WO2013031694A1 - アミン化合物またはその塩 - Google Patents

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康裕 筒井
信彦 山田
大輔 久保
哲也 谷川
康信 宇敷
信隆 服部
恵子 山本
直哉 小野
亮 山口
文仁 牛山
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富山化学工業株式会社
大正製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel amine compound having an antifungal activity or a salt thereof, and an antifungal agent containing them.
  • Non-patent Document 1 Serious deep mycosis such as invasive candidiasis is often a fatal disease.
  • the main defense mechanism on the host organism side against fungi such as Candida is considered to be due to non-specific immunity by neutrophils. If this defense mechanism is functioning normally, there is little risk of infection with fungi.
  • the number of patients with underlying diseases such as malignant tumors and AIDS that cause a decline in the immune function of this living body, frequent use of anticancer drugs and immunosuppressants, heavy use of antibacterial antibiotics and steroid hormones, and long-term focus
  • amphotericin B has a very strong bactericidal action, but has side-effects such as nephrotoxicity and is limited in clinical use. Since flucytosine has problems such as resistance, it is rarely used alone at present. Caspofungin and Micafungin are weakly active against the genus Cryptococcus.
  • Non-Patent Document 2 All other drugs are collectively referred to as azole antifungal agents, and the fungicidal action against fungi tends to be generally inferior to that of amphotericin B, but is currently most frequently used due to the balance between efficacy and safety.
  • Non-patent Document 3 The problem of resistance has a serious impact on the management of patients with deep mycosis, which is steadily increasing (Non-patent Document 3).
  • onychomycosis caused by ringworm is a kind of superficial mycosis and is an intractable disease that requires 3 to 6 months for its treatment.
  • itraconazole and terbinafine are used for the treatment.
  • both drugs cannot be said to have a sufficient cure rate, and recurrence has been observed (Non-patent Documents 4 and 5).
  • Terbinafine must be taken every day for 6 months, and it has been pointed out that medication compliance is poor due to long-term administration (Non-patent Document 6).
  • side effects were observed in approximately 10% or more of both drugs, and abnormal laboratory values such as liver function test values were confirmed in about 5% of patients.
  • Itraconazole is known to show drug interactions with many other drugs.
  • amine compounds or salts thereof of the present invention having antifungal activity against pathogenic fungi and antifungal agents containing them have never been known so far.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that exhibits excellent antifungal activity against pathogenic fungi such as Candida, Aspergillus, and ringworm, and is useful as a pharmaceutical product.
  • R 1 and R 2 are the same or different, A halogen atom, A cyano group, Nitro group, An optionally substituted C 1-6 alkyl group, An optionally substituted C 2-6 alkenyl group, An optionally substituted C 2-6 alkynyl group, An optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, An optionally substituted C 1-6 alkylamino group, An optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, An optionally substituted C 1-6 alkylthio group, An optionally substituted aryloxy group, An optionally substituted arylthio group, An optionally substituted aryl group, An optionally substituted monocyclic heterocyclic group, An optionally substituted bicyclic heterocyclic group, An optionally protected amino group, An optionally protected hydroxyl group or an optionally protected carboxyl
  • a group to be Z 1 and Z 2 are the same or different and represent a nitrogen atom or a group represented by the formula CH.
  • X 1 is 1,3-propylene group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group E1; 1,4-butylene group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group E1; 1,6-pentylene group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group E1 or 1,6-optionally substituted with one or more groups selected from substituent group E1 Means xylene group.
  • the substituent group E1 is A halogen atom, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group E2; An optionally protected amino group, A group represented by a hydroxyl group which may be protected and a carboxyl group which may be protected;
  • the substituent group E2 is A halogen atom, A carbamoyl group, A C 1-6 alkyl group, A C 1-6 alkoxy group, An optionally protected amino group, It consists of a group represented by a hydroxyl
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof has excellent antifungal activity and is useful as an antifungal agent.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is excellent in safety and is useful as an antifungal agent against Candida, Aspergillus, and Ringworm.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-12 alkyl group is, for example, a linear or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl groups. -Like C 1-12 alkyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is, for example, a linear or branched C 1 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • -6 means an alkyl group.
  • C 2-6 alkenyl group means, for example, linear or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups Means group.
  • the C 2-6 alkynyl group for example, ethynyl, propynyl, butynyl, straight or branched C 2-6 alkynyl group such as pentynyl and hexynyl groups.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
  • An aryl group means, for example, a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl or tetrahydronaphthyl group.
  • the Al C 1-6 alkyl group refers to a benzyl, diphenylmethyl, trityl, Al C 1-6 alkyl groups such as phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • the C 1-6 alkylene group for example, methylene, ethylene, propylene, a linear or branched C 1-6 alkylene group such as butylene and hexylene groups.
  • C 1-6 alkoxy group means, for example, linear or branched C groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups Means a 1-6 alkyloxy group;
  • the al C 1-6 alkoxy group means an al C 1-6 alkyloxy group such as benzyloxy, phenethyloxy and naphthylmethyloxy groups.
  • An aryloxy group means, for example, a phenoxy or naphthyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the ar C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl groups.
  • the C 2-12 alkanoyl group for example, means acetyl, propionyl, valeryl, a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means, for example, a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means, for example, nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is, for example, an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine. , Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, etc.) N-terminal derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group which may be protected.
  • an amino acid glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine.
  • Acyl group means, for example, formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • Acyl C 1-6 alkyl group for example, means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetyl, methyl, benzoyl methyl and 1-benzoyl ethyl.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group for example, means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a benzoyloxy methyl and 1- acyloxy C 1-6 alkyl group such as (benzoyloxy) ethyl.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is, for example, linear or branched C 1-6 such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl groups.
  • the al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • An aryloxycarbonyl group means, for example, a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group is, for example, a linear or branched group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups. It means a branched C 1-6 alkylamino group.
  • di (C 1-6 alkyl) amino group examples include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl)
  • linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino groups such as amino and (methyl) (propyl) amino groups are meant.
  • the C 1-6 alkylthio group means, for example, a C 1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio and propylthio groups.
  • An arylthio group means, for example, a phenylthio or naphthylthio group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • An arylsulfonyl group means, for example, a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy groups.
  • An arylsulfonyloxy group means, for example, a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • a silyl group means, for example, a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, It means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as pyrazolyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups.
  • the monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means, for example, a tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl or pyranyl group.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means, for example, a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is, for example, a monocyclic nitrogen-containing / oxygen containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as hetero atoms forming the ring, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and morpholinyl groups. Means a heterocyclic group.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group forms the ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups It means a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group containing only nitrogen and sulfur atoms as hetero atoms.
  • Monocyclic heterocyclic group means monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups Means.
  • bicyclic oxygen-containing heterocyclic group examples include 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3- It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as benzodioxanyl and 1,4-benzodioxanyl groups.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is, for example, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic ring containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include, for example, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl and dihydropyridyl.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atoms forming the ring, such as a dooxazinyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic groups are, for example, bicyclic compounds containing nitrogen and sulfur atoms as hetero atoms forming the ring such as benzothiazolyl, benzisothiazolyl and benzothiadiazolyl groups. This means a nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • a bicyclic heterocyclic group is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • Cyclic amino groups include, for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, dihydrothiadiazyl, Including one or more nitrogen atoms as a hetero atom forming the ring, such as homomorpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzomorpholinyl, dihydropyridoxazinyl and quinuclidinyl, Means a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered, fused or bridged cyclic amino group which may contain one or more oxygen or sulfur
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an al C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • the imino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups.
  • an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an al C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • a C 1-6 alkyl group a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an al C 1-6 alkoxy C 1- 1 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group .
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, aryl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, al C 1-6 alkoxy C 1 Examples include a -6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group.
  • the phenolic hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary phenolic hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 370-424, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, for example, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkylsulfonyl Group, arylsulfonyl group or silyl group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane, cyclohexane, and decahydronaphthalene.
  • Examples of halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, and 2-methyl-2-propanol.
  • Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • ketones examples include acetone, 2-butanone, and 4-methyl-2-pentanone.
  • esters examples include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • amides examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • aromatic hydrocarbons include benzene, toluene, and xylene.
  • Substituent group A1 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group A2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2; An aryl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group B1; A monocyclic heterocyclic group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group B1; A bicyclic heterocyclic group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group B1; An optionally protected amino group, An optionally protected imino group, An optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group A1a A halogen atom, An amino group, Imino group, Hydroxyl group.
  • Substituent group A2 A halogen atom, A cyano group, A carbamoyl group, A C 1-6 alkyl group, A C 1-6 alkoxy group, An optionally protected amino group, An optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group B1 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, An oxo group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group A2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2; An optionally protected amino group, An optionally protected imino group, An optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group C1 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, An oxo group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 2-6 alkenyl group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 2-6 alkynyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group A2; A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group A2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent
  • Substituent group C2 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, An oxo group, Adamantyl group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkylsulfonyl group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 2-12 alkanoyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group A2; A C 1-12 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 2-6 alkenyl group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 2-6 alkynyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group A2; A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more
  • Substituent group D1 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, An oxo group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 2-6 alkenyl group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 2-6 alkynyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group A2; A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2; A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group A2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent
  • Substituent group D1a A halogen atom, An oxo group, A C 1-6 alkyl group, An amino group, Imino group, Hydroxyl group.
  • Substituent group E1 A halogen atom, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 1-6 alkoxy group that may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2, A C 1-6 alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group E2; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group E2; An optionally protected amino group an optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group E1a A halogen atom, A C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms, An optionally protected amino group, An optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group E1b A C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, Hydroxyl group which may be protected.
  • Substituent group E2 A halogen atom, A carbamoyl group, A C 1-6 alkyl group, A C 1-6 alkoxy group, An optionally protected amino group, An optionally protected hydroxyl group, A carboxyl group which may be protected.
  • Substituent group F1 A halogen atom, An amino group, Hydroxyl group, Carboxyl group, A carbamoyl group, A C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group.
  • Substituent group G1 A halogen atom, A cyano group, An oxo group, Adamantyl group, A carbamoyl group optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkylsulfonyl group, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom and a cyano group, A C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom and a cyano group, A C 1-6 alkylamino group, A di (C 1-6 alkyl) amino group, An aryl group optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group, An al C 1-6 alkoxy group optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom
  • Substituent group G2 A halogen atom, A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms;
  • the di (C 1-6 alkyl) amino group and the C 1-6 alkylthio group may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A1.
  • the aryloxy group, arylthio group, aryl group, monocyclic heterocyclic group and bicyclic heterocyclic group of R 1 and R 2 are substituted with one or more groups selected from the substituent group B1. Also good.
  • R 3 pyridyl group, monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group, monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group, Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, bicyclic nitrogen-containing oxygen-containing heterocyclic group and bicyclic
  • the nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group may be substituted with one or more groups selected from the substituent group C1.
  • C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group and C 3-8 cycloalkyl group of R 4 and R 5 are substituted with one or more groups selected from substituent group A1 May be.
  • the aryl group and monocyclic heterocyclic group of R 4 and R 5 may be substituted with one or more groups selected from substituent group B1.
  • the cyclic amino group of R 4 and R 5 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group D1.
  • the C 1-6 alkyl group of R a may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 1 and R 2 are the same or different, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, may be substituted Aryloxy group, optionally substituted C 1-6 alkylamino group, optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, optionally protected amino group, optionally protected A compound that is a hydroxyl group or an optionally protected carboxyl group is preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or an optionally protected group.
  • a compound that is a carboxyl group is more preferred.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms, or C 1 which may be substituted with one or more halogen atoms More preferred are compounds that are -6 alkoxy groups. Even more preferred are compounds wherein R 1 and R 2 are the same or different and are a C 1-6 alkyl group. Most preferred are compounds in which R 1 and R 2 are the same and are a methyl group.
  • R 3 represents an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group, an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group, substituted
  • a compound which is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted or a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group which may be substituted is preferable.
  • a compound in which R 3 is an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group or an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is more preferable. More preferred are compounds wherein R 3 is an optionally substituted thiazolyl group or an optionally substituted thiadiazolyl group.
  • R 3 represents the general formula [X] “In the formula, Z 3 represents a nitrogen atom or a group represented by the formula CH; Hydrogen atom, A halogen atom, A C 1-6 alkyl group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group F1, A C 2-6 alkenyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group F1, A C 2-6 alkynyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group F1, A C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group F1, An aroyl group optionally substituted by one or more groups selected from the substituent group G1; An ar C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group G1; An aryl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group G1; A monocyclic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group G1, or
  • A is substituted with one or more groups selected from the aroyl group and substituent group G1 which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group G1.
  • the aryl group may be substituted with one or more groups selected from the substituent group G1 and may be substituted with one or more groups selected from the monocyclic heterocyclic group or the substituent group G1. More preferred are compounds that are good bicyclic heterocyclic groups.
  • A is substituted with one or more groups selected from the benzoyl group and substituent group G2 which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group G2. More preferred is a compound which is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from a phenyl group or a substituent group G2.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted C 2 ⁇ 6 alkynyl groups, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl groups, or R 4 and R 5 are optionally substituted cyclic aminos formed together with the nitrogen atom to which they are attached. Compounds that are groups are preferred.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 4 and R 5 are formed together with the nitrogen atom to which they are attached. More preferred is a compound that is an optionally substituted cyclic amino group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1a, or R 4 and R 5 are bonded to each other More preferred is a compound which is a cyclic amino group which is formed together with a nitrogen atom to be substituted and which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group D1a. More preferred are compounds wherein R 4 and R 5 are the same or different and are a C 1-6 alkyl group. More preferred is a compound wherein R 4 is a methyl group and R 5 is an ethyl group.
  • X 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1a and may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1a.
  • 3-propylene group may be substituted with one or more groups selected from substituent group E1a, may be substituted with one or more groups selected from 1,4-butylene group or substituent group E1a
  • a preferable compound is a 1,5-pentylene group or a 1,6-hexylene group optionally substituted with one or more groups selected from the substituent group E1a.
  • X 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1b, 1,2-ethylene group optionally substituted with one or more groups selected from the substituent group E1b , 3-propylene group, may be substituted with one or more groups selected from substituent group E1b, may be substituted with one or more groups selected from 1,4-butylene group or substituent group E1b
  • a compound that is a 1,5-pentylene group or a 1,6-hexylene group optionally substituted with one or more groups selected from the substituent group E1b is more preferable.
  • X 1 is one or more C 1-6 alkyl optionally substituted 1,2-ethylene group in group, may be substituted by one or more C 1-6 alkyl groups 1,3-propylene group, one or more C 1-6 alkyl optionally substituted 1,4-butylene group in group, one or more C 1-6 alkyl groups may be substituted 1,5-pentylene group, or More preferred is a compound which is a 1,6-hexylene group optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl groups.
  • X 1 may be substituted with one or more C 1-6 alkyl groups may be substituted 1,2-ethylene group or one or more C 1-6 alkyl groups 1,3-propylene Even more preferred are compounds that are groups.
  • X 2 represents an oxygen atom, a methylene group, or a group represented by the general formula NR a , wherein R a represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an imino protecting group. Is preferred. A compound in which X 2 is an oxygen atom or a methylene group is more preferable.
  • a compound in which Z 1 and Z 2 are a group represented by the formula CH is preferred.
  • An antifungal agent means a substance capable of acting on a pathogenic fungus and suppressing or sterilizing its growth. It may be something that suppresses fungal growth or kills some fungi to reduce their number.
  • pathogenic fungi examples include yeast-like fungi, filamentous fungi, zygomycetes, and the like.
  • yeast-like fungi examples include Candida genus (Candida albicans, Candida glabrata, Candida giermondii, Candida crusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, etc.), Cryptococcus genus (such as Cryptococcus neoformans), Examples include the genus Malassezia (such as Malassezia fullfur) and the genus Trichosporon (such as Trichosporon and Asahi).
  • Aspergillus genus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus tereus, Aspergillus niguel, Aspergillus flavus, etc.), Trichophyton rubrum, Trichophyton Mentagrophytes, Trichophyton Tonslance, etc.
  • Genus Fusarium such as Fusarium solani
  • genus Sedsporium such as Sedosporum / Apiospermum
  • microspores such as Microsporum canis.
  • the zygomycete examples include the genus Mucor (mucor, plumbeus, etc.), the genus Rhizopus (eg, Rhizopus oryzae), and the genus Absidia (eg, Absidia cholinebifera).
  • the antifungal agent of the present invention exhibits an excellent antifungal action against bacterial species such as Candida, Aspergillus, and ringworm, and more excellent antifungal action against ringworm.
  • the antifungal agent of the present invention comprises Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Excellent antifungal activity against bacterial species such as Malassezia fluflu and Cryptococcus neoformans.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits excellent safety.
  • Safety is evaluated by various tests, for example, cytotoxicity test, hERG test, repeated dose toxicity test, cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, metabolism-dependent inhibition test, in vivo mouse micronucleus It can be evaluated by various safety tests selected from a test and an in vivo rat liver UDS test.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt of a commonly known basic group such as amino group or acidic group such as hydroxyl or carboxyl group.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid , Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethy
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, the present invention includes those isomers, It includes solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • the compound of the present invention is produced by a combination of methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • the compound of the general formula [1a] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [3] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include amides and ethers.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate. Preferred bases include sodium hydride and potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [3] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [2].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X 1 , Z 1 and Z 2 have the same meaning as described above. Have. "
  • Known compounds of general formula [4] include pyridine-3-boronic acid, 3- (methanesulfonamido) phenylboronic acid, thiophene-2-boronic acid, benzofuran-2-boronic acid, and 3-methoxyphenylboronic acid. It has been.
  • the compound of the general formula [4] is, for example, disclosed in JP-A-2003-206290 and The Journal of Organic Chemistry, 1995, Vol. 60, pp. 7508-7510. According to the method described in the above, it can manufacture from a corresponding halogeno body.
  • the compound of the general formula [1a] is reacted with the compound of the general formula [4] in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand.
  • a base in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand.
  • a ligand in the presence or absence of a ligand.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers and water.
  • the base used as desired includes, for example, organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate are listed. Preferred bases include triethylamine and sodium carbonate.
  • the amount of the base used if desired may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Examples include polymer-fixed organic palladium complexes such as supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetate) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II).
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triphenylphosphine and tritolylphosphine, etc.
  • Triarylphosphines alkylarylphosphines such as methyldiphenylphosphine, ethyldiphenylphosphine and diphenylpropylphosphine; trialkylphosphites such as trimethylphosphite, triethylphosphite and tributylphosphite; tricyclophosphines such as tricyclohexylphosphite Alkyl phosphites; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 1,3-bis Imidazolium salts such as 2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride; diketones such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone; amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine and triisopropylamine; 4,5-bis ( Diphenylphosphino) -9,9
  • the amount of the ligand used as desired may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [4] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [2]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • X 1a is a methylene group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1, and may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1.
  • 2-ethylene group, optionally substituted with one or more groups selected from substituent group E1 may be substituted with one or more groups selected from 1,3-propylene group, substituent group E1
  • R 1 , R 2 , R 3 , X 2 , Z 1 and Z 2 has the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [1b] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] with ammonia or an ammonium salt in the presence or absence of an acid and then reacting with a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides.
  • examples of the ammonium salt used include ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium formate, and ammonium acetate.
  • a preferable ammonium salt is ammonium acetate.
  • the amount of ammonia or ammonium salt used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [5].
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methanesulfone. Examples include acids and organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. A preferred acid is acetic acid.
  • the amount of the acid used as required may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [5].
  • the reducing agent used may be, for example, hydrogen; lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium hydride complex such as sodium borohydride; borane; sodium and sodium Amalgam etc. are mentioned.
  • Preferred reducing agents include hydrogenated complex compounds.
  • the amount of the reducing agent used may be 2 to 20 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [5]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [1c] can be produced by reacting the compound of the general formula [6] with the compound of the general formula [3] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include amides and ethers.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate. Preferred bases include sodium hydride and potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the amount of the compound of the general formula [3] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [6].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • N-methylethanolamine, N-ethylmethylamine, pyrrolidine and the like are known.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by reacting the compound of the general formula [7] with the compound of the general formula [8] in the presence of a base, in the presence or absence of a catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons, acetonitrile and water, which may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers, esters, alcohols and acetonitrile.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • Preferred bases include sodium bicarbonate, sodium hydride and potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [7].
  • the catalyst used as desired includes, for example, potassium iodide and sodium iodide.
  • a preferred catalyst includes potassium iodide.
  • the amount of the catalyst used as desired may be 0.01 to 10-fold mol, preferably 0.1 to 1-fold mol based on the compound of the general formula [7].
  • the amount of the compound of the general formula [8] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [7]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • N-methylethanolamine, N-ethylmethylamine, pyrrolidine and the like are known.
  • the compound of the general formula [1d] can be produced by reacting the compound of the general formula [5] with the compound of the general formula [8] in the presence of a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • the reducing agent used may be, for example, hydrogen; lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium hydride complex such as sodium borohydride; borane; sodium and sodium Amalgam etc. are mentioned.
  • Preferred reducing agents include hydrogenated complex compounds.
  • the amount of the reducing agent used may be 2 to 20 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [5]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compounds of the general formulas [1a], [1b], [1c] and [1d] thus obtained or their salts are, for example, condensed, added, oxidized, reduced, rearranged, substituted, halogenated, dehydrated.
  • it can be derived into another compound of the general formula [1] or a salt thereof by subjecting to a reaction known per se such as hydrolysis, or by appropriately combining these reactions.
  • A-1 As the compound of the general formula [Aa], 2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) oxirane and the like are known.
  • compounds of the general formula [8] N-methylethanolamine, N-ethylmethylamine, pyrrolidine and the like are known.
  • the compound of the general formula [Ab] is obtained by reacting a perchlorate with a compound of the general formula [Aa], then reacting with a compound of the general formula [8] in the presence or absence of an acid, and then reducing agent. It can manufacture by making it react.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and ethers.
  • examples of the perchlorate used include lithium perchlorate and sodium perchlorate.
  • a preferred perchlorate includes lithium perchlorate.
  • the perchlorate may be used in an amount of 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Aa].
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methanesulfone. Examples include acids and organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • a preferred acid is acetic acid.
  • the amount of the acid used as desired may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Aa].
  • the amount of the compound of the general formula [8] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [Aa].
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, hydrogenated complex compounds such as sodium cyanoborohydride and sodium borohydride, borane, sodium and sodium amalgam. Is mentioned. Preferred reducing agents include hydrogenated complex compounds.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Aa]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ab] with a dealkylating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • examples of the dealkylating agent used include salts composed of mineral acids and organic bases. Examples of the mineral acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid.
  • Examples of the organic base include dimethylaminopyridine, triethylamine, and pyridine. You may produce
  • Preferred dealkylating agents include salts consisting of mineral acid and pyridine, and salts consisting of hydrochloric acid and pyridine are more preferred.
  • the amount of the dealkylating agent to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ab]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 100 to 180 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • (B-1) As a compound of the general formula [Ba], 2-ethoxy-5-methylphenol and the like are known.
  • the compound of the general formula [Bc] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ba] with the compound of the general formula [Bb] in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • Examples of the acid used in this reaction include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, tin tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride and zinc chloride. .
  • a preferred acid is aluminum chloride.
  • the amount of the acid to be used is 2 to 10 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ba].
  • the amount of the compound of the general formula [Bb] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [Ba]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [Bd] can be produced by reacting the compound of the general formula [Bc] with a reducing agent in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • Examples of the acid used in this reaction include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, tin tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride and zinc chloride.
  • Preferred acids include trifluoroacetic acid and aluminum chloride.
  • the amount of the acid to be used is 2 to 10 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Bc].
  • the reducing agent to be used is not particularly limited as long as it is a reagent usually used for the reduction reaction of the carbonyl group, and preferably silicon such as triethylsilane and tetramethyldisiloxane is used.
  • the amount of the reducing agent to be used is 2 to 10 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Bc].
  • (C-1) 2,5-dimethyl-4-bromophenol and 4-bromo-2-methoxy-5-methylphenol are known as compounds of the general formula [Ca].
  • Vinyl butyl ether etc. are known as a compound of general formula [Cb].
  • the compound of the general formula [Cc] reacts with the compound of the general formula [Cb] in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. Can be manufactured.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include amides and water.
  • optionally used bases include, for example, inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate, and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, triethylamine and diisopropyl. Examples include ethylamine.
  • the amount of the base used as desired is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ca].
  • the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Examples include polymer-fixed organic palladium complexes such as supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetate) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.1 times mol for the compound of the general formula [Ca].
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triphenylphosphine and tritolylphosphine, etc.
  • Triarylphosphines alkylarylphosphines such as methyldiphenylphosphine, ethyldiphenylphosphine and diphenylpropylphosphine; trialkylphosphites such as trimethylphosphite, triethylphosphite and tributylphosphite; tricyclophosphines such as tricyclohexylphosphite Alkyl phosphites; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; 1,3-bis Imidazolium salts such as 2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride; diketones such as acetylacetone and octafluoroacetylacetone; amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine and triisopropylamine; 4,5-bis ( Diphenylphosphino) -9,9
  • the amount of the ligand used as desired may be 0.00001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.5 times mol, of the compound of the general formula [Ca].
  • the amount of the compound of the general formula [Cb] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ca].
  • This reaction is preferably carried out under an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere at 40-170. It may be carried out at 1 ° C. for 1 minute to 96 hours.
  • the compound of the general formula [Cd] can be produced by reacting the compound of the general formula [Cc] with a halogenating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers and water.
  • halogenating agent used in this reaction examples include halogen alone such as chlorine and bromine; imides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorophthalimide and N-bromophthalimide; -Hydantoins such as dibromo-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin; and sulfuryl chloride.
  • Preferable halogenating agents include imides.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Cc]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [Da] can be produced according to production method B-2.
  • the compound of the general formula [Db] can be produced by protecting the compound of the general formula [Da].
  • W.W. W. Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 370-424, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • the compound of the general formula [2b] can be produced by deprotecting the compound of the general formula [Dc].
  • Dc For example, W.W. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 370-424, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • X 1b represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group E1; R 1 , R 2 , R c , Z 1 and Z 2 are Have the same meaning as above. "
  • (E-1) 2,5-dimethyl-4-methoxybenzaldehyde and the like are known as compounds of the general formula [Ea].
  • a compound of the general formula [Eb] 2-butanone and the like are known.
  • the compound of the general formula [Ec] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ea] with the compound of the general formula [Eb] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols and water.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate. Preferred bases include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ea].
  • the amount of the compound of the general formula [Eb] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ea]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [Ed] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ec] with a reducing agent in the presence of a metal catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols.
  • the metal catalyst used in this reaction include palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide; nickel metals such as Raney nickel; and platinum salts such as platinum oxide.
  • a preferred metal catalyst is metal palladium.
  • the amount of the metal catalyst used may be 0.001 to 5 times the amount of the compound of the general formula [Ec] (W / W), preferably 0.01 to 1 times the amount (W / W).
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include hydrogen; formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate and triethylammonium formate; cyclohexene; and cyclohexadiene.
  • Preferred reducing agents include hydrogen and formate.
  • the amount of the reducing agent used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ec]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • (F-1) As compounds of the general formula [Fa], 2- (2,5-dimethylphenoxy) pyridine and 3- (2,5-dimethylphenoxy) pyridine are known.
  • the compound of the general formula [Fb] can be produced by reacting the compound of the general formula [Fa] with a formylating agent in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • examples of the acid used include tin tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride, and zinc chloride.
  • a preferred acid is aluminum chloride.
  • the amount of the acid to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Fa].
  • examples of the formylating agent used in this reaction include dichloromethyl methyl ether, N, N-dimethylformamide, and ethyl orthoformate.
  • a preferred formylating agent is dichloromethyl methyl ether.
  • the amount of the formylating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Fa]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [Ga] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the general formula [2] into a leaving group.
  • the compound of the general formula [Ga] can be produced by reacting with a sulfonyl chloride compound under or in the absence.
  • -Arylsulfonyl chlorides such as toluenesulfonyl chloride.
  • a preferred sulfonyl chloride compound is p-toluenesulfonyl chloride.
  • the amount of the sulfonyl chloride compound to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the base used as desired includes, for example, organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate are listed. Preferred bases include triethylamine and potassium carbonate.
  • the amount of the base used if desired may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the compound of the general formula [Ga] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with a halogenating agent.
  • a halogenating agent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphoryl chloride, boron tribromide, and carbon tetrabromide-triphenylphosphine.
  • the amount of the halogenating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the solvent used in these reactions is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, Examples include amides, aromatic hydrocarbons, and water, and these may be used as a mixture. Preferable solvents include amides. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [3a] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ha] with a cyanide compound.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons.
  • Examples of the cyanide compound used in this reaction include methylsulfonyl cyanide and (4-methylphenyl) sulfonyl cyanide.
  • Preferred cyanide compounds include (4-methylphenyl) sulfonyl cyanide.
  • the amount of the cyanide compound used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ha]. This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 100 to 180 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • Known compounds of the general formula [Ia] include benzoic acid and 4-pyridinecarboxylic acid.
  • the compound of the general formula [Ib] can be produced by reacting the compound of the general formula [3] with ammonia or an ammonium salt in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers and amides.
  • Preferred condensing agents include halogenating agents.
  • the amount of the condensing agent used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ia].
  • the base used as desired includes, for example, organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate are listed.
  • a preferred base is potassium carbonate.
  • the amount of the base used as desired may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ia].
  • ammonium salts include ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium acetate.
  • the amount of ammonia or ammonium salt used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound of general formula [Ia].
  • This reaction may be performed in the presence of a reaction accelerator.
  • the reaction accelerator include 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • the amount of the reaction accelerator used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ia]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and aromatic hydrocarbons.
  • the amount of the compound of general formula [Ic] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [Ib]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • (J-1) Benzamidoxime and the like are known as compounds of the general formula [Ja].
  • the compound of the general formula [Jb] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ja] with thiocarbonylimidazole in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include esters and halogenated hydrocarbons.
  • the amount of thiocarbonylimidazole to be used is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ja].
  • examples of the acid used include titanium tetrachloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride, and zinc chloride.
  • Preferred acids include titanium tetrachloride and aluminum chloride.
  • the amount of the acid to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ja]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [3c] can be produced by reacting the compound of the general formula [Jb] with a dehydrating agent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and aromatic hydrocarbons.
  • examples of the dehydrating agent used include phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, and thionyl chloride.
  • Preferred dehydrating agents include phosphoryl chloride and thionyl chloride.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Jb].
  • the base used as desired includes, for example, organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate are listed.
  • a preferred base is pyridine.
  • the amount of the base used as desired may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Jb]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • Benzamidine and the like are known as compounds of the general formula [Ka].
  • Perchloromethyl mercaptan is known as a compound of the general formula [Kb].
  • the compound of the general formula [3c] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ka] with the compound of the general formula [Kb] in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons.
  • Examples of the base used in this reaction include organic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine; sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • a preferred base is sodium hydroxide.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 times mol, preferably 3 to 10 times mol, of the compound of the general formula [Ka].
  • the amount of the compound of general formula [Kb] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [Ka]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • (L-1) 2,5-bis (bromomethyl) -1,4-dimethylbenzene and the like are known as compounds of the general formula [La].
  • the compound of the general formula [Lb] can be produced by reacting the compound of the general formula [La] with a cyano compound.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons, dimethyl sulfoxide and water, which may be used as a mixture. Preferred solvents include amides and dimethyl sulfoxide.
  • examples of the cyano compound used include sodium cyanide and potassium cyanide.
  • a preferable cyano compound is sodium cyanide.
  • the amount of the cyano compound to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [La]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • (L-2) As compounds of the general formula [Lc], 5-phenyl-1,3-oxathiol-2-one, 5-phenyl-1,3,4-oxathiazol-2-one and the like are known.
  • the compound of the general formula [Ld] can be produced according to production method H.
  • the compound of the general formula [Le] can be produced by reacting the compound of the general formula [Ld] with a C 1-6 alcohol in the presence of an activating agent and then reacting with water.
  • examples of the activator used include chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, and chlorotributylsilane.
  • a preferred activator is chlorotrimethylsilane.
  • the amount of the activator used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ld].
  • the C 1-6 alcohol used for example, methanol, ethanol, straight-chain or branched C 1-6 alcohols such as propanol and isopropyl alcohol.
  • Preferred C 1-6 alcohols include methanol and ethanol.
  • the amount of C 1-6 alcohol used may be 1 to 10 moles compared to the compound of the general formula [Ld], but it is preferably used as a solvent.
  • the amount of water used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Ld]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 20 to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours.
  • the compound of the general formula [5b] can be produced by reacting the compound of the general formula [Le] with a reducing agent in the presence of a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include aliphatic hydrocarbons and ethers.
  • examples of the reducing agent used include metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, trialkylaluminum hydride, tin hydride compound, and hydrosilane.
  • a preferred reducing agent is diisobutylaluminum hydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Le]. This reaction may be carried out at -78 to 0 ° C, preferably -78 to -50 ° C for 10 minutes to 48 hours.
  • (M-1) As a compound of the general formula [Ma], 1-chloromethyl-2,5-dimethylbenzene and the like are known.
  • the compound of the general formula [Mb] can be produced according to production method L-1.
  • the compound of the general formula [Mc] can be produced by reacting the compound of the general formula [Mb] with diethyl phosphorodithioic acid or the like in the presence of an acid. This reaction may be performed by the method described in WO 06/137658 and Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, pp. 271-2720, 1990, or the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethers.
  • the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and methanesulfonic acid and Examples thereof include organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • a preferred acid is hydrochloric acid.
  • the amount of the acid used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 20 times mol, of the compound of the general formula [Mb].
  • the amount of diethylphosphorodithioic acid to be used is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [Mb]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters, amides , Aromatic hydrocarbons and water, and these may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include alcohols.
  • the amount of the compound of the general formula [Md] used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol for the compound of the general formula [Mc]. This reaction may be carried out at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 10 minutes to 48 hours.
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • examples of such salts include the same salts as the salts of the compound of the general formula [1].
  • a compound having a substituent that can be protected such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, is previously protected with a normal protecting group.
  • these protecting groups can be removed by a method known per se.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, It can be administered orally or parenterally in the form of a patch, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg daily may be divided into 1 to several doses. Good.
  • Test Example The susceptibility test of fungi to the test substance was performed by a micro liquid dilution method according to the Clinical and Laboratory Standards Institute method.
  • the microplate was prepared by the method (A) or (B).
  • the medium used for the sensitivity test was RPMI1640 (RPMI / MOPS) adjusted to pH 7.0 with 0.165 mol / L morpholine propanesulfonic acid (MOPS) and 50% sodium hydroxide.
  • the test substance was dissolved in DMSO, diluted 2-fold serially with DMSO on a 96-well microplate, and then dispensed at 1 ⁇ L into a 96-well microplate.
  • Trichophyton rubrum NBRC 5467 stored at 5 ° C. or ⁇ 80 ° C. was diluted with RPMI / MOPS to prepare an inoculum (about 2 ⁇ 10 3 CFU / mL). 199 ⁇ L of the inoculum solution was dispensed into each well to prepare a microplate containing a predetermined concentration of the test substance, medium and cells.
  • the medium used for the susceptibility test is a final concentration of 0.165 mol / L morpholine propane sulfonic acid (MOPS) and 1.1 times RPMI1640 (1.1 ⁇ RPMI / MOPS) adjusted to pH 7.0 with 50% sodium hydroxide. did.
  • test substance was dissolved in DMSO, diluted 2-fold serially with DMSO on a 96-well microplate, and then dispensed at 1 ⁇ L into a 96-well microplate.
  • 1.1 ⁇ RPMI / MOPS was dispensed into each well at 179 ⁇ L.
  • C. albicans TIMM 1623 stored at ⁇ 80 ° C. was diluted with sterile physiological saline to prepare an inoculum solution (about 1 ⁇ 10 4 CFU / mL).
  • A. fumigatus TIMM 0063 stored at 5 ° C. was diluted with sterile physiological saline to prepare an inoculum solution (about 1 ⁇ 10 5 CFU / mL).
  • rubrum NBRC 5467 stored at 5 ° C. or ⁇ 80 ° C. was diluted with sterile physiological saline to prepare an inoculum (about 2 ⁇ 10 4 CFU / mL). 20 ⁇ L of the inoculum solution was dispensed into each well to prepare a microplate containing a predetermined concentration of the test substance, medium and cells.
  • C. albicans and A. fumigatus were cultured at 35 ° C. for 2 days.
  • T. rubrum was cultured at 35 ° C for 4 days. After completion of the culture, the MIC was visually determined. The MIC of C. albicans and A.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Kanto Chemical Co., Inc., silica gel 60 (spherical, 63-210 ⁇ m); the carrier in basic silica gel column chromatography is Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., silica gel, FL100D; the carrier in reverse phase silica gel column chromatography is YMC Co., Ltd., ODS-AM120-S50. Flash column chromatography was performed by Yamazen Corporation, medium pressure liquid chromatograph, YFLC-Wprep2XY. N.
  • the silica gel column is Yamazen Corporation, High Flash Column, W001, W002, W003 or W004; the basic silica gel column is Yamazen Corporation, High Flash Column, W091, W092 or W093.
  • the carrier in silica gel chromatography is silica gel 60N manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., SANP Cartridge HP-sil manufactured by Biotage Co., Ltd., or Reveleris manufactured by GRACE Co., Ltd.
  • Silica Cartridge and NH-type silica gel chromatography support used were Chromatrex NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. or SANP Cartridge KP-NH manufactured by Biotage Co., Ltd.
  • Silica gel preparative thin layer chromatography are, Merck Co.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • Reference example 1 Dissolve 0.40 g of 5- (4-tert-butylphenyl) -1,3,4-oxathiazol-2-one in 8.0 mL of decahydronaphthalene, add 0.31 g of tosyl cyanide at room temperature, and heat at 140 to 160 ° C. for 1 hour. Stir for 40 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, the solid is collected by filtration, washed with hexane, and pale brown solid 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2 Thus, 0.34 g of 4-thiadiazole was obtained.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and 10 mL of ethyl acetate, 10 mL of methanol, 200 mL of saturated aqueous sodium chloride solution and 50 mL of water were added.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 100 mL of a chloroform-methanol (9: 1) solution.
  • the organic layer and the extract were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 50 mL of ethyl acetate-methanol (9: 1), a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.5 g of a brown oil.
  • To the obtained oily substance 30 mL of tetrahydrofuran and 10 mL of water were added, 1.5 g of N-bromosuccinimide was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Water and 30 mL of ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the extract was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ value: 1.11 (3H, t, J 6.8 Hz), 2.30-2.36 (6H, m), 2.48-2.58 (4H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.58 (1H, s), 10.51 (1H, s).
  • the aqueous layer was washed with ethyl acetate, ethyl acetate and water were added, the pH was adjusted to 12.3 with 20% aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer and the extract were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 94 mg of a pale yellow oil 1- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) pentan-3-amine. It was.
  • the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aqueous layer was adjusted to pH 6 by adding 1 mol / L hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 5- [tert-butyl (methyl) amino] as a brown solid 0.51 g of pyrazine-2-carboxylic acid was obtained.
  • the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Triethylamine 0.56 mL and trifluoroacetic anhydride 0.28 mL were added to a chloroform 10 mL solution of the obtained pale yellow solid, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • a colorless solid 6-tert-butylpyridazine-3-carbonitrile 84 mg and a pale yellow solid 5-tert-butylpyridazine-3-carbonitrile 0.12 g were obtained.
  • Reference Example 161 A mixture of 1.3 g of ethyl 4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3-cyclohexenecarboxylate and 26 mL of 1,4-dioxane was added to 0.65 g of 4- (carbamoyl) phenylboronic acid, 1.3 g of sodium carbonate, tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium (0) 0.23 g and water 6.5 mL were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Reference Example 166 A mixture of 0.31 g of 4- (2-bromoacetyl) benzoic acid and 3 mL of thionyl chloride was heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and excess thionyl chloride was removed azeotropically using toluene. To the residue, 3 ml of tetrahydrofuran was added, and under ice-cooling, 0.20 g of 40% aqueous methylamine solution and 1 mL of tetrahydrofuran were added and stirred for 1 hour.
  • Example 1 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine 95 mg and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) To a 4.0 mL N, N-dimethylformamide solution in 52 mg -2,5-dimethylphenol hydrochloride was added 87 mg potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 85 to 95 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 2 0.26 g of 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol 0.21
  • N N-dimethylformamide
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole 0.20 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,
  • N, N-dimethylformamide solution of 0.10 g of 5-dimethylphenol 24 mg of 60% sodium hydride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C. for 2 hours. Stir at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 3- (4-Cyclopropylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole 0.15 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5 -To a solution of 0.10 g of dimethylphenol hydrochloride in 4.0 mL of N, N-dimethylformamide was added 50 mg of 60% sodium hydride at room temperature, and the mixture was stirred at 50-60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 5 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole 0.12 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-
  • N N-dimethylformamide
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and chloroform were added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • Example 6 0.10 g of 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl )
  • 2-tert-butyl-5- 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl )
  • N-dimethylformamide 92 mg of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 90-100 ° C. for 4 hours 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 7 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine 28 mg and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) To a solution of 16 mg of -2-methoxy-5-methylphenol in 1.0 mL of N, N-dimethylformamide was added 30 mg of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 90-100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 8 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrimidine 0.15 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl ) To a 1.5 mL N, N-dimethylformamide solution of 75 mg of 2-methoxy-5-methylphenol, add 0.14 g of potassium carbonate at room temperature, stir at 50-60 ° C for 1 hour, and stir at 90-100 ° C for 1 hour. did. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 9 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrimidine 0.15 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl ) To a solution of 0.10 g of 2,5-dimethylphenol hydrochloride in 2.0 mL of N, N-dimethylformamide was added 0.17 g of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 10 To a solution of 0.16 g of 2-tert-butyl-5- (5-(((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine in 4.0 mL of N, N-dimethylformamide at room temperature 4- (2- (Ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride 87 mg and potassium carbonate 0.15 g were added, and the mixture was stirred at 90-100 ° C. for 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 11 (5-((4-Methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) (phenyl) methanone 15 mg and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-
  • N N-dimethylformamide
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated and washed twice with water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 12 Of 0.11 g 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 72 mg 4- (3-aminopentyl) -2,5-dimethylphenol To a 2.0 mL solution of N, N-dimethylformamide was added 0.14 g of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 70-80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, washed twice with water, saturated aqueous sodium chloride solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 13 3-((1E) -3,3-Dimethylbut-1-en-1-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole 0.15 g and 4- (2- ( Ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride 0.11 g in N, N-dimethylformamide 3.0 mL solution was added 60% sodium hydride 56 mg at room temperature, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 2 hours. did. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 14 5-((4-Methylphenyl) sulfonyl) -3- (prop-1-in-1-yl) -1,2,4-thiadiazole 0.15 g and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl)
  • N-dimethylformamide 0.22 g of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 15 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole 14 mg and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -5-methyl
  • N-dimethylformamide 14 mg of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 1 hour and 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 16 0.10 g of 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 0.10 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride, To a 2.0 mL solution of N-dimethylformamide were added 0.18 g of potassium carbonate and 1.0 mL of N, N-dimethylformamide at room temperature, and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • Example 17 N, N of 0.12 g of 5-chloro-3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole and 0.11 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol -To 2.2 mL of dimethylformamide was added 25 mg of 60% sodium hydride at room temperature, and the mixture was stirred at 40-50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 18 To a solution of 52 mg of 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 50 mg of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol in 1.0 mL of N, N-dimethylformamide Then, 67 mg of potassium carbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 110 to 120 ° C. for 1 hour and 35 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 19 N, N-dimethylformamide of 0.11 g of 2-chloro-4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole and 0.10 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol
  • 23 mg of 60% sodium hydride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 40-50 ° C. for 6 hours 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 20 N, N-dimethylformamide of 0.11 g of 2-chloro-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazole and 0.10 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol
  • 60% sodium hydride 23 mg
  • dipivaloylmethane 0.10 mL
  • cesium carbonate 0.39 g
  • the organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 21 To a suspension of 98 mg of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride in 2.0 mL of N, N-dimethylformamide was added 98 mg of potassium tert-butoxide at room temperature, and 50 ° C. For 15 minutes. To the reaction mixture was added 0.10 g of 4- (4-tert-butylphenyl) -2-chloro-1,3-thiazole at 50 ° C., and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 1 hour 40 minutes and at 70 ° C. for 3 hours 10 minutes. .
  • Example 22 81 mg of 4- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -N-methylbenzamide and 72 mg of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol N , N-dimethylformamide (2.0 mL) was added with 60% sodium hydride (17 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 40-50 ° C for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 23 35 mg of 4- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) benzoic acid and 45 mg of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol N, N-
  • dimethylformamide solution 18 mg was added at room temperature, followed by stirring at 50-60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and water and toluene were added.
  • the aqueous layer was separated and adjusted to pH 6 by blowing carbon dioxide.
  • Example 24 N, N-dimethylformamide of 8.1 mg of 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 5.0 mg of 5- (2-ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-hydroxy-4-methylbenzonitrile
  • 1.4 mg of 60% sodium hydride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 40-50 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 25 2- (4-((3-Bromo-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine 65 mg dioxane 1.0 mL and water To a mixed solution of 0.73 mL, 0.27 mL of a 2 mol / L sodium carbonate aqueous solution and 24 mg of 2-furanboronic acid were added at room temperature. Under a nitrogen atmosphere, 10 mg of tetra (triphenylphosphine) palladium was added to the mixture, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux.
  • tetra (triphenylphosphine) palladium was added to the mixture, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux.
  • Example 26 tert-Butyl (4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenyl) carbamate 93 mg of N, N-dimethylformamide 2.0 mL was added at room temperature with 18 mg of 60% sodium hydride. And stirred at room temperature for 20 minutes. To the reaction mixture, 0.17 g of 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • tert-butyl (3- (4-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) (4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenyl )
  • To a solution of 97 mg of carbamate in 1.0 mL of ethyl acetate was added 2.0 mL of a 3.7 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution at room temperature, and the mixture was stirred at 50-60 ° C. for 3 hours and 20 minutes.
  • Example 28 (2,5-dimethyl-4-((4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl) methyl) phenyl) pentan-3-one 90 mg N, N-dimethylformamide 4.0
  • 55 mg of ammonium acetate and 68 ⁇ L of acetic acid were added at room temperature
  • 0.15 g of sodium triacetoxyborohydride was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours and 20 minutes.
  • ethyl acetate and 20 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added.
  • Example 29 In the same manner as in Example 28, from 1- (4-((4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl) methyl) -2,5-dimethylphenyl) pentan-3-one 1- (4-((4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl) methyl) -2,5-dimethylphenyl) pentan-3-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 30 In the same manner as in Example 3, 2- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (pyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl)- N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 31 In the same manner as in Example 3, 3- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl)- N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 32 In the same manner as in Example 3, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (1,3-thiazol-4-yl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (Methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (1,3-thiazol-4-yl) -1,2,4-thiadiazole) 5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 33 In the same manner as in Example 3, 2- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (pyridin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl)- N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 34 In the same manner as in Example 3, 4- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl)- N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 35 In the same manner as in Example 3, 3- (2-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (2-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 36 In the same manner as in Example 24, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl ) Amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) Oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 37 In the same manner as in Example 3, 3- (4-methoxyphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to N-ethyl-2- (4-((3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 38 In the same manner as in Example 3, 3- (3-chlorophenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl ) -2,5-dimethylphenol to 2- (4-((3- (3-chlorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 39 In the same manner as in Example 3, 3- (3-methoxyphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol to N-ethyl-2- (4-((3- (3-methoxyphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 40 In the same manner as in Example 3, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl ( Methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (3-trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl ) Oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 41 In the same manner as in Example 3, 3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2- (4-((3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)- 1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 42 In the same manner as in Example 4, 3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2 2- (4-((3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1,2,4-) from-(ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride Thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 43 In the same manner as in Example 4, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1,2,4-thiadiazole and 4- 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2) from (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -Yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 44 In the same manner as in Example 4, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (2-naphthyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl ) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (2-naphthyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 45 In the same manner as in Example 3, 3- (4-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (2,5-dihydro- 1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 5- (4- (2- (2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenoxy ) -3- (4-Methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole hydrochloride was obtained.
  • Example 46 In the same manner as in Example 4, 3- (3-chloro-4-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl ( 2- (4-((3- (3-chloro-4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) from methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -2,5-Dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 47 In the same manner as in Example 4, 3- (4-cyclohexylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (4-((3- (4-cyclohexylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 48 In the same manner as in Example 4, 3- (4-ethylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to N-ethyl-2- (4-((3- (4-ethylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5 -Dimethyl-phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 49 In the same manner as in Example 4, 3- (biphenyl-4-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ) Ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (biphenyl-4-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 50 In the same manner as in Example 4, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (1-naphthyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl ) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (1-naphthyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 51 In the same manner as in Example 4, 4- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) benzonitrile and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ) Ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 4- (5- (4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenoxy) -1,2,4-thiadiazole- 3-yl) benzonitrile hydrochloride was obtained.
  • Example 52 In the same manner as in Example 4, 6- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) quinoline and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (quinolin-6-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride ) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 53 In the same manner as in Example 4, 3- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) quinoline and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (quinolin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride ) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 54 In the same manner as in Example 4, 3- (4-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (4-((3- (4-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 55 In the same manner as in Example 4, 3- (4-heptylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to N-ethyl-2- (4-((3- (4-heptylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5 -Dimethylphenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 56 In the same manner as in Example 4, 3- (1-benzothiophen-5-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl ( 2- (4-((3- (1-benzothiophen-5-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) from methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 57 In the same manner as in Example 4, 2- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) quinoline and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (quinolin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride ) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 58 In the same manner as in Example 3, 3- (4-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 2-ethoxy-4- (2- (ethyl ( Methyl) amino) ethyl) -5-methylphenol to 2- (5-ethoxy-2-methyl-4-((3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) Phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 59 In the same manner as in Example 4, 3- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4- 2- (4-((3- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxole) from thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -5-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 60 In the same manner as in Example 4, 3- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- ( 2- (4-((3- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -1,2,2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride 4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 61 In the same manner as in Example 1, 3- (4-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 1- (2- (4-hydroxy-2, 5-dimethylphenyl) ethyl) azetidin-3-ol to 1- (2- (2,5-dimethyl-4-((3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) Oxy) phenyl) ethyl) azetidin-3-ol was obtained.
  • Example 62 In the same manner as in Example 4, 3- (1-benzofuran-5-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl ) Amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (1-benzofuran-5-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2 , 5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 63 In the same manner as in Example 2, 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2-((2-hydroxy 2-((2- (4-((3- (4-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazole-5) from ethyl) (methyl) amino) ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol -Yl) oxy) -5-methoxy-2-methyl) phenyl) ethyl) (methyl) amino) ethanol hydrochloride was obtained.
  • Example 64 In the same manner as in Example 1, 3-benzyl-5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2, 5-Dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3-benzyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 65 In the same manner as in Example 4, 3- (2,4-difluorophenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl)) Amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5 -Dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 66 In the same manner as in Example 4, 2-methyl-2- (4- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) phenyl) propanenitrile and 4-methyl From (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol hydrochloride to 2- (4- (5- (4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2- Methoxy-5-methylphenoxy) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) phenyl) -2-methylpropanenitrile hydrochloride was obtained.
  • Example 67 In the same manner as in Example 1, 3- (1-methyl-1-phenylethyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl ( Methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (1-methyl-1-phenylethyl) -1,2,4-thiadiazole) 5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 68 In the same manner as in Example 4, 3- (3,3-dimethylbut-1-in-1-yl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- ( 2- (4-((3- (3,3-dimethylbut-1-in-1-yl) -1,2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol hydrochloride, 2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -5-methoxy-2-methylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine was obtained.
  • Example 69 In the same manner as in Example 1, 3- (4-methylcyclohexyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (4-methylcyclohexyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) from ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 70 In the same manner as in Example 1, 3- (4- (1-adamantyl) phenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl ( 2- (4-((3- (4- (1-adamantyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) from methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride -2,5-Dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 71 In the same manner as in Example 1, 5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -3- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4 -(2- (Ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (2,3,5,6-tetrafluoro- 4-Methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 72 In the same manner as in Example 1, 3- (3-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl)) Amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (3-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5 -Dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 73 In the same manner as in Example 1, 3- (3,3-dimethylbutyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl)) Amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (3,3-dimethylbutyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5 -Dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 74 In the same manner as in Example 1, 2-methyl-2- (4- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) phenyl) propanenitrile and 4-methyl (2- (Ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((5- (4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5 -Dimethylphenoxy) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) phenyl) -2-methylpropanenitrile hydrochloride was obtained.
  • Example 76 In the same manner as in Example 1, 2- (1-methylcyclohexyl) -5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- ( 2- (2,5-Dimethyl-4-((3- (5- (1-methylcyclohexyl) pyrazin-2-yl) from 2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride ) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 77 In the same manner as in Example 1, 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- (2-azetidine -1-ylethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (5- (4-((2-azetidin-1-ylethyl) -2,5-dimethylphenoxy) -1,2,4-thiadiazole- 3-yl) -5-tert-butylpyrazine hydrochloride was obtained.
  • Example 78 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl)- 2,5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl)- N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 79 In the same manner as in Example 19, 2-chloro-4-phenyl-1,3-thiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol were converted into 2- (2, 5-Dimethyl-4-((4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 80 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (3-furyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol To N-ethyl-2- (4-((3- (3-furyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-methylethanamine hydrochloride Got.
  • Example 81 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (3-thienyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol To 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (3-thienyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride Got.
  • Example 82 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (2-thienyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol To 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (2-thienyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride Got.
  • Example 83 2- (4-((3- (4-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-methylethanamine hydrochloride 50 mg
  • 25 mg of ethyl formimidate hydrochloride and 64 ⁇ L of triethylamine were added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 4 hours.
  • 64 ⁇ L of triethylamine was added and heated to reflux for 1 hour, and 25 mg of ethyl formimidate hydrochloride was added and heated to reflux for 1 hour.
  • Example 84 In the same manner as in Example 17, from 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 2,5-dimethyl-4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) phenol to 5- (2,5 -Dimethyl-4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) phenoxy) -3-phenyl-1,2,4-thiadiazole hydrochloride was obtained.
  • Example 85 In a similar manner as in Example 18, 2-tert-butyl-5-chloro-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol -(4-((3-tert-butyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 86 In the same manner as in Example 17, from 2-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 2-chloro-4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -5-methylphenol -(5-Chloro-2-methyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 87 In the same manner as in Example 17, from 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -5-fluoro-2-methylphenol to N -Ethyl-2- (2-fluoro-5-methyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 88 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethyl Phenol to N-ethyl-2- (4-((3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-methylethanamine The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 89 In the same manner as in Example 17, 2-chloro-3- (1,2-4-thiadiazole) and 5-chloro-4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-methylphenol -(2-Chloro-5-methyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 90 In the same manner as in Example 17, from 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-fluoro-5-methylphenol to N -Ethyl-2- (5-fluoro-2-methyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 91 In the same manner as in Example 17, 3- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -5-fluoropyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol to N-ethyl-2- (4-((3- (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 92 In the same manner as in Example 17, from N-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (cyclopropyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol to N- (2- (2,5-Dimethyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) ethyl) -N-methylcyclopropanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 93 In the same manner as in Example 17, 5- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrimidine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethyl Phenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3-pyrimidin-5-yl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride Salt was obtained.
  • Example 94 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (3-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethyl Phenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (3-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 95 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (1H-imidazol-1-yl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2, 5-dimethylphenol to N-ethyl-2- (4-((3- (1H-imidazol-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 96 In the same manner as in Example 17, 3- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -5-methylpyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (5-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 97 In the same manner as in Example 17, 5- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methylpyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (6-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 98 In the same manner as in Example 17, 3- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -5-methoxypyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol to N-ethyl-2- (4-((3- (5-methoxypyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 99 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol to 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 100 In the same manner as in Example 17, from 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) propyl) -2,5-dimethylphenol to 1- ( 2,5-Dimethyl-4-((3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylpropan-2-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 101 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (4-chlorophenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol To 2- (4-((3- (4-chlorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride Got.
  • Example 102 In the same manner as in Example 17, 3- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -5-cyclopropylpyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl)- 2,5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (5-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethyl Phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 103 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (1H-pyrrol-1-yl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2, 5- (2,5-dimethyl-4-((3- (1H-pyrrol-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N from 5-dimethylphenol hydrochloride -Ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 104 In the same manner as in Example 17, 3-chloro-5- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyridine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2 , 5-dimethylphenol hydrochloride to 2- (4-((3- (5-chloropyridin-3-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 105 In the same manner as in Example 17, 1- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) piperidine and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethyl 2- (2,5-dimethyl-4-((3- (3- (piperidin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) phenyl) -N-ethyl from phenol hydrochloride -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 106 In the same manner as in Example 17, 5-chloro-3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2-methoxy-5 -Methylphenol to N-ethyl-2- (5-methoxy-2-methyl-4-((3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) -N-methylethanamine The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 107 In the same manner as in Example 4, 3- (4-methylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 2-chloro-4- (2- (ethyl ( Methyl) amino) ethyl) -5-methylphenol hydrochloride to 2- (5-chloro-2-methyl-4-((3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) Oxy) phenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 108 In the same manner as in Example 4, 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 2-chloro-4- (2- ( 2- (4-((3- (4-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -5 from ethyl (methyl) amino) ethyl) -5-methylphenol hydrochloride -Chloro-2-methylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 109 In the same manner as in Example 3, 3- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) quinoline and 4- (2- (ethyl (methyl) amino) Ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol to N-ethyl-2- (5-methoxy-2-methyl-4-((3- (quinolin-3-yl) -1,2,4-thiadiazole-5 -Yl) oxy) phenyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 110 Suspension of 2.0 mL of 1,2-dichlorobenzene of 0.10 g of 4-chloro-7- (trifluoromethyl) quinoline and 0.32 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride To the suspension was added 0.32 g of 4-dimethylaminopyridine at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, hexane and ethyl acetate were added, insolubles were filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 111 To a suspension of 0.88 g of 4,7-dichloroquinoline and 0.98 g of 4- (2- (ethyl (methyl) amino) ethyl) -2,5-dimethylphenol hydrochloride in 18 mL of dimethyl sulfoxide was added 4.0 g of cesium carbonate at room temperature. The mixture was stirred at 60 to 120 ° C. for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 112 In the same manner as in Example 4, 3- (4-tert-butylphenyl) -5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazole and 2,5-dimethyl-4- (2 -(Methylamino) ethyl) phenol to 2- (4-((3- (4-tert-butylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) oxy) -2,5-dimethylphenyl)- N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 113 To a 2.0 mL N, N-dimethylformamide solution of 0.10 g of 4- (2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenol at room temperature, 5-chloro-3-phenyl-1,2, , 4-thiadiazole (0.10 g) and 60% sodium hydride (22 mg) were added, and the mixture was stirred at 40-50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 114 To a solution of 0.16 g of 4- (2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2-methoxy-5-methylphenol in 3.2 mL of N, N-dimethylformamide at room temperature, 5-chloro-3-phenyl-1 , 2,4-thiadiazole 0.15 g and 60% sodium hydride 33 mg were added, and the mixture was stirred at 40-50 ° C. for 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and water and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ethyl acetate and 0.10 mL of 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution were added, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate and diethyl ether were added to the obtained residue, and the solid was collected by filtration to give a brown solid of 5- (4- (2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2-methoxy-5. -Methylphenoxy) -3-phenyl-1,2,4-thiadiazole hydrochloride 57 mg was obtained.
  • Example 115 In the same manner as in Example 114, 5-chloro-3-phenyl-1,2,4-thiadiazole and 4- (2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2, 5-dimethylphenol to 5- (4- (2- (4,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenoxy) -3-phenyl-1,2,4-thiadiazole The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 116 In a manner similar to that in Example 114, 2-tert-butyl-5- (5-((4-methylphenyl) sulfonyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine and 4- (2- ( 4,5-dimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenol to 2-tert-butyl-5- (5- (4- (2- (4,5-dimethyl-1H- Imidazole-1-yl) ethyl) -2,5-dimethylphenoxy) -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine hydrochloride was obtained.
  • Example 117 To a 2.0 mL solution of (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde in 2.0 mL of chloroform, 2- (methylamino ) 21 ⁇ L of ethanol and 55 mg of sodium triacetoxyborohydride were added and stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 118 In the same manner as in Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and 1-methyl From piperazine 1- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -4-methyl Piperazine hydrochloride was obtained.
  • Example 119 In the same manner as in Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and N-allyl From methylamine, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -N— Methylprop-2-en-1-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 120 In the same manner as in Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and 2- ( From methylamino) acetic acid, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl]- N-methylglycine hydrochloride was obtained.
  • Example 121 In the same manner as in Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and N-methyl From isobutylamine, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -N, 2-Dimethylpropan-1-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 122 In a similar manner to Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and N-ethyl From isopropylamine, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -N— Ethylpropan-2-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 123 In a similar manner to Example 117, (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde and N-ethyl From propylamine, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -N— Ethylpropan-1-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 124 (2,5-Dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde 47 mg in chloroform 1.5 mL solution was added N-isopropylmethylamine. 43 ⁇ L and 88 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 125 To a solution of 0.10 g of (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) acetaldehyde in 2.0 mL of chloroform and 1.0 mL of methanol, 2- (Fluoroethyl) amine (37 mg) and sodium triacetoxyborohydride (98 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. To the reaction mixture were added 37% aqueous formaldehyde solution 0.14 mL and 98 mg sodium triacetoxyborohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform, the organic layer was separated with a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 126 (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) acetaldehyde 63 mg in chloroform 2.0 mL solution Then, 40 mg of dimethylamine hydrochloride was added and after stirring for 15 minutes, 0.11 g of sodium triacetoxyborohydride was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 127 In the same manner as in Example 117, (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From acetaldehyde and N-isopropylmethylamine, N- [2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ - 2,5-Dimethylphenyl) ethyl] -N-methylpropan-2-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 128 In the same manner as in Example 117, (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From acetaldehyde and 2- (methylamino) ethanol, 2- ⁇ [2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] Oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethyl] (methyl) amino ⁇ ethanol hydrochloride was obtained.
  • Example 129 In the same manner as in Example 117, (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From acetaldehyde and 2-methylazetidine hydrochloride, 2-tert-butyl-5- (5- ⁇ 2,5-dimethyl-4- [2- (2-methylazetidin-1-yl) ethyl] phenoxy ⁇ -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine hydrochloride was obtained.
  • Example 130 In the same manner as in Example 117, (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From acetaldehyde and 3-methylazetidine hydrochloride, 2-tert-butyl-5- (5- ⁇ 2,5-dimethyl-4- [2- (3-methylazetidin-1-yl) ethyl] phenoxy ⁇ -1,2,4-thiadiazol-3-yl) pyrazine hydrochloride was obtained.
  • Example 131 (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] methyl ⁇ phenyl) 0.13 g of methyl acetate in a 20 mL toluene solution at ⁇ 78 ° C. 1.0 mL of 1 mol / L diisobutylaluminum hydride was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 132 (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] methyl ⁇ phenyl) methyl acetate 20 mg in toluene 4.0 mL Then, 72 ⁇ L of 1 mol / L diisobutylaluminum hydride was added dropwise at ⁇ 78 ° C. and stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture, 0.20 mL of methanol was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Example 133 To a 1.2 mL chloroform solution of 61 mg 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl trifluoromethanesulfonate , 63 mg of dimethylamine hydrochloride and 0.14 mL of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 135 In the same manner as in Example 134, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy from ethyl and N- (2-methoxyethyl) methylamine ⁇ Phenyl) -N- (2-methoxyethyl) -N-methylethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 137 In the same manner as in Example 134, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and pyrazole, 5- ⁇ 2,5-dimethyl-4- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] phenoxy ⁇ -3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 138 In the same manner as in Example 134, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and diethylamine to 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) -N, N-diethyl Ethanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 140 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and 2-amino-5-methylthiazole, 3- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] Oxy ⁇ phenyl) ethyl] -5-methyl-1,3-thiazole-2 (3H) -imine hydrochloride was obtained.
  • Example 141 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and imidazole, 5- ⁇ 4- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -2,5-dimethylphenoxy ⁇ -3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole The hydrochloride salt was obtained.
  • Example 142 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and 2-methylaziridine, 5- ⁇ 2,5-dimethyl-4- [2- (2-methylaziridin-1-yl) ethyl] phenoxy ⁇ -3- (4-methylphenyl) -1,2 , 4-thiadiazole hydrochloride was obtained.
  • Example 143 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and 2-amino-1,3,4-thiadiazole, 3- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole-5 -Il] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -imine hydrochloride was obtained.
  • Example 144 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl from ethyl and N-methylpropylamine ) Ethyl] -N-methylpropan-1-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 145 To a 1.2 mL chloroform solution of 61 mg 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl trifluoromethanesulfonate Then, 52 ⁇ L of azetidine was added and stirred at room temperature for 1 day. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by LC-preparation, 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diethyl ether was added to the obtained residue, and the solid substance was collected by filtration, and colorless solid 5- ⁇ 4- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -2,5-dimethylphenoxy ⁇ -3- ( 8.9 mg of 4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole hydrochloride was obtained.
  • Example 146 To a 1.2 mL chloroform solution of 61 mg 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl trifluoromethanesulfonate Then, 53 ⁇ L of pyrrolidine was added and stirred at room temperature for 3 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 147 In the same manner as in Example 139, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl from ethyl and N-methylpropargylamine ) Ethyl] -N-methylprop-2-yn-1-amine hydrochloride was obtained.
  • Example 148 In the same manner as in Example 146, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and cyclopropylamine, N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl Cyclopropanamine hydrochloride was obtained.
  • Example 149 N- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] cyclopropanamine 21 mg chloroform 1.0 To the mL solution, 47 ⁇ L of 37% formaldehyde aqueous solution, 35 mg of sodium triacetoxyborohydride, and 1.0 mL of methanol were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 150 To a solution of 64 mg ethyl 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) trifluoromethanesulfonate in 1.3 ml chloroform 2-amino-2-thiazoline (41 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 151 In the same manner as in Example 150, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate 1)-[2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl from ethyl and 3-pyrrolidinol Pyrrolidin-3-ol hydrochloride was obtained.
  • Example 152 In the same manner as in Example 150, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl trifluoromethanesulfonate ) From ethyl and 5-amino-1,2,4-thiadiazole, 4- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazole-5 -Il] oxy ⁇ phenyl) ethyl] -1,2,4-thiadiazole-5 (4H) -imine hydrochloride was obtained.
  • Example 153 Trifluoromethanesulfonic acid 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ phenyl) ethyl 0.28 g in chloroform 5.5 mL 4-methylimidazole (0.14 g) was added thereto and stirred at room temperature for 1 day. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 154 2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethanol 50 mg chloroform 1.0 mL To the solution, add 45 ⁇ L of triethylamine and 44 ⁇ L of trifluoromethanesulfonic anhydride under ice cooling, stir for 1 hour under ice cooling, add 39 mg of 2-aminothiazole at ⁇ 50 ° C., and warm to room temperature for 2 hours. Stir.
  • Example 155 In the same manner as in Example 154, 2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5- 3- [2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazole] from dimethylphenyl) ethanol and 2-amino-1,3,4-thiadiazole -5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethyl] -1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -imine was obtained.
  • Example 156 In the same manner as in Example 154, 2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5- 3- [2- (4- ⁇ [3- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] from dimethylphenyl) ethanol and 2-amino-2-thiazoline ] Oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethyl] -1,3-thiazolidine-2-imine was obtained.
  • Example 159 To a solution of 0.34 g of 2- ⁇ 2- [4- (2-bromoethyl) -2,5-dimethylbenzyl] -1,3-thiazol-4-yl ⁇ -5-tert-butylpyrazine in 5.0 mL of acetonitrile was added N- After adding 0.20 mL of ethylmethylamine, 0.39 g of sodium hydrogencarbonate and 0.34 g of sodium iodide, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then stirred at 50 ° C. for 1 hour and 30 minutes. Insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • Example 160 2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethanol (0.10 g) in chloroform (3.0 mL) To the mixture, triethylamine (91 ⁇ L) and trifluoromethanesulfonic anhydride (88 ⁇ L) were added under ice cooling. After stirring for 2 hours under ice cooling, 79 mg of 2-aminothiazole was added, and the mixture was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • Example 161 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl) ethanol (0.10 g) in chloroform (1.0 mL) was added with ice-cooling. After adding 0.10 mL of triethylamine and 0.10 mL of trifluoromethanesulfonic anhydride and stirring for 1 hour under ice cooling, 89 mg of 2-aminothiazole was added at ⁇ 50 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature.
  • Example 162 In the same manner as in Example 161, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl) ethanol and 2-amino From 2-thiazoline to 3- [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl) ethyl] -1, 3-Thiazolidine-2-imine was obtained.
  • Example 163 In the same manner as in Example 160, 2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From ethanol and 2-amino-2-thiazoline, 3- [2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ - 2,5-Dimethylphenyl) ethyl] -1,3-thiazolidine-2-imine hydrochloride was obtained.
  • Example 164 In the same manner as in Example 161, 2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl) ethanol and N- ( from tert-butoxycarbonyl) -1,2-diaminoethane to (2- ⁇ [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] ] Methyl ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) carbamate tert-butyl was obtained.
  • Example 165 (2- ⁇ [2- (2,5-dimethyl-4- ⁇ [4- (4-methylphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) carbamic acid tert -1.0 mL of trifluoroacetic acid was added to a 3.0 mL solution of 0.24 g of butyl in chloroform, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling.
  • Example 167 In the same manner as in Example 161, 2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -2,5-dimethylphenyl was synthesized. ) From ethanol and N- (tert-butoxycarbonyl) -1,2-diaminoethane, (2- ⁇ [2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3 -Thiazol-2-yl] methyl ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) carbamate tert-butyl was obtained.
  • Example 168 In the same manner as in Example 165, (2- ⁇ [2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] methyl ⁇ -2 , 5-Dimethylphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) carbamate from tert-butyl N- [2- (4- ⁇ [4- (5-tert-butylpyrazin-2-yl) -1,3-thiazole- 2-yl] methyl ⁇ -2,5-dimethylphenyl) ethyl] ethane-1,2-diamine was obtained.
  • 1.0 mL of trifluoroacetic acid was added to 1.0 mL of chloroform in 99 mg of the obtained pale yellow foam 99 mg, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.
  • Example 171 2- [4- (2-Bromoethyl) -2,5-dimethylbenzyl] -4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole 0.15 g in acetonitrile 3.0 mL solution, N-ethylmethylamine 90 ⁇ L, hydrogen carbonate Sodium 0.18 g and sodium iodide 53 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then stirred at 60 ° C. for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble matters were filtered off, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • Example 172 To a solution of 0.23 g of 2- [4- (2-bromoethyl) -2,5-dimethylbenzyl] -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole in 4.0 mL of acetonitrile was added N-ethylmethylamine. 0.13 mL, sodium bicarbonate 0.25 g, and sodium iodide 73 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then stirred at 60 ° C. for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble matters were filtered off, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • Example 173 Tetrahydrofuran of 0.23 g of 3- (4-tert-butylphenyl) -5-chloro-1,2,4-thiadiazole and 0.21 g of 4- ⁇ 3- [ethyl (methyl) amino] propyl ⁇ -2,5-dimethylphenol
  • 61 mg of 55% sodium hydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • Acetic acid was added, and the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 174 To a solution of 2.0 g of 4- ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenol hydrochloride in 70 mL of tetrahydrofuran was added 0.90 g of 55% sodium hydride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, 3-bromo-5-chloro-1,2,4-thiadiazole was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 175 2-methyl-5- ⁇ 5-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazol-3-yl ⁇ pyrazine 42 mg and 4- ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2 , 5-dimethylphenol hydrochloride (32 mg) in N, N-dimethylformamide (0.50 mL) was added with 25% of 55% sodium hydride under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 176 In a manner similar to that of Example 175, 3- (2-tert-butyl-1,3-thiazol-5-yl) -5-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazole and 4 From ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenol hydrochloride, 2- (4- ⁇ [3- (2-tert-butyl-1,3-thiazol-5-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] oxy ⁇ -2,5-dimethylphenyl) -N-ethyl-N-methylethanamine was obtained.
  • Example 177 In the same manner as in Example 175, N, N-dimethyl-5- ⁇ 5-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazol-3-yl ⁇ pyrazin-2-amine and 4- From ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenol hydrochloride, 5- [5- (4- ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenoxy ) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -N, N-dimethylpyrazin-2-amine was obtained.
  • Example 178 In a manner similar to that of Example 175, 2- (2,2-dimethylpropyl) -5- ⁇ 5-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazol-3-yl ⁇ pyrazine and 4 From ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenol hydrochloride, 2- [4-( ⁇ 3- [5- (2,2-dimethylpropyl) pyrazin-2-yl] -1,2,4-thiadiazol-5-yl ⁇ oxy) -2,5-dimethylphenyl] -N-ethyl-N-methylethanamine was obtained.
  • Example 179 5-tert-butyl-2- ⁇ 5-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazol-3-yl ⁇ pyrimidine and 4-tert-butyl-2- ⁇ 5-[(4- 63 mg of a mixture of (methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazol-3-yl ⁇ pyrimidine and 41 mg of 4- ⁇ 2- [ethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -2,5-dimethylphenol hydrochloride, To 3.0 mL of N-dimethylformamide, 29 mg of 55% sodium hydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.

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Abstract

一般式 「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基などを；Ｒ３は、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよい単環の含酸素複素環式基などを；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基などを；Ｘ１は、置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換されていてもよい１，３－プロピレン基などを；Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基などを；Ｚ１およびＺ２は、同一または異なって、窒素原子または式ＣＨで表される基を意味する。」で表される化合物またはその塩は、抗真菌剤として有用である。

Description

アミン化合物またはその塩
　本発明は、抗真菌活性を有する新規なアミン化合物またはその塩、およびそれらを含有する抗真菌剤に関する。
　侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。
　このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギンおよびミカファンギンの９種類にすぎない。アムホテリシンＢは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化するなどの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。カスポファンギンおよびミカファンギンは、クリプトコッカス属に対する活性が弱い。その他の薬剤は、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンＢのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（非特許文献２）。
　現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣から、フルコナゾール耐性カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が、高頻度に検出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のアゾール系薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文献３）。耐性の問題は、増加の一途を辿っている深在性真菌症患者のマネジメントに深刻な影響を与える（非特許文献３）。
　一方、白癬菌によって引き起こされる爪白癬症は表在性真菌症の１種であり、その治療に３～６ケ月を要する難治性の疾患である。現在、イトラコナゾールおよびテルビナフィンがその治療に用いられている。
　しかし両薬剤とも、治癒率が十分であるとはいえず、再発が認められている（非特許文献４、５）。テルビナフィンは、６ケ月間毎日服用しなければならず、長期投与に起因する服薬コンプライアンスの悪さも指摘されている（非特許文献６）。さらに、副作用も両薬剤ともおおよそ10％以上に認められ、5％程度の患者では肝機能検査値をはじめとした臨床検査値異常が確認されている。イトラコナゾールは、他の多くの薬剤と薬物相互作用を示すことが知られている。
　既存の薬剤よりも治癒率が優れ、再発率が低く、投与期間が短縮され、安全性および薬物相互作用が改善された抗真菌剤が強く望まれている。
　病原性真菌に対して抗真菌活性を有する本発明のアミン化合物またはその塩、およびそれらを含有する抗真菌剤は、これまでに一切知られていない。
国際公開第00/46184号パンフレット 国際公開第2004/037239号パンフレット
臨床と微生物、第17巻、第265-266頁、1990年 臨床と微生物、第21巻、第277-283頁、1994年 臨床と微生物、第28巻、第51-58頁、2001年 BMJ.318:1031-5.1999 Arch Dermatol.138(3):353-7.2002 J. New Rem. and Clin. 56(9):228-236. 2007
　本発明の課題は、カンジダ属菌やアスペルギルス属菌、白癬属菌をはじめとする病原性真菌に対して優れた抗真菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換されていてもよいアリールチオ基、
置換されていてもよいアリール基、
置換されていてもよい単環の複素環式基、
置換されていてもよい二環式の複素環式基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基または
保護されていてもよいカルボキシル基を;
Ｒ３は、
置換されていてもよいピリジル基、
置換されていてもよい単環の含酸素複素環式基、
置換されていてもよい単環の含硫黄複素環式基、
置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基、
置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基、
置換されていてもよい二環式の含窒素複素環式基、
置換されていてもよい二環式の含酸素複素環式基、
置換されていてもよい二環式の含硫黄複素環式基、
置換されていてもよい二環式の含窒素・酸素複素環式基または
置換されていてもよい二環式の含窒素・硫黄複素環式基を；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、
水素原子、
置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、
置換されていてもよい単環の複素環式基、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基を；
Ｘ１は、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基を；
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基または一般式ＮＲａ「式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはイミノ保護基を示す。」で表される基を；
Ｚ１およびＺ２は、同一または異なって、窒素原子または式ＣＨで表される基を意味する。
但し、Ｒ４およびＲ５が水素原子である場合、Ｘ１は、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または
置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基を意味する。
ここで、前記置換基群Ｅ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基および
保護されていてもよいカルボキシル基
で表される基からなり、
前記置換基群Ｅ２は、
ハロゲン原子、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基および
保護されていてもよいカルボキシル基
で表される基からなる。」で表される化合物またはその塩が、優れた抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性にも優れ、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌および白癬属菌に対する抗真菌剤として有用である。
　本発明について以下に詳述する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－１２アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－１２アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルまたはテトラヒドロナフチル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、たとえば、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、たとえば、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
　シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
　単環の含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
　単環の含硫黄複素環式基とは、たとえば、チエニル基を意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素複素環式基とは、たとえば、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、たとえば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、たとえば、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
　環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピリドオキサジニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい３員、４員、５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
　フェノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフェノール性ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370～424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
　脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　ケトン類としては、たとえば、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンが挙げられる。
　エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
　本明細書において、各置換基群は、次の意味を有する。
　置換基群Ａ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ａ１ａ：
ハロゲン原子、
アミノ基、
イミノ基、
ヒドロキシル基。
　置換基群Ａ２：
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｂ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｃ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアロイル基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基、
置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｃ２：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
アダマンチル基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－１２アルカノイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｄ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｄ１ａ：
ハロゲン原子、
オキソ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アミノ基、
イミノ基、
ヒドロキシル基。
　置換基群Ｅ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護されていてもよいアミノ基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｅ１ａ：
ハロゲン原子、
１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｅ１ｂ：
１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基。
　置換基群Ｅ２：
ハロゲン原子、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｆ１：
ハロゲン原子、
アミノ基、
ヒドロキシル基、
カルボキシル基、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基。
　置換基群Ｇ１：
ハロゲン原子、
シアノ基、
オキソ基、
アダマンチル基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　置換基群Ｇ２：
ハロゲン原子、
１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基。
　Ｒ１およびＲ２のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基およびＣ１－６アルキルチオ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ１およびＲ２のアリールオキシ基、アリールチオ基、アリール基、単環の複素環式基および二環式の複素環式基は、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ３のピリジル基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基、単環の含窒素・硫黄複素環式基、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基および二環式の含窒素・硫黄複素環式基は、置換基群Ｃ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４およびＲ５のＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基およびＣ３－８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４およびＲ５のアリール基および単環の複素環式基は、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４およびＲ５の環状アミノ基は、置換基群Ｄ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｘ１の１，２－エチレン基、１，３－プロピレン基、１，４－ブチレン基、１，５－ペンチレン基および１，６－へキシレン基は、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　ＲａのＣ１－６アルキル基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
　本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいカルボキシル基である化合物が好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基または保護されていてもよいカルボキシル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基である化合物がよりさらに好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一であって、メチル基である化合物が最も好ましい。
　Ｒ３が、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基、置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基、置換されていてもよい二環式の含窒素複素環式基または置換されていてもよい二環式の含窒素・酸素複素環式基である化合物が好ましい。
　Ｒ３が、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基または置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基である化合物がより好ましい。
　Ｒ３が、置換されていてもよいチアゾリル基または置換されていてもよいチアジアゾリル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ３が、一般式［Ｘ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
「式中、Ｚ３は、窒素原子または式ＣＨで表される基を；Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアロイル基、
置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基または
置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基
を意味する。」である化合物が好ましい。
　上記一般式［Ｘ］において、Ａが、置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアロイル基、置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基または置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基である化合物がより好ましい。
　上記一般式［Ｘ］において、Ａが、置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいベンゾイル基、置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいフェニル基または置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基である化合物が好ましい。
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基である化合物がより好ましい。
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、置換基群Ａ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換基群Ｄ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ基である化合物がより好ましい。
　Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、エチル基である化合物がよりさらに好ましい。
　Ｘ１が、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基である化合物が好ましい。
　Ｘ１が、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基である化合物がより好ましい。
　Ｘ１が、１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基である化合物がさらに好ましい。
　Ｘ１が、１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，２－エチレン基または１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基である化合物がよりさらに好ましい。
　Ｘ２が、酸素原子、メチレン基または一般式ＮＲａ「式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはイミノ保護基を示す。」で表される基である化合物が好ましい。
　Ｘ２が、酸素原子またはメチレン基である化合物がより好ましい。
Ｚ１およびＺ２が、式ＣＨで表される基である化合物が好ましい。
　抗真菌剤とは、病原性真菌に作用して、その生育を抑制または殺菌する能力を持つ物質を意味する。真菌の繁殖を抑えたり、一部の真菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。
　病原性真菌とは、例えば酵母様真菌、糸状真菌、接合菌などを挙げることができる。酵母様真菌として、例えば、カンジダ属（カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリスなど）、クリプトコッカス属（クリプトコッカス・ネオフォルマンスなど）、マラセチア属（マラセチア・フルフルなど）、トリコスポロン属（トリコスポロン・アサヒなど）が挙げられる。糸状真菌として、例えば、アスペルギルス属（アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ニゲール、アスペルギルス・フラバスなど）、白癬菌属（トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロファィテス、トリコフィトン・トンズランスなど）、フサリウム属（フサリウム・ソラニなど）、セドスポリウム属（セドスポリウム・アピオスペルマムなど）、小胞子菌（ミクロスポルム・カニスなど）が挙げられる。接合菌として、例えば、ムコール属（ムコール・プルムベウスなど）、リゾプス属（リゾプス・オリゼなど）、アブシディア属（アブシディア・コリンビフェラなど）が挙げられる。
　本発明の抗真菌剤は、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌および白癬属菌などの菌種に対して優れた抗真菌作用を示し、白癬属菌に対してより優れた抗真菌作用を示す。
　また、別の態様では、本発明の抗真菌剤は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロファィテス、
マラセチア・フルフル、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスなどの菌種に対して優れた抗真菌作用を示す。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
「式中、Ｌ１は、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
「式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［４］の化合物として、ピリジン－３－ボロン酸、３－（メタンスルホンアミド）フェニルボロン酸、チオフェン－２－ボロン酸、ベンゾフラン－２－ボロン酸および３－メトキシフェニルボロン酸などが知られている。
　また、一般式［４］の化合物は、たとえば、特開２００３－２０６２９０号公報およびザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1995年、第60巻、p.7508～7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
　一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類および水が挙げられる。
　この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
　所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用されるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルであればよい。
　この反応に所望により使用されるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフィンおよびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィンおよびジフェニルプロピルホスフィンなどのアルキルアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルならびに２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式［２］の化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.5倍モルであればよい。
　一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
「式中、Ｘ１ａは、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチレン基、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基または置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１ｂ］の化合物は、酸の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩を反応させ、次いで還元剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられる。
　この反応において、使用されるアンモニウム塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよび酢酸アンモニウムが挙げられる。好ましいアンモニウム塩としては、酢酸アンモニウムが挙げられる。
　アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、酢酸が挙げられる。
　所望により使用される酸の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用される還元剤としては、たとえば、水素；水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物；ボラン；ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化錯化合物が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［５］の化合物に対して2～20倍モルであればよく、好ましくは、2～10倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
「式中、Ｒｂは、アミノ保護基を；Ｘ２ａは、保護されていてもよいイミノ基を；Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１ｃ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［６］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
「式中、Ｌ２は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、触媒の存在下または不存在下、一般式［７］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリルおよび水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類、エステル類、アルコール類およびアセトニトリルが挙げられる。
　この反応において、使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される触媒としては、たとえば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。好ましい触媒としては、ヨウ化カリウムが挙げられる。
　所望により使用される触媒の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、0.01～10倍モルであればよく、好ましくは、0.1～1倍モルである。
　一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［１ｄ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される還元剤としては、たとえば、水素；水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物；ボラン；ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化錯化合物が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［５］の化合物に対して2～20倍モルであればよく、好ましくは、2～10倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
　このようにして得られた一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］および［１ｄ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
　次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
「式中、Ｌ３は、Ｃ１－６アルキル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ａ－１）
　一般式［Ａａ］の化合物として、２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）オキシランなどが知られている。
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［Ａｂ］の化合物は、過塩素酸塩を一般式［Ａａ］の化合物と反応させた後、酸の存在下または不存在下、一般式［８］の化合物と反応させ、次いで還元剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される過塩素酸塩としては、たとえば、過塩素酸リチウムおよび過塩素酸ナトリウムが挙げられる。好ましい過塩素酸塩としては、過塩素酸リチウムが挙げられる。
　過塩素酸塩の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、酢酸が挙げられる。
　所望により使用される酸の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応において、使用される還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物、ボラン、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化錯化合物が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［Ａａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ａ－２）
　一般式［２ａ］の化合物は、一般式［Ａｂ］の化合物を脱アルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される脱アルキル化剤としては、たとえば、鉱酸および有機塩基からなる塩が挙げられる。鉱酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸などが挙げられる。有機塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。鉱酸および有機塩基からなる塩は、反応系内で生成させてもよい。好ましい脱アルキル化剤としては、鉱酸およびピリジンからなる塩が挙げられ、塩酸およびピリジンからなる塩がより好ましい。
　脱アルキル化剤の使用量は、一般式［Ａｂ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、0～200℃、好ましくは100～180℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
「式中、Ｌ４は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２およびＬ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｂ－１）
　一般式［Ｂａ］の化合物として、２－エトキシ－５－メチルフェノールなどが知られている。
　一般式［Ｂｂ］の化合物として、クロロアセチルクロリドなどが知られている。
　一般式［Ｂｃ］の化合物は、酸の存在下、一般式［Ｂａ］の化合物を一般式［Ｂｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。好ましい酸としては、塩化アルミニウムが挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［Ｂａ］の化合物に対して、2～10倍モル、好ましくは、2～5倍モルである。
　一般式［Ｂｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ｂａ］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｂ－２）
　一般式［Ｂｄ］の化合物は、酸の存在下、一般式［Ｂｃ］の化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。好ましい酸としては、トリフルオロ酢酸および塩化アルミニウムが挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［Ｂｃ］の化合物に対して、2～10倍モル、好ましくは、2～5倍モルである。
　この反応において、使用される還元剤としては、カルボニル基の還元反応に通常使用される試薬であれば特に限定されないが、好ましくは、トリエチルシランおよびテトラメチルジシロキサンなどのケイ素類が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［Ｂｃ］の化合物に対して、2～10倍モル、好ましくは、2～5倍モルである。
（Ｂ－３）
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［２ａ］の化合物は、製造法５に準じて製造することができる。
［製造法Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
「式中、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル基を；Ｌ５は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｃ－１）
　一般式［Ｃａ］の化合物として、２，５－ジメチル－４－ブロモフェノールおよび４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェノールなどが知られている。
　一般式［Ｃｂ］の化合物として、ビニルブチルエーテルなどが知られている。
　一般式［Ｃｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［Ｃａ］の化合物を一般式［Ｃｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類および水が挙げられる。
　この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
　所望により使用される塩基の使用量は、一般式［Ｃａ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用されるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式［Ｃａ］の化合物に対して、0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.1倍モルであればよい。
　この反応に所望により使用されるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフィンおよびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィンおよびジフェニルプロピルホスフィンなどのアルキルアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルならびに２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式［Ｃａ］の化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは、0.001～0.5倍モルであればよい。
　一般式［Ｃｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ｃａ］の化合物に対して、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40～170
℃で1分間～96時間実施すればよい。
（Ｃ－２）
　一般式［Ｃｄ］の化合物は、一般式［Ｃｃ］の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類および水が挙げられる。
　この反応において、使用されるハロゲン化剤としては、たとえば、塩素および臭素などのハロゲン単体；Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミドおよびＮ－ブロモフタルイミドなどのイミド類；１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインおよび１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類；ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられる。
　使用されるハロゲン化剤の使用量は、一般式［Ｃｃ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｃ－３）
　一般式［Ｃｅ］の化合物は、製造法Ｂ－２に準じて製造することができる。
（Ｃ－４）
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［２ａ］の化合物は、製造法５に準じて製造することができる。
［製造法Ｄ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
「式中、Ｒｃは、フェノール性ヒドロキシル保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２およびＬ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｄ－１）
　一般式［Ｄａ］の化合物は、製造法Ｂ－２に準じて製造することができる。
　一般式［Ｄｂ］の化合物は、一般式［Ｄａ］の化合物を保護することにより製造することができる。
　たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370～424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
（Ｄ－２）
　一般式［８］の化合物として、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルメチルアミンおよびピロリジンなどが知られている。
　一般式［Ｄｃ］の化合物は、製造法５に準じて製造することができる。
（Ｄ－３）
　一般式［２ｂ］の化合物は、一般式［Ｄｃ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
　たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370～424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
［製造法Ｅ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
「式中、Ｘ１ｂは、置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｅ－１）
　一般式［Ｅａ］の化合物として、２，５－ジメチル－４－メトキシベンズアルデヒドなどが知られている。
　一般式［Ｅｂ］の化合物として、２－ブタノンなどが知られている。
　一般式［Ｅｃ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ｅａ］の化合物を一般式［Ｅｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
　この反応において、使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［Ｅａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　一般式［Ｅｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ｅａ］の化合物に対して、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｅ－２）
　一般式［Ｅｄ］の化合物は、金属触媒の存在下、一般式［Ｅｃ］の化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。
　この反応において、使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属；ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。好ましい金属触媒としては、金属パラジウムが挙げられる。
　金属触媒の使用量は、一般式［Ｅｃ］の化合物に対して0.001～5倍量（Ｗ/Ｗ）であればよく、好ましくは、0.01～1倍量（Ｗ/Ｗ）である。
　この反応において、使用される還元剤としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセン；ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素およびギ酸塩が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［Ｅｃ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、0～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｅ－３）
　一般式［Ｅｄ］の化合物は、製造法３に準じて製造することができる。
（Ｅ－４）
　一般式［２ｃ］の化合物は、製造法Ｄ－３に準じて製造することができる。
［製造法Ｆ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１ｂ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｆ－１）
　一般式［Ｆａ］の化合物として、２－（２，５－ジメチルフェノキシ）ピリジンおよび３－（２，５－ジメチルフェノキシ）ピリジンなどが知られている。
　一般式［Ｆｂ］の化合物は、酸の存在下、一般式［Ｆａ］の化合物をホルミル化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。好ましい酸としては、塩化アルミニウムが挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［Ｆａ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用されるホルミル化剤としては、たとえば、ジクロロメチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびオルトギ酸エチルなどが挙げられる。好ましいホルミル化剤としては、ジクロロメチルメチルエーテルが挙げられる。
　ホルミル化剤の使用量は、一般式［Ｆａ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｆ－２）
　一般式［Ｆｃ］の化合物として、２－ブタノンなどが知られている。
　一般式［Ｆｄ］の化合物は、製造法Ｅ－１に準じて製造することができる。
（Ｆ－３）
　一般式［５ａ］の化合物は、製造法Ｅ－２に準じて製造することができる。
［製造法Ｇ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
「式中、Ｌ６は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｘ１、Ｚ１およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｇ－１）
　一般式［Ｇａ］の化合物は、一般式［２］の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。
　一般式［Ｇａ］の化合物の脱離基が、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である場合、一般式［Ｇａ］の化合物は、一般式［２］の化合物を塩基の存在下または不存在下、スルホニルクロリド化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応において、スルホニルクロリド化合物としては、たとえば、メチルスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドおよびエチルスルホニルクロリドなどのＣ１－６アルキルスルホニルクロリド；４－ニトロフェニル＝トリフルオロメタンスルホナート、ベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ－トルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリドなどが挙げられる。好ましいスルホニルクロリド化合物としては、ｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
　スルホニルクロリド化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムが挙げられる。
　所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　一般式［Ｇａ］の化合物の脱離基が、ハロゲン原子である場合、一般式［Ｇａ］の化合物は、一般式［２］の化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応において、ハロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化ホスホリル、三臭化ホウ素および四臭化炭素－トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｇ－２）
　一般式［Ｇｂ］の化合物として、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミンなどが知られている。
　一般式［６］の化合物は、製造法Ｃ－１に準じて製造することができる。
［製造法Ｈ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
「式中、Ｌ７は、Ｃ１－６アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を；Ａは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［Ｈａ］の化合物として、５－フェニル－１，３－オキサチオール－２－オンおよび５－フェニル－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンなどが知られている。
　一般式［３ａ］の化合物は、一般式［Ｈａ］の化合物をシアニド化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用されるシアニド化合物としては、たとえば、メチルスルホニルシアニドおよび（４－メチルフェニル）スルホニルシアニドなどが挙げられる。好ましいシアニド化合物としては、（４－メチルフェニル）スルホニルシアニドが挙げられる。
　シアニド化合物の使用量は、一般式［Ｈａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、0～200℃、好ましくは100～180℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
「式中、Ｌ８およびＬ９は、脱離基を；ＡおよびＬ７は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｉ－１）
　一般式［Ｉａ］の化合物として、安息香酸および４－ピリジンカルボン酸などが知られている。
　一般式［Ｉｂ］の化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物をアンモニアまたはアンモニウム塩と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられる。
　この反応において、使用される縮合剤としては、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンなどのハロゲン化剤；Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン；Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート；ならびにＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。好ましい縮合剤としては、ハロゲン化剤が挙げられる。
　縮合剤の使用量は、一般式［Ｉａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムが挙げられる。
　所望により使用される塩基の使用量は、一般式［Ｉａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　アンモニウム塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
　アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、一般式［Ｉａ］の化合物に対して1～100倍モル、好ましくは1～10倍モルであればよい。
　この反応は、反応促進剤の存在下で行ってもよい。
　反応促進剤としては、たとえば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ－ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。
　反応促進剤の使用量は、一般式［Ｉａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｉ－２）
　一般式［Ｉｃ］の化合物として、クロロカルボニルスルフェニルクロリドなどが知られている。
　一般式［Ｉｄ］の化合物は、一般式［Ｉｂ］の化合物を一般式［Ｉｃ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
　一般式［Ｉｃ］の化合物の使用量は、一般式［Ｉｂ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｉ－３）
　一般式［３ｂ］の化合物は、製造法Ｈに準じて製造することができる。
［製造法Ｊ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
「式中、Ｌ１０は、ハロゲン原子を；Ａは、前記と同様の意味を有する。」
（Ｊ－１）
　一般式［Ｊａ］の化合物として、ベンズアミドキシムなどが知られている。
　一般式［Ｊｂ］の化合物は、酸の存在下、一般式［Ｊａ］の化合物をチオカルボニルイミダゾールと反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステル類およびハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　チオカルボニルイミダゾールの使用量は、一般式［Ｊａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。好ましい酸としては、四塩化チタンおよび塩化アルミニウムが挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［Ｊａ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｊ－２）
　一般式［３ｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［Ｊｂ］の化合物を脱水剤と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される脱水剤としては、たとえば、五酸化リン、五塩化リン、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルなどが挙げられる。好ましい脱水剤としては、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
　脱水剤の使用量は、一般式［Ｊｂ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、ピリジンが挙げられる。
　所望により使用される塩基の使用量は、一般式［Ｊｂ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法Ｋ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
「式中、ＡおよびＬ１０は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［Ｋａ］の化合物として、ベンズアミジンなどが知られている。
　一般式［Ｋｂ］の化合物として、パークロロメチルメルカプタンなどが知られている。
　一般式［３ｃ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ｋａ］の化合物を一般式［Ｋｂ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
　この反応において、使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［Ｋａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、3～10倍モルである。
　一般式［Ｋｂ］の化合物の使用量は、一般式［Ｋａ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法Ｌ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
「式中、Ｒｄは、Ｃ１－６アルキル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１ａ、Ｚ１、Ｚ２、ＡおよびＬ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｌ－１）
　一般式［Ｌａ］の化合物として、２，５－ビス（ブロモメチル）－１，４－ジメチルベンゼンなどが知られている。
　一般式［Ｌｂ］の化合物は、一般式［Ｌａ］の化合物をシアノ化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
　この反応において、使用されるシアノ化合物としては、たとえば、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムなどが挙げられる。好ましいシアノ化合物としては、シアン化ナトリウムが挙げられる。
　シアノ化合物の使用量は、一般式［Ｌａ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｌ－２）
　一般式［Ｌｃ］の化合物として、５－フェニル－１，３－オキサチオール－２－オンおよび５－フェニル－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンなどが知られている。
　一般式［Ｌｄ］の化合物は、製造法Ｈに準じて製造することができる。
（Ｌ－３）
　一般式［Ｌｅ］の化合物は、活性化剤の存在下、一般式［Ｌｄ］の化合物をＣ１－６アルコールと反応させた後、水と反応させることによって製造することができる。
　この反応において、使用される活性化剤としては、たとえば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシランおよびクロロトリブチルシランなどが挙げられる。好ましい活性化剤としては、クロロトリメチルシランが挙げられる。
　活性化剤の使用量は、一般式［Ｌｄ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応において、使用されるＣ１－６アルコールとしては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロピルアルコールなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルコールが挙げられる。好ましいＣ１－６アルコールとしては、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
　Ｃ１－６アルコールの使用量は、一般式［Ｌｄ］の化合物に対して、1～10倍モルであればよいが、溶媒として使用することが好ましい。
　水の使用量は、一般式［Ｌｄ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは-20～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｌ－４）
　一般式［５ｂ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［Ｌｅ］の化合物を還元剤と反応させることによって製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、脂肪族炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される還元剤としては、たとえば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリアルキルアルミニウム、水素化スズ化合物およびヒドロシランなどの金属水素化物などが挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［Ｌｅ］の化合物に対して、1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-78～0℃、好ましくは-78～-50℃で10分間～48時間実施すればよい。
［製造法Ｍ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ａ、Ｌ２およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｍ－１）
　一般式［Ｍａ］の化合物として、１－クロロメチル－２，５－ジメチルベンゼンなどが知られている。
　一般式［Ｍｂ］の化合物は、製造法Ｌ－１に準じて製造することができる。
（Ｍ－２）
　一般式［Ｍｃ］の化合物は、酸の存在下、一般式［Ｍｂ］の化合物をジエチルホスホロジチオ酸などと反応させることによって製造することができる。
　この反応は、国際公開第06/137658号パンフレットおよびJournal of Medicinal Chemistry, 第33巻, 第2715-2720頁, 1990年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
　この反応において、使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、塩酸が挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［Ｍｂ］の化合物に対して1～50倍モルであればよく、好ましくは、1～20倍モルである。
　ジエチルホスホロジチオ酸の使用量は、一般式［Ｍｂ］の化合物に対して、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは0～50℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｍ－３）
　一般式［Ｍｄ］の化合物として、２－ブロモ－１－フェニルエタノンなどが知られている。
　一般式［Ｍｅ］の化合物は、一般式［Ｍｃ］の化合物を一般式［Ｍｄ］の化合物と反応させることによって製造することができる。
　この反応は、国際公開第05/115382号パンフレットおよび米国特許第20060052420などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられる。
　一般式［Ｍｄ］の化合物の使用量は、一般式［Ｍｃ］の化合物に対して1～20倍モルであればよく、好ましくは、1～5倍モルである。
　この反応は、-50～200℃、好ましくは0～150℃で10分間～48時間実施すればよい。
（Ｍ－４）
　一般式［Ｍｆ］の化合物として、クロロアセチルクロリドなどが知られている。
　一般式［７ａ］の化合物は、製造法Ｂ－１およびＢ－２に準じて製造することができる。
　上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　また、上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
　本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例
　真菌の被験物質に対する感受性試験はClinical and Laboratory Standards Institute法に準じた微量液体希釈法により行った。マイクロプレートは（Ａ）または（Ｂ）の方法で調製した。
（Ａ）感受性試験に用いる培地は、0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）および50％水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整したRPMI1640（RPMI/MOPS）とした。被験物質をDMSOに溶解し、96ウェルマイクロプレート上でDMSOを用いて2倍段階希釈後、96ウェルマイクロプレートに1μLずつ分注した。サブロー寒天培地にて35℃一晩培養したCandida albicans TIMM 1623を滅菌生理食塩液に懸濁した。細胞数を生物顕微鏡で計数し、菌懸濁液をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×103 cells/mL）を調製した。あるいは、-80℃に保存されているC. albicans TIMM 1623をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×103 CFU/mL）を調製した。5℃に保存されているAspergillus fumigatus TIMM 0063をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約1×104 CFU/mL）を調製した。5℃又は-80℃に保存されているTrichophyton rubrum NBRC 5467をRPMI/MOPSで希釈し、接種菌液（約2×103 CFU/mL）を調製した。接種菌液199μLを各ウェルに分注し、所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。
（Ｂ）感受性試験に用いる培地は、終濃度0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS）および50％水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整した1.1倍濃度のRPMI1640（1.1×RPMI/MOPS）とした。被験物質をDMSOに溶解し、96ウェルマイクロプレート上でDMSOを用いて2倍段階希釈後、96ウェルマイクロプレートに1μLずつ分注した。1.1×RPMI/MOPSを179μLずつ各ウェルに分注した。-80℃に保存されているC. albicans TIMM 1623を滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液（約1×104 CFU/mL）を調製した。5℃に保存されているA. fumigatus TIMM 0063を滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液（約1×105 CFU/mL）を調製した。5℃又は-80℃に保存されているT. rubrum NBRC 5467を滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液（約2×104 CFU/mL）を調製した。接種菌液20μLを各ウェルに分注し、所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。
　C. albicans及びA. fumigatusは35℃で2日間培養した。T. rubrumは35℃で4日間培養した。培養終了後、目視によりMIC判定を行った。C. albicans及びA. fumigatusのMICは、被験物質無添加の発育対照に比べ約50％の生育阻害が見られる最も低い濃度とした。T. rubrumのMICは、被験物質無添加の発育対照に比べ約80％の生育阻害が見られる最も低い濃度とした。結果を表１～３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　参考例１～９４および実施例１～１１６において特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状、６３－２１０μｍ）；塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、シリカゲル、ＦＬ１００Ｄ；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、株式会社ワイエムシイ、ＯＤＳ－ＡＭ１２０－Ｓ５０である。
　フラッシュカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社、中圧液体クロマトグラフ、ＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎである。
　シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、Ｗ００１、Ｗ００２、Ｗ００３またはＷ００４；塩基性シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、Ｗ０９１、Ｗ０９２またはＷ０９３である。
　参考例９５～１５６および実施例１１７～２０３において特に記載のない場合、シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は、関東化学株式会社製シリカゲル60N、あるいはBiotage株式会社製SANP Cartridge HP-sil、あるいはGRACE株式会社製Reveleris Silica Cartridge、NH型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスNH-DM1020、あるいはBiotage株式会社製SANP Cartridge KP-NHを用いた。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーは、メルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254、NH型は、富士シリシア化学株式会社製クロマトレックスNH-DM1020を用いた。Phase separatorはbiotage株式会社製のものを用いた。
　LC-分取はGILSON preparative HPLC systemを用いた。LC-分取に用いたカラム、溶媒および測定条件は下記の通りである。
カラム：Waters,SunFireTM Prep C18,OBDTM 5.0um,30x50mm Column
溶媒：CH3CN(0.1％CF3COOH)，H2O(0.1％CF3COOH)
測定条件：0～2分(10％CH3CN)→11分(80％CH3CN)→13.5分(95％CH3CN)の勾配溶離。
　マイクロウェーブは、Biotage株式会社製Emrys Optimizerを用いた。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｔｆ；トリフルオロメチルスルホニル、
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：シングレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.40gをデカヒドロナフタレン8.0mLに溶解し、室温でトシルシアニド0.31gを加え、140～160℃で1時間40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、淡褐色固体の３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.34gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34(9H,s),2.46(3H,s),7.38-7.43(2H,m),7.45-7.50(2H,m),8.03-8.08(2H,m),8.13-8.18(2H,m).
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
参考例１と同様の手法により、５－（ピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.44(2H,d,J=8.5Hz),8.08(2H,d,J=8.5Hz),8.70-8.77(2H,m),9.49-9.52(1H,m).
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
参考例１と同様の手法により、５－（ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.39-7.43(1H,m),7.41-7.46(2H,m),8.05-8.09(2H,m),8.47-8.52(1H,m),8.70-8.74(1H,m),9.43-9.46(1H,m).
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
参考例１と同様の手法により、５－（ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),7.39-7.45(3H,m),7.82-7.88(1H,m),8.05-8.10(2H,m),8.28-8.33(1H,m),8.77-8.81(1H,m).
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
参考例１と同様の手法により、５－（ピリジン－４－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.48(3H,s),7.42-7.46(2H,m),8.04-8.10(4H,m),8.75-8.78(2H,m).
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
参考例１と同様の手法により、５－（４－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（４－メトキシフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),3.86(3H,s),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),8.03-8.08(2H,m),8.15-8.21(2H,m).
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
参考例１と同様の手法により、４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）ベンゾニトリルから４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ベンゾニトリルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.42-7.46(2H,m),7.74-7.78(2H,m),8.04-8.08(2H,m),8.34-8.38(2H,m).
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
参考例１と同様の手法により、５－（１－ナフチル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（１－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.45(3H,s),7.38-7.45(2H,m),7.51-7.61(3H,m),7.88-8.01(2H,m),8.07-8.13(2H,m),8.30(1H,d,J=7.4Hz),8.94(1H,d,J=8.3Hz).
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
参考例１と同様の手法により、５－（３－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（３－メトキシフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),3.88(3H,s),7.01-7.05(1H,m),7.34-7.45(3H,m),7.75-7.78(1H,m),7.81-7.86(1H,m),8.04-8.09(2H,m).
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
参考例１と同様の手法により、５－（３－クロロフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（３－クロロフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.36-7.48(4H,m),8.03-8.09(2H,m),8.10-8.15(1H,m),8.23(1H,s).
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
参考例１と同様の手法により、５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.41-7.46(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.71-7.76(1H,m),8.05-8.10(2H,m),8.41-8.46(1H,m),8.49-8.52(1H,m).
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
参考例１と同様の手法により、５－（２－ナフチル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.41-7.47(2H,m),7.51-7.59(2H,m),7.84-7.99(3H,m),8.08-8.12(2H,m),8.27-8.32(1H,m),8.79(1H,s).
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
参考例１と同様の手法により、５－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.42(3H,s),2.47(3H,s),7.31(1H,d,J=8.3Hz),7.40-7.46(2H,m),7.99-8.08(3H,m),8.20-8.24(1H,m).
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
参考例１と同様の手法により、５－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから３－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.46(2H,m),7.93-7.97(1H,m),8.03-8.10(3H,m).
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
４－（１－シアノ－１－メチルエチル）安息香酸0.90gのテトラヒドロフラン2.7mL溶液に水冷下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド50μLおよびオキサリルクロリド0.50mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に3％アンモニア水8.1mLを加え、固形物を濾取し、白色固体の４－（１－シアノ－１－メチルエチル）ベンズアミド0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.74-1.76(6H,m),5.52-5.74(1H,m),5.90-6.18(1H,m),7.54-7.60(2H,m),7.82-7.87(2H,m).
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
４－（１－シアノ－１－メチルエチル）ベンズアミド0.55gのトルエン2.6mL懸濁液に室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.25mLを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の２－メチル－２－（４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.77(6H,s),7.60-7.64(2H,m),7.98-8.03(2H,m).
２－メチル－２－（４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンニトリル0.47gのデカヒドロナフタレン9.4mL懸濁液に、室温でトシルシアニド0.35gを加え、140～160℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物を濾取し、淡褐色固体の２－メチル－２－（４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル）プロパンニトリル0.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.75(6H,s),2.47(3H,s),7.40-7.45(2H,m),7.55-7.60(2H,m),8.04-8.08(2H,m),8.23-8.28(2H,m).
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
参考例１６と同様の手法により、１，３－チアゾール－４－カルボキサミドから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（１，３－チアゾール－４－イル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.39-7.45(2H,m),8.04-8.08(2H,m),8.25-8.28(1H,m),8.92-8.94(1H,m).
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
参考例１６と同様の手法により、２－メチルベンズアミドから３－（２－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.38(3H,s),2.42(3H,s),7.11-7.49(6H,m),8.02-8.08(2H,m).
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
４－（メチルスルホニル）ベンズアミド0.45gの１，１，２－トリクロロエタン9.0mL懸濁液に室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.19mLを加え、1時間加熱還流し、ニトロメタン9.0mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物およびトシルシアニド0.40gの１，２－ジクロロベンゼン9.0mLに懸濁液を、140～160℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０－４０：６０］で精製し、淡褐色固体の５-（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールの混合物0.23gを得た。得られた混合物の１，２－ジクロロベンゼン4.6mLに懸濁液に、室温でトシルシアニド0.16gを加え、150～160℃で9時間撹拌し、トシルシアニド0.48gを加え、150～160℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０－０：１００］で精製し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の５-（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールの混合物0.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.48(3H,s),2.54(3H,s),7.42-7.46(2H,m),7.49-7.53(2H,m),7.94-7.98(2H,m),8.43-8.47(2H,m).
参考例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
参考例１６と同様の手法により、４－シクロプロピルベンズアミドから３－（４－シクロプロピルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.74-0.80(2H,m),1.00-1.06(2H,m),1.89-1.98(1H,m),2.46(3H,s),7.10-7.14(2H,m),7.38-7.44(2H,m),8.04-8.08(2H,m),8.08-8.12(2H,m).
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－カルボキサミド1.1gのトルエン4.4mL溶液に、室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.51mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０］で精製し、黄色固体の５－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.64gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),9.19(2H,s).
５－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.64gのデカヒドロナフタレン13mL溶液に、室温でトシルシアニド0.54gを加え、150～160℃で2時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、褐色固体の２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジン0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.47(3H,s),7.40-7.45(2H,m),8.03-8.07(2H,m),9.44(2H,s).
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
参考例１６と同様の手法により、４，４－ジメチルペント－２－インアミドから３－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32(9H,s),2.47(3H,s),7.38-7.43(2H,m),7.98-8.04(2H,m).
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
参考例１６と同様の手法により、（２Ｅ）－４，４－ジメチルペント－２－エンアミドから３－（（１Ｅ）－３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(9H,s),2.47(3H,s),6.48(1H,d,J=16.1Hz),7.08(1H,d,J=16.1Hz),7.39-7.43(2H,m),7.99-8.04(2H,m).
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
参考例１６と同様の手法により、ブト－２－インアミドから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（プロプ－１－イン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.08(3H,s),2.47(3H,s),7.38-7.43(2H,m),7.98-8.03(2H,m).
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
参考例１６と同様の手法により、４，４－ジメチルペンタンアミドから３－（３，３－ジメチルブチル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.92(9H,s),1.66-1.73(2H,m),2.47(3H,s),2.94-3.00(2H,m),7.38-7.42(2H,m),7.98-8.03(2H,m).
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
参考例１６と同様の手法により、４－エチルベンズアミドから３－（４－エチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H,t,J=7.5Hz),2.46(3H,s),2.70(2H,q,J=7.5Hz),7.23-7.32(2H,m),7.38-7.46(2H,m),8.02-8.18(4H,m).
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
参考例１６と同様の手法により、ビフェニル－４－カルボキサミドから３－（ビフェニル－４－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.36-7.49(5H,m),7.61-7.66(2H,m),7.67-7.71(2H,m),8.05-8.10(2H,m),8.28－8.33(2H,m).
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
参考例１６と同様の手法により、キノリン－６－カルボサアミドから６－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.41-7.49(3H,m),8.07-8.30(4H,m),8.49-8.56(1H,m),8.73-8.77(1H,m),8.93-9.00(1H,m).
参考例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
参考例１６と同様の手法により、キノリン－３－カルボキサミドから３－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.48(3H,s),7.46(2H,d,J=8.2Hz),7.68-7.76(1H,m),7.85-7.94(1H,m),8.00-8.06(1H,m),8.10(2H,d,J=8.2Hz),8.30-8.37(1H,m),9.16-9.23(1H,m),9.77-9.82(1H,m).
参考例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
参考例１６と同様の手法により、４－ブチルベンズアミドから３－（４－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.41(2H,m),1.55-1.66(2H,m),2.46(3H,s),2.65(2H,t,J=7.8Hz),7.23-7.29(2H,m),7.38-7.44(2H,m),8.03-8.08(2H,m),8.11-8.16(2H,m).
参考例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
参考例１６と同様の手法により、４－ヘプチルベンズアミドから３－（４－ヘプチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.87(3H,t,J=6.7Hz),1.20-1.36(8H,m),1.56-1.72(2H,m),2.46(3H,s),2.64(2H,t,J=7.7Hz),7.22-7.29(2H,m),7.38-7.44(2H,m),8.03-8.08(2H,m),8.11-8.17(2H,m).
参考例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
参考例１６と同様の手法により、１－ベンゾチオフェン－５－カルボキサミドから３－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.40-7.46(3H,m),7.49-7.54(1H,m),7.92-7.98(1H,m),8.06-8.12(2H,m),8.19-8.24(1H,m),8.70-8.74(1H,m).
参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
参考例１６と同様の手法により、キノリン－２－カルボキサミドから２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.41-7.47(2H,m),7.60-7.94(3H,m),8.07-8.13(2H,m),8.31-8.48(3H,m).
参考例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
参考例１６と同様の手法により、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－カルボキサミドから３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),4.26-4.34(4H,m),6.91(1H,d,J=8.6Hz),7.39-7.44(2H,m),7.71-7.77(2H,m),8.02-8.07(2H,m).
参考例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
参考例１６と同様の手法により、１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミドから３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),6.03(2H,s),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.39-7.45(2H,m),7.68(1H,d,J=1.5Hz),7.80-7.85(1H,m),8.02-8.07(2H,m).
参考例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
参考例１６と同様の手法により、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキサミドから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.78-1.85(4H,m),2.46(3H,s),2.76-2.86(4H,m),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.38-7.44(2H,m),7.90-7.95(2H,m),8.03-8.08(2H,m).
参考例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
参考例１６と同様の手法により、４－シクロヘキシルベンズアミドから３－（４－シクロヘキシルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.20-1.48(5H,m),1.67-1.84(5H,m),2.4-2.7(1H,m),2.44(3H,s),7.38-7.44(2H,m),7.55-7.61(2H,m),8.03-8.10(4H,m). 
参考例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
参考例１６と同様の手法により、インダン－５－カルボキサミドから３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.04-2.16(2H,m),2.46(3H,s),2.91-3.00(4H,m),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.38-7.45(2H,m),7.98-8.10(4H,m).
参考例３９
参考例１６と同様の手法により、１－ベンゾフラン－５－カルボキサミドから３－（１－ベンゾフラン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),6.83-6.87(1H,m),7.40-7.46(2H,m),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz),8.05-8.10(2H,m),8.20-8.24(1H,m),8.50-8.54(1H,m).
参考例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
参考例１６と同様の手法により、２，４－ジフルオロベンズアミドから３－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),6.90-7.02(2H,m),7.40-7.45(2H,m),8.02-8.08(2H,m),8.13-8.22(1H,m).
参考例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
参考例１６と同様の手法により、４－アダマンチルベンズアミドから３－（４－（１－アダマンチル）フェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.72-2.14(15H,m),2.46(3H,s),7.28-7.48(4H,m),8.03-8.08(2H,m),8.14-8.19(2H,m).
参考例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
ピラジンカルボキサミド2.0gおよび1－メチルシクロヘキサンカルボン酸2.3gの水40mL溶液に室温で過硫酸アンモニウム5.6gを加え、氷冷下、硝酸銀4.1gを加え、60℃で1時間、80℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、薄褐色固体の５－（１－メチルシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミド2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29(3H,s),1.32-1.68(8H,m),2.20-2.28(2H,m),5.64-5.72(1H,m),7.56-7.65(1H,m),8.57(1H,d,J=1.5Hz),9.33(1H,d,J=1.5Hz). 
参考例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
参考例１６と同様の手法により、５－（１－メチルシクロヘキシル）ピラジン－２－カルボキサミドから２－（１－メチルシクロヘキシル）－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28(3H,s),1.30-1.68(8H,m),2.18-2.30(2H,m),2.47(3H,s),7.40-7.45(2H,m),8.05-8.10(2H,m),8.76(1H,d,J=1.2Hz),9.41(1H,d,J=1.2Hz).
参考例４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－カルボキサミド1.1gのトルエン3.5mL溶液に室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.51mLを加え、30分間加熱還流し、トルエンを2mL加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の５－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.35gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.16(1H,d,J=1.5Hz).
５－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.35gをデカヒドロナフタレン5.0mLに懸濁し、室温でトシルシアニド0.30gを加え、160℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８５：１５－８０：２０］で精製し、淡黄色固体の２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),2.47(3H,s),7.40-7.45(2H,m),8.05-8.10(2H,m),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.38(1H,d,J=1.5Hz).
参考例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
６－ｔｅｒｔ－ブチルニコチンアミド1.3gのトルエン6.0mL懸濁液に、室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.60mLを加え、3時間20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の５－（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.77gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.68(9H,s),7.89-7.96(1H,m),8.73-8.78(1H,m),9.47-9.51(1H,m).
５－（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.63gのデカヒドロナフタレン9.0mL懸濁液に、室温でトシルシアニド0.55gを加え、160℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０－８０：２０］で精製し、淡黄色固体の２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジン0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(9H,s),2.47(3H,s),7.39-7.45(3H,m),8.03-8.08(2H,m),8.36-8.42(1H,m),9.34-9.38(1H,m).
参考例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
参考例１６と同様の手法により、２－フェニルアセトアミドから３－ベンジル－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.46(3H,s),4.32(2H,s),7.21-7.32(5H,m),7.37-7.42(2H,m),7.96-8.02(2H,m).
参考例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
参考例１６と同様の手法により、２－オキソ－２－フェニルアセトアミドから（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）（フェニル）メタノンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.40-7.56(4H,m),7.62-7.70(1H,m),8.03-8.08(2H,m),8.11-8.16(2H,m).
参考例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
参考例１６と同様の手法により、２－メチル－２－フェニルプロパンアミドから３－（１－メチル－１－フェニルエチル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.81(6H,s),2.45(3H,s),7.14-7.27(5H,m),7.33-7.38(2H,m),7.93-7.98(2H,m).
参考例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
参考例１６と同様の手法により、４－メチルシクロヘキサンカルボキサミドから３－（４－メチルシクロヘキシル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.87-0.91(3H,m),1.20-1.32(2H,m),1.52-1.84(5H,m),2.03-2.15(2H,m),2.46(3H,s),3.11-3.19(1H,m),7.37-7.43(2H,m),7.98-8.04(2H,m).
参考例５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
参考例１６と同様の手法により、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－メチルベンズアミドから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.34(3H,t,J=2.1Hz),2.47(3H,s),7.40-7.45(2H,m),8.03-8.08(2H,m).
参考例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
参考例１６と同様の手法により、３－ｔｅｒｔ－ブチルベンズアミドから３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36(9H,s),2.46(3H,s),7.36-7.44(3H,m),7.48-7.54(1H,m),8.02-8.10(3H,m),8.24-8.27(1H,m).
参考例５２
ホルムアミド0.81gのトルエン15mL溶液に、室温でクロロカルボニルスルフェニルクロリド1.5mLを加え、1時間20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、デカンテーションし、残渣をトルエンで洗浄し、溶媒を留去した。得られた残留物に１，２－ジクロロベンゼン20mLおよびトシルシアニド1.6gを加え、160～180℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８３：１７－７５：２５］で精製し、淡黄色固体の５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.40-7.44(2H,m),8.00-8.04(2H,m),8.73(1H,s).
参考例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド　オキシム0.20gのジクロロエタン2.0mL懸濁液に室温で１，１’－チオカルボニルジイミダゾール0.23gを加え、1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン2.0mLを加え析出物を濾取し、酢酸エチル4.0mLに懸濁した。反応混合物に50℃で塩化アルミニウム0.43gを加え、50～60℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル20mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の３－（５－（フルオロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン0.05gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.16-8.22(1H,m),8.78(1H,d,J=2.7Hz),8.97-9.00(1H,m).
３－（５－（フルオロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－オン0.54gのクロロベンゼン11mL懸濁液に室温でピリジン0.33mLおよび塩化ホスホリル0.77mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整した。不溶物を濾去し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０－８０：２０］で精製し、白色固体の３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.20-8.26(1H,m),8.60(1H,d,J=2.7Hz),9.30(1H,s).
参考例５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
参考例５３と同様の手法により、Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキシイミダミドから５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：9.34(1H,s),9.54(2H,s).
参考例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
参考例５３と同様の手法により、Ｎ－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシイミダミドから３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メチルピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.53(3H,s),8.58(1H,s),8.61(1H,s),9.33(1H,s).
参考例５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
参考例５３と同様の手法により、Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキシイミダミドから５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－メチルピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.87(3H,s),7.50-7.58(1H,m),8.68-8.77(1H,m),9.40-9.46(1H,m).
参考例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
参考例５３と同様の手法により、Ｎ－ヒドロキシ－５－メトキシピリジン－３－カルボキシイミダミドからから３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メトキシピリジンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.94(3H,s),7.94-8.00(1H,m),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.92(1H,d,J=1.2Hz).
参考例５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
参考例５３と同様の手法により、５－シクロプロピル－Ｎ－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシイミダミドから３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－シクロプロピルピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.80-0.87(2H,m),1.05-1.13(2H,m),1.92-2.04(1H,m),8.09(1H,t,J=2.1Hz),8.53(1H,d,J=2.2Hz),9.23(1H,d,J=2.0Hz). 
参考例５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
参考例５３と同様の手法により、５－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシイミダミドからから３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－クロロピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.50-8.53(1H,m),8.69(1H,d,J=2.4Hz),9.34(1H,d,J=2.0Hz).
参考例６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
５－シアノピリミジン1.0gのエタノール20mL懸濁液に、室温で50％ヒドロキシルアミン水溶液0.75gを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、白色固体のＮ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキシイミダミド1.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.11-6.16(2H,brs),9.02(2H,s),9.18(1H,s),10.06(1H,s).
参考例６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
参考例６０と同様の手法により、５－メチルピリジン－３－カルボニトリルからＮ－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシイミダミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.32(3H,s),5.90-6.00(2H,brs),7.83(1H,s),8.41(1H,s),8.66(1H,s),9.79(1H,s).
参考例６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
参考例６０と同様の手法により、６－メチルニコチノニトリルからＮ－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－カルボキシイミダミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.59(3H,s),4.80-4.90(2H,brs),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz),8.75(1H,d,J=2.4Hz).
参考例６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
参考例６０と同様の手法により、５－メトキシピリジン－３－カルボニトリルからＮ－ヒドロキシ－５－メトキシピリジン－３－カルボキシイミダミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.85(3H,s),5.95-6.02(2H,brs),7.55-7.61(1H,m),8.28(1H,d,J=2.9Hz),8.47(1H,d,J=1.4Hz),9.84(1H,s).
参考例６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
参考例６０と同様の手法により、５－シクロプロピルピリジン－３－カルボニトリルから５－シクロプロピル－Ｎ－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシイミダミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.75-0.81(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.93-2.01(1H,m),3.85(3H,s),5.92-5.98(2H,brs),7.57(1H,t,J=2.1Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,d,J=2.2Hz),9.78(1H,s).
参考例６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
参考例６０と同様の手法により、５－クロロピリジン－３－カルボニトリルから５－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシイミダミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.05-6.11(2H,brs),8.10-8.12(1H,m),8.63(1H,d,J=2.2Hz),8.82(1H,d,J=2.0Hz),10.02(1H,s).
参考例６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
４－（アミノ（イミノ）メチル）安息香酸塩酸塩0.50gおよびパークロロメチルメルカプタン0.46gの塩化メチレン5.0mL懸濁液に氷冷下水酸化ナトリウム0.50gの水1.0mL溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物にパークロロメチルメルカプタン0.46gおよび水酸化ナトリウム0.50gの水1.0mL溶液を加え、室温で1時間30分間撹拌し、15時間放置した。反応混合物にクロロホルム、水および6mol/L塩酸5mLを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体を得た。得られた固形物にクロロベンゼン10mL、塩化ホスホリル0.98mLおよびピリジン0.40mLを加え、100～110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2分割し、40％メチルアミン水溶液2.3mLおよび水7.7mLを加えた。不溶物を濾去し、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド81mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.04-3.07(3H,m),6.12-6.21(1H,m),7.85-7.90(2H,m),8.30-8.34(2H,m).
参考例６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－アミン63mgの酢酸1.2mL溶液に室温で２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン0.18gを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水20mLを加え、有機層を分取した。有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９８：２－９５：５］で精製し、無色油状物の５－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール35mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.33(1H,dd,J=2.2,2.4Hz),7.55(2H,dd,J=2.2,2.4Hz).
参考例６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）オキシラン2.0gのジエチルエーテル20mL溶液に、水冷下過塩素酸リチウム3.6gを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸3.1mLおよびＮ－エチルメチルアミン1.9mLを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.7gおよびジエチルエーテル20mLを加え、室温で1時間30分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル、水および6mol/L塩酸10mLを加え、固形物を濾取した。母液の有機層を分取し、水層に20％水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、酢酸エチルで抽出した。固形物、有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９９：１－９０：１０］で精製し、淡黄色固体のＮ－エチル－２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.32(3H,s),2.90(3H,s),2.98-3.13(4H,m),3.21(2H,q,J=7.2Hz),3.80(3H,s),6.62(1H,s),6.90(1H,s).
Ｎ－エチル－２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン2.0gにピリジン塩酸塩10gを加え、150～160℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム－メタノール（９：１）溶液20mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を10mL加え、炭酸カリウムを飽和するまで加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルム－メタノール（９：１）溶液で抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.47-2.55(4H,m),2.66-2.72(2H,m),6.56(1H,s),6.87(1H,s).
参考例６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）オキシラン1.5gのジエチルエーテル15mL溶液に、氷冷下過塩素酸リチウム2.3gを加え、室温で1時間40分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLおよびジエチルエーテル15mLを加え、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体1.7gを得た。黄色固体0.74gの塩化メチレン23mL溶液に、室温で酢酸0.29mLおよびピロリジン0.42mLを加え、氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.3gを加え、室温で1時間10分間撹拌し、15時間放置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mL、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、無色油状物の１－（２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル）ピロリジン0.45gを得た。
１－（２－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル）ピロリジンから参考例６８と同様に２，５－ジメチル－４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）フェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.80-1.88(4H,m),2.18(3H,s),2.21(3H,s),2.57-2.79(8H,m),6.54(1H,s),6.86(1H,s).
参考例７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
塩化アルミニウム36gのジクロロエタン90mL懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロリド13mL、ジクロロエタン10mLおよび２，５－ジメチルフェノール10gを加え、40～60℃で35分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン29mLおよびジクロロエタン5mLを加え、同温度で50分間撹拌した。反応混合物に-12～16℃で水100mLおよびクロロホルム50mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をドライアイス－アセトンで冷却し、種晶およびヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェニル＝クロロアセタート10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.03(2H,t,J=7.8Hz),3.65(2H,t,J=7.8Hz),4.30(2H,s),6.85(1H,s),7.04(1H,s).
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェニル＝クロロアセタート14gのジオキサン16mL溶液に6mol/L塩酸42mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム50mLを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液をあわせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、種晶およびヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール6.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.04(3H,s),2.15(3H,s),2.87(2H,t,J=7.6Hz),3.68(2H,t,J=7.6Hz),6.55(1H,s),6.87(1H,s),9.00(1H,s).
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール5.0gの酢酸ブチル50mL溶液に炭酸水素ナトリウム13.6gおよびＮ－エチルメチルアミン4.6mLを加え、4時間加熱還流した。反応混合物にＮ－エチルメチルアミン4.6mLと酢酸ブチル50mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物によう化ナトリウム4.0gを加え、18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル10mL、メタノール10mL、飽和塩化ナトリウム水溶液200mLおよび水50mLを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルム－メタノール（９：１）溶液100mLで2回抽出した。有機層および抽出液をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル－メタノール（９：１）50mLに溶解し、4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩4.6gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.24(3H,t,J=7.3Hz),2.05(3H,s),2.18(3H,s),2.77(3H,d,J=4.9Hz),2.81-3.28(6H,m),6.59(1H,s),6.86(1H,s),9.10(1H,s),10.28-10.38(1H,broad).
参考例７１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
塩化アルミニウム8.0gのジクロロエタン25mL懸濁液に氷冷下クロロアセチルクロリド2.9mL、２－メトキシ－５－メチルフェノール2.5gおよびジクロロエタン20mLを加え、40℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン6.4mLを加え、氷冷下3時間撹拌し、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン3.2mLを加え、氷冷下35分間撹拌した。反応混合物に水30mLを加え、クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１］で精製し、無色油状物の４－（２－クロロエチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール4.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.22(3H,s),3.00(2H,t,J=7.8Hz),3.62(2H,t,J=7.8Hz),3.86(3H,s),5.50(1H,s),6.66(1H,s),6.73(1H,s).
４－（２－クロロエチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール2.0gの２－プロパノール40mL溶液にＮ－エチルメチルアミン1.7mLおよび炭酸カリウム5.5gを加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム、水および6mol/L塩酸3mLを加え、水層を分取し、クロロホルムで洗浄した。水層を炭酸カリウムでpH10.5に調整し、クロロホルムを加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層および抽出液をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール0.98gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.22(3H,s),2.32(3H,s),2.47-2.54(4H,m),2.68-2.74(2H,m),3.85(3H,s),6.64(1H,s),6.71(1H,s).
参考例７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
塩化アルミニウム8.7gのジクロロエタン25mL懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロリド2.5mLおよび２－フルオロ－５－メチルフェノール2.5gを加え、44℃～57℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン7.0mLを加え、氷冷下3時間撹拌した。反応混合物に30℃以下で水30mLを加え、有機層を分取し、水層をジクロロエタンで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－９５：５］で精製した。得られた残留物に4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液10mLおよび2mol/L塩酸10mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の４－（２－クロロエチル）－２－フルオロ－５－メチルフェノール2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.24(3H,s),2.97(2H,t,J=7.6Hz),3.62(2H,t,J=7.6Hz),5.34-5.38(1H,m),6.80(1H,d.J=8.8Hz),6.88(1H,d.J=11.2Hz).
４－（２－クロロエチル）－２－フルオロ－５－メチルフェノールから参考例７１と同様の手法により、４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－フルオロ－５－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.50-2.59(4H,m),2.65-2.72(2H,m),6.71(1H,d.J=9.0Hz),6.80(1H,d.J=11.7Hz).
参考例７３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
参考例７２と同様の手法により、２－ブロモ－５－メチルフェノールから２－ブロモ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.09(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,s),2.32(3H,s),2.46-2.54(4H,m),2.66-2.72(2H,m),6.80(1H,s),7.20(1H,s).
参考例７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
２－ブロモ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノール54mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.54mL溶液に、室温でシアン化銅（Ｉ）52mgを加え、150～160℃で8時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、水および6mol/L塩酸1.9mLを加えた。不溶物を濾去し、水層にクロロホルムを加え、炭酸カリウムで水層を飽和し、アンモニア水を加え有機層を分取した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾニトリル5.0mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.1Hz),2.26(3H,s),2.33(3H,s),2.50-2.57(4H,m),2.64-2.71(2H,m),6.61-6.64(1H,m),7.12-7.15(1H,m).
参考例７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
参考例７２と同様の手法により、２－クロロ－５－メチルフェノールから２－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.60(4H,m),2.65-2.73(2H,m),6.72(1H,s),7.03(1H,s).
参考例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
参考例７２と同様の手法により、２－メチル－５－フルオロフェノールから４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),2.11(3H,s),2.35(3H,s),2.55-2.75(6H,m),6.27(1H,d.J=11.2Hz),6.82(1H,d.J=8.8Hz).
参考例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
参考例７２と同様の手法により、５－クロロ－２－メチルフェノールから５－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.2Hz),2.13(3H,s),2.36(3H,s),2.59(2H,q.J=7.1Hz),2.62-2.69(2H,m),2.78-2.84(2H,m),6.56(1H,s),6.89(1H,s).
参考例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
塩化アルミニウム2.8gのジクロロエタン10mL懸濁液に、氷冷下クロロアセチルクロリド1.0mLおよび２－エトキシ－５－メチルフェノール1.0gを加え、55℃で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン2.3mLを加え、氷冷下1時間20分間撹拌した。反応混合物に水30mLおよびクロロホルム100mLを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の２－クロロ－１－（５－エトキシ－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）エタノン1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.48(3H,t,J=7.0Hz),2.49(3H,s),4.15(2H,q.J=7.0Hz),4.57(2H,s),6.01(1H,s),6.83(1H,s),7.19(1H,s).
（Ａ）２－クロロ－１－（５－エトキシ－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）エタノン0.10gのジクロロエタン1.5mL溶液に、氷冷下塩化アルミニウム0.17gおよび１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン0.15mLを加え、氷冷下1時間40分間撹拌した。反応混合物に水を加えた。（Ｂ）２－クロロ－１－（５－エトキシ－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）エタノン1.3gのジクロロエタン13mL溶液に、氷冷下塩化アルミニウム1.5gおよび１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン2.0mLを加え、氷冷下1時間20分間撹拌した。反応混合物に水を加えた。（Ａ）および（Ｂ）を合わせ、クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、氷冷下、上層を取り除き、同様の操作を３回行った。得られた残留物に、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の４－（２－クロロエチル）－２－エトキシ－５－メチルフェノール0.40gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(3H,t,J=7.0Hz),2.22(3H,s),2.98(2H,t,J=7.8Hz),3.61(2H,t,J=7.8Hz),4.08(2H,q.J=7.0Hz),5.51(1H,s),6.65(1H,s),6.74(1H,s).
参考例７１と同様の手法により４－（２－クロロエチル）－２－エトキシ－５－メチルフェノールから２－エトキシ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.2Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.22(3H,s),2.32(3H,s),2.46-2.54(4H,m),2.66-2.74(2H,m),4.08(2H,q.J=7.1Hz),6.64(1H,s),6.72(1H,s).
参考例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール0.15gの２－プロパノール3.1mL溶液に、室温でＮ－シクロプロピルメチルアミンシュウ酸塩0.20gおよび炭酸カリウム0.92gを加え、98℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび6mol/L塩酸を1.5mL加えた。水層を分取し、炭酸カリウムでpH10.8に調整し、水層をクロロホルムで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の４－（２－（シクロプロピル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.42-0.53(4H,m),1.66-1.72(1H,m),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.44(3H,s),2.63-2.76(4H,m),6.57(1H,s),6.87(1H,s).
参考例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
参考例７９と同様の手法により、４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノールから４－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.84-2.00(4H,m),2.19(3H,s),2.27(3H,s),3.40-3.50(4H,m),5.78-5.92(2H,m),6.61(1H,s),6.91(1H,s).
参考例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
４－（２－クロロエチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール0.50gの２－プロパノール10mL溶液に、室温でＮ－メチルエタノールアミン0.60mL、炭酸カリウム1.0gおよびよう化ナトリウム37mgを加え、60～85℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を6mol/L塩酸でpH7.2に調整し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８０：２０］で精製し、淡褐色油状物の４－（２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.21(3H,s),2.36(3H,s),2.56-2.74(6H,m),3.58-3.63(2H,m),3.85(3H,s),6.63(1H,s),6.71(1H,s).
参考例８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
１－ブロモ－４－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン2.1gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド19mLおよび水2.4mLの溶液に、窒素雰囲気下室温でビニルブチルエーテル2.5mL、炭酸カリウム1.3g、ジフェニルホスフィノプロパン0.19g、および酢酸パラジウム（II）52mgを加え、80～100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水50mLを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物2.5gを得た。得られた油状物にテトラヒドロフラン30mLおよび水10mLを加え、室温でＮ－ブロモスクシンイミド1.5gを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチル30mLを加え、有機層を分取した。水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の２－ブロモ－１－（４－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン0.61gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.63(3H,s),3.98(3H,s),4.40(2H,s),6.89(1H,s),7.95(1H,s).
２－ブロモ－１－（４－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン0.20gのトリフルオロ酢酸2.0mL溶液に、水冷下トリエチルシラン0.26mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体と油状物の混合物を得た。得られた混合物に炭酸カリウム0.27gおよびＮ－エチルメチルアミン0.16mLを加え、90～100℃で1時間撹拌した。反応混合物にＮ－エチルメチルアミン0.16mLを加え、90～100℃で1時間撹拌した。反応混合物にＮ－エチルメチルアミン0.16mLを加え、120～130℃で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.27gおよびＮ－エチルメチルアミン0.16mLを加え、120～130℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９：１］で精製し、無色油状物のＮ－エチル－２－（４－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン62mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.48-2.58(4H,m),2.72-2.80(2H,m),3.87(3H,s),6.78(1H,s),7.30(1H,s).
参考例６８と同様の手法によりＮ－エチル－２－（４－メトキシ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミンから４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノールを得た。
参考例８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
メチル＝５－ブロモ－２（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゾアートから参考例８２と同様に、メチル＝５－（ブロモアセチル）－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゾアートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.59(3H,s),3.53(3H,s),3.92(3H,s),4.45(2H,s),5.33(2H,s),7.10(1H,s),8.26(1H,s).
メチル＝５－（ブロモアセチル）－２－（メトキシメトキシ）－４－メチルベンゾアート0.16gのトリフルオロ酢酸1.6mL溶液に、氷冷下トリエチルシラン0.20mLを加え、室温で2時間15分間撹拌し、トリエチルシラン0.20mLを加え、室温で45分間、45℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のメチル＝５－（２－ブロモエチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾアート0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.32(3H,s),3.10(2H,t,J=7.8Hz),3.49(2H,t,J=7.8Hz),3.94(3H,s),6.80(1H,s),7.61(1H,s),10.58(1H,s).
メチル＝５－（２－ブロモエチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾアートから参考例８２と同様にメチル＝５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾアートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=6.8Hz),2.30-2.36(6H,m),2.48-2.58(4H,m),2.68-2.78(2H,m),3.93(3H,s),6.78(1H,s),7.58(1H,s),10.51(1H,s).
参考例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート1.7mLのテトラヒドロフラン10mL溶液に、水冷下トリフェニルホスフィン2.1g、テトラヒドロフラン10mL、４－メトキシベンジルアルコール0.61mLおよび４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール1.0gを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシラート1.7mL、トリフェニルホスフィン2.1gおよびテトラヒドロフラン5mLを加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整し、有機層を分取した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：トルエン＝３：１→２：１］で精製し、白色固体の１－（２－クロロエチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゼン0.38gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.98(2H,t,J=7.8Hz),3.60(2H,t,J=7.9Hz),3.80(3H,s),4.95(2H,s),6.70(1H,s),6.88-6.95(3H,m),7.32-7.38(2H,m).
（Ａ）１－（２－クロロエチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゼン80mgおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.80mLの混合物に、室温で３－アゼチジノール塩酸塩0.14gおよび炭酸カリウム0.25gを加え、70～80℃で10時間撹拌した。反応混合物によう化ナトリウム39mgを加え、70℃で8時間20分間撹拌した。（Ｂ）１－（２－クロロエチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，５－ジメチルベンゼン200mgおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mLの混合物に、室温で３－アゼチジノール塩酸塩0.36g、炭酸カリウム0.63gおよびよう化ナトリウム19mgを加え、60～70℃で10時間30分間撹拌した。反応混合物によう化ナトリウム78mgを加え、60℃で6時間30分間撹拌した。反応混合物に３－アゼチジノール塩酸塩0.36g、炭酸カリウム0.63gおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mLを加え、60℃で7時間、90℃で2時間45分間撹拌した。（Ａ）と（Ｂ）の反応混合物をあわせ、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、１－（２－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン－３－オール68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.19(3H,s),2.27(3H,s),2.53-2.67(4H,m),2.92-2.98(2H,m),3.61-3.73(2H,m),3.82(3H,s),4.42-4.49(1H,m),4.96(2H,s),6.69(1H,s),6.88-6.95(3H,m),7.33-7.38(2H,m).
１－（２－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン－３－オール50mgの90％酢酸水溶液3mL溶液を6時間45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に炭酸水素ナトリウムを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、１－（２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン－３－オール19mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.52-2.70(4H,m),2.96-3.05(2H,m),3.63-3.71(2H,m),4.40-4.48(1H,m),6.47(1H,s),6.82(1H,s).
参考例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール1.0gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液に、氷冷下炭酸カリウム0.90gおよびクロロメチルメチルエーテル0.45mLを加え、0～10℃で50分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.90gおよびクロロメチルメチルエーテル0.45mLを加え、0～10℃で30分間し、炭酸カリウム0.90gおよびクロロメチルメチルエーテル0.45mLを加え、0～10℃で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を20mL加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－９５：５］で精製し、無色油状物の１－（２－クロロエチル）－４－（メトキシメトキシ）－２，５－ジメチルベンゼン0.51gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.99(2H,t,J=7.9Hz),3.49(3H,s),3.62(2H,t,J=7.9Hz),5.17(2H,s),6.85(1H,s),6.93(1H,s).
１－（２－クロロエチル）－４－（メトキシメトキシ）－２，５－ジメチルベンゼン0.19gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、室温でアゼチジン塩酸塩0.12g、炭酸カリウム0.46gおよびよう化ナトリウム0.18gを加え、85～90℃で3時間30分間撹拌した。反応混合物にアゼチジン塩酸塩77mgおよび炭酸カリウム0.11gを加え、90～100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９０：９：１］で精製し、油状物１－（２－（４－（メトキシメトキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン67mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.10(2H,qin,J=7.0Hz),2.19(3H,s),2.26(3H,s),2.54(4H,s),3.23(4H,t,J=7.0Hz),5.16(2H,s),6.82(1H,s),6.89(1H,s).
１－（２－（４－（メトキシメトキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン65mgのエタノール3.0mL溶液に、室温で濃塩酸0.5mLを加え、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン1.0mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物４－（２－アゼチジン－１－イルエチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩60mgを得た。
参考例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
２，５－ジメチル－４－メトキシベンズアルデヒド1.1gのエタノール6.0mL溶液に、室温でメチルエチルケトン1.8mL、水6.0mLおよび水酸化ナトリウム0.30gを加え、室温で2時間20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH1.5～2.0に調整し、有機層を分取し、水で2回洗浄した。水層に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体1.2gを得た。得られた黄色固体0.20gのエタノール2.0mL溶液に、10％パラジウム－炭素40mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、無色油状物の１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－オン0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.27(3H,s),2.42(2H,q,J=7.3Hz),2.60-2.66(2H,m),2.76-2.83(2H,m),3.79(3H,s),6.61(1H,s),6.87(1H,s).
１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－オン0.16gのメタノール5.0mL溶液にギ酸アンモニウム92mgおよび10％パラジウム－炭素32mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間40分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH0.6に調整し、水層を分取した。水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH12.3に調整し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層と抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－アミン94mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.24-1.58(3H,m),1.60-1.70(1H,m),2.16(3H,s),2.29(3H,s),2.46-2.74(3H,m),3.80(3H,s),6.62(1H,s),6.90(1H,s).
１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－アミンから参考例４ａと同様の手法により、４－（３－アミノペンチル）－２，５－ジメチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.24-1.70(4H,m),2.18(3H,s),2.21(3H,s),2.45-2.76(3H,m),6.55(1H,s),6.87(1H,s).
参考例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド2.2gおよび２－ブロモ－４’－メチルアセトフェノン1.9gの２－プロパノール20mL懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンおよびトルエンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.41(3H,s),4.98(2H,s),7.06-7.17(3H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.41(1H,s),8.01(2H,d,J=8.1Hz).
２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール1.0gおよびジクロロメチルメチルエーテル1.2gのクロロホルム10mL懸濁液に、水冷下塩化アルミニウム0.91gを加え、室温で1時間撹拌し、塩化アルミニウム0.46gを加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、氷0.8g、クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、無色油状物の２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）ベンズアルデヒド0.14gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.38(3H,s),2.40(3H,s),2.63(3H,s),4.39(2H,s),7.18(1H,s),7.23(2H,d,J=8.1Hz),7.29(1H,s),7.63(1H,s),7.75-7.80(2H,m),10.24(1H,s).
２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）ベンズアルデヒド0.14gのエタノール2.8mL、メチルエチルケトン2.8mL、水2.8mL混合溶液に、室温で水酸化ナトリウム52mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（１Ｅ）－１－（２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）フェニル）ペント－１－エン－３－オン0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.21(3H,m),2.34(3H,s),2.38(3H,s),2.41(3H,s),2.70(2H,q,J=7.3Hz),6.68(1H,d,J=15.9Hz),7.13(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.43(1H,s),7.75-7.80(2H,m),7.83(1H,d,J=16.1Hz).
（１Ｅ）－１－（２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）フェニル）ペント－１－エン－３－オン0.18gから参考例９ａと同様に無色油状物１－（２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）フェニル）ペンタン－３－オン90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.06(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),2.28(3H,s),2.38(3H,s),2.43(2H,q,J=7.2Hz),2.66-2.70(2H,m),2.82-2.89(2H,m),4.30(2H,s),6.95(1H,s),7.06(1H,s),7.20-7.24(2H,m),7.75-7.80(2H,m).
参考例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
参考例８７と同様の手法により、２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミドから１－（４－（（４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.06(3H,t,J=7.4Hz),2.27(3H,s),2.28(3H,s),2.43(2H,q,J=7.3Hz),2.68(2H,t,J=7.9Hz),2.86(2H,t,J=8.3Hz),4.29(2H,s),6.95(1H,s),7.05(1H,s),7.30(1H,s),7.36-7.40(2H,m),7.80-7.86(2H,m).
参考例８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
４－ニトロフェニル＝トリフルオロメタンスルホナート1.2gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液に炭酸カリウム1.7gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩1.0gを加え、室温で4時間30分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９２：８］で精製し、淡褐色油状物の４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル＝トリフルオロメチタンスルホナート1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.09(3H,t,J=7.2Hz),2.30(6H,s),2.32(3H,s),2.46-2.55(4H,m),2.71-2.78(2H,m),6.99(1H,s),7.05(1H,s).
４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル＝トリフルオロメチタンスルホナート0.96gおよびカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル0.50gのジオキサン10mL溶液に、窒素雰囲気下、室温で、炭酸セシウム1.8g、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン0.16g、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）0.13gを加え、2時間20分間加熱還流した。反応混合物に、酢酸エチルを加え水で3回洗浄し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８５：１５］で精製し、淡褐色固体のｔｅｒｔ－ブチル＝（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル）カルバマート0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),1.52(9H,s),2.18(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.59(4H,m),2.70-2.77(2H,m),6.14-6.21(1H,broad),6.91(1H,s),7.57(1H,s).
参考例９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）アセトン0.18gのメタノール3.6mL溶液に室温で、酢酸0.11mL、Ｎ－エチルメチルアミン0.49mLおよび硫酸ナトリウム0.90gを加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム30mgを加え、室温で24時間撹拌した。、反応混合液に、酢酸0.11mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム30mgを加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLおよびクロロホルム20mLを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルム20mLで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、黄色油状物のＮ－エチル－１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン87mgを得た。
Ｎ－エチル－１－（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン87mgから参考例６８と同様に褐色油状物４－（２－（エチル（メチル）アミノ）プロピル）－２，５－ジメチルフェノール75mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,t,J=7.2Hz),2.17(3H,s),2.19(3H,s),2.31-2.40(1H,m),2.33(3H,s),2.62(2H,q,J=7.2Hz),2.84-2.97(2H,m),6.49(1H,s),6.80(1H,s).
参考例９１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
参考例７０の手法と同様により、４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノールから２，５－ジメチル－４－（２－（メチルアミノ）エチル）フェノールを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.03(3H,s),2.13(3H,s),2.34(3H,s),2.54-2.65(4H,m),6.54(1H,s),6.78(1H,s),8.70-9.10(1H,broad).
参考例９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール0.25gの酢酸ブチル5.0mL溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム0.55gおよびイミダゾール0.15gを加え、8時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、褐色油状物の４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.81(3H,s),2.19(3H,s),2.90(2H,t,J=6.5Hz),4.11(2H,t,J=6.5Hz),6.51(1H,s),6.79(1H,s),6.89(1H,s),7.02(1H,s),7.05(1H,s),8.51-8.86(1H,broad).
参考例９３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
参考例９２と同様の手法により、４－（２－クロロエチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールから４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(3H,s),2.95(2H,t,J=6.9Hz),3.75(3H,s),4.04-4.12(2H,m),5.56-5.66(1H,broad),6.28(1H,s),6.73(1H,s),6.80-6.82(1H,m),7.03(1H,s),7.29(1H,s).
参考例９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
参考例９２と同様の手法により、４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノールから４－（２－（４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.78(3H,s),2.13(3H,s),2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.82(2H,t,J=6.5Hz),3.95(2H,t,J=6.5Hz),6.50(1H,s),6.79(1H,s),6.83(1H,s).
参考例９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノール6.2gのジメチルスルホキシド62mL溶液に、酢酸カリウム8.2gを加え、100℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の酢酸２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル7.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.05(3H,s),2.19(3H,s),2.25(3H,s),2.83(2H,t,J=7.3Hz),4.18(2H,t,J=7.3Hz),4.60(1H,s),6.59(1H,s),6.89(1H,s).
参考例９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
３－（４－メチルフェニル）－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾールの6.0gおよび酢酸２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル7.0gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.14L溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム1.8gを加え、氷冷下、1時間30分間攪拌した。反応混合物に55％水素化ナトリウム1.0gを加え、氷冷下、1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸および水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７］で精製し、赤色油状物の酢酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル8.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.07(3H,s),2.25(3H,s),2.34(3H,s),2.40(3H,s),2.95(2H,t,J=7.3Hz),4.27(2H,t,J=7.3Hz),7.09(1H,s),7.11(1H,s),7.25(2H,d,J=8.3Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz).
参考例９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
酢酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル8.8gのメタノール88mL溶液に、氷冷下、28％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液8.9mLを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物に酢酸および水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５］で精製し、橙色油状物の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エタノール6.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.26(3H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.88(2H,t,J=6.6Hz),7.09(1H,s),7.13(1H,s),7.25(2H,d,J=8.3Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz).
参考例９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エタノール0.76gのクロロホルム20mL溶液に、氷冷下、Dess-Martin Periodinane 1.2gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒド0.91gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.28(6H,s),2.40(3H,s),3.73(2H,d,J=1.8Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,s),7.25(2H,d,J=8.3Hz),8.06-8.10(2H,m),9.76(1H,t,J=2.1Hz).
参考例９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エタノール0.22gのクロロホルム4.4mL溶液に、トリエチルアミン0.22mLを加え、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.22mLを加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、赤色油状物のトリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル0.34gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.26(3H,s),2.34(3H,s),2.40(3H,s),3.16(2H,t,J=7.3Hz),4.68(2H,t,J=7.3Hz),7.11(1H,s),7.14(1H,s),7.25(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
塩化アルミニウム36gのクロロホルム100mL懸濁液に、氷冷下、３－ブロモプロピオニルクロリド17mLを加え、２，５－ジメチルフェノール10gを加え、60℃で40分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン29mLを加え、1時間攪拌後、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン29mLを加え、60℃で50分間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－８５：１５］で精製し、黄色油状物の４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルフェニル３－ブロモプロパン酸6.4gを得た。
４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルフェニル３－ブロモプロパン酸6.4gのジオキサン15mL溶液に6mol/L塩酸51mLを加え、7時間30分加熱還流した。ジオキサンを減圧下で留去し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０－７５：２５］で精製し、黄色油状物の４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルフェノール8.0gを得た。
４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルフェノール1.3gのアセトニトリル26mL溶液に、炭酸カリウム1.5gおよびＮ－エチルメチルアミン4.7mLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－７５：２５］で精製し、無色油状物の４－｛３－［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝－２，５－ジメチルフェノール0.51gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.07(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.75(2H,m),2.16(3H,s),2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.40-2.45(2H,m),2.45-2.49(4H,m),6.46(1H,s),6.83(1H,s).
参考例１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
５－メチル－ピラジン－２－カルボキサミド1.0gのトルエン10mL溶液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド0.61mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物にヘキサンを加え、固形物を濾取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、褐色固体の５－（５－メチルピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.70(3H,s),8.61(1H,d,J=1.4Hz),9.13(1H,d,J=1.4Hz).
５－（５－メチルピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.10gのデカヒドロナフタレン1.0mL溶液に、トシルシアニド0.28gを加え、150℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－２５：７５］で精製し、褐色固体の２－メチル－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジン29mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.48(3H,s),2.66(3H,s),7.40-7.47(2H,m),8.04-8.11(2H,m),8.60(1H,d,J=1.4Hz),9.36(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸0.50gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、塩化アンモニウム0.22g、WSC・HCl 0.67g、HOBt・H2O 0.54g、ジイソプロピルエチルアミン0.70mLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９１：９－２５：７５］で精製し、無色固体の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド0.43gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(9H,s),7.49(1H,brs),8.03(1H,brs),8.21(1H,s).
参考例１０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
参考例１０１と同様の手法により、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミドから、３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.47(9H,s),2.47(3H,s),7.42(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.34(1H,s).
参考例１０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル0.50gのジメチルスルホキシド5.0mL溶液に、9.5mol/Lジメチルアミン水溶液0.90mLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、無色固体の５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.22(6H,s),3.95(3H,s),8.04(1H,d,J=1.4Hz),8.81(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル0.50gのメタノール2.0mL溶液に28％アンモニア水溶液5.0mLを加え、室温で1日攪拌した。析出した固形物を濾取し、水で洗浄し、無色固体の５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド0.38gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.15(6H,s),7.30(1H,brs),7.67(1H,brs),8.08(1H,s),8.60(1H,s).
参考例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－カルボキサミド0.38gのトルエン8.0mLに、クロロカルボニルスルフェニルクロリド0.23mLを加え、3時間加熱還流した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、黄色固体の５－［５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－イル］－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.23gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.19(6H,s),8.26(1H,d,J=1.4Hz),8.64(1H,d,J=1.4Hz).
５－［５－（ジメチルアミノ）ピラジン－２－イル］－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン0.22gのデカヒドロナフタレン5.0mL溶液に、トシルシアニド0.44gを加え、170℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝７５：２５－０：１００］で精製し、淡黄色固体のＮ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジン－２－アミン54mgを得た。
2.46(3H,s),3.22(6H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),8.06(2H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=0.9Hz),8.96(1H,d,J=0.9Hz).
参考例１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
ピラジン－２－カルボニトリル1.0mLおよび３，３－ジメチル酪酸1.4mLの水20ml溶液に、ペリオキソ二硫酸アンモニウム3.8gを加え、硝酸銀2.9gを加えて、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、淡黄色油状物の５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボニトリル0.71gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.98(9H,s),2.80(2H,s),8.52(1H,d,J=1.4Hz),8.84(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボニトリル0.71gのエタノール2.8mL溶液に、氷冷下、塩化アセチル2.3mLを滴下し、室温で3時間攪拌した。析出した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、無色固体の５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボン酸エチル1.0gを得た。
参考例１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボン酸エチル1.0gに、8mol/Lアンモニア－メタノール溶液10mL溶液を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８３：１７］で精製し、無色固体の５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボキサミド0.20gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.93(9H,s),2.77(2H,s),7.77(1H,brs),8.18(1H,brs),8.55(1H,d,J=1.4Hz),9.09(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
参考例１０６と同様の手法により、５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－カルボキサミドから、２－（２，２－ジメチルプロピル）－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.98(9H,s),2.47(3H,s),2.80(2H,s),7.43(2H,d,J=8.4Hz),8.08(2H,d,J=8.4Hz),8.55(1H,d,J=1.4Hz),9.40(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
参考例１０７、参考例１０８、参考例１０９、参考例１０６と同様の手法により、２－シアノピリミジンおよびピバル酸から、５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピリミジンと４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピリミジンの混合物を得た。
参考例１１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－オン4.5gおよび（２Ｚ）－アミノ（ヒドラジニリデン）エタン酸エチル3.1gのエタノール30mL溶液を室温で17時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、黄色油状物の（２Ｚ）－アミノ［（２Ｚ）－（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イリデン）ヒドラジニリデン］エタン酸エチル2.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.18(9H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),4.49(2H,s),5.61-5.96(2H,m),5.99-6.09(1H,m).
参考例１１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
（２Ｚ）－アミノ［（２Ｚ）－（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン－２－イリデン）ヒドラジニリデン］エタン酸エチル2.1gのクロロホルム30mL溶液に、二酸化マンガン9.1gを加え、加熱還流下1時間30分間攪拌した後、二酸化マンガン4.6gを加え、加熱還流下3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０－４０：６０］で精製し、黄色固体の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－トリアジン－３－カルボン酸エチル1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49(3H,t,J=7.1Hz),1.52(9H,s),4.59(2H,q,J=7.1Hz),8.82(1H,s).
参考例１１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
参考例１０９、参考例１０６と同様の手法により、６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－トリアジン－３－カルボン酸エチルから、６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝－１，２，４－トリアジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),2.46(3H,s),7.42(2H,d,J=8.3Hz),8.10(2H,d,J=8.3Hz),8.84(1H,s).
参考例１１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンカルボキシミドアミド11gのクロロホルム0.17L溶液に、パークロロメチルメルカプタン6.8mLを加え、氷冷下、水酸化ナトリウム10gの水0.17L溶液を加え、室温で1日攪拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、無色泡状物の３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36(9H,s),7.46-7.52(2H,m),8.15-8.18(2H,m).
参考例１１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
参考例１０７と同様の手法により、ピラジン－２－カルボニトリルおよび１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸から、５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－カルボニトリルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.04-1.07(2H,m),1.39-1.42(2H,m),1.60(3H,s),8.67(1H,d,J=1.4Hz),8.70(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－カルボニトリル0.60gのメタノール5.0mL溶液に、28％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液73mgを加え、室温で4時間攪拌した後、塩化アンモニウム0.24gを加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、白色固体の５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－カルボキシミドアミド塩酸塩0.68gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.09(2H,m),1.31-1.35(2H,m),1.59(3H,s),8.56(4H,brs),8.80(1H,d,J=1.4Hz),9.27(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
参考例１１５と同様の手法により、５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－カルボキシミドアミド塩酸塩から２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.96-1.00(2H,m),1.38-1.42(2H,m),1.55(3H,s),8.70(1H,d,J=0.9Hz),9.31(1H,d,J=0.9Hz).
参考例１１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
参考例１１５と同様の手法により、ピリミジン－４－カルボキシミドアミド塩酸塩から４－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.23(1H,dd,J=5.0,0.9Hz),8.98(1H,d,J=5.0Hz),9.43(1H,d,J=0.9Hz).
参考例１２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
参考例１１５と同様の手法により、ピリダジン－３－カルボキシミドアミド塩酸塩から３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリダジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.66(1H,dd,J=8.3,4.8Hz),8.39-8.44(1H,m),9.33(1H,dd,J=4.8,1.6Hz).
参考例１２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
参考例１０４と同様の手法により、５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチルおよびｔｅｒｔ－ブチルアミンから、５－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49(9H,s),3.94(3H,s),5.00(1H,brs),7.84(1H,d,J=1.4Hz),8.76(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
５－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル0.64gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド7.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム0.73gを加え、1時間攪拌後、ヨウ化メチル0.95mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に1mol/L塩酸を加えpH6付近に調整し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸0.51gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50(9H,s),3.13(3H,s),8.21(1H,s),8.63(1H,s),12.48(1H,brs).
参考例１２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
参考例１０２と同様の手法により、５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボン酸から、５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.49(9H,s),3.11(3H,s),7.31(1H,brs),7.67(1H,brs),8.10(1H,d,J=1.4Hz),8.60(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド0.26gのテトラヒドロフラン20mL溶液に（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩0.45gを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、無色固体の５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.54(9H,s),3.15(3H,s),8.08(1H,d,J=1.4Hz),8.34(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、５－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ］ピラジン－２－カルボニトリルから、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55(9H,s),3.17(3H,s),8.19(1H,d,J=1.4Hz),8.97(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
ベンジルアルコール2.7mLのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド15mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム1.3gを加え、1時間攪拌後、５－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル1.5gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1mol/L塩酸に加え、固形物を濾取し、褐色固体の５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸0.81gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.47(2H,s),7.34-7.44(3H,m),7.50(2H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,s),8.83(1H,s),13.29(1H,brs).
参考例１２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
参考例１０２、参考例１２４と同様の手法により、５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－カルボン酸から、５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－カルボニトリルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.46(2H,s),7.35-7.47(5H,m),8.31(1H,d,J=1.4Hz),8.48(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－カルボニトリル0.16gのメタノール2.0mL溶液に、28％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液15mgを加え、室温で1日攪拌した後、塩化アンモニウム49mgを加え、室温で8時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去した。得られた無色固体のクロロホルム4.0mL溶液に、パークロロメチルメルカプタン91μLを加え、氷冷下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.3mLを加え、氷冷下、1時間攪拌した。水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、無色固体の２－（ベンジルオキシ）－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンと２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メトキシピラジンの混合物56mgを得た。
参考例１２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
参考例１０５、参考例１２４、参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、５－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチルから、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン－２－アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50(9H,s),4.92(1H,brs),7.94(1H,d,J=1.4Hz),8.92(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
参考例１１７と同様の手法により、ピリダジン－４－カルボニトリルから、ピリダジン－４－カルボキシミドアミド塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：8.01-8.15(1H,m),9.44-9.63(2H,m).
参考例１３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
５－シアノピラジン－２－カルボン酸0.45gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン0.63mL、WSC・HCl 1.2g、HOBt・H2O 0.93g、を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、淡褐色固体のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－シアノピラジン－２－カルボキサミド0.42gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50(9H,s),7.63(1H,brs),8.81(1H,d,J=1.4Hz),9.49(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－シアノピラジン－２－カルボキサミドから、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),7.74(1H,brs),9.40(1H,d,J=1.4Hz),9.53(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
参考例１０７、参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、ピラジン－２－カルボニトリルおよび１－アダマンタンカルボン酸から２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－１－イル）ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.69-1.90(6H,m),1.97-2.19(9H,m),8.72(1H,d,J=1.4Hz),9.42(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
参考例１０７、参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、ピラジン－２－カルボニトリルおよび２，２－ジメチル酪酸から２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（２－メチルブタン－２－イル）ピラジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.74(3H,t,J=7.6Hz),1.42(6H,s),1.83(2H,q,J=7.6Hz),8.74(1H,d,J=1.4Hz),9.43(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
ピリダジン－３－カルボキサミド0.37gおよびピバル酸0.40mLの水5.0mL溶液に、ペリオキソ二硫酸アンモニウム1.0gを加え、硝酸銀0.77gを加えて、70℃で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９５：５］で精製した。得られた淡黄色固体のクロロホルム10mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.56mLおよび無水トリフルオロ酢酸0.28mLを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－６０：４０］にて２回精製し、無色固体の６－ｔｅｒｔ－ブチルピリダジン－３－カルボニトリル84mgおよび淡黄色固体の５－ｔｅｒｔ－ブチルピリダジン－３－カルボニトリル0.12gを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49(9H,s),7.65(1H,d,J=8.7Hz),7.75(1H,d,J=8.7Hz)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),7.76(1H,d,J=2.3Hz),9.41(1H,d,J=2.3Hz).
参考例１３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
参考例１１７、参考例１１５と同様の手法により、６－ｔｅｒｔ－ブチルピリダジン－３－カルボニトリルから、３－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリダジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(9H,s),8.08(1H,d,J=9.2Hz),8.28(1H,d,J=9.2Hz).
参考例１３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
酢酸２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル0.50gのメタノール10mL溶液に、28％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液0.93gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の２，５－ジメチル－４－ヒドロキシフェネチルアルコール0.40gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.20(3H,s),2.24(3H,s),2.80(2H,t,J=6.9Hz),3.74-3.84(2H,m),4.58-4.67(1H,m),6.60(1H,s),6.91(1H,s).
参考例１３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジン0.35gおよび２，５－ジメチル－４－ヒドロキシフェネチルアルコール0.16gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム45mgを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製し、褐色油状物の２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノール0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.25(3H,s),2.34(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.85-3.92(2H,m),7.10(1H,s),7.15(1H,s),8.75(1H,d,J=1.4Hz),9.34(1H,d,J=1.4Hz).
参考例１３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
参考例９８と同様の手法により、２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールから、（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11-1.15(9H,m),2.25-2.29(6H,m),3.72-3.80(2H,m),7.11-7.21(2H,m),8.74-8.77(1H,m),9.31-9.36(1H,m),9.76(1H,s).
参考例１４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
２－ブロモ－４’－メチルアセトフェノン2.7gおよび２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド2.0gの２－プロパノール40mL溶液を、80℃で2時間攪拌した。析出した固形物を濾取し、無色固体の２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール3.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.41(3H,s),5.00(2H,s),7.08-7.19(3H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,s),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
塩化アルミニウム2.5gのクロロホルム60mL懸濁液に、氷冷下、ブロモアセチルブロミド2.5gを加え、30分間攪拌後、２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール3.0gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製した。得られた残留物に、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の２－ブロモ－１－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノン1.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.37-2.40(6H,m),2.48-2.51(3H,m),4.37(2H,s),4.43(2H,s),7.20-7.25(3H,m),7.29(1H,s),7.51(1H,s),7.77(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
トリフルオロ酢酸16mLに、氷冷下、トリエチルシラン3.1mLおよび２－ブロモ－１－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノン1.6gを加え、氷冷下、1時間攪拌後、室温で1日攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、黄色固体の２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.27-2.32(6H,m),2.38(3H,s),3.11-3.17(2H,m),3.47-3.55(2H,m),4.31(2H,s),6.99(1H,s),7.08(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.75-7.80(2H,m).
参考例１４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
参考例９５、参考例９７と同様の手法により、２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾールから、２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.38(3H,s),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.84(2H,t,J=6.8Hz),4.31(2H,s),7.01(1H,s),7.09(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.78(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
１－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）エタノン8.0gのエタノール80mL溶液に、酢酸0.10L、20～30％臭化水素酸－エタノール溶液12mL、臭素1.9mLを加え、密閉条件下７０℃で１時間攪拌した後、臭素0.60mLを加え、更に密閉条件下７０℃で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の２－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）エタノン臭化水素酸塩16gを得た。
参考例１４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
参考例１４０、参考例１４１、参考例１４２と同様の手法により、２－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）エタノン臭化水素酸塩から、２－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(9H,s),2.22-2.28(6H,m),3.09(2H,t,J=7.6Hz),3.67(2H,t,J=7.6Hz),4.35(2H,s),7.08(1H,s),7.13(1H,s),8.15(1H,s),8.76(1H,d,J=1.2Hz),9.12(1H,d,J=1.2Hz).
参考例１４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
参考例９５、参考例９７と同様の手法により、２－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジンから、２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.81-3.88(2H,m),4.33(2H,s),7.01(1H,s),7.09(1H,s),7.88(1H,s),8.61(1H,d,J=1.2Hz),9.24(1H,d,J=1.2Hz).
参考例１４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノール0.25gのクロロホルム5.0mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.23mLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.22mLを加え、氷冷下、1時間攪拌後、-50℃にて8mol/L－アンモニア－メタノール溶液0.25gを加え、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－０：１００］で精製し、褐色油状物の２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタンアミン90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.73(2H,t,J=7.2Hz),2.91-2.95(2H,m),4.33(2H,s),6.98(1H,s),7.08(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=1.7Hz),9.24(1H,d,J=1.7Hz).
参考例１４８
塩化アルミニウム44mgのクロロホルム2.0mL懸濁液に、氷冷下、３－ブロモプロピオニルクロリド28μLおよび２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール65mgを加え、氷冷下、4時間攪拌後、室温で40分間攪拌した。得られた反応混合物を、塩化アルミニウム44mgのクロロホルム2.0mL懸濁液に、氷冷下、３－ブロモプロピオニルクロリド28μLを加えた反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた黄色油状物のトリフルオロ酢酸2.0mL溶液に、トリエチルシラン97μLを加え、室温で4時間攪拌後、トリエチルシラン97μLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２－［４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾールを得た。
参考例１４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
５－（４－メチルフェニル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン9.4gおよび２，２’－（２，５－ジメチルベンゼン－１，４－ジイル）ジアセトニトリル8.1gのデカヒドロナフタレン90mL懸濁液を、160℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去している途中で不溶物を再度濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、淡褐色固体の（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル0.44gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.32(3H,s),2.33(3H,s),2.41(3H,s),3.66(2H,s),4.40(2H,s),7.15(1H,s),7.21-7.32(3H,m),8.16(2H,d,J=8.4Hz).
参考例１５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）アセトニトリル0.43gのメタノールの40mL懸濁液に、クロロトリメチルシラン6.6mLを加え、室温で5日間攪拌した。反応混合物に水を加え、20分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）酢酸メチル0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(6H,s),2.41(3H,s),3.63(2H,s),3.71(3H,s),4.38(2H,s),7.07(1H,s),7.11(1H,s),7.23-7.32(2H,m),8.17(2H,d,J=7.9Hz).
参考例１５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
参考例１４９、参考例１５０と同様の手法により、５－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オンから、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）酢酸メチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),2.28(3H,s),2.29(3H,s),3.63(2H,s),3.71(3H,s),4.44(2H,s),7.08(1H,s),7.13(1H,s),8.78(1H,d,J=1.3Hz),9.44(1H,d,J=1.3Hz).
参考例１５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
２－ブロモ－４’－クロロアセトフェノン0.65gおよび２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド0.50gの２－プロパノール15mL溶液を、80℃で2時間攪拌後、室温まで冷却した。析出した固形物を濾取し、白色固体の２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール0.82gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(3H,s),2.34(3H,s),4.95(2H,s),7.11-7.18(3H,m),7.46(1H,s),7.52(2H,d,J=8.7Hz),8.09(2H,d,J=8.7Hz).
参考例１５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
塩化アルミニウム1.1gのクロロホルム9.0mL懸濁液に、氷冷下、ブロモアセチルブロミド0.57mLを加え、10分間攪拌後、２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール0.41gを加え、60℃で30分間攪拌した。室温まで冷却し、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン0.94mLを加えた。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－８０：２０］で精製した。得られた残留物に、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(3H,s),2.30(3H,s),3.14(2H,t,J=8.1Hz),3.49-3.53(2H,m),4.30(2H,s),7.00(1H,s),7.07(1H,s),7.30(1H,s),7.35-7.40(2H,m),7.80-7.85(2H,m).
参考例１５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
２－ブロモ－１－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１－エタノン0.46gおよび２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド0.30gの２－プロパノール15mL溶液を、80℃で30分間攪拌後、室温まで冷却した。析出した固形物を濾取し、白色固体の２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.31(3H,s),2.35(3H,s),3.11(3H,s),4.88(2H,brs),7.10-7.20(3H,m),7.63(1H,s),8.11(2H,d,J=7.8Hz),8.31(2H,d,J=7.8Hz).
参考例１５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
塩化アルミニウム0.67gのクロロホルム8.0mL懸濁液に、氷冷下、ブロモアセチルブロミド0.35mLを加え、10分間攪拌後、２－（２，５－ジメチルベンジル）－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール0.30gを加え、60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却し、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン0.29mLを加えた（還元反応は進行せず）。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－５０：５０］で精製し、無色固体の２－ブロモ－１－［２，５－ジメチル－４－（{４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル}メチル）フェニル］エタノン0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.40(3H,s),2.50(3H,s),3.08(3H,s),4.39(2H,s),4.42(2H,s),7.21(1H,s),7.52(1H,s),7.54(1H,s),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
トリフルオロ酢酸4.0mLに、トリエチルシラン0.39mLを加え、氷冷下、２－ブロモ－１－［２，５－ジメチル－４－（{４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル}メチル）フェニル］エタノン0.23gを加え、室温で29時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、白色泡状物の２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.35(3H,s),2.41(3H,s),3.07(3H,s),3.56-3.60(2H,m),3.71-3.76(2H,m),4.34(2H,s),7.12(1H,s),7.16(1H,s),7.53(1H,s),7.97-8.01(2H,m),8.07-8.11(2H,m).
参考例１５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
参考例９２と同様の手法により、４－（２－クロロエチル）－２，５－ジメチルフェノールから２，５－ジメチル－４－（２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチル）フェノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.72-1.85(4H,m),1.88(3H,s),2.19(3H,s),2.54-2.63(4H,m),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.93(2H,t,J=6.7Hz),6.54(1H,s),6.76(1H,s),6.95(1H,s).
参考例１５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
４－ホスホノクロトン酸トリエチル0.28mLのエチレングリコールジメチルエーテル5.0mL溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム60mgを加え40分間撹拌し、４－ホルミルベンズアミド0.15gを加え、窒素雰囲気下、50分間撹拌した。反応混合物に４－ホスホノクロトン酸トリエチル0.09mLのエチレングリコールジメチルエーテル1.0mL溶液を加え、25分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水、メタノールおよび酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸を用いてpHを4.1に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体のエチル＝（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－（カルバモイル）フェニル）ペンタ－２，４－ジエノアート0.19gを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),5.50-6.20(2H,broad),6.05(1H,d,J=15.4Hz),6.88-7.01(2H,m),7.45(1H,dd,J=15.4Hz,9.6Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.81(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
エチル＝（２Ｅ，４Ｅ）－５－（４－（カルバモイル）フェニル）ペンタ－２，４－ジエノアート0.17gのエタノール6.0mL溶液に10％パラジウム－炭素34mgを加え、水素雰囲気下、50分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のエチル＝５－（４－（カルバモイル）フェニル）ペンタノアート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.72(4H,m),2.29-2.36(2H,m),2.65-2.72(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),5.54-6.23(2H,broad),7.23-7.28(2H,m),7.73(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
参考例１６と同様の手法により、エチル＝５－（４－（カルバモイル）フェニル）ペンタノアートからエチル＝５－（４－（５－（４－（メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）ペンタノアートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.62-1.72(4H,m),2.28-2.36(2H,m),2.46(3H,s),2.63-2.72(2H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.29(2H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.0Hz).
参考例１６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
エチル＝４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３－シクロへキセンカルボキシラート1.3gおよび１，４－ジオキサン26mLの混合物に、４－（カルバモイル）フェニルボロン酸0.65g、炭酸ナトリウム1.3g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.23gおよび水6.5mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物にエチル＝４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３－シクロへキセンカルボキシラート0.65gの１，４－ジオキサン2.0mL溶液を加え、50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９９：１－９０：１０］で精製し、灰色固体のエチル＝４－（４－（カルバモイル）フェニル）－３－シクロヘキセンカルボキシラート1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.80-1.93(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.46-2.56(4H,m),2.57-2.67(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.51-6.18(2H,broad),6.20-6.25(1H,m),7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz).
参考例１６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
参考例１５９と同様の手法により、エチル＝４－（４－（カルバモイル）フェニル）－３－シクロヘキセンカルボキシラートからエチル＝４－（４－（カルバモイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシラートを得た。
参考例１６と同様の手法により、エチル＝４－（４－（カルバモイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシラートからエチル＝トランス－４－（４－（５－（４－（メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）シクロヘキサンカルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.43-1.66(4H,m),1.93-2.03(2H,m),2.07-2.17(2H,m),2.28-2.40(1H,m),2.46(3H,s),2.52-2.63(1H,m),4.15(2H,q,J=7.2Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2H,d,J=8.6Hz),8.15(2H,d,J=8.3Hz).
参考例１６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
参考例１６と同様の手法により、２－トリフルオロメチルベンズアミドから５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.57-7.72(2H,m),7.78-7.82(1H,m),7.85(1H,d,J=6.8Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz).
参考例１６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
２－ブロモ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）エタノン0.62gおよび２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド0.52gの２－プロパノール10mL溶液を、80℃で1時間攪拌後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－６０：４０］で精製し、白色固体の２－［２－（２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－５－メチルピラジン0.76gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.60(3H,s),4.36(2H,s),7.03-7.06(1H,m),7.09-7.12(2H,m),7.89(1H,s),8.43(1H,s),9.22(1H,d,J=1.2Hz).
参考例１６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
塩化アルミニウム1.8gのクロロホルム10.0mL懸濁液に、氷冷下、ブロモアセチルブロミド0.75mLを加え、20分間攪拌後、２－［２－（２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－５－メチルピラジン0.65gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン1.6mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９５：５－６０：４０］で精製し、淡黄色固体の２－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－メチルピラジン0.46gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.60(3H,s),3.14(2H,t,J=8.1Hz),3.52(2H,t,J=8.1Hz),4.34(2H,s),7.00(1H,s),7.09(1H,s),7.89(1H,s),8.43(1H,s),9.21(1H,d,J=1.2Hz).
参考例１６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
４－（２－ブロモアセチル）安息香酸0.31gおよび塩化チオニル3mLの混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、トルエンを用いて過剰な塩化チオニルを共沸により除去した。残留物に、テトラヒドロフラン3mlを加え、氷冷下、40%メチルアミン水溶液0.20gのテトラヒドロフラン1mL溶液を加えて1時間攪拌した。析出物を濾取し、黄白色固体の４－（２－ブロモアセチル）－Ｎ－メチルベンズアミド0.14gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.81(3H,d,J=4.5Hz),4.98(2H,s),7.94-7.97(2H,m),8.06-8.09(1H,m),8.65(1H,d,J=4.5Hz).
参考例１６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
４－（２－ブロモアセチル）－Ｎ－メチルベンズアミド0.76gおよび２－（２，５－ジメチルフェニル）エタンチオアミド0.52gの２－プロパノール15mL溶液を、80℃で1時間攪拌後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、2時間攪拌後、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４－［２－（２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド0.75gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.25(3H,s),2.26(3H,s),2.80(3H,d,J=4.5Hz),4.34(2H,s),7.00-7.04(1H,m),7.09-7.12(1H,m),7.13-7.15(1H,m),7.89(2H,d,J=8.7Hz),8.01(2H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.44-8.49(1H,m).
参考例１６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
参考例１６５と同様の手法により、４－［２－（２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－メチルベンズアミドから４－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－メチルベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.30(3H,s),2.31(3H,s),3.04(3H,s),3.15(2H,t,J=7.8Hz),3.52(2H,t,J=7.8Hz),4.34(2H,s),7.00-7.02(1H,m),7.08(1H,s),7.42(1H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン95mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩52mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム87mgを加え、85～95℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製した。得られた残留物に3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジエチルエーテルを加え、溶媒をデカンテーションする操作を2回行い、減圧下乾燥し、淡褐色泡状物の２－（４－（（３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩76mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),1.66-1.80(3H,m),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.80-2.94(3H,m),3.00-3.40(6H,m),7.13(1H,s),7.16-7.22(1H,m),8.76(1H,s),9.32(1H,s),12.60-12.80(1H,broad).
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール0.26gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール0.21gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.34gを加え、80～90℃で2時間10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、酢酸エチル、3mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液およびジイソプロピルエーテルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色固体のＮ－エチル－２－（５－メトキシ－２－メチル－４－（（３－（フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.3Hz),2.35(3H,s),2.86(3H,d,J=4.6Hz),3.02-3.16(2H,m),3.18-3.41(4H,m),3.83(3H,s),7.01(1H,s),7.15(1H,s),7.41-7.48(3H,m),8.15-8.22(2H,m),12.77-12.92(1H,broad).
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.20gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム24mgを加え、50～60℃で2時間撹拌し、60％水素化ナトリウム6mgを加え、50～60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８０：２０］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35(9H,s),1.48-1.59(3H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.79-2.90(3H,m),2.99-3.41(6H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,s),7.43-7.50(2H,m),8.07-8.14(2H,m),12.88-13.04(1H,broad).
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
３－（４－シクロプロピルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.15gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム50mgを加え、50～60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９８：２－９０：１０］で精製し、4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去し、減圧下乾燥し、黄色泡状物の２－（４－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.71-0.82(2H,m),0.95-1.10(2H,m),1.40-1.80(3H,m),1.88-2.00(1H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.76-2.95(3H,m),2.99-3.42(6H,m),7.08-7.21(4H,m),8.02-8.11(2H,m),12.68-12.98(1H,broad).
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.12gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール65mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.3mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム15mgを加え、53℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、メタノールおよび3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩51mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.35(9H,s),1.41(3H,t,J=7.3Hz),2.37(3H,s),2.99(3H,s),3.05-3.50(6H,m),3.85(3H,s),7.16(1H,s),7.26(1H,s),7.47-7.52(2H,m),8.00-8.05(2H,m).
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン0.10gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール50mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に室温で炭酸カリウム92mgを加え、90～100℃で4時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８５：１５］で精製し、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液およびジエチルエーテルを加えた。得られた混合物から固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩46mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49-1.59(12H,m),2.36(3H,s),2.87(3H,s),3.00-3.45(6H,m),3.83(3H,s),6.99-7.09(1H,m),7.10-7.17(1H,m),8.91-9.20(1H,m),9.35-9.46(1H,m),12.55-12.76(1H,broad).
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジン28mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール16mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に室温で炭酸カリウム30mgを加え、90～100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液およびジエチルエーテルを加えた。得られた混合物から固形物を濾取し、淡黄色固体の２－（４－（（３－（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩9.3mgを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41-1.60(3H,m),1.66(9H,s),2.31-2.45(3H,m),2.74-3.04(3H,m),3.04-3.54(6H,m),3.74-3.96(3H,m),6.98-7.14(2H,m),7.73-7.95(1H,m),8.94-9.14(1H,m),9.37-9.47(1H,m),12.34-12.64(1H,broad).
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジン0.15gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール75mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.5mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.14gを加え、50～60℃で1時間撹拌し、90～100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩57mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(3H,t,J=7.0Hz),1.61(9H,s),2.36(3H,s),2.86(3H,d,J=4.4Hz),3.04-3.44(6H,m),3.80-3.86(3H,m),7.03(1H,s),7.08(1H,s),9.63(2H,s),12.66-12.82(1H,broad).
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジン0.15gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.17gを加え、60～70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（３－（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),1.60(9H,s),2.22(3H,s),2.40(3H,s),2.87(3H,d,J=4.9Hz),3.02-3.39(6H,m),7.06(1H,s),7.19(1H,s),9.62(2H,s),12.68-12.84(1H,broad).
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジン0.16gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に、室温で４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩87mgおよび炭酸カリウム0.15gを加え、90～100℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をに、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、デカンテーションする操作を2回行い、減圧下で乾燥し、淡褐色泡状物の２－（４－（（３－（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.60(3H,m),1.67(9H,s),2.20(3H,s),2.41(3H,s),2.91(3H,s),3.05-3.45(6H,m),7.03(1H,s),7.12-7.30(1H,m),7.75-8.00(1H,m),8.94-9.13(1H,m),9.46(1H,s),12.25-12.50(1H,broad).
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）（フェニル）メタノン15mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩11mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム18mgを加え、70℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で2回洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８５：１５］で精製し、黄色油状物の（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）（フェニル）メタノン6mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.14(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.53-2.68(4H,m),2.77-2.89(2H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,s),7.47-7.55(2H,m),7.59-7.67(1H,m),8.19-8.26(2H,m).
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.11gおよび４－（３－アミノペンチル）－２，５－ジメチルフェノール72mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.14gを加え、70～80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水で2回洗浄し、水層に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝８５：１５－７０：３０］で精製し、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の１－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－アミン塩酸塩42mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.4Hz),1.34(9H,s),1.81-2.13(4H,m),2.21(3H,s),2.31(3H,s),2.67-2.80(1H,m),2.84-2.96(1H,m),3.20-3.33(1H,m),7.05(1H,s),7.15(1H,s),7.42-7.48(2H,m),8.08-8.13(2H,m),8.56-8.72(3H,broad).
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
３－（（１Ｅ）－３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.15gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.11gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム56mgを加え、60～70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製した。得られた残留物に、4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液1.0mL、ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体の２－（４－（（３－（（１Ｅ）－３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.13(9H,s),1.51(3H,t,J=7.3Hz),2.22(3H,s),2.38(3H,s),2.84(3H,d,J=4.6Hz),2.97-3.38(6H,m),6.30(1H,d,J=16.1Hz),6.95(1H,d,J=16.1Hz),7.07(1H,s),7.14(1H,s),12.84-13.04(1H,broad).
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（プロプ－１－イン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール0.15gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.13gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.6mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.22gを加え、70～80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９８：２－９５：５］で精製し、アセトンおよび1mol/Lシュウ酸溶液0.54mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（プロプ－１－イン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンシュウ酸塩0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.46(3H,m),2.05(3H,s),2.19(3H,s),2.31(3H,s),2.82-2.92(3H,m),2.99-3.28(6H,m),7.01-7.11(2H,m).
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール14mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノール9mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム14mgを加え、60～70℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム］で精製し、4mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩6.1mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.34(9H,s),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.52(3H,s),2.99(3H,s),3.10-3.50(6H,m),7.44-7.51(2H,m),7.62(1H,s),7.75(1H,s),7.97-8.04(2H,m).
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.10gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム0.18gおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mLを加え、70～80℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝８０：２０－６７：３３］で精製し、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（２，５－ジメチル－４－（１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩78mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(3H,t,J=7.3Hz),2.20(3H,s),2.38(3H,s),2.84(3H,d,J=4.9Hz),2.98-3.36(6H,m),7.07(1H,s),7.15(1H,s),8.12(1H,s),12.78-12.98(1H,broad).
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
５－クロロ－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール0.12gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.11gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.2mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム25mgを加え、40～50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（２,５－ジメチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩56mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.18-1.27(3H,m),2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.69-2.87(3H,m),2.87-3.22(6H,m),7.27-7.38(4H,m),7.95-8.01(2H,m).
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール52mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール50mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、室温で炭酸カリウム67mgを加え、110～120℃で1時間35分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色固体の２－（２，５－ジメチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.85(3H,s),2.95-3.05(2H,m),3.13-3.33(4H,m),7.32(1H,s),7.35(1H,s),7.53-7.57(3H,m),8.06-8.13(2H,m).
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
２－クロロ－４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール0.11gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム23mgを加え、40～50℃で6時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８５：１５］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色固体の２－（４－（（４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩67mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.24-1.31(3H,m),2.18(3H,s),2.32(3H,s),2.85(3H,s),2.90-3.07(2H,m),3.08-3.36(4H,m),7.18(1H,s),7.27(1H,s),7.46-7.54(3H,m),7.78-7.86(2H,m).
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
２－クロロ－５－メチル－４－フェニル－１，３－チアゾール0.11gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム23mg、臭化銅（I）6.9mg、ジピバロイルメタン0.10mL、炭酸セシウム0.39gを加え、130～140℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８５：１５］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色固体の２－（２，５－ジメチル－４－（（５－メチル－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩81mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.19(3H,s),2.30(3H,s),2.38-2.44(3H,m),2.85(3H,s),2.90-3.05(2H,m),3.07-3.36(4H,m),7.11-7.17(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.33-7.41(1H,m),7.41-7.49(2H,m),7.51-7.59(2H,m).
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩98mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL懸濁液に、室温でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド98mgを加え、50℃で15分間撹拌した。反応混合物に50℃で４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－クロロ－１，３－チアゾール0.10gを加え、50～60℃で1時間40分間、70℃で3時間10分間撹拌した。別途、４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩98mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド98mgを加え、60℃で15分間撹拌し、反応混合物に70℃で滴下し、70℃で1時間45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でｐＨ7.7に調整した。有機層を分取し、水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝８５：１５－８０：２０］で精製した。得られた残留物に、3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液およびジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４－（（４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩25mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.40(3H,m),1.33(9H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.70-2.95(3H,m),3.00-3.40(6H,m),6.73(1H,s),6.91(1H,s),7.08(1H,s),7.40(2H,d,J=8.3Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz),12.20-12.50(1H,broad).
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
４－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド81mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール72mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム17mgを加え、40～50℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９０：１０－８０：２０］で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４－（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド50mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.08-1.19(3H,m),2.25(3H,s),2.31-2.42(6H,m),2.47-2.66(4H,m),2.75-2.86(2H,m),3.05(3H,d,J=4.9Hz),6.13-6.22(1H,broad),7.06(1H,s),7.10(1H,s),7.81-7.88(2H,m),8.24-8.31(2H,m).
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
４－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）安息香酸35mgおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール45mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム18mgを加え、50～60℃で4時間撹拌した。反応混合物を-20℃まで冷却し、水およびトルエンを加えた。水層を分取し、二酸化炭素を吹き込みpH6に調整した。逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：アセトニトリル：水＝５０：５０］で精製し、酢酸エチルおよびエタノールを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、アセトニトリルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４－（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）安息香酸塩酸塩10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.13-1.32(3H,m),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.75-2.88(3H,m),2.90-3.55(6H,m),7.31(1H,s),7.40(1H,s),8.04-8.14(2H,m),8.16-8.24(2H,m),9.65-9.81(1H,broad).
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール8.1mgおよび５－（２－エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾニトリル5.0mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、室温で60％水素化ナトリウム1.4mgを加え、40～50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色油状物の５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－４－メチル－２－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩1.9mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.39(3H,t,J=7.3Hz),2.53(3H,s),2.95(3H,s),3.11-3.21(2H,m),3.25-3.39(4H,m),7.39-7.49(3H,m),7.62(1H,s),7.80(1H,s),8.03-8.11(2H,m).
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
２－（４－（（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン65mgのジオキサン1.0mLおよび水0.73mLの混合溶液に室温で2mol/L炭酸ナトリウム水溶液0.27mLおよび２－フランボロン酸24mgを加えた。混合物に、窒素雰囲気下、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム10mgを加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、黄色油状物のＮ－エチル－２－（４－（（３－（２－フリル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン5mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.22-1.37(3H,m),2.23(3H,s),2.33(3H,s),2.48(3H,s),2.63-2.80(4H,m),2.80-2.93(2H,m),6.51-6.57(1H,m),7.05(1H,s),7.07-7.14(2H,m),7.54-7.59(1H,m).
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
ｔｅｒｔ－ブチル＝（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル）カルバマート93mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に室温で60％水素化ナトリウム18mgを加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール0.17gを加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水で２回洗浄し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、淡褐色固体のｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル）カルバマート0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.30(9H,s),1.47(9H,s),2.05(3H,s),2.32(3H,s),2.38(3H,s),2.51-2.68(4H,m),2.77-2.89(2H,m),6.94(1H,s),7.07(1H,s),7.33-7.42(2H,m),7.92-8.02(2H,m).
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
ｔｅｒｔ－ブチル＝（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェニル）カルバマート97mgの酢酸エチル1.0mL溶液に、室温で3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液2.0mLを加え、50～60℃で3時間20分間撹拌した。反応混合物に3.7mol/L塩化水素－酢酸エチル溶液2.0mLを加え、1時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、デカンテーションする操作を2回行い、淡褐色固体の３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル））－２，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン塩酸塩80mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36(9H,s),1.51(3H,t,J=7.0Hz),2.38(3H,s),2.41(3H,s),2.82-2.88(3H,m),3.00-3.36(6H,m),7.12-7.20(2H,m),7.50-7.56(2H,m),8.04-8.10(2H,m),12.62-12.77(1H,broad).
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
１－（２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）フェニル）ペンタン－３－オン90mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に室温で酢酸アンモニウム55mgおよび酢酸68μLを加え、窒素雰囲気下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.15gを加え、室温で6時間20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。得られた混合物から固形物を濾取し、淡褐色固体の１－（２，５－ジメチル－４－（（４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）フェニル）ペンタン－３－アミン塩酸塩15mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.90-0.96(3H,m),1.57-1.77(4H,m),2.22-2.34(9H,m),2.54-2.68(2H,m),3.03-3.10(1H,m),4.27-4.30(2H,m),6.98-7.10(2H,m),7.21-7.26(2H,m),7.79-7.85(3H,m),7.88-7.96(3H,broad).
実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
実施例２８と同様の手法により、１－（４－（（４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－オンから１－（４－（（４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル）メチル）－２，５－ジメチルフェニル）ペンタン－３－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.75(4H,m),2.19(3H,s),2.20(3H,s),2.45-2.75(2H,m),3.01-3.10(1H,m),4.25(2H,s),6.96(1H,s),7.06(1H,s),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.87-7.94(3H,m).
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
実施例３と同様の手法により、２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（ピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.86(3H,s),2.93-3.38(6H,m),7.33(1H,s),7.36(1H,s),8.76-8.82(2H,m),9.32(1H,s).
実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
実施例３と同様の手法により、３－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.83(3H,d,J=4.9Hz),2.99-3.32(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),7.65-7.74(1H,m),8.50-8.58(1H,m),8.74-8.88(1H,m),9.21-9.39(1H,m),10.18-10.33(1H,broad).
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
実施例３と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（１，３－チアゾール－４－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（１，３－チアゾール－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.86(3H,s),2.93-3.09(2H,m),3.09-3.38(4H,m),7.32(1H,s),7.34(1H,s),8.36(1H,s),9.17(1H,s).
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
実施例３と同様の手法により、２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（ピリジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.80(3H,d,J=4.8Hz),3.01-3.32(6H,m),7.33(1H,s),7.38(1H,s),7.61-7.72(1H,m),8.07-8.18(1H,m),8.20-8.28(1H,m),8.71-8.80(1H,m),10.88-11.12(1H,broad).
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
実施例３と同様の手法により、４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.82(3H,d,J=4.9Hz),2.97-3.33(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),8.16(2H,d,J=5.4Hz),8.86(2H,d,J=5.4Hz),10.27-10.42(1H,broad).
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
実施例３と同様の手法により、３－（２－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（２－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.56(3H,s),2.83(3H,s),2.95-3.04(2H,m),3.05-3.55(4H,m),7.28-7.43(5H,m),7.85-7.90(1H,m),9.63-9.87(1H,broad).
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
実施例２４と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.12-1.30(3H,m),2.06-2.20(3H,m),2.20-2.35(3H,m),2.40-2.59(3H,m),2.86-3.43(9H,m),7.17-7.38(2H,m),7.88-8.14(2H,m),8.16-8.37(2H,m).
実施例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
実施例３と同様の手法により、３－（４－メトキシフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.84(3H,d,J=4.4Hz),2.95-3.33(6H,m),3.81-3.86(3H,m),7.06-7.10(2H,m),7.31(1H,s),7.37(1H,s),8.01-8.08(2H,m),9.94-10.04(1H,broad).
実施例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
実施例３と同様の手法により、３－（３－クロロフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（４－（（３－（３－クロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.70(3H,m),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,d,J=3.7Hz),2.95-3.45(6H,m),7.12(1H,s),7.17(1H,s),7.34-7.45(2H,m),8.00-8.10(1H,m),8.18(1H,s),12.80-13.00(1H,broad).
実施例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
実施例３と同様の手法により、３－（３－メトキシフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（３－メトキシフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.60(3H,m),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,s),2.99-3.38(6H,m),6.98-7.03(1H,m),7.12(1H,s),7.17(1H,s),7.33-7.39(1H,m),7.70-7.85(2H,m),12.80-13.00(1H,broad).
実施例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
実施例３と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（３－トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.60(3H,m),2.26(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,d,J=4.6Hz),3.00-3.38(6H,m),7.13(1H,s),7.18(1H,s),7.54-7.61(1H,m),7.68-7.73(1H,m),8.34-8.40(1H,m),8.47(1H,s),12.85-13.00(1H,broad).
実施例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
実施例３と同様の手法により、３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（４－（（３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.46-1.61(3H,m),2.24(3H,s),2.39(3H,s),2.77-2.92(3H,m),2.97-3.40(6H,m),4.26-4.34(4H,m),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.09-7.18(2H,m),7.66-7.72(2H,m),12.78-12.95(1H,broad).
実施例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
実施例４と同様の手法により、３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.70(3H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.75-2.95(3H,m),2.95-3.45(6H,m),6.02(2H,s),6.86(1H,d,J=8.1Hz),7.05-7.20(2H,m),7.62-7.67(1H,m),7.72-7.78(1H,m),12.75-13.00(1H,broad).
実施例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
実施例４と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),1.76-1.88(4H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.75-2.93(7H,m),3.00-3.41(6H,m),7.09-7.20(3H,m),7.84-7.94(2H,m),12.80-13.05(1H,broad).
実施例４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
実施例４と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（２－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(3H,t,J=7.2Hz),2.28(3H,s),2.41(3H,s),2.86(3H,d,J=5.1Hz),3.01-3.45(6H,m),7.16(1H,s),7.19(1H,s),7.48-7.60(2H,m),7.82-8.03(3H,m),8.24-8.35(1H,m),8.68-8.75(1H,m),12.76-13.07(1H,broad).
実施例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
実施例３と同様の手法により、３－（４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから５－（４－（２－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.25(3H,s),2.40(6H,s),3.27-3.38(4H,m),3.71-3.81(2H,m),4.58-4.70(2H,m),5.92(2H,s),7.13(1H,s),7.18(1H,s),7.20-7.35(2H,m),8.04-8.10(2H,m).
実施例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
実施例４と同様の手法により、３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.0Hz),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.42(3H,s),2.86(3H,d,J=4.4Hz),2.95-3.45(6H,m),7.11(1H,s),7.17(1H,s),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.93-8.00(1H,m),8.15-8.18(1H,m),12.70-13.00(1H,broad).
実施例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
実施例４と同様の手法により、３－（４－シクロヘキシルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（４－シクロヘキシルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.17-1.70(8H,m),1.70-1.96(5H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.50-2.60(1H,m),2.85(3H,d,J=4.9Hz),3.00-3.37(6H,m),7.12(1H,s),7.15(1H,s),7.24-7.33(2H,m),8.09(2H,d,J=8.0Hz),12.86-12.99(1H,broad).
実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
実施例４と同様の手法により、３－（４－エチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩からＮ－エチル－２－（４－（（３－（４－エチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチル－フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.05-1.45(6H,m),2.20(3H,s),2.35(3H,s),2.60-2.75(2H,m),2.80(3H,s),2.90-3.60(6H,m),7.15-7.60(4H,m),7.85-8.20(2H,m).
実施例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
実施例４と同様の手法により、３－（ビフェニル－４－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（ビフェニル－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.22-1.34(3H,m),2.22(3H,s),2.35(3H,s),2.82(3H,s),2.95-3.50(6H,m),7.32(1H,s),7.37-7.46(2H,m),7.47-7.56(2H,m),7.72-7.81(2H,m),7.81-7.90(2H,m),8.14-8.24(2H,m).
実施例５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
実施例４と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（１－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（１－ナフチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.15-1.40(3H,m),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.80(3H,s),2.90-3.65(6H,m),7.31(1H,s),7.42(1H,s),7.50-7.75(3H,m),7.90-8.30(3H,m),8.85-9.10(1H,m),10.25-10.65(1H,broad).
実施例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
実施例４と同様の手法により、４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ベンゾニトリルおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から４－（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.80(3H,m),2.10-2.60(6H,m),2.70-3.60(9H,m),7.00-7.40(2H,m),7.65-7.85(2H,m),8.20-8.40(2H,m).
実施例５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
実施例４と同様の手法により、６－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（キノリン－６－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.35-1.50(3H,m),2.28(3H,s),2.44(3H,s),3.01(3H,s),3.05-3.60(6H,m),7.27(1H,s),7.37(1H,s),8.18(1H,s),8.30-8.50(1H,m),8.80-9.00(1H,m),9.08(1H,s),9.20-9.50(2H,m).
実施例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
実施例４と同様の手法により、３－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（キノリン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.36-1.48(3H,m),2.28(3H,s),2.44(3H,s),3.00(3H,s),3.09-3.51(6H,m),7.28(1H,s),7.38(1H,s),8.01-8.10(1H,m),8.22-8.31(1H,m),8.31-8.40(1H,m),8.40-8.54(1H,m),9.75-9.87(2H,m).
実施例５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
実施例４と同様の手法により、３－（４－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.50(5H,m),1.55-1.75(2H,m),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.60-2.80(2H,m),2.97(3H,s),3.05-3.25(2H,m),3.25-3.50(4H,m),7.15-7.45(4H,m),7.95-8.15(2H,m).
実施例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
実施例４と同様の手法により、３－（４－ヘプチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩からＮ－エチル－２－（４－（（３－（４－ヘプチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：0.80-1.05(3H,m),1.15-1.55(11H,m),1.55-1.80(2H,m),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.80(2H,m),2.98(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.20-3.60(4H,m),7.15-7.45(4H,m),7.95-8.15(2H,m).
実施例５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
実施例４と同様の手法により、３－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),2.41(3H,s),2.98(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.20-3.55(4H,m),7.26(1H,s),7.31(1H,s),7.46(1H,d,J=5.4Hz),7.65(1H,d,J=5.4Hz),7.97(1H,d,J=8.5Hz),8.09-8.18(1H,m),8.60(1H,s).
実施例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
実施例４と同様の手法により、２－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（キノリン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.43(3H,t,J=7.2Hz),2.30(3H,s),2.44(3H,s),3.00(3H,s),3.10-3.51(6H,m),7.34(1H,s),7.40(1H,s),8.04(1H,t,J=7.3Hz),8.21-8.29(1H,m),8.41(1H,d,J=7.8Hz),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.77(1H,d,J=8.5Hz),9.32(1H,d,J=8.6Hz).
実施例５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
実施例３と同様の手法により、３－（４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび２－エトキシ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールから２－（５－エトキシ－２－メチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.36(3H,s),2.38(3H,s),2.98(3H,s),3.00-3.55(6H,m),4.02-4.14(2H,m),7.13(1H,s),7.15-7.35(3H,m),7.90-8.05(2H,m).
実施例５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
実施例４と同様の手法により、３－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,s),3.00-3.37(6H,m),7.09-7.14(2H,m),7.17(1H,s),7.90(1H,d,J=1.7Hz),7.96-8.01(1H,m),12.75-13.00(1H,broad).
実施例６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
実施例４と同様の手法により、３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=6.9Hz),2.08-2.13(2H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.85(3H,d,J=3.9Hz),2.90-3.01(4H,m),3.01-3.38(6H,m),7.13(1H,s),7.16(1H,s),7.24-7.30(1H,m),7.93-7.99(1H,m),8.03(1H,s),12.70-12.95(1H,broad).
実施例６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
実施例１と同様の手法により、３－（４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび１－（２－（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）エチル）アゼチジン－３－オールから１－（２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）アゼチジン－３－オールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),2.70-2.81(2H,m),2.83-2.94(2H,m),3.20-3.33(2H,m),3.84-3.96(2H,m),4.54-4.63(1H,m),7.08(1H,s),7.09(1H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),8.07(2H,d,J=8.2Hz).
実施例６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
実施例４と同様の手法により、３－（１－ベンゾフラン－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（１－ベンゾフラン－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.3Hz),2.27(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,d,J=3.9Hz),3.00-3.40(6H,m),6.82-6.87(1H,m),7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.51-7.58(1H,m),7.64-7.70(1H,m),8.14-8.21(1H,m),8.43-8.48(1H,m),12.80-13.05(1H,broad).
実施例６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
実施例２と同様の手法により、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールから２－（（２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチル）フェニル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34(9H,s),2.34(3H,s),2.99(3H,s),3.09-3.50(6H,m),3.83(3H,s),4.01-4.18(2H,m),4.62-4,74(1H,m),6.99(1H,s),7.15(1H,s),7.42-7.48(2H,m),8.06-8.13(2H,m),12.15-12.25(1H,broad).
実施例６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
実施例１と同様の手法により、３－ベンジル－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－ベンジル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41-1.58(3H,m),2.19(3H,s),2.36(3H,s),2.70-2.95(3H,m),2.95-3.39(6H,m),4.13(2H,s),7.04(1H,s),7.08-7.18(1H,m),7.28-7.38(5H,m),12.65-12.94(1H,broad).
実施例６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
実施例４と同様の手法により、３－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.85(3H,d,J=4.9Hz),3.00-3.37(6H,m),6.90-7.01(2H,m),7.12(1H,s),7.17(1H,s),8.07-8.16(1H,m),12.75-13.00(1H,broad).
実施例６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
実施例４と同様の手法により、２－メチル－２－（４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル）プロパンニトリルおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール塩酸塩から２－（４－（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),1.76(6H,s),2.34(3H,s),2.85(3H,s),3.01-3.42(6H,m),3.83(3H,s),7.02(1H,s),7.15(1H,s),7.52-7.57(2H,m),8.17-8.23(2H,m),12.77-12.96(1H,broad).
実施例６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
実施例１と同様の手法により、３－（１－メチル－１－フェニルエチル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（１－メチル－１－フェニルエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50(3H,t,J=7.3Hz),1.79(6H,s),2.17(3H,s),2.34(3H,s),2.83(3H,d,J=4.4Hz),2.98-3.33(6H,m),7.04(1H,s),7.11(1H,s),7.18-7.36(5H,m),12.77-12.91(1H,broad).
実施例６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
実施例４と同様の手法により、３－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.34(9H,m),2.27(3H,s),2.36(3H,s),2.48-2.64(4H,m),2.72-2.86(2H,m),3.76-3.81(3H,m),6.85(1H,s),7.03(1H,s).
実施例６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
実施例１と同様の手法により、３－（４－メチルシクロヘキシル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（４－メチルシクロヘキシル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.29-1.41(2H,m),1.51(3H,t,J=7.2Hz),1.54-1.64(2H,m),1.64-1.85(3H,m),2.03-2.16(2H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),2.84(3H,d,J=4.6Hz),2.90-3.37(7H,m),7.08(1H,s),7.13(1H,s),12.82-12.98(1H,broad).
実施例７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
実施例１と同様の手法により、３－（４－（１－アダマンチル）フェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（４－（１－アダマンチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(3H,t,J=7.2Hz),1.72-1.84(5H,m),1.94(5H,s),2.07-2.14(5H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.86(3H,d,J=4.6Hz),3.01-3.38(6H,m),7.12(1H,s),7.15(1H,s),7.40-7.55(2H,m),8.08-8.16(2H,m),12.60-12.85(1H,broad).
実施例７１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
実施例１と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（２，３，５，６－テトラフルオロ－４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(3H,t,J=7.3Hz),2.25(3H,s),2.30-2.34(3H,m),2.39(3H,s),2.84(3H,d,J=4.9Hz),2.99-3.36(6H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,s),12.82-12.95(1H,broad).
実施例７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
実施例１と同様の手法により、３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38(9H,s),1.52(3H,t,J=7.2Hz),2.26(3H,s),2.40(3H,s),2.80-2.88(3H,m),3.00-3.40(6H,m),7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.35-7.42(1H,m),7.46-7.53(1H,m),7.94-8.03(1H,m),8.21-8.27(1H,m),12.82-12.99(1H,broad).
実施例７３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
実施例１と同様の手法により、３－（３，３－ジメチルブチル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（３，３－ジメチルブチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.95(9H,s),1.51(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.74(2H,m),2.21(3H,s),2.37(3H,s),2.74-2.82(2H,m),2.84(3H,s),2.98-3.36(6H,m),7.06(1H,s),7.14(1H,s),12.68-13.02(1H,broad).
実施例７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
実施例１と同様の手法により、２－メチル－２－（４－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル）プロパンニトリルおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),1.76(6H,s),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.85(3H,d,J=5.1Hz),3.00-3.40(6H,m),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.53-7.59(2H,m),8.17-8.23(2H,m),12.80-13.00(1H,broad).
実施例７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
実施例３と同様の手法により、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよびメチル＝５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾアートからメチル＝２－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－４－メチルベンゾアート塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.2Hz),1.33(9H,s),2.36(3H,s),2.42(3H,s),2.50-2.58(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.82-2.90(2H,m),3.76(3H,s),7.17(1H,s),7.41-7.47(2H,m),7.86(1H,s),8.04-8.10(2H,m).
実施例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
実施例１と同様の手法により、２－（１－メチルシクロヘキシル）－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（５－（１－メチルシクロヘキシル）ピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(3H,s),1.46-1.60(3H,m),1.60-1.82(4H,m),2.20-2.35(5H,m),2.41(3H,s),2.63-2.95(7H,m),3.01-3.43(6H,m),7.11(1H,s),7.18(1H,s),8.93(1H,s),9.41(1H,s),12.73-12.96(1H,broad).
実施例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
実施例１と同様の手法により、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンおよび４－（２－アゼチジン－１－イルエチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（５－（４－（（２－アゼチジン－１－イルエチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.47(9H,s),1.95-2.19(1H,m),2.25(3H,s),2.39(3H,s),2.70-2.94(1H,m),3.00-3.16(2H,m),3.16-3.34(2H,m),3.62-3.84(2H,m),4.27-4.50(2H,m),7.12(1H,s),7.16-7.24(1H,m),8.81(1H,s),9.33(1H,s),13.06-13.28(1H,broad).
実施例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.58-1.73(2H,m),1.78-1.87(2H,m),2.08(3H,s),2.24(3H,s),2.77(3H,s),2.86-3.02(3H,m),3.02-3.25(4H,m),3.34-3.44(2H,m),3.80-3.88(2H,m),7.18(1H,s),7.21(1H,s).
実施例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
実施例１９と同様の手法により、２－クロロ－４－フェニル－１，３－チアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.25-1.38(3H,m),2.14(3H,s),2.28(3H,s),2.87(3H,s),2.94-3.08(2H,m),3.09-3.44(4H,m),7.04(1H,s),7.11-7.33(5H,m),7.62-7.74(2H,m).
実施例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（３－フリル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（３－フリル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.33(3H,s),2.81-2.86(3H,m),2.93-3.05(2H,m),3.10-3.32(4H,m),6.92-6.95(1H,m),7.28-7.35(2H,m),7.76-7.81(1H,m),8.27-8.31(1H,m).
実施例８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（３－チエニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（３－チエニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.21-1.30(3H,m),2.20(3H,s),2.31-2.37(3H,m),2.82-2.88(3H,m),2.91-3.06(2H,m),3.08-3.36(4H,m),7.31(1H,s),7.34-7.38(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.65-7.69(1H,m),8.16-8.19(1H,m).
実施例８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（２－チエニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（２－チエニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.21-1.29(3H,m),2.17-2.23(3H,m),2.30-2.35(3H,m),2.79-2.87(3H,m),2.92-3.04(2H,m),3.13-3.29(4H,m),7.18-7.24(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.33-7.37(1H,m),7.71-7.78(2H,m).
実施例８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩50mgのブタノール2.0mL溶液に、室温でエチル＝ホルムイミダート塩酸塩25mgおよびトリエチルアミン64μLを加え、4時間加熱還流した。反応混合物にトリエチルアミン64μLを加え、1時間加熱還流し、エチル＝ホルムイミダート塩酸塩25mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、白色固体のＮ－（２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）－Ｎ－メチルイミドホルムアミド40mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34(9H,s),2.18-2.38(6H,m),2.92-3.16(2H,s),3.31-3.50(2H,m),7.05-7.40(2H,m),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.80-7.90(1H,m),8.09(2H,d,J=8.3Hz),9.70-10.24(1H,broad).
実施例８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび２，５－ジメチル－４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）フェノールから５－（２，５－ジメチル－４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）フェノキシ）－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.19(3H,s),2.34(3H,s),3.00-3.20(4H,m),3.20-3.48(2H,m),3.48-3.62(2H,m),3.74-3.92(2H,m),3.92-4.10(2H,m),7.27(1H,s),7.37(1H,s),7.46-7.58(3H,m),8.03-8.15(2H,m),11.16-11.39(1H,broad).
実施例８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
実施例１８と同様の手法により、３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（４－（（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.23-1.35(3H,m),1.31(9H,s),2.16(3H,s),2.31(3H,s),2.84(3H,s),2.93-3.06(2H,m),3.11-3.33(4H,m),7.27(1H,s),7.29(1H,s).
実施例８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび２－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールから２－（５－クロロ－２－メチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),2.80(3H,d,J=4.9Hz),3.01-3.43(6H,m),7.47-7.54(3H,m),7.62(1H,s),7.64(1H,s),8.01-8.09(2H,m),10.35-10.52(1H,broad).
実施例８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－２－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（２－フルオロ－５－メチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.23(3H,s),2.81(3H,d,J=4.9Hz),3.03-3.54(6H,m),7.46-7.59(4H,m),7.65(1H,d,J=10.0Hz),8.03-8.14(2H,m),10.39-10.59(1H,broad).
実施例８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.83(3H,d,J=4.9Hz),2.95-3.44(6H,m),7.28-7.42(4H,m),8.09-8.19(2H,m),10.13-10.33(1H,broad).
実施例８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび５－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メチルフェノールから２－（２－クロロ－５－メチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.82(3H,d,J=4.9Hz),3.07-3.45(6H,m),7.48-7.60(4H,m),7.84(1H,s),8.03-8.12(2H,m),10.76-10.96(1H,broad).
実施例９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－フルオロ－５－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（５－フルオロ－２－メチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.34(3H,s),2.80(3H,d,J=4.9Hz),3.01-3.52(6H,m),7.42-7.55(4H,m),7.59(1H,d,J=8.0Hz),7.99-8.08(2H,m),10.40-10.59(1H,broad).
実施例９１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.84(3H,d,J=4.6Hz),2.94-3.31(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),8.21-8.28(1H,m),8.77(1H,d,J=2.9Hz),9.11(1H,s),9.80-9.92(1H,broad).
実施例９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（シクロプロピル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－（２－（２，５－ジメチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.75-1.07(3H,m),1.10-1.28(1H,m),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.90(3H,s),3.01-3.44(5H,m),7.30(1H,s),7.37(1H,s),7.47-7.55(3H,m),8.04-8.12(2H,m),10.41-10.64(1H,broad).
実施例９３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
実施例１７と同様の手法により、５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－ピリミジン－５－イル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.22(3H,s),2.35(3H,s),2.85(3H,d,J=4.9Hz),2.93-3.54(6H,m),7.32(1H,s),7.41(1H,s),9.34-9.36(1H,m),9.39(2H,s),9.68-9.80(1H,broad).
実施例９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（３－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.39(3H,s),2.83(3H,s),2.94-3.43(6H,m),7.27-7.44(4H,m),7.85-7.95(2H,m),9.94-10.17(1H,broad).
実施例９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.21-1.38(3H,m),2.22(3H,s),2.36(3H,s),2.69-2.89(3H,m),2.98-3.37(6H,m),7.35(1H,s),7.41(1H,s),7.65-7.85(1H,broad),8.10-8.30(1H,broad),9.42-9.66(1H,broad),11.05-11.32(1H,broad).
実施例９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メチルピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（５－メチルピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.45(3H,s),2.82(3H,d,J=4.9Hz),2.94-3.33(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),8.46(1H,s),8.68(1H,s),9.11(1H,s),10.40-10.56(1H,broad).
実施例９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
実施例１７と同様の手法により、５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－メチルピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.20-1.31(3H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.61(3H,s),2.80-2.87(3H,m),2.95-3.75(6H,m),7.32(1H,s),7.39(1H,s),7.53-7.62(1H,m),8.42-8.52(1H,m),9.13-9.17(1H,m),10.32-10.47(1H,broad).
実施例９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メトキシピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(3H,t,J=7.2Hz),2.22(3H,s),2.41(3H,s),2.87(3H,d,J=4.9Hz),3.06-3.20(2H,m),3.20-3.40(4H,m),4.09(3H,s),7.05(1H,s),7.20(1H,s),8.35-8.41(1H,m),8.59(1H,s),8.98(1H,s),12.75-12.90(1H,broad).
実施例９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.84(3H,d,J=4.9Hz),2.94-3.49(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.29(2H,d,J=8.3Hz),9.95-10.10(1H,broad).
実施例１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）プロピル）－２，５－ジメチルフェノールから１－（２，５－ジメチル－４－（（３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.07-1.22(3H,m),1.22-1.40(3H,m),2.22(3H,s),2.35(3H,s),2.71-2.87(3H,m),3.03-3.70(5H,m),7.32(1H,s),7.39(1H,s),7.48-7.63(3H,m),8.06-8.15(2H,m),10.09-10.32(1H,m).
実施例１０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（４－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.83(3H,d,J=4.9Hz),2.95-3.45(6H,m),7.31(1H,s),7.38(1H,s),7.60(2H,d,J=8.5Hz),8.09(2H,d,J=8.5Hz).
実施例１０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－シクロプロピルピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.82-0.90(2H,m),1.06-1.14(2H,m),1.23-1.33(3H,m),2.07-2.17(1H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.80-2.90(3H,m),2.97-3.32(6H,m),7.32(1H,s),7.40(1H,s),8.08-8.12(1H,m),8.56-8.60(1H,m),9.01-9.05(1H,m),9.98-10.14(1H,broad).
実施例１０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000297
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.35-1.43(3H,m),2.29(3H,s),2.41(3H,s),2.98(3H,s),3.00-3.60(6H,m),6.24-6.28(2H,m),7.23-7.33(2H,m),7.41-7.46(2H,m).
実施例１０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
実施例１７と同様の手法により、３－クロロ－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（５－クロロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.48-1.58(3H,m),2.23(3H,s),2.42(3H,s),2.87(3H,s),3.00-3.43(6H,m),7.07(1H,s),7.21(1H,s),8.69-8.75(1H,m),8.92(1H,s),9.24-9.31(1H,m),12.75-12.97(1H,broad).
実施例１０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000299
実施例１７と同様の手法により、１－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピペリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.46-1.56(3H,m),1.60-1.69(6H,m),2.23(3H,s),2.37(3H,s),2.78-2.89(3H,m),2.97-3.36(6H,m),3.59-3.69(4H,m),7.04(1H,s),7.13(1H,s),12.82-12.98(1H,broad).
実施例１０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（５－メトキシ－２－メチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),2.37(3H,s),2.80-2.86(3H,m),3.00-3.45(6H,m),3.81(3H,s),7.22(1H,s),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,s),7.97(2H,d,J=8.2Hz),10.36-10.52(1H,broad).
実施例１０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
実施例４と同様の手法により、３－（４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび２－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノール塩酸塩から２－（５－クロロ－２－メチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(3H,t,J=7.2Hz),2.39(3H,s),2.45(3H,s),2.86(3H,d,J=4.9Hz),3.02-3.44(6H,m),7.23(2H,d,J=8.2Hz),7.29(1H,s),7.34(1H,s),8.03(2H,d,J=8.2Hz),12.90-13.15(1H,broad).
実施例１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
実施例４と同様の手法により、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび２－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－クロロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34(9H,s),1.52(3H,t,J=7.3Hz),2.45(3H,s),2.86(3H,s),3.01-3.44(6H,m),7.29(1H,s),7.34(1H,s),7.45(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz),12.90-13.10(1H,broad).
実施例１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
実施例３と同様の手法により、３－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）キノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（５－メトキシ－２－メチル－４－（（３－（キノリン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.43(3H,t,J=6.8Hz),2.39(3H,s),3.00(3H,s),3.11-3.50(6H,m),3.87(3H,s),7.25(1H,s),7.29(1H,s),8.02-8.10(1H,m),8.22-8.38(2H,m),8.45-8.55(1H,m),9.78-9.87(2H,m).
実施例１１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キノリン0.10gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.32gの１，２－ジクロロベンゼン2.0mL懸濁液に室温で４－ジメチルアミノピリジン0.32gを加え、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、橙色油状物の２－（２，５－ジメチル－４－（（７－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.13(3H,t,J=7.2Hz),2.10(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.50-2.65(4H,m),2.78-2.87(2H,m),6.49(1H,d,J=5.4Hz),6.90(1H,s),7.11(1H,s),7.73-7.80(1H,m),8.39(1H,s),8.54(1H,d,J=8.5Hz),8.72(1H,d,J=5.1Hz).
得られた橙色油状物に3mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加えデカンテーションし、黄色油状物の２－（２，５－ジメチル－４－（（７－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩30mgを得た。
実施例１１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
４，７－ジクロロキノリン0.88gおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.98gのジメチルスルホキシド18mL懸濁液に室温で炭酸セシウム4.0gを加え、60～120℃で１時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、3mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびメタノールを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の２－（４（（７－クロロキノリン－４－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49-1.58(3H,m),2.11(3H,s),2.43(3H,s),2.85-2.94(3H,m),3.14-3.41(6H,m),6.72-6.83(1H,m),6.99(1H,s),7.24-7.34(1H,m),7.80-7.86(1H,m),8.49-8.52(1H,m),8.76-8.78(2H,m),12.74-12.88(1H,broad).
実施例１１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
実施例４と同様の手法により、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび２，５－ジメチル－４－（２－（メチルアミノ）エチル）フェノールから２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
11H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.34(9H,m),2.24(3H,s),2.38(3H,s),2.79(3H,s),3.15-3.34(4H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,s),7.43-7.48(2H,m),8.08-8.12(2H,m),9.87-10.01(1H,broad).
実施例１１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノール0.10gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール0.10gおよび60％水素化ナトリウム22mgを加え、40～50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９９：１－９８：２］で精製し、得られた残留物にヘキサンおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の５－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール87mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.07(2H,t,J=7.1Hz),4.18(2H,t,J=7.1Hz),6.83(1H,s),6.94(1H,s),7.07(1H,s),7.10(1H,s),7.39(1H,s),7.43-7.48(3H,m),8.17-8.23(2H,m).
実施例１１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール0.16gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド3.2mL溶液に、室温で５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール0.15gおよび60％水素化ナトリウム33mgを加え、40～50℃で1時間30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－９０：１０］で精製した。得られた残留物に、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－ジオキサン溶液0.10mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、褐色固体の５－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノキシ）－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩57mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.24(3H,s),3.19(2H,t,J=7.2Hz),3.72(3H,s),4.48(2H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,s),7.38(1H,s),7.50-7.56(3H,m),7.66-7.69(1H,m),7.74-7.78(1H,m),8.06-8.12(2H,m),8.98(1H,s).
実施例１１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
実施例１１４と同様の手法により、５－クロロ－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから５－（４－（２－（４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－３－フェニル－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.09(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.39(3H,s),3.08-3.20(2H,m),4.24-4.36(2H,m),6.96-7.02(1H,m),7.15(1H,s),7.20-7.30(1H,m),7.42-7.47(3H,m),8.14-8.22(2H,m),8.64-8.78(1H,broad).
実施例１１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
実施例１１４と同様の手法により、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンおよび４－（２－（４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－（４－（２－（４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.40(9H,s),2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.22(3H,s),2.29(3H,s),3.09(2H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,t,J=7.1Hz),7.15(1H,s),7.39(1H,s),8.90(2H,s),9.23(1H,s),14.28-14.42(1H,broad).
実施例１１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒド59mgのクロロホルム2.0mL溶液に、２－（メチルアミノ）エタノール21μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム55mgを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９６：４－８９：１１］で精製した。得られた無色油状物に4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の２－｛［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］（メチル）アミノ｝エタノール塩酸塩33mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.47(3H,s),2.83-2.93(2H,m),2.98-3.06(2H,m),3.26-3.30(2H,m),3.74-3.81(2H,m),5.29-5.44(1H,m),7.27-7.38(4H,m),7.96-8.00(2H,m),9.64-9.75(1H,m).
実施例１１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよび１－メチルピペラジンから、１－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－４－メチルピペラジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.84(3H,brs),2.96-3.11(2H,m),3.44(10H,brs),7.28-7.38(4H,m),7.98(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよびＮ－アリルメチルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.82(3H,brs),3.02(2H,brs),3.16-3.26(2H,m),3.72-3.95(2H,m),5.50-5.65(2H,m),6.00(1H,m),7.28(1H,s),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=7.8Hz),10.19(1H,brs).
実施例１２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよび２－（メチルアミノ）酢酸から、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルグリシン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.32(3H,s),2.37(3H,s),2.93(3H,s),3.00-3.05(2H,m),3.24-3.30(2H,m),4.10-4.18(2H,m),7.28(1H,s),7.31-7.34(2H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよびＮ－メチルイソブチルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ，２－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.96-1.05(6H,m),2.07-2.17(1H,m),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.86(3H,brs),2.95(1H,brs),3.08(3H,brs),3.22(2H,brs),7.29-7.34(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよびＮ－エチルイソプロピルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－エチルプロパン－２－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26-1.38(9H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),3.11(3H,brs),3.22(3H,brs),3.70(1H,brs),7.30-7.39(4H,m),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
実施例１１７と同様の手法により、（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドおよびＮ－エチルプロピルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－エチルプロパン－１－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.95(3H,t,J=7.1Hz),1.27(3H,brs),1.71(2H,brs),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.99-3.15(4H,m),3.22(4H,brs),7.32(3H,m),7.37(1H,brs),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒド47mgのクロロホルム1.5mL溶液に、Ｎ－イソプロピルメチルアミン43μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム88mgを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９１：９］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色泡状物のＮ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン塩酸塩40mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.21-1.34(6H,m),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.75(3H,brs),3.05(2H,brs),3.15(1H,brs),3.26(1H,brs),3.64(1H,brs),7.31-7.35(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒド0.10gのクロロホルム2.0mLおよびメタノール1.0mL溶液に、２－（フルオロエチル）アミン37mgおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム98mgを加え、室温で6日間攪拌した。反応混合物に37％ホルムアルデヒド水溶液0.14mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム98mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９７：３－９０：１０］で精製し、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩34mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.93(3H,brs),2.99-3.09(2H,m),3.33-3.42(2H,m),3.46-3.59(1H,m),3.60-3.73(1H,m),4.83-4.98(2H,m),7.29(1H,s),7.33(2H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,s),7.98(2H,d,J=7.8Hz),10.38(1H,brs).
実施例１２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒド63mgのクロロホルム2.0mL溶液に、ジメチルアミン塩酸塩40mgを加え、15分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.11gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製した。酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、凍結乾燥し、淡黄色固体の２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩27mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),2.24(3H,s),2.40(3H,s),2.86-2.94(6H,m),3.18(2H,brs),3.23-3.33(2H,m),7.12(1H,s),7.18(1H,s),8.91(1H,s),9.37(1H,s),13.07(1H,brs).
実施例１２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
実施例１１７と同様の手法により、（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒドおよびＮ－イソプロピルメチルアミンから、Ｎ－［２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.19-1.35(6H,m),1.39(9H,s),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.74(3H,brs),2.99-3.10(2H,m),3.29-3.37(2H,m),3.55-3.73(1H,m),7.34(1H,s),7.39(1H,s),8.89(1H,d,J=1.5Hz),9.23(1H,d,J=1.5Hz),9.94-10.22(1H,m).
実施例１２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
実施例１１７と同様の手法により、（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒドおよび２－（メチルアミノ）エタノールから、２－｛［２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］（メチル）アミノ｝エタノール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.40(9H,s),2.21(3H,s),2.34(3H,s),2.88(3H,s),2.99-3.08(2H,m),3.13-3.38(4H,m),3.76-3.83(2H,m),5.33-5.42(1H,m),7.31(1H,s),7.39(1H,s),8.89(1H,d,J=1.1Hz),9.23(1H,d,J=1.1Hz),9.84-9.93(1H,m).
実施例１２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
実施例１１７と同様の手法により、（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒドおよび２－メチルアゼチジン塩酸塩から、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）エチル］フェノキシ｝－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.40(9H,s),1.50(3H,brs),2.21(3H,s),2.33(3H,s),2.76-2.92(2H,m),3.10-3.52(4H,m),3.77-4.02(2H,m),4.35-4.56(1H,m),7.32(1H,s),7.38(1H,s),8.89(1H,d,J=1.2Hz),9.22(1H,d,J=1.2Hz),10.46(1H,brs).
実施例１３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
実施例１１７と同様の手法により、（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）アセトアルデヒドおよび３－メチルアゼチジン塩酸塩から、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エチル］フェノキシ｝－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.12-1.22(3H,m),1.40(9H,s),2.21(3H,s),2.32(3H,s),2.76-2.87(3H,m),3.28-3.36(2H,m),3.61-3.70(2H,m),4.05-4.17(2H,m),7.31(1H,s),7.38(1H,s),8.89(1H,d,J=1.2Hz),9.22(1H,d,J=1.2Hz),10.29-10.64(1H,m).
実施例１３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）酢酸メチル0.13gのトルエン20mL溶液に、-78℃で1mol/Lジイソブチルアルミニウム水素化物1.0mLを滴下し、同温で1時間攪拌した。反応混合物に-78℃でメタノール1.0mLを滴下し、10分間攪拌後、ジエチルエーテル20mLを加えた混合物を、1mol/L塩酸0.20Lとジエチルエーテル0.18Lの混合溶液に攪拌しながら加え、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を約20mLまで留去した。得られた残留物にクロロホルム20mLおよびＮ－エチルメチルアミン87μLを加えて10分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 0.22gを加え、室温で13時間攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、無色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン89mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.28(3H,s),2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.41(3H,s),2.49-2.57(4H,m),2.74-2.79(2H,m),4.36(2H,s),7.00(1H,s),7.07(1H,s),7.27(2H,d,J=7.8Hz),8.17(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
（２，５－ジメチル－４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝フェニル）酢酸メチル20mgのトルエン4.0mL溶液に、-78℃で1mol/Lジイソブチルアルミニウム水素化物72μLを滴下し、同温で30分間攪拌した。反応混合物に-78℃でメタノール0.20mLを滴下し、10分間攪拌後、ジエチルエーテル20mLを加えた混合物を、1mol/L 30mLに加え、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、1mol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を約4.0mLまで留去した。得られた残留物にクロロホルム4.0mLおよびＮ－エチルメチルアミン13μLのクロロホルム87μL溶液を加えて10分間攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 31mgを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテル：トルエン＝２：１で抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６０：４０］で精製し、無色油状物の２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン1.5mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.98(3H,t,J=7.1Hz),1.40(9H,s),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,brs),2.38-2.47(4H,m),2.62-2.69(2H,m),4.50(2H,s),7.03(1H,s),7.15(1H,s),8.90(1H,d,J=1.4Hz),9.30(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000327
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル61mgのクロロホルム1.2mL溶液に、ジメチルアミン塩酸塩63mgおよびトリエチルアミン0.14mLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９４：６］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、桃色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン塩酸塩16mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.38(3H,s),2.83(6H,s),2.96-3.02(2H,m),3.17-3.26(2H,m),7.28(1H,s),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１３４
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル77mgのクロロホルム0.77mL溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン23μLを加え、室温で1日静置した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝８３：１７］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体のＮ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン塩酸塩18mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.26(3H,s),2.39(3H,s),2.42(3H,s),3.01(6H,s),3.07(3H,s),3.16-3.21(2H,m),3.36-3.48(2H,m),3.62-3.73(4H,m),7.24(1H,s),7.26(2H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,s),8.00(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
実施例１３４と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびＮ－（２－メトキシエチル）メチルアミンから、２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.87(3H,brs),3.03(2H,t,J=8.3Hz),3.18-3.31(3H,m),3.34(3H,s),3.42-3.50(1H,m),3.73(2H,t,J=4.7Hz),7.28(1H,s),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=7.8Hz),10.17(1H,brs).
実施例１３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル77mgのクロロホルム0.77mL溶液に、２－アミノチアゾール18mgを加え、室温で16時間静置した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝８３：１７］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄土色固体の３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン塩酸塩13mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.16(3H,s),2.29(3H,s),2.37(3H,s),3.04(2H,t,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=7.3Hz),7.01(1H,d,J=4.6Hz),7.17(1H,s),7.29(1H,d,J=4.6Hz),7.31-7.35(3H,m),7.99(2H,d,J=8.3Hz),9.52(2H,brs).
実施例１３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
実施例１３４と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびピラゾールから、５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］フェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.21(3H,s),2.37(6H,s),3.08(2H,t,J=7.1Hz),4.34(2H,t,J=7.1Hz),6.18-6.21(1H,m),7.12-7.14(1H,m),7.29(1H,s),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.46(1H,m),7.57-7.58(1H,m),7.96-8.01(2H,m).
実施例１３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
実施例１３４と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびジエチルアミンから、２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(6H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),3.01-3.08(2H,m),3.16-3.28(6H,m),7.30-7.35(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル60mgのクロロホルム2.4mL溶液に、２－アミノ－４－メチルチアゾール43mgを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９１：９］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、桃色固体の３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－４－メチル－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン塩酸塩18mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.99(3H,s),2.16(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.98(2H,t,J=7.3Hz),4.25(2H,t,J=7.3Hz),6.68(1H,s),7.16(1H,s),7.31-7.37(3H,m),7.98(2H,d,J=8.3Hz),9.61(2H,brs).
実施例１４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000334
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよび２－アミノ－５－メチルチアゾールから、３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－５－メチル－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.17(3H,s),2.22(3H,d,J=1.4Hz),2.30(3H,s),2.38(3H,s),3.01(2H,t,J=7.3Hz),4.23(2H,t,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=1.4Hz),7.20(1H,s),7.30-7.37(3H,m),7.99(2H,d,J=8.3Hz),9.56(2H,brs).
実施例１４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびイミダゾールから、５－｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］－２，５－ジメチルフェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.16(3H,s),2.30(3H,s),2.38(3H,s),3.17(2H,t,J=7.3Hz),4.46(2H,t,J=7.3Hz),7.15(1H,s),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,s),7.68(1H,d,J=1.4Hz),7.79(1H,d,J=1.4Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,brs).
実施例１４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよび２－メチルアジリジンから、５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（２－メチルアジリジン－１－イル）エチル］フェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.36(3H,d,J=6.9Hz),2.21(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),3.00(2H,brs),3.16(2H,brs),3.68(1H,brs),3.93-4.06(2H,m),7.29(1H,s),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000337
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよび２－アミノ－１，３，４－チアジアゾールから、３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－１，３，４－チアジアゾール－２（３Ｈ）－イミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),3.12(2H,t,J=7.3Hz),4.48(2H,t,J=7.3Hz),7.19(1H,s),7.31-7.37(3H,m),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,s).
実施例１４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびＮ－メチルプロピルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.73(2H,brs),2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.83(3H,brs),2.97-3.09(3H,m),3.10-3.29(3H,m),7.29-7.34(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000339
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル61mgのクロロホルム1.2mL溶液に、アゼチジン52μLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をLC-分取で精製し、4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の５－｛４－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－２，５－ジメチルフェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩8.9mgを得た
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.32(3H,s),2.37(3H,s),2.82(2H,t,J=8.7Hz),3.34-3.41(4H,m),3.96-4.16(4H,m),7.28-7.34(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル61mgのクロロホルム1.2mL溶液に、ピロリジン53μLを加え、室温で3日攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９４：６－８７：１３］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］フェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩18mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.84-1.94(2H,m),1.99-2.08(2H,m),2.20(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.46-2.48(2H,m),2.93-3.01(2H,m),3.03-3.14(2H,m),3.56-3.65(2H,m),7.28-7.30(1H,m),7.31-7.34(2H,m),7.36-7.38(1H,m),7.97-7.99(2H,m).
実施例１４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
実施例１３９と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびＮ－メチルプロパルギルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルプロパ－２－イン－１－アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.21(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.38-2.39(1H,m),2.83-3.06(6H,m),3.84-3.98(1H,m),4.13-4.32(2H,m),7.28(1H,s),7.33(2H,d,J=7.8Hz),7.36-7.40(1H,m),7.98(2H,d,J=7.8Hz),10.59(1H,brs).
実施例１４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
実施例１４６と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよびシクロプロピルアミンから、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロプロパンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.74-0.78(2H,m),0.81-0.86(2H,m),2.21(3H,s),2.32(3H,s),2.37(3H,s),2.72-2.77(1H,m),2.90-2.96(2H,m),3.16-3.24(2H,m),7.28(1H,s),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000343
Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］シクロプロパンアミン21mgのクロロホルム1.0mL溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液47μL、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム35mg、メタノール1.0mLを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０］で精製した。得られた無色油状物に4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、無色固体のＮ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－Ｎ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩16mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.82-0.88(1H,m),0.90-1.01(2H,m),1.12-1.18(1H,m),1.22-1.30(1H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.93(3H,d,J=4.6Hz),3.02-3.14(2H,m),3.36-3.42(2H,m),7.30(1H,brs),7.33(2H,d,J=7.8Hz),7.37-7.40(1H,m),7.98(2H,d,J=7.8Hz),10.04(1H,brs).
実施例１５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル64mgのクロロホルム1.3mL溶液に、２－アミノ－２－チアゾリン41mgを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をLC-分取で精製し、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝８６：１４］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－１，３－チアゾリジン－２－イミン塩酸塩30mgを得た
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(3H,s),2.34(3H,s),2.38(3H,s),2.89-2.96(2H,m),3.40-3.49(2H,m),3.70-3.79(2H,m),3.92-4.01(2H,m),7.29-7.35(3H,m),7.36(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000345
実施例１５０と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよび３－ピロリジノールから、１－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］ピロリジン－３－オール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.91(1H,s),2.20(3H,s),2.24-2.30(1H,m),2.33(3H,s),2.37(3H,s),3.03(2H,brs),3.18(1H,brs),3.27-3.31(3H,m),3.41-3.49(1H,m),3.66(1H,brs),4.47(1H,brs),5.51(1H,br.d,J=2.3Hz),7.27-7.34(3H,m),7.37(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
実施例１５０と同様の手法により、トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチルおよび５－アミノ－１，２，４－チアジアゾールから、４－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル］－１，２，４－チアジアゾール－５（４Ｈ）－イミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.20(3H,brs),2.33-2.40(6H,m),3.22(2H,t,J=6.9Hz),4.41-4.50(2H,m),7.08(1H,s),7.21-7.30(3H,m),8.00(2H,d,J=6.9Hz),8.08(1H,brs).
実施例１５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000347
トリフルオロメタンスルホン酸２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）エチル0.28gのクロロホルム5.5mL溶液に、４－メチルイミダゾール0.14gを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９１：９－２０：８０］で精製した。4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］フェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩13mgおよび無色固体の５－｛２，５－ジメチル－４－［２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル］フェノキシ｝－３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩1.6mgを得た。
（Ａ）1H-NMR(CD3OD)δ値：2.20(3H,s),2.32-2.36(6H,m),2.39(3H,s),3.23(2H,t,J=7.1Hz),4.45(2H,t,J=7.1Hz),7.08(1H,brs),7.22(1H,s),7.27(2H,d,J=7.5Hz),7.35(1H,brs),8.01(2H,d,J=7.5Hz),8.69(1H,br.d,J=5.5Hz)
（Ｂ）1H-NMR(CD3OD)δ値：2.19(3H,s),2.26(3H,d,J=0.9Hz),2.31(3H,s),2.39(3H,s),3.21(2H,t,J=7.0Hz),4.44(2H,t,J=7.0Hz),6.99(1H,s),7.24(1H,s),7.25-7.31(3H,m),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.62-8.68(1H,m).
実施例１５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノール50mgのクロロホルム1.0mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン45μLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物44μLを加え、氷冷下、1時間攪拌後、-50℃にて２－アミノチアゾール39mgを加え、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、無色油状物の３－［２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン40mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.23(3H,s),2.33(3H,s),3.04(2H,t,J=7.0Hz),3.92(2H,t,J=7.0Hz),5.65-5.69(1H,m),6.05(1H,d,J=4.8Hz),7.08(1H,s),7.10(1H,s),8.76(1H,d,J=1.3Hz),9.34(1H,d,J=1.3Hz).
実施例１５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000349
実施例１５４と同様の手法により、２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールおよび２－アミノ－１，３，４－チアジアゾールから、３－［２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－１，３，４－チアジアゾール－２（３Ｈ）－イミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.23(3H,s),2.38(3H,s),3.03-3.15(2H,m),4.09-4.20(2H,m),7.08(1H,s),7.13(1H,s),7.56(1H,s),8.75(1H,d,J=1.3Hz),9.33-9.35(1H,m).
実施例１５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
実施例１５４と同様の手法により、２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールおよび２－アミノ－２－チアゾリンから、３－［２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－１，３－チアゾリジン－２－イミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.25(3H,s),2.38(3H,s),2.92-2.96(2H,m),3.12(2H,t,J=6.8Hz),3.52(2H,t,J=6.8Hz),3.57-3.62(2H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,s),8.76(1H,d,J=1.7Hz),9.33(1H,d,J=1.7Hz).
実施例１５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000351
２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール23mgのアセトニトリル2.0mL溶液に、Ｎ－エチルメチルアミン15μL、炭酸水素ナトリウム29mg、ヨウ化ナトリウム26mgを加え、室温で30分間攪拌した後、60℃で1時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製し、無色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン8.9mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.0Hz),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.38(3H,s),2.50-2.59(4H,m),2.74-2.79(2H,m),4.30(2H,s),6.98(1H,s),7.06(1H,s),7.22(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,s),7.78(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
２－［４－（３－ブロモプロピル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール50mgのアセトニトリル10mL溶液に、Ｎ－エチルメチルアミン0.43mLを加え、室温で15時間30分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９８：２－４０：６０］で精製し、黄色油状物の３－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン7.8mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.07(3H,t,J=7.2Hz),1.76(2H,dt,J=15.6,7.7Hz),2.24(3H,s),2.27(3H,s),2.28(3H,s),2.37(3H,s),2.41-2.48(4H,m),2.55-2.59(2H,m),4.30(2H,s),6.98(1H,s),7.05(1H,s),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,s),7.78(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000353
２－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン0.34gのアセトニトリル5.0mL溶液に、Ｎ－エチルメチルアミン0.20mL、炭酸水素ナトリウム0.39g、ヨウ化ナトリウム0.34gを加え、室温で30分間攪拌した後、50℃で1時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製し、無色固体の２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.2Hz),1.42(9H,s),2.30(6H,s),2.34(3H,s),2.49-2.56(4H,m),2.74-2.78(2H,m),4.32(2H,s),6.98(1H,s),7.06(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=1.2Hz),9.24(1H,d,J=1.2Hz).
実施例１６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノール0.10gのクロロホルム3.0mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン91μLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物88μLを加え、氷冷下、2時間攪拌後、２－アミノチアゾール79mgを加え、室温まで昇温しながら3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８３：１７－５０：５０－クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製した。得られた黄色油状物に4mol/L塩化水素－酢酸エチルを加え、室温で10分間攪拌した。析出した固形物を濾取し、淡黄色固体の３－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン塩酸塩90mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(9H,s),2.22(3H,s),2.24(3H,s),2.95-2.99(2H,m),4.23-4.27(2H,m),4.35(2H,s),6.96-6.98(2H,m),7.14-7.15(1H,m),7.24-7.26(1H,m),8.16(1H,s),8.76-8.77(1H,m),9.11-9.13(1H,m),9.46-9.51(1H,m).
実施例１６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000355
２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノール0.10gのクロロホルム1.0mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.10mLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.10mLを加え、氷冷下、1時間攪拌後、-50℃にて２－アミノチアゾール89mgを加え、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－６６：３４］で精製し、淡黄色固体の３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］－１，３－チアゾール－２（３Ｈ）－イミン19mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.27(3H,s),2.28(3H,s),2.38(3H,s),2.99(2H,t,J=7.0Hz),3.89(2H,t,J=7.0Hz),4.31(2H,s),5.61(1H,d,J=5.0Hz),6.01(1H,d,J=5.0Hz),6.97(1H,s),7.06(1H,s),7.22(2H,d,J=7.8Hz),7.26(1H,s),7.78(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
実施例１６１と同様の手法により、２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノールおよび２－アミノ－２－チアゾリンから、３－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］－１，３－チアゾリジン－２－イミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.28(3H,s),2.33(3H,s),2.38(3H,s),2.88-2.92(2H,m),3.06(2H,t,J=6.8Hz),3.46(2H,t,J=6.8Hz),3.55-3.59(2H,m),4.31(2H,s),7.03(1H,s),7.07(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,s),7.77(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
実施例１６０と同様の手法により、２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールおよび２－アミノ－２－チアゾリンから、３－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］－１，３－チアゾリジン－２－イミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(9H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.85-2.89(2H,m),3.40-3.45(2H,m),3.68-3.73(2H,m),3.92-3.96(2H,m),4.35-4.38(2H,m),7.08-7.10(1H,m),7.15-7.17(1H,m),8.15-8.16(1H,m),8.75-8.78(1H,m),9.11-9.12(1H,m),9.16-9.29(1H,m),9.64-9.78(1H,m).
実施例１６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000358
実施例１６１と同様の手法により、２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エタノールおよびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアミノエタンから、（２－｛［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.38(3H,s),2.75-2.95(6H,m),3.19-3.32(2H,m),4.30(2H,s),4.97(1H,brs),6.98(1H,s),7.07(1H,s),7.22(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,s),7.78(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
（２－｛［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル0.24gのクロロホルム3.0mL溶液に、トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８３：１７］で精製し、淡褐色泡状物のＮ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］エタン－１，２－ジアミン0.14gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(6H,s),2.38(3H,s),2.69-2.73(1H,m),2.76-2.86(6H,m),2.91-2.97(1H,m),4.30(2H,s),6.99(1H,s),7.06(1H,s),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.78(2H,d,J=8.3Hz).
実施例１６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000360
Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］エタン－１，２－ジアミン0.14gのトルエン0.50mL溶液に、臭化シアン38mgのトルエン0.50mL溶液を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、淡褐色固体の１－［２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（４－メチルフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）エチル］イミダゾリジン－２－イミン70mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.88(2H,t,J=7.2Hz),3.38-3.43(2H,m),3.44-3.49(4H,m),4.31(2H,s),7.02(1H,s),7.08(1H,s),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,s),7.77(2H,d,J=7.8Hz).
実施例１６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
実施例１６１と同様の手法により、２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタノールおよびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアミノエタンから、（２－｛［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),1.44(9H,s),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.73-2.78(4H,m),2.82(2H,d,J=7.4Hz),3.22(2H,d,J=5.4Hz),4.33(2H,s),4.90(1H,brs),6.98(1H,s),7.07(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=1.2Hz),9.24(1H,d,J=1.2Hz).
実施例１６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362
実施例１６５と同様の手法により、（２－｛［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルから、Ｎ－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］エタン－１，２－ジアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.71-2.74(2H,m),2.77-2.87(6H,m),4.33(2H,s),6.99(1H,s),7.07(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=1.2Hz),9.23(1H,d,J=1.2Hz).
実施例１６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
Ｎ－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］エタン－１，２－ジアミン0.13gのトルエン0.50mL溶液に、臭化シアン33mgのトルエン0.50mL溶液を加え、室温で1日攪拌した。析出した固形物を濾取し、トルエンで洗浄し、無色固体の１－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］イミダゾリジン－２－イミン臭化水素酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(9H,s),2.26(3H,s),2.28(3H,s),2.77-2.81(2H,m),3.45-3.51(4H,m),3.58-3.63(2H,m),4.36(2H,s),7.08(1H,s),7.15(1H,s),7.74-7.77(1H,m),7.89-7.93(1H,m),8.16(1H,s),8.77(1H,d,J=1.2Hz),9.12(1H,d,J=1.2Hz).
実施例１７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エタンアミン75mgのクロロホルム1.0mL溶液に、トリエチルアミン41μlおよびＮ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ’’－トリフルオロメタンスルホニルグアニジン77mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－０：１００］で精製した。得られた淡黄色泡状物99mgのクロロホルム1.0mL溶液に、トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で1日攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製した。得られた油状物の酢酸エチル溶液に、4mol/L塩化水素－酢酸エチルを加え、その溶液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製し、淡褐色固体の１－［２－（４－｛［４－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）エチル］グアニジン18mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40(9H,s),2.22(3H,s),2.24(3H,s),2.82-2.87(2H,m),3.27-3.33(2H,m),4.27(2H,s),6.99(1H,s),7.01(1H,s),7.82(1H,s),8.55(1H,d,J=1.2Hz),9.13(1H,d,J=1.2Hz).
実施例１７１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000365
２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール0.15gのアセトニトリル3.0mL溶液に、Ｎ－エチルメチルアミン90μL、炭酸水素ナトリウム0.18g、ヨウ化ナトリウム53mgを加え、室温で30分間攪拌した後、60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で２回精製し、白色固体の２－（４－｛［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン49mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),2.51-2.59(4H,m),2.74-2.80(2H,m),4.29(2H,s),6.98(1H,s),7.05(1H,s),7.28-7.32(1H,m),7.35-7.40(2H,m),7.80-7.85(2H,m).
実施例１７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール0.23gのアセトニトリル4.0mL溶液に、Ｎ－エチルメチルアミン0.13mL、炭酸水素ナトリウム0.25g、ヨウ化ナトリウム73mgを加え、室温で30分間攪拌した後、60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０－クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９９：１－８０：２０］で精製し、白色固体の２－［２，５－ジメチル－４－（｛４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）フェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン26mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.0Hz),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.59(4H,m),2.74-2.81(2H,m),3.08(3H,s),4.31(2H,s),6.99(1H,s),7.06(1H,s),7.50(1H,s),7.96-8.01(2H,m),8.06-8.12(2H,m).
実施例１７３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール0.23gおよび４－｛３－［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝－２，５－ジメチルフェノール0.21gのテトラヒドロフラン4.6mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム61mgを加え、氷冷下、1時間攪拌した。酢酸を加え、反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－７５：２５］で精製した。得られた無色油状物に得られた4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、無色固体の３－（４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩22mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.32(9H,s),1.90-2.00(2H,m),2.21(3H,s),2.30(3H,s),2.60-2.67(2H,m),2.72(3H,s),2.97-3.24(4H,m),7.27(1H,s),7.34(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),8.01-8.05(2H,m).
実施例１７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩2.0gのテトラヒドロフラン70mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム0.90gを加え、室温で30分間攪拌後、３－ブロモ－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾールを氷冷下、加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製した。得られた黄色油状物2.2gのうち0.10gをジオキサン1.0mLに溶解させ、4mol/L塩化水素－ジオキサン2.0mLを加え、室温で30分間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、無色固体の２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.82(3H,brs),2.92-3.34(6H,m),7.29(1H,s),7.34(1H,s),9.82-9.94(1H,m).
実施例１７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
２－メチル－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジン42mgおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩32mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.50mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム25mgを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８３：１７－５０：５０］で精製し、無色油状物の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（５－メチルピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン11mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),2.25(3H,s),2.33(3H,s),2.36(3H,brs),2.49-2.63(4H,m),2.65(3H,s),2.75-2.85(2H,m),7.06(1H,s),7.10(1H,s),8.59(1H,d,J=0.9Hz),9.33(1H,d,J=0.9Hz).
実施例１７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
実施例１７５と同様の手法により、３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－イル）－５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾールおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、２－（４－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),2.23(3H,s),2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.48-2.59(4H,m),2.75-2.82(2H,m),7.04(1H,s),7.09(1H,s),8.29(1H,s).
実施例１７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000371
実施例１７５と同様の手法により、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジン－２－アミンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、５－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラジン－２－アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.09-1.13(3H,m),2.22-2.26(3H,m),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.46-2.59(4H,m),2.74-2.82(2H,m),3.21(6H,s),7.06(1H,s),7.08(1H,s),8.11(1H,d,J=1.4Hz),8.92(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372
実施例１７５と同様の手法により、２－（２，２－ジメチルプロピル）－５－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピラジンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、２－［４－（｛３－［５－（２，２－ジメチルプロピル）ピラジン－２－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）－２，５－ジメチルフェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.99(9H,s),1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.60(4H,m),2.75-2.84(4H,m),7.06(1H,s),7.10(1H,s),8.53(1H,d,J=1.4Hz),9.37(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピリミジンと４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝ピリミジンの混合物63mgおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩41mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム29mgを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をLC-分取で精製し、黄色油状物の２－（４－｛［３－（５－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン22mgおよび無色油状物の２－（４－｛［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン9.0mgを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.51-2.59(4H,m),2.77-2.81(2H,m),7.07(1H,s),7.10(1H,s),8.87-9.03(2H,m)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.58(4H,m),2.76-2.81(2H,m),7.06(1H,s),7.10(1H,s),7.40(1H,brs),8.76-8.87(1H,m).
実施例１８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン0.10gおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩96mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム72mgを加え、氷冷下、4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０－６０：４０］で精製し、黄色油状物の２－［２，５－ジメチル－４－（｛３－［５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン83mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.93-0.98(2H,m),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.39(2H,m),1.61(3H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.60(4H,m),2.76-2.82(2H,m),7.06(1H,s),7.09(1H,s),8.67(1H,d,J=1.4Hz),9.25(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000375
実施例１８０と同様の手法により、４－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリミジンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（ピリミジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.59(4H,m),2.77-2.82(2H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,s),8.16(1H,dd,J=5.0,0.9Hz),8.93(1H,d,J=5.0Hz),9.39(1H,d,J=0.9Hz).
実施例１８２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
実施例１８０と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリダジンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（ピリダジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),2.25(3H,s),2.34(3H,s),2.36(3H,s),2.51-2.61(4H,m),2.77-2.84(2H,m),7.07(1H,s),7.11(1H,s),7.61(1H,dd,J=8.5,5.0Hz),8.34(1H,dd,J=8.5,1.6Hz),9.28(1H,dd,J=5.0,1.6Hz).
実施例１８３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
実施例１８０と同様の手法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.54(9H,s),2.24(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.59(4H,m),2.74-2.82(2H,m),3.15(3H,s),7.06(1H,s),7.08(1H,s),8.18(1H,s),8.90(1H,s).
実施例１８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000378
２－（ベンジルオキシ）－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジンと２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－メトキシピラジンの混合物56mgおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩60mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム47mgを加え、氷冷下、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、更にLC-分取で精製し、淡黄色油状物の２－［４－（｛３－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）－２，５－ジメチルフェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン15mgおよび淡黄色油状物のＮ－エチル－２－（４－｛［３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン33mgを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.48-2.60(4H,m),2.74-2.83(2H,m),5.47(2H,s),7.06(1H,s),7.10(1H,s),7.32-7.44(3H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=1.4Hz),8.99(1H,d,J=1.4Hz)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.25(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.60(4H,m),2.75-2.82(2H,m),4.05(3H,s),7.06(1H,s),7.09(1H,s),8.33(1H,d,J=1.4Hz),8.98(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000379
実施例１８０と同様の手法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン－２－アミンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］ピラジン－２－アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.49(9H,s),2.23(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.47-2.62(4H,m),2.72-2.84(2H,m),4.83(1H,s),7.05(1H,s),7.08(1H,s),7.92(1H,d,J=1.4Hz),8.85(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１８６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
ピリダジン－４－カルボキシミドアミド塩酸塩0.10gのクロロホルム3.0mL懸濁液に、パークロロメチルメルカプタン52μLを加え、氷冷下、トリエチルアミン0.20mLを加え、氷冷下、４０分間攪拌した。反応混合物に４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.12gおよびトリエチルアミン88μLを加え、室温まで昇温しながら5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、55％水素化ナトリウム55mgおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mLを加え、室温まで昇温しながら14時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド8.0mLを加え、氷冷下、55％水素化ナトリウム55mgを加え、室温まで昇温しながら24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をLC-分取で精製し、黄色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（ピリダジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン7.2mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.34(3H,s),2.36(3H,s),2.51-2.61(4H,m),2.79-2.83(2H,m),7.05(1H,s),7.12(1H,s),8.14(1H,dd,J=5.0,2.3Hz),9.33(1H,d,J=5.0Hz),9.90-9.92(1H,m).
実施例１８７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000381
実施例１８０と同様の手法により、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピラジン－２－カルボキサミドおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］ピラジン－２－カルボキサミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.51-1.53(9H,m),2.25(3H,s),2.34(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.60(4H,m),2.76-2.83(2H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,s),7.74(1H,s),9.34(1H,d,J=1.4Hz),9.50(1H,d,J=1.4Hz).
実施例１８８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（２－メチルブタン－２－イル）ピラジン0.34gおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.31gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム0.24gを加え、氷冷下、30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９１：９－６６：３４］で精製した。得られた褐色油状物0.38gのうち0.10gに酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素－酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、凍結乾燥し、淡黄色固体の２－［２，５－ジメチル－４－（｛３－［５－（２－メチルブタン－２－イル）ピラジン－２－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩69mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.73(3H,t,J=7.6Hz),1.40(6H,s),1.52(3H,t,J=7.3Hz),1.81(2H,q,J=7.3Hz),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.86(3H,d,J=5.0Hz),3.01-3.17(2H,m),3.17-3.26(2H,m),3.26-3.37(2H,m),7.13(1H,s),7.17(1H,s),8.70(1H,d,J=1.4Hz),9.34(1H,d,J=1.4Hz),12.81-12.92(1H,m).
実施例１８９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
実施例１８８と同様の手法により、２－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－１－イル）ピラジンおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩から、２－［２，５－ジメチル－４－（｛３－［５－（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－１－イル）ピラジン－２－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.77(6H,brs),2.02(6H,d,J=2.3Hz),2.07-2.13(3H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),2.83(3H,d,J=4.6Hz),2.98-3.07(2H,m),3.09-3.32(4H,m),7.31(1H,s),7.39(1H,s),8.80(1H,d,J=1.4Hz),9.23(1H,d,J=1.4Hz),10.12-10.21(1H,m).
実施例１９０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.13gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド5.0mL懸濁液に、55％水素化ナトリウム45mgを加え、室温で15分間攪拌した後、３－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリダジン0.13gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL懸濁液を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８０：２０－０：１００］で精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８０：２０－５０：５０］で精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、淡黄色固体の２－（４－｛［３－（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリダジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン21mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.49(9H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.36(3H,s),2.51-2.60(4H,m),2.77-2.82(2H,m),7.07(1H,s),7.09(1H,s),7.61(1H,d,J=8.7Hz),8.22(1H,d,J=8.7Hz).
実施例１９１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛５－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル｝－１，２，４－トリアジン40mgおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩26mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム9.0mgを加え、氷冷下、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、LC-分取で精製し、黄色油状物の２－（４－｛［３－（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン8.0mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.0Hz),1.53(9H,s),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.50-2.59(4H,m),2.76-2.81(2H,m),7.08(1H,s),7.10(1H,s),8.81(1H,s).
実施例１９２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000386
３－クロロ－１，２－ベンゾイソオキサゾール0.10gおよび４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノール塩酸塩0.16gのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド10mL溶液に、氷冷下、55％水素化ナトリウム0.13gを加え、氷冷下、1時間、室温で8時間、60℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９１：９－５０：５０］で精製した。4mol/L塩化水素－酢酸エチルを加え、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の２－［４－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イルオキシ）－２，５－ジメチルフェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩29mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.18(3H,s),2.31(3H,s),2.82(3H,d,J=5.0Hz),2.98-3.06(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.20-3.31(2H,m),7.20(1H,s),7.22(1H,s),7.42(1H,ddd,J=7.8,5.6,2.3Hz),7.68-7.74(3H,m),10.45(1H,brs).
実施例１９３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン0.15g、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロール－２－ボロン酸0.18g、炭酸カリウム0.17gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム24mgのアセトニトリル3.0mLおよび水0.15mL溶液を、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム24mgを加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出、Phase separatorにて有機層を分け、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８４：１６－３９：６１－クロロホルム：メタノール＝９６：４］で精製し、無色油状物の２－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10(3H,t,J=7.1Hz),1.48(9H,s),2.23(3H,s),2.31(3H,s),2.34(3H,s),2.49-2.56(4H,m),2.75-2.79(2H,m),6.22(1H,t,J=3.4Hz),6.66(1H,dd,J=3.4,1.8Hz),7.02(1H,s),7.06(1H,s),7.33(1H,dd,J=3.4,1.8Hz).
実施例１９４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン50mg、１－イソブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール70mg、炭酸カリウム56mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム8.0mgのアセトニトリル1.0mLおよび水50μL溶液を、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－８０：２０］で精製し、更にLC-分取で精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製した。得られた無色油状物10mgのジオキサン1.0mL溶液に、4mol/L塩化水素－ジオキサン0.50mLを加え、室温で45分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、無色泡状物の２－［２，５－ジメチル－４－（｛３－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩9.6mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：0.92(6H,d,J=6.9Hz),1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.16-2.23(1H,m),2.24(3H,s),2.40(3H,s),2.98(3H,s),3.04-3.17(2H,m),3.29(2H,brs),3.35-3.45(2H,m),3.99(2H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,s),7.29(1H,s),7.95(1H,s),8.14(1H,s).
実施例１９５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.15g、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）ピラゾール0.22g、炭酸カリウム0.20gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム44mgのアセトニトリル3.0mLおよび水0.15mL溶液を、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０－クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更にLC-分取で精製した。ジオキサン2.0mL溶液および4mol/L塩化水素－ジオキサン1.0mLを加え、室温で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、無色固体の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩18mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.25(3H,s),2.40(3H,s),2.98(3H,s),3.03-3.16(2H,m),3.21-3.29(1H,m),3.36-3.45(3H,m),7.24(1H,s),7.29(1H,s),8.15(2H,s).
実施例１９６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.10g、２－（トリブチルスタンニル）チアゾール0.19g、ヨウ化銅54mg、フッ化セシウム0.12gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム29mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を、マイクロウェーブ照射下、100℃で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０－クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝８０：２０］で精製した。得られた黄色油状物3.2mgに、ジオキサン2.0mL溶液および4mol/L塩化水素－ジオキサン1.0mLを加え、室温で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色泡状物の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（１，３－チアゾール－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩2.2mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.39(3H,t,J=7.3Hz),2.26(3H,s),2.41(3H,s),2.97(3H,s),3.07-3.13(2H,m),3.26-3.38(4H,m),7.28(1H,s),7.30(1H,s),7.81(1H,d,J=2.8Hz),7.98(1H,d,J=2.8Hz).
実施例１９７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩0.13g、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピラゾール－５－ボロン酸0.10g、フッ化セシウム0.14gおよびビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム8.0mgのジオキサン2.0mLおよび水0.20mL溶液を、80℃で20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、更に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、淡黄色油状物の２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン27mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),2.56-2.66(4H,m),2.80-2.86(2H,m),6.93(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,s),7.10(1H,s),7.76(1H,d,J=1.8Hz).
実施例１９８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン8.1mgのクロロホルム2.0mL溶液に、トリエチルアミン3.7μLおよび２，２－ジメチルプロパノイルクロリド3.3μLを加え後、４－ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えた混合溶液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、クロロホルム2.0mL、トリエチルアミン3.7μL、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド3.3μL、４－ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０－９０：１０］で精製し、淡黄色油状物の１－｛３－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オン9.4mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.59(9H,s),2.25(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.53-2.62(4H,m),2.79-2.83(2H,m),6.96(1H,d,J=2.8Hz),7.06(1H,s),7.10(1H,s),8.31(1H,d,J=2.8Hz).
実施例１９９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
実施例１９３と同様の手法により、２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンおよび１－（トリイソプロピルシリル）ピロール－３－ボロン酸から、２－（２，５－ジメチル－４－｛［３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.10-1.13(3H,m),2.24(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.51-2.59(4H,m),2.76-2.81(2H,m),6.80-6.82(2H,m),7.04(1H,s),7.07(1H,s),7.46-7.51(1H,m),8.59(1H,brs).
実施例２００
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン0.10g、３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール34mg、銅26mgおよび炭酸カリウム0.11gのピリジン2.0mL溶液を、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分間攪拌後、160℃で1時間20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝７０：３０－０：１００］で精製し、更に分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製し、褐色油状物の２－（４－｛［３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン10mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.33(9H,s),2.18(3H,s),2.31(3H,s),2.37(3H,s),2.53-2.63(4H,m),2.78(2H,d,J=8.7Hz),6.41(1H,d,J=2.8Hz),7.00(1H,s),7.05(1H,s),8.17(1H,d,J=2.8Hz).
実施例２０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
２－｛４－［（３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ］－２，５－ジメチルフェニル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩30mg、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル30mg、フッ化セシウム34mgおよびビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム3.0mgのジオキサン0.45mLおよび水50μL溶液を、80℃で8時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、無色油状物の２－（４－｛［３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］オキシ｝－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン10mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.51(9H,s),2.22(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.60(4H,m),2.75-2.82(2H,m),7.04(1H,s),7.08(1H,s),7.96(1H,s).
実施例２０２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－Ｎ－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン7.0mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド1.5mL溶液に、55％水素化ナトリウム0.47mgを加え、室温で2時間30分間攪拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル3.4mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。また、水層も減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を合わせて分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノール＝９０：１０］で精製した。得られた無色油状物7.2mgのジオキサン0.50mL溶液に、4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、室温で18時間攪拌後、50℃で4時間攪拌後、反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジオキサン0.50mL溶液に、4mol/L塩化水素－ジオキサンを加え、50℃で5時間攪拌後、室温で16時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を留去し、Ｎ－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］－Ｎ－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェニル）グリシン塩酸塩5.4mgを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.35(9H,s),1.40(3H,t,J=7.3Hz),2.29(3H,s),2.39(3H,s),2.98(3H,s),3.04-3.17(2H,m),3.21-3.29(2H,m),3.36-3.45(2H,m),4.26-4.35(1H,m),4.92-5.02(1H,m),7.31(1H,s),7.46-7.50(3H,m),8.05(2H,d,J=8.7Hz).
実施例２０３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
４－（５－（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ベンゾイックアシッド14mgのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド0.50mL溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン5.0μL、WSC・HCl 9.2mg、HOBt・H2O 7.3mg、を加え、室温で1日攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０－５０：５０］で精製し、無色固体のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［５－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］ベンズアミド4.5mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.49(9H,s),2.25(3H,s),2.33(3H,s),2.35(3H,s),2.49-2.62(4H,m),2.76-2.84(2H,m),5.97(1H,brs),7.06(1H,s),7.10(1H,s),7.79(2H,d,J=8.7Hz),8.25(2H,d,J=8.7Hz).
実施例２０４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジンおよび４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから３－（５－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.16(3H,s),2.30(3H,s),3.17(2H,t,J=7.4Hz),4.47(2H,t,J=7.4Hz),7.15(1H,s),7.38(1H,s),7.61-7.67(1H,m),7.68-7.72(1H,m),7.79-7.82(1H,m),8.46-8.51(1H,m),8.73-8.78(1H,m),9.05-9.09(1H,m),9.24-9.29(1H,m).
実施例２０５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
実施例１７と同様の手法により、５－クロロ－３－（３－フリル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから３－（３－フリル）－５－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 2.14(3H,s),2.27(3H,s),3.04-3.17(2H,m),4.36-4.46(2H,m),6.93(1H,s),7.14(1H,s),7.33(1H,s),7.52(1H,s),7.60-7.70(2H,m),7.82(1H,s),8.33(1H,s),8.73(1H,s).
実施例２０６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンおよび４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから３－フルオロ－５－（５－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ピリジン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.16(3H,s),2.29(3H,s),3.17(2H,t,J=7.3Hz),4.47(2H,t,J=7.3Hz),7.15(1H,s),7.37(1H,s),7.68(1H,s),7.78(1H,s),8.21-8.29(1H,m),8.76(1H,d,J=2.9Hz),9.02(1H,s),9.12(1H,s).
実施例２０７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
実施例３と同様の手法により、３－（４－メチルフェニル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび２，５－ジメチル－４－（２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチル）フェノールから１－（２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.76-1.88(4H,m),2.20-2.32(2H,m),2.23(3H,s),2.29(3H,s),2.40(3H,s),2.75-2.82(2H,m),3.12-3.20(2H,m),4.26-4.34(2H,m),6.95(1H,s),7.14(1H,s),7.23-7.28(2H,m),8.06(2H,d,J=8.0Hz),8.96(1H,s).
実施例２０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000402
実施例８３と同様の手法により、２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩からＮ－（２－（４－（（３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）エチル）－Ｎ－メチルイミドアセトアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.36(9H,m),2.20-2.70(9H,m),2.82-3.44(3H,m),2.88-3.16(2H,m),3.52-4.05(2H,m),4.78-4.84(1H,broad),7.00-7.30(2H,m),7.46(2H,d,J=8.3Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz).
実施例２０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
実施例３と同様の手法により、３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールから２－（４－（（３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.30(3H,s),2.81-2.85(2H,m),2.97-3.35(7H,m),3.81(3H,s),6.12(2H,s),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,s),7.38(1H,s),7.52(1H,d,J=1.7Hz),7.64(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),10.28-10.37(1H,broad).
実施例２１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
実施例３と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（５－メトキシ－２－メチル－４－（（３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.41(3H,t,J=7.4Hz),1.78-1.90(4H,m),2.37(3H,s),2.76-2.85(4H,m),2.99(3H,s),3.07-3.50(6H,m),3.85(3H,s),7.09-7.19(2H,m),7.25(1H,s),7.76-7.82(2H,m).
実施例２１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
実施例１７と同様の手法により、４－クロロ－２－フェニルピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノールから２－（２，５－ジメチル－４－（（２－フェニルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.41(3H,s),2.98(3H,s),3.11-3.20(2H,m),3.20-3.25(2H,m),3.37-3.48(2H,m),7.11(1H,s),7.26-7.32(1H,m),7.37(1H,s),7.64-7.72(4H,m),7.85-7.90(2H,m),8.67(1H,d,J=6.8Hz).
実施例２１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールからＮ－エチル－２－（４－（（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－５－メトキシ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.31(3H,s),2.82(3H,d,J=5.1Hz),3.04-3.34(6H,m),3.82(3H,m),7.24(1H,s),7.41(1H,s),8.20-8.27(1H,m),8.75-8.79(1H,m),9.11(1H,s),10.66-10.78(1H,broad).
実施例２１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
実施例１７と同様の手法により、３－（５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンおよび２－クロロ－４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－５－メチルフェノールから２－（５－クロロ－４－（（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.39(3H,s),2.80(3H,d,J=4.6Hz),3.07-3.31(6H,m),7.63-7.70(2H,m),8.19-8.26(1H,m),8.74-8.80(1H,m),9.08(1H,s),10.81-10.95(1H,broad).
実施例２１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
実施例１１１と同様の手法により、４－クロロ－８－（トリフルオロメチル）キノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５-ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（８－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。 
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.41(3H,t,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.42(3H,s),2.99(3H,s),3.08-3.20(2H,m),3.20-3.48(4H,m),6.99(1H,d,J=6.4Hz),7.17(1H,s),7.38(1H,s),8.05(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),8.51-8.57(1H,m),8.92(1H,d,J=6.4Hz),8.93-8.99(1H,m).
実施例２１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
実施例１と同様の手法により、エチル＝トランス－４－（４－（５－(（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）シクロヘキサンカルボキシラートおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５-ジメチルフェノール塩酸塩からエチル＝トランス－４－（４－（５－(４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）シクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.44-1.68(7H,m),1.95-2.03(2H,m),2.08-2.17(2H,m),2.25(3H,s),2.30-2.41(1H,m),2.39(3H,s),2.52-2.63(1H,m),2.85(3H,d,J=4.9Hz),3.01-3.36(6H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,s),7.25-7.30(2H,m),8.06-8.12(2H,m),12.80-13.00(1H,broad).
実施例２１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
実施例１と同様の手法により、エチル＝５－（４－（５－(（４－メチルフェニル）スルホニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）ペンタノアートおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５-ジメチルフェノール塩酸塩からエチル＝５－（４－（５－（（４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５－ジメチルフェノキシ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル)フェニル）ペンタノアート塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.57(3H,m),1.63-1.74(4H,m),2.25(3H,s),2.30-2.36(2H,m),2.40(3H,s),2.62-2.75(2H,m),2.86(3H,s),3.00-3.44(6H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,s),7.22-7.29(2H,m),8.08(2H,d,J=8.1Hz),12.75-13.00(1H,broad).
実施例２１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
実施例４と同様の手法により、５－（（４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾールおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５-ジメチルフェノール塩酸塩から２－（２，５－ジメチル－４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.48-2.65(4H,m),2.75-2.85(2H,m),7.08(1H,s),7.09(1H,s),7.52-7.66(2H,m),7.75-7.85(2H,m).
実施例２１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000412
実施例１１１と同様の手法により、４，８－ジクロロキノリンおよび４－（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）－２，５-ジメチルフェノール塩酸塩から２－（４－（（８－クロロキノリン－４－イル）オキシ）－２，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55(3H,s),2.12(3H,s),2.46(3H,s),2.91(3H,s),3.04-3.47(6H,m),6.83-7.10(2H,m),7.33(1H,s),7.80-7.89(1H,m),8.17(1H,d,J=7.3Hz),8.54(1H,d,J=7.8Hz),9.20-9.60(1H,broad),12.60-12.80(1H,broad).
実施例２１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
実施例１５７と同様の手法により、２－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－５－メチルピラジンから２－（２，５－ジメチル－４－｛［４－（５－メチルピラジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルエタンアミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.34(3H,s),2.52(4H,m),2.60(3H,s),2.74-2.79(2H,m),4.33(2H,s),6.99(1H,s),7.06(1H,s),7.88(1H,s),8.43(1H,s),9.21(1H,d,J=1.2Hz).
実施例２２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
実施例１５７と同様の手法により、４－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－メチルベンズアミドから４－［２－（４－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－メチルベンズアミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12(3H,t,J=7.0Hz),2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.36(3H,s),2.52-2.60(4H,m),2.75-2.80(2H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),4.31(2H,s),6.13-6.18(1H,m),6.99(1H,s),7.06(1H,s),7.41(1H,s),7.81(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz).
実施例２２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
４－｛２－［４－（２－ブロモエチル）－２，５－ジメチルベンジル］－１，３－チアゾール－４－イル｝－Ｎ－メチルベンズアミド0.10gのアセトニトリル2.0mL溶液に、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアミノエタン0.11mL、炭酸水素ナトリウム0.11g、ヨウ化ナトリウム34mgを加え、50℃で3時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ型シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０－２０：８０］および［ＯＨ型シリカゲル；クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５－７０：３０］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル　［２－（｛２－［２，５－ジメチル－４－（｛４－［４－（メチルカルバモイル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］カルバマート13mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),2.29(6H,s),2.76-2.88(6H,m),3.04(3H,d,J=5.0Hz),3.21-3.26(2H,m),4.31(2H,s),4.91-4.95(1H,m),6.14-6.18(1H,m),6.99(1H,s),7.07(1H,s),7.42(1H,s),7.80-7.83(2H,m),7.94-7.97(2H,m).
実施例２２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（｛２－［２，５－ジメチル－４－（｛４－［４－（メチルカルバモイル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］カルバマート0.12gの酢酸エチル2.5mLおよびクロロホルム2.5mL溶液に、4mol/L塩化水素－酢酸エチル5.0mLを加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４－［２－（４－｛２－［（２－アミノエチル）アミノ］エチル｝－２，５－ジメチルベンジル）－１，３－チアゾール－４－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.28(6H,s),2.80(3H,d,J=4.1Hz),2.88-2.93(2H,m),3.10-3.24(6H,m),4.33(2H,s),7.05(1H,s),7.15(1H,s),7.90(2H,d,J=8.7Hz),8.01(2H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,s),8.12-8.18(2H,m),8.45-8.49(1H,m),9.22-9.28(1H,m).
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性にも優れ、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌および白癬属菌に対する抗真菌剤として有用である。

Claims (20)

  1. 一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
    置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
    置換されていてもよいアリールオキシ基、
    置換されていてもよいアリールチオ基、
    置換されていてもよいアリール基、
    置換されていてもよい単環の複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の複素環式基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基または
    保護されていてもよいカルボキシル基を;
    Ｒ３は、
    置換されていてもよいピリジル基、
    置換されていてもよい単環の含酸素複素環式基、
    置換されていてもよい単環の含硫黄複素環式基、
    置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基、
    置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の含窒素複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の含酸素複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の含硫黄複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の含窒素・酸素複素環式基または
    置換されていてもよい二環式の含窒素・硫黄複素環式基を；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、
    水素原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
    置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、
    置換されていてもよい単環の複素環式基、または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基を；
    Ｘ１は、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基を；
    Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基または一般式ＮＲａ「式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基またはイミノ保護基を示す。」で表される基を；
    Ｚ１およびＺ２は、同一または異なって、窒素原子または式ＣＨで表される基を；
    但し、Ｒ４およびＲ５が水素原子である場合、Ｘ１は、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または
    置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基を意味する。」で表される化合物またはその塩、
    ここで、前記置換基群Ｅ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基および
    保護されていてもよいカルボキシル基
    で表される基からなり、
    前記置換基群Ｅ２は、
    ハロゲン原子、
    カルバモイル基、
    Ｃ１－６アルキル基、
    Ｃ１－６アルコキシ基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基および
    保護されていてもよいカルボキシル基
    で表される基からなる。
  2. Ｚ１およびＺ２が、式ＣＨで表される基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換されていてもよいアリールオキシ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基または
    保護されていてもよいカルボキシル基
    である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基または
    保護されていてもよいカルボキシル基
    である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、
    ハロゲン原子、
    １つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または
    １つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
    である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、
    Ｃ１－６アルキル基
    である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｘ１が、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基
    である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、
    ここで、前記置換基群Ｅ１ａは、
    ハロゲン原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基および
    保護されていてもよいカルボキシル基
    で表される基からなる。
  8. Ｘ１が、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，２－エチレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，３－プロピレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，４－ブチレン基、置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，５－ペンチレン基または置換基群Ｅ１ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい１，６－へキシレン基
    である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、
    ここで、前記置換基群Ｅ１ｂは、
    １つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および
    保護されていてもよいヒドロキシル基
    で表される基からなる。
  9. Ｘ２が、酸素原子、メチレン基または一般式ＮＲａ「式中、Ｒａは、水素原子またはイミノ保護基を示す。」で表される基
    である請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｘ２が、酸素原子またはメチレン基
    である請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、
    水素原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
    置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基
    である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、
    水素原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または、
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される、置換されていてもよい環状アミノ基
    である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、
    Ｃ１－６アルキル基
    である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ３が、
    置換されていてもよいピリジル基、
    置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基、
    置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基、
    置換されていてもよい二環式の含窒素複素環式基または
    置換されていてもよい二環式の含窒素・酸素複素環式基
    である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ３が、
    置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基または
    置換されていてもよい単環の含窒素・硫黄複素環式基
    である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ３が、
    置換されていてもよいチアゾリル基または置換されていてもよいチアジアゾリル基
    である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ３が、一般式［Ｘ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    「式中、Ｚ３は、窒素原子または式ＣＨで表される基を；Ａは、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
    置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
    置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアロイル基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基または
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基
    を意味する。」
    である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、
    ここで、前記置換基群Ｆ１は、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    ヒドロキシル基、
    カルボキシル基、
    カルバモイル基、
    Ｃ１－６アルキル基および
    Ｃ１－６アルコキシ基
    で表される基からなり、
    前記置換基群Ｇ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    オキソ基、
    アダマンチル基、
    １つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    １つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
    ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアルＣ１－６アルコキシ基、
    保護されていてもよいアミノ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基および
    保護されていてもよいカルボキシル基
    で表される基からなる。
  18. Ａが、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアロイル基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の複素環式基または
    置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい二環式の複素環式基
    である請求項１７に記載の化合物またはその塩。
  19. Ａが、
    置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいベンゾイル基、
    置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいフェニル基または
    置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基
    である請求項１７に記載の化合物またはその塩、
    ここで、前記置換基群Ｇ２は、
    ハロゲン原子および
    １つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    で表される基からなる。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する抗真菌剤。
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