EA018793B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA018793B1
EA018793B1 EA201171208A EA201171208A EA018793B1 EA 018793 B1 EA018793 B1 EA 018793B1 EA 201171208 A EA201171208 A EA 201171208A EA 201171208 A EA201171208 A EA 201171208A EA 018793 B1 EA018793 B1 EA 018793B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cap
mmol
methyl
found
analytical calculation
Prior art date
Application number
EA201171208A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171208A1 (ru
Inventor
Маконен Белема
Джон Ф. Кэдоу
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42244128&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018793(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201171208A1 publication Critical patent/EA201171208A1/ru
Publication of EA018793B1 publication Critical patent/EA018793B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или его фармацевтически приемлемым солям, композициям и способам лечения инфекции вируса гепатита C (HCV). Также описаны фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы использования этих соединений в лечении HCV инфекции.

Description

Область техники
Настоящее описание в основном направлено на противовирусные соединения и, более конкретно, направлено на соединения, которые обладают способностью ингибировать функцию белка Ν85Α, кодируемого вирусом гепатита С (НСУ), композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования функции белка N85 Α.
Уровень техники
НСУ является основным патогеном человека, инфицирующим приблизительно 170 млн человек во всем мире - примерно в пять раз больше инфицированных вирусом иммунодефицита 1 типа. У значительной части этих людей, инфицированных НСУ, развивается тяжелое прогрессирующее заболевание печени, в том числе цирроз и гепатоклеточная карцинома.
В настоящее время стандартное лечение НСУ, в котором используется комбинация пэгилированного интерферона и рибавирина, имеет неоптимальный показатель эффективности в достижении устойчивого вирусологического ответа и вызывает многочисленные побочные эффекты. Таким образом, существует очевидная и назревшая потребность в разработке эффективных терапевтических средств, чтобы направить их на эти недостаточно удовлетворенные медицинские нужды.
НСУ представляет собой вирус с положительной цепью РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и большого сходства в 5' нетранслируемой области, НСУ был классифицирован как отдельный род в семействе флавивирусов (Р1ау1ушбае). Все представители семейства флавивирусов имеют вирионы, заключенные в оболочку, которые содержат геномположительную цепь РНК, кодирующий все известные вирус-специфичные белки посредством трансляции одной непрерывной открытой рамки считывания.
Значительная гетерогенность обнаружена в пределах нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности по всему геному НСУ вследствие высокой частоты появления ошибки кодируемой РНК-зависимой РНК полимеразы, которая лишена способности проверочного считывания. Было охарактеризовано по меньшей мере шесть основных генотипов и более 50 подтипов было описано по всему миру. Клиническая значимость генетической гетерогенности НСУ продемонстрировала способность к возникновению мутаций во время монотерапевтического лечения, следовательно, для применения желательны дополнительные варианты лечения. Возможное модулирующее действие генотипов на патогенез и лечение остается неясным.
Одноцепочечный РНК геном НСУ составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длину и имеет одну открытую рамку считывания (ОВР), кодирующую один крупный полипротеин примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется во множестве сайтов под действием клеточных и вирусных протеаз для образования структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ образование зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) осуществляется под действием двух вирусных протеаз. Считается, что первая является металлопротеазой и расщепляет в месте соединения Ν82-Ν83; вторая представляет собой сериновую протеазу, находящуюся в Ν-концевой области N83 (также называемая в настоящем описании N83 протеазой), и опосредует все последующие расщепления ниже N83, как в цис, в Ν83-Ν84Α сайте расщепления, так и в транс, для оставшихся сайтов Ν84Α-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Α, Ν85Α-Ν85Β. Белок Ν84Α, по-видимому, выполняет множество функций, действуя и как кофактор для Ν83 протеазы и способствуя мембранной локализации Ν83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса Ν83-Ν84Α необходимо для надлежащей активности протеазы, приводящей в результате к повышенной протеолитической эффективности событий расщепления. Белок Ν83 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК геликазную активности. Ν85Β (в настоящем изобретении также называется НСУ полимеразой) представляет собой РНКзависимую РНК полимеразу, которая вовлечена в репликацию НСУ с другими белками НСУ, в том числе Ν85Α, в репликазном комплексе.
Необходимы соединения, применяемые для лечения НСУ-инфицированных пациентов, которые селективно ингибируют репликацию вируса НСУ. В частности, необходимы соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка Ν85Α. Белок Ν85Α НСУ описан, например, в следующих ссылках: 8.Ь. Тап, е! а1., Упо1оду, 284:1-12 (2001); К.П. Рагк, е! а1., 1. Βΐοΐ. СЬет., 30711-30718 (2003); Т.Ь. Те11ш§Ьш8еп, е! а1., №11иге. 435, 374 (2005). Β.Α. Ьоуе, е! а1., 1. У1го1, 83, 4395 (2009); Ν. Αρρе1, е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 281, 9833 (2006); Ь. Ниапд, 1. Βίο1. СЬет., 280, 36417 (2005); С. Все, е! а1., АО 2006093867.
-1018793
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где ,5_=_5.
Ь выбран из связи, ъ 5 , -НС=СН- и ;
В1 и В2 представляют собой
или
В1 представляет собой
и В2 выбран из
II » где обозначает точку присоединения к исходной молекуле;
В3 и В4 независимо выбраны из водорода и гало;
каждый В5 независимо выбран из водорода и алкила; каждый В6 независимо выбран из водорода и алкила;
В6а представляет собой водород или алкил, где алкил необязательно может образовывать конденсированное 3-членное кольцо со смежным атомом углерода;
каждый В7 независимо выбран из водорода и -С(О)В8;
каждый В8 независимо выбран из алкокси, алкила, арилалкокси, арилалкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, (ИВсВ4)алкенила и (ИВсВ4)алкила.
В первом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой связь. Во втором варианте осуществления первого аспекта В1 представляет собой
и В2 выбран из
В третьем варианте осуществления первого аспекта В5 представляет собой водород, В6 представляет собой метил и В6а представляет собой алкил, где указанный алкил образует конденсированное 3членное кольцо со смежным атомом углерода.
В четвертом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой связь, В1 и В2, каждый, представляют собой
-2018793 каждый К5 представляет собой водород, каждый К6 представляет собой метил и каждый К4 представляет собой хлор.
В пятом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой связь и К1 и К2, каждый, представляют собой
В шестом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой В седьмом варианте осуществления К1 и К2, каждый, представляют собой
К5
К7 ,
В восьмом варианте осуществления К5 представляет собой водород и К6 представляет собой метил.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В пер вом варианте осуществления второго аспекта композиция дополнительно содержит одно или два дополнительных соединения, обладающих анти-НСУ активностью. Во втором варианте осуществления второго аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона 1аи.
В четвертом варианте осуществления второго аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому носителю и одному или двум дополнительным соединениям, обладающим анти-НСУ активностью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантади на и римантадина.
В пятом варианте осуществления второго аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому носителю и одному или двум дополнительным соединениям, обладающим анти-НСУ активностью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, белка Ν84Β НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Ν85Α НСУ и [МРЭН для лечения НСУ инфекции.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте осуществления третьего аспекта указанный способ дополнительно предусматривает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте осуществления третьего аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления третьего аспекта интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона 1аи.
В четвертом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина.
В пятом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или двух
-3018793 дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, белка Ν84Β НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Ν85Ά НСУ и 1МРЭН для лечения НСУ инфекции.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие сочетания двух или более вариантов осуществления и/или аспектов, изложенных в настоящем изобретении.
Другие варианты осуществления и аспекты изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, представленным ниже.
Соединения по настоящему изобретению также существуют в виде таутомеров; следовательно, настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы.
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей.
Должно быть понятно, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для применения в качестве фармацевтического средства.
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной (например, Я5, Я6 и Я7) в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в другом месте в этой молекуле.
Все патенты, патентные заявки и литературные ссылки, процитированные в описании, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае несоответствий настоящее описание, включая определения, будет иметь приоритетное значение.
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют указанные значения.
В контексте настоящего изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное.
Если не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены, как описано в каждом из соответствующих им определений. Например, арильная часть арилалкильной группы может быть замещена, как описано в определении термина арил.
Термин алкокси в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода.
Термин алкил в контексте настоящего изобретения относится к группе, происходящей из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода. В соединениях по настоящему изобретению, где Я6а представляет собой алкил, каждый алкил необязательно может образовывать конденсированное 3-6-членное кольцо со смежным атомом углерода с получением структуры, представленной ниже
I к7 .
Термин арил в контексте настоящего изобретения относится к фенильной группе или бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к исходной части молекулы через любой подходящий атом углерода в группе. Характерные примеры арильных групп включают, но не только, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, второй арильной группы, арилалкокси, арилалкил, арилкарбонила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΡ''Ρ-'. (NЯxЯу)алкила, оксо и -Р(О)ОЯ2, где каждый Я независимо выбран из водорода и алкила; алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкил являются незамещенными и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонил дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин арилалкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси и -ΝΕ1^1, где гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкокси
-4018793 карбонила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси, -ΝΚΧΚΥ и оксо.
Термин циклоалкил в контексте настоящего изобретения относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и ноль гетероатомов. Характерные примеры циклоалкильных групп включают, но не только, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ΝΚΧΚΥ, где арил и гетероциклил дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкил, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро.
Термин гетероциклил в контексте настоящего изобретения относится к 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. 4-членное кольцо имеет ноль двойных связей, 5-членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и 6- и 7-членные кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с другой моноциклической гетероциклической группой, или 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также мостиковыми бициклическими группами, такими как 7азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил и 2-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил. Гетероциклические группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к исходной части молекулы через любой атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклических групп включают, но не только, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пеперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тиоморфолинил. Гетероциклические группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, второй гетероциклической группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, ΝΚΧΚΥ, (ХНхКу)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными и где арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, вторая гетероциклическая группа и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин гетероциклилалкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклическими группами. Алкильная часть гетероциклилалкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -ΝΚ°Κά, где арил дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -ΝΚ.ΧΚ.;\
Термин -ΝΚ°Κά в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Кс и К.'1, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Кс и К' независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (ХНеКг)алкила, (ХНеКг)алкилкарбонила, (ХНеКг)карбонила, (ХНеКг)сульфонила, -ί’(Νί’Ν)ΘΒ' и -Ο(ΝΟΝ)ΝΚΧΚζ где К' выбран из алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила дополнительно необязательно замещены одной -ΝΚΚ группой и где арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
-5018793
Термин (НКсКа)алкенил в контексте настоящего изобретения относится к кс
где Кс и К.'1 определены в настоящем описании и каждый К4 независимо представляет собой водород или С1_3алкил.
Термин (НКсК')алкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной или двумя -ΝΚΚ' группами. Алкильная часть (НКсК')алкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (ЫКеКг)карбонила; где гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин -ΝΚΚ в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Ке и К, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Ке и Кг независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (ИкхКу)алкила и (ХКхКу)карбонила.
Термин -ЫКхКу в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Кх и Ку, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Кх и Ку независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арил, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (ХКхКу)карбонила, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода и алкила.
В соединениях по настоящему изобретению существуют асимметричные центры. Эти центы обозначаются символами К или 8 в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать Ν85Α. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим их разделением, например, превращением в смесь диастереомеров с последующим разделением или рекристаллизацией, методами хроматографии или прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены и разделены способами, известными в данной области.
Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торсионная асимметрния вследствие ограниченного вращения около асимметричной одинарной связи, например, вследствие стерического несоответствия или напряжения кольца, может дать возможность разделить различные конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения охватывают соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Аналогично, ссылки на производные охватывают их соли, в случае, если это допускается контекстом.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают те атомы, которые имеют такое же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С изотопно меченные соединения по изобретению в основном могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в настоящем изобретении, используя соответствующий изотопно меченный реагент вместо немеченого реагента, используемого в иных случаях. Такие соединения могут иметь целый ряд потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении биологической активности. В случае стабильных изотопов такие соединения могут иметь возможность положительно модифицировать биологические, фармакологические или фармакокинетические свойства.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в контексте настоящего изобретения представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые являются водорастворимыми или растворимыми в масле или диспергируемыми, которые в объеме тщательной медицин
-6018793 ской проверки подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений сопоставимым с разумным соотношением польза/риск и являются эффективными для предназначенного применения. Соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой. Характерные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидройодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Основные аддитивные соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие характерные органические амины, применяемые для образования основных аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
В тех случаях, когда это возможно, для использования в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей, можно вводить в виде необработанного химического вещества, возможно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Термин терапевтически эффективное количество в контексте настоящего изобретения относится к общему количеству каждого активного компонента, которое является эффективным для демонстрации значимой пользы для пациента, например, снижения вирусной нагрузки. При применении к индивидуальном активному ингредиенту, вводимому отдельно, этот термин относится только к тому ингредиенту. При применении к комбинации этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате приводят к терапевтическому эффекту, при введении будь то в сочетании, либо последовательно, либо одновременно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и), или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Термин фармацевтически приемлемый в контексте настоящего изобретения относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в объеме тщательной медицинской проверки подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, сопоставимой с разумным соотношением польза/риск, и которые являются эффективными для предназначенного использования.
Фармацевтические составы могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Уровни доз составляют примерно от 0,01 примерно до 250 мг/кг массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,05 примерно до 100 мг/кг массы тела в день соединений по настоящему изобретению являются характерными в монотерапии для профилактики и лечения заболевания, опосредованного НСУ. Обычно фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут вводить примерно от 1 примерно до 5 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано в качестве длительной или неотложной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с веществами-носителями для получения отдельной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, времени введения, пути введения, скорости экскреции используемого соединения, длительности лечения и возраста, пола, массы тела и состояния пациента. Предпочтительными составами единичной дозы являются те, которые содержат суточную дозу или субдозу, как указано выше, или их соответствующую фракцию, активного ингреди
-7018793 ента. Лечение может быть начато с малых доз, существенно ниже оптимальной дозы соединения. После этого дозу повышают небольшим шагом повышения дозы до достижения оптимального эффекта в этих условиях. В основном, соединение наиболее целесообразно вводить с уровнем концентрации, который в основном будет давать эффективные противовирусные результаты, не вызывая никаких опасных или вредных побочных эффектов.
В тех случаях, когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, как соединение, так и дополнительное средство обычно присутствует на уровнях доз примерно от 10 до 150% и более предпочтительно примерно от 10 до 80% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Фармацевтические составы могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (в том числе буккальным или подъязычным), ректальным, назальным, местным (в том числе буккальным, подъязычным или трансдермальным), вагинальным или парентеральным путем (в том числе подкожным, внутрикожным, внутримышечным, внутрь сустава, интрасиновиальным, внутрь грудины, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожными инъекциями или инфузиями). Такие составы могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например путем объединения активного ингредиента с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами). Пероральное введение или введение инъекционным путем являются предпочтительными.
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пригодных к употреблению пен или муссов; или жидких эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобное. Порошки получают путем измельчения до подходящего мелкого размера и перемешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пригодный для употребления в пищу углевод, как, например, крахмал или маннит. Также может присутствовать вкусоароматический, консервирующий, диспергирующий и красящий агент.
Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых оболочек. Регуляторы сыпучести и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошкообразной смеси перед операцией заполнения. Вещество для улучшения распадаемости или солюбилизирующий компонент, например агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при приеме капсулы внутрь.
Кроме того, при желании или необходимости, подходящие связующие, смазывающие вещества, вещества для улучшения распадаемости и красители также могут быть включены в эту смесь. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как акациевая, трагакантовая, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и подобные. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и подобные. Вещества для улучшения распадаемости включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую камедь и подобное. Таблетки получают, например, путем получения порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и вещества для улучшения распадаемости и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем перемешивания соединения, измельченного соответствующим образом, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желирующее вещество или поливинилпирролидон, вещество, замедляющее растворение, такое как парафин, вещество, ускоряющее всасывание, такое как четвертичная соль и/или абсорбент, например, бетонит, каолин или дикальция фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем увлажнения со связующим, таким как сироп, крахмальная паста, клейкое вещество акадии, или растворами целлюлозных или полимерных материалов и просеивания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошкообразная смесь может быть пропущена через таблетировочную машину и полученные в результате неполностью сформированные крупинки, раздробленные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения слипания с фасонной матрицей путем добавления стеариновой кислоты, соли - стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с сыпучем инертным носителем и спрессованы в таблетки напрямую без прохождения через стадии гранулирования и агрегации. Может быть представлено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытия сахаром или полимерным материалом и полирующего воскового покрытия. Красящие вещества могут быть добавлены к этим покрытиям для отличия различных единичных доз.
-8018793
Жидкости для перорального приема, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в единичной дозированной форме таким образом, чтобы заданное количество содержало заранее определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящими вкусоароматическими добавками, тогда как эликсиры получают путем использования нетоксичного носителя. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, вкусоароматические добавки, такие как масло мяты перечной или натуральные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители и подобное.
В соответствующих случаях составы единичной дозы для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Состав также может быть получен для пролонгирования или замедления высвобождения, например, путем нанесения покрытия или заключения зернистого материала в полимеры, воск или подобное.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из целого ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Эти соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам в качестве носителей лекарственных средств направленной доставки. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидефенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный остатками палитоила. Кроме того, соединения могут быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислоте, полэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, сложным полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно сшитым или амфипатическим блоксополимерам гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как в основном описано в Рйагшасеи11са1 Векеагсй 1986, 3(6), 318.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного применения, могут быть получены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть получены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают курсовой порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводят таким же образом, как и нюхательный табак, т.е. быстрым вдыханием через носовой ход из контейнера с порошком близко к носу. Подходящие составы, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в качестве спрея для носа или капель в нос, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения ингаляционным путем, включают тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые могут быть получены посредством различных типов мерных, находящихся под давлением дозирующих аэрозолей, небулайзеров или инжекторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые придают составу изотоничность с кровью определенного реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Эти составы могут быть представлены в контейнерах для единичной дозы или в контейнерах для множественных доз, например, герметично закрытых ампулах и флаконах и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Должно быть понятно, что помимо ингредиентов, в частности упомянутых выше, составы могут включать другие агенты, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого состава, например, те, которые подходят для перорального введения, могут включать вкусоароматические агенты.
Термин пациент включает как людей, так и других животных.
-9018793
Термин лечение относится к (ί) профилактике заболевания, нарушения или патологического состояния, от возникновения у пациента, который может быть предрасположен к этому заболеванию, нарушению и/или патологическому состоянию, но которое у него еще не диагностировано; (и) ингибированию заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. задержке его развития; и (ш) к облегчению заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. к регрессии заболевания, нарушения и/или патологического состояния.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с циклоспорином, например циклоспорином А. Было показано, что циклоспорин А является активным в отношении НСУ в клинических испытаниях (Нера1о1оду 2003, 38, 1282; Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 2004, 313, 42; 1. Сак1гоеи1его1. 2003, 38, 567).
В приведенной ниже табл. 1 приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые можно вводить с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить с другими активными соединениями против НСУ, в комбинированной терапии, либо совместно, либо отдельно, или путем объединения этих соединений в композицию.
Таблица 1
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
ΝΙΜ811 Ингибитор циклофилина КосагНз
Задаксин иммуномодулятор 8с1С1опе
Сувус Метиленовый синий Βϊοεηνίδϊοπ
Актилон (СРО10Ю1) Агонист ТБК9 Со1еу
Батабулин (Т67) Противоопухолевое Ингибитор β- тубулина Ти1апк 1пс., 8ои(Ь 8ап Ггапс15со, СА
1818 14803 Противовирусное средство Антисмысловой 1818 Р11аппасеибса1з 1нс, Саг1зЬа<1, СА / Е1ап Рйагтасеибсак 1пс., Мем.' Уогк, ΝΥ
Самметрель Противовирусное средство Противовирусное средство Епбо РЪагтасеибсак Ηο1άΐη§5 1ис., Скабйз Ногб. РА
68-9132 (АСН- 806) Противовирусное средство ингибитор НСУ АсЫШоп / СНеаб
Пиразолпиримид иновые соединения и соли из \УО 2005047288 26 мая 2005 Противовирусное средство ингибитор НС'Уз Агтоус ТЬегареибсз Ыб.
Левовирин Противовирусное средство ингибитор ΙΜΡϋΗ 1<1ЬарЬагт 1нс., Соз1а Меза, СА
Меримеподиб (УХ-497) Противовирусное средство ингибитор 1МР1ЭН УеНех РкаппасеиОсак 1пс., СатЪйб@е, МА
ХТБ-6865 (ХТЬ-002) Противовирусное средство Моноклональное анитело ХТЬ ВюрЬагтасеи11са1з 1лб., ΚοΕονοί. Ьгае!
-10018793
Телапревир (ΥΧ-950, 1Ύ-570310) Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы N83 Успех РЬагтасеибсак 1пс., СатЬпбце, МА / ЕН ЬШу апб Со., 1пс., 1псйапаро115, ΙΝ
НСТ-796 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β ν/νείΐι / УпорЬагта
ΝΜ-283 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Ιάοηίχ / ΝονβΠΪΒ
(31.-59728 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Оепе ЬаЬз / Νον3ΐΐΐ5
01,-60667 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Сепе ЬаЬз / Моуагйз
2'С МеА Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Сп1еаб
Ρ8Ι6130 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Коске
К.1626 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Коске
2'С Метиладенозин Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Меток
ГГК-003 Противовирусное средство Ингибитор ΚάΚρ 1арап Токассо 1пс., Токуо, 1арап
Левовирин Противовирусное средство Рибавирин ΙΟΝ РкагтассиПсак. Соыа Ме5а, СА
Рибавирин Противовирусное средство Рибавирин 8скепп£-Р1ои£к СогрогаНоп, Кепй'лопк, N1
-11018793
Вирамидин Проти во вирус ное средство Рибавирин пролекарство ШЪарЬагт 1пс., Соз!а Меза, СА
Г ептазим Проти во вирус ное средство Рибозим КаЪогуте РНагтасеибсак 1пс., ВоиИег, СО
В1ЬЫ-2061 Противовирусное средство Ингибитор сериновой ВоеЬпп§ег 1п£е1Ьспп РЬагта КО, 1пуеП1е1т, Оегтапу
8СН 503034 Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы 8скепп§-Р1оибЬ
Залазим Иммуномодулятор Иммуномодулятор 8с1С1опе РЬагтасеиГсак 1пс., Зап МаГео, СА
Цеплен Иммуномодулятор Иммуномодулятор Махкп РЬалпасеибсаВ 1пс., Зап Οίοβο. СА
СЕЬЬСЕРТ иммуносуппрессант НСУ иммуносуппресса нт Г. Нойтапп-Ьа КосЬе ЕТГ), Вазе1, 8\νίΐζετ13η<1
Цивацир иммуносуппрессант НСУ 1^0 иммуносуппресса нт ΝπΕί ВюрНагтассиПсак 1пс., Воса Ка1оп, ЕЬ
Альбуферон- а Интерферон Альбумин ΙΕΝ- а2Ь Нитап Оепоте Заепсез 1пс., КоскуШе, МГ)
-12018793
Инферген А Интерферон ΙΡΝ альфакон-1 1п1егМипе Ркаппасеиксак 1пс., ВпзЬапе, СА
Омега ΙΡΝ Интерферон ΙΡΝ-ω 1п1агс1а ТЬегареиОсз
ΙΓΝ-βπΕΜΖ701 Интерферон ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 ТгапзШоп ТкегареиОсз 1пс., ОШапо, Сапайа
КЕВ1Р Интерферон ΙΡΝ-β13 бегопо, Оспеуа, 8те11гег1апс1
Роферон А Интерферон ΙΡΝ-α2α Р. НокГтапп-Ьа Носке ЬТО, Вазе1, ЗтекгеНапб
Интрон А Интерферон 1РЫ-а2Ь Зскепп§-Р1оиЦ1 Согрогакоп, КешΙννοΓίΗ, N3
Интрон А и Задаксин Интерферон ΙΡΝ-α26/α1- ТИМОЗИН КедепеКх Вюркагта. 1пс., Ве(кезс1а, Μϋ / 8йС1опе Ркаппасеийсак 1пс, Зап Ма1ео, СА
Ребетрон Интерферон ΙΡΝ-α2Β /рибавирин 8скепп§-Р1ои§к Согрогакоп, Кет11¥оПк, Ν.Τ
Актиммун Интерферон ΙΝΡ-γ 1п1егМипе !пс., ВпзЬапе, СА
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β-1а Зегопо
Мультиферон Интерферон ΙΓΝ длительного действия Ука§еп / Уа1епкз
-13018793
Велферон Интерферон Лимфобластный ΙΓΝ-αηΙ С1ахо8пиЙ1К1те р1с, ихЬпдде. ϋΚ
Омниферон Интерферон природный ΙΡΝ-α У1га§еп 1пс., Р1ап1аСюп, РЬ
Пегасис Интерферон ПЭГ илированный ΙΓΝ-α2& Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЫТ), Вазе1, 5\у1Еег1ап<1
Пегасис и цеплен Интерферон ПЭГ илированный 1ГИ-а2а/ иммуномодулятор Мах1т РЬагтасеийсаЪ 1пс., Зап ϋϊβ^ο, СА
Пегасис и Рибавирин Интерферон ПЭГ илированный ΙΕΝ- а2а/рибавирин Р. НоЙтапп-Ьа КосЬе ЫТ>, Вазе1. δννίίζετίβηά
ПЭГ-Интрон Интерферон ПЭГ илированный [РК-а2Ь 8сЬепп§-Р1оиёЬ Согрогайоп, КепИтеопН. М)
ПЭГ-Интрон/ Рибавирин Интерферон ПЭГилированный ΙΡΝ- а2Ь/рибавирин 8сЬейп§-Р1ои§Ь Согрогабоп, КешйтойЬ, ЫЛ
ΙΡ-501 Гепатопротектор рго1ес1юп Антифиброзное Ιηάβνιΐδ РЬагтасеийсак 1пс., ЬехтДОп, МА
ΙΠΝ-6556 Гепатопротектор рпнесйоп Ингибитор каспазы Мип РЬагтасеиТлсак 1пс., Зап ϋίε^ο.. СА
ΙΤΜΝ-191 (К-7227) Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы 1п1егМипе РЬагтасеийсаИ 1пс., ВпзЬапе, СА
ОЬ-59728 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Оепе1аЬз
-14018793
ΑΝΑ-971 Противовирусное средство Агонист ТБК.-7 Апабуз
Боцепревир Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы 8сЬепп§-Р1ои§11
ΤΜ 8-435 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы Т:Ьо1ес ΒΥΤΙΑ, МесЬе1еп, Ββφίιιπι
ΒΙ-201335 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы ВоеМпёег Тп§с1Ъс1П1 РЬаппа КО, 1п§е1Ье1т, Оеппапу
МК.-7009 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы Мегск
РГ-00868554 Противовирусное средство Ингибитор репликазы Рйгег
ΑΝΑ598 Противовирусное средство Ненуклеозидный инигибтор Ν85Β полимеразы Апабуз Рйаппасеибсак, 1пс., Зап Οίββο, СА, изд
10X375 Противовирусное средство Ненуклеозидный ингибитор репликазы 1бетх РЬагтасеийсаЬ, СатЬгкфе, МА, изд
ВИВ 1941 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β полимеразы Воейпп§ег Ιη^βΐΐιείπι Сапаба Е(б Κ&ϋ, ЕауаЕ ЦС, Сапаба
Ρ8Ι-7851 Противовирусное средство Нуклеозидный ингибитор полимеразы РкагтаззеТ, РппсеТоп, N1. иЗА
УСН-759 Противовирусное средство ингибитор Ν85Β полимеразы УпоСЬет РЬагта
УСН-916 Противовирусное средство ингибитор Ν85Β полимеразы УйоСЬет РЬагта
08-9190 Противовирусное средство ингибитор Ν85Β полимеразы Ойеаб
ПЭГ-интерферон лямбда Противовирусное средство Интерферон /утоОспсбсз / Впз1о1-Муегз 8дшЬЬ
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут служить средством в обеспечении инструмента исследования для разработки исследований репликации вирусов, определения надежности систем исследования животных и изучений структурной биологии для дальнейшего расширения знаний о механизмах НСУ заболевания. Далее, соединения по настоящему изобретению применимы в установлении или определении сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения или предотвращения вирусной контаминации материалов и, следовательно, уменьшения риска вирусного инфицирования лаборатории или медицинского персонала или пациентов, которые контактируют с такими материалами, например, кровью, тканью, хирургическими инструментами и спецодеждой, лабораторными инструментами и спецодеждой и материалами и устройствами для сбора крови и трансфузии.
-15018793
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), полученные с помощью процессов синтеза или путем метаболических процессов, включая те, которые имеют место в организме человека или животного (ίη νίνο) или процессов, происходящих ίη νίίτο.
Сокращения, используемые в настоящем изобретении, в том числе, в частности, на иллюстративных схемах и в примерах, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые используемые сокращения представляют собой следующее:
мин - минуты;
ТЕЛ - трифторуксусная кислота;
ΌΜΛΡ - Ν,Ν-диметиламинопиридин;
Вос или ВОС - трет-бутоксикарбонил;
ЕЮАс - этилацетат;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин;
МеОН - метанол;
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,у№У-тетраметилурония гексафторфосфат;
РН - фенил;
ч - часы;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
8ЕМ - 2-триметилсилилэтоксиметокси;
СЬх - карбонилбензилокси; άρρί - дифенилфосфиноферроцин; ЕЮН - этанол;
ВТ - комнатная температура или время удерживания (в зависимости от контекста);
В, - время удерживания.
Соединения и способы по настоящему изобретению будут лучше понятны в сочетании со следующими схемами синтеза, которые иллюстрируют способы, которыми могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или получены общепринятыми способами, описанными в литературе, известными специалистам в данной области. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения, определенные выше, могут быть синтезированы путем замены соответствующих реагентов и веществ в синтезе, показанном ниже. Специалисту в данной области также будет очевидно, что стадии селективной защиты и снятия защиты, а также порядок самих стадий может проводиться в различном порядке в зависимости от природы изменяемых компонентов для успешного завершения синтеза, представленного ниже. Изменяемые компоненты определены выше, если иное не определено ниже.
Схема 1. Замещенные производные фенилглицина.
Замещенные производные фенилглицина могут быть получены целым рядом способов, показанных ниже. Сложный т-бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (путь А) с использованием соответствующего альдегида и восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия в кислой среде. Гидролиз сложного т-бутилового эфира может осуществляться с использованием сильной кислоты, такой как НС1, или трифторуксусной кислоты. Альтернативно, фенилглицин может быть алкилирован алкилгалидом, таким как этилйодид и основанием, таким как бикарбонат натрия или карбонат калия (путь В). Путь С иллюстрирует восстановительное алкилирование фенилглицина как в пути А с последующим вторым восстановительным алкилированием альтернативным альдегидом, таким как формальдегид в присутствии восстановителя и кислоты. Путь Ό иллюстрирует синтез замещенных фенилглицинов через соотстветствующие аналоги миндальной кислоты. Превращение вторичного спирта в соответствующую требованиям уходящую группу может осуществляться с использованием птолуолсульфонилхлорида. Замещение тозилатной группы соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового сложного эфира может предоставить замещенные производные фенилглицина. В пути Е рацемическое замещенное производное фенилглицина может быть выделено путем этерификации с использованием энантиомерно чистой хиральной добавки, такой как, но не только (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидинон Эвана, или энантиомерно чистого пантолактона. Разделение диастереомеров осуществляется путем хроматографии (силикагель, НРЬС, кристаллизация и так далее) с последующим удалением хиральной добавки, получая энантиомерно чистые производные фенилглицина. Путь Н иллюстрирует последовательность синтеза, которая пересекается с путем Е, где указанную выше хиральную добавку помещают перед добавлением амина. Альтернативно, сложный эфир арилуксусной кислоты может быть бромирован с использованием источника иона бромония, такого как бром, Ν-бромсукцинимид или СВг4. Полученный в результате бензиловый бромид может быть замещен целым рядом моно- или двузамещенных аминов в присутствии третичного аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига. Гидролиз сложного метилового эфира путем обработки гидроксидом лития при низкой температуре, или 6н. НС1 при повышенной температуре обеспечивает получение замещенных производных фенилглицина. Другой способ покаан в пути О. Аналоги глицина могут быть преобразованы в производные с использованием целого ряда арилгалидов в присут
-16018793 ствии источника палладия (0), такого как палладий бис-(трибутилфосфин) и основания, такого как фосфат калия. Полученный в результате сложный эфир затем может быть гидролизован обработкой основанием или кислотой. Должно быть понятно, что другие хорошо известные способы получения производных фенилглицина существуют в уровне техники и могут быть изменены для получения желаемых соединений в этом описании. Также должно быть понятно, что конечные производные фенилглицина могут быть очищены до энантиомерной чистоты более 98о/оо посредством препаративной НРЬС.
Схема 2. Ацилированные аминокислотные производные.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ацилированные производные фенилглицина могут быть получены, как показано ниже. Производные фенилглицина, где карбоновая кислота защищена как легко удаляемый сложный эфир, могут быть ацилированы с использованием хлорангидрида в присутствии основания, такого как триэтиламин, для получения соответствующих амидов (путь А). Путь В иллюстрирует ацилирование исходного производного фенилглицина соответствующим хлорформиатом, тогда как путь С показывает взаимодействие с соответствующим изоцианатом или карбомоилхлоридом. С каждого из трех промежуточных соединений, показанных в путях А-С, может быть снята защита способами, известными специалистам в данной области (т.е. обработкой сложного т-бутилового эфира сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота).
-17018793
Схема 3.
Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем обработки хлорметилфенилуксусной кислоты избытком амина.
-С1
N
I
Н ,
Синтез общих кислых предшественников.
Оценку чистоты и массовый анализ с низким разрешением проводили на системе 81ιίιηηάζιι ЬС, соединенной с системой Аа!ег§ Мзсготакк Ζ0 М8. Следует отметить, что время удерживания может несколько варьировать между устройствами. Условия ЬС применимы к текущему разделу, если не указано иное.
Условия М8-А1
Колонка=XТΕΒΒΑ 3,0 х мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=2 мин
Время остановки=3 мин
Скорость потока=5 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ΤΕΑ в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ΤΕΑ в 90% метаноле/10% Н2О
Условия М8-А2
Колонка=XΤΕΒΒΑ 3,0х50 мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ΤΕΑ в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ΤΕΑ в 90% метаноле/10% Н2О
Условия М8-А5
Колонка=XΤΕΒΒΑ 3,0х50 мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=30
Время градиентного элюирования=2 мин
Время остановки=3 мин
Скорость потока=5 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ΤΕΑ в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ΤΕΑ в 90% метаноле/10% Н2О
Условия Ό1
Колонка=XΤΕΒΒΑ С18 3,0х50 мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ΤΕΑ в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ΤΕΑ в 90% метаноле/10% Н2О
Условия Ό2
Колонка=РЬепотепех-Ьипа 4,6х50 мм 810
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
-18018793
Растворитель А=0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О Растворитель В=0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О Условия М3
Колонка=ХТЕККА С18 3,0x50 мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=40
Время градиентного элюирования=2 мин
Время остановки=3 мин
Скорость потока=5 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О Растворитель В=0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О Условие I
Колонка=РБепотепех-Еипа 3,0x50 мм 810 Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=2 мин
Время остановки=3 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О Растворитель В=0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О Условие II
Колонка=РБепотепех-Еипа 4,6x50 мм 810 Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=2 мин
Время остановки=3 мин
Скорость потока=5 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О Растворитель В=0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О Условие III
Колонка=ХТЕККА С18 3,0x50 мм 87
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О Кэп-1
Суспензию 10% Р6/С (2,0 г) в метаноле (10 мл) добавляли к смеси (К)-2-фенилглицина (10 г, 66,2 ммоль), формальдегида (33 мл 37 мас.%, в воде), 1н. НС1 (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергали воздействию Н2 (60 фунтов на квадратный дюйм) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли Кэп-1 в виде белых игл (4,0 г). Вращение плоскости поляризации света: -117,1° [с=9,95 мг/мл в Н2О; λ=589 нм].
Ή ΝΜΕ (ΌΜ8Ο-ά6, δ=2,5 ррт, 500 МН/): δ 7,43-7,34 (т, 5Н), 4,14 (8, 1Н), 2,43 (8, 6Н).
ЬС (Сопб I): КТ=0,25; ьС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН1ГОО2 180,10; найдено 180,17; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН1ГОО2 180,1025; найдено 180,1017.
-19018793
Кэп-2
Ν;·ιΒΗ3ί'Ν (6,22 г, 94 ммоль) добавляли частями на протяжении нескольких минут в охлажденную (лед/вода) смесь (В)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Ацетальдегид (10 мл) добавляли по каплям на протяжении 10 мин и перемешивание продолжали при той же охлажденной температуре в течение 45 мин и при окружающей температуре в течение ~6,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждали на бане с ледяной водой, обрабатывали водой (3 мл) и затем гасили путем добавления по каплям концентрированной НС1 на протяжении ~45 мин, пока рН смеси не составил ~1,5-2,0. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали, добавляя концентрированную НС1 для поддержания рН смеси около 1,5-2,0. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали для удаления белой суспензии и фильтрат концентрировали под вакуумом. Сырое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением НС1 соли соединения Кэп-2 в виде сверкающего твердого вещества белого цвета в двух порциях (порция-1: 4,16 г; порция-2: 2,19 г).
Ή ΝΜΒ (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 400 МН/): 10,44 (1,00, Ьг 8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,51 (т, 3Н), 5,30 (8, 1Н), 3,15 (Ьг т, 2Н), 2,98 (Ьг т, 2Н), 1,20 (арр Ьг 8, 6Н).
Порция-1: [α]25-102,21° (с=0.357, Н2О); порция-2: [α]25-99,7° (с=0,357, Н2О).
ЬС (условие I): РТ=0,43 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С|2Н|^О2: 208,13; найдено 208,26.
Кэп-3
Ацетальдегид (5,0 мл, 89,1 ммоль) и суспензию 10% Рб/С (720 мг) в метаноле/Н2О (4 мл/1 мл) последовательно добавляли к охлажденной (~15°С) смеси (В)-2-фенилглицина (3,096 г, 20,48 ммоль), 1н. НС1 (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в камере с Н2 в течение 17 ч. Добавляли дополнительное количество ацетальдегида (10 мл, 178,2 ммоль) и перемешивание продолжали в атмосфере Н2 в течение 24 ч [примечание: доставку Н2 пополняли по мере необходимости на протяжении реакции]. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли (В)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты в виде сверкающего твердого вещества белого цвета (2,846 г).
Ή ΝΜΒ (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 400 МН/): δ 14,15 (Ьг 8, 1Н), 9,55 (Ьг 8, 2Н), 7,55-7,48 (т, 5Н), 2,88 (Ьг т, 1Н), 2,73 (Ьг т, 1Н), 1,20 (арр ΐ, 1=7,2, 3Н).
ЬС (условие I): КТ=0,39 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н^О2: 180,10; найдено 180,18.
Суспензию 10% Рб/С (536 мг) в метаноле/Н2О (3 мл/1 мл) добавляли к смеси (В)-2-(этиламино)-2фенилуксусной кислоты/НС1 (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 мас.%, в воде), 1н. НС1 (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивали в камере с Н2 в течение 72 ч, где доставку Н2 восполняли по мере необходимости. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом.
Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола (50 мл) с получением НС1 соли соединения Кэп-3 в виде твердого вещества белого цвета (985 мг).
Ή ИМВ (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 400 МН/): δ 10,48 (Ьг 8, 1Н), 7,59-7,51 (т, 5Н), 5,26 (8, 1Н), 3,08 (арр Ьг 8, 2Н), 2,65 (Ьг 8, 3Н), 1,24 (Ьг т, 3Н).
ЬС (условие I): КТ=0,39 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН1^О2: 194,12; найдено 194,18; НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+СцН1^О2: 194,1180; найдено 194,1181.
Кэп-4
С1СО2Ме (3,2 мл, 41,4 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (лед/вода) ТНЕ (410 мл) золю (В)-трет-бутил 2-амино-2-фенилацетат/НС1 (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиленамина (14,2 мл,
-20018793
81,52 ммоль) на протяжении 6 мин, перемешивали при аналогичной температуре в течение 5,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали с использованием 1н. НС1 (25 мл) и насыщенного раствора №1НСО3 (30 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате бесцветное масло растирали с гексаном, фильтровали и промывали гексаном (100 мл) с получением (К)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетата в виде твердого вещества белого цвета (7,7 г).
1Н ΝΜΚ (1)\18О-сР. δ=2,5 ррт, 400 ΜΗζ): 7,98 (', 1=8,0, 1Н), 7,37-7,29 (т, 5Н), 5,09 (', 1=8, 1Н), 3,56 (8, 3Н), 1,33 (8, 9Н).
ЬС (условие I): КТ=1,53 мин; ~90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' С14Н13дааО4: 288,12; найдено 288,15.
ТРА (16 мл) добавляли по каплям к охлажденному (лед/вода) СН2С12 (160 мл) раствору указанного выше продукта на протяжении 7 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Поскольку снятие защиты все еще не было завершено, добавляли дополнительное количество ТРА (1,0 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и полученный в результате масляный остаток обрабатывали простым диэтиловым эфиром (15 мл) и гексаном (12 мл) с получением осадка. Осадок фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром/гексаном (соотношение ~1:3; 30 мл) и сушили под вакуумом с получением Кэп-4 в виде рассыпчатого твердого вещества белого цвета (5,57 г). Вращение плоскости поляризации света:176,9° [с=3,7 мг/мл в Н2О; λ=589 нм].
Ή ΝΜΚ (1)\18О-сР. δ=2,5 ррт, 400 МШ): δ 12,84 (Ьг 8, 1Н), 7,96 (', 1=8,3, 1Н), 7,41-7,29 (т, 5Н), 5,14 (', 1=8,3, 1Н), 3,55 (8, 3Н).
ЬС (условие I): КТ=1,01 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН^Од 210,08; найдено 210,17; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С!0Н12МО4 210,0766; найдено 210,0756.
Кэп-5
Смесь (К)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и МьС’О3 (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 100°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до окружающей температуры и фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле и подкисляли 1н. НС1 до рН 3-4, летучий компонент удаляли под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (вода/метанол/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-5 в виде полувязкой пены белого цвета (1,0 г).
Ή ΝΜΚ (ЬМ8О-66. δ=2.5, 500 МШ) δ 10,68 (Ьг 8, 1Н), 7,51 (т, 5Н), 5,23 (8, 1Н), 3,34 (арр Ьг 8, 2Н), 3,05 (арр Ьг 8, 2Н), 1,95 (арр Ьг 8, 4Н).
КТ=0,30 мин (условие I); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16МО2: 206,12; найдено 206,25.
Кэп-6
ТРА соль Кэп-6 синтезировали из (К)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана, используя способ получения Кэп-5.
Ή МИК (ЬМ8О-66. δ=2.5, 500 МШ) δ 12,20 (Ьг 8, 1Н), 7,50 (т, 5Н), 4,92 (8, 1Н), 3,78 (арр Ьг 8, 4Н), 3,08 (арр Ьг 8, 2Н), 2,81 (арр Ьг 8, 2Н).
КТ=0,32 мин (условие I); >98%; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16МО3: 222,11; найдено 222,20; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16МО3: 222,1130; найдено 222,1121.
Кэп-7
-21018793
СН2С12 (200 мл) раствор п-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-5°С) СН2С12 (200 мл) раствору (8)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль), триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), поддерживая температуру между -5 и 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 9 ч и затем хранили в морозильной камере (-25°С) в течение 14 ч. Указанную реакционную смесь оставляли оттаивать до окружающей температуры и промывали водой (200 мл), 1н. НС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением бензил 2-фенил-2(тозилокси)ацетата в виде вязкого масла, которое твердеет при стоянии (16,5 г). Хиральную чистоту продукта не проверяли и этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н ΝΜΚ (ИМ8О-Й6, δ=2,5, 500 ΜΗζ) δ 7,78 (ά, 1=8,6, 2Н), 7,43-7,29 (т, 10Н), 7,20 (т, 2Н), 6,12 (8, 1Н), 5,16 (ά, 1=12,5, 1Н), 5,10 (ά, 1=12,5, 1Н), 2,39 (8, 3Н).
КТ=3,00 (условие III); >90% индекс гомогенности; БС7М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С22Н2(№О58: 419,09; найдено 419,04.
ТНР (75 мл) раствор бензил 2-фенил-2-(тозилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1-метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиленамина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревали при 65°С в течение 7 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до окружающей температуры и летучий компонент удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетата в виде оранжевато-коричневого вязкого масла (4,56 г). Хиральный НРЬС анализ (СЫга1се1 ОИ-Н) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении от 38,2 до 58,7. Разделение энантиомеров осуществляли следующим образом: продукт растворяли в 120 мл смеси этанол/гептан (1:1) и вводили (5 мл/введение) в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 О1, 5 см ГО/50 см Ь, 20 мкм), элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при 75 мл/мин, и контролировали при 220 нм. Энантиомер-1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г) извлекали в виде вязкого масла.
!Н \МЯ (СИС13, δ=7,26, 500 МН) 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,33-7,24 (т, 6Н), 7,21-7,16 (т, 2Н), 5,13 (ά, 1=12,5, 1Н), 5,08 (ά, 1=12,5, 1Н), 4,02 (8, 1Н), 2,65-2,38 (арр Ьг 8, 8Н), 2,25 (8, 3Н).
КТ=2.10 (условие III); >98% индекс гомогенности; БС7М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С20Н25^О2: 325,19; найдено 325,20.
Метанольный (10 мл) раствор любого энантиомера бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилацетата (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляли к суспензии 10% Ρά/С (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь помещали в водородную камеру под пристальным мониторингом в течение <50 мин. Сразу же после завершения реакции катализатор фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения Кэп-7, с загрязнением фенилуксусной кислотой в виде пены желтовато-коричневого цвета (867,6 мг; масса выше теоретического выхода). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н \МЯ (ИМ8Оч!6. δ=2,5, 500 МН) δ 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,37-7,24 (т, ЗН), 3,92 (8, 1Н), 2,63-2,48 (арр. Ьг 8, 2Н), 2,48-2,32 (т, 6Н), 2,19 (8, 3Н).
КТ=0,31 (условие II); >90% индекс гомогенности; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С|3Н|9,ЦО2: 235,14; найдено 235,15; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н1^2О2: 235,1447; найдено 235,1440.
Синтез Кэп-8 и Кэп-9 проводили в соответствии с синтезом Кэп-7, используя соответствующие амины для стадии замещения 8Ν2 (т.е. 4-гидроксипиперидина для Кэп-8 и (8)-3-фторпирролидина для Кэп-9) и модифицированные условия для разделения соответствующих стереоизомерных промежуточных соединений, описанные ниже.
Кэп-8
Энантиомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляли, используя следующие условия: соединение (500 мг) растворяли в смеси этанол/гептан (5 мл/45 мл). Полученный в результате раствор вводили (5 мл/введение) в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 О1, 2 см ГО/25 см Ь, 10 мкм), элюируя с использованием смеси 80:20 гептан/этанол при 10 мл/мин, контролировали при 220 нм, с получением 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтых вязких масел. Этот сложный бензиловый эфир подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 с получением Кэп-8.
!Н \МЯ (ИМ8Оч!6. δ=2,5, 500 МН) 7,40 (ά, 1=7, 2Н), 7,28-7,20 (т, 3Н), 3,78 (8 1Н), 3,46 (т, 1Н),
-22018793
2,93 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,20 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н).
КТ=0,28 (условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН18ЫО3: 236,13; найдено 236,07; НКМ8: рассчитано для [М+Н]+ С!3Н18ЫО3: 236,1287; найдено 236,1283.
Кэп-9
Диастереомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-((§)-3-фторпирролидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляли, используя следующие условия: сложный эфир (220 мг) разделяли на хиральной НРЬС колонке (СЫгасе1 О1-Н. 0,46 см Ю/25 см Ь, 5 мкм), элюируя с использованием 95% СО2/5% метанола с 0,1% ТРА, при давлении 10 бар, со скоростью потока 70 мл/мин и при температуре 35°С. НРЬС элюат для соответствующих стереоизомеров концентрировали, остаток растворяли в СН2С12 (20 мл) и промывали водной средой (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора ЫаНСО3). Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 92,5 мг фракции -1 и 59,6 мг фракции -2. Эти бензиловые сложные эфиры подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 для получения Кэпов-9а и 9Ь.
Кэп-9а (диастереомер-1; образец представляет собой соль ТРА как результат очистки на НРЬС с обращенной фазой с использованием растворителя Н2О/метанол/ТРА).
Ή ЫМК (ЭМ§О-а6, δ=2,5, 400 МН/) 7,55-7,48 (т, 5Н), 5,38 (ά т, 1=53,7, 1Н), 5,09 (Ьг 8, 1Н), 3,842,82 (Ьг т, 4Н), 2,31-2,09 (т, 2Н).
КТ=0,42 (условие I); >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н15РЫО2: 224,11; найдено 224,14.
Кэп-9Ь (диастереомер-2).
Ή ЫМК (ЭМ§О-а6, δ=2,5, 400 МН/) 7,43-7,21 (т, 5Н), 5,19 (ά т, 1=55,9, 1Н), 3,97 (8, 1Н), 2,95-2,43 (т, 4Н), 2,19-1,78 (т, 2Н).
КТ=0,44 (условие I).
ЬС/М§: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н15РЫО2: 224,11; найдено 224,14.
Кэп-10
К раствору Ό-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл 37 мас.%, в Н2О) в метаноле (15 мл) добавляли суспензию 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (5 мл).
Смесь перемешивали в камере с водородом в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-10 в виде твердого вещества беловатого цвета (2,15 г).
Ή ЫМК (ЭМ§О-а6, δ=2,5, 500 МН/) 3,42 (т, 1Н), 3,37 (άά, 1=9,4, 6,1, 1Н), 2,85-2,78 (т, 1Н), 2,66 (8, 3Н), 2,21-2,13 (т, 1Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 1,75-1,66 (т, 1Н).
КТ=0,28 (условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н12ЫО2: 130,09; найдено 129,96.
Кэп-11
Смесь (2§,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегид (0,5 мл 37 мас.%, в Н2О), 12н. НС1 (0,25 мл) и 10% Ρά/С (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в камере с водородом в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли Кэп-11 в виде твердого вещества белого цвета (337,7 мг).
Ή ЫМК (ЭМБО^, δ=2,5, 500 МН/) 5,39 (ά т, 1=53,7, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,90 (άάά, 1=31,5, 13,5, 4,5, 1Н), 3,33 (άά, 1=25,6, 13,4, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 2,60-2,51 (т, 1Н), 2,39-2,26 (т, 1Н).
КТ=0,28 (условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н11РЫО2: 148,08; найдено 148,06.
-23018793
Кэп-12 (так же, как Кэп-52)
Н 9 Χ'°ΥΝ'Υ'ΟΗ
О £
Ь-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяли в 10% водном растворе карбоната натрия (50 мл) и к нему добавляли ТНЕ (50 мл) раствор метилхлорформиата (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 4,5 ч и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество белого цвета растворяли в воде и подкисляли 1н. НС1 до рН ~2-3. Полученные в результате растворы экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенную органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (2,58 г). 500 мг этого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/ТЕА) с получением 150 мг Кэп-12 в виде бесцветного масла.
Ή ИМВ (1)\18О-сР. δ=2,5, 500 МН/) 7,44 (б, 1=7,3, 0,8Н), 7,10 (Ьг 8, 0,2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (8, 3Н), 1,25 (б, 1=7,3, 3Н).
Кэп-13
Смесь Ь-аланина (2,5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 мас.%), 1н. НС1 (30 мл) и 10% Рб/С (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением НС1 соли Кэп-13 в виде масла, которое твердеет при стоянии под вакуумом (4,4 г; масса выше теоретического выхода). Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή ИМВ (ЭМ8О-б6. δ=2,5, 500 МН/) δ 12,1 (Ьг 8, 1Н), 4,06 (д, 1=7,4, 1Н), 2,76 (8, 6Н), 1,46 (б, 1=7,3, 3Н).
Кэп-14
Стадия 1. Смесь (В)-(-)-Э-фенилглицин трет-бутилового сложного эфира (3,00 г, 12,3 ммоль), ЫаВН3СМ (0,773 г, 12,3 ммоль), КОН (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты (0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивали в метаноле при 0°С. К этой смеси добавляли глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивали, оставляя нагреваться до окружающей температуры, и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 16 ч. Растворитель в последствии удаляли и остаток разделяли с использованием 10% водного ЫаОН и этилацетата. Органическую фазу отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали до сухости с получением прозрачного масла. Это вещество очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте8р11еге С-18, 30x100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1% ТЕА) с получением промежуточного сложного эфира (2,70 г, 56%) в виде прозрачного масла.
Ή ИМВ (400 МН/, СОС13) δ 7,53-7,44 (т, 3Н), 7,40-7,37 (т, 2Н), 3,87 (б, 1=10,9 Нг, 1Н), 3,59 (б, 1=10,9 Н, 1Н), 2,99 (1, 1=11,2 Нг, 1Н), 2,59 (1, 1=11,4 Нг, 1Н), 2,07-2,02 (т, 2Н), 1,82 (б, 1=1,82 Нг, 3Н), 1,40 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для С1-Н25НО2: 275; найдено: 276 (М+Н)+.
Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного сложного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТЕА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4 ч и затем эту смесь концентрировали до сухости с получением светло-желтого масла. Это масло очищали, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой (Рпте8р11еге С-18, 30 х100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1% ТЕА). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали до сухости под вакуумом. Остаток затем растворяли в минимальном количестве метанола и наносили на МСХ ЬР экстракционные картриджи (2x6 г). Эти картриджи промывали метанолом (40 мл) и затем желаемое соединение элюировали, используя 2 М аммиак в метаноле (50 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали и остаток помещали в воду. Лиофилизация этого раствора давала названное соединение (0,492 г, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ИМВ (ИМ8О-б6) δ 7,50 (8, 5Н), 5,13 (8, 1Н), 3,09 (Ьг 8, 2Н), 2,92-2,89 (т, 2Н), 1,74 (т, 4Н), 1,48 (Ьг 8, 2Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для С13НГНО2: 219; найдено: 220 (М+Н)+.
-24018793
Стадия 1. (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетат. К смеси α-бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 моль), (8)-(-)-1-фенилэтанола (7,94 г, 0,065 моль) и ΌΜΑΡ (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли твердый ЕЭС! (12,46 г, 0,065 моль) все сразу. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 18 ч и затем этот раствор разбавляли этилацетатом, промывали (Н20х2, солевой раствор), сушили (Ыа2804), фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматография (8102 гексан-этилацетат, 4:1) этого масла давала названное соединение (11,64 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, СЭС1;) δ 7,53-7,17 (т, 10Н), 5,95 (д, 1=6,6 Нг, 0,5Н), 5,94 (д, 1=6,6 Нг, 0,5Н), 5,41 (8, 0,5Н), 5,39 (8, 0,5Н), 1,58 (б, 1=6,6 Нг, 1,5Н), 1,51 (б, 1=6,6 Нг, 1,5Н).
Стадия 2. (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат. К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТНЕ (8 мл) добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,35 ммоль), с последующим добавлением тетрабутиламминия йодида (0,215 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли раствор 4метил-4-гидроксипиперидина (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем эту смесь нагревали при 55-60°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали (Н20х2, солевой раствор), сушили (Μ§804), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат-гексан) с получением сначала (8,К) изомера названного соединения (0,306 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета и затем соответствующего (8,8) изомера (0,120 г, 23%), также в виде твердого вещества белого цвета.
(8,К) изомер: !Н ΝΜΚ (С1);01)) δ 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,25 (т, 8Н), 5,85 (д, 1=6,6 Нг, 1Н), 4,05 (8, 1Н), 2,56-2,45 (т, 2Н), 2,41-2,29 (т, 2Н), 1,71-1,49 (т, 4Н), 1,38 (б, 1=6,6 Нг, 3Н), 1,18 (8, 3Н).
Εί’Μ8: Аналитический расчет для С22Н27Ы03: 353; найдено: 354 (Μ+Н)'.
(8,8) изомер: !Н ΝΜΚ (С1);01)) δ 7,41-7,30 (т, 5Н), 7,20-7,14 (т, 3Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 5,85 (д, 1=6,6 Нг, 1Н), 4,06 (8, 1Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,51 (б1, 1=6,6, 3,3 Нг, 1Н), 2,44-2,31 (т, 2Н), 1,75-1,65 (т, 1Н), 1,65-1,54 (т, 3Н), 1,50 (б, 1=6,8 Нг, 3Н), 1,20 (8, 3Н).
Εί’Μ8: Аналитический расчет для С22Н27Ы03: 353; найдено: 354 (Μ+Н)'.
Стадия 3. (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота. К раствору (8)-1фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества в последствии удаляли под вакуумом и остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте8рНегс С-18, 20x100 мм; СН3СЫ-Н20-0,1% ТЕА) с получением названного соединения (в виде соли ТЕА) в виде твердого вещества бледного голубоватого цвета (0,128 г, 98%).
Εί’Μ8: Аналитический расчет для С1.1Н19к03: 249; найдено: 250 (Μ+Н)'.
Кэп-16
(К)-Кэп -16
Стадия 1. (8)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетат. Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35,4 ммоль), (8)-1-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), ЕЭС'Ч (8,82 г, 46,0 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,561 г, 4,60 ммоль) в СН2С12 (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель затем концентрировали и остаток разделяли Н20-этилацетатом. Эти фазы разделяли и водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывали (Н20, солевой раствор), сушили (Να380.·ι), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-20% этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (8,38 г, 92%).
-25018793
Ή ΝΜΒ (400 МН/, СО3ОЭ) δ 7,32-7,23 (т, 7Н), 7,10-7,04 (т, 2), 5,85 (φ 1=6,5 Нг, 1Н), 3,71 (8, 2Н), 1,48 (ά, 1=6,5 Нг, 3Н).
Стадия 2. (В)-((8)-1-фенилэтил) 2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетат. К раствору (8)-1фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в Τ№ (1200 мл) при 0°С добавляли ΌΒυ (6,19 г, 40,7 ммоль) и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуре при перемешивании в течение 30 мин. Этот раствор затем охлаждали до-78°С и добавляли раствор СБг, (13,5 г, 40,7 ммоль) в Τ№ (100 мл) и смесь оставляли нагреваться до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ИН4С1 и слои разделяли. Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества затем концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле ^№^^/030% диэтиловый простой эфир-гексан) с получением чистой смеси диастереомеров (соотношение 2:1 по данным 1Н ΝΜΒ) в виде желтого масла (2,07 г, 31%), вместе с непрореагировавшим исходным веществом (2,53 г, 51%). Дальнейшая хроматография диастереомерной смеси (Б|о1аде/0-10% диэтиловый простой эфир-толуол) давала названное соединение в виде бесцветного масла (0,737 г, 11%).
Ή ΝΜΒ (400 МН/, С1);О1)) δ 7,52 (άάά, 1=9,4, 7,6, 1,8 Нг, 1Н), 7,33-7,40 (т, 1), 7,23-7,23 (т, 4Н), 7,02-7,23 (т, 4Н), 5,86 (ф 1=6,6 Нг, 1Н), 4,45 (8, 1Н), 2,39-2,45 (т, 4Н), 1,52-1,58 (т, 4Н), 1,40-1,42 (т, 1Н), 1,38 (ά, 1=6,6 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С21Н24ЕNО2: 341; найдено: 342 (М+Н)+.
Стадия 3. (В)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота. Смесь (В)-((8)-1-фенилэтил) 2(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2,16 ммоль) и 20% Ра(ОН)2/С (0,070 г) в этаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 2 ч. Раствор затем продували Αγ, фильтровали через диатомовую землю (Се11!е®) и концентрировали под вакуумом. Это давало названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%).
Ή МИВ (400 МН/, С1);О1)) δ 7,65 (άάά, 1=9,1, 7,6, 1,5 Нг, 1Н), 7,47-7,53 (т, 1Н), 7,21-7,30 (т, 2Н), 3,07-3,13 (т, 4Н), 1,84 (Ьг 8, 4Н), 1,62 (Ьг 8, 2Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С13Н16ЕНО2: 237; найдено: 238 (М+Н)+.
Кэп-17
(йукэп-17
Стадия 1. (8)-1-фенилэтил (В)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат. К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ЕНЕ (25 мл) добавляли триэтиламин (1,31 мл, 9,42 ммоль) с последующим добавлением тетрабутиламмония йодида (0,347 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли раствор 4фенил-4-гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в УНЕ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем эту смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (Н2Ох2, солевой раствор), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-60% этилацетат-гексан) с получением приблизительно 2:1 смеси диастереомеров по данным 'Н ИМВ. Разделение этих изомеров проводили с помощью сверхкритической хроматографии (СЫга1се1 О1-Н. 30x250 мм; 20% этанол в СО2 при 35°С) с получением сначала (В) изомера названного соединения (0,534 г, 27%) в виде желтого масла и затем соответствующего (8) изомера (0,271 г, 14%), также в виде желтого масла.
(8,В) изомер: Ή ЯМВ (400 МНг, С1);О1)) δ 7,55-7,47 (т, 4Н), 7,44-7,25 (т, 10Н), 7,25-7,17 (т, 1Н), 5,88 (ф 1=6,6 Нг, 1Н), 4,12 (8, 1Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 2,64 (ά!, 1=11,1, 2,5 Нг, 1Н), 2,58-2,52 (т, 1Н), 2,40 (ά!, 1=11,1, 2,5 Нг, 1Н), 2,20 (ά!, 1=12,1, 4,6 Нг, 1Н), 2,10 (ά!, 1=12,1, 4,6 Нг, 1Н), 1,72-1,57 (т, 2Н), 1,53 (ά, 1=6,5 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С27Н29NО3: 415; найдено: 416 (М+Н)+.
(8,8) изомер: !Н ЯМВ (400 МНг, С1);О1)) δ 7,55-7,48 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 5Н), 7,25-7,13 (т, 4Н), 7,08-7,00 (т, 2Н), 5,88 (ф 1=6,6 Нг, 1Н), 4,12 (8, 1Н), 2,95-2,85 (т, 1Н), 2,68 (ά!, 1=11,1, 2,5 Нг, 1Н), 2,57-2,52 (т, 1Н), 2,42 (ά!, 1=11,1, 2,5 Нг, 1Н), 2,25 (ά!, 1=12,1, 4,6 Нг, 1Н), 2,12 (ά!, 1=12,1, 4,6 Нг, 1Н), 1,73 (άά, 1=13,6, 3,0 Нг, 1Н), 1,64 (άά, 1=13,6, 3,0 Нг, 1Н), 1,40 (ά, 1=6,6 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С27Н29NО3: 415; найдено: 416 (М+Н)+.
-26018793
Следующие сложные эфиры были получены аналогичным образом.
Промежуточное соединение-17а
Диастереомер к Ή ΝΜΚ. (500 ΜΗζ, ϋΜ8Οф) δ ррт 1.36 (ά, 7-6.41 Ηζ, ЗН) 2.23-2.51 (т,4Н) 3.35 (5) 4Н) 4.25 (к, 1Н) 5.05 (8, 2Н) 5.82 (ά, 7=6.71 Ηζ, ΙΗ) 7.15-7.52 (т, 15Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для: СХНзоШЭ., 458,22; Найдено: 459,44 (М+Н)+.
Диастереомер 2: *Н
ΝΜΚ (500 ΜΗζ, ϋΜ8Οά6) δ ррт 1.45 (ф 7=6.71 Ηζ, ЗН) 2.27-2.44 (т, 4Н) 3.39 (8, 4Н) 4.23 (8, 1Н) 5.06 (з, 2Н) 5.83 (ά, 7=6.71 Ηζ, ΙΗ) 7.12 (άά, 7=6.41, 3.05 Ηζ, 2Η) 7.19-7.27 (т, ЗН) 7.277.44 (т, ЮН).
ЬСМ8: Аналитический расчет для: СХНуЬЬСЧ
-27018793
458.22; Найдено: 459,44 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -17Ь оЧ Диастереомер 1: КТ.11,76 минут (Условия II); ЬСМ8: Аналитический расчет для: СгиЕЦЬЕОз 33 8,16 Найдено: 339.39 (М+Н)+; Диастереомер 2: КТ=10.05 минут (Условия II); ДСМ8: Аналитический расчет для: СгоНггЬЕОз 338,16; Найдено: 339,39 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -17с О Диастереомер 1: Тц-4.55 минут (Условия I); ЬСМ8: Аналитический расчет для: ΟζιΗζβΝζΟζ 338,20 Найдено: 339.45 (М+Н)+; Диастереомер 2: Тк-6,00 минут (Условия I); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С/ДЬсЖЛ 338,20 Найдено: 339,45 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -17ά Диастереомер 1: КТ-7.19 минут (Условия 1); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С27Н29ЧО2 399,22 Найдено: 400.48 (М+Н)+; Диастереомер 2: КТ=9.76 минут (Условия I); ЬСМ8: Аналитический расчет для: 027Η29Ν02 399,22 Найдено: 400.48 (М+Н)+.
Хиральная 8ЕС Условия для определения времени удерживания Условие I
Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Н Со1итп, 4,62x50 мм, 5 мкм
Растворители: 90% СО2-10% метанол с 0,1% ΌΕΑ
Темп.: 35°С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин
УФ-контроль @ 220 нм
Введение: 1,0 мг/3 мл метанол
Условие II
Колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н Со1итп, 4,62x50 мм, 5 мкм
Растворители: 90% СО2-10% метанол с 0,1%ЭЕА
Темп.: 35°С
-28018793
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин
УФ-контроль @ 220 нм
Введение: 1,0 мг/мл метанол
Кэп-17, стадия 2. (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота. К раствору (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества в последствии удаляли под вакуумом и остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рптекрйеге С-18, 20x100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1% ТРА) с получением названного соединения (в виде соли ТРА) в виде твердого вещества белого цвета (0,230 г, 88%).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С^Н^ЫОу 311,15; найдено: 312 (М+Н)+.
Следующие карбоновые кислоты были получены в оптически чистой форме аналогичным образом.
«Кэп»· 17а А В.Т=2,21 (Условия II); ‘н ΝΜΚ (500 ΜΗζ, ϋΜ8Ο-<16) б ррт 2.202.35 (т, 2Н) 2.34-2.47 (т, 2Н) 3.37 (8, 4Н)
М О 3.71 (5, 1Н) 5.06 (8, 2Н) 7.06-7.53 (т, ЮН). ЬСМ8: Аналитический расчет для: С2оН221У>04 354,16; Найдено: 355,38 (М+Н)*.
«Кэп»-17Ь &° N гАон К.К0.27 (Условия III); ЬСМ5: Аналитический расчет для: С|2Н14М2Оз234ДО; Найдено: 235*22 (М+Н)+.
«Кэп»-17с ό КТ=0.48 (Условия II);
ЬСМ8:
Сп Аналитический расчет для: ε,3Η,8Ν2Ο2 234,14; Найдено: 235,31 (М+Н)+.
«Кэп»-17ά КТ=2,21 (Условия I);
о ЬСМЗ:
А. Аналитический расчет
для: СиН^Сь 295.16:
Найдено: 296,33
(М+Н)*.
ЬСМ8 Условия для определения времени удерживания Условие I
Колонка: Рйепотепех-Ьипа 4,6x50 мм 810
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТРА
Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТРА Условие II
Колонка: \Уа1ег5-8ипПге 4,6x50 мм 85
-29018793
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=2 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТЕА Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТЕА Условие III
Колонка: РЕепотепех 10μ 3,0x50 мм
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=2 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТЕА Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТЕА
Стадия 1. (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-бромацетат. К раствору этил 4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТНЕ (150 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли ΌΒυ (0,99 мл, 6,66 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин и затем эту смесь охлаждали до-78°С. К этой смеси добавляли СВг4 (2,21 г, 6,66 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили с использованием насыщенного водного №Н4С1 и фазы разделяли. Органическую фазу промывали (солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате желтое масло сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (81О2/гексан-этилацетат, 1:1) с получением названного соединения (1,40 г, 95%) в виде несколько нестабильного желтого масла.
Ή ΝΜΒ (400 МН/, С1)С1;) δ 8,62 (йй, 1=4,6, 1,8 Нг, 2Н), 7,45 (йй, 1=4,6, 1,8 Нг, 2Н), 5,24 (8, 1Н), 4,21-4,29 (т, 2Н), 1,28 (ί, 1=7,1 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С9Н10ВгНО2: 242, 244; найдено: 243, 245 (М+Н)+.
Стадия 2. (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-(У№диметиламино)ацетат. К раствору (В,8)-этил 2-(4пиридил)-2-бромацетата (1,40 г, 8,48 ммоль) в ОМЕ (10 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламин (2 М в ТНЕ, 8,5 мл, 17,0 ммоль). После завершения реакции (по данным тонкослойной хроматографии) летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (В|о1аде. 40+М 81О2 колонка; 50-100% этилацетат-гексан) с получением названного соединения (0,539 г, 31%) в виде светлого желтого масла.
Ή ИМИ (400 МН/, С1ХЧ3) δ 8,58 (й, 1=6,0 Нг, 2Н), 7,36 (й, 1=6,0 Н, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 3,92 (8, 1Н),
2,27 (8, 6Н), 1,22 (ί, 1=7,0 Нг).
ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН1&Ы2О2: 208; найдено: 209 (М+Н)+.
Стадия 3. (К,8)-2-(4-пиридил)-2-(У№диметиламино)уксусная кислота. К раствору (В,8)-этил 2-(4пиридил)-2-(У№диметиламино)ацетата (0,200 г, 0,960 ммоль) в смеси ТНЕ-метанол-Н2О (1:1:1, 6 мл) добавляли порошкообразный ЫОН (0,120 г, 4,99 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем этот раствор подкисляли до рН 6, используя 1н. НС1. Водную фазу промывали с использованием этилацетата и затем ее лиофилизировали с получением дигидрохлорида названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (содержащего Ь1С1). Этот продукт использовали как есть на последующих стадиях.
Ή ХМВ (400 МН/, ЭМ8О-й6) δ 8,49 (й, 1=5,7 Нг, 2Н), 7,34 (й, 1=5,7 Н, 2Н), 3,56 (8, 1Н), 2,21 (8, 6Н).
-30018793
Следующие примеры были получены аналогичным образом, используя описанный выше способ.
«Кэп»-19 ЫМе2 О^со2н N ЬСМЗ: Аналитический расчет для 180; найдено: 181 (М+Н)+.
«Кэп»-20 ΝΜβί СА°гН ЬСМЗ: отсутствие ионизации. ‘Η ΝΜΚ (400 ΜΗζ, СГОСЮ) δ 8.55 (ά, 7=4.3 Ηζ, ΙΗ), 7.84 (арр 1, 7=5.3 Ηζ, ΙΗ), 7.61 (ά, 7=7.8 Ηζ, ΙΗ), 7.37 (арр 1, 7=5.3 Ηζ, ΙΗ), 4.35 (β, ΙΗ), 2.60 (Б, 6Η).
«Кэп»-21 ΝΜβ2 Ργ\;ο2Η ЬСМЗ: Аналитический расчет для СчНпСИчбОг: 214, 216; найдено: 215, 217 (М+Н)+.
«Кэп»-22 ЫМе2 ο2νΛ^ ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюНцЫгСЦ: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»-23 ЫМе2 ||^^^ΌΟ2Η ЬСМЗ: Аналитический расчет для С|4Н|5МО:>: 229; найдено: 230 (М+Н)+.
«Кэп»-24 ΝΜθ2 РзС''|Ру^''с°2н ЬСМЗ: Аналитический расчет для СпНюГзЫОг: 247; найдено: 248 (М+Н)+.
«Кэп»-25 ΝΜβ2 ο/γ ЬСМЗ: Аналитический расчет для СпНцРзЫОг: 247; найдено: 248 (М+Н)+.
«Кэп»-26 ΝΜ<=2 ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюНпГЫОг: 197; найдено: 198(М+Н)+.
«Кэп»-27 ΝΜβ2 ЬСМЗ: Аналитический расчет для С1оН12рЫ02: 247; найдено: 248 (М+Н)+.
«Кэп»-28 ΝΜβ2 с‘ОЛсОгН ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюНцСШОг: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
-31018793
«Кэп»-29 ΝΜβ2 оУн ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюН|2С1ЫО2: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
«Кэпи-30 ММе2 ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН.зСМОг: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
«Кэп»-31 ЫМе2 ΙΧΜ8: Аналитический расчет для Ε'βΗ^ΝιΟ-Α: 200; найдено: 201 (М+Н)+.
«Кэп»-32 ЫМе2 Ο4*1 ЬСМ8: Аналитический расчет для СвНпЯСЬЗ: 185; найдено: 186(М+Н)+.
«Кэп»-33 ΝΜβ2 ЬСМ8: Аналитический расчет для СвНпГЮгЗ: 185; найдено: 186(М+Н)+.
«Кэп»-34 К1Ме2 %^'~,τ^'ΌΟ2Η Ο'Ν ЬСМ8: Аналитический расчет для €ιιΗ|2Ν2Ο4: 220; найдено: 221 (М+Н)+.
«Кэп»-35 ЫМе2 ЕСМ8: Аналитический расчет для 0|2Η13Ν028: 235; найдено: 236 (М+Н)+.
«Кэп»-36 ΝΜθ2 %:О''СО1Н ЬСМ8: Аналитический расчет для 0ΐ2Ηΐ4Ν2Ο28: 250; найдено: 251 (М+Н)+.
Кэп-37
Ν' £
Ме2М
Α
КЭП-37
Стадия 1. (Я,8)-этил 2-(хинолин-3-ил)-2-(Ы,№диметиламино)ацетат. Смесь этил Ν,Νдиметиламиноацетата (0,462 г, 3,54 ммоль), К3РО4 (1,90 г, 8,95 ммоль), Р1(1-Ви3Р)2 (0,090 г, 0,176 ммоль) и толуола (10 мл) дегазировали потоком пузырьков Аг в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 12 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№е8О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали сначала препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рптезрйеге С-18, 30x100 мм; СН3С№Н2О-5 мМ ДН4ОАс) и затем с помощью флэш-хроматографии (81О2/гексан-этилацетат, 1:1) с получением названного соединения (0,128 г, 17%) в виде оранжевого масла.
Ή \\1Я (400 МН/, СЭС13) δ 8,90 (1, 1=2,0 Н, 1Н), 8,32 (1, 1=2,0 Нг, 1Н), 8,03-8,01 (т, 2Н), 7,77 (άάά, 1=8,3, 6,8, 1,5 Н, 1Н), 7,62 (111, 1=8,3, 6,8, 1,5 Н, 1Н), 4,35 (8, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 2,22 (8, 6Н), 1,15 (1, 1=7,0 Н, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С15Н18^О2: 258; найдено: 259 (М+Н)+.
Стадия 2. (Я,8) 2-(хинолин-3-ил)-2-(Ы^-диметиламино)уксусная кислота. Смесь (Я,8)-этил 2(хинолин-3-ил)-2-(Ы,№диметиламино)ацетата (0,122 г, 0,472 ммоль) и 6 М НС1 (3 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением дигидрохлорида названного соединения (0,169 г, >100%) в виде светлой желтой пены. Неочищенное вещество использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
ЬСМ8: Аналитический расчет для С13Н14Ы2О2: 230; найдено: 231 (М+Н)+.
-32018793
Кэп-38
° Кэп-38
Стадия 1. (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (8)-((8)-1-фенилэтил) 2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат. К смеси (К8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2,60 г, 13,19 ммоль), ΌΜΛΡ (0,209 г, 1,71 ммоль) и (8)-1-фенилэтанола (2,09 г, 17,15 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли ЕЭС1 (3,29 г, 17,15 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель затем удаляли под вакуумом и остаток разделяли этилацетатом-Н2О. Слои разделяли, водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1адс/0-50% диэтиловый простой эфир-гексан). Полученную в результате чистую диастереомерную смесь затем разделяли препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте5р11еге С-18, 30х 100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1% ТЕЛ) с получением сначала (8)-1-фенэтил (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата (0,501 г, 13%) и затем (8)-1фенэтил (8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата (0,727 г, 18%) и то и другое в виде их солей ТЕА.
(8,К) изомер: Ή ΝΜΚ (400 МН/, СП3ОП) δ 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,55-7,60 (άάά, 1=9,4, 8,1, 1,5 Нг, 1Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 7,28-7,34 (т, 5Н), 6,04 (ф 1=6,5 Нг, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 2,84 (5, 6Н), 1,43 (ά, 1=6,5 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С18Н20ЕNО2: 301; найдено: 302 (М+Н)+.
(8,8) изомер: !Н ΝΜΚ (400 МНг, СП3ОП) δ 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,18-7,31 (т, 6Н), 7,00 (άά, 1=8,5, 1,5 Нг, 2Н), 6,02 (ф 1=6,5 Нг, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 2,88 (5, 6Н), 1,54 (ά, 1=6,5 Нг, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С18Н20ЕNО2: 301; найдено: 302 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота. Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил) 2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата ТЕА соли (1,25 г, 3,01 ммоль) и 20% Ρά^Π^/Ο (0,125 г) в этаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 4 ч. Раствор затем продували Аг, фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%).
Ή Ν\1Η (400 МНг, СП3ОП) δ 7,53-7,63 (т, 2Н), 7,33-7,38 (т, 2Н), 5,36 (5, 1Н), 2,86 (5, 6Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С10Н12ЕNО2: 197; найдено: 198 (М+Н)+.
8-изомер мог быть получен из (8)-((8)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата ТЕА соли аналогичным образом.
Кэп-39
Кэп-39
Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0,300 г, 1,62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0,80 мл, 3,23 ммоль) и 20% Ρά^Κ^/Π (0,050 г) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 4 ч. Раствор затем продували Аг, фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте5р11еге С-18, 30x100 мм; СН3С.Х-Н2О-0.1% ТЕА) с получением ТЕА соли названного соединения (К)-2-(диметиламино)-2-(2-хлорфенил)уксусная кислота в виде бесцветного масла (0,290 г, 55%).
Ή Ν\1Η (400 МНг, СП3ОП) δ 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,53 (т, 2Н), 5,40 (5, 1Н), 2,87 (5, 6Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН12СШО2: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
-33018793
Кэп-40
К ледяному раствору (К)-(2-хлорфенил)глицина (1,00 г, 5,38 ммоль) и ΝαΟΗ (0,862 г, 21,6 ммоль) в Н2О (5,5 мл) добавляли по каплям метил хлорформиат (1,00 мл, 13,5 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч и затем эту смесь подкисляли добавлением конц. НС1 (2,5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2х), объединенную органическую фазу промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (Να28Ο4). фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты в виде пены желто-оранжевого цвета (1,31 г, 96%).
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, СО3ОЭ) δ 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,29-7,31 (т, 2Н), 5,69 (8, 1Н), 3,65 (8, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН10СШО4: 243; найдено: 244 (М+Н)+.
Кэп-41
К суспензии 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2,00 г, 10,8 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли морфолин (1,89 г, 21,7 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и экстрагировали Н2О (2х). Водную фазу лиофилизировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-10% метанол-СН2С12) с получением названного соединения 2-(2-(морфолинометил)фенил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г, 87%).
Ή ΝΜΒ (400 МШ, СО3ОЭ) δ 7,37-7,44 (т, 3Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 4,24 (8, 2Н), 3,83 (Ьг 8, 4Н), 3,68 (8, 2Н), 3,14 (Ьг 8, 4Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С’13НАО3: 235; найдено: 236 (М+Н)+.
Следующие примеры были получены аналогичным образом, используя способ, описанный для Кэп-41.
«Кэп»-42 О 1.СМ8: Аналитический расчет для СиН^ЫС^; 233; найдено: 234 (М+Н)+.
«Кзп»-43 о ЬСМЗ: Аналитический расчет для СиНцИСЬ: 219; найдено: 220 (М+Н)+.
«Кэп»-44 Ме ЬСМЗ: Аналитический расчет для СцНиЫСВ: 193; найдено: 194 (М+Н)+.
«Куп»-45 ( ) ЬСМЗ: Аналитический расчет для (ΥΙΒοΝίΟ^: 248; найдено: 249 (М+Н)+.
-34018793
Кэп-45а
Гексаметилдисилан (НМЭ8) (1,85 мл, 8,77 ммоль) добавляли к суспензии п-толуолсульфоната (К)2-амино-2-фенилуксусной кислоты (2,83 г, 8,77 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Метилизоцианат (0,5 г, 8,77 ммоль) добавляли одной порцией, перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением Н2О (5 мл) и полученный в результате осадок фильтровали, промывали Н2О и н-гексан и сушили под вакуумом. (К)-2-(3метилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту (1,5 г; 82%) извлекали в виде твердого вещества белого цвета и это вещество использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМК (500 МИх, ЭМ8О-66) δ ррт 2,54 (', 1=4,88 Н, 3Н), 5,17 (', 1=7,93 Н, 1Н), 5,95 (ф 1=4,48 Πζ, 1Н), 6,66 (', 1=7,93 Н, 1Н), 7,26-7,38 (т, 5Н), 12,67 (8, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С10Н12Я2О3 208,08; найдено 209,121 (М+Н)+; НРЬС Рйепотепех С-18 3,0x46 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА, КТ=1,38 мин, 90% индекс гомогенности.
Кэп-46
Желаемый продукт получали в соответствии со способом, описанным для Кэп-45а.
Ή ЯМК (500 МИх, ЭМ8О-66) δ ррт 0,96 (1, 1=7,17 Εζ, 3Н), 2,94-3,05 (т, 2Н), 5,17 (', 1=7,93 Н, 1Н), 6,05 (1, 1=5,19 Βζ, 1Н), 6,60 (', 1=7,63 Βζ, 1Н), 7,26-7,38 (т, 5Н), 12,68 (8, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН14М2О3 222,10; найдено 223,15 (М+Н)+. НРЬС ХТЕККА С-18 3,0x506 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, КТ=0,87 мин, 90% индекс гомогенности.
Кэп-47
Стадия 1. (К)-трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат. К перемешанному раствору (К)трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,79 мл, 10,25 ммоль) в ЭМЕ (40 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (0,38 мл, 4,18 ммоль) по каплям на протяжении 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток растворяли в этилацетат. Органический слой промывали с использованием Н2О, 1н. водн. НС1 и солевой раствор, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. (К)-трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат получали в виде твердого вещества (0,86 г; 75%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМК (500 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт 1,33 (8, 9Н), 2,82 (8, 6Н), 5,17 (', 1=7,63 Ш, 1Н), 6,55 (', 1=7,32 Ш, 1Н), 7,24-7,41 (т, 5Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С15Н22Я2О3 278,16; найдено 279,23 (М+Н)+; НРЬС Рйепотепех ЬиЯА С-18 4,6x50 мм, 0-100% В за 4 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА, КТ=2,26 мин, 97% индекс гомогенности.
Стадия 2. (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусной кислоты. К перемешанному раствору ((К)трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0,86 г, 3,10 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляли ТРА (15 мл) по каплям и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Желаемое соединение затем осаждали из раствора смесью Е1ОАс:гексан (5:20), фильтровали и
-35018793 сушили под пониженным давлением. (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту выделяли в виде твердого вещества белого цвета (0,59 г, 86%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЫМК (500 МН/, Ι)\1Α)-ά6) δ ррт 2,82 (8, 6Н), 5,22 (ά, 1=7,32 Нг, 1Н), 6,58 (ά, 1=7,32 Нг, 1Н), 7,28 (1, 1=7,17 Нг, 1Н), 7,33 (ΐ, 1=7,32 Нг, 2Н), 7,38-7,43 (т, 2Н), 12,65 (8, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН14Ы2О3: 222,24; найдено: 223,21 (М+Н)+. НРЬС ХТЕККА С18 3,0/50 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, КТ=0,75 мин, 93% индекс гомогенности.
Кэп-48
Стадия 1. (К)-трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат. К перемешанному раствору (К)трет-бутил 2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,0 мл, 6,15 ммоль) в ЭМР (15 мл) добавляли циклопентил изоцианат (0,46 мл, 4,10 ммоль) по каплям и на протяжении 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток помещали в этилацетат. Органический слой промывали с использованием Н2О и солевого раствора, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. (К)-трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат получали в виде непрозрачного масла (1,32 г; 100%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЫМК (500 МНг, СП;С1-О) δ ррт 1,50-1,57 (т, 2Н), 1,58-1,66 (т, 2Н), 1,87-1,97 (т, 2Н), 3,89-3,98 (т, 1Н), 5,37 (8, 1Н), 7,26-7,38 (т, 5Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С18Н26Ы2О3 318,19; найдено 319,21 (М+Н)+; НРЬС ХТЕККА С-18 3,0/50 мм, 0-100% В за 4 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА, КТ=2,82 мин, 96% индекс гомогенности.
Стадия 2. (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота. К перемешанному раствору (К)трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1,31 г, 4,10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляли ТРА (4 мл) и триэтилсилан (1,64 мл; 10,3 ммоль) по каплям и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие компоненты удаляли под пониженным давлением и сырой продукт перекристаллизовывали в смеси этилацетат/пентан с получением на выходе (К)2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета (0,69 г, 64%).
Ή ЫМК (500 МНг, δ ррт 1,17-1,35 (т, 2Н), 1,42-1,52 (т, 2Н), 1,53-1,64 (т, 2Н), 1,67-1,80 (т, 2Н), 3,75-3,89 (т, 1Н), 5,17 (ά, 1=7,93 Нг, 1Н), 6,12 (ά, 1=7,32 Нг, 1Н), 6,48 (ά, 1=7,93 Нг, 1Н), 7,24-7,40 (т, 5Н), 12,73 (8, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С14Н48Ы2О3: 262,31; найдено: 263,15 (М+Н)+. НРЬС ХТЕККА С18 3,0/50 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, КТ=1,24 мин, 100% индекс гомогенности.
Кэп-49
СГ V— сггГ
Кэп-49
К перемешанному раствору 2-(бензиламино)уксусной кислоты (2,0 г, 12,1 ммоль) в муравьиной кислоте (91 мл) добавляли формальдегид (6,94 мл, 93,2 ммоль). Через 5 ч при 70°С реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением до 20 мл и осаждали твердое вещество белого цвета. После фильтрования маточные растворы собирали и дополнительно концентрировали под пониженным давлением, получая сырой продукт. Очистка с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Х1егга 30/100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, 0-35% В за 8 мин; А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА) давала названное соединение 2(бензил(метил)амино)уксусная кислота в виде его ТРА соли (723 мг, 33%) в виде бесцветного воска.
Ή ЫМК (300 МНг, 1)415()-11..) δ ррт 2,75 (8, 3Н), 4,04 (8, 2Н), 4,34 (8, 2Н), 7,29-7,68 (т, 5Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для: С10Н43ЫО2 179,09; Найдено: 180,20 (М+Н)+.
-36018793
Кэп-50
К перемешанному раствору 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0,50 г, 3,81 ммоль) в воде (30 мл) добавляли К2СО3 (2,63 г, 19,1 ммоль) и бензилхлорид (1,32 г, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх2) и водный слой концентрировали под пониженным давлением, получая сырой продукт, который очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Х1етга 30x100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, 20-80% В за 6 мин; А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТРА) с получением 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты, соль ТРА (126 мг, 19%) в виде бесцветного воска.
'Н ΝΜΒ (500 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 0,98 (ά, 3Н), 1,07 (ά, 3Н), 2,33-2,48 (т, 1Н), 2,54-2,78 (т, 3Н), 3,69 (8, 1Н), 4,24 (8, 2Н), 7,29-7,65 (т, 5Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для: С!3Н^О2 221,14; Найдено: 222,28 (М+Н)+.
Кэп-51
№ьСО3, (1,83 г, 17,2 ммоль) добавляли к №ОН (33 мл 1М/Н2О, 33 ммоль) раствору Ь-валина (3,9 г, 33,29 ммоль) и полученный в результате раствор охлаждали на бане с ледяной водой. Метилхлорформиат (2,8 мл, 36,1 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 15 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 3,25 ч. Реакционную смесь промывали с использованием простого эфира (50 мл, 3х) и водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой, подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 1-2 и экстрагировали с использованием СН2С12 (50 мл, 3х). Органическую фазу сушили (Мд§О4) и упаривали под вакуумом с получением Кэп-51 в виде твердого вещества белого цвета (6 г).
'Н ΝΜΚ. для преобладающего ротамера (ОМ8О-й6; δ=2,5 ррт, 500 МШ): 12,54 (8, 1Н), 7,33 (ά, 1=8,6, 1Н), 3,84 (άά, 1=8,4, 6,0, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 2,03 (т, 1Н), 0,87 (т, 6Н).
ΗΚΜ§: Аналитический расчет для [Μ+Н^ С7Н^О4: 176,0923; найдено 176,0922.
Кэп-51 (альтернативный путь)
ΌΙΕΑ (137,5 мл, 0,766 моль) добавляли к суспензии (Б)-трет-бутил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида (75,0 г, 0,357 моль) в ТНР (900 мл) и смесь охлаждали до 0°С (баня лед/вода). Метилхлорформиат (29,0 мл, 0,375 моль) добавляли по каплям на протяжении 45 мин, охлаждающую баню удаляли и гетерогенную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разделяли между ЕЮАс и водой (1л каждого). Органический слой промывали с использованием Н2О (1 л) и солевой раствор (1 л) сушили ^д^ОД фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество пропускали через слой силикагеля (1 кг), элюируя с использованием гексана (4 л) и смеси 15:85 ЕЮАс/гексан (4 л) с получением (Б)-трет-бутил 2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноата в виде прозрачного масла (82,0 г, 99% выход).
'Н ΝΜΒ (500 Χ'^ζ, ΌΜ^-ά^ δ=2,5 ррт) 7,34 (ά, 1=8,6, 1Н), 3,77 (άά, 1=8,6, 6,1, 1Н), 3,53 (8, 3 Н), 1,94-2,05 (т, 1Н), 1,39 (8, 9 Н), 0,83-0,92 (т, 6 Н).
13С ΝΜΒ (126 Χ'^ζ, ΌΜ^^, δ=39,2 ррт) 170,92, 156,84, 80,38, 60,00, 51,34, 29,76, 27,62, 18,92, 17,95.
ЬС/Μδ: |ΜΐΝ;ι|' 254,17.
Трифторуксусную кислоту (343 мл, 4,62 моль) и Е1381Н (142 мл, 0,887 моль) добавляли последовательно к раствору (8)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (82,0 г, 0,355 моль) в СН2С12 (675 мл) и смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4 ч. Летучий компонент удаляли под пониженным давлением и полученное в результате масло растирали с петролейным эфиром (600 мл) с получением твердого вещества белого цвета, которое фильтровали и промывали гексаном (500 мл) и петролейным эфиром (500 мл). Перекристаллизация из ЕЮАс/петролейного эфира давала Кэп-57
-37018793 в виде белых хлопьевидных кристаллов (54,8 г, 88% выход). МР=108,5-109,5°С.
Ή ИМК. (500 МН/, БМ8О-б6, δ=2,5 ррт) 12,52 (8, 1Н), 7,31 (б, 1=8,6, 1Н), 3,83 (бб, 1=8,6, 6,1, 1Н), 3,53 (8, 3 Н), 1,94-2,07 (т, 1Н), 0,86 (бб, 1=8,9, 7,0, 6Н).
13С ИМК. (126 МН/, БМ8О-б6, δ=39,2 ррт) 173,30, 156,94, 59,48, 51,37, 29,52, 19,15, 17,98.
БС/М8: [М+Н]+=176,11.
Аналитический расчет для С7Н^О4: С, 47,99; Н, 7,48; Ν, 7,99. Найдено: С, 48,17; Н, 7,55; Ν, 7,99. Вращение плоскости поляризации света: [а]с=-4,16 (12,02 мг/мл; МеОН). Оптическая чистота: >99,5о/оо. Примечание: оценку оптической чистоты проводили в отношении сложного метилэфирного производного Кэп-57, которое получали по стандартному протоколу этерификации ТМ8СН^ (бензол/МеОН). Аналитические условия НРЬС: колонка, СЫга1Рак АБ-Н (4,6x250 мм, 5 мкм); растворитель, 95% гептан/5% 1РА (изократный); скорость потока, 1 мл/мин; температура, 35°С; УФ-контроль при 205 нм [примечание: Кэп-51 также можно приобрести у Е1атт].
Кэп-52 (также как Кэп-12)
ОН
Кэп-52 синтезировали из Ь-аланина в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-51. С целью характеристики, часть сырого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/ТЕА) с получением Кэп-52 в виде бесцветного вязкого масла.
Ή ИМК. (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 500 МН/): 12,49 (Ьг 8, 1Н), 7,43 (б, 1=7,3, 0,88Н), 7,09 (арр Ьг 8, 0,12Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (8, 3Н), 1,25 (б, 1=7,3, 3Н).
-38018793
Кэп-53-64 получали из соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-51, с указанными модификациями, если таковые имеются.
«Кэп» Структура Данные
«Кэп»-5 За: (К) «Кэп»-53Ь: (8) ’Н ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-ά6> δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.51 (Ьг а, 1Н), 7.4 (ά, У = 7.9, 0.9Н), 7.06 (арр 5, 0.1Н), 3.86-3.82 (т, 1Н), 3.53 (а, ЗН), 1.75-1.67 (т, 1Н), 1.621.54 (т, 1Н), 0.88 (ά, ./ = 7.3, ЗН). КТ = 0,77 минут (Условие 2); 1.С/М8: Аналитический расчет для [Μ+Νβ]* СбНпЪГИаСЦ : 184.06; найдено 184.07. НКМ8 Рассчитано для [М+Иа]+ СбНиКЫаСЦ: 184.0586; найдено 184.0592.
«Кэп»-54а: (В) «Кэп»-54Ь: (8) ’Н ΝΜΚ (НМ8О-Щ, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.48 (8, ΙΗ), 7.58 (ά, У = 7.6, 0.9Η), 7.25 (арр з, 0.1Н), 3.52 (5, ЗН), 3.36-3.33 (т, 1Н), 1.10-1.01 (т, 1Н), 0.54-0.49 (т, 1Н), 0.46-0.40 (т, 1Н), 0.39-0.35 (т, 1Н), 0.31-0.21 (т, 1Н). НКМ8 Рассчитано для [М+Н]+ ΟγΗηΝΟ»: 174.0766; найдено 174.0771
«Кэп»-55 Хо о X *Н ΝΜΚ (ОМ8О-<Т, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.62 (8, ΙΗ), 7.42 (ά, 7 = 8.2, 0.9Η), 7.07 (арр з, 0.1Η), 5.80-5.72 (т, ΙΗ), 5.10 (й, У = 17.1, ΙΗ), 5.04 (ά, 7 = 10.4, ΙΗ), 4.01-3.96 (т, ΙΗ), 3.53 (я, ЗН), 2.47-2.42 (т, ΙΗ), 2.35-2.29 (т, ΙΗ).
«Кэп»-56 X о ΙΖ>ο о \ ’Η ΝΜΚ (ϋΜ5Ο-46, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.75 (δ, ΙΗ), 7.38 (ά, 7 = 8.3, 0.9Η), 6.96 (арр 5, 0.1Η), 4.20-4.16 (т, ΙΗ), 3,60-3.55 (т, 2Η), 3.54 (8, ЗН), 3.24 (8, ЗН).
-39018793
«Кэп»-57 Н п /ογΝ··4·ΌΗ 0 Ί ‘Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-άί, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.50 (з, ΙΗ), 8.02 (ά, 7 = 7.7, 0.08Η), 7.40 (ά, 7 = 7.9, 0.76Η), 7.19 (ά, 7 = 8.2, 0.07Η), 7.07 (ά, 7 = 6.7, 0.09Η), 4.21-4.12 (т, 0.08Η), 4.06-3.97 (т, 0.07Η), 3.96-3.80 (т, 0.85Η), 3.53 (з, ЗН), 1.69-1.51 (т, 2Н), 1.39-1.26 (т, 2Н), 0.85 (1, 7 = 7.4, ЗН). ЬС (Условие 2): КТ = 1.39 ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ &Η|4ΝΟ4 : 176.09; найдено 176.06.
«Кэп»-58 н и /°Υ ν'-Λοη О -γΝΗ2 О ‘Η ΝΜΚ (ПМ8О-46, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.63 (Ьг з, 1Н), 7.35 (з,1Н), 7.31 ( 4, 7 = 8.2, 1Н), 6.92 (з, 1Н), 4.33-4.29 (т, 1Н), 3.54 (з, ЗН), 2.54(<М, 7 = 15.5, 5.4, 1Н), 2.43 (άά, 7 = 15.6, 8.0, 1Н). КТ = 0.16 мин (Условие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н11№О5: 191.07; найдено 191.14.
«Кэп»-59а·. (К) «Кэп»-59Ъ: (8) н ? ^θγΝγ^ΟΗ о 1 ’Н ΝΜΚ (ПМ8О№„ δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.49 (Ьг в, 1Н), 7.40 (а, 7 = 7.3, 0.89Н), 7.04 (Ьг з, 0.11Н), 4.00-3.95 (т, ЗН), 1.24 (а, 7= 7.3, ЗН), 1.15 (1,7= 7.2, ЗН). НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο,Ηι2Ν04: 162.0766; найдено 162.0771.
«Кэп»-60 Н и* χ°γγθΗ 0 Сырое вещество очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (НгО/МеОН/ТРА) с получением бесцветного вязкого масла, которое кристаллизовали в твердое вещество белого цвета при воздействии высокого
-40018793
вакуума. ‘Η ΝΜΚ (ОМЗО-Ь. δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.38 (Ьг 8, ΙΗ), 7.74 (з, 0.82Н), 7.48 (з, 0.18Н), 3.54/3.51 (два з, ЗН), 1.30 (т, 2Н), 0.98 (т, 2Н). НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СбНюЫО4: 160.0610; найдено 160.0604.
«Кэп»-61 о ' ' 'Η ΝΜΚ (ΏΜδΟ-άβ, δ - 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.27 (Ьг к, 1Н), 7,40 (Ьг з, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 1.32 (з, 6Н). НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο,ΗιιΝΟγ: 162.0766; найдено 162.0765.
«Кэп»-62 ΥγΠγΎ о . ‘Η ΝΜΚ. (БМЗО-ф,, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.74 (Ьгз, 1Н),4.21 (ά, - 10.3, 0.6Н), 4.05 (ά, У - 10.0, 0.4Н), 3.62/3.60 (1\νο Я1пг1с(.у ЗН), 3.0 (з, ЗН), 2.14-2.05 (т, 1Н), 0.95 (ά, У = 6.3, ЗН), 0.81 (ф У = 6.6, ЗН). ЬС/МЗ: Аналитический расчет для [М-Н]' 0’8Η|4ΝΟ4: 188.09; найдено 188.05.
«Кэп»-63 н и [Примечание: прохождение реакционной смеси допускалось в течение более длительного времени, чем было указано в общем способе .] '11 ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): 12.21 (Ьг в, 1Н), 7.42 (Ьг 8, 1Н), 3.50 (8, ЗН), 2.02-1.85 (т, 4Н), 1.66-1.58 (т, 4Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н|4ЬЮ4: 188.09; найдено 188.19.
«Кэп»-64 [Примечание: прохождение реакционной смеси допускалось в течение более длительного времени, чем
было указано в общем способе .] 'Н ΝΜΚ (ОМ8ОЦ. δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): 12.35 (Ьг з, 1Н), 7.77 (δ, 0.82Н), 7.56/7.52 (оуег1аррт§ Ьг 8, 0.18Н), 3.50 (з, ЗН), 2.47-2.40 (т, 2Н), 2.14-2.07 (т, 2Н), 1.93-1.82 (т, 2Н).
Кэп-65
Метилхлорформиат (0,65 мл, 8,39 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин к охлажденной (лед-вода) смеси №ьСО3 (0,449 г, 4,23 ммоль), №1ОН (8,2 мл 1 М/Н2О, 8,2 ммоль) и (8)-2-амино-3гидрокси-3-метилбутановой кислоты (1,04 г, 7,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3,75 ч. Реакционную смесь промывали с использованием СН2С12, водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой и подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 1-2. Летучий компонент удаляли под вакуумом, остаток помещали в смесь 2:1 МеОН/СН2С12 (15 мл) и фильтровали, фильтрат упаривали на
-41018793 роторном испарителе с получением Кэп-65 в виде белой полувязкой пены (1,236 г).
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,5 ррт, 400 Μ&): δ 6,94 (б, 1=8,5, 0,9 Н), 6,53 (Ьг 8, 0,1Н), 3,89 (б, 1=8,8, 1Н), 2,94 (8, 3Н), 1,15 (8, 3Н), 1,13 (8, 3Н).
Кэп-66 и -67 получали из соответствующих коммерчески доступных исходных веществ, используя способ, описанный для синтеза Кэп-65.
Кэп-66
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,5 ррт, 400 Μ&): δ 12,58 (Ьг 8, 1Н), 7,07 (б, 1=8,3, 0,13Н), 6,81 (б, 1=8,8, 0,67Н), 4,10-4,02 (т, 1,15Н), 3,91 (бб, 1=9,1, 3,5, 0,85Н), 3,56 (8, 3Н), 1,09 (б, 1=6,2, 3Н) [примечание: были отмечены только преобладающие сигналы Ν4|.
Кэп-67
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,5 ррт, 400 Μ&): 12,51 (Ьг 8, 1Н), 7,25 (б, 1=8,4, 0,75Н), 7,12 (Ьг б, 1=0,4, 0,05Н), 6,86 (Ьг 8, 0,08Н), 3,95-3,85 (т, 2Н), 3,54 (8, 3Н), 1,08 (б, 1=6,3, 3Н) [примечание: были отмечены только преобладающие сигналы Ν4|.
Кэп-68
Метилхлорформиат (0,38 мл, 4,9 ммоль) добавляли по каплям к смеси 1н. Ыа0Н (водн.) (9,0 мл, 9,0 ммоль), 1 М ЫаНС0з (водн) (9,0 мл, 9,0 моль), β-бензилового сложного эфира Ь-аспарагиновой кислоты (1,0 г, 4,5 ммоль) и диоксана (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 3 ч и затем промывали этилацетатом (50 мл, 3х). Водный слой подкисляли 12н. НС1 до рН ~1-2 и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Ыа2804), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-68 в виде светло-желтого масла (1,37 г; масса выше теоретического выхода, продукт использовали без дополнительной очистки).
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,5 ррт, 500 Μ&): δ 12,88 (Ьг 8, 1Н), 7,55 (б, 1=8,5, 1Н), 7,40-7,32 (т, 5Н), 5,13 (б, 1=12,8, 1Н), 5,10 (б, 1=12,9, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 3,55 (8, 3Н), 2,87 (бб, 1=16,2, 5,5, 1Н), 2,71 (бб, 1=16,2, 8,3, 1Н).
ЬС (условие 2): ΚΓ=1,90 мин; Εί7Μ8: Аналитический расчет для [Μ+Н]' С13Н16Ы06: 282,10; найдено 282,12.
Кэп-69а и -69Ь
Кэп-69а (Ю-енантиомер
Кэп-69Ь (£')-энантиомер №1СНВН3 (2,416 г, 36,5 ммоль) добавляли прорциями в охлажденному раствору (~15°С) вода (17 мл)^е0Н (10 мл) аланина (1,338 г, 15,0 ммоль). Спустя несколько минут ацетальдегид (4,0 мл, 71,3 ммоль) добавляли по каплям за 4 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 6 ч. Дополнительное количество ацетальдегида (4,0 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Концентрированную НС1 медленно добавляли в реакционную смесь до достижения рН значения ~1,5 и полученную в результате смесь нагревали в течение 1 ч при 40°С. Большее количество летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток очищали с использованием ионообменной смолы Ωο\\όχ® 50X7X8-100 (колонку промывали водой и соединение элюировали разбавленным №Н40Н, полученным путем смешивания 18 мл №Н40Н и 282 мл воды) с получением Кэп-69 (2,0 г) в виде беловатого мягкого гигроскопичного плотного вещества.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,5 ррт, 400 Μ&): δ 3,44 (д, 1=7,1, 1Н), 2,99-2,90 (т, 2Н), 2,89-2,80 (т, 2Н), 1,23 (б, 1=7,1, 3Н), 1,13 (1, 1=7,3, 6Н).
Кэп-70-74х были получены в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-69 с ис пользованием соответствующих исходных веществ.
-42018793
«Кэп»-70а: (К) «Кэп »-70Ь: (8) о χ-^γΝ,Η ’н ΝΜΚ (ϋΜδΟ-φ,, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 3.42 (ς, У = 7.1, ΙΗ), 2.68-2.60 (т, 4Η), 1.53-1.44 (т, 4Н), 1.19 (ά. У 7.3, ЗН), 0.85 (ί, У = 7.5, 6Н). ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СгД-ЬоКСй: 174.15; найдено 174.13.
«Кэп»-71а: (К) «Кэп»-71Ь: (8) —л 0 ‘Η ΝΜΚ (ЭМЗО-сЦ, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 3.18-3.14 (т, 1Н), 2.84-2.77 (т, 2Н), 2.76-2.68 (т, 2Н), 1.69-1.54 (т, 2Н), 1.05 (1, У = 7.2, 6Н), 0.91 (1, У = 7.3, ЗН). ЬС/М8: Аналитический
расчет для [М+Н]+ С8Н18ИО2: 160.13; найдено 160.06.
«Кэп»- 72 'η О '-'Аои 'Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-ά6. δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 2.77-2.66 (т, ЗН), 2.39-2.31 (т, 2Н), 1.94-1.85 (т, 1Н), 0.98 (1, У = 7.1, 6Н), 0.91 (ά, У = 6.5, ЗН), 0.85 (ά, У = 6.5, ЗН). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н2оНО;: 174.15; найдено 174.15.
«Кэп»-73 А о 'Л'Ан ~0 1 'Η ΝΜΚ (ОМЗО-Щ, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 9.5 (Ьг з, 1Н), 3.77 (άά, У 10.8, 4.1.1Н), 3.69-3.61 ( т, 2Н), 3.26 (8, ЗН), 2.99-2.88 (т, 4Н), 1.13 (1, У = 7.2, 6Н).
«Кэп»-74 1 0 А/он νη2 ‘Η ΝΜΚ (ΟΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 7.54 (з, ΙΗ), 6.89 (в, ΙΗ), 3.81 (ί, У - 6.6, к,1Н), 2.82-2.71 (т, 4Н), 2.63 (άά, У = 15.6, 7.0, 1Н), 2.36 (άά, У = 15.4, 6.3, 1Н), 1.09 (ί, У = 7.2, 6Н). КТ = 0.125 минут (Условие 2); 1Х7М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СаНрИгОз : 189.12; найдено 189.13.
«Кэп»-74х Ί 0 <\а°н ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюНггМЪ : 188.17; найдено 188.21
Кэп-75
-43018793
Кэп-75, стадия а у О \/Ν.Λ0,Βη
Х)Н
NаΒНзСN (1,6 г, 25,5 ммоль) добавляли к охлажденному раствору (баня лед/вода) вода (25 мл)/метанол (15 мл) Н-Э-8ег-ОВх1 НС1 (2,0 г, 8,6 ммоль). Ацетальдегид (1,5 мл, 12,5 ммоль) добавляли по каплям за 5 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили с использованием 12н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТЕА) с получением ТЕА соли (В)-бензил 2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата в виде бесцветного вязкого масла (1,9 г).
Ή ХМК. (1)\18О-с1... δ=2,5 ррт, 500 МН/): δ 9,73 (Ьг 8, 1Н), 7,52-7,36 (т, 5Н), 5,32 (й, 1=12,2, 1Н),
5,27 (й, 1=12,5, 1Н), 4,54-4,32 (т, 1Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 3,43-3,21 (т, 4Н), 1,23 (ί, 1=7,2, 6Н).
БС/М8 (условие 2): ВТ=1,38 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н22ЫО3: 252,16; найдено 252,19.
Кэп-75.
№1Н (0,0727 г, 1,82 ммоль, 60%) добавляли к охлажденному (лед-вода) раствору ТНЕ (3,0 мл) соли ТЕА (В)-бензил 2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата (0,3019 г, 0,8264 ммоль), полученного выше, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метилйодид (56 мкл, 0,90 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч, давая возможность бане таять до окружающей температуры. Реакцию гасили водой и реакционную смесь загружали на МеОН предварительно кондиционированный МСХ (6 г) картридж и промывали метанолом с последующей элюцией соединения смесью 2н. ΝΉβ/метанол. Удаление летучего компонента под вакуумом давало Кэп-75, загрязненный (В)-2-(диэтиламино)-3гидроксипропановой кислотой, в виде полутвердого вещества желтого цвета (100 мг). Продукт использовали как есть без дополнительной очистки.
Кэп-76
ΝαΟΝΒΛ (1,60 г, 24,2 ммоль) добавляли порциями к охлажденному (~15°С) раствору вода/МеОН (12 мл каждого) (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино) бутановой кислоты (2,17 г, 9,94 ммоль). Спустя несколько минут ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль) добавляли по каплям за 2 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 3,5 ч. Дополнительное количество ацетальдегида (2,7 мл, 48,1 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 20,5 ч. Большую часть МеОН компонента удаляли под вакуумом и оставшуюся смесь обрабатывали концентрированной НС1, пока рН не достигнет значения ~1,0, затем нагревали в течение 2 ч при 40°С. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали смесью 4 М НС1/диоксан (20 мл) и перемешивали при окружающих условиях в течение 7,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали с использованием ионообменной смолы Эо^ех ® 50X4X8-100 (колонку промывали водой и соединение элюировали разбавленным ХН4ОН, полученным из 18 мл ХН4ОН и 282 мл воды) с получением промежуточного соединения (8)-2-амино-4-(диэтиламино)бутановой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,73 г).
Метилхлорформиат (0,36 мл, 4,65 ммоль) добавляли по каплям за 11 мин к охлажденной (лед-вода) смеси №2СО3 (0,243 г, 2,29 ммоль), №1ОН (4,6 мл 1 М/Н2О, 4,6 ммоль) и указанного выше продукта (802,4 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 55 мин и затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение дополнительных 5,25 ч. Реакционную смесь разбавляли равным объемом воды и промывали СН2С12 (30 мл, 2х), водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой и подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 2. Летучий компонент затем удаляли под вакуумом и сырое вещество очищали от растворителя с использованием смолы МСХ (6,0 г; колонку промывали водой и образец элюировали 2,0 М ΝΉβ/МеОН) с получением Кэп-76 с примесями в виде беловатого твердого вещества (704 мг).
Ή ХМК. (МеОН-й6, δ=3,29 ррт, 400 МН/): δ 3,99 (йй, 1=7,5, 4,7, 1Н), 3,62 (8, 3Н), 3,25-3,06 (т, 6Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 2,04-1,96 (т, 1Н), 1,28 (ί, 1=7,3, 6Н).
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН21уО4: 233,15; найдено 233,24.
-44018793
Кэп-77а и -77Ь
Кэп-77а.'энантиомер -Ϊ
КЭП- : энантиомер -2
Синтез Кэп-77 проводили в соответствии со способом, описанным для Кэп-7, используя 7азабицикло[2.2.1]гептан для стадии замещения 8Ν2 и проводя энантиомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-(7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)-2-фенилацетат, используя следующее условие: промежуточное соединение (303,7 мг) растворяли в этаноле и полученный в результате раствор вносили в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 АБ-Н со1итп, 30х 250 мм, 5 мкм), элюируя с использованием 90% СО2-10% ЕЮН при 70 мл/мин и температуре 35°С с получением 124,5 мг энантиомера-1 и 133,8 мг энантиомера-2. Эти бензиловые сложные эфиры подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 для получения Кэп-77.
Ή ХМК. (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 400 МН/): δ 7,55 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 3Н), 4,16 (8, 1Н), 3,54 (арр Ьг 8, 2Н), 2,08-1,88 (т, 4 Н), 1,57-1,46 (т, 4Н).
ЬС (условие 1): К.Т=0.67 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н^О2: 232,13; найдено 232,18. НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н^8О2: 232,1338; найдено 232,1340.
Кэп-78
№1С.^ВН3 (0,5828 г, 9,27 ммоль) добавляли к смеси НС1 соли (В)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты (промежуточное соединение в синтезе Кэп-3; 0,9923 мг, 4,60 ммоль) и (1этоксициклопропокси)триметилсилана (1,640 г, 9,40 ммоль) в МеОН (10 мл) и полугетерогенную смесь нагревали при 50°С на масляной бане в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество (1этоксициклопропокси)триметилсилана (150 мг, 0,86 ммоль) и №1С'^ВН3 (52 мг, 0,827 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 3,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до окружающей температуры и подкисляли до ~рН области 2 с использованием концентрированной НС1 и смесь фильтровали и фильтрат упаривали на роторном испарителе. Полученное в результате сырое вещество помещали в ί-РгОН (6 мл) и нагревали до эффекта растворения и нерастворенную часть отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Примерно 1/3 полученного в результате сырого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТЕА) с получением ТЕА соли Кэп-78 в виде бесцветного вязкого масла (353 мг).
Ή ИМК. (БМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 400 МН/; после Б2О обмена): δ 7,56-7,49 (т, 5Н), 5,35 (8, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,06 (арр Ьг 8, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 1,26 (ΐ, 1=7,3, 3Н), 0,92 (т, 1Н), 0,83-0,44 (т, 3Н).
ЬС (условие 1): ВТ=0,64 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н1^О2: 220,13; найдено 220,21. НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н1^О2: 220,1338; найдено 220,1343.
Кэп-79
Озон барботировали через охлажденный (-78°С) раствор СН2С12 (5,0 мл), Кэп-55 (369 мг, 2,13 ммоль) примерно в течение 50 мин до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет оттенок голубого цвета. Добавляли Ме28 (10 капель из пипетки) и реакционную смесь перемешивали в течение 35 мин. Баню -78°С заменяли баней -10°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин и затем летучий компонент удаляли под вакуумом с получением бесцветного вязкого масла.
NаΒН3СN (149 мг, 2,25 ммоль) добавляли к МеОН (5,0 мл) раствору указанного выше сырого вещества и и морфолина (500 мкл, 5,72 ммоль) и смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали до температуры ледяной воды и обрабатывали концентрированной НС1 для довоедения рН до ~2,0 и затем перемешивали в течение 2,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали путем объединения МСХ смолы (МеОН промывка; 2,0н. ХН3/МеОН элюция) и НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТЕА) с получением Кэп-79, содержащего неизвестное количество морфолина.
-45018793
Для того чтобы убрать загрязнение морфолином, указанное выше вещество растворяли в СН2С12 (1,5 мл) и обрабатывали с использованием Ε13Ν (0,27 мл, 1,94 ммоль), затем уксусным ангидридом (0,10 мл, 1,06 ммоль) и перемешивали при окружающих условиях в течение 18 ч. Добавляли ТНР (1,0 мл) и Н2О (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и полученный в результате остаток пропускали через МСХ смолу (промывка МеОН; элюция 2,0н. ЯН3/МеОН) с получением неочищенного Кэп-79, в виде коричневого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Кэп-80а и -80Ь
8ОС12 (6,60 мл, 90,5 ммоль) добавляли по каплям за 15 мин к охлажденной (лед-вода) смеси (8)-3амино-4-(бензилокси)-4-оксобутановой кислоты (10,04 г, 44,98 ммоль) и МеОН (300 мл), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 29 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток осторожно разделяли между Е1ОАс (150 мл) и насыщенным раствором ЯаНСО3. Водную фазу экстрагировали Е1ОАс (150 мл, 2х) и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (8)-1бензил 4-метил 2-аминосукцината в виде бесцветного масла (9,706 г).
Ή ЯМК (ОМ8О-66, δ=2,5 ррт, 400 МИх): δ 7,40-7,32 (т, 5Н), 5,11 (8, 2Н), 3,72 (арр 1, 1=6,6, 1Н), 3,55 (8, 3Н), 2,68 (66, 1=15,9, 6,3, 1Н), 2,58 (66, 1=15,9, 6,8, 1Н), 1,96 (8, 2Н).
ЬС (условие 1): КТ=0,90 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЯО4: 238,11; найдено 238,22.
РЬ(ЯО3)2 (6,06 г, 18,3 ммоль) добавляли за 1 мин к СН2С12 (80 мл) раствору (8)-1-бензил 4-метил 2аминосукцината (4,50 г, 19,0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Н-флюорена (6,44 г, 20,0 ммоль) и Е13Я (3,0 мл, 21,5 ммоль) и гетерогенную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 48 ч. Смесь фильтровали и фильтрат обрабатывали Мд8О4 и снова фильтровали и полученный в результате фильтрат концентрировали. Полученное в результате сырое вещество подвергали Вю1аде очистке (350 г силикагель, элюция СН2С12) с получением (8)-1-бензил 4-метил 2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината в виде очень вязкого бесцветного масла (7,93 г).
Ή ЯМК (ОМ8О-66, δ=2,5 ррт, 400 МШ): δ 7,82 (т, 2Н), 7,39-7,13 (т, 16Н), 4,71 (6, 1=12,4, 1Н), 4,51 (6, 1=12,6, 1Н), 3,78 (6, 1=9,1, ЯН), 3,50 (8, 3Н), 2,99 (т, 1Н), 2,50-2,41 (т, 2Н, частично перекрывается с растворителем).
ЬС (условие 1): КТ=2,16 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С3!Н28ЯО4: 478,20; найдено 478,19.
ЫНМЬ8 (9,2 мл 1,0 М/ТНР, 9,2 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин к охлажденному (-78°С) ТНР (50 мл) раствору (8)-1-бензил 4-метил 2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)сукцината (3,907 г, 8,18 ммоль) и перемешивали в течение ~1 часа. К этой смеси добавляли по каплям ΜеI (0,57 мл, 9,2 ммоль) за 8 мин и перемешивание продолжали в течение 16,5 ч, оставляя охлаждающую баню таять до комнатной температуры. После гашения насыщенным раствором ЯН4С1 (5 мл) большую часть органического компонента удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом и полученное в результате сырое вещество очищали с помощью Вю1аде (350 г силикагель; 25% Е1ОАс/гексан) с получением 3,65 г 28/38 и 28/3К диастереомерных смесей 1-бензил 4-метил 3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)сукцината в соотношении ~1,0:0,65 (1Н ЯМК). Стереохимия преобладающего изомера не была определена в этом сочленении и смесь переносили на следующую стадию без разделения.
Частичные 1Н ЯМК данные (ЬМ8О-66. δ=2,5 ррт, 400 МНх): главный диастереомер, δ 4,39 (6, 1=12,3, 1Н СН2), 3,33 (8, 3Н, перекрывание с Н2О сигналом), 3,50 (6, 1=10,9, ЯН), 1,13 (6, 1=7,1, 3Н); минорный диастереомер, δ 4,27 (6, 1=12,3, 1Н СН2), 3,76 (6, 1=10,9, ЯН), 3,64 (8, 3Н), 0,77 (6, 1=7,0, 3Н).
ЬС (условие 1): КТ=2,19 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С32Н30ЯО4: 492,22; найдено 492,15.
Диизобутилалюминия гидрид (20,57 мл 1,0 М в гексане, 20,57 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин к охлажденному (-78°С) ТНР (120 мл) раствору (28)-1-бензил 4-метил 3-метил-2-(9-фенил-9Нфлюорен-9-иламино)сукцината (3,37 г, 6,86 ммоль), полученному выше, и перемешивали при -78°С в течение 20 ч. Реакционную смесь убирали из охлаждающей бани и быстро выливали в ~1 М Н3РО4/Н2О (250 мл) при перемешивании и смесь экстрагировали простым эфиром (100 мл, 2х). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали сырое вещество, подвергали хроматографии (25% Е1ОАс/гексан; гравитационная элюция) с получением 1,1 г (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9
-46018793 иламино)бутаноата, с примесью бензилового спирта, в виде бесцветного вязкого масла и (28,3К)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата, содержащего (28,3К) стереоизомер в виде примеси. Последний образец подвергали тем же условиям очистки с помощью колоночной хроматографии с получением 750 мг очищенного вещества в виде белой пены [примечание: (28,38) изомер элюируется до (28,3К) изомера в указанных выше условиях].
(28.38) изомер: !Н ЫМК (ПМБО^, δ=2,5 ррт, 400 МНг): 7,81 (т, 2Н), 7,39-7,08 (т, 16Н), 4,67 (ά, 1=12,3, 1Н), 4,43 (ά, 1=12,4, 1Н), 4,21 (арр 1, 1=5,2, ОН), 3,22 (ά, 1=10,1, ЫН), 3,17 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,5 (т, 1Н, перекрытие с сигналом растворителя), 1,58 (т, 1Н), 0,88 (ά, 1=6,8, 3Н).
ЬС (условие 1): КТ=2,00 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С34Н30ЫО3: 464,45; найдено 464,22.
(28,3К) изомер: Ή ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,5 ррт, 400 МНг): 7,81 (ά, 1=7,5, 2Н), 7,39-7,10 (т, 16Н), 4,63 (ά, 1=12,1, 1Н), 4,50 (арр 1, 1=4,9, 1Н), 4,32 (ά, 1=12,1, 1Н), 3,59-3,53 (т, 2Н), 3,23 (т, 1Н), 2,44 (άά, 1=9,0, 8,3, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 0,57 (ά, 1=6,8, 3Н).
ЬС (условие 1): КТ=1,92 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С31Н30ЫО3: 464,45; найдено 464,52.
Сравнительные стереохимические оценки ОГВАЬ продуктов восстановления были сделаны на основании исследований ЫОЕ, проведены на лактоновых производных, полученных из каждого изомера с применением следующего протокола: Ь1НМО8 (50 мкл 1,0 М/ТНР, 0,05 ммоль) добавляли к охлажеднному (лед-вода) ТНР (2,0 мл) раствору (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)бутаноата (62,7 мг, 0,135 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение ~2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (30 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором ЫН4С1 (1 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом и полученное в результате сырое вещество подвергали В101аде очистке (40 г силикагель; 10-15% Е1ОАс/гексан) с получением (38,48)-4-метил-3-(9-фенил-9Нфлюорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде бесцветной пленки или твердого вещества (28,1 мг). (28,3К)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноат получали аналогично (38,4К)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3К)-ону.
(38,48)-лактон изомер: !Н ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,5 ррт, 400 МНг), 7,83 (ά, 1=7,5, 2Н), 7,46-7,17 (т, 11Н), 4,14 (арр 1, 1=8,3, 1Н), 3,60 (ά, 1=5,8, ЫН), 3,45 (арр 1, 1=9,2, 1Н), ~2,47 (т, 1Н, частичное перекрывание с сигналом растворителя), 2,16 (т, 1Н), 0,27 (ά, 1=6,6, 3Н).
ЬС (условие 1): КТ=1,98 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ С24Н21ЫЫаО2: 378,15; найдено 378,42.
(38,4К)-лактон изомер: Ή ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,5 ррт, 400 МНг), 7,89 (ά, 1=7,6, 1Н), 7,85 (ά, 1=7,3, 1Н), 7,46-7,20 (т, 11Н), 3,95 (άά, 1=9,1, 4,8, 1Н), 3,76 (ά, 1=8,8, 1Н), 2,96 (ά, 1=3,0, ЫН), 2,92 (άά, 1=6,8, 3, ЫСН), 1,55 (т, 1Н), 0,97 (ά, 1=7,0, 3Н).
ЬС (условие 1): КТ=2,03 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ С24Н21ЫЫаО2: 378,15; найдено 378,49.
ТВЭМ8-С1 (48 мг, 0,312 ммоль), а затем имидазол (28,8 мг, 0,423 ммоль) добавляли к СН2С12 (3 мл) раствору (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата (119,5 мг, 0,258 ммоль) и смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 14,25 ч. Реакционную смесь затем разбавляли СН2С12 (30 мл), промывали водой (15 мл) и органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью В101аде (40 г силикагель; 5% Е1ОАс/гексан) с получением (28,38)-бензил 4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата, загрязненного примесями на основе ТВЭМ8, в виде бесцветного вязкого масла (124,4 мг). (28,3К)-бензил 4-гидрокси-3метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноат получали аналогично (28,3К)-бензил 4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноату.
(28.38) -силиловый простой эфир изомер: 1Н ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,5 ррт, 400 МНг), 7,82 (ά, 1=4,1, 1Н), 7,80 (ά, 1=4,0, 1Н), 7,38-7,07 (т, 16Н), 4,70 (ά, 1=12,4, 1Н), 4,42 (ά, 1=12,3, 1Н), 3,28-3,19 (т, 3Н), 2,56 (άά, 1=10,1, 5,5, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 0,90 (ά, 1=6,8, 3Н), 0,70 (8, 9Н), -0,13 (8, 3Н), -0,16 (8, 3Н).
ЬС (условие 1, где время прохождения было увеличено до 4 мин): КТ=3,26 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С37Н44ЫО381: 578,31; найдено 578,40.
(28,3К)-силиловый простой эфир изомер: 1Н ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,5 ррт, 400 МНг), 7,82 (ά, 1=3,0, 1Н), 7,80 (ά, 1=3,1, 1Н), 7,39-7,10 (т, 16Н), 4,66 (ά, 1=12,4, 1Н), 4,39 (ά, 1=12,4, 1Н), 3,61 (άά, 1=9,9, 5,6, 1Н), 3,45 (ά, 1=9,5, 1Н), 3,41 (άά, 1=10, 6,2, 1Н), 2,55 (άά, 1=9,5, 7,3, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 0,77 (8, 9Н), 0,61 (ά, 1=7,1, 3Н), -0,06 (8, 3Н), -0,08 (8, 3Н).
Водородную камеру присоединяли к смеси (28,38)-бензил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата (836 мг, 1,447 ммоль) и 10% Ρά/С (213 мг) в Е1ОАс (16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~21 ч, при этом камеру перезаряжали Н2 по мере необходимости. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и фильтровали через слой диатомовой земли (Се1йе-545®) и этот слой промывали с использованием Е1ОАс (200 мл), Е1ОАс/МеОН
-47018793 (смесь 1:1, 200 мл) и МеОН (750 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали и готовили силикагелевое молекулярно сито полученного в результате сырого вещества и подвергали флэшхроматографии (смесь 8:2:1 Е1ОАс/1-РгОН/Н2О) с получением (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты в виде хлопьевидного твердого вещества белого цвета (325 мг). (28,3К)-бензил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)бутаноат получали аналогично (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановой кислоте.
(28,38)-аминокислота, изомер: 1Н NΜΚ (Метанол-ά^ δ=3,29 ррт, 400 МНг), 3,76 (άά, 1=10,5, 5,2, 1Н), 3,73 (ά, 1=3,0, 1Н), 3,67 (άά, 1=10,5, 7,0, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 0,97 (ά, 1=7,0, 3Н), 0,92 (5, 9Н), 0,10 (5, 6Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН2^О381: 248,17; найдено 248,44.
(28,3К)-аминкислота, изомер: 1Н NΜΚ (Метанол-ά^ δ=3,29 ррт, 400 МНг), 3,76-3,75 (т, 2Н), 3,60 (ά, 1=4,1, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,06 (ά, 1=7,3, 3Н), 0,91 (5, 9Н), 0,09 (5, 6Н).
Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН2^О38г 248,17; найдено 248,44.
Воду (1 мл) и №1ОН (0,18 мл 1,0 М/Н2О, 0,18 ммоль) добавляли к смеси (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (41,9 мг, 0,169 ммоль) и №СО3 (11,9 мг, 0,112 ммоль), на эту смесь воздействовали ультразвуком примерно в течение 1 мин для растворения реагентов. Смесь затем охлаждали на бане лед-вода, добавляли метилхлорформиат (0,02 мл, 0,259 ммоль) за 30 с, интенсивное перемешивание продолжали при аналогичной температуре в течение 40 мин и затем при окружающей температуре в течение 2,7 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали по каплям 1,0н. НС1 водным раствором (~0,23 мл). Смесь дополнительно разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (15 мл, 2х). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-80а в виде беловатого твердого вещества. (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту получали аналогично Кэп-80Ь.
Кэп-80а: Ή Ν\1Β (ПМ8ОЛ, δ=2,5 ррт, 400 МНг), 12,57 (Ьг 5, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,3, 0,3Н), 7,19 (ά, 1=8,8, 0,7Н), 4,44 (άά, 1=8,1, 4,6, 0,3Н), 4,23 (άά, 1=8,7, 4,4, 0,7Н), 3,56/3,53 (Шо 5шд1е15, 3Н), 3,48-3,40 (т, 2Н), 2,22-2,10 (т, 1Н), 0,85 (5, 9Н), ~0,84 (ά, 0,9Н, перекрытие с ΐ-Ви сигналом), 0,79 (ά, 1=7, 2,1Н), 0,02/0,01/0,00 (три перекрывающихся синглета, 6Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' С’вН2^№1О58|: 328,16; найдено 328,46,
Кэп-80Ь: Ή Ν\1Β (СОС13, δ=7,24 ррт, 400 МНг), 6,00 (Ьг ά, 1=6,8, 1Н), 4,36 (άά, 1=7,1, 3,1, 1Н), 3,87 (άά, 1=10,5, 3,0, 1Н), 3,67 (5, 3Н), 3,58 (άά, 1=10,6, 4,8, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 1,03 (ά, 1=7,1, 3Н), 0,90 (5, 9Н), 0,08 (5, 6Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' С’вН2^№1О58|: 328,16; найдено 328,53. Сырые продукты использовали без дополнительной очистки.
Кэп-81 н $ 'όη о—
Получено в соответствии с протоколом, описанным Еа1Ь е! а1. 8уи1йе1ю Соттишса1юи5 1993, 23, 2839.
Кэп-82-Кэп-85.
Кэп-82-Кэп-85 синтезировали из соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным для Кэп-51-Кэп-13. Образцы демонстрировали сходные спектральные профили, как их энантиомеры (т.е. Кэп-4, Кэп-13, Кэп-51 и Кэп-52 соответственно).
Кэп-86
К смеси О-метил-Ь-треонина (3,0 г, 22,55 ммоль), №ОН (0,902 г, 22,55 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляли С1СО2Ме (1,74 мл, 22,55 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч и подкисляли до рН 1, используя 1н. НС1. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс и (2x250 мл) и 10% МеОН в СН2С12 (250 мл) и объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (4,18 г, 97%), которое было достаточно чистым для использования на после дующих стадиях.
Ή Ν\1Β (400 МНг, С11С1;) δ 4,19 (5, 1Н), 3,92-3,97 (т, 1Н), 3,66 (5, 3Н), 1,17 (ά, 1=7,7 Нг, 3Н).
-48018793 ί·ί.’Μ8: Аналитический расчет для С7Η1зNΟ5: 191; найдено: 190 (Μ-Н)-.
Кэп-87
МеО2СНМ
НО^^^ОН
К смеси Ь-гомосерина (2,0 г, 9,79 ммоль), №13СО3 (2,08 г, 19,59 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляли СЮО^е (0,76 мл, 9,79 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 48 ч и подкисляли до рН 1, используя 1н. НС1. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и (2x250 мл) и объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного твердого вещества (0,719 г, 28%), которое было достаточно чистым для использования на последующих стадиях.
!Н ΝΜΚ (400 Χ^ζ, СЭС13) δ 4,23 (άά, 1=4,5, 9,1 Н, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 3,43-3,49 (т, 2Н), 2,08-2,14 (т, 1Н), 1,82-1,89 (т, 1Н).
ί·ί.’Μ8: Аналитический расчет для С7Η1зNΟ5: 191; найдено: 192 (Μ+Н)'.
Кэп-88
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 3-бромпиридина (1,8 мл, 18,7 ммоль), К2СО3 (2,45 г, 17,7 ммоль) и Си1 (169 мг, 0,887 ммоль) в ΟΜΕΌ (10 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О (ок. 150 мл) и промывали ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагировали небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляли до около рН 2 с использованием 6н. НС1. Объем сокращали примерно до одной трети и добавляли 20 г катионобменной смолы (81га1а). Суспензию оставляли стоять в течение 20 мин и загружали на слой катионобменной смолы (81га1а) (са. 25 г). Этот слой промывали с использованием Н2О (200 мл), ΜеΟΗ (200 мл) и затем ΝΑ (3Μ в ΜеΟΗ, 2x200 мл). Соответствующие фракции концентрировали под вакуумом и остаток (ок. 1,1 г) растворяли в Н2О, замораживали и лиофилизировали. Названное соединение получали в виде пены (1,02 г, 62%).
!Н ΝΜΚ (400 Μ^ζ, ΌΜ^-ά^) δ 8,00 (8, Ьг, 1Н), 7,68-7,71 (т, 1Н), 7,01 (8, Ьг, 1Н), 6,88 (ά, 1=7,5 Нг, 1Н), 5,75 (8, Ьг, 1Н), 3,54 (8, 1Н), 2,04-2,06 (т, 1Н), 0,95 (ά, 1=6,0 Нг, 3Н), 0,91 (ά, 1=6,6 Нг, 3Н).
ί·ί.’Μ8: Аналитический расчет для С10Н14Ы2О2: 194; найдено: 195 (Μ+Н)!
Кэп-89
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 5-бромпиримидина (4,03 г, 17,0 ммоль), К2СО3 (2,40 г, 17,4 ммоль) и Си1 (179 мг, 0,94 ммоль) в ΌΜ^ (10 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в Н2О (ок. 150 мл) и промывали ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагировали небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляли до около рН 2 с использованием 6н. НС1. Объем сокращали примерно до одной трети и добавляли 20 г катионобменной смолы (81га1а). Эту суспензию оставляли стоять в течение 20 мин и нагружали на слой катионобменной смолы (81га1а) (ок. 25 г). Этот слой промывали с использованием Н2О (200 мл), ΜеΟΗ (200 мл) и затем №Н3 (3Μ в ΜеΟΗ, 2x200 мл). Соответствующие фракции концентрировали под вакуумом и остаток (ок. 1,1 г) растворяли в Н2О, замораживали и лиофилизировали. Названное соединение получали в виде пены (1,02 г, 62%).
1Н ΝΜΚ (400 ΜΜζ, СЭзОЭ) показал, что смесь содержит валин и чистота не оценивалась. Это вещество использовали как есть в последующих реакциях. ^СΜ§: Аналитический расчет для С9Н13Н3О3: 195; найдено: 196 (Μ+Н)!
Кэп-90
Кэп-90 получали в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-1. Сырое вещество использовали как есть на последующих стадиях. ^СΜ§: Аналитический расчет для СцН15МО2: 193; найдено: 192 (Μ-Н)-.
Следующие кэпы были получены в соответствии со способом, используемым для получения 51, если не указано иное.
-49018793
«Кэп» Структура ЬСМЗ
«Кэп»-91 ЫНСО2Ме ЬСМЗ: Аналитический расчет для СцНиМ).»: 223; найдено: 222 (М-Н)’,
«Кэп»-92 ЫНСО2Ме л >-,^СО2Н ЬСМЗ: Аналитический расчет для СпНцИСЬ: 223; найдено: 222 (М-Н)’.
«Кэп»-93 °у% ηνΛοη ζ^,Ν ЬСМЗ: Аналитический расчет для Οκ,Η^Ν^Ογ 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»-94 </ΝγγΑ>Η й ΗΝγα0 ЬСМЗ: Аналитический расчет для 0ίΗ||Ν3Ο4: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
«Кэп»-95 0 'ό^' νη ο ЬСМЗ: Аналитический расчет для СиН^ЫС^: 251; найдено: 250 (М-Н)'.
«Кэп»-96 Ο ''Ο'^'ΝΗ Ο 0^θΗ [.СМ3: Аналитический расчет для СцН^МС® 237; найдено: 236 (М-Н)'.
«Кэп»-97 Ο Ό'^'ΝΗ ο 0Λ“ [.СМ3: Аналитический расчет для 09Η15Ν04: 201; найдено: 200 (М-Н)'.
-50018793
«Кэп»-98 0 0^‘ΝΗ о 0^ ЬСМ8: Аналитический расчет для СзН^МОд: 201; найдено: 202 (М+Н)+.
«Кэп»-99 О 'Ό^'ΝΗ СО2Н ’ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СПзСЮ) δ 3.88 - 3.94 (т, 1Н), 3.60, 3.61 (з, ЗН), 2.80 (т, 1Н), 2.20 (т 1Н), 1.82 - 1.94 (т, ЗН), 1.45 -1.71 (т,2Н).
«Кэп»- 99а О :Л, ό 'со2н ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СЭзОО) δ 3.88 - 3.94 (т, 1Н), 3.60, 3.61 (з, ЗН), 2.80 (т, 1Н), 2.20 (т 1Н), 1.82 - 1.94 (т, ЗН), 1.45 -1.71 (т, 2Н).
«Кэп»- 100 О 'Ο'^'-ΝΗ о ААон У ЬСМ5: Аналитический расчет для Ο'πΙΙι,ΝΟ.,Ι-: 255; найдено: 256 (М+Н)+.
«Кэп»- 101 о ''сАмн А'согн ό ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН^ЕЮ^ 223; найдено: 222 (М-Н)‘.
-51018793
«Кэт- 102 О γΆο2η О ЬСМ8: Аналитический расчет для СпНвЫСЦ: 223; найдено: 222 (М-Н)’
«Кэт- 103 о Ά''ΝΗ С^со2н Αν и ЬСМЗ: Аналитический расчет для ΟιπΤΙρΝ^Οί: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэт- 104 0^м“О’с°2н /° ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОзСЮ) δ 3.60 (з, ЗН), 3.50 - 3.53 (т, 1Н), 2.66 - 2.69 и 2.44 - 2.49 (т, 1Н), 1.91 - 2.01 (т, 2Н), 1.62 - 1.74 (т, 4Н), 1.51 - 1.62 (т, 2Н).
«Кэт- 105 02[О-С0!Н /° ’ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОзСЮ) δ 3.60 (5, ЗН), 3.33 - 3.35 (т, 1Н, частично перекрыт растворителем), 2.37 2.41 и 2.16 - 2.23 (ш, 1Н), 1.94 - 2.01 (т, 4Н), 1.43 - 1.53 (т, 2Н), 1.17 -1.29 (т, 2Н).
«Кэп»- 106 АС°2Н Получено из цис-4аминоциклогексан карбоновой кислоты и ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СО3ОО) δ 3.16 (я, У = 7.3 Ηζ, 4Н), 2.38 - 2.41 (т, 1Н), 2.28 - 2.31 (т, 2Н), 1.79 - 1.89 (т, 2Н), 1.74 (арр, 444 У = 3.5,
-52018793
ацетальдегида с испольованием аналогичного способа, описанного для синтеза «Кэп»-2. Неочищенную НС1 соль пропускали через МСХ (промывка МеОН/Н2О/СН2С12; элюция 2 н ΝΗ^/ΜεΟΗ) с получением масла, которое растворяли в €Ή3εΝ/Η2Ο и лиофилизировали с получением твердого вещества желтоватокоричневого цвета. 12.5, 15.9 Ηζ, 2Н), 1.46 (арр <11 .7 - 4.0, 12.9 Ηζ, 2Н), 1.26 (1, У = 7.3 Ηζ, 6Н)
«Кэп»- 107 о V ΗΝ..γ,, О ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН|(№048: 230; найдено: 231 (М+Н)+.
«Кэп»- 108 V ΗΝ О... I ЬСМЗ: Аналитический расчет для СиН^зСЦ: 303; найдено: 304 (М+Н)+.
«Кэп»~ 109 О ''о-'Чн <Ύο2η А Υ-Ν ЬСМ8: Аналитический расчет для ΟηιΗ^ΝιΟ,;: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
-53018793
«Кэп»- 110 О 'όΛνη У''со2н о N ЬСМ8: Аналитический расчет для С1()Н!2Н;О4: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»- О ''Ο'^’ΝΗ ЬСМ8: Аналитический
111 расчет для СпН^ЫО^Р:
У'со2н 333; найдено: 334
А (М+Н)+.
чх МеО'^он
«Кэп»- О ύΑνη ЬСМ8: Аналитический
112 расчет для €ΐ3Ηι4Ν2Ο4:
Усо2н 262; найдено: 263
С-3-νη (М+Н)+,
«Кэп»- О ΧΌΛΝΗ ЬСМЗ: Аналитический
113 расчет для ΟικΗιρΝΟ,:
У''СО2Н 329; найдено: 330
А (М+Н)+.
ОВп
«Кэп»- ζ0Ο2Μ6 ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ,
114 Ц. СО2Н СОС1Э) δ 4.82 - 4.84 (ш, 1Н), 4.00 - 4.05 (т, 2Н), 3.77 (8, ЗН), 2.56 (5, Ьг, 2Н)
«Кэп»- ^У'сОгН ’ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ,
115 Г1НСО2Ме СОС13) δ 5.13 (я, Ьг, 1Н), 4.13 (з, Ьг, 1Н), 3.69 (5, ЗН), 2.61 (б, 7 = 5.0 Ηζ,
2Н), 1.28 (б, 7 = 9.1 Ηζ, ЗН).
«Кэп»- 116 >3γ-^·Οθ2Η ΝΗ0Ο2Μθ ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОС13)§ 5.10(6,7 = 8.6 Ηζ, 1Н), 3.74 - 3.83 (т, 1Н), 3.69 (з, ЗН), 2.54 2.61 (т, 2Н), 1.88 (зер1, 7 - 7.0 Ηζ. 1Н), 0.95(6,7 = 7.0 Ηζ, 6Н).
Кэп-117-Кэп-123.
Для получения Кэп-117-Кэп-123 Вос аминокислоты получали из коммерческих источников и защиту снимали обработкой 25% ТЕА в СН2С12. После завершения реакции по данным ЬСМ8 растворители удаляли под вакуумом и соответствующую ТЕА соль аминокислоты карбамоилировали метилхлорформиатом в соответствии со способом, описанным для Кэп-51.
-54018793
«Кэп» Структура ЬСМЗ
«Кэт- 117 О 'Ό^ΝΗ О Г БСМ8: Аналитический расчет для СпН^ЫС).»: 237; найдено: 238 (М+Н)+.
«Кэп»- 118 I о / ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюНцИОдЗ: 243; найдено: 244 (М+Н)+.
«Кэт- 119 О 'сУыН О (-''''-''όη \ 5 ЬСМ8: Аналитический расчет для СюНцИОдЗ: 243; найдено: 244 (М+Н)+.
«Кэп»- 120 «А о / ЬСМ5: Аналитический расчет для С10Н|3ЫО45: 243; найдено: 244 (М+Н}+.
«Кэт- 121 о сЛцн (^Ху'СО2Н 'ΗΝΜΚ. (400 ΜΗζ, СОС13) δ 4.06 - 4.16 (щ, 1Н), 3.63 (з, ЗН), 3.43 (з, 1Н), 2.82 и 2.66 (я, Ьг, 1Н), 1.86 2.10 (т, ЗН), 1.64 1.76 (т, 2Н), 1.44 1.53 (т, 1Н).
«Кэп»- 122 О Ό'^'νη ^у.,СО2Н 'ΙΙΝΜΚ профиль аналогичен таковому его энантиомера, «Кэп»-121.
«Кэп»- 123 О / он ЬСМ5: Аналитический расчет для ε27Η26Ν2Ο6: 474; найдено: 475 (М+Н)+.
Кэп-124
Гидрохлоридную соль Ь-треонин трет-бутилового сложного эфира карбамоилировали в соотвествии со способом для Кэп-51. Неочищенную реакционную смесь подкисляли с использованием 1н. НС1 до рН~1 и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. Водный слой концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь продукта и неорганических солей растирали с ЕЮАс-СН2С12-МеОН (1:1:0,1) и затем органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла, которое, как было показано ЬСМ8, представляет собой желаемый продукт. Оба продукта объединяли с получением 0,52 г твердого вещества.
Ή ИМК. (400 МН/, СБзОБ) δ 4,60 (т, 1Н), 4,04 (б, 1=5,0 Нг, 1Н), 1,49 (б, 1=6,3 Нг, 3Н).
-55018793
ЬСМ8: Аналитический расчет для С5Н7NΟ4: 145; найдено: 146 (М+Н)+.
Кэп-125 /
--Ν о Чд ΒοοΗΝ ОН
К суспензии Рб(ОН)2, (20%, 100 мг), водного формальдегида (37 мас.%, 4 мл), уксусной кислоты, (0,5 мл) в метаноле (15 мл) добавляли (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановую кислоту (1 г, 4,48 ммоль). Реакционную смесь несколько раз продували водородом и перемешивали в течение ночи с комнатной температурой водородной камеры. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли (Се1йе®) и летучий компонент удаляли под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество использовали как есть на следующей стадии.
ЬС/М8: Аналитический расчет для СцН2ГО2О4: 246; найдено: 247 (М+Н)+.
Кэп-126
Этот способ представляет собой модификацию способа, используемого для получения Кэп-51. К суспензии 3-метил-Ь-гистидина (0,80 г, 4,70 ммоль) в ТНЕ (10мл) и Н2О (10 мл) при 0°С добавляли ΝιНСО3 (0,88 г, 10,5 ммоль). Полученную в результате смесь обрабатывали С1СО2Ме (0,40 мл, 5,20 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при 0°С. После перемешивания в течение около 2 ч ЬСМ8 не показала оставшегося исходного вещества. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 с использованием 6н. НС1.
Растворители удаляли под вакуумом и остаток суспендировали в 20 мл 20% МеОН в СН2С12. Смесь фильтровали и концентрировали с получением светло-желтой пены (1,21 г). ЬСМ8 и 1Н NΜК показали, что вещество представляет собой смесь 9:1 метилового сложного эфира и желаемого продукта. Это вещество помещали в ТНЕ (10мл) и Н2О (10мл), охлаждали до 0°С и добавляли ЫОН (249,1 мг, 10,4 ммоль). После перемешивания около 1 ч ЬСМ8 показала, что сложного эфира не осталось. Затем смесь подкисляли 6н. НС1 и растворители удаляли под вакуумом. ЬСМ8 и 1Н NΜК подтверждают отсутствие сложного эфира. Названное соединение получали в виде его НС1 соли, с примесями неорганических солей (1,91 г, >100%). Это соединение использовали как есть на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Ή ММК (400 МН/, СЭ3ОЭ) δ 8,84, (8, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 4,52 (άά, 1=5,0, 9,1 Нг, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 3,62 (8, 3Н), 3,35 (άά, 1=4,5, 15,6 Н/, 1Н, частично перекрыт растворителем), 3,12 (άά, 1=9,0, 15,6 Н/, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С9Н4ГО3О4: 227,09; найдено: 228,09 (М+Н)+.
Кэп-127
Кэп-127 получали в соответствии со способом для Кэп-126, указанным выше, начиная с (8)-2амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (1,11 г, 6,56 ммоль), NаНСΟ3 (1,21 г, 14,4 ммоль) и С1СО2Ме (0,56 мл, 7,28 ммоль). Названное соединение получали в виде его НС1 соли (1,79 г, >100%) с примесями неорганических солей. ЬСМ8 и 1Н NΜК показали наличие около 5% метилового сложного эфира. Неочищенную смесь использовали как есть без дополнительной очистки.
Ή ММК (400 МН/, С1ТО1)) δ 8,90 (8, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 4,48 (άά, 1=5,0, 8,6 Нг, 1Н), 3,89 (8, 3Н), 3,62 (8, 3Н), 3,35 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С9Н4ГО3О4: 227,09; найдено: 228 (М+Н)+.
-56018793
Получение Кэп-128
ВпВг/СиЗО^-бНгО аскорбат натрия
2) С1СО2Ме / ЫаНСО3 ТНЕ-Н2О
Стадия 1. Получение (8)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (с|-27Ь).
К раствору д-27а (1,01 г, 4,74 ммоль), ОМАР (58 мг, 0,475 ммоль) и ίΡΓ2ΝΕί (1,7 мл, 9,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли СЬх-С1 (0,68 мл, 4,83 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться в течение 4 ч при 0°С, промывали (1н. КН8О4, солевой раствор), сушили (№128О4). фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (ТЬС 6:1 гекс:ЕЮАс) с получением названного соединения (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла.
Ή НМК. (400 МН/, С1)С1;) δ 7,35 (8, 5Н), 5,35 (й, Ьг, 1=8,1 Нг, 1Н), 5,23 (й, 1=12,2 Нг, 1Н), 5,17 (й, 1=12,2 Н, 1Н), 4,48-4,53 (т, 1Н), 2,68-2,81 (т, 2Н), 2,00 (ί, 1=2,5 Н, 1Н), 1,44 (8, 9Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С17Н2ЛО4: 303; найдено: 304 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(третбутоксикарбониламино)пропаноата (с|-28).
К смеси (8)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0,50 г, 1,65 ммоль), аскорбата натрия (0,036 г, 0,18 ммоль), Сц8О4-5Н2О (0,022 г, 0,09 ммоль) и ΝαΝ3 (0,13 г, 2,1 ммоль) в ОМЕ-Н2О (5 мл, 4:1) при комнатной температуре добавляли ВпВг (0,24 мл, 2,02 ммоль) и смесь нагревали до 65°С. Через 5 ч ЬСМ8 показала низкую конверсию. Добавляли дополнительную порцию ΝαΝ3 (100 мг) и нагревание продолжали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и Н2О и встряхивали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3х ЕЮАс и объединенные органические фазы промывали (Н2О х3, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (В1о1аде, 40+М 0-5% МеОН в СН2С12; ТЬС 3% МеОН в СН2С12) с получением светложелтого масла, которое твердело при стоянии (748,3 мг, 104%).
ХМВ соответствовал желаемому продукту, но предполагалось присутствие ОМЕ. Это вещество использовали как есть без дальнейшей очистки,
Ή ХМВ (400 МН/, ЭМ8О-й6) δ 7,84 (8, 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (8, 2Н), 5,07 (8, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,16 (йй, 1=1,0, 5,3 Нг, 1Н), 3,06 (йй, 1=5,3, 14,7 Н), 2,96 (йй, 1=9,1, 14,7 Нг, 1Н), 1,31 (8, 9Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С24Н2у4О4: 436; найдено: 437 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2(метоксикарбониламино)пропаноата (д -29).
К раствору (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0,52 г, 1,15 ммоль) в СН2С12 добавляли ТЕА (4 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением бесцветного
-57018793 масла, которое твердело при стоянии. Это вещество растворяли в ТНР-Н2О и охлаждали до 0°С. Добавляли твердый ЯаНСО3 (0,25 г, 3,00 ммоль) с последующим добавлением С1СО2Ме (0,25 мл, 3,25 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь подкисляли до рН ~2 с использованием 6н. НС1 и затем выливали в Н2О-Е1ОАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали 2х Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (505,8 мг, 111%, ЯМК предполагал присутствие неидентифицированной примеси), которое твердело при стоянии на откачке. Это вещество использовали как есть без дополнительной очистки.
Ή ЯМК (400 МНл ЭМ8О-66) δ 7,87 (8, 1Н), 7,70 (6, 1=8,1 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (8, 2Н),
5,10 (6, 1=12,7 1Н), 5,06 (6, 1=12,7 Н, 1Н), 4,32-4,37 (т, 1Н), 3,49 (8, 3Н), 3,09 (66, 1=5,6, 14,7 Н, 1Н),
2,98 (66, 1=9,6, 14,7 Βζ, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С21Н22Я4О4: 394; найдено: 395 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (Кэп-128).
Сар-128 (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1,11 ммоль) гидрогенизировали в присутствии Р6-С (82 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 12 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю (Се111е®) и концентрировали под вакуумом. (8)-2(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту получали в виде бесцветной камеди (266 мг, 111%), которая была загрязнена около 10% метилового сложного эфира. Это вещество использовали как есть без дополнительной очистки.
Ή ЯМК (400 МНл ЭМ8О-66) δ 12,78 (8, Ьг, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,50 (6, 1=8,0 Ш, 1Н), 4,19-4,24 (т, 1Н), 3,49 (8, 3Н), 3,12 (66, 1=4,8 Ш, 14,9 Ш, 1Н), 2,96 (66, 1=9,9, 15,0 Ш, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С7Н10Я4О4: 214; найдено: 215 (М+Н)+.
Получение Кэп-129
ΟόζΗΝ
2) С1СО2Ме ЫаНСО3/ТНЕ-Н2О
Стадия 1. Получение (0)-31).
(8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3 -(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты
Суспензию (8)-бензил 2-оксооксэтан-3-илкарбамата (0,67 г, 3,03 ммоль) и пиразола (0,22 г, 3,29 ммоль) в СН3СЯ (12 мл) нагревали при 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и твердое вещество фильтровали с получением (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Нпиразол-1-ил)пропановой кислоты (330,1 мг). Фильтрат концентрировали под вакуумом и затем растирали с небольшим количеством СН3СЯ (ок. 4 мл) с получением второй партии продукта (43,5 мг). Суммарный выход 370,4 мг (44%). Т.пл. 165,5-168°С. Т.пл. по литературным данным 168,5-169,5 [Уе6ега8 е1 а1. 1. Ат. Сйет. 8ос. 1985, 707, 7105].
Ή ЯМК (400М1 Ιζ. С1);О1)) δ 7,51 (6, 1=2,0, 1Н), 7,48 (8, 1=1,5 Ш, 1Н), 7,24-7,34 (т, 5Н), 6,23 (т, 1Н), 5,05 (6, 12,7Н, 1Н), 5,03 (6, 1=12,7 Ш, 1Н), 4,59-4,66 (т, 2Н), 4,42-4,49 (т, 1Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С14Н15Я3О4: 289; найдено: 290 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (Кэп-129).
-58018793 (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (0,20 г, 0,70 ммоль) гидрогенизировали в присутствии Ρά-С (45 мг) в ΜеΟΗ (5 мл) при атмосферном давлении в течение 2ч. Этот продукт по-видимому был нерастворим в ΜеΟΗ, следовательно, реакционную смесь разбавляли 5мл Н2О и несколькими каплями 6н. НС1. Гомогенный раствор фильтровали через диатомовую землю (СеШе®) и ΜеΟΗ удаляли под вакуумом. Оставшийся раствор замораживали и лиофилизировали с получением желтой пены (188,9 мг). Это вещество суспендировали в ТНР-Н2О (1:1, 10мл) и затем охлаждали до 0°С. К холодной смеси добавляли ЫаНСО3 (146,0 мг, 1,74 ммоль) с осторожностью (выделение СО2). После прекращения выделеня газа (ок. 15 мин) добавляли по каплям СЮО^е (0,06 мл, 0,78 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч и подкисляли до рН ~2 с использованием 6н. НС1 и выливали в ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАС (х5). Объединенные органические слои промывали (солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (117,8 мг, 79%).
!Н ΝΜΚ (400 ХИг, 1)\18О-с1.) δ 13,04 (8, 1Н), 7,63 (ά, 1=2,6 Нг, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,1 Нг, 1Н), 7,44 (ά, 1=1,5 Нг, 1Н), 6,19 (арр 1, 1=2,0 Нг, 1Н), 4,47 (άά, 1=3,0, 12,9 Нг, 1Н), 4,29-4,41 (т, 2Н), 3,48 (8, 3Н).
ί·ί.’Μ8: Аналитический расчет для С8НцЫ3О4: 213; найдено: 214 (Μ+Н)!
Кэп-130
АсНМ СО2Н
Кэп-130 получали ацилированием коммерчески доступного (К)-фенилглицина аналогично способу, представленному у: Са1те8, Μ.; Паиш8, 1.; 1асс.|шег. К.; УеМиссц 1. Те1га1^гоп. 1987, 43(10), 2285. Кэп-131
Стадия а. Диметилкарбамоилхлорид (0,92 мл, 10 ммоль) медленно добавляли к раствору (Е)-бензил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида (2,44 г, 10 ммоль) и основания Хунига (3,67 мл, 21 ммоль) в ТНР (50 мл). Полученную в результате белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали с использованием солевого раствора, сушили ^дЕОД фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате желтое масло очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием смеси этилацетат:гексан (1:1). Собранные фракции концентрировали под вакуумом, получая 2,35 г (85%) прозрачного масла.
!Н ΝΜΚ (300 \;1Нг, 1)\18О-с1.) δ ррт 0,84 (ά, 1=6,95 Нг, 3Н), 0,89 (ά, 1=6,59 Нг, 3Н), 1,98-2,15 (т, 1Н), 2,80 (8, 6Н), 5,01-5,09 (т, 1=12,44 Нг, 1Н), 5,13 (ά, 1=12,44 Нг, 1Н), 6,22 (ά, 1=8,05 Нг, 1Н), 7,26-7,42 (т, 5Н).
ЬС (условие 1): КТ=1,76 мин; Μ8: Аналитический расчет для [Μ+Н^ С16Н22Ы2О3: 279,17; найдено 279,03.
Стадия Ь. К ΜеΟΗ (50 мл) раствору промежуточного соединения, полученного выше (2,35 г; 8,45 ммоль), добавляли Ρά/С (10%; 200 мг) и полученную в результате черную суспензию промывали сильным напором Ν2 (3х) и помещали под давление 1 атм Н2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через микроволоконный фильтр для удаления катализатора. Полученный прозрачный раствор затем концентрировали под пониженным давлением с получением 1,43 г (89%) Кэп-131 в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки.
!Н ΝΜΚ (500 \;1Нг, 1)\18О-с1.) δ ррт 0,87 (ά, 1=4,27 Нг, 3Н), 0,88 (ά, 1=3,97 Нг, 3Н), 1,93-2,11 (т, 1Н), 2,80 (8, 6Н), 3,90 (άά, 1=8,39, 6,87 Нг, 1Н), 5,93 (ά, 1=8,54 Нг, 1Н), 12,36 (8, 1Н).
ЬС (условие 1): КТ=0,33 мин; Μ8: Аналитический расчет для [Μ+Π|+ С8Н17Ы2О3: 189,12; найдено 189,04.
Кэп-132
НС1
Кэп-132 получали из (Е)-бензил 2-аминопропаноат гидрохлорида в соответствии со способом, описанным для Кэп-131.
!Н ΝΜΚ (500 ХИг, 1)\18О-с1.) δ ррт 1,27 (ά, 1=7,32 Нг, 3Н), 2,80 (8, 6Н), 4,06 <д1, 1Н), 6,36 (ά, 1=7,32 Нг, 1Н), 12,27 (8, 1Н).
-59018793
ЬС (условие 1): КТ=0,15 мин; М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СДз^Оу 161,09; найдено 161,00. Кэп-133
Кэп-133 получали из (8)-трет-бутил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида и 2фторэтилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для Кэп-47.
Ή \МЯ (500 МК, ЬМ8ОЛ6) δ ррт 0,87 (ΐ, 1=6,71 Ш, 6Н), 1,97-2,10 (т, 1Н), 3,83 (άά, 1=8,39, 5,95 Ш, 1Н), 4,14-4,18 (т, 1Н), 4,20-4,25 (т, 1Н), 4,50-4,54 (т, 1Н), 4,59-4,65 (т, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,54 Ш, 1Н), 12,54 (8, 1Н).
Кэп-134
О·..
Кэп-134 получали из (8)-диэтилаланина и метилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для Кэп-57.
Ή \МЯ (500 МШ. ЬМ8ОЛ6) δ ррт 0,72-0,89 (т, 6Н), 1,15-1,38 (т, 4Н), 1,54-1,66 (т, 1Н), 3,46-3,63 (т, 3Н), 4,09 (άά, 1=8,85, 5,19 Н, 1Н), 7,24 (ά, 1=8,85 Ш, 1Н), 12,55 (8, 1Н).
ЬС (условие 2): КТ=0,66 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н^О4: 204,12; найдено 204,02.
Кэп-135
Раствор О-2-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты (338 мг, 2,00 ммоль), 1н. НС1 в диэтиловом простом эфире (2,0 мл, 2,0 ммоль) и формалина (37%, 1 мл) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации в камере на 10% палладии на угле (60 мг) в течение 16 ч при 25°С. Смесь затем фильтровали через целит с получением НС1 соли Кэп-138 в виде белой пены (316 мг, 80%).
Ή \МЯ (300 МШ. МеОН-ά^ δ 7,59 (άά, 1=8,80, 5,10 Н, 2Н), 7,29 (ΐ, 1=8,6 Н, 2Н), 5,17 (8, 1Н), 3,05 (ν Ьг 8, 3Н), 2,63 (ν Ьг 8, 3Н).
Кз=0,19 мин (условия М8-У5); 95% индекс гомогенности; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н13РNО2: 198,09; найдено: 198,10.
Кэп-136
К охлажденной (-50°С) суспензии 1-бензил-1Н-имидазола (1,58 г, 10,0 ммоль) в безводном диэтиловом простом эфире (50 мл) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,0 мл, 10,0 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 20 мин при -50°С сухой диоксид углерода (пропущенный через Ог1ег1(е) барботировали в реакционную смесь в течение 10 мин до того, как этой смеси давали возможность нагреться до 25°С. Тяжелый осадок, который образовался при добавлении диоксида углерода в реакционную смесь, фильтровали с получением на выходе гигроскопичного твердого вещества белого цвета, которое помещали в воду (7 мл), подкисляли до рН 3, охлаждали и вызывали кристаллизацию царапанием. Фильтрование этого осадка давало твердое вещество белого цвета, которое суспендировали в метаноле, обрабатывали с использованием 1н. НС1/диэтилового простого эфира (4 мл) и концентрировали под вакуумом. Лиофилизация остатка из воды (5 мл) давала НС1 соль Кэп-136 в виде твердого вещества белого цвета (817 мг, 40%).
Ή \МЯ (300 МШ. ЬМ8ОЛ6) δ 7,94 (ά, 1=1,5 Н, 1Н), 7,71 (ά, 1=1,5 Н, 1Н), 7,50-7,31 (т, 5Н), 5,77 (8, 2Н).
К=0.51 мин (условия М8-У5); 95% индекс гомогенности; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН12^О2: 203,08; найдено: 203,11.
-60018793
Кэп-137
Кэп-137, стадия а
Суспензию 1-хлор-3-цианоизохинолина (188 мг, 1,00 ммоль; полученного в соответствии со способом в АО 2003/099274) (188 мг, 1,00 ммоль), фторида цезия (303,8 мг, 2,00 ммоль), бис(три-третбутилфосфин)палладия дихлорида (10 мг, 0,02 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)фурана (378 мкл, 1,20 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота нагревали при 80°С в течение 16 ч до ее охлаждения до 25°С и обрабатывали насыщенным водным раствором фторида калия с интенсивным перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (элюция смесью 0-30% этилацетат/гексан) давала Кэп-137, стадия а (230 мг, 105%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно переносили далее.
В!=1,95 мин (условия М8-А2); 90% индекс гомогенности; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н^2О: 221,07; найдено: 221,12.
Кэп-137.
К суспензии Кэп-137, стадия а, (110 мг, 0,50 ммоль) и перйодата натрия (438 мг, 2,05 ммоль) в четыреххлористом углероде (1 мл), ацетонитрила (1 мл) и воды (1,5 мл) добавляли гидрат трихлорида рутения (2 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли, экстрагировали еще два раза дихлорметаном и объдиненные дихлорметановые экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с гексаном давало Кэп-137 (55 мг, 55%) в виде твердого вещества сероватой окраски.
В!=1,10 мин (условия М8-А2); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН^2О2: 200,08; найдено: 200,08.
Кэпы 138-158.
К перемешанной суспензии 5-гидроксиизохинолина (полученной в соответствии со способом из АО 2003/099274) (2,0 г, 13,8 ммоль) и трифенилфосфина (4,3 г, 16,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли сухой метанол (0,8 мл) и диэтилазодикарбоксилат (3,0 мл, 16,5 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч перед разбавлением этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток преадсорбировали на силикагель и подвергали хроматографии (элюция 40% этилацетат/гексан) с получением Кэп-138, стадия а (1,00 г, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМВ (СОС13, 500 МНг) δ 9,19 (8, 1Н), 8,51 (ά, 1=6,0 Нг, 1Н), 7,99 (ά, 1=6,0 Нг, 1Н), 7,52-7,50 (т, 2Н), 7,00-6,99 (т, 1Н), 4,01 (8, 3Н).
В!=0,66 мин (условия Ό2); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н1(^О: 160,08; найдено 160,1.
-61018793
Кэп-138, стадия Ь
К перемешанному раствору Кэп-138, стадия а (2,34 г, 14,7 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (77%, 3,42 г, 19,8 ммоль) за одну порцию. После перемешивания в течение 20 ч добавляли порошкообразный карбонат калия (2,0 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре перед ее фильтрованием и концентрированием под вакуумом с получением Кэп-138, стадия Ь (2,15 г, 83%) в виде бледного желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для непосредственного переноса далее.
Ή Ν\1Η (СБС13, 400 МНг) δ 8,73 (ά, 1=1,5 Нг, 1Н), 8,11 (άά, 1=7,3, 1,7 Нг, 1Н), 8,04 (ά, 1=7,1 Нг, 1Н), 7,52 (ΐ, 1=8,1 Нг, 1Н), 7,28 (ά, 1=8,3 Нг, 1Н), 6,91 (ά, 1=7,8 Нг, 1Н), 4,00 (5, 3Н).
^=0,92 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН1(^О2: 176,07; найдено: 176,0.
Кэп-138, стадия с
К перемешанному раствору Кэп-138, стадия Ь (0,70 г, 4,00 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,00 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триметилсилилцианид (1,60 мл, 12,00 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 20 ч до ее охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором перед сушкой над №128О4 и концентрирования растворителя. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат в гексане до 25% этилацетата в гексане) с получением Кэп-138, стадия с (498,7 мг, 68%) в виде белого кристаллического твердого вещества вместе с 223 мг (30%) дополнительного количества Кэп-138, стадия с извлеченного из фильтрата.
Ή Ν\1Η (СВС13, 500 МНг) δ 8,63 (ά, 1=5,5 Нг, 1Н), 8,26 (ά, 1=5,5 Нг, 1Н), 7,88 (ά, 1=8,5 Нг, 1Н), 7,69 (ΐ, 1=8,0 Нг, 1Н), 7,08 (ά, 1=7,5 Нг, 1Н), 4,04 (5, 3Н).
Κΐ=1,75 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СПН<М>О: 185,07; найдено: 185,10.
Кэп-138.
Кэп-138, стадия с (0,45 г, 2,44 ммоль) обрабатывали 5н. раствором гидроксида натрия (10 мл) и полученную в результате суспензию нагревали при 85°С в течение 4 ч, охлаждали до 25°С, разбавляли дихлорметаном и подкисляли 1н. соляной кислотой. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали до 1/4 объема и фильтровали с получением Кэп-138 (0,44 г, 88,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή Ν\1Η (ОМ8О^6, 400 МНг) δ 13,6 (Ьг 5, 1Н), 8,56 (ά, 1=6,0 Нг, 1Н), 8,16 (ά, 1=6,0 Нг, 1Н), 8,06 (ά, 1=8,8 Нг, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1Н), 7,30 (ά, 1=8,0 Нг, 1Н), 4,02 (5, 3Н).
^,=0,70 мин (условия Ό1); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН1(^О3: 204,07; найдено: 204,05.
Стратегия синтеза. Способ В (выведенный из Те1га11Мгоп Ье11ег5, 2001, 42, 6707).
-62018793
В толстостенный сосуд с завинчивающейся крышкой, содержащий дегазированную аргоном суспензию 1-хлор-6-метоксиизохинолина (1,2 г, 6,2 ммоль; полученную в соответствии со способом из \УО 2003/099274), цианид калия (0,40 г, 6,2 ммоль), 1,5-бис-(дифенилфосфино)пентан (0,27 г, 0,62 ммоль) и палладия (II) ацетат (70 мг, 0,31 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) добавляли Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (0,29 мл, 2,48 ммоль). Сосуд герметично закрывали, нагревали при 150°С в течение 22 ч и затем оставляли охлаждаться до 25°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат/гексан - 25% этилацетат/гексан) с получением Кэп-139, стадия а (669,7 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ИМЯ (СВС13, 500 МН/) δ 8,54 (1, 1=6,0 Нг, 1Н), 8,22 (1, 1=9,0 Н, 1Н), 7,76 (1, 1=5,5 Н, 1Н), 7,417,39 (т, 1Н), 7,13 (1, 1=2,0 Н, 1Н), 3,98 (8, 3Н).
Я4=1,66 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н^СпНэ^О: 185,07; найдено: 185,2.
Кэп-139.
Кэп-139 получали в результате щелочного гидролиза Кэп-139, стадия а с использованием 5н. №1ОН в соответствии со способом, описанным для Кэп-138.
Ή ЯМЯ (400 МН/, ЭМ8О-16) δ 13,63 (ν Ьг 8, 1Н), 8,60 (1, 1=9,3 Нг, 1Н), 8,45 (1, 1=5,6 Н, 1Н), 7,95 (1, 1=5,9 Н, 1Н), 7,49 (1, 1=2,2 Н, 1Н), 7,44 (11, 1=9,3, 2,5 Н, 1Н), 3,95 (8, 3Н).
Я4=0,64 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН1(>МО3: 204,07; найдено: 204,05.
Кэп-140
Кэп-140, стадия а
К интенсивно перемешанной смеси 1,3-дихлор-5-этоксиизохинолина (482 мг, 2,00 ммоль; полученной в соответствии со способом из \¥О 2005/051410), палладия (II) ацетата (9 мг, 0,04 ммоль), карбоната натрия (223 мг, 2,10 ммоль) и 1,5-бис-(дифенилфосфино)пентана (35 мг, 0,08 ммоль) в сухом диметилацетамиде (2 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (60 мл, 0,40 ммоль). Через 10 мин смесь нагревали до 150°С и затем матричный раствор ацетон цианогидрина (полученный из 457 мкл ацетон цианогидрина в 4,34 мл ОМА) добавляли в 1 мл порции на протяжении 18 ч, используя поршневый насос. Смесь затем разделяли между этилацетатом и водой и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (градиентная элюция 10% этилацетат в гексане - 40% этилацетат в гексане) с получением Кэп-140, стадия а (160 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Я4=2,46 мин (условия М8-\У2); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н9СШ2О: 233,05; найдено: 233,08.
Кэп-140.
Кэп-140 получали кислотным гидролизом Кэп-140, стадия а с использованием 12н. НС1, как описано в способе получения Кэп-141, описанного ниже.
Я4=2,24 мин (условия М8-\У2); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12НПСШО3: 252,04; найдено: 252,02.
Кэп-141
Кэп-141, стадия а
Кэп-141, стадия а получали из 1-бром-3-фторизохинолина (полученного из 3-амино-1-63018793 бромизохинолина, используя способ, описанный в 1. Меά. СНет. 1970, 13, 613), как описано в способе получения Кэп-140, стадия а (см. выше).
Ή ЫМК (500 МНг, СОС1;) δ 8,35 (ά, 1=8,5 Нг, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,5 Нг, 1Н), 7,83 (1, 1=7,63 Нг, 1Н), 7,77-7,73 (т, 1Н), 7,55 (8, 1Н).
К(.=1,60 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н6РЫ2: 173,05; найдено: 172,99.
Кэп-141.
Кэп-141, стадия а (83 мг, 0,48 ммоль) обрабатывали с использованием 12н. НС1 (3 мл) и полученную в результате суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч перед тем, как ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (3 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали с получением Кэп-141 (44,1 мг, 48%) в виде беловатого твердого вещества. Фильтрат разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением дополнительного количества Кэп-141 (29,30 мг, 32%), которое было достаточно чистым для непосред ственного переноса далее.
Ή ЫМК (^М8О-ά6, 500 МНг) δ 14,0 (Ьг 8, 1Н), 8,59-8,57 (т, 1Н), 8,10 (ά, 1=8,5 Нг, 1Н), 7,88-7,85 (т, 2Н), 7,74-7,71 (т, 1Н).
К4=1,33 мин (условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н7РЫО2: 192,05; найдено: 191,97.
Кэп-142
Кэп-142, стадия а
Кэп-142, стадия а получали из 4-бромизохинолин Ы-оксида, как описано в двухстадийном способе получения Кэп-138, стадии Ь и с.
К=Р45 мин (условия М8-ХУ1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С!0Н6ВгЫ2: 232,97; найдено: 233,00.
Кэп-142, стадия Ь
К дегазированной аргоном суспензии Кэп-142, стадия а (116 мг, 0,50 ммоль), трехосновного фосфата калия (170 мг, 0,80 ммоль), палладия (II) ацетата (3,4 мг, 0,015 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)бифенила (11 мг, 0,03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли морфолин (61 мкл, 0,70 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, охлаждали до 25°С, фильтровали через диатомовую землю (Се111е®) и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (градиентная элюция 10-70% этилацетатом в гексане) давала Кэп-142, стадия Ь (38 мг, 32%) в виде твердого вещества желто го цвета, которое непосредственно переносили на следующую стадию.
К=1-26 мин (условия М8-ХУ1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н14Ы3О: 240,11; найдено: 240,13.
Кэп-142.
Кэп-142 получали из Кэп-142, стадия Ь с использованием 5н. гидроксида натрия, как описано в способе для Кэп-138.
К(.=0,72 мин (условия М8-ХУ1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н15Ы2О3: 259,11; найдено: 259,08.
-64018793
Кэп-143
Кэп-143, стадия а
К перемешанному раствору 3-амино-1-бромизохинолина (444 мг, 2,00 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, непромытый, 96 мг, 2,4 ммоль) за одну порцию. Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин перед добавлением 2-бромэтилового простого эфира (90%, 250 мкл, 2,00 ммоль). Эту смесь дополнительно перемешивали при 25°С в течение 5 ч и при 75°С в течение 72 ч перед тем, как ее охлаждали до 25°С, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (градиентная элюция Б 070% этилацетатом в гексане) давала Кэп-142, стадия а (180 мг, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К4=1,75 мин (условия М8-ХУ1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СЧΙΒ1ΝΟ: 293,03; найдено: 293,04.
Кэп-143.
К холодному (-60°С) раствору Кэп-143, стадия а (154 мг, 0,527 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор н-бутиллития в гексане (2,5 М, 0,25 мл, 0,633 ммоль). Через 10 мин сухой диоксид углерода барботировали в реакционную смесь в течение 10 мин перед тем, как ее гасили 1н. НС1 и оставляли нагреваться до 25°С. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл) и объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом. Очистка остатка с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/вода/ТЕА) давала Кэп-143 (16 мг, 12%).
К4=1,10 мин (условия М8-ХУ1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СНЛОх 259,11; найдено: 259,08.
Кэп-144
Кэп-144, стадия а
1,3-Дихлоризохинолин (2,75 г, 13,89 ммоль) добавляли небольшими порциями к холодному (0°С) раствору дымящейся азотной кислоты (10 мл) и концентрированной серной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч перед постепенным нагреванием до 25°С, при этом перемешивали в течение 16 ч. Смесь затем выливали в мерный стакан, содержащий измельченный лед и воду, и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 1 ч при 0°С перед фильтрованием с получением Кэп-144, стадия а (2,73 г, 81%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непо средственно.
К4=2,01 мин (условия Ό1); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СэН5С1ГО2О2: 242,97; найдено: 242,92.
Кэп-144, стадия Ь
С1
-65018793
Кэп-144, стадия а (0,30 г, 1,23 ммоль) помещали в метанол (60 мл) и обрабатывали с использованием оксида платины (30 мг) и эту суспензию подвергали Парр-гидрогенизации при 7 фунтах на квадратный дюйм Н2 в течение 1,5 ч перед добавлением формалина (5 мл) и дополнительного количества оксида платины (30 мг). Эту суспензию снова подвергали Парр-гидрогенизации при 45 фунтах на квадратный дюйм Н2 в течение 13ч перед тем, как эту суспензию фильтровали отсасыванием через диатомовую землю (СеШе®) и концентрировали до 1/4 объема. Фильтрование с отсасыванием полученного в ре зультате осадка давало названное соединение в виде твердого вещества желтого цвета, которое подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат в гексане-25% этилацетат в гексане) с получением Кэп-144, стадия Ь (231 мг, 78%) в виде бледного желтого твердого вещества.
В1=2,36 мин (условия Ό1); 95% индекс гомогенности.
’Н ММВ (400 МН/, СОС13) δ 8,02 (8, 1Н), 7,95 (б, Д=8,6 Н, 1Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,30 (б, 1=7,3 Нг, 1Н), 2,88 (8, 6Н).
ЬСМ§: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцНцС12М2: 241,03; найдено: 241,02. НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцНцС12М2: 241,0299; найдено: 241,0296.
Кэп-144, стадия с
Кэп-144, стадия с получали из Кэп-144, стадия Ь в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-139, стадия а.
В7=2,19 мин (условия Ό1); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12НцСШ3: 232,06; найдено: 232,03. НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12НцС1Ы3: 232,0642; найдено: 232,0631.
Кэп-144.
Кэп-144 получали в соответствии со способом, описанным для Кэп-141.
В1=2,36 мин (условия Ό1); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н12С1Ы2О2: 238,01; найдено: 238,09.
Кэпы-145-162.
Кэпы-145-162 были получены из соответствующих 1-хлоризохинолинов в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-138 (способ А) или Кэп-139 (способ В), если иное не указано, как описано ниже.
-66018793
«Кэп» «Кэп» Способ Гидролиз Κί (ЬС- Условие); % индекс гомогенности; данные М8
«Кэп»- 145 со2н Получено из коммерчески доступного 1,3-дихлоризохинолина В 12 и НС1 1,14 мин (Условия М8Ψ1); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н7С1ГЮ2: 208,02; найдено: 208,00,
«Кэт- 146 со2н Получено из коммерчески доступного 3 -гидроксиизохинолина А 5УИаОН 1,40 мин (Условия О1); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН10КЮ3: 204,07; найдено: 204,06,
«Кэп»- 147 хо Ι<5Α1Χί со2н Получено из коммерчески доступного 1-хлор-4- В 5ΛΓΝ«ΟΙΙ 0,87 мин (Условия О Г): 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для
-67018793
гидроксиизохинолина [М+Н]+ <2ιιΗ!βΝΟ3: 204,07; найдено: 204,05,
«Кэп»- 148 С02Н Получено из коммерчески доступного 7-гидроксиизохинолина А 5ΑΝ30Η 0,70 мин (Условия О1): 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СнНюЫОз: 204,07; найдено: 204,05,
«Кэп»- 149 мО со2н Получено из коммерчески доступного 5-гидроксиизохинолина А 5 н ЫаОН 0,70 мин (Условия О1); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο,ιΗ,οΝΟ,: 204,07; найдено: 204,05,
«Кэп»- 150 ТРА Ч со2н Получено из 8-метокси- 1 -хлоризохинолина, который может быть А 12нНС1 0,26 мин (Условия ΟΙ): 95%; БСМ8: Аналитический
-68018793
синтезирован по способу, описанному в Ж) 2003/099274 расчет для [М+Н]+ СцН.оЫОэ: 204,07; найдено: 204,04,
«Кэп»- 151 'о СО2Н Получено из 5-метокси1,3-дихлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в Ж) 2005/051410. в 12нНС1 1,78 мин (Условия ϋΐ); 90%; ЬСМЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпНоСЖО,: 238,03; найдено: 238,09,
«Кэп κ- 152 согн Получено из коммерчески доступного 6-метокси-1,3· дихлоризохинолина в 12 н НС1 1,65 мин (Условия О1>; 95%; ЬСМЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН9С1Ю3: 238,00; найдено: 238,09,
«Кэп»- 153 Вг со2н Получено из 4- А 6нНС1 1,18 мин (Условия МЗν,Ί ); 95%; ЬСМЗ:
-69018793
бромизохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в νο 2003/ 062241 Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟιοΗ7ΒγΝ02: 251,97; найдено: 251,95,
«Кэп»- 154 Получено из 7-фтор-1хлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в νθ 2003/ 099274 в 5 н МаОН 0,28 мин (Условия М8VI); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Οι0Η7ΡΝΟ2: 192,05; найдено: 192,03,
«Кэп»- 155 С1ххр< согн Получено из 1,7- дихлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в νθ 2003/ 099274 в 5 н КаОН 0,59 мин (Условия М8VI); 90%; ЬСМ5: Аналитический расчет для [М+Н]+ Οι0Η7Ο1ΝΟ2: 208,02; найдено: 208,00,
«Кэп»- 156 СОгН Получено из 1,6- в 5 н МаОН 0,60 мин (Условия М8- VI); 90%;
-70018793
дихлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в ΨΟ 2003/ 099274 ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н7С1МО2: 208,02; найдено: 208,03,
1,49 мин
С1 (Условия ϋ1):
95%;
СО2Н ЬСМ8:
«Кэп»- Получено из 1,4- Аналитический
157 дихлоризохинолина, В 12 и НС1 расчет для
который может быть [М+Н]+
синтезирован по СюНрСШО:
способу, описанному в 208,02;
\ТО 2003/062241 найдено:
208,00,
0,69 мин
(У словия М5-
Ш1); 90%;
со2н ЬСМ8:
«Кэп»- Получено из 1,5- Аналитический
158 дихлоризохинолина, В 5 и №ОН расчет для
который может быть [М+Н]+
синтезирован по СюНтС^Ог:
способу, описанному в 208,02;
ν.Ό 2003/ 099274 найдено:
208,01,
-71018793
«Кэпа- 159 Г СО2Н Получено из 5-фтор-1хлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в ^0 2003/ 099274 В 5 н ΝβΟΗ 0,41 мин (Условия М8VI); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]€ι0Η7ΡΝΟ2: 192,05; найдено: 192,03,
0,30 мин
ντη (Условия М8-
VI); 90%;
соан ЬСМ8:
«Кэп»- Получено из 6-фтор-1- Аналитический
160 хлоризохинолина, В 5 н ΝβΟΗ расчет для
который может быть [М+Н]+
синтезирован по Ο|0Η7ΡΝΟ2:
способу, описанному в 192,05;
νθ 2003/099274 найдено:
192,03,
0,70 мин
'Ν'' (Условие О1|;
95%;
1·^. Л А».
СО2Н ЬСМ8:
«Кэп»-
Получено из 4- Аналитический
161 __ __
бромхинолин-2- расчет для
карбоновой кислоты и [М+Н]+
диметиламина (ОМ8О, С12Н1з142О2:
100 °С) 217,10;
найдено:
217,06,
«Кэт- 162 Получено из т- анизидина по способу, описанному в У. Не1его. СЬет. 1993, 17 и Негегосус1ез, 2003, 60, 953. -- -- 0,65 мин (Условия М3); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпНюЛОз: 204,07; найдено: 203,94,
Кэп-163
К раствору 2-кетомасляной кислоты (1,0 г, 9,8 ммоль) в диэтиловом простом эфире (25 мл) добавляли фенилмагний-бромид (22 мл, 1 М в Τ4Ε) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при ~25°С в
-72018793 атмосфере азота в течение 17,5 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (3х 100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, а затем солевым раствором и сушили над Мд8О4. После концентрирования под вакуумом получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением Кэп-163 в виде белых игл (883,5 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,5 ррт, 500 МШ): 12,71 (Ьг 8, 1Н), 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,267,23 (т, 1Н), 5,52-5,39 (Ьг 8, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 0,79 (арр 1, 1=7,4 Ш, 3Н).
Кэп-164
Смесь 2-амино-2-фенилмасляной кислоты (1,5 г, 8,4 ммоль), формальдегида (14 мл, 37% в воде), 1н. НС1 (10 мл) и 10% Р6/С (0,5 мг) в МеОН (40 мл) подвергали воздействию Н2 при 50 фунтах на квадратный дюйм в аппарате Парра в течение 42 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом, остаток помещали в МеОН (36 мл) и продукт очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-164 в виде твердого вещества белого цвета (1,7 г).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,5 ррт, 500 МШ) 7,54-7,47 (т, 5Н), 2,63 (т, 1Н), 2,55 (8, 6Н), 2,31 (т, 1Н), 0,95 (арр 1, 1=7,3 Ш, 3Н).
Кэп-165
К смеси 2-амино-2-инданкарбоновой кислоты (258,6 мг, 1,46 ммоль) и муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляли формальдегид (0,6 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при ~25°С в течение 15 мин, затем нагревали при 70°С в течение 8 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток растворяли в ЭМЕ (14 мл) и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-165 в виде вязкого масла (120,2 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,5 ррт, 500 МИх): 7,29-7,21 (т, 4Н), 3,61 (6, 1=17,4 Ш, 2Н), 3,50 (6, 1=17,4 Ш, 2Н), 2,75 (8, 6Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЯО2: 206,12; найдено: 206,07.
Кэп-166а и -166Ь
Кэпы-166а и -166Ь были получены из (18,48)-(+)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (2НВг) в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-7а и Кэп-7Ь, за исключением того, что промежуточное соединение бензиловый эфир отделяли, используя полупрепаративную колонку СЬпа1се1 О1 со1итп, 20x250 мм, 10 мкм, элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при скорости элюции 10 мл/мин в течение 25 мин.
Кэп-166Ь: Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,5 ррт, 500 МИх): 7,45 (6, 1=7,3 Ш, 2Н), 7,27-7,19 (т, 3Н), 4,09 (8, 1Н), 3,34 (арр Ьг 8, 1Н), 3,16 (арр Ьг 8, 1Н), 2,83 (6, 1=10,1 Н, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,27 (8, 3Н), 1,77 (6, 1=9,8 Ш, 1Н), 1,63 (6, 1=9,8 Н, 1Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н19Я2О2: 247,14; найдено: 247,11.
Кэп-167
Раствор рацемической Вос-1,3-дигидро-2Н-изоиндол карбоновой кислоты (1,0 г, 3,8 ммоль) в 20% ТРА/СН2С12 перемешивали при ~25°С в течение 4 ч. Весь летучий компонент удаляли под вакуумом. Смесь полученного в результате сырого вещества, формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1н. НС1 (10 мл) и 10% Р6/С (10 мг) в МеОН подвергали воздействию Н2 (40 Р80 в аппарате Парра в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-167 в виде
-73018793 желтой пены (873,5 мг).
’Н ММВ (ОМ8О-б6, δ=2,5 ррт, 500 МН/) 7,59-7,38 (т, 4Н), 5,59 (8, 1Н), 4,84 (б, Д=14 Н, 1Н), 4,50 (б, 1=14,1 Нг, 1Н), 3,07 (8, 3Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С’оН’2ЫО2: 178,09; найдено: 178,65.
Кэп-168
Рацемический Кэп-168 получали из рацемической Вос-аминоиндан-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-167. Сырое вещество использовали как таковое.
Кэп-169
Смесь гидрохлорида 2-амино-2-фенилпропановой кислоты (5,0 г, 2,5 ммоль), формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1н. НС1 (15 мл) и 10% Рб/С (1,32 г) в МеОН (60 мл) помещали в аппарат Парра и встряхивали в атмосфере водорода (55 РМ) в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Остаток помещали в МеОН и очищали с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (МеОН/вода/ТЕА) с получением ТЕА соли Кэп-169 в виде вязкого полутвердого вещества (2,1 г).
’Н ММВ (СВС13, δ=7,26 ррт, 500 МН/): 7,58-7,52 (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 3Н), 2,86 (Ьг 8, 3Н), 2,47 (Ьг 8, 3Н), 1,93 (8, 3Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С”Н’6ЫО2: 194,12; найдено: 194,12.
Кэп-170
К (8)-2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоте (505 мг; 3,18ммоль; полученной от Л81а1ес11) в воде (15 мл) добавляли карбонат натрия (673 мг; 6,35 ммоль) и полученную в результате смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли по каплям метилхлорформиат (0,26 мл; 3,33ммоль) на протяжении 5 минут. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч, оставляя баню таять до окружающей температуры. Реакционную смесь затем разделяли между 1н. НС1 и этилацетатом. Органический слой удаляли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-170, бесцветного остатка.
’Н ММВ (500 МН/, ЭМ8О-б6) δ ррт 12,65 (1Н, Ьг 8), 7,44 (1Н, б, 1=8,24 На), 3,77-3,95 (3 Н, т), 3,54 (3Н, 8), 3,11-3,26 (2Н, т), 1,82-1,95 (1Н, т), 1,41-1,55 (2Н, т), 1,21-1,39 (2Н, т).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н16НО5: 218,1; найдено 218,1.
Кэп-171
Раствор метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(оксэтан-3-илиден)ацетата (200 мг, 0,721 ммоль; II Еагтасо (2001), 56, 609-613) в этилацетате (7 мл) и СН2С12 (4,00 мл) дегазировали путем барботирования азота в течение 10 мин. Затем добавляли диметилдикарбонат (0,116 мл, 1,082 ммоль) и Рб/С (20 мг, 0,019 ммоль), реакционную смесь оснащали водородной камерой и оставляли перемешиваться при окружающй температуре в течение ночи, в это время ТЬС (95:5 СН2С12/МеОН: визуализирована красителем, полученным из 1 г Се(ЫН4)28О4, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды) показала полное превращение. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали посредством В|о1аде® (нагрузка дихлорметаном на картридж с системой 8атр1е1 25; элюция на колонке 258 дихлорметаном в отношении 3СУ затем 0-5% МеОН/дихлорметаном свыше 250 мл затем держали при 5% МеОН/дихлорметан для 250 мл; 9 мл фракций). Собранные фракции, содержащие желаемое вещество, концентрировали до 120 мг (81%) метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(оксэтен-3-ил)ацетата в
-74018793 виде бесцветного масла.
Ή ХМН (500 МН/, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ ррт 3,29-3,40 (т, 1=6,71 Нг, 1Н), 3,70 (8, 3 Н), 3,74 (8, 3 Н), 4,55 (1, 1=6,41 Нг, 1Н), 4,58-4,68 (т, 2Н), 4,67-4,78 (т, 2Н), 5,31 (Ьг 8, 1Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н1.1ХО5: 204,2; найдено 204,0.
К метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(оксэтан-3-ил)ацетату (50 мг, 0,246 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (10,33 мг, 0,246 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при окружающей температуре. ТЬС (1:1 ЕА/Нех; краситель Напе881ап [1г Се(ЫН4)28О4, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды]) показала ~10% остаток исходного вещества. Добавляли дополнительно 3 мг ЫОН и оставляли перемешиваться в течение ночи, в это время ТЬС показала отсутствие остаточного исходного вещества. Концентрирование под вакуумом и помещение в высокий вакуум на ночь давало 55 мг 2-(метоксикарбониламино)-2(оксэтан-3-ил)ацетата лития в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ХМН (500 МН/, МеОЭ) δ ррт 3,39-3,47 (т, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 4,28 (ά, 1=7,93 Нг, 1Н), 4,64 (1, 1=6,26 Нг, 1Н), 4,68 (1, 1=7,02 Нг, 1Н), 4,73 (ά, 1=7,63 Нг, 2Н).
Кэп-172
С1
Кэп-172, стадия а
С1
Следующая стадия диазотирования была адаприрована от ВаПоп, А.; Вгеике1тап, 8.Р.; Кауе, Р.Т.; Меак1п8, Ο.Ό.; Могдап, Ό. 1. 1. С. 8. Регкт Тгап8 I 1982, 159-164: Раствор №1ХО2 (166 мг, 2,4 ммоль) в воде (0,6 мл) медленно добавляли к перемешанному холодному (0°С) раствору метил 2-амино-5-этил1,3-тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль), Си8О4-5Н2О (330 мг, 1,32 ммоль), ЫаС1 (260 мг, 4,45 ммоль) и Н28О4 (5,5 мл) в воде (7,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, где ее перемешивали дополнительно в течение 1 ч перед добавлением СиС1 (118 мг). Эту смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч перед тем, как ее разбавляли солевым раствором и дважды экстрагировали простым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением метил 2-хлор-5-этилтиазол4-карбоксилата (т.е. Кэп-172, стадия а) (175 мг, 85%) в виде оранжевого масла (чистота 80%), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
К4=1,99 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С-Н9,С1ХО28: 206,01; найдено: 206,05.
Кэп-172.
К раствору метил 2-хлор-5-этилтиазол-4-карбоксилата (175 мг) в ТНЕ/Н2О/МеОН (20 мл/3 мл/12 мл) добавляли ЫОН (305 мг, 12,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, перед тем как ее концентрировали и нейтрализовали с использованием 1н. НС1 в простом эфире (25 мл). Остаток экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и упаривали с получением на выходе Кэп-172 (60 мг, 74%) в виде твердого вещества красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ХМН (300 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт 13,03-13,42 (1Н, т), 3,16 (2Н, φ 1=7,4 Нг), 1,23 (3Н, 1, 1=7,5 Нг).
К4=1,78 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н7С1ЫО28: 191,99; найдено: 191,99.
Кэп-173
Кэп-173, стадия а
Следующая стадия диазотирования была адаприрована от ВаПоп, А.; Вгеике1тап, 8.Р.; Кауе, Р.Т.;
Меак1п8, Ο.Ό.; Могдап, Ό. 1. 1. С. 8. Регкт Тгап8 I 1982, 159-164: Раствор №1ХО2 (150 мг, 2,17 ммоль) в
-75018793 воде (1,0 мл) добавляли по каплям к перемешанному холодному (0°С) раствору метил 2-амино-5-этил1,3-тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль) в 50% Н3РО2 (3,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры, при этом смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. После повторного охлаждения до 0°С смесь медленно обрабатывали раствором ЫаОН (85 мг) в воде (10 мл). Смесь затем разбавляли насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали дважды простым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением метил 5-этилтиазол-4-карбоксилата (т.е. Кэп-173, стадия а) (134 мг, 78%) в виде оранжевого масла (чистота 85%), которое использовали непосредственно в следующей реакции.
К1=1,58 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С-Н10ЫО28: 172,05; найдено: 172,05.
Кэп-173.
К раствору метил 5-этилтиазол-4-карбоксилата (134 мг) в ТНР/Н2О/МеОН (18 мл/2,7 мл/11 мл) добавляли ЫОН (281 мг, 11,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как ее концентрировали и нейтрализовали 1н. НС1 в простом эфире (25 мл). Остаток экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над Мд8О4 и упаривали с получением на выходе Кэп-173 (90 мг, 73%) в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЫМК (300 МНг, 1)М8О-с16) δ ррт 12,74-13,04 (1Н, т), 3,20 (2Н, φ 1=7,3 Нг), 1,25 (3Н, 1, 1=7,5 Нг).
К1=1,27 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н8ЫО28: 158,03; найдено: 158,04.
Кэп-174
Кэп-174, стадия а
Трифторметансульфоновый ангидрид (5,0 г, 18,0 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) раствору метил 3-гидроксипиколината (2,5 г, 16,3 ммоль) и ТЕА (2,5 мл, 18,0 ммоль) в СН2С12 (80 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч перед тем, как ее оставляли нагреваться до комнатной температуры, при этом ее перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь затем гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 (40 мл) и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (т.е. Кэп-174, стадия а) (3,38 г, 73%) в виде темно-коричневого масла (чистота >95%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Ή ЫМК (300 МНг, СОС1;) δ ррт 8,72-8,79 (1Н, т), 7,71 (1Н, ά, 1=1,5 Нг), 7,58-7,65 (1Н, т), 4,04 (3Н, 8).
К1=1,93 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н7Р3ЫО58: 286,00; найдено: 286,08.
Кэп-174.
К раствору метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (570 мг, 2,0 ммоль) в ЭМР (20 мл) добавляли ЫС1 (254 мг, 6,0 ммоль), трибутил(винил)олово (761 мг, 2,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (42 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи перед добавлением насыщенного раствора КР (20 мл) в реакционную смесь при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч перед тем, как ее фильтровали через диатомовую землю (Сей1е®), и слой промывали этилацетатом. Водную фазу фильтрата затем разделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали метанолом, фильтровали и упаривали с получением Кэп-174 (260 мг) в виде твердого вещества зеленого цвета, которое было слегка загрязнено неорганическими солями, но его использовали без дополнительной очистки.
Ή ЫМК (300 МНг, 1)418()^.,) δ ррт 8,21 (1Н, ά, 1=3,7 Нг), 7,81-7,90 (1Н, т), 7,09 (1Н, άά, 1=7,7, 4,8 Нг), 6,98 (1Н, άά, 1=17,9, 11,3 Нг), 5,74 (1Н, άά, 1=17,9, 1,5 Нг), 5,20 (1Н, ά, 1=11,0 Нг).
К1=0,39 мин (условия МО1).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н8ЫО2: 150,06; найдено: 150,07.
-76018793
Кэп-175
Кэп-175, стадия а
К раствору метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (т.е. Кэп-173, стадия а) (570 мг, 2,0 ммоль), промежуточное соединение при получении Кэп-174, в ΌΜΡ (20 мл) добавляли ЫС1 (254 мг, 6,0 ммоль), трибутил(винил)олово (761 мг, 2,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (42 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч перед удалением растворителя под вакуумом. Остаток помещали в ацетонитрил (50 мл) и гексан (50 мл) и полученную в результате смесь промывали дважды гексаном. Слой ацетонитрила затем отделяли, фильтровали через целит и упаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на приборе Нопгои (градиентная элюция 25% этилацетат в гексане - 65% этилацетата в гексане) давала метил 3-винилпиколинат (т.е. Кэп-175, стадия а) (130 мг, 40%) в виде желтого масла.
!Н ΝΜΚ (300 ΜΜζ, С1)С1;) δ ррт 8,60 (1Н, άά, 1=4,6, 1,7 Нг), 7,94 (1Н, ά, 1=7,7 Нг), 7,33-7,51 (2Н, т), 5,72 (1Н, ά, 1=17,2 Нг), 5,47 (1Н, ά, 1=11,0 Нг), 3,99 (3Н, 8).
К=1,9 мин (условия ΜΌ1).
ЬС/ΜΕ: Аналитический расчет для [Μ+Π|+ С9Н10НО2: 164,07; найдено: 164,06.
Кэп-175, стадия Ь
Палладий на угле (10%, 25 мг) добавляли к раствору метил 3-винилпиколината (120 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч перед фильтрованием через целит и слой диатомовой земли (Се111е®) промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухости с получением на выходе метил 3-этилпиколината (т.е. Кэп-175, стадия), который переносили непосредственно в следующую реакцию.
К1=1,15 мин (условия ΜΌ1).
ЬС/ΜΕ: Аналитический расчет для [Μ+Η]+С9Η12NΟ2: 166,09; найдено: 166,09.
Кэп-175.
К раствору метил 3-этилпиколината в ТΗР/Η2Ο/ΜеΟΗ (5 мл/0,75 мл/3 мл) добавляли ЫОН (35 мг, 1,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней перед добавлением дополнительного количества ЫОН (80 мг). Еще через 24 ч при комнатной температуре смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем обрабатывали с использованием 4н. НС1 в диоксане (5 мл) и полученную в результате суспензию концентрировали до сухости с получением на выходе Кэп-175 в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
!Н ΝΜΚ (300 ΜΜζ, 1)\1ЕО-с1.) δ ррт 8,47 (1Н, άά, 1=4,8, 1,5 Нг), 7,82-7,89 (1Н, т), 7,53 (1Н, άά, 1=7,7, 4,8 Нг), 2,82 (2Н, ф 1=7,3 Нг), 1,17 (3Н, 1, 1=7,5 Нг).
К1=0,36 мин (условия ΜΌ1).
ЬС/ΜΕ: Аналитический расчет для [Μ+Π|+ С8Н10ЫО2: 152,07; найдено: 152,10.
Кэп-176
Кэп-176, стадия а
-77018793
Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (15 г, 96 ммоль) в Е!ОАс (150 мл) добавляли к раствору метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(диметоксифосфорил)ацетата (21,21 г, 64,0 ммоль) в 1,1,3,3тетраметилгуанидине (10,45 мл, 83 ммоль) и Е!ОАс (150 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при окружающей температуре в течение 72 ч и затем его разбавляли Е!ОАс (25 мл). Органический слой промывали с использованием 1н. НС1 (75 мл), Н2О (100 мл) и солевого раствора (100 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством Вю1аде (5-25% Е!ОАс/гексан; колонка 300 г). Объединенные фракции, содержащие продукт, затем концентрировали под вакуумом и остаток перекристаллизовывали из гексана/Е!ОАс с получением белых кристаллов, которые соответствовали метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)ацетату (6,2 г).
Ή Ν\1Η (400 МНг, СВС13-ф δ ррт 7,30-7,44 (5Н, т), 6,02 (1Н, Ьг, 5,), 5,15 (2Н, 5), 3,97 (4Н, 5), 3,76 (3 Н, Ьг, 5,), 2,84-2,92 (2Н, т), 2,47 (2Н, ΐ, 1=6,40 Нг), 1,74-1,83 (4Н, т).
ЬС (условие ОЬ1): Κΐ=2,89 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+№]+ С19Н23NNаО6: 745,21; найдено: 745,47
Кэп-176, стадия Ь
Сложный эфир Кэп-176, стадия Ь получали из алкена Кэп-176, стадия а в соответствии со способом Вигк, М.к; 6го55, М.Е. и Магйиег ΙΡ. (1. Ат. С1ет. 8ос, 1995, 117, 9375-9376 и ссылки этих документов): 500-мл баллон высокого давления наполняли алкеном Кэп-176, стадия а (3,5 г, 9,68 ммоль) в дегазированном МеОН (200 мл) под слоем Ν2. Раствор затем наполняли (-)-1,2-бис-((28,58)-2,5диметилфосфолано)этан(циклооктадиен)родия (I) тетрафторборатом (0,108 г, 0,194 ммоль) и полученную в результате смесь промывали сильным напором Ν2 (3х) и наполняли Н2 (3х). Раствор интенсивно встряхивали под давлением Н2 70 фунтов на квадратный дюйм при окружающей температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и оставшийся остаток помещали в Е!ОАс. Коричневатый раствор затем фильтровали через слой силикагеля и элюировали Е!ОАс. Растворитель концентрировали под вакуумом с получением прозрачного масла, соответствующего сложному эфиру Кэп-176, стадия Ь (3,4 г).
Ή Ν\1Η (500 МНг, СВС13-ф δ ррт 7,28-7,43 (5Н, т), 5,32 (1Н, ά, 1=9,16 Нг), 5,06-5,16 (2Н, т), 4,37 (1Н, άά, 1=9,00, 5,04 Нг), 3,92 (4Н, ΐ, 1=3,05 Нг), 3,75 (3Н, 5), 1,64-1,92 (4Н, т), 1,37-1,60 (5Н, т).
ЬС (условие ОЬ1): К,= 1,95 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+С19Н2^О6: 364,18; найдено: 364,27.
Кэп-176, стадия с
Сложный эфир Кэп-176, стадия Ь (4,78 г, 13,15 ммоль) растворяли в ТНЕ (15 мл) с последующим поочередным добавлением воды (10 мл), ледяной уксусной кислоты (26,4 мл, 460 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (5,44 мл, 65,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 72 ч при окружающей температуре и реакцию гасили медленным добавлением твердого №СО3 с интенсивным перемешиванием, пока больше не будет видно выделения газа. Сырой продукт экстрагировали в 10% этилацетат-дихлорметан и органические слои объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали посредством Вю1аде (0-30% ЕЮАс/Нех; колонка 25 г) с получением кетона Кэп-176, стадия с (3,86д) в виде прозрачного масла.
Ή Ν\1Η (400 МНг, СОС13-ф δ ррт 7,28-7,41 (5Н, т), 5,55 (1Н, ά, 1=8,28 Нг), 5,09 (2Н, 5), 4,46 (1Н, άά, 1=8,16, 5,14 Нг), 3,74 (3Н, 5), 2,18-2,46 (5Н, т), 1,96-2,06 (1Н, т), 1,90 (1Н, άάά, 1=12,99, 5,96, 2,89 Нг), 1,44-1,68 (2Н, т, 1=12,36, 12,36, 12,36, 12,36, 4,77 Нг).
ЬС (условие ОЬ1): К=1,66 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [Μ+Nа]+С17Н21NNаО5: 342,13; найдено: 342,10.
Кэп-176, стадия ά
Р
Эеохо-Пиог® (3,13 мл, 16,97 ммоль) добавляли к раствору кетона Кэп-176, стадия с (2,71 г, 8,49 ммоль) в СН2С12 (50 мл) с последующим добавлением каталитического количества Е!ОН (0,149 мл, 2,55
-78018793 ммоль). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного ЫаНСОз (25 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл)). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и сушили с получением желтоватого масла. Остаток очищали посредством Вю1аде хроматографии (2-15% ЕЮАс/Нех; колонка 90 г) и выделяли твердое вещество белого цвета, соответствующую дифтораминокислоту дифторид Кэп-176, стадия 6 (1,5 г).
Ή ΝΜΒ (400 МН/, СПС13-6) δ ррт 7,29-7,46 (5Н, т), 5,34 (1Н, 6, 1=8,28 Нг), 5,12 (2Н, к), 4,41 (1Н, 66, 1=8,66, 4,89 Нг), 3,77 (3Н, к), 2,06-2,20 (2Н, т), 1,83-1,98 (1Н, т), 1,60-1,81 (4Н, т), 1,38-1,55 (2Н, т).
19Е ΝΜΒ (376 МН/, СЭС13-6) δ ррт -92,15 (1Е, 6, 1=237,55 Нг), -102,44 (1Е, 6, 1=235,82 Нг).
ЬС (условие ОЬ1): В=1,66 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [2М+№]+С34Н42Е4^№О8: 705,28; найдено: 705,18.
Кэп-176, стадия е
Дифторид Кэп-176, стадия 6 (4 г, 11,72 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл) и наполняли Р6/С (1,247 г, 1,172 ммоль). Суспензию промывали сильным напором Ν2 (3х) и реакционную смесь помещали под давление 1 Н2 (камера). Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 48 ч. Эту суспензию затем фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом с получением масла, которое соответствовало аминокислоте Кэп-176, стадия е (2,04 г) и которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ΝΧ1Β (400 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт 3,62 (3Н, к), 3,20 (1Н, 6, 1=5,77 Нг), 1,91-2,09 (2Н, т), 1,50-1,88 (7Н, т), 1,20-1,45 (2Н, т).
19Е ΝΧ1Η (376 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт -89,39 (1 Е, 6, 1=232,35 Нг), -100,07 (1 Е, 6, 1=232,35 Нг).
13С ΝΧ1Β (101 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт 175,51 (1С, к), 124,10 (1С, 1, 1=241,21, 238,90 Ш), 57,74 (1С, к), 51,39 (1С, к), 39,23 (1С, Ьг, к,), 32,02-33,83 (2С, т), 25,36 (1С, 6, 1=10,02 Нг), 23,74 (1С, 6, 1=9,25 Нг).
ЬС (условие ОЬ2): В=0,95 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [2М+Н]+ С18Н31Е4^О2: 415,22; найдено: 415,40.
Кэп-176, стадия £
Метилхлорформиат (1,495 мл, 19,30 ммоль) добавляли к раствору аминокислоты Кэп-176, стадия в (2 г, 9,65 ммоль) и Э1ЕЛ (6,74 мл, 38,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивалипри комнатной температуре в течение 3 ч и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали посредством Вюкаде (0-20% Е1ОАс/Нех; колонка 90 г). Выделяли прозрачное масло, которое твердело при стоянии под вакуумом и соответствующее карбамату Кэп-176, стадия £ (2,22 г).
Ή ΝΧ1Β (500 МН/, СЭС13-6) δ ррт 5,27 (1Н, 6, 1=8,55 Нг), 4,39 (1Н, 66, 1=8,85, 4,88 Нг), 3,77 (3Н, к), 3,70 (3Н, к), 2,07-2,20 (2Н, т), 1,84-1,96 (1Н, т), 1,64-1,82 (4Н, т), 1,39-1,51 (2Н, т).
19Е ΝΧ1Β (471 МН/, СЭС13-6) δ ррт -92,55 (1Е, 6, 1=237,13 Нг), -102,93 (1Е, 6, 1=237,12 Нг);
13С ΝΧ1Β (126 МН/, СЭС13-6) δ ррт 171,97 (1С, к), 156,69 (1С, к), 119,77-125,59 (1С, т), 57,24 (1С, Ьг, к,), 52,48 (1С, Ьг, к,), 52,43 (1С, к), 39,15 (1С, к), 32,50-33,48 (2С, т), 25,30 (1С, 6, 1=9,60 Нг), 24,03 (1С, 6, 1=9,60 Нг).
ЬС (условие ОЬ1): В=1,49 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' С11Н17Е2NNаО4: 288,10; найдено: 288,03.
Кэп-176.
Раствор ЫОН (0,379 г, 15,83 ммоль) в воде (25 мл) добавляли к раствору карбамата Кэп-176, стадия £ (2,1 г, 7,92 ммоль) в ТНЕ (75 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4 ч. ТНЕ удаляли под вакуумом и оставшуюся водную фазу 1н. раствором НС1 (2 мл) и затем экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали с получением белой пены, соответствующей Кэп-176 (1,92 г).
Ή ΝΧ1Β (400 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт 12,73 (1Н, к), 7,50 (1Н, 6, 1=8,78 Нг), 3,97 (1Н, 66, 1=8,53, 6,02 Нг), 3,54 (3Н, к), 1,92-2,08 (2Н, т), 1,57-1,90 (5Н, т), 1,34-1,48 (1Н, т), 1,27 (1Н, ц6, 1=12,72, 3,26 Нг).
19Е ΝΧ1Β (376 МН/, ЭМ8О-66) δ ррт -89,62 (1Е, 6, 1=232,35 Нг), -99,93 (1Е, 6, 1=232,35 Нг).
ЬС (условие ОЬ2): В=0,76 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М-Н]+ С10Н14Р^О4: 250,09; найдено: 250,10.
-79018793
Примеры
Настоящее изобретение теперь будет описано в сочетании с некоторыми вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, как может быть включено в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно осуществление на практике, понятно, что целью этих примеров является иллюстрация некоторых вариантов осуществления и они представлены, чтобы предоставить ту информацию, которая считается наиболее полезной, и его понятное описание способов по настоящему изобретению и концептуальных аспектов.
Процентная концентрация раствора выражает отношение массы к объему и соотношения раствора выражают отношение объема к объему, если не указано иное. Спектры ядерного магнитного резонанса (ИМЯ) регистрировали на любом спектрометре Вгикег 300, 400 или 500 МГц; химические сдвиги (Л) представлены в частях на миллион.
Массовый анализ с низким разрешением и оценку чистоты проводили на системе 81ιίιηη1ζιι ЬС, соединенной с системой \Уа1ег8 М1сгота88 ΖΡ М8 (условие 1 & 1а) или \Уа1ег8 Лсс.|ш1у НРЬС с \Уа1ег8 РОА ИУ-У18 детекцией и \Уа1ег8 ΖΡ М8 (условие 2). Время удерживания (Я4) устанавливали путем использования следующих условий и следует отметить, что значения времени удерживания могут слегка варьировать между приборами:
Условие 1
Колонка=Рйепотепех-Ьипа 3,0x50 мм 810
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТГА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ТГА в 90% метаноле/10% Н2О
Условие 1а
Колонка=Рйепотепех-Ьипа 4,6x30 мм 810
Исходный % В=0
Конечный % В=100
Время градиентного элюирования=3 мин
Время остановки=4 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220 нм
Растворитель А=0,1% ТГА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В=0,1% ТГА в 90% метаноле/10% Н2О
Условие 2
Колонка=^а1ег8 ЛссцЩу ВЕН С18; 1,7 мкм; 150x2,1 мм ГО (при 35°С)
Удерживание 10%В 0-1 мин
10-50%В 0-25 мин
50-98%В 25-33 мин
Удерживание 98%В 32-35 мин
98-10%В 35,0-35,5 мин
Удерживание 10%В 35,5-40 мин
Скорость потока=0,35 мл/мин
Длина волны=254 нм
Растворитель А=0,05% ТГА в воде
Растворитель В=0,05% ТГА в СН3СК
Оценки индекса гомогенности проводили на системе 81ιίιηη1ζιι ЬС, подсоединенной в следующих условиях:
Условие 3
Колонка=^а1ег8 8инДге С18, 4,6x150 мм, 3,5 мкм
Исходный % В=10
Конечный % В=50
Время градиентного элюирования=20 мин
Время остановки=25 мин
Скорость потока=1 мл/мин
Длина волны=220 & 254 мм
Растворитель А=0,1% ТГА в 5% СН3СК/95%Н2О
-80018793
Растворитель В=0,1% ТЕА в 95% СН3Ш/5% Н2О
Условие 3а
Такое же, как условие 3, за исключением того, что время остановки=50 мин
Условие 4
Колонка=^а1ег8 ХЬпбде фенил, 4,6x150 мм, 3 мкм Исходный % В=10
Конечный % В=50
Время градиентного элюирования=20 мин
Время остановки=25 мин
Скорость потока=1 мл/мин
Длина волны=220 & 254 нм
Растворитель А=0,1% ТЕА в 5% СН3Ш/95%Н2О Растворитель В=0,1% ТЕА в 95% СН3Ш/5% Н2О Условие 4а
Такое же, как условие 4, за исключением того, что время остановки=40 мин Пример 1
ИМАР (2,833 г, 23,19 ммоль) добавляли к СН2С12 (40 мл) раствору (8)-метил 4,5-дигидро-1Нпиразол-5-карбоксилата (полученного в соответствии с 1. Ат. СНет. 8ос. 1997, 119, 8379-8380; 2,95 г, 23,02 ммоль) и Вос2О (11,89 мл, 51,2 ммоль) и перемешивали в окружающих условиях в течение 22,5 час. Добавляли дополнительное количество Вос2О (1,83 г) и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Силикагель добавляли к реакционной смеси и растворитель удаляли под вакуумом и полученное в результате молекулярное сито подвергали очистке Вю1аде (300 г силикакель; колонку элюировали с использованием 30-50% ЕЮАс/гексана) с получением карбамата 1а в виде желтого масла (3,956 г). Образец исходного пиразолина, загрязненный этим продуктом, также был извлечен (695 мг).
Ή ХМВ (СИС13, δ=7,24 ррт, 400 МН/): 6,80 (8, 1Н), 4,67 (бб, 1=12,6, 6,1 Нг, 1Н), 3,75 (8, 3Н), 3,22 (ббб, 1=18,5, 12,6, 1,4 Нг, 1Н), 2,94 (ббб, 1=18,5, 6,1, 1,7 Нг, 1Н), 1,5 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' СюН1^2№О4: 251,10; найдено 251,26.
Пример 1, стадия Ь
Цианоборгидрид натрия (0,769 г, 12,23 ммоль) добавляли партиями на протяжении 1 мин к раствору карбамата 1а (1,0523 г, 4,61 ммоль) в уксусной кислоте (7,0 мл) и перемешивали в окружающих условиях в течение 20 ч. Формальдегид (1 мл 37% в воде) добавляли по каплям на протяжении 4 мин и перемешивание продолжали в течение 4,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали насыщенным NаНСΟ3 (10 мл) и СН2С12 (30 мл) и смесь встряхивали и фазы разделяли. Органический слой промывали дополнительным количеством насыщенного раствора NаНСΟ3 (10 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью Вю1аде (240 г силикагель; образцы загружали СН2С12; элюировали с использованием 60-100% ЕЮАс/гексана) с получением карбамата 1Ь в виде бесцветного масла (861 мг).
Ή ХМВ (СИС13, δ=7,24 ррт, 400 МН/): 4,39 (арр Ьг ΐ, 1=7,7, 1Н), 3,74 (8, 3Н), 3,15-3,02 (т, 2Н), 2,64 (8, 3Н), 2,48-2,40 (т, 1Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 1,45 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+№]+ СцН20^№О4 267,13; найдено 267,28.
Пример 1, стадия с
Водный раствор (5 мл) ЫОН (0,1459 г, 6,09 ммоль) добавляли к метанольному (5 мл) раствору сложного эфира 1Ь (0,76 г, 3,11 ммоль) и перемешивали при окружающих условиях в течение ~7 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и НС1/Н2О (3 мл 1,00н.; 3,0 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали в течение нескольких минут. Затем, летучий компонент удаляли под вакуумом и
-81018793 полученное в результате вязкое масло подвергали воздействию высокого вакуума с получением карбоксилата 1с в виде белой пены, которое использовали как таковое на следующей стадии.
Ή ΝΜΚ (ЛМ8О-б6. δ=2,50 ррт, 400 МН/) для сырого образца: 3,98 (бб, 6=8,5, 6,3, 1Н), 2,86-2,74 (т, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 2,25-2,17 (т, 1Н), 2,10-2,02 (т, 1Н), 1,35 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН19^О4: 231,13; найдено 231,21.
Пример 1, стадия б
Вос ί
Вос
1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромэтанон) (0,601 г, 1,517 ммоль) добавляли за одну партию к ЭМЕ (10 мл) раствору карбоксилата 1с (3,1 ммоль) и ΩΙΕΛ (0,55 мл, 3,15 ммоль) и полученную в результате гетерогенную смесь перемешивали в окружающих условиях в течение ~20,6 ч, после чего она приобретала гомогенный вид. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (100 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором NаНСОз (1 мл). Извлекали органический слой, который выглядел необычно мутным, для сушки которого требовалось больше обычного количества Мд8О4. Органический слой концентрировали под вакуумом и полученный в результате остаток подвергали Βίο1;ще очистке (110 г силикагель; СН2С12 использовали для загрузки образца; 50-100% ЕЮАс/гексан для удаления примесей с более высоким ВЕ, чего 10% МеОН/ЕЮАс) с получением сложного диэфира 1б в виде желтой пены (808 мг).
1Н NМΒ анализ показал, что образец содержит остаточные растворители в молярном соотношении 1,0:0,2:0,1 продукт/ОМР/ЕЮАс га(1о и что минорные неидентифицированные примеси присутствуют по данным анализа ЬС/М8.
Ή Ν\1Η (ЛМ8О-б6. δ=2,50 ррт, 400 МН/): 8,11 (б, 1=8,3, 4Н), 7,97 (б, 1=8,6, 4Н), 5,68 (б, 1=17,1, 2Н), 5,57 (б, 1=16,9, 2Н), 4,51 (бб, 1=8,9, 6,4, 2Н), 3,05-2,95 (т, 4Н), 2,64-2,55 (т, 2Н), 2,48 (8, 6Н), 2,452,37 (т, 2Н), 1,39 (8, 18Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С36Н47^О10: 695,33; найдено 695,35.
Ацетат аммония (1,75 г, 22,7 ммоль) добавляли к ксиленовому раствору (11 мл) кетоэфира 1б (802 мг) и реакционный сосуд закрывали крышкой и нагревали микроволнами при 140°С в течение 90 мин с получением красноватой гетерогенной смеси с темно-красной смолой, осевшей на дне реакционного сосуда. Реакционную смесь обрабатывали СН2С12 (90 мл), МеОН (3 мл), водой (60 мл), насыщенным ΝαНСО3 (6 мл) и интенсивно перемешивали до достижения полного растворения, а затем фазы разделяли. Водный слой промывали СН2С12 (45 мл) и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Остаточное вещество растворяли в МеОН и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТРА) и НРЬС элюат обрабатывали избытком 2н. NН3/МеОН для быстрого охлаждения ТРА. Летучий компонент удаляли под вакуумом и оставшееся вещество разделяли между 10% МеОН/СН2С12 (60 мл), водой (20 мл) и насыщенным №1НС’О3 (2 мл). Водную фазу затем промывали с использованием 20% МеОН/СНС13 (25 мл), чтобы способствовать растворению твердой суспензии. Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом с получением имидазола 1е в виде беловатого твердого вещества (287 мг; 1Н NМΒ анализ показал, что образец содержит ~1 мол.экв. МеОН).
Ή Ν\1Η (ЛМ8О-б6. δ=2,50 ррт, 400 МН/): 12,34 (Ьг 8, 0,36Н), 11,88 (Ьг 8, 1,64Н), 7,85-7,64 (т, 8Н), 7,54-7,52 (т, 1,62Н), 7,37-7,35 (т, 0,38Н), 4,94-4,89 (т, 2Н), 3,14-3,08 (т, 2Н), 3,05-2,98 (т, 2Н), 2,62 (Ьг 8, 6Н), ~2,47 (т, 4Н; частичное перекрывание с сигналом растворителя), 1,30/1,26 (2 частично перекрытых 8, 18Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С36Н47^О4: 655,37; найдено 655,28.
Пример 1, стадия Г
Ме-Ν
4,0н. НС1/диоксан (5 мл, 20 ммоль) и МеОН (1 мл) добавляли последовательно к карбамату 1е (276 мг) и эту смесь перемешивали в окружающих условиях в течение 4,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом с получением НС1 соли пиразолидина 1Е в виде беловатого твердого вещества (270 мг), кото
-82018793 рое переносили на следующую стадию без очистки.
1Н ΝΜΚ анализ показал, что образец содержал минорные неидентифицированные примеси.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66, δ=2,50 ррт, 400 Μ&): 8,20 (8, 2Н), 8,07 (б, 1=8,3, 4Н), 7,94 (б, 1=8,6, 4Н), 7,55 (Ьг 8, ~1,6Н), 5,17 (Ьг 8, 2Н), 3,06 (8, 6Н), 2,93-2,64 (Ьг т, 4Н) (Примечание: сигналы СН2Ы не могли быть различимы частично вследствие размывания сигнала и перекрывания с сигналом воды).
Εί7Μ8: Аналитический расчет для [Μ+Н]' С26Н31Ы8: 455,27; найдено 455,17.
Пример 1.
ΌΙΕΑ (0,14 мл, 0,802 ммоль) добавляли к смеси пирразолидина 1£ (81 мг, 0,12 ммоль), (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,049 мг, 0,281 ммоль) и НАТИ (97,7 мг, 0,257 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 мин. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток очищали с использованием двух различных условий для НРЬС с обращенной фазой (ΜеΟΗ/вода/ТЕΑ, после чего СН3СЫ/вода/ТЕА) с получением ТЕА соли соединения примера 1 в виде беловатой пены (30,3 мг).
Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-66 вводится с Ό20, δ=2,50 ррт, 400 Μ&): 8,13-7,96 (Ьг т, 2Н), 7,91 (арр 8, 8Н), 5,29 (т, 2Н), 4,71/4,52 (два перекрывающихся широких 8, 2Н), 3,52 (8, 6Н), 3,25-2,90 (Ьг т, 4,66Н), 2,82-2,59 (перекрывание т & 8, 8 находится при 2,66, 8,34Н), 2,35-2,23 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 2Н), 0,92-0,67 (перекрывающийся широкий т, 12Н).
ЬС (условие 3 & 4): >95% индекс гомогенности.
Εί7Μ8 (условие 1): Щ=1,80 мин.
Εί7Μ8: Аналитический расчет для [Μ+Н]' С40Н53Ы1006: 769,41; найдено 769,34.
Примеры 2-6
Примеры 2-4 были получены в виде солей ТЕА из промежуточного соединения 1£ и соответствующих кислот в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения примера 1. Соединение примера 5 выделяли во время получения соединения примера 4, предположительно полученного в результате эпимеризации бензилового центра во время стадии присоединения. Соединение примера 6 (соль ТЕА) получали аналогичным образом из промежуточного соединения 1£ путем использования эквимолярной смеси (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты и (8)-2(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоты для стадии присоединения, разделения полученной в результате статистической смеси продуктов с помощью технологии НРЬС, которая описана для примера 1.
-83018793
Пример 0 л В( {Условие 1 для Пр. 4 & 5; Условие Данные М8
1а для Пр. 2, 3 & 6); индекс гомогенности {Условие 3 & 4)
2 О О оД о Оук? ^ΟγΝΗ О 1,56 мин; > 95% ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο+ίΗίγΝιοΟβ: 853,44; найдено 853,51.
3 ^θγ«Η о -Л/ ^ΟγΝΗ О 1,71 мин; > 95% ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СззНадИщОб: 741,38; найдено 741,50.
4 Од, ^°γΝΗ О од, χ°γΝΗ 0 1,91 мин; > 95% ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СдбНдвЯюОб: 837,38; найдено 837,31.
5 Ол νΥΑ χΟγΝΗ О Ол /Ογ«Η О 1,92 мин; > 95% ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+
-84018793
837,38; найдено 837,31.
6 Vй О УЬ ^θγΝΗ О 1,73; >95% ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ό,^ΙΙίίΝιοΟγ: 811,43; найдено 811,43.
Пример 7
ЫНСО2Ме
Соединение примера 3 (соль ТЕА; 45,6 мг; 0,047 ммоль) получали в виде свободного основания (1 г МСХ; промывание МеОН; 2,0 М ХН3/МеОН элюция) и элюат концентрировали и подвергали воздействию высокого вакуума в течение ~2 ч. NС8 (0,0153 г, 0,112 ммоль) и ОМЕ (1,5 мл) добавляли к указанному выше веществу и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ~21 ч. После этого реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли с использованием МеОН и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/вода/ТЕА) с получением ТЕА соли соединения примера 7 в виде светло-желтой пены (32,7 мг).
Ή ХМВ (ЬМ8О-й6, δ=2,50 ррт, 400 МН/): 7,88-7,82 (т, 8Н), 7,27-6,89 (1^о Ьг т, 2Н), 5,12-4,98 (Ьг т, 2Н), 4,70 (Ьг т, 1,52Н), 4,46 (Ьг т, 0,48Н), 3,56-2,50 (два '8' перекрыты с 'т', 19,5Н), 2,03 (Ьг т, 0,5Н), 1,74-1,38 (т, 4Н), 0,90 (т, 6Н).
ЬС (условие 3а & 4а): >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8 (условие 1а): Βί=2,87 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^ПЛюО^ 809,31; найдено 809,29.
Пример 7.1
Соединение примера 7.1 (соль ТЕА) получали из соединения примера 1 в соответствии со способом, описанным для получения соединения примера 7.
ЬС (условие 3а & 4а): >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8 (условие 1а): Βί=2,99 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Уо^ПЛюО^ 837,34; найдено 837,34.
Водный раствор (1,5 мл) ЫОН (0,030 г, 1,25 ммоль) добавляли к МеОН (1,5 мл) раствору сложного эфира 1Ь (0,157 г, 0,643 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (10 мл), добавляли по кап
-85018793 лям 1,3 мл 1н. НС1 и затем экстрагировали с использованием Е1ОАс (25 мл, 4х). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом с получением кислоты 8а в виде бесцветного масла, которое частично твердело при более длительном воздействии высокого вакуума (115,8 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МИх): 4,19 (66, 1=8,8, 6,8, 1Н), 2,96-2,86 (т, 2Н), 2,47-2,39 [перекрытый (т, 1Н) & (8, 3Н)], 2,16-2,07 (т, 1Н), 1,36 (8, 9Н) [следует отметить, что 1Н ЯМК профиль отличается от такового его аналога карбоксилата лития 1с]
Пример 8, стадия Ь
ОША (0,45 мл, 2,58 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 30 с к смеси 2-амино-1-(4бромфенил)этанонгидрохлорида (0,218 г, 0,871 ммоль), кислоты 8а (0,20 г, 0,87 ммоль) и НАТИ (0,331 г, 0,871 ммоль) в ЭМР (3 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 130 мин. Большую часть ЭМР удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью В1о1аде (90 г силикагель; образец загружали при помощи СН2С12; элюция Е1ОАс) с получением кетоамида 8Ь в виде твердого вещества беловатого цвета (317 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МИх): 8,25 (арр Ьг 1, 1=5,6, 1Н), 7,93 (6, 1=8,6, 2Н), 7,76 (6, 1=8,5, 2Н), 4,67 (66, 1=18,4, 5,8, 1Н), 4,56 (66, 1=18,4, 5,5, 1Н), 4,34 (66, 1=8,5, 6,8, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 2,47 (8, 3Н), 2,40-2,32 (т, 1Н), 2,16-2,08 (т, 1Н), 1,37 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Яа]+ С18Н2581ВгЯ3ЯаО4: 450,08; найдено 450,07.
Пример 8, стадия с
Ацетат аммония (0,388 г, 5,03 ммоль) добавляли в 15-мл пробирку под давлением, содержащую смесь кетоамида 8Ь (0,313 г, 0,734 ммоль) и ксилен (7,0 мл), и эту пробирку под давлением закрывали крышкой и нагревали на масляной бане, уравновешенной между 133-135°С в течение 130 мин. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (50 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором ЯаНСО3 (2 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), концентрировали под вакуумом и очищали с помощью Вю1аде (40 г силикагель; образец нагружали на колонку с СН2С12; элюция Е1ОАс) с получением имидазола 8с в виде твердого вещества темно-желтого цвета (202 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МШ): 12,36 (Ьг 8, 0,11Н), 11,93 (Ьг 8, 0,89Н), 7,71-7,49 (т, 5Н), 4,89 (арр 1, 1=7,6, 1Н), 3,11-2,97 (т, 2Н), 2,60 (8, 3Н), ~2,46 (Ьг т, частично перекрытый сигналом растворителя, 2Н), 1,29/1,25 (два перекрытых 8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н2481ВгЯ4О4: 409,11; найдено 409,11.
Пример 8, стадия 6
Р6(РЬ3Р)4 (0,025 г, 0,022 ммоль) добавляли к ЭМР (3 мл) раствору бромида 8с (0,19 г, 0,466 ммоль) и 1,2-бис-(триметилстаннил)этину (0,081 г, 0,230 ммоль) в реакционном сосуде. Азот барботировали через реакционную смесь в течение 1,5 мин и реакционный сосуд закрывали крышкой и нагревали при 90°С за противоударным экраном в течение 16,5 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью Вю1аде (30 г силикагель; 0-30% МеОН/Е1ОАс) с получением алкина 86, содержащего остаточный растворитель и минорную неидентифицированную примесь, в виде желтой пены/твердого вещества (108 мг).
Ή ЯМК (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МШ): 12,41 (8, 0,26Н), 11,97 (8, 1,74Н), 7,81-7,40 (т, 10Н), 4,90 (арр 1, 1=7,7, 2Н), 3,13-2,98 (т, 4Н), 2,61 (8, 6Н), ~2,47 (т, частично перекрыт сигналом растворителя, 4Н), 1,30/1,26 (два перекрытых 8, 18Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С38Н47Я8О4: 697,37; найдено 697,44.
Пример 8.
Соединение примера 8 (соль ТРА) получали из карбамата 86 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения примера 1 (соль ТРА), из карбамата 1е и путем использования соответствующей кислоты.
ЬС (условие 3 & 4): >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8 (условие 1а): К1=2,01 мин.
-86018793
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С42Н53Ц0О6: 793,41; найдено 793,39. Пример 9
Пример 9, стадия а
Бромид 9а получали, начиная с
2-бром-1-(4-бромфенил)этанона и (1К,38,5К)-2-метил-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (смотри патентную заявку И820090068140 по получению этого вещества) в соответствии со способом, описанным для синтеза промежуточного соединения 1е.
Ή \МЯ (ЭМ8ОЛ6. δ=2,50 ррт, 400 МН) 12,21/11,93 (два Ьг 8, 1Н), 7,70-7,47 (т, 4,87Н), 7,29 (ά, 1=1,6, 0,13Н), 4,59 (Ьг т, 1Н), 3,41 (Ьг т, 1Н), 2,37-2,17 (Ьг т, 2Н), 1,62 (Ьг т, 1Н), 1,22 (очень 'Ьг 8', 9Н),
0,75 (т, 1Н), 0,54 (т, 1Н).
БС/М8 (условие 1): Ц=1,87 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С19Н2381В1Ц3О2: 406,10; найдено 406,07. Пример 9, стадия Ь
Карбамат 9а (4,13 г, 10,22 ммоль) растворяли в диоксане (100 мл) и медленно добавляли 4н. НС1 в диоксане (40 мл, 160 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Весь летучий компонент удаляли под вакуумом с получением пирролидина 9Ь/2НС1 в виде твердого вещества желтого цвета (3,8 г).
Ή \МЯ (ЭМ8ОЛ6. δ=2,50 ррт, 400 МН) 10,38/9,94 (перекрывание двух 'Ьг 8', ~2Н), 7,92 (8, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,5, 2Н), 7,63 (ά, 1=8,6, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 3,39 (т, 1Н), ~2,5 ('т' частично перекрытый сигналом растворителя, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,11 (т, 1Н), 0,83 (т, 1Н).
БС/М8 (условие 1): Ц=1,39 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н1579В1Ц3: 304,04; найдено 304,10.
Пример 9, стадия с
Бензилхлорформиат (0,5 мл, 3,33 ммоль) добавляли по каплям на протяжении ~1 мин к охлажденной (лед/вода) смеси пирролидина 9Ь/(2НС1) (1,05 г, 2,78 ммоль), карбоната натрия (0,301 г, 2,84 ммоль) в диоксане (10 мл) и воды (10,00 мл) и эту полугетерогенную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 ч. Поскольку БС/М8 анализ показал наличие побочного продукта бис-С^ помимо целевого продукта, добавляли NН3/ΜеОН (2н., 12 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 ее объема, разделяли между СН2С12 (50 мл) и водой (20 мл) и органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью Вю(аде (80 г силикагель; образцы загружали с использованием СН2С12; 60-70% ЕЮЛс/гексан) с получением бромида 9с в виде беловатой пены (0,992 г).
Ή \МЯ (ЭМ8ОЛ6. δ=2,50 ррт, 400 МН): 12,24/12,02 (два Ьг 8, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,3, 1,8Н), 7,61-6,97 (Ьг т, 8,2Н), 5,15-4,89 (т, 2Н), 4,80-4,72 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 2,44-2,26 (т, 2Н), 1,68 (т, 1Н), 0,85-0,80 (т, 1Н), 0,62-0,59 (т, 1Н).
БС/М8 (условие 1): Ц=2,06 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С22Н2181В1Ц3О2: 440,08; найдено 440,09.
Пример 9, стадия ά
Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (0,105 г, 0,091 ммоль) добавляли к смеси бромида 9с (0,988 г, 2,254 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (1,167 г, 4,60 ммоль), ацетата калия (0,582 г, 5,93 ммоль) и диоксана (19 мл) в 75 мл пробирке под давлением. Азот барботировали через эту смесь в
-87018793 течение 1 мин, сосуд закрывали крышкой и нагревали на масляной бане 80°С в течение 15,3 ч. Гетерогенную смесь желтого цвета удаляли из нагревательной бани, летучий компонент удаляли под вакуумом и из остатка получали силикагелевое молекулярное сито с использованием В101аде (60-70% Е1ОАс/гексан). Полученное в результате вещество растворяли в СН2С12 (60 мл), промывали водой (20 мл, 2/), сушили (Мд8О4) и упаривали под вакуумом с получением бороната 9ά в виде беловатой пены (898,4 мг).
Ή ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,50 ррт, 400 МНг): 12,29 (Ьг 8, 0,14Н), 12,03 (Ьг 8, 0,86Н), 7,77 (ά, 1=8,1, 1,71Н), 7,67-7,63 (т, 2,38Н), 7,57 (8, 1Н), 7,25 (Ьг 8, 5Н), 5,11-4,91 (т, 2Н), 4,81-4,73 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 2,37 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,30 (8, 12Н), 0,86-0,81 (т, 1Н), 0,62-0,58 (т, 1Н).
БС/М8 (условие 1): К1=2,29 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С28Н33ВЫ3О4: 486,26; найдено 486,24 [примечание: пинакол-гидролизированный вариант также наблюдался в БС/М8 при К1=1,63 мин].
Пример 9, стадия е
Ρά(ΡЬ3Ρ)4 (0,023 г, 0,020 ммоль) добавляли к смеси бромида 8с (0,1483 г, 0,364 ммоль), бороната 9ά (0,205 г, 0,422 ммоль) и ЫаНСО3 (0,105 г, 1,250 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,4 мл) и воде (0,8 мл), промывали сильным напором азота и нагревали при 80°С в течение 8 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (50 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), концентрировали под вакуумом и очищали с помощью В101аде (40 г силикагель; образцы загружали с использованием СН2С12; элюировали с использованием 0-10% МеОН/Е1ОАс) с получением бифенила 9е в виде желтой пленки твердого вещества, содержащего остаточный Е1ОАс в соотношении 2,5/1,0 продукт/растворитель. Принимая во внимание остаточный растворитель, образец имел эффективную массу 126 мг.
Ή ЫМК (^М8О-ά6, δ=2,50 ррт, 400 МНг): 12,34 (8, 0,18Н), 12,24 (8, 0,17Н), 11,99/11,89 (два перекрывающихся 'Ьг 8', 1,65Н), 7,90-7,53 (т, 10Н), 7,25 (Ьг т, 5Н), 5,13-4,75 (т, 4Н), 3,52-3,48 (т, 1Н), 3,162,98 (т, 2Н), 2,62 (8, 3Н), 2,47-2,31 (т, 4Н; частично перекрыт сигналом растворителя), 1,70 (т, 1Н), 1,30/1,27 (два перекрывающихся 8, 9Н), 0,87-0,81 (т, 1Н), 0,62 (т, 1Н).
БС/М8 (условие 1): К1=1,99 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С40Н44Ы7О4: 686,35; найдено 686,42.
Пример 9, стадия ί
Н 0
вое мл/лгу Ν- |Г н
1 л.. ' \ / ж // “V -Ν
—ν' -- н
Суспензию Ρά/С (32,6 мг) в Е1ОН (1,0 мл) добавляли к смеси карбамата 9е (0,127 г, 0,185 ммоль) и К2СО3 (0,0287 г, 0,208 ммоль) в Е1ОН (2 мл) и перемешивали в водородной камере в течение ~5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли (Се111е®), промывали с использованием МеОН и концентрировали под вакуумом с получением пирролидина 9ί в виде пленки твердого вещества желтого цвета. Масса образца составляла 117,2 мг (что выше ожидаемого теоретического значения и, вероятно, является показателем присутствия либо КНСО3, либо К2СО3). Это вещество переносили на следующую стадию как таковое.
БС/М8 (условие 1): К1=1,67 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С32Н38Ы7О2: 552,31; найдено 552,30.
Пример 9.
Соединение примера 9 (соль ТРА) получали из пирролидина 9ί в соответствии со следующей трехэтапной последовательностью действий: (ί) пирролидин 9ί соединяли с (8)-2-(метоксикарбониламино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислотой, используя способ, описанный для примера 1 за исключением того, что очистку сырого вещества проводили в соотвествии со способом, описанным для промежуточного соединения 1е, включая стадию получения свободного основания; (и) снятие защиты В0с группы проводили в соответствии с получением промежуточного соединения 1ί; (ш) полученный в результате продукт соединяли с (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой в соответствии со способом, описанным для примера 1.
Ή ЫМК (ПМ8О^6 вводили с ΙΜΑ δ=2,50 ррт, 400 МНг): 8,13-7,85 (т, 10Н), 5,29 (т, 1Н), 4,99 (т, 1Н), 4,79-4,36 (перекрытые 'т' & 'ά', 1=6,8 для 'ά', 2Н), 3,85-3,81 (т, 3Н), 3,55 (8, 3Н), 3,52 (8, 3Н), 3,332,59 (перекрытые 'Ьг т' & 8, '8' находится при 2,67, 9Н), 2,56-2,25 (т, 2Н), 2,12-2,04 (т, 2Н), 1,97-1,89 (т, 1Н), 1,48-1,32 (т, 4Н), 0,98-0,68 (т, 8Н).
-88018793
ЬС/М8 (условие 1а): В9=1,80 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С93Н3зД9О-: 808,41; найдено 808,46. ЬС (условие 3 & 4): >95% индекс гомогенности.
Пример 10
Пример 10, стадия а
СЬг
ОМЕ (24 мл) раствор 1-бензил 2-трет-бутил гидразин-1,2-дикарбоксилата (4,871 г, 18,29 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 12 мин в охлажденную ледяной водой ОМЕ (45 мл) суспензию ЫаН (1,63 г, 40,8 ммоль). Полученную в результате гетерогенную смесь перемешивали в течение 15 мин и охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч. Затем, 1,3-дибромпропан (2,5 мл, 24,48 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин к указанной выше гетерогенной смеси, в это время наблюдалось напряженное выделение газа, сопровождающееся постепенной гомогенизацией реакционной смеси. Смесь перемешивали в течение ~18,5 ч, добавляли избыток МеОН и летучий компонент удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между СН2С12 (100 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили (Мд§О4), концентрировали под вакуумом и полученное в результате масло подвергали Вю1аде очистке (300 г силикагель; 20-50% Е1ОАс/гексан) с получением пиразолидина 10а в виде бесцветного масла (4,963 г).
’Н ММВ (ОМ8О-б6, δ=2,50 ррт, 400 МН/): 7,37-7,30 (т, 5Н), 5,17 (Ьг б, 1=12,4, 1Н), 5,07 (Ьг б, 1=12,1, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 3,23-3,09 (т, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,35 (8, 9Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ С’6Н22Ы2МаО4: 329,15; найдено 329,23.
Пример 10, стадия Ь
СЬг
Диоксановый (41 мл) раствор карбамата 10а (4,96 г, 16,19 ммоль) охлаждали льдом/водой в течение ~3 мин и НС1/диоксан (21 мл 4,0н., 84 ммоль) добавляли на протяжении ~2 мин. Охлаждающую баню удаляли сразу же после окончания добавления и перемешивание продолжали при окружающей температуре в течение 16 ч. Удаление летучего компонента под вакуумом давало НС1 соль пиразолидина 10Ь в виде твердого вещества белого цвета (3,848 г).
’Н ММВ (ОМ8О-б6, δ=2,50 ррт, 400 МН/): 7,45-7,33 (т, 5Н), 5,21 (8, 2Н), 3,62 (ΐ, 1=7,1, 2Н), 3,37 (ΐ, 1=7,0, 2Н), 2,21-2,14 (т, 2Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ С’’Н’4Ы2МаО2: 229,10; найдено 229,12.
Пример 10, стадия с н ι—<
ΒθΟΝ ν-Ν, )
1Г N ВосМ СЬг
Триэтиламин (4,80 мл, 34,4 ммоль) добавляли к смеси ОМЕ (26 мл) и пиразолидина 10Ь/НС1 (2,353 г, 9,70 ммоль) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин, с последующей обработкой ультразвуком в течение ~1 мин. Полученную в результате гетерогенную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали 2,2,10,10-тетраметил-6-тиоксо-3,9-диокса-5,7-диазаундекан-4,8-дионом (2,815 г, 10,19 ммоль), перемешивали в течение 5 мин и затем НдС12 (2,95 г, 10,87 ммоль) добавляли частями на протяжении 30 с. Перемешивание продолжали в течение 5 ч, оставляя в это время баню таять до 10°С и затем эту баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и промывали водой (40 мл, 2х), сушили (Мд§О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали Вю1аде очистке (300 г силикагель; 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением гуанидина 10с в виде белой пены (3,924 г). Следует отметить, что Е/Ζ стереохимия продукта не была определена.
’Н ММВ (ОМ8О-б6, δ=2,50 ррт, 400 МН/): 9,61 (Ьг 8, 1Н), 7,36-7,29 (т, 5Н), 5,13 (8, 2Н), 3,77 (очень широкий сигнал, 2Н), 3,26 (очень широкий сигнал, 2Н), 2,03-1,96 (т, 2Н), 1,39/1,37 (два перекрывающихся 8, 18Н).
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ С22Н32Ы4МаО6: 471,22; найдено 471,11.
-89018793
Пример 10, стадия ά
ТНЕ (10 мл) раствор гуанидина 10с (1,452 г, 3,24 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 10 мин к ТНЕ (20 мл) суспензии ЫаН (0,14 г 60% масляной дисперсии, 3,50 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона (1,883 г, 6,77 ммоль) и КЕ (0,051 г, 0,307 ммоль) добавляли к указанной выше смеси и перемешивание полугетерогенной смеси продолжали при окружающей температуре в течение 4 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (100 мл), водой (20 мл) и насыщенным ЫН4С1 (2 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), концентрировали под вакуумом и полученное в результате масло подвергали Вю!аде очистке (300 г силикагель; образцы загружали 20% Е1ОАс/гексан; колонку элюировали с использованием 20-50% Е1ОАс/гексан) с получением кетона 10ά (белая пена, 0,910 г) и неизрасходованного исходного вещества 10с (0,606 г). Е/Ζ стереохимия продукта не была определена.
Ή ХМН (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МН/): 7,85/7,76 (перекрывание Ьг 8 & ά, 1=8,3, 4Н), 7,42-7,30 (т, 5Н), 5,20-4,38 (очень широкий т, 4Н), 4,17-3,70 (очень широкий т, 2Н), 3,30 (арр Ьг 8, 2Н), 2,13 (арр Ьг 8, 2Н), 1,33/1,28 (перекрывающиеся 8, 18Н).
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С30Н3881ВгЫ4О7: 647,19; найдено 647,25.
Пример 10, стадия е
25% ТЕА/СН2С12 (28 мл) добавляли к кетону 10ά (1,846 г, 2,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ~21 ч. Большую часть дихлорметана удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали МеОН (200 мл) и перемешивали в течение 28 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали СН2С12 (80 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл), интенсивно перемешивали в течение нескольких минут и фазы разделяли. Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом и сырое вещество очищали с помощью Вю1аде (240 г силикагель; образцы загружали с использованием 50% Е1ОАс/гексана; колонку элюировали с использованием 50-80% Е1ОАс/гексана) с получением имидазола 10е в виде белой пены (1,138 г).
Ή ХМН (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МН/): 11,60/11,53 (перекрывающиеся Ьг 8, 1Н), 7,64-7,58 (т, 2Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 7,39-7,29 (т, 6Н), 5,15 (8, 2Н), 3,64/3,57 (перекрывающийся т, 4Н), 2,04-1,97 (т, 2Н).
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С20Н2079ВгЫ4О2: 427,08; найдено 427,10.
Пример 10, стадия Г
ХаН (0,092 г 60% масляной дисперсии, 2,30 ммоль) добавляли за одну партию к охлажденному (лед/вода) ТНЕ (12,5 мл) раствору имидазола 10е (0,918 г, 2,148 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем 8ЕМС1 (0,46 мл, 2,48 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 1 мин и перемешивали при аналогичной температуре в течение 25 мин. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание реакционной смеси продолжали в течение 65 мин и затем добавляли МеОН (2 мл) и спустя несколько минут летучий компонент удаляли под вакуумом. Силикагелевое молекулярное сито готовили непосредственно из сырого вещества и подвергали Вю1аде очистке (240 г силикагель; 10-20% Е1ОАс/гексан) с получением бромида 10Г в виде бесцветного вязкого масла (744 мг). Следует отметить, что региохимия 8ЕМ группы на имидазольном кольце не была определена и была несущественной для текущей цели.
Ή ХМН (ЭМ8О-66. δ=2,50 ррт, 400 МН/): 7,67-7,65 (т, 3Н), 7,53 (ά, 1=8,3, 2Н), 7,34-7,27 (т, 5Н), 5,32 (8, 2Н), 5,09 (8, 2Н), 3,68 (арр 1, 1=7,5, 2Н), 3,51 (арр 1, 1=8,1, 2Н), 3,37 (арр 1, 1=6,7, 2Н), 2,32-2,25 (т, 2Н), 0,82 (арр 1, 1=8,1, 2Н), -0,05 (8, 9Н).
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С26Н3481ВгЫ4О381: 559,16; найдено 559,04.
Пример 10, стадия д
Смесь Р6С12(6рр£).СН2С12 (0,0473 г, 0,058 ммоль) и 6ррГ (0,0321 г, 0,058 ммоль) добавляли к смеси
-90018793 бромида 101 (0,899 г, 1,61 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,218 г, 0,857 ммоль) и К2СО3 (0,2391 г, 1,730 ммоль) в ЭМ8О (18 мл). Азот барботировали через эту смесь в течение 10 мин и затем ее нагревали на масляной бане (~80°С) в течение 23 ч. После того как реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, ее разбавляли СН2С12 (60 мл) и промывали водой (20 мл, 3x). Органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Силикагелевое молекулярное сито готовили из полученного в результате сырого остатка и подвергали ВюТаде очистке (90 г силикагель; 10-40% Е1ОАс/гексан) с получением продукта присоединения 10д в виде светло-желтой пены (359 мг). Следует отметить, что региохимия 8ЕМ группы имидазольного кольца не была определена.
Ή ЯМЯ (СЭС13, δ=7,24 ррт, 400 МШ): 7,77 (1, 1=8,3, 4Н), 7,60 (1, 1=8,6, 4Н), 7,35-7,28 (т, 10Н), 7,14 (8, 2Н), 5,37 (Ьг 8, 4Н), 5,14 (8, 4Н), 3,81 (арр ΐ, 1=3,5, 4Н), 3,51 (арр ΐ, 1=8,2, 4Н), 3,45 (арр ΐ, 1=7,0, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 0,88 (арр 1, 1=8,2, 4Н), -0,03 (8, 18Н).
НЯМ8: Аналитический расчет для [М +Н]+ С52Н6-Н8О68|2: 955,4717; найдено 955,4725.
Пример 10.
Смесь 2:1 (об./об.) ТГА/СН2С12 (3 мл) добавляли к промежуточному соединению 10д (52,2 мг, 0,055 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (30 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором NаНСО3 (1 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ЭМЕ и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТГА) с получением ТГА соли соединения примера 10 в виде белой пены (16,2 мг).
Ή ЯМЯ (ЭМ8О-16, δ=7,24 ррт, 400 МШ): 7,88 (1, 1=9,1, 4Н), 7,85 (1, 1=8,8, 4Н), 7,77 (8, 2Н), 7,40-
7,30 (т, 10Н), 5,19 (8, 4Н), 3,79 (арр 1, 1=6,8, 4Н), 3,71 (т, 4Н), 2,19 (т, 4Н).
ЬС (условие 2 & 3): >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8 (условие 1): Я4=2,09 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С40Н39К8О4: 695,31; найдено 695,35.
Соединение примера 10 в форме свободного основания могло быть получено в качестве альтернативы путем использования следующего протокола очистки: после водного выделения продукта реакции готовили силикагелевое молекулярное сито и подвергали ВюТаде очистке (силикагель; 30% СН2С12/Е1ОАс) с получением соединения примера 10 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 11
Раствор НС1 в Е1ОН (0,1 мл ~2,5 М, 0,250 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 20 с к СН2С12 (2,5 мл) полусуспензии соединения примера 10 в форме свободного основания (59,2 мг, 0,085 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли суспензию 10% Р1/С (0,012 г) в СН2С12 (0,5 мл) с последующим добавлением МеОН (1,0 мл) и эту смесь перемешивали в водородной камере в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество НС1/Е1ОН (0,1 мл 2,5 М, 0,250 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Эту смесь фильтровали через слой Се1йе® с помощью избытка метанола, фильтрат концентрировали и полученное в результате вещество подвергали воздействию высокого вакуума в течение 1,5 ч и переносили на следующую стадию без определения характеристик.
(8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,0361 г, 0,206 ммоль), ЭМЕ (2,5 мл) и ЭГЕА (0,09 мл, 0,515 ммоль) добавляли последовательно к указанному выше сырому продукту и полученную в результате смесь обрабатывали НАТИ (0,067 г, 0,176 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4,3 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток пропускали через колонку МСХ (1 г; промывание с использованием МеОН; элюция 2,0 М ХН3/МеОН) и элюат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате вещество растворяли в МеОН и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТГА) с получением ТГА соли соединения примера 11 (40,5 мг) в виде беловатой пены.
'Н ЯМЯ (ЭМ8О-16, δ=7,24 ррт, 400 МН): 7,85 (арр 8, 8Н), 7,74 (Ьг 8, 2Н), 7,60 (очень широкий т, 2Н; взаимозаменяемый Э2О), 4,25 (арр Ьг 8, 2Н), 4,13/3,98 (два перекрывающихся арр Ьг 8, 4Н), 3,52 (8, 6Н), 3,34 (арр Ьг 8, 4Н), 2,12 (арр Ьг 8, 4Н), 1,95 (арр Ьг 8, 2Н), 0,89-0,85 (т, 12Н).
ЬС (условие 3 & 4): >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8 (условие 1): Я4=1,79 мин.
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^оОу 741,38; найдено 741,48.
-91018793
Пример 12
Соединение примера 12 (соль ТЕЛ) получали в соответствии со способом, описанным для примера 11 за исключением того, что (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту использовали вместо (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты.
ЬС (условие 3 и 4): 95% индекс гомогенности.
БС/М8 (условие 2): К1=14,4 мин.
БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С44Н45^0О6: 809,35; найдено 809,60.
Биологическая активность.
Исследование репликации НСУ использовали в настоящем изобретении и это исследование было подготовлено, проведено и обосновано, как описано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке РСТ/И82006/022197 и у ОВоу1е е! а1. АпНт1сгоЬ Лдеп18 СНетоШег. 2005 Арг;49(4): 1346-53. Способы исследования, включающие люциферазные репортеры, также были использованы, как описано (Лра111.сот).
Клетки, содержащие репликон НСУ-пео, и клетки с репликоном, содержащие мутации в области Ν85Α, использовали для тестирования описанного в настоящем изобретении семейства соединений. Было установлено, что эти соединения обладают в 10 раз меньшей ингибирующей активностью на клетки, содержащие мутации, чем клетки дикого типа. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными в ингибировании функции белка Ν85Α НСУ и понятно, что они являются также эффективными в комбинациях, как ранее описано в заявке РСТ/И82006/022197 и одновременно находящейся на рассмотрении заявке \¥О 04/014852. Далее, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными в отношении генотипа НСУ 1Ь. Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ. В табл. 2 представлены значения ЕС50 (эффективная 50% ингибирующая концентрация) характерных соединений по настоящему изобретению в отношении генотипа НСУ 1Ь. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются ингибирующими в отношении генотипов 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3а, 4а и 5а. Значения ЕС50 в отношении НСУ 1Ь являются следующими: А>100 нМ; В=1-99 нМ; С=101-999 пМ и И=0,7-100 пМ.
Таблица 2
Пример 1Ь ЕСт в мкМ 1ЪЕСм в интервале Название
1 0,000003 ϋ метил ((18)-1-(((58)-5-(5-(4(2-((38)-2-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-1 -метил-3пиразолидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-метил-1-
-92018793
пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
2 ϋ диметил (4,4- бифенилдиилбис(1 Нимидазол-4,2-диил((58)-2метил-5,1- пиразолидиндиил)(( 18)-2оксо-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2,1этандиил)))бискарбамат
3 ϋ диметил (4,4'- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил((58)-2метил-5,1пиразолидиндиил)((28)-1оксо-1,2бутандиил)))бискарбамат
4 ϋ метил ((18.)-2-((58)-5-(5-(4(2-((38)-2-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-1 -метил-3пиразолидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-метил-1пиразолидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
5 ϋ диметил (4,4- бифенилдиилбис( 1Н- имидазол-5,2-диил((58)-2-
-93018793
метил-5,1пиразолидиндиил)(( 1 Κ)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бискарбамат
6 ϋ метил ((18)-1-(((58)-5-(4-(4(2-((38)-2-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-1 -метил-3пиразолидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
7 ϋ диметил (4,4- бифенилдиилбис((4-хлор-1Нимид азол-5,2-диил )((58)-2метил-5,1- пиразолидиндиил)((28)-1 оксо-1,2- бутандиил)))бискарбамат
7.1 0,0000008 ϋ метил ((18)-1-(((58)-5-(4- хлор-5-(4'-(4-хлор-2-((38)-2((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-1 -метил-3пиразоли динил)-1Нимидазол-5 -ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2-
-94018793
метилпропил)карбамат
8 0.00020 С метил ((18)-1-(((58)-5-(5-(4((4-(2-((33)-2-((28)-2- ((мстоксикарбопил )амино)-3 метилбутаноил)-1 -метил-3пиразолидинил)-1 Нимидазол-5ил)фенил)этинил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)-2-метил-1 пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
9 ϋ метил ((18)-1-(((58)-5-(5-(4'(2-((1 К,38,5К.)-2-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2- азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил (карбамат
10 В дибензил 2,2'-(4,4- бифенилдиилбис(1Нимидазол-4,2-диил))ди( 1 пиразолидинкарбоксилат)
И <0.0137 <в метил ((18)-1-((2-(4-(4'-(2-(2((28)-2- ((метоксикарбонил(амино)-Зметилбутанои л)-1 пиразо ли динил)-1Нимидазол-4-ил)-4-
бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-1пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил (карбамат
12 с диметил (4,4'- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-4,2-диил-2,1 пиразолидиндиил(( 1 К)-2оксо-1 -фенил-2,1этандиил)))бискарбамат
Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенными выше иллюстративными примерами и что настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах, не отклоняясь от его существенных признаков. В связи с этим желательно, чтобы эти примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстрирующие, а не ограничивающее, ссылка делалась на прилагаемую формулу изобретения, а не приведенные выше примеры и все изменения, которые подпадают под значение и интервал эквивалентности формулы изобретения, следовательно, охвачены в данном патенте.
-95018793
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать НСУ посредством механизмов, дополнительных или отличных от ингибирования Ν85Α. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют репликон НСУ, а в другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют Ν85Α. Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Ь выбран из связи,
    В1 и В2 представляют собой или
    В1 представляет собой и В2 выбран из в5 где А обозначает точку присоединения к исходной молекуле;
    В3 и В4 независимо выбраны из водорода и гало;
    каждый В5 независимо выбран из водорода;
    каждый В6 независимо выбран из алкила;
    В6а представляет собой алкил, где алкил необязательно может образовывать конденсированное 3 членное кольцо со смежным атомом углерода;
    каждый В7 независимо выбран из -С(О)В8;
    каждый В8 независимо выбран из арилалкокси, арилалкила, гетероциклилалкила и (НК/К/'цлкила;
    при этом (НКШ'^алкил относится к алкильной группе, замещенной -ЫВ'В1, которая относится к двум группам, Вс и В11, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота, и Вс и В11 независимо выбраны из водорода и алкоксикарбонила, причем гетероциклилалкил относится к алкильной группе, замещенной 6-членной гетероциклической группой, содержащей один атом кислорода в качестве гетероатома;
    арилалкил относится к алкильной группе, замещенной арильной группой;
    при этом алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила необязательно замещена -ΝΚ,Τ'1;
    алкил относится к углеводородной группе, с прямой или разветвленной цепью, содержащей от од ного до шести атомов углерода;
    арил относится к фенильной группе.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой связь.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой
    В5
    В7
    В2 выбран из
    -96018793
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где В5 представляет собой водород, В6 представляет собой метил и В6а представляет собой алкил, где указанный алкил образует конденсированное 3-членное кольцо со смежным атомом углерода.
  5. 5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 и В2, каждый, представляют собой к7
  6. 6. Соединение по п.1 или его
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой .
    фармацевтически приемлемая соль, где В1 и В2, каждый, представляют собой к6 к7
  8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где В5 представляет собой водород и В6 представляет собой метил.
  9. 9. Соединение, выбранное из метил ((18)-1-(((58)-5-(5-(4'-(2-((38)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-1метил-3-пиразолидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил (4,4'-бифенилдиил-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил((58)-2-метил-5,1-пиразолидиндиил)((18)-2оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    диметил (4,4'-бифенилдиил-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил((58)-2-метил-5,1-пиразолидиндиил)((28)-1оксо-1,2-бутандиил)))бискарбамата;
    метил ((1В)-2-((58)-5-(5-(4'-(2-((38)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-1-метил-3пиразолидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1-пиразолидинил)-2-оксо-
    1- фенилэтил)карбамата;
    диметил (4,4'-бифенилдиил-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил((58)-2-метил-5,1-пиразолидиндиил)((1В)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    метил ((18)-1-(((58)-5-(4-(4'-(2-((38)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-1-метил-3-пиразолидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил (4,4'-бифенилдиил-бис-((4-хлор-1Н-имидазол-5,2-диил)((58)-2-метил-5,1пиразолидиндиил)((28)-1-оксо-1,2-бутандиил)))бискарбамата;
    метил ((18)-1 -(((5 8)-5-(5-(4-((4-(2-((3 8)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбутаноил)-1 метил-3-пиразолидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пиразолидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((58)-5-(5-(4'-(2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-
    2- метил-1-пиразолидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    дибензил 2,2'-(4,4'-бифенилдиил-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил))ди(1-пиразолидинкарбоксилата);
    метил ((18)-1-((2-(4-(4'-(2-(2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-1пиразолидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пиразолидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    диметил (4,4'-бифенилдиил-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил-2,1-пиразолидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил2,1-этандиил)))бискарбамата и метил ((18)-1-(((58)-5-(4-хлор-5-(4'-(4-хлор-2-((38)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-1-метил-3 -пиразолидинил)-1Н-имидазол-5 -ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2метил-1-пиразолидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая одно или два дополнительных соединения, обладающих анти-НСУ активностью.
    -97018793
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона 1аи.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.11, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, Я84В белка НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Я85А НСУ и [МРЭН. для лечения НСУ инфекции.
  16. 16. Способ лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ по п.16, дополнительно предусматривающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, до, после или одновременно с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
  18. 18. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  19. 19. Способ по п.18, где интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона 1аи.
  20. 20. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина.
  21. 21. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, белка Я84В НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Я85А НСУ и IΜР^Н для лечения НСУ инфекции.
EA201171208A 2009-04-09 2010-04-06 Ингибиторы вируса гепатита с EA018793B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16798909P 2009-04-09 2009-04-09
PCT/US2010/030032 WO2010117977A1 (en) 2009-04-09 2010-04-06 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171208A1 EA201171208A1 (ru) 2012-05-30
EA018793B1 true EA018793B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=42244128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171208A EA018793B1 (ru) 2009-04-09 2010-04-06 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8143301B2 (ru)
EP (1) EP2417126B1 (ru)
JP (1) JP5558556B2 (ru)
KR (1) KR20120133366A (ru)
CN (1) CN102803249B (ru)
AR (1) AR076274A1 (ru)
AU (1) AU2010234608B2 (ru)
BR (1) BRPI1010506A2 (ru)
CA (1) CA2757963A1 (ru)
CL (1) CL2011002524A1 (ru)
CO (1) CO6440581A2 (ru)
EA (1) EA018793B1 (ru)
ES (1) ES2502667T3 (ru)
IL (1) IL215095A0 (ru)
MX (1) MX2011010478A (ru)
MY (1) MY152971A (ru)
NZ (1) NZ595186A (ru)
PE (1) PE20120533A1 (ru)
SG (1) SG174582A1 (ru)
TW (1) TW201038559A (ru)
WO (1) WO2010117977A1 (ru)
ZA (1) ZA201107095B (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8314135B2 (en) * 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
TWI689305B (zh) 2009-05-13 2020-04-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
NZ591973A (en) * 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8221737B2 (en) * 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2473056A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) * 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
BR112012018529A2 (pt) 2010-01-25 2016-08-09 Enanta Pharm Inc inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
MX2012010252A (es) * 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2555622A4 (en) 2010-04-09 2013-09-18 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
EP2709455A4 (en) 2011-05-18 2014-11-05 Enanta Pharm Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-AZASPIRO [2.4] HEPTANE-6-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
CN106166160A (zh) 2011-09-16 2016-11-30 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的组合物
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9073943B2 (en) 2012-02-10 2015-07-07 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR102497854B1 (ko) 2017-11-12 2023-02-07 대우조선해양 주식회사 함 내 연료전지 운용 시스템 및 운용 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133326A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
WO2008021936A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20090068140A1 (en) * 2006-08-11 2009-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505854A (ja) 1993-01-14 1996-06-25 マガイニン ファーマシューティカルズ，インク． 修飾された末端を有するアミノ酸及びペプチド
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
AU2003249977A1 (en) 2002-07-05 2004-01-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
PE20060426A1 (es) * 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US7894996B2 (en) 2005-02-28 2011-02-22 The Rockefeller University Structure of the hepatitis C NS5A protein
US8008303B2 (en) 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
JP2009538890A (ja) 2006-05-30 2009-11-12 アロー セラピューティクス リミテッド ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるそれらの使用
ES2745411T3 (es) 2006-07-27 2020-03-02 Wang Nai Fang Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2008070447A2 (en) 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
JP5314053B2 (ja) 2008-02-12 2013-10-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
KR20100123717A (ko) 2008-02-12 2010-11-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｃ형 간염 바이러스 억제제로서의 헤테로시클릭 유도체
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2391600T3 (es) 2008-02-13 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR20110098779A (ko) 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
UY32462A (es) 2009-02-23 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
CN102427729B (zh) 2009-03-27 2014-09-03 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
JP2012524761A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ジアリールエーテル類
US9139569B2 (en) 2009-05-12 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
TWI689305B (zh) 2009-05-13 2020-04-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
JP2012528194A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2462135A1 (en) 2009-08-07 2012-06-13 Janssen R&D Ireland Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
AU2010280711A1 (en) 2009-08-07 2012-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis C virus inhibitors
US20120172368A1 (en) 2009-09-03 2012-07-05 Koen Vandyck Bis-Benzimidazole Derivatives
EP2473056A4 (en) 2009-09-04 2013-02-13 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
MY179840A (en) 2009-12-04 2020-11-18 National Health Res Inst Proline derivatives
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2784748A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
BR112012018529A2 (pt) 2010-01-25 2016-08-09 Enanta Pharm Inc inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133326A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
WO2008021936A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20090068140A1 (en) * 2006-08-11 2009-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201171208A1 (ru) 2012-05-30
KR20120133366A (ko) 2012-12-10
CO6440581A2 (es) 2012-05-15
AU2010234608B2 (en) 2016-04-14
SG174582A1 (en) 2011-10-28
MY152971A (en) 2014-12-15
ES2502667T3 (es) 2014-10-03
MX2011010478A (es) 2011-10-17
AU2010234608A1 (en) 2011-10-06
BRPI1010506A2 (pt) 2016-07-26
US8143301B2 (en) 2012-03-27
AR076274A1 (es) 2011-06-01
TW201038559A (en) 2010-11-01
EP2417126A1 (en) 2012-02-15
ZA201107095B (en) 2013-03-27
JP5558556B2 (ja) 2014-07-23
IL215095A0 (en) 2011-11-30
US20100260708A1 (en) 2010-10-14
PE20120533A1 (es) 2012-05-09
JP2012523415A (ja) 2012-10-04
CN102803249A (zh) 2012-11-28
NZ595186A (en) 2013-06-28
WO2010117977A1 (en) 2010-10-14
EP2417126B1 (en) 2014-07-02
CL2011002524A1 (es) 2012-03-23
CA2757963A1 (en) 2010-10-14
CN102803249B (zh) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018793B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
JP5632910B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2524542T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
ES2384911T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
JP5425815B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5596861B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2400951T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C
JP5558557B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2011511841A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EA018088B1 (ru) Имидазолилбифенильные имидазолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с
EA022384B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита c

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU