烷基的烷基部分进一步任选地被独立地选自以下的一个或两个另外的基团取代：烷氧基，烷基羰基氧基，芳基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，和-NRcRd，其中芳基进一步任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：烷氧基，烷基，未被取代的芳基，未被取代的芳基烷氧基，未被取代的芳基烷氧基羰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，和-NRxRy。
本文使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷基。
本文使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基。
本文使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。
本文使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被1、2或3个杂环基氧基取代的烷基。
本文使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基氧基。
本文使用的术语“羟基”是指-OH。
本文使用的术语“羟基烷基”是指被1、2或3个羟基取代的烷基。
本文使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的羟基烷基。
本文使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文使用的术语“-NRaRb”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Ra和Rb。Ra和Rb独立地选自氢，烯基和烷基。
本文使用的术语“(NRaRb)烷基”是指被1、2或3个-NRaRb基团取代的烷基。
本文使用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRaRb基团。
本文使用的术语“-NRcRd”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Rc和Rd。Rc和Rd独立地选自氢，烯基氧基羰基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷氧基羰基，芳基烷基，芳基烷基羰基，芳基羰基，芳基氧基羰基，芳基磺酰基，环烷基，环烷基磺酰基，甲酰基，卤代烷氧基羰基，杂环基，杂环基烷氧基羰基，杂环基烷基，杂环基烷基羰基，杂环基羰基，杂环基氧基羰基，羟基烷基羰基，(NReRf)烷基，(NReRf)烷基羰基，(NReRf)羰基，(NReRf)磺酰基，-C(NCN)OR’，和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未被取代的苯基，并且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分进一步任选地被一个-NReRf基团取代；并且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，杂环基，杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分进一步任选地被1、2或3个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基的取代基取代。
本文使用的术语“(NRcRd)烯基”是指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烯基。
本文使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被1、2或3个-NRcRd取代的烷基。(NRcRd)烷基的烷基部分进一步任选地被一个或两个选自以下的另外的基团取代：烷氧基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷基硫烷基，芳基烷氧基烷基羰基，羧基，杂环基，杂环基羰基，羟基，和(NReRf)羰基；其中杂环基进一步任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基，烷基，氰基，卤基，卤代烷氧基，卤代烷基，和硝基。
本文使用的术语“(NRcRd)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRcRd。
本文使用的术语“-NReRf”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Re和Rf。Re和Rf独立地选自氢，烷基，未被取代的芳基，未被取代的芳基烷基，未被取代的环烷基，未被取代的(环烷基)烷基，未被取代的杂环基，未被取代的杂环基烷基，(NRxRy)烷基，和(NRxRy)羰基。
本文使用的术语“(NReRf)烷基”是指被1、2或3个-NReRf基团取代的烷基。
本文使用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的(NReRf)烷基。
本文使用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
本文使用的术语“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
本文使用的术语“-NRxRy”是指通过氮原子与母体分子部分连接的两个基团Rx和Ry。Rx和Ry独立地选自氢，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，未被取代的芳基，未被取代的芳基烷氧基羰基，未被取代的芳基烷基，未被取代的环烷基，未被取代的杂环基，和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立地选自氢和烷基。
本文使用的术语“(NRxRy)烷基”是指被1、2或3个-NRxRy基团取代的烷基。
本文使用的术语“氧代”是指＝O。
本文使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文使用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中R是烷基。R基团可相同或不同。
本文使用的术语“三烷基甲硅烷基烷基”是指被1、2或3个三烷基甲硅烷基取代的烷基。
本文使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的三烷基甲硅烷基烷基。
本文使用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基烷基”是指被1、2或3个三烷基甲硅烷基烷氧基取代的烷基。
本公开的化合物中存在不对称中心。这些中心通过符号“R”或“S”表示，根据手性碳原子周围取代基的构型的不同而异。可以理解的是，本公开涵盖了所有的具有抑制NS5A的能力的立体化学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可如下制备：从市售的包含手性中心的起始材料合成，或者可通过制备对映体产物的混合物、然后通过分离诸如转化为非对映体的混合物、然后通过分离或重结晶、色谱技术进行分离，或者直接在手性色谱柱上进行对映体的分离。具有特定立体化学的起始化合物是市售的或者可通过本领域的已知技术制备或拆分。
本公开的某些化合物还可以可被分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的限制性旋转所导致的扭转不对称，例如因为位阻或环张力所致，可允许进行不同构象体的分离。本公开包括这些化合物的每个构象异构体及其混合物。
术语“本公开的化合物”及其等价表述意在包括式(I)的化合物，及其可药用对映体、非对映体和盐。类似地，对中间体的称谓意在包括其盐形式，只要上下文环境允许。
本公开的化合物可作为可药用盐形式存在。本文使用的术语“可药用盐”表示可溶于水或油的或可分散的本公开的化合物的盐或两性离子形式，其处在合理的医学判断范围内，适于接触患者的组织而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称，并且有效用于其预计用途。该盐可在化合物的最终分离和纯化期间被制备，或者可单独地通过使适当的氮原子与适当的酸反应制备。典型的酸加成盐包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐；二氢溴酸盐，二盐酸盐，二氢碘酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸酯，酒石酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成可药用加成盐的酸的实例包括无机酸，诸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，有机酸，诸如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过使羰基与适当的碱反应被制备，所述适当的碱为诸如金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。可药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子，以及无毒的季胺阳离子，诸如铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二环己胺，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它典型的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶和哌嗪。
当可能用于治疗时，治疗有效量的式(I)的化合物及其可药用盐可作为粗的化学品被给药，活性成分可为药物组合物形式。因此，本公开进一步提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本文使用的术语“治疗有效量”是指每种有效成分的足以显示有意义的患者利益例如病毒负荷减少的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语是指单独的组分。当应用于联合时，该术语是指产生治疗效果的活性成分的联合量，无论所述活性成分的给药方式是联合的、连续的或同时的。式(I)的化合物及其可药用盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂中的其它成分是相容的并且对其接受者无害的意义上是可接受的。根据本公开的另外的方面，提供了制备药物制剂的方法，包括将式(I)的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。本文使用的术语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其处在合理的医学判断范围内，适于接触患者的组织而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称，并且有效用于其预计用途。
药物制剂可以单位剂量形式存在，每单位剂量包含预定量的活性成分。在预防和治疗HCV介导的疾病的单独治疗中，通常的剂量水平为约0.01到约250毫克/千克(″mg/kg″)体重/天，优选约0.05到约100mg/kg体重/天的本公开的化合物。通常，本公开的药物组合物将每天给药约1到约5次，或者，以连续输注被给药。这种给药可用作慢性病或急性病的治疗。可与载体材料组合以得到单一剂型的活性成分的量将根据以下条件的不同而异：被治疗的病况，病况的严重性，给药时间，给药途径，所用化合物的排泄速率，治疗的持续时间，和患者的年龄、性别、体重和病况。优选的单位剂型是包含如上所述的日剂量或分剂量的活性成分那些剂型，或者是包含其适当级分的活性成分的剂型。治疗可从大体上低于化合物的最佳剂量的小剂量开始。因此，该剂量以小的增加增加直到在这种情况下达到最佳效果。通常，化合物最希望在一般获得抗病毒效果而不引发任何有害副作用的浓度水平下被给药。
当本公开的组合物包括本公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的治疗剂或预防剂二者通常存在的剂量水平为在单一治疗方案中通常被给药的剂量的约10到150％，更优选约10到80％。
药物制剂可适于任何适当途径的给药，例如经口(经颊或舌下)，直肠，鼻，局部(包括颊、舌下或透皮)，阴道或非肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内、或皮内注射或输注)途径。这种制剂可通过药学领域任何的已知方法制备，例如通过使活性成分与一种或多种载体或与一种或多种赋形剂混合。优选经口给药或注射给药。
适于经口给药的药物制剂可作为以下形式存在：不连续单元诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫；或水包油乳剂或油包水乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的经口给药，活性药物组分可以与可口服的无毒的可药用的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物粉碎称适当的细微大小并与经过类似粉碎的药物载体诸如可使用的碳水化合物诸如淀粉或甘露醇混合来制备粉末。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊可通过如上所述制备粉末混合物并填充到形成的胶囊壳内来制备。在填充操作之前还可将助流剂和润滑剂诸如胶态氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇被添加到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠也可被加入以改善当胶囊被摄取时该药剂的生物利用度。
另外，当需要或必要时，还可加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂到混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶类诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过制备粉末混合物、造粒或大片法(slugging)、加入润滑剂和崩解剂以及压缩成片可制备片剂。粉末混合物如下制备：将经过适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的粘合剂诸如羧甲纤维素、藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出延缓剂诸如石蜡、再吸收促进剂诸如季盐和/或吸收剂诸如彭润土、白陶土或磷酸二钙混合。粉末混合物可如下造粒：使用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液湿润并冲压过筛。作为备选造粒法，粉末混合物可通过压片机，结果是形成不完善的大片再被粉碎成颗粒。颗粒可借助加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油进行润滑以预防粘住片剂形成冲头。然后将经过润滑的混合物压缩成片。本公开的化合物还可与易流动的惰性载体混合并直接压缩成片而不经历造粒或大片法步骤。可以提供透明的或不透明的保护性包衣，包括虫胶密封包衣，糖或聚合材料包衣以及蜡光泽包衣。可向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的经口液体剂如溶液剂、糖浆和酏剂，从而给出的量包含预定量的化合物。可将化合物溶解在经过适当调味的水性溶液中制备糖浆剂，而通过使用无毒的媒介物而制备酏剂。还可加入增溶剂和乳化剂，诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧化乙烯山梨醇醚，防腐剂，味道添加剂诸如薄荷油或天然甜味料，或糖精或其它人工甜味剂等。
适当的话，可以将用于经口给药的剂量单位制剂进行微囊密封。通过例如涂覆或包埋颗粒材料在聚合物、蜡等中还可制备延长释放或持续释放的制剂。
式(I)的化合物及其可药用盐还可以脂质体递送系统的形式被给药，诸如小单层脂质体、大单层脂质体和多层气泡。脂质体可由许多磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱组成。
式(I)的化合物及其可药用盐还可通过采用单克隆抗体作为复合有复合分子的单独的载体进行递送。该化合物还可与可溶性聚合物诸如可靶向性药物载体结合。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚，聚羟基乙基聚羟基乙基天冬酰胺苯酚，或被棕榈酰基残基取代的聚氧化烯聚赖氨酸。另外，化合物可与一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物结合，所述可生物降解的聚合物为例如聚乳酸，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂被提供，意在保持与接受者的表皮密切接触达延长时段。例如，活性成分可通过通常在Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中所述的离子电渗从贴剂释放。
适于局部给药的药物制剂可被配制成膏剂，霜剂，悬浮基，洗剂，粉末剂，溶液剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂被提供。
其中载体是固体的适于经鼻给药的药物制剂包括具有例如20到500微米粒度的粉末，其通过闻嗅给药，即，通过鼻部通道快速从保持与鼻子接近的粉末容器中被吸入。其中载体是液体的用于鼻喷入剂或滴鼻剂的适当的制剂包括活性成分的水性溶液或油性溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括细粒的尘或雾，其可借助各种类型的计量式的剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
适于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓、填塞物、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂被提供。
适于非肠道给药的药物制剂包括水性或非水性无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与计划接受者的血液等渗的等渗剂；和水性和非水性的无菌悬浮剂，其可包括助悬剂和增稠剂。制剂可存在于单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用之前立即加入无菌液体载体。可从无菌的粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
可以理解的是除了上述特别提及的成分之外，制剂可包含本领域中与所讨论的制剂类型有关的其它常规试剂，例如，适于经口给药的制剂可包括芳香剂。
术语″患者″包括人和其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)在可能倾向于发生疾病、病症和/或病况但是尚未被诊断罹患所述疾病、病症和/或病况的患者中预防疾病、病症或病况；(ii)抑制疾病、病症或病况，即，阻止其发展；和(iii)减轻疾病、病症或病况，即，引起疾病、病症和/或病况退行。
本公开的化合物还可与环孢菌素例如环孢菌素A给药。环孢菌素A在临床试验中已被证明具有抗HCV活性(Hepatology 2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列举了一些可与本公开的化合物给药的化合物的一些示例性实例。本公开的化合物可以与其它的抗HCV活性化合物以联合治疗的形式给药，它们共同地或分别地给药，或者将化合物组合在组合物中。
表1
| 商标 | 生理学分类 | 抑制剂的类型或靶标 | 来源公司 |
| NIM811 | 亲环蛋白抑制剂 | Novartis | |
| 日达仙(Zadaxin) | 免疫调节剂 | Sciclone | |
| Suvus | 亚甲基篮 | Bioenvision | |
| Actilon(CPG10101) | TLR9激动剂 | Coley | |
| Batabulin(T67) | 抗癌 | β-微管蛋白抑制剂 | Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA |
| ISIS 14803 | 抗病毒 | 反义 | ISIS PharmaceuticalsInc，Carlsbad，CA/ElanPhamaceuticals Inc.，New York，NY |
| Summetrel | 抗病毒 | 抗病毒 | Endo PharmaceuticalsHoldings Inc.，ChaddsFord，PA |
| GS-9132(ACH-806) | 抗病毒 | HCV抑制剂 | Achillion/Gilead |
| 吡唑并嘧啶化合物和盐，WO-200504728826 May 2005 | 抗病毒 | HCV抑制剂 | Arrow TherapeuticsLtd. |
| 左旋利巴韦林 | 抗病毒 | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc.，CostaMesa，CA |
| Merimepodib(VX-497) | 抗病毒 | IMPDH抑制剂 | Vertex PharmaceuticalsInc.，Cambridge，MA |
| 商标 | 生理学分类 | 抑制剂的类型或靶标 | 来源公司 |
| XTL-6865(XTL-002) | 抗病毒 | 单克隆抗体 | XTLBiopharmaceuticalsLtd.，Rehovot，Isreal |
| Telaprevir(VX-950，LY-570310) | 抗病毒 | NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Vertex PharmaceuticalsInc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN |
| HCV-796 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Wyeth/Viropharma |
| NM-283 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Idenix/Novartis |
| GL-59728 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gene Labs/Novartis |
| GL-60667 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gene Labs/Novartis |
| 2’C MeA | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Gilead |
| PSI 6130 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Roche |
| R1626 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Roche |
| 2’C MeA | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Merck |
| JTK-003 | 抗病毒 | RdRp抑制剂 | Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan |
| 左旋利巴韦林 | 抗病毒 | 利巴韦林 | ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，CA |
| 利巴韦林 | 抗病毒 | 利巴韦林 | Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ |
| 韦拉米丁 | 抗病毒 | 利巴韦林前药 | Ribapharm Inc.，CostaMesa，CA |
| Heptazyme | 抗病毒 | 核糖酶 | RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO |
| BILN-2061 | 抗病毒 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Boehringer IngelheimPharma KG，Ingelheim，Germany |
| SCH 503034 | 抗病毒 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Schering Plough |
| Zadazim | 免疫调节剂 | 免疫调节剂 | SciClonePharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA |
| Ceplene | 免疫调节剂 | 免疫调节剂 | MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| CellCept | 免疫抑制剂 | HCV IgG免疫抑制剂 | F.Hoffmann-LaRoche LTD，Basel，Switzerland |
| Civacir | 免疫抑制剂 | HCV IgG免疫抑制剂 | NabiBiopharmaceuticalsInc.，Boca Raton，FL |
| 商标 | 生理学分类 | 抑制剂的类型或靶标 | 来源公司 |
| Albuferon-α | 干扰素 | 白蛋白IFN-α2b | Human GenomeSciences Inc.，Rockville，MD |
| Infergen A | 干扰素 | IFN alfacon-1 | InterMunePharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA |
| Omega IFN | 干扰素 | IFN-ω | Intarcia Therapeutics |
| IFN-β和EMZ701 | 干扰素 | IFN-β和EMZ701 | TransitionTherapeutics Inc.，Ontario，Canada |
| Rebif | 干扰素 | IFN-β1a | Serono，Geneva，Switzerland |
| Roferon A | 干扰素 | IFN-α2a | F.Hoffmann-LaRoche LTD，Basel，Switzerland |
| Intron A | 干扰素 | IFN-α2b | Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ |
| Intron A和日达仙 | 干扰素 | IFN-α2b/α1-胸腺素 | RegeneRxBiopharmiceuticalsInc.，Bethesda，MD/SciClonePharmaceuticals Inc，San Mateo，CA |
| Rebetron | 干扰素 | IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ |
| Actimmune | 干扰素 | INF-γ | InterMune Inc.，Brisbane，CA |
| 干扰素-β | 干扰素 | 干扰素-β-1a | Serono |
| Multiferon | 干扰素 | 长效IFN | Viragen/Valentis |
| Wellferon | 干扰素 | 类淋巴母细胞IFN-αn1 | GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK |
| Omniferon | 干扰素 | 天然-α | Viragen Inc.，Plantation，FL |
| Pegasys | 干扰素 | 聚乙二醇化IFN-α2a | F.Hoffmann-LaRoche LTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys和Ceplene | 干扰素 | 聚乙二醇化IFN-α2a/免疫调节剂 | MaximPharmaceuticals Inc.，San Diego，CA |
| Pegasys和利巴韦林 | 干扰素 | 聚乙二醇化IFN-α2a/利巴韦林 | F.Hoffmann-LaRoche LTD，Basel，Switzerland |
| 商标 | 生理学分类 | 抑制剂的类型或靶标 | 来源公司 |
| PEG-Intron | 干扰素 | 聚乙二醇化IFN-α2b | Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ |
| PEG-Intron/利巴韦林 | 干扰素 | 聚乙二醇化IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NJ |
| IP-501 | IndevusPharmaceuticals Inc.，Lexington，MA | ||
| {0＞ | 胱冬肽酶抑制剂 | Idun PharmaceuticalsInc.，San Diego，CA | |
| ITMN-191(R-7227) | 抗病毒 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | InterMunePharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA |
| GL-59728 | 抗病毒 | NS5B复制酶抑制剂 | Genelabs |
| ANA-971 | 抗病毒 | TLR-7激动剂 | Anadys |
本公开的化合物还可用作实验室试剂。化合物可有助于提供病毒复制试验设计、动物试验系统的验证和结构生物学研究的研究工具，以进一步增加对HCV疾病机制的认识。另外，本公开的化合物可用于确立或确定其它抗病毒化合物的结合部位，例如通过竞争性抑制进行。
本公开的化合物还可用于治疗或预防材料的病毒污染从而减少接触到这种材料如血液、组织、手术器械和衣服、实验室用仪表和衣服、血收集或输血仪器和材料的实验室或医务人员或患者的病毒感染的风险。
本公开意在包含当通过合成过程制备时或通过代谢过程(包括在人或动物体(体内)发生的过程或在体外发生的过程)具有式(I)的化合物。
在本申请中，特别是在随后的示例性方案和实施例中使用的缩写，是本领域技术人员公知的。使用的一些缩写如下所示：HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵六氟磷酸盐；Boc或BOC是指叔丁氧基羰基；NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺；tBu或t-Bu是指叔丁基；SEM是指-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；DMSO是指二甲基亚砜；MeOH是指甲醇；TFA是指三氟乙酸；RT是指室温或保留时间(根据上下文所指)；tR是指保留时间；EDCI是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP是指4-二甲基氨基吡啶；THF是指四氢呋喃；DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；t-Bu；DEA是指二乙胺；HMDS是指六甲基二硅氮化物；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；Bz1是指苄基；EtOH是指乙醇；iPrOH或i-PrOH是指异丙醇；Me2S是指二甲基硫醚；Et3N或TEA是指三乙胺；Ph是指苯基；OAc是指乙酸酯；EtOAc是指乙酸乙酯；dppf是指1，1′-二(二苯基膦)二茂铁；iPr2EtN或DIPEA是指二异丙基乙基胺；Cbz是指苄氧羰基；n-BuLi是指正丁基锂；ACN是指乙腈；h或hr是指小时；m或min是指分钟；s是指秒；LiHMDS是指六甲基二硅氮化锂；DIBAL是指二异丁基氢化铝；TBDMSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷；Me是指甲基；ca.是指约；OAc是指乙酸酯；iPr是指异丙基；Et是指乙基；Bn是指苄基；和HOAT是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
本公开的化合物和方法参考以下合成路线可以更好的理解，所述合成路线说明了可制备本公开化合物的方法。起始材料可以得自商业来源或者可由本领域普通技术人员通过公知的文献方法制备。对于本领域普通技术人员显而易见的是，上面定义的化合物可以通过在以下所示的合成路线中置换适当的反应物和试剂来合成。对于本领域技术人员还显而易见的是，选择性保护和脱保护步骤以及其步骤自身的顺序可以不同顺序进行，根据变量的性质的不同而异以成功地完成以下合成。变量如上所定义，除非下文另作说明。
反应路线1：对称的或不对称的联苯
使用标准的Suzuki-Miayura偶合条件可以使芳基卤化物1和硼酸酯2偶合形成联苯3(Angew Chem.Int.Ed.Engl 2001，40，4544)。应当注意到，2的硼酸类似物可以代替酯被使用。吡咯烷部分的单-脱保护可以在R12和R13不同时完成。当R12＝苄基和R13＝叔丁基时，经历氢解条件得到4。例如，可以使用在碱如碳酸钾存在条件下的Pd/C催化剂。4的酰化可以在标准的酰化条件下完成。偶合试剂诸如HATU结合胺碱如Hunig’s碱可用于这一方面。作为替代，4可与异氰酸酯或甲氨酰氯反应以得到其中R9为胺的式5的化合物。5的进一步脱保护可以采用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理来完成。使用与用于将4转化为5的那些条件类似的标准条件从6制备7。在另外的其中R12＝R13＝t-Bu的实施方案中，直接转化为8可以通过用强酸诸如盐酸或三氟乙酸处理3来实现。8向7的转化以与用于从4制备5或从6制备7所用方法的类似方式来完成。然而，在这一情况下，7中的cap应当是相同的。
反应路线2：被不对称封端的联苯
6(得自反应路线1)向10的转化可以采用标准的酰胺偶合条件来进行，诸如采用HATU与胺碱诸如Hunig’s碱。脱保护可以采用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理来完成，得到11。然后可分别采用酰基氯、异氰酸酯或甲氨酰氯或氯甲酸酯将化合物11转化为12、13或14。
反应路线3：被对称Cap精心制备的联苯
化合物15(15＝7(反应路线1)，其中每个R9是-CH(NHBoc)R18)可以被转化为16，通过用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理来完成。通过分别使用适当的氯甲酸酯、异氰酸酯或甲氨酰氯或酰基氯处理16，从16制备化合物17、18和19。
反应路线4：对称的联苯
可以从溴酮20开始合成对称的联苯类似物(其中分子的两个等分部分是相同的式7的化合物)。采用亲核试剂诸如叠氮化物、酞酰亚胺或优选二甲酰基氨基钠置换进行胺化(Yinglin和Hongwen，Synthesis1990，122)，然后脱保护，得到21。在标准的胺化条件诸如HATU和Hunig’s碱下与适当被保护的氨基酸进行缩合得到22。在加热或微波条件下与乙酸铵加热得到结构3，3可用强酸诸如HCl或三氟乙酸脱保护(R12＝R13＝t-Bu)或者使用氢气和过渡金属催化剂诸如Pd/C进行氢解脱保护(R12＝R13＝苄基)。酰化可以采用与21向22转化的类似方式用羧酸(R9CO2H)来实现。脲生成可以采用适当的异氰酸酯(R9＝R24R25N；R25＝H)或甲氨酰氯(R9＝R24R25N；R25不是氢)处理来完成。
反应路线5：起始材料25和2
反应路线5描述了在路线1-4中所述的合成顺序中所需的一些起始材料的制备。关键中间体25(与反应路线1中的1类似)从酮-酰胺24或酮-酯27经由与乙酸铵在加热或微波条件下加热来制备。酮-酰胺24可从23经由与适当的环状或非环状氨基酸在标准的酰胺形成条件下进行缩合而制备。通过采用亲核试剂诸如叠氮化物、酞酰亚胺或二甲酰基氨基钠处理从溴化物26可以得到23，(Synthesis 1990，122)，然后脱保护。溴化物26还可通过与适当的环状或非环状N-保护的氨基酸在碱如碳酸钾或碳酸氢钠存在的条件下反应被转化为27。28与溴嗡离子源诸如溴、NBS或CBr4的溴化得到结构26。根据Journal of OrganicChemistry 1995，60，7508中所述方法或其变体，溴化物25可以经由用双-频哪醇根合二硼(bis-pinacalotodiboron)在钯催化条件下处理被转化为硼酸酯2。
反应路线6：起始材料31a
在另外的实施方案中，起始材料诸如31a(与反应路线5中的25和反应路线1中的1类似)可以如下制备：使溴代咪唑衍生物31在Suzuki性偶合条件下与多种被氯取代的芳基硼酸反应，二者可以通过标准方法制备(例如，参见Organic Letters 2006，8，305及其中所引述的参考文献)或购自商业供应者。溴代咪唑31可以通过使咪唑30与溴嗡离子源如溴、CBr4或N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化而获得。咪唑30可以从被适当取代的N-保护的氨基酸与乙二醛在氢氧化铵的甲醇溶液中进行反应而制备。
反应路线7：杂芳基
在本公开的又一个实施方案中，芳基卤化物32可以在Suzuki-Miyaura的钯催化条件下进行偶合形成杂芳基衍生物34。化合物34可以通过使用氢和过渡金属催化剂诸如碳载钯的氢解条件的处理被精心制成35(R13＝苄基)。35的酰化可以如下完成：采用适当的酰基氯(R9COCl)载碱如三乙胺存在的条件下，采用被适当取代的羧酸(R9CO2H)载标准偶合试剂诸如HATU存在的条件下，或者采用异氰酸酯(R27NCO，其中R9＝R27R28N-；R28＝H)或甲氨酰氯(R27R28NCOCl，其中R9＝R27R28N-)。化合物37可以从36(R12＝t-Bu)经由用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理被制备。所得的胺37的酰化得到38可以根据35向36转化的方式来完成。当R12＝R13时，通过用强酸诸如HCl或三氟乙酸(R12＝R13＝t-Bu)或通过采用氢和过渡金属催化剂诸如炭载钯的氢解条件(R12＝R13＝苄基)可将34直接转化为39。39的酰化可采用关于35向36转化所述的类似方法来完成。
反应路线8
杂芳基氯化物29可以经由用钯源诸如二氯双(苄腈)钯在四(二甲基氨基)乙烯存在的条件下在高温下处理被转化为对称的类似物40。除去40中的SEM醚和Boc甲氨酸酯可以通过用强酸诸如HCl或三氟乙酸处理一步完成，得到41。向42的转化可以采用与反应路线7中将38转化为39的条件类似的方式来完成。
反应路线9：被对称Cap取代的杂芳基
化合物43(与其中R23＝-CH(NHBoc)R24的42类似)可以经过有与反应路线3中所述方法的类似方式被精心制成45、46和47。当R20＝烷氧基甲基(即；SEM)时，除去可与使用强酸诸如HCl或三氟乙酸除去Boc甲氨酸酯(参见；43到44)同时来完成。
反应路线10：起始材料29
杂芳基溴化物54可与乙烯基氢化锡诸如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡在钯源诸如双(三苯膦)二氯化钯(II)存在条件下反应得到55，55随后经由用溴嗡离子源诸如N-溴代琥珀酰亚胺、CBr4或溴处理被转化为溴酮51。作为替代，被酮取代的杂芳基溴化物53可以经由用溴嗡离子源诸如溴、CBr4或N-溴代琥珀酰亚胺处理被直接转化为51。溴化物51可以经由加入叠氮化钠、酞酰亚胺钾或二甲酰基氨基钠(Synthesis 1990122)然后脱保护被转化为48。氨基酮48然后可与被适当取代的氨基酸在标准的酰胺形成条件下(即；偶合试剂诸如HATU，在弱碱诸如Hunig’s碱存在条件下)进行偶合，得到49。化合物49然后可经由与乙酸铵在加热或微波条件下进行反应以进一步被转化为咪唑50。作为替代，51可以直接与被适当取代的氨基酸在碱如碳酸氢钠或碳酸钾存在条件下反应得到52，52然后可与乙酸铵在加热或微波条件下进行反应得到50。咪唑50可以通过在首先用强碱诸如氢化钠去除质子化后用适当的烷氧基甲基卤化物诸如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯处理而被烷氧基甲基保护。
反应路线11：被取代的苯基甘氨酸衍生物
被取代的苯基甘氨酸衍生物可以采用如下所示的许多方法制备。苯基甘氨酸叔丁基酯可以采用适当的醛和还原剂诸如氰基硼氢化钠在酸性介质中进行还原烷基化(途径A)。叔丁基酯的水解可以用强酸诸如HCl或三氟乙酸来完成。作为替代，苯基甘氨酸可以用烷基卤化物诸如碘乙烷和碱诸如碳酸氢钠或碳酸钾进行烷基化(途径B)。途径C说明了与途径A所示进行苯基甘氨酸的还原烷基化，然后采用区别的醛乳甲醛在还原剂和酸存在条件下进行第二还原烷基化。途径D说明了经由相应的扁桃酸类似物进行被取代的苯基甘氨酸的合成。仲醇向有能力的离去基团的转化可以采用对甲苯磺酰氯来完成。甲苯磺酸酯基用适当的胺置换，然后进行苄基酯的还原除去，可以提供被取代的苯基甘氨酸衍生物。在途径E中，外消旋的被取代的苯基甘氨酸衍生物如下进行拆分：与对映纯的手性助剂诸如但不限于(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan’s恶唑烷酮或对映纯的泛酯进行酯化。非对映体的分离如下完成：经由色谱法(硅胶、HPLC、结晶等等)，然后除去手性助剂，得到对映纯的苯基甘氨酸衍生物。途径H说明了与途径E交叉的合成顺序，其中上述的手性助剂在胺加成之前被安装。作为替代，芳基乙酸的酯可以用溴嗡离子源诸如溴、N-溴代琥珀酰亚胺或CBr4进行溴化。得到的苄基溴可以被许多的一取代胺或二取代胺在叔胺碱如三乙胺或Hunig’s碱存在条件下进行置换。经由用氢氧化锂在低温下处理或用6NHCl在高温下处理进行甲酯的水解，得到被取代的苯基甘氨酸衍生物。另一个方法如途径G所示。甘氨酸类似物可以用许多的芳基卤化物在钯(0)源诸如双(三丁基膦)钯和碱如磷酸钾存在条件下进行衍生化。得到的酯然后用碱或酸处理被水解。可以理解的是，其它的制备苯基甘氨酸衍生物的公知方法是本领域已知的并且可进行修改以提供在本说明书中所述的所需化合物。还可理解的是，最终的苯基甘氨酸衍生物可经过制备性HPLC进行纯化以获得对映体纯度大于98％ee。
反应路线12：酰化的氨基酸衍生物
在本公开的另外的实施方案中，酰化的苯基甘氨酸衍生物可如下所示被制备。其中羧酸被保护成为容易除去的酯的苯基甘氨酸衍生物可以与酰基氯在碱诸如三乙胺存在条件下进行酰化，得到相应的酰胺(途径A)。途径B说明了起始的苯基甘氨酸衍生物与适当的氯甲酸酯进行酰化，而途径C说明了与适当的异氰酸酯或甲氨酰氯反应。途径A-C中所示的三种中间体中的每一个可以由本领域技术人员已知的方法进行脱保护(即；用强碱诸如HCl或三氟乙酸处理叔丁基酯)。
反应路线13
被氨基取代的苯基乙酸可以通过用氯甲基苯基乙酸与过量的胺进行处理来制备。
化合物合成条件
在连接有Waters Micromass ZQ MS系统的Shimadzu LC系统上进行纯度评价和低分辨率质量分析。人们注意到保留时间可因机器的不同而轻微改变。在测定保留时间(RT)中采用的LC条件是：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％ TFA，在10％ 甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％ TFA，在90％ 甲醇/10％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝5mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％ TFA，在10％ 甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％ TFA，在90％ 甲醇/10％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3min
停止时间 ＝4min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％ TFA，在10％ 甲醇/90％H2O中
Solvent B ＝0.1％ TFA，在90％ 甲醇/10％H2O中
条件M1
柱：Luna 4.6×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3min
停止时间 ＝4min
流速 ＝4mL/min
溶剂A： ＝95％ H2O∶5％CH3CN，10mm乙酸铵
溶剂B： ＝5％ H2O∶95％CH3CN；10mm乙酸铵
常用cap的合成
Cap-1
10％ Pd/C(2.0g)的甲醇(10mL)的悬浮液被加入到(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)，甲醛(33mL，37重量％，在水中)，1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，并暴露于H2(60psi)达3小时。反应混合物过滤通过硅藻土(
)，并且将滤液真空浓缩，得到的粗物质从异丙醇重结晶，得到Cap-1的HCl盐，为白色针状物(4.0g)。旋光度：-117.1°[c＝9.95mg/mL，在水中；λ＝589nm].1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(条件1)：RT＝0.25；LC/MS：元素分析，[M+H]+C10H14NO2的计算值180.10；实测值180.17；HRMS：元素分析，[M+H]+C10H14NO2的计算值180.1025；实测值180.1017。
Cap-2
NaBH3CN(6.22g，94mmol)在几分钟内被分份加入到冷却的(冰/水)(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和MeOH(100mL)的混合物中，并搅拌5分钟。乙醛(10mL)在10分钟内被滴加并且继续在冷却温度下搅拌45分钟并在环境温度下搅拌～6.5小时。反应混合物用冰-水浴冷却，用水(3mL)处理，然后通过在～45分钟内滴加浓盐酸直到混合物的pH为～1.5-2.0进行淬灭。除去冷却浴，继续搅拌并同时添加浓盐酸以保持混合物的pH为约1.5-2.0。反应混合物搅拌过夜，过滤并除去白色悬浮液，并且将滤液真空浓缩。粗材料从乙醇重结晶，得到Cap-2的HCl盐，为亮白色固体，分两批(第一批：4.16g；第二批：2.19g).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(app brs，6H).第一批：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；第二批：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O).LC(条件1)：RT＝0.43min；LC/MS：元素分析，[M+H]+ C12H18NO2的计算值：208.13；实测值208.26
Cap-3
乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％ Pd/C(720mg)的甲醇/H2O(4mL/1mL)的悬浮液被连续地加入到冷却的(～15℃)(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)，1N HCl(30mL)和甲醇(40mL)的混合物中。除去冷却浴，反应混合物在H2气球下搅拌17小时。加入另外的乙醛(10mL，178.2mmol)并在H2气氛下继续搅拌24小时[注意：在整个反应期间根据需要补充H2供应]。反应混合物过滤通过硅藻土(
)，并且将滤液真空浓缩，得到的粗物质从异丙醇重结晶，得到的(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸HCl盐，为亮白色固体(2.846g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(app t，J＝7.2，3H).LC(条件1)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C10H14NO2的计算值：180.10；实测值180.18。
10％ Pd/C(536mg)的甲醇/H2O(3mL/1mL)的悬浮液被加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL，37重量％，在水中)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合物中。反应混合物在H2气球下搅拌～72小时，根据需要补充H2供应。反应混合物过滤通过硅藻土(
)和将滤液真空浓缩，得到的粗物质从异丙醇(50mL)重结晶，得到Cap-3的HCl盐，为白色固体(985mg).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(app br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H).LC(条件1)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C11H16NO2的计算值：194.12；实测值194.18；HRMS：元素分析，[M+H]+C11H16NO2的计算值：194.1180；实测值194.1181。
Cap-4
ClCO2Me(3.2mL，41.4mmol)在6分钟内被滴加到2-氨基-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙基胺(14.2mL，81.52mmol)的冷却的(冰/水)THF(410mL)不完全溶液(semi-solution)中，在类似温度下搅拌5.5小时。真空除去挥发性组分，残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配，有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的无色油状物与己烷研磨，过滤并用己烷洗涤(100mL)，得到2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯，为白色固体(7.7g).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H).LC(条件1)：RT＝1.53min；～90％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C14H19NNaO4的计算值：288.12；实测值288.15。
TFA(16mL)在7分钟内被滴加到上述产物的冷却的(冰/水)CH2Cl2(160mL)溶液中，除去冷却浴，并将反应产物搅拌20小时。因为脱保护仍不完全，加入另外的TFA(1.0mL)并继续搅拌另外的2小时。真空除去挥发性组分，得到的油状残余物与乙醚(15mL)和己烷(12mL)研磨，得到沉淀物，沉淀物过滤并用乙醚/己烷(～1∶3比；30mL)洗涤，并真空干燥，得到Cap-4，为蓬松的白色固体(5.57g).旋光度：-176.9°[c＝3.7mg/mL，在水中；λ＝589nm].1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H).LC(条件1)：RT＝1.01min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C10H12NO4的计算值210.08；实测值210.17；HRMS：元素分析，[M+H]+C10H12NO4的计算值210.0766；实测值210.0756。
Cap-5
(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在100℃加热21小时。反应混合物被冷却到环境温度并过滤，并且将滤液真空浓缩，将残余物溶解在乙醇并用1N HCl酸化到pH 3-4，真空除去挥发性组分，得到的粗物质通过反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，得到Cap-5的TFA盐，为半粘稠白色泡沫(1.0g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(app br s，2H)，3.05(app br s，2H)，1.95(app br s，4H)；RT＝0.30min(条件1)；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H16NO2的计算值：206.12；实测值206.25。
Cap-6
Cap-6的TFA盐使用Cap-5的制备方法从(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(app br s，4H)，3.08(app br s，2H)，2.81(app br s，2H)；RT＝0.32min(条件1)；＞98％；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H16NO3的计算值：222.11；实测值222.20；HRMS：元素分析，[M+H]+C12H16NO3的计算值：222.1130；实测值222.1121。
Cap-7
对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液被滴加到2-羟基-2-苯基乙酸(S)-苄基酯(10.0g，41.3mmol)，三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的冷却的(-5℃)CH2Cl2(200mL)的溶液中，同时保持温度在-5℃到0℃之间，反应在0℃搅拌9小时，然后保存在冷冻机中(-25℃)达14小时。将其在环境温度下解冻并用水(200mL)，1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到2-苯基-2-(甲苯氧基)乙酸苄基酯，为粘稠油状物，其放置时固化(16.5g)。未检验产物的手性完全性并且该产物用于下一步无需另外纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H).RT＝3.00(条件3)；＞90％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C22H20NaO5S的计算值：419.09；实测值419.04。
2-苯基-2-(甲苯氧基)乙酸苄基酯(6.0g，15.1mmol)，1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液在65℃加热7小时。将反应冷却到环境温度，并真空除去挥发性组分。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯，为橙-褐色粘稠油状物(4.56g)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)指出样品是38.2∶58.7的比的对映体的混合物。对映体的分离如下进行：将产物溶解在120mL的乙醇/庚烷(1∶1)中并注射到(5mL/注射)到手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cm IDx50cm L，20μm)上，用85∶15庚烷/乙醇以75mL/min洗脱，和在220nm监控。回收对映体-1(1.474g)和对映体-2(2.2149g)，为粘稠油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(app br s，8H)，2.25(s，3H).RT＝2.10(条件3)；＞98％ 均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C20H25N2O2的计算值：325.19；实测值325.20。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯(1.0g，3.1mmol)的任一对映体的甲醇(10mL)溶液被加入到10％ Pd/C(120mg)的甲醇(5.0mL)的悬浮液中。反应混合物暴露在氢气球下，在小心监控条件下达＜50分钟。反应完成后立刻将催化剂过滤通过硅藻土(
)和将滤液真空浓缩，得到Cap-7，被苯基乙酸污染，为碳色泡沫(867.6mg；质量高于理论收率)。该产物用于下一步无需另外纯化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(app.bs，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(条件2)；＞90％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C13H19N2O2的计算值：235.14；实测值235.15；HRMS：元素分析，[M+H]+C13H19N2O2的计算值：235.1447；实测值235.1440。
根据Cap-7的合成，通过使用适当的胺用于SN2取代步骤(即，对于Cap-8为4-羟基哌啶，对于Cap-9为(S)-3-氟吡咯烷)进行Cap-8和Cap-9的合成，并且如下所述修改各自的立体异构中间体的分离条件。
Cap-8
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离采用以下条件进行：化合物(500mg)被溶解在乙醇/庚烷(5mL/45mL)中，所得溶液被注射(5mL/注射)到手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm IDx25cmL，10μm)上，用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min洗脱，在220nm监控，得到186.3mg的对映体-1和209.1mg的对映体-2，为浅黄色的粘稠油状物，这些苄基酯根据Cap-7的制备进行氢解，得到Cap-8：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H).RT＝0.28(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C13H18NO3的计算值：236.13；实测值236.07；HRMS：[M+H]+C13H18NO3计算值：236.1287；实测值236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离采用以下条件进行：酯(220mg)在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cmIDx25cm L，5μm)上分离，用95％ CO2/5％ 甲醇，含0.1％ TFA，在10bar压力下，以70mL/min流速，和温度为35℃下洗脱，将各自的立体异构体的HPLC洗脱液浓缩，并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)，和用水性介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到92.5mg的级分-1和59.6mg的级分-2，这些苄基酯根据Cap-7的制备进行氢解，得到Caps 9a和9b。Cap-9a(非对映体-1；样品是TFA盐，得自在反相HPLC上采用H2O/甲醇/TFA溶剂的纯化，)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(d of m，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H).RT＝0.42(条件1)；＞95％ 均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H15FNO2的计算值：224.11；实测值224.14；Cap-9b(非对映体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(d of m，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H).RT＝0.44(条件1)；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H15FNO2的计算值：224.11；实测值224.14。
Cap-10
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL的37重量％，在水中)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％ Pd/C(500mg)的甲醇(5mL)的悬浮液，混合物在氢气球下搅拌23小时。反应混合物过滤通过硅藻土(
)和真空浓缩，得到Cap-10，为灰白色固体(2.15g).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H).RT＝0.28(条件2)；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C6H12NO2的计算值：130.09；实测值129.96。
Cap-11
(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)，甲醛(0.5mL的37重量％，在水中)，12N HCl(0.25mL)和含10％ Pd/C(50mg)的甲醇(20mL)的混合物在氢气球下搅拌19小时。反应混合物过滤通过硅藻土(
)和将滤液真空浓缩，残余物从异丙醇重结晶，得到Cap-11的HCl盐，为白色固体(337.7mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H).RT＝0.28(条件2)；＞98％ 均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C6H11FNO2的计算值：148.08；实测值148.06。
Cap-12
L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)被溶解在10％碳酸钠水溶液(50mL)中，并向其中加入氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液，反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时并真空浓缩，得到的白色固体被溶解在水中并用1N HCl酸化到pH～2-3。得到的溶液用乙酸乙酯(3×100mL)提取，合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状物(2.58g)。500mg的这一物质通过反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到150mg的Cap-12，为无色油状物.1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-13
L-丙氨酸(2.5g，28mmol)，甲醛(8.4g，37wt.％)，1N HCl(30mL)和含10％ Pd/C(500mg)的甲醇(30mL)的混合物在氢气氛下搅拌(50psi)达5小时。反应混合物过滤通过硅藻土(
)和将滤液真空浓缩，得到Cap-13的HCl盐，为油状物，其真空放置时固化(4.4g；质量高于理论收率)。该产物无需纯化直接使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
Cap-14
步骤1：(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁基酯(3.00g，12.3mmol)，NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)，KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物在甲醇中在0℃下搅拌。向该混合物中在5分钟内滴加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。反应混合物被搅拌并同时允许其回温到环境温度并继续在相同温度下搅拌16小时。随后除去溶剂并将残余物在10％NaOH水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到透明的油状物，这一物质通过反相制备性HPLC纯化(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到中间体酯(2.70g，56％)，为透明的油状。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H).LC/MS：元素分析，C17H25NO2：275的计算值；实测值：276(M+H)+。
步骤2：向搅拌的中间体酯(1.12g，2.88mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。反应混合物在环境温度下搅拌4小时然后将其浓缩至干，得到浅黄色油状物。该油状物使用反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％ TFA)纯化。合并适当的级分并真空浓缩至干，残余物然后被溶解在最小量的甲醇中并施加于MCX LP提取卫柱(2×6g)上。卫柱用甲醇(40mL)漂洗，所需化合物用2M含氨的甲醇(50mL)洗脱，包含产物的级分被合并和浓缩，并将残余物聚集在水中。该溶液进行冻干得到标题化合物(0.492g，78％)，为浅黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H).LC/MS：元素分析，C13H17NO2的计算值：219；实测值：220(M+H)+。
Cap-15
步骤1；2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)，(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)在无水二氯乙烷(100mL)中的混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。得到的溶液在室温下在氩气下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯洗脱，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到淡黄色油状物。该油状物的急骤色谱法(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)得到标题化合物(11.64g，73％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.464g，1.45mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，然后加入四丁基碘化铵(0.215g，0.58mmol)。反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)在THF(2mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在55-60℃(油浴温度)加热4小时。冷却的反应混合物然后用乙酸乙酯(30mL)洗脱，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，首先得到标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，为白色固体，然后得到相应的(S，S)-异构体(0.120g，23％)，也为白色固体。(S，R)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H).LCMS：元素分析，C22H27NO3的计算值：353；实测值：354(M+H)+。(S，S)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H).LCMS：元素分析，C22H27NO3的计算值：353；实测值：354(M+H)+。
步骤3；(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.185g，0.52mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物通过反相制备性HPLC纯化(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％ TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)，为淡蓝色固体(0，128g，98％).LCMS：元素分析，C14H19NO3的计算值：249；实测值：250(M+H)+。
Cap-16
步骤1；2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)，(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)，EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。溶剂然后经浓缩，残余物在H2O-乙酸乙酯之间分配，分离各相，水层用乙酸乙酯(2x)反提取，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物，为无色油状物(8.38g，92％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2；2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙基)酯：在0℃下向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(5.00g，19.4mmol)在THF(1200mL)中的溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)，使溶液回温到室温并同时搅拌30分钟，溶液然后被冷却到-78℃，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)在THF(100mL)中的溶液，允许混合物回温到-10℃并在该温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并分离各层，水层用乙酸乙酯(2x)反提取，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，向残余物中加入哌啶(5.73mL，58.1mmol)，溶液在室温下搅拌24小时。然后真空浓缩挥发物，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage/0-30％乙醚-己烷)，得到非对映体的纯的混合物(2∶1比，根据1HNMR分析)，为黄色油状物(2.07g，31％)，还有未反应的起始材料(2.53g，51％)。非对映体混合物进一步进行色谱分离(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)，得到标题化合物，为无色油状物(0.737g，11％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：元素分析，C21H24FNO2：341的计算值；实测值：342(M+H)+。
步骤3；(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙基)酯(0.737g，2.16mmol)和含20％Pd(OH)2/C(0.070g)的乙醇(30mL)的混合物在室温下和大气压力下(H2气球)进行氢解2小时。溶液然后用氩气吹扫，过滤通过硅藻土()，并真空浓缩，这样得到标题化合物，为无色固体(0.503g，98％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H).LCMS：元素分析，C13H16FNO2的计算值：237；实测值：238(M+H)+。
Cap-17
步骤1；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(1.50g，4.70mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入三乙胺(1.31mL，9.42mmol)，然后加入四丁基碘化铵(0.347g，0.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)在THF(5mL)中的溶液，混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)洗脱，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，残余物在硅胶柱上纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，得到非对映体的约2∶1的混合物，根据1HNMR判断。使用超临界流体色谱法进行这些异构体的分离(Chiralcel OJ-H，30×250mm；20％乙醇，在CO2中，在35℃)，首先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％)，为黄色油状物，然后得到相应的(S)-异构体(0.271g，14％)，也为黄色油状物。(S，R)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：元素分析，C27H29NO3的计算值：415；实测值：416(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：元素分析，C27H29NO3的计算值：415；实测值：416(M+H)+。
以类似方式，采用Cap-17合成中的步骤1，制备了以下的酯。
用于测定中间体17b-17d的保留时间的手性SFC条件
条件1
柱：Chiralpak AD-H Column，4.6×250mm，5μm
溶剂：90％ CO2-10％ 甲醇，含0.1％DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
UV监控：220nm
注射：1.0mg/3mL甲醇
条件2
柱：Chiralcel OD-H Column，4.6×250mm，5μm
溶剂：90％ CO2-10％ 甲醇，含0.1％DEA
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
UV监控：220nm
注射：1.0mg/mL甲醇
Cap-17，步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.350g，0.84mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物通过反相制备性HPLC纯化(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％ TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)，为白色固体(0.230g，88％).LCMS：元素分析，C19H21NO3的计算值：311；实测值：312(M+H)+。
以类似方式准备了以下的羧酸：
用于测定Cap 17a-17d的保留时间的LCMS条件
条件1
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％ 甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％ 甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件2
柱：Waters-Sunfire 4.6×50mm S5
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％ 甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％ 甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件3
柱：Phenomenex 10μ 3.0×50mm
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％ 甲醇-90％H2O-0.1％ TFA
溶剂B＝90％ 甲醇-10％H2O-0.1％ TFA
Cap-18
步骤1；2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸(R，S)-乙基酯：在0℃下在氩气下向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中加入DBU(0.99mL，6.66mmol)。反应混合物在30分钟内回温到室温然后将其冷却到-78℃，向该混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)并继续在-78℃搅拌2小时。反应混合物然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并分离各相。有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到的黄色油状物立刻通过急骤色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(1.40g，95％)，为在某种程度上不稳定的黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS：元素分析，C9H10BrNO2的计算值：242，244；实测值：243，245(M+H)+。
步骤2；2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸(R，S)-乙基酯：在室温下向2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸(R，S)-乙基酯(1.40g，8.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入二甲胺(2M，在THF中，8.5mL，17.0mmol)。反应完成后(根据TLC判断)真空除去挥发物，残余物通过急骤色谱法纯化(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.539g，31％)，为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz).LCMS：元素分析，C11H16N2O2的计算值：208；实测值：209(M+H)+。
步骤3；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：在室温下向2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸(R，S)-乙基酯(0.200g，0.960mmol)在THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)的混合物中的溶液中加入LiOH粉末(0.120g，4.99mmol)，溶液搅拌达3小时，然后用1N HCl酸化到pH，水相用乙酸乙酯洗涤，然后将其冻干，得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含LiCl)。产物就这样即可用在后面步骤中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
以类似的方式，使用上述过程中描述的方法，制备了以下的实施例：
Cap-37
步骤1；-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸(R，S)-乙基酯：N，N-二甲基氨基乙酸乙基酯(0.462g，3.54mmol)，K3PO4(1.90g，8.95mmol)，Pd(t-Bu3P)2(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物用氩气流鼓泡脱气15分钟。反应混合物然后在100℃加热12小时，然后将其冷却到室温并倾入到H2O中，混合物用乙酸乙酯提取(2x)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，残余物首先通过反相制备性HPLC纯化(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-5mM NH4OAc)，然后通过急骤色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(0.128g，17％)，为橙色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H).LCMS：元素分析，C15H18N2O2的计算值：258；实测值：259(M+H)+。
步骤2；(R，S)2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸(R，S)-乙基酯(0.122g，0.472mmol)和6MHCl(3mL)的混合物在100℃加热12小时。真空除去溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％)，为浅黄色泡沫。未纯化的物质无需进一步纯化即可用于后面的步骤中。LCMS：元素分析，C13H14N2O2的计算值：230；实测值：231(M+H)+。
Cap-38
步骤1；2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙基)酯和2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-((S)-1-苯基乙基)酯：向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)，DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。然后真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯-H2O之间分配，分离各层，水层用乙酸乙酯反提取(2x)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage/0-50％乙醚-己烷)。得到的纯的非对映体混合物然后通过反相制备性HPLC分离(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，首先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.501g，13％)，然后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.727g.18％)，两者都为其TFA盐。(S，R)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：元素分析，C18H20FNO2的计算值：301；实测值：302(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：元素分析，C18H20FNO2的计算值：301；实测值：302(M+H)+。
步骤2；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐(1.25g，3.01mmol)和含20％Pd(OH)2/C(0.125g)的乙醇(30mL)的混合物在室温下和大气压力下(H2气球)进行氢解4小时。溶液然后用Ar吹扫，过滤通过硅藻土(
)，并真空浓缩，这样得到标题化合物，为无色固体(0.503g，98％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H).LCMS：元素分析，C10H12FNO2的计算值：197；实测值：198(M+H)+。
以类似的方式，从2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐可以获得S-异构体。
Cap-39
(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)，甲醛(35％水溶液，0.80mL，3.23mmol)和20％ Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物在室温下和大气压力下(H2气球)进行氢解4小时。溶液然后用Ar吹扫，过滤通过硅藻土(
)和真空浓缩，残余物通过反相制备性HPLC纯化(PrimesphereC-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％ TFA)，得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐，为无色油状物(0.290g，55％).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H).LCMS：元素分析，C10H12ClNO2的计算值：213，215；实测值：214，216(M+H)+。
Cap-40
向(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)在水中(5.5mL)中的用冰冷却的溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol，混合物在0℃搅拌1小时，然后通过加入浓盐酸(2.5mL)进行酸化，混合物用乙酸乙酯提取(2x)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸，为黄-橙色泡沫(1.31g，96％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H).LCMS：元素分析，C10H10ClNO4的计算值：243，245；实测值：244，246(M+H)+。
Cap-41
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)，溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物然后用乙酸乙酯洗脱，和用H2O(2x)洗涤，水相经冻干，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)，得到标题化合物2-(2-(吗啉基甲基)苯基)乙酸，为无色固体(2.22g，87％).1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(brs，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H).LCMS：元素分析，C13H17NO3的计算值：235；实测值：236(M+H)+。
使用用于制备Cap-41所述的方法，以类似的方式制备了以下的cap：
Cap-45
HMDS(1.85mL，8.77mmol)被加入到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中，混合物在室温下搅拌30分钟，一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)并继续搅拌30分钟，反应通过加入H2O(5mL)被淬灭，得到的沉淀物被过滤，用H2O和正己烷洗涤，并真空干燥，回收(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H).LCMS：元素分析，C10H12N2O3的计算值208.08；实测值209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-18 3.0×46mm，0到100％ B在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝1.38分钟，90％均一性指数。
Cap-46
根据用于Cap-45所述的方法制备了所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H).LCMS：元素分析，C11H14N2O3的计算值222.10实测值209.121(M+H)+。
HPLC XTERRA C-18 3.0×506mm，0到100％B在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％ H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％ H3PO4，RT＝0.87分钟，90％均一性指数。
Cap-47
步骤1；2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯：向2-氨基-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(1.0g，4.10mmol)和Hunig’s碱(1.79mL，10.25mmol)在DMF(40mL)中的搅拌的溶液中在10分钟内滴加二甲基氨甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)，在室温下搅拌3小时后，反应经减压浓缩，生成的残余物被溶解在乙酸乙酯中，有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯，为白色固体(0.86g；75％)，并且无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H).LCMS：元素分析，C15H22N2O3的计算值278.16实测值279.23(M+H)+；HPLCPhenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B在4分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％ 甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％ 甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26分钟，97％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸((R)-叔丁基酯(0.86g，3.10mmol)在CH2Cl2(250mL)中的搅拌的溶液中滴加TFA(15mL)，得到的溶液在室温下搅拌3小时，所需化合物然后从EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物的溶液中沉淀析出，过滤并减压干燥，分离出(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸，为白色固体(0.59g，86％)，并且无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H).LCMS：元素分析，C11H14N2O3的计算值：222.24；实测值：223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0×50mm，0到100％B在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％ H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％ H3PO4，RT＝0.75分钟，93％均一性指数。
Cap-48
步骤1；2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯：向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和Hunig’s碱(1.0mL，6.15mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液中在10分钟内滴加异氰酸环戊基酯(0.46mL，4.10mmol)，在室温下搅拌3小时后，反应经减压浓缩，生成的残余物被聚集在乙酸乙酯中，有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，获得2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯，为不透明的油状物(1.32g；100％)，并且无需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H).LCMS：元素分析，C18H26N2O3的计算值318.19实测值319.21(M+H)+；HPLC XTERRA C-18 3.0×50mm，0到100％B在4分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％T FA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82分钟，96％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(1.31g，4.10mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌的溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基硅烷(1.64mL；10.3mmol)，得到的溶液在室温下搅拌6小时。减压除去挥发性组分，粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸，为白色固体(0.69g，64％).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H).LCMS：元素分析，C14H18N2O3的计算值：262.31；实测值：263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0×50mm，0到100％B在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％ H3PO4，RT＝1.24分钟，100％均一性指数。
Cap-49
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)在甲酸(91mL)中的搅拌的溶液中加入甲醛(6.94mL，93.2mmol)，在70℃下5小时后，反应混合物被减压浓缩到20mL，沉淀析出白色固体，过滤后，收集母液并进一步减压浓缩，得到粗产物，通过反相制备性HPLC纯化(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速35mL/min，0到35％ B在8分钟内；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸，为其TFA盐(723mg，33％)为无色的蜡状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H).LCMS：元素分析，C10H13NO2计算值：179.22；实测值：180.20(M+H)+。
Cap-50
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)在水(30mL)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和氯苄(1.32g，11.4mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯提取(30mL×2)，水层经减压浓缩，提供粗产物，其通过反相制备性HPLC纯化(Xterra 30×100mm，在220nm检测，流速40mL/min，20到80％B在6分钟内；A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA)，得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸，TFA盐(126mg，19％)为无色的蜡状物.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H).LCMS：元素分析，C13H19NO2计算值：221.30；实测值：222.28(M+H)+。
Cap-51
Na2CO3(1.83g，17.2mmol)被加入到L-缬氨酸的NaOH(33mL的1M/H2O，33mmol)溶液(3.9g，33.29mmol)中，得到的溶液用冰-水浴冷却，在15分钟内滴加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，除去冷却浴，反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时，反应混合物用醚洗涤(50mL，3x)，水相用冰-水浴冷却并用浓盐酸酸化到pH 1-2，和用CH2Cl2(50mL，3x)洗涤，有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到Cap-51，为白色固体(6g)，主要的旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H).HRMS：元素分析，[M+H]+C7H14NO4的计算值：176.0923；实测值176.0922
Cap-52
根据用于合成Cap-51所述的过程从L-丙氨酸合成Cap-52。为了表征目的，粗物质的一部分通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-52，为无色粘稠油状物.1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(app br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
从适当的起始材料，根据用于合成Cap-51所述的方法，制备了Cap-53到Cap-64，如果需要可进行较大改变。
Cap-65
氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)在5分钟内被滴加到Na2CO3(0.449g，4.23mmol)，NaOH(8.2mL的1M/H2O，8.2mmol)和(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的冷却的(冰-水)的混合物中。反应混合物搅拌45分钟，然后除去冷却浴，并继续搅拌另外的3.75小时。反应混合物用CH2Cl2洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓盐酸酸化到pH 1-2，真空除去挥发性组分，残余物被聚集在MeOH/CH2Cl2(15mL)的2∶1的混合物中，过滤，滤液旋转蒸发，得到Cap-65，为白色的半粘稠泡沫(1.236g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
从适当的市售起始材料，通过使用关于合成Cap-65所述的过程，制备了Cap-66到Cap-67。
Cap-66
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H).[注：仅提及了NH的主要信号]
Cap-67
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H).[注：仅提及了NH的主要信号]
Cap-68
氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)被滴加到1N NaOH(aq)(9.0ml，9.0mmol)，1M NaHCO3(aq)(9.0ml，9.0mol)，L-天冬氨酸β-苄基酯(1.0g，4.5mmol)和二氧杂环己烷(9ml)的混合物中。反应混合物在环境条件下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯洗涤(50ml，3x)，水层用12N HCl酸化到pH～1-2，和用乙酸乙酯洗涤(3×50ml)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到Cap-68，为浅黄色油状物(1.37g；质量高于理论收率，并且产物无需进一步纯化即可使用).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H).LC(条件2)：RT＝1.90min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C13H16NO6的计算值：282.10；实测值282.12。
Cap-69a和-69b
NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)被分批加入到丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的冷却的(～15℃)水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中，几分钟后，在4分钟内滴加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，除去冷却浴，反应混合物在环境条件下搅拌6小时，加入另外的乙醛(4.0mL)，反应搅拌2小时，将浓盐酸慢慢加入到反应混合物直到pH达～1.5，得到的混合物在40℃加热1小时，真空除去大部分挥发性组分，残余物使用
50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，化合物用稀NH4OH洗脱，稀NH4OH通过将18mL的NH4OH和282mL的水混合制备)，得到Cap-69(2.0g)，为灰白色的软质的吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
根据用于合成Cap-69所述的方法，采用适当的起始材料，制备了Cap-70到Cap-74x。
Cap-75
Cap-75，步骤a
NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)被加入到H-D-Ser-OBzl HCl(2.0g，8.6mmol)的冷却(冰/水浴)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中，在5分钟在加入乙醛(1.5ml，12.5mmol)，除去冷却浴，反应混合物在环境条件下搅拌2小时，反应用12N HCl小心淬灭，并真空浓缩，将残余物溶解在水中，使用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸(R)-苄基酯的TFA盐，为无色粘稠油状物(1.9g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H).LC/MS(条件2)：RT＝1.38min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C14H22NO3的计算值：252.16；实测值252.19。
Cap-75
NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)被加入到如上制备的2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸(R)-苄基酯的TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的冷却(冰-水)的THF(3.0mL)溶液中，加入碘甲烷(56μL，0.90mmol)并继续搅拌18小时同时允许浴解冻达环境条件，反应用水淬灭并被装载到MeOH预调理MCX(6g)卫柱上，并用甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇进行化合物洗脱，真空除去挥发性组分，得到Cap-75，被(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸污染，为黄色半固体(100mg)。该产物无需进一步纯化即可使用。
Cap-76
NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)被分批加入到(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的冷却的(～15℃)水/MeOH(每次12mL)溶液中，几分钟后，在2分钟内滴加乙醛(2.7mL，48.1mmol)，除去冷却浴，反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时，加入另外的乙醛(2.7mL，48.1mmol)，反应搅拌20.5小时，真空除去大部分甲醇组分，剩余的混合物与研磨浓盐酸直到其pH达～1.0，然后在40℃加热2小时，真空除去挥发性组分，残余物与4M HCl/二氧杂环己烷(20mL)研磨，和在环境条件下搅拌7.5小时，真空除去挥发性组分，残余物用Dowex50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，并用稀NH4OH洗脱化合物，稀NH4OH从18mL的NH4OH和282mL的水制备)，得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸，为灰白色固体(1.73g)。
氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)在11分钟内被滴加到Na2CO3(0.243g，2.29mmol)，NaOH(4.6mL的1M/H2O，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的冷却的(冰-水)的混合物中。反应混合物搅拌55分钟，然后除去冷却浴，并继续搅拌另外的5.25小时，反应混合物用等体积的水稀释并用CH2Cl2(30mL，2x)洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓盐酸酸化pH 2，然后真空除去挥发性组分，粗物质用MCX树脂除去碱(6.0g；柱用水洗涤，样品用2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-76，为灰白色固体(704mg).1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H).LC/MS：元素分析，[M+H]+C10H21N2O4的计算值：233.15；实测值233.24。
Cap-77a和Cap-77b
根据用于Cap-7的所述过程，通过使用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷进行SN2双取代步骤，并通过使用以下条件进行中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离进行Cap-77的合成：将中间体(303.7mg)溶解在乙醇中，得到的溶液被注射到手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30×250mm，5um)上，用90％ CO2-10％ EtOH以70mL/min洗脱，温度为35℃，得到124.5mg的对映体-1和133.8mg的对映体-2，这些苄基酯根据Cap-7的制备进行氢解，得到Cap-77：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(app br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H).LC(条件1)：RT＝0.67min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C14H18BrNO2的计算值：232.13；实测值232.18. HRMS：元素分析，[M+H]+C14H18BrNO2的计算值：232.1338；实测值232.1340。
Cap-78
NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)被加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(在合成Cap-3中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g，9.40mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中，不完全的非均一混合物使用油浴在50℃加热20小时，加入更多的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)，反应混合物被加热另外的3.5小时，然后将其冷却到环境温度并用浓盐酸酸化到～pH 2，混合物被过滤并将滤液旋转蒸发，得到的粗物质被聚集在i-PrOH(6mL)中，并加热以溶解，过滤出未溶解的部分，滤液真空浓缩，约1/3的生成的粗物质用反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到Cap-78的TFA盐，为无色粘稠油状物(353mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；在D2O交换后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(app br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H).LC(条件1)：RT＝0.64min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C13H18NO2的计算值：220.13；实测值220.21. HRMS：元素分析，[M+H]+C13H18NO2的计算值：220.1338；实测值220.1343。
Cap-79
臭氧鼓泡通过Cap-55(369mg，2.13mmol)的冷却的(-78℃)CH2Cl2(5.0mL)溶液约50分钟，直到反应混合物呈蓝色，加入Me2S(10滴管)，并将反应产物搅拌35分钟。将-78℃浴用-10℃浴替换并继续搅拌另外的30分钟，然后真空除去挥发性组分，得到无色的粘稠油状物。
NaBH3CN(149mg，2.25mmol)被加入到上述粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中，混合物在环境条件下搅拌4小时，将其冷去到冰-水温度并与浓盐酸反应，使得pH达～2.0，然后搅拌2.5小时，真空除去挥发性组分，残余物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合纯化，得到含有未知量的吗啉的Cap-79。
为了取出吗啉污染物，上述物质被溶解在CH2Cl2(1.5mL)并用Et3N(0.27mL，1.94mmol)处理，然后用乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理，和在环境条件下搅拌18小时，加入THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)并继续搅拌1.5小时，真空除去挥发性组分，生成的残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-79，为褐色粘稠油状物，其无需进一步纯化用于后面的步骤。
Cap-80a和-80b
SOCl2(6.60mL，90.5mmol)在15分钟内被滴加到(S)-3-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的冷却的(冰-水)的混合物中，除去冷却浴，反应混合物在环境条件下搅拌29小时，真空除去大部分挥发性组分，将残余物小心地在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。水相用EtOAc(150mL，2x)提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基4-甲基酯，为无色油状物(9.706g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(app t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H).LC(条件1)：RT＝0.90min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H16NO4的计算值：238.11；实测值238.22。
Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)在1分钟内加入2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基4-甲基酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，非均一混合物在环境条件下搅拌48小时，混合物被过滤，滤液与MgSO4研磨并再次过滤，最终的滤液经过浓缩，得到的粗物质经历Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基4-甲基酯，为高粘度无色油状物(7.93g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，与溶剂部分地重叠).LC(条件1)：RT＝2.16min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C31H28NO4的计算值：478.20；实测值478.19。
LiHMDS(9.2mL的1.0M/THF，9.2mmol)在10分钟内被滴加到2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基4-甲基酯(3.907g，8.18mmol)的冷却的(-78℃)THF(50mL)溶液中并搅拌～1小时，MeI(0.57mL，9.2mmol)在8分钟内被滴加到混合物中，并继续搅拌16.5小时同时允许冷却浴解冻到室温，用和NH4Cl溶液(5mL)淬灭后饱，真空除去大部分有机组分，残余物在CH2Cl2(100mL)和水(40mL)之间分配，干燥有机层(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，生成的粗物质用Biotage纯化(350g硅胶；25％ EtOAc/己烷)，得到3.65g的3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基4-甲基酯的以～1.0∶0.65比存在的2S/3S和2S/3R非对映体混合物。此时未确定主要异构体的立体化学，混合物无需分离进行下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要的非对映体，δ4.39(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要的非对映体，δ4.27(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H).LC(条件1)：RT＝2.19min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C32H30NO4的计算值：492.22；实测值492.15.
二异丁基氢化铝(20.57mL的1.0M，在己烷中，20.57mmol)在10分钟内被滴加到如上制备的3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(2S)-1-苄基4-甲基酯(3.37g，6.86mmol)的冷却的(-78℃)THF(120mL)溶液中，在-78℃搅拌20小时，从冷却浴中取出反应混合物并将其迅速地倾入到～1M H3PO4/H2O(250mL)中并同时搅拌，混合物用醚提取(100mL，2x)，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，制备粗物质的硅胶筛并经历色谱分离(25％ EtOAc/己烷；梯度洗脱)，得到1.1g的4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3S)-苄基酯，被苄醇污染，为无色粘稠油状物，和4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3R)-苄基酯，包含(2S，3R)立体异构体作为杂质。将后一化合物经历相同的柱色谱纯化条件，得到750mg的纯化的物质，为白色泡沫。[注：在上述条件下(2S，3S)异构体先于(2S，3R)异构体被洗脱]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(app t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H).LC(条件1)：RT＝2.00min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C31H30NO3的计算值：464.45；实测值464.22.(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(app t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H).LC(条件1)：RT＝1.92min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C31H30NO3的计算值：464.45；实测值464.52。
DIBAL-还原产物的相对的立体化学信号归属基于使用以下规程从每个异构体制备的内酯衍生物上进行的NOE研究来进行：LiHMDS(50μL的1.0M/THF，0.05mmol)被加入到4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3S)-苄基酯(62.7mg，0.135mmol)的冷却的(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，反应混合物在类似温度下搅拌～2小时，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，生成的粗物质经历Biotage纯化(40g硅胶；10-15％ EtOAc/己烷)，得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为无色的固体薄膜(28.1mg)。4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3R)-苄基酯类似于(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮被精心制成。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(app t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(app t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，与溶剂信号部分重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H).LC(条件1)：RT＝1.98min；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C24H21NNaO2的计算值：378.15；实测值378.42.(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H).LC(条件1)：RT＝2.03min；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C24H21NNaO2的计算值：378.15；实测值378.49。
加入TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)，然后加入咪唑(28.8mg，0.423mmol)到4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3S)-苄基酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，混合物在环境条件下搅拌14.25小时，反应混合物然后用CH2Cl2(30mL)洗脱，用水(15mL)洗涤，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，生成的粗物质用Biotage纯化(40g硅胶；5％ EtOAc/己烷)，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3S)-苄基酯，被TBDMS基杂质污染，为无色粘稠油状物(124.4mg)。(2S，3R)-苄基4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸酯类似于(2S，3R)-苄基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸酯被精心制成。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H).LC(条件1，其中运行时间延长到4分钟)：RT＝3.26min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C37H44NO3Si的计算值：578.31；实测值578.40.(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气球结合到4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3S)-苄基酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)在EtOAc(16mL)中的混合物中，混合物在室温下搅拌～21小时，其中气球根据需要再填充H2气体。反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤通过硅藻土垫(
)，硅藻土垫用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1的混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤，合并的有机相经浓缩，从生成的粗物质制备硅胶筛，并经历急骤色谱法(EtOAc/i-PrOH/H2O的8∶2∶1混合物)，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸，为蓬松的白色固体(325mg)。4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸(2S，3R)-苄基酯类似地被精心制成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H).LC/MS：元素分析，[M+H]+C11H26NO3Si的计算值：248.17；实测值248.44.(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H).元素分析，[M+H]+C11H26NO3Si的计算值：248.17；实测值248.44。
水(1mL)和NaOH(0.18mL的1.0M/H2O，0.18mmol)被加入到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，并进行声处理约1分钟以实现反应物的溶解，混合物用冰-水浴冷却，在30秒内加入氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，在类似温度下继续剧烈搅拌40分钟，然后在环境温度下搅拌2.7小时，反应混合物用水(5mL)稀释，用冰-水浴冷却，并滴加1.0N HCl水溶液(～0.23mL)进行处理，混合物进一步用水(10mL)稀释，和用CH2Cl2(15mL，2x)提取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到Cap-80a，为灰白色固体。(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸类似地被精心制成Cap-80b。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与t-Bu信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠的单峰，6H).LC/MS：元素分析，[M+Na]+C13H27NNaO5Si的计算值：328.16；实测值328.46. Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H).LC/MS：元素分析，[M+Na]+C13H27NNaO5Si的计算值：328.16；实测值328.53。粗产物无需进一步纯化即可使用。
Cap-81
根据Falb等人的Synthetic Communications 1993，23，2839所述规程制备。
Cap-82到Cap-85
从适当的起始材料开始，根据关于Cap-51所述方法，合成Cap-82到Cap-85。该实施例与其对映体(即，分别为Cap-4，Cap-13，Cap-51和Cap-52)表现出相似的光谱图形。
在0℃向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)在水中(15mL)中的混合物滴加ClCO2Me(1.74mL，22.55mmol)，混合物搅拌12小时并使用1N HCl酸化到pH1，水相用EtOAc(2×250mL)和10％MeOH在CH2Cl2(250mL)中提取，合并的有机相真空浓缩，得到无色油状物(4.18g，97％)，其具有足够的纯度用于随后步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H). LCMS：元素分析，C7H13NO5的计算值：191；实测值：190(M-H)-。
Cap-87
在0℃向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)、Na2CO3(2.08g，19.59mmol)在水中(15mL)中的混合物滴加ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)，混合物搅拌48小时并使用1N HCl酸化到pH 1，水相用EtOAc(2×250mL)提取，合并的有机相真空浓缩，得到无色固体(0.719g，28％)，其具有足够的纯度用于随后步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H).LCMS：元素分析，C7H13NO5的计算值：191；实测值：192(M+H)+。
Cap-88
L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12小时。反应混合物被冷却到室温，被倾入到H2O(约150mL)中，用EtOAc(x2)洗涤，有机层用少量H2O提取，合并的水相用6N HCl酸化到约pH 2，将体积减少到约三分之一并加入20g的阳离子交换树脂(Strata)，将浆料放置20分钟并被装载到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上，垫用H2O(200mL)、MeOH(200mL)洗涤，然后用NH3(3M，在MeOH中，2×200mL)洗涤。适当的级分经真空浓缩，残余物(约1.1g)被溶解在水中，冷冻并冻干，得到标题化合物，为泡沫(1.02g，62％).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：元素分析，C10H14N2O2的计算值：194；实测值：195(M+H)+。
Cap-89
L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃加热12小时。反应混合物被冷却到室温，被倾入到H2O(约150mL)，并用EtOAc(x2)洗涤，有机层用少量H2O提取，合并的水相用6N HCl酸化到约pH 2，体积被减少到约三分之一并加入20g的阳离子交换树脂(Strata)，将浆料放置20分钟并被装载到阳离子交换树脂(Strata)(约25g)垫上，垫用H2O(200mL)、MeOH(200mL)洗涤，然后用NH3(3M，在MeOH中，2×200mL)洗涤。适当的级分经真空浓缩，残余物(约1.1g)被溶解在水中，冷冻并冻干，获得标题化合物，为泡沫(1.02g，62％).1HNMR(400MHz，CD3OD)显示混合物包含缬氨酸，未检测纯度。该物质用于随后的反应。LCMS：元素分析，C9H13N3O2的计算值：195；实测值：196(M+H)+。
Cap-90
根据用于制备Cap-1的方法制备Cap-90。粗物质直接用于随后步骤.LCMS：元素分析，C11H15NO2的计算值：193；实测值：192(M-H)-。
根据Cap-51的方法制备了以下的caps：
Cap-117到Cap-123
对于Cap-117到Cap-123的制备，Boc氨基酸是市售的并且用在CH2Cl2中的25％ TFA进行处理进行脱保护。通过LCMS判断完全反应后，真空除去溶剂，根据用于Cap-51的过程使用氯甲酸甲酯进行相应的氨基酸的TFA盐的氨甲酰化。
Cap-124.(4S，5R)-5-甲基-2-氧代恶唑烷-4-甲酸的制备
根据用于Cap-51的过程将L-苏氨酸叔丁基酯的盐酸盐进行氨甲酰化，粗反应混合物用1N HCl酸化到pH～1，混合物用EtOAc(2×50mL)提取，合并的有机相经真空浓缩，得到无色物质，其静置时固化。水层经真空浓缩，所得的产物和无机盐的混合物与EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，然后真空浓缩有机相，得到无色油状物，其通过LCMS显示是所需产物。将两批合并，得到0.52g的固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H).LCMS：元素分析，C5H7NO4的计算值：145；实测值：146(M+H)+。
Cap-125.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸的制备.
根据用于制备Cap-1的过程制备Cap-125。粗产物直接用作随后的反应。LCMS：元素分析，C11H22N2O4的计算值：246；实测值：247(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(Cap-126)的制备。
该过程是用于得到Cap-51的方法的改进法。向在0℃的(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.80g，4.70mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)，得到的混合物与ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)研磨，混合物在0℃搅拌，搅拌约2小时后，LCMS显示没有起始材料剩余。反应用6N HCl酸化到pH 2。
真空除去溶剂，并将残余物悬浮在20mL的20％MeOH在CH2Cl2中，混合物经过滤和浓缩，得到浅黄色泡沫(1.21g，)。LCMS和1H NMR显示是该材料是甲基酯和所需产物的9∶1的混合物。这一物质被聚集在THF(10mL)和H2O(10mL)，被冷却到0℃，并加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。在搅拌约1小时后，LCMS显示无酯剩余，因此，混合物用6N HCl酸化并且真空除去溶剂，LCMS和1H NMR证实不存在酯。获得标题化合物，为HCl盐，被无机盐污染(1.91g，＞100％)。化合物直接用于随后步骤无需进一步纯化。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，被溶剂所掩盖)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H).
LCMS：元素分析，C17H15NO2的计算值：392；实测值：393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(Cap-127)的制备。
根据上述用于Cap-126的方法，从(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)开始制备Cap-127。获得标题化合物，为其HCl盐(1.79g，＞100％)，被无机盐污染，LCMS和1H NMR显示存在约5％的甲基酯，粗反应物直接使用无需进一步纯化。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H).
LCMS：元素分析，C17H15NO2的计算值：392；实测值：393(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备。
步骤1. 2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(S)-苄基酯(cj-27b)的制备.
向在0℃的cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入Cbz-Cl(0.68mL，4.83mmol)，溶液在0℃搅拌4小时，洗涤(1N KHSO4，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，残余物通过急骤色谱法纯化(TLC 6∶1 hex∶EtOAc)，得到标题化合物(1.30g，91％)，为无色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H).LCMS：元素分析，C17H21NO4的计算值：303；实测值：304(M+H)+。
步骤2. 3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-28)的制备。
向在室温下的2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(S)-苄基酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)在DMF-H2O(5mL，4∶1)中的混合物中加入BnBr(0.24mL，2.02mmol)，混合物回温到65℃，在5小时后，LCMS显示低转化率，加入另外部分的NaN3(100mg)并继续加热12小时，反应被倾入到EtOAc和H2O中并振摇，分离各层，水层用EtOAc提取三次，合并的有机相经洗涤(H2O x3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，残余物通过急骤色谱法纯化(Biotage，40+M 0-5％ MeOH，在CH2Cl2中；TLC 3％ MeOH，在CH2Cl2中)，得到浅黄色油状物，其静置时固化(748.3mg，104％)。NMR与所需产物一致，但是暗示了存在DMF。该材料直接使用无需进一步纯化.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。
LCMS：元素分析，C24H28N4O4的计算值：436；实测值：437(M+H)+。
步骤2. 3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-29)的制备。
3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(0.52g，1.15mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入TFA(4mL)，混合物搅拌在室温下2小时，混合物经真空浓缩，得到无色油状物，其静置时固化，这一物质被溶解在THF-H2O中，被冷却到0℃，加入固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)，然后加入ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)，在搅拌1.5小时之后，混合物用6N HCl被酸化到pH～2，然后倾入到H2O-EtOAc中，分离各层，水相用EtOAc提取2次，合并的有机层经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到无色油状物(505.8mg，111％，NMR暗示存在有未经确认的杂质)，其在泵上放置时固化。该物质直接使用无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H).LCMS：元素分析，C21H22N4O4的计算值：394；实测值：395(M+H)+。
步骤3.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备
3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(502mg，1.11mmol)在Pd-C(82mg)存在的条件下在MeOH(5mL)中在大气压力下进行氢解12小时，混合物过滤通过硅藻土(
)和真空浓缩，获得(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸，无色胶状物(266mg，111％)其被约10％的甲基酯污染。该材料直接使用无需进一步纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59 9s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H).LCMS：元素分析，C7H10N4O4的计算值：214；实测值：215(M+H)+。
(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。
步骤1.(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备。
2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸(S)-苄基酯(0.67g，3.03mmol)、和吡唑(0.22g，3.29mmol)在CH3CN(12mL)中的悬浮液在50℃加热24小时，混合物被冷却到室温过夜并过滤固体，得到(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)，将滤液真空浓缩，然后与少量CH3CN(约4mL)研磨，得到第二批物料(43.5mg)，总收率370.4mg(44％)。
m.p.165.5-168℃.文献m.p.168.5-169.5 Vederas等人，J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H).LCMS：元素分析，C14H15N3O4的计算值：289；实测值：290(M+H)+。
步骤2.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。
(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)在Pd-C存在的条件下(45mg)在MeOH(5mL)中在大气压力下进行氢解2小时，产物似乎不溶于MeOH中，因此该混合物用5mL水和几滴6N HCl稀释。均一溶液过滤通过硅藻土(
)，真空除去甲醇，剩余的溶液经冷冻并冻干，得到黄色泡沫(188.9mg)，这一物质悬浮在THF-H2O(1∶1，10mL)，然后被冷却到0℃，向冷的混合物中小心加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(放出CO2)，在气体放出停止后(约15分钟)滴加ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)，混合物搅拌2小时，并6NHCl酸化到pH～2，并倾入到EtOAc中，分离各层，水相用EtOAC(x5)提取，合并的有机层经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色固体(117.8mg，79％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(app t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H).LCMS：元素分析，C8H11N3O4：213的计算值；实测值：214(M+H)+。
Cap-130.N-乙酰基-(R)-苯基甘氨酸
通过与以下所给过程类似的过程通过市售的(R)-苯基甘氨酸的酰化制备Cap-130：Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285。
实施例
现在将描述本公开的某些实施方案，其并非意在限制本公开的范围。相反地，本公开覆盖了可被包含在权利要求书范围内的所有的替换物、改进和等价物。因此，以下实施例，包括具体实施方案在内，将说明本公开的一种实践，可以理解实施例用于解释某些实施方案的目的并且被提供用于获得被认为是其过程和概念方面的最有用的和容易被了解的描述。
除非另有说明，否则溶液百分数表示重量∶体积的关系，溶液比表示体积∶体积的关系。核磁共振(NMR)谱在Bruker 300、400或者500MHz光谱仪上记录；化学位移(δ)报导为百万分之一。急骤色谱法在硅胶(SiO2)上根据Still’s急骤色谱技术(J.Org.Chem.1978，43，2923)进行。
纯度测定和低分辨率质量分析在与Waters Micromass ZQ MS系统连接的Shimadzu LC系统上进行。值得注意的是，保留时间可能随着机器的不同而轻微地不同。在确定保留时间(RT)中使用的LC条件是：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％ 甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％ 甲醇/10％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝5mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3min
停止时间 ＝4min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
方法A：LCMS-Xterra MS C-18 3.0×50mm，0到100％B，在30分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％ 乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法B：HPLC-X-Terra C-18 4.6×50mm，0到100％B，在10.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇 90％水 0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水 0.1％TFA。
方法C：HPLC-YMC C-18 4.6×50mm，0到100％B，在10分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇 90％水 0.2％H3PO4，B＝90％甲醇 10％水 0.2％H3PO4。
方法D：HPLC-Phenomenex C-18 4.6×150mm，0到100％B，在10分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水 0.2％ H3PO4，B＝90％ 甲醇 10％水 0.2％H3PO4。
方法E：LCMS-Gemini C-18 4.6×50mm，0到100％B，在10分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝5％ 乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法F：LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0到100％B在7.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
实施例1
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例1，步骤a
在15分钟内，向N-Boc-L-脯氨酸(7.139g，33.17mmol)、HATU(13.324g，35.04mmol)、2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(8.127g，32.44mmol)和DMF(105mL)的非均质的混合物中滴加N，N-二异丙基乙基胺(18mL，103.3mmol)，在环境条件下搅拌55分钟，真空除去大部分挥发性组分，生成的残余物在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间分配，有机层用水(200mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，从残余物制备硅胶筛，并经历急骤色谱法(硅胶；50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到酮酰胺1a，为白色固体(12.8g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.25-8.14(m，1H)，7.92(br d，J＝8.0，2H)，7.75(brd，J＝8.6，2H)，4.61(dd，J＝18.3，5.7，1H)，4.53(dd，J＝18.1，5.6，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.40/1.34(两个明显的br s，9H).LC(条件1)：RT＝1.70min；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C18H23BrN2NaO4的计算值：433.07；实测值433.09。
通过引入被适当取代的氨基酸和芳基溴化物异构体可以制备类似的化合物诸如中间体1-1a到1-5a。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35/1.40(两个br s，9H)，2.27-2.42(m，1H)，2.73-2.95(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，4.36-4.50(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，7.75(d，J＝8.24Hz，2H)，7.92(d，J＝7.63Hz，2H)，8.31-8.49(m，1H).HPLC XTERRA C-18 4.6×30mm，0到100％B，在4分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％ H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数。LCMS：元素分析，C18H21BrF2N2O4的计算值：446.06；实测值：445.43(M-H)-。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm(8.25 1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.24Hz)，7.75(2H，d，J＝8.24Hz)，4.98(1H，s)，4.59-4.63(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.23(1H，m)，3.37(1H，s)，3.23-3.28(1H，m)，2.06(1H，m)，1.88(1H，s)，1.38(3H，s)，1.33(6H，s).LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水 0.1％ TFA，B＝90％ 甲醇 10％水 0.1％ TFA流动相，RT＝3.34分钟，元素分析，C18H23BrN2O5计算值427.30；实测值428.08(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(1H，s)7.93-7.96(2H，m)7.76(2H d，J＝8.24Hz)5.13(1H，s)4.66-4.71(1H，m)4.52-4.55(1H，m)4.17(1H，m)3.51(1H，s)3.16-3.19(1H，m)2.36(1H，m)1.78(1H，s)1.40(s，3H)，1.34(s，6H).LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水 0.1％TFA，B＝90％ 甲醇10％水 0.1％ TFA，RT＝3.69分钟，元素分析，C18H23BrN2O5计算值427.30；实测值428.16(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.47(m，9H)，1.67-1.90(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，4.16(dd，1H)，4.57(q，2H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.98(d，J＝7.63Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.15-8.29(m，1H).LC/MS(M+Na)+＝433.12/435.12。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％ 甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积.RT＝1.93min；LRMS：元素分析，C19H18BrN2O4 418.05的计算值；实测值：419.07(M+H)+。
实施例1，步骤b
酮酰胺1a(12.8g，31.12mmol)和NH4OAc(12.0g，155.7mmol)在二甲苯(155mL)中的混合物在密封管中在140℃下加入2小时。真空除去挥发性组分，残余物小心地在乙酸乙酯和水之间分配，从而加入足够的饱和NaHCO3溶液使得在摇动两相系统后水相的pH呈轻微碱性。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯提取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得物质从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到两批咪唑1b，为淡黄色的致密固体，重5.85g。母液经真空浓缩，并经历急骤色谱法(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)，得到另外的2.23g的咪唑1b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.92/11.86(m，1H)，7.72-7.46/7.28(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.75(m，4H)，1.40/1.15(app br s，9H).LC(条件1)：RT＝1.71min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C18H23BrN3O2的计算值：392.10；实测值391.96；HRMS：元素分析，[M+H]+C18H23BrN3O2的计算值：392.0974；实测值392.0959。
使用如下注释的手性HPLC条件评价1b的两个样品的光学纯度(ee＞99％，对于合并的批料而言；ee＝96.7％，对于得自急骤色谱法的样品)：
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：2％乙醇/庚烷(等强度)
流速：1mL/min
波长：220或254nm
相对保留时间：2.83分钟(R)，5.34分钟(S)。
通过引入适当的酮酰胺可以制备类似的化合物诸如中间体1-1b到1-4b。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17/1.40(两个br s，9H)，2.50-2.74(m，J＝25.64Hz，1H)，2.84-3.07(m，1H)，3.88(d，J＝10.07Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.55Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，J＝8.55Hz，2H)，12.10(s，1H).HPLC XTERRA C-18 4.6×30mm，0到100％B在4分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％ H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％ H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数；LCMS：元素分析，C18H20BrF2N3O2的计算值：428.27；实测值：428.02(M)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89-11.99(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.54Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.54Hz)，4.80(1H，m)，4.33(1H，s)，3.51-3.60(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.99Hz)，2.14(1H，s)，1.97-2.05(1H，m)，1.37(3H，s)，1.10(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％ TFA，B＝90％ 甲醇 10％水 0.1％ TFA，(RT＝3.23min)元素分析，C18H22BrN3O3计算值408.30；实测值409.12(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.06-12.24(1H，m)，7.58-7.69(5H，m)，4.84-4.95(1H，m)，4.34(1H，s)，3.61(1H，s)，3.34-3.40(1H，m)，2.52(1H，s)，1.92-2.20(1H，m)，1.43(3H，s)，1.22(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇 90％水 0.1％ TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％ TFA，(RT＝3.41min)元素分析，C18H22BrN3O3计算值408.30；实测值409.15(M+H)+。
1-4b
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.51(m，9H)，1.82-2.12(m，3H)，2.31-2.48(m，1H)，3.30-3.51(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，4.88-5.16(m，1H)，7.47(t，J＝7.93Hz，1H)，7.61(d，J＝7.93Hz，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.12(d，J＝28.38Hz，1H)，14.65(s，1H).LC/MS(M+H)+＝391.96/393.96.
根据类似于上面描述的过程制备另外的咪唑类似物。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％ 甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤c
Pd(Ph3P)4(469mg，0.406mmol)被加入到包含溴化物1b(4.008g，10.22mmol)、双(频哪醇根合)二硼(5.422g，21.35mmol)、乙酸钾(2.573g，26.21mmol)和1，4-二氧杂环己烷(80mL)的混合物的压力管，反应烧瓶用氮吹扫，盖盖并用油浴在80℃加热16.5小时。反应混合物被过滤并且将滤液真空浓缩，粗物质小心地在CH2Cl2(150mL)和水性介质(50mL水+10mL饱和NaHCO3溶液)之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得的物质用急骤色谱法纯化(样品用洗脱溶剂装载；20-35％乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到硼酸酯1c，被频哪醇污染，为灰白色致密固体；1c：频哪醇的相对摩尔比是约10∶1(1H NMR)。在暴露于高真空下约2.5天后，样品重3.925g。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.22/11.94/11.87(m，1H)，7.79-7.50/7.34-7.27(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.27-1.77(m，4H)，1.45-1.10(m，21H).LC(条件1)：RT＝1.64min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C24H35BN3O4的计算值：440.27；实测值440.23。
通过引入适当的芳基溴化物可以制备类似的化合物诸如中间体1-1c到1-4c。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，8H)，1.29(s，13H)，2.51-2.72(m，1H)，2.84-3.03(m，1H)，3.79-4.00(m，2H)，4.88-5.21(m，1H)，7.62(d，J＝7.93Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.93Hz，2H)，12.11/12.40(两个br s，1H).HPLC GEMINI C-18 4.6×50mm，0到100％ B，在4分钟内，1分钟保持时间，A＝95％水，5％乙腈，0.1％NH4OAc，B＝5％水，95％ 乙腈，0.1％NH4OAc，RT＝1.62分钟，99％均一性指数。LCMS：元素分析，C34H32BF2N3O4的计算值：475.34；实测值：474.78(M-H)-.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，m)，7.62-7.75(5H，m)，5.05(1H d，J＝3.36Hz)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.58(1H，m)，2.389(1H，s)，2.17(1H，m)，1.38(3H，s)，1.30(12H，s)，1.1(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，RT＝3.63分钟，元素分析，C24H34BN3O5的计算值455.30；实测值456.31(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.05-12.24(1H，m)，7.61-7.73(5H，m)，4.83-5.01(1H，m)，4.33(1H，s)，3.54-3.63(1H，m)，3.39-3.80(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，1.98-2.01(1H，m)，1.42(3H，s)，1.34(12H，s)，1.21(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％ 甲醇 90％水 0.1％TFA，B＝90％ 甲醇 10％水 0.1％ TFA，RT＝3.64分钟，元素分析，C24H34BN3O5的计算值455.30；实测值456.30(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.54(m，21H)，1.75-2.07(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.55(s，1H)，4.69-4.94(m，1H)，7.33(t，J＝7.32Hz，1H)，7.41-7.57(m，2H)，7.84(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.62-12.07(m，1H).LC/MS(M+H)+＝440.32.
另外的硼酸酯：用于1-5c到1-10c的条件
LCMS条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％ 甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％ 甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤d
(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸二-叔丁基酯)
Pd(Ph3P)4(59.9mg，0.0518mmol)被加入到溴化物1b(576.1mg，1.469mmol)，硼酸酯1c(621.8mg，1.415mmol)，NaHCO3(400.4mg，4.766mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(4mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用在80℃的油浴加热5.75小时，然后真空除去挥发性组分，残余物在20％甲醇/CHCl3(60mL)和水(30mL)之间分配，水相用20％甲醇/CHCl3(30mL)提取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，从生成的粗物质制备硅胶筛并经历急骤色谱法(乙酸乙酯)，得到二聚物1d，被Ph3PO污染，为灰白色固体(563mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.21-12-16/11.95-11.78(m，2H)，7.85-7.48/7.32-7.25(m，10H)，4.90-4.71(m，2H)，3.60-3.32(m，4H)，2.30-1.79(m，8H)，1.46-1.10(m，18H).LC(条件1b)：RT＝1.77min；LC/MS：元素分析，的计算值[M+H]+C36H45BN6O4：625.35；实测值625.48.
类似地制备了另外的联苯基类似物。
用于实施例1-5d到1-7d的LC条件：条件1：Phenomenex LUNAC-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤e
5，5′-(4，4′-联苯二基)双(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)
氨基甲酸酯1d(560mg)和25％ TFA/CH2Cl2(9.0mL)的混合物在环境条件下搅拌3.2小时。真空除去挥发性组分，得到的物质用MCX柱(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)成游离碱，得到吡咯烷1e，为暗黄色固体(340mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.1，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，2.99-2.69(m，6H)，2.09-2.00(m，2H)，1.94-1.66(m，6H).LC(条件1)：RT＝1.27min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C26H29N6的计算值：425.25；实测值425.25；HRMS：元素分析，[M+H]+C26H29N6的计算值：425.2454；实测值425.2448
类似地制备了另外的类似物：
用于1-5e到1-7e的LC条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％ 甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
HATU(44.6mg，0.117mmol)被加入到吡咯烷1e(22.9mg，0.054mmol)，二异丙基乙基胺(45μL，0.259mmol)和Cap-1(28.1mg，0.13mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，得到的混合物在环境条件下搅拌90分钟，真空除去挥发性组分，残余物首先用MCX纯化(甲醇洗涤；2.0M NH3/甲醇洗脱)，然后用反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例1的TFA盐，为灰白色泡沫(44.1mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.25(br s，2H)，8.20-7.10(m，20H)，5.79-5.12(m，4H)，4.05-2.98(m，4H)，2.98-2.62(m，6H)，2.50-1.70(m，14H)，[注：咪唑NH的信号太宽以致于不能归属化学位移]；LC(条件1)：RT＝1.40min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C46H51N8O2的计算值：747.41；实测值747.58
用于24-18-1到24-18-5的1LC条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
实施例28，步骤a
HATU(19.868g，52.25mmol)被加入到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)在DMF(156mL)中的非均质的混合物中，混合物被浸入到冰-水浴中，然后立即向其中在13分钟内滴加N，N-二异丙基乙基胺(27mL，155mmol)，完成碱的加入后，除去冷却浴，并将反应产物搅拌另外的50分钟，真空除去挥发性组分；水(125mL)被加入到所得的粗固体中并搅拌约1小时，灰白色固体被过滤出并用大量的水洗涤，并真空干燥，得到酮酰胺28a，为白色固体(20.68g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)；LC(条件1)：RT＝1.65min；98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C21H22BrN2O4的计算值：445.08；实测值445.31。
实施例28，步骤b
根据关于合成氨基甲酸酯1b所述的过程，酮酰胺28a(10.723g，24.08mmol)被转化为28b，不同之处在于粗物质通过急骤色谱法纯化(样品用洗脱溶剂装载；50％ 乙酸乙酯/己烷)。溴化物28b作为灰白色泡沫被回收(7.622g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H).LC(Cond.1)：RT＝1.42min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C21H21BrN3O2的计算值：426.08；实测值426.31；HRMS：元素分析，[M+H]+C21H21BrN3O2的计算值：426.0817；实测值：426.0829。使用以下所示的手性HPLC方法评价28b的光学纯度，观察到为99％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：20％乙醇/庚烷(等强度)
流速：1mL/min
波长：254nm
相对保留时间：1.82分钟(R)，5.23分钟(S)。
实施例28，步骤c
(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷甲酸苄基叔丁基酯)
Pd(Ph3P)4(711.4mg，0.616mmol)被加入到硼酸酯1c(7.582g，～17mmol)，溴化物8b(7.62g，17.87mmol)，NaHCO3(4.779g，56.89mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(144mL)和水(48mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹扫并在80℃的油浴中加热15.5小时，然后真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得的物质经历急骤色谱法(样品被装载成硅胶筛；乙酸乙酯用作洗脱溶剂)，得到联苯基28c，为包含Ph3PO杂质的灰白色泡沫(7.5g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.24-12.19(m，0.36H)，12.00-11.82(m，1.64H)，7.85-6.98(15H)，5.12-4.74(4H)，3.68-3.34(4H)，2.34-1.79(8H)，1.41/1.17(两个br S，9H)；LC(Cond.1)：RT＝1.41分钟；LC/MS：元素分析，[M+H]+C39H43N6O4的计算值：659.34；实测值659.52；HRMS：元素分析，[M+H]+C39H43N6O4的计算值：659.3346；实测值659.3374。
实施例28，步骤d
(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
K2CO3(187.8mg，1.36mmol)被加入到催化剂(10％ Pd/C；205.3mg)，氨基甲酸酯28c(1.018g，～1.5mmol)，甲醇(20mL)和3滴水(滴管滴加)的混合物。连接氢气球，并将混合物搅拌6小时。然后，加入另外的催化剂(10％ Pd/C，100.8mg)和K2CO3(101.8mg，0.738mmol)并继续搅拌3.5小时。在氢化期间，分三次间隔开更换氢气，反应混合物被过滤通过硅藻土垫(
521)，滤液经真空除去，得到的粗物质经历急骤色谱法，使用短柱(样品被装载成硅胶筛；0-20％甲醇/CH2Cl2用作洗脱液)，得到28d，为淡黄色泡沫(605.6mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.18/11.89/11.82(三个br s，2H)，7.83-7.29(m，10H)，4.89-4.73(m，1H)，4.19(app t，J＝7.2，1H)，3.55(app br s，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.30-1.69(m，8H)，1.41/1.16(两个br s，9H).注：吡咯烷NH的信号似乎与在3.6-3.2ppm区域内的信号重叠；LC(Cond.1)：RT＝1.21min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C31H37N6O2的计算值：525.30；实测值525.40。
实施例28，步骤e-f
实施例28步骤e
(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯
实施例28步骤f
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
步骤e：HATU(316.6mg，0.833mmol)被加入到吡咯烷28d(427mg，0.813mmol)，Cap-4(177.6mg，0.849mmol)和二异丙基乙基胺(0.32mL，1.84mmol)的DMF(7.0mL)溶液中，并将反应产物搅拌45分钟，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2(50mL)和水性介质(20mL H2O+1mL饱和碳酸氢钠溶液)之间分配，水相用CH2Cl2再提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的黄色油状物通过急骤色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到28e，为黄色泡沫(336mg)。LC(条件1)：RT＝1.68min；91％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H46N7O5的计算值：716.35；实测值716.53。
步骤f：通过采用关于将1d转化为1e的所述过程将氨基甲酸酯28e精心制备成胺28f。LC(条件1)：RT＝1.49min；＞98％均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C36H38N7O3的计算值：616.30；实测值616.37；HRMS：元素分析，[M+H]+C36H38N7O3的计算值：616.3036；实测值616.3046。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
通过采用实施例1合成中的最后一步将胺28f转化为实施例28的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.21-7.03(m，21H)，5.78-5.14(3H)，3.98-3.13(m，9H；包括在3.54和3.53处的OCH3的信号)，2.45-1.72(m，8H).LC(条件1)：RT＝1.66分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C44H44N7O4的计算值：734.35；实测值734.48；HRMS：元素分析，[M+H]+C44H44N7O4的计算值：734.3455；734.3455。
实施例121
(1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例121，步骤a-b
PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)被加入到1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三叔丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二氧杂环己烷(45mL)的溶液中，在80℃加热～17小时。反应混合物与水(15mL)研磨，被冷却到～0℃(冰/水)，然后NBS(1.839g，10.3mmol)在7分钟内被分批加入，在搅拌约25分钟之后，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过重力色谱法纯化(硅胶；4％乙酸乙酯/己烷)，得到溴化物121a，为带褐色的黄色固体(2.699g)；样品是不纯的，尤其包含得自锡烷的杂质。1HNMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H).
121a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)的溶液在3分钟内被滴加到(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和三乙胺(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)的溶液，并搅拌90分钟，真空除去挥发性组分，残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到121b，为无色粘稠油状物(2.74g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)；LC(条件1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C19H24BrNNaO5的计算值448.07；实测值448.10。
另外的酮-酯可以类似的方式制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例121，步骤c
酮酯121b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波在140℃加热80分钟，真空除去挥发性组分，将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以中和水性介质，水相用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，粗产物通过急骤色谱法纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)，得到咪唑121c，为灰白色固体(1.087g).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)；LC(条件1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C19H25BrN3O2的计算值405.96；实测值406.11。
实施例121，步骤d
PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)被加入到包含溴化物121c(538.3mg，1.325mmol)、双(频哪醇根合)二硼(666.6mg，2.625mmol)、乙酸钾(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的混合物的压力管中。反应混合物用N2吹扫并在80℃加热24.5小时。真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以使得水性介质的pH呈中性，水相用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得的物质用Biotage系统纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)，得到硼酸酯121d，为白色泡沫(580mg)。根据1H NMR，样品以产物频哪醇的比为～3而包含残留的频哪醇。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)；LC(条件1)：RT＝1.62min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C25H37BN3O4的计算值454.29；实测值454.15。
实施例121，步骤e
和
实施例121，步骤f
根据二聚物1d的制备，从溴化物121c和硼酸酯121d制备氨基甲酸酯121e。LC(条件1)：RT＝1.43min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C38H49N6O4的计算值653.38；实测值653.65。
根据吡咯烷1e的制备，进行氨基甲酸酯121e的脱保护，得到121f，为灰白色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.79(br s，2H)，7.66(s，2H)，7.57(d，J＝7.8，2H)，7.41(br s，2H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，4.15(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，2.04(s，6H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H).注：尽管相当于吡咯烷NH的宽的信号出现在2.8-3.2ppm区域内，但是它们的化学位移的实际范围不能被确定。LC(条件1)：RT＝1.03min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C28H33N6的计算值453.28；实测值453.53。
实施例121
(1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
根据从1e制备实施例1，从121f合成实施例121(TFA盐)；LC(条件1)：RT＝1.14min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C48H55N8O2的计算值775.45；775.75；HRMS：元素分析，[M+H]+C48H55N8O2的计算值775.4448；实测值775.4473。
实施例126-128
从溴化物28b和硼酸酯121d开始，通过使用在实施例28描述的从步骤c开始的方法，制备了实施例126-128
实施例130
(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例130，步骤a
乙二醛(2.0mL的40％的水溶液)在11分钟内被滴加到NH4OH(32mL)和(S)-Boc-prolinal(8.564g，42.98mmol)的甲醇溶液中，并在环境温度下搅拌19小时。真空除去挥发性组分，残余物通过急骤色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，然后重结晶(乙酸乙酯，室温)，得到咪唑130a，为蓬松的白色固体(4.43g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.68/11.59(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.76(m，1H)，3.48(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.23-1.73(m，4H)，1.39/1.15(s，9H).LC(条件1)：RT＝0.87min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H20N3O2的计算值238.16；实测值238.22。当在以下所示的手性HPLC条件下进行分析时，咪唑130a具有98.9％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：1.7％乙醇/庚烷(等强度)
流速：1mL/min
波长：220或256nm
相对保留时间：3.25min(R)，5.78分钟(S)。
实施例130，步骤b
N-溴代琥珀酰亚胺(838.4mg，4.71mmol)在15分钟内被分批加入到咪唑130a(1.0689g，4.504mmol)的冷却的(冰/水)CH2Cl2(20mL)溶液中，在类似温度下搅拌75分钟，真空除去挥发性组分，粗物质通过反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，以将溴化物130b与其二溴类似物和未消耗的起始材料分离。HPLC洗脱液用过量的NH3/甲醇中和，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用水提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到130b，为白色固体(374mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.12(br s，1H)，7.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.31(m，1H；与水信号重叠)，2.25-1.73(m，4H)，1.39/1.17(s，3.8H+5.2H).LC(条件1)：RT＝1.10min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C12H19BrN3O2的计算值316.07；实测值316.10。
实施例130，步骤c
Pd(Ph3P)4(78.5mg，0.0679mmol)被加入到溴化物130b(545mg，1.724mmol)、2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(542.8mg，1.771mmol)(市售的)、NaHCO3(477mg，5.678mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(12.5mL)和水(4.2mL)的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在80℃加热27小时，然后真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过Biotage系统纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)，然后进行反相HPLC(水/甲醇/TFA)。HPLC洗脱液与过量的NH3/甲醇研磨并浓缩，残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到130c，为白色泡沫(317.4mg).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.36/12.09/12.03(br s，1H)，8.15(d，J＝1.8，0.93H)，8.09(br s，0.07H)，8.01(dd，J＝8.3/1.3，0.93H)，7.93(m，0.07H)，7.74(m，1H)，7.66(d，J＝8.3，0.93H)，7.46(m，0.07H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.77(m，4h)，1.40/1.15(s，3.8H+5.2H).LC(条件1)：RT＝1.52min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C19H22ClF3N3O2的计算值416.14；实测值416.17。
实施例130，步骤d-e
Pd[P(t-Bu)3]2(48mg，0.094mmol)被加入到氯化物130c(245mg，0.589mmol)、硼酸酯1c(277.1mg，0.631mmol)、KF(106.7mg，1.836mmol)在DMF(6mL)中的混合物中，并在110℃加热～30小时。真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2(50mL)、水(20mL)和饱和NaHCO3(1mL)之间分配，水层用CH2Cl2(2x)提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得的物质通过Biotage系统纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到氨基甲酸酯130d，为灰白色泡沫(297mg)。LC(条件1)：RT＝1.44min；＞95％ 均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C37H44F3N6O4的计算值693.34；实测值693.34。
根据吡咯烷1e的制备，进行130d的脱保护，提供了130e，为浅黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，8.16(d，J＝1.5，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.1，2H)，7.66(br s，1H)，7.48(brs，1H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝8.3，2H)，4.18(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.67(m，4H).注：尽管相当于吡咯烷NH的宽的信号出现在2.8-3.2ppm区域内，但是它们的化学位移的实际范围不能被确定。LC(条件1)：RT＝1.12min；＞95％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C27H28F3N6的计算值493.23；实测值493.14。
实施例130
(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
根据从吡咯烷1e制备实施例1，从130e和Cap-1制备实施例130(TFA盐)。LC(条件1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数；LC/MS：元素分析，[M+H]+C47H50F3N8O2的计算值815.40；实测值815.44；HRMS：元素分析，[M+H]+C47H50F3N8O2的计算值815.4009；实测值815.4013。
实施例131.1-1到131.1-2
以类似于实施例28的方式，通过中间体1-6e作为中间体，然后附加Cap-4，制备了实施例131.1-1到131.1-2。
实施例131.1-1
((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
在使用Pd/C/H2从1-6e除去CBz氨基甲酸酯后附加Cap-1。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.42min
LRMS：元素分析，C45H49N8O4的计算值765.39；实测值：765.38(M+H)+。
HRMS：元素分析，C45H49N8O4的计算值765.3877；实测值：765.3905(M+H)+。
实施例131.1-2
((1R)-2-(甲基((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
在使用Pd/C/H2从1-6e除去CBz氨基甲酸酯后附加Cap-14。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.45min(＞95％)
LRMS：元素分析，C48H52N8O4的计算值805.42；实测值：805.41(M+H)+。
HRMS：元素分析，C48H52N8O4的计算值805.4190；实测值：805.4214(M+H)+。
实施例131.2
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)乙酰胺
以类似于实施例实施例131.1-1和实施例131.1-2的方式，通过1-6e作为中间体，然后附加Cap-1，制备了实施例131.2。
在使用Pd/C/H2除去CBz氨基甲酸酯后附加Cap-14。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.28min
LRMS：元素分析，C48H54N8O2的计算值775.44；实测值：775.45(M+H)+。
HRMS：元素分析，C48H54N8O2的计算值775.4448；实测值：775.4460(M+H)+。
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例132，步骤a-b
Br2(7.63g，47.74mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在5分钟内被滴加到1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(9.496g，47.47mmol)和48％HBr(0.4mL)的冷却的(冰/水)CH2Cl2(105mL)溶液中，在40分钟后除去冷却浴40，在环境温度下继续搅拌约66小时，形成的固体饼被过滤，用CH2Cl2洗涤，真空干燥，得到不纯的132a，为灰白色固体(15.94g)。
Boc-L-脯氨酸(9.70g，45.06mmol)被一次性加入到粗品132a(15.4g)和CH3CN(150mL)的非均质的混合物中，之后立刻在6分钟内滴加Et3N(13.0mL，93.2mmol)。反应混合物搅拌50分钟，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，CH2Cl2层经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，所得物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；样品用洗脱溶剂装载；25％EtOAc/己烷)，得到132b，为高粘性黄色油状物(11.44g).1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.88(d，J＝8.3，1H)，5.65-5.46(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，2.36-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40 & 1.36(两个s，9H)。
LC(条件1)：RT＝2.01min；＞90％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+Na]+C17H21NaBrN2O5的计算值：435.05；实测值435.15
HRMS：元素分析，[M+H]+C17H22BrN2O5的计算值：413.0712；实测值413.0717。
实施例132，步骤c
酮酯132b(1.318g，3.19mmol)和NH4OAc(2.729g，35.4mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波在140℃被加热90分钟。真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以中和水性介质，水相用提取CH2Cl2，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过Biotage系统纯化(硅胶；50％ EtOAc/己烷)，得到咪唑132c，为灰白色泡沫(1.025g).1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.33/12.09/12.02(br m，1H)，8.74(d，J＝2.3，0.93H)，8.70(app br s，0.07H)，8.03/7.98(第一个峰的dd，J＝8.3，1H)，7.69/7.67(br m，1H)，7.58/7.43(第一个峰的d，J＝8.3，1H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.33-2.11(m，1H)，2.04-1.79(m，3H)，1.39/1.15(app br s，3.9H+5.1H).
LC(Cond.1)：RT＝1.52min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C17H22BrN4O2的计算值：393.09；实测值393.19
HRMS：元素分析，[M+H]+C17H22BrN4O2的计算值：393.0926；实测值393.0909
实施例132，步骤d-e
Pd(Ph3P)4(115.1mg，0.10mmol)被加入到溴化物132c(992mg，2.52mmol)、硼酸酯1c(1.207g，2.747mmol)、NaHCO3(698.8mg，8.318mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(18mL)和水(4mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在90℃加热37小时，冷却到环境温度，形成的悬浮液被过滤并用水洗涤、然后用1，2-二甲氧基乙烷洗涤，真空干燥，从粗固体制备硅胶筛并进行急骤色谱法(硅胶；EtOAc)，得到氨基甲酸酯132d，为白色固体，其在环境条件下放置时轻微变黄(1.124g)。1H NMR指出样品以产物/MeOH的摩尔比为1.3包含残留的MeOH。
LC(条件1)：RT＝1.71min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C35H44N7O4的计算值：626.35；实测值626.64
HRMS：元素分析，[M+H]+C35H44N7O4的计算值：626.3455；实测值626.3479。
氨基甲酸酯132d(217mg)与25％ TFA/CH2Cl2(3.6mL)研磨，和在环境条件下搅拌6小时，真空除去挥发性组分，所得物质通过MCX柱形成游离碱(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到132e，为暗黄色泡沫，其当放置时逐渐固化(150.5mg；质量高于理论收率).1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：11.89(非常宽，2H)，9.01(d，J＝1.8，1H)，8.13(dd，J＝8.3，2.2，1H)，8.07(d，J＝8.6，2H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.83(d，J＝8.5，2H)，7.61(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H).[注：未观察到可交换的吡咯烷的氢]
LC(条件1)：RT＝1.21min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C25H28N7的计算值：426.24；实测值426.40
HRMS：元素分析，[M+H]+C25H28N7的计算值：426.2406；实测值426.2425。
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
HATU(41.4mg，0.109mmol)被加入到吡咯烷132e(23.1mg，0.054mmol)、(i-Pr)2EtN(40μL，0.23mmol)和Cap-1(25.3mg，0.117mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，混合物在环境条件下搅拌1小时，真空除去挥发性组分，残余物首先通过MCX纯化(MeOH洗涤；2.0MNH3/MeOH洗脱)，然后通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例132的TFA盐，为黄色泡沫(39.2mg)。
LC(条件1)：RT＝1.37min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C45H50N9O2的计算值：748.41；实测值748.53
HRMS：元素分析，[M+H]+C45H50N9O2的计算值：748.4087；实测值748.4090。
通过使用与实施例132相同的方法以及适当的试剂，从132e制备实施例133-135，为TFA盐形式。
实施例133-135
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例136，步骤a和b
PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)被加入到1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三叔丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二氧杂环己烷(45mL)溶液中，在80℃加热～17小时，反应混合物与水(15mL)研磨，被冷却到～0℃(冰/水)，然后NBS(1.839g，10.3mmol)在7分钟内被分批加入。搅拌约25分钟，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过重力色谱法纯化(硅胶；4％ EtOAc/己烷)，得到溴化物136a，为带褐色的黄色固体(2.699g)；样品是不纯的，尤其包含得自锡烷的杂质。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
136a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液在3分钟内被滴加到(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和Et3N(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)溶液中，并搅拌90分钟。真空除去挥发性组分，残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩.生成的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；15-20％ EtOAc/己烷)，得到136b，为无色粘稠油状物(2.74g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H).
LC(条件1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+Na]+C19H24BrNNaO5的计算值448.07；实测值448.10。
实施例136，步骤c
酮酯136b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)的混合物在二甲苯(18mL)用微波在140℃被加热80分钟。真空除去挥发性组分，将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以中和水性介质，水相用提取CH2Cl2，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶，40％ EtOAc/己烷)，得到咪唑136c，为灰白色固体(1.087g).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H).
LC(条件1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C19H25BrN3O2的计算值405.96；实测值406.11。
实施例136，步骤d
PdCl2dppf.CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)被加入到包含溴化物136c(538.3mg，1.325mmol)、双(频哪醇根合)二硼(666.6mg，2.625mmol)、KOAc(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的混合物的压力管中。反应混合物用氮气吹扫并在80℃加热24.5小时，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以使得水性介质的pH呈中性，水相用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，所得的物质用Biotage系统纯化(硅胶，40-50％ EtOAc/己烷)，得到硼酸酯136d，为白色泡沫(580mg)。根据1H NMR，样品以产物/频哪醇比为～3包含残留的频哪醇。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400 MHz)：12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H).
LC(条件1)：RT＝1.62min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C25H37BN3O4的计算值454.29；实测值454.15。
实施例136，步骤e-f
根据关于联芳基132d的制备所述的偶合条件，从溴化物132c和硼酸酯136d制备联芳基136e。
LC(条件1a)：RT＝1.32min；＞90％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C36H45N7O4的计算值640.36；实测值640.66。
根据吡咯烷132e的制备进行联芳基136e的脱保护。得到136f，为浅黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，9.02(d，J＝2，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.46(br s，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.40(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H).[注：吡咯烷NH的信号出现在3.22-2.80区域内并且太宽而不能进行化学位移归属)
LC(条件1)：RT＝0.84min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C26H30N7的计算值440.26；实测值440.50。
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
根据从132e制备实施例132，从136f合成实施例136(TFA盐)。
1.05min(Cond.1)；＞98％
LC/MS：元素分析，[M+H]+C46H52N9O2的计算值：762.42，实测值：762.77
HRMS：元素分析，[M+H]+C46H52N9O2的计算值：762.4244；实测值762.4243。
实施例138
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
类似于从吡咯烷136f和Cap-4制备实施例138。
1.60min(条件1)；＞98％
LC/MS：元素分析，[M+H]+C46H48N9O6的计算值：822.37；实测值822.74
HRMS：元素分析，[M+H]+C46H48N9O6的计算值：822.3728；实测值822.3760。
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰胺基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
实施例139，步骤a
HATU(99.8mg，0.262mmol)被加入到132e(54.1mg，0.127mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(98.5mg，0.392mmol)和i-Pr2EtN(100μL，0.574mol)的混合物中，并将反应产物搅拌70分钟。真空除去挥发性组分，残余物通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，其中HPLC洗脱液与过量的2.0N NH3/MeOH研磨，然后真空除去挥发性组分，所得的物质在CH2Cl2和水之间分配，水相用提取CH2Cl2(2x)，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，获得氨基甲酸酯139a，为白色的泡沫薄膜(82.3mg)。
LC(条件1)：RT＝1.97min；＞95％均一性指数。
LC/MS：元素分析，[M+H]+C51H58N9O6的计算值：892.45；实测值892.72。
实施例139b，步骤b
使用关于从132d制备吡咯烷132e所述的过程，使氨基甲酸酯139a脱保护形成胺139b。
LC(条件1)：RT＝1.37min；＞95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H42N9O2的计算值：692.35；实测值692.32。
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰胺基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
乙酸酐(20μL，0.212mmol)被加入到139b(31.2mg，0.045mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，并将反应产物搅拌1小时，NH3/MeOH(1.0mL的2N)被加入到反应混合物中并继续搅拌100分钟。真空除去挥发性组分，所得的粗物质通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到的TFA盐实施例139，为浅黄色固体(24.1mg).
LC(条件1)：RT＝1.53min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C45H46N9O4的计算值：776.37；实测值776.38
HRMS：元素分析，[M+H]+C45H46N9O4的计算值：776.3673；实测值776.3680。
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
实施例140，步骤a
HATU(19.868g，52.25mmol)被加入到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)在DMF(156mL)中的非均质的混合物中，混合物在冰-水浴中冷却，之后立刻在13分钟内滴加N，N-二异丙基乙基胺(27mL，155mmol)。在碱的加入完成后，除去冷却浴，并将反应产物搅拌另外的50分钟。真空除去挥发性组分；水(125mL)被加入到得到的粗固体中并搅拌约1小时，灰白色固体被过滤并用大量的水洗涤，真空干燥，得到酮酰胺140a，为白色固体(20.68g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H).
LC(条件1)：RT＝1.65min；98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C21H22BrN2O4的计算值：445.08；实测值445.31。
实施例140，步骤b
根据关于合成氨基甲酸酯132c所述的过程，酮酰胺140a(10.723g，24.08mmol)被转化为140b，不同之处在于粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；50％ EtOAc/己烷)，回收溴化物140b，为灰白色泡沫(7.622g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H).
LC(Cond.1)：RT＝1.42min；＞95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C21H21BrN3O2的计算值：426.08；实测值426.31
HRMS：元素分析，[M+H]+C21H21BrN3O2的计算值：426.0817；实测值：426.0829。
使用以下所示的手性HPLC方法评价140b的光学纯度，观察到为99％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：20％乙醇/庚烷(等强度)
流速：1ml/min
波长：254nm
相对保留时间：1.82min(R)，5.23min(S)。
实施例140，步骤c
Pd(Ph3P)4(208mg，0.180mmol)被加入到包含溴化物140b(1.80g，4.22mmol)、双(频哪醇根合)二硼(2.146g，8.45mmol)、KOAc(1.8g，11.0mmol)和1，4-二氧杂环己烷(34mL)的混合物的压力管中，反应瓶用氮气吹扫，盖盖并用油浴在80℃加热23小时，真空除去挥发性组分，残余物小心地在CH2Cl2(70mL)和水性介质(22mL水+5mL饱和碳酸氢钠溶液)之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，油性残余物从EtOAc/己烷结晶，得到两批硼酸酯140c，为黄色固体(1.52g)，母液真空蒸发，得到的物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；20-35％ EtOAc/CH2Cl2)，得到另外的140c，为灰白色固体，包含残留的频哪醇(772mg)。
LC(条件1)：RT＝1.95min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C27H33BN3O4的计算值：474.26；实测值474.31。
实施例140，步骤d-e
使用与合成联芳基132d所述的相同过程，将芳基溴化物132c与硼酸酯140c偶合，得到140d。样品包含132c的脱溴形式作为杂质。无需进一步纯化进行后面的步骤。
LC(条件1)：RT＝1.72min；～85％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C38H42N7O4的计算值：660.33；实测值660.30。
10％Pd/C(226mg)、联芳基140d(1.25g)和MeOH(15mL)的混合物在氢气球下搅拌～160小时，其中氢供给根据需要进行周期性补充。反应混合物被过滤通过硅藻土垫(
)，滤液真空蒸发，得到粗品140e，为黄褐色泡沫(911mg)。无需进一步纯化进行后面步骤。
LC(条件1)：RT＝1.53min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C30H36N7O2的计算值：526.29；实测值526.23。
实施例140，Steps f-g
通过连续地使用酰胺形成和在合成实施例132中使用的Boc-脱保护过程，从140e和Cap-4开始，经由氨基甲酸酯140f作为中间体，制备吡咯烷140g。
LC(条件1)：RT＝1.09min；～94％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C35H37N8O3的计算值：617.30；实测值617.38。
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
通过使用从中间体132e制备实施例132所述的过程，从吡咯烷140g和Cap-1合成实施例140的TFA盐。
1.15min(条件1)；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C45H40N7O4的计算值：778.38；实测值778.48
HRMS：元素分析，[M+H]+C45H40N7O4的计算值：778.3829；实测值778.3849。
以类似的方式，从中间体140g和适当的试剂合成实施例141-143的TFA盐。
实施例141-143
实施例144
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
吗啉-4-羰基氯(8.5mg，0.057mmol)的DMF(1.5mL)溶液被加入到i-Pr2EtN(20μL，0.115mmol)和140g(27.3mg，0.044mmol)的混合物中，并搅拌100分钟。真空除去挥发性组分，残余物通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例144的TFA盐，为黄色泡沫(34.6mg)。
1.17min(条件1)；＞98％
LC/MS：元素分析，[M+H]+C40H44N9O5的计算值：730.35；实测值730.42
HRMS：元素分析，[M+H]+C40H44N9O5的计算值：730.3465；实测值730.3477。
实施例145
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯
实施例145，步骤a-b
Pd(Ph3P)4(9.6mg，0.008mmol)和LiCl(28mg，0.67mmol)被加入到芳基溴化物132c(98.7mg，0.251mmol)和六甲基二锡(51.6mg，0.158mmol)的混合物中，并在80加热～3天，真空除去挥发性组分，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；0-10％ MeOH/EtOAc)，然后进行反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，HPLC洗脱液用过量的2.0N NH3/MeOH中和，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2(2x)洗涤，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到氨基甲酸酯145a，为油状物的薄膜(8.7mg).
LC(条件1)：RT＝1.68min；＞98％均一性指数。
LC/MS：元素分析，[M+H]+C34H43N8O4的计算值：627.34；实测值627.47。
根据从132d制备132e的过程，将氨基甲酸酯145a精心制成吡咯烷145b。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.02(br信号，2H)，9.04(d，J＝1.6，2H)，8.34(d，J＝8.3，2H)，8.20(dd，J＝8.3，2.3，2H)，7.67(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-2.04(m，2H)，1.95-1.68(m，6H).[注未观察到吡咯烷-NH信号].
LC(Cond.1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C24H27N8的计算值：427.24；实测值427.13。
实施例145
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯
根据从132e制备实施例132，从145b合成实施例145(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.63min；98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C44H45N10O6的计算值：809.35；实测值809.40。
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例146，步骤a
n-BuLi(12.0mL的2.5M/己烷，30mmol)在15分钟内被滴加到2，5-二溴吡啶(6.040g，25.5mmol)的冷却的(-78℃)甲苯(300mL)的不完全溶液中，并搅拌2.5小时，2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(2.809g，12.87mmol)在7分钟内被分批加入，并在-78℃继续搅拌1.5小时，将-78℃浴用-60℃浴置换，在2.5小时内湿气回温到-15℃，反应用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，混合物被解冻到环境温度，分离有机层并真空蒸发，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；15％EtOAc/己烷)，得到带红色的褐色半固体，其用己烷洗涤以除去有色残余物，回收吡啶146a，为灰色固体(842mg).1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.89(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，7.03(br t，J＝5.7；0.88H)，6.63(app br s，0.12H)，4.55(d，J＝5.8，2H)，1.40/1.28(两个明显的s，7.83H+1.17H)。
LC(条件1)：RT＝2.00min；＞95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+Na]+C12H15BrNaN2O3的计算值：337.02；实测值337.13。
实施例146，步骤b
48％HBr(1.0mL)在3分钟内被滴加到氨基甲酸酯146a(840mg，2.66mmol)的二氧杂环己烷(5.0mL)溶液中，反应混合物在环境温度下搅拌17.5小时，沉淀物过滤并用二氧杂环己烷洗涤，真空干燥，得到146b的胺的HBr盐，为灰白色固体(672.4mg；HBr盐的精确的摩尔当量未确定).1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(d，J＝2.3，1H)，8.37(dd，J＝8.4，2.3，1H)，8.2(br s，3H)，8.00(d，J＝8.3，1H)，4.61(s，2H).
LC(条件1)：RT＝0.53min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C7H8BrN2O的计算值：214.98；实测值215.00。
实施例146，步骤c
i-Pr2EtN(2.3mL，13.2mmol)在15分钟内被滴加到胺146b(1.365g)、(S)-Boc-脯氨酸(0.957g，4.44mmol)和HATU(1.70g，4.47mmol)在DMF(13.5mL)中的非均质的混合物中，并在环境温度下搅拌1小时，真空除去挥发性组分，残余物在EtOAc(40mL)和水性介质(20mL水+1ml饱和碳酸氢钠溶液)之间分配，水层用EtOAc洗涤(20mL)，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩.，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；40-50％ EtOAc/己烷)，得到酮酰胺146c，为暗黄色泡沫(1.465g).1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.90(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.5，2.4，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，4.6(m，1H)，4.64(dd，J＝19.1，5.5，1H)；4.19(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)，1.40/1.35(两个明显的s，9H).
LC(条件1)：RT＝1.91min
LC/MS：元素分析，[M+Na]+C17H22BrN3NaO4的计算值：434.07；实测值433.96。
实施例146，步骤d
酮酰胺146c(782.2mg，1.897mmol)和NH4OAc(800mg，10.4mmol)在二甲苯中的混合物用微波(140℃)加热90分钟。真空除去挥发性组分，将残余物小心地在CH2Cl2和水之间分配，其中足够的饱和碳酸氢钠溶液被加入以将其中和，水相用CH2Cl2(2x)提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；50％ CH2Cl2/EtOAc)，得到咪唑146d，为灰白色固体(552.8mg).1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.49/12.39/12.15/12.06(br s，1H)，8.62(app br s，0.2H)，8.56(d，J＝2，0.8H)，8.02(br d，J＝8.5，0.2H)，7.97(br d，J＝7.8，0.8H)，7.77(d，J＝8.6，0.8H)，7.72(d，J＝8.6，0.2H)，7.61-7.49(m，1H)，4.93-4.72(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，2.33-1.77(m，4H)，1.39/1.14(app br s，3.7H+5.3H).
LC(条件1)：RT＝1.67min；＞95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+Na]+C17H21BrN4NaO2的计算值：415.08；实测值415.12。
实施例146，步骤e
146e(R1＝H，R2＝SEM)or(R1＝SEM，R2＝H)
NaH(60％；11.6mg，0.29mmol)被一次性加入到咪唑146d(80mg，0.203mmol)和DMF(1.5mL)的非均质的混合物中，在环境条件下搅拌30分钟。SEM-Cl(40μL，0.226mmol)在2分钟内被滴加到上述反应混合物中，并继续搅拌14小时，真空除去挥发性组分，残余物在水和CH2Cl2之间分配，水层用CH2Cl2提取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，粗物质通过急骤色谱法纯化(硅胶；20％ EtOAc/己烷)，得到146e，为无色粘稠油状物(87.5mg)。未确定146e的精确的几何化学。1H NMR(CDCl3，δ＝7.4ppm；400MHz)：8.53(d，J＝2.2，1H)，7.90-7.72(m，2H)，7.52(s，1H)，5.87(m，0.46H)，5.41(m，0.54H)，5.16(d，J＝10.8，1H)，5.03-4.85(m，1H)，3.76-3.42(m，4H)，2.54-1.84(m，4H)，1.38/1.19(br s，4.3H+4.7H)，0.97-0.81(m，2H)，-0.03(s，9H).
LC(条件1)：RT＝2.1min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C23H36BrN4O3Si的计算值：523.17；实测值523.24。
实施例146，步骤f
146f：(R1＝H，R2＝SEM)or(R1＝SEM，R2＝H)
Pd(Ph3P)4(24.4mg，0.021mmol)被加入到咪唑146e(280mg，0.535mmol)、1c(241.5mg，0.55mmol)和NaHCO3(148.6mg，1.769mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4.8mL)和水(1.6mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹扫，用油浴在80℃加热～24小时，然后真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，粗物质通过Biotage系统纯化(硅胶；75-100％ EtOAc/己烷)，然后进行反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，HPLC洗脱液用2M NH3/MeOH中和并真空蒸发，残余物在水和CH2Cl2之间分配，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到146f，为白色泡沫(162mg).
LC(条件1)：RT＝2.1min
LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H58N7O5Si的计算值：756.43；实测值756.55。
实施例146，步骤g
氨基甲酸酯146f(208mg，0.275mmol)与25％TFA/CH2Cl2(4.0mL)研磨，并在环境温度下搅拌10小时，真空除去挥发性组分，残余物首先通过MCX成游离碱(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，然后通过反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，所得物质再次成游离碱(MCX)，得到吡咯烷146g，为油状物的薄膜(53.7mg).1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：1.88(app br s，2H)，8.83(d，J＝2.1，1H)，8.07(dd，J＝8.3/2.3，1H0，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.84(d，J＝8.3，2H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.55(s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.83-1.67(m，4H).
LC(条件1)：RT＝0.95min；＞98％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C25H28N7的计算值：426.24；实测值426.27。
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
根据从中间体132e制备实施例132，从吡咯烷146g合成实施例146(TFA盐)。
LC(条件1)：RT＝1.42min；96.5％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C45H50N9O2的计算值：748.41；实测值748.57
HRMS：元素分析，[M+H]+C45H50N9O2的计算值：748.4087；实测值748.4100。
实施例147
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
类似地从中间体146g开始通过采用Cap-4制备实施例147的TFA盐。
LC(条件1)：RT＝1.66min；95％均一性指数
LC/MS：元素分析，[M+H]+C45H46N9O6的计算值：808.36；实测值808.55。
实施例148
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例148，步骤a
溴(1.3mL，25.0m6mol)在15mL冰醋酸中的溶液被滴加到在55℃下的4-4’-二乙酰基联苯(3.0g，12.5mmol)在40mL乙酸中的溶液中，加入完成后，混合物在室温搅拌过夜，沉淀的产物被过滤并从氯仿重结晶，得到1，1’-(联苯-4，4’-二基)双(2-溴乙酮)(3.84g，77.5％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.09(4H，d，J＝7.93Hz)7.75(4H，d，J＝8.24Hz)4.47(4H，s)
正相/LRMS-元素分析，计算值369.07；实测值(M+H)+-397.33，(M-H)--395.14。
实施例148，步骤b
二甲酰基氨基钠(3.66g，38.5mmol)被加入到1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-溴乙酮)(6.1g，15.4mmol)在85mL乙腈中的悬浮液中，混合物加热回流4小时并减压浓缩，残余物悬浮在300mL的含5％ HCl的乙醇中并加热回流3.5小时。反应被冷却到室温并放置在冷冻机中1小时，收集沉淀的固体，用200mL 1∶1乙醇/醚洗涤，然后用200mL戊烷洗涤，真空干燥，得到1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(4.85g，92％)。无需进一步纯化可直接使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47-8.55(4H，m)8.11-8.17(4H，m)8.00(4H，d，J＝8.42Hz)4.59-4.67(4H，m).
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％ 甲醇 90％水0.1％ TFA，B＝90％ 甲醇10％水 0.1％ TFA，tR＝0.44分钟，元素分析，C16H16N2O2的计算值268.31实测值：269.09(M+H)+。
实施例148，步骤c
向1，1′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.7g，2.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-硫脯氨酸(0.96g，4.2mmol)和HATU(1.68g，4.4mmol)在14mL DMF中的搅拌的溶液中在5分钟内滴加二异丙基乙胺(1.5mL，8.4mmol)，得到的透明的黄色溶液在室温搅拌过夜(14小时)并减压浓缩，残余物在20％甲醇/氯仿和水之间分配，水相用20％甲醇/氯仿洗涤一次合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，粗产物进行硅胶色谱分离，用10-50％乙酸乙酯/CH2Cl2梯度洗脱，得到4，4′-(2，2′-(联苯-4，4′-二基)双(2-氧代乙烷-2，1-二基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)二噻唑烷-3-甲酸(4S，4′S)-叔丁基酯(0.39g，27％)，为橙色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(2H，s)8.12(4H，d，J＝8.56Hz)7.94(4H，d，J＝8.56Hz)4.60-4.68(4H，m)4.33-4.38(2H，m)3.58-3.68(2H，m)3.38(2H，s)3.08-3.18(2H，m)1.40(18H，s)
LCMS-Water-Sunfire C-18 4.6×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度，1分钟保持时间，A＝10％ 甲醇 90％水 0.1％ TFA，B＝90％甲醇10％水 0.1％ TFA，tR＝3.69min.，元素分析，C34H42N4O8S2的计算值698.85实测值：699.12(M+H)+。
实施例148，步骤d
4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸(4S，4′S)-叔丁基酯(0.39g，0.56mmol)和乙酸铵(0.43g，5.6mmol)被悬浮在处于微波反应器中的8mL邻二甲苯中，混合物在标准的微波条件下在140℃被加热70分钟并浓缩减压，将残余物溶解在30mL 20％甲醇/氯仿中并用10％ NaHCO3(aq)洗涤，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，粗产物进行硅胶色谱分离，用1-6％甲醇/CH2Cl2梯度洗脱，得到4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸(4S，4′S)-叔丁基酯(0.15g，41％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(2H，s)7.70-7.88(10H，m)5.28-5.37(2H，m)4.68(2H，d，J＝9.16Hz)4.47-4.55(2H，m)3.46(2H，s)3.23(2H，s)1.26-1.43(18H，m)
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0到100％B，在3.0分钟内，梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.96min.，元素分析，C34H40N6O4S2的计算值660.85；实测值：661.30(M+H)+，659.34(M-H)-。
实施例148，步骤e
向4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-甲酸(4S，4′S)-叔丁基酯在1mL二氧杂环己烷中的溶液中加入0.3mL的4.0M的HCl的二氧杂环己烷溶液，反应在室温下搅拌达3小时，并浓缩减压，得到的碳色固经真空干燥，得到4，4′-双(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.12g，100％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(2H，s)8.01(4H，d，J＝8.55Hz)7.90(4H，d，J＝8.55Hz)5.08(2H，t，J＝6.10Hz)4.38(2H，d，J＝9.16Hz)4.23(2H，d，J＝9.46Hz)3.48-3.54(2H，m，)3.35-3.41(2H，m)
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0到100％B，在4.0分钟内梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.70min.，元素分析，C24H24N6S2的计算值460.62；实测值：461.16(M+H)+，459.31(M-H)-。
实施例148
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
向(4，4′-双(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.028g，0.046mmol)、(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(Cap-1，0.017g，0.0.10mmol)和HATU(0.039g，0.10mmol)在2mL DMF中的搅拌的溶液中加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)，反应在室温搅拌过夜(16小时)并减压浓缩，粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到(2R，2′R)-1，1′-((4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-5，2-二基))双(噻唑烷-4，3-二基))双(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)，TFA盐(0.012g，21％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.91(20H，m)5.62(2H，dd，J＝6.56，2.59Hz)4.99(2H，d，J＝8.85Hz)4.82/4.35(2H，s)4.22(2H，s)3.42(2H，s)3.25(2H，s)2.35-2.61(12H，m)
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0到100％B，在7.0分钟内梯度洗脱，1分钟保持时间，A＝5％ 乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵流动相tR＝3.128min.
正相/LRMS-C44H46N8O2S2计算值783.03；实测值783.28(M+H)+
Accurate/HRMS-C44H47N8O2S2计算值783.3263；实测值783.3246(M+H)+。
实施例151
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例151，步骤a
向1d2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸(2S，2′S)-叔丁基酯(100mg，0.16mmole)和碘乙烷(40μL，0.16mmole)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(40％)(21.2mg，0.352mmole)，在环境温度下5小时后，将其减压浓缩，粗反应产物151a2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸(2S，2′S)-叔丁基酯(～90mg)无需进一步纯化直接用于下一步(纯度～85％)LCMS：元素分析，C38H48N6O4计算值652.83；实测值：653.51(M+H)+。应该承认在该反应中可能有多个甲基化异构体，并且不试图对这些异构体进行归属。
实施例151，步骤b
151a 2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-甲酸(2S，2′S)-叔丁基酯(100mg，0.153mmole)用4M HCl/二氧杂环己烷(20mL)处理，在环境温度下3小时后，将其减压浓缩，粗反应产物，4，4′-双(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(～110mg，HCl盐)无需进一步纯化直接用于下一步(纯度～85％)LCMS：元素分析，C28H32N6计算值452.59；实测值：453.38(M+H)+。存在多个咪唑异构体并且直接用于下一步。
实施例151
HATU(58.9mg，0.150mmol)被加入到151b，4，4′-双(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(45.0mg，0.075mmol)、(i-Pr)2EtN(78μL，0.451mmol)和Cap-1，(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(0.026mg0.150mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中，得到的混合物在环境温度下搅拌直到通过LC/MS分析确定偶合完成。通过反相制备性HPLC纯化(Waters-Sunfire 30×100mm S5，在220nm检测，流速30mL/min，0到90％B，在14分钟内；A＝90％水，10％ACN，0.1％TFA，B＝10％水，90％ACN，0.1％TFA)，得到151的两个异构体，(2R，2′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)双(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)，TFA盐.
异构体1：(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
(8mg，8.6％)为无色的蜡状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.25(m，8H)2.32-2.90(m，12H)3.67-3.92(m，8H)4.07(s，2H)5.23(s，2H)5.51(s，2H)7.51-7.91(m，20H)
HPLC Xterra 4.6×50mm，0到100％B，在10分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.74分钟，98％.
LCMS：元素分析，C48H54N8O2计算值775.02；实测值：775.50(M+H)+。
异构体2：(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基双((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
(10.2mg，11％)为无色的蜡状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.26(m，8H)2.30-2.92(m，12H)3.68-3.94(m，8H)4.06(s，2H)5.25(d，J＝2.14Hz，2H)5.50(s，2H)7.52-7.91(m，20H).
HPLC Xterra 4.6×50mm，0到100％B，在10分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.75分钟，90％.
LCMS：元素分析，C48H54N8O2计算值：775.02；实测值：775.52(M+H)+。
实施例152
实施例152a-1步骤a.
2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
在氮气下向5-溴-2-氯嘧啶(12.5g，64.62mmol)在无水DMF(175mL)中的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(21.8mL，64.62mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.27g，3.23mmol)，混合物在100℃加热3h，然后在室温下搅拌16小时，混合物然后用醚(200mL)洗脱，用KF水溶液处理(55g的氟化钾在33mL的水中)，两相混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后过滤通过硅藻土(
)，滤液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。最初的水相用醚(2x)提取，有机相如上进行处理，重复使用13.5g的5-溴-2-氯嘧啶并且通过在硅胶上的BiotageTM急骤色谱法进行合并纯化(在65M柱上梯度洗脱，使用含3％乙酸乙酯的己烷到含25％乙酸乙酯的己烷，3.0L)，得到标题化合物，为白色结晶固体(18.2g，73％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，5.08(d，J＝3.7Hz，1H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)..
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝2.53分钟，98.8％均一性指数。
LCMS：元素分析，C8H10ClN2O的计算值185.05；实测值：185.04(M+H)+。
HRMS：元素分析，C8H10ClN2O的计算值185.0482；实测值：185.0490(M+H)+。
使用相同的方法用于实施例152a-2和152a-3的制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152b-1，步骤b.
2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯或(S)-2-[5-(2-氯-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气下将NBS(16.1g，90.7mmol)一次性加入到在0℃下的2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(152a-1，18.2g，98.6mmol)在THF(267mL)和H2O(88mL)中的搅拌的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时，然后用更多的水稀释，和用乙酸乙酯(2x)洗涤，合并的提取物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发溶剂。LCMS PhenomenexLUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝1.52min(unsymmetrical peak).LCMS：元素分析，C6H14BrClN2O的计算值235.92；实测值：236.85(M+H)+。
实施例152c-1，步骤c.
将一半的粗残余物(2-溴-1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮，～14.5g)溶解在无水乙腈(150mL)中，用N-Boc-L-脯氨酸(9.76g，45.35mmol)和二异丙基乙基胺(7.9mL，45.35mmol)直接处理，搅拌3小时后，真空除去溶剂，残余物被分配到乙酸乙酯和水中，有机相用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。LCMS PhenomenexLUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.66min。
使用相同的方法，得到实施例152c-2到152c-6.
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152d-1，步骤d.
残余物(2-(2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二甲酸(S)-1-叔丁基酯)被聚集在二甲苯(200mL)中，并用NH4OAc(17.5g，0.23mol)处理，混合物在厚壁并带螺旋盖的烧瓶中在140℃加热2小时，然后被冷却到环境温度并进行抽滤。滤液然后被浓缩，分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中，并用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，最初的沉淀物被分配到碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，并声处理2分钟，然后抽滤，滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。合并的残余物通过在硅胶上进行的BiotageTM急骤色谱法纯化(65M柱，用2％B预平衡达900mL，然后进行梯度洗脱，使用2％B到2％B达450ml，然后进行2％B到40％B达3000mL，其中B＝甲醇和A＝二氯乙烷)，得到标题化合物(7.0g，44％收率，2步骤，纯级分)，为带黄色的橙色泡沫。混合的级分经历在硅胶上进行的第二次BiotageTM色谱分离(40M柱，用1％B预平衡达600mL，然后进行梯度洗脱，用1％B到1％B达150ml，然后进行1％B到10％B达1500mL，其中B＝MeOH和A＝CH2Cl2)，得到另外的标题化合物(2.8g，18％)，为带褐色的橙色泡沫。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24-12.16(m，1H)，9.05(s，2H)，7.84-7.73(m，1H)，4.90-4.73(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，3H)，1.39和1.15(2s，9H)..
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.92分钟，94.7％均一性指数。
LRMS：元素分析，C16H21ClN5O2的计算值350.14；实测值：350.23(M+H)+。
HRMS：元素分析，C16H21ClN5O2的计算值350.1384；实测值：350.1398(M+H)+。
使用相同的方法，得到实施例152d-2到152d-6。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152e-1，步骤e.
实施例152e-1：2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯
在环境温度下在氮气下，氢化钠(60％在矿物油中的分散体，0.23g，5.72mmol)被一次性加入到2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(152d-1，2.0g，5.72mmol)在无水DMF(45mL)中的搅拌的溶液中，混合物搅拌5分钟，然后以约0.1mL的增量加入SEM氯化物(1.01mL，5.72mmol)，混合物搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，最初的水相再提取两次，合并的残余物通过BiotageTM急骤色谱法纯化(40M柱，50mL/min，用5％B预平衡达750mL，然后进行分布梯度洗脱，用5％B到5％B达150mL，5％B到75％B达1500mL，然后用75％B到100％B达750mL，其中溶剂B是乙酸乙酯和溶剂A是己烷)，浓缩洗脱液，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(2.35g，85％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.98-7.95(m，1H)，5.70-5.31(3m，2H)，5.02-4.91(m，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.45-3.35(m，1H)，2.30-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.36 and 1.12(2s，9H)，0.93-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，2分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.38分钟，95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C22H35ClN5O3Si的计算值480.22；实测值：480.23(M+H)+。
HRMS：元素分析，C22H35ClN5O3Si的计算值480.2198；实测值：480.2194(M+H)+。
使用相同的方法，得到152e-2到152e-4。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152f-1到152f-2
实施例152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮
通过注射器将冷(0℃)的含4N HCl的二氧杂环己烷(5mL)加入到处在100毫升梨形烧瓶中的2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(152d-1，0.50g，1.43mmol)中，然后加入MeOH(1.0mL)。悬浮液在室温下搅拌4小时，然后将其浓缩至干并置于高真空下达1小时，分离出中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐，为浅黄色固体(略带橙色)，其无需进一步纯化可直接使用。
在环境温度下，HATU(0.60g，1.57mmol)被一次性加入到中间体(S)-2-氯-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐(0.46g，1.43mmol，理论量)、2-(吡啶-3-基)乙酸(0.25g，1.43mmol)和DIEA(1.0mL，5.72mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌的溶液中，混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去DMF，残余物被聚集在CH2Cl2中，并经历在硅胶上的BiotageTM急骤色谱分离(40M柱，用0％B预平衡达600mL，然后进行分布梯度洗脱，用0％B到0％B达150mL，然后进行0％B到15％B达1500mL，然后进行15％B到25％B达999mL，其中B＝MeOH和A＝CH2Cl2)，分离出标题化合物(0.131g，25％，2 steps)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10-9.08(2s，2H)，8.72-8.55(seriesof m，2H)，8.21-8.20 and 8.11-8.10(2m，1H)，8.00和.93(2s，1H)，7.84-7.77(series of m，1H)，5.43-5.41 and 5.17-5.15(2m，1H)，4.02-3.94(3m，2H)，3.90-3.58(3m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.16-1.85(2m，3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝0.92分钟，95.1％均一性指数。
LRMS：元素分析，C18H18ClN6O的计算值369.12；实测值：369.11(M+H)+。
HRMS：元素分析，C18H18ClN6O的计算值369.1231；实测值：369.1246(M+H)+。
实施例152g-1到152g-17
实施例152g-1，从1c到152e-1。(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下在氮气下，Pd(Ph3)4(0.12g，0.103mmol)被一次性加入到2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(1c，1.00g，2.27mmol)、2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(152c-1，0.99g，2.06mmol)和NaHCO3(0.87g，10.3mmol)在的溶液DME(20mL)和H2O(6mL)中的搅拌的悬浮液中，容器被密封，混合物被置于预热的(80℃)油浴中，在80℃搅拌16小时，然后加入另外的催化剂(0.12g)，在80℃下加热混合物达另外的12小时后，混合物被冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩溶剂，残余物通过硅胶上的BiotageTM急骤色谱法纯化，使用40M柱(用40％B预平衡，然后进行分布梯度洗脱，用40％B到40％B达150mL，40％B到100％B达1500mL，100％B到100％B达1000mL，其中B＝乙酸乙酯和A＝己烷)，得到标题化合物，为黄色泡沫(1.533g，98％)。少量黄色泡沫通过pHPLC进一步纯化用于表征目的(Phenomenex GEMINI，30×100mm，S10，10到100％B，在13分钟内，3分钟保持时间，40mL/min，A＝95％水，5％乙腈，10mMNH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)，得到95％纯的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.88(3m，1H)，9.17-9.16(m，2H)，8.43-8.31(m，2H)，7.99-7.35(series of m，4H)，5.72-5.30(3m，2H)，5.03-4.76(2m，2H)，3.64-3.50(m，4H)，3.48-3.31(m，2H)，2.36-2.07(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.46-1.08(2m，18H)，0.95-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝2.91分钟，95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C40H57N8O5Si的计算值：757.42；实测值：757.42(M+H)+。
HRMS：元素分析，C40H57N8O5Si的计算值：757.4221；实测值：757.4191(M+H)+。
使用相同的过程，得到实施例152g-2到152g-17：
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152h-1到152h-7
实施例152h-1从152g-1获得。5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶
在室温下，TFA(8mL)被一次性加入到(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.50g，1.98mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的搅拌的溶液中，烧瓶被密封，混合物在室温下搅拌16小时，然后真空除去溶剂，残余物被聚集在甲醇中，过滤通过PVDF注射过滤器(13mm×0.45μm)，分配在8个pHPLC小瓶中并进行HPLC色谱分离(梯度洗脱，从10％B到100％B，在13分钟内，在Phenomenex C18柱，30×100mm，10μm上进行，其中A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA)。在通过加速真空蒸发浓缩所选的试管后，产物被溶解在甲醇中，并且使溶液通过UCT CHQAX 110M75阳离子交换卫柱进行中和，当浓缩洗脱液时，分离出标题化合物，为带有白芥色的固体(306.7mg，36％收率)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)μ12.50-11.80(br m，2H)，9.18(s，2H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.09-2.89(m，4H)，2.18-2.07(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.88-1.72(m，4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.33分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C24H27N8的计算值427.24；实测值：427.01(M+H)+。
HRMS：元素分析，C24H27N8的计算值427.2359；实测值：427.2363(M+H)+。
使用相同的条件，得到实施例152h-2到152h-14。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152i-1到152i-3
实施例152i-1，从152g-8得到。(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下在氮气下，(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(317.1mg，0.48mmol)在MeOH(1mL)中的溶液被加入到搅拌的10％炭载钯(60mg)和K2CO3(70mg)在MeOH(5mL)和H2O(0.1mL)的溶液中的悬浮液中，烧瓶用氮气进行充气和放气三次并在大气压力下搅拌3小时。然后加入另外的催化剂(20mg)，反应混合物进一步搅拌3小时，然后抽滤通过硅藻土(
)并浓缩，残余物用MeOH稀释，过滤通过PVDF注射过滤器(13mm×0.45μm)，分配到4个pHPLC小瓶中并进行色谱分离(梯度洗脱，从20％B到100％B，在10分钟内，在Phenomenex-Gemini C18柱(30×100mm，10μm)上进行，其中A＝95％水，5％乙腈，10mM NH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)。通过加速真空蒸发浓缩所选的试管后，分离出 标题化合物，为黄色固体(142.5mg，56％收率).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35-12.09(br m，1H)，9.17(s，2H)，8.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.56(s，1H)，4.92-4.77(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.61-3.05(2m，4H)，3.02-2.80(2m，2H)，2.37-1.67(一系列的m，6H)，1.41和1.17(2s，9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝1.77分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C29H35N8O2的计算值527.29；实测值：527.34(M+H)+。
HRMS：元素分析，C29H35N8O2的计算值527.2883；实测值：527.2874(M+H)+。
使用相同的过程，得到实施例152i-2到152i-3.
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152j-1到152j-28
使用将实施例148e转化为148的过程，制备了实施例152j，以TFA盐或AcOH盐的形式分离。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152k-1到152k-
实施例152k-1，从152j-27得到。{(R)-2-氧代-1-苯基-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸甲基酯
通过注射器将冷(0℃)的含4N HCl的二氧杂环己烷(4mL)加入到处于100毫升梨形烧瓶中的(S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(104.6mg，0.146mmol)中，然后加入MeOH(0.5mL)，非均一混合物在室温下搅拌15分钟，然后观察到沉淀物。搅拌另外1.75小时后，悬浮液用醚和己烷稀释，将小份悬浮液进行抽滤得到标题化合物，为黄色固体，其用于表征目的，将剩余的悬浮液浓缩至干并置于高真空下达16小时，也分离出其余的标题化合物，为黄色固体(137.7mg，123％)，其无需进一步纯化可直接使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.20 and 14.66(2m，1H)，10，29(brs，0.7H)，9.38-9.36(m，2H)，8.55-8.00(一系列的m，4H)，7.42-7.28(2m，3H)，5.53-4.00(一系列的m，7H)，3.99-3.13(一系列的m，4H)，3.57 and3.52(2s，3H)，2.50-1.84(一系列的m，8H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，RT＝1.79分钟，＞95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C34H36N9O3的计算值618.29；实测值：618.42(M+H)+。
HRMS：元素分析，C34H36N9O3的计算值618.2921；实测值：618.2958(M+H)+。
使用相同的过程，得到实施例152k-2到152k-3。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％ 甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152l-1到152l-3
使用将实施例148e转化为148的相同过程，分离了实施例152l-1到152l-3，以TFA盐或AcOH盐的形式被制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153a-1到153a-4.
实施例153a-1，从152e-1制备。(S)-2-[5-{5′-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-[2，2′]联嘧啶-5-基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下在氩气下，向2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(1.0g，2.08mmol)和双(苄腈)二氯化钯(40mg，0.104mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入纯的四(二甲基氨基)乙烯(1.0mL，4.16mmol)，混合物被加热到60℃达15小时，然后用乙酸乙酯稀释，并抽滤通过硅藻土()，滤液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，残余物通过硅胶上的BiotageTM急骤色谱法纯化(步骤梯度洗脱，用15％B到15％B达150mL，15％B到75％B达1500mL，75％B到100％B达1000mL，100％B到100％B达1000mL，其中B＝乙酸乙酯和A＝己烷，然后进行第二次梯度洗脱，用10％B到100％B达700mL，其中B＝甲醇和A＝乙酸乙酯)，得到标题化合物为带焦糖色的粘性油(487.8mg，26％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，4H)，8.09-8.06(m，2H)，5.73-5.66and 5.50-5.44(2m，2H)，5.06-4.93(m，2H)，3.60-3.39(2m，8H)，2.32-2.08(3m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.37和1.14(2s，18H)，0.95-0.84(m，4H)，-0.01(s，18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝3.37min，＞95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C44H69N10O6Si2的计算值889.49；实测值：889.57(M+H)+
HRMS：元素分析，C44H69N10O6Si2的计算值889.4940；实测值：889.4920(M+H)+。
使用相同的过程，得到实施例153a-2到153a-4。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153b-1到153b-3
根据上述实施例152h所述进行水解反应。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153c-1到153c-7
使用将实施例148e转化为148的相同过程，分离了实施例153c-1到153c-7，以TFA盐或AcOH盐的形式被制备。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在2分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％ TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％ TFA，220nm，5μL注射体积。
F节 用于测定保留时间的LC条件。
条件7
柱：Phenomenex C18 10u 4.6×30mm
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
流速＝4mL/Min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
根据Anna Helms等人，J.Am.Chem.Soc.1992 114(15)pp6227-6238中所述过程制备化合物F70。
以用于合成实施例1的类似过程制备了化合物F71。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.95(m，12H)1.92(s，12H)1.97-2.27(m，8H)2.40(s，2H)3.55(s，6H)3.73-3.97(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.14(t，J＝7.02Hz，2H)7.34(d，J＝8.24Hz，2H)7.49-7.70(m，4H)8.04(s，2H)14.59(s，2H)
RT＝2.523分钟(条件7，96％)；LRMS：元素分析，C44H58N8O6的计算值：794.45；实测值：795.48(M+H)+。
Cj节：氨基甲酸酯代替物的合成
实施例cj-2和cj-3
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-2)的制备
向2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-1)(1.00g，1.91mmol)、iPr2NEt(1.60mL，9.19mmol)和N-Z-缬氨酸(0.62g，2.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(0.92g，2.42mmol)，溶液在室温搅拌1小时，然后其被倾入到冰水(约250mL)，并放置20分钟。混合物过滤，固体用水洗涤，然后真空干燥过夜，得到无色固体(1.78g)，其直接用于下一步。LCMS：元素分析，的计算值C44H51N7O5：757；实测值：758(M+H)+。
这一物质(1.70g)和10％ Pd-C(0.37g)在MeOH(100mL)中的混合物进行氢解(气球压力)达12小时，混合物然后被过滤，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化(Biotage system/0-10％ MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(0.90g，76％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，0.35H)，11.73(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.82(s，0.35H)，7.77-7.81(m，3H)，7.57-7.71(m，5H)，7.50-7.52(m，2H)，5.17(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.3H)，5.08(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.7H)，4.84(m，0.3H)，4.76(m，0.7H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.74-2.05(m，6H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.79(d，J＝6.5Hz，2H).
LCMS：元素分析，C36H45N7O3的计算值：623；实测值：624(M+H)+。
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-3)的制备
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-3)使用用来获得cj-2的相同方法制备，得到无色泡沫(1.15g，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，0.35H)，12.04(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.81(s，0.35H)，7.78-7.83(m，3H)，7.60-7.71(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，5.22-5.25(m，0.4H)，5.05-5.07(m，0.6H)，4.83-4.86(m，0.5H)，4.72-4.78(m，0.5H)，3.78-3.84(m，1H)，3.49-3.64(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，2.19-2.32(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.76-1.90(m，3H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.67(d，J＝6.5Hz，1H)，0.35(d，J＝6.5Hz，1H).LCMS：元素分析，C36H45N7O3的计算值：623；实测值：624(M+H)+。
实施例cj-4和cj-5
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-4)的制备
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-2)(0.45g，0.72mmol)、2-溴嘧啶(0.37g，2.34mmol)和iPr2NEt(0.20mL，1.18mmol)在甲苯-DMSO(4∶1，5mL)中的混合物在90℃加热过夜，真空除去挥发物，残余物通过制备性HPLC纯化(YMC Pack C-18，30×100mm/MeCN-H2O-TFA)，获得标题化合物(0.56g，74％)，为其TFA盐，为黄-橙色玻璃体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.56(br s，2H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12-8.20(m，2H)，7.94-7.97(m，3H)，7.83-7.91(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝5.0Hz，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.50(app t，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，1.94-2.22(m，6H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.88(app t，J＝6.5Hz，6H).
LCMS：元素分析，C40H47N9O3的计算值：701；实测值：702(M+H)+。
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-5)的制备
使用用来得到cj-4的相同方法制备标题化合物的TFA盐，得到浅黄色固体(0.375g，59％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.67(br s，2H)，8.30(d，J＝4.3Hz，1H)，8.04-8.19(m，2H)，7.84-7.96(m，8H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，1H)，4.67(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.04-2.16(m，5H)，1.94-1.97(m，2H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.95(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.91(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，0.5H)，0.81(d，J＝6.6Hz，0.5H).
LCMS：元素分析，C40H47N9O3的计算值：701；实测值：702(M+H)+。
实施例cj-6和cj-7
1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐的制备
根据以下制备标题化合物：Kister，J.；Assef，G.；Dou，H.J.-M.；Metzger，J.Tetrahedron 1976，32，1395。因此，N-甲基乙二胺(10.8g，146mmol)在EtOH-H2O(1∶1，90mL)中的溶液被预热到60℃，并滴加CS2(9.0mL，150mmol)，得到的混合物在60℃加热3小时，然后慢慢加入浓HCl(4.7mL)，将温度升高到90℃并继续搅拌6小时，将冷却的混合物保存在-20℃下之后，将其过滤，得到的固体真空干燥，得到1-甲基咪唑烷-2-硫酮(8.43g，50％)，为米色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，br，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.11(s，3H)。
向1-甲基咪唑烷-2-硫酮(5.17g，44.5mmol)在丙酮(50mL)中的悬浮液中加入MeI(2.9mL，46.6mmol)，溶液在室温下搅拌4小时，得到的固体迅速被过滤，然后真空干燥，得到1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(8.79g，77％)，为米色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，br，1H)，3.99-4.12(m，4H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)。
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(1-甲基-4-5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-6)的制备
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-2)(0.280g，0.448mmol)和1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(cj-3a)(0.121g，0.468mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物在90℃加热12小时，加入另外0.030g的1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(cj-3a)，并加热另外的12小时，粗反应混合物直接通过制备性HPLC纯化(LunaC-18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.089g)，为浅黄色固体，其直接用于下一步。
LCMS：元素分析，C40H51N9O3的计算值：705；实测值：706(M+H)+。
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(1-甲基-4-5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-7)的制备
根据用于合成cj-6的所述方法从cj-3制备标题化合物，不同之处在于反应混合物最初通过制备性HPLC纯化(YMC-Pack25×250mm/MeCN-H2O-NH4OAc)，然后再次通过制备性HPLC纯化(Luna苯基-hexyl//MeCN-H2O-NH4OAc)，这样得到所需的产物(0.005g)，为泡沫，其直接用于下一步。
LCMS：元素分析，C40H51N9O3的计算值：705；实测值：706(M+H)+。
实施例cj-8和cj-9
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-8)的制备
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(cj-2)(0.298g，0.480mmol)、4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(AstaTech)(0.090g，0.60mmol)和iPr2NEt(0.083mL，0.48mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在100℃加热12小时，将冷却的混合物蒸发至干，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna5u C18/MeCN-H2O-TFA，x2)，得到标题化合物的TFA盐(0.390g，73％)，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.66(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.20(d，J＝10.1Hz，2H)，8.10(br s，1H)，7.82-7.91(m，7H)，7.30(br s，1H)，5.12(t，J＝7.1Hz，1H)，4.97-5.05(m，2H)，4.37(dd，J＝4.3，10.1Hz，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.59(s，4H)，3.39-3.48(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.93-2.07(m，5H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(br s，3H).
LCMS：元素分析，C39H49N9O3的计算值：691；实测值：692(M+H)+。
2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-9)的制备
根据用来获得cj-8的相同方法从cj-3制备标题化合物，得到TFA盐(0.199g，57％)，为黄色玻璃状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，4H)，8.23(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87-7.89(m，6H)，7.25(br s，1H)，5.17-5.20(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，4.37(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.37-3.46(m，部分被H2O所掩盖，4H)，2.39-2.42(m，被溶剂所掩盖，2H)，2.01-2.09(m，4H)，1.94-1.98(m，2H)，1.40(s，3H)，1.17(s，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.66(d，J＝7.0Hz，0.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，0.5H).
LCMS：元素分析，C39H49N9O3的计算值：691；实测值：692(M+H)+。
实施例cj-11
(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮(cj-10a)的制备
步骤1：2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯(cj-4)的TFA盐(0.208g，0.199mmol)在CH2Cl2(4mL)和TFA(3mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.391g)，为橙色胶状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(br s，3H)，9.52-9.57(m，2H)，8.98-9.04(m，2H)，8.28(d，J＝4.6Hz，2H)，8.13(br s，1H)，7.79-7.91(m，7H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝4.8Hz，1H)，5.07(t，J＝7.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，2H)，4.48-4.51(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，1.97-2.22(m，6H)，0.88(app t，J＝4.5Hz，6H).
LCMS：元素分析，C35H39N9O的计算值：601；实测值：602(M+H)+。
同样地，根据上述的典型方法制备了以下实施例；
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-11)的制备
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲基酯
步骤2：向(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮的TFA盐(cj-10)(0.208g，0.197mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入iPr2NEt(0.20mL，1.15mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.049g，0.28mmol)和HATU(0.105g，0.276mmol)，溶液在室温下搅拌1.5小时，用MeOH(2mL)稀释，并直接通过制备性HPLC纯化(Luna 5uC18/MeCN-H2O-NH4OAc)。这一物质再次通过急骤色谱法纯化(SiO2/2-10％ MeOH-CH2Cl2)，得到固体，其从CH3CN-H2O冻干，得到标题化合物(48.6mg，32％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，4H)，7.66-7.69(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.48(t.J＝8.1Hz，1H)，3.99-4.08(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)3.53(s，3H)，2.12-2.21(m，4H)，1.87-2.05(m，7H)，0.83-0.97(m，12H).
LCMS：元素分析，C42H50N10O4的计算值：758；实测值：759(M+H)+。
实施例cj-13
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-13)的制备
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-12)(1.16g，1.99mmol)、Z-Val-OH(0.712g，2.83mmol)和iPr2NEt(0.70mL，5.42mmol)在DMF(40mL)中的溶液中分份加入HATU(1.10g，2.89mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，然后倾入到冰-水(400mL)中，并放置20分钟。混合物被过滤，固体用冷水洗涤，并进行空气干燥过夜，得到Z-保护的中间体。LCMS：元素分析，C46H54N8O6的计算值：814；实测值：815(M+H)+。
将得到的固体溶解在MeOH(80mL)中，加入10％ Pd-C(1.0g)，混合物在室温下和大气压力下进行氢解3小时，然后将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2/5-20％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物(1.05g，77％)，为无色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.75-7.79(m，3H)，7.61-7.67(m，5H)，7.49(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，5.05-5.09(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，3.77-3.80(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，2.10-2.17(m，3H)，1.81-2.02(m，6H)，0.77-0.92(m，12H).
LCMS：元素分析，C38H48N8O4的计算值：680；实测值：681(M+H)+。
实施例cj-15
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)的制备
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-13)(0.329g，0.527mmol)和氰基氨代甲酸二苯基酯(0.128g，0.537mmol)在iPrOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时，得到的固体被过滤并空气干燥，得到标题化合物(0.187g，43％)，为奶白色固体，这一物质无需进一步纯化可直接用于下一步。
LCMS：元素分析，C46H52N10O5的计算值：824；实测值：825(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-15a，R＝H)的制备
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.074g，0.090mmol)和水合肼(0.05mL，0.88mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液在75℃加热7小时，然后真空除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫，其从CH3CN-H2O冻干，得到标题化合物(0.032g，46％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，11.75(m，2H)，10.66-10.84(m，2H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.74(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.28-5.32(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，4.04-4.09(m，3H)，3.87-3.94(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.53(s，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.90-2.02(m，6H)，0.81-0.99(m，12H).
LCMS：元素分析，C40H50N12O4的计算值：762；实测值：763(M+H)+。
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-15b，R＝Me)的制备
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.105g，0.128mmol)和N-甲基肼(0.010mL，0.188mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液在75℃加热3小时，加入第二份N-甲基肼(0.010mL，0.188mmol)，并继续加热7小时，然后真空除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫，其进一步通过急骤色谱法纯化(SiO2/0-20％MeOH-CH2Cl2)，所得的物质从CH3CN-H2O冻干，得到标题化合物(0.029g，29％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，0.4H)，12.19(s，1H)，11.76(m，1.6H)，7.77-7.85(m，4H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.31(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1.5H)，5.87(s，1H)，5.34-5.36(m，1H)，5.04-5.08(m，2H)，4.89(s，1H)，4.75(s，2H)，3.53(s，3H)，2.10-2.17(s，3H)，1.94-2.02(m，6H)，0.81-0.98(m，12H).
LCMS：元素分析，C41H52N12O4的计算值：776；实测值：777(M+H)+。
HRMS：元素分析，C41H52N12O4的计算值：776.4234；实测值：777.4305(M+H)+。
实施例cj-16和cj-17
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1，2，4-恶唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-16)的制备
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.120g，0.205mmol)和盐酸羟胺(0.0213g，0.307mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液在75℃加热3小时，加入第二份的盐酸羟胺(0.0213g，0.307mmol)，并继续加热7小时，然后真空除去挥发物，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫，其进一步通过急骤色谱法纯化(SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2).得到的无色蜡状物，从CH3CN-H2O冻干，得到标题化合物(0.0344g，22％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18-12.22(m，1H)，11.80(s，1H)，11.75(s，1h)，8.03-8.06(m，1H)，7.77(app d，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.50(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.69(s，1H)，5.06-5.11(m，2H)，4.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06(unresolved dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.78-3.90(m，3H)，3.53(s，3H)，3.01(br s，2H)，2.10-2.19(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.81-0.96(m，12H).
LCMS：元素分析，的计算值C40H49N11O5：763；实测值：764(M+H)+。
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)甲脒基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-17)的制备
(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.115g，0.198mmol)和二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液在90℃加热12小时，加热第二份的二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)，并继续加热48小时，然后真空除去挥发物，残余物通过制备性HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，然后再次通过急骤色谱法纯化(SiO2/5％ MeOH-CH2Cl2)，得到的无色蜡状物从冻干CH3CN-H2O，得到标题化合物(0.0318g，21％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(m，0.6H)，11.81(s，1H)，11.75(s，1H)，12.17-12.22(m，0.5H)，11.99-12.04(m，0.5H)，11.75-11.81(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.73(m，5H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06-5.08(m，2H)，4.47(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(未解析dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，3.53(s，3H)，3.00(s，6H)，2.11-2.20(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89-0.91(m，6H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：元素分析，C42H53N11O4的计算值：775；实测值：776(M+H)+
(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁烷-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-12)的制备
如实施例28e所述，然后使用TFA/CH2Cl2除去Boc并用MCX树脂形成游离碱，从中间体-28d和Cap-51合成。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79-7.82(m，3H)，7.65-7.75(m，5H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，5.19(dd，J＝5.5，5.7Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(d，J＝7.3Hz，1H)，3.88-4.04(m，2H)，3.67(s，3H)，3.35-3.51(m，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.02-2.38(m，7H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H).
LCMS：元素分析，C33H39N7O3的计算值：581；实测值：582(M+H)+。
OL节LC条件：
条件1：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C184.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在3分钟内，1分钟的保持时间。
条件2：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C184.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在2分钟内，1分钟的保持时间。
条件3：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C184.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在4分钟内，1分钟的保持时间。
条件4：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在4分钟内，1分钟的保持时间。
条件5：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C184.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在9分钟内，1分钟的保持时间。
条件6：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.2％ H3PO4；柱：Phenomenex 5u C-18 4.6×50mm；波长：220nM；流速：1.5ml/min；0％B到100％B，在14分钟内，3分钟的保持时间。
条件7：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％ TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％ TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在3分钟内，1分钟的保持时间。
条件8：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B到100％B，在2分钟内，1分钟的保持时间。
实验性Cap：
步骤a：二甲基氨甲酰氯(0.92mL，10mmol)被慢慢加入到2-氨基-3-甲基丁酸(S)-苄基酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和Hunig’s碱(3.67mL，21mmol)在THF(50mL)中的溶液中，得到的白色悬浮液在室温搅拌过夜(16小时)并减压浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，得到的黄色油状物通过急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，收集的级分经真空浓缩，得到2.35g(85％)的中间体Cap OL-1，未透明的油状物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)0.89(d，J＝6.59Hz，3H)1.98-2.15(m，1H)2.80(s，6H)5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)5.13(d，J＝12.44Hz，1H)6.22(d，J＝8.05Hz，1H)7.26-7.42(m，5H).LC(条件1)：RT＝1.76min；MS：元素分析，[M+H]+C16H22N2O3的计算值：279.17；实测值279.03.
步骤b：向在50ml MeOH中的中间体Cap OL-1(2.35g；8.45mmol)中加入Pd/C(10％；200mg)，得到的黑色悬浮液用氮气吹扫(3x)并用1atm的H2置换，混合物在室温搅拌过夜，并过滤通过微晶纤维素过滤器以除去催化剂，得到的透明溶液然后经减压浓缩，得到1.43g(89％)的CapOL-2，为白色泡沫，其无需进一步纯化可直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)0.88(d，J＝3.97Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)2.80(s，6H)3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)5.93(d，J＝8.54Hz，1H)12.36(s，1H).).LC(条件1)：RT＝0.33min；MS：元素分析，[M+H]+C8H17N2O3的计算值：1898.12；实测值189.04。
根据关于Cap OL-2所述方法，从2-氨基丙酸(S)-苄基酯盐酸盐制备Cap OL-3.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)2.80(s，6H)4.06(qt，1H)6.36(d，J＝7.32Hz，1H)12.27(s，1H).LC(条件1)：RT＝0.15min；MS：元素分析，[M+H]+C6H13N2O3的计算值：161.09；实测值161.00。
根据关于Cap-47所述方法，从2-氨基-3-甲基丁酸(S)-叔丁基酯盐酸盐和氯甲酸-2-氟乙基酯制备Cap OL-4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)1.97-2.10(m，1H)3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)4.14-4.18(m，1H)4.20-4.25(m，1H)4.50-4.54(m，1H)4.59-4.65(m，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)12.54(s，1H)。
根据关于Cap-51所述方法，从(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap OL-5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)1.15-1.38(m，4H)1.54-1.66(m，1H)3.46-3.63(m，3H)4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)7.24(d，J＝8.85Hz，1H)12.55(s，1H).LC(条件2)：RT＝0.66min；MS：元素分析，[M+H]+C9H18NO4的计算值：204.12；实测值204.02。
条件1：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0到100％B，在3分钟内，4min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
条件2：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0到100％B，在2分钟内，3min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
实施例J2.(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙烷-2-基)1-叔丁基 吡咯烷-1，2-二甲酸酯
3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(15g，55mmol)被溶解在CH2Cl2(600mL)中，并加入新重结晶的NBS(9.8g，55mmol)，溶液搅拌18小时，反应混合物用NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到残余物，其不经纯化。2-溴-3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(16.5g，48mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(10g，48mmol)被聚集在乙腈(450mL)中，加入Hunig’s碱(16mL，95mmol)，溶液搅拌18小时，通过旋转蒸发除去溶剂，残余物聚集在乙酸乙酯中，用0.1N HCl和盐水洗涤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.39(s，2H)，1.31(s，9H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H).
LRMS：元素分析，C21H26BrNO7的计算值484.09；实测值：410.08(M+H)+。
实施例J5.
5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸(S)-乙基酯
向1升压力瓶中加入在125mL的二甲苯中的(2S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙烷-2-基)1-叔丁基吡咯烷-1，2-二甲酸酯J2(7g，35mmol)和11g的NH4OAc，反应在140℃加热3.5小时，冷却后，溶液在乙酸乙酯和水之间分配，有机层经浓缩，将生成的残余物施加到Biotage 40m硅胶卫柱上，通过20-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3g(45％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.75(br.s，7.82)，(br.s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，4.23(q，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.50(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.48/1.13(s，9H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H).LRMS：元素分析，C21H26BrN3O4的计算值464.12；实测值：464.15和466.15(M+H)+。
实施例J7.
2-(5-(4-溴苯基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯
5-(4-溴苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸(S)-乙基酯(1g，2.1mmol)被溶解在含2M甲基胺的MeOH(35mL)中，在压力容器中在70℃加热48小时，反应混合物经浓缩，将残余物施加到Biotage 25m硅胶卫柱上，用10-100％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到556mg(57％).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br.s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.69-3.52(br.s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.71(d，4.8Hz，3H)，2.30-1.78(m，4H)，1.19-1.14(m，9H)。
LRMS：元素分析，C20H26BrN4O3的计算值：449.12；实测值：449.15和451.14(M+H)+。
实施例J32.a.
2-(5-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯
3-(4-溴苯基)-3-(2，2-二甲基hydrazono)-1，1，1-三氟丙烷-2-酮(2.0g，6.2mmol)被悬浮在5N硫酸(60mL)中，在45℃加热6小时，将温度升高到85℃持续2小时，当冷却时形成沉淀物，这一物质通过过滤被分离，得到1-(4-溴苯基)-3，3，3-三氟丙烷-1，2-二酮1.6g(92％)，为黄色固体。二酮(1.6g，5.7mmol)被聚集在甲醇(30mL)中，加入N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(1g，5.0mmol)，然后加入28％的氢氧化铵溶液(10mL)，反应在室温下搅拌18小时，被倾入到二氯乙烷(200mL)上，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并施加到40M Biotage卫柱上，梯度洗脱，用5％-30％乙酸乙酯/己烷，得到J32.a 1.3g(50％).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(br.s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.70(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.39/1.13(m，9H).LRMS：元素分析，C19H20BrF3N3O2的计算值458.07；实测值：458.06和460.06(M-H)-.HRMS：元素分析，C19H22BrF3N3O2的计算值460.0847；实测值：460.0866和462.0840(M+H)+。
D节
**LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0到100％B，在3分钟内，4min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％ TFA；B：90％ MeOH-10％H2O-0.1％TFA
实施例D5.
2-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁基酯
溴(0.54mL，10.6mmol)被滴加到4-溴-2-氟乙酰苯乙酮(2.30g，10.6mmol)在二氧杂环己烷(80mL)和四氢呋喃(80mL)中的冷(0℃)的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时并回温到室温达15小时，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、5％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，分离出2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(D1)，为无色薄膜，其当进一步在高真空下浓缩时固化，该固体被溶解在无水乙腈(50mL)中，用N-Boc-L-脯氨酸(2.28g，10.6mmol)和二异丙基乙基胺(1.85mL，10.6mmol)处理，在室温下搅拌后3小时后，真空除去溶剂，残余物被分配到乙酸乙酯和水中，有机相用0.1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，该残余物被聚集在二甲苯(50mL)中，并用固体NH4OAc(4.1g，53.0mmol)处理，混合物在厚壁带螺旋盖的烧瓶中在140℃加热2小时，然后其被冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和浓缩，残余物通过硅胶上的BiotageTM急骤色谱法纯化(65M柱，用16％B预平衡达1800mL，然后进行梯度洗脱，用16％B到16％B达450mL，16％B到50％B达2199ml和最后50％B到100％B达2199mL)，得到标题化合物(D5)(3.61g，83％)，为带褐色/焦糖色的油状物。向小份(40mg)的标题化合物进一步通过制备性HPLC纯化(20％B到100％B，在14分钟内，其中B是10mM NH4Oac在10∶90 H2O/CAN中，和A是10mM NH4Oac在95∶5 H2O/CAN中，使用Phenomenex-Gemini 30×100mm S10柱，流速为40mL/min)，得到纯的标题化合物(31.8mg)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.13-11.95(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.54(d，J＝10.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.86-4.77(2m，1H)，3.54(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.28-2.14(2m，1H)，2.05-1.78(2m，3H)，1.39和1.14(2s，9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0到100％B，在3分钟内，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.27分钟，95％均一性指数。
LRMS：元素分析，C18H22BrFN3O2的计算值410.09和412.09；实测值：410.08和412.08(M+H)+。
HRMS：元素分析，C18H22BrFN3O2的计算值410.0879；实测值：410.0893(M+H)+。
M节：LC条件如下所示：
条件1
柱 ＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱 ＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝2min
停止时间 ＝3min
流速 ＝5mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱 ＝HPLC XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3min
停止时间 ＝4min
流速 ＝4mL/min
波长 ＝220nm
溶剂A ＝0.1％TFA，在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B ＝0.1％TFA，在90％甲醇/10％H2O中
条件M1
柱：Luna 4.6×50mm S10
起始％B ＝0
最终％B ＝100
梯度时间 ＝3min
停止时间 ＝4min
流速 ＝4mL/min
溶剂A： ＝95％H2O∶5％CH3CN，10mm乙酸铵
溶剂B： ＝5％H2O∶95％CH3CN；10mm乙酸铵
实施例M114
4，4′-双(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯甲酸
实施例M114，步骤a
DMF(20mL)被加入到KHCO3(1.84g，18.4mmol)和2-溴-5-碘苯甲酸(4.99g，15.3mmol)的混合物中，得到的混合物搅拌15分钟。苄基溴化物(2.4mL，20.2mmol)在5分钟内被滴入并在环境条件下继续搅拌～20小时，真空除去大部分挥发性组分，残余物在CH2Cl2(50mL)和水(50mL)之间分配，有机层用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到的粗物质用急骤色谱法纯化(7％ EtOAc/己烷)，得到酯M114a，为无色粘稠油状物(6.01g).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.07(d，J＝2.0，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.48(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.34(s，2H).LC(条件1)：RT＝2.1min；LC/MS：元素分析，[M+Na]+C14H10BrINaO2的计算值：438.88；实测值438.83。
实施例M114，步骤b-d
通过采用在从1-溴-4-碘-2-甲基苯合成溴化物121c中所采用的三步骤过程，将酯M114a精心制成酯M114d。M114d：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.04/11.97(br s，1H)，8.12(d，J＝2.0，0.92H)，7.99(app br s，0.08H)，7.81(dd，J＝8.3，2.0，0.92H)，7.74-7.62(m，2.08H)，7.50(app br d，J＝7.0，2H)，7.44-7.35(m，3H)，5.38(s，2H)，4.79(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.24-1.79(m，4H)，1.39/5.11(两个s，9H).LC(条件1)：RT＝1.66min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C26H29BrN3O4的计算值：526.13；实测值526.16。
实施例M114，步骤e
根据二聚物1d制备，从溴化物M114d和硼酸酯1c制备酯M114e。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.18/12.00/11.91/11.83(四个br s，2H)，8.11-7.03(m，14H)，5.10(s，2H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(appbr s，2H)，3.37(m，2H)，2.29-1.80(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H).LC(条件1)：RT＝1.54min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C44H51N6O6的计算值：759.39；实测值759.63。
实施例M114，步骤f
苄基酯M114e(1.005g，1.325mmol)和10％ Pd/C(236mg)在MeOH(20mL)中的混合物在H2气球下搅拌5小时，反应混合物然后用MeOH和CH2Cl2的1∶1的混合物处理，过滤通过硅藻土垫(
)，并将滤液旋转蒸发，得到酸M114f(840mg)，被Ph3PO污染，其是得自Suzuki偶合步骤的残留物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.98/11.89/11.81(四个app br s，2H)，8.04-7.31(m，9H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(app br s，2H)，～3.37(m，2H，与水信号重叠)2.27-1.84(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H).LC(条件1)：RT＝1.37min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C37H45N6O6的计算值：669.34；实测值669.53。
实施例M114，步骤g
4N HCl/二氧杂环己烷(8.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)被顺序地加入到氨基甲酸酯M114f(417mg，0.623mmol)中，混合物剧烈搅拌5.5小时，然后真空除去挥发性组分，得到吡咯烷M114g的HCl(.4x)盐(487mg)，被Ph3PO杂质污染。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)在D2O交换后：δ8.23(d，J＝1.7，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.92(d，J＝8.3，2H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.48(d，J＝8.3，2H)，5.00(app br t，J＝8.3，1H)，4.90(app br t，J＝8.4，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.5-1.99(m，8H).LC(条件1)：RT＝0.92min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C27H29N6O2的计算值：469.24；实测值469.31。
实施例M114
HATU(79.9mg，0.21mmol)被加入到吡咯烷M114g.4HCl(80mg，0.13mmol)、Cap-51(92.4mg，0.527mmol)和i-Pr2EtN(160μL，0.919mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，反应混合物在环境条件下搅拌2小时，真空除去挥发性组分，残余物用MCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)和反相HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)的组合进行纯化，得到实施例M114的乙酸盐。LC(条件1)：RT＝1.20min；＞98均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H51N8O8的计算值：783.38；实测值783.34.HRMS[M+H]+C41H51N8O8计算值：783.3830；实测值783.3793。
实施例M118
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2′-氨基甲酰基-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M118，步骤a
Et3N(300μL，2.15mmol)被加入到酸M114f(198.3mg，0.297mmol)、HOBt(94.2mg，0.697mmol)、EDCI(0.66mmol)、NH4Cl(101mg，1.89mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物中，并在环境条件下搅拌17小时。反应混合物被过滤通过0.45μm过滤器，真空除去挥发性组分，残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机层经浓缩，所得的粗物质用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化。
上述产物与25％TFA/CH2Cl2(4.0mL)研磨，反应混合物在环境条件下搅拌2.5小时，真空除去挥发性组分，残余物被游离碱化(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到酰胺M118a(67.2mg).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.81-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.3，2H)，7.65(br s，1H)，7.52(br S，1H)，7.44(br s，1H)，7.41(d，J＝8.3，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.31(br s，1H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，4H).LC(条件1)：RT＝0.89min；＞95均一性指数。
LC/MS：元素分析，[M+H]+C27H30N7O的计算值：468.25；实测值468.24。
实施例M118
根据实施例所述过程，从中间体M118a和Cap-51制备实施例M118的TFA盐。LC(条件1)：RT＝1.16min；97％均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H52N9O7的计算值：782.40；实测值782.40.HRMS：元素分析，[M+H]+C41H52N9O7的计算值：782.3990；实测值782.3979。
实施例M119
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(羟基甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M119，步骤a
DIBAL-H(8.0mL的1.0M/CH2Cl2，8.0mmol)被滴加到苄基酯M114e(1.216g，1.60mmol)的用冰-水冷却的CH2Cl2(20mL)溶液中，并将反应产物搅拌1小时，并加入另外的DIBAL-H(0.5mL的1.0M/CH2Cl2，0.5mmol)并继续搅拌～2.5小时，反应被过量的饱和NH4Cl溶液淬灭，混合物用水稀释，用CH2Cl2(3x)洗涤，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，得到的粗物质用Biotage纯化(100g硅胶；2-6％ MeOH/EtOAc)，得到醇M119a，为灰白色泡沫(610mg).1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.23(br s，0.19H)，12.17(br s，0.19H)，11.89(br s，0.81H)，11.82(br s，0.81H)，7.97(s，0.81H)，7.84(s，0.19H)，7.78(d，J＝8.1，1.62H)，7.69-7.20(m，6.38H)，5.21-5.15(m，1H)，4.86-4.78(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，～3.54(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.30-1.80(m，8H)，1.41/1.17(两个s，18H).LC(条件1)：RT＝1.36分钟。LC/MS：元素分析，[M+H]+C37H47N6O5的计算值：655.36；实测值655.34。
实施例M119，步骤b
25％ TFA/CH2Cl2(3.0mL)被加入到氨基甲酸酯M119a(105mg，0.160mmol)中，混合物在环境条件下搅拌4.5小时，真空除去挥发性组分，残余物进行游离碱化(MCX；MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到吡咯烷M119b，被其具有未知几何化学的三氟乙酰化衍生物污染，样品被溶解在MeOH(1.5mL)中，用1.0M NaOH/H2O(300μL，0.3mmol)处理，混合物搅拌2.75小时，然后使得直接进行MCX纯化(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到M119b，为白色固体的泡沫(63.8mg).1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.46(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，5.16(app br s，1H)，4.46(s，2H)，4.16(app t，J＝7.1，2H)，3.00-2.82(两个m，4H；在该区域存在一个来自吡咯烷NH的宽的基线信号，未对其进行积分)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H).LC(Cond.1)：RT＝0.78分钟。LC/MS：元素分析，[M+H]+C27H31N6O的计算值：455.26；实测值455.27。
实施例M119
根据实施例所述过程，从M119b和Cap-51制备实施例M119，不同之处在于采用了使用ACN/H2O/NH4OAC溶剂系统的反相HPLC用于纯化步骤。LC(条件1)：RT＝1.15min；98％均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C41H53N8O7：769.40的计算值；实测值769.40. HRMS：元素分析，[M+H]+C41H53N8O7的计算值：769.4037；实测值769.4023。
实施例M120
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M120，步骤a
CH2Cl2(6.0mL)被加入到醇M119a(501mg，0.765mmol)、TPAP(29.1，0.083mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(135.8mg，1.159mmol)的混合物中，得到的非均质混合物在环境条件下剧烈搅拌14.5小时，加入另外的TPAP(11.0mg，0.031mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(39mg，0.33mmol)，并继续搅拌另外的24小时，混合物过滤通过硅藻土()，滤液被旋转蒸发，所得的粗物质用Biotage纯化(2％MeOH/EtOAc)，得到醛M120a，为黄色的粘性油状物(195.6mg)。LC(条件1)：RT＝1.37分钟。LC/MS：元素分析，[M+H]+C37H45N6O5的计算值：653.35；实测值653.40。
实施例M120，步骤b
NaCNBH3(33mg，0.50mmol)被一次性加入到醛M120a(195.6mg，0.30mmol)和Me2NH(200μL的40％溶液，在水中)的MeOH(3.0mL)溶液中，并将反应产物搅拌4小时，真空除去挥发性组分，残余物用急骤色谱法纯化(样品作为硅胶筛被装载；3-15％ MeOH/CH2Cl2)，得到胺M120b，为灰白色泡沫(120mg).LC(条件1)：RT＝1.32分钟。LC/MS：元素分析，[M+H]+C39H52N7O4的计算值：682.41；实测值682.42。
实施例M120，步骤c
通过采用从1d制备1e所述的过程，将氨基甲酸酯M120b转化为M120c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.45/7.43(重叠的两个br s，2H)，7.37(d，J＝7.8，2H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，4.87(m，0.1H)，4.17(m，1.90H)，～3.3(Me2NCH2的信号，与水信号重叠)，3.01-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.10(s，6H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.81-1.67(m，4H).LC(条件1)：RT＝0.79分钟。LC/MS：元素分析，[M+H]+C29H36N7的计算值：482.30；实测值482.35。
实施例M120
根据实施例所述过程，从吡咯烷M120c和Cap-51制备实施例M120的TFA盐。LC(条件1)：RT＝1.06min；96％均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C43H58N9O6的计算值：796.45；实测值796.48.HRMS：元素分析，[M+H]+C43H58N9O6的计算值：796.4510；实测值796.4515.
实施例M121
((2-((二甲基氨基)甲基)-4，4′-联苯二基)双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯
根据实施例所述过程，从M120c和Cap-4制备实施例M121的TFA盐。LC(条件1)：RT＝1.15min；＞98％均一性指数。LC/MS：元素分析，[M+H]+C49H54N9O6的计算值：796.45；实测值864.46.HRMS：元素分析，[M+H]+C49H54N9O6的计算值：864.4197；实测值864.4222。
实施例M122
((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]hex-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]hex-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M122，步骤a
二异丙基乙胺(1.81mL，10.4mmol)被慢慢加入到(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2.36g，10.4mmol)和(2-(4′-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)溴鎓(2.0g，5.05mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反应混合物在环境条件下搅拌16小时，蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和水(1∶1，各自为40mL)之间分配，有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到酮酯M122a(3.58g)，为粘性的琥珀色油状物，其在冷冻机中放置时固化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.20(m，4H)，7.97(d，J＝8.5，4H)，5.71-5.48(m，4H)，4.69(m，2H)，3.44(m，2H)，3.3(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44/1.38(两个s，18H)，0.78(m，2H)，0.70(m，2H).LC(条件1)：RT＝1.70min；LC/MS：未检测到分子离子。
实施例M122，步骤b
乙酸铵(2.89g，37.5mmol)被加入到酮酯M122a(2.58g，3.75mmol)的甲苯(20mL)溶液中，得到的混合物在120℃加热4.5小时，使用Dean-Stark设备分离出生成的水，反应混合物被冷却到室温，真空除去挥发性组分，饱和NaHCO3溶液(10mL)被加入到固体中，混合物搅拌30分钟，固体被过滤，真空干燥，并经历Biotage纯化(28-100％ EtOAc/己烷)，得到咪唑M122b，为浅黄色固体(0.6g).LC(条件1)：RT＝1.52min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C38H45N6O4的计算值：649.35；实测值649.78。
实施例M122，步骤c
含4N HCl的二氧杂环己烷(5mL)被加入到氨基甲酸酯M122b(0.8g，1.2mmol)的用冰-水冷却的二氧杂环己烷(16mL)溶液中，除去冰-水浴，混合物在环境条件下搅拌4小时，在反应期间形成的大块固体用抹刀破碎，真空除去挥发性组分，得到吡咯烷M122c(.4 HCl)，为黄色固体(0.73g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.90(d，J＝8.3，4H)，7.84(br s，2H)，7.79(d，J＝8.3，4H)，5.24(m，2H)，3.38(m，2H)，2.71(m，2H)，～2.50(2H，与溶剂信号重叠)，1.93(m，2H)，1.38(m，2H)，0.96(m，2H).LC(条件1)：RT＝1.03min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C28H29N6的计算值：449.25；实测值449.59。
实施例M122
根据实施例所述过程，从M122c和Cap-51制备实施例M122的TFA盐。LC(条件1)：RT＝1.34min；LC/MS：元素分析，[M+H]+C42H51N8O6的计算值：763.39；实测值763.73。
生物活性
在本公开中采用了HCV Replion测定法，并且根据共同拥有的PCT/US2006/022197和O’Boyle等人，Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr；49(4)：1346-53所述的进行制备、进行和验证。
使用HCV 1b-377-neo replicon细胞来实验本公开所述的化合物系列以及由于在NS5A中的Y2065H(在申请PCT/US2006/022197中描述)。供试化合物经过测定，比野生型细胞具有高出10倍的对细胞对化合物A的耐受性的更低抑制活性，表明在这两个化合物系列之间具有相关的作用机理。因此，本公开的化合物可以有效地抑制HCV NS5A蛋白的功能并且被认为正如在申请PCT/US2006/022197和共同拥有的WO/04014852中所述的那样在组合使用时是有效的。另外，本公开的化合物可以有效对抗HCV 1b基因型。还可以理解的是，本公开的化合物可以抑制HCV的多基因型。表2显示了本公开的典型的化合物对抗HCV 1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本公开的化合物针对1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型是具有活性的。针对HCV 1b的EC50范围如下：A＝1-10μM；B＝100-999nM；C＝1-99nM；和D＝10-999pM。
本公开的化合物通过除了NS5A抑制机制之外的机制或者通过不同于NS5A抑制的机制抑制HCV。在一个实施方案中，本公开的化合物抑制HCV复制子，并且在另外的实施方案中，本公开的化合物抑制NS5A。
表2
| 实施例 | 范围 |
| 1 | D |
| 24-4e | C |
| 24-4f | B |
| 24-4g | A |
| 25-1 | D |
| 25-2 | D |
| 25-3 | D |
| 25-4 | D |
| 25-5 | D |
| 25-6 | C |
| 25-7 | C |
| 25-8 | D |
| 24-4h | D |
| 120-9 | D |
| 120 | D |
| 120-5 | C |
| 120-6 | C |
| 120-7 | D |
| 120-8 | C |
| 103-3 | D |
| 103-4 | D |
| 103-1 | D |
| 103-2 | D |
| 103-5 | D |
| 103-6 | C |
| 103-8 | D |
| 103-7 | D |
| 151异构体1 | C |
| 151异构体2 | B |
| 152j-9 | C |
| 152j-10 | C |
| 152j-1 | C |
| 152j-2 | D |
| 153c-5 | C |
| 153c-6 | C |
| 153c-2 | C |
| 153c-1 | C |
| 152j-7 | C |
| 152j-8 | D |
| 153c-3 | A |
| 153c-4 | A |
| 152j-11 | D |
| 152j-12 | D |
| 152j-15 | D |
| 152j-28 | D |
| 152j-13 | C |
| 152j-14 | C |
| 152j-19 | D |
| 152j-16 | D |
| 实施例 | 范围 |
| 152j-3 | D |
| 152j-20 | C |
| 152j-17 | D |
| 152j-18 | D |
| 152j-3 | D |
| 152j-5 | D |
| 152j-6 | D |
| 152l-2 | D |
| 152l-1 | D |
| 152j-24 | D |
| 152j-23 | D |
| 153c-7 | C |
| 152j-22 | D |
| 24-18-2 | D |
| 24-18-1 | D |
| 24-18-4 | D |
| 24-18-5 | D |
| 24-18-6 | D |
| 24-18-3 | D |
| 152j-21 | D |
| 152l-3 | D |
| 131.1-2 | D |
| 131.1-1 | D |
| 24-4a | D |
| 120-1 | D |
| 120-2 | D |
| 120-3 | D |
| 120-4 | D |
| 24-10 | D |
| 24-9 | D |
| 24-8 | D |
| 24-11 | C |
| 24-12 | C |
| 11 | C |
| 24-16 | D |
| 24-18 | D |
| 24-17 | D |
| 24-15 | C |
| 24-13 | B |
| 24-14 | C |
| 24-4b | C |
| 24-4c | D |
| 24-4d | D |
| 148 | C |
| 149 | D |
| 150 | C |
| 24-5 | D |
| 24-6 | D |
| 24-7 | D |
| 实施例 | 范围 |
| 24-1 | D |
| 24-2 | D |
| 24-3 | D |
| 28-1 | D |
| 28-2 | D |
| 28-3 | D |
| 28-4 | D |
| 28-5 | D |
| 84-1 | D |
| 84-2 | D |
| 84-3 | D |
| 84-4 | D |
| 84-7 | C |
| 84-10 | C |
| 84-12 | D |
| 84-14 | C |
| 84-15 | C |
| 84-17 | D |
| 84-18 | C |
| 84-19 | C |
| 84-20 | C |
| 84-24 | D |
| 84-26 | D |
| 84-27 | D |
| 84-28 | D |
| 84-32 | D |
| 84-33 | D |
| 84-34 | C |
| 84-35 | D |
| 84-36 | D |
| 84-38 | D |
| 84-39 | D |
| 84-40 | D |
| 84-44 | D |
| 84-46 | D |
| 84-47 | D |
| 84-48 | D |
| 84-49 | D |
| 84-50 | D |
| 84-51 | D |
| 84-52 | D |
| 84-53 | D |
| 84-54 | D |
| 84-55 | D |
| 84-56 | D |
| 84-57 | D |
| 84-58 | D |
| 84-59 | D |
| 84-60 | D |
| 实施例 | 范围 |
| 84-61 | D |
| 84-62 | D |
| 84-63 | D |
| 84-64 | D |
| 84-65 | C-D |
| 84-66 | C-D |
| 84-67 | D |
| 84-68 | C |
| 84-69 | D |
| 84-70 | C |
| 84-71 | C |
| 84-72 | C |
| 84-73 | C |
| 84-74 | D |
| 84-75 | C |
| 84-76 | D |
| 84-77 | D |
| 84-78 | D |
| 84-79 | D |
| 84-80 | D |
| 84-81 | D |
| 84-82 | D |
| 84-83 | D |
| 84-84 | D |
| 84-85 | D |
| 84-86 | D |
| 84-87 | D |
| 94-1 | D |
| 94-2 | C |
| 94-3 | D |
| 94-6 | C-D |
| 94-9 | D |
| 94-10 | D |
| 94-12 | C |
| 94-13 | D |
| 94-17 | D |
| 94-19 | D |
| 94-20 | C |
| 94-24 | D |
| 94-25 | D |
| 94-26 | D |
| 94-27 | C |
| 94-30 | D |
| 94-32 | C |
| 94-33 | C |
| 94-34 | C |
| 94-36 | D |
| 94-37 | C |
| 94-38 | D |
| 94-42 | D |
| 实施例 | 范围 |
| 94-44 | D |
| 94-45 | D |
| 94-46 | D |
| 94-47 | D |
| 94-48 | D |
| 94-49 | D |
| 94-50 | D |
| 94-51 | D |
| 94-52 | D |
| 94-53 | D |
| 94-54 | D |
| 94-55 | D |
| 94-56 | D |
| 107-1 | D |
| 107-2 | D |
| 107-3 | D |
| 107-4 | D |
| 107-5 | D |
| 107-6 | D |
| 107-7 | D |
| 107-8 | D |
| 107-9 | D |
| 107-10 | D |
| 107-11 | D |
| 107-12 | D |
| 107-13 | D |
| 107-14 | D |
| 107-15 | D |
| 107-16 | D |
| 107-17 | D |
| 107-18 | D |
| 107-19 | D |
| 107-20 | D |
| 107-21 | D |
| 107-22 | D |
| 107-23 | D |
| 107-24 | D |
| 107-25 | D |
| 107-26 | D |
| 107-27 | D |
| 107-28 | D |
| 107-29 | D |
| 107-30 | D |
| 107-31 | D |
| 107-32 | D |
| 107-33 | D |
| 107-34 | D |
| 107-35 | D |
| 107-36 | D |
| 107-37 | D |
| 实施例 | 范围 |
| 107-38 | D |
| 107-39 | D |
| 107-40 | D |
| 107-41 | D |
| 107-42 | D |
| 107-43 | D |
| 107-44 | D |
| 2 | D |
| 3 | D |
| 4 | D |
| 5 | C |
| 6 | C |
| 7 | D |
| 8 | D |
| 24-23 | D |
| 9 | C |
| 10 | C |
| 11 | C |
| 12 | C |
| 13 | C |
| 14 | B |
| 15 | C |
| 16 | C |
| 17 | D |
| 18 | D |
| 19 | D |
| 20 | C |
| 21 | D |
| 22 | D |
| 23 | D |
| 24 | C |
| 25 | D |
| 26 | C |
| 27 | C |
| 28 | C |
| 29 | D |
| 30 | C |
| 31 | D |
| 32 | C |
| 33 | D |
| 34 | D |
| 35 | D |
| 36 | D |
| 37 | D |
| 38 | D |
| 39 | D |
| 40 | D |
| 41 | D |
| 42 | D |
| 43 | D |
| 44 | D |
| 45 | D |
| 46 | D |
| 47 | D |
| 48 | D |
| 49 | D |
| 50 | B |
| 51 | D |
| 52 | D |
| 53 | D |
| 54 | D |
| 55 | D |
| 56 | D |
| 57 | D |
| 58 | D |
| 59 | D |
| 60 | D |
| 61 | D |
| 62 | D |
| 63 | D |
| 64 | D |
| 65 | C |
| 67 | D |
| 68 | D |
| 69 | D |
| 70 | C |
| 71 | D |
| 72 | C |
| 73 | D |
| 74 | D |
| 75 | D |
| 76 | D |
| 77 | D |
| 78 | D |
| 79 | D |
| 80 | D |
| 81 | D |
| 82 | D |
| 83 | D |
| 84 | D |
| 85 | D |
| 86 | D |
| 87 | D |
| 88 | D |
| 89 | D |
| 90 | D |
| 91 | D |
| 92 | D |
| 93 | D |
| 94 | D |
| 95 | D |
| 96 | D |
| 97 | D |
| 98 | D |
| 99 | D |
| 100 | D |
| 101 | D |
| 102 | D |
| 103 | D |
| 104 | D |
| 105 | D |
| 106 | D |
| 107 | D |
| 108 | D |
| 109 | C |
| 110 | D |
| 111 | D |
| 112 | D |
| 113 | D |
| 114 | D |
| 115 | D |
| 116 | D |
| 117 | D |
| 118 | D |
| 119 | D |
| 120 | D |
| 121 | D |
| 122 | D |
| 123 | D |
| 124 | D |
| 125 | D |
| 126 | D |
| 127 | D |
| 128 | D |
| 129 | D |
| 130 | D |
| 131 | D |
| 132 | D |
| 133 | C |
| 134 | D |
| 135 | D |
| 136 | D |
| 138 | D |
| 139 | D |
| 140 | D |
| 141 | D |
| 142 | C |
| 143 | D |
| 144 | D |
| 145 | D |
| 146 | D |
| 147 | D |
| LS2 | C |
| LS3 | C |
| LS4 | C |
| LS16 | C |
| LS6 | B |
| LS11 | A |
| LS14 | D |
| LS20 | D |
| LS21 | D |
| LS22 | D |
| LS23 | D |
| LS24 | D |
| LS25 | D |
| LS26 | D |
| LS27 D’mer1 | D |
| LS27 D’mer2 | D |
| LS36 | D |
| LS37 | D |
| F5 | D |
| F6 | D |
| F7 | D |
| F8 | D |
| F14 | D |
| F15 | D |
| F16 | D |
| F17 | D |
| F20 | B |
| F21 | B |
| F22 | B |
| F25 | D |
| F26 | C |
| F27 | C |
| F28 | C |
| F29 | C |
| F30 | C |
| F32 | B |
| F33 | B |
| F34 | C |
| F35 | B |
| F37 | B |
| F38 | D |
| F39非对映体 | D |
| F41 | D |
| F43 | D |
| F48 | D |
| F49 | C |
| F51 | D |
| F52 | D |
| F53 | D |
| F54 | D |
| F55 | D |
| F56 | D |
| F57 | D |
| F58 | D |
| F60 | D |
| F61 | C |
| F62 | C |
| F63 | D |
| F64 | C |
| F65 | B |
| F66 | C |
| F67 | C |
| F69 | B |
| F70 | B |
| F71 | D |
| cj-48 | B |
| cj-49 | C |
| cj-50 | D |
| cj-51 | D |
| cj-52 | D |
| cj-53 | D |
| cj-54 | D |
| cj-55 | D |
| cj-56 | D |
| cj-57 | D |
| cj-58 | D |
| cj-59 | D |
| cj-60 | D |
| cj-61 | D |
| cj-62 | D |
| cj-63 | D |
| cj-64 | D |
| cj-65 | D |
| cj-66 | D |
| cj-67 | D |
| cj-68 | D |
| cj-69 | D |
| cj-70 | D |
| cj-71 | D |
| cj-72 | D |
| cj-73 | D |
| cj-74 | C |
| cj-75 | D |
| cj-76 | D |
| cj-77 | D |
| cj-78 | D |
| cj-79 | D |
| cj-80 | D |
| cj-81 | D |
| cj-82 | D |
| cj-83 | D |
| cj-84 | D |
| cj-85 | D |
| cj-86 | D |
| cj-87 | D |
| cj-88 | D |
| cj-89 | D |
| cj-90 | D |
| cj-91 | D |
| cj-92 | C |
| cj-93 | D |
| cj-94 | D |
| cj-95 | D |
| cj-96 | D |
| cj-97 | D |
| cj-98 | D |
| cj-99 | D |
| cj-100 | D |
| cj-101 | D |
| cj-102 | D |
| cj-103 | D |
| cj-104 | D |
| cj-105 | D |
| cj-106 | D |
| cj-107 | D |
| cj-108 | D |
| cj-109 | D |
| cj-110 | D |
| cj-111 | D |
| cj-112 | D |
| cj-113 | D |
| cj-114 | D |
| cj-115 | D |
| cj-116 | D |
| cj-117 | D |
| cj-118 | D |
| cj-119 | D |
| cj-120 | D |
| cj-121 | D |
| cj-122 | D |
| cj-45 | D |
| cj-41 | D |
| cj-47 | C |
| cj-43 | D |
| cj-44 | D |
| cj-40 | D |
| cj-46 | D |
| cj-42 | D |
| cj-36 | D |
| cj-37 | D |
| cj-38 | D |
| cj-39 | D |
| cj-32 | D |
| cj-33 | D |
| cj-34 | D |
| cj-35 | C |
| cj-136 | D |
| cj-137 | C |
| cj-138 | A |
| cj-139 | C |
| cj-140 | B |
| cj-141 | A |
| cj-142 | A |
| cj-143 | A |
| cj-144 | D |
| cj-145 | C |
| cj-146 | B |
| cj-147 | C |
| cj-148 | C |
| cj-149 | C |
| cj-150 | C |
| cj-151 | C |
| cj-152 | C |
| cj-153 | D |
| cj-154 | D |
| cj-155 | C |
| cj-156 | D |
| cj-126 | D |
| cj-127 | C |
| cj-128 | D |
| cj-129 | D |
| cj-130 | D |
| cj-131 | C |
| cj-132 | B |
| cj-133 | C |
| cj-134 | C |
| cj-135 | C |
| cj-125 | C |
| cj-15c | D |
| cj-20c | D |
| cj-20b | D |
| cj-20a | D |
| cj-17 | D |
| cj-16 | D |
| cj-20d | D |
| cj-20 | D |
| cj-15a | D |
| cj-15 | D |
| cj-15d | D |
| cj-11n | C |
| cj-11o | C |
| cj-11p | D |
| cj-11m | C |
| cj-11h | D |
| cj-11i | D |
| cj-11j | D |
| cj-11k | D |
| cj-11e | A |
| cj-11f | C |
| cj-11g | C |
| cj-11d | D |
| cj-11b | D |
| cj-11 | D |
| cj-11a | D |
| cj-11c | D |
| JG-3 | D |
| JG-4 | C |
| JG-5 | D |
| JG-6 | C |
| JG-7 | D |
| JG-8 | D |
| JG-9 | D |
| JG-10 | C |
| JG-12 | D |
| JG-13 | C |
| JG-14 | D |
| JG-15 | D |
| JG-16 | D |
| JG-17 | D |
| OL-1 | D |
| OL-2 | D |
| OL-3 | C |
| OL-4 | D |
| OL-5 | D |
| OL-6 | D |
| OL-7 | D |
| OL-8 | D |
| OL-9 | D |
| OL-10 | D |
| OL-11 | D |
| OL-12 | D |
| OL-13 | D |
| OL-19 | D |
| OL-20 | C |
| OL-21 | D |
| D73 | D |
| D74 | D |
| D75 | D |
| D76 | D |
| D77 | D |
| J16 | D |
| J17 | D |
| J18 | D |
| J19 | D |
| J20 | D |
| J21 | D |
| J22 | D |
| J23 | D |
| J24 | D |
| J25 | D |
| J26 | D |
| J27 | D |
| J28 | C |
| J29 | D |
| J30 | C |
| J31 | D |
| J37 | D |
| J38 | D |
| J39 | D |
| J40 | D |
| J41 | D |
| J42 | D |
| J42.a | D |
| J45 | D |
| J46 | D |
| J47 | D |
| J48 | D |
| J49 | D |
| J50 | D |
| J51 | C |
| D33 | D |
| D34 | D |
| D35 | D |
| D36 | D |
| D37 | D |
| D38 | D |
| D39 | D |
| D40 | D |
| D41 | D |
| D42 | D |
| D43 | D |
| D44 | D |
| D45 | D |
| D46 | D |
| D47 | D |
| D48 | D |
| D49 | D |
| D50 | D |
| D51 | D |
| D52 | D |
| D53 | D |
| D54 | D |
| D55 | D |
| D56 | D |
| D57 | D |
| D58 | D |
| D59 | D |
| D60 | D |
| D61 | D |
| D62 | D |
| D63 | D |
| D64 | D |
| D65 | D |
| D66 | D |
| D67 | D |
| D68 | D |
| D69 | D |
| D70 | D |
| M1 | ＞A |
| M2 | C |
| M3 | C |
| M4 | B |
| M5 | A |
| M6 | A |
| M7 | ＞A |
| M8 | A |
| M9 | B |
| M10 | ＞A |
| M11 | C |
| M12 | C |
| M13 | B |
| M14 | B |
| M15 | B |
| M16 | A |
| M17 | B |
| M18 | A |
| M19 | ＞A |
| M21 | C |
| M22 | A |
| M23 | C |
| M24 | C |
| M25 | C |
| M26 | B |
| M27 | C |
| M28 | A |
| M28-2 | B |
| M29 | ＞A |
| M30 | C |
| M31 | C |
| M32 | B |
| M33 | C |
| M34 | C |
| M35 | C |
| M36 | C |
| M37 | C |
| M38 | C |
| M39 | C |
| M40 | C |
| M41 | C |
| M42 | C |
| M43 | C |
| M44 | B |
| M45 | C |
| M46 | C |
| M47 | C |
| M48 | C |
| M49 | C |
| M50 | C |
| M51 | C |
| M52 | C |
| M53 | C |
| M54 | C |
| M55 | C |
| M56 | C |
| M57 | C |
| M58 | C |
| M59 | C |
| M60 | C |
| M61 | C |
| M62 | C |
| M63 | C |
| M64 | C |
| M65 | C |
| M66a | B |
| M66b | B |
| M66x | C |
| M67a | B |
| M67b | B |
| M68 | B |
| M69 | B |
| M70 | C |
| M71 | C |
| M72 | C |
| M73 | B |
| M74 | C |
| M75 | C |
| M76 | C |
| M77 | C |
| M78 | C |
| M79 | C |
| M80 | C |
| M81 | B |
| M82 | C |
| M83 | C |
| M84 | C |
| M85 | C |
| M86 | C |
| M87 | C |
| M88 | C |
| M89 | C |
| M90 | A |
| M91 | C |
| M91x | C |
| M91y | B |
| M92 | A |
| M93 | C |
| M94 | C |
| M95 | C |
| M96 | B |
| M97 | C |
| M98 | C |
| M99 | C |
| M100 | C |
| M101 | B |
| M102 | C |
| M103 | B |
| M104 | B |
| M105 | C |
| M106 | C |
| M107 | C |
| M108 | C |
| M109 | C |
| M110 | C |
| M111 | A |
| M112 | C |
| M113 | C |
| M114 | ＞A |
| M115 | ＞A |
| M116 | ＞A |
| M117 | ＞A |
| M118 | ＞A |
| M119 | B |
| M120 | B |
| M121 | B |
| M122 | C |
| M123 | A |
| M124 | C |
| M125 | C |
| M126 | C |
| M127 | C |
| M128 | C |
| M129 | A |
| M130 | C |
本领域技术人员显然可知本公开不局限于上面的说明性的实施例，并且本公开可以其它不脱离本发明的本质属性的具体形式来体现。因此，希望实施例在各个方面被认为是说明性的和非限制性的，应当参见权利要求书而不是上面所述的实施例，并且所有的落入权利要求书的等价物的意义和范围内的变化因此被包含在本发明的范围内。
本公开的化合物通过除了NS5A抑制机制之外的机制或者通过不同于NS5A抑制的机制抑制HCV。在一个实施方案中，本公开的化合物抑制HCV复制子，并且在另外的实施方案中，本公开的化合物抑制NS5A。本公开的化合物可抑制HCV的多基因型。
Claims (30)
1.式(I)的化合物
或其可药用盐，其中
m和n独立地为0、1或2；
q和s独立地为0、1、2、3或4；
u和v独立地为0、1、2或3；
A和B选自苯基和含1、2或3个氮原子的6元杂芳环，条件是A和B至少之一不是苯基；
X选自O，S，S(O)，SO2，CH2，CHR5和C(R5)2；
条件是当n为0时，X选自CH2，CHR5和C(R5)2；
Y选自O，S，S(O)，SO2，CH2，CHR6和C(R6)2；
条件是当m为0时，Y选自CH2，CHR6和C(R6)2；
R1和R2各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，甲酰基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NRaRb，(NRaRb)烷基，和(NRaRb)羰基；
R3和R4各自独立地选自氢，R9-C(O)-，和R9-C(S)-；
R5和R6各自独立地选自烷氧基，烷基，芳基，卤基，卤代烷基，羟基，和-NRaRb，其中烷基可任选地与相邻碳原子形成稠合的3-6元环，其中该3-6环任选地被1或2个烷基取代；
R7和R8各自独立地选自氢，烷氧基羰基，烷基，芳基烷氧基羰基，羧基，卤代烷基，(NRaRb)羰基，和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；和
R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，卤代烷基，杂环基，杂环基烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基.
2.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中m和n各自为1。
3.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中
u和v各自独立地为0或1；和
R1和R2各自独立地选自烷基和卤基。
4.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中
u和v各自独立地为0或1；和
当存在时，R1和/或R2为卤基。
5.权利要求4的化合物、或其可药用盐，其中卤基是氟基。
6.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中X选自CH2，CHR5和C(R5)2；并且Y选自CH2，CHR6和C(R6)2。
7.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R7和R8独立地选自氢，卤代烷基，和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基。
8.权利要求7的化合物、或其可药用盐，其中R7和R8各自是氢。
9.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中
q和s独立地为0、1或2；和
当存在时，R5和/或R6为卤基。
10.权利要求9的化合物、或其可药用盐，其中每个卤基是氟基。
11.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R3和R4至少之一是氢。
12.权利要求1的化合物、或其可药用盐，其中R3和R4各自是R9-C(O)-。
13.权利要求12的化合物、或其可药用盐，其中R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
14.权利要求13的化合物、或其可药用盐，其中R9各自独立地选自烷氧基，芳基烷基，(环烷基)烷基，杂环基，杂环基烷基和(NRcRd)烷基。
15.式(II)的化合物
或其可药用盐，其中
q和s独立地为0、1或2；
u和v独立地为0或1；
X选自CH2，CHR5和C(R5)2；
Y选自CH2，CHR6和C(R6)2；
当存在时，R1和/或R2是卤基，其中每个卤基是氟基；
R3和R4各自是R9-C(O)-；
当存在时，R5和/或R6是卤基，其中每个卤基是氟基；和
R9各自独立地选自烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基氧基烷基，环烷基，(环烷基)烯基，(环烷基)烷基，环烷基氧基烷基，卤代烷基，杂环基，杂环基烯基，杂环基烷氧基，杂环基烷基，杂环基氧基烷基，羟基烷基，-NRcRd，(NRcRd)烯基，(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
16.式(III)的化合物
或其可药用盐，其中
u和v独立地为0或1；
A和B选自苯基和含1或2个氮原子的6元杂芳环，条件是A和B至少之一不是苯基；
R1和R2各自独立地选自烷基和卤基；
R3和R4各自独立地选自氢和R9-C(O)-；
R7和R8各自独立地选自氢，卤代烷基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；和
R9各自独立地选自烷氧基，芳基烷基，(环烷基)烷基，杂环基，杂环基烷基和(NRcRd)烷基。
17.选自以下的化合物：
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙醇；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
5-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰胺基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((1-甲基-4-哌啶基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶；
(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
5-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)苯基)嘧啶；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-嗒嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-嗒嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
{(R)-2-氧代-1-苯基-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
(S)-2-[5-{5′-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-[2，2′]双嘧啶基-5-基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(1R，1′R)-2，2′-(3，3′-联嗒嗪-6，6′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(3，3′-联嗒嗪-6，6′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯；
(1R，1′R)-2，2′-(2，2′-联嘧啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(2，2′-联嘧啶-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲基酯；
(1R，1′R)-2，2′-(2，2′-双吡嗪-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(2，2′-双吡嗪-5，5′-二基双(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸酯；
(2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；
(1R)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-环丙基-2-((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-1-环丙基-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2S)-2-环丙基-2-((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-1-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙基氨基)丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二乙基-1-氧代-2-丙胺；
(2S)-2-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；
2-(3-氟-4-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶；
((1S)-2-((2S)-2-(5-(2-氟-4-(5-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-氟-4-(5-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(2-(3-氟-4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；和
((1S，2R)-1-(((2S)-2-(5-(2-氟-4-(5-(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲基酯；
或其可药用盐。
18.选自以下的化合物：
或其可药用盐。
19.包括权利要求1的化合物、或其可药用盐和可药用载体的组合物。
20.权利要求19的组合物，进一步包括一种或两种另外的具有抗HCV活性的化合物。
21.权利要求20的组合物，其中另外的化合物中至少之一是干扰素或利巴韦林。
22.权利要求21的组合物，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、和淋巴母细胞样干扰素τ。
23.权利要求20的组合物，其中另外的化合物中至少之一选自：白细胞介素2，白细胞介素6，白细胞介素12，增强1型辅助性T细胞应答的进展的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪奎莫特，利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺和金刚乙胺。
24.权利要求20的组合物，其中另外的化合物中至少之一有效抑制选自以下的靶标的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV解旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV装配，HCV外出，HCV NS5A蛋白和IMPDH。
25.治疗患者的HCV感染的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物、或其可药用盐。
26.权利要求25的方法，进一步包括在权利要求1的化合物、或其可药用盐之前、之后或同时给药一种或两种另外的具有抗HCV活性的化合物。
27.权利要求26的方法，其中另外的化合物中至少之一是干扰素或利巴韦林。
28.权利要求27的方法，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、和淋巴母细胞样干扰素τ。
29.权利要求26的方法，其中另外的化合物中至少之一选自白细胞介素2，白细胞介素6，白细胞介素12，增强1型辅助性T细胞应答的进展的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪奎莫特，利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺和金刚乙胺。
30.权利要求26的方法，其中另外的化合物中至少之一有效抑制选自以下的靶标的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV解旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV装配，HCV外出，HCV NS5A蛋白，和IMPDH。
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