CN101534829B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。也公开了含有这样的化合物的药用组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉参照
本申请要求2006年8月11日提交的美国临时申请系列号60/837,247的权益。
本公开一般涉及抗病毒化合物，且更特别是涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物，包含此类化合物的组合物，以及抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV为主要的人类病原，全世界感染估计1亿7千万人-大约为人类免疫缺陷1型病毒感染的5倍。这些HCV感染的个体中相当一部分发展为严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，在40％患者中产生持续的效果。最近的临床结果证实，聚乙二醇化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使用包括聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，相当一部分患者的病毒负荷未有持续的减少。因此，有开发有效治疗HCV感染的治疗剂的明显和长期的需求。
HCV为正链(positive-stranded)RNA病毒。基于推断的氨基酸序列和5’未翻译区的广泛相似性的比较，HCV已被分类为黄病毒科(Flaviviridae family)中的独立的一属。黄病毒科的所有成员具有包膜病毒，其含有通过单一的、连续的、开放的阅读框的翻译而编码所有已知病毒-特异性蛋白的正链RNA基因组。
在核苷酸和编码整个HCV基因组的氨基酸序列中发现相当多的异质性。已鉴定至少6个主要的基因型，并描述了50个以上的亚型。HCV的主要亚型在全世界的分布不同，尽管对基因型对发病机理和疗法的可能作用进行了大量的研究，HCV的遗传异质性的临床意义仍不 明嘹。
单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有编码约3000氨基酸的单一大分子多蛋白的单一的开放阅读框(ORF)。在感染细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，产生结构和非-结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟的非-结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成通过两种病毒蛋白酶进行。第一种被认为是金属蛋白酶并在NS2-NS3结合处裂解；第二种为包含在NS3(在此也称为NS3蛋白酶)的N-末端区内的丝氨酸蛋白酶并调节所有随后的NS3下游裂解，两者为顺式时，在NS3-NS4A裂解位点裂解，而在反式时，在剩下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点裂解。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，作为对NS3蛋白酶的辅因子起作用并可能帮助NS3和其它病毒复制成分的膜定居。NS3蛋白与NS4A的复合物的形成对处理事件，促进在所有位点的蛋白水解效率似乎是必需的。NS3蛋白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(在此也称为HCV聚合酶)为RNA-依赖的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
用于治疗HCV-感染患者的化合物是需要的，其选择性抑制HCV病毒复制。特别是，有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是需要的。HCVNS5A蛋白描述于例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.Virology 2001，284，1-12；和Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.Biological Chemistry 2003中。
本公开的第一个方面提供式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
u和v独立为0、1、2或3；
A和B独立选自苯基和含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环；
各R1和R2独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb，(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；
R3和R4各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；
R5和R6各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或，
R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成任选具有一个或两个选自NRz、O和S的杂原子的5或6元饱和环；其中Rz选自氢和烷基；
R7选自氢、R9-C(O)-和R9-C(S)-；
R8选自氢和烷基；
R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)链烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基；
R10选自
其中
R11和R12各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或，
R11和R12，与它们连接的碳原子一起，形成任选具有一个或两个选自NRz、O和S的杂原子的5或6元饱和环；其中Rz选自氢和烷基；
R13选自氢和烷基；
R14选自氢、R15-C(O)-和R15-C(S)-；
R15独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)链烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
X选自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR16和C(R16)2；条件是当m为0时，X选自CH2，CHR16和C(R16)2；
各R16独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中烷基可与相邻的碳原子任选形成稠合的3-至6-元环，其中3-至6-元环任选被一个或两个烷基取代。
在第一个方面的第一个实施方案中，m是0。
在第一个方面的第二个实施方案中，u和v各自独立为0或1；以及各R1和R2独立选自烷基和卤代。
在第一个方面的第三个实施方案中，u和v各自是0。
在第一个方面的第四个实施方案中，X选自CH2和CHR16。
在第一个方面的第五个实施方案中，X为CH2。
在第一个方面的第六个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢、卤代烷基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基。
在第一个方面的第七个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢和卤代烷基。
在第一个方面的第八个实施方案中，n为0、1或2；且当存在时，各R16为卤代。
在第九个实施方案中，n是0。
在第一个方面的第十个实施方案中，R5和R6独立选自氢和烷基。
在第一个方面的第十一个实施方案中，R11和R12独立选自氢和烷基。
在第一个方面的第十二个实施方案中，R7和R14中至少一个为氢。
在第一个方面的第十三个实施方案中，R7为R9-C(O)-；以及R14为R15-C(O)-。
在第十四个实施方案中，R9和R15各自独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)链烯基、(NRcRd)烷基和(NRcRd)羰基。
在第十五个实施方案中，R9和R15各自独立选自烷氧基、芳基烷氧基、芳基烷基和(NRcRd)烷基。
本公开的第二个方面提供式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A和B独立选自苯基和含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环；
R3和R4各自独立选自氢、卤代烷基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；
R5和R6各自独立选自氢和烷基；
R7选自氢和R9-C(O)-；
R8选自氢和烷基；
R9独立选自烷氧基、芳基烷氧基、芳基烷基和(NRcRd)烷基；
R10选自
其中
R11和R12各自独立选自氢和烷基；
R13选自氢和烷基；
R14选自氢和R15-C(O)-；和
R15独立选自烷氧基、芳基烷氧基、芳基烷基和(NRcRd)烷基。
本公开的第三个方面提供组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在第三个方面的第一个实施方案中，组合物包含一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物。
在第三个方面的第二个实施方案中，至少一个另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
在第三个方面的第三个实施方案中，干扰素选自干扰素α2B，聚乙二醇化的干扰素α、复合(consensus)干扰素/干扰素α2A，以及类淋巴母细胞干扰素τ(tau)。
在第三个方面的第四个实施方案中，本公开提供组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义(anti-sense)RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。
在第三个方面的第五个实施方案中，本公开提供组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶的功能：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入(entry)、HCV装配(assembly)、HCV脱出(egress)、HCV NS5A蛋白，以及用于治疗HCV感染的IMPDH。
本公开的第四个方面提供治疗HCV感染患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在第四个方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在给予式(I)化合物， 或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物。在第四个方面的第二个实施方案中，至少一个另外的化合物为干扰素或利巴韦林。在第四个方面的第三个实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ
在第四个方面的第四个实施方案中，本公开提供治疗HCV感染患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，并在给予式(I)化合物，或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。
在第四个方面的第五个实施方案中，本公开提供治疗HCV感染患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，并在给予式(I)化合物，或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶的功能：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白，以及用于治疗HCV感染的IMPDH。
本公开的其它实施方案可包括两种或更多种实施方案和/或本文公开的方面的合适的组合。
另外的其它实施方案和本公开的方面根据下文的描述将变得显而易见。
本公开的化合物也互变异构体存在；因此本公开也包括所有的互变异构形式。
在此本公开的说明书的解释应与化学键的法则和原理一致。在某些情况下，可能需要在任何给定的位置去除氢原子以容纳取代基。例 如，在以下所示结构中
R8可以在咪唑环中与任何碳原子连接，或者(备选地)，R8可替代氮原子上的氢原子以形成N-取代的咪唑。
应该理解，本公开包括的化合物为在用作药物时是相当稳定的那些化合物。
意欲使分子中特定位置的任何取代基或变量(如，R1、R2、R5、R6等)的定义独立于其在其它位置的定义。例如，当u为2时，两个R1基团的每一个可以相同或不同。
所有的专利、专利申请，以及在这些出版物中的引用的参考文献通过引用全文结合到本文中。在有矛盾的情况下，将以本公开(包括定义)为准。
如在本说明书中所用的，以下术语具有指定的意义：
如本文所用的，单数形式“一”、“一个”，以及“该”包括复数含义，除非在文中另外明确地指明。
除非另外说明，本公开的所有的芳基、环烷基和杂环基基团可如在对它们各自的定义中所述被取代。例如，芳基烷基的芳基部分可如在术语‘芳基’的定义中所述被取代。
如本文所用的术语“链烯基”，意指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
如本文所用的术语“链烯基氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的链烯基。
如本文所用的术语“链烯基氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的链烯基氧基。
如本文所用的术语“烷氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”，意指被1、2或3个烷氧基取 代的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的烷氧基烷基。
术语“烷氧基羰基，”如本文所用的，意指通过羰基连接于母体分子部分的烷氧基。
术语“烷氧基羰基烷基，”如本文所用的，意指被1、2或3个烷氧基羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷基”，意指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。在本公开的化合物中，当m和/或n是1或2；X和/或Y分别为CHR5和/或CHR6，且R5和/或R6为烷基，每个烷基可与相邻的碳原子任选形成稠合的3-至6-元环，以提供以下所示结构之一：
其中z是1、2、3或4，w为0、1或2，且R50为烷基。当w是2时，两个R50烷基基团可以相同或不同。
如本文所用的术语“烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基烷基”，意指被1、2或3个烷基羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基羰基。
如本文所用的术语“烷基硫基”，意指通过硫原子连接于母体分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”，意指通过磺酰基连接于母体分子部分的烷基。 
如本文所用的术语“芳基”，意指苯基，或其中一个或两个环为苯基的双环稠合环系统。双环稠合环系统由稠合于4-至6-元芳族或非芳族碳环的苯基组成。本公开的芳基可通过基团中任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。芳基的代表性实例包括，但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本公开的芳基由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基任选取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)OR2，其中各R独立选自氢和烷基；以及其中芳基烷基和杂环基烷基中的烷基部分为未取代的和其中第二个芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基，以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
如本文所用的术语“芳基链烯基”，意指被1、2或3个芳基取代的链烯基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基”，意指通过烷氧基连接于母体分子部分的芳基。 
如本文所用的术语“芳基烷氧基烷基”，意指被1、2或3个芳基烷氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的芳基烷氧基烷基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的芳基烷氧基。
如本文所用的术语“芳基烷基”，意指被1、2或3个芳基取代的烷基。芳基烷基的烷基部分任选被1或2个独立选自以下的另外的基 团进一步取代：烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中杂环基任选被1或2个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
如本文所用的术语“芳基烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的芳基烷基。
如本文所用的术语“芳基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基氧基烷基”，意指被1、2或3个芳基氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“芳基氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的芳基氧基。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”，意指通过磺酰基连接于母体分子部分的芳基。 
如本文所用的术语“Cap”和“cap”，意指置于末端含氮环的氮原子上的基团，即化合物1e的吡咯烷环。应该理解，“Cap”或“cap”可意指用于将基团附加于末端含氮环的试剂或者附加于最终产物中的部分的试剂，即“Cap-51”或“所述Cap-51部分(fragment)发现于LS-19”中。
如本文所用的术语“羰基”，意指-C(O)-
如本文所用的术语“羧基”，意指-CO2H。
如本文所用的术语“氰基”，意指-CN。
如本文所用的术语“环烷基”，意指具有3-7个碳原子和0个杂原子的饱和单环、烃环系统。环烷基的代表性实例包括，但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开的环烷基由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基任选取代：烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、 卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中芳基和杂环基任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
如本文所用的术语“(环烷基)链烯基”，意指被1、2或3个环烷基取代的链烯基。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基”，意指被1、2或3个环烷基取代的烷基。(环烷基)烷基的烷基部分任选被1或2个独立选自羟基和-NRcRd的基团进一步取代。
如本文所用的术语“环烷基氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基氧基烷基”，意指被1、2或3个环烷基氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“环烷基磺酰基”，意指通过磺酰基连接于母体分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“甲酰基”，意指-CHO。
如本文所用的术语“卤代”和“卤素”，意指F、Cl、Br或I。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的卤代烷氧基。
如本文所用的术语“卤代烷基”，意指被1、2、3或4个卤原子取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环基”，意指含有独立选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元环。4-元环具有0个双键，5元环具有0-2个双键，和6-和7-元环有0-3个双键。术语“杂环基”也包括双环基团，其中杂环基环稠合于其它单环杂环基，或4-至6-元芳族或非芳族碳环；以及桥接双环基团如7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基可 通过基团中的任何碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂环基的实例包括，但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。本公开的杂环基基团由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基任选取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分为未取代的和其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、第二个杂环基，以及杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
如本文所用的术语“杂环基链烯基”，意指被1、2或3个杂环基取代的链烯基。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基”，意指通过烷氧基连接于母体分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基烷氧基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”，意指被1、2或3个杂环基取代的烷基。杂环基烷基的烷基部分任选被1或2个独立选自以下的另外的基团进一步取代：烷氧基、烷基羰基氧基，、芳基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中芳基任选被1或2个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
如本文所用的术语“杂环基烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基。 
如本文所用的术语“杂环基氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的杂环基 
如本文所用的术语“杂环基氧基烷基”，意指被1、2或3个杂环基氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环基氧基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基氧基。
如本文所用的术语“羟基”意指-OH。
如本文所用的术语“羟基烷基”，意指被1、2或3个羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“羟基烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的羟基烷基。
如本文所用的术语“硝基”意指-NO2。
如本文所用的术语“-NRaRb”，意指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团，Ra和Rb。Ra和Rb独立选自氢、链烯基和烷基。
如本文所用的术语“(NRaRb)烷基”，意指被1、2或3个-NRaRb基团取代的烷基。
如本文所用的术语“(NRaRb)羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的-NRaRb基团。
如本文所用的术语“-NRcRd”，意指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团，Rc和Rd。Rc和Rd独立选自氢、链烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基，芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰 基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基的烷基部分任选被一个-NReRf基团进一步取代；以及其中芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分、杂环基，以及杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
如本文所用的术语“(NRcRd)链烯基”，意指被1、2或3个-NRcRd基团取代的链烯基。
如本文所用的术语“(NRcRd)烷基”，意指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烷基。(NRcRd)烷基的烷基部分任选被1或2个选自以下的另外的基团进一步取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、杂环基、杂环基羰基、羟基和(NReRf)羰基；其中杂环基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的-NRcRd基团。
如本文所用的术语“-NReRf”，意指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团，Re和Rf。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环l烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基”，意指被1、2或3个-NReRf基团取代的烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的(NReRf)烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)羰基”，意指通过羰基连接于母体分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“(NReRf)磺酰基”，意指通过磺酰基连接于母体分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“-NRxRy”，意指通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团，Rx和Ry。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
如本文所用的术语“(NRxRy)烷基”，意指被1、2或3个-NRxRy基团取代的烷基。
如本文所用的术语“氧代”意指＝O。
如本文所用的术语“磺酰基”意指-SO2-。
如本文所用的术语“三烷基甲硅烷基”，意指-SiR3，其中R为烷基。R基团可以相同或不同。
如本文所用的术语“三烷基甲硅烷基烷基”，意指被1、2或3个三烷基甲硅烷基取代的烷基。 
如本文所用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基”，意指通过氧原子连接于母体分子部分的三烷基甲硅烷基烷基
如本文所用的术语“三烷基甲硅烷基烷氧基烷基”，意指被1、2或3个三烷基甲硅烷基烷氧基取代的烷基。
本公开的化合物存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”指定，这取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。应该理解，本公开包括所有的立体化学异构形式，或其混合物，其具有抑制NS5A的能力。化合物的各个立体异构体可由市售可获得的含有手性中心的起始原料合成地制备，或者通过制备对映体产物的混合物，随后分离如转化为非对映体混合物，随后分离，或者经重结晶、层析技术，或者在手性层析柱上直接分离对映体。特殊立体化学的起始化合物或者为市售 可获得的，或者可通过本领域严重的技术制备和拆分。
本公开的某些化合物也可以可被分离的、不同的、稳定的构象形式存在。由于围绕不对称单键，例如由于空间位阻或环张力所致的扭转不对称性可分离不同的构象异构体。本公开包括这些化合物的各个构象异构体及其混合物。
术语″本公开的化合物″，以及等同的表示，意欲包括式(I)化合物，以及药学上可接受的对映体、非对映体，及其盐。类似地，提及中间体时意欲包括它们的盐，只要在本文中这样的盐是允许的。
本公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”，表示本公开的化合物的盐或两性离子的形式，其为可溶于水或油中的或者可分散于其中的，其在正确的医学判断的范畴内适用于与患者组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称，且对它们的预定用途有效。可在所述化合物的最终分离和纯化期间制备盐，或者通过使合适的氮原子与合适的酸反应来分离。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和癸酸盐。可用来形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱性加成盐可在所述化合物的最终分离和纯化期间，通过使羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或 有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性的季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在用于疗法时，治疗有效量的式(I)化合物，及药学上可接受的盐有可能作为原料化学品给药，活性成分作为药用组合物出现也是可能的。因此，本公开还提供药用组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用的术语“治疗有效量”，意指足以表现出患者益处的各活性成分的总量，如，减少病毒负荷。当单独给予应用于单个活性成分时，该术语意指单一的成分。当应用于联合给药时，该术语意指产生治疗效果的活性成分的合并量，而不管是否是依序或是同时的联合给予。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在其与制剂的其它成分适配且对其接受者无害的意义上说，必须是可接受的。根据本公开的其它方面，也提供制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。如本文所用的术语“药学上可接受的”，意指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在正确的医学判断的范畴内，适用于与患者组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称，且对它们的预定用途有效。
药物制剂可以以单位剂型存在，其每单位剂量含有预定量的活性成分。在用于预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，约0.01-约250毫克每千克(″mg/kg″)体重每天，优选约0.05-约100mg/kg体重每天的本公开化合物的剂量水平是典型的。典型地，本公开的药用组合 物将以每日约1-约5次给予，或者作为连续输注的方式给予。这样的给药可用作慢性或急性疗法。可以与载体原料组合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的疾病、病情的严重性、给药次数、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程，以及患者的年龄、性别、体重和身体状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有日剂量或如本文上述的亚剂量，或其合适的分剂量的活性成分。治疗可以以明显小于所述化合物的最适剂量的小剂量开始。此后，剂量按照小的增量增加，直至达到该情况下的最佳效果。一般来说，所述化合物的最理想的给予是在通常将提供抗病毒有效的结果，而不引起任何有害的或有毒的副作用的浓度水平。
当本公开的组合物包含本公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的治疗剂或预防剂两者通常以约10至150％之间的剂量水平存在，且通常更优选在单一疗法方案中以约10至80％之间的剂量给予。
可适于以任何适当的途径给予药用制剂，例如通过口服(包括口颊或舌下含服)、直肠、经鼻、局部(包括口颊、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)、静脉内或皮内注射或输注)途径。可通过制药领域已知的任何方法，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合制备这样的制剂。优选口服或注射给予。
适用于口服给予的药物制剂可作为分立的单位存在，如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或混悬剂；可食用泡沫剂或whips；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。散剂通过将化合物粉碎成合适的细粉大小并与类似地粉碎的药用载体(如食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合来制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
通过如上描述制备粉剂混合物并将其填充至成形的明胶壳囊中，制备胶囊剂。也可在填充操作前，将助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至粉末混合物中。也可加入崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂摄入后的药物利用度。
而且，当想要或需要时，也可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物，造粒或造小块(slugging)，添加润滑剂和崩解剂并且压制成片剂，配制片剂。通过将适当粉碎的化合物与稀释剂或如上描述的基质混合，并且任选与粘合剂诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、缓凝剂(retardant)诸如石蜡、再吸收加速剂诸如季铵盐和/或吸收剂诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液(acadia mucilage)或纤维素或聚合物原料的溶液湿润粉末混合物，并且挤压通过筛网造粒。作为造粒的另一种选择，可将粉末混合物通过压片机，并将不完整形成的块破碎成粒。可采用添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或植物油的方法使颗粒润滑以防片剂粘附在片剂成形冲模上。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可将本公开化合物与自由流动的惰性载体混合直接压制成片剂，而无需进行造粒或造小块的步骤。可提供由虫胶的密封层组成的透明或不透明的保护层、糖或聚合原料的包衣和蜡抛光包衣。可将染料加至这些包衣中以区别不同的单位剂量。
可制备为剂量单位形式的口服液体剂诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂，这样，所给的量含预定量的化合物。通过将化合物溶解于适宜的经过矫味处理的水溶液中，可制备糖浆剂，而通过使用无毒性的溶媒， 可制备酏剂。也可加入增溶剂和乳化剂诸如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂、矫味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它的人造甜味剂等。
合适时，口服给予的剂量单位制剂可以被微囊化。制剂也可通过例如用聚合物、蜡等中的特殊原料包衣或包埋于其中而制备成长效制剂或缓释制剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以以脂质体传递系统的形式给予，如小单层脂质体(vesicles)、大单层脂质体和多层脂质体。从多种磷脂诸如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱可形成脂质体。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为与该化合物分子偶合的单个的载体传递。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰(palitoyl)残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，化合物可偶联至一类生物可降解的聚合物，用于实现药物的控制释放，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁(butyric)酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
适于透皮给药的药用制剂可呈现为分散的贴片剂，其意欲以延长的时间保持与接受者的表皮的密切接触。例如，可将活性成分从贴片通过在Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中通常描述的离子电渗疗法传递。
可将适于局部给药的药用制剂配制成软膏、乳膏、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适用于直肠给予的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂存在。
适于经鼻给药的药用制剂，其中的载体是固体，包括用鼻吸入的方法给药的、具有粒子大小例如在范围20-500微米的粉末，即通过从紧靠近鼻子的装有粉末的容器通过鼻通道快速吸入。适宜作为鼻喷雾 剂或滴鼻剂给药的、其中载体是液体的制剂，包括活性成分的水或油溶液。
适于通过吸入给药的药用制剂包括可通过不同类型有刻度的、剂量压缩的气雾剂、喷雾器或吹药器产生的细粒子粉末或薄雾。
适于阴道给药的药用制剂可呈现为子宫套、阴道塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适于胃肠外给药的药用制剂包括水和非水灭菌注射溶液，其可含抗-氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划中的接受者血液等渗的制剂；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水和非水灭菌混悬液。制剂可存在于单位-剂量或多个-剂量容器例如密封的安培和小瓶中，并可储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前临时添加灭菌液体载体，例如注射用水。临配型(Extemporaneous)注射溶液剂和混悬剂可由灭菌粉末、颗粒和片制备。
应该理解，除了以上具体提到的成分外，所述制剂可包括具有与提及的制剂类型有关的、本领域的其它常规试剂，例如那些适宜于口服给药的制剂可含矫味剂。
术语″患者″包括包括人和其它哺乳动物。
术语“治疗”指：(i)预防可能易患但尚未被诊断为已患所述疾病、紊乱和/或病症的患者中所出现的疾病、紊乱或病症；(ii)抑制疾病、紊乱或病症，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、紊乱或病症，即使疾病、紊乱和/或病症消退。
本公开的化合物可与环孢菌素，例如，环孢菌素A一起给予。环孢菌素在临床试验中已显示出对抗HCV的活性(Hepatology 2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J。Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列出了一些可与本公开化合物一起给予的示例性化合物的实例。在联合疗法中，本公开化合物可与其它的抗-HCV活性化合物或者合在一起或者分开或者通过将各化合物混合在组合物中一起给 予。
表1
  商品名   生理学分类   抑制剂或靶标的类型   来源公司
  NIM811     亲环蛋白抑制剂   Novartis
  Zadaxin     免疫调节剂   Sciclone
  Suvus     亚甲蓝   Bioenvision
  Actilon(CPG10101)     TLR9激动剂   Coley
  Batabulin(T67)   抗癌药   β-微管蛋白抑制剂   Tularik Inc.，South   San Francisco，CA
  ISIS 14803   抗病毒药   反义   ISIS  Pharmaceuticals Inc，  Carlsbad，CA/Elan  Phamaceuticals Inc.，  New York，NY
  Summetrel   抗病毒药   抗病毒药 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.， Chadds Ford，PA
  GS-9132(ACH-806)   抗病毒药   HCV抑制剂   Achillion/Gilead
  吡唑并嘧啶化合物  和盐，得自  WO-2005047288  26May 2005   抗病毒药   HCV抑制剂   Arrow Therapeutics  Ltd.
  Levovirin   抗病毒药   IMPDH抑制剂   Ribapharm Inc.，   Costa Mesa，CA
  Merimepodib  (VX-497)   抗病毒药   IMPDH抑制剂   Vertex  Pharmaceuticals  Inc.，Cambridge，  MA
  XTL-6865  (XTL-002)   抗病毒药   单克隆抗体   XTL  Biopharmaceuticals   Ltd.，Rehovot，Isreal
 
  商品名   生理学分类   抑制剂或靶标的类型   来源公司
  Telaprevir  (VX-950，  LY-570310)   抗病毒药   NS3丝氨酸蛋白酶抑   制剂   Vertex  Pharmaceuticals  Inc.，Cambridge，   MA/Eli Lilly和Co。  Inc.，Indianapolis，IN
  HCV-796   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Wyeth/Viropharma
  NM-283   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Idenix/Novartis
  GL-59728   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Gene Labs/Novartis
  GL-60667   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Gene Labs/Novartis
  2’C MeA   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Gilead
  PSI 6130   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Roche
  R1626   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Roche
  2’C甲基腺苷   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Merck
  JTK-003   抗病毒药   RdRp抑制剂   Japan Tobacco Inc.，   Tokyo，Japan
  Levovirin   抗病毒药   利巴韦林   ICN  Pharmaceuticals，  Costa Mesa，CA
  利巴韦林   抗病毒药   利巴韦林 Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ
  Viramidine   抗病毒药   利巴韦林前药   Ribapharm Inc.，   Costa Mesa，CA
  Heptazyme   抗病毒药   核糖酶   Ribozyme  Pharmaceuticals  Inc.，Boulder，CO
  BILN-2061   抗病毒药   丝氨酸蛋白酶抑制剂 Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim，德 国
  SCH 503034   抗病毒药   丝氨酸蛋白酶抑制剂   Schering Plough
  Zadazim   免疫调节剂   免疫调节剂   SciClone  Pharmaceuticals  Inc.，San Mateo，CA
 
  商品名   生理学分类   抑制剂或靶标的类型   来源公司
  Ceplene   免疫调节剂   免疫调节剂   Maxim  Pharmaceuticals  Inc.，San Diego，CA
  CellCept   免疫抑制剂   HCV IgG免疫抑制   剂   F。Hoffmann-La  Roche LTD，Basel，   瑞士
  Civacir   免疫抑制剂   HCV IgG免疫抑制   剂   Nabi  Biopharmaceuticals   Inc.，Boca Raton，FL
  Albuferon-α   干扰素   白蛋白IFN-α2b   Human Genome  Sciences Inc.，  Rockville，MD
  Infergen A   干扰素   IFN干扰素α-1   InterMune  Pharmaceuticals  Inc.，Brisbane，CA
  Omega IFN   干扰素   IFN-ω   Intarcia Therapeutics
  IFN-β和EMZ701   干扰素   IFN-β和EMZ701   Transition  Therapeutics Inc.，  Ontario，加拿大
  Rebif   干扰素   IFN-βla   Serono，Geneva，瑞   士
  Roferon A   干扰素   IFN-α2a   F。Hoffmann-La  Roche LTD，Basel，  瑞士
  Intron A   干扰素   IFN-α2b Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ
  Intron A和Zadaxin   干扰素   IFN-α2b/α1-胸腺素 RegeneRx Biopharmiceuticals Inc.，Bethesda，MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc， SanMateo，CA
 
  商品名   生理学分类   抑制剂或靶标的类型   来源公司
  Rebetron   干扰素   IFN-α2b/利巴韦林 Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ
  Actimmune   干扰素   INF-γ   InterMune Inc.，   Brisbane，CA
  干扰素-β   干扰素   干扰素-β-1a   Serono
  Multiferon   干扰素   长效IFN   Viragen/Valentis
  Wellferon   干扰素   类淋巴母细胞   IFN-αn1   GlaxoSmithKline   plc，Uxbridge，UK
  Omniferon   干扰素   天然IFN-α   Viragen Inc.，   Plantation，FL
  Pegasys   干扰素   聚乙二醇化的   IFN-α2a   F。Hoffmann-La  Roche LTD，Basel，   瑞士
  Pegasys和Ceplene   干扰素   聚乙二醇化的  IFN-α2a/  免疫调节剂   Maxim  Pharmaceuticals  Inc.，San Diego，CA
  Pegasys和利巴韦林   干扰素   聚乙二醇化的   IFN-α2a/利巴韦林   F。Hoffmann-La  Roche LTD，Basel，   瑞士
  PEG-Intron   干扰素   聚乙二醇化的   IFN-α2b Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ
  PEG-Intron/利巴韦   林   干扰素   聚乙二醇化的   IFN-α2b/利巴韦林 Schering-Plough Corporation， Kenilworth，NJ
  IP-501   肝保护剂   抗纤维变性剂   Indevus  Pharmaceuticals  Inc.，Lexington，MA
  IDN-6556   肝保护剂   胱天蛋白酶抑制剂   Idun  Pharmaceuticals  Inc.，San Diego，CA
 
  商品名   生理学分类   抑制剂或靶标的类型   来源公司
  ITMN-191(R-7227)   抗病毒药   丝氨酸蛋白酶抑制剂   InterMune  Pharmaceuticals  Inc.，Brisbane，CA
  GL-59728   抗病毒药   NS5B复制抑制剂   Genelabs
  ANA-971   抗病毒药   TLR-7激动剂   Anadys
本公开化合物也可用作实验室试剂。化合物可为提供研究设计病毒复制分析、验证动物检验系统和结构生物学研究的工具，以进一步加深了解HCV疾病的机制。再有，本公开化合物用于例如，通过竞争性抑制确立或测定其它的抗病毒化合物的结合位点。 
本公开化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，并且因此降低实验室或与这些材料接触的医务人员或患者的病毒感染的风险，所述材料有例如血液、组织、手术器械和外表面、实验室器械和外表面以及血液收集或输血仪器和材料。
本公开意欲包括通过合成方法制备或通过包括那些发生在人或动物体(体内)或在体外加工的代谢方法制备的具有式(I)的化合物。在本申请中所用的缩写，特别包括在以下的说明性流程和实施例中的缩写，为本领域技术人员熟悉。一些缩写应用如下：HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓磷酸盐；Boc或BOC表示叔-丁氧基羰基；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；tBu或t-Bu表示叔丁基；SEM表示-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；DMSO表示二甲亚砜；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟乙酸；RT表示室温或保留时间(文中将说明)；tR表示保留时间；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；THF表示四氢呋喃；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；t-Bu；DEA表示二乙胺；HMDS表示表示六甲基二硅氮烷(disilazide)；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；Bzl表示苄基；EtOH表示乙醇；iPrOH或i-PrOH表示异丙醇；Me2S表示二甲硫；Et3N或TEA表示三乙胺；Ph表示苯基；OAc表 示乙酸根(acetate)；EtOAc表示乙酸乙酯；dppf表示1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；iPr2EtN或DIPEA表示二异丙基乙胺；Cbz表示苄氧羰基；n-BuLi表示n-丁基锂；ACN表示乙腈；h或hr表示小时；m或min表示分钟；s表示秒；LiHMDS表示六甲基二甲硅烷基氨基锂；DIBAL表示二异丁基氢化铝；TBDMSCl表示叔丁基二甲基甲硅烷基氯；Me表示甲基；ca.表示大约；OAc表示乙酸根；iPr表示异丙基；Et表示乙基；Bn表示苄基；以及HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
本公开的化合物和方法在联系以下合成流程考虑时，将得到更好的理解，这些流程说明本公开的化合物借助这些流程可得以制备的方法。起始原料可从商业来源获得或通过本领域普通技术人员已知的成熟方法制备。上文定义的化合物可通过下示流程中合适的反应物和试剂的取代合成，这对于本领域普通技术人员而言，将是显而易见的。选择保护和去保护步骤，以及这些步骤本身的次序，对于本领域普通技术人员而言也是显而易见的，根据下文合成的成功完成的变量性质，可改变步骤的次序。所述变量如上定义，除非在下文另外注明。
流程1：对称或不对称联苯
采用标准Suzuki-Miayura偶合条件，可使芳基卤1和硼酸酯(boronic ester)2偶合，得到联芳3(Angew Chem。Int。Ed。Engl 2001，40，4544)。应该注意，可使用硼酸类似物2代替酯。当R12和R13不同时，可实现吡咯烷环部分的单-去保护(Mono-deprotection)。当R12＝苄基和R13＝叔-丁基时，经氢解条件处理得到4。例如，在碱如碳酸钾的存在下，可使用Pd/C催化剂。可在标准酰化条件下酰化4。在这方面可使用偶合剂如HATU与胺碱如Hunig’s碱的组合。或者，4可以与异氰酸酯或氨基甲酰氯反应，得到式5化合物，其中R9为胺。通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理，可实现5的进一步的去保护。可采用类似于用于将4转化为5的标准条件由6制备7。在其中R12＝R13＝t-Bu的另一个实施方案中，通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理3，直 接转化为8。以用于由4制备5或由6制备7的方法类似的方式，将8转化为7。然而在这种情况下，7中的各个cap将是相同的。
流程2：不对称封端的(Capped)联苯
采用标准酰胺偶合条件如HATU与胺碱，如Hunig’s碱，可将6(得自流程1)转化为10。可用强酸如HCl或三氟乙酸实现去保护，得到11。然后分别采用酰氯、异氰酸酯或氨基甲酰氯，或氯甲酸酯，可将化合物11转化为12、13或14。
流程3：对称的精制(Elaborated)Cap联苯
通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理，可将化合物15(15＝7(流程1)其中各R9为-CH(NHBoc)R18)转化为16。通过分别用适宜的氯甲酸酯、异氰酸酯或氨基甲酰氯，或酰氯处理16，可由16制备化合物17、18和19。
流程4：对称的联苯
对称的联苯类似物(式7化合物，其中分子的两半是相等的)可由溴酮20原料合成。通过用亲核试剂如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或优选二甲酰基氨化钠(sodium diformylamide)置换(Yinglin和Hongwen，Synthesis 1990，122)胺化，随后去保护得到21。在标准胺化条件如HATU和Hunig’s碱存在下，与适当保护的氨基酸缩合，得到22。在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热，导致形成3，其可用强酸如HCl或三氟乙酸(R12＝R13＝t-Bu)去保护或者通过用氢气和过渡金属催化剂如Pd/C(R12＝R13＝苄基)氢解。以类似于将21转化为22的方式，用羧酸(R9CO2H)进行酰化。通过用适宜的异氰酸酯(R9＝R24R25N；R25＝H)或氨基甲酰氯(R9＝R24R25N；R25不是氢)处理，可形成脲。
流程5：起始原料25和2
流程5描述了流程1-4中所述的合成顺序所需的某些起始原料的制备。通过在加热或微波条件下与乙酸铵一起加热，由酮基-酰胺24或酮基-酯27制备重要中间体25(类似于流程1中的1)。在标准酰胺形成条件下，通过与适宜的环状或非环状氨基酸缩合，由23可制备酮基-酰胺24。通过用亲核试剂如叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或二甲酰基氨化钠处理溴化物26(Synthesis 1990，122)，随后去保护，可得到23。通过使溴化物26与适宜的环状或非环状N-保护的氨基酸在碱如碳酸钾或碳酸氢钠的存在下反应，也可使该溴化物26转化为27。用溴鎓离子(bromonium ion)源如溴、CBr4或N-溴代琥珀酰亚胺溴化28，导致形成26。根据在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)1995，60，7508中描述的方法，或其变化的方法，在钯催化剂存在下，通过用二硼酸二频哪醇酯(bis-pinacalotodiboron)处理，可将溴化物25转化为硼酸酯2。
流程6：起始原料31a
在另一个实施方案中，在Suzuki-type偶合条件下，通过使溴代咪唑衍生物31与各种氯-取代的芳基硼酸(其可或者通过标准方法学(见，例如，Organic Letters 2006，8，305和其中引用的参考文献制备)或从商业供货者购得)反应，可制备起始原料如31a(类似于流程5中的25和流程1中的1)。通过用溴鎓离子源如溴、NBS或CBr4溴化咪唑30，可获得溴代咪唑31。咪唑30可由N-保护的氨基酸制备，后者通过与乙二醛在氢氧化铵的甲醇溶液中反应而被适当地取代。
流程7：杂芳基
在目前公开的其它实施方案中，芳基卤32可在Suzuki-Miyaura钯催化条件下偶合，形成杂芳基衍生物34。通过在氢解条件下，用氢和过渡金属催化剂如披钯碳(R13＝苄基)处理，可使化合物34转化为35。在碱如三乙胺的存在下，用适宜的酰氯(R9COCl)，在标准偶合剂如HATU的存在下，用适宜地取代的羧酸(R9CO2H)，或用异氰酸酯 (R27NCO，其中R9＝R27R28N-；R28＝H)或氨基甲酰氯(R27R28NCOCl，其中R9＝R27R28N-)酰化35。通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理，可由36(R12＝t-Bu)制备化合物37。如同35转化为36，可酰化37中得到的胺，得到38。在其中R12＝R13的情况下，通过用强酸如HCl或三氟乙酸(R12＝R13＝t-Bu)处理或通过采用氢解条件，用氢和过渡金属催化剂如披钯碳(R12＝R13＝苄基)处理，可将34直接转化为39。以与对35转化为36所述类似的方式，实现对39的酰化。
流程8
在四(二甲基氨基)乙烯存在下，在升高的温度下，通过用钯源如二氯二(苄腈)钯处理，可将杂芳基氯29转化为对称的类似物40。通过用强酸如HCl或三氟乙酸处理，可一步除去40中存在的SEM醚和Boc氨基甲酸酯得到41。以用于流程7中将38转化为39的条件类似 的方式，可实现向42的转化。
流程9：对称的Cap取代的杂芳基
通过与流程3中所述方法类似的方法，可将化合物43(类似于42，其中R23＝-CH(NHBoc)R24)制备为45、46和47。在其中R20＝烷氧基甲基(即：SEM)的情况下，其除去可采用强酸如HCl或三氟乙酸进行并与Boc氨基甲酸酯的除去同时进行(cf；43至44)。
流程10：起始原料29
杂芳基溴54可与乙烯基锡烷如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡在钯源如二氯二(三苯膦)钯(II)存在下反应，得到55，接着后者可通过用溴鎓离子源如N-溴代琥珀酰亚胺、CBr4或溴处理而转化为转化为溴酮51。或者，酮基-取代的杂芳基溴53可通过用溴鎓离子源如溴、CBr4或N-溴代琥珀酰亚胺处理而直接转化为51。通过加入叠氮化钠、邻苯二甲 酰亚胺钾或二甲酰基氨化钠(Synthesis 1990 122)，随后去保护，可将溴化物51转化为氨基酮48。然后氨基酮48可与适当取代的氨基酸在标准酰胺形成条件下(即：偶合剂如HATU，在温和的碱如Hunig’s碱存在下)偶合，得到49。然后在加热或微波条件下，通过使化合物49与乙酸铵反应，可将该化合物进一步转化为咪唑50。或者，可使51与适宜地取代的氨基酸在碱如碳酸氢钠或碳酸钾存在下直接反应，得到52，后者可再依次与乙酸铵在加热或微波条件下反应，得到50。咪唑50在第一次用强碱如氢化钠去质子化后，通过用适宜的烷氧基甲基卤如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯处理，可用烷氧基甲基保护。
流程11：取代的苯基甘氨酸衍生物
取代的苯基甘氨酸衍生物可通过下文所示的一些方法制备。可用适宜的醛和还原剂如氰基硼氢化钠在酸性介质中使苯基甘氨酸叔丁基酯还原性烷基化(途径(pathyway)A)。用强酸如HCl或三氟乙酸可使该叔丁基酯水解。或者，用烷基卤如乙基碘和碱如碳酸氢钠或碳酸钾(途径B)，可使苯基甘氨酸烷基化。途径C举例说明苯基甘氨酸在途径A中的还原性烷基化，随后，在还原剂和酸的存在下，用备选的醛如甲醛进行第二次还原性烷基化。途径D举例说明通过相应的扁桃酸类似物合成取代的苯基甘氨酸。用对甲苯磺酰氯可使仲醇转化为耐久的(competent)离去基团。用适宜的胺置换甲苯磺酸酯基团，随后还原 性除去苄基酯，可得到取代的苯基甘氨酸衍生物。在途径E中，通过用对映体纯的手性辅助剂如但不限于(+)-1-苯基乙醇、(-)-1-苯基乙醇、Evan’s噁唑烷酮(oxazolidinone)，或对映体纯的泛酸内酯(pantolactone)酯化，拆分取代的外消旋苯基甘氨酸衍生物。非对映体通过层析(硅胶，HPLC，结晶等)，随后除去手性辅助剂分离，得到对映体纯的苯基甘氨酸衍生物。途径H举例说明与途径E交叉的合成顺序，其中前述手性辅助剂在加成胺之前被加入。或者，芳基乙酸的酯可用溴鎓离子源如溴、N-溴代琥珀酰亚胺或CBr4溴化。得到的苄基溴可在叔胺碱如三乙胺或Hunig’s碱的存在下，被单-或二取代的胺替代。通过在低温下用氢氧化锂处理或在升高的温度下用6N HCl处理进行甲基酯的水解，得到取代的苯基甘氨酸衍生物。其它的方法示于途径G中。甘氨酸类似物可在钯源(0)如钯二(三丁基膦)和碱如磷酸钾的存在下，用各种芳基卤衍生化。通过用碱或酸处理，可水解得到的酯。应该理解，本领域有制备苯基甘氨酸衍生物的其它已知的方法并可对这些方法进行修改，得到本说明书的所需化合物。还应该理解，可通过制备型HPLC，将最终的苯基甘氨酸衍生物纯化为大于98％ee的对映体纯。
流程12：酰化的氨基酸衍生物
在本公开的另一个实施方案中，酰化的苯基甘氨酸衍生物可如下所示制备。其中羧酸被作为容易地除去的酯保护的苯基甘氨酸衍生物可用酰氯在碱如三乙胺的存在下酰化，得到相应的酰胺(途径A)。途径B举例说明用适宜的氯甲酸酯酰化起始苯基甘氨酸衍生物，而途径C显示与适宜的异氰酸酯或氨基甲酰氯的反应。途径A-C中所示的三种中间体中的每一个可通过本领域技术人员已知的方法去保护(即，用强碱如HCl或三氟乙酸处理该叔丁基酯)。
流程13
氨基-取代的苯基乙酸可通过用过量的胺处理氯代甲基苯基乙酸而制备。
化合物分析条件
纯度评价和低分辨率质谱分析在与Waters Micromass ZQ MS系统偶联的Shimadzu LC系统上进行。应该注意，在各机器之间测定的保留时间可稍有不同。测定保留时间(RT)时所用的LC条件为：
条件1
柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱＝HPLC XTERRA C183.0×50mm S7
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件M1
柱：Luna 4.6×50mm S10
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
溶剂A：＝95％H2O：5％CH3CN，10mm乙酸铵
溶剂B：＝5％H2O：95％CH3CN；10mm乙酸铵
共有caps的合成
将10％Pd/C(2.0g)在甲醇(10mL)中的悬浮液加入到(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL 37％wt在水中)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，且暴露于H2(60psi)3小时。通过硅藻土( )过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。得到的粗制物质从异丙醇中重结晶，得到Cap-1的HCl盐，为白色针状物(4.0g)。旋光性：-117.1°[c＝9.95mg/mL在水中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(Cond.1)：RT＝0.25；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C10H14NO2180.10；
实测值180.17；HRMS：分析计算值：[M+H]+C10H14NO2180.1025；实 测值180.1017。
经数分钟，将NaBH3CN(6.22g，94mmol)分批加入到冷却的(冰/水)(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和MeOH(100mL)的混合物中，且搅拌5min。用10分钟滴加入乙醛(10mL)，在相同的冷却温度下继续搅拌45min并在室温下搅拌～6.5hr。用冰-水浴回冷反应混合物，用水(3mL)处理，然后用约45min滴加入浓HCl猝灭，直至该混合物的pH为～1.5-2.0。移去冷浴并继续搅拌，同时加入浓HCl以维持该混合物的pH在约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤除去白色悬浮液，且真空浓缩滤液。从乙醇中重结晶粗制物质，得到两份Cap-2的HCl盐，为发亮的白色固体(收获-1：4.16g；收获-2：2.19g)。 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(app br s，6H)。收获-1：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；收获-2：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(Cond.1)：RT＝0.43min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H18NO2：208.13；实测值208.26
将乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)的甲醇/H2O(4mL/1mL)悬浮液顺序加入到冷却(～15℃)的(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1N HCl(30mL)和甲醇(40mL)的混合物中。移去冷浴并在H2囊下搅拌反应混合物17小时。加入另外的乙醛(10mL， 178.2mmol)并在H2气氛下继续搅拌24小时[注释：需要时在整个反应过程中补充供应H2]。通过硅藻土( )过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。得到的粗制物质从异丙醇中重结晶，得到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐，为发亮的白色固体(2.846g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(app t，J＝7.2，3H)。LC(Cond.1)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C10H14NO2：180.10；实测值180.18。
将10％Pd/C(536mg)在甲醇/H2O(3mL/1mL)中的悬浮液加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL37％wt在水中)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)中的混合物中。在H2囊下搅拌反应混合物～72小时，其中在需要时补充H2的供应。通过硅藻土( )过滤反应混合物并真空浓缩滤液。得到的粗制物质从异丙醇中重结晶(50mL)，得到Cap-3的HCl盐，为白色固体(985mg)。 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(app br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H)。LC(Cond.1)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C11H16NO2：194.12；实测值194.18；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C11H16NO2：194.1180；实测值194.1181。
用6min将ClCO2Me(3.2mL，41.4mmol)滴加到冷却(冰/水)的2-氨基-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)的THF(410mL)半-溶液中，且于相同的温度下搅拌5.5小时。真空除去挥发性成分，使残留物分配于水(100mL) 和乙酸乙酯(200mL)之间。有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩。得到的无色的油状物从己烷中研磨、过滤并用己烷(100mL)洗涤，得到2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯，为白色固体(7.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(Cond.1)：RT＝1.53min；～90％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C14H19NNaO4：288.12；实测值288.15。
用7分钟将TFA(16mL)滴加到上述产物的冷却(冰/水)的CH2Cl2(160mL)溶液中，且移去冷浴并搅拌反应混合物20小时。由于去保护尚未完成，加入另外的TFA(1.0mL)并继续搅拌另外2小时。真空除去挥发性成分，生成的油状残留物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理，得到沉淀物。过滤沉淀物并用乙醚/己烷(～1∶3比例；30mL)洗涤，真空干燥，得到Cap-4，为蓬松的白色固体(5.57g)。旋光性：-176.9°[c＝3.7mg/mL在水中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(Cond.1)：RT＝1.01min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C10H12NO4210.08；实测值210.17；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C10H12NO4210.0766；实测值210.0756。
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在100℃加热21小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，且真空浓缩滤液。使残留物溶于乙醇，用1N HCl酸化至pH 3-4，且真空除去挥发性成 分。得到的粗制物质经反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化，得到Cap-5的TFA盐，为半-粘稠的白色泡沫物(1.0g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(app br s，2H)，3.05(app br s，2H)，1.95(app br s，4H)；RT＝0.30min(Cond.1)；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H16NO2：206.12；实测值206.25。
通过采用制备Cap-5的方法，由(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴代乙氧基)乙烷合成Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(app br s，4H)，3.08(app br s，2H)，2.81(app br s，2H)；RT＝0.32min(Cond.1)；＞98％；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H16NO3：222.11；实测值222.20；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C12H16NO3：222.1130；实测值222.1121。
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加到2-羟基-2-苯基乙酸(S)-苄基酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的冷却(-5℃)的CH2Cl2(200mL)溶液中，同时维持温度在-5℃和0℃之间。于0℃搅拌反应9小时，然后于冰箱(-25℃)中贮存14小时。使其融化至室 温并用水(200mL)、1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩，得到2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄基酯，为静置后固化的粘稠油状物(16.5g)。未核查产物的手性完全性，该产物无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。RT＝3.00(Cond.3)；＞90％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C22H20NaO5S：419.09；实测值419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄基酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液于65℃加热7小时。使反应混合物冷却至室温并真空除去挥发性成分。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，且有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯，为橙-棕色粘稠油状物(4.56g)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)表明，该样品为对映体的38.2∶58.7比例的混合物。如下进行对映体的分离：使产物溶于120mL乙醇/庚烷(1∶1)并注入(5mL/注射)手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cm ID×50cm L，20μm)上，用85∶15庚烷/乙醇以75mL/min洗脱，且于220nm处监测。回收对映体-1(1.474g)和对映体-2(2.2149g)，为粘稠油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(app br s，8H)，2.25(s，3H)。RT＝2.10(Cond.3)；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C20H25N2O2：325.19；实测值325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯(1.0g，3.1mmol)的任一种对映体的甲醇(10mL)溶液加入到10％Pd/C(120mg)的甲醇(5.0mL)的悬浮液中。在小心监测下，使反应混合物暴露于氢气囊＜50min。完成反应后，立即通过硅藻土过滤催化剂( )并真空浓缩滤液，得 到被苯基乙酸污染的Cap-7，为褐色泡沫物(867.6mg；质量为上述理论产量)。该产物无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(app。bs，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(Cond.2)；＞90％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C13H19N2O2：235.14；实测值235.15；HRMS：分析计算值：[M+H]+C13H19N2O2：235.1447；实测值235.1440。
通过采用适宜的胺用于SN2置换步骤(即，对Cap-8用4-羟基哌啶和对Cap-9用(S)-3-氟吡咯烷)和如下所述修饰用于分离各立体异构体中间体的条件，根据Cap-7的合成进行Cap-8和Cap-9的合成。
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离通过采用以下条件进行：使该化合物(500mg)溶于乙醇/庚烷(5mL/45mL)。将生成的溶液注入(5mL/注射)手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm ID×25cm L，10μm)中，用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min洗脱，于220nm处监测，得到186.3mg对映体-1和209.1mg对映体-2，为淡黄色粘稠油状物。根据Cap-7的制备氢解这些苄基酯，得到Cap-8：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。RT＝0.28(Cond.2)；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C13H18NO3：236.13；实测值236.07；HRMS：计算值：[M+H]+ C13H18NO3：236.1287；实测值236.1283。
Cap-9
中间体2-((S)-3-氟代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄基酯的非对映体分离通过采用以下条件下进行：在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cm ID×25cm L，5μm)分离所述酯(220mg)，于10巴大气压力及温度35℃下，用95％CO2/5％甲醇(含0.1％TFA)以70mL/min流速洗脱。浓缩对各立体异构体的HPLC洗脱液，且使残留物溶于CH2Cl2(20mL)并用水性介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，且真空浓缩，得到92.5mg流分-1和59.6mg流分-2。根据Cap-7的制备氢解这些苄基酯以制备Caps 9a和9b。Cap-9a(非对映体-1；所述样品为经反相HPLC纯化，采用H2O/甲醇/TFA溶剂洗脱所得到的TFA盐)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(d ofm，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H)。RT＝0.42(Cond.1)；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H15FNO2：224.11；实测值224.14；Cap-9b(非对映体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(d of m，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。RT＝0.44(Cond.1)；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H15FNO2：224.11；实测值224.14。
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL，37％wt在H2O中)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(500mg)在甲醇(5mL)中的悬浮液。将该混合物在氢气囊下搅拌23小时。通过硅藻土( )过滤反应混合物和真空浓缩，得到Cap-10，为灰白色固体(2.15g)。1H NMR (DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。RT＝0.28(Cond.2)；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C6H12NO2：130.09；实测值129.96。
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL of37％wt，在H2O中)、12N HCl(0.25mL)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气囊下搅拌19小时。通过硅藻土( )过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残留物从异丙醇中重结晶，得到Cap-11的HCl盐，为白色固体(337.7mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。RT＝0.28(Cond.2)；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C6H11FNO2：148.08；实测值148.06。
使L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶于10％碳酸钠水溶液(50mL)，并将氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液加入其中。在环境条件下搅拌反应混合物4.5小时并真空浓缩。使生成的白色固体溶于水并用1NHCl酸化至pH～2-3。生成的溶液用乙酸乙酯(3×100mL)提取，并干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，且真空浓缩，得到无色的油状物(2.58g)。经反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化500mg该物质，得到150mg的Cap-12，为无色的油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz) 7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
将L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37wt。％)、1N HCl(30mL)和10％Pd/C(500mg)在甲醇(30mL)中的混合物在氢气氛(50psi)下搅拌5小时。通过硅藻土( )过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到为油状物的Cap-13的HCl盐，其在真空下静置后固化(4.4g；质量为上面的理论得量)。该产物无须进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
步骤1：于0℃，在甲醇中搅拌(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁基酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物。用5分钟向该混合物中滴加入戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。搅拌反应混合物，同时使其温热至室温，于相同的温度下继续搅拌16小时。随后除去溶剂，使残留物分配于10％NaOH水溶液和乙酸乙酯中。分离有机相，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干，得到澄清油状物。经反相制备型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化该物质，得到中间体酯(2.70g，56％)，为澄清油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS：分析计算值：C17H25NO2：275；实测值：276(M+H)+。
步骤2：向中间体酯(1.12g，2.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(3mL)。于室温下搅拌反应混合物4小时，然后将其浓缩至干，得到浅黄色油状物。采用反相制备型HPLC(PrimesphereC-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化该油状物。合并适宜的流分并真空浓缩至干。使残留物溶于微量甲醇中并施加于MCX LP提取柱筒中(2×6g)。用甲醇(40mL)洗涤该柱筒，然后采用2M氨的甲醇(50mL)溶液洗脱所需化合物。合并含有产物的流分并浓缩，使残留物溶于水中。冷冻干燥该溶液提供标题化合物(0.492g，78％)，为淡黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H)。LC/MS：分析计算值：C13H17NO2：219；实测值：220(M+H)+。
步骤1；2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向α-溴代苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。将生成的溶液于室温、Ar气下搅拌18小时，然后将其用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2Ox2，盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩得到浅黄色油状物。快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)该油状物，提供标题化合物(11.64g，73％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J ＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H).
步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.464g，1.45mmol)的THF(8mL)溶液中加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，随后加入碘化四丁基铵(0.215g，0.58mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5分钟，然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)的THF(2mL)溶液。于室温下将该混合物搅拌1小时，然后将其于55-60℃(油浴温度)加热4小时。然后用乙酸乙酯(30mL)稀释冷却的反应混合物，洗涤(H2Ox2，盐水)、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.306g，60％)的第一个(S，R)-异构体，为白色固体，然后是相应的(S，S)-异构体(0.120g，23％)，也为白色固体。(S，R)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS：分析计算值：C22H27NO3：353；实测值：354(M+H)+。(S，S)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS：分析计算值：C22H27NO3：353；实测值：354(M+H)+。
步骤3；(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.185g，0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)并将该混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残留物经反相制备型HPLC(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(为TFA盐)，为浅蓝色固体(0,128g，98％)。LCMS：分析计算值：C14H19NO3：249；实测值：250(M+H)+。
步骤1；2-(2-氟代苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：将2-氟代苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物于室温下搅拌12小时。然后浓缩溶剂，使残留物分配于H2O-乙酸乙酯中。分离各相并用乙酸乙酯(2x)回提含水层。将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物，为无色的油状物(8.38g，92％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2；(R)-2-(2-氟代苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：于0℃，向2-(2-氟代苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(5.00g，19.4mmol)的THF(1200mL)溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)并使该溶液温热至室温，同时搅拌30分钟。然后使该溶液冷却至-78℃，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)的THF(100mL)溶液，使该混合物温热至-10℃并于该温度搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并分离各层。用乙酸乙酯回提(2x)含水层并将合并的有机相洗涤(H2O、盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。向残留物中加入哌啶(5.73mL，58.1mmol)并将该溶液于室温下搅拌24小时。然后真空浓缩挥发物，残留物经硅胶层析纯化(Biotage/0-30％乙醚-己烷)，得到非对映体的纯混合物(2∶1比例，经1HNMR测定)，为黄色油状物(2.07g，31％)，以及未反应的起始原料(2.53g，51％)。进一步层析非对映体的混合物(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)提供标题化合物，为无色的油状物(0.737g，11％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C21H24FNO2：341；实测值：342(M+H)+。
步骤3；(R)-2-(2-氟代苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：将(R)-2-(2-氟代苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)在乙醇(30mL)中的混合物于室温和大气压下(H2气囊)氢化2小时。然后用Ar气吹洗该溶液，通过硅藻土( )过滤，且真空浓缩。得到标题化合物，为无色固体(0.503g，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H)。LCMS：分析计算值：C13H16FNO2：237；实测值：238(M+H)+。
步骤1；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(1.50g，4.70mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.31mL，9.42mmol)，随后加入碘化四丁基铵(0.347g，0.94mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5分钟，然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)的THF(5mL)溶液。将该混合物搅拌16小时，然后将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(H2Ox2，盐水)、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱(0-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，经1HNMR判断，得到非对映体的约2∶1混合物。采用超临界流体层析(Chiralcel OJ-H，30×250mm；20％乙醇，在CO2中，于 35℃)分离这些异构体，得到标题化合物的第一个(R)-异构体(0.534g，27％)，为黄色油状物，然后是相应的(S)-异构体(0.271g，14％)，也为黄色油状物。(S，R)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C27H29NO3：415；实测值：416(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C27H29NO3：415；实测值：416(M+H)+。
采用合成Cap-17中步骤1的类似的方式，制备以下酯。
用于测定中间体17b-17d的保留时间的手性SFC条件
条件1
柱：Chiralpak AD-H柱，4.6×250mm，5μm
溶剂：90％CO2-10％甲醇(含0.1％DEA)
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
于220nm处监测UV 
注射：1.0mg/3mL甲醇
条件2
柱：Chiralcel OD-H柱，4.6×250mm，5μm
溶剂：90％CO2-10％甲醇(含0.1％DEA)
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min.
于220nm处监测UV 
注射：1.0mg/mL甲醇
Cap-17，步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.350g，0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)并将该混合物于室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残留物经反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)，为白色固体(0.230g，88％)。LCMS：分析计算值：C19H21NO3：311；实测值：312(M+H)+。
以类似的方式制备以下羧酸：
用于测定Caps 17a-17d的保留时间的LCMS条件
条件1
柱：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件2
柱：Waters-Sunfire 4.6×50mm S5
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件3
柱：Phenomenex 10μ3.0×50mm
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴代乙酸乙基酯：于0℃、氩气下，向4-吡啶基乙酸乙基酯(1.00g，6.05mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中加入DBU(0.99mL，6.66mmol)。用30分钟，使反应混合物温热至室温，然后使其冷却至-78℃。向该混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)并于-78℃继续搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并分离各相。洗涤(盐水)有机相，干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。生成的黄色油状物立即经快速层析纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(1.40g，95％)，为稍微不稳定的黄色油状物。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
LCMS：分析计算值：C9H10BrNO2：242，244；实测值：243，245(M+H)+。
步骤2；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙基酯：于室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴代乙酸乙基酯(1.40g，8.48mmol)的DMF(10mL)溶液中加入二甲基胺(2M在THF中，8.5mL，17.0mmol)。反应完成后(如经tlc判断)，真空除去挥发物，残留物经快速层析纯化(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.539g，31％)，为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS：分析计算值：C11H16N2O2：208；
实测值：209(M+H)+。
步骤3；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：于室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙基酯(0.200g，0.960mmol)在THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)混合液中的溶液中加入粉末状LiOH(0.120g，4.99mmol)。将该溶液搅拌3小时，然后采用1N HCl将其酸化至pH 6。用乙酸乙酯洗涤水相，然后将其冷冻干燥，得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含有LiCl)。产物可原样用于后续步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
采用上述方法的类似方式，制备以下实施例化合物。
步骤1；(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸乙基酯：在通入鼓泡的Ar气流下，将N，N-二甲基氨基乙酸乙基酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)，Pd(t-Bu3P)2(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物脱气15分钟。然后将该反应混合物于100℃加热12小时，此后使其冷却至室温并倾入H2O中。该混合物用乙酸乙酯提取(2x)并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。残留物先经反相制备型HPLC(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-5mM NH4OAc)纯化，然后经快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(0.128g，17％)，为橙色油状物。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C15H18N2O2：258；实测值：259(M+H)+。
步骤2；(R，S)2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙基酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3mL)的混合物于100℃加热12小时。真空除去溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％)，为淡黄色泡沫状物。该未纯化的物质无须进一步纯化而用于后续步骤。LCMS：分析计算值：C13H14N2O2：230；实测值：231(M+H)+。
步骤1；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)并将该混合物于室温下搅拌12小时。然后真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯-H2O中。分离各层，用乙酸乙酯回提含水层(2x)并将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。残留物经硅胶层 析纯化(Biotage/0-50％乙醚-己烷)。然后经反相制备型HPLC(Primesphere C-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)将生成的纯非对映体的混合物分离，得到第一份(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.501g，13％)，然后得到第二份(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)-乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.727g。18％)，两者均作为它们的TFA盐。(S，R)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C18H20FNO2：301；实测值：302(M+H)+；(S，S)-异构体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：分析计算值：C18H20FNO2：301；实测值：302(M+H)+。
步骤2；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸：将(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯的TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)在乙醇(30mL)中的混合物于室温和大气压下氢化(H2气囊)4小时。然后用Ar气吹洗该溶液，通过硅藻土( )过滤，且真空浓缩。这样得到标题化合物，为无色固体(0.503g，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS：分析计算值：C10H12FNO2：197；实测值：198(M+H)+。
以类似的方式，由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟代苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐，可得到S-异构体。
将(R)-(2-氯代苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液， 0.80mL，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物于室温和大气压下氢化(H2气囊)4小时。然后用Ar气吹洗该溶液，通过硅藻土( )过滤和真空浓缩。残留物经反相制备型HPLC(PrimesphereC-18，30×100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯代苯基)乙酸的TFA盐，为无色油状物(0.290g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS：分析计算值：C10H12ClNO2：213，215；实测值：214，216(M+H)+。
向(R)-(2-氯代苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)在H2O(5.5mL)中的冰冷溶液中滴加入氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。于0℃搅拌该混合物1小时，然后通过加入浓HCl(2.5mL)将其酸化。该混合物用乙酸乙酯提取(2x)并洗涤(H2O，盐水)合并的有机相，干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯代苯基)乙酸，为黄橙色泡沫状物(1.31g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS：分析计算值：C10H10ClNO4：243，245；实测值：244，246(M+H)+。
向2-(2-(氯代甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)并将该溶液于室温下搅拌3小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用H2O(2x)提取。冻干水相，残留物经硅胶层析纯化(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)，得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸，为无色固体(2.22g，87％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H)。LCMS：分析计算值：C13H17NO3：235；实测值：236(M+H)+。
采用对Cap-41描述的方法。类似地制备以下caps。
Cap-45
将HMDS(1.85mL，8.77mmol)加入到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中并将该混合物于室温下搅拌30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，并继续搅拌30分钟。加入H2O(5mL)猝灭反应并过滤生成的沉淀，用H2O和正-己烷洗涤，并真空干燥。回收(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，为白色固体，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS：分析计算值：C10H12N2O3208.08实测值209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-183.0×46mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.38min，90％均一性指数。
根据对Cap-45描述的方法，制备所需产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS：分析计算值：C11H14N2O3222.10实测值209.121(M+H)+。
HPLC XTERRA C-183.0×506mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.87min，90％均一性指数。
步骤1；(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁基酯：用10分钟向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁基酯(1.0g，4.10mmol)和Hunig’s碱(1.79mL，10.25mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中滴加入二甲基氨基甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)。于室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物并使得到的残留物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。获得(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁基酯，为白色固体(0.86g；75％)，无须进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS：分析计算值：C15H22N2O3 278.16实测值279.23(M+H)+；HPLCPhenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26min，97％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向((R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁基酯(0.86g，3.10mmol)在CH2Cl2(250mL)中的搅拌溶液中滴加入TFA(15mL)并将得到的溶液于室温下搅拌3h。用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使所需化合物从溶液中沉淀出来、过滤并减压干燥。分离(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸，为白色固体 (0.59g，86％)，无须进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS：分析计算值：C11H14N2O3：222.24；实测值：223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.75min，93％均一性指数。
步骤1；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁基酯：经10分钟向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和Hunig’s碱(1.0mL，6.15mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中滴加入异氰酸环戊基酯(0.46mL，4.10mmol)。于室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物并使生成的残留物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，并减压浓缩。获得(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙叔丁基酸酯，为不透明的油状物(1.32g；100％)，无须进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS：分析计算值：C18H26N2O3 318.19 实测值319.21(M+H)+；HPLCXTERRA C-18 3.0×50mm，0-100％B，经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82min，96％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3-环戊基脲 基)-2-苯基乙酸叔丁基酯(1.31g，4.10mmol)的CH2Cl2(25mL)的搅拌溶液中滴加TFA(4mL)和三乙胺(1.64mL；10.3mmol)，于室温搅拌生成的溶液6小时。减压除去挥发成分，粗产物从乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸白色固体(0.69g，64％)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS：分析计算值：C14H18N2O3：262.31；实测值：263.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.24min，100％均一性指数。
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)在甲酸(91mL)中的搅拌溶液中加入甲醛(6.94mL，93.2mmol)。于70℃5小时后，将反应混合物减压浓缩至20mL并沉淀出白色固体。过滤后，收集母液并在减压下进一步浓缩，得到粗产物。经反相制备型HPLC纯化(Xterra 30×100mm，于220nm处检测，流速35mL/min，0-35％B，经8分钟；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸，为其TFA盐(723mg，33％)，为无色蜡状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS：分析计算值：C10H13NO2179.22；实测值：180.20(M+H)+。
Cap-50
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)在水(30mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和苄基氯(1.32g，11.4mmol)。于室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取，减压下浓缩含水层，得到粗产物，其经反相制备型HPLC纯化(Xterra 30×100mm，于220nm处检测，流速40mL/min，20-80％B，经6分钟；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸，TFA盐(126mg，19％)，为无色蜡状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS：分析计算值：C13H19NO2 221.30；实测值：222.28(M+H)+。
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)加入到NaOH(33mL 1M/H2O，33mmol)L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)溶液中并用冰-水浴冷却生成的溶液。用15min滴加入氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移去冷浴，于室温下搅拌反应混合物3.25hr。反应混合物用乙醚(50mL，3x)洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓HCl酸化至pH范围1-2，且用CH2Cl2(50mL，3x)提取。干燥(MgSO4)有机相，过滤，且真空浓缩得到Cap-51，为白色固体(6g)。主要的旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS：分析计算值： [M+H]+C7H14NO4：176.0923；实测值176.0922
根据对合成Cap-51描述的方法，由L-丙氨酸合成Cap-52。为了鉴定的目的，一部分粗产物经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到Cap-52，为无色粘稠油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(app br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
根据对合成Cap-51描述的方法(如果方法有任何修改请加以注意)，由适宜的起始原料制备Cap-53至-64。
Cap-65
用5分钟将氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)滴加入Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL 1M/H2O，8.2mmol)和(S)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的冷却的(冰-水)混合物中。将该反应混合物搅拌45min，然后移去冷浴并继续搅拌另外3.75hr。反应混合物用CH2Cl2洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓HCl酸化至pH范围1-2。真空除去挥发性成分，使残留物溶于MeOH/CH2Cl2(15mL的)的2∶1混合物中并过滤，旋转蒸发滤液得到Cap-65，为白色半-粘稠泡沫状物(1.236g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H).
通过采用对合成Cap-65描述的方法，由合适的市售可获得的起始原料制备Cap-66和-67。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注释：只有NH的占优势的信号被注意到]
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25 (d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注释：只有NH的占优势的信号被注意到]
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加入1N NaOH(aq)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(aq)(9.0ml，9.0mol)、L天冬氨酸β-苄基酯(1.0g，4.5mmol)和二氧六环(9ml)的混合物中。将该反应混合物于环境条件下搅拌3hr，然后用乙酸乙酯(50ml，3x)洗涤。含水层用12N HCl酸化至pH～1-2，且用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩得到Cap-68，为浅黄色油状物(1.37g；质量为上面的理论得量，且该产物无须进一步纯化而使用)。 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(Cond.2)：RT＝1.90min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C13H16NO6：282.10；实测值282.12.
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批加入到丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的冷却的(～15℃)水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。几分钟后，经4分钟滴加入乙醛(4.0mL，71.3mmol)，移去冷浴，且将反应混合物于环境条件下搅拌6hr。加入另外的乙醛(4.0mL)并搅拌反应物2hr。 将浓HCl缓慢加入到该反应混合物中直至pH达到～1.5，将生成的混合物于40℃加热1hr。真空除去大部分挥发性成分，残留物用Dowex 50WX8-100离子交换树脂(用水洗柱，并用稀NH4OH洗涤化合物，通过将18ml NH4OH和282ml水混合制备)纯化，得到Cap-69(2.0g)，为灰白色软吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H).
根据对合成Cap-69描述的方法，采用适宜的起始原料制备Cap-70至-74x。
Cap-75，步骤a
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)加入到H-D-Ser-OBzl HCl(2.0g，8.6mmol)的冷却的(冰/水浴)水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。经5分钟滴加入乙醛(1.5ml，12.5mmol)，移去冷浴，将反应混合物于环境条件下搅拌2hr。用12N HCl小心猝灭反应并真空浓缩。使残留物溶于水并用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸(R)-苄基酯的TFA盐，为无色粘稠油状物(1.9g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(Cond.2)：RT＝1.38min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C14H22NO3：252.16；实测值252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)加入到上面制备的(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸苄基酯TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的冷却的(冰-水)THF(3.0mL)溶液中，且将该混合物搅拌15min。加入甲基碘(56μL，0.90mmol)并继续搅拌18hr，同时使该浴融化至室温。用水猝灭反应并进样到MeOH预调制的MCX(6g)柱筒中，并用甲醇洗涤，随后用2N NH3/甲醇修饰反应物。真空除去挥发性成分得到Cap-75，其污染有(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸，为黄色半固体(100mg)。该产物可原样示于而无须进一步纯化。
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批加入到(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的冷却的(～15℃)水/MeOH(各12mL)溶液中。几分钟后，用2分钟滴加入乙醛(2.7mL，48.1mmol)，移去冷浴，将反应混合物于环境条件下搅拌3.5hr。加入另外的乙醛(2.7mL，48.1mmol)并搅拌反应物20.5hr。真空除去大部分MeOH成分，剩余的混合物用浓HCl处理直至其pH达到～1.0，然后于40℃加热2hr。真空除去挥发性成分，残留物用4M HCl/二氧六环(20mL)处理并于环境条件下搅拌7.5hr。真空除去挥发性成分，残留物用Dowex 50WX8-100离子交换树脂纯化(用水洗柱和用稀NH4OH(由18mlNH4OH和282ml水制得)洗脱化合物)得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸，为灰白色固体(1.73g)。
用11分钟将氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)滴加入Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL 1M/H2O，4.6mmol)和上面的产物 (802.4mg)的冷却的(冰-水)混合物中。将该反应混合物搅拌55min，然后移去冷浴并继续搅拌另外5.25hr。反应混合物用等量体积的水稀释并用CH2Cl2(30mL，2x)洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓HCl酸化至pH 2的范围。然后真空除去挥发性成分。粗物质用MCX树脂(6.0g；用水洗柱，且样品用2.0M NH3/MeOH洗脱)游离碱化(free-based)，得到不纯的Cap-76，为灰白色固体(704mg)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C10H21N2O4：233.15；实测值233.24.
根据对Cap-7描述的方法，通过采用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷用于SN2的置换步骤，且通过采用以下条件进行中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄基酯的对映体分离，合成Cap-77。这些条件为：使中间体(303.7mg)溶于乙醇，且生成的溶液经历手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30×250mm，5um)，用90％CO2-10％EtOH以70mL/min洗脱，且温度为35℃，得到124.5mg对映体-1和133.8mg对映体-2。根据制备Cap-7氢解这些苄基酯，得到Cap-77：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(app br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(Cond.1)：RT＝0.67min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C14H18BrNO2：232.13；实测值232.18。HRMS：分析计算值：[M+H]+ C14H18BrNO2：232.1338；实测值232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)加入到(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(合成Cap-3中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g，9.40mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中，将半异质性混合物于50℃用油浴加热20hr。加入更多的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)并将反应混合物加热另外3.5hr。然后使其冷却至室温并用浓HCl酸化至～pH2的范围，过滤该混合物并蒸发滤液。使得到的粗制物质溶于i-PrOH(6mL)并加热以进行溶解，过滤除去不溶的部分并真空浓缩滤液。大约1/3的生成的粗物质经反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-78的TFA盐，为无色粘稠油状物(353mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；D2O交换后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(app br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(Cond.1)：RT＝0.64min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C13H18NO2：220.13；实测值220.21。HRMS：分析计算值：[M+H]+ C13H18NO2：220.1338；实测值220.1343.
将臭氧鼓泡通入Cap-55(369mg，2.13mmol)的冷却的(-78℃)CH2Cl2(5.0mL)溶液中约50min直至该反应混合物达到蓝色调。加入Me2S(10个吸管小滴)并将反应混合物搅拌35min。用-10℃浴代替-78 ℃浴并继续搅拌另外30min，然后真空除去挥发性成分，得到无色粘稠油状物。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)加入到上面的粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液并于环境条件下搅拌该混合物4hr。将其冷却至冰-水共存的温度并用浓HCl处理以使其pH至～2.0，然后搅拌2.5hr。真空除去挥发性成分，且残留物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱剂)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)的组合纯化，得到含有未知量的吗啉的Cap-79。
为了消耗吗啉污染物，使上述物质溶于CH2Cl2(1.5mL)并用Et3N(0.27mL，1.94mmol)处理，随后乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理并于环境条件下搅拌18hr。加入THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)并继续搅拌1.5hr。真空除去挥发性成分，使生成的残留物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱剂)得到不纯的Cap-79，为棕色粘稠油状物，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
用15分钟将SOCl2(6.60mL，90.5mmol)滴加入(S)-3-氨基-4-(苄基氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的冷却的(冰-水)混合物中。移去冷浴并将反应混合物于环境条件下搅拌29hr。真空除去大部分挥发性成分，使残留物小心地分配于EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液之间。水相用EtOAc提取(150mL，2x)，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩得到4-甲基2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基酯，为无色油状物(9.706g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(app t，J＝6.6，1H)， 3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(Cond.1)：RT＝0.90min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H16NO4：238.11；实测值238.22。
用1分钟将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)加入4-甲基2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，并于环境条件下将异质的混合物搅拌48hr。过滤该混合物，用MgSO4处理滤液并再次过滤，浓缩最终的滤液。得到的粗制物质经历Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱剂)，得到2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基酯4-甲基酯，为高度粘稠的无色油状物(7.93g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，部分被溶解重叠)。LC(Cond.1)：RT＝2.16min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C31H28NO4：478.20；实测值478.19。
用10分钟将LiHMDS(9.2mL 1.0M/THF，9.2mmol)滴加入2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基酯4-甲基酯(3.907g，8.18mmol)的冷却的(-78℃)THF(50mL)溶液中并搅拌～1hr。用8分钟将MeI(0.57mL，9.2mmol)滴加入该混合物中，并继续搅拌16.5hr同时使冷浴融化至室温。用饱和NH4Cl溶液(5mL)猝灭后，真空除去大部分有机成分，使残留物分配于CH2Cl2(100mL)和水(40mL)之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，且真空浓缩，得到的粗制物质用Biotage纯化(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)，以～1.0∶0.65比例(1H NMR)得到3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基酯4-甲基酯的3.65g 2S/3S和2S/3R非对映体混合物。此时尚未测定主要异构体的立体化学，混合物无须分离而用于下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要的非对映体，δ4.39(d，J＝12.3，1H CH2)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次 要的非对映体，δ4.27(d，J＝12.3，1H ofCH2)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(Cond.1)：RT＝2.19min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C32H30NO4：492.22；实测值492.15。
用10分钟将二异丁基氢化铝(20.57ml 1.0M在乙烷中，20.57mmol)滴加入上面制备的3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(2S)-1-苄基酯4-甲基酯(3.37g，6.86mmol)的冷却的(-78℃)THF(120mL)溶液中，且于-78℃搅拌20hr。从冷浴中移出反应混合物并在搅拌下快速倾入～1M H3PO4/H2O(250mL)中，用乙醚(100mL，2x)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。为粗制物质准备硅胶筛目并经历层析(25％EtOAc/己烷；重力洗脱剂)，得到1.1g为无色粘稠油状物的(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(污染有苄基醇)和作为不纯物的含有(2S，3R)立体异构体的(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。使后一样品经历相同的柱层析纯化条件，达到750mg已纯化的物质，为白色泡沫状物。[注释：在上述条件下，(2S，3S)异构体在(2S，3R)异构体之前洗脱]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(app t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，被溶剂信号重叠，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(Cond.1)：RT＝2.00min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C31H30NO3：464.45；实测值464.22。(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(app t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(Cond.1)：RT＝1.92min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C31H30NO3：464.45；实测值464.52。
DIBAL-还原产物的相对立体化学的命名基于通过采用以下的方案，对由各异构体制备的内酯衍生物进行的NOE研究制得，所述方案为：将LiHMDS(50μL 1.0M/THF，0.05mmol)加入到(2S，3S)-4-羟基 -3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(62.7mg，0.135mmol)的冷却的(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，将该反应混合物于相同的温度下搅拌～2hr。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤，且真空浓缩，且得到的粗制物质经历Biotage纯化(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为无色薄膜状固体(28.1mg)。类似于(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮，特别制备(2S，3R)-苄基4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸酯。(3S，4S)-内酯异构体： 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(app t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(app t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，部分被溶剂信号重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(Con d.1)：RT＝1.98min；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C24H21NNaO2；378.15；实测值378.42。(3S，4R)-内酯异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(Cond.1)：RT＝2.03min；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C24H21NNaO2：378.15；实测值378.49.
将TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)和咪唑(28.8mg，0.423mmol)顺序加入到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，将该混合物于环境条件下搅拌14.25hr。然后用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物并用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)有机层，过滤，且真空浓缩。得到的粗物质用Biotage纯化(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)得到(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯，污染有基于TBDMS的不纯物，为无色粘稠油状物(124.4mg)。类似于(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯，特别制得(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9- 基氨基)丁酸苄基酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(Cond.1，其中运行时间延长至4min)：RT＝3.26min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C37H44NO3Si：578.31；实测值578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400 MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
使氢气囊与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)在EtOAc(16mL)中的混合物相通并将该混合物于室温下搅拌～21hr，其中必要时，用H2再次填充气囊。反应混合物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土垫( )过滤，用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤该垫。浓缩合并的有机相，为得到的粗制物质准备硅胶筛目并经历快速层析(EtOAc/i-PrOH/H2O的8∶2∶1混合物)，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸，为白色蓬松固体(325mg)。类似于(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸，特别制得(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C11H26NO3Si：248.17；实测值248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)， 0.09(s，6H)。分析计算值：[M+H]+C11H26NO3Si：248.17；实测值248.44.
将水(1mL)和NaOH(0.18mL 1.0M/H2O，0.18mmol)加入到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，且经声处理约1min，进行反应物的分解。然后用冰-水浴冷却该混合物，用30秒钟加入氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，且于相同的温度下继续剧烈搅拌40min，然后于环境温度下搅拌2.7hr。用水(5mL)稀释反应混合物，用冰-水浴冷却并滴加入1.0N HCl水溶液(～0.23mL)进行处理。用水(10mL)进一步稀释该混合物并用CH2Cl2(15mL，2x)提取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩得到Cap-80a，为灰白色固体。类似于制备Cap-80b，特别制得(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与t-Bu信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(3个重叠单峰，6H)。LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C13H27NNaO5Si：328.16；实测值328.46。Cap-80b：1HNMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C13H27NNaO5Si：328.16；实测值328.53。该粗产物无须进一步纯化而使用。
通过Falb等，Synthetic Communications 1993，23，2839所述方案制备
Cap-82至Cap-85
根据对Cap-51描述的方法，由适宜的起始原料合成Cap-82至Cap-85。所述样品显示出与其对映体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)类似的光谱特性
于0℃，向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加入ClCO2Me(1.74mL，22.55mmol)。将该混合物搅拌12h并用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2×250mL)和10％MeOH的CH2Cl2溶液(250mL)提取并将合并的有机相真空浓缩得到无色的油状物(4.18g，97％)，其具有用于后续步骤的足够的纯度。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C7H13NO5：191；实测值：190(M-H)-。
于0℃向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)、Na2CO3(2.08g，19.59mmol)在H2O(15mL)的混合物中滴加入ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)。将该混合物搅拌48h并用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2×250mL)提取并将合并的有机相真空浓缩，得到无色固体(0.719g， 28％)，其具有用于后续步骤的足够的纯度。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS：分析计算值：C7H13NO5：191；实测值：192(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴代吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于100℃加热12h。使该反应混合物冷却至rt，倾入H2O(约150mL)并用EtOAc洗涤(x2)。有机层用少量的H2O提取并用6N HCl将合并的水相酸化至约pH2。将体积减少至约三分之一并加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物放置20min并进样到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)中。用H2O(200mL)、MeOH(200mL)，然后NH3(3M在MeOH中，2×200mL)顺序洗涤该垫。真空浓缩合适的部分，使残留物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。获得泡沫状标题化合物(1.02g，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C10H14N2O2：194；实测值：195(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴代嘧啶(4.03g，17.0mmol)，K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)在DMSO(10mL) 中的混合物于100℃加热12h。使反应混合物冷却至RT，倾入H2O(约150mL)中并用EtOAc洗涤(x2)。有机层用少量的H2O提取，用6N HCl将合并的水相酸化至约pH2。将体积减少至约三分之一并加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物放置20min并进样到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)中。用H2O(200mL)、MeOH(200mL)，然后NH3(3M在MeOH中，2×200mL)顺序洗涤该垫。真空浓缩合适的部分，使残留物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。获得泡沫状的标题化合物(1.02g，62％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)显示该混合物含有缬氨酸但未估计纯度。该物质可原样用于后续反应中。LCMS：分析计算值：C9H13N3O2：195；实测值：196(M+H)+。
根据对制备Cap-1描述的方法制备Cap-90。该粗物质可原样用于后续步骤。LCMS：分析计算值：C11H15NO2：193；实测值：192(M-H)-。
根据Cap-51的方法制备以下caps：
Cap-117至Cap-123
为制备caps Cap-117至Cap-123，Boc氨基酸为市售可获得的并可用25％TFA的CH2Cl2溶液处理而脱去保护。经LCMS判断完成反应后，真空除去溶剂并根据用于Cap-51的方法，用氯甲酸甲酯使氨基酸的相应的TFA盐氨基甲酰基化(carbamoylated)。
制备Cap-124.(4S，5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷基-4-羧酸
根据用于Cap-51的方法，使L-苏氨酸叔丁基酯的盐酸盐氨基甲酰基化。用1N HCl将粗制反应混合物酸化至pH～1，该混合物用EtOAc提取(2×50mL)。真空浓缩合并的有机相，得到静置固化的无色物质。真空浓缩水层，得到的产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，然后真空浓缩有机相，得到无色油，经LCMS显示其为所需产物。合并两份收获得到0.52g固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：分析计算值：C5H7NO4：145；实测值：146(M+H)+。
制备Cap-125.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(二甲基氨基)丁酸.
根据用于制备Cap-1的方法制备Cap-125。粗产物原样用于后续反应中。LCMS：分析计算值：C11H22N2O4：246；实测值：247(M+H)+。
制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(Cap-126).
该方法为用于制备Cap-51的方法的修饰方法。于0℃，向(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.80g，4.70mmol)在THF(10mL) 和H2O(10mL)中的悬浮液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。生成的混合物用ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)处理并于0℃搅拌该混合物。搅拌约2小时后，LCMS显示无起始原料剩余。用6N HCl将该反应物酸化至pH 2。
真空除去溶剂，使残留物悬浮于20mL 20％MeOH的CH2Cl2溶液中。过滤该混合物并浓缩，得到淡黄色泡沫状物(1.21g，)。LCMS和1H NMR显示该物质为甲基酯和所需产物的9∶1的混合物。使该物质溶于THF(10mL)和H2O(10mL)，冷却至0℃并加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1小时后，LCMS显示无酯剩余。因此用6N HCl酸化该混合物并真空除去溶剂。LCMS和1H NMR证实无酯存在。获得为其HCl盐的标题化合物，污染有无机盐(1.91g，＞100％)。该化合物可原样用于后续步骤而无须进一步纯化。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，部分被溶剂遮蔽)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H).
LCMS：分析计算值：C17H15NO2：392；实测值：393(M+H)+。
制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(Cap-127).
根据上述用于Cap-126的方法，由(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)起始，制备Cap-127。获得标题化合物，为其HCl盐(1.79g，＞100％)，污染有无机盐。LCMS和1H NMR显示约5％甲基酯存在。粗制混合物可原样使用而无须进一步纯化。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H).
LCMS：分析计算值：C17H15NO2：392；实测值：393(M+H)+。
制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)。
步骤1。制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄基酯(cj-27b)。
于0℃，向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Cbz-Cl(0.68mL，4.83mmol)。于0℃将该溶液搅拌4h，洗涤(1N KHSO4，盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化(TLC6∶1 hex∶EtOAc)，得到标题化合物(1.30g，91％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS：分析计算值：C17H21NO4：303；实测值：304(M+H)+。
步骤2。制备(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(cj-28)。
于室温下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄基酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)在DMF-H2O(5mL，4∶1)的混合物中加入BnBr(0.24mL，2.02mmol)并使该混合物升温至65℃。5小时后，LCMS指示低的转化率。加入另一份NaN3(100mg)并继续加热12h。将该反应物倾入EtOAc和H2O中并震摇。分离各层，含水层用EtOAc提取3次并洗涤(H2Ox3，盐水)合并的有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物经快速纯化(Biotage，40+M 0-5％MeOH在CH2Cl2中；TLC 3％MeOH在CH2Cl2中)得到浅黄色油状物，其静置时固化(748.3mg，104％)。NMR与所需产物一致，但提示存在DMF。该物质可原样使用而无须进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H).
LCMS：分析计算值：C24H28N4O4：436；实测值：437(M+H)+。
步骤2。制备(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(cj-29)。
将(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(0.52g，1.15mmol)的CH2Cl2溶液加入TFA(4mL)中。将该混合物于室温下搅拌2h。真空浓缩该混合物，得到无色的油状物，其静置时固化。使该物质溶于THF-H2O并冷却至0℃。先后加入固体 NaHCO3(0.25g，3.00mmol)和ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)。搅拌1.5小时后，用6N HCl将该混合物酸化至pH～2，然后倾入H2O-EtOAc中。分离各层，含水相用EtOAc提取2次。洗涤(H2O，盐水)合并的有机层、干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩，得到无色的油状物(505.8mg，111％，NMR指示存在未鉴定的不纯物)，其静置后在泵上固化。该物质可原样使用而无须进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。
LCMS：分析计算值：C21H22N4O4：394；实测值：395(M+H)+。
步骤3。制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128).
将(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(502mg，1.11mmol)在MeOH(5mL)中的Pd-C(82mg)存在下，于常压下氢化12h。通过硅藻土( )过滤该混合物和真空浓缩。获得(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸，为无色胶状物(266mg，111％)，其被约10％的甲基酯污染。该物质可原样使用而无须进一步纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59 9s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS：分析计算值：C7H10N4O4：214；实测值：215(M+H)+。
制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129).
步骤1。制备(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)。
将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)的CH3CN(12mL)悬浮液于50℃加热24h。使混合物冷却至室温过夜，过滤固体得(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。真空浓缩滤液，然后用少量CH3CN(约4mL)研磨，得到第二份收获(43.5mg)。总共得到370.4mg(44％)。m.p.165.5-168℃。lit m.p.168.5-169.5Vederas等，J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS：分析计算值：C14H15N3O4：289；实测值：290(M+H)+。
步骤2。制备(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)。
在MeOH(5mL)中的Pd-C(45mg)存在下，将(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)于常压下氢化2h。该产物似乎不溶于MeOH，因此用5mL H2O和数滴6N HCl稀释rxn混合物。通过硅藻土( )过滤匀质溶液，且真空除去MeOH。将剩余的溶液冷冻和冻干，得到黄色泡沫状物(188.9mg)。使该物质悬浮于 THF-H2O(1∶1，10mL)中，然后冷却至0℃。向该冷却的混合物中小心地加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(产生CO2)。在气体发生停止(约15min)后，滴加入ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)。将该混合物搅拌2h，用6N HCl酸化至pH～2并倾入EtOAc中。分离各层并用EtOAC提取含水相(x5)。洗涤(盐水)合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩得到标题化合物，为无色固体(117.8mg，79％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(app t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS：分析计算值：C8H11N3O4：213；实测值：214(M+H)+。
Cap-130。N-乙酰基-(R)-苯基甘氨酸
以类似于在Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285中给出的方法，通过酰化市售可获得的(R)-苯基甘氨酸制备Cap-130。
实施例
本公开现在将结合某些实施方案加以描述，所述实施方案并不意欲限制本公开的范围。相反，本公开涵盖所有的如可包括在权利要求书范围内的备选方案、修正和等价物。因而，以下的包括具体实施方案的实施例将阐明本公开的一种实践，应该理解，这些实施例是为了阐明某些实施方案的目的，并且呈现出来以提供相信对其方法和概念的描述是最有用的和易于理解的。
除非另有指明，溶液百分率表示重量对体积的关系，而溶液比率表示体积对体积的关系。或者在Bruker 300、400或500MHz光谱仪 上记录核磁共振(NMR)频谱；以每百万分之几报告化学位移(δ)。快速层析依据Still’的快速层析技术(J.Org.Chem.1978，43，2923)在硅胶(SiO2)上进行。
纯度评价和低分辨率质谱分析在与Waters Micromass ZQ MS系统偶联的Shimadzu LC系统上进行。应该注意，在不同机器上测定的保留时间可稍有不同。测定保留时间(RT)时所用的LC条件为：
条件1
柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱＝HPLC XTERRA C183.0×50mm S7
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
方法A：LCMS-Xterra MS C-183.0×50mm，0-100％B，经30.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法B：HPLC-X-Terra C-18 4.6×50mm，0-100％B，经10.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA
方法C：HPLC-YMC C-184.6×50mm，0-100％B，经10.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.2％H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4。
方法D：HPLC-Phenomenex C-184.6×150mm，0-100％B，经10.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.2％H3PO4，B＝90％甲醇10％水0.2％H3PO4
方法E：LCMS-Gemini C-18 4.6×50mm，0-100％B，经10.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵。
方法F：LCMS-Luna C-183.0×50mm，0-100％B，经7.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水， 10mm乙酸铵。
实施例1
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例1，步骤a
用15分钟将N，N-二异丙基乙胺(18mL，103.3mmol)滴加入N-Boc-L-脯氨酸(7.139g，33.17mmol)、HATU(13.324g，35.04mmol)、2-氨基-1-(4-溴代苯基)乙酮的HCl盐(8.127g，32.44mmol)和DMF(105mL)的异质性混合物中，且于环境条件下搅拌55分钟。真空除去大部分挥发性成分，使生成的残留物分配于乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间。有机层用水(200mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩。由残留物过制备硅胶筛目并经历快速层析(硅胶；50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到酮基酰胺1a，为白色固体(12.8g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.25-8.14(m，1H)，7.92(br d，J＝8.0，2H)，7.75(br d，J＝8.6，2H)，4.61(dd，J＝18.3，5.7，1H)，4.53(dd，J＝18.1，5.6，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.40/1.34(两个app br s，9H)。LC(Cond.1)：RT＝1.70min；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C18H23BrN2NaO4：433.07；实测值433.09。
使适宜地取代的氨基酸与芳基溴化物异构体结合，可制备类似的化合物如中间体1-1a至1-5a。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.35/1.40(两个br s，9H)，2.27-2.42(m，1H)，2.73-2.95(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，4.36-4.50(m，1H)，4.51-4.60(m，1H)，4.62-4.73(m，1H)，7.75(d，J＝8.24Hz，2H)，7.92(d，J＝7.63Hz，2H)，8.31-8.49(m，1H)。HPLC XTERRA C-184.6×30mm，0-100％B，经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数。LCMS：分析计算值：C18H21BrF2N2O4：446.06；实测值：445.43(M-H)-。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm(8.251H，s)，7.91(2H，d，J＝8.24Hz)，7.75(2H，d，J＝8.24Hz)，4.98(1H，s)，4.59-4.63(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.23(1H，m)，3.37(1H，s)，3.23-3.28(1H，m)，2.06(1H，m)，1.88(1H，s)，1.38(3H，s)，1.33(6H，s)。LCMS-PhenomenexC-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA流动相，RT＝3.34分钟，分析计算值：C18H23BrN2O5427.30；实测值428.08(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(1H，s)7.93-7.96(2H，m)7.76(2H d，J＝8.24Hz)5.13(1H，s)4.66-4.71(1H，m)4.52-4.55(1H，m) 4.17(1H，m)3.51(1H，s)3.16-3.19(1H，m)2.36(1H，m)1.78(1H，s)1.40(s，3H)，1.34(s，6H)。LCMS-Phenomenex C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝3.69分钟，分析计算值：
C18H23BrN2O5 427.30；实测值428.16(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.47(m，9H)，1.67-1.90(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，4.16(dd，1H)，4.57(q，2H)，7.51(t，J＝7.78Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)，7.98(d，J＝7.63Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.15-8.29(m，1H)。LC/MS(M+Na)+＝433.12/435.12。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。RT＝1.93min；LRMS：分析计算值：C19H18BrN2O4418.05；实测值：419.07(M+H)+。
实施例1，步骤b
将酮基酰胺1a(12.8g，31.12mmol)和NH4OAc(12.0g，155.7mmol)在二甲苯(155mL)中的混合物在密封管中，于140℃加热2小时。真空除去挥发性成分，使残留物小心地分配于乙酸乙酯和水之间，从而在震摇两相系统后，加入足够饱和的NaHCO3溶液，以使水相的pH稍稍呈碱性。分离各层，且含水层用另外的乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩。生成的物质从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为淡黄色致密固体的咪唑1b的两份收获，称量为5.85g。真空浓缩母液并经历快速层析(硅胶；30％乙酸乙酯/己烷)，得到另外的2.23g咪唑1b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.92/11.86(m，1H)，7.72-7.46/7.28(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.75(m，4H)，1.40/1.15(app br s，9H)。LC(Cond.1)：RT＝1.71min；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C18H23BrN3O2：392.10；实测值391.96；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C18H23BrN3O2：392.0974；实测值392.0959
采用以下注明的手性HPLC条件评价1b的两个样品的光学纯度(对于合并的收获，ee＞99％；对于来自快速层析的样品，ee＝96.7％)：柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：2％乙醇/庚烷(等度)
流速：1mL/min
波长：或者220或者254nm
相对保留时间：2.83分钟(R)，5.34分钟(S)
通过结合适宜的酮基酰胺可制备类似的化合物如中间体1-1b至1-4b。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17/1.40(两个br s，9H)，2.50-2.74(m，J＝25.64Hz，1H)，2.84-3.07(m，1H)，3.88(d，J＝10.07Hz，2H)，5.03(s，1H)，7.50(d，J＝8.55Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.70(d，J＝8.55Hz，2H)，12.10(s，1H)。HPLC XTERRA C-184.6×30mm，0-100％B，经4分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.59分钟，99％均一性指数；LCMS：分析计算值：C18H20BrF2N3O2：428.27；实测值：428.02(M)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89-11.99(1H，m)，7.68(2H，d，J＝8.54Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.54Hz)，4.80(1H，m)，4.33(1H，s)，3.51-3.60(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.99Hz)，2.14(1H，s)，1.97-2.05(1H，m)，1.37(3H，s)，1.10(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(RT＝3.23min)分析计算值：C18H22BrN3O3408.30；实测值409.12(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.06-12.24(1H，m)，7.58-7.69(5H，m)，4.84-4.95(1H，m)，4.34(1H，s)，3.61(1H，s)，3.34-3.40(1H，m)，2.52(1H，s)，1.92-2.20(1H，m)，1.43(3H，s)，1.22(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，(RT＝3.41min)分析计算值：C18H22BrN3O3408.30；实测值409.15(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.51(m，9H)，1.82-2.12(m，3H)，2.31-2.48(m，1H)，3.30-3.51(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，4.88-5.16(m，1H)，7.47(t，J＝7.93Hz，1H)，7.61(d，J＝7.93Hz，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.12(d，J＝28.38Hz，1H)，14.65(s，1H)。LC/MS(M+H)+＝391.96/393.96.
按照类似于上述的那些方法，制备另外的咪唑类似物。LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤c
将Pd(Ph3P)4(469mg，0.406mmol)加入到含有溴化物1b(4.008g，10.22mmol)、二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.422g，21.35mmol)、乙酸钾(2.573g，26.21mmol)和1，4-二氧六环(80mL)的混合物的加压管中。反应烧瓶用氮气吹洗，加塞并于80℃油浴中加热16.5小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将粗物质小心地分配于CH2Cl2(150mL)和水性介质(50mL水+10mL饱和NaHCO3溶液)之间。用CH2Cl2提取水性，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。生成的物质经快速层析纯化(用洗脱溶剂；20-35％乙酸乙酯/CH2Cl2装填样品)，得到污染有频哪醇的硼酸酯1c，为灰白色致密固体；1c对频哪醇的相对摩尔比例约10∶1(1H NMR)。暴露于高真空～2.5天后，称量所述样品为3.925g。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.22/11.94/11.87(m，1H)，7.79-7.50/7.34-7.27(m，5H)，4.86-4.70(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.27-1.77(m，4H)，1.45-1.10(m，21H)。LC(Cond.1)：RT＝1.64min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C24H35BN3O4：440.27；实测值440.23。
通过结合适宜的芳基溴，可制备类似的化合物如中间体1-1c至1-4c。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(s，8H)，1.29(s，13H)，2.51-2.72(m，1H)，2.84-3.03(m，1H)，3.79-4.00(m，2H)，4.88-5.21(m，1H)，7.62(d，J＝7.93Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.76(d，J＝7.93Hz，2H)，12.11/12.40(两个br s，1H)。HPLC GEMINI C-184.6×50mm，0-100％B，经4分钟，1分钟保持时间，A＝95％水，5％乙腈，0.1％NH4OAc，B＝5％水，95％乙腈，0.1％NH4OAc，RT＝1.62分钟，99％均一性指数。LCMS：分析计算值：C34H32BF2N3O4：475.34；实测值：474.78(M-H)-。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，m)，7.62-7.75(5H，m)，5.05(1H d，J＝3.36Hz)，4.82(m，1H)，4.35(m，1H)，3.58(1H，m)，2.389(1H，s)，2.17(1H，m)，1.38(3H，s)，1.30(12H，s)，1.1(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，RT＝3.63分钟，分析计算值：C24H34BN3O5455.30；实测值456.31(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.05-12.24(1H，m)，7.61-7.73(5H，m)，4.83-5.01(1H，m)，4.33(1H，s)，3.54-3.63(1H，m)，3.39-3.80(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，1.98-2.01(1H，m)，1.42(3H，s)，1.34(12H，s)，1.21(6H，s)；LCMS-Phenomenex C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，RT＝3.64分钟，分析计算值：C24H34BN3O5455.30；实测值456.30(M+H)+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.54(m，21H)，1.75-2.07(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.55(s，1H)，4.69-4.94(m，1H)，7.33(t，J＝7.32Hz，1H)，7.41-7.57(m，2H)，7.84(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，11.62-12.07(m，1H)。LC/MS(M+H)+＝440.32。
另外的硼酸酯(boronic esters)：用于1-5c至1-10c的方法LCMS条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤d
(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷羧酸叔丁基酯)
将Pd(Ph3P)4(59.9mg，0.0518mmol)加入到溴化物1b(576.1mg，1.469mmol)、硼酸酯1c(621.8mg，1.415mmol)、NaHCO3(400.4mg，4.766mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(4mL)中的混合物中。用氮气吹洗反应混合物，于80℃油浴中加热5.75小时，然后真空除去挥发性成分。使残留物分配于20％甲醇/CHCl3(60mL)和水(30mL)之间，且水相用20％甲醇/CHCl3(30mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)、过滤，且真空浓缩。为得到的粗制物质准备硅胶筛目，并经历快速层析(乙酸乙酯)，得到污染有Ph3PO的二聚体1d，为灰白色固体(563mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ 12.21-12-16/11.95-11.78(m，2H)，7.85-7.48/7.32-7.25(m，10H)，4.90-4.71(m，2H)，3.60-3.32(m，4H)，2.30-1.79(m，8H)，1.46-1.10(m，18H)。LC(Cond.1b)：RT＝1.77min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C36H45BN6O4：625.35；实测值625.48。
类似地制备另外的联苯类似物。
用于实施例1-5d至1-7d的LC条件：条件1：Phenomenex LUNAC-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1，步骤e
5，5′-(4，4′-联苯二基)二(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑)
将氨基甲酸酯1d(560mg)和25％TFA/CH2Cl2(9.0mL)的混合物于环境条件下搅拌3.2小时。真空除去挥发性成分，采用MCX柱(甲醇洗液；2.0M NH3/甲醇洗脱剂)使生成的物质游离出来，得到吡咯烷1e，为暗黄色固体(340mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.80(d，J＝8.1，4H)，7.66(d，J＝8.3，4H)，7.46(br s，2H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，2.99-2.69(m，6H)，2.09-2.00(m，2H)，1.94-1.66(m，6H)。LC(Cond.1)：RT＝1.27min；＞98％均一性指数；
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C26H29N6：425.25；实测值425.25；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C26H29N6：425.2454；实测值425.2448
类似地制备其它的类似物：
用于1-5e至1-7e的LC条件：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
将HATU(44.6mg，0.117mmol)加入到吡咯烷1e(22.9mg，0.054mmol)、二异丙基乙胺(45μL，0.259mmol)和Cap-1(28.1mg，0.13mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，于室温下搅拌生成的混合物90分钟。真空除去挥发性成分，且残留物先经MCX(甲醇洗液；2.0M NH3/甲醇洗脱)纯化，然后经反相HPLC系统(H2O/甲醇/TFA)，得到实施例1的TFA盐，为灰白色泡沫状物(44.1mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.25(br s，2H)，8.20-7.10(m，20H)，5.79-5.12(m，4H)，4.05-2.98(m，4H)，2.98-2.62(m，6H)，2.50-1.70(m，14H)，[注释：咪唑NH的信号太宽以致不能指定化学位移值]；LC(Cond.1)：RT＝1.40min；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C46H51N8O2：747.41；实测值747.58
1用于24-18-1至24-18-5的LC条件：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
实施例28，步骤a
将HATU(19.868g，52.25mmol)加入到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴代苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)在DMF(156mL)中的异质性混合物中。将该混合物放入冰-水浴中，然后用13分钟将N，N-二异丙基乙胺(27mL，155mmol)立即滴加入其中。加入碱完成后，移去冷浴并搅拌反应混合物另外50分钟。真空除去挥发性成分；将水(125mL)加入到生成的粗制固体中并搅拌约1小时。过滤灰白色固体并用大量的水洗涤，并真空干燥，得到酮基酰胺28a，为白色固体(20.68g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)；LC(Cond.1)：RT＝1.65min；98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C21H22BrN2O4：445.08；实测值445.31。
实施例28，步骤b
根据用于合成氨基甲酸酯1b描述的方法将酮基酰胺28a(10.723g，24.08mmol)转化为28b，但不同之处是粗物质经快速层析纯化(样品用洗脱溶剂装填；50％乙酸乙酯/己烷)。回收溴化物28b，为灰白色泡沫状物(7.622g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。LC(Cond.1)：RT＝1.42min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C21H21BrN3O2：426.08；
实测值426.31；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C21H21BrN3O2：426.0817；
实测值：426.0829。28b的光学纯度采用以下手性HPLC方法评价，并观察到99％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：20％乙醇/庚烷(等度)
流速：1mL/min
波长：254nm
相对保留时间：1.82分钟(R)，5.23分钟(S)
实施例28，步骤c
苄基叔丁基(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(1-吡咯烷羧酸酯)
将Pd(Ph3P)4(711.4mg，0.616mmol)加入到硼酸酯1c(7.582g，～17mmol)、溴化物28b(7.62g，17.87mmol)、NaHCO3(4.779g，56.89mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(144mL)和水(48mL)中的混合物中。将该反应混合物用N2吹洗并于80℃油浴中加热15.5小时，然后真空除去挥发性成分。使残留物分配于CH2Cl2和水之间，含水层用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。生成的物质经历快速层析(样品作为硅胶筛目装填；乙酸乙酯用作洗脱剂)，得到联苯28c，为含有Ph3PO不纯物的灰白色泡沫状物(7.5g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.24-12.19(m，0.36H)，12.00-11.82(m，1.64H)，7.85-6.98(15H)，5.12-4.74(4H)，3.68-3.34(4H)，2.34-1.79(8H)，1.41/1.17(两个br S，9H)；LC(Cond.1)：RT＝1.41分钟；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C39H43N6O4：659.34；实测值659.52；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C39H43N6O4：659.3346；实测值659.3374。
实施例28，步骤d
(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
将K2CO3(187.8mg，1.36mmol)加入到催化剂(10％Pd/C；205.3mg)、氨基甲酸酯28c(1.018g，～1.5mmol)、甲醇(20mL)和3个吸管小滴的水的混合物中。连接上H2气囊并将该混合物搅拌6小时。然后，加入另外的催化剂(10％Pd/C，100.8mg)和K2CO3(101.8mg，0.738mmol)并继续搅拌3.5小时。在氢化过程中，在间隔时改换H2气囊3次。通过硅藻土垫( 521)过滤反应混合物，且真空除去滤液。得到的粗制物质经历快速层析，采用短柱(样品作为硅胶筛目装填；0-20％甲醇/CH2Cl2用作洗脱剂)，得到为淡黄色泡沫状物的28d(605.6mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.18/11.89/11.82(three br s，2H)，7.83-7.29(m，10H)，4.89-4.73(m，1H)，4.19(app t，J＝7.2，1H)，3.55(app br s，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.96(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.30-1.69(m，8H)，1.41/1.16(两个br s，9H)。注释：吡咯烷NH的信号似乎与3.6-3.2ppm区间的信号重叠；LC(Cond.1)：RT＝1.21min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C31H37N6O2：525.30；实测值525.40。
实施例28，步骤e-f
实施例28步骤e
(2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
实施例28步骤f
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
步骤e：将HATU(316.6mg，0.833mmol)加入到吡咯烷28d(427mg，0.813mmol)、Cap-4(177.6mg，0.849mmol)和二异丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)的DMF(7.0mL)溶液中，且搅拌反应混合物45分钟。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2(50mL)和水性介质(20mL H2O+1mL饱和NaHCO3溶液)之间。水相用CH2Cl2再提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。生成的黄色油状物经快速层析纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到28e，为黄色泡沫状物(336mg)。LC(Cond.1)：RT＝1.68min；91％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C41H46N7O5：716.35；实测值716.53。
步骤f：采用在将1d转化为1e中描述的方法，将氨基甲酸酯28e特别制备为胺28f。LC(Cond.1)：RT＝1.49min；＞98％均一性指数。LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C36H38N7O3：616.30；实测值616.37；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C36H38N7O3：616.3036；实测值616.3046。
实施例28
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙基)氨基甲酸甲基酯
通过采用合成实施例1的最后步骤，将胺28f转化为实施例28的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.21-7.03(m，21H)，5.78-5.14(3H)，3.98-3.13(m，9H；包括对OCH3在3.54&3.53的信号)，2.45-1.72(m，8H)。LC(Cond.1)：RT＝1.66分钟，＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C44H44N7O4：734.35；实测值734.48；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C44H44N7O4：734.3455；734.3455。
实施例121
(1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例121，步骤a-b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加入到1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二氧六环(45mL)溶液中并于80℃加热～17小时。反应混合物用水(15mL)处理，冷却至～0℃(冰/水)，然后用7分钟分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。搅拌约25分钟后，真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间。含水层用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4) 合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经重力层析(硅胶；4％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到溴化物121a，为浅棕色-黄色固体(2.699g)；所述样品为不纯的，并含有锡烷-衍生的不纯物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
用3分钟将121a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液滴加入(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和三乙胺(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)溶液中，且搅拌90分钟。真空除去挥发性成分，使残留物分配于水和CH2Cl2之间，且干燥(MgSO4)有机相，过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经快速层析纯化(硅胶；15-20％乙酸乙酯/己烷)，得到121b，为无色粘稠油状物(2.74g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)；LC(Cond.1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C19H24BrNNaO5448.07；实测值448.10。
以类似的方式可制备另外的酮基-酯。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例121，步骤c
将酮基酯121b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波炉于140℃加热80分钟。真空除去挥发性成分，且使残留物小心地分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以中和含水介质。水相用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。粗产物经快速层析纯化(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)，得到咪唑121c，为灰白色固体(1.087g)。 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H)；LC(Cond.1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C19H25BrN3O2405.96；
实测值406.11.
实施例121，步骤d
将PdCl2dppf·CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加入到含有溴化物121c(538.3mg，1.325mmol)、二硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625 mmol)、乙酸钾(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的混合物的加压管中。反应混合物用N2吹洗并于80℃加热24.5小时。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以使水性介质的pH呈中性。水相用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。生成的物质经Biotage系统纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)，得到硼酸酯121d，为白色泡沫状物(580mg)。根据1H NMR所述样品含有产物/频哪醇比例为～3的残存的频哪醇。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：δ12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)；LC(Cond.1)：RT＝1.62min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C25H37BN3O4454.29；实测值454.15
实施例121，步骤e
和
实施例121，步骤f
根据二聚体1d的制备，由溴化物121c和硼酸酯121d制备氨基甲酸酯121e；LC(Cond.1)：RT＝1.43min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C38H49N6O4653.38；实测值653.65。
根据吡咯烷1e的制备，使氨基甲酸酯121e去保护，得到121f，为灰白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.79(br s，2H)，7.66(s，2H)，7.57(d，J＝7.8，2H)，7.41(br s，2H)，7.02(d，J＝7.8，2H)，4.15(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，2.04(s，6H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。注释：虽然对应于吡咯烷NH的宽信号似乎在2.8-3.2ppm区间，它们的 化学位移的实际范围尚不能确定。LC(Cond.1)：RT＝1.03min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C28H33N6453.28；实测值453.53
实施例121
(1R，1′R)-2，2′-((2，2′-二甲基-4，4′-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
根据由1e制备实施例1，由121f合成实施例121(TFA盐)；LC(Cond.1)：RT＝1.14min；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C48H55N8O2775.45；775.75；HRMS：分析计算值：[M+H]+C48H55N8O2775.4448；实测值775.4473
实施例126-128
通过采用在实施例28中由步骤c起始所描述的方法，由溴化物28b和硼酸酯121d起始制备实施例126-128。
实施例130
(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例130，步骤a
用11分钟将乙二醛(2.0mL of40％in水)滴加入NH4OH(32mL) 和(S)-Boc-脯氨醛(prolinal)(8.564g，42.98mmol)的甲醇溶液中并于环境温度下搅拌19小时。真空除去挥发性成分，残留物经快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯)，然后重结晶(乙酸乙酯，室温)，得到咪唑130a，为白色蓬松固体(4.43g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.68/11.59(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.76(m，1H)，3.48(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.23-1.73(m，4H)，1.39/1.15(s，9H)。LC(Cond.1)：RT＝0.87min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H20N3O2238.16；实测值238.22。当在以下注明的手性HPLC条件下分析时，咪唑130a具有98.9％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：1.7％乙醇/庚烷(等度)
流速：1mL/min
波长：或者220或者256nm
相对保留时间：3.25min(R)，5.78分钟(S)
实施例130，步骤b
用15分钟将N-溴代琥珀酰亚胺(838.4mg，4.71mmol)分批加入咪唑130a(1.0689g，4.504mmol)的冷却的(冰/水)CH2Cl2(20mL)溶液中，且于相同的温度下搅拌75分钟。真空除去挥发性成分。粗物质经反相HPLC系统纯化(H2O/甲醇/TFA)，以将溴化物130b从其二溴代-类似物和未-消耗的起始原料中分离出来。用过量的NH3/甲醇中和HPLC洗脱液并真空除去挥发性成分。使残留物分配于CH2Cl2和水之间，且含水层用水提取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩，得到130b，为白色固体(374mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.12(br s，1H)，7.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.31(m，1H；与 水信号重叠)，2.25-1.73(m，4H)，1.39/1.17(s，3.8H+5.2H)。LC(Cond.1)：RT＝1.10min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C12H19BrN3O2316.07；实测值316.10。
实施例130，步骤c
将Pd(Ph3P)4(78.5mg，0.0679mmol)加入到溴化物130b(545mg，1.724mmol)、2-(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(二氧硼杂戊环)(542.8mg，1.771mmol)(可市售获得的)、NaHCO3(477mg，5.678mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(12.5mL)和水(4.2mL)中的混合物中。反应混合物用氮气吹洗，于80℃油浴中加热27小时，然后真空除去挥发性成分。使残留物分配于CH2Cl2和水之间，且干燥(MgSO4)有机层，过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经Biotage系统纯化(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)，随后经反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化。用过量的NH3/甲醇处理HPLC洗脱液并浓缩。使残留物分配于水和CH2Cl2之间，且干燥(MgSO4)有机层，过滤，且真空浓缩，得到130c，为白色泡沫状物(317.4mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.36/12.09/12.03(br s，1H)，8.15(d，J＝1.8，0.93H)，8.09(brs，0.07H)，8.01(dd，J＝8.3/1.3，0.93H)，7.93(m，0.07H)，7.74(m，1H)，7.66(d，J＝8.3，0.93H)，7.46(m，0.07H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.30-1.77(m，4h)，1.40/1.15(s，3.8H+5.2H)。LC(Cond.1)：RT＝1.52min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C19H22ClF3N3O2416.14；实测值416.17.
实施例130，步骤d-e
将Pd[P(t-Bu)3]2(48mg，0.094mmol)加入到氯化物130c(245mg，0.589mmol)、硼酸酯1c(277.1mg，0.631mmol)、KF(106.7mg，1.836mmol)在DMF(6mL)中的混合物中，并于110℃加热～30小时。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2(50mL)、水(20mL)和饱和NaHCO3(1mL)之间。用CH2Cl2提取(2x)水层，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。生成的物质经Biotage系统纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到氨基甲酸酯130d，为灰白色泡沫状物(297mg)。LC(Cond.1)：RT＝1.44min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C37H44F3N6O4 693.34；实测值693.34。
根据吡咯烷1e的制备，使130d去保护得到130e，为淡黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，8.16(d，J＝1.5，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.1，2H)，7.66(br s，1H)，7.48(br s，1H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝8.3，2H)，4.18(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.67(m，4H)。注释：虽然对应于吡咯烷NH的宽信号似乎在2.8-3.2ppm区间，它们的化学位移的实际范围尚不能确定。LC(Cond.1)：RT＝1.12min；＞95％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C27H28F3N6 493.23；实测值493.14。
实施例130
(1R，1′R)-2，2′-((2-(三氟甲基)-4，4′-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
根据由吡咯烷1e制备实施例1，由130e和Cap-1制备实施例130(TFA盐)。LC(Cond.1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C47H50F3N8O2815.40；实测值815.44；HRMS：分析计算值：[M+H]+ C47H50F3N8O2815.4009；实测值815.4013
实施例131.1-1至131.1-2
在添加Cap-4后，以与实施例28类似的方式，通过中间体1-6e的中间性制备实施例131.1-1至131.1-2。
实施例131.1-1
((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪咯5-基)-4-联苯基)-1H-咪咯-2-基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
用Pd/C/H2，从1-6e除去CBz氨基甲酸酯基后，添加Cap-1。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分 钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.42minLRMS：分析计算值：C45H49N8O4765.39；实测值：765.38(M+H)+。HRMS：分析计算值：C45H49N8O4计算值765.3877实测值：765.3905(M+H)+。
实施例131.1-2
((1R)-2-(甲基((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
用Pd/C/H2，从1-6e除去CBz氨基甲酸酯基后，添加Cap-14。LCMS条件：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.45min(＞95％)LRMS：分析计算值：C48H52N8O4805.42；实测值：805.41(M+H)+。HRMS：分析计算值C48H52N8O4计算值805.4190实测值：805.4214(M+H)+。
实施例131.2
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)乙酰胺
在添加Cap-1后，以与实施例131.1-1和实施例131.1-2类似的方式，通过中间体1-6e的中间性制备实施例131.2。用Pd/C/H2除去CBz氨基甲酸酯后，添加Cap-14。
LCMS条件：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。tR＝1.28minLRMS：分析计算值：C48H54N8O2775.44；实测值：775.45(M+H)+。HRMS：分析计算值C48H54N8O2计算值775.4448实测值：775.4460(M+H)+。
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例132，步骤a-b
用5分钟将Br2(7.63g，47.74mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加入1-(6-溴代吡啶-3-基)乙酮(9.496g，47.47mmol)和48％HBr(0.4mL)的 冷却的(冰/水)CH2Cl2(105mL)溶液。移去冷浴40分钟后，于环境温度下继续搅拌约66hr。过滤形成的固体滤饼，用CH2Cl2洗涤并真空干燥得到不纯的132a，为灰白色固体(15.94g)。
将Boc-L-脯氨酸(9.70g，45.06mmol)一次性加入粗品132a(15.4g)和CH3CN(150mL)的异质性混合物中，然后经6分钟立即滴加入Et3N(13.0mL，93.2mmol)。将该反应混合物搅拌50min，真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间。干燥(MgSO4)CH2Cl2层、过滤并真空浓缩，生成的物质经快速层析纯化(硅胶；样品洗脱溶剂装填；25％EtOAc/己烷)得到132b，为高度粘稠的黄色油状物(11.44g)。1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.88(d，J＝8.3，1H)，5.65-5.46(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，3.41-3.29(m，2H)，2.36-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40&1.36(两个s，9H).
LC(Cond.1)：RT＝2.01min；＞90％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C17H21NaBrN2O5：435.05；实测值435.15
HRMS：分析计算值：[M+H]+ C17H22BrN2O5：413.0712；实测值413.0717
实施例132，步骤c
将酮基酯132b(1.318g，3.19mmol)和NH4OAc(2.729g，35.4mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波炉于140℃加热90min。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以中和水性介质。水相用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经Biotage系统纯化(硅胶；50％EtOAc/己烷)得到咪唑132c，为灰白色泡沫状物(1.025g)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.33/12.09/12.02(br m，1H)，8.74(d，J＝2.3，0.93H)，8.70(app br s，0.07H)，8.03/7.98(dd 对于第一个峰，J＝8.3，1H)，7.69/7.67(br m，1H)，7.58/7.43(d对于第一个峰，J＝8.3，1H)，4.80(m，1H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，2.33-2.11(m，1H)，2.04-1.79(m，3H)，1.39/1.15(app br s，3.9H+5.1H).
LC(Cond.1)：RT＝1.52min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C17H22BrN4O2：393.09；实测值393.19
HRMS：分析计算值：[M+H]+C17H22BrN4O2：393.0926；实测值393.0909
实施例132，步骤d-e
将Pd(Ph3P)4(115.1mg，0.10mmol)加入到溴化物132c(992mg，2.52mmol)、硼酸酯1c(1.207g，2.747mmol)、NaHCO3(698.8mg，8.318mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(18mL)和水(4mL)中的混合物中。用氮气吹洗反应混合物，于90℃油浴中加热37hr并冷却至环境温度。过滤形成的悬浮液，用水和1，2-二甲氧基乙烷顺序洗涤并经历快速层析(硅胶；EtOAc)，得到氨基甲酸酯132d，为白色固体，其于环境条件下放置后转为淡黄色(1.124g)。1H NMR表明，所述样品含有产物/MeOH摩尔比为1.3的残存MeOH。
LC(Cond.1)：RT＝1.71min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C35H44N7O4：626.35；实测值626.64
HRMS：分析计算值：[M+H]+ C35H44N7O4：626.3455；626.3479
用25％TFA/CH2Cl2(3.6mL)处理氨基甲酸酯132d(217mg)和于环境条件下搅拌6hr。真空除去挥发性成分，生成的物质通过MCX柱(MeOH洗液；2.0M NH3/MeOH洗脱剂)游离出来，得到132e，为暗黄色泡沫物，其在静置后逐渐固化(150.5mg；质量为上面的理论得量)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：11.89(很宽，2H)，9.01(d，J＝1.8，1H)，8.13(dd，J＝8.3，2.2，1H)，8.07(d，J＝8.6，2H)，7.92(d，J＝ 8.3，1H)，7.83(d，J＝8.5，2H)，7.61(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。[注释：未观察到可互换的吡咯烷氢]LC(Cond.1)：RT＝1.21min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C25H28N7：426.24；实测值426.40
HRMS：分析计算值：[M+H]+C25H28N7：426.2406；实测值426.2425
实施例132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
将HATU(41.4mg，0.109mmol)加入到吡咯烷132e(23.1mg，0.054mmol)、(i-Pr)2EtN(40μL，0.23mmol)和Cap-1(25.3mg，0.117mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中，并于环境温度下搅拌该混合物1hr。真空除去挥发性成分，且残留物先经MCX(MeOH洗液；2.0MNH3/MeOH洗脱剂)纯化，然后经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到实施例132的TFA盐，为黄色泡沫状物(39.2mg).
LC(Cond.1)：RT＝1.37min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C45H50N9O2：748.41；实测值748.53
HRMS：分析计算值：[M+H]+C45H50N9O2：748.4087；实测值748.4090
采用与准备实施例132的相同的方法和适宜的试剂，由132e制备实施例133-135的TFA盐。
实施例133-135
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2- 基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例136，步骤a和b
将PdCl2(Ph3P)2(257mg，0.367mmol)加入到1-溴-4-碘-2-甲基苯(3.01g，10.13mmol)和三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.826g，10.59mmol)的二氧六环(45mL)溶液并于80℃加热～17hr。反应混合物用水(15mL)处理，冷却至～0℃(冰/水)，然后用7分钟分批加入NBS(1.839g，10.3mmol)。搅拌大约25min，真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间。含水层用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质经重力层析(硅胶；4％EtOAc/己烷)纯化，得到溴化物136a，为浅棕色-黄色固体(2.699g)；所述样品为不纯的，且含有锡烷-衍生的不纯物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24，400MHz)：7.83(s，1H)，7.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.46(s，3H)。
用3分钟将136a(2.69g，＜9.21mmol)的CH3CN(15mL)溶液滴加入(S)-Boc-脯氨酸(2.215g，10.3mmol)和Et3N(1.40mL，10.04mmol)的CH3CN(30mL)溶液中并搅拌90min。真空除去挥发性成分，使残留物分配于水和CH2Cl2之间，并干燥(MgSO4)有机相，过滤，且真空浓缩。得到的粗物质经快速层析纯化(硅胶；15-20％EtOAc/己烷)得到136b，为无色粘稠油状物(2.74g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：7.98(m，1H)，7.78(d，J＝8.3，1H)，7.72-7.69(m，1H)，5.61-5.41(m，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.33-2.08(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.40/1.36(s，9H)。
LC(Cond.1)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C19H24BrNNaO5448.07；实测值448.10
实施例136，步骤c
将酮基酯136b(1.445g，3.39mmol)和NH4OAc(2.93g，38.0mmol)在二甲苯(18mL)中的混合物用微波炉于140℃加热80min。真空除去挥发性成分，使残留物小心地分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以中和水性介质。水相用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。粗品经快速层析纯化(硅胶，40％EtOAc/己烷)得到咪唑136c，为灰白色固体(1.087g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.15/11.91/11.84(br s，1H)，7.72-7.24(m，4H)，4.78(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.77(m，4H)，1.40/1.14(s，9H).
LC(Cond.1)：RT＝1.91min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C19H25BrN3O2 405.96；实测值406.11
实施例136，步骤d
将PdCl2dppf.CH2Cl2(50.1mg，0.061mmol)加入到含有溴化物136c(538.3mg，1.325mmol)、二硼酸二频哪醇酯(666.6mg，2.625mmol)、KOAc(365.8mg，3.727mmol)和DMF(10mL)的加压管中。反应混合物用N2吹洗并于80℃加热24.5hr。真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以 使水性介质的pH呈中性。水相用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并真空浓缩。生成的物质经Biotage系统纯化(硅胶，40-50％EtOAc/己烷)得到硼酸酯136d，为白色泡沫物(580mg)。根据 1H NMR所述样品含有产物/频哪醇比例为～3的残存频哪醇。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：12.16/11.91/11.83(br s，1H)，7.63-7.25(m，4H)，4.78(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.48/2.47(s，3H)，2.28-1.78(m，4H)，1.40/1.14/1.12(br s，9H)，1.30(s，12H)。
LC(Cond.1)：RT＝1.62min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C25H37BN3O4 454.29；实测值454.15
实施例136，步骤e-f
根据用于制备联芳132d描述的偶合条件，由溴化物132c和硼酸酯136d制备联芳136e。
LC(Cond.1a)：RT＝1.32min；＞90％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C36H45N7O4640.36；实测值640.66根据吡咯烷132e的制备，使联芳136e去保护，得到136f，为淡黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50，400MHz)：11.88(br s，2H)，9.02(d，J＝2，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.46(br s，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.40(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。[注释：吡咯烷NH的信号似乎在区间3.22-2.80并且太宽而未能获得化学位移的赋值。]
LC(Cond.1)：RT＝0.84min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C26H30N7440.26；实测值440.50
实施例136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
根据由132e制备实施例132，由136f合成实施例136(TFA盐)。
1.05min(Cond.1)；＞98％
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C46H52N9O2：762.42，实测值：762.77
HRMS：分析计算值：[M+H]+C46H52N9O2：762.4244；实测值762.4243
实施例138
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
类似地由吡咯烷136f和Cap-4制备实施例138。
1.60min(Cond.1)；＞98％
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C46H48N9O6：822.37；实测值822.74
HRMS：分析计算值：[M+H]+C46H48N9O6：822.3728；实测值822.3760
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯 烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
实施例139，步骤a
将HATU(99.8mg，0.262mmol)加入到132e(54.1mg，0.127mmol)、(R)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(98.5mg，0.392mmol)和i-Pr2EtN(100μL，0.574mol)的混合物中，且反应混合物搅拌70min。真空除去挥发性成分，且残留物经反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，其中HPLC洗脱液用过量的2.0N NH3/MeOH处理，然后真空除去挥发性成分。使生成的物质分配于CH2Cl2和水之间，且水相用CH2Cl2提取(2x)。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。获得氨基甲酸酯139a，为白色薄膜状泡沫(82.3mg).
LC(Cond.1)：RT＝1.97min；＞95％均一性指数。
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C51H58N9O6：892.45；实测值892.72
实施例139b，步骤b
采用用于由132d制备吡咯烷132e描述的方法，使氨基甲酸酯139a脱保护为胺139b。
LC(Cond.1)：RT＝1.37min；＞95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C41H42N9O2：692.35；实测值692.32
实施例139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺
将乙酸酐(20μL，0.212mmol)加入到139b(31.2mg，0.045mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，且将该反应混合物搅拌1hr。将NH3/MeOH(1.0mL，2N)加入到该反应混合物中并继续搅拌100min。真空除去挥发性成分，生成的粗物质经反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到实施例139的TFA盐，为淡黄色固体(24.1mg)。
LC(Cond.1)：RT＝1.53min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C45H46N9O4：776.37；实测值776.38
HRMS：分析计算值：[M+H]+C45H46N9O4：776.3673；实测值776.3680
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
实施例140，步骤a
将HATU(19.868g，52.25mmol)加入到N-Cbz-L-脯氨酸(12.436g，49.89mmol)和2-氨基-1-(4-溴代苯基)乙酮的HCl盐(12.157g，48.53mmol)在DMF(156mL)中的异质性混合物中。将该混合物放置于冰-水浴中，然后用13分钟将N，N-二异丙基乙胺(27mL，155mmol)立即滴加入其中。加入碱完成后，移去冷浴并搅拌反应混合物另外50min。真空除去挥发性成分；将水(125mL)加入到生成的粗品固体并搅拌约1hr。过滤灰白色固体并用大量的水洗涤，并真空干燥得到酮基酰胺140a，为白色固体(20.68g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：8.30(m，1H)，7.91(m，2H)，7.75(d，J＝8.5，2H)，7.38-7.25(m，5H)，5.11-5.03(m，2H)，4.57-4.48(m，2H)，4.33-4.26(m，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.94-1.78(m，3H).
LC(Cond.1)：RT＝1.65min；98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C21H22BrN2O4：445.08；实测值445.31
实施例140，步骤b
根据用于合成氨基甲酸酯132c描述的方法，将酮基酰胺140a(10.723g，24.08mmol)转化为140b，但不同的是将粗物质经快速层析纯化(硅胶；50％EtOAc/己烷)。回收溴化物140b，为灰白色泡沫状物(7.622g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.23/12.04/11.97(m，1H)，7.73-6.96(m，10H)，5.11-4.85(m，3H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，2.33-184(m，4H)。
LC(Cond.1)：RT＝1.42min；＞95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C21H21BrN3O2：426.08；实测值426.31 HRMS：分析计算值：[M+H]+ C21H21BrN3O2：426.0817；实测值：426.0829140b的光学纯度采用以下手性HPLC方法评价，并观察到99％ee。
柱：Chiralpak AD，10um，4.6×50mm
溶剂：20％乙醇/庚烷(等度)
流速：1ml/min
波长：254nm
相对保留时间：1.82min(R)，5.23min(S)
实施例140，步骤c
将Pd(Ph3P)4(208mg，0.180mmol)加入到含有溴化物140b(1.80g，4.22mmol)、二硼酸二频哪醇酯(2.146g，8.45mmol)、KOAc(1.8g，11.0mmol)和1，4-二氧六环(34mL)的混合物的加压管中。该反应烧瓶用氮气吹洗，加塞并于80℃油浴中加热23hr。真空除去挥发性成分，使残留物小心地分配于CH2Cl2(70mL)和水性介质(22mL水+5mL饱和NaHCO3溶液)之间。含水层用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。从EtOAc/己烷中结晶油性残留物，获得硼酸酯140c的两份收获，为黄色固体(1.52g)。真空蒸发母液，得到的物质经快速层析纯化(硅胶；20-35％EtOAc/CH2Cl2)得到另外的140c，为灰白色固体，其含有残存的频哪醇(772mg).
LC(Cond.1)：RT＝1.95min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C27H33BN3O4：474.26；实测值474.31
实施例140，步骤d-e
采用对合成联芳132d描述的相同方法，使芳基溴132c与硼酸酯140c偶合，得到140d。所述样品含有作为不纯物的132c的脱溴变体。无须进一步纯化而进行下一步骤。
LC(Cond.1)：RT＝1.72min；～85％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C38H42N7O4：660.33；实测值660.30
将10％Pd/C(226mg)、联芳140d(1.25g)和MeOH(15mL)的混合物在氢气囊下搅拌～160hr，其中在需要时定期补充氢气。通过硅藻土垫( )过滤反应混合物，且真空蒸发流分得到粗品140e，为浅黄色-棕色泡沫状物(911mg)。无须进一步纯化而进行下一步骤。
LC(Cond.1)：RT＝1.53min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C30H36N7O2：526.29；实测值526.23
实施例140，步骤f-g
顺序采用用于合成实施例132中的酰胺形成和Boc-去保护方法，通过氨基甲酸酯140f的中间性，由140e和Cap-4制备吡咯烷140g。
LC(Cond.1)：RT＝1.09min；～94％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C35H37N8O3：617.30；实测值617.38
实施例140
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰 基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
采用用于由中间体132e制备实施例132描述的方法，由吡咯烷140g和Cap-1合成实施例140的TFA盐。
1.15min(Cond.1)；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C45H40N7O4：778.38；实测值778.48
HRMS：分析计算值：[M+H]+C45H40N7O4：778.3829；实测值778.3849
以类似的方式，由中间体140g和适宜的试剂合成实施例141-143的TFA盐。
实施例141-143
实施例144
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
将吗啉-4-碳酰氯(8.5mg，0.057mmol)的DMF(1.5mL)溶液加入i-Pr2EtN(20μL，0.115mmol)和140g(27.3mg，0.044mmol)混合物中并搅拌100min。真空除去挥发成分，残留物经反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得实施例144的TFA盐，为黄色泡沫物(34.6mg)。1.17min(Cond.1)；＞98％
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C40H44N9O5：730.35；实测值730.42
HRMS：分析计算值：[M+H]+C40H44N9O5：730.3465；实测值730.3477
实施例145
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(氨基甲酸甲基酯)
实施例145，步骤a-b
将Pd(Ph3P)4(9.6mg，0.008mmol)和LiCl(28mg，0.67mmol)加入到芳基溴132c(98.7mg，0.251mmol)和六甲基二锡(51.6mg，0.158mmol)的混合物中，且于80℃加热～3天。真空除去挥发性成分和生成的粗物质经快速层析纯化(硅胶；0-10％MeOH/EtOAc)，随后经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。用过量的2.0N NH3/MeOH中和HPLC洗脱液，且真空除去挥发性成分。使残留物分配于CH2Cl2和水之间，且水相用CH2Cl2(2x)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩，得到氨基甲酸酯145a，为薄膜状油状物(8.7mg)。
LC(Cond.1)：RT＝1.68min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C34H43N8O4：627.34；实测值627.47
根据由132d制备132e，将氨基甲酸酯145a特别制备为吡咯烷145b。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.02(br信号，2H)，9.04(d，J＝1.6，2H)，8.34(d，J＝8.3，2H)，8.20(dd，J＝8.3，2.3，2H)， 7.67(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-2.04(m，2H)，1.95-1.68(m，6H)。[注释：未观察到吡咯烷-NH信号]。LC(Cond.1)：RT＝1.17min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C24H27N8：427.24；实测值427.13
实施例145
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(氨基甲酸甲基酯)
根据由132e制备实施例132，由145b合成实施例145(TFA盐)。
LC(Cond.1)：RT＝1.63min；98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C44H45N10O6：809.35；实测值809.40
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
实施例146，步骤a
用15分钟将n-BuLi(12.0mL 2.5M/己烷，30mmol)滴加入2，5-二溴吡啶(6.040g，25.5mmol)在甲苯(300mL)的冷却的(-78℃)半-溶液中并搅拌2.5hr。用7分钟分批加入2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔-丁基酯(2.809g，12.87mmol)，且于-78℃继续搅拌1.5hr。用-60℃浴代替-78℃浴，经2.5hr使升温至-15℃。用饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应，使该混合物融化至环境温度，分离有机层并真空蒸发。得到的粗制物质经快速层析纯化(硅胶；15％EtOAc/己烷)得到红棕色半固体，将其用己烷洗涤以除去着色的残留物。回收作为灰色固体的吡啶146a(842mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.89(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，7.03(brt，J＝5.7；0.88H)，6.63(app br s，0.12H)，4.55(d，J＝5.8，2H)，1.40/1.28(两个app s，7.83H+1.17H)。
LC (Cond.1)：RT＝2.00min；＞95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C12H15BrNaN2O3：337.02；实测值337.13
实施例146，步骤b
用3分钟将48％HBr(1.0mL)滴加入氨基甲酸酯146a(840mg，2.66mmol)的二氧六环(5.0mL)溶液中，且于室温下搅拌反应混合物17.5hr。过滤沉淀物并用二氧六环洗涤，真空干燥得到胺146b的HBr盐，为灰白色固体(672.4mg；为测定HBr盐的精确的摩尔当量)。1HNMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.95(d，J＝2.3，1H)，8.37(dd，J＝8.4，2.3，1H)，8.2(br s，3H)，8.00(d，J＝8.3，1H)，4.61(s，2H).
LC(Cond.1)：RT＝0.53min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C7H8BrN2O：214.98；实测值215.00
实施例146，步骤c
用15分钟将i-Pr2EtN(2.3mL，13.2mmol)滴加入胺146b(1.365g)、(S)-Boc-脯氨酸(0.957g，4.44mmol)和HATU(1.70g，4.47mmol)在DMF(13.5mL)中的异质性混合物中，并于环境温度下搅拌1hr。真空除去挥发性成分，使残留物分配于EtOAc(40mL)和水性介质(20mL水+1ml饱和NaHCO3溶液)之间。含水层用EtOAc(20mL)洗涤，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗物质经快速层析纯化(硅胶；40-50％EtOAc/己烷)得到酮基酰胺146c，为暗黄色泡沫状物(1.465g)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：8.90(d，J＝2.3，1H)，8.30(dd，J＝8.5，2.4，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，4.6(m，1H)，4.64(dd，J＝19.1，5.5，1H)；4.19(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)，1.40/1.35(两个app s，9H)。
LC(Cond.1)：RT＝1.91min
LC/MS：分析计算值：[M+Na]+C17H22BrN3NaO4：434.07；实测值433.96.
实施例146，步骤d
将酮基酰胺146c(782.2mg，1.897mmol)和NH4OAc(800mg，10.4mmol)在二甲苯中的混合物用微波炉(140℃)加热90min。真空除去挥发性成分，使残留物小心地分配于CH2Cl2和水之间，其中加入足够饱和的NaHCO3溶液以中和之。水相用CH2Cl2提取(2x)，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗物质经快速层析纯化(硅胶；50％CH2Cl2/EtOAc)得到咪唑146d，为灰白色固体(552.8mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：12.49/12.39/12.15/12.06(br s，1H)，8.62(app br s，0.2H)，8.56(d，J＝2，0.8H)，8.02(br d，J＝8.5，0.2H)，7.97(br d，J＝7.8，0.8H)，7.77(d，J＝8.6，0.8H)，7.72(d，J＝8.6，0.2H)，7.61-7.49(m，1H)，4.93-4.72(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，2.33-1.77(m，4H)，1.39/1.14(app br s，3.7H+5.3H).
LC(Cond.1)：RT＝1.67min；＞95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C17H21BrN4NaO2：415.08；实测值415.12
实施例146，步骤e
将NaH(60％；11.6mg，0.29mmol)一次性加入咪唑146d(80mg，0.203mmol)和DMF(1.5mL)的异质性混合物中，且于环境条件下搅拌30min。用2分钟将SEM-Cl(40μL，0.226mmol)滴加入上述反应混合物中，并继续搅拌14hr。真空除去挥发性成分，使残留物分配于水和CH2Cl2之间。含水层用CH2Cl2提取，且干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。粗物质经快速层析纯化(硅胶；20％EtOAc/己烷)得到146e，为无色粘稠油状物(87.5mg)。146e的精确区域化学尚未确定。1H NMR(CDCl3，δ＝7.4ppm；400MHz)：8.53(d，J＝2.2，1H)，7.90-7.72(m，2H)，7.52(s，1H)，5.87(m，0.46H)，5.41(m，0.54H)，5.16(d，J＝10.8，1H)，5.03-4.85(m，1H)，3.76-3.42(m，4H)，2.54-1.84(m，4H)，1.38/1.19(br s，4.3H+4.7H)，0.97-0.81(m，2H)，-0.03(s，9H)。
LC(Cond.1)：RT＝2.1min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C23H36BrN4O3Si：523.17；实测值523.24
实施例146，步骤f
将Pd(Ph3P)4(24.4mg，0.021mmol)加入到咪唑146e(280mg，0.535mmol)、1c(241.5mg，0.55mmol)和NaHCO3(148.6mg，1.769mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4.8mL)和水(1.6mL)的混合物中。用氮气吹洗反应混合物，于80℃油浴中加热～24hr，然后真空除去挥发性成分。使残留物分配于CH2Cl2和水之间，且干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩。粗物质经Biotage系统纯化(硅胶；75-100％EtOAc/己烷)，随后经反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。HPLC洗脱液用2MNH3/MeOH中和并真空蒸发，使残留物分配于水和CH2Cl2之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤且真空浓缩得到146f，为白色泡沫状物(162mg)。
LC(Cond.1)：RT＝2.1min
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C41H58N7O5Si：756.43；实测值756.55
实施例146，步骤g
将氨基甲酸酯146f(208mg，0.275mmol)用25％TFA/CH2Cl2(4.0mL)处理并于环境温度下搅拌10hr。真空除去挥发性成分，残留物先用MCX(MeOH洗液；2.0M NH3/MeOH洗脱剂)游离出来，然后经反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，生成的物质再次经(MCX)游离出，得到吡咯烷146g，为油状薄膜(53.7mg)。1H NMR(DMSO，δ＝2.5ppm；400MHz)：1.88(app br s，2H)，8.83(d，J＝2.1，1H)，8.07(dd，J＝8.3/2.3，1H0，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.84(d，J＝8.3，2H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.55(s，1H)，7.50(br s，1H)，4.18(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.83-1.67(m，4H).
LC(Cond.1)：RT＝0.95min；＞98％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C25H28N7：426.24；实测值426.27
实施例146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺
根据由中间体132e制备实施例132，由吡咯烷146g合成实施例146(TFA盐)。
LC(Cond.1)：RT＝1.42min；96.5％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C45H50N9O2：748.41；实测值748.57
HRMS：分析计算值：[M+H]+C45H50N9O2：748.4087；实测值748.4100
实施例147
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯
采用Cap-4，由中间体146g类似地制备实施例147的TFA盐。
LC(Cond.1)：RT＝1.66min；95％均一性指数
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C45H46N9O6：808.36；实测值808.55
实施例148
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例148，步骤a
于50℃，将溴(1.3mL，25.0mmol)的15mL冰乙酸溶液滴加入4-4’-二乙酰基联苯(3.0g，12.5mmol)的40mL乙酸溶液中。完成加入后，将该混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀的产物并从氯仿中重结晶，得到1，1’-(联苯-4，4’-二基)二(2-溴代乙酮)(3.84g，77.5％)，为白色固体.
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.09(4H，d，J＝7.93Hz)7.75(4H，d，J＝8.24Hz)4.47(4H，s) 
标称/LRMS-分析计算值：369.07实测值；(M+H)+-397.33，(M-H)--395.14
实施例148，步骤b
将二甲酰基氨化钠(3.66g，38.5mmol)加入到1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-溴代乙酮)(6.1g，15.4mmol)在85mL乙腈中的悬浮液中。将该混合物回流加热4小时并减压浓缩。使残留物悬浮于300mL 5％HCl的 乙醇溶液中并回流加热3.5小时。将反应物冷却至室温并置于冰箱中1小时。收集沉淀的固体，用200mL1∶1乙醇/乙醚洗涤，随后用200mL戊烷洗涤，并真空干燥，得到1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氨基乙酮)二盐酸盐(4.85g，92％)。无须进一步纯化而进行。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47-8.55(4H，m)8.11-8.17(4H，m)8.00(4H，d，J＝8.42Hz)4.59-4.67(4H，m).
LCMS-Phenomenex C-18 3.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，tR＝0.44分钟，分析计算值：C16H16N2O2268.31实测值；269.09(M+H)+。
实施例148，步骤c
用5分钟向1，1′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.7g，2.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-硫代脯氨酸(0.96g，4.2mmol)和HATU(1.68g，4.4mmol)在14mL DMF中的搅拌溶液中滴加入二异丙基乙基胺(1.5mL，8.4mmol)。将生成的澄清黄色溶液于室温下搅拌过夜(14小时)并减压浓缩。使残留物分配于20％甲醇/氯仿和水之间。水相用20％甲醇/氯仿洗涤1次。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶层析，用10-50％乙酸乙酯/CH2Cl2的梯度洗脱剂得到(4S，4′S)-4，4′-(2，2′-(联苯-4，4′-二基)二(2-氧代乙烷-2，1-二基))二(氮烷二基(azanediyl))二(氧代亚甲基)二噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.39g，27％)，为橙色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(2H，s)8.12(4H，d，J＝8.56Hz)7.94(4H，d，J＝8.56Hz)4.60-4.68(4H，m)4.33-4.38(2H，m)3.58-3.68(2H，m)3.38(2H，s)3.08-3.18(2H，m)1.40(18H，s) LCMS-Water-Sunfire C-184.6×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝10％甲醇90％水0.1％TFA，B＝90％甲醇10％水0.1％TFA，tR＝3.69min.，分析计算值：C34H42N4O882 698.85实测值；699.12(M+H)+。
实施例148，步骤d
使(4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.39g，0.56mmol)和乙酸铵(0.43g，5.6mmol)悬浮于微波反应容器中的8mL邻-二甲苯中。将该混合物在标准微波条件下，于140℃加热70分钟减压浓缩。使残留物溶于30mL 20％甲醇/氯仿，用10％NaHCO3(aq)洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶层析，用1-6％甲醇/CH2Cl2的梯度洗脱剂，得到(4S，4′S)-叔丁基4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-羧酸酯(0.15g，41％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(2H，s)7.70-7.88(10H，m)5.28-5.37(2H，m)4.68(2H，d，J＝9.16Hz)4.47-4.55(2H，m)3.46(2H，s)3.23(2H，s)1.26-1.43(18H，m) 
LCMS-Luna C-183.0×50mm，0-100％B，经3.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.96min.，分析计算值：C34H40N6O4S2 660.85实测值；661.30(M+H)+，659.34(M-H)-
实施例148，步骤e
向(4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯的1mL二氧六环溶液中加入0.3mL 4.0M HCl的二氧六环溶液。于室温下将该反应物搅拌3小时并减压浓缩。真空干燥生成的褐色固体，得到4，4′-二(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.12g，100％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(2H，s)8.01(4H，d，J＝8.55Hz)7.90(4H，d，J＝8.55Hz)5.08(2H，t，J＝6.10Hz)4.38(2H，d，J＝9.16Hz)4.23(2H，d，J＝9.46Hz)3.48-3.54(2H，m，)3.35-3.41(2H，m) 
LCMS-Luna C-183.0×50mm，0-100％B，经4.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵，tR＝1.70min.，分析计算值：C24H24N6S2 460.62实测值；461.16(M+H)+，459.31(M-H)-
实施例148
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(4R)-1，3-噻唑烷-4，3-二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
向(4，4′-二(2-((S)-噻唑烷-4-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(0.028g，0.046mmol)、(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(Cap-1，0.017g，0.0.10mmol)和HATU(0.039g，0.10mmol)在2mL DMF中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(0.05mL，0.28mmol)。将该反应物于室温下搅拌过夜(16小时)并减压浓缩。粗产物经反相制备型HPLC纯化，得到 (2R，2′R)-1，1′-((4S，4′S)-4，4′-(5，5′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-5，2-二基))二(噻唑烷-4，3-二基))二(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)，TFA盐(0.012g，21％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-7.91(20H，m)5.62(2H，dd，J＝6.56，2.59Hz)4.99(2H，d，J＝8.85Hz)4.82/4.35(2H，s)4.22(2H，s)3.42(2H，s)3.25(2H，s)2.35-2.61(12H，m) 
LCMS-Luna C-18 3.0×50mm，0-100％B，经7.0分钟梯度，1分钟保持时间，A＝5％乙腈，95％水，10mm乙酸铵，B＝95％乙腈，5％水，10mm乙酸铵流动相tR＝3.128min.
标称/LRMS-计算值：C44H46N8O2S2 783.03；实测值783.28(M+H)+精确HRMS-计算值：C44H47N8O2S2 783.3263；783.3246(M+H)+
实施例151
(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例151，步骤a
向1d，(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.16mmole)和碘甲烷(40μL，0.16 mmole)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(40％)(21.2mg，0.352mmole)。于环境温度下5小时后，减压浓缩。将粗反应产物151a，(2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(～90mg)移到下一步骤而无须进一步纯化(纯度～85％)LCMS：分析计算值：C38H48N6O4 652.83；实测值：653.51(M+H)+。应该认识到，多个甲基化异构体在该反应中是可能的，并没有试图指定这些异构体。
实施例151，步骤b
将151a，(2S，2′S)-叔丁基2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.153mmole)用4M HCl/二氧六环(20mL)处理。于环境温度下3小时后，减压浓缩之。将粗反应产物，4，4′-二(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(～110mg，HCl盐)移到下一步骤而无须进一步纯化(纯度～85％)LCMS：分析计算值：C28H32N6 452.59；实测值：453.38(M+H)+。存在多个咪唑异构体且往前进行。
实施例151
将HATU(58.9mg，0.150mmol)加入到151b，4，4′-二(1-甲基-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯(45.0mg，0.075mmol)、(i-Pr)2EtN(78μL，0.451mmol)和Cap-1，(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(0.026mg 0.150mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中。将得到的混合物于环境温度下搅拌直至经LC/MS分析确定偶合完成。经反相制备型 HPLC纯化(Waters-Sunfire 30×100mm S5，于220nm处检测，流速30mL/min，0-90％B，经14min；A＝90％水，10％ACN，0.1％TFA，B＝10％水，90％ACN，0.1％TFA)，得到151的两个异构体，(2R，2′R)-1，1′-((2S，2′S)-2，2′-(4，4′-(联苯-4，4′-二基)二(1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基))二(吡咯烷-2，1-二基))二(2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮)，TFA盐。
异构体1：(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(8mg，8.6％)，为无色蜡状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.25(m，8H)2.32-2.90(m，12H)3.67-3.92(m，8H)4.07(s，2H)5.23(s，2H)5.51(s，2H)7.51-7.91(m，20H)
HPLC Xterra 4.6×50mm，0-100％B，经10分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.74min，98％。
LCMS：分析计算值：C48H54N8O2 775.02；实测值：775.50(M+H)+。
异构体2：(1R，1′R)-2，2′-(4，4′-联苯二基二((1-甲基-1H-咪唑-4，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)(10.2mg，11％)，为无色蜡状物.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.26(m，8H)2.30-2.92(m，12H)3.68-3.94(m，8H)4.06(s，2H)5.25(d，J＝2.14Hz，2H)5.50(s，2H)7.52-7.91(m，20H).
HPLC Xterra 4.6×50mm，0-100％B，经10分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，B＝10％水，90％甲醇，0.2％磷酸，RT＝2.75min，90％。
LCMS：分析计算值：C48H54N8O2 775.02；实测值：775.52(M+H)+。
实施例152
实施例152a-1步骤a.
2-氯代-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶
在N2下，向5-溴-2-氯代嘧啶(12.5g，64.62mmol)的无水DMF(175mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(21.8mL，64.62mmol)和二氯二(三苯膦)钯(II)(2.27g，3.23mmol)。将该混合物于100℃加热3h，然后于室温下搅拌16hr。然后用乙醚(200mL)稀释该混合物并用KF水溶液(55g氟化钾的33mL水溶液)处理。于室温下剧烈搅拌两相混合物1小时，然后通过硅藻土( )过滤。用sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液，然后干燥(Na2SO4)。原始含水相用乙醚(2x)提取并如上处理有机相。在13.5g 5-溴-2-氯代嘧啶重复并经BiotageTM硅胶快速层析(在65M柱上采用3％乙酸乙酯的己烷溶液至25％乙酸乙酯的己烷溶液(3.0L)的梯度洗脱剂)合并纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体(18.2g，73％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，5.08(d，J＝3.7Hz，1H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.53min，98.8％均一性指数。
LCMS：分析计算值：C8H10ClN2O 185.05；实测值：185.04(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C8H10ClN2O 185.0482；实测值：185.0490(M+H)+。
采用制备实施例152a-2&152a-3的相同方法：
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152b-1，步骤b.
(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯或
(S)-2-[5-(2-氯代-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
于0℃、N2下，将NBS(16.1g，90.7mmol)一次性加入2-氯代-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(152a-1，18.2g，98.6mmol)在THF(267mL)和H2O(88mL)中的搅拌溶液中。于0℃将该混合物搅拌1h，然后用更多的H2O稀释并用乙酸乙酯提取(2x)。用sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的提取物，然后干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发溶剂。LCMS PhenomenexLUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝ 1.52min(不对称峰)。LCMS：分析计算值：C6H14BrClN2O 235.92；实测值：236.85(M+H)+。
实施例152c-1，步骤c.
使一半粗制残留物(2-溴-1-(2-氯代嘧啶-5-基)乙酮，～14.5g)溶于无水乙腈(150mL)中并用N-Boc-L-脯氨酸(9.76g，45.35mmol)和二异丙基乙胺(7.9mL，45.35mmol)直接处理。搅拌3小时后，真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水中。有机相用0.1N盐酸、sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。LCMS PhenomenexLUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.66min。
采用相同方法制备实施例152c-2至152c-6。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152d-1，步骤d.
使该残留物((S)-1-2-(2-(2-氯代嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸叔丁基酯)溶于二甲苯(200mL)中并用NH4OAc(17.5g，0.23mol)处理。将该混合物在顶部有螺口的厚壁烧瓶中于140℃加热2hr，然后将其冷却至环境温度并抽吸过滤。然后浓缩滤液，分配于乙酸乙酯和sat’d NaHCO3溶液中，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。使原始沉淀物分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中，经声处理2min，然后抽吸过滤。用盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。合并的残留物经BiotageTM的硅胶快速层析纯化(65M柱，用2％B对900mL预平衡，随后对450ml用2％B至2％B的梯度洗脱剂，随后对3000mL用2％B至40％B的梯度洗脱剂，其中B＝甲醇和A＝二氯甲烷)，得到标题化合物(7.0g，44％产率，2步，纯流分)，为黄橙色泡沫状物。使混合的流分经第二次BiotageTM硅胶层析(40M柱，用1％B对 600mL预平衡，随后对150ml用1％B至1％B的梯度洗脱剂，随后对1500mL使用1％B至10％B的梯度洗脱剂，其中B＝MeOH和A＝CH2Cl2)，得到另外的标题化合物(2.8g，18％)，为略微带棕色的橙色泡沫状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.24-12.16(m，1H)，9.05(s，2H)，7.84-7.73(m，1H)，4.90-4.73(m，1H)，3.59-3.46(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，2.03-1.77(m，3H)，1.39和1.15(2s，9H)。
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.92min，94.7％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C16H21ClN5O2 350.14；实测值：350.23(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C16H21ClN5O2 350.1384；实测值：350.1398(M+H)+。
采用相同方法制备实施例152d-2至152d-6.
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152e-1，步骤e.
实施例152e-1：(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
于室温、N2下，将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.23g，5.72mmol)一次性加入(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(152d-1，2.0g，5.72mmol)在无水DMF(45mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌5min，然后以约0.1mL的增量加入SEM氯化物(1.01mL，5.72mmol)。将该混合物搅拌3h，然后用sat’d NH4Cl溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释。有机相用sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。再提取原始含水相2次，合并的残留物 经BiotageTM快速层析(40M柱，50mL/min，用5％B对750mL预平衡，随后对150mL用5％B至5％B的逐步梯度洗脱剂，对1500mL用5％B至75％B的逐步梯度洗脱剂，然后对750mL用75％B至100％B的逐步梯度洗脱剂，其中洗脱剂B为乙酸乙酯，而洗脱剂A为己烷)纯化。浓缩洗脱液得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物(2.35g，85％)。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，2H)，7.98-7.95(m，1H)，5.70-5.31(3m，2H)，5.02-4.91(m，1H)，3.59-3.49(m，3H)，3.45-3.35(m，1H)，2.30-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.36和1.12(2s，9H)，0.93-0.82(m，2H)，-0.02(s，9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，2分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.38min，95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C22H35ClN5O3Si 480.22；实测值：480.23(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C22H35ClN5O3Si 480.2198；实测值：480.2194(M+H)+。
采用相同方法制备152e-2至152e-4
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152f-1至152f-2
实施例152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮
将冷的(0℃)4NHCl的二氧六环(5mL)溶液通过注射器加入在100mL梨形烧瓶中的(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(152d-1，0.50g，1.43mmol)中，随后加入MeOH(1.0mL)。将该悬浮液于室温下搅拌4h，然后浓缩至干并放置于高真空下1h。分离中间体(S)-2-氯代-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐，为淡黄色固体(带有橙色)，其无须进一步纯化而使用。
于室温下，将HATU(0.60g，1.57mmol)一次性加入中间体(S)-2-氯代-5-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶三盐酸盐(0.46g，1.43 mmol，理论量)、2-(吡啶-3-基)乙酸(0.25g，1.43mmol)和DIEA(1.0mL，5.72mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将该混合物于室温下搅拌2h，然后真空除去DMF。使残留物溶于CH2Cl2并经BiotageTM快速硅胶层析(40M柱，0％B对600mL预平衡，随后对150mL用0％B至0％B的逐步梯度洗脱剂，随后对1500mL用0％B至15％B的逐步梯度洗脱剂，随后对999mL用15％B至25％B的逐步梯度洗脱剂，其中B＝MeOH和A＝CH2Cl2)。分离为黄色固体的标题化合物(0.131g，25％，2步)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10-9.08(2s，2H)，8.72-8.55(一系列m，2H)，8.21-8.20和8.11-8.10(2m，1H)，8.00和7.93(2s，1H)，7.84-7.77(一系列m，1H)，5.43-5.41和5.17-5.15(2m，1H)，4.02-3.94(3m，2H)，3.90-3.58(3m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.16-1.85(2m，3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝0.92min，95.1％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C18H18ClN6O 369.12；实测值：369.11(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C18H18ClN6O 369.1231；实测值：369.1246(M+H)+。
实施例152g-1至152g-17
实施例152g-1得自1c和152e-1.(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-（2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
于室温、N2下，将Pd(Ph3)4(0.12g，0.103mmol)一次性加入(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1c，1.00g，2.27mmol)、(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(152c-1，0.99g，2.06mmol)和NaHCO3(0.87g，10.3mmol)在DME(20mL)和H2O(6mL)溶液中的搅拌的悬浮液中。密封容器并将混合物置于预热(80℃)的油浴中，于80℃搅拌16h，然后加入另外的催化剂(0.12g)。于80℃加热该混合物另外12小时后，使混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释并用sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并浓缩洗脱液。残留物经BiotageTM快速硅胶层析纯化，采用40M柱(用40％B预平衡，随后对150mL用40％B至40％B的逐步梯度洗脱剂，对1500mL用40％B至100％B的逐步梯度洗脱剂，对1000mL用100％B至100％B的逐步梯度洗脱剂，其中B＝乙酸乙酯和A＝己烷)得到标题化合物，为黄色泡沫状物(1.533g，98％)。进一步纯化少量的黄色泡沫状物以通过pHPLC(PhenomenexGEMINI，30×100mm，S10，10-100％B，经13分钟，3分钟保持时间40mL/min，A＝95％水，5％乙腈，10mM NH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)进行鉴定，得到95％纯的标题化合物，为白色固体. 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.88(3m，1H)，9.17-9.16(m，2H)，8.43-8.31(m，2H)，7.99-7.35(一系列m，4H)，5.72-5.30(3m，2H)，5.03-4.76(2m，2H)，3.64-3.50(m，4H)，3.48-3.31(m，2H)，2.36-2.07(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.46-1.08(2m，18H)，0.95-0.84(m，2H)，-0.01(s，9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.91min，95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C40H57N8O5Si 757.42；实测值：757.42(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C40H57N8O5Si 757.4221；实测值：757.4191(M+H)+。
采用相同的方法以制备实施例152g-2至152g-17：
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152h-1-152h-7
实施例152h-1(得自152g-1).5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶
于室温下，将TFA(8mL)一次性加入(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.50g，1.98mmol)在无水CH2Cl2(30mL)的搅拌溶液中。密封烧瓶并将该混合物于室温下搅拌16h，然后真空除去溶剂。使残留物溶于甲醇，通过PVDF注射器过滤器(13mm×0.45μm)过滤，分配于8pHPLC小瓶中并经HPLC层析(梯度洗脱剂从10％B至100％B，经13min，在Phenomenex C18柱上，30×100mm，10μm，其中A＝90％水、10％甲醇、0.1％TFA；B＝10％水、90％甲醇、0.1％TFA)。浓缩选择的通过加速真空蒸发的试管后，使产物溶于甲醇并使该溶液通过UCT CHQAX110M75阳离子交换柱进行中和。浓缩洗脱液以分离标题化合物，为芥末黄色固体(306.7mg，36％得率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)μ12.50-11.80(br m，2H)，9.18(s，2H)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.61(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.09-2.89(m，4H)，2.18-2.07(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.88-1.72(m，4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.33min，＞95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C24H27N8 427.24；实测值：427.01(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C24H27N8 427.2359；实测值：427.2363(M+H)+。
采用相同的条件制备实施例152h-2至152h-14。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152i-1至152i-3
实施例152i-1，得自152g-8.(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
于室温、N2下，将(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-苄基氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(317.1mg，0.48mmol)的MeOH(1mL)溶液加入到10％披钯碳(60mg)和K2CO3(70mg)在MeOH(5mL)和H2O(0.1mL)溶液中的搅拌悬浮液中。用H2填充烧瓶并抽空3次，于大气压下搅拌3小时。然后加入另外的催化剂(20mg)，将该反应混合物再搅拌3h，然后通过硅藻土( )抽吸过滤并浓缩。残留物用MeOH稀释，通过PVDF注射器过滤器(13mm×0.45μm)过滤，分配于4pHPLC小瓶中并层析(梯度洗脱剂从20％B至100％B，经10min，在Phenomenex-Gemini C18柱(30×100mm，10μm)，其中A＝95％水，5％乙腈，10mM NH4OAc，B＝10％水，90％乙腈，10mM NH4OAc)。浓缩选择的通过加速真空蒸发的试管后，分离为黄色固体的标题化合物(142.5mg，56％得率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35-12.09(br m，1H)，9.17(s，2H)，8.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.56(s，1H)，4.92-4.77(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.61-3.05(2m，4H)，3.02-2.80(2m，2H)，2.37-1.67(一系列m，6H)，1.41和1.17(2s，9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.77min，＞95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C29H35N8O2 527.29；实测值：527.34(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C29H35N8O2 527.2883；实测值：527.2874 (M+H)+。
采用相同的方法以制备实施例152i-2至152i-3.
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152j-1至152j-28
分离采用将实施例148e转化为148的方法制备的作为TFA或AcOH盐的实施例152j。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水， 90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例152k-1至152k-
实施例152k-1，得自152j-27.{(R)-2-氧代-1-苯基-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸甲基酯
将冷却的(0℃)4NHCl的二氧六环(4mL)溶液通过注射器加入在100mL梨形烧瓶中的(S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-嘧啶-5-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(104.6mg，0.146mmol)中，随后加入MeOH(0.5mL)。将该均相混合物于室温下搅拌15min，此后观察到沉淀物。搅拌另外1.75小时后，用乙醚和己烷稀释悬浮液。将一小部分的悬浮液抽吸过滤，得到标题化合物，为黄色固体，将其用于进行特征鉴定。将平衡的悬浮浓缩至干并置于高真空下16h。也分离其余的标题化合物，为黄色固体(137.7mg，123％)，其无须进一步纯化而使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ15.20和14.66(2m，1H)，10,29(br s，0.7H)，9.38-9.36(m，2H)，8.55-8.00(一系列m，4H)，7.42-7.28(2m，3H)，5.53-4.00(一系列m，7H)，3.99-3.13(一系列m，4H)，3.57和3.52(2s，3H)，2.50-1.84(一系列m，8H).
LCMS Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇， 0.1％TFA，RT＝1.79min，＞95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C34H36N9O3 618.29；实测值：618.42(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C34H36N9O3 618.2921；实测值：618.2958(M+H)+。
采用相同的方法以制备实施例152k-2至152k-3。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例1521-1至1521-3
分离采用将实施例148e转化为148的相同方法制备的作为TFA或AcOH盐的实施例1521-1至1521-3。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153a-1至153a-4.
由152e-1制备的实施例153a-1.(S)-2-[5-{5′-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-[2，2′]联嘧啶基-5-基}-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
于室温、氩气下，向(S)-2-(5-(2-氯代嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.08mmol)和二氯二(苄腈)钯(40mg，0.104mmol)在无水DMF(10mL)的搅拌溶液中加入纯的四(二甲基氨基)乙烯(1.0mL，4.16mmol)。将该混合物于60℃加热15h，然后将其用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土( ) 抽吸过滤。用sat’d NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液，然后经Na2SO4干燥并蒸发洗脱液。残留物经BiotageTM快速硅胶层析(对150mL用15％B-15％B的逐步梯度洗脱剂，对1500mL用15％B-75％B的逐步梯度洗脱剂，对1000mL用75％B-100％B的逐步梯度洗脱剂，对1000mL用100％B-100％B的逐步梯度洗脱剂，其中B＝乙酸乙酯和A＝己烷，随后对700mL使用10％B-100％B的第二梯度洗脱剂，其中B＝甲醇和A＝乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为酱色粘稠油状物(487.8mg，26％得率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，4H)，8.09-8.06(m，2H)，5.73-5.66和5.50-5.44(2m，2H)，5.06-4.93(m，2H)，3.60-3.39(2m，8H)，2.32-2.08(3m，4H)，2.00-1.85(m，4H)，1.37和1.14(2s，18H)，0.95-0.84(m，4H)，-0.01(s，18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝3.37min，＞95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C44H69N10O6Si2 889.49；实测值：889.57(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C44H69N10O6Si2 889.4940；实测值：889.4920(M+H)+。
采用相同的方法以制备实施例153a-2至153a-4。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153b-1-153b-3
如同上文对实施例152h所述，水解反应物。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇， 0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
实施例153c-1至153c-7
采用用于将实施例148e转化为148的方法，分离作为TFA或AcOH 盐的实施例153c-1至153c-7。
LC条件：条件1：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
条件2：Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经2分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，220nm，5μL注射体积。
部分F用于测定保留时间的LC条件
条件7
柱：Phenomenex C18 10u 4.6×30mm
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
流速＝4mL/Min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
按照在Anna Helms等，J。Am。Chem。Soc。1992114(15)pp6227-6238中描述的方法制备化合物F70。
以与用于合成实施例1的方法类似的方式制备化合物F71。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-0.95(m，12H)1.92(s，12H) 1.97-2.27(m，8H)2.40(s，2H)3.55(s，6H)3.73-3.97(m，4H)4.12(t，J＝7.78Hz，2H)5.14(t，J＝7.02Hz，2H)7.34(d，J＝8.24Hz，2H)7.49-7.70(m，4H)8.04(s，2H)14.59(s，2H)
RT＝2.523分钟(条件7，96％)；LRMS：分析计算值：C44H58N8O6794.45；实测值：795.48(M+H)+。
部分cj：氨基甲酸酯替换的合成
实施例cj-2和cj-3
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-2)
向(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-1)(1.00g，1.91mmol)、iPr2NEt(1.60mL，9.19mmol)和N-Z-缬氨酸(0.62g，2.47mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(0.92g，2.42mmol)。将该溶液于室温下搅拌1h，然后将其倾入冰水(约250mL)并静置20min。过滤该混合物并用水洗涤固体，然后真空干燥过夜得到无色固体(1.78g)，其原样用于下一步骤。LCMS：分析计算值：C44H51N7O5：757；实测值：758(M+H)+。
将该物质(1.70g)和10％Pd-C(0.37g)在MeOH(100mL)中的混合 物氢化(气囊压力下)12h。然后过滤该混合物，真空除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化(Biotage系统/0-10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物(0.90g，76％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，0.35H)，11.73(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.82(s，0.35H)，7.77-7.81(m，3H)，7.57-7.71(m，5H)，7.50-7.52(m，2H)，5.17(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.3H)，5.08(dd，J＝3.6，6.5Hz，0.7H)，4.84(m，0.3H)，4.76(m，0.7H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.74-2.05(m，6H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.79(d，J＝6.5Hz，2H).
LCMS：分析计算值：C36H45N7O3：623；实测值：624(M+H)+。
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-3)
采用用于制备cj-2的相同方法，制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-3)，得到无色泡沫状物(1.15g，76％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，0.35H)，12.04(s，0.65H)，11.89(s，0.65H)，11.81(s，0.35H)，7.78-7.83(m，3H)，7.60-7.71(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，5.22-5.25(m，0.4H)，5.05-5.07(m，0.6H)，4.83-4.86(m，0.5H)，4.72-4.78(m，0.5H)，3.78-3.84(m，1H)，3.49-3.64(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，2.19-2.32(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.76-1.90(m，3H)，1.40(s，4H)，1.15(s，5H)，0.85-0.91(m，4H)，0.67(d，J＝6.5Hz，1H)，0.35(d，J＝6.5Hz，1H)。LCMS：分析计算值：C36H45N7O3：623；实测值：624(M+H)+。
实施例cj-4和cj-5
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-4)
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-2)(0.45g，0.72mmol)、2-溴代嘧啶(0.37g，2.34mmol)和iPr2NEt(0.20mL，1.18mmol)在甲苯-DMSO(4∶1，5mL)中的混合物于90℃加热过夜。真空除去挥发性物质，残留物经制备型HPLC(YMC PackC-18，30×100mm/MeCN-H2O-TFA)纯化。获得为其TFA盐的标题化合物(0.56g，74％)，为黄橙色-玻璃状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.56(br s，2H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12-8.20(m，2H)，7.94-7.97(m，3H)，7.83-7.91(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝5.0Hz，1H)，4.99-5.10(m，2H)，4.50(app t，J＝7.7Hz，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，1.94-2.22(m，6H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.88(app t，J＝6.5Hz，6H).
LCMS：分析计算值：C40H47N9O3：701；实测值：702(M+H)+。 制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-5)
按照用于制备cj-4的相同方法制备标题化合物的TFA盐，得到淡黄色固体(0.375g，59％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.67(br s，2H)，8.30(d，J＝4.3Hz，1H)，8.04-8.19(m，2H)，7.84-7.96(m，8H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，1H)，4.67(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.56-3.62(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，2.04-2.16(m，5H)，1.94-1.97(m，2H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.95(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.91(d，J＝6.6Hz，2.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，0.5H)，0.81(d，J＝6.6Hz，0.5H).
LCMS：分析计算值：C40H47N9O3：701；实测值：702(M+H)+。
实施例cj-6和cj-7
制备1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(hydroiodide)
根据：Kister，J.；Assef，G.；Dou，H.J.-M.；Metzger，J.Tetrahedron1976，32，1395，制备标题化合物。因此，将N-甲基乙二胺(10.8g，146mmol)的EtOH-H2O(1∶1，90mL)溶液预热至60℃并滴加入CS2(9.0mL，150mmol)。将生成的混合物于60℃加热3h，然后缓慢加入浓HCl(4.7mL)。使温度升高至90℃并继续搅拌6h。冷却后，将该混合物于-20℃贮存，过滤，产生的固体经真空干燥得到1-甲基咪唑烷-2-硫酮(8.43g，50％)，为米色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(s，br，1H)，3.67-3.70(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.11(s，3H).
向1-甲基咪唑烷-2-硫酮(5.17g，44.5mmol)在丙酮(50mL)中的悬浮液中加入MeI(2.9mL，46.6mmol)。将该溶液于室温下搅拌4h，快速过滤得到的固体，然后真空干燥，得到1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(8.79g，77％)，为米色固体.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，br，1H)，3.99-4.12(m，4H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H).
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(1-甲基-4-5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-6)
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-2)(0.280g，0.448mmol)和1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)(0.121g，0.468mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物于 90℃加热12h。加入另外0.030g 1-甲基-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐(cj-3a)并继续加热另外12h。粗制反应混合物直接经prepHPLC(Luna C-18/MeCN-H2O-TFA)纯化，得到标题化合物(0.089g)的TFA盐，为淡黄色固体，其原样用于后续步骤。
LCMS：分析计算值：C40H51N9O3：705；实测值：706(M+H)+。
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(1-甲基-4-5-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-7)
根据对合成cj-6描述的方法，由cj-3制备标题化合物，但不同之处是反应混合物先经prep HPLC(YMC-Pack25×250mm/MeCN-H2O-NH4OAc)纯化，然后经prep HPLC(Luna苯基-己基/MeCN-H2O-NH4OAc)再纯化。这样得到泡沫状的所需产物(0.005g)，其原样用于后续步骤。
LCMS：分析计算值：C40H51N9O3：705；实测值：706(M+H)+。
实施例cj-8和cj-9
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基) 吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-8)
将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-2)(0.298g，0.480mmol)、4，5-二氢-1H-咪唑-2-磺酸(AstaTech)(0.090g，0.60mmol)和iPr2NEt(0.083mL，0.48mmol)在EtOH(4mL)中的混合物于100℃加热12h。将冷却的混合物蒸发至干，残留物经prepHPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA，x2)，得到标题化合物的TFA盐(0.390g，73％)，为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.66(br s，2H)，8.51(br s，1H)，8.20(d，J＝10.1Hz，2H)，8.10(br s，1H)，7.82-7.91(m，7H)，7.30(br s，1H)，5.12(t，J＝7.1Hz，1H)，4.97-5.05(m，2H)，4.37(dd，J＝4.3，10.1Hz，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.59(s，4H)，3.39-3.48(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，1.93-2.07(m，5H)，1.40(s，4H)，1.17(s，5H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(br s，3H)。
LCMS：分析计算值：C39H49N9O3：691；实测值：692(M+H)+。
制备(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((R)-3-甲基-2-(3，4-二氢咪唑-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(cj-9)
根据用于制备cj-8的相同方法，由cj-3制备标题化合物，得到TFA盐(0.199g，57％)，为黄色玻璃状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.58(br s，4H)，8.23(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87-7.89(m，6H)，7.25(br s，1H)，5.17-5.20(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，4.37(dd，J＝5.5，9.6Hz，1H)，3.91-3.95(m，2H)，3.37-3.46(m，部分被H2O遮蔽，4H)，2.39-2.42(m，部分被溶剂遮蔽，2H)，2.01-2.09(m，4H)，1.94-1.98(m，2H)，1.40(s，3H)，1.17(s，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.85(d，J＝6.5Hz，2.5H)，0.66(d，J＝7.0Hz，0.5H)，0.54(d，J＝6.5Hz，0.5H).
LCMS：分析计算值：C39H49N9O3：691；实测值：692(M+H)+。
实施例cj-11
制备(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮(cj-10a).
步骤1：将(S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的TFA盐(cj-4)(0.208g，0.199mmol)在CH2Cl2(4mL)和TFA(3mL)的混合液中的溶液于室温下搅拌1.5h。然后真空除去洗脱剂，残留物经prep HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA)，得到标题化合物的TFA盐(0.391g)，为橙色胶状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.53(br s，3H)，9.52-9.57(m，2H)，8.98-9.04(m，2H)，8.28(d，J＝4.6Hz，2H)，8.13(br s，1H)，7.79-7.91(m，7H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝4.8Hz，1H)，5.07(t，J＝7.1Hz，1H)，4.72-4.78(m，2H)，4.48-4.51(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，1.97-2.22(m，6H)，0.88(app t，J＝4.5Hz，6H)。
LCMS：分析计算值：C35H39N9O：601；实测值：602(M+H)+。
类似地，根据以上代表性的方法制备以下实施例；
制备((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-11)
((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲基酯
步骤2：向(S)-3-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-1-酮的TFA盐(cj-10)(0.208g，0.197mmol)的DMF(4mL)溶液加入iPr2NEt(0.20mL，1.15mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.049g，0.28mmol)和HATU(0.105g，0.276mmol)。于室温下搅拌该溶液1.5h，用MeOH(2mL)稀释并经prepHPLC直接纯化(Luna 5uC18/MeCN-H2O-NH4OAc)。该物质经快速层析(SiO2/2-10％MeOH-CH2Cl2)再纯化，得到从CH3CN-H2O中冻干的固体，得到为无色固体的标题化合物(48.6mg，32％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，4H)，7.66-7.69(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(app t，J＝4.5Hz，1H)，5.03-5.09(m，2H)，4.48(t，J＝8.1Hz，1H)，3.99-4.08(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)3.53(s，3H)，2.12-2.21(m，4H)，1.87-2.05(m，7H)，0.83-0.97(m，12H).
LCMS：分析计算值：C42H50N10O4：758；实测值：759(M+H)+。
实施例-cj-13
制备(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-13)
向(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-12)(1.16g，1.99mmol)、Z-Val-OH(0.712g，2.83mmol)和iPr2NEt(0.70mL，5.42mmol)在DMF(40mL)中的溶液中分批加入HATU(1.10g，2.89mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h，然后倾入冰-水(400mL)中并静置20min。过滤该混合物并用冷水洗涤固体，风干过夜，得到Z-保护的中间体。LCMS：分析计算值：C46H54N8O6：814；实测值：815(M+H)+。
使获得的固体溶于MeOH(80mL)，加入10％Pd-C(1.0g)并将混合物于室温和大气压下氢化3h。然后过滤混合物并真空浓缩滤液。生成的残留物经快速层析纯化(SiO2/5-20％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物(1.05g，77％)，为无色泡沫状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，7.75-7.79(m，3H)，7.61-7.67(m，5H)，7.49(s，1H)，7.26-7.28(m，1H)，5.05-5.09(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，3.77-3.80(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，2.10-2.17(m，3H)，1.81-2.02(m，6H)，0.77-0.92(m，12H).
LCMS：分析计算值：C38H48N8O4：680；实测值：681(M+H)+。
实施例cj-15
制备(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-13)(0.329g，0.527mmol)和氰基甲亚氨酸二苯基酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.128g，0.537mmol)在iPrOH(10mL)中的混合物于室温下搅拌12h。过滤生成的固体并风干，得到标题化合物(0.187g，43％)，为乳白色固体。该物质无须进一步纯化而原样用于下一步骤，
LCMS：分析计算值：C46H52N10O5：824；实测值：825(M+H)+。
制备((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-15a，R＝H)
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.074g，0.090mmol)和水合肼(0.05mL，0.88mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液于75℃加热7h。然后真空除去溶剂，残留物经prep HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到从CH3CN-H2O中冻干的泡沫物，得到标题化合物(0.032g，46％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，11.75(m，2H)，10.66-10.84(m，2H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.74(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.28-5.32(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，4.04-4.09(m，3H)，3.87-3.94(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.53(s，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.90-2.02(m，6H)，0.81-0.99(m，12H).
LCMS：分析计算值：C40H50N12O4：762；实测值：763(M+H)+。
制备(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-15b，R＝Me)
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基) 甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.105g，0.128mmol)和N-甲基肼(0.010mL，0.188mmol)在iPrOH(2mL)中的溶液于75℃加热3h。加入第二份N-甲基肼(0.010mL，0.188mmol)并继续加热7h。然后真空除去挥发性物质，残留物经prep HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫状物，其经快速层析(SiO2/0-20％MeOH-CH2Cl2)进一步纯化。生成的物质从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.029g，29％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，0.4H)，12.19(s，1H)，11.76(m，1.6H)，7.77-7.85(m，4H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.31(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.09(d，J＝9.1Hz，1.5H)，5.87(s，1H)，5.34-5.36(m，1H)，5.04-5.08(m，2H)，4.89(s，1H)，4.75(s，2H)，3.53(s，3H)，2.10-2.17(s，3H)，1.94-2.02(m，6H)，0.81-0.98(m，12H).
LCMS：分析计算值：C41H52N12O4：776；实测值：777(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C41H52N12O4：776.4234；实测值：777.4305(M+H)+。
实施例cj-16和cj-17
制备((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-16)
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.120g，0.205mmol)和羟胺盐酸盐(0.0213g，0.307mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液于75℃加热3h。加入第二份羟胺盐酸盐(0.0213g，0.307mmol)并继续加热7h。然后真空除去挥发性物质，残留物经prep HPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，得到泡沫状物，其经快速层析(SiO2/5％MeOH-CH2Cl2)进一步纯化。生成的无色蜡状物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.0344g，22％)，为无色固体。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18-12.22(m，1H)，11.80(s，1H)，11.75(s，1h)，8.03-8.06(m，1H)，7.77(app d，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.50(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，5.69(s，1H)，5.06-5.11(m，2H)，4.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.06(未分辨的dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.78-3.90(m，3H)，3.53(s，3H)，3.01(br s，2H)，2.10-2.19(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.81-0.96(m，12H).
LCMS：分析计算值：C40H49N11O5：763；实测值：764(M+H)+。
制备((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)甲亚氨酰基(carbamimidoyl))-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯(cj-17)
将(S)-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-14)(0.115g，0.198mmol)和二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)在iPrOH(5mL)中的溶液于90℃加热12h。加入第二份二甲胺盐酸盐(0.0257g，0.315mmol)并继续加热48h。然后真空除去挥发性物质，残留物经prepHPLC纯化(Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc)，然后经快速层析(SiO2/5％MeOH-CH2Cl2)进一步纯化。生成的无色蜡状物从CH3CN-H2O中冻干，得到标题化合物(0.0318g，21％)，为无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(m，0.6H)，11.81(s，1H)，11.75(s，1H)，12.17-12.22(m，0.5H)，11.99-12.04(m，0.5H)，11.75-11.81(m，1H)，7.76-7.79(m，3H)，7.62-7.73(m，5H)，7.50(t，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06-5.08(m，2H)，4.47(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(未分辨的dd，J＝8.0，8.6Hz，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，3.53(s，3H)，3.00(s，6H)，2.11-2.20(m，3H)，1.90-2.04(m，5H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.89-0.91(m，6H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：分析计算值：C42H53N11O4：775；实测值：776(M+H)+
制备(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4′-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲基酯(cj-12)
如同实施例28e，由中间体-28d和Cap-51合成，随后用TFA/CH2C12除去Boc并用MCX树脂形成游离碱。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.79-7.82(m，3H)，7.65-7.75(m，5H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，5.19(dd，J＝5.5，5.7Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(d，J＝7.3Hz，1H)，3.88-4.04(m，2H)，3.67(s，3H)，3.35-3.51(m，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.02-2.38(m，7H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H).
LCMS：分析计算值：C33H39N7O3：581；实测值：582(M+H)+。
部分OL LC条件：
条件1：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经3分钟(含1分钟的保持时间)。
条件2：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经2分钟(含1分钟的保持时间)
条件3：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经4分钟(含1分钟的保持时间)
条件4：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经4分钟(含1分钟的保持时间)
条件5：溶剂A：5％乙腈/95％水/10mmol乙酸铵；溶剂B：95％乙腈/5％水/10mmol乙酸铵；柱：Phenomenex GEMINI 5u C184.6×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经9分钟(含1分钟 的保持时间)
条件6：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.2％H3PO4；柱：Phenomenex 5u C-18 4.6×50mm；波长：220nM；流速：1.5ml/min；0％B-100％B，经14分钟(含3分钟的保持时间)
条件7：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经3分钟(含1分钟的保持时间)
条件8：溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA；柱：Phenomenex 10u C18 3.0×5.0mm；波长：220nM；流速：4ml/min；0％B-100％B，经2分钟(含1分钟的保持时间)
实验性Caps：
步骤a：将二甲基氨基甲酰氯(0.92mL，10mmol)缓慢加入(S)-苄基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和Hunig’s碱(3.67mL，21mmol)的THF(50mL)溶液中。将生成的白色悬浮液于室温下搅拌过夜(16小时)并减压浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，并减压浓缩。生成的黄色油状物经快速纯化层析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。真空浓缩收集的部分，得到2.35g(85％)中间体Cap OL-1，为澄清油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)0.89(d，J＝6.59Hz，3H) 1.98-2.15(m，1H)2.80(s，6H)5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)5.13(d，J＝12.44Hz，1H)6.22(d，J＝8.05Hz，1H)7.26-7.42(m，5H)。LC(Cond.1)：RT＝1.76min；MS：分析计算值：[M+H]+C16H22N2O3：279.17；实测值279.03。
步骤b：向在50ml MeOH中的中间体Cap OL-1(2.35g；8.45mmol)中加入Pd/C(10％；200mg)，得到的黑色悬浮液用N2吹洗(3x)并置于1atmH2中。将该混合物于室温下搅拌过夜并通过微纤维过滤器过滤以除去催化剂。然后将生成的澄清溶液减压浓缩，得到1.43g(89％)CapOL-2，为白色泡沫状物，其无须进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)0.88(d，J＝3.97Hz，3H)1.93-2.11(m，1H)2.80(s，6H)3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)5.93(d，J＝8.54Hz，1H)12.36(s，1H)。)。LC(Cond.1)：RT＝0.33min；MS：分析计算值：[M+H]+ C8H17N2O3：1898.12；实测值189.04。
根据对Cap OL-2描述的方法，由(S)-2-氨基丙酸苄基酯盐酸盐制备Cap OL-3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)2.80(s，6H)4.06(qt，1H)6.36(d，J＝7.32Hz，1H)12.27(s，1H)。LC(Cond.1)：RT＝0.15min；MS：分析计算值：[M+H]+C6H13N2O3：161.09；实测值161.00。
根据对Cap-47描述的方法，由(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁基酯盐酸盐和氯甲酸2-氟代乙基酯制备Cap OL-4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)1.97-2.10(m，1H)3.83(dd， J＝8.39，5.95Hz，1H)4.14-4.18(m，1H)4.20-4.25(m，1H)4.50-4.54(m，1H)4.59-4.65(m，1H)7.51(d，J＝8.54Hz，1H)12.54(s，1H)
根据对Cap-51描述的方法，由(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap OL-5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)1.15-1.38(m，4H)1.54-1.66(m，1H)3.46-3.63(m，3H)4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)7.24(d，J＝8.85Hz，1H)12.55(s，1H)。LC(Cond.2)：RT＝0.66min；MS：分析计算值：[M+H]+C9H18NO4：204.12；实测值204.02.
部分J
Cond 1：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，经3min，4min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
Cond 2：LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，经2min，3min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％ MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
实施例J2.(2S)-2-(1-(4-溴代苯基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基)1-叔丁基吡咯烷-1，2-二羧酸酯
使3-(4-溴代苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(15g，55mmol)溶于CH2Cl2(600mL)并加入刚刚重结晶的NBS(9.8g，55mmol)，将该溶液搅拌18hr。反应混合物用NaHCO3溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到未纯化的残留物。使2-溴-3-(4-溴代苯基)-3-氧代丙酸乙基酯(16.5g，48mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(10g，48mmol)溶于乙腈(450mL)，加入Hunig’s碱(16mL，95mmol)并将溶液搅拌18hr。通过旋转蒸发除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯，用0.1N HCl和盐水洗涤。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.21-4.12(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.39(s，2H)，1.31(s，9H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)。
LRMS：分析计算值：C21H26BrNO7 484.09；实测值：410.08(M+H)+。
实施例J5.
(S)-5-(4-溴代苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯
向1L加压瓶中装入在125mL二甲苯中的(2S)-2-(1-(4-溴代苯 基)-3-乙氧基-1，3-二氧代丙-2-基)1-叔丁基吡咯烷-1，2-二羧酸酯J2(7g，35mmol)和11g NH4OAc，将该反应物于140℃加热3.5hr。冷却后，将该溶液分配于乙酸乙酯和水之间。浓缩有机层，将生成的残留物施加于Biotage 40m硅胶柱上并用20-100％梯度的乙酸乙酯/Hex洗脱，得到3g(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.75(br。s，7.82)，(br。s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，4.23(q，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.50(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.48/1.13(s，9H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。LRMS：分析计算值：C21H26BrN3O4 464.12；实测值：464.15和466.15(M+H)+。
实施例J7.
(S)-2-(5-(4-溴代苯基)-4-(甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
使(S)-5-(4-溴代苯基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(1g，2.1mmol)溶于2M甲基胺的MeOH(35mL)溶液中并在加压容器中于70℃加热48h。浓缩反应混合物，将残留物施加于Biotage 25m硅胶柱上并用10-100％梯度的乙酸乙酯/Hex洗脱，得到556mg(57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br.s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.69-3.52(br.s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，2.71(d，4.8Hz，3H)，2.30-1.78(m，4H)，1.19-1.14(m，9H).
LRMS：分析计算值：C20H26BrN4O3 449.12；实测值：449.15和451.14(M+H)+。
实施例J32.a.
(S)-2-(5-(4-溴代苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
使3-(4-溴代苯基)-3-(2，2-二甲基亚肼基)-1，1，1-三氟丙-2-酮(2.0g，6.2mmol)悬浮于5N硫酸(60mL)中并于45℃加热6h。使温度升高至85℃经2h，冷却后形成沉淀物。过滤分离该物质，得到1-(4-溴代苯基)-3，3，3-三氟丙烷-1，2-二酮1.6g(92％)，为黄色固体。使该二酮(1.6g，5.7mmol)溶于甲醇(30mL)，加入N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(1g，5.0mmol)，随后加入28％氢氧化铵溶液(10mL)。将该反应于室温下搅拌18h，倾入二氯甲烷(200mL)中，用水洗涤，经MgSO4干燥。过滤、浓缩并施加于40M Biotage柱上，使用5％-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱剂，得到J32.a 1.3g(50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(br.s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.70(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.78(m，3H)，1.39/1.13(m，9H)。LRMS：分析计算值：C19H20BrF3N3O2458.07；实测值：458.06和460.06(M-H)-。HRMS：分析计算值：C19H22BrF3N3O2 460.0847；实测值：460.0866和462.0840(M+H)+。
部分D
**LCMS条件：Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10，0-100％B，经3min，4min停止时间，4mL/min，220nm，A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA
实施例D5.
(S)-2-(5-(4-溴-2-氟代苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将溴(0.54mL，10.6mmol)滴加到4-溴-2-氟代苯乙酮(2.30g，10.6mmol)在二氧六环(80mL)和四氢呋喃(80mL)中的冷却(0℃)溶液中。于0℃将该混合物搅拌1h并温热至RT经15h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液、5％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。分离出2-溴-1-(4-溴-2-氟代苯基)乙酮(D1)，为无色薄膜状物，其经高真空下进一步浓缩后固化。使该固体溶于无水乙腈(50mL)并用N-Boc-L-脯氨酸(2.28g，10.6mmol)和二异丙基乙胺(1.85mL，10.6mmol)处理。于室温下搅拌搅拌3h后，真空除去溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用0.1N盐酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。使残留物溶于二甲苯(50mL)并对固体NH4OAc(4.1g，53.0mmol)进行处理。将该混合物在顶部有螺口的厚壁烧瓶中于140℃加热2hr，然后使其冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经BiotageTM快速硅胶层析(65M柱，对1800mL用16％B预平衡，随后对450mL用16％B-16％B的梯度洗脱剂，对2199ml用16％B-50％B的梯度洗脱剂，最后对2199mL用50％B-100％B的梯度洗脱剂)纯化，得到标题化合物(D5)(3.61g，83％)，为棕色/酱色油状物。将一小部分(40mg)标题化合物进一步经制备型HPLC(20％B-100％B，经14min，其中B是在10∶90H2O/CAN中的10mM NH4OAc而A是在95∶5H2O/CAN中的10mM NH4OAc，采用Phenomenex-Gemini 30×100mm S10柱，流速40mL/min)纯化，得到纯标题化合物(31.8mg)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.13-11.95(m，1H)，7.94(br s，1H)，7.54(d，J＝10.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.86-4.77(2m，1H)，3.54(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.28-2.14(2m，1H)， 2.05-1.78(2m，3H)，1.39和1.14(2s，9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，0-100％B，经3分钟，1分钟保持时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.27min，95％均一性指数。
LRMS：分析计算值：C18H22BrFN3O2 410.09和412.09；实测值：410.08和412.08(M+H)+。
HRMS：分析计算值：C18H22BrFN3O2 410.0879；实测值：410.0893(M+H)+。
部分M：LC条件如下：
条件1
柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件2
柱＝Phenomenex-Luna 4.6×50mm S10 
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件3
柱＝HPLC XTERRA C18 3.0×50mm S7
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA在10％甲醇/90％H2O中
溶剂B＝0.1％TFA在90％甲醇/10％H2O中
条件M1
柱：Luna 4.6×50mm S10
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
溶剂A：＝95％H2O：5％CH3CN，10mm乙酸铵
溶剂B：＝5％H2O：95％CH3CN；10mm乙酸铵
实施例M114
4，4′-二(2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-缬氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-联苯羧酸
实施例M114，步骤a
将DMF(20mL)加入到KHCO3(1.84g，18.4mmol)和2-溴-5-碘代苯甲酸(4.99g，15.3mmol)的混合物中并将得到的混合物搅拌15min。用5分钟滴加入苄基溴(2.4mL，20.2mmol)并在环境条件下继续搅拌～20hr。真空除去大部分挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2(50mL)和水(50mL)之间，有机层用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。得到的粗制物质经快速层析(7％EtOAc/己烷)纯化，得到酯M114a，为无色粘稠油状物(6.01g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.07(d，J＝2.0，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.48(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.34(s，2H)。LC(Cond.1)：RT＝2.1min；LC/MS：分析计算值：[M+Na]+ C14H10BrINaO2：438.88；实测值438.83。
实施例M114，步骤b-d
通过采用用于由1-溴-4-碘-2-甲基苯合成溴化物121c的三步骤方案，将酯M114a特别制备为酯M114d。M114d：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.04/11.97(br s，1H)，8.12(d，J＝2.0，0.92H)， 7.99(app br s，0.08H)，7.81(dd，J＝8.3，2.0，0.92H)，7.74-7.62(m，2.08H)，7.50(app br d，J＝7.0，2H)，7.44-7.35(m，3H)，5.38(s，2H)，4.79(m，1H)，3.52(app br s，1H)，3.36(m，1H)，2.24-1.79(m，4H)，1.39/5.11(两个s，9H)。LC(Cond.1)：RT＝1.66min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C26H29BrN3O4：526.13；实测值526.16。
实施例M114，步骤e
根据二聚体1d的制备，由溴化物M114d和硼酸酯1c制备酯M114e。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.18/12.00/11.91/11.83(4个br s，2H)，8.11-7.03(m，14H)，5.10(s，2H)，4.85-4.78(m，2H)，3.55(app br s，2H)，3.37(m，2H)，2.29-1.80(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H)。LC(Cond.1)：RT＝1.54min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C44H51N6O6：759.39；实测值759.63。
实施例M114，步骤f
将苄基酯M114e(1.005g，1.325mmol)和10％Pd/C(236mg)在MeOH(20mL)中的混合物在H2气囊下搅拌5hr。然后用1∶1的MeOH和CH2Cl2的混合物处理该反应混合物，通过硅藻土垫( )过滤，蒸发滤液得到酸M114f(840mg)，其污染有Ph3PO(其从Suzuki偶合步骤中带出)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.17/11.98/11.89/11.81(4个app br s，2H)，8.04-7.31(m，9H)，4.85-4.78 (m，2H)，3.55(app br s，2H)，～3.37(m，2H，被水信号重叠)2.27-1.84(m，8H)，1.41/1.16(两个s，18H)。LC(Cond.1)：RT＝1.37min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C37H45N6O6：669.34；实测值669.53。
实施例M114，步骤g
将4N HCl/二氧六环(8.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)依次加入氨基甲酸酯M114f(417mg，0.623mmol)中，将该混合物剧烈搅拌5.5hr，然后真空除去挥发性成分，得到吡咯烷M114g的HCl(.4x)盐(487mg)，其污染有Ph3PO杂质。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)afterD2O交换：δ8.23(d，J＝1.7，1H)，8.09-8.04(m，3H)，7.92(d，J＝8.3，2H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.48(d，J＝8.3，2H)，5.00(app br t，J＝8.3，1H)，4.90(app br t，J＝8.4，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.5-1.99(m，8H)。LC(Cond.1)：RT＝0.92min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C27H29N6O2：469.24；
实测值469.31。
实施例M114
将HATU(79.9mg，0.21mmol)加入到吡咯烷M114g.4HCl(80mg，0.13mmol)、Cap-51(92.4mg，0.527mmol)和i-Pr2EtN(160μL，0.919mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，将该反应混合物于环境条件下搅拌2hr。真空除去挥发性成分，残留物经MCX(MeOH洗液；2.0MNH3/MeOH洗脱剂)和反相HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)的组合纯化，得到实施例M114的乙酸盐。LC(Cond.1)：RT＝1.20min；＞98均一性指数。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C41H51N8O8：783.38；实测值783.34。HRMS计算值：[M+H]+C41H51N8O8：783.3830；实测值783.3793。
实施例M118
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2′-氨基甲酰基-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M118，步骤a
将Et3N(300μL，2.15mmol)加入到酸M114f(198.3mg，0.297mmol)、HOBt(94.2mg，0.697mmol)、EDCI(0.66mmol)、NH4Cl(101mg，1.89mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物中并于环境条件下搅拌17hr。通过0.45μm滤器过滤反应混合物，真空除去挥发性成分，使残留物分配于CH2Cl2和水之间。浓缩有机层，得到的粗物质经反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)。
用25％TFA/CH2Cl2(4.0mL)处理上面的产物并于环境条件下搅拌反应混合物2.5hr。真空除去挥发性成分，残留物经游离碱化(free-based)(MCX；MeOH洗液；2.0M NH3/MeOH洗脱剂)得到酰胺M118a(67.2mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.83(br s，2H)，7.81-7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.3，2H)，7.65(br s，1H)，7.52(br S，1H)，7.44(br s，1H)，7.41(d，J＝8.3，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.31(br s，1H)，4.16(app t，J＝7.2，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.66(m，4H)。LC(Cond. 1)：RT＝0.89min；＞95均一性指数。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C27H30N7O：468.25；实测值468.24.
实施例M118
根据对实施例1描述的方法，由中间体M118a和Cap-51制备实施例M118的TFA盐。LC(Cond.1)：RT＝1.16min；97％均一性指数。
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C41H52N9O7：782.40；实测值782.40。
HRMS：分析计算值：[M+H]+ C41H52N9O7：782.3990；实测值782.3979。
实施例M119
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-羟基甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M119，步骤a
将DIBAL-H(8.0mL of 1.0M/CH2Cl2，8.0mmol)滴加入苄基酯M114e(1.216g，1.60mmol)的冰-水冷却的CH2Cl2(20mL)溶液中，且将反应混合物搅拌1hr，加入另外的DIBAL-H(0.5mL 1.0M/CH2Cl2，0.5mmol)并继续搅拌～2.5hr。用过量的饱和NH4Cl溶液猝灭该反应，混合物用水稀释，用CH2Cl2(3x)提取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤，且真空浓缩。得到的粗制物质用Biotage纯化(100g硅胶；2-6％ MeOH/EtOAc)得到醇M119a，为灰白色泡沫状物(610mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.23(br s，0.19H)，12.17(br s，0.19H)，11.89(br s，0.81H)，11.82(br s，0.81H)，7.97(s，0.81H)，7.84(s，0.19H)，7.78(d，J＝8.1，1.62H)，7.69-7.20(m，6.38H)，5.21-5.15(m，1H)，4.86-4.78(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，～3.54(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.30-1.80(m，8H)，1.41/1.17(两个s，18H)。LC(Cond.1)：RT＝1.36min。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C37H47N6O5：655.36；实测值655.34。
实施例M119，步骤b
将25％TFA/CH2Cl2(3.0mL)加入到氨基甲酸酯M119a(105mg，0.160mmol)中，将该混合物于环境条件下搅拌4.5hr。真空除去挥发性成分，残留物经游离碱化(free-based)(MCX；MeOH洗液；2.0MNH3/MeOH洗脱剂)得到吡咯烷M119b，污染有其未知区域化学的三氟乙酰基化的衍生物。使所述样品溶于MeOH(1.5mL)并用1.0MNaOH/H2O(300μL，0.3mmol)处理并将该混合物搅拌2.75hr。然后将其直接经MCX纯化(MeOH洗液；2.0M NH3/MeOH洗脱剂)得到M119b，为薄膜状白色固体(63.8mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.96(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.46(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.36(d，J＝8.0，2H)，7.21(d，J＝8.0，1H)，5.16(app br s，1H)，4.46(s，2H)，4.16(app t，J＝7.1，2H)，3.00-2.82(两个m，4H；有来自吡咯烷NH的该区域的宽的基线信号，其不包括在积分(integration)中)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)。LC(Cond.1)：RT＝0.78min。LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C27H31N6O：455.26；实测值455.27。
实施例M119
根据对实施例1描述的方法，由M119b和Cap-51制备实施例M119，不同的是反相HPLC采用ACN/H2O/NH4OAC溶剂系统进行纯化步骤。LC(Cond.1)：RT＝1.15min；98％均一性指数。LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C41H53N8O7：769.40；实测值769.40。HRMS：分析计算值：[M+H]+ C41H53N8O7：769.4037；实测值769.4023。
实施例M120
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)-4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M120，步骤a
将CH2Cl2(6.0mL)加入到醇M119a(501mg，0.765mmol)、TPAP(29.1，0.083mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(135.8mg，1.159mmol)的混合物中，将生成的异质性混合物于环境条件下剧烈搅拌14.5hr。加入另外的TPAP(11.0mg，0.031mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(39mg，0.33mmol)并继续搅拌另外24hr。通过硅藻土( )过滤该混合物，蒸发滤液，得到的粗物质用Biotage纯化(2％MeOH/EtOAc)得到醛M120a，为黄色粘稠油状物(195.6mg)。LC(Cond.1)：RT＝1.37min。
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C37H45N6O5：653.35；实测值653.40。
实施例M120，步骤b
将NaCNBH3(33mg，0.50mmol)一次性加入醛M120a(195.6mg，0.30mmol)和Me2NH(200μL 40％的H2O溶液)的MeOH(3.0mL)溶液中，将反应混合物搅拌4hr。真空除去挥发性成分，残留物经快速层析(样品作为硅胶筛目装填；3-15％MeOH/CH2Cl2)纯化得到胺M120b，为灰白色泡沫状物(120mg)。LC(Cond.1)：RT＝1.32min。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C39H52N7O4：682.41；实测值682.42。
实施例M120，步骤c
通过采用对由1d制备1e描述的方法，将氨基甲酸酯M120b转化为M120c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ11.82(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.45/7.43(重叠两个br s，2H)，7.37(d，J＝7.8，2H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，4.87(m，0.1H)，4.17(m，1.90H)，～3.3(Me2NCH2的信号被水的信号重叠)，3.01-2.94(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.10(s，6H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)。LC(Cond.1)：RT＝0.79min。LC/MS：分析计算值：[M+H]+C29H36N7：482.30；实测值482.35.
实施例M120
根据对实施例1描述的方法，由吡咯烷M120c和Cap-51制备实施例M120的TFA盐。LC(Cond.1)：RT＝1.06min；96％均一性指数。
LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C43H58N9O6：796.45；实测值796.48。
HRMS：分析计算值：[M+H]+ C43H58N9O6：796.4510；实测值796.4515。
实施例M121
((2-((二甲基氨基)甲基)-4，4′-联苯二基)二(1H-咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(氨基甲酸甲基酯)
根据对实施例1描述的方法，由M120c和Cap-4制备实施例M121的TFA盐。LC(Cond.1)：RT＝1.15min；＞98％均一性指数。
LC/MS：分析计算值：[M+H]+C49H54N9O6：796.45；实测值864.46。
HRMS：分析计算值：[M+H]+C49H54N9O6：864.4197；实测值864.4222。
实施例M122
((1S)-1-(((1S，3S，5S)-3-(5-(4′-(2-((1S，3S，5S)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲基酯
实施例M122，步骤a
将二异丙基乙基胺(1.81mL，10.4mmol)缓慢加入到(1S，3S，5S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(2.36g，10.4mmol)和(2-(4′-(2-溴代乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)溴鎓(2.0g，5.05mmol)的乙腈(20mL)溶液中，将该反应混合物于环境条件下搅拌16hr。蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间(1∶1，各40mL)。有机层用饱和NaHCO3(2×10mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤，且真空浓缩得到酮基酯M122a(3.58g)，为琥珀色粘稠油，其在冰箱中贮存后固化。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ8.20(m，4H)，7.97(d，J＝8.5，4H)，5.71-5.48(m，4H)，4.69(m，2H)，3.44(m，2H)，3.3(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44/1.38(两个s，18H)，0.78(m，2H)，0.70(m，2H)。LC(Cond.1)：RT＝1.70min；LC/MS：未带出分子离子。
实施例M122，步骤b
将乙酸铵(2.89g，37.5mmol)加入到酮基酯M122a(2.58g，3.75mmol)的甲苯(20mL)溶液中，将生成的混合物于120℃加热4.5hr，同时用Dean-Stark使形成的水共沸。使该反应混合物冷却至室温并真空除去挥发性成分。将饱和NaHCO3溶液(10mL)加入到固体中并将该混合物搅拌30min，过滤固体，真空干燥并经Biotage纯化(28-100％EtOAc/己烷)，得到咪唑M122b，为浅黄色固体(0.6g)。LC(Cond.1)：RT＝1.52min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C38H45N6O4：649.35；实测值649.78。
实施例M122，步骤c
将在二氧六环(5mL)中的4N HCl加入到氨基甲酸酯M122b(0.8g，1.2mmol)的冰-水冷却的二氧六环(16mL)溶液中，移去冰-水浴并将混合物于环境条件下搅拌4hr。用刮刀打碎反应中形成的大块固体。真空除去挥发性成分得到吡咯烷M122c(.4HCl)，为黄色固体(0.73g)。 1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.90(d，J＝8.3，4H)，7.84(br s，2H)，7.79(d，J＝8.3，4H)，5.24(m，2H)，3.38(m，2H)，2.71(m，2H)，～2.50(2H，被洗脱液信号重叠)，1.93(m，2H)，1.38(m，2H)，0.96(m，2H)。LC(Cond.1)：RT＝1.03min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+C28H29N6：449.25；实测值449.59。
实施例M122
根据对实施例1描述的方法，由M122c和Cap-51制备实施例M122的TFA。LC(Cond.1)：RT＝1.34min；LC/MS：分析计算值：[M+H]+ C42H51N8O6：763.39；实测值763.73。
生物学活性
HCV复制子(Replion)分析用于本公开中，其制备、实施和确认如在共同拥有的PCT/US2006/022197和O’Boyle等，Antimicrob AgentsChemother.2005Apr；49(4)：1346-53中描述。
使用HCV 1b-377-新复制子细胞测试目前描述的化合物系列以及细胞因Y2065H在NS5A(在申请PCT/US2006/022197中有描述)中的突变对化合物A的抵抗。测试的化合物经测定对细胞抵抗化合物A的抑制活性比野生型细胞低10倍以上，表明两个化合物系列之间相关的作用机理。因此，本公开的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白的功能，并且应该理解为在前文申请PCT/US2006/022197和共同拥有的WO/O4014852中所述的组合中是有效的。而且，本公开的化合物可有效对抗HCV 1b基因型。还应该理解，本公开的化合物可抑制HCV的多个基因型。表2显示了代表性的本公开的化合物对抗HCV 1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本公开的化合物具有对抗1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型的活性。对抗HCV 1b的EC50范围如下：A＝1-10μM；B＝100-999nM；C＝1-99nM；以及D＝10-999pM。
本公开的化合物可通过抑制NS5A外还抑制非NS5A的机理来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开的化合物抑制HCV复制子，而在另一个实施方案中，本公开的化合物抑制NS5A。
表2
  实施例   范围
  1   D
  24-4e   C
  24-4f   B
  24-4g   A
  25-1   D
  25-2   D
  25-3   D
  25-4   D
  25-5   D
  25-6   C
  25-7   C
  25-8   D
  24-4h   D
  120-9   D
  120   D
  120-5   C
  120-6   C
  120-7   D
  120-8   C
  103-3   D
  103-4   D
  103-1   D
  103-2   D
  103-5   D
  103-6   C
  103-8   D
  103-7   D
  151异构体1   C
  151异构体2   B
  152j-9   C
  152j-10   C
  152j-1   C
  152j-2   D
  153c-5   C
  153c-6   C
  153c-2   C
  153c-1   C
  152j-7   C
  152j-8   D
  153c-3   A
  153c-4   A
  152j-11   D
  152j-12   D
  152j-15   D
  152j-28   D
  152j-13   C
  152j-14   C
  152j-19   D
  152j-16   D
  实施例   范围
  152j-3   D
  152j-20   C
  152j-17   D
  152j-18   D
  152j-3   D
  152j-5   D
  152j-6   D
  1521-2   D
  1521-1   D
  152j-24   D
  152j-23   D
  153c-7   C
  152j-22   D
  24-18-2   D
  24-18-1   D
  24-18-4   D
  24-18-5   D
  24-18-6   D
  24-18-3   D
  152j-21   D
  1521-3   D
  131.1-2   D
  131.1-1   D
  24-4a   D
  120-1   D
  120-2   D
  120-3   D
  120-4   D
  24-10   D
  24-9   D
  24-8   D
  24-11   C
  24-12   C
  11   C
  24-16   D
  24-18   D
  24-17   D
  24-15   C
  24-13   B
  24-14   C
  24-4b   C
  24-4c   D
  24-4d   D
  148   C
  149   D
  150   C
  24-5   D
  24-6   D
  24-7   D
  实施例   范围
  24-1   D
  24-2   D
  24-3   D
  28-1   D
  28-2   D
  28-3   D
  28-4   D
  28-5   D
  84-1   D
  84-2   D
  84-3   D
  84-4   D
  84-7   C
  84-10   C
  84-12   D
  84-14   C
  84-15   C
  84-17   D
  84-18   C
  84-19   C
  84-20   C
  84-24   D
  84-26   D
  84-27   D
  84-28   D
  84-32   D
  84-33   D
  84-34   C
  84-35   D
  84-36   D
  84-38   D
  84-39   D
  84-40   D
  84-44   D
  84-46   D
  84-47   D
  84-48   D
  84-49   D
  84-50   D
  84-51   D
  84-52   D
  84-53   D
  84-54   D
  84-55   D
  84-56   D
  84-57   D
  84-58   D
  84-59   D
  84-60   D
 
  实施例   范围
  84-61   D
  84-62   D
  84-63   D
  84-64   D
  84-65   C-D
  84-66   C-D
  84-67   D
  84-68   C
  84-69   D
  84-70   C
  84-71   C
  84-72   C
  84-73   C
  84-74   D
  84-75   C
  84-76   D
  84-77   D
  84-78   D
  84-79   D
  84-80   D
  84-81   D
  84-82   D
  84-83   D
  84-84   D
  84-85   D
  84-86   D
  84-87   D
  94-1   D
  94-2   C
  94-3   D
  94-6   C-D
  94-9   D
  94-10   D
  94-12   C
  94-13   D
  94-17   D
  94-19   D
  94-20   C
  94-24   D
  94-25   D
  94-26   D
  94-27   C
  94-30   D
  94-32   C
  94-33   C
  94-34   C
  94-36   D
  94-37   C
  94-38   D
  94-42   D
  实施例   范围
  94-44   D
  94-45   D
  94-46   D
  94-47   D
  94-48   D
  94-49   D
  94-50   D
  94-51   D
  94-52   D
  94-53   D
  94-54   D
  94-55   D
  94-56   D
  107-1   D
  107-2   D
  107-3   D
  107-4   D
  107-5   D
  107-6   D
  107-7   D
  107-8   D
  107-9   D
  107-10   D
  107-11   D
  107-12   D
  107-13   D
  107-14   D
  107-15   D
  107-16   D
  107-17   D
  107-18   D
  107-19   D
  107-20   D
  107-21   D
  107-22   D
  107-23   D
  107-24   D
  107-25   D
  107-26   D
  107-27   D
  107-28   D
  107-29   D
  107-30   D
  107-31   D
  107-32   D
  107-33   D
  107-34   D
  107-35   D
  107-36   D
  107-37   D
  实施例   范围
  107-38   D
  107-39   D
  107-40   D
  107-41   D
  107-42   D
  107-43   D
  107-44   D
  2   D
  3   D
  4   D
  5   C
  6   C
  7   D
  8   D
  24-23   D
  9   C
  10   C
  11   C
  12   C
  13   C
  14   B
  15   C
  16   C
  17   D
  18   D
  19   D
  20   C
  21   D
  22   D
  23   D
  24   C
  25   D
  26   C
  27   C
  28   C
  29   D
  30   C
  31   D
  32   C
  33   D
  34   D
  35   D
  36   D
  37   D
  38   D
  39   D
  40   D
  41   D
  42   D
  43   D
 
    44     D
    45     D
    46     D
    47     D
    48     D
    49     D
    50     B
    51     D
    52     D
    53     D
    54     D
    55     D
    56     D
    57     D
    58     D
    59     D
    60     D
    61     D
    62     D
    63     D
    64     D
    65     C
    67     D
    68     D
    69     D
    70     C
    71     D
    72     C
    73     D
    74     D
    75     D
    76     D
    77     D
   
    78     D
    79     D
    80     D
    81     D
    82     D
    83     D
    84     D
    85     D
    86     D
    87     D
    88     D
    89     D
    90     D
    91     D
    92     D
    93     D
    94     D
    95     D
    96     D
    97     D
    98     D
    99     D
    100     D
    101     D
    102     D
    103     D
    104     D
    105     D
    106     D
    107     D
    108     D
    109     C
    110     D
    111     D
    112     D
    113     D
    114     D
    115     D
    116     D
    117     D
    118     D
    119     D
    120     D
    121     D
    122     D
    123     D
    124     D
    125     D
    126     D
    127     D
    128     D
    129     D
    130     D
    131     D
    132     D
    133     C
    134     D
    135     D
    136     D
    138     D
    139     D
    140     D
    141     D
    142     C
    143     D
    144     D
    145     D
    146     D
    147     D
    LS2     C
    LS3     C
    LS4     C
    LS16     C
    LS6     B
    LS11     A
    LS14     D
    LS20     D
    LS21     D
    LS22     D
    LS23     D
    LS24     D
    LS25     D
    LS26     D
    LS27D’mer    1     D
    LS27D’mer    2     D
    LS36     D
    LS37     D
    F5     D
    F6     D
    F7     D
    F8     D
    F14     D
    F15     D
    F16     D
    F17     D
    F20     B
    F21     B
    F22     B
    F25     D
    F26     C
    F27     C
    F28     C
    F29     C
    F30     C
    F32     B
    F33     B
    F34     C
    F35     B
    F37     B
    F38     D
    F39    非对映体     D
 
  F41   D
  F43   D
  F48   D
  F49   C
  F51   D
  F52   D
  F53   D
  F54   D
  F55   D
  F56   D
  F57   D
  F58   D
  F60   D
  F61   C
  F62   C
  F63   D
  F64   C
  F65   B
  F66   C
  F67   C
  F69   B
  F70   B
  F71   D
  cj-48   B
  cj-49   C
  cj-50   D
  cj-51   D
  cj-52   D
  cj-53   D
  cj-54   D
  cj-55   D
  cj-56   D
  cj-57   D
  cj-58   D
  cj-59   D
  cj-60   D
  cj-61   D
  cj-62   D
  cj-63   D
  cj-64   D
  cj-65   D
  cj-66   D
  cj-67   D
  cj-68   D
  cj-69   D
  cj-70   D
  cj-71   D
  cj-72   D
  cj-73   D
  cj-74   C
  cj-75   D
  cj-76   D
  cj-77   D
  cj-78   D
  cj-79   D
  cj-80   D
  cj-81   D
  cj-82   D
  cj-83   D
  cj-84   D
  cj-85   D
  cj-86   D
  cj-87   D
  cj-88   D
  cj-89   D
  cj-90   D
  cj-91   D
  cj-92   C
  cj-93   D
  cj-94   D
  cj-95   D
  cj-96   D
  cj-97   D
  cj-98   D
  cj-99   D
  cj-100   D
  cj-101   D
  cj-102   D
  cj-103   D
  cj-104   D
  cj-105   D
  cj-106   D
  cj-107   D
  cj-108   D
  cj-109   D
  cj-110   D
  cj-111   D
  cj-112   D
  cj-113   D
  cj-114   D
  cj-115   D
  cj-116   D
  cj-117   D
  cj-118   D
  cj-119   D
  cj-120   D
  cj-121   D
  cj-122   D
  cj-45   D
  cj-41   D
  cj-47   C
  cj-43   D
  cj-44   D
  cj-40   D
  cj-46   D
  cj-42   D
  cj-36   D
  cj-37   D
  cj-38   D
  cj-39   D
  cj-32   D
  cj-33   D
  cj-34   D
  cj-35   C
  cj-136   D
  cj-137   C
  cj-138   A
  cj-139   C
  cj-140   B
  cj-141   A
  cj-142   A
  cj-143   A
  cj-144   D
  cj-145   C
  cj-146   B
  cj-147   C
  cj-148   C
  cj-149   C
  cj-150   C
  cj-151   C
  cj-152   C
  cj-153   D
  cj-154   D
  cj-155   C
  cj-156   D
  cj-126   D
  cj-127   C
  cj-128   D
  cj-129   D
  cj-130   D
  cj-131   C
  cj-132   B
  cj-133   C
  cj-134   C
  cj-135   C
  cj-125   C
  cj-15c   D
  cj-20c   D
  cj-20b   D
  cj-20a   D
  cj-17   D
  cj-16   D
  cj-20d   D
 
  cj-20   D
  cj-15a   D
  cj-15   D
  cj-15d   D
  cj-11n   C
  cj-11o   C
  cj-11p   D
  cj-11m   C
  cj-11h   D
  cj-11i   D
  cj-11j   D
  cj-11k   D
  cj-11e   A
  cj-11f   C
  cj-11g   C
  cj-11d   D
  cj-11b   D
  cj-11   D
  cj-11a   D
  cj-11c   D
  JG-3   D
  JG-4   C
  JG-5   D
  JG-6   C
  JG-7   D
  JG-8   D
  JG-9   D
  JG-10   C
  JG-12   D
  JG-13   C
  JG-14   D
  JG-15   D
  JG-16   D
  JG-17   D
  OL-1   D
  OL-2   D
  OL-3   C
  OL-4   D
  OL-5   D
  OL-6   D
  OL-7   D
  OL-8   D
  OL-9   D
  OL-10   D
  OL-11   D
  OL-12   D
  OL-13   D
  OL-19   D
  OL-20   C
  OL-21   D
  D73   D
  D74   D
  D75   D
  D76   D
  D77   D
  J16   D
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  J18   D
  J19   D
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  J21   D
  J22   D
  J23   D
  J24   D
  J25   D
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  J27   D
  J28   C
  J29   D
  J30   C
  J31   D
  J37   D
  J38   D
  J39   D
  J40   D
  J41   D
  J42   D
  J42.a   D
  J45   D
  J46   D
  J47   D
  J48   D
  J49   D
  J50   D
  J51   C
  D33   D
  D34   D
  D35   D
  D36   D
  D37   D
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  D39   D
  D40   D
  D41   D
  D42   D
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  D47   D
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  D49   D
  D50   D
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  D52   D
  D53   D
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  D55   D
  D56   D
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  D58   D
  D59   D
  D60   D
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  D62   D
  D63   D
  D64   D
  D65   D
  D66   D
  D67   D
  D68   D
  D69   D
  D70   D
  M1   ＞A
  M2   C
  M3   C
  M4   B
  M5   A
  M6   A
  M7   ＞A
  M8   A
  M9   B
  M10   ＞A
  M11   C
  M12   C
  M13   B
  M14   B
  M15   B
  M16   A
  M17   B
 
  M18   A
  M19   ＞A
  M21   C
  M22   A
  M23   C
  M24   C
  M25   C
  M26   B
  M27   C
  M28   A
  M28-2   B
  M29   ＞A
  M30   C
  M31   C
  M32   B
  M33   C
  M34   C
  M35   C
  M36   C
  M37   C
  M38   C
  M39   C
  M40   C
  M41   C
  M42   C
  M43   C
  M44   B
  M45   C
  M46   C
  M47   C
  M48   C
  M49   C
  M50   C
  M51   C
  M52   C
  M53   C
  M54   C
  M55   C
  M56   C
  M57   C
  M58   C
  M59   C
  M60   C
  M61   C
  M62   C
  M63   C
  M64   C
  M65   C
  M66a   B
  M66b   B
  M66x   C
  M67a   B
  M67b   B
  M68   B
  M69   B
  M70   C
  M71   C
  M72   C
  M73   B
  M74   C
  M75   C
  M76   C
  M77   C
  M78   C
  M79   C
  M80   C
  M81   B
  M82   C
  M83   C
  M84   C
  M85   C
  M86   C
  M87   C
  M88   C
  M89   C
  M90   A
  M91   C
  M91x   C
  M91y   B
  M92   A
  M93   C
  M94   C
  M95   C
  M96   B
  M97   C
  M98   C
  M99   C
  M100   C
  M101   B
  M102   C
  M103   B
  M104   B
  M105   C
  M106   C
  M107   C
  M108   C
  M109   C
  M110   C
  M111   A
  M112   C
  M113   C
  M114   ＞A
  M115   ＞A
  M116   ＞A
  M117   ＞A
  M118   ＞A
  M119   B
  M120   B
  M121   B
  M122   C
  M123   A
  M124   C
  M125   C
  M126   C
  M127   C
  M128   C
  M129   A
  M130   C
本领域技术人员显然明白，本公开并不受限于前述的说明性的实施例，而且可用其它的不背离其基本特征的特定形式具体表达。因此，需要的是，参考附属的权利要求书，而不是前述的实施例，在任何意义上来说实施例被认为是说明性的而不是限制性的，因此，在权利要求的等价物的含义和范围内的所有变化，均意欲纳入其中。 
本公开的化合物可通过抑制NS5A外还抑制非NS5A的机理来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开的化合物抑制HCV复制子， 而在另一个实施方案中，本公开的化合物抑制NS5A。本公开的化合物可抑制HCV的多个基因型。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
u和v独立为0或1；
A和B独立选自苯基和含有1或2个氮原子的6元杂芳环；
各R1和R2独立选自卤代和烷基；
R3和R4各自独立选自氢和卤代烷基；
R5和R6各自独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或，
R5和R6，与它们连接的碳原子一起，形成任选具有一个或两个选自NRZ、O和S的杂原子的5元饱和环；其中RZ选自氢和烷基；
R7选自氢、R9-C(O)-和R9-C(S)-；
R8选自氢和烷基；
R9独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基和烷基羰基烷基；
R10选自
其中
R11和R12各自独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或，
R11和R12，与它们连接的碳原子一起，形成任选具有一个或两个选自NRZ、O和S的杂原子的5元饱和环；其中RZ选自氢和烷基；
R13选自氢和烷基；
R14选自氢、R15-C(O)-和R15-C(S)-；
R15独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、和(NRcRd)烷基；
m为1；
n为0；
X选自CH2；
各R16独立选自烷氧基、烷基、卤代、卤代烷基、羟基和-NRaRb；
其中所述烷基意指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团，
所述芳基意指苯基，或其中一个或两个环为苯基的双环稠合环系统，
所述杂环基意指含有独立选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元环。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立选自氢和烷基。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11和R12独立选自氢和烷基。
4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R7为R9-C(O)-；和
R14为R15-C(O)-。
5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9选自烷氧基，R15选自烷氧基、芳基烷基和(NRcRd)烷基。
6.一种式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A和B独立选自苯基和含有1或2个氮原子的6元杂芳环；
R3和R4各自独立选自氢和卤代烷基；
R5和R6各自独立选自氢和烷基；
R7选自氢和R9-C(O)-；
R8选自氢和烷基；
R9独立选自烷氧基；
R10选自
其中
R11和R12各自独立选自氢和烷基；
R13选自氢和烷基；
R14选自氢和R15-C(O)-；和
R15独立选自烷氧基、芳基烷基和(NRcRd)烷基；
其中所述烷基意指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团，
所述芳基意指苯基，或其中一个或两个环为苯基的双环稠合环系统，
所述杂环基意指含有独立选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元环。
7.一种化合物，所述化合物选自
(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-乙烷二基))二(甲基氨基甲酸叔丁基酯)；
(2S)-2-(5-(4′-(2-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；
(2S)-2-(5-(4′-(2-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸苄基酯；
(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-乙烷二基(甲基亚氨基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(氨基甲酸甲基酯)；
(2R，2′R)-N，N′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-乙烷二基))二(2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺)；
(2R，2′R)-N，N′-(4，4′-联苯二基二(1H-咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-乙烷二基))二(N-甲基-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰胺)；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4′-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-(甲基((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)乙酰胺；
(2R)-N-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-(4-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-(1-哌啶基)乙酰胺；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-3-哒嗪基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-哒嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(2-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡嗪基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡嗪基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(2-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-(((1S)-1-(5-(6-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-(6-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((1S)-1-(((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-吡嗪基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-(甲基((1S)-1-(4-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲基酯；
((1R)-2-氧代-1-苯基-2-(((1S)-1-(4-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-哌啶基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸甲基酯；
(2，2′-联吡啶-5，5′-二基二(1H-咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-乙烷二基亚氨基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二(氨基甲酸甲基酯)；
(2S)-2-(5-(4′-(2-((1S)-1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；和
(2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-2-嘧啶基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；
或其药学上可接受的盐。
8.一种化合物，所述化合物选自
或其药学上可接受的盐。
9.一种用于通过抑制NS5A蛋白治疗HCV感染患者的组合物，其包含权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于通过抑制NS5A蛋白治疗HCV感染患者。
11.权利要求10的用途，其中所述药物还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予的一种或两种具有抗-HCV活性的另外的化合物。
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