EA017348B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулыили их фармацевтически приемлемым солям, а также к композициям, содержащим указанные соединения, для лечения вируса гепатита С (HCV инфекция).

Description

Изобретение главным образом направлено на противовирусные соединения и более конкретно, направлено на соединения, которые могут ингибировать функцию белка Ν85Α, кодируемого вирусом гепатита С (ИСУ), на композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования функции белка Ν85Α.

Вирус гепатита С (НСУ) является основным патогеном человека, инфицировавшим предположительно 170 миллионов человек по всему миру - грубо в пять раз больше, чем инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительного числа инфицированных НСУ индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак.

В настоящее время наиболее эффективная терапия НСУ включает комбинацию альфа-интерферона и рибавирина, которые приводят к устойчивому эффекту у 40% пациентов. Последние клинические результаты демонстрируют, что пегилированный альфа-интерферон предпочтителен по сравнению с немодифицированным альфа-интерфероном в виде монотерапии. Тем не менее, даже при экспериментальных терапевтических режимах, включающих комбинации пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, существенная часть пациентов не отмечает устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и важная необходимость развивать эффективные лекарственные средства для лечения НСУ инфекции.

НСУ является положительно закрученным РНК вирусом. Основываясь на сравнении вычисленной последовательности аминокислот и значительном сходстве в 5'-нетранслируемой области, НСУ классифицируется как отдельный род в семействе Е1а\т\тпс1ае. Все представители семейства Е1а\т\тпс1ае имеют оболочечные вирионы, которые содержат положительно закрученный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки с помощью трансляции единичной непрерывной открытой рамки считывания.

Существенная гетерогенность найдена в нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности по всему геному НСУ. По меньшей мере шесть основных генотипов и более чем 50 подтипов были описаны. Основные генотипы НСУ отличаются по распространенности в мире и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным, несмотря на множество исследований возможного действия генотипов на патогенез и терапию.

Геном одноцепочечной РНК НСУ составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длинну и имеет одну открытую рамку считывания (ОКЕ), кодирующую один большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам клеточными и вирусными протеазами до получения структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ поколение зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) подвергается воздействию двух вирусных протеаз. Первая, как предполагают, является металлопротеазой и расщепляет Ν82Ν83 связь; вторая является сериновой протеазой, содержащей на Ν-конце Ν83 (также обозначаемая как Ν83 протеаза) и опосредует все последующие расщепления ниже по каскаду Ν83, как в цис-положении, в сайте расщепления Ν83-Ν84Α, так и в транс-положении, для остальных сайтов Ν84Α-Ν84Β, Ν84ΒΝ85Α, Ν85Α-Ν85Β. Ν84Α белок, как представляется, выполняет множество функций, действуя как кофактор для Ν83 протеазы и возможно способствует расположению в мембране Ν83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса Ν83 белка и Ν84Α представляется необходимым для этапов процессинга, повышая эффективность протеолиза во всех сайтах. Белок Ν83 также проявляет активность нуклеозидной трифосфатазы и РНК хеликазы. Ν85Β (также обозначаемая как НСУ полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в репликацию НСУ.

Имеется потребность в соединениях, применимых в лечении НСУ-инфицированных пациентов, которые избирательно ингибируют репликацию вируса НСУ. В частности, являются востребованными соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка Ν85Α. Белок НСУ Ν85Α описан, например, в Тап, 8.-Б., Ка1зе1, М.О. У1го1оду 2001, 284, 1-12; апб ΐη Рагк, К.-Г; ΓΙιοί, 8.-Н, I. Β^ο1οβ^са1 Сйеш181гу 2003.

В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где т и η равны 1; р и 8 равны 0; и и ν независимо имеют значения 0, 1;

А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

X и Υ выбраны из СН₂;

каждый К¹ и К² независимо выбран из С1-С₆алкила и галогена; каждый К³ и К⁴ независимо выбран

- 1 017348 из водорода и К⁹-С(О)-; каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС1-С₆алкила и триС1-С₆ алкилсилилС1-С₆алкоксиС1-С₆алкила;

каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкокси, ЫК^сК^аС1-С₆алкила, С₆-С₁₀ арилС₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ЫК^сК^а, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом, морфолинила, С3-С7циклоалкилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена ЫК^сК^а), С1-С₆алкилкарбонила, и гетероциклилС₁-С₆алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила.

В первом воплощении первого аспекта т и η каждый имеет значение 1.

Во втором воплощении первого аспекта и и ν каждый независимо имеет значение 0 или 1; и каждый К¹ и К² независимо выбран из С₁-С₆алкила и галогена.

В тертьем воплощений первого аспекта X и Υ выбраны из СН₂.

В четвертом воплощении первого аспекта каждый К⁷ и К⁸ представляет собой водород.

В пятом воплощении первого аспекта каждый К³ и К⁴ представляет собой К⁹-С(О)-.

В шестом воплощении первого аспекта каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10 арилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С1-С6алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ЫК^сК^а, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, С1-С₆алкоксикарбонила, С₁-С₆алкила), (С₃С₇циклоалкил)С₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена ЫК^сК^а), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом, морфолинила, гетероциклилС1-С6алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила, и (ЫК^сК^а)С1-С₆алкила.

Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (II)

(И), или его фармацевтически приемлемую соль, где т и η равны 1;

ς и 8 равны 0;

и и ν независимо имеют значения 0,1;

А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

X и Υ выбраны из СН₂;

когда присутствуют, К¹ и/или К² представляют собой галоген, где каждый галоген представляет собой фтор;

каждый К³ и К⁴ представляет собой К⁹-С(О)-;

каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС₁-С₆алкила и триС₁-С₆алкилсилилС₁-С₆ алкоксиС₁-С₆алкила; и каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкокси, ЫК^сК^аС1-С₆алкила, С₆-С₁₀арилС₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ЫК^сК^а, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, С₁-С₆ алкоксикарбонила, С₁-С₆алкила), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С₁-С₆алкилом, морфолинила, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена ЫК^сК^а), С₁-С₆алкилкарбонила, и гетероциклилС₁-С₆алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила.

В тертьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (III)

(Ш), или его фармацевтически приемлемую соль, где т и η равны 1;

ς и 8 равны 0;

и и ν независимо имеют значения 0,1;

А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

каждый К¹ И К² независимо выбран из С₁-С₆алкила и галогена;

- 2 017348 каждый К³ и К⁴ независимо выбран из водорода и К⁹-С(О)-;

каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС1-С₆алкила и триС1-С₆алкилсилилС1-С₆ алкоксиС1-С₆алкила; и каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С|-С6алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ИК^СК⁰, где К^с и К'¹ независимо выбраны из водорода, С1-С₆алкоксикарбонила, С₁-С₆алкила), (С₃-С₇циклоалкил)С₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена ИК^СК'), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С₁-С₆алкилом, морфолинила, гетероциклилС₁-С₆алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила, и (ЫК'К) С₁-С₆алкила.

В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В первом воплощении четвертого аспекта композиция, кроме того, включает один или два дополнительных соединения, имеющих противо-НСУ активность. Во втором воплощении четвертого аспекта по крайней мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.

В третьем воплощении четвертого аспекта интерферон является выбранным из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.

В четвертом воплощении четвертого аспекта композиция также содержит одно или два дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, при этом по меньшей мере одно из этих дополнительных соединений выбрано из следующих: интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, которое улучшает развитие реакции хелперных Т-клеток 1-го типа, интерферирующая РНК, антисмысловая РНК, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадин и римантадин.

В четвертом воплощении четвертого аспекта композиция также содержит одно или два дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, при этом по меньшей мере одно из этих дополнительных соединений эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ метллопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, НСУ вход, НСУ сборка, НСУ выход, НСУ Ν85Α белок и 1МРОН для лечения НСУ инфекции.

В пятом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

В первом воплощении пятого аспекта способ также включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

Во втором воплощении пятого аспекта по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином.

В третьем воплощении пятого аспекта интерферон является выбранным из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.

В четвертом воплощении пятого аспекта способ также включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли, при этом по крайней мере одно из дополнительных соединений выбрано из следующих: интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, которое улучшает развитие реакции хелперных Т-клеток 1-го типа, интерферирующая РНК, антисмысловая РНК, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадин и римантадин.

В пятом воплощении пятого аспекта способ также включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли, при этом по крайней мере одно из дополнительных соединений эффективно ингибирует функцию мишени, выбранной из следующих: НСУ метллопротеаза, НСУ сериновая протеаза, НСУ полимераза, НСУ хеликаза, НСУ Ν84Β белок, НСУ вход, НСУ сборка, НСУ выход, НСУ Ν85Α белок и [МРОН для лечения НСУ инфекции.

Другие воплощения по настоящему изобретению могут содержать приемлемые комбинации из двух или большего количества воплощений и/или аспектов, раскрытых в настоящем изобретении.

Дополнительные другие воплощения и аспекты изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, обеспеченным ниже.

Соединения по настоящему изобретению также существуют в виде таутомеров; поэтому настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы.

Описание настоящего изобретения должно быть рассмотрено в соответствии с правилами и принципами образования химической связи. В некоторых случаях это может быть необходимо, чтобы удалить атом водорода для размещения заместителя на любом заданном месте. Например, в структуре, показан- 3 017348 ной ниже

в⁸

К⁸ может быть присоединен или к атому углерода в имидазольном кольце или, альтернативно, К⁸ может быть введен вместо атома водорода на азотном кольце, чтобы образовать Ν-замещенный имидазол.

Должно быть понятно, что соединения, охваченные настоящим изобретением, являются теми, которые обеспечивают подходящую стабильность для применения в качестве фармацевтического агента.

Подразумевается, что определение любого заместителя или радикала (например, К¹, К², К⁵, К⁶, и так далее) на конкретном месте в молекуле является независимым от определений в другом месте той же молекулы. Например, когда и равно 2, каждая из двух групп К¹ может быть одинаковой или различной.

Все патенты, патентные заявки и печатные ссылки, процитированные в описании, при этом включены как ссылки в своей полноте. В случае несовместимости будет преобладать настоящее изобретение, включая определения.

Как используют в настоящем описании, следующие термины имеют соответствующие значения: Как используют в настоящем изобретении, единственные формы а, ап и 1йе подразумевают множественные ссылки, за исключением контекста, ясно определяющего иное.

За исключением иным образом установленного, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены как описано в каждом из соответствующих определений. Например, арильная часть арилалкильной группы может быть замещена как описано при определении термина арил.

Термин алкенил,, как используют в настоящем изобретении, относится к прямой или разветвленной цепи группы, содержащей от двух до шести атомов углерода, по крайней мере с одной углеродуглеродной двойной связью.

Термин алкенилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин алкенилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенилоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин алкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин алкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами.

Термин алкоксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин алкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин алкоксикарбонилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксикарбонильными группами.

Термин алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к группе, производной от прямой или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащего от одного до шести атомов углерода. В соединениях по настоящему изобретению, когда т и/или п равны 1 или 2; X и/или Υ представляет собой СНК⁵ и/или СНК⁶, соответственно, и К⁵ и/или К⁶ представляет собой алкил, каждый алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом углерода для обеспечения одной из структур, представленных ниже:

(В^5О)«,

где ζ имеет значение 1, 2, 3 или 4, V имеет значение 0, 1 или 2 и К⁵⁰ представляет собой алкил. Когда V имеет значение 2, две К⁵⁰ алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.

Термин алкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин алкилкарбонилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами.

Термин алкилкарбонилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин алкилсульфанил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной груп

- 4 017348 пе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом серы.

Термин алкилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.

Термин арил, как используют в настоящем изобретении, относится к фенильной группе или бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с содержащей от четырех до шести членов ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к остатку исходной молекулы через любой замещаемый атом углерода в группе. Типичные примеры арильных групп включают, но без ограничения, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, вторичной арильной группы, арилалкокси, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ЛК^ХК^У, (ЛК^хК^У)алкила, оксо и -Р(О)ОК₂, где каждый К независимо выбран из водорода и алкила; и где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила является незамещенной и где вторичная арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклила и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.

Термин арилалкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами.

Термин арилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через алкоксигруппу.

Термин арилалкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилалкоксигруппами.

Термин арилалкоксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин арилалкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин арилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гидрокси и -ΝΚ°Κ^ά, где гетероциклил, кроме того, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ЛК^ХК^У.

Термин арилалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин арилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин арилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин арилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилоксигруппами.

Термин арилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин арилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.

Термины Подвеска и подвеска, как используют в настоящем изобретении, относится к группе, которая располагается на атоме азота конечного азотсодержащего кольца, то есть, пирролидиновых кольцах соединения 1е. Должно быть понятно, что термин Подвеска или подвеска может относится к реагенту, используемому для присоединения группы к конечному азотсодержащему кольцу или к фрагменту в конечном продукте, то есть, Подвеска-51 или Фрагмент Подвески-51, найденный в Ь8-19.

Термин карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -С(О)- группе.

Термин карбокси, как используют в настоящем изобретении, относится к -СО₂Н группе.

Термин циано, как используют в настоящем изобретении, относится к -ΟΝ группе.

Термин циклоалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к насыщенной моноциклической, углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и ноль гетероатомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси,

- 5 017348 алкила, арила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ΝΚ/'Κ.-'. где арил и гетероциклил, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и нитро.

Термин (циклоалкил)алкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами.

Термин (циклоалкил)алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и -ΝΚ°Κ^ά.

Термин циклоалкилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин циклоалкилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами.

Термин циклоалкилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.

Термин формил, как используют в настоящем изобретении, относится к -СНО группе.

Термины гало и галоген, как используют в настоящем изобретении, относится к Р, С1, Вг или I.

Термин галогеналкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к галогеналкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин галогеналкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к галогеналкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин галогеналкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

Термин гетероциклил, как используют в настоящем изобретении, относится к содержащему четыре-, пять-, шесть- или семь- членов кольцу, включающему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Содержащее четыре члена кольцо не имеет двойных связей, содержащее пять членов кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и содержащие шесть и семь членов кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо является конденсированным с еще моноциклической гетероциклильной группой или содержащим от четырех до шести членов ароматическими или неароматическими карбоциклическими кольцами; так же как мостиковые бициклические группы, такие как 7-азабицикло [2.2.1] гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают, но без ограничения, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, вторичной гетероциклильной группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΚ^ΧΚ^Υ, (МК^хК^у)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными и где арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, вторичная гетероциклильная группа и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.

Термин гетероциклилалкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами.

Термин гетероциклилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через алкоксигруппу.

Термин гетероциклилалкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин гетероциклилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ΝΚ°Κ^ά, где арил, кроме того, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ΝΚ'ΚΤ

Термин гетероциклилалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к ге

- 6 017348 тероциклилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин гетероциклилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин гетероциклилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин гетероциклилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилоксигруппами.

Термин гетероциклилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин гидрокси, как используют в настоящем изобретении, относится к -ОН группе.

Термин гидроксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидроксигруппами.

Термин гидроксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин нитро, как используют в настоящем изобретении, относится к -ΝΟ₂ группе.

Термин -ΝΚΈ⁵, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, К^а и К^ь которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы К³ и К^ь независимо выбраны из водорода, алкенила и алкила.

Термин (ИККралкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИК^аК^ь группами.

Термин (ИК^аК^ь)карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИК^аК^ь группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин -ИК^сК', как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, радикалы К^с и К'¹ которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы К^с и К независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галогеналкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (ИК^еК^г)алкила, (ИК^еК^г)алкилкарбонила, (ИК^еК^г) карбонила, (ИК^еК^г)сульфонила, -С(ИСИ)ОК' и -С(ИСИ)ИК^хК^у, где К' выбран из алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила, кроме того, необязательно замещена одной -ИК^еК^г группой; и где арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклила и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила, кроме того, необязательно замещена одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.

Термин (ИК^сК')алкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИК^сК' группами.

Термин (ИККралкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИК^сК' группами. Алкильная часть (ИККралкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксиалкилкарбонила, карбокси, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (ИК^еК^г)карбонил; где гетероциклил, кроме того, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.

Термин (ИК^сК')карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИК^сК' группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин -ИК^еК^г, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, К^е и К^г которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы К^е и К^г независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (ИК^хК^у)алкила и (ИК^хК^у)карбонила.

Термин (ИКК^алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИК^еК^г группами.

Термин (ЫК^еК^г)алкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к (ИКК^алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин (ИК^еК^г)карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИК^еК^г группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.

Термин (ИК^еК^г)сульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИК^еК^г группе,

- 7 017348 присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.

Термин -ΝΚ/'Κ.-'. как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, Ш и К^у которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы Ш и независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арила, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (ΝΚ^Χ К^у )карбонила, где Κ' и К^у независимо выбраны из водорода и алкила.

Термин (ЦШВЦалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚ'Κ^5, группами.

Термин оксо, как используют в настоящем изобретении, относится к группе =0.

Термин сульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -80₂- группе.

Термин триалкилсилил, как используют в настоящем изобретении, относится к -8ίΚ₃ группе, где Κ представляет собой алкил. Κ группы могут быть одинаковыми или различными.

Термин триалкилсилилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилильными группами.

Термин триалкилсилилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к триалкилсилилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.

Термин триалкилсилилалкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилилалкоксигруппами.

В соединениях по настоящему изобретению существуют асимметричные центры. Указанные центры обозначают с помощью символов Κ или 8, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибирования Ν85Α. Индивидуальные стереоизомеры соединений могут быть получены путем синтеза из коммерчески доступных исходных продуктов, которые содержат хиральные центры или получены из смеси энантиомерных продуктов, с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров, с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими спосбами или непосредственным разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения специфической стереохимии являются или коммерчески доступными или могут быть получены и разделены с помощью способов, известных среднему специалисту.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимы. Крутящая асимметрия из-за ограниченного вращения около асимметричной простой связи, например, из-за пространственного затруднения или деформации кольца, может допустить разделение различных конформационных вариантов структуры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смесей.

Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где так позволяет контекст.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль, как используют в настоящем изобретении, представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые растворимы в воде или масле, или диспергированы, которые в рамках звучащего медицинского суждения приемлемы для применения в контакте с тканями пациента без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных приемлемому соотношению польза/риска и эффективны для их обозначенного применения. Соли могут быть получены в конце при выделении и очистке соединений или раздельно, путем взаимодействия приемлемого атома азота с приемлемыми кислотами. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспарат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, кафорсульфонат; диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидроиодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептапоат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глютамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть применены, чтобы образовать фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.

Основно-аддитивные соли могут быть получены а конце при выделении и очистке соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с приемлемым основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, также как катионы нетоксичного четвертичного амина, такого как аммоний, тетра

- 8 017348 метиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, пригодные для образования основно-аддитивных солей включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

Когда возможно для использования в терапии, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), также как его фармацевтически приемлемых солей, могут быть введены в виде химического соединения, можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин терапевтически эффективное количество, как используют в настоящем изобретении, относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно, чтобы продемонстрировать значительную пользу для пациента, например снижению вирусного воздействия. Когда используемый индивидуальный активный ингредиент, его вводят сам по себе, термин сам по себе относится к данному ингредиенту. Когда используют комбинацию, термин относится к объединенному количеству активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту или при введении в комбинации, периодически или одновременно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются теми, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть совместимы в смысле того, чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами состава и не быть опасными для его реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также обеспечен способ получения фармацевтического состава, включая смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин фармацевтически приемлемый, используемый в данном описании, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые при взвешенном медицинском решении подходят для применения в контакте с тканями пациентов без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих приемлемому отношению польза/риск и являются эффективными в отношении их предполагаемого использования.

Фармацевтические препараты могут быть представлены в дозированных лекарственных формах, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Уровни дозировок соединений настоящего изобретения примерно от 0,01 до 250 мг на килограмм (мг/кг) массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг массы тела в день являются обычными для монотерапии с целью профилактики и лечения НСУ-опосредованного заболевания. Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят примерно от 1 до 5 раз в сутки или альтернативно в виде продолжающейся инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или срочной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть комбинировано с веществаминосителями, для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от патологического состояния, по поводу которого проводится лечение, тяжести состояния, времени введения, пути введения, скорости выведения используемого соединения, продолжительности лечения, возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительными дозированными лекарственньми формами являются те, которые содержат суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как было выше указано, или их подходящую часть.

Лечение может быть начато малыми дозами, существенно меньшими, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта в этих условиях. Вобщем, соединение наиболее желательно вводить при уровне концентрации, который обычно приводит к эффективным противовирусным результатам и не вызывает вредных или опасных побочных эффектов.

Когда композиции настоящего изобретения включают комбинацию соединения настоящего изобретения и одного или более дополнительного терапевтического или профилактического агента, и оба соединение и дополнительный агент обычно находятся на уровне дозирования примерно от 10 до 150% и более предпочтительно от около 10 до 80% доз, обычно вводимых в режиме монотерапии.

Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения посредством любого подходящего пути, например пероральным путем (включая защечный подъязычный), ректальным, интраназальным, местным (включая защечный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожные, внутрикожные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии) путем. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого из способов, известных в области фармацевтики, например, путем сочетания активного ингредиента с носителем(ями) или наполнителем(ями). Пероральное введение или введение посредством инъекции предпочтительно.

Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть приготовлены как дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или

- 9 017348 суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пенки или взбитые массы; или жидкие эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки готовят путем измельчения соединения до подходящего малого размера и смешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как, например, крахмал или маннитол. Ароматизатор, консервант, диспергирующий агент или краситель может также присутствовать.

Капсулы готовят путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею формованного желатинового футляра. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный кремний, тальк, магния стеарат, кальция стеарат, или твердый полиэтиленгликоль могут быть добавлены к порошковой смеси перед процедурой заполнения. Дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, кальция карбонат или натрия карбонат может быть добавлен для улучшения биодоступности лекарственного средства, в случаях приема капсулы внутрь.

Более того, по желанию или по необходимости подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители могут также быть включены в эту смесь. Подходящие смазывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, сахаристые вещества кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т.п. Смызывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают натрия олеат, натрия хлорид и т. п. Дезинтегрирующие вещества включают помимо прочего крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бетонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и по необходимости со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлитель растворения, такой как парафин, ускоритель всасывания, такой как четвертичная соль и/или поглощающее вещество, такое как бетонит, каолин или дикальция фосфат. Порошковая смесь может быть приготовлена путем смачивания связующими веществами, такими как сироп, крахмальная паста, смесь гуммиарабика или раствор целлюлозных или полимерных материалов и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и результатом являются неправильной формы комки, разделенные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующему прессу посредством добавления стеариновой кислоты, стеариновой соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут быть также комбинированы с сыпучим инертным носителем и прессованы в таблетки напрямую без проведения этапов гранулирования или комкования. Прозрачная или непрозрачная оболочка, состоящая из герметичного слоя шеллака, оболочка из сахара или полимерного материала и гладкая оболочка из воска может быть предусмотрена. Красители могут быть добавлены к этим оболочкам, чтобы различать различные лекарственные формы.

Жидкости для перорального применения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в дозированных лекарственных формах, так что заданная доза содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят с помощью нетоксичного носителя. Солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как перечное масло или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и т. п. могут быть добавлены.

Если это необходимо, дозированные лекарственные средства для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Препарат также может быть приготовлен для продления или замедления высвобождения, например, с помощью помещения состоящего из частиц материала в оболочку из полимеров, воска или т. п.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также доставлены с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым молекулы соединения прикреплены. Соединения могут также быть связаны с растворимыми полимерами, такими как носители нацеливаемых лекарств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пиран сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекар

- 10 017348 ственного препарата, например полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Фармацевтические препараты, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для пребывания в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может поступать из пластыря посредством ионофореза, как в общем описано в Рйагшасеи11са1 Вевеатсй 1986, 3(6), 318.

Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть приготовлены в виде суппозиториев или клизм.

Фармацевтические препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель является твердым веществом, включают сыпучий порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводится таким же образом, как и нюхательный порошок, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой ход порошка из контейнера, который держат близко к носу. Подходящие препараты в случае, когда носитель жидкий для введения в виде интраназального спрея или носовых капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.

Фармацевтические препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают мелкодисперсные пудры и аэрозоли, которые могут быть получены с помощью различных видов дозирующих аэрозолей, небулайзеров или инсуфляторов.

Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.

Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буфера, бактериостатические средства, которые делают препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы для немедленного приготовления препарата для инъекции и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Необходимо понимать, что наряду с ингредиентами, в частности упомянутыми выше, препараты могут включать другие агенты, традиционные в области, имеющей отношение к типу рассматриваемого препарата, например, таковые, подходящие для перорального введения могут включать ароматизаторы.

Термин пациент включает как людей, так и других млекопитающих.

Термин лечение относится к: (ί) профилактике заболевания, расстройства или патологического состояния, возникающих у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не диагностировано их наличие у этого пациента; (п) подавлению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. торможение их развития; и (ш) облегчение заболевания, расстройства или патологического состояния, т. е. вызывание регрессии заболевания, расстройства и/или патологического состояния.

Соединения настоящего изобретения могут также быть введены с циклоспорином, например, циклоспорином А. Циклоспорин А демонстрирует активность в отношении НСУ в клинических исследованиях (Нера1о1оду 2003, 38, 1282; Вюсйеш. Вюрйув. Вее. Соттип. 2004, 313,42; I. 6а51гоеп1его1. 2003,38,567).

В нижеприведенной табл. 1 перечислены некоторые показательные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями настоящего изобретения. Соединения по изобретению могут быть введены с другими обладающими анти-НСУ активностью соединениями в комбинированной терапии, либо совместно, либо раздельно, или путем сочетания этих соединений в композиции.

- 11 017348

Таблица 1

Торговое название	Физиологический класс	Тип ингибитора или мишень	Компанияпроизводитель
ΝΙΜ811		Ингибитор циклофилина	ΝονΒΓίϊδ
2абахт		Иммуномодулятор	8с1с1опе
Зиуиз		Метиленовый синий	Βΐοεηνΐδϊοη
АсШоп (СРС10101)		ТЬК.9 агонист	Со1еу
ВаГаЬиИп (Т67)	Противораковое средство	Ингибитор β- тубулина	Ти1апк 1пс., 5оиШ Зап Ргапс1зсо, СА
1818 14803	Противовирусное средство	антисмысловой	1818 Ркагтасеибсак 1пс, СагЕЬаб, СА/Е1ап Ркагтасеибсак 1пс., Νεχν Уогк, ΝΥ
8итте1ге1	Противовирусное средство	Противовирусное средство	Епбо РкагтасеиНса1з Но1сНп§8 1пс., Скаббз Рогб, РА
08-9132 (АСН- 806)	Противовирусное средство	НСУ ингибитор	АскННоп / СШеаб
Соединения пиразолопиримиди на и соли из У/О2005'047288 от 26 мая 2005	Противовирусное средство	НСУ ингибиторы	Аггоу/ ТкегареиНсз Ыб.
ΕενονΪΓΪη	Противовирусное средство	1МРЭН ингибитор	Кхкаркатт 1пс., Соз1а Меза, СА
МептеросНЬ (УХ- 497)	Противовирусное средство	ΙΜΡΏΗ ингибитор	УеПех Ркагтасеибсак 1пс., СатЬпб§е, МА
Торговое название	Физиологический класс	Тип ингибитора или мишень	Компанияпроизводитель
ХТЬ-6865 (ХТЬ- 002)	Противовирусное средство	моноклональное антитело	ХТЬ В юркагтасеибса1з Ьгб., КекоуоЁ, 1згеа1
Те1аргеУ1г (УХ-950, ЬУ-570310)	Противовирусное средство	Ингибитор сериновой протеазы N83	УеПех РкагтасеиНса1з 1пс„ СатЬпб§е, МА/ ЕН Ешу апб Со. 1пс., 1пб1апароНз, ΙΝ
НСУ-796	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	У/уеШ / Укоркагта
ΝΜ-283	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	1бетх / ΝονηΠΐδ
СгЬ-59728	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	Сепе ЬаЪз / ΝονΒΠΐδ
СЕ-60667	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	Сепе ЬаЪз / ΝονΒΗΐδ
2'С МеА	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	СНеаб
Ρ8Ι6130	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	Коске
К1626	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	Коске
2'С метиладенозин	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	Мегск
ЕГК-003	Противовирусное средство	КбКр ингибитор	1арап ТоЬассо 1пс., Токуо, 1арап
Εενονϊπη	Противовирусное средство	рибавирин	ΙΟΝ РкагтасеиНса1з, Соз1а Меза, СА
ЮЬауптп	Противовирусное средство	рибавирин	8скепп§-Р1ои§к СогрогаНоп, КепПмюНк, N1
Уйаппбте	Противовирусное средство	Пролекарство рибавирина	К1каркагт 1пс., Соз1а Меза, СА
Нер1агуте	Противовирусное средство	рибозим	К1Ьогуте РкагтасеиНсаЕ 1пс., Вои1бег, СО

- 12 017348

Торговое название	Физиологический класс	Тип ингибитора или мишень	Компанияпроизводитель
ΒΙΕΝ-2061	Противовирусное средство	ингибитор сериновой протеазы	ВоеЬпп§ег 1п§е1ке1ш РЬагта КС, 1п§еШе1т, Сегтапу
8СН 503034	Противовирусное средство	ингибитор сериновой протеазы	8с11егт§ Р1ои§к
габагпп	Иммуномодулятор	Иммуномодулятор	8с1С1опе Ркагтасеибсак 1пс., Зап Ма1ео, СА
Сер1епе	Иммуномодулятор	Иммуномодулятор	Мах1т Ркагтасеибсак 1пс., Зап Оге§о, С А
Се11Сер1	Иммуносупрессант	НСУ 1§О Иммуносупрессант	Р. НоЙгпапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе1, Зхуйгепапб
С1Уас1г	Иммуносупрессант	НСУ 1§С Иммуносупрессант	ΝβΗ В1орЬагтасеибса18 1пс., Воса Ка1оп, РЬ
АГЬиГ'егоп - а	Интерферон	Альбумин ΙΡΝ-α26	Нитап Сепоте 8с1епсе8 1пс., КоскуШе, Μϋ
1п£ег§еп А	Интерферон	ΙΡΝ альфакон-1	ЫегМипе Ркагтасеибсак 1пс., ВпбЬапе, СА
Оте§а ΙΡΝ	Интерферон	ΙΡΝ-ω	1п1агс1а Ткегареибсз
ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701	Интерферон	ΕΡΝ-βΗΕΜΖ701	ТтапзШоп Ткегареибсз 1пс., Оп1агю, Сапаба
ΚεΒϊί	Интерферон	ΙΡΝ-β13	Зегопо, Сепеуа, 8\УЙгег1апб
КоГегоп А	Интерферон	1Р1Ч-а2а	Р. Нойтпапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе1, 8\уйгег1апб
ΙηΐΓοη А	Интерферон	ΙΕΝ-α26	8скепп§-Р1ои§й Согрогабоп, Кеш1\уог1к, N1
Торговое название	Физиологический класс	Тип ингибитора гели мишень	Компанияпроизводитель
ΙηίΓοη А и /аОахт	Интерферон	ΙΡΝ-α26/α 1 -тимозин	Ке§епеКх В юркагпнсеибсак 1пс., ВеШезба, МО/ 8с1С1опе Ркагтасеибсак 1пс, Зап МаСео, СА
КеЪейоп	Интерферон	1ЕЫ-а2Ъ/рибавирин	8 скепп§-Р1ои§к Согрогабоп, Кет1\уог1к, N1
Асбттипе	Интерферон	ΙΝΡ-γ	ЬИегМипе 1пс., ВпзЬапе, СА
ΙηίεΓ&Γοη-β	Интерферон	Интерферон^-1а	Зегопо
МиЮГегоп	Интерферон	ΙΡΝ длительного действия	Уйа§еп/Уа1епбз
АеИ&гоп	Интерферон	лимфобластоидный ΙΕΝ-αηΙ	СИахоЗгтйтКйпе р1с, ихЬпб§е, ик
Отп Негой	Интерферон	природный ΙΡΝ-а	У1га§еп 1пс., Р1ап1абоп, РЬ
Ре§а$у8	Интерферон	пегилированный 1РМ-а2а	Р. Нойтпапп-Ьа Коске КТО, Ва8е1, Зхуйгейапб
Ре§аку$ и Сер1епе	Интерферон	пегилированный 1РМ-а2а/ иммуномодулятор	Махпп Ркагтасеибсак 1пс,, Зап ϋϊε§ο, СА
Ре§а»у8 и Кйэаупгп	Интерферон	пегилированный 1РН-а2а/рибавирин	Р. Нойтпапп-Ьа Коске КТО, Вазе1, 8\уйгег1апб
ΡΕΟ-ΙηΐΓοη	Интерферон	пегилированный ΙΡΝ-α26	8сПепп§-Р1ои§к Согрогабоп, Κεηίΐν/οτΰι, N1
ΡΕΟ-ΙηΙτοη / КЛаушп	Интерферон	пегилированный 1РМ-а2Ь/рибавирин	8скегт§-Р1ои§к Согрогабоп, КепЙАОгШ, N1

- 13 017348

Торговое название	Физиологический класс	Тип ингибитора или мишень	Компанияпроизводитель
ΙΡ-501	Защита печени	Антифибротическое средство	Ιηάενυδ РйагтасеибсаЬ 1пс., Ьехт§1оп, МА
ΙΟΝ-6556	Защита печени	Ингибитор каспазы	1бип РЬагтасеибсаП 1пс., 8ап ϋΐε§ο, СА
ΙΤΜΝ-191 (К-7227)	Противовирусное средство	ингибитор сериновой протеазы	ВИегМипе РЬагтасеийсаЬ 1пс., ВпзЬапе, СА
СЬ-59728	Противовирусное средство	Ингибитор Ν85Β репликазы	СепеИЬз
ΑΝΑ-971	Противовирусное средство	ТЬК-7 агонист	Апабуз

Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы в качестве лабораторных реактивов. Соединения могут быть средством обеспечения исследовательских инструментов для дизайна исследований вирусной репликации, утверждения животных систем исследования и исследований структурной биологии для дальнейшего углубления знаний механизмов заболевания НСУ. Более того, соединения настоящего изобретения пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.

Соединения по изобретению могут также быть пригодны для лечения или предотвращения вирусной контаминации материалов и, таким образом, снижать риск вирусной инфекции лабораторного или медицинского персонала или пациентов, которые контактируют с такими веществами как, например, кровь, ткань, хирургические инструменты и костюмы, лабораторные инструменты и костюмы, а также аппараты и материалы для забора и переливания крови.

Настоящее изобретение предназначено для охватывания соединений, имеющих формулу (I), полученных посредством процессов синтеза или посредством метаболических процессов, включая таковые, происходящие в организме человека или животного (ίη νίνο) или процессов, происходящих ίη νΐΐΓΟ.

Сокращения, используемые в настоящем описании, включая в особености включенные в иллюстративные схемы и последующие примеры хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие: НАТИ для гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'тетраметилурония; Вос или ВОС для трет-бутоксикарбонила; ΝΒ8 для Ν-бромсукцинимида; 1Ви или трет-Ви для трет-бутила; 8ЕМ для -(триметилсилил)этоксиметила; ИМ8О для диметилсульфоксида; МеОН для метанола; ТЕА для трифторуксусной кислоты; КТ для комнатной температуры или времени задержки (следуя из контекста); 1_К для времени задержки; ЕИС1 для гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ОМАР для 4-диметиламинопиридина; ТГФ для тетрагидрофурана; ΌΒϋ для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; трет-Ви; ИЕА для диэтиламина; НМИ8 для гексаметилдисилазида; ОМЕ для Ν,Ν-диметилформамида; ΒζΙ для бензила; ЕЮН для этанола; 1РгОН или изоРгОН для изопропанола; Ме₂8 для диметилсульфида; Εΐ₃Ν или ТЕА для триэтиламина; РБ для фенила; ОАс для ацетата; ЕЮАс для этилацетата; бррЕ для 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена; ΐΡί^ίΝ или 1)1РЕА для диизопропилэтиламин; ίΈζ для карбобензилокси; н-ВиП для н-бутиллитий; ΑСN для ацетонитрила; Б или Бг для часов; т или шт для минут; 8 для секунд; ЫНМБЗ для гексаметилдисилазида лития; 1)1ВАЕ для диизобутил алюминий гидрида; ТВОМ8С1 для трет-бутилдиметилсилилхлорида; Ме для метила; са. для приблизительно; ОАс для ацетата; 1Рг для изопропила; Еб для этила; Вп для бензила; и НОАТ для 1-гидрокси-7-азабензотриазола.

Соединения и процессы по настоящему изобретению будут лучше поняты в совокупности со следующими схемами синтеза, которые демонстрируют способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью общепринятых способов из уровня техники, известных среднему специалисту. Среднему специалисту будет очевидно, что соединения, определенные выше, синтезируют путем замещения соответствующих реагентов и агентов и при синтезе, показанным ниже. Среднему специалисту будет также очевидно, что стадии выборочного введения защиты и снятия защиты, так же как порядок проведения указанных стадий, могут быть проведены в различной очередности, в зависимости от природы переменных для успешного завершения синтеза, представленного ниже ниже. Переменные являются теми, как определено выше, если иное ниже не указано.

Схема. Симетричные или асимметричные бифенилы.

Арилгалоид 1 и бороновый эфир 2 могут быть связаны для получения биарила 3, используя стандартные условия связывания по Сузуки-Миаура (Ап«е\у СБеш. Ιηΐ. Еб. Епд1 2001, 40, 4544). Следует отметить, что аналог бороновый кислоты 2 может быть использован вместо эфира. Моноснятие защиты с пирролидинового остатка может быть осуществлено, когда К¹² и К¹³ являются различными. Когда К¹² = бензил и К¹³ = трет-бутил обрабатывают в условиях гидрогенолиза, получают соединение 4. Например, может быть использован Рб/С катализатор в присутствии основания, такого как карбонат калия. Ацилирование соединения 4 может быть осуществлено в обычных условиях ацилирования. В этом отношении

- 14 017348 может быть использован реагент связывания, такой как ΗΆΤϋ в комбинации с аминовым основанием, таким как основание Ханига. Альтернативно, соединение 4 может взаимодействовать с изоцианатом или карбамоилхлоридом для обеспечения соединений формулы 5, где К представляет собой амин. Кроме того, снятие защиты с соединения 5 может быть осуществлено путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Могут быть использованы стандартные условия, аналогичные тем, которые используют, чтобы превратить соединение 4 в соединение 5 для получения соединения 7 из соединения 6. В другом воплощении, где К¹² = К¹³ = трет-Ви, прямое превращение в соединение 8 может быть осуществлено путем обработки соединения 3 сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Превращение соединения 8 в соединение 7 осуществляют аналогичным образом в соответствии со способами, используемыми для получения соединения 5 из соединения 4 или соединения 7 из соединения 6. В этом случае, тем не менее, подвески в соединении 7 будут идентичны.

Схема 2. Асимметрично замещенные бифенилы.

Превращение соединения 6 (из схемы 1) в соединение 10 может быть выполнено, используя стандартные условия связывания амида, такое как ΗΑΤϋ с основанием амина, таким как основание Ханига. Снятие защиты может быть осуществлено сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой, получая на выходе соединение 11. Соединение 11 может затем быть превращено в соединения 12, 13 или 14, используя хлорангидрид кислоты, изоцианат, или карбамоилхлорид, или хлорформиат соответственно.

- 15 017348

Схема 3. Симметрично преобразованные бифенилы.

Соединение 15 (15 = 7 (схема 1), где каждый К⁹ представляет собой -СН(ХНВос)К¹⁸) может быть превращено в соединение 16 путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Соединения 17, 18 и 19 могут быть получены из соединения 16 путем обработки соединения 16 соответствующим хлорформиатом, изоцианатом, или карбамоилхлоридом, или хлорангидридом кислоты соответственно.

Схема 4. Симметричные бифенилы.

Симметричные бифенильные аналоги (соединения формулы 7, где обе части молекулы являются эквивалентными) могут быть синтезированы, исходя из бромкетона 20. Аминирование путем замещения нуклеофилом, таким как азид, фталимид или предпочтительно диформиламид натрия (Υί^ΐίπ апб Нопд^еп, ЗуЩйеыз 1990, 122) с последующим снятием защиты дает соединение 21. Конденсация в обычных условиях аминирования, таких как НАТИ и основание Ханига с соответствующей защищенной аминокислотой обеспечивает соединение 22. Нагревание с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения приводит к образованию соединения 3, с которого может быть снята защита сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота (К¹² = К¹³ = трет-Ви) или путем гидрогенолиза газообразным водородом и катализатором из переходного металла, таким как Рб/С (К¹² = К¹³ = бензил). Ацилирование может быть осуществлено карбоновой кислотой (К⁹ССН) в соответствии со способом, аналогичным превращению соединения 21 в соединение 22. Образование мочевины может быть осуществлено путем обработки соответствующим изоцианатом (К⁹ = К²⁴К²⁵Ы; К²⁵ =Н) или карбамоилхлоридом (К⁹ = К²⁴ К²⁵ Ν; К²⁵ отличен от водород).

Схема 5. Исходные продукты 25 и 2.

Схема 5 описывает получение некоторых из исходных продуктов, неоходимых для синтетических последовательностей, представленных на схемах 1-4. Ключевое промежуточное соединение 25 (аналогично соединению 1 на схеме 1) получают из кето-амида 24 или кето-эфира 27 путем нагревания с ацета

- 16 017348 том аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Кето-амид 24 может быть получен из соединения 23 путем конденсации с соответствующими цикличными или ацикличными аминокислотами в обычных условиях образования амида. Бромид 26 может привести к получению соединения 23 путем обработки нуклеофилом, таким как азид, фталимид или диформиламид натрия (8упШе818 1990, 122), с последующим снятием защиты. Бромид 26 может также быть превращен в соединение 27 путем взаимодействия с соответствующими цикличными или ацикличными Ν-защищенными аминокислотами в присутствии основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия. Броминирование соединения 28 с источником иона броминирования, таким как бром, ΝΒ8 или СБг₄ приводит к образованию соединения 2б. Бромид 25 может быть превращен в бороновый эфир 2 путем обработки биспинакалотодибором при катализе палладия в соответствии с способом, описанным в 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет18Егу 1995, 60, 7508 или его вариантах

Схема 6. Исходный продукт 31а.

В другом воплощении исходные продукты, такой как 31а (аналогичный соединению 25 на схеме 5 и соединению 1 на схеме 1), могут быть получены путем взаимодействия бромимидазольного производного 31 в условиях связывания по Сузуки с различными хлорзамещенными арилбороновыми кислотами, которые могут или быть получены с помощью стандартных методик (см., например, Огдашс Ьейег8 2006, 8, 305 и ссылки, приведенные там), или приобретены от коммерческих поставщиков. Бромимидазол 31 может быть получен путем броминирования имидазола 30 источником иона бромирования, таким как бром, СБг₄ или Ν-бромсукцинимид. Имидазол 30 может быть получен из Ν-защищенных аминокислот, которые являются соответствующим образом замещенными путем взаимодействия с глиоксалем в метанольном растворе гидроксида аммония.

Схема 7. Гетероарилы.

В еще другом воплощении настоящего изобретения, арилгалоид 32 может быть связан в условиях по Сузуки-Миура катализа палладием, чтобы образовать гетероарильное производное 34. Соединение 34 может быть превращено в соединение 35 путем обработки в условиях гидрогенолиза водородом и катализатором из переходного металла, таким как палладий на угле (К¹³ = бензил). Ацилирование соединения 35 может быть осуществлено соответствующим хлорангидридом кислоты (К⁹СОС1) в присутствии основания, такого как триэтиламин, с соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой (К⁹СО2Н) в присутствии стандартного реагента связывания, такого как НΑТυ или с помощью изоцианата (Ή²⁷ΝίΌ, где К⁹ = К²⁷К²⁸№; К²⁸ =Н) или карбамоилхлорида (К²⁷К²^СОС1, где К⁹ = К²⁷К²⁸№). Соединение 37 может быть получено из соединения 36 (К¹² = трет-Ви) путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Ацилирование полученного амина в соединение 37, что дает соединение 38, может быть осуществлено как преобразование соединения 35 в соединение 36. В случаях, где К¹² = К¹³, соединение 34 может быть непосредственно преобразовано в соединение 39 путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота (К¹² = К¹³ = трет-Ви) или путем применения условий гидрогенолиза водородом и катализатора из переходного металла, такого как палладий на угле (К¹² = К¹³ = бензил). Ацилирование соединения 39 может быть осуществлено аналогичным образом, так как описано для преобразования соединения 35 в соединение 36.

- 17 017348

Схема 8.

Гетероарилхлорид 29 может быть превращен в симетричный аналог соединения 40 путем обработки исходным палладием, таким как дихлорбис(бензонитрил)палладия в присутствии тетракис(диметиламино)этилена при повышенной температуре. Удаление 8ЕМ эфира и Вос карбаматов, находящихся в соединении 40, может быть осуществлено в одну стадию путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота, обеспечивая соединение 41. Превращение в соединение 42 может быть осуществлено в соответствии с условиями, аналогичными условиям, используемым при превращении соединения 38 в соединение 39 на схеме 7.

Схема 9. Симметричная подвеска замещенных гетероарилов.

Соединение 43 (аналогичное соединению 42, где К₂₃ = -СНАНВос)К₂₄) может быть превращено в соединения 45, 46 и 47 через методики, аналогичные тем, которые описаны на схеме 3. В случаях, где К₂₀ = алкоксиметил-(то есть 8ЕМ), удаление может быть осуществлено вместе с удалением Вос карбамата (то есть соединение 43 в соединение 44), используя сильные кислоты, такие как НС1 или трифторуксусная кислота.

Схема 10. Исходный продукт 29.

Гетероарилбромиды 54 могут взаимодействовать с винилстананом, таким как трибутил(1этоксивинил)олова в присутствии исходного палладия, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) для обеспечения соединения 55, которое может быть затем преобразовано в бромкетон 51 путем обработки источником иона бромирования, таким как Ν-бромсукцинимид, СВг₄ или бром. Альтернативно, кето-замещенные гетероарилбромиды 53 могут быть непосредственно превращены в соединение 51 путем обработки источником иона бромирования, таким как бром, СВг₄ или Ν-бромсукцинимид. Бромид 51 может быть превращен в аминокетон 48 путем добавления азида натрия, фталимида калий или диформиламида натрия (Зуи1йе818 1990 122) с последующим снятием защиты. Аминокетон 48 может затем быть связан с соответствующим образом замещенной аминокислотой в обычных условиях образования амида (то есть; реагент связывания, такой как НАТи в присутствии мягкого основания, такого как основание Ханига) для обеспечения соединения 49. Соединение 49 может затем быть, кроме того, преобразовано в имидазол 50 путем взаимодействия с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Альтернативно, соединение 51 может непосредственно взаимодействовать с соответствующим образом замещенной аминокислотой в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия, обеспечивая соединение 52, которое может в свою очередь взаимодействовать с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения для обеспечения соединения 50. Имидазол 50 может быть защищенньм алкоксилметильной группой путем обработки соответствующим алкоксиметилгалоидом, таким как 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид после певичного депротонирования сильным основанием, таким как гидрид натрия.

Схема 11. Замещенные фенилглициновые производные.

Замещенные фенилглициновые производные могут быть получены с помощью ряда способов, представленных ниже. трет-Бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (направление А) соответствующим альдегидом и восстановителем, таким как цианоборогидрид натрия в кислой среде. Гидролиз трет-бутилового эфира может быть осуществлен сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Альтернативно, фенилглицин может быть алкилирован алкилгалоидом, таким как этилиодид и основанием, таким как бикарбонат натрия или карбонат калия (направление В). Направление С демонстрирует восстановительное алкилирование фенилглицина как в направлении А и последующее вторичное восстановительное алкилирование альтернативным альдегидом, таким как формальдегид в присутствии агента восстановления и кислоты. Направление I) демонстрирует синтез замещенных фенилглицинов через соответствующие аналоги миндальной кислоты. Превращение вторичных спиртов в компонент уходящей группы может быть осуществлено с помощью птолуолсульфонилхлорида. Замещение тозилатной группы соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового эфира может обеспечить замещенные фенилглициновые производные. В направлении Е рацемическое замещенное фенилглициновое производное разделяют путем эстерификации энантиомерно чистым хиральным вспомогательным веществом, таким как, но без ограничения, (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидон Эванса или энантиомерно чистотый пантолактон. Разделение диастереомеров осуществляют через хроматографию (силикагель, НРЬС, кристаллизация и т.д.) с последующим удалением хирального вспомогательного вещества, обеспечивая энантиомерно чистотые фенилглициновые производные. Направление Н демонстрирует синтетическую последовательность, которая пересекается с направлением Е, где вышеупомянутое хиральное вспомогательное вещество вводят до ввода амина. Альтернативно, эфир арилуксусной кислоты может быть броминирован источником иона бромирования, таким как бром, Ν-бромсукцинимид или СВг₄. Полученный бензилированный бромид может быть замещен различными моно- или дизамещенными аминами в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин или основание Ханига. Гидролиз метилового эфира путем обработки гидроксидом лития при пониженной температуре или 6Ν раствором НС1

- 19 017348 при повышенной температуре, обеспечивает замещенные фенилглициновые производные. Другой способ показан в направлении О. Аналоги глицина могут быть произведены различными арилгалоидами в присутствии исходного палладия (0), такого как бис(трибутилфосфин) палладий и основания, такого как фосфат калия. Полученный эфир может затем быть гидролизован путем обработки основанием или кислотой. Должно быть понятно, что в уровне техники существуют другие, хорошо известные способы получения фенилглициновых производных и могут быть улучшены для обеспечения требуемых соединений в настоящем описании. Также должно быть понятно, что конечные фенилглициновые производные могут быть очищены до энантиомерной чистоты, выше чем 98% через препаративную НРЬС.

Схема 12. Ацилированные аминокислотные производные.

В другом воплощении по настоящему изобретению ацилированные фенилглициновые производные могут быть получены как представлено ниже. Фенилглициновые производные, где карбоновую кислоту защищают в виде легко удаляемого эфира, могут быть ацилированы хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин для обеспечения соответствующих амидов (направление А). Направление В демонстрирует ацилирование исходной фенилглициновой производной соответствующим хлорформиата, в то время как направление С представляет взаимодействие с соответствующим изоцианатом или карбамоилхлоридом. С каждого из трех промежуточных соединений, показанных в направлениях А-С, может быть снята защита с помощью способов, известных среднему специалисту (например, обработка трет-бутилового эфира сильным основанием, таким как НС1 или трифторуксусная кислота).

Схема 13. Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем обработки хлорметилфенилуксусной кислоты избытком амина.

Условия анализа структуры

Оценку чистоты и масс-спектра низкого разрешения проводят на 8Ыша0/и ЬС 8у81еш, связанной с ^а1ег8 М1сгоша88 ΖΡ М8 8у81еш. Следует отметить, что времена задержки могут незначительно меняться между устройствами. ЬС условия, применяемые для определения времени задержки (КТ), следующие:

- 20 017348

Условие 1.

Колонка = РНепотепех-Ьипа 3.0x50 мм 810

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 2 мин

Время окончания = 3 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТГВ 10% смесь метанол/90%Н₂О Растворитель В = 0.1% ТГВ 90% смесь метанол/10% Н₂О Условие 2.

Колонка = РЬепотепех-Ьипа 4.6x50 мм 810

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 2 мин

Время окончания = 3 мин

Скорость потока = 5 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТГВ 10% смесь метанол/90%Н₂О Растворитель В = 0.1% ТГВ 90% смесь метанол/10% Н₂О Условие 3.

Колонка = НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50 мм 87

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 3 мин

Время окончания = 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТГВ 10% смесь метанол/90%Н₂О

Растворитель В = 0.1% ТГВ 90% смесь метанол/10% Н₂О Условие М1.

Колонка: Ьипа 4.6x50 мм 810

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 3 мин

Время окончания = 4 мин

Р1о\у га1е = 4 мл/мин

Растворитель А: = 95% Н₂О: 5% СН₃СЫ, 10 мм ацетат аммония Растворитель В: = 5% Н₂О : 95% СН₃СЫ; 10 мм ацетат аммония.

Синтез общих частей

Подвеска-1

Суспензию 10% Рй/С (2.0 г) в метаноле (10 мл) добавляют к смеси (К)-2-фенилглицина (10 г, 66.2 ммоль), формальдегида (33 мл 37 вес.% в воде), 1 N раствора НС1 (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергают воздействию Н₂ (60 р81) (1 ρ8ΐ = 1 фунт на квадратный дюйм = 0.069 бар) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли Подвески-1 в виде игл белого цвета (4.0 г). Оптическое вращение: -117.1° [с = 9.95 мг/мл в Н₂О; λ = 589 нм]. ¹Н ЯМР (ЭМ8О-й6. δ = 2.5 част. на млн, 500 МГц): δ 7.43-7.34 (м, 5Н), 4.14 (с, 1Н), 2.43 (с, 6Н); ЬС (состояние 1): Ц = 0.25; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С10Н^О₂ 180.10; получено 180.17; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С₁₀Н₁^О₂ 180.1025; получено 180.1017.

Подвеска-2

NаВН₃СN (6.22 г, 94 ммоль) добавляют порционно в течение более нескольких минут к охлажденной (лед/вода) смеси (К)-2-фенилглицина (6.02 г, 39.8 ммоль) и МеОН (100 мл) и полученную смесь пе- 21 017348 ремешивают в течение 5 мин. По каплям добавляют ацетальдегид (10 мл) в течение более 10 мин и перемешивание продолжают при той же самой охлаждающей температуре в течение 45 мин и при температуре окружающей среды в течение ~6.5 ч. Реакционную смесь охлаждают снова на бане воды со льдом, обрабатывают водой (3 мл) и затем гасят путем добавления по каплям концентрированной НС1 в течение более ~45 мин пока значение рН смеси не станет равным ~ 1.5 - 2.0. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают пока происходит добавление концентрированной НС1 для того, чтобы поддержать значение рН смеси около 1.5-2.0. Реакционную смесь перемешивают в течение более ночи, фильтруют, чтобы удалить суспензию белого цвета и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, что дает НС1 соль Подвески-2 в виде блестящего твердого вещества белого цвета в два порции (порция-1: 4.16 г; порция-2: 2.19 г). ¹Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, δ = 2.5 ч. на млн, 400 МГц): 10.44 (1.00, широкий с, 1Н), 7.66 (м, 2Н), 7.51 (м, 3Н), 5.30 (с, 1Н), 3.15 (широкий м, 2Н), 2.98 (широкий м, 2Н), 1.20 (видимый широкий с, 6Н). Порция-1: [а]^25-102.21° (с = 0.357, Н2О); порция-2: [а]^25-99.7° (с = 0.357, Н2О). ЬС (состояние 1): 1К = 0.43 мин; ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С12Щ^О₂: 208.13; получено 208.26.

Подвеска-3

Ацетальдегид (5.0 мл, 89.1 ммоль) и суспензию 10% Ρά/С (720 мг) в смеси метанол/Н₂О (4 мл/1 мл) последовательно добавляют к охлажденной (~15°С) смеси (К)-2-фенилглицина (3.096 г, 20.48 ммоль), 1 Ν раствора НС1 (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ из баллона в течение 17 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (10 мл, 178.2 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере Н₂ в течение 24 ч [замечание: подачу Н2 возобновляют при необходимости в течение реакции]. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты в виде блестящего твердого вещества белого цвета (2.846 г). ¹Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 14.15 (широкий с, 1Н), 9.55 (широкий с, 2Н), 7.55-7.48 (м, 5Н), 2.88 (широкий м, 1Н), 2.73 (широкий м, 1Н), 1.20 (видимый т, I = 7.2, 3Н). ЬС (состояние 1): 1К = 0.39 мин; >95 % показатель гомогенности; ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺С10Н_1<4№О₂: 180.10; получено 180.18.

Суспензию 10% Ρά/С (536 мг) в смеси метанол/Н₂О (3 мл/1 мл) добавляют к смеси (К)-2(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты/НС1 (1.492 г, 6.918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 вес.% в воде), 1 Ν раствора НС1 (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ из баллона в течение ~72 ч, где подачу Н2 возобновляют при необходимости. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола (50 мл) для обеспечения НС1 соли Подвески-3 в виде твердого вещества белого цвета (985 мг). ¹Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 10.48 (широкий с, 1Н), 7.59-7.51 (м, 5Н), 5.26 (с, 1Н), 3.08 (видимый широкий с, 2Н), 2.65 (широкий с, 3Н), 1.24 (широкий м, 3Н). ЬС (состояние 1): 1К = 0.39 мин; >95 % показатель гомогенности; ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ СпЩ^Ог. 194.12; получено 194.18; Κ^Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ СцН1^О2: 194.1180; получено 194.1181.

Подвеска-4

С1СΟ₂Μе (3.2 мл, 41.4 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному (лед/вода) ТГФ (410 мл) полураствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетат/НС1 (9.877 г, 40.52 ммоль) и диизопропилэтиламину (14.2 мл, 81.52 ммоль) в течение более 6 мин и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают 1Ν раствором НС1 (25 мл) и насыщенным раствором №НСО₃ (30 мл), сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное бесцветное масло растирают в порошок с гексаном, фильтруют и промывают гексаном (100 мл) для обеспечения (К)трет-бутил-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетата в виде твердого вещества белого цвета (7.7 г). 'И ЯМР (ΏΜδΟ-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 7.98 (д, ά = 8.0, 1Н), 7.37-7.29 (м, 5Н), 5.09 (д, ά = 8,1Н), 3.56 (с, 3Н), 1.33 (с, 9Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 1.53 мин; -90 % показатель гомогенности; ЬС/Μδ: вычислено для [Μ+№]' ^φΕ^ΝΝαΟφ 288.12; получено 288.15.

Трифторуксусную кислоту (16 мл) по каплям добавляют к охлажденному (лед/вода) СН2С1 (160 мл)

- 22 017348 раствору указанного выше продукта в течение более 7 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Так как снятие защиты еще не завершено вводят дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1.0 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученное масляный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (15 мл) и гексаном (12 мл) для обеспечения осадка. Осадок фильтруют и промывают смесью диэтиловый эфир/гексан (~1:3 соотношение; 30 мл) и сушат в вакууме для обеспечения Подвески-4 в виде пушистого твердого вещества белого цвета (5.57 г). Оптическое вращение: -176.9° [с = 3.7 мг/мл в Н₂О; λ = 589 нм]. ¹Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.84 (широкий с, 1Н), 7.96 (д, I = 8.3, 1Н), 7.41-7.29 (м, 5Н), 5.14 (д, I = 8.3, 1Н), 3.55 (с, 3Н). ЬС (состояние 1): 1к = 1.01 мин; >95 % показатель гомогенности; ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С|0Н|₂М')₄ 210.08; получено 210.17; НВМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С1₀Н^О₄ 210.0766; получено 210.0756.

Подвеска-5

Смесь (В)-2-фенилглицина (1.0 г, 6.62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1.57 г, 7.27 ммоль) и №ХХХ (2.10 г, 19.8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре 100 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют с помощью 1 N раствора НС1 до значения рН 3-4 и летучий компонент удаляют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (смесь вода/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты Подвески-5 в виде полувязкой пены белого цвета (1.0 г). *Н ЯМР (ΌΜ8Ο-6₆, δ = 2.5, 500 МГц) δ 10.68 (широкий с, 1Н), 7.51 (м, 5Н), 5.23 (с, 1Н), 3.34 (видимый широкий с, 2Н), 3.05 (видимый широкий с, 2Н), 1.95 (видимый широкий с, 4Н); 1_В = 0.30 мин (состояние 1); >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С1₂Н^О₂: 206.12; получено 206.25.

Подвеска-6

Соль трифторуксусной кислоты из Подвески-6 синтезируют из (В)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2бромэтокси)этана путем использования способ получения соединения, описанного в подвески-5. ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, δ = 2.5, 500 МГц) δ 12.20 (широкий с, 1Н), 7.50 (м, 5Н), 4.92 (с, 1Н), 3.78 (видимый широкий с, 4Н), 3.08 (видимый широкий с, 2Н), 2.81 (видимый широкий с, 2Н); 1И = 0.32 мин (состояние 1); >98%; ΙΧ7Μ8: вычислено для [М+Н]⁺ С12Н^О₃: 222.11; получено 222.20; НВΜ8: вычислено для [М+Н]⁺ С1₂Н^О₃: 222.1130; получено 222.1121.

Подвеска-7

Сар-7а: энантиомер-1

Сар-7Ь: энантиомер-2

СН₂С1₂ (200 мл) раствор п-толуолсульфонилхлорида (8.65 г, 45.4 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному (-5°С) СН₂С1₂ (200 мл) раствору (8)-бензил-2-гидрокси-2-фенилацетата (10.0 г, 41.3 ммоль), триэтиламину (5.75 мл, 41.3 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (0.504 г, 4.13 ммоль), пока температура поддерживается в интервале между -5 и 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 9 ч и затем выдерживают в холодильнике (-25°С) в течение 14 ч. Ей дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и промывают водой (200 мл), 1Ν раствором НС1 (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения бензил-2-фенил-2(тозилокси)ацетата в виде вязкого масла, которое застывает при стоянии (16.5 г). Хиральную чистоту продукта не контролируют и этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ΊI ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5, 500 МГц) δ 7.78 (д, I = 8.6, 2Н), 7.43-7.29 (м, 10Н), 7.20 (м, 2Н), 6.12 (с, 1Н), 5.16 (д, I = 12.5, 1Н), 5.10 (д, I = 12.5, 1Н), 2.39 (с, 3Н). 1_к = 3.00 (состояние 3); >90% показатель гомогенности; ΙΧ7Μ8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₂Н₂О№О₅8: 419.09; получено 419.04.

ТГФ (75 мл) раствор бензил-2-фенил-2-(тозилокси)ацетата (6.0 г, 15.1 ммоль), 1-метилпиперазин (3.36 мл, 30.3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13.2 мл, 75.8 ммоль) нагревают при температуре 65°С в течение 7 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полу

- 23 017348 ченный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, этилацетат) для обеспечения бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетата в виде вязкого масла оранжево-коричневого цвета (4.56 г). Хиральный НРЬС анализ (СЫга1се1 ΟΌ-Η) показывает, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении от 38.2 до 58.7. Разделение энантиомеров осуществляют следующим образом: продукт растворяют в 120 мл смеси этанол/гептан (1:1) и впрыскивают (5 мл/впрыск) на хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ΟΙ, 5 см ΙΌ х 50 см Р, 20 мкм), элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при скорости потока 75 мл/мин и контролируют при 220 нм. Энантиомер-1 (1.474 г) и энантиомер-2 (2.2149 г) извлекают в виде вязкого масла. ¹Н ЯМР (СЭС1₃, δ = 7.26, 500 МГц) 7.44-7.40 (м, 2Н), 7.33-7.24 (м, 6Н), 7.21-7.16 (м, 2Н), 5.13 (д, I = 12.5, 1Н), 5.08 (д, I = 12.5, 1Н), 4.02 (с, 1Н), 2.65-2.38 (видимый широкий с, 8Н), 2.25 (с, 3Н). 1_К = 2.10 (состояние 3); >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С20Н25^О2: 325.19; получено 325.20.

Метанольный (10 мл) раствор любого энантиомера бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилацетата (1.0 г, 3.1 ммоль) добавляют к суспензии 10% Рс!/С (120 мг) в метаноле (5.0 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию водорода из баллона при тщательном контролировании в течение <50 мин. Сразу после завершения реакции катализатор фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме для обеспечения Подвески-1, загрязненную фенилуксусной кислотой, в виде пены рыжего цвета (867.6 мг; масса имеет значение выше теоретического выхода). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5, 500 МГц) δ 7.44-7.37 (м, 2Н), 7.37-7.24 (м, 3Н), 3.92 (с, 1Н), 2.63-2.48 (видимый уширенный с, 2Н), 2.48-2.32 (м, 6Н), 2.19 (с, 3Н); 1К = 0.31 (состояние 2); >90% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^3Η₁₉Ν₂Ο₂: 235.14; получено 235.15; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₃Ηι₉Ν₂Ο₂: 235.1447; получено 235.1440.

Синтез соединений Подвески-8 и Подвески-9 проводят в соответствии с синтезом Подвески-1 путем использования соответствующих аминов для стадии замещения 8Ν₂ (то есть, 4-гидроксипиперидин для Подвески-8 и (8)-3-фторпирролидин для Подвески-9) и изменяют условия для разделения соответствующих стереоизомерных промежуточных соединений, как описано ниже.

Подвеска-8

8а: энантиомер-1 ^8Ь: энантиомер-2

Энантиомерное разделение промежуточного бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляют путем применения следующих условий: соединение (500 мг) растворяют в смеси этанол/гептан (5 мл/45 мл). Полученный раствор впрыскивают (5 мл/впрыск) на хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ΟΙ, 2 см ΙΌ х 25 см Р, 10 мкм), элюируя смесью 80:20 гептан/этанол при скорости потока 10 мл/мин, контролируют при 220 нм, для обеспечения 186.3 мг энантиомерп-1 и 209.1 мг энантиомерп-2 в виде вязких масел светло-желтого цвета. Указанный бензиловый эфир гидрогенолизуют в соответствии с методикой получения Подвески-7, что обеспечивает Подвеску-8: ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5, 500 МГц) 7.40 (д, I = 1,2Н), 7.28-7.20 (м, 3Н), 3.78 (с 1Н), 3.46 (м, 1Н), 2.93 (м, 1Н), 2.62 (м, 1Н), 2.20 (м, 2Н), 1.70 (м, 2Н), 1.42 (м, 2Н). 1К = 0.28 (состояние 2); >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^3Ηι₈ΝΟ₃: 236.13; получено 236.07; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ ('_|3ΙΙ_Ι8ΝΟ;: 236.1287; получено 236.1283.

Подвеска-9

9_а; диастереомер -1

9Ь; диастереомер -2

Диастереомерное разделение промежуточного бензил-2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляют путем применения следующих условий: эфир (220 мг) разделяют на хиральной НРЬС колонки (СЫгасе1 ΟΙ-Н, 0.46 см ΙΌ х 25 см Р, 5 мкм), элюируя смесью 95% СО₂/5% метанол с 0.1% трифторуксусной кислотой, при давлении 10 бар, 70 мл/мин скорости потока и температуре 35°С. НРЬС элюат для соответствующих стереоизомеров концентрируют, остаток растворяют в СН₂С1₂ (20 мл) и промывают в водной среде (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора КаНСЮз). Органическую фазу сушат ^^Ο^, фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения 92.5 мг фракции-1 и 59.6 мг фракции-2. Указанные бензиловые эфиры гидрогенолизуют в соответствии с методикой получения Подвески 7, чтобы получить Подвески 9а и 9Ь. Подвеска-9а (дистереомер-1; образец представляет собой соль трифторуксусной кислоты как результат очистки на НРЬС с обращенной фазой, используя смесь Н₂О/метанол/ТРЛ растворитель): ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5, 400 МГц) 7.55-7.48 (м, 5Н), 5.38 (д из м, I = 53.7, 1Н), 5.09 (широкий с, 1н), 3.84-2.82 (широкий м, 4Н), 2.31-2.09 (м, 2Н). Ц = 0.42 (состояние 1); >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^2Η₁₅ΡΝΟ₂: 224.11; получено 224.14;

- 24 017348

Подвеску-9Ь (дистереомер-2): ¹Н ЯМР (ΏΜ8Θ-ά6, δ = 2.5, 400 МГц) 7.43-7.21 (м, 5Н), 5.19 (д м, .1 = 55.9, 1Η), 3.97 (с, 1Η), 2.95-2.43 (м, 4Н), 2.19-1.78 (м, 2Н). 1к = 0.44 (состояние 1); ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С12Н₁₅РТО₂: 224.11; получено 224.14.

Подвеска-10 о ,

НО

К раствору Ό-пролина (2.0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2.0 мл 37 вес.% в Н₂О) в метаноле (15 мл) добавляют суспензию 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме для обеспечения Подвески-10 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (2.15 г). ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5, 500 МГц) 3.42 (м, 1Н), 3.37 (дд, I = 9.4, 6.1, 1Н), 2.85-2.78 (м, 1Н), 2.66 (с, 3Н), 2.212.13 (м, 1Н), 1.93-1.84 (м, 2Н), 1.75-1.66 (м, 1Н). 1К = 0.28 (состояние 2); >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^Η12ΝΟ₂: 130.09; получено 129.96.

Подвеска-11

Смесь (28,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0.50 г, 3.8 ммоль), формальдегида (0.5 мл 37 вес.% в Н₂О), 12 N раствора НС1 (0.25 мл) и 10% Ρά/С (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли Подвески-11 в виде твердого вещества белого цвета (337.7 мг). ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆, δ = 2.5, 500 МГц) 5.39 (д м, I = 53.7, 1Н), 4.30 (м, 1Н), 3.90 (ддд, I = 31.5, 13.5,4.5, 1Н), 3.33 (дд, I = 25.6, 13.4, 1Н), 2.85 (с, 3Н), 2.60-2.51 (м, 1Н), 2.39-2.26 (м, 1Н). 1_К = 0.28 (состояние 2); >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ СбНпРКОг: 148.08; получено 148.06.

Подвеска-12 н и ^/Ογ^ΝΤ^χθΗ о ^Ξ

Ь-Аланин (2.0 г, 22.5 ммоль) растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (50 мл) и к нему добавляют ТГФ (50 мл) раствор метилхлорформиата (4.0 мл). Реакционную смесь перемешивают в условиях температуры окружающей среды в течение 4.5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета растворяют в воде и подкисляют с помощью 1Ν раствора НС1 до значения рН ~ 23. Полученные растворы экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенную органическую фазу сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения бесцветного масла (2.58 г). 500 мг указанного продукта очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (смесь Н₂О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения 150 мг Подвески-12 в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (БМ8О-0₆, δ = 2.5, 500 МГц) 7.44 (д, I = 7.3, 0.8Н), 7.10 (широкий с, 0.2Н), 3.97 (м, 1Н), 3.53 (с, 3Н), 1.25 (д, I = 7.3,3Н).

Подвеска-13 -Υοη

Смесь Ь-аланина (2.5 г, 28 ммоль), формальдегида (8.4 г, 37 вес.%), 1Ν раствора НС1 (30 мл) и 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в атмосфере водорода (давление 50 ρ§ΐ) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме для обеспечения НС1 соли Подвески-13 в виде масла, которое застывает при стоянии в вакууме (4.4 г; масса имеет значение выше теоретического выхода). Продукт используют без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (РМ8О^, δ = 2.5, 500 МГц) δ 12.1 (широкий с, 1Н), 4.06 (кв., I = 1Α, 1Н), 2.76 (с, 6Н), 1.46 (д, I = 7.3, 3Н).

Подвеска-14

Сар-14

Стадия 1. Смесь (К)-(-)-О-фенилглицина трет-бутилового эфира (3.00 г, 12.3 ммоль), NаΒΗ₃СN (0.773 г, 12.3 ммоль), КОН (0.690 г, 12.3 ммоль) и уксусной кислоты (0.352 мл, 6.15 ммоль) перемешивают в метаноле при температуре 0°С. К полученной смеси добавляют по каплям глутаровый диальдегид

- 25 017348 (2.23 мл, 12.3 ммоль) в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают, чтобы дать ей возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают при той же самой температуре в течение 16 ч. Затем растворитель удаляют и остаток распределяют с 10% водным раствором ΝαΟΙ I и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют досуха для обеспечения прозрачного масла. Указанный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С№Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота), что дает промежуточный эфир (2.70 г, 56%) в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7.537.44 (м, 3Н), 7.40-7.37 (м, 2Н), 3.87 (д, I = 10.9 Гц, 1Н), 3.59 (д, I = 10.9 Гц, 1Н), 2.99 (т, I = 11.2 Гц, 1Н), 2.59 (т, I = 11.4 Гц, 1Н), 2.07-2.02 (м, 2Н), 1.82 (д, I = 1.82 Гц, 3Н), 1.40 (с, 9Н). ЬС/М8: вычислено для С₁₇Н₂^0₂: 275; получено: 276 (М+Н)⁺.

Стадия 2. К перемешиваемому раствору промежуточного эфира (1.12 г, 2.88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и затем ее концентрируют досуха, что дает масло светло-желтого цвета. Масло очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С№Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют досуха в вакууме. Остаток затем растворяют в минимальном количестве метанола и используют МСХ ЬР экстракционные картриджи (2х6 г). Картриджи промывают метанолом (40 мл) и затем требуемое соединение элюируют, используя 2М раствор аммиака в метаноле (50 мл). Продукт, содержащий фракции объединяют и концентрируют и остаток помещают в воду. Лиофилизация указанного раствора обеспечивает указанное в заголовке соединение (0.492 г, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР (ПМ80-бб) δ 7.50 (с, 5Н), 5.13 (с, 1Н), 3.09 (широкий с, 2Н), 2.92-2.89 (м, 2Н), 1.74 (м, 4Н), 1.48 (широкий с, 2Н). ЬС/М8: вычислено для С₁₃Щ^0₂: 219; получено: 220 (М+Н)⁺.

Стадия 1. (8)-1-Фенилэтил-2-бром-2-фенилацетат: К смеси α-бромфенилуксусной кислоты (10.75 г, 0.050 моль), (8)-(-)-1-фенилэтанола (7.94 г, 0.065 моль) и ОМАР (0.61 г, 5.0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют твердый ЕОС1 (12.46 г, 0.065 моль), все одновременно. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 18 ч и затем его разбавляют этилацетатом, промывают (Н₂Ох2, рассол), сушат (Να₂80 фильтруют и концентрируют, что дает масло бледножелтого цвета. Флеш хроматография (810₂/гексан-этилацетат, 4:1) данного масла обеспечивает указанное в заголовке соединение (11.64 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.53-7.17 (м, 10Н), 5.95 (кв., I = 6.6 Гц, 0.5Н), 5.94 (кв., I = 6.6 Гц, 0.5Н), 5.41 (с, 0.5Н), 5.39 (с, 0.5Н), 1.58 (д, I = 6.6 Гц, 1.5Н), 1.51 (д, I = 6.6 Гц, 1.5Н).

Стадия 2. (8)-1-Фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат.

К раствору (8)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (0.464 г, 1.45 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют триэтиламин (0.61 мл, 4.35 ммоль), а затем иодид тетрабутиламмония (0.215 г, 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляют раствор 4-метил-4гидроксипиперидина (0.251 г, 2.18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем ее нагревают при температуре 55-60°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают (Н2Ох2, рассол), сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения первого (8,К)-изомера, указанного в заголовке соединения (0.306 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета и затем соответствующего (8,8)изомера (0.120 г, 23%), также в виде твердого вещества белого цвета. (8,К)-изомер: ¹Н ЯМР (СЭ30П) δ 7.51-7.45 (м, 2Н), 7.41-7.25 (м, 8Н), 5.85 (кв., I = 6.6 Гц, 1Н), 4.05 (с, 1Н), 2.56-2.45 (м, 2Н), 2.41-2.29 (м, 2Н), 1.71-1.49 (м, 4Н), 1.38 (д, I = 6.6 Гц, 3Н), 1.18 (с, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С22Н2-^03: 353; получено: 354 (М+Н)⁺. (8,8)-изомер: ¹Н ЯМР(СП30П) δ 7.41-7.30 (м, 5Н), 7.20-7.14 (м, 3Н), 7.06-7.00 (м, 2Н), 5.85 (кв., I = 6.6 Гц, 1Н), 4.06 (с, 1Н), 2.70-2.60 (м, 1Н), 2.51 (дт, I = 6.6, 3.3 Гц, 1Н), 2.44-2.31 (м, 2н), 1.75-1.65 (м, 1Н), 1.65-1.54 (м, 3Н), 1.50 (д, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.20 (с, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С₂₂Н₂₇Ж)₃: 353; получено: 354 (М+Н)⁺.

Стадия 3. (К)-2-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота.

К раствору (8)-1-фенилэтал-(К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0.185 г, 0.52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 20 х 100 мм; СН₃С№Н₂0-0.1% трифторуксусная кислота), что дает указанное в заголовке соединение (в виде соли

- 26 017348 трифторуксусной кислоты) в виде твердого вещества бледно-голубоватого цвета (0,128 г, 98%). ЬСМ8: вычислено для ^₄Η₁₉ΝΟ₃: 249; получено: 250 (М+Н)⁺.

Стадия 1. (8)-1-Фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетат.

Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5.45 г, 35.4 ммоль), (8)-1-фенилэтанола (5.62 г, 46.0 ммоль), ЕОС1 (8.82 г, 46.0 ммоль) и ΌΜΆΡ (0.561 г, 4.60 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель концентрируют и остаток распределяют в смеси Н₂Оэтилацетат. Фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н₂О, рассол), сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1а§е/ 0-20% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (8.38 г, 92%). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7.32-7.23 (м, 7Н), 7.10-7.04 (м, 2), 5.85 (кв., 1= 6.5 Гц, 1Н), 3.71 (с, 2Н), 1.48 (д, I = 6.5 Гц, 3Н).

Стадия 2. (К)-((8)- 1-Фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1 -ил)ацетат.

К раствору (8)-1-фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетата (5.00 г, 19.4 ммоль) в ТГФ (1200 мл) при температуре 0°С добавляют ОВЕ¹ (6.19 г, 40.7 ммоль) и полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают до температуры -78°С, добавляют раствор СВг₄ (13.5 г, 40.7 ммоль) в ТГФ (100 мл), смеси дают возможность нагреться до температуры -10°С и полученную смесь перемешивают при данной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΗ₄Ο и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывают (Н₂О, рассол), сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют пиперидин (5.73 мл, 58.1 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем летучие вещества концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1а§е/ 0-30% смесь диэтиловый эфир-гексан) для обеспечения чистой смеси диастереомеров (2:1 соотношение с помощью *Н ЯМР) в виде масла желтого цвета (2.07 г, 31%), вместе с непрореагировавшим исходным продуктом (2.53 г, 51%). Последующая хроматография диастереомерной смеси (Вю1а§е/ 0-10% смесь диэтиловый эфир-толуол) обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0.737 г, 11%). 'Н ЯМР (400 МГц, СВ₃ОВ) δ 7.52 (ддд, I = 9.4, 7.6,1.8 Гц, 1Н), 7.33-7.40 (м, 1), 7.23-7.23 (м, 4Н), 7.02-7.23 (м, 4Н), 5.86 (кв., I = 6.6 Гц, 1н), 4.45 (с, 1Н), 2.39-2.45 (м, 4Н), 1.52-1.58 (м, 4Н), 1.40-1.42 (м, 1Н), 1.38 (д, I = 6.6 Гц, 3Н). БСМ8: вычислено для ^ιΗ₂₄ΡΝΟ₂: 341; получено: 342 (М+Н)⁺.

Стадия 3. (К)-2-(2-Фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота. Смесь (К)-(8)-1-фенилэтил-2(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0.737 г, 2.16 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)₂^ (0.070 г) в этаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 из баллона) в течение 2 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. Указанный обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0.503 г, 98%). *Н ЯМР (400 МГц, СЭ^Э) δ 7.65 (ддд, I = 9.1, 7.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.47-7.53 (м, 1Н), 7.21-7.30 (м, 2Н), 3.07-3.13 (м, 4Н), 1.84 (широкий с, 4Н), 1.62 (широкий с, 2Н). ЬСМ8: вычислено для ^₃Ηι₆ΡΝΟ₂: 237; получено: 238 (М+Н)⁺.

Подвеска-17

Стадия 1. (8)-1 -Фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-2-фенилацетат.

К раствору (8)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (1.50 г, 4.70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют триэтиламин (1.31 мл, 9.42 ммоль), а затем иодид тетрабутиламмония (0.347 г, 0.94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляют раствор 4-фенил-4гидроксипиперидина (1.00 г, 5.64 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч и затем ее разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают (Н₂О х2, рассол), сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (0-60% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения приблизительно 2:1 смеси диастереомеров, как оценивают с помощью ¹Н ЯМР. Разделение указанных изомеров проводят, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (СЫга1се1 ΟΕΗ, 30 х 250 мм; 20% этанол в СО₂ при температуре 35°С), что дает первый (К)-изомер указанного в заголовке соеди

- 27 017348 нения (0.534 г, 27%) в виде масла желтого цвета и затем соответствующий (8)-изомер (0.271 г, 14%), также в виде масла желтого цвета. (8, К)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ 7.55-7.47 (м, 4Н), 7.447.25 (м, 10Н), 7.25-7.17 (м, 1Н), 5.88 (кв., I = 6.6 Гц, 1Н), 4.12 (с, 1Н), 2.82-2.72 (м, 1Н), 2.64 (Αΐ, 1= 11.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.58-2.52 (м, 1Н), 2.40 (дт, 1= 11.1,2.5 Гц, 1Н), 2.20 (дт, I = 12.1,4.6 Гц, 1Н), 2.10 (дт, I = 12.1,4.6 Гц, 1Н), 1.72-1.57 (м, 2Н), 1.53 (д, 7 = 6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С27Н29т3: 415; получено: 416 (М+Н)⁺; (8,8)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7.55-7.48 (м, 2Н), 7.45-7.39 (м, 2Н), 7.38-7.30 (м, 5Н), 7.25-7.13 (м, 4Н), 7.08-7.00 (м, 2Н), 5.88 (кв., I =6.6 Гц, 1Н), 4.12 (с, 1Н), 2.95-2.85 (м, 1Н), 2.68 (дт, I = 11.1,2.5 Гц, 1Н), 2.57-2.52 (м, 1Н), 2.42 (дт, I = 11.1,2.5 Гц, 1Н), 2.25 (дт, I = 12.1,4.6 Гц, 1Н), 2.12 (дт, I = 12.1,4.6 Гц, 1Н), 1.73 (дд, I = 13.6,3.0 Гц, 1Н), 1.64 (дд, I = 13.6, 3.0 Гц, 1Н), 1.40 (д, I = 6.6 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С27Н₂^О₃: 415; получено: 416 (М+Н)⁺.

Следующие эфиры получают аналогичным образом, применяя методику, представленную в стадии 1 при синтезе Подвески-17.

Промежуточное соединение-17а	о N οΑχ	Дистереомер 1: ’НЯМР (500 МГц, ОМЗО-Сщ) δ част, на млн. 1.36 (д, Д = 6.41 Гц, ЗН) 2.23-2.51 (м, 4Н) 3.35 (с, 4Н) 4.25 (с, 1Н) 5.05 (с, 2Н) 5.82 (д, Г = 6.71 Гц, 1Н) 7.15-7.52 (м, 15Н). ЬСМ8: Вычислено для: 028Η3οΝ2Θ4 458.55; Получено: 459.44 (М+Н)+.
		Дистереомер 2: ]Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-Сщ) δ част, на млн. 1.45 (д, Д = 6.71 Гц, ЗН) 2.27 2.44 (м, 4Н) 3.39 (с, 4Н) 4.23 (с, 1Н) 5.06 (с, 2Н) 5.83 (д, Д = 6.71 Гц, 1Н) 7.12 (дд, Д = 6.41, 3.05 Гц, 2Н) 7.19-7.27 (м, ЗН) 7.27 - 7.44 (м, ЮН). ЬСМЗ: Вычислено для: Ο28Η30Ν2Ο4 458.55; Получено: 459.44 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -17Ъ	σ οΛύ	Диастереомер 1: ίκ = 11.76 минут (Состояние 11); ЬСМЗ: Вычислено для: Ο20Η22Ν2Ο3 338.4 Получено: 339.39 (М+Н)+; Дистереомер 2: ίκ = 10.05 минут (Состояние 11); ЬСМЗ: Вычислено для: С20Н22М2Оз 338.4; Получено: 339.39 (М+Н)+.

Промежуточное	1 А	Дистереомер 1:	: ίκ =
соединение -17с	4.55 минут (Состояние 1); ЬСМЗ: Вычислено для: 02ιΗ26Ν202 338.44
		Получено:	339.45
	0	(М+Н) ; Дистереомер 2:
	Г 1]	ίκ = 6.00	минут
		(Состояние 1);	ЬСМЗ:
		Вычислено	для:
		02ιΗ26Ν2Ο2	338.44
		Получено: (М+Н)+.	339.45
Промежуточное	ίίΑ	Дистереомер 1:	ίκ =
соединение -17ά	1	7.19 минут (Состояние 1); ЬСМЗ: Вычислено
	ΐ'-'η	для: С27Н291ЧО2	399.52
		Получено:	400.48
		(М+Н) ; Дистереомер 2:
		ίκ = 9.76	минут
	0 ,<<Х	(Состояние 1);	ЬСМЗ:
		Вычислено	для:
		Ο2?Η29ΝΟ2	399.52
		Получено: (М+Н)+.	400.48

- 28 017348

Хиральные 8ЕС условия для определения ΐ_κ для промежуточных соединений 17Б-170

Условие 1.

Колонка: СЫга1рак ΆΌ-Н Колонка, 4.6x250 мм, 5 мкм

Растворители: 90% СО₂ - 10% метанол с 0.1%ΌΕΆ

Темп: 35°С

Давление: 150 бар

Скорость потока: 2.0 мл/мин

УФ-контролирование @ 220 нм

Впрыск: 1.0 мг/3 мл метанол

Условие 2.

Колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н Колонка, 4.6x250 мм, 5 мкм

Растворители: 90% СО₂-10% метанол с 0.1%ΌΕΆ

Темп: 35°С

Давление: 150 бар

Скорость потока: 2.0 мл/мин

УФ-контролирование @ 220 нм

Впрыск: 1.0 мг/мл метанол.

Подвеска-17.

Стадия 2. (К)-2-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота.

К раствору (8)-1-фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0.350 г, 0.84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 20 х 100 мм; СН₃СЛ-Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота), что дает указанное в заголовке соединение (в виде соли трифторуксусной кислоты) в виде твердого вещества белого цвета (0.230 г, 88%). ЬСМ8: вычислено для С₁₉Н₂₁ЛО₃: 311; получено: 312 (М+Н)⁺. Следующие карбоновые кислоты получают аналогичным образом:

Подвеска-17а	ОуО^О а	ίκ = 2.21 (Состояние 11);
	’н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ част, на млн. 2.20 - 2.35 (м, 2Н)
	V	2.34 - 2.47 (м, 2Н) 3.37
		(с, 4Н) 3.71 (с, 1Н) 5.06
		(с, 2Н) 7.06 - 7.53 (м,
	о	ЮН). ЬСМ8: Вычислено для: ^0Η22Ν2Ο4 354.40; Получено: 355.38 (М+Н)+.
Подвеска-17Ь	й0	ίκ = 0.27 (Состояние III); ЬСМ8: Вычислено
	для: С12Н14М20з 234.25;
		Получено: 235.22
	(М+Н)+.
Подвеска-17с	ό ιτ ОН	ίκ = 0.48 (Состояние 11); ЬСМЗ: Вычислено для: С13Н18П2О2 234.29; Получено: 235.31
	Сю	(М+Н)+.
Подвеска-17а		ίκ = 2.21 (Состояние 1);
	η	ЬСМ8: Вычислено для: С19Н21МО2 295.38; Получено: 296.33
		(М+Н)+.

ЬСМ8 условия для определения времени задержки для Подвесок 17а-17й Условие 1.

Колонка: Рйепотепех-Ьипа 4.6x50 мм 810

Исходный % В = 0

Конечный% В = 100

Градиент времени = 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

- 29 017348

Длина волны = 220

Растворитель А = 10% метанол - 90% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Растворитель В = 90% метанол - 10% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота Условие 2.

Колонка: Ша1ег8-8ипГ1ге 4.6 х 50 мм 85

Исходный % В = 0

Конечный % В = 100

Градиент времени = 2 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 10% метанол - 90% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Растворитель В = 90% метанол - 10% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота Условие 3.

Колонка: Рйепотепех 10|а 3.0 х 50 мм

Исходный % В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 2 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 10% метанол - 90% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Растворитель В = 90% метанол -10% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Стадия 1. (К,8)-Этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетат.

К раствору этил-4-пиридилацетата (1.00 г, 6.05 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют ΏΒϋ (0.99 мл, 6.66 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение более 30 мин и затем ее охлаждают до температуры -78°С. К полученной смеси добавляют СНг.) (2.21 г, 6.66 ммоль) и перемешивание продолжают при температуре -78°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Ν4₄Ο и фазы разделяют. Органическую фазу промывают (рассол), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло желтого цвета сразу очищают с помощью флеш хроматографии (смесь 81О₂/ гексан-этилацетат, 1:1) для обеспечения указанного в заголовке соединения (1.40 г, 95%) в виде до некоторой степени нестабильного масла желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.62 (дд, I = 4.6, 1.8 Гц, 2Н), 7.45 (дд, I = 4.6, 1.8 Гц, 2Н), 5.24 (с, 1Н), 4.21-4.29 (м, 2Н), 1.28 (т, I = 7.1 Гц, 3Н). БСМ8: вычислено для СэНк^От 242, 244; получено: 243, 245 (М+Н)⁺.

Стадия 2. (К,8)-Этил-2-(4-пиридил)-2-(^№диметиламино)ацетат.

К раствору (К,8)этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетата (1.40 г, 8.48 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляют диметиламин (2М в ТГФ, 8.5 мл, 17.0 ммоль). После завершения реакции (как оценивают с помощью тсх) летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш хроматографии ^^аде, 40+М 81О₂ колонка; 50-100% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения указанного в заголовке соединения (0.539 г, 31%) в виде масла светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.58 (д, I = 6.0 Гц, 2Н), 7.36 (д, I = 6.0 Гц, 2Н), 4.17 (м, 2Н), 3.92 (с, 1Н), 2.27 (с, 6Н), 1.22 (т, I = 7.0 Гц). БСМ8: вычислено для СпН₁₆^О₂: 208; получено: 209 (М+Н)⁺.

Стадия 3. (К,8)-2-(4-Пиридил)-2-(Н№диметиламино)уксусная кислота.

К раствору (К,8)этил-2-(4-пиридил)-2-(Н^диметиламино)ацетата (0.200 г, 0.960 ммоль) в смеси ТГФ-метанол-Н₂О (1:1:1,6 мл) добавляют порошкообразный ЬЮН (0.120 г, 4.99 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 3 ч и затем его подкисляют до значения рН 6, используя 1 Ν раствор НС1. Водную фазу промывают этилацетатом и затем ее лиофилизуют, что дает указанный в заголовке дигидрохлорид в виде твердого вещества желтого цвета (содержащего Б1С1). Продукт используют как таковой в последующих стадиях. ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8.49 (д, 1= 5.7 Гц, 2Н), 7.34 (д, I = 5.7 Гц, 2Н), 3.56 (с, 1Н), 2.21 (с, 6Н).

Следующие примеры получают аналогичным образом, используя способ, описанный в указанной выше методике:

- 30 017348

Подвеска-19	ΝΜβ2	ЬСМ8: Вычислено для 09Ηι2Ν202: 180; Получено: 181 (Μ+Η)+.
С	/\о2н
Подвеска-20	а	ΝΜβ2 'Х^'СО2Н	ЬСМ8: отсутствие ионизации. 'Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 8.55 (д, 7 = 4.3 Гц, 1Н), 7.84 (видимый т, 7 = 5.3 Гц, 1Н), 7.61 (д, 7 = 7.8 Гц, 1Н), 7.37 (видимый т, 7 = 5.3 Гц, 1Н), 4.35 (с, 1Н), 2.60 (с, 6Н).
Подвеска-21	X	ΝΜβ2 «А Ν	ЬСМ8: Вычислено для СдНцСШгОг: 214, 216; Получено; 215, 217 (М+Н)+.
Подвеска-22	д ο2ν	ΝΜβ2 ^^^СОгН	ЬСМ8: Вычислено для ΟιοΗι2Ν204: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска-23	с	ΝΜθ2 γ-τΌζΗ	ЬСМ8: Вычислено для 0ι4Ηΐ5Ν02: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-24	А	ΝΜθ2 ''^-у^СОгН	ЬСМ8: Вычислено для ΟιιΗι2Ρ3ΝΟ2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-25	а	ΝΜθ2 ΆοζΗ ЧСЕ3	ЬСМ8: Вычислено для СПН12Р3ЫО2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-26	а	ΝΜθ2 Ύο2η	ЬСМ8: Вычислено для Οκ)Ηΐ2ΡΝΟ2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-27	ΝΜβ2 ΡΥΥΧ°°2Η	ЬСМ8: Вычислено для СщНпРМЭг: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-28		ΝΜθ2	ЬСМ8: Вычислено для СюНцСШСЬ: 213, 215; Получено; 214, 217 (М+Н)+.
Подвеска-29	а	ΝΜθ2 хо2н ΌΙ	ЬСМ8: Вычислено для С10Н12С1МО2: 213, 215; Получено: 214, 217 (М+Н)+.
Подвеска-30	ΝΜβ2 СО2Н	ЬСМ8: Вычислено для Сц)Н12С1ЫО2: 213, 215; Получено: 214, 217 (М+Н)+.
Подвеска-31	з^Т Υ=Ν	ΝΜθ2 ''ΌΟζΗ	ЬСМ8: Вычислено для Ο8ΗιιΝ2Ο28; 200; Получено; 201 (М+Н)+.
Подвеска-32	VI	ΝΜβ2 Х)О2Н	ЬСМ8: Вычислено для СвНпРЮгЗ: 185; Получено: 186(М+Н)+.
Подвеска-33	о	ΝΜβ2 Ά^ΟΟζΗ	ЬСМ8: Вычислено для СвНиЫОгЗ: 185; Получено: 186(М+Н)+.
Подвеска-34	0- о-	ΝΜθ2 Х^СОгН ί	ЬСМ8: Вычислено для СцН12Ы2Оз: 220; Получено: 221 (М+Н)+.
Подвеска-35	9 8	ΝΜβ2 Л'ЪОгН	ЬСМ8: Вычислено для α2Ηι3ΝΟ28 : 235; Получено: 236 (М+Н)+.
Подвеска-36	ΛΑ	ΝΜθ2	ЬСМ8: Вычислено для Οι2Ηι4Ν2Ο28: 250; Получено: 251 (М+Н)+.

- 31 017348

Подвеска-37

Ν'

Μθ₂Ν'^Χ%Τ^0Β ------ο μθ₂ν'

Α

Стадия 1. (К,8)Этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)ацетат. Смесь этил-Ν,Νдиметиламиноацетата (0.462 г, 3.54 ммоль), К₃РО₄ (1.90 г, 8.95 ммоль), Рй(ЬВи₃Р)₂ (0.090 г, 0.176 ммоль) и толуола (10 мл) дегазируют, пробулькивая ток Аг в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч, после которых ее охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н₂О. Смесь экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывают (Н₂О, рассол), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают вначале с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте8рЬеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С№Н₂О-5 мМ ΝΠ^Αφ и затем с помощью флеш хроматографии (смесь 81О₂/ гексан-этилацетат, 1:1) для обеспечения указанного в заголовке соединения (0.128 г, 17%) в виде масла оранжевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.90 (д, I = 2.0 Гц, 1Н), 8.32 (д, I = 2.0 Гц, 1Н), 8.03-8.01 (м, 2Н), 7.77 (ддд, I = 8.3, 6.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.62 (ддд, I = 8.3, 6.8, 1.5 Гц, 1Н), 4.35 (с, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 2.22 (с, 6Н), 1.15 (т, I = 7.0 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С₁₅Н₁₈^О₂: 258; получено: 259 (М+Н)⁺.

Стадия 2. (К,8) 2-(Хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)уксусная кислота.

Смесь (К,8)этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(Н№диметиламино)ацетата (0.122 г, 0.472 ммоль) и 6М раствора НС1 (3 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме для обеспечения указанного в заголовке дигидрохлорида (0.169 г, >100%) в виде пены светло-желтого цвета. Неочищенный продукт используют в последующих стадиях без дополнительной очистки. ЬСМ8: вычислено для С₁₃Н₁₄^О₂: 230; получено: 231 (М+Н)⁺.

Подвеска-38

Стадия 1. (К)-((8)-1-Фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (8)-((8)-1-фенилэтил)2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацета.

К смеси (К8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2.60 г, 13.19 ммоль), ОМАР (0.209 г, 1.71 ммоль) и (8)-1-фенилэтанола (2.09 г, 17.15 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) добавляют РОС! (3.29 г, 17.15 ммоль) и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют в смеси этилацетат-Н2О. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывают (Н₂О, рассол), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1а§е система / 0-50% смесь диэтиловый эфир-гексан). Полученную чистую диастереомерную смесь затем разделяют с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте8рЬеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С^Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота), что дает сначала (8)1-фенэтил (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат (0.501 г, 13%) и затем (8)-1-фенэтил (8)-2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат (0.727 г. 18%), оба в виде их соли трифторуксусной кислоты. (8,К)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7.65- 7.70 (м, 1Н), 7.55-7.60 (ддд, I = 9.4, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.367.41 (м. 2Н), 7.28-7.34 (м, 5Н), 6.04 (кв., I = 6.5 Гц, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 2.84 (с, 6Н), 1.43 (д, I = 6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С18Н20^О2: 301; получено: 302 (М+Н)⁺; (8,8)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ 7.58-7.63 (м, 1Н), 7.18-7.31 (м, 6Н), 7.00 (дд, I = 8.5,1.5 Гц, 2Н), 6.02 (кв., I = 6.5 Гц, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 2.88 (с, 6Н), 1.54 (д, I = 6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С₁₈Н₂₀^О₂: 301; получено: 302 (М+Н)⁺.

Стадия 2. (К)-2-(Диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота. Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил)-2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата соль трифторуксусной кислоты (1.25 г, 3.01 ммоль) и 20% Рй(ОН)₂/С (0.125 г) в этаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н₂ из баллона) в течение 4 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. Указанный дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0.503 г, 98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7.53-7.63 (м, 2Н), 7.33-7.38 (м, 2Н), 5.36 (с, 1Н), 2.86 (с, 6Н). ЬСМ8: вычислено для С₁₀Н₁₂^О₂: 197; получено: 198 (М+Н)⁺.

8-Изомер может быть получен из (8)-((8)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата

- 32 017348 в виде соли трифторуксусной кислоты аналогичным образом. Подвеска-39

он

он

Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0.300 г, 1.62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0.80 мл, 3.23 ммоль) и 20% Р'(ОН)₂/С (0.050 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н₂ из баллона) в течение 4 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (РпшезрГеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃СИ-Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (К)-2-(диметиламино)-2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0.290 г, 55%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОЭ) δ 7.59-7.65 (м, 2Н), 7.45-7.53 (м, 2Н), 5.40 (с, 1Н), 2.87 (с, 6Н). ЬСМЗ: вычислено для С10Н12СШО2: 213, 215; получено: 214, 216 (М+Н)⁺.

Подвеска-40

он

К охлажденному льдом раствору (К)-(2-хлорфенил)глицина (1.00 г, 5.38 ммоль) и ИаОН (0.862 г. 21.6 ммоль) в Н₂О (5.5 мл) добавляют по каплям метилхлорформиат (1.00 мл, 13.5 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С в течение часа и затем ее подкисляют путем добавления концентрированной НС1 (2.5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенную органическую фазу промывают (Н₂О, рассол), сушат (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)уксусную кислоту в виде пены желто-оранжевого цвета (1.31 г, 96%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7.39-7.43 (м, 2Н), 7.297.31 (м, 2Н), 5.69 (с, 1Н), 3.65 (с, 3Н). ЬСМЗ: вычислено для СюНюС!^: 243, 245; получено: 244, 246 (М+Н)⁺.

Подвеска-41

К суспензии 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2.00 г, 10.8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют морфолин (1.89 г, 21.7 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют Н₂О (2х). Водную фазу лиофилизуют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вкладе'/ 0-10% смесь метанол-СН₂С1₂), что дает указанное в заголовке соединение 2-(2-(морфолинометил)фенил)уксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества (2.22 г, 87%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОЭ) δ 7.37-7.44 (м, 3Н), 7.297.33 (м, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.83 (широкий с, 4Н), 3.68 (с, 2Н), 3.14 (широкий с, 4Н). ЬСМЗ: вычислено для С13Н17ИО3: 235; получено: 236 (М+Н)⁺.

Следующие подвески получают аналогичным образом, используя способ, аналогичнй способу, описанному для получения Подвески-41.

Подвеска-42	р	ЬСМ8: Вычислено для СкНщЫОг: 233; Получено: 234 (М+Н)+.
Подвеска-43	о	ЬСМ8: Вычислено для СиНпЬЮг: 219; Получено: 220 (М+Н)+.
Подвеска-44	Ме \ ,Ν-Ме	ЬСМ8: Вычислено для ΟηΗι5ΝΟ2: 193; Получено: 194 (М+Н)+.
Подвеска-45	Ζ^-ΝΜβ ( ) Ν-—/	ЬСМ8: Вычислено для σΐ4Η2ΟΝ2Ο2: 248; Получено: 249 (М+Н)+.

- 33 017348

Подвеска-45

νη₂ ην^ο . рТзОН соль Τ

11ΜΙ)δ (1.85 мл, 8.77 ммоль) добавляют к суспензии п-толуолсульфоната (К)-2-амино-2фенилуксусной кислоты (2.83 г, 8.77 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют одной порцией метилизоцианат (0.5 г, 8.77 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакцию гасят путем добавления Н₂О (5 мл) и полученный осадок фильтруют, промывают Н₂О и н-гексаном и сушат в вакууме. (К)-2-(3-Метилуреидо)-2фенилуксусную кислоту (1.5 г; 82%). выделяют в виде твердого вещества белого цвета и ее используют без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ част. на млн 2.54 (д, I = 4.88 Гц, 3Н) 5.17 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 5.95 (кв., I = 4.48 Гц, 1Н) 6.66 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 7.26 - 7.38 (м, 5Н) 12.67 (с, 1Н). ^Μδ: вычислено для СюН^Ы^ 208.08; получено 209.121 (М+Н)⁺; НРЬС РИепотепех С-18 3.0 х 46 мм, 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐκ = 1.38 мин, 90% показатель гомогенности.

Требуемый продукт получают в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-45. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ част. на млн 0.96 (т, I = 7.17 Гц, 3Н) 2.94 - 3.05 (м, 2Н) 5.17 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 6.05 (т, I = 5.19 Гц, 1Н) 6.60 (д, I = 7.63 Гц, 1Н) 7.26 -7.38 (м, 5Н) 12.68 (с, 1Н). ^Μδ: вычислено для СпН^Л 222.10 Получено 209.121 (М+Н)⁺. НРЬС ХТЕККА С-18 3.0 х 506 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% ^ΡΟ^ В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО₄, ΐ_κ = 0.87 мин, 90% показатель гомогенности.

Стадия 1. (К)-трет-Бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат.

К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1.0 г, 4.10 ммоль) и основанию Ханига (1.79 мл, 10.25 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют по каплям диметилкарбамоилхлорид (0.38 мл, 4.18 ммоль) в течение более 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают Н₂О, 1Ν водным раствором НС1 и рассолом, сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. (К)-трет-Бутил-2-(3,3диметилуреидо)-2-фенилацетат получают в виде твердого вещества белого цвета (0.86 г; 75%) и используют без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ част. на млн 1.33 (с, 9Н) 2.82 (с, 6Н) 5.17 (д, I = 7.63 Гц, 1Н) 6.55 (д, I = 7.32 Гц, 1Н) 7.24 - 7.41 (м, 5Н). ^Μδ: вычислено для ^5^2Ν2Ο3 278.16. Получено 279.23 (М+Н)⁺; НРБС РИепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐκ = 2.26 мин, 97% показатель гомогенности.

Стадия 2. (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусная кислота.

К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0.86 г, 3.10 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (15 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Требуемое соединение затем высаживают из раствора со смесью ЕЮАС:гексан (5:20), отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. (К)-2(3,3-Диметилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту выделяют в виде твердого вещества белого цвета (0.59 г, 86%) и используют без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ част. на млн 2.82 (с, 6Н) 5.22 (д, I = 7.32 Гц, 1Н) 6.58 (д, I = 7.32 Гц, 1Н) 7.28 (т, I = 7.17 Гц, 1Н) 7.33 (т, I = 7.32 Гц, 2Н) 7.38 - 7.43 (м, 2Н) 12.65 (с, 1Н). ^Μδ: вычислено для СпН^Л: 222.24; получено: 223.21 (М+Н)⁺. НРЬС ХТЕККА С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода,

- 34 017348

10% метанол, 0.2% Н₃РО₄, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н₃РО₄, = 0.75 мин, 93% показатель гомо генности.

Подвеска-48

νη₂

А

Стадия 1. (К)-трет-Бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат. К перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (1.0 г, 4.10 ммоль) и основанию Ханига (1.0 мл, 6.15 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют по каплям циклопентилизоцианат (0.46 мл, 4.10 ммоль) в течение более 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток переносят в этилацетат. Органический слой промывают Н₂О и рассолом, сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. (К)-трет-Бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат получают в виде непрозрачного масла (1.32 г; 100 %) и используют без дополнительной очистки. Ίΐ ЯМР (500 МГц, СП₃С1-Э) δ част. на млн 1.501.57 (м, 2Н) 1.58-1.66 (м, 2Н) 1.87-1.97 (м, 2Н) 3.89-3.98 (м, 1Н) 5.37 (с, 1Н) 7.26-7.38 (м, 5Н). ΕΟΜ8: вычислено для С1₈Н₂^₂О₃ 318.19; получено 319.21 (М+Н)⁺; НРЬС ХТЕККА С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 2.82 мин, 96% показатель гомогенности.

Стадия 2. (К)-2-(3-Циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота.

К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1.31 г, 4.10 ммоль) в СН₂С1₂ (25 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (4 мл) и триэтилсилан (1.64 мл; 10.3 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и сырой продукт перекристаллизовывают в смеси этилацетат/пентан, чтобы получить на выходе (В)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета (0.69 г, 64%). *Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.17-1.35 (м, 2Н) 1.42-1.52 (м, 2Н) 1.53-1.64 (м, 2Н) 1.67-1.80 (м, 2Н) 3.75-.89 (м, 1Н) 5.17 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 6.12 (д, I = 7.32 Гц, 1Н) 6.48 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 7.24-.40 (м, 5Н) 12.73 (с, 1Н). ^СΜ8: вычислено для С_МН₁₈^О₃: 262.31; получено: 263.15 (М+Н). НРБС ХТЕККЛ С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н₃РО₄, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н₃РО₄, ΐ_κ = 1.24 мин, 100% показатель гомогенности.

Подвеска-49

К перемешиваемому раствору 2-(бензиламино)уксусной кислоты (2.0 г, 12.1 ммоль) в муравьиной кислоте (91 мл) добавляют формальдегид (6.94 мл, 93.2 ммоль). Через пять часов при температуре 70°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 20 мл и высаживают твердое вещество белого цвета. После фильтрования собирают маточный раствор и затем концентрируют при пониженном давлении, обеспечивая сырой продукт. Очистка с помощью препаративной НРБС с обращенной фазой (Х1егга 30 х 100 мм, определение при 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, от 0 до 35% В, в течение более 8 мин; А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота) обеспечивает указанное в заголовке соединение 2-(бензил(метил)амино)уксусную кислоту в виде ее соли трифторуксусной кислоты (723 мг, 33%) в виде бесцветного воска. ¹Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ част. на млн 2.75 (с, 3Н) 4.04 (с, 2Н) 4.34 (с, 2Н) 7.29 - 7.68 (м, 5Н). ^СΜ8: вычислено для: С1₀Н1^О₂ 179.22; получено: 180.20 (М+Н)⁺.

Подвеска-50

К перемешиваемому раствору 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0.50 г, 3.81 ммоль) в воде (30 мл) добавляют К₂СО₃ (2.63 г, 19.1 ммоль) и бензилхлорид (1.32 г, 11.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем ее экстрагируют этилацетатом (30 мл х 2) и водный слой концентрируют при пониженном давлении, обеспечивая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной НРБС с обращенной фазой (Х1егга 30 х 100 мм, определение при 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 80% В, в течение более 6 мин; А = 90% вода, 10% мета

- 35 017348 нол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота) для обеспечения 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты, соли трифторуксусной кислоты (126 мг, 19%) в виде бесцветного воска. ^!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^₆) δ част. на млн 0.98 (д, 3Н) 1.07 (д, 3Н) 2.33- 2.48 (м, 1Н) 2.54 - 2.78 (м, 3Н) 3.69 (с, 1Н) 4.24 (с, 2Н) 7.29 - 7.65 (м, 5Н). ЬСМ8: вычислено для: С_ПН19^2 221.30; получено: 222.28 (М+Н)⁺.

Подвеска-51 ν_ο он

№_:СО₃ (1.83 г, 17.2 ммоль) добавляют к №ОН (33 мл 1 М/Н₂О, 33 ммоль) раствору Ь-валина (3.9 г, 33.29 ммоль) и полученный раствор охлаждают на бане воды со льдом. По каплям добавляют метилхлорформиат (2.8 мл, 36.1 ммоль) в течение более 15 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3.25 ч. Реакционную смесь промывают эфиром (50 мл, 3х) и водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 1-2 и экстрагируют СН₂С1₂ (50 мл, 3х). Органическую фазу сушат (М§8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-51 в виде твердого вещества белого цвета (6 г). ¹Н ЯМР для основного ротамера (ЭМ8О^6, δ = 2.5 част. на млн, 500 МГц): 12.54 (с, 1Н), 7.33 (дД = 8.6, 1Н), 3.84 (дд, 7 = 8.4, 6.0, 1Н), 3.54 (с, 3Н), 2.03 (м, 1Н), 0.87 (м, 6Н). НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С7Н^О₄: 176.0923; получено 176.0922

Подвеска-52 °γ° о ^НМ'-|А)Н

Подвеску-52 синтезируют из Ь-аланина в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвески-51. С целью идентификации порцию сырого продукта очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает Подвеску-52 в виде бесцветного вязкого масла. ^!Н ЯМР (ЭМ8О^₆, δ = 2.5 част. на млн, 500 МГц): 12.49 (широкий с, 1Н), 7.43 (д, ά = 7.3,0.88Н), 7.09 (видимый широкий с, 0.12Н), 3.97 (м, 1Н), 3.53 (с, 3Н), 1.25 (д, ά = 7.3, 3Н).

Подвески с 53 по 64 получают из соответствующих исходных продуктов в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвески-51, с отмеченными модификациями если это имеет место.

Подвеска	Структура	Данные
Подвеска53а:(К) Подвеска53Ь:(8)	ΎίΥ	’Н ЯМР (ϋΜδΟάδ, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): 5 12.51 (широкий с, 1Н), 7.4 (д, 7 = 7.9, 0.9Н), 7.06 (видимый с, 0.1Н), 3.86-3.82 (м, 1Н), 3.53 (с, ЗН), 1.75-1.67 (м, 1Н), 1.62-1.54 (м, 1Н), 0.88 (д, 7 =7.3, ЗН). 1к = 0.77 минут (Состояние 2); ЬС/М8: Вычислено для [Μ+Νη]+ Ο6ΗιιΝΝηΟ4: 184.06; Получено 184.07. НКМ8 Вычислено для [Μ+Νη]+ Ο6Ηι1ΝΝηΟ4: 184.0586; Получено 184.0592.
Подвеска54а: (К.) Подвеска- 54Ъ: (8)	н ? /°γΝγ%Η	!Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): 5 12.48 (с, 1Н), 7.58 (д, 7 = 7.6, 0.9Н), 7.25 (видимый с, 0.1Н), 3.52 (с, ЗН), 3.36-3.33 (м, 1Н), 1.10-1.01 (м, 1Н), 0.54-0.49 (м, 1Н), 0.46-0.40 (м, 1Н), 0.39-0.35 (м, 1Н), 0.31-0.21 (м, 1Н). НКМ8 Вычислено для [М+Н]+ ΟγΗ^ΝΟζΐ: 174.0766; Получено 174.0771
Подвеска-55	н ? -°γΝ>Α0Η 0 Ί	ХН ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): 5 12.62 (с, 1Н), 7.42 (д, 7 = 8.2, 0.9Н), 7.07 (видимый с, 0.1Н), 5.80-5.72 (м, 1Н), 5.10 (д, 7 = 17.1, 1Н), 5.04 (д, 7 =10.4, 1Н), 4.01-3.96 (м, 1Н), 3.53 (с, ЗН), 2.47-2.42 (м, 1Н), 2.35-2.29 (м, 1Н).
Подвеска-56	Чо °=( 'о/о^С п:	!Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): 5 12.75 (с, 1Н), 7.38 (д, 7 = 8.3, 0.9Н), 6.96 (видимый с, 0.1Н), 4.20-4.16 (м, 1Н), 3.60-3.55 (м, 2Н), 3.54 (с, ЗН), 3.24 (с, ЗН).
Подвеска-57	Н ? 0 5	’Н ЯМР (ΌΜδΟάβ, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.50 (с, 1Н), 8.02 (д, 7 = 7.7, 0.08Н), 7.40 (д, 7 = 7.9, 0.76Н), 7.19 (д, 7 = 8.2, 0.07Н), 7.07 (д, 7 = 6.7, 0.09Н), 4.21-4.12 (м, 0.08Н), 4.06-3.97 (м, 0.07Н), 3.96-3.80 (м, 0.85Н), 3.53 (с, ЗН), 1.69-1.51 (м, 2Н), 1.39-1.26 (м, 2Н), 0.85 (т, 7 = 7.4, ЗН). ЬС (Состояние 2): 1к = 1.39 ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο7Ηι4ΝΟ4: 176.09; Получено 176.06.

- 36 017348

Подвеска

Структура

Данные

Подвеска-

Подвеска59а: (К.)

Подвеска59Ъ: (δ)

Подвеска-60

Подвеска-61

Подвеска-62 *Н ЯМР (ϋΜδΟά₆, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): 5 12.63 (уширенный с, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 7.31 ( д, 7 = 8.2, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 4.33-4.29 (м, 1Н), 3.54 (с, ЗН), 2.54(дд, 7 = 15.5, 5.4, 1Н), 2.43 (дд, 7 = 15.6, 8.0, 1Н). = 0.16 минут (Состояние 2); ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]⁺ СбНцМ2О₅: 191.07; Получено 191.14.

*Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 5 12.49 (широкий с, 1Н), 7.40 (д, 7 = 7.3, О.89Н), 7.04 (широкий с, 0.11Н), 4.00-3.95 (м, ЗН), 1.24 (д, 7= 7.3, ЗН), 1.15 (т, 7 = 7.2, ЗН). НК.М8: Вычислено для [М+Н]⁺

СбН^МСЩ 162.0766; Получено 162.0771. _______________________

Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (НзО/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает бесцветное вязкое масло, которое кристаллизуется в твердое вещество белого цвета при выдерживании в высоком вакууме. 'Н ЯМР (ΟΜ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 5 12.38 (широкий с, 1Н), 7.74 (с, 0.82Н), 7.48 (с, 0.18Н), 3.54/3.51 (два с, ЗН), 1.30 (м, 2Н), 0.98 (м, 2Н). ΗΒΜδ: Вычислено для [М+Н]⁺

СвНюКОд: 160.0610; Получено

160.0604,______________________________ *Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 5 12.27 (широкий с, 1Н), 7.40 (широкий с, 1Н), 3.50 (с, ЗН), 1.32 (с, 6Н). НКМ8: Вычислено для [М+Н]⁺ С₆Н₁₂НО₄: 162.0766; Получено 162.0765.______________________________ ^!Н ЯМР (ϋΜδΟάό, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 5 12.74 (широкий с, 1Н), 4.21 (д, 7 = 10.3, 0.6Н), 4.05 (д, 7 = 10.0, 0.4Н), 3.62/3.60 (два синглета, ЗН), 3.0 (с, ЗН), 2.14-2.05 (м, 1Н), 0.95 (д, 7 = 6.3, ЗН), 0.81 (д, 7 = 6.6, ЗН). ЬС/Μδ: Вычислено для [М-Н]’ СвН^ЫС^: 188.09; Получено 188.05.

Подвеска

Подвеска-63

Подвеска-64

Структура

Данные [Замечание: реакции дают возможность протекать более продолжительное время, чем то, что отмечено в общей методике.] ’Н ЯМР (ϋΜδΟάβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 12.21 (широкий с, 1Н), 7.42 (широкий с, 1Н), 3.50 (с, ЗН), 2.02-1.85 (м, 4Н), 1.66-1.58 (м, 4Н). ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]⁺ Ο;Ηι₄ΝΟ₄: 188.09; Получено 188.19.

[Замечание: реакции дают возможность протекать более продолжительное время, чем то, что отмечено в общей методике.] ’Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 12.35 (широкий с, 1Н), 7.77 (с, 0.82Н), 7.56/7.52 (перекрытие широкий с, 0.18Н), 3.50 (с, ЗН), 2.47-2.40 (м, 2Н), 2.14-2.07 (м, 2Н), 1.93-1.82 (м, 2Н).

- 37 017348

Подвеска-65 н 9

-°γ^ΝΛοκ ⁰ 'ΥΟΗ

Метилхлорформиат (0.65 мл, 8.39 ммоль) по каплям добавляют в течение более 5 мин к охлажденной (вода со льдом) смеси Nа2СΟз (0.449 г, 4.23 ммоль), ΧοΟΙ I (8.2 мл 1 М/Н₂О, 8.2 ммоль) и (8)-3гидрокси-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (1.04 г, 7.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение еще 3.75 ч. Реакционную смесь промывают СН₂С1₂ и водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 1-2. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток помещают в смесь 2:1 МеОН/СН₂С1₂ (15 мл), фильтруют и фильтрат отгоняют на роторе, что дает Подвеску-65 в виде полувязкой пены белого цвета (1.236 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 6.94 (д, 1= 8.5, 0.9 Н), 6.53 (широкий с, 0.1Н), 3.89 (д, I = 8.8, 1Н), 2.94 (с, 3Н), 1.15 (с, 3Н), 1.13 (с, 3Н).

Подвески-66 и -67 получают из соответствующих коммерчески доступных исходных продуктов путем применения методики, описанной для синтеза Подвески-65.

Подвеска-66

¹Н ЯМР (ОМ8()-с1₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.58 (широкий с, 1Н), 7.07 (д, I = 8.3, 0.13Н), 6.81 (д, I = 8.8, 0.67Н), 4.10-4.02 (м, 1.15Н), 3.91 (бе1, I = 9.1, 3.5, 0.85Н), 3.56 (с, 3Н), 1.09 (д, I = 6.2, 3н). [Замечание: отмечены только основные сигналы ΝΗ]

Подвеска-67

¹Н ЯМР (ОМ8()-с1₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 12.51 (широкий с, 1Н), 7.25 (д, I = 8.4, 0.75Н),

7.12 (широкий д, I = 0.4, 0.05Н), 6.86 (широкий с, 0.08Н), 3.95-3.85 (м, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 1.08 (д, I = 6.3,

3Н). [Замечание: отмечены только основные сигналы ΝΗ]

Подвеска-68

Метилхлорформиат (0.38 мл, 4.9 ммоль) по каплям добавляют к смеси 1 Ν №ΟΗ (водный раствор) (9.0 мл, 9.0 ммоль), 1 М NаΗСΟз (водный раствор) (9.0 мл, 9.0 моль), Ь-аспарагиновой кислоты βбензилового эфира (1.0 г, 4.5 ммоль) и диоксана (9 мл). Реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3 ч и затем промывают этилацетатом (50 мл, 3х). Водный слой подкисляют 12 Ν раствором НС1 до значения рН ~ 1-2 и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (№₂8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-68 в виде масла светло-желтого цвета (1.37 г; масса имеет значение выше теоретического выхода и продукт используют без дополнительной очистки). Ή ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 500 МГц): δ 12.88 (широкий с, 1Н), 7.55 (д, I = 8.5, 1Н), 7.40-7.32 (м, 5Н), 5.13 (д, I = 12.8, 1Н). 5.10 (д, I = 12.9, 1Н), 4.42-4.38 (м, 1Н), 3.55 (с, 3Н), 2.87 (дд, I = 16.2,5.5, 1Н), 2.71 (дд, I = 16.2, 8.3, 1Н). ЬС (состояние 2): ΐ_κ = 1.90 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₃Η₁₆ΝΟ₆: 282.10; получено 282.12.

Подвески-69а и -69Ь

Подвеска-69а: (К)-энантиомер Подвеска-69Ъ: (З)-энантиомер №СЫВН₃ (2.416 г, 36.5 ммоль) добавляют в загрузку к охлажденному (~15°С) раствору смеси вода (17 мл)/МеОН (10 мл) аланина (1.338 г, 15.0 ммоль). Спустя несколько минут по каплям добавляют ацетальдегид (4.0 мл, 71.3 ммоль) в течение более 4 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (4.0 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. К

- 38 017348 реакционной смеси медленно добавляют концентрированную НС1, пока значение рН не доведут до ~ 1.5 и полученную смесь нагревают в течение часа при температуре 40°С. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью 1)о\уе\ ® 50^X8-100 ионообменной смолы (колонку промывают водой и соединение элюируют разбавленным ΝΙ Ι₄ΟΙI, полученного путем смешивания 18 мл NΗ₄ΟΗ и 282 мл воды), что дает Подвеску-69 (2.0 г) в виде мягкого гигроскопического твердого вещества грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (ЭМ8О-б₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 3.44 (кв., I = 7.1, 1Н), 2.99-2.90 (м, 2Н), 2.89-2.80 (м, 2Н), 1.23 (д, I = 7.1, 3Н), 1.13 (т, I = 7.3, 6Н).

Подвески с 70 по 74х получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвески-69, путем применения соответствующих исходных продуктов.

Подвеска70а: (К) Подвеска701): (8)

о /и/он

!Н ЯМР (ΌΜ8Οά6, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 3.42 (кв., 7 = 7.1, 1Н), 2.682.60 (м, 4Н), 1.53-1.44 (м, 4Н), 1.19 (д, 7 = 7.3, ЗН), 0.85 (т, 1 =7.5, 6Н). ТС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СсНгСМОг: 174.15; Получено 174.13.

Подвеска71а:(К) Подвеска71Ъ: (8)	—1 0 А-уЧн	’Н ЯМР (ЭМЗОбб, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 3.18-3.14 (м, 1Н), 2.84-2.77 (м, 2Н), 2.76-2.68 (м, 2Н), 1.69-1.54 (м, 2Н), 1.05 (т, 7 = 72, 6Н), 0.91 (т, 7 = 7.3, ЗН). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С8Н18МО2: 160.13; Получено 160.06.
Подвеска-72		'Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 2.77-2.66 (м, ЗН), 2.39-2.31 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 1Н), 0.98 (т, 7 = 7.1, 6Н), 0.91 (д, 7 = 6.5, ЗН), 0.85 (д, 7 = 6.5, ЗН). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С9Н2ОМО2: 174.15; Получено 174.15.
Подвеска-73	Ά о ч 1	’Н ЯМР (ϋΜ8Ο-66, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 9.5 (широкий с, 1Н), 3.77 (дд, 7 = 10.8, 4.1, 1Н), 3.69-3.61 ( м, 2Н), 3.26 (с, ЗН), 2.99-2.88 (м, 4Н), 1.13 (т, 7=72, 6Н).
Подвеска-74	д О νη2	’Н ЯМР (ΏΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 7.54 (с, 1Н), 6.89 (с, 1Н), 3.81 (т, 7 = 6.6, к, 1Н), 2.82-2.71 (м, 4Н), 2.63 (дд, 7 = 15.6, 7.0, 1Н), 2.36 (дд, 7 = 15.4, 6.3, 1Н), 1.09 (X, 7 = 7.2, 6Н). = 0.125 минут (Состояние 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С8Н17Ц2О3: 189.12; Получено 189.13.
Подвеска- 74х	Ά ° 4^он	ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СюН22МО2: 188.17; Получено 188.21

Подвеска-75

Подвеска-75, стадия а

NаΒΗ₃СN (1.6 г, 25.5 ммоль) добавляют к охлажденному (баня воды со льдом) раствору смеси вода (25 мл)/метанол (15 мл) Η-^-8е^-ΟΒζ1 НС1 (2.0 г, 8.6 ммоль). Ацетальдегид (1.5 мл, 12.5 ммоль) по каплям добавляют в течение более 5 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасят 12 Ν раствором НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н₂О/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты (К)бензил-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата в виде бесцветного вязкого масла (1.9 г). ¹Н ЯМР (ЭМ8О-б6, δ = 2.5 част. на млн, 500 МГц): 5 9.73 (широкий с, 1Н), 7.52-7.36 (м, 5Н), 5.32 (д, I = 12.2, 1Н),

- 39 017348

5.27 (д, I = 12.5, 1Н), 4.54-4.32 (м, 1Н), 4.05-3.97 (м, 2Н), 3.43-3.21 (м, 4Н), 1.23 (т, 1 = 7.2, 6Н). БС/М8 (состояние 2): 1_К = 1.38 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₁₄Н₂₂ ΝΘ₃: 252.16; получено 252.19.

Подвеска-75

NаН (0.0727 г, 1.82 ммоль, 60%) добавляют к охлажденному (вода со льдом) ТГФ (3.0 мл) раствору соли трифторуксусной кислоты (К)-бензил-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата (0.3019 г, 0.8264 ммоль), полученной выше, и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют метилиодид (56 мкл, 0.90 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 18 ч, в течение которых предоставляя бани взможность нагреться в условиях окружающей среды. Реакцию гасят водой и загружают на предварительно очищенный метанолом МСХ (6 г) картридж и промывают метанолом, с последующим элюированием соединения 2 Ν раствори NН₃/метанол. Удаление летучего компонента в вакууме дает Подвеску-75, загрязненную (К)-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропановой кислотой, в виде полутвердого вещества желтого цвета (100 мг). Продукт используют как таковой без дополнительной очистки.

Подвеска-76

Ν;ΟΒΙ1! (1.60 г, 24.2 ммоль) добавляют в загрузку к охлажденному (~15°С) раствору смеси вода/МеОН (12 мл каждое) раствору (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино) бутановой кислоты (2.17 г, 9.94 ммоль). Спустя несколько минут по каплям добавляют ацетальдегид (2.7 мл, 48.1 ммоль) в течение более 2 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3.5 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (2.7 мл, 48.1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20.5 ч. Большую часть компонента МеОН удаляют в вакууме и оставшуюся смесь обрабатывают концентрированной НС1 пока значение рН не доведут до ~1.0, после чего нагревают в течение 2 ч при температуре 40°С. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 4 М раствором НС1/диоксан (20 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 7.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью Эо^ех ® 50\УХ8-100 ионообменной смолы (колонку промывают водой и соединение элюируют разбавленным ИН₄ОН, полученногоиз 18 мл NН₄ΘН и 282 мл воды), что дает промежуточную (8)-2-амино-4-(диэтиламино)бутановую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.73 г).

К охлажденной (вода со льдом) смеси №ьСО₃, (0.243 г, 2.29 ммоль), №1ОН (4.6 мл 1 М/Н₂О, 4.6 ммоль) и указанного выше продукта (802.4 мг) по каплям добавляют метилхлорформиат (0.36 мл, 4.65 ммоль) в течение более 11 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 55 мин и затем охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение еще 5.25 ч. Реакционную смесь разбавляют равным объемом воды, промывают СН₂С1₂ (30 мл, 2х), водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 2. Летучий компонент затем удаляют в вакууме и сырой продукт переводят в свободное основание с помощью МСХ смолы (6.0 г; колонку промывают водой и образец элюируют 2.0 М раствором NН₃МеΘН), что дает загрязненную Подвеску-76 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (704 мг). ¹Н ЯМР (МеОН-С14, δ = 3.29 част. на млн, 400 МГц): δ 3.99 (дд, 1 = 7.5, 4.7, 1Н), 3.62 (с, 3Н), 3.25-3.06 (м, 6Н), 2.18-2.09 (м, 1Н), 2.04-1.96 (м, 1Н), 1.28 (т, 1 = 7.3, 6Н). БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С10Н₂^₂О₄: 233.15; получено 233.24.

Подвески-77а и -77Ь

Подвеска-77а: энантиомер-1. Подвеска-77Ь: энантиомер-2.

Синтез Подвески-77 проводят в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-7 путем использования 7-азабицикло [2.2.1] гептана на стадии 8Ν₂ замещения и путем осуществления знантиомерного разделения промежуточного бензил-2-(7-азабицикло[2.2.1]гептал-7-ил)-2-фенилацетата, используя следующее условие: промежуточное соединение (303.7 мг) растворяют в этаноле и полученный раствор впрыскивают на хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ΑΌ-Н колонка, 30x250 мм, 5 ит), элюируя смесью 90% СО₂-10% ЕЮН при 70 мл/мин и температуре 35°С для обеспечения 124.5 мг энантиомера-1 и 133.8 мг энантиомера-2. Указанные бензиловые эфиры гидрогенолизуют в соответствии с методикой получения Подвески 7, что обеспечивает Подвеску-77: ¹Н ЯМР (ЭМ8О-б₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 5 7.55 (м, 2Н), 7.38-7.30 (м, 3Н), 4.16 (с, 1Н), 3.54 (видимый широкий с, 2Н), 2.08-1.88 (м, 4 Н), 1.57-1.46 (м, 4Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 0.67 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ СнЦЩ^Од 232.13; получено 232.18. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ 232.1338; получено 232.1340.

- 40 017348

Подвеска-78

ЫаСЫВНз (0.5828 г, 9.27 ммоль) добавляют к смеси НС1 соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты (промежуточное соединение в синтезе Подвески-3; 0.9923 мг, 4.60 ммоль) и (1этоксициклопропокси)триметилсилана (1.640 г, 9.40 ммоль) в МеОН (10 мл) и полугетерогенную смесь нагревают при температуре 50°С на масляной бане в течение 20 ч. Вводят дополнительное количество (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (150 мг, 0.86 ммоль) и ЫаСЫВН₃ (52 мг, 0.827 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают в течение еще 3.5 ч. Затем ей дают возможность остыть до температуры окружающей среды и подкисляют до значения рН в области 2 с помощью концентрированной НС1 и полученную смесь фильтруют, после чего фильтрат упаривают на роторе. Полученный сырой продукт помещают в изо -Рг0Н (6 мл) и нагревают до эффективного растворения и нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Приблизительно 1/3 полученного сырого продукта очищают с помощью НРБС с обращенной фазой (Н₂0/Ме0Н/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты Подвески-78 в виде бесцветного вязкого масла (353 мг). ¹Н ЯМР (ЭМ80ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц; после обмена ϋ20): δ 7.56-7.49 (м, 5Н), 5.35 (с, 1Н), 3.35 (м, 1Н), 3.06 (видимый широкий с, 1Н), 2.66 (м, 1Н), 1.26 (т, I = 7.3, 3Н), 0.92 (м, 1Н), 0.83-0.44 (м, 3Н). бС (состояние 1): ΐΚ = 0.64 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С13Н₁₈Ы0₂: 220.13; получено 220.21. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С1₃Н18Ы02: 220.1338; получено 220.1343.

Подвеска-79

Озон пробулькивают через охлажденный (-78°С) СН₂С1₂ (5.0 мл) раствор Подвески-55 (369 мг, 2.13 ммоль) в течение приблизительно 50 мин пока реакционная смесь не приобретет голубой цвет. Добавляют Ме₂8 (10 капель из пипетки) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин. Баню с температурой -78°С заменяют на баню с температурой -10°С и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин и затем летучий компонент удаляют в вакууме, что дает бесцветное вязкое масло.

ЫаВН₃СЫ (149 мг, 2.25 ммоль) добавляют к МеОН (5.0 мл) раствору указанного выше сырого продукта и морфолина (500 мкл, 5.72 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4 ч. Затем ее охлаждают до температуры воды со льдом и обрабатывают концентрированной НС1, чтобы значение рН довести до ~2.0 и затем перемешивают в течение 2.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью комбинации из МСХ смолы (МеОН промывка; элюирование 2.0Ν раствором Ν11₃Ме011) и НРБС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает Подвеску-19, содержащую неизвестное количество морфолина.

Для того чтобы убрать загрязняющий морфолин, указанный выше продукт растворяют в СН2С12 (1.5 мл) и обрабатывают Εΐ₃Ν (0.27 мл, 1.94 ммоль), а затем уксусным ангидридом (0.10 мл, 1.06 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 18 ч. Добавляют ТГФ (1.0 мл) и Н₂О (0.5 мл) и перемешивание продолжают в течение 1.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный остаток пропускают через МСХ смолу (МеОН промывка; элюирование 2.0 Ν раствором ЫН₃/Ме0Н), что дает загрязненную Подвеску-79 в виде вязкого масла коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Подвески 80а и 80Ь

Подвеска-80а. 8/8-дистереомер Подвеска-80Ь: 8/Κ-дистереомер 80С1₂ (6.60 мл, 90.5 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к охлажденной (вода со льдом) смеси (8)-3-амино-4-(бензилокси)4-оксобутановой кислоты (10.04 г, 44.98 ммоль) и МеОН (300 мл), охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 29 ч. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между ЕЮАс (150 мл) и насыщенным раствором ЫаНС0₃. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (150 мл, 2х) и объединенную органическую фазу сушат (Мд80₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает (8)-1-бензил-4-метил2-аминосукцинат в виде бесцветного масла (9.706 г). ¹Н ЯМР (ПМ80-ё₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ

- 41 017348

7.40-7.32 (м, 5Н), 5.11 (с, 2Н), 3.72 (назначенный, I = 6.6, 1Н), 3.55 (с, 3Н), 2.68 (дд, I = 15.9, 6.3, 1Н), 2.58 (дд, I = 15.9, 6.8, 1Н), 1.96 (с, 2Н). ЬС (состояние 1): Ц = 0.90 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₁₂Н₁₆ЫО₄: 238.11; получено 238.22.

Добавляют РЬ(ЫО₃)₂ (6.06 г, 18.3 ммоль) в течение более 1 мин к СН₂С1₂ (80 мл) раствору (8)-1бензил-4-метил-2-аминосукцината (4.50 г, 19.0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Н-флуорена (6.44 г, 20.0 ммоль) и Εΐ₃Ν (3.0 мл, 21.5 ммоль) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 48 ч. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают Мд8О₄, снова фильтруют и конечный фильтрат концентрируют. Полученный сырой продукт отправляют на очистку с помощью Вю1;щс системы (350 г силикагель, элюирование СН₂С1₂), что дает (8)-1-бензил-4-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9иламино)сукцинат в виде очень вязкого бесцветного масла (7.93 г). ¹Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 7.82 (м, 2Н), 7.39-7.13 (м, 16Н), 4.71 (д, 1= 12.4, 1Н), 4.51 (д, I = 12.6, 1Н), 3.78 (д, I =

9.1, ΝΉ), 3.50 (с, 3Н), 2.99 (м, 1Н), 2.50-2.41 (м, 2Н, частично перекрыт растворителем). ЬС (состояние 1): Ц = 2.16 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃1Н₂₈МО₄: 478.20; получено 478.19.

ЫНМО8 (9.2 мл 1.0 М/ТГФ, 9.2 ммоль) по каплям добавляют в течение более 10 мин к охлажденному (-78°С) ТГФ (50 мл) раствору (8)-1-бензил-4-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината (3.907 г, 8.18 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение —часа. К смеси по каплям добавляют Ме1 (0.57 мл, 9.2 ммоль) в течение более 8 мин и перемешивание продолжают еще 16.5 ч, в течение которых охлаждающей бани дают возможность нагреться до комнатной температуры. После гашения насыщенным раствором ΝΠ-ΕΊ (5 мл), большую часть органического компонента удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью ВюОще системы (350 г силикагель; 25% смесь ЕЮАс/гексан), что дает 3.65 г 28/38 и 28/3 К диастереомерные смеси 1бензил-4-метил-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцинат в соотношении —1.0:0.65 (¹ Н ЯМР). Стереохимию основного изомера не определяют в данной ситуации и полученную смесь представляют на следующую стадию без разделения. Частичные ¹Н ЯМР данные (ОМ8О-й6. δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): основной дистереомер, δ 4.39 (д, I = 12.3, 1Н СН2), 3.33 (с, 3Н, перекрыт с Н2О импульсом), 3.50 (д, I = 10.9, ΝΉ), 1.13 (д, I = 7.1, 3Н); второстепенный дистереомер, δ 4.27 (д, I = 12.3, 1Н СН2), 3.76 (д, I = 10.9, ΝΉ), 3.64 (с, 3Н), 0.77 (д, I = 7.0, 3Н). ЬС (состояние 1): Ц = 2.19 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С32Н₃₀МО₄: 492.22; получено 492.15.

Гидрид диизобутилалюминия (20.57 мл 1.0 М в гексане, 20.57 ммоль) по каплям добавляют в течение более 10 мин к охлажденному (-78°С) ТГФ (120 мл) раствору (28)-1-бензил-4-метил-3-метил-2-(9фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината (3.37 г, 6.86 ммоль), полученному выше и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 20 ч. Реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани и повторно выливают в —1 М раствор Н₃РО₄/Н₂О (250 мл) с перемешиванием и полученную смесь экстрагируют эфиром (100 мл, 2х). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают силикагельную фракцию сырого продукта и отправляют на хроматографию (25% смесь ЕЮАс/гексан; гравиметрическое элюирование), что дает 1.1 г (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата, загрязненного бензиловым спиртом, в виде бесцветного вязкого масла и (28,3К)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)бутаноата, содержащие (28,3К) стереоизомер в виде примеси. Затем образец повторно очищают с помощью хроматографии на колонке в аналогичных условиях, что дает 750 мг очищенного продукта в виде пены белого цвета. [Замечание: (28,38) изомер элюируют перед (28,3К) изомером в указанных выше условиях]. (28,38) изомер: ¹Н ЯМР (ОМ8О-й₆, δ = 2.5 част. на млн 400 МГц): 7.81 (м, 2Н), 7.39-7.08 (м, 16Н), 4.67 (д, 1= 12.3, 1Н), 4.43 (д, I = 12.4, 1Н), 4.21 (назначенный, I = 5.2, ОН), 3.22 (д, I =

10.1, ΝΉ), 3.17 (м, 1Н), 3.08 (м, 1Н),-2.5 (м, 1Н, перекрыт импульсом растворителя), 1.58 (м, 1Н), 0.88 (д, I = 6.8, 3Н). ЬС (состояние 1): Ц = 2.00 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С31Н30МО3: 464.45; получено 464.22. (28, 3К) изомер: ^!Н ЯМР (ПМ8О-Д6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 7.81 (д, I = 7.5, 2Н), 7.39-7.10 (м, 16Н), 4.63 (д, 7 = 12.1, 1Н), 4.50 (назначенный, I = 4.9, 1Н), 4.32 (д, I = 12.1, 1Н), 3.59-3.53 (м, 2Н), 3.23 (м, 1Н), 2.44 (дд, 7 = 9.0, 8.3, 1Н), 1.70 (м, 1Н), 0.57 (д, I = 6.8, 3Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 1.92 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃1Н₃₀МО₃: 464.45; получено 464.52.

Относительные стереохимические соотношения ΌΙΒΑΕ - продукты восстановления осуществляют основываясь на NΟΕ исследованиях, проводимых на лактоновом производном, получаемым из каждого изомера путем применения следующей методики: ЫНМО8 (50 мкл 1.0 М/ТГФ, 0.05 ммоль) добавляют к охлажденному (вода со льдом) ТГФ (2.0 мл) раствору (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)бутаноата (62.7 мг, 0.135 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение —2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ (30 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο (1 мл). Органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт направляют на очистку с помощью ВюОще системы (40 г силикагель; 10-15% смесь ЕЮАс/гексан), что дает (38,48)-4метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде бесцветной твердой пленки (28.1 мг). (28,3К)-Бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат превращают

- 42 017348 подобно (38,4К)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-ону. (38,48)-Лактоновый изомер: ¹Н ЯМР (ПМ8О-й6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц), 7.83 (д, I = 7.5, 2Н), 7.46-7.17 (м, 11Н), 4.14 (видимый т, 1 = 8.3, 1Н), 3.60 (д, 1 = 5.8, ΝΉ), 3.45 (видимый т, 1= 9.2, 1Н), -2.47 (м, 1Н, частично перекрыт импульсом растворителя), 2.16 (м, 1Н), 0.27 (д, 1 = 6.6, 3Н). ЬС (состояние 1): 1К = 1.98 минут;ЬС/М8: вычислено для [М+Ла]⁺ С24Н₂₁ЛЛаО₂: 378.15; получено 378.42. (38,4К)-Лактоновый изомер: ’Н ЯМР (ЭМ8О-й₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц), 7.89 (д, 1 = 7.6, 1Н), 7.85 (д, 1 = 7.3, 1Н), 7.46-7.20 (м, ПН), 3.95 (дд, 1= 9.1, 4.8, 1Н), 3.76 (д, 1= 8.8, 1Н), 2.96 (д, 1= 3.0, ΝΉ), 2.92 (дд, 1 = 6.8, 3, ЛСН), 1.55 (м, 1Н), 0.97 (д, 1 = 7.0. 3Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 2.03 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Ла]⁺ С₂₄Н_2!ЛЛаО₂: 378.15; получено 378.49.

ТВОМ8-С1 (48 мг, 0.312 ммоль), а затем имидазол (28.8 мг, 0.423 ммоль) добавляют к СН₂С1₂ (3 мл) раствору (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (119.5 мг, 0.258 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 14.25 часов. Затем реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ (30 мл), промывают водой (15 мл) и органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1аде системы (40 г силикагель; 5% смесь ЕЮАс/гексан), что дает (28,38)-бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат, загрязненный ТВЭМ8 основными примесями, в виде бесцветного вязкого масла (124.4 мг). (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат превращают подобно (28,3К)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноату. Изомер (28,38)-силилового эфира: ’Н ЯМР (ЭМ8О-й₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц), 7.82 (д, 1 = 4.1, 1Н), 7.80 (д, 1 = 4.0, 1Н), 7.38-7.07 (м, 16 Н), 4.70 (д, 1 = 12.4, 1Н), 4.42 (д, 1 = 12.3, 1Н), 3.28-3.19 (м, 3Н), 2.56 (дд, 1 = 10.1,5.5, 1Н), 1.61 (м, 1Н), 0.90 (д, 1 = 6.8, 3Н), 0.70 (с, 9Н), -0.13 (с, 3Н), -0.16 (с, 3Н). ЬС (состояние 1, где время выполнения продлено до 4 мин): 1_К = 3.26 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₇Н₄₄ЛО₃81: 578.31; получено 578.40. Изомер (28,3К)-силилового эфира: ’Н ЯМР (ЭМ8О-й₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц), 7.82 (д, 1 = 3.0, 1Н), 7.80 (д, 1 = 3.1, 1Н), 7.39-7.10 (м, 16Н), 4.66 (д, 1 = 12А, 1Н), 4.39 (д, 1 = 12.4, 1Н), 3.61 (дд, 1 = 9.9, 5.6, 1Н), 3.45 (д, 1 = 9.5, 1Н), 3.41 (дд, 1 = 10,6.2, 1Н), 2.55 (дд, 1 = 9.5, 7.3, 1Н), 1.74 (м, 1Н), 0.77 (с, 9Н), 0.61 (д, 1 = 7.1, 3Н), -0.06 (с, 3Н), -0.08 (с, 3Н).

Водород из баллона подводят к смеси (28,38)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (836 мг, 1.447 ммоль) и 10% Рй/С (213 мг) в ЕЮАс (16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~2 ч, после чего баллон с Н₂ при необходимости повторно подключают. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ и фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит-545) и затем плотный слой промывают ЕЮАс (200 мл), ЕЮАс/МеОН (смесь 1:1, 200 мл) и МеОН (750 мл). Объединенную органическую фазу концентрируют и получают силикагельную фракцию из полученного сырого продукта и подвергают флеш хроматографии (смесь 8:2:1 ЕЮАс/изо-РгОН/Н₂О), что дает (28,38)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту в виде пушистого твердого вещества белого цвета (325 мг). (28,3К)-Бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат аналогичным образом превращают в соединение (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты. Изомер (28,38)-аминокислоты: ’Н ЯМР (метанол-й₄, δ = 3.29 част. на млн, 400 МГц), 3.76 (дд, 1 = 10.5, 5.2, 1Н), 3.73 (д, 1 = 3.0, 1Н), 3.67 (дд, 1= 10.5, 7.0, 1Н), 2.37 (м, 1Н), 0.97 (д, 1 = 7.0, 3Н), 0.92 (с, 9Н), 0.10 (с, 6Н). ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ СцН26ЛО381: 248.17; получено 248.44. Изомер (28,3К)аминокислоты: ’Н ЯМР (Метанол-й4, δ = 3.29 част. на млн, 400 МГц), 3.76-3.75 (м, 2Н), 3.60 (д, 1 = 4.1, 1Н), 2.16 (м, 1Н), 1.06 (д, 1 = 7.3, 3Н), 0.91 (с, 9Н), 0.09 (с, 6Н). Вычислено для [М+Н]⁺ СцН26ЛО₃81: 248.17; получено 248.44.

Воду (1 мл) и ЛаОН (0.18 мл 1.0 МΖН₂Ο, 0.18 ммоль) добавляют к смеси (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (41.9 мг, 0.169 ммоль) и Ла₂СО₃ (11.9 мг, 0.112 ммоль) и обрабатывают ультразвуком в течение приблизительно 1 мин для эффективного растворения реагентов. Затем смесь охлаждают на бане воды со льдом, добавляют метилхлорформиат (0.02 мл, 0.259 ммоль) в течение более 30 с и энергичное перемешивание продолжают при той же температуре в течение 40 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 2.7 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), охлаждают на бане воды со льдом и обрабатывают по каплям 1.0Ν водным раствором НС1 (~0.23 мл). Смесь затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (15 мл, 2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-80а в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту аналогичным образом превращают в Подвеску-80Ь. Подвеска-80а: ’Н ЯМР (ЭМ8О-й₆. δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц), 12.57 (широкий с, 1Н), 7.64 (д, 1 = 8.3, 0.3Н), 7.19 (д, 1 = 8.8, 0.7Н), 4.44 (дд, 1 = 8.1, 4.6, 0.3Н), 4.23 (дд, 1 = 8.7, 4.4, 0.7Н), 3.56/3.53 (два синглета, 3Н), 3.48-3.40 (м, 2Н), 2.22-2.10 (м, 1Н), 0.85 (с, 9Н), -0.84 (д, 0.9Н, перекрыт импульсом трет-Ви), 0.79 (д, 1 =1, 2.1Н), 0.02/0.01/0.00 (три синглетных перекрытия, 6Н). ЬС/М8: вычислено для [М+Ла]⁺ С1₃Н₂₇ЛЛаО₅81: 328.16; получено 328.46. Подвеска-80Ь: ’Н ЯМР (СОС1₃, δ = 7.24 част. на млн, 400 МГц), 6.00 (широкий д, 1 = 6.8, 1Н), 4.36 (дд, 1 = 1А, 3.1, 1Н), 3.87 (дд, 1 = 10.5, 3.0, 1Н), 3.67 (с, 3Н), 3.58 (дд, 1 = 10.6, 4.8, 1Н), 2.35 (м, 1Н), 1.03 (д, 1 = 7.1,

- 43 017348

3Н), 0.90 (с, 9Н), 0.08 (с, 6Н). 1.СА18: вычислено для |Μ'Νι|' С₁₃Н₂₇М№О₅81: 328.16; получено 328.53. Сырые продукты используют без дополнительной очистки.

Подвеска-81

Получают в соответствии с методикой, описанной у Ра1Ь е! а1. 8уп1йеИс СоттишсаИопв 1993, 23, 2839.

Подвески с 82 по 85 синтезируют из соответствующих исходных продуктов в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-51. Образцы демонстрируют аналогичные спектральные характеристики как их энантиомеры (то есть Подвеска-4, Подвеска-13, Подвеска-51 и Подвеска-52, соответственно).

Подвеска-82 н Я

О РЛ

Подвеска-83

Подвеска-84

Подвеска-85 н 9 /°у^Л<Л_Он о Ι

Подвеска-86

К смеси О-метил-Ь-треонина (3.0 г, 22.55 ммоль), №ЮН (0.902 г, 22.55 ммоль) в Н₂О (15 мл) добавляют СЮО^е (1.74 мл, 22.55 ммоль) по каплям при температуре 0°С. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 12 ч и подкисляют до значения рН 1, используя 1Ν раствор НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2х250 мл) и 10% МеОН в СН₂С1₂ (250 мл) и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло (4.18 г, 97%), которое достаточно чистотое для применения в последующих стадиях. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 4.19 (с, 1Н), 3.92-3.97 (м, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 1.17 (д, 1 = 7.7 Гц, 3Н). БСМ8: вычислено для С.’-Н₁₃ЦО₃: 191; получено: 190(М-Н)^-.

Подвеска-87

К смеси Ь-гомосерина (2.0 г, 9.79 ммоль), №₃С.’О₃ (2.08 г, 19.59 ммоль) в Н₂О (15 мл) добавляют по каплям СЮО^е (0.76 мл, 9.79 ммоль) при температуре 0°С. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 48 ч и подкисляют до значения рН 1, используя 1Ν раствор НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и (2х250 мл) и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное твердое вещество (0.719 г, 28%), которое достаточно чистотое для применения в последующих стадиях. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4.23 (дд, 1 = 4.5, 9.1 Гц, 1Н), 3.66 (с, 3Н), 3.43-3.49 (м, 2Н), 2.08-2.14 (м, 1Н), 1.82 - 1.89 (м, 1Н). ГСМ8: вычислено для С-Н₁₃ХО₃: 191; получено: 192(М+Н)⁺.

Подвеска-88

Смесь Ь-валина (1.0 г, 8.54 ммоль), 3-бромпиридина (1.8 мл, 18.7 ммоль), К₂СО₃ (2.45 г, 17.7 ммоль)

- 44 017348 и СлИ (169 мг, 0.887 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) нагревают при температуре 100 С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 4₂Ο (приблизительно 150 мл) и промывают ЕЮАе (х2). Органические слои экстрагируют небольшим количеством Н₂О и объединенные водные фазы подкисляют до приблизительно рН 2 с помощью 6Ν раствора НС1. Объем уменьшают до приблизительно одной трети и добавляют 20 г катионообменной смолы ^1га1а). Суспензии дают возможность отстояться в течение 20 мин и загружают на плотный слой катионообменной смолы (δίπιΕι) (приблизительно 25 г). Плотный слой промывают 4₂Ο (200 мл), МеОН (200 мл) и затем Ν4₃ (3 М раствор в МеОН, 2х200 мл). Соответствующие фракции концентрируют в вакууме и остаток (приблизительно 1.1 г) растворяют в Н₂О, замораживают и лиофилизуют. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены (1.02 г, 62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8.00 (с, широкий, 1Н), 7.68 - 7.71 (м, 1Н), 7.01 (с, широкий, 1Н), 6.88 (д, I = 7.5 Гц, 1Н), 5.75 (с, широкий, 1Н), 3.54 (с, 1Н), 2.04 - 2.06 (м, 1Н), 0.95 (д, I = 6.0 Гц, 3Н), 0.91 (д, I = 6.6 Гц, 3Н). ^СΜδ: вычислено для ^₀Π₁₄Ν₂Ο₂: 194; получено: 195 (М+Н)⁺.

Подвеска-89

Смесь Е-валина (1.0 г, 8.54 ммоль), 5-бромпиримидина (4.03 г, 17.0 ммоль), К₂ОТ₃ (2.40 г, 17.4 ммоль) и Си! (179 мг, 0.94 ммоль) в ΌΜδΟ (10 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Π₂Ο (приблизительно 150 мл) и промывают ЕЮАе (х2). Органические слои экстрагируют небольшим количеством IΕΟ и объединенные водные фазы подкисляют до приблизительно рН = 2 с помощью 6Ν раствора НС1. Объем уменьшают до приблизительно одной трети и добавляют 20 г катионообменной смолы ^1га1а). Суспензии дают возможность отстояться в течение 20 мин и загружают на плотный слой катионообменной смолы (δίπιΕι) (приблизительно 25 г). Плотный слой промывают IΕΟ (200 мл), МеОН (200 мл) и затем ΝΙΕ (3 М раствор в МеОН, 2х200 мл). Соответствующие фракции концентрируют в вакууме и остаток (приблизительно 1.1 г) растворяют в Н₂О, замораживают и лиофилизуют. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены (1.02 г, 62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СО^О) показывает, что смесь содержит валин и чистота не может быть оценена. Продукт используют как таковой в последующей реакции. ^СΜδ: вычислено для С9Π1зNзΟ2: 195; получено: 196 (М+Н)⁺.

Подвеска-90

ЙМе₂

Подвеску-90 получают в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-1. Сырой продукт используют как таковой в последующих стадиях. ^СΜδ: вычислено для ^ι^ΝΟ^^; получено: 192 (М-Н)^-.

Соединения последующие получают в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-51:

Подвеска

Подвеска91

Структура

ЬСМ8

ЬСМ8: Вычислено для СпН1зМО₄: 223;

Получено: 222 (М-Н)'.

Подвеска92

ЕСМ8: Вычислено для

СцН1₃МО₄:223;

Получено: 222 (М-Н)’.

ЬСМ8: Вычислено для СюН^Си:224;

Получено: 225 (М+Н)⁺.

ЬСМ8: Вычислено для

СвНцМзО,:213;

Получено: 214 (М+Н)⁺.

- 45 017348

Подвеска- 95	0 ^Ο^ΝΗ О	ЬСМ8: Вычислено для ϋ13Ηι7ΝΟ4: 251; Получено: 250 (М-Н)’.
Подвеска- 96	О ^Ο^ΝΗ О	ЬСМ8: Вычислено для (212Ηΐ5ΝΟ4: 237; Получено: 236 (М-Н)’.
Подвеска- 97	О ''Ό'^'ΝΗ О όΛ“	ЬСМ8: Вычислено для Ο9Ηι5ΝΟ4: 201; Получено: 200 (М-Н)-.
Подвеска- 98	о о сУ	ЬСМ8: Вычислено для С9Н15МО4: 201; Получено; 202 (М+Н)+.
Подвеска- 99	О Л СО2Н	Ή ЯМР (400 МГц, СО3СЮ) δ 3.88 - 3.94 (м, 1Н), 3.60, 3.61 (с, ЗН), 2.80 (м, 1Н), 2.20 (м 1Н), 1.82-1.94 (м, ЗН), 1.451.71 (м, 2Н).
Подвеска- 99а	о хо%н :Ж/ 'со2н	Ή ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ 3.88 - 3.94 (м, Ш), 3.60, 3.61 (с, ЗН), 2.80 (м, ΙΗ), 2.20 (м ΙΗ), 1.82-1.94 (μ, 3Η), 1.451.71 (μ, 2Η).
Подвеска- 100	О хАнн О ЛАон Ό	ЬСМ8: Вычислено для Οι2Ηι4ΝΟ4Ρ: 255; Получено: 256 (Μ+Η)+.

Подвеска	Структура	ЬСМ8
Подвеска- 101	О ^Ο^ΝΗ К^СОгН 6	ЬСМ8: Вычислено для ΟιιΗ13ΝΟ4: 223; Получено: 222 (М-Н)-.
Подвеска- 102	О ΝΗ <^СО2Н	ЬСМ8: Вычислено для СцН13РЮ4: 223; Получено: 222 (М-Н)'
Подвеска- 103	О ΧΟ^ΝΗ Г^СОгН •	ЬСМ8: Вычислено для Ο10Η12Ν2Ο4: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 104	ΗΝ—( \-СО2Н	Ή ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) δ 3.60 (с, ЗН), 3.50-3.53 (м, 1Н), 2.662.69 и 2.44-2.49(м, 1Н), 1.91-2.01 (м, 2Н), 1.621.74 (м, 4Н), 1.51-1.62 (м, 2Н).
Подвеска- 105	Н№( )—СО2Н О 7°	Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 3.60 (с, ЗН), 3.33-3.35 (м, 1Н, частично затененный растворителем), 2.37 - 2.41 и 2.16-2.23 (м, 1Н), 1.94 -2.01 (м, 4Н), 1.431.53 (м, 2Н), 1.17-1.29 (м, 2Н).
Подвеска- 106 (получают, следуя методике, описанной для Подвески-2)	^—СО2Н	ΊΗ ЯМР (400 МГц? Οϋ3Οϋ) δ 3.16 (кв., 7 = 7.3 Гц, 4Н), 2.38-2.41 (м, 1Н), 2.28-2.31 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н), 1.74 (видимый, ддд, У = 3.5, 12.5, 15.9 Гц, 2Н), 1.46 (видимый дт .7 = 4.0, 12.9 Гц, 2Н), 1.26 (т, 7 = 7.3 Гц, 6Н).

- 46 017348

Подвеска	Структура	ЬСМ8
Подвеска- 107	</ΝτιθΛοΗ ΗΝγ°χ О	ЬСМ8: Вычислено для ^Ηι0Ν2Ο48: 230; Получено: 231 (М+Н)+.
Подвеска- 108	О </Ν]|θΛΟΗ V ΗΝ оч I	ЬСМ8: Вычислено для С15Н17М3О4.· 303; Получено: 304 (М+Н)+.
Подвеска- 109	О Г^СОгН А	ЕСМ8: Вычислено для С10Н12М2О4: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 110	О аРЧн А^СОгН ό ГТ	ЬСМ8: Вычислено для ΰι0Ηι2Ν2Ο4: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 111	о >Амн <^со2н ф V Ме°' 'он	ЬСМ8: Вычислено для С12Н16МО8Р: 333; Получено: 334 (М+Н)+.
Подвеска- 112	О Г^СОгН С// ΝΗ	ЬСМ8: Вычислено для ΰι3Η14Ν2Ο4: 262; Получено: 263 (М+Н)+.
Подвеска- 113	О >А ΝΗ Г^СОгН ф ОВп	ЬСМЗ: Вычислено для Γ18Η19ΝΟ5: 329; Получено: 330 (М+Н)+.
Подвеска	Структура	ЬСМЗ
Подвеска- 114	.СО2М6 Х02Н	Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4.82 - 4.84 (м, 1Н), 4.004.05(м, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 2.56 (с, широкий, 2Н)
Подвеска- 115	<чух^со2н ΝΗΟΟ2Μβ	Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5.13 (с, широкий, 1Н), 4.13 (с, широкий, 1Н), 3.69 (с, ЗН), 2.61 (д, 7=5.0 Гц, 2Н), 1.28 (д, 7 = 9.1 Гц, ЗН).
Подвеска- 116	Н1НС02Ме : ( (	Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 5.10 (д, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 3.74-3.83 (м, 1Н), 3.69 (с, ЗН), 2.54-2.61 (м, 2Н), 1.88 :сеп„ 7 = 7.0 Гц, 1Н), 0.95 д, 7 =7.0 Гц, 6Н).

Подвеска с 117 по 123.

Для получения соединений Подвесок с 11 по 123 Вос аминокислоты являются коммерчески доступными^ с них снимают защиту путем обработки 25% ТГВ СН₂С1₂. После завершения реакции, как оценивают с помощью ЬСМ8, растворители удаляют в вакууме и соответствующую соль трифторуксусной кислоты аминокислоты карбамоилируют метилхлорформиатом в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-51.

- 47 017348

Подвеска	Структура	БСМ8
Подвеска	О ^Ο^ΝΗ О		БСМ8: Вычислено
-117		для СцН^ЕЮдЗ: 237; Получено: 238 (М+Н)+.
ААон
	А
	и
Подвеска	О ''Ό'Αη О		БСМ8: Вычислено
-118		для ΟιοΗι3Ν048: 243;
	Ла,н		Получено: 244 (М+Н)+.
	6
Подвеска	Структура		БСМ8
Подвеска	О (Ανη О		БСМ8: Вычислено
-119		для СщНыМОдЗ: 243;
	А А		Получено: 244
	[ ОН		(М+Н)+.
Подвеска	о А Ο ΝΗ О		БСМ8: Вычислено
-120		для ΟιοΗι3ΝΘ48: 243; Получено: 244 (М+Н)+.
ААон
	ά
Подвеска	О >Ανη		!Н ЯМР (400 МГц,
-121		СЭС1з) δ 4.06-4.16 (м, 1Н), 3.63 (с, ЗН), 3.43 (с, 1Н), 2.82 и 2.66 (с, широкий, 1Н), Б86 2.10 (м, ЗН), 1.64 1.76 (м, 2Н), 1.44 1.53(м, 1Н).
^2у-СО2Н
Подвеска	О >Ανη		Щ ЯМР (400 МГц,
-122		СОС13) δ 5.28 и 5.12 (с, широкий, 1Н), 3.66 (с, ЗН), 2.64-2.74 (м, 1Н), 1.86 -2.12(м, ЗН), 1.67-1.74 (м, 2Н), 1.39-1.54 (м, 1Н).
Подвеска		/	БСМ8: Вычислено
-123		для Ο27Η26Ν2Ο6: 474;
	ЧдуАу °=	Υ'ΐΝΗ	Получено: 475
	Б	(М+Н)+.
	М

Получение Подвески-124. (48,5К)-5-Метил-2-оксооксазолидин-4-карбоновая кислота. Подвеска-124

Гидрохлорид Б-треонина трет-бутилового эфира карбамоилируют в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-51. Сырую реакционную смесь подкисляют помощью 1Ν раствора НС1 до значения рН ~1 и полученную смесь экстрагируют ЕΐΘΑс (2x50 мл). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое застывает при стоянии. Водный слой концентрируют в вакууме и полученную смесь продукта и неорганических солей растирают в порошок со смесью ЕΐΘΑс-СН₂С1₂-МеОН (1:1:0.1) и затем органическую фазу концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое является требуемым продуктом, что определяют с помощью БСМ8. Обе порции объединяют, что дает 0.52 г твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 4.60 (м, 1Н), 4.04 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 1.49 (д, I = 6.3 Гц, 3Н). БСМ8: вычислено для С₅Н^О₄: 145; получено: 146 (М+Н)⁺.

Получение Подвески-125. (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-(диметиламино)бутановая кислота. Подвеска-125 / —N

- 48 017348

Подвеску-125 получают в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-1. Сырой продукт используют как таковой в последующей реакции. ЬСМ8: вычислено для ^ιΗ₂₂Ν₂Ο₄: 246; получено: 247 (М+Н)⁺.

Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропановая кислота (Подвеска-126).

Данная методика является измененной методикой, которую используют для получения Подвески51. К суспензии (8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропановой кислоты (0.80 г, 4.70 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н₂О (10 мл) при температуре 0°С добавляют NаΗСΟз (0.88 г, 10.5 ммоль). Полученную смесь обрабатывают С1СΟ₂Μе (0.40 мл, 5.20 ммоль) и полученной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С. После перемешивания в течение приблизительно двух часов ЬСМ8 показывает отсутствие оставшегося исходного продукта. Реакционную смесь подкисляют до значения рН 2 с помощью 6Ν раствора НС1.

Растворители удаляют в вакууме и остаток суспендируют в 20 мл 20% МеОН в СН2С12. Смесь фильтруют и концентрируют, что дает пену светло-желтого цвета (1.21 г). ЬСМ8 и ^ХН ЯМР показывает наличие продукта в смеси 9:1 метилового эфира и требуемого продукта. Указанный продукт помещают в ТГФ (10 мл) и Н₂О (10 мл), охлаждают до температуры 0°С и добавляют ΓΐΟΗ (249.1 мг, 10.4 ммоль). После перемешивания в течение приблизительно часа ГСМ8 показывает отсутствие оставшегося эфира. Поэтому смесь подкисляют 6Ν раствором НС1 и полученный растворитель удаляют в вакууме. ГСМ8 и ¹Н ЯМР подтверждают отсутствие эфира. Указанное в заголовке соединение получают в виде его НС1 соли, загрязненной неорганическими солями (1.91 г, >100%). Соединение используют как таковое в последующих стадиях без дополнительной очистки.

*Н ЯМР (400 МГц, €Ώ₃ΟΟ) δ 8.84, (с, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 4.52 (дд, I = 5.0, 9.1 Гц, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.62 (с, 3Н), 3.35 (дд, I = 4.5, 15.6 Гц, 1Н, частично затененный растворителем), 3.12 (дд, I = 9.0, 15.6 Гц, 1Н). ГСМ8: вычислено для ^₇Ηι₅ΝΟ₂: 392; получено: 393 (М+Н)⁺.

Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-127).

Подвеску-127 получают в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-126 указанного выше, исходя из (8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (1.11 г, 6.56 ммоль), ^НСЮз (1.21 г, 14.4 ммоль) и С1СΟ₂Μе (0.56 мл, 7.28 ммоль). Указанное в заголовке соединение получают в виде его НС1 соли (1.79 г, >100%), загрязненной неорганическими солями. ГСМ8 и *Н ЯМР показывают присутствие приблизительно 5% метилового эфира. Сырую смесь используют как таковую без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, Ι.Ί).ΟΙ)ι δ 8.90 (с, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 4.48 (дд, .1 = 5.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.62 (с, 3Н), 3.35 (м, 1Н), 3.08 (м, 1Н). ГСМ8: вычислено для ^₇Ηι₅ΝΟ₂: 392; получено: 393 (М+Н)⁺.

Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-128).

Стадия 1. Получение (8)-бензил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (с]-27Ь).

- 49 017348

К раствору соединения с]-27а (1.01 г, 4.74 ммоль), ОМАР (58 мг, 0.475 ммоль) и 1Рг₂ ΝΕΐ (1.7 мл, 9.8 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) при температуре 0°С добавляют СЬ7-С1 (0.68 мл, 4.83 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться в течение 4 ч при температуре 0°С, промывают (1Ν раствор ΚΗ8Ο₄, рассол), сушат (\а₂8(К), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на колонке (ТЬС 6:1 гексан:ЕЮАс), что дает указанное в заголовке соединение (1.30 г, 91%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.35 (с, 5Н), 5.35 (д, широкий, I = 8.1 Гц, 1Н), 5.23 (д, I = 12.2 Гц, 1Н), 5.17 (д, I = 12.2 Гц, 1Н), 4.48-4.53 (м, 1Н), 2.68 - 2.81 (м, 2Н), 2.00 (т, I = 2.5 Гц, 1Н), 1.44 (с, 9Н). ЬСМ8: вычислено для Ο₁₇Η₂₁ΝΟ₄: 303; получено: 304 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Получение (8)-бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) пропаноата (с]-28).

К смеси (8)-бензил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0.50 г, 1.65 ммоль), аскорбата натрия (0.036 г, 0.18 ммоль), Οπ8Ο₄-5Η₂Ο (0.022 г, 0.09 ммоль) и \а\_; (0.13 г, 2.1 ммоль) в смеси ДМФАΗ₂Ο (5 мл, 4:1) при комнатной температуре С. Через 5 ч ЬСМ8 показывает невысокое превращение. Вводят дополнительную порцию (100 мг) и нагревание продолжают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в ЕЮАс и Η₂Ο и встряхивают. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3х ЕЮАс и объединенные органические фазы промывают (Η₂Ο х3, рассол), сушат (\а₂8(')|), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (Вю1а§е, 40+М 0-5% МеОН в СН₂С1₂; Т1,С 3% МеОН в СН₂С1₂), что дает масло светло-желтого цвета, которое застывает при стоянии (748.3 мг, 104%). Данные ЯМР согласуются с требуемым продуктом, но предполагается присутствие ДМФА. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ 7.84 (с, 1Н), 7.27 - 7.32 (м, 10Н), 5.54 (с, 2Н), 5.07 (с, 2Н), 4.25 (м, 1Н), 3.16 (дд, I = 1.0, 5.3 Гц, 1Н), 3.06 (дд, I = 5.3, 14.7 Гц), 2.96 (дд, I = 9.1, 14.7 Гц, 1Н), 1.31 (с, 9Н). ЬСМ8: вычислено для Ο₂₄Η₂₈Ν₄Ο₄: 436; получено: 437 (М+Н)⁺.

Стадия 3. Получение (8)-бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино) пропаноат(с]-29).

К раствору (8)-бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0.52 г, 1.15 ммоль) в СН₂С1₂ добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое застывает при стоянии. Указанный продукт растворяют в смеси 'П'Ф-11₂Ο и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют твердый \а11С(')₃ (0.25 г, 3.00 ммоль), а затем СЛСЮгМе (0.25 мл, 3.25 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 ч смесь подкисляют до значения рН ~2 с помощью 6Ν раствора НС1 и затем выливают в Η2Ο-ΕΐΟΑ^ Слои разделяют и водную фазу экстрагируют 2х ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают (Η₂Ο, рассол), сушат (Nа28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло (505.8 мг, 111%, ЯМР предполагает присутствие неидентифицированной примеси), которое застывает при стоянии с подключенным насосом. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ 7.87 (с, 1Н), 7.70 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.27 - 7.32 (м, 10Н), 5.54 (с, 2Н), 5.10 (д, I = 12.7 Гц, 1Н), 5.06 (д, I = 12.7 Гц, 1н), 4.32 - 4.37 (м, 1Н), 3.49 (с, 3Н), 3.09 (дд, I = 5.6, 14.7 Гц, 1Н), 2.98 (дд, I = 9.6, 14.7 Гц, 1Н). ЬСМ8: вычислено для 02ΐΗ22Ν₄Ο₄: 394; получено: 395 (М+Н)⁺.

Стадия 4. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-128).

Подвеска-128

(8)-Бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1.11

- 50 017348 ммоль) гидрируют в присутствии Рб-С (82 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. (8)-2-(Метоксикарбониламино)3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту получают в виде бесцветной смолы (266 мг, 111%), которая загрязнена приблизительно 10% метиловым эфиром. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки. ' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-6₆) δ 12.78 (с, широкий, 1Н), 7.59 9з, 1Н), 7.50 (д, I =8.0 Гц, 1Н), 4.19 - 4.24 (м, 1Н), 3.49 (с, 3Н), 3.12 (дд, I = 4.8 Гц, 14.9 Гц, 1Н), 2.96 (дд, I =9.9, 15.0 Гц, 1Н). ЬСМ8: вычислено для С₇Н1₀Н|0₄: 214; получено: 215 (М+Н)⁺.

Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол- 1-ил)пропановой кислоты (Подвеска 129).

су-30

СН₃СМ/50’С _СЬ2НЫХ_СО2Н д-31

1)Н₂ Рб-С/МеОН

2) СЮО₂Ме

ΜβΟ₂ΟΗΝ

СО₂Н

ЫаНСО₃ / ТНР-Н₂О

Стадия 1. Получение (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты

(οΐ-31).

.О СЬгНМ'АЗОгН

д-31

Суспензию (8)-бензил-2-оксооксетан-3-илкарбамата (0.67 г, 3.03 ммоль) и пиразоле (0.22 г, 3.29 ммоль) в СНзСN (12 мл) нагревают при температуре 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и твердое вещество фильтруют, что дает (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (330.1 мг). Фильтрат концентрируют в вакууме и затем растирают в порошок с небольшим количеством СНзСN (приблизительно 4 мл), что дает вторую порцию (43.5 мг). Общий выход 370.4 мг (44%). Темп. плавл. 165.5-168°С, темп. плавл. из уровня техники 168.5-169.5°С Уебегаз е! а1. I. Ат. СНет. 8ос. 1985,707,7105. 'Н ЯМР (400 МГц, СВ₃0В) δ 7.51 (д, I = 2.0, 1Н), 7.48 (с, I = 1.5 Гц, 1Н), 7.24-7.34 (м, 5Н), 6.23 м, 1Н), 5.05 (д, 12.7 Н, 1Н), 5.03 (д, I = 12.7 Гц, 1Н), 4.59 - 4.66 (м, 2Н), 4.42-4.49 (м, 1Н). ЬСМ8: вычислено для С1₄Н1^₃0₄: 289; получено: 290 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (Подвеска-129).

Подвеска-129

(8)-2-(Бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (0.20 г, 0.70 ммоль) гидрируют в присутствии Рб-С (45 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение двух часов. Продукт является нерастворимым в МеОН, поэтому полученную смесь разбавляют 5 мл Н2О и несколькими каплями 6Ν раствора НС1.

Гомогенный раствор фильтруют через диатомит (Целит®) и МеОН удаляют в вакууме. Оставшйся раствор замораживают и лиофилизуют, что дает пену желтого цвета (188.9 мг). Указанный продукт суспендируют в смеси ТГФ-Н₂О (1:1, 10 мл) и затем охлаждают до температуры 0°С. К охлажденной смеси осторожно добавляют №НСО₃ (146.0 мг, 1.74 ммоль) (выделение СО₂). После прекращения выделения газа (приблизительно через 15 мин) по каплям добавляют ОСО₂Ме (0.06 мл, 0.78 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться в течение двух часов и подкисляют до значения рН ~2 с помощью 6Ν раствора НС1 и выливают в ЕЮАс. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАС (х5). Объединенные органические слои промывают (рассол), сушат (Ν₂80₄), фильтруют и концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (117.8 мг, 79%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-66) δ 13.04 (с, 1Н), 7.63 (д, I = 2.6 Гц, 1Н), 7.48 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.44 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 6.19 (видимый т, I = 2.0Гц, 1Н), 4.47 (дд, 1= 3.0,12.9 Гц, 1Н), 4.29-4.41 (м, 2Н), 3.48 (с, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С₈Н_п^0₄: 213; получено: 214 (М+Н)⁺.

Подвеска-130. Ν-Ацетил -(К)-фенилглицин.

Подвеска-130

ΑοΗΝ со₂н

Подвеску-130 получают путем ацилирования коммерчески доступного (К)-фенилглицина в соответ- 51 017348 ствии с методикой, аналогичной методике, представленной в: Са1тек, М.; Оаишк, 1.; 1асс.|шег. К.; Уетбисс1, 1. Тетрайебтоп, 1987, 43(10), 2285.

Примеры

Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми воплощениями, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в границы формулы изобретения. Таким образом, нижеследующие примеры, которые включают определенные воплощения, иллюстрируют одно из применений настоящего изобретения, это подрузамевает, что примеры предназначены для иллюстрации определенных воплощений и представлены, чтобы обеспечить то, что, как полагают, является самым полезным и легко понятым, благодаря описанию методик и концептуальных аспектов в указанных примерах.

Процентное содержание раствора выражают как зависимость веса к объему и пропорцию раствора выражают как зависимость объема к объему, за исключением иным образом установленного. Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрируют или на Вгикег 300, 400 или 500 МГц спектрометре; химические сдвиги (δ) регистрируют в частях на миллион. Флеш хроматографию проводят на силикагеле (81О₂) в соответствии с методикой флеш хроматографии по Штиллу (У. Огд. Сйет. 1978, 43, 2923).

Определение чистоты и данные масс-спектра с низким разрешением проводят на 81ιίιη;·ιάζι.ι ЬС системе, связанной с \Уа1ег8 Мютотакк Ζφ М8 системой. Следует подчеркнуть, что времена задержки могут незначительно изменяться в зависимости от устройств. ЬС условия, применяемые для определения времени задержки (КТ) являются следующими.

Условие 1.

Колонка = Рйепотепех-Ьипа 3.0 х 50 мм 810

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 2 мин

Время окончания = 3 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1 % ТЕВ 10% смесь метанол/90% Н₂О

Растворитель В = 0.1% ТЕВ 90% смесь метанол/10% Н₂О

Условие 2.

Колонка = Рйепотепех-Еипа 4.6 х 50 мм 810

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 2 мин

Время окончания = 3 мин

Скорость потока = 5 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТЕВ 10% смесь метанол/90%Н₂О

Растворитель В = 0.1% ТЕВ 90% смесь метанол/10% Н₂О

Условие 3.

Колонка = НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50 мм 87

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 3 мин

Время окончания = 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТЕВ 10% смесь метанол/90% Н₂О

Растворитель В = 0.1% ТЕВ 90% смесь метанол/10% Н₂О

Способ А. ЬСМ8 - Х1егга М8 С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 30.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.

Способ В. НРЬС - Х-Тегга С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0. 1% трифторуксусная кислота.

Способ С. НРЬС - УМС С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.2% Н₃РО₄, В = 90% метанол, 10% вода, 0.2% Н₃РО₄.

Способ Ό. НРЬС - Рйепотепех С-18 4.6 х 150 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.2% Н₃РО₄, В = 90% метанол, 10% вода, 0.2% Н3РО4.

- 52 017348

Способ Е. ΙΧ'Μ8 - Оетт1 С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.

Способ Г. ^СΜ8-^иηа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 7.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.

Пример 1. (1 К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1 Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил))бис (^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин).

Пример 1. Стадия а.

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (18 мл, 103.3 ммоль) по каплям добавляют, в течение более 15 мин, к гетерогенной смеси Ν-Вос-Ь-пролина (7.139 г, 33.17 ммоль), НАТИ (13.324 г, 35.04 ммоль), НС1 соли 2амино-1-(4-бромфенил)этанона (8.127 г, 32.44 ммоль) и ДМФА (105 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 55 мин. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и полученный остаток распределяют между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл) и рассолом, сушат (Μд8Ο₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Силикагельную фракцию получают из остатка и подвергают флеш хроматографии (силикагель; 50-60 % смесь этилацетат/гексан) для обеспечения кетоамида 1а в виде твердого вещества белого цвета (12.8 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 8.25-8.14 (м, 1Н), 7.92 (широкий д, I = 8.0, 2Н), 7.75 (широкий д, I = 8.6, 2Н), 4.61 (дд, I = 18.3,5.7, 1Н), 4.53 (дд, I = 18.1,5.6, 1Н), 4.22-4.12 (м, 1Н), 3.433.35 (м, 1Н), 3.30-3.23 (м, 1Н), 2.18-2.20 (м, 1Н), 1.90-1.70 (м, 3Н), 1.40/1.34 (два видимых широких с, 9Н). ЬС (состояние 1): = 1.70 мин; ΙΧΧΜ8: вычислено для [Μ+№]⁺ С1811₂₃В^₂№О₄: 433.07; получено

433.09.

Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения от 1-1 а до 1-5а, могут быть получены путем включения соответствующим образом замещенных аминокислоты и арилбромидного изомера.

1-1а ¹Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.35/1.40 (два широких с, 9Н), 2.27-2.42 (м, 1Н), 2.732.95 (м, 1Н), 3.62-3.89 (м, 2Н), 4.36-4.50 (м, 1Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 4.62-4.73 (м, 1Н), 7.75 (д, I = 8.24 Гц,

2Н), 7.92 (д, I = 7.63 Гц, 2Н), 8.31-8.49 (м, 1Н). НРЬС ХТЕКВА С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н₃РО₄, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н₃РО₄, =1.59 мин, 99% показатель гомогенности. ΙΧ'Μ8: вычислено для С₄₈Н₂1ВгР₂

ИгО₄: 446.06; получено: 445.43 (М-Н)^-.

1-2а ¹Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн (8.25 1Н, с), 7.91 (2Н, д, I = 8.24 Гц), 7.75 (2Н, д, I = 8.24 Гц), 4.98 (1Н, с), 4.59-4.63 (1Н, м), 4.46-4.52 (1Н, м), 4.23 (1Н, м), 3.37 (1Н, с), 3.23-3.28 (1Н, м), 2.06 (1Н, м), 1.88 (1Н, с), 1.38 (3Н, с), 1.33 (6Н, с). ^Μ8 -Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота мобильная фаза, = 3.34 мин, вычислено для С1₈Н₂₃В^₂О₅ 427.30; получено 428.08 (М+Н)⁺.

- 53 017348 'Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ част. на млн 8.30 (1Н, с) 7.93-7.96 (2Н, м) 7.76 (2Н д, I = 8.24 Гц) 5.13 (1Н, с) 4.66-4.71 (1Н, м) 4.52-4.55 (1Н, м) 4.17 (1Н, м) 3.51 (1Н, с) 3.16-3.19 (1Н, м) 2.36 (1Н, м) 1.78 (1Н, с) 1.40 (с, 3Н), 1.34 (с, 6Н). ЬСМ8 - Рйепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, = 3.69 мин, вычислено для С1₈Η2₃В^N2Ο₅

427.30; получено 428.16 (М+Н)⁺.

'Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.29-1.47 (м, 9Н), 1.67-1.90 (м, 3Н), 2.00-2.20 (м, 1Н), 3.23-3.30 (м, 1Н), 3.34-3.44 (м, 1Н), 4.16 (дд, 1Н), 4.57 (кв., 2Н), 7.51 (т, I = 7.78 Гц, 1Н), 7.86 (дд, I = 7.93, 1.22 Гц, 1Н), 7.98 (д, I = 7.63 Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.15-8.29 (м, 1Н). ЬС/М8 (МАа)' = 433.12/435.12.

ЬСМ8 условия: Рйепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ΐ_κ = 1.93 мин; ЬКМ8: вычислено для С19Н18Вгад4 418.05; получено: 419.07 (М+Н)⁺.

Пример 1. Стадия Ь.

Смесь кетоамида 1а (12.8 г, 31.12 ммоль) и ПН^Ас (12.0 г, 155.7 ммоль) в ксилоле (155 мл) нагревают в герметичной колбе при температуре 140°С в течение 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют осторожно между этилацетатом и водой, после чего добавляют насыщенный раствор NаΗСΟ₃ так, чтобы сделать значение рН водной фазы немного основной после встряхивания двухфазной системы. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (Μд8Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан для обеспечения двух порций имидазол 1Ь в виде плотного твердого вещества светло-желтого цвета, весящего 5.85 г. Маточный раствор концентрируют в вакууме и подвергают флеш хроматографии (силикагель; 30% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения еще 2.23 г имидазола 1Ь. *Н ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.17/11.92/11.86 (м, 1Н), 7.72-7.46/7.28 (м, 5Н), 4.86-4.70 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.30-1.75 (м, 4Н), 1.40/1.15 (видимый широкий с, 9Н). ЬС (состояние 1): = 1.71 мин; >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₈Η₂₃βΓΝ₃Ο₂: 392.10; получено 391.96; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ ^Η^Ει^: 392.0974; получено 392.0959.

Оптическую чистоту двух образцов 1Ь определяют, используя хиральные НРЬС условия, отмеченные ниже (ее > 99% для объединенной порции; ее = 96.7% для образца из флеш хроматографии):

Колонка: СЫга1рак ΑΌ, 10 ит, 4.6 х 50 мм

Растворитель: 2% этанол/гептан (изократический)

Скорость потока: 1 мл/мин

Длина волны: или 220 или 254 нм

Относительное 1_К: 2.83 мин (К), 5.34 мин (8)

Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения от 1-1Ь до 1-4Ь могут быть получены путем включения соответствующего кетоамида.

Ίΐ ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.17/1.40 (два широких с, 9Н), 2.50-2.74 (м, I =25.64 Гц,

1Н), 2.84-3.07 (м, 1Н), 3.88 (д, 1= 10.07 Гц, 2Н), 5.03 (с, 1Н), 7.50 (д, 1= 8.55 Гц, 2Н), 7.60 (с, 1Н), 7.70 (д, I

- 54 017348 = 8.55 Гц, 2Н), 12.10 (с, 1Н). НРЬС ХТЕККА С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н₃РО₄, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н₃РО₄, ΐκ = 1.59 мин, 99% показатель гомогенности; ЬСМ8: вычислено для С₁₈Н₂ОВгЕ₂ ^О₂: 428.27; получено: 428.02 (М)⁺.

1-2Ъ ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^) δ част. на млн 11.89-11.99 (1Н, м), 7.68 (2Н, д, I = 8.54 Гц), 7.52-7.59 (1Н, м), 7.48 (2Н, д, I = 8.54 Гц), 4.80 (1Н, м), 4.33 (1Н, с), 3.51-3.60 (1Н, м), 3.34 (1Н, д, I = 10.99 Гц), 2.14 (1Н, с), 1.97-2.05 (1Н, м), 1.37 (3Н, с), 1.10 ( 6Н, с); ЬСМ8-РЬепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, (Ц = 3.23 мин), вычислено для С₁₈Н₂₂В^₃О₃ 408.30; получено 409.12 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^) δ част. на млн 12.06-12.24 (1Н, м), 7.58-7.69 (5Н, м), 4.84-4.95 (1Н, м),

4.34 (1Н, с), 3.61 (1Н, с), 3.34-3.40 (1Н, м), 2.52 (1Н, с), 1,92-2.20 (1Н, м), 1.43 (3Н, с), 1.22 (6Н, с); ЬСМ8 РЬепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, (ΐ_Ε = 3.41 мин), вычислено для С₁₈Н₂₂В^₃О₃ 408.30; получено 409.15 (М+Н)⁺.

1-4Ъ ¹Н ЯМР(500МГц, ЭМ8О^) δ част. на млн 0.98-1.51 (м, 9Н), 1.82-2.12 (м, 3Н), 2.31-2.48 (м, 1Н), 3.30-3.51 (м, 1Н), 3.52-3.66 (м, 1Н), 4.88-5.16 (м, 1Н), 7.47 (т, I = 7.93 Гц, 1Н), 7.61 (д, I = 7.93 Гц, 1Н), 7.81 (д, 7 = 7.93 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.12 (д, I = 28.38 Гц, 1Н), 14.65 (с, 1Н). ЬС/М8 (М+Н)⁺= 391.96/393.96.

Дополнительные имидазольные аналоги получают, следуя методикам, аналогичным методикам, описанным выше.

ЬС условия. Условие 1. РЬепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РЬепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример	Структура	Данные
1-5Ъ	Ч ην-^ О	ίκ = 1.70 минут (условие 2, 98%); ШМ8: Вычислено для С19Н18ВгМзО2 399.05; Получено: 400.08 (М+Н)+.
1-6Ъ	Υ 0	1к = 1.64 минут (условие 2, 98%); ЬКМ8: Вычислено для Ο17Η22Ν3Ο2 379.09; Получено: 380.06 (М+Н)+.
1-7Ъ	ГО ЧА	= 2.28 минут (95%); ЬКМЗ: Вычислено для С20Н21ВгП3О2 414.08; Получено: 414.08 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для С20Н21ВгХ3О2 414.0817; Получено: 414.0798 (М+Н)+.

- 55 017348

Пример 1. Стадия с.

Рй(РИ₃Р)₄ (469 мг, 0.406 ммоль) добавляют в трубку для высокого давления, содержащую смесь бромида 1Ь (4.008 г, 10.22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5.422 г, 21.35 ммоль), ацетата калия (2.573 г, 26.21 ммоль) и 1,4-диоксана (80 мл). Реакционную колбу продувают азотом, закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 16.5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат кон центрируют в вакууме. Сырой продукт распределяют осторожно между СН₂С1₂ (150 мл) и водной средой (50 мл воды + 10 мл насыщенного раствора NаΠСΟ₃). Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ и объединен ную органическую фазу сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью флеш хроматографии (образец загружают с элюирующим растворителем; 20-35% смесь этилацетат/СН₂С1₂) для обеспечения бороната 1с, загрязненного пинаколом, в виде плотного твердого вещества грязно-белого цвета; относительное мольное соотношение соединения 1с к пинаколу приблизительно 10:1 (¹Н ЯМР). Образец весит 3.925 г после ~2.5 дней выдерживании в высоком вакууме. ¹Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 12.22/11.94/ 11.87 (м, 1Н), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (м, 5Н), 4.86-4.70 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.27-1.77 (м, 4Н), 1.45-1.10 (м, 21Н). ЬС (состояние 1): 1К = 1.64 мин; ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С24Π₃5ΒN₃Ο₄: 440.27; получено 440.23.

Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения с 1-1 с по 1-4с могут быть получены путем включения соответствующего арилбромида.

Вос

1-1с '|| ЯМР(500 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ част. на млн 1.16 (с, 8Н), 1.29 (с, 13Н), 2.51-2.72 (м, 1Н), 2.84-3.03 (м,

1Н), 3.79-4.00 (м, 2Н), 4.88-5.21 (м, 1Н), 7.62 (д, I = 7.93 Гц, 2Н), 7.67 (с, 1Н), 7.76 (д, 1 = 7.93 Гц, 2Н),

12.11/12.40 (два широких с, 1Н). НРЬС ОЕЫМ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 0.1% ΝΗ/Μο, В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 0.1% ^Н^АС, 1_К = 1.62 мин, 99% показатель гомогенности. ^СΜδ: вычислено для С₃₄Н₃₂ВЕ₂ Ν₃Ο₄: 475.34; получено: 474.78 (М-Н)^-.

он

Вос

1-2с '|| ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ част. на млн 11.97 (1Н, м), 7.62-7.75 (5Н, м), 5.05 (1Н I = 3.36 Гц),

4.82 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 3.58 (1Н, м), 2.389 (1Н, с), 2.17 (1 Н, м), 1.38 (3Н, с), 1.30 (12Н, с), 1.1 (6Н, с);

^СΜδ - РИепотепех С-18 3.0 х 50 мм, 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, 1_К = 3.63 мин, вычислено для ^^ΒΝ^ 455.30; получено 456.31 (М+Н)⁺.

он

Вос

1-Зс 'и ЯМР (500 МГц, ΗΜδΟ-ά.ι δ част. на млн 12.05-12.24 (1Н, м), 7.61-7.73 (5Н, м), 4.83-5.01 (1Н, м),

4.33 (1Н, с), 3.54-3.63 (1Н, м), 3.39-3.80 (1Н, м), 2.38-2.49 (1Н, м), 1.98-2.01 (1Н, м), 1.42 (3Н, с), 1.34 (12Н, с), 1.21 (6Н, с); ^СΜδ - РИепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, 1_К = 3.64 мин, вычислено для ^^ΒΝ^ 455.30; получено 456.30 (М+Н)⁺.

Вос

1-4с ‘Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ част. на млн 1.02-1.54 (м, 21Н), 1.75-2.07 (м, 3Н), 2.09-2.33 (м, 1Н), 3.32-3.44 (м, 1Н), 3.55 (с, 1Н), 4.69-4.94 (м, 1Н), 7.33 (т, I = 7.32 Гц, 1Н), 7.41-7.57 (м, 2Н), 7.84 (д, I = 7.32

- 56 017348

Гц, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 11.62-12.07 (м, 1Н). ЬС/М8 (М+Н)⁺ = 440.32.

Дополнительные бороновые эфиры: Условия для соединений с 1-5с по 1-10с ЬСМ8 условия: Условие 1; РБепошепех ШИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РБепошепех ЬиЫА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.__________________

Пример	Структура	Данные
1-5с		д, ц Си Ύ	1к. = 1-84 минут (условие 2); ЬСМ8: Вычислено для €27Η32ΒΝ3Ο4 473; Получено; 474 (М+Н)+.
1-6с		у—ΝΗ \Ζ_ О	= 1.84 минут (условие 2); ЬСМ8: Вычислено для (Ζ22Η32ΒΝ3Ο4 413; Получено: 414 (М+Н)+.
1-7с		=7-'- А	Гц = 1.85 минуг (условие 2); ЬКМ8: Вычислено для С25Н31ВМ3О4448; Получено: 448 (М+Н)+.
	Пример	Структура	Данные
1-8с	дХ? 4х	1к = 2.49 (76%, бороновый эфир) и 1.81 (21.4%, бороновая кислота); ЬСМ8: Вычислено для <223Η35Ν3Ο4Β 428.27; Получено: 428.27 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для σ23Η35Ν3Ο4Β 428.2721; Получено: 428.2716 (М+Н)+.
1-9с	А 'АЧ	= 2.54 (74.2%, бороновый эфир) и 1.93 (25.8%, бороновая кислота); ЬК.М8: Вычислено для σ26Η33Ν3Ο4Β 462.26; Получено: 462.25 (М+Н)+; ΗΒ.Μ8: Вычислено для <226Η33Ν3Ο4Β 462.2564; Получено: 462.2570 (М+Н)+.
1-10с	А 9 - ν	=1-91 (64.5%, бороновый эфир) и 1.02 (33.8 %, бороновая кислота); ЬКМ8: Вычислено для С26Н32Х4О3 10В 458.26; Получено: 458.28 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для Ο26Η32Ν4Ο3 10Β 458.2604; Получено: 458.2617 (М+Н)+.

Пример 1. Стадия б ди-трет-бутил (28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилат)

Рб(РБ₃Р)₄ (59.9 мг, 0.0518 ммоль) добавляют к смеси бромида 1Ь (576.1 мг, 1.469 ммоль), бороната 1с (621.8 мг, 1.415 ммоль), №НСО₄ (400.4 мг, 4.766 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 5.75 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между 20% смесью метанол/ СНС1₃ (60 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагируют 20% смесью метанол/СНО₃ (30 мл). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (М§8О₄), фильтруют и концентрируют в вакуу

- 57 017348 ме. Силикагельную фракцию получают из полученного сырого продукта и подвергают флеш хроматографии (этилацетат) для обеспечения димера 1б, загрязненного Рй₃РО, в виде твердого вещества грязнобелого цвета (563 мг). ¹Н ЯМР (ВМ8О-б6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (м, 2Н), 7.85-7.48/ 7.32-7.25 (м, 10Н), 4.90-4.71 (м, 2Н), 3.60-3.32 (м, 4Н), 2.30-1.79 (м, 8Н), 1.46-1.10 (м, 18Н). ЬС (состояние 1Ь): ΐΕ = 1.77 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С36Н₄₅В^О₄: 625.35; получено 625.48.

Дополнительные бифенильные аналоги получают аналогичным образом. ЬС условия для примеров с 1-5б по 1-7б. Условие 1: Рйепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. Рйепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.___________________

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные параметров [
1-5ά	ди-щрещ-бутил (4,4бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2диил( 13)-1,1этандиил))бис(ме тилкарбамат)	Получают из соединений по Примерам 1-8с и 1-6Ь	1к = 1.64 минут! (>95%); Условие 2; ЬСМЗ: Вычислено Ο34Η45Ν6Ο4 601.35; Получено: 601.48 (М+Н)+; ЬКМЗ: Вычислено для Сз4Н44МбО4 600.34; Получено: 601.32 (М+Н)+.
Пример	Наименование соединения	Структура	Данные параметров
1-6(1	трет-бутял. (28)2-(5-(4'-(2-(( 18)1-((третбутоксикарбонил) (метил)амино)эти л)-1Н-имидазол5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил) -1 пирролидинкарбо ксилат	„ ν Ауо Получают из соединений по Примерам 1-8с и 1Ь	1к = 1.63 минуты (>95%); Условие 2; ЬСМЗ: Вычислено СззНЛСЬ 613.34; Получено: 613.56 (М+Н)+; ЬВМЗ: Вычислено для СззНЛСи 612.34; Получено: 613.33 (М+Н)+.
ϊ-7ά	бензил (28)-2-(5(4--(2-(( 18)-1- ((третбутоксикарбонил) (метил)амино)эти л)-1Н-имидазол5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинкарбо ксилат	эчъ. а Получают из соединений по Примерам 1-6Ь и 1-5с	1к = 1.65 минут (>95%); Условие 2; ЬСМЗ: Вычислено СзвНЛО, 647.33; Получено: 647.44 (М+Н)+; ЬВМЗ: Вычислено для С38Н42 Ν6Ο4 646.33; Получено:

647.34 (М+Н)⁺.

Пример 1. Стадия е. 5,5'-(4,4'-Бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол).

Смесь карбамата 1б (560 мг) и смеси 25% трифторуксусная кислота/СН₂С1₂ (9.0 мл) перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3.2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и получают продукт в виде свободного основания, используя МСХ колонку (промывка метанолом; элюирование 2.0 М раствором NН₃/метанол) для обеспечения пирролидина 1е в виде тусклого твердого вещества желтобелого цвета (340 мг). ¹Н ЯМР (БМ8О-б6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 11.83 (широкий с, 2Н), 7.80 (д, I = 8.1, 4Н), 7.66 (д, I = 8.3, 4Н), 7.46 (широкий с, 2Н), 4.16 (видимый т, I = 7.2, 2Н), 2.99-2.69 (м, 6Н), 2.09-2.00 (м, 2Н), 1.94-1.66 (м, 6Н). ЬС (состояние 1): ΐΕ = 1.27 мин; > 98% показатель гомогенности; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С26Н₂₉^: 425.25; получено 425.25; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С26Н29Я: 425.2454; получено 425.2448.

Дополнительные аналоги получают аналогичным образом:

- 58 017348

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
1-5е		у/ι			ΐκ = 1.37 минут;
		й й			ЬСМ8;
			О		Вычислено для
			ЦЕ, 1	А5	Ο>5Η28Ν6 412; Получено: 413
		Получают из	соединения по	(М+Н)+.
		Примеру 1-6ά
1-6е			Л	о,	= 1.43 минуты; ЬСМ8:
			н Т	Вычислено для
				1Х)	СззНзбИбОг
		Получают из	соединения по	547; Получено:
		Примеру 1-7ά			547 (М+Н)+.
1-7е					1К = 1.12
		ΗΝν-<1			минуты;
		и	А		ЬКМ8: Вычислено для
					СгдИгвИб
				/νη	400.24; Получено:
		Получают из	соединения по	401.22 (М+Н)+.
		Примеру 1-5ά

ЕС Условия для соединений с 1-5е по 1-7е: Рйепошепех ЕЦХА С-18 4.6х50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример 1. (1Κ, 1 'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил)) бис(НХ-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин).

НАТИ (44.6 мг, 0.117 ммоль) добавляют к смеси пирролидина 1е (22.9 мг, 0.054 ммоль), диизопропилэтиламина (45 мкл, 0.259 ммоль) и Подвески-1 (28.1 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (1.5 мл), после чего полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают вначале с помощью МСХ (промывка метанолом; элюирование 2.0М раствором ЫН₃/метанол) и затем с помощью системы НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты примера 1 в виде пены грязно-белого цвета (44.1 мг). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 10.25 (широкий с, 2Н), 8.20-7.10 (м, 20Н), 5.79-5.12 (м, 4Н), 4.05-2.98 (м, 4Н), 2.98-2.62 (м, 6Н), 2.50-1.70 (м, 14Н). [Замечание: сигнал имидазола ΝΗ слишком широкий, чтобы определить химический сдвиг]; ЕС (состояние 1): 1К = 1.40 мин; > 98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^6Η₅₁Ν₈Ο₂: 747.41; получено 747.58

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные параметров
24-18-1	диметил-(4,4-		1К = 1.55	минут1;
	бифенилдиилби	°^Ν	ЕК.М8: Вычислено для
	с(1Н-имидазол-		СддИдбИвОб	782.35;
	5,2-	Получено:	783.37
	диил(18)-1,1-		(М+Н)+;	НКМ8:
	этандиил(метил		Вычислено	для
	имино)((1К)-2-	-А	СддГЕцМяОб	783.3619
	оксо-1-фенил- 2,1этандиил)))биск арбамат	и из соединения 1-7е и Подвески-4	Получено: (М+Н)+.	783.3630
24-18-2	(2Κ,2’Κ)-Ν,Ν’-		1к = 1.16	минут1;
	(4,4-		ЬКМ8: Вычислено для
	бифенилдиилби	СддНбоПвОг	722.41;
	с(1Н-имидазол-	Получено:	723.41
	5,2-диил(18)-	о >	(М+Н)+;	НВМ8:
	1,1-		Вычислено	ДЛЯ
	этандиил))бис(2		СддНб^Ог	723.4135
	(диметиламино) -КРметил-2фенилацетамид)	Ч/ из соединения 1-7е и Подвески-1	Получено: (М+Н)+.	723.4152

- 59 017348

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные параметров
24-18-3	(2Κ,2’Κ)-Ν,Ν'-	О		= 1.28	минут1;
	(4,4'-		ЬК.М8: Вычислено для
	бифенилдиилби	0Λ-ν<“χ,		05οΗ58Νβ02	802.47;
	с(1Н-имидазол-	° $ Ν		Получено:	803.50
	5,2-диил(18)-			(М+Н)+;	НКМ8:
	1,1-		Вычислено	ДЛЯ
	этандиил))бис(			05οΗ59Νβ02	803.4761
	Ы-метил-2-		и	Получено:	803.4778
	фенил-2-(1-	из соединения 1-7е и	(М+Н)+.
	пиперидинил)ац етамид)	Подвески-14
24-18-4	метил-((1К)-2-			= 1.53	минут1;
	((28)-2-(5-(4-(2- ((18)-1-(((2К)-2-		ЬКМ8: Вычислено для СЛЖ 794.35;
	((метоксикарбо нил)амино)-2фенилацетил)(м	Получают из соединений по Примерам 1-5е и Подвески-4	Получено: (М+Н)+; Вычислено	795.39 НКМ8: для
	етил)амино)эти			ΟβΗ^ΝβΟβ	795.3619
	л)-1Н-			Получено:	795.3616
	имидазол-5ил)-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карб			(М+Н)+.
	амат
24-18-5	(2К)-2-	X-		ίκ = 1.211;	ЬВ.М8:
	(диметиламино)	САИх		Вычислено	для
	-Ν-((18)-1-(5-		045Η5οΝ802	734.41;
	(4-(2-((28)-1-		иС,	Получено:	735.46
	((2К)-2-		Η 1 'ν	(М+Н)+;	НКМ8:
	(диметил амино)			Вычислено	ДЛЯ
	-2-		ν о	045Η5ιΝ8Ο2
	фенил ацетил)-2-			735.4135 Получено:
	пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-	получают из соединения по Примеру 1-5е и Подвески-1	735.4136 (М+Н)+.
	ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2ил)этил)-кГметил-2фенилацетамид

ЬС Условия для соединений с 24-18-1 по 24-18-5: РИепотепех ΚΕΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример 28. Метил-((1В)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамат

Пример 28. Стадия а.

НАТи (19.868 г, 52.25 ммоль) добавляют к гетерогенной смеси Ы-С^-Ь-пролина (12.436 г, 49.89 ммоль) и НС1 соли 2-амино-1-(4-бромфенил)этанона (12.157 г, 48.53 ммоль) в ДМФА (156 мл). Смесь помещают на баню воды со льдом и затем сразу к ней по каплям добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммоль) в течение более 13 мин. После завершения добавления основания, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение еще 50 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме; к полученному сырому твердому веществу добавляют воду (125 мл) и полученную

- 60 017348 смесь перемешивают в течение приблизительно еще часа. Твердое вещество грязно-белого цвета фильтруют и промывают обильно водой и сушат в вакууме для обеспечения кетоамида 28а в виде твердого вещества белого цвета (20.68 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 8.30 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 7.75 (д, I = 8.5, 2Н), 7.38-7.25 (м, 5Н), 5.11-5.03 (м, 2Н), 4.57-4.48 (м, 2Н), 4.33-4.26 (м, 1Н), 3.533.36 (м, 2Н), 2.23-2.05 (м, 1Н), 1.94-1.78 (м, 3Н); РС (состояние 1): 1К = 1.65 мин; 98% показатель гомогенности; ΙΧ'Μ8: вычислено для [М+Н]⁺ С21Н₂₂В^₂О₄: 445.08; получено 445.31.

Пример 28. Стадия Ь.

28Ь

Кетоамид 28а (10.723 г, 24.08 ммоль) превращают в соединение 28Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза карбамата 1Ь, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (образец загружают с элюирующим растворителем; 50% смесь этилацетат/гексан). Бромид 28Ь извлекают в виде пены грязно-белого цвета (7.622 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.23/12.04/11.97 (м, 1Н), 7.73-6.96 (м, 10Н), 5.11-4.85 (м, 3Н), 3.61 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 2.33-184(м, 4Н). РС (состояние 1): 1К = 1.42 мин; >95% показатель гомогенности; ΙΧ'.'Μ8: вычислено для [М+Н]⁺ С21Н₂₁В^₃О₂: 426.08; получено 426.31; НКΜ8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₁Н₂₁В^₃О₂: 426.0817; получено: 426.0829. Оптическую чистоту 28Ь определяют, используя следующие хиральные НРЬС способы и ее определяют как 99%.

Колонка: СЫга1рак АС, 10 ит, 4.6 х 50 мм

Растворитель: 20% этанол/гептан (изократический)

Скорость потока: 1 мл/мин

Длина волны: 254 нм

Относительное 1_К: 1.82 мин (К), 5.23 мин (8)

Пример 28. Стадия с. Бензил трет-бутил (28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2диил))ди (1-пирролидинкарбоксилат)

Рд(РР₃Р)₄ (711.4 мг, 0.616 ммоль) добавляют к смеси боронатного эфира 1с (7.582 г, ~ 17 ммоль), бромида 28Ь (7.62 г, 17.87 ммоль), №11СХР (4.779 г, 56.89 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (144 мл) и воде (48 мл). Реакционную смесь продувают Ν2 и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 15.5 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой и водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенную органическую фазу сушат ^^ОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт подвергают флеш хроматографии (образец загружают в виде силикагельной фракции; этилацетат используют в виде элюента) для обеспечения бифенила 28с в виде пены грязно-белого цвета, содержащего примеси РР₃РО (7.5 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.24-12.19 (м, 0.36Н), 12.00-11.82 (м, 1.64Н), 7.85-6.98 (15Н), 5.12-4.74 (4Н), 3.683.34(4Н), 2.34-1.79 (8Н), 1.41/1.17 (два широких 8, 9Н); РС (состояние 1): 1_К = 1.41 мин; ΙΧ'Μ8:

Вычислено для [М+Н]⁺ С39Н43НзО4: 659.34; получено 659.52; НКΜ8: вычислено для [М+Н]⁺ С39Н₄₃Н5О₄: 659.3346; получено 659.3374.

Пример 28. Стадия ά. трет-Бутил (28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинкарбоксилат

К₂СО₃ (187.8 мг, 1.36 ммоль) добавляют к смеси катализатора (10% Рд/С; 205.3 мг), карбамата 28с (1.018 г, ~ 1.5 ммоль), метанола (20 мл) и 3 каплям воды из пипетки. Подсоединяют Н₂ из баллона и полученную смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем вводят дополнительное количество катализатора (10% Рд/С, 100.8 мг) и К₂СО₃ (101.8 мг, 0.738 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3.5 ч. Для процесса гидрирования из баллона подводят Н2 с интервалами трижды. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит® 521) и фильтрат удаляют в вакууме. Полученный сырой продукт подвергают флеш хроматографии, используя короткую колонку (образец загружают в виде силикагельной фракции; 0-20% смесь метанол/СН2С12 используют в виде элюента) для обеспечения соединения 28ά в виде пены светло-желтого цвета (605.6 мг). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.18/11.89/11.82 (три широких с, 2Н), 7.83-7.29 (м, 10Н), 4.89-4.73 (м, 1Н), 4.19 (видимый т, I = 7.2, 1Н), 3.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.40-3.35 (м, 1Н), 3.02-2.96 (м, 1Н), 2.91-2.84(м, 1Н), 2.30-1.69(м, 8Н),

- 61 017348

1.41/1.16 (два широких с, 9Н). Замечание: обнаруживается сигнал пирролидина ΝΗ, который имеет перекрытие с сигналами в области 3.6-3.2 част. на млн; ЬС (состояние 1): С = 1.21 мин; >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃1Н₃₇НзО₂: 525.30; получено 525.40.

Пример 28. Стадии е-£.

Стадия е. трет-Бутил (28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинкарбоксилат.

Пример 28. Стадия £. Метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)этил)карбамат.

Стадия е. НАТИ (316.6 мг, 0.833 ммоль) добавляют к ДМФА (7.0 мл) раствору пирролидина 286 (427 мг, 0.813 ммоль), Подвески-4 (177 .6 мг, 0.849 ммоль) и диизопропилэтиламину (0.32 мл, 1.84 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ (50 мл) и водной средой (20 мл Н₂О + 1 мл насыщенного раствора №НСО₃). Водную фазу повторно экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло желтого цвета очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; этилацетат) для обеспечения соединения 28е в виде пены желтого цвета (336 мг). ЬС (состояние 1): С =1.68 мин; 91% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄1Н₄₆^О₅: 716.35; получено 716.53.

Стадия £. Карбамат 28е превращают в амин 28£ путем применения методики, описанной при превращении соединения 16 в 1е. 1.С (состояние 1): = 1.49 минут; >98% показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С36Н38^О3: 616.30; получено 616.37; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С36Н₃₈^О₃: 616.3036; получено 616.3046.

Пример 28. Метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5'(4'-(2-((28)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамат.

Амин 28£ превращают в соединение соли трифторуксусной кислоты примера 28 по методике последней стадии синтеза примера 1. *Н ЯМР (ОМ8О-6₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 8.21-7.03 (м, 21Н), 5.78-5.14 (3Н), 3.98-3.13 (м, 9Н; включает сигнал для ОСН3 при 3.54 & 3.53), 2.45-1.72 (м, 8Н). ЬС (состояние 1): = 1.66 мин, >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С44Н44^О4: 734.35; получено 734.48; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С44Н₄₄^О₄: 734.3455; 734.3455.

Пример 121. (1К,1'К)-2,2'-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин).

Р6С1₂(Рй₃Р)₂ (257 мг, 0.367 ммоль) добавляют к диоксановому (45 мл) раствору 1-бром-4-иод-2метилбензола (3.01 г, 10.13 ммоль), три-п-бутил(1-этоксивинил)станнану (3.826 г, 10.59 ммоль) и нагревают при температуре 80 С в течение ~17 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (15 мл), охлаждают до температуры ~0°С (лед/вода) и затем добавляют в загрузку ΝΒ8 (1.839 г, 10.3 ммоль) в течение более 7 мин. После приблизительно 25 мин перемешивания, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии (силикагель; 4% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения бромида 121Ь виде коричневато-желтого твердого вещества (2.699 г); образец представляет собой за

- 62 017348 грязненное соединение и содержит среди других примеси, производные станнана. ’Н ЯМР (СБС1₃, δ = 7.24, 400 МГц): 7.83 (с, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 4.30 (с, 2Н), 2.46 (с, 3Н).

СН₃СЛ (15 мл) раствор соединения 121а (2.69 г, < 9.21 ммоль) по каплям добавляют в течение более 3 мин к СН₃СЛ (30 мл) раствору (8)-Вос-пролина (2.215 г, 10.3 ммоль) и триэтиламина (1.40 мл, 10.04 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и СН₂С1₂ и органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 15-20% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения соединения 121Ь в виде бесцветного вязкого масла (2.74 г). ’Н ЯМР (ОМ8О-й₆, δ = 2.50, 400 МГц): δ 7.98 (м, 1Н), 7.78 (д, I = 8.3, 1Н), 7.72-7.69 (м, 1Н), 5.615.41 (м, 2Н), 4.35-4.30 (м, 1Н), 3.41-3.30 (м, 2Н), 2.43 (с, 3Н), 2.33-2.08 (м, 2Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.40/1.36 (с, 9Н); ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.91 мин; >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для |М+Ш|' С₁₉Н₂₄ВгЛЛаО₅ 448.07; получено 448.10.

Дополнительные кето-эфиры могут быть получены аналогичным образом. ЬС условия: условие 1: Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. Условие 2: Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример	Структура	Данные
121Ь-1	вг VI 1 ' V о “о	ΐκ = 2.15 минут (условие 2, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С17Н22 ΝΟ5 399.07; Получено: 400.10 (М+Н)+.
121Б-2	ч 0 °^° о	1к = 2.78 минут (условие 1, >90%); ЬКМ8: Вычислено для 02οΗ2037ΒτΝ05 435.05 Получено: 458.02 (Μ+Νη)+.

121с ^Вос

Смесь кетоэфира 121Ь (1.445 г, 3.39 ммоль) и ЫН₄ОАс (2.93 г, 38.0 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 80 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор ЛаНСО₃ для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, 40% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения имидазола 121с в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.087 г). ’Н ЯМР (БМ8О-й₆, δ = 2.50, 400 МГц): 12.15/11.91/11.84 (широкий с, 1Н), 7.72-7.24 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.52 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.28-1.77 (м, 4н), 1.40/1.14 (с, 9Н); ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.91 мин; >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₁₉Н₂₅ВгЛ₃О₂ 405.96; получено 406.11.

Пример 121. Стадия й.

РйС1₂йррГСН₂С1₂ (50.1 мг, 0.061 ммоль) добавляют в трубку для высокого давления, содержащую смесь бромида 121с (538.3 мг, 1.325 ммоль), бис(пинаколато)дибора (666.6 мг, 2.625 ммоль), ацетата калия (365.8 мг, 3.727 ммоль) и ДМФА (10 мл). Реакционную смесь продувают Ν₂ и нагревают при температуре 80°С в течение 24.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор ИаНСО₃, чтобы сделать значение рН водной среды нейтральным. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью Вю!аде системы (силикагель, 40-50% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения бороната 121й в виде пены белого цвета (580 мг). В соответствии с ’Н ЯМР образец содержит остаточный пинакол в смеси продукт/пинакол, соотношение равно ~3. ’Н ЯМР (БМ8О-й₆, δ = 2.50, 400 МГц): δ 12.16/11.91/11.83 (широ- 63 017348 кий с, 1Н), 7.63-7.25 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.39-3.32 (м, 1Н), 2.48/2.47 (с, 3Н), 2.28-1.78 (м, 4Н), 1.40/1.14/1.12 (широкий с, 9Н), 1.30 (с, 12Н); ЕС (состояние 1): = 1.62 минуты; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₅Н₃₇В^0₄ 454.29; получено 454.15.

Пример 121. Стадия е.

Пример 121. Стадия £.

121е:К=Вос

1211: К = Н

Карбамат 121 е получают из бромида 121с и бороната 121б в соответствии с методикой получения димера 1б; ЬС (состояние 1): = 1.43 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С38Н4^604 653.38; получено 653.65. Снятие защиты с карбамата 121 е в соответствии с методикой получения пирролидина 1е, обеспечивает соединение 121£ в виде пены грязно-белого цвета. ¹Н ЯМР (ΌΜ80-66, δ = 2.50, 400 МГц): 11.79 (широкий с, 2Н), 7.66 (с, 2Н), 7.57 (д, I = 7.8, 2Н), 7.41 (широкий с, 2Н), 7.02 (д, 1= 7.8, 2Н), 4.15 (видимый т, 1= 7.2, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н), 2.09-2.01 (м, 2Н), 2.04 (с, 6Н), 1.93-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н). Замечание: несмотря на то что широкие сигналы, соответствующие пирролидину КН показаны в области 2.8-3.2 част. на млн, область значений для их химического сдвига не может быть определена. ЬС (состояние 1): =1.03 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₈Н₃^₆ 453.28; получено

453.53.

Пример 121. (1Κ, 1 'Κ)-2,2'-((2,2'-Диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1 Н-имидазол-5,2-диил(2 8)-2,1 пирролидиндиил))бис(N,N-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин).

Соединение по примеру 121 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения 121 £ в соответствии с методиками получения соединений по примерам с 1 по 1е; ЬС (состояние 1): ΐ_Κ=1.14 мин; >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С48Н55N8Ο2 775.45; 775.75; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С48Н55N₈Ο₂ 775.4448; получено 775.4473.

Примеры 126-128.

Соединения по примерам 126-128 получают, исходя из бромида 28Ь и бороната 121б, путем использования способов, описанных для получения соединения по в примеру 28, начиная со стадии с.

Пример	Наименование соединения	о	Время задержки (ЬС Состояние); % индекс гомогенности; М8 данные
126	метил-((1К)-2-((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1((2Щ-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2'метил-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат	О Ж Сар-1 \	1.22 мин. (Состояние 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο47Η51Ν8Ο4: 791.40; Получено 791.70; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н51М8О4: 791.4033; Получено 791.4061
127	метил-((1 £.)-2-((28)- 2-(5-(2'-метил-4'-(2((28)-1-(3пиридинилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат		1.19 минут (Состояние 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н45148О4·. 749.36; Получено 749.62; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н45'М8О4: 749.3564; Получено 749.3592
128	метил-((1К)-2-((28)2-(5-(2'-метил-4'-(2((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат		1.27 минут (Состояние 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н46КГ7О5: 728.36; Получено 728.59; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н46К7О5: 728.3560; Получено 728.3593

- 64 017348

Пример 130. (1К, 1'К)-2,2'-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 пирролидиндиил))бис(К,И-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин).

Пример 130. Стадия а.

130а

Глиоксал (2.0 мл 40% в воде) по каплям добавляют в течение более 11 мин к метанольному раствору ΝΗ₄ΟΗ (32 мл) и (8)-Вос-пролиналу (8.564 г, 42.98 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, этилацетат) с последующим перекристаллизацией (этилацетат, комнатная температура) для обеспечения соединения имидазол 130а в виде пушистого твердого вещества белого цвета (4.43 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.68/11.59 (широкий с, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 6.76 (с, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.35-3.29 (м, 1Н). 2.23-1.73 (м, 4Н), 1.39/1.15 (с, 9Н). ГС (состояние 1): ΐκ = 0.87 мин; >95% показатель гомогенности; ГС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^2Η₂ΟΝ₃Ο₂ 238.16; получено 238.22. Имидазол 130а имеет ее 98.9%, когда анализируют в хиральных НРГС условиях, отмеченных ниже.

Колонка: СЫга1рак ΑΏ, 10 ит, 4.6 х 50 мм

Растворитель: 1.7% этанол/гептан (изократический)

Скорость потока: 1 мл/мин

Длина волны: или 220 или 256 нм

Относительное ΐ_κ: 3.25 мин (К), 5.78 мин (8) Пример 130. Стадия Ь.

130Ь

Ν-Бромсукцинимид (838.4 мг, 4.71 ммоль) добавляют в загрузку, в течение более 15 мин, к охлажденному (лед/вода) СН₂С1₂ (20 мл) раствору имидазола 130а (1.0689 г, 4.504 ммоль) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 75 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью системы НРГС с обращенной фазой (Н₂О/метанол/трифторуксусная кислота), чтобы отделить бромид 130Ь из его дибром-аналога и неизрасходованный исходный продукт. НРГС элюит нейтрализуют избытком смеси ИН₃/метанол и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой и водный слой экстрагируют водой. Объединенную органическую фазу сушат ^^δΟ^, фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения соединения 130Ь в виде твердого вещества белого цвета (374 мг). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.12 (широкий с, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 3.31 (м, 1Н; перекрыт водой импульсом), 2.25-1.73 (м, 4Н), 1.39/1.17 (с, 3.8Н + 5.2Н). ГС (состояние 1): Г = 1.10 мин; >95% показатель гомогенности; ГС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^2Η₁₉βΓΝ₃Ο₂ 316.07; получено 316.10.

Пример 130. Стадия с.

ιзос Вос

Рд(Рй₃Р)₄ (78.5 мг, 0.0679 ммоль) добавляют к смеси бромида 130Ь (545 мг, 1.724 ммоль), 2-(4-хлор3-(трифторметил)фенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (542.8 мг, 1.771 ммоль) (коммерчески доступный), \аНС()₃ (477 мг, 5.678 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (12.5 мл) и воде (4.2 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 27 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и органический слой сушат (Мд^Д фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1а§е системы (силикагель, 40-50% смесь этилацетат/гексан), а затем подвергают НРГС с обращенной фазой (смесь вода/метанол/трифторуксусная кислота). НРГС элюит обрабатывают избытком ИН₃/метанол и концентрируют. Остаток распределяют между водой и СН₂С1₂ и органический слой сушат (Мд^Д фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения соединения 130с в виде пены белого цвета (317.4 мг). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά₆, δ = 2.50, 400 МГц): 12.36/12.09/12.03 (широкий с, 1Н), 8.15 (д, I = 1.8, 0.93Н), 8.09 (широкий с, 0.07Н), 8.01 (дд, I = 8.3/1.3, 0.93Н), 7.93 (м, 0.07Н), 7.74 (м, 1Н), 7.66 (д, I = 8.3, 0.93Н), 7.46 (м, 0.07Н), 4.80 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.30-1.77 (м, 4 Н), 1.40/1.15 (с,

- 65 017348

3.8Н+5.2Н). ЕС (состояние 1): С = 1.52 мин; >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₁₉Н₂₂С1Е^№₃О₂ 416.14; получено 416.17.

Пример 130. Стадия '-е

Р'[Р(трет-Ви)₃]₂ (48 мг, 0.094 ммоль) добавляют к смеси хлорида 130с (245 мг, 0.589 ммоль), бороната 1с (277.1 мг, 0.631 ммоль), КЕ (106.7 мг, 1.836 ммоль) в ДМФА (6 мл) и нагревают при температуре 110°С в течение ~30 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ (50 мл), вода (20 мл) и насыщенным раствором №НСО₃ (1 мл). Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2х) и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью В1о!а§е системы (силикагель, этилацетат) для обеспечения карбамата 130' в виде пены грязно-белого цвета (297 мг). ЕС (состояние 1): С = 1.44 мин; >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₇1 1₄₄Е₃Н,О₄ 693.34; получено 693.34.

Снятие защиты с соединения 130', которую проводят в соответствии с методикой получения пирролидина 1е, обеспечивая соединение 130е в виде пены светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР (ЭМ8О-'6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.88 (широкий с, 2Н), 8.16 (д, I = 1.5, 1Н), 8.02 (д, I = 7.8, 1Н), 7.78 (д, I = 8.1, 2Н), 7.66 (широкий с, 1Н), 7.48 (широкий с, 1Н), 7.37 (д, I = 8.1, 1Н), 7.28 (д, I = 8.3, 2Н), 4.18 (м, 2Н), 2.99-2.93 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.11-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.67 (м, 4Н). Замечание: несмотря на то, что широкие сигналы, соответствующие пирролидину ХН, показаны в области 2.8-3.2 част. на млн, область значений для их химического сдвига не может быть определена. ЕС (состояние 1): С =1.12 мин; >95% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С27Н₂₈Е^₆ 493.23; получено 493.14.

Пример 130. (1К,1'К)-2,2'-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил^бис^А-диметил^-оксоЛ -фенилэтанамин).

Соединение по примеру 130 (соль трифторуксусной кислоты) получают из соединения 130е и подвески-1 в соответствии с методикой получения соединения по примеру 1 из пирролидина 1е. ЕС (состояние 1): С = 1.17 мин; >98% показатель гомогенности; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С47Н50Е3N8О2 815.40; получено 815.44; НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С47Н₅₀Е₃^О₂ 815.4009; получено 815.4013.

Примеры с 131.1-1 по 131.1-2.

•η стадия а

2) стадия Ь _пр«р _14в з)^стадмс------О стадия а: Связывание Подвески-1 с НАТО так же как описано в Примере28, стадия е стадия Ь: Удаление СЬг группы с помощью Н2, РсУС стадия с: Присоединение соответствующей Подвески

Соединения по примерам с 131.1-1 по 131.1-2 получают аналогичным образом получению соединения по примеру 28 через связующее промежуточное соединение 1-6е после присоединения подвески-4.

Пример 131.1-1. Метил-((1К)-2-((( 18)-1-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-(димитиламино)-2-(фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)(метил)амино)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат

Подвеску-1 присоединяют после удаления СВ/ карбамата из соединения 1-6е с помощью Р'/С/Н₂.

ЬСМ8 условия: Рйепошепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. С = 1.42 мин. ЕКМ8: вычислено для С₄₅Н₄₉N₈О₄765.39; получено: 765.38 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С₄₅Н₄₉^О₄. Вычислено 765.3877. Получено: 765.3905 (М+Н)⁺.

Пример 131.1-2. Метил-((1 К)-2-(метил-(( 18)-1 -(5-(4'-(2-((28)-1 -((1К)-2-фенил-2-( 1-пиперидинил) ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)амино)-2-оксо-1- 66 017348 фенилэтил)карбамат.

Подвеску-14 присоединяют после после удаления СВ/ карбамата из соединения 1-6е с помощью Р4/С/Н2.

Ι.ΟΜδ условия: РИепотепех ЬиКА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. 1_К = 1.45 мин (>95 %) ΓΚΜδ: вычислено для С₄₈Π₅₂N₈Ο₄ 805.42; получено: 805.41 (М+Н)⁺. ΠКΜδ: вычислено. вычислено

805.4190, получено: 805.4214 (М+Н)⁺.

Пример 131.2. (2К)-2-(диметиламино)-N-метил-2-фенил-N-((1δ)-1-(5-(4'-(2-((2δ)-1-((2К)-2-фенил-2(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)этил) ацетамид

Соединение по примеру 131.2 получают аналогично примеру 131.1-1 и примеру 131.1-2 через связующее промежуточное соединение 1-6е после присоединения Подвески-1. Подвеску-14 присоединяют после удаления СВ/ карбамата с помощью Рй/С/Н₂. Ι.ΟΜδ условия: РИепотепех ЬиНА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. 1_К = 1.28 мин. ΓΚΜδ: вычислено для С^Н^Н^ 775.44; получено: 775.45 (М+Н)⁺. ΠКΜδ: вычислено. ^¾^^. Вычислено 775.4448 Получено: 775.4460 (М+Н)⁺.

Пример 132. (1К)-2-(^)-2-(5-(6-(4-(2-(^)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5 -ил) фенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-1 шрролидш шл )-Ν,Ν - диметил-2оксо-1 -фенилэтанамин.

Пример 132, Стадия а-Ь.

СН₂С1₂ (10 мл) раствор Вг₂ (7.63 г, 47.74 ммоль) добавляют каплями в течение более 5 мин к охлажденному (лед/вода) СН₂С1₂ (105 мл) раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (9.496 г, 47.47 ммоль) и 48% НВг (0.4 мл). Охлаждающую баню удаляют через 40 мин и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 66 ч. Лепешку твердого вещества, которая образуется, фильтруют, промывают СН2С12 и сушат в вакууме, что дает загрязненное соединение 132в виде твердого вещества грязно-белого цвета (15.94 г).

Вос-Ь-пролин (9.70 г, 45.06 ммоль) добавляют одной порцией к гетерогенной смеси сырого соединения 132а (15.4 г) и С^СМ (150 мл) и затем сразу по каплям добавляют Γγ₃Ν (13.0 мл, 93.2 ммоль) в течение более 6 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой. Слой СН₂С1₂ сушат (ΜβδΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; образец загружают с элюирующим растворителем; 25% смесь ЕЮАс/гексан), что дает соединение 132Ь в виде очень вязкого масла желтого цвета (11.44 г). ‘Н ЯМР (ΌΜδΟ, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 8.95 (м, 1Н), 8.25-8.21 (м, 1Н), 7.88 (д, I = 8.3, 1Н), 5.65-5.46 (м, 2Н), 4.36-4.31 (м, 1Н), 3.41-3.29 (м, 2Н), 2.362.22 (м, 1Н), 2.14-2.07 (м, 1Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.40 & 1.36 (два с, 9Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 2.01 мин; >90% показатель гомогенности ЬС/Μδ: вычислено для |Μ+Νη|' С₁₁Π₂₁NаΒ^N₂Ο₅: 435.05; получено 435.15 ΠКΜδ: вычислено для [М+Н]⁺ СиН^В^Л: 413.0712; получено 413.0717.

Пример 132. Стадия с.

- 67 017348

Смесь кетоэфира 132Ь (1.318 г, 3.19 ммоль) и NΗ₄ОЛс (2.729 г, 35.4 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор №НСО₃ для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Β^оΐаде системы (силикагель; 50% смесь ЕЮЛс/гексан), что дает имидазол 132с в виде пены грязно-белого цвета (1.025 г). ¹Н ЯМР (БМ8О, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 12.33/12.09/12.02 (широкий м, 1Н), 8.74 (д, I = 2.3, 0.93Н), 8.70 (видимый широкий с, 0.07Н), 8.03/7.98 (дд в первом пике, I = 8.3, 1Н), 7.69/7.67 (широкий м, 1Н), 7.58/7.43 (д в первом пике, I = 8.3, 1Н), 4.80 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.33-2.11 (м, 1Н), 2.04-1.79 (м, 3Н), 1.39/1.15 (видимый широкий с, 3.9Н+5.Н). ЕС (состояние 1): 1_К = 1.52 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^χ^ΒίΝ^: 393.09; получено 393.19 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ ^^ΒιΝ^: 393.0926; получено 393.0909.

Пример 132. Стадия 6-е.

132е:Ρ = Н

Рб(РГ₃Р)₄ (115.1 мг, 0.10 ммоль) добавляют к смеси бромида 132с (992 мг, 2.52 ммоль), бороната 1с (1.207 г, 2.747 ммоль), NаНСО₃ (698.8 мг, 8.318 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (18 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 90 °С в течение 37 ч и дают возможность остыть до температуры окружающей среды. Суспензию, которая образуется, фильтруют и промывают водой, а затем 1,2-диметоксиэтаном и сушат в вакууме. Силикагельную фракцию получают из сырого твердого вещества и подвергают флеш хроматографии (силикагель; ЕΐОЛс), что дает карбамат 1326 в виде твердого вещества белого цвета, который немного желтеет при стоянии условиях окружающей среды (1.124 г). ¹Н ЯМР показывает, что образец содержит остаточный МеОН в смеси продукт/МеОН мольное соотношение 1.3. ЕС (состояние 1): 1К = 1.71 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С35Н₄₄^О₄: 626.35; получено 626.64 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С351144Ν7(')4: 626.3455; 626.3479. Карбамат 1326 (217 мг) обрабатывают смесью 25% трифторуксусная кислота/СН2С12 (3.6 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и получают продукт в виде свободного основания с помощью МСХ колонки (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором Ν^/МеОН), что дает соединение 132е в виде тусклой пены желтого цвета, которая постепенно застывает при стоянии (150.5 мг; масса имеет значение выше теоретического выхода). ¹Н ЯМР (БМ8О, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 11.89 (очень широкий, 2Н), 9.01 (д, I = 1.8, 1Н), 8.13 (дд, I = 8.3, 2.2, 1Н), 8.07 (д, I = 8.6, 2Н), 7.92 (д, I =8.3, 1Н), 7.83 (д, I = 8.5, 2Н), 7.61 (широкий с, 1н), 7.50 (широкий с, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.00-2.93 (м, 2Н), 2.90-2.82 (м, 2Н), 2.11-2.02 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.67 (м, 4Н). [Замечание: заменяемые водороды пирролидина не наблюдают] ЕС (состояние 1): 1К = 1.21 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8 вычислено для [М+Н]⁺ С25Н2^7: 426.24; получено 426.40 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С25Н₂^₇: 426.2406; получено 426.2425.

Пример 132. (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5 -ил)фенил)-3 -пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-Н№диметил-2оксо-1 -фенилэтанамин.

ΗΑΤυ (41.4 мг, 0.109 ммоль) добавляют к смеси пирролидина 132е (23.1 мг, 0.054 ммоль), (изоРг)₂ЕШ (40 мкл, 0.23 ммоль) и Подвески-1 (25.3 мг, 0.117 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение часа. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают вначале с помощью МСХ (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором Ν^/МеОН) и затем с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты примера 132 в виде пены желтого цвета (39.2 мг).

ЕС (состояние 1): 1_К = 1.37 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8:

Вычислено для [М+Н]⁺ С45Н50^О2: 748.41; получено 748.53 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С45Н₅₀^О₂: 748.4087; получено 748.4090. Соединения по примерам 133-135 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из соединения 132е путем использования способа, аналогичному способу получения соединения по примеру 132 и соответствующих реагентов.

- 68 017348

Примеры 133-135

Пример	Наименование соединения	О κΆ1	Время задержки (ЬС Состояние); % показатель гомогенности; М8 данные
133	(1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2((28)-1 -((2К)-2-гидрокси2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-3пиридинил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 - ф енилэтанол	о но	1.49 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдЛо^СЦ: 694.31; Получено 694.42 НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Ндо^Од: 694.3142, Получено: 694.3164
134	метил-((1К)-2-((28)-2-(5(6-(4-(2-((28 )-1-((2К.)-2((метоксикарбонил)амино) -2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)фенил)-3пиридинил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат	О рь-^Лу Η*γ<4 О Подвеска-4	1.60 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н4бК9Об: 808.36; Получено 808.51 М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н4бМ9Об: 808.3571; Получено 808.3576
135	5-(2-((28)-1-((2К)-2метокси-2-фенилацетил)2-пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-(4-(2((28)-1 -((2К.)-2-метокси-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)пиридин	О К	1.60 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНддЬЬОд: 722.35; Получено 722.40 НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНдд^СЦ: 722.3455; Получено 722.3464

Пример 136. (1 К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1 -((2К)-2-(димитиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин.

Пример 136. Стадии а и Ь.

РйС1₂(Рй₃Р)₂ (257 мг, 0.367 ммоль) добавляют к диоксановому (45 мл) раствору 1-бром-4-иод-2метилбензола (3.01 г, 10.13 ммоль) и три-п-бутил(1-этоксивинил)станнану (3.826 г, 10.59 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение ~17 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (15 мл), охлаждают до температуры ~0°С (лед/вода) и затем добавляют в загрузку NВ8 (1.839 г, 10.3 ммоль) в течение более 7 мин. Приблизительно после 25 мин перемешивания, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии (силикагель; 4% смесь ЕЮАс/гексан), что дает бромид 136Ь виде коричневато-желтого твердого вещества (2.699 г); образец представляет собой загрязненное соединение и содержит среди других примеси, производные станина. Ф ЯМР (СПС1₃, δ = 7.24, 400 МГц): 7.83 (с, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 4.30 (с, 2Н), 2.46 (с, 3Н).

СН₃СN (15 мл) раствор 136а (2.69 г, < 9.21 ммоль) добавляют каплями в течение более 3 мин к ^^Ν (30 мл) раствору (8)-Вос-пролина (2.215 г, 10.3 ммоль) и Ε1₃Ν (1.40 мл, 10.04 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и СН₂С1₂ и органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 15-20% смесь

- 69 017348

ЕЮАс/гексан), что дает соединение 136Ь в виде бесцветного вязкого масла (2.74 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 7.98 (м, 1Н), 7.78 (д, I = 8.3, 1Н), 7.72-7.69 (м, 1Н), 5.61-5.41 (м, 2Н), 4.35-4.30 (м, 1Н), 3.41-3.30 (м, 2Н), 2.43 (с, 3Н), 2.33-2.08 (м, 2Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.40/1.36 (с, 9Н). РС состояние 1): 1к = 1.91 мин; >95% показатель гомогенности ЬС/Μδ: вычислено для Ц+№]⁺ С19Н₂₄В1№№О₅ 448.07; получено 448.10.

Пример 136. Стадия с.

Смесь кетоэфира 136Ь (1.445 г, 3.39 ммоль) и МН₄ОАс (2.93 г, 38.0 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 80 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН₂С1₂ и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор №11СО₃ для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат ^^ОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, 40% смесь ЕЮАс/гексан), что дает имидазол 136с в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.087 г). ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.15/11.91/11.84 (широкий с, 1Н), 7.72-7.24 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.52 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.28-1.77 (м, 4Н), 1.40/1.14 (с, 9Н). СС (состояние 1): = 1.91 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С19Н₂₅В^₃О₂ 405.96; получено 406.11.

Пример 136. Стадия ά.

РдС1₂дрр£.СН₂С1₂ (50.1 мг, 0.061 ммоль) добавляют в трубку для высокого давления, содержащую смесь бромида 136с (538.3 мг, 1.325 ммоль), бис(пинаколато)дибора (666.6 мг, 2.625 ммоль), КОАс (365.8 мг, 3.727 ммоль) и ДМФА (10 мл). Реакционную смесь продувают Ν₂ и нагревают при температуре 80°С в течение 24.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор №11СО₃, чтобы сделать значение рН водной среды нейтральным. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат ^дЗОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью Вю1аде системы (силикагель, 40-50% смесь ЕЮАс/гексан), что дает боронат 136ά в виде пены белого цвета (580 мг). В соответствии с ¹Н ЯМР образец содержит остаточный пинакол в смеси продукт/пинакол соотношение ~3. ¹Н ЯМР (^Μ8Οά6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.16/11.91/11.83 (широкий с, 1Н), 7.63-7.25 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.39-3.32 (м, 1Н), 2.48/2.47 (с, 3Н), 2.28-1.78 (м, 4Н), 1.40/1.14/1.12 (широкий с, 9Н), 1.30 (с, 12Н). РС (состояние 1): = 1.62 мин. ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₅Н₃₇В^О₄ 454.29; получено 454.15.

Пример 136. Стадия е-Р.

136ί:Κ = Η

Биарил 136е получают из бромида 132с и бороната 136ά в соответствии с условиями связывания, описанными для получения биарила 132ά. ЬС (состояние 1а): = 1.32 мин; >90% показатель гомогенности ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С36Н45^О4 640.36; получено 640.66 Снятие защиты с биарила 136е осуществляют в соответствии с методикой получения пирролидина 132е, что дает соединение 136Р в виде пены светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР (^Μ8Ο-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.88 (широкий с, 2Н), 9.02 (д, I = 2,1Н), 8.12 (дд, I = 8.4, 2.3, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.64-7.62 (м, 2Н), 7.50 (д, I = 8.3, 1Н), 7.46 (широкий с, 1Н), 7.40 (д, I = 7.8, 1Н), 4.21- 4.14 (м, 2Н), 3.00-2.93 (м, 2Н), 2.90-2.82 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н), 2.11-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н). [Замечание: сигнал для пирролидина ΝΠ обнаруживается в области 3.22-2.80 и является слишком широким, чтобы осуществить распределение химического сдвига]. ЬС (состояние 1): = 0.84 мин. ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₆Н₃₀^ 440.26; получено 440.50.

Пример 136. (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2)-димитиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)Н^диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин.

- 70 017348

Соединение по примеру 136 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения 136Г в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из соединения 132е. 1.05 мин (состояние 1); >98%. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С46Н52^О2: 762.42, получено: 762.77 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С46Н5₂ЧО₂: 762.4244; получено 762.4243.

Пример 138. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат.

РИ

Соединение по примеру 138 получают аналогичным образом из пирролидина 136Г и Подвески-4.

1.60 мин (состояние 1); >98%. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С46Н48^О6: 822.37; получено 822.74. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С46Н₄₈^О₆: 822.3728; получено 822.3760.

Пример 139. №((1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) ацетамид.

Пример 139. Стадия а.

ΙΙΑΤυ (99.8 мг, 0.262 ммоль) добавляют к смеси соединения 132е (54.1 мг, 0.127 ммоль), (К)-2(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (98.5 мг, 0.392 ммоль) и изо-Ρ^₂ЕΐN (100 мкл, 0.574 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), где НРЬС элюит обрабатывают избытком 2.0Ν раствора NΗз/ΜеΟΗ перед удалением летучего компонента в вакууме. Полученный продукт распределяют между СН₂С1₂ и водой и водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (2х). Объединенную органическую фазу сушат (М§8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Карбамат 139а получают в виде пленки из пены белого цвета (82.3 мг). ЬС (состояние 1): Ь = 1.97 мин; >95% показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₅₁Н₅₈^О₆: 892.45; получено 892.72.

Карбамат 139а снимают защиту с амина 139Ь путем использования методики, описанной для получения пирролидина 132е из соединения 132ά. ЬС (состояние 1): ΐκ, = 1.37 мин; >95% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄₁Н₄₂^О₂: 692.35; получено 692.32.

Пример 139. №((1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-]Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) ацетамид.

Уксусный ангидрид (20 мкл, 0.212 ммоль) добавляют к ДМФА (1.5 мл) раствору 139Ь (31.2 мг, 0.045 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют NΗз/МеОН (1.0 мл 2 Ν) и перемешивание продолжают в течение 100 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты примера 139 в виде

- 71 017348 твердого вещества светло-желтого цвета (24.1 мг).

ЬС (Состояние 1): ΐ_κ = 1.53 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С45Н46^О4: 776.37; получено 776.38 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С45Н₄₆^О₄: 776.3673; получено 776.3680.

Пример 140. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(димитиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат

Пример 140. Стадия а

140а

НАТИ (19.868 г, 52.25 ммоль) добавляют к гетерогенной смеси К-СЬ/-к-пролина (12.436 г, 49.89 ммоль) и НС1 соли 2-амино-1-(4-бромфенил)этанона (12.157 г, 48.53 ммоль) в ДМФА (156 мл). Смесь помещают на баню воды со льдом и затем сразу к ней добавляют каплями Ν,Ν-диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммоль) в течение более 13 мин. После завершения добавления основания, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение еще 50 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме; к полученному сырому твердому веществу добавляют воду (125 мл) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно часа. Твердое вещество грязно-белого цвета фильтруют, промывают обильно водой и сушат в вакууме, что дает кетоамид 140а в виде твердого вещества белого цвета (20.68 г). ¹Н ЯМР (ЭМ8О-6₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 8.30 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 7.75 (д, 1 = 8.5, 2Н), 7.38-7.25 (м, 5Н), 5.11-5.03 (м, 2Н), 4.574.48 (м, 2Н), 4.33-4.26 (м, 1Н), 3.53-3.36 (м, 2Н), 2.23-2.05 (м, 1Н), 1.94-1.78 (м, 3н).

ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.65 минут; 98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₁Н₂₂В^₂О₄ 445.08; получено 445.31.

Пример 140. Стадия Ь.

Кетоамид 140а (10.723 г, 24.08 ммоль) превращают в соединение 140Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза карбамата 132с, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 50% смесь ЕЮАс/гексан). Бромид 140и извлекают в виде пены грязно-белого цвета (7.622 г). ¹Н ЯМР (ОМ8О-6₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): 12.23/12.04,11.97 (м, 1Н), 7.73-6.96 (м, 10Н), 5.11-4.85 (м, 3Н), 3.61 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 2.33-184 (м, 4Н).

ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.42 мин; >95% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С21Н21Вг№Ю2: 426.08; получено 426.32 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С21Н₂₁Вг№Ю₂: 426.0817; получено: 426.0829 Оптическую чистоту соединения 140Ь определяют, используя следующие хиральные НРЬС способы и наблюдают ее 99%. Колонка: СЫга1рак ΑΏ, 10 ит, 4.6 х 50 мм. Растворитель: 20% этанол/гептан (изократический) Скорость потока: 1 мл/мин. Длина волны: 254 нм Относительное ΐ_κ: 1.82 минуты (К), 5.23 мин (8).

Пример 140. Стадия с.

14ис сьг

Р6(Рй₃Р)₄ (208 мг, 0.180 ммоль) добавляют в трубку для высокого давления, содержащую смесь бромида 140Ь (1.80 г, 4.22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2.146 г, 8.45 ммоль), КОАс (1.8 г, 11.0 ммоль) и 1,4-диоксана (34 мл). Реакционную колбу продувают азотом, закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 23 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют осторожно между СН₂С1₂ (70 мл) и водной средой (22 мл воды + 5 мл насыщенного раствора ΝαΙ 1СО₃). Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый осадок выкристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан, что дает

- 72 017348 две порции бороната 140с в виде твердого вещества желтого цвета (1.52 г). Маточный раствор выпаривают в вакууме и полученный продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 20-35% смесь ЕЮАс/СН₂С1₂), что дает еще соединение 140с в виде твердого вещества грязно-белого цвета, содержащие остаточный пинакол (772 мг). ЬС (состояние 1): = 1.95 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₇Η₃₃βΝ₃Ο₄: 474.26; получено 474.31.

Пример 140. Стадии ά-е.

14Ое: К = Н

Арилбромид 132с связан с боронатом 140с, что дает соединение 140ά путем использования аналогичной методики, описанной для синтеза биарила 132ά. Образец содержит дезбром модификации 132с в виде примеси. Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. ЬС (состояние 1): = 1.72 мин; ~85% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₈Η₄₂Ν₇Ο₄: 660.33; получено 660.30. Смесь 10% Рд/С (226 мг), биарила 140ά (1.25 г) и МеОН (15 мл) перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение ~160 ч, где подачу водорода возобновляют периодически при необходимости. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит®) и фильтрат выпаривают в вакууме, что дает сырое соединение 140е в виде пены желтовато-коричневого цвета (911 мг). Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. ЬС (состояние 1): = 1.53 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ СзοΗз6N7Ο2: 526.29; получено 526.23.

Пример 140. Стадии Г-ц.

140д:К = Н

Пирролидин 140д получают из соединения 140е и Подвески-4, через связующий карбамат 14, путем последовательного применения методик образования амида и Вос-снятия защиты, используемых при синтезе соединения по примеру 132.

ГС (состояние 1): Г_К = 1.09 мин; ~94% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^₅Η₃₇Ν₈Ο₃: 617.30; получено 617.38.

Пример 140. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(димитиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат.

Соль трифторуксусной кислоты примера 140 сингезируют из пирролидина 140д и Подвески-1 путем использования методики, описанной для получения соединения по примеру 132 из промежуточного соединения 132е. 1.15 мин (состояние 1); >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ ^5Η40Ν7Ο4: 778.38; получено 778.48 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ ^5Η₄₀Ν₇Ο₄: 778.3829; получено 778.3849.

Соль трифторуксусной кислоты примеров 141-143 синтезируют из промежуточного соединения 140д и соответствующих реагентов аналогичным образом.

Примеры 141-143.

- 73 017348

Пример	Наименование соединения	О	Время задержки (ЬС Состояние); % показатель гомогенности; М8 данные
141	метил-(( 1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4-(5- (2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2- пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)- 1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)этил)кар бамат	V	1.15 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4зМ8О5: 715.34; Получено 715.44 ΗΚΜ8: Вычислено для [М+Н]+ СдоНдз^Оз: 715.3356; Получено 715.3381
142	метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(5-(2-((2 8)-1-((1- метил-4пиперидинил)карбонил) -2-пирролидинил)-1Нимидазол5-ил)-2пиридинил)фенил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо1 -фенилэтил)карбамат	гЛ-	1.07 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдгНдвИрОд: 742.38; Получено 742.48 НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдгИдзЫдОд: 742.3829; Получено 742.3859
143	метил-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-(3пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)кар бамат		1.09 мин. (Состояние 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдаНдгИдОд: 736.34; Получено 736.44 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СдгИдгИдОд: 736.3360; 736.3344

Пример 144. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат.

ДМФА (1.5 мл) раствор морфолин-4-карбонилхлорида (8.5 мг, 0.057 ммоль) добавляют к смеси изоРг₂ЕШ (20 мкл, 0.115 ммоль) и 140д (27.3 мг, 0.044 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 100 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты примера 144 в виде пены желтого цвета (34.6 мг). 1.17 мин (состояние 1); >98% ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^^О^ 730.35; получено 730.42 НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^дО^ 730.3465; получено 730.3477.

Пример 145. Диметил-(2,2'-бипиридин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил ((1К)-2-оксо-1-фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат.

Пример 145. Стадия а-Ь.

Рй(Рр₃Р)₄ (9.6 мг, 0.008 ммоль) и Ь1С1 (28 мг, 0.67 ммоль) добавляют к смеси арилбромида 132с (98.7 мг, 0.251 ммоль) и гексаметилдитина (51.6 мг, 0.158 ммоль) и нагревают при температуре 80°С в течение ~3 дней. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помо

- 74 017348 щью флеш хроматографии (силикагель; 0-10% МеОН/ЕЮАс), а затем подвергают НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота). НРЬС элюит нейтрализуют избытком 2.0Ν раствора ИН₃МеОН и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой и водную фазу промывают СН₂С1₂ (2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает карбамат 145 в виде масляной пленки (8.7 мг). ЬС (состояние 1): 1_К = 1.68 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₄Н₄₃И₈О₄: 627.34; получено 627.47.

Карбамат 145а превращают в соединение пирролидина 145Ь в соответствии с методикой получения соединения 132е из соединения 132'. 'ΐ I ЯМР (ОМ8О, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 12.02 (широкий импульсом, 2Н), 9.04 (д, I =1.6, 2Н), 8.34 (д, I = 8.3, 2Н), 8.20 (дд, I = 8.3, 2.3, 2Н), 7.67 (широкий с, 1Н), 4.21 (м, 2Н), 3.00-2.85 (м, 4Н), 2.12-2.04 (м, 2Н), 1.95-1.68 (м, 6Н). [Замечание: пирролидин-ИН сигнал не наблюдают]. ЬС (состояние 1): 1_К = 1.17 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С24Н27Ж 427.24; получено 427.13.

Пример 145. Диметил-(2,2'-бипиридин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил ((1К)-2-оксо-1-фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат.

Соединение по примеру 145 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения 145Ь в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из соединения 132е.

ЬС (состояние 1): 1_И = 1.63 мин; 98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺

С₄₄Н₄₅ИюО₆: 809.35; получено 809.40.

Пример 146. (1К)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-И,И-диметил-2оксо-1-фенилэтанамин.

Пример 146. Стадия а.

п-ВиЫ (12.0 мл 2.5М/гексан, 30 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к охлажденному (-78°С) толуольному (300 мл) полураствору 2,5-дибромпиридина (6.040 г, 25.5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2.5 ч. Добавляют в загрузку трет-бутил-2-(метокси (метил)амино)-2оксоэтилкарбамат (2.809 г, 12.87 ммоль) в течение более 7 мин и перемешивание продолжают в течение 1.5 ч при температуре -78°С. Баню с температурой -78°С заменяют на баню с температурой -60°С, которой дают возможность нагреться до температуры -15°С в течение более 2.5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором ИН₄С1 (20 мл), полученной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и органический слой разделяют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 15 % смесь ЕЮАс/гексан), что дает полутвердое вещество красновато-коричневого цвета, которое промывают гексаном, чтобы удалить цветной остаток. Пиридин 146а извлекают как окрашенное в красный цвет твердого вещества (842 мг). 'ΐ I ЯМР (ОМ8О, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 8.89 (д, I = 2.3, 1Н), 8.30 (дд, I = 8.4, 2.4, 1Н), 7.90 (д, I = 8.3, 1Н), 7.03 (широкий т, I = 5.7; 0.88Н), 6.63 (видимый широкий с, 0.12Н), 4.55 (д, I = 5.8, 2Н), 1.40/1.28 (два видимых с, 7.83Н + 1.17Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 2.00 мин; >95% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Иа]⁺ СпН^ВгИа^Оэ: 337.02; получено 337.13.

Пример 146. Стадия Ь.

48% НВг (1.0 мл) по каплям добавляют к диоксановому (5.0 мл) раствору карбамата 146а (840 мг, 2.66 ммоль) в течение более 3 мин и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17.5 ч. Осадок фильтруют и промывают диоксаном и сушат в вакууме, что дает аминовую НВг соль 146Ь в виде твердого вещества грязно-белого цвета (672.4 мг; точный молевый эквивалент НВг соли не определяют). 'ΐ I ЯМР (ОМ8О, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 8.95 (д, I = 2.3, 1 Н), 8.37 (дд, I = 8.4, 2.3, 1Н), 8.2 (широкий с, 3Н), 8.00 (д, I = 8.3, 1Н), 4.61 (с, 2Н). ЬС (состояние 1): 1_к =

- 75 017348

0.53 мин. ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С₇Н₈Β^N₂Ο: 214.98; получено 215.00. Пример ‘46. Стадия с.

146с изо-Ρ^₂ЕΐN (2.3 мл, ‘3.2 ммоль) по каплям добавляют в течение более ‘5 мин к гетерогенной смеси амина ‘46Ь (‘.365 г), Щ)-Вос-пролина (0.957 г, 4.44 ммоль) и НАТИ (‘.70 г, 4.47 ммоль) в ДМФА (‘3.5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение часа. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс (40 мл) и водной средой (20 мл воды + ‘ мл насыщенного раствора NаНСΟ₃). Водный слой промывают ЕЮАс (20 мл) и объединенную органическую фазу сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 40-50% смесь ЕЮАс/гексан), что дает кетоамид ‘46с в виде тусклой пены желтого цвета (‘.465 г). ‘Н ЯМР (ΏΜδΟ, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 8.90 (д, 1 = 2.3, 1Н), 8.30 (дд, 1= 8.5, 2.4, 1Π), 8.01-8.07 (м, 1Н), 7.90 (д, 1 = 8.3, 1Π), 4.6 (м, 1Π), 4.64 (дд, 1 = ‘9.1, 5.5, 1Н); 4.19 (м, 1Π), 3.39 (м, 1Π), 3.32-3.26 (м, 1Π), 2.20-2.01 (м, 1Π), ‘.95-1.70 (м, 3Н), ‘.40/1.35 (два видимых с, 9Н). РС (состояние ‘): 1_К =1.91 мин. ЬС/Μδ: вычислено для ^+^]^4- С‘‘Н₂₂Β^N₃NаΟ₄:

434.07; получено 433.96.

Пример 146. Стадия ά.

Смесь кетоамида ‘46с (782.2 мг, ‘.897 ммоль) и ^ЮАс (800 мг, ‘0.4 ммоль) в ксилоле нагревают при микроволновом облучении (140°С) в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор NаНСΟ₃ для его нейтрализации. Водную фазу экстрагируют СН₂С1₂ (2х) и объединенную органическую фазу сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 50% СН₂С1₂/ЕЮАс), что дает имидазол ‘46ά в виде твердого вещества грязно-белого цвета (552.8 мг). ‘Н ЯМР (ΏΜδΟ, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 12.49/12.39/12.15/12.06 (широкий с, 1н), 8.62 (видимый широкий с, 0.2Н), 8.56 (д, 1=2, 0.8Н), 8.02 (широкий д, 1 = 8.5, 0.2Н), 7.97 (широкий д, 1 = 7.8, 0.8Н), 7.77 (д, 1 = 8.6, 0.8н), 7.72 (д, 1 = 8.6, 0.2Н), 7.61-7.49 (м, ‘Н), 4.93-4.72 (м, ‘Н), 3.53 (м, ‘Н), 3.41-3.32 (м, ‘Н), 2.33-1.77 (м, 4н), ‘.39/‘.‘4 (видимый широкий с, 3.7Н+5.3Н). РС (состояние ‘): 1_К = ‘.67 мин; >95% показатель гомогенности ЬС/Μδ: вычислено для ^+^^ С‘₇Н₂‘Β^N₄NаΟ₂: 415.08; получено 415.12

Пример ‘46. Стадия е.

‘46е (К‘ = Н, К2 = δЕΜ) или (К‘ = δЕΜ, К2 = Н)

ПаН (60%; ‘‘.6 мг, 0.29 ммоль) добавляют одной порцией к гетерогенной смеси имидазола ‘46ά (80 мг, 0.203 ммоль) и ДМФА (1.5 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 30 мин. К указанной выше реакционной смеси по каплям добавляют δЕΜ-С1 (40 мкл, 0.226 ммоль) в течение более 2 мин и перемешивание продолжают в течение 14 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель; 20% смесь ЕЮАс/гексан), что дает соединение ‘46е в виде бесцветного вязкого масла (87.5 мг). Точную региохимию ‘46е не определяют. ‘Н ЯМР (СПС1₃, δ = 7.4 част. на млн; 400 МГц): 8.53 (д, 1 = 2.2, 1Π), 7.90-7.72 (м, 2Н), 7.52 (с, 1Π), 5.87 (м, 0.46Н), 5.41 (м, 0.54Н), 5.16 (д, 1 = ‘0.8, 1Π), 5.03-4.85 (м, 1Π), 3.76-3.42 (м, 4н), 2.54-1.84 (м, 4Н), 1.38/1.19 (широкий с, 4.3Н + 4.7Н), 0.97-0.81 (м, 2Н), -0.03 (с, 9Н). РС (состояние ‘): 1_К = 2.‘ мин. ЬС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ ^Π^ιΝ^δί: 523.17; получено 523.24

Пример ‘46. Стадия Г.

‘46Р: (К‘ = Π, К2 = δЕΜ) или (К‘ = δЕΜ, К2 = Π)

- 76 017348

Рб(РЬ₃Р)₄ (24.4 мг, 0.021 ммоль) добавляют к смеси имидазола 146е (280 мг, 0.535 ммоль), соединения 1с (241.5 мг, 0.55 ммоль) и №11СО₃ (148.6 мг, 1.769 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4.8 мл) и воде (1.6 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение ~24 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН₂С1₂ и водой и органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью Β^оΐаде системы (силикагель; 75-100% смесь ЕΐОΑс/гексан), а затем подвергают НРЬС с обращенной фазой (Н₂О/МеОН/трифторуксусная кислота). НРЬС элюит нейтрализуют 2М NΗ₃МеОΗ и выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и СН2О2. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 146Г в виде пены белого цвета (162 мг). ГС (состояние 1):1_К = 2.1 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄1Н₅^₇О₅81: 756.43; получено 756.55.

Пример 146. Стадия д.

Карбамат 146Г (208 мг, 0.275 ммоль) обрабатывают смесью 25% трифторуксусная кислота/СН₂С1₂ (4.0 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток вначале выделяют в виде свободного основания с помощью МСХ (МеОН промывка; 2.0М NΗ₃МеОΗ элюирование) и затем очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2ОМеОН/трифторуксусная кислота) и полученный продукт снова выделяют в виде свободного основания (МСХ), что дает пирролидин 146д в виде масляной пленки (53.7 мг). ²Н ЯМР (ЭМ8О, δ = 2.5 част. на млн; 400 МГц): 1.88 (видимый широкий с, 2Н), 8.83 (д, 1 = 2.1, 1Н), 8.07 (дд, 1= 8.3/2.3, 1Н, 7.87 (д, 1= 8.5, 1Н), 7.84 (д, 1= 8.3, 2Н), 7.71 (д, 1 = 8.3, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.50 (широкий с, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.11-2.02 (м, 2Н), 1.95-1.86 (м, 2Н), 1.83-1.67 (м, 4Н). ГС (состояние 1): = 0.95 мин; >98% показатель гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₅Н₂^₇: 426.24; получено 426.27.

Пример 146. (1К)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-^№диметил-2оксо-1 -фенилэтанамин.

Соединение по примеру 146 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из пирролидина 146д в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из промежуточного соединения 132е. ГС (состояние 1): = 1.42 мин; 96.5% индекс гомогенности ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄₅Н₅₀^О₂:

748.41; получено 748.57. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄₅Н₅₀^О₂: 748.4087; получено 748.4100.

Пример 147. Метил-(( 1 К)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)

2-оксо-1 -фенилэтил)карбамат.

Соль трифторуксусной кислоты примера 147 получают аналогичным образом из промежуточного соединения 146д путем использования Подвески-4. ГС (состояние 1): = 1.66 мин; 95% индекс гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄₅Н₄₆^О₆: 808.36; получено 808.55.

Пример 148. (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4К)-1, изотиазолидин-4,3диил ))бис(К^диметил-2-оксо-1- фенилэтанамин).

Пример 148, Стадия а

Раствор брома (1.3 мл, 25.0 ммоль) в 15 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют в рас

- 77 017348 твор 4-4'-диацетилбифенила (3.0 г, 12.5 ммоль) в 40 мл уксусной кислоты при температуре 50°С. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Высаженный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из хлороформа, что дает 1,1'-(бифенил-4,4'диил)бис(2-бромэтанон) (3.84 г, 77.5%) в виде твердого вещества белого цвета. ²Н ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ώ) δ част. на млн 8.09 (4Н, д, I = 7.93 Гц) 7.75 (4Н, д, I = 8.24 Гц) 4.47 (4Н, с). Номинальный/ЬКМЗ, вычислено для 369.07, получено; (М+Н)⁺- 397.33, (М-Н)^- - 395.14.

Пример 148. Стадия Ь.

.2НС1

Диформиламид натрия (3.66 г, 38.5 ммоль) добавляют к суспензии 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2бромэтанона) (6.1 г, 15.4 ммоль) в 85 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 300 мл 5% НС1 в этаноле и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и помещают в холодильник на час. Высаженное твердое вещество собирают, промывают 200 мл смесь 1:1 этанол/эфир, а затем 200 мл пентана и сушат в вакууме, что дает дигидрохлорид 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-аминоэтанона) (4.85 г, 92%). Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. ²Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ част. на млн 8.47-8.55 (4Н, м) 8.11- 8.17 (4 Н, м) 8.00 (4 Н, д, I = 8.42 Гц) 4.59-4.67 (4 Н, м). ЬСМ8 - РБепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, 1_К = 0.44 мин, вычислено для С^Н^^ 268.31. Получено; 269.09 (М+Н)⁺.

Пример 148. Стадия с.

К перемешиваемому раствору дигидрохлорида 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-аминоэтанона) (0.7 г, 2.1 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-^-тиопролина (0.96 г, 4.2 ммоль) и НАТИ (1.68 г, 4.4 ммоль) в 14 мл ДМФА добавляют по каплям диизопропилэтиламин (1.5 мл, 8.4 ммоль) в течение более 5 мин. Полученный прозрачный раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (14 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между 20% метанол/хлороформ и водой. Водную фазу промывают один раз 20% метанол/хлороформ. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью градиента элюирования 10-50% смесью этилацетат/СН₂С1₂, что дает (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(2,2'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-оксоэтан-2,1-диил))бис (азенедиил)бис(оксометилен)дитиазолидин-3-карбоксилат (0.39 г, 27%) в виде пены оранжевого цвета. ²Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) 6 част. на млн 8.38 (2 Н, с) 8.12 (4 Н, д, I = 8.56 Гц) 7.94 (4 Н, д, I = 8.56 Гц) 4.60-4.68 (4 Н, м) 4.33-4.38 (2 Н, м) 3.58-3.68 (2 Н, м) 3.38 (2 Н, с) 3.08-3.18 (2 Н, м) 1.40 (18 Н, с). ЬСМ8 Ша1ег-8ипГ|ге С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол, 90% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота, 1_К = 3.69 мин, вычислено для С^Н^^О^ 698.85. Получено; 699.12 (М+Н)⁺.

Пример 148. Стадия б.

(48,4'8)-трет-Бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дитиазолидин-3карбоксилат (0.39 г, 0.56 ммоль) и ацетат аммония (0.43 г, 5.6 ммоль) суспендируют в 8 мл о-ксилола в реакционном сосуде для микроволнового облучения. Смесь нагревают в обычных условиях микроволнового облучения при температуре 140°С в течение 70 мин и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мл 20% смеси метанол/хлороформ и промывают 10% NаΗСΟ₃ (водный раствор). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью градиента элюирования 1-6% смесью метанол/СН₂С1₂, что дает (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дитиазолидин-3-карбоксилат (0.15 г, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета. ²Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ част. на млн 12.02 (2 Н, с) 7.70-7.88 (10 Н, м) 5.28 -5.37 (2 Н, м) 4.68 (2 Н, д, I = 9.16 Гц) 4.47-4.55 (2 Н, м) 3.46 (2 Н, с) 3.23 (2 Н, с) 1.26-1.43 (18 Н, м). ЬСМ8 - Ьипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95%

- 78 017348 вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, = 1.96 мин. Вычислено для С₃₄Н₄₀^О₄8₂ 660.85, получено; 661.30 (М+Н)⁺, 659.34 (М-Н)^-.

Пример 148. Стадия е.

.4НС1

К раствору (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дитиазолидин-3-карбоксилата в 1 мл диоксана добавляют 0.3 мл 4.0М раствор НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество рыжего цвета сушат в вакууме, что дает тетрагидрохлорид 4,4'бис(2-((8)-тиазолидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенила (0.12 г, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, ВМЗО-'в) δ част. на млн 8.09 (2 Н, с) 8.01 (4 Н, д, 1 = 8.55 Гц) 7.90 (4 Н, д, 1 = 8.55 Гц) 5.08 (2 Н, т, 1 = 6.10 Гц) 4.38 (2 Н, д, 1 = 9.16 Гц) 4.23 (2 Н, д, 1 = 9.46 Гц) 3.48-3.54 (2 Н, м,) 3.35- 3.41 (2 Н, м). ЬСМ8 - 1.ипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, = 1.70 мин, вычислено для С₂₄Н₂₄№₆8₂ 460.62, получено; 461.16 (М+Н)⁺, 459.31 (М-Н)^-.

Пример 148. (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4К)-1, изо-тиазолидин-4,3диил^бис^^-диметил^-оксоЛ -фенилэтанамин).

К перемешиваемому раствору тетрагидрохлорида (4,4'-бис(2-((8)-тиазолидин-4-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенила (0.028 г, 0.046 ммоль), (К)-2-(диметиламино)-2-фенилуксусной кислоты (Подвеска-1, 0.017 г, 0.0.10 ммоль) и НАТи (0.039 г, 0.10 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (0.05 мл, 0.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой для обеспечения (2К,2'К)-1,1'-((48,4'8)-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол5,2-диил))бис(тиазолидин-4,3-диил))бис(2-(диметиламино)-2-фенилэтанона), соли трифторуксусной кислоты (0.012 г, 21%). ¹Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-'_:„) δ част. на млн 7.59 - 7.91 (20 Н, м) 5.62 (2 Н, дд, 1 = 6.56, 2.59 Гц) 4.99 (2 Н, д, 1 = 8.85 Гц) 4.82/4.35 (2 Н, с) 4.22 (2 Н, с) 3.42 (2 Н, с) 3.25 (2 Н, с) 2.35-2.61 (12Н, м). ЬСМ8 - кипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 7.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония мобильная фаза = 3.128 мин. Номинальный/ЬКМ8 - вычислено для С^Н^^О^ 783.03; получено 783.28 (М+Н)⁺. Точный/НКМ8 - вычислено для С^Н^^О^ 783.3263; 783.3246 (М+Н)⁺

Пример 151. (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис((1-метил-1 Н-имидазол-4,2-диил)(28)-2,1пирролидиндиил))бис(N,N-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин).

Пример 151. Стадия а.

1', (28,2'8)-трет-бутил 2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'К перемешиваемому раствору соединения диил)бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0.16 ммоль) и подметана (40 мкл, 0.16 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляют гидрид натрия (40%) (21.2 мг, 0.352 ммоль). Через пять часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой реакционный продукт 151 а, (28,2'8)-трет-бутил2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1-метил-1Нимидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат (~ 90 мг) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки (чистота ~85%) ЬСМ8: вычислено для: СЛ^Оф 652.83; получено: 653.51 (М+Н)⁺. Следует признать, что многократное метилирование изомеров являются возможными в этой реакции и

- 79 017348 отсутствие опыта, чтобы определить указанные действия. Пример 151. Стадия Ь.

Соединение 151а, (28,2'8)-трет-бутил 2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1-метил-1Н-имидазол-4,2диил))дипирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0.153 ммоль) обрабатывают 4 М раствором НС1/диоксан (20 мл). Через три часа при температуре окружающей среды, смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой реакционный продукт, 4,4'-бис(1-метил-2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бифенил (~110 мг, НС1 соль) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки (чистота ~ 85%). ЬСМ8: вычислено для: ^δΗ₃₂Ν₆ 452.59; получено: 453.38 (М+Н)⁺. Присутствуют многочисленные имидазольные изомеры, и их не отделяют.

Пример 151. НАТи (58.9 мг, 0.150 ммоль) добавляют к смеси соединения 151Ь, 4,4'-бис(1-метил-2((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бифенила (45.0 мг, 0.075 ммоль), (изо-Рг)₂Е1Л (78 мкл, 0.451 ммоль) и Подвески-1, (К)-2-(диметиламино)-2-фенилуксусной кислоты (0.026 мг 0.150 ммоль) в ДМФА (1.0 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды пока связывание не закончится как определяют с помощью ЬС/М8 анализа. Очистку осуществляют с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Ша1ег5-8ипГ1ге 30 х 100 мм 85, определение при 220 нм, скорость потока 30 мл/мин, от 0 до 90% В, в течение более 14 мин; А = 90% вода, 10 % АСН 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% АСН 0.1% трифторуксусная кислота) для обеспечения двух изомеров 151, (2К,2'К)1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин-2,1диил))бис(2-(диметиламино)-2-фенилэтанона), соль трифторуксусной кислоты.

Изомер 1. (1Н,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис((1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил)(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(N,N-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин) (8 мг, 8.6%) в виде бесцветного воска.

¹Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.84-2.25 (м, 8 Н) 2.32 - 2.90 (м, 12 Н) 3.67-3.92 (м, 8 Н) 4.07 (с, 2 Н) 5.23 (с, 2 Н) 5.51 (с, 2 Н) 7.51- 7.91 (м, 20 Н) НРЬС ХГегга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота, 1_К = 2.74 мин, 98%.

ЬСМ8: вычислено для: ^8Η₅₄Ν₈Ο₂ 775.02; получено: 775.50 (М+Н)⁺. Изомер 2: (1К,1'К)-2,2'-(4,4'бифенилдиилбис(( 1-метил-1 Н-имидазол-4,2-диил)(28)-2,1 -11ирролиди11диил ))6ηε(Ν,Ν- диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин) (10.2 мг, 11%) в виде бесцветного воска. ¹Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά₆) δ част. на млн 1.83-2.26 (м, 8 Н) 2.30 - 2.92 (м, 12 Н) 3.68-3.94 (м, 8 Н) 4.06 (с, 2 Н) 5.25 (д, I = 2.14 Гц, 2 Н) 5.50 (с, 2 Н) 7.52-7.91 (м, 20 Н). НРЬС ХГегга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 10 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота, ΐ_κ = 2.75 мин, 90%. ЬСМ8: вычислено для: С4₈Η₅4N₈Ο2 775.02; получено: 775.52 (М+Н)⁺.

Пример 152.

Пример 152а-1 стадия а. 2-Хлор-5-(1-этоксивинил)пиримидин

К раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (12.5 г, 64.62 ммоль) в сухом ДМФА (175 мл) в атмосфере Ν₂ добавляют трибутил(1-этоксивинил)олова (21.8 мл, 64.62 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (2.27 г, 3.23 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч, перед тем как ей дать возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляют эфиром (200 мл) и обрабатывают водным раствором КР (55 г фторид калия в 33 мл воды). Двухфазную смесь перемешивают энергично в течение часа при комнатной температуре перед фильтрацией через диатомит (Целит®). Фильтрат промывают насыщенным раствором КаНОз и рассолом до высушивания (ΝΑΟ.ι). Исходную водную фазу экстрагируют эфиром (2х) и органическую фазу обрабатывают как указано выше. Повторение с 13.5 г 5-бром-2-хлорпиримидина и объединенная очистка с помощью Вю1а§е™ флеш хроматографии на силикагеле (градиент элюирования на 65М колонке, используя от 3% этилацетата в гексане до 25% этилацетата в гексане с 3.0 л) дает указанное в заголовке соединение в виде кристалличе

- 80 017348 ского твердого вещества белого цвета (18.2 г, 73%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О^₆) δ 8.97 (с, 2Н), 5.08 (д, Д = 3.7 Гц, 1Н), 4.56 (д, Д = 3.4 Гц, 1Н), 3.94 (кв., Д = 7.0 Гц, 2Н), 1.35 (т, Д = 7.0 Гц, 3Н). БСМ8 РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 2.53 мин, 98.8% показатель гомогенности.

ЬСМ8: вычислено для С₈Н₁₀СШ₂О 185.05; получено: 185.04 (М+Н)⁺.

НКМ8: вычислено для С₈НюСМО 185.0482; получено: 185.0490 (М+Н)⁺.

Аналогичный способ используют для получения соединения по примерам 152а-2 и 152а-3:

ГС условия: условие 1: РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Соединение по Примеру 152а-2	Г из дихлорпиридазина	= 2.24 минут. 96.4%, условие 1 БЕМЗ: Вычислено для С8Н1оС1Х120 185.05; Получено: 185.06 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзНюСЖО 185.0482; Получено: 185.0476 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152а-3	из дибромпиризина	ίκ = 2.82 минуты (52.7%, неразделимый с 2,5- дибромпиризином (1к =1.99 минут, 43.2%)); Условие 1 БЕМЗ: Вычислено для С8НюВг]Х2О 229.00; Получено: 228.93 (М+Н)+.

Пример 152Ь-1, стадия Ь. (8)-трет-Бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилам или (8)-2-[5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

ΝΒ8 (16.1 г, 90.7 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-(1этоксивинил)пиримидина (152а-1, 18.2 г, 98.6 ммоль) в ТГФ (267 мл) и Н₂О (88 мл) при температуре 0°С в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивают в течение часа при температуре 0 °С перед ее разбавлением дополнительно Н2О и экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором Ха11СО₃ и рассолом до высушивания (\а₃8О.|), фильтрации и упаривания растворителя. БСМ8 РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 1.52 мин (несимметричный пик). ГСМ8: вычислено для С₆Н|.|ВгС1\₂О 235.92; получено: 236.85 (М+Н)⁺.

Пример 152с-1, стадия с.

Половину сырого остатка (2-бром-1-(2-хлорпиримидин-5-ил)этанона, ~14.5 г) растворяют в безводно ацетонитриле (150 мл) и обрабатывают непосредственно Ν-Вое-Е-пролином (9.76 г, 45.35 ммоль) и диизопропилэтиламином (7.9 мл, 45.35 ммоль). После завершения перемешивания в течение 3 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют в этилацетате и воде. Органическую фазу промывают 0.1Ν раствором соляной кислоты, насыщенным раствором ХаНСО₃ и рассолом до высушивания (Ха₃8О.|) фильтрации и концентрирации. БСМ8 РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50тт, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 2.66 мин.

Аналогичный способ используют для получения соединений по примерам с 152с-2 по 152с-6.

ГС условия: условие 1: РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. Условие 2: РЕепотепех ΕυΝΑ С- 81 017348

4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска._________________________________________________

Соединение по Примеру 152с-2	Вгч. .Ν. хЛ ιί 0 ^ΑτΑυ о О	Ικ = 1.81 минут (условие 2, 95%) ΕΒ.Μ8: Вычислено для С15Н19ВгМ4О2 386.05 Получено: 387.07 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152с-3	в ΥΊ ι „ Υ о о	1к = 1.84 минут (условие 2, 94%) ЬКМ8: Вычислено для С15Н19ВгМ2О5 386.05; Получено: 387.07 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152с-3а	V- о °у° Ν. N II 0 5	ΐκ. = 2.65 минут; Условие 1 ЬСМ8: Вычислено для С16Н20С1М3О5 369.11 Получено: 391.89 (М+Ма)+.
Соединение по Примеру 152с-4	у 8 Υ°	ΐκ = 1.94 минут, (условие 2) ЬСМ8: Вычислено для С16Н21ВгМ3О5 414.07 Получено: 414.11 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152с-5	Υ °'ύν1 ι V	1к = 2.22 минуты; Условие 1 ЬСМ8: Вычислено для С14Н18С1М3О5 343.09 Получено: неопределено.
Соединение по Примеру 152с-6	Υ ί	= 2.41 минут, условие 1 ЬСМ8: Вычислено для С14Н18 37ВгП3О5 389.04 Получено: 412.03 (М+Ма)+.

Пример 1526-1, стадия 6. Указанный остаток ((8)-1-трет-бутил-2-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)-2оксоэтил) пирролидин-1,2-дикарбоксилат) помещают в ксилол (200 мл) и обрабатывают ЫН₄ОА (17.5 г, 0.23 моль). Смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч в толстостенной, с завинчивающейся пробкой колбе перед ее охлаждением до температуры окружающей среды и фильтрованием с подсосом. Фильтрат затем концентрируют, распределяют в этилацетате и насыщенном растворе Ναΐ 1СО₃ и промывают рассолом до высушивания (Ыа₂8О₄), с фильтрацией и концентрированием. Исходный осадок распределяют в водном растворе Ναΐ 1СО₃ и этилацетате и обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин перед фильтрованием с подсосом. Фильтрат промывают рассолом, сушат над (Ыа₂8О₄) фильтруют и концентрируют досуха. Очистку объединенных остатков проводят с помощью Вю1аде™ флеш хроматография на силикагеле (65М колонка, предварительная калибровака с помощью 2%В для 900 мл, а затем градиент элюирования от 2%В до 2%В для 450 мл, а затем от 2%В до 40%В для 3000 мл, где В = метанол и А = дихлорметан) дает указанное в заголовке соединение (7.0 г, 44% выход, 2 стадии, чистые фракции) в виде пены желтовато-оранжевого цвета. Смешанные фракции подвергают вторичной Вю1аде™ хроматографии на силикагеле (40М колонка, предварительная калибровака с помощью 1%В для 600 мл, а затем градиент элюирования от 1%В до 1%В для 150 мл, а затем от 1%В до 10%В для 1500 мл, где В = МеОН и А = СН₂С1) дает еще указанное в заголовке соединение (2.8 г, 18%) в виде пены коричневато-оранжевого цвета. ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ 12.24-12.16 (м, 1Н), 9.05 (с, 2Н), 7.84-7.73 (м, 1Н), 4.90-4.73 (м, 1Н), 3.59-3.46 (м, 1Н), 3.41-3.31 (м, 1Н), 2.32-2.12 (м, 1Н), 2.03-1.77 (м, 3Н), 1.39 и 1.15 (2с, 9Н). ЬСМ8 Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 1.92 мин, 94.7% показатель гомогенности. ЬКМ8: вычислено для С16Н21С1Ы5О2 350.14; получено: 350.23 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С16Н₂₁С1Ы₅О₂ 350.1384; получено: 350.1398

- 82 017348 (М+Н)⁺.

Аналогичный способ используют для получения соединений по примерам 152ά-2 по 152ά-6.

РС условия. Условие 1: Рйепотепех ΡΟΝΛ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. Рйепотепех ΡΟΝΛ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Соединен не по Примеру 152ά-2	V . °Ύ° ·ΛΚ .Ν Ν. мА из соединения по Примеру 152с-3а	1к = 1.92 минуты (86.5%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С16Н21С1М5О2 350.14; Получено: 350.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С1бН21С1М5О2 350.1384; Получено: 350.1393 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 1520-3	*ΊΤϊ „ V Ν Ν из соединения по Примеру 152с-4	1к = 1.90 мин. (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С1бН21ВгМ5О2 394.09; Получено: 393.82 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С16Н21ВгМ5О2 394.0879; Получено: 394.0884 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 1526-4	ни-З' /т У- >-о · ..о : из соединения по Примеру 152с-3	ίκ = 1.45 минут (условие 2, 100%) ЬКМ8: Вычислено для С15Н19ВгМ4О2 366.07 Получено: 367.07 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 1526-5	Ύ .... ΝΗ Ν > из соединения по Примеру 152с-6	= 1.88 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для ^4Ηι8ΒγΝ5Ο2 367.06; Получено: 368.10 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 1526-6	из соединения по Примеру 152с-5	1Е = 1.66 минут (85%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С14Н18С1М5О2 323.11; Получено: 324.15 (М+Н)+.

Пример 152е-1, стадия е.

Пример 152е-1. (8)-трет-Бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)- 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.

Гидрид натрия (60% дисперсия в неорганическом масле, 0.23 г, 5.72 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (152ά-1,2.0 г, 5.72 ммоль) в сухом ДМФА (45 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивают в течение 5 мин перед добавлением 8ЕΜ хлорида (1.01 мл, 5.72 ммоль) с увеличением приблизительно равным 0.1 мл. Смесь перемешивают в течение 3 ч перед гашением насыщенным раствором Ν^^ и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промы

- 83 017348 вают насыщенным раствором \а11СО₃ и рассолом, сушат над (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют. Исходную водную фазу экстрагируют более двух раз и объединенный остаток очищают с помощью Вюΐаде™ флеш хроматографии (40М колонка, 50 мл/мин, предварительная калибровака с помощью 5%В для 750 мл, с последующей стадией градиентного элюирования от 5%В до 5%В для 150 мл, от 5%В до 75%В для 1500 мл, затем от 75%В до 100%В для 750 мл, где растворитель В представляет собой этилацетат и полученный растворитель А представляет собой гексан). Концентрирование элюанта дает указанное в заголовке соединение в виде пены бледно-желтого цвета (2.35 г, 85%). ¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8Об6) δ 9.04 (с, 2Н), 7.98-7.95 (м, 1Н), 5.70-5.31 (3м, 2Н), 5.02-4.91 (м, 1Н), 3.59-3.49 (м, 3Н), 3.45-3.35 (м, 1Н), 2.30-2.08 (м, 2Н), 1.99-1.83 (м, 2Н), 1.36 и 1.12 (2с, 9Н), 0.93-0.82 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н). ЬСМ8 РЬепотепех 1%\Л С-18 4.6 х 50 мин, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 2 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐκ = 2.38 мин, 95% показатель гомогенности. ЬКМ8: вычислено для С22Н35СШ5О381 480.22; получено: 480.23 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С22Н₃₅СШ₅О₃81 480.2198; получено: 480.2194 (М+Н)⁺.

Аналогичный способ используют для получения соединений с 152е-2 по 152е-4 ЬС условия: условие 1: Рйепотепех 1%\Л С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РЬепотепех 1%\Л С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Соединение по Примеру 152е2	/3|/ 0,Ύ^ °Ί °Ύ° Ανο из соединения по Примеру 1526-2	1к = 2.34 минут (85.7%); Условие 1 ЬСМЗ: Вычислено для С22Нз5С1М5Оз81 480.22; Получено: 480.22 (М+Н)+. НКМЗ: Вычислено для С22Нз5С1М5Оз81 480.2198 Получено: 480.2198 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152е3	ΒΓΊί^Ν °ί А0 из соединения по Примеру 1526-3	1к = 3.18 минут (>95%); Условие 1 ЬСМЗ: Вычислено для С22Нз5 37ВгМ5Оз81 526.17; Получено: 525.99 (М+Н)+. НКМЗ: Вычислено для С22Нз537ВгМ5Оз81 526.1692; Получено: 526.1674 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152е- 4	XV. _ Ν—У нА 0 из соединения по Примеру 1526-4	1к = 2.14 минут (условие 2, 96%) ЬКМЗ: Вычислено для С21Н3зВгМ4Оз81 496.15 Получено: 497.13 (М+Н)+.

Примеры с 152£-1 по 152 £7-2 пример 152/1 (8)-1-(2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)этанона

Холодный (0°С) 4Ν раствор НС1 в диоксане (5 мл) добавляют через шприц к (8)-трет-бутил-2-(5-(2хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилату (соединение 1526-1, 0.50 г, 1.43 ммоль) в грушевидную колбу объемом 100 мл, а затем добавляют МеОН (1.0 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч перед ее концентрированием досуха и помещают в высокий вакуум на час. Выделяют промежуточный тригидрохлорид (8)-2-хлор-5-(2-(пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)пиримидин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (с оттенком оранжевого цвета), которое используют без дополнительной очистки.

- 84 017348

НАТи (0.60 г, 1.57 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору промежуточного тригидрохлорида ^)-2-хлор-5-(2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)пиримидина (0.46 г, 1.43 ммоль, теоретическое количество), 2-(пиридин-3-ил)уксусной кислоте (0.25 г, 1.43 ммоль) и Э!ЕА (1.0 мл, 5.72 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов перед удалением ДМФА в вакууме. Остаток помещают в СН₂С1₂ и подвергают Вю1а§е™ флеш хроматографии на силикагеле (40М колонка, предварительная калибровака с помощью 0%В для 600 мл, с последующей стадией градиентного элюирования от 0%В до 0%В для 150 мл, а затем от 0%В до 15%В для 1500 мл, а затем от 15%В до 25% В для 999 мл, где В = МеОН и А = СН₂С1₂). Выделяют указанное в заголовке соединение (0.131 г, 25%, 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета.

‘Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ 9.10-9.08 (2с, 2Н), 8.72-8.55 (серия м, 2Н), 8.21-8.20 и 8. 11-8.10 (2м, 1Н), 8.00 и 7.93 (2с, 1Н), 7.84-7.77 (серия м, 1Н), 5.43-5.41 и 5.17-5.15 (2м, 1Н), 4.02-3.94 (3м, 2Н), 3.903.58 (3м, 2Н), 2.37-2.26 (м, 1Н), 2.16-1.85 (2м, 3Н). ΙΧΊΚΜΙδ РИепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ί_Κ = 0.92 мин, 95.1 % показатель гомогенности. ΕΚΜδ: вычислено для ^₈Ηι₈ΟΝ₆Ο 369.12; получено: 369.11 (М+Н)⁺. ΗΚΜδ: вычислено для ^₈Ηι₈ΟΝ₆Ο 369.1231; получено: 369.1246 (М+Н)⁺.

Примеры с 152д-1 по 152д-17.

Соединение по примеру 152д-1 из соединений по примерам 1с и 152е-1. (δ)-2-[5-(2-{4-[2-((δ)-1трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-фенил } пиримидин-5 -ил)- 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Р0(Р11₃)₄ (0.12 г, 0.103 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемой суспензии ^)-третбутил-2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (1с, 1.00 г, 2.27 ммоль), ^)-трет-бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 152с-1, 0.99 г, 2.06 ммоль) и NаΗСΟ₃ (0.87 г, 10.3 ммоль) в растворе ΩΜΗ- (20 мл) и Н₂О (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Сосуд герметизируют и полученную смесь помещают в предварительно нагретую (80°С) масляную баню и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч перед дополнительный введением катализатора (0.12 г). После нагревания смеси в течение еще 12 ч при температуре 80°С, смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и рассолом до высушивания над безводным сульфатом натрия и полученный растворитель концентрируют. Очистка остатка с помощью Вю1а§е™ флеш хроматографии на силикагеле, используя 40М колонку (предварительная калибровака с помощью 40% В с последующей стадией градиентного элюирования от 40%В до 40%В для 150 мл, от 40%В до 100%В для 1500 мл, от 100%В до 100%В для 1000 мл, где В = этилацетат и А = гексан) дает указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета (1.533 г, 98%). Небольшое количество пены желтого цвета затем очищают для идентификации с помощью рНРЬС (РИепотепех ΟЕΜIΜI, 30 х 100 мм, δ‘0, от 10 до 100% В, в течение более 13 мин, 3 мин время удержания, 40 мл/мин, А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ NΗ₄ΟΑс, В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 10 мМ NΗ₄ΟΑс), чтобы получить на выходе с 95% чистотой указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н ЯМР(500 МГц, ΩΜδΟ-ά₆) δ 12.30-11.88 (3м, 1Н), 9.17-9.16 (м, 2Н), 8.43-8.31 (м, 2Н), 7.99-7.35 (серия м, 4Н), 5.72-5.30 (3м, 2Н), 5.03-4.76 (2м, 2Н), 3.64-3.50 (м, 4Н), 3.48-3.31 (м, 2Н), 2.36-2.07 (м, 2Н), 2.05-1.80 (м, 4Н), 1.46-1.08 (2м, 18Н), 0.95-0.84 (м, 2Н), -0.01 (с, 9Н). НРЬС РИепотепех ^υNΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ί_Κ = 2.91 мин, 95% показатель гомогенности. ΩΚΜδ: вычислено для Ο₄₀Η₅₇Ν₈Ο₅δί 757.42; получено: 757.42 (М+Н)⁺. ΗΚΜδ: вычислено для Ο₄₀Η₅₇Ν₈Ο₅δί 757.4221; получено: 757.4191 (М+Н)⁺.

Аналогичную методику используют для получения соединений по примерам с 152д-2 по 152д-17: ЬС условия. Условие 1: РИепотепех ^υNΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2: РИепотепех ^υNΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

- 85 017348

Соединение по Примеру 152§- 2	V И 'АА 1 г С Агу/ ν > Ан? Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-2	1к = 2.81 минут (79%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С4оН57М80581 757.42; Получено: 758.05 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С40Н57М8О581 757.4221; Получено: 757.4196 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152§- 3	аал Л° ν Λ- Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-3	1к = 2.89 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С40Н57АО581 757.42; Получено: 757.35 (М+Н)4. НКМ8: Вычислено для ΑΗ57Ν8Ο58ΐ 757.4221; Получено: 757.4191 (М+Н)4.
Соединение по Примеру 152§- 4	гП| к' Акз Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-2	ίκ = 2.87 минут (97%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для Сз8Н55М8О581 731.41; Получено: 731.26 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С38Н55М8О581 731.4065; Получено: 731.4070 (М+Н)4.

Соединение по Примеру 152§- 5	о>о °у° > Ао Получают из соединений по Примерам 1-6си 152е-1	ΐκ = 2.94 минут (>95%); Условие 1 ПКМ8: Вычислено для Сз8Н55Ы8О581 731.41; Получено: 731.26 (М+Н)4. НКМ8: Вычислено для Сз8Н55М8О581 731.4065; Получено: 731.4046 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152§-6	Αν : : . : ; . О Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-4	1к = 1-99 минут (условие 2, 96%) ЬВМ8: Вычислено для Сз7Н5зМ7О281 703.39; Получено: 704.34 (М+Н)4.
Соединение по Примеру 152§-7	νν.. Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-4	1к = 1.99 минут (условие 2, 96%) ЬВМЗ: Вычислено для Сз9Н55М7О581 729.40 Получено: 730.42 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152§-8	А V н I П 1 <А° АА °у° А; /АА Получают из соединений по Примерам 1-5с и 152(1-1	ΐκ = 2.15 минут (>95%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для Сз7Н41М8О4 661.33; Получено: 661.39 (М+Н)4. НКМ8: Вычислено для Сз7Н4А8О4 661.3251; Получено: 661.3268 (М+Н)4.
Соединение по Примеру 152^-9	0а 1 П Получают из соединений по Примерам 1с и 152Г-1	1к = 1.71 минут (>95%); Условие 1 ПКМ8: Вычислено для СзбНдоИдОз 646.76; Получено: 646.47 (М+Н)+. ΗΚ.Μ8: Вычислено для СзбНюАОз не осуществляют Получено: не осуществляют (М+Н)4. .

- 86 017348

Соединение по Примеру 152§-		0	1К = 1.71 минут (>95%); Условие 1
10	А й ξ	о Г	ЬКМЗ:	Вычислено для
		Са/л X /АО	СзбНЛОз 646.37	646.33; Получено:
			(М+Н)+. НВМ8:	Вычислено лля
	Получают из соединении по Примерам 1526-1 и 1-10с	СзбИдоИдОз 646.3254; Получено: 646.3240 (М+Н)+.
Соединение по			ίκ = 2.12	минуты (>93.9%);
Примеру 152§-			Условие 1
11	Я· н ΛΑ	ЬКМ8:	Вычислено для
	о>он V	СзэНдгИуОд	600.33; Получено:
	У	600.11 (М+Н)+.
	Получают из	соединений по	НКМ8:	Вычислено для
	Примерам 1-6с и 152е-4	СззНдгИуОд 600.3298; Получено:
			600.3312 (М+Н)+.
Соединение по			1к = 2.13	минуты (97.3%);
Примеру 152§-	У-А		Условие 1
12	V	ЬКМ8:	Вычислено для
		СзгНд^вОд	601.33; Получено:
	Вж-	601.36 (М+Н)+.
	Получают из	соединений по	НКМ8:	Вычислено для
	Примерам 1с и 1526-5	СзгНцПвОд 601.3251; Получено:
			601.3253 (М+Н)+.
Соединение по	НН >о кА	Ή	Ή = 2.11 минут (98.5%); Условие
Примеру 152§-	1
13	οζ у		ЬКМ8:	Вычислено для
		СзгН^МзОд 601.36	601.33; Получено:
Получают из
	соединений по	(М+Н)+. НКМ8:
	Примерам 1с и 1526-6	Вычислено для
			Π32Η41Ν8Ο4 601.3251; Получено: 601.3253 (М+Н)+.
Соединение по			= 2.18 минут (>95%); Условие
Примеру 152§-	•Ν :: - Ά	1
14	х ЕС1	ЬВМ8:	Вычислено для
	кЛ Получают из	Ίί н X Ν	СззНдзМвОд 615.38 (М+Н)+.	615.34; Получено:
	соединений по	НВМ8:	Вычислено для
	Примерам 1-8с и 1526-1	Сзз^зИзОд 615.3407; Получено:
			615.3433 (М+Н)+.

Соединение по Примеру 152§- 15	У/τι А “и. Получают из Примерам 1с	н ] н Т Άα соединений по и 1526-1	ίκ. = 2.20 минут (97.7%); Условие 1 ΙΉΜ8: Вычислено для Сз5Н39ПзО4 635.31; Получено: 635.36 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СззНздИзСЦ 635.3094; Получено: 635.3119 (М+Н)+.
Соединение по			1к = 2.26 минут (>95%); Условие
Примеру 152§-			1
16	н V Α.ν 4--4	ЬКМ8: Вычислено СзбЩАзСЦ
	ок” V.	649.33; Получено: 649.39
		(М+Н)+. НКМ8: Вычислено для
	Получают из соединений по Примерам 1-9с и 1526-1	СзбНцЫзСЦ 649.3251; Получено: 649.3276 (М+Н)+.
Соединение по			ίκ = 2.98 минут (98.5%); Условие
Примеру 152§-	ул Ιί τΊ	А	1
17		ЬКМ8: Вычислено для
	оАо кД	Сз8Н54М8О581 730.39; Получено:
	V		731.40 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для
	Получают из	соединений по	Сз8Н54М8О581 731.4065;
	Примерам 1-6с и 152е-3	Получено: 731.4045 (М+Н)+.

- 87 017348

Пример 152Н-1-152Н-7. Соединение по примеру 152Н-1 из соединения по примеру 152д-1.

5-((8)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)-2-[4-((8)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)фенил]-пиримидин.

Трифторуксусную кислоту (8 мл) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору (8)-2-[5(2-{4-[2-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил] фенил} пиримидин-5-ил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1.50 г, 1.98 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (30 мл) при комнатной температуре. Колбу герметизируют и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч перед удалением растворителя(ей) в вакууме. Остаток помещают в метанол, фильтруют через РУЭР шприцевой фильтр (13мм х 0.45мкм), распределяют в 8 рНРЬС пробирки и хроматографируют, характеризуют с помощью НРЬС (градиент элюирования от 10%В до 100%В, в течение более 13 мин на Рйепошепех С18 колонке, 30 х 100 мм, 10 мкм, где А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота). После концентрирования выбранных контрольных трубок с помощью скоростного вакуумного упаривания, продукт растворяют в метаноле и нейтрализуют путем пропускания раствора через иСТ СНЦАХ 110М75 анионобменный картридж. Выделяют указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-горчичного цвета (306.7 мг, 36% выход) при концентрировании элюанта. ¹Н ЯМР(500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) μ 12.50-11.80 (широкий м, 2Н), 9.18 (с, 2Н), 8.36 (д, 1= 8.5 Гц, 2Н), 7.89 (д, I = 8.2 Гц, 2Н), 7.77 (с, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 4.34-4.24 (м, 2Н), 3.09-2.89 (м, 4Н), 2.18-2.07 (м, 2н), 2.02-1.89 (м, 2Н), 1.88-1.72 (м, 4Н). ЬСМ8 Рйепошепех 1Д.ЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 1.33 мин, >95% показатель гомогенности. ЬКМ8: вычислено для С24Н27^ 427.24; получено: 427.01 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С24Н₂₇^ 427.2359; получено: 427.2363 (М+Н)⁺.

Аналогичные условия используют для получения соединений по примерам 152Р-2 по 152Н-14.

ЬС условия. Условие 1: РЬепотепех ЬиКА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РЬепотепех ШУА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

- 88 017348

Соединение по Примеру 15211- 2	СУ	1κ = 1.36 мин. (98%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Α4Η27Ν8 427.24; Получено: 427.48 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С24Н27М8 427.2359; Получено: 427.2339 (М+Н)+.
н н Получают ι 152§-3	Αά из соединения по Примеру
Соединение по			1к = 1.17 мин. (>95%);
Примеру 15211-	Η2Ν ν-		Условие 1
3			ЬКМ8: Вычислено. для Α2Η25Ν8 401.22;
	Получают из соединения по Примеру 152§-4	Получено: 401.16 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для Α2Η25Ν8 401.2202;
			Получено: 401.2193 (М+Н)+.
Соединение по			= 1.28 минут (89.3%);
Примеру 152Й-	' η2ν ' ν*	11......	Условие 1
4	II	ЬКМ8: Вычислено для
			Α2Η25Ν8 401.22; Получено:
		н н и ι н н . Ан/	401.16 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для
	Получают из соединения по Примеру	Α2Η25Ν8 401.2202;
	152§-5		Получено: 401.2201 (М+Н)+.
Соединение по	й ν-,		1к ~ 0-93 минуты; Условие
Примеру 15211-			2
5		ЬКМ8: Вычислено для
			С23Н25М7 399; Получено:
			400 (М+Н)+.
		А у—мн2
	Получают из соединения по Примеру
	152§-7
Соединение по	η2ν Νη		1к = 0.81 минут; Условие 2
Примеру 152Ь-	УА 4 N	1 Χγχ-Ч^ .. .	ЬКМ8: Вычислено для
6			СцНиЩ 373; Получено:
		Τη	374 (М+Н)+.
		\ ,Ν Ν—'/ ^-ΝΗ2
	Получают из соединения по Примеру
	152§-6
Соединение по			1к = 1-14 мин. (>95%);
Примеру 15211-	Η2Ν Ν-η ч-< 1 4 Ν·^		Условие 1
7		ЬКМ8: Вычислено для
			Α3Η26Ν7 400.23; Получено:
			400.14 (М+Н)+.
		ν ;ν ν-Ά	НКМ8: Вычислено для
		ъ	Α3Η26Ν7 400.2250; Получено: 400.2234
	Получают из соединения по Примеру	(М+Н)+.
	152ё-11

- 89 017348

Соединение по Примеру 15211- 8	Получают из соединения по Примеру 152§-12	ΐκ = 1.29 мин. (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Π22Η25Ν8 401.22; Получено: 401.21 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Χ2Η25Ν8 401.2202; Получено; 401.2204 (М+Н)+.
Соединение по			1к = 1.29 минут (97.6%);
Примеру 15211-	: - ЛчХ		Условие 1
9		ЬКМ8: Вычислено для
		Όυ я	СггИгзИз 401.22; Получено:
			401.21 (М+Н)+.
	Получают из соединения по Примеру 152§-13	НВ.М8: Вычислено, для СггИгзЫв 401.2202; Получено: 401.2220
			(М+Н)+.
Соединение по			1к = 1.26 минут (86.4%);
Примеру 152Ь-			Условие 1
10			ЬВМ8: Вычислено.
	. Н Н		для С24Н27М8 427.24;
		Τι | н : н	Получено: 427.48 (М+Н)+.
			НВМ8: Вычислено.
	Получают из соединения по Примеру 152ё-2	для С24Н27М8 427.2359; Получено: 427.2339 (М+Н)+.
Соединение по			= 1.26 минут (>95%);
Примеру 15211-	сНЖ й и	С4!	Условие 1
11		ЬКМ8: Вычислено для С31Нз2М9О 546.27;
			Получено; 546.28 (М+Н)+. НК.М8; Вычислено для
	Получают из соединения по Примеру	СзгНзгЫрО 546.2730
	152ё-9		Получено: 546.2739 (М+Н)+.
Соединение по	ПА,, и и Ύι		1к = 1.39 минут (95%);
Примеру 15211-		Условие 1
12	X >	ЬКМ8: Вычислено для СззНзг^О 546.27; Получено: 546.32 (М+Н)+.
ν ч
	Получают из соединения по Примеру	НКМ8: Вычислено для
	152§-10		Сз1Н32П9О 546.2730; Получено: 546.2719 (М+Н)+.

Соединение по Примеру 15211- 13	й й'тЛ] ЧЛуЧ. И н н Ачо Получают из соединения по Примеру 152§-14	ίκ = 1.42 минуты; Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СгзНгбИв 414.24; Получено: 415.27 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для СгзЩбИз 415.2359; Получено: 415.2371 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152Ь14	Ху. Хн· Получают из соединения по Примеру 152§-17	1к = 1.30 минут; Условие 1 ПК.М8: Вычислено для С22Н24Ы8 400.21; Получено: 401.24 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено. для С22Н24Н8 401.2202; Получено: 401.2198 (М+Н)+.

- 90 017348

Пример 1521-1 до 1521-3. Соединение по примеру 1521-1 из соединения по примеру 152д-8. (8)-2-(5-{2-[4-((8)-2-Пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)фенил]пиримидин-5-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Раствор (8)-2-[5-(2-(4-[2-((8)-1-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил]фенил} пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (317.1 мг, 0.48 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 10% палладия на угле (60 мг) и К₂СО₃ (70 мг) в растворе МеОН (5 мл) и Н₂О (0.1 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Колбу загружают и вакуумируют трижды Н₂ и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при атмосферном давлении. Затем дополнительно вводят катализатор (20 мг) и полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч перед ее фильтрованием с подсосом через диатомит (Целит®) и концентрируют. Остаток разбавляют МеОН, фильтруют через РУБР шприцевой фильтр (13 мм х 0.45 мкм), распределяют в 4 рНРЬС пробирки и хроматографируют (градиент элюирования от 20%В до 100%В, в течение более 10 мин на РИепотепех-ОетШ С18 колонке (30 х 100 мм, 10 мкм), где А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ NН₄ΟΑС, В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 10 мМ NН₄ΟΑс). После концентрирования выбранных контрольных трубок с помощью скоростного вакуумного упаривания, выделяют указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (142.5 мг, 56% выход).¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) δ 12.35-12.09 (широкий м, 1Н), 9.17 (с, 2Н), 8.35 (д, 1= 8.3 Гц, 2Н), 7.87 (д, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.807.72 (м, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 4.92-4.77 (м, 1Н), 4.21-4.13 (м, 1Н), 3.61-3.05 (2м, 4Н), 3.02-2.80 (2м, 2Н), 2.371.67 (серия м, 6Н), 1.41 и 1.17 (2с, 9Н). ЬСМ8 РИепотепех 1ДЖА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, = 1.77 мин, >95 % показатель гомогенности. ЬКМ8: вычислено для Сг^Н^А 527.29; получено: 527.34 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С29Нз5N₈Ο2 527.2883; получено: 527.2874 (М+Н)⁺.

Аналогичную методику используют для получения соединений по примерам 1521-2 по 1521-3.

ЬС условия: условие 1; РИепотепех 1ДЖА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РИепотепех 1ДЖА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Соединение по Примеру 1521- 2	Η>Ν Ί' Ο Ο Получают из соединения по Примеру 152§-15	ΐκ. = 1.70 минут (95.7%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С27Н33М8О2 501.27; Получено: 501.35 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С27Н33М8О2 501.2726 Получено: 501.2709 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152Ϊ3	/Н X Л й й Г ΜγΝ ΟγΟ Ан? Получают из соединения по Примеру 152§-16	= 1.77 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С28Н35М8О2 515.29; Получено: 515.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С28Н35М8О2 515.2883 Получено: 515.2869 (М+Н)+.

Примеры с 152)-1 по 152)-28. Соединения по примерам 152) выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты или АсОН, полученных, используя методику превращения соединений по примерам с 148е по 148.

ЬС условия. Условие 1: РИепотепех 1ДЖА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РИепотепех 1ДЖА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

- 91 017348

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединение по Примеру 152]-1	(1К)-2-((28)-2-(5-(2(4-(2-((28)-1-((2В)2-(диметиламино)2-фенилацетил)-2пирро лидинил)- 1 Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирро лидинил)- М,1Ц-диметил-2оксо-1фенилэтанамин	о -Лхз' Получают из соединения по Примеру 152Ь-1 и Подвески1.	1к = 1-61 минут; (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СддНдАюОг 749.40 Получено: 749.32 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для СдЛШОг 749.4040 Получено: 749.4042 (М+Н)+
Соединение по Примеру 1523-2	метил-((1К)-2((28)-2-(5-(2-(4-(2((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)-1Ними дазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо- 1-фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-1 и Подвески4	1к = 1.99 минут (>95%); Условие 1 ЬВ.М8: Вычислено для САдНдзИщОб 809.35 Получено: 809.17 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для СддНдзМюОб 809.3524 Получено: 809.3505 (М+Н)+

Соединение по Примеру 152)-3	метил-((1К)-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2(5-(4-(5-(2-((28)-1(3пиридинилацетил)- 2- пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)2пиримидинил)фени л)-1 Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)этил )карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-11 и Подвески-4	1к = 1.65 минут (92.3%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С41Н41Н1о02 737.33 Получено: 737.49 (М+Н)+ НВ.М8: Вычислено для Сд1Нд1Н1оОд 737.3312 Получено: 737.3342 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152^-4	метил-(( 1К)-2-оксо1-фенил-2-((28)-2(5-(2-(4-(2-((28)-1(3-пиридинил ацетил)-2-пирро лидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)- ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)этил )карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-12 и Подвески-4	1к = 1-64 минут (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для С4]Н41Н1оОд 737.33 Получено: 737.75 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для Сд1Нд1МюОд 737.3312 Получено: 737.3284 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-5	5-(2-((28)- 1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2-пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2(4-(2-((28)-1- ((2К)2-фенил-2-( 1 -пипе ридинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил) фенил)пиримидин	Получают из соединения по Примеру 15211-1 и Подвески14	Гк = 1.70 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С5оН57М1002 829.47 Получено: 829.39 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для СбоНбтИюОг 829.4666 Получено: 829.4658 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-6	(2Κ)-Ν-ΜετΗΠ-2фенил-Ν-α 18)-1(4-(4-(5-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2-пирро лидинил)-ΙΗимид азол-5-ил)-2пиримидинил)фени л)- 1Н-имидазол-2ил)этил)-2-(1-пипе ридинил)ацетамид	о ΝΑ.Η3 Получают из соединения по Примеру 15211-13 и Подвески-14	= 1.66 минут (>95%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для ΑΗ57Ν10Ο2 817.47 Получено: 817.44 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для Сд9Н57М1о02 817.4666 Получено: 817.4673 (М+Н)+

- 92 017348

Соединение по Примеру 152Ϊ-7	(1К)-2-((28)-2-(5-(5(4-(2-((28)-1-((2К)2-(диметиламино)2-фенилацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5ил)фенил)-2пиразинил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)КЫ-диметил-2оксо-1фенилэтанамин	ФУц,. Я Ь Получают из соединения по Примеру 15211-2 и Подвески1	1к = 1.60 минут (>95%); Условие 1 ЬК.М8: Вычислено для С41Н49М10О2 749.40 Получено: 749.31 (М+Н)+ НВ.М8: Вычислено для СддВД^оОг 749.4040 Получено: 749.4031 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152у8	метил-((1К)-2((28)-2-(5-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)-2-пирро ли динил)- 1Нимидазол-5ил)фенил)-2пиразинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-2 и Подвески4	= 2.01 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СддИдбИщОб 809.35 Получено: 809.24 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для СддНдзИюОб 809.3523 Получено: 809.3493 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-9	(1К)-2-((28)-2-(5-(6(4-(2-((28)-1-((28.)2-(диметиламино)- 2- фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)фенил)-3пирид азинил) -1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)М,П-диметил-2оксо-1фенилэтанамин	/ЯШ; Получают из соединения по Примеру 15211-10 и Подвески-).	1к = 1-76 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С^Н^ИюОг 749.40 Получено: ηοί оЬзб (М+Н)+ НК.М8: Вычислено для С44Н49П1о02 749.4040 Получено: 749.4056 (М+Н)+

Соединение по Примеру 152)-10	метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(6-(4-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил) амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-3пиридазинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	ШЕЕ Получают из соединения по Примеру 152Ь-10 и Подвески-4	1к = 2.17 минут (>95%); Условие 1 Ь8М8: Вычислено для С^НдзЫщОб 809.35 Получено: 809.59 (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для С^ИюОб 809.3524 Получено: 809.3499 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152^-11	(28)-2(диметиламино)-Ы((18)-1-(5-(4-(5-(2((28)-1-((28)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)1Н-имидазол-2ил)этил)-2фенилацетамид	УАА Получают из соединения по Примеру 15211-7 и Подвески1	= 1.56 минут (>95%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для С^НдкИдОг 722.39 Получено: 722.89 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для С^НдзПдОг 722.3931 Получено: 722.3930 (М+Н)+
Соединение по Примеру 1523-12	метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(6-(4-(2((18)-1-(((28)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)амино)этил) -1Н-имидазол-5ил)фенил)-3пиридинил)-ΙΗими дазол-2-ил)- 1 пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-7 и Подвески4	= 1.95 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для СдзН^Д 782.34 Получено: 782.93 (М+Н)+ НВ.М8: Вычислено для СдзН^Об 782.3415 Получено: 782.3398 (М+Н)+
Соединение по Примеру 1523-13	(28)-2-(диметил амино)-Л-(( 18)-1 (5-(4-(6-(2-((28)-1((28)-2-(диметил амино)-2-фенил ацетил)-2-пирро лидинил)-ΙΗимид азол-5-ил)-3пиридазинил)фенил )- 1Н-имидазол-2ил)этил)-2-	Получают из соединения по Примеру 15211-3 и Подвески1	= 1.55 минут (>95%); Условие 1 Ь8М8: Вычислено для СдгНрМюОг 723.39 Получено: 723.88 (М+Н)+ НК.М8: Вычислено для СдгВДЧюОг 723.3883 Получено: 723.3903 (М+Н)+

- 93 017348

	фенилацетамид
Соединение по Примеру 152Л-14	метил-((1К)-2((28)-2-(5-(6-(4-(2((18)-1-«(2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)амино)этил) - 1Н-имидазол-5ил)фенил)-3пиридазинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 152Й-3 и Подвески4	1к = 1-95 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СдгНдзИюОб 783.34 Получено: 783.95 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для σ42Η43Νιο06 783.3367 Получено: 783.3337 (М+Н)+
Соединение по Примеру 1523-15	метил-((1К.)-2((28)-2-(5-(2-(4-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)амино)этил) -1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1- фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-4 и Подвески4	= 1.97 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СиНфзМюОб 783.34 Получено: 783.97 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для С42Н4зП10О6 783.3367 Получено: 783.3357 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-16	(2К)-2- (диметиламино)-М((18)-1-(5-(2-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)- 1Нимидазол-2ил)этил)-2фенил ацетамид	% Ш' Получают из соединения по Примеру 15211-9 и Подвески1	1к = 1.61 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для σ42Η47Ν10Ο2 723.39 Получено: 723.52 (М+Н)+ НК N48: Вычислено для σ42Η47Νιο02 723.3883 Получено: 723.3893 (М+Н)+

Соединение по Примеру 152)-17	метил-((1К)-2- ((28)-2-(5-(4-(5-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)амино)этил) -1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил) фенил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-9 и Подвески4	1к = 1.99 минут (95.6%); Условие 1 ЪКМ8: Вычислено для СфгЩзЫюОб 783.34 Получено: 783.44 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для СдгНдзПюОе 783.3367 Получено: 783.3328 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-18	(2К)-2(диметиламино)-ЬТ((18)-1-(5-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-2пиразинил)-1Нимидазол-2ил)этил)-2фенил ацетамид	χΑΥ Получают из соединения по Примеру 15211-8 и Подвески1	ΐκ = 1.60 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для адЕцИюОг 723.39 Получено: 723.47 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для σ42Η47Νι0Ο2 723.3883 Получено: 723.3861 (М+Н)+
Соединение по Примеру 152)-19	метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(5-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбонил) амино)-2-фенил ацетил)амино)этил) -1Н-имидазол-5ил)-2-пиразинил) фенил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 152Ь-8 и Подвески4	ίκ = 1.97 минут (94.7%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С42Н4зП1о06 783.34 Получено; 783.69 (М+Н)+ НК.М8; Вычислено для адЕзШОб 783.3367 Получено: 783.3345 (М+Н)+

- 94 017348

Соединение по Примеру 152Ϊ-20 (2К)-2(диметиламино)Ν-((18)-1-(5-(4-(5(2-((28)- 1-((2К)-2(диметиламино)2-фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фен ил)-1 Н-имидазол2-ил)этил)-Ыметил-2фенилацетамид

Получают из соединения по

Примеру 15211-13 и

ПодвескиЛ

1к = 1.54 минут (>95%); Условие 1

ЬКМ8: Вычислено для Ο₄₃Η4₉Ν₁₀Ο₂ 737.40

Получено: 737.54 (М+Н)⁺ НКМ8: Вычислено для

СдзНддМюОг 737.4040

Получено: 7374066 (М+Н)⁺

Соединение по Примеру 152)-21 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(2-(4-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)(мет ил)амино)этил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирро лидинил)-2-оксо1-фенилэтил) карбамат

Получают из соединения по

Примеру 15211-13 и Подвески-4

1к = 2.00 минут (>95%); Условие 1

ЬКМ8: Вычислено для СдзНдзМюОб 797.35

Получено: 797.38 (М+Н)⁺ НКМ8: Вычислено для С₄зН45М₁₀Об 797.3524

Получено: 797.3528 (М+Н)⁺

Соединение по Примеру 1523-22 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(5-(2((18)-1-(((2К.)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)ами но)этил)-1Нимидазол-5ил)-2-пиридинил) фенил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-фенил этил)карбамат

Получают из соединения по Примеру 15211-5 и Подвески4

1_К = 1.46 минут (условие 2, 98%)

ЬКМ8: Вычислено для

С₄₃Н₄₃М₉О₆ 781.33;

Получено: 782.34 (М+Н)⁺.

НКМ8: Вычислено для

С₄₃Н44М₉О_б 782.3415

Получено: 782.3417 (М+Н)⁺

Соединение по Примеру 152Ϊ-23	метил-((1К)-2(((18)-1-(5-(6-(4(2-((18)-1-(((2К)- 2-((метокси карбонил)амино)2-фенилацетил) амино)этил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-3пиридинил)-1Нимидазол-2ил)этил)амино)-2оксо-1-фенил этил) карбамат	У Получают из соединения по Примеру 15211-6 и Подвески4	= 1.44 минут условие 2, 90%) ЬКМ8: Вычислено для С41Н41М9Об 755.32; Получено: 756.35 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для С41Н42 Ν9Ο6 756.3258 Получено: 756.3239 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 1523-24	(2К)-2- (диметиламино)- Ν-(( 18)-1-(5-(6-(4(2-((18)-1-(((2К)- 2- (диметиламино)- 2фенилацетил)ами но)этил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-3пиридинил)-ΙΗимид азол-2ил)этил)-2фенилацетамид	ч Получают из соединения по Примеру 15211-6 и и Подвески-1	1к = 1.18 минут (условие 2, 91%) ЬКМ8: Вычислено для С41Н45Ы9О2 695.37; Получено: 696.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Ο4ιΗ45Ν9Ο2 696.3774 Получено: 696.3806 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 1523-25		Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-3 и Подвески-4	1к = 2.08 минут (95.8 %); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для СзвНиЫ^Оз 706.35; Получено: 706.53 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для С38Н44К§08 706.3465; Получено: 706.3492 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152Ϊ-26		-н н < 4ϊ Получают из соединения по Примеру 1521-2 и Подвески-4	= 2.04 минут (96.4 %); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С37Н42 N§08 692.33; Получено: 692.49 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для 037Η42Ν905 692.3309; Получено: 692.3322 (М+Н)+.

- 95 017348

Соединение по Примеру 152Ϊ-27		Ή Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-1 -а Подвески-4	1К = 2.04 мин. (>95 %); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для Ο39Η44Ν9Ο5 718.35; Получено: 718.49 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Ο39Η44Ν9Ο5 718.3465; Получено: 718.3483 (М+Н)+.
Соединение по Примеру 152Ϊ-28	метил-((1К.)-2((28)-2-(5-(5-(4-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)ами но)этил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-2пиразинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-фенил этил)карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-14 и Подвески-4	ΐκ = 2.00 минут (>95%); Условие 1 ΙΉΜ8: Вычислено для Ο42Η43Ν10Ο6 783.34 Получено: 783.96 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для С42Н4зМ1оОе 783.3367 Получено: 783.3375 (М+Н)+

Примеры 152к-1 по 152к-3. Соединение по примеру 152к-1 из соединения по примеру 152)-27. {(К)-2-Оксо-1-фенил-2-[^)-2-(5-{4-[5-(^)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-2-ил] фенил}-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты метиловый эфир.

Холодный (0°С) 4 Ν раствор НС1 в диоксане (4 мл) добавляют через шприц к (δ)-2-{5-[2-(4-{2-[(δ)1-((К)-2-метоксикарбониламино-2-фенилацетил)пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенил)пиримидин-5-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (104.6 мг, 0.146 ммоль) в грушевидной колбе объемом 100 мл, а затем добавляют МеОН (0.5 мл). Гомогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего наблюдают выпадение осадка. После перемешивания еще в течение 1.75 ч, суспензию разбавляют эфиром и гексаном. Фильтрование всасыванием небольшой порции суспензии дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют для идентификации. Калиброванную суспензию концентрируют досуха и помещают в высокий вакуум на 16 ч. Выделяют оставшееся указанное в заголовке соединение также в виде твердого вещества желтого цвета (137.7 мг, 123%), которое используют без дополнительной очистки. ‘Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 15.20 и 14.66 (2м, 1Н), 10,29 (широкий с, 0.7Н), 9.38-9.36 (м, 2Н), 8.55-8.00 (серия м, 4Н), 7.42-7.28 (2м, 3Н), 5.53-4.00 (серия м, 7Н), 3.99-3.13 (серия м, 4Н), 3.57 и 3.52 (2с, 3Н), 2.50-1.84 (серия м, 8Н). ΡΟΜδ РИепотепех киИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ί_Κ = 1.79 мин, >95% показатель гомогенности. ΓΚΜδ: вычислено для С₃₄1 1₃₆Ν₉Ο₃ 618.29; получено: 618.42 (М+Н)⁺. ΗΚΜδ: вычислено для С₃₄1 1₃₆Ν₉Ο₃ 618.2921; получено: 618.2958 (М+Н)⁺.

Аналогичную методику используют для получения соединений по примерам 152к-2 по 152к-3.

ЬС условия. Условие 1: РИепотепех киИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РИепотепех киИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

- 96 017348

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединен ие по Примеру 152к-2		Получают из соединения по Примеру 152)-26	ΐκ = 1.74 минут (>95 %); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для Ο32Η34Ν9Ο3 592.28; Получено: 592.41 (М+Н)+. НКМЗ: Вычислено для С32Нз4М9Оз 592.2785; Получено: 592.2775 (М+Н)+.

Соединен ие по Примеру 152к-3

ΑΑΑι -γί А Получают из соединения по Примеру 152)-25

1к = 1.79 минут (>95 %); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С33НзбМ9Оз 606.29; Получено: 606.43 (М+Н)+. НКМЗ: Вычислено для СЗЗНЗбЩЭз 606.2941; Получено: 606.2925 (М+Н)+.

Примеры 1521-1 до 1521-3.

Соединения по примерам 1521-1 по 1521-3 выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты или АсОН, полученных, используя методику, аналогичной методике превращения соединений по примерам с 148е по 148.

ЬС условия. Условие 1: РИепотепех ΚϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РИепотепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединен ие по Примеру 1521-1	метил-((1К)-2(метил-(( 18)-1 -(4-(4(5-(2-((28)-1- ((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)2-пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-2пиримидинил)фенил)1Н-имидазол-2ил)этил)амино) -2оксо-1 -фенилэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 152к-3 и Подвески-14	1к = 1.87 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено ДЛЯ С46Н51М10О4 807.41 Получено: 807.57 (М+Н)+ НКМЗ: Вычислено для СААЫщСЦ 807.4095 Получено: 807.4128 (М+Н)+

Соединен ие по Примеру 1521-2	метил-((1К)-2-оксо- 1- фенил-2-((( 18)-1(4-(4-(5-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил )-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)- 2- пиримидинил) фенил)-ΙΗимид азол-2ил)этил)амино)этил) карбамат	ААА Получают из соединения по Примеру 152к-2 и Подвески14	Ικ = 1.83 минуты (>95%); Условие 1 ΙΚΜ8: Вычислено Для СкЬадКюСЦ 793.39 Получено: 793.52 (М+Н)+ НКМЗ: Вычислено для Ο45Η49Νι0Ο4 793.3938 Получено: 793.3934 (М+Н)+
Соединен ие по Примеру 1521-3	метил-((1К)-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(4(4-(5-(2-((23)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил )-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)- 2- пиримидинил) фенил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил) карбамат	ААА Получают из соединения по Примеру 152к-1 и Подвески14	Ικ = 1.87 минут (>95%); Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С47Н51М10О4 819.41 Получено: 819.50 (М+Н)+ НКМЗ: Вычислено Для Π47Η5ιΝιο04 819.4095 Получено: 819.4127 (М+Н)+

- 97 017348

Примеры 153 а-1 по 153 а-4.

Соединение по примеру 153а-1 получают из соединения по примеру 152е-1. (8)-2-[5-{5'-[2-((8)-1трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил][2,2'] бипиримидинил-5-ил}- 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1.0 г, 2.08 ммоль) и дихлорбис (бензонитрил)палладия (40 мг, 0.104 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют чистый тетракис(диметиламино)этилен (1.0 мл, 4.16 ммоль). Смесь нагревают до температуры 60°С в течение 15 ч перед ее разбавлением этилацетатом и фильтрованием с подсосом через диатомит (Целит®). Фильтрат промывают насыщенным раствором №НСО₃ и рассолом до высушивания над №₂8О₄ и упаривания растворителя. Очистка остатка с помощью В1о£аде™ флеш хроматографии на силикагеле (стадия градиент элюирования от 15%В до 15%В для 150 мл, от 15%В до 75%В для 1500 мл, от 75%В до 100%В для 1000 мл, от 100%В до 100%В для 1000 мл, где В = этилацетат и А = гексан, а затем повторный градиент элюирования от 10%В до 100%В для 700 мл, где В = метанол и А = этилацетат) дает указанное в заголовке соединение в виде коричневого цвета, вязкого масла (487.8 мг, 26% выход).

‘Н ЯМР (500 МГц, 1Л18О-6..) δ 9.27 (с, 4Н), 8.09-8.06 (м, 2Н), 5.73-5.66 и 5.50-5.44 (2м, 2Н), 5.064.93 (м, 2Н), 3.60-3.39 (2м, 8Н), 2.32-2.08 (3м, 4Н), 2.00-1.85 (м, 4Н), 1.37 и 1.14 (2с, 18Н), 0.95-0.84 (м, 4Н), -0.01 (с, 18Н). ЬСМ8 Рйепотепех ЕРША С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 м, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 3.37 мин, >95% показатель гомогенности. ЕКМ8: вычислено для С₄₄Η₆₉N₁₀О68^₂ 889.49; получено: 889.57 (М+Н)⁺. НКМ8: вычислено для С₄₄Η₆₉N₁₀О68^₂ 889.4940; получено: 889.4920 (М+Н)⁺.

Аналогичную методику используют для получения соединений по примерам с 153 а-2 по 153 а-4.

ЕС условия. Условие 1: Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. Рйепотепех ЕРША С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ________________

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединен ие по Примеру 153а-2		<Л° Ч °Д °γ° д Υο-ϋ Получают из соединения по Примеру 152е-2	ΐκ = 3.37 минут (89.6%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С44Нб9М1оОб812 889.49; Получено: 889.56 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С44Нб9П10О6812 889.494; Получено: 889.4951 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 153а-3		+ > Ауо Получают из соединения по Примеру 152е-3	ίκ = 3.37 минут (95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С44Нб9Л10Об812 889.49; Получено: 889.51 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С42Нб6Ы8Об812 889.4940; Получено: 889.4915 (М+Н)+.
Соединен ие по Примеру 153а-4		ζΥ Получают из соединения по Примеру 152е-4	ΐκ = 2.3 минуты (условие 2) ЬКМ8: Вычислено для С42Н6бМ8812 834; Получено: 835 (М+Н)+.

- 98 017348

Пример 153Ь-1-153Ь-3. Реакции гидролиза проводят как указано выше в примере 152Н.

ЕС условия. Условие 1. РНепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РНепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединен		Дм-.	ίκ = 1.18 минут
ие по			(>95%); Условие 1
Примеру			ЬКМ8: Вычислено
153Ь-1			для С22Н2514ю 429.23;
		ь	Получено: 429.01 (М+Н)+.
		Получают из соединения по Примеру 153а-1	НКМ8: Вычислено ДЛЯ С22Н25Ыю 429.2264; Получено: 429.2259 (М+Н)+.
Соединен			1к = 1.26 минут
ие по			(>95%); Условие 1
Примеру		ЬК.М8: Вычислено
153В-2		н н	ДЛЯ
			С41Н41М10О2 737.33 Получено: 737.49
		Получают из	(М+Н)+
		соединения по Примеру	НКМ8: Вычислено
		153а-2	ДЛЯ С41Н41МюО4 737.3312 Получено: 737.3342 (М+Н)+
Соединен			= 1.40 минут
ие по		Ν	(>95%); Условие 1
Примеру		СУ-сХ |а	ЕКМ8: Вычислено
1536-3			для СггИ^Мщ 429.23;
			Получено: 429.20 (М+Н)+.
		Получают из соединения по Примеру 153а-3	НКМ8: Вычислено ДЛЯ Сгг^Ш: 429.2264; Получено: 429.2254 (М+Н)+
Соединен		Η2Ν	ίβ = 0.85 минут
ие по		НА	(условие 1)
Примеру		'Ап	ЬСМ8: Вычислено
1536-4		Ν	для СгоНггМз 374;
		Н|С/ ΑΝΗ2	Получено: 375 (М+Н)+.
		Получают из соединения по Примеру 153а-4

Примеры 153с-1 по 153с-7. Соединения по примерам с 153с-1 по 153с-7 выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты или АсОН, используя методику превращения соединений по примерам с 148е по 148.

ЕС условия. Условие 1: РНепотепех НХА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

Условие 2. РНепотепех НХА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.

- 99 017348

Пример	Наименование соединения	Структура	Данные
Соединен	(1В,ГВ)-2,2’-(3,3'-	ζΗν-		1к = 1.55 минут (>95%);
ие по	бипиридазин-6,6'-	О	Условие 1
Примеру	диилбис(1Н-		А н °γχ	ЬКМ8: Вычислено для
153с-1	имидазол-5,2-	О	д и м \ 4 ссО	С42Н47М]2О2 751.39
	диил(28)-2,1-	Получают из	Получено: 751.64
	пирролидиндиил))б	соединения	(М+Н)+
	ηο(Ν,Ν-диметил-2-	по Примеру	153Ь-2 и	НВ.М8:
	оксо-1-	Подвески-1		Вычислено для С42Н47М12О2
	фенилэтанамин)			751.3945 Получено: 751.3936 (М+Н)+
Соединен	диметил-(3,3'-			= 1.95 мин. (>95%);
ие по	бипиридазин-6,6'-			Условие 1
Примеру	диилбис(1Н-	н кШ	ЧКз	ЬКМ8: Вычислено для
153с-2	имидазол-5,2-		СдА^Ое 811.34
	диил(28)-2,1-		Получено: 811.22
	пирролидиндиил((	Получают из	соединения	(М+Н)+
	1К)-2-оксо-1-	по Примеру	153Ь-2 и	НКМ8: Вычислено для
	фенил-2,1-	Подвески-4		адЩЬЫОб 811.3429
	этандиил)))бискарб			Получено: 811.3406 (М+Н)+
	амат
Соединен	(1К,ГК)-2,2'-(2,2'-			= 1.51 минут (>90%*);
ие по	бипиримидин-5,5'-	ГУ_А		Условие 1
Примеру	диилбис(1Н-	к 1	, оХ	ЬКМ8: Вычислено для
153с-3	имидазол-	А'	С42Н47П12О2 751.39
	5,2-диил(28)-2,1-	о	Получено: 751.21
	пирролидиндиил))б	Получают из	соединения	(М+Н)+
	ηο(Ν,Ν - диметил-2-	по Примеру	153Ь-1 и	НКМ8: Вычислено для
	оксо-1-	Подвески-1		ε42Η47Ν12Ο2 751.3945
	фенилэтанамин)			Получено: 751.3921 (М+Н)+

Соединен ие по Примеру 153с-4	диметил-(2,2'бипиримидин-5.5диилбис(1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1К.)-2-оксо-1фенил-2,1этандиил)))бискарб амат	Получают из соединения по Примеру 153Ь-1 и Подвески-4	1к = 1-88 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С42Н43М12О6 811.34 Получено: 811.10 (М+Н)+ НВМ8: Вычислено для С42Н4зМ12О6 811.3429 Получено: 811.3401 (М+Н)+
Соединен ие по Примеру 153с-5	(1К,ГК)-2,2’-(2,2’бипиризин-5,5'диилбис(1Нимид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил))б ис(Ы,М-диметил-2оксо-1фенилэтанамин)	/чч Получают из соединения по Примеру 1536-3 и Подвески-1	ίκ = 1.61 мин. (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для адЩЬЬОг 751.39 Получено: 751.30 (М+Н)+ НВ.М8: Вычислено для С42Н47Н12О2 751.3945 Получено: 751.3943 (М+Н)+
Соединен ие по Примеру 153с-6	диметил-(2,2'бипиризин-5,5'диилбис( ΙΗимид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1К)-2-оксо-1фенил-2,1этандиил)))бискарб амат	Получают из соединения по Примеру 153Ь-3 и Подвески-4	1к = 2.00 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С^НдзТХгОб 811.34 Получено: 811.23 (М+Н)+ НВМ8: Вычислено для С42Н4зМ12О6 811.3429 Получено: 811.3407 (М+Н)+
Соединен ие по Примеру 153с-7	диметил-(2,2'бипиридин-5,5'диилбис(1Нимид азол-5,2диил( 18)-1,1этандиилимино(( 1К.)-2-оксо-1фенил-2,1этандиил)))бискарб амат	Получают из соединения по Примеру 153Ь-4 и Подвески-4	1к = 1-42 минуты (условие 2, 94%) ЬКМ8: Вычислено для С40Н40Н]0О6 756.31; Получено: 757.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СЛЫюОб 757.3211 Получено: 757.3180 (М+Н)+.

- 100 017348

Часть Р ЬС. Условия для определения ΐ_κ.

Условие 7.

Колонка: РНепотепех С18 10и 4.6 X 30 мм

Исходный % В = 0

Конечный % В = 100

Градиент времени = 3 мин.

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = 10% метанол - 90% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Растворитель В = 90% метанол - 10% Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота

Соединение Р70 получают, следуя методике, описанной у Аппа Не1т§ е1 а1, I. Ат. СНет. 8ос. 1992 114(15) рр 6227-6238.

Соединение Р71 получают аналогичным образом следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1. ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ част. на млн 0.69-0.95 (м, 12Н) 1.92 (с, 12Н) 1.97-

2.27 (м, 8Н) 2.40 (с, 2Н) 3.55 (с, 6Н) 3.73-3.97 (м, 4Н) 4.12 (т, I = 7.78 Гц, 2Н) 5.14 (т, I = 7.02 Гц, 2Н) 7.34 (д, I = 8.24 Гц, 2Н) 7.49-7.70 (м, 4Н) 8.04 (с, 2Н) 14.59 (с, 2Н) ΐ_κ = 2.523 мин (условие 7, 96%); ЬКМ8: вычислено для СфН^Об 794.45; получено: 795.48 (М+Н)⁺.

Подвеска су Синтез карбаматных замещений пример с_|-2 и с_|-3.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с|-2)

К раствору (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (д-1) (1.00 г, 1.91 ммоль), 1Рг₂\1Л (1.60 мл, 9.19 ммоль) и ΝΖ-валина (0.62 г, 2.47 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют НАТи (0.92 г, 2.42 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение часа и затем его выливают в воду со льдом (приблизительно 250 мл) и дают возможность отстояться в течение 20 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме в течение ночи, что дает бесцветное твердое вещество (1.78 г), которое используют как таковое на следующей стадии. РСМ8: вычислено для С^зМОз: 757; получено: 758 (М+Н)⁺.

Смесь указанного продукта (1.70 г) и 10% Рй-С (0.37 г) в МеОН (100 мл) гидрируют (из баллона под давлением) в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют и полученный растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде система) 0-10% МеОН-СН₂С1₂), что дает указанное в заголовке соединение в виде пены светло-желтого цвета (0.90 г, 76%). ’Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ 12.18 (с, 0.35Н), 11.73 (с, 0.65Н), 11.89 (с, 0.65Н), 11.82 (с, 0.35Н), 7.77-7.81 (м, 3Н), 7.57-7.71 (м, 5Н), 7.50-7.52 (м, 2н), 5.17 (дд, I = 3.6, 6.5 Гц, 0.3Н), 5.08 (дд, I = 3.6, 6.5 Гц, 0.7Н), 4.84 (м, 0.3Н), 4.76 (м, 0.7Н), 3.67-3.69 (м, 1Н), 3.50-3.62 (м, 1Н), 3.34-3.47 (м, 2Н), 2.22-2.28 (м, 2Н), 2.10-2.17 (м, 2Н), 1.74-2.05 (м, 6Н), 1.40 (с, 4Н), 1.15 (с, 5Н), 0.85- 0.91 (м, 4Н), 0.79 (д, I = 6.5 Гц, 2Н). ЬСМ8: вычислено для С^Щ^уОу 623; получено: 624 (М+Н)⁺.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с_|-3).

- 101 017348

(8)-трет-Бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (с]-3) получают, используя аналогичного способа, применяемого для получения соединения с]-2, что дает бесцветную пену (1.15 г, 76%). ²Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 12.17 (с, 0.35Н), 12.04 (с, 0.65Н). 11.89 (с, 0.65Н), 11.81 (с, 0.35Н), 7.78-7.83 (м, 3Н), 7.60-7.71 (м, 5Н), 7.43-7.52 (м, 2Н), 5.22-5.25 (м, 0.4Н), 5.05-5.07 (м, 0.6Н), 4.83-4.86 (м, 0.5Н), 4.72-4.78 (м, 0.5Н), 3.78-3.84 (м, 1Н), 3.49-3.64 (м, 2Н), 3.35-3.43 (м, 2Н), 2.19 -2.32 (м, 1Н), 2.04-2.17 (м, 3Н), 1.95-2.04 (м, 2Н), 1.76-1.90 (м, 3Н), 1.40 (с, 4Н), 1.15 (с, 5Н), 0.85-0.91 (м, 4Н), 0.67 (д, I = 6.5 Гц, 1Н), 0.35 (д. I = 6.5 Гц, 1Н). ЬСМ8: вычислено для С₃₆Н₄₅И₇О₃: 623; получено: 624 (М+Н)⁺.

Примеры с]-4 и с|-5.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилата (с) -4).

Смесь имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-2) (0.45 г, 0.72 ммоль), 2-бромпиримидина (0.37 г, 2.34 ммоль) и 1Рг₂КЕ1 (0.20 мл, 1.18 ммоль) в смеси толуол-ЭМ8О (4:1, 5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС Раск С-18, 30х100 мм/МеСК-Н₂О-трифторуксусная кислота). Указанное в заголовке соединение (0.56 г, 74%), в виде его соли трифторуксусной кислоты, получают в виде стекловидного вещества желто-оранжевого цвета. ²Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 14.56 (широкий с, 2Н), 8.28 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 8.12-8.20 (м, 2Н), 7.94 - 7.97 (м, 3Н), 7.83- 7.91 (м, 5Н), 7.06 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 6.62 (видимый т, I = 5.0 Гц, 1Н), 4.99 -5.10 (м, 2Н), 4.50 (видимый т, I = 7.7 Гц, 1Н), 4.07 - 4.12 (м, 2Н), 3.83-3.87 (м, 1Н), 3.56 - 3.62 (м, 1Н), 3.40-3.47 (м, 2Н), 2.36 - 2.41 (м, 1Н), 1.94 - 2.22 (м, 6Н), 1.40 (с, 4н), 1.17 (с, 5Н), 0.88 (видимый т, 1= 6.5 Гц, 6Н). ЬСМ8: вычислено для С₄₀Н₄₇К₉О₃: 701; получено: 702 (М+Н)⁺.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилата (с]-5).

Соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения получают, следуя аналогичного способа, применяемого для получения соединения с)-4, что дает твердое вещество светло-желтого цвета (0.375 г, 59%). ²Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б₆) δ 14.67 (широкий с, 2Н), 8.30 (д, I = 4.3 Гц, 1Н), 8.04 - 8.19 (м, 2Н), 7.84 - 7.96 (м, 8Н), 6.88 (д, I = 8.6 Гц, 1Н), 6.61 (видимый т, I = 4.5 Гц, 1Н), 5.17 (дд, I = 4.4, 8.0 Гц, 1Н), 5.00 - 5.07 (м, 1Н), 4.67 (дд, I = 7.3, 8.1 Гц, 1Н), 3.91- 3.96 (м, 1Н), 3.70-3.75 (м, 1Н), 3.56 - 3.62 (м, 1Н), 3.42 - 3.45 (м, 1Н), 2.39 - 2.43 (м, 2Н), 2.04 - 2.16 (м, 5Н), 1.94 - 1.97 (м, 2Н), 1.40 (с, 4Н), 1.17 (с, 5Н), 0.95 (д, I = 6.6 Гц, 2.5Н), 0.91 (д, I = 6.6 Гц, 2.5Н), 0.86 (д, I = 6.6 Гц, 0.5Н), 0.81 (д, I = 6.6 Гц, 0.5Н). ЬСМ8: вычислено для С₄₀Н₄₇К₉О₃: 701; получено: 702 (М+Н)⁺.

- 102 017348

Примеры д-6 и д-7.

Получение гидроиодида 1-метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1 Н-имидазола

8Ме ΜβΝ^Ν.ΗΙ суЗа

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с: К181ег, I.; АззеР, О.; Эоц, Н. Т-М.; Ме1/цег, I. ТетраРейгоп 1976, 32, 1395. Таким образом, раствор Ν-метилэтилендиамина (10.8 г, 146 ммоль) в ЕЮН-Н₂О (1:1, 90 мл) предварительно нагревают до температуры 60°С и по каплям добавляют С8₂ (9.0 мл, 150 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч и затем медленно добавляют концентрированную НС1 (4.7 мл). Температуру поднимают до 90°С и перемешивание продолжают в течение 6 ч. Затем охлажденную смесь выдерживают при температуре -20°С, зате фильтруют и полученное твердое вещество сушат в вакууме, что дает 1-метилимидазолидин-2-тион (8.43 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 5.15 (с, широкий, 1Н), 3.67 3.70 (м, 2Н), 3.53-3.58 (м,2Н), 3.11 (с, 3Н).

К суспензии 1-метилимидазолидин-2-тиона (5.17 г, 44.5 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют Ме1 (2.9 мл, 46.6 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч и полученное твердое вещество быстро фильтруют и затем сушат в вакууме, что дает гидроиодид 1метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (8.79 г, 77%) в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.83 (с, широкий, 1Н), 3.99-4.12 (м, 4Н), 3.10 (с, 3Н), 2.99 (с, 3Н).

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(1-метил-4-5-дигидроимидазол-2иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилата (д-6).

Смесь (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (д-2) (0.280 г, 0.448 ммоль) и гидроиодида 1-метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (д-3а) (0.121 г, 0.468 ммоль) в СН₃СN (5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч. Дополнительно вводят 0.030 г гидроиодид 1-метил2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (д-3а) и нагревание продолжают в течение еще 12 ч. Сырую реакционную смесь непосредственно очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа С-18/МеС№Н₂Отрифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.089 г) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое используют как таковое в последующих стадиях. ЬСМ8: вычислено для С^Н^^Оу 705; получено: 706 (М+Н)⁺.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(1-метил-4-5-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (д -7)

Указанное в заголовке соединение получают из соединения д-3 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения д-6, за исключением того, что реакционную смесь вначале очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС-Раск 25x250 мм/МеС^Н^-М^ОА^ и затем повторно очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа фенил-гексил/МеСN-Н₂Ο-NНΟАс). Это дает требуемый продукт (0.005 г) в виде пены, который используют как таковой в последующих стадиях. ЬСМ8: вычислено для

- 103 017348

С40Н51ЯО3: 705; получено: 706 (М+Н)⁺.

Примеры с|-8 и с|-9.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(3,4-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (сц8)

Смесь (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (сц2) (0.298 г, 0.480 ммоль), 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-сульфоновой кислоты (А§1аТесИ) (0.090 г, 0.60 ммоль) и И^АЕ! (0.083 мл, 0.48 ммоль) в ЕЮН (4 мл) нагревают при температуре 100 °С в течение 12 ч. Охлажденную смесь выпаривают досуха и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Еипа 5и С18/МеСМН2О-трифторуксусная кислота, х2), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.390 г, 73%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-0₆) δ 14.66 (широкий с, 2Н), 8.51 (широкий с, 1Н), 8.20 (д, I = 10.1 Гц, 2Н), 8.10 (широкий с, 1Н), 7.82 - 7.91 (м, 7Н), 7.30 (широкий с, 1Н), 5.12 (т, I = 1А Гц, 1Н), 4.97 - 5.05 (м, 2Н), 4.37 (дд, I = 4.3, 10.1 Гц, 2Н), 3.82 3.86 (м, 2Н), 3.73- 3.77 (м, 2Н), 3.59 (с, 4Н), 3.39 - 3.48 (м, 2Н), 2.15- 2.25 (м, 2Н), 1.93- 2.07 (м, 5Н), 1.40 (с, 4Н), 1.17 (с, 5Н), 0.93 (д, 1= 6.6 Гц, 3Н), 0.69 (широкий с, 3Н). ЬСМ8: вычислено для С^Н^Ю^ 691; получено: 692 (М+Н)⁺.

Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(3,4-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-9)

Указанное в заголовке соединение получают из соединения с|-3 в соответствии с аналогичного способа, применяемого для получения соединения сц8, что дает соль трифторуксусной кислоты (0.199 г, 57%) в виде стекловидного вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-0₆) δ 14.58 (широкий с, 4Н), 8.23 (д, I = 9.6 Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.87 - 7.89 (м, 6Н), 7.25 (широкий с, 1Н), 5.17-5.20 (м, 1Н), 4.965.04 (м, 1Н), 4.37 (дд, I = 5.5, 9.6 Гц, 1Н), 3.91-3.95 (м, 2Н), 3.37-3.46 (м, частично неопределенный Н₂О, 4Н), 2.39-2.42 (м, частично затененный растворителем, 2Н), 2.01- 2.09 (м, 4Н), 1.94-1.98 (м, 2Н), 1.40 (с, 3Н), 1.17 (с, 6Н), 0.95 (д, I = 6.5 Гц, 2.5Н), 0.85 (д, I = 6.5 Гц, 2.5Н), 0.66 (д, I = 7.0 Гц, 0.5Н), 0.54 (д, I = 6.5 Гц, 0.5Н). ьСм8: вычислено для С^Н^сО^ 691; получено: 692 (М+Н)⁺.

Пример сц11.

Получение (8)-3-Метил-2-(пиримидин-2-иламино)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н- 104 017348 имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)бутан-1 -она (с) -10а).

Стадия 1. Раствор соли трифторуксусной кислоты Щ)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-(Щ)-1-(^)-3-метил-2(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (ф-4) (0.208 г, 0.199 ммоль) в смеси СП₂С1₂ (4 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Растворители затем удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (кипа 5и С18/ΜеСN-Π₂Ο-трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.391 г) в виде смолы оранжевого цвета. ‘Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ 14.53 (широкий с, 3Н), 9.52 - 9.57 (м, 2Н), 8.98 9.04 (м, 2Н), 8.28 (д, I = 4.6 Гц, 2и), 8.13 (широкий с, 1Π), 7.79 - 7.91 (м, 7Н), 7.07 (д, I = 8.1 Гц, 1Π), 6.62 (видимый т, I = 4.8 Гц, 1Π), 5.07 (т, I = £А Гц, 1Π), 4.72 - 4.78 (м, 2Н), 4.48 - 4.51 (м, 1Π), 4.08-4.12 (м, 2Н),

3.28 - 3.36 (м, 2Н), 2.37 - 2.42 (м, 2Н), 1.97 - 2.22 (м, 6Н), 0.88 (видимый т, I = 4.5 Гц, 6Н). ΙΉΜδ: вычислено для ^₅Π₃9Ν₉Ο: 601; получено: 602 (М+Н)⁺.

Подобным образом получают следующие примеры в соответствии с типичным способом, указанным выше.

Пример	Структура	ЬСМ8
су 10а (из с)-3)		ЬСМ8: Вычислено для СззНз^О: 601; Получено: 602 (М+Н)+.

Получение метил-((1δ)-2-метил-1-(((2δ)-2-(5-(4'-(2-((2δ)-1-(N-2-пиримидинил-^-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата (с)-11).

Метил-((1δ)-2-метил-1-(((2δ)-2-(5-(4'-(2-((2δ)-1-(N-2-пиримидинил-^-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат стадия 2.

К раствору соли трифторуксусной кислоты ^)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)-1-((5')-2-(5-(4'-(2(Щ)-пирролидин-2-ил)-1 П-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)- 1П-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-1 она (с)-10) (0.208 г, 0.197 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют ^Ρ^₂NЕΐ (0.20 мл, 1.15 ммоль), (δ)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0.049 г, 0.28 ммоль) и ПАТИ (0.105 г, 0.276 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1.5 ч при комнатной температуре, разбавляют МеОН (2 мл) и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (кипа 5и 018/ΜеСN-Π₂Ο-NΠ4ΟΑс). Указанный продукт повторно очищают с помощью флеш хроматографии (δΐΟ₂/2-10% МеОН-СП₂С1₂), что дает твердое вещество, которое лиофилизуют из СΠ₃СN-Π₂Ο, что дает указанное в заголовке соединение (48.6 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества. ‘Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ 11.78 (широкий с, 1П),

8.28 (д, I = 4.5 Гц, 1П), 7.76-7.79 (м, 4Н), 7.66-7.69 (м, 4Н), 7.48-7.51 (м, 2Н), 7.29 (д, I = 8.6 Гц, 1П), 6.93 (д, I = 8.1 Гц, 1П), 6.60 (видимый т, I = 4.5 Гц, 1П), 5.03- 5.09 (м, 2Н), 4.48 (т. I = 8.1 Гц, 1П), 3.99-4.08 (м, 2Н), 3.78-3.85 (м, 2Н) 3.53 (с, 3Н), 2.12-2.21 (м, 4Н), 1.87-2.05 (м, 7Н), 0.83-0.97 (м, 12Н). ^Μδ: вычислено для С4₂Π₅₀N‘₀Ο4:758; получено: 759 (М+Н)⁺.

Получение метил-Щ)-1 -((δ)-2-(5-(4'-(2-((δ)-1 -(^)-2-амино-3 -метилбутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Пимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата

- 105 017348 (ч -13).

К раствору метил-(8)-3-метил-1-оксо-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил) бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (ср 12) (1.16 г, 1.99 ммоль), ΖУа1-ОН (0.712 г, 2.83 ммоль) и 1Рг₂КЕ1 (0.70 мл, 5.42 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют порционно НАТИ (1.10 г, 2.89 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение часа и затем выливают в воду со льдом (400 мл) и дают возможность отстояться в течение 20 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают холодной водой и дают возможность высохнуть на воздухе в течение ночи, что дает Ζ-защищенное промежуточное соединение. ЬСМ8: вычислено для С^Н^^Об: 814; получено: 815 (М+Н)⁺.

Полученное твердое вещество растворяют в МеОН (80 мл) добавляют 10% Рб-С (1.0 г) и полученную смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии (смесь 81О₂/5-20% МеОН-СН₂С1₂), что дает указанное в заголовке соединение (1.05 г, 77%) в виде бесцветной пены. ¹Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б₆) δ 11.75 (с, 1Н), 7.75- 7.79 (м, 3Н), 7.61-7.67 (м, 5Н), 7.49 (с, 1Н), 7.26 - 7.28 (м, 1Н), 5.05- 5.09 (м, 2Н), 4.03- 4.09 (м, 2Н), 3.77 -3.80 (м, 1Н), 3.66 - 3.70 (м, 1н), 3.52 (с, 3Н), 3.40 - 3.47 (м, 2Н), 2.21- 2.26 (м, 1Н), 2.10-2.17 (м, 3Н), 1.81-2.02 (м, 6Н), 0.77-0.92 (м, 12Н). ЬСМ8: вычислено для С₃₈Н₄₈О₄: 680; получено: 681 (М+Н)⁺.

Получение метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-(^/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1 -оксобутан-2-илкарбамата (ср14)

Смесь метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8>1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил- 1-оксобутан-2-илкарбамата (ср 13) (0.329 г, 0.527 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (0.128 г, 0.537 ммоль) в 1РгОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат на воздухе, что дает указанное в заголовке соединение (0.187 г, 43%) в виде твердого вещества кремового цвета. Указанный продукт используют как таковой на следующей стадии без дополнитьельной очистки. ЬСМ8: вычислено для С₄₆Н₅₂ К₁₀О₅: 824; получено: 825 (М+Н)⁺.

Получение метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(N-(5-амино-1-метил-1Η-1,2,4-триазол-3-ил)-^валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата (с] -15, К=Н).

Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-(^/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1

- 106 017348 ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (ср 14) (0.074 г, 0.090 ммоль) и гидразингидрата (0.05 мл, 0.88 ммоль) в 1РгОН (2 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 7 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и С 18/МеСN-Н₂О-NН₄ОΑС), что дает пену, которую лиофилизуют из смеси СН₃С^Н₂О, что дает указанное в заголовке соединение (0.032 г, 46%) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'₆) δ 12.17 (с, 1Н), 11.75 (м, 2Н), 10.66-10.84 (м, 2Н), 7.76-7.79 (м, 3Н), 7.62-7.74 (м, 4Н), 7.49 - 7.51 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 5.28-5.32 (м, 1Н), 5.05- 5.08 (м, 2Н), 4.04 - 4.09 (м, 3Н), 3.87-3.94 (м, 2Н), 3.72 - 3.81 (м, 2Н), 3.53 (с, 3Н), 2.09-2.17 (м, 2Н), 1.90-2.02 (м, 6Н), 0.81-0.99(м, 12Н). ЬСМ8: вычислено для С4οН₅οN12О4: 762; получено: 763 (М+Н)⁺.

Получение метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-(5-1-((8)-2-(5-амино-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (ср15Ь, К= Ме) η₂ν

Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (ср 14) (0.105 г, 0.128 ммоль) и Ν-метилгидразина (0.010 мл, 0.188 ммоль) в 1РгОН (2 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Добавляют вторую порцию Ν-метилгидразина (0.010 мл, 0.188 ммоль) и нагревание продолжают в течение 7 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЕС (Еипа 5и С 18/МеС№Н₂ОКН₄ОАс), что дает пену, которую затем очищают с помощью флеш хроматографии (8Ю₂/0-20% МеОНСН₂С1₂). Полученный продукт лиофилизуют из смеси СН₃С№Н₂О, что дает указанное в заголовке соединение (0.029 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) δ 13.79 (с, 0.4Н), 12.19 (с, 1Н), 11.76 (м, 1.6Н), 7.77-7.85 (м, 4Н), 7.627.71 (м, 4Н), 7.49-7.51 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 6.31 (д, I = 9.1 Гц, 0.5Н), 6.09 (д, I = 9.1 Гц, 1.5Н), 5.87 (с, 1Н), 5.34-5.36 (м, 1Н), 5.04-5.08 (м, 2Н), 4.89 (с, 1Н), 4.75 (с, 2Н), 3.53 (с, 3Н), 2.10-2.17 (с, 3Н), 1.94-2.02 (м, 6Н), 0.81-0.98 (м, 12Н). ЕСМ8: вычислено для С₄₁Н52 ^₂О₄: 776; получено: 777 (М+Н)⁺. НКМ8 вычислено для СяН^^О^ 776.4234; получено: 777.4305 (М+Н)⁺.

Примеры С.1-16 и С.1-17.

Получение метил-((18)-1 -(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1-(N-(5-амино-1,2,4-оксодиазол-3-ил)-^-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата (ср16).

Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (ср 14) (0.120 г, 0.205 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0.0213 г, 0.307 ммоль) в 1РгОН (5 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Добавляют вторую порцию гидрохлорида гидроксиламина (0.0213 г, 0.307 ммоль) и нагревание продолжают в течение 7 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЕС (Еипа 5и С 18/МеСN-Н₂О-NН₄ОΑс), что дает пену, которую затем очищают с помощью флеш хроматографии (81О₂/5% МеОН-СН₂С1₂). Полученный бесцветный воск лиофилизуют из смеси СЧΙ₃ΕΝ-ΙЕО, что дает указанное в заголовке соединение (0.0344 г, 22%) в виде бесцветного твердого вещества.

- 107 017348 ‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-6₆) δ 12.18-12.22 (м, 1Н), 11.80 (с, 1Н), 11.75 (с, часа), 8.03-8.06 (м, 1Н), 7.77 (видимый д, I = 8.1 Гц, 2Н), 7.62-7.73 (м, 4Н), 7.50 (дд, I = 2.0, 5.5 Гц, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 5.69 (с, 1Н), 5.06-5.11 (м, 2Н), 4.14 (т, I = 8.6 Гц, 1Н), 4.06 (неразрешенные дд, I = 8.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.78-3.90 (м, 3Н), 3.53 (с, 3Н), 3.01 (широкий с, 2Н), 2.10-2.19 (м, 3Н), 1.90-2.04 (м, 5Н), 0.81-0.96 (м, 12Н). ЬСМ8: вычислено для С/юНдс^нО^ 763; получено: 764 (М+Н)⁺.

Получение \1едчд-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(\-(11иа11о(ди\1е'тид )карбо\1и\1идод )-1,-вадид )-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата (ср17).

N0^

N и

ΜβΟ20ΗΝ			'ΝΗ
	ν-α	_АА_АЛ
	II γ •^Ν	\=/νΥ
о	Н	су17	Η I >

Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с|-14) (0.115 г, 0.198 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0.0257 г, 0.315 ммоль) в 1РгОН (5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч. Добавляют вторую порцию гидрохлорида гидроксиламина (0.0257 г, 0.315 ммоль) и нагревание продолжают в течение 48 ч. Затем летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (1дта 5и С 18/МеСN-Η2О-NΗ4ОΑс) и затем повторно очищают с помощью флеш хроматографии (8Ю₂/5% МеОН-СН₂С1₂). Полученный бесцветный воск лиофилизуют из смеси СНзСХ-11₂О, что дает указанное в заголовке соединение (0.0318 г, 21%) в виде бесцветного твердого вещества. ‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-6₆) δ 12.22 (м. 0.6Н), 11.81 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н), 12.17-12.22 (м, 0.5Н), 11.99-12.04 (м, 0.5Н), 11.75-11.81 (м, 1Н), 7.76-7.79 (м, 3Н), 7.62-7.73 (м, 5Н), 7.50 (т, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.23-7.29 (м, 1Н), 6.64 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 5.06-5.08 (м, 2Н), 4.47 (т, I = 8.1 Гц, 2Н), 4.06 (неразрешенные дд, I = 8.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.843.90 (м, 2Н), 3.76-3.82 (м, 3Н), 3.53 (с, 3Н), 3.00 (с, 6Н), 2.11-2.20 (м, 3Н), 1.90-2.04 (м, 5Н), 0.97 (д, I = 6.5 Гц, 3Н), 0.89-0.91 (м, 6Н), 0.84 (д, I =6.5 Гц, 3н). ЬСМ8: вычислено для С4₂Η₅зN₁₁О4: 775; получено: 776 (М+Н)⁺.

Получение метил-(8)-3-метил-1-оксо-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил) бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (сд-12).

Синтезируют из промежуточного соединения-286 и Подвески-51 как в описано в примере 28е, с последующим Вос удалением с помощью смеси трифторуксусная кислота/СН2С12 и образования свободного основания с помощью МСХ смолы. ‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-6₄) δ 7.79-7.82 (м, 3Н), 7.65-7.75 (м, 5Н), 7.48 (с, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 5.19 (дд, I = 5.5,5.7 Гц, 1Н), 4.75 (т, I = 7.8 Гц, 1Н), 4.25 (д, I = 7.3 Гц, 1Н), 3.884.04 (м, 2Н), 3.67 (с, 3Н), 3.35- 3.51 (м, 3Н), 2.43-2.51 (м, 1Н), 2.02-2.38 (м, 7Н), 0.97 (д, I = 6.5 Гц, 3Н), 0.92 (д, I = 6.9 Гц, 3Н). ЬСМ8: вычислено для СззНз₉М₇О₃: 581; получено: 582 (М+Н)⁺.

Часть ОР ЬС. Условия.

Условие 1: растворитель А: 5% ацетонитрил / 95% вода / 10 ммоль ацетат аммония; растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония; колонка: РРепотепех ОЕММ1 5и С18 4.6 х 5.0 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл/мин; 0%В до 100% В, в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания. Условие 2: растворитель А: 5% ацетонитрил /95% вода /10 ммоль ацетат аммония; растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония; колонка: РРепотепех ОЕММ1 5и С18 4.6 х 5.0 мм; Длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл/мин; 0%В до 100% В, в течение более 2 мин с 1 мин временем удержания. Условие 3: растворитель А: 5% ацетонитрил / 95% вода / 10 ммоль ацетат аммония; растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония; колонка: Р11епотепех ОЕММ1 5и С18 4.6 х 5.0 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл/мин; 0%В до 100% В, в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания условие 4: растворитель А: 10%МеОН / 90% вода/0.1% трифторуксусная кислота; растворитель В: 90% МеОН / 10% вода/0.1% трифторуксусная кислота; Колонка: Рйепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл / мин; 0%В до 100% В, в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания. Условие 5: растворитель А: 5% ацетонитрил / 95% вода / 10 ммоль ацетат аммония; растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония; колонка: Рйепотепех ОЕММ1 5и С18 4.6 х 5.0 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл/мин; 0%В до 100% В, в течение более 9 мин с 1 мин временем удержания. Условие 6: растворитель А: 10%МеОН/ 90% вода /0.2% Н₃РО₄; Растворитель В: 90% МеОН / 10% вода 10.2% Н₃РО₄; колонка: Рйепотепех 5и С-18 4.6 х 50 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 1.5 мл /мин; 0%В до 100% В, в

- 108 017348 течение более 14 мин с 3 мин, время удержания. Условие 7: растворитель А: 10%МеОН / 90% вода/0.1 % трифторуксусная кислота; Растворитель В: 90% МеОН / 10% вода/0.1% трифторуксусная кислота; Колонка: РНепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм; Длина волны: 220 нМ; Скорость потока: 4 мл / мин; 0%В до 100% В, в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания. Условие 8: растворитель А: 10%МеОН / 90% вода/0.1% трифторуксусная кислота; растворитель В: 90% МеОН / 10% вода/0.1% трифторуксусная кислота; колонка: РНепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм; длина волны: 220 нМ; скорость потока: 4 мл / мин; 0%В до 100% В, в течение более 2 мин с 1 мин временем удержания.

Экспериментальные подвески

Промежуточное соединение Подвеска ОЬ-1. Подвеска ОЬ-2.

Стадия а. Диметилкарбамоилхлорид (0.92 мл, 10 ммоль) медленно добавляют к раствору гидрохлорида (8)-бензил-2-амино-3-метилбутаноата (2.44 г; 10 ммоль) и основанию Ханига (3.67 мл, 21 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученную суспензию белого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:1). Собиранные фракции концентрируют в вакууме, обеспечивая 2.35 г (85%) промежуточной Подвески О1.-1 в виде прозрачного масла. ’Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ част. на млн 0.84 (д, 1 = 6.95 Гц, 3Н) 0.89 (д, 1 = 6.59 Гц, 3Н) 1.98-2.15 (м, 1Н) 2.80 (с, 6Н) 5.01-5.09 (м, 1 = 12.44 Гц, 1Н) 5.13 (д, 1 = 12.44 Гц, 1Н) 6.22 (д, 1 = 8.05 Гц, 1Н) 7.26-7.42 (м, 5Н). ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.76 мин; М8: вычислено для [М+Н]⁺ С1₆Н₂₂ ^Оу 279.17; получено 279.03.

Стадия Ь. К промежуточному Подвески ОЬ-1 (2.35 г; 8.45 ммоль) в 50 мл МеОН добавляют Рй/С (10%;200 мг) и полученную черного цвета суспензию продувают Ν₂ (3х) и помещают при 1 атмосфере Н2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют через микроволнистый фильтр, чтобы удалить катализатор. Затем полученный прозрачный раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 1.43 г (89%) Подвески ОЬ-2 в виде пены белого цвета, которое используют без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆) δ част. на млн 0.87 (д, 1 = 4.27 Гц, 3Н) 0.88 (д, 1 = 3.97 Гц, 3Н) 1.93-2.11 (м, 1Н) 2.80 (с, 6н) 3.90 (дд, 1 = 8.39, 6.87 Гц, 1Н) 5.93 (д, 1 = 8.54 Гц, 1Н) 12.36 (с, 1Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 0.33 мин; М8: вычислено для [М+НрСзНп^Оу 1898.12; получено 189.04.

он

НС1 Χ-Ν.

Οί-З

Подвеску ОЬ-3 получают из гидрохлорида (8)-бензил-2-аминопропаноата в соответствии со способом, описанным для получения Подвески ОЬ-2. ’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆) δ част. на млн 1.27 (д, 1 = 7.32 Гц, 3Н) 2.80 (с, 6Н) 4.06 (ςί, 1Н) 6.36 (д, 1 = 7.32 Гц, 1Н) 12.27 (с, 1Н). ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 0.15 мин; М8: вычислено для [М+Н]⁺ СбН^^Оу 161.09; получено 161.00.

Подвеску ОЬ-4 получают из гидрохлорида (8)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноата и 2фторэтилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-ОЬ-2. ’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆) δ част. на млн 0.87 (т, 1 =6.11 Гц, 6Н) 1.97-2.10 (м, 1Н) 3.83 (дд, 1 = 8.39, 5.95 Гц, 1Н) 4.14-4.18 (м, 1Н) 4.20-4.25 (м, 1Н) 4.50-4.54 (м, 1Н) 4.59-4.65 (м, 1Н) 7.51 (д, 1 = 8.54 Гц, 1Н) 12.54 (с, 1Н)

- 109 017348

Подвеску ΟΙ .-5 получают из (8)-диэтилаланина и мегилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-51. ¹Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О'6) δ част. на млн 0.72-0.89 (м, 6Н) 1.15-1.38 (м, 4Н) 1.54-1.66 (м, 1Н) 3.46-3.63 (м, 3Н) 4.09 (дд, I = 8.85, 5.19 Гц, 1Н) 7.24 (д, I = 8.85 Гц, 1Н) 12.55 (с, 1Н). ЬС (состояние 2): 1К = 0.66 мин; М8: вычислено для [М+Н]⁺ С9Н₁₈ИО₄:204.12; получено 204.02.

Номер примера	Наименование соединения	Гетероциклы новых Подвесок	Аналитические данные (Условие 1: 3 минуты градиент, 4 минуты период времени; Состояние 2: 2 минуты градиент, 3 минуты период времени)
Э71	трет-бутил (28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((2К)2-(диэтиламино)2-фенилацетил)2-ирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинкарб оксилат	-:Ь Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере148	1к = 1.82 минут, (97.7%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для С41Н5оП9Оз 716.40; Получено: 716.44 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для С41Н50М9О3 716.4037; Получено: 716.4056 (М+Н)+.
Ώ72	(ΙΚ)-Ν,Νдиэтил-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2(5-(4-(5-(2-((28)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)эт анамин	Получают из соединения по описанию Примера 71 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.	1к = 1.56 минут, (-95.3%, имеет выступ), (Состояние 1) ЕКМ5: Вычислено для СзеТад^О 616.35; Получено: 616.37 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для Сз6Н42 Ν9Ο 616.3512; Получено: 616.3540 (М+Н)+.
Э73	метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2-пирими динил)фенил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)-1-метил2-оксоэтил) карбамат	Получают из соединения по Примеру 15211-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	1к = 1.52 минут, (96.2%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для СэДГиЛюОб 685.32; Получено: 685.21 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для С34Н41М10Об 685.3211; Получено: 685.3196 (М+Н)+.

- 110 017348

ϋ'74	метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2((метоксикарбон ил)амино)-3метилбутаноил)2-пирроли динил)- 1Нимидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)карбонил) -2-метил пропил)карбамат	А Получают из соединения по Примеру 1526-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	1к = 2.09 минут, (95%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для С38Н49М10О6 741.38; Получено: 741.26 (М+Н)+. ННМ8: Вычислено для СззНЛОб 741.3837; Получено: 741.3824 (М+Н)+.
ϋ75	метил-((18)-1циклопропил-2((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2-циклопропил2-((метокси карбонил)амино) ацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)-2-оксо этил)карбамат	У С ΐ : Получают из соединения по Примеру 1526-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-54Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	1к = 1.98 минут, (95%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для ΑΗ45Ν10Ο6 737.35; Получено: 737.22 (М+Н)+. НИМ8: Вычислено для СзвН^юОб 737.3524; Получено: 737.3555 (М+Н)+.
Ό76	метил-(( 18)-1 - (((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((2К)2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат	Получают из соединения по описанию Примера Ώ72 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	ίβ = 1.69 минут, (95%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для С43Н5зМ1о04 773.43; Получено: 773.30 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СадНззббоСЦ 773.4251; Получено: 773.4280 (М+Н)+.
ϋ77	метил-((18)-2((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((2К)2-(диэтиламино)2-фенилацетил)2-пирроли динил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)-1 -метил2-оксоэтил) карбамат	Получают из соединения по описанию Примера Э72 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	ίβ = 1.81 минут, (97.5%), (Состояние 1) ЬКМ8: Вычислено для С41Н49М10О4 745.39; Получено: 745.27 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С41Н49МюО4 745.3938; Получено: 745.3939 (М+Н)+.

- 111 017348

Часть I

Номер примера	Наименование соединения	Структура	Аналитические данные
1.1а		0 0 ·%. Получают из бромацетофенона и диметилкарбонат из Вюоге.Меб.Сйет.Ьей (2001)11,641	= 1.7 минут, (Состояние 2); ЬСМ8: СюН9ВгО3 Получено: 257 (М+Н)+.
1.1Ь		о О Ά. Получают из бромацетофенона и диэтилкарбоната из Вюогй.Меб.СЬет.ЬеН (2001)11, 641.	1к = 1.9 минут, (Состояние 2); ЬСМ8: СцНцВгО3 Получено: 271 (М+Н)+.
1.1с		о о Получают из соединений по Примерам Абромацетофенона и дибензилкарбонат из Вюогд.МескСйет.ЬеП (2001)11,641.	1к = 2.1 минут, (Состояние 2); ЬСМ8: С16Н1зВгОз Получено: 332 (М+Н)+.

Л		-----°—?------------	1к = 2.2 минуты,
			(Состояние 2);
		°у°	ЬСМ8:
		Вос^0	СгоНгдВгМО? Получено: 470
		Получают из соединения по описанию Примера 1.1а (вместо соединения по Примеру 1.1а) и пролина, используя экспериментальные условия Примера 12.	(М+Н)+.
12		0 0	1к = 2.2 минуты,
		0 'Д' 'УУ	(Состояние 2);
		Ύ Вг	ЬСМ8:
			С21Н2бВгМО7 Получено: 484
		Получают из соединения по описанию Примера 1. 1Ъ и пролина, используя экспериментальные условия Примера 12.	(М+Н)+.
13		0 0	ΐκ = 2.3 минуты,
		υ Έ 'ХУ	(Состояние 2);
		°у° ЗА-вг	ЬСМ8:
		Вос'0	С26Н28ВгКО7 Получено: 546
		Получают из соединения по описанию Примера 1.1 с (вместо соединения по Примеру 1.1Ъ) и пролина, используя экспериментальные условия Примера 12.	(М+Н)+.
14		да» Λ	1к = 1-84 минут, (100%)
		ГУ-ДА Ζ4	(Состояние 2);
			ЬКМ8: Вычислено
		*9ДВГ	для СгоНгдВгМзСЩ
		Получают из соединения по	450.10; Получено:
		описанию Примера 1.1 и	450.13 и 452.13
		(вместо соединения по Примеру 1.2), используя экспериментальные условия Примера 12.	(М+Н)+.

- 112 017348

15		Ау Л, М-вг Получают из соединения по описанию Примера 12, используя экспериментальные условия Примера 15.	1к = 1.93 минут, (99%) (Состояние 2); Представлено в Примере 15.
16		Получают из соединения по описанию Примера 13 (вместо соединения по описанию Примера 11), используя экспериментальные условия Примера 15.	ίκ = 2.1 минут, (93%) (Состояние 2); ЬКМ8: Вычислено для СгвНгдВгМзОд 526.13; Получено: 526.16 и 528.16 (М+Н)+.
17		У°у° ΝΗί сУдА М-Вг Получают из соединения по описанию Примера 15, используя экспериментальные Примера 17.	ίκ = 1.7 минут, (100%) (Состояние 2); Представлено в Примере 17.
132		1 Получают из бромбензальдегида в соответствии с методикой, описанной в 1.0г§.СЬет. (1988), 53, 129.	ίκ = 1.96 минут, (96%) (Состояние 2); ЬКМ8: Вычислено для СцН11ВгРзМ2О 323.00; Получено: 323.05 и 325.05 (М+Н)+. *Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Οά6) δ 7.58 (д, У = 8.4 Гц, 2Н), 7.21 (д, 7 = 8.4 Гц, 2Н), 3.06 (с, 6Н).
132,а		Ху СкдА Получают из соединения по описанию Примера 132, используя экспериментальные условия Примера 132.	1к = 2.19 минут, (96%) (Состояние 2); Представлено в Примере 132.
132.Ь		Αν в κ сУ'ДА Получают из соединения по описанию Примера 132. (вместо соединения по Примеру 1Ь), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 1, стадия с.	ίκ = 2.3 минут, (73%) (Состояние 2); ЬСМ8: С^НздВРзМзОд Получено: 508 (М+Н)+.
133.а	трет-бутил (28)-2(5-(4-(2-((18)-1- ((третбутоксикарбонил )(метил)амино)эт ил)-ΙΗимид азол-5-ил)4-бифенилил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2- ил)-1пирролидинкарб оксилат	XV к. Получают из соединения по описанию Примера 132. (вместо соединения по Примеру 152е-1) и соединения по Примеру 1-8с, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1.	ίκ = 1.97 минут, (97%) (Состояние 2); ЬВМ8: Вычислено для СзбНддРзМвОд 681.34; Получено: 681.31 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Сз6Н44РзМ6О4 681.3376; Получено: 681.3383 (М+Н)+.

- 113 017348

134.а	трет-бутил (28)-2(5-(4-(5-(2-((28)- 1-(третбутоксикарбонил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинкарб оксилат	-А 'А Получают из соединения по описанию Примера 132.Ь (вместо соединения по Примеру 152е-1) и 1526-1, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1.	ίκ = 1.97 минут, (93%) (Состояние 2); ЬКМЗ: Вычислено ДЛЯ Сз5Н42РзМ8О4 695.33; Получено: 695.28 (М+Н)+.
135.а			ЬСМЗ: ΑΗ28Ρ3Ν6 Получено: 481 (М+Н)+.
136.а		ΗΝ-Д /кн Получают из соединения по описанию Примера 133. (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1. Ап	1к = 1-45 минут, (Состояние 2); ЬСМЗ: С25Н26Р3Н8 Получено: 495 (М+Н)+.
		V Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
142.а	метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((18)-1-((Ν(метоксикарбони л)-Ьаланил)(метил)а мино)этил)-1Нимидазол-5-ил)4-бифенилил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат	Ά .д - А,.. ПАХ А А' Получают из соединения по описанию Примера 135. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.	ίκ = 1.69 минут, (100%) (Состояние 2); ЬКМЗ: Вычислено для СзбНдгРзКзОб 739.32; Получено: 739.31 (М+Н)+. НКМЗ: Вычислено для СзбНрРзАОб 739.3179; Получено: 739.3195 (М+Н)+.
146	метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-((2К)2-((метокси карбонил)амино) -2-фенилацетил) -2-пирроли динил)- 1Нимидазол-5-ил)2-пиримидинил) фенил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)-2-оксо-1фенилэтил)карба мат	А 1 О Αθ А Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	1к = 1.82 минут, (98%) (Состояние 2); ЬКМЗ: Вычислено ДЛЯ С45Н44РзМ10Об 877.34; Получено: 877.29 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ С45Н44РзМ10Об 877.3397; Получено: 877.3403 (М+Н)+.

- 114 017348

147	(1К)-2-((28)-2-(5(4-(5-(2-((28)-1((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)РГ,М-диэтил-2оксо-1фенилэтанамин	У>·. V Получают из соединения по описанию Примера 134. (в вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	= 1.58 минут, (97%) (Состояние 2); ЬКМ8: Вычислено для СддНзбРзЫюОг 873.44; Получено: 873.40 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для С49Н5бРзПюО2 873.4540; Получено: 873.4536 (М+Н)+.
148	метил-(( 18)-1(((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2-((метокси карбонил)амино) -3-метил бутаноил)-2пирролидинил)4-(трифтор метил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)карбонил) -2-метил пропил)карбамат	Щ-; ,γ · : ........ . X XX·· Ά о о УД -1ΛΧ Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере148	1к = 1.85 минут, (99%) (Состояние 2); ЬКМ8: Вычислено для СзэНдйРзПюОб 809.37; Получено: 809.37 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для СзэНдвРэМюОб 809.3710; Получено: 809.3683 (М+Н)+.

149	метил-(( 18)-1 циклопропил-2((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-((28)2-циклопропил 2-((метокси карбонил)амино) ацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2-пирими динил)фенил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил )-2-оксо этил)карбамат	Αν·· Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески541), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	ίκ = 1.75 минут, (100%) (Условие 2); ЬВМ8: Вычислено для СзрНддРзИюОб 805.34; Получено: 805.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзэНиВзЬйоОб 805.3397; Получено: 805.3384 (М+Н)+.
150	метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2-пирими динил)фенил )-4-(трифтор метил)-1И - имидазол-2-ил)1-пирролиди нил)-1-метил-2оксоэтил)карбам ат	'ЛУ'Х7::: ; Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере148	1к = 1.61 минут, (94%) (Состояние 2); ЬВМ8: Вычислено для СзбНдоРзМюОб 753.31; Получено: 753.31 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для СзбНдоРзЬЬоОб 753.3084; Получено: 753.3099 (М+Н)+.
151	(2В.)-1-((28)-2(5-(4-(5-(2-((28)- 1- ((2К)-2(диэтиламино)п ропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2-пирими динил)фенил)-4(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1-пирроли динил)-КГ,У1диэтил-1-оксо- 2- пропанамин	Получают из соединения по описанию Примера 134. (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески10Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148	ίκ = 1.41 минуты,(92%) (Состояние 2); ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ С39Н52рзПюО2 749.42; Получено: 749.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ Сз9Н52РзМ1о02 749.4227; Получено: 749.4223 (М+Н)+.

- 115 017348

Состояние 1. ΙΧ'Μδ условия: РИепотепех-Бипа 4.6 х 50 мм δ‘0, от 0 до 100%В, в течение более 3 мин, 4 мин время останова, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н₂О- 0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота.

Состояние 2. ΙΧ'Μδ условия: РИепотепех-Бипа 4.6 х 50 мм δ‘0, от 0 до 100%>В, в течение более 2 мин, 3 мин, время останова, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота.

Пример 12. ^)-2-(1-(4-Бромфенил)-3-этокси-1,3-диоксопропан-2-ил) 1-трет-бутил пирролидин-1,2дикарбоксилат.

Этил-3-(4-бромфенил)-3-оксопропаноат (15 г, 55 ммоль) растворяют в СН₂С1₂ (600 мл) и добавляют свежеперекристаллизованный \Έδ (9.8 г, 55 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают раствором №11СС)₃, рассолом и сушат (ΜβδΟ₄), фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который не очищают. Этил-2-бром-3-(4-бромфенил)-3-оксопропаноат (16.5 г, 48 ммоль) и Ν-Вос-Б-пролин (10 г, 48 ммоль) помещают в ацетонитрил (450 мл) и добавляют основание Ханига (16 мл, 95 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Растворитель удаляют с помощью роторного упаривания и остаток помещают в этилацетат, промывают 0.1Ν раствором НС1 и рассолом. ‘Н ЯМР (300 МГц, Ι)ΜδΟ-ώ,) δ 7.95 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.79 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 4.39-4.30 (м, 1Н), 4.21-4.12 (м, 2Н), 2.27-2.21 (м, 1Н), 2.0-1.95 (м, 1Н), 1.90-1.76 (м, 2и), 1.39 (с, 2Н), 1.31 (с, 9Н), 1.11 (т, I = 7.3 Гц, 3Н). ΓΚΜδ: вычислено для С₂₁Н₂бВгБЮ₇ 484.09; получено: 410.08 (М+Н)⁺.

Пример 15. ^)-Этил 5-(4-бромфенил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол4-карбоксилат.

В автоклав объемом 1 л загружают с ^)-2-(1-(4-бромфенил)-3-этокси-1,3-диоксопропан-2-ил) 1трет-бутил пирролидин-1,2-дикарбоксилат 12 (7 г, 35 ммоль) и 11 г NΗ₄ΟΑС в 125 мл ксилола и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 140 °С в течение 3.5 ч. После охлаждения раствор распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и полученный остаток используют на Вю1а§е 40 т силикагельном картридже и элюируют с помощью 20-100% градиента, смесь этилацетат/гексан, что дает 3 г (45%). ‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 12.75 (широкий с, 7.82), (широкий с, 2Н), 7.50 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 4.96-4.92 (м, 1Н), 4.23 (кв., I = 6.6 Гц, 2Н), 3.68-3.50 (м, 1Н), 3.40-3.32 (м, 1Н), 2.19-2.15 (м, 1Н), 1.99-1.89 (м, 3Н), 1.48/1.13 (с, 9Н), 1.23 (т, I = 7.3 Гц, 3Н). ΓΚΜδ: вычислено для С^Н^ВгИ^ 464.12; получено: 464.15 и 466.15 (М+Н)⁺.

Пример 17. ^)-трет-Бутил-2-(5-(4-бромфенил)-4-(метилкарбамоил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат.

^)-Этил 5-(4-бромфенил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4карбоксилат (1 г, 2.1 ммоль) растворяют в 2М растворе метиламина в МеОН (35 мл) и нагревают в автоклаве при температуре 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток используют на Вю1а§е 25 т силикагельном картридже и элюируют с помощью 10-100% градиента, смесь этилацетат/ гексан, что дает 556 мг (57%). ‘Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ 12.5 (широкий с, 1Н), 7.86-7.82 (м, 1Н), 7.77 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.61 (д, I = 8.7 Гц, 2Н), 4.83-4.70 (м, 1Н), 3.69-3.52 (широкий с, 1Н), 3.42-3.32 (м, 1Н), 2.71 (д, 4.8 Гц, 3Н), 2.30-1.78 (м, 4Н), 1.19-1.14 (м, 9Н). ΓΚΜδ: вычислено для С^Н^гИ^ 449.12; получено: 449.15 и 451.14 (М+Н)⁺.

Пример 132. ^)-трет-Бутил-2-(5-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат.

- 116 017348

3-(4-Бромфенил)-3-(2,2-диметилгидразоно)-1,1,1-трифторпропан-2-он (2.0 г, 6.2 ммоль) суспендируют в 5Ν раствор серной кислоты (60 мл) и нагревают при температуре 45°С в течение 6 ч. Температуру повышают до 85°С в течение 2 ч и при охлаждении образуется осадок. Указанный продукт, который выделяют фильтрацией, дает 1-(4-бромфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-дион 1.6 г (92%) в виде твердого вещества желтого цвета. Дион (1.6 г, 5.7 ммоль) помещают в метанол (30 мл) добавляют Ч-(третбутоксикарбонил)-Ь-пролиналь (1 г, 5.0 ммоль), а затем добавляют 28% раствор гидроксида аммония (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, выливают на дихлорметан (200 мл), промывают водой и сушат Мд8О₄. Фильтрование, концентрирование и применение 40 М Вю1аде картриджа, градиент элюирования от 5-30% смеси этилацетат/гексан, дает соединение Ч32.а, 1.3 г (50%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-'6) δ 12.88 (широкий с, 1Н), 7.72 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.39 (д, I = 8.0 Гц, 2Н), 4.84-4.70 (м, 1Н), 3.57-3.49 (м, 1Н), 3.39-3.29 (м, 1Н), 2.31-2.20 (м, 1Н), 1.98-1.78 (м, 3Н), 1.39/1.13 (м, 9Н). ЬКМ8: вычислено для С19Н2οΒ^ЕзNзО2 458.07; получено: 458.06 и 460.06 (М-Н)^-. НКМ8: вычислено для С19Н₂2ВгЕ₃К₃О₂ 460.0847; получено: 460.0866 и 462.0840 (М+Н)⁺.

Часть Ό

Опис ание	Наименование соединения	Структура	**Данные
Э1		-X., Получают из 1-(4бром-2фторфенил)этанона (Уепйог: МагзЬаИоп 50043), используя условия броминирования, представленные в Примере ϋ5.	1к = 2.65 минут, (86.7%) ЬСМ8; Вычислено для С8Н15ВгРО 296.88; Получено: 296.91 (М+Н)+.
Ό2		•X. ' < Р ' Получают из соединений по Примерам 1-(4хлор-2,5дифторфенил)этанона (Уепбог: Оакхуоой ргоёис18, 001626), используя условия броминирования представленные в Примере Ό5.	= 2.66 минут, (80%) ЬСМ8: Вычислено для С8Н4ВгС1РО 270.92; Получено: ΝΟ (М+Н)+.
ϋ3		X. О— Получают из 2-бром1-(5-бром-2метоксифенил)этанона (АпдегзЬ е1 а1., 8упЙ1. Сотт. 2000, 30 (12), 2091-98), используя условия броминирования, представленные в Примере ϋ5.	ΐκ = 2.57 минут, (95%) ЬСМ8: Вычислено для С9Н9ВгО2 228.99; Получено: 229.00 (М+Н)+.
ϋ4		О вг~СУаА? >° 4 °-о Получают из соединения по описанию Примера ϋ1 и СВ ζ-Ь-пролина (вместо Вос-Ь- пролина), используя экспериментальные условия, представленные в Примере ϋ5.	1к = 2.38 минут, (95.0%) ЬКМ8: Вычислено для С19Н2о79ВгРМз02 444.07; Получено: 444.04 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для С19Н2079ВгРМ3О2 444.0721; Получено: 444.0736 (М+Н)+

- 117 017348

ϋ5		вг-^-<ДГ Экспериментальные условия по Примеру ϋ5	1к = 2.27 минуты, (95%) ЬКМ8: Вычислено для СхвНггВгРЛзОг 410.09 и 412.08; Получено: 410.08 и 412.08 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С18Н22 79ВгРП3О2 410.0879; Получено: 410.0893 (М+Н)+.
ϋ6		вг (КА х---( о °- Получают из соединения по описанию Примера ЭЗ (вместо соединения по описанию Примера ϋΐ), используя экспериментальные условия, представленные в Примере Э5.	ίκ = 2.26 минут, (95%) ЬКМ8: Вычислено для С19Н25ВгМзОз 422.11 и 424.11; Получено: 422.10 и 424.10 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для Οι9Η2579Βι·Ν3Ο3 422.1079; Получено: 422.1089 (М+Н)+.
ϋ7		Получают из соединения по описанию Примера Ό2 (вместо соединения по описанию Примера ϋΐ), используя экспериментальные условия, представленные в прилагаемом эксперименте.	1к = 2.28 минут, (95%) ЬКМ8: Вычислено для С18Н21С1В2 Ν3Ο2 384.13; Получено: 384.13 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С18Н21С1Р2 Ν3Ο2 384.1290; Получено; 384.1301 (М+Н)+.
ϋ8		А цО Получают из соединения по описанию Примера Ό5 (вместо соединения по Примеру 1Ь), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 1, Стадия с.	ίκ = 2.62 минут, (-50%) и 1.95 минут (-50%, бороновая кислота) ЬКМ8: Вычислено для С24Нз4ВРМзО4 458.26; Получено: 458.23 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С24Нз4ВРМзО4 458.2626; Получено: 458.2610 (М+Н)+-
Ώ13	трет-бутил (28)2-(5-(2-(4-(2-((28)- 1- (третбутоксикарбонил)- 2- пирролидинил)1Н-имидазол-4ил)-3-фторфенил)5-пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинкарбок силат	Ύ £ Получают из соединения по описанию Примера ϋ 8 (вместо соединения по Примеру 1с) и соединению по Примеру 1526-1, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1.	ίκ = 2.27 минуты, (95%) ЬКМ8: Вычислено для С34Н42РМ8О4 645.33; Получено: 645.34 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для ϋ34Η42ΡΝ8θ4 645.3313; Получено: 645.3323 (М+Н)+.
Ό32	2-(3-фтор-4-(2((28)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5-(2((28)2-пирролидинил)1Н- имидазол-5ил)пиримидин	Получают из соединения по описанию Примера ϋ13 (вместо соединения по Примеру 152Ϊ-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.	1к = 1.63 минут, (95%) ЬКМ8: Вычислено для Ο24Η26ΡΝ8 445.23; Получено: 445.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для (ΑΗζδΡΝδ 445.2264; Подушено: 445.2268 (М+Н)+.

- 118 017348

Ό67	метил-((15)-2((25)2-(5-(2-фтор-4-(5(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил) -Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фен ил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат	-А? Получают из соединения по описанию Примера ϋ32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески- 52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.	1к = 1-58 минут, (91.1%) ЬКМ8: Вычислено для СздНдоРМюОб 703.31; Получено: 703.27 (М+Н)+. НКМ5: Вычислено для СздНдоГРГшОб 703.3116; Получено: 703.3101 (М+Н)+.
Ώ68	метил-((15)-1- (((25)-2-(5-(2фтор-4-(5-(2-((25)1-((28)-2- ((метоксикарбонил )амино)-3метилбутаноил)-2пирролидину I)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фен ил)- 1Н-имидазол- 2-ил)-1пирролидинил)кар бонил)-2метилпропил)карб амат	Υ2 ·/)/>/ Получают из соединения по описанию Примера ϋ32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-1, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148,	1к = 1.95 минут, (99.3%) ПВМ8: Вычислено для ϋ38Η48ΡΝιοθ6 759.37; Получено: 759.30 (М+Н)+. НВМ5: Вычислено для СзвЩвРМюОб 759.3742; Получено: 759.3715 (М+Н)+.
Ό69	метил-((1К)-2-((2 8)-2-(5-(2-(3-фтор4-(2-((25)-1-((2К)2- ((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)- ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат	: ' Получают из соединения по описанию Примера Ώ32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески- 4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.	1к = 2.05 минут, (99.3%) ЬВМ8: Вычислено для С^НиРМюОб 827.34; Получено: 827.27 (М+Н)+. НВМ5: Вычислено для Ο-μΙΤμΡΝ ι оОе 827.3429; Получено: 827.3407 (М+Н)+.
ϋ70	метил-((18,2К.)-1- (((25)-2-(5-(2фтор-4-(5-(2-((28)- 1- (Ν(метоксикарбонил )-О-метил-Ьтреонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-2пиримидинил)фен ил)-1 Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)кар бонил)-2метоксипропил)ка рбамат	Получают из соединения по описанию Примера Э32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески- 86, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.	1к = 1.79 минут, (93.0%) ЬКМ5: Вычислено для σ38Η48ΡΝι0Ο8 791.36; Получено: 791.31 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для Сз8Н48РМц)О8 791.3641; Получено: 791.3636 (М+Н)+.

**ЬСМ8 условия: Рйепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810, от 0 до 100%В, в течение более 3 мин, 4 мин время останова, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н₂О - 0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н₂О-0.1% трифторуксусная кислота.

- 119 017348

Пример Ό5. (8)-трет-Бутил-2-(5-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.

ϋδ

Бром (0.54 мл, 10.6 ммоль) по каплям добавляют к холодному (0°С) раствору 4-бром-2фторацетофенона (2.30 г, 10.6 ммоль) в диоксане (80 мл) и тетрагидрофуране (80 мл). Смесь перемешивают в течение часа при температуре 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение 15 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NаΗСΟз, 5% раствором тиосульфата натрия и рассолом до высушивания (Nа₂8Ο₄). 2-Бром-1-(4-бром-2-фторфенил)этанон (Ό1) выделяют в виде бесцветной пленки, которая застывает при дополнительном концентрировании в высоком вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в безводнм ацетонитриле (50 мл) и обрабатывают Ν-Вос-Ьпролином (2.28 г, 10.6 ммоль) и диизопропилэтиламином (1.85 мл, 10.6 ммоль). После завершения перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют в этилацетате и воде. Органическую фазу промывают 0.1 Ν раствором соляной кислоты, насыщенным раствором NаΗСΟз и рассолом до высушивания (№₂8О₄) фильтруют и концентрируют. Полученный остаток помещают в ксилол (50 мл) и обрабатывают до получения твердого NΗ₄ΟΑс (4.1 г, 53.0 ммоль). Смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч в толстостенной, с завинчивающейся пробкой колбе, перед ее охлаждением до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаΗСΟз и рассолом до высушивания (№₂8О₄) и концентрируют. Очистка остатка с помощью Вю1аде™ флеш хроматографии на силикагеле (65М колонка, предварительная калибрована с помощью 16%В для 1800 мл, с последующим градиентом элюирования от 16%В до 16%В для 450 мл, 16%В до 50%В для 2199 мл и наконец от 50%В до 100%В для 2199 мл) дает указанное в заголовке соединение (Ό5) (3.61 г, 83%) в виде масла коричневато/коричневого цвета. Затем небольшую порцию (40 мг) указанного в заголовке соединения очищают с помощью препаративной НРЬС (от 20%В до 100%В, в течение более 14 мин, где В представляет собой 10 мМ NΗ₄ΟΑс в смеси 10:90 Η₂Ο/ΑСN и А представляет собой 10 мМ NΗ₄ΟΑс в смеси 95:5 Η₂Ο/СΑN, используя РЕепотепех-Оет1ш 30 х 100 мм 810 колонку, протекая при 40 мл/мин), что дает чистое указанное в заголовке соединение (31.8 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР(500МГц, ИМ8О^₆) δ 12.13-11.95 (м, 1Н), 7.94 (широкий с, 1Н), 7.54 (д, 1 =10.7 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.36-7.34 (м, 1Н), 4.86-4.77 (2м, 1Н), 3.54 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.28-2.14 (2м, 1Н) 2.05-1.78 (2м, 3Н), 1.39 и 1.14 (2с, 9Н).

НРЬС РЕепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В, в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐ_κ = 2.27 мин, 95% показатель гомогенности.

ЬКМ8: вычислено для С₁8Η₂₂Β^ЕNзΟ₂ 410.09 и 412.09; получено: 410.08 и 412.08 (М+Н)⁺.

НКМ8: вычислено для С₁8Η₂₂Β^ЕNзΟ₂ 410.0879; получено: 410.0893 (М+Н)⁺.

Часть М. ЬС Условия в следующем виде.

Условие 1.

Колонка = РЕепотепех-Ьипа 3.0 х 50 мм 810

Исходный %В = 0 Конечный %В = 100 Градиент времени = 2 мин Время окончания = 3 мин Скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220 нм Растворитель А = 0.1% ТЕВ 10% смесь метанол/90% Н₂О Растворитель В = 0.1% ТЕВ 90% смесь метанол/10% Н₂О Условие 2.

Колонка = РЕепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810

Исходный %В = 0 Конечный %В = 100 Градиент времени = 2 мин Время окончания = 3 мин Скорость потока = 5 мл/мин Длина волны = 220 нм Растворитель А = 0.1% ТЕВ 10% смесь метанол/90%Н₂О Растворитель В = 0.1% ТЕВ 90% смесь метанол/10% Н₂О

- 120 017348

Условие 3.

Колонка = НРЬС XТЕΚΚΑ С18 3.0 х 50 мм δ7

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 3 мин

Время окончания = 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220 нм

Растворитель А = 0.1% ТГВ 10% смесь метанол/90%Н₂О

Растворитель В = 0.1% ТГВ 90% смесь метанол/10% Η₂Ο Условие Μ.

Колонка: Бипа 4.6 х 50 мм δ10

Исходный %В = 0

Конечный %В = 100

Градиент времени = 3 мин

Время окончания = 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Растворитель А: = 95% Η₂Ο: 5% СН₃СН 10 мм ацетат аммония

Растворитель В: = 5% Η₂Ο : 95% ΠΗ^Ν; 10 мм ацетат аммония

Пример Μ114. 4,4'-бис(2-((2δ)-1-(N-(Метоксикарбонил)-^-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-2-бифенилкарбоновая кислота

ΟΖ
Хо ΗΝ		Н	О X
Ν-		л/=\_Л	Я \ /—
—/ \ и	'Ν		-Ν
а	Н	о=\ он	ο^ΝΗ /°

Пример Μ114. Стадия а

о

ДМФА (20 мл) добавляют к смеси ΚΗΡΟ₃ (1.84 г, 18.4 ммоль) и 2-бром-5-иодбензойной кислоты (4.99 г, 15.3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. По каплям добавляют бензилбромид (2.4 мл, 20.2 ммоль) в течение более 5 мин и перемешивание продолжают в условиях окружающей среды в течение ~20 ч. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 50 мл) и водой (50 мл) и органический слой промывают водой (50 мл), сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматография (7% смесь ЕЮАс/гексан), что дает эфир М114в виде бесцветного вискозного масла (6.01 г). ‘Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 8.07 (д, I = .0, 1Н), 7.81 (дд, I = 8.4, 2.1, 1Н), 7.53 (д, I = 8.4, 1Н), 7.48 (м, 2Н), 7.43-7.34 п, 3Н), 5.34 (с, 2Н). БС (состояние 1): ΐ_Κ = 2.1 мин; БС/Μδ: вычислено для |Μ+Νη|' С14Η1οΒ^INаΟ2: 438.88; получено 438.83.

Пример 114. Стадия Ь-ά

Эфир Μ114а превращают в эфир Μ114ά путем применения методики третьей стадии, используемой при синтезе бромида 121с из 1-бром-4-иод-2-метилбензола. Μ114ά: ‘Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.04/11.97 (широкий с, 1Н), 8.12 (д, I = 2.0, 0.92Н), 7.99 (видимый широкий с, 0.08Н), 7.81 (дд, I = 8.3, 2.0, 0.92Н), 7.74-7.62 (м, 2.08Н), 7.50 (видимый широкий д, I = 7.0, 2Н), 7.44-7.35 (м, 3Н), 5.38 (с, 2Н), 4.79 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.24-1.79 (м, 4Н), 1.39/5.11 (два с, 9Н). ГС (состояние 1): ΐ_Κ = 1.66 мин; ГС/Μδ: вычислено для [М+Н]⁺ С₂₆Η₂₉Β^N₃Ο₄: 526.13; получено 526.16.

Пример 114. Стадия е.

Эфир М114е получают из бромида Μ114ά и бороната 1с в соответствии с методикой получения димера 1ά. ‘Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.18/12.00/11.91/11.83 (широкий с, 2Н),

- 121 017348

8.11-7.03 (м, ‘4Н), 5.‘0 (с, 2Н), 4.85-4.78 (м, 2Н), 3.55 (видимый широкий с, 2Н), 3.37 (м, 2Н), 2.29-1.80 (м, 8Н), ‘.4‘/‘.‘6 (два с, ‘8Н). ЬС (состояние ‘): 1_К = ‘.54 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺С₄₄Н₅1К₆О₆: 759.39; получено 759.63.

Пример ‘‘4. Стадия £.

Смесь бензилового эфира М‘‘4е (‘.005 г, ‘.325 ммоль) и ‘0% Р6/С (236 мг) в МеОН (20 мл) перемешивают в атмосфере Н₂ из баллона в течение 5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают смесью ‘: ‘ МеОН и СН₂С1₂, фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит -52‘) и фильтрат упаривают на роторе, что дает кислоту М‘‘4£ (840 мг), загрязненную РГ₃РО, которую переносят из стадии связывания по Сузуки. ‘Н ЯМР (ЭМ8О-6₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ ‘2.‘7/‘‘.98/‘‘.89/‘‘.8‘ (четыре видимых широких с, 2Н), 8.04-7.31 (м, 9Н), 4.85-4.78 (м, 2Н), 3.55 (видимый широкий с, 2Н), -3.37 (м, 2Н, перекрытие водым импульсом) 2.27-1.84 (м, 8Н), ‘.4‘/‘.‘6 (два с, ‘8Н). ЬС (состояние ‘): 1_К = ‘.37 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₇Н₄₅К₆О₆: 669.34; получено 669.53.

Пример ‘‘4. Стадия д.

4Ν раствор НС1/диоксан (8.0 мл) и СН₂С1₂ (2.0 мл) последовательно добавляют к карбамату М‘‘4£ (417 мг, 0.623 ммоль), смесь энергично перемешивают в течение 5.5 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме, что дает соль НС1 (4х) пирролидина М‘‘4д (487 мг), загрязненную РГ₃РО примесями. ‘Н ЯМР (ЭМ8О-6₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц) после Э₂О замены: 5 8.23 (д, I = ‘.7, ‘Н), 8.09-8.04 (м, 3Н), 7.92 (д, I = 8.3, 2Н), 7.53 (д, 1=8.1, ‘Н), 7.48 (д, I = 8.3, 2Н), 5.00 (видимый широкий т, I = 8.3, ‘Н), 4.90 (видимый широкий т, I = 8.4, ‘Н), 3.6-3.3 (м, 4Н), 2.5-1.99 (м, 8Н). ЬС (состояние ‘): 1_К = 0.92 минуты; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С27Н2ЛО2: 469.24; получено 469.3‘.

Пример ‘‘4 НАТИ (79.9 мг, 0.2‘ ммоль) добавляют к ДМФА (3.0 мл) раствору пирролидина М‘‘4д.4НС1 (80 мг, 0.‘3 ммоль), Подвески-5‘ (92.4 мг, 0.527 ммоль) и изо-Рг₂Е!К (‘60 мкл, 0.919 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью комбинации из МСХ (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором КН₃/МеОН) и НРЬС с обращенной фазой (СΗ₃СN/Η₂О/ КН₄ОАС), что дает соль уксусной кислоты примера М1 ‘4. ЬС (Состояние ‘): 1_К = ‘.20 мин; >98 показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ОиН51К8О8: 783.38; получено 783.34. НКМ8 Вычислено для [М+Н]⁺ С41Н51К8О₈: 783.3830; получено 783.3793.

Пример М118.

Метил-(( ‘ 8)- ‘-(((28)-2-(5-(2'-карбомаил-4'-(2-((28)-‘ -((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

Пример 118. Стадия а.

ЕДО (300 мкл, 2.15 ммоль) добавляют к смеси кислоты М‘‘4£ (‘98.3 мг, 0.297 ммоль), НОВ! (94.2 мг, 0.697 ммоль), ЕЭС1 (0.66 ммоль), КН₄С1 (‘0‘ мг, ‘.89 ммоль) в ДМФА (8.0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ‘7 ч в условиях окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют через 0.45 мкм фильтр, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой концентрируют и полученный сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/трифторуксусная кислота).

Указанный выше продукт обрабатывают смесью 25% трифторуксусная кислота.СН₂С1₂ (4.0 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 ч в условиях окружающей среды. Летучий

- ‘22 017348 компонент удаляют в вакууме и остаток превращается в свободное основание (МСХ; МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором NНзМеОН), что дает амид М118а (67.2 мг). ¹Н ЯМР (ОМ8О-й6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 11.83 (широкий с, 2Н), 7.81-7.80 (м, 2Н), 7.73 (д, I = 8.3, 2Н), 7.65 (широкий с, 1Н), 7.52 (широкий с, 1Н), 7.44 (широкий с, 1Н), 7.41 (д, I = 8.3, 2Н), 7.36 (д, I = 8.3, 1Н), 7.31 (широкий с, 1Н), 4.16 (видимый т, I = 12, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.66 (м, 4Н). ЬС (состояние 1): 1К = 0.89 мин; >95 показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С27Н₃₀^О: 468.25; получено 468.24.

Пример 118. Соль трифторуксусной кислоты примера М118 получают из промежуточного соединения М118а и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для примера 1. ГС (состояние 1): 1_К = 1.16 мин; 97% показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С41Н52 Ν9Θ7: 782.40; получено 782.40. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С41Н₅₂^О₇: 782.3990; получено 782.3979.

Пример М119. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-(гидроксиметил)-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-

ВШАЬ-Н (8.0 мл 1.0 М/СН₂С1₂, 8.0 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному водой со льдом раствору СН₂С1₂ (20 мл) бензилового эфира М114е (1.216 г, 1.60 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа и затем еще добавляют ВШАЬ-Н (0.5 мл 1.0 М/СН₂С1₂, 0.5 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ~2.5 ч. Реакцию гасят избытком насыщенного раствора Ν^Ο и полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН₂С1₂ (3х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1а§е системы (100 г силикагель; 2-6% МеОН/ЕЮАс), что дает спирт М119в виде пены грязнобелого цвета (610 мг). ¹Н ЯМР (ОМ8О-й6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 12.23 (широкий с, 0.19 Н), 12.17 (широкий с, 0.19Н), 11.89 (широкий с, 0.81Н), 11.82 (широкий с, 0.81Н), 7.97 (с, 0.81Н), 7.84 (с, 0.19Н), 7.78 (д, I = 8.1, 1.62Н), 7.69-7.20 (м, 6.38Н), 5.21-5.15 (м, 1Н), 4.86-4.78 (м, 2Н), 4.49-4.45 (м, 2Н), -3.54 (м, 2Н), 3.40-3.34 (м, 2Н), 2.30-1.80 (м, 8Н), 1.41/1.17 (два с, 18Н). ЬС (состояние 1): 1К = 1.36 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С37Н₄₇НзО₅: 655.36; получено 655.34.

Пример 119. Стадия Ь.

Смесь 25% трифторуксусная кислота/СН₂О₂ (3.0 мл) добавляют к карбамату М119а (105 мг, 0.160 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток превращается в свободное основание (МСХ; МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором NН₃/МеОН), что дает пирролидин М119Ь, загрязненный его трифторацетилированным производным, неизвестной региохимии. Образец растворяют в МеОН (1.5 мл) и обрабатывают 1.0 М №ОН/Н₂О (300 мкл, 0.3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2.75 ч. Затем ее непосредственно представляют к МСХ очистки (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором NН₃МеОН), что дает М119Ь в виде твердой пленки белого цвета (63.8 мг). ¹Н ЯМР (ОМ8О-й6, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 11.82 (широкий с, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 7.77 (д, I = 8.0, 2Н), 7.66 (д, I = 8.0, 1Н), 7.46 (широкий с, 1Н), 7.42 (широкий с, 1Н), 7.36 (д, I = 8.0, 2Н), 7.21 (д, I = 8.0, 1Н), 5.16 (видимый широкий с, 1Н), 4.46 (с, 2Н), 4.16 (видимый т, I = 7.1, 2Н), 3.00-2.82 (два м, 4Н; имеется широкий основной линейный сигнал в этой области из пирролидина ΝΙΙ, который не включен в интегрирование), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.67 (м, 4Н). ЬС (состояние 1): 1К = 0.78 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С27Н₃1Н5О: 455.26; получено 455.27.

Пример 119. Соединение по примеру 119 получают из соединения М119Ь и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения по примеру 1, за исключением того, что НРЬС с обращенной фазой с АС^Н₂О^Н₄ОАС растворительной системой применяют для стадии очистки. ГС

- 123 017348 (состояние 1): 1_И = 1.15 мин; 98% показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С41Н53М8О7: 769.40; получено 769.40. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С41Н₅₃^О₇: 769.4037; получено 769.4023.

Пример М120. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-((диметиламино)метил)-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-

СН₂С1₂ (6.0 мл) добавляют к смеси спиров М119а (501 мг, 0.765 ммоль), ТРАР (29.1, 0.083 ммоль) и Ν-оксида 4-метилморфолина (135.8 мг, 1.159 ммоль) и полученную гетерогенную смесь энергично перемешивают в условиях окружающей среды в течение 14.5 ч. Дополнительно вводят ТРАР (11.0 мг, 0.031 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксид (39 мг, 0.33 ммоль) и перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Смесь фильтруют через диатомит (Целит®), фильтрат упаривают на роторе и полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1а§е системы (2% МеОН/ЕЮАс), что дает альдегид М120а в виде вязкого масла желтого цвета (195.6 мг). ЬС (состояние 1): Ц = 1.37 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₇Н₄^₆О₅: 653.35; получено 653.40.

Пример М120. Стадия Ь.

№СЧВН₃ (33 мг, 0.50 ммоль) добавляют одной порцией к раствору МеОН (3.0 мл) альдегида М120а (195.6 мг, 0.30 ммоль) и Ме^Н (200 мкл 40% раствор в Н₂О) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш хроматографии (образец загружают в виде силикагельной фракции; 3-15% МеОН/СН₂С1₂), что дает амин М120Ь в виде пены грязно-белого цвета (120 мг). ЬС (состояние 1): Ц = 1.32 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^^Ог 682.41; получено 682.42.

Пример М120. Стадия с.

Карбамат М120Ь превращают в соединение М120с путем применения методики, описанной для получения соединения 1е из соединения 1'. ¹Н ЯМР (ОМ8О-'₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 11.82 (широкий с, 2Н), 7.87 (с, 1Н), 7.77 (д, I = 8.0, 2Н), 7.65 (д, I = 7.8, 1Н), 7.45/7.43 (перекрытие два широких с, 2Н), 7.37 (д, I = 7.8, 2Н), 7.21 (д, I = 7.8, 1Н), 4.87 (м, 0.1Н), 4.17 (м, 1.90Н), ~3.3 (сигнал Ме2^Н2 перекрыт водой), 3.01-2.94 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.10 (с, 6Н), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.81-1.67 (м, 4Н). ЬС (состояние 1): Ц = 0.79 мин. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^^: 482.30; получено 482.35.

Пример М120.

Соль трифторуксусной кислоты и соединения по примеру М120 получают из пирролидина М120с и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для примера 1. ВС (состояние 1): Ц = 1.06 мин; 96% показатель гомогенности. ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^^О^ 796.45; получено 796.48. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^Л: 796.4510; получено 796.4515.

Пример М121. Диметил-((2-((диметиламино)метил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1 Н-имидазол-5,2-диил (28)-2,1 -пирролидиндиил((2К)-2-оксо-1-фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат.

- 124 017348

Соль трифторуксусной кислоты и соединения по примеру М121 получают из соединения М120с и Подвески-4 в соответствии с методикой, описанной для примера 1. ЬС (состояние 1): 1_К = 1.15 мин; >98% показатель гомогенности. БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₄₉Н₅₄К9О₆: 796.45; получено 864.46. НКМ8: вычислено для [М+Н]⁺ С^^^Од 864.4197; получено 864.4222.

Пример М122. Метил-((18)-1-(((18,38,58)-3-(5-(4'-(2-((18,38,55)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-

Диизопропилэтиламин (1.81 мл, 10.4 ммоль) медленно добавляют к раствору ацетонитрила (20 мл) (18,38,58)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (2.36 г, 10.4 ммоль) и (2-(4'-(2-бромацетил)бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)бромония (2.0 г, 5.05 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают условиях окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой (1:1, 40 мл каждое). Органический слой промывают насыщенным раствором ΝαΙ 1СО₃ (2x10 мл), рассолом, сушат (Να₂8(.)₄) фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает кетоэфир М122а (3.58 г) в виде вязкого масла желтого цвета, которое застывает при хранении в холодильнике. ¹Н ЯМР (БМ8О-б₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 8.20 (м, 4Н), 7.97 (д, I = 8.5, 4Н), 5.71-5.48 (м, 4Н), 4.69 (м, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.3 (м, 2Н), 2.76-2.67 (м, 2 Н), 2.27 (м, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.44/1.38 (два с, 18Н), 0.78 (м, 2н), 0.70 (м, 2Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 1.70 мин; БС/М8: молекулярный ион не выбран.

Пример М122. Стадия Ь.

Ацетат аммония (2.89 г, 37.5 ммоль) добавляют к раствору толуола (20 мл) кетоэфира М122а (2.58 г, 3.75 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 4.5 ч, при азеотроной отгонке воды, которая образуется из системы Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучий компонент удаляют в вакууме. К твердому веществу добавляют насыщенный раствор ΝαΙΚΧ)₃ (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и твердое вещество фильтруют, сушат в вакууме и направляют на очистку с помощью Вю1а§е системы (28-100% смесь ЕЮАс/гексан), что дает имидазол М122Ь в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.6 г). ЬС (Состояние 1): 1_К = 1.52 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С₃₈Н4₅К₆О₄: 649.35; получено 649.78.

Пример М122. Стадия с.

4Ν раствор НС1 в диоксане (5 мл) добавляют к охлажденному водой со льдом раствору диоксана (16 мл) карбамата М122Ь (0,8 г, 1.2 ммоль), баню воды со льдом удаляют и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4 ч. Большие части твердого вещества, которые образуются в течение реакции разрушают шпателем. Удаление летучего компонента в вакууме дает пирролидин М122с (.4 НС1) в виде твердого вещества желтого цвета (0.73 г). ¹Н ЯМР (ОМ8О-б₆, δ = 2.5 част. на млн, 400 МГц): δ 7.90 (д, I = 8.3, 4Н), 7.84 (широкий с, 2Н), 7.79 (д, I = 8.3, 4Н), 5.24 (м, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 2.71 (м, 2Н), ~2.50 (2Н, перекрыт импульсом растворителя), 1.93 (м, 2Н), 1.38 (м, 2Н), 0.96 (м, 2Н). ЬС (состояние 1): 1_К = 1.03 мин; БС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^д 449.25; получено 449.59.

Пример М122. Соль трифторуксусной кислоты и соединения по примеру М122 получают из соеди

- 125 017348 нения М122с и подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для примера 1. ЬС (состояние 1): ΐ_κ = 1.34 мин; ЬС/М8: вычислено для [М+Н]⁺ С^Н^^Оа 763.39; получено 763.73.

Биологическая активность

Исследование НСУ репликона проведено в настоящем изобретении и было приготовлено, проведено и подтверждено, как это описано в патенте с общей собственностью ΡСΤ/υ82006/022197 и в О'Воу1е еΐ а1. /\п11т1сгоЬ /\цеп15 СЕетоШег. 2005 ΑρΓ; 49(4): 1346-53. Клетки НСУ 1Ь-377-неорепликона используют для тестирования описываемой серии соединений также как и клетки, резистентные к соединению А вследствие мутации У2065Н в Ν85Α (описано в заявке ΡСΤ/υ82006/022197). Протестированные соединения, как было определено, обладают более чем в 10 раз меньшей ингибиторной активностью на клетки, резистентные к соединению А, по сравнению с клетками дикого типа, что указывает на сходный механизм действия между двумя сериями соединений. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут эффективно ингибировать функцию белка НСУ Ν85Λ и, как полагают, эффективны в комбинациях, как ранее описано в заявке РСТ/Ш 2006/022197 и патента с общей собственностью ШО 04014852. Более того, соединения настоящего изобретения могут быть эффективны в отношении генотипа НСУ 1Ь. Также необходимо понимать, что соединения настоящего изобретения могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ. В табл. 2 показаны уровни ЕС50 репрезентативных соединений настоящего изобретения против генотипа 1Ь НСУ. В одном воплощении соединения настоящего изобретения активны против генотипов 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3а, 4а и 5а. Значения ЕС50 против НСУ 1Ь имеют следующие диапазоны: А = 1-10 мкМ; В = 100-999 нМ; С = 1-99 нМ; и I) = 10-999 пМ.

Соединения настоящего изобретения могут ингибировать НСУ посредством механизмов наряду с или другими нежели ингибирование Ν85Α. В одном воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют репликон НСУ и в другом воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют Ν85Α.

Таблица 2

Пример	Диапа зон
1	ϋ
24-4е	С
24-4Г	В
24-4§	А
25-1	Ό
25-2	ϋ
25-3	Э
25-4	ϋ
25-5	ϋ
25-6	С
25-7	с
25-8	ϋ
24-4Е	ϋ
120-9	ϋ
120	О
120-5	с
120-6	с
120-7	ϋ
120-8	с
103-3	э
103-4	ϋ
103-1	ϋ
103-2	ϋ
103-5	ϋ
103-6	с
103-8	ϋ
103-7	ϋ
151 изомер 1	С
151 изомер 2	Β
152)-9	С
1521-10	С
152)-1	С
1521-2	ϋ
153с-5	С
153с-6	С
153с-2	С
153с-1	С
1521-7	С
1521-8	ϋ

Пример	Диапа зон
152)-3	ϋ
152)-20	С
152)-17	ϋ
1521-18	ϋ
1521-3	ϋ
1521-5	ϋ
1521-6	ϋ
1521-2	ϋ
1521-1	ϋ
152)-24	ϋ
1521-23	Ό
153с-7	С
1521-22	ϋ
24-18-2	ϋ
24-18-1	Ο
24-18-4	ϋ
24-18-5	ϋ
24-18-6	ϋ
24-18-3	Ο
1521-21	ϋ
1521-3	ϋ
131.1-2	ϋ
131.1-1	ϋ
24-4а	ϋ
120-1	ϋ
120-2	ϋ
120-3	ϋ
120-4	ϋ
24-10	ϋ
24-9	ϋ
24-8	ϋ
24-11	С
24-12	С
11	С
24-16	ϋ
24-18	ϋ
24-17	ϋ
24-15	С
24-13	Β

Пример	Диапаз он
24-1	ϋ
24-2	ϋ
24-3	Ό
28-1	ϋ
28-2	ϋ
28-3	ϋ
28-4	ϋ
28-5	ϋ
84-1	ϋ
84-2	ϋ
84-3	ϋ
84-4	ϋ
84-7	С
84-10	С
84-12	Ο
84-14	С
84-15	С
84-17	ϋ
84-18	С
84-19	С
84-20	С
84-24	ϋ
84-26	ϋ
84-27	ϋ
84-28	ϋ
84-32	ϋ
84-33	ϋ
84-34	С
84-35	Ο
84-36	Ο
84-38	Ο
84-39	Ο
84-40	ϋ
84-44	Ο
84-46	ο
84-47	ϋ
84-48	ϋ
84-49	ο
84-50	ϋ

- 126 017348

Пример	Диапа зон
153с-3	А
153с-4	А
1521-11	ϋ
152)-12	ϋ
1521-15	ϋ
1521-28	ϋ
1521-13	С
1521-14	С
152.1-19	ϋ
1521-16	ϋ
84-61	ϋ
84-62	ϋ
84-63	ϋ
84-64	ϋ
84-65	С-ϋ
84-66	С-ϋ
84-67	ϋ
84-68	С
84-69	ϋ
84-70	С
84-71	С
84-72	С
84-73	С
84-74	ϋ
84-75	С
84-76	ϋ
84-77	ϋ
84-78	ϋ
84-79	ϋ
84-80	ϋ
84-81	ϋ
84-82	ϋ
84-83	ϋ
84-84	ϋ
84-85	ϋ
84-86	ϋ
84-87	ϋ
94-1	ϋ
94-2	С
94-3	ϋ
94-6	С-ϋ
94-9	ϋ
94-10	ϋ
94-12	С
94-13	ϋ
94-17	ϋ

Пример	Диапа зон
24-14	С
24-4Ь	С
24-4с	ϋ
24-4ά	ϋ
148	С
149	ϋ
150	с
24-5	Ώ
24-6	ϋ
24-7	ϋ
94-44	ϋ
94-45	ϋ
94-46	ϋ
94-47	ϋ
94-48	ϋ
94-49	ϋ
94-50	ϋ
94-51	Ο
94-52	ϋ
94-53	ϋ
94-54	ϋ
94-55	ϋ
94-56	ϋ
107-1	ϋ
107-2	ϋ
107-3	ϋ
107-4	ϋ
107-5	ϋ
107-6	ϋ
107-7	ϋ
107-8	ϋ
107-9	ϋ
107-10	ϋ
107-11	ϋ
107-12	ϋ
107-13	ϋ
107-14	ϋ
107-15	ϋ
107-16	ϋ
107-17	ϋ
107-18	ϋ
107-19	ϋ
107-20	ϋ
107-21	ϋ
107-22	ϋ
107-23	ϋ

Пример	Диапа зон
84-51	ϋ
84-52	ϋ
84-53	Ό
84-54	ϋ
84-55	ϋ
84-56	ϋ
84-57	ϋ
84-58	ϋ
84-59	ϋ
84-60	0
107-38	ϋ
107-39	ϋ
107-40	ϋ
107-41	ϋ
107-42	ϋ
107-43	ϋ
107-44	ϋ
2	Ο
3	ϋ
4	ϋ
5	С
6	С
7	ϋ
8	ϋ
24-23	ϋ
9	С
10	С
11	С
12	С
13	С
14	Β
15	С
16	С
17	ϋ
18	ϋ
19	ϋ
20	С
21	ϋ
22	0
23	ϋ
24	С
25	ϋ
26	С
27	С
28	С
29	ϋ

- 127 017348

94-19	ϋ
94-20	С
94-24	ϋ
94-25	ϋ
94-26	ϋ
94-27	С
94-30	ϋ
94-32	С
94-33	С
94-34	С
94-36	ϋ
94-37	С
94-38	ο
94-42	ϋ
44	0
45	ϋ
46	ϋ
47	ϋ
48	ϋ
49	ϋ
50	Β
51	ϋ
52	ο
53	ο
54	ο
55	ο
56	ϋ
57	ϋ
58	ϋ
59	Ό
60	ϋ
61	ϋ
62	ϋ
63	ϋ
64	ϋ
65	С
67	ϋ
68	ϋ
69	0
70	С
71	ϋ
72	С
73	ϋ
74	ϋ
75	ϋ
76	ο
ΊΊ	ϋ

107-24	ϋ
107-25	Π
107-26	ϋ
107-27	ϋ
107-28	ϋ
107-29	ϋ
107-30	ϋ
107-31	ϋ
107-32	Ο
107-33	ϋ
107-34	ϋ
107-35	ϋ
107-36	ϋ
107-37	ϋ
78	ϋ
79	ϋ
80	ϋ
81	ϋ
82	ϋ
83	ϋ
84	ϋ
85	ϋ
86	ϋ
87	ϋ
88	ϋ
89	ϋ
90	ϋ
91	ϋ
92	ϋ
93	ϋ
94	ϋ
95	ϋ
96	Ό
97	ϋ
98	η
99	ϋ
100	ϋ
101	Ο
102	Ο
103	Ο
104	ϋ
105	ϋ
106	ϋ
107	ϋ
108	ϋ
109	С
110	ϋ
111	ϋ

30	С
31	ϋ
32	С
33	ο
34	ο
35	ο
36	ο
37	ο
38	ο
39	ο
40	ο
41	ϋ
42	ο
43	ϋ
112	ο
113	ο
114	ο
115	ο
116	ο
117	Ο
118	ο
119	ο
120	ο
121	ο
122	ϋ
123	ϋ
124	ϋ
125	ϋ
126	ο
127	ο
128	ο
129	ϋ
130	ϋ
131	ϋ
132	ϋ
133	С
134	ο
135	ο
136	0
138	ο
139	ϋ
140	ο
141	η
142	С
143	ϋ
144	ο
145	ϋ

- 128 017348

146	ϋ
147	ϋ
Ь82	с
Ь83	с
Ь84	с
12516	с
Ь86	в
Ι25Π	А
Ь814	ϋ
Ь820	ϋ
12521	ϋ
12522	ϋ
12523	ϋ
12524	ϋ
12525	ϋ
12526	ϋ
Р41	ο
Р43	ϋ
Р48	ϋ
Р49	с
Р51	ϋ
Р52	υ
Р53	ϋ
Р54	Ε>
Р55	ϋ
Р56	ϋ
Р57	ϋ
Р58	ϋ
Р60	ο
Р61	С
Р62	С
Р63	ϋ
Р64	С
Р65	В
Р66	С
Р67	С
Р69	в
Р70	в
Р71	ϋ
С]-48	в
4-49	с
4-50	ϋ
4-51	Ό
4-52	ϋ
4-53	ϋ

12527 О’тег 1	ϋ
12527 Ц’тег 2	ϋ
Ь836	ϋ
12537	ϋ
Р5	ϋ
Р6	ϋ
Р7	ϋ
Р8	ϋ
Р14	ϋ
Р15	ϋ
Р16	ϋ
Р17	ϋ
Р20	В
Р21	В
с]-76	о
4-77	ϋ
4-78	ϋ
4-79	ϋ
с]-80	ϋ
4-81	ϋ
4-82	ϋ
4-83	ϋ
4-84	ϋ
4-85	ϋ
4-86	ϋ
4-87	ϋ
4-88	ϋ
4-89	ϋ
4-90	ϋ
4-91	ϋ
4-92	С
4-93	ϋ
4-94	ϋ
4-95	ϋ
4-96	ϋ
4-97	ϋ
4-98	ϋ
4-99	ϋ
4-100	ϋ
4-101	Ό
ср102	Ο
4-ЮЗ	ϋ
4-104	ϋ

Ρ22	В
Ρ25	ϋ
Ρ26	С
Ρ27	С
Ρ28	с
Ρ29	с
Ρ30	с
Ρ32	в
Ρ33	в
Ρ34	с
Ρ35	в
Ρ37	в
Ρ38	ϋ
Ρ39	ϋ
Диастереом еры
4-44	о
4-40	ϋ
ср46	ϋ
4-42	ϋ
с]-36	ϋ
с]-37	ϋ
Ελ) 00	ϋ
4-39	Ώ
4-32	Ο
4-33	ο
ср34	ϋ
4-35	С
4-136	ϋ
4-137	С
4-138	Α
4-139	С
4-140	В
4-141	А
οΐ-142	А
4-143	А
с]-144	ϋ
4-145	С
4-146	В
4-147	С
4-148	С
с]-149	С
4-150	С
4-151	С
4-152	С

- 129 017348

4-54	ϋ
с)-55	ϋ
с]-56	ϋ
4-57	ϋ
4-58	ϋ
с)-59	ϋ
4-60	ϋ
с]-61	ϋ
4-62	ϋ
4-63	ϋ
4-64	ϋ
4-65	ϋ
4-66	ϋ
4-67	ϋ
4-68	ϋ
4-69	ϋ
4-70	ϋ
4-71	ϋ
4-72	ϋ
4-73	ϋ
4-74	С
4-75	ϋ
4-20	ϋ
4-15а	ϋ
4- 15а	ϋ
4-154	ϋ
4-11п	С
4-По	С
4-11р	ϋ
4-11т	С
4-11а	ϋ
4-1И	ϋ
4-1 1]	ϋ
4-11к	ϋ
4-11е	Α
4-111	С
4-11§	С
4-114	ϋ
4-11Ь	ϋ
4-11	ϋ
4-11а	ϋ
4-11с	ϋ
10-3	ϋ
10-4	С
10-5	ϋ
10-6	С
10-7	ϋ
10-8	ϋ

4-105	ϋ
4-106	ϋ
4-107	ϋ
ςΐ-108	ϋ
4-109	ϋ
4-110	ϋ
4-111	ϋ
4-112	ϋ
4-113	ϋ
4-114	ϋ
4-115	ϋ
4-116	ϋ
4-117	ϋ
4-118	ϋ
4-119	ϋ
4-120	ϋ
4-121	ϋ
4-122	ϋ
4-45	ϋ
οϊ-41	ϋ
4-47	С
с)-43	ϋ
ОЬ-5	ϋ
ΟΕ-6	ϋ
ОЬ-7	ϋ
ОЬ-8	ϋ
ОЬ-9	ϋ
ОЫО	ϋ
ОЬ-11	ϋ
ОЬ-12	ϋ
ОЬ-13	ϋ
ОЬ-19	ϋ
ОЬ-20	С
ОЬ-21	ϋ
ϋ73	ϋ
Э74	ϋ
Э75	ϋ
Э76	ϋ
077	ϋ
116	ϋ
117	ϋ
118	ϋ
119	ϋ
121	ϋ
123	ϋ
125	ϋ
127	ϋ
129	ϋ

4-153	О
4-154	ϋ
4-155	С
4-156	ϋ
4-126	ϋ
4-127	С
4-128	ϋ
4-129	ϋ
4-130	ϋ
4-131	С
4-132	Β
4-133	С
4-134	С
4-135	С
4-125	С
с|-15с	ϋ
с]-20с	ϋ
с]-20Ь	ϋ
с]-20а	ϋ
4-17	ϋ
4-16	ϋ
4-204	ϋ
Л37	ϋ
Л38	ϋ
Л39	ϋ
Л40	ϋ
Л41	ϋ
Л42	ϋ
Л43	ϋ
Ό44	ϋ
Л45	ϋ
Ό46	ϋ
Ό47	ϋ
Ό48	ϋ
Л49	ϋ
Л50	ϋ
Л51	ϋ
Л52	ϋ
ϋ53	ϋ
Л54	ϋ
Л55	ϋ
Л56	ϋ
Л57	ϋ
059	ϋ
ϋ61	ϋ
063	ϋ
065	ϋ
Ό67	0

- 130 017348

			130	С		ϋ68	ϋ
16-9	ϋ		131	ϋ	ϋ69	ϋ
137	ϋ	070	ϋ
га-ю	С
138	ϋ	ΜΙ	>Α
139	ϋ	М2	С
КМ2	ϋ
140	ϋ	М3	С
141	ϋ	Μ4	Β
КМЗ	С
142	ϋ	Μ5	А
142.	ϋ	Μ6	А
КМ4	ϋ
145	ϋ	Μ7	>Α
146	ϋ	Μ8	А
КМ 5	ϋ
147	ϋ	Μ9	В
148	ϋ	Μ10	>Α
га-16	ϋ
149	ϋ	Μ11	С
150	ϋ	Μ12	С
га-п	ϋ
151	С	Μ13	В
ϋ33	ϋ	Μ14	в
ОЬ-1	ϋ
ϋ34	ϋ	Μ15	в
ОЬ-2	ϋ
ϋ35	ϋ	Μ16	А
ОЬ-3	С
ϋ36	ϋ	Μ17	В
ОЬ-4	ϋ
М18	Α		Μ58	С		Μ93	с
М19	>Α		Μ59	С		Μ94	с
М21	С		Μ60	С		Μ95	с
М22	А		Μ61	С		Μ96	в
М23	С		Μ62	С		Μ97	с
М24	С		Μ63	С		Μ98	с
М25	С		Μ64	С		Μ99	с
М26	Β		Μ65	С		Μ100	с
М27	С		М66а	Β		Μ101	в
М28	А		М66Ь	Β		ΜΙ 02	с
М28-2	Β		Мббх	С		Μ103	в
М29	>Α		М67а	Β		ΜΙ 04	в
МЗО	С		М67Ь	Β		Μ105	с
М31	С		М68	Β		Μ106	с
М32	Β		М69	Β		Μ107	с
МЗЗ	С	М70	С	Μ108	с
М34	С	М71	С	Μ109	с
М35	С	М72	С	ΜΙ10	с
М36	С	М73	Β	ΜίΠ	А
М37	С	М74	С	ΜΙ 12	с
М3 8	С	М75	С	Μ113	с
М39	С	М76	С	ΜΙ 14	>А
М40	С	М77	С	Μ115	>А
М41	С	М78	С	Μ116	>А
М42	С	М79	С	Μ117	>А
М43	С	М80	С	Μ118	>А
М44	Β	М81	Β	Μ119	В
М45	С	М82	С	Μ120	В
М46	С	М83	С	Μ121	В
Μ47	С	М84	С	Μ122	с
М48	С	М85	С	Μ123	А
М49	С	М86	С	Μ124	С
М50	С	М87	С	Μ125	с
М51	С	М88	С	Μ126	с
М52	С	М89	С	Μ127	с
М53	С	М90	А	Μ128	с
М54	С	М91	С	Μ129	А
М55	С	М91х	С	Μ130	С
М56	С	М91у	Β
М57	С	М92	А

- 131 017348

Среднему специалисту будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено вышеприведенными иллюстративными примерами и что оно может быть воплощено в других частных формах без выхода за пределы его существенных признаков. Поэтому желательно, чтобы примеры рассматривались во всех аспектах как иллюстративные, а не ограничительные, ссылки делаются скорее на прилагаемую формулу, нежели на вышеперечисленные примеры, и все изменения, которые подпадают под значение и рамки эквивалентности пунктов формулы изобретения, таким образом, предназначены для включения в них.

Соединения настоящего изобретения могут ингибировать НСУ посредством механизмов наряду с или другими нежели ингибирование №5А. В одном воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют репликон НСУ и в другом воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют №5А. Соединения настоящего изобретения могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где ш и п равны 1;

   ц и 8 равны 0;

   и и ν независимо имеют значения 0,1;

   А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

   X и Υ выбраны из СН₂;

   каждый К¹ и К² независимо выбран из С1-С6алкила и галогена;

   каждый К³ и К⁴ независимо выбран из водорода и К⁹-С(О)-;

   каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС1-С₆алкила и триС1-С₆алкилсилилС1-С₆ алкоксиС1-С6алкила;

   каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкокси, \К^сК^бС|-С6алкила, С₆-С1₀ арилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С1-С₆алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ΝΆΙΤ¹, где К^с и К^б независимо выбраны из водорода, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного СгС6алкилом, морфолинила, С3-С7циклоалкилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена \К^сК^б), С1-С₆алкилкарбонила, и гетероциклилС1-С₆алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где ш и п каждый имеет значение 1.
3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где и и ν каждый независимо имеет значение 0 или 1 и каждый К¹ и К² независимо выбран из С1-С₆алкила и галогена.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X и Υ выбраны из СН₂.
5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К⁷ и К⁸ представляет собой водород.
6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К³ и К⁴ представляет собой К⁹-С(О)-.
7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С1-С6алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -Х1П¹, где К^с и К^б независимо выбраны из водорода, С1-С₆алкоксикарбонила, С1-С₆алкила), (С₃-С₇циклоалкил)С1-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена ХК^сК^б), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом, морфолинила, гетероциклилС1-С6алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила, и (ХК^сК^б)С1-С₆алкила.
8. 8. Соединение формулы (II)

   - 132 017348 (Π), или его фармацевтически приемлемая соль, где т и п равны 1;

   ς и 8 равны 0;

   и и ν независимо имеют значения 0, 1;

   А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

   X и Υ выбраны из СН₂;

   когда присутствуют, К и/или К представляют собой галоген, где каждый галоген представляет собой фтор;

   каждый К³ и К⁴ представляет собой 1К⁹-С(())-;

   каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС₁-С₆алкила и триС₁-С₆алкилсилилС₁-С₆ алкоксиС₁-С₆алкила; и каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкокси, КК^сК^аС1-С₆алкила, С₆-С₁₀ арилС₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С₁-С₆алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -№К^сК^а, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом, морфолинила, С3-С7циклоалкилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена КК^сК^а), С1-С₆алкилкарбонила, и гетероциклилС₁-С₆алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила.
9. 9. Соединение формулы (III) (III), или его фармацевтически приемлемая соль, где т и п равны 1;

   ς и 8 равны 0;

   и и ν независимо имеют значения 0, 1;

   А и В выбраны из фенила и содержащего шесть членов гетероароматического кольца, включающего один или два атома азота, выбранного из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила; при условии, что по крайней мере один из А и В отличен от фенила;

   каждый К¹ и К² независимо выбран из С₁-С₆алкила и галогена;

   каждый К³ и К⁴ независимо выбран из водорода и К⁹-С(Р)-;

   каждый К⁷ и К⁸ независимо выбран из водорода, галогенС₁-С₆алкила и триС₁-С₆алкилсилилС₁-С₆ алкоксиС₁-С₆алкила; и каждый К⁹ независимо выбран из С1-С6алкокси, С6-С10арилС1-С6алкила (где алкильная часть необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из С1-С6алкокси, гидрокси, гетероциклила, выбранного из пиперидинила, -ΝΙΕΙΕ¹, где К^с и К^а независимо выбраны из водорода, С1-С₆алкоксикарбонила, С₁-С₆алкила), (С₃-С₇циклоалкил)С₁-С₆алкила (где алкильная часть необязательно замещена ΝΑΙ!¹), гетероциклила, выбранного из фуранила, пиперидинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом, морфолинила, гетероциклилС1-С6алкила, где гетероциклил выбран из пиридинила, и (КК^сК^а) С1-С₆алкила.
10. 10. Соединение, выбранное из (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамина;

    (1 К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1 -((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)- 1Н-имидазол5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанола;

    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;

    5-(2-((28)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-(4-(2-((28)-1((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)фенил)пиридина;

    (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н

    - 133 017348 имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1Π-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-N,N-диметил-2-оксо1-фенилэтанамина;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(6-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамата;

    N-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(6-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)ацетамид;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;

    метил-((1Κ)-2-оксо-1-фенил-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-((2Κ)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-((1-метил-4-пиперидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Πимидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;

    метил-((1Κ)-2-оксо-1-фенил-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-(3-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;

    метил-((1Κ))-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Π-имидазол5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;

    диметил-(2,2'-бипиридин-5,5'-диилбис(1Π-имидазол-5,2-диил(2δ)-2,1-пирролидиндиил((1Κ)-2-оксо1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;

    (1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(5-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-N,N-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамина;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(5-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1П-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1П-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;

    ^)-2-[5-(2-{4-[2-(^)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил]фенил}пиридинин-5-ил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

    ^)-2-(5-{2-[4-(^)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)фенил]пиридинин-5-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

    (1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(2-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Πимидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Π-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-N,N-диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(2-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1П-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1П-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо1-фенилэтил)карбамата;

    метил-((1Κ)-2-оксо-1-фенил-2-((2δ)-2-(5-(4-(5-(2-((2δ)-1-(3-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;

    метил-((1Κ)-2-оксо-1-фенил-2-((2δ)-2-(5-(2-(4-(2-((2δ)-1-(3-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;

    5-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Π-имидазол-5-ил)-2-(4-(2((2δ)-1 -((2Ю-2-фенил-2-(1 -пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)пиридинина;

    (1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(5-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-2-пиразинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-N,N-диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(5-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиразинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;

    (1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(6-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-3-пиридазинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-N,N-диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;

    метил-((1Κ)-2-((2δ)-2-(5-(6-(4-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридазинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо1-фенилэтил)карбамата;

    {(Κ)-2-оксо-1-фенил-2-[(δ)-2-(5-{4-[5-((δ)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиридинин-2ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]этил}карбаминовой кислоты метилового эфира;

    метил-((1Κ)-2-оксо-1-фенил-2-((2δ)-2-(4-(4-(5-(2-((2δ)-1-((2Κ)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2

    - 134 017348 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил) карбамата;

    (8)-2-[5-{5'-[2-((8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)3Н-имидазол-4-ил]-[2,2']бипиримидинил-5-ил}-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

    (1К,1'К)-2,2'-(3,3'-бипиридазин-6,6'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис (^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);

    диметил-(3,3'-бипиридазин-6,6'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;

    (1К,1'К)-2,2'-(2,2'-бипиридинин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис (^№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина);

    диметил-(2,2'-бипиридинин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;

    (1К,1'К)-2,2'-(2,2'-бипиризин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис (^№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина);

    диметил-(2,2'-бипиризин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-

    1- фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;

    трет-бутил(28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;

    (1К)-Ы,№диэтил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;

    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;

    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((28)-2-циклопропил-2-((метоксикарбонил) амино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;

    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;

    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил) карбамата;

    трет-2-бутил(28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-

    2- пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;

    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;

    (2К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы,№ диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина;

    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((28)-2-циклопропил-2-((метоксикарбонил) амино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;

    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил2-оксоэтил)карбамата;

    (2К)-1-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы,№диэтил-1оксо-2-пропанамина;

    трет-бутил(28)-2-(5-(2-(4-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-3фторфенил)-5-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;

    2-(3-фтор-4-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)пиридинина;

    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(фтор-4-(5-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2

    - 135 017348 оксоэтил)карбамата; метил-((‘8)-‘-(((28)-2-(5-(2-фтор-4-(5-(2-((28)-‘-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-‘ Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-‘ Н-имидазол-2-ил)- ‘-пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

    метил-((‘К)-2-((28)-2-(5-(2-(3-фтор-4-(2-((28)-‘-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)2-пирролидинил)-‘ Н-имидазол-5-ил)фенил)-5-пиримидинил)-‘ Н-имидазол-2-ил)- ‘-пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамата и метил-((‘8,2К)-‘-(((28)-2-(5-(2-фтор-4-(5-(2-((28)-‘-(К-(метоксикарбонил)-0-метил-Е-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиримидинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метоксипропил)карбамата;

    или его фармацевтически приемлемой соли.

    ‘‘. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль.

    ‘2. Фармацевтическая композиция для лечения НСУ инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.‘ или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2