JP2010500414A - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年8月11日に出願された、米国仮出願第60/836,999号の利益を主張する。
本開示は、広くは抗ウイルス性化合物に関し、より明確には、C型肝炎ウイルス(HCV)によってコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害しうる化合物、このような化合物を含む組成物、およびNS5Aタンパク質の機能の阻害方法に関する。
[式中、
mおよびnは独立して、0、1、または2であり;
qおよびsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは独立して、0、1、2、または3であり;
AおよびBは、フェニル、および1つ、2つ、もしくは3つの窒素原子を含む6員ヘテロ芳香環から選択され;但し、AおよびBの少なくとも一つは、フェニル以外であり;
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択されるが;但し、nが0である場合に、Xは、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択され;
Yは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択されるが;但し、mが0である場合に、Yは、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;
R3およびR4は各々独立して、水素、R9−C(O)−、およびR9−C(S)−から選択され;
R5およびR6は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−NRaRbから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合3〜6員環を適宜形成していてもよく、該3〜6員環は、1つまたは2つのアルキル基で適宜置換されており;
R7およびR8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第2の実施形態において、uおよびvは各々独立して、0または1であり;並びに
R1およびR2は各々独立して、アルキルおよびハロから選択される。
第1の態様の第3の実施形態において、uおよびvは各々独立して、0または1であり;並びに
存在する場合に、R1および/またはR2はハロである。第1の態様の第4の実施形態において、該ハロはフルオロである。
Yは、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択される。
第1の態様の第6の実施形態において、R7およびR8は独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択される。第1の態様の第7の実施形態において、R7およびR8は各々水素である。
存在する場合に、R5および/またはR6はハロである。第1の態様の第9の実施形態において、各ハロはフルオロである。
第1の態様の第10の実施形態において、R3およびR4の少なくとも1つは水素である。
[式中、
qおよびsは独立して、0、1、または2であり;
uおよびvは独立して、0または1であり;
Xは、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択され;
Yは、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択され;
存在する場合に、R1および/またはR2はハロであり、その中で、各ハロはフルオロであり;
R3およびR4は、各々R9−C(O)−であり;
存在する場合に、R5および/またはR6はハロであり、その中で、各ハロはフルオロであり;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
[式中、
uおよびvは独立して、0または1であり;
AおよびBは、フェニル、および1つもしくは2つの窒素原子を含む6員ヘテロ芳香環から選択され;但し、AおよびBの少なくとも一つは、フェニル以外であり;
R1およびR2は各々独立して、アルキルおよびハロから選択され;
R3およびR4は各々独立して、水素およびR9−C(O)−から選択され;
R7およびR8は各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、および(NRcRd)アルキルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本開示のさらに他の実施形態および態様は、以下に与えられる記載によれば明らかである。
本開示の化合物はまた、互変異性体としても存在し;それゆえ、本開示には、すべての互変異性型もまた含まれる。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)(例えば、R1、R2、R5、R6など)の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。例えば、uが2である場合、2つのR1基の各々は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
本明細書で用いられるように、以下の用語は、以下に示された意味を有する:
特に断りがなければ、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、そのそれぞれの定義の各々に記載されるように置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されるように置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルケニルオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルコキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
に示される構造の一つを提供しうる。wが2である場合、2つのR50アルキル基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルキルカルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシアルキル」とは、1つ、2つ、または3つのアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」とは、−CO2Hをいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、−CNをいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない飽和単環式炭化水素環化合物をいう。シクロアルキル基の代表例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−NRxRyから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つの置換基で適宜置換されており、その中で、アリールおよびヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書で用いられる用語「(シクロアルキル)アルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つのシクロアルキル基で置換されているアルキル基をいう。(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシおよび−NRcRdから独立して選択される1つもしくは2つの基でさらに適宜置換されている。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つのシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合しハロアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのハロゲン原子で置換されているアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−OHをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヒドロキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−NO2をいう。
本明細書で用いられる用語「−NRaRb」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した二つの基であるRaおよびRbをいう。RaおよびRbは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「(NRaRb)カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−NRaRb基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRcRd)アルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つの−NRcRd基で置換されたアルキル基をいう。(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、および(NReRf)カルボニルから選択される1つもしくは2つの追加の基でさらに適宜置換されており;その中で、ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つの置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書で用いられる用語「−NReRf」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した2つの基であるReおよびRfをいう。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、および(NRxRy)カルボニルから選択される。
本明細書で用いられる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した(NReRf)アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NReRf)カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−NReRf基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NReRf)スルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合した−NReRf基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRxRy)アルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つの−NRxRy基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」とは、−SO2−をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリル」とは、−SiR3(Rはアルキルである)をいう。R基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つのトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、1つ、2つ、もしくは3つのトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
直腸投与に適応した医薬製剤は、坐薬または浣腸として提供されうる。
腟投与に適応した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供されうる。
用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の両方が含まれる。
(i)疾患、障害、および/または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有しているとは診断されていない患者において、その疾患、障害または症状が発生するのを防止すること;
(ii)疾患、障害、または症状の阻害、すなわち、その進行の抑止;並びに
(iii)疾患、障害、または症状の軽減、すなわち、疾患、障害、および/または症状の後退を引き起こすことをいう。
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩;
BocまたはBOC:tert−ブトキシカルボニル;
NBS:N−ブロモコハク酸イミド;
tBuまたはt−Bu:tert−ブチル;
SEM:−(トリメチルシリル)エトキシメチル;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
MeOH:メタノール;
TFA:トリフルオロ酢酸;
RT:室温または保持時間(文脈によって決まる);
tR:保持時間;
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
THF:テトラヒドロフラン;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
t−Bu;
DEA:ジエチルアミン;
HMDS:ヘキサメチルジシルアジド;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
Bzl:ベンジル;
EtOH:エタノール;
iPrOHまたはi−PrOH:イソプロパノール;
Me2S:ジメチルスルフィド;
Et3NまたはTEA:トリエチルアミン;
Ph:フェニル;
OAc:アセテート;
EtOAc:酢酸エチル;
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
iPr2EtNまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
Cbz:カルボベンジルオキシ;
n−BuLi:n−ブチルリチウム;
ACN:アセトニトリル;
hまたはhr:時間;
mまたはmin:分;
s:秒;
LiHMDS:ヘキサメチルジシルアジ化リチウム;
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;
TBDMSCl:塩化tert−ブチルジメチルシリル;
Me:メチル;
ca.:約;
OAc:アセテート;
iPr:イソプロピル;
Et:エチル;
Bn:ベンジル;並びに
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール。
標準的な鈴木−宮浦カップリング条件を用いて、ハロゲン化アリール1およびボロン酸エステル2をカップリングさせて、ビアリール3を得てもよい(Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544)。化合物2のボロン酸類縁体を該エステルの代わりに用いてもよいことは留意されるべきである。ピロリジン部分のモノ脱保護は、R12およびR13が異なる場合に遂行されうる。R12=ベンジルである場合、R13=t−ブチルを水素化分解条件(hydrogenolytic condition)で処理することによって、化合物4が得られる。例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下でPd/C触媒を用いてもよい。化合物4のアシル化は、標準的なアシル化条件下で遂行されうる。これに関して、アミン塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と併用したカップリング試薬(例えばHATU)が用いられうる。あるいは、化合物4を、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、式5(式中、R9はアミンである)の化合物を得てもよい。HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物5のさらなる脱保護が遂行されうる。化合物4を化合物5に変換するのに用いられる条件に類似する標準的な条件を用いて、化合物6から化合物7を製造してもよい。R12=R13=t−Buである別の態様において、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で化合物3を処理することによって、化合物8への直接変換を遂行してもよい。化合物8の化合物7への変換は、化合物4から化合物5、または化合物6から化合物7を製造するのに用いられる方法に類似する方法で遂行される。しかしながら、この例において、化合物7におけるキャップは同一である。
化合物6(反応式1より)の化合物10への変換は、アミン塩基(例えばヒューニッヒ塩基)とともに標準的なアミドカップリング条件(例えばHATU)を用いて行ってもよい。HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて脱保護を遂行して、化合物11を得てもよい。次いで、それぞれ酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを用いて、化合物11を化合物12、13、または14に変換してもよい。
化合物15(化合物15=化合物7(反応式1)、式中、各R9は−CH(NHBoc)R18である)は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物16に変換されうる。化合物17、18、および19は、それぞれ適当なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で化合物16を処理することによって、化合物16から製造されうる。
対称的なビフェニル類縁体(式7の化合物、ここで、分子の半分は双方等しい)は、ブロモケトン20から出発して合成されうる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤を用いた置換によるアミノ化(Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122)を行い、続いて脱保護によって、化合物21を得る。標準的なアミノ化条件、例えば適当に保護したアミノ酸と併用したHATUおよびヒューニッヒ塩基の下での縮合によって、化合物22を得る。熱的またはマイクロ波条件下での酢酸アンモニウムによる加熱によって、化合物3の形成がもたらされ、それを、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて(R12=R13=t−Bu)、または水素ガスによる水素化分解およびPd/Cのような遷移金属触媒により(R12=R13=ベンジル)脱保護してもよい。化合物21の化合物22への変換に類似する方法で、カルボン酸(R9CO2H)を用いてアシル化を行ってもよい。適当なイソシアネート(R9=R24R25N;R25=H)、または塩化カルバモイル(R9=R24R25N;R25は水素以外である)で処理することによって、尿素形成を遂行してもよい。
反応式5によって、反応式1〜4に描かれる合成手順に必要ないくつかの出発物質の製造が記載される。重要な中間体25(反応式1における化合物1に類似)は、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとともに加熱することで、ケト−アミド24またはケト−エステル27から製造される。ケト−アミド24は、標準的なアミド形成条件下で、適当な環状または非環状アミノ酸を用いた縮合により、化合物23から製造されうる。臭化物26は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤で処理し(Synthesis 1990, 122)、続いて脱保護を行うことによって、化合物23を生じうる。臭化物26はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で、適当な環状または非環状N保護アミノ酸と反応させることによって、化合物27にも変換されうる。ブロモニウムイオン源、例えば臭素、NBS、またはCBr4で化合物28を臭素化することによって、化合物26の形成がもたらされる。臭化物25は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508に記載された方法、またはその変形に従って、パラジウム触媒下、ビス−ピナコラトジボロン(bis-pinacalotodiboron)で処理することによって、ボロン酸エステル2に変換されうる。
別の態様において、化合物31aのような出発物質(反応式5における化合物25および反応式1における化合物1に類似)は、鈴木型カップリング条件下で、ブロモイミダゾール誘導体31を、標準的な方法によって製造されるか(例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびその中の引用文献を参照せよ)または商業的供給者から購入されてもよい様々なクロロ置換アリールボロン酸と反応させることによって製造されうる。ブロモイミダゾール31は、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、CBr4、またはN−ブロモコハク酸イミドでイミダゾール30を臭素化することによって得てもよい。イミダゾール30は、水酸化アンモニウムのメタノール溶液中でグリオキサールと反応させることによって適当に置換されたN保護アミノ酸から製造されうる。
本開示のさらに別の態様において、ハロゲン化アリール32は、鈴木−宮浦パラジウム触媒の条件下でカップリングして、ヘテロアリール誘導体34を形成しうる。化合物34は、水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒を用いた水素化分解条件で処理することによって、化合物35に合成されうる(R13=ベンジル)。化合物35のアシル化は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で適当な酸塩化物(R9COCl)を用いて、HATUのような標準的なカップリング試薬の存在下で適当に置換したカルボン酸(R9CO2H)を用いて、またはイソシアネート(R27NCO、式中、R9=R27R28N−;R28=H)もしくは塩化カルバモイル(R27R28NCOCl、式中、R9=R27R28N−)を用いて遂行されうる。化合物37は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物36(R12=t−Bu)から製造されうる。化合物37で生じたアミンをアシル化して化合物38を得ることは、化合物35の化合物36への変換と同様に遂行されうる。R12=R13である場合、化合物34は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって(R12=R13=t−Bu)、または水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒による水素化分解の条件を用いることによって(R12=R13=ベンジル)、化合物39に直接変換されうる。化合物39のアシル化は、化合物35の化合物36への変換について記載される方法に類似する方法で遂行されうる。
ヘテロアリール塩化物29は、高温で、テトラキス(ジメチルアミノ)エチレンの存在下、パラジウム源、例えばジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウムで処理することによって、対称的な類縁体40に変換されうる。化合物40に見られるSEMエーテルおよびBocカルバメートの除去は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理して化合物41を得ることによって、1段階で遂行されうる。化合物42への変換は、反応式7における化合物38の化合物39への変換に用いられる条件に類似する方法で遂行されうる。
化合物43(化合物42に類似、式中、R23=−CH(NHBoc)R24)は、反応式3に記載される方法に類似する方法で、化合物45、46、および47に合成されうる。R20=アルコキシメチルである場合(すなわち;SEM)、除去は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて、Bocカルバメートの除去と同時に遂行されうる(参照;化合物43から化合物44)。
臭化ヘテロアリール54を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム源の存在下、トリブチル(1−エトキシビニル)スズのようなビニルスタンナン(vinyl stannane)と反応させて化合物55を得て、その後、それをN−ブロモコハク酸イミド、CBr4、または臭素のようなブロモニウムイオン源で処理することによって、ブロモケトン51に変換してもよい。あるいは、臭化ケト置換ヘテロアリール53を、臭素、CBr4、またはN−ブロモコハク酸イミドのようなブロモニウムイオン源で処理することによって、化合物51に直接変換してもよい。臭化物51は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドを加え、続いて脱保護することによって、アミノケトン48に変換されうる(Synthesis 1990 122)。次いで、アミノケトン48を、標準的なアミド形成条件下(すなわち;ヒューニッヒ塩基のような穏和な塩基の存在下での、HATUのようなカップリング試薬)、適当に置換したアミノ酸とカップリングさせて、化合物49を得てもよい。次いで、化合物49は、熱的またはマイクロ波条件下、酢酸アンモニウムと反応させることによって、イミダゾール50にさらに変換されうる。あるいは、化合物51を、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当に置換したアミノ酸と直接反応させて化合物52を得て、それを同様に、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応させて、化合物50を得てもよい。イミダゾール50を、最初に水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン化した後、適当なハロゲン化アルコキシメチル、例えば2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドで処理することによって、アルコキシルメチル基で保護してもよい。
置換フェニルグリシン誘導体は、以下に示す多数の方法で製造されうる。フェニルグリシンt−ブチルエステルは、適当なアルデヒドおよび還元剤(例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの酸性溶液)で還元的にアルキル化されうる(経路A)。t−ブチルエステルの加水分解は、HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で遂行されうる。あるいは、フェニルグリシンは、ハロゲン化アルキル(例えばヨウ化エチル)および塩基(例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム)でアルキル化されうる(経路B)。経路Cによって、経路Aと同様にフェニルグリシンの還元的アルキル化を行い、続いて還元剤および酸の存在下で代わりのアルデヒド(例えばホルムアルデヒド)で第2の還元的アルキル化を行うことが説明されている。経路Dによって、対応のマンデル酸類縁体による置換フェニルグリシンの合成が説明されている。二級アルコールを、有効な(competent)脱離基に変換することは、塩化p−トルエンスルホニルを用いて遂行されうる。トシレート基を適当なアミンで置換し、続いてベンジルエステルを還元的に除去することによって、置換フェニルグリシン誘導体が提供されうる。経路Eにおいて、ラセミ体の置換フェニルグリシン誘導体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助剤、例えば、これらに限らないが、(+)−1−フェニルエタノール、(−)−1−フェニルエタノール、エヴァンス(Evan's)のオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンを用いたエステル化によって分割される。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィ(シリカゲル、HPLC、結晶化など)に続いて、キラル補助基を除去して、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体を得ることによって遂行される。経路Hによって、経路Eと交わる合成手順が説明され、その中で、上記のキラル補助剤はアミン付加の前に導入される。あるいは、アリール酢酸のエステルは、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、N−ブロモコハク酸イミド、またはCBr4を用いて臭素化されうる。生じた臭化ベンジルは、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下で、様々なモノもしくはジ置換アミンで置換されうる。低温での水酸化リチウムまたは高温での6N HClで処理することでメチルエステルを加水分解することによって、該置換フェニルグリシン誘導体が提供される。別の方法は、経路Gに示される。グリシン類縁体は、パラジウム(0)源(例えばパラジウムビス(トリブチルホスフィン))および塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、様々なハロゲン化アリールを用いて誘導体化されうる。次いで、生じたエステルを塩基または酸で処理することによって加水分解してもよい。フェニルグリシン誘導体を製造する他の周知の方法が当該技術分野で存在しており、それを修正して、本明細書における目的の化合物を得てもよいことは理解されるべきである。最終のフェニルグリシン誘導体が、プレパラティブHPLCにより、98%eeを超える鏡像異性的純度に精製されうることもまた理解されるべきである。
本開示の別の態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体が以下に説明されるように製造されうる。容易に除去されるエステルとしてカルボン酸が保護されるフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸塩化物を用いてアシル化されて、対応のアミドを提供しうる(経路A)。経路Bによって、出発のフェニルグリシン誘導体の適当なクロロホルメートによるアシル化が説明され、一方、経路Cによって、適当なイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの反応が示される。経路A〜Cに示される3つの中間体の各々は、当業者に知られている方法(すなわち;HClまたはトリフルオロ酢酸のような強酸でt−ブチルエステルを処理すること)によって脱保護されうる。
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MS systemを備えた島津LCシステムで実施した。装置間で保持時間がわずかに異なりうることに注意すべきである。保持時間(RT)の決定に用いられたLC条件は以下であった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10%H2O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10%H2O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95% H2O: 5% CH3CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5% H2O : 95% CH3CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
Cap-1
10% Pd/C(536 mg)/メタノール/H2O(3 mL/1 mL)の懸濁液を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl (1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量%/水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合物に添加した。該反応混合物をH2のバルーン下で〜72時間撹拌し、ここでH2供給は必要に応じて補充した。該反応混合物を珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色固形物として得た(985 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (条件1): RT = 0.39分; >95 % 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C11H16NO2: 194.12; 実測値: 194.18; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C11H16NO2: 194.1180; 実測値: 194.1181.
TFA(16 mL)を、冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に7分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を20時間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったため、さらなるTFA(1.0 mL)を添加して、さらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた油状残留物をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、 沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3比率; 30 mL)で洗浄し、真空乾燥させてCap-4を 綿毛状の白色固形物として得た(5.57 g)。旋光度: -176.9° [c = 3.7 mg/mL/H2O; λ = 589 nm]. 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件1): RT = 1.01分; >95 % 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H12NO4 210.08; 実測値: 210.17; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C10H12NO4 210.0766; 実測値: 210.0756.
ベンジル2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテート(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を65℃で7時間加熱した。該反応物を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残留物を酢酸エチルと水の間で分液処理し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)で精製して、ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテートを、オレンジがかった茶色の粘稠な油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD-H)により、該試料は38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示唆された。エナンチオマーの分離は以下のようになされた:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解し、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm) に注入(5 mL/注入)し、85:15 ヘプタン/エタノールにより75 mL/分で溶離し、220 nmで測定した。エナンチオマー1 (1.474 g )およびエナンチオマー2 (2.2149 g) を、粘稠な油状物として回収した。1H NMR (CDCl3, δ = 7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.5, 1H), 5.08 (d, J = 12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). RT = 2.10 (条件3); >98% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C20H25N2O2: 325.19; 実測値: 325.20.
ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0 g, 3.1 mmol)のどちらかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10% Pd/C(120 mg)/メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を、注意深い観察の下、<50分間、水素バルーン処理した。反応の完了後すぐに、触媒を、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮して、黄褐色の泡状物質として、フェニル酢酸が混じったCap-7を得た(867.6 mg; 質量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); RT = 0.31 (条件2); >90% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C13H19N2O2: 235.14; 実測値: 235.15; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C13H19N2O2: 235.1447; 実測値: 235.1440.
ステップ2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)/ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮して、淡黄色油状物を得た。該油状物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1% TFA)で精製した。適当なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残留物を最少量のメタノールに溶解させ、MCX LP エクストラクションカートリッジ(2 x 6 g)にアプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)でリンスした後、目的の化合物を、2Mアンモニア/メタノール(50 mL)を用いて溶離した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残留物を水に添加した。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78%)を、淡黄色固形物として得た。1HNMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS: 分析計算値 C13H17NO2: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
ステップ2; (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)/THF(2 mL)溶液を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、最初に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60%)を白色固形物として得、次いで対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23%)もまた白色固形物として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C22H27NO3: 353; 実測値: 354 (M+H)+. (S,S)-異性体: 1HNMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C22H27NO3: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
ステップ3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート (0.185 g, 0.52 mmol)/ジクロロメタン(3 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し該混合物を室温で2時間撹拌した。続いて該揮発物を減圧除去し、該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1%TFA)で精製して、表題の化合物(TFA塩として)を、薄青がかった固形物として得た(0,128 g, 98%)。LCMS: 分析計算値 C14H19NO3: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
ステップ2; (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)/THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を、撹拌しながら30分間、室温に温めた。次いで該溶液を−78℃に冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)/THF(100 mL)溶液を添加し、該混合物を−10℃に温め、この温度で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和NH4Cl水でクエンチし、該層を分離した。該水層を酢酸エチルで逆抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)に添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、該揮発物を減圧濃縮し、該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30% ジエチルエーテル-ヘキサン)で精製して、未反応の開始物質とともに(2.53 g, 51%)、ジアステレオマーの純粋な混合物(1HNMRにより、比率2:1)を黄色油状物として得た(2.07 g, 31%)。ジアステレオマー混合物のさらなるクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10% ジエチルエーテル-トルエン)により、表題の化合物を無色油状物として得た(0.737 g, 11%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C21H24FNO2: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
ステップ3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20%Pd(OH)2/C(0.070 g)/エタノール(30 mL) の混合物を室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: 分析計算値 C13H16FNO2: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
条件1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90% CO2 - 0.1%DEA含有10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/3mLメタノール
条件2
カラム: Chiralcel OD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90% CO2 - 0.1%DEA含有10%メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分.
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/mLメタノール
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 % B = 0
最終 % B = 100
グラジエント時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%メタノール - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B = 90%メタノール - 10% H2O - 0.1% TFA
条件2
カラム:Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始 % B = 0
最終 % B = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%メタノール - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B = 90%メタノール - 10% H2O - 0.1% TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始 % B = 0
最終 % B = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%メタノール - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B = 90%メタノール - 10% H2O - 0.1% TFA
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)で精製して、表題の化合物(1.40 g, 95%)を、やや不安定な黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C9H10BrNO2: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
ステップ2; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)/DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M/THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了(tlcにより判定)後、 該揮発物を減圧除去し、該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 40+M SiO2カラム; 50%-100% 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、表題の化合物(0.539 g, 31%)を淡黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz). LCMS: 分析計算値 C11H16N2O2: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
ステップ3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)/THF-メタノール-H2O(1:1:1, 6 mL)混合物の溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HCl を用いてpH 6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物の二塩酸塩を黄色固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、後続のステップに用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
ステップ2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合物を100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去し、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, >100%)を淡黄色泡状物質として得た。該未精製の物質を、さらなる精製は行わずに後続のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C13H14N2O2: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
ステップ2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20% Pd(OH)2/C (0.125 g)/エタノール(30 mL)の混合物を、室温、大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: 分析計算値 C10H12FNO2: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩から得ることができた。
HPLC XTERRA C-18 3.0×506 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4, RT = 0.87分, 90% 均一性指数.
ステップ2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した((R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート( 0.86 g, 3.10 mmol)/CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合物で溶液から凝結させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として単離し(0.59g, 86%)、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38 - 7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C11H14N2O3: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4, RT = 0.75分, 93% 均一性指数.
ステップ2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)/CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。該揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタンにおいて再結晶化し、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として得た(0.69 g, 64%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.52 (m, 2H) 1.53 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 3.75 - 3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24 - 7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C14H18N2O3: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4, RT = 1.24分, 100% 均一性指数.
Cap-66
Cap-67
NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60%)を、上で調製したTFA塩(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)の冷却した(氷水)THF(3.0 mL)溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、水浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応を水でクエンチし、MeOH前処理MCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、化合物を2N NH3/メタノールで溶離した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混じったCap-75を、黄色の半固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
メチルクロロホルメート(0.36 mL, 4.65 mmol)を、冷却した(氷水)、 Na2CO3(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H2O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の混合物に、11分かけて滴下添加した。該反応混合物を55分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合物を等量の水で希釈し、CH2Cl2(30 mL, 2x)で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却して、濃HClによりpH 2まで酸性化した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、粗物質をMCX樹脂で塩基を遊離し(6.0g; カラムを水で洗浄し、試料を2.0 M NH3/MeOHで溶離した)、純粋でないCap-76をオフホワイトの固形物として得た(704 mg)。1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H21N2O4: 233.15; 実測値: 233.24.
NaBH3CN(149 mg, 2.25 mmol)を、上記粗物質とモルホリン(500μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に添加し、該混合物を周囲条件で4時間撹拌した。氷水温度に冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を、MCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH 溶離)と逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製し、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
モルホリンの混入を消滅させるために、上記の物質をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解し、Et3N(0.27 mL, 1.94 mmol)、次いで無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF (1.0 mL)およびH2O (0.5 mL)を添加して、1.5時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残留物をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶離)を通して、純粋でないCap-79を茶色の粘稠な油状物として得、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
Cap-82からCap-85を、Cap-51に記載の方法に従って、適当な開始物質から合成した。該試料は、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトルプロファイルを示した。
Cap、Cap-117からCap-123の調製において、Bocアミノ酸は市販品であり、25%TFA/CH2Cl2での処理により脱保護された。LCMSにより反応の完了が確認された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩を、Cap-51の方法に従って、メチルクロロホルメートでカルバモイル化した。
該溶媒を減圧除去し、残留物を20 mLの20%MeOH/CH2Cl2に懸濁した。該混合物を濾過して濃縮し、淡黄色の泡状物質を得た(1.21 g,)。LCMSおよび1H NMRにより、該物質は、メチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)に添加し、0℃に冷却してLiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を添加した。約1時間の撹拌後、LCMSによってエステルが残っていないことが示された。そこで、該混合物を6N HClで酸性化し、該溶媒を減圧除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルが存在しないことを確認した。表題の化合物を、無機塩の混じった、そのHCl塩として得た(1.91 g, >100%)。該化合物を、さらなる精製は行わずにそのままで後続のステップに用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 一部溶媒と重なった), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).
LCMS: 分析計算値 C17H15NO2: 392; 実測値: 393 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H).
LCMS: 分析計算値 C17H15NO2: 392; 実測値: 393 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 9s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: 分析計算値 C7H10N4O4: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
m.p. 165.5 - 168℃. 文献記載のm.p. 168.5 - 169.5 Vederas et al. J. Am. Chem. S℃. 1985, 107, 7105.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: 分析計算値 C14H15N3O4: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C8H11N3O4: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
他に定めのない限り、溶液のパーセントは重量−量の関係を表し、溶液比は重量−重量関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 300、400あるいは500 MHzスペクトロメーターのいずれかで記録し; 化学シフト(δ)は、100万分の1で報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー法(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従って、シリカゲル(SiO2)で実施した。
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
方法A: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 0 to 100% B over 30.0分 グラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法B: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA
方法C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.2% H3PO4, B = 90%メタノール 10%水 0.2% H3PO4.
方法D: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 10.0分かけてのB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.2% H3PO4, B = 90%メタノール 10%水 0.2% H3PO4
方法E: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法F: LCMS-Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0%から100%へのグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム.
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35/1.40 (2つのbr s, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H), 8.31-8.49 (m, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4, RT = 1.59分, 99% 均一性指数. LCMS: 分析計算値 C18H21BrF2N2O4: 446.06; 実測値: 445.43 (M-H)-.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm (8.25 1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.88 (1H, s), 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA 移動相, RT = 3.34分, 分析計算値 C18H23BrN2O5 427.30; 実測値: 428.08 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, RT= 3.69分, 分析計算値 C18H23BrN2O5 427.30; 実測値: 428.16 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.47 (m, 9H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15-8.29 (m, 1H). LC/MS (M+Na)+ = 433.12/435.12.
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL. RT = 1.93分; LRMS: 分析計算値 C19H18BrN2O4 418.05; 実測値: 419.07 (M+H)+.
1bの2つの試料の光学純度を、以下に記載のキラルHPLC条件(ee > 99% 生成物を合わせて; ee = 96.7%フラッシュクロマトグラフィーからの試料)を用いて評価した。:
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 2%エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220あるいは254 nmのいずれか
相対保持時間: 2.83分 (R), 5.34分 (S)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17/1.40 (2つの br s, 9H), 2.50-2.74 (m, J=25.64 Hz, 1H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.07 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4, RT = 1.59分, 99% 均一性指数; LCMS: 分析計算値 C18H20BrF2N3O2: 428.27; 実測値: 428.02 (M)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89-11.99 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.10 ( 6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, (RT= 3.23分) 分析計算値 C18H22BrN3O3 408.30; 実測値: 409.12 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06-12.24 (1H, m), 7.58-7.69 (5H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 2.52 (1H, s), 1.92-2.20 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, (RT= 3.41分) 分析計算値 C18H22BrN3O3 408.30; 実測値: 409.15 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.51 (m, 9H), 1.82-2.12 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.88-5.16 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H). LC/MS (M+H)+ = 391.96/393.96.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 8H), 1.29 (s, 13H), 2.51-2.72 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H), 12.11/12.40 (2つのbr s, 1H). HPLC GEMINI C-18 4.6×50 mm, 4分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 95%水, 5%アセトニトリル, 0.1% NH4OAc, B = 5%水, 95%アセトニトリル, 0.1% NH4OAc, RT = 1.62分, 99% 均一性指数. LCMS: 分析計算値 C34H32BF2N3O: 475.34; 実測値: 474.78 (M-H)-.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (1H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 5.05 (1H d, J=3.36 Hz), 4.82 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s), 2.17 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.1 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム, RT= 3.63分, 分析計算値 C24H34BN3O5 455.30; 実測値: 456.31 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05-12.24 (1H, m), 7.61-7.73 (5H, m), 4.83-5.01 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.39-3.80 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.34 (12H, s), 1.21 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, RT= 3.64分, 分析計算値 C24H34BN3O5 455.30; 実測値: 456.30 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.54 (m, 21H), 1.75-2.07 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.69-4.94 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.62-12.07 (m, 1H). LC/MS (M+H)+ = 440.32.
LCMS 条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
実施例1-5dから1-7dのLC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
5,5'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
HATU(44.6 mg, 0.117 mmol)を、ピロリジン1e(22.9 mg, 0.054 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.259 mmol)およびCap-1(28.1 mg, 0.13 mmol)/DMF(1.5 mL)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をまずMCX(メタノール洗浄; 2.0 M NH3/メタノール溶離)により精製し、次いで逆相HPLC装置(H2O/メタノール/TFA)で精製し、実施例 1のTFA塩をオフホワイトの泡状物質として得た(44.1 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.25 (br s, 2H), 8.20-7.10 (m, 20H), 5.79-5.12 (m, 4H), 4.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H), [備考:イミダゾールNHのシグナルはブロードであったため、アサインできなかった]; LC (条件1): RT = 1.40分; > 98% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H51N8O2: 747.41; 実測値: 747.58
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20%エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分 (R), 5.23分 (S)
ベンジルtert-ブチル(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
実施例 28 ステップe
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
実施例 28 ステップf
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
ステップf: 1dから1eへの変換に記載の方法を用いて、カルバメート 28eをアミン化合物28fに合成した。LC (条件1): RT = 1.49分; >98% 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H38N7O3: 616.30; 実測値: 616.37; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C36H38N7O3: 616.3036; 実測値: 616.3046.
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
121a(2.69 g, < 9.21 mmol)のCH3CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびトリエチルアミン(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH3CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水とCH2Cl2,間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、121bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >95% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C19H24BrNNaO5 448.07; 実測値: 448.10.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
および
実施例 121, ステップf
ピロリジン1eの調製に従って、カルバメート121eの脱保護により、121fをオフホワイトの泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8, 2H), 4.15 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). 備考:ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C28H33N6 453.28; 実測値: 453.53
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
実施例1eからの1の調製に従って、実施例121(TFA塩)を121fから合成した; LC (条件1): RT = 1.14分; >98% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C48H55N8O2 775.45; 775.75; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C48H55N8O2 775.4448; 実測値: 775.4473
(1R,1'R)-2,2'-((2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7%エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または256 nmのいずれか
相対保持時間: 3.25分(R), 5.78分 (S)
ピロリジン1eの調製に従って実施された130dの脱保護により、130eを淡黄色の泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H). 備考: ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。 LC (条件1): RT = 1.12分; >95% 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H28F3N6 493.23; 実測値: 493.14.
(1R,1'R)-2,2'-((2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
メチル ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL. tR = 1.42分
LRMS: 分析計算値 C45H49N8O4 765.39; 実測値: 765.38 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C45H49N8O4 765.3877 実測値: 765.3905 (M+H)+.
メチル ((1R)-2-(メチル((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL. tR = 1.45分(>95 %)
LRMS: 分析計算値 C48H52N8O4 805.42; 実測値: 805.41 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C48H52N8O4 805.4190 実測値: 805.4214 (M+H)+.
(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-フェニル-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アセトアミド
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL. tR = 1.28分
LRMS: 分析計算値 C48H54N8O2 775.44; 実測値: 775.45 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C48H54N8O2 775.4448 実測値: 775.4460 (M+H)+.
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
Boc-L-プロリン(9.70 g, 45.06 mmol)を、クルード132a (15.4 g)およびCH3CN (150 mL)の不均質な混合物に1バッチあたり(in one batch)添加し、その後直ちにEt3N(13.0 mL, 93.2 mmol)を6分かけて滴下添加した。該反応混合物を50分間撹拌し、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理した。該CH2Cl2層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;試料は溶離液とともにロードした; 25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、132bを非常に粘稠な黄色油状物として得た(11.44g)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40 & 1.36 (2つのs, 9H).
LC (条件1): RT = 2.01分; >90% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H21NaBrN2O5: 435.05; 実測値: 435.15
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN2O5: 413.0712; 実測値: 413.0717
LC (条件1): RT = 1.52分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN4O2: 393.09; 実測値: 393.19
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN4O2: 393.0926; 実測値: 393.0909
LC (条件1): RT = 1.71分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C35H44N7O4: 626.35; 実測値: 626.64
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C35H44N7O4: 626.3455; 626.3479
カルバメート132d(217 mg)を25% TFA/CH2Cl2(3.6 mL)で処理し、周囲条件で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラム(MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)により遊離塩基とし、132eをくすんだ黄色の泡状物質を得、そのままにしておくと徐々に凝固した(150.5 mg; 質量は上記の理論的収量である)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 11.89 (非常にブロード, 2H), 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.6, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H). [備考:ピロリジンの水素の交換は観察されなかった]
LC (条件1): RT = 1.21分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.24; 実測値: 426.40
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.2406; 実測値: 426.2425
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
LC (条件1): RT = 1.37分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.41; 実測値: 748.53
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.4087; 実測値: 748.4090
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
136a (2.69 g, < 9.21 mmol)のCH3CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびEt3N(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH3CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水およびCH2Cl2の間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、136bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分; >95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C19H24BrNNaO5 448.07; 実測値: 448.10
LC (条件1): RT = 1.91分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C19H25BrN3O2 405.96; 実測値: 406.11
LC (条件1): RT = 1.62分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H37BN3O4 454.29; 実測値: 454.15
LC (条件1a): RT = 1.32分; >90% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H45N7O4 640.36; 実測値: 640.66
ビアリール136eの脱保護を、ピロリジン132eの調製に従って行い、136fを淡黄色の泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 9.02 (d, J = 2, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). [備考:ピロリジンNHのシグナルは3.22-2.80の領域に現れるが、ブロード過ぎて化学アサインできなかった。]
LC (条件1): RT = 0.84分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C26H30N7 440.26; 実測値: 440.50
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
1.05分(条件1); >98%
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H52N9O2: 762.42, 実測値: 762.77
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C46H52N9O2: 762.4244; 実測値: 762.4243
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
1.60分(条件1); >98%
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H48N9O6: 822.37; 実測値: 822.74
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C46H48N9O6: 822.3728; 実測値: 822.3760
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)アセトアミド
LC (条件1): RT = 1.97分; >95% 均一性指数.
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C51H58N9O6: 892.45; 実測値: 892.72
LC (条件1): RT = 1.37分; >95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H42N9O2: 692.35; 実測値: 692.32
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)アセトアミド
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O4: 776.37; 実測値: 776.38
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O4: 776.3673; 実測値: 776.3680
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
LC (条件1): RT = 1.65分; 98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H22BrN2O4: 445.08; 実測値: 445.31
LC (条件1): RT = 1.42分; >95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.08; 実測値: 426.31
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.0817; 実測値: 426.0829
140bの光学純度を以下のキラルHPLC方法を用いて測定し、ee 99%が観測された。
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20%エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 ml/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分(R), 5.23分(S)
LC (条件1): RT = 1.95分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H33BN3O4: 474.26; 実測値: 474.31
LC (条件1): RT = 1.72分; 〜85% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C38H42N7O4: 660.33; 実測値: 660.30
10% Pd/C(226 mg)、ビアリール140d(1.25 g)およびMeOH(15 mL)の混合物を水素バルーン下で〜160時間撹拌した(ここで、必要に応じて、定期的に水素を供給して満たした)。該反応混合物を、珪藻土(セライト(登録商標))のパッドを通して濾過し、該濾過物を減圧で蒸発させて、クルード140eを、黄色がかった茶色の泡状物質として得た(911 mg)。さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LC (条件1): RT = 1.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C30H36N7O2: 526.29; 実測値: 526.23
LC (条件1): RT = 1.09分; 〜94% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C35H37N8O3: 617.30; 実測値: 617.38
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
1.15分(条件1); >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H40N7O4: 778.38; 実測値: 778.48
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H40N7O4: 778.3829; 実測値: 778.3849
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-モルホリニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
1.17分(条件1); >98%
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H44N9O5: 730.35; 実測値: 730.42
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C40H44N9O5: 730.3465; 実測値: 730.3477
ジメチル (2,2'-ビピリジン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
LC (条件1): RT = 1.68分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C34H43N8O4: 627.34; 実測値: 627.47
132dからの132eの調製に従って、カルバメート145aをピロリジン145bに合成した。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.02 (br signal, 2H), 9.04 (d, J = 1.6, 2H), 8.34 (d, J = 8.3, 2H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 7.67 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 6H). [備考:ピロリジン-NHのシグナルは観察されなかった].
LC (条件1): RT = 1.17分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C24H27N8: 427.24; 実測値: 427.13
ジメチル (2,2'-ビピリジン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
LC (条件1): RT = 1.63分; 98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H45N10O6: 809.35; 実測値: 809.40
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
LC (条件1): RT = 2.00分; >95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C12H15BrNaN2O3: 337.02; 実測値: 337.13
LC (条件1): RT = 0.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C7H8BrN2O: 214.98; 実測値: 215.00
LC (条件1): RT = 1.91分
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H22BrN3NaO4: 434.07; 実測値: 433.96.
LC (条件1): RT = 1.67分; >95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H21BrN4NaO2: 415.08; 実測値: 415.12
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C23H36BrN4O3Si: 523.17; 実測値: 523.24
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H58N7O5Si: 756.43; 実測値: 756.55
LC (条件1): RT = 0.95分; >98% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.24; 実測値: 426.27
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
LC (条件1): RT = 1.42分; 96.5% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.41; 実測値: 748.57
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.4087; 実測値: 748.4100
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
LC (条件1): RT = 1.66分; 95% 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O6: 808.36; 実測値: 808.55
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(4R)-1,3-チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.09 (4 H, d, J=7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J=8.24 Hz) 4.47 (4 H, s)
Nominal/LRMS - 分析計算値 369.07 実測値:; (M+H)+ - 397.33, (M-H)- - 395.14
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J=8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m).
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, tR = 0.44分, 分析計算値 C16H16N2O2 268.31 実測値:; 269.09 (M+H)+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J=8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J=8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18 (2 H, m) 1.40 (18 H, s)
LCMS --Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 10%メタノール 90%水 0.1% TFA, B = 90%メタノール 10%水 0.1% TFA, tR = 3.69分., 分析計算値 C34H42N4O8S2 698.85 実測値:; 699.12 (M+H)+ .
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26 - 1.43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 3.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム, tR = 1.96分., 分析計算値 C34H40N6O4S2 660.85 実測値:; 661.30 (M+H)+ , 659.34 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J=8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J=8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J=6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J=9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m,) 3.35 - 3.41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0%から100%のグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム, tR = 1.70分., 分析計算値 C24H24N6S2 460.62 実測値:; 461.16 (M+H)+ , 459.31 (M-H)-
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(4R)-1,3-チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J=6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J=8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s) 2.35-2.61 (12H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0%から100%へのグラジエント, 1分のホールド時間, A = 5%アセトニトリル, 95%水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95%アセトニトリル, 5%水, 10mm 酢酸アンモニウム 移動相 tR = 3.128分.
Nominal/LRMS - 計算値 C44H46N8O2S2 783.03; 実測値: 783.28 (M+H)+
Accurate/HRMS - 計算値 C44H47N8O2S2 783.3263; 783.3246 (M+H)+
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
HATU( 58.9 mg, 0.150 mmol)を、151b、4,4'-ビス(1-メチル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル(45.0 mg, 0.075 mmol)、(i-Pr)2EtN(78 μL, 0.451 mmol)およびCap-1、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(0.026 mg 0.150mmol)/DMF(1.0 mL)の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で、LC/MS分析によりカップリングの完了が確認されるまで撹拌した。逆相プレパラティブHPLC(Waters-Sunfire 30 X 100mm S5, 220 nmで検出, 流速 30 mL/分, 14分かけて0から90% B; A = 90%水, 10 % ACN, 0.1% TFA, B = 10%水, 90 % ACN, 0.1% TFA)により精製し、2つの151の異性体、(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエタノン)、TFA塩を得た。
異性体 1: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
(8 mg, 8.6%) 無色のろう状物質として.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H)
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% リン酸, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% リン酸, RT = 2.74分, 98%.
LCMS: 分析計算値: C48H54N8O2 775.02; 実測値: 775.50 (M+H)+.
異性体 2: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
(10.2 mg, 11%) 無色のろう状物質として.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H).
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.2% リン酸, B = 10%水, 90%メタノール, 0.2% リン酸, RT = 2.75分, 90%.
LCMS: 分析計算値: C48H54N8O2 775.02; 実測値: 775.52 (M+H)+.
2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 2.53分, 98.8% 均一性指数.
LCMS: 分析計算値 C8H10ClN2O 185.05; 実測値: 185.04 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C8H10ClN2O 185.0482; 実測値: 185.0490 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートまたは(S)-2-[5-(2-クロロ-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
この残留物((S)-1-tert-ブチル2-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル) ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)をキシレン(200 mL)に添加し、NH4OAc(17.5 g, 0.23 mol)で処理した。該混合物を、壁の厚いねじ蓋付きフラスコにおいて、140℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、溶液を濾過した。次いで、該濾過物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液に分液処理し、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。沈殿物をNaHCO3水溶液および酢酸エチルに分液処理し、2分間超音波処理した後、吸引濾過した。該濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。残留物を合わせてシリカゲルでのBiotage(商標)フラッシュクロマトグラフィー(65M カラム,900mLの2%Bで前平衡化した後、450 ml の2%Bから2%B に続いて3000mL の2%Bから40%Bでグラジエント溶離、ここでB=メタノールおよびA=ジクロロメタン) により精製して、表題の化合物(7.0 g, 44%収率, 2ステップ, 純粋なフラクション)を黄色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。該混合フラクションを、2回目のシリカゲルでのBiotage(商標)クロマトグラフィー(40M カラム,600mL の1%B で前平衡化した後、150 mlの1%Bから1%Bに続いて1500mLの1%Bから10%Bでグラジエント溶離、ここでB=MeOHおよびA=CH2Cl2)で処理して、さらなる表題の化合物(2.8 g, 18%)を茶色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24-12.16 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.39および1.15 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 1.92分, 94.7% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C16H21ClN5O2 350.14; 実測値: 350.23 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C16H21ClN5O2 350.1384; 実測値: 350.1398 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例 152e-1: (S)-tert-ブチル 2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチル-シリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.36および1.12 (2s, 9H), 0.93-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 2分 ホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 2.38分, 95% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C22H35ClN5O3Si 480.22; 実測値: 480.23 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C22H35ClN5O3Si 480.2198; 実測値: 480.2194 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例 152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)エタノン
HATU(0.60 g, 1.57 mmol)を、撹拌した中間体(S)-2-クロロ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン三塩酸塩(0.46 g, 1.43 mmol, 理論量)、2-(ピリジン-3-イル)酢酸(0.25 g, 1.43 mmol)およびDIEA(1.0 mL, 5.72 mmol)/無水DMF(10 mL)溶液に、室温で一度に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、該DMFを減圧除去した。残留物をCH2Cl2に添加し、シリカゲルでのBiotage(商標)フラッシュクロマトグラフィー(40M カラム、600mLの0%Bでの前平衡化に続いて、150 mLの0%Bから0%B、次いで1500mLの0%Bから15%B、その後999 mLの15%Bから25%Bでのステップグラジエント溶離、ここでB= MeOHおよびA= CH2Cl2)で処理した。表題の化合物(0.131 g, 25%, 2ステップ)を黄色固形物として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.08 (2s, 2H), 8.72-8.55 (一連のm, 2H), 8.21-8.20および8.11-8.10 (2m, 1H), 8.00および7.93 (2s, 1H), 7.84-7.77 (一連のm, 1H), 5.43-5.41および5.17-5.15 (2m, 1H), 4.02-3.94 (3m, 2H), 3.90-3.58 (3m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16-1.85 (2m, 3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 0.92分, 95.1 % 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C18H18ClN6O 369.12; 実測値: 369.11 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C18H18ClN6O 369.1231; 実測値: 369.1246 (M+H)+.
1cおよび152e-1からの実施例 152g-1。(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30-11.88 (3m, 1H), 9.17-9.16 (m, 2H), 8.43-8.31 (m, 2H), 7.99-7.35 (一連のm, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H), 5.03-4.76 (2m, 2H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.46-1.08 (2m, 18H), 0.95-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 2.91分, 95% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C40H57N8O5Si 757.42; 実測値: 757.42 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C40H57N8O5Si 757.4221; 実測値: 757.4191 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152g-1からの152h-1。5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)μ12.50-11.80 (br m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 1.33分, >95% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C24H27N8 427.24; 実測値: 427.01 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C24H27N8 427.2359; 実測値: 427.2363 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152g-8からの152i-1。(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35-12.09 (br m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H), 3.02-2.80 (2m, 2H), 2.37-1.67 (一連のm, 6H), 1.41および1.17 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 1.77分, >95 % 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C29H35N8O2 527.29; 実測値: 527.34 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C29H35N8O2 527.2883; 実測値: 527.2874 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152jを、実施例148eから148への変換の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152j-27からの152k-1。{(R)-2-オキソ-1-フェニル-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-カルバミン酸 メチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.20および14.66 (2m, 1H), 10,29 (br s, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H), 8.55-8.00 (一連のm, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H), 5.53-4.00 (一連のm, 7H), 3.99-3.13 (一連のm, 4H), 3.57および3.52 (2s, 3H), 2.50-1.84 (一連のm, 8H) .
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 1.79分, >95 % 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C34H36N9O3 618.29; 実測値: 618.42 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C34H36N9O3 618.2921; 実測値: 618.2958 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152l-1から152l-3を、実施例148eから148への変換と同様の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例152e-1から153a-1を調製した。(S)-2-[5-{5'-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-[2,2']ビピリミジニル-5-イル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 4H), 8.09-8.06 (m, 2H), 5.73-5.66および5.50-5.44 (2m, 2H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.39 (2m, 8H), 2.32-2.08 (3m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.37および1.14 (2s, 18H), 0.95-0.84 (m, 4H), -0.01 (s, 18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 3.37分, >95% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C44H69N10O6Si2 889.49; 実測値: 889.57 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C44H69N10O6Si2 889.4940; 実測値: 889.4920 (M+H)+.
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
加水分解反応を、上記の実施例152hのとおり行った。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
実施例153c-1から153c-7を、実施例148eから148への変換に用いた方法により、TFA塩またはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件7
カラム: Phenomenex C18 10u 4.6 X 30 mm
開始 % B = 0
最終 % B = 100
グラジエント時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%メタノール - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B = 90%メタノール - 10% H2O - 0.1% TFA
化合物F71を、実施例 1の合成に用いた方法と類似した方法で調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69-0.95 (m, 12H) 1.92 (s, 12H) 1.97-2.27 (m, 8H) 2.40 (s, 2H) 3.55 (s, 6H) 3.73-3.97 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.14 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.49-7.70 (m, 4H) 8.04 (s, 2H) 14.59 (s, 2H)
RT = 2.523分 (条件7, 96%); LRMS: 分析計算値 C44H58N8O 794.45; 実測値: 795.48 (M+H)+.
この物質(1.70 g)および10% Pd-C(0.37 g)/MeOH(100 mL)の混合物を、12時間水素化した(バルーンプレッシャー)。次いで、該混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage system/ 0-10% MeOH-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物を淡黄色泡状物質として得た(0.90 g, 76%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 0.35H), 11.73 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.82 (s, 0.35H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 5H), 7.50-7.52 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.3H), 5.08 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.7H), 4.84 (m, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.74-2.05 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85 - 0.91 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
LCMS: 分析計算値 C36H45N7O3: 623; 実測値: 624 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.56 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.97 (m, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 4.50 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.94 - 2.22 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.88 (app t, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS: 分析計算値 C40H47N9O3: 701; 実測値: 702 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (br s, 2H), 8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.45 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 5H), 1.94 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H).
LCMS: 分析計算値 C40H47N9O3: 701; 実測値: 702 (M+H)+.
1-メチルイミダゾリジン-2-チオン(5.17 g, 44.5 mmol)/アセトン(50 mL)の懸濁液に、MeI(2.9 mL, 46.6 mmol)を添加した。該溶液を室温で4時間撹拌し、得られた固形物をすぐに濾過し、次いで真空乾燥させて、1-メチル-2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(8.79 g, 77%)をベージュ色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, br, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
LCMS: 分析計算値 C40H51N9O3: 705; 実測値: 706 (M+H)+.
LCMS: 分析計算値 C40H51N9O3: 705; 実測値: 706 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.66 (br s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 7H), 7.30 (br s, 1H), 5.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 5H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (br s, 3H).
LCMS: 分析計算値 C39H49N9O3: 691; 実測値: 692 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.58 (br s, 4H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 6H), 7.25 (br s, 1H), 5.17 - 5.20 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 一部H2Oと重なった, 4H), 2.39 - 2.42 (m, 一部溶媒と重なった, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 0.54 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H).
LCMS: 分析計算値 C39H49N9O3: 691; 実測値: 692 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.53 (br s, 3H), 9.52 - 9.57 (m, 2H), 8.98 - 9.04 (m, 2H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 2.22 (m, 6H), 0.88 (app t, J = 4.5 Hz, 6H).
LCMS: 分析計算値 C35H39N9O: 601; 実測値: 602 (M+H)+.
ステップ2: (S)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン(cj-10)のTFA塩(0.208 g, 0.197 mmol)/DMF(4 mL)溶液に、iPr2NEt(0.20 mL, 1.15 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル酪酸(0.049 g, 0.28 mmol)およびHATU(0.105 g, 0.276 mmol)を添加した。該溶液を、室温で1.5時間撹拌してMeOHで希釈し(2 mL)、プレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)により、直接精製した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/2-10% MeOH-CH2Cl2)により再精製して固形物を得、CH3CN-H2Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(48.6 mg, 32%)を無色の固形物として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 4H), 7.66 - 7.69 (m, 4H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 - 5.09 (m, 2H), 4.48 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.53 (s, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.05 (m, 7H), 0.83 - 0.97 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C42H50N10O4:758; 実測値: 759 (M+H)+.
得られた固形物をMeOH(80 mL)に溶解し、10% Pd-C(1.0 g)を添加し、該混合物を室温および大気圧で3時間、水素化した。次いで、該混合物を濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/5-20% MeOH-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物(1.05 g, 77%)を無色の泡状物質として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 5.05 - 5.09 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 2.17 (m, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C38H48N8O4: 680; 実測値: 681 (M+H)+.
LCMS: 分析計算値 C46H52N10O5: 824; 実測値: 825 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.75 (m, 2H), 10.66 - 10.84 (m, 2H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.99 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C40H50N12O4: 762; 実測値: 763 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 0.4H), 12.19 (s, 1H), 11.76 (m, 1.6H), 7.77 - 7.85 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1.5H), 5.87 (s, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.10 - 2.17 (s, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.98 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C41H52N12O4: 776; 実測値: 777 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C41H52N12O4: 776.4234; 実測値: 777.4305 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.22 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1h), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (app d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.73 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6Hz, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.81 - 0.96 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C40H49N11O5: 763; 実測値: 764 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (m, 0.6H), 11.81 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 12.17 - 12.22 (m, 0.5H), 11.99 - 12.04 (m, 0.5H), 11.75-11.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.11 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.91 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS: 分析計算値 C42H53N11O4: 775; 実測値: 776 (M+H)+
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.79 - 7.82 (m, 3H), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 5.5, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35 - 3.51 (m, 3H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS: 分析計算値 C33H39N7O3: 581; 実測値: 582 (M+H)+.
条件1: 溶媒A: 5%アセトニトリル / 95%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%アセトニトリル / 5%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分;3分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間.
条件2: 溶媒A: 5%アセトニトリル / 95%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%アセトニトリル / 5%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 2分かけて0%Bから100% B および1分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 5%アセトニトリル / 95%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%アセトニトリル / 5%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 4分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間
条件4: 溶媒A: 10%MeOH / 90%水 / 0.1% TFA; 溶媒B: 90% MeOH / 10%水 / 0.1% TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分; 4分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間
条件5: 溶媒A: 5%アセトニトリル / 95%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95%アセトニトリル / 5%水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 9分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間
条件6: 溶媒A: 10%MeOH / 90%水 / 0.2% H3PO4; 溶媒B: 90% MeOH / 10%水 / 0.2% H3PO4; カラム: Phenomenex 5u C-18 4.6 x 50mm; 波長: 220nM; 流速: 1.5ml /分; 14分かけて0%Bから100% Bおよび3分ホールド時間
条件7: 溶媒A: 10%MeOH / 90%水 / 0.1% TFA; 溶媒B: 90% MeOH / 10%水 / 0.1% TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分;3分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間
条件8: 溶媒A: 10%MeOH / 90%水 / 0.1% TFA; 溶媒B: 90% MeOH / 10%水 / 0.1% TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分; 2分かけて0%Bから100% Bおよび1分ホールド時間
ステップb: 中間体Cap OL-1 (2.35 g; 8.45 mmol)/50 ml MeOHに、Pd/C(10%;200 mg)を添加し、得られた黒色懸濁液をN2(3x)でフラッシュし、1気圧のH2下においた。該混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーフィルターを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、得られた澄明な溶液を減圧下で濃縮し、1.43 g(89%)のCap OL-2を白色の泡状物質として得て、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H) 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H) 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.36 (s, 1H). ). LC (条件1): RT = 0.33分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C8H17N2O3: 1898.12; 実測値: 189.04.
条件2: LCMS 条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 2分かけてB液0%から100%, 3分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10% MeOH-90%H2O - 0.1% TFA; B: 90% MeOH-10%H2O-0.1% TFA
(2S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-3-エトキシ-1,3-ジオキソプロパン-2-イル) 1-tert-ブチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
LRMS: 分析計算値 C21H26BrNO7 484.09; 実測値: 410.08 (M+H)+.
(S)-エチル 5-(4-ブロモフェニル)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-(メチルカルバモイル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
LRMS: 分析計算値 C20H26BrN4O3 449.12; 実測値: 449.15および451.14 (M+H)+.
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13-11.95 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.86-4.77 (2m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.28-2.14 (2m, 1H), 2.05-1.78 (2m, 3H), 1.39および1.14 (2s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0%から100%, 1分のホールド時間, A = 90%水, 10%メタノール, 0.1% TFA, B = 10%水, 90%メタノール, 0.1% TFA, RT = 2.27分, 95% 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C18H22BrFN3O2 410.09および412.09; 実測値: 410.08および412.08 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C18H22BrFN3O2 410.0879; 実測値: 410.0893 (M+H)+.
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA/10%メタノール/90%H2O
溶媒B = 0.1% TFA/90%メタノール/10% H2O
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始%B = 0
最終%B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95% H2O: 5% CH3CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5% H2O : 95% CH3CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
HATU(79.9 mg, 0.21 mmol)を、ピロリジン M114g.4HCl(80 mg, 0.13 mmol)、Cap-51(92.4 mg, 0.527 mmol)およびi-Pr2EtN(160μL, 0.919 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を周囲条件で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物をMCX(MeOH 洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)と逆相HPLC(CH3CN/H2O/ NH4OAc)の組み合わせで精製して、実施例 M114の酢酸塩を得た。LC (条件1): RT = 1.20分; >98 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H51N8O8: 783.38; 実測値: 783.34. HRMS 計算値 [M+H]+ C41H51N8O8: 783.3830; 実測値: 783.3793.
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-カルバモイル-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
上記生成物を25% TFA/CH2Cl2(4.0 mL)で処理し、該反応混合物を周囲条件で2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物を遊離塩基にして(MCX; MeOH 洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)、アミドM118a(67.2 mg)を得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (br S, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.31 (br s, 1H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H). LC (条件1): RT = 0.89分; >95 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H30N7O: 468.25; 実測値: 468.24.
実施例 M118のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、中間体M118aおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.16分; 97% 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H52N9O7: 782.40; 実測値: 782.40. HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C41H52N9O7: 782.3990; 実測値: 782.3979.
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
実施例 M119を、実施例 1に記載の方法(ACN/H2O/NH4OAC溶媒系での逆相HPLCを精製ステップに用いることを除いて)に従って、M119bおよびCap-51から調製した。 LC (条件1): RT = 1.15分; 98% 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H53N8O7: 769.40; 実測値: 769.40. HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C41H53N8O7: 769.4037; 実測値: 769.4023.
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
実施例 M120のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、ピロリジン M120cおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.06分; 96% 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C43H58N9O6: 796.45; 実測値: 796.48. HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C43H58N9O6: 796.4510; 実測値: 796.4515.
ジメチル ((2-((ジメチルアミノ)メチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
実施例 M122のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、M122cおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.34分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C42H51N8O6: 763.39; 実測値: 763.73.
本開示においてHCVレプリコンアッセイが利用され、共同所有された(commonly owned)PCT/US2006/022197およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載されているように、製造され、遂行され、および検証された。
表2
Claims (30)
- 式(I):
[式中、
mおよびnは独立して、0、1、または2であり;
qおよびsは独立して、0、1、2、3、または4であり;
uおよびvは独立して、0、1、2、または3であり;
AおよびBは、フェニル、および1つ、2つ、もしくは3つの窒素原子を含む6員ヘテロ芳香環から選択され;但し、AおよびBの少なくとも一つは、フェニル以外であり;
Xは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択されるが;但し、nが0である場合に、Xは、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択され;
Yは、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択されるが;但し、mが0である場合に、Yは、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択され;
R1およびR2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−NRaRb、(NRaRb)アルキル、および(NRaRb)カルボニルから選択され;
R3およびR4は各々独立して、水素、R9−C(O)−、およびR9−C(S)−から選択され;
R5およびR6は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−NRaRbから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合3〜6員環を適宜形成していてもよく、該3〜6員環は、1つまたは2つのアルキル基で適宜置換されており;
R7およびR8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、(NRaRb)カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - mおよびnが各々1である、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- uおよびvが各々独立して、0または1であり;並びに
R1およびR2が各々独立して、アルキルおよびハロから選択される、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - uおよびvが各々独立して、0または1であり;並びに
存在する場合に、R1および/またはR2がハロである、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 該ハロがフルオロである、請求項4の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択され;並びに
Yが、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択される、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R7およびR8が独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択される、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7およびR8が各々水素である、請求項7の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- qおよびsが独立して、0、1、または2であり;並びに
存在する場合に、R5および/またはR6がハロである、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 各ハロがフルオロである、請求項9の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3およびR4の少なくとも1つが水素である、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3およびR4が、各々R9−C(O)−である、請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R9が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルから選択される、請求項12の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R9が各々独立して、アルコキシ、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、および(NRcRd)アルキルから選択される、請求項13の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式(II):
[式中、
qおよびsは独立して、0、1、または2であり;
uおよびvは独立して、0または1であり;
Xは、CH2、CHR5、およびC(R5)2から選択され;
Yは、CH2、CHR6、およびC(R6)2から選択され;
存在する場合に、R1および/またはR2はハロであり、その中で、各ハロはフルオロであり;
R3およびR4は、各々R9−C(O)−であり;
存在する場合に、R5および/またはR6はハロであり、その中で、各ハロはフルオロであり;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−NRcRd、(NRcRd)アルケニル、(NRcRd)アルキル、および(NRcRd)カルボニルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
uおよびvは独立して、0または1であり;
AおよびBは、フェニル、および1つもしくは2つの窒素原子を含む6員ヘテロ芳香環から選択され;但し、AおよびBの少なくとも一つは、フェニル以外であり;
R1およびR2は各々独立して、アルキルおよびハロから選択され;
R3およびR4は各々独立して、水素およびR9−C(O)−から選択され;
R7およびR8は各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され;並びに
R9は各々独立して、アルコキシ、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、および(NRcRd)アルキルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - (1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエタノール;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
5−(2−((2S)−1−((2R)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−メトキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)ピリジン;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
N−((1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)アセトアミド;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルカルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((1−メチル−4−ピペリジニル)カルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(4−モルホリニルカルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
(2,2’−ビピリジン−5,5’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル)))ビスカルバミン酸ジメチル;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(5−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−2−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(5−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−2−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
(S)−2−[5−(2−{4−[2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−イル]−フェニル}−ピリミジン−5−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
5−((S)−2−ピロリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)−2−[4−((S)−2−ピロリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−ピリミジン;
(S)−2−(5−{2−[4−((S)−2−ピロリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)−フェニル]−ピリミジン−5−yl}−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エチル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−(3−ピリジニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エチル)カルバミン酸メチル;
5−(2−((2S)−1−((2R)−2−フェニル−2−(1−ピペリジニル)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−フェニル−2−(1−ピペリジニル)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)ピリミジン;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(5−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−2−ピラジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(5−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−2−ピラジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリダジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(6−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−3−ピリダジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
{(R)−2−オキソ−1−フェニル−2−[(S)−2−(5−{4−[5−((S)−2−ピロリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸メチルエステル;
((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(4−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−フェニル−2−(1−ピペリジニル)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エチル)カルバミン酸メチル;
(S)−2−[5−{5’−[2−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2−イル)−3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[2,2’]ビピリミジニル−5−イル}−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(1R,1’R)−2,2’−(3,3’−ビピリダジン−6,6’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン);
(3,3’−ビピリダジン−6,6’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル)))ビスカルバミン酸ジメチル;
(1R,1’R)−2,2’−(2,2’−biピリミジン−5,5’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン);
(2,2’−ビピリミジン−5,5’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル)))ビスカルバミン酸ジメチル;
(1R,1’R)−2,2’−(2,2’−ビピラジン−5,5’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル))ビス(N,N−ジメチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン);
(2,2’−ビピラジン−5,5’−ジイルビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル(2S)−2,1−ピロリジンジイル((1R)−2−オキソ−1−フェニル−2,1−エタンジイル)))ビスカルバミン酸ジメチル;
(2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル;
(1R)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニル−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)エタンアミン;
((1S)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸メチル;
((1S)−1−シクロプロピル−2−((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−シクロプロピル−2−((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸メチル;
((1S)−2−((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
(2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸メチル;
((1S)−1−シクロプロピル−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2S)−2−シクロプロピル−2−((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
((1S)−2−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
(2R)−1−((2S)−2−(5−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)プロパノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−1−オキソ−2−プロパンアミン;
(2S)−2−(5−(2−(4−(2−((2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−フルオロフェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル;
2−(3−フルオロ−4−(2−((2S)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−(2−((2S)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン;
((1S)−2−((2S)−2−(5−(2−フルオロ−4−(5−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバミン酸メチル;
((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−フルオロ−4−(5−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸メチル;
((1R)−2−((2S)−2−(5−(2−(3−フルオロ−4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−5−ピリミジニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸メチル;並びに
((1S,2R)−1−(((2S)−2−(5−(2−フルオロ−4−(5−(2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−スレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−ピリミジニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メトキシプロピル)カルバミン酸メチル;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗HCV活性を有する1つまたは2つの追加の化合物をさらに含む、請求項19の組成物。
- 少なくとも1つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項20の組成物。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα 2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα 2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項21の組成物。
- 少なくとも1つの追加の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項20の組成物。
- HCV感染の治療のために、少なくとも1つの追加の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B タンパク質、HCVエントリー、HCV集合、HCV放出、HCV NS5A タンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項20の組成物。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染の治療方法。
- 請求項1の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗HCV活性を有する1つもしくは2つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項25の方法。
- 少なくとも1つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項26の方法。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα 2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα 2A、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項27の方法。
- 少なくとも1つの追加の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項26の方法。
- HCV感染の治療のために、少なくとも1つの追加の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4B タンパク質、HCVエントリー、HCV集合、HCV放出、HCV NS5A タンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項26の方法。
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