JP2010500415A

JP2010500415A - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

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Publication number: JP2010500415A
Application number: JP2009524738A
Authority: JP
Inventors: キャロル・バシャン; マコネン・ベレマ; ダニエル・エイチ・ディーオン; アンドリュー・シー・グッド; ジェイソン・グッドリッチ; クリント・エイ・ジェイムズ; リコ・ラヴォワ; オマール・デ・ロペス; アラン・マルテル; ニコラス・エイ・ミーンウェル; バン・エヌ・ヌグイェン; ジェフリー・リー・ロマイン; エドワード・エイチ・リュ−ディガー; ローレンス・ビー・スナイダー; デニス・アール・サン・ローラン; ヤン・フカン; デイビッド・アール・ラングリー; ローレンス・ジー・ハマン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-08-11
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2010-01-07
Anticipated expiration: 2027-08-09
Also published as: NO20090438L; US20120328570A1; US8288562B2; WO2008021936A2; CN101534829A; CN101534829B; US9018390B2; US20100233120A1; EP2049114B1; US7759495B2; WO2008021936A3; US8492553B2; JP5232148B2; US20080044380A1; US20130280211A1; EP2049114A2

Abstract

本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のための、式（Ｉ）：

の化合物、組成物および方法に関する。ＨＣＶ感染の治療にこれらの化合物を使用するための、このような化合物を含む医薬組成物および方法もまた開示される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年８月１１日に出願された、米国仮出願第６０／８３７，２４７号の利益を主張する。
本開示は、広くは抗ウイルス性化合物に関し、より明確には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害しうる化合物、このような化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａタンパク質の機能の阻害方法に関する。

ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７０００万人に感染しており、それはヒト免疫不全ウイルス１型によって感染された数のおおよそ５倍である。個々に感染したこれらのＨＣＶの相当な部分は、深刻な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌に進行する。

現在、最も有効なＨＣＶ治療法には、アルファインターフェロンおよびリバビリンの組合せが用いられ、４０％の患者において持続した効果をもたらす。最近の臨床上の結果によって、単剤療法としてペグ化アルファインターフェロンが無修飾のアルファインターフェロンよりも優れていることが示される。しかしながら、ペグ化アルファインターフェロンおよびリバビリンの組合せに関わる実験治療法でさえ、患者の相当な部分によって、ウイルス量の持続した低下が得られていない。そのため、ＨＣＶ感染の治療に有効な治療剤を開発するという、明確かつ長年にわたって切実な要望が存在する。

ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推測されたアミノ酸配列の比較および５’非翻訳領域における広範囲の類似性に基づいて、ＨＣＶは、フラビウイルスファミリーにおける別の属として分類されている。フラビウイルスファミリーのすべてのメンバーは、単一の途切れていないオープンリーディングフレームの翻訳を通してすべての公知のウイルス特異的タンパク質をコードする、プラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。

ＨＣＶゲノムの至る所に、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列中でかなりの多様性が見い出されている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが報告されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中のそれらの分布において異なっており、病因および治療における遺伝子型の可能な影響の多数の研究にもかかわらず、ＨＣＶの遺伝的多様性の臨床的意義は分かりにくいままである。

一本鎖のＨＣＶＲＮＡゲノムは、おおよそ９５００ヌクレオチド長であり、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする、単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で開裂されて、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、二つのウイルスプロテアーゼによって行われる。一つ目はメタロプロテアーゼであると考えられ、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を開裂し；二つ目は、ＮＳ３のＮ末端領域の中に含まれるセリンプロテアーゼ（本明細書ではセリンプロテアーゼとも呼ばれる）であり、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）とトランス（残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方で、ＮＳ３の下流におけるその後のすべての開裂を介している。ＮＳ４Ａタンパク質は、多機能を果たしているように思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼコンポーネントの膜への局在を助けている。ＮＳ３タンパク質とＮＳ４Ａの複合体形成は、すべての部位でのタンパク質分解を増進させるプロセシングの過程に重要であると思われる。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂは（本明細書ではＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、ＨＣＶの複製に関与する。

ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害する、ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物が好ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに有効な化合物が好ましい。ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12；およびPark, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003に記載されている。

その第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
ＡおよびＢは独立して、フェニル、および１つ、２つ、もしくは３つの窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^aＲ^b、（ＮＲ^aＲ^b）アルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）カルボニルから選択され；
Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲ^aＲ^b）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）アルキルから選択され；あるいは
Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらに結合する炭素原子とともに一緒になって、ＮＲ^z、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員飽和環を形成し；その中で、Ｒ^zは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁷は、水素、Ｒ⁹−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ⁹−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ⁸は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁹は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択され；
Ｒ¹⁰は、

から選択され；式中、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）アルキルから選択され；あるいは
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらに結合する炭素原子とともに一緒になって、ＮＲ^z、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員飽和環を形成し；その中で、Ｒ^zは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹³は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹⁴は、水素、Ｒ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ¹⁵−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ¹⁵は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＲ¹⁶、およびＣ（Ｒ¹⁶）₂から選択されるが；但し、ｍが０である場合、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＲ¹⁶、及びＣ（Ｒ¹⁶）₂から選択され；
Ｒ¹⁶は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^aＲ^bから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子と共に縮合３〜６員環を適宜形成してもよく、該３〜６員環は、１つもしくは２つのアルキル基で適宜置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第１の態様の第１の実施形態において、ｍは０である。
第１の態様の第２の実施形態において、ｕおよびｖは各々独立して、０または１であり；並びに
Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、アルキルおよびハロから選択される。
第１の態様の第３の実施形態において、ｕおよびｖは各々０である。

第１の態様の第４の実施形態において、Ｘは、ＣＨ₂およびＣＨＲ¹⁶から選択される。第１の態様の第５の実施形態において、ＸはＣＨ₂である。
第１の態様の第６の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択される。第７の実施形態において、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素およびハロアルキルから選択される。

第１の態様の第８の実施形態において、ｎは、０、１、または２であり；並びに
存在する場合に、各Ｒ¹⁶はハロである。第９の実施形態において、ｎは０である。
第１の態様の第１０の実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素およびアルキルから選択される。
第１の態様の第１１の実施形態において、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、水素およびアルキルから選択される。
第１の態様の第１２の実施形態において、Ｒ⁷およびＲ¹⁴の少なくとも一つは水素である。

第１の態様の第１３の実施形態において、Ｒ⁷はＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−であり；並びに
Ｒ¹⁴はＲ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−である。第１４の実施形態において、Ｒ⁹およびＲ¹⁵は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択される。第１５の実施形態において、Ｒ⁹およびＲ¹⁵は各々独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択される。

第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中、
ＡおよびＢは独立して、フェニル、および１つ、２つ、もしくは３つの窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁷は、水素およびＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ⁸は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁹は独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択され；
Ｒ¹⁰は、

から選択され、式中、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹³は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹⁴は、水素およびＲ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−から選択され；並びに
Ｒ¹⁵は独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。

第３の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第３の態様の第１の実施形態において、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物を含む。第３の態様の第２の実施形態において、少なくとも１つの追加の化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施形態において、該インターフェロンは、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。

第３の態様の第４の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を含む組成物を提供し、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。

第３の態様の第５の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を含む組成物を提供し、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー(HCV entry)、ＨＣＶ集合(HCV assembly)、ＨＣＶ放出(HCV egress)、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。

第４の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供する。第４の態様の第１の実施形態において、該方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とする。第４の態様の第２の実施形態において、少なくとも１つの追加の化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。第４の態様の第３の実施形態において、該インターフェロンは、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。

第４の態様の第４の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与し、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供し、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。

第４の態様の第５の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与し、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供し、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。

本開示の他の実施形態には、本明細書で開示した２つ以上の実施形態および／または態様の適当な組合せが含まれていてもよい。
本開示のさらに他の実施形態および態様は、以下に与えられる記載によれば明らかである。
本開示の化合物はまた、互変異性体としても存在し；それゆえ、本開示には、すべての互変異性型もまた含まれる。

本明細書の本開示の記載は、化学結合の法則および原理に適合していると解釈されるべきである。いくつかの例において、いずれの所定の位置でも置換基を適応させるために、水素原子を除くことが必要でありうる。例えば、以下：

に示される構造において、Ｒ⁸は、イミダゾール環内のいずれの炭素原子に結合していてもよく、あるいは、Ｒ⁸は、窒素環上の水素原子に取って代わって、Ｎ置換イミダゾールを形成してもよい。

本開示に含まれる化合物が、医薬品として使用するのにふさわしく安定なものであることは理解されるべきである。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)（例えば、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶など）の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。例えば、ｕが２である場合、２つのＲ¹基の各々は、同一であるかまたは異なっていてもよい。

本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および引用文献は、その全体が本明細書に引用される。矛盾する場合は、本開示（定義を含む）に従う。
本明細書で用いられるように、以下の用語は、以下に示された意味を有する：
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがなければ、複数の引用が含まれる。

特に断りがなければ、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、そのそれぞれの定義の各々に記載されるように置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されるように置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基をいう。

本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルケニルオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルコキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。本開示の化合物において、ｍおよび／またはｎが、１または２であり；Ｘおよび／またはＹが、それぞれＣＨＲ⁵および／またはＣＨＲ⁶であり、並びにＲ⁵および／またはＲ⁶がアルキルである場合、各アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成して、以下：

［式中、ｚは、１、２、３、または４であり、ｗは、０、１、または２であり、並びにＲ⁵⁰はアルキルである］
に示される構造の一つを提供しうる。ｗが２である場合、２つのＲ⁵⁰アルキル基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルキルカルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「アリール」とは、フェニル基、または一つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環化合物をいう。二環式縮合環化合物は、４〜６員環芳香族または非芳香族環状炭素に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、該化学基中のいずれの置換可能な炭素原子を通しても親分子の部分に結合しうる。アリール基の代表例には、これらに限らないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲ^xＲ^y、（ＮＲ^xＲ^y）アルキル、オキソ、および−Ｐ（Ｏ）ＯＲ₂から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、各Ｒは独立して、水素およびアルキルから選択され；並びにアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、第２のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロサイクリル、並びにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「アリールアルケニル」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルコキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルコキシ基をいう。

本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基で置換されたアルキル基をいう。アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^cＲ^dから独立して選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており、その中で、ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^xＲ^yから独立して選択される１つもしくは２つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「アリールアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。

本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリールオキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールオキシ基をいう。

本明細書で用いられる用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「キャップ(Cap)」とは、末端窒素含有環、すなわち、化合物１ｅのピロリジン環の窒素原子上にある基をいう。「キャップ」が、末端窒素含有環または最終生成物中の断片、すなわち、「キャップ−５１」または「ＬＳ−１９に見られるキャップ−５１断片」に該化学基を付加するのに用いられる試薬を指してもよいことは理解されるべきである。

本明細書で用いられる用語「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」とは、−ＣＯ₂Ｈをいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない飽和単環式炭化水素環化合物をいう。シクロアルキル基の代表例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲ^xＲ^yから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、アリールおよびヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「（シクロアルキル）アルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキル基で置換されているアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキル基で置換されているアルキル基をいう。（シクロアルキル）アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシおよび−ＮＲ^cＲ^dから独立して選択される１つもしくは２つの基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したシクロアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「ホルミル」とは、−ＣＨＯをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したハロアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合しハロアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、１つ、２つ、３つ、もしくは４つのハロゲン原子で置換されているアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリル」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのヘテロ原子を含む４、５、６、もしくは７員環をいう。４員環は二重結合を有さず、５員環は０〜２個の二重結合を有しており、並びに６および７員環は０〜３個の二重結合を有している。用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロサイクリル環が、別の単環式ヘテロサイクリル基、または４〜６員芳香族もしくは非芳香族環状炭素に縮合した二環式基；並びに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルもまた含まれる。本開示のヘテロサイクリル基は、該化学基中のいずれの炭素原子または窒素原子を通して親分子の部分に結合していてもよい。ヘテロサイクリル基の例には、これらに限らないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルが含まれる。本開示のヘテロサイクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲ^xＲ^y、（ＮＲ^xＲ^y）アルキル、およびオキシから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、アリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、アリール、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、第２のヘテロサイクリル基、並びにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリル基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルアルコキシ基をいう。

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基をいう。ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^cＲ^dから独立して選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており、その中で、アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^xＲ^yから独立して選択される１つもしくは２つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。

本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリルオキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨをいう。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヒドロキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−ＮＯ₂をいう。

本明細書で用いられる用語「−ＮＲ^aＲ^b」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した二つの基であるＲ^aおよびＲ^bをいう。Ｒ^aおよびＲ^bは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^aＲ^b）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲ^aＲ^b基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^aＲ^b）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲ^aＲ^b基をいう。

本明細書で用いられる用語「−ＮＲ^cＲ^d」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した二つの基であるＲ^cおよびＲ^dをいう。Ｒ^cおよびＲ^dは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲ^eＲ^f）アルキル、（ＮＲ^eＲ^f）アルキルカルボニル、（ＮＲ^eＲ^f）カルボニル、（ＮＲ^eＲ^f）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ^xＲ^yから選択され、その中で、Ｒ’は、アルキルおよび無置換フェニルから選択され、並びにアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１つの−ＮＲ^eＲ^f基でさらに適宜置換されており；並びにアリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、およびヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲ^cＲ^d基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^cＲ^d）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲ^cＲ^d基で置換されたアルキル基をいう。（ＮＲ^cＲ^d）アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、および（ＮＲ^eＲ^f）カルボニルから選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており；その中で、ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基でさらに適宜置換されている。

本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^cＲ^d）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲ^cＲ^d基をいう。
本明細書で用いられる用語「−ＮＲ^eＲ^f」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した２つの基であるＲ^eおよびＲ^fをいう。Ｒ^eおよびＲ^fは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲ^xＲ^y）アルキル、および（ＮＲ^xＲ^y）カルボニルから選択される。

本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^eＲ^f）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲ^eＲ^f基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^eＲ^f）アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した（ＮＲ^eＲ^f）アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^eＲ^f）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲ^eＲ^f基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^eＲ^f）スルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲ^eＲ^f基をいう。

本明細書で用いられる用語「−ＮＲ^xＲ^y」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した２つの基であるＲ^xおよびＲ^yをいう。Ｒ^xおよびＲ^yは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、および（ＮＲ^x'Ｒ^y'）カルボニルから選択され、その中で、Ｒ^x'およびＲ^y'は独立して、水素およびアルキルから選択される。

本明細書で用いられる用語「（ＮＲ^xＲ^y）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲ^xＲ^y基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」とは、−ＳＯ₂−をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリル」とは、−ＳｉＲ₃（Ｒはアルキルである）をいう。Ｒ基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。

本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。

本開示の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定され、それはキラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存している。本開示によって、ＮＳ５Ａの阻害能を有するすべての立体化学的異性体型、またはその混合物が含まれることは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販品として入手可能な出発物質から合成的に製造され、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の製造に続いて、ジアステレオマーの混合物への変換のような分離をし、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフ法、またはキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって製造されうる。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能か、または当該技術分野で公知の技術によって製造および分割されうる。

本開示のある化合物はまた、分離可能でありうる異なった安定なコンフォメーション型でも存在しうる。非対称単結合についての制限された回転、例えば立体障害または環ひずみが原因のねじれの非対称(Torsional asymmetry)によって、異なった配座異性体の分離が可能となりうる。本開示には、これらの化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。

用語「本開示の化合物」、および同等の表現によって、式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその塩が含まれることが意図される。同様に、中間体の引用によって、文脈上許されるようなそれの塩が含まれることが意図される。

本開示の化合物は、医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩または双性イオン型を表し、それは水溶もしくは油溶または分散性であり、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な危険／便益比を示し、これらの意図される使用に有効である。該塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、あるいは別途、適当な窒素原子を適当な酸に反応させることによって製造されうる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonates)；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩(pectinates)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を形成させるのに用いられうる酸の例には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が含まれる。

塩基性付加塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、カルボキシ基を、適当な塩基（例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）に反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、もしくは三級アミンに反応させることによって製造されうる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、並びに無毒性四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。

治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量、並びにその医薬的に許容される塩を、未処理の化学薬品として投与することが可能である場合、医薬組成物として活性成分を提供することは可能である。したがって、本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量、並びに一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」とは、意味のある患者の利益、例えば、ウイルス量の低下を示すのに十分な、各活性成分の総量をいう。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、該用語はその成分のみをいう。組合せに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療上の効果をもたらす活性成分の総量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記に記載されたものである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受け手に有害でないという意味において許容されなければならない。本開示の別の態様に従って、医薬製剤の製造方法、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤に混合する方法もまた提供される。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／危険比を示し、その意図される使用に有効な化合物、物質、組成物、および／または製剤をいう。

医薬製剤は、単位用量あたりの活性成分の所定の量を含む単一製剤で提供されうる。１日につき、体重１キログラムあたり約０．０１から約２５０ミリグラムの間の投与量レベル（「ｍｇ／ｋｇ」）、好ましくは、１日につき、体重あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇの間の本開示の化合物が、ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的に、本開示の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として用いられうる。担体物質に混合して単一製剤を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、症状の重症度、投与時間、投与経路、用いられる化合物の排泄速度、治療時間、並びに年齢、性別、体重、および患者の状態に依存して変化する。好ましい単位製剤は、本明細書で上記に列挙した、活性成分の１日量またはサブ用量、あるいはそれの適当な画分を含むものである。治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない用量で始められてもよい。その後は、この条件下の最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、該化合物は、いずれの有害な副作用も引き起こさずに、抗ウイルス的に有効な結果を徐々に与える濃度レベルで、最も望ましく投与される。

本開示の組成物が、本開示の化合物および一つまたはそれ以上の別の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、該化合物および別の該薬剤の両方は、単独療法において標準的に投与される約１０から１５０％の間の投与量レベル、より好ましくは約１０から８０％の間の投与量で通常与えられる。

医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口（例えばバッカルまたは舌下）、直腸、経鼻、局所（例えばバッカル、舌下、または経皮）、腟、または非経口（例えば皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射または皮内注入）経路による投与にも適応されうる。このような製剤は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法によっても製造され、例えば活性成分を担体または賦形剤に会合させることによって製造されうる。経口投与または注入による投与が好ましい。

経口投与に適応した医薬製剤は、分離した単位、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水液体における溶液または懸濁液；食べられる泡またはホイップ；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供されうる。

例えば、錠剤またはカプセルの形で傾向投与するために、活性薬物成分は、経口的な、無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組合せられうる。粉末は、化合物を細かく砕いて適当な微細なサイズにし、同様に細かく砕いた医薬担体、例えば食べられる炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトール）に混合することによって製造される。香料、防腐剤、分散剤、および着色料もまた提供されうる。

カプセルは、上記に記載される粉末混合物を製造し、形成されたゼラチンシース(gelatin sheath)を充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムもまた、カプセルが摂取される際に、薬剤の有効性を改良するために加えてもよい。

さらに、望まれるなら、または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、該混合物に組み込んでもよい。適当な結合剤には、例えばデンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース）またはベータ−乳糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト(betonite)、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、造粒化またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレスすることによって製剤化される。粉末混合物は、適当に細かく砕かれた化合物を、上記に記載された希釈剤または基剤に混合し、適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶液遅延剤(solution retardant)（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば四級塩）、および／または、吸収剤（例えばベントナイト(betonite)、カオリン）、またはリン酸二カルシウムに混合することによって製造される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンのり、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)、またはセルロース系材料もしくはポリマー材料の溶液でぬらし、ふるいにかけることによって造粒化されうる。もう一つの造粒化として、粉末混合物を錠剤機に通過させてもよく、その結果、顆粒に分解された不完全に形成されたスラグ(slug)となる。顆粒は滑沢されて、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加によって、錠剤成形型への固着を防ぎうる。滑沢された混合物を次いで錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、自由流動性不活性担体とも組合せられ、造粒化またはスラッギング(slugging)段階を経ずに、直接的に錠剤に圧縮されうる。シェラックのシーリングコート(sealing coat)、糖またはポリマー物質のコーティング、並びにワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが与えられうる。染料がこれらのコーティングに加えられて、異なった単位製剤を区別しうる。

投与量に化合物の所定の量が含まれるように、単位製剤で経口の液体、例えば溶液、シロップ、およびエリキシル剤が製造されうる。シロップは、適当な香りがする水溶液に化合物を溶解することによって製造され、一方、エリキシル剤は、無毒のベヒクルの使用を通して製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、香料添加物、例えばペパーミント油または天然甘味料、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料などもまた加えられうる。

必要に応じて、経口投与のための単位製剤がマイクロカプセル化されうる。製剤はまた、例えばコーティングするか、またはポリマー、ワックスなどに特定の物質を固定することによっても製造されて、該放出を延長または持続しうる。

式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソーム送達システム、例えば小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム、および多層リポソームの形でも投与されうる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成されうる。

式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合される個々の担体として、モノクローナル抗体の使用によっても送達されうる。該化合物はまた、ターゲット可能な(targetable)薬物担体として、可溶性ポリマーにも結合されうる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルト(aspart)アミドフェノール、またはパリトイル残基(palitoyl residue)で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれうる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を成し遂げるのに有益な型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。

経皮投与に適応した医薬製剤は、長期間、受け手の表皮に密接に接触したままであることが意図される分離パッチ(discrete patch)として提供されうる。例えば、活性成分はPharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に概略が記載されているイオン泳動によってパッチから送達されうる。

局所投与に適応した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルとして製剤化されうる。
直腸投与に適応した医薬製剤は、坐薬または浣腸として提供されうる。

担体が固体である経鼻投与に適応した医薬製剤には、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有するコースパウダー(course powder)が含まれ、それは鼻から吸う方法、すなわち、粉末を詰めた容器から鼻まで鼻腔を通して急激に吸入することによって投与される。経鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が含まれる。

吸入による投与に適応した医薬製剤には、微細な粒子の塵または霧が含まれ、それは様々な型の定量加圧エアゾール、噴霧器、または吸入器によって生成されうる。
腟投与に適応した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供されうる。

非経口投与に適応した医薬製剤には水性および非水性無菌注射液が含まれ、それには該製剤を対象とする患者の血液に等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質(soute)が含まれうる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供され、例えば使用直前に注射用水のような無菌液体担体の添加だけを必要とする凍結乾燥(lyophilised)条件において保管されうる。即座の注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から製造されうる。

特に上記に言及された成分に加えて、製剤には、問題となっている製剤の型を考慮した当該技術分野で慣行の他の薬剤、例えば経口投与に適したもの（例えば、香料）が含まれうることは理解されるべきである。

用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の両方が含まれる。
用語「治療（処置）」とは：
（ｉ）疾患、障害、および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有しているとは診断されていない患者において、その疾患、障害または症状が発生するのを防止すること；
（ｉｉ）疾患、障害、または症状の阻害、すなわち、その進行の抑止；並びに
（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状の軽減、すなわち、疾患、障害、および／または症状の後退を引き起こすことをいう。

本開示の化合物はまた、サイクロスポリン、例えば、サイクロスポリンＡとともに投与されてもよい。サイクロスポリンＡがＨＣＶに対して活性を有することが臨床試験で示されている（Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567）。

以下の表１は、本開示の化合物とともに投与されうる化合物のいくつかの実例を記載する。本開示の化合物は、併用療法において、一緒にもしくは別々に、または該化合物を結合して組成物にすることによって、他の抗ＨＣＶ活性化合物とともに投与されうる。

本開示の化合物はまた、実験用試薬として用いられてもよい。化合物は、ＨＣＶ疾患の機構の知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイのデザイン、動物アッセイ系の検証および構造生物学の研究のための研究手段を提供するのに役立ちうる。さらに、本開示の化合物は、例えば、競合的阻害によって、他の抗ウイルス性化合物の結合部位を確立または決定するのに有用である。

本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染の治療または予防に用いられてもよく、それゆえ、例えば、血液、組織、手術用の機器および衣服、実験室用の機器および衣服、並びに採血または輸血の器具および材料のような物質に接触するようになる検査技師もしくは医療従事者または患者のウイルス感染の危険性を低下させる。

本開示は、合成プロセスによって製造される場合に、または代謝プロセス、例えば人体もしくは動物体（インビボ）で生じるプロセスまたはインビトロで生じるプロセスによって製造される場合に、式（Ｉ）を有する化合物を含むものと意図される。

本願に用いられる略語、例えば、特に以下の反応式および実施例中のものは、当業者に周知である。用いられるいくつかの略語は以下の通りである：
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＳＥＭ：−（トリメチルシリル）エトキシメチル；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＲＴ：室温または保持時間（文脈によって決まる）；
ｔ_R：保持時間；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ｔ−Ｂｕ；
ＤＥＡ：ジエチルアミン；
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシルアジド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
Ｂｚｌ：ベンジル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；
Ｍｅ₂Ｓ：ジメチルスルフィド；
Ｅｔ₃ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｐｈ：フェニル；
ＯＡｃ：アセテート；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ｉＰｒ₂ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ｈまたはｈｒ：時間；
ｍまたはｍｉｎ：分；
ｓ：秒；
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシルアジ化リチウム；
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
Ｍｅ：メチル；
ｃａ．：約；
ＯＡｃ：アセテート；
ｉＰｒ：イソプロピル；
Ｅｔ：エチル；
Ｂｎ：ベンジル；並びに
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。

本開示の化合物および工程は、本開示の化合物が製造されうる方法を説明する以下の合成反応式に関連させてよりよく理解される。出発物質は、商業的供給源から得てもよく、または当業者に知られている十分確立された文献の方法によって製造されてもよい。上記で定義した化合物は、以下に示される合成における適当な反応物および薬剤を置換することによって合成されてもよいことは、当業者に容易に理解される。選択的保護および脱保護の工程、並びに該工程自身の順序が、以下の合成をうまく完了させるための可変記号の性質に依存して、様々な順序で実行されうることもまた、当業者に容易に理解される。以下で特に断りがなければ、可変記号は上記に定義されたものである。

反応式１：対称または非対称ビフェニル
標準的な鈴木−宮浦カップリング条件を用いて、ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２をカップリングさせて、ビアリール３を得てもよい（Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544）。化合物２のボロン酸類縁体を該エステルの代わりに用いてもよいことは留意されるべきである。ピロリジン部分のモノ脱保護は、Ｒ¹²およびＲ¹³が異なる場合に遂行されうる。Ｒ¹²＝ベンジルである場合、Ｒ¹³＝ｔ−ブチルを水素化分解条件(hydrogenolytic condition)で処理することによって、化合物４が得られる。例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を用いてもよい。化合物４のアシル化は、標準的なアシル化条件下で遂行されうる。これに関して、アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）と併用したカップリング試薬（例えばＨＡＴＵ）が用いられうる。あるいは、化合物４を、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、式５（式中、Ｒ⁹はアミンである）の化合物を得てもよい。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物５のさらなる脱保護が遂行されうる。化合物４を化合物５に変換するのに用いられる条件に類似する標準的な条件を用いて、化合物６から化合物７を製造してもよい。Ｒ¹²＝Ｒ¹³＝ｔ−Ｂｕである別の態様において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で化合物３を処理することによって、化合物８への直接変換を遂行してもよい。化合物８の化合物７への変換は、化合物４から化合物５、または化合物６から化合物７を製造するのに用いられる方法に類似する方法で遂行される。しかしながら、この例において、化合物７におけるキャップは同一である。

反応式２：非対称的にキャップしたビフェニル
化合物６（反応式１より）の化合物１０への変換は、アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）とともに標準的なアミドカップリング条件（例えばＨＡＴＵ）を用いて行ってもよい。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて脱保護を遂行して、化合物１１を得てもよい。次いで、それぞれ酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを用いて、化合物１１を化合物１２、１３、または１４に変換してもよい。

反応式３：対称的なキャップ合成ビフェニル
化合物１５（化合物１５＝化合物７（反応式１）、式中、各Ｒ⁹は−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ¹⁸である）は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物１６に変換されうる。化合物１７、１８、および１９は、それぞれ適当なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で化合物１６を処理することによって、化合物１６から製造されうる。

反応式４：対称的なビフェニル
対称的なビフェニル類縁体（式７の化合物、ここで、分子の半分は双方等しい）は、ブロモケトン２０から出発して合成されうる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤を用いた置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）を行い、続いて脱保護によって、化合物２１を得る。標準的なアミノ化条件、例えば適当に保護したアミノ酸と併用したＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基の下での縮合によって、化合物２２を得る。熱的またはマイクロ波条件下での酢酸アンモニウムによる加熱によって、化合物３の形成がもたらされ、それを、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて（Ｒ¹²＝Ｒ¹³＝ｔ−Ｂｕ）、または水素ガスによる水素化分解およびＰｄ／Ｃのような遷移金属触媒により（Ｒ¹²＝Ｒ¹³＝ベンジル）脱保護してもよい。化合物２１の化合物２２への変換に類似する方法で、カルボン酸（Ｒ⁹ＣＯ₂Ｈ）を用いてアシル化を行ってもよい。適当なイソシアネート（Ｒ⁹＝Ｒ²⁴Ｒ²⁵Ｎ；Ｒ²⁵＝Ｈ）、または塩化カルバモイル（Ｒ⁹＝Ｒ²⁴Ｒ²⁵Ｎ；Ｒ²⁵は水素以外である）で処理することによって、尿素形成を遂行してもよい。

反応式５：出発物質２５および２
反応式５によって、反応式１〜４に描かれる合成手順に必要ないくつかの出発物質の製造が記載される。重要な中間体２５（反応式１における化合物１に類似）は、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとともに加熱することで、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から製造される。ケト−アミド２４は、標準的なアミド形成条件下で、適当な環状または非環状アミノ酸を用いた縮合により、化合物２３から製造されうる。臭化物２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤で処理し（Synthesis 1990, 122）、続いて脱保護を行うことによって、化合物２３を生じうる。臭化物２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で、適当な環状または非環状Ｎ保護アミノ酸と反応させることによって、化合物２７にも変換されうる。ブロモニウムイオン源、例えば臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ₄で化合物２８を臭素化することによって、化合物２６の形成がもたらされる。臭化物２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508に記載された方法、またはその変形に従って、パラジウム触媒下、ビス−ピナコラトジボロン(bis-pinacalotodiboron)で処理することによって、ボロン酸エステル２に変換されうる。

反応式６：出発物質３１ａ
別の態様において、化合物３１ａのような出発物質（反応式５における化合物２５および反応式１における化合物１に類似）は、鈴木型カップリング条件下で、ブロモイミダゾール誘導体３１を、標準的な方法によって製造されるか（例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびその中の引用文献を参照せよ）または商業的供給者から購入されてもよい様々なクロロ置換アリールボロン酸と反応させることによって製造されうる。ブロモイミダゾール３１は、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、ＣＢｒ₄、またはＮ−ブロモコハク酸イミドでイミダゾール３０を臭素化することによって得てもよい。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール溶液中でグリオキサールと反応させることによって適当に置換されたＮ保護アミノ酸から製造されうる。

反応式７：ヘテロアリール
本開示のさらに別の態様において、ハロゲン化アリール３２は、鈴木−宮浦パラジウム触媒の条件下でカップリングして、ヘテロアリール誘導体３４を形成しうる。化合物３４は、水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒を用いた水素化分解条件で処理することによって、化合物３５に合成されうる（Ｒ¹³＝ベンジル）。化合物３５のアシル化は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で適当な酸塩化物（Ｒ⁹ＣＯＣｌ）を用いて、ＨＡＴＵのような標準的なカップリング試薬の存在下で適当に置換したカルボン酸（Ｒ⁹ＣＯ₂Ｈ）を用いて、またはイソシアネート（Ｒ²⁷ＮＣＯ、式中、Ｒ⁹＝Ｒ²⁷Ｒ²⁸Ｎ−；Ｒ²⁸＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ²⁷Ｒ²⁸ＮＣＯＣｌ、式中、Ｒ⁹＝Ｒ²⁷Ｒ²⁸Ｎ−）を用いて遂行されうる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物３６（Ｒ¹²＝ｔ−Ｂｕ）から製造されうる。化合物３７で生じたアミンをアシル化して化合物３８を得ることは、化合物３５の化合物３６への変換と同様に遂行されうる。Ｒ¹²＝Ｒ¹³である場合、化合物３４は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって（Ｒ¹²＝Ｒ¹³＝ｔ−Ｂｕ）、または水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒による水素化分解の条件を用いることによって（Ｒ¹²＝Ｒ¹³＝ベンジル）、化合物３９に直接変換されうる。化合物３９のアシル化は、化合物３５の化合物３６への変換について記載される方法に類似する方法で遂行されうる。

反応式８
ヘテロアリール塩化物２９は、高温で、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下、パラジウム源、例えばジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムで処理することによって、対称的な類縁体４０に変換されうる。化合物４０に見られるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理して化合物４１を得ることによって、１段階で遂行されうる。化合物４２への変換は、反応式７における化合物３８の化合物３９への変換に用いられる条件に類似する方法で遂行されうる。

反応式９：対称的なキャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（化合物４２に類似、式中、Ｒ₂₃＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ₂₄）は、反応式３に記載される方法に類似する方法で、化合物４５、４６、および４７に合成されうる。Ｒ₂₀＝アルコキシメチルである場合（すなわち；ＳＥＭ）、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて、Ｂｏｃカルバメートの除去と同時に遂行されうる（参照；化合物４３から化合物４４）。

反応式１０：出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム源の存在下、トリブチル（１−エトキシビニル）スズのようなビニルスタンナン(vinyl stannane)と反応させて化合物５５を得て、その後、それをＮ−ブロモコハク酸イミド、ＣＢｒ₄、または臭素のようなブロモニウムイオン源で処理することによって、ブロモケトン５１に変換してもよい。あるいは、臭化ケト置換ヘテロアリール５３を、臭素、ＣＢｒ₄、またはＮ−ブロモコハク酸イミドのようなブロモニウムイオン源で処理することによって、化合物５１に直接変換してもよい。臭化物５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドを加え、続いて脱保護することによって、アミノケトン４８に変換されうる（Synthesis 1990 122）。次いで、アミノケトン４８を、標準的なアミド形成条件下（すなわち；ヒューニッヒ塩基のような穏和な塩基の存在下での、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬）、適当に置換したアミノ酸とカップリングさせて、化合物４９を得てもよい。次いで、化合物４９は、熱的またはマイクロ波条件下、酢酸アンモニウムと反応させることによって、イミダゾール５０にさらに変換されうる。あるいは、化合物５１を、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当に置換したアミノ酸と直接反応させて化合物５２を得て、それを同様に、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応させて、化合物５０を得てもよい。イミダゾール５０を、最初に水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン化した後、適当なハロゲン化アルコキシメチル、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理することによって、アルコキシルメチル基で保護してもよい。

反応式１１：置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、以下に示す多数の方法で製造されうる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、適当なアルデヒドおよび還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの酸性溶液）で還元的にアルキル化されうる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で遂行されうる。あるいは、フェニルグリシンは、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化エチル）および塩基（例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム）でアルキル化されうる（経路Ｂ）。経路Ｃによって、経路Ａと同様にフェニルグリシンの還元的アルキル化を行い、続いて還元剤および酸の存在下で代わりのアルデヒド（例えばホルムアルデヒド）で第２の還元的アルキル化を行うことが説明されている。経路Ｄによって、対応のマンデル酸類縁体による置換フェニルグリシンの合成が説明されている。二級アルコールを、有効な(competent)脱離基に変換することは、塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いて遂行されうる。トシレート基を適当なアミンで置換し、続いてベンジルエステルを還元的に除去することによって、置換フェニルグリシン誘導体が提供されうる。経路Ｅにおいて、ラセミ体の置換フェニルグリシン誘導体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助剤、例えば、これらに限らないが、（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、エヴァンス(Evan's)のオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンを用いたエステル化によって分割される。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィ（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）に続いて、キラル補助基を除去して、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体を得ることによって遂行される。経路Ｈによって、経路Ｅと交わる合成手順が説明され、その中で、上記のキラル補助剤はアミン付加の前に導入される。あるいは、アリール酢酸のエステルは、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、またはＣＢｒ₄を用いて臭素化されうる。生じた臭化ベンジルは、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下で、様々なモノもしくはジ置換アミンで置換されうる。低温での水酸化リチウムまたは高温での６ＮＨＣｌで処理することでメチルエステルを加水分解することによって、該置換フェニルグリシン誘導体が提供される。別の方法は、経路Ｇに示される。グリシン類縁体は、パラジウム（０）源（例えばパラジウムビス（トリブチルホスフィン））および塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、様々なハロゲン化アリールを用いて誘導体化されうる。次いで、生じたエステルを塩基または酸で処理することによって加水分解してもよい。フェニルグリシン誘導体を製造する他の周知の方法が当該技術分野で存在しており、それを修正して、本明細書における目的の化合物を得てもよいことは理解されるべきである。最終のフェニルグリシン誘導体が、プレパラティブＨＰＬＣにより、９８％ｅｅを超える鏡像異性的純度に精製されうることもまた理解されるべきである。

反応式１２：アシル化アミノ酸誘導体
本開示の別の態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体が以下に説明されるように製造されうる。容易に除去されるエステルとしてカルボン酸が保護されるフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸塩化物を用いてアシル化されて、対応のアミドを提供しうる（経路Ａ）。経路Ｂによって、出発のフェニルグリシン誘導体の適当なクロロホルメートによるアシル化が説明され、一方、経路Ｃによって、適当なイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの反応が示される。経路Ａ〜Ｃに示される３つの中間体の各々は、当業者に知られている方法（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸でｔ−ブチルエステルを処理すること）によって脱保護されうる。

反応式１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰のアミンでクロロメチルフェニル酢酸を処理することによって製造されうる。

（化合物分析条件）
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MS systemを備えた島津LCシステムで実施した。装置間で保持時間がわずかに異なりうることに注意すべきである。保持時間(RT)の決定に用いられたLC条件は以下であった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％H₂O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％H₂O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95％ H₂O: 5％ CH₃CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H₂O : 95％ CH₃CN; 10 mm 酢酸アンモニウム

（共通Capの合成）
Cap-1

10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)の懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物に添加し、3時間、H₂(60 psi)処理した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶体として得た(4.0 g)。旋光度: -117.1° [c = 9.95 mg/mL／H₂O; λ = 589 nm]. ¹H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件1): RT = 0.25; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂ 180.10; 実測値: 180.17; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂ 180.1025; 実測値: 180.1017.

Cap-2

NaBH₃CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合物に数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下添加し、同様の冷却した温度で45分、周囲温度で〜6.5時間、撹拌し続けた。該反応混合物を氷水槽で冷却し直し、水(3 mL)で処理した後、混合物のpHが〜1.5−2.0になるまで〜45分かけて、濃HClの滴下添加によりクエンチした。冷却層を除去し、混合物のpHをおよそ1.5−2.0に維持するように濃HClを添加しながら撹拌し続けた。該反応混合物を終夜撹拌し、濾過して白色懸濁液を除去し、該濾過物を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化、Cap-2のHCl塩を、光沢のある白色固形物として、２つの生成物(生成物1: 4.16 g; 生成物2: 2.19 g)で得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H). 生成物1: [α]²⁵ -102.21° (c = 0.357, H₂O); 生成物2: [α]²⁵ -99.7° (c = 0.357, H₂O). LC (条件1): RT = 0.43分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₈NO₂: 208.13; 実測値: 208.26

Cap-3

アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)および10％Pd/C(720 mg)／メタノール/H₂O(4mL/1 mL)の懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15 ℃)混合物に連続的に添加した。冷却層を除去し、該反応混合物をH₂のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド (10 mL, 178.2 mmol)を添加し、H₂雰囲気下で24時間撹拌し続けた[備考: H₂の供給は、反応を通して必要に応じて補充した]。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩を光沢のある白色固形物として得た(2.846g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J = 7.2, 3H). LC (条件1): RT = 0.39分; >95 ％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₁₄NO₂: 180.10; 実測値: 180.18.
10％ Pd/C(536 mg)／メタノール/H₂O(3 mL/1 mL)の懸濁液を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl (1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合物に添加した。該反応混合物をH₂のバルーン下で〜72時間撹拌し、ここでH₂供給は必要に応じて補充した。該反応混合物を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色固形物として得た(985 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (条件1): RT = 0.39分; >95 ％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₁H₁₆NO₂: 194.12; 実測値: 194.18; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₁H₁₆NO₂: 194.1180; 実測値: 194.1181.

Cap-4

ClCO₂Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を、(R)-tert-ブチル2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)の冷却した(氷/水)THF(410 mL)半溶液に6分かけて滴下添加し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残留物を水(100 mL)と酢酸エチル(200 mL)の間で分液処理した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO₃溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、(R)-tert-ブチル2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色固形物として得た(7.7 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J = 8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J = 8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件1): RT = 1.53分; 〜90％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₄H₁₉NNaO₄: 288.12; 実測値: 288.15.
TFA(16 mL)を、冷却した(氷/水)上記生成物のCH₂Cl₂(160 mL)溶液に7分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を20時間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったため、さらなるTFA(1.0 mL)を添加して、さらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた油状残留物をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3比率; 30 mL)で洗浄し、真空乾燥させてCap-4を綿毛状の白色固形物として得た(5.57 g)。旋光度: -176.9° [c = 3.7 mg/mL／H₂O; λ = 589 nm]. ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件1): RT = 1.01分; >95 ％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₁₂NO₄ 210.08; 実測値: 210.17; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₁₂NO₄ 210.0766; 実測値: 210.0756.

Cap-5

(R)- 2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa₂CO₃(2.10 g, 19.8 mmol)／エタノール(40 mL)の混合物を、100℃で21時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。該残留物をエタノールに溶解し、1N HClでpH 3−4まで酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)で精製して、Cap-5のTFA塩を、半粘稠な白色泡状物質として得た(1.0 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); RT = 0.30分(条件1); >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₂: 206.12; 実測値: 206.25.

Cap-6

Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いることにより、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); RT = 0.32分(条件1); >98％; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₃: 222.11; 実測値: 222.20; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₃: 222.1130; 実測値: 222.1121.

Cap-7

p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH₂Cl₂(200 mL)溶液を、(S)-ベンジル2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)の冷却した(-5 ℃)CH₂Cl₂(200 mL)溶液に、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴下添加した。該反応物を0℃で9時間撹拌し、次いで、冷凍庫(-25℃)に14時間保管した。周囲温度にまで解凍し、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮して、ベンジル2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテートを粘稠な油状物として得、放置して凝固させた(16.5 g)。生成物のキラル保全は確認せず、さらなる精製は行わずに生成物を次のステップに用いた。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.5, 1H), 5.10 (d, J = 12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). RT = 3.00 (条件3); >90％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₂H₂₀NaO₅S: 419.09; 実測値: 419.04.
ベンジル2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテート(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を65℃で7時間加熱した。該反応物を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残留物を酢酸エチルと水の間で分液処理し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)で精製して、ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテートを、オレンジがかった茶色の粘稠な油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD-H)により、該試料は38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示唆された。エナンチオマーの分離は以下のようになされた:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解し、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm) に注入(5 mL/注入)し、85:15 ヘプタン/エタノールにより75 mL/分で溶離し、220 nmで測定した。エナンチオマー1 (1.474 g )およびエナンチオマー2 (2.2149 g) を、粘稠な油状物として回収した。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.5, 1H), 5.08 (d, J = 12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). RT = 2.10 (条件3); >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₀H₂₅N₂O₂: 325.19; 実測値: 325.20.
ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0 g, 3.1 mmol)のどちらかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を、注意深い観察の下、<50分間、水素バルーン処理した。反応の完了後すぐに、触媒を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮して、黄褐色の泡状物質として、フェニル酢酸が混じったCap-7を得た(867.6 mg; 質量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); RT = 0.31 (条件2); >90％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₉N₂O₂: 235.14; 実測値: 235.15; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₉N₂O₂: 235.1447; 実測値: 235.1440.

以下に記載のように、SN₂置換ステップに適当なアミン(すなわち、Cap-8に4-ヒドロキシピペリジン、およびCap-9 に(S)-3-フルオロピロリジン)を用いることにより、および各々の立体異性中間体の分離の改良条件を用いることにより、Cap-7の合成に従って、Cap-8およびCap-9の合成を行った。

Cap-8

中間体ベンジル2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いて行った: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解した。得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、80:20 ヘプタン/エタノールにより10 mL/分で溶離し、220 nmで測定して、186.3 mgのエナンチオマー1および209.1 mgのエナンチオマー2を、淡黄色の粘稠な油状として得た。これらのベンジルエステルを、Cap-7の製造に従って水素化分解してCap-8を得た:¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J = 7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). RT = 0.28 (条件2); >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₃: 236.13; 実測値: 236.07; HRMS: 計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₃: 236.1287; 実測値: 236.1283。

Cap-9

中間体ベンジル2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのジアステレオマー分離を、以下の条件を用いて行った:該エステル(220 mg)をキラルHPLCカラム (Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm) で分離し、10バール圧、70 mL/分流速、および温度35℃において、0.1％TFAを有する95％CO₂/5％メタノールにより溶離した。各々の立体異性体のHPLC溶離物を濃縮し、該残留物をCH₂Cl₂(20 mL)に溶解させ、水媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO₃水溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮して、92.5 mgのフラクション1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルを、Cap-7の製造に従って水素化分解して、Caps 9aおよび9bを得た。Cap-9a(ジアステレオマー1;該試料はH₂O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得たTFA塩である):¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J = 53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). RT = 0.42 (条件1); >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₅FNO₂: 224.11; 実測値: 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー2): ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J = 55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). RT = 0.44 (条件1); LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₅FNO₂: 224.11; 実測値: 224.14。

Cap-10

D-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H₂O)／メタノール(15 mL)溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合物を水素バルーン下で23時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮して、Cap-10を、オフホワイトの固形物として得た(2.15 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). RT = 0.28 (条件2); >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₆H₁₂NO₂: 130.09; 実測値: 129.96.

Cap-11

(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H₂O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)／メタノール(20 mL)の混合物を水素バルーン下で19時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。該残留物をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色固形物として得た(337.7 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J = 53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J = 25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). RT = 0.28 (条件2); >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₆H₁₁FNO₂: 148.08; 実測値: 148.06.

Cap-12

L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解し、メチルクロロホルメート(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合物を、周囲条件（ambient condition）下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色固形物を水に溶解し、1N HClでpH〜2−3まで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、有機相を合わせて乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮して、無色油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H₂O/メタノール/TFA)で精製して、150 mgのCap-12を無色油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J = 7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-13

L-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(30 mL)の混合物を、水素雰囲気下 (50 psi) で5時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮して、油状物としてCap-13のHCl塩を得て、減圧下に置くことで凝固した(4.4 g; 該質量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J = 7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-14

ステップ1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH₃CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合物をメタノール中、0℃で撹拌した。この混合物に、グルタルジアルデヒド (2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下添加した。該反応混合物を周囲温度に温めるように撹拌し、同様の温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、残留物を、10％NaOH水と酢酸エチルの間で分液処理した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)で精製し、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: 分析計算値 C₁₇H₂₅NO₂: 275; 実測値: 276 (M+H)⁺.
ステップ2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮して、淡黄色油状物を得た。該油状物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)で精製した。適当なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残留物を最少量のメタノールに溶解させ、MCX LP エクストラクションカートリッジ(2 x 6 g)にアプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)でリンスした後、目的の化合物を、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて溶離した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残留物を水に添加した。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を、淡黄色固形物として得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS: 分析計算値 C₁₃H₁₇NO₂: 219; 実測値: 220 (M+H)⁺.

Cap-15

ステップ1; (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート:α-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)／乾燥ジクロロメタン(100 mL)の混合物に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液を、室温、Ar下で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H₂O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。この油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)により、表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色固形物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H).
ステップ2; (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H₂O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、最初に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色固形物として得、次いで対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色固形物として得た。(S,R)-異性体: ¹HNMR (CD₃OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C₂₂H₂₇NO₃: 353; 実測値: 354 (M+H)⁺. (S,S)-異性体: ¹HNMR (CD₃OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C₂₂H₂₇NO₃: 353; 実測値: 354 (M+H)⁺.
ステップ3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート (0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し該混合物を室温で2時間撹拌した。続いて該揮発物を減圧除去し、該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％TFA)で精製して、表題の化合物(TFA塩として)を、薄青がかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。LCMS: 分析計算値 C₁₄H₁₉NO₃: 249; 実測値: 250 (M+H)⁺.

Cap-16

ステップ1; (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート: 2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)／CH₂Cl₂(100 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残留物をH₂O−酢酸エチルで分液処理した。該相を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した(2x)。有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、表題の化合物を無色油状物として得た(8.38 g, 92％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ステップ2; (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を、撹拌しながら30分間、室温に温めた。次いで該溶液を−78℃に冷却し、CBr₄(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合物を−10℃に温め、この温度で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和NH₄Cl水でクエンチし、該層を分離した。該水層を酢酸エチルで逆抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)に添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、該揮発物を減圧濃縮し、該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)で精製して、未反応の開始物質とともに(2.53 g, 51％)、ジアステレオマーの純粋な混合物(¹HNMRにより、比率2:1)を黄色油状物として得た(2.07 g, 31％)。ジアステレオマー混合物のさらなるクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％ジエチルエーテル-トルエン)により、表題の化合物を無色油状物として得た(0.737 g, 11％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₂₁H₂₄FNO₂: 341; 実測値: 342 (M+H)⁺.
ステップ3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％Pd(OH)₂/C(0.070 g)／エタノール(30 mL) の混合物を室温および大気圧(H₂バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: 分析計算値 C₁₃H₁₆FNO₂: 237; 実測値: 238 (M+H)⁺.

Cap-17

ステップ1; (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合物を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H₂O x2、食塩水)て乾燥させ(MgSO₄)、濾過して濃縮した。該残留物をシリカゲルカラム(0-60％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、¹HNMRによる判定でおよそ2:1のジアステレオマー混合物を得た。これらの異性体の分離を超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 20％エタノール／CO₂ 35℃で)で行い、最初に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色油状物として得、次いで対応する(S)-異性体もまた黄色油状物として得た(0.271 g, 14％)。(S,R)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₂₇H₂₉NO₃: 415; 実測値: 416 (M+H)⁺; (S,S)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₂₇H₂₉NO₃: 415; 実測値: 416 (M+H)⁺.

以下のエステルを、Cap-17の合成のステップ1を用いた同様の方法で調製した。

中間体17b-17dの保持時間決定のためのキラルSFC条件
条件1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90％ CO₂ - 0.1％DEA含有10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/3mLメタノール
条件2
カラム: Chiralcel OD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90％ CO₂ - 0.1％DEA含有10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分.
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/mLメタノール

Cap-17、ステップ2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。続いて該揮発物を減圧除去し、該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色固形物として得た(0.230 g, 88％)。LCMS: 分析計算値 C₁₉H₂₁NO₃: 311; 実測値: 312 (M+H)⁺.

以下のカルボン酸を同様の方法で調製した。

Cap 17a-17dの保持時間決定のためのLCMS 条件
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
条件2
カラム:Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H₂O - 0.1％ TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H₂O - 0.1％ TFA

Cap-18

ステップ1; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート:エチル 4-ピリジルアセテート(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、0℃、アルゴン下で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合物、30分かけて室温に温めた後、−78℃に冷却した。この混合物に、CBr₄(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、−78℃で2時間、撹拌を続けた。次いで、該反応混合物を、飽和NH₄Cl水でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を、直ちに
フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)で精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)を、やや不安定な黄色油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₉H₁₀BrNO₂: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)⁺.
ステップ2; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了(tlcにより判定)後、該揮発物を減圧除去し、該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 40+M SiO₂カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz). LCMS: 分析計算値 C₁₁H₁₆N₂O₂: 208; 実測値: 209 (M+H)⁺.
ステップ3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)／THF-メタノール-H₂O(1:1:1, 6 mL)混合物の溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HCl を用いてpH 6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物の二塩酸塩を黄色固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、後続のステップに用いた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).

以下の実施例を、上記の方法を用いた同様の方法で調製した。

Cap-37

ステップ1; (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: エチル N,N-ジメチルアミノアセテート(0.462 g, 3.54 mmol)、K₃PO₄ (1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu₃P)₂(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合物を、Arバブル気流で15分間脱気した。次いで、該反応混合物を100℃で12時間加熱し、その後、室温に冷却してH₂Oに注ぎ入れた。該混合物を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させて(Na₂SO₄)濾過し、減圧濃縮した。該残留物を、まず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-5 mM NH₄OAc)で精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)で精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₁₅H₁₈N₂O₂: 258; 実測値: 259 (M+H)⁺.
ステップ2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合物を100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去し、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, >100％)を淡黄色泡状物質として得た。該未精製の物質を、さらなる精製は行わずに後続のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C₁₃H₁₄N₂O₂: 230; 実測値: 231 (M+H)⁺.

Cap-38

ステップ1; (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートおよび(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート: (RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)／CH₂Cl₂(40 mL)の混合物に、EDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を減圧除去し、該残留物を酢酸エチル-H₂Oで分液処理した。層を分離し、該水層を酢酸エチルで逆抽出し(2x)、該有機相を合わせて、洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)で精製した。次いで、得られた純粋なジアステレオマー混合物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)で分離し、最初に(S)-1-フェネチル (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル (S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g, 18％)を、両方ともそのTFA塩として得た。(S,R)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₁₈H₂₀FNO₂: 301; 実測値: 302 (M+H)⁺; (S,S)-異性体: ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₁₈H₂₀FNO₂: 301; 実測値: 302 (M+H)⁺.
ステップ2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)₂/C (0.125 g)／エタノール(30 mL)の混合物を、室温、大気圧(H₂バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: 分析計算値 C₁₀H₁₂FNO₂: 197; 実測値: 198 (M+H)⁺.
該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩から得ることができた。

Cap-39

(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)₂/C(0.050 g)の混合物を、室温、大気圧(H₂バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH₃CN-H₂O-0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を、無色油状物として得た(0.290 g, 55％)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: 分析計算値 C₁₀H₁₂ClNO₂: 213, 215; 実測値: 214, 216 (M+H)⁺.

Cap-40

氷冷した(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)／H₂O(5.5 mL)溶液に、メチルクロロホルメート(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合物を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を、黄オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C₁₀H₁₀ClNO₄: 243, 245; 実測値: 244, 246 (M+H)⁺.

Cap-41

2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液に、モルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H₂Oで抽出した(2x)。該水相を凍結乾燥して、該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/0-10％メタノール-CH₂Cl₂)で精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を、無色固形物として得た(2.22 g, 87％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: 分析計算値 C₁₃H₁₇NO₃: 235; 実測値: 236 (M+H)⁺.

以下のCapを、Cap-41に記載の方法を用いて同様に調製した。

Cap-45

HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を、(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート (2.83 g, 8.77 mmol)／CH₂Cl₂(10 mL)懸濁液に添加し、該混合物を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアネート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応をH₂O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H₂Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C₁₀H₁₂N₂O₃ 208.08 実測値: 209.121 (M+H)⁺; HPLC Phenomenex C-18 3.0×46 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.38分, 90％均一性指数.

Cap-46

目的の生成物を、Cap-45に記載の方法に従って調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94 - 3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C₁₁H₁₄N₂O₃ 222.10 実測値: 209.121 (M+H)⁺.
HPLC XTERRA C-18 3.0×506 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, RT = 0.87分, 90％均一性指数.

Cap-47

ステップ1; (R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）(1.79 mL, 10.25 mmol)／DMF(40 mL)溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。該有機層を、H₂O、1N HCl水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色固形物として得( 0.86 g; 75％)て、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24 - 7.41 (m, 5H). LCMS: 分析計算値 C₁₅H₂₂N₂O₃ 278.16 実測値: 279.23 (M+H)⁺; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.26分, 97％均一性指数.
ステップ2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した((R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート( 0.86 g, 3.10 mmol)／CH₂Cl₂(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合物で溶液から凝結させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として単離し(0.59g, 86％)、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38 - 7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C₁₁H₁₄N₂O₃: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)⁺. HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, RT = 0.75分, 93％均一性指数.

Cap-48

ステップ1; (R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート: 撹拌した(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)／DMF(15 mL)溶液に、シクロペンチルイソシアネート(0.46 mL, 4.10 mmol)を、10分かけて滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに添加した。該有機層をH₂Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを、不透明な油状物(1.32 g; 100 ％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (500 MHz, CD₃Cl-D) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 3.89 - 3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H). LCMS: 分析計算値 C₁₈H₂₆N₂O₃ 318.19 実測値: 319.21 (M+H)⁺; HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.82分, 96％均一性指数.
ステップ2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH₂Cl₂(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。該揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタンにおいて再結晶化し、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として得た(0.69 g, 64％)。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.52 (m, 2H) 1.53 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 3.75 - 3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24 - 7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C₁₄H₁₈N₂O3: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)⁺. HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, RT = 1.24分, 100％均一性指数.

Cap-49

撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を添加した。70℃で5時間後、該反応混合物を減圧下で20 mLに濃縮し、白色固形物が沈殿した。濾過に続いて、母液を回収し、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速 35 mL/分, 0 to 35％ B over 8分; A = 90％水, 10 ％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％メタノール, 0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸のTFA塩(723 mg, 33％)を、無色のろう状物質として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29 - 7.68 (m, 5H). LCMS: 分析計算値: C₁₀H₁₃NO₂ 179.22; 実測値: 180.20 (M+H)⁺.

Cap-50

撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)酪酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水( 30 mL)溶液に、K₂CO₃(2.63 g, 19.1 mmol)および塩化ベンジル(1.32 g, 11.4 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し(30 mL x 2)、該水層を減圧下で濃縮し、該粗生成物を得、逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速 40 mL/分, 6分かけて20〜80％ B; A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％メタノール, 0.1％ TFA)で精製して、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチル酪酸、TFA塩(126 mg, 19％)を無色のろう状物質として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33 - 2.48 (m, 1H) 2.54 - 2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29 - 7.65 (m, 5H). LCMS: 分析計算値: C₁₃H₁₉NO₂ 221.30; 実測値: 222.28 (M+H)⁺.

Cap-51

Na₂CO₃(1.83g, 17.2 mmol)をL-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H₂O, 33 mmol)溶液に添加し、得られた溶液を氷水槽で冷却した。メチルクロロホルメート(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を室温で3.25時間撹拌した。該反応混合物をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却し、濃HClでpH 1-2の範囲に酸性化し、CH₂Cl₂(50 mL, 3x)で抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して減圧濃縮して、Cap-51を白色固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体の¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6, 1H), 3.84 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₇H₁₄NO₄: 176.0923; 実測値: 176.0922

Cap-52

Cap-52を、Cap-51の合成に記載の方法に従って、L-アラニンから合成した。特性解析のため、粗物質の一部を逆相HPLC (H₂O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-52を無色粘稠な油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).

Cap-53から-64を、Cap-51の合成に記載の方法、もしあれば備考の変更に従って、適当な開始物質から調製した。

Cap-65

メチルクロロホルメート(0.65 mL, 8.39 mmol)を、冷却した(氷水)Na₂CO₃(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H₂O, 8.2 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル酪酸(1.04 g, 7.81 mmol)の混合物に、5分かけて滴下添加した。該反応混合物を45分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去してさらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却し、濃HClでpH 1-2の範囲に酸性化した。該揮発性成分を減圧除去し、該残留物をMeOH/CH₂Cl₂(15 mL)の2:1混合物に添加して濾過し、該濾過物をロータリーエバポレーションし、 Cap-65を白色のやや粘稠な泡状物質として得た(1.236 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).

Cap-66および-67を、Cap-65の合成に記載の方法を用いて、適当な市販の開始物質から調製した。
Cap-66

¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H). [備考：NHの主要なシグナルだけが目立っていた]

Cap-67

¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H). [備考：NHの主要なシグナルだけが目立っていた]

Cap-68

メチルクロロホルメート(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH (aq)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO₃(aq)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸β-ベンジルエステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合物に滴下添加した。該反応混合物を、周囲条件で3時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。該水層を12N HClでpH 〜1-2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 ml)。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮してCap-68を淡黄色油状物として得た(1.37g; 質量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (条件2): RT = 1.90分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₆NO₆: 282.10; 実測値: 282.12.

Cap-69aおよび-69b

NaCNBH₃(2.416 g, 36.5 mmol)を、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の冷(〜15 ℃)水 (17 mL)/MeOH (10 mL)溶液にバッチで添加した。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を添加して、該反応物を2時間撹拌した。該反応混合物に、濃HClをpHが〜1.5に達するまでゆっくりと添加し、得られた混合物を1時間、40℃で加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残留物をDowex（登録商標） 50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水で洗浄し、該化合物を、18 mlのNH₄OHと282 mlの水を混合して調製した希NH₄OHで溶離した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイトの柔らかい吸湿性の固形物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).

Cap-70から-74x を、適当な開始物質を用いて、Cap-69の合成に記載の方法に従って調製した。

Cap-75

Cap-75, ステップa

NaBH₃CN(1.6 g, 25.5 mmol)を、冷却したH-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の(氷/水槽)水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に添加した。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で2時間撹拌した。該反応物を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残留物を水に溶解し、逆相HPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を、無色粘稠な油状物として得た(1.9g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (条件2): RT = 1.38分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₄H₂₂NO₃: 252.16; 実測値: 252.19.

Cap-75
NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を、上で調製したTFA塩(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)の冷却した(氷水)THF(3.0 mL)溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、水浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応を水でクエンチし、MeOH前処理MCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、化合物を2N NH₃/メタノールで溶離した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混じったCap-75を、黄色の半固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。

Cap-76

NaCNBH₃(1.60 g, 24.2 mmol)を、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) 酪酸(2.17 g, 9.94 mmol)の冷(〜15 ℃)水/MeOH(各々12 mL)溶液に、何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を添加し、該反応物を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残留混合物を、そのpHが〜1.0に到達するまで濃HClで処理し、次いで、40℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理し、周囲条件で7.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水で洗浄し、該化合物を、18 mlのNH₄OHと282 mlの水を混合して調製した希NH₄OHで溶離した)で精製して、中間体(S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)酪酸をオフホワイトの固形物として得た(1.73 g)。
メチルクロロホルメート(0.36 mL, 4.65 mmol)を、冷却した(氷水)、 Na₂CO₃(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H₂O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の混合物に、11分かけて滴下添加した。該反応混合物を55分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合物を等量の水で希釈し、CH₂Cl₂(30 mL, 2x)で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却して、濃HClによりpH 2まで酸性化した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、粗物質をMCX樹脂で塩基を遊離し(6.0g; カラムを水で洗浄し、試料を2.0 M NH₃/MeOHで溶離した)、純粋でないCap-76をオフホワイトの固形物として得た(704 mg)。¹H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₀H₂₁N₂O₄: 233.15; 実測値: 233.24.

Cap-77aおよび-77b

Cap-7に記載の方法に従って、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンをSN₂置換ステップに用い、以下の条件により中間体ベンジル2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニルアセテートのエナンチオマー分離をもたらすことで、Cap-77の合成を行った: 中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解し、得られた溶液をキラルHPLCカラム(Chiracel AD-H column, 30 x 250 mm, 5 um)に注入し、90％CO₂-10％EtOH、70 mL/分、温度35℃で溶離し、124.5 mgのエナンチオマー1および133.8 mgのエナンチオマー2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の調製に従って水素化分解し、Cap-77を得た: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (条件1): RT = 0.67分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₄H₁₈BrNO₂: 232.13; 実測値: 232.18. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₄H₁₈BrNO₂: 232.1338; 実測値: 232.1340。

Cap-78

NaCNBH₃(0.5828 g, 9.27 mmol)を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸(Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)のHCl塩および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)／MeOH(10 mL)の混合物に添加し、半不均質の混合物を、油浴により50 ℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH₃(52 mg, 0.827 mmol)を添加し、該反応混合物をさらに3.5時間加熱した。次いで、周囲温度に冷却して濃HCl で〜pH 2まで酸性化し、該混合物を濾過して、該濾過物をロータリエバポレーションした。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に添加し、加熱して溶解し、非溶解部分を濾過して除き、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を、逆相HPLC (H₂O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色粘稠な油状物として得た(353 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D₂O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (条件1): RT = 0.64分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₂: 220.13; 実測値: 220.21. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₃H₁₈NO₂: 220.1338; 実測値: 220.1343.

Cap-79

冷却した(-78 ℃) Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol) のCH₂Cl₂(5.0 mL)溶液を約50分間、該反応混合物が青色っぽくなるまで、オゾンでバブルした。Me₂S(ピペット10滴) を添加し、該反応混合物を35分間撹拌した。−78℃浴を−10 ℃浴に取り替え、さらに30分間撹拌を続けた後、揮発性成分を減圧除去して無色粘稠な油状物を得た。
NaBH₃CN(149 mg, 2.25 mmol)を、上記粗物質とモルホリン(500μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に添加し、該混合物を周囲条件で4時間撹拌した。氷水温度に冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を、MCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH₃/MeOH 溶離)と逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製し、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
モルホリンの混入を消滅させるために、上記の物質をCH₂Cl₂(1.5 mL)に溶解し、Et₃N(0.27 mL, 1.94 mmol)、次いで無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF (1.0 mL)およびH₂O (0.5 mL)を添加して、1.5時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残留物をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH₃/MeOH溶離)を通して、純粋でないCap-79を茶色の粘稠な油状物として得、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。

Cap-80aおよび-80b

SOCl₂(6.60 mL, 90.5 mmol)を、冷却した(氷水)(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソ酪酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合物に、15分かけて滴下添加し、冷却槽を除去して、該反応混合物を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残留物をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO₃水溶液の間で慎重に分液処理した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮して、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-アミノスクシネートを無色油状物として得た(9.706g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (条件1): RT = 0.90分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₆NO₄: 238.11; 実測値: 238.22.

Pb(NO₃)₂(6.06 g, 18.3 mmol)を、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol)、9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt₃N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH₂Cl₂(80 mL)溶液に1分かけて添加し、不均質な混合物を周囲条件で48時間撹拌した。該混合物を濾過し、該濾過物をMgSO₄で処理して、再び濾過し、最終濾過物を濃縮した。得られた粗物質を、Biotage精製(350 g シリカゲル, CH₂Cl₂溶離)処理して、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを、非常に粘稠な無色油状物として得た(7.93 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 部分的に溶媒と重なった). LC (条件1): RT = 2.16分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₁H₂₈NO₄: 478.20; 実測値: 478.19.

LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を、冷却した(-78 ℃)(S)-1-ベンジル4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、10分かけて滴下添加し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を該混合物に8分かけて滴下添加し、冷却槽を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH₄Cl水溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂(100 mL)と水(40 mL)の間で分液処理した。該有機層を乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮して、得られた粗物質をBiotage(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製し、〜1.0:0.65の比率(¹H NMR)の1-ベンジル4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を3.65 g得た。主要な異性体の立体化学をこの時点では決定せず、該混合物は分離せずに次のステップに用いた。部分¹H NMR データ (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): メジャージアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH₂の1H), 3.33 (s, 3H, H₂Oシグナルと重なった), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H);マイナージアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH₂の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): RT = 2.19分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₂H₃₀NO₄: 492.22; 実測値: 492.15.

水素化イソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を、上記で調製した(2S)-1-ベンジル4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)の冷却した(−78℃)THF(120 mL)溶液に10分かけて滴下添加し、−78℃で20時間撹拌した。該反応混合物を冷却槽から除去して、すぐに〜1M H₃PO₄/H₂O(250 mL)に撹拌しながら注ぎ入れ、該混合物をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO₄)濾過し、減圧濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶離)処理して、ベンジルアルコールの混じった(2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色粘稠な油状物として1.1g得て、(2S,3R)立体異性体が混じった(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを不純物として得た。後者の試料を同じカラムクロマトグラフィー精製条件で再度処理し、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[備考: 上記の条件下において、該(2S, 3S)異性体は(2S,3R)異性体の前に溶離する]. (2S, 3S) 異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): RT = 2.00分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₁H₃₀NO₃: 464.45; 実測値: 464.22. (2S, 3R) 異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (条件1): RT = 1.92分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₁H₃₀NO₃: 464.45; 実測値: 464.52.

DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属は、以下の手順を用いて各々の異性体から調製されたラクトン誘導体で行われたNOE調査に基づいて確認された: LiHMDS (50μLの 1.0 M/THF, 0.05 mmol)を、冷却した(氷水) (2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を同様の温度で〜2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂(30 mL)、水(20 mL)および飽和NH₄Cl水溶液 (1 mL)の間で分液処理した。該有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して減圧濃縮し、得られた粗物質を、Biotage精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン) 処理して、(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを、無色の固形の膜状物質として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートは、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 部分的に溶媒シグナルと重なった), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (条件1): RT = 1.98分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₂₄H₂₁NNaO₂: 378.15; 実測値: 378.42. (3S,4R)-ラクトン異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (条件1): RT = 2.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₂₄H₂₁NNaO₂: 378.15; 実測値: 378.49.

TBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)に続いてイミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を、(2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH₂Cl (3 ml)溶液に添加し、該混合物を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合物をCH₂Cl₂(30 mL)で希釈し、水(15 mL)で洗浄し、該有機層を乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage(40 g シリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSに基づく不純物が混じった(2S,3S)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色粘稠な油状物として得た(124.4 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートは、(2S,3R)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエステル異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (条件1, ランタイムを4分に延ばした): RT = 3.26分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₇H₄₄NO₃Si: 578.31; 実測値: 578.40. (2S,3R)-シリルエステル異性体: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).

(2S,3S)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％ Pd/C(213 mg)／EtOAc(16 mL)の混合物を水素バルーン処理し、該混合物を室温で〜21時間撹拌し、バルーンを必要に応じてH₂で再充填した。該反応混合物をCH₂Cl₂で希釈して、珪藻土パッド(セライト-545（登録商標）)を通して濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1混合物, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製して、フラッシュクロマトグラフィー（8:2:1の混合物 EtOAc/i-PrOH/H₂O) 処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸を白色の綿毛状固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートも同様に、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸に合成した。(2S,3S)-アミノ酸異性体: ¹H NMR (メタノール-d₄, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₁H₂₆NO₃Si: 248.17; 実測値: 248.44. (2S,3R)-アミノ酸異性体: ¹H NMR (メタノール-d₄, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₁H₂₆NO₃Si: 248.17; 実測値: 248.44.

水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H₂O, 0.18 mmol)を、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa₂CO₃(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合物に添加し、約1分間超音波処理して、反応物を溶解させた。その後、該混合物を氷水槽で冷却して、メチルクロロホルメート(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒で添加し、同様の温度で40分間、次いで周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合物を水(5 mL)で希釈し、氷水槽で冷却し、1.0 N HCl水溶液 (〜0.23 mL)を滴下添加して処理した。該混合物をさらに水(10 mL)で希釈し、CH₂Cl₂(15 mL, 2x)抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)て濾過し、減圧濃縮して、Cap-80をオフホワイトの固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸も同様に、Cap-80bに合成した。Cap-80a: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの一重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つの重なったシグナル, 6H). LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₃H₂₇NNaO₅Si: 328.16; 実測値: 328.46. Cap-80b: ¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₃H₂₇NNaO₅Si: 328.16; 実測値: 328.53. 該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。

Cap-81

Falb et al. Synthetic Communications 1993, 23, 2839.により記載の手順に従って調製した。

Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51に記載の方法に従って、適当な開始物質から合成した。該試料は、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトルプロファイルを示した。

Cap-86

O-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)／H₂O(15 mL)の混合物に、ClCO₂Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下添加した。該混合物を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH 1に酸性化した。該水相を、EtOAc(2x250 mL)および10％ MeOH／CH₂Cl₂(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、後続のステップに用いるのに十分な純度の無色油状物(4.18 g, 97％)を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₇H₁₃NO₅: 191; 実測値: 190 (M-H)^-.

Cap-87

L-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na₂CO₃(2.08 g, 19.59 mmol)／H₂O(15 mL)の混合物に、ClCO₂Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴下添加した。該混合物を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH 1に酸性化した。該水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、後続のステップに用いるのに十分な純度の、無色固形物を得た(0.719 g, 28％)。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS: 分析計算値 C₇H₁₃NO₅: 191; 実測値: 192 (M+H)⁺.

Cap-88

L-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K₂CO₃(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)／DMSO(10 mL)の混合物を、100℃で12時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、H₂O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH₂Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH 2に酸性化した。量を約3分の1に減らし、20gの陽イオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間おき、陽イオン交換樹脂(Strata)(約25g)のパッドにロードした。該パッドをH₂O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH₃(3M／MeOH, 2X200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残留物(約1.1 g)をH₂Oに溶解し、凍らせて凍結乾燥させた。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₁₀H₁₄N₂O₂: 194; 実測値: 195 (M+H)⁺.

Cap-89

L-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K₂CO₃(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)／DMSO(10 mL)の混合物を、100℃で12時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、H₂O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH₂Oで抽出し、水相を合わせて6N HClで約pH 2に酸性化した。量を約3分の1に減らし、20gの陽イオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間おき、陽イオン交換樹脂(Strata)(約25g)のパッドにロードした。該パッドをH₂O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH₃(3M／MeOH, 2x200 mL) で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残留物(約1.1 g)をH₂Oに溶解し、凍らせて凍結乾燥させた。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD)により、該混合物はバリンを含むことが示され、純度は評価できなかった。該物質をそのままで後続の反応に用いた。LCMS: 分析計算値 C₉H₁₃N₃O₂: 195; 実測値: 196 (M+H)⁺.

Cap-90

Cap-90を、Cap-1の調製に関する記載の方法に従って調製した。該粗物質をそのままで後続のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C₁₁H₁₅NO₂: 193; 実測値: 192 (M-H)^-.

以下のCapを、Cap-51の方法に従って調製した:

Cap-117からCap-123
Cap、Cap-117からCap-123の調製において、Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH₂Cl₂での処理により脱保護された。LCMSにより反応の完了が確認された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩を、Cap-51の方法に従って、メチルクロロホルメートでカルバモイル化した。

Cap-124の調製。(4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸

L-トレオニンtert-ブチルエステルの塩酸塩を、Cap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合物を、1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合物をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、放置して凝固した無色物を得た。該水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合物をEtOAc-CH₂Cl₂-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで、該有機相を合わせて減圧濃縮し、LCMSにより目的の生成物であることが示された無色油状物を得た。両方の生成物を合わせて、0.52 gの固形物を得た。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: 分析計算値 C₅H₇NO₄: 145; 実測値: 146 (M+H)⁺.

Cap-125の調製。(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジメチルアミノ)酪酸.

Cap-125を、Cap-1の調製方法に従って調製した。該粗生成物をそのままで後続の反応に用いた。LCMS: 分析計算値 C₁₁H₂₂N₂O₄: 246; 実測値: 247 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(Cap-126)の調製

この方法は、Cap-51の調製で用いた方法の改良である。(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(0.80 g, 4.70 mmol)／THF(10mL)およびH₂O (10 mL) の0℃の懸濁液に、NaHCO₃(0.88 g, 10.5 mmol)を添加した。得られた混合物をClCO₂Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合物を0℃で撹拌した。約2時間の撹拌後、LCMSによって開始物質が残っていないことが示された。該反応物を6 N HClでpH 2に酸性化した。
該溶媒を減圧除去し、残留物を20 mLの20％MeOH／CH₂Cl₂に懸濁した。該混合物を濾過して濃縮し、淡黄色の泡状物質を得た(1.21 g,)。LCMSおよび¹H NMRにより、該物質は、メチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH₂O(10mL)に添加し、0℃に冷却してLiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を添加した。約1時間の撹拌後、LCMSによってエステルが残っていないことが示された。そこで、該混合物を6N HClで酸性化し、該溶媒を減圧除去した。LCMSおよび¹H NMRによりエステルが存在しないことを確認した。表題の化合物を、無機塩の混じった、そのHCl塩として得た(1.91 g, >100％)。該化合物を、さらなる精製は行わずにそのままで後続のステップに用いた。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 一部溶媒と重なった), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).
LCMS: 分析計算値 C₁₇H₁₅NO₂: 392; 実測値: 393 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-127)の調製

Cap-127を、Cap-126の方法に従い、上記(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO₃(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO₂Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して調製した。表題の化合物を、無機塩の混じった、そのHCl塩(1.79 g, >100％)として得た。LCMSおよび¹H NMRによって、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのままで用いた。
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H).
LCMS: 分析計算値 C₁₇H₁₅NO₂: 392; 実測値: 393 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の調製

ステップ1。(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イノエート(cj-27b)の調製。

0℃のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr₂NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)／CH₂Cl₂(100 mL)溶液に、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を添加した。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO₄、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 hex:EtOAc)で精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: 分析計算値 C₁₇H₂₁NO₄: 303; 実測値: 304 (M+H)⁺.
ステップ2。(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の調製。

室温の(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イノエート(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO₄-5H₂O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN₃(0.13 g, 2.1 mmol)／DMF-H₂O(5 mL, 4:1)の混合物に、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を添加し、該混合物を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなるNaN₃(100 mg)を添加し、12時間加熱を続けた。該反応物をEtOAcおよびH₂Oに注ぎ入れ、振とうさせた。層を分離し、水層をEtOAで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H₂O x3、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュ(Biotage, 40+M 0-5％ MeOH／CH₂Cl₂; TLC 3％ MeOH／CH₂Cl₂)で精製して、放置して凝固した淡黄色油状物を得た(748.3 mg, 104％)。NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: 分析計算値 C₂₄H₂₈N₄O₄: 436; 実測値: 437 (M+H)⁺.
ステップ2。(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の調製。

(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.52 g, 1.15 mmol)／CH₂Cl₂溶液に、TFA(4 mL)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、その場で凝固した無色油状物を得た。この物質をTHF-H₂Oに溶解し、0℃に冷却した。固体のNaHCO₃(0.25 g, 3.00 mmol)を添加し、続いてClCO₂Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、該混合物を6N HClでpH〜2に酸性化した後、H₂O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H₂O、食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、減圧濃縮して、無色油状物(505.8 mg, 111％, NMRにより未確認の不純物の存在が示唆された)を得て、真空中に置いて固形化した。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: 分析計算値 C₂₁H₂₂N₄O₄: 394; 実測値: 395 (M+H)⁺.
ステップ3。 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の調製。

(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)を、Pd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中、大気圧で12時間、水素化した。該混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混じった無色のゴム状物質(266 mg, 111％)として得た。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 9s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: 分析計算値 C₇H₁₀N₄O₄: 214; 実測値: 215 (M+H)⁺.

(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の調製

ステップ1。 (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の調製。

(S)-ベンジル2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol),およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)／CH₃CN(12 mL)の懸濁液を、50℃で24時間加熱した。該混合物を終夜、室温に冷却し、該固形物を濾過して、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾過物を減圧濃縮した後、少量のCH₃CN(約4 mL)でトリチュレートして、第二生成物(43.5 mg)を得た。総収量 370.4 mg (44％)。
m.p. 165.5 - 168℃. 文献記載のm.p. 168.5 - 169.5 Vederas et al. J. Am. Chem. S℃. 1985, 107, 7105.
¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H). LCMS: 分析計算値 C₁₄H₁₅N₃O₄: 289; 実測値: 290 (M+H)⁺.
ステップ2。 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の調製。

(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中、大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶であるように思われたので、反応混合物を5mL H₂Oおよび数滴の6N HClで希釈した。均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、MeOHを減圧除去した。残った溶液を、凍らせて凍結乾燥させ、黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H₂O(1:1, 10mL)に懸濁した後、0℃に冷却した。該冷混合物に、NaHCO₃(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に添加した(CO₂の発生)。ガスの発生(約15分)が終わった後、ClCO₂Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴下添加した。該混合物を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化し、EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na₂SO₄)て濾過し、濃縮して、表題の化合物を無色固形物として得た(117.8 mg, 79％)。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: 分析計算値 C₈H₁₁N₃O₄: 213; 実測値: 214 (M+H)⁺.

Cap-130。 N-アセチル-(R)-フェニルグリシン。

Cap-130を、Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.の方法に加えて、市販の(R)-フェニルグリシンアナログのアシル化により調製した。

本開示は、範囲を制限することを意図しない、特定の態様に関連して記載する。一方、本開示は、請求項の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改良物、および同等物に及ぶ。従って、以下の実施例は本開示の一実施を説明する特定の態様を含み、本実施例は、特定の態様の説明を目的としており、最も有用で、その方法の説明および概念的態様が容易に理解できると思われるものを提供する。
他に定めのない限り、溶液のパーセントは重量−量の関係を表し、溶液比は重量−重量関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 300、400あるいは500 MHzスペクトロメーターのいずれかで記録し; 化学シフト(δ)は、100万分の1で報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー法(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)に従って、シリカゲル(SiO₂)で実施した。

純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MS systemを備えた島津LCシステムで実施した。装置間で保持時間がわずかに異なりうることに注意すべきである。保持時間(RT)の決定に用いられたLC条件は以下であった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
方法A: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 0 to 100％ B over 30.0分グラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法B: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA
方法C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H₃PO₄.
方法D: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H₃PO₄, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H₃PO₄
方法E: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法F: LCMS-Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0％から100％へのグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.

実施例１
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)

実施例 1, ステップa

N-Boc-L-プロリン(7.139 g, 33.17 mmol)、HATU(13.324 g, 35.04 mmol)、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンのHCl塩(8.127 g, 32.44 mmol)、およびDMF(105 mL)の不均質な混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18 mL, 103.3 mmol)を15分かけて滴下添加し、周囲条件で55分間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、得られた残留物を酢酸エチル(300 mL)と水(200 mL)の間で分液処理した。該有機層を水(200 mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルメッシュを残留物から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50-60 ％酢酸エチル/ヘキサン)処理し、ケトアミド1aを白色固形物として得た(12.8 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0, 2H), 7.75 (br d, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (two app br s, 9H). LC (条件1): RT = 1.70分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₈H₂₃BrN₂NaO₄: 433.07; 実測値: 433.09.

例えば中間体1-1aから1-5aなどのアナログ化合物を、適当に置換されたアミノ酸および臭化アリール異性体を用いることにより調製した。

1-1a
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35/1.40 (2つのbr s, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H), 8.31-8.49 (m, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, RT = 1.59分, 99％均一性指数. LCMS: 分析計算値 C₁₈H₂₁BrF₂N₂O₄: 446.06; 実測値: 445.43 (M-H)^-.

1-2a
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm (8.25 1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.88 (1H, s), 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA 移動相, RT = 3.34分, 分析計算値 C₁₈H₂₃BrN₂O₅ 427.30; 実測値: 428.08 (M+H)⁺.

1-3a
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 3.69分, 分析計算値 C₁₈H₂₃BrN₂O₅ 427.30; 実測値: 428.16 (M+H)⁺.

1-4a
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29-1.47 (m, 9H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15-8.29 (m, 1H). LC/MS (M+Na)+ = 433.12/435.12.

1-5a
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL. RT = 1.93分; LRMS: 分析計算値 C₁₉H₁₈BrN₂O₄ 418.05; 実測値: 419.07 (M+H)⁺.

実施例 1, ステップb

ケトアミド1a (12.8 g, 31.12 mmol)およびNH₄OAc (12.0 g, 155.7 mmol)／キシレン(155 mL)の混合物を、密封チューブ中、140℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で慎重に分液処理し、そこで、二相系を振とうさせた後、十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して水相のpHをわずかに塩基性にした。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、イミダゾール1bの２つの生成物を、淡黄色の高密度の固形物として重量5.85 g得た。母液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 30％酢酸エチル/ヘキサン)処理して、さらに2.23 gのイミダゾール1bを得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (app br s, 9H). LC (条件1): RT = 1.71分; >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₈H₂₃BrN₃O₂: 392.10; 実測値: 391.96; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₈H₂₃BrN₃O₂: 392.0974; 実測値: 392.0959
1bの２つの試料の光学純度を、以下に記載のキラルHPLC条件(ee > 99％生成物を合わせて; ee = 96.7％フラッシュクロマトグラフィーからの試料)を用いて評価した。:
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 2％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220あるいは254 nmのいずれか
相対保持時間: 2.83分 (R), 5.34分 (S)

例えば中間体1-1bから1-4bなどのアナログ化合物は、適当なケトアミド化合物を用いることにより調製できる。

1-1b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17/1.40 (2つの br s, 9H), 2.50-2.74 (m, J=25.64 Hz, 1H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.07 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H). HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H₃PO₄, RT = 1.59分, 99％均一性指数; LCMS: 分析計算値 C₁₈H₂₀BrF₂N₃O₂: 428.27; 実測値: 428.02 (M)⁺.

1-2b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.89-11.99 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.10 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (RT= 3.23分) 分析計算値 C₁₈H₂₂BrN₃O₃ 408.30; 実測値: 409.12 (M+H)⁺.

1-3b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.06-12.24 (1H, m), 7.58-7.69 (5H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 2.52 (1H, s), 1.92-2.20 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (RT= 3.41分) 分析計算値 C₁₈H₂₂BrN₃O₃ 408.30; 実測値: 409.15 (M+H)⁺.

1-4b
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98-1.51 (m, 9H), 1.82-2.12 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.88-5.16 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H). LC/MS (M+H)⁺ = 391.96/393.96.

さらなるイミダゾールアナログを、上述の方法に類似した方法に従って調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 1, ステップc

臭化物1b (4.008 g, 10.22 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.422 g, 21.35 mmol)、酢酸カリウム(2.573g, 26.21 mmol)および1,4-ジオキサン(80 mL)の混合物を含む圧力管に、Pd(Ph₃P)₄(469 mg, 0.406 mmol)を添加した。該反応フラスコを窒素でパージし、蓋をして、油浴を用いて80℃で16.5時間加熱した。該反応混合物を濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。粗物質をCH₂Cl₂(150 mL)および水媒体(50 mL水 + 10 mL飽和NaHCO₃溶液)の間で慎重に分液処理した。該水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(試料は溶離液とともにロードした; 20-35％酢酸エチル/CH₂Cl₂)で精製して、ピナコールの混じったボロネート1cを、オフホワイトで高密度の固形物として得た;1cのピナコールに対する相対モル比は約10:1(¹H NMR)であった。〜2.5日間、高真空で処理した後の試料は3.925 gの重量であった。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H). LC (条件1): RT = 1.64分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₄H₃₅BN₃O₄: 440.27; 実測値: 440.23.

中間体1-1cから1-4cなどのアナログ化合物は、適当な臭化アリールを用いることにより調製することができる。

1-1c
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 (s, 8H), 1.29 (s, 13H), 2.51-2.72 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H), 12.11/12.40 (2つのbr s, 1H). HPLC GEMINI C-18 4.6×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 95％水, 5％アセトニトリル, 0.1％ NH₄OAc, B = 5％水, 95％アセトニトリル, 0.1％ NH₄OAc, RT = 1.62分, 99％均一性指数. LCMS: 分析計算値 C₃₄H₃₂BF₂N₃O: 475.34; 実測値: 474.78 (M-H)^-.

1-2c
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.97 (1H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 5.05 (1H d, J=3.36 Hz), 4.82 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s), 2.17 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.1 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, RT= 3.63分, 分析計算値 C₂₄H₃₄BN₃O₅ 455.30; 実測値: 456.31 (M+H)⁺.

1-3c
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.05-12.24 (1H, m), 7.61-7.73 (5H, m), 4.83-5.01 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.39-3.80 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.34 (12H, s), 1.21 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 3.64分, 分析計算値 C₂₄H₃₄BN₃O₅ 455.30; 実測値: 456.30 (M+H)⁺.

1-4c
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02-1.54 (m, 21H), 1.75-2.07 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.69-4.94 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.62-12.07 (m, 1H). LC/MS (M+H)⁺ = 440.32.

さらなるボロン酸エステル: 1-5cから1-10cの条件
LCMS 条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 1, ステップd
ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)

Pd(Ph₃P)₄(59.9 mg, 0.0518 mmol)を、臭化物1b(576.1 mg, 1.469 mmol)、ボロネート1c(621.8 mg, 1.415 mmol)、NaHCO₃(400.4 mg, 4.766 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(12 mL)および水(4 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴を用いて80℃で5.75時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。該残留物を20％メタノール/ CHCl₃(60 mL)と水(30 mL)の間で分液処理し、水相を20％メタノール/CHCl₃(30 mL)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルメッシュを得られた粗物質から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で処理して、Ph₃POが混じった二量体1dを、オフホワイトの固形物として得た(563 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (m, 2H), 7.85-7.48/ 7.32-7.25 (m, 10H), 4.90-4.71 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 4H), 2.30-1.79 (m, 8H), 1.46-1.10 (m, 18H). LC (条件1b): RT = 1.77分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₆H₄₅BN₆O₄: 625.35; 実測値: 625.48.

さらなるビフェニルアナログを同様に調製した。
実施例1-5dから1-7dのLC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 1, ステップe
5,5'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)

カルバメート1d(560 mg)および25％ TFA/CH₂Cl₂(9.0 mL)の混合物を周囲条件で3.2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質を、MCXカラム(メタノール洗浄; 2.0 M NH₃/メタノール溶離)を用いて遊離塩基とし、ピロリジン1eをくすんだ黄色固形物として得た(340 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 8.1, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (br s, 2H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 6H). LC (条件1): RT = 1.27分; > 98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆: 425.25; 実測値: 425.25; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆: 425.2454; 実測値: 425.2448

さらなるアナログを同様に調製した。:

1-5eから1-7e のLC 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
HATU(44.6 mg, 0.117 mmol)を、ピロリジン1e(22.9 mg, 0.054 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.259 mmol)およびCap-1(28.1 mg, 0.13 mmol)／DMF(1.5 mL)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をまずMCX(メタノール洗浄; 2.0 M NH₃/メタノール溶離)により精製し、次いで逆相HPLC装置(H₂O/メタノール/TFA)で精製し、実施例 1のTFA塩をオフホワイトの泡状物質として得た(44.1 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.25 (br s, 2H), 8.20-7.10 (m, 20H), 5.79-5.12 (m, 4H), 4.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H), [備考:イミダゾールNHのシグナルはブロードであったため、アサインできなかった]; LC (条件1): RT = 1.40分; > 98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₆H₅₁N₈O₂: 747.41; 実測値: 747.58

24-18-1から24-18-5の¹ LC条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 28
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート

実施例 28, ステップa

HATU(19.868g, 52.25 mmol)を、N-Cbz-L- プロリン(12.436 g, 49.89 mmol)および2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(12.157 g, 48.53 mmol)のHCl塩／DMF(156 mL)の不均質な混合物に添加した。該混合物を氷水槽で冷却し、その後直ちにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 mL, 155 mmol)を13分かけて滴下添加した。塩基の添加が完了した後、冷却槽を除去し、該反応混合物をさらに50分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し;得られた粗固形物に水(125 mL)を添加して、約1時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥させてケトアミド28aを白色固形物として得た(20.68 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H); LC (条件1): RT = 1.65分; 98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₂BrN₂O₄: 445.08; 実測値: 445.31.

実施例 28, ステップb

カルバメート 1bの合成に記載の方法（粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(試料を溶離液とともにロードした; 50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製することを除いた）に従って、ケトアミド28a(10.723g, 24.08 mmol)を28bに変換した。臭化物28bを、オフホワイトの泡状物質として回収した(7.622 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H). LC (条件1): RT = 1.42分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂: 426.08; 実測値: 426.31; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂: 426.0817; 実測値: 426.0829. 28bの光学純度を、以下のキラルHPLC方法を用いて測定し、ee 99％が観測された。
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分 (R), 5.23分 (S)

実施例 28, ステップc
ベンジルtert-ブチル(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)

Pd(Ph₃P)₄(711.4 mg, 0.616 mmol)を、ボロン酸エステル1c (7.582 g, 〜 17 mmol)、臭化物28b(7.62 g, 17.87 mmol)、NaHCO₃(4.779 g, 56.89 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(144 mL)および水(48 mL)の混合物に添加した。該反応混合物をN₂でパージし、油浴により80℃ で15.5時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードした; 酢酸エチルを溶離剤として用いた)で処理し、ビフェニル28cを、Ph₃PO混入物を含むオフホワイトの泡状物質として得た(7.5 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.24-12.19 (m, 0.36H), 12.00-11.82 (m, 1.64H), 7.85-6.98 (15H), 5.12-4.74 (4H), 3.68-3.34(4H), 2.34-1.79 (8H), 1.41/1.17 (2つの br S, 9H); LC (条件1): RT = 1.41分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₆O₄: 659.34; 実測値: 659.52; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₉H₄₃N₆O₄: 659.3346; 実測値: 659.3374.

実施例 28, ステップd
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート

K₂CO₃ (187.8 mg, 1.36 mmol)を、触媒(10％ Pd/C; 205.3 mg)、カルバメート 28c(1.018 g, 〜 1.5 mmol)、メタノール(20 mL)および3ピペット滴の水の混合物に添加した。H₂バルーン処理し、該混合物を6時間撹拌した。次いで、さらなる触媒(10％ Pd/C, 100.8 mg)およびK₂CO₃ (101.8 mg, 0.738 mmol)を添加して、3.5時間撹拌を続けた。水素化プロセスの間、H₂バルーンを周期的に3回交換した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標） 521)パッドを通して濾過し、該濾過物を減圧除去した。得られた粗物質を、短いカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードした; 0-20％メタノール/CH₂Cl₂を溶離剤として用いた)で処理して、28dを淡黄色の泡状物質として得た(605.6 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/11.89/11.82 (three br s, 2H), 7.83-7.29 (m, 10H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.19 (app t, J = 7.2, 1H), 3.55 (app br s, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.30-1.69(m, 8H), 1.41/1.16 (2つの br s, 9H). 備考: ピロリジンNHのシグナルは3.6-3.2 ppm領域におけるシグナルと重なったようだった; LC (条件1): RT = 1.21分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₁H₃₇N₆O₂: 525.30; 実測値: 525.40.

実施例 28, ステップe-f
実施例 28 ステップe
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート

実施例 28 ステップf
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート

ステップe: HATU(316.6 mg, 0.833 mmol)を、ピロリジン28d(427 mg, 0.813 mmol)、Cap-4(177.6 mg, 0.849 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32 mL, 1.84 mmol)のDMF(7.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を45分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂(50 mL)と水媒体(20 mL H₂O + 1 mL 飽和NaHCO₃ 溶液)の間で分液処理した。水相をCH₂Cl₂で再抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 酢酸エチル)により精製して、28eを黄色の泡状物質として得た(336 mg)。LC (条件1): RT = 1.68分; 91％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₄₆N₇O₅: 716.35; 実測値: 716.53.
ステップf: 1dから1eへの変換に記載の方法を用いて、カルバメート 28eをアミン化合物28fに合成した。LC (条件1): RT = 1.49分; >98％均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₆H₃₈N₇O₃: 616.30; 実測値: 616.37; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₆H₃₈N₇O₃: 616.3036; 実測値: 616.3046.

実施例 1の合成の最終ステップを用いて、アミン28fを実施例28のTFA塩に変換した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.21-7.03 (m, 21H), 5.78-5.14 (3H), 3.98-3.13 (m, 9H; 3.54と3.53でのOCH₃のシグナルを含む), 2.45-1.72 (m, 8H). LC (条件1): RT = 1.66分, >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₄H₄₄N₇O₄: 734.35; 実測値: 734.48; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₄H₄₄N₇O₄: 734.3455; 734.3455.

実施例 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)

実施例 121, ステップa-b

PdCl₂(Ph₃P)₂(257 mg, 0.367 mmol)を、1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼン(3.01 g, 10.13 mmol)およびトリ-n-ブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(3.826 g, 10.59 mmol)のジオキサン(45 mL)溶液に添加し、80℃で〜17時間加熱した。該反応混合物を水(15 mL)で処理し、〜0℃(氷/水)に冷却した後、NBS(1.839 g, 10.3 mmol)を、何個かに分けて7分かけて添加した。約25分の撹拌後、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を重力クロマトグラフィー(シリカゲル; 4％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、臭化物121aを茶色がかった黄色の固形物として得た (2.699 g); 試料は純粋でなく、とりわけスタンナン由来の不純物を含む。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
121a(2.69 g, < 9.21 mmol)のCH₃CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびトリエチルアミン(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH₃CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水とCH₂Cl₂,間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、121bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₉H₂₄BrNNaO₅ 448.07; 実測値: 448.10.

さらなるケトエステル化合物を同様の方法で調製することができる。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 121, ステップc

ケトエステル121b(1.445 g, 3.39 mmol)およびNH₄OAc(2.93 g, 38.0 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で80分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物CH₂Cl₂と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、イミダゾール121cをオフホワイトの固形物として得た(1.087 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₉H₂₅BrN₃O₂ 405.96; 実測値: 406.11.

実施例 121, ステップd

PdCl₂dppf・CH₂Cl₂(50.1 mg, 0.061 mmol)を、臭化物121c(538.3 mg, 1.325 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(666.6 mg, 2.625 mmol)、酢酸カリウム(365.8 mg, 3.727 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物が入った圧力管に添加した。該反応混合物をN₂でフラッシュし、80℃で24.5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して、水媒体のpHを中性にした。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、ボロネート121dを白色の泡状物質として得た(580 mg)。¹H NMRによると、該試料は、〜3の生成物/ピナコール比率で、残余ピナコールを含む。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): δ 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H); LC (条件1): RT = 1.62分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₅H₃₇BN₃O₄ 454.29; 実測値: 454.15

実施例 121, ステップe
および
実施例 121, ステップf

二量体1dの調製に従って、カルバメート121eを臭化121cおよびボロネート121dから調製した; LC (条件1): RT = 1.43分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₈H₄₉N₆O₄ 653.38; 実測値: 653.65.。
ピロリジン1eの調製に従って、カルバメート121eの脱保護により、121fをオフホワイトの泡状物質として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8, 2H), 4.15 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). 備考:ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₈H₃₃N₆ 453.28; 実測値: 453.53

実施例 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
実施例1eからの1の調製に従って、実施例121(TFA塩)を121fから合成した; LC (条件1): RT = 1.14分; >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₈H₅₅N₈O₂ 775.45; 775.75; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₈H₅₅N₈O₂ 775.4448; 実測値: 775.4473

実施例126-128

実施例126-128を、ステップcを始めとした実施例28に記載の方法を用い、臭化物28bおよびボロネート121dから開始して調製した。

実施例 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)

実施例 130, ステップa

グリオキサル(2.0 mLの40％／水)を、NH₄OH(32 mL)および(S)-Boc-プロリナール(8.564 g, 42.98 mmol)のメタノール溶液に11分かけて滴下添加し、室温で19時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製し、続いて再結晶化(酢酸エチル, 室温)により精製して、イミダゾール130aを白色で綿毛状の固形物として得た(4.43g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H). LC (条件1): RT = 0.87分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₂₀N₃O₂ 238.16; 実測値: 238.22.
イミダゾール130aは、以下に記したキラルHPLC条件下において分析した場合、ee 98.9％を有した。
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または256 nmのいずれか
相対保持時間: 3.25分(R), 5.78分 (S)

実施例 130, ステップb

N-ブロモコハク酸イミド(838.4 mg, 4.71 mmol)を、冷却した(氷/水)イミダゾール130a(1.0689 g, 4.504 mmol)のCH₂Cl₂(20 mL)溶液に、何回かに分けて（in batches）15分かけて添加し、同様の温度で75分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去した。粗物質を逆相HPLC装置(H₂O/メタノール/TFA)で精製して、臭化物130bをそのジブロモ-アナログおよび未消費の開始物質から単離した。HPLC溶離物を過剰なNH₃/メタノールで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、水層を水で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して、130bを白色固形物として得た(374 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.12 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H;水のシグナルと重なった), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H). LC (条件1): RT = 1.10分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₂H₁₉BrN₃O₂ 316.07; 実測値: 316.10.

実施例 130, ステップc

Pd(Ph₃P)₄(78.5 mg, 0.0679 mmol)を、臭化物130b(545 mg, 1.724 mmol)、2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(542.8 mg, 1.771 mmol)(市販)、NaHCO₃(477 mg, 5.678 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(12.5 mL)および水(4.2 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でパージして、油浴により80℃で27時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、続いて逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製した。HPLC溶離物を過剰なNH₃/メタノールで処理し、濃縮した。残留物を水とCH₂Cl₂の間で分液処理し、有機層を乾燥させ (MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して、130cを白色の泡状物質として得た(317.4 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.36/12.09/12.03 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8, 0.93H), 8.09 (br s, 0.07H), 8.01 (dd, J = 8.3/1.3, 0.93H), 7.93 (m, 0.07H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 0.93H), 7.46 (m, 0.07H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.77 (m, 4h), 1.40/1.15 (s, 3.8H+5.2H). LC (条件1): RT = 1.52分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₉H₂₂ClF₃N₃O₂ 416.14; 実測値: 416.17.

実施例 130, ステップd-e

Pd[P(t-Bu)₃]₂(48 mg, 0.094 mmol)を、塩化物130c(245 mg, 0.589 mmol)、ボロネート1c(277.1 mg, 0.631 mmol)、KF(106.7 mg, 1.836 mmol)／DMF(6 mL)の混合物に添加し、110℃で〜30時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂(50 mL)、水(20 mL)と飽和NaHCO₃(1 mL)の間で分液処理した。水層をCH₂Cl₂(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 酢酸エチル) により精製して、カルバメート130dをオフホワイトの泡状物質として得た(297 mg)。LC (条件1): RT = 1.44分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₇H₄₄F₃N₆O₄ 693.34; 実測値: 693.34.
ピロリジン1eの調製に従って実施された130dの脱保護により、130eを淡黄色の泡状物質として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H). 備考: ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。 LC (条件1): RT = 1.12分; >95％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₇H₂₈F₃N₆ 493.23; 実測値: 493.14.

ピロリジン1eからの実施例1の調製に従って、実施例130(TFA塩)を130eおよびCap-1から調製した。LC (条件1): RT = 1.17分; >98％均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₇H₅₀F₃N₈O₂ 815.40; 実測値: 815.44; HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₇H₅₀F₃N₈O₂ 815.4009; 実測値: 815.4013

実施例 131.1-1から131.1-2

Cap-4の付加後の中間体1-6eを経て、実施例28と同様の方法で、実施例131.1-1から131.1-2を調製した。

実施例 131.1-1
メチル ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

CBzカルバメートをPd/C/H₂で1-6eから除去した後、Cap-1を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL. t_R = 1.42分
LRMS: 分析計算値 C₄₅H₄₉N₈O₄ 765.39; 実測値: 765.38 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₅H₄₉N₈O₄ 765.3877 実測値: 765.3905 (M+H)⁺.

実施例 131.1-2
メチル ((1R)-2-(メチル((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

CBzカルバメートをPd/C/H₂で1-6eから除去した後、Cap-14を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL. t_R = 1.45分(>95 ％)
LRMS: 分析計算値 C₄₈H₅₂N₈O₄ 805.42; 実測値: 805.41 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₈H₅₂N₈O₄ 805.4190 実測値: 805.4214 (M+H)⁺.

実施例 131.2
(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-フェニル-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アセトアミド

実施例131.2を、Cap-1付加後の中間体1-6eの仲介を経て、実施例131.1-1および実施例131.1-2 と同様の方法で調製した。CBzカルバメートをPd/C/H₂で除去した後、Cap-14を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL. t_R = 1.28分
LRMS: 分析計算値 C₄₈H₅₄N₈O₂ 775.44; 実測値: 775.45 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₈H₅₄N₈O₂ 775.4448 実測値: 775.4460 (M+H)⁺.

実施例 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン

実施例 132, ステップa-b

Br₂(7.63 g, 47.74 mmol)のCH₂Cl₂(10 mL)溶液を、冷却した(氷/水) 1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(9.496 g, 47.47 mmol)および48％ HBr(0.4 mL)のCH₂Cl₂(105 mL)溶液に、5分かけて滴下添加した。40分後に冷却槽を除去し、室温で約66時間撹拌を続けた。形成された固形物のケークを濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイトの固形物として純粋でない132aを得た(15.94 g)。
Boc-L-プロリン(9.70 g, 45.06 mmol)を、クルード132a (15.4 g)およびCH₃CN (150 mL)の不均質な混合物に１バッチあたり(in one batch)添加し、その後直ちにEt₃N(13.0 mL, 93.2 mmol)を6分かけて滴下添加した。該反応混合物を50分間撹拌し、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理した。該CH₂Cl₂層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;試料は溶離液とともにロードした; 25％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、132bを非常に粘稠な黄色油状物として得た(11.44g)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40 & 1.36 (2つのs, 9H).
LC (条件1): RT = 2.01分; >90％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₇H₂₁NaBrN₂O₅: 435.05; 実測値: 435.15
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₂O₅: 413.0712; 実測値: 413.0717

実施例 132, ステップc

ケトエステル132b(1.318 g, 3.19 mmol)およびNH₄OAc(2.729 g, 35.4 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で90分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage system(シリカゲル; 50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、イミダゾール132cをオフホワイトの泡状物質として得た(1.025 g)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.33/12.09/12.02 (br m, 1H), 8.74 (d, J = 2.3, 0.93H), 8.70 (app br s, 0.07H), 8.03/7.98 (第一ピークのdd, J = 8.3, 1H), 7.69/7.67 (br m, 1H), 7.58/7.43 (第一ピークのd, J = 8.3, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.39/1.15 (app br s, 3.9H+5.1H).
LC (条件1): RT = 1.52分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₄O₂: 393.09; 実測値: 393.19
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₇H₂₂BrN₄O₂: 393.0926; 実測値: 393.0909

実施例 132, ステップd-e

Pd(Ph₃P)₄(115.1 mg, 0.10 mmol) を、臭化物132c(992mg, 2.52 mmol)、ボロネート1c(1.207 g, 2.747 mmol)、NaHCO₃(698.8 mg, 8.318 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(18 mL)および水(4 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴により90℃で37時間加熱し、室温に冷却した。形成された懸濁液を濾過し、水、続いて1,2-ジメトキシエタンで洗浄し、真空乾燥させた。シリカゲルメッシュを粗固形物から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc)で処理して、カルバメート132dを白色固形物として得、周囲条件におくとわずかに黄色になった(1.124g)。¹H NMRにより、該試料は、モル比率1.3の生成物/MeOHで、残余MeOHを含むことが示された。
LC (条件1): RT = 1.71分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₅H₄₄N₇O₄: 626.35; 実測値: 626.64
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₅H₄₄N₇O₄: 626.3455; 626.3479
カルバメート132d(217 mg)を25％ TFA/CH₂Cl₂(3.6 mL)で処理し、周囲条件で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラム(MeOH洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)により遊離塩基とし、132eをくすんだ黄色の泡状物質を得、そのままにしておくと徐々に凝固した(150.5 mg; 質量は上記の理論的収量である)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 11.89 (非常にブロード, 2H), 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.6, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H). [備考:ピロリジンの水素の交換は観察されなかった]
LC (条件1): RT = 1.21分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇: 426.24; 実測値: 426.40
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇: 426.2406; 実測値: 426.2425

HATU(41.4 mg, 0.109 mmol)を、ピロリジン132e(23.1 mg, 0.054 mmol)、(i-Pr)₂EtN(40 μL, 0.23 mmol)およびCap-1(25.3 mg, 0.117 mmol)／DMF(1.5 mL)の混合物に添加し、該混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を、まずMCX( MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)、次いで逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製して、実施例132の TFA塩を黄色の泡状物質として得た(39.2 mg)。
LC (条件1): RT = 1.37分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂: 748.41; 実測値: 748.53
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂: 748.4087; 実測値: 748.4090

実施例132の方法と同様の方法および適当な試薬を用いて、実施例133-135を132eからTFA塩として調製した。
実施例 133-135

実施例 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン

実施例 136, ステップaおよびb

PdCl₂(Ph₃P)₂(257 mg, 0.367 mmol)を、1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼン(3.01 g, 10.13 mmol)およびトリ-n-ブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(3.826 g, 10.59 mmol)のジオキサン(45 mL)溶液に添加し、80℃で〜17時間加熱した。該反応混合物を水(15 mL)で処理し、〜0℃(氷/水)に冷却した後、NBS(1.839 g, 10.3 mmol)を何個かに分けて7分かけて添加した。25分撹拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂ と水の間で分液処理した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を重力クロマトグラフィー(シリカゲル; 4％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、臭化物136aを茶色がかった黄色固形物として得た(2.699 g);該試料は純粋でなく、とりわけスタンナン由来の混入物を含む。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
136a (2.69 g, < 9.21 mmol)のCH₃CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびEt₃N(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH₃CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水およびCH₂Cl₂の間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、136bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分; >95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₉H₂₄BrNNaO₅ 448.07; 実測値: 448.10

実施例 136, ステップc

ケトエステル136b(1.445 g, 3.39 mmol)およびNH₄OAc(2.93 g, 38.0 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で80分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該クルードをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、イミダゾール136cをオフホワイトの固形物として得た(1.087 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₉H₂₅BrN₃O₂ 405.96; 実測値: 406.11

実施例 136, ステップd

PdCl₂dppf.CH₂Cl₂(50.1 mg, 0.061 mmol)を、臭化物136c(538.3 mg, 1.325 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(666.6 mg, 2.625 mmol)、KOAc(365.8 mg, 3.727 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物が入っている圧力管に添加した。該反応混合物をN₂でフラッシュし、80℃で24.5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂ と水の間で分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加して水媒体のpHを中性にした。水相をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、ボロネート 136dを白色の泡状物質として得た(580 mg)。¹H NMRによると、該試料は比率〜3の生成物/ピナコールで残余ピナコールを含む。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H).
LC (条件1): RT = 1.62分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₅H₃₇BN₃O₄ 454.29; 実測値: 454.15

実施例 136, ステップe-f

ビアリール132dの調製に記載のカップリング条件に従って、ビアリール136eを臭化物132cおよびボロネート136dから調製した。
LC (条件1a): RT = 1.32分; >90％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₆H₄₅N₇O₄ 640.36; 実測値: 640.66
ビアリール136eの脱保護を、ピロリジン132eの調製に従って行い、136fを淡黄色の泡状物質として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 9.02 (d, J = 2, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H). [備考:ピロリジンNHのシグナルは3.22-2.80の領域に現れるが、ブロード過ぎて化学アサインできなかった。]
LC (条件1): RT = 0.84分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₆H₃₀N₇ 440.26; 実測値: 440.50

132eからの実施例132の調製に従って、実施例136(TFA塩)を136fから合成した。
1.05分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₆H₅₂N₉O₂: 762.42, 実測値: 762.77
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₆H₅₂N₉O₂: 762.4244; 実測値: 762.4243

実施例 138
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

実施例138をピロリジン136fおよびCap-4から、同様に調製した。
1.60分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₆H₄₈N₉O₆: 822.37; 実測値: 822.74
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₆H₄₈N₉O₆: 822.3728; 実測値: 822.3760

実施例 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)アセトアミド

実施例 139, ステップa

HATU(99.8 mg, 0.262 mmol)を、132e(54.1 mg, 0.127 mmol)、(R)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(98.5 mg, 0.392 mmol)およびi-Pr₂EtN(100 μL, 0.574 mol) の混合物に添加し、該反応混合物を70分撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製し、ここでHPLC溶離物を過剰な2.0 N NH₃/MeOHで処理した後、揮発性成分を減圧除去した。得られた物質をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、水相をCH₂Cl₂(2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。カルバメート139aを白色の泡の膜状物質として得た(82.3 mg)。
LC (条件1): RT = 1.97分; >95％均一性指数.
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₅₁H₅₈N₉O₆: 892.45; 実測値: 892.72

実施例 139b, ステップb

132d からのピロリジン132eの調製に記載の方法を用いて、カルバメート139aをアミン139bに脱保護した。
LC (条件1): RT = 1.37分; >95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₄₂N₉O₂: 692.35; 実測値: 692.32

無水酢酸(20 μL, 0.212 mmol)を、139b(31.2 mg, 0.045 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に添加し、該反応混合物を1時間撹拌した。NH₃/MeOH(1.0 mLの2N)を該反応混合物に添加し、100分間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製して、実施例139のTFA塩を淡黄色固形物として得た(24.1 mg)。
LC (条件1): RT = 1.53分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₄: 776.37; 実測値: 776.38
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₄: 776.3673; 実測値: 776.3680

実施例 140
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

実施例 140, ステップa

HATU(19.868g, 52.25 mmol)を、N-Cbz-L-プロリン(12.436 g, 49.89 mmol)および2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンのHCl塩(12.157 g, 48.53 mmol)／DMF(156 mL)の不均質な混合物に添加した。該混合物を氷水槽で冷却し、その後直ちにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 mL, 155 mmol)を、13分かけてそれに滴下添加した。塩基の添加が完了した後、冷却槽を除去し、該反応混合物をさらに50分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し; 得られた粗固形物に水(125 mL)を添加し、約1時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥させて、ケトアミド140aを白色固形物として得た(20.68 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H).
LC (条件1): RT = 1.65分; 98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₂BrN₂O₄: 445.08; 実測値: 445.31

実施例 140, ステップb

カルバメート132cの合成に記載の方法（粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50％ EtOAc/ヘキサン)により精製することは除いて）に従って、ケトアミド化合物140a(10.723g, 24.08 mmol)を140bに変換した。臭化物140bを、オフホワイトの泡状物質として回収した(7.622 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).
LC (条件1): RT = 1.42分; >95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂: 426.08; 実測値: 426.31
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂: 426.0817; 実測値: 426.0829
140bの光学純度を以下のキラルHPLC方法を用いて測定し、ee 99％が観測された。
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 ml/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分(R), 5.23分(S)

実施例 140, ステップc

Pd(Ph₃P)₄(208 mg, 0.180 mmol)を、臭化物140b(1.80 g, 4.22 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.146 g, 8.45 mmol)、KOAc(1.8 g, 11.0 mmol)および1,4-ジオキサン(34 mL)の混合物が入っている圧力管に添加した。該反応フラスコを窒素でパージして蓋をし、油浴により80℃で23時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂(70 mL)と水媒体(22 mL水 + 5 mL 飽和NaHCO₃溶液)の間で慎重に分液処理した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。油状の残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させて、ボロネート140cの２つの生成物を黄色固形物として得た(1.52 g)。母液を減圧で蒸発させて、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20-35％ EtOAc/CH₂Cl₂)により精製して、さらなる140cを、残余ピナコールを含むオフホワイトの固形物として得た(772 mg)。
LC (条件1): RT = 1.95分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₇H₃₃BN₃O₄: 474.26; 実測値: 474.31

実施例 140, ステップd-e

ビアリール132dの合成に関する記載と同様の方法を用い、アリールブロミド132cをボロネート140cと結合させて140dを得た。該試料は、混入物として132cのデスブロモ異形体を含む。さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LC (条件1): RT = 1.72分; 〜85％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₈H₄₂N₇O₄: 660.33; 実測値: 660.30
10％ Pd/C(226 mg)、ビアリール140d(1.25 g)およびMeOH(15 mL)の混合物を水素バルーン下で〜160時間撹拌した（ここで、必要に応じて、定期的に水素を供給して満たした）。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドを通して濾過し、該濾過物を減圧で蒸発させて、クルード140eを、黄色がかった茶色の泡状物質として得た(911 mg)。さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LC (条件1): RT = 1.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₀H₃₆N₇O₂: 526.29; 実測値: 526.23

実施例 140, ステップf-g

実施例132の合成に用いたアミド形成およびBoc-脱保護手順を連続的に用い、カルバメート140fを経て、ピロリジン140gを140eおよびCap-4から調製した。
LC (条件1): RT = 1.09分; 〜94％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₅H₃₇N₈O₃: 617.30; 実測値: 617.38

中間体132eからの実施例132の調製に記載の方法を用いて、実施例140のTFA塩をピロリジン140gおよびCap-1から合成した。
1.15分(条件1); >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₄₀N₇O₄: 778.38; 実測値: 778.48
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₄₀N₇O₄: 778.3829; 実測値: 778.3849

実施例141-143のTFA塩を、同様の方法で、中間体140gおよび適当な試薬から調製した。
実施例141-143

実施例 144
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-モルホリニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

モルホリン-4-カルボニルクロリド(8.5 mg, 0.057 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を、i-Pr₂EtN(20 μL, 0.115 mmol)および140g(27.3 mg, 0.044 mmol)の混合物に添加し、100分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製して、実施例144のTFA塩を黄色の泡状物質として得た(34.6 mg)。
1.17分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₀H₄₄N₉O₅: 730.35; 実測値: 730.42
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₀H₄₄N₉O₅: 730.3465; 実測値: 730.3477

実施例 145
ジメチル (2,2'-ビピリジン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート

実施例 145, ステップa-b

Pd(Ph₃P)₄(9.6 mg, 0.008 mmol)およびLiCl(28 mg, 0.67 mmol)を、アリールブロミド132c (98.7 mg, 0.251 mmol)およびヘキサメチル二スズ(51.6 mg, 0.158 mmol)の混合物に添加し、80℃で〜3日間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 0-10％ MeOH/EtOAc)、続いて逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製した。HPLC溶離物を、過剰な2.0 N NH₃/MeOHで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、水相をCH₂Cl₂(2x)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮して、カルバメート145aを油の膜状物質として得た(8.7 mg)。
LC (条件1): RT = 1.68分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₄H₄₃N₈O₄: 627.34; 実測値: 627.47
132dからの132eの調製に従って、カルバメート145aをピロリジン145bに合成した。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.02 (br signal, 2H), 9.04 (d, J = 1.6, 2H), 8.34 (d, J = 8.3, 2H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 7.67 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 6H). [備考:ピロリジン-NHのシグナルは観察されなかった].
LC (条件1): RT = 1.17分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₄H₂₇N₈: 427.24; 実測値: 427.13

132eからの実施例 132の調製に従って、実施例145(TFA塩)を145bから合成した。
LC (条件1): RT = 1.63分; 98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₄H₄₅N₁₀O₆: 809.35; 実測値: 809.40

実施例 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン

実施例 146, ステップa

n-BuLi(12.0 mL の2.5M/ヘキサン, 30 mmol)を、冷却した(−78℃) 2,5-ジブロモピリジン(6.040 g, 25.5 mmol)のトルエン(300 mL)半溶液に15分かけて滴下添加し、2.5時間撹拌した。t-ブチル 2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチルカルバメート(2.809 g, 12.87 mmol)を何個かに分けて7分かけて添加し、−78℃で1.5時間撹拌を続けた。−78℃浴を−60℃浴に置き換え、2.5時間かけて−15℃まで温めた。該反応を飽和NH₄Cl溶液(20 mL)でクエンチし、該混合物を室温まで緩和し、有機層を分離して減圧で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15 ％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、赤褐色の半固体物を得、ヘキサンで洗浄して有色残留物を除去した。ピリジン146aを灰色固形物として回収した(842 mg)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.89 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.03(br t, J = 5.7; 0.88H), 6.63 (app br s, 0.12H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H), 1.40/1.28 (２つのapp s, 7.83H + 1.17H).
LC (条件1): RT = 2.00分; >95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₂H₁₅BrNaN₂O₃: 337.02; 実測値: 337.13

実施例 146, ステップb

48％ HBr(1.0 mL)をカルバメート 146a (840 mg, 2.66 mmol)のジオキサン(5.0 mL)溶液に、3分かけて滴下添加し、該反応混合物を室温で17.5時間撹拌した。該沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥させてアミン 146bのHBr塩をオフホワイトの固形物として得た(672.4 mg; HBr塩の正確な分子当量は決定しなかった)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (d, J = 2.3, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 8.2 (br s, 3H), 8.00 (d, J = 8.3, 1H), 4.61 (s, 2H).
LC (条件1): RT = 0.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₇H₈BrN₂O: 214.98; 実測値: 215.00

実施例 146, ステップc

i-Pr₂EtN(2.3 mL, 13.2 mmol)を、アミン 146b(1.365g)、(S)-BOC-プロリン(0.957 g, 4.44 mmol)およびHATU(1.70 g, 4.47 mmol)／DMF(13.5 mL)の不均質な混合物に15分かけて滴下添加し、室温で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をEtOAc(40 mL)と水媒体(20 mL水 + 1 ml飽和NaHCO₃溶液)の間で分液処理した。水層をEtOAc(20 mL)で洗浄し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、ケトアミド146cを淡い黄色の泡状物質として得た(1.465g)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.90 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 19.1, 5.5, 1H); 4.19 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H),1.40/1.35 (２つのapp s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₇H₂₂BrN₃NaO₄: 434.07; 実測値: 433.96.

実施例 146, ステップd

ケトアミド146c(782.2 mg, 1.897 mmol)およびNH₄OAc(800 mg, 10.4 mmol)／キシレンの混合物を、マイクロ波により(140 ℃)90分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH₂Cl₂と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO₃溶液を添加してそれを中和した。水相をCH₂Cl₂(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50％ CH₂Cl₂/EtOAc)により精製して、イミダゾール146dをオフホワイトの固形物として得た(552.8 mg)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.49/12.39/12.15/12.06 (br s, 1H), 8.62 (app br s, 0.2H), 8.56 (d, J = 2, 0.8H), 8.02 (br d, J = 8.5, 0.2H), 7.97 (br d, J = 7.8, 0.8H), 7.77 (d, J = 8.6, 0.8H), 7.72 (d, J = 8.6, 0.2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.33-1.77 (m, 4H), 1.39/1.14 (app br s, 3.7H+5.3H).
LC (条件1): RT = 1.67分; >95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₇H₂₁BrN₄NaO₂: 415.08; 実測値: 415.12

実施例 146, ステップe

NaH(60％; 11.6 mg, 0.29 mmol)を、イミダゾール146d(80 mg, 0.203 mmol)およびDMF (1.5 mL)の不均質な混合物に1バッチあたり添加し、周囲条件で30分間撹拌した。SEM-Cl(40 μL, 0.226 mmol)を上記反応混合物に2分かけて滴下添加し、14時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水およびCH₂Cl₂の間で分液処理した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、146eを無色粘稠な油状物として得た(87.5 mg)。146eの正確な位置化学は決定されなかった。¹H NMR (CDCl₃, δ = 7.4 ppm; 400 MHz): 8.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.87 (m, 0.46H), 5.41 (m, 0.54H), 5.16 (d, J = 10.8, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 3.76-3.42 (m, 4H), 2.54-1.84 (m, 4H), 1.38/1.19 (br s, 4.3H + 4.7H), 0.97-0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₃H₃₆BrN₄O₃Si: 523.17; 実測値: 523.24

実施例 146, ステップf

Pd(Ph₃P)₄(24.4 mg, 0.021 mmol)を、イミダゾール146e(280 mg, 0.535 mmol)、1c(241.5 mg, 0.55 mmol)およびNaHCO₃(148.6 mg, 1.769 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(4.8 mL)および水(1.6 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴により80℃で〜24時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をBiotage system(シリカゲル; 75-100％ EtOAc/ヘキサン)、続いて逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製した。該HPLC溶離物を2M NH₃/MeOHで中和し、減圧で蒸発させ、残留物を水とCH₂Cl₂の間で分液処理した。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮したて、146fを白色の泡状物質として得た(162 mg)。
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₈N₇O₅Si: 756.43; 実測値: 756.55

実施例 146, ステップg

カルバメート146f(208 mg, 0.275 mmol)を25％ TFA/CH₂Cl₂(4.0 mL)で処理し、室温で10時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をまず、MCX(MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)により遊離塩基にし、次いで逆相HPLC(H₂O/MeOH/TFA)により精製し、得られた物質を再び遊離塩基にして(MCX)、ピロリジン146gを油の膜状物質として得た(53.7 mg)。¹H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 1.88 (app br s, 2H), 8.83 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3/2.3, 1H0, 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.71 (d, J = 8.3, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).
LC (条件1): RT = 0.95分; >98％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₅H₂₈N₇: 426.24; 実測値: 426.27

中間体132eからの実施例132の調製に従って、実施例146(TFA塩)をピロリジン146gから合成した。
LC (条件1): RT = 1.42分; 96.5％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂: 748.41; 実測値: 748.57
HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₅₀N₉O₂: 748.4087; 実測値: 748.4100

実施例 147
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート

実施例147のTFA塩を、Cap-4を用いて、中間体146gから同様に調製した。
LC (条件1): RT = 1.66分; 95％均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₅H₄₆N₉O₆: 808.36; 実測値: 808.55

実施例 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(4R)-1,3-チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)

実施例 148, ステップa

臭素(1.3mL, 25.0mmol)／15mL氷酢酸溶液を、4-4’-ジアセチルビフェニル(3.0g, 12.5mmol)／40mL 酢酸溶液に、50℃で滴下添加した。該混合物の添加完了後、室温で終夜撹拌した。該沈殿生成物を濾過して除き、クロロホルムから再結晶化して、1,1’-(ビフェニル-4,4’-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(3.84g, 77.5％)を白色固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.09 (4 H, d, J=7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J=8.24 Hz) 4.47 (4 H, s)
Nominal/LRMS - 分析計算値 369.07 実測値:; (M+H)⁺ - 397.33, (M-H)^- - 395.14

実施例 148, ステップb

ジホルミルアミドナトリウム(3.66g, 38.5mmol)を、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(6.1g, 15.4mmol)／85mLアセトニトリルの懸濁液に添加した。該混合物を4時間還流加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を300mLの5％ HCl／エタノールに懸濁し、3.5時間還流加熱した。反応を室温に冷まし、冷凍庫に1時間置いた。沈殿した固形物を回収し、200mLの1:1エタノール/エーテル、続いて200mLのペンタンで洗浄し、真空乾燥させて、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-アミノエタノン)二塩酸塩を得た(4.85g, 92％)。さらなる精製は行わずに用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J=8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m).
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, t_R = 0.44分, 分析計算値 C₁₆H₁₆N₂O₂ 268.31 実測値:; 269.09 (M+H)⁺ .

実施例 148, ステップc

撹拌した1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-アミノエタノン)二塩酸塩(0.7g, 2.1mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル) -L-チオプロリン(0.96g, 4.2mmol)、およびHATU(1.68g, 4.4mmol)／14mL DMFの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL, 8.4mmol)を5分かけて滴下添加した。得られた澄明な黄色の溶液を室温で終夜(14時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を20％メタノール/クロロホルムと水の間で分液処理した。水相を20％メタノール/クロロホルムで一回洗浄した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し,乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルで、10-50％酢酸エチル/CH₂Cl₂のグラジエント溶離により、クロマトグラフィー処理して、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.39g, 27％)をオレンジ色の泡状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J=8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J=8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18 (2 H, m) 1.40 (18 H, s)
LCMS -水-Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, t_R = 3.69分., 分析計算値 C₃₄H₄₂N₄O₈S₂ 698.85 実測値:; 699.12 (M+H)⁺ .

実施例 148, ステップd

マイクロ波反応容器中で、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.39g, 0.56mmol)および酢酸アンモニウム(0.43g, 5.6mmol)を8mL o-キシレンに懸濁させた。該混合物を、標準のマイクロ波条件下において140℃で70分間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、30mLの20％メタノール/クロロホルムに溶解し、10％ NaHCO₃(aq)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルで、1-6％メタノール/CH₂Cl₂ のグラジエント溶離により、クロマトグラフィー処理して、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.15g, 41％)を黄色固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26 - 1.43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 3.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, t_R = 1.96分., 分析計算値 C₃₄H₄₀N₆O₄S₂ 660.85 実測値:; 661.30 (M+H)⁺ , 659.34 (M-H)^-

実施例 148, ステップe

(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート／1mL ジオキサン溶液に、HCl／ジオキサンの4.0M 溶液を0.3mL添加した。該反応物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色固形物を真空乾燥させて、4,4'-ビス(2-((S)-チアゾリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニルテトラヒドロ塩化物(0.12g, 100％)を黄色固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J=8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J=8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J=6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J=9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m,) 3.35 - 3.41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, t_R = 1.70分., 分析計算値 C₂₄H₂₄N₆S₂ 460.62 実測値:; 461.16 (M+H)⁺ , 459.31 (M-H)^-

撹拌した(4,4'-ビス(2-((S)-チアゾリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニルテトラヒドロ塩化物(0.028g, 0.046mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(Cap-1, 0.017g, 0.0.10mmol)、およびHATU(0.039g, 0.10mmol)／2mL DMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL, 0.28mmol)を添加した。該反応物を室温で終夜(16時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、(2R,2'R)-1,1'-((4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエタノン)、TFA塩を得た(0.012g, 21％)。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J=6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J=8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s) 2.35-2.61 (12H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0％から100％へのグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム移動相 t_R = 3.128分.
Nominal/LRMS - 計算値 C₄₄H₄₆N₈O₂S₂ 783.03; 実測値: 783.28 (M+H)⁺
Accurate/HRMS - 計算値 C₄₄H₄₇N₈O₂S₂ 783.3263; 783.3246 (M+H)⁺

実施例 151
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)

実施例 151, ステップa

撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.16 mmole)およびヨードメタン(40 μL, 0.16 mmole)／CH₂Cl₂( 2 mL)溶液に、水素化ナトリウム( 40％)(21.2 mg, 0.352 mmole)を添加した。室温で5時間後、それを減圧下で濃縮した。該粗反応生成物151a、(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(〜 90 mg)を、ステップさらなる精製は行わずに(純度〜85％)に次のステップに用いた。LCMS: 分析計算値: C₃₈H₄₈N₆O₄ 652.83; 実測値: 653.51 (M+H)⁺. 多様なメチル化異性体がこの反応で可能であると考えられるが、帰属は試みなかった。

実施例 151, ステップb

151a、(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.153 mmole)を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理した。室温で3時間後、減圧下で濃縮した。該粗反応生成物、4,4'-ビス(1-メチル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル( 〜110 mg, HCl塩)を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた(純度〜85％)。LCMS: 分析計算値: C₂₈H₃₂N₆ 452.59; 実測値: 453.38 (M+H)⁺. 多様なイミダゾール異性体が存在するが、以降に持ち越した。

実施例 151
HATU( 58.9 mg, 0.150 mmol)を、151b、4,4'-ビス(1-メチル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル(45.0 mg, 0.075 mmol)、(i-Pr)₂EtN(78 μL, 0.451 mmol)およびCap-1、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(0.026 mg 0.150mmol)／DMF(1.0 mL)の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で、LC/MS分析によりカップリングの完了が確認されるまで撹拌した。逆相プレパラティブHPLC(Waters-Sunfire 30 X 100mm S5, 220 nmで検出, 流速 30 mL/分, 14分かけて0から90％ B; A = 90％水, 10 ％ ACN, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％ ACN, 0.1％ TFA)により精製し、２つの151の異性体、(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエタノン)、TFA塩を得た。
異性体 1: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
(8 mg, 8.6％) 無色のろう状物質として.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H)
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％リン酸, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％リン酸, RT = 2.74分, 98％.
LCMS: 分析計算値: C₄₈H₅₄N₈O₂ 775.02; 実測値: 775.50 (M+H)⁺.
異性体 2: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
(10.2 mg, 11％)無色のろう状物質として.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H).
HPLC Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％リン酸, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％リン酸, RT = 2.75分, 90％.
LCMS: 分析計算値: C₄₈H₅₄N₈O₂ 775.02; 実測値: 775.52 (M+H)⁺.

実施例 152

実施例 152a-1 ステップa.
2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン

5-ブロモ-2-クロロピリミジン(12.5 g, 64.62 mmol)／乾燥DMF(175 mL)溶液に、N₂下において、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(21.8 mL, 64.62 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.27 g, 3.23 mmol)を添加した。該混合物を100℃で 3時間加熱した後、室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物をエーテル(200 mL)で希釈し、KF水溶液(55 gのフッ化カリウム／33 mLの水)で処理した。2つの相の混合物を、室温で1時間激しく撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過した。該濾過物を飽和NaHCO₃溶液、および食塩水で洗浄し、その後乾燥させた(Na₂SO₄)。水相をエーテル(2x)で抽出し、有機相を上記のように処理した。13.5 gの5-ブロモ-2-クロロピリミジンで再度行い、合わせて、シリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(3.0 Lの3％酢酸エチル／ヘキサンから25％酢酸エチル／ヘキサンを用いた、65Mカラムにおけるグラジエント溶離)により精製し、表題の化合物を白色で結晶の固形物として得た(18.2 g, 73％)。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.53分, 98.8％均一性指数.
LCMS: 分析計算値 C₈H₁₀ClN₂O 185.05; 実測値: 185.04 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₈H₁₀ClN₂O 185.0482; 実測値: 185.0490 (M+H)⁺.

実施例152a-2および152a-3の調製に、同様の方法を用いた:
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 152b-1, ステップb.
(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートまたは(S)-2-[5-(2-クロロ-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

NBS(16.1 g, 90.7 mmol)を、撹拌した2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン(152a-1, 18.2 g, 98.6 mmol)／THF(267 mL)およびH₂O(88 mL)溶液に、0℃、N₂下において、一度に添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌した後、多くのH₂Oで希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。抽出物を合わせて、飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を蒸発させた。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.52分(非対称のピーク). LCMS: 分析計算値 C₆H₁₄BrClN₂O 235.92; 実測値: 236.85 (M+H)⁺.

実施例 152c-1, ステップc.
粗残留物(2-ブロモ-1-(2-クロロピリミジン-5-イル)エタノン, 〜14.5g)の半分を、無水アセトニトリル(150 mL)に溶解し、N-BOC-L-プロリン(9.76 g, 45.35 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.9 mL, 45.35 mmol)で直接処理した。3時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水に分液処理した。有機相を、0.1N 塩酸、飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.66分.

同様の方法を用いて、実施例152cから152c-6を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 152d-1, ステップd.
この残留物((S)-1-tert-ブチル2-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル) ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート)をキシレン(200 mL)に添加し、NH₄OAc(17.5 g, 0.23 mol)で処理した。該混合物を、壁の厚いねじ蓋付きフラスコにおいて、140℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、溶液を濾過した。次いで、該濾過物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO₃溶液に分液処理し、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。沈殿物をNaHCO₃水溶液および酢酸エチルに分液処理し、2分間超音波処理した後、吸引濾過した。該濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、乾固するまで濃縮した。残留物を合わせてシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(65M カラム，900mLの2％Bで前平衡化した後、450 ml の2％Bから2％B に続いて3000mL の2％Bから40％Bでグラジエント溶離、ここでB=メタノールおよびA=ジクロロメタン) により精製して、表題の化合物(7.0 g, 44％収率, 2ステップ, 純粋なフラクション)を黄色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。該混合フラクションを、2回目のシリカゲルでのBiotage（商標）クロマトグラフィー(40M カラム，600mL の1％B で前平衡化した後、150 mlの1％Bから1％Bに続いて1500mLの1％Bから10％Bでグラジエント溶離、ここでB=MeOHおよびA=CH₂Cl₂)で処理して、さらなる表題の化合物(2.8 g, 18％)を茶色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.24-12.16 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.39および1.15 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.92分, 94.7％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₁₆H₂₁ClN₅O₂ 350.14; 実測値: 350.23 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₁₆H₂₁ClN₅O₂ 350.1384; 実測値: 350.1398 (M+H)⁺.

同様の方法を用いて、実施例152d-2から152d-6を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 152e-1, ステップe.
実施例 152e-1: (S)-tert-ブチル 2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチル-シリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

水素化ナトリウム(60％鉱油に分散, 0.23 g, 5.72 mmol)を、撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152d-1, 2.0 g, 5.72 mmol)／乾燥DMF(45 mL)溶液に、室温、N₂下で、一度に添加した。該混合物を5分間撹拌した後、SEM塩化物(1.01 mL, 5.72 mmol)を、およそ0.1 mL増量で添加した。該混合物を3時間撹拌した後、飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。水相をさらに2回抽出し、残留物を合わせてBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(40M カラム、50 mL/分、750mLの5％Bで前平衡化、続いて150 mL の5％Bから5％B、1500 mLの5％Bから75％B、次いで750 mL の75％Bから100％Bでステップグラジエント溶離、ここで溶媒Bは酢酸エチルであり、溶媒Aはヘキサンである)により精製した。溶離物の濃縮により、表題の化合物を淡黄色の泡状物質として得た(2.35 g, 85％)。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.36および1.12 (2s, 9H), 0.93-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 2分ホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.38分, 95％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₂₂H₃₅ClN₅O₃Si 480.22; 実測値: 480.23 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₂₂H₃₅ClN₅O₃Si 480.2198; 実測値: 480.2194 (M+H)⁺.

同様の方法を用いて152e-2から152e-4を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例152f-1から152f-2
実施例152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)エタノン

冷(0℃)4 N HCl／ジオキサン(5 mL)を、100 mLナシ型フラスコ中の(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152d-1, 0.50 g, 1.43 mmol)にシリンジで添加し、続いてMeOH (1.0 mL)を添加した。該懸濁液を室温で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮し、高真空下に1時間おいた。中間体(S)-2-クロロ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン三塩酸塩を淡黄色の固形物(薄いオレンジ色を伴う)として単離し、さらなる精製は行わずに用いた。
HATU(0.60 g, 1.57 mmol)を、撹拌した中間体(S)-2-クロロ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン三塩酸塩(0.46 g, 1.43 mmol, 理論量)、2-(ピリジン-3-イル)酢酸(0.25 g, 1.43 mmol)およびDIEA(1.0 mL, 5.72 mmol)／無水DMF(10 mL)溶液に、室温で一度に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、該DMFを減圧除去した。残留物をCH₂Cl₂に添加し、シリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(40M カラム、600mLの0％Bでの前平衡化に続いて、150 mLの0％Bから0％B、次いで1500mLの0％Bから15％B、その後999 mLの15％Bから25％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB= MeOHおよびA= CH₂Cl₂)で処理した。表題の化合物(0.131 g, 25％, 2ステップ)を黄色固形物として単離した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10-9.08 (2s, 2H), 8.72-8.55 (一連のm, 2H), 8.21-8.20および8.11-8.10 (2m, 1H), 8.00および7.93 (2s, 1H), 7.84-7.77 (一連のm, 1H), 5.43-5.41および5.17-5.15 (2m, 1H), 4.02-3.94 (3m, 2H), 3.90-3.58 (3m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16-1.85 (2m, 3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 0.92分, 95.1 ％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₁₈H₁₈ClN₆O 369.12; 実測値: 369.11 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₁₈H₁₈ClN₆O 369.1231; 実測値: 369.1246 (M+H)⁺.

実施例152g-1から152g-17
1cおよび152e-1からの実施例 152g-1。(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

Pd(Ph₃)₄ (0.12 g, 0.103 mmol)を、撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1c, 1.00 g, 2.27 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152c-1, 0.99 g, 2.06 mmol)およびNaHCO₃(0.87 g, 10.3 mmol)／DME(20 mL)およびH₂O(6 mL)の溶液の懸濁液に、室温、N₂下で一度に添加した。該容器の封をし、該混合物をあらかじめ熱した(80℃)油浴に入れ、80℃で16時間撹拌した後、さらに触媒(0.12 g)を添加した。該混合物を80℃でさらに12時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。残留物を、40M カラム(40％ Bでの前平衡化に続いて150mLの40％Bから40％B、1500mLの40％Bから100％B、1000mLの100％Bから100％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB=酢酸エチルおよびA=ヘキサン)を用いたシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色の泡状物質として得た(1.533 g, 98％)。少量の黄色の泡状物質を、特性解析のため、pHPLC(Phenomenex GEMINI, 30×100 mm, S10, 13分かけてB液を10％から100％, 3分ホールド時間, 40 mL/分, A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM NH₄OAc, B = 10％水, 90％アセトニトリル, 10mM NH₄OAc)によりさらに精製し、純度95％の表題の化合物を白色固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.30-11.88 (3m, 1H), 9.17-9.16 (m, 2H), 8.43-8.31 (m, 2H), 7.99-7.35 (一連のm, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H), 5.03-4.76 (2m, 2H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.46-1.08 (2m, 18H), 0.95-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.91分, 95％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₄₀H₅₇N₈O₅Si 757.42; 実測値: 757.42 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₀H₅₇N₈O₅Si 757.4221; 実測値: 757.4191 (M+H)⁺.

同様の方法を用いて、実施例152g-2 から152g-17を調製した。:
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 152h-1-152h-7
実施例152g-1からの152h-1。5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン

TFA(8 mL)を、撹拌した(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.50 g, 1.98 mmol)／乾燥CH₂Cl₂(30 mL)溶液に、室温で一度に添加した。該フラスコの封をし、該混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残留物をメタノールに添加し、PVDFシリンジフィルター(13mm x 0.45μm)で濾過し、8つのpHPLCバイアルに分注し、HPLC(Phenomenex C18 columnで13分かけて10％Bから100％Bへのグラジエント溶離, 30 x 100mm, 10μm, ここでA = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA)によりクロマトグラフィー処理した。高速エバポレーター（speed vacuum evaporation）により選択した試験管の濃縮後、該生成物をメタノールに溶解し、溶液をUCT CHQAX 110M75陽イオン交換カートリッジに通すことにより中和した。溶離物を濃縮し、表題の化合物をからし色の固形物として単離した(306.7 mg, 36％収率)。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)μ12.50-11.80 (br m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.33分, >95％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₂₄H₂₇N₈ 427.24; 実測値: 427.01 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₂₄H₂₇N₈ 427.2359; 実測値: 427.2363 (M+H)⁺.

同様の条件を用いて、実施例152h-2から152h-14を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例152i-1から152i-3
実施例152g-8からの152i-1。(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(317.1 mg, 0.48 mmol)／MeOH(1 mL)溶液を、撹拌した10％パラジウム炭素(60 mg)およびK₂CO₃(70 mg)／MeOH (5 mL)およびH₂O(0.1 mL)溶液の懸濁液に、室温、N₂下で添加した。該フラスコを、H₂で3回、充填および排気を行い、大気圧で3時間撹拌した。次いで、さらに触媒(20 mg)を添加し、該反応混合物をさらに3時間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して吸引濾過し、濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、PVDFシリンジフィルター(13mm x 0.45μm)により濾過し、4つのpHPLCバイアルに分注して、クロマトグラフィー処理した(Phenomenex-Gemini C18 カラム(30 x 100mm, 10μm)で10分かけて20％Bから100％Bのグラジエント溶離、ここでA = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM NH₄OAc, B = 10％水, 90％アセトニトリル, 10mM NH₄OAc)。高速エバポレーターにより選択した試験管の濃縮後、表題の化合物を黄色固形物として単離した(142.5 mg, 56％収率)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35-12.09 (br m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H), 3.02-2.80 (2m, 2H), 2.37-1.67 (一連のm, 6H), 1.41および1.17 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.77分, >95 ％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₂₉H₃₅N₈O₂ 527.29; 実測値: 527.34 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₂₉H₃₅N₈O₂ 527.2883; 実測値: 527.2874 (M+H)⁺.
同様の方法を用いて、実施例152i-2から152i-3を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例152j-1から152j-28
実施例152jを、実施例148eから148への変換の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例152k-1から152k-
実施例152j-27からの152k-1. {(R)-2-オキソ-1-フェニル-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル

冷(0℃)4 N HCl／ジオキサン(4 mL)を、100 mLナシ型フラスコ中の (S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピリミジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(104.6 mg, 0.146 mmol)に、シリンジにより添加し、続いてMeOH(0.5 mL)を添加した。均質な混合物を、室温で15分間撹拌した後、沈殿物が認められた。さらに1.75時間撹拌した後、該懸濁液をエーテルおよびヘキサンで希釈した。該懸濁液のごく一部を吸引濾過して表題の化合物を黄色固形物として得、特性解析のために用いた。該懸濁液の残りを乾固するまで濃縮し、高真空下で16時間おいた。残りの表題の化合物も黄色固形物として単離し (137.7 mg, 123％)、さらなる精製は行わずに用いた。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 15.20および14.66 (2m, 1H), 10,29 (br s, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H), 8.55-8.00 (一連のm, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H), 5.53-4.00 (一連のm, 7H), 3.99-3.13 (一連のm, 4H), 3.57および3.52 (2s, 3H), 2.50-1.84 (一連のm, 8H) .
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.79分, >95 ％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₃₄H₃₆N₉O₃ 618.29; 実測値: 618.42 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₃₄H₃₆N₉O₃ 618.2921; 実測値: 618.2958 (M+H)⁺.

同様の方法を用いて、実施例152k-2から152k-3を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例152l-1から152l-3
実施例152l-1から152l-3を、実施例148eから148への変換と同様の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例153a-1から153a-4
実施例152e-1から153a-1を調製した。(S)-2-[5-{5'-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-[2,2']ビピリミジニル-5-イル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.08 mmol)およびジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(40 mg, 0.104 mmol)／乾燥DMF(10 mL)溶液に、室温、アルゴン下で、無溶媒のテトラキス(ジメチルアミノ)エチレン(1.0 mL, 4.16 mmol)を添加した。該混合物を60℃に15時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して吸引濾過した。該濾過物を飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(150 mLの15％Bから15％B、1500 mLの15％Bから75％B、1000 mLの75％Bから100％B、1000 mLの100％Bから100％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB=酢酸エチルおよびA=ヘキサン、その後、700 mLの10％Bから100％Bでの2回目のグラジエント溶離、ここでB=メタノールおよびA=酢酸エチル)により精製して、表題の化合物をカラメル色の粘稠な油状物として得た(487.8 mg, 26％収率)。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 4H), 8.09-8.06 (m, 2H), 5.73-5.66および5.50-5.44 (2m, 2H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.39 (2m, 8H), 2.32-2.08 (3m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.37および1.14 (2s, 18H), 0.95-0.84 (m, 4H), -0.01 (s, 18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 3.37分, >95％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₄₄H₆₉N₁₀O₆Si₂ 889.49; 実測値: 889.57 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₄H₆₉N₁₀O₆Si₂ 889.4940; 実測値: 889.4920 (M+H)⁺.

同様の方法を用いて、実施例153a-2から153a-4を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例 153b-1-153b-3
加水分解反応を、上記の実施例152hのとおり行った。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

実施例153c-1から153c-7
実施例153c-1から153c-7を、実施例148eから148への変換に用いた方法により、TFA塩またはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.

セクションF 保持時間決定のためのLC条件
条件7
カラム: Phenomenex C18 10u 4.6 X 30 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H₂O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H₂O - 0.1％ TFA

化合物F70を、Anna Helms et al., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238に記載の方法に従って調製した。
化合物F71を、実施例 1の合成に用いた方法と類似した方法で調製した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.69-0.95 (m, 12H) 1.92 (s, 12H) 1.97-2.27 (m, 8H) 2.40 (s, 2H) 3.55 (s, 6H) 3.73-3.97 (m, 4H) 4.12 (t, J=7.78 Hz, 2H) 5.14 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 2H) 7.49-7.70 (m, 4H) 8.04 (s, 2H) 14.59 (s, 2H)
RT = 2.523分 (条件7, 96％); LRMS: 分析計算値 C₄₄H₅₈N₈O 794.45; 実測値: 795.48 (M+H)⁺.

セクションcj: カルバメート置換体の合成
実施例 cj-2およびcj-3

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-2)の調製

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-1)(1.00 g, 1.91 mmol)、iPr₂NEt(1.60 mL, 9.19 mmol)およびN-Z-バリン(0.62 g, 2.47 mmol)／DMF (10 mL)溶液に、HATU(0.92 g, 2.42 mmol)を添加した。該溶液を室温で 1時間撹拌した後、氷水(約250 mL)に注ぎ入れ、20分間置いた。該混合物を濾過し、該固形物を水で洗浄し、次いで、終夜真空乾燥させて無色固形物(1.78 g)を得て、そのまま次のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C₄₄H₅₁N₇O₅: 757; 実測値: 758 (M+H)⁺.
この物質(1.70 g)および10％ Pd-C(0.37 g)／MeOH(100 mL)の混合物を、12時間水素化した(バルーンプレッシャー)。次いで、該混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage system/ 0-10％ MeOH-CH₂Cl₂)により精製して、表題の化合物を淡黄色泡状物質として得た(0.90 g, 76％)。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18 (s, 0.35H), 11.73 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.82 (s, 0.35H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 5H), 7.50-7.52 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.3H), 5.08 (dd, J = 3.6, 6.5 Hz, 0.7H), 4.84 (m, 0.3H), 4.76 (m, 0.7H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.74-2.05 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85 - 0.91 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
LCMS: 分析計算値 C₃₆H₄₅N₇O₃: 623; 実測値: 624 (M+H)⁺.

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-3)の調製

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-3)を、cj-2の調製に用いた方法と同様の方法で調整し、無色泡状物質を得た(1.15 g, 76％)。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 0.35H), 12.04 (s, 0.65H), 11.89 (s, 0.65H), 11.81 (s, 0.35H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.60-7.71 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 2H), 5.22-5.25 (m, 0.4H), 5.05-5.07 (m, 0.6H), 4.83-4.86 (m, 0.5H), 4.72-4.78 (m, 0.5H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.19 -2.32 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 3H), 1.40 (s, 4H), 1.15 (s, 5H), 0.85-0.91 (m, 4H), 0.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H). LCMS: 分析計算値 C₃₆H₄₅N₇O₃: 623; 実測値: 624 (M+H)⁺.

実施例 cj-4およびcj-5

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-4)の調製

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-2)(0.45 g, 0.72 mmol)、2-ブロモピリミジン(0.37 g, 2.34 mmol)およびiPr₂NEt(0.20 mL, 1.18 mmol)／トルエン-DMSO(4:1, 5 mL)の混合物を、90℃で終夜加熱した。揮発物を減圧除去し、該残留物をプレパラティブHPLC(YMC Pack C-18, 30X100mm/MeCN-H₂O-TFA)により精製した。TFA塩としての表題の化合物 (0.56 g, 74％)を、黄オレンジ色のガラス状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.56 (br s, 2H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.97 (m, 3H), 7.83 - 7.91 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 - 5.10 (m, 2H), 4.50 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.83 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 1H), 1.94 - 2.22 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.88 (app t, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₄₇N₉O₃: 701; 実測値: 702 (M+H)⁺.

(S)-tert-ブチル-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-5)の調製

表題の化合物のTFA塩を、cj-4の調製に用いられた同様の方法に従って調製し、淡黄色固形物を得た(0.375 g, 59％)。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.67 (br s, 2H), 8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.19 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.45 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 5H), 1.94 - 1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 2.5H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 0.5H).
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₄₇N₉O₃: 701; 実測値: 702 (M+H)⁺.

実施例 cj-6およびcj-7

1-メチル-2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩の調製

表題の化合物を: Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. tetrahedron 1976, 32, 1395に従って調製した。つまり、N-メチルエチレンジアミン化合物(10.8 g, 146 mmol)／EtOH-H₂O(1:1, 90 mL)溶液を、60℃にあらかじめ熱し、CS₂(9.0 mL, 150 mmol)を滴下添加した。得られた混合物を60℃で3時間加熱した後、濃HCl(4.7 mL)をゆっくりと添加した。温度を90℃に上げて、6時間撹拌を続けた。冷却した混合物を-20℃で保存した後、濾過して得られた固形物を真空乾燥させ、1-メチルイミダゾリジン-2-チオン(8.43g, 50％)をベージュ色の固形物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.15 (s, br, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H).
1-メチルイミダゾリジン-2-チオン(5.17 g, 44.5 mmol)／アセトン(50 mL)の懸濁液に、MeI(2.9 mL, 46.6 mmol)を添加した。該溶液を室温で4時間撹拌し、得られた固形物をすぐに濾過し、次いで真空乾燥させて、1-メチル-2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(8.79 g, 77％)をベージュ色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (s, br, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-メチル-2-(1-メチル-4-5-ジヒドロイミダゾール-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-6)の調製

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-2)(0.280 g, 0.448 mmol)および1-メチル-2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩 (cj-3a)(0.121 g, 0.468 mmol)／CH₃CN(5 mL)の混合物を、90℃で12時間加熱した。さらなる0.030 gの1-メチル-2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(cj-3a)を添加し、さらに12時間加熱を続けた。該粗反応混合物を直接、プレパラティブHPLC(Luna C-18/MeCN-H₂O-TFA) により精製し、表題の化合物のTFA塩(0.089 g)を淡黄色固形物として得て、後続のステップにそのまま用いた。
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₅₁N₉O₃: 705; 実測値: 706 (M+H)⁺.

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-メチル-2-(1-メチル-4-5-ジヒドロイミダゾール-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-7)の調製

表題の化合物を、cj-6の合成に記載の方法（最初にプレパラティブHPLC(YMC-Pack 25X250mm/MeCN-H₂O-NH₄OAc)により精製した後、プレパラティブHPLC(Luna フェニル-ヘキシル//MeCN-H₂O-NH₄OAc)により再精製することを除く）に従って、cj-3から調製した。これにより、目的の生成物(0.005 g)を泡状物質として得て、後続のステップにそのまま用いた。
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₅₁N₉O₃: 705; 実測値: 706 (M+H)⁺.

実施例 cj-8およびcj-9

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-メチル-2-(3,4-ジヒドロイミダゾール-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-8)の調製

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-2)(0.298 g, 0.480 mmol)、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-スルホン酸(AstaTech)(0.090 g, 0.60 mmol)およびiPr₂NEt(0.083 mL, 0.48 mmol)／EtOH(4 mL)の混合物を、100℃で12時間加熱した。冷却した混合物を乾固するまで蒸発させ、該残留物をプレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-TFA, x2)により精製して、表題の化合物のTFA塩(0.390 g, 73％)を淡黄色固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.66 (br s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 7H), 7.30 (br s, 1H), 5.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 5.05 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.86 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 5H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (s, 5H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (br s, 3H).
LCMS: 分析計算値 C₃₉H₄₉N₉O₃: 691; 実測値: 692 (M+H)⁺.

(S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-メチル-2-(3,4-ジヒドロイミダゾール-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-9)の調製

表題の化合物を、cj-8の調製に用いられた同様の方法に従って、cj-3から調製し、TFA塩(0.199 g, 57％)を黄色のガラス状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.58 (br s, 4H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 6H), 7.25 (br s, 1H), 5.17 - 5.20 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 5.5, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 一部H₂Oと重なった, 4H), 2.39 - 2.42 (m, 一部溶媒と重なった, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 4H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2.5H), 0.66 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 0.54 (d, J = 6.5 Hz, 0.5H).
LCMS: 分析計算値 C₃₉H₄₉N₉O₃: 691; 実測値: 692 (M+H)⁺.

実施例 cj-11

(S)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン(cj-10a)の調製

ステップ1: (S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(cj-4)のTFA塩(0.208 g, 0.199 mmol)／CH₂Cl₂(4 mL)およびTFA(3 mL)の混合物の溶液を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物をプレパラティブHPLC (Luna 5u C18/MeCN-H₂O-TFA)により精製して、表題の化合物のTFA塩(0.391 g)をオレンジ色のゴム状物質として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.53 (br s, 3H), 9.52 - 9.57 (m, 2H), 8.98 - 9.04 (m, 2H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 7H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (app t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 2H), 4.48 - 4.51 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 2.37 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 2.22 (m, 6H), 0.88 (app t, J = 4.5 Hz, 6H).
LCMS: 分析計算値 C₃₅H₃₉N₉O: 601; 実測値: 602 (M+H)⁺.

同様に、以下の実施例を、上に例示の方法に従って調製した;

メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-ピリミジニル-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(cj-11)の調製

メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-ピリミジニル-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
ステップ2: (S)-3-メチル-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オン(cj-10)のTFA塩(0.208 g, 0.197 mmol)／DMF(4 mL)溶液に、iPr₂NEt(0.20 mL, 1.15 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル酪酸(0.049 g, 0.28 mmol)およびHATU(0.105 g, 0.276 mmol)を添加した。該溶液を、室温で1.5時間撹拌してMeOHで希釈し(2 mL)、プレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-NH₄OAc)により、直接精製した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/2-10％ MeOH-CH₂Cl₂)により再精製して固形物を得、CH₃CN-H₂Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(48.6 mg, 32％)を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 4H), 7.66 - 7.69 (m, 4H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (app t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 - 5.09 (m, 2H), 4.48 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 2H) 3.53 (s, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.05 (m, 7H), 0.83 - 0.97 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C₄₂H₅₀N₁₀O₄:758; 実測値: 759 (M+H)⁺.

実施例-cj-13

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-13)の調製

メチル (S)-3-メチル-1-オキソ-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)ブタン-2-イルカルバメート(cj-12)(1.16 g, 1.99 mmol)、Z-Val-OH (0.712 g, 2.83 mmol)およびiPr₂NEt(0.70 mL, 5.42 mmol)／DMF(40 mL)溶液に、HATU(1.10 g, 2.89 mmol)を少しずつ添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水(400 mL)に注ぎ入れ、20分間おいた。該混合物を濾過し、該固形物を冷水で洗浄し、終夜、風乾（air dry）して、Z-保護中間体を得た。LCMS: 分析計算値 C₄₆H₅₄N₈O₆: 814; 実測値: 815 (M+H)⁺.
得られた固形物をMeOH(80 mL)に溶解し、10％ Pd-C(1.0 g)を添加し、該混合物を室温および大気圧で3時間、水素化した。次いで、該混合物を濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/5-20％ MeOH-CH₂Cl₂)により精製して、表題の化合物(1.05 g, 77％)を無色の泡状物質として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.75 (s, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 5.05 - 5.09 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 2.17 (m, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C₃₈H₄₈N₈O₄: 680; 実測値: 681 (M+H)⁺.

実施例 cj-15

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-14)の調製

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-13)(0.329 g, 0.527 mmol)およびシアノカルボンイミド酸ジフェニル(0.128 g, 0.537 mmol)／iPrOH(10 mL)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、風乾させて表題の化合物(0.187 g, 43％)をクリーム色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LCMS: 分析計算値 C₄₆H₅₂N₁₀O₅: 824; 実測値: 825 (M+H)⁺.

メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(cj-15a, R=H)の調製

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-14)(0.074 g, 0.090 mmol)およびヒドラジン水和物(0.05 mL, 0.88 mmol)／iPrOH(2 mL)溶液を、75℃で7時間加熱した。次いで、溶媒を減圧除去し、残留物をプレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-NH₄OAc)により精製し泡状物質を得て、CH₃CN-H₂Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(0.032 g, 46％)を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H), 11.75 (m, 2H), 10.66 - 10.84 (m, 2H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.28 - 5.32 (m, 1H), 5.05 - 5.08 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.99 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₅₀N₁₂O₄: 762; 実測値: 763 (M+H)⁺.

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-15b, R= Me)の調製

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(cj-14)(0.105 g, 0.128 mmol)およびN-メチルヒドラジン(0.010 mL, 0.188 mmol)／iPrOH(2 mL)溶液を、75℃で3時間加熱した。2回目のN-メチルヒドラジン(0.010 mL, 0.188 mmol)を添加し、7時間加熱を続けた。次いで、揮発物を減圧除去し、残留物をプレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-NH₄OAc) により精製して泡状物質を得、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/0-20％ MeOH-CH₂Cl₂)によりさらに精製した。得られた物質をCH₃CN-H₂Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(0.029 g, 29％)を無色の固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.79 (s, 0.4H), 12.19 (s, 1H), 11.76 (m, 1.6H), 7.77 - 7.85 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 9.1 Hz, 1.5H), 5.87 (s, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 1H), 5.04 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.10 - 2.17 (s, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 6H), 0.81 - 0.98 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C₄₁H₅₂N₁₂O₄: 776; 実測値: 777 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₄₁H₅₂N₁₂O₄: 776.4234; 実測値: 777.4305 (M+H)⁺.

実施例 cj-16およびcj-17

メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(cj-16)の調製

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート (cj-14) (0.120 g, 0.205 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.0213 g, 0.307 mmol)／iPrOH(5 mL)溶液を、75℃で3時間加熱した。2回目の塩酸ヒドロキシルアミン(0.0213 g, 0.307 mmol)を添加し、7時間加熱を続けた。次いで、揮発物を減圧除去し、残留物をプレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-NH₄OAc)により精製して泡状物質を得、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/5％ MeOH-CH₂Cl₂)によりさらに精製した。得られた無色のろう状物質をCH₃CN-H₂Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(0.0344 g, 22％)を無色固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18 - 12.22 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1h), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (app d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.73 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6Hz, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.81 - 0.96 (m, 12H).
LCMS: 分析計算値 C₄₀H₄₉N₁₁O₅: 763; 実測値: 764 (M+H)⁺.

メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(シアノ(ジメチル)カルバムイミドイル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(cj-17)の調製

メチル (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチルアミノ)-3-メチルブタノイル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート (cj-14) (0.115 g, 0.198 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.0257 g, 0.315 mmol)／iPrOH(5 mL)溶液を、90℃で12時間加熱した。2回目のジメチルアミン塩酸塩(0.0257 g, 0.315 mmol)を添加し、48時間撹拌を続けた。次いで、揮発物を減圧除去し、残留物をプレパラティブHPLC(Luna 5u C18/MeCN-H₂O-NH₄OAc)により精製したあと、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂/5％ MeOH-CH₂Cl₂)により再精製した。得られた無色のろう状物質をCH₃CN-H₂Oから凍結乾燥させて、表題の化合物(0.0318 g, 21％)を無色固形物として得た。
¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.22 (m, 0.6H), 11.81 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 12.17 - 12.22 (m, 0.5H), 11.99 - 12.04 (m, 0.5H), 11.75-11.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (分離していないdd, J = 8.0, 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.11 - 2.20 (m, 3H), 1.90 - 2.04 (m, 5H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.91 (m, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS: 分析計算値 C₄₂H₅₃N₁₁O₄: 775; 実測値: 776 (M+H)⁺

メチル (S)-3-メチル-1-オキソ-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)ブタン-2-イルカルバメート(cj-12)の調製

実施例 28eのとおり中間体28dおよびCap-51から合成し、次いでTFA/CH₂Cl₂により BOCを除去し、MCX樹脂で遊離塩基とした。
¹HNMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.79 - 7.82 (m, 3H), 7.65 - 7.75 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 5.5, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35 - 3.51 (m, 3H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.02-2.38 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS: 分析計算値 C₃₃H₃₉N₇O₃: 581; 実測値: 582 (M+H)⁺.

セクションOL LC条件:
条件1: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分;3分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間.
条件2: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 2分かけて0％Bから100％ B および1分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件4: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件5: 溶媒A: 5％アセトニトリル / 95％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル / 5％水 / 10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4 ml /分; 9分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件6: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.2％ H₃PO₄; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.2％ H₃PO₄; カラム: Phenomenex 5u C-18 4.6 x 50mm; 波長: 220nM; 流速: 1.5ml /分; 14分かけて0％Bから100％ Bおよび3分ホールド時間
条件7: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分;3分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件8: 溶媒A: 10％MeOH / 90％水 / 0.1％ TFA; 溶媒B: 90％ MeOH / 10％水 / 0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4ml /分; 2分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間

実験例Cap:

ステップa: ジメチルカルバモイルクロリド(0.92 mL, 10 mmol)を、(S)-ベンジル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(2.44 g; 10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.67 mL, 21 mmol)／THF(50 mL)溶液に、ゆっくりと添加した。得られた白色懸濁液を室温で終夜(16時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄して、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶離した。フラクションを合わせて減圧下で濃縮し、2.35 g(85％)の中間体Cap OL-1を澄明な油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H) 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H) 1.98-2.15 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H) 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H) 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H) 7.26-7.42 (m, 5H). LC (条件1): RT = 1.76分; MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₁₆H₂₂N₂O₃: 279.17; 実測値: 279.03.
ステップb: 中間体Cap OL-1 (2.35 g; 8.45 mmol)／50 ml MeOHに、Pd/C(10％;200 mg)を添加し、得られた黒色懸濁液をN₂(3x)でフラッシュし、1気圧のH₂下においた。該混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーフィルターを通して濾過し、触媒を除去した。次いで、得られた澄明な溶液を減圧下で濃縮し、1.43 g(89％)のCap OL-2を白色の泡状物質として得て、さらなる精製は行わずに用いた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H) 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.80 (s, 6H) 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H) 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.36 (s, 1H). ). LC (条件1): RT = 0.33分; MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₈H₁₇N₂O₃: 1898.12; 実測値: 189.04.

Cap OL-3を、Cap OL-2について記載の方法に従って、(S)-ベンジル2-アミノプロパノエート塩酸塩から調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H) 2.80 (s, 6H) 4.06 (qt, 1H) 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 12.27 (s, 1H). LC (条件1): RT = 0.15分; MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₆H₁₃N₂O₃: 161.09; 実測値: 161.00.

Cap OL-4を、Cap-47について記載の方法に従って、 (S)-tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩および2-フルオロエチルクロロホルメートから調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz, 6H) 1.97-2.10 (m, 1H) 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 4.20-4.25 (m, 1H) 4.50-4.54 (m, 1H) 4.59-4.65 (m, 1H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1H) 12.54 (s, 1H)

Cap OL-5を、Cap-51について記載の方法に従って、(S)-ジエチルアラニンおよびメチルクロロホルメートから調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H) 1.15-1.38 (m, 4H) 1.54-1.66 (m, 1H) 3.46-3.63 (m, 3H) 4.09 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.85 Hz, 1H) 12.55 (s, 1H). LC (条件2): RT = 0.66分; MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₉H₁₈NO₄:204.12; 実測値: 204.02.

セクションJ

条件1: LCMS 条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 3分かけてB液0％から100％, 4分の停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂O-0.1％ TFA
条件2: LCMS 条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 2分かけてB液0％から100％, 3分の停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂O-0.1％ TFA

実施例 J2.
(2S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-3-エトキシ-1,3-ジオキソプロパン-2-イル) 1-tert-ブチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

エチル 3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート(15 g, 55 mmol)を、CH₂Cl₂(600 mL)に溶解し、新たに再結晶化したNBS(9.8 g, 55 mmol)を添加し、該溶液を18時間撹拌した。該反応混合物をNaHCO₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して残留物を得て、精製は行わなかった。エチル 2-ブロモ-3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート(16.5 g, 48 mmol)およびN-BOC-L-プロリン(10 g, 48 mmol)をアセトニトリル(450 mL)に添加し、ヒューニッヒ塩基(16 mL, 95 mmol)を添加し、該溶液を18時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を酢酸エチルに添加し、0.1 N HCl,および食塩水で洗浄した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.3Hz, 3H).
LRMS: 分析計算値 C₂₁H₂₆BrNO₇ 484.09; 実測値: 410.08 (M+H)⁺.

実施例 J5.
(S)-エチル 5-(4-ブロモフェニル)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート

1Lの圧力容器に、(2S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-3-エトキシ-1,3-ジオキソプロパン-2-イル) 1-tert-ブチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート J2 (7 g, 35 mmol)および11 gのNH₄OAc／125 mLのキシレンを入れ、該反応物を140℃で3.5時間加熱した。冷却した後、該溶液を酢酸エチルと水の間で分液処理した。該有機層を濃縮し、得られた残留物をBiotage 40 mシリカゲルカートリッジにアプライし、20 -100％グラジエント、酢酸エチル/ Hexにより溶離して3g(45％)得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12.75 (br. s, 7.82), (br. s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.48/1.13 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.3Hz, 3H). LRMS: 分析計算値 C₂₁H₂₆BrN₃O₄ 464.12; 実測値: 464.15および466.15 (M+H)⁺.

実施例 J7.
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-(メチルカルバモイル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

(S)-エチル 5-(4-ブロモフェニル)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(1g, 2.1 mmol)を2M メチルアミン／MeOH(35 mL)に溶解し、圧力容器において、70℃で48時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残留物をBiotage 25 m シリカゲルカートリッジにアプライし、10 -100％グラジエント、酢酸エチル/ Hex で溶離して556 mg(57％)得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (br.s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.69-3.52 (br.s, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.71 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.30-1.78 (m, 4H), 1.19-1.14 (m, 9H).
LRMS: 分析計算値 C₂₀H₂₆BrN₄O₃ 449.12; 実測値: 449.15および451.14 (M+H)⁺.

実施例 J32.a.
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

3-(4-ブロモフェニル)-3-(2,2-ジメチルヒドラゾノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン (2.0g, 6.2 mmol)を5N硫酸(60 mL)に懸濁し、45℃で6時間加熱した。温度を2時間85℃に上げ、冷却すると沈殿物を形成した。この物質を濾過により単離して、1-(4-ブロモフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオン1.6g(92％)を黄色固形物として得た。ジオン(1.6g, 5.7 mmol)をメタノール(30 mL)に添加し、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリナール(1g, 5.0 mmol)を添加し、続いて28％水酸化アンモニウム溶液(10 mL)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタン(200 mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過して濃縮し、40 M Biotageカートリッジ（5％ - 30％酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント溶離）で処理して、J32.aを1.3g(50％)得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (br.s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.39/1.13 (m, 9H). LRMS: 分析計算値 C₁₉H₂₀BrF₃N₃O₂ 458.07; 実測値: 458.06および460.06 (M-H)^-. HRMS: 分析計算値 C₁₉H₂₂BrF₃N₃O₂ 460.0847; 実測値: 460.0866および462.0840 (M+H)⁺.

セクションD

**LCMS 条件: Phenomenex-Luna 4.6 x 50 mm S10, 3分かけてB液0％から100％, 4分停止時間, 4 mL/分, 220nm, A: 10％ MeOH-90％H₂O - 0.1％ TFA; B: 90％ MeOH-10％H₂O-0.1％ TFA

実施例 D5.
(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

臭素(0.54 mL, 10.6 mmol)を、4-ブロモ-2-フルオロアセトフェノン(2.30 g, 10.6 mmol)／ジオキサン(80 mL)およびテトラヒドロフラン(80 mL)の冷(0℃)溶液に滴下添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、15時間室温に温めた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃溶液、5％チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、その後乾燥させた(Na₂SO₄)。2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(D1)を無色膜状物質として単離し、高真空下でさらに濃縮することで固形化した。この固形物を無水アセトニトリル (50 mL)に溶解し、N-BOC-L-プロリン(2.28 g, 10.6 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.85 mL, 10.6 mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分液処理した。有機相を0.1N 塩酸、飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。この残留物をキシレン(50 mL)に添加し、固体のNH₄OAc(4.1 g, 53.0 mmol)で処理した。該混合物を、壁の厚いねじ蓋付きフラスコ中、140℃で2時間加熱し、その後室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na₂SO₄)て濃縮した。残留物をシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(65M カラム, 1800 mL の16％Bによる前平衡化の後、450 mL の16％Bから16％B、2199 mlの16％Bから50％B、最終的に2199 mLの50％Bから100％Bでのグラジエント溶離)で精製して、表題の化合物(D5)(3.61 g, 83％)を茶色がかった/カラメル色の油状物として得た。表題の化合物のほんの一部(40 mg)をプレパラティブHPLC (14分かけて20％B から100％B、ここでB は10mM NH₄OAc／10:90 H₂O/ACNであり、Aは10 mM NH₄OAc／95:5 H₂O/CAN 、Phenomenex-Gemini 30 x 100 mm S10 columnを流速40 mL/分で用いて)によりさらに精製して、純粋な表題の化合物(31.8 mg)を白色固形物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.13-11.95 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.86-4.77 (2m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.28-2.14 (2m, 1H), 2.05-1.78 (2m, 3H), 1.39および1.14 (2s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.27分, 95％均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C₁₈H₂₂BrFN₃O₂ 410.09および412.09; 実測値: 410.08および412.08 (M+H)⁺.
HRMS: 分析計算値 C₁₈H₂₂BrFN₃O₂ 410.0879; 実測値: 410.0893 (M+H)⁺.

セクションM: LC条件は以下のとおりであった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H₂O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H₂O
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95％ H₂O: 5％ CH₃CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H₂O : 95％ CH₃CN; 10 mm 酢酸アンモニウム

実施例 M114
4,4'-ビス(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ビフェニルカルボン酸

実施例 M114, ステップa

DMF(20 mL)をKHCO₃(1.84g, 18.4 mmol)および2-ブロモ-5-ヨード安息香酸(4.99 g, 15.3 mmol) の混合物に添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。ベンジル臭化物(2.4 mL, 20.2 mmol)を5分かけて滴下添加し、周囲条件で〜20時間撹拌を続けた。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残留物をCH₂Cl₂(50 mL)と水(50 mL)の間で分液処理し、有機層を水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(7％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、エステルM114aを無色粘稠な油状物として得た(6.01 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.07 (d, J = 2.0, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H). LC (条件1): RT = 2.1分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]⁺ C₁₄H₁₀BrINaO₂: 438.88; 実測値: 438.83.

実施例 M114, ステップb-d

1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼンからの臭化物121cの合成で用いた３ステップの方法を用いて、エステルM114aを蒸発させてエステルM114dを得た。M114d: ¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.04/11.97 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0, 0.92H), 7.99 (app br s, 0.08H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.0, 0.92H), 7.74-7.62 (m, 2.08H), 7.50 (app br d, J = 7.0, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.24-1.79 (m, 4H), 1.39/5.11 (２つのs, 9H). LC (条件1): RT = 1.66分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₆H₂₉BrN₃O₄: 526.13; 実測値: 526.16.

実施例 M114, ステップe

エステルM114eを、二量体1dの調製に従って、臭化物M114dおよびボロネート 1cから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/12.00/11.91/11.83 (４つのbr s, 2H), 8.11-7.03 (m, 14H), 5.10 (s, 2H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (app br s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.29-1.80 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H). LC (条件1): RT = 1.54分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₄H₅₁N₆O₆: 759.39; 実測値: 759.63.

実施例 M114, ステップf

ベンジルエステルM114e(1.005 g, 1.325 mmol)および10％ Pd/C(236 mg) ／MeOH(20 mL)の混合物を、H₂のバルーン下で5時間撹拌した。次いで、該反応混合物をMeOHおよびCH₂Cl₂の1:1の混合物で処理し、珪藻土(セライト（登録商標）-521)パッドを通して濾過し、該濾過物をロータリーエバポレーションして、スズキカップリングステップからキャリーオーバーしたPh₃POが混じった酸M114f(840 mg)を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.98/11.89/11.81 (４つのapp br s, 2H), 8.04-7.31 (m, 9H), 4.85-4.78 (m, 2H), 3.55 (app br s, 2H), 〜3.37 (m, 2H, 水のシグナルと重なった) 2.27-1.84 (m, 8H), 1.41/1.16 (２つのs, 18H). LC (条件1): RT = 1.37分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₇H₄₅N₆O₆: 669.34; 実測値: 669.53.

実施例 M114, ステップg

4N HCl/ジオキサン(8.0 mL)およびCH₂Cl₂(2.0 mL)を、連続的にカルバメート M114f(417 mg, 0.623 mmol)に添加し、該混合物を5.5時間激しく撹拌した後、揮発性成分を減圧除去し、Ph₃PO 混入物が混じったピロリジン M114g(487 mg)のHCl(.4x)塩を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz) D₂O交換後: δ 8.23 (d, J = 1.7, 1H), 8.09-8.04 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 7.53 (d, J = 8.1, 1H), 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 5.00 (app br t, J = 8.3, 1H), 4.90 (app br t, J = 8.4, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H), 2.5-1.99 (m, 8H). LC (条件1): RT = 0.92分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₇H₂₉N₆O₂: 469.24; 実測値: 469.31.

実施例 M114
HATU(79.9 mg, 0.21 mmol)を、ピロリジン M114g.4HCl(80 mg, 0.13 mmol)、Cap-51(92.4 mg, 0.527 mmol)およびi-Pr₂EtN(160μL, 0.919 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を周囲条件で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物をMCX(MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)と逆相HPLC(CH₃CN/H₂O/ NH₄OAc)の組み合わせで精製して、実施例 M114の酢酸塩を得た。LC (条件1): RT = 1.20分; >98 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₁N₈O₈: 783.38; 実測値: 783.34. HRMS 計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₁N₈O₈: 783.3830; 実測値: 783.3793.

実施例 M118
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-カルバモイル-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート

実施例 M118, ステップa

Et₃N(300μL, 2.15 mmol)を、酸M114f(198.3 mg, 0.297 mmol)、HOBt(94.2 mg, 0.697 mmol)、EDCI(0.66 mmol)、NH₄Cl(101 mg, 1.89 mmol)／DMF(8.0 mL)の混合物に添加し、周囲条件で17時間撹拌した。該反応混合物を0.45μmフィルターを通して濾過し、揮発性成分を減圧除去し、該残留物をCH₂Cl₂と水の間で分液処理した。有機層を濃縮して、得られた粗物質を逆相HPLC(MeOH/H₂O/TFA)で精製した。
上記生成物を25％ TFA/CH₂Cl₂(4.0 mL)で処理し、該反応混合物を周囲条件で2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物を遊離塩基にして(MCX; MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)、アミドM118a(67.2 mg)を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (br S, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 2H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.31 (br s, 1H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H). LC (条件1): RT = 0.89分; >95 均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₇H₃₀N₇O: 468.25; 実測値: 468.24.

実施例 M118
実施例 M118のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、中間体M118aおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.16分; 97％均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇: 782.40; 実測値: 782.40. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₂N₉O₇: 782.3990; 実測値: 782.3979.

実施例 M119
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート

実施例 M119, ステップa

DIBAL-H(8.0 mLの1.0 M/CH₂Cl₂, 8.0 mmol)を、氷水で冷却したベンジルエステルM114e(1.216 g, 1.60 mmol)のCH₂Cl₂(20 mL)溶液に滴下添加し、該反応混合物を1時間撹拌し、さらなるDIBAL-H(0.5 mLの1.0 M/CH₂Cl₂, 0.5 mmol)を添加して〜2.5時間撹拌を続けた。該反応物を過剰な飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、該混合物を水で希釈し、CH₂Cl₂(3x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage(100 g シリカゲル; 2-6％ MeOH/EtOAc)で精製して、アルコール M119aをオフホワイトの泡状物質として得た(610 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23 (br s, 0.19 H), 12.17 (br s, 0.19H), 11.89 (br s, 0.81H), 11.82 (br s, 0.81H), 7.97 (s, 0.81H), 7.84 (s, 0.19H), 7.78 (d, J = 8.1, 1.62H), 7.69-7.20 (m, 6.38H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), 〜3.54 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.30-1.80 (m, 8H), 1.41/1.17 (２つのs, 18H). LC (条件1): RT = 1.36分. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₇H₄₇N₆O₅: 655.36; 実測値: 655.34.

実施例 M119, ステップb

25％ TFA/CH₂Cl₂(3.0 mL)をカルバメート M119a(105 mg, 0.160 mmol)に添加し、該混合物を周囲条件で4.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物を遊離塩基にして(MCX; MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)、位置化学が未知であるトリフルオロアセチル化誘導体が混じったピロリジン M119bを得た。該試料をMeOH(1.5 mL)に溶解し、1.0 M NaOH/H₂O(300μL, 0.3 mmol)で処理し、該混合物を2.75時間撹拌した。次いで、直接、MCX(MeOH 洗浄; 2.0 M NH₃/MeOH 溶離)で精製して、M119bを白色固形の膜状物質として得た(63.8 mg)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.66 (d, J= 8.0, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 1H), 5.16 (app br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (app t, J = 7.1, 2H), 3.00-2.82 (２つのm, 4H;ピロリジン NHからのこの領域において広いベースラインシグナルが存在し、積分には含まなかった), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H). LC (条件1): RT = 0.78分. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₇H₃₁N₆O: 455.26; 実測値: 455.27.

実施例 M119
実施例 M119を、実施例 1に記載の方法（ACN/H₂O/NH₄OAC溶媒系での逆相HPLCを精製ステップに用いることを除いて）に従って、M119bおよびCap-51から調製した。 LC (条件1): RT = 1.15分; 98％均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₃N₈O₇: 769.40; 実測値: 769.40. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₁H₅₃N₈O₇: 769.4037; 実測値: 769.4023.

実施例 M120
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート

実施例 M120, ステップa

CH₂Cl₂(6.0 mL)をアルコールM119a(501 mg, 0.765 mmol)、TPAP(29.1, 0.083 mmol)および4-メチルモルホリン N-オキシド(135.8 mg, 1.159 mmol)の混合物に添加し、得られた不均質な混合物を、周囲条件で14.5時間激しく撹拌した。さらなるTPAP(11.0 mg, 0.031 mmol)および4-メチルモルホリン N-オキシド(39 mg, 0.33 mmol)を添加し、さらに24時間撹拌を続けた。該混合物を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物をロータリーエバポレーションして、得られた粗物質をBiotage(2％ MeOH/EtOAc)で精製し、アルデヒドM120aを黄色の粘稠な油状物として得た(195.6 mg)。LC (条件1): RT = 1.37分. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₇H₄₅N₆O₅: 653.35; 実測値: 653.40.

実施例 M120, ステップb

NaCNBH₃(33 mg, 0.50 mmol)をアルデヒドM120a(195.6 mg, 0.30 mmol)およびMe₂NH(200μLの40％溶液／H₂O)のMeOH(3.0 mL)溶液に、１バッチあたり添加し、該反応混合物を4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードした; 3-15％ MeOH/CH₂Cl₂)で精製して、アミン M120bをオフホワイトの泡状物質として得た(120 mg)。LC (条件1): RT = 1.32分. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₉H₅₂N₇O₄: 682.41; 実測値: 682.42.

実施例 M120, ステップc

1dからの1eの調製に記載の方法を用いて、カルバメート M120bをM120cに変換した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.82 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.45/7.43 (重なる2つのbr s, 2H), 7.37 (d, J = 7.8, 2H), 7.21 (d, J = 7.8, 1H), 4.87 (m, 0.1H), 4.17 (m, 1.90H), 〜3.3 (Me₂NCH₂のシグナルが水シグナルと重なっていた), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H). LC (条件1): RT = 0.79分. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₉H₃₆N₇: 482.30; 実測値: 482.35.

実施例 M120
実施例 M120のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、ピロリジン M120cおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.06分; 96％均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₃H₅₈N₉O₆: 796.45; 実測値: 796.48. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₃H₅₈N₉O₆: 796.4510; 実測値: 796.4515.

実施例 M121
ジメチル ((2-((ジメチルアミノ)メチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート

実施例 M121のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、M120cおよびCap-4から調製した。LC (条件1): RT = 1.15分; >98％均一性指数. LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₉H₅₄N₉O₆: 796.45; 実測値: 864.46. HRMS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₉H₅₄N₉O₆: 864.4197; 実測値: 864.4222.

実施例 M122
メチル ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート

実施例 M122, ステップa

ジイソプロピルエチルアミン(1.81 mL, 10.4 mmol)を、(1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(2.36 g, 10.4 mmol)および(2-(4'-(2-ブロモアセチル)ビフェニル-4-イル)-2-オキソエチル)ブロモニウム(2.0 g, 5.05 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液にゆっくりと添加し、該反応混合物を周囲条件で16時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、該残留物を酢酸エチルと水(1:1, 各40 mL)の間で分液処理した。有機層を飽和NaHCO₃(2 x 10 mL)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、減圧濃縮してケトエステル M122a(3.58 g)を粘稠な琥珀油状物として得て、冷蔵庫で保管して固形化した。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.20 (m, 4H), 7.97 (d, J = 8.5, 4H), 5.71-5.48 (m, 4H), 4.69 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2 H), 2.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44/1.38 (２つのs, 18H), 0.78 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). LC (条件1): RT = 1.70分; LC/MS: 分子イオンはとらえなかった。

実施例 M122, ステップb

酢酸アンモニウム(2.89 g, 37.5 mmol)をケトエステル M122a(2.58 g, 3.75 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に添加し、得られた混合物を、ディーン・スターク装置（Dean-Stark set-up）で水を共沸させながら120℃で4.5時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、揮発性成分を減圧除去した。飽和NaHCO₃溶液(10 mL)を該固形物に添加し、該混合物を30分間撹拌し、該固形物を濾過し、真空乾燥させて、Biotage(28-100％ EtOAc/ヘキサン)で精製し、イミダゾール M122bを淡黄色固形物として得た(0.6 g)。LC (条件1): RT = 1.52分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₃₈H₄₅N₆O₄: 649.35; 実測値: 649.78.

実施例 M122, ステップc

4 N HCl／ジオキサン(5 mL)を、氷水で冷却したカルバメート M122b(0.8 g, 1.2 mmol)のジオキサン(16 mL)溶液に添加し、氷水槽を除去し、該混合物を周囲条件で4時間撹拌した。反応中に形成された固形物の大きな塊をスパチュラで壊した。揮発性成分を減圧で除去し、ピロリジン M122c(.4 HCl)を黄色固形物として得た(0.73 g)。¹H NMR (DMSO-d₆, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.3, 4H), 7.84 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.3, 4H), 5.24 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 〜2.50 (2H, 溶媒のシグナルと重なった), 1.93 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (m, 2H). LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₂₈H₂₉N₆: 449.25; 実測値: 449.59.

実施例 M122
実施例 M122のTFA塩を、実施例 1に記載の方法に従って、M122cおよびCap-51から調製した。LC (条件1): RT = 1.34分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]⁺ C₄₂H₅₁N₈O₆: 763.39; 実測値: 763.73.

生物学的活性
本開示においてＨＣＶレプリコンアッセイが利用され、共同所有された(commonly owned)ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載されているように、製造され、遂行され、および検証された。

ＨＣＶ１ｂ−３７７−ｎｅｏレプリコン細胞を用いて、現在記載されている一連の化合物、並びにＮＳ５ＡにおけるＹ２０６５Ｈ変異のために化合物Ａに耐性を示す細胞（出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７に記載）を試験した。試験された化合物は、化合物Ａに耐性を有する細胞において、野生型細胞よりも１０倍弱を超える阻害活性を有することが測定され、２つの一連の化合物の間で作用機序が関連していることが示された。したがって、本開示の化合物は、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに有効であり、出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１９７および共同所有されたＷＯ／Ｏ４０１４８５２に先に記載されたものと同様に併用すると有効であると理解されうる。さらに、本開示の化合物は、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対して有効でありうる。本開示の化合物が複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害しうることもまた理解されるべきである。表２によって、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対する、代表的な本開示の化合物のＥＣ５０値が示される。一つの態様において、本開示の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、および５ａの遺伝子型に対して活性を有する。ＨＣＶ１ｂに対するＥＣ５０の範囲は以下のとおりである：Ａ＝１〜１０μＭ；Ｂ＝１００〜９９９ｎＭ；Ｃ＝１〜９９ｎＭ；およびＤ＝１０〜９９９ｐＭ。

本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えた機構、またはＮＳ５Ａ阻害以外の機構によってＨＣＶを阻害しうる。一つの態様において、本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の態様において、本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。
表２

本開示が前述の実施例に限らないこと、およびそれがその本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で実施されうることは、当業者にとって明らかである。したがって、該実施例がすべての点で例示的であり、制限的でないとみなされることが望ましく、引用は、前述の実施例に対してよりもむしろ、添付の特許請求の範囲に対してなされることが望ましく、そのため、特許請求の範囲の同等の意味および範囲に入るすべての変化は、そこに含まれるものと意図される。

本開示の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害に加えた機構、またはＮＳ５Ａ阻害以外の機構によってＨＣＶを阻害しうる。一つの態様において、本開示の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、別の態様において、本開示の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。本開示の化合物は複数の遺伝子型のＨＣＶを阻害しうる。

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
ＡおよびＢは独立して、フェニル、および１つ、２つ、もしくは３つの窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^aＲ^b、（ＮＲ^aＲ^b）アルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）カルボニルから選択され；
Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲ^aＲ^b）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）アルキルから選択され；あるいは
Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらに結合する炭素原子とともに一緒になって、ＮＲ^z、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員飽和環を形成し；その中で、Ｒ^zは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁷は、水素、Ｒ⁹−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ⁹−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ⁸は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁹は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択され；
Ｒ¹⁰は、

から選択され；式中、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲ^aＲ^b）アルキルから選択され；あるいは
Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらに結合する炭素原子とともに一緒になって、ＮＲ^z、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を適宜含む５もしくは６員飽和環を形成し；その中で、Ｒ^zは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹³は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹⁴は、水素、Ｒ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ¹⁵−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ¹⁵は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＲ¹⁶、およびＣ（Ｒ¹⁶）₂から選択されるが；但し、ｍが０である場合、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＲ¹⁶、及びＣ（Ｒ¹⁶）₂から選択され；
Ｒ¹⁶は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲ^aＲ^bから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子と共に縮合３〜６員環を適宜形成してもよく、該３〜６員環は、１つもしくは２つのアルキル基で適宜置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｍが０である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｕおよびｖが各々独立して、０または１であり；並びに
Ｒ¹およびＲ²が各々独立して、アルキルおよびハロから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｕおよびｖが各々０である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｘが、ＣＨ₂およびＣＨＲ¹⁶から選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ＸがＣＨ₂である、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して、水素およびハロアルキルから選択される、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｎが、０、１、または２であり；並びに
存在する場合に、各Ｒ¹⁶がハロである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ｎが０である、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁵およびＲ⁶が独立して、水素およびアルキルから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹¹およびＲ¹²が独立して、水素およびアルキルから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁷およびＲ¹⁴の少なくとも一つが水素である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁷がＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−であり；並びに
Ｒ¹⁴がＲ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁹およびＲ¹⁵が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^cＲ^d、（ＮＲ^cＲ^d）アルケニル、（ＮＲ^cＲ^d）アルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）カルボニルから選択される、請求項１４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁹およびＲ¹⁵が各々独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択される、請求項１５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中、
ＡおよびＢは独立して、フェニル、および１つ、２つ、もしくは３つの窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ³およびＲ⁴は各々独立して、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁷は、水素およびＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ⁸は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ⁹は独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択され；
Ｒ¹⁰は、

から選択され、式中、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹³は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ¹⁴は、水素およびＲ¹⁵−Ｃ（Ｏ）−から選択され；並びに
Ｒ¹⁵は独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲ^cＲ^d）アルキルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（メチルカルバミン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル（メチルイミノ）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイル））ビス（Ｎ−メチル−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド）；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（メチル（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４−（６−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ピリダジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（６−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリダジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（２−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（５−（４−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピラジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（（１Ｓ）−１−（５−（６−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−（６−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−フェニルアセトアミド；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−（２−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−ピラジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（メチル（（１Ｓ）−１−（４−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（（１Ｓ）−１−（４−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）エチル）カルバミン酸メチル；
（２，２’−ビピリジン−５，５’−ジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ）−１，１−エタンジイルイミノ（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
（２Ｓ）−２−（５−（４−（５−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ピリミジニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物をさらに含む、請求項２０の組成物。
少なくとも１つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項２１の組成物。
該インターフェロンが、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項２２の組成物。
少なくとも１つの追加の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２１の組成物。
ＨＣＶ感染の治療のために、少なくとも１つの追加の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２１の組成物。
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法。
請求項１の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項２６の方法。
少なくとも１つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項２７の方法。
該インターフェロンが、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項２８の方法。
少なくとも１つの追加の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２７の方法。
ＨＣＶ感染の治療のために、少なくとも１つの追加の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２７の方法。