MX2009001436A - Inhibidores del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I); o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A y B son seleccionados del fenilo y un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; siempre que al menos uno de A y B sea distinto de fenilo, composiciones y métodos para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C (HCV). También se describen composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por HCV.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C Campo de la Invención La presente descripción está dirigida de manera general a compuestos antivirales, y más específicamente dirigida a compuestos los cuales pueden inhibir la función de la proteína NSSA codificada por el virus de la Hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés), a composiciones que comprenden tales compuestos, y a los métodos para inhibir la función de la proteína NS5A.

Antecedentes de la Invención El HCV es un patógeno humano importante, que infecta un estimado de 170 millones de personas alrededor del mundo -más o menos cinco veces el número de personas infectadas . por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción considerable de estos individuos infectados por • el HCV desarrollan enfermedades progresivas serias del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular . Actualmente, la terapia más efectiva contra el HCV emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, llevando a una eficiencia sostenida en el 40% de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que la alfa-interferón pegilada es superior a la alfa-interferón no modificada como una terapia individual. Sin embargo, aun REF. : 199852 con los regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones de alfa-interferón pegilada y ribavirina, una fracción considerable de los pacientes no logran una reducción sostenida en la carga viral. Por lo tanto, existe una necesidad clara y percibida desde hace mucho tiempo en cuanto al desarrollo de terapias efectivas para el tratamiento de las infecciones por HCV. El HCV es un virus con hebra de ARN de polaridad positiva. Con base en una comparación de la secuencia de amino ácidos deducida y la similitud extensiva de la región no traducida 5' , el HCV hay sido clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia Flaviviridae han desarrollado viriones que contienen un genoma con hebra de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus vía la traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido, individual . Se encuentra heterogenicidad considerables dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada a lo largo del genoma del HCV. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 suptipos. Los genotipos principales del HCV difieren en- su distribución alrededor del mundo, y la significación clínica de la heterogenicidad genética del HCV sigue siendo elusiva a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia. El genoma del ARN de hebra única del HCV tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un marco de lectura abierto individual (ORF, por sus siglas en inglés) que codifica una sola poli proteina grande de aproximadamente 300 aminoácidos, en las células infectadas, esta poli proteina se escinde en varios sitios por las proteasas celulares y virales para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del HCV, la generación de las proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) está afectada por dos proteasas virales. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la poliproteína en la unión NS2-NS3; la segunda es una proteasa serina contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (conocida también aquí como NS3 proteasa) e interviene en todas las escisiones subsecuentes corriente abajo del NS3, tanto en la posición cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, y en la posición trans, para el resto de los sitios' NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, activando como un cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando en la localización de membrana de la NS3 en otros componentes de la replicasa viral. La formación compleja de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficiencia proteolítica de todos los sitios. La proteína NS3 también presente actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (llamada también aquí como HCV polimerasa) es una ARN · polimerasa dependiente del ARN que está involucrada en la replicación del HCV.

Breve Descripción de la Invención Se desean los compuestos útiles para tratar a los pacientes infectados por el HCV los cuales inhiban selectivamente la replicación viral del HCV. En particular, se desean los compuestos los cuales sean efectivos para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína HCV NS5A está descrita, por ejemplo en Tan, S.-L. Katzel, M.G.

Virology 2001, 284, 1-12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H. J.

Biological Chemistry 2003. En un primer aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I) (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m y n son independientemente 0, 1, o 2 ; q y 2 son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4 ; u y v son independientemente 0, 1, 2, o 3; A y B son seleccionados de fenilo y un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; siempre que al menos una de A y B sea distinta de fenilo; X se selecciona de 0, S, S(0), S02, CH2, CHR5, y C(R5)2; siempre que, cuando n es 0, X es seleccionada de entre CH2, CHR5, y C(R5)2; Y se selecciona de 0, S, S (0) , S02, CH2, CHR6, y C(R6)2; siempre que cuando m sea =, Y se selecciona de CH2, CHR6, y C(R6) s acada una de R1 y R3 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, formilo, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRaRb, (NRaRb) alquilo, y (NRaRb) carbonilo; R3 y R4 se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, R9-C(0)-, y R9-C(S)-; Cada una de R5 y R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, arilo, halo, haloalquilo, hidroxi, y -NRaRb, en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo fusionado con tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en donde el anillo con tres a seis miembros está substituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo; R7 y R8 se seleccionan cada una independientemente de hidrogeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, haloalquilo, (NRaRb) carbonilo, y trialquilsililalcoxialquilo; y cada R9 está seleccionada independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, "arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi , heterociclilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo . En una primera modalidad del primer aspecto m y n son cada una 1. En una segunda modalidad del primer aspecto u y v son cada una independientemente 0. o 1; y cada una de R1 y R2 es seleccionada independientemente de alquilo y halo. En una tercera modalidad del primer aspecto u y v son cada una independientemente 0 o 1; y cuando están presentes, R1 y/o R2 son halo. En una cuarta modalidad del primer aspecto el halo es flúor. En una quinta modalidad del primer aspecto X es seleccionada del CH2, CHR5, y C(R5)2; e Y se selecciona de CH2, CHR6, y C(R6)2. En una sexta modalidad del primer aspecto R7 y R8 se seleccionan de hidrógeno, haloalquilo, y trialquilsililalcoxialquilo . En una séptima modalidad del primer aspecto R7 y R8 son cada una hidrógeno. En una octava modalidad del primer aspecto 9 y s son independientemente 0, 1, o 2; y cuando están presentes R5 y/o R6 son halo. En una novena modalidad del primer aspecto, cada halo es flúor. En una décima modalidad del primer aspecto, al menos una de R3 y R4 es hidrógeno. En una onceava modalidad del primer aspecto, R3 y R4 son cada una R9-C(0)-. En una doceava modalidad del primer aspecto' cada R9 es seleccionada independientemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxialquilo, heterociclilo, he t e roc i c 1 i 1 a 1 qu i 1 o , hidroxialqui lo , -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo. En una treceava modalidad del primer aspecto cada R9 es seleccionada independientemente de entre alcoxi, arilalquilo, ( cicloalqui 1 ) alqui lo , heterociclilo, heterociclilalquilo, y (NRcRd) alquilo . En un segundo aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde q y s son independientemente 0,1 o 2 ; u y v son independientemente 0 o 1; X es seleccionada de entre CH2, CHR5, y C(R5)2; Y es seleccionada de entre CH2, CHR6, y C(R6)2; cuando están presentes, R1 y/o R2 son halo, en donde cada halo es flúor. R3 y R4 son cada una R9-C(0)-; cuando están presentes, R5 y/o R6 son halo, en donde cada halo es flúor; y cada R9 - se selecciona independientemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquenilo, (cicloalquil ) alquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclialcoxi , heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo . En un tercer aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde u y v son independientemente 0 o 1; A y B se seleccionan de entre fenilo y un anillo heteroaromático con seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; siempre que al menos una de A y B sea distinta a fenilo; cada R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo y halo; R3 y R4 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno y R9-C(0)-; R7 y R8 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno, haloalquilo, y trialquisililalcoxialquilo; y cada R9 se selecciona independientemente de entre alcoxi, arilalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y (NRcRd) alquilo . En un cuarto aspecto, la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un portador aceptable farmacéuticamente. Un una primera modalidad del cuarto aspecto, la composición comprende además uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-HCV. En una segunda modalidad del cuarto aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es una interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad del cuarto aspecto, la interferón es seleccionada de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilada, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau. En una cuarta modalidad del cuarto aspecto, la composición comprende además, uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-HCV, en donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de entre interleucina-2 , interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de la respuesta de las células T ayudantes tipo 1, ARN interférente, ARN antisentido, Imiqimoid, un inhibidor de inosina 5' -monofostato deshidrogenada, amantadina, y rimantadina. En una cuarta modalidad del cuarto aspecto la composición comprende además uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-HCV en donde al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de entre HCV metaloproteasa, HCV serina proteasa, HCV polimerasa, HCV helicasa, la proteina HCV NS4B, entrada de HCV, ensamblaje de HCV, Salida de HCV, proteina HCV NS5A, e IMPDH para el tratamiento de la infección por HCV. En un quinto aspecto la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En una primera modalidad del quinto aspecto el método comprende además administrar uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-HCV antes, después, o simultáneamente 'con el compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En una segunda modalidad del quinto aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es una interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad del quinto aspecto, la interferón es seleccionada de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilada, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau. En una cuarta modalidad del quinto aspecto el método comprende además administrar uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-HCV, antes, después o simultáneamente con el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es seleccionado de entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejore del desarrollo de una respuesta de las células T ayudantes tipo 1, ' ARN interférente , ARN antisentido, Imiqimoid, ribavirina, un inhibidor de inosina 5' -monofosfato deshidrogenada amantadina, y rimantadina. En una quinta modalidad del quinto aspecto, el método comprende además administrar uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-HCV antes, después o simultáneamente con el compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de entre la HCV metaloproteasa, HCV serina proteasa, HCV polimerasa, HCV helicasa, la proteina HCV NS4B, entrada de HCV, ensamblaje de HCV, salida de HCV, la proteina HCV NS5A, e I PDH para el tratamiento de una infección por HCV. Otras modalidades de la presente descripción pueden comprende combinaciones adecuadas de dos o más de las modalidades y/o los aspectos descritos aquí. Aun otras modalidades y aspectos de la descripción serán aparentes de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación . Los compuestos de la presente descripción también existen como tautómeros; por lo tanto, la presente descripción también abarca todas las formas tautoméricas. La descripción de la presente descripción se debe considerar en congruencia con las leyes y los principios de los enlaces químicos. En algunos casos puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para dar cabida a un sustituyente en alguna ubicación dada, Por ejemplo, en la estructura mostrada a continuación R puede estar unido ya sea al átomo de carbono en el anillo de imidazol o, alternativamente, R8 puede tomar el lugar del átomo de hidrógeno en el anillo de nitrógeno para formar un imidazol N-substituido .

Descripción Detallada de la Invención Se debe entender que los compuestos abarcados por la presente descripción son aquellos que son estables adecuadamente para usarse como agentes farmacéuticos. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R1, R2, R5, R6, etc) en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Por ejemplo, cuando u es 2, cada uno de los dos grupos R1 puede ser el mismo o diferentes. Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de la literatura citadas en la especificación están incorporadas aquí como referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción, incluyendo las definiciones. Como son usados en la presente especificación, los siguientes términos tienen los siguientes significados indicados: Como son usadas aquí, las formas singulares, "un", "una", "uno", y "el "la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. A menos que se establezca de otra manera, todos los grupos arilo, cicloalquilo, y heterociclilo de la presente descripción pueden estar substituidos como se describe en cada una de sus respectivas definiciones. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede estar substituida como se describe en la definición del término ,arilo' . El término "alquenilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alqueniloxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "alqueniloxicarbonilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alqueniloxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxi" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "alcoxialquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos o tres grupos alcoxi. El término "alcoxialquilcarbonilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido a la molecular a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos o tres grupos alcoxicarbonilo. El término "alquilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de uno a seis átomos de carbono. En los compuestos de la presente descripción, cuando m y/o n es 1 o 2; X y/o Y es CHR5 y/o CHR6, respectivamente, y R5 y/o R6 es alquilo, cada alquilo puede formar opcionalmente un anillo de tres a seis miembros fusionados con un átomo de Carbo o adyacente para proporcionar una de las estructuras mostradas a continuación: donde z es 1, 2, 3, o 4, w es 0, 1, o 2, y R50 es alquilo.

Cuando w es 2, las dos grupos alquilo R pueden ser los mismos o diferentes. El término "alquilcarbonilo" como es usado aqui, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "alquilcarbonilalquilo" como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos o tres grupos alquilcarbonilo. El término "alquilcarboniloxi" como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "alquilsufañilo" como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "alquilsulfonilo" como se usa aqui se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "arilo" como se usa aqui, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillos fusionados biciclicos en donde uno o ambos anillos, es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados biciclicos consisten de un grupo fenilo fusionado con un anillo carbociclico aromático o no aromático, con cuatro a seis miembros. Los grupos arilo de la presente descripción se pueden unir a la porción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono substituible en el grupo. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetra hidronaftilo . Los grupos arilo de la presente descripción están substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arialquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy (NRxRy) alquilo, oxo, y -P(0)OR2, en donde cada R es seleccionada independientemente de entre hidrógeno y alquilo; y en donde la parte alquidica del arilalquilo y el heterociclilalquilo están substituidas y en donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están substituidas además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro. El término "arilalquenilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo substituido con uno, dos, o tres grupos arilo. El término "arilalcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "arilalcoxialquilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos arilalcoxi. El término "arilalcoxialquilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo arilalcoxialquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arialcoxicarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo arilalcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilalquilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos arilo. La parte alquidica del arilalquilo está substituida además opcionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilcarboniloxi , halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, y -NRcRd, en donde el heterociclilo está substituido además opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, arialquilo no substituido, arilalcoxi no substituido, arilalcoxicarbonilo no substituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRxRy. El término "arialquilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "arilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "ariloxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialquilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos ariloxi. El término "ariloxicarbonilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilsulfonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. Los términos "Límite" y "límite" como se usan aquí, se refieren al grupo el cual es colocado en el átomo de nitrógeno del anillo que contiene nitrógeno terminal, es decir, los anillos de pirrolidina del compuesto le. Se debe entender que "Límite" o "límite" pueden hacer referencia al reactivo usado para unir el grupo al anillo que contiene nitrógeno terminal o al fragmento en el producto final, es decir, "Límite=51" o "El fragmento del límite=51 encontrado en LS=19". El término "carbonilo", como se usa aquí, se refiere a =C(0)-. El término "carboxi" como se usa aquí, se refiere a -C02H. El término "ciano" como se usa aquí se refiere a -CN. El término "cicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo, monociclico, saturado que tiene tres a siete átomos de carbono y cero heteroátomos . Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente descripción están substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NRxRy, en donde el arilo y el heterociclilo están substituidos además opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro. El término " (cicloalquil) alquenilo", como se usa aqui, se refiere a un grupo alquenilo substituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo. El término " (cicloalquil) alquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo . La parte alquidica del ( cicloalquil ) alquilo está substituida además opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre hidroxi y -NRcRd. El término "cicloalquiloxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "cicloalquiloxialquilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquiloxi. El término "cicloalquilsulfonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "formilo", como se usa aquí, se refiere a -CHO. Los términos "halo" y "halógeno", como se usan aquí, se refieren a F, Cl, Br, o í. El término "haloalcoxi" , como se usado aquí, se refiere a un grupo haloalquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "haloalcoxicarbonilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo haloalcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "haloalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido por uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno. El término "heterociclilo", como se usa aquí, se refiere a un anillo con cuatro, cinco, seis, o siete miembros que contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de cuatro miembros tiene cero enlaces dobles, el anillo de cinco miembros tiene cero a dos enlaces dobles, y el anillo de seis o siete miembros tiene cero a tres enlaces dobles. El término "heterociclilo" también incluye los grupos bicíclicos en los cuales el anillo heterocíclico está fusionado a otro grupo heterocíclico monocíclico, o a un anillo carbocícliclo aromático o no aromático con cuatro, a seis miembros; así como los grupos b bicíclicos con puente tales como el 7-azabiciclo [2.2.1 ] hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oc-2-tilo, y 2-azabiciclo [ 2.2.2 ] oc-3-tilo.. Los grupos heterociclilo de la presente descripción pueden ser unidos a la porción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, 7-azabiciclo [ 2.2.1 ] Pet-7-ilo, 2-azabiciclo [2.2.2] oc-2-tilo, y 2-azabiciclo [2.2.2 ] oc- 3-tilo. Los grupos heterociclilo de la presente descripción están substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclialquilo, . heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, - NRxRy, (NRxRy) alquilo, y oxo, en donde la parte alquidica del arialquilo y el heterociclilalquilo están substituidas y en donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están substituidos además opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro. El -término "heterociclilalquenilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo substituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo. El término "heterociclilalcoxi", como se usa aquí, se refiere a un grupo heterociclilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "heterociclilalcoxicarbonilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo heterociclilalcoxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclilalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo . La parte alquidica del heterociclilalquilo está substituida además opcionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y - NRcRd, en donde el arilo está substituido además opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, arilo no substituido, arilalcoxi no substituido, arilalcoxicarbonilo no substituido, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y -NRxRy. El término "heterociclilalquilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo heterociclilalquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo heterociclilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "heterocicliloxi" , como se usa aquí, se refiere a un grupo heterociclilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "heterocicliloxialquilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos heterocicliloxi . El término "heterocicliloxicarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicliloxi unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "hidroxi", como se usa aquí, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos hidroxi. El término "hidroxialquilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo hidroxialquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "nitro", como se usa aquí, se refiere a -N02. El término "-NRaRb", como se usa aqui, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquenilo, y alquilo. El término " (NR2Rb) alquilo" , 'como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos -NRaRb. El término " (NRRb) carbonilo", como se usa aqui, se refiere a un grupo -NRRb unido a la parte molecular principal a través d ruin grupo carbonilo.

El término "-NRcRd", como se usa aquí, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclialquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf) alquilo, (NReRf) alquilcarbonilo, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, -C(NCN)OR', y c(ncn)nRxRy, en donde R' se selecciona de entre alquilo y fenilo no substituido, y en donde la parte alquídica del arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el heterociclilalquilo, y el heterociclialquilcarbonilo se sustituye además opcionalmente con un grupo -NReRf; y en donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el arilcarbonilo, el ariloxicarbonilo, y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, el heterociclilalquilcarbonilo, el heterociclilcarbonilo, y el heterocicliloxicarbonilo están substituidos además opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro. El término " (NRcRd) alquenilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo substituido con uno, dos, o tres grupos -NRcRd. El término " (NRcRd) alquilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos NRcRd. la parte alquidica del (NRcR ) alquilo esta substituida además opcionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados de entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfañilo, arilalcoxialquilcarbonilo, carboxi, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, y (NReRf) carbonilo; en donde el heterociclilo está substituido además opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro. El término " (NRcRd) carbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo -NRRd, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "-NReRf", como se usa aquí, se refiere dos grupos, Re y Rf, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo no substituido, arilalquilo no substituido, cicloalquilo no substituido, (cicloalquil ) alquilo no substituido, heterociclilo no substituido, heterociclilalquilo no substituido, (NRxRy) alquilo, y (NRxRy) carbonilo. El término " (NReRf) alquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos -NReRf. El término, " (NReRf) alquilcarbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo (NReRf) alquilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término " (NReRf) carbonilo" , como se usa aquí, se refiere a un grupo NReRf unido a la porción molécula principal a través de un grupo carbonilo. El término " (NReRf) sulfonilo" , como "se usa aquí, se refiere a un grupo -NReRf unido a la porción molecular principal a través de un grupo. sulfonilo . El término "-NRxRy", como se usa aquí, se refiere a dos grupos, Rx y Ry, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Rx y Ry son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo no substituido, arilalcoxicarbonilo no . substituido, arilalquilo no substituido, cicloalquilo no substituido, heterociclilo no substituido, y (NRX< Ry' ) carbonilo, en donde Rx' y Ry' son seleccionadas independientemente de entre hidrógeno y alquilo . El término (NRxRy) alquilo, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos -NRxRy . El término "oxo", como se usa aqui, se refiere a =0. El término "sulfonilo", como se usa aqui, se refiere a -SO2- El término "trialquilsililo" , como se usa aqui, se refiere a -S1R3 en donde R es alquilo. Los grupos R pueden ser los mismos o diferentes. El término "trialquilsililalquilo" , como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos trialquilsililo . El término "trialquilsililalcoxi", como se usa aqui, se refiere a un grupo trialquilsilialquilo unido a la porción molecular principal a través de una toma de oxigeno. El término "trialquilsililalcoxialquilo" , como se usa aqui, se refiere a un grupo alquilo substituido con uno, dos, o tres grupos trialquilsililalcoxi. Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente descripción. Estos centros están designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la descripción abarca todas las formas isométricas estereoquímicas, o las mezclas de los mismos, las cuales poseen la habilidad de inhibir la NS5A. Los éstereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente, ' los cuales contienen los centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido por separación, tal como la conversión a una mezcla de diastereómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas , o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos iniciales de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se pueden preparar y resolver mediante las técnicas conocidas en la técnica. Ciertos compuestos de la presente descripción también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables las cuales se pueden separar. La asimetría de torsión debida a la rotación restringida sobre un enlace simple asimétrico, por ejemplo,^ debido al impedimento esférico o a la deformación del anillo, pueden permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente descripción incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y las mezclas de los mismos. El término "compuestos de la presente descripción", las expresiones equivalentes, tienen la intención de abarcar los compuestos de la Fórmula (I), y los enantiómeros, diastereómeros , y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. De manera similar, las referencias a los intermediarios tienen la intención de abarcar sus sales cuando el contexto asi lo permita. Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales aceptables farmacéuticamente. El término "sal aceptable farmacéuticamente", como es usado aquí, representa las sales o las formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente descripción las cuales se pueden disolver o suspender en agua o en aceite, las cuales son, dentro del ámbito del criterio médico sensato, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones excesivos, equiparables con una relación de beneficio/riesgo razonable, y que sean efectivas para su uso pretendido. Las sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofostato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picracto, pivalato, propionato succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. Los ejemplos de los ácidos los cuales pueden ser empleados para formar las sales de adición aceptables farmacéuticamente incluyen los ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhidrico, y fosforito, y los ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succinico y cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos, haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria. O terciaria. Los cationes de la sales aceptables farmacéuticamente incluyen, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como los cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina N, -dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina , diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, y N, ' -dibenciletilendiamina . Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamida, dietanolamina, piperidina, y piperazina. Cuando es posible que, para uso en terapia, cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I), asi como las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, se puedan administrar como químicos en bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la descripción proporciona además composiciones farmacéuticas, las cuales incluyen cantidades efectivas terapéuticamente de los compuestos de fórmula (I) o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como es usado aquí, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo, una reducción en la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado sólo, el término se refiere a ese ingrediente activo sólo. Cuando se · aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto terapéutico, ya sea administrado en combinación, en serie, o simultáneamente. Los compuestos de fórmula (I) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mimos, son como se describen arriba. El o los portadores, diluyente ( s ) , o excipientes ( s ) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para los receptores de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la presente descripción, se proporciona aquí un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, con uno o más portadores, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente. El término "aceptable farmacéuticamente", como es usado aquí, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del ámbito del criterio médico sensato, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, excesiva, u otros problemas o complicaciones equiparables con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son efectivos para su uso pretendido. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramos ("mg/kg") de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente descripción son típicos en la monoterapia para la prevención y el tratamiento de las enfermedades mediadas por el HCV. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta descripción serán administradas desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variarán dependiendo de la condición que este siendo tratada, la severidad de la condición, el tiempo de la administración, la ruta de la administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado, y la edad, el género, el peso, y la condición del paciente. Lasa formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se menciona aquí más arriba., o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. El tratamiento puede ser iniciado con dosis pequeñas substancialmente menores a la dosis óptima del compuesto. Después la dosis es aumentada en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra de manera más deseable a un nivel de concentración que dará por lo general resultados efectivos antiviralmente sin provocar ningún daño o efectos secundarios perjudiciales. Cuando las composiciones de esta descripción comprenden una combinación de un compuesto de la presente descripción y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto y el agente adicional están presentes usualmente a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 a 150%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para la administración por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por la ruta oral, (incluyendo bucal o sublingual), recital, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica) , vaginal, o parenteral (incluyendo 'las inyecciones o infusiones subcutánea, intracutánea, intramuscular, intraarticular , intrasinovial , intrasternal , intratecal, intraintestinal , intravenosa, o intradérmica ) . Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de la farmacéutica, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el o los portadores o excipiente (s) . La administración oral o la administración por inyección son preferidas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como capsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos y no acuosos; espumas o batidos comestibles; emulsiones liquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o capsulas, el componente farmacológico activo se puede combinar con un portador oral inerte, aceptable farmacéuticamente, no toxico, tal como etanol, glicerol, agua, y los similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un portador farmacéutico molido de manera similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol . También puede estar presente un agente saborizante, conservador, dispersante, y colorante. Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, como se describe arriba, y llenando vainas de gelatina moldeada. Los agentes de deslizamiento y los lubricantes tales como la sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido se puede añadir a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Un agente de desintegración o de solubilización tales como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio también se pueden añadir para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando las capsulas son ingeridas. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores, y agentes colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y los similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y los similares. Los desintegradores incluyen, son limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y los similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulación o cribado rotatorio, añadiendo un lubricante y un desintegrante y formando las tabletas en una prensa. Una mezcla en polvo se preparar mezclando el compuesto, molido adecuadamente, con un diluyente o una base como se describe arriba, y opcionalmente, con un aglutinante, tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrilidona, un retardante de solubilización tal como parafina, un acelerador de resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando la mezcla a través de una malla. Como una alternativa la granulación, la mezcla en polvo se puede correr a través de la máquina de comprimidos y el resultado son balas formadas de manera imperfecta divididas en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para evitar la adhesión a las matrices de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la presente descripción también pueden ser combinados con un portador inerte de fluencia libre y comprimidos en tabletas directamente sin atravesar los pasos de granulación y cribado rotatorio. Se puede proporcionar un revestimiento de protección transparente u opaco que consiste de una limite de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o un material polimérico, y un revestimiento de pulido de cera. Se pueden añadir pigmentos a estos revestimientos para distinguir las diferentes dosis unitarias. Los fluidos orales tales como las soluciones, los jarabes y los elixires se pueden preparar en forma de unidades de dosificación de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden ser preparados disolviendo el compuesto en una solución acuosa, con el sabor adecuado, en tanto que los elixires son preparados a trabes del uso de un vehículo no toxico. Los solubilizadores y los emulgentes tales como los isostearil alcoholes etoxilados y los polioxietilen sorbitol éteres, conservadores, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, o sacarina y otros edulcorantes artificiales, y los similares, también se pueden añadir . Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral pueden estar microencapsulados . La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo, revistiendo o integrando partículas del material en polímeros, cera, o los similares. Los compuestos de fórmula (I), y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, también pueden ser administrados en forma de sistemas de administración liposómicos, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de fórmula (I) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales son acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden ser acoplados con polímeros solubles como portadores farmacológicos que pueden ser buscados como objetivos., tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol , polihidroxietilaspartamidofenol, o feniletilenoxidepolilisina substituidos con residuos de palitoilo. Además, los compuestos pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos , policianoacrilatos, y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos geles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden ser presentadas como parches discretos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor por un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche por iontoforesis , como se describe de manera general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos soluciones, pastas, geles, rociadores, aerosoles, o aceites. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en donde el portador es un sólido incluyen, polvos que tienen un tamaño de partícula en el rango de, por ejemplo, 20 a 500 micrones, los cuales se administran en la manera en la cual se toma el rape, es decir, por inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador en un líquido, para la administración como una aspersión nasal o gotas nasales, incluye soluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, las cuales pueden ser generadas por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores, o insufladores de dosificación presurizada, controlada. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden ser presentadas como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en atomizador. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, y soutes los cuales vuelven isotónica la formulación con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y se pueden almacenar en condiciones de secado por congelación (liofilizadas) requiriendo sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y las suspensiones para inyecciones extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y tabletas estériles. Se debe entender que además de los ingredientes mencionados particularmente arriba, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. El término "paciente" incluye tanto humanos y otros mamíferos. . El término "tratamiento" se refiere a: (i) evitar que ocurra una enfermedad, trastorno o condición en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno, y/o condición, pero que no ha sido diagnosticado aun por tenerla; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno, o condiciones, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno, o condiciones, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno, y/o condición. Los compuestos de la presente descripción también pueden ser administrados con una ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A. la ciclosporina A ha mostrado ser activa contra el HCV en pruebas clínicas (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Común. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol . 2003, 38, 567). La Tabla I de abajo da una lista de algunos ejemplos ilustrativos de los compuestos que pueden ser administrados con los compuestos de esta descripción. Los compuestos de la descripción se pueden administrar con otros compuestos con actividad anti-HCV en terapias combinadas, ya sea conjuntamente o por separado, o combinando estos en una composición.

Tabla 1 Los compuestos de la presente descripción también se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentales para proporcionar herramientas de investigación para el diseño de ensayos de replicación, validación de sistemas animales de experimentación y estudios de biología estructural para aumentar más el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad del HCV. Además, los compuestos de la presente descripción son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos antivirales, por ejemplo, por inhibición competitiva . Los compuestos de esta descripción también se pueden usar para tratar o evitar la contaminación viral de materiales y por lo tanto, reducir el riesgo de infección viral del personal de laboratorio o médico o los pacientes quienes entran en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejidos, instrumentos y prendas de quirúrgicos vestir, instrumentos y prendas de vestir de laboratorio, y aparatos y materiales de recolección o de transfusión de sangre . Esta descripción tiene el propósito de abarcar los compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante los procesos sintéticos o por procesos metabólicos que incluyen aquellos que ocurren en el cuerpo humano o de animales (in vivo) o los procesos que ocurren in Vitro. Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo en particular los esquemas ilustrativos y los ejemplos que siguen, son bien conocidas por aquellas personas experimentadas en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son como sigue: HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotroazol-l-il ) -N, N, ' , N' -tetrametilluronio; Boc o BOC para ter-butoxicabonilo; NBS para N-bromosuccinimida; tBu o t-Bu para ter-butilo; SE para - (trismetilsilil ) etoximetilo; DIVISO para dimetilsulfoxido ; MeOH para metanol; TFA para ácido trifluoroacético; RT para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto lo dictará) ; tR para el tiempo de retención; EDCI para el clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; THF para tetrahidrofurano; DBU para 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno; t-Bu; DEA para dietilamina; HMDS para hexametildisilazida ; DMF para N,N-dimetilformamida ; Bzl para bencilo; EtOH para etanol; iPrOH o i-PrOH para isopropanol ; Me2S para sulfuro de dimetilo; Et2N o TEA para triet'ilamina ; Ph para fenilo; oAc para acetato; EtOAc para acetato de etilo; dpff para 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno; iPr2EtN o DIPEA para diisopropiletilamina; Cbz para carbobenciloxi ; n-BuLi para n-butilitio; ACN para acetonitrilo; h o hr para horas; m o min para minutos; s para segundos; LiHMDS para litio hexametildisilazida; DIBAL para hidruro de diisobutil aluminio; TBDMSCI para cloruro de ter-butildimetilsililo; Me para metilo; ca . para aproximadamente; OAc para acetato; iPr para isopropilo; Et para etilo; Bn para bencilo; y HOA Toara l-hidroxi-7-azabenzotriazol . Los compuestos y los procesos de la presente descripción se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas de síntesis los cuales ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente descripción.

Los materiales iniciales pueden ser obtenidos de fuentes comerciales o se preparan mediante los métodos de la literatura bien establecidos conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica. Será fácilmente aparente para una persona con experiencia ordinaria en la técnica que los compuestos definidos arriba pueden ser sintetizados por substitución de los reactivos y los agentes apropiados en las síntesis mostradas a continuación. Será fácilmente aparente también para una persona con experiencia en la técnica que las etapas de · rotección y desprotección selectivos, así como el orden de las etapas en si, se puede llevar a cabo en un orden variante, dependiendo de la naturaleza de las variables para completar con éxito las síntesis de abajo. Las variables son como se definen arriba a menos que se señale de otra manera a continuación. Esquema de Reacción 1: Bifenilos Simétricos o As imé t r icos El haluro de Arilo I y el éster borónico 2 pueden ser acoplados para producir el biarilo J usando las condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki-Miayura (Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544) . Se debe notar que el análogo de ácido borónico de 2 puede ser usado en lugar del éster. La mono-desprotección de la porción de pirrolidina puede ser lograda cuando R y R13 son diferentes. Cuando R12 =bencilo, y R13=t-butilo, el tratamiento a las condiciones h idrogeno 1 i t i ca s produce 4. Por ejemplo, se puede usar catalizador de^Pd/C en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. La acilación de 4 puede ser lograda bajo las condiciones de acilación estándar. Un reactivo de acoplamiento, tal como HATU en combinación con una base de amina, tal como la base de Hunig puede ser usado a este respecto. Alternativamente, 4 se puede hacer reaccionar con un isocianato o cloruro de carbamoilo para proporcionar los compuestos de fórmula 5, donde R9 es una amina. La desprotección posterior de 5 puede ser llevada a. cabo mediante el tratamiento con ácido fuerte tal como HC1 o ácido tri luoroacético. Se pueden usar condiciones estándar análogas a aquellas usadas para convertir 4 en 5, para preparar 7 a partir de 6. En otra modalidad donde R12=R13=t-Bu , la conversión directa a 8 se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de 3 con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético. La conversión de 8 en 7 se lleva a cabo de modo análogo a los métodos usados para preparar 5 a partir de 4 o 7 a partir de 6. En este caso, sin embargo, los limites en 7 serán idénticos.

Esquema de Reacción 2: Bifenilos Cubiertos Asimétricamente La conversión de 6 (del Esquema de Reacción 1) a 10 se puede hacer usando las condiciones estándar de acoplamiento de amida, tales como HATU con una base de amina, tal como la base de Hunig. La desprotección puede ser llevada a cabo con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, dando 11. El compuesto 11 puede ser convertido entonces a 12, 13, o 14 usando cloruro ácido, un isocianato o cloruro de carbamoilo, o un cloroformiato respectivamente .

Esquema de Reacción 3: Bifenilos elaborados del Limite Simétrico El compuesto 15 (15=7 (Esquema de reacción 1) en donde cada R9 es -CH (NHBoc) R18) se puede convertir en 16 vía el tratamiento con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético . Los compuestos 17, 18, y 19 pueden ser preparados a partir' de 16 con un cloroformiato apropiado, isocianato o cloruro de carbamoilo, o un cloruro de ácido respectivamente .

Esquema de Reacción 4: Bifenilos Simétricos Los análogos de bifenilo simétricó (los compuestos de fórmula 7 donde ambas mitades de la molécula son equivalentes) pueden ser sintetizados comenzando a partir de la bromocetona 20. La aminación por desplazamiento con un nucleófilo, tal como azida, ftalimida o preferiblemente di f o rmi 1 ami da sódica (Yinglin y Hongwen, Síntesis 1990, 122) seguido por la desprotección da 21. La condensación bajo las condiciones estándar de amidación tales como HATU y base de . Hunig con un aminoácido protegido apropiadamente proporciona 22. El calentamiento con acetato de amonio bajo condiciones térmicas o microondas resulta en la formación de 3, el cual puede ser desprotegido con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trif luoroacét ico ( R12=R13=t-Bu ) o por hi dr ogenó 1 i s i s con gas hidrógeno y un catalizador de metal de transición tal como Pd/C ( R12 =R13=bencilo ) . La acilación puede ser efectuada con un ácido carboxilico (R9C02H) en una manera similar a la conversión de 21 en 22. La formación de urea puede ser llevada a cabo mediante el tratamiento con un isocianato apropiado (R9=R24R25N, R25=H) o cloruro de carbamoilo (R9= R24R25N; R25 es distinto a hidrógeno) .

Esquema de Reacción 5: Materiales Iniciales 25 y 2 El Esquema de Reacción 5 describe la preparación de algunos de los materiales iniciales requeridos para las secuencias sintéticas representadas en los Esquemas de Reacción 1-4. El intermediario clave 25 (análogo a 1 en el Esquema de Reacción 1) es preparado a partir de la ceto-amida 24 o el ceto-éster 27 vía calentamiento con acetato de amonio bajo condiciones térmicas o microondas. La ceto-amida 24 puede ser preparada a partir de 23 via condensación con un aminoácido cíclico o acíclico apropiado bajo las condiciones estándar de formación de amida. El bromuro 26 puede dar lugar a 23 mediante tratamiento con un nucleófilo tal como azida, ftalimida o di formi 1 amida sódica (Synthesis 1990, 122) seguido por desprotección. El bromuro 26 también se puede convertir en 27 haciéndolo reaccionar con un aminoácido N-protegido cíclico o acíclico en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La Brominación de 28 con una fuente de ion bromonio tal como bromuro, NBS, o CRb4 resulta en la formación de 26. el bromuro 25 puede ser convertido a éster borónico 2 vía el tratamiento con bis-pinacalotodiboro bajo catalizador de paladio de acuerdo con el método descrito en Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508, o variaciones del mismo.

Esquema de Reacción 6: Material Inicial 31a En otra modalidad, los materiales iniciales como 31a (análogo a 25 en el Esquema de Reacción 5 y 1 en el Esquema de Reacción 1) pueden ser preparados haciendo reaccionar los derivados de bromoimidazol 31 bajo las condiciones de acoplamiento de tipo Suzuki con una variedad de ácidos aril borónicos substituidos con cloro, los cuales pueden ser preparados ya sea mediante las metodologías estándar (véase, por ejemplo, Organic Letters 2006, 8, 305 y las referencias citadas ahí) o bien son comprados con los distribuidores comerciales. El bromoimidazol 31 puede ser obtenido mediante la brominación de imidazol 30 con una fuente de ion bromonio, tal como bromuro, CBr4, o N- bromosuccinimida . El imidazol 30 puede ser preparado a partir de aminoácidos N-protegidos los cuales son substituidos apropiadamente haciéndolos reaccionar con glioxal en una solución metanólica de hidróxido de amonio.

Esquema de Reacción 7: Heteroarilos En aun otra modalidad de la descripción actual, el haluro de arilo 32 puede ser acoplado bajo las condiciones catalizadas con paladio de Suzuki-Miyaura, para formar el derivado de heteroarilo 34. El compuesto 34 puede se elaborado a 35 mediante tratamiento en condiciones hidrogenoliticas con hidrógeno y un catalizador de metal de transición, tal como paladio sobre carbón (R13=bencilo) . La acilación de 35 puede ser llevada a cabo con un cloruro de ácido apropiado (R9C0C1) en presencia de una base, tal como trietilamina, con un ácido carboxilico (R9C02H) substituido apropiadamente en presencia de un reactivo de acoplamiento estándar, tal como HATU, o con un isocianato (R27NCO en donde R9=R27R28N-; R28=H) o cloruro de carbamoilo (R27R28NC0C1 en donde R9=R27R28N-) . El compuesto 27 puede ser preparado a partir de 36 (R =t-Bu) via tratamiento con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético . La acilación de la amina resultante en 37 para dar 38 puede ser llevada a cabo como , en la transformación de 36 a 36. En los casos donde R12=R13, 34 puede ser transformado directamente en 39 mediante el tratamiento con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético (R12=R13=t-Bu) o empleando condiciones hidrogenoliticas con hidrógeno y un catalizador de metal de transición, tal como paladio sobre carbón (R12=R13=bencilo) . La acilación de 39 puede ser llevada a cabo de manera análoga a aquella descrita para la transformación de 35 en 36.

Esquema de Reacción 8 El cloruro de heteroarilo 29 puede ser convertido al análogo simétrico 40 vía el tratamiento con una fuente de paladio, tal como diclorobis (benzonitrilo) paladio en presencia de tetraquis (dimetilamino) etileno a temperatura elevada. La eliminación del SE éter y los carbamatos de Boc encontrados en 40 puede ser llevada a cabo en una etapa mediante el tratamiento con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, proporcionando 41. La conversión a 42 puede ser llevada a cabo de manera similar a las condiciones usadas para convertir 38 en 39 en el Esquema de Reacción 7.

Esquema de Reacción 9: Heteroarilos Substituidos con Limites Simétricos El compuesto 43 (análogo a 42 en donde R23=- CH (NHBoc) R2 ) puede ser elaborado a 45, 46, y 47 vía las metodologías similares a aquellas descritas en el esquema de reacción 3. En los casos donde R20= alcoximetilo (es decir, SEM) , la remoción puede ser llevada a cabo simultáneamente con la remoción del carbamato de Boc (compárese; 43 a 44) usando ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético .

Esquema de Reacción 10: Material Inicial 29 Los bromuros de heteroarilo 54 se pueden hacer reaccionar con estanato de vinilo, tal como tributil(l- etoxivinil ) estaño en presencia de una fuente de paladio, tal como diclorobis (trifenilfosfino) paladio ( II ) para proporcionar 35, el cual puede ser transformado subsecuentemente en la bromocetona 51 vía el tratamiento con una fuente de ion bromonio tal como N-bromosuccinimida, CBr4, o bromuro. Alternativamente, los bromuros de heteroarilo ceto- substituidos 53 pulsen ser convertidos directamente a 51 vía el tratamiento con una fuente de ion bromonio, tal como bromuro. CBr4, o N-bromosuccinimida . El bromuro 51 puede ser convertido a aminocetona 48 vía la adición de azida de sodio, ftalimida de potasio o diformilamida de sodio (Synthesis 1990 122) seguido por desprotección. La aminocetona 48 puede entonces ser acoplada con un aminoácido substituido apropiadamente bajo las condiciones estándar de formación de amida (es decir, un reactivo de acoplamiento tal como HATU en presencia de una base suave, tal como la base de Hunig) para proporcionar 49. El compuesto 49 puede ser transformado entonces en imidazol 50 vía la reacción con acetato de amonio bajo condiciones térmicas o microondas. Alternativamente, 51 se puede hacer reaccionar directamente con un aminoácido substituido apropiadamente en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio o carbonato de sodio proporcionando 52 el cual a su vez se puede hacer reaccionar con acetato de amonio bajo ' condiciones térmicas o microondas para proporcionar 50. El imidazol 50 puede ser protegido con un grupo alcoximetilo mediante el tratamiento con el haluro de alcoximetilo apropiado tal como cloruro de 2-( trimetilsilil ) etoximetilo después de ser desprotonado primero con una base fuerte, tal como hidruro de sodio . 53 55 54 Esquema de Reacción 11: Derivados de Fenilglicina Sustituida Los derivados de fenilglicina sustituida se pueden preparar mediante un número de métodos mostrados a continuación. La fenilglicina t-butil éster puede ser alquilada reducti amente (ruta A) con un aldehido apropiado y un reductor, tal como cianoborohidruro de sodio en medio ácido. La hidrólisis del t-butil éster puede ser llevada a cabo con ácido fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético. Alternativamente, la fenilglicina puede ser alquilada con un haluro de alquilo, tal como yoduro de etilo y una base, tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio (ruta ?)·. la ruta C ilustra la alquilación reductiva de la fenilglicina como en la ruta A seguido por una segunda alquilación reductiva con un aldehido alterno, tal como formaldehido, en presencia de un agente reductor y ácido. La ruta D ilustra la síntesis de las fenilglicinas substituidas vía los análogos de ácido mandélico correspondientes. La conversión del alcohol secundario a un grupo saliente competitivo puede ser llevada a cabo con cloruro de p-toluensulfonilo. El desplazamiento del grupo tosilato con una amina apropiada seguido por la remoción reductiva del bencil éster puede proporcionar los derivados de fenilglicina substituida. En la ruta E un derivado racémico de fenilglicina substituida se resuelve por esterificación con un auxiliar quiral enantioméricamente puro, tales como, pero no limitados a (+) -1-feniletanol, (-)-l-feniletanol, una oxazolidinona de Evan, o pantolactona enantioméricamente pura. La separación de los diastereómeros es llevada a cabo vía cromatografía (gel de sílice, HPLC, cristalización, etc.) seguido por la remoción del auxiliar quiral proporcionando los derivados de fenilglicina enantioméricamente puros. La ruta H ilustra una secuencia de síntesis la cual se intercepta con la ruta E en donde el auxiliar quiral citado anteriormente se instala antes de la adición de la amina. Alternativamente, un éster de un ácido acrilacético puede ser bromado con una fuente de ion bromonio tal como bromuro, N-bromosuccini ida, o CBr4. El bromuro bencílico resultante puede ser desplazado con una variedad de aminas mono o disustituidas en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig. La hidrólisis del metil éster vía el tratamiento con hidróxido de litio a baja temperatura o HC1 6N a temperatura elevada proporciona los derivados de fenilglicina substituida. Otro método es mostrado en la ruta G. los análogos de glicina pueden ser derivados con una variedad de haluros de arilo en presencia de una fuente de paladio (0) tal como paladio bis (tributilfosfina) y una base tal como fosfato de potasio. El éster resultante puede ser hidrolizado entonces mediante el tratamiento con una base o ácido. Se debe entender que existen en la técnica otros métodos bien conocidos para preparar los derivados de fenilglicina y pueden ser enmendados para proporcionar los compuestos deseados en esta descripción. También se debe entender que los derivados finales de fenilglicina pueden ser purificados a una pureza enantiomérica mayor al 98%ee vía HPLC preparativa.

Esquema de Reacción 12: Derivados de Aminoácidos Acilados En otra modalidad de la presente descripción, los derivados de fenilglicina acilada pueden ser preparados como se ilustra a continuación. Los derivados de fenilglicina en donde el ácido carboxilico está protegido como un éster removido fácilmente, pueden ser acilados con un cloruro de ácido en presencia de una base, tal como trietanolamina, para proporcionar las amidas correspondientes (ruta A) . la Ruta B ilustra la acilación del derivado de fenilglicina inicial con un cloroformiato apropiado, en tanto que la ruta C muestra la reacción con un isocianato apropiado o cloruro de carbamoilo. Cada uno de los tres intermediarios mostrados en las rutas A-C pueden ser desprotegidos mediante los métodos conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica (es decir, el tratamiento del t-butil éster con una base fuerte, tal como HC1 o ácido trifluoroacético) .

Esquema de Reacción 13 Los ácidos fenilacéticos amino-substituidos pueden ser preparados mediante tratamiento de un ácido clorometilfenilacético con un exceso de amina.

Condiciones de Análisis de los Compuestos La evaluación de la pureza y en análisis de masa de baja resolución fueron llevados a cabo en un sistema Shimadzu LC acoplado con un sistema Waters Micromass ZQ MS . Se debe notar que los tiempos de retención pueden variar ligeramente entre las maquinas. Las condiciones de LC empleadas para determinar el tiempo de retención fueron: Condición 1 Columna = Phenomenex-Luna 3.0X50 mm S10 %B inicial = 0 %B final = 100 Tiempo del gradiente = 2 min Tiempo de paro = 3 min Flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90%H2O Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10% H20 Condición 2 Columna = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10 %B inicial = 0 %B final = 100 Tiempo del gradiente = 2 min Tiempo de paro = 3 min Flujo = 5 mi/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90%H2O Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10% H20 Condición 3 Columna = HPLC XTERRA C18 3.0x 50 mm S7 %B inicial = 0 %B final = 100 Tiempo del gradiente = 3 min Tiempo de paro = 4 min Flujo = 4 mi /min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90%H2O Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10%H2O Condición MI Columna: luna 4.6X 50 mm S10 %B Inicial = 0 %B final = 100 Tiempo del gradiente = 3 min Tiempo de Paro. = 4 min Flujo = 4 ml/min Solvente A: = 95%H20: 5% CH3CN, 10 mm Acetato de amonio Solvente B: = 5%H20: 95% CH3CN; 10 mm Acetato de amonio Síntesis de los límites comunes Límite 1 Una suspensión de 10% Pd/C (2.0g) en metanol (10 mi) fue agregada a una mezcla de (R) -2-fenilglicina (lOg, 66.2 mmol), formaldehído (33 mi de 37% en peso en agua), HCl 1N (30 mi) y metanol (30 mi), y se expuso a H2 (60 psi) por 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) , y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo resultante se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar la sal de HCl del límite-1 como agujas blancas (4.0 g) . Rotación óptica: -117.1° [c = 9.95 mg/ml en H20; ? =589 nm] . XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 500 MHz) : d 7.43-7.34 (m, 5H) , 4.14 (s, 1H) , 2.43 (s, 6H) ; LC (Cond. 1): TA = 0.25; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci0Hi4NO2 180.10; encontrado 180.17; HRMS : Anal. Cale. para [M+H]+ Ci0Hi4NO2 180.1025; encontrado 180.1017.

Limite 2 NaBH3CN (6.22 g, 94 mmol) se agregó en porciones durante unos pocos minutos a una mezcla enfriada (hielo/agua) de (R) -2-Fenilglicina (6.02 g, 39.8 mmol) y MeOH (100 mi), y se agitó por 5 min. Se agregó acetaldehido (10 mi) gota a gota durante 10 min y la agitación se continuó a la misma temperatura de enfriamiento por 45 min y a la temperatura ambiente por -6.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo con un baño de hielo-agua, se trató con agua (3 mi) y después fue refrescada con una adición gota a gota de HC1 concentrado durante ~45 min hasta que el pH de la mezcla es de ~1.5-2.0. El baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó en tanto que se añadía HC1 concentrado para mantener el pH de la mezcla alrededor de 1.2-2.0. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se filtró para eliminar la suspensión blanca, y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo fue recristalizado a partir de etanol para dar la sal de HC1 del Límite 2 como un sólido blanco brillante en dos cultivos (cultivo-1: 4.16 g; cultivo-2: 2.19 g) . XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 5.30 (s, 1H) , 3.15 (brm, 2H) , 2.98 (br m, 2H) , 1.20 (app br s, 6H) . Cultivo-1: [a]25 -102.21° (c = 0.357, H20) ; cultivo-2: [a]25 -99.7° (c = 0.357, H20) . LC (Cond. 1): TA = 0.43 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci2H18N02: 208.13; encontrado 208.26.

Límite 3 Acetaldehído (5.0 mi, 89.1 mmol) y una suspensión de 10% Pd/C (720 mg) en metanol/H20 (4 ml/1 mi) fueron agregados secuencialmente a una mezcla enfriada (~15°C) de (R) -2-fenilglicina (3.096g, 20.48 mmol), HC1 1N (30 mi) y metanol (40 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de H2 por 17 horas. Se añadió acetaldehído adicional (10 mi, 178.2 mmol) y la agitación se continuó bajo la atmósfera de H2 por 24 horas [Nota: el suministro de H2 fue recargado según fuera necesario durante toda la reacción] . La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) , y el filtrado se .concentró al vacío. El material crudo resultante se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar la sal de HC1 del ácido ( R ) -2 - ( e t i lamina ) -2 -fenilacético como un sólido blanco brillante (2.846g) .

XH NMR (DMSO-de, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : 814.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H) , 7.55-7.48 (m, 5H) , 2.88 (br m, 1H) , 2.73 (br m, 1H) , 1.20 (app t, J = 7.2, 3H) . LC (Cond. 1) : TA = 0.39 min; índice de homogeneidad >95 %; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci0Hi4NO2: 180.10; encontrado 180.18. Una suspensión de 10% Pd/C (536 mg) en metanol/H20 (3 mi/ 1 mi) fue agregada a una mezcla de ácido (R) -2- (etilamina) -2-f enilacético/HCl (1.492g, 6.918 mmol) , formaldehído (20 mi de 37% peso en agua) , HC1 1N (20 mi) y metanol (23 mi) . La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de H2 por -72 horas, donde el suministro de H2 se recargó según fuera necesario. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo resultante se recristalizó a partir de isopropanol (50 mi) para proporcionar la sal de HC1 del Límite 3 como un sólido blanco (985 mg) . XH NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 10.48 (br s, 1H) , 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H) , 3.08 (app br s, 2H) , 2.65 (br s, 3H), 1.2'4 (br m, 3H) . LC (Cond. 1) : TA = 0.39 min; índice de homogeneidad >95 % ; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H] + CnHi6N02: 194.12; encontrado 194.18; HRMS : Anal. Cale. para [M+H]+ CuHi6N02: 194.1180; encontrado 194.1181.

Limite 4 CiC02Me (3.2 mi, 41.4 mmol) se agregó gota a gota a una semi-solución en THF (410 mi) enfriada (hielo/agua) de 2-amino-2-fenilacetato de (R) -ter-butilo/HCl (9.877 g, 40.52 mmol) y diisopropiletilamina (14.2 mi, 81.52 mmol) durante 6 min, y se agitó a una temperatura similar por 5.5 horas. El componente volátil se extrajo al vacio, y el residuo se fraccionó entre agua (100 mi) y acetato de etilo (200 mi) . La capa orgánica se lavó con HC1 1N (25 mi) y solución de NaHC03 se saturó, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacio. El aceite incoloro resultante se trituró a partir de hexanos, se filtró y lavó con hexanos (100 mi) para proporcionar 2- (metoxicarbonilamino) -2-fenilacetato de (R)-ter-butilo como un sólido blanco (7.7 g) . 1R RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : 7.98 (d, J = 8.0, 1H) , 7.37-7.29 (m, 5H) , 5.09 (d, J = 8, 1H), 3.56 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) . LC (Cond. 1).: TA = 1.53 min; índice de homogeneidad del 90%; LC/MS: Anal. Cale. para [M+Na]+ Ci4Hi9NNa04 : 288.12; encontrado 288.15. TFA (16 mi) se agregó a una solución de CH2C12 (160 mi) enfriada (hielo/agua) del producto de arriba, durante 7 minutos, y el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó por 20 horas, ya que la desprotección no estaba aun completa, se añadió TFA adicional (1.9 mi) y la agitación se continúo por 2 horas adicionales, el componente volátil fue extraído al vacío, y el residuo aceitoso resultante fue tratado con dietil éter (15 mi) y hexanos (12 mi) para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró y lavó con dietil éter/hexanos (relación ~1:3, 30 mi) y secado al vacío para proporcionar el límite 4 como un sólido blanco esponjoso (5.57 g) . Rotación óptica: -176.9° [c = 3.7 mg/ml en H20; ? = 589 nm] . XH N R (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.84 (br s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.3, 1H) , 7.41-7.29 (m, 5H) , 5.14 (d, J=8.3, 1H) , 3.55 (s, 3H) . LC (Cond. 1): TA = 1.01 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci0Hi2NO4 210.08; encontrado 210.17; HR S : Anal. Cale, para [M+H] + Ci0Hi2NO4 210.0766; encontrado 210.0756.

Límite 5 Una mezcla de (R) -2-fenilglicina (1.0 g, 6.62 mmol), 1, 4-dibromobutano (1.57 g, 7.21 mmol) y Na2C03 (2.10 g, 19.8 mmol) en etanol (40 mi) fue calentada a 100°C por 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en etanol y acidificado con HC1 1N a pH 3-4, y el componente volátil fue extraído al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante HPLC en fase invertida (agua/metanol/TFA) para proporcionar la sal de TFA del Límite 5 como una espuma blanca semi-viscosa (1.0 g) . (1.0 g) . 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 MHz) d 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H) , 5.23 (s, 1H) , 3.34 (app br s, 2?)·, 3.05 (app br s, 2H) , 1.95 (app br s, 4H) ; TA = 0.30 min (Cond. 1); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci2Hi6N02: 206.12; encontrado 206.25'.

Límite 6 sal de TFA del Límite 6 fue sintetizada a partir de (R) -2-fenilglicina y l-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano usando el método de preparación del Límite 5. 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 Hz) d 12.20 (br s, 1H) , 7.50 (m, 5H) , 4.92 (s, 1H) , 3.78 (app br s, 4H) , 3.08 (app br s, 2H) , 2.81 (app br s, 2H) ; TA = 0.32 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C12Hi6N03: 222.11; encontrado 222.20; HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci2Hi6N03: 222.1130; encontrado 222.1121.

Limite 7 Límite 7a: enantiómero Límite 7b: Una solución de CH2C12 (200 mi) de cloruro de p-toluensulfonilo (8.65 g, 45.4 mmol) fue agregada gota a gota a una solución en CH2C12 (200 mi) enfriada (-5°C) de 2-hidroxi-2-fenilacetato de (S)-bencilo (10.0 g, 41.3 mmol) trietilamina (5.75 mi, 41.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.504 g, 4.13 mmol), en tanto que se mantenía la temperatura entre -5°C y 0°C. La reacción se agitó por 9 horas y después se almacenó en un congelador (-25°C) por 14 horas. Se le permitió descongelarse a la temperatura ambiente y se lavó con agua (200 mi), HC1 1N (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2-fenil-2- (tosiloxi ) acetato de bencilo como un aceite viscoso el cual solidifica por reposo (16.5 g) . La integridad quiral del producto fue verificada y ese producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 MHz) d 7.78 (d, J = 8.6, 2H) , 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H) , 6.12 (s, 1H) , 5.16 (d, J = 12.5, 1H), 5.10 (d, J = 12.5, 1H) , 2.39 (s, 3H) . TA = 3.00 (Cond. 3); índice de homogeneidad >90%; LC/MS: Anal. Cale, para [ +H]+ C22H20NaO5S: 419.09; encontrado 419.04.

Una solución en THF (75 mi) de 2-fenil-2-(tosiloxi) acetato de bencilo (6.0 g, 15.1 mmol) , 1-metilpiperazina (3.36 mi, 30.3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (13. s mi, 75.8 mmol) se calentó a 65°C por 7 horas. Se le permitió a la reacción enfriarse a la temperatura ambiente y el componente volátil fue extraído al vacío. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSCj) , se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea i1 (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar 2- (4-metilpiperazin-l-il ) -2-fenilacetato de bencilo como un aceite viscoso anaranjado-café (4.56 g) . El análisis HPLC quiral (Chiralcel OD-H) indicó que la muestra es una mezcla de enantiómeros en una relación de 38.2 a 58.7. La separación de los enantiómeros se efectuó como sigue: el producto se disolvió en 120 mi de etanol/heptano (1:1) y se inyectó ( 5ml/inyección) en una columna de HPLC quiral (Chiralcel y se monitoreó a 220 nm. El enantiómero 1 (1.474 g) y el enantiómero 2 (2.2149 g) fueron recuperados como aceites viscosos. :H RMN(CDC13, d = 7.26,500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.33-7.24 (m, 6H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 5.13 (d, J= 12.5, 1H) , 5.08 (d, J = 12.5, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 2.65-2.38 (app br s, 8H) , 2.25 (s, 3H) . TA = 2.10 (Cond. 3); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C20H25N2O2; 325.19; encontrado 325.20. Una solución en metanol (10 mi) de cualquiera de los enantiómeros de 2- (4-metilpiperazin-ll-il) -2-fenilacetato de bencilo (1.0 g, 3.1 mmol) se agregó a una suspensión de (10% Pd/C (120 mg) en metanol (5.0 mi). La mezcla de reacción se expuso a un globo de hidrógeno, bajo un monitoreo cuidadoso. Por <50 min. Inmediatamente después de la terminación de la reacción, el catalizador se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar el Limite 7, contaminado con ácido fenilacético como una espuma marrón (867.6 mg : la masa es superior al rendimiento teórico) . El producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-de, d = 2.5, 500 MHz) d 7.44-7.37 (m, 2H) , 7.37-7.24 (m, 3H) , 3.92 (s, 1H) , 2.63-2.48 (app. bs, 2H) , 2.48-2.32 (m, 6H) , 2.19 (s, 3H) ; TA = 0.31 (Cond. 2); índice de homogeneidad >90%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci3Hi9N202: 235.14; encontrado 235.15; HRMS : Anal. Cale. para [M+H]+ C13H19N2O2: 235.1447; encontrado 235.1440. La síntesis del Límite 8 y el Límite 9 se llevó a cabo de acuerdo con la síntesis del Límite 7 usando las aminas apropiadas para la etapa de desplazamiento de SN2 (es decir, 4-hidroxipiperidina para el Límite 8 y (S)-3-fluoropirrolidina para el Límite 9) y las condiciones modificadas para la separación de los intermediarios éstereoisoméricos respectivos , como se describe a continuación .

Limite 8 enantiómero enantiómero La separación enantiomérica del 2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-fenilacetato de bencilo fue efectuada empleando las siguientes condiciones: el compuesto (500 mg) se disolvió en etanol/heptano (5 ml/45 mi). La solución resultante se inyectó (5 ml/inyección) a una columna HPLC quiral (Chiralcel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 µ??) eluyendo con 80:20 heptano/etanol a 10 ml/min, monitoreada a 220 nm, para proporcionar 186.3 mg del enantiómero 1 y 209.1 mg del enantiómero 2 como aceites viscosos amarillo claro. Estos bencil ésteres fueron hidrogenados de acuerdo con la preparación del Limite 7 para proporcionar el limite 8 : 1H RMN (DMSO-dg, d = 2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J = 7, 2H) , 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H) , 3.46 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) . TA = 0.28 (Cond. 2); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci3Hi8N03: 236.13; encontrado 236.07; HRMS : Cale, para [M+H]+ Ci3H18N03: 236.1287; encontrado 236.1283.

Límite 9 diastereómero diastereómero separación diastereomérica del intermediario 2= ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -2-fenilacetato de bencilo fue efectuada empleando las siguientes condiciones; el éster (220 mg) se separó en una columna HPLC quiral (Chiralcel OJ- H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 µp?) eluyendo con 95% C02/5% metanol con 0.1% TFA, a una presión de 10 bar, flujo de 70 ml/min, y una temperatura de 35°C. La elución de los éstereoisómeros respectivos se concentró, y el residuo se disolvió en CH2C12 (20 mi) y se lavó con medio acuoso (10 mi de agua + 1 mi de solución saturada de NaHCC>3) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 92.5 g de la fracción 1 y 59.6 mg de la fracción 2. Estos bencil ásteres fueron hidrogenados de acuerdo con la preparación del Límite 7 para preparar los Límites 91 y 9b. El límite 9b (diastereómero 1; la muestra es una sal de TFA como resultado de la purificación en HPLC de fase invertida un solvente de usando H20 /me t ano 1 / T FA ) : 1H RMN (DMS0-d6, d = 2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H) , 5.38 (d de m, J = 53.7, 1H) , 5.09 (br s, 1H) , 3.84-2.82 (br m, 4H) , 2.31-2.09 (m, 2H) . TA =' 0.42 (Cond. 1) ; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci2H15FN02: 224.11; encontrado 224.14; Límite-9b (diastereomero 2) : 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H) , 5.19 (d de m, J = 55.9, 1H), 3.97 (s, 1H) , 2.95-2.43 (m, 4H) , 2.19-1.78 (m, 2H) . TA = 0.44 (Cond. 1) ; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C12H15FN02: 224.11; encontrado 224.14.

Límite 10 una solución de D-prolina (2.0 g, 17 mmo y formaldehído (2.0 mi, 37% peso en H20) en metanol (15 mi) se agregó una suspensión de 10& Pd/C (500 mg) en metanol (5 mi) . La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno por 23 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y concentró al vacío para proporcionar el Límite 10 como un sólido blancuzco (2.15 g) . 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H) , 3.37 (dd, J = 9.4, 6.1, 1H) , 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H) , 1.93-1.84 (m, 2H) , 1.75-1.66 (m, 1H) . TA = 0.28 (Cond. 2) ; índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C6Hi2N02: 130.09; encontrado 129.96.

Límite 11 Una mezcla de ácido (2S, 4R) -4-fluoropirrolidino-2-carboxílico (0.50 g, 3.8 mmol) , formaldehído (0.5 mi de 37% peso en H20) , HC1 12N (0.25 mi) y 10% Pd/C (50 mg) en metanol (20 mi) se agitó bajo un globo de hidrógeno por 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo fue recristalizado a partir de isopropanol para proporcionar la sal de HC1 del Límite 11 como un sólido blanco ((337.7 mg) . XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5,500 MHz) 5.39 (d m, J = 53.7, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.90 (ddd, J = 31.5, 13.5, 4.5, 1H) , 3.33 (dd, J = 25.6, 13.4, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.60-2.51 (m, 1H) , 2.39-2.26 (m, 1H) . TA = 0.28 (Cond. 2); índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [ +H]+ C6HnFN02: 148.08; encontrado 148.06.

Límite 12 L-alanina (2.0 g, 22.5 mmol) se disolvió en solución de carbonato de sodio acuosa al 10% (50 mi) y fue agregada a esta una solución en THF (50 mi) de metilcloroformiato de metilo (4.0 mi). La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones ambiente por 4.5 horas y concentrada al vacio. El sólido blanco resultante se disolvió en agua y acidificado con HC1 1N a un pH ~2-3. Las soluciones resultantes fueron extraídas con acetato de etilo (3 x 100 mi), y la fase orgánica combinada se secó (Na2S04) , filtró y concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro (2.58 g) . 500 mg de este material se purificaron por HPLC '«en fase invertida (H20/metanol/TFA) para proporcionar 150 mg del Límite 12 como un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J' = 7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H) , 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J= 7.3, 3H) .

Límite 13 I 0 Una mezcla de L-alanina (2.5 g, 28 mm) , formaldehído (8.4 g, 37% en peso) HC1 1N (30 mi) y 10% Pd/C (500 mg) en metanol (30 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) por 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la sal de HC1 del Limite 13 como un aceite el cual solidifica por reposo bajo vacio (4.4 g; la masa es superior al rendimiento teórico). El producto se usó sin purificación adicional. """H RMN (DMSO-d6, d = 2.5, 500 MHz) d 12.1 (br s, 1H) , 4.06 (q, J = 7.4, 1H), 2.76 (s, 6H) , 1.46 (d, J= 7.3, 3H) .

Limite 14 Límite 14 Etapa 1: Una mezcla de (R) - (-) -D-fenilglicin ter-butil éster (3.00 g, 12.3 mmol) , NaBH2CN (0.773 g, 12-3 mmol), KOH (0.690 g, . 12.3 mmol) y ácido acético (0.352 mi, 6.15 mmol) se agitó en metanol a 0°C. A esta mezcla se agregó dialdehido glutárico (2.23 mi, 12.3 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó mientras se le permitía calentarse a la temperatura ambiente y la agitación se continuó a la misma temperatura por 16 horas. El solvente se extrajo subsecuentemente y el residuo se purificó con NaOH acuoso al 10% y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó ( gS04) , se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar un aceite transparente. Este material se purificó por HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1% TFA) para dar el éster intermediario (2.70 g, 56%) como un aceite transparente. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7.53-7.44 (m, 3H) , 7.40-7.37 (m, 2H) , 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.07-2.02 (m, 2H) , 1.82 (d, J = 1.82 Hz, 3H) , 1.40 (s, 9H) . LC/MS: Anal. Cale, para C17H25 O2: 275; encontrado: 276 (M+H]+. Etapa 2: a una solución agitada del éster intermediario (1.12 g, 2.88 non) en diclorometano (10 mi) se agregó TFA (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas y después se concentró a sequedad para dar un aceite amarillo claro. El aceite se purificó usando HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 30 x lOOmm; CH3CN-H2O-0.1% TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron a sequedad al vacio. El residuo se disolvió entonces en una cantidad mínima de metanol y se aplicó a cartuchos de extracción MCX LP (2 x 6 g) . Los cartuchos se enjuagaron con metanol (40 mi) y después el compuesto deseado fue eluido usando amoniaco 2M en metanol (50 mi) . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron y el residuo se recuperó en agua. La liofilización de esta solución proporcionó el compuesto del título (0.492 g, 78%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.50 (s, 5H) , 5.13 (s, 1H) , 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H) , 1.74 (m, 4H) , 1.48 (br s, 2H) .

LC/MS: Anal. Cale, para Ci3Hi7N02: 219; encontrado: 220 (M+H] + Limite 15 (R) -Límite 15 Etapa 1: 2-bromo-2-fenilacetato de (S)-l-Feniletilo: a una mezcla de ácido bromofenilacético (10.75 g, 0.050 mol), (S) - (-) -1-feniletanol (7.94 g, 0.065 mol) y DMAP (0.61 g, 5.0 mmol) en diclorometano seco (100 mi) se agregó EDCI sólido (12.46 g, 0.065 mol) de una vez. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo Ar por 18 horas y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó (H20 x 2, salmuera) , se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró para dar un aceite amarillo claro. La .cromatografía instantánea (Si02/nexano-acetato de etilo, 4:1) de este aceite proporcionó el compuesto del título (11.64 g, 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.53-7.17 (m, 10H) , 5.95 (q, J= 6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J= 6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, I.5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H) . Etapa 2: (R) -2- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-fenilacetato de ( S ) -1-feniletilo : A una solución de 2-bromo- 2-fenilacetato de (A) -1-feniletilo (0.464 g, 1.45 mmol) en THF (8 mi) fue agregada trietilamina (0.61 ml, 4.35 mmol] ) seguida por yoduro de tetrabutilamonio' (0.215 g, 0.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 5 minutos y después fue agregada una solución de 4-metil-4-hidroxipiperidina (0.251 g, 2.18 mmol) en THF (2 ml) . La mezcla se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente y después fue calentada a 55-60°C (temperatura del baño de aceite) por 4 horas. La mezcla enfriada se diluyó entonces con acetato de etilo (30 ml) , se lavó (H20 x2, salmuera), se secó ( gS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60% de acetato de etilo-hexano) para proporcionar primero el isómero (S,R) del compuesto del título (0.306 g, 60%) como un sólido blanco y después el isómero (S,S) correspondiente (0.120 g, 23%), también como un sólido blanco. Isómero (S,R): XH RMN (CD3OD) d 7.51-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.25 (m, 8H) , 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H) , 2.56-2.45 (m, 2H) , 2.41-2.29 (m, 2H) , 1.71-1.49 (m, 4H) , 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.18 (s, 3H) . LCMS: Anal. Cale, para C22H27 O3: 353; encontrado: 354 (M+H] + . Isómero (S,S): XH RMN (CD3OD) d 7.41-7.30 (m, 5H) , 7.20-7.14 (m, 3H) , 7.06-7.00 (m, 2H) , 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 2.702.60 (m, 1H) , 2.51 (dt, J = 6.6,3.3 Hz, 1H) , 2.44-2.31 (m,2H), 1.75-1.65 (m, 1H) , 1.65-1.54 (m, 3H) , 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20 (s, 3H) . LCMS: Anal. Cale, para C22H27 O3: 353; encontrado: 354 (M+H)+. Etapa 3: ácido (R) -2- ( 4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -2-fenilacético: A una solución de (R) -2- ( 4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-il) -1-fenilacetato de (S) -1-feniletilo (0.185 g, 0.52 mmol) en diclorometano (3 ral) se agregó ácido trifluoroacético (1 ral) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles fueron removidos subsecuentemente al vacio y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 20 x 100; CH2CN-H2O-0.1% TFA) para dar el compuesto del titulo (como la sal de TFA) como un sólido azulado pálido (0,128 g, 98%) . LCMS: Anal. Cale, para Ci4Hi9N03: 249; encontrado: 250 (M+H] +.

Limite 16 (R)-Límite 16 Etapa 1; 2- (2-fluorofenil ) acetato de (S)-l-feniletilo: Una mezcla de ácido fluorofenilacético (5.45 g, 35.4 mmol), ( S ) -1-feniletanol (5.62 g, 46.0 mmol), EDCI (8.82 g, 46.0 mmol) y DAMP (0.561 g, 4.60 mmol) en CH2C12 (200 mi) se agitó a la temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se concentró entónces y el residuo se fraccionó con H20-acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , se secaron, (Na2S04) se filtraron, y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage/0-20% acetato de etilo-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (8.38 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD-) d 7.32 - 7.23 (m, 7H) , 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.71 (s,2H), 1.48 (d, J= 6.5 Hz, 3H) . Etapa 2; 2- ( 2-fluorofenil ) -2- (piperidin-1-il) acetato de (R) - ( (S) -1-feniletilo) : A una solución de 2-(-2-fluorofenil ) acetato de ( S ) -1-feniletilo (5.0 g, 19.4 mmol) en THF (200 mi) a 0°C se agregó DBU (6.19 g, 40.7 mmol) y se le permitió calentarse a la solución a la temperatura ambiente mientras se agitaba por 30 minutos. La solución se enfrió entonces a -78°C y se agregó una solución de CBr4 (13.5 g, 40.7 mmol) en THF (100 mi) y se le permitió calentarse a la mezcla a -10°C y se agitó esta temperatura por 2 horas. La mezcla de reacción se refrescó con NH4C1 ac, se saturó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) , y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas (H20, salmuera), secadas. (Na2S04) , filtradas, y concentradas al vacío. Al residuo se le agregó piperidina (5.73 mi, 58.1 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente por 24 horas. Los volátiles fueron concentrados entonces al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage/0-30% dietil éter-hexano) para proporcionar una mezcla pura de diastereómeros (reilación 2:1 por 1HRMN) como un aceite amarillo (2.07 g, 31%), junto con material inicial sin reaccionar). La cromatografía posterior de la mezcla diastereomérica (Biotage/0-10% dietil éter-tolueno) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (0.737 g, 11%). 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 7.52 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.33-7.40 (m, 1), 7.23 -7.23 (m, 4H) , 7.02 -7.23 (m, 4H) , 5.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 2.39 - 2.45 (m, 4H) , 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Cale, para C21H24FNO2: 341; encontrado: 342 (M+H]+. Etapa 3; Ácido (R) -2- (2-fluorofenil) -2- (piperidin- 1-il) acético : Una mezcla de 2- (2-fluorofenil) -2- (piperidin-1-il) acetato de (R) - ( (S) -1-feniletilo) (0.737 g, 2.16 mmol) y 20% Pd(OH)2/C (0.070 g) en etanol (30 mi) fue hidrogenada a la temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) . La solución fue purgada entonces con Ar, filtrada a través de tierra de diatomáceas (Celita®) , y concentrada al vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (0.503 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.65 (ddd, J= 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 3.07 3.13 (m, 4H) , 1.84. (br s, 4H) , 1.62 (br s, 2H) . LCMS: Anal.

Cale, para Ci3Hi6FN02: 237; encontrado: 238 (M+H]+.

Límite 17 (R) -Límite 17 Etapa 1; (R)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l- il) -2-f enilacetato de (E) -1-f eniletilo : A una solución de 2-bromo-2-f enilacetato de ( S ) - 1 - feni 1 e t i 1 o (1-50 g, 4.60 mmol) en THF (25 mi) . se agregó tr ietanolamina (1.31 mi, 9.42 mmol) . Seguido por yoduro de tetrabutilamonio (0.247 g, 0.94 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 5 minutos y entonces se agregó una solución de 4-fenil- 4-hidroxipiperidina (1.00 g, 5.64 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla se agitó por 16 horas y después se diluyó con acetato de etilo (100 mi) , lavada (H20 x2, salmuera) , secada (MgS02) y concentrada. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (0-60& acetato de etilo-hexano) para proporcionar una mezcla de aproximadamente 2:1 de días tereómeros , como se valoró por 1HRMN. La separación de estos isómeros se llevó a cabo usando cromatografía de fluido supercritico (Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm ; 20% etanol en C02 a 35°C) , para dar primero el isómero (R) del compuesto del titulo (0.534 g, 27%) como un aceite amarillo y después el isómero (S) correspondiente (0.271 g, 14%) también como un aceite amarillo. Isómero (S,R) : ? R N (400 MHz, CD3OD) d 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.44-7.25 (m, 10H) , 7.25-7.17 (m, 1H) , 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 2.82-2.72 (m, 1H) , 2.64 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H) , 2.40 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H) , 2.20 (dt, J= 12.1,4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J= 12.1,4.6 Hz, 1H) , 1.72-1.57 (m, 2H) , 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Cale. para C27H29NO3 : 415; encontrado: 416 (M+ H]+; isómero (S,S) : 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H) , 7.25-7.13 (m, 4H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.68 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H) , 2.57-2.52 (m, 1H) , 2.42 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H) , 2.25 (dt, J = 12.1,4.6 Hz, 1H) , 2.12 ( dt , J= 12.1, 4.6 Hz, 1H) , 1.73 (dd, J= 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.6,3.0 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS: Anal. Cale. para C27H29 O3 : 415; encontrado: 416 ( +H ] +. Los siguientes ésteres fueron preparados de manera similar empleando la etapa 1 en la síntesis del Límite 17.

Condiciones de SFC Quiral para determinar el tiempo de retención para los intermediarios 17b-17d Condición I Columna: Columna Chiralpak AD-H, 4.6x250mm, 5 µp? Solventes: 90% C02 - 10% metanol con 0.1% DEA Temp: 35°C Presión: 150 bar Flujo: 2.0 ml/min UV monitoreada a 220 nm Inyección: 1.0 mg/3ml de metanol Condición 2 Columna: Columna Chiralcel OD-H, 4.6x250mm, 5 µ?? Solventes: 90% C02 - 10% metanol con 0.1% DEA Temp: 35°C Presión: 150 bar Flujo: 2.0 ml/min UV monitoreada a 220 nm Inyección: 1.0 mg/ml de metanol Limite 17, Etapa 2; Ácido (R) -2- ( 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il ) -2-fenilacético : A una solución de (R)-2-( 4-hidroxi-2-fenilpiperidin-l-il ) -2-fenilacetato de (S)-l-feniletilo (0.350 g, 0.84 mmol) en diclorometano (5 mi) le se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles fueron extraídos subsecuentemente al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1%TFA) para dar el compuesto del título (como la sal de TFA) como un sólido blanco (0.230 g, 88%). (0.230 g, 88%). LCMS : Anal. Cale. para Ci9H2iN03: 311; encontrado: 312 (M+H]+. Los siguientes ácidos carboxílicos fueron preparados en una manera similar: Condiciones de LCMS para determinar el tiempo de retención para los Radical de terminaciones 17a-17d Condición 1 Columna: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10 %B Inicial = 0 %B Final = 100 Tiempo del Gradiente = 4 min Flujo = 4 ml/min Longitud de Onda = 220 Solvente A = 10% metanol - 90% H20 - 0.1% TFA Solvente B = 90% metanol - 10% H20 - 0.1% TFA Condición 2 Columna: Waters-Sunfiré 4.6 X 50mm S5 %B Inicial = 0 %B Final = 100 Tiempo del gradiente = 2 min Flujo = 4 ml/min Longitud de Onda = 220 Solvente A = 10% metanol - 90% H20 - 0.1% TFA Solvente B = 90% etanol - 10% H20 - 0.1% TFA Condición 3 Columna: Phenomenex 10µ 3.0 x 50mm %B Inicial = 0 %B final = 100 Tiempo del Gradiente = 2 min Flujo = 4 ml/min Longitud de Onda = 220 Solvente A = 10% metanol - 90% H20 -0.1% TFA Solvente B = 90% metanol - 10% H20 -0.1% TFA Límite 18 Etapa 1; 2- ( 4-piridil ) -2-bromoacetato de (R,S) -etilo: A una solución de 4-piridilacetato de etilo (1.00 g, 6.05 mmol) en THF seco (150 mi) a 0°C bajo argón se le agregó DBU (0.99 mi, 6.66 mmol) . A la mezcla de reacción se le permitió calentarse a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió a -78°C. A esta mezcla se agregó CBr4 (2.21 g, 6.66 mmol) y la agitación se continuó a -78°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente entonces con NH4C1 ac, saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na2SO,j), se filtró, y se concentró al vacío. El aceite amarillo resultante se purificó inmediatamente mediante cromatografía instantánea (Si02/hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del título (1.40 g, 95%) como un aceite amarillo algo inestable. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 4.21-4.29 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz,3H). LCMS : Anal. Cale. para C9Hi0BrNO2: 242, 244; encontrado: 243, 245 (M+H] + .

Etapa 2; 2- (4-piridil) -2- (N, N-dimetilamino) acetato de (R,S) -etilo: A una solución de 2- (4-piridil) -2-bromoacetato de (R,S)-etilo (1.40 g, 8.48 mmol) en D F (10 mi) a la temperatura ambiente se le agregó dimetilamina (2M en THF, 8.5 mi, 17.0 mmol). Después de la terminación de la reacción (cuando se juzga por tic) los volátiles fueron extraídos al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (columna Biotage, 40+ M Si02; 50%-100% acetato de etilo-hexano ) para proporcionar el compuesto del título (0.539 g, 31%) como un aceite amarillo claro. H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H) , 2.27 (s, 6H) , 1.22 (t J = 7.0 Hz) . LCMS: Anal. Cale, para CiiHi6 202: 208; encontrado: 209 (M+H] +. Etapa 3; Ácido (R, S) -2- (45-piridil) -2- (N, N-dimetilamino) acético : A una solución de 2- ( 4-piridil ) -2- (N, N-dimetilamino) acetato de (R,S)-etilo (0.200 g, 0.960 mmol) en una mezcla de THF-metanol-H20 (1:1:1, 6^1) se agregó LiOH en polvo (0.120 g, 4.99 mmol) a la temperatura ambiente. La solución se agitó por 3 horas y después se acidificó a pH 6 usando HC1 1N.- La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y después se liofilizó para dar el clorhidrato del compuesto del título como un sólido amarillo (conteniendo LiCl) . El producto se usó como tal en las etapas subsiguientes. H RM (400 MHz, CMSO-d6, ) d 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 2.21 (s, 6H) .

Los siguientes ejemplos se prepararon de modo similar usando el método descrito en el procedimiento de arriba : Limite 37 B Límite 37 Etapa 1; 2- (quinolin-3-il) -2- (N, N-dimetilamino) -acetato de (R,S) -etilo: Una mezcla de N, N-dimetilaminoacetato de etilo (0.462 g, 3.54 mmol) , K3P04 (1.90 g, 8.95 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0.090 g, 0.176 mmol) y tolueno (10 mi) se desgasificó con una corriente de burbujas de Ar por 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces a 100°C por 12 horas, después de lo cual ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en H20. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron al vacio. El residuo se purificó primero mediante HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 30 x lOOmm; CH3CN-H20-NH4OAc 5 mM) y después mediante cromatografía instantánea ( Si02/hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0.128 g, 17%) como un aceite naranja. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.03-8.01 (m, 2H) , 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . LCMS: Anal. Cale. para C15Hi8N202 : 258; encontrado: 259 (M+H)+. Etapa 2; Ácido (R,S) 2- (quinolin-3-il ) -2- (N, N-dimetilamino) acético : una mezcla de 2- (quinolin-3-il ) -2- (N, -dimetilamino) acetato de (R,S)-etilo (0.122 g, 0.472 mmol) y HC1 6M (3 mi) se calentó a 100°C por 12 horas. El solvente ee extrajo al vacio para proporcionar el diclorhidrato del compuesto del titulo (0.169 g, >100%) como una espuma amarilla clara. El material no purificado se usó en las etapas subsiguientes sin purificación adicional. LCMS: Anal. Cale, para C13H14N2O2 : 230; encontrado: 231 (M+H)+.

Limite 38 Radical de terminación 38 Etapa 1; 2- (dimetilamino) -2- (2-fluorofenil ) acetato de (R) - ( (S) -1-feniletilo) y 2- (dimetilamino) -2- (2-fluorofenil ) acetato de (S) -( (S) -1-feniletilo) : A una mezcla de ácido (RS) -2- (dimetilamino) -2- (fluorofenil) acético (2.60 g, 13.19 mmol), DMAP (0.209 g, 1.71 mmol) y ( S ) -1-feniletanol (2.09 g, 17-15 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregó EDCI (3.29 g, 17.15 mmol) y a la mezcla se le permitió agitarse a la temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se extrajo entonces al vacio y el residuo se fraccionó con acetato de etilo-H20. Las capas se separaron, la capa acuosa fue retro-extraída con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage/ 0-50% dietil éter-hexano) . La mezcla diastereoméricamente pura resultante fue separa entonces por HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 30 x lOOmm; CH3CN-H2O-01% TFA) para dar primero (R) -2- (dimetilamino) -2- (2-fluorofenil) acetato de ( S ) -1-fenetilo (0.501 g, 13%) y después (S) -2- (dimetilamino) -2- (2-fluorofenil) -acetato de (S) -1-fenetilo (0.727 g, 18%), ambos como sus sales de TFA. Isómero (S,R): 1R RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.65 -7.70 (m, 1H) , 7.55-7.60 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.36-7.41 (m, 2H) , 7.28-7.34 (m, 5H) , 6.04 (q, J= 6.5. Hz, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Cale, para C18H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H)+; isómero (S,S): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.58-7.63 (m, 1H) , 7.18-7.31 (m, 6H) , 7.00 (dd,.J = 8.5, 1.5 Hz, 2H) , 6.02 (q,.J = 6.5 Hz, 1H) , 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H) , 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . LCMS: Anal. Cale, para Ci8H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H]+. Etapa 2; (R) -2- (dimetilamino) -2- ( 2-fluorofenil ) -acético: Una mezcla de la sal de TFA de 2- (dimetilamino) -2-(2-fluorofenil) acetato de (R) - ( (S) -1-feniletilo) (1.25 g, 3.01 mmol) y 20% Pd(OH)2/C (0.125 g) en etanol (30 mi) fue hidrogenada a la temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) por 4 horas. La solución fue purgada entonces con Ar, filtrada a través de tierra de diatomáceas (Celita®) , y concentrada al vacío. Esto dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0.503 g, 98%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.53-7.63 (m, 2H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 5.36 (s, 1H) , 2.86 (s, 6H) . LCMS: Anal. Cale, para Ci0Hi2FNO2: 197; encontrado: 198 (M+H] +. El isómero S podría ser obtenido a partir de la sal de TFA de 2- (dimetilamino) -2- (2-fluorofenil) acetato de (S)-( ( S ) -1-fenetilo ) en una manera similar.

Límite 39 Limite 39 Una mezcla de (R) - (2-clorofenil) glicina (0.300 g, 1.62 mmol), formaldehído (solución acuosa al 35%, 0.80 mi, 3.23 mmol) y 20% Pd(OH)2/C (0.050g) fue hidrogenada a la temperatura ambiente y presión atmosférica (globo de H2) por 4 horas. La solución fue purgada entonces con Ar, filtrada a través de tierra de diatomáceas (Celita®) y concentrada al vacio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase invertida (Primesphere C-18, 30 x lOOmm; CH3CN-H2O-0.1% TFA) para dar la sal de TFA del compuesto del titulo ácido (R) -2- (dimetilamino) -2- ( 2-clorofenil ) acético como un aceite incoloro (0.290 g, 55%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.59-7.65 (m, 2H) , 7.45-7.53 (m, 2H) , 5.40 (s, 1H) , 2.87 (s, 6H) . LCMS : Anal. Cale, para Ci0Hi2CINO2: 213, 215; encontrado: 214, 216 (M+H] +.

Limite 40 Limite 40 A una solución enfriada en hielo de (R)-(2-clorofenil) glicina (1.00 g, 5.38 mmol) y NaOH (0.862 g, .21.6 mmol) en H20, (5,5 mi) se agregó cloroformiato de metilo (1.00 mi, 13.5 mmol) gota a gota. Se permitió que la mezcla se agitara a 0°C por 1 hora y después se acidificó mediante la adición de HC1 conc. (2.5 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo ácido (R) -2- (metoxicarbonilamino) -2- (2-clorofenil) acético como una espuma amarillo anaranjado (1.31 g, 96%). XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 7.39 - 7.43 (m, 2H) , 7.297.31 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 3.65 (s, 3H) . LCMS: Anal. Cale, para Ci0Hi0CINO4: 243, 245; encontrado: 244, 246 (M+H]+.

Limite 41 Límite 41 A una suspensión de ácido 2- (2- (clorometil) fenil) acético (2.00 g, 10.8 mmol) en THF (20 mi) fue agregada morfolina (1.89 g, 21.7 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se extrajo con H20 (2x) . La fase acuosa se liofilizó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage/0.10% metanol-CH2Cl2) para dar el compuesto del título ácido 2- (2-Morfolinometil) fenil) acético como un sólido incoloro (2.22 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.83 (br s, 4H) , 3.68 (s, 2H) , 3.14 (br s, 4H) . LCMS : Anal. Cale. para Ci3Hi7N03: 235; encontrado: 236 (M+H]+. Los siguientes limites se prepararon de manera similar usando el método descrito para el Limite 41.

Límite 45 Limite 45 Se agregó HDMS (1.85 mi, 8.77 mmol) a una suspensión de p-toluensulfonato de ácido (R) -2-amino-2-fenilacetico (2.83 g, 8.77 mmol) en CH2C12 (10 mi) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos. Isocianato de metilo 80.5 g, 8.77 mmol) se agregó en una porción agitando continuamente por 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente mediante adición de H20 (5 mi) y el precipitado resultante se filtró, lavado con H20 y n-hexanos, y se secó al vacío. El ácido (R) -2- (3-metilureido) -2-fenilacético (1.5 g; 82%) se recuperó como un sólido blanco y éste se usó sin purificación adicional. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H) . LCMS: Anal. Cale. para Ci0Hi2N2O3 208.08 encontrado 209.121 (M+H)+; HPLC Phenomenex C-18 3.0 x 46 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, TA = 1.38 min, índice de homogeneidad del 90%.

Limite 46 El producto deseado se preparó de acuerdo con el método descrito para el Limite 45. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (t, J=7.17 ??, 3H) 2.94 - 3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.267.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H) . LCMS: Anal. Cale, para C11H1N2O3 222.10 encontrado 209.121 (M+H) + HPLC XTERRA C-18 3.0 x 506 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% H3P04, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2% H3P04, TA = 0.87 min, índice de homogeneidad del 90%.

Límite 47 Limite 47 Etapa 1; 2- (3, 3-dimetilureido) -2-fenilacetato (R) -ter-butilo : A una solución agitada de (R) -ter-butil-2-amino-2-fenilacetato (1.0 g, 4.10 mmol) y base de Hunig (1.79 mi, 10.25 mmol) en DMF (40 mi) se le agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (0.38 mi, 4.18 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Después de la agitación a la temperatura ambiente por 3 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, HC1 ac. 1N, y salmuera, secó (MgS02) , filtró y concentró bajo presión reducida. Se obtuvo (R) -ter butil 2- ( 3 , 3-dimetilureido) 2-fenilacetato como un sólido blanco (0.86 g, 75%) y se uso sin purificación adicional. XH R N (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24 - 7.41 (m, 5H) . LCMS : Anal. Cale. para C15H22 2O3 278.16 encontrado 279.23 (M+H)+; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1 % TFA, TA = 2.26 min, índice de homogeneidad de 97%. Etapa 2; Ácido (R) -2- (3, 3-dimetilureido) -2-fenilacetico : A una solución agitada de 2- (3, 3-dimetilureido) -2-fenilacetato de ( (R) -ter-butilo (0.86 g, 3.19 mmol) en CH2C12 (250 mi) se agregó TFA (15 mi) gota a gota y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente por 3 h., el compuesto deseado se precipitó entonces fuera de la solución con una mezcla de EtOAc : hexanos (5:20), se filtró y se secó bajo presión reducida. El ácido (R)-2- (3, 3-dimetilureido) -2-fenilacetico se aisló como un sólido blanco (0.59 g, 86%) y se usó sin purificación. ?? RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38 - 7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H) . LCMS : Anal. Cale, para CnHi4N203: 222.24; encontrado: 223.21 ( +H) + . HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% H3P04, B = 10 agua, 90% metanol, 0.2% H3P04, TA = 0.75 min, índice de homogeneidad de 93%.

Límite 48 Límite 48 Etapa 1; 2- ( 3-ciclopentilureido) -2-fenilacetato de (R) -ter-butilo : A una solución agitada de clorhidrato de ácido (R) -2-amino-2-fenilacetico (1.0 g, 4.10 mmol) y base de Hunig (1.0 mi, 6.15 mmol) en DMF (15 mi) se le agregó isocianato de ciclopentilo (0.56 mi, 4.10 mmol) gota a gota y durante 10 minutos. Después de la agitación a la temperatura ambiente por 3 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante ee recolectó en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con H20 y salmuera, secada (MgS0 ) , filtrada, y concentrada bajo presión reducida. Fue obtenido el 2- (3-ciclopentilureido) -2-fenilacetato de (R)-ter-butilo como un aceite opaco (1.32 g; 100%) y se usó son purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3C1-D) d ppm 1.50 -1.57 (m, 2H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 3.89 -3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) . LCMS : Anal. Cale, para C18H26 2O3 318.19 encontrado 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm, 0 a 100% B durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, TA = 2.82 min, índice de homogeneidad de 96%. Etapa 2; ácido (R) -2- (3-ciclopentilureido) -2-fenilacetico : A una solución agitada de 2- (3-ciclopentilureido) -2-fenilacetato de ( R) -ter-butilo (1.31 g, 4.10 mmol) en CH2C12 se agregó TFA (4 mi) y trietilsilano (1.64 mi; 10.3 mmol) gota a gota, y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente por 6 horas. Los componentes volátiles se extrajeron bajo presión reducida y el producto crudo se recristalizó en acetato de etilo/pentanos para dar el ácido (R) -2- ( 3-ciclopentilureido) -2-fenilacetico como un sólido blanco (0.69 g, 64%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.52 (m, 2H) 1.53 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 3.75 - 3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24 -7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H) . LC S : Anal. Cale, para C14H18N203: 262.31; encontrado: 263.15 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% H3P04, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2% H3P04, TA = 1.24 min, índice de homogeneidad del 100%.

Límite 49 Limite 49 A una solución agitada de ácido 2- (bencilamino) acético (2.0 g, 12.1 mmol) en ácido fórmico (91 mi) se agregó formaldehído (6.94 mi, 93,2 mmol). Después de cinco horas a 70°C, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 20 mi, y se precipitó un sólido blanco. Enseguida de la filtración, los licores madre fueron recolectados y concentrados adicionalmente bajo presión reducida proporcionando el producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativa en fase invertida (Xterra 30 X 100 mm, detección a 220 nm, flujo 35 ml/min, 0 a 35% B durante 8 min; A = 90% agua, 10 % metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90 % metanol, 0.1% TFA) proporcionó el compuesto del titulo ácido 2- (bencil (metil) -amino) acético como su sal de TFA (723 mg, 33%) como una cera incolora. ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29 -7.68 (m, 5H) . LCMS: Anal. Cale, para: Ci0Hi3NO2 179.22; Encontrado: 180.20 ( +H) + .

Limite 50 Límite 50 A una solución agitada de ácido 3-metil-2- (metilamino ) butanoico (0.50 g, 3.81 mmol) en agua (30 mi) se agregó K2C03 (2.63 g, 19.1 mmol) y cloruro de bencilo (1.32 g, 11.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (30 mi x 2) y la capa acuosa se concentró bajo presión reducida proporcionando el producto crudo el cual se purificó por HPLC preparativa en fase invertida (Xterra 30 x lOOmm, detección a 220 nm, flujo 40 ml/min, 20 a 80% B durante 6 min; A = 90% agua, 10 % metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90 % metanol, 0.1% TFA) para proporcionar ácido 2- (bencil (metil ) amino) -3-metilbutanoico, sal de TFA (126 mg, 19%) como una cera incolora. lH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33 - 2.48 (m, 1H) 2.54 - 2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29 - 7.65 (m, 5H) . LC S : Anal. Cale, para: Ci3Hi9N02 221.30; Encontrado: 222.28 (M+H) + .

Limite 51 Na2C03 (1.83g, 17.2 mmol) se agregó a solución de NaOH (33 mi de 1M/H20, 33 mmol) de L-valina (3.9 g, 33.29 mmol) y la solución resultante fue enfriada con un baño de hielo-agua. Cloroformiato de metilo (2.8 mi, 36.1 mmol) se agregó gota a gota durante 15 min, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3.25 hr. La mezcla de reacción fue lavada con éter (50 mi, 3x) , y la fase acuosa fue enfriada con un baño de hielo-agua y acidificada con HC1 concentrado a una región de pH de 1-2, y extraída con CH2C12 (50 mi, 3x) . La fase orgánica se secó (MgS04) , filtró, y concentró al vacío para dar el límite 51, como un sólido blanco (6 g) . XH RMN para el rotámero dominante (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 500 MHz) : 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6, 1H) , 3.84 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 0.87 (m, 6H) . HRMS : Anal. Cale. para [M+ H]+ C7Hi4N0 : 176.0923; encontrado 176.0922.

Limite 52 El Limite-52 se sintetizó a partir de L-alanina de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Límite-51. Para propósitos de caracterización, a porción del material crudo se purificó mediante HPLC en fase invertida ( H20/MeOH/TFA) para dar el Límite 52 como un aceite viscoso incoloro. XH RMN (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 500 MHz) : 12.49 (br s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H) , 3.97 (m, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 1.25 (d, J = 7.3, 3H) . Los Radicales de terminaciones 52 a 64 se prepararon a partir de los materiales iniciales apropiados de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Límite 51, con las notificaciones señaladas si, hay alguna.

Límite Estructura Datos Límite-53a: (R) Límite-53b: (S) 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 500 Hz): d 12.51 (brs, 1H), 7.4 (d, J=7.9, 0.9H), 7.06 (app s, 0.1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 0.88 (d, J = 7.3, 3H). TA = 0.77 minutos (Cond. 2); LC/MS: Anal. Cale, para [M+Na]+ C6HnNNa04: 184.06; encontrado 184.07. HRMS Cal edo. para [M+Na]+ C6HnNNa04: 184.0586; encontrado 184.0592. Límite-54a: (R) Límite-54b: (S) ? RMN (DMSO-de, d = 2.5 ppm, 500 MHz): d 12.48 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6, H ff 0.9H), 7.25 (app s, 0.1H), 3.52 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H),0.46- 0.40 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 1H), 0.31-0.21 (m, 1H). HRMS Cale, para [M+H]+ C7H12N04: 174.0766; encontrado 174.0771 Límite 65 Clorof ormiato de metilo (0.65 mi, 8.39 mmol) se agregó gota a gota durante 5 min a una mezcla enfriada (hielo-agua) de Na2C03 (0.449 g, 4.23 mmol) , NaOH (8.2 mi de 1M/H20, 8.2 mmol) y ácido (S)-3-hidroxi-2- (metoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (1.04 g, 7.81 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 45 min, y después el baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó por 3.75 hr adicionales. La mezcla de reacción se lavó con CH2C12, y la fase acuosa se enfrió con un baño de hielo-agua y se acidificó con HC1 concentrado a una región de pH de 1-2. El componente volátil se extrajo al vacío y el residuo se recuperó en una mezcla 2:1 de MeOH/CH2Cl2 (15 mi) y se filtró, y el filtrado se secó en un rotavapor para dar el Límite-65 como una espuma semiviscosa blanca (1.236 g) . 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) :, d 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H) , 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H) . Los Límites-66 y -67 se prepararon a partir de los materiales iniciales disponibles comercialmente empleando el procedimiento descrito para la síntesis del Límite-65.

Limite 66 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.58 (br s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H) , 1.09 (d, J = 6.2, 3H) . [Nota: sólo se notaron las señales dominantes del NH] .

Limite 67 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H) , 7.25 (d, J - 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 1.08 (d, J = 6.3, 3H) . [Nota: sólo se notaron las señales dominantes del NH] .

Limite 68 Cloroformiato de metilo (0.38 mi, 4.9 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla de NaOH 1N (ac.) (9.0 mi, 9.0 mmol), NaHC03 1M (ac.) (9.0 mi, 9.0 mol), ß-bencil éster de ácido L-aspártico (1.0 g, 4.5 mmol) y Dioxano (9 mi). La mezcla de reacción se agitó a condiciones ambientales por 3 hr, y después se lavó con Acetato de etilo (50 mi, 3x) . La capa acuosa se acidificó con HC1 12N a un pH de 1-2, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04) , filtraron, y concentraron al vacio para dar el Limite 68 como un aceite amarillo claro (1.37g; la masa fue superior al rendimiento teórico, y el producto se usó sin purificación posterior). 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 500 MHz): d 12.88 (br s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5, 1H) , 7.40-7.32 (m, 5H) , 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H) , 4.42-4.38 (m, 1H) , 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2,5.5, 1H), 2.71 (dd, J = 16.2,8.3, 1H) . LC (Cond. 2) : TA = 1.90 min; LC/MS: Anal. Cale. para [ +H]+ C13Hi6N06: 282.10 ; encontrado 282.12.

Limites 69a y 69b Límite 69a: enantiómero (R) Límite 69b: enantiómero (S) NaCNBH3 (2.416 g, 36.5 mmol) se agregó en lotes a una solución en agua (17 mi ) /MeOH (10 mi) calentada (-15 °C) de alanina (1.338 g, 15.0 mmol) . Unos cuantos minutos más tarde se agregó acetaldehido (4.0 mi, 71.3 mmol) gota a gota durante 4 min, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a condiciones ambiente por 6 hr. Se agregó acetaldehido adicional (4.0 mi) y la reacción se agitó por 2 hr. HC1 concentrado se agregó lentamente a la mezcla de reacción hasta que el pH alcanzó 1.5, y la mezcla resultante fue calentada por 1 hr a 40°C. La mayoría del componente volátil se retiró al vacio y el residuo se purificó con una resina de intercambio iónico Dowex @ 50 X8-1O0 (la columna fue lavada con agua, y el compuesto fue eluido con NH4OH diluido, preparado al mezclar 18 mi de NH4OH y 282 mi de agua) para dar el Limite 69 (2.0 g) como un sólido higroscópico suave blancuzco. """H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz ) : d 3.44 (q, J = 7.1, 1H) , 2.99-2.90 (m, 2H) , 2.89-2.80 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 7.1, 3H) , 1.13 (t, J = 7.3, 6H) . Los Limites 70a -74x se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Límite-69 empleando los materiales iniciales apropiados .

Limite 75 Limite 75, Etapa Se agregó NaBH3CN (1.6 g, 25.5 mmol) a una solución en agua (25 mi ) /metanol (15 mi) enfriada (baño de hielo/agua) de H-D-Ser-OBzl HC1 (2.0 g, 8.6 mmol). Acetaldehido (1.5 mi, 12.5 mmol) se agregó gota a gota durante 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a condiciones ambientales durante 2 horas. La reacción fue apagada con sumo cuidado con HC1 12N y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en agua y purificado con HPLC de fase inversa (MeOH/H20/TFA) para producir la sal de TFA de (R) -bencil-2- (dietilamino) -3-hidroxipropanoato como un aceite viscoso incoloro (1.9g). XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 500 MHz) : d 9.73 (br s, 1H) , 7.52-7.36 (m, 5H) , 5.32 (d, J= 12.2, 1H), 5.27 (d, J= 12.5,. 1H) , 4.54-4.32 (m, 1H) , 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H) , 1.23 (t, J= 7.2, 6H) . LC/MS (Cond. 2): Temp Ambiente = 1.38 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H] + C14H22NO3: 252.16; encontrado 252.19.

Limite-75 Se agregó NaH (0.0727 g, 1.82 mmol, 60%) a una solución fria (hielo-agua) de THF (3.020 mi) de la sal de TFA (R) -bencil-2- (dietilamino) -3-hidroxipropanoato (0.3019 g, 0.8264 mmol) preparado anteriormente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Yoduro de metilo (56 µL, 0.90 mmol) se agregó y la agitación se continuó durante 18 hr mientas que se deja que descongele a condiciones ambientales. La reacción fue apagada con agua y fue cargada en un cartucho MCX (6 g) preacondicionado con MeOH, y fue lavada con metanol seguido por una elución de compuesto con Metanol/NH3 2N. La extracción del componente volátil al vacio produjo el Limite-75, contaminado con ácido (R) -2- (dietilamino) -3-hidroxipropanoico, como un semi-sólido color amarillo (100 mg) . El producto se usó tal como se muestra sin ninguna purificación adicional.

Limite-76 NaCNBH3 (1.60 g, 24.2 mmol) se agregó en lotes a una solución de agua/MeOH (12 mi cada compuesto) fría (~15°C) de ácido (S) -4-amino-2- ( ter-butoxicarbonilamino) butanoico (2.17 g, 9.94 mmol) . Poco minutos más tarde, se agregó acetaldehido (2.7 mi, 48.1 mmol) gota a gota durante 2 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a condiciones ambientales durante 3.5 hr. Un acetaldehido (2.7 mi, 48.1 mmol) adicional se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 20.5 hr. La mayor parte del compuesto MeOH fue retirado al vacio, y la mezcla restante fue tratada con HC1 concentrado hasta que el pH alcance ~ 1.0, y posteriormente fue calentada durante 2 horas a 40°C. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fue tratado con dioxano/HCl 4M (20 mi) y agitado a condiciones ambientales durante 7.5 hr. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo se purificó con la resina de intercambio de iones Dowex® 50WX8-100 (la columna fue lavada con agua, y el componente se diluyó con NH4OH diluido, fue preparada a partir de 18 mi de NH4OH y 282 mi de agua) para producir el ácido (S) -2-amino-4- (dietilamino) butanoico intermediario como un sólido color blancuzco (1.73 g) . Cloroformiato de metilo (0.36 mi, 4.65 mmol) se agregó gota a gota durante 11 min a una mezcla fría (hielo-agua) de Na2C03 (0.243 g, 2.29 mmol), NaOH (4.6 mi de 1M/H20, 4.6 mmol) y el anterior producto (802.4 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 55 minutos, y posteriormente el baño de enfriamiento fue retirado, y se continúa con la agitación durante 5.25 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con un volumen igual de agua y se lavó con CH2CI2 (30 ml, 2x) , y la fase acuosa se enfrió con un baño de hielo-agua y se acidifica con HC1 concentrado a una región de pH de 2. Posteriormente, el componente volátil fue retirado al vacio, y el material crudo fue convertido a la base libre con resina MCX (6.0g; la columna fue lavada con agua, la muestra se diluyó con NH3/MeOH 2.0 M) para producir el Limite-76 impuro como un sólido color blancuzco (704 mg) . 1H RMN (MeOH-d4, d = 3.29 ppm, 400 MHz): d 3.99 (dd, J= 7.5,4.7, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.25-3.06 (m, 6H) , 2.18-2.09 (m, 1H) , 2.04-1.96 (m, 1H) , 1.28 (t, J= 7.3, 6H) . LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C10H21N2O : 233.15; encontrado 233.24.

Límite-77a y -77b Límite 77a:enantiómero 1 Límite 77b:enantiómero 2 La síntesis del Límite-77 se llevó a cabo de conformidad con el procedimiento descrito para el compuesto Límite-7 usando 7-azabiciclo [2.2.1] heptano para la etapa de desplazamiento SN2, y al efectuar la separación enantiomérica del compuesto bencil-2- (7-azabiciclo [2.2.1] heptan-7-il) -2-fenilacetato intermediario usando la siguiente condición: el intermediario (303.7 mg) se disolvió en etanol, y la solución resultante se inyectó a una columna quiral HPLC (columna AD-H Chiralcel, 30 x 250 mm, 5 um) diluyendo con C02 al 90% -EtOH al 10% a 70 ml/minutos, y una temperatura de 35°C para proporcionar 124.5 mg de enantiómero-1 y 133.8 mg de enant iómero-2. Estos ésteres de bencilo son sometidos a hidrogenación de conformidad con la preparación de Límite-7 para proporcionar el Límite-77: 1H RMN (DMSO-d6/ d = 2.5 ppm, 400 Hz) : d 7.55 (m, 2H) , 7.38-7.30 (m, 3H) , 4.16 (s, 1H) , 3.54 (app br s, 2H) , 2.08-1.88 (m, 4H) , 1.57-1.46 (m, 4H) . LC (Cond. 1) : Temp Ambiente = 0.67 min; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ Ci4Hi8BrN02: 232.13; encontrado 232.18. HRMS: Anal. Cale. para [M+H]+ Ci4Hi8BrN02: 232.13; encontrado 232.1340.

Limite-78 Se agregó NaCNBH3 (0.5828 g, 9.27 mmol) a una mezcla de sal de HC1 de ácido (R) -2- (etilamino) -2-fenilacético (un intermediario en la síntesis del Límite-3; 0.9923 mg, 4.60 mmol) y ( 1-etoxiciclopropoxi ) trimetilsilano (1.640 g, 9.40mmol) en MeOH (10 mi), y la mezcla semi-heterogénea fue calentada a 50°C con un baño de aceite durante 20 hr. Más (1-etoxiciclopropoxi ) trimetilsilano (150 mg, 0.86 mmol) y NaCNBH3 (52 mg, 0.827 mmol) son agregados, ya la mezcla de reacción fue calentada durante 3.5 horas adicionales. Posteriormente, fue enfriada a temperatura ambiente y acidificada a la región de ~pH de 2 con HC1 concentrado, y la mezcla se filtró, y el filtrado fue evaporado en evaporador rotativo. El material crudo resultante se extrajo en i-PrOH (6 mi) y se calentó para efectuar una disolución, y la parte no disuelta se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Aproximadamente 1/3 del material crudo resultante se purificó con un HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) para producir la sal TFA de Límite-78 como un aceite viscoso incoloro (353 mg) . 1H RMN (DMSO-d6, d =2.5 ppm, 400 MHz; después intercambio D20: d 7.56-7.49 (m, 5H) , 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H) , 3.06 (app br s, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 1.26 (t, J= 7.3, 3H) , 0.92 (m, 1H) , 0.83-0.44 (m, 3H) . LC (Cond. 1) : Temp Ambiente = 0.64 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci3Hi8N02: 220.13; encontrado 220.21. HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ Ci3Hi8N02: 220.1338; encontrado 220.1343.

Limite-79 Se burbujeó ozono a través de una solución de CH2C12 (5.0 mi) fría (-78 °C) , del Limite-55 (369 mg, 2.13 mmol), durante aproximadamente 50 min hasta que la mezcla de reacción alcanzó un color azul. Se agregó Me2S (10 gotas de pipeta) durante 35 min. El baño de -78°C fue reemplazado con un baño de -10°C, y la agitación continua durante 30 minutos adiciones, y posteriormente el componente volátil fue extraído al vacío para obtener un aceite viscoso incoloro. Se agregó NaBH3CN (149 mg, 2.25 mmol) a una solución MeOH (5.0 mi) del material crudo anterior y morfolina (500 µ?,, 5.72 mmol) , y la mezcla se agitó a condiciones ambientales durante 4 hr. Se enfrió a temperatura de agua con hielo y tratada con HC1 concentrado para llevar su pH a ~2.0, y posteriormente agitada durante 2.5 hr. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se purificó con una combinación de resina MCX (lavado con MeOH; elución con MeOH/NH3 2.0N) y un HPLC de fase inversa para obtener Limite-79 que contenga una cantidad desconocida de morfolina. Con el fin de consumir el contaminante morfolina, el material anterior se disolvió en CH2C12 (1.5 mi) y tratado con Et3N (0.27 mi, 1.94 mmol) seguido por anhídrido acético (0.10 mi, 1.06 mmol) y agitado a condiciones -ambientales durante 18 hr. THF (1.0 mi) y H20 (0.5 mi) son agregados y se sigue con la agitación durante 1.5 hr. El componente volátil se extrajo al vacío, y el residuo resultante se hizo pasar a través de resina CX (lavado con MeOH; elución con MeOH/NH3 2.0N) para obtener el compuesto Límite-79 como un aceite viscoso color marrón, el que se empleó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

Límite-80a y 80b Límite 80a:diastereomero 1 Límite 80b:diastereomero 2 Se agregó S0C12 (6.60 mi, 90.5 mmol) gota a gota durante 15 min a una mezcla de fría (hielo-agua) de ácido (S)-3-amino-4- (benciloxi ) -4-oxobutanoico (10.04g, 44.98 mmol) y MeOH (300 mi) , el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a condiciones ambientales durante 29 hr. La mayoría del componente volátil se retiró al vacío, y el residuo fue dividido con sumo cuidado entre EtOAc (150 mi) y una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (150ml, 2x) , y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para producir (S)-l-bencil-4-metil-2-aminosuccinato como un aceite incoloro (9.7068) . 1ti RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz ) : d 7.40-7.32 (m,25 5H), 5.11 (s,2H), 3.72(app t, J= 6.6, 1H) , 3.55 (s,3H), 2.68(dd, J= 15.9, 6.3, 1H) , 2.58 (dd, J= 15.9, 6.8, 1H) , 1.96 (s, 2H) . LC (Cond. 1) : Temp Ambiente = 0.90 min; LC/ S: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci2H16N04: 238.11; encontrado 238.22. Se agregó Pb(N03)2 (6.06 g, 18.3 mmol) durante 1 min a una solución en CH2C12 (80 mi) de (S) -l-bencil-4-metil-2-aminosuccinato (4.50 g, 19.0 mmol), 9-bromo-9-fenil-9H-fluoreno (6.44 g, 20.0 mmol) y Et3N (3.0 mi, 21.5 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó a condiciones ambientales durante 48 hr. La mezcla se filtró, y el filtrado fue tratado con MgS04 y filtrado nuevamente, y el filtrado final se concentró. El material crudo resultante fue sometido a purificación Biotage (350 g de gel de sílice, elución con CH2C12) para obtener el compuesto (S) -l-bencil-4-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) succinato como un aceite incoloro altamente viscoso (7.93 g) . ^RM (D SO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 7.82 (m, 2H) , 7.39-7.13 (m, 16H) , 4.71 (d, J= 12.4, 1H) , 4.51 (d, J= 12.6, 1H) , 3.78 (d, J= 9.1, NH) , 3.50 (s, 3H) , 2.99 (m, 1H) , 2.50-2.41 (m, 2H, parcialmente en superposición con solvente). LC (Cond. I): Temp Ambiente = 2.16 min; LC/MS: Anal. Cale, para [ +H]+ C3iH28N04: 478.20; encontrado 478.19. Se agregó LiHMDS (9.2 mi de 1.0 M/THF, 9.2 mmol) gota a gota durante 10 min a una solución fría (-78°C) THF (50 mi) de (S) -l-bencil-4-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) -succinato (3.907 g, 8.18 mmol) y se agitó durante ~ 1 hr. Se agregó Mel (0.57 mi, 9.2 mmol) gota a gota durante 8 min a la mezcla, y se continuó con la agitación durante 16.5 hr mientras se deja que el baño de enfriamiento alcance la temperatura ambiente. Tras efectuar la extinción/apagamiento de la solución saturada de NH4C1 (5 mi), la mayor parte del componente orgánico se extrajo al vacio, , y el residuo se dividió entre CH2C12 (100 mi) y agua (40 mi). La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se concentró al vacio, y el material crudo resultante se purificó mediante una purificación Biotage (350 g de gel de sílice; 25% EtOAc/hexanos ) para producir 3.65g de mezclas diastereoméricas 2S/3S y 2S/3R de l-bencil-4-metil-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) succinato en una relación ~1.0:0.65 (XH RMN) . La estereoquímica del isómero dominante no se determinó en este momento, y la mezcla se sometió a la siguiente etapa sin separación. Datos parciales de H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : diastereómero mayor, d 4.39 (d, J= 12.3, 1H de CH2) , 3.33 (s, 3H, en superposición con señal H20) , 3.50 (d, J= 10.9, NH) , 1.13 (d, J= 7.1, 3H) ; diastereómero menor, d 4.27 (d, J= 12.3, 1H de CH2) , 3.76 (d, J= 10.9, NH) , 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J= 7.0, 3H) . LC (Cond. I): Temp Ambiente = 2.19 min; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C32H30NO : 492.22; encontrado 492.15. Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (20.57 mi de 1.0 M en hexanos, 20.57 mmol) gota a gota durante 10 min a una solución fría (-78°C) THF (120 mi) de ( 2S ) -l-bencil-4-metil-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) succinato (3.37g, 6.86 mmol) preparado anteriormente, y se agitó a -78°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se purificó rápidamente en ~1M H3PO4/H2O (250 mi) con agitación, y la mezcla se extrajo con éter (100 mi, 2x) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSC ) , se filtró y se concentró al vacio. Una malla de gel de sílice del material crudo se preparó y se sometió a cromatografía (25% EtOAc/hexanos ; elución por gravedad) para obtener 1.1 g de (2S, 3S) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato, contaminado con alcohol bencílico, como un aceite viscoso incoloro y (2S, 3R) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato que contenía el estereoisómero (2S,3R) como una impureza. La última muestra se sometió nuevamente a las mismas condiciones de purificación por cromatografía de columna para obtener 750 mg de materiales purificados como una espuma blanca. [Nota: el isómero (2S, 3s) se sometió a elución antes del isómero (2S,3R) bajo las mismas condiciones]. Isómero (2S, 3s) : 1H RMN (DMS0-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H) , 7.39-7.08 (m, 16H) , 4.67 (d, J= 12.3, 1H) , 4.43 (d, J= 12.4, 1H) , 4.21 (app t, J= 5.2, OH), 3.22 (d, J= 10.1, H) , 3.17 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , ~2.5 (m, 1H, en superposición con el solvente señal), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J= 6.8, 3H) . LC (Cond. 1): Temp Ambiente = 2.00 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C31H30 O3: 464.45; encontrado 464.22. Isómero (2S, 3R) : 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J= 7.5, 2H) , 7.39-7.10 (m, 16H) , 4.63 (d, J= 12.1, 1H) , 4.50 (app t, J= 4.9, 1H) , 4.32 (d, J= 12.1, 1H) , 3.59-3.53 (m, 2H) , 3.23 (m, 1H) , 2.44 (dd, J= 9.0, 8.3, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 0.57 (d, J= 6.8, 3H) . LC (Cond. I): Temp Ambiente = 1.92 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C31H30NO3: 464.45; encontrado 464.52. Las asignaciones estereoquímicas relativas de productos de reducción-DIBAL fueron realizadas con base en estudios NOE llevados a cabo sobre derivados de lactona preparados a partir de cada isómero empleando el siguiente protocolo: LiHMDS (50 L de 1.0 M/THF, 0.05 mmol) se agregó a una solución fría (hielo-agua) THF (2.0 mi) de ( 2S , 3S ) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) -butanoato (62.7 mg, 0.135 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura similar durante ~2 hr. El componente volátil fue extraído al vacío, y el residuo fue dividido entre CH2C12 (30 mi), agua (20 mi) y la solución saturada y acuosa de NH4C1 (1 mi) . La fase orgánica se secó (MgSO/j) , filtrada y concentrada al vacio, y el material crudo resultante fue sometido a purificación Biotage (40 g de gel de sílice; 10- 15% EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto ( 3S, 4S) -4-metil-3- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) dihidrofuran-2 ( 3H) -ona como una película incolora de sólido (28.1 mg) . (2S, 3R) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato fue elaborado de manera similar al compuesto (3S, 4R) -4-metil-3- (9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) dihidrofuran-2 ( 3H) -ona . Isómero (3S, 4S)-lactona: XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) , 7.83 (d, J= 7.5, 2H) , 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J= 8.3,1H), 3.60 (d, J= 5.8, NH), 3.45 (app t, J= 9.2, 1H) , -2.47 (m, 1H, parcialmente en superposición con el solvente de señal), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J= 6.6, 3H) . LC (Cond. I) : Temp Ambiente = 1.98 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+Na]+ C24H2iNNa02: 378.15; encontrado 378.42. Isómero de (3S, 4R)-lactona: XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J=7.6, 1H) , 7.85 (d, J=7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H) , 3.95 (dd, J=9.1, 4.8, 1H) , 3.76 (d, J= 8.8, 1H), 2.96 (d, J= 3.0, NH) , 2.92 (dd, J= 6.8, 3, NCH) , 1.55 (m, 1H) , 0.97 (d, J= 7.0, 3H) . LC (Cond. 1) : Temp Ambiente = 2.03 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+Na]+ C24H2iNNa02: 378.15; encontrado 378.49. Se agregó TBDMS-C1 (48 mg, 0.312 mmol) seguido por imidazol (28.8 mg, 0.423 mmol) a una solución CH2C12 (3 mi) de (2S, 3S) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9- ilamino) butanoato (119.5 mg, 0.258 mmol) , y la mezcla se agitó entonces a condiciones ambientales durante 14.25 hrs. La mezcla de reacción fue entonces diluida con CH2CI2 (30 mi) y lavada con agua (15 mi) , y la fase orgánica se secó (MgS04) , filtró y concentró al vacio. El material crudo resultante se purificó mediante una purificación Biotage (40 g de gel de sílice; 5% EtOAc/hexanos ) para obtener (2S, 3S) -bencil-4- (ter-butildimetilsililoxi ) -3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato, contaminado con impurezas a base de TBD S, como un aceite viscoso incoloro (124.4 mg) . (2S, 3R) -bencil-4-hidroxi-3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato se elaboró de manera similar al compuesto (2S, 3R) -bencil-4- (ter-butildimetilsililoxi) -3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato . Isómero (2S,3S)-éter de sililo: 1H RMN (DMSO-de, d = 2.5 ppm, 400 MHz) , 7.82 (d, J= 4.1, 1H) , 7.80 (d, J= 4.0, 1H) , 7.38-7.07 (m, 16H) , 4.70 (d, J= 12.4, 1H) , 4.42 (d, J= 12.3, 1H) , 3.28-3.19 (m, 3H) , 2.56 (dd, J= 10.1, 5.5, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 0.90 (d, J= 6.8, 3H) , 0.70 (s, 9H) , -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H) . LC (Cond. 1, donde el tiempo de la corrida se prolongó hasta 4 min) : Temp Ambiente = 3.26 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C37H44NO3SÍ: 78.31; encontrado 578-40. Isómero de (2S,3R)-éter de sililo: 1H RMN (DMSO-d6, 6=2.5 ppm, 400MHz), 7.82 (d, J= 3.0, 1H) , 7.80 (d, J= 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H) , 4.66 (d, J= 12.4, 1H) , 4.39 (d, J= 12.4, 1H), 3.61 (dd, J= 9.9, 5.6, 1H) , 3.45 (d, J= 9.5, 1H) , 3.41 (dd, J= 10, 6.2, 1H) , 2.55 (dd, J= 9.5, 7.3, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 0.77 (s, 9H) , 0.61 (d, J= 7.1, 3H) , -0.06 (s, 3H) , -0.08 (s, 3H) . Un recipiente con hidrógeno se adhirió a una mezcla de (2S, 3S) -bencil-4- (ter-butildimetilsililoxi) -3-metil-2- (9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato (836 mg, 1.447 mmol) y 10% Pd/C (213 mg) en EtOAc (16 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~21 hr, donde el recipiente fue recargado con H2 conforme fue necesario. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (Celite-545®) , y la almohadilla fue lavada con EtOAc (200 mi), EtOAc/MeOH (mezcla 1:1, 200 mi) y MeOH (750 mi) . La fase orgánica combinada se concentró, y una malla de gel de sílice se preparó a partir del material crudo resultante y sometida a cromatografía instantánea (mezcla 8:2:1 de EtOAc/i-PrOH/H20) para obtener ácido ( 2S , 3S ) -2-amino-4- (ter-butildimetilsililoxi) -3-metilbutanoico como un sólido esponjoso color blanco (325 mg) . Se elaboró (2S, 3R) -bencil-4- ( ter-butildimetilsililoxi) -3-metil-2- ( 9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino) butanoato de manera similar al compuesto ácido (2S, 3R) -2-amino-4- (ter-butildimetilsililoxi) -3-metilbutanoico. Isómero ( 2S , 3S ) -amino ácido: 1H RMN (Metanol-d4, d = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J= 10.5, 5.2, 1H) , 3.73 (d, J= 3.0, 1H) , 3.67 (dd, J= 10.5, 7.0, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 0.97 (d, J= 7.0, 3H) , 0.92 (s, 9H) , 0.10 (s, 6H) . LC/ S: Anal. Cale, para [M+H]+ CiiH26N03Si: 248.17; encontrado 248.44. Isómero (2S,3R)-amino ácido: XH RMN (Metanol-d , d = 3.29 ppm, 400 MHz) , 3.76-3.75 (m, 2H) , 3.60 (d, J= 4.1, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 1.06 (d, J= 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s,6H). Anal. Cale, para [M+H] + CiiH26 03Si: 248.17; encontrado 248.44. Agua (1 mi) y NaOH (0.18 mi de 1.0 M/H20, 0.18 mmol) se agregaron a una mezcla de ácido (2S, 3S) -2-amino-4- (ter-butildimetilsililoxi ) -3-metilbutanoico (41.9 mg, 0.169 mmol) y Na2C03 (11.9 mg, 0.112 mmol), se sometió a sonicación durante aproximadamente 1 minuto para efectuar la disolución de los reactivos. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua en hielo, cloroformiato de metilo (0.02 mi, 0.259 mmol) se agregó durante 30 s, se prosiguió la agitación vigorosa a una temperatura similar durante 40 min y posteriormente a temperatura ambiente durante 2.7 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mi), se enfrió con un baño de agua con hielo y se trató gota a gota con una solución acuosa de HC1 1.0 N (~0.23 mi) . La mezcla se diluyó aún más con agua (10 mi) y extraída con CH2C12 (15 mi, 2x) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) , filtrada y concentrada al vacío para obtener el compuesto Límite-80a como un sólido color blancuzco. Ácido (2S, 3R) -2-amino-4- ( ter-butildimetilsililoxi ) -3-metilbutanoico fue elaborado de manera similar al compuesto Límite-80b. Límite-80a: 1ti RMN (DMS0-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.645 (d, J= 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J= 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J= 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J=8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (dos singletes, 3H) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 2.22-2.10 (m, 1H) , 0.85 (s, 9H) , -0.84 (d, 0.9H, en superposición con t-Bu señal), 0.79 (d, J= 7,2.1H), 0.02/0.01/0.00 (tres singletes en superposición, 6H) . LC/MS: Anal. Cale. para [M+N] + Ci3H27NNa05Si: 328.16; encontrado 328.46. Limite-80b: XH RMN (CDC13, d = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J= 6.8, 1H) , 4.36 (dd, J= 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J= 10.5, 3.0, 1H) , 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J= 10.6, 4.8, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 1.03 (d, J= 7.1, 3H) , 0.90 (s, 9H) , 0.08 (s, 6H) . LC/MS: Anal. Cale, para [M+Na]+ Ci3H27NNa05Si : 328.16; encontrado 328.53. Los productos crudos fueron empleados sin ninguna purificación adicional. J Límite-81 Preparado de conformidad con el protocolo descrito por Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839.

Limite-82 a Limite-85 Los compuestos Limite-82 a Limite-85 fueron sintetizados a partir de materias primas apropiadas de conformidad con el procedimiento descrito para el compuesto Limite-51. Las muestras mostraron perfiles espectrales similares a los de sus enantiómeros (es decir, Limite-4, Límite-13, Límite-51 y Límite-52, respectivamente) .

Radical de Radical de Radical de Radical de terminación-85 terminación-83 terminación-8 terminación-85 Límite-86 ? una mezcla de O-metil-L-treonina (3.0 g, 22.55 mmol), NaOH (0.902 g, 22.55 mmol) en H20 (15 mi) se agregó ClC02Me (1.74 mi, 22.55 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó durante 12 h y se acidificó a pH 1 usando HC1 1N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y (2x250 mi), y MeOH al 10% en CH2C12 (250 mi) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener un aceite incoloro (4.18 g, 97%) que tenía una pureza suficiente para usarlo en las etapas posteriores. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 4.19 (s, 1H) , 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H) , 1.17 (d, J= 7.7 Hz, 3H) . LCMS : Anal Cale, para C7Hi3N05: 191; encontrado: 190 (M-H) .

Límite-87 A una mezcla de L-homoserina (2.0 g, 9.79 mmol), Na2C03 (2.08 g, 19.59 mmol) en H20 (15 mi) se agregó ClC02Me (0.76 mi, 9.79 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó durante 48 h y se acidificó a pH 1 usando HC1 1N. La fase acuosa fue extraída con EtOAc y (2x250 mi), y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener un sólido incoloro (0.719 g, 28%) que tenía la pureza suficiente para usarlo en las etapas posteriores. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 4.23 (dd, J= 4.5, 9.1 Hz, 1H) , 3.66 (s,. 3H) , 3.43-3.49 (m, 2H) , 2.08-2.14 (m, 1H) , 1.82-1.89 (m, 1H) . LCMS : Anal. Cale, para C7Hi3N05: 191; encontrado: 192 (M+H) + .

Límite-88 Una mezcla de L-valina (1.0 g, 8.54 mmol), 3-bromopiridina (1.8 mi, 18.7 mmol), K2C03 (2.45 g, 17.7 mmol) y Cul (169 mg, 0.887 mmol) en DIVISO (10 mi) se calentó a 100°C durante 12 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H20 (aproximadamente 150 mi) y lavada con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas fueron extraídas con una cantidad pequeña de H20, y las fases acuosas combinadas se acidificaron a aproximadamente pH 2 con HC1 6N. El volumen se redujo a aproximadamente un tercio, y 20g de resina de intercambio catiónico (Strata) fue agregada. Se dejó que la lechada reposara durante 20 min, y se cargó en una almohadilla de resina de intercambio catiónico (Strata) (aproximadamente 25g) . La almohadilla se lavó con H20 (200 mi), MeOH (200 mi) y posteriormente NH3 (3M en MeOH, 2x200 mi) . Las fracciones apropiadas se concentraron al vacio, y el residuo (aproximadamente 1.1 g) se disolvió en H20, se congeló y liofilizó. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de espuma (1.02 g, 62%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.00 (s, br, 1H) , 7.68-7.71 (m, 1H) , 7.01 (s, br, 1H) , 6.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H) , 3.54 (s, 1H) , 2.04-2.06 (m, 1H) , 0.95 (d, J= 6.0 Hz, 3H) , 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Cale, para C10Hi4N2O2: 194; encontrado: 195 (M+H)+.

Limite-89 Una mezcla de L-valina (1.0 g, 8.54 mmol), 5-bromopirimidina (4.03 g, 17.0 mmol), K2C03 (2.40 g, 17.4 mmol) y Cul (179 mg, 0.94 mmol) en DMSO (10 mi) se calentó a 100°C durante 12 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H20 (aproximadamente 150 mi) y lavada con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas fueron extraídas con una pequeña cantidad de H20 y las fases acuosas combinadas se acidificaron a aproximadamente pH 2 con HC1 6N. El volumen se redujo a aproximadamente un tercio, y se agregaron 20g de resina de intercambio catiónico (Strata) . Se dejó que la lechada reposara durante 20 min, y se cargó en una almohadilla de resina de intercambio catiónico (Strata) (aproximadamente 25g) . La almohadilla se lavó con H20 (200 mi), MeOH (200 mi) y posteriormente NH3 (3M en MeOH, 2x200 mi) . Las fracciones apropiadas se concentraron al vacio, y el residuo (aproximadamente 1.1 g) se disolvió en H20, congelados y liofilizados . El compuesto del titulo se obtuvo en forma de espuma (1.02 g, 62%). XH N R (400 MHz, CD3OD) mostró que la mezcla contenia valina y no pudo estimarse la pureza. El material se usó en las condiciones que se encontraba en las reacciones posteriores. LCMS : Anal. Cale, para C9Hi3N302: 195; encontrado: 196 (M+H)+.

Limite-90 El Limite-90 se preparó de conformidad con el método descrito para la preparación del Limite-1. El material crudo fue empleado en las condiciones que se encontraba en las reacciones posteriores. LCMS: Anal. Cale, para CiiHi5 02: 193; encontrado: 192 (M-H) .

Los siguientes limites fueron preparados de conformidad con el método del compuesto Limite-51: Límite-106 'H RMN (400 MHz, CD30D) (preparado 5 3.16(q, J= 7.3 Hz, 4H), siguiendo 2.38-2.41 (m, 1H), 2.28-2.31 procedimiento (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.74 (app, ddd J= 3.5, 12.5, descrito) para 15.9 Hz, 2H), 1.46 (app, dt el compuesto J= 4.0, 12.9 Hz, 2H), 1.26 (t, Limite-2 ) J= 7.3 Hz, 6H).

LCMS: Analítico Calculado para C8H10N2O4S: 230; Radical de O encontrado: 231 (M+H)+ terminación- 107 0 LCMS: Analítico Calculado para Ci5Hi7N304: 303; o encontrado: 304 (M+H)+ Límite- 108 O LCMS: Analítico Calculado encontrado: 225 Límite- 109 (M+H)+ n Límite-117 a Límite-123 Para la preparación del Límite-117 a Límite-123, los aminoácidos se obtuvieron del mercado y se desprotegieron mediante tratamiento con TFA al 25% en CH2C12. Después de completar la reacción conforme el juicio la valoración realizada mediante LCMS; los solventes fueron extraídos al vacío, y la sal TFA correspondiente del amino ácido se sometió a carbamoilación con cloroformiato de metilo de conformidad con el procedimiento para el compuesto Límite-51.

Radical de LCMS: Analítico Calculado para C27H26N206: 474; encontrado: terminación- 475 (M+H)+ 123 Preparación del limite-124. Ácido (4S, 5R) -5-metil-2-oxooxazolidina-4-carboxilico Limite-124 La sal de clorhidrato de éster de L-treonina ter-butilo fue sometido a carbamoilación de conformidad con el procedimiento para el Limite-51. La mezcla de reacción cruda fue acidificada con HC1 1N a pH~l, y la mezcla fue extraída con EtOAc (2x50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas al vacío para producir un compuesto incoloro que se solidificó al dejarlo reposar. La fase acuosa se concentró al vacío, y la mezcla de reacción del producto y las sales inorgánicas fueron tituladas con EtOAc-CH2Cl2-MeOH (1:1:0.1), y posteriormente la fase orgánica se concentró al vacío para producir un aceite incoloro que al ser tratado mediante LCMS mostró ser el producto deseado. Ambos cultivos fueron combinados para producir 0.52 g de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 4.60 (m, 1H) , 4.04 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 1.49 (d, J= 6.3 Hz, 3H) . LCMS: Anal. Cale, para C5H7N04 : 145; encontrado: 146 (M+H)+.

Preparación del límite-125. (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -4- (dimetilamino) -butanoico.

Limite-125 El limite-125 fue preparado de conformidad con el procedimiento para la preparación del compuesto Limite-1. El producto crudo fue empleado en las condiciones que se encontraba . en las reacciones posteriores. LCMS: Anal. Cale, para CiiH22N204 : 246; encontrado: 247 (M+H)+.

Preparación del ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) propanoico (Limite-126) .

Cj-25 Limite-126 Este procedimiento es una modificación del empleado para preparar el limite-51. A una suspensión de ( S ) -2-amino-3- ( l-metil-lH-imidazol-2-il ) propanoico (0.80 g, 4.70 mmol) en THF (10 mi) y H20 (10 mi) a 0°C se agregó NaHC03 (0.88 g, 10.5 mmol). La mezcla resultante se trató con ClC02Me (0.40 mi, 5.20 mmol)' y la mezcla se agitó a 0°C. Tras agitar durante aproximadamente 2 hrs, el LCMS no mostró materia prima remanente. La reacción fue acidificada a pH 2 con HC1 6 N. Los solventes fueron extraídos al vacío, y el residuo fue suspendido en 20 mi de eOH al 20% en CH2C12. La mezcla se filtró y concentrada para producir una espuma color amarillo claro (1.2 1 g, ) . LCMS y 1H RMN mostraron que el material era un mezcla 9:1 de éster de metilo y del producto deseado. Este material fue extraído en THF (10 mi) y H20 (10 mi), enfriado a 0°C, y LiOH (249.1 mg, 10.4 mmol) se agregó. Tras agitar durante aproximadamente 1 hora, el análisis LCMS no mostró éster remanente. Por lo tanto, la mezcla fue acidificada con HC1 6N, y los solventes fueron extraídos al vacío. El análisis LCMS y 1H RMN confirman la ausencia del éster; El compuesto del título fue obtenido como su sal del HC1 contaminada con sales inorgánicas (1.91 g, >100%). El compuesto fue empleado, en las condiciones que se encontraba, en las etapas posteriores sin ninguna purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.84, (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.52 (dd, J= 5.0, 9.1 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 3.35 (dd, J= 4.5, 15.6 Hz, 1H, parcialmente obscurecido mediante solvente), 3.12 (dd, J= 9.0, 15.6 Hz, 1H) . LCMS: Anal. Cale, para Ci7Hi5N02 : 392; encontrado: 393 (M+H)+.

Preparación del ácido ( S ) -2- (metoxicarbonilamino ) -3- \ l-metil-lH-imidazol-4-il ) propanoico (Limite-127 ) Cj-26 Limite-127 El limite-127 fue preparado de conformidad con el método para el compuesto Limite-126 anterior iniciando desde el ácido ( S ) -2-amino-3- ( 1-metil-lH-imida z o 1 - - i 1 ) propano i co (1.11 g, 6.56 mmol) , NaHC03 (1.21 g, 14.4 mmol) y ClC02Me (0.56 mi, 7.28 mmol) . El compuesto del titulo fue obtenido como su sal del HC1 (1.79 g, >100%) contaminado con sales orgánicas. Los análisis LC S y 1ñ RMN la presencia de aproximadamente % de éster de metilo. La mezcla cruda fue empleada en las condiciones que se encontraba sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H) , 4.48 (dd, J= 5.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 3.35 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) . LCMS: Anal. Cale. para Ci7Hi5N02 : 392 ; encontrado: 393 (M+H)+.

Preparación del ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) H- l,2,3-triazol-4-il) propanoico (Limite-128) cj-29 radical de terminadón-128 Etapa 1. Preparación del compuesto ( S ) -bencil-2-( ter-butoxicarbonilamino) pent-4-inoato (cj-27b). c}-27b A una solución del compuesto cj-27a (1.01 g, 4.74 mmol), DMAP (58 mg, 0.475 mmol) e iPr2NEt (1.7 mi, 9.8 mmol) en CH2C12 (100 mi) a 0°C se agregó Cbz-Cl (0.68 mi, 4.83 mmol) . La solución se agitó durante 4 hrs a 0°C, se lavó ( KHSO4 1N, salmuera) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (TLC 6:1 hex:EtOAc) para producir el compuesto del título (1.30 g, 91%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.35 (s, 5H) , 5.35 (d, br, J= 8.1 Hz, 1H) , 5.23 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 12.2 Hz, 1H) , 4.48-4.53 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 2H) , 2.00 (t, J= 2.5 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) . LCMS: Anal. Cale, para Ci7H2iN04: 303; encontrado: 304 (M+H)+.

Etapa 2. Preparación del compuesto (S) -bencil-3- (1-bencil-lH-1, 2,3-triazol-4-il)-2- (ter-butoxicarbonilamino) -propanoato cj-28 A una mezcla de ¦ (S) -bencil-2- (ter-butoxicarbonilamino) pent-4-inoato (0.50 g, 1.65 mmol) , ascorbato de sodio (0.036 g, 0.18 mmol), CuS04-5H20 (0.022 g, 0.09 mmol) y NaN3 (0.13 g, 2.1 mmol) en D F-H20 (5 mi, 4:1) a temperatura ambiente se acjregó BnBr (0.2420 mi, 2.02 mmol), y la mezcla fue calentada a 65°C. Tras 5 horas, el análisis LCMS indicó una baja conversión. Una porción adicional de NaN3 (100 mg) fue agregada, y se continuó con el calentamiento durante 12 hrs. La mezcla reacción se vertió en EtOAc y H20 y se agitó. La fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20 x3, salmuera) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage, 40+M 0-5% MeOH en CH2C12; TLC 3% MeOH en CH2C12) para producir un aceite color amarillo claro, el cual solidificó al dejarlo reposar Etapa 2. Preparación de ( S ) -bencil-3- ( 1-bencil-lH-l,2,3-triazol-4-il)-2- (metoxicarbonilamino) propanoato (cj-29) cj-29 Una solución de (S) -bencil-3- ( 1-bencil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) -2- (ter-butoxicarbonilamino) propanoato (0.52 g, 1.15 mmol) en CH2CI2 se agregó TFA (4ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs . La mezcla se concentró al vacio para obtener un aceite incoloro que se solidificó al dejarlo reposar. Este material se disolvió en THF-H20 y enfriado a 0°C. NaHC03 sólido (0.25 g, 3.00 mmol) se agregó seguido por ClC02Me (0.25 mi, 3.25 mmol) . Tras agitar durante 1.5 hrs, la mezcla se acidificó a pH~2 con HC1 6N en H20-EtOAc. Las fases se separaron; y la fase acuosa, extraída 2 veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron (H20, salmuera) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío para producir un aceite incoloro (505.8 mg, 111%, el análisis RMN sugirió la presencia de una impureza no identificada) , el cual fue solidificado al dejarlo reposar en una bomba. El material fue usado, en las condiciones que se encontraba, sin ninguna purificación adicional. 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) d 7.87 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.27-7.32 (m, 10H) , 5.54 (s, 2H) , 5.10 (d, J= 12.7 Hz, 1H) , 5.06 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 3.09 (dd, J= 5.6, 14.7 Hz-, 1H) , 2.98 (dd, J= 9.6, 14.7 Hz, 1H) . LCMS: Anal. Cale, para 02??22 4?4 : 394; encontrado: 395 (M+H)+.

Etapa 3. Preparación de ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino) -3-(lH-l,2,3-triazol-4-il) propanoico Limite-128 Se hidrogenó (S) -bencil-3- ( 1-bencil-lH-l , 2 , 3-triazol-4-il ) -2- (metoxicarbonilamino) propanoato (502 mg, 1.11 mmol) en presencia de Pd-C (82 mg) en MeOH (5 mi) a presión atmosférica durante 12 hrs. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (celite®) y se concentró al vacio. Se obtuvo ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3- ( 1H-1 , 2 , 3-triazol-4-il ) propanoico como una goma incolora (266 mg, 111%), la cual estaba contaminada con aproximadamente 10% de éster de metilo. El material se empleó, en las condiciones que se encontraba, sin ninguna purificación adicional.

H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 12.78 (s, br, 1H) , 7.59 9s, 1H) , 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.19-4.24. (m, 1H) , 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J= 4.8Hz, 14.9 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J= 9.9, 15.0 Hz, 1H) . LCMS: Anal. Cale, para C7H10N4(V. 214; encontrado: 215 (M+H)+.

Preparación de ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3- ( 1H-pirazol-l-il ) propanoico (Limite-129) .

Etapa 1. Preparación de ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -3- ( lH-pirazol-l-il ) propanoico Gj-31 Una suspensión de ( S ) -bencil-2-oxooxetan-3-ilearbamato (0.67 g, 3.03 mmol) y pirazol (0.22 g, 3.29 mmol) en CH3CN (12 mi) se calentó a 50°C durante 24h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante la noche; y el sólido, se filtró para obtener ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -3- ( lH-pirazol-1-1) propanoico (330.1 mg) . El filtrado se concentró al vacio, y posteriormente se tituló con una pequeña cantidad de CH3CN (aproximadamente 4 mi) para obtener un segundo cultivo (43.5 mg) . Rendimiento total 370.4 mg (44%). Punto de fusión 165.5 - 168 °C. Punto de fusión conforme la literatura 168.5 - 169.5 Vederas et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105. 1ti RMN(400 MHz, CD3OD) d 7.51 (d, J=2.0, 1H) , 7.48 (s, J= 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H) , 6.23 m, 1H) , 5.05 (d, 12.7 H, 1H) , 5.03 (d, J= 12.7 Hz, 1H) , 4.59 -4.66 (m, 2H) , 4.42 - 4.49 (m, 1H) . LCMS : Anal. Cale, para Ci4Hi5N304 : 289; encontrado: 290 (M+H)+.

Etapa 2. Preparación de ácido (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3-( lH-pirazol-l-il ) propanoico (Limite-129) .

Limite-129 Se hidrogenó ácido ( S ) -2- (benciloxicarbonilamino ) -3-( lH-pirazol-l-il ) propanoico (0.20 g, 0.70 mmol) en presencia de Pd-C (45 mg) en MeOH (5 mi) a presión atmosférica durante 2h. El producto pareció ser soluble en MeOH, por lo tanto la mezcla de reacción fue diluida con 5ml de H20 y pocas gotas de HC1 6N. La solución homogénea se filtró a través de tierra de diatomeas (celite®) , y el MeOH fue retirado al vacio. La solución restante fue congelada y liofilizada para producir una espuma color amarillo (188.9 mg) . Este material fue suspendido en THF-H20 (1:1, 10 mi) y posteriormente enfriado a 0°C. A la mezcla fría se agregó NaHC03 (146.0 mg, 1.74 mmol) con sumo cuidado (evaluación de C02) . Después de que la evolución del gas hubo cesado (aproximadamente 15 min) , se agregó ClC02Me (0.06 mi, 0.78 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2h y se acidificó a pH~2 con HC1 6N y se vertió en EtOAc . Las fases se separaron, y se extrajo la fase acuosa con EtOAC (x5) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro (117.8 mg, 79%) . ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (s, 1H) , 7.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J= 2.0Hz, 1H) , 4.47 (dd, J= 3.0,12.9 Hz, 1H), 4.29 -4.41 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) . LCMS : Anal. Cale, para C8HiiN304: 213; encontrado: 214 (M+H)+.

Limite-130. N-Acetil- (R) -Fenilglicina 02H Limite-130 El limite-130 se preparó mediante acilación del análogo (R) -Fenilglicina disponible en el mercado conforme el procedimiento indicado en: Calmes, M.; Daunis, J. ; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.

EJEMPLOS Ahora se describirá la presente descripción con ciertas modalidades, las cuales no tienen como objetivo limitar su alcance. Por el contrario, la presente descripción cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes conforme puedan ser incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen modalidades especificas, ilustrarán una práctica de la presente descripción, entendiéndose que los ejemplos son para fines de ilustración de ciertas modalidades y con presentadas para brindar lo que se piensa es la descripción más útil y más fácil de comprender de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los porcentajes de soluciones expresan una relación peso a volumen, y las proporciones de soluciones expresan una relación volumen a volumen, a menos que se establezca algo distinto. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) fueron registrados en un espectrómetro Bruker 300, 400 ó 500 MHz; los desplazamiento químicos (d) son informados en partes por millón. La cromatografía instantánea se llevó a cabo en un gel de sílice (Si02) de conformidad con la técnica de cromatografía instantánea de Still (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) . Se llevaron a cabo valoraciones de pureza y análisis de masa de baja resolución en un sistema Shimadzu LC combinado con el sistema Waters Micromass ZQ S . Se deberá hacer notar que los tiempos de retención pueden fluctuar entre las máquinas. Las condiciones de LC empleadas en la determinación del tiempo de retención (RT) fueron: Condición 1 Columna = Phenomenex-Luna 3.0X50 mm S10 %B de inicio = 0 %B de final = 100 Gradiente de tiempo = 2 minutos Tiempo de paro = 3 minutos Flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = TFA al 0.1% en metanol al 10%/H2O al 90% Solvente B = TFA al 0.1% en metanol al 90%/H2O al 10% Condición 2 Columna = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10 %B de inicio = 0 %B de final = 100 Gradiente de tiempo = 2 minutos Tiempo de paro = 3 minutos Flujo = 5 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = TFA al 0.1% en metanol al 10%/H2O al 90% Solvente B = TFA al 0.1% en metanol al 90%/H2O al 10% Condición 3 Columna - HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7 %B de inicio = 0 %B de final = 100 Gradiente de tiempo = 3 minutos Tiempo de paro = 4 minutos Flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Solvente A = TFA al 0.1% en metanol al 10%/H2O al 90% Solvente B = TFA al 0.1% en metanol al 90%/H2O al 10% Método A: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 30.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = acetonitrilo al 5%, agua al 95%, lOmm de acetato de amonio, B = acetonitrilo al 95%, agua al 5%, 10mm de acetato de amonio.

Método B: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 10.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B = 90% metanol, 10% metanol, 0.1% TFA.

Método C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 10.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.2% H3PO4, B = 90% metanol, 110% agua, 0.2% H3PO4.

Método D: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 10.0 minutos, tiempo de retenció de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.2% H3P04, B = 90% metanol, 10% agua, 0.2% H3PO4.

Método E: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 10.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% agua, lOmm acetato de amonio, B = 5% acetonitrilo, 95% agua, lOmm acetato de amonio.

Método F : LCMS -Luna C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 70.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% agua, lOmm acetato de amonio, B = 95% acetonitrilo, 5% agua, lOmm acetato de amonio.

Ejemplo 1 , l'R) -2, 2 '- (4, 4' -fenilnildiilbis ( lH-imidazol-5 , 2-diil (2S) 1-pirrolidindiil) )bis (N, N-dimetil-2-oxO-l-feniletanamina) Ejemplo 1, Etapa a 1a Se agregó NN-Diisopropiletilamina (18 mi, 103.3 mmol) gota a gota durante 15 minutos a una mezcla heterogénea de N-Boc-L-prolina (7.139 g, 33.17 mmol), HATU (13.324 g, 35.04 mmol), la sal del HC1 de 2-amino-l- (4-bromofenil) etanona (8.127 g, 32.44 mmol) y DMF (105 mi) , y agitada a condiciones ambientales durante 55 minutos. La mayor parte del componente volátil se retiró al vacio, y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo (300 mi) y agua (200 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (200 mi) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacio. Una malla de gel de sílice se preparó a partir de residuo y sometida a cromatografía instantánea (gel de sílice; 50-60 % acetato de etilo/hexanos) para producir cetoamida la como un sólido color blanco (12.8 g) . ¾ RM (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 8.25-8.14 (m, 1H) , 7.92 (br d, J= 8.0, 2H) , 7.75 (br d, J= 8.6,2H), 4.61 (dd, J= 18.3, 5.7, 1H) , 4.53 (dd, J= 18.1, 5.6, 1H) , 4.22-4.12 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 3.30-3.23 (m, 1H) , 2.18-2.20 (m, 1H) , 1.90-1.70 (m, 3H) , 1.40/1.34 (dos app br s, 9H) . LC (Cond. I) : RT = 1.70 min; LC/MS: -Anal. Cale, para [M+Na]+ Ci8H23BrN2 a04: 433.07; encontrado: 433.09. Compuestos análogos, por ejemplo, el intermediario 1-la a l-5a pueden ser preparados al incorporar el amino ácido apropiadamente sustituido y el isómero de bromuro de arilo. i-te XH RMN (500 MHz, DMSO-.d6) d ppm 1.35/1.40 (dos br s, 9H) , 2.27-2.42 (m, 1H) , 2.73-2.95 (m, 1H) , 3.62-3.89 (m, 2H) , 4.36-4.50 (m, 1H) , 4.51-4.60 (m, 1H) , 4.62-4.73 (m, l'H),. 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H) , 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H) , 8.31-8.49 (m, 1H) . HPLC XTERRA C-18 4.6 x 30 mm, 0 a 100% B durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% H3P04, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2% H3P04, RT = 1.59 minutos, 99% índice de homogeneidad. LCMS : Anal. Cale. para Ci8H2iBrF2N204 : 446.06; encontrado: 445.43 (M-H)".

I-la 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm (8.25 1H, s), '7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m) , 4.46-4.52 (1H, m) , 4.23 (1H, m) , 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.88 (1H, s) , 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s) . LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante el gradiente de 4.0 minutos, tiempo de retención de 110 minutos, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B = 90% metanol, 10% agua, 0.1% TFA fase móvil, RT = 3.34 minutos, Anal Cale, para Ci8H23BrN205 = 427.30; encontrado 428.08 (M+H)+.

XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) . LCMS -Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante el gradiente de 4.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B = 90% metanol, 10% agua, 0.1% TFA, RT= 3.69 minutos, Anal Cale, para Ci8H23BrN205 427.30; encontrado 428.16 (M+H) +. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.47 (m, 9H) , 1.67-1.90 (m, 3H) , 2.00-2.20 (m, 1H) , 3.23-3.30 (m, 1H) , 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H) , 4.57 (q, 2H) , 7.51 (t, J= 7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.15-8.29 (m, 1H) . LC/MS (M+Na)+ = Condiciones LCMS : Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, µ?? volumen de inyección. RT = 1.93 min; LRMS : Anal. Cale, para Ci9Hi8BrN204 418.05; encontrado: 41 9.07 (M+H)+.

Ejemplo 1, Etapa b 1b Una mezcla de cetoamida la (12.8 g, 31.12 mmol) y NH4OAc (12.0 g, 155.7mmol) en xilenos (155 mi) se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 2 horas. El componente volátil se retiró al vacio, y el residuo se dividió con sumo cuidado entre acetato de etilo y agua, por medio de lo cual se agregó bastante solución de NaHC03 saturada para hacer el pH de la fase acuosa ligeramente básica después de la agitación del sistema bifásico. Las fases se separaron, y la fase acuosa fue extraída con un acetato de etilo adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y concentró al vacío. El material resultante se recristalizó a partir del acetato de etilo/hexanos para producir dos cultivos de imidazol Ib como un sólido denso color amarillo claro, pesando 5.85 g. El licor madre se concentró al vacío y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice; 30% acetato de etilo/hexanos) para producir 2.23 g adicionales de imidazol Ib. 1H R N (DMSO-d6, d =2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.17/11.92/11.86 (m, 1H) , 7.72-7.46/7.28 (m, 5H) , 4.86-4.70 (m, 1H) , 3.52 (app br s, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.30-1.75 (m, 4H) , 1.40/1.15 (app br s, 9H) . LC (Cond. I) : RT = 1.71 min; >98% índice homogeneidad; LC/MS: Anal. Cale. para [ +H]+ Ci8H23BrN302: 392.10; encontrado 391.96; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ Ci8H23BrN302: 392.0974; encontrado 392.0959. La pureza óptica de las dos muestras de Ib se evaluó usando las condiciones de HPLC quiral mencionadas a continuación (ee > 99% para los cultivos combinados; ee = 96.7% para la muestra de cromatografía instantánea) : Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm Solvente: 2% etanol/heptano (isocrático) Caudal: 1 ml/min Longitud de onda: ya sea 220 ó 254 nm Tiempo de retención relativo: 2.83 minutos (R) , 5.34 minutos (S') Compuestos análogos, por ejemplo, intermediarios 1-lb a l-4b pueden ser preparados al incorporar la cetoamida apropiada. i-ib 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.17/1.40 (dos br s, 9H) , 2.50-2.74 (m, J= 25.64 Hz, 1H) , 2.84-3.07 (m, 1H) , 3.88 (d, J= 10.07 Hz, 2H) , 5.03 (s, 1H) , 7.50 (d, J= 8.55 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.55 Hz, 2H) , 12.10 (s, 1H) . HPLC XTERRA C-18 4.6 x 30 mm, 0 a 100% B durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% H3P04, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2%25 H3P04, RT = 1.59 minutos, 99% índice homogeneidad; LCMS : Anal. Cale. Para C16H2oBrF2N302: 428.27; encontrado: 428.02 (M)+.

XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.89-11.99 (1H, m) , 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m) , 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m) , 4.33 (1H, s) , 3.51-3.60 (1H, m) , 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s) , 1.97-2.05 (1H, m) , 1.37 (3H,s), 1.10 (6H, s) ; LCMS - Phenomenex C- 18 3.0 x 50mm, O a 100% B durante el gradiente de 4.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B =90% metanol, 10% agua, 0.1% TFA, (RT= 3.23 min) Anal Cale, para C18H22BrN303 408.30; encontrado 409.12 (M+H)+.

J-3b 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.06-12.24 (1H, m) , 7.58-7.69 (5H, m) , 4.84-4.95 (1H, m) , 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m) , 2.52 (1H, s) 1.92-2.20 (1H, m) , 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante el gradiente de 4.0 minuto, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B = 90% metanol, 10% agua, 0.1% TFA, (RT= 3.41 min) Anal Cale, para Ci8H22Br 303 408.30; encontrado 409.15 (M+H)+. l-4b 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98-1.51 (m, 9H) , 1.82-2.12 (m, 3H) , 2.31-2.48 (m, 1H) , 3.30-3.51 (m, 1H) , 3.52-3.66 (m, 1H) , 4.88-5.16 (m, 1H) , 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H) , 14.65 (s, 1H) . LC/MS (M+H)+ = 391.96/393.96.

Análogos adicionales de imidazol fueron elaborados siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente . Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µ? de volumen de inyección . Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µL de volumen de inyección.

Ejemplo Estructura Datos RT = 1.70 minutos (condición 2.98%) ; l-5b LRMS: Anal. Cale, para 0 encontrado: 400.08 (M+H) +. RT = 1.64 minutos (condición 2.98%) ; l-6b LRMS: Anal. Cale, para Ci7H22 302 379.09; 0 encontrado: 380.06 (M+H) +. RT = 2.28 minutos (95%); LRMS: Anal. Cale, para C20H21BrN3O2 414.08; encontrado: 414.08. l-7b (M+H)+. HRMS: Anal. Cale, para C2oH2iBrN302 414.0817; encontrado: 414.0798 (M+H) +.

Ejemplo 1, Etapa c 1c Se agregó Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0.406 mmol) a un tubo de presión que contenia una mezcla de bromuro Ib (4.008 g, 10.22 mmol), bis (pinacolato) diboro (5.422 g, 21.35 mmol), acetato de potasio (2.573 g, 26.21 mmol) y 1,4-dioxano a (80 mi) . El matraz de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó con un baño de aceite a 80°C durante 16.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado fue concentrado al vac'io. El material crudo fue dividido con sumo cuidado entre CH2C12 (150 mi) y un medio acuoso (50 mi de agua + 10 mi de solución saturada de NaHC03) . La fase acuosa es extraída con CH2C12, y la fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada al vacío. El material resultante fue purificado con cromatografía instantánea (la muestra fue cargada con solvente de elución; 20-35% acetato de etilo/CH2Cl2) para producir boronato le, contaminado con pinacol, como un sólido denso color blancuzco; la proporción molar relativa del compuesto le a pinacol fue aproximadamente 10:1 RMN) . La muestra pesó 3.925 g tras ~2.5 días de exposición a alto vacío. 1H RMN (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 400 MHz) : 12.22/11.94 /11.87 (m, 1H) , 7.79-7.50/7.34-7.27 (m, 5H) , 4.86-4.70 (m, 1H) , 3.52 (app br s, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.27-1.77 (m,4H) , 1.45-1.10 (m, 21H) . LC (Cond. I) : RT = 1.64 min; LC/MS: Anal. Cale. Para [M+H]+ C24H35BN304: 440.27; encontrado 440.23. Compuestos análogos, por ejemplo, los intermediarios 1-lc a l-4c pueden prepararse al incorporar el bromuro de arilo apropiado. ¡-le 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (s, 8H) , 1.29 (s, 13H) , 2.51-2.72 (m, 1H) , 2.84-3.03 (m, 1H) , 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H) , 7.62 (d, J= 7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), ' 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H) , 12.11/12.40 (dos br s, 1H) . HPLC GEMINI C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 4 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A =95% agua, 5% acetonit rilo , 0.1% NH4OAc, B = 5% agua, 95% acetonit r i lo , 0.1% NH4OAc, RT = 1.62 minutos, 99% índice homogeneidad. LCMS : Anal. Cale, para C34H32BF2N304 : 475.34; encontrado: 474.78 (M-H) ". l-2e l H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.97 (1H, m) , 7.62-7.75- (5H, m) , 5.05 (1H d, J=3.36 Hz) , 4.82 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s) , 2.17 (1H, m) , 1.38 (3H, s) , 1.30 (12H, s) , 1.1 (6H, s) ; LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante un gradiente de 4.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% agua, lOmm acetato de amonio, B = 95% acetonitrilo, 5% agua, lOmm acetato de amonio, RT= 3.63 minutos, Anal. Cale, para C24H34BN3O5 455.30; encontrado 456.3 115 (M+H)+. 1-3c XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.05-12.24 (1H, m) , 7.61-7.73 (5H, m) , 4.83-5.01 (1H, m) , 4.33 (1H, s) , 3.54-3.63 (1H, m) , 3.39-3.80 (1H, m) , 2.38-2.49 (1H, m) , 1.98-2.01 (1H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.34 (12H, s) , 1.21 (6H, s) ; LCMS -Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 0 a 100% B durante el gradiente de 4.0 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 10% metanol, 90% agua, 0.1% TFA, B = 90% metanol, 10% agua, 0.1% TFA, RT= 3.64 minutos, Anal. Cale, para C24H34BN3O5 455.30 ; encontrado 456.30 (M+H)+. i~4c 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.54 (m, 21H) , 1.75-2.07 (m, 3 H ) , 2.09-2.33 (m, 1H) , 3.32-3.44 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 4.69-4.94 (m, 1H) , 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H) , 7.41-7.57 (m, 2H) , 7.84 (d, J= 7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H) , 11.62-12.07 (m, 1H) . LC/MS (M+H)+ = 440.32. Esteres borónicos adicionales: Condiciones para l-5c a l-10c Condiciones LCMS : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B10 durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µ]., volumen de inyección. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µL volumen de inyección.

RT = 1.85 minutos (condición 2 ) ; l-7c LRMS: Anal. Cale, para C25H31BN3C 448; encontrado: 448 (M+H) +.

RT = 2.94 (76%, ácido borónico) y 1.81 (21.4%, ácido borónico); LCMS : Anal. Cale, para l-8c C23H35N3O4B 428.27; encontrado: 428.27 (M+H) +; HRMS: Anal. Cale, para C23H35N3O4B 428.2721; encontrado: 428.2716 (M+H) +. RT = 2.54 (74.2%, éster borónico) y 1.93 (25.8%, ácido borónico); LRMS: Anal. Cale, para l-9c C26H33N3O4B 462.26; encontrado: 462.25 (M+H) +; HRMS: Anal. Cale, para C26H33N3O4B 462.2564; encontrado: 462.2570 (M+H) +. RT = 1.91 (64.5%, éster borónico) y 1.02 (33.8%, ácido borónico); LRMS: Anal. Cale, para -lOc C26H32N4O310B 458.26; encontrado: 458.28 (M+H) +; HRMS: Anal. Cale, para C26H32 4O310B 458.2604; encontrado: 458.2617 (M+H)+.

Ejemplo 1, Etapa d di-ter-butil (2S,2S)-2,2'-(4, 4-bifenildiilbis ( lH-imidazol- diil ) di ( 1-pirrol idinacarboxi lato) agregó Pd(Ph3P)4 (59.9 mg, 0.0518 mmol) a una mezcla de bromuro Ib (576.1 mg, 1.469 mmol), boronato le (621.8 mg, 1.415 mmol), NaHC03 (400.4 mg, 4.766 mmol) en 1,2-dimetoxietano (12 mi) y agua (4 mi) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, calentada con un baño de aceite a 80°C durante 5.75 horas, y posteriormente el componente volátil fue retirado al vacio. El residuo fue dividido entre 20% metanol/ CHCI3 (60 mi) y agua (30 mi), y la fase acuosa fue extraída con 20% metanol/CHCl3 (30 mi) . La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada ( gS04) , filtrada y concentrada al vacío. Una malla de gel de sílice fue preparada a partir del material crudo resultante y sometida a cromatografía instantánea (acetato de etilo) para producir el dímero Id, contaminado con Ph3P0, como un sólido color blancuzco (563 mg) . 1H RMN (DMSO-d6, 6 = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.21-12-16/11.95-11.78 (m, 2H) , 7.85-7.48/7.32-7.25 (m, 10H) , 4.90-4.71 (m, 2H) , 3.60-3.32 (m, 4H) , 2.30-1.79 (m, 8H) , 1.46-1.10 (m, 18H) . LC (Cond. Ib) : RT = 1.77 min; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C36H45BN604: 625.35; encontrado 625.48.

Análogos adicionales de bifenilo fueron preparados de manera similar. Condiciones LC para los Ejemplos l-5d a l-7d: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µ? de volumen de inyección. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µL de volumen de inyección.

Nombre del Datos de Ej emplo Estructura Compuesto caracterización RT = 1.64 minutos di-ter-butil (>95% ) ; Condición (4,4'- 2; bifenildiilb LCMS: Anal. is (1H- Calcdo C34H45N604 imidazol- l-5d 601.35; encontrado: 5,2- 601.48 (M+H)+; diil (1S) - Preparado a partir de l-8c y 1- 1,1- 6b LRMS: Anal. Cale, para etanodiil ) ) bis (metilcar 600.34; encontrado: bamato) 601.32 (M+H)+.

Nombre del Datos de Ejemplo Estructura Compuesto caracterización ter- RT = 1.63 minutos butil (2S) -2- (>95% ) ; Condición (5-(4'-(2- 2; ( (1 S)-l- LCMS: Anal. ( (terbutoxic Calcdo C35H45 604 arbonil) (me 613.34; encontrado: til ) amino) et 613.56 (M+H)+; l-6d Preparado a partir de l-8c y 1- il) -1H- LRMS: Anal. 6b imidazol-5- Cale, para il) -4- C35H44 6O4 bifenilil ) - 612.34; encontrado: IH-imidazol- 613.33 (M+H)+. 2-il) -1- Pirrolidina- carboxilato bencill (2S) - RT = 1.65 minutos 2-(5-(4'- (>95% ) ; Condición (2-( (1 S)-l- 2 ; LCMS : Anal . ( (terbutoxic Calcdo C38H43 604 arbonil) (met 647.33; encontrado: il ) amino) eti 647.44 (M+H)+; 1) -1H- LRMS: Anal. l-7d imidazol-5 - Preparado a partir de l-6b y 1- Cale, para il) -4- 5c C38H 2N6O4 bifenilil ) - 646.33; encontrado: lH-imidazol- 647.34 M+H)+. 2-iD-l- · Pirrolidina- carboxolato Ejemplo 1, Etapa e 5,5'- (4, 4' -bifenildiil)bis (2- ( (2S) -2-pirrolidinil ) -1H- imidazol ) Una mezcla de carbamato Id (560 mg) y 25% TFA/CH2C12 (9.0 mi) se agitó a condiciones ambientales durante 3.2 horas. El componente volátil fue retirado al vacio, y el material resultante fue convertido a base usando la columna MCX (lavado de metanol; elución 2.0 M NH3/metanol) para producir pirrolidina le como un sólido amarillo árido (340 mg) . 1U RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): d 11.83 (br s, H) , 7.80 (d, J= 8.1, 4H), 7.66 (d, J= 8.3, 4H) , 7.46 (br s, 2H) , 4.16 (app t, J= 7.2, 2H) , 2.99-2.69 (m, 6H) , 2.09-2.00 (m, 2H) , 1.94-1.66 (m, 6H) . LC (Cond. 1): RT = 1.27 min;> 98% índice homogeneidad; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C26H29 6: 425.25; encontrado 425.25; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ C26H29N<: 425.2454; encontrado 425.2448. Análogos adicionales fueron preparados de manera similar : Condiciones LC para l-5e a l-7e: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µ?, de volumen de inyección Ejemplo 1 (lR,l'R)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(lH- imidazol-5,2-diil ( 2 S ) -2, 1-pirrolidinodiil) ) bi s (N,N- dimetil- 2 - oxo - 1 - fen i 1 e t anamina ) Se agregó HATO (44.6 mg, 0.117 mmol) a una mezcla de la pirrolidina le (22.9 mg , 0.054 mmol) , diisopropiletilamina (45 pL, 0.259 mmol) y el Limite-1 (28.1 mg, 0.13 mmol) en DMF (1.5 mi) , y la mezcla resultante fue agitada al ambiente por 90 minutos. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fue purificado primero por MCX (lavado con metanol; elusión con NH3 2M/metanol) y después por un sistema de HPLC en fase invertida ( H20/metanol /TFA) para proporcionar la sal de TFA del Ejemplo 1 como una espuma blancuzca (44.1 mg) . 1H R N (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 400 MHz) : d 10.25 (br s, 2H) , 8.20-7.10 (m, 20H) , 5.79-5.12 (m, 4H) , 4.05-2.98 (m, 4H) , 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H) , [Nota la señal del imidazol NH fue demasiado amplia para asignarle un desplazamiento químico] ; LC (Cond. 1) : RT = 1.40 rain; índice de homogeneidad > 98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C46H5iN802: 747.41; encontrado 747.58. 1 Condiciones de LC para 24-18-1 al 24-18-5: Phenomenex LUNA C18 4.6 x 50mm, O a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A= 90% agua, 10% metanol, 0.1%TFA, B = 10% agua, 90% .metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 uL.

Ejemplo 28 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S) -1- ( fenilacetil ) - 2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2- il) -1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo Ejemplo 28, Etapa a HATU (19.868g, 52.25 mmol) fue agregado a una mezcla heterogénea de NCbz-L-prolina (12.436 g, 49.89 mmol) y la Sal de HC1 de 2-amino-l- ( 4-bromofenil ) etanona (12.157 g, 48.53 mmol) en D F (156 mi) . La mezcla fue enfriada en un baño de hielo-agua, e inmediatamente después N, N-diisopropilet ilamina (27 mi, 155 mmol) fue agregada gota a gota a esta durante 13 minutos. Después que se completó la adición de la base, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción fue agitada por 50 minutos adicionales. El componente volátil fue retirado al vacio; fue agregada agua (125 mi) al sólido crudo resultante y se agito por aproximadamente 1 hora. El sólido blancuzco fue filtrado y lavado con agua abundante, y secado al vacío para proporcionar la cetoamida 28a como un sólido blanco (20.68 g) . 1H RMN (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 400 MHz) : d 8.30 (m, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 8.5, 2H) , 7.38-7.25 (m, 5H) , 5.11-5.03 (m, 2H) , 4.57-4.48 (m, 2H) ., 4.33-4.26 (m, 1H) , 3.53-3.36 (m, 2H) , 2.23-2.05 (m, 1H) , 1.94-1.78 (m, 3H) ; LC (Cond. 1) : RT = 1.65 min; índice de homogeneidad 98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C2iH22BrN204 : 445.08; encontrado 445.31 Ejemplo 28, Etapa b 28b La cetoamida 28a (10.723g, 24.08 mmol) fue convertida a 28b de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del carbamato Ib, con la excepción de que el material crudo fue purificado por cromatografía instantánea (la muestra fue cargada con el solvente de elusión; 50% acetato de etilo/Hexanos) . El bromuro 28b fue recuperado como una espuma blancuzca (7.622 g) . XH RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.23/12.04/11.97 (m, 1H) , 7.73-6.96 (m, 10H) , 5.11-4.85 (m, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.33-184 (m, 4H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.42 min; índice de homogeneidad >95%; LCIMS: Anal. Cale. para [M+H]+ C2iH2iBrN302 : 426.08; encontrado 426.31; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ C2iH2iBrN302 : 426.0817; encontrado: 426.0829. La pureza óptica de 28 b fue evaluada usando los siguientes métodos quirales, y fue observado un ee de 99%. Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm Solvente: 20% etanol/Heptano (isocrático) Flujo: 1 ml/min ¦ Longitud de Onda: 254 nm Tiempo de retención relativo: 1.82 minutos (R) , 5.23 minutos (S) .

Ejemplo 28, Etapa c Bencil ter-butil (2S , 2 ' S ) -2 , 2 ' - ( , 4 ' - bifenildiilbis ( lH-imidazol-5 , 2-diil ) ) di (1- pirrolidinocarboxilato) Pd(Ph3P)4 (711.4 mg, 0.616 mmol) fue agregado a una mezcla del boronato éster le (7.582 g, ~ 17 mmol), el bromuro 28b (7.62 g, 17.87 mmol), NaHC03 (4.779 g, 56.89 mmol) en 1,2-dimetoxietano (144 mi) y agua (48 mi). La mezcla de reacción fue purgada con N2 y calentada con un baño de aceite a 80 °C por 15.5 horas, y entonces el componente volátil fue retirado al vacio. El residuo se fraccionó entre CH2C12 y agua, y la 1 5 capa acuosa fue extraída con CH2C12. La fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El material resultante fue sometido a cromatografía instantánea (la muestra se cargó como un tamiz de gel de sílice; se usó acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el bifenilo 28c como una espuma blancuzca conteniendo impurezas de Ph3PO (7.5 g) . iH R N (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.24-12.19 (m, 0.36H) , 12.00-11.82 (m, 1.64H) , 7.85-6.98 (15H) , 5.12-4.74 (4H) , 3.68-3.34 (4H) , 2.34-1.79 (8H) , 1.41/1.17 (dos br S, 9H) ; LC (Cond. 1) : RT = 1.41 minutos; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C39H 3N604: 659.34; encontrado 659.52; HRMS : Anal. Cale. para [M+H]+ C39H43 604: 659.3346; encontrado 659.3374.

Ejemplo 28, Etapa d (2S) -2- (5- (4' - (2- ( (2S) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) -4- bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinocarboxilato de ter- butilo K2C03 (187.8 mg, 1.36 mmol) fue agregado a una mezcla de catalizador (10% Pd/C; 205.3 mg ) , carbamato 28c (1.018 g, ~ 1.5 mmol) , metanol (20 mi) y 3 gotas de pipeta de agua. Un globo de H2 fue instalado y la mezcla fue agitada por 6 horas. Entonces, se agregaron catalizador (10% Pd/C, 100.8 mg ) y K2C03 (101.8 mg, 0.738 mmol) adicionales y la agitación continuó por 3.5 horas. Durante el proceso de hidrogenación , el globo de H2 fue cambiado a intervalos tres veces. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (Celite® 521) , y el filtrado fue extraído con vacío. El material crudo resultante fue sometido a cromatografía instantánea usando una columna corta (la muestra fue cargada como un tamiz de gel de sílice; 0-20% metanol /CH2C12 se uso como eluyente) para proporcionar 28d como una espuma amarillo claro (605.6 mg) . XH R N (DMSO-d6, d= 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.18/11.89/11.82 (tres br s, 2H) , 7.83-7.29 (m, 10H) , 4.89-4.73 (m, 1H) , 4.19 (app t, J = 7.2, 1H) , 3.55 (app br s, 1H) , 3.40-3.35 (m, 1H) , 3.02-2.96 (m, 1H) , 2.91-2.84 (m, 1H) , 2.30-1.69 (m, 8H) , 1.41/1.16 (dos br s, 9H) . Nota la señal de pirrolidina NH parece haberse traslapado con las señales en la región de 2.6-3.2 ppm; LC (Cond. 1) : RT = 1.21 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C31H37N602: 525.30; encontrado 525.40.

Ejemplo 28, Etapas e-f Ejemplo 28 etapa e (2S) -2- (5- (4 - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil ) amino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil ) - lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinocarboxilato de ter-butilo Ejemplo 28 etapa f ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4' - (2- ( (2S) -2-pirrolidinil) - lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2-il ) -1- pirrolidinil) etil) carbamato de metilo Etapa e: HATU (316.6 mg, 0.833 mmol) fue agregado a una solución en DMF (7.0 mi) de la pirrolidina 28d (427 mg, 0.813 mmol) , el Limite-4 (177.6 mg, 0.849 mmol) y diisopropiletilamina (0.32 mi, 1.84 mmol) , y la mezcla de reacción fue agitada por 45 minutos. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fue fraccionado entre CH2C12 (50 mi) y un medio acuoso (20 mi H20 + 1 mi de solución saturada de NaHC03) . La fase acuosa fue extraída otra vez con CH2C12 y la fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacio. El aceite amarillo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; acetato de etilo) para proporcionar 28e como una espuma amarilla (336 mg) . LC (Cond. 1) : RT = 1.68min; índice de homogeneidad 91%; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C4iH46N705 : 716.35; encontrado 716.53. Etapa f: El carbamato 28e fue elaborado a una amina 28f empleando el procedimiento descrito en la conversión de Id a le. LC (Cond. 1) : RT = 1.49min; índice de homogeneidad >98%. LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C36H38N703: 616.30; encontrado 616.37; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ C36H38 703: 616.3036; encontrado 616.3046.

Ejemplo 28 ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-( ( 2S ) -1- ( fenilacetil ) - 2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2- il ) -1-pirrolidinil ) etil ) carbamatO de metilo La amina 28f fue convertida a la sal de TFA del Ejemplo 2828 empleando la última e.tapa de la síntesis del Ejemplo 1. *? RMN (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 Hz) : d 8.21-7.03 (m, 21H) , 5.78-5.14 (3H), 3.98-3.13 (m, 9H; incluye la señal para OCH3 a 3.54 y 3.53), 2.45-1.72 (m, 8H) . LC (Cond. 1): RT = 1.66 minutos, índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C44H44N7O4: 734.35; encontrado 734.48; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ C44H44N7O4: 734.3455; 734.3455.

Ejemplo 121 (lR,l'R)-2,2'-( (2,2' -dimetil-4, 4'-bifenildiil)bis(lH- imidazol-5, 2 -di i 1 ( 2 S ) -2, 1-pirrolidinadiil) ) bis (N, N- dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) Ejemplo 121, Etapas a-b PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0.367 mmol) fue agregado a una solución en dioxona (45 mi) de l-bromo-4-yodo-2 -me t i lbenceno (3.01 g, 10.13 mmol) y t r i-n-but i 1 ( 1-etoxivinil ) estanano (3.826 g, 10.59 mmol) y fue calentada a 80 °C por 17 horas. La mezcla de reacción fue tratada con agua (15 mi) , enfriada a ~0°C (hielo/agua), y después fue agregado NBS (1.839 g, .3 mmol) en lotes durante 7 minutos. Después de aproximadamente 25 minutos de agitación, el componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fue fraccionado entre CH2CI2 y agua. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2, y la fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía de gravedad (gel de sílice; 4% acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar el bromuro 121a como un sólido parduzco-amarillo (2.699 g) ; la muestra es impura y contiene impurezas derivadas del estanano entre otras. 1H RMN (CDC13, d = 7.24, 400 MHz) : 7.83 (s, 1H) , 7.63 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) . Una solución en CH3CN (15 mi) de 121a (2.69 g, < 9.21 mmol) fue agregada gota a gota durante 3 minutos a una solución en CH3CN (30 mi) de (S) -Boc-prolina (2.215 g, 10.3 mmol) y trietilamina (1.40 mi, .04 mmol), y se agitó por 90 minutos. El componente volátil fue retirado al vacío, y el residuo fue fraccionado entre agua y CH2CI2, y la fase orgánica fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El material crudo resultante fue purificado mediante una cromatografía instantánea (gel de sílice; 15-20% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 121b como un aceite viscoso incoloro (2.74g). 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz): d 7.98 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.3, 1H) , 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H) , 4.35-4.30 (m, 1H) , 3.41-3.30 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H) , 1.93-1.83 (m, 2H) , 1.40/1.36 (s, 9H) ; LC (Cond. 1): RT = 1.91 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [ +Na]+ Ci9H24BrNNa05 448.07; encontrado 448.10. Los ceto-ésteres adicionales pueden ser preparados en un modo análogo. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1 % TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 uL. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1 % TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 uL.

Ejemplo 121, Etapa c Una mezcla del cetoéster 121b (1.445 g, 3.39 mmol) y NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol) en xilenos (18 mi) fue calentada con un microondas a 140 °C por 80 minutos. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fraccionado cuidadosamente entre CH2C12 y agua, donde se agregó suficiente solución saturada de NaHCC> 3 para neutralizar el medio acuoso. La fase acuosa fue extraída con CH2C12, y la fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El producto rudo fue purificado mediante una cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% acetato de et ilo/hexanos ) para proporcionar imidazol 121c como un sólido blancuzco (1.087 g) . 1H RMN (D SO-d6, d = 2.50, 400 MHz) : 12.15 11.91/11.84 (br s, IR) , 7.72-7.24 (m, 4H) , 4.78 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.38-3.32 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28-1.77 ' (m, 4H) , 1.40/1.14 (s, 9H) ; LC (Cond. 1) : RT = 1.91 min; índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ Ci9H25Br 302 405.96; encontrado 406.11.

Ejemplo 121, Etapa d PdCl2dppf .CH2C12 (50.1 mg, 0.061 mmol) fue agregado a un tubo presurizado conteniendo una mezcla del bromuro 121c (538.3 mg, 1.325 mmol), bis (pinacolato) diboro (666,6 mg, 2.625 mmol), acetato de potasio (365.8 mg, 3.727 mmol) y DMF (10 mi) . La mezcla de reacción fue sofocada con N2 y calentada a 80°C por 24.5 horas. El componente volátil fue retirado al vacio y el residuo fue fraccionado entre CH2C12 y agua, donde fue agregada suficiente solución saturada de NaHC03 para hacer neutro el pH del medio. La fase acuosa fue extraída con CH2C12, y la fase orgánica combinada fue secada (MgSC ) , filtrada, y concentrada al vacío. El material resultante fue purificado mediante un sistema Biotage . (gel de sílice, 40-50% acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar el boronato 121d como una espuma blanca (580 mg) . De acuerdo con 1H RMN la muestra contiene pinacol residual en una relación de producto/pinacol de ~3. XH RMN (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz): d 12.16/11.91/11.83 (br s, IR), 7.63-7.25 (m, 4H) , 4.78 (m, IR), 3.53 (m, IR), 3.393.32 (m, 1H) , 2.48/2.47 (s, 3H) , 2.28-1.78 (m,4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H) , 1.30 (s, 12H) ; LC (Cond. 1): RT = 1.62 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C25H37BN304 454.29; encontrado 454.15.

Ejemplo 121, Etapa e Y Ejemplo 121, Etapa f El carbamato 121e fue preparado a partir del bromuro 121c y el boronato 121d de acuerdo con la preparación del dimero Id; LC (Cond. 1) : RT = 1.43 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C38H49N604 653.38; encontrado 653.65. La desprotección del carbamato 121 e, de acuerdo con la preparación de la pirrolidina le, proporciona 121f como una espuma blancuzca. 1H RMN (DMSO-d6, d =2.50, 400 MHz ) : 11.79 (br s, 2H) , 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H) , 7.41 (br s, 2H) , 7.02 (d, J= 7.8, 2H) , 4.15 (appt, J= 7.2, 2H) , 3.00-2.94 (m, 2H) , 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.09-2.01 (m, 2H) , 2.04 (s, 6H) , 1.93-1.85 (m, 2H) , 1.82-1.66 (m, 4H) . nota: aunque las señales amplias correspondientes a la pirrolidina NH aparecen en la región de 2.8-3.2 ppm, el rango actual para su desplazamiento químico no podría ser determinado. LC (Cond. 1) : RT = 1.03 min; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C28H33N6 453.28; encontrado 453.53.

Ejemplo 121 (IR, V R) -2, 2' - ( (2, 2' -dimetil-4, 4' -bifenildiil ) bis ( lH-imidazol- 5, 2-diil (2S) -2, 1- pirrolidinodiil ) ) bis (N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) El Ejemplo 121 (TFA salí) fue sintetizado a partir de 121 de acuerdo con la preparación del Ejemplo 1 a partir de le; LC (Cond. 1) : RT = 1.14 min; índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C^Hss sC^ 775.45; 775.75; HRMS : Anal. Cale. para [M+H]+ C48H55N802 775.4448; encontrado 775.4473.

Los Ejemplos 126-128 fueron preparados comenzando a partir del bromuro 28b y el boronato 121d usando los métodos descritos en el Ejemplo 28 comenzando con la etapa c.

Ejemplo 130 (IR, 1' R) -2, 2' - ( (2- (trifluorometil) -4 , 4 ' -bifenildiil ) bis (1H- imidazol-5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinodiil) ) bis (N, N-dimetil-2- oxo-l-feniletanamina ) 130a Glioxal (2.0 mi de solución al 40% en agua) fue agregado gota a gota durante 11 minutos a una solución en metanol de NH4OH (32 mi) y ( S ) -Boc-prolinal (8.564 g, 42.98 mmol) y fue agitada a la temperatura ambiente por 19 horas. El componente volátil fue extraído al vacío y el residuo fue purificado mediante una cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) seguido por una recristalización (acetato de etilo, temperatura ambiente) para proporcionar el imidazol 130a como un sólido esponjoso blanco (4.43g) . 1HRMN (DMSO-d6, d = 2.50,400 MHz) : 11.68/11.59 (br s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.35-3.29 (m, 1H) , 2.23-1.73 (m, 4H) , 1.39/1.15 (s, 9H) . LC (Cond. 1) : RT = 0.87 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C12H20N3O2 238.16; encontrado 238.22. El imidazol 130a tuvo un ee del 98.9% cuando se analizó bajo las condiciones de HPLC quiral señaladas a continuación. Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm Solvente: 1.7% etanol/heptano (isocrático) Flujo: 1 ml/min Longitud de Onda: ya sea 220 o 256 nm Tiempo de retención relativo: 3.25min (R) , 5.78 minutos (S) Ejemplo 130, Etapa b 130b N-Bromosuccinimida (838.4 mg, 4.71 mmol) fue agregada en lotes, durante 15 minutos, a una solución en CH2C12 (20 mi) enfriada (hielo/agua) de imidazol 130a (1.0689 g, 4.504 mmol), y se agitó a una temperatura similar por 75 minutos. El componente volátil fue retirado al vacio. El material crudo fue purificado mediante un sistema de HPLC en fase invertida (H20/metanol/TFA) para separar el bromuro 130b de su análogo de dibromo y el material inicial no consumido. El eluido de la HPLC fue neutralizado con NH3/metanol en exceso y el componente volátil fue retirado al vacio. El residuo fue fraccionado entre CH2C12 y agua, y la capa acuosa fue extraída con agua. La fase orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío para proporcionar 130b como un sólido blanco (374 mg) . 1H RMN ( DMSO-d6, d =2.50, 400MHz): 12.12 (brs, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H; traslapado con la señal del agua), 2.25-1. 73 (m,4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H). LC (Cond. 1): RT = 1.10 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale para [M+H]+ Ci2Hi9BrN302 316.07; encontrado 316.10.

Ejemplo 130, Etapa c Pd(Ph3P)4 (78.5 mg, 0.0679 mmol) fue agregado a una mezcla del bromuro 130b (545 mg, 1.724 mmol), 2- ( 4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil-4 ,4,5, 5-tetrameti1-1 , 3 , 2-dioxaborolano (542.8 mg, 1.771 mmol) (disponible comercialmente) , NaHC03 (477 mg, 5.678 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (12.5 mi) y agua (4.2 mi). La mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno, calentada con un baño de aceite a 80 °C por 27 horas, y después el componente volátil fue retirado al vacío. El residuo fue fraccionado entre CH2C12 y agua, y la capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío.

El material crudo resultante fue purificado mediante un sistema Biotage (gel de sílice, 40-50% acetato de etilo /hexanos) seguido por una HPLC en fase invertida (agua/ metanol/TFA) . El eluido de la HPLC fue tratado con un exceso de NH3/metanol y concentrado. El residuo fue fraccionado entre agua y CH2CI2, y la capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada, y concentrada al vacío para proporcionar 130c como una espuma blanca (317.4 mg) . XH R N (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz): 12.36/12.09/12.03 (br s, 1H) , 8.15 (d, J = 1.8, 0.93H), 8.09 (br s, 0.07H), 8.01 (dd, J = 8.3/1.3, 0.93H), 7.93 (m, 0.07H), 7.74 (m, IR), 7.66 (d, J = 8.3, 0.93H), 7.46 (m, 0.07H), 4.80 (m, IR), 3.53 (m, IR), 3.36 (m, IR), 2.30-1.77 (m, 4H) , 1.40/1.15 (s, 3.8H+5.2H). LC (Cond. 1): RT = 1.52 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale. para [M+R]+ C19H22CIF3N3O2 416.14; encontrado 416.17.

Ejemplo 130, Etapa d-e 130e: R = H Pd [P (t-Bu) 3] 2 (48 mg, 0.094 mmol) fue agregado a una mezcla del cloruro 130c (245 mg, 0.589 mmol), el boronato le (277.1 mg, 0.631 mmol), KF (106.7 mg, 1.836 mmol) en D F (6 mi), y calentada a 110 °C por ~30 horas. El componente volátil fue retirado al vacio, y el residuo fue fraccionado entre CH2C12 (50 mi), agua (20 mi) y NaHC03 saturado (1 mi) . La capa acuosa fue extraída con CH2C12 (2x) , y la capa orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El material resultante fue purificado por medio de un sistema Biotage (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el carbamato 130d como una espuma blancuzca (297 mg) . LC (Cond. 1) : RT = 1.44 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+R]+ C37H44F3N604 693.34; encontrado 693.34. La desprotección de 130d, la cual se llevó a cabo de acuerdo con la preparación de la pirrolidina le, proporcionó 130e como una espuma amarilla clara. 1H RMN (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz ) : 11.88 (br s, 2H) , 8.16 (d, J = 1.5, 1H) , 8.02 (d, J = 7.8, 1H) , 7.78 (d, J= 8.1, 2H) , 7.66 (brs, 1H) , 7.48 (brs, 1H) , 7.37 (d, J= 8.1, 1H) , 7.28 (d, J= 8.3, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 2.99-2.93 (m, 2H) , 2.89-2.83 (m, 2H) , 2.11-2.01 (m, 2H), 1.941.85 (m, 2H) , 1.82-1.67 (m, 4H) . nota: aunque las señales amplias correspondientes a la pirrolidina NH aparecen en la región de 2.8-3.2 ppm, el rango actual para su desplazamiento químico no podría ser determinado. LC (Cond. 1) : RT = 1.12 min; índice de homogeneidad >95%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C27H28F3N6 493.23; encontrado 493.14.

Ejemplo 130 (IR, 1' R) -2, 2' - ( (2- (trifluorometil) -4, 4' -bifenildiil ) bis (1H- imidazol-5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidinadiil ) ) bis (N, N-dimetil-2- oxo-l-feniletanamina ) El Ejemplo 130 (sal de TFA) fue preparado a partir 10 de 130e y el Limite-1 de acuerdo con la preparación del Ejemplo 1 a partir de la pirrolidina le. LC (Cond. 1) : RT = 1.17 min; índice de homogeneidad >98%; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C47H5oF3N802 815.40; encontrado 815.44; HRMS : Anal. Cale, para [M+H]+ C^HsoEsNsC^ 815.4009; encontrado 815.4013- Ejemplo 131.1-1 a 131.

Etapa a: Acoplar el Límite 4 con HATU como en el Ejemplo 28 etapa e Etapa b: Remover el grupo Cbz con H2, Pd/C Etapa c: Anexar el Límite apropiado Los Ejemplos 131.1-1 al 131.1-2 fueron preparados de modo similar al Ejemplo 28 vía la 5 intermediación del intermediario l-6e después de anexar el Limite 4.

Ejemplo 131.1-1 ( (IR) -2- ( ( (1S) -1- (5- (-4' - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacet il ) -2 pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2il) etil) (metil) amino) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo El Limite-1 fue anexado después de que el carbamato CBz fue removido de l-6e con Pd/C/H2. Condiciones de LCMS : Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 \iL. tR = 1.42 min LRMS: Anal. Cale, para C45H49N80 765.39; encontrado: 765.38 (M+H)+.

Ejemplo 131.1-2 ( (IR) -2- (metil ( ( 1S ) -1- ( 5- ( 4 ' - (2- ( ( 2S ) -1- ( ( 2R) -2-fenil-2- ( 1- piperidinil) acetil) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) -4- bifenilil) -lH-imidazol-2-il ) etil) amino) -2-oxo-l- feniletil ) carbamato de metilo El Límite-14 fue anexado después de que el carbamato CBz fue retirado de l-6e con Pd/C/H2. Condiciones de LCMS : Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mra, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minute, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1 % TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 µ?,. tR = 1.45 min (>95 %) . LRMS: Anal. Cale, para C38H52 8O4 805.42; encontrado: 805.41 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. C^Í^NsC Cale. 805.4190 encontrado: 805.4214 (M+H)+. Ejemplo 131.2 (2R) -2- (dimetilamino) -N-metil-2-fenil-N- ( (18) -1- (5- (4' - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- ( 1-piperidinil ) acetil) -2- pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2- il ) et il ) acetamida Ejemplo 131.2 fue preparado de modo similar Ejemplo 131.1-1 y Ejemplo 131.1-2 vía la intermediación del intermediario l-6e después de anexar el Limite-1. El Limite-14 fue anexado después de que el carbamato CBz fue retirado con Pd/C/H2. Condiciones de LCMS : Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 MI, 0 a 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención de 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1 % TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1 % TFA, 220nm, volumen de inyección de 5 yL. tR = 1.28 min LRMS : Anal. Cale. para C48H5 8O2 775.44; encontrado: 775.45 (M+H)+. HRMS : Anal. Cale. C48H54N802 Cale. 775.4448 encontrado: 775.4460 (M+H)+.

Ejemplo 132 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) fenil) -3- piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -N, N-dimetil-2- oxo-l-feniletanamina Ejemplo 132, Etapa a-b Una solución en CH2C12 (10 mi) de Br2 (7.63 g, 47.74 mmol) fue agregada gota a gota durante 5 min a una solución enfriada (hielo/agua) de CH2CI2 (105 mi) de 1- ( 6-bromopiridin-3-il)etanona (9.496 g, 47.47 mmol) y 48% RBr (0.4 mi) . Te baño de enfriamiento fue retirado 40 min después, y la agitación fue continuada a la temperatura ambiente por aproximadamente 66 hr. La torta del sólido que se formó fue filtrada, lavada con CH2CI2 y secada al vacio para dar 132a impuro, como un sólido blancuzco (15.94 g) . Boc-L-prolina (9.70 g, 45.06 mmol) fue agregada en un lotea una mezcla heterogénea de 132a (15.4 g) y CH3CN (150 mi), e inmediatamente después fue agregado Et3N (13.0 mi, 93.2 mmol) gota a gota durante 6 min. La mezcla de reacción fue agitada por 50 min, el componente volátil fue retirado al vacio y el residuo fue fraccionado entre CH2C12 y agua. La capa de CH2C12 fue secada (MgS04), filtrada y concentrada al vacio, y el material resultante fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice; la muestra fue cargada con el solvente de elusión; 25% EtOAc/hexanos ) para dar 132b como un aceite amarillo muy viscoso (11.44g) . """H RMN (DIVISO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 8.95 (m, 1H) , 8.25-8.21 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3, 1H) , 5.65-5.46 (m, 2H) , 4.36-4.31 (m, 1H) , 3.41-3.29 (m, 2H) , 2.36-2.22 (m, 1H) , 2.14-2.07 (m, 1H) , 1.93-1.83 (m, 2H) , 1.40 & 1.36 (dos s, 9H) . LC (Cond. 1) : RT = 2.01 mili; índice de homogeneidad >90% LC/ S: Anal. Cale, para [M+Na]+ Ci7R2iNaBrN205 : 435.05; encontrado 435.15 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ Ci7R22Br z05 : 413.0712; encontrado 413.0717.

Ejemplo 132, Etapa c Una mezcla del cetoéster 132b (1.318 g, 3.19 mmol) y NH4OAc (2.729 g, 35.4 mmol) en xilenos (18 mi) fue calentada con un microondas a 140 °C por 90 min. El componente volátil fue retirado al vacio y el residuo fue fraccionado entre CH2CI2 y agua, donde fue agregada suficiente solución saturada de NaHC03 para neutralizar el medio acuoso. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2, y la fase Orgánica combinada fue secada (MgS04) , filtrada, y concentrada al vacío. El material crudo resultante fue purificado mediante un sistema Biotage (gel de sílice; 50% EtOAc/hexanos ) para dar el imidazol 132c como una espuma blancuzca (1.025 g) . 1H R N (DMSO, d = 2.5 ppm, 400 MHz ) : 12.33/12.09/12.02 (br m, 1H) , 8.74 (d, J = 2.3, 0.93H), 8.70 (app br s, 0.07H), 8.03/7.98 (dd para el primer pico, J = 8.3, 1H) , 7.6917.67 (br m, 1H) , 7.5817.43 (d para el primer pico, J = 8.3, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.33-2.11 (m, 1H) , 2.04-1.79 (m, 3H) , 1.39/1.15 (app br s, 3.9H+5.1H) . LC (Cond. 1): RT = 1.52 min; índice de homogeneidad >98% LC/MS: Anal. Cale, para [M+R]+ Ci7H22BrN402 : 393.09; encontrado 393.19 HRMS: Anal. Cale, para [M+R]+ Ci7R22HrN402 : 393.0926; encontrado 393.0909 Ejemplo 132, Etapa d-e 132e: R = H Pd(Ph3P)4 (115.1- mg, 0.10 mmol) fue agregado a una mezcla del bromuro 132c (992mg, 2.52 mmol), el boronato le (1.207 g, 2.747 mmol), NaHC03 (698.8 mg, 8.318 mmol) en 1,2- dimetoxietano (18 mi) y agua (4 mi). La mezcla de reacción fue sofocada con nitrógeno, calentada con un baño de aceite a 90 °C por 37 hr y se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente. La suspensión que se formó fue filtrada y lavada con agua seguido por 1 , 2-dimetoxietano, y secada al vacío. Se preparo un tamiz de gel de sílice a partir del sólido crudo y fue sometido a cromatografía instantánea (gel de sílice; EtOAc) para dar el carbamato 132d como un sólido blanco, el cual se volvió ligeramente amarillo tras reposar en condiciones ambiente (1.124g) . 1H RMN indica que la muestra contiene MeOH residual en una relación molar de producto MeOH de 1.3.

LC (Cond. 1) : RT = 1.71 min; índice de homogeneidad >98% LC/MS: Anal. Cale, para [M+R]+ C35H44N704 : 626.35; encontrado 626.64. HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C35H44N704: 626.3455; 626.3479. Se trató carbamato 132d (217 mg) con 25% TFA/CH2C12 (3.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. El componente volátil se removió al vacío, y el material resultante es libre en base a la columna MCX (lavado MeOH; 2.0 M de elución NH3/MeOH) para proporcionar 132e como una espuma amarillo opaco que se solidifica gradualmente en reposo (150.5 mg; la masa anterior es proporcionada teóricamente) . 1H NMR (DMSO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 11.89 (muy amplio, 2H) , 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H) , 8.07 (d, J = 8.6, 2H) , 7.92 (d, J = 8.3, 1H) , 7.83 (d, J = 8.5, 2H) , 7.61 (br s, 1H), . 7.50 (br s, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 3.00-2.93 (m, 2H) , 2.90-2.82 (m, 2H) , 2.11-2.02 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.83-1.67 (m, 4H) . [Note: no se observaron hidrógenos de pirrolidina intercambiables ] LC (Cond. 1) : RT = 1.21 min; >98% índice de homogeneidad LC/ S: Anal. Cale. para [M+H]+ C25H28N7: 426.24; encontrado 426.40 HRMS: Anal. Cale. para [M+H]+ C25H28N7 : 426.2406; encontrado 426.2425 Ejemplo 132 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1 - ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -3- piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil) -N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina Se agregó HATU (41.4 mg, 0.109 mmol) a una mezcla de pirrolidina 132e (23.1 mg, 0.054 mmol), (i-Pr)2EtN (40 µ?, 0.23 mmol) y límite-1 (25.3 mg, 0.117 mmol) en DMF (1.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El componente volátil se removió al vacío, y el residuo primero se purificó por MCX (lavado MeOH; 2.0 M de elución NH3/MeOH) y después por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) para proporcionar la sal TFA del Ejemplo 132 como una espuma amarilla (39.2 mg) . LC (Cond. 1): RT = 1.37min; >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H50N9O2: 748.41; encontrado 748.53 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H50 9O2 : 748.4087; encontrado 748.4090 Los ejemplos 133-135 se prepararon como sales TFA a partir del 132e usando el mismo método de preparaciones del Ejemplo 132 y reactivos apropiados.

Ejemplo 133-135 135 5-(2-((2S)-l-((2R)-2- metoxi-2- 1.60 mm (Cond. 1); >98% fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H- LC/MS: Anal. Cal. Para imidazol-5-il)-2-(4-(2-((2S)-l - Ph ? [M+H]+ C43H44N704: ((2R)-2- metoxi-2-fenilacetil)-2- 722.35; encontrado 722.40 pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- HRMS: Anal. Cal. parar il)fenil)piridina [M+H]+ C43H44N704:722.3455; encontrado 722.3464 Ejemplo 136 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-metilfenil) - 3-piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina Ejemplo 136, Etapas a y' b Se agregó PdCl2 ( Ph3P) 2 (257 mg, 0.367 mmol) a una solución de dioxano (45 mi) de l-bromo-4-yodo-2-metilbenceno (3.01 g, 10.13 mmol) y tri-n-butil ( 1-etoxivinil ) estanano (3.826 g, 10.59 mmol) y se calentó a 80°C por -17 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (15 mi), se enfrió a ~0°C (hielo/agua), y después se agregó en lotes NBS (1.839 g, 10.3 mmol) durante 7 minutos. Aproximadamente a 25 minutos de agitación, el componente volátil se removió al vacío, y el residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y las fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía por gravedad (gel de sílice; 4% EtOAc/hexanos ) para proporcionar bromuro 136a como un sólido amarillo marrón (2.699 g) ; la muestra en impura y contienen impurezas derivadas de estanano, entre otras. 1H NMR (CDCI3, d = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H) , 7.63 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) . Se agregó una solución CH3CN (15 mi) de 136a (2.69 g, <9.21 mmol) por goteo durante 3 minutos a una solución CH3CN ( 30 mi) de ( S ) -Boc-prolina (2.215 g, 10.3 mmol) y Et3N (1.40 mi, 10.04 mmol), y se agitó por 90 minutos. El componente volátil se removió al vacío, y el residuo se dividió entre agua y CH2CI2, y la fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 15-20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 136b como un aceite viscoso incoloro (2.74 g) . NMR (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.3, 1H) , 7.72-7.69 (m, 1H) , 5.61-5.41 (m, 2H) , 4.35-4.30 (m, 1H) , ' 3.41-3.30 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.33-2.08 (m, 2H) , 1.93-1.83 (m, 2H) , 1.40/1.36 (s, 9H) . LC (Cond. 1): RT = 1.91 min; >95% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Calculado para [M+Na]+ Ci9H24Br a05 448.07; encontrado 448.10.

Ejemplo 136, Etapa c Una mezcla de cetoéster 136b (1.445 g, 3.39 mmol) y NH4OAc (2.93 g, 38.0 mmol) en xilenos (18 mi) se calentó con un microonda a 140°C por 80 minutos. El componente volátil se removió al vacío, y el residuo cuidadosamente se dividió entre CH2C12 y agua, cuando suficiente solución de NaHC03 saturada se agregó para neutralizar el medio acuoso. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y la fase orgánica combinada se secó ( gS04) , se filtró y se concentró al vacío. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar imidazol 136c como un sólido blancuzco (1.087 g) . XH NMR (DMSO-d6, d =. 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (brs, 1H) , 7.72-7.24 (m, 4H) , 4.78 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28-1.77 (m, 4H) , 1.40/1.14 (s, 9H) . LC (cond. 1): RT = 1.91 min; >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. calculado para [M+H]+ Ci9H25BrN302 405.96; encontrado 406.11.

Ejemplo 136, Etapa d Se agregó PdCl2dppf . CH2C12 (50.1 mg, 0.061 mmol) a un tubo de presión que contiene una mezcla de bromuro 136c (538.3 mg, 1.325 mmol), bis (pinacolato) diboron (666.6 mg, 2.625 mmol), KOAc (365.8 mg, 3.727 mmol) y DMF (10 mi). La mezcla de reacción se lavó a chorro con N2 y se calentó a 80°C por 24.5 horas. El componente volátil se removió al vacio y el residuo se dividió entre CH2CI2 y agua, cuando se agregó suficiente solución NaHC03 saturada para hacer el pH del medio acuoso neutral. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y la fase orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se purificó por un sistema Biotage (gel de sílice, 40-50% EtOAc/hexanos ) para proporcionar boronato 136d como una espuma blanca (580 mg) . De conformidad con XH NMR, la muestra contiene pinacol residual en una proporción producto/pinacol de ~3. 1H NMR (DMS0-d6, d = 2.50, 400 MHz) : 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H) , 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.39-3.32 (m, 1H) , 2.48/2.47 (s, 3H) , 2.28-1.78 (m, 4H) , 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H) , 1.30 (s, 12H) . LC (cond. 1) : RT = 1.62 min LC/MS: Anal, calculado para [M+H]+ C25H3-7BN3O4 454.29; encontrado 454.15.

Se preparó biarilo 136e de bromuro 132c y boronato 136d de conformidad con la condición de acoplamiento descrito para la preparación de biarilo 132d. LC (Cond. la) : RT = 1.32 min; >90% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale. para [M+ H]+ C36H45N70 640.36; encontrado 640.66 La desprotección de biarilo 136e se realizó de conformidad con la preparación de pirrolidina 132e para proporcionar 136f como una espuma amarilla ligera. XH NMR (DMSO-d6, d = 2.50, 400 MHz) : 11.88 (brs, 2H) , 9.02 (d, J= 2, 1H) , 8.12 (dd, J= 8.4, 2.3, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.64-7.62 (m, 2H) , 7.50 (d, J= 8.3, 1H) , 7.46 (br s, 1H) , 7.40 (d, J= 7.8, 1H) , 4.21-4.14 (m, 2H) , 3.00-2.93 (.m, 2H) , 2.90-2.82 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.11-2.01 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.82-1.66 (m, 4H) . [Nota: la señal de NH de pirrolidina aparece en la región 3.22-2.80 y también es amplia para elaborar una tarea de cambio químico] . LC (Cond. 1) : RT = 0.84 min LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C26H30 7 440.26; encontrado 440.50 Ejemplo 136 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetíl) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-metilfenil) 3-piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolídinil) -N,N-dimetil-2 oxo-l-feniletanamina Se sintetizó el Ejemplo 136 (sal TFA) a partir de 136f de conformidad con la preparación del Ejemplo 132 a partir de 132e. 1.05 min (Cond.l) ; >98% LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C46H52N9O2: 762.42, encontrado: 762.77 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ i6H52^9 2: 762.4244; encontrado 762.4243. Ejemplo 138 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1 - ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -2-metilfenil) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo Se preparó el Ejemplo 138 similarmente de la pirrolidina 136f y limite-4. 1.60 min (Cond. 1) ; >98% LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C46H48 9O6: 822.37; encontrado 822.74 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C46H48N906: 822.3728; encontrado 822.3760 Ejemplo 139 N- ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-acetamido-2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -3- piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l- feniletil) acetamida Ejemplo 139, Etapa a Se agregó HATU (99.8 mg, 0.262 mmol) a una mezcla de 132e (54.1 mg, 0.127 mmol), (R) -2- (t-butoxicarbonilamino) -2-ácido fenilacético (98.5 mg, 0.392 mmol) y i-Pr2EtN (100 µ?, 0.574 mol), y la mezcla de reacción se agitó por 70 minutos. El componente volátil se removió al vacío, y el residuo se purificó ^or HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) , cuando lo eluido de HPLC se trató con exceso de NH3/MeOH 2.0N antes de remover el componente volátil al vacío. El material resultante se dividió entre CH2C12 y agua, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) . La fase orgánica combinada se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró al vacío. Se obtuvo carbamato 139a como una película blanca de espuma (82.3 mg) . LC (Cond. 1): RT = 1.37 min; >95% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C41H42N902: 692.35; encontrado 692.32 Ejemplo 139 N- ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1 - ( (2R) -2-acetamido-2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -3- piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l- feniletil) acetamida Se agregó anhídrido acético (20 µ?, 0.212 mmol) a una solución de DMF (1.5 mi) de 139b (31.2 mg, 0.045 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora. Se agregó NH3/MeOH (1.0 mi de 2N) a la mezcla de reacción y la agitación continuo por 100 min. El componente volátil se removió al vacío y el material crudo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) para proporcionar sal de TFA del Ejemplo 139 como un sólido amarillo ligero (24.1 mg) . LC (Cond. 1): RT = 1.53 min; >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H46N904: 776.37; encontrado 776.3 8 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ i5H 6N90 : 776.3673; encontrado 776.3680 Ejemplo 140 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2- piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidínil) -2-oxo- feniletil) carbamato de metilo Se agregó HATU (19.868 g, 52.25 mmol) a una mezcla heterogénea de N-Cbz-L-prolina (12.436 g, 49.89 mmol) y la sal de HCL de 2-amino-l- ( 4-bromofenil ) etanona (12.157 g, 48.53 mmol) en DMF (156 mi) . La mezcla se bajó en un baño agua helada, e inmediatamente después se agregó N,N- diisopropiletilamina (27 mi, 155 mmol) por goteo durante 13 minutos. Después que la adición de la base se completó, el baño enfriante se removió y la mezcla de reacción se agitó por 50 minutos adicionales. El componente volátil se removió al vacío; se agregó agua (125 mi) a lo sólido crudo resultante y se agitó por aproximadamente 1 hora. Lo sólido blancuzco se filtró y se lavó con agua copiosa, y se secó al vacío para proporcionar cetoamida 140a como un sólido blanco (20.68 mg) . XH NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : 8.30 (m, 1H) , 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H) , 7.38-7.25 (ni, 5H) , 5.11-5.03 (m, 2H) , 4.57-4.48 (m, 2H) , 4.33-4.26 (m, 1H) , 3.53-3.36 (m, 2H) , 2.23-2.05 (m, 1H) , 1.94-1.78 (m, 3H) . LC (Cond. 1): RT = 1.65 min; 98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C2iH22BrN204 : 445.08; encontrado 445.31 Ejemplo 140, Etapa b Se convirtió cetoamida 140a (10.723g, 24.08 mmol) a 140b de conformidad con el procedimiento descrito para el análisis de carbamato 132c, con la excepción gue el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 50% EtOAc/hexanos ) . Se recuperó bromuro 140b como una espuma blancuzca (7.622 g) . XH NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.23/12.04/11.97 (m, 1H) , 7.73-6.96 (m, 10H) , 5.11-4.85 (m, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.33-184(m, 4H) . LC (Cond.l): RT = 1.42 min; >95% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C2iH2iBrN302 : 426.08; encontrado 426.31 HRMS: Anal. Cale, para [ +H]+ C2iH2iBrN302 : 426.0817; encontrado: 426.0829 La pureza óptica de 140b se valoró usando los siguientes métodos de HPLC quiral, y se observó un ee de 99%. Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm Velocidad de flujo: 1 ml/min Longitud de onda: 254 nm Tiempo de retención relativo: 1.82 min (R) , 5.23 min (S) Ejemplo 140, Etapa C Se agregó Pd(Ph3P)4 (208 mg, 0.180 mmol) a un tubo de presión que contiene una mezcla de bromuro 140b (1.80 g, 4.22 mmol), bis (pinacolato ) dibromo (2.146 g, 8.45 mmol), KOAc (1.8 g, 11.0 mmol) y 1,4-dioxano (34 mi). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y calentó con un baño de aceite a 80°C por 23 horas. El componente volátil se removió al vacío, y el residuo se dividió cuidadosamente entre CH2C12 (70 mi) y el medio acuoso (22 mi agua + 5 mi de solución saturada de NaHC03) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12, y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El residuo aceitoso se cristalizó a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar dos cultivos de boronato 140c como un sólido amarillo (1.52 g) . El licor madre se evaporó al vacío y el material resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 20-35% EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar 140c adicional como un sólido blancuzco, que contienen pinacol residual (772 mg) . LC (cond. 1): RT = 1.95 min LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C27H33BN304 : 474.26; encontrado 474.31 Ejemplo 140, Etapas d-e Se acopló Arilbromuro 132c con boronato 140c para proporcionar 140d, usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis de biarilo 132d. La muestra contiene la versión de desbromo 132c como una impureza. Pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. LC (cond. 1): RT = 1.72 min; 85% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. cale, para [M+H]+ C38H42N70 : 660.33; encontrado 660.30 Una mezcla de Pd/C al 10% (226 mg) , biarilo 140d (1.25 g) y MeOH (15 mi) se agitó bajo un balón de hidrógeno por 160 horas, en donde el suministro de hidrógeno se reemplazó periódicamente como se necesite. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®) , y lo filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 140e crudo como una espuma amarillenta (911 mg) . Pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. LC (Cond. 1) : RT = 1.53 min LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C30H36N7O2: 526.29; encontrado 526.23 Ejemplo 140, Etapas f-g Se preparó .Pirrolidina 140 g a partir de 140e y limite-4, vía capacidad intermediaria del carbamato 140f, empleando secuencialmente los protocolos de formación de amida y desprotección Boc usados en la síntesis del Ejemplo 132. LC (Cond. 1) : RT = 1.09 min; 94% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C35H37N803: 617.30; encontrado 617.38 Ejemplo 140 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1 - ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2- piridinil) fenil) -lH-imidazol -2-il) -1 -pirrolidinil) -2-oxo-l - feniletil) carbamato de metilo La sal de TFA del Ejemplo 140 se sintetizó a partir de pirrolidina 140 g y limite-1 usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 132 a partir del intermediario 132e. 1.15 min (Cond. 1); >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H40N7O4: 778.3 8 ; encontrado 778.48 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H4oN704 : 778.3829; encontrado 778.3849 La sal TFA de los ejemplos 141-143 se sintetizaron a partir 140 g del intermediario y reactivos en una manera similar .

Ej emplos 141 -143 Ejem. Nombre del Compuesto O RT(LC-Cond.); % de índice de homogeneidad; Datos de MS 141 (( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2-((2S)-2-(5- 1.15 min (Cond. 1); >98% (4-(5-(2-((2S)- 1 -((2R)-tetrahidro- LC/MS: Anal. Cale, para 2-furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)- [M+H]+ C40H43N8O5: 1 H-imidazol-5-il)-2- 715.34; encontrado 715.44 piridinil)fenil)- HRMS: Anal. Cale, para 1 H-imidazol-2-il)- 1 - [M+H]+ C40H43N8O5: pirrolidinil)etil)-carbamato de 715.3356; encontrado metilo 715.3381 142 ((lR)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)- L07 min (Cond. 1); >98% 1 -(( 1 -metil-4-piperidinil)carbonil)- LC/MS: Anal. Cale, para 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-yl)- [M+H]+ C42H48N904: 2-piridinil)fenil)- 1 H-imidazol-2- 742.38; encontrado 742.48 il)-l- HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)-2-oxo- 1 - [M+H]+ C42H48N904: feniletil)carbamato de metilo 742.3829; encontrado 742.3859 143 (( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2-((2 S)-2-(5- 1.09 min (Cond. 1); >98% (4-(5-(2-((2S)- 1 -(3 -piridinilacetil- N U LC/MS: Anal. Cale, para 2-pirrolidinil)-lH-imidazol-5-il)- [M+H]+ C42H42N904: 2-piridinil)fenil)- 1 H-imidazol-2- 736.34; encontrado 736.44 il)- 1 -pirrolidinil)etil) HRMS: Anal. Cale, para Carbamato de metilo [M+H]+ C42H42N904: 736.3360; 736.3344 Ejemplo 144 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- (4-morfolinilcarbonil) -2- pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-píridinil) fenil) -1H- imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de Se agregó una solución de D F (1.5 mi) de cloruro de morfolin-4-carbonilo (8.5 mg, 0.057 mmol) a una mezcla de i- Pr2EtN (20 µ?, 0.115 mmol) y 140 g (27.3 mg, 0.044 mmol), y se agitó por 100 mi. El componente volátil se removió al vacio y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) para proporcionar la sal TFA del ejemplo 144 como una espuma amarilla (3 4.6 mg) . 1.17 min (Cond. 1) ; >98% LC/ S: Anal. Cale, para [M+H]+ C40H44N9O5: 730.35; encontrado 730.42 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C4oH44N905: 730.3465; encontrado 730.3477.

Ejemplo 145 (2,2' -bipiridin-5,5' -diilbis (lH-imidazol-5, 2-diil (2S) -2,1- pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2, 1-etandiil) ) biscarbamato de dimetilo Ejemplo 145, Etapa a-b Se agregó Pd(Ph3P)4 (9.6 mg, 0.008 mmol) y LiCl (28 mg, 0.67 mmol) a una mezcla de arilbromuro 132c (98.7 mg, 0.251 mmol) y hexametilditina (51.6 mg, 0.158 mmol) y se calentó a 80°C por ~3 días. El componente volátil se removió al vacío y el material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 0-100% MeOH/EtOAc) seguido por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) . Lo eluido por HPLC se neutralizó con exceso de NH3/MeOH 2.0 N, y el componente volátil se removió al vacío. El residuo se dividió entre CH2C12 y agua, y la fase acuosa se lavó con CH2C12 (2x) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar carbamato 145a como una película (8.7 mg) . LC (cond. 1): RT = 1.68 min; >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C34H43N804 : 627.34; encontrado 627.47 Se elaboró carbamato 145a a pirrolidina 145b de conformidad con la preparación de 132e a partir de 132d. 1H NMR (DMSO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 12.02 (br señal, 2H) , 9.04 (d, J= 1.6, 2H) , 8.34 (d, J= 8.3, 2H) , 8.20 (dd, J= 8.3, 2.3, 2H) , 7.67 (br s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m, 4H) , 2.12-2.04 (m, 2H) , 1.95-1.68 (m, 6H) . [Nota: no se observó señal de pirrolidina-NH] . LC (Cond.l): RT = 1.17 min; >98% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ c24H27N8: 427.24; encontrado 427.13.

Ejemplo 145 (2,2' -bipiridin-5,5' -diilbis (lH-imidazol-5, 2-diil (2S) -2,1- ¦ pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2,l-etandiil) ) biscarbamato de dimetilo sintetizó el ejemplo 145 (sal TFA) a partir 145b de conformidad con la preparación del Ejemplo 132 a partir de 132e. LC (Cond. 1): RT = 1.63 min; 98% Índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C44H45Nio06: 809.35; encontrado 809.40.

Ejemplo 146 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -2- piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina Se agregó n-BuLi (12.0 mi, de hexanos 2.5 , 300 mmol) por goteo durante 15 minutos a una semisolución de tolueno (300 mi) enfriada (-78°C) de 2 , 5-dibromopiridina (6.040 g, 25.5 mmol) y se agitó por 2.5 horas. Se agregó 2- (metoxi)metil) amino) -2-oxoetilcarbamato de t-butilo (2.809 g, 12.87 mmol) en lotes durante 7 minutos, y la agitación continuo por 1.5 horas a -78°C. El baño a -78°C se reemplazó con baño a -60°C, el cual se dejó calentar a -15°C durante 2.5 horas. La reacción se apagó con solución saturada NH4C1 (20 mi) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó y evaporó al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 15% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar un semisólido marrón rojizo, el cual se lavó con hexanos para remover el residuo coloreado. Se recuperó piridina 146a como un sólido color ceniza (842 mg) . XH NMR (DIVISO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 8.89 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H) , 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.03(br t, J = 5.7; 0.88H), 6.63 (app br s, 0.12H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H) , 1.40/1.28 (dos app s, 7.83H + 1.17H) . LC (cond. 1) : RT = 2.00 min; >95% índice de homogeneidad LC/ S: Anal. cale. para [ +Na]+ Ci2Hi5BrNaN203 : 337.02; encontrado 337.13 Ejemplo 146, Etapa b Se agregó 48% HBr (1.0 mi) por goteo a una solución de dioxano (5.0 mi) de carbamato 146a (840 mg, 2.66 mmol) durante 3 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 17.5 horas. Lo precipitado se filtró y se lavó con dioxano, y se secó al vacío para proporcionar sal de amina HBr de 146b como un sólido blancuzco (672.4 mg; no se determinó el equivalente de mol exacto de la sal HBr) . XH N R (D SO, d = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (d, J = 2.3, 1 H) , 8.37 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H) , 8.2 (br s, 3H) , 8.00 (d, J = 8.3, 1H) , 4.61 (s, 2H) . LC (cond. 1): RT = 0.53 min LC/MS: Anal. cale, para [M+H]+ C7H8BrN20: 214.98; encontrado 215.00.

Ejemplo 146, Etapa c Se agregó por goteo i-Pr2EtN (2.3 mi, 13.2) durante 15 minutos a una mezcla heterogénea de amina 146b (1.365 g) , (S) -Boc-prolina (0.957 g, 4.44 mmol) y HATU (1.70 g, 4.47 mmol) en DMF (13.5 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El componente volátil se removió al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc (40 mi) y el medio acuoso (20 mi agua + 1 mi de solución saturada NaHC03) . La capa acuosa se lavó con EtOAc (20 mi), y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 40-50% EtOAc/hexanos ) para proporcionar cetoamida 146c como una espuma amarillo pálido (1.465 g) . 1H NMR (DMSO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 8.90 (d, J = 2.3, 1H) , 8.30 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H) , 8.01-8.07 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 8.3, 1H) , 4.6 (m, 1H) , 4.64 (dd, J = 19.1, 5.5, 1H) ; 4.19 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 3.32-3.26 (m, 1H) , 2.20-2.01 (m, 1H) , 1.95-1.70 (m, 3H) , 1.40/1.35 (dos app s, 9H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.91 min LC/MS: Anal. Cale. para [ +Na]+ Ci7H22BrN3Na04 : 434.07; encontrado 433.96.

Ejemplo 146, Etapa d Una mezcla de cetoamida 146c (782.2 mg, 1.897 mmol) y NH4OAc (800 mg, 10.4 mmol) en xilenos, se calentó con un microonda (140°C) por 90 minutos. El componente volátil se removió al vacío y el residuo se dividió cuidadosamente entre CH2C12 y agua, cuando se agregó suficiente solución saturada NaHCC>3 para neutralizarse. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) , y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 50% CH2Cl2/EtOAc) para proporcionar imidazol 146d como un sólido blancuzco (552.8 mg) . 1H NMR (D SO, d = 2.5 ppm; 400 MHz) : 12.49/12.39/12.15/12.06 (br s, 1H) , 8.62 (app br s, 0.2H), 8.56 (d, J = 2, 0.8H), 8.02 (br d, J = 8.5, 0.2H), 7.97 (br d, J = 7.8, 0.8H), 7.77 (d, J = 8.6, 0.8H), 7.72 (d, J = 8.6, 0.2H), 7.61-7.49 (m, 1H) , 4.93-4.72 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , ¦3.41-3.32 (m, 1H) , 2.33-1.77 (m, 4H) , 1.39/1.14 (app br s, 3.7H + 5.3H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.67 min; >95% índice de homogeneidad LC/ S: Anal. Cale. para [M+Na]+ Ci7H21BrN4Na02 : 415.08; encontrado 415.12.

Ejemplo 146, Etapa 146e (R, = H, R2 = SEM) o (R., = SEM, R2 = H) Se agregó NaH (60%; 11.6 mg, 0.29 mmol) en un único lote a una mezcla heterogénea de imidazol 146d (80 mg, 0.203 mmol) y DMF (1.5 mi) y se agitó a condición ambiental por 30 minutos. Se agregó SEM-C1 (40 µ?, 0.226 mmol) por goteo durante 2 minutos a la mezcla de reacción anterior, y la agitación continúo por 14 horas. El componente volátil se removió al vacío y el residuo se dividió entre agua y CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y la fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 20% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 146e como un aceite viscoso incoloro (87.5 mg) . No se determinó la regioquímica exacta de 146e. 1ti NMR (CDC13, d = 7.4 ppm; 400 MHz) : 8.53 (d, J = 2.2, 1H) , 7.90-7.72 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 5.87 (m, 0.46H), 5.41 (m, 0.54H), 5.16 (d, J= 10.8, 1H) , 5.03-4.85 (m, 1H), 3.76-3.42 (m, 4H) , 2.54-1.84 (ra, 4H) , 1.38/1.19 (br s, 4.3H + 4.7H), 0.97-0.8 1 (m, 2H) , -0.03 (s, 9H) . LC (Cond. 1) : RT = 2.1 min LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C23H36BrN403Si : 523.17; encontrado 523.24.

Ejemplo 146, Etapa f 1 6f: {R = H, R2 = SEM) o (R, = SEM, R2 = H) Se agregó Pd(Ph3P)4 (24.4 mg, 0.021 mmol) a una mezcla de imidazol 146e (280 mg, 0.535 mmol), le (241.5 mg, 0.55 mmol) y NaHC03 (148.6 mg, 1.769 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4.8 mi) y agua (1.6 mi) . La mezcla de reacción se lavó a chorro con nitrógeno, se calentó con un baño de aceite a 80°C por ~24 horas y después el componente volátil se removió al vacío. El residuo se dividió entre CH2C12 y agua, y la fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por un sistema Biotage (gel de sílice; 75-100% EtOAc/hexanos ) seguido por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) . Lo eluido por HPLC se neutralizó con NH3/MeOH 2M y se evaporó al vacío, y el residuo se dividió entre agua y CH2C12. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y concentró al vacío para proporcionar 146f como una espuma blanca (162 mg) . LC (cond. 1): RT = 2.1 min LC/MS: Anal. cale, para [M+H]+ C41H58N7O5SÍ : 756.43; encontrado 756.55.

Ejemplo 146, Etapa g Se trató carbamato 146f (208 mg, 0.275 mmol) con 25% TFA/CH2C12 (4.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 10 horas. El componente volátil se removió al vacío y el residuo primero fue de base libre MCX (lavado MeOH; elución NH3/MeOH 2.0 M) y después se purificó por HPLC de fase inversa (H20/MeOH/TFA) , y el material resultante fue nuevamente de base libre ( CX) para proporcionar pirrolidina 146 g como una película de aceite (53.7 mg) . 1H NMR (DMSO, d = 2.5 ppm; 400 Hz) : 1.88 (app br s, 2H) , 8.83 (d, J = 2.1, 1H) , 8.07 (dd, J = 8.3/2.3, 1HO, 7.87 (d, J = 8.5, 1H) , 7.84 (d, J= 8.3, 2H) , 7.71 (d, J= 8.3, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.50 (br s, 1H) , 4.18 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H) , 2.89-2.83 (m, 2H) , 2.11-2.02 (m, 2H) , 1.95-1.86 (m, 2H) , 1.83-1.67 (m, 4H) . LC (Cond. 1): RT = 0.95 min; >98% índice de homogeneidad. LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C25H28N7: 426.24; encontrado 426.27 Ejemplo 146 (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2- fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -2- piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina Se sintetizó el Ejemplo 146 (sal TFA) a partir de pirrolidina 146 g, de conformidad con la preparación del Ejemplo 132 a partir del intermediario 132e. LC (Cond. 1): RT = 1.42 min; 96.5% índice de homogeneidad i LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H50N9O2 : 748.41; encontrado 748.57 HRMS: Anal. Cale, para [M+H]+ C 5H50N 9O2 : 748.4087; encontrado 748.4100 Ejemplo 147 ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1 - ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidiníl) -1H- imidazol-5-il) feníl) -2-píridinil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo Se preparó sal TFA del Ejemplo 147 similarmente a partir del intermediario 146 g usando limite-4. LC (Cond. 1) : RT = 1.66 min; 95% índice de homogeneidad LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C45H46N906: 808.36; encontrado 808.55 Ejemplo 148 (lRfl'R) -2,2' -(4,4' -bifenildiilbis (lH-imidazol-5 r 2-diil (4R) - 1 , 3-tiazolidin-4 , 3-diil) )bis (N,N-dimetil-2-oxo-l - feniletanamina) Ejemplo 148, Etapa a Se agregó por goteo una solución de bromuro (1.3 mi, 25.0 mmol) en 15 mi de ácido acético glacial a una solución de 4-4 ' -diacetilbifenil (3.0 g, 12.5 mmol) en 40 mi de ácido acético a 50°C. Al término de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto precipitado se filtró y se recristalizó a partir de cloroformo para dar 1, 1' - (bifenil-4, 4' -diil) bis (2-bromoetanona) (3.84 g, 77.5%) como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 8.09 (4 H, d, J= 7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J= 8.24 Hz) 4.47 (4 H, s) Nominal/LRMS - Anal. Cale, para 369.07 encontrado; (M+H)+ -397.33, (M-H) ~ - 395.14.

Ejemplo 148, Etapa b .2HCI Se agregó diformilamida de sodio (3.66 g, 38.5 mmol) a una suspensión de 1, 1' - (bifenil-4, 4' -diil)bis (2-bromoetanona) (6.1 g, 15.4 mmol) en 85 mi de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 300 mi de HC1 al 5% en etanol y se calentó a reflujo por 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en el congelador por 1 hora. Lo sólido precipitado se colectó, se lavó con 200 mi 1:1 í etanol/éter seguido por 200 mi de pentano, y se secó bajo vacío para dar 1,1' -(bifenil-4, 4' -diil) bis (2-aminoetanona) diclorhidrato (4.85 g, 92%). Se llevó a cabo sin purificación adicional. ¾ NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J= 8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m) . LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, gradiente 0 hasta 100% B durante 4.0 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 10% metanol 90% agua 0.1% TFA, B = 90% metanol 10% agua 0.1% TFA, tR. = 0.44 minutos, Anal. Cale, para Ci6H16 202 268.31 encontrado; 269.09 (M+H)+.

Ejemplo 148, Etapa c A una solución agitada de 1, 1' - (bifenil-4, 4' -diil) bis (2-aminoetanona) diclorhidrato (0.7 g, 2.1 mmol), N- (terc-butoxi carbonil ) -L-tioprolina (0.96 g, 4.2 mmol) y HATU (1.68 g, 4.4 mmol) en 14 mi de DMF, se agregó por goteo diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.4 mmol) durante 5 minutos. La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (14 horas) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 20% de metanol/cloroformo y agua. La fase acuosa se lavó una vez con 20% de metanol/cloroformo . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice por elución de gradiente con 10-50% acetato de etilo/CH2Cl2 para dar 4,4'- (2,2'- (bifenil-4, 4' -diil) bis ( 2-oxoetan-2 , 1-diil ) ) bis (azandiil ) bis (oxometilen) ditiazolidin-3-carboxilato de (4S, 4' S) -tere-butilo (0.3 9g, 27%) como una espuma amarilla . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J= 8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J= 8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18(2 H, m) 1.40 (18 H, s) LCMS - Water-Sunfiré C-18 4.6 x 50 mm, gradiente 0 hasta 100% B durante 4.0 minuto, tiempo de retención 1 minuto, A = 10% metanol 90% agua 0.1% TFA, B = 90% metanol 10% agua 0.1% TFA, tR = 3.69 min, Anal. Cale, para C34H42N408S2 698.85 encontrado; 699.12 ( +H)+.

Ejemplo 148, Etapa d Se suspendió 4, 4' - (5, 5' - (bifenil-4, 4' -diil) bis (1H-imidazol-5, 2-diil) ) ditiazolidin-3-carboxilato de (4S,4'S)-terc-butilo (0.39 g, 0.56 mmol) y acetato de amonio (0.43 g, 5.6 mml) en 8 mi de o-xileno en un recipiente de reacción de microonda. La mezcla se calentó bajo condiciones de microonda estándar a 140°C por 70 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 30 mi de metanol/cloroformo al 20% y se lavó con NaHC03 al 10% (ac.) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO,i) , se filtró y concentró presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice por elución de gradiente con 1-6% metanol/CH2Cl2 para dar 4, 4' -(5, 5'- (bifenil-4, 4' -diil) bis ( lH-imidazol-5 , 2-diil ) ) ditiazolidin-3-carboxilato de ( 4S , 4 ' S ) -tere-butilo (0.15g, 41%) como un sólido amarillo. 1ti NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J= 9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26-1.43 (18 H, m) LCMS - Luna C-18 3.0 x 50 mm, gradiente 0 hasta 100% B durante 3.0 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% aguar, 10 mm acetato de amonio, B = 95% acetonitrilo, 5% agua, 10 mm acetato de amonio, tR = 1.96 min, Anal. Cale, para C34H40 6O4 S2 660.85 encontrado; 661.30 (M+H)+, 659.34 (M-H)~.

Ejemplo 148, Etapa e .4HCI A una solución de 4 , 4 ' - ( 5 , 5' - (bifenil- , ' -diil) bis ( lH-imidazol-5, 2-diil) ) ditiazolidin-3-carboxilato de (4S, 4' S) -tere-butilo en 1 mi de dioxano se agregó 0.3 mi de una solución 4.0M HC1 en dioxano. La reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Lo sólido bronceado resultante se secó bajo vacio para dar tetraclorhidrato de 4 , 4 ' -bis (2- ( ( S ) -tiazolidin-4-il ) -lH-imidazol-5-il ) bifenilo (0.12 g, 100%) como un sólido amarillo . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J= 8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J= 8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J= 6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J= 9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J= 9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m, ) 3.35 - 3.41 (2 H, m) LCMS - Luna C-18 3.0 x 50 mm, gradiente 0 hasta 100% B durante 4.0 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95% acetonitrilo, 5% agua, 10 mm acetato de amonio, tR. = 1.70 min., Anal. Cale, para C24H24N6S2 460.62 encontrado; 461.16 ( +H)\ 459.31 (M-H) ~ .

Ejemplo 148 (1R,1'R) -2,2' - (4,4' -bifenildiilbis (lH-imidazol-5, 2-diil (4R) - 1 , 3-tiazolidin-4 , 3-diil) )bis (N,N-dimetil-2-oxo-l- feniletanamina) A una solución agitada de tetraclorhidrato de (4,4'-bis (2- ( (S) -tiazolidin-4-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenilo (0.028 g, 0.046 mmol) , ácido (R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacético (limite-1, 0.017 g, 0.010 mmol), y HATU (0.039 g, 0.10 mmol) en 2 mi de DMF se agregó diisopropiletilamina (0.05 mi, 0.28 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar ( 2R, 2 ' R) -1 , 1 ' - ( ( 4S, 4 ' S ) -4 , 4 ' - ( 5 , 5' - (bifenil-4, 4' -diil) bis ( lH-imidazol-5 , 2-diil) ) bis (tiazolidin-4, 3-diil) ) bis (2- (dimetilamino) -2-feniletanona ) , sal TFA (0.012 g, 21%) . ?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J= 6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J= 8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s) 2.35-2.6 1 (12H, m) . LCMS - Luna C-18 3.0 x 50 mm, gradiente 0 hasta 100% B durante 7.0 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 5% acetonitrilo, 95% agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95% acetonitrilo, 5% agua, fase móvil 10 mm acetato de amonio, tR = 3.128 min. Nominal/LRMS - Cale. para C44H46N8O2 S2 783.03; encontrado 783.28 (M+H)+. Exacto/HRMS - Cale. para C44H47N8O2S2 783.3263; 783.3246 (M+H)+.

Ejemplo 151 (1R,1'R) -2 ,2' - (4 ,4' -bifenildiilbis ( (l-metil-lH-imidazol-4 , 2- diil) (2S) -2 , 1-pirrolidindiil) ) bis (N,N-dimetil-2-oxo-l- feniletanamina) Ejemplo 151, Etapa A una solución agitada de Id, 2,2'-(4,4'-(bifenil-4,4'-diil)bis(lH-imidazol-4,2-di i 1 ) ) dipi rr o 1 idin- 1 - carboxi 1 ato de ( 2 S , 2 ' S ) -tercbutilo (100 mg, 0.16 mmol) y yodometano (40 µ?, 0.16 mmol) en CH2C12 (2 mi) se agregó hidruro de sodio (40%) (21.2 mg, 0.352 mmol) . Después de cinco horas a temperatura ambiente, se concentró be?jo presión reducida. El producto de reacción crudo 151a, 2,2'- (4,4'-(bifenil-4,4'-diil)bis ( 1 -me t i 1 - 1 H- imida z o 1 - 4 , 2-diil ) ) dipirrolidin-l-carboxilato de ( 2 S , 2 ' S ) -tere-butilo (90 mg) se removió en la siguiente etapa sin purificación adicional (pureza 85%) LCMS : Anal. Cale, para: C38H48 6O4 652.83 ; encontrado: 653.51 ( M+ H ) . Se debe reconocer que son posibles isómeros de metilación múltiple en esta reacción y no se hace ningún intento para asignarlo.

Ejemplo 151, Etapa b Se trató 151a, 2 , 2 ' - ( 4 , 4 ' - (bifenil-4 , ' -diil ) bis ( 1-metil-lH-imidazol-4 , 2-diil ) ) dipirrolidin-l-carboxilato de (2S, 2' S) -tere-butilo (100 mg, 0.153 mmol) con HCl/dioxano 4 M (20 mi) . Después de tres horas a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo, 4, 4' -bis (l-metil-2- ( (S) -pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-4-il)bifenilo (~110 mg, sal HC1) se movió en la siguiente etapa sin purificación adicional (pureza 85%) LCMS : ' Anal. Cale, para: C28H32 6 452.59; encontrado: 453.38 (M+H) + . Están presentes isómeros de indazol múltiple y se llevaron a cabo adelante .

Ejemplo 151 Se agregó HATU (58.9 mg, 0.150 mmol) a una mezcla de 151b, 4, ' -bis (l-metil-2- ( (S) -pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-4-il)bifenilo (45.0 mg, 0.075 mmol), (iPr)2EtN (78 µ?, 0.451 mmol) y limite-1, ácido (R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacético (0.026 mg, 0.150 mmol) en DMF (1.0 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó el acoplamiento como se determinó por análisis LC/MS. La purificación se logró por HPLC preparativa de fase inversa (Waters-Sunfiré 30 X 100 mm SS, detección a 220 nm, velocidad de flujo 30 ml/min, 0 hasta 90% B durante 14 min; A = 90% agua, 10% ACN, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% ACN, 0.1% TFA) para proporcionar dos isómeros de 151, (2R, 2' R) -1, 1' - ( (2S, 2' S) -2, 2' - (4, 4' - (bifenil-4, 4' -diil) bis ( l-metil-lH-imidazol-4 , 2-diil) )bis (pirrolidin-2, I diil) )bis (2- (dimetilamino) -2-feniletanona ) , sales TFA. Isómero 1: ( IR, 1 ' R) -2 , 2 ' - ( 4 , 4 ' -bifenildiilbis ( ( 1-metil-lH-imidazol-4, 2-diil) ( 2S ) -2 , 1-pirrolidindiil ) ) bis (N,N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) (8 mg, 8.6%) como una cera incolora . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H) ¿; HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 0 hasta 100% B durante 10 minutos, tiempo de retención un minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% ácido fosfórico, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2% ácido fosfórico, RT = 2.74 min, 98%. LC S: Anal. Cale, para: C48H54 8O2 775.02; Encontrado: 775.50 (M+H)+. Isómero 2: ( IR, 1 ' R) -2 , 2 ' - ( 4 , 4 ' -bifenildiilbis ( ( 1-metil-lH-imidazol-4, 2-diil) (2S) -2, 1-pirrolidindiil) ) bis (N, N- dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) (10.2 mg, 11%) como una cera incolora . XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J= 2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H) . HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 0 hasta 100% B durante 10 minutos, tiempo de retención un minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.2% ácido fosfórico, B = 10% agua, 90% metanol, 0.2% ácido fosfórico, RT = 2.75 min, 90%. LCMS: Anal. Cale, para: C48H54N802 775.02; encontrado: 775.52 (M+H)+.

Ejemplo 152 Ejemplo 152a-l, etapa a 2-cloro-5- (1 -etoxivinil)pirimidina A una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (12.5 g, 64.62 mmol) en DMF seco (175 mi) bajo N2, se agregó tributil ( 1-etoxivinil ) estaño (21.8 mi, 64.62 mmol) y diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II) (2.27 g, 3.23 mmol).

La mezcla se calentó a 100°C por 3 horas antes de ser dejada en agitación a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla después se diluyó con éter (200 mi) y se trató con solución acuosa KF (55 g de fluoruro de potasio en 33 mi de agua) . Las dos mezclas de fase se agitaron vigorosamente por 1 hora a temperatura ambiente antes de ser filtrada a través de tierra diatomácea (Celite®) . Lo filtrado se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera antes de ser secada (Na2S04) . La fase acuosa original se extrajo con éter (2x) y la fase orgánica se trató como anteriormente. La repetición en 13.5 g de 5-bromo-2-cloropirimidina y purificación combinada por cromatografía instantánea Biotage™ en gel de sílice (elución de gradiente en una columna 65M usando 3% de acetato de etilo en hexanos a 25% de acetato de etilo en hexanos con 3.0 1) proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (18.2 g, 73%) . ¾ NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 8.97 (s, 2H) , 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 4.56 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 3.94 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 2.53 min, 98.8% índice de homogeneidad. LCMS: Anal. Cale, para C8Hi0ClN2O 185.05; encontrado: 185.04 (M+H)+.

HRMS: Anal. Cale. para C8Hi0ClN2O 185.0482; encontrado: 185.0490 (M+H)+. El mismo método se usó para la preparación de los Ejemplos 152a-2 y 152a-3. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección . Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección. tR - 2.24 min 96.4%, condición 1 Ejemplo LRMS: Anal. Cale, para 152a-2 IT C8Hi0ClN2O 185.05; encontrado: 185.06 (M+H)+ a partir de HRMS: Anal. Cale, para C8H,0ClN2O dicloropiridazina 185.0482; encontrado: 185.0476 (M+H)+ ÍR= 2.82 min (52.7%, inseparable con Ejemplo 2,5-dibrompirazina (tR = 1.99 min. 152a-3 43.2%)); condición 1 LRMS: Anal. Cale, para C8Hi0BrN2O 229.00; encontrado: 228.93 (M+H)+ a partir de dibromopirazina Ejemplo 152b-l, etapa b. 2- (5- (2-cloropirimidin-5-il) -lH-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S) -tere-butilo o éster terc-butílico del ácido (S) -2- [5- (2-Cloro-pirimidin-5-il) -lH-imidazol-2-il ] - pirrolidín-l-carboxílico Se agregó NBS (16.1 g, 90.7 mmol) en una porción a una solución agitada de 2-cloro-5- ( 1-etoxivinil ) pirimidina (152a-l, 18.2 g, .98.6 mmol) en THF (267 mi) y H20 (88 mi) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó por 1 hora a 0|C antes de diluirse con más H20 y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHC03 y salmuera antes del secado (Na2S04) , filtración y evaporación del solvente. LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 1.52 min (pico asimétrico) . LCMS: Anal. Cale. para C6Hi4BrClN20 235.92; encontrado: 236.85 (M+H)+.

Ejemplo 152c-l, etapa c. Se disolvió la mitad del residuo crudo (2- bromo-1- ( 2 - c lo rop i r imi di n- 5 - i 1 ) etanona , ~14.5g) en acetonitrilo anhidro (150 mi) y se trató directamente con N-Boc-L-prol ina (9.76 g, 45.35 mmol) y diisopropiletilamina (7.9 mi, 45.35 mmol) . Después de ser agitada por 3 horas, el solvente se removió al vacío y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1N, solución saturada de NaHC03 y salmuera antes del secado (Na2S04) , filtración y concentración. LCMS Phenomenex LUNA C-184.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 2.66 min. El mismo método se usó para preparar los Ejemplos 152c-2 hasta 152c-6. Condiciones LC : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección. Condición 2: Phenomenex C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección.

Ejemplo 152d-l, etapa d Este residuo 2- ( 2- ( 2-cloropirimidin-5-il ) -2-oxoetil ) pirrolidin-1 , 2-dicarboxilato) de ( (S) -1-terc-butilo se recuperó en xilenos (200 mi) y se trató con NH4OAc (17.5 g, 0.23 mol) . La mezcla se calentó a 140°C por 2 horas en un matraz de rosca superior, de pared gruesa antes de ser enfriada a temperatura ambiente y filtrada por succión. Lo filtrado después se concentró, se dividió en acetato de etilo y solución saturada de NaHC03, y se lavó con salmuera antes del secado (Na2S04) , filtración y concentración. Lo precipitado original se dividió en solución acuosa NaHC03 y acetato de etilo y se sónico por 2 minutos antes de ser filtrada por succión. Lo filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre (Na2S04) , se filtró y concentró a sequedad. La purificación de los residuos combinados por cromatografía instantánea Biotage™ en gel de sílice, (columna 65M, preequilibración con 2% de B por 900 mi, seguido por elución de gradiente con 2% de B a 2% de B por 450 mi, seguido por 2% de B a 40%. de B por 3000 mi, cuando (B = metanol y A = diclorometano ) proporcionó el compuesto del título (7.0 g, 44% de rendimiento, 2 etapas, fracción pura) como una espuma anaranjada amarillenta. Las fracciones mezcladas se sometieron a una segunda cromatografía Biotage™ en gel de sílice (columna 40M, preequilibración con 1% de B por 600 mi, seguido por elución de gradiente con 1% de B a 1% de B por 150 mi, seguido por 1% de B a 10% de B por 1500 mi, cuando B = MeOH y A = CH2C12) proporcionó compuesto del título adicional (2.8 g, 18%) como una espuma anaranjada marrón. ?? NMR(500 MHz, DMSO-d6) d 12.24-12.16 (m, 1H) , 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H) , 4.90-4.73 (m, 1H) , 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H) , 2.32-2.12 (m, 1H) , 2.03-1.77 (m, 3H) , 1.39 y 1.15 (2s, 9H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 1.92 min, 94.7% índice de homogeneidad. LRMS: Anal. Cale. para C16H2iClN502 350.14; encontrado: 350.23 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. para C16H21CI 5O2 350.1384; encontrado: 350.1398 (M+H)+. El mismo método se usó para preparar los Ejemplos 152d-2 hasta 152d-6. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? de volumen de inyección . Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección.

Ejemplo 152e-l, etapa e Ejemplo 152e-l: 2- (5- (2-cloropirimidin-5-il) -1- ( (2- (trimetil- silil) etoxi) metil) -lH-imidazol-2-il)pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tere-Butilo Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.23 g, 5,72 mmol) en una porción a una solución agitada de 2- ( 5- ( 2-cloropirimidin-5-il ) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo (152d-l, 2.0 g, 5.72 mmol) en DMF seco (45 mi) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó por 5 minutos, antes se agregó cloruro SEM (1.01 mi, 5.72 mmol) en aproximadamente 0.1 mi de incremento. La mezcla se agitó por 3 horas antes de ser apagada con solución saturada de NH4C1 y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre (Na2S04) , se filtró y concentró. La fase acuosa original se extrajo dos veces más y el residuo combinado se purificó por cromatografía instantánea Biotage™ (columna 40M, 50 ml/min, preequilibrio con 5% de B por 750 mi, seguido por elución de gradiente en etapas con 5% de B a 5% de B por 150 mi, 5% de B a 75% de B por 1500 mi, después 75% de B a 100% de B por 750 mi cuando el solvente, B es acetato de etilo y el solvente A es hexanos) . La concentración de lo proporcionado eluido del compuesto del título como una espuma amarilla pálido (2.35 g, 85%). 1H N R (500 MHz, DMS0-d6) d 9.04 (s, 2H) , 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H) , 5.02-4.9 1 (m, 1H) , 3.59-3.49 (m, 3H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 2.30-2.08 (m, 2H) , 1.99-1.83 (m, 2H) , 1.36 y 1.12 (2s, 9H) , 0.93-0.82 (m, 2H) , -0.02 (s, 9H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mi, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 2 minutos, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 2.38 min, 95% índice de homogeneidad. LRMS: Anal. Cale. para C22H35CIN5O3SÍ 480.22; encontrado: 480.23 ( +H)+. HRMS: Anal. Cale. para C22H35C IN5O3S Í 480.2198; encontrado: 480.2194 (M+H)+. Se usó el mismo método para preparar 152e-2 hasta 152e-4. Condiciones LC: Condición 1: 'Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección . Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, 5 µ? volumen de inyección.

Ejemplos 152f-l a 152f-2 Ejemplo 152f-l -1- (2- (5- (2-cloropirimidin-5-il) -lH-imidazol- il ) pirrolidin-l-il ) -2- (piridin-3-il ) etanona Se agregó HC1 4N en dioxanos (5 mi) frió (0°C) vía jeringa a 2- ( 5- ( 2-cloropirimidin-5-il ) -lH-imidazol-2- il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo (152d-l, 0.50 g, 1.43 mmol) en un matraz en forma de pera de 100 mi seguido por MeOH (1.0 mi) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente 4 horas antes de concentrado descendentemente a sequedad y se colocó bajo alto vació por 1 hora. Existe el intermediario aislado de triclorhidrato de (S) -2-cloro-5- (2-(pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il ) pirimidina como un sólido amarillo pálido (con un tinte anaranjado) el cual se usó sin purificación adicional. Se agregó HATU (0.60 g, 1.57 mmol) en una porción a una solución agitada del intermediario triclorhidrato de (S)-2-cloro-5- (2- (pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) pirimidina (0.46 g, 1.43 mmol, cantidad teórica), ácido 2- (piridin-3-il)acético (0.25 g, 1.43 mmol) y DIEA (1.0 mi, 5.72 mmol) en DMF anhidro (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas antes de remover DMF al vacío. El residuo se recuperó en CH2CI2 y se sometió a cromatografía instantánea Biotage™ en gel de sílice (columna 40M, preequilibrio con 0% de B por 600 mi seguido por elución de gradiente en etapa con 0% de B a 0% de B por 150 mi seguido por 0% de B a 15% de B por 1500 mi seguido por 15% de B a 25% de B por 999 mi, cuando B = MeOH y A = CH2C12) . Se aisló el compuesto del título (0.131 g, 25%, 2 etapas) como un sólido amarillo. 1ti NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.10-9.08 (2s, 2H) , 8.72-8.55 (series de ra, 2H) , 8.21-8.20 y 8.11-8.10 (2m, 1H) , 8.00 y 7.93 (2s, 1H) , 7.84-7.77 (series de m, 1H) , 5.43-5.41 y 5.17-5.15 (2m, 1H) , 4.02-3.94 (3m, 2H) , 3.90-3.58 (3m, 2H) , 2.37-2.26 (m, 1H) , 2.16-1.85 (2m, 3H) . LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 0.92 min, 95.1% índice de homogeneidad. LRMS: Anal. Cale. para Ci8Hi8ClN60 369.12; encontrado: 369.11 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. para Ci8Hi8ClN60 369.1231; encontrado: 369.1246 (M+H)+.

Ejemplos 152g-l hasta 152g-17 Ejemplo 152g-l a partir de le y 152e-l. Ester terc-butílico del ácido (S) -2- [5- (2- { 4- [2- ( (S) -1-terc-butoxicarbonil- pirrolidin-2-il) -3H-imidazol-4-il) -fenil } -pirímidin-5-il) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -pirrolidin-1 - carboxílico Se agregó Pd(Ph3)4 (0.12 g, 0.103 mmol) en una porción a una suspensión agitada de 2- (5- (4- (4, 4, 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -terc-butilo (lc, 1.00 g, 2.27 mmol), 2- ( 5- ( 2-cloropirimidin-5-il ) -1- ( ( 2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1-carboxilato de ( S ) -terc-butilo (152c-l, 0.99 g, 2.06 mmol) y NaHC03 (0.87 g, 10.3 mmol) en una solución de DME (20 mi) y H20 (6 mi) a temperatura ambiente bajo N2. El recipiente se selló y la mezcla se colocó en un baño de aceite precalentado (80°C) y se agitó a 80°C por 16 horas antes de agregar el catalizador adicional (0.12 g) . Después del calentamiento de la mezcla por 12 horas adicionales a 80°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada NaHC03 y salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentración de solvente. La purificación del residuo por cromatografía instantánea Biotage™ en gel de sílice usando una columna 40M (preequilibrado con 40% de B seguido por elución de gradiente en etapa con 40% de B a 40% de B por 150 mi, 40% de B a 100% de B para 1500 mi, 100% de B a 100% de B para 1000 mi, cuando B = acetato de etilo y A = hexanos) proporcionó el compuesto del título como una espuma amarilla (1.533 g, 98%). Se purificó adicionalmente una cantidad pequeña de espuma amarilla para propósitos de caracterización por pHPLC (Phenomenex GEMINI, 30 x 100 mm, S10, 10 hasta 100% B durante 13 minutos, tiempo de retención 3 minutos, 40 ml/min, A = 95% agua, 5% acetonitrilo, 10 mM NH40Ac, B = 10% agua, 90% acetonitrilo, 10 mM NH0Ac) para proporcionar 95% de compuesto del titulo puro como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.30-11.88 (3m, 1H) , 9.17-9.16 (m, 2H) , 8.43-8.31 (m, 2H) , 7.99-7.35 (series de m, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H) , 5.03-4.76 (2m, 2H) , 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H) , 2.36-2.07 (m, 2H) , 2.05-1.80 (m, 4H) , 1.46-1.08 (2m, 18H) , 0.95-0.84 (m, 2H) , -0.0 1 (s, 9H) . HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 2.91 min, 95% índice de homogeneidad. LRMS: Anal. Cale. para C40H57N8O5Si 757.42; encontrado: 757.42 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. para C4oH57N805Si 757.4221; encontrado: 757.4191 (M+H)+. Se usó el mismo procedimiento para preparar los Ejemplos 152g-2 hasta 152g-17: Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 5-0 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección . * Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220 nm, 5 µ? volumen de inyección.

Ejemplo 152g- tR= 2.20 min (97.7%); Condición 15 1 LRMS: Anal. Cale, para C35H39 804 635.31; encontrado: 635.36 (M+H)+.

HRMS: Anal. Cale, para Preparado de 1 c y C35H39N804 635.3094; 152d-l encontrado: 635.3119 (M+H)+.

Ejemplo 152g- tR= 2.36 min (>95%); Condición 1 16 LRMS: Anal. Cale, para a t ? r C36H4jN804 649.33; encontrado: 649.39 (M+H)+.

HRMS: Anal. Cale, para Preparado de 1 -9c y encontrado: 649.3276 (M+H)+. 152d-l 1351351361361 tR= 2.98 min (98.5%); Condición 3713713813813 1 LRMS: Anal. Caled, para Preparado de l-6c y 152e-3 C38H54N805Si 730.39; encontrado: 731.40 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale, para C38H54N805Si 731.4065; encontrado: 731.4045 (M+H)+.

Ejemplo 152h-l-152h-7 Ejemplo 152h-l a partir de 152g-l. 5- ( (S) -2-pirrolidin-2-il- 3H-imidazol-4-il) -2- [4- ( (S) -2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4- il) -fenil ] -pirimidina agregó TFA (8 mi) en una porción a una solución agitada de éster terc-butilico del ácido (S) -2- [5- (2- { 4- [2-( (S) -l-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il) -3H-imidazol-4-il] -fenil } -pirimidin-5-il ) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -1H-imidazol-2-il] -pirrolidin-l-carboxilico (1.50 g, 1.98 mmol) en CH2CI2 seco (30 mi) a temperatura ambiente. El matraz se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas antes de que el (los) solvente (s) se removieran al vacio. El residuo se recuperó en metanol, se filtró a través de un filtro de jeringa PVDF (13 mm x 0.45 \i ) , se distribuyó a 8 viales de pHPLC y se cromatografió por HPLC (gradiente de elución de 10%B hasta 100%B durante 13 minutos en una columna Phenomenex C18, 30 x 100 mm, 10 µ??, en donde A =90% de agua, 10% de metanol, 0.1% de TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA) . Después de la concentración de los tubos de ensayo seleccionados por evaporación a alta velocidad, el producto se disolvió en metanol y se neutralizó pasando la solución a través de un cartucho de intercambio aniónico de UCT CHQAX 110 75. Se aisló el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo mostaza (306.7 mg, 36% rendimiento), después de la concentración del eluyente. XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) µ 12.50-11.80 (br m, 2H) , 9.18 (s, 2H) , 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 4.34-4.24 (m, 2H) , 3.09-2.89 (m, 4H) , 2.18-2.07 (m, 2H) , 2.02-1.89 (m, 2H) , 1.88-1.72 (m., 4H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% aguar, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 1.33 min, índice de homogeneidad >95%. LR S : Anal. Cale, para C24H27N8 427.24; encontrado: 427.01 (M+H)+. HRMS : Anal. Cale, para C24H27 8 427.2359; encontrado: 427.2363 (M+H)+. Se usaron las mismas condiciones para preparar los Ejemplos 152h-2 hasta 152h-14. Condiciones de LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ? . Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50. mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, . A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplo 1521-1 hasta 1521-3 Ejemplo 1521-1 a partir del52g-8. Ester terc-butílico del ácido (S) -2- (5- {2- [4- ( (S) -2-Pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4- il) -fenil ] -pirimidin-5-il } -lH-imidazol-2-il) -pirrolidin-1- carboxílico Una solución de éster terc-butilico del ácido (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S) -l-Benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il) -3H-imidazol-4-il] -fenil } -pirimidin-5-il ) -lH-imidazol-2-il ] -pirrolidin-l-carboxilico (317.1 mg, ?.48 mmol) en MeOH (1 mi), se agregó a una suspensión agitada de paladio en carbono al 10% (60 mg) y K2C03 (70 mg) , en una solución de MeOH (5 mi) y H20 (0.1 mi) a temperatura ambiente bajo N2. El matraz se cargó y se evacuó tres veces con H2 y se agitó por 3h a presión atmosférica. Entonces se agregó catalizador adicional (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó además por 3h antes de que se filtrara por succión a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH, se filtró a través de un filtro de jeringa PVDF (13 mm x 0.45 µ??) , se distribuyó en 4 viales de pHPLC y se cromatografió (gradiente de elución de 20%B hasta 100%B durante 10 minutos sobre una columna Phenomenex-Gemini C18 (30 x 100 mm, 10 µp\) , en donde A = 95% agua, 5% acetonitrilo, 10 mM de NH4OAc, B = 10% agua, 90% acetonitrilo, 10 mM NH4OAc) . Después de la concentración de los tubos de ensayo seleccionados por evaporación por velocidad a vacio, se aisló el compuesto del titulo como un sólido amarillo (142.5 mg, 56% rendimiento). t? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.35-12.09 (br m, 1H) , 9.17 (s, 2H) , 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H) , 7.80-7.72 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 4.92-4.77 (m, 1H) , 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H) , 3.02-2.80 (2m, 2H) , 2.37-1.67 (series de m, 6H) , 1.41 y 1.17 (2s, 9H) . LCMS Phenomenex LUNA C-184.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 1.77 min, índice de homogeneidad 95%. LR S : Anal. Cale, para C29H35N802 527.29; encontrado: 527.34 (M+H)+. HRMS : Anal. Cale, para C29H35N802 527.2883; encontrado: 527.2874 (M+H)+. Se usó el mismo procedimiento para preparar los Ejemplos 152Í-2 hasta 152Í-3.

Condiciones LC : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplos 1521-1 hasta 152j-28 Se aislaron los Ejemplos 152 j como sales de TFA AcOH preparadas usando el procedimiento para convertir Ejemplo 148e a 148. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutes, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo ((lR)-2-((2S)-2-(5-152j-2 (2-(4-(2-((2S)-l- tR= 1.99 min ((2R)-2-((metoxi- (>95%) carbonil) Condición 1 amino)-2- LRMS: Anal. Cale, fenilacetil)-2- para pirrolidin)-lH- Preparado a partir de 152h-l y C44H45N10O2 809.35 imidazol-5-il)fenil)- Límite-4 encontrado: 809.17 -pirimidinil)-lH- (M+H)+. imidazol-2-il)-l- pirrolidinil)-2-oxo- 1 - HRMS: Anal. Cale, feniletil) carbamato para de metilo ???45??0?6 809.3524; encontrado: 809.3505 (M+H)+.

Ejemplo ((lR)-2-oxo-l-fenil-152j-3 2-((2S)-2-(5-(4-(5- tR= 1.65 min (2-((2S)-l-(3- (92.3%) piridinil-acetil)-2- Condición 1 pirrolidinil)-lH- LRMS: Anal. Cale, imidazol-5-il)-2- pirimidinil) •6 ? para C4iH4iNi0O2 737.33 Preparado a partir de 152h-l 1 y fenil)- 1 H-imidazol- encontrado: 737.49 Límite-4 2-il)-l- (M+H)+. pirrolidinil)etil) carbamato de metilo HRMS: Anal. Cale, para C4iH41N]0O4 737.3312; encontrado: 737.3342 (M+H)+. para Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo ((lR)-2-((2S)-2-(5- 152j-10 (6-(4-(2-((2S)-l- tR= 2.17 min ((2R)-2-((metoxi- (>95%) carbonil) N< ¡Vi T Condición 1 amino)-2- LRMS: Anal. Cale. fenilacetil)-2- para pirrolidin)-lH- Preparado a partir de 152h-10 y C44H45N10O6809.35 imidazol-5-il)fenil)- Límite-4 encontrado: 809.59 3-piridazinil)-lH- (M+H)+. imidazol-2-il)-l- pirrolidinil)-2-oxo- 1 - HRMS: Anal. Cale. feniletil) carbamato para de metilo C44H45Ni0O6 809.3524; encontrado: 809.3499 (M+H)+.

Ejemplo (2R)-2-(dimetil 152j-l l amino)-N-((lS)-l- ÍR= 1.56 min (5-(4-(5-(2-((2S)-l- (>95%) ((2R)-2-(dimetil Condición 1 amino)-2- LRMS: Anal. Cale. fenilacetil)-2- para pirrolidinil)-lH- Preparado a partir de 152h-7 y C43H48N902722.39 imidazol-5-il)-2- Límite- 1 encontrado: 722.89 piridinil) (M+H)+. fenil)- 1 H-imidazol- 2-il)etil)-2-fenil- HRMS: Anal. Cale. acetamida para C44H48N902 722.3931; encontrado: 722.3930 (M+H)+.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo (2R)-2-(dimetil 152j-16 amino)-N-((l S)-l- tR= 1.61 min (5-(2-(4-(2-((2S)-l- (>95%) ((2R)-2-(dimetil Condición 1 amino)-2- LRMS: Anal. Cale, fenilacetil)-2- para pirrolidinil)-lH- Preparado a partir de 152h-9 y C42H47N10O2723.39 imidazol-5-il)fenil)- Límite- 1 encontrado: 723.52 -pirimidinil)- 1 H- (M+H)+. imidazol-2-il)etil)-2- fenil acetamida HRMS: Anal. Cale, para C42H47Nio02 723.3883; encontrado: 723.3893 (M+H)+.

Ejemplo ((lR)-2-((2S)-2-(5- 152J-17 (4-(5-(2-((l S)-l- tR= 1.99 min (((2R)-2-((metoxi (95.6%) carbonil) amino)-2- Condición 1 fenilacetil) LRMS: Anal. Cale, arnino)etil)-lH- para Preparado a partir de 152h-9 y imidazol-5-il)-2- C42H43N10O6783.34 Límite-4 pirimidinil) fenil)- encontrado: 783.44 lH-imidazol-2-il)-l- (M+H)+. pirrolidinil)-2-oxo- 1-feniletil) HRMS: Anal. Cale, carbamato de metilo para C42H43N10O6 783.3367; encontrado: 783.3328 (M+H)+.

Ejemplos 152k-l hasta 152k- Ejemplo 152k-l a partís de 152j-27. Ester metílico del ácido { (R) -2-Oxo-l-fenil-2-[ (S) -2- (5- { 4- [5- ( (S) -2- pirrolidin-2-il- 3H-imidazol-4-il) -pirimidin-2-il] -fenil } -lH-imidazol-2-il) - pirrolidin-1 -il ] -etil } -carbámico HC1 1N frió (0°C) , en dioxanos (4 mi) , se agregó vía jeringa a éster terc-butilico del ácido (S) -2- { 5- [2- (4- { 2- [ (S) -1- ( (R) -2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil ) -pirrolidin- 2-il] -3H-imidazol-4-il } -fenil) -pirimidin-5-il ] -lH-imidazol-2- il } -pirrolidin-l-carboxilico (104.6 mg, 0.146 mmol) en un matraz en forma de pera de 100 mi, seguido por MeOH (0.5 mi) . La mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos antes de que se observara un precipitado. Después de agitación además por 1.75 h, la suspensión se diluyó con éter y hexanos. La filtración por succión de una porción pequeña de la suspensión, proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo el cual se usó para propósitos de caracterización. El balance de la suspensión se concentró descendente a sequedad y se colocó bajo alto vacio por 16 horas. Se aisló el resto del compuesto del titulo también como un sólido amarillo (127.7 mg, 123%), el cual se usó sin purificación adicional. ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 15.20 y 14.66 (2m, 1H) , ,29 (br s, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H) , 8.55-8.00 (series de m, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H) , 5.53-4.00 (series de m, 7H) , 3.99- 3.13 (series de m, 4H) , 3.57 y 3.52 (2s, 3H) , 2.50-1.84 ( series de m, 8H) . LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 1.79 min, índice de homogeneidad >95%. LRMS: Anal. Cale, para C34H36N903 618.29; encontrado: 618.42 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. para C34H36 903 618.2921; encontrado: 618.2958 (M+H)+. Se usó el mismo procedimiento para preparar los Ejemplos 152k-2 hasta 152k-3. Condiciones LC : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplos 1521-1 hasta 1521-3 Los Ejemplos 1521-1 hasta 1521-3, se aislaron como sales de TFA o AcOH preparadas usando el mismo procedimiento para convertir el Ejemplo 148e a 148. Condiciones LC : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo ((lR)-2-(metil((lS)-1521-1 l-(4-(4-(5-(2-((2S)- ÍR= 1.87 min l-((2R)-2-fenil-2-(l- (>95%) piperidinil)acetil)-2- Condición 1 pirrolidinil)-lH- imidazol-5-il)-2- LRMS: Anal. Cale, pirimidinil)fenil)- para lH-imidazol-2- C46H5,N10O4807.41 il)etil)amino)-2-oxo- Preparado a partir de 152k-3 y encontrado: 807.57 1- Límite- 14 (M+H)+. femletil)carbamato de metilo HRMS: Anal. Cale, para C46H5iN)o04 807.4095; encontrado: 807.4128 (M+H)+.

Ejemplo ((lR)-2-oxo-l-fenil-1521-2 2-(((lS)-l-(4-(4-(5- IR= 1.83 min (2-((2S)-l-((2R)-2- (>95%) fenil-2-(l- Condición 1 piperidinil) acetil)- 2-pirrolidinil)-lH- LRMS: Anal. Cale, imidazol-5-il)-2- para pirimidinil) fenil)- C45H49Nio04793.39 lH-imidazol-2- Preparado a partir de 152k-2 y encontrado: 793.52 il)etil) amino)etil) Límite- 14 (M+H)+. carbamato de metilo HRMS: Anal. Cale, para C45H49N10O4 793.3938; encontrado: 793.3934 (M+H)+.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo ((lR)-2-oxo-l-fenil- tR= 1.87 min 1521-3 2-((2S)-2-(4-(4-(5- (>95%) (2-((2S)-l-((2R)-2- Condición 1 fenil-2-(l- LRMS: Anal. Cale. piperidinil) acetil)- para 2-pirrolidinil)-lH- C47H51N10O4819.41 imidazol-5-il)-2- encontrado: 819.50 pirimidinil) fenil)- (M+H)+. Preparado a partir de 152k-l y 1 H-imidazol-2- Límite-4 il)etil) carbamato de HRMS: Anal. Cale. metilo para 819.4095; encontrado: 819.4127 (M+H)+.

Ejemplos 153a-l hasta 153a-4 Ejemplo 153a-l preparado a partir de 152e-l. Ester terc-butílico del ácido (S) -2- [5- {5 ' - [2- ( (S) -1-terc-butoxicarbon pirrolidin-2-il) -3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imídaz 4-il]- [2,2] 'bipirimidiníl-5-il } -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-imidazol-2-il ] - pirrolidin-l-carboxílico A una solución agitada de 2- ( 5- ( 2-cloropirimidin-5- 1) -1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lH-imidazol-2- 1) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo (1.0 g, 2.08 mmol) y diclorobis (benzonitrilo ) paladio (40 mg, 0.104 mmol) en DMF seco (10 mi) a temperatura ambiente bajo argón, se agregó tetraquis (dimetilamino) etileno puro (1.0 mi, 4.16 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C por 15h antes de que se diluyera con acetato de etilo y se filtró por succión a través de tierra diatomácea (Celite®) . Lo filtrado se lavó con solución saturada de NaHC03 y se secó antes de secar sobre Na2SC>4 y evaporación del solvente, La purificación del residuo por cromatografía instantánea Biotage™ sobre gel de sílice (elución de gradiente de etapa con 15%B hasta 15%B por 150 mi, 15%B hasta 75 B para 1500 mi, 75%B hasta 100%B para 1000 mi, 10% B hasta 100%B para 1000 mi, en donde B =acetato de etilo y A = hexano seguido por un segundo gradiente de elución con 10%B hasta 100%B para 700 mi, en donde B = metanol y A= acetato de etilo) , proporcionando el compuesto del título como un aceite viscoso, de color caramelo (487.8 mg, 26% rendimiento) . XH NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 4H) , 8.09-8.06 (m, 2H) , ' 5.73-5.66 y 5.50-5.44 (2m, 2H) , 5.06-4.93 (m, 2H) , 3.60-3.39 (2m, 8H) , 2.32-2.08 (3m, 4H) , 2.00-1.85 (m, 4H) , 1.37 y 1.14 (2s, 18H) , 0.95-0.84 (m, 4H) , -0.01 (s, 18H) . LCMS ¦Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retenciónl, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 3.37min, índice de homogeneidad >95%. LRMS : Anal. Cale. para C44H69N10O6SÍ2 889.49; encontrado: 889.57 (M+ H)+. HRMS : Anal. Cale, para C44H69N10O6SÍ2 889.4940; encontrada: 889.4920 (M+H)+. Se usó el mismo procedimiento para preparar los Ejemplos 153a-2 a través de 153a-4. Condiciones LC : Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutes, tiempo de retención 1, 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, -90 % metanol, 0.1% TFA, 220nm', volumen de inyección 5 µ?.

Ej emplo 153b-l - 153b-3 Las reacciones de hidrólisis de realizaron como anteriormente para el Ejemplo 152h. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplos 153c-l hasta 153c-7 Los Ejemplos 153c-l hasta 153c-7 se aislaron como sales de TFA o AcOH usando el procedimiento usado para convertir el Ejemplo 148e a 148. Condiciones LC: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 MI, 0 hasta 100% B durante 3 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = % agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 rom, 0 hasta 100% B durante 2 minutos, tiempo de retención 1 minuto, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, 220nm, volumen de inyección 5 µ?.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto Ejemplo (lR,l 'R)-2,2'-(2,2'- ÍR= 1.51 min 153c-3 bipirimidin-5,5'- (>95%) diilbis( 1 H-imidazol- Condición 1 5,2-diil(2S)-2,l- pirroli-dindiil))bis LRMS: Anal. Cale, (N,N-dimetil-2-oxo- para 1-fenil Preparado a partir de 153b-l y C42H47N]202 etanamina) Límite- 1 751.39 encontrado: 751.21 (M+H)+.

HRMS: Anal. Cale, para 751.3945; encontrado: 751.3921 (M+H)+. (2,2'-bipirimidin- tR= 1.88 min Ejemplo 5,5'-diilbis(lH- (>95%); 153c-4 imidazol-5,2- condición 1 diil(2S)-2,l-pirroli- dindiil((lR)-2-oxo- o 0 LRMS: Anal. Cale, l-fenil-2,1- para etandiil))) C42H43Ni206 biscarbamato de Preparado a partir de 153b-l y 81 1.34 dimetilo Límite-4 encontrado: 811.10 (M+H)+.

HRMS: Anal. Cale, para C42H43N120 81 1.3429; encontrado: 81 1.3401 (M+H)+.

Ejemplo Nombre de Estructura Datos Compuesto (2,2'-bipiridin-5,5'- Ejemplo diilbis( 1 H-imidazol- tR= 1.42 min 153c-7 5,2-diil(l S)-l,l- (>95%) etandiilimino(( 1 R)- Condición 1 2-oxo-l-fenil-2,l- etandiil))) LRMS: Anal. Cale, biscarbamato de para dimetilo C4oH4oNi006 756.31 encontrado: 757.34 (M+H)+. Preparado a partir de 153b-4 y Límite-4 HRMS: Anal. Cale, para C40H42N]o06 757.3211 ; encontrado: - 757.3180 (M+H)+.

Selección F Condiciones de LC para determinación del tiempo de retención Condición 7 Columna: Phenomenex C18 lOu 4.6 x 30 mm % Inicio B = 0 % Final B = 100 Tiempo de Gradiente = 3 min Velocidad de flujo = 4 ml/min Longitud de onda = 220 Solvente A = 10% metanol - 90% H2O-0.1% TFA Solvente B = 90% metanol - 10% H20 - 0.1% TFA El Compuesto F70 se preparó ' siguiendo el procedimiento descrito en Anna Helms et al., J Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238. El Compuesto F71 se preparó en forma análoga al procedimiento usado para sintetizar el Ejemplo 1. XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.69-0.95 (m, 12H) 1.92 (s, 12H) 1.97-2.27 (m, 8H) 2.40 (s, 2H) 3.55 (s, 6H) 3.73-3.97 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.14 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.49-7.70 (m, 4H) 8.04 (s, 2H) 14.59 (s, 2H) RT = 2.523 minutos (condición 7, 96%) ; LRMS : Anal. Cale, para C44H58N806 794.45; encontrado: 795.48' (M+H)+.

Sección cj : Síntesis de Reemplazo de Carbamato Ejemplo cj-2 y cj-3 2) H2 / Pd-C MeOH 2) H2 / Pd-C ^-3 MeOH Preparación de 2- (5- (4' - (2- ( (S) -1- ( (S) -2-amino-3-metilbutanoil ) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -terc-butilo (cj-2) A una solución de 2- (5- (4' - (2- ( (S) -1- ( (S) -pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -terc-butilo (cj-1) (1.00 g, 1.91 mmol), iPr2NEt (1.60 mi, 9.19 mmol) y N-Z valina (0.62 g, 2.47 mmol) en DMF (10 mi), se agregó HATU (0.92 g, 2.42 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora y después se vertió en agua helada (aprox. 250 mi) y se dejó reposar por 20 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y después se secó al vacío durante la noche para proporcionar un sólido incoloro (1.78 g) el cual se usó como tal en la siguiente etapa. LCMS : Anal. Cale, para C4 H5iN7C>5: 757; encontrado: 758 (M+H)+. Una mezcla de este material (1.70 g) y 10& de Pd-C * (0.37 g) en MeOH (100 mi), se hidrogenó (presión de balón) por 12 horas. La mezcla entonces se filtró y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Sistema Biotage/0-10% MeOH-CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo ligero (0.90 g, 76%) . XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.18 (s, 0.35H) , 11.73 (s, 0.65H) , 11.89 (s, 0.65H) , 11.82 (s, 0.35H) , 7.77-7.81 (m, 3H) , 7.57-7.71 (m, 5H) , 7.50-7.52 (m, 2H) , 5.17 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.3H) , 5.08 (dd, J = 3..6, 6.5 Hz, 0.7H) , 4.84 (m, 0.3H) , 4.76 (m, 0.7H) , 3.67-3.69 (m, IH) , 3.50-3.62 (m, 1H) , 3.34-3.47 (m, 2H) , 2.22-2.28 (m, 2H) , 2.10-2.17 (m, 2H) , 1.74-2.05 (m, 6H) , 1.40 (s, 4H) , 1.15 (s, 5H) , 0.85 - 0.91 (m, 4H) , 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H) . LCMS : Anal. Cale, para C36H45N7O3: 623; encontrado: 624 (M+H)+.

Preparación de ( 2 - ( 5 - ( 4 ' - ( 2 - ( ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 - ami no- 3 -metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il) pirrolidin-1-carboxilato de ( S ) - 1 e r c-but i lo (cj-3) Se preparó 2 - ( 5 - ( 4 ' - ( 2 - ( ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 -amino-metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il)pirrolidin-l- carboxilato de ( S ) - terc-but i lo , usando el mismo método usado para preparar cj-2 para dar una espuma incolora (1.15 g, 76%) . 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.-17 (s, 0.35H) , 12.04 (s, 0.65H) , 11.89 (s, 0.65H) , 11.81 (s, 0.35H) , 7.78-7.83 (m, 3H) , 7.60-7.71 (m, 5H) , 7.43-7.52 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 0.4H), 5.05-5.07 (m, 0.6H) , 4.83- 4.86 (m, 0.5H), 4.72-4.78 (m, 0.5H) , 3.78-3.84 (m, 1H) , 3.49-3.64 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H) , 2.· 19 -2.32 ' (m, 1H) , 2.04-2.17 (m, 3H) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 1.76- 1.90 (m, 3H) , 1.40 (s, 4H) , 1.15 (s, 5H) , 0.85-0.91 (m, 4H) , 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 0.35 (d, J = 6.5 Hz, IH) . LCMS: Anal. Cale. para C36H45N7O3: 623 ; encontrado: 624 (M+H)+.

Ejemplo cj-4 y cj-5 Preparación de 2- (5- (4' - (2- ( (S) -1- ( (S) -3-metil-2- (pirimidin-2- i lamino) butanoil) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4- il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tere- butilo (cj-4) Una mezcla de 2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( ( S ) -2-amino-3-metilbutanoil ) pirrolidin-2 -i 1 ) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) -lH-imidazol-2-il) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo (cj-2) (0.45 g, 0.72 mmol) , 2-bromopirimidina (0.37 g, 2.34 mmol) e iPr2NEt (0.20 mi, 1.18 mmol) en tolueno-DMS (4:1, 5 mi), se calentó a 90°C durante la noche. Los volátiles se removieron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativo (YMC Pack C-18, 30x100 mm/MeCN-H20-TFA) . El compuesto del titulo (0.56 g, 74%), como su sal de TFA, se obtuvo como un vidrio amarillo-naran a. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 14.56 (br s, 2H) , 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H) , 7.94 - 7.97 (m, 3H) , 7.83 - 7.91 (ra, 5H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.62 (app t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 2H) , 4.50 (app t, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.07 - 4.12 (m, 2H) , 3.83 - 3.87 (m, 1H) , 3.56 - 3.62 (m, 1H) , 3.40 - 3.47 (m, 2H) , 2.36 - 2.41 (m, 1H) , 1.94 - 2.22 (m, 6H) , 1.40 (s, 4?) , 1.17 (s, 5?) , 0.88 (app t, J = 6.5 Hz, 6H) . LCMS : Anal. Cale, para C40H4-7N9O3: 701; encontrado: 702 (M+H)+.

Preparación de 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (R) -3-metil-2- (pirimidin-2- ilamino) butanoil) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4- il ) -lH-imidazol-2- il ) pirrolidin-l-carboxilato de (5) -tere- Butilo (cj -5) La sal de THF del compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo método usado para preparar cj-4 para dar un sólido amarillo ligero (0.375 g, 59%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 14.67 (br s, 2H) , (d, J = 4.3 Hz, IH) , 8.04 - 8.19 (m, 2H) , 7.84 - 7.96 (m, 8H) , 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.61 (app t, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H) , 5.00 - 5.07 (m, 1H) , 4.67 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H) , 3.91 - 3.96 (m, 1H) , 3.70-3.75 (m, 1H) , 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.45 (m, 1H) , 2.39 - 2.43 (m, 2H) , 2.04 - 2.16 (m, 5H), 1.94 - 1.97 (m, 2H) , 1.40 (s, 4H) , 1.17 (s, 5H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H) .

LCMS: Anal. Cale, para C40H47N9O3: 701; encontrado: 702 (M+H)+.

Ejemplo cj-6 y cj-7 Preparación de Yodhidrato de l-metil-2- (metiltio) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol cj-3a Se preparó el compuesto del titulo de conformidad con Kister, J. ; Assef, G.; Dou, H. J. - . ; etzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395. De este modo, se precalentó una solución de N-metiletilendiamina (10.8 g, 1.46 mmol) en EtOH-H20 (1:1, 90 mi) a 60°C y se agregó por goteo CS2 (9„0 mi, 150 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 60°C por 3h y después se agregó lentamente HC1 conc. (4.7 mi). La temperatura se elevó a 90°C y la agitación se continuó por 6 horas. Después que la mezcla enfriada ha sido almacenada a -20°C, se filtró y el sólido resultante se secó al vacío para proporcionar 1- metilimidazolidin-2-tiona (8.43 g, 50%) como un sólido beige. 1HNMR (400 MHz, CDC13) d 5.15 (s, br, 1H) , 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.53·- 3.58 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) . A una suspensión de l-metilimidazolidin-2-tiona (5.17 g, 44.5 mmol) en acetona (50 mi), se agregó Mel (2.9 mi, 46.6 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 h y el sólido resultante fue filtrado rápidamente y después secado al vacío para dar yodhidrato de l-metil-2- (metiltio) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (8.79 g, 77%) como un sólido beige. ^ MR (400 MHz, CDC13) d 9.83 (s, br, 1H) , 3.99 - 4.12 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) .

Preparación de 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (S) -3-metil-2- (l-metil-4-5- dihidroimidazol-2-ilamino) butanoil) pirrolidin-2-il ) -1H- imidazol-5-il ) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1- carboxilato de ( 5 ) -tere-Butilo (cj-6) Una mezcla de 2-(5-(4'-(2-( (S)-l-( (S)-2-amino-3- metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -1H- imidazol-2-il) -pirrolidin-l-carboxilato de (S) -terc-butilo (cj-2) (0.280 g, 0.448 rnmol) y yodhidrato de l-metil-2- (metiltio) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (cj-3a) (0.121 g, 0.468 mmol) en CH3CN (5 mi) se calentó a 90°C por 12 horas. Se agregaron otros 0.030 g de yodhidrato de l-metil-2-(metiltio) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (cj-3a) y se continuó el calentamiento por unas 12h adicionales. La mezcla de reacción cruda fue directamente purificada por HPLC prep (Luna C-18/MeCN-H20-TFA) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (0.089 g) como un sólido amarillo ligero el cual se usó como tal en las etapas subsecuentes. LCMS: Anal. Cale, para C40H51 9O3: 705; encontrado: 706 ( +H)+.

Preparación de 2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( (R) -3-metil-2- ( l-metil-4-5- dihidroimidazol-2-ilamino) butanoil) pirro lidin-2-il) -1H- imidazol-5-il) bif enil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1- carboxilato de ( S ) -tere-Butilo (cj-7) Se preparó el compuesto del titulo a partir de cj-3 de conformidad con el método descrito para la síntesis decj-6, excepto que la mezcla de reacción fue inicialmente purificada por HPLC prep (YMC-Pack 25x250 mm/MeCN-H20-NH4OAc) y después se purificó por HPLC prep (Luna Fenil-Hexil/MeCN-H20-NH4OAc) y después se repurificó por HPLC prep (Luna Fenil-hexil/MeCN-H20-NH4OAc) . Esto dio el producto deseado (0.005 g) como una espuma la cual se usó como tal en las etapas subsecuentes. LCMS: Anal. Cale, para C4oH5IN903: 705; encontrado: 706 (M+H)+.

Ejemplo cj-8 y cj-9 Preparación de 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (S) -3-metil-2- (3, 4- dihidroimidazol-2-ilamino ) butanoil) pirrolidin-2-il ) -1H- imidazol-5-il ) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1 carboxilato de ( 5 ) -tere-Butilo (cj-8) Una mezcla de 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (S) -2-amino-metilbutanoil)pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il)bifenil-4-il) -1H- irnidazol-2-il)pirrolidin-l-carboxilato de (5) -terc-butil (cj-2) (0.298 g, 0.480 nnmol), ácido 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-sulfónico (AstaTech) (0.090 g, 0.60 mmol) e iPr2NEt (0.083 ml, 0.48 mmol) en EtOH (4 ml9, se calentó a 100°C por 12 horas. La mezcla enfriada se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN-H20-TFA, x2) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo (0.390 g, 73%) como un sólido amarillo. 1HNMR (400 MHz, D SO-d6) d 14.66 (br s, 2H) , 8.51 (br s, 1H) , 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H) , 7.82 - 7.91 (m, 7H) , 7.30 (br s, 1H), 5.12 (t, J= 7.1 Hz, 1H) , 4.97 - 5.05 (m, 2H) , 4.37 (dd, J= 4.3, 10.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 2H) , 3.73 - 3.77 (m, 2H) , 3.59 (s, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H) , 2.15 - 2.25 (m, 2H) , 1.93 - 2.07 (m, 5H) , 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.69 (br s, 3H) . LCMS : Anal. Cale, para CagH^NgOa: 691; encontrado: 692 (M+H)+.

Preparación de 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (R) -3-metil-2- (3, - dihidroimidazol-2-ilamino) butanoil) pirrolidin-2-il ) -1H- imidazol-5-il ) bifenil-4- il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1- carboxilato de ( 5 ) -tere-butilo (cj-9) Se preparó el compuesto del titulo a partir de cj-3 de conformidad con el mismo método usado para preparar cj-8 para proporcionar la sal de TFA (0.199 g, 57%) como un vidrio amarillo . 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) d 14.58 (br s, 4H) , 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) , 7.87 - 7.89 (m, 6H) , 7.25 (br s, 1H) , 5.17 - 5.20 (m, 1H) , 4.96 - 5.04 (m, 1H) , 4.37 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H) , 3.91-3.95 (m, 2H) , 3.37 - 3.46 (m, parcialmente oscurecido por H20, 4H) , 2.39 - 2.42 (m, parcialmente oscurecido por solvente, 2H) , 2.01 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.17 (s, 6H) , 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 0.54 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H). LCMS : Anal. Cale, para C39H49N9O3: 691; encontrado: 692 ( +H) + .

Preparación de (S) -3-Metil-2- (pirimidin-2-ilamino) - l-((S)-2- (5- (4 '- (2- ( (S)pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) - lH-imidazol-2-il) pirrolidin-l-il ) butan-l-ona (cj-10a) .

Etapa 1: Una solución de la sal de TFA de 2-(5-(4'- (2- ( (5) -1- ( (5) -3-metil-2- (pirimidin-2- ilamino) butanoil ) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4- il)- lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-carboxilato · de (S) -tercbutilo (cj-4) (0.208 g, 0.199 mmol) en una mezcla de CH2C12 ((4 mi) .y TFA (3 mi), se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Los solventes entonces se removieron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep (Luna 5u C18 /MeCN-H20-TFA) para dar la sal de TFA del compuesto del titulo (0.391 g) como una goma naranja. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 14.53 (br s, 3H) , 9.52 - 9.57 (m, 2H) , 8.98 - 9.04 (m, 2H) , 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 8.13 (br s, 1H) , 7.79 - 7.91 (m, 7H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.62 (app t, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.72 - 4.78 (m, 2H) , 4.48 - 4.51 (m, 1H) , 4.08-4.12 (m, 2H) , 3.28 - 3.36 (m, 2H) , 2.37 - 2.42 (m, 2H) , 1.97 - 2.22 (m, 6H) , 0.88 (app t, J = 4.5 Hz, 6H) . LCMS : Anal. Cale, para C35H39N90: 601; encontrado: 602 (M+H)+. De manera similar, se preparó el siguiente ejemplo de conformidad con el método representativo anterior; Preparación de ( ( 1S ) -2-metil-1- ( ( ( 2S ) -2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( 2S ) -1- (N- 2-pirimidinil-L-valil ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) -4- bifenilil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) carbonil ) propil ) carbamato de metilo (cj-11) cj-11 ( (1S) -2-metil-1- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S) -1- (N-2- pirimidinil-L-valil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -4- bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1- pirrolidinil ) carbonil ) propil ) carbamato de metilo Etapa 2: A una solución de la sal de TFA de (S)-3- metil-2- (pirimidin-2-ilamino) -1- ( ( S ) -2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) - pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lH-imidazol- 2-il) pirrolidin-l-il) butan-l-ona (cj-10) (0.208 g, 0.197 mmol) en DMF (4 mi) se agregó iPr2NEt (0.20 mi, 1.15 mmol), ácido ( S ) -2- (metoxicarbonilamino ) -3-metilbutanoico (0.049 g, 0.28 mmol) y HATU (0.105 g, 0.276 mmol). La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (2 mi) y se purificó directamente por HPLC prep. (Luna 5u C18 /MeCN-H20-NH4OAc) . Este material se repurificó por cromatografía instantánea (SiO2/2-10% MeOH-CH2Cl2) para dar un sólido, el cual se liofilizó de CH3CN-H2O para dar el compuesto del título (48.6 mg, 32%) como un sólido incoloro. XHNMR (400 MHz , DMSO-d6) d 11.78 (br s, 1H) , 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 4H) , 7.66 - 7.69 (m, 4H) , 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.60 (app t, J = 4.5 Hz, 1H) , 5.03 - 5.09 (m, 2H) , 4.48 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 3.9.9 - 4.08 (m, 2H) , 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.53 (s, 3H) , 2.12 - 2.21 (m, 4H) , 1.87 - 2.05 (m, 7H) , 0.83 - 0.97 (m, 12H) . LCMS: Anal. Cale, para C42H50N10 O 4 : 758 ; encontrado: 759 (M+H)+. Ejemplo-cj-13 Preparación de (S) -1- ( (S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (5) -1- ( (5) -2-amino metilbutanoil) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4- lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2- ilcarbamato de metilo (cj-13) A una solución de (S) -3-metil-l-oxo-l- ( (S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -pirrolidin-2-il)-lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il ) -1H- imidazol-2-il)pirrolidin-l-il ) butan-2-ilcarbamato de metilo (cj-12) (1.16 g, 1.99 mmol) , Z-Val-OH (0.712 g, 2.83 mmol) y iPr2NEt (0.70 mi, 5.42 mmol) en DMF (40 mi) se agregó HATU (1.10 g, 2.89 mmol) en forma de porciones. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora y después se vertió en agua helada (400 mi) y se dejó reposar por 20 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua fría y se dejó secar en aire durante la noche para dar el intermediario Z-protegido. LCMS : Anal. Cale. para C46H54 806: 814; encontrado: 815 (M+H)+. El sólido obtenido se disolvió en MeOH (80 mi) , 10% Pd-C (1.0 g) se agregó y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica por 3 horas. La mezcla entonces se filtró y lo filtrado se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02/ 5-20% MeOH-CH2Cl2 ) para proporcionar el compuesto del título (1.05 g, 77%) como una espuma incolora. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.75 (s, 1H) , 7.75 - 7.79 (m, 3H) , 7.61 - 7.67 (m, 5H) , 7.49 (s, 1H) , 7.26 - 7.28 (m, 1H) , 5.05 - 5.09 (m, 2H) , 4.03 - 4.09 (m, 2H) , 3.77 -3.80 (m, 1H) , 3.66 - 3.70 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 3.40 - 3.47 (m, 2H) , 2.21 - 2.26 (m, 1H) , 2.10 - 2.17 (m, 3H) , 1.81 - 2.02 (m, 6H) , 0.77 - 0.92 (m, 12H) . LCMS: Anal. Cale, para C38H48N804: 680; encontrado: 681 (M+H) + .

Ejemplo cj-15 Preparación de (S) -1- ( (S) 2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (S) 2- ( (Z/E) - (cianoimino) (fenoxi) metilamino) -3-metilbutanoil ) pirrolidin-2 il ) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) -lH-imidazol-2- il ) pirrolidin-1 -il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (cj-14) Una mezcla de (S) -1- ( (S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -1- ( (S) -2-amino-3-metilbutanoil ) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) -lH-imidazol-2- il ) pirrolidin-l-il ) -3 -metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (cj-13) (0.329 g, 0.527 mmol) y difenil cianocarbonimidato (0.128 g, 0.537 mmol) en iPrOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 h. El sólido resultante se filtró y se secó en aire para dar el compuesto del titulo (0.187 g, 43%) como un sólido de color crema. Este material se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS : Anal. Cale, para C46H52N10O5 : 824; encontrado: 825 (M+H)+.

Preparación de ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1- (N- (5-amino- 1-metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) -L-valil) -2-pirrolidinil ) -1H- imidazol-5-il) -4-bifenilil ) -1H- imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) carbonil ) -2-metilpropil ) carbamato de metilo (cj- 15a, R=H) Una solución de ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( (Z/E) - (cianoimino) ( fenoxi ) metilamino) -3-metilbutanoil ) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (cj-14) (0.074 g, 0.090 mmol) e hidrato de hidrazina (0.05 mi, 0.88 mmol) en iPrOH (2 mi) se calentó a 75°C por 7 horas. El solvente entonces se removió al vacio y el residuo se purificó por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN- H20-NH4OAC) para dar una espuma, la cual se liofilizó a partir de CH3CN-H20 para dar el compuesto del titulo (0.032 g, 46%) como un sólido incoloro. ""¦HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.17 (s, 1H) , 11.75 (m, 2H) , 10.66 - 10.84 (m, 2H) , 7.76 - 7.79 (m, 3H) , 7.62 - 7.74 (m, 4H) , 7.49 - 7.51 (m, 1H) , 7.24 - 7.29 (m, 2H) , 5.28 - 5.32 (m, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 2H) , 4.04 - 4.09 (m, 3H) , 3.87 - 3.94 (m, 2H) , 3.72 - 3.81 (m, 2H) , 3.53 (-s, 3H) , 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 6H) , 0.81 - 0.99 (m, 12H) . LCMS : Anal. Cale, para C40H50N12O4 : 762; encontrado: 763 (M+H)+.

Preparación de ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 5- ( ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 5-amino- 1-metil-lH-l , 2, 4-triazol-3-ilamino) -3- metilbutanoil ) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il) - lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-il ) -3-metil- l-oxobutan-2- ilcarbamato de metilo (cj-15b, R= Me) Una solución de ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( ( S ) - 2- ( (Z/E) - (cianoimino) ( fenoxi ) metilamino) -3- metilbutanoil) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il) - lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- ilcarbamato de metilo (cj-14) (0.105 g, 0.128 mmol) y N- metilhidrazina (0.010 mi, 0.188 mmol) en iPrOH (2 mi) se calentó a 75°C por 3 horas. Una segunda porción de N- metilhidrazina (0.010 mi, 0.188 mmol) se agregó y se continuó calentando por 7 horas. Los volátiles entonces se removieron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep (Luna 5u C18 /MeCN-H20-NH4OAc) para dar una espuma la cual además se purificó por cromatografía instantánea (SiO2/0-20% MeOH-CH2C12) . El material resultante se liofilizó a partir de CH3CN-H20 para dar el compuesto del título (0.029 g, 29%) como un sólido incoloro. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.79 (s, 0.4H), 12.19 (s, 1H) , 11.76 (m, 1.6H), 7.77 - 7.85 (m, 4H) , 7.62 - 7.71 (m, 4H) , 7.49 - 7.51 (m, 1H) , 7.24 - 7.29 (m, 1H) , 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1.5H), 5.87 (s, 1H) , 5.34 - 5.36 (m, 1H) , 5.04 - 5.08 (m, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H) , 2.10 - 2.17 (s, 3H) , 1.94 - 2.02 (m, 6H) , 0.81 - 0.98 (m, 12H) . LCMS: Anal. Cale, para C4iH52 i204: 776; encontrado: 777 (M+H)+. HRMS: Anal. Cale. para CuH52 i204: 776.4234; encontrado: 777.4305 (M+H)+. Ejemplo cj-16 y cj-17 Preparación de ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (2S) -1- (N- (5-amino- 1,2, 4-oxadiazol-3-il) -L-valil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5- il) -4-bifenilil) -lH-iidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2- metilpropil) carbamato de metilo (cj-16) Una solución de (S) -1- ( (S) -2- (5- ( ' - (2- ( (S) -1- ( (S) - 2- ( (Z/E) - (cianoimino) ( fenoxi ) metilamino) -3-metilbutanoil ) pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato (cj-14) (0.120 g, 0.205 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.0213 g, 0.307 mmol) en iPrOH (5 mi) se calentó a 75°C por 3 h. Una segunda porción de clorhidrato de hidroxilamina (0.0213 g, 0.307 mmol) se adicionó y el calentamiento continuó por 7 h. Las sustancias volátiles se removieron entonces al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20-NH4OAc) para dar una espuma la cual se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (Si02/5% MeOH-CH2Cl2) . La cera incolora resultante se liofilizó a partir de CH3CN-H20 para producir el compuesto del título (0.0344 g, 22%) como un sólido incoloro. 1HN R (400 MHz, DMSO-(d6) d 12.18 - 12.22 (m, 1H) , 11.80 (s, 1H), 11.75 (s, lh), 8.03 - 8.06 (m, 1H) , 7.77 (app d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.62 - 7.73 (m, 4H) , 7.50 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H) , 7.24 - 7.29 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 5.06 - 5.11 (m, 2H) , 4.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (dd sin disolver, J = 8.0, 8.6Hz, 1H) , 3.78 - 3.90 (m, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.01 (br s, 2H) , 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H) , 0.81 - 0.96 (m, 12H) . LCMS: Anal. Cale, para C^gNnOs: 763; encontrado: 764 (M+H)+.

Preparación de ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4' - (2- ( (2S) -1- (N- (ciano (dimetil) carbamimidoil) -L-valil) -2-pirrolidinil) -1H- i idazol-5-il) -4-bifenilil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) - 2-metilpropil) carbamato de metilo (cj-17) Una solución de ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 5- ( 4 ' - ( 2- ( ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( ( Z/E) - (cianoimino) ( fenoxi ) metilamino ) -3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-5-il ) bifenil-4-il ) -lH-imidazol-2-il) pirrolidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (cj-14) (0.115 g, 0.198 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0.0257 g, 0.315 mmol) en iPrOH (5 mi) se calentó a 90°C por 12 h. Una segunda porción de clorhidrato de dimetilamina (0.0257 g, 0.315 mmol) se adicionó y el calentamiento se continuó por 48 h. Las sustancias volátiles se removieron entonces al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Luna 5u C18/MeCN-H20-NHOAc) y luego se purificó por cromatografía instantánea (Si02/5% MeOH-CH2C12) . La cera incolora resultante se liofilizó a partir de CH3CN-H2O para dar el compuesto del título (0.0318 g, 21%) como un sólido incoloro. 1HNMR (400 MHz , DMSO-d6) d 12.22 (m, 0.6H), 11.81 (s, 1H) , 11.75 (s, 1H), 12.17 - 12.22 (m, 0.5H), 11.99 - 12.04 (m, 0.5H) ,.11.75-11.81 (m, 1H) , 7.76 - 7.79 (m, 3H) , 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, IH) , 7.23 - 7.29 (m, 1H) , 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.06 - 5.08 (m, 2H) , 4.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.06 (dd sin disolver, J = 8.0, 8.6 Hz, 1H) , 3.84 - 3.90 (m, 2H) , 3.76 - 3.82 (m, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 2.11 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.89 - 0.91 (m, 6H) , 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Calculado para C42H53N11O4 : 775; encontrado: 776 (M+H)+. Preparación de (S) -3-metil-l-oxo-l- ( (S) -2- (5- (4 ' - (2- ( (S) -pirrolidin-2-il) -lH-imidazol-5-il) bifenil-4-il) -lH-imidazol -2- il)pirrolidin-l-il) butan-2-ilcarbamato de metilo (cj-12) Sintetizado a partir del Intermediario-28d y Límite-51 como en el Ejemplo 28e, seguido por Boc removido con TFA/CH2CI2 y formación de 'base libre con resina MCX.

XHNMR (400 MHz, MeOH-d4) d 7.79 - 7.82 (m, 3H) , 7.65 - 7.75 (m, 5H) , 7.48 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 5.19 (dd, J = 5.5, 5.7 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.88 - 4.04 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.35 - 3.51 (m, 3H) , 2.43 -2.51 (m, 1H) , 2.02-2.38 (m, 7H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LCMS : Anal. Calculado para C33H39N703 : 581; encontrado: 582 (M+H)+. Condiciones de Sección OL LC. - Condición 1: Solvente A: 5% acetonitrilo/95% agua/10 mmol acetato de amonio; Solvente B: 95% acetonitrilo/5% agua/10 mmol de acetato de amonio; Columna: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0 mm; Longitud de Onda: 220nM; Velocidad de Flujo: 4 ml/min; 0%B hasta 100% B por 3 minutos con un tiempo de retención de 1 minuto. Condición 2: Solvente A: 5% acetonitrilo/95% agua/10mmol acetato de amonio; Solvente B: 95% acetonitrilo/5% agua/10mmol acetato de amonio; Columna: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 ml/min; 0% B hasta 100% B por 2 minutos con un tiempo de retención de 1 min. Condición 3: Solvente A: 5% acetonitrilo/95% agua/10mmol acetato de amonio; Solvente B: 95% acetonitrilo/5% agua/10mmol acetato de amonio; Columna: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 ml/min; 0% B hasta 100% B por 4 minutos con un tiempo de retención de 1 min. Condición 4: Solvente A: 10% MeOH/90% agua/0.1% TFA; Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1% TFA; Columna: Phenomenex lOu C18 3.0 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 mi /rain; 0% B hasta 100% B por 4 minutos con un tiempo de retención de 1 min. Condición 5: Solvente A: 5% acetonitrilo/95% agua/10mmol acetato de amonio; Solvente B: 95% acetonitrilo/5% agua/10mmol acetato de amonio; Columna: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 mi/min; 0% B hasta 100% B por 9 minutos con un tiempo de retención de 1 min. Condición 6: Solvente A: 10% MeOH/90% agua/0.2%" H3P04; Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.2% H3P04; Columna: Phenomenex 5u C-18 4.6 x 50 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 1.5 mi/min; 0% B hasta 100% B por 14 minutos con un tiempo de retención de 3 min. Condición 7: Solvente A: 10% MeOH/90% agua/0.1% TFA; Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1% TFA; Columna: Phenomenex lOu C18 3.0 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 mi /min; 0% B hasta 100% B por 3 minutos con un tiempo de retención de 1 min. Condición 8: Solvente A: 10% MeOH/90% agua/0.1% TFA; Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1% TFA; Columna: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0 mm; Longitud de onda: 220 nM; Velocidad de Flujo: 4 ml/min; 0% B hasta 100% B por 2 minutos con un tiempo de retención de 1 min.

Limites Experimentales: Límite Límite OL-2 Intermediario OL-1 Etapa a: Cloruro de dimetilcarbamoilo (0.92 mi, 10 mmol) se adicionó lentamente a una solución de clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-bencilo (2.44 g; 10 mmol) y base de Hunig (3.67 mi, 21 mmol) en THF (50 mi) . La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y, se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:1). Las fracciones colectadas se concentraron bajo vacío proporcionando 2.35 g (85%) del Límite Intermediario OL-1 como un aceite claro. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H) 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H) 1.98-2.15 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H) 5.13 (d, J= 12.44 Hz, 1H) 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H) 7.26-7.42 (m, 5H) . LC (Cond. 1): RT = 1.76 min; MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C16H22N203: 279.17; encontrado 279.03.

Etapa b: Al Límite Intermediario OL-1 (2.35 g; 8.45 mmol) en 50 mi MeOH se adicionó Pd/C (10%; 200 mg) y la suspensión negra resultante se lavó a chorro con N2 (3x) y colocado bajo 1 atm de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró por un filtro de microfibra para remover el catalizador. La solución clara resultante se concentró entonces bajo presión reducida para obtener 1.43 g (89%) de Límite OL-2 como una espuma blanca, la cual se utilizó sin purificación adicional. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H) 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H) 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.36 (s, 1H) . ) . LC (Cond. 1) : RT = 0.33 min; MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C8H17N203: 1898.12; encontrado 189.04.

El Límite OL-3 se preparó a partir de clorhidrato de 2-aminopropanoato de (S)-bencilo de acuerdo con el método descrito por Límite OL-2. ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H) 2.80 (s, 6H) 4.06 (qt, 1H) 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 12.27 (s, 1H) . LC (Cond. 1): RT = 0.15 min; MS: Anal. Calculado para [M+H]+ CeHi3N203: 161.09; encontrado 161.00.

Límite OL-4 El Límite OL-4 se preparó a partir de clorhidrato de 2- amino-3-metilbutanoato de (S) -tere-butilo y cloroformiato de 2- fluoroetilo de acuerdo con el método descrito para Límite-47. ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H) 1.97-2.10 (m, 1H) 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 4.20-4.25 (m, 1H) 4.50-4.54 (m, 1H) 4.59-4.65 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.54 (s, 1H) Límite OL-5 El Límite OL-5 se preparó a partir de (S)-dietil alanina y cloroformiato de metilo de acuerdo con el método descrito para Límite- 51. ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.72-0.89 (m, 6H) 1.15-1.38 (m, 4H) 1.54-1.66 (m, 1H) 3.46-3.63 (m, 3H) 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H) 12.55 (s, 1H) . LC (Cond. 2): RT = 0.66 min; MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C9Hi8NO4:204.12; encontrado 204.02. tR = 1.56 min, (-95.3%), (Condición 1) (lR)-N,N-dietil-2-oxo-l- fenil-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2- LRMS: Anal. Cale, para ((2S)-2-pirrolidinil)-lH- C36H42N9O 616.35; encontrado: D72 imidazol-5-il)-2- 616.37 (M+H)+. pirimidinil)fenil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada 71 (en imidazol-2-il)- 1 - lugar de 152j-27) usando condiciones HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil) etanamida experimentales resumidas en el Ejemplo C36H42N90 616.3512; 152k-l . encontrado: 616.3540 (M+H)+. ((l S)-2-((2S)-2-(5-(4-(5- tR = 1.52 min, (96.2%), (2-((2S)-l-(N- (Condición 1) metoxicarbonil)-L-alanil)- 2-pirrolidinil)-lH- LRMS: Anal. Cale, para imidazol-5-il)-2- C34H41N10O6 686.32; D73 pirimidinil)fenil)- 1 H- encontrado: 685.21 (M+H)+. Preparado a partir de 152h- 1 (en lugar imidazol-2-il)-l- de 148e) y Límite-52 usando pirrolidinil)- 1 -metil-2- HRMS: Anal. Cale, para condiciones experimentales resumidas oxoetil)carbamato de 685.321 1; en el Ejemplo 148. metilo encontrado: 685.3196 (M+H)+. ((l S)-l-(((2S)-2-(5-(2-(4- tR = 2.09 min, (95%), (Condición (2-((2S)-l-((2S)-2-((meto 1) xicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)-2- LRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)- 1 H-imidazol- C38H49N10O6 741.38; D74 5-pirimidinil)-lH- encontrado: 741.26 (M+H)+. Preparado a partir de 152h-l (en lugar imidazol-2-il)-l- de 148e) y Límite-5 \ usando pirrolidinil) carbonil)-2- HRMS: Anal. Cale, para condiciones experimentales resumidas metil-propil)carbamato de C38H49N10O6 741.3837; en el Ejemplo 148. metilo encontrado: 741.3824 (M+H)+.

Sección J tR = 2.1 min, (93%) (Condición 2); rV< LRMS: Anal. Cale, para 36 C26H29BrN304 526.13; encontrado: 526.16 y 528.16 Preparado a partir de la entrada J3 (en (M+H)+. lugar de la entrada Jl) usando condiciones experimentales en J5. tR = 1.7 min, (100%) (Condición 2); J7 . Reportado en J7. Preparado a partir de la entrada 15 usando condiciones experimentales en J7. tR = 1 .96 min, (96%) (Condición 2); LRMS: Anal. Cale, para C, iHnBrF3N20 323.00; J32 encontrado: 323.05 y 325.05 1 (M+H)+. Preparado a partir de 4- bromobenzaldehído de acuerdo con el ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) procedimiento descrito en J.Org.Chem. 5 7.58 (, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, (1988), 53, 129. J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H). tR = 2.19 min, (96%) (Condición 2); J32.a Reportado en J32.a Preparado a partir de la entrada J32 usando condiciones experimentales en J32.a. ((lR)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2- O tR = 1.82 min, (98%) (Condición ((2S)-l-((2R)-2-((metoxi 2); carbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- LRMS: Anal. Cale, para l H-imidazol-5-il)-2- C45H44F3N10O6 877.34; J46 pirimidinil)fenil)-4- encontrado: 877.29 (M+H)+. (trifluoro-metil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada J34.a (en imidazol -2-il)-l-pirrolidi lugar de 148e) y Limite-A usando HRMS: Anal. Cale, para . nil)-2-oxo-l- condiciones experimentales resumidas C45H44F3N10O6 877.3397; feniletil)carbamato de metilo en el Ejemplo 148. encontrado: 877.3403 (M+H)+. tR = 1.58 min, (97%) (Condición (lR)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2- 2); ((2S)-l-((2R)-2-(dietil amino)-2-fenil acetil)-2- LRMS: Anal. Cale, para pirroli dinil)-lH-imidazol-5- C49HS6F3N10O2 873.34; J47 il)-2-pirimi dinil)fenil)-4- encontrado: 873.40 (M+H)+. (trifluoro metil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada J34.a (en imidazol -2-il)-l- lugar de 148e) y Limite-2 usando HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)-N,N-dietil-2- condiciones experimentales resumidas C49H56F3N10O2 873.4540; oxo-l-feniletanamina en el Ejemplo 148. encontrado: 873.4536 (M+H)+. tR = 1.85 min, (99%) (Condición ((l S)-l -(((2S)-2-(5-(2-(4-(2- 2); ((2S)-l-((2S)-2-((metoxi . carbonil)amino-3- LRMS: Anal. Cale, para metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-4- C39H48F3N10O6 809.37; J48 (trifluorometil)- 1 H- encontrado: 809.37 (M+H)+. imidazol-5-il) fenil)-5- Preparado a partir de la entrada J34.a (en pirimidin il)-lH-imidazol-2- il)- 1 -pirrolidinil) carbonil)- lugar de 148e) y Límite-5\ usando HRMS: Anal. Cale, para 2-metil propil)carbamato de condiciones experimentales resumidas metilo C39H48F3N10O6 809.3710; en el Ejemplo 148. encontrado: 809.3683 (M+H)+. tR = 1.75 min, (100%) (Condición 2); ((l S)-l-ciclopropil-2- ((2S)- 2-(5-(4-(5-(2-((2S)-l -((2S)- 2-ciclopropil-2- LRMS: Anal. Cale, para ((metoxicarbonil) C39H44F3N,o06 805.34; J49 amino)acetil)-2-pirrolidinil)- l H-imidazol-5-il)-2- encontrado: 805.34 (M+H)+. pirimidinil)fenil)-4-(trifluoro Preparado a partir de la entrada J34.a (en metil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1 - pirrolidinil)-2- lugar de 148e) y Límite-5Ab usando HRMS: Anal. Cale, para oxoetil)carbamato de metilo condiciones experimentales resumidas C39H44F3N,o06 805.3397; en el Ejemplo 148. encontrado: 805.3384 ( +H)+. tR = 1.61 min, (94%) (Condición ((l S)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2- 2); ((2S)-l-(N-(metoxi carbonil)-L-alanil)-2-pirroli LRMS: Anal. Cale, para dinil)- 1 H-imidazol, -5-il)-2- C35H4oF3N 1006 753.31 ; J50 pirimidi nil)fenil)-4- encontrado: 753.31 (M+H)+. (trifluorometil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada J34.a (en imidazol-2-il)-l-pirroli HRMS: Anal. Cale, para lugar de 148e) y Límite-52 usando dinil)-l-metil-2- C35H4oF3N1006 753.3084; condiciones experimentales resumidas oxoetil)carbamato de metilo encontrado: 753.3099 (M+H)+. en el Ejemplo 148. tR = 1.41 min, (92%) (Condición (2R)-l-((2S)-2-(5-(4-(5-(2- 2); ((2S)-l -((2R)-2-(dietil amino)propanoil)-2- LRMS: Anal. Cale, para ' pirrolidinil)-l H-imidazol- C39H52F3N10O2 749.42; J51 5-il)-2-pirimidinil) fenil)- encontrado: 749.37 (M+H)+. 4-(tri fluorometil)-l H- Preparado a partir de la entrada J34.a (en imidazol-2-il)-l- lugar de 148e) y Límite-lOb usando HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)-N,N-dietil- 1 - condiciones experimentales resumidas C39H52F3N 10O2 749.4227; ???-2-propanamina en el Ejemplo 148. encontrado: 749.4223 (M+H)+.

Condición 1: condiciones LCMS : Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 0 a 100% B por 3 min, 4 min tiempo de detención, 4 ml/min, 220nm, A: 10% MeOH-90% H20 - 0.1% TFA; B: 90% eOH-10% H2O-0.1% TFA Condición 2: condiciones LCMS:- Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 0 a 100% B por 2 min, 3 min tiempo de detención, 4 ml/min, 220nm, A: 10% MeOH-90% H20 - 0.1% TFA; B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA Ejemplo J2. 1-terc-butil pirrolidin-1 , 2-dicarboxilato de (2S)- 2- (1- ( 4-bromofenil ) -3-etoxi-l, 3-dioxopropan-2-ilo) J2 El 3- ( 4-bromofenil ) -3-oxopropanoato de etilo (15 g, 55 mmol) se disolvió en CH2CI2 (600 mi) y se adicionó NBS recientemente recristalizado (9.8 g, 55 mmol) y la solución se agitó 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de NaHC03, salmuera, y se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para producir un residuo el cual no se purificó. 2-bromo-3- í^-bromofenil ) -3-oxopropanoato de etilo (16.5 g, 48 mmol) y N-Boc-L-prolina (10 g, 48 mmol) se recuperaron en acetonitrilo (450 mi) y la base de. Hunig (16 mi, 95 mmol) se adicionó y la solución se agitó 18 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria y el residuo se recuperó en acetato de etilo, se lavó con HC1 0.1 N, y salmuera. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 4.39-4.30 (m, 1H) , 4.21-4.12 (m, 2H) , 2.27-2.21 (m, 1H) , 2.0-1.95 (m, 1H) , 1.90-1.76 (m, 2H) , 1.39 (s, 2H) , 1.31 (s, 9H) , 1.11 (t, J = 7.3Hz, 3H) . LRMS: Anal. Calculado para C2iH26BrN07 484.09; encontrado: 410.08 ( +H)+.

Ejemplo J5. 5- ( 4-bromofenil ) -2- (1- (terc-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-il) - lH-imidazol-4-carboxilato de (S) -etilo J5 Una botella de presión 1L se cargó con 1-terc-butil pirrolidin-1 , 2-dicarboxilato de ( 2S ) -2- ( 1- ( 4-bromofenil ) -3-etoxi-1, 3-dioxopropan-2-ilo) J2 (7- g, 35 mmol) y 11 g de NH4OAc en 125 mi de Xileno, y la reacción se calentó a 140°C por 3.5 hr. Después de que se enfrió, la solución se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante aplicado a un cartucho de gel de sílice Biotage 40 m y eluido por 20 - 100% gradiente, acetato de etilo/Hex produjo 3 g (45%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 12.75 (br. s, 7.82), (br. s, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.96-4.92 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.68-3.50 (m, 1H) , 3.40-3.32 (m, 1H) , 2.19-2.15 (m, 1H) , 1.99-1.89 (m, 3H) , 1.48/1.13 (s, 9H) , 1.23 (t, J = 7.3Hz, 3H) . LRMS : Anal. Calculado para C2iH26BrN304 464.12; encontrado: 464.15 y 466.15 (M+H) +.

Ejemplo J7. 2- (5- ( -bromofenil ) -4- (metilcarbamoil ) -lH-imidazol-2- il ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo J7 Se disolvió 5- ( 4-bromofenil ) -2- ( 1- (terc-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-il ) -lH-imidazol-4-carboxilato de (S) -etilo (1 g, 2.1 mmol) en metilamina 2M en MeOH (35 mi) y se calentó en un recipiente a presión a 70°C por 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se aplicó a un cartucho de gel de sílice de 25 m Biotage y se eluyó por 10-100% de gradiente, acetato de etilo/Hex para producir 556 mg (57%) . 1ti NMR (300 MHz , DMSO-d6)- d 12.5 (br.s, 1H) , 7.86-7.82 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.83-4.70 (m, 1H) , 3.69-3.52 (br. s, 1H) , 3.42-3.32 (m, 1H) , 2.71 (d, 4.8 Hz, 3H) , 2.30-1.78 (m, 4H) , 1.19-1.14 (m, 9H) . LRMS: Anal. Calculado para C2oH26BrN403 449.12; encontrado: 449.15 y 451.14 (M+H)+.

Ejemplo J32.a. (5- (4-bromofenil) -4- ( trifluorometil ) -lH-imidazol il) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tere-butilo J32.a Se suspendió 3 - ( -br orno f eni 1 ) - 3 - ( 2 , 2 -dime t i lhidra zono ) - 1 , 1 , 1 - t r i f luor opropan-2 -ona (2.0 g, 6.2 mmol) se suspendió en ácido sulfúrico 5N (60 mi)1 y se calentó a 45°C por 6 h. La temperatura se elevó a 85°C por 2 h, y en enfriamiento se formó un precipitado. Este material el cual se aisló por filtración para producir 1- ( 4 -bromof enil ) -3 , 3 , 3-t r i f luo r opr opan- 1 , 2 -di ona 1.6 g (92%) como un sólido amarillo. La diona (1.6 g, 5.7 mmol) se recuperó en metanol (30 mi) , se adicionó N - ( t e r c -bu t ox i ca r bon i 1 ) - L-prolinal (1 g, 5.0 mmol), seguido por adición de 28% de solución de hidróxido de amonio (10 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h, se vertió sobre diclorometano (200 mi) , se lavó con agua y se secó con MgS0 . La filtración, concentración y aplicación a un cartucho 40 M Biotage, elución de gradiente con 5% - 30% acetato de e t i 1 o / hexano s , produjo J32.a, 1.32 g (50%) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.88 (br.s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H) , 3.39-3.29 (m, IH) , 2.31-2.20 (m, 1H) , 1.98-1.78 (m, 3H) , 1.39/1.13 (m, 9H) . LRMS : Análisis Calculado para Ci9H2oBrF3 302 458.07 ; encontrado: 458.06 y 460.06 (M-H)~. HRMS: Análisis Calculado para Ci9H22Br F3N302 460.0847; encontrado: 460.0866 y 462.0840 (M+H)+.

Sección D Entrada Nombre de Compuesto Estructura **Datos tR = 2.65 min, (86.7%) DI LCMS: Anal. Cale, para Preparado a partir de 1 -(4-bromo-2- C8H15BrFO 296.88; encontrado: fluorofenil)-etanona (Vendedor: 296.91 (M+H)+. Marshalton 50043) usando condiciones de bromación resumidas en D5. tR = 2.66 min, (80%) F D2 LCMS: Anal. Cale, para Preparado a partir de l-(4-clro-2,5- C8H4BrClFO 279.92; difluorofenil)-etanona (Vendedor: encontrado: ND (M+H)+. Oakwood producís, 001626) usando condiciones de bromación resumidas en D5. tR = 2.57 min, (95%) 0 — D3 LCMS: Anal. Cale, para Preparado a partir de 2-bromo-l-(5- C9H9Br02 228.99; encontrado: bromo-2-metoxifenil)etanona (Andersh 229.00 (M+H)+. et al., Synth. Comm. 2000, 30 (12), 2091 -98) usando condiciones de bromación resumidas en D5. tR = 2.38 min, (95.0%) LRMS: Anal. Cale, para C,9H2o79BrFN302 444.07; encontrado: 444.04(M+H)+.

D4 Preparado a partir de la entrada DI y HRMS: Anal. Cale, para CBz-L-prolina) usando condiciones Cl9H2079BrFN3O2 444.0721 ; experimentales resumidas en D5. encontrado: 444.0736(M+H)+. tR = 1.58 min, (91.1%) ((l S)-2-((2S)-2-(5-(2- fluoro-4-(5-(2-((2S)-l-(N- LRMS: Anal. Cale, para (metoxicarbonil)-L-alanil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol- C34H4oFN1006 703.31 ; D67 5-il)-2-pirimidinil)fenil)- encontrado: 703.27 (M+H)+. l H-imidazol-2-il)-l- Preparado a partir de la entrada D32 (en pirrolidinil)- 1 -metil-2- oxoetil)carbamato de lugar de 148e) y Límite-Si usando HRMS: Anal. Cale, para metilo condiciones experimentales resumidas CSAOFNK 703.31 16; en el Ejemplo 148. encontrado: 703.3101 (M+H)+. (((l S)-l-(((2S)-2-(5-(2- tR = 1.95 min, (99.3%) fluoro-4-(5-(2-((2S)-l- ((2S)-2-((metoxicarbonil) LRMS: Anal. Cale, para amino)-3-metilbutanoil)-2- V C38H48FN10O6 759.37; pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- 1 Yo D68 encontrado: 759.30 (M+H)+. il)-2-pirimidinil)fenil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada D32 (en imidazol-2-il)-l- lugar de 148e) y Limite-S 1 usando HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)-carbonil)-2- condiciones experimentales resumidas C38H48FN10O6 759.3742; metilpropil)-carbamato de en el Ejemplo 148. encontrado: 759.3715 (M+H)+. metilo ((lR)-2-((2S)-2-(5-(2-(3- tR = 2.05 min, (99.3%) fluoro-4-(2-((2S)-l-((2R)- ,2-((metoxicarbonil) LRMS: Anal. Cale, para amino)-2-fenilacetil)-2- C44H44FN10O6 827.34; pirrolidinil)-l H-imidazol-5- D69 encontrado: 827.27 (M+H)+. il)fenil)-5-pirimidinil)- 1 H- Preparado a partir de la entrada D32 (en imidazol-2-il)-l- lugar de 148e) y Límite- usando HRMS: Anal. Cale, para pirrolidinil)-2-oxo-l- condiciones experimentales resumidas C44H44FN10O6 827.3429; feniletil) carbamato de en el Ejemplo 148. encontrado: 827.3407 (M+H)+. metilo condiciones LCMS : Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 0 a 100% por 3 min, tiempo de retención de 4 min, 4 ml/min, 220 nm, 10% MeOH-90%H2O-0.1% TFA; B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA Ejemplo D5. 2- ( 5- ( 4-bromo-2-fluorofenil ) -lH-imidazol-2-il ) pirrolidin-1- carboxilato de (S) -tere-butilo Se adicionó bromuro (0.54 mi, 10.6 mmol) por goteo a una solución enfriada (0°C) de 4-bromo-2-fluoroacetofenona (2.30 g, 10.6 mmol) en dioxano (80 mi) y tetrahidrofurano (80 mi) . La mezcla se agitó por 1 h a 0°C y se calentó a TA por 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de NaHC03 saturado, 5% de solución de tiosulfato, de sodio y salmuera previo al secado (Na2S04) . Se aisló 2-bromo- 1- ( 4-bromo-2-fluorofenil ) etanona (DI) como una película incolora la cual se solidificó en concentración adicional bajo alto vacío. Este sólido se disolvió en acetonitrilo anhidro (50 mi) y se trató con N-Boc-L-prolina (2.28 g, 10.6 mmol) y diisopropiletilamina (1.85 mi, 10.6 mmol) . Después de que se agitó por 3h a TA, el solvente se removió al vacío y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1N, solución de NaHC03 saturada y salmuera previo al secado (Na2S04), filtración, y concentración. Este residuo se recuperó en xilenos (50 mi) y se trató para NH4OAc sólido (4.1 g, 53.0 mmol) . La mezcla se calentó a 140°C por 2 horas en un matraz de tapa rosca de pared delgada antes de que se enfríe a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de NaHC03 saturado y salmuera previo al secado (Na2S0 ) y concentración. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice Biotage™ (columna 65M, preequilibrio con 16% B por 1800 mi seguido por elución de gradiente con 16% B a 16% B por 450 mi, 16% B a 50% B para 1299 mi y finalmente 50% B a 100% B por 2199 mi) produjo el compuesto del título (D5) (3.61 g, 83%) como un aceite de color pardusco/caramelo. Una porción pequeña (40 mg) del compuesto del título se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (20% B a 100% B por 14 min donde B es lOmM NH4OAc en 10:90 H20/ACN y A es 10 mM NH4OAc en 95:5 H20/CAN usando una columna Phenomenex-Gemini 30 x 100 mm S10 que fluye a 40 ml/min) para producir el compuesto del titulo puro (31.8 mg) como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 12.13-11.95 (m, 1H) , 7.94 (br s, 1H) , 7.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz., 1H) , 7.36-7.34 (m, 1H) , 4.86-4.77 (2m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.38-3.32 (m, 1H) , 2.28-2.14 (2m, 1H) , 2.05-1.78 (2m, 3H) , 1.39 y 1.14 (2s, 9H) . HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm, 0 a 100% B por 3 minutos, 1 minute de tiempo de retención, A = 90% agua, 10% metanol, 0.1% TFA, B = 10% agua, 90% metanol, 0.1% TFA, RT = 2.27 min, 95% índice de homogeneidad. LRMS: Anal. Calculado para Cisí^BrFNsOa 410.09 y 412.09; encontrado: 410.08 y 412.08 (M+H)+. HRMS: Anal. Calculado para Ci8H22BrFN302 410.0879; encontrado: 410.0893 (M+H)+.

Sección : Condiciones LC fueron como sigue: Condición 1 Columna = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de retención = 3 min Velocidad de flujo = 4 mL/min Longitud de Onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90% H20 Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10% H20 Condición 2 Columna = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de retención = 3 min Velocidad de flujo = 5 mL/min Longitud de Onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90% H20 Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10% H20 Condición 3 Columna = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50 mm S7 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min Tiempo de retención = 4 min Velocidad de flujo = 4 mL/min Longitud de Onda = 220 nm Solvente A = 0.1% TFA en 10% metanol/90% H20 Solvente B = 0.1% TFA en 90% metanol/10% H20 Condición Mi Columna = Luna 4.6X50 mm S10 Inicio %B = 0 Final %B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min Tiempo de retención = 4 min Velocidad de flujo = 4 mL/min Solvente A: =95% H20: 5% CH3CN, 10 mm Acetato de amonio Solvente B:= 5% H20: 95% CH3CN; 10 mm Acetato de amonio Ejemplo M114 Acido 4, ' -bis (2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil ) -L-valil ) -2- Ejemplo M114,- Etapa A Se adicionó DMF (20 mi) a una mezcla de KHC03 (1.84 g, 18.4 mmol) y ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (4.99 g, 15.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 15 min. Se adicionó por goteo por 5 min bromuro de bencilo (2.4 mi, 20.2 mmol) y la agitación se continuó a condición ambiental por -20 hr. La mayoría del componente volátil se removió al vacío y el residuo se dividió entre CH2CH2 (50 mi) y agua (50 mi), y la capa orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró. El material crudo resultante se purificó con cromatografía instantánea (7% de EtOAc/hexanos) para producir éster M114a como un aceite viscoso incoloro (6.01 g) . ?? NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 8.07 (d,. J = 2.0, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.43-7.34 (m, 3H) , 5.34 (s, 2H) . LC (Cond. 1) : RT = 2.1 min; LC/MS: Anal. Calculado para [M+Ná]+ Ci4Hi0BrINaO2: 438.88; encontrado 438.83.

Ejemplo M114, Etapa b-d Se elaboró éster MI 14a a éster M114d empleando un protocolo de tres etapas empleado en la síntesis de bromuro 121c de l-bromo-4-yodo-2-metilbenceno . M114d: XH NMR ¦ (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.04/11.97 (br s, 1H) , 8.12 (d, J = 2.0, 0.92H), 7.99 (app br s, 0.08H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2 . ',0 , 0.92H), 7.74-7.62 (m, 2.08H), 7.50 (app br d, J = 7.0, 2H) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H) , 2.24-1.79 (m, 4H) , 1.39/5.11 (dos s, 9H) .

LC (Cond. 1): RT = 1.66 min; LC/MS: Anal. Calculado [ +H]+ C26H29BrN304: 526.13; encontrado 526.16.

Ejemplo M114, Etapa e Se preparó éster M114e a partir de bromuro M114d y boronato 1c de acuerdo con la preparación de dimero Id. 1H NMR (DMSO-de, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.18/12.00/11.91/11.83 (cuatro br s, 2H) , 8.11-7.03 (m, 14H) , 5.10 (s, 2H) , 4.85-4.78 (m, 2H) 3.55 (app br s, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 2.29-1.80 (m, 8H) , 1.41/1.16 (dos s, 18H) . LC (Cond. 1): RT = 1.54 min; LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ -C44H51N6O6: 759.39; encontrado 759.63.

Ejemplo MÍ 14, Etapa f Una mezcla de éster bencílico M114e (1.005 g, 1.325 mmol) y 10% Pd/C (236 mg) en MeOH (20 mi) se agitó bajo ' un matraz de bola de H2 por 5 hr. La mezcla de reacción se trató entonces con. una mezcla 1:1 de MeOH y CH2C12, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celita -521) , y el filtrado se rotoevaporó para producir ácido M114f (840 mg) , contaminado . con Ph3PO el cual fue un remanente de la etapa de acoplamiento Suzuki. 1H NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.17/11.98/11.89/11.81 (cuatro app br s, 2H) , 8.04-7.31 (m, 9H) , 4.85-4.78 (m, 2H) , 3.55 (app br s, 2H) , ~3.37 (m, 2H, superpuesto con señal de agua) 2.27-1.84 (m, 8H), 1.41/1.16 (dos s, 18H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.37 min; LC/MS: Anal. Calculado para [ +H]+ C37H45N606: 669.34; encontrado 669.53.

Ejemplo M114, Etapa g Se adicionaron secuencialmente HCl 4N/dioxano (8.0 mi) y CH2C12 (2.0 mi) a carbamato M114f (417 mg, 0.623 mmol) , la mezcla1 se agitó vigorosamente 5.5 hr, y luego el componente volátil se removió al vacio para producir la sal de HCl (.4x) de pirrolidina M114g (487 mg) , contaminada con impurezas de Ph3PO. 4i NMR (DMS0-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) después intercambio ¾0: d 8.23 (d, J = 1.7, 1H) , 8.09-8.04 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H) , 7.53 (d, J = 8.1, 1H) , 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 5.00 (app br t, J = 8.3, 1H) , 4.90 (app br t, J = 8.4, 1H) , 3.6-3.3 (m, 4H), 2.5-1.99 (m, 8H) . LC (Cond. 1) : RT = 0.92 min; LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ 469.24; encontrado 469.31.

Ejemplo M114 Se adicionó HATU (79.9 mg, 0.21 mmol) a una solución DMF (3.0 mi) de pirrolidina M114g.4HCl (80 mg, 0.13 mmol), Limite-51 (92.4 mg, 0.527 mmol) y i-Pr2EtN (160 µ?, 0.919 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a condición ambiental por 2 hr. El componente volátil , se removió al vacio y el residuo se purificó con una combinación de MCX (lavado MeOH; elución NH3 2.0 M/MeOH) y una fase inversa HPLC (CH3CN/H20/NH4OAc) para producir la sal de ácido acético del Ejemplo M114. LC (Cond. 1) : RT = 1.20 min; índice de homogeneidad >98. LC/MS: Análisis calculado para [M+H]+ C4iH5iN808: 783.38; encontrado 783.34. HRMS Calculado para [M+H]+ C4iH5iN808: 783.3830; encontrado 783.3793.

Ejemplo M118 ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2' -carbamoil-4' - (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil ) -2-pirrolidinil ) -1H- imidazol-5-il ) -4-bif enilil ) -lH-imidazol-2-il ) -1- pirrolidinil ) carbonil ) -2-metilpropil ) carbamato de metilo Ejemplo M118, Etapa a Se adicionó Et3N (300 µ?, 2.15 mmol) a una mezcla de ácido M114f (198.3 mg, 0.297 mmol), HOBt (94.2 mg, 0.697 mmol), EDCI (0.66 mmol), NH4C1 (101 mg, 1.89 mmol) en DMF (8.0 mi) y se agitó por 17 hr a condición ambiental. La mezcla de reacción se filtró a través del filtro de 0.45 µp?, el componente volátil se removió al vacio y el residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se concentró y el material crudo resultante se purificó con una fase inversa HPLC (MeOH/H20/TFA) . El producto anterior se trató con 25% TFA/CH2C12 (4.0 mi) y la mezcla de reacción se agitó por 2.5 hr a condición ambiental. El componente volátil se removió al vacio y el residuo fue libre de base (MCX; lavado MeOH; elución NH3 2.0 M/MeOH) para producir ami'da M118a (67.2 mg) . 1ñ NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 11.83 (br s, 2H) , 7.81-7.80 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.3, 2H) , 7.65 (br s, 1H) , 7.52 (br S, 1H) , 7.44 (br s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.3, 2H) , 7.36 (d, J = 8.3, 1H) , 7.31 (br s, 1H) , 4.16 (app t, J = 7.2 , 2H) , 3.00-2.94 (m, 2H) , 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.10- 2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H) . LC (Cond. 1) : RT = 0.89 min; índice de homogeneidad >95. LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C27H30N7O: 468.25; encontrado 468.2 .

Ejemplo MI 18 La sal TFA del Ejemplo M118 se preparó a partir del intermediario M118a y Limite-51 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. LC (Cond. 1) : RT, = 1.16 min; 97% índice de homogeneidad. LC/MS: Análisis Calculado para [M+H]+ C41H52N9O7 : 782.40; encontrado 782.40. HRMS: Análisis Calculado para [M+H]+ C41H52N9O7 : 782.3990; encontrado 782.3979.

Ejemplo M119 ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2- (hidroximetil) -4' - (2-((2S)-l-((2S)-2 ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil ) -2-pirrolidinil) -1H imidazol-5-il ) -4-bifenil) -lH-imidazol-2-il ) -1- pirrolidinil ) carbonil ) -2-metilpropil ) carbamato de metilo Ejemplo Mil 9, etapa a DIBAL-H (8.0 mi de 1.0 M/CH2C12, 8.0 mmol) se adicionó por goteo a una solución de CH2CI2 (20 mi) enfriada con agua con hielo de éster bencílico M114e (1.216 g, 1.60 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó por 1 hr y un DIBAL-H adicional (0.5 mi de M 1.0/CH2C12, 0.5 mmol) se adicionó y la agitación se continuó por ~2.5 hr . La reacción se apagó con exceso de solución NH4C1 saturada y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12 (3x) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró al vacío. El material crudo resultante se purificó con un Biotage (100 g gel de sílice; 2.6% MeOH/EtOAc) para producir alcohol M119a como una espuma blancuzca (610 mg) . 1H NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 12.23 (br s, 0.19 H) , 12.17 (br s, 0.19H), 11.89 (br s, 0.81H), 11.82 (br s, 0.81H), 7.97 (s, 0.81H), 7.84 (s, 0.19H), 7.78 (d, J = 8.1, 1.62H), 7.69-7.20 (m, 6.38H), 5.21-5.15 (m, 1H) , 4.86-4.78 (m, 2H) , 4.49-4.45 (m, 2H) , -3.54 (m, 2H) , 3.40-3.34 (m, 2H) , 2.30-1.80 (m, 8H) , 1.41/1.17 (dos s, 18H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.36 min. LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C37H47N605: 655.36; encontrado 655.34.

Ejemplo Mil 9, Etapa b Se adicionó 25% TFA/CH2C12 (3.0 mi) a carbamato M119a (105 mg, 0.160 mmol) y la mezcla se agitó a condición ambiental por 4.5 hr. El componente volátil se removió al vacio y el residuo fue libre de base (MCX; lavado MeOH; elución NH3 2.0 M/MeOH) para producir pirrolidina M119b, contaminada con su derivado trifluoroacetilado de regioquimica desconocida. La muestra se disolvió en MeOH (1.5 mi) y se trató con NaOH 1.0M/H2O (300 µ?, 0.3 mmol) y la mezcla se agitó por 2.75 hr. Luego se sometió directamente a purificación MCX (lavado MeOH; elución NH3 2.0 M/MeOH) para producir M119b como una película de sólido blanco (63.8 mg) . XH NMR (DMSO-d6, d.= 2.5 ppm, 400 MHz): d 11.82 (br s, 2H) , 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H) , 7.66 (d, J= 8.0, 1H) , 7.46 (br s, 1H) , 7.42 (br s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.0, 2H) , 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 5.16 (app br s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4 16 (app t, J = 7.1, 2H) , 3.00-2.82 (dos m, 4H; existe una señal de línea de base amplia en esta región de la pirrolidina NH que no se incluye en la integración), 2.10-2.01 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.83-1.67 (m, 4H) . LC (Cond. 1): RT = 0.78 min. LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C27H3]N60: 455.26; encontrado 455.27.

Ejemplo M119 preparó el Ejemplo M119 a partir de Mll9b y Cap 51 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la excepción que se empleo una fase inversa HPLC con sistema de solvente ACN/H20/NH4OAC para la etapa de purificación. LC (Cond. 1) : RT = 1.15 min; 98% índice de homogeneidad. LC/MS: Análisis Calculado para [M+H]+ C4iH53N8Ó7: 769.40; encontrado 769.40. HRMS : Anal. Calculado para [M+H]+ C4iH53N807: 769.4037; encontrado 769.4023.

Ejemplo M120 ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2- ( (dimetilamino)metil) -4' - (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil ) -2- pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -4-bifenilil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) carbonil ) -2-met ilpropil ) carbamato de metilo Ejemplo M120, etapa a Se adicionó CH2CI2 (6.0 mi) a una mezcla alcohol M119a (501 mg, 0.765 mmol) , TPAP (29.1, 0.083 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (135.8 mg, 1.159 mmol), y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente a condición ambiental por 14.5 hr. TPAP adicional (11.0 mg, 0.031 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (39 mg, 0.33 mmol) se adicionó y la agitación se continuó por unas 24 hr adicionales. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) , el filtrado se rotoevaporó y el material crudo resultante se purificó con un Biotage (2% MeOH/EtOAc) para producir aldehido 120a como un aceite viscoso amarillo (195.6 mg) . LC (Cond. 1) : RT = 1.37 min. LC/ S: Análisis Calculado para [M+H]+ C37H 5N605: 653.35; encontrado 653.40.

Ejemplo M120, Etapa b NaCNBH'3 (33 mg, 0.50 mmol) se adicionó en un lote a una solución MeOH (3.0 mi) de aldehido Ml20a (195.6 mg, 0.30 mmol) y Me2NH (200 µ? de 40% solución en H20) , y la mezcla de reacción se agitó por 4 hr. El componente volátil se removió al vacio y el residuo se purificó con una cromatografía instantánea (muestra fue cargada como una malla de gel de sílice; 3-15% MeOH/CH2Cl2) para producir amina l20b como una espuma blancuzca (120 mg) . LC (Cond. 1) : RT = 1.32 min . LC/MS: Análisis calculado para [M+H]+ C39H52N704 : 682.41; encontrado 682.42.

Ejemplo M120, Etapa c Se convirtió el carbamato 120b a M120c empleando el protocolo descrito para la preparación de le a partir de Id. XH NMR (DMSO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 11.82 (br s, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8, 1H) , 7.45/7.43 ( s ob repo s i c i ón dos br s, 2H) , 7.37 (d, J = 7.8, 2H) , 7.21 (d, J = 7.8, 1H) , 4.87 (m, 0.1H) , 4.17 (in, 1.90H), ~3.3 (señal de Me2NCH2 sobrepuesto con aquélla de agua), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H) , 2.10 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H) . LC (Cond. 1) : RT = 0.79 min. LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C29H36N7: 482.30; encontrado 482.35.

Ejemplo M120 La sal de TFA del Ejemplo M120 se preparó a partir de pirrolidina M120c y Cap-51 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. LC (Cond. 1) : RT = 1.06 min; 96% índice de homogeneidad. LC/ S: Análisis Calculado para [M+H]+ C43H58N906: 796.45; encontrado 796.48. HRMS: Anal. Calculado para [M+H]+ C^HssNgOg: 796.4510; encontrado 796.4515.

Ejemplo 121 ( 2- ( (dimetilamino) metil ) -4,4' -bifenildiil ) bis ( lH-imidazol- 5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 , 1- etandiil ))) biscarbamato de dimetilo La sal de TFA del Ejemplo M121 se preparó a partir de Ml20c y Cap-4 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. LC (Cond. 1) : RT = 1.15 min; >98% índice . de homogeneidad. LC/MS: Anal. Calculado para [M+H]+ C49H54 9O6: 796.45; encontrado 864.46. HRMS: Anal. Calculado para [M+H]+ C49H54 9O6: 864.4197; encontrado 864.4222.

Ejemplo M122 ( (1S) -1- ( ( (1S, 3S, 5S) -3- (5- (4' - (2- ( ( 1S , 3S , 5S ) -2- ( (2S) -2 ( (metoxicarbonil ) amino) -3-metilbutanoil ) -2- azabiciclo[3.1.0] hex-3-il) -lH-imidazol-5-il ) -4 -bifenilil ) imidazol-2-il) -2-azabiciclo [3.1.0] hex-2 -i 1) carbonil) -2- metilpropil ) carbamato de metilo Ejemplo M122, etapa a Se adicionó lentamente diisopropil etilamina (1.81 mi, 10.4 mmol) a solución de acetonitrilo (20 mi) de ácido ( 1 S , 3 S , 5 S ) - 2 - ( t e r c -bu t oxi ca rboni 1 ) - 2 -azabiciclo [ 3.1.0 ] hexan- 3 - ca rbox i 1 i co (2.36 g, 10.4 mmol) y ( 2 - ( 4 ' - ( 2 -br omoa ce t i 1 ) b i f en i 1 - 4 - i 1 ) -2 -oxoet il ) bromonio (2.0 g, 5.05 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a condiciones ambientales por 16 hr. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua (1: 1, 40 mi cada- uno) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mi) , salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró al vacio para producir cetoéster M122a (3.58 g) como un aceite ámbar viscoso, el cual se solidificó en almacenamiento en un refrigerador. 1H NMR (D SO-d6, d = 2.5 ppm, 400 MHz) : d 8.20 (m, 4H) , 7.97 (d, J = 8.5, 4H), 5.71-5.48 (m, 4H) , 4.69 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 2.76-2.67 (m, 2 H) , 2.27 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.44 /1.38 (dos s, 18H) , 0.78 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) . LC (Cond. 1) : RT = 1.70 min; LC/MS: el ion molecular no se recuperó.

Ejemplo 122, Etapa b Se adicionó acetato de amonio (2.89 g, 37.5 mmol) a una solución de tolueno (20 mi) de cetoéstér M122a (2.58 g, 3.75 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 120°C por 4.5 hr, mientras que se sometió a azeotropia el agua que se formó con una disposición de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el componente volátil se removió al vacio. Se adicionó solución de NaHC03 saturado (10 mi) al sólido y la mezcla se agitó por 30 minutos, el sólido se filtró, se secó al vacio y se sometió a una purificación Biotage (28-100% EtOAc/hexanos ) para proporcionar imidazol M122b como sólido amarillo claro (0.6 g) . LC (condición 1) : RT = 1.52 min; LC/ S : Anal. Cale. para [M+ H]+ C38H45N60 : 649.35; encontrado 649.78. Ejemplo M122, Etapa c Se agregó HC1 4N en dioxano (5 * mi ) a una solución de dioxano enfriada con hielo-agua (16 mi) de carbamato . Ml22b (0.8 g, 1.2 mmol) , el baño de hielo-agua se removió y la mezcla se agitó a condición ambiental por 4 hr. Los trozos grandes de sólido que se formaron durante la reacción se rompieron con una espátula. La remoción del componente volátil al vacio proporcionó pirrolidina M122c (.4 HCl) como sólido' amarillo (0.73 g) . 1H NMR (DMS0-d6, d= 2.5 ppm, 400 Hz) : d 7.90 (d, J = 8.3, 4H) , 7.84 (br s , 2 H ) , 7.79 ( d , J = 8.3, 4 H ) , 5.24 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H), . 2.71 (m, 2H), -2.50 (2H, sobrepuesto con señal de solvente) , 1.93 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 0.96 (m, 2H) . LC (Condición 1) : RT = 1.03 min; LC/MS: Anal. Cale. para [M+H]+ C28H29N6: 449.25; encontrado 449.59.

Ejemplo M122 La sal de TFA del Ejemplo M122 se preparó a partir de M122c y Límite-51 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. LC (Condición 1) : RT = 1.34 min; LC/MS: Anal. Cale, para [M+H]+ C42H5i 806: 763.39; encontrado 763.73. ACTIVIDAD BIOLOGICA Un ensayo de Replicón de HCV se utilizó en la presente descripción, y se preparó, condujo y validó como se describe en PCT / U S 2006 / 022197 comúnmente apropiada y en O'Boyle et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr; 49 ( 4 ) : 1346 - 53 ) . Se utilizaron células de replicón lb-377-neo de HCV para probar las series de compuesto descritas actualmente asi como células resistentes al compuesto A debido a una mutación Y2065H en NS5A (descrita en la solicitud PCT/US2006/022197 ) . Se determinó que los compuestos probados tienen más de 10 veces menos actividad inhibitoria en células resistentes al compuesto A que células tipo silvestre indicando un mecanismo de acción relacionado entre las dos series de compuestos. Por consiguiente, los compuestos de la presente descripción pueden ser efectivos para inhibir la función de la proteina NS5A de HCV y se entiende que son efectivos en combinaciones como previamente se describió en la solicitud PCT / US2006 / 022197 y WO/O4014852 comúnmente apropiada. Además, los compuestos de la presente descripción pueden ser efectivos contra el genotipo Ib de HCV. También se deberá entender que los compuestos de la presente descripción pueden inhibir múltiples genotipos de HCV. La tabla 2 muestra los valores EC50 de compuestos representativos de la presente descripción contra el genotipo Ib de HCV. En una modalidad, los compuestos de la presente descripción son activos contra los genotipos la, Ib, 2a, 2b, 3a, 4a, y 5a. Los intervalos EC50 contra Ib de HCV son como sigue: A = 1-10 µ?; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; y D = 10-999 pM . Los compuestos de la presente descripción pueden inhibir HCV por mecanismos adicionales o diferentes de la inhibición de NS5A. En una modalidad, los compuestos de la presente descripción inhiben el replicón de HCV y en otra modalidad los compuestos de la presente descripción inhiben NS5A.

Tabla 2 Ejemplo Intervalo Ejemplo Intervalo Ejemplo Intervalo 84-61 D 94-44 D 107-38 D 84-62 D 94-45 D 107-39 D 84-63 D 94-46 D 107-40 D 84-64 D 94-47 D 107-41 D 84-65 C-D 94-48 D 107-42 D 84-66 C-D 94-49 D 107-43 D 84-67 D 94-50 D 107-44 D 84-68 C 94-51 D 2 D 84-69 D 94-52 D 3 D 84-70 C 94-53 D 4 D 84-71 C 94-54 D 5 C 84-72 C 94-55 D 6 C 84-73 C 94-56 D 7 D 84-74 D 107-1 D 8 D 84-75 C 107-2 D 24-23 D 84-76 D 107-3 D 9 C 84-77 D 107-4 D 10 C 84-78 D 107-5 D 1 1 C 84-79 D 107-6 D 12 C 84-80 D 107-7 D 13 C 84-81 D 107-8 D 14 B 84-82 D 107-9 D 15 C 84-83 D 107-10 D 16 C 84-84 D 107-1 1 D 17 D 84-85 D 107-12 D 18 D 84-86 D 107-13 D 19 D 84-87 D 107-1 D 20 C 94-1 D 107-15 D 21 D 94-2 C 107-16 D 22 D 94-3 D 107-17 D 23 D 94-6 C-D 107-18 D 24 C 94-9 D 107-19 D 25 D 94-10 D . 107-20 D 26 C 94-12 C 107-21 D 27 C 94-13 D 107-22 D 28 C 94-17 D 107-23 D 29 D 94-19 D 107-24 D 30 C 94-20 C 107-25 D 31 D 94-24 D 107-26 D 32 C 94-25 D 107-27 D 33 D 94-26 D 107-28 D 34 D 94-27 C 107-29 D 35 D 94-30 D 107-30 D 36 D 94-32 C 107-31 D 37 D 94-33 C 107-32 D 38 D 94-34 C 107-33 D 39 D 94-36 D 1 7-34 D 40 D 94-37 C 107-35 D 41 D 94-38 D 107-36 D 42 D 94-42 D 107-37 D 43 D 44 D 78 D 112 D 45 D 79 D 113 D 46 D 80 D 114 D 47 D 81 D 115 D 48 D 82 D 116 D 49 D 83 D 117 D 50 B 84 D 118 D 51 D 85 D 119 D 52 D 86 D 120 D 53 D 87 D 121 D 54 D 88 D 122 D 55 D 89 D 123 D 56 D 90 D 124 D 57 D 91 D 125 D 58 D 92 D 126 D 59 D 93 D 127 D 60 D 94 D 128 D 61 D 95 D 129 D 62 D 96 D 130 D 63 D 97 D 131 D 64 D 98 D 132 D 65 C 99 D 1 3 C 67 D 100 D 134 D 68 D 101 D 135 D 69 D 102 D 136 D 70 C 103 D 138 D 71 D 104 D 139 D 72 C 105 D 140 D 73 D 106 D 141 D 74 D 107 D 142 C 75 D 108 D 143 D 76 D 109 C 144 D 77 D 110 D 145 D 111 D 146 D LS27 D F22 B 147 D D'mero F25 D LS2 C LS27 D F26 C LS3 C D'mero F27 C LS4 C LS36 D F28 c LS16 C LS37 D F29 c LS6 B F5 D F30 c LS11 A F6 D F32 B LS14 D F7 D F33 B LS20 D F8 D F34 C LS21 D F14 D F35 B LS22 D F15 D F37 B LS23 D F16 D F38 D LS24 D F17 D F39 D LS25 D F20 B Diastereó LS26 D F21 B meros Será evidente para un experto en la técnica que la presente descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede incluir en otras formas especificas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, antes que a los ejemplos anteriores, y todos los cambios los cuales llegan: a estar dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones son, por lo tanto, propuestos para ser abarcados en esta. Los compuestos de la presente descripción pueden inhibir HCV por mecanismos adicionales o diferentes de la t ¦ I inhibición de NS5A. En una modalidad, los compuestos de la i presente invención inhiben el replicón HCV y en otra modalidad i los compuestos de la presente descripción inhiben NS5A. L¡os I compuestos de la presente descripción pueden inhibir los múltiples genotipos de HCV. ! Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a ¡la práctica la citada invención, es el que resulta claro de .la i presente descripción de la invención. ¡

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m y n son independientemente 0, 1, o 2 ; q y 2 son independientemente 0, 1, 2, 3, o 4 ; u y v son independientemente 0, 1, 2, o 3; A y B son seleccionados de fenilo y un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; siempre que al menos una de A y B sea distinta de fenilo; X se selecciona de O, S, S (O) , S02, CH2, CHR5, y
2. C(R5)2; siempre que, cuando n es O, X es seleccionada de entre CH2, CHR5, y C(R5)2; Y se selecciona de O, S, S (O) , S02, CH2, CHR6, y C(R6)2; siempre que cuando m sea 0, Y se selecciona de CH2, CHR6, y C(R6)2; cada una de R1 y R2 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, formilo, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRaRb, (NRaRb) alquilo, y
3. (NRaRb) carbonilo; R3 y R4 se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, R9-C(0)-, y R9-C(S)-; cada una de R5 y R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, arilo, halo, haloalquilo, hidroxi, y -NRaRb, en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo fusionado con tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en donde el anillo con tres a seis miembros está substituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo; R7 y R8 se seleccionan cada una independientemente de hidrogeno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, haloalquilo, (NRaRb) carbonilo, y trialquilsililalcoxialquilo; y cada R9 está seleccionada independientemente de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, ( cicloalquil ) alquenilo, ( cicloalquil ) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi , heterociclilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque m y n son cada uno 1. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque u y v son cada uno independientemente 0 o 1; y cada R1 y R2 es independientemente seleccionado de alquilo y halo.
4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque X se selecciona de CH2, CHR5, y C(R5)2; y Y se selecciona de CH2, CHR6, y CH(R6)2.
5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno hidrógeno.
6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque q y s son independientemente 0, 1 o 2 ; y cuando se presenta, R5 y/o R6 son halo.
7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno R9-C(0)-.
8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada R9 es independientemente seleccionado de alcoxi, arilalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y (NRcRd) alquilo .
9. 9. Compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque q y s son independientemente 0,1 o 2 ; u y v son independientemente 0 o 1; X es seleccionada de entre CH2, CHR5, y C(R5)2; Y es seleccionada de entre CH2, CHR6, y C(R6)2; cuando están presentes, R1 y/o R2 son halo, en donde cada halo es flúor; R3 y R4 son cada una R9-C(0)-; cuando están presentes, R5 y/o R6 son halo, en donde cada halo es flúor; y cada R9 se selecciona independientemente de entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil ) alquilo, cicloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclialcoxi , heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo, y (NRcRd) carbonilo .
10. 10. Compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque u y v. son independientemente 0 o 1; A y B se seleccionan de entre fenilo y un anillo heteroaromático con seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; siempre que al menos una de A y B sea distinta a fenilo; cada R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo y halo; R3 y R4 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno y R9-C(0)-; R7 y R8 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno, haloalquilo, y trialquisililalcoxialquilo; cada R9 se selecciona independientemente de entre alcoxi, arilalquilo, (cicloalquil ) alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y (NRcRd) alquilo .
11. 11. Compuesto caracterizado porque se selecciona de (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2- pirrolidinil ) - lH-imidazol-5 -il) fenil) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; (IR) -2- ( (2S-) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-hidroxi-2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) fenil) -3 piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletanol ; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) fenil) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; 5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-metoxi-2-fenilacetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2 ) -2-metoxi-2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil ) piridina ; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-metilfenil) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -N, -dimetil-2-oxo-l-feniletanamina ,· ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil ) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -2-metilfenil ) -3-piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; N- ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-acetamido-2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -3-piridinil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) acetamida; ( (1R) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) -2-piridinil) fenil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-l- ( (2R) -tetrahidro-2-furanilcarbonil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il ) -2-piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) etil ) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 - (5- (2- ( (2S) -1- ( (l-metil-4-piperidinil) carbonil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4 - (5- (2- ( (2S) -1- ( 3-piridinilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) etil ) carbamato de metilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4 - (5- (2- ( (2S) -1- (4-morfolinilcarbonil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2- piridinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; (2, 21 -bipiridina-5, 5 ' -diilbis (lH-imidazol-5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil ( (1R) -2-oxo-l-fenil-2 , 1-etandiil ) )) biscarbamato de metilo; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil) -2-piridinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina ; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil ) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) fenil) -2-piridinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; Ester terc-butilico del ácido (S) -2- [5- (2-{ - [2- ( (S) -l-tert-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il ) -3H-imidazol-4-il ] -fenil } -pirimidin-5-il ) -1- ( 2-trimetilsilanil-etoximetil ) -1H-imidazol-2-il ] -pirrolidin-l-carboxilico; 5- ( (S) -2-Pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il) -2- [4- ( (S) -2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il) -fenil] -pirimidina; Ester terc-butilico del ácido ( S ) -2- ( 5- { 2- [ 4- ( ( S ) -2- Pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il ) -fenil ] -pirimidin-5-il } -1H-imidazol-2-il ) -pirrolidin-l-carboxilico; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5-pirimidinil ) -lH-imidazol-2-il ) -l-pirrolidinil ) - N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -1H-imidazol-5-il ) fenil) -5-pirimidinil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de metilo; ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( 3-piridinilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo; ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( 3-piridinilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) fenil) ^5-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) etil) carbamato de metilo; 5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- ( 1-piperidinil ) acetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-fenil-2- (1-piperidinil) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) fenil) pirimidina; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dimetilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -2-pirazinil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -N, N-dimeti1-2-oxo-1-feniletanamina ; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (5- (4 - (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il ) fenil) -2-pirazinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dimetilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil) -3-piridazinil ) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil ) -N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina; ( (1R) -2- ( (2S) -2- (5- (6- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -1 H-imidazol-5-il ) fenil) -3-piridazinil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; Ester metílico del ácido { (R) -2-Oxo-l-fenil-2- [( S) -2- (5-{ 4- [5- ( (S) -2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il) -pirimidin-2-il] -fenil} -lH-imidazol-2-il ) -pirrolidin-l-il]-etil}-carbámico; ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2- ((2S)-2-(4-(4-(5-(2-( (2S) -1-( (2R) -2-fenil-2- ( 1-piperidinil ) acetil ) -2-pirrolidinil ) -1H-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil ) etil ) carbamato de metilo; Ester terc-butílico del ácido ( S ) -2- [ 5- { 5 ' - [ 2- ( ( S ) -l-tert-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-il) -3- ( 2-trimetilsilanil-; etoximetil) -3H-imidazol-4-il] - [2, 2 ' ] bipirimidinil-5-il } -1- ( 2-trimetilsilanil-etoximetil ) -lH-imidazol-2-il ] -pirrolidin-1-carboxílico; (IR, l'R)-2,2,-(3,3,-bipiridazin-6,6,-diilbis( 1H-imidazol-5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil) ) bis (N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina) ; (3,3' -bipiridazin-6, 6 ' -diiIbis ( lH-imidazol-5 , 2- diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2, 1-etandiil) )) biscarbamato de dimetilo; (IR, l'R) -2, 2 ' - (2, 2 ' -bipirimidine-5 , 5 ' -diilbis ( 1H-imidazol-5, 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil) ) bis (N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina ) ; (2,2' -bipirimidin-5 , 5 ' -diiIbis ( lH-imidazol-5 , 2-diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 , 1-etandiil ))) biscarbamato de dimetilo; (IR, 1 *R) -2, 2 ' - (2, 21 -bipirazin-5, 5 ' -diilbis (1H-imidazol-5, 2-diil (2S) -2 , 1-pirrolidindiil ) ) bis (N, N-dimetil-2-oxo-l-feniletanamina ) ; (2, 2 ' -bipirazin-5, 5 ' -diilbis ( lH-imidazol-5, 2-' diil (2S) -2, 1-pirrolidindiil ( (IR) -2-oxo-l-fenil-2 ,* 1-etandiil) )) biscarbamato de dimetilo; (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2- (dietilamino) -2-fenilacetil) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) fenil) -5-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinecarboxilato de tere-butilo; (IR) -N,N-dietil-2-oxo-l-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4-(5-(2-( (2S) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil ) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) etanamina; ( (1S) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- (N-(metoxicarbonil ) -1-alanil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil ) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2-( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil ) -2-pirrolidinil ) -1H-imidazol-5-il ) fenil) -5-pirimidinil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) carbonil ) -2-metilpropil ) carbamato de metilo; ( (1S) -l-ciclopropil-2- ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1-( (2S) -2-ciclopropil-2- ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -2-pirrólidinil ) -lH-imidazol-5-il ) fenil) -5-pirimidinil) -1H-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -2-oxoetil ) carbamato de metilo; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dietilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo; ( (1S) -2-' ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dietilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil) -1-metil-2-oxoetil ) carbamato de metilo; (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- (tert-butoxicarbonil) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil ) fenil) -4-( trifluorometil ) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinecarboxilato | de tere-butilo; ( (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil) fenil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de metilo; (IR) -2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( (2R) -2-(dietilamino) -2-fenilacetil ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) -2-pirimidinil ) fenil) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinil ) -N, N-dietil-2-oxo-l-feniletanamina ; ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (2- (4- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil ) -2-pirrolidinil) -4-( trifluorometil ) -lH-imidazol-5-il ) fenil) -5-pirimidinil ) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil ) carbamato de metilo; ( (1S) -l-ciclopropil-2- ( (2S) -2- (5- (4- (5- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2-ciclopropil-2- ( (metoxicarbonil) amino) acetil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il ) -2-pirimidinil ) fenil) - 4 -( trif luorometil ) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxoe t i 1 ) ca rbama t o de metilo; ( (lS)-2-( (2S)-2-(5- (4-(5-(2-( (2S)-l-(N-(metoxicarbonil) -1-alanil) -2-pirrolidinil) - 1 H-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -4- (trif luorometil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) - 1 -me t i 1 - 2 -oxoe t i 1 ) ca rbama t o de metilo; (2R)-l-( (2S)-2-(5-(4-(5-(2-( (2S)-l-( (2R)-2- (dietilamino) propanoil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -4- (trifluorometil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -N,N-dietil-l-oxo-2-propanamina; (2S)-2-(5-(2-(4-(2-( (2S)-l-(tert- butoxicarbonil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-4-il) -3-f luorof eri'il ) -5-pirimidinil ) - lH-imidazol-2-il ) -1-pirrolidinecarboxilato de terc-butilo; 2- (3-fluoro-4- (2- ( ( 2S ) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5- (2- ( (2S) -2-pirrolidinil ) -lH-imidazol-5-il) pirimidina; ( (lS)-2- ( (2S)-2-(5-(2-fluoro-4-(5-(2-( (2S) -1- ( N - (metoxicarbonil) -1-alanil) -2-pirrolidinil) - 1 H-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il)-1 -p i r r.o 1 idin i 1 ) - 1 -me t i 1 - 2 - oxoe t i 1 ) ca rbama t o de metilo; (1S) -1- ( ( (2S)-2-(5-(2-fluoro-4-(5-(2-( (2S) -1- ( (2S) -2 - ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) - 2 -me t i lpr opi 1 ) ca rbamat o de metilo; ( (IR) -2- ( (2S)-2-(5-(2-(3-fluoro-4-(2-( (2S)-1- ( (2R) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -2-fenilacetil) - 2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) fenil) -5-pirimidinil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxo-l-fenilet il ) carbamato de metilo; y ( (1S, 2R) -1- ( ( (2S)-2-(5-(2-fluoro-4-(5-(2- ( (2S) -1- (N- (metoxicarbonil) -O-metil-l-treonil) -2-pirrolidinil) -lH-imidazol-5-il) -2-pirimidinil) fenil) -lH-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metoxipropil ) carbamato de metilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. 12. Compuesto caracterizado porque se selecciona a partir de ?? 410 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. 13. Composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque además comprende uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-HCV.
15. 15. Composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
16. 16. Composición de conformidad con [la reivindicación 15, caracterizada porque el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide.
17. 17. Composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de un tipo de respuesta de células T auxiliadoras, ARN de interferencia, ARN anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de 5 ' -monofosfato deshidrogenasa de inosina, adamantina, y rimantadina.
18. 18. Composición de conformidad con ,1a reivindicación 14, caracterizada porque al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montaje de HCV, egreso de HCV, proteína NS5A de HCV, e IMPDH para el tratamiento de una infección por HCV. 5
19. 19. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para tratar una infección por HCV.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, el 10 cual además comprende administrar uno o dos compuestos que tienen actividad anti-HCV antes de, después o simultáneamente con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en - 15 donde al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.
22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 20 2A, e interferón tau linfoblastoide .
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde al menos uno de los compuestos se selecciona a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que mejora el desarrollo de una respuesta de células T 25 auxiliadoras, ARN de interferencia, ARN anti-sentido , Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de 5 ' -monofosfato deshidrogenasa de inosina, adamantina, y rimantadina.
24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la función de un objetivo seleccionado de metaloproteasa de HCV, serina proteasa de HCV, polimerasa de HCV, helicasa de HCV, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montaje de HCV, egreso de HCV, proteína NS5A de HCV, e IMPDH para el tratamiento de una infección por HCV.